EA018496B1

EA018496B1 - Новые производные имидазолонов в качестве лекарственных средств, способ их получения, фармацевтические композиции и применение в качестве ингибиторов протеинкиназ, в частности cdc7

Info

Publication number: EA018496B1
Application number: EA200970364A
Authority: EA
Inventors: Венсан Леруа; Эрик Бак; Эмманюэль Консейер; Анке Штайнметц; Батист Ронан; Жан-Филипп Леталлек
Original assignee: Санофи-Авентис
Priority date: 2006-10-12
Filing date: 2007-10-10
Publication date: 2013-08-30
Also published as: AU2007311833A1; CN101522678A; CL2007002934A1; IL197452A0; CO6160310A2; EP2094699A2; ES2370049T3; JP2010505922A; AU2007311833B2; PT2094699E; EA200970364A1; IL197452A; FR2907120A1; UY30642A1; MA30877B1; WO2008046982A3; MX2009003283A; BRPI0719790A2; CA2660166C; PL2094699T3

Abstract

Изобретение относится в продуктам формулы (I), в которой X-Y обозначает NH-C(S), N=C-NRR, N=C-SR, N=C-R или N=C-OR; R и Rобозначают Н, циклоалкил, алкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, необязательно замещенные; Rобозначает Н, галоген или радикал алкил; Rобозначает Н, галоген, ОН, алкил или алкокси; Rобозначает Н, галоген, циано, CFили алкил; Rобозначает, в частности, Н, галоген, ОН, NRR, циклоалкил, алкил, алкокси, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, необязательно замещенные; Rобозначает Н, галоген, ОН, NH(алк), N(алк), алкил или алкокси; где Rи Rтакие, что один обозначает Н или алк, необязательно замещенный, а другой обозначает Н, циклоалкил, алкил, гетероциклоалкил, гетероарил или арил, необязательно замещенные; или же Rи Rвместе с N образуют циклический радикал, необязательно содержащий О, S или N, необязательно замещенный; к их изомерам и их солям, к их применению в качестве лекарственных средств, в частности в качестве ингибиторов киназ, более конкретно CDC7.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным имидазолонов, к способу их получения, к полученным новым промежуточным соединениям, к использованию производных имидазолонов в качестве лекарственных средств, к фармацевтическим композициям на их основе и к новому применению указанных производных имидазолонов.

Таким образом, объектом изобретения являются новые производные имидазолонов, обладающие ингибирующим действием в отношении протеинкиназ.

В этой связи, соединения согласно изобретению могут быть использованы, в частности, для профилактики или лечения заболеваний, модулируемых путем ингибирования протеинкиназной активности.

Соединения, описанные в данном изобретении в качестве ингибиторов протеинкиназ, могут быть использованы, более конкретно, для лечения или профилактики раковых заболеваний. Рак остается заболеванием, существующие методы лечения которого все еще являются неудовлетворительными. Некоторые протеинкиназы играют важную роль в различных раковых заболеваниях. Ингибирование таких протеинкиназ является потенциально важным в химиотерапевтическом лечении раковых заболеваний, в частности для подавления роста или жизнеспособности опухолей.

Таким образом, настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые идентифицированы как ингибиторы упомянутых протеинкиназ.

В частности, ингибирование и регуляция протеинкиназ являются новым мощным и эффективным механизмом лечения большого числа твердых опухолей.

Следовательно, заболеваниями, которые можно лечить с помощью соединений согласно настоящему изобретению, являются, более конкретно, твердые опухоли.

Протеинкиназы.

Протеинкиназы относятся к семейству ферментов, которые катализируют фосфорилирование гидроксигрупп специфических остатков в белках, таких как остаток тирозина, серина или треонина. Подобное фосфорилирование позволяет широко модифицировать функции белков; поэтому протеинкиназы играют важную роль в регуляции разнообразных клеточных процессов, включая, в частности, метаболизм, клеточную пролиферацию, клеточную дифференцировку или жизнеспособность клеток. Среди многочисленных клеточных процессов, в которых задействована активность протеинкиназ, некоторые процессы представляют собой привлекательную мишень для лечения некоторых заболеваний. В качестве примера можно назвать, в частности, ангиогенез и контроль клеточного цикла, в которых протеинкиназы могут играть основную роль. Эти процессы существенно влияют на рост твердых опухолей, а также на развитие других заболеваний.

Протеинкиназы участвуют в событиях сигнализации, которые контролируют активность, рост и дифференцировку клеток либо в ответ на межклеточные медиаторы, либо в ответ на изменения окружающей среды. Обычно, эти киназы относят к двум группам: к группе киназ, которые предпочтительно фосфорилируют остатки серина и/или треонина, и к группе киназ, которые предпочтительно фосфорилируют остатки тирозина [8.К. Напкк и Т. Нийет, ЕА8ЕВ. 1., 1995, 9, с. 576-596]. Серин/треониновые киназы представляют собой, например, изоформы протеинкиназ С [А.С. №\\1οη. 1. Вю1. СНет., 1995, 270, с. 28495-28498] и группу циклинзависимых киназ, таких как сбс2 (сбк1) [1. Ршек, Тгепбк ίη Вюсйетка1 8с1епсе8, 1995, 18, с. 195-197]. Группы тирозинкиназ включают в себя рецепторы факторов роста, такие как рецептор фактора роста эпидермиса (ЕОГ) [8. Ета/Ша и М. КоЬауакй, Се11и1аг 81дпа11шд, 1992, 4, с. 123-132], цитозолиновые киназы, такие как р56(ск, ρ59ίΥη, ΖΑΡ-70, и киназы скк [С. СНап и сотр., Апп. Неу. 1шшипо1., 1994, 12, с. 555-592].

Во многих заболеваниях задействованы аномально высокие уровни активности протеинкиназ, что приводит в результате к нарушению клеточных функций. Это нарушение прямо или косвенно связано с дисфункцией механизма контроля активности киназ, вызванной, например, мутацией, гиперэкспрессированием или несвойственной активностью фермента, или вызвано гипер- или субпродуцированием цитокинов или факторов роста, также задействованных в передаче сигналов на начало или на конец киназ. Во всех этих случаях селективное ингибирование активности киназ оставляет надежду на успешное решение этой проблемы.

Среди таких протеинкиназ особенно следует отметить протеинкиназу СЭС7.

СЭС7 представляет собой серин/треонинкиназу, которая идентифицирована на молекулярном уровне как главный фактор инициации репликации ДНК.

Каталитическая активность киназы СЭС7, сохраняемая эукариотами, зависит от ее регуляторной субъединицы ЭЬГ4. Если экспрессия СЭС7 (на уровне информационной РНК и синтеза белка) остается постоянной в процессе клеточного цикла, то уровень экспрессии ЭЬГ4 является зависимым от клеточного цикла, который индуцирует повышение активности киназы СЭС7 во время перехода 01-8. По этой причине СЭС7 обозначается как ΌΌΚ (киназа, зависимая от ЭЬГ4).

Основная активность комплекса СЭС7/ЭЬГ4 проявляется при инициации репликации ДНК во время фазы 8. Комплекс фосфорилирует МСМ2, который таким образом активирует комплекс МСМ (Маш1епапсе би Μίηί Сйтошокоше), который является главной составляющей активности ДНК-геликазы.

СЭС7 играет также серьезную роль в мутагенезе, индуцированном, главным образом, под действием на уровне сигнальных путей и точек контроля повреждений ДНК (ΌΝΑ-батаде сйескрошй), в част

- 1 018496 ности в АТК-зависимой контрольной точке, которая мешает инициации репликации ДНК в ответ на повреждения, типа однонитиевых повреждений, спровоцированные действием химических агентов, таких как этопозид.

С'ЭС'7 и ΌΒί4 гиперэкспрессируются в линиях опухолевых клеток человека и во многих образцах опухолей (легких, молочной железы, щитовидной железы, толстой кишки, пищевода, матки, семенника, печени (Нс55 и сотр., 1998 и собственные данные)) по сравнению с соответствующими нормальными тканями.

Опыты, связанные с ослаблением экспрессии СЭС7, использующие технологию интерференции РНК (Κ.ΝΑί). показывают, что ингибирование экспрессии СЭС7 приводит к остановке клеточного цикла и препятствуют клеточной пролиферации линий клеток опухолей человека НеЬа и НСТ116, но при этом производит ограниченное действие на нормальные клетки (нормальные фибробласты кожи человека). Это выражается в продолжительной остановке цикла в фазе 01, индуцирующей апоптоз в клетках, дефектных в отношении р53 (>50% опухолей), но реверсируемой в нормальных клетках (Α. Мойадпой с1 а1., ΟΑΝΟΕΚ КЕ8ЕАКСН 64, 7110-7116, октябрь 1, 2004).

Ингибиторы активности СЭС7-киназы могут создать новый класс целевой цитотоксической терапии, а также новый класс ингибиторов репликации ДНК. Такие ингибиторы видимо ингибируют репликацию перед тем, как устанавливаются интервалы репликации, блокируя, таким образом, репликацию, не производя повреждений ДНК.

Таким образом, настоящее изобретение относится, более конкретно, к новым ингибиторам протеинкиназы СЭС7, которые могут быть использованы, в частности, для лечения аномальной пролиферации клеток, в частности, в области онкологии.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

в которой Х-Υ обозначает ΝΗ-^8), Ν^-ΝΚ’Κ⁸, Ν=^8Κ, Ν=Ο-Ε. или Ν=ί’-ΟΕ:

К¹ обозначает атом водорода, радикал циклоалкил или радикалы алкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, причем все эти радикалы необязательно замещены;

К, идентичный или отличающийся от К¹, выбран из значений К¹;

К² обозначает атом водорода, атом галогена или радикал алкил;

К³ обозначает атом водорода, атом галогена, радикал гидроксил или радикал алкил или алкокси;

К⁴ обозначает атом водорода, атом галогена или радикал циано, СР₃ или алкил;

К⁵ обозначает атом водорода, атом галогена, радикал гидроксил, циано, ХК⁷К⁸, СОХК⁷К⁸, ХК¹¹СОК¹² или радикал циклоалкил, алкил, алкокси, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, причем эти последние радикалы необязательно замещены;

К⁶ обозначает атом водорода, атом галогена или радикал ΝΕ^Ρ⁸, алкил или алкокси;

К⁷ и К⁸ имеют такие значения, при которых либо К⁷ и К⁸, одинаковые или различные, являются такими, когда один из К⁷ и К⁸ обозначает атом водорода или радикал алкил, необязательно замещенный; а другой из К⁷ и К⁸ обозначает атом водорода или радикал циклоалкил, алкил, гетероциклоалкил, гетероарил или арил, причем эти радикалы необязательно замещены;

либо К⁷ и К⁸ вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют циклический радикал, образованный из 3-7 звеньев, содержащих необязательно один или несколько других гетероатомов, выбранных из О, 8 или Ν, где N необязательно замещен радикалом К¹¹, причем этот циклический радикал необязательно замещен;

при этом все радикалы алкил, алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил, а также циклический радикал, который могут образовывать К⁷ и К⁸ вместе с атомом азота, с которым они соединены, указанные как необязательно замещенные, необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил, циано, нитро, СР3, ΝΕ^Ε.¹⁰, ΝΗ^Ε.¹¹, №СО2К^П, Ν^ΟΝΉ^¹⁰, ΝΗ8ΟΧ³, СООН, СОО(алк), СО1МК⁹К¹⁰, 8Ο2NΕ⁹Ε^Iο. алкокси, алкилтио, галогеналкокси, галогеналкилтио, алкил, фторалкил, гидроксиалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и фенил, причем эти последние радикалы гетероарил, арил и фенил необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил, ΝΗ2, NΗ(алк), ^алк)₂, алкил, гидроксиалкил и алкокси;

К⁹ и К¹⁰ имеют такие значения, при которых либо К⁹ и К¹⁰, одинаковые или различные, являются такими, когда один из К⁹ и К¹⁰ обозначает атом водорода или радикал алкил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, одинако

- 2 018496 выми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил и алкокси; а другой из К⁹ и К¹⁰ обозначает атом водорода или радикал циклоалкил, алкил, гетероциклоалкил, гетероарил или арил, причем все эти радикалы необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил, ΝΗ₂, МН(алк), Ы(алк)₂, алкил, гидроксиалкил и алкокси;

либо К⁹ и К¹⁰ вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют циклический радикал, образованный из 3-7 звеньев, необязательно содержащих один или несколько других гетероатомов, выбранных из О, 8 или Ν, где N необязательно замещен К¹², причем указанный циклический радикал необязательно замещен одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидрокси, ΝΗ₂, NΗ(алк), Малк)₂. алкил, гидроксиалкил и алкокси;

К¹¹ и К¹², одинаковые или различные, обозначают атом водорода или радикал алкил либо фенил, необязательно замещенные одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидрокси и алкокси, причем радикал фенил необязательно замещен одним или несколькими алкильными радикалами;

К¹³ обозначает радикал алкил или фенил, необязательно замещенные одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил и алкокси, причем радикал фенил необязательно замещен одним или несколькими алкильными радикалами;

при этом радикалы алкил (алк) и алкокси, указанные выше, являются прямыми или разветвленными, содержащими не более 12 атомов углерода;

причем упомянутые соединения формулы (I) находятся во всех возможных таутомерных и изомерных формах (рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных), а также к аддитивным солям упомянутых соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.

Из соединений формулы (I), описанных выше, можно исключить соединения формулы (I), в которых выполняются все указанные ниже условия:

К² обозначает водород;

К³ обозначает водород или алкил;

Х-Υ обозначает Ν=^ΝΚ⁷Κ⁸, Ν=Ο8Β. или Ν=ΟΚ, в которых X обозначает N и Υ обозначает =СΝΚ⁷Κ⁸, =С-8К или =СК, где К обозначает арил или гетероарил;

К¹ обозначает Н или алк;

К⁴, К⁵ и К⁶ являются такими, когда два из них обозначают Н, а другой обозначает водород, ΝΗ₂ или NΗ(алк).

Таким образом, настоящее изобретение относится, в частности, к описанным выше соединениям формулы (I), в которой

К¹ обозначает атом водорода или радикал алкил, причем все эти радикалы необязательно замещены, как указано выше или ниже;

К⁵ обозначает атом галогена, радикал гидроксил, циано, ΝΚ⁷Κ⁸, СТ₃ или радикал циклоалкил, алкил, алкокси, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, причем эти последние радикалы необязательно замещены, как указано выше или ниже;

другие радикалы-заместители К², К³, К⁴, К⁶ и Х-Υ имеют значения, описанные выше или ниже; причем упомянутые соединения формулы (I) находятся во всех возможных таутомерных и изомерных формах (рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных), а также к аддитивным солям упомянутых соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.

К² обозначает атом водорода;

К⁵ обозначает атом галогена, радикал гидроксил, циано, ΝΚ⁷Κ⁸, СТ₃ или радикал циклоалкил, алкил, алкокси, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, причем эти последние радикалы необязательно замещены так, как указано выше или ниже;

другие радикалы-заместители К¹, К³, К⁴, К⁶ и Х-Υ имеют указанные выше или ниже значения;

К³ обозначает атом водорода;

К⁵ обозначает атом галогена, радикал гидроксил, циано, ΤΌΝΕβ⁸ или радикал циклоалкил, алкил, алкокси, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, причем эти последние радикалы необязательно замещены так, как указано выше или ниже;

другие радикалы-заместители К², К³, К⁴, К⁶ и Х-Υ имеют указанные выше или ниже значения;

- 3 018496 причем упомянутые соединения формулы (I) находятся во всех возможных таутомерных и изомерных формах (рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные), а также к аддитивным солям упомянутых соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.

Х-Υ обозначает ХН-С(8), N С-ХК К' или N С-К;

К¹ обозначает атом водорода, радикал циклоалкил или радикал алкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, причем все эти радикалы необязательно замещены так, как указано выше или ниже;

К, идентичный или отличающийся от К¹, выбран из значений К¹, описанных выше или ниже, за исключением арила или гетероарила;

другие заместители К², К³, К⁴, К⁵ и К⁶ имеют указанные выше или ниже значения;

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которой

Х-Υ обозначает ХН-С(8), Х=С-ХК⁷К⁸, Х=С-8К, Х=С-К или Х=С-ОК;

К¹ обозначает атом водорода, радикал циклоалкил или радикал алкил, гетероциклоалкил, фенил или гетероарил, причем эти последние радикалы необязательно замещены;

К² обозначает атом водорода, атом галогена или алкильный радикал;

К⁵ обозначает атом водорода, атом галогена, радикал гидроксил, циано, ХК⁷К⁸, СОХК⁷К⁸, ХК¹¹СОК¹² или радикал циклоалкил, алкил, алкокси, гетероциклоалкил, фенил или гетероарил, причем все последние радикалы необязательно замещены;

К⁶ обозначает атом водорода, атом галогена или радикал ХК⁷К⁸, алкил или алкокси;

К⁷ и К⁸ имеют такие значения, при которых либо К⁷ и К⁸, одинаковые или различные, являются такими, когда один из К⁷ и К⁸ обозначает атом водорода или радикал алкил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидрокси и алкокси; а другой из К⁷и К⁸ обозначает атом водорода или радикал циклоалкил, алкил, гетероциклоалкил, гетероарил или фенил, причем все эти радикалы необязательно замещены;

либо К⁷ и К⁸ вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют циклический радикал, образованный из 3-7 звеньев, необязательно содержащих один или несколько других гетероатомов, выбранных из О, 8 или Ν, где N необязательно замещен К¹¹, причем этот циклический радикал необязательно замещен;

при этом все радикалы алкил, алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил, а также циклический радикал, который могут образовывать К⁷ и К⁸ вместе с атомом азота, с которым они соединены, указанные как необязательно замещенные, необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил, циано, нитро, СР3, ХКК'. ХНСОК¹¹, ХН8О2К¹³, СООН, СОО(алк), СОХК⁹К¹⁰, 8О2ХК⁹К¹⁰, алкокси, галогеналкокси, алкил, фторалкил, гидроксиалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и фенил, причем эти последние радикалы гетероарил и фенил необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил, ΝΗ2, ХН(алк), Х(алк)₂, алкил, гидроксиалкил и алкокси;

К⁹ и К¹⁰ имеют такие значения, при которых либо К⁹ и К¹⁰, одинаковые или различные, являются такими, когда один из К⁹ и К¹⁰ обозначает атом водорода или радикал алкил, а другой из К⁹ и К¹⁰ обозначает атом водорода или радикал алкил, фенил или фенилалкил, необязательно замещенные одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил, ΝΗ₂, ХН(алк), Х(алк)₂, алкил, гидроксиалкил и алкокси;

либо К⁹ и К¹⁰ вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют радикал пирролидинил, морфолин, пиперидил, азепинил или пиперазинил, необязательно замещенный радикалом алкил или фенил, который необязательно замещен одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов алкил, гидроксил, ХН₂, ХН(алк), Х(алк)₂, алкил, гидроксиалкил и алкокси;

К¹¹ и К¹², одинаковые или различные, обозначают атом водорода или радикал алкил либо фенил;

К¹³ обозначает радикал алкил или фенил;

при этом все радикалы алкил (алк) и алкокси, указанные выше, прямые или разветвленные, содер

- 4 018496 жат не более 6 атомов углерода;

Когда Я⁹ и Я¹⁰ вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют циклический радикал, то, в частности, Я⁹ и Я¹⁰ вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют радикал пирролидинил, морфолинил, пиперидил или пиперазинил, необязательно замещенный алкильным радикалом.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которой

Х-Υ обозначает ΝΗ-Ο(8), Ы=С-ХЯ⁷Я⁸, Ы=С-8Я, Ν С-Я или Ν С-ОЯ;

Я¹ обозначает атом водорода или радикал алкил либо фенил, необязательно замещенные;

Я обозначает атом водорода, радикал циклоалкил, радикал алкил, гетероциклоалкил, фенил или гетероарил, причем все эти радикалы необязательно замещены;

Я² обозначает атом водорода, атом галогена или радикал алкил;

Я³ обозначает атом водорода, атом галогена, радикал гидроксил или радикал алкил;

Я⁴ обозначает атом водорода, атом галогена или радикал алкил;

Я⁵ обозначает атом водорода, атом галогена, радикал гидроксил, циано, NЯ⁷Я⁸, алкил, алкокси, гетероциклоалкил, фенил или гетероарил, причем все эти последние радикалы, а также фенильный остаток в радикале NΗ(фенил) и NΗ(фенилалк), необязательно замещены;

Я⁶ обозначает атом водорода, атом галогена или радикал ΝΗ₂, МН(алк), К(алк)₂, алкил или алкокси;

Я⁷ и Я⁸ имеют такие значения, при которых либо Я⁷ и Я⁸, одинаковые или различные, являются такими, когда один из Я⁷ и Я⁸ обозначает атом водорода или радикал алкил; а другой из Я⁷ и Я⁸ означает атом водорода или радикал алкил или циклоалкил, необязательно замещенные; либо Я⁷ и Я⁸ вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют циклический радикал, выбираемый из радикалов азетидил, пиперидил, азепанил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиперазинил, необязательно замещенный на его втором атоме азота радикалом алкил или фенил, которые необязательно замещены, и гомопиперазинил, причем все эти циклические радикалы необязательно замещены;

при этом все радикалы алкил, алкокси, гетероциклоалкил, гетероарил и фенил, а также циклический радикал, который могут образовывать Я⁷ и Я⁸ вместе с атомом азота, с которым они связаны, необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил, ΝΗ₂, МН(алк), Ы(алк)₂, МН(фенил), МН(фенилалк), алкил, СБ₃, алкокси, ОСБ₃, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и фенил; причем последние радикалы гетероарил и фенил, а также фенильный остаток в радикалах ЯН(фенил) и МН(фенилалк) необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил, ΝΗ₂, ΝΗ(·ιλκ). К(алк)₂, алкил, гидроксиалкил и алкокси;

все радикалы алкил (алк) и алкокси, указанные выше, являются прямыми или разветвленными, содержащими не более 6 атомов углерода;

В соединениях формулы (I) и далее в описании:

термин радикал алкил или алк означает радикалы. прямые и разветвленные, содержащие не более 12 атомов углерода, такие как, например, радикалы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил, и также гептил, октил, нонил и децил, а также их прямые или разветвленные изомеры; в частности, указанный термин представляет собой радикалы, прямые и разветвленные, содержащие не более 6 атомов углерода, выбираемые из тех, которые описаны выше, а также радикалы. прямые и разветвленные, содержащие не более 4 атомов углерода, выбираемые из тех, которые описаны выше;

термин радикал алкилтио означает 8-алкильные радикалы. в которых алкильный радикал имеет указанные выше значения;

термины галогеналкил и галогеналкилтио означают радикалы алкил и алкилтио, определенные выше, замещенные одним или несколькими атомами галогена;

термин радикал гидроксиалкил означает алкильные радикалы, указанные выше, замещенные по меньшей мере одним радикалом гидроксил;

термин радикал алкокси означает прямые и разветвленные радикалы, содержащие не более 12 атомов углерода, такие как, например, радикалы метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси линейный, вторичный или третичный, пентокси или гексокси, а также их прямые или разветвленные изомеры; в частности этот термин означает прямые и разветвленные радикалы, содержащие не более 6 атомов углерода, выбираемые из тех, которые описаны выше, а также прямые и разветвленные радикалы,

- 5 018496 содержащие не более 4 атомов углерода, выбираемые из тех, которые описаны выше;

термины ХН(алк) и Ы(алк)₂ означают аминорадикалы, замещенные соответственно одним или двумя алкильными радикалами, причем эти алкильные радикалы являются прямыми и разветвленными, выбираемыми из алкильных радикалов, описанных выше, содержащих предпочтительно не более 6 ато мов углерода;

в группах, указанных выше или ниже, ΝΚ⁷Κ⁸, ΟΟΝΚ’Κ⁸, ΝΚ¹¹ΟΘΚ¹², ЫК⁹К¹⁰, ΝΗΟΟΚ¹¹, ΝΗίΌΛ¹. ΝΗΟΟΝΚΛ⁰, ΝΗ8Ο2Κ¹³, (ΌΝΗ'ΐί и §Ο2ΝΚ⁹Κ¹⁰, радикалы К⁷, К⁸, К⁹, К¹⁰, К¹¹, К¹² и К¹³ могут принимать любые значения, указанные для этих радикалов;

термин атом галогена означает атомы хлора, брома, йода или фтора, предпочтительно атом хлора, брома или фтора;

термин радикал циклоалкил означает карбоциклический насыщенный радикал, содержащий 3-10 атомов углерода, и, таким образом, означает, в частности, радикалы циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, более конкретно радикалы циклопентил и циклогексил;

термин радикал гетероциклоалкил означает карбоциклический, моноциклический или бициклический радикал, прерываемый одним или несколькими гетероатомами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов кислорода, атома азота или серы: можно, например, назвать радикалы морфолинил, тиоморфолинил, азиридил, азетидил, пиперазинил, пиперидил, гомопиперазинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, гексагидропиран, оксодигидропиридазинил, причем все эти радикалы необязательно замещены;

термины арил и гетероарил означают ненасыщенные или частично ненасыщенные радикалы, соответственно карбоциклические и гетероциклические, моноциклические или бициклические радикалы, содержащие не более 12 звеньев, которые необязательно могут содержать звено -С(О), причем гетероциклические радикалы содержат один или несколько гетероатомов, одинаковых или различных, выбираемых из О, Ν или 8, причем Ν, при желании, необязательно замещен;

термин радикал арил означает, таким образом, моноциклические или бициклические радикалы, содержащие 4-12 звеньев, такие как, например, радикалы фенил, нафтил, бифенил, инденил, флуоренил и антраценил, более конкретно радикалы фенил и нафтил, еще более конкретно радикал фенил. Можно отметить, что карбоциклическим радикалом, содержащим звено -С(О), является, например, тетралон;

термин радикал гетероарил означает, таким образом, моноциклические или бициклические радикалы, содержащие 4-12 звеньев: гетероарильные моноциклические радикалы, такие как, например, радикалы тиенил, такой как 2-тиенил и 3-тиенил, фурил, такой как 2-фурил, 3-фурил, пиранил, пирролил, пирролинил, пиразолинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, такой как 2-пиридил, 3-пиридил и 4 пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, диазолил, тиадиазолил, тиатриазолил, оксадиазолил, изоксазолил, такой как 3- или 4-изоксазолил, фуразанил, тетразолил в свободной или в солевой форме, причем все эти радикалы необязательно замещены, среди них, более конкретно, радикалы тиенил, такой как 2-тиенил и 3-тиенил, фурил, такой как 2-фурил, пирролил, пир ролинил, пиразолинил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиридазинил, причем эти радикалы необязательно замещены; гетероарильные бициклические радикалы, такие как, например, радикалы бензотиенил, такой как 3-бензотиенил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил, дигидрохинолил, хинолизинил, тетрагидрохинолизинил, хинолон, тетралон, адамантил, бензофурил, изобензофурил, дигидробензофуран, этилендиоксифенил, тиантренил, бензопирролил, бензимидазолил, бензоксазолил, тионафтил, индолил, азаиндолил, индазолил, пуринил, тиенопиразолил, тетрагидроиндазолил, тетрагидроциклопентапиразолил, дигидрофуропиразолил, тетрагидропирролопиразолил, оксотетрагидропирро лопиразолил, тетрагидропиранопиразолил, тетрагидропиридинопиразолил или оксодигидропиридинопиразолил, причем все эти радикалы необязательно замещены.

В качестве примеров гетероарильных радикалов можно назвать, более конкретно, радикалы пиримидинил, пиридил, пирролил, азаиндолил, индазолил или пиразолил, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, как указано выше.

Термин фенилалкил означает радикал алкил, описанный выше, в котором алкильный радикал является прямым или разветвленным, содержащим не более 4 атомов углерода, а фенильный радикал необязательно замещен одним или несколькими радикалами, как описано выше или ниже.

Карбоксирадикал или радикалы соединений формулы (I) могут быть переведены в солевую форму или этерифицированы различными группами, известными специалисту, среди которых можно назвать, например:

из солеобразующих соединений это минеральные основания, такие как, например, эквивалент на трия, калия, лития, кальция, магния или аммония, или органические основания, такие как, например, метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, Ν,Ν-диметилэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, Ν-метилглюкамин;

из этерифицирующих агентов это радикалы алкил, образующие алкоксикарбонильные группы, такие как, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, причем эти алкильные радикалы могут быть замещены радикалами, выбираемыми, например, из атомов

- 6 018496 галогена, радикалов гидроксил, алкокси, ацил, ацилокси, алкилтио, амино или арил, как, например, в группах хлорметил, гидроксипропил, метоксиметил, пропионилоксиметил, метилтиометил, диметиламиноэтил, бензил или фенетил.

Аддитивными солями соединений формулы (I) с минеральными или органическими кислотами могут быть, например, соли, образованные с соляной, бромисто-водородной, иодисто-водородной, азотной, серной, фосфорной, пропионовой, уксусной, трифторуксусной, муравьиной, бензойной, малеиновой, фумаровой, янтарной, винной, лимонной, оксалиновой, глиоксиловой, аспарагиновой, аскорбиновой кислот, с алкилмоносульфоновыми кислотами, такими как, например, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пропансульфоновая кислота, с алкилдисульфоновыми кислотами, такими как, например, метандисульфоновая кислота, альфа, бета-этандисульфоновая кислота, с арилмоносульфоновыми кислотами, такими как бензолсульфоновая кислота, и с арилдисульфоновыми кислотами.

Напоминаем, что стереоизомерия в широком смысле может определяться как изомерия соединений, имеющих одни и те же структурные формулы, но в которых различные группы имеют разное пространственное расположение, такие как, в частности, в монозамещенных циклогексанах заместитель может находиться в аксиальном или экваториальном положении, и различные возможные ротационные конформации производных этана. Однако существует другой тип стереоизомерии, обусловленный различными пространственными положениями заместителей, связанных либо с двойными связями, либо с циклами; эту стереоизомерию часто называют геометрической изомерией или изомерией цис-транс. Термин стереоизомеры используется в настоящем изобретении в самом широком смысле и относится к совокупности соединений, указанных выше.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), описанной выше, в которой

Х-Υ обозначает ΝΗ-Ο(8), Ν=Ο-ΝΚ⁷Β⁸, Ы=С-8В, Ν С-Κ или Ν С-ΟΚ;

В¹ обозначает атом водорода или радикал алкил либо фенил, необязательно замещенные;

В, идентичный или отличающийся от В¹, выбран из значений В¹;

В² обозначает атом водорода, атом галогена или радикал алкил;

В³ обозначает атом водорода, атом галогена, радикал гидроксил или радикал алкил;

В⁴ обозначает атом водорода, атом галогена или радикал алкил;

В⁵ обозначает атом водорода, атом галогена, радикал гидроксил, радикал ΝΗ₂, ХН(алк), Ы(алк)₂, ΝΚ/Κ⁸. ХН(фенил), ХН(фенилалк) или радикал алкил, гетероциклоалкил, алкокси, фенил или гетероарил, причем эти последние радикалы, а также фенильный остаток в радикалах ХН(фенил) и ИН(фенилалк), необязательно замещены;

В⁶ обозначает атом водорода, атом галогена или радикал ΝΗ₂, ХН(алк), К(алк)₂, алкил или алкокси;

В⁷ и В⁸ имеют такие значения, при которых либо В⁷ и В⁸, одинаковые или различные, являются такими, когда один из В⁷ и В⁸ обозначает атом водорода или радикал алкил, а другой из В⁷ и В⁸ обозначает атом водорода или радикал алкил или циклоалкил, необязательно замещенный;

либо В⁷ и В⁸ вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют циклический радикал, содержащий 4-6 звеньев, выбираемый из азетидила; пиперидила; морфолинила; тиоморфолинила; пирролидинила; имидазолидинила; пиперазинила и гомопиперазинила, причем эти радикалы необязательно замещены;

при этом все радикалы алкил, алкокси, гетероарил и фенил, а также циклический радикал, который могут образовывать В⁷ и В⁸ вместе с атомом азота, с которым они соединены, указанные как необязательно замещенные, необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил, ХН₂, ХН(алк), Малк)^ №Н(фенил), ХН(фенилалк), алкил, СЕ₃, алкокси, ОСЕ₃, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и фенил; причем эти последние радикалы гетероарил и фенил, а также фенильный остаток в радикалах ХН(фенил), ХН(фенилалк) необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил, ХН₂, ХН(алк), Ы(алк)₂, алкил, гидроксиалкил и алкокси;

и все радикалы алкил (алк) и алкокси, указанные выше, являются прямыми или разветвленными, содержащими не более 6 атомов углерода;

В соединениях формулы (I) согласно изобретению заместители Х-Υ, В¹, В², В³, В⁴, В⁵ и В⁶ могут, в частности, независимо друг от друга иметь следующие значения от ί) до νίί):

ί) в частности, Х-Υ обозначает №Н-С(8), Ν^,’-ΝΚ/Κ⁸ или К=С-В, где ΝΒ⁷Β⁸ и В имеют значения, описанные выше или ниже;

ίί) в частности, В¹ обозначает атом водорода или радикал алкил либо фенил, необязательно замещенные Ы(алк)₂, морфолинилом или пирролидинилом, алкокси или фенилом;

- 7 018496 ίίί) в частности, К² обозначает атом водорода или радикал алкил;

ίν) в частности, К³ обозначает атом водорода;

ν) в частности, К⁴ обозначает атом водорода или атом галогена;

νί) в частности, К⁵ обозначает, в частности, атом водорода; атом галогена; радикал гидроксил; циано, ΝΗ₂, ХН(алк), Ы(алк)₂, ХН(фенил), ХН(фенилалк); СЕ₃; алкил, необязательно замещенный фенилом; алкокси; гетероциклоалкил, такой как, например, морфолинил; фенил, необязательно замещенный гетероциклическим радикалом, таким как, например, пиперазинил; или гетероарил, такой как, например, тиенил, причем эти последние радикалы, а также фенил и фенильный остаток в радикале NΗ(фенил) и NΗ(фенилалкил) необязательно замещены;

νίί) в частности, К⁶ обозначает атом водорода или атом галогена;

при этом все радикалы алкил, алкокси, гетероциклоалкил, гетероарил и фенил, необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, как указано выше или ниже;

при условии, что при каждом из значений от ί) до νίί) другие заместители упомянутых соединений формулы (I) могут иметь любое из значений, указанных выше или ниже;

причем упомянутые соединения формулы (I) находятся во всех возможных таутомерных и изомерных формах (рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных), а также аддитивные соли упомянутых соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.

В соединениях формулы (I) согласно изобретению в группе Х-Υ радикал К обозначает, в частности, атом водорода; радикал циклоалкил; алкил; гетероциклоалкил, такой как, в частности, морфолино, тетрагидропиран; фенил или гетероарил, такой как, в частности, пиридин, хинолин, хинолизинил, тетрагидрохинолизинил, индолил, тиенил, фуранил, пирролил и пиразолил; причем все эти радикалы необязательно замещены, как указано выше или ниже.

Более конкретно, К обозначает атом водорода или радикал циклоалкил, такой как, в частности, циклогексил; радикал алкил, необязательно замещенный, в частности, циклоалкилом, таким как, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, фенилом или гетероарилом, таким как, в частности, пиридин, причем все эти радикалы необязательно замещены, как указано выше или ниже; гетероциклоалкил, такой как, в частности, морфолино или тетрагидропиран; фенил или гетероарил, такой как, в частности, пиридин, хинолил, тиенил, фуранил, пирролил и пиразолил, необязательно замещенные, как указано выше или ниже.

Когда соединения формулы (I) согласно изобретению имеют радикал МКА⁸, то, в частности, К⁷ и К⁸ имеют такие значения, при которых либо К⁷ и К⁸, одинаковые или различные, являются такими, когда один из К⁷ и К⁸ обозначает атом водорода или радикал алкил, а другой из К⁷ и К⁸ обозначает атом водорода или радикал алкил, необязательно замещенный циклоалкилом; либо К⁷ и К⁸ образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, радикал пиперидил; азепинил; морфолинил; пирролидинил; пиперазинил, необязательно замещенный на втором атоме азота алкилом или фенилом; причем эти радикалы необязательно замещены, как указано выше или ниже.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), описанной ниже, в которой

Х-Υ, К², К³, К⁴ и К⁶ имеют значения, указанные выше;

К¹ обозначает атом водорода или радикал алкил, необязательно замещенный;

К⁵ обозначает атом водорода, атом галогена, радикал гидроксил, СЕ₃, ΝΗ₂, ХН(алк), ^алк)₂ или радикал алкил, алкокси или фенил, необязательно замещенные;

причем радикал алкил, который представлен радикалом К¹, или радикал алкил, алкокси или фенил, которые представлены радикалом К⁵, необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил, ХН(алк), Малк)₂. алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и фенил; причем эти последние радикалы гетероарил и фенил необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил, ΝΗ₂, ХН(алк), Малк)₂, алкил, гидроксиалкил и алкокси;

К⁷ и К⁸ имеют такие значения, при которых либо К⁷ и К⁸, одинаковые или различные, являются такими, когда один из К⁷ и К⁸ обозначает атом водорода или радикал алкил, а другой из К⁷ и К⁸ обозначает атом водорода, радикал алкил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена, радикалов гидроксил, ΝΗ₂, ХН(алк), К(алк)₂, ХН(фенил), ХН(фенилалк), алкокси, ОСЕ₃, циклоалкил, и радикалов пирролидинил, пиперазинил, пиперидил, морфолинил и фенил, причем эти последние циклические радикалы, а также фенильный остаток в фенилалкильном радикале необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил, ΝΗ₂, ХН(алк), К(алк)₂, алкокси, алкил и гидроксиалкил;

либо К⁷ и К⁸ вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют радикал, выбираемый предпочтительно из радикалов пиперидил, морфолинил и радикалов пирролидинил, пиперазинил и го

- 8 018496 мопиперазинил, необязательно замещенных одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из радикалов алкил и фенил, которые необязательно замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил, ΝΗ₂, МН(алк), Ы(алк)₂, алкокси и циклоалкил;

при этом все радикалы алкил (алк) и алкокси, указанные выше, являются прямыми или разветвленными и содержат не более 6 атомов углерода;

Х-Υ обозначает ΝΗ-Ο(8), Ν С-ΝΉ И⁸ или N С-Н;

при этом И⁷, И⁸ и И выбраны из всех значений, описанных выше для И⁷, И⁸ и И;

другие заместители И¹, И², И³, И⁴, И⁵ и И⁶ упомянутых выше соединений формулы (I) выбраны из всех значений, указанных выше соответственно для И¹, И², И³, И⁴, И⁵ и И⁶;

Х-Υ обозначает ΝΗΥ(8), N С-ΝΚ И' или №С-К;

И¹ обозначает атом водорода или радикал алкил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов Ы(алк)₂ и алкокси;

И, идентичный или отличающийся от И¹, выбран из значений И¹;

И² обозначает атом водорода, атом галогена или радикал алкил;

И³ обозначает атом водорода или радикал алкил;

И⁴ обозначает атом водорода или атом галогена;

И⁵ обозначает атом водорода, атом галогена или радикал гидроксил, ΝΗ₂, ЯН(алк), Ы(алк)₂, алкил, алкокси или фенил, причем радикал алкил необязательно замещен радикалом алкокси, Ы(алк)₂ или гетероциклоалкилом, а радикал фенил необязательно замещен одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил, ΝΗ₂, №Н(алк), Ы(алк)₂, алкил и алкокси;

И⁶ обозначает атом водорода, атом галогена или радикал алкил;

И⁷ и И⁸ имеют такие значения, при которых либо И⁷ и И⁸, одинаковые или различные, являются такими, когда один из И⁷ и И⁸ обозначает атом водорода или радикал алкил, а другой из И⁷ и И⁸ обозначает радикал алкил, необязательно замещенный радикалом циклоалкил;

либо И⁷ и И⁸ вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют радикал пирролидинил, морфолинил, пиперидил или пиперазинил, необязательно замещенный радикалом алкил;

В соединениях формулы (I), описанных выше, особенно следует выделить соединения, в которых И³ обозначает атом водорода, а другие заместители И¹, И², И⁴, И⁵, И⁶ и Х-Υ упомянутых соединений формулы (I) выбирают из любого из их значений, описанных выше, причем упомянутые соединения формулы (I) находятся во всех возможных таутомерных и изомерных формах (рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных), а также к аддитивным солям упомянутых соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.

Х-Υ обозначает ΝΗΥ(8), Ν^-ΝΒΥ⁸ или Ν С-И;

И¹ и И², одинаковые или различные, обозначают атом водорода или радикал алкил;

И³ обозначает атом водорода;

И⁴, И⁵ и И⁶, одинаковые или различные, обозначают атом водорода или атом галогена;

И⁷ и И⁸ имеют значения, указанные выше в любом из притязаний, изложенных выше;

при этом все радикалы алкил (алк), указанные выше, являются линейными или разветвленными, и содержат не более 4 атомов углерода;

- 9 018496 причем упомянутые соединения формулы (I) находятся во всех возможных таутомерных и изомерных формах (рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных), а также к аддитивным солям упомянутых соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), описанной выше, в которой

Χ-Υ обозначает Ν=Ο-ΝΚ⁷Κ⁸ или Ы=С-К;

при этом К⁷, К⁸ и К выбраны из всех значений, описанных выше для К⁷, К⁸ и К;

другие заместители К¹, К², К³, К⁴, К⁵ и К⁶ упомянутых выше соединений формулы (I) выбраны из любых значений, указанных выше соответственно для К¹, К², К³, К⁴, К⁵ и К⁶;

Χ-Υ обозначает Ν^-ΝΕ⁷^;

при этом К⁷ и К⁸ выбраны из всех значений, описанных выше для К⁷ и К⁸;

другие заместители К¹, К², К³, К⁴, К⁵ и К⁶ упомянутых выше соединений формулы (I) выбраны из всех значений, указанных выше соответственно для К¹, К², К³, К⁴, К⁵ и К⁶;

причем упомянутые соединения формулы (I) находятся во всех возможных таутомерных и изомерных формах (рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных), а также к аддитивным солям упомянутых выше соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.

Χ-Υ обозначает Ν^-К;

при этом К выбран из всех значений, описанных выше для К⁷, К⁸ и К;

Χ-Υ обозначает Ν^-ОК;

Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), описанной выше, которые соответствуют следующим наименованиям:

(52)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилен)-2-тиоксоимидазолидин-4-он; (52)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-он; (52)-2-[(циклопропилметил)амино] -5-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -илметилен)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он;

(52)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-[(циклопропилметил)амино]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он;

(52)-5-[(6-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-[(циклопропилметил)амино]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он;

(52)-2-[(циклопропилметил)амино]-3-метил-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилен)-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он;

(52)-2-бутил-5-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -илметилен)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он;

(52)-2-азепан-1-ил-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он;

(52)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-пиперидин-1-ил-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он;

(52)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-[метил(2-метилпропил)амино]-3,5

- 10 018496 дигидро-4Н-имидазол-4-он;

(52)-5-[(5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-[(циклопропилметил)амино]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он;

(52)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-[(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он;

(52)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-[(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он; (52)-2-азепан-1-ил-5-[(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он;

3-[(2)-{2-[(циклопропилметил)амино]-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-имидазол-4-илиден}метил]-1Нпирроло [2,3-Ь]пиридин-5 -карбонитрил;

(52)-2-[(циклопропилметил)амино] -5-(5-фенил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)метилиден] -3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он; (52)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-{[5-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил]метилиден}-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он; (52)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-(метилсульфанил)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он;

(52)-2-бутил-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4он;

(52)-2-(3-метилбутил)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4он;

(52)-2-циклогексил-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он; (52)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он;

(52)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3-метил-2-(метилпропил)-3,5-дигидро4Н-имидазол-4-он;

(52)-2-(циклопропилметил)-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он;

(52)-2-(1-метилэтил)-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он; (52)-2-[бензил(метил)амино]-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро4Н-имидазол-4-он; (52)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он;

Соединения формулы (I), описанные выше, могут быть получены общими способами, известными специалисту, более конкретно, их можно получать с использованием способов, описанных согласно схемам 1-7, представленным ниже.

Таким образом, настоящее изобретение относится также к способам получения соединений формулы (I), в частности, к способам, описанным ниже в соответствии со схемами 1-7, которые использовались для синтеза соединений, охарактеризованных в нижеследующих таблицах.

Следующие таблицы и схемы связаны между собой следующим образом:

табл. 1, 2 и 4 характеризуют соединения формулы (I), которые могут быть получены в соответствии со схемой 1, табл.

схемой 2, табл.

схемой 3, табл.

схемами 3 и 5, табл. 7 характеризует схемой 6 или 7, табл. 8 характеризует схемами 1 и 7.

характеризует характеризует характеризует соединения соединения соединения соединения соединения формулы (I), формулы (I), формулы (I), формулы (I), формулы (I), которые которые которые которые которые могут могут могут могут могут быть быть быть быть быть получены получены получены получены получены соответствии соответствии соответствии соответствии соответствии со со со со со

- 11 018496

Схема 1

Вариант, когда Х-Υ обозначает Ν=^ΝΚ⁷Κ⁸ и НН-С(8)

первой стадии получают

На (52)-5-[(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2тиоксоимидазолидин-4-он Да) путем реакции Кневенагеля между 2-тиоксоимидазолидин-4-оном (III) и альдегидом, кетоном или сложным эфиром формулы (II), производным 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридином, в присутствии основания, такого как пиперидин, в растворителе, таком как этанол. Температуру выбирают таким образом, чтобы осуществить эту реакцию в интервале температур от комнатной до температуры кипячения с обратным холодильником. Все остальные условия являются обычными для реакции типа Кневенагеля и могут быть использованы в данном способе.

В табл. 1 приведены примеры соединений Да), полученных согласно схеме 1.

Таблица 1

Пример (1а)	Соединение (II)	Соединение формулы (III)	Соединение формулы (1а)
1	На оГ	°х\ Я н	05 ^н
2	н α уьо Ον нь ^н	н	с, М ХАА и ⁵
3	Нс О'	н А	„ А'А³
4	на хХ	и н	АА³ Оо ^н
5	У° ОТ*'⁴Не »	О. Н а
6	оГ '►Г Ή На ^Ν н	и н	м ΑΛ⁵ 03 ^н
13	ххГ ^Ν н И£	и н	°уй 30
14	н 1 >° хА ^Ν Η Ид	н	Мз
15	нь	я т-	УЗ θννΓ” ⁸30^>

- 12 018496

На второй стадии получают (52)-5-[(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-амино-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он (1Ь) путем взаимодействия между (52)-5-[(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-оном (1а) и первичным или вторичным амином общей формулы (IV) (в которой В⁷ и В⁸ имеют определения, приведенные в общей формуле (I)), например, в этаноле, при температуре в диапазоне между 120 и 170°С в герметичной трубке при микроволновом облучении.

В табл. 2 приведены примеры соединений (1Ь), полученные в соответствии со схемой 1.

- 13 018496

Таблица 2

Пример (1Ь)	Соединение (1а)	Амин (IV)	Соединение формулы (1Ь)
7	м -й		07
8	_с м Хд'й ⁸	н₂м—^ζ
9		4.Ν—⁷	А-’
10	А _й	η₂ν—'
11	й ⁸ ОА	η₂ν—^ζ	о _н Ογ
12	а. / 07		Ά

В табл. 4 приведены примеры соединений (1Ь), полученных в соответствии со схемой 1: эти соединения формулы (I) описаны ниже в примерах, находящихся в экспериментальной части описания.

Таблица 4

- 14 018496

_н	°\ ^Η	Й !
		°тУ\
	/54
Н	НУ	Η
0	0 4—ΝΗ	...,_Λγ^;
	(ί^ΎΥ^ΜΗ ^У~\	9У
γνΟ	0	0
	γΑΑνγ/	/ΑΑ<Υ7
	ХУл	нСу~\ /==\
Μ	\=/ “	~Ν=/ УУ
0	ο	0
	γΥ?
нЕ/Д /=\	нк^/ /*\	ΗΗ_ Υ\ /=\
\=/ УУ	ν=/ УУ	\=ΫΌ
О		γγΕ
	Υγγ	/ΥΎ
^=/ УУ	Η	ϊί^⁴**
ΥτΌ	чи>°	Υ-Ο
<ζ	(¹	\*
н	νΥ	ΥΑ
Η у---4	γΥθ	^ον^Κ'_ΓκΥ
\ Ε.		<ζ ” Η
	λίΥι*	χΊ
γΜ	γψ	Η
0 Η	0 ν-гн	Υγγ-
4>Ο		/-Ν

- 15 018496

Оо	г г	О
		X)

» А	’гЦ-О Д-н ⁴	1м
ст
ТНГ Д-Ν X	•уЦ-0 Д-Ν X
И 6Г	№\ Д Η

Схема 2

Вариант, когда Х-Υ обозначает Ν=ί’-8Ε и Ν^-Ν^Β⁸

В качестве варианта осуществления (52)-5-[(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-амино-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он (1с) может быть получен в соответствии со схемой 2. Осуществляют путем взаимодействия между (52)-5-[(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-оном (1а) и алкилирующим агентом (предпочтителен, например, метилиодид) в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин или гидроксид натрия, для получения тиоалкилированного производного (1с). На второй стадии тиоалкилированную группу заменяют аминогруппой Β⁷Β⁸ΝΗ для получения производных формулы (1Ь). Это замещение происходит в растворителе, таком как ацетонитрил или этанол, при температуре между комнатной температурой и температурой кипячения с обратным холодильником, или же в герметичной трубке при микроволновом излучении.

В табл. 6 приведены примеры соединений (1с), полученных в соответствии со схемой 2: эти соединения формулы (1с) описаны ниже в примерах, изложенных в экспериментальной части описания.

- 16 018496

Таблица 6

Н !		н


н		н
МуГ

Схема 3

Вариант, когда Х-Υ обозначает Х=С-К: 1-й способ получения

Следуя схеме 3 (52)-5-[(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-3,5-дигидро-4Н-имидазолидин-4оны ПЬ) получают в результате реакции Кневенагеля между имидазолидин-4-оном (V) и альдегидом, кетоном или сложным эфиром формулы (II), производным 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина, в присутствии основания, такого как пиридин, в растворителе, таком как этанол. Температуру выбирают таким образом, чтобы осуществить эту реакцию в интервале между комнатной температурой и температурой кипячения с обратным холодильником. Все остальные условия являются обычными для реакции типа Кневенагеля и могут быть использованы в данном способе. Соединения имидазолидин-4-оны (V) могут быть получены согласно 1. Огд. СЬет. 64(22), 8084.

Пример получения соединения формулы (I) согласно схеме 3 представлен ниже в экспериментальной части описания примером 13, как указано в табл. 3.

Таблица 3

Пример (Ιά)	Соединение (II)	Соединение формулы (V)	Соединение формулы (Ιά)
13	На «Г ” н	N

Схема 4

Вариант, когда Х-Υ обозначает Х=С-ОК

(VI)

Следуя схеме 4 на первой стадии получают (52)-5-[(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2оксоимидазолидин-4-он (VII) путем реакции Кневенагеля между 2-оксоимидазолидин-4-оном (VI) и альдегидом, кетоном или сложным эфиром формулы (II), производным 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина, в присутствии основания, такого как пиперидин, в растворителе, таком как этанол. Температуру выбирают таким образом, чтобы осуществить эту реакцию в интервале между комнатной температурой и темпера

- 17 018496 турой кипячения с обратным холодильником. Все остальные условия являются обычными для реакции типа Кневенагеля и могут быть использованы в данном способе.

На второй стадии получают (52)-5-[(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-алкокси-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он (1е) путем взаимодействия между (52)-5-[(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)метилен]-2-оксоимидазолидин-4-оном (1а) и алкилирующим агентом ВХ (VIII) в инертном растворителе при температуре между комнатной и температурой кипячения с обратным холодильником. Предпочтительными являются известные алкилирующие агенты формулы VIII, способствующие реакции Оалкилирования, такие как галогениды или оксониевые соли тетрафторбората.

Схема 5

Вариант, когда Х-Υ обозначает Ы=С-В; 2-й способ получения

В качестве варианта осуществления (52)-5-[(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-3,5-дигидро4Н-имидазолидин-4-он (И) получают из оксазолона формулы (X). На первой стадии осуществляют реакцию циклообразования путем конденсации Ν-ацилированного амидного производного глицина (IX) с альдегидом, кетоном или сложным эфиром формулы (II), в присутствии основания, такого как ацетат натрия, в уксусном ангидриде и при температуре в интервале между комнатной температурой и температурой кипячения с обратным холодильником для получения оксазолона формулы (X). Эта реакция с производными индола описана в I. Ат. СНет. Зое. 1946, 647. На второй стадии осуществляют реакцию взаимодействия между оксазолоном (X) и избытком амина формулы Β^!ΝΗ₂ или гидроксида аммония для получения имидазолона (И). Эту реакцию осуществляют в растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре в интервале между комнатной температурой и температурой кипячения с обратным холодильником. В качестве варианта эту реакцию можно осуществить в герметичной трубке с микроволновым облучением при температуре между 80 и 200°С.

Соединения формулы (I) табл. 5 могут быть получены в соответствии со схемой 3 или схемой 5, представленной ниже, и описаны ниже в примерах экспериментальной части описания.

- 18 018496

Таблица 5

	Η	Η		ί
Ζ		ΎΥ-χ Ζ~^Ν		? 4—χ

	ίΎ		<	π

Η		Η 'ΪΓ хл
	Η	Η	ο	Η
		У
		\ # \—\		1 /?—< \
ζ	—Ν	Λ-Ν	τί \__/
	0	ΌΓ⁴!	ν	ο
Η		Η
0	_ν /	_с 0 Г\	0	/
Ζ·/ \ /	ύΗ-⁷	ΛΗΖ>
г ΜΗ—	0	νθ	V	ο
	ί /—\	Η		1
	'Κν °	γ-Ύ
	/ΥΎ
ζ		Ζ^¹ ί	Ζ
	φ*	οΟ	С	0
Η		Η	Η
	¹			Η
		1 /Гу		ΥΎ
ζ			ζ
		Όθ		I Τ
		и χ	Η
	Η /	с>_н		V
			0^.
ζ	Ν	у'* \	ζ	—Ν
ζ	φ	И V		Ο
Η			Η

- 19 018496

Схема 6

Вариант, когда Х-Υ обозначает Ы=С-ОЯ

Соединения типа Це) могут быть получены по аналогии с производными имидазопиридинов, описанными, например, в 1. Огд. СНеш. 2001, 66(20), 6576-6584.

- 20 018496

Схема 7

Вариант, когда Х-Υ обозначает Ν=ί.’-ΟΒ

((е)

В качестве варианта, соединения типа (1е) могут быть получены путем образования, в первую очередь, имидазолона аналогично способу, описанному, например, в Ви11. Когеап СНет. 8ос. 2007, 28(6), 913-914. На первой стадии осуществляют дегидратацию карбамида (XIV), например, при помощи брома и трифенилфосфина, с получением карбодиимида формулы (XV). На второй стадии прибавляют спирт и осуществляют циклизацию с получением имидазолона формулы (XVI). В заключение конденсация с альдегидом или кетоном формулы (II) приводит к получению соединения (1е).

Соединения табл. 7 могут быть получены в соответствии со схемой 6 или 7.

Таблица 7

Р	А	/ъ
А ь

Соединения табл. 8 могут быть получены согласно способам, описанным ниже в схемах 1-7.

- 21 018496

Таблица 8

Примеры соединений формулы (I)

Соединение	Пример	Получено согласно схеме	ЯМР (400 МГц, ДМСО-Зб)
гЧ*'	100	1	1,59-2,36 (м, 10Н); 3,10 (ушир.с, 1Н); 3,48 (ушир.с, 2Н); 6,59 (с, 1Н) ; 8,14 (ушир.с, 1Н) ; 8,23 (с, 1Н) ; 9,06 (ушир.с, 1Н) ; 12,19 (ушир.с, 1Н).
Т -М \ V Η*ν ι	101	1	0,06-0,55 (м, 4Н), 1,03 (м, 1Н), 2,28 (с, ЗН), 3,13 (м, 2Н) , 6,64 (с, 1Н), 7,15 (ушир.м, 1М), 7,20-7,38 (м, 4Н) , 8,16 (ушир.с, 1Н), 8,19 (ушир.с, 1Н), 8,90 (ушир.с, 1Н), 10,4 (ушир.м, 1Н), 12,01 (ушир.м, 1Н).
«_νίΙ й^ЧгА сГ	102	1	0,03-0,49 (м, 4Н), 1,04 (м, 1Н) , 3,16 (ушир.м, 2Н) , 6,61 (с, 1Н), 7,20 (ушир.м, 1Н) , 7,38-7,63 (м, 4Н), 8,14 (ушир.с, 1Н), 8,28 (ушир.с, 1Н) , 9,10 (ушир.м, 1Н) , 10,4 (ушир.м, 1Н) , 12,08 (ушир.м, 1Н) .
°Ϊ^Ο- ζί'Ν '--' и-ν	103	1	0,94 (д, 0=6,2 Гц, ЗН), 1,16 (м, 2Н), 1,55-1,77 (м, ЗН) , 3,03 (м, 2Н) , 4,13 (м, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,23 (д, σ=2,5 Гц, 1Н), 9,03 (ушир.м,1Н), 10,4-12,5 (ушир.м, 2Н).
°Й-ОХ7 ΟΡν^α Γν	104	1	1,70 (м, 2Н) , 1,89 (м, 2Н) , 2,85 (тт, Ц=12,2, 3,7 Гц, 1Н) , 3,15 (м, 2Н) , 4,33 (м, 2Н) , 6,65 (с, 1Н), 7,13-7,36 (м, 5Н), 8,23 (м, 2Н), 9,0 (ушир.с, 1Н) , 12,1 (ушир.с, 1Н) .
%« ^5=\ ο^ν^α κ-ν	105	1	3,07 (м, 4Н), 3,74 (м, 4Н) , 3,82 (с, ЗН), 6,69 (с, 1Н) , 6,81-7,06 (м, 4Н), 8,24 (д, σ=2,3 Гц, 1Н) , 8,26 (с, 1Н), 8,93 (ушир.с, 1Н), 11,20 (ушир.м, 1Н) , 12,15 (ушир.м, 1Н) .

- 22 018496

	106	1	2,22 (с, 6Η) , 3,24 (μ, 4Η) , 1 3,73 (μ, 4Η), 6,48 (ушир.с, ΙΗ) , 6,64 (ушир.с, 2Η) , 6,69 (с, ΙΗ), 8,25 (Μ, 2Η) , 8,96 (ушир.с, ΙΗ) , 11,20 (ушир.μ, ΙΗ) , 12,25 {ушир.μ, 1Η).
АЛ Χιτν·⁰¹	107	1	4,58 (д, 1=5,7 Гц, 2Η), 6,64 {ушир.с, ΙΗ) , 7,08 (μ, 2Η), 7,20 (τ, 1=74,5 Гц, ΙΗ), 7,22 (ушир.с, ΙΗ), 7,31 (ушир.д, 1=7,8 Гц, ΙΗ), 7,43 (τ, 1=7,8 Гц, ΙΗ) , 7,76 (ушир.μ, ΙΗ) , 8,17 (ушир.с, ΙΗ), 8,22 (ушир.д, 1=5,2 Гц, ΙΗ), 8,58 (ушир.д, 1=7,9 Гц, ΙΗ) , 10,7 (ушир,μ, ΙΗ) , 11,92 (ушир.с, ΙΗ) .
г ^Ν Γ\ ιτν	106	2	1,47-1,97 (μ, 8Η), 2,96 (ушир.с, ЗН) , 4,62 (м, ΙΗ) , 6,58 (ушир.с, ΙΗ), 8,14 (ушир.с, ΙΗ), 8,22 (ушир.с, 1Η) , 9,22 (ушир.с, ΙΗ), 11,07 (ушир.μ, ΙΗ) , 12,16 (ушир.с, ΙΗ) .
“_уй Г<1 С Λ χΤΓ*^ΐ%ϊΓ'^αϊγΛ	109	2	0,34 (μ, 2Η), 0,52 (μ, 2Η) , 0,93 (τ, 1=8 Гц, ЗН), 1,15 (м, ΙΗ), 1,68 (кв., 1=8 Гц, 2Η) , 3,42 (д, 1=8 Гц, 2Η), 3,50 (μ, 2Η) , 6,56 (с, ΙΗ) , 8,07 (с, ΙΗ), 8,20 (с, ΙΗ), 9,09 (с, ΙΗ) , 10,9 (ушир.с, ΙΗ), 11,9 (ушир.с, ΙΗ).
4 Η Τ/>-\ Γ ^Ν Χχ Η	110	1	0,85 (д, 1=6,8 Гц, 6Η), 2,01 (μ, ΙΗ) , 3,10 (с, 3Η), 3,26 (д, 1=6,8 Гц, 2Η), 6,71 (с, ΙΗ) , 7,37 (τ, 1=7,6 Гц, 1Η), 7,48 (τ, 1=7,6 Гц, 2Η), 7,75 (д, 1=7,6 Гц, 2Η) , 8,20 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 8,54 (д, 1=2 Гц, 1Н) , 9,08 (ушир.с, 1Н) , 11,05 (ушир.с, 1Н), 12,0 (ушир.с, 1Н).
V» Λ ΪΜ	111	1	1,55-2,30 (м, ЮН), 3,10 (с, ЗН), 3,40-3,60 (м, 2Н), 6,71 (с, 1Н) , 7,36 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,48 (т, 1=7,7 Гц, 2Н) , 7,77 (д, 1=7,7 Гц, 2Н) , 8,21 (ушир.м, 1Н), 8,55 (ушир.с, 1Н), 9,09 (ушир.м, 1Н), 11,07 (ушир.м, 1Н), 12,05 (ушир.м, 1Н) .

- 23 018496

	112	1	2,40 (м, 6Н) , 3,50 (м, 3,56 (м, 4Н), 6,72 (с, 6,88 (ушир.с, 1Н), 7,37 6=7,6 Гц, 1Н), 7,49 (т, 0 Гц, 2Н), 7,78 (д, 7=7,6	2Н) , 1Н) , (т, =7,6 ГЦ, (с, 10,4 р.с,
2Н) , 1Н), (ушир 1Н) .	8,20 (с, 1Н), 8,55 9,11 (с, 1Н) ,
.с,	1Н), 12,0 (уши
			1,72	(м,	2Н), 2,31 (м,	6Н) ,
			3,41	(м,	2Н), 3,56 (м,	4Н) ,
н /“О’			6,71	(с,	1Н) , 7,12 (ушир.с,
			1Н) ,	7, 37	(т, 7=7,6 ГЦ,	1Н) ,
•Λ ^Н	113	1	7,49	ίτ,	7=7,6 Гц, 2Н),	7,78
			(Д, 0	г=7, δ	Гц, 2Н), 8,18	(с,
β'Υ*'			1Н) ,	8, 55	(с, 1Н), 9,13	(С,
			1Н) ,	10,5	(ушир.с, 1Н),	12,0
			(ушир	.с, 1Н) .
			0, 97	(т,	7=7 Гц, 6Н),	2,50
			(м, 4Н),	2,61 (т, Ц=6,4	ГЦ,
( ,			2Н),	3,43	(ы, 2Н) , 6,73	(с,
°и У			1Н),	6, 82	(ушир.с, 1Н),	7,38
Τ Ήν	114	2	(τ, σ	=8 Гц, 1Н), 7,49 (т.	Ц=8
Г ^Н V			гц,	2Н) ,	7,79 (д, 7=8	ГЦ,
отчАх			2Н),	8,21	(с, 1Н), 8,56	(с,
ηΌ			1Н),	9,05 (с, 1Н), 10,49
			(ушир	. с,	1Н) , 12, Об (ушир.с,
			1Н) .
			0, 35	(м.	2Н), 0,52 (м,	2Н) ,
			1,24	(м,	1Н), 3,07 (с,	ЗН) ,
°γ\ ./-=1)			3, 35	(т,	7=7 Гц, 2Н),	6,73
γ			(с,	1Н) ,	7,65 (т, 3=6	Гц,
			1Н) ,	8,19	(д, 7=2 Гц,	1Н),
			8,24	(д.	7=2 Гц, 1Н),	9,28
			(Д,	7=2	ГЦ, 1Н),	12,2
			(ушир	.с, 1Н) .
			1, 43	(с,	9Н) ; 3,30 (с,	ЗН) ;
°^-К /			7,19	(ДД,	Д=8,1, 4,6 Гц,	1Н) ;
ххх	1 £	К,	7,35	(с,	1Н); 8,29	(ДД,
			7=4,6	, 1,	5 Гц, 1Н), 8,38	(с,
			1Н) ,	9,07	(ушир.д, 7=8,1	Гц,
			1Н) ,	12, 4	(ушир., 1Н).
			3,10	(с,	ЗН), 4,10 (с,	2Н),
			7, 00	(ДД,	7=7,9, 4,7 Гц,	1Н),
^ΟγΝ			7,29	(с,	1Н), 7,31-7,48	(м.
£ ^Ν (Л	117	5	5Н) ,	8,24	(дд, Д=4,7, 1,4	Гц,
<γΓ4			1Н) ,	8,29	(Д, 7=2,2 Гц,	1Н) ,
А А			8, 81	(ДД,	σ=7,9, 1,4 Гц,	1Н) ,
			12,3	(ушир.м, 1Н).

- 24 018496

1,12	(д, о=б,б	Гц, 4Н),	1, 85
(кв.	, σ=6,	. С	Гц, 1Н),	7, 06
(С,	ΙΗ) ,	8,28	(д, 0=2,6	Гц,
1Н) ,	8,32	(с,	1Н), 9,25	(д,
Д=2,	6 Гц,	1Н) ,	11,22 (ушир.м,
1Н) ,	12, 36	(ушир.м, 1Н).
1,06	-1,13	(м,	4Н), 1,87	(м,
1Н),	7,08	(с,	1Н) , 7,18	(ДД,
Ц=8,	1, 4,6	Гц,	1Н), 8,28	(дд,
σ=4,	6, 1,5	Гц,	1Н), 8,31	(с,
1Н) ,	8,83	(дд,	Л=8,1, 1,5	Гц,
1Н),	11,:	17	(ушир.м.	1Н) ,
12,33 (ушир.м,	1Н) .

1,17	(д, 0=6,6	Гц, 4Н), 2,08
(кв. ,	0=6,6 Гц,	1Н), 3,23 (с,
ЗН) ,	7,21 (с,	1Н), 8,29 (л,
σ=2,6	Гц, 1Н),	8,33 (с, 1Н) ,
9,32	(д, σ=2,6	Гц, 1Н), 12,58

1, 33	(с,	9Н) ,	7, 18	(м.	1Н) ,
7,20	(С,	1Н) ,	8,29	(м,	1Н) ,
8, 35	(с,	1Н) ,	9,02	(д,	Ц=8
Гц,	1Н) ,	11,2	(ушир	.с.	1Н),
12,3	(ушир.с,	1Н) .
1, 37	(С,	9Н) ,	7,17	(С,	1Н) ,
8,28	(д,	0=2	Гц, 1Н),	8,32
(с.	1Н) ,	9, 55	(с, 1Н),	11,2
(ушир.с,	1Н),	12,5	(ушир.с,
1Н) .
6, 89	(м.	1Н) ,	7,32	(С,	1Н),
7, 35	-7,7	(м.	ЮН) ,	8,09	(С,
1Н) ,	8,21	(с.	1Н) ,	8,60	(д.
σ=8,	6 Гц,	1Н) ,	12,25	(ушир.С,
1Н) .

3,20	(С,	ЗН) ,	6, 90	(С,	1Н) ,
7,21	(С,	1Н)	, 7,3	-7,7	(м,
5Н),	8,04	(с,	1Н) ,	8,20	(с,
1Н) ,	8,59	(Д,	0=7, 6	ГЦ,	1Н),
12,2	(ушир	’.С,	1Н) .
2, 81	(с,	ЗН) ,	3,13	(с,	ЗН),
7,22	(с,	1Н) ,	8,32	(д,	σ=2
Гц,	1Н) ,	8, 43	(с, 1Н),	9, 36
(д,	0=2	Гц.	, 1Н)	, 12,60
(ушир.с, 1Н).

3,10	(с,	ЗН) ,	4,11	(д, 0=6,8
Гц,	2Н),	5,23	(Д,	0=10 Гц,
1Н),	5, 45	(Д,	0=19	Гц, 1Н),
6,10	(м,	1Н) ,	7,22	(с, 1Н),
8,30	(д,	0=2	Гц,	1Н), 8,43
(с,	1Н) ,	9,25	(Д,	0=2 Гц,
1Н) ,	12, 6	(ушир	>.с, 1Н) .
1, 57	(л,	^6, 6	Гц,	6Н), 3,07
(с,	ЗН) ,	4,20	(м,	1Н), 7,19
(С,	1Н),	8, 32	(д,	0=2 Гц,
1Н) ,	8,39	(с,	1Н),	9,37 (д,
0=2	Гц,	1Н),	12, 6	(ушир.с,
1Н) ,
2, 47	(м,	4Н),	2,79	(т, 0=6,8
Гц,	2Н) ,	3, 10	(с,	ЗН), 3,60
(м,	6Н) ,	7,22	(с,	1Н) , 8,31
(д,	0=2	ГЦ,	1Н) ,	8,44 (с,
1Н) ,	9, 18	(д.	σ=2	Гц, 1Н),
12, 6	(ушир.с, 1Н).

- 25 018496

Соединения, полученные в соответствии со схемами, изображенными выше, могут представлять собой соединения формулы (I), или же для получения соединений формулы (I), или для превращения в другие соединения формулы (I), полученные соединения можно подвергнуть, при желании и при необходимости, одной или нескольким реакциям превращения, известным специалисту и осуществляемых в любом порядке, таким реакциям, как, например, следующие реакции:

a) реакции этерификации или амидирования кислотной группы;

b) при желании, реакции окисления алкилтиогруппы до соответствующего сульфоксида или сульфона;

c) реакции восстановления карбоксильной группы, свободной или этерифицированной, до спиртовой группы;

б) реакции превращения алкоксильной группы в гидроксильную или гидроксильной группы в алкоксильную группу;

е) реакции удаления защитных групп, которые могут находиться на реакционноспособных защищенных группах;

ί) реакции солеобразования при помощи минеральной или органической кислоты или основания для получения соответствующей соли;

д) реакции расщепления рацемических форм с получением расщепленных соединений, причем полученные упомянутые полученные соединения формулы (I) находятся во всех возможных изомерных формах, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных.

Следует отметить, что указанные реакции превращения одних заместителей в другие могут быть также осуществлены с использованием исходных соединений, а также промежуточных соединений, таких, которые описаны выше, перед продолжением синтеза в соответствии с реакциями, указанными в описанном выше способе.

Способы, представленные на приведенных выше схемах, могут быть осуществлены в обычных условиях, известных специалисту, в частности, в реакционных условиях, описанных ниже в примерах получения соединений согласно изобретению.

Некоторые из исходных соединений, используемых для получения соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению, могут быть приобретены на рынке или получены согласно обычным способам, известным специалисту.

В частности, можно получить некоторые исходные соединения, исходя из известных соединений или имеющихся в продаже, например, подвергая их одной или нескольким реакциям, известным специалисту.

Экспериментальная часть описания, представленная ниже, предоставляет примеры таких исходных соединений.

При получении соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению различные реакционноспособые группы, которые могут нести некоторые соединения, участвующие в описанных выше реакциях, можно, при необходимости, защитить: речь идет, например, о гидроксильных, ацильных, свободных карбоксильных группах или аминогруппах и моноалкиламиногруппах, которые могут быть защищены подходящими для них защитными группами.

Может быть представлен следующий список, не являющийся ограничительным, примеров защиты реакционноспособных групп:

гидроксильные группы могут быть защищены, например, алкильными радикалами, такими как, трет-бутильный, триметилсилильный, трет-бутилдиметилсилильный, метоксиметильный, тетрагидропиранильный, бензильный или ацетильный радикалы;

аминогруппы могут быть защищены, например, ацетильным, тритильным, бензильным, третбутоксикарбонильным, ВОС, бензилоксикарбонильным, фталимидным радикалом или другими радикалами, известными в химии пептидов;

ацильные группы, такие как формильная группа, могут быть защищены, например, в форме кеталей или тиокеталей, циклических или нециклических, таких как диметил- или диэтилкеталь или этилендиоксикеталь, или диэтилтиокеталь или этилендитиокеталь;

кислотные группы соединений, описанных выше, могут быть, при желании, превращены в амидные при помощи первичного или вторичного амина, например, в метиленхлориде, в присутствии, например, гидрохлорида 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида при комнатной температуре;

кислотные группы могут быть защищены, например, превращением в сложные эфиры с легко отщепляемыми сложноэфирными остатками, такими как бензиловые или трет-бутиловые сложные эфиры или сложные эфиры, известные в химии пептидов.

В частности, можно защитить группу ΝΗ или 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, если необходимо, с помощью паратолуолсульфонила, фенилсульфонила, ацетила, триизопропилсилила, третбутилдиметилсилила или триметилсилилэтоксиметила.

Реакции от а) до д) могут быть осуществлены, например, указанными ниже способами.

а) Соединения, описанные выше, можно, при желании, подвергнуть реакциям этерификации или амидирования по возможным карбоксильным группам, которые осуществляют согласно обычным спосо

- 26 018496 бам, известным специалисту. В частности, реакции амидирования можно осуществить в присутствии агента сочетания, такого как производное карбодиимида. В качестве примера можно назвать Ν-(3диметиламинопропил), Ν,Ν'-этилкарбодиимид (ΕΌΟ), Ν,Ν'-диизопропилкарбодиимид (ΌΚ.') или Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид.

b) Возможные алкилтиогруппы соединений, описанных выше, при желании, могут быть превращены в соответствующие сульфоксидные или сульфоновые группы в обычных и известных для специалиста условиях, таких как, например, с использованием перкислот, таких как, например, перуксусная кислота или метахлорпербензойная кислота, или озона, оксона, периодата натрия, в растворителе, таком, например, как метиленхлорид или диоксан, при комнатной температуре.

Получению сульфоксидных групп может способствовать эквимолярная смесь соединения, содержащего алкилтиогруппу, с реактивом, таким как, в частности, перкислота.

Получению сульфоновых групп может способствовать смесь соединения, содержащего алкилтиогруппу, с избытком реактива, такого как, в частности, перкислота.

c) Возможные карбоксигруппы, свободные или этерифицированные, соединений, описанных выше, могут быть, при желании, восстановлены до спиртовых групп известными специалисту способами: в частности, с помощью литийалюминийгидрида в растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или диоксан или этиловый эфир.

Возможные свободные карбоксигруппы соединений, описанных выше, при желании могут быть восстановлены до спиртовых групп, в частности, с помощью гидрида бора.

б) Возможные алкоксигруппы, такие, в частности, как метоксигруппы соединений, описанных выше, при желании можно превратить в гидроксильные группы в обычных и известных для специалиста условиях, например, с помощью трибромида бора в растворителе, таком как, например, метиленхлорид, с помощью гидробромида или гидрохлорида пиридина или с помощью бромисто-водородной или соляной кислоты в воде или трифторуксусной кислоты при температуре кипячения с обратным холодильником.

Разумеется, что описанные выше реакции можно осуществить, как указано выше или, при желании, согласно другим способам, известным специалисту.

е) Удаление защитных групп, таких как, например, группы, указанные выше, может быть осуществлено в обычных и известных для специалиста условиях, в частности, путем кислого гидролиза, осуществляемого с помощью кислоты, такой как соляная кислота, бензолсульфоновая кислота или паратолуолсульфоновая кислота, муравьиная или трифторуксусная кислота или путем каталитического гидрирования.

Удаление фталимидных групп может быть осуществлено с помощью гидразина.

Перечень используемых различных защитных групп можно найти, например, в патенте ВЕ 2499995. ί) Соединения, описанные выше, можно, при желании, подвергнуть реакции солеобразования, например, с помощью минеральной или органической кислоты или минерального или органического основания в соответствии с обычными способами, известными специалисту: такая реакция солеобразования может быть осуществлена, например, в присутствии соляной кислоты или же винной, лимонной кислоты или метансульфоновой кислоты, в спирте, таком как, например, этанол или метанол.

д) Возможные оптически активные формы соединений, описанных выше, могут быть получены путем расщепления рацематов согласно обычным способам, известными специалисту.

Соединения формулы (I), описанные выше, а также их кислотно-аддитивные соли обладают интересными фармакологическими свойствами, в частности, в связи с их способностью ингибировать киназы, как это отмечалось выше.

Можно отметить, что поскольку некоторые протеинкиназы играют первостепенную роль в инициации, развитии и завершении событий клеточного цикла, то ингибирующие молекулы таких киназ способны ограничивать нежелательные клеточные пролиферации, которые наблюдаются при раковых заболеваниях, могут участвовать в профилактике, регуляции или лечении нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера или нейронный апоптоз.

Соединения согласно настоящему изобретению являются полезными, в частности, для использования в опухолевой терапии.

Таким образом, соединения согласно изобретению могут также увеличивать терапевтическое действие широко применяемых противоопухолевых препаратов.

Следовательно, соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению обладают, в частности, противопролиферативными свойствами.

Эти свойства оправдывают целесообразность их применения в терапии, поэтому изобретение относится, более конкретно, к применению в качестве лекарственных средств соединений формулы (I), описанной выше, причем упомянутые выше соединения формулы (I) находятся во всех возможных изомерных формах, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также аддитивных солей упомянутых соединений формулы (I) с фармацевтически приемлемыми минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.

Изобретение относится, в частности, к применению в качестве лекарственных средств соединений,

- 27 018496 описанных далее в примерах, в частности соединений, которые имеют следующие наименования:

(52)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилен)-2-тиоксоимидазолидин-4-он;

(52)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-он;

(52)-2-[(циклопропилметил)амино] -5-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -илметилен)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он;

(52)-2-азепан-1 -ил-5-[(5-хлор-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)метилиден] -3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он;

(52)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-[метил(2-метилпропил)амино]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он;

(52)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-[(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он;

(52)-2-азепан-1 -ил-5-[(5-фтор-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)метилиден] -3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он;

(52)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-[(5-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он;

(52)-2-[(циклопропилметил)амино] -5-{ [5-(трифторметил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 ил] метилиден} -3,5 -дигидро-4Н-имидазол-4 -о н;

(52)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-(метилсульфанил)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он;

(52)-2-циклогексил-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он;

(52)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он;

(52)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3-метил-2-(2-метилпропил)-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он;

(52)-2-(1-метилэтил)-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он;

(52)-2-[бензил(метил)амино]-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро4Н-имидазол-4-он;

(52)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он;

(52)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-[(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5

- 28 018496 дигидро-4Н-имидазол-4-он;

(5Ζ)-2-азепан-1-ил-5-[(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он;

3-[^)-{2-[(циклопропилметил)амино]-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-имидазол-4-илиден}метил]-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил;

(5Ζ)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-[(5-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он;

(5Ζ)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-{[5-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил]метилиден}-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он;

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-(метилсульфанил)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он;

(5Ζ)-2-бутил-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4он;

(5Ζ)-2-(3-метилбутил)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4он;

(5Ζ)-2-циклогексил-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он;

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3-метил-2-(теΊрагидро-2Н-пиран-4-ил)3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он;

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3-метил-2-(2-метилпропил)-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он;

(5Ζ)-2-(циклопропилметил)-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он;

(5Ζ)-2-(1-метилэтил)-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он;

(5Ζ)-2-[бензил(метил)амино]-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро4Н-имидазол-4-он;

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он;

причем упомянутые соединения формулы (I) находятся во всех возможных таутомерных и изомерных формах (рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных), а также аддитивных солей упомянутых соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.

Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного начала по меньшей мере одно из соединений формулы (I), описанных выше, или фармацевтически приемлемую соль этого соединения, или пролекарство этого соединения и, при желании, фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного начала по меньшей мере одно из лекарственных средств, описанных выше.

Такие фармацевтические композиции согласно изобретению могут содержать также, при желании, активные начала других антимитотических лекарственных препаратов, таких, в частности, как лекарственные препараты на основе таксола, цисплатины, интеркалярных агентов ДНК и другие.

Эти фармацевтические композиции могут вводиться буккальным путем, парентеральным путем и локально путем топического нанесения на кожу и слизистую или путем внутривенной или внутримышечной инъекции.

Эти композиции могут быть твердыми или жидкими и могут находиться во всех фармацевтических традиционных формах, используемых в медицине, таких как, например, таблетки обыкновенные или в желатиновой облатке, пилюли, лепешки, желатиновые капсулы, капли, гранулы, препараты для инъекций, помады, кремы или гели; их получают известными способами. Активное начало может быть введено в них вместе со вспомогательными веществами, обычно используемых в этих фармацевтических композициях, такие как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные и неводные носители, жировые вещества животного или растительного происхождения, производные парафинов, гликоли, различные смачивающие агенты, диспергаторы и эмульгаторы, консерванты.

Используемая дозировка, которая зависит от используемого соединения, пациента и заболевания, может находиться, например, между 0,05 и 5 г в день для взрослого или предпочтительно между 0,1 и 2 г в день.

Настоящее изобретение относится также к применению соединений формулы (I), описанных выше, или фармацевтически приемлемых солей этих соединений для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования активности протеинкиназы.

Настоящее изобретение относится также к применению соединений формулы (I), описанных выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики заболевания, характеризующегося нарушением активности протеинкиназы.

Это лекарственное средство может быть использовано, например, для лечения или профилактики

- 29 018496 заболевания у млекопитающего.

Настоящее изобретение относится также к применению, описанному выше, в котором протеинкиназой является серин-треониновая протеинкиназа.

Настоящее изобретение относится, в частности, к применению, описанному выше, в котором протеинкиназой является СЭС7.

Настоящее изобретение относится также к применению, описанному выше, в котором протеинкиназа находится в клеточной культуре.

Настоящее изобретение относится также к применению, описанному выше, в котором протеинкиназа находится в организме млекопитающего.

Настоящее изобретение относится, более конкретно, к применению соединения формулы (I), описанного выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики заболевания, выбираемого из следующей группы: нарушение пролиферации кровеносных сосудов, фиброзные нарушения, нарушения пролиферации мезангиальных клеток, метаболические нарушения, аллергии, астма, тромбозы, заболевания нервной системы, ретинопатия, псориаз, ревматоидный артрит, диабет, мышечная дегенерация и раки.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), описанного выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики заболевания, выбираемого из следующей группы: нарушения пролиферации мезангиальных клеток, псориаз, ревматоидный артрит, диабет, мышечная дегенерация и раки.

Еще более конкретно, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), описанного выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики заболеваний, связанных с неконтролируемой пролиферацией клеток, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения онкологических заболеваний, в частности, предназначенного для лечения раков.

Среди раковых заболеваний особенно интересно применение для лечения твердых опухолей, для лечения раков, резистентных к цитотоксическим агентам.

Среди этих раковых заболеваний особый интерес вызывает лечение рака молочной железы, рака желудка, яичников, прямой кишки, легких, головного мозга, гортани, лимфатической системы, мочеполовых путей, включая рак мочевого пузыря и простаты, рака костей и поджелудочной железы, более конкретно - лечение рака молочной железы, толстой кишки или легких.

Настоящее изобретение относится также к применению соединений формулы (I), описанных выше, для получения лекарственных средств, предназначенных для химиотерапии раковых заболеваний.

Эти лекарственные средства, предназначенные для химиотерапии раковых заболеваний, могут быть использованы индивидуально или в комбинации.

Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться, в частности, индивидуально или в комбинации с химиотерапией или рентгенотерапией или же в комбинации, например, с другими терапевтическими агентами.

Такими терапевтическими агентами могут быть широко используемые протиопухолевые агенты.

В качестве ингибиторов киназ можно назвать бутиролактон, флавопиридол и 2-(2гидроксиэтиламино)-6-бензиламино-9-метилпурин, называемый оломуцином.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в качестве ингибиторов СЭС7.

Еще более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным в примерах 1-99 настоящего изобретения.

Все 99 соединений, которые представлены ниже, иллюстрируют более конкретно формулу (I) настоящего изобретения, не ограничивая объем изобретения.

В синтезе 99 соединений, описанных в примерах настоящего изобретения, были использованы следующие устройства.

Спектр ЯМР ¹Н при 400 МГц был осуществлен на спектрометре ВКиКЕК АУАЫСЕ ЭКХ-400 с химическими сдвигами (δ в м.д.) - в растворителе: диметилсульфоксид - ά₆ (ДМСО-4₆), имеющем стандартный сигнал при 2,50 м.д. при температуре 303 К.

Спектр ЯМР ¹Н при 300 МГц был осуществлен на спектрометре ВКиКЕК АУАЫСЕ ЭКХ-300 с химическими сдвигами (δ в м.д.) - в растворителе: диметилсульфоксид - ά₆ (ДМСО-4₆), имеющем стандартный сигнал при 2,50 м.д. при температуре 303 К.

Анализ ЬС-М8-ПА0-ЕЬ8О (М8: \Уа1ег5 ΖΡ; электроспрей режим -/+; диапазон масс т/х=100-1200; ЬС: Ад11еп1 НР 1100; Колонка ЬС: X Впбде 18С \Уа1сг5 3,0x50 мм - 2,5 мкм; нагреватель в ЬС: 60°С; расход мобильной фазы: 1,1 мл/мин.

- 30 018496

Элюенты: А: вода + 0,1% муравьиной кислоты, В: ацетонитрил при следующем градиенте:

Время		Βΐ
0, 0	95	5,0
5, 0	5,0	100
5, 5	5,0	100
6, 5	95, 0	5,0
7,0	95,0	5,0

ΌΑΌ проводится при длине волны λ=210-400 нм. ΕΕ8Ό: 8ейеге 8ΕΌΕΧ 85.

Анализ 8Μ-ΕI-СI-Прямая инъекция -ЭСЧ (ЕЮИонизация электронной бомбардировкой, С!: Химическая ионизация, ЭСЧ: нанесение образца на филамент), (М8: Гшшдап 8807000); Энергия электронов: 70 еВ; Диапазон массы т/х=29-900; Температура источника ионизации=70°С; реакционный газ СЕ амми ак.

(1) Традиционный анализ ЬС/М8.

Детектор массы: Ζ0 (^а!ег§).

ЬС: Колонка X Впйде 18С ^а!ег§ 3,0x50 мм - 2,5 мкм; расход: 1,1 мл/мин.

Элюенты: А: вода + 0,1% муравьиной кислоты, В: ацетонитрил при следующем градиенте: Время А% в%

0,0 95 5,0

5, 0	5,0	100
5,5	5, 0	100
6,5	95, 0	5,0
7,0	95,0	5,0

ΌΑΌ проводится при длине волны λ=200-400 нм.

ΕΙ.8Ι): 8ейеге 8ΕΌΕΧ 85.

(2) Микроволновая печь: ΒΜΤΑΟΕ ЮШАТОК МIСКОVΑVΕ 8ΥNΤΗΕ8IΖΕК.

Максимальная мощность облучения 300 Вт.

Следует отметить, что в примерах, описанных ниже, соединения 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбальдегиды (II) могут быть получены из производных 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина путем взаимодействия с 1,3,5,7-тетраазатрицикло[3.3.1.1~3,7~]деканом (Α. Vе^Ь^8са^ 1. Мей. СЬет. 1972, 15, 149) или путем реакции Вилсмейера (М.-С. ^аий и сотр. Не1егосус1е§. 1999, 50, 1065).

Пример 1.

(5Ζ)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилен)-2-тиоксоимидазолидин-4-он.

(5Ζ)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилен)-2-тиоксоимидазолидин-4-он может быть получен следующим образом.

К суспензии 500 мг 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида в 10 см³ этанола добавляют 0,1 см³пиперидина и 400 мг 2-тиоксоимидазолидин-4-она. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником и твердый продукт переходит в раствор. После 30 мин нагревания выпадает осадок. Нагревание останавливают и реакционную смесь фильтруют при температуре около 25°С. Получают 561 мг (5Ζ)-5(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилен)-2-тиоксоимидазолидин-4-она в форме порошка оранжевого цвета со следующими характеристиками.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 6,80 (с, 1Н); 7,20 (дд, 1=5 и 8 Гц, 1Н); 8,26-8,34 (м, 2Н); 8,55 (с, 1Н); 11,7-12,2 (ушир.м, 2Н); 12,3-12,6 (ушир.м, 1Н).

Масс-спектр: ЬС-Μδ-ϋΑϋ-ΕΕδϋ: 243 (-)=(М-Н) (-); 245 (+)=(М+Н) (+).

Пример 2.

(5Ζ)-5-[(4-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-он.

a) (5Ζ)-5-[(4-хлор-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)метилен] -2-тиоксоимидазолидин-4-он может быть получен согласно способу, описанному в примере 1, если исходят из 182 мг 4-хлор-1Н-пирроло[2,3-

Ь]пиридин-3-карбальдегида в 3 см³ этанола, 117 мг 2-тиоксоимидазолидин-4-она и 0,1 см³ пиперидина. После 2 ч кипячения с обратным холодильником получают 250 мг смеси, содержащей 60% (5Ζ)-5-[(4хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она в форме порошка оранжевого цвета. Характеристики изомера (5Ζ) следующие:

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 7,26 (с, 1Н); 7,30 (м, 1Н); 8,24 (д, 1=5 Гц, 1Н); 8,58 (с, 1Н), 11,5-13,0 (очень ушир.м, 3Н);

b) 4-Хлор-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -карбальдегид.

4-Хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегид может быть получен следующим образом.

К суспензии 1 г 4-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина в смеси 7 см³ воды и 3,5 см³ уксусной кислоты добавляют 1,4 г 1,3,5,7-тетраазатрицикло[3.3.1.1~3,7~]декана. Реакционную смесь кипятят с обратным

- 31 018496 холодильником в течение 1 ч 30 мин. После того как температура установится на уровне, близком 25°С, добавляют воду и лед. Происходит образование смолообразного осадка. Эту смолу обрабатывают два раза 20 см³ этилацетата. Органические фазы объединяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 5 см³ этилацетата. Образовавшийся осадок фильтруют и сушат при пониженном давлении. Получают 82 мг 4-хлор1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении и после колоночной флэш-хроматографии на силикагеле [элюент: дихлорметан/метанол (градиент от 99/1 до 90/10 об.)], получают 160 мг 4-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида со следующими характеристиками.

ЬС/Μδ (1): Время удержания: 2,69 мин.

Масс-спектр (1): (Εδ+): щ//=181 [МН+].

с) 4-Хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин может быть получен согласно публикации С. ТЫЬаиЙ и сотр. в Огд. Ье«. 2003, 5(26); 5023.

Пример 3. (52)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-он.

a) (52)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-он может быть получен согласно примеру 1, если исходят из 400 мг 5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбальдегида в 15 см³ этанола, 257 мг 2-тиоксоимидазолидин-4-она и 0,22 см³ пиперидина. После 2 ч кипячения с обратным холодильником получают 320 мг (52)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она в форме порошка оранжевого цвета со следующими характеристиками.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 6,79 (с, 1Н); 8,29 (д, 1=3 Гц, 1Н); 8,54 (д, 1=3 Гц, 1Н); 8,57 (с, 1Н); 7,00-8,30 (очень ушир.м, 2Н); 11,4-12,5 (ушир.м, 1Н).

Масс-спектр: ЕС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: 279 (+)=(М+Н) (+) (1 атом присутствующего хлора С1).

b) 5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегид может быть получен согласно описанию в заявке АО 05/95400.

Пример 4. (52)-5-[(6-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-он.

a) (52)-5-[(6-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-он может быть получен согласно примеру 1, если исходят из 140 мг 6-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбальдегида в 5 см³ этанола, 90 мг 2-тиоксоимидазолидин-4-она и 0,08 см³ пиперидина. После 2 ч кипячения с обратным холодильником получают 180 мг (52)-5-[(6-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она в форме порошка оранжевого цвета со следующими характеристиками.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 6,57 (с, 1Н); 7,20 (д, 1=8 Гц, 1Н); 8,40 (с, 1Н); 8,49 (д, 1=8 Гц, 1Н); 9,40-10,5 (ушир.м, 3Н).

b) 6-Хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегид может быть получен согласно описанию в заявке АО 01/98299.

Пример 5.

(52)-5-[(2-метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)метилен] -2-тиоксоимидазолидин-4-он.

a) (52)-5-[(2-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-он может быть получен согласно примеру 1, если исходят из 400 мг 2-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбальдегида в 15 см³ этанола, 290 мг 2-тиоксоимидазолидин-4-она и 0,25 см³ пиперидина. После кипячения в течение 4 ч с обратным холодильником получают 463 мг смеси, содержащей 65% (5Ζ)-5-[(2метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она в форме порошка оранжевого цвета, который используют в полученном виде на следующей стадии и который имеет следующие характеристики.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 2,45 (с, 3Н); 6,70 (ушир.с, 1Н); 7,12 (дд, 1=5 и 8 Гц, 1Н); 7,88 (м, 1Н); 8,20 (дд, 1=1,5 и 5 Гц, 1Н); 11,55 (ушир.с, 1Н); 12,0-12,2 (ушир.м, 2Н).

Масс-спектр: ЕС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: смесь, содержащая целевое соединение 259 (+)=(М+Н) (+).

b) 2-Метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -карбальдегид.

2-Метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегид может быть получен согласно примеру 2, если исходят из 835 мг 2-метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридина в смеси 5,3 см³ воды и 1,6 см³ уксусной кислоты, и 1,32 г 1,3,5,7-тетраазатрицикло[3.3.1.1~3,7~]декана. Получают 580 мг смеси, содержащей 60% 2-метил1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида, в виде твердого вещества бежевого цвета. Характеристики 2-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида следующие.

ЬС/Μδ (1): Время удержания: 1,7 мин.

Масс-спектр (1): (Εδ+): щ//=161 [МН+].

c) 2-Метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин.

2-Метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин может быть получен следующим образом.

К раствору 2,2 г 2-метил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина в 70 см³ мета

- 32 018496 нола добавляют 8,2 г гидроксида калия. Реакционную смесь оставляют перемешиваться при температуре около 20°С в течение 5 ч, затем кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Среду (или смесь) упаривают наполовину при пониженном давлении: происходит образование осадка. Твердый продукт фильтруют и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении, обрабатывают остаток 100 см³воды, затем один раз 100 см³ и два раза 50 см³ этилацетата. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. После колоночной флэш-хроматографии на силикагеле [элюент: гептан/этилацетат (градиент от 80/20 до 40/60 об.)] получают 835 мг 2-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина в виде твердого соединения бежевого цвета со следующими характеристиками.

КГ ССМ силикагель=0,49 [элюент: гептан/этилацетат (60/40 об.)].

Масс-спектр: ЬС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: 133 (+)=(М+Н) (+) 8М-Е1: 132 (+)=М (+).

б) 2-Метил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин.

2-Метил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин может быть получен следующим образом.

Раствор 2 г 1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина в 20 см³ тетрагидрофурана охлаждают до температуры около -70°С при помощи бани сухой лед/ацетон. При этой же температуре в атмосфере аргона прибавляют по каплям 9,2 см³ 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане. Реакционную среду (или смесь) оставляют перемешиваться при этой же температуре в течение 30 мин, затем добавляют 1,37 см³ метилиодида. Оставляют смесь в атмосфере аргона при перемешивании и при температуре около -70°С в течение 3 ч. После нагревания среды до температуры около 0°С прибавляют 20 см³ воды, затем дают температуре подняться до приблизительно 20°С и экстрагируют три раза 50 см³ этилацетата. Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 2,2 г 2-метил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина в форме порошка бежевого цвета со следующими характеристиками.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 2,30 (с, 3Н); 2,32 (с, 3Н); 2,69 (ушир.с, 3Н); 6,59 (ушир.с, 1Н); 7,15 (ушир.с, 1Н); 7,17 (дд, 1=5 и 8 Гц, 1Н); 7,26 (ушир.д, 1=8 Гц, 1Н); 7,90 (дд, 1=2 и 8 Гц, 1Н); 7,97 (д, 1=8 Гц, 1Н); 8,08 (дд, 1=2 и 5 Гц, 1Н).

Масс-спектр: ЕС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: 301 (+)=(М+Н) (+); 299 (-)=(М-Н) (-).

е) 1-[(4-Метилфенил)сульфонил] -1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин.

1-[(4-Метилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин может быть получен следующим образом.

В раствор 4,72 г 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина в 110 см³ толуола вводят, т.е. добавляют, 100 мг гидросульфата ^Ц№трибутилбутан-1-аммония и 8,75 г 4-метилбензолсульфонилхлорида. К смеси, охлажденной до 0°С, прибавляют раствор 20,8 г гидроксида натрия в 110 см³ воды. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в атмосфере аргона и при температуре около 20°С в течение 4 ч, затем добавляют 100 см³ воды. Полученную смесь экстрагируют 200 см³, а затем 100 см³ этилацетата. Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 10,9 г 1-[(4метилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина в форме порошка белого цвета со следующими характеристиками.

КГ ССМ силикагель=0,34 [элюент: гептан/этилацетат (70/30 об.)].

Масс-спектр: Εϋ-ΜΒ-ϋΑϋ-ΕΕΒϋ: 273 (+)=(М+Н) (+); 295 (+)=(М+№) (+).

Пример 6.

(5Ζ)-3 -метил-5 -(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -илметилен)-2-тиоксоимидазолидин-4-он.

(5Ζ)-3 -метил-5 -(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -илметилен)-2-тиоксоимидазолидин-4-он может быть получен согласно примеру 1, если исходят из 225 мг 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида в 10 см³этанола, 200 мг 3-метил-2-тиоксоимидазолидин-4-она и 0,061 см³ пиперидина. После 5 ч кипячения с обратным холодильником получают 271 мг смеси, содержащей 85% изомера (5Ζ)-3-метил-5-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилен)-2-тиоксоимидазолидин-4-она и 15% изомера (5Е) в форме порошка желто-оранжевого цвета. Характеристики изомера (5Ζ) следующие.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 3,21 (с, 3Н); 6,96 (с, 3Н); 7,20 (дд, 1=5 и 8 Гц, 1Н); 8,27-8,37 (м, 2Н); 8,59 (д, 1=3 Гц, 1Н); 12,05 (ушир.с, 1Н); 12,5 (ушир.с, 1Н).

Масс-спектр: ^С-Μ§-^Α^-Ε^§^: 257 (-)=(М-Н) (-); 259 (+)=(М+Н) (+).

Пример 7.

(5Ζ)-2-[(циклопропилметил)амино] -5-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -илметилен)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он.

(5Ζ)-2-[(циклопропилметил)амино] -5-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -илметилен)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он может быть получен следующим образом.

В реактор для микроволновой печи вводят 100 мг (5Ζ)-5-(1Η-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилен)2-тиоксоимидазолидин-4-она, 1 см³ этанола и 290 мг 1-циклопропилметанамина. Реактор герметично закрывают и среду подвергают микроволновому облучению в течение 20 мин при температуре 140°С,

- 33 018496 затем в течение 30 мин при температуре 150°С. После того как температура установилась на уровне, близком 20°С, отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают этанолом и сушат при пониженном давлении. Получают 40 мг (52)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3илметилен)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 0,30 (м, 2Н); 0,48 (м, 2Н); 1,13 (м, 1Н); 3,23 (ушир.т, 1=6,5 Гц, 2Н); 6,61 (ушир.с, 1Н); 7,11 (д, 1=5 Гц, 1Н); 7,24 (м, 1Н); 8,15-8,30 (м, 2Н); 8,55 (ушир.д, 1=7 Гц, 1Н); 9,70-10,7 (ушир.м, 1Н); 11,6 (ушир.м, 1Н).

Масс-спектр: ЗМ-ЕГ 281 (+)=М (+).

Пример 8.

(52)-5-[(4-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-[(циклопропилметил)амино]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он.

(52)-5-[(4-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-[(циклопропилметил)амино]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 190 мг (5Ζ)-5-[(4хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она, 4 см³ этанола и 485 мг 1циклопропилметанамина. После микроволнового облучения в течение 1 ч при температуре 145°С и в течение 30 мин при температуре 150°С получают 100 мг (5Ζ)-5-[(4-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)метилен]-2-[(циклопропилметил)амино]-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка оранжевого цвета со следующими характеристиками.

Спектр ЯМР 'Η при 400 МГц: 0,28 (м, 2Н); 0,48 (м, 2Н); 1,12 (м, 1Н); 3,22 (м частично маскирован: 2Н); 7,10 (ушир.с, 1Н); 7,22 (д, 1=5 Гц, 1Н); 7,37 (м, 1Н); 8,18 (д, 1=5 Гц, 1Н); 8,58 (ушир.с, 1Н); 10,25-10,8 (ушир.м, 1Н); 12,0-12,6 (ушир.м, 1Н).

Масс-спектр: ЬС-МЗ-ОАО-ЕЬЗП: 314 (-)=(М-Н) (-); 316 (+)=(М+Н) (+) (1 атом присутствующего хлора С1).

Пример 9.

(5Ζ)-5-[(5 -хлор-1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-3 -ил)метилен] -2-[(циклопропилметил)амино] -3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он.

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-[(циклопропилметил)амино]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 200 мг (5Ζ)-5-[(5хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она, 4 см³ этанола и 511 мг 1циклопропилметанамина, и осуществляют микроволновое облучение в течение 30 мин при температуре 145°С. Среду (или смесь) затем концентрируют, очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле [элюент: дихлорметан/метанол (градиент от 95/5 до 70/30 об.)]. Получают 20 мг (5Ζ)-5-[(5-хлор-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-[(циклопропилметил)амино]-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка бледно-желтого цвета со следующими характеристиками.

Спектр ЯМР 'Η при 400 МГц: 0,30 (м, 2Н); 0,48 (м, 2Н); 1,16 (м, 1Н); 3,24 (м частично маскирован: 2Н); 6,58 (с, 1Н); 7,25 (м, 1Н); 8,16 (ушир.с, 1Н); 8,22 (ушир.с, 1Н); 9,15 (ушир.с, 1Н); 10,25-10,7 (ушир.м, 1Н); 11,9-12,4 (ушир.м, 1Н).

Пример 10.

(5Ζ)-5-[(6-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-[(циклопропилметил)амино]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он.

(5Ζ)-5-[(6-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-[(циклопропилметил)амино]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 150 мг (5Ζ)-5-[(6хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она, 3,75 см³ этанола и 383 мг 1-циклопропилметанамина. После микроволнового облучения в течение 15 мин при температуре 140°С, затем в течение 30 мин при температуре 150°С получают 55 мг (5Ζ)-5-[(6-хлор-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-[(циклопропилметил)амино]-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка бледно-желтого цвета со следующими характеристиками.

Спектр ЯМР Ή при 400 МГц: 0,30 (м, 2Н); 0,48 (м, 2Н); 1,12 (м, 1Н); 3,24 (т, 1=6,5 Гц, 2Н); 6,57 (с, 1Н); 7,16 (д, 1=8 Гц, 1Н); 7,20-7,35 (ушир.м, 1Н); 8,18 (м, 1Н); 8,73 (м, 1Н); 9,80-10,70 (очень ушир.м, 1Н); 11,5-12,3 (очень ушир.м, 1Н);

Масс-спектр: ЬС-МЗ-ОАО-ЕЬЗП: 316 (+)=(М+Н) (+); (1 атом присутствующего хлора С1).

Пример 11. (5Ζ)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-[(2-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он.

(5Ζ)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-[(2-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 200 мг смеси, содержащей 65% (5Ζ)-5-[(2-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она, 2 см³ этанола и 551 мг 1-циклопропилметанамина, осуществляют микроволновое облучение в течение 15 мин при температуре 140°С, затем в течение 15 мин при температуре 145°С. Полученную смесь затем

- 34 018496 очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле [элюент: дихлорметан/метанол (градиент от 98/2 до 90/10 об.)]. Получают 35 мг (52)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-[(2-метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)метилен]-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка бледно-желтого цвета со следующими характеристиками.

Спектр ЯМР ¹Н при 400 МГц: 0,29 (м, 2Н); 0,47 (м, 2Н); 1,13 (м, 1Н); 2,50 (с частично маскирован: 3Н); 3,23 (т, 1=6,5 Гц, 2Н); 6,48 (с, 1Н); 7,00 (м, 1Н); 7,08 (м, 1Н); 8,10 (ушир.д, 1=4 Гц, 1Н); 9,42 (д, 1=8 Гц, 1Н); 10,3-10,6 (ушир.м, 1Н); 11,8 (ушир.с, 1Н).

Масс-спектр: ЬС-Μδ-ΌΛΌ-ΕΕδΌ: 294 (-)=(М-Н) (-); 296 (+)=(М+Н) (+).

Пример 12.

(52)-2-[(циклопропилметил)амино] -3 -метил-5 -(1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-3 -илметилен) -3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он.

(52)-2-[(циклопропилметил)амино] -3 -метил-5 -(1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-3 -илметилен) -3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 100 мг (5Ζ)-3метил-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилен)-2-тиоксоимидазолидин-4-она, 4 см³ этанола и 275 мг 1-циклопропилметанамина. После микроволнового облучения в течение 15 мин при температуре 140°С, затем в течение 40 мин при температуре 150°С и 45 мин при температуре 160°С получают 39 мг (5Ζ)-2[(циклопропилметил)амино] -3 -метил-5 -(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -илметилен)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 0,35 (м, 2Н); 0,51 (м, 2Н); 1,22 (м, 1Н); 3,07 (с, 3Н); 3,33 (т, 1=6,5 Гц, 2Н); 6,74 (с, 1Н); 7,11 (дд, 1=5 и 8 Гц, 1Н); 7,55 (т, 1=6,5 Гц, 1Н); 8,20-8,27 (м, 2Н); 8,61 (д, 1=8 Гц, 1Н); 11,9 (ушир.с, 1Н).

Масс-спектр: 1.С-\15-1)А1)-Е1.51): 294 (-)=(М-Н) (-); 296 (+)=(М+Н) (+).

Пример 13.

(5Ζ)-2-бутил-5-[(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он. Синтез А примера 13.

(5Ζ)-2-бутил-5-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -илметилен)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он.

(5Ζ)-2-бутил-5-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -илметилен)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 1, если исходят из 198 мг 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида в 15 см³ этанола и добавляют 0,15 см³ пиперидина и 324 мг 2-бутил-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она (получаемого, например, согласно I. Огд. Сбет. 1999, 64, 8084-8089). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и смесь концентрируют в вакууме. Добавление небольшого количества этанола вызывает появление осадка твердого вещества желтого цвета, который отфильтровывают, промывают 3 см³ дихлорметана и сушат в вакууме с получением 65 мг. Это твердое вещество соединяют с 66 мг твердого вещества, получаемого согласно такой же реакции, осуществленной с 245 мг 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида. Объединенные твердые вещества обрабатывают 20 см³ воды и экстрагируют два раза 30 см³ этилацетата. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении до получения 88 мг (5Ζ)-2-бутил-5-(1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-илметилен)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 0,95 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); 1,40 (м, 2Н); 1,71 (м, 2Н); 2,54 (т, 1=7,5 Гц, 2Н);

7.16 (с, 1Н); 7,18 (дд, 1=5,0 и 8,0 Гц, 1Н); 8,28 (дд, 1=1,5 и 5,0 Гц, 1Н); 8,34 (с, 1Н); 8,92 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н); 11,1 (ушир.м, 1Н); 12,4 (ушир.м, 1Н).

Синтез В примера 13.

(5Ζ)-2-бутил-5-[(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он.

a) (5Ζ)-2-бутил-5-[(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен следующим образом.

Смесь 0,32 г неочищенного 2-бутил-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она, 0,2 г 1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-карбальдегида и 0,14 см³ пиперидина и 15 см³ этанола кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Твердое вещество желтого цвета отфильтровывают, промывают небольшим количеством метиленхлорида, затем сушат в вакууме и получают 65 мг (5Ζ)-2-бутил-5-[(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

7.17 (с, 1Н); 7,20 (дд, 1=5,0 и 8,0 Гц, 1Н); 8,29 (дд, 1=1,5 и 5,0 Гц, 1Н); 8,34 (с, 1Н); 8,92 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н); 11,1 (ушир.м, 1Н); 12,4 (ушир.м, 1Н).

НРЕС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: 269 (+)=(М+Н) (+); 267 (-)=(М-Н) (-).

b) 2-Бутил-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен следующим образом.

Раствор 63 мг гидроксида натрия в 2 см³ этанола медленно прибавляют к 0,2 г гидрохлорида метилглицината при -10°С. Спустя 5 мин прибавляют раствор 0,18 г метилового эфира пентанимидокислоты в 5 см³ толуола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Значение рН доводят затем до рН 7 добавлением 1 М раствора НС1. Полученную смесь концентрируют в вакууме при комнатной температуре. Остаток обрабатывают дихлорметаном и нерастворенный твердый продукт

- 35 018496 фильтруют. Выпаривание фильтрата приводит к получению 0,32 г 2-бутил-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4она.

с) Метиловый эфир пентанимидокислоты может быть получен следующим образом.

М раствор гидроксида калия (10,6 см³) медленно прибавляют к раствору 0,3 г гидрохлорида метилового эфира пентанимидокислоты в 5 см³ эфира при -10°С. Смесь перемешивают 10 мин, затем экстрагируют эфиром (2x20 см³). Органические фазы промывают водой (20 см³), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме с получением 179 мг метилового эфира пентанимидокислоты.

б) Гидрохлорид метилового эфира пентанимидокислоты может быть получен следующим образом.

Газообразную хлористо-водородную кислоту барботируют в течение 30 мин через раствор 5 см³ бутилкарбонитрила в смеси метанола (2,1 см³) и эфира (5 см³), охлажденный до -10°С. Дают температуре подняться до 0°С и помещают реакционную смесь в холодильник на ночь. Раствор концентрируют до получения 6,9 г гидрохлорида метилового эфира пентанимидокислоты в виде твердого вещества белого цвета.

Анализ иРЬС-М8-ОАО-ЕЬ8П (М8=Оиа11го Ргет1ег ХЕ \Уа1егк; электроспрей +/-; диапазон массы т//=100-1100; ИРЬС \Уа1егк; колонка Ассцку ИРЬС ВеН С18 1,7 мкм; 3ммх50мм; нагреватель в ИРЬС=70°С; расход 0,7 мл/мин).

Элюенты: А=вода + 0,1% муравьиной кислоты, В=ацетонитрил + 0,1% муравьиной кислоты с градиентом:

Время А% В%

955

0100

5,5 955

6,0 955

ΌΑΌ проводится при длине волны λ=210-400 нм.

ЕЬ8Э: 8ебеге 8ЕЭЕХ 85; температура распыления=35°С; давление распыления=3,7 бар.

Пример 14. (5Ζ)-5-[(5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-он.

a) (5Ζ)-5-[(5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-он может быть получен согласно примеру 1, если исходят из 655 мг 5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбальдегида в 6 см³ этанола, 340 мг 2-тиоксоимидазолидин-4-она и 0,28 см³ пиперидина. После 2 ч кипячения с обратным холодильником получают 700 мг (5Ζ)-5-[(5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она в форме порошка оранжевого цвета со следующими характеристиками.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 6,82 (с, 1Н); 8,37 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,57 (с, 1Н); 8,64 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 11,6-12,3 (м очень ушир., 2Н); 12,6 (ушир.м, 1Н).

Масс-спектр: НРЬС-М8-ОАП-ЕЬ8П: 323 (+)=(М+Н) (+); 321 (-)=(М-Н) (-) (1 атом присутствующего брома Вг).

b) 5-Бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегид может быть получен следующим образом.

В суспензию 3,35 г хлорида алюминия в 50 см³ дихлорметана вводят при 0°С 0,93 г 5-бром-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридина. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 15 мин, затем вводят по каплям 1,4 см³ дихлор(метокси)метана. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 3 ч при 0°С, затем разбавляют смесь при 0°С добавлением 5 см³ метанола. Полученную смесь выливают в смесь 100 см³ воды со льдом, затем рН доводят до щелочного значения добавлением 5 М раствора гидроксида натрия. Происходит разделение фаз, дихлорметановую фазу промывают водой и затем сушат над сульфатом натрия. Водную фазу снова экстрагируют два раза по 100 см³ этилацетата. Два экстракта объединяют, затем промывают водой, сушат над сульфатом натрия и соединяют с вышеупомянутой органической дихлорметановой фазой. После концентрирования под вакуумом получают 0,61 г 5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида в форме порошка цвета охры со следующими характеристиками.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 8,44 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,51 (м, 2Н); 9,92 (с, 1Н).

1.С-М8 (1): время удержания: 3,08 мин; ЬС-М8-ОАП-ЕЬ8П: 223 (-)=(М+Н) (-); 225 (+)=(М+Н) (+) (1Вг присутствующий).

c) 5-Бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин может быть получен согласно публикации Ό. Махсак и сотр.: Не1етосус1ек. 1999, 50(2); 1065-1080.

Пример 15.

(5Ζ)-5-[(5 -метокси-1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-3 -ил)метилен] -2-тиоксоимидазолидин-4 -он.

а) (5Ζ)-5-[(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-он может быть получен согласно примеру 1, если исходят из 160 мг 5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбальдегида в 4 см³ этанола, 110 мг 2-тиоксоимидазолидин-4-она и 0,09 см³ пиперидина. После 2,5 ч кипячения с обратным холодильником получают 220 мг (5Ζ)-5-[(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3

- 36 018496 ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она в форме порошка оранжевого цвета со следующими характеристиками.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 3,87 (с, 3Н); 6,86 (с, 1Н); 7,95 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 8,03 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 8,50 (с, 1Н); 11,84 (ушир.с, 1Н); 12,30 (ушир.с, 1Н).

Ι.Γ-Μδ (1): время удержания 2,60 мин; ЕС-Μδ-ϋΑϋ-ΕΕδϋ: 273 (-)=(М-Н) (-); 275 (+)=(М+Н) (+).

Ь) 5-Метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегид может быть получен согласно публикации Ό. Ма/еа5 и сотр.: Не1егосус1е§. 1999, 50(2); 1065-1080.

Пример 16.

(52)-5-[(5-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-он.

a) (52)-5-[(5-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-он может быть получен согласно примеру 1, если исходят из 135 мг 5-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбальдегида в 3 см³ этанола, 70 мг 2-тиоксоимидазолидин-4-она и 0,06 см³ пиперидина. После 2,5 ч кипячения с обратным холодильником получают 180 мг (52)-5-[(5-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она в форме порошка оранжевого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 265-270°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 6,84 (с, 1Н); 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,49 (т, 1=7,5 Гц, 2Н); 7,82 (д, 1=7,5 Гц, 2Н); 8,52 (с, 1Н); 8,61 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,68 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 10,0-11,5 (м очень ушир., 3Н).

ЕС-Μδ (1): время удержания 3,49 мин; ЕС-Μδ-ϋΑϋ-ΕΕδϋ: 319 (-)=(М-Н) (-); 321 (+)=(М+Н) (+).

b) 5-Фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегид может быть получен следующим образом.

В микроволновые трубки вводят 500 мг 5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида, 13 см³диоксана, 3,7 см³ воды, 2,9 г карбоната цезия, 340 мг фенилбороновой кислоты, 160 мг 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия (II). Реакционную смесь подвергают микроволновому облучению в течение 30 мин при 140°С. После охлаждения реакционную смесь выливают в 50 см³ воды. Полученную смесь экстрагируют два раза 50 см³ этилацетата. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, затем доводят до сухого состояния под вакуумом. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента дихлорметан/этилацетат (градиент дихлорметан/этилацетат от 90/10 до 50/50 об.) и получают 377 мг 5-фенил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-карбальдегида со следующими характеристиками.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 7,41 (тт, 1=1 и 7,4 Гц, 1Н); 7,52 (т, 1=7,4 Гц, 2Н); 7,73 (д, 1=7,4 Гц, 2Н); 8,51 (с, 1Н); 8,59 (д, 1=2,3 Гц, 1Н); 8,66 (д, 1=2,3 Гц); 9,97 (с, 1Н); 12,77 (ушир.с, 1Н).

ЕС-Μδ (1): время удержания 3,38 мин; Ι.ί'-Μδ-ΙΓΑΙΙ-ΕΙ.δΙ): 221 (-)=(М-Н) (-); 225 (+)=(М+Н) (+). Пример 17. (52)-5-[(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-тиоксоимидазолидин-4-он.

a) (5Ζ)-5-[(5 -метил-1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-3 -ил)метилиден] -2 -тиоксоимидазолидин-4 -он может быть получен согласно примеру 1, если исходят из 500 г неочищенного 5-метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-карбальдегида с концентрацией 65%, 362 мг 2-тиоксоимидазолидин-4-она и 106 мг пиперидина в 15 см³ этанола. Смесь нагревают с обратным холодильником при температуре кипения этанола в течение 4 ч в атмосфере аргона, затем охлаждают до 0°С при помощи ледяной бани в течение 10 мин. Суспензию фильтруют и затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 685 мг (5Ζ)-5-[(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-тиоксоимидазолидин-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

БС-Μδ (1): время удержания 2,83 мин; 259 (+)=(М+Н) (+).

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 2,42 (с, 3Н); 6,73 (ушир.с, 1Н); 8,10 (д, 1=2 Гц, 1Н); 8,15 (д, 1=2 Гц, 1Н); 8,49 (с, 1Н); 11,5-12,1 (массив: 2Н); 12,26 (сушир., 1Н).

b) 5-Метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегид может быть получен следующим образом.

К суспензии 1 г 5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина в смеси 10 см³ воды и 5 см³ уксусной кислоты прибавляют 1,6 г 1,3,5,7-тетраазатрицикло[3.3.1.1~3,7~]декана. Смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 4 ч 30 мин, затем добавляют 30 см³ воды в горячую смесь и температуру доводят до комнатной при перемешивании в течение ночи. Затем смесь экстрагируют три раза 50 см³этилацетата. Органические фазы объединяют и промывают 3 раза 50 см³ воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении с получением 610 мг смеси, содержащей 65% (ЯМР-анализ) 5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

БС-Μδ: время удержания 3,79 мин; 161 (+)=(М+Н) (+).

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 2,41 (с, 3Н); 8,21 (д, 1=2 Гц, 1Н); 8,22 (д, 1=2 Гц, 1Н); 8,40 (с, 1Н); 9,90 (с, 1Н); 12,5-12,7 (с ушир., 1Н).

c) 5-Метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин может быть получен следующим образом.

К суспензии 7,5 г 5-метил-3-[(триметилсилил)этинил]пиридин-2-амина в 170 см³ ΝΜΡ прибавляют 7 г трет-бутанолята калия. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч 30 мин в атмосфере аргона, затем оставляют в течение ночи для доведения смеси до комнатной температуры. Затем реакционную смесь медленно выливают в 740 см³ насыщенного водного раствора хлорида аммо

- 37 018496 ния, затем отфильтровывают нерастворенные вещества через целит. Фильтрат экстрагируют три раза 500 см³ этилацетата, затем объединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток затем обрабатывают этилацетатом. Полученный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении для получения 2,6 г 5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина в виде твердого вещества каштанового цвета со следующими характеристиками.

ЬС-М§: время удержания 0,85 мин; 133 (+)=(М+Н) (+).

Спектр ЯМР ¹Н при 400 МГц: 2,38 (с, 3Н); 6,35 (дд, 1=1,5 и 3 Гц, 1Н); 7,38 (дд, 1=2,5 и 3 Гц, 1Н); 7,73 (ушир.д, 1=1 Гц, 1Н); 8,2 (д, 1=2 Гц, 1Н); 11,42 (с ушир., 1Н).

ά) 5-Метил-3-[(триметилсилил)этинил]пиридин-2-амин может быть получен следующим образом.

Суспензию 1 г 2-амино-3-бром-5-метилпиридина с 240 мг Си1 и 250 мг хлорида лития в 30 см³ диметилформамида помещают в атмосферу аргона и перемешивают. Затем последовательно вводят 3,7 см³триэтиламина, 195 мг [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и 800 мг триметилсилилацетилена. Смесь нагревают при 48°С в течение 22 ч. Затем реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении, остаток обрабатывают смесью 30 см³ этилацетата и 30 см³ воды. Твердое вещество коричневого цвета фильтруют через целит. Фазы разделяют и органическую фазу промывают два раза 30 см³ воды. Водную фазу экстрагируют 30 см³ этилацетата, затем объединяют все органические фазы, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке из силикагеле [элюент: н-гексан/этилацетат (градиент от 5/95 до 40/60 об.)] и получают 353 мг 5-метил-3-[(триметилсилил)этинил]пиридин-2-амина в виде твердого вещества бежевого цвета со следующими характеристиками.

ЬС-М§: время удержания 3,28 мин; 205 (+)=(М+Н) (+).

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 0,20 (м, 9Н); 2,10 (с, 3Н); (5,90 (ушир.с, 2Н); 7,40 (с, 1Н); 7,85 (с ушир., 1Н).

Пример 18.

(52)-2-тиоксо-5-{[5-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]метилиден}имидазолидин-4он.

a) (52)-2-тиоксо-5-{[5-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]метилиден}имидазолидин4-он может быть получен согласно примеру 1, если исходят из 174 мг 5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-карбальдегида в 6 см³ этанола, 94 мг 2-тиоксоимидазолидин-4-она и 0,03 см³ пиперидина. После кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин получают 148 мг смеси, содержащей 80% (52)-2-тиоксо-5-{[5-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]метилиден}имидазолидин-4она в форме порошка оранжевого цвета со следующими характеристиками превосходящего по содержанию соединения.

ЬС-М§: время удержания 3,28 мин; 313 (+)=(М+Н) (+).

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 6,98 (с, 1Н); 8,52 (д, 1=2 Гц, 1Н); 8,66 (д, 1=2 Гц, 1Н); 9,07 (с, 1Н); 12,00 (ушир.с, 1Н).

b) 5-Трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегид может быть получен следующим образом.

В смесь 820 мг 5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина в 6 см³ воды и 3 см³ уксусной кислоты вводят 926 мг 1,3,5,7-тетраазатрицикло[3.3.1.1~3,7~]декана. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин. Добавляют 6 см³ воды к горячей смеси. Когда температуру доведут до температуры, близкой к 25°С, смесь экстрагируют этилацетатом (40 см³). Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюирование с градиентом 20-100% этилацетата в гептане) с получением 123 мг 5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида в форме порошка бежевого цвета со следующими характеристиками.

ЬС-М§: время удержания 3,14 мин; 215 (+)=(М+Н) (+).

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 8,67 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 8,75 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 8,69 (с, 1Н); 10,00 (с, 1Н);

13,17 (ушир.с, 1Н).

c) 5-Трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин может быть получен следующим образом.

Раствор 3,4 г 5-трифторметил-3-[(триметилсилил)этинил]пиридин-2-амина и 2,96 г трет-бутилата калия в 55 см³ Ν-метилпирролидинона нагревают при 90°С в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем медленно выливают в 250 см³ воды, насыщенной хлоридом аммония. Смесь разбавляют этилацетатом, фильтруют и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2x100 см³). Органические фазы объединяют, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. В остаток медленно вводят воду и образующуюся суспензию фильтруют. Твердое вещество сушат под вакуумом и получают 1,58 г 5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина в форме порошка каштанового цвета со следующими характеристиками.

ЬС-М§: время удержания 3,55 мин; 187 (+)=(М+Н) (+).

Спектр ЯМР Ή при 400 МГц: 6,63 (дд, 1=1,7 и 3,5 Гц, 1Н); 7,69 (дд, 1=2,2 и 3,5 Гц, 1Н); 8,38 (д, 1=1,7 Гц, 1Н); 8,55 (д, 1=2,2 Гц, 1Н); 12,16 (ушир.д, 1Н).

- 38 018496

ά) 5-Трифторметил-3-[(триметилсилил)этинил]пиридин-2-амин может быть получен следующим образом.

Смесь 6,68 г 2-амино-3-иод-5-трифторметилпиридина, 11,7 г хлорида лития, 0,88 г иодида меди, 11,7 г триэтиламина, 0,85 г [1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроцен]дихлорпалладия (II) и 3,4 г триметилсилилацетилена в 160 см³ диметилформамида нагревают при 48°С в течение 23 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем концентрируют под вакуумом. Остаток обрабатывают 200 см³ воды и 200 см³ этилацетата. Нерастворенные вещества отфильтровывают, а органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: этилацетат/гептан (градиент от 0/100 до 30/70 об.)] и получают 3,42 г 5трифторметил-3-[(триметилсилил)этинил]пиридин-2-амина в форме порошка бежевого цвета со следующими характеристиками.

БС-М8 (1): время удержания 4,94 мин; ЕС-М15-1 А\1)-ЕЕ51А 259 (+)=(М+Н) (+).

е) 2-Амино-3-иод-5-трифторметилпиридин может быть получен следующим образом.

Смесь 4,0 г 2-амино-5-трифторметилпиридина и 6,2 г Ν-иодсукцинимида в 110 см³ уксусной кислоты нагревают при 70°С в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют под вакуумом. В остаток медленно вводят 60 см³ воды, насыщенной бикарбонатом натрия, а затем 60 см³воды. Отфильтровывают выпавший осадок, затем сушат под вакуумом и получают 6,68 г 2-амино-3-иод5-трифторметилпиридина в виде твердого вещества бежевого цвета со следующими характеристиками.

БС-М8 (1): время удержания 3,72 мин; ЬС-М^-ЭАВ-ЕЬЖ: 289 (+)=(М+Н) (+).

Пример 19.

(5Ζ)-5-[(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-тиоксоимидазолидин-4-он.

a) (5Ζ)-5-[(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-тиоксоимидазолидин-4-он может быть получен согласно примеру 1, если исходят из 265 мг 5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбальдегида, 13 см³ этанола, 190 мг 2-тиоксоимидазолидин-4-она и 0,16 см³ пиперидина. После 2,5 ч кипячения с обратным холодильником получают 327 мг (5Ζ)-5-[(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она в форме порошка оранжевого цвета со следующими физическими характеристиками.

Спектр ЯМР ^!Н при 400 МГц: 6,81 (с, 1Н); 8,30 (м, 2Н); 8,60 (с, 1Н); 11,93 (ушир.с, 1Н); 12,57 (ушир.с, 1Н).

БС-М8 (1): время удержания 2,91 мин; ЕС-М15-1 А\1)-ЕЕ51А 261 (-)=(М-Н) (-); 263 (+)=(М+Н) (+).

b) 5-Фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегид может быть получен согласно примеру 2, если исходят из 545 мг 5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина в смеси 3,4 см³ воды, 1,6 см³ уксусной кислоты и 545 мг 1,3,5,7-тетраазатрицикло[3.3.1.1~3,7~]декана.

Получают 265 мг 5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида в виде твердого вещества бежевого цвета со следующими физическими характеристиками.

Спектр ЯМР ^!Н при 400 МГц: 8,15 (дд, 1=3 и 9 Гц, 1Н); 8,36 (дд, 1=1,8 и 3 Гц, 1Н); 8,53 (с, 1Н); 9,90 (с, 1Н); 12,79 (ушир.с, 1Н).

БС-М8 (1): время удержания 2,59 мин; ЕС-М15-1 А\1)-ЕЕ51А 163 (-)=(М-Н) (-); 165 (+)=(М+Н) (+).

c) 5-Фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин может быть получен согласно описанию к заявке \\'О 2005/103050.

Пример 20.

3-[^)-(5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил.

a) 3-[^)-(5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5карбонитрил может быть получен согласно примеру 1, если исходят из 173 мг 3-формил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-карбонитрила в 7,4 см³ этанола, 122 мг 2-тиоксоимидазолидин-4-она и 0,05 см³ пиперидина. После 3-часового кипячения с обратным холодильником получают 200 мг 3-[^)-(5-оксо-2тиоксоимидазолидин-4-илиден)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрила в форме порошка оранжевого цвета со следующими физическими характеристиками.

ЬС-М8 (1): время удержания 2,86 мин; ЬС-МЗ-ПаЬ-ЕЬЗП: 270 (+)=(М+Н) (+).

Спектр ЯМР ^!Н при 400 МГц: 6,84 (с, 1Н); 8,66 (с, 1Н); 8,69 (с, 1Н); 8,99 (с, 1Н); 12,17 (ушир.с, 1Н).

b) 3-Формил-1Н-пирроло[2,3]пиридин-5-карбонитрил может быть получен согласно примеру 2, если исходят из 860 мг 1Н-пирроло[2,3]пиридин-5-карбонитрила в смеси 15 см³ воды и 4,8 см³ уксусной кислоты и 1,26 мг тетраазатрицикло[3.3.1.1~3,7~]декана. Получают 275 мг 3-формил-1Нпирроло[2,3]пиридин-5-карбонитрила в форме порошка бежевого цвета со следующими физическими характеристиками.

Спектр ЯМР ^!Н при 400 МГц: 8,66 (с, 1Н); 8,77 (м, 2Н); 9,98 (с, 1Н).

БС-М8 (1): время удержания 2,39 мин; ЕС-М15-1 А\1)-ЕЕ51А 170 (-)=(М-Н) (-); 172 (+)=(М+Н) (+).

c) 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил может быть получен согласно описанию к заявке \О 2004/078756.

- 39 018496

Пример 21.

(52)-5-[(5-фениламино-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-он.

a) (52)-5-[(5-фениламино-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-он может быть получен согласно примеру 1, если исходят из 63 мг 5-фениламино-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-карбальдегида в 2 см³ этанола, 32 мг 2-тиоксоимидазолидин-4-она и 0,03 см³ пиперидина. После кипячения в течение 2,5 ч с обратным холодильником получают 70 мг (52)-5-[(5-фениламино-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она в форме порошка оранжевого цвета со следующими физическими характеристиками.

Спектр ЯМР ¹Н при 400 МГц: 6,71 (с, 1Н); 6,76 (т, 1=7,6 Гц, 1Н); 7,01 (д, 1=7,6 Гц, 2Н); 7,21 (т, 1=7,6 Гц, 2Н); 7,98 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 8,06 (с, 1Н); 8,12 (д, 1=2,4 гц, 1Н); 8,47 (с, 1Н); 11,70 (ушир.с, 3Н); 12,29 (ушир.с, 1Н).

ЬС-Μδ (1): время удержания 3,55 мин; Γ^Μδ-ΌΛΌ-ΕΓδΌ: 334 (-)=(М-Н) (-); 336 (+)=(М+Н) (+).

b) 5-Фениламино-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегид может быть получен согласно примеру 14, если исходят из 1,6 г хлорида алюминия, суспендированного в 25 см³ дихлорметана, 0,5 г Νфенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-амина и 1,1 см³ дихлор(метокси)метана. После 1,5 ч проведения реакции с гидролизом реакционной смеси получают 180 мг неочищенного соединения, который очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента дихлорметан/этилацетат (градиент от 80/20 до 50/50 об.). Получают 70 мг 5-фениламино-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбальдегида в форме порошка цвета охры со следующими физическими характеристиками.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 6,80 (т, 1=7,4 Гц, 1Н); 7,02 (д, 1=7,4 Гц, 2Н); 7,24 (т, 1=7,4 Гц, 2Н);

8,17 (м, 3Н); 8,36 (с, 1Н); 9,86 (с, 1Н); 12,56 (ушир.с, 1Н).

Ι.(·-\1δ-Ι)ΛΙ)-ΗΙ.δΙ): 236 (-)=(М-Н) (-); 237 (+)=(М+Н) (+).

c) 5-Фениламино-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин может быть получен согласно примеру 5, если исходят из 1,34 г 1-[(4-метилфенил)сульфонил]-Н-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-амина в 30 см³ метанола и

4.15 г гидроксида калия, осуществляя реакцию в течение 3 ч при комнатной температуре. После обработки реакционной смеси получают 0,63 г 5-фениламино-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина в форме порошка бежевого цвета со следующими физическими характеристиками.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 6,35 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,69 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 6,89 (д, 1=7,5 Гц, 2Н);

7.15 (т, 1=7,5 Гц, 2Н); 7,40 (ушир.с, 1Н); 7,70 (д, 1=2,6 Гц, 1Н); 7,83 (с, 1Н); 8,04 (д, 1=2,6 Гц, 1Н); 11,45 (ушир.с, 1Н).

ЬС-Μδ: время удержания 3,22 мин; Ι.ί'-Μδ-ΙΙΑΙΙ-ΕΙ.δΙ): 208 (-)=(М-Н) (-); 210 (+)=(М+Н) (+).

б) 1-[(4-Метилфенил)сульфонил]-Н-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-амин может быть получен следующим образом.

В реактор для микроволновой печи вводят 750 мг 5-бром-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридина в 19 см³ толуола, 54 мг 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантена, 970 мг карбоната цезия, 280 мг анилина и 40 мг три(дибензилиденацетон)дипалладия(0). Реактор подвергают облучению в микроволновой печи в течение 45 мин при 150°С. После охлаждения реакционную смесь фильтруют, затем сушат досуха под вакуумом в роторном испарителе. Остаток каштанового цвета соединяют с двумя другими остатками, полученными аналогичным образом, затем очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента дихлорметан, и получают 1,34 г 1[(4-метилфенил)сульфонил]-Н-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-амина в форме порошка бежевого цвета со следующими физическими характеристиками.

ЬС-Μδ: время удержания 4,58 мин; ЕС-Μδ-ΟΛΠ-ΕΕδΠ: 364 (+)=(М+Н) (+).

е) 5-Бром-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин может быть получен следующим образом.

К 41 см³ толуола добавляют 1,63 г 5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина, 30 мг гидросульфата тетрабутиламмония, 1,81 г тозилхлорида и 4,3 г гидроксида натрия в форме таблетки, растворенной в 40 см³воды. После 4 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь выливают в 50 см³ воды. Полученную смесь экстрагируют 50 см³ этилацетата. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем сушат досуха под вакуумом в роторном испарителе. Получают 2,4 г 5-бром-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина в форме порошка белого цвета со следующими физическими характеристиками.

ЬС-Μδ: время удержания 4,70 мин; ЕС-Μδ-ΠΛΠ-ΕΕδΠ: 353 (+)=(М+Н) (+) (1 атом присутствующего брома Вг).

Пример 22.

(52)-5-[(5-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-тиоксоимидазолидин-4-он.

а) (52)-5-[(5-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-тиоксоимидазолидин-4он может быть получен согласно примеру 1, если исходят из 140 мг 5-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-карбальдегида в 4,5 см³ этанола, 75 мг 2-тиоксоимидазолидин-4-она и 0,03 см³ пиперидина. После 2,5 ч кипячения с обратным холодильником получают 160 мг (52)-5-[(5-морфолин-4-ил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она в форме порошка оранжевого цвета со следующими физическими характеристиками.

- 40 018496

БС-М8 (1): время удержания 2,68 мин; Εϋ-Μδ-ϋΑϋ-ΕΕδϋ: 328 (-)=(М-Н) (-); 230 (+)=(М+Н) (+).

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 3,16 (м, 4Н); 3,78 (м, 4Н); 6,88 (с, 1Н); 7,86 (д, 1=2,3 Гц, 1Н); 8,15 (д, 1=2,3 Гц, 1Н); 8,48 (с, 1Н); 11,78 (ушир.с, 1Н); 12,09 (ушир.с, 1Н); 12,23 (ушир.с, 1Н).

b) 5-Морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегид может быть получен согласно примеру 14, если исходят из 2 г хлорида алюминия, суспендированного в 50 см³ дихлорметана, 0,59 г 5морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина и 0,8 см³ дихлор(метокси)метана. После 1,5 ч проведения реакции с гидролизом реакционной смеси получают 140 мг 5-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин3-карбальдегида в форме порошка бежевого цвета со следующими физическими характеристиками.

БС-М8 (1): время удержания 2,35 мин; ^С-Μ8-^Α^-Ε^8^: 230 (-)=(М-Н) (-); 232 (+)=(М+Н) (+).

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 3,12 (м, 4Н); 3,78 (м, 4Н); 7,88 (д, 1=2,8 Гц, 1Н); 8,22 (д, 1=2,8 Гц, 1Н); 8,34 (с, 1Н); 9,87 (с, 1Н); 12,48 (ушир.с, 1Н).

c) 5-Морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин может быть получен согласно примеру 5, если исходят из 1,18 г 1-[(4-метилфенил)сульфонил]-5-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина в 33 см³ метанола и 3,7 г гидроксида калия в форме таблетки. После обработки реакционной смеси получают 0,59 г 5-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина в форме порошка бежевого цвета со следующими физическими характеристиками.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 3,05 (м, 4Н); 3,77 (м, 4Н); 6,32 (дд, 1=2 и 3,2 Гц, 1Н); 7,36 (дд, 1=2 и 3,2 Гц, 1Н); 7,48 (д, 1=2,7 Гц, 1Н); 8,06 (д, 1=2,7 Гц, 1Н); 11,35 (ушир.с, 1Н).

ЬС-М8: время удержания 1,27 мин; ^С-Μ8-^Α^-Ε^8^: 204 (+)=(М+Н) (+).

й) 1-[(4-Метилфенил)сульфонил]-5-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин может быть получен согласно примеру 21, если исходят из 62 см³ толуола, 2,6 г 5-бром-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридина, 3,35 г карбоната цезия, 170 мг 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантена, 0,9 г морфолина и 130 мг три(дибензилиденацетон)дипалладия(0). Реактор подвергают облучению в микроволновой печи в течение 1 ч при 150°С. После охлаждения реакционную смесь фильтруют, затем сушат досуха под вакуумом в роторном испарителе. Полученный остаток каштанового цвета очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента дихлорметан/этилацетат (градиент от 100 до 90/10 об.), и получают 1,18 г 1-[(4-метилфенил)сульфонил]-5-морфолин-4-ил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридина в форме порошка бежевого цвета со следующими физическими характеристиками.

ЬС-М8: время удержания 3,96 мин; ^С-Μ8-^Α^-Ε^8^: 358 (+)=(М+Н) (+).

Пример 23.

(5Ζ)-5-[(5-бензил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-тиоксоимидазолидин-4-он.

a) (5Ζ)-5-[(5-бензил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-тиоксоимидазолидин-4-он может быть получен согласно примеру 1, если исходят из 55 мг 5-бензил-4-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин3-карбальдегида в 1,8 см³ этанола, 27 мг 2-тиоксоимидазолидин-4-она и 0,023 см³ пиперидина. После 2,5 ч кипячения с обратным холодильником получают 60 мг (5Ζ)-5-[(5-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она в форме порошка оранжевого цвета со следующими физическими характеристиками.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 4,06 (с, 2Н); 6,69 (с, 1Н); 7,17 (т, 1=6,9 Гц, 1Н); 7,29 (м, 4Н); 8,17 (д, 1=1,8 Гц, 1Н); 8,23 (д, 1=1,8 Гц, 1Н); 8,49 (с, 1Н); 11,35 (ушир.с, 1Н); 12,26 (ушир.с, 1Н).

БС-М8 (1): время удержания 3,66 мин; ^С-Μ8-^Α^-Ε^8^: 333 (-)=(М-Н) (-); 335 (+)=(М+Н) (+).

b) 5-Бензил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегид может быть получен согласно примеру 16, если исходят из 260 мг г 5-бром-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбальдегида в 4,7 см³ тетрагидрофурана и 2,5 см³ воды, 680 мг карбоната цезия и 55 мг 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия (II). После 45 мин облучения при 150°С реакционную смесь выливают в смесь вода/этилацетат. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, а водную фазу снова экстрагируют 2 раза 50 см³ смеси дихлорметан/метанол 90/10 по объему. Дихлорметановую фазу сушат над сульфатом натрия, затем соединяют с предыдущими органическими фазами, а затем концентрируют под вакуумом в роторном испарителе. Остаток каштанового цвета очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента дихлорметан/этилацетат (градиент дихлорметан/этилацетат от 90/10 до 50/50 об.) и получают 55 мг 5-бензил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбальдегида в форме порошка бежевого цвета со следующими физическими характеристиками.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 4,09 (с, 2Н); 7,19 (м, 1Н); 7,28 (м, 4Н); 8,22 (д, 1=2,1 Гц, 1Н); 8,31 (д, 1=2,1 Гц, 1Н); 8,42 (с, 1Н); 9,87 (с, 1Н); 12,61 (ушир.с, 1Н).

БС-М8 (1): время удержания 3,61 мин; ^С-Μ8-^Α^-Ε^8^: 235 (-)=(М-Н) (-); 237 (+)=(М+Н) (+).

c) 5-Бром-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегид может быть получен следующим образом.

К 10 см³ безводного тетрагидрофурана прибавляют при 0°С 1 г 5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин3-карбальдегида, затем 0,27 г гидрида натрия. Реакционную смесь выдерживают 15 мин при перемешивании при 0°С и затем прибавляют 1,87 г тозилхлорида, растворенного в 1,7 см³ тетрагидрофурана. Реакционную смесь оставляют в течение 2 ч при перемешивании до достижения комнатной температуры. Реакционную смесь выливают в 100 см³ ледяной воды. Полученную смесь экстрагируют два раза 100 см³

- 41 018496 этилацетата. Органические фазы сушат над сульфатом магния, затем доводят до сухого состояния под вакуумом в роторном испарителе. Получают 1,32 г 5-бром-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида в форме порошка бежевого цвета со следующими физическими характеристиками.

ЬС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: 381 (+)=(М+Н) (+) (1 атом присутствующего брома Вг).

Пример 24.

(5Ε/Ζ)-3 -фенил-5-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -илметилиден)-2-тиоксоимидазолидин-4-он.

(5Ε/Ζ)-3 -фенил-5-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -илметилиден)-2-тиоксоимидазолидин-4-он может быть получен согласно примеру 1, если исходят из 75 мг 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида в 3,5 см³ этанола, 98 мг 2-тиоксоимидазолидин-3-фенил-4-она (δΙΟΜΑ) и 0,02 см³ пиперидина. После 5 ч кипячения с обратным холодильником получают 151 мг смеси 50/50 (5Е^)-3-фенил-5-(1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-илметилиден)-2-тиоксоимидазолидин-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 7,01 (с, 0,5Н); 7,11 (с, 0,5Н); 7,21 (дд, 1=5,0 и 8,0 Гц, 0,5Н); 7,28 (дд, 1=5,0 и 8,0 Гц, 0,5Н); 7,39 (м, 2Н); 7,42-7,58 (м, 3Н); 8,13 (дд, 1=1,5 и 8,0 Гц, 0,5Н); 8,33 (м, 1,5Н); 8,67 (д, 1=2,0 Гц, 0,5Н); 8,99 (д, 1=2,0 Гц, 0,5Н); 12,2-12,6 (м, 2Н).

НРЬС-Μδ-ϋΑϋ-ΕΕδϋ: 321 (+)=(М+Н) (+); 319 (-)=(М-Н) (-) (смесь изомеров 50/50).

Пример 25.

(5Ζ)-2-азепан-1-ил-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он.

(5Ζ)-2-азепан-1-ил-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 278 мг (5Ζ)-5-[(5-хлор-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 3), 2,5 см³ этанола и 992 мг азепана. После микроволнового облучения в течение 1 ч при 160°С и фильтрации твердого вещества получают 92 мг (5Ζ)-2-азепан-1-ил-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 310-320°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 1,53 (м, 4Н); 1,78 (ушир.м, 4Н); 3,63 (ушир.м, 4Н); 6,58 (с, 1Н); 8,13 (с, 1Н); 8,21 (д, 1=3,0 Гц, 1Н); 9,21 (ушир.с, 1Н); 11,0 (ушир.м, 1Н); 12,15 (ушир.м, 1Н).

НРЬС-Μδ-ϋΑϋ-ΕΕδϋ: 344 (+)=(М+Н) (+); 342 (-)=(М-Н) (-).

Пример 26.

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он.

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 167 мг (5Ζ)-5-[(5хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 3), 2 см³ этанола и 973 мг 4-фенилпиперазина. После микроволнового облучения в течение 1 ч при 160°С и фильтрации твердого вещества получают 182 мг (5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-(4фенилпиперазин-1-ил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он в форме порошка оранжевого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 340-350°С.

Спектр ЯМР 'Н при 400 МГц: 3,29 (м частично маскирован, 4Н); 3,75 (м, 4Н); 6,70 (с, 1Н); 6,82 (1=7,5 Гц, 1Н); 7,02 (д, 1=7,5 Гц, 2Н); 7,24 (т, 1=7,5 Гц, 2Н); 8,24 (д, 1=3,0 Гц, 1Н); 8,28 (с, 1Н); 8,98 (д, 1=3,0 Гц, 1Н); 11,2 (ушир.с, 1Н); 12,2 (ушир.с, 1Н).

иРЕС-Μδ-ΟΑΌ-ΕΕδΌ: 407 (+)/...=(М+Н) (+)/... (1 атом присутствующего хлора С1).

Пример 27.

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-пирролидин-1-ил-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он.

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-пирролидин-1-ил-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 223 мг (5Ζ)-5-[(5-хлор-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 3), 2,5 см³ этанола и 569 мг пирролидина. После микроволнового облучения в течение 30 мин при 160°С и фильтрации твердого вещества получают 186 мг (5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-пирролидин-1ил-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 350-360°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 1,94 (м, 4Н); 3,52 (ушир.м, 4Н); 6,59 (с, 1Н); 8,19 (с, 1Н); 8,21 (д, 1=3,0 Гц, 1Н); 9,15 (ушир.м, 1Н); 11,1 (ушир.м, 1Н); 12,15 (ушир.м, 1Н).

НРЕС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: 316 (+)/...=(М+Н) (+)/...; 314 (-)/...=(М-Н) (-)/...

Пример 28.

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-морфолин-4-ил-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он.

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-морфолин-4-ил-3,5-дигидро-4Н

- 42 018496 имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 139 мг (5Ζ)-5-[(5-хлор-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 3), 2,5 см³ этанола и 436 мг морфолина. После микроволнового облучения в течение 2 ч при 160°С и последующей фильтрации твердого вещества получают 92 мг (5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-морфолин4-ил-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 3,59 (м, 4Н); 3,70 (м, 4Н); 6,70 (с, 1Н); 8,22 (м, 2Н); 8,94 (ушир.м, 1Н);

11,15 (ушир.м, 1Н); 12,2 (ушир.м, 1Н).

Пример 29.

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-[(2-метилпропил)амино]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он.

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-[(2-метилпропил)амино]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 200 мг (5Ζ)-5-[(5хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 3), 4 см³ этанола и 525 мг 2-метилпропиламина. После микроволнового облучения в течение 45 мин при температуре 160°С и последующей фильтрации твердого вещества получают 89 мг (5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-[(2-метилпропил)амино]-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 325-330°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 0,95 (д, 1=6,5 Гц, 6Н); 1,93 (м, 1Н); 3,19 (т, 1=6 Гц, 2Н); 6,57 (с, 1Н); 7,21 (ушир.с, 1Н); 8,11 (с, 1Н); 8,21 (ушир.с, 1Н); 9,25 (ушир.м, 1Н); 10,4 (ушир.м, 1Н); 12,15 (ушир.м, 1Н).

НРЬС-М8-ОАП-ЕЬ8П: 318 (+)/...=(М+Н) (+)/...; 316 (-)/...=(М-Н) (-)/...(1 имеющийся С1).

Пример 30.

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-пиперидин-1-ил-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он.

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-пиперидин-1-ил-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 195 мг (5Ζ)-5-[(5-хлор-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 3), 2,5 см³ этанола и 596 мг пиперидина. После микроволнового облучения в течение 30 мин при температуре 160°С и последующей фильтрации твердого вещества получают 152 мг (5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)метилиден]-2-пиперидин-1-ил-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка оранжевого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 315-320°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 1,51-1,70 (м, 6Н); 3,59 (м, 4Н); 6,61 (с, 1Н); 8,19 (с, 1Н); 8,22 (д, 1=3,0 Гц, 1Н); 9,01 (ушир.м, 1Н); 11,0 (ушир.м, 1Н); 12,1 (ушир.м, 1Н).

НРЬС-М8-ОАП-ЕЬ8П: 330 (+)/...=(М+Н) (+)/...; 328 (-)/...=(М-Н) (-)/... (1 имеющийся атом хлора С1). Пример 31.

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-[метил(2-метилпропил)амино]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он.

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-[метил(2-метилпропил)амино]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 63 мг (5Ζ)-5-[(5хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 3), 1 см³ этанола и 187 мг №метил-(2-метил)пропиламина. После микроволнового облучения в течение 15 мин при температуре 160°С, 30 мин при 170°С и 1 ч 30 мин при 180°С смесь концентрируют под вакуумом. Остаток обрабатывают метиленхлоридом и твердое вещество отфильтровывают для получения 30 мг (5Ζ)-5-[(5хлор-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)метилиден] -2-[метил(2-метилпропил)амино] -3,5-дигидро-4Нимидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Спектр ЯМР 'Н при 400 МГц: 0,91 (д, 1=6,5 Гц, 6Н); 2,04 (м, 1Н); 3,09 (с, 3Н); 3,30 (м маскирован, 2Н); 6,59 (с, 1Н); 8,13 (ушир.с, 1Н); 8,21 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 9,20 (ушир.м, 1Н); 11,1 (ушир.м, 1Н); 12,15 (ушир.м, 1Н).

НРЬС-М8-ОАП-ЕЬ8П: 332 (+)/...=(М+Н) (+)/...; 330 (-)/...=(М-Н) (-)/... (1 атом имеющегося хлора С1).

Пример 32.

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-(диметиламино)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он.

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-(диметиламино)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 279 мг (5Ζ)-5-[(5-хлор-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 3), 1,5 см³ этанола и 2 см³33%-ного раствора диметиламина в этаноле. После микроволнового облучения в течение 30 мин при температуре 160°С с последующей фильтрацией твердого вещества получают 220 мг (5Ζ)-5-[(5-хлор-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-(диметиламино)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

- 43 018496

Температура плавления: 350°С.

Спектр ЯМР ¹Н при 400 МГц: 3,10 (с, 6Н); 6,60 (с, 1Н); 8,19 (с, 1Н); 8,22 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 9,09 (ушир.м, 1Н); 11,1 (ушир.м, 1Н); 12,15 (ушир.м, 1Н).

НРЕС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: 290 (+)/...=(М+Н) (+)/... (1 атом имеющегося хлора С1).

Пример 33.

(52)-5-[(5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-[(циклопропилметил)амино]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он.

(52)-5-[(5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-[(циклопропилметил)амино]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 860 мг (5Ζ)-5-[(5бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 14), 8 см³ этанола и 1,89 г 1-циклопропилметанамина. После микроволнового облучения в течение 30 мин при температуре 160°С с последующей фильтрацией твердого вещества получают 500 мг (5Ζ)-5-[(5-бром-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-[(циклопропилметил)амино]-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка бледно-желтого цвета со следующими характеристиками.

Спектр ЯМР ¹Н при 400 МГц: 0,30 (м, 2Н); 0,49 (м, 2Н); 1,17 (м, 1Н); 3,38 (м частично маскирован, 2Н); 6,59 (с, 1Н); 7,23 (ушир.м, 1Н); 8,11 (с, 1Н); 8,28 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 9,32 (ушир.м, 1Н); 10,4 (ушир.м, 1Н); 12,15 (ушир.м, 1Н).

НРЕС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: 360 (+)=(М+Н) (+); 358 (-)=(М-Н) (-) (1 атом имеющегося брома Вг).

Пример 34.

(5Ζ)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-[(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5дигидро-4Н-индазол-4-он.

(5Ζ)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-[(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5дигидро-4Н-индазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 200 мг (5Ζ)-5-[(5метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 15), 3 см³этанола и 519 мг 1-циклопропилметанамина. После микроволнового облучения в течение 40 мин при температуре 130°С и 10 мин при температуре 140°С смесь концентрируют под вакуумом. Остаток очищают путем препаративной ЬС-Μδ [Колонка Х1егга ЯР18 30x100; 5 мкм; вода, забуференная 10 мМ гидрокарбонатом аммония с рН 9, элюирование смесью гидроксид аммония/ацетонитрил с градиентом от 70/30 до 0/100 в течение 8 мин] и получают 58 мг (5Ζ)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-[(5-метокси-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Н-индазол-4-она в форме лиофилизата желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 280-286°С.

Спектр ЯМР ¹Н при 400 МГц: 0,28 (м, 2Н); 0,48 (м, 2Н); 1,13 (м, 1Н); 3,15-3,40 (м частично маскирован, 2Н); 3,88 (с, 3Н); 6,62 (с, 1Н); 7,14 (м, 1Н); 7,98 (м, 1Н); 8,11 (м, 1Н); 8,40 (м, 1Н); 10,35 (ушир.м, 1Н); 11,8 (ушир.м, 1Н).

НРЬС-Μδ-ϋΑϋ-ΕΕδϋ: 312 (+)=(М+Н) (+); 310 (-)=(М-Н) (-).

Пример 35.

(5Ζ)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-[(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он.

(5Ζ)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-[(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 250 мг (5Ζ)-5-[(5фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 19), 4 см³ этанола и 678 мг 1-циклопропилметанамина. После микроволнового облучения в течение 30 мин при температуре 160°С с последующей фильтрацией твердого вещества получают 73 мг (5Ζ)-2[(циклопропилметил)амино]-5-[(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 312°С.

Спектр ЯМР ^!Н при 400 МГц: 0,29 (м, 2Н); 0,48 (м, 2Н); 1,13 (м, 1Н); 3,22 (т, 1=6,0 Гц, 1Н); 6,59 (с, 1Н); 7,27 (ушир.м, 1Н); 8,22 (м, 2Н); 8,76 (ушир.д, 1=9,0 Гц, 1Н); 10,45 (ушир.м, 1Н); 12,05 (ушир.м, 1Н).

иРЬС-Μδ-ϋΑϋ-ΕΕδϋ: 300 (+)=(М+Н) (+).

Пример 36.

(5Ζ)-2-азепан-1-ил-5-[(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он.

(5Ζ)-2-азепан-1-ил-5-[(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 60 мг (5Ζ)-5-[(5-фтор-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 19), 0,6 см³ этанола и 227 мг азепана. После микроволнового облучения в течение 30 мин при температуре 160°С с последующей фильтрацией твердого вещества получают 22 мг (5Ζ)-2-азепан-1-ил-5-[(5-фтор-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 299°С.

Спектр ЯМР ^!Н при 400 МГц: 1,44-1,87 (м, 8Н); 3,62 (ушир.м, 4Н); 6,59 (с, 1Н); 8,21 (ушир.с, 2Н);

- 44 018496

8,77 (ушир.м, 1Н); 11,0 (м очень ушир., 1Н); 12,05 (ушир.м, 1Н).

ΗΡΕ^Μδ-ΌΑΒ-ΕΕδΌ: 328 (+)=(М+Н) (+).

Пример 37.

3-[^)-{2-[(циклопропилметил)амино]-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-имидазол-4-илиден}метил]-1Нпирроло [2,3-Ь]пиридин-5 -карбонитрил.

3-[^)-{2-[(циклопропилметил)амино]-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-имидазол-4-илиден}метил]-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 200 мг 3-[^)-(5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрила (пример 20), 2 см³ этанола и 528 мг 1-циклопропилметанамина. После микроволнового облучения в течение 30 мин при температуре 140°С с последующей фильтрацией твердого вещества получают 58 мг 3-[(Ζ)-{2[(циклопропилметил)амино] -5-оксо-1,5-дигидро-4Н-имидазол-4-илиден}метил]-1Н-пирроло [2,3Ь]пиридин-5-карбонитрила в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 335°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 0,30 (м, 2Н); 0,49 (м, 2Н); 1,13 (м, 1Н); 3,15-3,40 (м маскирован, 2Н); 6,60 (с, 1Н); 7,40 (ушир.с, 1Н); 8,25 (ушир.с, 1Н); 8,60 (с, 1Н); 9,53 (ушир.с, 1Н); 10,7 (ушир.м, 1Н); 12,2 (ушир.м, 1Н).

ΗΡΕ^Μδ-ΌΑΒ-ΕΕδΌ: 307 (+)=(М+Н) (+); 305 (-)=(М-Н) (-).

Пример 38.

(5Ζ)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-[(5-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он.

(5Ζ)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-[(5-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 140 мг (5Ζ)-5-[(5фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 16), 3 см³ этанола и 311 мг 1-циклопропилметанамина. После микроволнового облучения в течение 45 мин при температуре 140°С и 30 мин при 150°С твердое вещество фильтруют и очищают путем препаративной ЬС-Μδ [Колонка Х1егга ΡΡ18 30x100; 5 мкм; вода, забуференная 10 мМ гидрокарбонатом аммония с рН 9, элюирование смесью гидроксид аммония/ацетонитрил с градиентом от 70/30 до 0/100 в течение 8 мин] и получают 11 мг (5Ζ)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-[(5-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Н-индазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Спектр ЯМР 'Η при 400 МГц: 0,22 (м, 2Н); 0,43 (м, 2Н); 1,11 (м, 1Н); 3,26 (м частично маскирован, 2Н); 6,70 (с, 1Н); 7,15 (ушир.м, 1Н); 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,49 (т, 1=7,5 Гц, 2Н); 7,77 (ушир.д, 1=7,5 Гц, 2Н); 8,17 (ушир.с, 1Н); 8,53 (ушир.с, 1Н); 9,17 (ушир.м, 1Н); 10,4 (ушир.м, 1Н); 12,0 (ушир.м, 1Н).

ΗΡΕ^Μδ-ΌΑΒ-ΕΕδΌ: 358 (+)=(М+Н) (+); 356 (-)=(М-Н) (-).

Пример 39.

(5Ζ)-2-морфолин-4-ил-5-[(5-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он.

(5Ζ)-2-морфолин-4-ил-5-[(5-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 200 мг (5Ζ)-5-[(5-фенил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 16), 2 см³ этанола и 544 мг морфолина. После микроволнового облучения в течение 30 мин при температуре 160°С с последующей фильтрацией твердого вещества получают 160 мг (5Ζ)-2-морфолин-4-ил-5-[(5-фенил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 361°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 3,50-3,75 (м, 8Н); 6,80 (с, 1Н); 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,49 (т, 1=7,5 Гц, 2Н); 7,76 (д, 1=7,5 Гц, 2Н); 8,21 (с, 1Н); 8,57 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 9,12 (ушир.с, 1Н); 11,15 (ушир.м, 1Н); 12,1 (ушир.с, 1Н).

ΗΡΕ^Μδ-ΌΑΒ-ΕΕδΌ: 374 (+)=(М+Н) (+); 372 (-)=(М-Н) (-).

Пример 40.

(5Ζ)-5-[(5-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-пиперидин-1-ил-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он.

(5Ζ)-5-[(5-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-пиперидин-1-ил-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 200 мг (5Ζ)-5-[(5-фенил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 16), 2 см³ этанола и 531 мг пиперидина. После микроволнового облучения в течение 30 мин при температуре 160°С с последующей фильтрацией твердого вещества получают 137 мг (5Ζ)-5-[(5-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)метилиден]-2-пиперидин-1-ил-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 307°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 1,50-1,69 (м, 6Н); 3,59 (м, 4Н); 6,71 (с, 1Н); 7,35 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,49 (т, 1=7,5 Гц, 2Н); 7,75 (д, 1=7,5 Гц, 2Н); 8,15 (с, 1Н); 8,55 (с, 1=2,0 Гц, 1Н); 9,20 (ушир.с, 1Н); 11,0

- 45 018496 (ушир.м, 1Н); 12,05 (ушир.с, 1Н).

ΗΡ^С-Μ§-^Α^-Ε^§^: 372 (+)=(М+Н) (+); 370 (-)=(М-Н) (-).

Пример 41.

(5Ζ)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-[(5-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он.

(5Ζ)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-[(5-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 200 мг (5Ζ)-5-[(5фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 16), 2 см³ этанола и 625 мг 4-метилпиперазина. После микроволнового облучения в течение 40 мин при температуре 160°С с последующей фильтрацией твердого вещества получают 140 мг (5Ζ)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-[(5фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 304°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 2,23 (с, 3Н); 2,40 (м, 4Н); 3,59 (м, 4Н); 6,78 (с, 1Н); 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,49 (т, 1=7,5 Гц, 2Н); 7,76 (д, 1=7,5 Гц, 2Н); 8,19 (с, 1Н); 8,55 (с, 1=2,0 Гц, 1Н); 9,15 (ушир.с, 1Н); 11,1 (ушир.м, 1Н); 12,1 (ушир.с, 1Н).

ΗΡ^С-Μ§-^Α^-Ε^§^: 387 (+)=(М+Н) (+); 385 (-)=(М-Н) (-).

Пример 42.

(5Ζ)-2-азепан-1-ил-5-[(5-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он.

(5Ζ)-2-азепан-1-ил-5-[(5-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 200 мг (5Ζ)-5-[(5-фенил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 16), 2 см³ этанола и 619 мг азепана. После микроволнового облучения в течение 40 мин при температуре 160°С с последующей фильтрацией твердого вещества получают 90 мг (5Ζ)-2-азепан-1-ил-5-[(5-фенил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 302°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 1,47-1,78 (м, 8Н); 3,53-3,78 (ушир.м, 4Н); 6,69 (с, 1Н); 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,49 (т, 1=7,5 Гц, 2Н); 7,73 (д, 1=7,5 Гц, 2Н); 8,14 (с, 1Н); 8,53 (ушир.с, 1Н); 9,18 (ушир.с, 1Н); 11,0 (ушир.м, 1Н); 12,0 (ушир.с, 1Н).

ΗΡ^С-Μ§-^Α^-Ε^§^: 386 (+)=(М+Н) (+); 384 (-)=(М-Н) (-).

Пример 43.

(5Ζ)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-[(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он.

(5Ζ)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-[(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 240 мг (5Ζ)-5-[(5метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 17), 4 см³ этанола и 661 мг 1-циклопропилметанамина. После микроволнового облучения в течение 35 мин при температуре 160°С с последующей фильтрацией твердого вещества получают 61 мг (5Ζ)-2[(циклопропилметил)амино]-5-[(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 319-320°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 0,29 (м, 2Н); 0,48 (м, 2Н); 1,16 (м, 1Н); 2,40 (с, 3Н); 3,23 (т, 1=6,0 Гц, 2Н); 6,59 (с, 1Н); 7,19 (ушир.м, 1Н); 8,09 (с, 1Н); 8,12 (с, 1Н); 8,49 (с, 1Н); 10,25 (ушир.м, 1Н); 11,8 (ушир.м, 1Н).

ΗΡ^С-Μ§-^Α^-Ε^§^: 296 (+)=(М+Н) (+); 294 (-)=(М-Н) (-).

Пример 44.

(5Ζ)-2-[(2-метилпропил)амино]-5-[(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он.

(5Ζ)-2-[(2-метилпропил)амино]-5-[(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 240 мг (5Ζ)-5-[(5метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 17), 4 см³ этанола и 680 мг 2-метилпропиламина. После микроволнового облучения в течение 35 мин при температуре 160°С с последующей фильтрацией твердого вещества получают 95 мг (5Ζ)-2-[(2-метилпропил)амино]-5[(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 338-339°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 0,93 (д, 1=7,0 Гц, 6Н); 1,94 (м, 1Н); 2,40 (с, 3Н); 3,19 (ушир.т, 1=6,0 Гц, 2Н); 6,58 (с, 1Н); 7,15 (ушир.м, 1Н); 8,09 (с, 1Н); 8,11 (с, 1Н); 8,51 (ушир.с, 1Н); 11,1 (ушир.м, 1Н); 11,75 (ушир.с, 1Н).

ΗΡ^С-Μ§-^Α^-Ε^§^: 298 (+)=(М+Н) (+); 296 (-)=(М-Н) (-).

- 46 018496

Пример 45.

(5Ζ)-5-[(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-пиперидин-1-ил-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он.

(5Ζ)-5-[(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-пиперидин-1-ил-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 240 мг (5Ζ)-5-[(5-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 17), 4 см³ этанола и 791 мг пиперидина. После микроволнового облучения в течение 40 мин при температуре 160°С с последующей фильтрацией твердого вещества получают 138 мг (5Ζ)-5-[(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)метилиден]-2-пиперидин-1-ил-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 320-321°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 1,53-1,69 (м, 6Н); 2,39 (с, 3Н); 3,58 (м, 4Н); 6,61 (с, 1Н); 8,09 (с, 1Н); 8,14 (ушир.с, 1Н); 8,39 (ушир.м, 1Н); 11,0 (м очень ушир., 1Н); 11,8 (ушир.м, 1Н).

НРЬС-МЗ-ОАО-ЕЬЗП: 310 (+)=(М+Н) (+); 308 (-)=(М-Н) (-).

Пример 46.

(5Ζ)-5-[(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он.

(5Ζ)-5-[(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 240 мг (5Ζ)-5-[(5метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 17), 4 см³ этанола и 1,51 г 4-фенилпиперазина. После микроволнового облучения в течение 30 мин при температуре 160°С твердое вещество фильтруют, затем обрабатывают 50 см³ этанола, фильтруют и сушат под вакуумом с получением 166 мг (5Ζ)-5-[(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-(4фенилпиперазин-1-ил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 331-332°С.

Спектр ЯМР Ή при 400 МГц: 2,41 (с, 3Н); 3,27 (м, 4Н); 3,73 (м, 4Н); 6,69 (с, 1Н); 6,82 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,01 (д, 1=7,5 Гц, 2Н); 7,25 (т, 1=7,5 Гц, 2Н); 8,10 (с, 1Н); 8,21 (с, 1Н); 8,39 (с, 1Н); 11,15 (м очень ушир., 1Н); 11,9 (с, 1Н).

НРЬС-МЗ-ОАО-ЕЬЗП: 387 (+)=(М+Н) (+); 385 (-)=(М-Н) (-).

Пример 47.

(5Ζ)-2-азепан-1-ил-5-[(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он.

(5Ζ)-2-азепан-1-ил-5-[(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 240 мг (5Ζ)-5-[(5-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 17), 4 см³ этанола и 922 мг азепана. После микроволнового облучения в течение 30 мин при температуре 160°С с последующей фильтрацией твердого вещества получают 34 мг (5Ζ)-2-азепан-1-ил-5-[(5-метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка каштанового цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 324-326°С.

Спектр ЯМР ' Η при 400 МГц: 1,54 (м, 4Н); 1,76 (ушир.с, 4Н); 2,39 (с, 3Н); 3,62 (ушир.с, 4Н); 6,57 (с, 1Н); 8,10 (м, 2Н); 8,51 (ушир.с, 1Н); 10,72 (ушир.с, 1Н); 11,77 (ушир.с, 1Н).

Пример 48.

(5Ζ)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-{[5-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил]метилиден}-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он.

(5Ζ)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-{[5-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил]метилиден}-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 70 мг (5Ζ)-2-тиоксо-5-{ [(5-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]метилиден}имидазолидин-4она (пример 18), 3 см³ этанола и 159 мг 1-циклопропилметанамина. После микроволнового облучения в течение 30 мин при температуре 160°С с последующей фильтрацией твердого вещества получают 32 мг (5Ζ)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-{[5-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]метилиден}-

3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 350°С.

Спектр ЯМР Ή при 400 МГц: 0,27 (м, 2Н); 0,48 (м, 2Н); 1,13 (м, 1Н); 3,25 (т, 1=6,0 Гц, 2Н); 6,62 (с, 1Н); 7,33 (ушир.м, 1Н); 8,19 (с, 1Н); 8,57 (ушир.с, 1Н); 9,71 (ушир.м, 1Н); 10,6 (ушир.м, 1Н); 12,4 (ушир.м, 1Н).

НРЬС-МЗ-ОАО-ЕЬЗП: 350 (+)=(М+Н) (+).

Пример 49.

(5Ζ)-2-азепан-1-ил-5-{[5-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]метилиден}-3,5-дигидро4Н-имидазол-4-он.

(5Ζ)-2-азепан-1-ил-5-{[5-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]метилиден}-3,5-дигидро

- 47 018496

4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 70 мг (52)-2-тиоксо-5-{[5(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]метилиден}имидазолидин-4-она (пример 18), 3 см³ этанола и 222 мг азепана. После микроволнового облучения в течение 50 мин при температуре 160°С с последующей фильтрацией твердого вещества получают 22 мг (52)-2-азепан-1-ил-5-{[5-(трифторметил)1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]метилиден}-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 340°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 1,53 (м, 4Н); 1,74 (ушир.м, 4Н); 3,40-3,90 (ушир.м, 4Н); 6,61 (с, 1Н); 8,18 (м, 1Н); 8,56 (ушир.с, 1Н); 9,77 (ушир.м, 1Н); 11,1 (ушир.м, 1Н); 12,4 (ушир.м, 1Н).

НРЬС-М8-ВАО-ЕЬ8В: 378 (+)=(М+Н) (+); 376 (-)=(М-Н) (-).

Пример 50.

(52)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-{[5-(фениламино)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил]метилиден}-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он.

(52)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-{[5-(фениламино)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил]метилиден}-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 70 мг (52)-5-[(5-фениламино-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 21), 1 см³ этанола и 148 мг 1-циклопропилметанамина. После микроволнового облучения в течение 30 мин при температуре 160°С твердое вещество желтого цвета, осажденное в реакционной среде, отфильтровывают и получают 18 мг (52)-5-[(5-фениламино-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2тиоксоимидазоллидин-4-она в форме порошка оранжевого цвета со следующими физическими характеристиками.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 0,16 (м, 2Н); 0,39 (м, 2Н); 1,01 (м, 1Н); 3,08 (т, 1=6,0 Гц, 2Н); 6,54 (с, 1Н); 6,71 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 6,93 (д, 1=7,5 Гц, 2Н); 7,03 (ушир.м, 1Н); 7,18 (т, 1=7,5 Гц, 2Н); 7,91 (с, 1Н); 8,05 (с, 1Н); 8,11 (с, 1Н); 8,50 (с, 1Н); 10,3 (ушир.м, 1Н); 11,8 (ушир.м, 1Н).

ЬС-М8 (1): время удержания 3,55 мин; 11Р1.С-\1Х1)Л1)-Е1Х1): 371 (+)=(М+Н) (+); 373 (-)=(М-Н) (-). Пример 51.

(52)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-[(5-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)метилиден] -3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он.

(52)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-[(5-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 160 мг (52)-5-[(5-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-тиоксоимидазолидин-4она (пример 22), 2 см³ этанола и 345 мг 1-циклопропилметанамина. После микроволнового облучения в течение 1 ч при температуре 160°С твердое вещество желтого цвета, выпавшее в осадок в реакционной среде, отфильтровывают и получают 100 мг (52)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-{[5-морфолин-4-ил1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]метилиден}-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими физическими характеристиками.

Температура плавления: 331°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 0,29 (м, 2Н); 0,48 (м, 2Н); 1,12 (м, 1Н); 3,13 (м,4Н); 3,22 (т, 1=6,0 Гц, 2Н); 3,79 (м, 4Н); 6,61 (с, 1Н); 7,11 (ушир.м, 1Н); 8,08 (м, 2Н); 8,38 (ушир.с, 1Н); 10,3 (ушир.м, 1Н); 11,7 (ушир.м, 1Н).

НРЬС-М8-ВАО-ЕЬ8В: 367 (+)=(М+Н) (+); 365 (-)=(М-Н) (-).

Пример 52.

(52)-2-[(циклопропилметил)амино] -5-[(5-тиофен-3 -ил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)метилиден] -

3.5- дигидро-4Н-имидазол-4-он.

3.5- дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен следующим образом.

В реактор для микроволновой печи вводят 150 мг (52)-5-[(5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)метилиден]-2-[(циклопропилметил)амино]-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она (пример 33), 4,8 см³ диоксана, 1,2 см³ воды, 80 мг тиофен-3-бороновой кислоты, 540 мг карбоната цезия и 15 мг 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия (II). Реактор герметично закрывают и подвергают облучению 2 раза по 30 мин при 145°С. После добавления 80 мг тиофен-3-бороновой кислоты и 14 мг катализатора реакционную смесь снова облучают в течение 30 мин при 150°С. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, обрабатывают 20 см³ воды и 20 см³ этилацетата. Фильтруют с получением 85 мг нерастворенного соединения. Фильтрат декантируют и снова экстрагируют этилацетатом. Органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом с получением 92 мг твердого соединения каштанового цвета. Два выделенных твердых остатка, содержащих целевой продукт, объединяют и очищают путем препаративной ЬС-М8 [Колонка Х1егга КР18 30x100; 5 мкм; с водой, забуференной 10 мМ гидрокарбонатом аммония с рН 9, элюирование смесью гидроксид аммония/ацетонитрил с градиентом от 70/30 до 0/100 в течение 8 мин] и получают 25 мг (52)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-[(5-тиофен-3-ил1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Н-индазол-4-она в форме порошка каштанового цвета со следующими физическими характеристиками.

Спектр ЯМР 'Н при 400 МГц: 0,29 (м, 2Н); 0,49 (м, 2Н); 1,16 (м, 1Н); 3,27 (м частично маскирован,

- 48 018496

2Н); 6,71 (с, 1Н); 7,19 (ушир.м, 1Н); 7,69 (м, 2Н); 7,91 (ушир.с, 1Н); 8,19 (ушир.с, 1Н); 8,64 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 9,07 (ушир.с, 1Н); 10,4 (ушир.м, 1Н); 11,95 (ушир.м, 1Н).

НРЬС-МЗ-ОАО-ЕЬЖ: 358 (+)=(М+Н) (+); 356 (-)=(М-Н) (-).

Пример 53.

(5Ζ)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-{[5-(4-пиперазин-1-илфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил]метилиден}-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он.

a) (5Ζ)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-{[5-(4-пиперазин-1-илфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил]метилиден}-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен следующим образом.

140 мг 4-(4-{3-[^)-{2-[(циклопропилметил)амино]-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-имидазол-4илиден}метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил}фенил)пиперазин-1-карбоксилат 1,1-диметилэтила в 3 см³ 4 М раствора соляной кислоты в диоксане перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают и очищают на 5 г колонки 8СХ, элюируя метанолом, затем 2М раствором аммиака в метаноле и получают 22 мг (5Ζ)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-{[5-(4пиперазин-1-илфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]метилиден}-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими физическими характеристиками.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 0,25 (м, 2Н); 0,45 (м, 2Н); 1,12 (м, 1Н); 2,91 (м, 4Н); 3,13 (м, 4Н); 3,203,40 (м частично маскирован, 2Н); 6,69 (с, 1Н); 7,01 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 7,15 (ушир.м, 1Н); 7,61 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 8,13 (с, 1Н); 8,48 (д, 1=1,5 Гц, 1Н); 9,05 (ушир.с, 1Н); 10,35 (ушир.м, 1Н); 11,95 (ушир.с, 1Н).

НРЬС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΓδΌ: 442 (+)=(М+Н) (+).

b) 4-(4-{3-[^)-{2-[(циклопропилметил)амино]-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-имидазол-4-илиден}метил]1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил}фенил)пиперазин-1-карбоксилат 1,1-диметилэтила может быть получен согласно примеру 52, если исходят из 80 мг (5Ζ)-5-[(5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2[(циклопропилметил)амино]-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она (пример 33) в 2,4 см³ диоксана и 0,8 см³воды, 100 мг (4-{4-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]пиперазин-1-ил}фенил)бороновой кислоты, 280 мг карбоната цезия и 15 мг 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия (II). Получают 110 мг 4- (4{3-[^)-{2-[(циклопропилметил)амино]-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-имидазол-4-илиден}метил]-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил}фенил)пиперазин-1-карбоксилат 1,1-диметилэтила в форме порошка со следующими физическими характеристиками.

Спектр ЯМР 'Н при 400 МГц: 0,25 (ушир.с, 2Н); 0,44 (ушир.с, 2Н); 1,12 (ушир.с, 1Н); 1,45 (с, 9Н); 3,17 (м, 4Н); 3,27 (м частично маскирован, 2Н); 3,49 (м, 4Н); 6,68 (с, 1Н); 7,06 (ушир.д, 1=7,8 Гц, 2Н); 7,17 (ушир.с, 1Н); 7,64 (ушир.д, 1=7,8 Гц, 2Н); 8,14 (с, 1Н); 8,49 (с, 1Н); 9,05 (ушир.с, 1Н); 10,40 (ушир.с, 1Н); 11,94 (ушир.с, 1Н).

РГ: 0,24 (элюент дихлорметан/этилацетат 90/10).

ЬС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΓδΌ: 540 (-)=(М-Н) (-); 542 (+)=(М+Н) (+).

Пример 54.

(5Ζ)-5-[(5-бензил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-[(циклопропилметил)амино]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он.

(5Ζ)-5-[(5-бензил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-[(циклопропилметил)амино]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 60 мг (5Ζ)-5-[(5бензил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 23), 1 см³ этанола и 13 мг 1-циклопропилметанамина. После микроволнового облучения в течение 30 мин при температуре 160°С с последующей фильтрацией твердого вещества получают 31 мг (5Ζ)-5-[(5-бензил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-[(циклопропилметил)амино]-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 315-318°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 0,28 (м, 2Н); 0,47 (м, 2Н); 1,14 (м, 1Н); 3,21 (м, 2Н); 4,03 (с, 2Н); 6,56 (с, 1Н); 7,11-7,33 (м, 5Н); 8,11 (с, 1Н); 8,18 (с, 1Н); 8,58 (с, 1Н); 10,1 (ушир.м, 1Н); 11,85 (ушир.м, 1Н).

иРЬС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΓδΌ: 372 (+)=(М+Н) (+); 370 (-)=(М-Н) (-).

Пример 55.

(5Ζ)-2-амино-3-[3-(диметиламино)пропил]-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он.

(5Ζ)-2-амино-3-[3-(диметиламино)пропил]-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 351 мг ^Ζ^-ΚΜпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 1), 2,5 см³ этанола и 1,47 г 3-диметиламинопропиламина. После микроволнового облучения в течение 30 мин при температуре 150°С концентрируют под вакуумом, обрабатывают остаток метиленхлоридом и отфильтровывают твердое вещество и получают 8 мг (5Ζ)-2-амино-3-[3-(диметиламино)пропил]-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 1,67 (м, 2Н); 2,12 (с, 6Н); 2,20 (т, 1=7,0 Гц, 2Н); 3,56 (т, 1=7,0 Гц, 2Н); 6,71 (с, 1Н); 7,11 (дд, 1=5,0 и 8,0 Гц, 1Н); 7,33 (ушир.с, 2Н); 8,24 (м, 2Н); 8,59 (дд, 1=1,5 и 8,0 Гц, 1Н); 12,0 (ушир.с, 1Н).

- 49 018496 иРЬС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: 313 (+)=(М+Н) (+); 311 (-)=(М-Н) (-).

Пример 56.

(52)-2-амино-3 -(3 -морфолин-4-илпропил)-5-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -илметилиден)-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он.

(52)-2-амино-3 -(3 -морфолин-4-илпропил)-5-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -илметилиден)-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 310 мг (52)-5-[(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 1), 2,5 см³ этанола и 310 мг 3-морфолинопропиламина. После микроволнового облучения в течение 50 мин при температуре 160°С с последующим фильтрованием твердого вещества получают 86 мг (52)-2-амино-3-(3-морфолин-4илпропил)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 1,67 (м, 2Н); 2,2-2,4 (м, 6Н); 3,6 (м, 6Н); 6,7 (с, 1Н); 7,15 (дд, 1=5,0 и 8,0 Гц, 1Н); 7,35 (ушир.с, 2Н); 8,25 (м, 2Н); 8,6 (дд, 1=1,5 и 8,0 Гц, 1Н); 12,0 (ушир.с, 1Н).

НРЬС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: 355 (+)=(М+Н) (+).

Пример 57.

(52)-2-амино-3-(3-этоксипропил)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он.

(52)-2-амино-3-(3-этоксипропил)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 350 мг (52)-5-[(1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 1), 2,5 см³ этанола и 350 мг 3этоксипропиламина. После микроволнового облучения в течение 50 мин при температуре 160°С с последующим фильтрованием твердого вещества получают 28 мг (52)-2-амино-3-(3-этоксипропил)-5-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 1,12 (т, 1=7 Гц, 3Н); 1,67 (м, 2Н); 3,3-3,5 (м, 4Н); 3,65 (т, 1=7 Гц, 2Н); 6,72 (с, 1Н); 7,15 (дд, 1=5,0 и 8,0 Гц, 1Н); 7,25 (ушир.с, 2Н); 8,25 (ушир.с, 2Н); 8,6 (дд, 1=1,5 и 8,0 Гц, 1Н); 12,0 (ушир.с, 1Н).

НРЬС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: 314 (+)=(М+Н) (+); 312 (-)=(М-Н) (-).

Пример 58.

(52)-2-амино-3-(3-пирролидин-1-илпропил)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он.

(52)-2-амино-3-(3-пирролидин-1-илпропил)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 366 мг (52)-5-[(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 1), 2,5 см³ этанола и 1,92 г 3-(1-пирролидил)пропиламина. После микроволнового облучения в течение 50 мин при температуре 160°С с последующим фильтрованием твердого вещества получают 58 мг (52)-2-амино-3-(3пирролидин-1-илпропил)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 1,69 (м, 6Н); 2,39 (т, 1=6,5 Гц, 2Н); 2,42 (м, 4Н); 3,59 (т, 1=6,5 Гц, 2Н); 6,71 (с, 1Н); 7,11 (дд, 1=5,0 и 8,0 Гц, 1Н); 7,40 (ушир.с, 2Н); 8,23 (м, 2Н); 8,59 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н); 12,0 (ушир.м, 1Н).

НРЬС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: 339 (+)=(М+Н) (+); 337 (-)=(М-Н) (-).

Пример 59.

(52)-2-[(циклопропилметил)амино]-3-фенил-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он.

(52)-2-[(циклопропилметил)амино]-3-фенил-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 128 мг (5Ε/Ζ)-3фенил-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 24), 3,5 см³этанола и 284 мг 1-циклопропилметанамина. После микроволнового облучения в течение 30 мин при температуре 160°С и очистки путем препаративной ЬС-Μδ [Колонка Х1егга КР18 30х 100; 5 мкм; с водой, забуференной 10 мМ гидрокарбонатом аммония с рН 9, элюирование смесью гидроксид аммония/ацетонитрил с градиентом от 70/30 до 0/100 в течение 8 мин] получают 34 мг (5Ζ)-2[(циклопропилметил)амино] -3 -фенил-5-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -илметилиден)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-она в форме лиофилизата желтого цвета со следующими характеристиками.

Спектр ЯМР 'Н при 400 МГц: 0,31 (м, 2Н); 0,47 (м, 2Н); 1,23 (м, 1Н); 3,30 (м частично маскирован, 2Н); 6,84 (с, 1Н); 7,00 (т, 1=6,0 Гц, 1Н); 7,13 (дд, 1=5,0 и 8,0 Гц, 1Н); 7,35 (д, 1=7,5 Гц, 2Н); 7,50 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,58 (т, 1=7,5 Гц, 2Н); 8,27 (дд, 1=1,5 и 5,0 Гц, 1Н); 8,31 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,67 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н); 12,0 (ушир.с, 1Н).

НРЬС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: 358 (+)=(М+Н) (+); 356 (-)=(М-Н) (-).

- 50 018496

Пример 60.

(52)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-(метилсульфанил)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он.

(52)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-(метилсульфанил)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он может быть получен следующим образом.

К смеси 200 мг (52)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4она (пример 3) и 122 мг метилиодида в 7 см³ метанола при 0°С медленно прибавляют 0,86 см³ мольного раствора гидроксида натрия. Смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Образовавшийся твердый продукт отфильтровывают и сушат в вакууме с получением 175 мг (5Ζ)-5-[(5хлор-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)метилиден] -2-(метилсульфанил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: >410°С.

Спектр ЯМР ¹Н при 400 МГц: 2,71 (с, 3Н); 7,03 (с, 1Н); 8,29 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,37 (с, 1Н); 9,31 (ушир.с, 1Н); 11,4-12,7 (м очень ушир., 2Н).

НРЬС-М8-ВАО-ЕЬ8В: 293 (+)/...=(М+Н) (+)/...; 291 (-)/...=(М-Н) (-)/... (1 атом присутствующего хлора С1).

Пример 61.

(5Ζ)-2-(бензилсульфанил)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он.

(5Ζ)-2-(бензилсульфанил)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он может быть получен согласно примеру 60, если исходят из 400 мг (5Ζ)-5-[(5-хлор-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 3), 270 мг бензилбромида и 14 см³ метанола при 0°С и 1,8 см³ мольного раствора гидроксида натрия. После 2-часового перемешивания при комнатной температуре образовавшийся твердый продукт отфильтровывают и получают 452 мг (5Ζ)-2-(бензилсульфанил)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 313-315°С.

Спектр ЯМР ^!Н при 400 МГц: 4,63 (с, 2Н); 7,10 (с, 1Н); 7,23-7,40 (м, 3Н); 7,51 (ушир.д, 1=7,5 Гц, 2Н); 8,29 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 8,43 (с, 1Н); 9,20 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 11,6-12,7 (м очень ушир., 2Н).

НРГС-М8-ОАП-ЕЬ8П: 369 (+)/...=(М+Н) (+)/... (1 атом присутствующего хлора С1).

Пример 62.

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-(пропилсульфанил)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он.

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-(пропилсульфанил)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он может быть получен согласно примеру 60, если исходят из 200 мг (5Ζ)-5-[(5-хлор-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 3), 146 мг 1-иодпропана и 7 см³ метанола при 0°С и 0,86 см³ мольного раствора щелочи натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи образовавшийся твердый продукт отфильтровывают и получают 172 мг (5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-(пропилсульфанил)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 316-318°С.

Спектр ЯМР 'Н при 400 МГц: 1,05 (т, 1=7,6 Гц, 3Н); 1,83 (секстет, 1=7,6 Гц, 2Н); 3,33 (маскированы, 2Н); 7,03 (с, 1Н); 8,29 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 8,33 (с, 1Н); 9,28 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 12,10 (ушир.с, 1Н).

Пример 63.

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-((1-метил)этилсульфанил)-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он.

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-((1-метил)этилсульфанил)-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 60, если исходят из 200 мг (5Ζ)-5-[(5хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 3), 146 мг 2иодпропана и 7 см³ метанола при 0°С и 0,86 см³ мольного раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивают при 50°С в течение ночи, затем при 70°С дополнительно в течение суток. Образовавшийся твердый продукт отфильтровывают и получают 90 мг (5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)метилиден]-2-((1-метил)этилсульфанил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 291-293°С.

Спектр ЯМР Ή при 400 МГц: 1,52 (д, 1=6,9 Гц, 6Н); 4,13 (м, 1Н); 7,03 (с, 1Н); 8,29 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 8,32 (с, 1Н); 9,33 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 12,05 (ушир.с, 1Н).

Пример 64.

(5Ζ)-2-бутил-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4он.

(5Ζ)-2-бутил-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 13, если исходят из 131 мг неочищенного 2-бутилимидазолидин

- 51 018496

4-она и 135 мг 5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида и получают 164 мг (52)-2-бутил-5-[(5хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 288-290°С.

Спектр ЯМР Ή при 400 МГц: 0,97 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); 1,42 (м, 2Н); 1,78 (м, 2Н); 2,57 (т, 1=7,5 Гц, 2Н); 7,13 (с, 1Н); 8,29 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 8,33 (с, 1Н); 9,38 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 11,1 (ушир.с, 1Н); 12,5 (ушир.м, 1Н).

НРЬС-М8-ВАО-ЕЬ8В: 303 (+)=(М+Н) (+).

Пример 65.

(52)-2-бутил-5-[(6-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4он.

(52)-2-бутил-5-[(6-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 13, если исходят из 87 мг неочищенного 2-бутилимидазолидин-4она и 90 мг 6-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида и получают 85 мг (52)-2-бутил-5-[(6хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 318-321°С.

Спектр ЯМР Ή при 400 МГц: 0,94 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); 1,40 (м, 2Н); 1,71 (м, 2Н); 2,54 (т, 1=7,5 Гц, 2Н); 7,13 (с, 1Н); 7,24 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 8,31 (с, 1Н); 9,07 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 11,1 (ушир.с, 1Н); 12,5 (ушир.м, 1Н).

8М-Е1: 302 (+)=(М) (+); 260 (+)=(М-С₃Н₆) (+).

Пример 66.

(52)-2-бутил-3 -метил-5 -(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4он.

a) (52)-2-бутил-3 -метил-5-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4он может быть получен согласно примеру 13, если исходят из 0,63 г 2-бутил-3-метил-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-она, 200 мг 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида и 0,14 см³ пиперидина в 10 см³ этанола. После кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают твердое вещество желтого цвета, промывают небольшим количеством этанола и сушат под вакуумом для получения 323 мг (52)-2-бутил-3-метил-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 220-222°С.

Спектр ЯМР Ή при 400 МГц: 0,99 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 1,50 (м, 2Н); 1,80 (м, 2Н); 2,68 (т, 1=7,0 Гц, 2Н); 3,10 (с, 3Н); 7,19 (дд, 1=5,0 и 8,0 Гц, 1Н); 7,29 (с, 1Н); 8,29 (дд, 1=1,5 и 5,0 Гц, 1Н); 8,38 (с, 1Н); 9,01 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н); 12,4 (ушир.м, 1Н).

НРЬС-М8-ВАО-ЕЬ8В: 283 (+)=(М+Н) (+); 281 (-)=(М-Н) (-).

b) 2-Бутил-3-метил-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен следующим образом.

К раствору 1,99 г метил-Ы-(1-метоксипентилиден)глицината в 20 см³ метанола медленно прибавляют 2М раствор метиламина в ТГФ (12 см²). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрируют под вакуумом и получают 1,63 г неочищенного 2-бутил-3-метил-3,5-дигидро4Н-имидазол-4-она, который используют на следующей стадии.

c) Метил-Ы-(1-метоксипентилиден)глицинат может быть получен следующим образом.

Суспензию 2 г гидрохлорида метилового эфира пентанимидокислоты и 1,67 г гидрохлорида метилглицината в 20 см³ метиленхлорида перемешивают при 0°С в течение 5 ч, затем добавляют 1,8 см³триэтиламина. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляют 10 см³ фосфатного буфера с рН 7, затем экстрагируют метиленхлоридом (3x20 см³). Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом с получением 1,99 г метилΝ-(1 -метоксипентилиден)глицината.

Пример 67.

(52)-2-(2-фенилэтил)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он.

a) (52)-2-(2-фенилэтил)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4он может быть получен согласно примеру 13, если исходят из 1 г неочищенного 2-(2-фенилэтил)-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-она и 0,2 г 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида с получением 244 мг (52)-2-(2-фенилэтил)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 270-272°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 2,88 (т, 1=7,5 Гц, 2Н); 3,09 (т, 1=7,5 Гц, 2Н); 7,18 (с, 1Н); 7,20 (м, 2Н);

7,31 (м, 4Н); 8,29 (дд, 1=1,5 и 5,0 Гц, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 8,89 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н); 11,2 (ушир.м, 1Н); 12,4 (м очень ушир., 1Н).

НРЬС-М8-ВАО-ЕЬ8В: 317 (+)=(М+Н) (+); 315 (-)=(М-Н) (-).

b) 2-(2-Фенилэтил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 13, если

- 52 018496 исходят из 2 г гидрохлорида метилового эфира 3-фенилпропанимидокислоты и получают 2,85 г неочищенного 2-(2-фенилэтил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она.

с) Гидрохлорид метилового эфира 3-фенилпропанимидокислоты может быть получен согласно примеру 13, если исходят из 5 см³ 2-фенилэтилкарбонитрила, 1,7 см³ метанола и 4 см³ эфира. Получают 7,5 г гидрохлорида метилового эфира 3-фенилпропанимидокислоты в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 68.

(5Ζ)-2-(3-метилбутил)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4он.

a) (5Ζ)-2-(3 -метилбутил)-5-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол4-он может быть получен согласно примеру 13, если исходят из 105 мг неочищенного 2-(3-метилбутил)-

3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она и 0,2 г 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида и получают 64 мг (5Ζ)-2-(3-метилбутил)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 274°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 0,93 (д, 1=7,5 Гц, 6Н); 1,63 (м, 3Н); 2,54 (т, 1=7,5 Гц, 2Н); 7,15 (с, 1Н);

7,19 (дд, 1=5,0 и 8,0 Гц, 1Н); 8,29 (дд, 1=1,5 и 5,0 Гц, 1Н); 8,33 (с, 1Н); 8,91 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н); 11,05 (ушир.с, 1Н); 12,3 (ушир.с, 1Н).

ΙΙΡΙ.Γ-\1δ-Ι)ΑΙ)-1·1.δΙ): 283 (+)=(Μ+Η) (+); 281 (-)=(Μ-Η) (-).

b) 2-(3-Метилбутил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 13, если исходят из 3 г гидрохлорида метилового эфира 4-метилпентанимидокислоты и получают 2,0 г неочищенного 2-(3-метилбутил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она.

c) Гидрохлорид метилового эфира 4-метилпентанимидокислоты получают согласно примеру 13, если исходят из 12,5 см³ 3-метилбутилкарбонитрила, 4,6 см³ метанола и 5 см³ эфира. Получают 20,7 г гидрохлорида метилового эфира 4-метилпентанимидокислоты в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 69.

(5Ζ)-2-циклогексил-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он.

a) (5Ζ)-2-циклогексил-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 13, если исходят из 296 мг неочищенного 2-циклогексил-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-она и 0,13 г 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида с получением 135 мг (5Ζ)-2-циклогексил-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 322°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 1,20-1,42 (м, 3Н); 1,53 (м, 2Н); 1,69 (м, 1Н); 1,80 (м, 2Н); 1,99 (м, 2Н); 2,54 (м частично маскирован, 1Н); 7,18 (с, 1Н); 7,20 (дд, 1=5,0 и 8,0 Гц, 1Н); 8,29 (дд, 1=1,5 и 5,0 Гц, 1Н); 8,34 (с, 1Н); 8,93 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н); 11,1 (ушир.м, 1Н); 12,3 (ушир.м, 1Н).

НРЬС-Μδ-ΌΑΒ-ΕΓδΌ: 364 (+)=(М+Н) (+); 362 (-)=(М-Н) (-).

b) 2-Циклогексил-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 13, если исходят из 704 мг гидрохлорида метилового эфира циклогексанкарбоксимидокислоты и получают 1,2 г неочищенного 2-циклогексил-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она.

c) Гидрохлорид метилового эфира циклогексанкарбоксимидокислоты получают согласно публикации в δуη1еΐΐ 2001, 11, 1707-1710. Газообразную хлористо-водородную кислоту пропускают в течение 120 мин через раствор 10 см³ циклогексанкарбонитрила в 5,4 см³ метанола и 30 см³ гептана, охлажденный до 0°С. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0° и помещают в холодильник. После 48 ч образовавшийся белый твердый продукт отфильтровывают, промывают гептаном и сушат под вакуумом с получением 12,0 г гидрохлорида метилового эфира циклогексанкарбоксимидата в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 70.

(5Ζ)-2-циклогексил-3 -метил-5-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -илметилиден)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он.

a) (5Ζ)-2-циклогексил-3-метил-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он может быть получен согласно примеру 13, если исходят из 493 мг неочищенного 2циклогексил-3-метил-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она и 0,16 г 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбальдегида и получают 144 мг (5Ζ)-2-циклогексил-3-метил-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 261-262°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 1,22-1,49 (м, 3Н); 1,58 (м, 2Н); 1,72 (м, 1Н); 1,83 (м, 2Н); 1,99 (м, 2Н); 2,71 (тт, 1=3,5 и 11,0 Гц, 1Н); 3,13 (с, 3Н); 7,21 (дд, 1=5,0 и 8,0 Гц, 1Н); 7,30 (с, 1Н); 8,30 (дд, 1=1,5 и 5,0 Гц, 1Н); 8,39 (с, 1Н); 8,99 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н); 12,4 (ушир.м, 1Н).

иРЬС-Μδ-ΌΑΒ-ΕΓδΌ: 309 (+)=(М+Н) (+).

b) 2-Циклогексил-3-метил-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру

- 53 018496

66, если исходят из 1 г метил-Ы-[циклогексил(метокси)метилиден]глицината и получают 1,07 г 2циклогексил-3-метил-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она.

с) Метил-Ы-[циклогексил(метокси)метилиден]глицинат может быть получен согласно примеру 66, если исходят из 1 г гидрохлорида метилового эфира циклогексанкарбоксимидокислоты и 0,71 г гидрохлорида метилглицината, получают 1,09 г метил-Ы-[циклогексил(метокси)метилиден]глицината.

Пример 71.

(5Ζ)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он.

a) (5Ζ)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,5-дигидро4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно описанию в примере 13, если исходят из 690 мг неочищенного 2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она и 0,2 г 1Н-пирроло[2,3-

Ь]пиридин-3-карбальдегида, получают 283 мг (5Ζ)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-2(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 317-319°С.

Спектр ЯМР ^!Н при 400 МГц: 1,79 (м, 2Н); 1,91 (м, 2Н); 2,82 (тт, 1=3,5 и 11,0 Гц, 1Н); 3,45 (м, 2Н); 3,94 (м, 2Н); 7,20 (м, 2Н); 8,29 (дд, 1=1,5 и 5,0 Гц, 1Н); 8,36 (с, 1Н); 8,95 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н); 11,2 (ушир.с, 1Н); 12,4 (ушир.с, 1Н).

НРЬС-М8-ВАО-ЕЬ8В: 297 (+)=(М+Н) (+); 295 (-)=(М-Н) (-).

b) 2-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 13, если исходят из 2 г гидрохлорида метилового эфира тетрагидро-2Н-пиран-4карбоксимидокислоты и получают 3,2 г неочищенного 2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-она.

c) Метиловый эфир тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксимидокислоты может быть получен согласно примеру 13, если исходят из 3 г тетрагидропиран-4-карбонитрила, 1,2 см³ метанола и 6 см³ эфира. Получают 4,4 г гидрохлорида метилового эфира тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксимидокислоты в виде твердого вещества белого цвета.

ά) Тетрагидропиран-4-карбонитрил может быть получен следующим образом.

К 3 г тетрагидропиран-4-карбоксамида, охлажденного на ледяной бане, медленно прибавляют 10 см³ тионилхлорида. Смесь нагревают при 80°С в течение 2 ч, затем концентрируют под вакуумом. Остаток обрабатывают 20 см³ воды и доводят рН раствора до рН7 добавлением гидроксида калия. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (4x50 см³). Объединенные органические фазы промывают водой (2x50 см³), сушат над сульфатом магния, затем концентрируют под вакуумом и получают 2,47 г тетрагидропиран-4-карбонитрила.

е) Тетрагидропиран-4-карбоксамид получают согласно публикации в I. Сйет. 8ос. 1930, 2525-2530. Пример 72.

(5Ζ)-5-[(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3-метил-2-(теΊрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он.

a) (5Ζ)-5-[(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 13, если исходят из 748 мг неочищенного 2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилимидазолидин-4-она и 0,2 г 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбальдегида и получают 193 мг (5Ζ)-5-[(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3-метил-2(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 283-285°С.

Спектр ЯМР Ή при 400 МГц: 1,53-1,93 (м, 4Н); 3,03 (м, 1Н); 3,16 (с, 3Н); 3,51 (м, 2Н); 3,99 (м, 2Н); 7,21 (дд, 1=5,0 и 8,0 Гц, 1Н); 7,32 (с, 1Н); 8,29 (дд, 1=1,5 и 5,0 Гц, 1Н); 8,39 (с, 1Н); 9,01 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н); 12,3 (ушир.м, 1Н).

НРЬС-М8-ВАО-ЕЬ8В: 311 (+)=(М+Н) (+); 309 (-)=(М-Н) (-).

b) 2-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилимидазолидин-4-он может быть получен согласно примеру 66, если исходят из 2,55 г метил-Ы-[метокси(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метилиден]глицината с получением 2,03 г 2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилимидазолидин-4-она.

c) Метил-Ы-[метокси(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метилиден]глицинат может быть получен согласно примеру 66, если исходят из 2 г гидрохлорида метилового эфира тетрагидро-2Н-пиран-4карбоксимидокислоты и 1,41 г гидрохлорида метилглицината с получением 2,55 г метил-Ν[метокси(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метилиден]глицината.

Пример 73.

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3-метил-2-(теΊрагидро-2Н-пиран-4-ил)-

3.5- дигидро-4Н-имидазол-4-он.

3.5- дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 13, если исходят из 303 мг неочи

- 54 018496 щенного 2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилимидазолидин-4-она (пример 72) и 0,1 г 5-хлор-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида и получают 130 мг (5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)метилиден]-3-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 338°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 1,75-1,97 (м, 4Н); 3,06 (м, 1Н); 3,17 (с, 3Н); 3,52 (м, 2Н); 3,99 (м, 2Н);

7,31 (с, 1Н); 8,29 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,39 (с, 1Н); 9,48 (ушир.с, 1Н); 12,65 (ушир.м, 1Н).

ΒΡΕΕ^-ΟΑΩ-ΕΡ^Ω: 345 (+)/...=(М+Н) (+)/...; 343 (-)/...=(М-Н) (-)/... (1 атом присутствующего хлора С1).

Пример 74.

(5Ζ)-2-(2-метилпропил)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4он.

a) (5Ζ)-2-(2-метилпропил)-5 -(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол4-он может быть получен согласно примеру 13, если исходят из 575 мг неочищенного 2-(2метилпропил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она и 0,2 г 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида и получают 99 мг (5Ζ)-2-(2-метилпропил)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 292-293°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 1,00 (д, 1=7,0 Гц, 6Н); 2,18 (м, 1Н); 2,41 (д, 1=7,0 Гц, 2Н); 7,17 (с, 1Н);

7,19 (дд, 1=5,0 и 8,0 Гц, 1Н); 8,29 (дд, 1=1,5 и 5,0 Гц, 1Н); 8,34 (с, 1Н); 8,89 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н); 11,1 (ушир.с, 1Н); 12,35 (ушир.м, 1Н).

ΩΡΕΕ^-ΩΛΩ-ΕΕ^Ω: 269 (+)=(М+Н) (+); 267 (-)=(М-Н) (-).

b) 2-(2-Метилпропил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 13, если исходят из 2 г гидрохлорида метилового эфира 3-метилбутанимидокислоты с получением 1,5 г неочищенного 2-(2-метилпропил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она.

c) Гидрохлорид метилового эфира 3-метилбутанимидокислоты может быть получен согласно примеру 13, если исходят из 3,1 см³ 2-метилпропилкарбонитрила, 1,3 см³ метанола и 4 см³ эфира. Получают 4,0 г гидрохлорида метилового эфира 3-метилбутанимидокислоты в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 75.

(5Ζ)-3 -метил-2-(2-метилпропил)-5 -(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -илметилиден)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он.

a) (5Ζ)-3-метил-2-(2-метилпропил)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он может быть получен согласно примеру 13, если исходят из 466 мг неочищенного 3-метил-

2- (2-метилпропил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она и 0,17 г 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида и получают 82 мг (5Ζ)-3-метил-2-(2-метилпропил)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 201°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 1,07 (д, 1=7,5 Гц, 6Н); 2,27 (м, 1Н); 2,56 (д, 1=7,5 Гц, 2Н); 3,10 (с, 3Н);

7,19 (дд, 1=5,0 и 8,0 Гц, 1Н); 7,29 (с, 1Н); 8,29 (дд, 1=1,5 и 5,0 Гц, 1Н); 8,38 (с, 1Н); 8,98 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н); 12,4 (ушир.м, 1Н).

ΕΤ1Ε-Χ18-ΩΑΩ-ΕΕ8Ω: 283 (+)=(М+Н) (+); 281 (-)=(М-Н) (-).

b) 3-Метил-2-(2-метилпропил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 66, если исходят из 1,16 г метил-Х-(1-метокси-3-метилбутилиден)глицината, получают 901 мг 3метил-2-(2-метилпропил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она.

c) Метил-Х-(1-метокси-3-метилбутилиден)глицинат может быть получен согласно примеру 66, если исходят из 959 мг гидрохлорида 3-метилбутанимидоата и 802 мг гидрохлорида метилглицината получают 1,18 г метил-Х-(1-метокси-3-метилбутилиден)глицината.

Пример 76.

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3-метил-2-(2-метилпропил)-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он.

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3-метил-2-(2-метилпропил)-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 13, если исходят из 420 мг неочищенного 3-метил-2-(2-метилпропил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она (пример 75) и 0,2 г 5-хлор-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида, и получают 220 мг (5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-

3- ил)метилиден]-3-метил-2-(2-метилпропил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 282°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 1,11 (д, 1=7,5 Гц, 6Н); 2,33 (м, 1Н); 2,59 (д, 1=7,0 Гц, 2Н); 3,10 (с, 3Н); 7,29 (с, 1Н); 8,30 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,38 (с, 1Н); 9,46 (ушир.д, 1=2,0 Гц, 1Н); 12,6 (ушир.м, 1Н).

ΩΡΩΙΕ’^-ΩΛΩ^^Ω: 317 (+)/...=(М+Н) (+)/...; 315 (-)/...=(М-Н) (-)/... (1 атом присутствующего хлора С1).

- 55 018496

Пример 77.

(52)-2-(циклопропилметил)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он.

a) (52)-2-(циклопропилметил)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он может быть получен согласно примеру 13, если исходят из 354 мг неочищенного 2(циклопропилметил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она и 0,2 г 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида, и получают 142 мг (52)-2-(циклопропилметил)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 289°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 0,29 (м, 2Н); 0,55 (м, 2Н); 1,14 (м, 1Н); 2,45 (д, 1=7,5 Гц, 2Н); 7,19 ((м, 2Н); 8,29 (дд, 1=1,5 и 5,5 Гц, 1Н); 8,34 (с, 1Н); 8,98 (дд, 1=1,5 и 8,0 Гц, 1Н); 11,1 (ушир.с, 1Н); 12,35 (ушир.м, 1Н).

НРЬС-Μδ-ΌΛΌ-ΕΕδΌ: 267 (+)=(М+Н) (+); 265 (-)=(М-Н) (-).

b) 2-(Циклопропилметил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 13, если исходят из 2 г гидрохлорида метилового эфира 2-циклопропилэтанимидокислоты, и получают 2,5 г неочищенного 2-(циклопропилметил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она.

c) Гидрохлорид метилового эфира 2-циклопропилэтанимидокислоты может быть получен согласно примеру 13, если исходят из 10 см³ циклопропилметилкарбонитрила, 4,7 см³ метанола и 10 см³ эфира. Получают 18,2 г гидрохлорида метилового эфира 2-циклопропилэтанимидокислоты в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 78.

(52)-2-(циклопропилметил)-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он.

(52)-2-(циклопропилметил)-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он может быть получен согласно примеру 13, если исходят из 144 мг неочищенного 2(циклопропилметил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она (пример 77) и 0,1 г 5-хлор-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-карбальдегида, и получают 47 мг (52)-2-(циклопропилметил)-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 295-296°С.

Спектр ЯМР 'Н при 400 МГц: 0,30 (м, 2Н); 0,60 (м, 2Н); 1,17 (м, 1Н); 2,48 (м частично маскирован, 2Н); 7,17 (с, 1Н); 8,29 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 9,42 (ушир.с, 1Н); 11,15 (ушир.с, 1Н); 12,5 (ушир.м, 1Н).

НРЬС-Μδ-ΟΛΒ-ΕΕδΌ: 301 (+)/...=(М+Н) (+)/...; 299 (-)/...=(М-Н) (-)/... (1 атом присутствующего хлора С1).

Пример 79.

(52)-2-(1-метилэтил)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он.

a) (5Ζ)-2-( 1 -метилэтил)-5-( 1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4он может быть получен согласно примеру 13, если исходят из 324 мг неочищенного 2-(1-метилэтил)-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-она и 0,2 г 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида, и получают 140 мг (5Ζ)2-(1-метилэтил)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 309-310°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 1,29 (д, 1=7,0 Гц, 6Н); 2,81 (м, 1Н); 7,18 (с, 1Н); 7,20 (дд, 1=5,0 и 8,0 Гц, 1Н); 8,29 (дд, 1=1,5 и 5,0 Гц, 1Н); 8,34 (с, 1Н); 8,98 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н); 11,15 (ушир.м, 1Н); 12,35 (ушир.м, 1Н).

НРЬС-Μδ-ΌΛΌ-ΕΕδΌ: 255 (+)=(М+Н) (+); 253 (-)=(М-Н) (-).

b) 2-(1-Метилэтил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 13, если исходят из 2 г гидрохлорида метилового эфира 2-метилпропанимидокислоты, и получают 1,5 г неочищенного 2-(1 -метилэтил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она.

c) Гидрохлорид метилового эфира 2-метилпропанимидокислоты может быть получен согласно примеру 13, если исходят из 10 см³ изопропилкарбонитрила, 5 см³ метанола и 10 см³ эфира. Получают 17 г гидрохлорида метилового эфира 2-метилпропанимидокислоты в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 80.

(5Ζ)-2-(1-метилэтил)-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он.

(5Ζ)-2-(1-метилэтил)-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он может быть получен согласно примеру 13, если исходят из 131 мг неочищенного 2-(1метилэтил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она (пример 79) и 0,1 г 5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбальдегида, и получают 116 мг (5Ζ)-2-(1-метилэтил)-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

- 56 018496

Температура плавления: 277-280°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 1,30 (д, 1=7,5 Гц, 6Н); 2,81 (м, 1Н); 7,15 (с, 1Н); 8,29 (д, 1=2,0 Гц, 1Н);

8,32 (с, 1Н); 9,47 (ушир.д, 1=2,0 Гц, 1Н); 11,15 (ушир.с, 1Н); 12,55 (ушир.м, 1Н).

ΗΡ^С-Μ8-^Α^-Ε^8^: 289 (+)/...=(М+Н) (+)/...; 287 (-)/...=(М-Н) (-)/... (1 атом присутствующего хлора С1).

Пример 81.

(5Ζ)-3-метил-2-(1-метилэтил)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он.

a) (5Ζ)-3-метил-2-(1-метилэтил)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он может быть получен согласно примеру 13, если исходят из 437 мг неочищенного 3-метил2-(1-метилэтил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она и 0,19 г 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида, и получают 163 мг (5Ζ)-3-метил-2-(1-метилэтил)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 222-224°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 1,31 (д, 1=7,0 Гц, 6Н); 3,02 (м, 1Н); 3,15 (с, 3Н); 7,20 (дд, 1=5,0 и 8,0 Гц, 1Н); 7,31 (с, 1Н); 8,29 (дд, 1=1,5 и 5,0 Гц, 1Н); 8,39 (с, 1Н); 9,05 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н); 12,4 (ушир.м, 1Н).

ΗΡ^С-Μ8-^Α^-Ε^8^: 269 (+)=(М+Н) (+); 267 (-)=(М-Н) (-).

b) 3-Метил-2-(1-метилэтил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 66, если исходят из 1 г метил-№(1-метокси-2-метилпропилиден)глицината, и получают 789 мг 3-метил-2(1 -метилэтил)-3,5 -дигидро-4Н-имидазол-4 -она.

c) Метил-№(1-метокси-2-метилпропилиден)глицинат может быть получен согласно примеру 66, если исходят из 870 мг гидрохлорида метилового эфира 2-метилпропанимидокислоты и 802 мг гидрохлорида метилглицината с получением 1 г метил-№(1-метокси-2-метилпропилиден)глицината.

Пример 82.

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3-метил-2-(1-метилэтил)-3,5-дигидро4Н-имидазол-4-он.

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3-метил-2-(1-метилэтил)-3,5-дигидро4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 13, если исходят из 350 мг неочищенного 3метил-2-(1-метилэтил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она (пример 81) и 0,2 г 5-хлор-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-карбальдегида, и получают 235 мг (5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)метилиден]-3-метил-2-(1-метилэтил)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 282°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 1,32 (д, 1=7,5 Гц, 6Н); 3,04 (м, 1Н); 3,15 (с, 3Н); 7,29 (с, 1Н); 8,30 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,37 (с, 1Н); 9,55 (ушир.с, 1Н); 12,6 (ушир.м, 1Н).

ΗΡ^С-Μ8-^Α^-Ε^8^: 303 (+)/...=(М+Н) (+)/...; 301 (-)/...=(М-Н) (-)/... (1 атом присутствующего хлора С1).

Пример 83.

(5Ζ)-2,3-диметил-5-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он.

a) (5Ζ)-2,3-диметил-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен следующим образом.

В реакторе для микроволновой печи смешивают 0,8 см³ 8М раствора метиламина в этаноле и суспензию 200 мг (4Ζ)-4-[(1-ацетил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-метил-1,3-оксазол-5(4Н)она в 4 см³ этанола. Реактор герметично закрывают и подвергают микроволновому облучению в течение 30 мин при 170°С. После фильтрации твердого вещества получают 127 мг (5Ζ)-2,3-диметил-5-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка оранжевого цвета со следующими характеристиками.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 2,37 (с, 3Н); 3,10 (с, 3Н); 7,20 (дд, 1=5,0 и 8,0 Гц, 1Н); 7,29 (с, 1Н); 8,29 (дд, 1=1,5 и 5,0 Гц, 1Н); 8,39 (с, 1Н); 8,91 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н); 12,35 (ушир.м, 1Н).

ΗΡ^С-Μ§-^Α^-Ε^§^: 241 (+)=(М+Н) (+); 239 (-)=(М-Н) (-).

b) (4Ζ)-4-[(1-ацетил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-метил-1,3-оксазол-5(4Н)-он может быть получен следующим образом.

В трехгорлую колбу в атмосфере аргона вводят 1,92 г Ν-ацетилглицина и 1,23 г ацетата натрия в 25 см³ уксусного ангидрида. Реакционную смесь нагревают при 80°С с одновременным перемешиванием в течение 1 ч. Добавляют 2 г 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида и после проведения реакции при температуре 140°С в течение 2 ч реакционную смесь доводят до температуры 25°С, затем фильтруют. Твердое вещество промывают водой, затем этанолом и сушат досуха при пониженном давлении. Получают 1,68 г (4Ζ)-2-метил-4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-1,3-оксазол-5(4Н)-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

ЬС/М8 (1): время удержания: 3,3 мин; 270 (+)=[МН+].

- 57 018496

Пример 84.

(5Ζ)-2-метил-5 -(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он.

(5Ζ)-2-метил-5 -(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 83, если исходят из 2,2 см³ 40%-ного раствора аммиака в этаноле и 200 мг (4Ζ)-4-[(1-ацетил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-метил-1,3-оксазол-5(4Н)-она в 2 см³этанола. После 18 мин микроволнового облучения при 170°С и фильтрации твердого соединения получают 108 мг (5Ζ)-2-метил-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка оранжевого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 277-281°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 2,25 (с, 3Н); 7,15 (с, 1Н); 7,19 (дд, 1=5,0 и 8,0 Гц, 1Н); 8,29 (ушир.д, 1=5,0 Гц, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 8,87 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н); 11,1 (ушир.м, 1Н); 12,35 (ушир.м, 1Н).

иРЬС-М8-ОАП-ЕЬ8П: 225 (+)=(М+Н) (+); 227 (-)=(М-Н) (-).

Пример 85.

(5Ζ)-2-метил-3 -(2-морфолин-4-илэтил)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро4Н-имидазол-4-он.

(5Ζ)-2-метил-3 -(2-морфолин-4-илэтил)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 83, если исходят из 0,98 см³ 2-морфолин-4илэтанамина и 200 мг (4Ζ)-4-[(1-ацетил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-метил-1,3оксазол-5(4Н)-она в 2 см³ этанола. После 18 мин микроволнового облучения при 170°С и фильтрации твердого соединения получают 105 мг (5Ζ)-2-метил-3-(2-морфолин-4-илэтил)-5-(1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка оранжевого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 235-240°С.

Спектр ЯМР 'Н при 400 МГц: 2,30-2,55 (м частично маскирован, 9Н); 3,55 (м, 4Н); 3,69 (т, 1=6,0 Гц, 2Н); 7,21 (дд, 1=5,0 и 8,0 Гц, 1Н); 7,29 (с, 1Н); 8,30 (дд, 1=1,5 и 5,0 Гц, 1Н); 8,39 (с, 1Н); 8,92 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н); 10,0 (м очень ушир., 1Н).

Пример 86.

(5Ζ)-3-бензил-2-метил-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4он.

(5Ζ)-3-бензил-2-метил-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4он может быть получен согласно примеру 83, если исходят из 0,8 см³ 1-фенилметанамина и 200 мг (4Ζ)-

4-[(1-ацетил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-метил-1,3-оксазол-5(4Н)-она в 2 см³ этанола. После 15 мин микроволнового облучения при 170°С и фильтрации твердого соединения получают 105 мг (5Ζ)-3-бензил-2-метил-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 274-275°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 2,28 (с, 3Н); 4,83 (с, 2Н); 7,20 (дд, 1=5,0 и 8,0 Гц, 1Н); 7,24 (д, 1=7,5 Гц, 2Н); 7,30 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,38 (м, 3Н); 8,29 (дд, 1=1,5 и 5,0 Гц, 1Н); 8,41 (с, 1Н); 8,92 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н); 12,45 (ушир.м, 1Н).

Пример 87.

(5Ζ)-2-метил-3-пропил-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4он.

(5Ζ)-2-метил-3-пропил-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4он может быть получен согласно примеру 83, если исходят из 0,6 см³ 1-пропанамина и 200 мг (4Ζ)-4-[(1ацетил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-метил-1,3-оксазол-5(4Н)-она в 2 см³ этанола. После 16 мин микроволнового облучения при 170°С и фильтрации твердого соединения получают 73 мг (5Ζ)-2-метил-3 -пропил-5 -(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме кристаллов желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 206°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 0,88 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); 1,58 (м, 2Н); 2,38 (с, 3Н); 3,53 (т, 1=7,5 Гц, 2Н);

7,19 (м, 1Н); 7,28 (с, 1Н); 8,29 (м, 1Н); 8,39 (с, 1Н); 8,90 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н); 12,35 (ушир.м, 1Н).

НРЬС-М8-ОАП-ЕЬ8П: 269 (+)=(М+Н) (+); 267 (-)=(М-Н) (-).

Пример 88.

(5Ζ)-2-метил-3 -(1 -метилэтил)-5-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -илметилиден)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он.

(5Ζ)-2-метил-3 -(1 -метилэтил)-5-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -илметилиден)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он может быть получен согласно примеру 83, если исходят из 0,63 см³ 2-пропанамина и 200 мг (4Ζ)-4-[(1-ацетил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-метил-1,3-оксазол-5(4Н)-она в 2 см³этанола. После 38 мин микроволнового облучения при 170°С и фильтрации твердого соединения фильтрат очищают путем препаративной ЬС-М8 [Колонка Х1егга КР18 30x100; 5 мкм; с водой, забуференной 10 мМ гидрокарбонатом аммония с рН 9, элюирование смесью гидроксид аммония/ацетонитрил с градиентом от 70/30 до 0/100 в течение 8 мин]. Получают 39 мг (5Ζ)-2-метил-3-(1-метилэтил)-5-(1Н- 58 018496 пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме лиофилизата желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 207°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 1,41 (д, 1=7,0 Гц, 6Н); 2,40 (с, 3Н); 4,21 (м, 1Н); 7,21 (м, 2Н); 8,29 (дд, 1=1,5 и 5,0 Гц, 1Н); 8,37 (с, 1Η); 8,90 (дд, 1=1,5 и 8,0 Гц, 1Н).

Пример 89.

(5Ζ)-2-бутил-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3-метил-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он.

a) (5Ζ)-2-бутил-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3-метил-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он может быть получен согласно примеру 83, если исходят из 0,14 см³ 33%-ного раствора метиламина в этаноле и 67 мг (4Ζ)-4-[(1-ацетил-5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2бутил-1,3-оксазол-5(4Н)-она в 4 см³ этанола. После 15 мин микроволнового облучения при 170°С и фильтрации твердого соединения получают 26 мг (5Ζ)-2-бутил-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)метилиден]-3-метил-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 295-300°С.

Спектр ЯМР Ή при 400 МГц: 1,00 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); 1,50 (м, 2Н); 1,85 (м, 2Н); 2,69 (т, 1=7,5 Гц, 2Н); 3,10 (с, 3Н); 7,27 (с, 1Н); 8,29 (ушир.с, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 9,50 (ушир.с, 1Н); 12,55 (ушир.м, 1Н).

иРЬС-МЗ-ОАО-ЕЬЗП: 317 (+)/...=(М+Н) (+)/...; 315 (-)/...=(М-Н) (-)/... (1 атом присутствующего хлора С1).

b) (4Ζ)-4-[(1-ацетил-5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-бутил-1,3-оксазол-5(4Н)он может быть получен согласно примеру 83, если исходят из 0,32 г Ν-пентаноилглицина, 0,25 г ацетата калия и 0,3 г 5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида в 1 см³ уксусного ангидрида. После проведения реакции при температуре 90°С в течение 4 ч реакционную смесь доводят до температуры 25°С, затем разбавляют водой. Отфильтровывают образовавшееся твердое вещество и очищают хроматографией на силикагеле (элюируя метиленхлоридом) и получают 69 мг (4Ζ)-4-[(1-ацетил-5-хлор-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-бутил-1,3-оксазол-5(4Н)-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

ЬС/МЗ (1): время удержания: 5,75 мин.

ЬС-МЗ-ОАО-ЕЬЗП: 346 (+)=(М+Н) (+).

Во время упомянутой выше очистки выделяют также 88 мг (4Ζ)-4-[(1-ацетил-5-хлор-1Нпирроло [2,3-Ь] пиридин-3 -ил)метилиден] -2 -метил-1,3 -оксазол-5 (4Н)-она.

Пример 90.

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2,3-диметил-3,5-дигидро-4Н-имидазол4-он.

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2,3-диметил-3,5-дигидро-4Н-имидазол4-он может быть получен согласно примеру 83, если исходят из 0,21 см³ 33%-ного раствора метиламина в этаноле и 85 мг (4Ζ)-4-[(1-ацетил-5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-метил-1,3оксазол-5(4Н)-она в 4 см³ этанола. После 15 мин микроволнового облучения при 170°С и фильтрации твердого соединения получают 41 мг (5Ζ)-2-метил-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)метилиден]-3-метил-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 295-300°С.

Спектр ЯМР Ή при 400 МГц: 2,37 (с, 3Н); 3,11 (с, 3Н); 7,29 (с, 1Н); 8,30 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,41 (с, 1Н); 9,20 (ушир.с, 1Н); 12,6 (ушир.м, 1Н).

иРЬС-МЗ-ОАО-ЕЬЗП: 275 (+)/...=(М+Н) (+)/...; 274 (-)/...=(М-Н) (-)/... (1 атом присутствующего хлора С1).

Пример 91.

(5Ζ)-2-[метил(2-метилпропил)амино]-5-[(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он.

(5Ζ)-2-[метил(2-метилпропил)амино]-5-[(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 240 мг (5Ζ)-5-[(5метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 17), 4 см³ этанола и 680 мг метил-(2-метил)пропиламина. После микроволнового облучения в течение 20 мин при температуре 160°С и в течение 1 ч при 18 0°С с последующей фильтрацией твердого вещества получают 55 мг (5Ζ)-2-[метил(2-метилпропил)амино]-5-[(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка каштанового цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 287-289°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 0,90 (д, 1=6,6 Гц, 6Н); 2,05 (м, 1Н); 2,40 (с, 3Н); 3,10 (с, 3Н); 3,30 (м маскирован, 2Н); 6,58 (с, 1Н); 8,08 (ушир.с, 1Н); 8,13 (ушир.с, 1Н); 8,49 (ушир.с, 1Н); 11,00 (ушир.с, 1Н); 11,80 (ушир.м, 1Н).

- 59 018496

Пример 92.

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-фенил-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4он.

a) (5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-фенил-3,5-дигидро-4Н-имидазол4-он может быть получен согласно примеру 83, если исходят из 2,7 см³ 2М раствора аммиака в этаноле и 96 мг (4Ζ)-4-[(1-ацетил-5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-фенил-1,3-оксазол-5(4Н)она в 4 см³ этанола. После 4 ч микроволнового облучения при 170°С и фильтрации твердого соединения получают 30 мг (5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-фенил-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 250°С.

Спектр ЯМР ^!Н при 400 МГц: 7,36 (с, 1Н); 7,61 (м, 2Н); 8,16 (м, 2Н); 8,35 (д, 1=2,4 Гц; 1Н); 8,54 (с, 1Н); 9,43 (с, 1Н); 11,93 (ушир.с, 1Н); 12,68 (ушир.с, 1Н).

b) (4Ζ)-4-[( 1 -ацетил-5-хлор-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)метилиден] -2-фенил- 1,3-оксазол-5 (4Н)-он может быть получен согласно примеру 83, если исходят из 208 мг гиппуровой кислоты, 98 мг ацетата калия и 0,2 г 5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида в 5 см³ уксусного ангидрида. После проведения реакции при температуре 100°С в течение 4 ч реакционную смесь доводят до температуры 25°С, затем разбавляют водой. Отфильтровывают образовавшееся твердое вещество и получают 222 мг (4Ζ)-4-[(1-ацетил-5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-фенил-1,3-оксазол-5(4Н)она в форме порошка оранжевого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 242°С.

Пример 93.

(5Ζ)-2-[бензил(метил)амино]-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро4Н-имидазол-4-он.

(5Ζ)-2-[бензил(метил)амино]-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 100 мг (5Ζ)-5-[(5-хлор-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 3), 1,5 см³ этанола и 435 мг Ы-метил-1-фенилметанамина. После микроволнового облучения при температуре 180°С в течение 90 мин и последующей фильтрации твердого вещества получают 39 мг (5Ζ)-2-[бензил(метил)амино]-5-[(5хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 310°С.

Спектр ЯМР ^!Н при 400 МГц: 3,05 (с, 3Н); 4,73 (с ушир., 2Н); 6,66 (с, 1Н); 7,20-7,47 (м, 5Н); 8,21 (с, 2Н); 9,06 (с, 1Н); 11,22 (с ушир., 1Н); 12,17 (с ушир., 1Н).

Масс-спектр: иРЬС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: 364 (-)=(М-Н) (-); 366 (+)=(М+Н) (+).

Пример 94.

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-[(фуран-2-илметил)(метил)амино]-

3.5- дигидро-4Н-имидазол-4-он.

3.5- дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 100 мг (5Ζ)-5[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 3), 1,5 см³ этанола и 399 мг 1-фуран-2-ил-М-метилметанамина. После микроволнового облучения при температуре 180°С в течение 1 ч и последующей фильтрации твердого вещества получают 49 мг (5Ζ)-5-[(5-хлор-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-[(фуран-2-илметил)(метил)амино]-3,5-дигидро-4Н-имидазол4-она в форме порошка коричневого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 315°С.

Спектр ЯМР ^!Н при 400 МГц: 3,07 (с, 3Н); 4,71 (с ушир., 2Н); 6,44 (с, 2Н); 6,67 (с, 1Н); 7,64 (с, 1Н); 8,23 (с, 2Н); 9,09 (с ушир., 1Н); 11,11 (с ушир., 1Н); 12,15 (с ушир., 1Н).

Масс-спектр: иРЕС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: 354 (-)=(М-Н) (-); 356 (+)=(М+Н) (+).

Пример 95.

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он.

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 100 мг (5Ζ)-5-[(5хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 3), 1,5 см³ этанола и 320 мг 2-метокси-Ы-метилэтанамина. После микроволнового облучения в течение 15 мин при каждой из температур 160, 165, 170, 175 и 180°С и последующей фильтрации твердого вещества получают 50 мг (5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 281°С.

Спектр ЯМР ¹Н при 400 МГц: 3,13 (с ушир., 3Н); 3,28-3,30 (м, 2Н); 3,58 (с ушир., 3Н); 3,65 (с ушир., 2Н); 6,61 (с, 1Н); 8,18 (с, 1Н); 8,22 (д, 1=2 Гц, 1Н); 9,10 (с ушир., 1Н); 11,07 (с ушир., 1Н); 12,18 (с ушир., 1Н).

- 60 018496

Масс-спектр: иРЬС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: 332 (-)=(М-Н) (-); 334 (+)=(М+Н) (+).

Пример 96.

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-[метил(пиридин-2-илметил)амино]-

3.5- дигидро-4Н-имидазол-4-он.

3.5- дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 7, если исходят из 100 мг (5Ζ)-5[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-тиоксоимидазолидин-4-она (пример 3), 1,5 см³ этанола и 439 мг Ы-метил-1-пиридин-2-илметанамина. После микроволнового облучения при температуре 180°С в течение 2 ч и последующей фильтрации твердого вещества получают 18 мг (5Ζ)-5-[(5-хлор-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-[метил(пиридин-2-илметил)амино]-3,5-дигидро-4Н-имидазол4-она в форме порошка желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 350°С.

Спектр ЯМР ^!Н при 400 МГц: 3,07 (с, 3Н); 4,78 (с, 2Н); 6,68 (с, 1Н); 7,40 (дд, 1=7,3 и 4,9 Гц, 1Н); 7,77 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 8,11-8,27 (м, 2Н); 8,51 (д, 1=4,4 Гц, 1Н); 8,60 (с, 1Н); 9,05 (с ушир., 1Н); 11,25 (с ушир., 1Н); 12,20 (с ушир., 1Н).

Масс-спектр: иРЕС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: 365 (-)=(М-Н) (-); 367 (+)=(М+Н) (+).

Пример 97.

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-фенокси-3-фенил-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он.

a) (5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-фенокси-3-фенил-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он может быть получен согласно примеру 1, если исходят из 42 мг 5-хлор-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-карбальдегида в 4 см³ этанола, 59 мг 2-фенокси-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она и 0,023 см³ пиперидина. После кипячения с обратным холодильником в течение 5 ч получают 60 мг (5Ζ)-5[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-фенокси-3 -фенил-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4она в виде твердого вещества бледно-желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 287°С.

Спектр ЯМР ^!Н при 400 МГц: 6,96-7,77 (м, 11Н); 8,18 (с, 1Н); 8,20 (с, 1Н); 8,80 (с, 1Н); 12,5 (ушир.м, 1Н).

Масс-спектр: т/х=414 (М^+.).

b) 2-Фенокси-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен следующим образом: к 0,2 г метил-Ы-[(фенилимино)метилиден]глицината, растворенного в 5 см³ ацетонитрила, прибавляют при температуре около 20°С 0,1 г фенола и 7 мг карбоната калия. После перемешивания в течение 24 ч при температуре около 55°С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении и получают остаток, который очищают флэш-хроматографией с использованием картриджа δΥΕ Ό26 ΜογοΚ δΙ60 25 г, 15-40 мкМ, расход 20 мл/мин, объем жидкости 4,3 мл [элюент: этилацетат/циклогексан (1/3 об.)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают остаток желтого цвета, который взбалтывают с 5 см³ петролейного эфира, затем фильтруют и сушат при пониженном давлении с получением 68 мг 2-фенокси-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в виде твердого вещества бледножелтого цвета, масс-спектроскопия которого следующая: ш/х=252 (М^+.).

c) Метил-Ы-[(фенилимино)метилиден]глицинат может быть получен следующим образом: к 3,17 г метил-Ы-(фенилкарбамоил)глицината, суспендированного в 100 см³ дихлорметана, прибавляют при температуре около 0°С в атмосфере аргона 9,64 г дибромтрифенилфосфина и 6,35 см³ триэтиламина. Оставляют смесь для доведения ее до комнатной температуры. После перемешивания в течение 20 ч при температуре около 20°С реакционную смесь промывают последовательно 50 см³ воды и 50 см³ насыщенного водного раствора гидрокарбоната калия, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении с получением 9,5 г твердого коричневого соединения, который очищают флэш-хроматографией с использованием картриджа ΕνΡ Ό57 Μοπ;1< δΙ60 200 г, 4-630 мкМ, расход 30 мл/мин, объем жидкости 17,5 мл [элюент: этилацетат/циклогексан (1/7 об.)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 1,47 г метил-Ν[(фенилимино)метилиден]глицината в виде масла бледно-желтого цвета, который имеет следующую масс-спектроскопию: т/х=190 (М^+.).

й) Метил-№(фенилкарбамоил)глицинат может быть получен следующим образом: к 2,51 г гидрохлорида метилглицината, суспендированного в 50 см³ дихлорметана, прибавляют при температуре около 20°С в атмосфере аргона 2,39 см³ изоцианатбензола и 3,34 см³ триэтиламина. После перемешивания в течение 5 ч при температуре около 20°С реакционную смесь промывают 50 см³ воды. Водную фазу экстрагируют дважды 50 см³ дихлорметана. Органические фазы объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении с получением остатка, который последовательно промывают 5 раз 50 см³ петролейного эфира и 3 раза 100 см³ смеси [петролейный эфир/диизопропиловый эфир (1/1 об.)]. После сушки при пониженном давлении при температуре около 20°С получают 3,17 г метил-№(фенилкарбамоил)глицината в виде твердого белого соединения со следующей масс-спектроскопией: т/х=208 (М^+.).

- 61 018496

Пример 98.

(5Ζ)-5-[1-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-метокси-3 -фенил-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он.

a) (5Ζ)-5-[1-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-метокси-3-фенил-3,5-дигидро4Н-имидазол-4-он может быть получен согласно примеру 1, если исходят из 34 мг 5-хлор-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида в 4 см³ этанола, 36 мг 2-фенокси-3-фенил-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-она и 0,02 см³ пиперидина. После кипячения с обратным холодильником в течение 5 ч получают 43 мг (5Ζ)-5-[1-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-метокси-3-фенил-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-она в виде твердого вещества бледно-желтого цвета со следующими характеристиками.

Температура плавления: 227,5°С.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 4,18 (с, 3Н); 7,29 (с, 1Н); 7,42 (м, 3Н); 7,52 (т, 1=7,6 Гц, 2Н); 8,31 (ушир.с, 1Н); 8,41 (с, 1Н); 9,18 (ушир.с, 1Н); 12,55 (ушир.м, 1Н).

Масс-спектр: ιη/ζ=352 (М⁺').

b) 2-Метокси-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен следующим образом: к 0,2 г метил-Ы-[(фенилимино)метилиден]глицината (полученного согласно примеру 97), растворенного в 5 см³ метанола, прибавляют при температуре около 20°С 9 мг карбоната калия. После перемешивания в течение 6 ч 30 мин при температуре около 55°С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и получают остаток, который очищают флэш-хроматографией с использованием картриджа δΑΈ Ό26 Μе^ск δΚ0 25 г, 15-40 мкМ, расход 20 мл/мин, объем жидкости 4,3 мл [элюент: этилацетат/циклогексан (1/1 об.)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают желтый остаток, который взбалтывают с 5 см³ петролейного эфира, затем фильтруют и сушат при пониженном давлении с получением 41 мг 2-метокси-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, масс-спектроскопия которого следующая: ιη/ζ=190 (Μ⁺').

Пример 99.

(5Ζ)-5-[1-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3-метил-2-фенокси-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он.

a) (5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3-метил-2-фенокси-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он может быть получен согласно примеру 1, если исходят из 7 4 мг 5-хлор-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-карбальдегида в 7 см³ этанола, 70 мг 3-метил-2-фенокси-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она и 0,038 см³ пиперидина. После кипячения с обратным холодильником в течение 6 ч получают 48 мг (5Ζ)-5[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3-метил-2-фенокси-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в виде твердого вещества бледно-желтого цвета со следующими характеристиками.

Спектр ЯМР '11 при 400 МГц: 3,21 (с, 3Н); 7,19 (с, 1Н); 7,33-7,62 (м, 5Н); 8,12 (с, 1Н); 8,19 (с, 1Н); 8,79 (с, 1Н); 12,45 (ушир.м, 1Н).

Масс-спектр: ιη/ζ=352 (М⁺').

b) 3-Метил-2-фенокси-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он может быть получен следующим образом: к 0,151 г метил-Ы-[(метилимино)метилиден]глицината, растворенного в 5 см³ ацетонитрила, прибавляют при температуре около 20°С 0,1 г фенола и 12 мг карбоната калия. После перемешивания в течение 6,5 ч при температуре около 55°С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и получают остаток, который очищают флэш-хроматографией с использованием картриджа δΑΈ Ό26 Μе^ск δΚ0 25 г, 15-40 мкМ, расход 20 мл/мин, объем жидкости 4,3 мл [элюент: этилацетат/циклогексан (1/1 об.)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают желтый остаток, который взбалтывают с 5 см³ петролейного эфира, затем фильтруют и сушат при пониженном давлении (2,7 кПа) с получением 149 мг 3-метил-2-фенокси-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она в виде твердого вещества белого цвета, масс-спектроскопия которого следующая: ιη/ζ=190 (М⁺').

c) Метил-Ы-[(метилимино)метилиден]глицинат может быть получен следующим образом: к 1,37 г метил-Ы-(метилкарбамоил)глицината, суспендированного в 50 см³ дихлорметана, прибавляют при температуре около 0°С в атмосфере аргона 5,42 г дибромтрифенилфосфина и 3,6 см³ (25,66 ммоль) триэтиламина. Медленно повышают температуру до комнатной. После перемешивания в течение 24 ч при температуре около 20°С реакционную смесь фильтруют несколько раз на фриттированном стекле № 4. Фильтрат обрабатывают 4 раза 25 см³ петролейного эфира и фильтруют каждый раз для максимального удаления оксида трифенилфосфина. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и получают 0,74 г масла желтого цвета, которое очищают хроматографией на 74 г оксида алюминия [Ника тип 507с нейтральный), активированного 4,4 см³ (6%) воды, при атмосферном давлении, объем жидкости 20 мл (элюент: дихлорметан). После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,48 г метил-Ы-[(метилимино)метилиден]глицината в виде масла бледно-желтого цвета, котрый имеет следующую масс-спектроскопию: ιη/ζ=142 (М⁺').

б) Метил-Ы-(метилкарбамоил)глицинат может быть получен следующим образом: к 1,0 г метил-Ν(оксометилиден)глицината, растворенного в 8 см³ тетрагидрофурана, прибавляют при температуре около 20°С в атмосфере аргона 3,9 см³ 2М раствора метиламина в тетрагидрофуране. После перемешивания в течение 4 ч при температуре около 20°С реакционную смесь фильтруют на фриттированном стекле № 4,

- 62 018496 затем фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и получают белый остаток, который взбалтывают 3 раза с 25 см³ петролейного эфира, затем фильтруют, сушат при пониженном давлении (2,7 кПа) и получают 1,37 г метил-Я-(метилкарбамоил)глицината в виде твердого соединения белого цвета со следующей масс-спектроскопией: т/ζ 160 (М⁺').

Пример 100. Фармацевтическая композиция.

Получают таблетки, соответствующие следующей рецептуре:

Продукт примера 10,2 г

Эксципиент для таблетки с конечной массой1 г (детали эксципиента: лактоза, тальк, крахмал, стеарат магния).

Пример 101. Фармацевтическая композиция.

Продукт примера 100,2 г

Соединения 1 и 10 использовались только в качестве примеров фармацевтической композиции, однако такая композиция может быть приготовлена, при желании, с использованием других соединений, описанных в примерах настоящего изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

К¹ обозначает атом водорода, радикал циклоалкил или радикал алкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, причем все эти радикалы необязательно замещены;

К, идентичный или отличающийся от К¹, выбран из значений К¹;

К² обозначает атом водорода, атом галогена или радикал алкил;

К³ обозначает атом водорода, атом галогена, радикал гидроксил или радикал алкил или алкокси;

К⁴ обозначает атом водорода, атом галогена или радикал циано, СЕ₃ или алкил;

К⁵ обозначает атом водорода, атом галогена, радикал гидроксил, циано, ΝΚ⁷Κ⁸, ^ΝΚ⁷Κ⁸, ΝΚ^ΟΚ¹² или радикал циклоалкил, алкил, алкокси, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, причем все последние радикалы необязательно замещены;

К⁶ обозначает атом водорода, атом галогена или радикал ΝΚ⁷Κ⁸, алкил или алкокси;

К⁷ и К⁸ имеют такие значения, при которых либо К⁷ и К⁸, одинаковые или различные, являются такими, когда один из К⁷ и К⁸ обозначает атом водорода или радикал алкил, необязательно замещенный, а другой из К⁷ и К⁸ обозначает атом водорода или радикал циклоалкил, алкил, гетероциклоалкил, гетероарил или арил, причем все эти радикалы необязательно замещены;

либо К⁷ и К⁸ вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют циклический радикал, образованный из 3-7 звеньев, содержащих необязательно один или несколько других гетероатомов, выбранных из О, 8 или Ν, где N необязательно замещен К¹¹, причем этот циклический радикал необязательно замещен;

при этом все радикалы алкил, алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил, а также циклический радикал, который могут образовывать радикалы К⁷ и К⁸ вместе с атомом азота, с которым они соединены, указанные как необязательно замещенные, необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил, циано, нитро, СЕ3, ΝΚ⁹Κ¹⁰, ΝΗ^Κ¹¹, Ν№Ο2Κ^Π, Ν№ΟΝΚ⁹Κ¹⁰, ΝΗ8Ο2Κ¹³, СООН, СОО(алк), СΟNΚ⁹Κ¹⁰, 8Ο2ΝΚ⁹Κ¹⁰, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, галогеналкилтио, алкил, фторалкил, гидроксиалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и фенил, причем эти последние радикалы гетероарил, арил и фенил необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил, ΝΗ₂, ЯН(алк), Я(алк)₂, алкил, гидроксиалкил и алкокси;

К⁹ и К¹⁰ имеют такие значения, при которых либо К⁹ и К¹⁰, одинаковые или различные, являются такими, когда один из К⁹ и К¹⁰ обозначает атом

- 63 018496 водорода или радикал алкил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил и алкокси, а другой из К⁹ и К¹⁰ обозначает атом водорода или радикал циклоалкил, алкил, гетероциклоалкил, гетероарил или арил, причем все эти радикалы необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил, ΝΗ₂, №Н(алк), Малк)_;, алкил, гидроксиалкил и алкокси;

либо К⁹ и К¹⁰ вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют циклический радикал, образованный из 3-7 звеньев, необязательно содержащих один или несколько других гетероатомов, выбранных из О, δ или Ν, где Ν необязательно замещен К¹², причем этот циклический радикал необязательно замещен одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил, ΝΗ₂, ХН(алк), Малк)₂, алкил, гидроксиалкил и алкокси;

К¹¹ и К¹², одинаковые или различные, обозначают атом водорода или радикал алкил либо фенил, необязательно замещенные одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил и алкокси, причем радикал фенил необязательно замещен одним или несколькими алкильными радикалами;

К¹³ обозначает радикал алкил или фенил, необязательно замещенные одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил и алкокси, причем радикал фенил необязательно замещен одним или несколькими алкильными радикалами;

при этом радикал алкил или алк, указанные выше, означают радикалы, прямые и разветвленные, содержащие не более 12 атомов углерода;

при этом радикал алкокси, указанный выше, означает прямые и разветвленные радикалы, содержащие не более 12 атомов углерода;

при этом атом галогена, указанный выше, означает атомы хлора, брома, йода или фтора;

при этом радикал циклоалкил, указанный выше, означает карбоциклический насыщенный радикал, содержащий 3-10 атомов углерода;

при этом радикал гетероциклоалкил, указанный выше, означает карбоциклический моноциклический или бициклический радикал, прерываемый одним или несколькими гетероатомами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов кислорода, атома азота или серы;

при этом арил и гетероарил означают ненасыщенные или частично ненасыщенные радикалы, соответственно карбоциклические и гетероциклические моноциклические или бициклические радикалы, содержащие не более 12 звеньев, которые необязательно могут содержать звено -С(О), причем гетероциклические радикалы содержат один или несколько гетероатомов, одинаковых или различных, выбираемых из О, Ν или δ, причем Ν необязательно замещен;

за исключением соединений формулы (I), в которых выполнены все указанные ниже условия:

К² обозначает водород;

К³ обозначает водород или алкил;

Х-Υ обозначает Ν=^ΝΚ⁷Κ⁸, Ν=ί.’-δΚ. или Ы=СК, в которых X обозначает Ν, а Υ обозначает =СΝΚ⁷Κ⁸, =С^К или =СК, где К обозначает арил или гетероарил;

К¹ обозначает Н или алк;

К⁴, К⁵ и К⁶ имеют такие значения, при которых два из них обозначают Н, а один обозначает водород, ΝΗ₂ или ХН(алк);

причем упомянутые выше соединения формулы (I) находятся во всех возможных таутомерных и изомерных формах (рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных), а также аддитивные соли упомянутых соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
2. Соединения формулы (I) по п.1, в которой

К¹ обозначает атом водорода или радикал алкил, причем эти радикалы необязательно замещены так, как указано в п.1 или в любом другом пункте;

К⁵ обозначает атом галогена, радикал гидроксил, циано, ΝΕΑ⁸, СР₃ или радикал циклоалкил, алкил, алкокси, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, причем эти последние радикалы определены, как указано в п.1, и необязательно замещены так, как указано в п.1 или в любом другом пункте;

остальные радикалы К², К³, К⁴, К⁶ и Х-Υ имеют значения, указанные в п.1 или в любом другом пункте;

причем упомянутые выше соединения формулы (I) находятся во всех возможных таутомерных и изомерных формах (рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных), а также аддитивные соли упомянутых выше соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
3. Соединения формулы (I) по п.1, в которой

К² обозначает атом водорода;

К⁵ обозначает атом галогена, радикал гидроксил, циано, νΑη⁸, СР₃ или радикал циклоалкил, алкил, алкокси, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, причем эти последние радикалы определены, как указано в п.1, и необязательно замещены так, как указано в п.1 или в любом другом пункте;

- 64 018496 остальные радикалы К¹, К³, К⁴, К⁶ и Х-Υ имеют значения, указанные в п.1 или в любом другом пункте;

причем упомянутые выше соединения формулы (I) находятся во всех возможных таутомерных и изомерных формах (рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных), а также аддитивные соли упомянутых выше соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
4. Соединения формулы (I) по п.1, в которой

К³ обозначает атом водорода;

К⁵ обозначает атом галогена, радикал гидроксил, циано, или радикал циклоалкил, алкил, алкокси, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, причем эти последние радикалы определены, как указано в п.1, и необязательно замещены так, как указано в п.1 или в любом другом пункте;

остальные радикалы К², К³, К⁴, К⁶ и Х-Υ имеют значения, указанные в п.1 или в любом другом пункте;

причем упомянутые выше соединения формулы (I) находятся во всех возможных таутомерных и изомерных формах (рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных), а также аддитивные соли упомянутых выше соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
5. Соединения формулы (I) по п.1, в которой

Х-Υ обозначает 1МН-С(8), Ν СДК К⁸ или Ν==С-К;

К¹ обозначает атом водорода, радикал циклоалкил или радикал алкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, причем все эти радикалы определены, как указано в п.1, и необязательно замещены согласно п.1 или любому из других пунктов;

К, идентичный или отличающийся от К¹, выбирают из значений К¹, описанных в п.1, как указано в п.1 или любом другом пункте, за исключением арила и гетероарила;

остальные радикалы К², К³, К⁴, К⁵ и К⁶ имеют значения, описанные в п.1 или в любом другом пункте;

причем упомянутые выше соединения формулы (I) находятся во всех возможных таутомерных и изомерных формах (рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных), а также аддитивные соли упомянутых выше соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
6. Соединения формулы (I) по п.1, в которой

Х-Υ обозначает 1МН-С(8), К=С-МК⁷К⁸, Ы=С-8К, Ν С-К или Ν^-Ο^

К¹ обозначает атом водорода, радикал циклоалкил или радикал алкил, гетероциклоалкил, фенил или гетероарил, причем эти последние радикалы необязательно замещены;

К, идентичный или отличающийся от К¹, выбран из значений К¹;

К² обозначает атом водорода, атом галогена или радикал алкил;

К³ обозначает атом водорода, атом галогена, радикал гидроксил или радикал алкил или алкокси;

К⁴ обозначает атом водорода, атом галогена или радикал циано, СР₃ или алкил;

К⁵ обозначает атом водорода, атом галогена, радикал гидроксил, циано, ΝΟ^8:, ΓΟΝΕ⁷^, Ν^ΟΟΒ¹² или радикал циклоалкил, алкил, алкокси, гетероциклоалкил, фенил или гетероарил, причем эти последние радикалы необязательно замещены;

К⁶ обозначает атом водорода, атом галогена или радикал Ν^Ρ⁸, алкил или алкокси;

К⁷ и К⁸ имеют такие значения, при которых либо К⁷ и К⁸, одинаковые или различные, являются такими, когда один из К⁷ и К⁸ обозначает атом водорода или радикал алкил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил и алкокси, а другой из К⁷ и К⁸ обозначает атом водорода или радикал циклоалкил, алкил, гетероциклоалкил, гетероарил или фенил, причем все эти радикалы необязательно замещены;

либо К⁷ и К⁸ вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют циклический радикал, образованный из 3-7 звеньев, содержащих необязательно один или несколько других гетероатомов, выбранных из О, 8 или Ν, где Ν необязательно замещен К¹¹, причем этот циклический радикал необязательно замещен;

при этом все радикалы алкил, алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил, а также циклический радикал, который могут образовывать радикалы К⁷ и К⁸ вместе с атомом азота, с которым они соединены, указанные как необязательно замещенные, необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил, циано, нитро, СР3, Ν^Λ¹⁰, ^^^, ΝΊ^Ο®' \ СООН, СΟΟ(алк), СΟNК⁹К¹⁰, 8Ο2NК⁹К¹⁰, алкокси, галогеналкокси, алкил, фторалкил, гидроксиалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и фенил, причем последние радикалы гетероарил и фенил необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил, ПН₂, ПН(алк), Ы(алк)₂, алкил, гидроксиалкил и алкокси;

К⁹ и К¹⁰ имею такие значения, при которых

- 65 018496 либо Я⁹ и Я¹⁰, одинаковые или различные, являются такими, когда один из Я⁹ и Я¹⁰ обозначает атом водорода или радикал алкил, а другой из Я⁹ и Я¹⁰ обозначает атом водорода или радикал алкил, фенил или фенилалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил, ΝΉ₂, №Н(алк), Ы(алк)₂, алкил, гидроксиалкил и алкокси;

либо Я⁹ и Я¹⁰ образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, радикал пирролидинил, морфолинил, пиперидил, азепинил или пиперазинил, необязательно замещенный радикалом алкил или фенил, который необязательно замещен одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов алкил, гидроксил, ΝΉ₂, NН(алк), Малк)₂. алкил, гидроксиалкил и алкокси;

Я¹¹ и Я¹², одинаковые или различные, обозначают атом водорода или радикал алкил либо фенил;

Я¹³ обозначает радикал алкил или фенил;

при этом циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил определены, как указано в п.1;

при этом все радикалы алкил (алк) и алкокси, описанные выше, являются прямыми или разветвленными, содержащими не более 6 атомов углерода;

причем упомянутые выше соединения формулы (I) находятся во всех возможных таутомерных и изомерных формах (рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных), а также аддитивные соли упомянутых выше соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
7. Соединения формулы (I) по любому из других пунктов, в которой

Х-Υ обозначает 1МН-С(8), Ы=С^⁷Я⁸, Ν=ϋ-8^ Ы=С-Я или №С-ОЯ;

Я¹ обозначает атом водорода, радикал алкил или фенил, необязательно замещенные;

Я обозначает атом водорода, радикал циклоалкил, радикал алкил, гетероциклоалкил, фенил или гетероарил, причем все эти радикалы необязательно замещены;

Я² обозначает атом водорода, атом галогена или радикал алкил;

Я³ обозначает атом водорода, атом галогена, радикал гидроксил или радикал алкил;

Я⁴ обозначает атом водорода, атом галогена или радикал алкил;

Я⁵ обозначает атом водорода, атом галогена, радикал гидроксил, циано, ΝΚ/Κ⁸, алкил, алкокси, гетероциклоалкил, фенил или гетероарил, причем эти последние радикалы, а также фенильный остаток в радикалах NН(фенил) и МН(фенилалкил) необязательно замещены;

Я⁶ обозначает атом водорода, атом галогена или радикал ΝΉ₂, МН(алк), К(алк)₂, алкил или алкокси;

Я⁷ и Я⁸ имеют такие значения, при которых либо Я⁷ и Я⁸, одинаковые или различные, являются такими, когда один из Я⁷ и Я⁸ обозначает атом водорода или радикал алкил, а другой из Я⁷ и Я⁸ означает атом водорода или радикал алкил или циклоалкил, необязательно замещенные;

либо Я⁷ и Я⁸ вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют циклический радикал, выбираемый из радикалов азетидил, пиперидил, азепанил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиперазинил, необязательно замещенный на одном или другом атоме азота радикалом алкил или фенил, которые необязательно замещены; и гомопиперазинил, причем эти радикалы необязательно замещены;

при этом все радикалы алкил, алкокси, гетероциклоалкил, гетероарил и фенил, а также циклический радикал, который могут образовывать радикалы Я⁷ и Я⁹ вместе с атомом азота, с которым они соединены, указанные как необязательно замещенные, необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил, ΝΉ₂, МН(алк), Ы(алк)₂, МН(фенил), МН(фенилалк), алкил, СР₃, алкокси, ОСР₃, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и фенил, причем последние радикалы гетероарил и фенил, а также фенильный остаток в радикалах №Н(фенил) и МН(фенилалкил) необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил, ΝΉ₂, МН(алк), Ы(алк)₂, алкил, гидроксиалкил и алкокси;

при этом циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил определены, как указано в п.1;

все вышеуказанные радикалы алкил (алк) и алкокси являются прямыми или разветвленными, содержащими не более 6 атомов углерода;

причем указанные соединения формулы (I) находятся во всех возможных таутомерных и изомерных формах (рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных), а также аддитивные соли указанных соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
8. Соединения формулы (I) по любому из других пунктов, в которой

Х-Υ обозначает ΝΉ-^δ), Ν С-ХЯ ΙΑ Ν==С-8Я, Ν==С-Я или Ν С-ОЯ;

Я¹ обозначает атом водорода, радикал алкил или фенил, необязательно замещенные;

Я, идентичный или отличающийся от Я¹, выбран из значений Я¹;

Я² обозначает атом водорода, атом галогена или радикал алкил;

Я³ обозначает атом водорода, атом галогена, радикал гидроксил или радикал алкил;

- 66 018496

К⁴ обозначает атом водорода, атом галогена или радикал алкил;

К⁵ обозначает атом водорода, атом галогена, радикал гидроксил, радикал ЫН₂, ЫН(алк), Ы(алк)₂, ЫК⁷К⁸, ЫН(фенил), ЫН(фенилалкил) или радикал алкил, гетероциклоалкил, алкокси, фенил или гетероарил, причем эти последние радикалы, а также фенильный остаток в радикалах ЫН(фенил) и ЫН(фенилалкил) необязательно замещены;

К⁶ обозначает атом водорода, атом галогена или радикал ЫН₂, ЫН(алк), Ы(алк)₂, алкил или алкокси;

К⁷ и К⁸ имеют такие значения, при которых либо К⁷ и К⁸, одинаковые или различные, являются такими, когда один из К⁷ и К⁸ обозначает атом водорода или радикал алкил, а другой из К⁷ и К⁸ означает атом водорода или радикал алкил или циклоалкил, необязательно замещенный;

либо К⁷ и К⁸ вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют циклический радикал, содержащий 4-6 звеньев, выбираемый из азетидила, пиперидила, морфолинила, тиоморфолинила, пирролидинила, имидазолидинила, пиперазинила и гомопиперазинила, причем эти радикалы необязательно замещены;

при этом все радикалы алкил, алкокси, гетероарил и фенил, а также циклический радикал, который могут образовывать радикалы К⁷ и К⁸ вместе с атомом азота, с которым они соединены, указанные как необязательно замещенные, необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил, ЫН₂, ЫН(алк), Ы(алк)₂, ЫН(фенил), ЫН(фенилалк), алкил, СР₃, алкокси, ОСР₃, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и фенил, причем эти последние радикалы гетероарил и фенил, а также фенильный остаток в радикалах ЫН(фенил) и ЫН(фенилалкил) необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил, ЫН₂, ЫН(алк), Ы(алк)₂, алкил, гидроксиалкил и алкокси;

при этом радикал циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил определены, как указано в п.1;

все вышеуказанные радикалы алкил (алк) и алкокси являются прямыми или разветвленными, содержащими не более 6 атомов углерода;

причем упомянутые выше соединения формулы (I) находятся во всех возможных таутомерных и изомерных формах (рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных), а также аддитивные соли упомянутых выше соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
9. Соединения формулы (I) по любому из других пунктов, в которой радикалы Х-Υ, К², К³, К⁴ и К⁶ имеют значения, указанные в любом из других пунктов;

К¹ обозначает атом водорода или радикал алкил, необязательно замещенный;

К⁵ обозначает атом водорода, атом галогена, радикал гидроксил, СР₃, ЫН₂, ЫН(алк), Ы(алк)₂ или радикал алкил, алкокси или фенил, необязательно замещенные;

при этом радикал алкил, который может представлять К¹, или радикал алкил, алкокси или фенил, которые может представлять К⁵, необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил, ЫН(алк), Ы(алк)₂, алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и фенил, причем эти последние радикалы гетероарил и фенил необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил, ЫН₂, ЫН(алк), Ы(алк)₂, алкил, гидроксиалкил и алкокси;

К⁷ и К⁸ являются такими, при которых либо К⁷ и К⁸, одинаковые или различные, являются такими, когда один из К⁷ и К⁸ обозначает атом водорода или радикал алкил, а другой из К⁷ и К⁸ обозначает атом водорода, радикал алкил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена, радикалов гидроксил, ЫН₂, ЫН(алк), Ы(алк)₂, ЫН(фенил), ЫН(фенилалк), алкокси, ОСР₃, циклоалкил и радикалов пирролидинил, пиперазинил, пиперидил, морфолинил и фенил, причем все эти последние циклические радикалы, а также фенильный остаток в радикале фенилалкил необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил, ЫН₂, ЫН(алк), Ы(алк)₂, алкокси, алкил и гидроксиалкил;

либо К⁷ и К⁸ вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют радикал, выбираемый предпочтительно из радикалов пиперидил; морфолинил и радикалов пирролидинил; пиперазинил и гомопиперазинил, необязательно замещенных одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из радикалов алкил и фенил, которые необязательно замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил, ЫН₂, ЫН(алк), Ы(алк)₂, алкокси и циклоалкил;

при этом циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил определены, как указано в п.1;

при этом все вышеуказанные радикалы алкил (алк) и алкокси являются прямыми или разветвленными, содержащими не более 6 атомов углерода;

причем упомянутые выше соединения формулы (I) находятся во всех возможных таутомерных и изомерных формах (рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных),

- 67 018496 а также аддитивные соли упомянутых выше соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
10. Соединения формулы (I) по любому из предыдущих пунктов, в которой

Х-Υ обозначает 1ХН-С(8), Ы=С^⁷К⁸ или №С-К;

К⁷, К⁸ и К выбирают из всех значений, указанных в любом из других пунктов для радикалов К⁷, К⁸ и К;

остальные радикалы К¹, К², К³, К⁴, К⁵ и К⁶ упомянутых выше соединений формулы (I) выбирают из всех значений, описанных в любом из других пунктов соответственно для К¹, К², К³, К⁴, К⁵ и К⁶;

причем упомянутые выше соединения формулы (I) находятся во всех возможных таутомерных и изомерных формах (рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных), а также аддитивные соли упомянутых выше соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
11. Соединения формулы (I) по любому из предыдущих пунктов, в которой

Х-Υ обозначает 1ХН-С(8), Ν С-ХК 1К или №С-К;

К¹ обозначает атом водорода или радикал алкил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов Малк)₂ и алкокси;

К, идентичный или отличающийся от К¹, выбран из значений К¹;

К² обозначает атом водорода, атом галогена или радикал алкил;

К³ обозначает атом водорода или радикал алкил;

К⁴ обозначает атом водорода или атом галогена;

К⁵ обозначает атом водорода, атом галогена или радикал гидроксил, ΝΗ₂, ЯН(алк), К(алк)₂, алкил, алкокси или фенил, причем радикал алкил необязательно замещен радикалом алкокси, Ы(алк)₂ или гетероциклоалкилом, а радикал фенил необязательно замещен одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и радикалов гидроксил, ΝΗ₂, ХН(алк), Ы(алк)₂, алкил и алкокси;

К⁶ обозначает атом водорода, атом галогена или радикал алкил;

К⁷ и К⁸ являются такими, при которых либо К⁷ и К⁸, одинаковые или различные, являются такими, когда один из К⁷ и К⁸ обозначает атом водорода или радикал алкил, а другой из К⁷ и К⁸ обозначает радикал алкил, необязательно замещенный радикалом циклоалкил;

либо К⁷ и К⁸ вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют радикал пирролидинил, морфолинил, пиперидил или пиперазинил, необязательно замещенный радикалом алкил;

при этом радикал циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил определены, как указано в п.1;

все вышеуказанные радикалы алкил (алк) и алкокси являются прямыми или разветвленными, содержащими не более 6 атомов углерода;

причем упомянутые выше соединения формулы (I) находятся во всех возможных таутомерных и изомерных формах (рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных), а также аддитивные соли упомянутых выше соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
12. Соединения формулы (I) по любому из предыдущих пунктов, в которой

Х-Υ обозначает ΝΗ-Ο’(8) или Ы=С-Мк⁷К⁸;

К¹ и К², одинаковые или различные, обозначают атом водорода или радикал алкил;

К³ обозначает атом водорода;

К⁴, К⁵ и К⁶, одинаковые или различные, обозначают атом водорода или атом галогена;

К⁷ и К⁸ имеют значения, указанные в любом из пп.1-4;

при этом все вышеуказанные радикалы алкил (алк) являются прямыми или разветвленными, содержащими не более 6 атомов углерода;

при этом радикал циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил определены, как указано в п.1; причем упомянутые выше соединения формулы (I) находятся во всех возможных таутомерных и изомерных формах (рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных), а также аддитивные соли упомянутых выше соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
13. Соединения формулы (I), описанной в любом из других пунктов, соответствующие следующим наименованиям:

(5Ζ)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилен)-2-тиоксоимидазолидин-4-он;

(5Ζ)-5-[(5 -хлор-1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-3 -ил)метилен] -2-тиоксоимидазолидин-4 -он;

(5Ζ)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилен)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он;

(5Ζ)-5-[(5 -хлор-1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-3 -ил)метилен] -2-[(циклопропилметил)амино] -3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он;

(5Ζ)-5-[(6-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен]-2-[(циклопропилметил)амино]-3,5

- 68 018496 дигидро-4Н-имидазол-4-он;

(5Ζ)-2-[(циклопропилметил)амино]-3-метил-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилен)-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он;

(5Ζ)-2-бутил-5-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -илметилен)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он;

(5Ζ)-2-азепан-1 -ил-5-[(5-хлор-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)метилиден] -3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он;

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-пиперидин-1-ил-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он;

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-[метил(2-метилпропил)амино]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он;

(5Ζ)-5-[(5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-[(циклопропилметил)амино]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он;

(5Ζ)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-[(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он;

(5Ζ)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-[(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он;

(5Ζ)-2-азепан-1 -ил-5-[(5-фтор-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)метилиден] -3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он;

3-[^)-{2-[(циклопропилметил)амино]-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-имидазол-4-илиден}метил]-1Нпирроло [2,3-Ь]пиридин-5 -карбонитрил;

(5Ζ)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-[(5-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он;

(5Ζ)-2-[(циклопропилметил)амино]-5-{[5-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил] метилиден} -3,5 -дигидро-4Н-имидазол-4 -о н;

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-(метилсульфанил)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он;

(5Ζ)-2-бутил-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4он;

(5Ζ)-2-(3-метилбутил)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4он;

(5Ζ)-2-циклогексил-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он; (5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3-метил-2-(теΊрагидро-2Н-пиран-4-ил)3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-он;

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3-метил-2-(2-метилпропил)-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он;

(5Ζ)-2-(циклопропилметил)-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он;

(5Ζ)-2-(1-метилэтил)-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметилиден)-3,5-дигидро-4Нимидазол-4-он;

(5Ζ)-2-[бензил(метил)амино]-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-3,5-дигидро4Н-имидазол-4-он;

(5Ζ)-5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилиден]-2-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]-3,5дигидро-4Н-имидазол-4-он;

причем упомянутые выше соединения формулы (I) находятся во всех возможных таутомерных и изомерных формах (рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных), а также аддитивные соли упомянутых выше соединений формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
14. Применение соединения формулы (I), описанного в любом из пп.1-13, а также аддитивных солей соединений формулы (I) с фармацевтически приемлемыми минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями в качестве лекарственных средств.
15. Применение соединений формулы (I), описанной в п.13, а также аддитивных солей соединений формулы (I) с фармацевтически приемлемыми минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями в качестве лекарственных средств.
16. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного начала по меньшей мере одно из соединений формулы (I), описанных в пп.14 и 15, или фармацевтически приемлемую соль этого соединения либо пролекарство этого соединения и фармацевтически приемлемый носитель.
17. Применение продукта(ов) формулы (I), описанного(ых) в любом из пп.1-13, или фармацевтически приемлемых солей этих соединений или пролекарств для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования активности протеинкиназы.
18. Применение по п. 17, в котором протеинкиназой является киназа СЭС7.
19. Применение по любому из предыдущих пунктов, в котором протеинкиназа находится в клеточной культуре.

- 69 018496
20. Применение по любому из предыдущих пунктов, в котором протеинкиназа находится в организме млекопитающего.
21. Применение соединения формулы (I), описанного в любом из пп.1-13, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики заболевания, выбранного из следующей группы: нарушения пролиферации кровеносных сосудов, фиброзные нарушения, нарушения пролиферации мезангиальных клеток, нарушения метаболизма, аллергические заболевания, астма, тромбозы, заболевания нервной системы, ретинопатии, псориаз, ревматоидный артрит, диабет, мышечная дегенерация и раки.
22. Применение соединения формулы (I), описанного в любом из пп.1-13, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики заболевания, выбранного из следующей группы: нарушения пролиферации мезангиальных клеток, псориаз, ревматоидный артрит, диабет, мышечная дегенерация и рак.
23. Применение соединения формулы (I), описанного в любом из пп.1-13, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения рака.
24. Применение по п.23, предназначенное для лечения твердых опухолей.
25. Применение по п.23 или 24, предназначенное для лечения раков, резистентных к цитотоксическим агентам.
26. Применение по любому из пп.23-25, предназначенное для лечения рака молочной железы, желудка, яичников, толстой кишки, легких, головного мозга, гортани, лимфатической системы, мочеполовых путей, включая мочевой пузырь и простату, рака костей и поджелудочной железы.
27. Применение по любому из пп.23-25, предназначенное для лечения рака молочных желез, толстой кишки или легких.
28. Применение соединения формулы (I), описанного в любом из пп.1-13, для получения лекарственных средств, предназначенных для химиотерапии рака.
29. Применение соединения формулы (I), описанного в любом из пп.1-13, для получения лекарственных средств, предназначенных для химиотерапии рака как таковой или в сочетании с другими методами лечения.
30. Применение соединений формулы (I), описанных в любом из пп.1-13, в качестве ингибиторов СОС7.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2