KR20150135476A - 브로모도메인 저해제로서의 벤지미다졸론 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 출원은 브로모도메인-함유 단백질 4 (BRD4) 를 포함하는 브로모도메인-함유 단백질의 저해제로서 작용하거나, 그렇지 않으면 그의 활성을 조정할 수 있는 화학적 화합물, 및 상기 화합물을 함유하는 조성물 및 제형, 및 상기 화합물의 사용 및 제조 방법에 관한 것이다. 화합물은 하기 식 (I) 의 화합물을 포함한다:
[식 중, R1a, R1b, R2a, R2b, R3, 및 X 는 본원에 기재됨].
[식 중, R1a, R1b, R2a, R2b, R3, 및 X 는 본원에 기재됨].
Description
본 출원은 2013 년 3 월 28 일자에 제출된 U.S. 가출원 61/805,995 및 2013 년 7 월 30 일자에 제출된 U.S. 가출원 61/860,230 의 유익함을 주장하며, 이 둘 모두가 참조로 본원에 전문으로서 포함되어 있다.
본 출원은 브로모도메인-함유 단백질 4 (BRD4) 를 포함하는 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 저해하거나, 그렇지 않으면 조절할 수 있는 화학적 화합물, 및 상기 화합물을 함유하는 조성물 및 제형, 및 상기 화합물의 사용 및 제조 방법에 관한 것이다.
브로모도메인 및 엑스트라터미널 (BET) 패밀리 단백질 (BET 단백질) 은 크로마틴 구조 및 유전자 발현의 변화에 히스톤 상의 리신 잔기의 아세틸화를 연결하는 후생적 코드의 판독기이다. BET 패밀리는 BRD2, BRD3, BRD4, 및 BRDT 를 포함하며, 이들 모두는 그 발현이 고환으로 제한되는 BRDT 를 제외하고는 다양한 조직에 걸쳐 널리 발현된다. [Wu, S.Y. & Chiang, C.M., J. Biol. Chem., 282: 13141-13145 (2007)] 을 참조하라. 각각의 BET 패밀리 구성원은 히스톤 H3 및 H4 의 아세틸화 리신 잔기를 특이적 결합시키는 N-말단 영역의 탠덤(tandem) 브로모도메인을 함유한다. 히스톤에 결합되면, BET 단백질은 전사적 활성화제 또는 억제제와 같이 직접적으로 또는 크로마틴 리모델링 착물과 같이 간접적으로 유전자 전사를 조정하는 단백질 착물을 모집한다. BRD4 는 BET 패밀리의 가장 잘 연구된 구성원이고, 바람직하게는 테트라-아세틸화 히스톤 H4 후생적 마크를 인식하는 것으로 알려져 있다. [Filippakopoulos, P., et al., Cell, 149: 214-231 (2012)] 를 참조하라. BRD4 는 차례로 RNA 폴리머라아제 II 의 C- 말단 테일을 인산화하고, 이웃하는 유전자의 전사적 신장을 증가시키는 p-TEFb 착물을 뉴클레오솜에 모집시킨다. [Yang, Z., et al., Mol. Cell Biol., 28: 967-976 (2008)]; [Urano, E., et al., FEBS Lett., 582: 4053-4058 (2008)] 를 참조하라.
히스톤 아세틸화를 포함하는 후생적 코드는 수많은 병리학적 질환 상태에서 매우 교란되어 세포 운명, 세포 분화, 세포 생존, 및 염증 과정을 조절하는 유전자의 이상 발현을 초래한다. 예를 들어, [Cohen, I., et al., Genes Cancer, 2: 631-647 (2011)]; [Brooks, W.H., et al., J. Autoimmun., 34: J207-219 (2010)]; [Wierda, R.J., et al., J. Cell Mol. Med., 14: 1225-1240 (2010)]; [Shirodkar, A.V. & Marsden, P.A., Curr. Opin. Cardiol., 26: 209-215 (2011)]; [Villeneuve, L.M., et al., Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 38: 401-409 (2011)] 을 참조하라. BRD4 를 포함하는 BET 단백질은 암, 당뇨병, 비만, 죽상동맥경화증, 심혈관 및 신장 장애, 및 바이러스 감염을 포함하는 수많은 질환에서 발견되는 변형된 유전자 발현 프로파일의 중요한 매개체로서 식별되어 왔다. [Muller, S., et al., Expert Rev. Mol. Med., 13: e29 (2011); [Zhou, M., et al., J. Virol., 83: 1036-1044 (2009)]; [Chung, C.W., et al., J. Med. Chem., 54: 3827-3838 (2011)] 을 참조하라. 예를 들어, MYC 는 인간 암의 대부분에 연루되어 있고, BET 단백질은 c-Myc 의 조절 인자로서 확인되었고, BRD4 를 포함하는 BET 의 저해는 MYC 전사를 하향조절하는 것으로 보였다. [Delmore, J.E., et al. Cell, 146, 904-17 (2011)]; [Loven, J. et al., Cell, 153, 320-34 (2013)] 을 참조하라. 따라서, BRD4 를 포함하는 BET 단백질의 저해제 및 조정제가 요구된다.
하나의 양태는 하기 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염에 대해 제시한다:
[식 중,
R1a 및 R1b 는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 히드록시알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 CH2-C3-C6 시클로알킬이고;
R2a 및 R2b 는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고;
R3 은
C5-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, 또는 C5-C10 헤테로아릴알킬이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되거나; 또는
-S(O)2NHR4 이며,
이때 R4 는 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되거나; 또는
하기 식의 부분이고:
식 중,
R6 은 H, OH, 또는 할로겐이고; R7 및 R8 은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, 또는 C5-C12 헤테로아릴알킬이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되거나; 또는
R6 은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 C3-C12 헤테로아릴이고; R7 및 R8 은 R6, R7, 및 R8 각각이 결합된 탄소와 함께 이중 결합을 갖는 C1-C6 알킬리덴기를 형성하며, 이때 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C3-C6 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 C3-C12 헤테로아릴기 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되고;
X 는 N-Q, 또는 O 이고;
Q 는 H, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 벤질 또는 치환된 벤질이고;
각 R20 은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 헤테로시클릭, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2 이며, 이때 각 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 헤테로시클릭, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴은 1 내지 5 개의 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2 로 임의 치환되고;
각 Ra 및 Rb 는 독립적으로 H; 또는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 헤테로시클릭, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R21 로 임의 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb 는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
각 R21 은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 헤테로시클릭, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, 또는 할로겐임].
또 다른 양태는 실시예 1 내지 201 에 나열된 표제 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물에 대해 제시한다.
또 다른 양태는 식 (I) 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 대해 제시한다.
또 다른 양태는 치료법에서의 식 (I) 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 대해 제시한다. 상기 양태는 브로모도메인-함유 단백질의 저해에 대해 반응성인 질환 또는 병태를 앓는 대상체의 치료를 위한 식 (I) 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 용도; 및 브로모도메인-함유 단백질의 저해에 대해 반응성인 질환 또는 병태를 앓는 인간의 치료용 약제의 제조를 위한 식 (I) 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다. 또 다른 양태는 치료적 유효량의 식 (I) 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 브로모도메인-함유 단백질의 저해에 대해 반응성인 질환 또는 병태를 앓는 대상체의 치료 방법에 대해 제시한다. 일부 양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRD4 이다. 일부 양태에서, 질환 또는 병태는 자가면역 질환, 염증 질환, 신경병성 질환, 암, 심혈관 장애, 신장 장애, 바이러스 감염, 또는 비만이다. 특정 구현예에서, 질환 또는 병태는 류머티스성 관절염, 골관절염, 죽상동맥경화증, 건선, 전신 홍반성 루프스, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 천식, 만성 폐쇄성 기도 질환, 폐렴, 피부염, 탈모증, 신염, 맥관염, 죽상동맥경화증, 알츠하이머병, 간염, 원발성 담즙 간경변, 경화성 담관염, 당뇨병 (유형 I 당뇨병 포함), 이식 장기의 급성 거부, 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 종양(neoplasm) 및 고형 종양으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 질환 또는 병태는 결장, 직장, 전립선, 폐, 췌장, 간, 신장, 자궁경부, 위, 난소, 유방, 피부, 뇌, 뇌척수막, 또는 중추신경계 (신경아세포종 또는 아교모세포종 포함) 의 고형 종양이다. 일부 양태에서, 질환 또는 병태는 림프종이다. 일부 양태에서, 질환 또는 병태는 B-세포 림프종이다. 일부 양태에서, 질환 또는 병태는 버킷 림프종이다. 일부 양태에서, 질환 또는 병태는 미만성 거대 B-세포 림프종이다. 일부 양태에서, 질환 또는 병태는 다발성 골수종이다. 일부 양태에서, 질환 또는 병태는 암종이다. 일부 양태에서, 질환 또는 병태는 NUT 정중선 암종이다. 일부 양태에서, 대상체는 인간이다.
또 다른 양태는 식 (I) 의 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 MYC 전사를 하향조절하거나 감소시키는 방법에 대해 제시한다. 또 다른 양태는 식 (I) 의 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, MYC 의 활성화가 연루된 대상체에서의 질환 또는 병태의 치료 방법에 대해 제시한다.
일부 양태에서, 화합물은 정맥내, 근육내, 비경구, 코속, 또는 경구 투여된다. 하나의 양태에서, 화합물은 경구 투여된다.
또한, 치료적 유효량의 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에 제공하는 것을 포함하는, 대상체에서의 브로모도메인의 저해 방법을 제시한다. 또한, 식 (I) 의 화합물을 세포에 제공하는 것을 포함하는, 세포에서의 브로모도메인의 저해 방법을 제시한다. 화합물을 대상체에 투여함으로써 세포에의 제공이 달성될 수 있는 것으로 여겨진다. 또한, 식 (I) 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염과 브로모도메인을 접촉시키는 것을 포함하는, 브로모도메인의 저해 방법을 제시한다.
또한, 브로모도메인 저해에 대해 반응성인 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 식 (I) 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제시한다.
또한, 식 (I) 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트를 제시한다. 하나의 양태에서, 키트는 사용을 위한 지시물을 추가로 포함한다. 하나의 양태에서, 키트는 식 (I) 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 기재된 질환 또는 병태의 치료에서의 화합물의 사용을 위한 지시물을 포함한다.
또한, 식 (I) 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제조품을 제시한다. 하나의 구현예에서, 컨테이너는 바이알, 자(jar), 앰풀, 사전설치된 시린지, 또는 정맥주사 백일 수 있다.
식 (Ia) 및 (Ib) 의 화합물을 포함하는 식 (I) 의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 제형, 및 상기 화합물의 사용 및 제조 방법이 본원에 기재되어 있다.
현 개시물의 하나의 양태는 하기 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[식 중,
R1a 및 R1b 는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 히드록시알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 CH2-C3-C6 시클로알킬이고;
R2a 및 R2b 는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고;
R3 은
C5-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, 또는 C5-C10 헤테로아릴알킬이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되거나; 또는
-S(O)2NHR4 이며,
이때 R4 는 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되거나; 또는
하기 식의 부분이고:
식 중,
R6 은 H, OH, 또는 할로겐이고; R7 및 R8 은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, 또는 C5-C12 헤테로아릴알킬이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되거나; 또는
R6 은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 C3-C12 헤테로아릴이고; R7 및 R8 은 R6, R7, 및 R8 각각이 결합된 탄소와 함께 이중 결합을 갖는 C1-C6 알킬리덴기를 형성하며, 이때 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C3-C6 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 C3-C12 헤테로아릴기 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되고;
X 는 N-Q, 또는 O 이고;
Q 는 H, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 벤질 또는 치환된 벤질이고;
각 R20 은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 헤테로시클릭, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2 이며, 이때 각 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 헤테로시클릭, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴은 1 내지 5 개의 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2 로 임의 치환되고;
각 Ra 및 Rb 는 독립적으로 H; 또는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 헤테로시클릭, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R21 로 임의 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb 는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
각 R21 은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 헤테로시클릭, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, 또는 할로겐임].
식 (I) 의 화합물의 하나의 주제는 하기 식 (Ia) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[식 중,
R3 은
C5-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, 또는 C5-C10 헤테로아릴알킬이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되거나; 또는
-S(O)2NHR4 이며,
이때 R4 는 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되거나; 또는
하기 식의 부분이고;
식 중,
R6 은 H, OH, 또는 할로겐이고; R7 및 R8 은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, 또는 C5-C12 헤테로아릴알킬이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되거나; 또는
R6 은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 C3-C12 헤테로아릴이고; R7 및 R8 은 R6, R7, 및 R8 각각이 결합된 탄소와 함께 이중 결합을 갖는 C1-C6 알킬리덴기를 형성하며, 이때 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C3-C6 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 C3-C12 헤테로아릴기 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되고;
Q 는 H, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 벤질 또는 치환된 벤질이고;
각 R20 은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 헤테로시클릭, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2 이며, 이때 각 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 헤테로시클릭, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴은 1 내지 5 개의 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2 로 임의 치환되고;
각 Ra 및 Rb 는 독립적으로 H; 또는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 헤테로시클릭, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R21 로 임의 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb 는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
각 R21 은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 헤테로시클릭, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, 또는 할로겐임].
식 (I) 의 화합물의 또 다른 양태는 하기 식 (Ib) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[식 중,
R3 은
C5-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, 또는 C5-C10 헤테로아릴알킬이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되거나; 또는
-S(O)2NHR4 이며,
이때 R4 는 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되거나; 또는
하기 식의 부분이고:
식 중,
R6 은 H, OH, 또는 할로겐이고; R7 및 R8 은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, 또는 C5-C12 헤테로아릴알킬이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되거나; 또는
R6 은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 C3-C12 헤테로아릴이고; R7 및 R8 은 R6, R7, 및 R8 각각이 결합된 탄소와 함께 이중 결합을 갖는 C1-C6 알킬리덴기를 형성하며, 이때 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C3-C6 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 C3-C12 헤테로아릴기 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되고;
각 R20 은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 헤테로시클릭, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2 이며, 이때 각 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 헤테로시클릭, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴은 1 내지 5 개의 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2 로 임의 치환되고;
각 Ra 및 Rb 는 독립적으로 H; 또는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 헤테로시클릭, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R21 로 임의 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb 는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
각 R21 은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 헤테로시클릭, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, 또는 할로겐임].
일부 식 (I) 의 화합물에서, R1a 및 R1b 는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이다. 일부 식 (I) 의 화합물에서, R1a 및 R1b 는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 또는 프로필이다. 일부 식 (I) 의 화합물에서, R1a 및 R1b 는 상이하다. 일부 식 (I) 의 화합물에서, R1a 및 R1b 는 동일하다. 일부 식 (I) 의 화합물에서, R1a 및 R1b 는 둘 모두 메틸이다.
일부 식 (I) 의 화합물에서, R2a 및 R2b 는 둘 모두 H 이다. 일부 식 (I) 의 화합물에서, R2a 및 R2b 는 둘 모두 할로이다. 일부 식 (I) 의 화합물에서, R2a 및 R2b 중 하나는 H 이고, 그 나머지는 할로이다. 일부 식 (I) 의 화합물에서, 할로는 -F 또는 -Cl 이다.
일부 식 (I) 의 화합물에서, X 는 N-Q 이다.
일부 식 (I) 또는 (Ia) 의 화합물에서, Q 는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이다.
일부 식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물에서, R3 은 C5-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, 또는 C5-C10 헤테로아릴알킬이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환된다.
일부 식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물에서, R3 은 페닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 디옥솔라나일, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 크로메닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디히드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤지미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 인데닐, 나프탈레닐, 또는 아줄레닐이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환된다.
일부 식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물에서, R3 은 하기 식의 부분이다:
[식 중, R6 은 H, OH, 또는 할로겐이고; R7 및 R8 은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, 또는 C5-C12 헤테로아릴알킬이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환됨]. 일부 화합물에서, R6 은 OH 이다. 일부 화합물에서, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, 또는 C5-C12 헤테로아릴알킬이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환된다. 일부 식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물에서, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C6 아릴 또는 C6 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환된다. 일부 화합물에서, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 C6 아릴 또는 C6 헤테로아릴 (예, 피리딜) 이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환된다. 일부 식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물에서, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환된다.
R3 의 기타 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
R3 의 추가의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
또 다른 양태에서, 식 (I) 의 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나일 수 있다:
또 다른 양태에서, 식 (I) 의 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나일 수 있다:
달리 정의되지 않는한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자에 의해 통상 여겨지는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 바와 같이 및 첨부된 청구범위에서, 달리 명백히 지시되지 않는한 단수형이 복수형을 포함하는 것에 주목해야 한다. 따라서, 예를 들어 "화합물" 이라 언급하는 것은 복수의 상기 화합물을 포함하고, "어세이" 라 언급하는 것은 하나 이상의 어세이 및 당업자에 공지된 그와 동등한 것으로 언급하는 것 등을 포함한다.
화학기의 앞 또는 말단의 대시 기호는 편의적인 것이고; 화학기는 하나 이상의 대시 기호의 유무 하로 나타내어질 수 있지만, 그 통상의 의미를 잃지 않는다. 구조에서 선을 통해 그려지는 물결선은 기의 부착점을 나타낸다. 파선은 임의의 결합을 나타낸다. 화학적 또는 구조적으로 요구되지 않는한, 화학기가 기재된 순서로 그 방향성이 나타내어지거나, 암시되지 않는다. 예를 들어, 기 "-SO2CH2-" 는 "-CH2SO2-" 와 같고, 둘 모두는 둘 중 하나의 방향으로 연결될 수 있다. 접두사 "Cu-v" 는 하기 기가 u 내지 v 개의 탄소 원자를 가지며, 이들 중 하나 이상이 특정한 기 (예, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 등) 에서 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자성 기로 대체될 수 있는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 알킬" 은 알킬기가 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다.
또한, 특정한 통상적으로 사용되는 대안 화학 명칭이 사용될 수 있거나, 사용되지 않을 수 있다. 예를 들어, 2 가 "알킬" 기, 2 가 "아릴" 기 등과 같은 2 가기는 각각 "알킬렌" 기 또는 "알킬레닐" 기, "아릴렌" 기 또는 "아릴레닐" 기로도 칭할 수 있다.
"알킬" 은 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 유래의 임의의 기로 칭한다. 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 예컨대 프로판-1-일, 프로판-2-일 (이소-프로필), 부틸, 예컨대 부탄-1-일, 부탄-2-일 (sec-부틸), 2-메틸-프로판-1-일 (이소-부틸), 2-메틸-프로판-2-일 (t-부틸), 펜틸, 헥실, 옥틸, 데실 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 달리 명시되지 않는한, 알킬기는 1 내지 약 10 개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 10 개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 6 개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는다.
"알케닐" 은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 유래의 임의의 기로 칭한다. 알케닐기는 에테닐 (비닐), 프로페닐 (알릴), 1-부테닐, 1,3-부타디에닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 달리 명시되지 않는한, 알케닐기는 2 내지 약 10 개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 10 개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 6 개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는다.
"알키닐" 은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 유래의 임의의 기로 칭하고, 하나의 삼중 결합 및 하나의 이중 결합을 갖는 이들 기를 포함한다. 알키닐기의 예는 에티닐 (-C≡CH), 프로파르길 (-CH2C≡CH), (E)-펜트-3-엔-1-이닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 달리 명시되지 않는한, 알키닐기는 2 내지 약 10 개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 10 개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 6 개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는다.
"아릴" 은 하나 이상의 방향족 고리, 즉 단일 방향족 고리, 바이시클릭 또는 멀티시클릭 고리계 유래의 임의의 기로 칭한다. 아릴기는 아세나프틸렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 시클로펜타디에닐 음이온, 나프탈렌, 플루오란텐, 플루오렌, 인단, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피렌 등 유래의 이들 기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"아릴알킬" (또한 "아르알킬") 은 하나 이상의 아릴기 및 하나 이상의 알킬기의 임의의 조합으로 칭한다. 아릴알킬기는 벤질, 톨릴, 디메틸페닐, 2-페닐에탄-1-일, 2-나프틸메틸, 페닐메틸벤질, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 등 유래의 이들 기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 아릴알킬기는 6 내지 약 30 개의 탄소 원자를 포함하며, 예를 들어 알킬기는 1 내지 약 10 개의 탄소 원자를 포함할 수 있고 아릴기는 5 내지 약 20 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
"시클로알킬" 은 시클릭 알킬기로 칭한다. 시클로알킬기는 하나 이상의 시클릭 고리를 가질 수 있고, 융합 및 브릿지기를 포함한다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸, 메틸시클로프로일 (시클로프로필메틸), 에틸시클로프로필 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"할로" 및 "할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 칭한다.
"할로알킬" 은 하나 이상의 수소 원자가 각각 할로겐에 의해 대체된 알킬로 칭한다. 예는 -CH2Cl, -CH2F, -CH2Br, -CFClBr, -CH2CH2Cl, -CH2CH2F, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 등, 뿐만 아니라 알킬기, 예컨대 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체된 퍼플루오로알킬을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"헤테로알킬" 은 탄소 원자 (및 임의의 결합된 수소 원자) 중 하나 이상이 각각 독립적으로 동일 또는 상이한 헤테로원자 또는 헤테로원자성 기로 대체된 알킬로 칭한다. 헤테로원자는 N, P, O, S 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 헤테로원자성 기는 -NR-, -O-, -S-, -PH-, -P(O)2-, -S(O)-, -S(O)2- 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는데, 이때 R 은 H, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬이다. 용어 "헤테로알킬" 은 헤테로시클로알킬 (시클릭 헤테로알킬기), 알킬-헤테로시클로알킬 (시클릭 헤테로알킬기에 부착된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기) 등을 포함한다. 헤테로알킬기는 -OCH3, -CH2OCH3, -SCH3, -CH2SCH3, -NRCH3, -CH2NRCH3 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는데, 이때 R 은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의 치환될 수 있다. 헤테로알킬기는 1 내지 약 10 개의 탄소 및 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 6 개의 탄소 및 헤테로원자를 포함한다.
"헤테로아릴" 은 탄소 원자 (및 임의의 결합된 수소 원자) 중 하나 이상이 각각 독립적으로 상기 정의된 바와 같이 동일 또는 상이한 헤테로원자 또는 헤테로원자성 기로 대체된 아릴기로 칭한다. 헤테로아릴기는 아크리딘, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤족사졸, 벤조티아졸, 카르바졸, 카르볼린, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 이미다조피리딘, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 잔텐 등 유래의 기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"헤테로아릴알킬" 은 하나 이상의 탄소 원자 (및 임의의 결합된 수소 원자) 가 독립적으로 상기 정의된 바와 같이 동일 또는 상이한 헤테로원자 또는 헤테로원자성 기로 대체된 아릴알킬기로 칭한다. 헤테로아릴알킬기는 알킬 치환기를 갖는 헤테로아릴기 (예, 메틸피리딘, 에틸티오펜, 메틸티아졸, 디메틸이속사졸 등), 수소화 헤테로아릴기 (디히드로퀴놀린, 예를 들어 3,4-디히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 예를 들어 1,2-디히드로이소퀴놀린, 디히드로이미다졸, 테트라히드로이미다졸 등), 인돌린, 이소인돌린, 이소인돌론 (예, 이소인돌린-1-온), 이사틴, 디히드로프탈라진, 퀴놀리논, 스피로[시클로프로판-1,1'-이소인돌린]-3'-온 등 유래의 기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"헤테로사이클," "헤테로시클릭," 및 "헤테로시클릴" 은 상기 정의된 바와 같이 적어도 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자성 기를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 비방향족 고리 또는 비방향족 다중-고리계로 칭한다. 헤테로사이클은 아제티딘, 아지리딘, 이미다졸리딘, 모르폴린, 옥시란 (에폭시드), 옥세탄, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤리디논, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 퀴누클리딘, N-브로모피롤리딘, N-클로로피페리딘 등 유래의 기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
물질에 있어서 용어 "약학적으로 허용가능한" 은 타당한 유익함/위험비에 비례하는, 독성, 염증, 알레르기 반응 등 없이 사용하기에 안전하고 적합한 것으로 통상 간주된 물질로 칭한다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은 약학적으로 허용가능하고 모화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 (또는 갖는 형태로 전환될 수 있는) 화합물의 염으로 칭한다. 상기 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로 형성된 산 부가염; 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 락트산, 말레산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 올레산, 팔미트산, 프로피온산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트리메틸아세트산 등으로 형성된 산 부가염, 및 모화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기, 예컨대 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등으로 조정되는 경우에 형성된 염을 포함한다. 또한, 암모늄 및 치환된 또는 4 차화 암모늄 염이 상기 정의에 포함된다. 약학적으로 허용가능한 염의 대표적인 비제한적인 리스트가 [S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977)], 및 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at p. 732, Table 38-5] 에서 발견될 수 있으며, 이 둘 모두가 본원에 참조로 포함되어 있다.
"대상체" 및 "대상체들" 은 인간, 가축 (예, 개 및 고양이), 농경용 동물 (예, 소, 말, 양, 염소 및 돼지), 실험실용 동물 (예, 마우스, 래트, 햄스터, 기니어피그, 돼지, 토끼, 개, 및 원숭이) 등으로 칭한다.
질환의 "치료" 및 "치료하는 것" 은 하기를 포함한다:
(1) 질환의 발병 위험을 예방 또는 감소, 즉 질환에 노출되거나 체질일 수 있지만 질환의 증상을 아직 경험하지 않거나 나타내지 않은 대상체에서 질환의 임상 증상이 발병되지 않도록 유도함.
(2) 질환의 저해, 즉 질환 또는 그 임상 증상의 발병을 저지 또는 감소, 또는
(3) 질환의 경감, 즉 질환 또는 그 임상 증상의 퇴행 유도.
"유효량" 은 질환의 치료를 위해 대상체에 투여하는 경우 상기 치료에 영향을 미치기에 충분한 화합물의 양을 포함하는, 목적하는 생물학적, 임상학적, 또는 의학적 반응을 끌어내는데 유효할 수 있는 양으로 칭한다. 유효량은 화합물, 질환 및 그 경중도, 및 치료 받는 대상체의 연령, 체중 등에 따라 가변적일 것이다. 유효량은 소정 범위의 양을 포함할 수 있다.
화학기의 조합이 사용될 수 있고 당업자에 의해 인식될 것으로 여겨진다. 예를 들어, 기 "히드록시알킬" 은 알킬기에 부착된 히드록실기로 칭할 것이다. 다수의 상기 조합이 용이하게 구상될 수 있다.
또한, 탄소 원자에 부착된 1 내지 n 개의 수소 원자가 중수소 원자 또는 D 에 의해 대체될 수 있는 화합물을 제공하는데, 이때 n 은 분자 내 수소 원자의 수이다. 당업계에 공지된 바와 같이, 중수소 원자는 수소 원자의 비방사성 동위원소이다. 상기 화합물은 대사에 대한 저항성을 증가시킴으로써 포유류에 투여시 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용할 수 있는 것으로 나타낸다. 예를 들어, [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Matabolism," Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)] 를 참조하라. 상기 화합물은, 예를 들어 하나 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 활용함으로써 당업계에 익히 공지된 방식에 의해 합성된다.
본원에 기재된 제시된 식의 화합물은 달리 명시되지 않는한 개시된 화합물 및 그 모든 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 및 중수소화 형태를 포함한다.
식 (I) 의 화합물 (식 (Ia) 및 (Ib) 의 화합물 포함) 의 약학 조성물은 직장내, 구강내, 비강내 및 경피 경로를 포함해, 동맥내 주사로, 정맥내, 복강내, 비경구, 근육내, 피하, 경구, 국소적으로, 흡입제로서, 또는 예를 들어 스텐트와 같이 함침 또는 코팅기, 또는 동맥-삽입 원통형 폴리머를 통해, 예를 들어 참조로 포함된 이들 특허 및 특허 출원에 기재된 바와 유사한 활용을 갖는 제제의 허용되는 투여 모드 중 어느 하나에 의해 단일 또는 다중 투여로 투여될 수 있다.
하나의 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는, 예를 들어 캡슐 또는 장 코팅된 정제를 통해서일 수 있다. 하나 이상의 식 (I) 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물의 제조시에, 활성 성분은 통상적으로 부형제에 의해 희석되고/되거나 캡슐, 사쉐(sachet), 종이 또는 기타 컨테이너 형태일 수 있는 상기 담체 내에 동봉된다. 부형제가 희석제로서 기여하는 경우, 고체, 반고체, 또는 액체 물질 (상기와 같음) 형태일 수 있으며, 이는 활성 성분용 매질, 담체 또는 비히클로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 필(pill), 분말, 로젠지(lozenge), 사쉐, 카시에, 엘릭시르, 현탁물, 에멀션, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 무균 주사가능한 용액, 및 무균 패키징 분말 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트래거캔트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 무균수, 시럽, 및 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 제형은 하기를 추가로 포함할 수 있다: 윤활제, 예컨대 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광유; 습윤제; 에멀션화제 및 현탁제; 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제.
하나 이상의 식 (I) 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 또는 용매화물을 포함하는 조성물은 당업계에 공지된 절차를 활용함으로써 제형화되어 대상체에 투여 후에 활성 성분의 신속, 유지 또는 지연 방출을 제공할 수 있다. 경구 투여를 위한 조절 방출 약물 전달 시스템은 약물-폴리머 매트릭스 제형 또는 폴리머-코팅된 저장통을 함유하는 용해 시스템 및 삼투 펌프 시스템을 포함한다. 조절 방출 시스템의 예가 U.S. 특허 번호 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; 및 5,616,345 에 제시되어 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 또 다른 제형은 경피 전달기 ("패치") 를 활용한다. 상기 경피 패치는 조절량의 본 발명의 화합물의 연속 또는 비연속 투입을 제공하는데 사용될 수 있다. 약학제의 전달을 위한 경피 패치의 구축 및 사용이 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, U.S. 특허 번호 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139 를 참조하라. 상기 패치는 약학제의 연속형, 박동형, 또는 요구형 전달로 구축될 수 있다.
조성물은 일부 구현예에서 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태" 는 인간 대상체 및 기타 포유류를 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 별개의 단위로서, 각각의 단위가 적합한 약학 부형제 (예, 정제, 캡슐, 앰풀) 와 함께 목적하는 치료 효과를 제공하는 것으로 산출된 소정량의 활성 물질을 포함하는 것으로 칭한다. 화합물은 일반적으로 약학적 유효량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 경구 투여의 경우, 각 투여 단위는 약 10 mg 내지 약 1000 mg 의 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 약 50 mg 내지 약 500 mg, 예를 들어 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 또는 약 300 mg 을 함유한다. 기타 구현예에서, 비경구 투여의 경우, 각 투여 단위는 0.1 내지 700 mg 의 본원에 기재된 화합물을 함유한다. 그러나, 실제 투여되는 화합물의 양이 치료되는 병태, 선택되는 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 및 그 상대 활성, 개별 대상체의 연령, 체중 및 반응, 및 대상체의 증상의 경중도를 포함하는, 관련 상황에 비추어 임상의에 의해 통상 결정될 것으로 여겨질 것이다.
특정 구현예에서, 투여 수준은 하루 체중의 킬로그램 당 0.1 mg 내지 100 mg, 예를 들어 킬로그램 당 약 1 mg 내지 약 50 mg, 예를 들어 킬로그램 당 약 5 mg 내지 약 30 mg 일 수 있다. 상기 투여 수준은 특정 예에서 상기 지시된 병태의 치료에 유용할 수 있다. 기타 구현예에서, 투여 수준은 하루 대상체 당 약 10 mg 내지 약 2000 mg 일 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 비히클과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주 및 특정한 투여 모드에 따라 가변적일 것이다. 투여 단위 형태는 1 mg 내지 500 mg 의 활성 성분을 함유할 수 있다.
투여 빈도는 또한 사용되는 화합물 및 치료되는 특정 질환 또는 병태에 따라 가변적일 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어 자가면역 및/또는 염증 질환의 치료를 위해, 1 일 4 회 이하의 투여 레짐(regimen) 이 사용된다. 일부 구현예에서, 1 일 1 또는 2 회의 투여 레짐이 사용된다. 그러나, 임의의 특정 대상체를 위한 특정한 투여 수준이 활용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성, 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 배설률, 약물 조합 및 치료법을 받는 대상체의 특정 질환의 경중도를 포함하는 각종 인자에 따라 다를 것이다.
고체 조성물, 예컨대 정제의 제조를 위해, 주요한 활성 성분은 약학 부형제와 혼합되어 식 (I) 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 또는 용매화물의 균일 혼합물을 함유하는 고체 사전제형 조성물을 형성할 수 있다. 이들 사전제형 조성물이 균일한 것으로 칭하는 경우, 조성물이 정제, 필 및 캡슐과 같이 동등하게 유효한 단위 투여 형태로 용이하게 세분될 수 있도록 활성 성분은 조성물을 통틀어 고르게 분산될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 정제 또는 필은 코팅될 수 있거나 그렇지 않으면 화합되어 연장 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하거나, 위의 산성 조건으로부터 보호할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 필은 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있는데, 후자는 전자와 달리 엔빌로프(envelope) 형태이다. 2 개의 성분은 위에서의 분해를 저항하고 내부 성분이 온전히 십이지장을 통과하게끔하거나 방출이 지연되도록 기여하는 장막에 의해 분리될 수 있다. 각종 물질이 상기 장막 또는 코팅에 사용될 수 있는데, 상기 물질은 수많은 폴리머산, 및 폴리머산과 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트과 같은 물질과의 혼합물을 포함한다.
식 (I) 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 및 적합한 패키징을 포함하는 키트를 제공한다. 하나의 구현예에서, 키트는 사용을 위한 지시물을 추가로 포함한다. 하나의 양태에서, 키트는 식 (I) 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 본원에 기재된 질환 또는 병태의 치료에서의 화합물의 사용을 위한 지시물을 포함한다.
적합한 컨테이너에서의 식 (I) 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제조품을 제공한다. 컨테이너는 바이알, 자, 앰풀, 사전설치된 시린지, 및 정맥주사 백일 수 있다.
식 (I) 의 화합물은 하기 중 어느 하나를 포함하는 하나 이상의 추가의 항암제 또는 항염증제와 조합될 수 있다. 각종 키나아제 저해제가 사용되고 있고, 각종 암을 치료하기 위해 개발 중이다. 예를 들어, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (PI3K) 경로의 활성화가 인간 암에서 관찰되었고, PI3K 를 저해하는 제제가 잠재적인 항암 약물로서 및 항암 치료법에서의 사용을 위해 연구 또는 개발 중이다. 추가의 키나아제 저해제는 비장 티로신 키나아제 (Syk) 및 야누스 키나아제 (JAK) 의 저해제를 포함한다. 관련 경로를 저해하는 기타 제제는 또한 Ras/Raf/MEK/ERK 경로 및 PI3K/PTEN/Akt/mTOR 경로를 저해하는 제제를 포함해 항암제 또는 항염증제로 중요하다. 본원에 기재된 바와 같이, 상기 저해제는 모든 하위등급의 표적 (예, PI3K 알파, 베타, 델타 및 감마) 을 저해하는 제제, 주로 하나의 하위등급을 저해하는 제제, 및 모든 하뒤등급의 부분집합을 저해하는 제제를 포함한다. 식 (I) 의 화합물은 또한 리실 옥시다아제-유사 2 (LOXL2) 의 저해제 또는 안타고니스트, 및 아데노신 A2B 수용체의 저해제 또는 안타고니스트를 포함하는 하나 이상의 추가의 항암제 또는 항염증제와 조합될 수 있다.
각종 양태에서, 식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 키나아제 저해제와 조합될 수 있다. 키나아제 저해제의 예는 PI3K 저해제, Syk 저해제 및 JAK 저해제를 포함한다.
PI3K 저해제의 예는 화합물 A, 화합물 B, 및 화합물 C 를 포함한다:
PI3K 저해제의 추가예는 XL147, BKM120, GDC-0941, BAY80-6946, PX-866, CH5132799, XL756, BEZ235, 및 GDC-0980 을 포함한다.
mTOR 의 저해제는 OSI-027, AZD2014, 및 CC-223 을 포함한다.
AKT 의 저해제는 MK-2206, GDC-0068 및 GSK795 를 포함한다.
Syk 저해제의 예는 화합물 D 를 포함한다:
추가의 Syk 저해제는 R788 (포스타마티닙; fostamatinib), R-406 (타마티닙; tamatinib), 및 PRT062607 을 포함한다.
JAK 저해제의 예는 화합물 E 를 포함한다:
추가의 JAK 저해제는 룩솔리티닙(Ruxolitinib), 토파시티닙(Tofacitinib), 바리시티닙(Baricitinib), CYT387, 레스타우르티닙(Lestaurtinib), 파크리티닙(Pacritinib), 및 TG101348 을 포함한다.
기타 양태에서, 식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 LOXL2, 아데노신 A2B 수용체, MMP-9, ASK1, BTK, mTOR, HDAC, 및 MEK 의 조정제 (예, 안타고니스트) 또는 저해제와 조합될 수 있다.
기타 양태에서, 식 (I) 의 화합물은 CHOP 치료법의 하나 이상의 성분 (시클로포스파미드(Cyclophosphamide), 아드리아마이신(Adriamycin), 빈크리스틴(Vincristine), 프레드니솔론(Prednisolone)) 과 조합될 수 있다.
기타 양태에서, 식 (I) 의 화합물은 리바비린(ribavirin) 및 인터페론(interferon) 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
기타 양태에서, 식 (I) 의 화합물은 잠재적 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 를 활성화하거나 재개하는 하나 이상의 제제와 조합될 수 있다. 예를 들어, 식 (I) 의 화합물은 히스톤 데아세틸라아제 (HDAC) 저해제 (상기 나열된 바와 같음) 또는 단백질 키나아제 C (PKC) 활성화제와 조합될 수 있다. 예를 들어, 식 (I) 의 화합물은 로미뎁신(romidepsin) 또는 파노비노스타트(panobinostat) 와 조합될 수 있다.
실시예
일반 방법. 화합물의 제조에 사용되는 중간체 및 특정한 화합물의 합성이 하기 섹션에 상세히 설명되어 있다. 화합물 넘버는 편의를 위해 나열된 것이다.
수분 및/또는 산소 민감성 물질을 포함하는 모든 작업을 사전 건조시킨 글라스웨어에서 건조 질소의 분위기 하에 수행하였다. 달리 지시되지 않는한, 물질을 시판업체로부터 입수하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
플래시 크로마토그래피를 Teledyne Isco 에 의한 RediSep Rf 실리카 겔 카트리지를 사용한 Isco Combiflash Companion 에서 수행하였다. 박층 크로마토그래피를 E. Merck 로부터 입수한 사전코팅된 플레이트 (실리카 겔 60 PF254, 0.25 mm) 를 사용해 수행하였고, 스폿을 장파 자외선, 이후에 적절한 염색제로 가시화시켰다.
핵 자기 공명 ("NMR") 스펙트럼을 Varian 400 MHz 공명 분광계에서 기록하였다. 1H NMR 화학적 이동이 내부 표준으로서 잔류 용매 신호 (CHCl3 = δ 7.24, DMSO = δ 2.50) 또는 테트라메틸실란 ("TMS") 을 사용해 TMS 로부터의 백만분율 (δ) 다운필드로 제시된다. 1H NMR 정보가 하기 포맷으로 도표화된다: 다중도 (s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선), 단위가 Hertz 인 커플링 상수(들) (J), 양성자수. 접두사 app 는 실제의 신호 다중도가 미분해된 경우에 가끔 적용되고, br 은 문제 신호가 확대된 것을 나타낸다.
화합물을 ChemBioDraw Ultra Version 12.0 을 사용해 명명하였다.
LCMS 분석을 Phenomenex Luna 5 마이크론 C18 컬럼을 갖는 PE SCIEX API 2000 분광계를 사용해 수행하였다.
분취 HPLC 를 Phenomenex 컬럼 (Gemini 10 □,, C18, 110A) 및 UV/VIS 156 검출기를 갖는 Gilson HPLC 215 액체 핸들러에서 수행하였다.
출발 물질의 제조가 특별히 기재되지 않은 경우, 화합물은 공지된 것이거나, 당업계에 공지된 방법과 유사하게 또는 실시예에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 당업자는 본원에 기재된 합성 방법론이 오로지 본원에 기재된 화합물의 제조 방법의 대표적인 것일 뿐이고 기타 공지된 방법 및 본원에 기재된 방법의 변형법이 사용될 수 있는 것을 인지할 것이다. 각종 실시예에 기재된 방법 또는 특성이 각종 방식으로 조합 또는 조정되어 본원에 기재된 화합물의 추가의 제조 방식을 제공할 수 있다.
신규의 본원에 기재된 화합물의 수득 방법이 당업자에 명백할 것이며, 그 절차가 예를 들어 하기 반응식 및 실시예, 및 본원에 인용된 참조문헌에 기재되어 있다.
실시예
신규의 본원에 기재된 화합물의 수득 방법이 당업자에 명백할 것이며, 그 적합한 절차가 예를 들어 하기 반응식 및 실시예, 및 본원에 인용된 참조문헌에 기재되어 있다.
반응식 1
식 (1-a) 의 화합물을 염기의 존재 하에 상기 나타낸 시판용 이속사졸 보론산 에스테르에의 시판용 식 (a) 의 화합물의 Suzuki 커플링에 의해 제조할 수 있다. 화합물 (a) 의 치환기 X 는 임의의 적절한 이탈기 (예, Cl, Br, I, OTf) 일 수 있다. 적합한 촉매는 팔라듐 촉매, 예컨대 (1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸리덴)(3-클로로피리딜) 팔라듐(II) 디클로라이드 (Peppsi-iPr) 를 포함할 수 있다. 적합한 염기는, 예를 들어 탄산세슘 또는 1,8-디아조바이시클로운데-7-센을 포함할 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들어 1,4-디옥산, THF, 디메톡시에탄 또는 디메틸포름아미드 및 물을 포함하는, 유기 용매 및 물의 조합을 포함할 수 있다. 반응을 적절한 용매 중에 질소 하에, 약 70℃ 내지 150℃ 의 승온에서, 약 30 초 내지 5 시간 동안 수행한다. 반응을 실질적으로 완료시킨 경우, 반응물을 실온으로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 수성상 및 유기상 사이에 분배시킬 수 있다. 수성상을 제거하고, 유기상을 감압 하에 농축시키고, 그 잔류물을 적절한 용매 혼합물, 예컨대 아세토니트릴 및 물로 용리시킨 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 식 (A) 의 화합물을 단리한다.
식 (B) 의 화합물의 또 다른 예시적인 제조 방법이 반응식 넘버 2 에 나타나 있다.
반응식 2
단계 1 - 식 (B-1) 의 제조
식 (B-1) 의 화합물을 염기의 존재 하에 상기 나타낸 시판용 이속사졸 보론산 에스테르의 2 개의 가변적 부착 결합으로서 상기 나타낸 바와 같은 추가의 헤테로아릴 고리를 보유할 수 있는 시판용 화합물 클로로-브로모 치환된 방향족 헤테로사이클의 화합물의 Suzuki 커플링에 의해 제조할 수 있다. 적합한 촉매는 팔라듐 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐(II) 를 포함할 수 있다. 적합한 염기는, 예를 들어 탄산세슘 또는 1,8-디아조바이시클로운데-7-센을 포함할 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들어 1,4-디옥산, THF, 디메톡시에탄 또는 디메틸포름아미드 및 물을 포함하는, 유기 용매 및 물의 조합을 포함할 수 있다. 반응을 적절한 용매 중에 질소 하에, 약 70℃ 내지 150℃ 의 승온에서, 약 30 초 내지 5 시간 동안 수행한다. 반응을 실질적으로 완료시킨 경우, 반응물을 실온으로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 수성상 및 유기상 사이에 분배시킬 수 있다. 수성상을 제거하고, 유기상을 감압 하에 농축시키고, 그 잔류물을 적절한 용매 혼합물, 예컨대 아세토니트릴 및 물로 용리시킨 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 식 (B-1) 의 화합물을 단리한다. 식 (B-1) 의 화합물을 기타 종래의 방식, 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피로 또한 정제할 수 있다.
단계 2 - 식 (B-2) 의 제조
식 (B-2) 의 화합물을 식 (I) 의 화합물에 대해 명세서에 정의된 바와 같이 치환기 R3 을 보유한 시판용 보론산 유도체에의 식 (B-1) 의 화합물의 Suzuki 커플링에 의해 제조할 수 있다. 적합한 촉매는 팔라듐 촉매, 예컨대 (1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸리덴)(3-클로로피리딜) 팔라듐(II) 디클로라이드 (Peppsi-iPr) 를 포함할 수 있다. 적합한 염기는, 예를 들어 탄산세슘 또는 1,8-디아조바이시클로운데-7-센을 포함할 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들어 1,4-디옥산, THF, 디메톡시에탄 또는 디메틸포름아미드 및 물을 포함하는, 유기 용매 및 물의 조합을 포함할 수 있다. 반응을 적절한 용매 중에 질소 하에, 약 70℃ 내지 150℃ 의 승온에서, 약 30 초 내지 5 시간 동안 수행한다. 반응을 실질적으로 완료시킨 경우, 반응물을 실온으로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 수성상 및 유기상 사이에 분배시킬 수 있다. 수성상을 제거하고, 유기상을 감압 하에 농축시키고, 그 잔류물을 적절한 용매 혼합물, 예컨대 아세토니트릴 및 물로 용리시킨 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 식 (B-2) 의 화합물을 단리한다.
식 (C-2) 의 화합물의 또 다른 예시적인 제조 방법이 반응식 넘버 3 에 나타나 있다.
반응식 3
단계 1 - 식 (C-1) 의 제조
적절한 카르보니-전달 시약을 적절한 용매 중에 식 (C-1) 의 화합물 (H 또는 메틸로서 치환기 Q 를 가짐) 과 반응시키고, 1-5 시간과 같은 기간 동안 80-150℃ 의 승온에서 반응시킨다. 적절한 용매는 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란을 포함한다. 반응을 실질적으로 완료시킨 경우, (C-1) 의 화합물을 진공 하의 용매의 제거 및 헥산 및 에틸 아세테이트와 같은 적절한 용매 혼합물 중에서의 분쇄 또는 재결정화와 같은 종래의 방식에 의한 정제에 의해 단리한다.
단계 2 - 식 (C-2) 의 제조
식 (C-2) 의 화합물을 염기의 존재 하에 상기 나타낸 보론산에의 식 (C-1) 의 화합물의 Suzuki 커플링에 의해 제조할 수 있다. 상기 나타낸 바와 같이, 보론산을 식 (I) 의 화합물에 대해 명세서에 정의된 바와 같이 탄소-연결된 페닐, 나프틸, 또는 헤테로아릴 R3 기로 치환시킨다. 보로네이트 에스테르, 또는 기타 적절한 보론 착물 (즉, -BF3K 염 등) 이 보론산 대신에 또한 사용될 수 있는 것으로 여겨져야 한다. 적합한 촉매는 팔라듐 촉매, 예컨대 (1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸리덴)(3-클로로피리딜) 팔라듐(II) 디클로라이드 (Peppsi-iPr) 를 포함할 수 있다. 적합한 염기는, 예를 들어 탄산세슘 또는 1,8-디아조바이시클로운데-7-센을 포함할 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들어 1,4-디옥산, THF, 디메톡시에탄 또는 디메틸포름아미드 및 물을 포함하는, 유기 용매 및 물의 조합을 포함할 수 있다. 반응을 적절한 용매 중에 질소 하에, 약 70℃ 내지 150℃ 의 승온에서, 약 30 초 내지 5 시간 동안 수행한다. 반응을 실질적으로 완료시킨 경우, 반응물을 실온으로 냉각시킨다.
반응 혼합물을 수성상 및 유기상 사이에 분배시킬 수 있다. 수성상을 제거하고, 유기상을 감압 하에 농축시키고, 그 잔류물을 적절한 용매 혼합물, 예컨대 아세토니트릴 및 물로 용리시킨 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 식 (C-2) 의 화합물을 단리한다. 대안적으로, 식 (C-2) 의 화합물을 기타 종래의 방식, 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피 또는 재결정화로 정제할 수 있다.
본원에 기재된 반응을 실질적으로 완료시킨 경우, 반응물을 실온으로 냉각시킬 수 있다. 이후, 반응 혼합물을 농축시키고, 예를 들어 실리카 겔 상의 크로마토그래피 또는 분취 HPLC 를 포함하는 임의의 적합한 방법으로 정제하여 하기 제시되는 실시예의 화합물의 각각을 포함하는, 식 (I), (Ia), 및 (Ib) 의 화합물을 수득할 수 있다.
단계 3: 식 (C1-C5) 의 제조
식 (C-4, C-5 및 C-6) 의 화합물을 하기와 같이 제조할 수 있다: 상기 기재된 바와 같이 적절한 카르보닐 공급원과 (C-1) 의 반응을 통해 (C-2) 를 수득한다. 이후, (C-2) 를 금속화 알킬 또는 아릴 시약 (예, Li 또는 Mg 로 제한되지 않음) 과 반응시켜 대칭성 카르비놀 (C-4) 를 수득하거나, Weinreb 아미드 (C-3) 으로 전환시킨 후 금속화 알킬 및 아릴 시약과의 반응으로 케톤 (C-5) 를 수득한다. 이후, 케톤 (C-5) 를 금속화 알킬 및 아릴 시약과 다시 반응시켜 비대칭성 카르비놀 (C-6) 을 수득할 수 있다.
대안적으로, 상기 화합물을 (C-1) 을 상응하는 2-알콕시-벤지미다졸 (C-7) 로 전환시킨 후, 상기 방법을 사용해 (C-6) 을 포함해서 (C-4) 로 추가로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 3
하기 실시예는 특정한 바람직한 구현예를 나타내고자 포함되어 있다. 하기와 같이 실시예에 개시된 기술이 발명의 시행시에 잘 기능하도록 발명자에 의해 밝혀진 기술을 나타냄으로써 그 시행을 위한 특정한 바람직한 모드를 구성하는 것으로 간주될 수 있는 것으로 당업자에 의해 여겨져야 한다. 그러나, 당업자는 본 개시물을 비추어 수많은 변형이 개시된 특정 구현예에서 실시될 수 있고 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 비슷하거나 유사한 결과를 여전히 수득할 수 있는 것으로 여겨야 한다.
하기 축약어가 하기 실시예에 사용된다:
DME
1,2-디메톡시 에탄
DMF
디메틸포름아미드
EtOAc
에틸 아세테이트
Hepes
4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산
mCPBA
메타 클로로퍼벤조산
MeCN
아세토니트릴
NBS
N-브로모숙신이미드
Peppsi-iPr (또는 PEPPSI iPr 또는 PEPPSITM-iPr)
(1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸리덴)(3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드
PdCl2dppf
[1,1-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐 (II)
POCl3
포스포릴 클로라이드
rf
체류 인자
TEA
트리에틸아민
TFA
트리플루오로아세트산
THF
테트라히드로푸란
실시예 1
N-시클로펜틸-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-술폰아미드
2,3-디아미노-N-시클로펜틸-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드 (58 mg, 0.17 mmol) 를 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. 용액에 CDI (360 mg, 4 mmol) 및 TEA (1 mL) 를 첨가하였다. 반응물을 150℃ 에서 마이크로웨이브로 10 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 분취 HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 로 정제하여 N-시클로펜틸-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-술폰아미드를 수득하였다.
실시예 2
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-요오도-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (38.9 mg, 0.11 mmol) 을 150℃ 에서 20 분 동안 마이크로웨이브 반응기 (Biotage, Optimizer) 에서 1,4-디옥산 (3 mL) 중에 PEPPSI iPr (3.7 mg, 0.0055 mmol, 0.05 당량) 의 존재 하에 6-메틸퀴놀린-5-일보론산 (30.9 mg, 0.165 mmol, 1.5 당량), 2M-Na2CO3(aq) (1 mL) 로 처리하였다. 반응 혼합물에 물 (30 mL) 및 EtOAc (70 mL) 를 첨가하였다. 그 전체를 Celite (3 g) 를 통해 여과한 후, 유기층을 그 여과물로부터 분리시켰다. 유기층을 염수 (30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC (5-95% 아세토니트릴:물 (0.05% 트리플루오로아세트산을 포함), Phenomenex Luna C18 컬럼 상에) 및 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH:CH2Cl2 = 3:97~10:90) 로 정제하여 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온:
실시예 3
4,6-비스(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
4,6-비스(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (실시예 2) 과 유사한 방식으로 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 및 Cs2CO3 을 사용해 합성하였다.
실시예 4
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(2-페닐피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(2-페닐피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (실시예 2) 과 유사한 방식으로 2-페닐피리딘-3-일보론산 및 Cs2CO3 을 사용해 합성하였다.
실시예 5
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
4-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (실시예 2) 과 유사한 방식으로 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 Cs2CO3 을 사용해 합성하였다.
실시예 6
5-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
단계 1: 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온의 제조
5-브로모-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (171.4 mg, 0.714 mmol) 을 100℃ 에서 20 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 DMSO (4 mL) 중에 PdCl2dppf (26.1 mg, 0.0357 mmol, 0.05 당량) 의 존재 하에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (272.0 mg, 1.071 mmol, 1.5 당량), KOAc (210.2 mg, 2.142 mmol, 3.0 당량) 로 처리하였다. 반응 혼합물에 물 (30 mL) 및 EtOAc (70 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 Celite (3 g) 를 통해 여과한 후, 유기층을 그 여과물로부터 분리시켰다. 유기층을 염수 (30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC (5-95% 아세토니트릴:물 (0.05% 트리플루오로아세트산을 포함), Phenomenex Luna C18 컬럼 상에) 및 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH:CH2Cl2 = 3:97~10:90) 로 정제하여 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (117.2 mg) 을 수득하였다. C16H22BNO3. MS. m/z 389.1 (M+1).
단계 2: 5-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온의 제조
5-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온을 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (실시예 2) 과 유사한 방식으로 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 및 Cs2CO3 을 사용해 합성하였다.
5-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온:
실시예 7
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-7-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-요오도-N-메틸-6-니트로아닐린의 제조
4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-요오도-6-니트로아닐린 (1000 mg, 2.78 mmol, 1 당량) 을 함유하는 플라스크에 DMF (15 mL, 0.2M) 를 첨가한 후에, 탄산세슘 (1.4 gm, 4.17 mmol, 1.5 당량) 및 요오도메탄 (260 μL, 4.17 mmol, 1.5 당량) 을 첨가한다. 1 시간 후에, 반응물을 물로 켄칭하고, 반응물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 정제를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 수행하여 4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-요오도-N-메틸-6-니트로아닐린 (615 mg, 60%) 을 수득하였다.
단계 2: 4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-요오도-N1-메틸벤젠-1,2-디아민의 제조
4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-요오도-N-메틸-6-니트로아닐린 (610 mg, 1.64 mmol, 1 당량) 을 포함하는 마이크로웨이브 바이알에 EtOH (12 mL, 0.25M) 및 주석 (II) 클로라이드 (622 mg, 3.28 mmol, 2 당량) 를 첨가한다. 반응물을 30 분 동안 110℃ 에서 가열하였다. 이후, 반응물을 2N NaOH 용액 중에 20 분 동안 교반한 후, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 정제를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 수행하여 4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-요오도-N1-메틸벤젠-1,2-디아민을 수득하였다.
LCMS (m/z +1) 344.02.
단계 3: 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-요오도-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 제조
4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-요오도-N1-메틸벤젠-1,2-디아민 (299 mg, 0.87 mmol, 1 당량) 을 포함하는 플라스크에 THF (8 mL, 0.1M) 및 CDI (282 mg, 1.74 mmol, 2 당량) 를 첨가한다. 반응물을 2 시간 동안 120℃ 에서 가열하였다. 이후, 반응물을 진공에서 농축시키고, 고체를 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 공기 건조시켜 밝은 황색 고체로서 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-요오도-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
LCMS (m/z +1) 370.00.
단계 4: 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-7-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 제조
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-요오도-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (40 mg, 0.11 mmol, 1 당량) 을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 3,5-6-메틸퀴놀린-5-일보론산 (51 mg, 0.27 mmol, 2.5 당량), Cs2CO3 (141 mg, 0.43 mmol, 4 당량) 및 PEPPSITM-IPr 촉매 (8 mg, 0.02 mmol, 0.1 당량) 를 첨가하고, DME-H2O (20 mL, 0.2M, 2/1, v/v) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 140℃ 로 가열하였다. 2 시간 후에, 반응을 완료시켰다. 냉각 후에, 반응물을 EtOAc 로 추출하고, 물 및 포화 NH4Cl 로 세정하였다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 이를 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제를 역상 HPLC 로 수행하여 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-7-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
실시예 8
7-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-요오도-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (40 mg, 0.11 mmol, 1 당량) 을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일보론산 (72 mg, 0.32 mmol, 3 당량), Cs2CO3 (141 mg, 0.43 mmol, 4 당량) 및 PEPPSITM-IPr 촉매 (8 mg, 0.02 mmol, 0.1 당량) 를 첨가하고, DME-H2O (20 mL, 0.2M, 2/1, v/v) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 140℃ 로 가열하였다. 1 시간 후에, 반응을 완료시켰다. 냉각 후에, 반응물을 EtOAc 로 추출하고, 물 및 포화 NH4Cl 로 세정하였다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 이를 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제를 역상 HPLC 로 수행하여 7-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
실시예 9
7-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-요오도-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (40 mg, 0.11 mmol, 1 당량) 을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (72 mg, 0.32 mmol, 3 당량), Cs2CO3 (141 mg, 0.43 mmol, 4 당량) 및 PEPPSITM-IPr 촉매 (8 mg, 0.02 mmol, 0.1 당량) 를 첨가하고, DME-H2O (20 mL, 0.2M, 2/1, v/v) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 140℃ 로 가열하였다. 1 시간 후에, 반응을 완료시켰다. 냉각 후에, 반응물을 EtOAc 로 추출하고, 물 및 포화 NH4Cl 로 세정하였다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 이를 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제를 역상 HPLC 로 수행하여 7-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
실시예 10
5,7-비스(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
5,7-디브로모벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (100.0 mg, 0.341 mmol) 을 150℃ 에서 10 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 1,4-디옥산 (3 mL) 중에 PEPPSI-IPr (11.6 mg, 0.017 mmol, 0.05 당량) 의 존재 하에 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (304.7 mg, 1.366 mmol, 4.0 당량), 2M-Na2CO3(aq) (1 mL) 로 처리하였다. 반응 혼합물에 물 (30 mL) 및 EtOAc (70 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 Celite (3 g) 를 통해 여과한 후, 유기층을 그 여과물로부터 분리시켰다. 유기층을 염수 (30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC (5-95% 아세토니트릴:물 (0.05% 트리플루오로아세트산을 포함), Phenomenex Luna C18 컬럼 상에) 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:CH2Cl2 = 3:97~10:90) 로 정제하여 5,7-비스(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 수득하였다.
실시예 11
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-(6-메틸퀴놀린-5-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
단계 1:
5-브로모-7-클로로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (100.0 mg, 0.4025 mmol) 을 120℃ 에서 1 시간 동안 오일 배쓰에서 DMSO (3 mL) 및 물 (1 mL) 중에 PdCl2dppf (14.7 mg, 0.02015 mmol, 0.05 당량) 의 존재 하에 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (89.8 mg, 0.4025 mmol, 1.0 당량), DBU (183.8 mg, 1.2075 mmol, 3.0 당량) 로 처리하였다. 반응 혼합물에 물 (30 mL) 및 EtOAc (70 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 Celite (3 g) 를 통해 여과한 후, 유기층을 그 여과물로부터 분리시켰다. 유기층을 염수 (30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC (5-95% 아세토니트릴:물 (0.05% 트리플루오로아세트산을 포함), Phenomenex Luna C18 컬럼 상에) 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 1:1) 로 정제하여 7-클로로-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 수득하였다.
C12H9ClN2O3. MS. m/z 265.0 (M-1), 267.0 (M+1).
단계 2:
7-클로로-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (20.8 mg, 0.0786 mmol) 을 150℃ 에서 1 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중에 PEPPSI iPr (2.9 mg, 0.00393 mmol, 0.05 당량) 의 존재 하에 6-메틸퀴놀린-5-일보론산 (44.1 mg, 0.2358 mmol, 3.0 당량), Cs2CO3 (153.7 mg, 0.4716 mmol, 6.0 당량) 으로 처리하였다. 반응 혼합물에 물 (30 mL) 및 EtOAc (70 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 Celite (3 g) 를 통해 여과한 후, 유기층을 그 여과물로부터 분리시켰다. 유기층을 염수 (30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC (5-95% 아세토니트릴:물 (0.05% 트리플루오로아세트산을 포함), Phenomenex Luna C18 컬럼 상에) 로 정제하여 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-(6-메틸퀴놀린-5-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 수득하였다.
실시예 12
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-(2-페닐피리딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
표제 화합물을 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-(6-메틸퀴놀린-5-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (실시예 11) 과 유사한 방식으로 2-페닐피리딘-3-일보론산을 사용해 합성하였다.
실시예 13 및
실시예 14
(R)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
및
(S)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
(R)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 및 (S)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 키랄 컬럼 (SFC Chiralpak AD-H 컬럼에서 0.1% v/v TFA 를 포함하는 25% MeOH) 상의 초임계 유체 크로마토그래피로 라세미체 (실시예 2) 를 용해시켜 수득하였다.
제 1 용리 화합물: (R)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온. C22H18N4O2. 371.1 (M+1). SFC 체류 시간 3.525 분 (Chiralpak AD-H 250 mm x 10 mm, 16 mL/분, 10 분 런타임, 40℃ 컬럼 오븐, 10 MPa 배압 리미터). 1H NMR 스펙트럼 (라세믹 화합물 식별).
제 2 용리 화합물: (S)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온. C22H18N4O2. 371.1 (M+1). SFC 체류 시간 4.992 분 (Chiralpak AD-H 250 mm x 10 mm, 16 mL/분, 10 분 런타임, 40℃ 컬럼 오븐, 10 MPa 배압 리미터). 1H NMR 스펙트럼 (라세믹 화합물 식별).
실시예 15
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(2,4-디메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(2,4-디메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 실시예 11 과 유사한 방식으로 2,4-디메틸피리딘-3-일보론산 및 Cs2CO3 을 사용해 합성하였다.
실시예 16
4-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)신놀린-3-카르복실산
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (100.0, 0.282 mmol) 및 5-브로모-8-클로로-6-메틸퀴놀린 (94.0 mg, 0.422 mmol) 을 DMSO (1 mL) 및 물 (1 mL) 중에 1,8-디아자바이시클로운데-7-센 (DBU, 300.0 mg, 1.971 mmol, 7.0 당량) 의 존재 하에 PdCl2dppf·CH2Cl2 (20.6 mg, 0.028 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 110℃ 에서 12 분 동안 오일 배쓰에서 가열하였다. 반응 혼합물을 Gilson 분취 HPLC 에 주입하여 4-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)신놀린-3-카르복실산을 수득하였다.
실시예 17
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(3-메틸이소퀴놀린-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 16 과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 18
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(2-메틸나프탈렌-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
2-5 mL Smith Process Vial 에 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-요오도-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (100.0 mg 0.282 mmol), (2-메틸나프탈렌-1-일)보론산 (176.0 mg, 0.946 mmol, 3.36 당량), PEPPSI-iPr (19.2 mg, 0.028 mmol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3 (337.0 mg, 1.126 mmol, 4 당량) 을 두었다. 상기 혼합물을 N2 하에 1,4-디옥산 (1.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 150℃ 에서 75 분 동안 마이크로웨이브 반응기 (Biotage Optimizer) 를 사용해 가열하였다. 수성 워크업 후에, 미정제 생성물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 20:80) 로 정제하여 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(2-메틸나프탈렌-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
실시예 19
4-(2-(디플루오로메틸)-3-메틸퀴놀린-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 17 과 유사하게 합성하였다.
실시예 20
4-클로로-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 제조
0.5-2 mL Smith Process Vial 에 중간체 (25.0 mg, 0.067 mmol) 및 NCS (36.3 mg, 0.135 mmol) 를 THF (2 mL) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 오일 배쓰에서 가열하였다. 반응 혼합물을 Gilson 분취 HPLC (5-95% 아세토니트릴:물 (0.05% 트리플루오로아세트산을 포함), Phenomenex Luna C18 컬럼 상에) 에 직접 주입하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 21
5-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-6-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)퀴놀린-2(1H)-온
단계 1:
5-브로모-6-메틸퀴놀린-2(1H)-온 (103.5 mg, 0.435 mmol) 을 DMF (3 mL) 에 현탁시켰다. 그 현탁물에 실온에서 NaH (17.4 mg, 광유 중 60%) 를 첨가하였다. 2 시간 교반 후에, CF3CH2OTf (201.8 mg, 0.869 mmol) 를 상기 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL) 로 켄칭하였다. 그 전체를 AcOEt (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. Gilson PHPLC 정제를 통해 5-브로모-6-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)퀴놀린-2(1H)-온을 수득하였다.
단계 2:
2-5 mL Smith Process Vial 에 보론산 피나콜 에스테르 (29.0 mg, 0.82 mmol), 브로마이드 (26.1 mg, 0.082 mmol, 1 당량), PEPPSI-iPr (2.8 mg, 0.004 mmol, 0.05 당량) 및 Cs2CO3 (53.2 mg, 0.163 mmol, 2 당량) 을 두었다. 상기 혼합물을 N2 하에 1,4-디옥산 및 물 중에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 150℃ 에서 20 분 동안 마이크로웨이브 반응기 (Biotage Optimizer) 를 사용해 가열하였다. 상기 혼합물에 EtOAc (70 mL) 및 물 (30 mL) 을 첨가하였다. 그 전체를 Celite (3 g) 를 통해 여과하고, 그 여과물을 염수 (30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 미정제 물질을 Gilson 분취 HPLC 로 정제하여 목적하는 생성물 (23.0 mg, 60%) 을 수득하였다.
실시예 22
5-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1,6-디메틸퀴놀린-2(1H)-온
단계 1:
THF (10 mL) 중에 5-브로모-6-메틸퀴놀린-2(1H)-온 (500.0 mg, 2.1 mmol) 을 0℃ 에서 15 분 동안 KHMDS (2.31 mL, 2.31 mmol, 1.1 당량) 로 처리하였다. 반응 혼합물에 MeI (0.26 mL, 596.2 mg, 4.2 mmol, 2 당량) 를 첨가하고, 0℃ 에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 동일한 온도에서 교반함으로써 침전이 형성되었다. 그 침전물을 글라스 필터를 사용해 여과해냈다. 그 여과물을 농축시키고, 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 50:50 에서 0:100) 로 정제하여 무색 결정으로서 5-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1,6-디메틸퀴놀린-2(1H)-온을 수득하였다.
C11H10BrNO. MS. m/z 469.1 (M+1).
단계 2:
5-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1,6-디메틸퀴놀린-2(1H)-온을 실시예 21 과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 23
4-(3,5-디시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 23 의 화합물을 실시예 22 와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 24
4-(3,5-디시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
단계 1:
4-브로모-3,5-디시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸 (50.0 mg, 0.22 mmol) 을 DMF (3 mL) 에 용해시켰다. 용액에 실온에서 NaH (17.6 mg, 광유 중 60%, 0.44 mmol, 2 당량) 를 첨가하였다. 30 분 교반 후에, MeI (62.5 mg, 0.44 mmol, 2 당량) 를 실온에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL) 로 켄칭하였다. 그 전체를 AcOEt (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 87:13 에서 70:30) 정제를 통해 4-브로모-3,5-디시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸 (51.8 mg, 97.6%) 을 수득하였다.
C10H13BrN2. MS. m/z 241.0 (M-1+1), 243.0 (M+1+1).
단계 2:
4-(3,5-디시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 실시예 21 과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 25
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(2-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
단계 1:
2-5 mL Smith Process Vial 에 2,3-디브로모피리딘 (300.0 mg, 1.266 mmol), 4-플루오로페닐 보론산 (177.2 mg, 1.266 mmol, 1 당량) 및 Pd(PPh3)4 (73.2 mg, 0.063 mmol, 0.05 당량) 를 두었다. 상기 혼합물을 1,4-디옥산 (3 mL) 및 2M-Na2CO3 (1 mL) 중에 질소 분위기 하에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 80℃ 에서 10 분 동안 마이크로웨이브 반응기를 사용해 가열하였다. 상기 혼합물에 EtOAc (70 mL) 및 물 (30 mL) 을 첨가하였다. 그 전체를 Celite (3 g) 를 통해 여과하고, 그 여과물을 염수 (30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 미정제 물질을 Gilson 분취 HPLC 로 정제하여 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)피리딘을 수득하였다.
C11H7BrFN. MS. m/z 241.0 (M-1+1), 243.0 (M+1+1).
단계 2:
상기 변환을 실시예 21 과 유사한 방식으로 수행하였다.
실시예 26
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(2-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
단계 1:
3-브로모-2-(3-플루오로페닐)피리딘을 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)피리딘으로 유사한 방식으로 합성하였다. C11H7BrFN. MS. m/z 241.0 (M-1+1), 243.0 (M+1+1).
단계 2:
상기 변환을 실시예 21 과 유사한 방식으로 수행하였다.
실시예 27
4-(3,5-디시클로프로필이속사졸-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
단계 1:
1,3-디시클로프로필프로판-1,3-디온 (300.0 mg, 1.971 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (162.0 mg, 2.365 mmol, 2 당량) 를 100℃ 에서 DMSO (1 mL) 중에 오일 배쓰에서 가열하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 Gilead 분취 HPLC 에 직접 주입하여 4-브로모-3,5-디시클로프로필이속사졸을 수득하였다.
C9H11ON. MS. m/z 228.0 (M-1+1), 230.0 (M+1+1).
단계 2:
3,5-디시클로프로필이속사졸 (70.0 mg, 0.469 mmol) 을 실온에서 12 시간 동안 CH2Cl2 중에 NBS (167.0 mg, 0.938 mmol, 당량) 로 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 87:13) 에 직접 적재하여 4-브로모-3,5-디시클로프로필이속사졸을 수득하였다.
C9H10BrON. MS. m/z 228.0 (M-1+1), 230.0 (M+1+1).
단계 3:
상기 변환을 실시예 21 과 유사한 방식으로 수행하였다.
실시예 28
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(8-플루오로-6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
단계 1:
3,5-디시클로프로필이속사졸 (70.0 mg, 0.469 mmol) 을 실온에서 12 시간 동안 CH2Cl2 중에 NBS (167.0 mg, 0.938 mmol, 2 당량) 로 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 87:13) 에 직접 적재하여 5-브로모-8-플루오로-6-메틸퀴놀린 (68.7 mg, 64.2%) 을 수득하였다.
C9H10BrON. MS. m/z 239.9 (M-1+1), 241.9 (M+1+1).
단계 2:
상기 변환을 실시예 21 과 유사한 방식으로 수행하였다.
실시예 29
-(3,5-디시클로프로필-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
단계 1:
4-브로모-3,5-디시클로프로필-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸을 5-브로모-6-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)퀴놀린-2(1H)-온으로 유사한 방식으로 합성하였다. C11H12BrF3N2. MS. m/z 309.0 (M-1+1), 311.0 (M+1+1).
단계 2:
상기 변환을 실시예 21 과 유사한 방식으로 수행하였다.
실시예 30
6-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-7-메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온
단계 1:
5-브로모-6-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (477.7 mg, 1.998 mmol) 을 0℃ 내지 실온에서 1 시간 동안 MeSO3H (3 g) 중에 NaN3 (194.8 mg, 0.938 mmol, 1.5 당량) 으로 처리하였다. 상기 혼합물을 NaHCO3 으로 중화시키고, EtOAc (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 생성물을 EtOAc (10 mL) 로부터 재결정화하여 6-브로모-7-메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온을 수득하였다.
C11H12BrON. MS. m/z 254.0 (M-1+1), 256.0 (M+1+1).
단계 2:
상기 변환을 실시예 21 과 유사한 방식으로 수행하였다.
실시예 31
6-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-7-메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온
단계 1:
6-브로모-7-메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온 (100.0 mg, 1.998 mmol) 을 0℃ 내지 실온에서 30 분 동안 DMF (3 mL) 중에 NaH (18.9 mg, 0.472 mmol, 1.2 당량) 로 처리하였다. 상기 혼합물에 MeI (111.7 mg, 0.787 mmol, 2 당량) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 생성물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 87:13 에서 50:50) 로 정제하여 6-브로모-1,7-디메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온 (88.5 mg, 83.9%) 을 수득하였다.
단계 2:
상기 변환을 실시예 21 과 유사한 방식으로 수행하였다.
실시예 32
4-(8-클로로-6-메틸퀴놀린-5-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
단계 1:
5-브로모-8-클로로-6-메틸퀴놀린을 5-브로모-8-플루오로-6-메틸퀴놀린을 사용해 유사한 방식으로 합성하였다.
C10H8ClN. MS. m/z 258.0 (M-1+1), 256.1 (M+1+1), 260.0 (M+1+2).
단계 2:
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (100.0, 0.282 mmol) 및 5-브로모-8-클로로-6-메틸퀴놀린 (72.2 mg, 0.282 mmol) 의 혼합물을 DMSO (0.2 mL) 및 물 (0.2 mL) 중에 1,8-디아자바이시클로운데-7-센 (DBU, 204.0 mg, 1.34 mmol, 4.76 당량) 의 존재 하에 PdCl2dppf·CH2Cl2 (20.9 mg, 0.028 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 120℃ 에서 오일 배쓰에서 가열하였다. 반응 혼합물을 THF (3 mL) 로 희석하고, Gilson 분취 HPLC 로 정제하여 4-(8-클로로-6-메틸퀴놀린-5-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
실시예 33
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((7-플루오로퀴놀린-2-일)(히드록시)(페닐)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
단계 1:
Tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-(메톡시(메틸)카르바모일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 THF (3 mL) 중에 용해시켰다. 용액에 -78℃ 에서 페닐 마그네슘 클로라이드 (THF 중 2M, 0.508 mmol, 0.254 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 첨가 후에, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 반응물을 17 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL) 로 켄칭하였다. 그 전체를 AcOEt (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 7:1 에서 3:1) 로 정제하여 tert-부틸 4-벤조일-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득하였다.
C26H27N3O5. MS. m/z 462.2 (M+1).
단계 2:
THF (2 mL) 중의 7-플루오로-2-브로모퀴놀린 (54.1 mg) 의 용액에 -78℃ 에서 BuLi (1.6M, 0.25 mL) 를 첨가하였다. 5 분 후에, THF (1 mL) 중의 페닐 케톤 (60.0 mg) 의 용액을 -78℃ 에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 즉시 가온시키고, 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL) 로 켄칭하였다. 그 전체를 AcOEt (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 TFA 로 처리하여 Boc 기를 절단하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 7:1 에서 3:1) 로 정제하여 tert-부틸 4-벤조일-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득하였다.
C26H27N3O5. MS. m/z 509.2 (M+1).
단계 3:
Tert-부틸 4-벤조일-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (18.0 mg) 를 EtOH (2 mL) 및 4M HCl/디옥산 (2 mL) 에 용해시켰다. 용액을 70℃ 에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL) 로 켄칭하였다. 그 전체를 EtOAc (30 mL x 3) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (50 mL) 로 세정하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 7:1 에서 3:1) 로 정제하여 tert-부틸 4-벤조일-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 34
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(페닐)(퀴놀린-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(페닐)(퀴놀린-2-일)메탄올을 tert-부틸 4-벤조일-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트로 유사한 방식으로 합성하였다. C30H26N4O3. MS. m/z 491.2 (M+1).
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(페닐)(퀴놀린-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 실시예 33 과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 35
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(피리딘-2-일)(퀴놀린-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)(퀴놀린-2-일)메탄올을 tert-부틸 4-벤조일-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트로 유사한 방식으로 합성하였다. C29H25N5O3. MS. m/z 492.2 (M+1).
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(피리딘-2-일)(퀴놀린-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 실시예 33 과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 36
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((7-플루오로퀴놀린-2-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
단계 1:
(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(7-플루오로퀴놀린-2-일)(피리딘-2-일)메탄올을 tert-부틸 4-벤조일-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트로 유사한 방식으로 합성하였다.
C29H24FN5O3. MS. m/z 510.2 (M+1).
단계 2:
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((7-플루오로퀴놀린-2-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 실시예 33 과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 37
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
톨루엔 (4 mL) 중의 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (1.32 mL, 2.64 mmol, THF 중 2M) 에 톨루엔 (1 mL) 중의 2-브로모-5-플루오로피리딘 (388 mg, 2.05 mmol) 을 첨가하였다. 3.5 시간 후에, Grignard 용액 (1 mL, 0.65 mmol) 을 0℃ 에서 톨루엔/2-메틸-THF (6 mL) 의 1:1 혼합물 중에 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2 에톡시피콜리노일-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.13 mmol) 에 첨가하고, 상기 혼합물을 20℃ 로 가온시켰다. 16 시간 후에, 반응물을 포화 NH4Cl(aq) (10 mL) 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL) 로 추출하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔류물 (100 mg) 을 직접 탈보호 적용하였다.
에탄올 (3 mL) 중의 100 mg 미정제 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-((5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (100 mg) 에 염산 (0.2 mL, 0.8 mmol, 1,4-디옥산 중 4M) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5 시간 동안 70℃ 로 가열한 후, 진공에서 농축시켰다. 역상 HPLC (25-50% 아세토니트릴/물 (0.01% 트리플루오로아세트산 포함), Gemini C18 5μ) 로의 정제를 통해 밝은 황색 고체로서 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 TFA 염을 수득하였다.
실시예 38
4-((2,6-디플루오로페닐)(5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
-78℃ 에서 THF (0.52 mL) 중의 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠 (0.02 ml, 0.16 mmol) 에 n-부틸리튬 (0.12 mL, 0.18 mmol, 헥산 중 1.6M) 을 첨가하였다. 30 분 후에, THF (1 mL) 중의 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-(5-플루오로피콜리노일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.10 mmol) 를 반응물에 적가하였다. 60 분 후에, 반응물을 가온하고, 포화 NH4Cl(aq) (10 mL) 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL) 로 추출하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 에탄올 (3.5 mL) 중의 미정제 잔류물에 염산 (0.35 mL, 1.4 mmol, 1,4-디옥산 중 4M) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 45 분 동안 70℃ 로 가열하였다. 역상 HPLC (40-50% 아세토니트릴/물 (0.01% 트리플루오로아세트산 포함), Gemini C18 5μ) 로의 정제를 통해 백색 고체로서 4-((2,6-디플루오로페닐)(5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다.
실시예 39
4-((2,4-디플루오로페닐)(5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 40 에 기재된 바를 따르는 합성 방법으로, 디에틸 에테르 중에 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠과의 금속-할로겐 교환으로부터 유도되는 유기리튬 종과 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-(5-플루오로피콜리노일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.13 mmol) 와의 반응을 통해 실리카 겔 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 4-((2,4-디플루오로페닐)(5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
실시예 40
4-((3,5-디플루오로페닐)(5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 40 에 기재된 바를 따르는 합성 방법으로, 디에틸 에테르 중에 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠의 금속 할로겐 교환으로부터 유도되는 유기리튬 종과 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-(5-플루오로피콜리노일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.13 mmol) 와의 반응을 통해 역상 HPLC (40-50% 아세토니트릴/물 (0.01% 트리플루오로아세트산 포함), Gemini C18 5μ) 로의 최종 물질의 정제 후에 백색 고체로서 4-((3,5-디플루오로페닐)(5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다.
실시예 41
4-((2,5-디플루오로페닐)(5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 40 에 기재된 바를 따르는 합성 방법으로, 디에틸 에테르 중에 1-브로모-2,5-디플루오로벤젠의 금속 할로겐 교환으로부터 유도되는 유기리튬 종과 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-(5-플루오로피콜리노일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.13 mmol) 와의 반응을 통해 역상 HPLC (40-50% 아세토니트릴/물 (0.01% 트리플루오로아세트산 포함), Gemini C18 5μ) 로의 최종 물질의 정제 후에 백색 고체로서 4-((2,5-디플루오로페닐)(5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다.
실시예 42
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)(2,4,5-트리플루오로페닐)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 40 에 기재된 바를 따르는 합성 방법으로, 디에틸 에테르 중에 1-브로모-2,4,5-트리플루오로벤젠의 금속 할로겐 교환으로부터 유도되는 유기리튬 종과 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-(5-플루오로피콜리노일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.13 mmol) 와의 반응을 통해 역상 HPLC (40-50% 아세토니트릴/물 (0.01% 트리플루오로아세트산 포함), Gemini C18 5μ) 로의 최종 물질의 정제 후에 백색 고체로서 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)(2,4,5-트리플루오로페닐)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다.
실시예 43
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)(피라진-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 40 에 기재된 바를 따르는 합성 방법으로, THF 중에 LiTMP 에 의한 피라진의 탈양성자화로부터 유도되는 유기리튬 종과 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-(5-플루오로피콜리노일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.13 mmol) 를 반응시켰다 ([J. Org. Chem. 1995, 60, 3781-3786.] 에 기재된 문헌 방법을 사용). 최종 탈보호 후에, 수합한 유기물을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (0-100% 헥산/에틸 아세테이트) 로의 정제를 통해 백색 고체로서 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)(피라진-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
실시예 44
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
단계 1:
톨루엔 (1.4 mL) 중의 이소프로필마그네슘 클로라이드 (0.63 mL, 1.26 mmol, THF 중 2M) 에 톨루엔 (4 mL) 중의 2-브로모-5-트리플루오로메틸 피리딘 (300 mg, 1.6 mmol) 을 첨가하였다. 3.5 시간 후에, Grignard 용액 (1.9 mL, 0.8 mmol) 을 0℃ 에서 톨루엔 (9 mL) 중에 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-포르밀-1H-인돌-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.26 mmol) 에 첨가하고, 상기 혼합물을 20℃ 로 가온시켰다. 16 시간 후, 반응물을 포화 NH4Cl(aq) (10 mL) 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL) 로 추출하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 미정제 생성물, 100 mg 을 Dess-Martin 퍼요오디난 시약 (154.1 mg, 0.34 mmol) 을 사용해 10 mL DCM 중에서 산화 처리하였다. 15 분 후에, 반응물을 포화 Na2S2O3(aq) (10 mL) 으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 10 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기물을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산) 로의 정제를 통해 미반응성 알데히드로 오염된 호박색 잔류물로서 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-(6-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (30 mg, 23%) 를 수득하였다.
C26H25F3N4O5: 531.0 (M+H).
단계 2:
톨루엔 (4 mL) 중의 이소프로필마그네슘 클로라이드 (1.32 mL, 2.64 mmol, THF 중 2M) 에 톨루엔 (1 mL) 중의 2-브로모-5-플루오로피리딘 (388 mg, 2.05 mmol) 을 첨가하였다. 3.5 시간 후에, Grignard 용액 (1 mL, 0.65 mmol) 을 0℃ 에서 톨루엔 (6 mL) 중에 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2 에톡시피콜리노일-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.13 mmol) 에 첨가하고, 상기 혼합물을 20℃ 로 가온시켰다. 16 시간 후에, 반응물을 포화 NH4Cl(aq) (10 mL) 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL) 로 추출하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔류물 (100 mg) 을 에탄올 (3 mL) 중에 용해시키는데, 이에 염산 (0.2 mL, 0.8 mmol, 1,4-디옥산 중 4M) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.75 시간 동안 70℃ 로 가열한 후, 진공에서 농축시켰다. 역상 HPLC (25-50% 아세토니트릴/물 (0.01% 트리플루오로아세트산 포함), Gemini C18 5μ) 로의 정제를 통해 밝은 황색 고체로서 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 TFA 염을 수득하였다.
실시예 45
tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-(히드록시(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
-78℃ 에서 THF (4 mL) 중의 2-브로모-5-트리플루오로메틸 피리딘 (200 mg, 0.89 mmol) 에 n-부틸리튬 (0.36 mL, 0.9 mmol, 헥산 중 2.5M) 을 첨가하였다. 15 분 후에, THF (1 mL) 중에 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-포르밀-1H-인돌-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.16 mmol) 를 반응물에 적가하였다. 60 분 후에, 반응물을 가온하고, 물 (10 mL) 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL) 로 추출하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산) 으로의 수득한 잔류물의 정제를 통해 30 mg tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-(히드록시(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득하였는데, 이를 직접 최종 탈보호 적용하였다.
30 mg (0.056 mmol) tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-(히드록시(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 3 mL 에탄올 중에 용해시키고, 염산 (0.1 mL, 0.4 mmol, 1,4-디옥산 중 4M) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5 시간 동안 70℃ 로 가열한 후, 진공에서 농축시켰다. 역상 HPLC (25-50% 아세토니트릴/물 (0.01% 트리플루오로아세트산 포함), Gemini C18 5μ) 로의 정제를 통해 밝은 황색 고체로서 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 TFA 염을 수득하였다.
실시예 46
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(피롤리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
N-Boc-피롤리딘 (150 mg, 0.39 mmol) 및 TMEDA (0.2 mL, 158 mg, 1.36 mmol) 를 Ar 하에 건조 MeTHF (2.6 mL) 중에 용해시키고, -78℃ 로 냉각하였다. Sec-BuLi (1.4M, 0.97 mL, 1.36 mmol) 를 적가하고, 반응물을 -78℃ 에서 40 분 동안 교반시켰다. tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-포르밀-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.39 mmol) 를 MeTHF (0.5 mL) 중에 용해시키고, 시린지를 통해 반응물에 적가하고, -78℃ 에서 10 분 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc 로 3 회 추출하고, 수합한 유기층을 염수로 1 회 세정하고, 농축시키고, 역상 HPLC 로 정제하여 백색 분말로서 tert-부틸 2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(히드록시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (53 mg, 30%) 를 수득하였다. 고체 (50 mg, 0.11 mmol) 를 EtOH (5 mL) 및 HCl (1 mL) 중에 용해시키고, 12 시간 동안 65℃ 에서 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 농축시켜 백색 분말로서 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 47
4-(3-시클로프로필-1-히드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
마그네슘 금속 (39.0 mg, 2.0 mmol) 및 요오드 (하나의 결정) 를 건조 디에틸 에테르 (1.2 mL) 중에서 용해시키고, (2-브로모에틸)시클로프로판 (200 mg, 1.3 mmol) 을 요오드 색이 바래질 때까지 적가하였다. 이후, 그 잔존물을 15 분에 걸쳐 적가하여 조심스런 환류를 유지한 후, 0℃ 로 냉각하였다. (2-시클로프로필에틸)마그네슘 브로마이드 (1.1M, 0.38 mL, 0.41 mmol) 를 아르곤 하에 건조 THF (1.0 mL) 중에 (6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메타논 (50 mg, 0.14 mmol) 의 냉각 (0℃) 용액에 첨가하고, 10 분 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc 로 3 회 추출하고, 수합한 유기층을 농축시키고, 역상 HPLC 로 정제하여 3-시클로프로필-1-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-(피리딘-2-일)프로판-1-올 중간체를 수득하였다. 중간체를 EtOH (1.5 mL) 및 0.2 mL 진한 HCl 중에서 용해시키고, 2 시간 동안 65℃ 로 가열하고, 농축시켜 백색 분말로서 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 48
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(2-에틸-1-히드록시-1-(피리딘-2-일)부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메타논 (50 mg, 0.14 mmol) 을 건조 THF (1.4 mL) 중에 용해시키고, 0℃ 로 냉각하였다. 펜탄-3-일마그네슘 브로마이드 (2.0M, 0.21 mL, 0.41 mmol) 를 적가하고, 반응물을 10 분 동안 교반시킨 후, 물로 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc 로 3 회 추출하고, 수합한 유기층을 물로 1 회 세정하고, 농축시키고, 역상 HPLC 로 정제하여 1-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-에틸-1-(피리딘-2-일)부탄-1-올 중간체를 수득하였다. 중간체를 EtOH (1.5 mL) 및 0.2 mL 진한 HCl 중에서 용해시키고, 2 시간 동안 65℃ 로 가열하고, 농축시켜 백색 분말로서 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 49
4-((2,6-디플루오로페닐)(히드록시)(피라진-2-일)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
n-BuLi (0.58 mL, 0.93 mmol) 를 -78℃ 로 냉각시킨 THF (5 mL) 중의 1,3-디플루오로벤젠 (0.102 mL, 0.1 mmol) 의 용액에 적가하고, 1 시간 동안 교반시켰다. THF 중에 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-포르밀-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.52 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 5 분 동안 -78℃ 에서 교반시키고, 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하고, 농축시켰다. 이후, 미정제물을 DCM (2 mL) 중에서 용해시키고, Des-Martin 퍼요오디난 (290 mg, 0.78 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 15 분 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 Na2S2O3 으로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-(2,6-디플루오로벤조일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득하였다.
n-BuLi (0.21 mL, 0.33 mmol) 를 0℃ 에서 THF (0.7 mL) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (0.06 mL, 0.33 mmol) 의 용액에 적가하고, 5 분 동안 교반시켰다. THF (0.4 mL) 중에 피라진 (24 mg, 0.3 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 추가의 5 분 동안 교반한 후, -78℃ 로 냉각하였다. THF (0.4 mL) 중의 tert-부틸 4-(2,6-디플루오로벤조일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.10 mmol) 를 첨가하고, 용액을 5 분 동안 교반시킨 후, 물로 켄칭하였다. 용액을 EtOAc 로 3 회 추출하고, 염수로 1 회 세정하고, 농축시켰다. 미정제물을 역상 HPLC 로 정제한 후, EtOH (3 mL) 및 HCl (0.1 mL) 중에서 용해시키고, 2 시간 동안 65℃ 로 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 농축시켜 옅은 갈색 분말로서 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 50
4-((2,6-디플루오로페닐)(히드록시)(피리다진-3-일)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
하기 화합물을 피라진 대신에 피리다진을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 49 와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 51,
실시예 52, 및
실시예 53
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
및
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(플루오로비스(5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
톨루엔 (1.4 mL) 중의 이소프로필마그네슘 클로라이드 (0.63 mL, 1.26 mmol, 테트라히드로푸란 중 2M) 에 톨루엔 (0.48 mL) 중의 2-브로모-5-플루오로피리딘 (184.6 mg, 1.05 mmol) 을 첨가하였다. 3.5 시간 후에, Grignard 용액 (1.9 mL, 0.65 mmol) 을 0℃ 에서 테트라히드로푸란 (9 mL) 중에 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-포르밀-1H-인돌-1-카르복실레이트 (62.2 mg, 0.16 mmol) 에 첨가하고, 상기 혼합물을 20℃ 로 가온시켰다. 16 시간 후에, 반응물을 포화 NH4Cl(aq) (10 mL) 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL) 로 추출하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산) 로의 정제를 통해 황색 잔류물로서 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-((5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득하였다.
에탄올 (5 mL) 중의 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-((5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (41.2 mg, 0.09 mmol) 에 염산 (0.66 mL, 2.64 mmol, 1,4-디옥산 중 4M) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 6 시간 동안 60℃ 로 가열한 후, 진공에서 농축시켰다. 역상 HPLC (25-50% 아세토니트릴/물 (0.01% 트리플루오로아세트산 포함), Gemini C18 5μ) 로의 정제를 통해 백색 고체로서 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
디클로로메탄 (6 mL) 중의 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-((5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (57 mg, 0.12 mmol) 에 Dess-Martin 퍼요오디난 (154.1 mg, 0.34 mmol) 을 첨가하였다. 15 분 후에, 반응물을 포화 Na2S2O3(aq) (10 mL) 으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 10 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기물을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 미정제 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.26 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (6.8 mg, 0.05 mmol), 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (120.9 mg) 를 첨가하였다. 90 분 후에, 반응 혼합물을 물 (2 x 30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산) 로의 정제를 통해 호박색 잔류물로서 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-(5-플루오로피콜리노일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득하였다.
-78℃ 에서 디에틸 에테르 (0.52 mL) 중의 1-브로모-2,4,6-트리플루오로벤젠 (0.02 ml, 0.16 mmol) 에 n-부틸리튬 (0.12 mL, 0.18 mmol, 헥산 중 1.6M) 을 첨가하였다. 30 분 후에, 디에틸 에테르 (1 mL) 중의 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-(5-플루오로피콜리노일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.10 mmol) 를 반응물에 적가하였다. 60 분 후에, 반응물을 가온하고, 포화 NH4Cl(aq) (10 mL) 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL) 로 추출하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 에탄올 (3.5 mL) 중의 미정제 잔류물에 염산 (0.35 mL, 1.4 mmol, 1,4-디옥산 중 4M) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 45 분 동안 70℃ 로 가열하였다. 역상 HPLC (40-50% 아세토니트릴/물 (0.01% 트리플루오로아세트산 포함), Gemini C18 5μ) 로의 정제를 통해 백색 고체로서 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
톨루엔 (0.26 mL) 중의 이소프로필마그네슘 클로라이드 (0.34 ml, 0.57 mmol, 테트라히드로푸란 중 2M) 에 톨루엔 (0.78 mL) 중의 2-브로모-5-플루오로피리딘 (100 mg, 0.57 mmol) 을 첨가하였다. 4 시간 후에, Grignard 용액 (1.2 mL, 0.47 mmol) 을 0℃ 에서 테트라히드로푸란 (6 mL) 중에 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-((5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (57 mg, 0.12 mmol) 에 첨가하였다. 60 분 후에, 반응물을 포화 NH4Cl(aq) (10 mL) 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL) 로 추출하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 에탄올 (2.5 mL) 중에 용해시킨 미정제물에 염산 (0.29 mL, 1.17 mmol, 1,4-디옥산 중 4M) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 45 분 동안 70℃ 로 가열하였다. 역상 HPLC (30-45% 아세토니트릴/물 (0.01% 트리플루오로아세트산 포함), Gemini C18 5μ) 로의 정제를 통해 백색 고체로서 4-(비스(5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
디클로로메탄 (2.3 mL) 중의 4-(비스(5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (10.4 mg, 0.02 mmol) 에 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (9.15 μl, 0.07 mmol) 를 첨가하고, 60 분 동안 교반한 후에, (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (0.01 ml, 0.07 mmol) 를 더 첨가하였다. 제 2 첨가로부터 60 분 후에, 반응물을 포화 NaHCO3(aq) (5 mL) 에 붓고, 층을 분리시키고, 수성물을 디클로로메탄 (2 x 5 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기물을 Na2SO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 역상 HPLC (25-75% 아세토니트릴/물 (0.01% 트리플루오로아세트산 포함), Gemini C18 5μ) 로의 정제를 통해 황백색 고체로서 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(플루오로비스(5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
실시예 54
4-((5-클로로피리딘-2-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
-78℃ 에서 톨루엔 (1 mL) 중의 2-브로모-5-클로로피리딘 (55.42 mg, 0.29 mmol) 에 n-부틸리튬 (0.41 mL, 0.65 mmol, 테트라히드로푸란 중 1.6M) 을 첨가하였다. 60 분 후에, 톨루엔 (0.3 mL) 중의 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-포르밀-1H-인돌-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.26 mmol) 를 반응물에 적가하였다. 60 분 후에, 반응물을 가온하고, 포화 NH4Cl(aq) (10 mL) 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL) 로 추출하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄 (6 mL) 중에 용해시키고, Dess-Martin 퍼요오디난 (143.06 mg, 0.34 mmol) 을 첨가하였다. 10 분 후에, 반응물을 포화 Na2S2O3(aq) (10 mL) 으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 10 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기물을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산) 로의 정제를 통해 황색 잔류물로서 tert-부틸 4-(5-클로로피콜리노일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득하였다.
-78℃ 에서 테트라히드로푸란 (4 mL) 중의 2-브로모피리딘 (0.02 ml, 0.2 mmol) 에 n-부틸리튬 (0.15 mL, 0.24 mmol, 헥산 중 1.6M) 을 첨가하였다. 30 분 후에, 테트라히드로푸란 (1 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-클로로피콜리노일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (33 mg, 0.07 mmol) 를 반응물에 적가하였다. 30 분 후에, 반응물을 가온하고, 포화 NH4Cl(aq) (10 mL) 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL) 로 추출하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 에탄올 (3 mL) 중의 미정제 잔류물에 염산 (0.17 mL, 0.66 mmol, 1,4-디옥산 중 4M) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 45 분 동안 70℃ 로 가열하였다. 역상 HPLC (23-40% 아세토니트릴/물 (0.01% 트리플루오로아세트산 포함), Gemini C18 5μ) 로의 정제를 통해 황백색 고체로서 4-((5-클로로피리딘-2-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
실시예 55
4-(비스(5-클로로피리딘-2-일)(히드록시)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
하기 동족체를 2-브로모피리딘에 대해 2-브로모-5-클로로피리딘을 대체함으로써 4-((5-클로로피리딘-2-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온과 동일한 방식으로 제조하였다.
황백색 고체로서 4-(비스(5-클로로피리딘-2-일)(히드록시)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온.
실시예 56
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(피라진-2-일)(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
-78℃ 에서 테트라히드로푸란 (16 mL) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (0.27 mL, 1.56 mmol) 에 n-부틸리튬 (0.97 mL, 1.56 mmol, 헥산 중 1.6M) 을 첨가하였다. 5 분 후에, 반응물을 0℃ 로 가온하였다. 30 분 동안 교반한 후에, 반응물을 -78℃ 로 냉각하고, 테트라히드로푸란 (3.3 mL) 중의 피라진 (137 mg, 1.69 mmol) 및 테트라히드로푸란 (2.6 mL) 중의 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-포르밀-1H-인돌-1-카르복실레이트 (498 mg, 1.3 mmol) 를 동시에 적가하였다. 60 분 동안 교반한 후에, 반응물을 포화 NH4Cl(aq) (10 mL) 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL) 로 추출하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산) 로의 정제를 통해 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-(히드록시(피라진-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득하였다. 디클로로메탄 (2.5 mL) 중의 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-(히드록시(피라진-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.11 mmol) 에 Dess-Martin 퍼요오디난 (72.4 mg, 0.16 mmol) 을 첨가하였다. 15 분 후에, 반응물을 포화 Na2S2O3(aq) (10 mL) 으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 10 mL) 으로 추출하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산) 로의 정제를 통해 황색 오일로서 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-(피라진-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득하였다.
-78℃ 에서 디에틸 에테르 (0.5 mL) 중의 1-브로모-2,4,6-트리플루오로벤젠 (0.01 ml, 0.12 mmol) 에 n-부틸리튬 (0.13 mL, 0.14 mmol, 헥산 중 1.6M) 을 첨가하였다. 30 후에, 디에틸 에테르 (1 mL) 중의 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-(피라진-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (36.6 mg, 0.08 mmol) 를 반응물에 적가하였다. 90 분 후에, 반응물을 가온하고, 포화 NH4Cl(aq) (10 mL) 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL) 로 추출하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 에탄올 (1.5 mL) 중의 미정제 잔류물에 염산 (0.20 mL, 0.79 mmol, 1,4-디옥산 중 4M) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 45 분 동안 70℃ 로 가열하였다. 역상 HPLC (35-50% 아세토니트릴/물 (0.01% 트리플루오로아세트산 포함), Gemini C18 5μ) 로의 정제를 통해 옅은 황색 고체로서 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(피라진-2-일)(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
실시예 57
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(1-메틸-4-페닐-1H-피라졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 1-메틸-4-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
5-브로모-1-메틸-4-페닐-1H-피라졸 (87 mg, 0.37 mmol) 및 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (373 mg, 1.47 mmol) 를 1,4-디옥산 (2 ml) 에 첨가하였다. 상기 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (27 mg, 0.037 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (181 mg, 1.85 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 ml) 로 희석하고, 염수 (50 ml X 2) 로 세정하였다. 유기 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, combiflash 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (생성물이 45% EtOAc/헥산에서 나왔음) 141 mg 생성물 1-메틸-4-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 수득하였다.
C16H21BN2O2. 285.3 (M+1).
단계 2: 4-(2-에톡시-4-(1-메틸-4-페닐-1H-피라졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸의 제조
4-(2-에톡시-4-요오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (100 mg, 0.26 mmol) 및 1-메틸-4-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (37 mg, 0.13 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (2 ml) 및 물 (1 ml) 의 용매 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물에 PEPPSI-Ipr (18 mg, 0.026 mmol) 및 CsCO3 (127 mg, 0.39 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃ 에서 마이크로웨이브 반응기에서 30 분 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 여과하고, 유기 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 Prep HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 로 정제하여 8 mg 생성물 4-(2-에톡시-4-(1-메틸-4-페닐-1H-피라졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득하였다.
C24H23N5O2. 414.5 (M+1).
단계 3:
4-(2-에톡시-4-(1-메틸-4-페닐-1H-피라졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (8 mg, 0.019 mmol) 을 디옥산 (0.5 ml) 중에 용해시키고, 용액에 진한 HCl (0.1 ml) 을 첨가하고, 60℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 Prep HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 로 정제하여 2 mg 생성물 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(1-메틸-4-페닐-1H-피라졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
실시예 58
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (30 mg, 0.084 mmol) 및 5-브로모-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸 (30 mg, 0.13 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (2 ml) 및 물 (1 ml) 의 용매 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물에 PEPPSI-Ipr (5.4 mg, 0.008 mmol) 및 Cs2CO3 (83 mg, 0.25 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃ 에서 마이크로웨이브 반응기에서 30 분 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 여과하고, 유기 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 Prep HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 로 정제하여 3.9 mg 생성물 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (수율 = 12%) 을 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 58 과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 59
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 60
4-(1,4-디시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 61
4-(4-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 62
4-(4-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 63
4-(1,3-디시클로프로필-1H-피롤-2-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 64
4-(2-시클로프로필페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 65
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-7-(3-메틸신놀린-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 66
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(4-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 67
4-(2-시클로부틸피리딘-3-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 68
4-(4-아미노-2-시클로프로필피리딘-3-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 69
4-(4-시클로프로필티아졸-5-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 70
4-([2,3'-바이피리딘]-3-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 71
4-(4-시클로프로필피리딘-3-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 72
4-(3-시클로프로필피리딘-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 73
4-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 74
2-시클로프로필-3-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피리딘 1-옥시드
4-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (35 mg, 0.1 mmol) 을 MeOH/DCM (1/1 mL) 중에 용해시켰다. 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산 (69.75 mg, 0.4 mol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 Prep HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 로 정제하여 2-시클로프로필-3-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피리딘 1-옥시드를 수득하였다.
실시예 75
4-(5-아미노-2-시클로프로필피리딘-3-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (150 mg, 0.42 mmol) 및 5-브로모-6-시클로프로필피리딘-3-아민 (180 mg, 0.84 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (2 mL) 및 물 (1 mL) 의 용매 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물에 PEPPSI-Ipr (29 mg, 0.03 mmol) 및 Cs2CO3 (413 mg, 1 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃ 에서 마이크로웨이브 반응기에서 30 분 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 여과하고, 유기 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 Prep HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 로 정제하여 129 mg 의 4-(5-아미노-2-시클로프로필피리딘-3-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
실시예 76
6-시클로프로필-5-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)니코티노니트릴
4-(5-아미노-2-시클로프로필피리딘-3-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (21 mg, 0.058 mmol) 을 물 (1 mL) 및 진한 HCl (1 mL) 의 혼합물 중에 현탁시키고, 현탁물을 0℃ 로 냉각하고, 수중의 아질산나트륨 (4 mg, 0.058 mmol) 의 용액을 서서히 첨가하였다. 5 분 후에, 반응 혼합물을 NaHCO3 용액을 첨가함으로써 중화시켰다. 이후, 수득한 현탁물을 실온에서 수중의 구리 (I) 시아나이드 (5 mg, 0.058 mmol) 및 나트륨 시아나이드 (6 mg, 0.11 mmol) 의 용액에 앨리쿼트(aliquot) 로 첨가하였다. 30 분 동안 70℃ 로 가열하였다. EtOAc 로 추출하고, 유기 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 Prep HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 로 정제하여 1.2 mg 의 6-시클로프로필-5-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)니코티노니트릴을 수득하였다.
실시예 77
4-(5-브로모-2-시클로프로필피리딘-3-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
4-(5-아미노-2-시클로프로필피리딘-3-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (75 mg, 0.21 mmol) 을 아세토니트릴 (2 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 tert-부틸 니트라이트 (32 mg, 0.31 mmol) 및 CuBr2 (56 mg, 0.25 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 염수로 세정하고, 유기 용매를 증발시키고, Prep HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 로 정제하여 6 mg 의 4-(5-브로모-2-시클로프로필피리딘-3-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
실시예 78
N-(6-시클로프로필-5-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피리딘-3-일)아세트아미드
4-(5-아미노-2-시클로프로필피리딘-3-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (75 mg, 0.21 mmol) 을 아세토니트릴 (2 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 tert-부틸 니트라이트 (32 mg, 0.31 mmol) 및 CuBr2 (56 mg, 0.25 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 염수로 세정하고, 유기 용매를 증발시키고, Prep HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 로 정제하여 16 mg 의 N-(6-시클로프로필-5-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피리딘-3-일)아세트아미드를 수득하였다.
실시예 79
4-(4-브로모-2-시클로프로필피리딘-3-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
4-(4-브로모-2-시클로프로필피리딘-3-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 4-(5-브로모-2-시클로프로필피리딘-3-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 80
4-(2,4-디시클로프로필피리딘-3-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
4-(4-브로모-2-시클로프로필피리딘-3-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (17 mg, 0.04 mmol) 및 시클로프로필 보론산 (100 mg, 1.2 mmol) 을 디옥산 (2 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물에 K3PO4 (50 mg, 0.24 mol) 및 디클로로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 디클로로메탄 (10 mg, 0.012 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 염수로 세정하고, 유기 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 Prep HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 로 정제하여 5.4 mg 의 4-(2,4-디시클로프로필피리딘-3-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
실시예 81
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
단계 1:
탈기된 디옥산 (120 mL) 을 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-요오도-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (6 g, 16.9 mmol), dppfPdCl2 (630 mg, 5%), KOAc, (3.3 g, 2 당량) 및 비스피나콜레이토 디보론 (8.6 g, 2 당량) 을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 초음파처리하여 덩어리를 제거한 후, 밤새 120℃ 로 가열하였다. 반응을 TLC 및 HPLC 분석을 통해 완료시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 건조-적재하고, 플래시 크로마토그래피 (rf 0.4 (에틸 아세테이트 중), 에틸 아세테이트/메탄올로 용리) 로 정제하였다. 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 단리하고, 밤새 고진공 건조 처리시켰는데, NMR 에 의한 것으로는 등량의 피나콜 부산물을 함유하였다.
단계 2:
질소 하에 5-브로모-6-(트리플루오로메톡시)퀴놀린 (6-트리플루오로메톡시퀴놀린의 브롬화로 수득) (50 mg, 0.17 mmol), 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (91 mg, 0.26 mmol), 디클로로 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로로메탄 (12.7 mg, 0.02 mmol), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센 (0.2 mL, 1.37 mmol), DMSO (0.2 mL) 및 물 (0.2 mL) 의 용액을 120℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC 로 정제하여 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
실시예 82
4-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (0.05 g), 시판용 4-브로모-5,7-디플루오로퀴놀린 (0.137 g), Peppsi 촉매 (0.009 g), 및 Cs2CO3 (0.183 g) 의 혼합물을 N2 하에 물/디옥산 (각각 1 mL) 중에 140℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, 염수 (1 mL) 를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 휘발물을 진공 하에 제거하였다. 그 잔류물을 분취 HPLC (H2O 중 MeCN 5-95%) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 83
4-(5,8-디플루오로퀴놀린-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
4-(5,8-디플루오로퀴놀린-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 실시예 82 와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 84
4-(5-클로로퀴놀린-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
보론산 (0.05 g), 브로마이드 (0.137 g), Peppsi 촉매 (0.009 g), Cs2CO3 (0.183 g) 을 N2 하에 물/디옥산 (각각 1 mL) 중에 140℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, 염수 (1 mL) 를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 휘발물을 진공 하에 제거하였다. 그 잔류물을 분취 HPLC (H2O 중 MeCN 5-95%) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
하기 화합물을 적절한 브로모 또는 클로로 유도체를 사용해 실시예 82 와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 85
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 86
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 87
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 88
4-(6-시클로프로필퀴놀린-5-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 89
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(3-메틸퀴놀린-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 90
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(3-메틸신놀린-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 91
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 92
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(2,6-디메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 93
4-(3-클로로퀴놀린-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 94
4-(6-(디플루오로메톡시)퀴놀린-5-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 95
4-(3-클로로-8-플루오로퀴놀린-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 96
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(2-메틸벤조[d]티아졸-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 97
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 98
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸-1,7-나프티리딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 99
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(8-메톡시-3-메틸퀴놀린-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 100
4-(3-클로로-2-메틸퀴놀린-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 101
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(3-에틸-2-메틸퀴놀린-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 102
4-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-메틸퀴놀린-8-카르보니트릴
실시예 103
4-(3-(디플루오로메틸)퀴놀린-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 104
4-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)신놀린-3-카르복실산
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (100.0 mg, 0.282 mmol) 및 메틸 4-클로로신놀린-3-카르복실레이트 (94.0 mg, 0.422 mmol) 의 혼합물을 DMSO (1 mL) 및 물 (1 mL) 중에 1,8-디아자바이시클로운데-7-센 (DBU, 300.0 mg, 1.971 mmol, 7.0 당량) 의 존재 하에 PdCl2dppf·CH2Cl2 (20.6 mg, 0.028 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 110℃ 에서 12 분 동안 오일 배쓰에서 가열하였다. 반응 혼합물을 HPLC 로 정제하여 4-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)신놀린-3-카르복실산을 수득하였다.
실시예 105
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(3-메틸이소퀴놀린-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(3-메틸이소퀴놀린-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 실시예 104 와 유사한 방식으로 4-요오도-3-메틸이소퀴놀린으로부터 제조하였다.
실시예 106
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(2-메틸나프탈렌-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
2-5 mL Smith Process Vial 에 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-요오도-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (100.0 mg 0.282 mmol), (2-메틸나프탈렌-1-일)보론산 (176.0 mg, 0.946 mmol, 3.36 당량), PEPPSI-iPr (19.2 mg, 0.028 mmol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3 (337.0 mg, 1.126 mmol, 4 당량) 을 두었다. 상기 혼합물을 N2 하에 1,4-디옥산 (1.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 150℃ 에서 75 분 동안 마이크로웨이브 반응기 (Biotage Optimizer) 를 사용해 가열하였다. 수성 워크업 후에, 미정제 생성물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 20:80) 로 정제하여 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(2-메틸나프탈렌-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
실시예 107
4-(2-(디플루오로메틸)-3-메틸퀴놀린-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
4-(2-(디플루오로메틸)-3-메틸퀴놀린-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 실시예 104 와 유사한 방식으로 2-(디플루오로메틸)-4-요오도-3-메틸퀴놀린으로부터 제조하였다.
실시예 108
4-클로로-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
0.5-2 mL Smith Process Vial 에 기재 (25.0 mg, 0.067 mmol) 및 NCS (36.3 mg, 0.135 mmol) 를 THF (2 mL) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 오일 배쓰에서 가열하였다. 반응 혼합물을 HPLC (5-95% 아세토니트릴:물 (0.05% 트리플루오로아세트산을 포함), Phenomenex Luna C18 컬럼 상에) 로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 109
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(8-플루오로-6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
단계 1:
3,5-디시클로프로필이속사졸 (70.0 mg, 0.469 mmol) 을 실온에서 12 시간 동안 CH2Cl2 중에 NBS (167.0 mg, 0.938 mmol, 2 당량) 로 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 87:13) 상에 직접 적재하여 5-브로모-8-플루오로-6-메틸퀴놀린을 수득하였다.
C9H10BrON. MS. m/z 239.9 (M-1+1), 241.9 (M+1+1).
단계 2:
실시예 110,
실시예 111, 및
실시예 112
7-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-요오도-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (60 mg, 0.16 mmol) 을 마이크로웨이브 바이알에 둔 후, PEPPSI (11 mg, 0.016 mmol) 및 탄산세슘 (158.9 mg, 4.9 mmol) 을 첨가하였다. 이후, 물질을 1.5 mL 의 DME 및 1.5 mL 의 물 중에 용해시켰다. 이후, 바이알을 마이크로웨이브에 두었는데, 여기서 이를 1 시간 동안 165℃ 로 가열하였다. 이후, 미정제 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 수합한 유기층을 염수로 세정하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, HPLC 를 통해 정제하여 7-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
실시예 113
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(1-(4-플루오로페닐)비닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-요오도-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (100 mg, 0.28 mmol), 1-(4-플루오로페닐)비닐보론산, 피나콜 에스테르 (209.59 mg, 0.84 mmol), PEPPSITM-IPr 촉매 (19.19 mg, 0.03 mmol), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센 용액 (0.25 ml, 1.69 mmol) 을 밀봉된 마이크로웨이브 바이알에서 1-메틸-2-피롤리디논 (6 ml) 및 물 (3 ml) 중에서 혼합하고, 마이크로웨이브 반응기에서 30 분 동안 110℃ 로 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 이후에는 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 실리카 겔 (헥산/EtOAc), 이후에는 분취 HPLC 로의 정제를 통해 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(1-(4-플루오로페닐)비닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
하기 화합물(들) 을 적절하게 치환된 보론산 또는 에스테르를 사용해 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 114
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(2-(모르폴리노메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 115
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
5 mL 에탄올 중의 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(1-(4-플루오로페닐)비닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (60 mg, 0.172 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐 (20 mg) 의 현탁물을 수소 기체로 퍼징하고, 2 시간 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 분취 HPLC 로 정제하였는데, 이를 통해 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
실시예 116
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-에틸-7-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
단계 1:
4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-요오도-6-니트로아닐린 (4 g, 11.1 mmol) 을 100 mL DCM 중에 용해시키고, 용액에 피리딘 (2.7 mL, 33.3 mmol) 을 첨가한 후에, 아르곤 하에 0℃ 로 냉각하였다. 이후, 용액에 트리플산 무수물 (3 g, 14.5 mmol) 을 적가한 후에, 반응물을 밤새 실온으로 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 교반 DCM/물에 서서히 현탁시킨 후, DCM 으로 3 회 추출하였다. 이후, 유기물을 물, 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 오일로서 미정제 N-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-요오도-6-니트로페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 수득하였다.
단계 2:
N-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-요오도-6-니트로페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (2.2 g, 4.83 mmol), 탄산세슘 (3.94 g, 12.08 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (100 ml) 의 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 상기 혼합물에 요오도에탄 (3.77 g, 24.17 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 밤새 45℃ 로 가열하였다. 미정제 혼합물을 EtOAc 및 물 중에서 희석하고, EtOAc 로 3 회 추출하였다. 유기물을 물, 수성 LiCl, 이후에는 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 증발 건조시켜 암흑색 오일로서 미정제 N-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-요오도-6-니트로페닐)-N-에틸-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 수득하였다.
단계 3:
미정제 N-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-요오도-6-니트로페닐)-N-에틸-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (1.5 g, 3.1 mmol) 를 100 mL 의 메탄올 중에 용해시켰다. 상기 혼합물에 메탄올 중의 1M 나트륨 메톡시드 (15.5 mL, 15.5 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 실온에서 완료될 때까지 교반하였다. 이후, 반응물을 15 mL 의 1M HCl 로 또는 pH 가 대략 중성일 때까지 켄칭한 후, 수성 염화암모늄으로 희석하였다. 메탄올을 감압 하에 제거한 후, 잔존 현탁물을 EtOAc 로 추출하였다. 용액을 물, 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 그 잔류물을 20 mL 의 에탄올 중에 용해시키고, 주석 클로라이드 (2.2 g, 11.62 mmol) 와 함께 밀봉된 압력관에 두었다. 상기 혼합물을 120℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 상기 혼합물에 1M NaOH (10 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이 시점에서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3 회) 로 추출하였다. 용액을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산/EtOAc) 로 정제하여 4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N1-에틸-6-요오도벤젠-1,2-디아민 (310 mg, 22%) 을 수득하였다.
단계 4:
4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N1-에틸-6-요오도벤젠-1,2-디아민 (105 mg, 0.29 mmol), 6-메틸퀴놀린-5-일보론산 (274.86 mg, 1.47 mmol), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센 (0.26 mL, 1.76 mmol), 1-메틸-2-피롤리디논 (5 mL), 및 물 (2 mL) 을 마이크로웨이브 바이알에 두고, 2 분 동안 사전-교반한 후, 15 분 동안 110℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 수성 염화암모늄으로 희석하고, EtOAc (3 회) 로 추출하였다. 유기물을 염화암모늄, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발 건조시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM/MeOH) 로 정제하여 4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N1-에틸-6-(6-메틸퀴놀린-5-일)벤젠-1,2-디아민을 수득하였다.
단계 5:
4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N1-에틸-6-(6-메틸퀴놀린-5-일)벤젠-1,2-디아민 (90 mg, 0.24 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (86.2 mg, 0.53 mmol) 을 밀봉 용기의 테트라히드로푸란 (10 ml) 에 첨가하고, 밤새 105℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 수성 염화암모늄 중에 희석하고, EtOAc (3 회) 로 추출하였다. 유기물을 염화암모늄, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발 건조시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM/MeOH) 이후에는 분취 HPLC 로 정제하여 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-에틸-7-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
실시예 117
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
단계 1:
4-브로모-2-클로로아닐린 (5000 mg, 24.22 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (40 ml) 및 1,2-디메톡시에탄 (50 ml) 중에 용해시킨 후, 아르곤 하에 0℃ 로 냉각하였다. 상기 혼합물에 2-피콜린 보란 착물 (12951.34 mg, 121.08 mmol) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 110℃ 에서 90 분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 물질을 1N HCl 중에서 용해시키고, 110℃ 에서 30 분 교반하였다. 이후, 미정제 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc (3 회) 로 추출하였다. 유기물을 물, 이후에는 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 미정제 물질을 용리액으로서 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-2-클로로-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아닐린을 수득하였다.
단계 2:
120 mL DME:H2O (2:1) 중의 4-브로모-2-클로로-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아닐린 (5280 mg, 18.3 mmol), 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산, 피나콜 에스테르 (4082.76 mg, 18.3 mmol), PEPPSITM-IPr 촉매 (1247.24 mg, 1.83 mmol), 탄산세슘 (17889.52 mg, 54.91 mmol) 의 혼합물을 아르곤 하에 90℃ 로 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 이후에는 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 실리카 겔 (헥산/EtOAc) 상의 정제를 통해 2-클로로-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아닐린을 수득하였다.
단계 3:
2-클로로-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아닐린 (200 mg, 0.66 mmol) 을 디클로로메탄 (10 mL) 및 아세토니트릴 (10 mL) 중에 용해시키고, 아르곤 하에 0℃ 로 냉각하였다. 반응 혼합물에 0.5M 니트로늄 테트라플루오로보레이트 (1.84 ml) 를 20 분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 3 시간 후에, 반응 혼합물을 0℃ 로 다시 냉각하고, 술폴란 (1.84 ml) 중의 0.5M 니트로늄 테트라플루오로보레이트를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용매를 감압 하에 제거하고, 그 잔류물을 EtOAc 중에서 용해시키고, 용액을 수성 NaHCO3, 이후에는 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 암적색 오일/액체를 수득하였다. 상기 물질을 2 mL 의 에탄올 및 2 mL 의 아세트산 중에 용해시켰다. 용액에 아연 분진을 첨가하고, 현탁물을 교반하였다. 교반 30 분 후에, 아연 분진을 여과해내고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 그 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 용액을 수성 NaHCO3, 이후에는 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산/EtOAc) 로 정제하여 밝은 착색 오일로서 6-클로로-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N1-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠-1,2-디아민을 수득하였다.
실시예 118
하기 화합물을 실시예 117 과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 119
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-7-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-요오도-N-메틸-6-니트로아닐린
4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-요오도-6-니트로아닐린 (1000 mg, 2.78 mmol, 1 당량) 을 함유하는 플라스크에 DMF (15 mL, 0.2M), 탄산세슘 (1.4 mg, 4.17 mmol, 1.5 당량) 및 요오도메탄 (260 μL, 4.17 mmol, 1.5 당량) 을 첨가하였다. 1 시간 후에, 반응물을 물로 켄칭하고, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 정제를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 수행하여 4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-요오도-N-메틸-6-니트로아닐린 (615 mg, 60%) 을 수득하였다.
LCMS (m/z +1) 373.
단계 2: 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-7-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-요오도-N-메틸-6-니트로아닐린 (610 mg, 1.64 mmol, 1 당량) 을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 EtOH (12 mL, 0.25M) 및 주석 (II) 클로라이드 (622 mg, 3.28 mmol, 2 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 110℃ 에서 가열하였다. 이후, 반응물을 2N NaOH 용액 중에서 20 분 동안 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 정제를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 수행하여 4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-요오도-N1-메틸벤젠-1,2-디아민을 수득하였다.
LCMS (m/z +1) 344.02
단계 3: 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-요오도-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-요오도-N1-메틸벤젠-1,2-디아민 (299 mg, 0.87 mmol, 1 당량) 을 함유하는 플라스크에 THF (8 mL) 및 CDI (282 mg, 1.74 mmol, 2 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 120℃ 에서 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 고체를 디에틸 에테르로 분쇄하여 밝은 황색 고체로서 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-요오도-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
LCMS (m/z +1) 370.00.
단계 4:
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-요오도-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (40 mg, 0.11 mmol, 1 당량) 을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 DME-H2O (20 mL, 0.2M, 2/1, v/v) 중에 3,5-6-메틸퀴놀린-5-일보론산 (51 mg, 0.27 mmol, 2.5 당량), Cs2CO3 (141 mg, 0.43 mmol, 4 당량) 및 PEPPSITM-IPr 촉매 (8 mg, 0.02 mmol, 0.1 당량) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 140℃ 로 가열하였다. 2 시간 후에, 반응을 완료시켰다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, 물, 포화 NH4Cl 로 세정하였다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 이를 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 정제를 역상 HPLC 로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 120
7-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-요오도-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (40 mg, 0.11 mmol, 1 당량) 을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일보론산 (72 mg, 0.32 mmol, 3 당량), Cs2CO3 (141 mg, 0.43 mmol, 4 당량) 및 PEPPSITM-IPr 촉매 (8 mg, 0.02 mmol, 0.1 당량) 및 DME-H2O (20 mL, 0.2M, 2/1, v/v) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 140℃ 로 가열하였다. 1 시간 후에, 반응을 완료시켰다. 냉각 후에, 반응물을 EtOAc 로 추출하고, 유기 용액을 물, 포화 NH4Cl 로 세정하였다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 이를 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 그 잔류물의 정제를 역상 HPLC 로 수행하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 121
5,7-비스(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-요오도-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (40 mg, 0.11 mmol, 1 당량) 을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (72 mg, 0.32 mmol, 3 당량), Cs2CO3 (141 mg, 0.43 mmol, 4 당량), PEPPSITM-IPr 촉매 (8 mg, 0.02 mmol, 0.1 당량) 및 DME-H2O (20 mL, 0.2M, 2/1, v/v) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 140℃ 로 가열하였다. 1 시간 후에, 반응을 완료시켰다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, 유기 용액을 물, 포화 NH4Cl 로 세정하였다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 이를 여과하고, 농축 건조시켰다. 수득한 고체를 EtOAc 로 세정하였다. 그 잔류물의 정제를 역상 HPLC 로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 122
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(1-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (40 mg, 0.11 mmol, 1 당량) 을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 5-브로모-1-에틸-4-메틸-1H-피라졸 11 (64 mg, 0.34 mmol, 3 당량), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (9 mg, 0.011 mmol, 0.1 당량), DBU (101 μL, 6 당량) 및 DMSO-H2O (4 mL, 0.2M, 2/1, v/v) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 마이크로웨이브로 120℃ 로 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 정제를 역상 HPLC 로 수행하였다.
실시예 123
5-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (100 mg, 0.28 mmol, 1 당량) 을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 5-브로모-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (130 mg, 0.30 mmol, 2.5 당량), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (23 mg, 0.03 mmol, 0.1 당량) 및 DBU (253 μL, 1.69 mmol, 6 당량) 를 첨가하고, DMSO-H2O (4 mL, 0.2M, 2/1, v/v) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 30 분 동안 마이크로웨이브로 120℃ 로 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시킨 후, 정제를 역상 HPLC 로 수행하였다.
실시예 124
1-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-요오도-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
압력관의 4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-요오도-N1-메틸벤젠-1,2-디아민 (1.89 g, 5.5 mmol, 1 당량) 의 혼합물에 THF (5 mL) 및 CDI (2.67 g, 18.5 mmol, 3 당량) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 120℃ 로 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, HPLC 로 정제하여 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-요오도-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
LCMS (m/z +1) 370.16.
단계 2: N-시클로프로필-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-요오도-6-니트로아닐린
압력관의 4-(4-브로모-3-요오도-5-니트로페닐)-3,5-디메틸이속사졸 (1 g, 2.36 mmol, 1 당량) 의 혼합물에 NMP (10 mL) 및 시클로프로필아민 (982 μL, 14.2 mmol, 6 당량) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 130℃ 로 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-시클로프로필-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-요오도-6-니트로아닐린을 수득하였다.
LCMS (m/z +1) 400.02
단계 3: 1-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-요오도-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
압력관의 N1-시클로프로필-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-요오도벤젠-1,2-디아민 (170 mg, 0.46 mmol, 1 당량) 의 혼합물에 THF (5 mL) 및 CDI (223 mg, 1.38 mmol, 3 당량) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 120℃ 로 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, HPLC 로 정제하여 1-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-요오도-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다. LCMS (m/z +1) 396.3.
단계 4:
1-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-요오도-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (25 mg, 0.063 mmol, 1 당량) 을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 3,5-6-메틸퀴놀린-5-일보론산 (71 mg, 0.38 mmol, 6 당량), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (11 mg, 0.013 mmol, 0.1 당량) 및 DBU (76 μL, 0.51 mmol, 8 당량) 를 첨가하고, DMSO-H2O (4 mL, 0.2M, 2/1, v/v) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 30 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 140℃ 로 가열하였다. 정제를 역상 HPLC 로 수행하였다.
실시예 125, 및
실시예 126
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
및
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (100 mg, 0.28 mmol, 1 당량) 을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 5-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴놀론 (140 mg, 0.56 mmol, 2 당량), Cs2CO3 (450 mg, 1.41 mmol, 5 당량) 및 PEPPSITM-IPr 촉매 (45 mg, 0.056 mmol, 0.2 당량) 를 첨가하고, DME-H2O (4 mL, 0.2M, 2/1, v/v) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 30 분 동안 마이크로웨이브로 120℃ 로 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 정제를 역상 HPLC 로 수행하였다.
실시예 127 및
실시예 128
(S)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
및
(R)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
HPLC 키랄 분리를 사용해 미정제물을 분리시켜 2 개의 아트로프이성질체를 수득하였다.
실시예 129
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-7-(6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (30 mg, 0.08 mmol, 1 당량) 을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 5-브로모-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린 (68 mg, 0.24 mmol, 3 당량), Cs2CO3 (105 mg, 0.33 mmol, 4 당량) 및 PEPPSITM-IPr 촉매 (11 mg, 0.016 mmol, 0.2 당량) 를 첨가하고, DME-H2O (4 mL, 0.2M, 2/1, v/v) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 30 분 동안 마이크로웨이브로 120℃ 로 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시킨 후, 정제를 역상 HPLC 로 수행하였다.
실시예 130
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-7-(6-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (52 mg, 0.14 mmol, 1 당량) 을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 5-브로모-6-(트리플루오로메톡시)퀴놀린 (124 mg, 0.42 mmol, 3 당량), Cs2CO3 (230 mg, 0.70 mmol, 5 당량) 및 PEPPSITM-IPr 촉매 (9.5 mg, 0.014 mmol, 0.1 당량) 를 첨가하고, DME-H2O (4 mL, 0.2M, 2/1, v/v) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 30 분 동안 마이크로웨이브로 120℃ 로 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시킨 후, 정제를 역상 HPLC 로 수행하였다.
실시예 131
4-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-메틸퀴놀린 1-옥시드
디클로로메탄 (0.5 mL) 및 메탄올 (0.5 mL) 중의 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(3-메틸퀴놀린-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (30 mg, 0.08 mmol) 및 mCPBA (100 mg, 0.58 mmol) 의 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 나트륨 술파이트 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 역상 HPLC 로 정제하였다.
실시예 132
(R)-5-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-6-메틸퀴놀린 1-옥시드
실시예 133
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시디(피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
부틸리튬 (헥산 중 1.6M 용액, 24 mL, 38 mmol) 을 -78℃ 에서 메틸-THF (100 mL) 중의 2-브로모피리딘 (3.7 mL, 38 mmol) 의 용액에 20 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 20 mL 의 메틸-THF 중의 메틸 2,3-디아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤조에이트 (2.0 g, 7.7 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 30 분 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (90:9:1 에틸 아세테이트/메탄올/수산화암모늄) 로 정제하여 주황색 분말로서 (2,3-디아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)디(피리딘-2-일)메탄올을 수득하였다.
CDI (1.1 g, 6 mmol) 를 THF (10 mL) 중의 (2,3-디아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)디(피리딘-2-일)메탄올 (1.43 g, 3.7 mmol) 의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 mL 물 및 100 mL 에틸 아세테이트로 희석하고, 초음파처리하고, 여과하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
하기 화합물을 2-피리딜-6-마그네슘브로마이드를 사용해 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시디(피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온과 유사하게 제조하였다.
실시예 134
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시비스(6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 135
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(1-히드록시-2-메틸-1-(피리딘-2-일)부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
단계 1:
메틸 에스테르 (25 g, 0.096 mol) 를 MeOH (400 mL) 및 1M NaOH (200 mL) 의 혼합물 중에 용해시키고, 공기 응축기를 부착시키고, 반응물을 1.5 시간 동안 60℃ 로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 이후, 그 잔류물을 최소량의 물로 희석하고, pH 6-7 이 될때까지 1M HCl 로 중화시켰다. 그 침전물을 진공 여과로 수합하고, MeOH 중에서 용해시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 분말로서 2,3-디아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤조산을 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
C12H13N3O3 248.1 (M + 1)
2,3-디아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤조산 (22 g, 0.089 mol) 을 DMF (C=3.0M) 중에 용해시키고, HATU (1.3 당량), DIPEA (7 당량) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (2.5 당량) 를 한번에 첨가하고, 반응물을 공기 하에 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 용액을 NaHCO3 으로 1 회 및 염수로 3 회 세정하였다. 미정제물을 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 밝은 갈색 분말로서 2,3-디아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-메톡시-N-메틸벤자미드를 수득하였다.
2,3-디아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-메톡시-N-메틸벤자미드 (25 g, 0.086 mol) 를 테트라에틸오르토카르보네이트 및 AcOH 의 1:1 혼합물 (전체 32 mL) 중에 용해시키고, 공기 하에 실온에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 실온에서 농축시키고, 미정제 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 용액을 바이카르브로 3 회, 물로 1 회 세정하고, 유기층을 진공에서 농축시켜 암흑색 오일로서 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-N-메톡시-N-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복사미드를 수득하였다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-N-메톡시-N-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복사미드 (23 g, 0.067 mol) 를 THF (80 mL, 1.0M) 중에 용해시키고, Boc2O (2 당량), DMAP (0.4 당량), 및 트리에틸아민 (3.5 당량) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 공기 하에 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (80-100% EtOAc/hex) 로 정제하여 백색 분말로서 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-(메톡시(메틸)카르바모일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득하였다.
2-브로모피리딘 (4.5 mmol, 2 당량) 을 2-MeTHF (C=0.15M) 중에 용해시키고, Ar 하에 -78℃ 로 냉각하였다. n-BuLi (1.6M, 2 당량) 를 15 분에 걸쳐 용액에 적가하고, 반응물을 -78℃ 에서 1 시간 동안 교반시켰다. tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-(메톡시(메틸)카르바모일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (1 g, 2.25 mmol) 를 최소량의 2-MeTHF 중에 용해시키고, 반응물에 시린지를 통해 한번에 첨가한 후, 반응물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc 로 희석하고, 염수로 2 회 세정하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 분말로서 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-피콜리노일-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (300 mg, 29%) 및 옅은 황색 분말로서 (6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메타논 (460 mg, 56%) 을 수득하였다.
(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메타논 (20 mg, 0.055 mmol) 을 아르곤 하에 건조 THF (0.55 mL) 중에 용해시켰다. Sec-부틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 1.0M, 0.27 mL, 0.28 mmol) 를 적가하고, 반응물을 10 분 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 켄칭하고, 농축시키고, 역상 HPLC 로 정제하여 1-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-메틸-1-(피리딘-2-일)부탄-1-올 중간체를 수득하였다. 중간체를 0.5 mL EtOH 및 0.3 mL 4.0M HCl/디옥산 중에서 용해시키고, 1 시간 동안 65℃ 로 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 역상 HPLC 로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 136
4-(시클로프로필(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메타논 (40 mg, 0.11 mmol) 을 건조 THF (1.1 mL) 중에 용해시키고, 시클로프로필마그네슘 브로마이드 (디에틸에테르 중 0.5M, 1.1 mL, 0.55 mmol) 를 실온에서 적가하고, 반응물을 10 분 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 켄칭하고, 농축시키고, 역상 HPLC 로 정제하여 시클로프로필(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메탄올 중간체를 수득하였는데, 이를 1.0 mL EtOH 및 0.7 mL 4.0M HCl/디옥산 중에 용해시키고, 2 시간 동안 65℃ 에서 가열하였다. 이후, 반응물을 농축시키고, 역상 HPLC 로 정제하여 백색 분말로서 목적하는 생성물을 수득하였다.
C21H20N4O3 377.3 (M+1)
실시예 137
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(1-히드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메타논 (20 mg, 0.055 mmol) 을 건조 THF (0.5 mL) 중에 용해시키고, 에틸마그네슘 브로마이드 (1.0M, 0.27 mL, 0.27 mmol) 를 적가하였다. 반응물을 실온에서 10 분 동안 교반시킨 후, EtOH (1 mL) 및 4.0M HCl/디옥산 (0.5 mL) 의 혼합물을 첨가하고, 반응물을 3 시간 동안 65℃ 로 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 역상 HPLC 로 정제하여 백색 분말로서 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 138
4-(시클로펜틸(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메타논 (50 mg, 0.14 mmol) 을 아르곤 하에 건조 THF (1.4 mL) 중에 용해시키고, 0℃ 로 냉각하였다. 시클로펜틸마그네슘 클로라이드 (2.0M, 0.14 mL, 0.28 mmol) 를 적가하고, 반응물을 10 분 동안 교반시킨 후, 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 3 회 추출하고, 수합한 유기층을 물로 1 회 세정하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (1.5 mL) 및 4.0M HCl/디옥산 (0.75 mL) 중에서 용해시키고, 2 시간 동안 65℃ 로 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 역상 HPLC 로 정제하여 백색 분말로서 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 139
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(1-히드록시-1-(피리딘-2-일)펜트-4-엔-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
마그네슘 금속 (20 mg, 0.82 mmol) 을 THF (1.5 mL) 중에서 용해시키고, (브로모메틸) 시클로프로판 (100 mg, 0.71 mmol) 을 적가하고, 반응물을 1 시간 동안 65℃ 로 가열하였다. 이후, (시클로프로필메틸)마그네슘 브로마이드 (0.5M, 0.83 mL, 0.41 mmol) 를 건조 THF (1.4 mL) 중의 (6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메타논 (50 mg, 0.14 mmol) 의 용액에 적가하였는데, 이를 0℃ 로 냉각하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반시키고, 물로 켄칭하고, EtOAc 로 3 회 추출하였다. 수합한 유기층을 물로 1 회 세정하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (1.5 mL) 및 4.0M HCl/디옥산 (0.75 mL) 의 혼합물 중에 용해시키고, 2 시간 동안 65℃ 에서 가열하였다. 이후, 반응물을 농축시키고, 역상 HPLC 로 정제하여 백색 분말로서 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 140
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(4,4,4-트리플루오로-1-히드록시-1-(피리딘-2-일)부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메타논 (50 mg, 0.14 mmol) 을 건조 THF (1.4 mL) 중에 용해시키고, 0℃ 로 냉각하였다. (3,3,3-트리플루오로프로필)마그네슘 브로마이드 (0.5M, 0.55 mL, 0.28 mmol) 를 적가하고, 반응물을 10 분 동안 교반시킨 후, 물로 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc 로 3 회 추출하고, 수합한 유기층을 물로 1 회 세정하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (1.5 mL) 및 4.0M HCl/디옥산 (0.75 mL) 중에서 용해시키고, 2 시간 동안 65℃ 로 가열하고, 농축시킨 후, 역상 HPLC 로 정제하여 백색 분말로서 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 141
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(1-히드록시-2-메틸-1-(피리딘-2-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메타논 (50 mg, 0.14 mmol) 을 건조 THF (1.4 mL) 중에 용해시키고, 0℃ 로 냉각하였다. 이소프로필마그네슘 브로마이드 (2.0M, 0.14 mL, 0.28 mmol) 를 적가하고, 반응물을 10 분 동안 교반시킨 후, 물로 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc 로 3 회 추출하고, 수합한 유기층을 물로 1 회 세정하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (1.5 mL) 및 4.0M HCl/디옥산 (0.75 mL) 중에서 용해시키고, 2 시간 동안 65℃ 로 가열하고, 농축시킨 후, 역상 HPLC 로 정제하여 백색 분말로서 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 142
4-(시클로부틸(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메타논 (50 mg, 0.14 mmol) 을 건조 THF (1.4 mL) 중에 용해시키고, 0℃ 로 냉각하였다. 시클로부틸마그네슘 클로라이드 (0.5M, 1.1 mL, 0.55 mmol) 를 적가하고, 반응물을 10 분 동안 교반시킨 후, 물로 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc 로 3 회 추출하고, 수합한 유기층을 물로 1 회 세정하고, 농축시키고, 역상 HPLC 로 정제하여 시클로부틸(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메탄올 중간체를 수득하였다. 중간체를 EtOH (1.5 mL) 및 4.0M HCl/디옥산 중에서 용해시키고, 2 시간 동안 65℃ 로 가열하고, 농축시키고, 역상 HPLC 로 정제하여 백색 분말로서 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 143
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(1-히드록시-3,3-디메틸-1-(피리딘-2-일)부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메타논 (50 mg, 0.14 mmol) 을 건조 THF (1.4 mL) 중에 용해시키고, 0℃ 냉각하였다. 네오펜틸마그네슘 클로라이드 (1.0M, 0.55 mL, 0.55 mmol) 를 적가하고, 반응물을 10 분 동안 교반시킨 후, 물로 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc 로 3 회 추출하고, 수합한 유기층을 물로 1 회 세정하고, 농축시키고, 역상 HPLC 로 정제하여 1-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3,3-디메틸-1-(피리딘-2-일)부탄-1-올 중간체를 수득하였다. 중간체를 EtOH (1.5 mL) 및 4.0M HCl/디옥산 중에서 용해시키고, 2 시간 동안 65℃ 로 가열하고, 농축시키고, 역상 HPLC 로 정제하여 백색 분말로서 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 144
4-(시클로헥실(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메타논 (50 mg, 0.14 mmol) 을 건조 THF (1.4 mL) 중에 용해시키고, 0℃ 로 냉각하였다. 시클로헥실마그네슘 클로라이드 (2.0M, 0.21 mL, 0.41 mmol) 를 적가하고, 반응물을 10 분 동안 교반시킨 후, 물로 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc 로 3 회 추출하고, 수합한 유기층을 물로 1 회 세정하고, 농축시키고, 역상 HPLC 로 정제하여 시클로헥실(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메탄올 중간체를 수득하였다. 중간체를 EtOH (1.5 mL) 및 0.2 mL 진한 HCl 중에서 용해시키고, 2 시간 동안 65℃ 로 가열하고, 농축시켜 백색 분말로서 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 145
4-((6-클로로피리딘-2-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
-78℃ 로 냉각한 2-MeTHF (1.5 mL) 중의 2-브로모-6-클로로피리딘 (83 mg, 0.43 mmol) 의 용액에 n-BuLi (1.6M, 0.27 mL, 0.43 mmol) 를 적가하고, 반응물을 40 분 동안 교반시켰다. 2-MeTHF (0.5 mL) 중의 (6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메타논 (100 mg, 0.22 mmol) 의 용액을 반응물에 첨가하고, 반응물을 추가의 10 분 동안 -78℃ 에서 교반시킨 후, 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 3 회 추출하고, 수합한 유기층을 물로 1 회 세정하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 (6-클로로피리딘-2-일)(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메탄올 (51 mg, 41%) 을 수득하였다. 고체 (26.5 mg, 0.055 mmol) 를 EtOH (1 mL) 및 4M HCl/디옥산 (0.5 mL) 중에서 용해시키고, 2 시간 동안 65℃ 에서 가열한 후, 농축시켜 옅은 황색 분말로서 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 146
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)(피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
2-메톡시에탄올 (25 mg, 0.33 mmol) 을 THF (0.5 mL) 중에 용해시키고, 0℃ 로 냉각하였다. 수소화나트륨 (8 mg, 0.33 mmol) 을 한번에 첨가하고, 반응물을 실온이 되게끔 하고, 10 분 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 다시 0℃ 로 냉각하고, tert-부틸 4-((6-클로로피리딘-2-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (24 mg, 0.04 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 밀봉하고, 밤새 80℃ 로 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 그 잔류물을 EtOH (1.5 mL) 및 4M HCl/디옥산 (0.5 mL) 중에서 용해시키고, 2 시간 동안 60℃ 에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 여과하여 나트륨 염을 제거하였다. 그 여과물을 농축시켜 갈색 필름으로서 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 147
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(6-메틸피리딘-2-일)(피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
질소 하에 교반하면서 2-구, 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 2 mL 의 2-메틸테트라히드로푸란 중의 6-브로모-2-피콜린 (28.6 mg, 0.177 mmol) 의 용액을 드라이 아이스/아세톤 배쓰에서 -78℃ 로 냉각하였다. 상기 교반 용액에 헥산 중의 1.42M n-부틸리튬 용액 (0.12 mL, 0.17 mmol) 을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. Tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-피콜리노일-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (34.8 mg, 0.0752 mmol) 를 1 mL 의 2-메틸테트라히드로푸란의 용액 중에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 30 분 동안 가온한 후, 반응물을 염수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 분리시키고, 저장하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 디캔팅하고, 농축시켰다. C31H33N5O5. 556.1 (M+1).
미정제 중간체를 2 mL 의 에탄올 중에서 용해시키고, 마이크로웨이브 바이알로 옮겼다. 디옥산 중의 4M 염산 (0.10 mL, 0.40 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 70℃ 에서 1 시간 동안 또는 반응이 완료될 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성물을 황색 오일로서 분취 HPLC 로 단리하였다.
실시예 148
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((6-에틸피리딘-2-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 162 에서 사용되는 바와 유사한 절차를 사용해 중간체 (C32H35N5O5. 570.1(M+1)) 를 생성하였는데, 이를 직접 탈보호 단계에 적용하여 황색 오일을 수득하였다.
실시예 149
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(페닐)(피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
질소 하에 교반하면서 2-구, 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 2 mL 의 테트라히드로푸란 중의 (6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메타논 (31.5 mg, 0.0870 mmol) 의 용액을 0℃ 로 냉각하였다. 테트라히드로푸란 중의 페닐마그네슘 클로라이드 (0.13 mL, 0.26 mmol) 의 2M 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 실온으로 30 분 동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 2M 수성 염산으로 켄칭하고, 수성 나트륨 바이카르보네이트로 중화시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 수합한 유기층을 농축시키고, 직접 탈보호 단계에 적용하였다. C26H24N4O3, 441.1 (M+1).
미정제 중간체를 3 mL 의 에탄올 중에 용해시키고, 마이크로웨이브 바이알로 옮겼다. 디옥산 중의 염산 (0.10 mL, 0.40 mmol) 을 첨가하고, 반응 바이알을 밀봉하고, 70℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성물을 분취 HPLC 로 백색 고체로서 단리하였다.
실시예 150
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((3-에틸페닐)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
질소 하에 교반하면서 2-구, 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 1-브로모-3-에틸벤젠 (43.2 mg, 0.233 mmol) 을 2 mL 의 테트라히드로푸란 중에 -78℃ 로 냉각하였다. 펜탄 중의 tert-부틸리튬 (310 μL, 0.456 mmol) 의 1.47M 용액을 적가하고, 반응물을 15 분 동안 교반시켰다. 1 mL 의 테트라히드로푸란의 용액에 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-피콜리노일-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (35.0 mg, 0.0757 mmol) 를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하면서 질소 하에 15 분 동안 또는 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 서서히 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 분리시키고, 저장하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기층을 수합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 디캔팅하고, 농축시켰다.
미정제 중간체를 1 mL 의 에탄올 중에 용해시키고, 마이크로웨이브 바이알로 옮긴 후, 디옥산 중의 4M 염산 (0.100 mL, 0.400 mmol) 을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 70℃ 에서 1 시간 동안 또는 반응이 완료될 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 분취 HPLC 로 단리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 151
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(피리딘-2-일)(m-톨릴)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 165 에서 사용되는 바와 유사한 절차를 사용해 중간체 (C27H26N4O3, 455.1 (M+1)) 를 생성하였는데, 이를 직접 탈보호 단계에 적용하여 황색 고체 (7.7 mg, 23%) 를 수득하였다.
실시예 152
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(3-메톡시페닐)(피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 166 의 화합물을 합성하는데 사용되는 바와 유사한 절차를 사용해 백색 고체로서 생성물을 생성하였다.
실시예 153
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((7-플루오로퀴놀린-2-일)(히드록시)(페닐)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 제조
Tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-(메톡시(메틸)카르바모일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 THF (3 mL) 중에 용해시켰다. 용액에 -78℃ 에서 페닐 마그네슘 클로라이드 (THF 중 2M, 0.508 mmol, 0.254 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 첨가 후에, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 반응물을 17 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL) 로 켄칭하였다. 그 전체를 AcOEt (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 7:1 에서 3:1) 로 정제하여 tert-부틸 4-벤조일-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득하였다.
C26H27N3O5. MS. m/z 462.2 (M+1).
THF (2 mL) 중의 7-플루오로-2-브로모퀴놀린 (54.1 mg) 의 용액에 -78℃ 에서 BuLi (1.6M, 0.25 mL) 를 첨가하였다. 5 분 후에, THF (1 mL) 중의 페닐 케톤 (60.0 mg) 의 용액을 -78℃ 에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 즉시 가온시키고, 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL) 로 켄칭하였다. 그 전체를 AcOEt (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 TFA 로 처리하여 Boc 기를 절단하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 7:1 에서 3:1) 로 정제하여 tert-부틸 4-벤조일-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (18.0 mg) 를 수득하였다. tert-부틸 4-벤조일-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트. C26H27N3O5. MS. m/z 509.2 (M+1).
Tert-부틸 4-벤조일-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (18.0 mg) 를 EtOH (2 mL) 및 4M HCl/디옥산 (2 mL) 에 용해시켰다. 용액을 70℃ 에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL) 로 켄칭하였다. 그 전체를 EtOAc (30 mL x 3) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (50 mL) 로 세정하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 7:1 에서 3:1) 로 정제하여 tert-부틸 4-벤조일-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 154
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(페닐)(퀴놀린-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(페닐)(퀴놀린-2-일)메탄올을 tert-부틸 4-벤조일-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트로 유사한 방식으로 합성하였다.
C30H26N4O3. MS. m/z 491.2 (M+1).
실시예 155
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(피리딘-2-일)(퀴놀린-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)(퀴놀린-2-일)메탄올을 tert-부틸 4-벤조일-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트로 유사한 방식으로 합성하였다. C29H25N5O3. MS. m/z 492.2 (M+1).
실시예 156
1-tert-부틸 4-메틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1,4-디카르복실레이트
메틸 2-플루오로-3-니트로벤조에이트 (25 g, 0.126 mol) 를 DCM (400 ml) 중에 용해시키고, 상기에 탄산칼륨 (34.7 g, 0.25 mol), 이후에는 메틸아민 (20.63 ml, 0.5 mol) 을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 완료시에, 반응물을 물로 희석하고, DCM (3x) 으로 추출한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 황색 고체로서 메틸 2-(메틸아미노)-3-니트로벤조에이트를 수득하였다.
메틸 2-(메틸아미노)-3-니트로벤조에이트 (25.5 g, 0.121 mol) 를 아세트산 (100 ml) 및 DCM (40 ml) 중에 용해시켰다. 별개의 플라스크로 브롬 (7.46 ml, 0.15 mol) 을 아세트산 (15 ml) 중에 용해시켰다. 이후, 제 1 용액을 추가 깔때기를 통해 브롬 용액에 서서히 첨가하고, 반응물을 90 분 동안 교반하였다. 이 시점에서, 반응물을 얼음 (200 g) 에 부었다. 얼음이 용융된 후에, DCM 을 첨가하고, 반응물을 DCM (3x) 으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하여 밝은 주황색 고체로서 메틸 5-브로모-2-(메틸아미노)-3-니트로벤조에이트를 수득하였다.
메틸 5-브로모-2-(메틸아미노)-3-니트로벤조에이트 (20.1 g, 96.5 mmol), 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (24.82 g, 111.25 mmol), PEPPSITM-IPr 촉매 (2.63 g, 3.86 mmol), 탄산세슘 (67.96 g, 208.59 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (100 ml) 및 물 (30 ml) 을 함께 혼합하고, 용액을 5 분 동안 탈기시킨 후, 1 시간 동안 110℃ 로 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 냉각하고, EtAc 및 물로 희석하고, EtAc (3x) 로 추출하였다. 유기물을 물, 이후에는 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 미정제 물질을 용리액으로서 EtAc/Hex 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(메틸아미노)-3-니트로벤조에이트 (20.5 g, 96%). 를 수득하였다.
압력관에서 메틸 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(메틸아미노)-3-니트로벤조에이트 (2000 mg, 6.55 mmol) 에 주석 클로라이드 (3726.66 mg, 19.65 mmol) 및 에탄올 (100 ml) 을 첨가하였다. 이후, 현탁물을 밀봉 용기에서 90 분 동안 120℃ 로 가열하였는데, 이 시점에서 반응물을 냉각한 다음, EtAc/1N NaOH 의 혼합물 중에 1 시간 동안 또는 침전이 형성될 때까지 교반하였다. 그 침전물을 여과하고, 미정제 혼합물을 EtAc 및 물 중에서 희석하고, EtAc 로 3x 추출하였다. 유기물을 물, 이후에는 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 용리액으로서 MeOH/DCM 을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 암흑 발포체로서 메틸 3-아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(메틸아미노)벤조에이트를 수득하였다 (1.1 g, 61%).
메틸 3-아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(메틸아미노)벤조에이트 (1.1 g, 4 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.3 g, 7.99 mmol) 을 밀봉된 압력관에서 테트라히드로푸란 (100 ml) 중에서 교반하였다. 반응물을 100℃ 로 가열하고, 밤새 반응시켰다. 다음날, 용매를 감압 하에 제거하였다. 물질을 최소의 DCM 중에서 슬러리화하고, 초음파처리하고, 여과하였다. 고체를 공기 건조시켜 황백색 분말로서 메틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트를 수득하였다 (417 mg, 35%).
메틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트 (410 mg, 1.36 mmol) 를 THF (10 ml) 중에 용해시키고, 상기에 디-tert-부틸 디카르보네이트 97% (593.97 mg, 2.72 mmol), 이후에는 4-(디메틸아미노)피리딘 (33.25 mg, 0.27 mmol) 및 마지막으로는 트리에틸아민 (0.57 ml, 4.08 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 아르곤 하에 3 시간 동안 또는 완료될 때까지 교반시켰다. 이후, 반응물을 EtAc 및 수성 염화암모늄 중에 희석하고, EtAc (3x) 로 추출하였다. 유기물을 염화암모늄, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 증발 건조시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 EtAc/헥산) 로 정제하여 불투명 오일로서 1-tert-부틸 4-메틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1,4-디카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 157
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-(히드록시디(피리딘-2-일)메틸)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
건조, 아르곤 퍼징된 플라스크에 5 mL THF 및 2-브로모피리딘 (0.06 ml, 0.62 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 -78℃ 로 냉각한 후, 10 분에 걸쳐 헥산 (0.43 ml) 중의 1.6M N-부틸리튬을 서서히 첨가하였다. 리티오 종을 30 분 동안 형성되게끔 하는데, 이 시점에서 0.5 mL THF 중의 1-tert-부틸 4-메틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1,4-디카르복실레이트 (50 mg, 0.12 mmol) 를 서서히 첨가하였다. 반응물을 -78℃ 에서 5 분 동안 교반한 후, 가온시켰다. 반응 용기가 0℃ 근처인 경우, 1N HCl 로 켄칭하였다. 반응물을 EtAc/H2O 로 희석하고, 중화될 때까지 1N NaOH 로 염기화시켰다. 혼합물을 EtAc (3x) 로 추출한 후, 유기물을 물, 이후에는 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 혼합물을 분취 HPLC 로 정제하여 GS-650721 (110 mg, 21%) 을 수득하였다.
실시예 158,
실시예 159, 및
실시예 160
f 4-(시클로펜틸(히드록시)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
4-(디시클로펜틸(히드록시)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
및
4-(시클로펜탄카르보닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
메틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트 (60 mg, 0.21 mmol, 1 당량) 및 THF (3 mL) 를 함유하는 혼합물에 시클로펜틸 마그네슘 클로라이드 (0.88 mL, 1.46 mmol, 7 당량) 를 0℃ 에서 5 분 동안 첨가한다. 완료 후에, 반응물을 EtOAc 로 켄칭 및 추출하고, 물, 포화 NH4Cl 로 세정하였다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 이를 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제를 역상 HPLC 로 수행하였다.
실시예 161 및
실시예 162
(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(3-히드록시펜탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
및
메틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트
메틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트 (60 mg, 0.21 mmol, 1 당량) 를 함유하는 플라스크에 0℃ 에서 5 분 동안 시클로펜틸마그네슘 클로라이드 (0.88 mL, 1.46 mmol, 7 당량, 1M 헥산) 를 첨가한다. 완료 후에, 반응물을 EtOAc 로 켄칭 및 추출하고, 물, 포화 NH4Cl 로 세정하였다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 이를 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제를 역상 HPLC 로 수행하여 GS-646013 및 GS-646012 를 수득하였다.
실시예 163 및
실시예 164
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-7-(6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
및
7-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린 1-옥시드
7-클로로-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (100 mg, 0.36 mmol, 1 당량) 을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(트리플루오로메틸)퀴놀론 (350 mg, 1.08 mmol, 3 당량), Cs2CO3 (704 mg, 2.16 mmol, 6 당량) 및 PEPPSITM-IPr 촉매 (98 mg, 0.14 mmol, 0.4 당량) 를 첨가하고, DME-H2O (4 mL, 0.2M, 2/1, v/v) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 30 분 동안 마이크로웨이브로 120℃ 로 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 정제를 역상 HPLC 로 수행하였다.
실시예 165
4-(1-시클로펜틸-1-히드록시프로필)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
케톤 (25 mg, 0.077 mmol, 1 당량) 을 함유하는 플라스크에 0℃ 에서 5 분 동안 에틸 마그네슘 브로마이드 (0.28 mL, 0.28 mmol, 4 당량, 1M) 를 첨가한다. 완료 후에, 반응물을 EtOAc 로 켄칭 및 추출하고, 물, 포화 NH4Cl 로 세정하였다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 이를 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제를 역상 HPLC 로 수행하였다.
실시예 166
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-플루오로-7-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
7-클로로-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (16 mg, 0.057 mmol, 1 당량) 을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 3,5-6-메틸퀴놀린-5-일보론산 (53 mg, 0.28 mmol, 5 당량), Cs2CO3 (111 mg, 0.34 mmol, 6 당량) 및 PEPPSITM-IPr 촉매 (7 mg, 0.0011 mmol, 0.2 당량) 를 첨가하고, DME-H2O (20 mL, 0.2M, 2/1, v/v) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 140℃ 로 가열하였다. 2 시간 후에, 반응을 완료시켰다. 냉각 후에, 반응물을 EtOAc 로 추출하고, 물, 포화 NH4Cl 로 세정하였다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 이를 여과하고, 농축 건조시켰다. 수득한 고체를 EtOAc 로 세정하였다. 정제를 역상 HPLC 로 수행하여 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-플루오로-7-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
실시예 167 및
실시예 168
(7R 및 7S)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-플루오로-7-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
실시예 166 의 라세미체를 DAICEL AD-H (10 mm x 250 mm, 20% MeOH, 15 mL/분, 40℃, 15 atm) 를 사용하는 초임계 컬럼 크로마토그래피 (JASCO SFC) 로 분리시켰다. RT 2.733 분, 1.9 mg (GS-649951). RT 3.742 분, 2.6 mg.
실시예 169
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-플루오로-7-(히드록시디(피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 메틸 2-아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-플루오로벤조에이트
메틸 2-아미노-5-브로모-4-플루오로벤조에이트 (20 g, 80.6 mol.) 및 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (24.2 g, 108.9 mol, 1.35 mmol) 에 1,2-디메톡시메탄 (120 ml) 및 물 (60 ml) 의 용매 혼합물을 첨가하였다. 상기 혼합물에 PEPPSI-Ipr (3120 mg, 4.2 mmol, 0.05 당량) 및 Cs2CO3 (78.8 g, 241 mol, 3 당량) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃ 에서 2 시간 동안 압력관에서 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 ml) 로 희석하고, 염수 (50 ml X 2) 로 세정하였다. 유기 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, combiflash 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (생성물이 50% EtOAc/헥산에서 나왔음) 메틸 2-아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-플루오로벤조에이트를 수득하였다.
단계 2: 메틸 2-아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-플루오로-3-니트로벤조에이트
메틸 2-아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-플루오로벤조에이트 (14 g, 53 mmol, 1 당량) 및 TFA (100 mL) 의 혼합물에 니트로늄 테트라플루오로보레이트 (9.1 g, 68.9 mmol, 1.3 당량) 를 서서히 첨가한다. 완료 후에, 상기 혼합물을감압 하에 농축시켰다. 그 잔류물을 용해시킨 후, 그 잔류물을 EtOAc (200 ml) 중에 용해시키고, 염수 (30 ml X 2) 로 세정하였다. 유기 용매를 증발시켰다. 메틸 2-아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-플루오로-3-니트로벤조에이트를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 메틸 2,3-디아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-플루오로벤조에이트
N-메틸 2-아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-플루오로-3-니트로벤조에이트 (16.5 g, 53.2 mol, 1 당량) 를 함유하는 압력관에 EtOH (200 mL) 및 주석 (II) 클로라이드 (20.2 g, 107 mol, 2 당량) 를 첨가한다. 반응물을 3 시간 동안 130℃ 에서 가열하였다. 이후, 반응물을 2N NaOH 용액 중에 20 분 동안 교반한 후, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 정제를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 수행하여 메틸 2,3-디아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-플루오로벤조에이트 (5700 mg, 39%) 를 수득하였다. LCMS (m/z +1) 270.2.
단계 4:
2-브로모프리딘 (135 μL, 1.37 mmol, 7 당량) 및 THF (3 mL) 를 함유하는 플라스크를 -78℃ 로 냉각한 후, BuLi (0.86 mL, 1.37 mmol, 7 당량) 를 첨가한다. 30 분 후에, THF (2 mL) 중에 용해시킨 메틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트 (60 mg, 0.197 mmol, 1 당량) 를 반응 혼합물에 첨가한다. 완료 후에, 반응물을 EtOAc 로 켄칭 및 추출하고, 물, 포화 NH4Cl 로 세정하였다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 이를 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제를 역상 HPLC 로 수행하였다.
실시예 170,
실시예 171, 및
실시예 172
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-플루오로-7-(히드록시디(피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
7-((1H-이미다졸-1-일)디(피리딘-2-일)메틸)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
및
7-(디(피리딘-2-일)메틸)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
대안적으로, 표제 화합물을 (2,3-디아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-플루오로페닐)디(피리딘-2-일)메탄올로부터 제조하였다. (2,3-디아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-플루오로페닐)디(피리딘-2-일)메탄올 (50 mg, 0.12 mmol, 1 당량) 을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 THF (5 m) 및 CDI (30 mg, 0185 mmol, 1.5 당량) 를 첨가한다. 상기 혼합물을 30 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 120℃ 로 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, HPLC 로 정제하였다.
실시예 173 및
실시예 174
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(3-히드록시-2,4-디메틸펜탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
및
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-이소부티릴-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
메틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.35 mmol) 를 5 mL 의 THF 중에 용해시키고, 실온에서 교반한 후, 이소프로필마그네슘 브로마이드 (0.87 mL, 2.0 mmol) 를 첨가하였다. 추가의 Grignard 를 출발 물질이 소모될 때까지 1 시간 간격으로 첨가하였다. 일단 완료되면, 미정제 반응 혼합물을 DI 수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3x 추출하였다. 수합한 유기층을 염수로 세정하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, HPLC 를 통해 정제하였다.
실시예 175
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(1-히드록시-1-(피리딘-2-일)펜틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-피콜리노일-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트의 용액을 -78℃ 에서 n-BuLi (1.5 당량) 로 처리하였다. 반응물을 15 분 동안 교반하고, 1M HCl 로 켄칭하고, 농축시키고, 에탄올 (1 mL) 및 디옥산 (0.5 mL) 중의 4M HCl 중에 용해시키고, 1 시간 동안 80℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC 로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 176
메탄올 (5 mL) 중의 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-피콜리노일-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (360 mg, 0.79 mmol) 및 p-톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 (183.95 mg, 0.94 mmol) 의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 1M 수성 HCl (3 mL) 및 진한 HCl (3 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 농축시키고, 역상 HPLC 로 정제하여 2-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-히드록시-2-(피리딘-2-일)아세트알데히드를 수득하였다.
에틸 마그네슘브로마이드 (3M, 0.61 mL, 1.84 mmol) 를 0℃ 에서 메틸-THF 중의 2-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-히드록시-2-(피리딘-2-일)아세트알데히드 (120 mg, 0.31 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 15 분 후에, 반응 혼합물을 1M HCl 로 켄칭하고, 농축시키고, 상기 물질의 일부를 역상 HPLC 로 정제하여 주요 부분입체이성질체 4-(1,2-디히드록시-1-(피리딘-2-일)부틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
4-(1,2-디히드록시-1-(피리딘-2-일)부틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온.
Dess-Martin 퍼요오디난 (90 mg, 0.24 mmol) 을 디클로르메탄 및 THF 의 혼합물 중의 4-(1,2-디히드록시-1-(피리딘-2-일)부틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (50 mg, 0.12 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응물을 72 시간 동안 실온에서 교반하고, 농축시키고, 역상 HPLC 로 정제하였다. 상기 생성물의 일부를 진한 HCl (0.1 mL) 및 에탄올 (1 mL) 중에 용해시키고, 80℃ 에서 3 시간 동안 가열하고, 농축시켜 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(1-히드록시-2-옥소-1-(피리딘-2-일)부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
실시예 177
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(5,5,5-트리플루오로-1,2-디히드록시-1-(피리딘-2-일)펜틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
하기 2 개의 부분입체이성질체를 에틸마그네슘 브로마이드 대신에 트리플루오로메틸에틸마그네슘 브로마이드를 사용해 유사하게 제조하였다.
주요 부분입체이성질체:
소수 부분입체이성질체:
실시예 178
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-히드록시프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-포르밀-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.26 mmol), 펜타플루오로요오도에탄 (350 mg, 1.42 mmol) 및 DMF 의 용액을 질소 하에 -15℃ 로 냉각하였다. 테트라(디메틸아미노)에틸렌을 첨가하고 (0.33 mL, 1.42 mmol), 반응 혼합물을 태양등으로 조사하였다. 걸쭉한 침전물이 형성되고, 30 분 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하였다. 그 여과물을 물로 세정하고, 유기층을 농축시키고, 에탄올 (3 mL) 및 디옥산 (1 mL) 중의 4M HCl 중에 용해시키고, 1 시간 동안 70℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC 로 정제하여 백색 분말로서 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 179
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
하기 화합물을 트리플루오로요오도메탄으로부터 유사하게 제조하여 백색 분말로서 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
실시예 180
4-(1,6-디히드록시-2-옥소-1-(피리딘-2-일)헥실)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
하기 화합물을 이전의 일련의 반응으로부터 부산물로서 단리하였다:
실시예 181
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(2-에톡시-1-히드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
2,3-디히드로-2H-피란 대신에 에틸 비닐 에테르를 사용해 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(피리딘-2-일)(테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하기 위해 유사하게 제조하였다.
실시예 182
1-(6-(2-(2-((6S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세틸)히드라지닐)-6-옥소헥실)-3,3-디메틸-2-((1E,3E,5E)-5-(1,3,3-트리메틸인돌린-2-일리덴)펜타-1,3-디엔-1-일)-3H-인돌-1-윰
2-((6S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트산 (7 mg, 0.018 mmol) 을 1 ml DMF 중에 용해시키고, 용액에 HATU (10 mg, 0.027 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 실온에서 1-(6-히드라지닐-6-옥소헥실)-3,3-디메틸-2-((1E,3E,5E)-5-(1,3,3-트리메틸인돌린-2-일리덴)펜타-1,3-디엔-1-일)-3H-인돌-1-윰 (5 mg, 0.009 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 Prep HPLC 로 정제하여 3.6 mg 생성물 1-(6-(2-(2-((6S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세틸)히드라지닐)-6-옥소헥실)-3,3-디메틸-2-((1E,3E,5E)-5-(1,3,3-트리메틸인돌린-2-일리덴)펜타-1,3-디엔-1-일)-3H-인돌-1-윰을 수득하였다.
실시예 183
4-((6-(디메틸아미노)피리딘-2-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
출발 물질로서 6-브로모-2-N,N-디메틸아미노피리딘을 사용해 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(6-메틸피리딘-2-일)(피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온에 대해 사용되는 바와 유사한 절차를 사용하여 중간체 (C32H36N6O5, 585.2 (M+1)) 를 생성하였는데, 이를 직접 탈보호 단계에 적용하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 184
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(피리딘-2-일)(3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(6-메틸피리딘-2-일)(피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온과 유사한 절차를 사용하여 중간체 (C32H31F3N4O5, 609.2 (M+1)) 를 합성하였는데, 이를 직접 탈보호 단계에 적용하여 황색 고체를 수득하였다.
실시예 185
4-((4-클로로페닐)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(6-메틸피리딘-2-일)(피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온과 유사한 절차를 사용하여 중간체 (C31H31ClN4O5, 575.2 (M+1)) 를 합성하였는데, 이를 직접 탈보호 단계에 적용하여 황색 고체 (9.8 mg) 를 수득하였다.
실시예 186
4-((6-아미노피리딘-2-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
2-구, 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 2-메틸테트라히드로푸란 (12 mL) 중의 2-아미노-6-브로모피리딘 (265.5 mg, 1.535 mmol) 및 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄 (329.9 mg, 1.532 mmol) 의 용액을 -78℃ 로 냉각하면서 질소 분위기 하에 교반하였다. n-부틸리튬 (헥산 중 1.42M, 3.26 mL, 2.30 mmol) 의 용액을 4 회의 동일한 분획으로 적가하고 (중간에 5 분 대기), 반응 혼합물을 최종 첨가 후 30 분 동안 교반하였다. 2-메틸테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중의 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-피콜리노일-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (300.8 mg, 0.6504 mmol) 의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 45 분 동안 교반하면서 실온으로 또는 반응이 완료될 때까지 가온하였다. 반응 혼합물을 염수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 분리시키고, 저장하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 회, 각각 40 mL). 유기 분획을 수합하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 직접 탈보호 단계에 적용하였다. C25H24N6O3. 457.2 (M+1).
미정제 물질을 에탄올 (15 mL) 중에 용해시키고, 마이크로웨이브 바이알로 옮겼다. 염산 (디옥산 중 4M, 1.6 mL, 6.4 mmol) 을 첨가하고, 반응 바이알을 밀봉하고, 70℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였는데, 이를 디클로로메탄으로 분쇄하였다. 잔존 오일을 아세토니트릴 중에서 용해시키고, 농축시켜 황색-백색 고체를 수득하였으며, 이를 분취 HPLC 로 추가 정제하여 황색 오일을 수득하였다.
실시예 187
1-아세틸-4-((6-아미노피리딘-2-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
셉텀(septum) 으로 캡핑된(capped) 마이크로웨이브 바이알에, N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중의 4-(디메틸아미노)피리딘 (5.8 mg, 0.047 mmol) 및 트리에틸아민 (9 μL, 0.07 mmol) 을 질소 분위기에서 0℃ 로 냉각하였다. 아세트산 무수물 (4.4 μL, 0.047 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 0℃ 에서 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드 (0.25 mL) 중의 4-((6-아미노피리딘-2-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (10 mg, 0.023 mmol) 의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 30 분 동안 (또는 완료될 때까지) 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 분리시키고, 저장하고, 유기층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 회, 각각 20 mL). 유기 분획을 수합하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 분취 HPLC 로 단리하여 투명 오일을 수득하였다.
실시예 188
4-((6-아미노피리딘-2-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)-1-(시클로프로판카르보닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
1-아세틸-4-((6-아미노피리딘-2-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온과 유사한 절차를 사용하였다.
실시예 189
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(6-(메틸아미노)피리딘-2-일)(피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
50-mL, 2-구 둥근 바닥 플라스크에, 6-브로모-N-메틸피리딘-2-아민 (41.5 mg, 0.222 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (29 μL, 0.23 mmol) 을 테트라히드로푸란 (2 mL) 중에 용해시켰다. 혼탁한 백색 현탁물을 질소 하에 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 -78℃ 로 냉각한 후, 헥산 중의 1.6M n-부틸리튬 용액 (0.23 mL, 0.37 mmol) 을 적가하고, 용액을 30 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (1 mL) 중의 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-피콜리노일-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트의 용액을 적가하고, 반응물을 주위 온도로 가온하고, 20 분 동안 또는 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 분리시키고, 저장하고, 수성층을 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 수합한 유기 분획을 황산나트륨으로 건조시키고, 디캔팅하고, 농축시켰다. 미정제 중간체를 직접 탈보호 단계에 적용하였다. C31H34N6O5. 611.3 (M+1).
마이크로웨이브 바이알에, 미정제 중간체를 에탄올 (3 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 (1 mL) 중의 4M 염산을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 65℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 여과하고, 표제 화합물을 분취 HPLC 로 정제하여 황색 고체를 수득하였다.
실시예 190
4-((6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
THF (10 mL) 중의 2-브로모-5-플루오로-6-메틸-2-피리딘 (411 mg, 2.16 mmol) 의 용액에 BuLi (0.86 mL, 2.16 mmol, THF 중 2.5M) 를 첨가하고, 용액을 -78℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. THF (5 mL) 중의 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-피콜리노일-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.43 mmol) 의 용액에 리티에이트(lithiate) 의 용액을 첨가하고, 용액을 -78℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 수성 NH4Cl 을 첨가하고, 용액을 EtOAc (200 mL) 로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세정하고, Na2OS4 로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 그 잔류물을 EtOH (6 mL) 중에 용해시켰다 (디옥산 중 4N HCl 0.8 mL 포함). 용액을 마이크로웨이브로 70℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 그 잔류물을 HPLC 로 정제하여 4-((6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
C24H19BrFN5O3. MS m/z 523.9 (M+1).
실시예 191
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
MeOH (10 mL) 중의 Pd/C (5%, 100 mg) 및 상기 수득한 4-((6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 혼합물을 H2 벌룬 하에 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 그 여과물을 농축 건조시켰다. 그 잔류물을 HPLC 로 정제하여 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
실시예 192
4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-니트로아닐린
1,2-디메톡시에탄 (1.5 L) 및 물 (700 mL) 중의 4-브로모-2-니트로-페닐아민 (150 g, 0.691 mol, 1.0 당량) 및 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (169 g, 0.725 mol, 1.05 당량) 의 혼합물에 PdCl2(dppf) (56 g, 69 mmol, 0.1 당량) 및 K2CO3 (190 g, 1.38 mol, 2.0 당량) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃ 에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 L) 로 희석하고, 염수 (2 x 500 mL) 로 세정하였다. 유기 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 실리카 상의 플래시 크로마토그래피 (PE/EA = 10:1 - 1:1) 로 정제하여 적색 고체로서 150 g 4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-니트로아닐린을 수득하였다.
C11H11N3O3. 234.2 (M+1)
실시예 193
4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-요오도-6-니트로아닐린
에탄올 (3.3 L) 중의 화합물 4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-니트로아닐린 (334 g, 1.43 mol, 1.0 당량) 의 용액에 요오드 (726 g, 2.8 mol, 2.0 당량) 및 질산은 (485 g, 2.8 mol, 2.0 당량) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 그 여과물을 증발 건조시켰다. 그 잔류물을 EtOAc (5 L) 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였는데, 이를 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 4:1-3:1) 로 정제하여 주황색 고체로서 화합물 393 g 의 4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-요오도-6-니트로아닐린을 수득하였다.
C11H10IN3O3. 360.1 (M+1)
실시예 194
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-요오도벤젠-1,2-디아민
에탄올 (4 L) 중의 4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-요오도-6-니트로아닐린 (393 g, 1.09 mol, 1.0 당량) 의 용액에 주석 (II) 클로라이드 (1.03 kg, 5.46 mol, 5.0 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃ 에서 10 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 EtOAc (5 L) 중에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 (3 x 1 L) 으로 세정하였다 (침전된 고체를 여과해야 함). 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고, 용매를 제거하여 잔류물을 수득하였다. 그 잔류물을 실리카 상의 플래시 크로마토그래피 (PE/EA = 2:1-3:2) 로 정제하여 약간 갈색 고체로서 253 g 의 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-요오도벤젠-1,2-디아민을 수득하였다.
C11H12IN3O. 330.1 (M+1)
실시예 195
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-요오도-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-요오도벤젠-1,2-디아민 (253 g, 0.77 mol, 1.0 당량) 을 THF (2.5 L) 중에 카르보닐 디이미다졸 (187 g, 1.15 mol, 1.5 당량) 및 DMAP (47 g, 384 mmol, 0.5 당량) 로 80℃ 에서 16 시간 동안 처리하였다. 그 침전물을 여과로 수득하였다. 고체를 EA/PE (1/1) 로 분쇄하여 백색 고체로서 197 g 의 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-요오도-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
실시예 196
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
탈기된 디옥산 (3.5 L) 중의 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-요오도-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (166 g, 468 mmol 1.0 당량), Pd(dppf)Cl2 (19 g, 5% mol), KOAc (92 g, 935 mmol, 2 당량) 및 비스피나콜레이토 디보론 (237 g, 935 mmol, 2.0 당량) 의 혼합물을 질소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 120℃ 에서 N2 하에 밤새 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔에 건조-적재하고, 플래시 크로마토그래피 (PE/EA = 10:1-3:1) 로 정제하여 72 g 의 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
실시예 197
4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-니트로아닐린
4-브로모-2-니트로아닐린 (1 g, 4.6 mmol) 및 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (2 g, 9.2 mmol) 를 1,2-디메톡시메탄 (12 ml) 및 물 (6 ml) 의 용매 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물에 PEPPSI-Ipr (312 mg, 0.46 mmol) 및 CsCO3 (4.5 g, 13.8 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃ 에서 30 분 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 ml) 로 희석하고, 염수 (50 ml x 2) 로 세정하였다. 유기 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산) 로 정제하여 4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-니트로아닐린을 수득하였다.
실시예 198
4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-요오도-6-니트로아닐린
4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-니트로아닐린 (1 g, 4.6 mmol) 을 EtOH (50 ml) 에 첨가하고, 상기 혼합물에 I2 (1.4 g, 5.5 mmol) 및 AgNO3 (0.94 g, 5.5 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 그 잔류물을 EtOAc (50 ml) 중에 용해시키고, 염수 (30 ml x 2) 로 세정하였다. 유기 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (생성물이 35% EtOAc/헥산에서 나왔음) 4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-요오도-6-니트로아닐린을 수득하였다.
실시예 199
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-요오도벤젠-1,2-디아민
4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-요오도-6-니트로아닐린 (0.9 g, 2.5 mmol) 을 EtOH (50 ml) 에 첨가하고, 상기 혼합물에 SnCl2 (2.4 g, 12.5 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃ 에서 7 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 그 잔류물을 EtOAc (100 ml) 중에 용해시키고, 1N NaOH (100 ml X 3) 로 세정하였다. 유기 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, combiflash 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (생성물이 60% EtOAc/헥산에서 나왔음) 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-요오도벤젠-1,2-디아민을 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+ C11H12IN3O 은 하기를 요구함: 330.00. 밝혀진 값 330.03 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.21 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.62 (d, 1H).
실시예 200
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-요오도-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
THF (200 mL) 중의 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-요오도벤젠-1,2-디아민 (15 g, 45.6 mmol, 1.0 당량), DMAP (2.9 g, 22.7 mmol, 0.5 당량) 및 카르보닐 디이미다졸 (11.0 g, 68.4 mmol, 1.5 당량) 의 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체를 수득하였는데, 이에는 일부 이미다졸 및 DMAP 를 함유하였다. 고체를 THF (2x) 로 분쇄하고, 여과하여 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-요오도-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득하였다.
실시예 201
생화학적 알파 어세이
아세틸화 히스톤 H4 펩티드에 대한 브로모도메인 BRD4_1 의 결합을 증폭형 발광 근접 균일 어세이 (Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay; ALPHA) 기재의 비드(bead) 를 사용해 측정하였다. 히스톤 H4 의 아미노산 1-18 을 함유하는 합성 펩티드를 리신 5, 8, 12, 16 에서 아세틸화하고, 바이오틴 (SGRGACKGGACKGLGACKGGAACKRH-GSGSK-바이오틴) (Millipore 로부터 입수) 에 공액화시켰다. BRD4_1 를 발현시키고, N-말단 His6-태그된(tagged) 단백질로서 대장균(Escherichia coli) 으로부터 정제하였다. 니켈-킬레이트 ALPHA 수용체 비드 (Perkin Elmer) 를 BRD4_1 를 특이적 결합시키는데 사용하고, ALPHA 스트렙타비딘 공여체 비드 (Perkin Elmer) 를 바이오티닐화 H4 펩티드를 특이적 인식하기 때문에 사용하였다. 펩티드에 대한 BRD4_1 의 결합은 ALPHA 신호의 증가를 일으키는 공여체 및 수용체 비드의 근접함을 유도하였지만, 소분자 저해제로의 상기 단백질-펩티드 상호작용의 분열은 ALPHA 신호의 감소를 유도하였다. 어세이를 50 mM Hepes (pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.1 mg/ml BSA, 0.01% (v/v) Brij, 0.5% (v/v) DMSO, 200 nM H4 펩티드 및 15 nM 의 BRD4_1 단백질에서 수행하였다. 25℃ 에서 60 분의 어세이 반응 시간 후에, 결합을 20 μg/ml 스트렙타비딘 공여체 비드 및 20 μg/ml 니켈-킬레이트 수용체 비드로 측정하였다. ALPHA 신호를 Envision 플레이트 판독기 (Ex: 320 nm; Em: 570 nm; Ex 시간: 180 ms) 에서 검출하였다. 데이터를 양성 (2 μM I-BET) 및 음성 (DMSO) 대조군을 기준으로 표준화하고, IC50 값을 4-변수 등식에 대한 투여량-반응 곡선의 피트(fit) 로부터 계산하였다. 모든 IC50 값은 최소 4 개의 측정들의 기하 평균 값을 나타낸다. 이들 어세이는 일반적으로 보고된 평균의 3 배 이내의 결과를 산출하였다.
생화학적 HTRF 어세이
아세틸화 히스톤 H4 펩티드에 대한 2 개의 탠덤 브로모도메인, BRD4_1 및 BRD4_2 의 결합을 균일 시간 용해 형광 공명 에너지 전이 (TR-FRET) 어세이를 사용해 측정하였다. 히스톤 H4 의 아미노산 1-18 을 함유하는 합성 펩티드를 리신 5, 8, 12, 16 에서 아세틸화하고, 바이오틴 (SGRGACKGGACKGLGACKGGAACKRH-GSGSK-바이오틴) (Millipore 로부터 입수) 에 공액화시켰다. BRD4_1 및 BRD4_2 를 발현시키고, N-말단 His6-태그된 단백질로서 대장균으로부터 정제하였다. XL665 라벨링된 항-His 항체 (Cisbio) 를 BRD4 를 특이적 결합시키는데 사용하고, 크립테이트 라벨링된 스트렙타비딘 단백질을 바이오티닐화 H4 펩티드를 특이적 인식하기 때문에 사용하였다. 펩티드에 대한 BRD4 의 결합은 FRET 신호의 증가를 유도하지만, 소분자 저해제로의 상기 단백질-펩티드 상호작용의 분열은 FRET 신호의 감소를 유도하였다. 어세이를 50 mM Hepes (pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.1 mg/ml BSA, 0.01% (v/v) Brij, 0.5% (v/v) DMSO 및 200 nM H4 펩티드에서 각 BRD4 동형에 대해서는 하기 농도로 수행하였다: 60 nM BRD4_1 및 120 nM BRD4_2. 25℃ 에서 60 분의 어세이 반응 시간 후에, 결합을 2 nM 크립테이트 라벨링된 스트렙타비딘 및 10 nM 항-His-XL665 항체로 측정하였다. TR-FRET 신호를 Envision 플레이트 판독기 (Ex: 320 nm; Em: 615/665 nm; 100 μs 지연 및 200 μs 판독 윈도우) 로 검출하였다. 데이터를 양성 (2 μM I-BET) 및 음성 (DMSO) 대조군을 기준으로 표준화하고, IC50 값을 4-변수 등식에 대한 투여량-반응 곡선의 피트로부터 계산하였다. 모든 IC50 값은 최소 4 개의 측정들의 기하 평균 값을 나타낸다. 이들 어세이는 일반적으로 보고된 평균의 3 배 이내의 결과를 산출하였다.
BRD4-1 리간드 KI 및 BRD4-2 리간드 KI 어세이:
Cy5 라벨링된 프로브/리간드 (화합물 201-A) 에 대한 2 개의 탠덤 브로모도메인, BRD4-I 및 BRD4-2 의 결합을 균일 시간 용해 형광 공명 에너지 전이 (TR-FRET) 어세이를 사용해 측정하였다.
라벨링된 리간드는 BRD4-1 및 BRD4-2 를 특이적 결합하고, 유사하거나 중첩된 결합 부위를 공유하는 소분자 저해제로 변위될 수 있다. BRD4-I 및 BRD4-2 를 발현시키고, N-말단 His6-태그된 단백질로서 대장균으로부터 정제하였다. Eu-크립테이트 라벨링된 항-His 항체 (Perkin Elmer) 를 BRD4 를 특이적 결합시키는데 사용하였다. 라벨링된 프로브/리간드에 대한 BRD4 의 결합은 FRET 신호의 증가를 유도하지만, 소분자 저해제로의 BRD4 로부터의 상기 라벨링된 리간드의 변위는 FRET 신호의 감소를 유도하였다. 어세이를 50 mM Hepes (pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.1 mg/ml BSA, 0.01% (v/v) Brij, 0.5% (v/v) DMSO 및 10 nM 라벨링된 리간드에서 각 BRD4 동형에 대해서는 하기 농도로 수행하였다: 2 nM BRD4-1 및 0.5 nM BRD4-2. 25℃ 에서 60 분의 어세이 반응 시간 후에, 결합을 2 nM Eu-크립테이트 라벨링된 항-His 항체로 측정하였다. TR-FRET 신호를 Envision 플레이트 판독기 (Ex: 320 nm; Em: 615/665 nm; 100 μs 지연 및 200 μs 판독 윈도우) 로 검출하였다. 데이터를 양성 (2 μM I-BET) 및 음성 (DMSO) 대조군을 기준으로 표준화하고, IC50 값을 4-변수 등식에 대한 투여량-반응 곡선의 피트로부터 계산하였다. 모든 IC50 값은 최소 4 개의 측정들의 기하 평균 값을 나타낸다. IC50 값을 경쟁 저해제 작용 모드를 위한 Cheng 및 Prusoff 등식을 사용해 Ki 값 (BRD4-저해제 착물에 대한 해리 상수) 으로 전환시켰다. 이들 어세이는 일반적으로 보고된 평균의 3 배 이내의 결과를 산출하였다.
384-웰 포맷의 MT-4 증식 어세이
화합물을 표준화 고처리량 384-웰 어세이 포맷으로 시험하였다. 각 화합물을 Biomek FX Workstation 을 사용해 폴리프로필렌 384-웰 플레이트에서 100% DMSO 로 3 배 일련 희석하고, 0.4 μL 화합물을 40 μL RPMI 배지를 함유하는 어세이 플레이트에 첨가하였다. 화합물 당 10 개의 농도로 하여 화합물을 수평 패턴으로 배열하고, 8 개의 화합물을 플레이트 당 첨가하였다. 낮은 DMSO 용인성으로 인해, 최종 DMSO 농도는 0.5% (v/v) 를 결코 초과하지 않았다. 각 어세이 플레이트에는 각각 음성 및 양성 대조군으로서 RPMI-1640 중에 0.5% DMSO 및 10 μM 퓨로마이신을 함유하였다. MT-4 세포 (HTLV-1 형질전환, 인간 T 림프아구성 세포, NIH Aids Regent 프로그램) 를 Biotek uFlow Workstation (Biotek, Winooski, VT) 을 사용해 웰 당 2,000 개의 세포 및 웰 당 35 μL 의 부피로 첨가한 후, 플레이트를 5% CO2 및 90% 습도로 설정된 인큐베이터에서 37℃ 에서 5 일 동안 인큐베이션하였다.
5 일 후에, 22 μL Cell Titer Glo (Promega) 를 Biotek uFlow Workstation 을 사용해 어세이 플레이트에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 Perkin Elmer Envision 플레이트 판독기에서 5 분 동안 둔 후, 발광 신호를 판독하였다. CC50 값을 유독성 측정치인 발광 신호의 50% 감소를 유도하는 화합물 농도로부터 계산하고, Pipeline Pilot 소프트웨어 (Accelrys, San Diego, CA) 를 사용해 비선형 회귀로 계산하였다.
c-Myc 하향 조절 및 생존성 어세이
Meso Scale Diagnostic (MSD) 기법을 사용해 효소 연결된 면역흡착 어세이를 MM1S 세포 (ATCC) 에서 생성되는 c-Myc 의 수준을 검출하는데 사용하였다. MM1S 세포를 10% FBS (Hyclone), 1% 페니실린-스트렙토마이신 (Cellgro), 2-머캅토에탄올 (Gibco) 이 보충된 RPMI-1640 배지 (Corning) 에서 배양하고, 100 μl 부피의 배지에서 적정량(titration) 의 소분자 저해제 또는 DMSO (0.4%) 를 함유하는, 40K 세포/웰의 밀도로 하여 384-조직 배양 처리된 필터 결합 플레이트 (Millipore) 에 시딩(seeding) 하였다. 24 시간의 인큐베이션 시간 후에, 세포를 용해시키고 ((1X 용해 완충액 (Thermo), 프로테아제 및 포소파타아제 저해제 칵테일 (Thermo) 이 보충됨), 플레이트를 원심분리시켜 (1000 rpm, 1 분) 단일클론 c-Myc 항체 (Origene) 로 코팅된 MSD 플레이트에서 c-Myc 를 포획하였다. 어세이 웰을 세정하고 (3X Invitrogen 세정 완충액), 다클론 c-Myc 항체 (Abcam) 및 MSD 검출 항체 용액으로 프로브하여 MSD 프랫폼에서 c-Myc 의 수준을 검출하였다. c-Myc 포획량은 재조합 c-Myc 단백질 (Prosci) 을 사용한 표준 곡선을 기준으로 pg/ml 로 보고되었다. EC50 값을 4-변수 등식에 대한 투여량-반응 곡선의 피트로부터 계산하였다. 모든 EC50 값은 최소 4 개의 측정들의 기하 평균 값을 나타낸다. 이들 어세이는 일반적으로 보고된 평균의 3 배 이내의 결과를 산출하였다.
MM1S 세포주에서의 세포 생존성에 관해서는, 세포를 적정량의 소분자 저해제 또는 DMSO (0.2%) 를 함유하는, 60K 세포/웰의 밀도로 384-조직 배양 처리된 플레이트 (Greiner) 에 시딩하였다. 72 시간 인큐베이션 후에, CellTiter Glo (Promega) 의 어세이 플레이트에의 첨가로 세포 생존성에 관하여 세포를 분석하였다. 실온에서 15 분 인큐베이션 후에, 생존가능한 세포로부터의 신호를 Envision 플레이트 판독기 (Perkin Elmer) 에서 분석하였다. EC50 값을 4-변수 등식에 대한 투여량-반응 곡선의 피트로부터 계산하였다. 모든 EC50 값은 최소 4 개의 측정들의 기하 평균 값을 나타낸다. 이들 어세이는 일반적으로 보고된 평균의 3 배 이내의 결과를 산출하였다.
그 결과가 표 1 및 2 에 나타나 있다. 'n/a' 는 그 화합물에 대해 어세이를 수행하지 않았음을 나타낸다.
상기 설명이 특정 구현예 및 양태를 기재하지만, 당업자는 각종 변형 및 대안이 개발될 수 있는 것으로 인지할 것이다. 따라서, 상기 기재된 특정 구현예 및 양태는 단지 예시적인 것이고, 첨부된 청구항의 전 범위, 및 임의의 및 모든 그 동등물로 제시되는 본 발명의 범위를 제한하지 않는 것으로 여겨진다.
Claims (20)
- 하기 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
[식 중,
R1a 및 R1b 는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 히드록시알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 CH2-C3-C6 시클로알킬이고;
R2a 및 R2b 는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고;
R3 은
C5-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, 또는 C5-C10 헤테로아릴알킬이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되거나; 또는
-S(O)2NHR4 이며,
이때 R4 는 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되거나; 또는
하기 식의 부분이고:
식 중,
R6 은 H, OH, 또는 할로겐이고; R7 및 R8 은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, 또는 C5-C12 헤테로아릴알킬이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되거나; 또는
R6 은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 C3-C12 헤테로아릴이고; R7 및 R8 은 R6, R7, 및 R8 각각이 결합된 탄소와 함께 이중 결합을 갖는 C1-C6 알킬리덴기를 형성하며, 이때 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C3-C6 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 C3-C12 헤테로아릴기 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되고;
X 는 N-Q, 또는 O 이고;
Q 는 H, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 벤질 또는 치환된 벤질이고;
각 R20 은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 헤테로시클릭, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2 이며, 이때 각 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 헤테로시클릭, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴은 1 내지 5 개의 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2 로 임의 치환되고;
각 Ra 및 Rb 는 독립적으로 H; 또는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 헤테로시클릭, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R21 로 임의 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb 는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
각 R21 은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 헤테로시클릭, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, 또는 할로겐임]. - 제 1 항에 있어서, 하기 식 (Ia) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
[식 중,
R3 은
C5-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, 또는 C5-C10 헤테로아릴알킬이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되거나; 또는
-S(O)2NHR4 이며,
이때 R4 는 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되거나; 또는
하기 식의 부분이고;
식 중,
R6 은 H, OH, 또는 할로겐이고; R7 및 R8 은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, 또는 C5-C12 헤테로아릴알킬이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되거나; 또는
R6 은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 C3-C12 헤테로아릴이고; R7 및 R8 은 R6, R7, 및 R8 각각이 결합된 탄소와 함께 이중 결합을 갖는 C1-C6 알킬리덴기를 형성하며, 이때 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C3-C6 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 C3-C12 헤테로아릴기 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되고;
Q 는 H, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 벤질 또는 치환된 벤질이고;
각 R20 은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 헤테로시클릭, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2 이며, 이때 각 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 헤테로시클릭, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴은 1 내지 5 개의 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2 로 임의 치환되고;
각 Ra 및 Rb 는 독립적으로 H; 또는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 헤테로시클릭, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R21 로 임의 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb 는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
각 R21 은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 헤테로시클릭, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, 또는 할로겐임]. - 제 1 항에 있어서, 하기 식 (Ib) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
[식 중,
R3 은
C5-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, 또는 C5-C10 헤테로아릴알킬이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되거나; 또는
-S(O)2NHR4 이며,
이때 R4 는 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되거나; 또는
하기 식의 부분이고:
식 중,
R6 은 H, OH, 또는 할로겐이고; R7 및 R8 은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, 또는 C5-C12 헤테로아릴알킬이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되거나; 또는
R6 은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 C3-C12 헤테로아릴이고; R7 및 R8 은 R6, R7, 및 R8 각각이 결합된 탄소와 함께 이중 결합을 갖는 C1-C6 알킬리덴기를 형성하며, 이때 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 또는 C3-C12 헤테로아릴기 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되고;
각 R20 은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 헤테로시클릭, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2 이며, 이때 각 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 헤테로시클릭, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴은 1 내지 5 개의 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2 로 임의 치환되고;
각 Ra 및 Rb 는 독립적으로 H; 또는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 헤테로시클릭, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 5 개의 R21 로 임의 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb 는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
각 R21 은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 헤테로시클릭, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, 또는 할로겐임]. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 C5-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, 또는 C5-C10 헤테로아릴알킬이며, 이들 각각이 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 하기 식의 부분이며;
이때 R6 이 H, OH, 또는 할로겐이고;
R7 및 R8 이 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, 또는 C5-C12 헤테로아릴알킬이며, 이들 각각이 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되는 화합물. - 제 5 항에 있어서, R6 이 OH 인 화합물.
- 제 5 항에 있어서, R7 및 R8 이 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C5-C12 아릴, C5-C12 헤테로아릴, 또는 C5-C12 헤테로아릴알킬이며, 이들 각각이 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되는 화합물.
- 제 5 항에 있어서, R7 및 R8 이 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C6 아릴 또는 C6 헤테로아릴이며, 이들 각각이 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되는 화합물.
- 제 5 항에 있어서, R7 및 R8 이 각각 독립적으로 C6 아릴 또는 C6 헤테로아릴이며, 이들 각각이 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되는 화합물.
- 제 5 항에 있어서, R7 및 R8 이 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이며, 이들 각각이 1 내지 5 개의 R20 기로 임의 치환되는 화합물.
- 하기 리스트로부터 선택되는 화합물:
- 하기 리스트로부터 선택되는 화합물:
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 브로모도메인-함유 단백질의 저해에 대해 반응성인 질환 또는 병태를 앓는 인간의 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
- 브로모도메인-함유 단백질의 저해에 대해 반응성인 질환 또는 병태를 앓는 인간의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
- 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, 브로모도메인-함유 단백질이 BRD4 인 용도.
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