KR101552361B1 - 신규 이미다졸론 유도체, 이들의 약물, 제약 조성물로서의 제법, 및 이들의 단백질 키나제 억제제, 특히 ｃｄｃ７ 억제제로서의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 생성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약물, 및 본질적으로는 단백질 키나제 억제제, 특히 CDC7 억제제로서 사용되는 상기 생성물의 이성질체 및 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
X-Y는 NH-C(S), N=C-NR7R8, N=C-SR, N=C-R 또는 N=C-OR이고;
R 및 R1은 H 또는 임의로 치환된 시클로알킬, 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; R2는 H, Hal 또는 알킬이고; R3은 H, Hal, OH, 알킬 또는 알콕시이고; R4는 H, Hal, CN 또는 알킬이고; R5는 본질적으로 H, Hal, OH, NR7R8, 시클로알킬, 알킬, 알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 (임의로 치환됨)이고; R6은 H, Hal, OH, NH2, NHalk, N(alk)2, 알킬 또는 알콕시이고; R7 및 R8 중 하나는 H 또는 임의로 치환된 alk이고, 다른 하나는 H 또는 임의로 치환된 시클로알킬, 알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이거나; 또는 R7 및 R8은 N과 함께 O, S 또는 N을 임의로 함유하는 임의로 치환된 시클릭 라디칼을 형성한다.
이미다졸론 유도체, 단백질 키나제 억제제, CDC7
Description
본 발명은 신규한 이미다졸론 유도체, 이들의 제조 방법, 수득되는 신규한 중간체, 의약품으로서의 이들의 적용, 이들을 함유하는 제약 조성물 및 상기 이미다졸론 유도체의 신규한 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 단백질 키나제에 대해 억제 효과를 나타내는 신규한 이미다졸론 유도체에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 생성물은 특히 단백질 키나제의 활성을 억제함으로써 제어될 수 있는 장애의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
단백질 키나제의 억제제로서의 본 출원의 생성물은 특히 암의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 암은 기존의 치료가 여전히 충분하지 않은 질환이다. 특정 단백질 키나제는 다수의 암에서 중요한 역할을 수행한다. 이들 단백질 키나제의 억제는 암의 화학요법, 특히 종양 성장 또는 생존의 억제에 잠재적으로 중요하다.
이에 따라, 본 발명은 상기 단백질 키나제를 억제하는 신규한 생성물의 확인에 관한 것이다.
단백질 키나제의 억제 및 조절은 특히 다수의 충실성 종양의 치료에 대한 강력하고 새로운 작용 메카니즘을 나타낸다.
따라서, 본 출원의 생성물로 치료될 수 있는 장애는 특히 충실성 종양이다.
단백질
키나제
단백질 키나제는 특정 단백질 잔기, 예컨대 티로신, 세린 또는 트레오닌 잔기의 히드록시기의 인산화를 촉매하는 일군의 효소로 구성된다. 상기 인산화는 단백질의 기능을 광범위하게 변형시킬 수 있으며, 따라서 단백질 키나제는 특히 대사, 세포 증식, 세포 분화 또는 세포 생존을 비롯하여 매우 다양한 세포내 과정의 조절에 중요한 역할을 수행한다. 단백질 키나제의 활성과 관련된 다양한 세포내 기능 중에서, 특정 과정들은 특정 질환을 치료하는데 관심있는 표적을 나타낸다. 예를 들면, 본원 발명자들은 특히 단백질 키나제가 필수적인 역할을 수행할 수 있는 혈관신생 및 세포 주기의 조절을 언급할 수 있다. 이들 과정은 충실성 종양의 성장 및 다른 질환의 발생에 필수적이다.
단백질 키나제는 세포외 매개물질 또는 환경 변화에 대한 반응에서 세포의 활성화, 성장 및 분화를 제어하는 신호전달 사건에 참여한다. 일반적으로, 이들 키나제는 2개의 군에 속한다: 세린 및/또는 트레오닌 잔기를 우선적으로 인산화시키는 군, 및 티로신 잔기를 우선적으로 인산화시키는 군 (문헌 [S.K. Hanks and T. Hunter, FASEB. J., 1995, 9, pages 576-596]). 예를 들면, 세린/트레오닌 키나제는 단백질 키나제 C의 이소형(isoform)으로 (문헌 [A.C. Newton, J. Biol. Chem., 1995, 270, pages 28495-28498]), 시클린-의존성 키나제, 예컨대 Cdc2 (Cdk1)의 한 군이다 (문헌 [J. Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995, 18, pages 195-197]). 티로신 키나제는 성장 인자 수용체, 예컨대 상피 성장 인자 (EGF) 수용체 (문헌 [S. Iwashita and M. Kobayashi, Cellular Signalling, 1992, 4, pages 123-132]), 및 시토졸 키나제, 예컨대 p56tck, p59fYn, ZAP-70 및 csk 키나제 (문헌 [C. Chan et al., Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, pages 555-592])를 포함한다.
비정상적으로 높은 수준의 단백질 키나제 활성은 다수의 질환과 관련이 있으며, 비정상적인 세포내 기능을 초래한다. 이는 예를 들면 효소의 돌연변이, 과다발현 또는 부적절한 활성화, 또는 사이토킨 또는 성장 인자의 과다 생산 또는 생산 부족과 연결된 키나제 활성의 제어 메카니즘의 기능 이상으로부터 직접 또는 간접적으로 일어날 수 있으며, 또한 키나제의 상류 또는 하류에서의 신호 변환과도 관련된다. 이러한 모든 경우에서, 키나제 작용의 선택적 억제는 유익한 효과에 대한 기대를 제공한다.
이들 단백질 키나제 중에서, 본원 발명자들은 특히 단백질 키나제 Cdc7을 언급할 수 있다.
Cdc7은 분자 수준에서 DNA 복제 개시에 필수적인 인자로서의 특징을 나타내는 세린/트레오닌 키나제이다.
진핵 생물 전체에 보존되어 있는 Cdc7의 촉매 활성은 그의 Dbf4 조절 서브유닛에 의존한다. Cdc7의 발현은 (메신저 및 단백질 RNA의 수준에서) 세포 주기 동안 일정하지만, 이와 달리 Dbf4의 발현 수준은 세포 주기에 의존하여 G1-S 전이 과 정 동안 Cdc7 키나제 활성의 증가를 유도한다. 이러한 이유로, Cdc7은 DDK (Dbf4-의존성 키나제)로 지칭된다.
Cdc7/Dbf4 복합체의 주요 활성은 S 단계 동안 DNA 복제의 개시에 발생한다. 이는 MCM2를 인산화시켜 DNA-헬리카제 활성의 필수적인 성분인 MCM (미니-염색체 유지) 복합체를 활성화시킨다.
Cdc7은 또한 에토포시드와 같은 화학 물질에 의해 유발되는 단일-가닥형의 손상에 대한 반응에서 DNA 복제의 개시를 방지하는, DNA-손상 경로 및 체크포인트의 수준, 특히 ATR-의존성 체크포인트에서의 작용에 의해 주로 유도되는 돌연변이유발에 중요한 역할을 수행한다.
Cdc7 및 Dbf4는 상응하는 정상 조직에 비해 인간 종양 세포주 및 다수의 종양 샘플 (폐, 유방, 갑상선, 결장-직장, 식도, 자궁, 고환, 간 (문헌 [Hess et al., 1998] 및 내부 데이타)에서 과다발현된다.
RNA 간섭 (RNAi) 기술을 이용한 Cdc7 발현 억제 실험에서 Cdc7 발현의 억제는 세포 주기 정지를 유도하고, 인간 종양 세포주 HeLa 및 HCT116의 세포 증식을 방지하지만, 정상 세포 (정상적인 인간 피부 섬유아세포)에 대해서는 제한된 영향을 끼치는 것으로 밝혀졌다. 이는 p53이 결핍된 세포 (> 50％의 종양)에서 세포자멸을 유도하는 G1의 연장된 정지 상태에 반영되나, 정상 세포에서는 가역적이다 (문헌 [A. Montagnoli et al., CANCER RESEARCH 64, 7110-7116, October 1, 2004]).
Cdc7 키나제 활성의 억제제는 표적화된 세포독성 요법 및 DNA 복제의 억제제 의 신규한 부류를 구성할 수 있다. 이러한 억제제는 복제 분기점이 확립되기 이전에 복제를 억제하여 DNA를 손상시키지 않고 복제를 차단할 것이다.
따라서, 본 출원은 구체적으로 특히 비정상적인 세포 증식, 보다 특히 종양학에서의 치료에 사용될 수 있는, 단백질 키나제 Cdc7의 신규한 억제제에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 생성물, 하기 화학식 I의 생성물의 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태 (라세메이트, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 및 하기 화학식 I의 생성물의 유기산 및 무기산 또는 유기 염기 및 무기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
상기 식에서,
X-Y는 NH-C(S), N=C-NR7R8, N=C-SR, N=C-R 또는 N=C-OR을 나타내고;
R1은 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내며, 이들 라디칼은 모두 임의로 치환되고;
R은 R1과 동일하거나 상이할 수 있으며, R1의 의미로부터 선택되고;
R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 라디칼 또는 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내고;
R4는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 시아노, CF3 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
R5는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실, 시아노, NR7R8, CONR7R8, NR11COR12 라디칼 또는 시클로알킬, 알킬, 알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, 이들 나중에 언급된 라디칼은 모두 임의로 치환되고;
R6은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 NR7R8, 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내고;
R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, R7 및 R8 중 하나는 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬 라디칼을 나타내고, R7 및 R8 중 다른 하나는 수소 원자 또는 시클로알킬, 알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴 라디칼을 나타내며, 이들 라디칼은 모두 임의로 치환되거나; 또는
R7 및 R8은, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로는 O, S 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 다른 헤테로원자를 함유하는, 3 내지 7개의 고리 구성원으로부터 형성된 시클릭 라디칼을 형성하고, N은 R11로 임의로 치환되며, 상기 시클릭 라디칼은 그 자체로 임의로 치환되고;
임의로 치환되는 것으로 나타낸 모든 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클 로알킬, 헤테로아릴 및 아릴 라디칼, 및 R7 및 R8이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼은 따라서 할로겐 원자 및 히드록실, 시아노, 니트로, CF3, NR9R10, NHCOR11, NHCO2R11, NHCONR9R10, NHSO2R13, COOH, COOalk, CONR9R10, SO2NR9R10, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 알킬, 플루오로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 이들 나중에 언급된 헤테로아릴, 아릴 및 페닐 라디칼은 그 자체로 할로겐 원자 및 히드록실, NH2, NH(alk), N(alk)2, 알킬, 히드록시알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
R9 및 R10은 동일하거나 상이할 수 있으며, R9 및 R10 중 하나는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, 이 알킬 라디칼은 할로겐 원자 및 히드록실 및 알콕시 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, R9 및 R10 중 다른 하나는 수소 원자 또는 시클로알킬, 알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴 라디칼을 나타내고, 이들 라디칼은 모두 그 자체로 할로겐 원자 및 히드록실, NH2, NH(alk), N(alk)2, 알킬, 히드록시알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되거나; 또는
R9 및 R10은, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로는 O, S 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 다른 헤테로원자를 함유하는, 3 내지 7개의 고리 구 성원으로부터 형성된 시클릭 라디칼을 형성하고, N은 R12로 임의로 치환되며, 상기 시클릭 라디칼은 그 자체로 할로겐 원자 및 히드록실, NH2, NH(alk), N(alk)2, 알킬, 히드록시알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
R11 및 R12는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자를 나타내거나 또는 할로겐 원자 및 히드록실 및 알콕시 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내고, 페닐 라디칼은 그 자체로 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환되고;
R13은 할로겐 원자 및 히드록실 및 알콕시 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내고, 페닐 라디칼은 그 자체로 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환되고;
상기 알킬 (alk) 및 알콕시 라디칼은 모두 선형 또는 분지형이며, 12개까지의 탄소 원자를 함유한다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 중에서, 본원 발명자들은
- R2가 수소를 나타내고;
- R3이 수소 또는 알킬을 나타내고;
- X-Y가 N=C-NR7R8, N=C-SR 또는 N=CR를 나타내고, 여기서 X는 N을 나타내고, Y는 =C-NR7R8, =C-SR 또는 =CR을 나타내며, R은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
- R1이 H 또는 alk를 나타내고;
- R4, R5 및 R6은 이들 중 둘이 H를 나타내고, 다른 하나가 수소, NH2 또는 NHalk를 나타내는
조건을 모두 만족시키는 화학식 I의 생성물은 제외시킬 수 있다.
따라서, 따라서, 본 발명은 특히
R1이 수소 원자, 또는 알킬 라디칼을 나타내고, 이들 라디칼은 모두 상기 또는 아래 언급되는 바와 같이 임의로 치환되고;
R5가 할로겐 원자, 히드록실, 시아노, NR7R8, CF3 라디칼 또는 시클로알킬, 알킬, 알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고,
이들 나중에 언급된 라디칼은 모두 상기 또는 아래 언급되는 바와 같이 임의로 치환되고;
다른 치환기 라디칼 R2, R3, R4, R6 및 X-Y가 상기 또는 아래 정의되는 바와 같은 의미를 갖는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태 (라세메이트, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 및 상기 화학식 I의 생성물의 유기산 및 무기산 또는 유기 염기 및 무기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히
R2가 수소 원자를 나타내고;
R5가 할로겐 원자, 히드록실, 시아노, NR7R8, CF3 라디칼 또는 시클로알킬, 알킬, 알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, 이들 나중에 언급된 라디칼은 모두 상기 또는 아래 언급되는 바와 같이 임의로 치환되고;
다른 치환기 라디칼 R1, R3, R4, R6 및 X-Y가 상기 또는 아래 정의되는 바와 같은 의미를 갖는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태 (라세메이트, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 및 상기 화학식 I의 생성물의 유기산 및 무기산 또는 유기 염기 및 무기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히
R3이 수소 원자를 나타내고;
R5가 할로겐 원자, 히드록실, 시아노, CONR7R8 라디칼 또는 시클로알킬, 알킬, 알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, 이들 나중에 언급된 라디칼은 모두 상기 또는 아래 언급되는 바와 같이 임의로 치환되고;
다른 라디칼 R2, R3, R4, R6 및 X-Y가 상기 또는 아래 정의되는 바와 같은 의미를 갖는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태 (라세메이트, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 및 상기 화학식 I의 생성물의 유기산 및 무기산 또는 유기 염기 및 무기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히
X-Y가 NH-C(S), N=C-NR7R8 또는 N=C-R을 나타내고;
R1이 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, 이들 라디칼은 모두 상기 또는 아래 언급되는 바와 같이 임의로 치환되고;
R이 R1과 동일하거나 상이할 수 있으며, 아릴 및 헤테로아릴을 제외하고 상기 또는 아래 정의되는 바와 같은 R1의 의미로부터 선택되고;
다른 치환기 R2, R3, R4, R5 및 R6이 상기 또는 아래 정의되는 바와 같은 의미를 갖는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태 (라세메이트, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 및 상기 화학식 I의 생성물의 유기산 및 무기산 또는 유기 염기 및 무기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명 특히
X-Y가 NH-C(S), N=C-NR7R8, N=C-SR, N=C-R 또는 N=C-OR을 나타내고;
R1이 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, 이들 나중에 언급된 라디칼은 임의로 치환되고;
R이 R1과 동일하거나 상이할 수 있으며, R1의 의미로부터 선택되고;
R2가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
R3이 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 라디칼 또는 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내고;
R4가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 시아노, CF3 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
R5가 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실, 시아노, NR7R8, CONR7R8, NR11COR12 라디칼 또는 시클로알킬, 알킬, 알콕시, 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, 이들 나중에 언급된 라디칼은 모두 임의로 치환되고;
R6이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 NR7R8, 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내고;
R7 및 R8이 동일하거나 상이할 수 있으며, R7 및 R8 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, 이 알킬 라디칼은 할로겐 원자 및 히드록실 및 알콕시 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고,
R7 및 R8 중 다른 하나가 수소 원자 또는 시클로알킬, 알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐 라디칼을 나타내고, 이들 라디칼은 모두 임의로 치환되거나; 또는
R7 및 R8이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로는 O, S 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 다른 헤테로원자를 함유하는, 3 내지 7개의 고리 구성원으로부터 형성된 시클릭 라디칼을 형성하고, N은 R11로 임의로 치환되며, 상기 시클릭 라디칼은 그 자체로 임의로 치환되고;
임의로 치환되는 것으로 나타낸 모든 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클 로알킬, 헤테로아릴 및 아릴 라디칼, 및 R7 및 R8이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼은 따라서 할로겐 원자 및 히드록실, 시아노, 니트로, CF3, NR9R10, NHCOR11, NHSO2R13, COOH, COOalk, CONR9R10, SO2NR9R10, 알콕시, 할로알콕시, 알킬, 플루오로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 이들 나중에 언급된 헤테로아릴 및 페닐 라디칼은 그 자체로 할로겐 원자 및 히드록실, NH2, NH(alk), N(alk)2, 알킬, 히드록시알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
R9 및 R10이 동일하거나 상이할 수 있으며, R9 및 R10 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R9 및 R10 중 다른 하나가 수소 원자 또는 알킬, 페닐 또는 페닐알킬 라디칼을 나타내고, 이들 라디칼은 그 자체로 할로겐 원자 및 히드록실, NH2, NH(alk), N(alk)2, 알킬, 히드록시알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되거나; 또는
R9 및 R10이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 피롤리디닐, 모르폴린, 피페리딜, 아제피닐 또는 피페라지닐 라디칼을 형성하며, 이들은 알킬 또는 페닐 라디칼로 임의로 치환되고, 이들 라디칼은 그 자체로 할로겐 원자 및 알킬, 히드록실, NH2, NH(alk), N(alk)2, 알킬, 히드록시알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
R11 및 R12가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내고;
R13이 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내고;
상기 알킬 (alk) 및 알콕시 라디칼은 모두 선형 또는 분지형이며, 6개까지의 탄소 원자를 함유하는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태 (라세메이트, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 및 상기 화학식 I의 생성물의 유기산 및 무기산 또는 유기 염기 및 무기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
R9 및 R10이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 시클릭 라디칼을 형성하는 경우, 특히 R9 및 R10은, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 알킬 라디칼로 임의로 치환된 피롤리디닐, 모르폴린, 피페리딜 또는 피페라지닐 라디칼을 형성한다.
본 발명은 특히
X-Y가 NH-C(S), N=C-NR7R8, N=C-SR, N=C-R 또는 N=C-OR을 나타내고;
R1이 수소 원자, 또는 임의로 치화된 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내고;
R이 수소 원자; 시클로알킬, 알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, 이들 라디칼은 모두 임의로 치환되고;
R2가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
R3이 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 라디칼 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
R4가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
R5가 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실, 시아노, NR7R8, 알킬, 알콕시, 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, 이들 나중에 언급된 라디칼, 및 NH페닐 및 NH(페닐alk) 내의 페닐 잔기는 모두 임의로 치환되고;
R6이 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 NH2, NHalk, N(alk)2, 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내고;
R7 및 R8이, 동일하거나 상이할 수 있으며, R7 및 R8 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R7 및 R8 중 다른 하나가 수소 원자, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내거나; 또는 R7 및 R8이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 아제티딜, 피페리딜, 아제파닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐 라디칼 (제2 질소 원자 상에서 그 자체로 임의로 치환되는 알킬 또는 페닐 라디칼로 임의로 치환됨); 및 호모피페라지닐로부터 선택된 시클릭 라디칼을 형성하고, 이들 시클릭 라디칼은 모두 임의로 치환되고;
모든 알킬, 알콕시, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼, 및 R7 및 R8이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼은 할로겐 원자 및 히드록실, NH2, NH(alk), N(alk)2, NH페닐, NH(페닐alk), 알킬, CF3, 알콕시, OCF3, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 이들 나중에 언급된 헤테로아릴 및 페닐 라디칼, 및 NH페닐 및 NH(페닐alk) 라디칼 내의 페닐 잔기는 그 자체로 할로겐 원자 및 히드록실, NH2, NHAlk, N(Alk)2, 알킬, 히드록시알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
상기 알킬 (alk) 및 알콕시 라디칼은 모두 선형 또는 분지형이며, 6개까지의 탄소 원자를 함유하는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태 (라세메이트, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 및 상기 화학식 I의 생성물의 유기산 및 무기산 또는 유기 염기 및 무기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
화학식 I의 생성물 및 아래에서,
- 용어 알킬 라디칼 또는 alk는 12개까지의 탄소 원자를 함유하는 선형 및 분지형 라디칼, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 및 또한 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실 라디칼, 및 이들의 선형 또는 분지형 위치 이성질체를 나타내고; 이 용어는 특히 상기 정의된 것들로부터 선택된, 6개까지의 탄소 원자를 함유하는 선형 및 분지형 라디칼, 또한 상기 정의된 것들로부터 선택된, 4개까지의 탄소 원자를 함유하는 선형 및 분지형 라디칼을 나타낸다.
- 용어 알킬티오 라디칼은 알킬 라디칼이 상기 언급된 의미를 갖는 -S-알킬 라디칼을 나타낸다.
- 용어 할로알킬 및 할로알킬티오는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 및 알킬티오 라디칼을 나타낸다.
- 용어 히드록시알킬 라디칼은 하나 이상의 히드록실 라디칼로 치환된 상기 언급된 알킬 라디칼을 나타낸다.
- 용어 알콕시 라디칼은 12개까지의 탄소 원자를 함유하는 선형 및 분지형 라디칼, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 선형, 2급 또는 3급 부톡시; 펜톡시 또는 헥스옥시 라디칼, 및 이들의 선형 또는 분지형 위치 이성질체를 나타내고; 이 용어는 특히 상기 정의된 것들로부터 선택된, 6개까지의 탄소 원자를 함유하는 선형 및 분지형 라디칼, 또한 상기 정의된 것들로부터 선택된, 4개까지의 탄소 원자를 함유하는 선형 및 분지형 라디칼을 나타낸다.
- 용어 NH(alk) 및 N(alk)2는 각각 1 또는 2개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노 라디칼을 나타내고, 상기 알킬 라디칼은 선형 또는 분지형이며, 바람직하게는 6개까지의 탄소 원자를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼로부터 선택된다.
- 상기 및 아래 기에서, NR7R8, CONR7R8, NR11COR12, NR9R10, NHCOR11, NHCO2R11, NHCONR9R10, NHSO2R13, CONR9R10 및 SO2NR9R10, 라디칼 R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 이들 라디칼에 대해 언급된 의미를 모두 가질 수 있다.
- 용어 할로겐 원자는 염소, 브롬, 요오드 또는 불소 원자, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 불소 원자를 나타낸다.
- 용어 시클로알킬 라디칼은 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 포화 카르보시클릭 라디칼을 나타내며, 따라서 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 라디칼, 매우 특히 시클로펜틸 및 시클로헥실 라디칼을 나타낸다.
- 따라서, 용어 헤테로시클로알킬 라디칼은, 산소, 질소 또는 황 원자로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 헤테로원자가 개재된 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보시클릭 라디칼을 나타내고, 본원 발명자들은 예를 들어 라디칼 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아지리딜, 아제티딜, 피페라지닐, 피페리딜, 호모피페라지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 헥사히드로피란, 옥소디히드로피리다지닐 라디칼을 언급할 수 있으며, 이들 라디칼은 모두 임의로 치환된다.
- 용어 아릴 및 헤테로아릴은 12개까지의 고리 구성원을 함유하는, 각각 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 모노시클릭 또는 바이시클릭 불포화 또는 부분적으로 불포화 라디칼을 나타내고, 이는 임의로는 -C(O) 기를 함유할 수 있으며, O, N 또는 S (N은 필요한 경우에 임의로 치환됨)로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 라디칼을 함유한다.
- 따라서, 용어 아릴 라디칼은 4 내지 12개의 고리 구성원을 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 라디칼, 예를 들면 페닐, 나프틸, 바이페닐, 인데닐, 플루오레닐 및 안트라세닐 라디칼, 보다 특히 페닐 및 나프틸 라디칼, 보다 더 특히 페닐 라디칼을 나타낸다. -C(O) 기를 함유하는 카르보시클릭 라디칼은 예를 들면 테트랄론 라디칼로 언급할 수 있다.
- 따라서, 용어 헤테로아릴 라디칼은 4 내지 12개의 고리 구성원을 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 라디칼을 나타내며, 모노시클릭 헤테로아릴 라디칼은 예를 들면 티에닐 라디칼, 예컨대 2-티에닐 및 3-티에닐, 푸릴, 예컨대 2-푸릴, 3-푸릴, 피라닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 예컨대 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 예컨대 3- 또는 4-이속사졸릴, 푸라자닐, 테트라졸릴 (유리 형태 또는 염화 형태)이고, 이들 라디칼은 모두 임의로 치환되고, 이 중에서 모노시클릭 헤테로아릴 라디칼은 보다 특히 티에닐 라디칼, 예컨대 2-티에닐 및 3-티에닐, 푸릴, 예컨대 2-푸릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피리다지닐이고, 이들 라디칼은 임의로 치환되고; 바이시클릭 헤테로아릴 라디칼은 예를 들면 벤조티에닐 라디칼, 예컨대 3-벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로퀴놀릴, 퀴놀리지닐, 테트라히드로퀴놀리지닐, 퀴놀론, 테트랄론, 아다멘틸, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 디히드로벤조푸란, 에틸렌디옥시페닐, 티안트레닐, 벤조피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 티오나프틸, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 티에노피라졸릴, 테트라히드로인다졸릴, 테트라히드로시클로펜타피라졸릴, 디히드로푸로피라졸릴, 테트라히드로피롤로피라졸릴, 옥소테트라히드로피롤로피라졸릴, 테트라히드로피라노피라졸릴, 테트라히드로피리디노피라졸릴 또는 옥소디히드로피리디노피라졸릴이고, 이들 라디칼은 모두 임의로 치환된다.
헤테로아릴 라디칼의 예로, 본원 발명자들은 보다 특히 피리미디닐, 피리딜, 피롤릴, 아자인돌릴, 인다졸릴 또는 피라졸릴 라디칼을 언급할 수 있으며, 이들은 상기 언급된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
- 용어 페닐알킬은 알킬 라디칼이 선형 또는 분지형이고, 바람직하게는 4개까지의 탄소 원자를 함유하며, 페닐 라디칼이 상기 또는 아래 정의되는 바와 같은 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되는 것인, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다.
화학식 I의 생성물의 카르복시 라디칼(들)은 당업자에게 공지된 다양한 기에 의해 염화 또는 에스테르화될 수 있으며, 이 중에서 본원 발명자들은 예를 들면 다음을 언급할 수 있다:
- 염화 화합물의 경우, 무기 염기, 예를 들면 1 당량의, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄, 또는 유기 염기, 예를 들면, 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디메틸에탄올아민, 트리스(히드록시-메틸)아미노메탄, 에탄올아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, 모르폴린, 벤질아민, 프로카인, 리신, 아르기닌, 히스티딘, N-메틸-글루카민,
- 에스테르화 화합물의 경우, 알콕시카르보닐기 형성을 위한 알킬 라디칼, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐 (상기 알킬 라디칼은, 예를 들면 할로겐 원자, 히드록실, 알콕시, 아실, 아실옥시, 알킬티오, 아미노 또는 아릴 라디칼로부터 선택된 라디칼에 의해, 예를 들면 클로로메틸, 히드록시프로필, 메톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 메틸티오메틸, 디메틸아미노에틸, 벤질 또는 페니틸기로 치환될 수 있음).
화학식 I의 생성물의 유기산 또는 무기산과의 부가염은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 프로피온산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파르트산, 아스코르브산, 알킬모노술폰산, 예를 들면 메탄술폰산, 에탄술폰산, 프로판술폰산, 알킬디술폰산, 예를 들면 메탄디술폰산, 알파, 베타-에탄디술폰산, 아릴모노술폰산, 에컨대 벤젠술폰산 및 아릴디술폰산과 형성된 염이다.
입체이성질체화가 동일한 구조식을 갖는 화합물의 이성질체화로 광범위하게 정의될 수 있으나, 이 때 다양한 기는 공간에서 상이하게 배열되는데, 예컨대 특히 일치환된 시클로-헥산에서 치환기는 종축 및 횡축 위치에 있을 수 있고, 에탄의 유도체의 다양한 가능한 회전 형태일 수 있음을 상기시킬 수 있다. 그러나, 이중 결합 또는 고리 상에 고정된 치환기의 상이한 공간적 배열 때문에 다른 유형의 입체이성질체가 존재하며, 기하학적 이성질체화 또는 시스-트랜스 이성질체화로 지칭되기도 한다. 용어 입체이성질체는 본 출원에서 그의 가장 광범위한 의미로 사용되므로, 상기 언급된 모든 화합물에 적용된다.
따라서, 본 발명은
X-Y가 NH-C(S), N=C-NR7R8, N=C-SR, N=C-R 또는 N=C-OR을 나타내고;
R1이 수소 원자, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내고;
R이 R1과 동일하거나 상이할 수 있으며, R1의 의미로부터 선택되고;
R2가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
R3이 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 라디칼 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
R4가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
R5가 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, NH2, NHalk, N(alk)2, NR7R8, NH페닐, NH(페닐alk) 라디칼 또는 알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, 이들 나중에 언급된 라디칼, 및 NH페닐 및 NH(페닐alk) 내의 페닐 잔기는 임의로 치환되고;
R6이 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 NH2, NHalk, N(alk)2, 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내고;
R7 및 R8이, 동일하거나 상이할 수 있으며, R7 및 R8 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고,
R7 및 R8 중 다른 하나가 수소 원자, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내거나; 또는
R7 및 R8이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 아제티딜; 피페리딜; 모르폴리닐; 티오모르폴리닐; 피롤리디닐; 이미다졸리디닐; 피페라지닐; 및 호모피페라지닐로부터 선택된, 4 내지 6개의 고리 구성원을 함유하는 시클릭 라디칼을 형성하고, 이들 라디칼은 임의로 치환되고;
임의로 치환되는 것으로 나타낸 모든 알킬, 알콕시, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼, 및 R7 및 R8이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼은 따라서 할로겐 원자 및 히드록실, NH2, NH(alk), N(alk)2, NH페닐, NH(페닐alk), 알킬, CF3, 알콕시, OCF3, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 이들 나중에 언급된 헤테로아릴 및 페닐 라디칼, 및 NH페닐 및 NH(페닐alk) 라디칼 내의 페닐 잔기는 그 자체로 할로겐 원자 및 히드록실, NH2, NHAlk, N(Alk)2, 알킬, 히드록시알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
상기 알킬 (alk) 및 알콕시 라디칼은 모두 선형 또는 분지형이며, 6개까지의 탄소 원자를 함유하는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태 (라세메이트, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 및 상기 화학식 I의 생성물의 유기산 및 무기산 또는 유기 염기 및 무기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태 (라세메이트, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 및 상기 화학식 I의 생성물의 유기산 및 무기산 또는 유기 염기 및 무기 염기와의 부가염에서, 치환기 X-Y, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 특히 서로 독립적으로 하기 의미 i) 내지 vii)를 가질 수 있다:
i) X-Y는 특히 NH-C(S), N=C-NR7R8 또는 N=C-R을 나타내고, NR7R8 및 R은 상기 또는 아래 정의되는 바와 같고;
ii) R1은 특히 수소 원자, 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내고, 이들 라 디칼은 N(alk)2, 모르폴리닐 또는 피롤리디닐, 알콕시 또는 페닐로 임의로 치환되고;
iii) R2는 특히 수소 원자, 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
iv) R3은 특히 수소 원자를 나타내고;
v) R4는 특히 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
vi) R5는 특히 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실, 시아노, NH2, NHalk, N(alk)2, NH페닐, NH(페닐alk), CF3 라디칼; 페닐로 임의로 치환된 알킬 라디칼; 알콕시; 예를 들면 모르폴리닐과 같은 헤테로시클로알킬; 예를 들면 피페라지닐과 같은, 헤테로시클릭 라디칼로 임의로 치환된 페닐; 또는 예를 들면 티에닐과 같은 헤테로아릴을 나타내고, 이들 나중에 언급된 라디칼, 및 NH페닐 및 NH(페닐alk) 내의 페닐 및 페닐 잔기는 임의로 치환되고;
vii) R6은 특히 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
알킬, 알콕시, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼은 모두 상기 또는 아래 언급되는 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고,
각각의 의미 i) 내지 vii)에서, 상기 화학식 I의 생성물의 다른 치환기는 상기 또는 아래 정의되는 의미들 중 어느 하나를 가질 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 생성물의 라디칼 X-Y에서, R은 특히 수소 원자; 시클로알킬 라디칼; 알킬 라디칼; 헤테로시클로알킬 라디칼, 예컨대 특히 모르폴리노, 테트라히드로피란; 페닐; 또는 헤테로아릴, 예컨대 특히 피리딘, 퀴놀린, 퀴놀 리지닐, 테트라히드로퀴놀리지닐, 인돌릴, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴 및 피라졸릴을 나타내고; 이들 라디칼은 모두 상기 또는 아래 언급되는 바와 같이 임의로 치환된다.
보다 구체적으로, R은 수소 원자; 또는 시클로알킬 라디칼, 예컨대 특히 시클로헥실; 특히 시클로알킬 (예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸), 페닐 또는 헤테로아릴 (예컨대, 특히 피리딘)으로 임의로 치환된 알킬 라디칼 (이들 라디칼은 모두 상기 또는 아래 언급되는 바와 같이 임의로 치환됨); 헤테로시클로알킬, 예컨대 특히 모르폴리노 또는 테트라히드로피란; 페닐 또는 헤테로아릴, 예컨대 특히 피리딘, 퀴놀릴, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴 및 피라졸릴 (상기 또는 아래 언급되는 바와 같이 임의로 치환됨)을 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 I의 생성물이 라디칼 NR7R8을 보유하는 경우, 특히 R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, R7 및 R8 중 하나는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고; R7 및 R8 중 다른 하나는 수소 원자, 또는 시클로알킬로 임의로 치환된 알킬 라디칼을 나타내거나; 또는 R7 및 R8은, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 피페리딜; 아제피닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 피페라지닐 라디칼 (그의 제2 질소 원자 상에서 알킬 또는 페닐로 임의로 치환됨)을 형성하고, 이들 라디칼은 상기 또는 아래 언급되는 바와 같이 임의로 치환된다.
따라서, 본 발명은
X-Y, R2, R3, R4 및 R6이 상기 언급된 의미를 갖고,
R1이 수소 원자, 또는 임의로 치환된 알킬 라디칼을 나타내고;
R5가 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, CF3, NH2, NHalk, N(alk)2 라디칼 또는 알킬, 알콕시 또는 페닐 라디칼을 나타내고, 이들 라디칼은 임의로 치환되고;
R1로 나타낼 수 있는 알킬 라디칼 또는 R5로 나타낼 수 있는 알킬, 알콕시 또는 페닐 라디칼은 할로겐 원자 및 히드록실, NHalk, N(alk)2, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 이들 나중에 언급된 헤테로아릴 및 페닐 라디칼은 할로겐 원자 및 히드록실, NH2, NHAlk, N(Alk)2, 알킬, 히드록시알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
R7 및 R8이, 동일하거나 상이할 수 있으며, R7 및 R8 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고,
R7 및 R8 중 다른 하나가 수소 원자, 알킬 라디칼을 나타내고, 이 알킬 라디칼은 할로겐 원자, 히드록실, NH2, NHalk, N(alk)2, NH(페닐), NH(페닐alk), 알콕시, OCF3, 시클로알킬 라디칼, 및 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 모르폴리닐 및 페닐 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 이들 나중에 언급된 시클릭 라디칼, 및 페닐알킬 라디칼 내의 페닐 잔기는 그 자체로 할로겐 원자 및 히드록실, NH2, NHAlk, N(alk)2, 알콕시, 알킬 및 히드록시알킬 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되거나;
R7 및 R8이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 바람직하게는 피페리딜, 모르폴리닐 라디칼, 및 피롤리디닐, 피페라지닐 및 호모피페라지닐 라디칼로부터 선택된 라디칼을 형성하고, 이들은 알킬 및 페닐 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 이들 라디칼은 그 자체로 할로겐 원자 및 히드록실, NH2, NHAlk, N(Alk)2, 알콕시 및 시클로알킬 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
상기 알킬 (alk) 및 알콕시 라디칼은 모두 선형 또는 분지형이며, 6개까지의 탄소 원자를 함유하는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태 (라세메이트, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 및 상기 화학식 I의 생성물의 유기산 및 무기산 또는 유기 염기 및 무기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은
X-Y가 NH-C(S), N=C-NR7R8 또는 N=C-R을 나타내고,
R7, R8 및 R이 R7, R8 및 R에 대해 상기 정의된 모든 의미로부터 선택되고, 상기 화학식 I의 생성물의 다른 치환기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 각각 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6에 대해 상기 정의된 모든 의미로부터 선택되는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태 (라세메이트, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 및 상기 화학식 I의 생성물의 유기산 및 무기산 또는 유기 염기 및 무 기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은
X-Y가 NH-C(S), N=C-NR7R8 또는 N=C-R을 나타내고;
R1이 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, 이 라디칼은 할로겐 원자 및 N(alk)2 및 알콕시 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
R이 R1과 동일하거나 상이할 수 있으며, R1의 의미로부터 선택되고;
R2가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
R3이 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
R4가 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R5가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실, NH2, NHalk, N(alk)2, 알킬, 알콕시 또는 페닐 라디칼을 나타내고, 알킬 라디칼은 알콕시, N(alk)2 또는 헤테로시클로알킬 라디칼로 임의로 치환되고, 페닐 라디칼은 할로겐 원자 및 히드록실, NH2, NHalk, N(alk)2, 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
R6이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
R7 및 R8이 동일하거나 상이할 수 있으며, R7 및 R8 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R7 및 R8 중 다른 하나가 시클로알킬 라디칼로 임의로 치환된 알킬 라디칼을 나타내거나; 또는
R7 및 R8이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 알킬 라디칼로 임의로 치환된 피롤리디닐, 모르폴린, 피페리딜 또는 피페라지닐 라디칼을 형성하는 것인;
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태 (라세메이트, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 및 상기 화학식 I의 생성물의 유기산 및 무기산 또는 유기 염기 및 무기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물에서, 본원 발명자들은 매우 특히 R3이 수소 원자를 나타내고, 상기 화학식 I의 생성물의 다른 치환기 R1, R2, R4, R5, R6 및 X-Y가 상기 정의된 의미 중 어느 하나로부터 선택되는 것인 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태 (라세메이트, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 및 상기 화학식 I의 생성물의 유기산 및 무기산 또는 유기 염기 및 무기 염기와의 부가염을 언급할 수 있다.
따라서, 본 발명은
X-Y가 NH-C(S), N=C-NR7R8 또는 N=C-R을 나타내고;
R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
R3이 수소 원자를 나타내고;
R4, R5 및 R6이 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R7 및 R8이 상기 청구항들 중 어느 하나에서 정의된 의미를 나타내고;
상기 알킬 (alk) 라디칼은 모두 선형 또는 분지형이며, 4개까지의 탄소 원자 를 함유하는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태 (라세메이트, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 및 상기 화학식 I의 생성물의 유기산 및 무기산 또는 유기 염기 및 무기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 특히
X-Y가 N=C-NR7R8 또는 N=C-R을 나타내고,
R7, R8 및 R이 R7, R8 및 R에 대해 상기 정의된 모든 의미로부터 선택되고, 상기 화학식 I의 생성물의 다른 치환기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6에 대해 상기 정의된 모든 의미로부터 선택되는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태 (라세메이트, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 및 상기 화학식 I의 생성물의 유기산 및 무기산 또는 유기 염기 및 무기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 특히
X-Y가 N=C-NR7R8을 나타내고,
R7 및 R8이 R7 및 R8에 대해 상기 정의된 모든 의미로부터 선택되고, 상기 화학식 I의 생성물의 다른 치환기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6에 대해 정의된 모든 의미로부터 선택되는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태 (라세메이트, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 및 상기 화학식 I의 생성물의 유기산 및 무기산 또는 유기 염기 및 무기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 특히
X-Y가 N=C-R을 나타내고,
R이 R7, R8 및 R에 대해 상기 정의된 모든 의미로부터 선택되고, 상기 화학식 I의 생성물의 다른 치환기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 각각 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6에 대해 상기 정의된 모든 의미로부터 선택되는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태 (라세메이트, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 및 상기 화학식 I의 생성물의 유기산 및 무기산 또는 유기 염기 및 무기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 특히
X-Y가 N=C-OR을 나타내고,
R이 R7, R8 및 R에 대해 상기 정의된 모든 의미로부터 선택되고, 상기 화학식 I의 생성물의 다른 치환기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 각각 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6에 대해 상기 정의된 모든 의미로부터 선택되는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태 (라세메이트, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 및 상기 화학식 I의 생성물의 유기산 및 무기산 또는 유기 염기 및 무 기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 보다 특히 아래 명칭을 갖는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 모든 가능한 이성질체 형태: 라세메이트, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 상기 화학식 I의 생성물의 유기산 및 무기산 또는 유기 염기 및 무기 염기와의 부가염에 관한 것이다:
- (5Z)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온
- (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온
- (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-5-[(6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-부틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-아제판-1-일-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-피페리딘-1-일-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[메틸(2-메틸프로필)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-아제판-1-일-5-[(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- 3-[(Z)-{2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-이미다졸-4-일리덴}메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
- (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸리덴}-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-(메틸술파닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-부틸-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-(3-메틸부틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-시클로헥실-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3-메틸-2-(2-메틸프로필)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-(시클로프로필메틸)-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-(1-메틸에틸)-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-[벤질(메틸)아미노]-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물은 당업자에게 공지된 일반적인 방법으로 제조할 수 있으며, 보다 특히 아래 반응식 1 내지 7에 기재된 합성 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 생성물의 제조 방법, 특히 아래 제시된 표에 기재된 화합물의 제조에 이용되는 아래 반응식 1 내지 7에 정의된 방법에 관한 것이다.
아래 표 및 반응식은 다음에 관련된 것이다.
- 표 1, 2 및 4는 반응식 1에 따라 제조할 수 있는 화학식 I의 생성물을 기재하고 있다.
- 표 6은 반응식 2에 따라 제조할 수 있는 화학식 I의 생성물을 기재하고 있다.
- 표 3은 반응식 3에 따라 제조할 수 있는 화학식 I의 생성물을 기재하고 있다.
- 표 5는 반응식 3 및 5에 따라 제조할 수 있는 화학식 I의 생성물을 기재하고 있다.
- 표 7은 반응식 6 또는 7에 따라 제조할 수 있는 화학식 I의 생성물을 기재하고 있다.
- 표 8은 반응식 1 내지 7에 따라 제조할 수 있는 화학식 I의 생성물을 기재하고 있다.
(X-Y가 N=C-NR7R8 및 NH-C(S)인 경우)
첫번째 단계에서, (5Z)-5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (Ia)은 에탄올과 용매 중에서 피페리딘과 같은 염기의 존재하에, 2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (III)과 1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로부터 유래된 화학식 (II)의 알데히드, 케톤 또는 에스테르 사이의 노베나겔(Knoevenagel) 반응으로 수득한다. 상기 반응을 수행하는데 선택된 온도는 실온 내지 환류 온도 범위이다. 노베나겔 유형의 반응에 사용되는 다른 통상적인 조건을 모두 이용할 수 있 다.
표 1은 반응식 1에 따라 제조된 화합물 (Ia)의 예를 보여준다.
두번째 단계에서, (5Z)-5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-아미노-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 (Ib)은, 예를 들면 에탄올 중에서 마이크로파 조사하의 밀폐된 튜브에서 120 내지 170 ℃ 범위의 온도에서의 (5Z)-5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (Ia) 및 일반 구조식 (IV) (R7 및 R8은 일반 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 1급 또는 2급 아민 사이의 반응으로 수득한다.
표 2는 반응식 1에 따라 제조된 화합물 (Ib)의 예를 보여준다.
표 4는 반응식 1에 따라 제조된 화합물 (Ib)의 예를 보여주며, 이들 화학식 I의 생성물은 아래 실험 섹션에서 예로 기재된다.
(X-Y는 N=C-SR 및 N=C-NR7R8인 경우)
별법으로, (5Z)-5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-아미노-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 (Ic)은 반응식 2에 따라 제조할 수 있다. (5Z)-5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (Ia)을 디이소프로필에틸아민 또는 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에 알킬화제 (바람직하게는, 예를 들면, 요오드화메틸)와 반응시켜 티오알킬화된 유도체 (Ic)를 수득한다. 티오알킬기는 마지막으로 두번째 단계에서 아민 R7R8NH으로 치환시켜 유도체 (Ib)를 수득한다. 상기 치환은 아세토니트릴 또는 에탄올과 같은 용매 중 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서, 또는 다르게는 마이크로파 조사하에 밀폐된 튜브에서 수행한다.
표 6은 반응식 2에 따라 제조된 화합물 I(c)의 예를 보여주며, 이들 화학식 (Ic)의 생성물은 아래 실험 섹션에서 예로 기재된다.
(X-Y가 N=C-R인 경우; 첫번째 합성 경로)
(5Z)-5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-3,5-디히드로-4H-이미다졸리딘-4-온 (Id)은 반응식 3에 따라, 에탄올과 같은 용매 중에서 피페리딘과 같은 염기의 존재하에, 이미다졸리딘-4-온 (V)과 1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로부터 유래된 화학식 (II)의 알데히드, 케톤 또는 에스테르 사이의 노베나겔 반응으로 수득한다. 상기 반응을 수행하는데 선택된 온도는 실온 내지 환류 온도 범위이다. 노베나겔 유형의 반응에 사용되는 다른 통상적인 조건, 예컨대 산성 조건을 모두 이용할 수 있다. 이미다졸리딘-4-온 (V)은 문헌 [J. Org. Chem. 1999, 64(22), 8084]에 따라 제조할 수 있다.
반응식 3에 따른 화학식 I의 생성물의 제법의 예는 아래 실험 섹션에서 표 3에 제시된 실시예 13으로 제공된다.
(X-Y가 N=C-OR인 경우)
첫번째 단계에서, (5Z)-5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-옥소이미다졸리딘-4-온 (VII)은 반응식 4에 따라, 에탄올과 같은 용매 중에서 피페리딘과 같은 염기의 존재하에, 2-옥소이미다졸리딘-4-온 (VI)과 1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로부터 유래된 화학식 II의 알데히드, 케톤 또는 에스테르 사이의 노베나겔 반응으로 수득한다. 상기 반응을 수행하는데 선택된 온도는 실온 내지 환류 온도 범위이다. 노베나겔 유형의 반응에 사용되는 임의의 다른 통상적인 조건, 예컨대 산성 조건을 이용할 수 있다.
두번째 단계에서, (5Z)-5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-알콕시-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 (Ie)은 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 비활성 용매 중에서의 (5Z)-5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-옥소이미다졸리딘-4-온 (VII)과 알킬화제 RX (VIII) 사이의 반응으로 수득한다. O-알킬화를 촉진시키는 것으로 알려진 알킬화제 VIII, 예컨대 할라이드 또는 옥소늄 테트라플루오로보레이트의 염이 바람직하다.
(X-Y가 N=C-R인 경우: 두번째 합성 경로)
별법으로, (5Z)-5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-3,5-디히드로-4H-이미다졸리딘-4-온 (Id)은 화학식 (X)의 옥사졸론으로부터 수득한다. 첫번째 단계에서, 아세트산 무수물 및 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 나트륨 아세테이트와 같은 염기의 존재하에, 화학식 (II)의 알데히드, 케톤 또는 에스테르 상에서 글리신의 N-아실화된 아미드 유도체 (IX)를 시클로-축합시켜 화학식 (X)의 옥사졸 론을 수득한다. 인돌 유도체와의 상기 반응은 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1946, 647]에 기재되어 있다. 두번째 단계에서, 옥사졸론 (X)을 과량의 화학식 R1NH2의 아민, 또는 암모니아와 반응시켜 이미다졸론 (Id)을 수득한다. 이 반응은 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 수행한다. 별법으로, 이 반응은 80 ℃ 내지 200 ℃의 온도에서 마이크로파 조사하의 밀폐된 튜브에서 수행할 수 있다.
표 5 표 5의 화학식 I의 생성물은 상기 반응식 3 또는 5에 따라 제조할 수 있으며, 아래 실험 섹션에서 예로 기재된다.
(X-Y가 N=C-OR인 경우)
유형 (Ie)의 화합물은, 예를 들면 문헌 [J. Org. Chem 2001, 66(20), 6576-6584]에 기재된 이미다조피리딘의 유도체와 유사하게 제조할 수 있다.
(X-Y가 N=C-OR인 경우)
별법으로, 유형 (Ie)의 분자는, 예를 들면 문헌 [Bull. Korean Chem. Soc. 2007, 28(6), 913-914]에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 우선 이미다졸론을 형성 하여 제조할 수 있다. 첫번째 단계에서, 우레아 (XIV)를, 예를 들면 붕소 및 트리페닐포스핀으로 탈수소화시켜 화학식 (XV)의 카르보디이미드를 수득한다. 두번째 단계에서, 알콜을 첨가하고 고리화시켜 화학식 (XVI)의 이미다졸론을 수득한다. 마지막으로, 화학식 (II)의 알데히드 또는 케톤을 축합시켜 화합물 (Ie)를 수득한다.
표 7의 예는 반응식 6 또는 7에 따라 제조할 수 있다.
표 8의 화합물은 반응식 1 내지 7에 상기 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
표 8: 화합물 (I)의 예
상기 반응식에 의해 수득한 상기 생성물은 화학식 I의 생성물일 수 있거나. 또는 다르게는 화학식 I의 생성물을 얻기 위해 또는 다른 화학식 I의 생성물로의 변형에 사용하기 위해, 경우에 따라 필요한 경우, 당업자에 의해 공지된 변형 반응, 예를 들면 아래 반응에 임의의 순서로 사용될 수 있다:
a) 산 관능기의 에스테르화 또는 아미드화 반응,
b) 적용가능한 경우, 알킬티오기의 상응하는 술폭시드 또는 술폰으로의 산화 반응,
c) 유리 또는 에스테르화된 카르복시 관능기의 알콜 관능기로의 환원 반응,
d) 알콕시 관능기의 히드록실 관능기로의 변형 반응, 또는 다르게는 히드록실 관능기의 알콕시 관능기로의 변형 반응,
e) 보호된 반응성 관능기를 보유할 수 있는 보호기의 제거 반응,
f) 무기산 또는 유기산 또는 염기와 염화시켜 상응하는 염을 수득하는 반응,
g) 라세미 형태를 분할된 생성물로 분할시키는 반응,
따라서, 상기 수득한 화학식 I의 생성물은 모든 가능한 이성질체 형태: 라세메이트, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로 존재한다.
치환기의 다른 치환기로의 상기 변형 반응은 또한 출발 물질 상에서 및 상기 정의된 바와 같은 중간체 상에서 상기 기재된 방법에 언급된 반응에 따른 합성을 계속하기 전에 수행할 수 있음에 유의해야 한다.
상기 반응식에 기재된 방법은 당업자에 의해 공지된 일반적인 조건에 따라 수행할 수 있으며, 특히 본 출원의 실시예의 제조를 위해 아래 기재된 반응 조건에 따라 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 생성물의 제조에 사용되는 출발 생성물 중에서, 일부는 시판되는 것이거나, 또는 당업자에 의해 공지된 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
또한, 공지되어 있거나 또는 시판되는 생성물로부터, 예를 들면 이들을 하나 이상의 당업자에 의해 공지된 반응에 사용하여 몇몇 출발 물질을 제조할 수 있다.
아래 실험 섹션은 상기 출발 생성물의 예를 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 생성물의 제조를 위해, 상기 정의된 반응의 일부 화합물에 의해 운반될 수 있는 다양한 반응성 관능기는 필요한 경우 보호할 수 있으며, 이는 적절한 보호기로 보호할 수 있는, 예를 들면 유리 히드록실, 아실, 카르복시 라디칼, 또는 다르게는 아미노 및 모노알킬아미노 라디칼과 관련된다.
본원 발명자들은 반응성 관능기의 보호의 예로 아래 목록을 언급할 수 있으나, 이들로 한정되지는 않는다:
- 히드록실기는 예를 들면 알킬 라디칼, 예컨대 tert-부틸, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 메톡시-메틸, 테트라히드로피라닐, 벤질 또는 아세틸로 보호할 수 있다,
- 아미노기는 예를 들면 아세틸, 트리틸, 벤질, tert-부톡시카르보닐, BOC, 벤질옥시카르보닐, 프탈리미도 또는 펩티드 화학에 공지된 다른 라디칼로 보호할 수 있다,
- 아실기, 예컨대 포르밀기는 예를 들면 시클릭 또는 아시클릭 케탈 또는 티오케탈, 예컨대 디메틸 또는 디에틸케탈 또는 에틸렌 디옥시케탈, 또는 디에틸티오케탈 또는 에틸렌디티오케탈의 형태로 보호할 수 있다,
- 상기 기재된 생성물의 산 관능기는, 경우에 따라, 예를 들면 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드의 존재하에 실온에서, 예를 들면 염화메틸렌 중에서 1급 또는 2급 아민으로 아미드화시킬 수 있다,
- 산 관능기는 예를 들면 쉽게 절단가능한 에스테르, 예컨대 벤질 또는 tert-부틸 에스테르, 또는 펩티드 화학에 공지된 에스테르로 형성된 에스테르의 형태로 보호할 수 있다.
특히, NH 또는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 필요한 경우 파라톨루엔술포닐, 페닐술포닐, 아세틸, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴 또는 트리메틸실릴에톡시메틸로 보호할 수 있다.
반응 a) 내지 g)는 예를 들면 아래 언급된 바와 같이 수행할 수 있다.
a) 상기 기재된 생성물은, 경우에 따라, 존재하는 임의의 카르복시 관능기 상에서 에스테르화 또는 아미드화 반응에 참여할 수 있으며, 이들 반응은 당업자에 의해 공지된 일반적인 방법에 따라 수행할 수 있다. 아미드화 반응은 특히 카르보디이미드 유도체와 같은 커플링제의 존재하에 수행할 수 있다. 본원 발명자들은 예를 들어 N-(3-디메틸아미노프로필), N'-에틸카르보디이미드 (EDCI), N,N'-디이소프로필-카르보디이미드 (DIC) 또는 N,N'-디시클로헥실-카르보디이미드를 언급할 수 있다.
b) 상기 기재된 생성물 내의 임의의 알킬티오기는, 경우에 따라, 당업자에 의해 공지된 일반적인 조건에서, 예를 들면 퍼아세트산 또는 메타클로로퍼벤조산과 같은 과산을 사용하거나, 또는 다르게는 염화메틸렌 또는 디옥산과 같은 용매 중 실온에서 오존, 옥손, 나트륨 페리오데이트를 사용하여 상응하는 술폭시드 또는 술폰 관능기로 변형시킬 수 있다.
술폭시드 관능기의 생성은 알킬티오기를 함유하는 생성물 및 특히 과산과 같은 시약의 등몰량의 혼합물로 촉진시킬 수 있다.
술폰 관능기의 생성은 특히 과산과 같은 과량의 시약과 알킬티오기를 함유하는 생성물의 혼합물로 촉진시킬 수 있다.
c) 상기 기재된 생성물 내의 임의의 유리 또는 에스테르화된 카르복시 관능기는, 경우에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 알킬 관능기로 환원시킬 수 있으며, 임의의 에스테르화된 카르복시 관능기는, 경우에 따라 당업자에 의해 공지된 방법에 의해, 특히 테트라히드로푸란 또는 다르게는 디옥산 또는 에틸 에테르와 같은 용매 중에서 수산화리튬 및 수산화알루미늄을 사용하여 알콜 관능기로 환원시킬 수 있다.
상기 기재된 생성물 내의 임의의 유리 카르복시 관능기는, 경우에 따라 특히 보론 히드라이드로 알콜 관능기로 환원시킬 수 있다.
d) 상기 기재된 생성물 내의 임의의 알콕시 관능기, 예컨대 특히 메톡시는, 경우에 따라 당업자에 의해 공지된 일반적인 조건, 예를 들면 염화메틸렌과 같은 용매 중에서 보론 트리브로마이드를 사용하거나, 피리딘 히드로브로마이드 또는 히드로클로라이드를 사용하거나, 또는 다르게는 물 또는 트리플루오로아세트산 중에서 환류 하에 브롬화수소산 또는 염산을 사용하는 조건에서 히드록실 관능기로 변형시킬 수 있다.
상기 기재된 반응은 언급된 바와 같이, 또는 별법으로, 적용가능한 경우 당업자에 의해 공지된 다른 일반적인 방법에 따라 수행할 수 있는 것으로 이해된다.
e) 보호기, 예를 들면 상기 언급된 보호기의 제거는 특히 염산, 벤젠술폰산 또는 파라-톨루엔술폰산, 포름산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산을 사용하여 수행되는 가수분해 또는 다르게는 촉매성 수소화에 의해 당업자에게 공지된 일반적인 조건에서 수행할 수 있다.
프탈이미도기는 히드라진으로 제거할 수 있다.
사용될 수 있는 다양한 보호기 목록은 예를 들면 특허 BF 2 499 995에 제시되어 있다.
f) 상기 기재된 생성물은 경우에 따라, 당업자에 의해 공지된 일반적인 방법에 따른, 예를 들면 무기산 또는 유기산 또는 무기 염기 또는 유기 염기에 의한 염화 반응에 참여할 수 있으며, 상기 염화 반응은 예를 들면 에탄올 또는 메탄올과 같은 알콜 중에서, 염산 또는 다르게는 타르타르산, 시트르산 또는 메탄술폰산의 존재하에 수행할 수 있다.
g) 상기 기재된 생성물의 임의의 광학적으로 활성인 형태는 당업자에 의해 공지된 일반적인 방법에 따라 라세메이트를 분할하여 제조할 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 및 이들의 산과의 부가염은 특히 상기 언급된 이들의 키나제 억제 특성 때문에 관심있는 약리학상 특성을 나타낸다.
특정 단백질 키나제가 세포 주기 사건의 개시, 진전 및 완료에 핵심적인 역할을 수행하므로, 상기 키나제를 억제하는 분자는 암에서 관찰되는 것과 같은 바람직하지 않은 세포 증식을 제한할 것이며, 알츠하이머병 또는 뉴론 세포자멸과 같은 신경퇴행성 질환의 예방, 제어 또는 치료에 사용될 수 있음에 유의해야 한다.
본 발명의 생성물은 특히 종양 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 생성물은 또한 최근 사용되는 항종양제의 치료 효과를 향상시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 화학식 I의 생성물은 특히 항증식성 특성을 보유한다.
이들 성질은 요법에서 이들의 적용을 정당화하며, 본 발명은 특히 의약품으로서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 모든 가능한 이성질체 형태: 라세메이트, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기산 및 유기산 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 특히 의약품으로서의, 아래 실시예에 기재된 생성물, 특히 아래 명칭을 갖는 생성물, 이들 화학식 I의 생성물의 모든 가능한 이성질체 형태: 라세메이트, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기산 및 유기산 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다:
- (5Z)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온
- (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온
- (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-5-[(6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-부틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-아제판-1-일-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-피페리딘-1-일-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[메틸(2-메틸프로필)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-아제판-1-일-5-[(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- 3-[(Z)-{2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-이미다졸-4-일리덴}메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
- (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸리덴}-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-(메틸술파닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-부틸-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-(3-메틸부틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-시클로헥실-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3-메틸-2-(2-메틸프로필)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-(시클로프로필메틸)-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-(1-메틸에틸)-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-[벤질(메틸)아미노]-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-아제판-1-일-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-피페리딘-1-일-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[메틸(2-메틸프로필)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-아제판-1-일-5-[(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- 3-[(Z)-{2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-이미다졸-4-일리덴}메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
- (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸리덴}-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-(메틸술파닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-부틸-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-(3-메틸부틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-시클로헥실-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3-메틸-2-(2-메틸프로필)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-(시클로프로필메틸)-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-(1-메틸에틸)-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-2-[벤질(메틸)아미노]-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
- (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온.
본 발명은 또한 활성 주성분으로서 1종 이상의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 이들 생성물의 제약상 허용되는 염 또는 이들 생성물의 전구약물, 및 적용가능한 경우 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 활성 주성분으로서 1종 이상의 상기 정의된 바와 같은 의약품을 함유하는 제약 조성물로 확대된다.
본 발명의 상기 제약 조성물은 또한, 적용가능한 경우, 다른 항유사분열 의약품, 예컨대 특히 탁솔, 시스플라틴, DNA 인터칼레이팅제 등을 기재로 하는 제품의 활성 주성분을 함유할 수 있다.
이들 제약 조성물은 피부 및 점막에 대한 국소 적용 또는 정맥내 또는 근육내 주사에 의해, 경구, 비경구 또는 국부 투여될 수 있다.
이들 조성물은 고체이거나 또는 액체일 수 있으며, 인간 의학에 통상적으로 사용되는 모든 제약 형태로, 예를 들면 단순 정제 또는 코팅된 정제, 환약, 로젠지, 캡슐제, 점적제, 과립, 주사용 제제, 연고, 크림 또는 겔일 수 있고; 이들은 일반적인 방법에 따라 제조된다. 활성 주성분은 보통 상기 제약 조성물에 사용되는 부형제, 예컨대 활석, 아라비아 고무, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 코코아 버터, 수성 또는 비수성 비히클, 동물 또는 식물 기원의 지방, 파라핀 유도체, 글리콜, 다양한 습윤제, 분산제 또는 유화제, 보존제와 함께 조성물에 혼입될 수 있다.
일반적인 약량학은 사용되는 생성물, 치료 대상 및 해당 장애에 따라 달라지며, 예를 들면 성인의 경우 0.05 내지 5 g/일, 바람직하게는 0.1 내지 2 g/일일 수 있다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 이들 생성물의 제약상 허용되는 염의, 단백질 키나제의 활성 억제용 의약품의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 단백질 키나제의 활성의 이상을 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방용 의약품의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
상기 의약품은 특히 포유동물에서의 질환을 치료 또는 예방하기 위한 것일 수 있다.
본 발명은 또한 단백질 키나제가 세린-트레오닌 단백질 키나제인, 상기 정의된 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히 단백질 키나제가 Cdc7인, 상기 정의된 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 단백질 키나제가 세포 배양물에 존재하는 것인, 상기 정의된 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 단백질 키나제가 포유동물에 존재하는 것인, 상기 정의된 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의, 혈관 증식 장애, 섬유성 장애, 혈관간 세포 증식 장애, 대사성 장애, 알레르기, 천식, 혈전증, 신경계 질환, 망막증, 건선, 류마티스성 관절염, 당뇨병, 근육 퇴행 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료 또는 예방용 의약품의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 보다 특히 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의, 혈관간 세포 증식 장애, 건선, 류마티스성 관절염, 당뇨병, 근육 퇴행 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료 또는 예방용 의약품의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의, 제어되지 않는 세포 증식과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 의약물의 제조를 위한 용도, 및 종양학상 질환의 치료, 특히 암 치료용 의약품의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
이들 암 중에서, 본원 발명자들은 특히 충실성 종양의 치료, 및 세포독성제에 대한 내성이 있는 암의 치료에 관심이 있다.
이들 암 중에서, 본원 발명자들은 특히 유방암, 위암, 난소암, 결장암, 폐암, 뇌암, 후두암, 림프계암, 비뇨생식기암 (방광암 및 전립선암 포함), 골암 및 췌장암의 치료에 관심이 있으며, 특히 유방암, 결장암 또는 폐암의 치료에 관심이 있다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 암의 화학요법용 의약품의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
암의 화학요법에 사용하기 위한 상기 의약품은 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다.
본 출원의 생성물은 특히 단독으로 투여되거나 또는 화학요법 또는 방사선요법과 함께 투여될 수 있거나, 또 다르게는 예를 들면 다른 요법제와 함께 투여될 수 있다.
상기 요법제는 현재 사용되는 항종양제일 수 있다.
키나제 억제제로서, 본원 발명자들은 부티롤락톤, 플라보피리돌 및 2-(2-히드록시에틸-아미노)-6-벤질아미노-9-메틸퓨린 (올로무신으로 지칭됨)을 언급할 수 있다.
본 발명은 특히 Cdc7의 억제제로 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 본 발명의 실시예 1 내지 99를 구성하는 화학식 I의 생성물에 관한 것이다.
따라서, 아래 99개의 생성물은 본 발명의 화학식 I의 화합물을 보다 구체적으로 설명하나, 본 발명이 이들로 제한되지는 않는다.
본 출원의 실시예로 주어진 99개의 생성물의 제조시에 하기 장치가 사용된다:
400 MHz에서의 1H-NMR 스펙트럼, 브루커 어반스(BRUKER AVANCE) DRX-400 분광계, 화학적 이동 (δ, ppm) 사용, 용매 - 디메틸술폭시드-d6 (DMSO-d6), 2.50 ppm에서 참조, 온도 - 303K.
300 MHz에서의 1H-NMR 스펙트럼, 브루커 어반스 DRX-300 분광계, 화학적 이동 (δ, ppm) 사용, 용매 - 디메틸술폭시드-d6 (DMSO-d6), 2.50 ppm에서 참조, 온도 - 303K.
LC-MS-DAD-ELSD 분석 (MS: 워터스(Waters) ZQ; 전기분무 모드 +/-; 질량-대-전하 비 m/z = 100-1200; LC: 아질런트(Agilent) HP 1100; LC 컬럼: X 브릿지(Bridge), 18C 워터스 3.0×50 mm - 2.5 ㎛; LC 노: 60 ℃; 이동상의 유속: 1.1 ml/분.
용출액: A: 물 + 0.1％ 포름산, B: 아세토니트릴, 아래 구배를 갖는다:
시간 A％ B％
0.0 95 5.0
5.0 5.0 100
5.5 5.0 100
6.5 95.0 5.0
7.0 95.0 5.0
DAD: 고려되는 파장 λ = 210-400 nm
ELSD: 세데어(Sedere) 세덱스(SEDEX) 85
SM-EI-CI-직접적인 주사-DCI 분석 (EI = 전자-충돌 이온화, CI: 화학적 이온화, DCI: 탈착 화학적 이온화) (MS: 피니간(Finnigan) SSQ7000); 전자 에너지: 70 eV; 질량-대-전하 비 m/z = 29-900; 이온화 공급원의 온도 = 70 ℃; CI 중 반응 가스: 암모니아.
(1): 일반적인 LC/MS 분석:
질량 검출기: ZQ (워터스)
LC: 컬럼: X 브릿지 18C 워터스 3.0×50 mm - 2.5 ㎛; 유속 = 1.1 ml/분.
용출액: A: 물 + 0.1％ 포름산, B: 아세토니트릴, 하기 구배를 갖는다:
시간 A％ B％
0.0 95 5.0
5.0 5.0 100
5.5 5.0 100
6.5 95.0 5.0
7.0 95.0 5.0
DAD: 고려되는 파장 λ = 200-400 nm
ELSD: 세데어 세덱스 85
(2): 마이크로파: 바이오타지 이니시에이터 마이크로웨이브 합성 장치(BIOTAGE INITIATOR MICROWAVE SYNTHESIZER)
최대 방사선 조사 출력 300 와트
아래 기재된 실시예에서, 화합물 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (II)는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 유도체로부터 1,3,5,7-테트라아자트리시클로[3.3.1.1~3,7~]데칸와의 반응 (문헌 [A. Verbiscar J. Med. Chem. 1972, 15, 149]) 또는 빌스마이어(Vilsmeier) 반응 (문헌 [M-C Viaud et al. Heterocycles. 1999, 50, 1065])에 의해 수득할 수 있음을 유의해야 한다.
실시예
1
(5Z)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온
(5Z)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온은 다음과 같이 제조할 수 있다.
피페리딘 0.1 ㎤ 및 2-티옥소이미다졸리딘-4-온 400 ㎎을 에탄올 10 ㎤ 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 500 ㎎의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시켰으며, 이 때 고체는 용해되었다. 30 분 동안 가열한 후에, 침전물이 형성되었다. 가열을 중지하고, 반응 혼합물을 25 ℃에 가까운 온도에서 여과하였다. (5Z)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 561 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 오렌지색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
2
(5Z)-5-[(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온
a) (5Z)-5-[(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온은 에탄올 3 ㎤ 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 182 ㎎, 2-티옥소이미다졸리딘-4-온 117 ㎎ 및 피페리딘 0.1 ㎤으로부터 실시예 1에서와 같이 제조할 수 있다. 2 시간 동안 환류시킨 후에, 60％의 (5Z)-5-[(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온을 함유하는 혼합물 250 ㎎을 오렌지색 분말의 형태로 수득하였다. 이성질체 (5Z)의 특징은 다음과 같다.
b) 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드
4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드는 다음과 같이 제조할 수 있다.
1,3,5,7-테트라아자트리시클로[3.3.1.1~3,7~]데칸 1.4 g을 물 7 ㎤ 및 아세트산 3.5 ㎤의 혼합물 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1 g의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 30 분 동안 환류시켰다. 25 ℃에 가까운 온도가 되면, 물 및 얼음을 첨가하였다. 고무 형태의 침전물이 형성되었다. 나중 물질을 에틸 아세테이트 20 ㎤에 2회 녹였다. 유기상을 합하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 5 ㎤에 녹였다. 수득한 침전물을 여과하고, 감압에서 건조시켰다. 4-클 로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 82 ㎎을 수득하였다. 여액을 감압에서 농축 건조시키고, 실리카 컬럼 상 플래쉬 크로마토그래피 [용출액: 디클로로메탄/메탄올 (구배 99/1 → 90/10 (부피))] 이후에 다음과 같은 특징을 갖는 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 160 ㎎을 수득하였다.
LC/MS (1): 체류 시간: 2.69 분
질량 스펙트럼 (1): (ES+): m/z = 181 [MH+]
c) 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 문헌 [C. Thibault et al.: Org. Lett. 2003, 5(26); 5023]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예
3
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온
a) (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온은 에탄올 15 ㎤ 중 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 400 ㎎, 2-티옥소이미다졸리딘-4-온 257 ㎎ 및 피페리딘 0.22 ㎤으로부터 실시예 1에서와 같이 제조할 수 있다. 2 시간 동안 환류시킨 후에, (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 320 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 오렌지색 분말의 형태로 수득하였다.
b) 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드는 WO05/95400에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예
4
(5Z)-5-[(6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온
a) (5Z)-5-[(6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온은 에탄올 5 ㎤ 중 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 140 ㎎, 2-티옥소이미다졸리딘-4-온 90 ㎎ 및 피페리딘 0.08 ㎤으로부터 실시예 1에서와 같이 제조할 수 있다. 2 시간 동안 환류시킨 후에, (5Z)-5-[(6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 180 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 분말의 형태로 수득하였다.
b) 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드를 WO01/98299에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예
5
(5Z)-5-[(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온
a) (5Z)-5-[(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온은 에탄올 15 ㎤ 중 2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 400 ㎎, 2-티옥소이미다졸리딘-4-온 290 ㎎ 및 피페리딘 0.25 ㎤으로부터 실시예 1에서와 같이 제조할 수 있다. 환류 4 시간 후에, 65％의 (5Z)-5-[(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온을 함유하는 혼합물 463 ㎎을 오렌지색 분말의 형태로 수득하였으며, 이는 그대로 다음 단계에 사용될 것이며, 다음과 같은 특징을 갖는다.
b) 2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드
2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드는 물 5.3 ㎤ 및 아세트산 1.6 ㎤의 혼합물 중 2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 835 ㎎ 및 1,3,5,7-테트라아자트리시클로[3.3.1.1~3,7~]데칸 1.32 g으로부터 실시예 2에서와 같이 제조할 수 있다. 60％의 2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드를 함유하는 혼합물 580 ㎎을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다. 2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3- 카르브알데히드에 대한 특징은 다음과 같다.
LC/MS (1): 체류 시간: 1.7 분
질량 스펙트럼 (1): (ES+): m/z = 161 [MH+]
c) 2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 다음과 같이 제조할 수 있다.
수산화칼륨 8.2 g을 메탄올 70 ㎤ 중 2-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2.2 g의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에 가까운 온도에서 5 시간 동안 교반한 후에 5 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 매질 (또는 혼합물)을 감압에서 절반으로 농축하였으며, 이 때 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고, 여액을 감압에서 농축 건조시키고, 물 100 ㎤에 녹인 다음, 에틸 아세테이트 100 ㎤에 1회 및 50 ㎤에 2회 녹였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압에서 농축 건조시켰다. 실리카 컬럼 상 플래쉬 크로마토그래피 [용출액: 헵탄/에틸 아세테이트 (구배 80/20 → 40/60 (부피))] 후에, 2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 835 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
Rf TLC 실리카 = 0.49 [용출액: 헵탄/에틸 아세테이트 (60/40 (부피))]
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 133(+) = (M+H)(+)
SM-EI: 132(+) = M(+)
d) 2-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘.
2-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 다음과 같이 제조 할 수 있다.
테트라히드로푸란 20 ㎤ 중 1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2 g의 용액을 드라이 아이스/아세톤 욕조를 사용하여 -70 ℃에 가까운 온도로 냉각시켰다. 이 온도에서 아르곤하에, 헥산 중 n-부틸리튬의 1.6M 용액 9.2 ㎤을 적가하였다. 이 온도에서 30 분 동안 반응 매질 (또는 혼합물)을 교반한 후에, 요오드화메틸 1.37 ㎤을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 -70 ℃에 가까운 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃에 가까운 온도로 가열한 후에, 물 20 ㎤을 첨가하고, 이어서 온도가 20 ℃에 도달하도록 하고, 에틸 아세테이트 50 ㎤으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압에서 농축 건조시켰다. 2-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2.2 g을 다음과 같은 특징을 갖는 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
e) 1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 다음과 같이 제조할 수 있다.
N,N,N-트리부틸부탄-1-암모늄 수소 술페이트 100 ㎎ 및 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 8.75 g을 톨루엔 110 ㎤ 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 4.72 g의 용액에 도입, 즉 첨가하였다. 0 ℃로 냉각시킨 혼합물에, 물 110 ㎤ 중 수산화나트륨 20.8 g의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에 20 ℃에 가까운 온도에서 4 시간 동안 교반한 후에, 물 100 ㎤을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 200 ㎤에 이어 100 ㎤으로 추출하였다. 합한 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압에서 농축 건조시켰다. 1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 10.9 g을 다음과 같은 특징을 갖는 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Rf TLC 실리카 = 0.34 [용출액: 헵탄/에틸 아세테이트 (70/30 (부피))]
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 273(+) = (M+H)(+) 295(+) = (M+Na)(+)
실시예
6
(5Z)-3-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온
(5Z)-3-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온은 에탄올 10 ㎤ 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 225 ㎎, 3-메틸-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 200 ㎎ 및 피페리딘 0.061 ㎤으로부터 실시예 1에서와 같이 제조할 수 있다. 5 시간 동안 환류시킨 후에, 85％의 이성질체 (5Z)-3-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 및 15％의 이성질체 (5E)를 함유하는 혼합물 271 ㎎을 오렌지색-황색 분말의 형태로 수득하였 다. 이성질체 5Z의 특징은 다음과 같다.
실시예
7
(5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 다음과 같이 제조할 수 있다.
(5Z)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 100 ㎎, 에탄올 1 ㎤ 및 1-시클로프로필메탄아민 290 ㎎을 마이크로파 오븐 반응기에 넣었다. 반응기를 밀폐되도록 닫고, 혼합물을 마이크로파 방사선으로 20 분 동안 140 ℃의 온도에서 조사한 후에 30 분 동안 150 ℃의 온도에서 조사하였다. 온도가 다시 20 ℃에 가깝게 되었을 때, 형성된 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 감압에서 건조시켰다. (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 40 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
8
(5Z)-5-[(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-5-[(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 190 ㎎, 에탄올 4 ㎤ 및 1-시클로프로필메탄아민 485 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 마이크로파 조사하에 145 ℃의 온도에서 1 시간 및 150 ℃의 온도에서 30 분 후에, (5Z)-5-[(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 100 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 오렌지색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
9
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 200 ㎎, 에탄올 4 ㎤ 및 1-시클로프로필메탄아민 511 ㎎으로부터, 마이크로파 조사하에 145 ℃의 온도에서 30 분 후에, 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 이어서, 매질 (또는 혼합물)을 농축하고, 실리카 컬럼 상 플래쉬 크로마토그래피 [용출액: 디클로로메탄/메탄올 (구배 95/5 → 70/30 (부피))]에 의해 정제하였다. (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 20 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 연황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
10
(5Z)-5-[(6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-5-[(6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(시클로프로필 메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 150 ㎎, 에탄올 3.75 ㎤ 및 1-시클로프로필메탄아민 383 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 140 ℃의 온도에서 15 분, 이어서 마이크로파 조사하에 150 ℃의 온도에서 30 분 후에, (5Z)-5-[(6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 55 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 연황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
11
(5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 65％의 (5Z)-5-[(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온을 함유하는 혼합물 200 ㎎, 에탄올 2 ㎤ 및 1-시클로프로필메탄아민 551 ㎎으로부터, 140 ℃의 온도에서 15 분 및 마이크로파 조사하에 145 ℃에서 15 분 후에, 실시예 7에서와 같이 제조 할 수 있다. 이어서, 수득한 혼합물을 실리카 컬럼 상 플래쉬 크로마토그래피 [용출액: 디클로로메탄/메탄올 (구배 98/2 → 90/10 (부피))]에 의해 정제하였다. (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 35 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 연황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
12
(5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-3-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 100 ㎎, 에탄올 4 ㎤ 및 1-시클로프로필메탄아민 275 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 140 ℃의 온도에서 15 분, 150 ℃에서 40 분 및 마이크로파 조사하에 160 ℃에서 45 분 후에, (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 39 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
13
(5Z)-2-부틸-5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
실시예
13의 제법 A
(5Z)-2-부틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-부틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 실시예 1에서와 같이 제조할 수 있으나, 피페리딘 0.15 ㎤ 및 2-부틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 (예를 들면, 문헌 [J. Org. Chem. 1999, 64, 8084-8089]에 따라 제조됨) 324 ㎎을 에탄올 15 ㎤ 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 198 ㎎에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 소량의 에탄올을 첨가한 후에, 황색 고체가 형성되었으며, 이를 여과하고, 디클로로메탄 3 ㎤으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 65 mg을 수득하였다. 이 고체를 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 245 ㎎에 대해 동일한 반응에서 수득한 고체 66 ㎎와 합하였다. 이 고체를 물 20 ㎤에 녹이고, 에틸 아세테이트 30 ㎤으로 2회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압에서 농축하여 (5Z)-2-부틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 88 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
13의 제법 B
(5Z)-2-부틸-5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
a) (5Z)-2-부틸-5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 다음과 같이 제조할 수 있다.
조질의 2-부틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 0.32 g, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 0.2 g, 피페리딘 0.14 ㎤ 및 에탄올 15 ㎤의 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 황색 고체를 여과하고, 소량의 염화메틸렌으로 세척한 후에 진공하에 건조시켜 (5Z)-2-부틸-5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 65 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
b) 2-부틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 다음과 같이 제조할 수 있다.
에탄올 2 ㎤ 중 수산화나트륨 63 ㎎의 용액을 메틸 글리시네이트 히드로클로라이드 0.2 g에 -10 ℃에서 서서히 첨가하였다. 5 분 후에, 톨루엔 5 ㎤ 중 메틸 펜탄이미도에이트 0.18 g의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 1M HCl의 용액으로 pH를 pH 7로 조정하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 진공하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 불용성 고체를 여과하였다. 여액을 증발시켜 2-부틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 0.32 g을 수득하였다.
c) 메틸 펜탄이미도에이트는 다음과 같이 제조할 수 있다.
수산화칼륨의 6M 용액 (10.6 ㎤)을 에테르 5 ㎤ 중 메틸 펜탄이미도에이트 히드로클로라이드 0.3 g의 용액에 -10 ℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반한 후에 에테르 (2×20 ㎤)로 추출하였다. 유기상을 물 (20 ㎤)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 메틸 펜탄이미도에이트 179 ㎎을 수득하였다.
d) 메틸 펜탄이미도에이트 히드로클로라이드는 다음과 같이 제조할 수 있다.
기체 염화수소를 30 분 동안 메탄올 (2.1 ㎤) 및 에테르 (5 ㎤)의 혼합물 중 부탄 카르보니트릴 5 ㎤의 용액에 버블링시키고, -10 ℃로 냉각시켰다. 온도를 0 ℃로 올리고, 반응 혼합물을 밤새 냉동 장치에 넣어 두었다. 용액을 농축하여, 메틸 펜탄이미도에이트 히드로클로라이드 6.9 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
UPLC-MS-DAD-ELSD 분석 (MS = 쿼트로 프리미어 XE 워터스 (Quattro Premier XE Waters); 전기분무 +/-; 질량-대-전하 비 m/z = 100-1100; UPLC 워터스; 어퀴티(Acquity) UPLC BeH C18 1.7 ㎛ 컬럼.
3 mm, 50 mm; 노 UPLC = 70 ℃, 유속 = 0.7 ml/분.
용출액: A = 물 + 0.1％ 포름산, B = 아세토니트릴 + 0.1％ 포름산 - 구배:
시간 A％ B％
0 95 5
5 0 100
5.5 95 5
6.0 95 5
고려되는 DAD 파장 λ = 210-400 nm
ELSD: 세데어 세덱스 85; 분사 온도 = 35 ℃; 분사 압력 = 3.7 bar
실시예
14
(5Z)-5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온
a) (5Z)-5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다 졸리딘-4-온은 에탄올 6 ㎤ 중 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 655 ㎎, 2-티옥소이미다졸리딘-4-온 340 ㎎ 및 피페리딘 0.28 ㎤으로부터 실시예 1에서와 같이 제조할 수 있다. 2 시간 동안 환류시킨 후에, (5Z)-5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 700 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 오렌지색 분말의 형태로 수득하였다.
b) 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드는 다음과 같이 제조할 수 있다.
0 ℃에서, 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.93 g을 디클로로메탄 50 ㎤ 중 염화알루미늄 3.35 g의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반한 후에, 디클로로(메톡시)메탄 1.4 ㎤을 적가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후에, 0 ℃에서 메탄올 5 ㎤을 첨가하여 희석하였다. 수득한 혼합물을 빙수 100 ㎤의 혼합물에 부은 후에, 5M 수산화나트륨을 첨가하여 염기성 pH로 조정하였다. 상을 분리하고, 디클로로메탄 층을 물로 세척한 후에, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 수성상을 다시 에틸 아세테이트 100 ㎤으로 2회 추출하였다. 2개의 추출물을 합하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 상기 디클로로메탄 유기상과 합하였다. 진공하에 농축시킨 후에, 5-브로모-1H-피롤로[2,3- b]피리딘-3-카르브알데히드 0.61 g을 다음과 같은 특징을 갖는 황토색 분말의 형태로 수득하였다.
c) 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 문헌 [D. Mazeas et al.: Heterocycles. 1999, 50(2); 1065-1080]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예
15
(5Z)-5-[(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온
a) (5Z)-5-[(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온은 에탄올 4 ㎤ 중 5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 160 ㎎, 2-티옥소이미다졸리딘-4-온 110 ㎎ 및 피페리딘 0.09 ㎤으로부터 실시예 1에서와 같이 제조할 수 있다. 2.5 시간 동안 환류시킨 후에, (5Z)-5-[(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 220 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 오렌지색 분말의 형태로 수득하였다.
b) 5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드는 문헌 [D. Mazeas et al.: Heterocycles. 1999, 50(2); 1065-1080]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예
16
(5Z)-5-[(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온
a) (5Z)-5-[(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온은 에탄올 3 ㎤ 중 5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 135 ㎎, 2-티옥소이미다졸리딘-4-온 70 ㎎ 및 피페리딘 0.06 ㎤으로부터 실시예 1에서와 같이 제조할 수 있다. 2.5 시간 동안 환류시킨 후에, (5Z)-5-[(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 180 ㎎을 다음과 같은 물리적 특징을 갖는 오렌지색 분말의 형태로 수득하였다.
b) 5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드는 다음과 같이 제조할 수 있다.
5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 500 ㎎, 디옥산 13 ㎤, 물 3.7 ㎤, 탄산세슘 2.9 g, 페닐보론산 340 ㎎ 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로팔라듐(II) 160 ㎎을 마이크로파 튜브에 넣었다. 반응 혼합물을 마이크로파로 140 ℃에서 30 분 동안 조사하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 50 ㎤에 부었다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 50 ㎤으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에, 진공하에 농축 건조시켰다. 수득한 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 용출액 (디클로로메탄/에틸 아세테이트 구배 90/10 → 50/50 (부피))을 사용하는 실리카 컬럼 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 다음과 같은 물리적 특징을 갖는 5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 377 ㎎을 수득하였다.
실시예
17
(5Z)-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온
a) (5Z)-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온은 65％에서 적정된 조질의 5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 500 ㎎, 2-티옥소이미다졸리딘-4-온 362 ㎎ 및 에탄올 15 ㎤ 중 피페리딘 106 ㎎으로부터 실시예 1에서와 같이 제조할 수 있다. 혼합물을 에탄올 환류 온도 에서 4 시간 동안 아르곤하에 가열한 후에, 빙조에서 10 분 동안 0 ℃로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 여액을 감압에서 농축하여 (5Z)-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 685 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
b) 5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드는 다음과 같이 제조할 수 있다.
1,3,5,7-테트라아자트리시클로[3.3.1.1~3,7~]데칸 1.6 g을 물 10 ㎤ 및 아세트산 5 ㎤의 혼합물 중 5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1 g의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 4 시간 30 분 동안 환류시킨 후에, 물 30 ㎤을 고온의 혼합물에 첨가하고, 밤새 교반하면서 다시 실온이 되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 50 ㎤으로 3회 추출하였다. 이어서, 유기상을 합하고, 물 50 ㎤으로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압에서 농축 건조시켜 65％ (NMR에 의함)의 5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드를 함유하는 혼합물 610 ㎎을 황색 분말의 형태로 수득하였으며, 주요 생성물의 특징은 다음과 같다.
c) 5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 다음과 같이 제조할 수 있다.
칼륨 tert-부탄올레이트 7 g을 NMP 170 ㎤ 중 5-메틸-3-[(트리메틸실릴)에티닐]피리딘-2-아민 7.5 g의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 30 분 동안 아르곤하에 환류시킨 후에 밤새 다시 실온이 되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액 740 ㎤에 서서히 붓고, 불용성 물질을 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트 500 ㎤으로 3회 추출한 후에, 합한 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압에서 농축 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹였다. 수득한 용액을 물로 세척한 후에, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압에서 농축 건조시켜 5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2.6 g을 다음과 같은 특징을 갖는 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
d) 5-메틸-3-[(트리메틸실릴)에티닐]피리딘-2-아민은 다음과 같이 제조할 수 있다.
디메틸포름아미드 30 ㎤ 중 2-아미노-3-브로모-5-메틸피리딘 1 g의 현탁액 (CuI 204 ㎎ 및 염화리튬 250 ㎎이 있음)을 아르곤하에 놓고 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민 3.7 ㎤, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 195 ㎎ 및 트리메틸실릴아세틸렌 800 ㎎을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 48 ℃에서 22 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압에서 농축 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 30 ㎤ 및 물 30 ㎤의 혼합물에 녹였다. 갈색 불용성 물질을 셀라이트 상에서 여과하였다. 상을 분리하고, 유기상을 물 30 ㎤으로 2회로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 30 ㎤으로 추출한 후에, 모든 유기상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 상 플래쉬 크로마토그래피 [용출액: n-헥산/에틸 아세테이트 (구배 5/95 → 40/60 (부피))]에 의해 정제하여 5-메틸-3-[(트리메틸실릴)에티닐]피리딘-2-아민 353 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예
18
(5Z)-2-티옥소-5-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸리덴}이미다졸리딘-4-온
a) (5Z)-2-티옥소-5-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸리덴}이미다졸리딘-4-온은 에탄올 6 ㎤ 중 5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 174 ㎎, 2-티옥소이미다졸리딘-4-온 94 ㎎ 및 피페리딘 0.03 ㎤으로부터 실시예 1에서와 같이 제조할 수 있다. 2 시간 30 분 동안 환류시킨 후에, 80％의 (5Z)-2-티옥소-5-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸리덴}이미다졸리딘-4-온을 함유하는 혼합물 148 ㎎을 오렌지색 분말의 형태로 수득하였으며, 주요 화합물의 특징은 다음과 같다:
b) 5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드는 다음과 같이 제조할 수 있다.
1,3,5,7-테트라아자트리시클로[3.3.1.1~3,7~]데칸 926 ㎎을 물 6 ㎤ 및 아세트산 3 ㎤ 중 5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 820 ㎎의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 30 분 동안 환류시켰다. 이어서, 물 6 ㎤을 고온의 혼합물에 첨가하였다. 다시 25 ℃에 가까운 온도가 되면, 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 ㎤)로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피 (20-100％ 구배의 헵탄 중 에틸 아세테이트로 용출)에 의해 정제하여 5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 123 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
c) 5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 다음과 같이 제조할 수 있다.
N-메틸피롤리디논 55 ㎤ 중 5-트리플루오로메틸-3-[(트리메틸실릴)에티닐]피리딘-2-아민 3.4 g 및 칼륨 tert-부틸레이트 2.96 g의 용액을 90 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 염화암모늄으로 포화된 물 250 ㎤에 서서히 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고, 이들의 이성질체로 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (2×100 ㎤)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 물에 서서히 녹이고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1.58 g을 다음과 같은 특징을 갖는 갈색 분말의 형태로 수득하였다.
d) 5-트리플루오로메틸-3-[(트리메틸실릴)에티닐]피리딘-2-아민은 다음과 같이 제조할 수 있다.
디메틸포름아미드 160 ㎤ 중 2-아미노-3-요오도-5-트리플루오로메틸-피리딘 6.68 g, 염화리튬 11.7 g, 요오드화구리 0.88 g, 트리에틸아민 11.7 g, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 0.85 g 및 트리메틸실릴아세틸렌 3.4 g의 혼합물을 48 ℃에서 23 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 진공하에 농축하였다. 잔류물을 물 200 ㎤ 및 에틸 아세테이트 200 ㎤에 녹였다. 불용성 물질을 여과하고, 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 상 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트/헵탄 (구배 0/100 → 30/70 (부피))]에 의해 정제하여 5-트리플루오로메틸-3-[(트리메틸실릴)에티닐]피리딘-2-아민 3.42 g을 다음과 같은 특징을 갖는 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
LC-MS: 체류 시간: 4.94 분; LC-MS-DAD-ELSD: 259(+)= (M+H)(+).
e) 2-아미노-3-요오도-5-트리플루오로메틸-피리딘은 다음과 같이 제조할 수 있다.
아세트산 110 ㎤ 중 2-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘 4.0 g 및 N-요오도 숙신이미드 6.2 g의 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 중탄산나트륨 60 ㎤에 서서히 녹인 후에 물 60 ㎤에 녹였다. 침전된 고체를 여과한 후에, 진공하에 건조시켜 2-아미노-3-요오도-5-트리플루오로메틸-피리딘 6.68 g을 다음과 같은 특징을 갖는 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
LC-MS: 체류 시간: 3.72 분; LC-MS-DAD-ELSD: 289(+) = (M+H)(+).
실시예
19
(5Z)-5-[(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온
a) (5Z)-5-[(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온은 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 265 ㎎, 에탄올 13 ㎤, 2-티옥소이미다졸리딘-4-온 190 ㎎ 및 피페리딘 0.16 ㎤으로부터 실시예 1에서와 같이 제조할 수 있다. 2.5 시간 동안 환류시킨 후에, (5Z)-5-[(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 327 ㎎을 다음과 같은 물리적 특징을 갖는 오렌지색 분말의 형태로 수득하였다.
b) 5-플루오로-1H-피롤로[2,3- b]피리딘-3-카르브알데히드는 물 3.4 ㎤ 및 아세트산 1.6 ㎤의 혼합물 중 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 545 ㎎, 및 1,3,5,7-테트라아자트리시클로[3.3.1.1~3,7~]-데칸 545 ㎎으로부터 실시예 2에서와 같이 제조할 수 있다. 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 265 ㎎을 다음과 같은 물리적 특징을 갖는 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
c) 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 WO2005/103050에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예
20
3-[(Z)-(5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
a) 3-[(Z)-(5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴은 에탄올 7.4 ㎤ 중 3-포르밀-1H-피롤로[2.3]피리딘-5-카르보니트릴 173 ㎎, 2-티옥소이미다졸리딘-4-온 122 ㎎ 및 피페리딘 0.05 ㎤으로부터 실시예 1에서와 같이 제조할 수 있다. 3 시간 동안 환류시킨 후에, 3-[5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-(4Z)-일리덴메틸]-1H-피롤로{[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 200 ㎎을 다음과 같은 물리적 특징을 갖는 오렌지색 분말의 형태로 수득하였다.
b) 3-포르밀-1H-피롤로[2,3]피리딘-5-카르보니트릴은 물 15 ㎤ 및 아세트산 4.8 ㎤의 혼합물 중 1H-피롤로[2.3]피리딘-5-카르보니트릴 860 ㎎, 및 테트라아자트리시클로[3.3.1.1~3,7~]데칸 1.26 g으로부터 실시예 2에서와 같이 제조할 수 있다. 3-포르밀-1H-피롤로[2,3]피리딘-5-카르보니트릴 275 ㎎을 다음과 같은 물리적 특징을 갖는 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
c) 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴은 WO2004/078756에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예
21
(5Z)-5-[(5-페닐아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온
a) (5Z)-5-[(5-페닐아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온은 에탄올 2 ㎤ 중 5-페닐아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 63 ㎎, 2-티옥소이미다졸리딘-4-온 32 ㎎ 및 피페리딘 0.03 ㎤으로부터 실시예 1에서와 같이 제조할 수 있다. 2.5 시간 동안 환류시킨 후에, (5Z)-5-[(5-페닐아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 70 ㎎을 다음과 같은 물리적 특징을 갖는 오렌지색 분말의 형태로 수득하였다.
b) 5-페닐아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드는 디클로로메탄 25 ㎤ 중 염화알루미늄 1.6 g의 현탁액, N-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 0.5 g, 및 디클로로(메톡시)메탄 1.1 ㎤으로부터 실시예 14에서와 같이 제조할 수 있다. 반응 1 시간 30 분후 및 반응 혼합물의 가수분해 후에, 조질의 생성물 180 ㎎을 수득하였으며, 이어서 이를 디클로로메탄/에틸 아세테이트 용출액 (구배 80/20 → 50/50 (부피))을 사용하는 실리카 컬럼 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 70 ㎎을 다음과 같은 물리적 특징을 갖는 황토색 분말의 형태로 수득하였다.
c) 5-페닐아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 메탄올 30 ㎤ 중 1-[(4-메틸페닐)술포닐]-N-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 1.34 g, 및 수산화칼륨 4.15 g을 3 시간 동안 실온에서 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 5에서와 같이 제조할 수 있다. 반응 혼합물을 처리한 후에, 5-페닐아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.63 g을 다음과 같은 물리적 특징을 갖는 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
d) 1-[(4-메틸페닐)술포닐]-N-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민은 다음과 같이 제조할 수 있다.
톨루엔 19 ㎤ 중 5-브로모-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 750 ㎎, 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 54 ㎎, 탄산세슘 970 ㎎, 아닐린 280 ㎎ 및 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 40 ㎎을 마이크로파 오븐 반응기에 넣었다. 반응기를 마이크로파 오븐에서 45 분 동안 150 ℃에서 조사하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 여과한 다음 회전 증발기에서 진공하에 농축 건조시켰다. 갈색 잔류물을 유사하게 수득한 다른 2개의 잔류물과 합한 후에, 디클로로메탄 용출액을 사용하는 실리카 컬럼 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[(4-메틸페닐)술포닐]-N-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 1.34 g을 다음과 같은 물리적 특징을 갖는 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
LC/MS 체류 시간 4.58 분; LC-MS-DAD-ELSD; 364(+) = (M+H)(+).
e) 5-브로모-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 다음과 같이 제조할 수 있다.
물 40 ㎤ 중 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1.63 g, 테트라부틸 암모늄 수소 술페이트 30 ㎎, 토실 클로라이드 1.81 g 및 수산화나트륨 펠렛 4.3 g의 용액을 톨루엔 41 ㎤에 첨가하였다. 4 시간 동안 실온에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 50 ㎤에 부었다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 50 ㎤으로 추출하였다. 유기상을 따라내고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후에 회전 증발기에서 진공하에 증발 건조시켰다. 5-브로모-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2.4 g을 다음과 같은 물리적 특징을 갖는 백색 분말의 형태로 수득하였다.
LC/MS 체류 시간 4.70 분; LC-MS-DAD-ELSD 353(+) = (M+H)(+) (1개의 브롬 원자 Br이 존재함).
실시예
22
(5Z)-5-[(5-모르폴린-4-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온
a) (5Z)-5-[(5-모르폴린-4-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온은 에탄올 4.5 ㎤ 중 5-모르폴린-4-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 140 ㎎, 2-티옥소이미다졸리딘-4-온 75 ㎎ 및 피페리딘 0.03 ㎤으로부터 실시예 1에서와 같이 제조할 수 있다. 2.5 시간 동안 환류시킨 후에, (5Z)-5-[(5-모르폴린-4-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 160 ㎎을 다음과 같은 물리적 특징을 갖는 오렌지색 분말의 형태로 수득하였다.
b) 5-모르폴린-4-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드는 디클로로메탄 50 ㎤ 중 염화알루미늄 2 g의 현탁액, 5-모르폴린-4-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.59 g 및 디클로로(메톡시)메탄 0.8 ㎤으로부터 실시예 14에서와 같이 제조할 수 있다. 반응 1 시간 30 분후 및 반응 혼합물의 가수분해 후에, 5-모르폴린-4-일- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 140 ㎎을 다음과 같은 물리적 특징을 갖는 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
c) 5-모르폴린-4-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 메탄올 33 ㎤ 중 1-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-모르폴린-4-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1.18 g 및 수산화칼륨 펠렛 3.7 g으로부터 실시예 5에서와 같이 제조할 수 있다. 반응 혼합물을 처리한 후에, 5-모르폴린-4-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.59 g을 다음과 같은 물리적 특징을 갖는 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
d) 1-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-모르폴린-4-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 톨루엔 62 ㎤, 5-브로모-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2.6 g, 탄산세슘 3.35 g, 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 170 ㎎, 모르폴린 0.9 g 및 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 130 ㎎으로부터 실시예 21에서와 같이 제조할 수 있다. 반응기를 마이크로파 오븐에서 1 시간 동안 150 ℃에서 조사하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 회전 증발기에서 진공하에 증발 건조시켰다. 수득한 갈색 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 용출액 (구배 100 → 90/10 (부피))을 사용하는 실리카 컬럼 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-모르폴린-4-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1.18 g을 다음과 같은 물리적 특징을 갖는 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
LC/MS 체류 시간 3.96 분; LC-MS-DAD-ELSD: 358(+) = (M+H)(+).
실시예
23
(5Z)-5-[(5-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온
a) (5Z)-5-[(5-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온은 에탄올 1.8 ㎤ 중 5-벤질-4-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 55 ㎎, 2-티옥소이미다졸리딘-4-온 27 ㎎ 및 피페리딘 0.023 ㎤으로부터 실시예 1에서와 같이 제조할 수 있다. 2.5 시간 동안 환류시킨 후에, (5Z)-5-[(5- 모르폴린-4-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 60 ㎎을 다음과 같은 물리적 특징을 갖는 오렌지색 분말의 형태로 수득하였다.
b) 5-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드는 테트라히드로푸란 4.7 ㎤ 및 물 2.5 ㎤ 중 5-브로모-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 3-카르브알데히드 260 ㎎, 탄산세슘 680 ㎎ 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 55 ㎎으로부터 실시예 16에서와 같이 제조할 수 있다. 150 ℃에서 45 분 동안 방사선 조사한 후에, 반응 혼합물을 물/에틸 아세테이트 혼합물에 부었다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 수성상을 다시 디클로로메탄/메탄올 90/10 혼합물 (부피) 50 ㎤으로 2회 추출하였다. 디클로로메탄 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에 이전 유기상과 합한 다음 회전 증발기에서 진공하에 농축하였다. 갈색 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 용출액 (구배 디클로로메탄/에틸 아세테이트 90/10 → 50/50 (부피))을 사용하는 실리카 컬럼 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 55 ㎎을 다음과 같은 물리적 특징을 갖는 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
c) 5-브로모-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드는 다음과 같이 제조할 수 있다.
0 ℃에서, 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 1 g에 이어 수소화나트륨 0.27 g을 무수 테트라히드로푸란 10 ㎤에 첨가하였다. 반응 혼합물 을 15 분 동안 0 ℃에서 교반한 후에 테트라히드로푸란 1.7 ㎤ 중 토실 클로라이드 1.87 g의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 계속 교반하여 다시 실온이 되도록 하였다. 반응 혼합물을 빙수 100 ㎤에 부었다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ㎤으로 2회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후에 회전 증발기에서 진공하에 증발 건조시켰다. 5-브로모-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 1.32 g을 다음과 같은 물리적 특징을 갖는 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
LC-MS-DAD-ELSD: 381(+) = (M+H)(+) (1개의 브롬 원자 Br이 존재함).
실시예
24
(5E/Z)-3-페닐-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온
(5E/Z)-3-페닐-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온은 에탄올 3.5 ㎤ 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 75 ㎎, 2-티옥소이미다졸리딘-3-페닐-4-온 (시그마; SIGMA) 98 ㎎ 및 피페리딘 0.02 ㎤으로부터 실시예 1에서와 같이 제조할 수 있다. 5 시간 동안 환류시킨 후에, (5Z/E)-3-페닐-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온의 50/50 혼합물 151 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
25
(5Z)-2-아제판-1-일-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-아제판-1-일-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 3) 278 ㎎, 에탄올 2.5 ㎤ 및 아제판 992 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 마이크로파 조사하에 160 ℃의 온도에서 1 시간 후에 고체를 여과하여, (5Z)-2-아제판-1-일-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 92 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
26
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-(4-페닐피페라진-1-일)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-(4-페닐피페라진-1-일)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 3) 167 ㎎, 에탄올 2 ㎤ 및 4-페닐피페라진 973 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 160 ℃의 온도에서 마이크로파 조사 1 시간 후에 고체를 여과하여, (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-(4-페닐피페라진-1-일)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 182 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 오렌지색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
27
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-피롤리딘-1-일-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-피롤리딘-1-일 -3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 3) 223 ㎎, 에탄올 2.5 ㎤ 및 피롤리딘 569 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 160 ℃의 온도에서 마이크로파 조사 30 분 후에 고체를 여과하여, (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-피롤리딘-1-일-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 186 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
28
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-모르폴린-4-일-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-모르폴린-4-일-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 3) 139 ㎎, 에탄올 2.5 ㎤ 및 모르폴린 436 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 160 ℃의 온도에서 마이크로파 조사 2 시간 후에 고체를 여과하여, (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-모르폴린-4-일-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 92 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
29
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[(2-메틸프로필)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[(2-메틸프로필)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 3) 200 ㎎, 에탄올 4 ㎤ 및 2-메틸프로필아민 525 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 160 ℃의 온도에서 마이크로파 조사 45 분 후에 고체를 여과하여, (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[(2-메틸프로필)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 89 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
30
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-피페리딘-1-일-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-피페리딘-1-일-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 3) 195 ㎎, 에탄올 2.5 ㎤ 및 피페리딘 596 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 160 ℃의 온도에서 마이크로파 조사 30 분 후에 고체를 여과하여, (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-피페리딘-1-일-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 152 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 오렌지색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
31
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[메틸(2-메틸프로필)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[메틸(2-메틸프로필)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 3) 63 ㎎, 에탄 올 1 ㎤ 및 N-메틸-(2-메틸)프로필아민 187 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 160 ℃의 온도에서 15 분, 170 ℃에서 30 분, 및 마이크로파 조사하에 180 ℃에서 1 시간 30 분 후에, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 염화메틸렌에 녹이고, 고체를 여과하여 (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[메틸(2-메틸프로필)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 30 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
32
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-(디메틸아미노)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-(디메틸아미노)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 에탄올 중 33％에서의 (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 3) 279 ㎎, 에탄올 1.5 ㎤ 및 디메틸아민의 용액 2 ㎤으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 160 ℃의 온도에서 마이크로파 조사 30 분 후에 고체를 여과하여, (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-(디메틸아미노)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 220 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
33
(5Z)-5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 14) 860 ㎎, 에탄올 8 ㎤ 및 1-시클로프로필메탄아민 1.89 g으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 160 ℃의 온도에서 마이크로파 조사 30 분 후에 고체를 여과하여, (5Z)-5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 500 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 연황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
34
(5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 15) 200 ㎎, 에탄올 3 ㎤ 및 1-시클로프로필메탄아민 519 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 130 ℃의 온도에서 40 분 및 마이크로파 조사하에 140 ℃에서 10분 후에, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 LC-MS [컬럼 엑스테라 RP18 30×100; 5μ; 8 분에서 70/30 → 0/100의 구배로, 암모니아/아세토니트릴을 사용하여 pH 9로 조정된 10 mM의 탄산수소암모늄으로 완충된 물 사용]에 의해 정제하여 (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 58 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 동결건조물의 형태로 수득하였다.
실시예
35
(5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 19) 250 ㎎, 에탄올 4 ㎤ 및 1-시클로프로필메탄아민 678 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 160 ℃의 온도에서 마이크로파 조사 30 분 후에 고체를 여과하여, (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 73 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
36
(5Z)-2-아제판-1-일-5-[(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-아제판-1-일-5-[(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 19) 60 ㎎, 에탄올 0.6 ㎤ 및 아제판 227 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 160 ℃의 온도에서 마이크로파 조사 30 분 후에 고체를 여과하고, (5Z)-2-아제판-1-일-5-[(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 22 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
37
3-[(Z)-{2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-이미다졸-4-일리덴}메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴
3-[(Z)-{2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-이미다졸-4-일리덴}메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴은 3-[(Z)-(5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (실시예 20) 200 ㎎, 에탄올 2 ㎤ 및 1-시클로프로필메탄아민 528 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 140 ℃의 온도에서 마이크로파 조사 30 분 후에 고체를 여과하여, 3-[(Z)-{2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-이미다졸-4-일리덴}메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 58 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
38
(5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 16) 140 ㎎, 에탄올 3 ㎤ 및 1-시클로프로필메탄아민 311 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 140 ℃의 온도에서 45 분 및 마이크로파 조사하에 150 ℃에서 30 분 후에, 고체를 여과한 다음 정제용 LC-MS [컬럼 에스테라 RP18 30×100; 5μ; 8 분에서 70/30 → 0/100의 구배로, 암모니아/아세토니트릴을 사용하여 pH 9로 조정된 10 mM 의 탄산수소암모늄으로 완충된 물 사용]에 의해 정제하여 (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 11 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
39
(5Z)-2-모르폴린-4-일-5-[(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-모르폴린-4-일-5-[(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 16) 200 ㎎, 에탄올 2 ㎤ 및 모르폴린 544 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 160 ℃의 온도에서 마이크로파 조사 30 분 후에 고체를 여과하여, (5Z)-2-모르폴린-4-일-5-[(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 160 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
40
(5Z)-5-[(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-피페리딘-1-일-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-5-[(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-피페리딘-1-일-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 16) 200 ㎎, 에탄올 2 ㎤ 및 피페리딘 531 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 160 ℃의 온도에서 마이크로파 조사 30 분 후에 고체를 여과하여, (5Z)-5-[(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-피페리딘-1-일-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 137 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
41
(5Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-[(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-[(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 16) 200 ㎎, 에탄올 2 ㎤ 및 4-메틸피페라진 625 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 160 ℃의 온도에서 마이크로파 조사 40 분 후에 고체를 여과하여, (5Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-[(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 140 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
42
(5Z)-2-아제판-1-일-5-[(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-아제판-1-일-5-[(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일) 메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 16) 200 ㎎, 에탄올 2 ㎤ 및 아제판 619 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 160 ℃의 온도에서 마이크로파 조사 40 분 후에 고체를 여과하여, (5Z)-2-아제판-1-일-5-[(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 90 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
43
(5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 17) 240 ㎎, 에탄올 4 ㎤ 및 1-시클로프로필메탄아민 661 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 160 ℃의 온도에서 마이크로파 조사 35 분 후에 고체를 여과하여, (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 61 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형 태로 수득하였다.
실시예
44
(5Z)-2-[(2-메틸프로필)아미노]-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-[(2-메틸프로필)아미노]-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 17) 240 ㎎, 에탄올 4 ㎤ 및 2-메틸프로필아민 680 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 160 ℃의 온도에서 마이크로파 조사 35 분 후에 고체를 여과하여, (5Z)-2-[(2-메틸프로필)아미노]-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 95 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
45
(5Z)-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-피페리딘-1-일-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-피페리딘-1-일-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 17) 240 ㎎, 에탄올 4 ㎤ 및 피페리딘 791 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 160 ℃의 온도에서 마이크로파 조사 40 분 후에 고체를 여과하여, (5Z)-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-피페리딘-1-일-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 138 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
46
(5Z)-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-(4-페닐피페라진-1-일)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-(4-페닐피페라진-1-일)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 17) 240 ㎎, 에탄올 4 ㎤ 및 4-페닐피페라진 1.51 g으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 160 ℃의 온도에서 마이크로파 조사 30 분 후에 고체를 여과한 다음 에탄올 50 ㎤에 녹이고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 (5Z)-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-(4-페닐피페라진-1-일)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 166 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
47
(5Z)-2-아제판-1-일-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-아제판-1-일-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 17) 240 ㎎, 에탄올 4 ㎤ 및 아제판 922 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 160 ℃의 온도에서 마이크로파 조사 30 분 후에 고체를 여과하여, (5Z)-2-아제판-1-일-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 34 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 갈색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
48
(5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸리덴}-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸리덴}-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-2-티옥소-5-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸리덴}이미다졸리딘-4-온 (실시예 18) 70 ㎎, 에탄올 3 ㎤ 및 1-시클로프로필메탄아민 159 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 160 ℃의 온도에서 마이크로파 조사 30 분 후에 고체를 여과하여, (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸리덴}-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 32 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
49
(5Z)-2-아제판-1-일-5-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸리덴}-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-아제판-1-일-5-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸리덴}-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-2-티옥소-5-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸리덴}이미다졸리딘-4-온 (실시예 18) 70 ㎎, 에탄올 3 ㎤ 및 아제판 222 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 160 ℃의 온도에서 마이크로파 조사 15 분 후에 고체를 여과하여, (5Z)-2-아제판-1-일-5-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸리덴}-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 22 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
50
(5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-{[5-(페닐아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸리덴}-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-{[5-(페닐아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸리덴}-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-페닐아미노-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 21) 70 ㎎, 에탄올 1 ㎤ 및 1-시클로프로필메탄아민 148 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 160 ℃의 온도에서 마이크로파 조사 30 분 후에, 반응 혼합물에 침전된 황색 고체를 여과하여 (5Z)-5-[(5-페닐아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 18 ㎎을 다음과 같은 물리적 특징을 갖는 오렌지색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
51
(5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(5-모르폴린-4-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(5-모르폴린-4-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-모르폴린-4-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 22) 160 ㎎, 에탄올 2 ㎤ 및 1-시클로프로필메탄아민 345 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 160 ℃의 온도에서 마이크로파 조사 1 시간 후에, 반응 혼합물에 침전된 황색 고체를 여과하여 (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(5- 모르폴린-4-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 100 ㎎을 다음과 같은 물리적 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
52
(5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(5-티오펜-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(5-티오펜-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 다음과 같이 제조할 수 있다.
마이크로파 오븐 반응기를 (5Z)-5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 (실시예 33) 150 ㎎, 디옥산 4.8 ㎤, 물 1.2 ㎤, 티오펜-3-보론산 80 ㎎, 탄산세슘 540 ㎎ 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센디클로로팔라듐(II) 15 ㎎으로 채웠다. 반응기를 밀폐시키고, 2 시간 30 분 동안 145 ℃에서 방사선 조사하였다. 티오펜-3-보론산 80 ㎎ 및 촉매 14 ㎎을 첨가한 후에, 반응 혼합물에 다시 30 분 동안 150 ℃에서 방사선 조사하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 물 20 ㎤ 및 에틸 아 세테이트 20 ㎤에 녹였다. 불용성 물질 85 ㎎을 여과하였다. 여액을 따라내고, 다시 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후에, 진공하에 농축하여 갈색 고체 92 ㎎을 수득하였다. 예상 생성물을 함유하는 단리된 2개의 고체 잔류물을 합한 후에 정제용 LC-MS [컬럼 에스테라 RP18 30×100; 5μ; 8 분에서 70/30 → 0/100의 구배로, 암모니아/아세토니트릴을 사용하여 pH 9로 조정된 10 mM의 탄산수소암모늄으로 완충된 물 사용]에 의해 정제하여 (5Z)- (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(5-티오펜-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 25 ㎎을 다음과 같은 물리적 특징을 갖는 갈색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
53
(5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-{[5-(4-피페라진-1-일페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸리덴}-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
a) (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-{[5-(4-피페라진-1-일페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸리덴}-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 다음과 같이 제조할 수 있다.
디옥산 중 염산의 4M 용액 3 ㎤ 중에서 1,1-디메틸에틸 4-(4-{3-[(Z)-{2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-이미다졸-4-일리덴}메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}페닐)피페라진-1-카르복실레이트 140 ㎎을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과한 후에, 메탄올에 이어 메탄올 중 암모니아의 2M 용액으로 용출하는 컬럼 SCX 5 g 상에서 정제하여 (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-{[5-(4-피페라진-1-일페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸리덴}-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 22 ㎎을 다음과 같은 물리적 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
b) 1,1-디메틸에틸 4-(4-{3-[(Z)-{2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-이미다졸-4-일리덴}메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}페닐)피페라진-1-카르복실레이트는 디옥산 2.4 ㎤ 및 물 0.8 ㎤ 중 (5Z)-5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 (실시예 33) 80 ㎎, (4-{4-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]피페라진-1-일}페닐)보론산 100 ㎎, 탄산세슘 280 ㎎ 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 15 ㎎으로부터 실시예 52에서와 같이 제조할 수 있다. 1,1-디메 틸에틸 4-(4-{3-[(Z)-{2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-이미다졸-4-일리덴}메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}페닐)피페라진-1-카르복실레이트 110 ㎎을 다음과 같은 물리적 특징을 갖는 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
54
(5Z)-5-[(5-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-5-[(5-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 23) 60 ㎎, 에탄올 1 ㎤ 및 1-시클로프로필메탄아민 13 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 160 ℃의 온도에서 마이크로파 조사 30 분 후에 고체를 여과하여, (5Z)-5-[(5-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 31 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
55
(5Z)-2-아미노-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-아미노-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 1) 351 ㎎, 에탄올 2.5 ㎤ 및 3-디메틸아미노-프로필아민 1.47 g으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 150 ℃의 온도에서 마이크로파 조사 30 분 후에, 진공하에 농축시키고, 잔류물을 염화메틸렌에 녹이고, 고체를 여과하여 (5Z)-2-아미노-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 8 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
56
(5Z)-2-아미노-3-(3-모르폴린-4-일프로필)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-아미노-3-(3-모르폴린-4-일프로필)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 1) 310 ㎎, 에탄올 2.5 ㎤ 및 3-모르폴리노프로필아민 310 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 160 ℃의 온도에서 마이크로파 조사 15 분 후에 고체를 여과하여, (5Z)-2-아미노-3-(3-모르폴린-4-일프로필)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 86 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
57
(5Z)-2-아미노-3-(3-에톡시프로필)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-아미노-3-(3-에톡시프로필)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 1) 350 ㎎, 에탄올 2.5 ㎤ 및 3-에톡시프로필아민 350 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 160 ℃의 온도에 서 마이크로파 조사 15 분 후에 고체를 여과하여, (5Z)-2-아미노-3-(3-에톡시프로필)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 28 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
58
(5Z)-2-아미노-3-(3-피롤리딘-1-일프로필)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-아미노-3-(3-피롤리딘-1-일프로필)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 1) 366 ㎎, 에탄올 2.5 ㎤ 및 3-(1-피롤리딜)프로필아민 1.92 g으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 160 ℃의 온도에서 마이크로파 조사 15 분 후에 고체를 여과하여, (5Z)-2-아미노-3-(3-피롤리딘-1-일프로필)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 58 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
59
(5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3-페닐-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3-페닐-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z/E)-3-페닐-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 24) 128 ㎎, 에탄올 3.5 ㎤ 및 1-시클로프로필메탄아민 284 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 160 ℃의 온도에서 마이크로파 조사 30 분 후에 정제용 LC-MS [컬럼 에스테라 RP18 30×100; 5μ; 8 분에서 70/30 → 0/100의 구배로, 암모니아/아세토니트릴을 사용하여 pH 9로 조정된 10 mM의 탄산수소암모늄으로 완충된 물 사용]에 의해 정제하여 (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3-페닐-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 34 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 동결건조물의 형태로 수득하였다.
실시예
60
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-(메틸술파닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-(메틸술파닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 다음과 같이 제조할 수 있다.
수산화나트륨의 1 몰 용액 0.86 ㎤을 메탄올 7 ㎤ 중 (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 3) 200 ㎎ 및 요오드화메틸 122 ㎎의 혼합물에 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 형성되는 고체를 여과한 후에 진공하에 건조시켜 (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-(메틸술파닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 175 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
61
(5Z)-2-(벤질술파닐)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-(벤질술파닐)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 3) 400 ㎎, 벤질 브로마이드 270 ㎎, 0 ℃의 메탄올 14 ㎤ 및 수산화나트륨의 1 몰 용액 1.8 ㎤으로부터 실시예 60에서와 같이 제조할 수 있다. 실온에서 2 시간 후에, 형성된 고체를 여과하여 (5Z)-2-(벤질술파닐)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 452 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
62
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-(프로필술파닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-(프로필술파닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 3) 200 ㎎, 요오도-1-프로판 146 ㎎, 0 ℃의 메탄올 7 ㎤ 및 수산화나트륨의 1 몰 용액 0.86 ㎤으로부터 실시예 60에서와 같이 제조할 수 있다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 형성된 고체를 여과하여 (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-(프로필술파닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 172 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
63
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-((1-메틸)에틸술파닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-((1-메틸)에틸술파닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 3) 200 ㎎, 요오도-2-프로판 146 ㎎, 0 ℃의 메탄올 7 ㎤ 및 수산화나트륨의 1 몰 용액 0.86 ㎤으로부터 실시예 60에서와 같이 제조할 수 있다. 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반한 후에 70 ℃에서 하루 동안 더 교반하였다. 이어서, 형성된 고체를 여과하여 (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-((1-메틸)에틸술파닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 90 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
64
(5Z)-2-부틸-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-부틸-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 조질의 2-부틸-이미다졸리딘-4-온 131 ㎎ 및 5-클로로- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 135 ㎎으로부터 실시예 13에서와 같이 제조할 수 있으며, (5Z)-2-부틸-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 164 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
65
(5Z)-2-부틸-5-[(6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-부틸-5-[(6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 조질의 2-부틸-이미다졸리딘-4-온 87 ㎎ 및 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 90 ㎎으로부터 실시예 13에서와 같이 제조할 수 있으며, (5Z)-2-부틸-5-[(6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 85 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
66
(5Z)-2-부틸-3-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
a) (5Z)-2-부틸-3-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 2-부틸-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 0.63 g, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 200 ㎎ 및 에탄올 10 ㎤ 중 피페리딘 0.14 ㎤으로부터 실시예 13에서와 같이 제조할 수 있다. 환류 하에서 1 시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 황색 고체를 여과하고, 소량의 에탄올로 세척한 후에 진공하에 건조시켜 (5Z)-2-부틸-3-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 323 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
b) 2-부틸-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 다음과 같이 제조할 수 있다.
THF 중 메틸아민의 2M 용액 (12 ㎤)을 메탄올 20 ㎤ 중 N-(1-메톡시펜틸리덴)메틸글리시네이트 1.99 g의 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후에, 진공하에 농축하여 조질의 2-부틸-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 1.63 g을 수득하였으며, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
c) N-(1-메톡시펜틸리덴)메틸글리시네이트는 다음과 같이 제조할 수 있다.
염화메틸렌 20 ㎤ 중 메틸 펜탄이미도에이트 히드로클로라이드 2 g 및 메틸 글리시네이트 히드로클로라이드 1.67 g의 현탁액을 0 ℃에서 5 시간 동안 교반한 후에, 트리에틸아민 1.8 ㎤을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 포스페이트 완충액 (pH 7) 10 ㎤으로 희석한 후에, 염화메틸렌 (3×20 ㎤)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 N-(1-메톡시펜틸리덴)메틸글리시네이트 1.99 g을 수득하였다.
실시예
67
(5Z)-2-(2-페닐에틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드 로-4H-이미다졸-4-온
a) (5Z)-2-(2-페닐에틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 조질의 2-(2-페닐에틸)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 1 g 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 0.2 g으로부터 실시예 13에서와 같이 제조할 수 있으며, (5Z)-2-(2-페닐에틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 244 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
b) 2-(2-페닐에틸)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 메틸 3-페닐프로판이미도에이트 히드로클로라이드 2 g으로부터 실시예 13에서와 같이 제조할 수 있으며, 조질의 2-(2-페닐에틸)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 2.85 g을 수득하였다.
c) 메틸 3-페닐프로판이미도에이트 히드로클로라이드는 2-페닐에틸 카르보니트릴 5 ㎤, 메탄올 1.7 ㎤ 및 에테르 4 ㎤으로부터 실시예 13에서와 같이 제조할 수 있다. 메틸 3-페닐프로판이미도에이트 히드로클로라이드 7.5 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예
68
(5Z)-2-(3-메틸부틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
a) (5Z)-2-(3-메틸부틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 조질의 2-(3-메틸부틸)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 105 ㎎ 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 0.2 g으로부터 실시예 13에서와 같이 제조할 수 있으며, (5Z)-2-(3-메틸부틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 64 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
b) 2-(3-메틸부틸)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 메틸 4-메틸 펜탄이미도에이트 히드로클로라이드 3 g으로부터 실시예 13에서와 같이 제조할 수 있으며, 조질의 2-(3-메틸부틸)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 2.0 g을 수득하였다.
c) 메틸 4-메틸 펜탄이미도에이트 히드로클로라이드는 3-메틸부틸 카르보니트릴 12.5 ㎤, 메탄올 4.6 ㎤ 및 에테르 5 ㎤으로부터 실시예 13에서와 같이 제조할 수 있다. 메틸 4-메틸 펜탄이미도에이트 히드로클로라이드 20.7 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예
69
(5Z)-2-시클로헥실-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
a) (5Z)-2-시클로헥실-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 조질의 2-시클로헥실-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 296 ㎎ 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 0.13 g으로부터 실시예 13에서와 같이 제조할 수 있으며, (5Z)-2-시클로헥실-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 135 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
b) 2-시클로헥실-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 메틸 시클로헥산카르복스이미도에이트 히드로클로라이드 704 ㎎으로부터 실시예 13에서와 같이 제조할 수 있으며, 조질의 2-시클로헥실-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 1.2 g을 수득하였다.
c) 메틸 시클로헥산카르복스이미도에이트 히드로클로라이드는 문헌 [Synlett 2001, 11, 1707-1710]에 따라 제조하였다. 기체 염화수소를 0 ℃로 냉각시킨 메탄올 5.4 ㎤ 및 헵탄 30 ㎤ 중 시클로헥산 카르보니트릴 10 ㎤의 용액에 120 분 동안 버블링시켰다. 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후에 냉동 장치에 넣었다. 48 시간 후에, 형성된 백색 고체를 여과하고, 헵탄으로 세척한 후에, 진공하에 건조시켜 메틸 시클로헥산카르복스이미도에이트 히드로클로라이드 12.0 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예
70
(5Z)-2-시클로헥실-3-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
a) (5Z)-2-시클로헥실-3-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 조질의 2-시클로헥실-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 493 ㎎ 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 0.16 g으로부터 실시예 13에서와 같이 제조할 수 있으며, (5Z)-2-시클로헥실-3-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 144 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
b) 2-시클로헥실-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 N-[시클로헥실(메톡시)메틸리덴]메틸글리시네이트 1 g으로부터 실시예 66에서와 같이 제조할 수 있 으며, 2-시클로헥실-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 1.07 g을 수득하였다.
c) N-[시클로헥실(메톡시)메틸리덴]메틸글리시네이트는 메틸 시클로헥산카르복스이미도에이트 히드로클로라이드 1 g 및 메틸 글리시네이트 히드로클로라이드 0.71 g로부터 실시예 66에서와 같이 제조할 수 있으며, N-[시클로헥실(메톡시)메틸리덴]메틸글리시네이트 1.09 g을 수득하였다.
실시예
71
(5Z)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
a) (5Z)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 조질의 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 690 ㎎ 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 0.2 g으로부터 실시예 13에서와 같이 제조할 수 있으며, (5Z)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 283 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
b) 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 메틸 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스이미도에이트 히드로클로라이드 2 g으로부터 실시예 13에서와 같이 제조할 수 있으며, 조질의 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 3.2 g을 수득하였다.
c) 메틸 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스이미도에이트는 테트라히드로피란-4-카르보니트릴 3 g, 메탄올 1.2 ㎤ 및 에테르 6 ㎤으로부터 실시예 13에서와 같이 제조할 수 있다. 메틸 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스이미도에이트 히드로클로라이드 4.4 g를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
d) 테트라히드로피란-4-카르보니트릴 다음과 같이 제조할 수 있다.
염화티오닐 10 ㎤을 빙조에서 냉각시킨 테트라히드로피란-4-카르복스아미드 3 g에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후에, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 물 20 ㎤에 녹이고, 수산화칼륨으로 용액의 pH를 pH 7로 조정하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (4×50 ㎤)로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (2×50 ㎤)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후에 진공하에 농축하여 테트라히드로피란-4-카르보니트릴 2.47 g을 수득하였다.
e) 테트라히드로피란-4-카르복스아미드를 문헌 [J. Chem. Soc. 1930, 2525-2530]에 따라 제조하였다.
실시예
72
(5Z)-5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
a) (5Z)-5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3-메틸-2-(테트라히드 로-2H-피란-4-일)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 조질의 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-이미다졸리딘-4-온 748 ㎎ 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 0.2 g으로부터 실시예 13에서와 같이 제조할 수 있으며, (5Z)-5-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 193 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
b) 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-이미다졸리딘-4-온은 N-[메톡시(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸리덴]메틸글리시네이트 2.55 g으로부터 실시예 66에서와 같이 제조할 수 있으며, 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-이미다졸리딘-4-온 2.03 g을 수득하였다.
c) N-[메톡시(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸리덴]메틸글리시네이트는 메틸 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스이미도에이트 히드로클로라이드 2 g 및 메틸 글리시네이트 히드로클로라이드 1.41 g으로부터 실시예 66에서와 같이 제조할 수 있으며, N-[메톡시(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸리덴]메틸글리시네이트 2.55 g을 수득하였다.
실시예
73
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 조질의 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-이미다졸리딘-4-온 (실시예 72) 303 ㎎ 및 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 0.1 g으로부터 실시예 13에서와 같이 제조할 수 있으며, (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 130 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
74
(5Z)-2-(2-메틸프로필)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
a) (5Z)-2-(2-메틸프로필)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 조질의 2-(2-메틸프로필)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4- 온 575 ㎎ 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 0.2 g으로부터 실시예 13에서와 같이 제조할 수 있으며, (5Z)-2-(2-메틸프로필)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 99 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
b) 2-(2-메틸프로필)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 메틸 3-메틸부탄이미도에이트 히드로클로라이드 2 g으로부터 실시예 13에서와 같이 제조할 수 있으며, 조질의 2-(2-메틸프로필)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 1.5 g을 수득하였다.
c) 메틸 3-메틸부탄이미도에이트 히드로클로라이드는 2-메틸-프로필 카르보니트릴 3.1 ㎤, 메탄올 1.3 ㎤ 및 에테르 4 ㎤으로부터 실시예 13에서와 같이 제조할 수 있다. 메틸 3-메틸부탄이미도에이트 히드로클로라이드 4.0 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예
75
(5Z)-3-메틸-2-(2-메틸프로필)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
a) (5Z)-3-메틸-2-(2-메틸프로필)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리 덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 조질의 3-메틸-2-(2-메틸프로필)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 466 ㎎ 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 0.17 g으로부터 실시예 13에서와 같이 제조할 수 있으며, (5Z)-3-메틸-2-(2-메틸프로필)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 82 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
b) 3-메틸-2-(2-메틸프로필)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 N-(1-메톡시-3-메틸부틸리덴)메틸글리시네이트 1.16 g으로부터 실시예 66에서와 같이 제조할 수 있으며, 3-메틸-2-(2-메틸프로필)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 901 ㎎을 수득하였다.
c) N-(1-메톡시-3-메틸부틸리덴)메틸글리시네이트는 메틸 3-메틸부탄이미도에이트 히드로클로라이드 959 ㎎ 및 메틸 글리시네이트 히드로클로라이드 802 ㎎으로부터 실시예 66에서와 같이 제조할 수 있으며, N-(1-메톡시-3-메틸부틸리덴)메틸글리시네이트 1.18 g을 수득하였다.
실시예
76
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3-메틸-2-(2-메 틸프로필)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3-메틸-2-(2-메틸프로필)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 조질의 3-메틸-2-(2-메틸프로필)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 (실시예 75) 420 ㎎ 및 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 0.2 g으로부터 실시예 13에서와 같이 제조할 수 있으며, (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3-메틸-2-(2-메틸프로필)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 220 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
77
(5Z)-2-(시클로프로필메틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
a) (5Z)-2-(시클로프로필메틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 조질의 2-(시클로프로필메틸)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 354 ㎎ 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 0.2 g으로부터 실시예 13에서와 같이 제조할 수 있으며, (5Z)-2-(시클로프로필메틸)-5-(1H-피롤 로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 142 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
b) 2-(시클로프로필메틸)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 메틸 2-시클로프로필에탄이미도에이트 히드로클로라이드 2 g으로부터 실시예 13에서와 같이 제조할 수 있으며, 조질의 2-(시클로프로필메틸)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 2.5 g을 수득하였다.
c) 메틸 2-시클로프로필에탄이미도에이트 히드로클로라이드는 시클로프로필메틸 카르보니트릴 10 ㎤, 메탄올 4.7 ㎤ 및 에테르 10 ㎤으로부터 실시예 13에서와 같이 제조할 수 있다. 메틸 2-시클로프로필에탄이미도에이트 히드로클로라이드 18.2 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예
78
(5Z)-2-(시클로프로필메틸)-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-(시클로프로필메틸)-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 조질의 2-(시클로프로필메틸)-3,5-디히드로- 4H-이미다졸-4-온 (실시예 77) 144 ㎎ 및 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 0.1 g으로부터 실시예 13에서와 같이 제조할 수 있으며, (5Z)-2-(시클로프로필메틸)-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 47 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
79
(5Z)-2-(1-메틸에틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
a) (5Z)-2-(1-메틸에틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 조질의 2-(1-메틸에틸)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 324 ㎎ 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 0.2 g으로부터 실시예 13에서와 같이 제조할 수 있으며, (5Z)-2-(1-메틸에틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 140 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
b) 2-(1-메틸에틸)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 메틸 2-메틸프로판이미도에이트 히드로클로라이드 2 g으로부터 실시예 13에서와 같이 제조할 수 있으며, 조질의 2-(1-메틸에틸)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 1.5 g을 수득하였다.
c) 메틸 2-메틸프로판이미도에이트 히드로클로라이드는 이소프로필 카르보니트릴 10 ㎤, 메탄올 5 ㎤ 및 에테르 10 ㎤으로부터 실시예 13에서와 같이 제조할 수 있다. 메틸 2-메틸프로판이미도에이트 히드로클로라이드 17 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예
80
(5Z)-2-(1-메틸에틸)-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-(1-메틸에틸)-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 조질의 2-(1-메틸에틸)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 (실시예 79) 131 ㎎ 및 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 0.1 g으로부터 실시예 13에서와 같이 제조할 수 있으며, (5Z)-2-(1-메틸에틸)-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4- 온 116 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
81
(5Z)-3-메틸-2-(1-메틸에틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
a) (5Z)-3-메틸-2-(1-메틸에틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 조질의 3-메틸-2-(1-메틸에틸)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 437 ㎎ 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 0.19 g으로부터 실시예 13에서와 같이 제조할 수 있으며, (5Z)-3-메틸-2-(1-메틸에틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 163 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
b) 3-메틸-2-(1-메틸에틸)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 N-(1-메톡시-2-메틸프로필리덴)메틸글리시네이트 1 g으로부터 실시예 66에서와 같이 제조할 수 있으며, 3-메틸-2-(1-메틸에틸)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 789 ㎎을 수득하였다.
c) N-(1-메톡시-2-메틸프로필리덴)메틸글리시네이트는 메틸 2-메틸프로판이미도에이트 히드로클로라이드 870 ㎎ 및 메틸 글리시네이트 히드로클로라이드 802 ㎎으로부터 실시예 66에서와 같이 제조할 수 있으며, N-(1-메톡시-2-메틸프로필리덴)메틸글리시네이트 1 g을 수득하였다.
실시예
82
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3-메틸-2-(1-메틸에틸)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3-메틸-2-(1-메틸에틸)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 조질의 3-메틸-2-(1-메틸에틸)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 (실시예 81) 350 ㎎ 및 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 0.2 g으로부터 실시예 13에서와 같이 제조할 수 있으며, (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3-메틸-2-(1-메틸에틸)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 235 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
83
(5Z)-2,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
a) (5Z)-2,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 다음과 같이 제조할 수 있다.
마이크로파 오븐 반응기에서, 에탄올 중 메틸아민 8M 용액 0.8 ㎤ 및 에탄올 4 ㎤ 중 (4Z)-4-[(1-아세틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-메틸-1,3-옥사졸-5(4H)-온 200 ㎎의 현탁액을 함께 혼합하였다. 반응기를 밀폐시킨 후에, 마이크로파 방사선으로 13 분 동안 170 ℃에서 조사하였다. 고체 물질을 여과한 후에, (5Z)-2,3-디메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 127 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 오렌지색 분말의 형태로 수득하였다.
b) (4Z)-4-[(1-아세틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-메틸-1,3-옥사졸-5(4H)-온은 다음과 같이 제조할 수 있다.
아세트산 무수물 25 ㎤ 중 N-아세틸글리신 1.92 g 및 나트륨 아세테이트 1.23 g을 아르곤하에 3-목 플라스크에 넣었다. 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하고, 1 시간 동안 교반하였다. 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 2 g을 첨가하고, 140 ℃에서 2 시간 후에, 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시킨 다음 여과하였다. 고체를 물로 세정한 후에 에탄올로 세정하고, 이어서 감압에서 증발 건조시켰다. (4Z)-2-메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-1,3-옥사졸-5(4H)-온 1.68 g을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
LC/MS (1): 체류 시간: 3.3 분; 270(+) = [MH+].
실시예
84
(5Z)-2-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 에탄올 중 40％ 암모니아 2.2 ㎤ 및 에탄올 2 ㎤ 중 (4Z)-4-[(1-아세틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-메틸-1,3-옥사졸-5(4H)-온 200 ㎎으로부터 실시예 83에서와 같이 제조할 수 있다. 170 ℃에서 마이크로파 조사 18 분 후에 고체를 여과하여, (5Z)-2-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 108 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 오렌지색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
85
(5Z)-2-메틸-3-(2-모르폴린-4-일에틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-메틸-3-(2-모르폴린-4-일에틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 2-모르폴린-4-일에탄아민 0.98 ㎤ 및 에탄올 2 ㎤ 중 (4Z)-4-[(1-아세틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-메틸-1,3-옥사졸-5(4H)-온 200 ㎎으로부터 실시예 83에서와 같이 제조할 수 있다. 170 ℃에서 마이크로파 조사 18 분 후에 고체를 여과하여, (5Z)-2-메틸-3-(2-모르폴린-4-일에틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 105 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 오렌지색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
86
(5Z)-3-벤질-2-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-3-벤질-2-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 1-페닐메탄아민 0.8 ㎤ 및 에탄올 2 ㎤ 중 (4Z)-4-[(1-아세틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-메틸-1,3-옥사졸-5(4H)-온 200 ㎎으로부터 실시예 83에서와 같이 제조할 수 있다. 170 ℃에서 마이크로파 조사 15 분 후에 고체를 여과하여, (5Z)-3-벤질-2-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 105 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
87
(5Z)-2-메틸-3-프로필-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-메틸-3-프로필-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 프로판-1-아민 0.6 ㎤ 및 에탄올 2 ㎤ 중 (4Z)-4-[(1-아세틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-메틸-1,3-옥사졸-5(4H)-온 200 ㎎으로부터 실시예 83에서와 같이 제조할 수 있다. 170 ℃에서 마이크로파 조사 16 분 후에 고체를 여과하여, (5Z)-2-메틸-3-프로필-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 73 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 결정의 형태로 수득하였다.
실시예
88
(5Z)-2-메틸-3-(1-메틸에틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-메틸-3-(1-메틸에틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 프로판-2-아민 0.63 ㎤ 및 에탄올 2 ㎤ 중 (4Z)-4-[(1-아세틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-메틸-1,3-옥사졸-5(4H)-온 200 ㎎으로부터 실시예 83에서와 같이 제조할 수 있다. 170 ℃에서 마이크로파 조사 38 분 후에 고체를 여과하고, 여액을 정제용 LC-MS [컬럼 에스테라 RP18 30×100; 5μ; 8 분에서 70/30 → 0/100의 구배로, 암모니아/아세토니트릴을 사용하여 pH 9로 조정된 10 mM의 탄산수소암모늄으로 완충된 물 사용]에 의해 정제하였다. (5Z)-2-메틸-3-(1-메틸에틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 39 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 동결건조물의 형태로 수득하였다.
실시예
89
(5Z)-2-부틸-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
a) (5Z)-2-부틸-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 에탄올 중 33％ 메틸아민 0.14 ㎤ 및 에탄올 4 ㎤ 중 (4Z)-4-[(1-아세틸-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-부틸-1,3-옥사졸-5(4H)-온 67 ㎎으로부터 실시예 83에서와 같이 제조할 수 있다. 170 ℃에서 마이크로파 조사 15 분 후에 고체를 여과하여, (5Z)-2-부틸-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 26 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
b) (4Z)-4-[(1-아세틸-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2- 부틸-1,3-옥사졸-5(4H)-온은 N-펜타노일글리신 0.32 g, 칼륨 아세테이트 0.25 g 및 아세트산 무수물 1 ㎤ 중 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 0.3 g으로부터 실시예 83에서와 같이 제조할 수 있다. 90 ℃에서 4 시간 후에, 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시킨 다음 물로 희석하였다. 형성된 고체를 여과하고, 실리카 상 크로마토그래피 (염화메틸렌으로 용출)에 의해 정제하여 (4Z)-4-[(1-아세틸-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-부틸-1,3-옥사졸-5(4H)-온 69 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
LC/MS 체류 시간 5.75 분; LC-MS-DAD-ELSD: 346(+) = (M+H)(+).
위 정제 과정 동안, (4Z)-4-[(1-아세틸-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-메틸-1,3-옥사졸-5(4H)-온 88 ㎎이 또한 단리되었다.
실시예
90
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2,3-디메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2,3-디메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 에탄올 중 33％ 메틸아민 0.21 ㎤ 및 에탄올 4 ㎤ 중 (4Z)-4-[(1-아세틸-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-메틸-1,3-옥사졸-5(4H)-온 (실시예 89 참조) 85 ㎎으로부터 실시예 83에서와 같이 제조할 수 있다. 170 ℃에서 마이크로파 조사 15 분 후에 고체를 여과하여, (5Z)-2-메틸-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 41 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
91
(5Z)-2-[메틸(2-메틸프로필)아미노]-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-[메틸(2-메틸프로필)아미노]-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 17) 240 ㎎, 에탄올 4 ㎤ 및 메틸-(2-메틸)프로필아민 680 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 160 ℃의 온도에서 20 분후 및 마이크로파 조사하에 180 ℃에서 1 시간 후에 고체를 여과하여, (5Z)-2-[메틸(2-메틸프로필)아미노]-5-[(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 55 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 갈색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
92
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
a) (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 에탄올 중 2M 암모니아 2.7 ㎤ 및 에탄올 4 ㎤ 중 (4Z)-4-[(1-아세틸-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-페닐-1,3-옥사졸-5(4H)-온 96 ㎎으로부터 실시예 83에서와 같이 제조할 수 있다. 170 ℃에서 마이크로파 조사 4 시간 후에 고체를 여과하여, (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 30 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
b) (4Z)-4-[(1-아세틸-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-페닐-1,3-옥사졸-5(4H)-온은 히푸르산 208 ㎎, 칼륨 아세테이트 98 ㎎ 및 아세트산 무수물 5 ㎤ 중 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 0.2 g으로부터 실시예 83에서와 같이 제조할 수 있다. 100 ℃에서 4 시간 후에, 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시킨 다음 물로 희석하였다. 고체를 여과하여 (4Z)-4-[(1-아세틸-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-페닐-1,3-옥사졸-5(4H)-온 222 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 오렌지색 분말의 형태로 수득하였다.
융점: 242 ℃.
실시예
93
(5Z)-2-[벤질(메틸)아미노]-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-2-[벤질(메틸)아미노]-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 3) 100 ㎎, 에탄올 1.5 ㎤ 및 N-메틸-1-페닐메탄아민 435 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 180 ℃의 온도에서 마이크로파 조사 90 분 후에 고체를 여과하여, (5Z)-2-[벤질(메틸)아미노]-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 39 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
94
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[(푸란-2-일메틸)(메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[(푸란-2-일메 틸)(메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 3) 100 ㎎, 에탄올 1.5 ㎤ 및 1-푸란-2-일-N-메틸메탄아민 399 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 180 ℃의 온도에서 마이크로파 조사 1 시간 후에 고체를 여과하여, (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[(푸란-2-일메틸)(메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 49 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 갈색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
95
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 3) 100 ㎎, 에탄올 1.5 ㎤ 및 2-메톡시-N-메틸에탄아민 320 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 160, 165, 170, 175 및 180 ℃의 온도에서 각각 마이크로파 조사 15 분 후에 고체를 여과하여, (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 50 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
96
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[메틸(피리딘-2-일메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[메틸(피리딘-2-일메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (실시예 3) 100 ㎎, 에탄올 1.5 ㎤ 및 N-메틸-1-피리딘-2-일메탄아민 439 ㎎으로부터 실시예 7에서와 같이 제조할 수 있다. 180 ℃의 온도에서 마이크로파 조사 2 시간 후에 고체를 여과하여, (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[메틸(피리딘-2-일메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 18 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예
97
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-페녹시-3-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
a) (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-페녹시-3-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 에탄올 4 ㎤ 중 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 42 ㎎, 2-페녹시-3-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 59 ㎎ 및 피페리딘 0.023 ㎤으로부터 실시예 1에서와 같이 제조할 수 있다. 5 시간 동안 환류시킨 후에, (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-페녹시-3-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 60 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 연황색 고체의 형태로 수득하였다.
b) 2-페녹시-3-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 다음과 같이 제조할 수 있다. 20 ℃에 가까운 온도에서, 페놀 0.1 g 및 탄산칼륨 7 ㎎을 아세토니트릴 5 ㎤ 중 N-[(페닐이미노)메틸리덴]메틸글리시네이트 0.2 g의 용액에 첨가하였다. 55 ℃에 가까운 온도에서 24 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압에서 농축 건조시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (SVL D26 머크(Merck) SI60 카트리지 25 g, 15-40 μM, 유속 20 ml/분, vf 4.3 ml [용출액: 에틸 아세테이트/시클로헥산 (1/3 (부피))])에 의해 정제하였다. 분획을 감압에서 농축시킨 후에, 황색 잔류물 수득하였으며, 이를 석유 에테르 5 ㎤에서 교반한 후에, 여과하고, 감압에서 건조시켜 2-페녹시-3-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 68 ㎎을 다음과 같은 질량 스펙트럼을 갖는 연황색 고체의 형태로 수득하였다: m/z = 252 (M+).
c) N-[(페닐이미노)메틸리덴]메틸글리시네이트는 다음과 같이 제조할 수 있다. 0 ℃에 가까운 온도에서 아르곤 분위기하에, 디브로모-트리페닐포스핀 9.64 g 및 트리에틸아민 6.35 ㎤을 디클로로메탄 100 ㎤ 중 N-(페닐카르바모일)메틸글리시네이트 3.17 g의 현탁액에 첨가하였다. 온도가 서서히 다시 실온이 되도록 하였다. 20 ℃에 가까운 온도에서 20 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 50 ㎤ 및 탄산수소칼륨 포화 수용액 50 ㎤으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압에서 농축 건조시켜 갈색 고체 9.5 g을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (EVP D57 머크 SI60 카트리지 200 g, 40-63 ㎛, 유속 30 ml/분, vf 17.5 ml [용출액: 에틸 아세테이트/시클로헥산 (1/7 (부피 ))])에 의해 정제하였다. 분획을 감압에서 농축시킨 후에, N-[(페닐이미노)메틸리덴]메틸글리시네이트 1.47 g을 연황색 오일의 형태로 수득하였다: m/z = 190 (M+).
d) N-(페닐카르바모일)메틸글리시네이트는 다음과 같이 제조할 수 있다. 20 ℃에 가까운 온도에서 아르곤 분위기하에, 페닐 이소시아네이트 2.39 ㎤ 및 트리에틸아민 3.34 ㎤을 디클로로메탄 50 ㎤ 중 메틸글리시네이트 히드로클로라이드 2.51 g의 현탁액에 첨가하였다. 20 ℃에 가까운 온도에서 5 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 50 ㎤으로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄 2×50 ㎤으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압에서 농축 건조시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 석유 에테르 5×50 ㎤ 및 석유 에테르/디이소프로필 에테르 혼합물 (1/1 (부피)) 3×100 ㎤으로 연속적으로 세척하였다. 감압에서 20 ℃에 가까운 온도에서 건조시킨 후에, N-(페닐카르바모일)메틸글리시네이트 3.17 g을 다음과 같은 질량 스펙트럼을 갖는 백색 고체의 형태로 수득하였다: m/z = 208 (M+).
실시예
98
(5Z)-5-[1-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸리덴]-2-메톡시-3-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
a) (5Z)-5-[1-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸리덴]-2-메톡시-3-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 에탄올 4 ㎤ 중 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 34 ㎎, 2-페녹시-3-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4- 온 36 ㎎ 및 피페리딘 0.02 ㎤으로부터 실시예 1에서와 같이 제조할 수 있다. 5 시간 동안 환류시킨 후에, (5Z)-5-[1-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸리덴]-2-메톡시-3-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 43 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 연황색 고체의 형태로 수득하였다.
b) 2-메톡시-3-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 다음과 같이 제조할 수 있다. 20 ℃에 가까운 온도에서, 탄산칼륨 9 ㎎을 메탄올 5 ㎤ 중 N-[(페닐이미노)메틸리덴]메틸글리시네이트 (실시예 97에서와 같이 제조됨) 0.2 g의 용액에 첨가하였다. 6 시간 30 분 동안 55 ℃에 가까운 온도에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압에서 (2.7 kPa) 농축 건조시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (SVL D26 머크 SI60 카트리지 25 g, 15-40 μM, 유속 20 ml/분, vf 4.3 ml [용출액: 에틸 아세테이트/시클로헥산 (1/1 (부피))])에 의해 정제하였다. 분획을 감압에서 농축시킨 후에, 황색 잔류물 수득하였으며, 이를 석유 에테르 5 ㎤에서 교반한 다음 여과하고, 감압에서 (2.7 kPa) 건조시켜 2-메톡시-3-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 41 ㎎을 다음과 같은 질량 스펙트럼을 갖는 연황색 고체의 형태로 수득하였다: m/z = 190 (M+).
실시예
99
(5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3-메틸-2-페녹시-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
a) (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3-메틸-2-페녹시-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 에탄올 7 ㎤ 중 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 74 ㎎, 3-메틸-2-페녹시-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 70 ㎎ 및 피페리딘 0.038 ㎤으로부터 실시예 1에서와 같이 제조할 수 있다. 6 시간 동안 환류시킨 후에, (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3-메틸-2-페녹시-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 48 ㎎을 다음과 같은 특징을 갖는 연황색 고체의 형태로 수득하였다.
b) 3-메틸-2-페녹시-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온은 다음과 같이 제조할 수 있다. 20 ℃에 가까운 온도에서, 페놀 0.1 g 및 탄산칼륨 12 ㎎을 아세토니트릴 5 ㎤ 중 N-[(메틸이미노)메틸리덴]메틸글리시네이트 0.151 g의 용액에 첨가하였다. 6.5 시간 동안 55 ℃에 가까운 온도에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압에서 (2.7 kPa) 농축 건조시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (SVL D26 머크 SI60 카트리지 25 g, 15-40 μM, 유속 20 ml/분, vf 4.3 ml [용출액: 에틸 아세테이트/시클로헥산 (1/1 (부피))])에 의해 정제하였다. 분획을 감압 에서 농축시킨 후에, 황색 잔류물 수득하였으며, 이를 석유 에테르 5 ㎤에서 교반한 다음 여과하고, 감압에서 (2.7 kPa) 건조시켜 3-메틸-2-페녹시-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 149 ㎎을 다음과 같은 질량 스펙트럼을 갖는 백색 고체의 형태로 수득하였다: m/z = 190 (M+).
c) N-[(메틸이미노)메틸리덴]메틸글리시네이트는 다음과 같이 제조할 수 있다. 0 ℃에 가까운 온도에서 아르곤 분위기하에, 디브로모-트리페닐포스핀 5.42 g 및 트리에틸아민 3.6 ㎤ (25.66 mmol)을 디클로로메탄 50 ㎤ 중 N-(메틸카르바모일)메틸글리시네이트 1.37 g의 현탁액에 첨가하였다. 온도가 서서히 다시 실온이 되도록 하였다. 24 시간 동안 20 ℃에 가까운 온도에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 No. 4 유리 프릿으로 수회 여과하였다. 여액을 석유 에테르 4×25 ㎤에 녹이고, 매번 여과하여 가능한 많은 트리페닐포스핀 옥시드를 제거하였다. 여액을 감압에서 (2.7 kPa) 농축 건조시켜 황색 오일 0.74 g을 수득하였으며, 이를 크로마토그래피 (물 4.4 ㎤ (6％)으로 활성화된 산화알루미늄 74 g (플루카(Fluka)형 507c 중성), Patm, vf 20 ml (용출액: 디클로로메탄))에 의해 정제하였다. 분획을 감압에서 농축시킨 후에, N-[(메틸이미노)메틸리덴]메틸글리시네이트 0.48 g을 다음과 같은 질량 스펙트럼을 갖는 연황색 오일의 형태로 수득하였다: m/z = 142 (M+).
d) N-(메틸카르바모일)메틸글리시네이트는 다음과 같이 제조할 수 있다. 20 ℃에 가까운 온도에서 아르곤 분위기하에, 테트라히드로푸란 중 메틸아민의 2M 용액 3.9 ㎤을 테트라히드로푸란 8 ㎤ 중 N-(옥소메틸리덴)메틸글리시네이트 1.0 g의 용액에 첨가하였다. 4 시간 동안 20 ℃에 가까운 온도에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 No. 4 유리 프릿에서 여과한 다음, 여액을 감압에서 (2.7 kPa) 건조시켜 백색 잔류물을 수득하였으며, 이를 석유 에테르 3×25 ㎤와 교반한 다음 여과하고, 감압에서 (2.7 kPa) 건조시켜 N-(메틸카르바모일)메틸글리시네이트 1.37 g을 다음과 같은 질량 스펙트럼을 갖는 백색 고체의 형태로 수득하였다: m/z = 160 (M+).
실시예 100: 제약 조성물
다음과 같은 제제에 상응하는 정제를 제조하였다:
실시예 1의 생성물 0.2 g
1개의 정제에 사용되는 부형제: 1 g 이하
(구체적인 부형제: 락토스, 활석, 전분, 마그네슘 스테아레이트).
실시예 101: 제약 조성물
다음과 같은 제제에 상응하는 정제를 제조하였다:
실시예 10의 생성물 0.2 g
1개의 정제에 사용되는 부형제: 1 g 이하
(구체적인 부형제: 락토스, 활석, 전분, 마그네슘 스테아레이트).
실시예 1 및 10은 약제의 예로 주어진 것으로, 경우에 따라 본 출원에서 예로 나타낸 다른 생성물로 제조할 수 있다.
Claims (30)
- 하기 화학식 I의 생성물, 하기 화학식 I의 생성물의 호변이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 하기 화학식 I의 생성물의 유기산 또는 무기산 또는 유기염기 또는 무기염기와의 부가염.<화학식 I>
상기 식에서,X-Y는 NH-C(S), N=C-NR7R8, N=C-SR, N=C-R 또는 N=C-OR을 나타내고;R1은 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬, 헤테로시클로알킬 또는 아릴 라디칼을 나타내며, 이들 라디칼은 모두 임의로 치환되고;R은 R1과 동일하거나 상이할 수 있으며, R1의 의미로부터 선택되고;R2는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;R3은 수소 원자를 나타내고;R4는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;R5는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, NR7R8, 알킬, 알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, 이들 라디칼은 모두 임의로 치환되고;R6은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, R7 및 R8 중 하나는 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬 라디칼을 나타내고,R7 및 R8 중 다른 하나는 수소 원자 또는 시클로알킬, 알킬 또는 아릴 라디칼을 나타내며, 이들 라디칼은 모두 임의로 치환되거나; 또는R7 및 R8은, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로는 O, S 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 다른 헤테로원자를 함유하는, 3 내지 7개의 고리 구성원으로부터 형성된 시클릭 라디칼을 형성하고, N은 R11로 임의로 치환되며, 상기 시클릭 라디칼은 그 자체로 임의로 치환되고;임의로 치환되는 것으로 나타낸 모든 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴 라디칼, 및 R7 및 R8이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼은 따라서 할로겐 원자 및 NR9R10, 알콕시, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 이들 헤테로아릴, 아릴 및 페닐 라디칼은 그 자체로 할로겐 원자로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;R9 및 R10은 동일하거나 상이할 수 있으며, R9 및 R10 중 하나는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고,R9 및 R10 중 다른 하나는 수소 원자 또는 알킬을 나타내고;R11은 수소 원자를 나타내거나 또는 알콕시 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내고;상기 알킬 (alk) 및 알콕시 라디칼은 모두 선형 또는 분지형이며, 12개까지의 탄소 원자를 함유하되;- R2가 수소를 나타내고;- R3이 수소 또는 알킬을 나타내고;- X-Y가 N=C-NR7R8, N=C-SR 또는 N=CR를 나타내고, 여기서 X는 N을 나타내고, Y는 =C-NR7R8, =C-SR 또는 =CR을 나타내며, R은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;- R1이 H 또는 alk를 나타내고;- R4, R5 및 R6은 이들 중 둘이 H를 나타내고, 다른 하나는 수소, NH2 또는 NHalk를 나타내는조건을 모두 만족시키는 화학식 I의 생성물은 제외된다. - 제1항에 있어서,R1이 수소 원자, 또는 알킬 라디칼을 나타내고, 이들 라디칼은 모두 제1항에서 언급되는 바와 같이 임의로 치환되고;R5가 할로겐 원자, 시아노, NR7R8, CF3 라디칼 또는 알킬, 알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, 이들 라디칼은 모두 제1항에서 언급되는 바와 같이 임의로 치환되고;다른 치환기 라디칼 R2, R3, R4, R6 및 X-Y가 제1항에 정의된 의미를 갖는 것인,화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 호변이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 유기산 또는 무기산 또는 유기염기 또는 무기염기와의 부가염.
- 제1항에 있어서,R2가 수소 원자를 나타내고;R5가 할로겐 원자, 시아노, NR7R8, CF3 라디칼 또는 알킬, 알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, 이들 라디칼은 모두 제1항에서 언급되는 바와 같이 임의로 치환되고;다른 치환기 라디칼 R1, R3, R4, R6 및 X-Y가 제1항에 정의된 의미를 갖는 것인,화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 호변이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 유기산 또는 무기산 또는 유기염기 또는 무기염기와의 부가염.
- 제1항에 있어서,R3이 수소 원자를 나타내고;R5가 할로겐 원자, 시아노 또는 알킬, 알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, 이들 라디칼은 모두 제1항에서 언급되는 바와 같이 임의로 치환되고;다른 라디칼 R1, R2, R4, R6 및 X-Y가 제1항에 정의된 의미를 갖는 것인,화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 호변이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 유기산 또는 무기산 또는 유기염기 또는 무기염기와의 부가염.
- 제1항에 있어서,X-Y가 NH-C(S), N=C-NR7R8 또는 N=C-R을 나타내고;R1이 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬, 헤테로시클로알킬 또는 아릴 라디칼을 나타내고, 이들 라디칼은 모두 제1항에서 언급되는 바와 같이 임의로 치환되고;R이 R1과 동일하거나 상이할 수 있으며, 아릴 및 헤테로아릴을 제외하고 제1항에 정의된 바와 같은 R1의 의미로부터 선택되고;다른 치환기 R2, R3, R4, R5 및 R6이 제1항에 정의된 의미를 갖는 것인,화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 호변이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 유기산 또는 무기산 또는 유기염기 또는 무기염기와의 부가염.
- 제1항에 있어서,X-Y가 NH-C(S), N=C-NR7R8, N=C-SR, N=C-R 또는 N=C-OR을 나타내고;R1이 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬, 헤테로시클로알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내고, 이들 라디칼은 임의로 치환되고;R이 R1과 동일하거나 상이할 수 있으며, R1의 의미로부터 선택되고;R2가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;R3이 수소 원자를 나타내고;R4가 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;R5가 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, NR7R8, 알킬, 알콕시, 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, 이들 라디칼은 모두 임의로 치환되고;R6이 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;R7 및 R8이 동일하거나 상이할 수 있으며, R7 및 R8 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, 이 알킬 라디칼은 할로겐 원자 및 알콕시 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고,R7 및 R8 중 다른 하나가 수소 원자 또는 시클로알킬, 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내고, 이들 라디칼은 모두 임의로 치환되거나; 또는R7 및 R8이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로는 O, S 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 다른 헤테로원자를 함유하는, 3 내지 7개의 고리 구성원으로부터 형성된 시클릭 라디칼을 형성하고, N은 R11로 임의로 치환되며, 상기 시클릭 라디칼은 그 자체로 임의로 치환되고;임의로 치환되는 것으로 나타낸 모든 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴 라디칼, 및 R7 및 R8이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼은 따라서 할로겐 원자 및 CF3, NR9R10, 알콕시, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 이들 헤테로아릴 및 페닐 라디칼은 그 자체로 할로겐 원자로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;R9 및 R10이 동일하거나 상이할 수 있으며, R9 및 R10 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;R11이 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내고;상기 알킬 (alk) 및 알콕시 라디칼이 모두 선형 또는 분지형이며, 6개까지의 탄소 원자를 함유하는 것인,화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 호변이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 유기산 또는 무기산 또는 유기염기 또는 무기염기와의 부가염.
- 제1항에 있어서,X-Y가 NH-C(S), N=C-NR7R8, N=C-SR, N=C-R 또는 N=C-OR을 나타내고;R1이 수소 원자, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내고;R이 수소 원자; 시클로알킬 라디칼; 알킬, 헤테로시클로알킬 또는 페닐을 나타내고, 이들 라디칼은 모두 임의로 치환되고;R2가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;R3이 수소 원자를 나타내고;R4가 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;R5가 수소 원자; 할로겐 원자; 시아노, NR7R8, 알킬, 알콕시, 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, 이들 라디칼은 임의로 치환되고;R6이 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;R7 및 R8이, 동일하거나 상이할 수 있으며, R7 및 R8 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고,R7 및 R8 중 다른 하나가 수소 원자, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내거나; 또는R7 및 R8이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 피페리딜, 아제파닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 라디칼 (제2 질소 원자 상에서 그 자체로 임의로 치환되는 알킬 또는 페닐 라디칼로 임의로 치환됨); 및 호모피페라지닐로부터 선택된 시클릭 라디칼을 형성하고, 이들 라디칼은 임의로 치환되고;임의로 치환되는 것으로 나타낸 모든 알킬, 알콕시, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼, 및 R7 및 R8이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼은 따라서 할로겐 원자, NH2, NH(alk), N(alk)2, 알킬, CF3, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 이들 헤테로아릴 및 페닐 라디칼은 그 자체로 할로겐 원자로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;상기 알킬 (alk) 및 알콕시 라디칼이 모두 선형 또는 분지형이며, 6개까지의 탄소 원자를 함유하는 것인,화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 호변이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 유기산 또는 무기산 또는 유기염기 또는 무기염기와의 부가염.
- 제1항에 있어서,X-Y가 NH-C(S), N=C-NR7R8, N=C-SR, N=C-R 또는 N=C-OR을 나타내고;R1이 수소 원자, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내고;R이 R1과 동일하거나 상이할 수 있으며, R1의 의미로부터 선택되고;R2가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;R3이 수소 원자를 나타내고;R4가 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;R5가 수소 원자, 할로겐 원자, NR7R8 또는 알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, 이들 라디칼은 임의로 치환되고;R6이 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;R7 및 R8이, 동일하거나 상이할 수 있으며, R7 및 R8 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고,R7 및 R8 중 다른 하나가 수소 원자, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내거나; 또는R7 및 R8이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 피페리딜; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 피페라지닐; 및 호모피페라지닐로부터 선택된, 4 내지 7개의 고리 구성원을 함유하는 시클릭 라디칼을 형성하고, 이들 라디칼은 임의로 치환되고;임의로 치환되는 것으로 나타낸 모든 알킬, 알콕시, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼, 및 R7 및 R8이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼은 따라서 할로겐 원자, NH2, NH(alk), N(alk)2, 알킬, CF3, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 이들 헤테로아릴 및 페닐 라디칼, 및 NH페닐 라디칼 내의 페닐 잔기는 그 자체로 할로겐 원자로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;상기 알킬 (alk) 및 알콕시 라디칼이 모두 선형 또는 분지형이며, 6개까지의 탄소 원자를 함유하는 것인,화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 호변이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 유기산 또는 무기산 또는 유기염기 또는 무기염기와의 부가염.
- 제1항에 있어서,X-Y, R2, R3, R4 및 R6이 제1항에서 언급된 의미를 갖고,R1이 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬 라디칼을 나타내고;R5가 수소 원자, 할로겐 원자, NH2, NHalk, N(alk)2 또는 알킬, 알콕시 또는 페닐 라디칼을 나타내고, 이들 라디칼은 임의로 치환되고;R1로 나타낼 수 있는 알킬 라디칼 또는 R5로 나타낼 수 있는 알킬, 알콕시 또는 페닐 라디칼이 할로겐 원자, N(alk)2, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 이들 헤테로아릴 및 페닐 라디칼은 할로겐 원자로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;R7 및 R8이 동일하거나 상이할 수 있으며, R7 및 R8 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고,R7 및 R8 중 다른 하나가 수소 원자, 알킬 라디칼을 나타내고, 이 알킬 라디칼은 할로겐 원자, N(alk)2, 알콕시, 시클로알킬 라디칼, 및 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 모르폴리닐 및 페닐 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 이들 시클릭 라디칼은 모두 그 자체로 할로겐 원자, N(alk)2, 알콕시, 알킬 및 히드록시알킬 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되거나; 또는R7 및 R8이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 피페리딜, 모르폴리닐 라디칼, 및 피롤리디닐, 피페라지닐 및 호모피페라지닐 라디칼로부터 선택된 라디칼을 형성하고, 이들은 알킬 및 페닐 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 이들 라디칼은 그 자체로 할로겐 원자, N(Alk)2, 알콕시 및 시클로알킬 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;상기 알킬 (alk) 및 알콕시 라디칼이 모두 선형 또는 분지형이며, 6개까지의 탄소 원자를 함유하는 것인,화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 호변이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 유기산 또는 무기산 또는 유기염기 또는 무기염기와의 부가염.
- 제1항에 있어서,X-Y가 NH-C(S), N=C-NR7R8 또는 N=C-R을 나타내고;R7, R8 및 R이 R7, R8 및 R에 대해 제1항에서 정의된 모든 의미로부터 선택되고, 상기 화학식 I의 생성물의 다른 치환기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 각각 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6에 대해 제1항에서 정의된 모든 의미로부터 선택되는 것인,화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 호변이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 유기산 또는 무기산 또는 유기염기 또는 무기염기와의 부가염.
- 제1항에 있어서,X-Y가 NH-C(S), N=C-NR7R8 또는 N=C-R을 나타내고;R1이 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, 이 알킬 라디칼은 할로겐 원자 및 N(alk)2 및 알콕시 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;R이 R1과 동일하거나 상이할 수 있으며, R1의 의미로부터 선택되고;R2가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;R3이 수소 원자를 나타내고;R4가 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;R5가 수소 원자, 할로겐 원자, N(alk)2, 알킬, 알콕시 또는 페닐 라디칼을 나타내며, 알킬 라디칼은 알콕시, N(alk)2 또는 헤테로시클로알킬 라디칼로 임의로 치환되고, 페닐 라디칼은 할로겐 원자, N(alk)2, 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;R6이 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;R7 및 R8이 동일하거나 상이할 수 있으며, R7 및 R8 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R7 및 R8 중 다른 하나가 시클로알킬 라디칼로 임의로 치환된 알킬 라디칼을 나타내거나; 또는R7 및 R8이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 알킬 라디칼로 임의로 치환된 피롤리디닐, 모르폴린, 피페리딜 또는 피페라지닐 라디칼을 형성하는 것인,화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 호변이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 유기산 또는 무기산 또는 유기염기 또는 무기염기와의 부가염.
- 제1항에 있어서,X-Y가 NH-C(S) 또는 N=C-NR7R8을 나타내고;R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;R3이 수소 원자를 나타내고;R4, R5 및 R6이 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;R7 및 R8이 제1항에 정의된 의미를 나타내고;상기 모든 알킬 (alk) 라디칼이 선형 또는 분지형이며, 6개까지의 탄소 원자를 함유하는 것인,화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 호변이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 유기산 또는 무기산 또는 유기염기 또는 무기염기와의 부가염.
- 제1항에 있어서,- (5Z)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온- (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-티옥소이미다졸리딘-4-온- (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온- (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온- (5Z)-5-[(6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온- (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온- (5Z)-2-부틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온- (5Z)-2-아제판-1-일-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온- (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-피페리딘-1-일-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온- (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[메틸(2-메틸프로필)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온- (5Z)-5-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온- (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온- (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온- (5Z)-2-아제판-1-일-5-[(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온- 3-[(Z)-{2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-옥소-1,5-디히드로-4H-이미다졸-4-일리덴}메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴- (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-[(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온- (5Z)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸리덴}-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온- (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-(메틸술파닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온- (5Z)-2-부틸-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온- (5Z)-2-(3-메틸부틸)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온- (5Z)-2-시클로헥실-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온- (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온- (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3-메틸-2-(2-메틸프로필)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온- (5Z)-2-(시클로프로필메틸)-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온- (5Z)-2-(1-메틸에틸)-5-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸리덴)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온- (5Z)-2-[벤질(메틸)아미노]-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온- (5Z)-5-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 명칭을 갖는 화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 호변이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 유기산 또는 무기산 또는 유기염기 또는 무기염기와의 부가염.
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