EA023173B1 - Ингибиторы киназы и способ лечения злокачественной опухоли с их помощью - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к соединению, представленному следующей структурной формулой, и его фармацевтически приемлемым солям:Указанные соединения являются ингибиторами polo-подобных киназ 4 (PLK4) и Aurora киназ и могут быть использованы для лечения злокачественной опухоли.

Description

Указанные соединения являются ингибиторами ро1о-подобных киназ 4 (РЬК4) и Ашота киназ и могут быть использованы для лечения злокачественной опухоли.

Ссылка на родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительных заявок на выдачу патента США № 61/321332, поданной 6 апреля 2010 года и, № 61/321329, поданной 6 апреля 2010 года. По настоящей заявке также испрашивается приоритет на основании международной заявки № РСТ/СА2010/000518, поданной 6 апреля 2010 года. Все содержание этих трех заявок включено в настоящий документ посредством ссылки.

Уровень техники

Протеинкиназы были объектом широкомасштабных исследований в ходе поиска новых терапевтических средств при разнообразных заболеваниях, например злокачественных опухолях. Известно, что протеинкиназы опосредуют внутриклеточную передачу сигналов путем осуществления переноса фосфорила с нуклеозидтрифосфата на белок-акцептор, т.е. участвуют в пути передачи сигнала. Существует ряд киназ и путей, посредством которых внеклеточные и другие стимулы вызывают возникновение разнообразных клеточных ответов внутри клетки.

Семейство серин/треониновых ро1о-подобных киназ (РЬК) содержит по меньшей мере четыре известных члена: РЬК1, РЬК2 (также известную как 8пк), РЬК3 (также известную как Рик или Ргк) и РЬК4 (также известную как 8ак). РЬК4 является наименее изученным и наиболее отличающимся членом семейства РЬК. Ν-концевой каталитический домен РЬК4 характеризуется субстратной специфичностью, отличающейся от таковой РЬК1-3. РЬК4 также характеризуется отличающимся С-концом, содержащим лишь единственную последовательность ро1о-Ьох, а не тандемные последовательности РВ, как у РЬК1-3, которая, видимо, действует, скорее, как домен гомодимеризации, нежели как домен локализации (Ьо^егу е! а1., (2005) Опсодепе 24: 248-259).

Известно, что РЬК4 вовлечена в контроль вхождения в митоз и выхода из него и является регулятором удвоения центросомы (НаЬебапск е! а1. №!иге Се11 Вю1оду 7: 1140-1146, 2005). Содержание транскриптов РЬК4 возрастает от 8- к М-фазе, и белок убиквитинилируется и разрушается комплексом, стимулирующим анафазу, (АРС) (Нибкоп е! а1. Сигг. Вю1. 11: 441-446, 2001; Робе е! а1. Мо1. Се11. Вю1. 16: 4665-4672, 1996). РЬК4 необходима для протекания конечных стадий митоза (Робе е! а1. РNА8. 91: 63886392, 1994; Нибкоп е! а1. Сигг. Вю1. 11: 441-446, 2001), выживания клетки и постгаструляционного эмбрионального развития (Нибкоп е! а1. Сигг. Вю1. 11: 441-446, 2001). Нокаутные по РЬК4 мыши имели эмбриональную леталь (Е7.5) с заметным увеличением количества митотических и апоптотических клеток (Нибкоп е! а1. Сигг. Вю1. 11: 441-446, 2001). РЬК4 транскрипционно репрессируется р53 (Ы е! а1. №ор1аК1а 7: 312-323, 2005). Эта репрессия, вероятно, опосредована рекрутингом гистондезацетилазных репрессоров (НЭАС), и репрессия, очевидно, участвует в индуцируемом р53 апоптозе (Ы е! а1. №ор1аыа 7: 312323, 2005).

Сообщалось, что РЬК4 избыточно экспрессируется в колоректальных опухолях при слабой экспрессии в прилегающей нормальной слизистой кишечника (МастЛНап е! а1. Апп. 8игд. Опсо1. 8: 729-740, 2001). К тому же сообщалось, что мРНК РЬК4 избыточно экспрессируется в некоторых линиях опухолевых клеток (НЛокЫ е! а1., заявка на выдачу патента США № 2003/0027756). Кроме того, заявители описали избыточную экспрессию РЬК4 в базальноподобных опухолях в совместно рассматриваемой предварительной заявке на выдачу патента США № 61003825, поданной 20 ноября 2007 года (полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

Сообщалось, что РЬК4 избыточно экспрессируется в колоректальных опухолях при слабой экспрессии в прилегающей нормальной слизистой кишечника (МастЛНап е! а1. Апп. 8игд. Опсо1. 8: 729-740, 2001). К тому же сообщалось, что мРНК РЬК4 избыточно экспрессируется в некоторых линиях опухолевых клеток (НЛокЫ е! а1., заявка на выдачу патента США № 2003/0027756). Кроме того, заявители описали избыточную экспрессию РЬК4 в базальноподобных опухолях в совместно рассматриваемой предварительной заявке на выдачу патента США №61003825, поданной 20 ноября 2007 года (полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

Онкобелки Е7 вируса папилломы человека (НРУ-16) избыточно экспрессируются при НРУассоциированном аногенитальном и ротоглоточном раке. Онкобелок Е7 запускает чрезмерную дупликацию центросомы через путь, который включает одновременное образование множества дочерних центриолей на единичных материнских. Онкобелок Е7 НРУ-16 применяли в качестве инструмента для анализа аномального биогенеза центриолей, и имеются некоторые доказательства ключевой роли РЬК4 в этом процессе (Эиепктд е! а1 ЕпуЛоп. Мо1. Ми!адеп. 50: 741-747, 2009). К тому же повышенный уровень транскрипции РЬК4 обнаружен в кератиноцитах, устойчиво экспрессирующих Е7 НРУ-16. Было обнаружено, что способность Е7 НРУ-16 положительно регулировать транскрипцию мРНК РЬК4 зависит от его способности разрушать ретинобластомный белок (рКЬ), что позволяет предположить роль опосредованной Е2Р генной транскрипции в дерегуляции РЬК4 (Ког/еше\укк1 е! а1, ААСК МееНпд, \Уак1ипд1оп. 2010, АЬкН. 5354). Эти результаты позволяют идентифицировать РЬК4 как мишень для ингибирования низкомолекулярным соединением для предотвращения центриольных аномалий, ошибок при митозе и злокачественной прогрессии НРУ-ассоциированных злокачественных опухолей.

Следовательно, средства, которые ингибируют протеинкиназу, в частности РЬК4, обладают потенциалом для лечения злокачественных опухолей. Существует потребность в дополнительных средствах,

- 1 023173 которые могут действовать как ингибиторы протеинкиназы, в частности ингибиторы РЬК4.

Сущность изобретения

Заявителями было открыто, что определенные спироциклопропилиндолиноновые соединения являются сильными ингибиторами киназ, таких как ро1о-подобные киназы 4 (РЬК4) и киназы Аигога (см. пример В и Р). Заявителями также было открыто, что эти спироциклопропилиндолиноновые соединения обладают сильной противораковой активностью (см. пример 1) и проявляют антиангиогенную активность (пример К). На основании этих открытий в настоящем документе раскрыты спироциклопропилиндолиноновые соединения, их фармацевтические композиции и способы лечения злокачественной опухоли спироциклопропилиндолиноновыми соединениями.

Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению, представленному структурной формулой

или его фармацевтически приемлемой соли, где

К^а представляет собой -Р, метокси, метил или этил;

К⁴ представляет собой Н или метил; и

К⁶ представляет собой -СН=СН-(необязательно замещенный фенил); где фенил в -СН=СН-(фенил) является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, (СН₂)_0-з Ν-пиперидинила, (СН₂)_0-3 Ν-морфолинила, (СН₂)_0-3 Νпирролидинила, (СН₂)_0-3 Ν-пиперазинила и -(СН₂)_0-3 Ν-оксазепанила, где Ν-пиперазинил необязательно Ν'-замещен С_!-6 алкилом.

В одном частном варианте изобретения соединение представляет собой соединение, характеризующееся следующей структурной формулой:

или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом частном варианате соединение представлено следующими структурными формулами:

или их фармацевтически приемлемыми солями.

В следующем варианте изобретение относится к фармацевтической композиции для ингибирования ро1о-подобных киназ 4 (РЬК4) и Литота киназ, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и любое из вышеперечисленных соединений или фармацевтически приемлемую соль любого из указанных соединений.

Изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего злокачественной опухолью, включающему введение эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

При этом злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из злокачественной опухоли легкого, злокачественной опухоли молочной железы, злокачественной опухоли толстой кишки, злокачественной опухоли мозга, нейробластомы, злокачественной опухоли предстательной железы, меланомы, полиморфной глиобластомы, злокачественной опухоли яичников, лимфомы, лейкоза, меланомы, саркомы, паранеоплазии, остеосаркомы, герминомы, глиомы и мезотелиомы.

Краткое описание чертежей

На фигуре проиллюстрирован антиангиогенный эффект соединений А23.

Подробное описание изобретения

Конкретные примеры соединений согласно настоящему изобретению включают в себя соединения, представленные в примерах ниже, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли.

В описанных в настоящем документе структурных формулах, если атом(ы) водород показан(ы) в конкретном(ых) положении(ях) ароматического(их) кольца(колец) структурной(ых) формулы(формул), в этим(этих) конкретном(ых) положении(ях) замещения не допускаются.

Таутомерные формы существуют, если соединение представляет собой смесь двух или нескольких структурно несовпадающих соединений, которые приходят быстро в равновесие. Определенные соединения согласно настоящему изобретению существуют в таутомерных формах. Например, следующее соединение, которое охватывается структурной формулой (I), включает в себя, по меньшей мере, следующие таутомерные формы:

Следует понимать, что, если одна таутомерная форма соединения представлена по названию или структуре, включены все таутомерные формы соединения. Соединения согласно настоящему изобретению содержат по меньшей мере два хиральных центра и циклопропан и, следовательно, существуют в качестве стереоизомеров, например изомеров циклопропанового типа (т.е. цис/транс изомеры), энантиомеров и/или диастереомеров. Если соединения согласно настоящему изобретению показаны или названы без указания стереохимии, следует понимать, что охватываются обе стереомерно чистые формы (например чистая цис или чистая транс, энантиомерно чистая или диастереомерно чистая) и стереоизомерные смеси. Например, соединения, представленные структурной формулой (I), содержат цис и транс изо-

Кольцо А и кольцо В представляют собой цис-изомер; и

- 3 023173

Кольцо А и кольцо В представляют собой транс-изомер.

Формулировка кольцо А и кольцо В представляет собой цис-изомер означает, что и кольцо А, и кольцо В находятся на одной стороне циклопропана, тогда как формулировка кольцо А и кольцо В представляет собой транс-изомер означает, что кольцо А и кольцо В находятся на различных сторонах циклопропана. Стереоизомеры цис/транс модификации также называются геометрические изомеры. Соответственно, соединения согласно настоящему изобретению, показанные структурной формулой (I), включают чистый цис-изомер, чистый транс-изомер и их смеси, включая цис/транс смеси, обогащенные цис-геометрическим изомером, и цис/транс смеси, обогащенные транс-геометрическим изомером. Например, на структурной формуле (II) изображено цис взаимодействие между кольцом А и В. Также следует понимать, что и цис-, и транс-формы структурных формул (I) по отношению к кольцам А и В охватываются в пределах настоящего изобретения.

Если геометрический изомер представлен по названию или структуре, следует понимать, что геометрическая изомерная чистота названного или показанного геометрического изомера, по меньшей мере, равна 60, 70, 80, 90, 99 или 99,9 мас.% чистоты. Геометрическая изомерная чистота определена путем разделения массы названного показанного геометрического изомера в смеси на общую массу обоих геометрических изомеров в смеси.

Рацемическая смесь представляет собой 50% одного энантиомера и 50% его соответствующего энантиомера. Настоящее изобретение охватывает все энантиомерно чистые, энантиомерно обогащенные, диастереомерно чистые, диастереомерно обогащенные и рацемические смеси, и диастереомерные смеси соединений согласно настоящему изобретению.

Энантиомерные и диастереомерные смеси могут быть повторно растворены в их составляющих энантиомерах или стереоизомерах хорошо известными способами, такими как газовая хроматография с хиральной фазой, высокоэффективная жидкостная хроматография с хиральной фазой, кристаллизацией соединения в виде сложной хиральной соли или кристаллизацией соединения в хиральном растворителе. Энантиомеры и диастереомеры также могут быть получены из диастереомерно или энантиомерно чистых промежуточных соединений, реагентов и катализаторов хорошо известными ассиметричными способами синтеза.

Если соединение определено названием или структурой, которая обозначает один энантиомер, если не указано иное, соединение является по меньшей мере на 60, 70, 80, 90, 99 или 99,9% оптически чистым (также называется энантиомерно чистым). Оптическая чистота равна массе в смеси названного или показанного энантиомера, разделенной на общую массу в смеси обоих энантиомеров. Если стереохимия раскрытого соединения названа или показана при помощи структуры, и названная или показанная структура охватывает более чем один стереооизомер (например, в диастереомерной паре), следует понимать, что включен один из охватываемых стереоизомеров или любая смесь охватываемых стереоизомеров. Кроме того, следует понимать, что стереоизомерная чистота названных или показанных стереоизомеров, по меньшей мере, равна 60, 70, 80, 90, 99 или 99,9 мас.%. Стереоизомерная чистота в данном случае определена делением общей массы в смеси стереоизомеров, охватываемых названием или структурой, на общую массу в смеси всех стереоизомеров.

В настоящее изобретение включены фармацевтически приемлемые соли раскрытых в настоящем документе соединений. Раскрытые соединения содержат основные аминовые группы и, следовательно, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемой(ыми) кислотой(амии). Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений согласно настоящему изобретению содержат соли неорганических кислот (таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты) и органических кислот (таких как уксусная кислота, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изэтиновая, молочная. лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, янтарная, р-толуолсульфоновая и винная кислоты). Соединения согласно настоящему изобретению с кислотными группами, такие как карбоновые кислоты, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемым(и) основанием(ями). Подходящие фармацевтически приемлемые основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов (такие как соли натрия и калия) и соли щелочно-земельных металлов (такие как соли магния и кальция). Соединения с четвертичной аммонийной группой также содержат такой противоион, как хлорид, бромид, йодид, ацетат, перхлорат и т.п. Другие примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты [например, (+)-тартраты. (-)-тартраты или их смеси, включая рацемические смеси], сукцинаты, бензоаты и соли с аминокислотами, такими как глутаминовая кислота.

Используемый в настоящем документе термин галоген означает галоген и включает хлор, фтор, бром и йод.

Алифатическая группа является ациклической, неароматической, состоит только из углерода и водорода и может необязательно содержать один или несколько элементов ненасыщения, например двойные и/или тройные связи. Алифатическая группа может быть с неразветвленной цепью или с разветвленной. Алифатическая группа типично содержит от приблизительно одного до приблизительно

- 4 023173 двадцати атомов углерода, типично от приблизительно одного до приблизительно десяти атомов углерода, более типично от приблизительно одного до приблизительно шести атомов углерода. Замещенная алифатическая группа является замещенной на любом одном или нескольких подходящих атомах углерода. Подходящий атом углерода в алифатической группе представляет собой углерод в алифатической группе, которая связана с одним или несколькими атомами водорода Один или несколько атомов водорода могут быть необязательно замещены подходящей группой заместителей.

Галогеналифатическая группа также является определенной выше алифатической группой, замещенной одним или несколькими атомами галогена.

Используемый отдельно или как часть большего фрагмента термин алкил, такой как алкокси, галогеналкил, арилалкил, алкиламин, диалкиламин, алкиламино, диалкиламино алкилкарбонил, алкоксикарбонил и т.п., означает насыщенную с неразветвленной или разветвленной цепью алифатическую группу. Используемая настоящем документе Οι-Сб алкильная группа относится к низшему алкилу. Подобным образом, выражения низший алкокси, низший галогеналкил, низший арилалкил, низший алкиламин, низший диалкиламин, низший алкиламино, низший диалкиламино низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, включают в себя неразветвленные и разветвленные, насыщенные цепочки, содержащие от одного до шести атомов углерода.

Термин алкенил означает алифатическую группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей по меньшей мере одну двойную связь.

Термин алкинил означает алифатическую группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей по меньшей мере одну тройную связь.

Термин алкокси означает -О-алкил; гидроксиалкил означает алкил, замещенный гидрокси; аралкил означает алкил, замещенный арильной группой; алкоксиалкил означает алкил, замещенный алкоксигруппой; алкиламин означает амин, замещенный алкильной группой; циклоалкилалкил означает алкил, замещенный циклоалкилом; диалкиламин означает амин, замещенный двумя алкильными группами; алкилкарбонил означает -С(О)-К, где К представляет собой алкил; алкоксикарбонил означает -С(О)-ОК, где К представляет собой алкил; и где алкил определен выше.

Термины галогеналкил и галогеналкокси означает алкил или алкокси, в зависимости от обстоятельств, который может быть замещен одним или несколькими атомами галогена. Термин галоген означает Р, С1, Вг или I. Предпочтительно, галоген в галогеналкиле или галогеналкокси представляет собой Р.

Термин ацильная группа означает -С(О)К, где К представляет собой необязательно замещенную алкильную группу или арильную группу (например, необязательно замещенную фенилом). К предпочтительно представляет собой незамещенную алкильную группу или фенил.

Алкиленовая группа представлена -[ΟΗ₂]_Ζ-, где ζ представляет собой положительное целое число, предпочтительно от одного до восьми, более предпочтительно от одного до четырех.

Алкенилен представляет собой алкиленовую группу, в которой один метилен был замещен двойной связью.

Используемый отдельно или как часть большего фрагмента термин арильная группа, как в аралкиле, аралкокси или арилоксиалкил, означает карбоциклическое ароматическое кольцо. Термин арил может быть использован взаимозаменяемо с терминами арильное кольцо карбоциклическое ароматическое кольцо, арильная группа и карбоциклическая ароматическая группа. Арильная группа типично содержит от шести до четырнадцати кольцевых атомов. Примеры включают в себя фенил, нафтил, антраценил, 1,2-дигидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, фторенил, инданил, инденил и т.п. Замещенная арильная группа замещена на любом одном или нескольких подходящих атомах углерода, которые представляют собой кольцевой атом углерода, связанный с водородом.

Термин циклоалкил относится к моноциклической или полициклической насыщенной углеводородной кольцевой системе. Например, С_5-- циклоалкил включает в себя без ограничения циклопентил, циклогексил или циклопентил, каждый из которых необязательно замещенный.

Используемый отдельно или как часть большего фрагмента термин гетероарил, гетероароматический, гетероарильное кольцо, гетероарильная группа, гетероароматическое кольцо и гетероароматическая группа, как в гетероаралкиле или гетероарилалкокси, относится к ароматическим кольцевым группам, содержащим от пяти до четырнадцати кольцевых атомов, выбранных из углерода и по меньшей мере одного (типично, 1-4, более типично, 1 или 2) из гетероатомов (например, кислорода, азота или серы). Гетероарил включает в себя моноциклические кольца и полициклические кольца, в которых моноциклическое гетероароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими другими карбоциклическими ароматическими или гетероароматическими кольцами. По сути, 5-14-членный гетероарил включает в себя моноциклические, бициклические или трициклические кольцевые системы.

Примеры моноциклический 5-6-членных гетероарильных групп включают в себя фуранил (например, 2-фуранил, 3-фуранил), имидазолил (например, Ν-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5имидазолил), изоксазолил (например, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил), оксадиазолил (например, 2-оксадиазолил, 5-оксадиазолил), оксазолил (например, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), пиразолил (например, 3-пиразолил, 4-пиразолил), пирролил (например, 1-пирролил, 2- пирролил, 3- 5 023173 пирролил), пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиримидинил (например, 2пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил), тиазолил (например, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), триазолил (например, 2-триазолил, 5-триазолил), тетразолил (например, тетразолил), тиенил (например, 2-тиенил, 3-тиенил), пиримидинил, пиридинил и пиридазинил. Примеры полициклических ароматических гетероарильных групп включают в себя карбазолил, бензимидазолил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, хинолинил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, изохинолинил, индолил, изоиндолил, акридинил или бензизоксазолил. Замещенная гетероарильная группа замещена на любом одном или нескольких подходящих кольцевых атомах, которые представляют собой кольцевой углеродный или кольцевой азотный атом, связанный с водородом.

Термин гетероциклильная группа или гетероциклическая группа означает моноциклическое, неароматическое кольцо с 3-10-членами, содержащее 1-3 кольцевых гетероатома, или полициклическое кольцо с кольцом с 7-20-членами и 1-4 кольцевыми гетероатомами, где полициклическое кольцо содержит один или несколько моноциклических неароматических нетероциклических колец, конденсированных с одним или несколькими ароматическими или гетероароматическими кольцами. Согласно одному варианту осуществления гетероциклильная группа представляет собой бициклическое кольцо, содержащее моноциклическое неароматическое гетероциклическое кольцо, конденсированное с фенильной группой. Для иллюстрации полициклическая гетероциклическая группа включает в себя тетрагидроизохинолинил (такой как 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил и 2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил), изоиндолинил (такой как 2-этилизоиндолин-5-ил, 2-метилизоиндолин-5-ил), индолинил, тетрагидробензоЩоксазепинил (такой как 2,3,4,5-тетрагидробензо[1][1,4]оксазепин-7-ил).

Термин неароматическая гетероциклическая группа означает моноциклическое, неароматическоое кольцо с 3-10-членами, содержащее 1-3 кольцевых гетероатома, или полициклическое неароматическое кольцо с 7-20 членами и с 1-4 кольцевыми гетероатомами. Каждый гетероатом независимо выбран из азота, четвертичного азота, окисленного азота (например, ΝΟ); кислорода и серы, включая в себя сульфоксид и сульфон. Замещенная неароматическая гетероциклическая группа может быть присоединена через подходящий гетероатом или атом углерода Иллюстративные неароматические гетероциклические группы включают в себя морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинонил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гидантоинил. валеролактамил, оксиранил, оксэтанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидропириндинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиоруганил и т.п. Замещенная неароматическая гетероциклическая группа замещена на любом одном или нескольких подходящих кольцевых атомах, которые представляют собой кольцевой углеродный или кольцевой азотный атом, связанный с водородом.

Спироциклопропилиндолиноновые соединения согласно настоящему изобретению могут ингибировать различные киназы, включая РЬК4, РЬК1, РЬК2, Аигога А, Аигога В и РЬТ-3 (см. примеры В-О). Таким образом, обычно спироциклопропилиндолиноновые соединения согласно настоящему изобретению применимы при лечении связанных с такими киназами заболеваний или состояний. Например, полагали, что РЬК4, РЬК1, Аигога А и Аигога В были включены в клеточное миотическое прогрессирование. Таким образом, низкомолекулярные ингибиторы этих ферментов могут быть сильными противоопухолевыми агентами.

Согласно конкретному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению представляют собой РЬК, Аигога А, Аигога В и/или РЬТ-3 ингибиторы, и они применимы для лечения таких заболеваний, как злокачественная опухоль, связанная с такой(такими) киназой(ами). Согласно другому конкретному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению представляют собой РЬК ингибиторы и они применимы для лечения заболеваний, связанных с РЬК, таких как злокачественная опухоль. Типично, РЬК представляет собой РЬК4, РЬК2 и РЬК1. В одном примере РЬК представляет собой РЬК1 и РЬК4. В другом примере РЬК представляет собой РЬК4. Согласно другому конкретному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению представляют собой ингибиторы Аигога А и/или В, и они применимы при ингибировании активности Аигога А и/или В для лечения таких различных состояний, как злокачественные опухоли. Согласно другому конкретному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению представляют собой РЬТ-3 ингибиторы и являются применимыми при ингибировании активности РЬТ-3 для лечения таких различных состояний, как злокачественные опухоли.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего злокачественной опухолью, предусматривающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. Согласно одному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению ингибируют рост опухоли. В частности, соединения согласно настоящему изобретению ингибируют рост опухоли, которая избыточно экспрессирует по меньшей мере одно из РЬК, Аигога А, Аигога В и РЬТ-3. Более конкретно, соединения согласно настоящему изобретению ингибируют рост опухоли, которая избыточно экспрессирует РЬК, например, РЬК1, РЬК2 и/или РЬК4. Даже более конкретно, соединения согласно настоящему изобретению ингибируют рост опухоли, кото- 6 023173 рая избыточно экспрессирует РЬК4. Согласно другому варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению ингибируют рост опухоли путем индуцирования апоптоза опухолевых клеток или путем ингибирования пролиферации опухолевых клеток. Злокачественные опухоли, которые можно лечить или предупреждать при помощи способов согласно настоящему изобретению, включают в себя злокачественную опухоль легкого, злокачественную опухоль молочной железы, злокачественную опухоль толстой кишки, злокачественную опухоль мозга, нейробластому, злокачественную опухоль предстательной железы, меланому, полиморфную глиобластому, злокачественную опухоль яичников, лимфому, лейкоз, меланому, саркому, паранеоплазию, остеосаркому, герминому, глиому и мезотелиому. Согласно одному конкретному варианту осуществления злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль легкого, злокачественную опухоль толстой кишки, злокачественную опухоль мозга, нейробластому, злокачественную опухоль предстательной железы, меланому, полиморфную глиобластому или злокачественную опухоль яичников. Согласно другому конкретному варианту осуществления злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль легкого, злокачественную опухоль молочной железы, злокачественную опухоль толстой кишки, злокачественную опухоль мозга, нейробластому, злокачественную опухоль предстательной железы, меланому, полиморфную глиобластому или злокачественную опухоль яичников. Согласно другому конкретному варианту осуществления злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль молочной железы. Согласно другому конкретному варианту осуществления злокачественная опухоль представляет собой базальный подтип рака молочной железы или люминальный В подтип рака молочной железы. Согласно одному варианту осуществления базальный подтип рака молочной железы представляет собой ЕК (рецептор эстрогена), НЕК2 и РК (прогестероновый рецептор) негативный рак молочной железы. Согласно другому конкретному варианту осуществления злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль мягких тканей. Злокачественная опухоль мягких тканей представляет собой признанный в настоящей области техники термин, который охватывает опухоли, полученные из любой мягкой ткани организма. Такие мягкие ткани соединяют, поддерживают или окружают различные структуры и органы организма, включая без ограничения гладкие мышцы, скелетные мышцы, сухожилия, волокнистые ткани, жировые ткани, кровеносные и лимфатические сосуды, периваскулярные ткани, нервы, мезенхимальные клетки и синовиальные ткани. Таким образом, злокачественная опухоль мягких тканей может представлять собой злокачественную опухоль жировой ткани, мышечной ткани, нервной ткани, соединительной ткани, кровеносных сосудов, лимфатических сосудов и волокнистых тканей. Злокачественные опухоли мягких тканей могут характеризоваться более доброкачественным или более злокачественным течением. Обычно, злокачественную опухоль мягких тканей более злокачественного течения называют саркомой, или саркомой мягких тканей. Существует много типов опухолей мягких тканей, которые включают в себя липому, липосаркому, гиберному, липосаркому, лейомиому, лейомиосаркому, рабдомиому, рабдомиосаркому, нейрофиброму, шванному (невриному), неврому, злокачественную шванному, нейрофибросаркому, неврогенную саркому, узловатый тендосиновит, синовиальную саркому, гемангиому, гломусную опухоль, гемангиоперицитому, гемангиоэндотелиому, ангиосаркому, саркому Капоши, лимфангиому, фиброму, эластофиброму, поверхностный фиброматоз, фиброзную гистиоцитоксантому, фибросаркому, фиброматоз, возвышающуюся дерматофибросаркому (ЭРЗР), злокачественную фиброзную гистиоцитоксантому (МРН), миксому, зернисто-клеточную миобластому, злокачественную мезенхимому, альвеолярную саркому мягких тканей, эпителиоидную саркому, саркому главной клетки и десмопластическую мелкоклеточную опухоль. Согласно конкретному варианту осуществления злокачественная опухоль мягких тканей представляет собой саркому, выбранную из группы, состоящей из фибросаркомы, желудочно-кишечной саркомы, лейомиосаркомы, дедифференцированной липосаркомы, плеоморфной липосаркомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы, круглоклеточной саркомы и синовиальной саркомы.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта с опухолевыми клетками, предусматривающему введение субъекту количество раскрытого в настоящем документе соединения, которое эффективно для эффективного снижения активности РЬК, например активности РЬК 2 или РЬК4, у субъекта. Согласно специфическому варианту осуществления РЬК представляет собой РЬК4. Термин эффективное количество означает введенное количество субъекту, которое приводит к благоприятным или необходимым результатам, включая клинические результаты, например снижение вероятности развития злокачественно опухоли или ингибирование, подавление или ослабление злокачественной опухоли (например, как определено клиническими симптомами или количеством злокачественных клеток) у субъекта по сравнению с контролем. В частности, лечение субъекта, страдающего злокачественной опухолью предусматривает обеспечение, частично или в значительной степени, одного или более из следующего: подавление роста или распространения злокачественной опухоли, снижение степени выраженности злокачественной опухоли (например, уменьшение размера опухоли или снижение количества пораженных участков), ингибирование скорости роста злокачественной опухоли и улучшение или усовершенствование клинического симптома или показателя, связанного со злокачественной опухолью (например, компоненты ткани или сыворотки). Это также понижает вероятность повторения злокачественной опухоли. Обычно, эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению изме- 7 023173 няется в зависимости от различных факторов, таких как данное лекарственное средство или соединение, фармацевтический состав, путь введения, тип заболевания или нарушения, идентичностьи субъекта или хозяина, которых лечили и т.п., но может тем не менее обычно определяться специалистом настоящей области. Эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению может быть легко определено одним из специалистов обычными способами, известными в настоящем уровне техники.

Согласно варианту осуществления эффективное количество соединение настоящего изобретения находится в диапазоне от 0,01 до приблизительно 1000 мг/кг на массу тела, альтернативно от приблизительно 0,05 до приблизительно 500 мг/кг на массу тела, альтернативно от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/кг на массу тела, альтернативно от приблизительно 0,1 до приблизительно 15 мг/кг на массу тела, альтернативно от приблизительно 1 до приблизительно 5 мг/кг на массу тела и согласно другому альтернативному варианту от приблизительно 2 до приблизительно 3 мг/кг на массу тела. Специалист настоящей области отметит, что определенные факторы могут воздействовать на дозировку, необходимую для эффективного лечения субъекта, который страдает от злокачественной опухоли, и эти факторы включают без ограничения серьезность заболевания или нарушения, предшествующее лечение, общее состояние здоровья и/или возраст субъекта и другие присутствующие заболевания. Более того, режим лечения субъекта эффективным количеством соединения согласно настоящему изобретению может состоять из одного введения или альтернативно содержать серию применений. Например, соединение согласно настоящему изобретению может быть введено по меньшей мере раз в неделю. Однако согласно другому варианту осуществления соединение может быть введено субъекту от приблизительно одного раза в неделю до одного раза в день для данного лечения. Длительность периода лечения зависит от разнообразных факторов, таких как серьезность заболевания, возраст пациента, концентрация и активность соединения согласно настоящему изобретению или их комбинации. Также будет отмечено, что эффективная дозировка соединения, используемого для лечения или профилактики, может повышаться или понижаться в течение курса особого лечения или профилактического режима. В результате могут быть изменения в дозировке и они могут становиться очевидными при помощи стандартных диагностических анализов, известных в настоящем уровне техники. В некоторых случаях может быть необходимо постоянное введение.

Используемый в настоящем документе термин лечение является подходом для получения благоприятных или необходимых результатов, включая в себя клинические результаты. Благоприятные или необходимые клинические результаты могут включать без ограничения смягчение или улучшение состояния одного или нескольких симптомов или состояний, сокращение степени заболевания, стабилизацию (т.е. не ухудшение) состояния заболевания, сокращение вероятности распространения заболевания, задержку или замедление развития заболевания, улучшение состояния или временное ослабление состояния заболевания и ремиссию (или частичную, или полную), где определимо или не определимо. Лечение также может означать более длительное жизнеобеспечение по сравнению с ожидаемым жизнеобеспечением, если нет лечения. Лечение также включает снижение вероятности развития заболевания или снижение вероятности повторения заболевания.

Субъект представляет собой млекопитающее, предпочтительно человека, но также может быть животным при потребности ветеринарного лечения, например домашние животные (например, собаки, кошки и т.п.), сельскохозяйственные животное (например, коровы, овцы, свиньи, лошади и т.п.) и лабораторные животные (например, крысы, мыши, морские свинки и т.п.).

Согласно одному варианту осуществления способ согласно настоящему изобретению представляет собой монотерапию, при которой фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению вводят отдельно. Соответственно, согласно настоящему варианту осуществления соединение согласно настоящему изобретению является только фармацевтически активным ингредиентом в фармацевтических композициях или только фармацевтически активным ингредиентом, введенным субъекту.

Согласно другому варианту осуществления способ согласно настоящему изобретению представляет собой совместную терапию одним или несколькими другими терапевтически активными лекарственными средствами или терапии, известные в настоящем уровне техники для лечения требуемых заболеваний или признаков. В одном примере одну или несколько других антипролиферативных или противораковых терапий объединяли с соединениями согласно настоящему изобретению. В другом примере раскрытые в настоящем документе соединения совместно вводили с одним или несколькими другими противораковыми лекарственными средствами, известными в настоящем уровне техники. Противораковые терапии, которые могут быть использованы в комбинации с соединением согласно настоящему изобретению, включают в себя хирургию, радиотерапию (включая без ограничения гамма-излучение, нейтроннолучевую радиотерапию, электронно-лучевую радиотерапию, протонную терапию, брахитерапию и системные радиоактивные изотопы) и терапию препаратами желез внутренней секреции. Противораковые средства, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, включают в себя модификаторы биологического отклика (включая без ограничения интерфероны, интерлейкины и фактор некроза опухолей (ΤΝΡ)), гипертермию и криотерапию, средства для уменьшения любых неблагоприятных эффектов (например, противорвотные средства) и другие одобренные

- 8 023173 химиотерапевтические лекарственные средства (например, таксол и его аналоги).

Если соединения согласно настоящему изобретению объединены с другими противораковыми лекарственными средствами, они могут быть введены одновременно.

Используемый в настоящем документе термин одновременно введенные означает, что два вещества вводят субъекту так, чтобы они оба были биологически активными у субъекта в одно и то же время. Точные подробности введения будут зависеть от фармакокинетики двух веществ в присутствии друг друга и могут включать введение одного вещества за период времени друг друга, например 24 ч введения другого, если фармакокинетика является подходящей. Структура подходящих режимов дозировки является типичной для специалиста настоящей области. Согласно конкретным вариантам осуществления два вещества будут введены в основном одновременно, т.е. в пределах минут друг за другом, или в одной композиции, которая содержит оба вещества. Альтернативно, два средства могут быть введены отдельно, так чтобы у субъекта в одно и то же время присутствовало только одно биологически активное средство.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены пациенту в разнообразных формах в зависимости от выбранного пути введения, как будет понятно специалистам настоящего уровня техники. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены, например, пероральным, парентеральным, буккальным, сублингвальным, назальным, ректальным, через пластырь, насос или трансдермальным введением, и фармацевтические композиции составлены соответственно. Парентеральное введение включает внутривенный, внутрибрюшинный, подкожный, внутримышечный, трансэпителиальный, назальный, внутрилегочный, интратекальный, ректальный и местный пути введения. Парентеральное введение может быть при помощи непрерывной инфузии за выбранный период времени.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть подходяще сформулированы в фармацевтические композиции для введения субъекту. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению необязательно включают один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и/или их разбавителей, такие как лактоза, крахмал, целлюлоза и декстроза Другие наполнители, такие как ароматизирующие средства, подсластители и консерванты, такие как метил, этил, пропил и бутилпарабены, также могут быть включены. Более полные перечни подходящих наполнителей могут быть обнаружены в НапбЪоок οί РЬагтасеикса1 Εχοίρίβηΐδ (5(Ь Еб., РЬагтасеибса1 Рге88 (20 05)). Специалист настоящего уровня техники будет понимать, как получить составы, подходящие для различных типов путей введения. Обычные методики и ингредиенты для выбора и получения подходящих составов описаны, например, в РетищЮпЗ РЬагтасеикса1 8шепсе8 (2003 - 20е издание) и в ТЬе Ипбеб §1а(е8 РЬагтасоре1а: ТЬе Ν;·ιΙίοη;·ι1 Рогти1агу (И8Р 24 ΝΕ19), опубликованном в 1999. Носители, разбавители и/или наполнители приемлемы в смысле совмещения с другими ингредиентами фармацевтической композиции и не вредны для получателя.

Типично, для перорального терапевтического введения соединение согласно настоящему изобретению может быть включено с инертным наполнителем и применено в форме проглатываемых таблеток, буккальных таблеток, лепешек, капсул, эликсиров, суспензии, сиропов, облаток и т.п.

Типично, растворы соединения для паретнерального введения согласно настоящему изобретению обычно могут быть получены в воде, подходяще смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии также могут быть получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, ИМ8О и их смесях с или без спирта, и в маслах. При обычных условиях хранения и применения эти препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов. Типично, для инъецируемого применения используют стерильные водные растворы или дисперсии, и стерильные порошки, соединений согласно настоящему изобретению для непредусмотренного получения стерильных инъецируемых растворов или дисперсий.

Для назального введения соединения согласно настоящему изобретению могут быть составлены в виде аэрозолей, капель, гелей и порошков. Аэрозольные составы типично содержат раствор или высокодисперсную суспензию активного вещества в физиологически приемлемом водном или неводном растворителе, и они обычно представлены в количествах одной дозы или многих дозах в стерильной форме в герметизированном контейнере, который может принимать форму картриджа или повторно заполняться для применения с распыляющим устройством. Альтернативно, герметизированный контейнер может быть таким цельным устройством для распределения, как назальный ингалятор с однократной дозой или аэрозольный прибор для распыления, оборудованный дозировочным клапаном, который положено удалить после применения. Если лекарственная форма содержит аэрозольный прибор для распыления, она будет содержать пропеллент, который может представлять собой сжатый газ, такой как сжатый воздух, или органический пропеллент, такой как фторхлоргидроуглерод. Аэрозольные лекарственные формы также могут принимать форму атомизатора с насосом.

Для буккального или сублингвального введения соединения согласно настоящему изобретению могут быть составлены с таким носителем, как сахар, гуммиарабик, трагакант или желатин и глицерин, в виде таблеток, лепешек или пастилок. Для ректального введения соединения согласно настоящему изобретению могут быть составлены в форме суппозиториев, содержащих обычное основание суппозтория, такое как масло какао.

- 9 023173

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть составлены отдельно или для одновременного введения с другими средствами для лечения злокачественной опухоли. Следовательно, согласно другому аспекту фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, раскрытое в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль, и другое противораковое средство, например без ограничения ингибитор метаболизма глюкозы или таксол.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены способом, аналогичным установленным в настоящем уровне техники способам. С целью иллюстрации соединения формулы (I), где кольца А и В таковы, как определено в настоящем документе, могут быть получены способами, отмеченными в схеме 1. Соответствующе замещенный индазолилметилениндолинон 1 (где кольцо А определено в настоящем документе и кольцо В и С вместе представляют собой индазол) взаимодействовал с таким подходящим метиленовым источником, как триметилсульфониййодид или триметилсульфоксониййодид в присутствии основания (такого как гидрид натрия, ЬОА или ΝαΗΜΩδ). в полярном растворителе (таком как ΌΜΡ, ТНР или ΌΜ8Ο). Взаимодействие обычно выполняют при подходящей температуре (обычно в диапазоне от 20 до 60°С). При типичных условиях реакции Хека может быть установлена виниловая связь, где Аг представляет собой определенную в настоящем документе фенильную и гетероарильную группу, и Р¹ представляет собой подходящую индазольную защитную группу (такую как Вос, ацетил или 8ΕΜ), и X представляет собой галогенид. Альтернативно, при типичных условиях реакции Сузуки она может быть установлена с применением или бороновой кислоты, или боронатного сложного эфира, где Аг представляет собой определенную выше фенильную и гетероарильную группу, и Р¹ представляет собой подходящую индазольную защитную группу (такой как Вос, ацетил или 8ΕΜ), и X представляет собой галогенид. Взаимодействие обычно выполняют при условиях микроволнового облучения, преимущественно в диапазоне, например, от 100 до 150°С, или обычно при приблизительно 120°С. Удаление защитной группы могут выполнять при помощи любой известной методики для выполнения такого преобразования. Например, если защитная группа Р¹ представляет собой 8ΕΜ, преобразование может быть выполнено путем обработки фторидом тетрабутиламмония в таком полярном растворителе, как ТНР, с обратным холодильником, или путем постадийной обработки эфиратом трехфтористого бора и 2 н НС1 в этаноле.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения (схема 2), арильная связь, где К₆ таково, как определено в настоящем документе, Р¹ представляет собой или Н, или подходящую индазольную защитную группу (такую как Вос, ацетил или 8ΕΜ) и X представляет собой галогенид, может быть установлена при типичных условиях реакции Сузуки с применением или бороновой кислоты, или боронатного сложного эфира. Взаимодействие обычно выполняют при условиях микроволнового облучения, преимущественно в диапазоне, например, от 100 до 150°С или обычно при приблизительно 120°С. Удаление защитной группы могут выполнять при помощи любой известной методики для выполнения такого преобразования. Например, если защитная группа Р¹ представляет собой 8ΕΜ, преобразование может быть выполнено путем обработки фторидом тетрабутиламмония в таком полярном растворителе, как ТНР, с обратным холодильником, или путем постадийной обработки эфиратом трехфтористого бора и 2н. НС1 в этаноле.

Схема 3. (Опущена).

Согласно другому аспекту настоящего изобретения (схема 4) циклопропанирование может быть выполнено на таких соединениях, как (I), где К₅ определено в настоящем документе, и К₆ определено в настоящем документе путем осуществления взаимодействия такого подходящего метиленового источника, как триметилсульфониййодид или триметилсульфоксониййодид в присутствии основания (такого как гидрид натрия, ЬОА или ΝαΗΜΩδ), в полярном растворителе (таком как ΌΜΡ, ТНР или ΌΜ8Ο). Взаимодействие обычно выполняли при подходящей температуре (обычно в диапазоне от 20 до 60°С).

- 10 023173

Согласно другому аспекту настоящего изобретения индазолинспироциклопропаниндолиноны 3 могут быть получены путем взаимодействия дианионов, образованных путем обработки замещенных оксиндолов 1 с таким сильным основанием, как гидрид натрия в таком подходящем растворителе, как ТНР, с бис-электрофилами 2 (схема 5). Если используют (8) димезилат, образуется чуть ли не исключительно необходимый (1К,28) энантиомер, с небольшим присутствием или без нежелательного определимого (18,28) диастереомера.

С индазолинспироциклопропаниндолинонов 3, которые содержат Вп или РМВ фрагмент, могут быть сняты защитные группы посредством использования подходящих условий реакции. С соединений 3, которые содержат более чем одну такую защитную группу, могут быть сняты защитные группы с обеих сторон посредством одной реакции с получением соединений 4 (схема 6). С соединений 3, которые содержат РМВ или Вп группу, могут быть сняты защитные группы путем обработки таким сильным основанием, как КО'Ви или ‘ВиЫ, и таким кислородным донором, как О₂, МоОРН или МоОРЭ, в таком подходящем растворителе, как ТНР, с ЭМ8О или ЭМ8 с восстановлением промежуточного вещества гипероксида, образованного ίη зйи (А.А. НаббасЬ, А. Ке11етап, апб М.У. ЭеаЮп-Ке^оЬпзкц ТетраЬебгоп ЬеЦ., 2002, 43, 399-402; КМ. АПНатз апб Е. КлуаМ, ТетраЬебгоп ЬеЦ., 1989, 30, 451-454). С соединений 3, которые содержат РМВ группу, могут быть альтернативно сняты защитные группы путем обработки такой кислотой, как ТРА, ТРОН, или смесью таких кислот, при температурах 50-130°С с получением индазолинспироциклопропаниндолинонов 4.

Индазолинспироциклопропаниндолиноны 4 могут быть йодированы с получением соединений 5 (схема 7) путем обработки таким йодирующим средством, как йод или Ν-йодсукцинимид, в присутствии такого основания, как №₂СО₃, К₂СО₃, №ЮН или КО'Ви, в таком подходящем растворителе, как ацетон, АСХ ЭМР, ЭМ8О, диоксан, NМР, ТНР, в присутствии или в отсутствие воды.

Относительная стереохимия циклопропанового кольца может быть определена как (1К*,28*) путем сравнения с второстепенным диастереомером, полученным в синтезе рацемических стандартных образцов путем применения ЯМР эксперимента НСО8У для назначения сигнала для каждого протона в ¹Н ЯМР с последующим экспериментом NОЕ8Υ с определением взаимодействия через пространство между циклопропановыми протонами и протоном в положении 4 следующего индалинона (I. Мо1буац Е. Сасз-ВаП/, М. Ва1а/у М. 1пс/е апб С. 8/ап1ау; АгсЬ. РЬагт. РЬагт. Меб. СЬет. 1996, 329, 541-549). Абсолютная стереохимия продукта может быть определена как (1К,28) на основании использования мнемо- 11 023173 нической схемы 8Ьатр1е88 для предсказания конфигурации диола как (8) и допуская процесс соединения δ_Ν2 с образованием циклопропана, приводя к преобразованию (8) стереоцентра диола с сохранением э.и.

Изобретение представлено при помощи следующих примеров, которые не предназначены для ограничения каким-либо образом. Следует отметить, что примеры не пронумерованы последовательно.

Примеры

А. Синтезы соединений согласно настоящему изобретению.

Общие способы экспериментов.

Коммерчески доступные исходные материалы, реагенты и растворители применяли непосредственно после получения, за исключением И,М-диметил-1-(4-винилфенил)метанамина, который очищали посредством хроматографии на силикагеле перед применением в реакциях Хека. В основном, безводные реакции выполняли в такой инертной атмосфере, как азот или аргон. Взаимодействия под микроволновым излучением проводили в микроволновом реакторе Вю1аде ΙηίΙίαΙοΓ. Ход реакции обычно наблюдали при помощи ТСХ с применением силикагелевых планшетов Мегск с визуальным отображением при помощи УФ при 254 нм, при помощи аналитической ВЭЖХ или при помощи ЬСМ8 (Вгикег Ехцште 4000). Очистку колоночной флеш- хроматографией промежуточных соединений или готовых продуктов выполняли с применением силикагеля 60 230-400 меш из химикатов ЕМИ. Готовые продукты время от времени очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой Очистку выполняли на Уапап Ргер81ат модели 8И-1 системы ВЭЖХ с Уапап МопосЬгот 10и С-18 колонкой с обращенной фазой с применением градиента приблизительно от 5-30% ацетонитрила/0,05% ТРА воды до 70-100% ацетонитрила/0,05% ТРА воды в течение периода 20-40 мин при скорости потока 30-50 мл/мин. Фракции, содержащие необходимые вещества, концентрировали и лиофилизировали с получением готовых продуктов. Протоны ЯМР записывали на спектрометре Вгикег 400 МГц и получали массовый спектр с применением спектрометра Вгакег Езцште 4000. Оптические вращения измеряли при натрия И-линии (589,44 нМ) с применением поляриметра АА-55 от Орйса1 Асйуйу Ыб с 2,5x100 мм безоболочечной трубкой из нержавеющей стали при данных концентрациях образца (с, единицы г/100 мл).

Названия соединений образовывали с применением программного обеспечения, встроенного в С'ЬетВюЭгазу ИЙта версии 11,0 со следующим исключением. Рацемические соединения с известной относительной стереохимией называли с применением системы К*/8*, как описано в ΝοΠίι (Ргтс1р1е8 апб АррЬсайопз οί 81етеосЬет181ту, СКС Рте88, 1998), где ниже пронумерованный атом произвольно обозначен как К*, и выше пронумерованные атомы определены относительно того центра. Таким образом, рацемическая смесь энантиомеров соединения с двумя хиральными центрами обозначена как (1К*, 28*) или (1К*, 28*) в зависимости от известной относительной стереохимии. Стандартную К и 8 номенклатуру или аЪз, являющуюся абсолютной, использовали для описания простых энантиомеров или энантиомерно обогащенных соединений более чем 95% э.и.

Аббревиатуры вод. - водный

ВР₃ОЕ1₂ - эфират боронтрифторида

Ъг. - уширенный бЪа - дибензилиденацетон ИСМ - дихлорметан ИСМ - дихлорметан (ΌΗφ)₂ΡΗΛΕ - гидрохинин-1,4-фталазиндииловый диэфир (ΌΗφΟρΡΗΛΕ - гидрохинидин-1,4-фталазиндииловый диэфир

ИМЕ - 1,2-диметоксиэтан

ИМР - Ν,Ν-диметилформамид

ИМ8О - диметилсульфоксид бррЕ - 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен % э.и. - % энантиомерный избыток ЕьО - диэтиловый эфир

ЕΐзN - триэтиламин

ЕЮАс - этилацетат

ЕЮН - этанол

Ч - часы гекс. - гексан

АсОН - уксусная кислота

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ЬС-М8 - жидкостная хроматография с массовой спектроскопией

МеСN - ацетонитрил

МеОН - метанол мин - минут

МзС1 - хлорид метансульфонила

М8 Е81 - массовый спектр, электрораспылительная ионизация

- 12 023173

ЯМР - ядерно-магнитный резонанс

Ο/Ν - в течение ночи

РБ(ОАс)₂ - ацетат палладия

РРЬ₃-трифенилфосфин

Преп. ВЭЖХ - препаративная шкала высокоэффективной жидкостной хроматографии Преп. ТСХ - препаративная шкала тонкослойной хроматографии КДК - круглодонная колба

к.т. - комнатная температура нас. - насыщенный δΕΜ - (2-(триметилсилил)этокси)метил

ΒιιΟΟΗ - гидропероксид трет-бутила

ТВАР - тетрабутиламмонийфторид

ΒιιΟΚ - трет-бутоксид калия темп. - температура

ТНР - тетрагидрофуран мас.% - массовый процент

Получение исходных материалов

Синтез 5-метоксиоксиндола

В раствор 5-метоксиизатина (10,62 г, 60 ммоль) в ΌΜδΟ (30 мл) по каплям добавляли Ν₂Η₄·χΗ₂Ο (гидрат гидразина, 6 мл, 120 ммоль) в течение 5 мин (экзотермический).

После добавления полученную смесь нагревали при 140°С (темп. масла) в течение 2 ч и затем охлаждали до к.т. После разбавления Н₂О (30 мл) добавляли 6М НС1 (12 мл, 72 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. Добавляли лед (30 мл) и реакционную смесь перемешивали Ο/Ν при к.т. Образованный осадок собирали фильтрованием с отсасыванием, промывали Н₂О, затем сушили с получением 5-метоксиоксиндола (6,523 г) в виде коричневого твердого вещества (приблизительно 10% примесей представляло собой оксим из исходного вещества 5-метоксиизатин).

Ή ЯМР (400 МГц, ά₆-ΌΜδΟ) 6,78 (5, 1Н), 6,85 (5, 1Н), 6,72-6,79 (т, 2Н), 3,39 (5, 3Н); ΕδΙ 164,0 [М + Н]+, рассчитано для [С₉Н^О₂ + Н]+ 164,1.

Синтез (Е и 2)-3-((3-йод-1Н-индазол-6-ил)метилен)-5-метоксииндолин-2-она

В смесь 3-йод-1Н-индазол-6-карбальдегида (1,360 г, 5 ммоль) и 5-метоксиоксиндола (1,06 г, 6,5 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли пиперидин (0,1 мл, 1 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником (темп. масла 75°С) в течение 3 ч, затем охлаждали до к.т. и перемешивали в течение 2 ч при к.т. Полученные осадки собирали фильтрованием с отсасыванием и сушили с получением (Ε/Ζ)3-((3-йод-1Н-индазол-6-ил)метилен)-5-метоксииндолин-2-она (Ε/Ζ = 2:1) в виде темного кирпичнооранжевого твердого вещества (1,966 г, 94%). Смесь использовали как промежуточное вещество без очистки изомеров.

Это промежуточное вещество также получали с применением следующих условий: Круглодонную колбу загружали 5-метоксиоксиндолом (коммерческий реагент от Рптс 0гдатс5, 300 мг, 1,84 ммоль), 3йод-1Н-индазол-6-карбальдегидом (500 мг, 1,84 ммоль), пиперидином (20 мкл, 0,18 ммоль) и МеОН (7 мл). Реакционную смесь затем нагревали до 60°С в течение 4 ч. Образовался ярко-красный осадок, который далее осаждали посредством охлаждения до комнатной температуры. Красный порошок затем фильтровали и промывали МеОН с получением 658 мг, 86% названного соединения. Получали смесь (Е)- и ^)-изомеров (84:16 при помощи ЯМР).

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-БЭ 13,78 (Ьг. 5, 1Н), 10,50 (5, 1Н), 9,01 (5, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 8,00 (Б, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,48 (Б, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,45 (Б, 1 = 2,1 Гц, 1Н), 6,81 (ББ, 1 = 4,1, 2,2 Гц, 1Н), 6,73 (Б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 3,77 (5, 3Н); Μδ ΕδΙ 418,0 [Μ + Н]+, рассчитано для [С₁₇Н₁₂1№,0₂ + Н]+418,00.

Синтез (Е)-3 -((3 -йод-1Н-индазол-6-ил)метилен)индолин-2-она

- 13 023173

В смесь 3-йод-1Н-индазол-6-карбальдегида (1,360 г, 5 ммоль) и 2-оксиндола (732 г, 5,5 ммоль) в МеОН (25 мл) добавляли пиперидин (0,1 мл, 1 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником (темп. масла 75°С) в течение 90 мин, затем охлаждали до к.т. Полученные осадки собирали фильтрованием с отсасыванием и сушили с получением (Е/2)-3-((3-йод-1Н-индазол-6-ил)метилен)индолин-2-она в виде желтого твердого вещества (Ε:Ζ = 5:1, 1,86 г). Смесь использовали в виде промежуточного вещества без очистки изомеров, или альтернативно чистый Е изомер может быть очищен посредством растворения в ТНР (1,57 г в 46,85 мл) при комнатной температуре. В прозрачный раствор с перемешиванием добавляли гексан (146,8 мл) с получением желтого осадка. Твердую суспензию нагревали до 70°С в течение 30 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Желтое твердое вещество фильтровали и промывали гексаном (3,14 мл) с получением названного соединения (1,22 г, 79%).

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 13,71 (5, 1Н), 10,64 (5, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,57-7,46 (т, 3Н), 7,23 (1, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 6,87 (б, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 6,83 (б, 1Н, 1 = 7,6 Гц); Μδ ΕδΙ 388,0 [Μ + Н]+, рассчитано для [Ск^юЕ^О + Н]+ 387,99.

Синтез (Е)-3 -((3 -йод-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-6-ил)метилен)-индолин-2-она

Оксиндол (665 мг, 5 ммоль) и 3-йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-6карбальдегид (2 г, 5 ммоль) растворяли в этаноле (25 мл). Добавляли пиперидин (0,1 мл) и раствор нагревали до 70°С в течение 2 ч, охлаждали до к.т. и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли ίη уасио с получением оранжевого твердого вещества, которое перетирали в порошок с этанолом с получением названного соединения в количественном выходе.

Ή ЯМР (400 МГц, С1ХТ) δ 7,95 (5, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,62-7,55 (т, 3Н), 7,24 (б, 1Н, 1 = 7,8 Гц), 6,91 (б, 1Н, 1 = 7,8 Гц), 6,86 (ΐ, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 5,75 (5, 2Н), 3,62-3,58 (т, 2Н), 0,93-0,89 (т, 2Н), -0,04 (5, 9Н); Μδ ΕδΙ 518,0 [Μ + Н]+, рассчитано для [С₂₂Н₂₄1Ы₃О₂81 + Н]+ 518,4.

Синтез (1Κ*,2δ*)-2-(3 -йод-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-6-ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

В раствор триметилсульфоксониййодида (1,89 г, 8,6 ммоль) в безводном ΌΜΡ (40 мл) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле) (1,03 г, 25,8 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин, после чего добавляли (Е)-3-((3-йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-6ил)метилен)индолин-2-он (2,2 г, 4,3 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Реакцию гасили нас. раствором ЫН₄С1 (50 мл), экстрагировали ЕЮАс (4x100 мл), сушили над Μ§δΟ₄ и концентрировали досуха Названное соединение выделяли хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН 98:2) в виде желтого твердого вещества (1,5 г, 66%).

Ή ЯМР (400 МГц, δ 7,46 (5, 1Н), 7,39 (б, 1Н 1 = 8,3 Гц), 7,09 (ΐ, 1Н, 1 = 7,5 Гц), 7,04 (б, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 6,92 (б, 1Н, 1 = 7,8 Гц), 6,61 (ΐ, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 5,90 (б, 1Н, 8,0 Гц), 5,70 (5, 2Н), 3,57-3,53 (т, 2Н), 3,49-3,44 (т, 1Н), 2,31-2,28 (т, 1Н), 2,12-2,09 (т, 1Н), 0,89-0,84 (т, 2Н), -0,05 (5, 9Н); Μδ ΕδΙ 532,1 [Μ + Н]+, рассчитано для [С₂₃Н₂₆Ш₃О^1 + Н]+ 532,4.

Синтез (Е)-5-фтор-3-((3-йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-6-ил)метилен) индолин-2-она

Круглодонную колбу загружали 5-фториндолин-2-оном (100 мг, 0,661 ммоль), 3-йод-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-6-карбальдегидом (266,18 мг, 0,661 ммоль), пиперидином (13 мкл, 0,013 ммоль) и метанолом (7,5 мл). Реакционную смесь затем нагревали до 55°С в течение 4 ч перед охлаждением реакционной массы до комнатной температуры. При помощи фильтрации и промывания метанолом (0,50 мл х 2) получали названное соединение в виде желтого твердого вещества (273 мг, 77%).

Ή ЯМР (400 \11ц.С1)С1_;) δ 8,14 (5. 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,62 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,50 (б, 1 =

8,4 Гц, 1Н), 7,34 (бб, 1 = 8,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,97 (1б, 1 = 6,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,85 (бб, 1 = 8,4, 4,4 Гц, 1Н), 5,80 (5, 2Н), 3,58 (ΐ, 1= 8,4 Гц, 2Н), 0,92 (ΐ, 1= 8,4 Гц, 2Н), 0,03 (5, 9Н).

Синтез (1Κ*,2δ*)-5 '-фтор-2-(3 -йод-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-6-ил)спиро

- 14 023173 [циклопропан-1,3 '-индолин] -2'-она

Триметилсульфоксониййодид (164,4 мг, 0,747 ммоль) добавляли в суспензию гидрида натрия (89,6 мг, 2,24 ммоль) (60% дисперсия в масле) в ΌΜΡ (2,0 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 15 мин, после чего добавляли раствор (Е)-5-фтор-3-((3-йод-1-((2-(триметилсилил)этокси) метил)-1Н-индазол-6-ил)метилен)индолин-2-она (200 мг, 0,373 ммоль) в ΌΜΡ (1,25 мл). Раствор перемешивали при 55°С в течение 7,0 ч перед гашением реакционной массы избытком раствора 25% МН₄С1 (10 мл) при комнатной температуре. Продукт экстрагировали с применением этилацетата (15 мл х 2) и органический слой сушили над Μ§δΟ₄ и выпаривали ίη уасио. Неочищенный продукт очищали с применением колоночной хроматографии с силикагелем (гексан : ацетон 80:20 в качестве элюента) с получением кремового полутвердого вещества, которое затем перетирали в порошок с гексанами (2,0 мл) с получением названного соединения в виде беловатого порошка (94 мг, 46%).

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 8,48 (5, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 7,41 (й, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 7,03 (й, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 6,86 (5, 1Н), 6,78 (т, 1Н), 5,72 (5, 2Н), 5,68 (й, 1 = 8 Гц, 1Н), 3,54-3,48 (т, 3Н), 2,34 (Ьг 5, 1Н), 2,13 (Ьг 5, 1Н), 0,88 (т, 2Н), 0,03 (5, 9Н).

Синтез 3-йод-1Н-индазол-6-карбальдегида

В раствор 1Н-индазол-6-карбальдегида (2,00 г, 13,7 ммоль), К₂СО₃ (3,79 г, 27,4 ммоль) в ΌΜΡ (15 мл) добавляли по каплям раствор 1₂ (5,91 г, 23,3 ммоль) в ΌΜΡ (15 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение двух часов. Затем добавляли водный раствор, состоящий из Ыа₂8₂О₄ (3,30 г)/К₂СО₃ (0,20 г)/Н₂О (30 мл), и раствор перемешивали в течение одного часа. Продукт затем осаждали посредством выливания раствора в ледяную воду (300 мл) и собирали посредством вакуумной фильтрации с получением после сушки 3,02 г, 81% бежевого порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, С1СО1)) δ 10,11 (5, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 7,74 (й, 1 = 8,34 Гц, 1Н), 7,62 (й, 1 = 8,34 Гц, 1Н); Μδ ΕδΙ 272,9 [М + Н]+, рассчитано для [С₈Н₅1Ы₂О + Н]+ 272,95.

Синтез 3-йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-6-карбальдегида и 3-йод-2-((2(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-индазол-6-карбальдегида

В суспензию 3-йод-1Н-индазол-6-карбальдегида (3,01 г, 11,1 ммоль) в СН₂С1₂ (70 мл) и 50 % водн. КОН (20 мл) добавляли бромид тетрабутиламмония (36 мг, 0,111 ммоль), и раствор охлаждали до 0°С. Затем по каплям добавляли (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (2,3 мл, 13,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Раствор затем переносили в отдельную воронку, содержащую СН₂С1₂ (200 мл) и органический слой промывали рассолом (2х 100 мл), сушили ^^О₄) и растворитель удаляли ίη уасио. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (100% СН₂С1₂) с получением 2,88 г, 65% N-1 изомера (высокая точка элюирования) и 757 мг, 17% N-2 изомера (низшая точка элюирования).

N-1 изомер: Ίί ЯМР (400 МГц, СССР) δ 10,18 (5, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 7,81 (й, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,65 (й, 1 = 8,4 Гц, 1Н). 5,82 (5, 2Н), 3,60 (т, 2Н), 0,91 (т, 2Н), -0,042 (5, 9Н); Μδ ΕδΙ 425,0 [М + №]+, рассчитано для [С1₄Н₁₉ГО₂О^1 + №|' 425,02. N-2 изомер: Ή ЯМР (400 МГц, С1ГООП) 10,09 (5, 1Н), 8,31 (5, 1Н), 7,62 (т, 2Н), 5,91 (5, 2Н), 3,71 (т, 2Н), 0,92 (т, 2Н), -0,039 (5, 9Н); Μδ ΕδΙ 425,0 [Μ + №]+, рассчитано для [С14Н1₉IN2Ο2δ^ + №|' 425,02.

Синтез 3 -формил-1Н-индазол-6-карбонитрила χνΓ

Ν04Α_μ-Ν

N н

В раствор NаNΟ₂ (11,04 г. 160 ммоль) в Н₂О (200 мл) медленно добавляли одну порцию 6цианоиндола (5,68 г, 40 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение 5 мин при к.т. в тече- 15 023173 ние 30 мин, через капельную воронку по каплям добавляли НС1 (32 мл, 192 ммоль, 6н.), и рН было равно приблизительно 1. Полученную суспензию перемешивали в течение 4,5 ч при к.т. перед добавлением ЕЮАс (400 мл). После перемешивания дополнительно 10 мин для растворения осадка два слоя разделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс (150 мл). Объединенные экстракты сушили над Ыа₂8О₄. Путем удаления растворителей получали 6,864 г (100%) названного соединения в виде коричневого (кофейного цвета) твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 14,70 (5, 1Н, ΝΗ), 10,22 (5, 1Н, СНО), 8,38 (5, 1Н), 8,28 (ά, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,69 (ά, 1 = 8,4 Гц, 1Н). Μ8 Е8I 172,0 [М + Н]+, рассчитано для [СН^О + Н]+ 172,0.

Синтез (Е)-3-((1Н-индазол-6-ил)метилен)индолин-2-она

Названное соединение синтезировали согласно способу, описанному для (Е)-3-((1Н-индазол-5ил)метилен)индолин-2-она, за исключением взаимодействия оксиндола (67 мг, 0,216 ммоль) с 1Ниндазол-6-карбальдегидом (73 мг, 0,238 ммоль) с получением 32 мг, 51%.

Ή ЯМР (400 МГц, СО₃ОЭ) δ 8,14 (5, 1Н), 7,91 (ά, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,89 (5, 2Н), 7,65 (ά, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,47 (ά, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,25 (ΐ, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 6,93 (ά, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 6,87 (ΐ, 1 = 7,6 Гц, 1Н); Μ8 Е8I 262,0 [Μ + Н]+, рассчитано для [С₁₆Н_П^О + Н]+ 262,10.

Синтез 1-(2-метоксиэтил)индолин-2-она

В раствор изатина (2,94 г, 20 ммоль) в ΌΜΡ (40 мл) при 0°С порционно добавляли 60% NаΗ (1,00 г, 25 ммоль). После добавления полученную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С и добавляли по каплям 1-бром-2-метоксиэтан (2,35 мл, 25 ммоль) в течение 2 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С, нагревали до к.т. и перемешивали О/Ν. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С, гасили нас. Ν^Ο, льдом, Н₂О, экстрагировали ЕЮАс (150 мл х 2), сушили над №-ъ8О₄ и концентрировали с получением темной оранжево-красной жидкости, которую повторно растворяли в ^Μ8Ο (10 мл). ^Н₄-хН₂О (2 мл) добавляли по каплям в течение 7 мин. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т., затем 2 ч при 140°С (темп. масла) перед охлаждением до к.т. Добавляли лед/Н₂О (20 мл), а затем 6 М НС1 (7 мл, 42 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при к.т. Добавляли дополнительное количество льда/Н₂О (40 мл) и смесь экстрагировали ЕЮАс (50 мл х 3). Неочищенный продукт очищали флеш-хроматографией (градиент: ЕЮАс/гекс. 0-40%) с получением названного соединения в виде оранжевой жидкости (2,32 г, 61% за 2 стадии).

Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сЕ) δ 7,26-7,20 (т, 2Н), 7,03 (ά, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 6,98 (ΐ, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 3,82 (ΐ, 1 = 5,6 Гц, 2Н), 3,55 (5, 2Н), 3,52 (ΐ, 1 = 5,8 Гц, 2Н), 3,22 (5, 3Н); Μ8 Е8I 191,8 [Μ + Н]+, рассчитано для [СпН!^О₂ + Н]+192,1.

Синтез 2-(2-оксоиндолин-1-ил)ацетамида

В смесь изатина (5,0 г, 35 ммоль), К₂СО₃ (5,5 г, 40 ммоль) и хлорацетамида (3,74 г, 40 ммоль) в 100 мл колбы добавляли ΌΜΡ (25 мл). Полученную смесь нагревали при 90°С (темп. масла) в течение 2 ч. После охлаждения до к.т. ее выливали в лед/Н₂О (200 мл) и полученный осадок собирали фильтрованием с отсасыванием с получением 2-(2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетамида (4,32 г) после сушки.

Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сЕ) δ 7,72 (5, 1Н), 7,65 (ΐ, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,58 (ά, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,30 (5, 1Н), 7,14 (ΐ, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 7,02 (ά, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 4,25 (5, 2Н).

Вышеуказанный 2-(2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетамид (4,32 г) повторно растворяли в ^Μ8Ο (20 мл), и ГОН-|-хН₂О (2,5 мл) добавляли по каплям в течение 10 мин. После добавления полученную смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т., затем 2 ч при 140°С перед охлаждением до к.т. Реакцию гасили льдом (20 мл) и 6 М НС1 (8 мл), затем перемешивали в течение 30 мин при к.т. Фильтрованием с отсасыванием получали неочищенное названное соединение (2,92 г) в виде светло-желтого твердого вещества. Продукт суспендировали в ЕЮАс (120 мл) и добавляли Н₂О (60 мл), с последующим добавлением 2 М НС1 (30 мл). Смесь разделяли и фильтровали с отсасыванием водного слоя с получением названного соединения в виде светло-желтого твердого вещества (1,78 г, 27% за 2 стадии) после сушки.

- 16 023173

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 7,59 (5, 1Н, ΝΗ), 7,28-7,08 (т, 4Н), 6,99 (ί, ί = 7,4 Гц, 1Н), 6,81 (ά, ί = 8,0 Гц, 1Н), 4,22 (5, 2Н), 3,56 (5, 2Н); Μδ ΕδΙ 191,0 [Μ + Н]+, рассчитано для [СщНкМА + Н]+ 191,1; Μ8 ΕδΙ 174,0 [Μ - ЯН₂]⁺, рассчитано для [СщНкМА - ЯЩ+ 174.1; Μδ ΕδΙ 146,0 [Μ - СО^2]+, рассчитано для [СкНк№О2 - ГОЯН₂]⁺ 146,1.

Синтез (1К*,28*)-2-(3-винил-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она

В смесь (1К*,28*)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (802 мг, 2 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолана (462 мг, 3 ммоль) в 20 мл пробирку для микроволнового нагревания добавляли РЬСН^ЮН (8 мл/4 мл), а затем добавляли 1 М №-ьС.’О₃, (3 мл, 3 ммоль) и Ρ1ι(ρρ1ι₃,)₄ (46 мг, 0,04 ммоль, 2 моль.%), и полученную смесь продували аргоном, затем облучали микроволновым излучением 3 ч при 120°С. После водной обработки раствор экстрагировали ΕίΟАс и очищали флеш- хроматографией (гекс.ГОЮАс 1:1) с получением неочищенного названного соединения в виде светло-желтой пены (512 мг), которую использовали без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 7,74 (ά, ί = 8,4 Гц, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 7,10-6,88 (т, 5Н), 6,54 (ί, ί = 7,4 Гц, 1Н), 6,06 (ά, ί = 18,0 Гц, 1Н), 5,92 (ά, ί = 7,6 Гц, 1Н), 5,49 (ά, ί = 7,6 Гц, 1Н), 3,46 (ά, ί = 8,2 Гц, 1Н), 2,302,18 (т, 2Н); Μδ ΕδΙ 302,0 [Μ + Н]+, рассчитано для [ΟΑίΝΟ + Н]+ 302,1.

Синтез (1К*,28*)-5'-метокси-2-(3-винил-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она

В смесь (1К*,28*)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (1,00 г, 2,32 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолана (500 мг, 3,25 ммоль) в 20 мл пробирку для микроволнового нагревания добавляли РЬСН₃/П:ОН (7 мл/3,5 мл), а затем 1 М №₂СО₃ (3 мл, 3 ммоль). После перемешивания в течение 1 мин при к.т. добавляли РЬ(ррЬ₃)₄ (50 мг, 0,043 ммоль, 1,9 моль.%) и полученную смесь продували аргоном и облучали микроволновым излучением 3 ч при 120°С. Эту реакцию повторяли дважды в таком же масштабе и полученные смеси объединяли. При помощи водной обработки получали неочищенное названное соединение в виде темно-оранжевого твердого вещества/пены (3,10 г), которое использовали без дополнительной очистки. Образец чистого соединения может быть получен при помощи флеш-хроматографии (гекс.ГОЮАс 1:1).

¹Н ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ 7,89 (ά, ί = 8,4 Гц, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 7,01 (άά, ί = 18,2 Гц, ί = 11,4 Гц, 1Н перекрывание ά, ί = 6,8 Гц, 1Н; всего 2Н), 6,83 (ά, ί = 8,4 Гц, 1Н), 6,61 (άά, ί = 8,4 Гц, ί = 2,4 Гц, 1Н), 6,09 (ά, ί = 18,0 Гц, 1Н), 5,56 (ά, ί = 1,6 Гц, 1Н), 5,52 (ά, ί = 11,6 Гц, 1Н), 3,56 (ί, ί = 7,6 Гц, 1Н, частичное перекрывание остатком ΜοΟΜ), 3,26 (5, 3Н), 2,24 (άά, ί = 7,8 Гц, ί = 5,0 Гц, 1Н), 2,18 (άά, ί = 9,2 Гц, ί = 4,8 Гц, 1Н); Μδ ΕδΙ 332,0 [Μ + Н]+, рассчитано для [С2οΗ17NзΟ2 + Н]+ 332,1.

Синтез (1К*,28*)-5'-этил-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она

Названное соединение в качестве отдельного диастереомера (710 г, 33% за 2 стадии, перетирали в порошок с гекс./МеОН) получали в виде светло-оранжевого твердого вещества из 5-этилиндолин-2-она (885 мг, 5,5 ммоль) и 3-йод-1Н-индазол-6-карбальдегида (1,36 г, 5 ммоль) с применением способа получения (1Κ*,2δ*)-2-(3 -винил-1Н-индазол-6-ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она.

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά₆) δ 13,44 (5, 1Н), 10,51 (5, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 7,30 (ά, ί = 8,4 Гц, 1Н), 6,99 (ά, ί = 8,8 Гц, 1Н), 6,80 (ά, ί = 7,2 Гц 1Н), 6,72 (ά, ί = 7,6 Гц, 1Н), 5,76 (5, 1Н), 3,17 (ί, ί = 7,8 Гц, 1Н), 2,29 (άά, ί = 8,0 Гц, ί = 4,8 Гц, 1Н), 2,18-2,04 (т, 2Н), 1,98 (άά, ί = 8,6 Гц, ί = 4,8 Гц, 1Н), 0,60 (ί, ί = 7,4 Гц, 1Н); Μδ ΕδΙ 430,0 [Μ + Н]+, рассчитано для [Π^ΙΝ,Ο + Н]+ 430,0.

Синтез (1К*,28*)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-5'-метилспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она

Неочищенное названное соединение (2,06 г, 99% за 2 стадии) получали в виде желтого твердого

- 17 023173 вещества из 5-метилиндолин-2-она (772 мг, 5,25 ммоль) и 3-йод-1Н-индазол- 6-карбальдегида (1,36 г, 5 ммоль) с применением способа для получения (1К*,28*)-2-(3-винил-1Н-индазол-6ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она ЯМР указывало на смесь 6:1 названного соединения и незначительного количества диастереомера.

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 13,43 (з, 1Н), 10,51 (з, 1Н), 7,47 (з, 1Н), 7,32 (б, ί = 8,4 Гц, 1Н), 7,02 (б, ί = 8,8 Гц, 1Н), 6,81 (б, ί = 8,4 Гц, 1Н), 6,73 (б, ί = 7,6 Гц, 1Н), 5,86 (з, 1Н), 3,18 (ΐ, ί = 8,2 Гц, 1Н), 2,302,20 (т 1Н), 2,00-1,90 (т, 1Н), 1,85 (з, 3Н); М8 Е81 416,1 [М + Н]+, рассчитано для [С₁₈Н₁₄Ш₃О + Н]+ 416,0.

Синтез 2-((1К*,28*)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-1'-ил) ацетамида

В смесь 2-(2-оксоиндолин-1-ил)ацетамида (380 мг, 2 ммоль) и 3-йод-1Н-индазол-6- карбальдегида (544 мг, 2 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли пиперидин (0,04 мл). Полученную смесь нагревали при 75°С (темп, масла) в течение 90 мин. После охлаждения до к.т. полученный осадок собирали фильтрованием с отсасыванием с получением желтого твердого вещества (850 мг).

В смесь триметилсульфоксониййодида (880 мг, 4 ммоль) и 60% NаН (486 мг, 12 ммоль) в 100 мл колбе добавляли ЭМР (5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т. перед тем, как суспензию вышеуказанного желтого твердого вещества (850 мг) в ЭМР (20 мл) добавляли через пипетку. После добавления полученную розовую смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. и охлаждали до 0°С. Реакцию гасили льдом/Н₂О, нас. N^01 (15 мл), а затем льдом/Н₂О до общего объема 100 мл. После перемешивания в течение 2 мин при к.т. полученный осадок собирали фильтрованием с отсасыванием с получением неочищенного названного соединения в виде розового твердого вещества (805 мг, 88% за 2 стадии) после сушки.

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 13,50 (з, 1Н), 7,94 (з, 1Н), 7,70 (з, 1Н, ΝΚ), 7,49 (з, 1Н), 7,31 (б, ί =

8,4 Гц, 1Н), 7,26 (з, 1Н), 7,06 (ΐ, ί = 7,6 Гц, 1Н, частичное перекрывание пика при 7,03 ч./млн), 7,03 (б, ί = 8,8 Гц, 1Н, частичное перекрывание пика при 7,06 ч./млн), 6,86 (б, ί = 7,6 Гц, 1Н), 6,60 (ΐ, ί = 7,6 Гц, 1Н), 4,38 (ΐ, ί = 18,4 Гц, 2Н), 3,26 (ΐ, ί = 8,8 Гц, 1Н), 2,40-2,35 (т, 1Н), 2,10-2,04 (т, 1Н); М8 Е81 459,1 [М + Н]+, рассчитано для [С19Н15Ш₄О₂ + Н]+ 459,0.

Синтез (1К,28)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-1'-(2-метоксиэтил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'она

Неочищенное названное соединение (750 мг, 82% за 2 стадии) получали в виде светло-бежевого твердого вещества из 1-(2-метоксиэтил)индолин-2-она (382 мг, 2 ммоль) и 3-йод-1Н-индазол-6карбальдегида (544 мг, 2 ммоль) с применением способа для получения (1К*,28*)-2-(3-винил-1Ниндазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она. ЯМР указывало на смесь 6:1 названного соединения и незначительное количество диастереомера.

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 13,48 (з, 1Н), 7,47 (з, 1Н), 7,30 (б, ί = 7,8 Гц, 1Н), 7,10-7,05 (т, 2Н),

6,98 (б, ί = 8,3 Гц, 1Н), 6,64-6,56 (т, 1Н), 6,01 (б, ί = 7,3 Гц, 1Н), 3,98-3,92 (т, 2Н), 3,63-3,57 (т, 2Н), 3,25 (з, 3Н и ΐ, ί = 8,6 Гц, 1Н перекрывание; всего 4Н), 2,37 (ΐ, ί = 6,1 Гц, 1Н), 2,05 (бб, ί = 9,0 Гц, ί = 5,0 Гц, 1Н); М8 Е81 460,1 [М + Н]+, рассчитано для [С^Н^Ш^О + Н]+ 460,0.

Синтез ((Е)-1-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил)пирролидина

Ледяную уксусную кислоту (0,2 мл) добавляли в смесь 4-этинилбензальдегида (1 г, 7,5 ммоль), пирролидина (1,2 мл, 15 ммоль) и NаВН(ОАс)₃ (2,5 г, 11,5 ммоль) в ЭСЕ (35 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. Реакцию гасили насыщенным водным NаНСО₃ (50 мл). Продукт экстрагировали в СН₂С1₂ (2x100 мл), и объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили (М§8О₄) и выпаривали ш уасио с получением 1-(4-этинилфенил)пирролидина в количественном выходе.

Ή ЯМР (СЭС1₃) δ: 7,45 (б, ί = 7,8 Гц, 2Н), 7,30 (б, ί = 8,3 Гц, 2Н), 3,62 (з, 2Н), 3,06 (з, 1Н), 2,51 (Ьз, 4Н), 1,80 (Ьз, 4Н).

В раствор 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,9 г, 15 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли 1- 18 023173 (4-этинилфенил)пирролидин (1 г, 5 ммоль) и НКиС1(СО)(РРЬ₃)₃ (120 мг, 0,11 ммоль) в атмосфере аргона. Полученную смесь нагревали при 50°С в течение 4 ч. Продукт экстрагировали в ЕЮАс (250 мл), и органический слой промывали последовательно водой (3x20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (М§§0₄) и выпаривали ίη уасио. Очисткой колоночной хроматографией (силикагель, 0-20% МеОН/ЕЮАс) получали названное соединение (1,2 г, 77%).

Ή ЯМР (400 МГц, СБС1₃) δ 7,45 (й, I = 7,8 Гц, 2Н), 7,39 (й, I = 18,6 Гц, 1Н), 7,33-7,29 (т, 2Н), 6,15 (й, I = 18,6 Гц, 1Н), 3,61 (5, 2Н), 2,51 (Ьз, 4Н), 1,79 (Ьз, 4Н), 1,32 (5, 12Н).

Синтез (Е)-4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил)морфолина

Названное соединение (4,35 г, 71%) получали в виде от белого до желтого твердого вещества из 4(4-бромбензил)морфолина (4,18 г, 16,3 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2- винил-1,3,2-диоксаборолана (3 мл, 17,7 ммоль, 1,1 экв.) с применением способа для получения соединения согласно примеру А51А (РЬСН₃ = 30 мл, 1 мол.% Рй(Р‘Ви₃)₂, 80°С, 1 ч).

Ή ЯМР (400 МГц, СБС1₃) δ 7,45 (й, I = 8,0 Гц, 2Н), 7,40 (й, I = 18,4 Гц, 1Н), 7,31 (й, I = 8,0 Гц, 2Н), 6,16 (й, I = 18,0 Гц, 1Н), 3,72 (ΐ, I = 4,4 Гц, 4Н), 3,50 (з, 2Н), 2,47- 2,42 (т, 4Н), 1,32 (з, 12Н); М8 ΕδΙ 330,1 [М + Н]+, рассчитано для [С1₉Н₂₈ВN0₃ + Н]+ 330,2.

Синтез (Е)-4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензальдегида

Названное соединение (498 мг, 71%) получали в виде светло-желтого твердого вещества из 4бромбензальдегида (500 мг, 2,71 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолана (0,5 мл, 2,95 ммоль, 1,1 экв.) с применением способа для получения соединения согласно примеру А51А (РЬСН₃ = 8 мл, 2 мол.% Рй(Р‘Ви₃)2, 80°С, 0/Ν).

Ή ЯМР (400 МГц, СБС1₃) δ 10,01 (з, 1Н), 7,88 (й, I = 8,0 Гц, 2Н), 7,64 (й, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,43 (й, I =

18,4 Гц, 1Н), 6,34 (й, I = 18,4 Гц, 1Н), 1,34 (з, 12Н); М8 ΕδΙ 258,9 [М + Н]+, рассчитано для [С1₅Н₁₉В0₃ + Н]+ 259,1.

Синтез (Е)-4-(3-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил)морфолина

В смесь 3-этинилбензальдегида (650 мг, 5 ммоль) и морфолина (0,87 мл, 10 ммоль) в БСЕ (15 мл) добавляли №-1ВН(0Ас)₃, (1,325 г, 6,25 ммоль), а затем АсОН (0,2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. Водной обработкой с последующей экстракцией ЕЮАс, получали неочищенный 4(3-этинилбензил)морфолин (0,98 г) в виде светло-коричневого масла. Названное соединение (1,75 г, количественный выход за 2 стадии) получали в виде светло-коричневого масла с применением способа (РЬСН₃ = 12 мл, 1 мол.% НКиС1(СО)(РРЬ₃)₃, 50°С, 2 ч) для получения соединения согласно примеру А42А.

Ή ЯМР (400 МГц, СБС1₃) δ 7,47 (з, 1Н), 7,46-7,37 (т, 2Н), 7,35-7,27 (т, 2Н), 6,19 (й, I = 18,4 Гц, 1Н), 3,78-3,68 (т, 4Н), 3,52 (з, 2Н), 2,52-2,42 (т, 4Н), 1,32 (з, 12Н); Мδ ΕδΙ 330,1 [М + Н]+, рассчитано для [С₁₉Н₂₈Вда₃ + Н]+ 330,2.

Синтез (Е)-1-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)фенил)пиперазина

Названное соединение (267 мг, 68%) получали в виде желтого твердого вещества из 1-(4бромфенил)пиперазина (653 мг, 2,71 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолана (0,5 мл, 2,95 ммоль, 1,1 экв.д.) с применением способа для получения соединения согласно примеру А51А (РЬСН₃ = 12 мл, 2 мол.% Рй(Р‘Ви₃)₂, 80°С, 2 ч).

Ή ЯМР (400 МГц, Ι)\1δ0-ίΕ) δ 7,41 (й, I = 8,0 Гц, 2Н), 7,09 (й, I = 18,4 Гц, 1Н), 6,89 (й, I = 8,0 Гц, 2Н), 5,86 (й, I = 18,8 Гц, 1Н), 3,17-3,11 (т, 4Н), 2,90-2,84 (т, 4Н), 1,22 (з, 12Н); Мδ ΕδΙ 315,0 [М + Н]+, рассчитано для [С_!8Н₂₇В^0₂ + Н]+ 315,2.

Синтез цис-2,6-диметил-4-(4-((Е)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил) морфолина

- 19 023173

Названное соединение (2,52 г, 71%) получали в виде белого твердого вещества из 4-(4-бромбензил)цис-2,6-диметилморфолина (2,82 г, 10 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолана (1,85 мл, 11 ммоль, 1,1 экв.) с применением способа для получения соединения согласно примеру А51А (РЬСНз = 25 мл, 1 мол.% Рб(Р‘Ви₃)₂, 80°С, 2 ч).

¹Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 7,46 (ά, 1 = 8,0 Гц, 2Η), 7,40 (б, 1 = 18,4 Гц, 1Η), 7,30 (б, 1 = 7,6 Гц, 2Η), 6,16 (б, 1 = 18,4 Гц, 1Η), 3,75-3,65 (т, 2Η), 3,47 (5, 2Η). 2,70 (б, 1 = 10,8 Гц, 2Η), 1,75 (ί, 1 = 10,2 Гц, 2Η), 1,32 (5, 12Η), 1,14 (б, 1 = 6,4 Гц, 6Н); М8 Ε8Ι 358,2 [М + Η]+, рассчитано для |С1 Ы’АЧО + Η]+ 358,2.

Синтез (Е)-1-метил-4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)фенил)пиперазина

Названное соединение (674 мг, 76%) получали в виде светло-желтого твердого вещества из 1-(4бромфенил)-4-метилпиперазина (691 мг, 2,71 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолана (0,5 мл, 2,95 ммоль, 1,1 экв.) с применением способа для получения соединения согласно примеру А51А (РЬСН₃ = 10 мл, 2 мол.% Рб(Р‘Ви₃)₂, 80°С, 2 ч).

¹Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 7,41 (б, 1 = 8,4 Гц, 2Η), 7,34 (б, 1 = 18,4 Гц, 1Η), 6,87 (б, 1 = 8,4 Гц, 2Η),

5,99 (б, 1 = 18,4 Гц, 1Η), 3,26-3,33 (т, 4Η), 2,65-2,59 (т, 4Η), 2,40 (5, 3Η), 1,31 (5, 12Η); М8 Ε8Ι 329,1 [М + Η]+, рассчитано для [С_!9Н₂₉В^О₂ + Η]+ 329,2.

Синтез (Е)-1-этил-4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)фенил)пиперазина

Названное соединение (601 мг, 65%) получали в виде светло-желтого твердого вещества из 1-(4бромфенил)-4-этилпиперазина (729 мг, 2,71 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолана (0,5 мл, 2,95 ммоль, 1,1 экв.) с применением способа для получения соединения согласно примеру А51А (РЬСН₃ = 12 мл, 2 мол.% Рб(Р‘Ви₃)₂, 80°С, 2 ч).

¹Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 7,41 (б, 1 = 8,4 Гц, 2Η), 7,34 (б, 1 = 18,0 Гц, 1Η), 6,88 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Η),

6,99 (б. 1 = 18,0 Гц, 1Η), 3,28 (ί, 1 = 4,8 Гц. 4Η), 2,61 (ί, 1 = 4,8 Гц, 4Η), 2,48 (ц, 1 = 7,2 Гц, 2Η), 1,32 (5, 12Η), 1,14 (ί, 1 = 7,2 Гц, 3Η); Μδ Ε8Ι 343,1 [Μ + Η]+ рассчитано для [С₂₀Н₃₁В^О₂ + Η]+ 343,2.

Синтез (Е)-1-изопропил-4-(4-(2-(4.4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)фенил) пиперазина

Названное соединение (504 мг, 52%) получали в виде светло-оранжевого твердого вещества из 1-(4йодфенил)-4-изопропилпиперазина (894 мг, 2,71 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2диоксаборолана (0,5 мл, 2,95 ммоль, 1,1 экв.) с применением способа для получения соединения согласно примеру А51А (РЬСН₃ = 10 мл, 2 мол.% Рб(Р‘Ви₃)₂, 80°С, О/Ν).

¹Н ЯМР (400 МГц. СПС1₃) δ 7,41 (б, 1 = 8,4 Гц, 2Η), 7,34 (б, 1 = 18,4 Гц, 1Η), 6,87 (б, 1 = 8,4 Гц, 2Η). 5.98 (б, 1 = 18,4 Гц, 1Η), 3,26 (ί, 1 = 4,8 Гц, 4Η), 2,76-2,66 (т, 5Η), 1,32 (5, 12 Η), 1,10 (б, 1 = 6,4 Гц, 6Н); М8 Ε8Ι 357,2 [Μ + Η]+, рассчитано для [С_2!Н₃₃В^О₂ + Η]+ 357,3.

Синтез (Е)-4-(2-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)фенокси)этил)морфолина

Названное соединение (902 г, 72%) получали в виде белого твердого вещества из 4-(2-(4бромфенокси)этил)морфолина (1 г, 3,50 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолана (0,6 мл, 3,58 ммоль, 1,02 экв.) с применением способа для получения соединения согласно примеру А51А (РЬСН₃ = 12 мл, 2 мол.% Рб(РВ₃)₂, 80°С, О/Ν).

¹Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 7,28 (б, 1 = 8,0 Гц, 2Η), 7,22 (б, 1 = 18,4 Гц, 1Η), 6,70 (б, 1 = 8,0 Гц, 2Η), 5,88 (б, 1 = 18,4 Гц, 1Η), 3,90 (ί, 1 = 4,8 Гц, 2Η), 3,60-3,50 (т, 4Η), 2,59 (ί, 1 = 4,8 Гц, 2Η), 2,42-2,32 (т, 4Η), 1,15 (5, 12 Η); М8 Ε8Ι 360,2 [М + Η]+, рассчитано для [С₂₀Н₃₍даО₄ + Η]+ 360,2.

Синтез (Е)-2-фтор-4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензальдегида

- 20 023173

Названное соединение (610 мг, 55%) получали в виде желтого твердого вещества из 4-бром-2фторбензальдегида (812 мг, 4 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолана (0,8 мл, 4,8 ммоль) с применением способа для получения соединения согласно примеру А51А (РЬСН₃ = 10 мл, 1 мол.% РБ(Р‘Ви₃)2, 80°С, 1,5 ч).

Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 10,34 (5, 1Н), 7,85 (ΐ, I = 7,6 Гц, 1Н), 7,36 (Б, I = 8,8 Гц, 1Н, частичное перекрывание пика при 7,35 ч./млн), 7,35 (Б, I = 17,2 Гц, 1Н, частичное перекрывание пика при 7,36 ч./млн), 7,26 (Б, I = 11,2 Гц, 1Н, частичное перекрьшание СЭС1₃, остатка), 6,32 (Б, I = 18,4 Гц, 1Н), 1,33 (5, 12Н).

Синтез (Е)-4-(2-фтор-4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил)морфолина

В смесь (Е)-2-фтор-4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензальдегида (0,61 г, 2,2 ммоль) и морфолина (0,3 мл) в ОСЕ (20 мл) добавляли ΝαΒ^ΟΑ^ (636 мг, 3 ммоль), а затем АсОН (0,5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. Реакцию гасили нас. NаΗСΟ₃ (10 мл), Н₂0 (10 мл), и экстрагировали ЕЮАс (2x30 мл). Растворители удаляли ίη уасио с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (0,72 г, 94%).

Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7,20-7,12 (т, 2Н), 7,04 (Б, ί = 7,6 Гц, 1Н), 6,99 (Б, ί = 10,8 Гц, 1Н), 5,98 (Б, ί = 18,4 Гц, 1Н), 3,55-3,45 (т, 4Н), 3,36 (5, 2Н), 2,33-2,23 (т, 4Н), 1,14 (5, 12Н); Μδ ΕδI 348,2 [Μ + Н]+, рассчитано для [С19Η₂7ΒРNΟ₃ + Н]+ 348,2.

Синтез цис-2,6-диметил-1-(4-((Е)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил) пиперидина

Названное соединение (0,45 г, 55%) получали в виде светло-желтого масла из 4-(4-бромбензил)цис-2,6-диметилпиперидина (0,60 г, 2,13 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2- винил-1,3,2-диоксаборолана (0,44 мл, 2,6 ммоль) с применением способа для получения соединения согласно примеру А51А (РЬСН₃ = 10 мл, 2,5 мол.% РБ(Р‘Ви₃)₂, 80°С, 75 мин).

'Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7,43 (Б, ί = 8,0 Гц, 2Н, частичное перекрывание пика при 7,40 ч./млн), 7,40 (Б, ί = 18,8 Гц, 1Н, частичное перекрывание пиков при 7,43 и 7,36 ч./млн), 7,36 (Б, ί = 8,4 Гц, 2Н, частичное перекрывание пика при 7,40 ч./млн), 6,14 (Б, ί = 18,4 Гц, 1Н), 3,78 (5, 2Н), 2,53-2,44 (т, 2Н), 1,681,55 (т, 3Н), 1,40-1,28 (т, 3Н), 1,05 (Б, ί = 6,4 Гц, 6Н); Μδ ΕδI 356,2 [М + Н]+, рассчитано для [С₂₂Η₃₄ΒNΟ₂ + Н]+ 356,3. Синтез Ν-бензилоксиндола

Получали согласно методике из литературы (С. ΜαΠίη апБ Е. Μ. Сатгепа, ί. Ат. СЬет. δο^ 2005, 127, 11505-11515). Перемешанный раствор изатина (10,0 г, 68 ммоль) в сухом ΌΜΡ (125 мл) охлаждали в ледяной бане перед добавлением 10 порций гидрида натрия (60 мас.% в минеральном масле, 2,86 г, 71,5 ммоль), оранжевый раствор быстро становился пурпурным. Когда не наблюдалось никакого дополнительного выделения газа при помощи шприца добавляли бензилбромид (13,4 г, 78,0 ммоль). В течение 20 мин наблюдали изменение цвета обратно на оранжевый. С перемешиванием добавляли воду (300 мл) и полученный оранжево-красный осадок собирали фильтрацией и промывали водой и небольшим количеством холодного этанола. Твердое вещество затем перекристаллизовывали из кипящего этанола (300 мл) с получением Ν-бензилизатина (13,7 г, 85%) в виде длинных красных иголок. Ν-бензилизатин (13,0 г, 55 ммоль) смешивали с гидратом гидразина (60 мл) и помещали в масляную баню. Смесь постадийно нагревали до 125°С, на первой стадии она становилась зеленым илистым отложением, затем желтым с кусками липкого твердого вещества. После всех 5 ч при 125°С смесь охлаждали и экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические порции промывали дважды 1,0 М водн. Н^0₄, и раз каждый слой наполовину насыщенным солевым раствором, затем насыщенным солевым раствором, сушили над Μ§δΟ₄, фильтровали и концентрировали с получением бледно-желтого твердого вещества. Повторным осаждением из эфира/пентана получали названное соединение в виде беловатого твердого вещества (9,6

- 21 023173 г, 75%). Спектральные данные совпадали с литературными значениями (С. МагНп апй Е. М. Саггеиа, ί. Ат. СНет. 8ос., 2005,127, 11505-11515).

Синтез 1 -бензил-5 -фториндолин-2-она

Способом, подобным способу получения Ν-бензилизатина, 5-фторизатина (10,0 г, 60,5 ммоль) получали 5-фтор-Ы-бензилизатин в виде оранжево-красного порошка (14,5 г, 93%). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без очистки.

Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7,33-7,21 (т, 5Н), 6,95 (й, 1= 7,6 Гц, 1Н), 6,84 (1, 1Н), 6,60 (т, 1Н), 4,89 (8, 2Н); М8 Е81 255,9 [М + Н]+, рассчитано для [С₁5Н₁₀РТСО₂+ Н]+ 255,07. Названное соединение получали способом, подобным способу для Ν-бензилоксиндола с использованием 5-фтор-№бензилизатина (14,5 г, 56,8 ммоль). Перетиранием в порошок с применением ЕьО : гексана получали названное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (10,3 г, 75%).

Ή ЯМР (400 МГц, СЮСЕ) δ 7,30-7,26 (т, 5Н), 7,00 (й, 1= 7,6 Гц, 1Н), 6,87 (1, 1Н), 6,63 (т, 1Н), 4,91 (8, 2Н), 3,63 (8, 2Н); М8 Е81 241,9 [М + Н]+, рассчитано для |С·51-ΕΝΟ·· Н]+ 241,09.

Синтез 1 -бензил-5 -метилиндолин-2-она

В смесь 5-метилизатина (8,05 г, 50 ммоль) и К₂СО₃ (8,16 г, 60 ммоль) в ОМЕ (100 мл) добавляли ВпВг (6,5 мл, 55 ммоль) по каплям в течение 2 мин. После добавления полученную смесь нагревали в масляной бане при 75°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь выливали в лед/холодную воду (250 мл), промывали Н₂О (50 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Полученные осадки собирали фильтрованием с отсасыванием и сушили на воздухе с получением 1-бензил-5метилизатина в виде темно-красного твердого вещества М8 Е81 252,0 [М + Н]+, рассчитано для [СкД^О, + Н]+ 252,1.

1-Бензил-5-метилизатин суспендировали в ОМ8О (100 мл) и охлаждали до 0°С. Гидрат гидразина (5 мл) добавляли по каплям в течение 5 мин. После добавления полученный прозрачный красный раствор нагревали при 120°С в течение 2 ч, затем при 140°С в течение 5 ч. После охлаждения до к.т. ее выливали в 1 л колбу Эрленмейера, промывали Н₂О (50 мл) и лед добавляли до общего объема приблизительно 300 мл. Добавляли 2М НС1 (50 мл), и смесь экстрагировали ЕЮАс (200 млх2, затем 100 мл), и органический слой сушили (№₂8О₄). Путем удаления растворителей с последующей сушкой под высоким вакуумом в течение 2 дней получали названное соединение в виде темно-коричневого твердого вещества (12,53 г, количественный выход за 2 стадии, содержащий тот же остаток ЭМ8О).

Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7,35-7,29 (т, 5Н), 7,09 (8, 1Н), 6,97 (й, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 6,61 (й, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 4,91 (8, 2Н), 3,60 (8, 2Н), 2,31 (8, 3Н); М8 Е81 238,0 [М + Н]+, рассчитано для [С_1бН₁₅Ш + Н]+ 238,1.

Синтез 1 -бензил-5 -метоксииндолин-2-она

Перемешанный раствор 5-метоксиизатина (5,0 г, 28 ммоль) в сухом ОМЕ (40 мл) медленно охлаждали в ледяной бане перед добавлением гидрида натрия (60 мас.% в минеральном масле, 1,7 г, 42 ммоль), темно-красный раствор быстро превратился в черный. После перемешивания в течение 20 мин в реакционную смесь при помощи шприца добавляли ВпВг (3,7 мл, 31 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. С перемешиванием добавляли воду (150 мл) и полученный темно-красный осадок собирали фильтрацией и промывали водой с получением 1-бензил-5-метоксииндолин-2,3-диона в виде темнокрасного твердого вещества (6,1 г, 81%).

Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7,39-7,31 (т, 5Н), 7,17 (8, 1Н), 7,03 (й, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 6,68 (й, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 4,92 (8, 2Н), 3,79 (8, 3Н). М8 Е81 268,1 [М + Н]+, рассчитано для [С_1бН₁₃ДО₃+Н]+ 268,09.

Раствор 1-бензил-5-метоксииндолин-2,3-диона (6,1 г, 23 ммоль) и гидрат гидразина (50- 60% содержания, 2,9 мл, прибл. 2 экв.) в ОМ8О (15 мл) нагревали до 140°С в масляной бане. Через 3 ч смесь охлаждали, разбавляли водой и ЕЮАс, слои разделяли и водный трижды экстрагировали ЕЮАс (30 мл). Объединенные органические порции промывали 2М Н₂8О₄, насыщенным солевым раствором и сушили над М§8О₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде вязкого коричневого масла. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (20-50% ЕЮАс в гексане) с выходом названного соединения в виде коричневого масла (5,0 г, 85%). 'Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7,34-7,23 (т, 5Н), 6,89 (8, 1Н), 6,69 (й, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 6,61 (й, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 4,91 (8, 2Н), 3,76 (8, 3Н),

- 22 023173

3,62 (5, 2Н). Μδ ΕδΙ 254,0 [Μ + Н]+, рассчитано для |С11· ,\Ο_;· Н]+ 254,1. Синтез Ν1 -бензил-6-винил-1Н-индазола

Способ 1. Смесь М-бензил-6-бром-1Н-индазола (10,2 г, 35,5 ммоль) и №ЮН (4,3 г, 107 ммоль) в ТНР/воде (9:1, 350 мл) продували азотом. В отдельной колбе перемешивали вместе Рб(ОАс)₂ (0,16 г, 0,7 ммоль, 2 мол.%) и РРЛ₃ (0,37 г, 1,4 ммоль, 4 мол.%) в продуваемом азотом сухом ТНР (35 мл) в течение 10 мин с образованием красного раствора с некоторыми суспендированными твердыми веществами. Пинаколовый сложный эфир винилбороновой кислоты (7,5 мл, 44,4 ммоль) и каталитический раствор добавляли в реакционную смесь и полученный раствор снова продували азотом. Смесь нагревали в масляной бане, установленной на 65°С; при помощи ТСХ показали расход исходного вещества за 7 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с удаление большей части ТНР, затем разбавляли водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл) и ЕЮАс (250 мл). Слои разделяли и водную фазу дополнительно экстрагировали ЕЮАс (4x50 мл). Объединенные органические части промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №₂δΟ₄, фильтровали и концентрировали (при 70°С/20 мбар) с получением неочищенного продукта. Их хроматографировали на диоксиде кремния с применением 10-20% ЕЮАс в циклогексане с получением названного соединения (7,5 г, 90%) в виде желтого масла, которое отвердевало при отстаивании.

Ή ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 7,98 (5, 1Н), 7,63 (ά, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,29 - 7,19 (т, 5Н), 7,18 - 7,13 (т, I = 7,0 Гц, , 2Н), 6,75 (άά, I = 17,6, 10,9 Гц, 1Н), 5,76 (ά, I = 17,5 Гц, 1Н), 5,53 (5, 2Н), 5,26 (ά, I = 10,9 Гц, 1Н). Μδ (Εδ+): 235 ([М+Н]+); рассчитано для [Скй^+НТ 235,1.

Способ 2. С применением 4,4,6-триметил-2-винил-1,3,2-диоксаборинана. Смесь Ш-бензил-6-бром1Н-индазола (1,44 г, 5,0 ммоль) и №ЮН (0,4 г, 10,0 ммоль) в ТНР/воде (5:1, 15 мл) продували азотом. В отдельной колбе перемешивали вместе Рά(ΟАс)₂ (11 мг, 0,05 ммоль, 1 мол.%) и РРЛ₃ (26 мг, 0,1 ммоль, 2 мол.%) в продутом азотом ТНР (2,5 мл) в течение 10 мин с образованием красного раствора с некоторым количеством суспендированных твердых частиц. Используемый ТНР представлял собой квалификацию для ВЭЖХ и без ингибитора; эффект более низкой квалификации или стабилизированного ТНР не известен. 4,4,6-Триметил-2-винил-1,3,2-диоксаборинан (1,12 мл, 6,5 ммоль) и каталитический раствор добавляли в реакционную смесь и полученный раствор снова продували азотом. Смесь нагревали в масляной бане, установленной на 65°С; нагревание продолжали в течение 24 ч, но реакция вероятно заканчивалась за менее чем 8 ч. Неочищенную смесь затем объединяли со второй, параллельной реакцией того же масштаба, при которой использовачи большее разбавление. Смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления большего количества ТНР, затем разбавляли водой, насыщенным солевым раствором и циклогексаном. Слои разделяли и водную фазу дополнительно экстрагировали циклогексаном, пока ТСХ не показало, что весь желаемый продукт был экстрагирован (3-4 экстракта). Объединенные органические порции промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Μ§δΟ₄, и затем пропускали через 1 см прокладку диоксида кремния для удаления исходного вещества. Любой оставшийся на диоксиде кремния продукт элюировали с применением 10% ЕЮАс в циклогексане (Ρί. 0,15 в этом элюенте). Объединенный элюат концентрировали с получением названного соединения (2,05 г, 88%) в виде желтого масла, которое отвердевало при отстаивании и было достаточной чистым для использования в последующих реакциях.

Способ 3. Ш-бензил-6-бром-1Н-индазол (половина неочищенного вещества, полученного в способе 3 выше) обрабатывали в две серии следующим образом: смесь неочищенного Ш-бензил-6-бром-1Ниндазола (153 г, содержащего максимум 0,5 моль, предполагая 100% выхода при бензилировании/равновесии) и NаΟН (40 г, 1,0 моль) в ТНР/вода (5:1, 1,5 л; квалификации при ВЭЖХ без ингибитора ТНР) продували азотом. В отдельной колбе вместе перемешивали Рά(ΟАс)₂ (1,13 г, 5,0 ммоль, 1 мол.%) и РРЛ₃ (2,6 г, 10,0 ммоль, 2 мол.%) в продуваемом азотом ТНР (250 мл) в течение 10 мин с образованием красного раствора с некоторым количеством суспендированных твердых частиц. 4,4,6-Триметил-2винил-1,3,2-диоксаборинан (112 мл, 0,65 моль) и каталитический раствор добавляли в реакционную смесь, и полученный раствор снова продували азотом. Смесь нагревали в течение ночи в масляной бане, установленной на 60°С. ¹Н ЯМР образца указывал на то, что осталось некоторого количество исходного вещества, и, таким образом, дополнительный винильный донор (30 мл) добавляли для ускорения завершения. Обе партии смеси объединяли и смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением большего количества ТНР, затем разбавляли водой, насыщенным солевым раствором и циклогексаном. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством циклогексана, пока ТСХ не показало, что весь необходимый продукт был экстрагирован (всего 3,5 л циклогексана). Объединенные органические порции промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Μ§δΟ₄ и затем пропускали через 2 см прокладку доиксида кремния с удалением исходного вещества. Любой оставшийся продукт на диоксиде кремния элюировали с применением 10% ЕЮАс в циклогексане (Ρί. 0,15 в этом элюенте). Объединенный элюат концентрировали с получением 309 г неочищенного масла, содержащего

- 23 023173 названное соединение, небольшое количество диола, полученного из винильного донора, и некоторое количество содержащих бензил примесей.

Способ 4. Дополнительное взаимодействие проводили с применением дистиллированного Ν1бензил-6-бром-1Н-индазола (64,3 г, 0,144 моль) с получением полного преобразования без потребности в дополнительной порции винильного донора и получали полуочищенный №-бензил-6-винил-1Н-индазол (55,5 г, количественно), который использовали без дополнительной очистки ниже.

Синтез (8)-1-(Ν 1 -бензил-1Н-индазол-6-ил)-этан-1,2-диола

Способ 1. К₃Ре(С№)₆ (16,7 г, 51,0 ммоль), К₂СО₃ (7,05 г, 51,0 ммоль), (1)1 Ю)_;Р1 ΙΆΙ. (0,13 г, 0,17 ммоль, 1 мол.%) и К₂О8О₄,₂Н₂О (12,8 мг, 0,034 ммоль, 0,2 мол.%) помещали в колбу с округленным дном. Добавляли смесь 'ВиОН и воды (1:1, 160 мл) с образованием прозрачной, двухфазной смеси при перемешивании. Смесь охлаждали в ледяной бане, приводя к частичному осаждению перед добавлением порошкообразного Ш-бензил-6-винил-1Н-индазола (4,0 г, 17,1 ммоль). Полученную смесь энергично перемешивали в ледяной бане в течение 5 ч, при этом не наблюдали дополнительное количество твердых веществ и при помощи ТСХ показывали расход исходного вещества Реакцию гасили путем добавления метабисульфита натрия (40 г) с образованием газовыделения, что вызывает переливание реакционной смеси в ледяную баню. В ледяную баню добавляли оставшееся вещество и полученную смесь (содержащую приблизительно 1 л воду и лед) перемешивали в течение ночи, медленно нагревали. Добавляли целит и СН₂С1₂ (200 мл), смесь тщательно перемешивали и затем фильтровали. Твердые вещества тщательно промывали дополнительным количеством СН₂С1₂ (2x50 мл). Двухфазный фильтрат отделяли и водный слой экстрагировали СНС1₃ (4x50 мл). Объединенные органические порции промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Остаток переносили в ЕЮАс и фильтровали через прокладку диоксида кремния (1 см глубиной х 8 см диаметром) с элюированием дополнительным количеством ЕЮАс с удалением основного вещества. Элюат концентрировали и десорбировали толуолом с удалением следов 'ВиОН. В заключение, остаток перекристаллизовывали из горячего толуола (10 мл/г) с получением названного соединения в виде белых иголок (3,87 г, 84%, 98,8% э.и.) с основным (8) энантиомером с элюированием приблизительно 16,8 мин (Эа1се1 СЫга1рак 1В (250x4,6 мм); изократический 10% ЕЮН в н-гептане; 1 мл/мин; подходящая температура (прибл. 22°С); Определение: 254, 230, 210 нм); от рацемического стандартного образца время удержания (К) энантиомера было 14,8 мин с применением этого способа и Ш-бензил-6-винил-1Н-индазол элюировали приблизительно 5,4 мин. 'Н ЯМР и массовые спектральные данные были идентичными рацемическому 1-(1бензил-1Н-индазол-6-ил)-этан-1,2-диолу, полученному выше. Оптическое вращение: [α]²²η = 13° (с 1,018, МеОН).

Способ 2. Полуочищенный Ш-бензил-6-винил-1Н-индазол (способ 4 выше, 55,5 г) дигидроксилировали подобным способом с получением, после перекристаллизации, 2 порций твердого вещества, чистого (8)-1-(№-бензил-1Н-индазол-6-ил)-этан-1,2-диола (38 г, количественно).

Способ 3. К₃Ре(С№)₆ (0,98 кг, 3 моль), К₂СО₃ (0,55 кг, 3 моль), (1)1 Ю)_;Р1 ΙΆΙ. (3,9 г, 5,0 ммоль) и К₂О8О₄,₂Н₂О (0,37 г, 1 ммоль) помещали в 10 л реакционный сосуд с верхним зажимом, оборудованный мешалкой сверху. Добавляли смесь 'ВиОН и воды (1:1, 7,5 л) с образованием прозрачной, двухфазной смеси при перемешивании. Смесь охлаждали с применением холодильника Нааке ЕК90, приводя к частичному осаждению, перед добавлением неочищенного Ш-бензил-6-винил-1Н-индазола (прибл. 0,7-0,8 моль). Полученную смесь энергично перемешивали, но отвердевшее твердое вещество создавало недостаточное пространство для характерной циркуляции в охлаждающей бане и истинная температура падала до приблизительно -20°С, когда ее оставляли на выходные. Наблюдали небольшое преобразование. Для ускорения реакции дополнительно добавляли (ЭНРЦРНАЬ (2,5 ммоль) и К₂О8О₄,₂Н₂О (0,5 ммоль) и смесь оставляли нагреваться до прибл. 10°С; реакция затем протекала удовлетворительно. Реакцию гасили порционным добавлением метабисульфита натрия (1,5 кг). Смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т., она становилась почти прозрачной, затем фильтровали через прокладку целита с удалением осадка ОЮ₂. Фильтрат экстрагировали СН₂С1₂ (4 экстракта, конечный объем 7 л), и объединенные органические порции сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из горячего толуола (10 мл/г); собирали две части названного соединения, 98,7% и 98,0% э.и., всего 163,7 г (55% от 6-бром-1Н- индазола).

Синтез 2-(№-бензил-1Н-индазол-6-ил)-2-метансульфонилоксиэтилового сложного эфира (8)метансульфоновой кислоты

- 24 023173

Способ 1. Раствор (8)-1-(М-бензил-1Н-индазол-6-ил)-этан-1,2-диола (3,75 г, 14,0 ммоль, 98,8% э.и.) и Ε!₃Ν (4,9 мл, 35,0 ммоль) в сухом СН₂С1₂ (350 мл) охлаждали в ледяной бане перед добавлением по каплям МкС1 (2,17 мл, 28.0 ммоль) в течение 10 мин. Полученную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин. После разбавления дополнительным количеством СН2С12 (250 мл) раствор промывали холодной 1,0 М водн. НС1 (2x50 мл), нас. водн. NаНСО₃ (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), затем сушили над №₂8О₄. Раствор выливали на короткую прокладку их диоксида кремния (1 см глубиных8 см диаметром) под вакуумом. Начальный фильтрат не содержал никакого продукта; его впоследствии элюировали 1:1 Е!₂О/СН₂С1₂. Элюат концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения (5,98 г, -колич.) в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР и массовые спектральные данные были идентичны полученному выше рацемическому 2-(1-бензил-1Н-индазол-6-ил)-2метансульфонилоксиэтиловому сложному эфиру метансульфоновой кислоты. Э.и. этой партии вещества не определяли на этой стадии, но ее проводили перед следующей стадией. Оптическое вращение: [α]²²Ό = 58° (с 0,73, СНС1₃).

Способ 2. Раствор (8)-1-(М-бензил-1Н-индазол-6-ил)-этан-1,2-диола (134 г, 0,5 моль, -98% э.и.) и Ε!₃Ν (174 мл, 1,25 моль) в СН₂С1₂ (2,5 Ь) охлаждали в ледяной бане перед медленным добавлением МкС1 (81,3 мл, 1,05 моль) за прибл. 1 ч. Внутреннюю температуру повышали до максимум 11°С. Полученную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Реакцию гасили холодным 1,0 М водн. НС1 (400 мл), фазы разделяли и органическую фазу промывали дополнительным холодным 1,0М водн. НС1, водн. NаНСО₃ и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Мд8О₄. Раствор выливали на короткую прокладку из диоксида кремния под вакуумом. Некоторое количество продукта элюировали из диоксида кремния во время этой фильтрации и остаток элюировали с применением 1:1 Е!2О/СН2С12 (2 л). Элюат концентрировали при пониженном давлении с получением твердого белого вещества. Его перетирали в порошок с Е!2О (800 мл) в течение ночи. Мелкий белый порошок собирали фильтрацией и промывали дополнительным количеством Е!₂О (2x100 мл) с получением названного соединения (184,2 г, 87%, 99% э.и.) с основным (8) энантиомером с элюированием приблизительно 13,4 мин (О;нсе1 СЫга1рак 1В (250x4,6 мм); изократический 30% Е!ОН в н-гептане; 1 мл/мин; температура окружающей среды (прибл. 22°С); Определение: 254, 230, 210 нм); Из рацемического стандартного образца время удержания (К) энантиомера было 14,4 мин с применением этого способа Фильтрат содержал только небольшое количество продукта низкого э.и. и он был отброшен.

Синтез (1К,28)-1'-бензил-2-(1-бензил-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она

Способ 1. Раствор Ν-бензилоксиндола (3,57 г) в сухом ТНР (120 мл) охлаждали в ледяной бане перед добавлением NаН (60 мас.% в минеральном масле, 1,92 г, 48,0 ммоль) в четырех порциях; раствор быстро становился сильно пурпурным. Через 30 мин раствор 2-(№-бензил-1Н-индазол-6-ил)-2метансульфонилоксиэтилового сложного эфира (8)-метансульфоновой кислоты (6,79 г, 16,0 ммоль, -98,5% э.и., ранее десорбированного дважды сухим ТНР) в сухом ТНР (80 мл) добавляли шприцевым насосом за 1 ч. При помощи ТСХ указывали быстрое превращение с отдельное соединение с КТ 0,45 (25% Е!ОАс в циклогексане, элюировали дважды; исходные вещества КТ 0,5 и КТ 0,2). После перемешивания в течение 2 ч смесь выливали в нас. водн. ΝΉ₄Ο (50 мл), разбавляли водой (50 мл), и Е!ОАс (100 мл). Фазы разделяли и водный слой экстрагировали дополнительными порциями Е!ОАс (4x50 мл). Объединенные органические порции промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который при помощи ¹Н ЯМР состоял почти исключительно из названного соединения. Неочищенный продукт пропускали через короткую прокладку диоксида кремния (1 см глубиной х 5 см диаметром) с элюированием 1:1 Е!ОАс в циклогексане. Остаток перетирали в порошок с н-гептаном (3x50 мл) с удалением минерального масла, и десорбировали толуолом с получением названного соединения (7,0 г, до 90% выхода) в виде стеклообразного твердого вещества, которое содержало некоторое количество растворителя. ВЭЖХ указывала оптическую чистоту 98% э.и. с основным (1К,28) энантиомером с элюированием приблизительно 13,3 мин (О;нсе1 СЫга1рак 1А, 250x4,6 мм; изократический 10% Е!ОН в н-гептане; 1 мл/мин; температура окружающей среды (прибл. 22°С); Определение: 254, 230, 210 нм); Из рацемического стандартного образца время удержания (18,2К) энантиомера 12,1 мин с применением этого способа.

- 25 023173

Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7,99 (5, 1Н), 7,60 (б, ί = 8,3 Гц, 1Н), 7,36 - 7,20 (т, 8Н), 7,19 (5, 1Н), 7,15 - 7,10 (т, ί = 6,4 Гц, 2Н), 6,99 Цб, ί = 7,8, 0,9 Гц, 1Н), 6,92 (б, ί = 8,3 Гц, 1Н), 6,74 (б, ί = 7,8 Гц, 1Н), 6,50 (ί, ί = 7,4 Гц, 1Н), 5,76 (б, ί = 7,3 Гц, 1Н), 5,61 (б, ί = 15,8 Гц, 1Н), 5,53 (б, ί = 15,8 Гц, 1Н), 5,08 (б, ί = 15,6 Гц, 1Н), 4,97 (б, ί = 15,7 Гц, 1Н), 3,48 (ί, ί = 8,5 Гц, 1Н), 2,28 (бб, ί = 9,0, 4,5 Гц, 1Н), 2,02 (бб, ί = 8,0, 4,6 Гц, 1Н). М8 (Е8+): 456 ([М+Н]⁴), рассчитано для |С_;-1 К\_;О + Н]+ 456,2.

Способ 2. В отдельном наборе отдельных экспериментов, которые проводили подобным способом как способ 1, но без выполнения колоночной хроматографии, с использованием 20-45 г 2-(Ш-бензил-1Ниндазол-6-ил)-2-метансульфонилоксиэтилового сложного эфира (8)-метансульфоновой кислоты на партию, далее использовали всего 133,8 г, 315 ммоль. Некоторые партии объединяли и пропускали через прокладку из диоксида кремния с удалением следов основного вещества перед использованием, но, казалось, это не имеет никакого значения в следующих реакциях. Неочищенный продукт выделяли в виде пенистого твердого вещества (174,1 г, содержащего минеральное масло из гидрида натрия, составляющего приблизительно 10% на каждый неочищенный продукт, а также переменные количества ЕЮАс, оценивали следующий выход >80% на основе установленной отдельной чистоты партии). Вещество использовали без дополнительной очистки.

Синтез (1К,28)-1'-бензил-2-(1-бензил-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она

Способ 1. Раствор Ν-бензилоксиндола (3,57 г) в сухом ТНР (120 мл) охлаждали в ледяной бане перед добавлением ΝβΠ (60 мас.% в минеральном масле, 1,92 г, 48,0 ммоль) за четыре порции; раствор быстро становился сильно пурпурным. Через 30 мин добавляли раствор 2-(№-бензил-1Н-индазол-6-ил)-2метансульфонилоксиэтилового сложного эфира (8)-метансульфоновой кислоты (6,79 г, 16,0 ммоль, ~98,5% э.и., ранее десорбированный дважды сухим ТНР) в сухом ТНР (80 мл) шприцевым насосом за 1 ч. ТСХ указывала быстрое преобразование в отдельное соединение с Κί 0,45 (25% ЕЮАс в циклогексане, элюировали дважды; исходные вещества Κί 0,5 и Κί 0,2). После перемешивания в течение 2 ч, смесь выливали в нас. водн. ΝΉ₄Ο (50 мл), разбавляли водой (50 мл) и ЕЮАс (100 мл). Фазы разделяли и водный слой экстрагировали дополнительными порциями ЕЮАс (4x50 мл). Объединенные органические порции промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который при помощи определения ¹Н ЯМР состоял почти исключительно из названного соединения. Неочищенный продукт пропускали через короткую прокладку диоксида кремния (1 см глубиной х5 см диаметром), с элюированием 1:1 ЕЮАс в циклогексане. Остаток перетирали в порошок с н-гептаном (3x50 мл) с удалением минерального масла, и десорбировали толуолом с получением названного соединения (7,0 г, до 90% выхода) в виде стеклообразного твердого вещества, которое содержало некоторое количество растворителя. ВЭЖХ указывала оптическую чистоту 98% э.и. с основным (1К,28) энантиомером с элюированием приблизительно 13,3 мин (Эа1се1 СЫга1рак 1А, 250x4,6 мм; изократический 10% ЕЮН в н-гептане; 1 мл/мин; температура окружающей среды (прибл. 22°С); Определение: 254, 230, 210 нм); из рацемического стандартного образца время удержания (18,2К) энантиомера было 12,1 мин с применением этого способа.

Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7,99 (5, 1Н), 7,60 (б, ί = 8,3 Гц, 1Н), 7,36 - 7,20 (т, 8Н), 7,19 (5, 1Н), 7,15 - 7,10 (т, ί = 6,4 Гц, 2Н), 6,99 Цб, ί = 7,8, 0,9 Гц, 1Н), 6,92 (б, ί = 8,3 Гц, 1Н), 6,74 (б, ί = 7,8 Гц, 1Н), 6,50 (ί, ί = 7,4 Гц, 1Н), 5,76 (б, ί = 7,3 Гц, 1Н), 5,61 (б, ί = 15,8 Гц, 1Н), 5,53 (б, ί = 15,8 Гц, 1Н), 5,08 (б, ί = 15,6 Гц, 1Н), 4,97 (б, ί = 15,7 Гц, 1Н), 3,48 (ί, ί = 8,5 Гц. 1Н), 2,28 (бб, ί = 9,0, 4,5 Гц, 1Н), 2,02 (бб, ί = 8,0, 4,6 Гц, 1Н). М8 (Е8+): 456 ([М+Н]+), рассчитано для [С^Н^О + Н]+ 456,2.

Синтез (1К,28)-1 '-бензил-2-( 1 -бензил-1Н-индазол-6-ил)-5'-фторспиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'она

Названное соединение получали способом, подобным способу получения (1К,28)-1'- бензил-2-(1бензил-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она с применением (8)-1-(1-бензил-1Ниндазол-6-ил)этан-1,2-диилдиметансульфоната (501,4 мг, 1,181 ммоль) и 1-бензил-5-фториндолин-2-она (285,0 мг, 1,181 ммоль). Очисткой с применением Вю1аде 15о1ега (8NАР 25д колонка, 25-100% ЕЮАс в гексане) получали названное соединение в виде кремового твердого вещества (352 мг, 63%; 97% э.и.) с

- 26 023173 основным (1Κ,2δ) энантиомером с элюированием приблизительно 7,03 мин (РЬепотепех Ьих 5 Се11и1о5е1 (150x4,6 мм), 1,0 мл/мин изократический при 80% ЕЮН в гексане в течение 1,0 мин, затем градиент 8090% ЕЮН в гексане в течение 10 мин). Из рацемического стандартного образца время удержания (1δ,2Κ) энантиомера было 5,95 мин с применением этого способа.

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 8,04 (5, 1Н), 7,67 (б, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 7,40-7,27 (т, 8Н), 7,17 (5, 1Н), 7,11 (б, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 6,92 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,67-6,62 (т, 2Н), 5,62 (б, 1 = 15,6 Гц, 1Н), 5,55 (б, 1 = 15,6 Гц, 1Н), 5,51 (ΐ, 1 = 6,0 Гц, 1Н), 5,10 (б, 1 = 15,6 Гц, 1Н), 4,94 (б, 1 = 16,0 Гц, 1Н), 3,53 (ΐ, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 2,32 (бб, 1 = 9,2, 4,4 Гц, 1Н), 2,02 (бб, 1 = 8,0, 3,2 Гц, 1Н), Μδ Е51 474,3 [Μ + Н]+, рассчитано для [С₃₁Н₂₄РЫ₃О+ Н]+ 474,2.

Синтез (1К^)-5'-фтор-2-(1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она

Названное соединение получали способом, подобным способу хирального синтеза соединения согласно примеру А4 с применением (1К^)-1'-бензил-2-(1-бензил-1Н-индазол-6-ил)-5'фторспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (560 мг, 1,18 ммоль). Очисткой с использованием колоночной хроматографии с силикагелем с 5-95% ЕЮАс в гексане получали названное соединение в виде кремового твердого вещества (179 мг, 52%).

Ή ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 8,03 (5, 1Н), 7,71 (б, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,62-7,46 (т, 2Н), 6,94 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,88 (ΐ, 1 = 4,8 Гц, 1Н), 5,69 (б, 1 = 9,2 Гц, 1Н), 3,39 (ΐ, 1 = 8,0 Гц ,1Н), 2,30-2,71 (т, 1Н), 2,23-2,18 (т, 1Н); Μδ Е81 294,1 [Μ + Н]+, рассчитано для [С1₇Н₁₂РЫ₃О+Н]+ 294,10.

Синтез (1К^)-5'-фтор-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она

Названное соединение получали способом, подобным способу хирального синтеза соединения согласно примеру А10 с применением (1К^)-5'-фтор-2-(1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'индолин]-2'-она (240 мг, 0,818 ммоль). Очисткой с применением ВЮаде 15о1ега с δΝΑΡ 25д колонки с 590% ЕЮАс в гексане получали названное соединение в виде кремового твердого вещества (195 мг, 57%; 97% э. и.) с основным (1Κ,2δ) энантиомером с элюированием приблизительно 3,7 мин (РЬепотепех Ьих 5 Се11и1о5е-2 (150x4,6 мм); изократический 25% ЕЮН в н-гексане; 1,5 мл/мин; 24°С; определение: 254 нм). Из рацемического стандартного образца время удержания (1δ,2Κ) энантиомера было 3,2 мин с применением этого способа.

Ή ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 7,47 (5, 1Н), 7,38 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,01 (б, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 6,88 (бб, 1 = 8,8, 4,4 Гц, 1Н), 6,79 (ΐ, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 5,69 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 3,38 (ΐ, 1 = 8,8 Гц ,1Н), 2,28 (бб, 1 = 8,8, 4,2 Гц, 1Н), 2,21 (бб, 1 = 9,2, 4,4 Гц, 1Н); Μδ Е81 420,0 [Μ + Н]+, рассчитано для [С₁₇Н_ПРЖ₃О+ Н]+ 420,0.

Синтез (1Κ,2δ)-1 '-бензил-2-( 1 -бензил-1Н-индазол-6-ил)-5'-метилспиро [циклопропан-1,3 '-индолин] 2'-она

В 250 мл круглодонную колбу, загруженную 60% Ν;·ι4 (1,20 г, 30 ммоль) добавляли безводн. ТНР (20 мл) и полученную смесь охлаждали до 0°С. Раствор 1-бензил-5- метилиндолин-2-она (2,37 г, 10 ммоль) в сухом ТНР (25 мл) добавляли в течение 2 мин, затем промывали ТНР (5 мл). После перемешивания в течение 20 мин при 0°С по каплям добавляли раствор ^)-1-(1-бензил-1Н-индазол-6-ил)этан-1,2диилдиметансульфоната (4,24 г, 10 ммоль) в сухом ТНР (45 мл) через капельную воронку в течение 40 мин, с последующим промыванием ТНР (5 мл). После добавления полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С (ТСХ показала завершение), затем оставляли на О/Ν при к.т. После охлаждения до 0°С реакционную смесь выливали в колбу Эрленмейера, содержащую лед (100 мл) и нас. ΝΉ₄Ο (30 мл) и экстрагировали ЕЮАс (150 млх2), сушили (№^О₄). После удаления растворителей остаток переносили в 100 мл КДК с применением 30 мл ЕЮАс и образовывались кристаллы. Фильтрованием с отсасыванием получали названное соединение в виде бежевого твердого вещества (1,537 г). Фильтрат кон- 27 023173 центрировали и очищали Вю1аде 15о1ега (20-30% ЕЮАс в гексане) и перетирали в порошок с ЕЮАс/гексаном с получением 2-го выхода в виде беловатого твердого вещества (1,560 г). Фильтрат очищали с применением вышеуказанной методики с получением 3-го выхода в виде бежевого твердого вещества (115 мг). Всего 3,212 г (68%).

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,02 (5, 1Н), 7,63 (й, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,36-7,20 (т, 9Н), 7,14 (й, I = 6,0 Гц, 2Н), 6,94 (й, I = 8,4 Гц, 1Н), 6,80 (й, I = 8,0 Гц, 1Н), 6,64 (й, I = 7,2 Гц, 1Н), 5,62 (й, I = 16,8 Гц, 1Н, частичное перекрывание 5 при 5,59), 5,59 (5, 1Н, частичное перекрывание й при 5,62), 5,55 (й, I = 16,8 Гц, 1Н), 5,08 (й, I = 16,0 Гц, 1Н), 4,97 (й, I = 15,6 Гц, 1Н), 3,48 (ΐ, I =8,4 Гц, 1Н), 2,30-2,25 (т, 1Н), 2,02-1,96 (т, 1Н), 1,85 (5, 3Н); Μδ ΕδΙ 470,3 [Μ + Н]+, рассчитано для [С₃₂Н₂₇№,О + Н]+ 470,2.

Синтез (1К^)-2-(1Н-индазол-6-ил)-5 '-метилспиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

В 100 мл колбу, загруженную (1К^)-1'-бензил-2-(1-бензил-1Н-индазол-6-ил)-5'метилспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-оном (469 мг, 1 ммоль), добавляли сухой ТНР (2 мл) и полученную смесь перемешивали при 0°С перед добавлением КО'Ви (1М в ТНР. 18 мл, 18 ммоль) в течение 2 мин. После добавления полученную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С и добавляли О1^О (1,85 мл). Кислород барботировали через нее в течение 1 ч и реакция превратилась из гомогенной в гетерогенную. ЬС-Μδ показали хорошее преобразование за 50 мин. Ее гасили нас. МН₄С1.

Вышеуказанную реакцию повторяли при большем масштабе с применением (1К^)-1'-бензил-2-(1бензил-1Н-индазол-6-ил)-5'-метилспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (1,41 г, 3 ммоль). После гашения насыщенным ИН₄С1 объединяли две реакции, разбавляли Н₂О и экстрагировали ΕΐΟАс (100 млх2). Очисткой ВЮаде 15о1ега (10-95% ΕΐΟАс в гексане) получали названное соединение в виде светложелтого твердого вещества (680 мг, 53%).

Ή ЯМР (400 МГц, С1ТО1)) δ 8,02 (5, 1Н), 7,67 (й, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 6,94 (й, I = 8,4 Гц, 1Н), 6,85 (й, I = 8,0 Гц, 1Н), 6,81 (й, I = 7,6 Гц, 1Н), 5,78 (5, 1Н), 3,32 (ΐ, перекрывание остатка ΜеΟН), 2,202,12 (т, 2Н), 1,87 (5, 3Н); Μδ ΕδΙ 290,1 [М + Н]+, рассчитано для [С1₈Н₁₅№,О + Н]+ 290,1.

Синтез (1К^)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-5'-метилспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она

В раствор (1К^)-2-(М-индазол-6-ил)-5'-метилспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (680 мг, 2,35 ммоль) в ΌΜΡ (16 мл) добавляли К₂СО₃ (544 мг, 4 ммоль), а затем йод (851 мг, 3,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т., охлаждали до 0°С, гасили нас. №^₂О₃. разбавляли Н₂О, экстрагировали ΕΐΟАс (50 млх3) и сушили (№^О₄). Путем выпаривания растворителей и очисткой ВЮаде !5о1ега (градиент ΕΐΟАс/гексан: 10-90%) получали названное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (794 мг, 81%; >98% э.и.). Основной (1К^)-энантиомер элюировали приблизительно 9,6 мин (РЬепотепех Ьих 5и Се11и1о5е-2 (150x4,6 мм); изократический 10% ΕЮН в н-гексане 1,75 л/мин; температура окружающей среды; Определение: 254, 214 нм). Из рацемического стандартного образца время удержания (1К^)-энантиомера было 7,7 мин с применением этого способа.

Ή ЯМР (400 МГц, 1)\ЙО-й.) δ 13,46 (5, 1Н), 10,51 (5, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 7,32 (й, I = 8,8 Гц, 1Н), 7,02 (й, I = 8,0 Гц, 1Н), 6,81 (й, I = 7,6 Гц, 1Н), 6,73 (й, I = 7,6 Гц, 1Н), 5,86 (5, 1Н), 3,16 (ΐ, перекрывание следов ΜеΟН остатка), 2,32-2,25 (т, 1Н), 2,00-1,93 (т, 1Н), 1,85 (5, 3Н); Μδ ΕδΙ 416,0 [Μ + Н]+, рассчитано для [С₁₈Н₁₄ГЫ₃О + Н]+ 416,0.

Синтез (1Κ,2δ)-2-( 1 -бензил-1Н-индазол-6-ил)-1'-метилспиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение получали способом, подобным способу получения (1К^)-1'-бензил-2-(1бензил-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она с применением ^)-1-(1-бензил-1Ниндазол-6-ил)этан-1,2-диилдиметансульфоната (6,70 г, 15,8 ммоль) и 1-метилиндолин-2-она (2,33 г, 15,8 ммоль). Очисткой колоночной хроматографией (силикагель, 25-50% ΕΐΟАс в гексане) получали названное соединение в виде бледно-оранжевого кристаллического твердого вещества (5,01 г, 84%).

- 28 023173

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 8,00 (5, 1Η), 7,60 (ά, 1 = 8,3 Гц, 1Η), 7,30-7,25 (т, 3Н), 7,18 (5, 1Н), 7,137,10 (т, 3Н), 6,92 (ά, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 6,85 (ά, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 6,55 (ΐ, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 5,76 (ά, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 5,63-5,49 (т, 2Н), 3,41 (ΐ, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 3,33 (5, 3Н), 2,22-2,18 (т, 1Н), 2,00-1,96 (т, 1Н); Μδ ΕδΙ 380,2 [М + Н]+, рассчитано для [С₂₅Н₂Х₃О + Н]+ 380,18.

Синтез (1К^)-2-(1Н-индазол-6-ил)-1'-метилспиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение получали способом, подобным способу хирального синтеза соединения согласно примеру А4 с применением (1К^)-2-(1-бензил-1Н-индазол-6-ил)-1'-метилспиро[циклопропан1,3'-индолин]-2'-она (1,16 г, 3,06 ммоль). Очисткой колоночной хроматографией (силикагель, 3-6% МеОН в СН₂С1₂) получали названное соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (656 мг, 74%).

Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 10,06 (Ьг. 5, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 7,64 (ά, 1Н, I = 7,6 Гц), 7,36 (5, 1Н), 7,14 (ΐ, I = 8,7 Гц, 1Н), 6,97 (ά, I = 8,7 Гц, 1Н), 6,87 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 6,62 (ΐ, I = 7,6 Гц, 1Н). 5,91 (ά, I = 7,9 Гц, 1Н), 3,46 (ΐ, I = 7,8 Гц, 1Н), 3,34 (5, 3Н), 2,26-2,23 (т, 1Н), 2,08-2,04 (т, 1Н); Μδ ΕδΙ 290,1 [М + Н]+, рассчитано для [С1₈Н1₅Ы₃О+ Н]+ 290,13.

Синтез (1К^)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-Г-метилспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она

Названное соединение получали способом, подобным способу хирального синтеза соединения согласно примеру А10 с применением (1К^)-2-(1Н-индазол-6-ил)-1'-метилспиро[циклопропан-1,3'индолин]-2'-она (930 мг, 3,21 ммоль). Осаждением с ЕЮАс с последующей фильтрацией и промыванием ЕЮАс получали названное соединение (970 мг, 73%; >98 % э.и.) с основным энантиомером с элюированием приблизительно 2,4 мин (РЬепотепех Ьих 5 Ату1о5е-2 150x4,6 мм, 2,5 мл/мин с изократическим при 20% ЕЮН в гексане в течение 0,5 мин, затем градиент 20-50% ЕЮН в гексане в течение 2,5 мин, затем с изократическим при 50% в течение 1 мин). Из рацемического стандартного образца время удержания (1δ,2Κ) энантиомера было 3,0 мин с применением этого способа.

Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 10,96 (Ьг. 5, 1Н), 7,43-7,39 (т, 2Н), 7,16 (ΐ, I = 7,6 Гц, 1Н), 7,05 (ά, I = 8,0 Гц, 1Н), 6,89 (ά, I = 7,8 Гц, 1Н), 6,66 (ΐ, I = 7,2 Гц, 1Н), 5,91 (ά, I = 8,0 Гц, 1Н), 3,47 (ΐ, I = 8,4 Гц, 1Н), 3,35 (5, 3Н), 2,30- 2,26 (т, 1Н), 2,08-2,04 (т, 1Н); Μδ ΕδΙ 416,0 [Μ + Н]+, рассчитано для [С₁₈Н₁₄1Ы₃О+ Н]+ 416,03. Оптическое вращение: [а]²³с = -210° (с 0,4, ΜеОΗ).

Синтез (1К^)-Г-бензил-2-(1-бензил-1Н-индазол-6-ил)-5'-метокси-1'-метилспнро[циклопропан-1,3'индолин] -2'-она

Названное соединение получали способом, подобным способу получения (1К^)-1'-бензил-2-(1бензил-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она с применением ^)-1-(1-бензил-1Ниндазол-6-ил)этан-1,2-диилдиметансульфоната (1,44 г, 3,39 ммоль) и 5-метокси-1-метилиндолин-2-она (0,601 г, 3,39 ммоль). Очисткой с применением Вю1аде 15о1ега (1-50% ЕЮАс в гексане, δΝΑΡ 25д колонка) получали названное соединение (светло-коричневое твердое вещество, 1,05 г, 76%).

Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,03 (5, 1Н), 7,67 (ά, I = 8,8 Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,26-7,23 (т, 3Н), 7,11 (ά, I = 7,6 Гц, 2Н), 6,95 (ά, I = 8,4 Гц, 1Н), 6,89 (ά, I = 8,4 Гц, 1Н), 6,67 (ά, I = 8,4 Гц, 1Н), 5,63 (ά, I = 16,4 Гц, 1Н), 5,58 (ά, I = 16,0 Гц, 1Н), 5,41 (5, 1Н), 3,37 (ΐ, I = 8,8 Гц, 1Н), 3,15 (5, 3Н), 2,23-2,19 (т, 1Н), 2,182,14 (т, 1Н), -ОСН₃ протон затемнен пиком метанола. Μδ ΕδI 410,2 [Μ + Н]+, рассчитано для [С^Н^ Н]+ 410,2.

Синтез (1К^)-2-(1Н-индазол-6-ил)-5 '-метокси-1'-метилспиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

- 29 023173

Раствор калия-трет-бутоксида (1М, 19,23 мл, 0,19 моль) добавляли в раствор (1К,28)-1'- бензил-2-(1бензил-1Н-индазол-6-ил)-5'-метокси-1'-метилспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (0,875 г, 2,1 ммоль) в безводном ТНР (2,62 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 15 мин при этой же температуре. Затем в смесь через шприц добавляли безводный О1Н8О (1,97 мл, 27 ммоль) при 0°С и перемешивание продолжали в течение 5 мин. Реакционную смесь продували газом О₂ в течение 1,5 ч при 0°С. После перемешивания при 0°С дополнительные 15 мин реакционную смесь гасили 25% водн. N^01 (20 мл). Продукт экстрагировали с применением ЕЮАс (40 млх2), и объединенный слой ЕЮАс промывали водой (10 мл) и сушили (№₂8О₄) и концентрировали в вакууме при 40°С/125 мбар. Полученный бледножелтый остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем с применением 5-10% ЕЮАс в гексане с получением названного соединения в виде беловатого твердого вещества (445 мг, 65%).

Ή ЯМР (400 МГц, С1ТО1)) δ 8,02 (5, 1Н), 7,67 (ά, ΐ = 8,4 Гц, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 6,95-6,90 (т, 2Н), 6,68 (ά, ΐ = 8,8 Гц, 1Н), 5,58 (5, 1Н), 3,38 (ΐ, ΐ = 8,4 Гц, 1Н), 3,20 (5, 3Н), 2,28 (άά, ΐ = 9,2, 4,4 Гц, 1Н), 2,06 (άά, ΐ = 8,4, 4,8 Гц, 1Н), -ОСН₃ протон поглощен пиком метанола. Μ8 Е8I 320,1 [Μ + Н]+, рассчитано для [С1₉Н₁₇№О₂+ Н]+ 320,2.

Синтез (1К,28)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-5'-метокси-1'-метилспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'она

Способом, подобным способу хирального синтеза соединения согласно примеру А10 с применением (1К,28)-2-(М-индазол-6-ил)-5'-метокси-1'-метилспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (1,34 г, 4,19 ммоль), названное соединение получали в виде твердого вещества кремового цвета (1,71 г, 91%; 98% э.и.) с основным (1К,28) энантиомером с элюированием приблизительно 2,6 мин (РНепотепе.х Ьих 5 Ату1о5е-2 150x4,6 мм, 2,5 мл/мин с изократическим при 20% ЕЮН в гексане в течение 0,5 мин, затем градиент 20-50% ЕЮН в гексане в течение 2,5 мин, затем с изократическим при 50% в течение 1 мин). Из рацемического стандартного образца время удержания (18,2К) энантиомера было 3,25 мин с применением этого способа.

Ή ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 10,38 (5, 1Н), 7,42 (ά, ΐ = 8,4 Гц, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 7,04 (ά, ΐ = 8,8 Гц, 1Н), 6,77 (ά, ΐ = 8,4 Гц, 1Н), 6,66 (ά, ΐ = 8,4 Гц, 1Н), 5,53 (5, 1Н), 3,46 (ΐ, ΐ = 8,0 Гц, 1Н), 3,38 (5, 3Н), 3,32 (5, 3Н), 2,24 (άά, ΐ = 8,4, 4,8 Гц, 1Н), 2,04 (άά, ΐ = 12,4, 4,8 Гц, 1Н); Μ8 Е8I 446,1 [Μ + Н]+, рассчитано для [С19Н1₆ГО₃О₂+ Н]+ 446,0. Оптическое вращение: [а]²²с = -134° (с 0,238, ΜеΟΗ).

Получение соединений согласно изобретению

Пример А1. (1К*,28*)-2-(1Н-индазол-5-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-он

В раствор триметилсульфоксониййодида (33 мг, 0,15 ммоль) в безводном ΌΜΡ (1 мл) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле) (16 мг, 0,4 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин, после чего добавляли (Е)-3-((№-индазол-5-ил)метилен)индолин-2-он (26 мг, 0,1 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Реакцию гасили нас. раствором ИН₄С1 (2 мл), экстрагировали ЕЮАс (50 мл), сушили над Μ§8Ο₄ и концентрировали досуха. Названное соединение выделяли препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (5 мг, 18%).

Ή ЯМР (400 МГц, С.-1)\18О) δ 13,03 (5, 1Н), 10,58 (ά, 1Н, ΐ = 8,3 Гц), 8,02 (5, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,40 (ά, 1Н, ΐ = 8,9 Гц), 7,11 (ά, 1Н, ΐ = 8,6 Гц), 6,98 (ΐ, 1Н, ΐ = 7,7 Гц), 6,83 (ά, 1Н, ΐ = 7,6 Гц), 6,50 (ΐ, 1Н, ΐ = 7,3 Гц), 5,94 (ά, 1Н, 7,5 Гц), 3,17-3,13 (т, 1Н), 2,27-2,23 (т, 1Н). 1,98-1,95 (т, 1Н); Μ8 Е8I 276,1 [Μ + Н]+, рассчитано для [С1₇Н1^₃О+ Н]+ 276,3.

Пример А2. (1К*,28*)-2-(1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-он

В раствор триметилсульфоксониййодида (264 мг, 1,2 ммоль) в безводном ΌΜΡ (40 мл) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле) (140 мг, 3,48 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин, после чего добавляли (Е)-3-((1Н-индазол-6- ил)метилен)индолин-2-он (151 мг, 0,58 ммоль). Раствор

- 30 023173 перемешивали в течение ночи при к. т. Реакцию гасили нас. ΝΗ₄Ο1 раствор (10 мл), экстрагировали ЕЮАс (4x50 мл), сушили над М§§0₄ и концентрировали досуха. Основной диастереомер выделяли хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/гекс. 1:1) в виде бежевого твердого вещества (44 мг, 28%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ά₆-ΌΜ§0) δ 13,01 (5, 1Η), 10,61 (й, 1Η 1 = 8,3 Гц), 8,01 (5, 1Η), 7,63 (й, 1Η, 1 = 8,3 Гц), 7,44 (5, 1Η), 6,99 (ί, 1Η, 1 = 7,5 Гц), 6,92 (й, 1Η, 1 = 8,0 Гц), 6,84 (й, 1Η, 1 = 8,0 Гц), 6,51 (ί, 1Η, 1 = 7,0 Гц), 5,98 (й, 1Η, 8,0 Гц), 3,20-3,17 (т, 1Η), 2,30-2,26 (т, 1Η), 2,00-1,95 (т, 1Η); М8 Е81 276,1 [Μ + Н]+, рассчитано для |С,-Н| ₃,Ν₃,0+Η|'276.3.

Пример А3. (1К,28)-2-(1Н-индазол-6-ил)спиро-[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-он

Рацемический (1К*,28*)-2-(1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-он (25 мг, полученный согласно примеру А2) отделяли с применением хиральной ВЭЖХ: СЫга1рак 1А (3x15 см), (30% метанола (0,1% ЭЕА)/С0₂, 70 мл/мин) с получением белого твердого вещества (11,8 мг).

Аналитическая ВЭЖХ: СЫга1рак 1А (15x0,46 см), (40% метанола (0,1% ЭЕА)/С0₂, 3 мл/мин) 98% э.и., Κί= 2,7 мин.

Пример А4. (1К,28)-2-(1Н-индазол-6-ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-он

Разрешающая способность ВЭЖХ.

Рацемический (1К*,28*)-2-(1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-он (25 мг, полученный согласно примеру А2) отделяли с применением хиральной ВЭЖХ: СЫга1рак 1А (3x15 см), (30% метанола (0,1% ЭЕА)/С0₂, 70 мл/мин) с получением белого твердого вещества (11,5 мг).

Аналитическая ВЭЖХ: СЫга1рак 1А (15x0,46 см), (40% метанола (0,1% ЭЕА)/С0₂, 3 мл/мин) 97% э.и., К₃= 5,2 мин).

Хиральный синтез: раствор (1К,28)-2-(М-бензил-1Н-индазол-6-ил)спиро-^-бензил-циклопропан1,3-индолин]-2'-она (6,5 г, до 14 ммоль; содержит некоторое количество растворителя) в смеси ΌΜ80 (20 мл, 286 ммоль) и ΤΗΡ (200 мл) охлаждали во льду перед добавлением К0'Ви (10,0 г, 89 ммоль). Смесь немедленно темнела. Смесь осторожно продували кислородом из баллонов, медленно нагревали до к.т. ЯМР образца через 5 ч показал прибл. 30% преобразования, и эту смесь оставляли перемешиваться в течение ночи под баллоном кислорода (без продувания). Далее не происходило никакого преобразования, и, следовательно, добавляли К0'Ви (20,0 г, 178 ммоль). Сразу наблюдалось поглощение кислорода, что указывало на то, что для эффективного снятия защитных групп требовался большой избыток основания. После дополнительных 5 ч смесь выливали в нас. водн. ΝΗ₃0 (100 мл). Большую часть ΤΗΡ удаляли при пониженном давлении и полученную смесь экстрагировали порциями ЕЮАс (4x50 мл). Объединенные органические порции промывали нас. водн. тиосульфатом натрия (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над №₂80₄, фильтровали и концентрировали. Остаток суспендировали в СН₂С1₂ (100 мл) и выливали на короткую прокладку диоксида кремния (2 см глубинойx5 см диаметром) под вакуумом. Основной побочный продукт (КТ 0,6 в 1:1 ЕЮАс/циклогексане, КТ 0,15 в СН₂С1₂) элюировали с применением СН₂С1₂ (прибл. 1 л). Продукт (КТ 0,25 в 1:1 ЕЮАс/циклогексане) элюировали с применением 2%, затем 5% МеОН/ЕЮАс. Примесь совместно элюировали с продуктом, поскольку последнее отделялось плохо. Путем концентрирования продукта, содержащего фракции, получали названное соединение (2,5 г, 64%) в виде бледно-коричневого твердого вещества, загрязненного вторым циклопропан-содержащим соединением (<10%; возможность монобнзилированного соединения). ВЭЖХ указывала оптическую чистоту 94% э.и. (хотя предполагалось присутствие совместно элюированной примеси) с основным (1К,28) энантиомером с элюированием приблизительно 14,3 мин (Эа1сс1 СЫга1рак Λ8-Η (250x4,6 мм); изократический 40% ЕЮН в н-гептане; 1 мл/мин; 35°С; определение: 254, 230, 210 нм). Из рацемического стандартного образца время удержания (18,2К) энантиомера было 9,9 мин с применением этого способа. Аналитические данные были идентичны полученным в примере А2.

Пример А5. (1К*,28*)-2-(1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-он

- 31 023173

Второстепенный диастереомер из реакции согласно примеру А2 выделяли в виде бежевого твердого вещества (3,5 мг, 2%).

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 12,97 (з, 1Н), 10,33 (б, 1Н > 8,3 Гц), 7,99 (з, 1Н), 7,59 (б, 1Н, ί = 8,2 Гц), 7,41 (з, 1Н), 7,18-7,12 (т, 2Н), 6,99-6,94 (т, 2Н), 6,86 (б, 1Н, ί = 7,8 Гц), 3,32 (ΐ, 1Н, ί = 8,3 Гц), 2,272,23 (т, 1Н), 2,18-2,15 (т, 1Н); М8 Е81 276,1 [М + Н]+, рассчитано для [С„Н₁₃^О + Н]+ 276,3.

Пример А6. (1К*,28*)- и (1К*,28*)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'индолин]-2'-он

В раствор NаН (380 мг, 9,5 ммоль) в ЭМР (8 мл) при 0°С добавляли триметилсульфоксониййодид (694 мг, 3,15 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин с последующим добавлением (Е/2)-3-((3-йод-1Н-индазол-6-ил)метилен)-5-метоксииндолин-2-она (658 мг, 1,6 ммоль, Е/Ζ соотношение 84:16) в ЭМР (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили насыщенным Ν^Ο. Смесь экстрагировали Е'ОАс и объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§8О₄ и концентрировали с получением желтого вязкого масла. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (95:5 СН₂С1₂/МеОН) с получением желтого твердого вещества, которое затем перетирали в порошок со смесью 1: 1 гексанов и ЕЮАс с получением названного соединения в виде белого порошка (471 мг, 69%). Получали смесь диастереомеров (7:1 при помощи ЯМР). При повторяемых операциях соотношение диастереомеров варьировало от 6:1 до 10:1 в пользу 1К*, 28* диастереомера. Вещество использовали без дополнительной очистки в виде промежуточного вещества для последующих реакций. Альтернативно вещество перекристаллизовывали из метанола с получением названного соединения как смесь 12:1 в пользу 1К*, 28* диастереомера. Аналитические данные для основного изомера.

Ή ЯМР (400 МГц, б₆-ЭМ8О) δ 13,48 (з, 1Н), 10,43 (з, 1Н), 7,49 (з, 1Н), 7,33 (б, ί = 8,4 Гц, 1Н), 7,02 (б, ί = 8,4 Гц, 1Н), 6,74 (б, ί = 8,4 Гц, 1Н), 6,57 (бб, ί = 8.4 Гц, ί = 2,4 Гц, 1Н), 5,62 (б, ί = 2,4 Гц, 1Н), 3,29 (з, 3Н), 3,18 (ΐ, ί = 8,2 Гц, 1Н), 2,34 (бб, ί = 7,8 Гц, ί = 4,6 Гц, 1Н), 1,98 (бб, ί = 9,2 Гц, ί = 4,8 Гц, 1Н); М8 Е81 432,1 [М + Н]+, рассчитано для [С₁₈Н₁₄ШО₂ + Н]+432,0.

Пример А7. (1К,28)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-он

Разрешающая способность ВЭЖХ: рацемический (1К*,28*)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-5'метоксиспироспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-он (15 г, полученный согласно примеру А6) отделяли с применением хиральной ВЭЖХ: СЫга1се1 ОЬН (3x15 см), (30% метанола (0,1% ЭЕА)/СО₂, 75 мл/мин) с получением белого твердого вещества (6,75 г).

Аналитическая ВЭЖХ: СЫга1рак 1А (15x0,46 см), (40% изопропанол (0,1% ЭЕА)/СО₂, 3 мл/мин) 99% э.и., Κΐ= 2,1 мин).

Хиральный синтез.

А. (1К,28)-1'-бензил-2-(1-бензил-1Н-индазол-6-ил)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-он.

Названное соединение получали способом, подобным способу получения (1К,28)-1'-бензил-2-(1бензил-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она с применением (8)-1-(1-бензил-1Ниндазол-6-ил)этан-1,2-диилдиметансульфоната (3,35 г, 7,90 ммоль) и 1-бензил-5-метоксииндолин-2-она (2.00 г, 7,90 ммоль). Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (15-40% ЕЮАс в гексане) с последующим перетиранием в порошок (ЕЮАс) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (1,97 г, 52%).

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 8,01 (з, 1Н), 7,64 (б, ί = 8,2 Гц, 1Н), 7,36-7,23 (т, 10Н), 7,14 (б, ί = 7.2 Гц, 2Н). 6,94 (б, ί = 8,3 Гц, 1Н), 6,63 (б, ί = 8,3 Гц, 1Н), 6,53 (б, ί = 8,4 Гц, 1Н), 5,61 (б, ί = 15,1 Гц, 1Н), 5,54 (б, ί = 15,4 Гц, 1Н), 5.37 (з, 1Н), 5,07 (б, ί = 15,4 Гц, 1Н), 4,95 (б, ί = 15,7 Гц, 1Н), 3,51 (ΐ, ί = 8,1 Гц,

- 32 023173

1Н), 3,18 (5, 3Н), 2,32-2,29 (т, 1Н), 2,09-2,00 (т, 1Н). Μδ Е81 486,3 [Μ + Н]+, рассчитано для [С₃₂Н₂₇№Ю₂+ Н]+ 486,2.

B. (1К^)-2-(1Н-индазол-6-ил)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-он.

Названное соединение получали способом, подобным способу хирального синтеза соединения согласно примеру А4 с применением (1К^)-1'-бензил-2-(1-бензил-1Н-индазол-6-ил)-5'метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (1,0 г, 2,1 ммоль). Очисткой колоночной хроматографией (силикагель. 30-80% ЕЮАс в гексане) получали названное соединение в виде белого твердого вещества (0,50 г, 80%).

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-Б^) δ 13,02 (Ьг 5, 1Н), 10,42 (Ьг 5, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,64 (Б, ί = 8,3 Гц, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 6,94 (Б, ί = 7,8 Гц, 1Н), 6,73 (Б, ί = 8,2 Гц, 1Н), 6,55 (Б, ί = 8,6 Гц, 1Н), 5,62 (5, 1Н), 3,20 (5, 3Н), 3,18 (ΐ, ί = 8,7 Гц, 1Н), 2,34-2,28 (т, 1Н), 1,98-1,95 (т 1Н). Μδ Е81 306,1 [Μ + Н]+, рассчитано для [СщН^ЮЛ Н]+ 306,12. Оптическое вращение: [а]²³с = -225°(с 0,441, ΜеΟΗ).

C. (1К^)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-он.

Названное соединение получали способом, подобным способу хирального синтеза согласно примеру А10 с применением (1К^)-2-(1Н-индазол-6-ил)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (0,40 г, 1,3 ммоль). Неочищенный продукт перетирали в порошок с ЕЮАс (5 мл) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (0,52 г, 93%, >98 % э.и.) с основным (1Κ,2δ) энантиомером с элюированием приблизительно 8,5 мин (РЬепотепех Ьих 5 Целлюлоза-2 (150x4,6 мм); 1,0 мл/мин; изократический при 10% ‘РгОН в н-гексане в течение 1,0 мин, затем градиент 10-90% ‘РгОН в н-гексане в течение 10 мин, затем изократический при 90% ‘РгОН в н-гексане в течение 2,0 мин; 1,0 мл/мин; 24°С; Определение: 254 нм). Из рацемического стандартного образца время удержания (1δ,2Κ) энантиомера было 6,2 мин с применением этого способа.

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-Б^) δ 13,48 (Ьг 5, 1Н), 10,43 (Ьг 5, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,31 (Б, ί = 8,6 Гц, 1Н), 7,02 (Б, ί = 8,1 Гц, 1Н), 6,73 (Б, ί = 8,4 Гц, 1Н), 6,57 (Б, ί = 8,6 Гц, 1Н), 5,62 (5, 1Н), 3,29 (5, 3Н), 3,19 (ΐ, ί =

8,4 Гц, 1Н), 2,36-2,32 (т, 1Н), 1,99-1,96 (т 1Н). Μδ Е81 432,1 [Μ + Н]+, рассчитано для [С₁₈Н₁₄1№,0₂+ Н]+ 432,0. Оптическое вращение: [а]²²с = -143° (с 0,399, ΜеΟΗ).

Пример А8. (Ш,2К)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-он

Рацемический (1Κ*,2δ*)-2-(3 -йод-1Н-индазол-6-ил)-5 '-метоксиспироспиро [циклопропан-1,3'индолин]-2'-он (15 г, полученный согласно примеру А6) отделяли с применением хиральной ВЭЖХ: СЫга1се1 Οί-Н (3x15 см), (30% метанола (0,1% ИЕА)/С0₂, 75 мл/мин) с получением белого твердого вещества (6,6 г).

Аналитическая ВЭЖХ: СЫга1рак 1А (15x0,46 см), (40% изопропанол (0,1% ИЕА)/С0₂, 3 мл/мин) 99% э.и., Κΐ= 3,4 мин).

Пример А9. (1К*^*)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-он

А. (1Κ*,2δ*)- и (1К*^*)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-он. Соединение использовали без дополнительной очистки в виде промежуточного вещества, или чистый диастереомер получали следующей методикой. Гидрид натрия (309,9 мг, 7,75 ммоль) (60% дисперсия в масле) добавляли в безводный ΌΜΡ (2,5 мл) при комнатной температуре. Затем при этой же температуре в суспензию добавляли триметилсульфоксониййодид (568,4 мг, 2,58 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин, после чего добавляли раствор (Е^)-3-((3-йод-1Н-индазол-6-ил)метилен)-индолин-2она (500 мг, 1,29 ммоль) в ΌΜΡ (2,0 мл). Раствор перемешивали при 55°С в течение 5 ч перед гашением реакции раствором метанола (1 мл) при комнатной температуре в течение 15 мин перед добавлением воды (50 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (2x50 мл), сушили над безводным Ν;·ι₂δΟ₄ и концентрировали досуха. Твердое вещество суспендировали в толуоле (21 мл) и собирали с получением названного соединения (331 мг, 64%) в виде смеси 9:1 в пользу К*, δ* диастереомера. Это белое твердое вещество использовали без дополнительной очистки в виде промежуточного вещества в последующих реакциях.

Ή ЯМР (400 МГц, Б..-ΟΜδΟ) δ 13,47 (5, 0,9Н), 13,41 (5, 0,1Н), 10,62 (5, 0,9Н), 10,35 (5, 0,1Н), 7,47 (5, 0,9Н), 7,43 (5, 0,1Н), 7,30 (Б, I = 8,0 Гц, 0,9Н), 7,26 (Б, I = 8,0 Гц, 0,1Н), 7,23 (т, 0,1Н), 7,15 (т, 0,3Н), 7,05- 33 023173

6,98 (т, 2Н), 6,85 (т, 1Н), 6,53 (ΐ, I = 7,6 Гц, 0,9Н), 5,97 (й, I = 7,6 Гц, 0,9Н), 3,33 (т, 0,1Н, частично затемнено сигналом воды), 3,18 (ΐ, I = 8,4 Гц, 0,9Н), 2,31 (йй, I = 7,2, 4,8 Гц, 0,9Н), 2,26 (т, 0,1Н), 2,16 (йй, I = 8,8, 4,0 Гц, 0,1Н), 1,98 (йй, I = 8,8, 4,8 Гц, 0,9Н).

В. (1К*^*)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-он. Полученную выше смесь диасгереомеров (100 мг) обрабатывали ТНР (1 мл) при 55°С в течение 15 мин, затем охлаждали до комнатной температуры в течение 30 мин. Беловатое твердое вещество собирали фильтрацией с получением названного соединения (32 мг, 32%).

Ή ЯМР (400 МГц, Ι)\1δ0-ίΕ) δ 13,47 (з, 1Н), 10,62 (з, 1Н), 7,47 (з, 1Н), 7,30 (й, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,026,98 (т, 2Н), 6,84 (й, I = 7,6 Гц, 1Н), 6,53 (ΐ, I = 7,6 Гц, 1Н), 5,97 (й, I = 7,6 Гц, 1Н), 3,18 (ΐ, I = 8,4 Гц, 1Н), 2,31 (йй, I = 7,2 Гц, I = 4,8 Гц, 1Н), 1,98 (йй, I = 8,8 Гц, I = 4,8 Гц, 1Н); Мδ ΕδΙ 402,0 [М + Н]+, рассчитано для [СцН^ПХЮ + Н]+402,0.

Пример А10. (1К^)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-он

Разрешающая способность ВЭЖХ: рацемический (1К*^*)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)спиро [циклопропан-1,3'-индолин]-2'-он (35 мг, полученный согласно примеру А9) отделяли с применением хиральной ВЭЖХ: Ьих Се11и1озе АХ1А (150x21,2 мм), (градиент 10% изопропанола/гексана - 90% изопропанола/гексана 20 мл/мин) с получением белого твердого вещества (8,8 мг). Аналитическая ВЭЖХ: Ьих Се11и1озе АХ1А (150x4,6 мм), (градиент 10% изопропанола/гексана - 90% изопропанола/гексана 1 мл/мин) 98% э.и., Κΐ= 7,8 мин).

Хиральный синтез: смесь (1К^)-2-(1Н-индазол-6-ил)спиро-[циклопропан-1,3-индолин]-2'-она (2,20 г, 8,0 ммоль, прибл. 94% э.и.) и К₂С0₃ (2,21 г, 16,0 ммоль) в сухом БМР (20 мл) обрабатывали раствором Ι₂ (3,45 г, 13,6 ммоль) в сухом БМР (15 мл) с добавлением последнего шприцевым насосом в течение 45 мин. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч, и затем выливали в смесь воды (400 мл) и нас. водн. Ν;·ι₂δ₂0₃. Полученную смесь перетирали в порошок в ванне ультразвуковой отмывки в течение 30 мин, чтобы разбивать липкие куски твердого вещества, затем фильтровали. Твердые вещества промывали водой (2x50 мл), частично сушили под вакуумом, затем десорбировали дважды ацетоном с удалением остаточной воды. ВЭЖХ неочищенной смеси определяли оптическую чистоту 95% э.и. с основным (1Κ,2δ) энантиомером с элюированием приблизительно 14,1 мин (Баюе1 СЫга1рак Аδ-Н (250x4,6 мм); изократический 40% ЕЮН в н-гептане; 1 мл/мин; 35°С; определение: 254, 230, 210 нм). Из рацемического стандартного образца время удержания (1δ,2Κ) энантиомера было 8,4 мин с применением этого способа, и оба энантиомера второстепенного продукта диастереомера также определяли при 6,0 мин и 6,9 мин. Основное вещество удаляли пропусканием раствора ЕЮАс продукта через короткую прокладку диоксида кремния (2 см глубинойx4 см диаметром) с элюированием дополнительным количеством ЕЮАс. Далее предпринимали попытку очищать путем перетирания в порошок. Е1₂0 и толуол удаляли некоторое число примесей, но не наблюдалось улучшения оптической чистоты. Перекристаллизация из ТНР/циклогексана и ЕЮАс/циклогексана также не была успешной, и таким образом материал очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (20 см глубинойx4 см диаметром) с применением 1:1 ЕЮАс/цикл огексана с получением названного соединения (1,47 г, 46%) в виде беловатого порошка. Аналитические данные были идентичны полученным в примере А9.

Пример А11. (Ш,2К)-2-(1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-он

Рацемический (1К*^*)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-он (35 мг, полученный согласно примеру А9) отделяли с применением хиральной ВЭЖХ: Ьих Се11и1озе ΛΧΙΛ (150x21,2 мм), (градиент 10% изопропанола/гексана - 90% изопропанола/гексана 20 мл/мин) с получением белого твердого вещества (7,7 мг). Аналитическая ВЭЖХ: Ьих Се11и1озе АХШ (150x4,6 мм), (градиент 10% изопропанола/гексана - 90% изопропанола/гексана 1 мл/мин) 98% э.и., Κΐ= 6,7 мин).

Пример А23. 2,2,2-Трифторацетат (1К*^*)-(Е)-2-(3-(4-((диметиламино)метил)стирил)-1Ниндазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она

- 34 023173

A. (Е)-2-(3 -(4-((Диметиламино)метил)стирил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-6ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-он.

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А22 в \УО 2010/115279, способ

IA, с применением ^^диметил-1-(4-винилфенил)метанамина (80 мг, 0,15 ммоль). Названное соединение выделяли хроматографией на силикагеле (3: 1 СН₂С1₂/МеОН) с получением названного соединения в виде бежевого твердого вещества (38 мг, 45%). М8 Е81 565,4 [М + Н]+, рассчитано для [С₃₄Н₄₍^₄О₂81 + Н]+ 565,7.

B. 2,2,2-Трифторацетат (1К*,28*)-2-(3-(4-((диметиламино)метил)стирил)-1Н-индазол-6-ил)спиро [циклопропан-1,3 '-индолин] -2'-она.

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А22 в \УО 2010/115279, способ

IB, с применением (Е)-2-(3-(4-((диметиламино)метил)стирил)-1-((2-(триметилсилил)-этокси)метил)-1Ниндазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (38 мг, 0,052 ммоль). Неочищенную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении насухо и очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением названного соединения в виде белого твердого вещества и в виде соли ТРА (11 мг, 31%).

Ή ЯМР (400 МГц, СО₃ОЭ) δ ч./млн 8,02 (б, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,78 (б, 2Н, 1 = 8,3 Гц), 7,56-7,48 (т, 5Н), 7,08-7,04 (т, 2Н), 6,94 (б, 1Н, 1 = 8,3 Гц), 6,59 (!, 1Н, 1 = 7,8 Гц), 6,00 (б, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 4,38 (к, 2Н) 3,39-3,33 (т, 1Н), 2,90 (к. 6Н), 2,28-2,22 (т, 1Н), 2,22-2,17 (т, 1Н); М8 Е81 435,2 [М + Н]+, рассчитано для [С28Н26^О + Н]+435,5.

Пример А40. (1К*,28*)-5'-фтор-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-он

Триметилсульфоксониййодид (173,8 мг, 0,789 ммоль) добавляли в суспензию гидрида натрия (94,76 мг, 4,12 ммоль) (60% дисперсия в масле) в ТНР (4,0 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 15 мин, после чего добавляли раствор (2)-5-фтор-3-((3-йод-1Н-индазол-6ил)метилен)индолин-2-она (160 мг, 0,394 ммоль) в ТНР (2,4 мл). Раствор перемешивали при 50°С в течение 7 ч перед гашением реакционной массы 10% раствором ΝΉ₄Ο (15 мл) при комнатной температуре. Продукт экстрагировали с применением этилацетата (15 млx2) и органический слой сушили над №-ь8О₃ и выпаривали ш уасио. Перетиранием в порошок с гексаном (5 мл) получали названное соединение в виде кремового твердого вещества (89 мг, 54%).

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 13,50 (к, 1Н), 10,65 (к, 1Н ), 7,50 (к, 1Н), 7,31 (б, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,00 (б, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 6,85-6,81 (т, 2Н), 5,81 (б, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 3,22 (т, 1Н), 2,43 (т, 1Н), 2,01 (т, 1Н); М8 Е81 420,0 [М + Н]+, рассчитано для [С₁₇Н„РЖ₃О + Н]+ 420,0.

Пример А41. 2,2,2-Трифторацетат (1К*,28*)-(Е)-5'-метокси-2-(3-(4-(морфолинометил)стирил)-1Ниндазол-6-ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А45 в \УО 2010/115279, за исключением замещения (1К*,28*)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин] -2'-она (30 мг, 0,070 ммоль) и (Е)-4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил) морфолина (30 мг, 0,091 ммоль). Очисткой колоночной хроматографией (силикагель, СН₂С1₂/МеОН, 95:5 - 94:6) получали неочищенное вещество, которое характеризовалось 85% чистотой при помощи ЬС-М8. Это вещество дополнительно очищали преп. ВЭЖХ с получением белого твердого вещества (18 мг, 51%). Спектральные данные были идентичны полученным в примере А42В.

Пример А42. Гидрохлорид (1К,28)-(Е)-5'-метокси-2-(3-(4-(морфолинометил)стирил)-1Н-индазол-6ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она

- 35 023173

А. (Е)-4-(4-(2-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил)морфолин

колбу охлаждали ммоль), толуолом

Высушенную в печи круглодонную этинилбензил)морфолином (120 мг, 0,596 в Ν₂ (_г) и затем загружали 4-(4(2,5 мл) и 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксабороланом (0,43 мл, 2,98 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин, пока продували раствор Ν₂ (_г). Затем добавляли НКиС1(СО)(РРЬ₃)₃ (29 мг, 0,030 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 18 ч. Реакцию гасили NаΗСО₃ (нас.) (10 мл), экстрагировали ЕЮАс и органический слой промывали насыщенным солевым раствором (2х) и затем сушили над М§8О₄. Растворитель удаляли и полученный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны/ЕЮАс, 2:3 - 1:2) с получением белого твердого вещества (155 мг, 79 %).

¹Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 7,44 (б, 2Η, 1 = 8,0 Гц), 7,38 (б, 1Η, 1 = 18,8 Гц), 7,30 (т, 2Η), 6,15 (б, 1Η, 1 = 18,5 Гц), 3,72 (Ь5, 4Η), 3,49 (Ь5, 2Η), 2,45 (Ь5, 4Η), 1,31 (5, 12Н); М8 Ε8Ι 330,1 [М + Н]+, рассчитано для [С1 Е₈В\О_; + Н]+ 330,22.

В. Гидрохлорид (1К,28)-5'-метокси-2-(3-(4-(морфолинометил)стирил)-1Н-индазол-6-ил)спиро [циклопропан-1,3 '-индолин] -2'-она

Круглодонную колбу загружали (1К,28)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-5'-метоксиспиро[циклопропан1,3'-индолин]-2'-оном (255 мг, 0,592 ммоль), (Е)-4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)винил)бензил)морфолином (260 мг, 0,710 ммоль), ЫС1 (75 мг, 1,78 ммоль), диоксаном (6,0 мл) и №-ьСО₃ (3,0 мл 1М водного раствора). Смесь продували баллоном Аг _(г) в течение 15 мин, и затем добавляли Рб(РРЬ₃)₄ (21 мг, 0,0178 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли ЕЮАс и NаΗСО₃ (нас.) и смесь переносили в делительную воронку. Органический слой промывали NаΗСО₃ (нас), насыщенным солевым раствором и затем сушили над М§8О₄. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, СН₂С1₂/МеОН, 9:1) с получением твердого вещества, которое разрушали с ультразвуком с Е(Ю и фильтровали с получением 183 мг, 61% белого твердого вещества. Соль НС1 получали путем растворения свободного основания (183 мг, 0,361 ммоль) в ТНР (2 мл), а затем добавляли НС1 (0,72 мл 1М раствора в Е(Ю). Немедленно образовывался осадок, который дополнительно осаждали ЕьО (10 мл). Твердое вещество быстро фильтровали и промывали ЕьО с получением после сушки беловатого твердого вещества (153 мг, 78 %).

¹Н ЯМР (400 МГц, С1ТО1)) δ 8,04 (б, 1Н, I = 8,4 Гц), 7,78 (б, 2Н, I = 8,2 Гц), 7,57- 7,50 (т, 5Н), 7,07 (б, 1Н, I = 8,6 Гц), 6,83 (б, 1Н, I = 8,5 Гц), 6,61 (бб, 1Н, Ιί = 8,5 Гц, Ц = 2,2 Гц), 5,58 (б, 1Н, I = 2,2 Гц), 4,39 (5, 2Н), 4,09-4,04 (т, 2Н), 3,78-3,72 (т, 2Н), 3,43- 3,33 (т, 3Н), 3,27-3,20 (т, 5Н), 2,27-2,23 (т, 1Н), 2,212,16 (т, 1Н); М8 Е81 507,3 [М + Н]+, рассчитано для [С₃₁Н₃₍₃Н₄О₃ + Н]+ 507,24.

Пример А51. Синтез 2,2,2-трифторацетата (1К,28)-(Е)-5'-метокси-2-(3-(4-(2-морфолиноэтил) стирил)-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она

А. (Е)-4-(4-(2-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)фенэтил)морфолин.

В смесь 4-(4-бромфенэтил)морфолина (731 мг, 2,71 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2диоксаборолана (0,5 мл, 2,95 ммоль, 1,1 экв.) и толуола (10 мл) в 20 мл в пробирке для микроволнового

- 36 023173 нагревания добавляли Еί₃N (0,76 мл, 5,4 ммоль, 2 экв.), а затем Рй(Р¹Ви₃)₂ (14 мг, 0,027 ммоль, 1 мол.%). Полученную смесь продували аргоном, затем закрывали колпачком и нагревали при 80°С (темп. масла) в течение 2 ч. После охлаждения до к.т. ее гасили нас. NаНСΟ₃ (10 мл), Н₂О (10 мл), экстрагировали ЕЮАс (30 млх2) и сушили (№₂8О₄). После выпаривания растворителей остаток очищали системой на ВЮаде колонке (градиент ЕЮАс/гекс.: 0-100%) с получением (Е)-4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)винил)фенэтил)морфолина в виде белого твердого вещества (714 мг, 77%).

Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7,42 (й, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 7,38 (й, 1 = 19,0 Гц, 1Н), 7,19 (й, 1 = 7,8 Гц, 2Н), 6,13 (й, 1 = 18,3 Гц, 1Н), 3,75 (ί, 1 = 4,4 Гц, 4Н), 2,84-2,77 (т, 2Н), 2,63-2,56 (т, 2Н), 2,53 (Ьг, псевдо 8, 4Н), 1,32 (8, 12Н).

В. Синтез (1К,28)-5'-метокси-2-(3-(4-(2-морфолиноэтил)стирил)-1Н-индазол-6-ил)спиро [циклопропан-1,3 '-индолин] -2'-она.

В смесь (1К,28)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (172 мг, 0,4 ммоль) и (Е)-4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)фенэтил)морфолина (138 мг, 0,4 ммоль) в РНСН₃/ЕЮН (8 мл/4 мл) в 20 мл пробирке для микроволнового нагревания добавляли 1 М №-ьСО₃ (0,8 мл, 0,8 ммоль), а затем Рй(РРН₃)₄ (23 мг, 0,02 ммоль, 5 мол.%). Полученную смесь продували аргоном, затем облучали микроволновым излучением в течение 2 ч при 125°С. После охлаждения до к.т. смесь разбавляли Н₂О (20 мл), экстрагировали ЕЮАс (30 млх2) и сушили (№₂8О₄). После удаления растворителей остаток повторно растворяли в ОМЕ (4 мл) и очищали препаративной ВЭЖХ с получением названного соединения (ТЕА соль, 115 мг, 45%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, С1ТО1)) δ 7,90 (й, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,53 (й, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 7,43 (8, 1Н), 7,37 (й, 1 =

6,4 Гц, 2Н), 7,28 (й, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 6,95 (й, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 6,81 (й, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,57 (й, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 5,57 (8, 1Н), 4,06 (й, 1 = 11,2 Гц, 2Н), 3,80 (ί, 1 = 11,2 Гц, 2Н), 3,56 (й, 1 = 11,2 Гц, 2Н), 3,38 (ί, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 3,27-3,12 (т, 5Н), 3,07 (1, 2Н), 2,20-2,10 (т, 2Н); М8 Е81 521,4 [М + Н]+, рассчитано для [С₃₂Н₃₂К,О₃ + Н]+ 521,2.

Пример А54. 4-((Е)-2-(6-((1К*,28*)-2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2-ил)-1Н-индазол-3ил)винил)бензонитрил

A. 6-формил-1Н-индазол-3 -карбонитрил.

В раствор 3-йод-1Н-индазол-6-карбальдегида (3 г, 10,8 ммоль) в ОМЕ (25 мл) добавляли цианид меди (1,9 г, 21 ммоль). Раствор нагревали микроволновым облучением при 185°С в течение 10 мин. Воду (100 мл) добавляли и собирали белый осадок. Осадок растворяли в Е1ОАс (250 мл), промывали водой (2x25 мл), сушили над М§8О₄ и концентрировали с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (1,1 г, 73%).

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆) δ 14,92 (Ь8, 1Н), 10,17 (8, 1Н), 8.39 (8, 1Н), 8,06 (й, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,83 (й, 1 = 8,5 Гц, 1Н).

B. (Е)-6-((2-Оксоиндолин-3 -илиден)метил)-1Н-индазол-3 -карбонитрил.

В смесь 6-формил-1Н-индазол-3-карбонитрила (1,10 г. 6,4 ммоль) и 2-оксиндола (871 мг, 6,5 ммоль) в Е1ОН (25 мл) добавляли пиперидин (0,1 мл, 1 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником (темп. масла 75°С) в течение 90 мин, затем охлаждали до к.т. Полученный осадок собирали фильтрованием с отсасыванием и сушили с получением названного соединения в виде оранжевого твердого вещества (1,5 г, 82%).

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆) δ 14,6 (8, 1Н), 10,66 (8, 1Н), 8,09 (8, 1Н), 8,01 (й, 1 = 8,5 Гц, 1Н) 7,78 (8, 1Н), 7,67 (й, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,48 (й, 1Н, 1 = 7,8 Гц), 7,24 (ί, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 6,88 (й, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 6,83 (ί, 1 = 7,8 Гц, 1Н).

C. 6-((1К*,28*)-2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2-ил)-1Н-индазол-3-карбонитрил.

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А1 с применением (Е)-6-((2оксоиндолин-3-илиден)метил)-1Н-индазол-3-карбонитрил (1,5 г, 5,2 ммоль) с получением названного соединения в виде желтого твердого вещества (1,3 г, 83%).

Ή ЯМР (400 МГц, С1ТО1)) δ 7,73 (й, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,61 (8, 1Н), 7,18 (й, 1 = 8,5 Гц, 1Н) 7,08-7,04 (т, 1Н), 6,94 (й, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 6,58 (ί, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 5,93 (й, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 3,38-3,34 (т, 1Н), 2,27-2,18 (т, 1Н).

Ό. 6-((1К*,28*)-2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2-ил)-1Н-индазол-3-карбальдегид.

В раствор 6-((1К*,28*)-2'-оксоспиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2-ил)-1Н-индазол-3 -карбонитрила (1 г, 3,3 ммоль) в пиридине (30 мл) добавляли уксусную кислоту (8 мл) и воду (8 мл) и никелевый катализатор Ренея (1 г). Гипофосфит натрия (1,8 г, 21 ммоль) растворяли в воде (10 мл) и добавляли по каплям, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Продукт экстрагировали в этилацетате (300

- 37 023173 мл), промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Μ§δΟ₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (95:5 СН₂С1₂/МеОН) с получением названного соединения в виде желтого твердого вещества (300 мг, 30%).

¹Н ЯМР (400 МГц, Ο;ΟΙ)) δ 10,17 (5, 1Н), 8,10 (ά, ί = 8,3 Гц, 1Н), 7,55 (5, 1Н), 7,17 (ά, ί = 8,5 Гц, 1Н) 7,08-7,04 (т, 1Н), 6,94 (ά, ί = 8,3 Гц, 1Н), 6,56 (ί, ί = 7,6 Гц, 1Н), 5,93 (ά, ί = 7,5 Гц, 1Н), 3,38-3,34 (т, 1Н), 2,27-2,17 (т, 1Н).

Е. 4-((Ε)-2-(6-((1Κ*,2δ*)-2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2-ил)-1Н-индазол-3-ил)винил) бензонитрил.

Диэтил-4-цианобензилфосфонат (600 мг, 2,4 ммоль) растворяли в ΌΜΡ (5 мл) при 0°С. Добавляли трет-бутоксид калия (540 мг, 4,8 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Соединение Λ54Ω (200 мг, 0,66 ммоль) растворяли в ΌΜΡ (5 мл) и добавляли по каплям в раствор и смесь перемешивали в течение 90 мин. Реакцию гасили НС1 (0,1н.) и собирали полученный осадок. Осадок растворяли в ΕίΟАс (100 мл) и промывали Н^ (2x10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Μ§δΟ₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (100 мг, 38%).

¹Н ЯМР (400 МГц, Ο_;ΟΙ)) δ 8,04 (ά, ί = 8,5 Гц, 1Н), 7,82 (ά, ί = 8,6 Гц, 2Н), 7,74 (ά, ί = 8,6 Гц, 2Н), 7,66-7,53 (т, 2Н), 7,48 (5, 1Н), 7,08-7,04 (т, 2Н), 6,94 (ά, ί = 8,3 Гц, 1Н), 6,59 (ί, ί = 7,6 Гц, 1Н), 5,99 (ά, ί =

7,5 Гц, 1Н), 3,38-3,34 (т, 1Н), 2,27-2,18 (т, 2Н); Μδ ΕδΙ 403,1 [Μ + Н]+, рассчитано для [Ο^πΝΟ + Н]+

403,1.

Пример А55. 2,2,2-Трифторацетат (1К*^*)-(Е)-2-(3-(4-(морфолинометил)стирил)-1Н-индазол-6ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

4-((Ε)-2-(6-((1Κ*,2δ*)-2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2-ил)-1Н-индазол-3ил)винил)бензалъдегид.

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А54Э, за исключением замещения 4-((Е)-2-(6-((1К*^*)-2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2-ил)-1Н-индазол-3-ил)винил) бензонитрила (100 мг, 0,25 ммоль). Очисткой хроматографией на силикагеле (99:1 ^^^/ΜβΟ^ получали названное соединение в виде оранжевого твердого вещества (95 мг, 94%). Μδ ΕδΙ 406,2 [М + Н]+, рассчитано для [С^Н^Я^ + Н]+ 406,2.

2,2,2-Трифторацетат (1К*^*)-2-(3-(4-(морфолинометил)стирил)-1Н-индазол-6-ил)спиро [циклопропан-1,3 '-индолин] -2'-он.

В раствор соединения согласно примеру А55А (40 мг, 0,1 ммоль) в ТНР (3 мл) добавляли морфолин (43 мг. 0,5 ммоль) и изопропоксид титана (57 мг, 0,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 30 мин. Добавляли боргидрид натрия (13 мг, 0,2 ммоль) и смесь нагревали до 50°С в течение ночи. Реакцию гасили водой (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (25 мл), сушили над Μ§δΟ₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением названного соединения в виде соли ТРА (5 мг, 9%).

Ή ЯМР (400 МГц, С1)_;С)1)) δ 8,02 (ά, ί = 8,5 Гц, 1Н), 7,78 (ά, ί = 8,6 Гц, 2Н), 7,75-7,48 (т, 5Н), 7,087,05 (т, 2Н), 6,94 (ά, ί = 8,3 Гц, 1Н), 6,59 (ί, ί = 7,6 Гц, 1Н), 5,99 (ά, ί = 7,5 Гц, 1Н) 4,39 (5, 2Н) 4,12-4,04 (т, 2Н), 3,79-3,68 (т, 2Н) 3,44-3,34 (т, 3Н), 3,30-3,19 (т, 2Н) 2,28-2,16 (т, 2Н); Μδ ΕδΙ 477,3 [Μ + Н]+, рассчитано для [С^Н^Я^ + Н]+ 477,2.

Пример А56. 2,2,2-Трифторацетат (1К^)-(Е)-2-(3-(4-(морфолинометил)стирил)-1Н-индазол-6ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А51В, за исключением замещения (1К^)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (150 мг, 0,37 ммоль) и (Е)-4-(4(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил)морфолина (160 мг, 0,48 ммоль). Очисткой препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой получали названное соединение в виде желтой соли ТРА (122 мг, 58%). [а]²³⁸ _с = -79° (с 0,33, метанол). Спектральные данные были идентичны полученным в примере А55.

- 38 023173

Пример А57. 2,2,2-Трифторацетат (1К*,28*)-(Е)-2-(3-(4-(пиперидин-1-илметил)стирил)-1Ниндазол-6-ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А55, способ В, за исключением замещения пиперидина (43 мг, 0,5 ммоль). Очисткой препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой получали названное соединение в виде желтой соли ТРА (8 мг, 28%).

Ή ЯМР (400 МГц, СО₃ОЭ) δ 8,02 (б, ί = 8,8 Гц, 1Н), 7,77 (б, ί = 8,6 Гц, 2Н), 7,75-7,48 (т, 5Н), 7,087,05 (т, 2Н), 6,94 (б, ί = 7,5 Гц, 1Н), 6,59 (ί, ί = 7,7 Гц, 1Н), 5,99 (б, ί = 7,3 Гц, 1Н) 4,31 (5, 2Н) 3,53-3,45 (т, 2Н), 3,39-3,34 (т, 1Н), 3,04-2,93 (т, 2Н) 2,27-2,17 (т, 2Н), 2,02-1,95 (т, 2Н), 1,88-1,71 (т, 3Н), 1,571,45 (т, 1Н); М8 Е81 475,3 [М + Н]+, рассчитано для ^>11₃ \ О + Н]+ 475,2.

Пример А58. 2,2,2-Трифторацетат (1К,28)-(Е)-2-(3-(4-(пиперидин-1-илметил)стирил)-1Н-индазол-6ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А51В, за исключением замещения (1К,28)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (50 мг, 0,12 ммоль) и (Е)-4-(4(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил)пиперидина (59 мг, 0,18 ммоль). Очисткой препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой получали названное соединение в виде желтой соли ТРА (13 мг, 20%). [а]^{23 6} _с = -109° (с 0,35, метанол). Спектральные данные были идентичны полученным в примере А57.

Пример А59. 2,2,2-Трифторацетатная соль (1К,28)-(Е)-5'-метокси-2-(3-(4-(пиперидин-1илметил)стирил)-1Н-индазол-6-ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А51В, за исключением замещения (Е)-4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил)пиперидина (59 мг, 0,18 ммоль). Очисткой препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой получали названное соединение в виде желтой соли ТРА (17 мг, 23%).

Ή ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 8,02 (б, ί = 8,3 Гц, 1Н), 7,75 (б, ί = 8,6 Гц, 2Н), 7,53- 7,49 (т, 5Н), 7,05 (б, ί = 8,5 Гц, 1Н), 6,84 (б, ί = 8,5 Гц, 1Н), 6,61 (бб, ί = 8,4, 2,3 Гц, 1Н), 5,58 (б, ί = 2,3 Гц, 1Н) 4,30 (5, 2Н), 3,52-3,44 (т, 2Н), 3,38-3,34 (т, 1Н), 3,26 (5, 3Н), 3,01-2,93 (т, 2Н), 2,26-2,17 (т, 4Н), 2,00-1,91 (т, 2Н), 1,89-1,67 (т, 3Н), 1,58-1,46 (т, 1Н); М8 Е81 505,3 [М + Н]+, рассчитано для [С₃₂Н₃₂^О₂ + Н]+ 505,3. [а]²²'⁶°_с = -69° (с 0,29, метанол).

Пример А60. 2,2,2-Трифторацетат (1К*,28*)-(Е)-2-(3-(4-(пирролидин-1-илметил)стирил)-1Ниндазол-6-ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А55, за исключением замещения пирролидина (71 мг, 0,86 ммоль). Очисткой препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой получали названное соединение в виде желтой соли ТРА (34 мг, 35%).

- 39 023173

Ή ЯМР (400 МГц, (Ό_;ΟΙ)) δ 8,02 (ά, I = 8,6 Гц, 1Н), 7,76 (ά, I = 8,6 Гц, 2Н), 7,55- 7,48 (т, 5Н), 7,087,05 (т, 2Н), 6,94 (ά, I = 7,8 Гц, 1Н), 6,59 (ΐ, I = 7,5 Гц, 1Н), 5,99 (ά, I = 7,5 Гц, 1Н) 4,40 (5, 2Н), 3,55-3,46 (т, 2Н), 3,38-3,34 (т, 1Н), 3,27-3,16 (т, 2Н), 2,27-2,17 (т, 4Н), 2,06-1,98 (т, 2Н); Μδ Е81 461,3 [Μ + Н]+, рассчитано для [С^Н^Ю + Н]+ 461,2.

Пример А61. 2,2,2-Трифторацетат (1К,28)-2-(3-(4-(пирролидин-1-илметил)стирил)-1Н-индазол-6ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А51В, за исключением замещения (1К,28)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (175 мг, 0,43 ммоль) и (Е)-4-(4(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил)пирролидина (225 мг, 0,64 ммоль). Очисткой препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой получали названное соединение в виде желтой соли ТРА (123 мг, 51%). Спектральные данные были идентичны полученным в примере А60.

Пример А64. 2,2,2-Трифторацетатная соль (1К,28)-5'-метокси-2-(3-((Е)-2-(2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-ил)винил)-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она

A. 7-Бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.

В раствор 7-бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (1 г, 4,7 ммоль) в муравьиной кислоте (20 мл) добавляли формалин (1,2 мл, 15 ммоль). Раствор нагревали до 150°С в течение 5 мин под микроволновым облучением. Растворитель удаляли ίη уасио и остаток растворяли в этилацетате (100 мл), промывали нас. бикарбонатом натрия (2x10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили над Μ§δΟ₄. Путем удаления растворителя получали названное соединение в виде белого твердого вещества (800 мг, 78%).

Ή ЯМР (400 МГц, СОСН) δ 7,73 (ά, I = 8,3 Гц, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,50 (ά, I = 8,0 Гц, 1Н), 4,11 (5, 2Н), 3,37-3,34 (т, 2Н), 3,27-3,24 (т, 2Н) 2,95 (5, 3Н); Μδ Е81 225,9, 227,9 [Μ + Н]+, рассчитано для [С₁₀Н₁₂В^ + Н]+ 226,0, 228,0.

B. (Е)-2-Метил-7-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А51А, за исключением замещения 7-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (720 мг, 3,2 ммоль). Названное соединение выделяли в виде оранжевого масла (700 мг, 73%).

Ή ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 7,37 (ά, I = 18,6 Гц, 1Н), 7,29-7,26 (т, 1Н), 7,13 (5, 1Н), 7,08 (ά, I = 7,3 Гц, 1Н), 6,10 (ά, 1= 18,6 Гц, 1Н), 3,57(5, 2Н), 2,93-2,90 (т, 2Н), 2,70-2,67 (т, 2Н), 2,46 (5, 3Н), 1,32 (5, 12Н); Μδ ΕδI 300,2 [Μ + Н]+, рассчитано для [С_!8Н₂₆Вда₂ + Н]+ 300,2.

C. (1К^)-5'-метокси-2-(3-((Е)-2-(2-мети-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)винил)-1Н-индазол-6ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-он.

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А51В, за исключением замещения (Е)-2-метил-7-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (80 мг, 0,3 ммоль). Очисткой препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой получали названное соединение в виде желтой соли ТРА (32 мг, 38%).

Ή ЯМР (400 МГц, С1)₃С)П) δ 8,01 (ά, I = 8,3 Гц, 1Н), 7,64-7,60 (т, 1Н), 7,49-7,45 (т, 4Н), 7,32 (ά, I = 8,3 Гц, 1Н), 7,05 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 6,84 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 6,63-6,59 (т, 1Н), 5,99-5,98 (т, 1Н), 4,65-4,58 (т, 1Н) 4,42-4,34 (т, 1Н), 3,84-3,75 (т, 1Н), 3,49-3,40 (т, 1Н), 3,39-3,33 (т, 1Н), 3,27 (5, 3Н), 3,24-3,17 (т, 2Н), 3,09 (5, 3Н), 2,27-2,18 (т, 2Н); Μδ ΕδI 477,3 [Μ + Н]+, рассчитано для [СЛ^Д + Н]+ 477,2. [а]^24,2°_с = -85° (с 0,40, метанол).

Пример А65. 2,2,2-Трифторацетатная соль (1К^)-2-(3-((Е)-2-(2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-ил)винил)-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она.

- 40 023173

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А51В, за исключением замещения (1К^)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (150 мг, 0,37 ммоль) и (Е)-2метил-7-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (150 мг, 0,55 ммоль). Очисткой препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой получали названное соединение в виде желтой соли ТРА (35 мг, 17%).

Ή ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 7,97 (б, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,60 (б, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,45 (Ь5, 4Н), 7,30 (б, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,08-6,93 (т, 2Н), 6,94 (б, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 6,57 (ΐ, 1 = 7,40 Гц, 1Н), 5,98 (б, 1 = 7,3 Гц, 1Н), 4,644,59 (т, 1Н), 4,39-4,32 (т, 1Н), 3,82-3,77 (т, 1Н), 3,49-3,37 (т, 1Н), 3,37-3,33 (т, 1Н), 3,30-3,20 (т, 2Н), 3,08 (5, 3Н), 2,27-2,17 (т, 2Н); Μδ Е81 447,3 [Μ + Н]+, рассчитано для [С₂₉Н₂₍^₄О + Н]+ 447,2. [α]²³·⁴°_η = 124° (с 0,25, метанол).

Пример А66. 2,2,2-Трифторацетатная соль (1К^)-5'-метокси-2-(3-((Е)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7 -ил)винил)-1Н-индазол-6-ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

A. (Е)-2,2,2-Трифтор-1-(7-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)этанон.

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А51А, за исключением замещения 1-(7-бром-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-2,2,2-трифторэтанона (415 мг, 1,32 ммоль). Названное соединение очищали хроматографией на силикагеле (3:2 гексаны/ЕЮАС) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (300 мг, 58%). Μδ ΕδI 382,2 [М + Н]+, рассчитано для [С1₉Н₂₃ВР^О₃ + Н]+ 382,2.

B. (1К^)-5'-метокси-2-(3-((Е)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)винил)-1Н-индазол-6-ил) спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она.

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А51В, за исключением замещения (Е)-2,2,2-трифтор-1-(7-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)этанона (80 мг, 0,21 ммоль) Очисткой препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой получали названное соединение в виде желтой соли ТРА (26 мг, 31%).

Ή ЯМР (400 МГц, Π)_:()Ι)ί δ 8,02 (б, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,60 (б, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 7,48 (Ь5, 4Н), 7,29 (б, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,05 (б, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 6,84 (б, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 6,62 (б, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 5,58 (5, 1Н), 4,41 (5, 2Н), 3,54 (ΐ, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 3,40-3,33 (т, 1Н), 3,27 (5, 3Н), 3,19-3,11 (т, 2Н), 2,29-2,14 (т, 2Н); Μδ Е81 463,3 [Μ + Н]+, рассчитано для [С₂₉Н₂₍^₄О₂ + Н]+ 463,2.

Пример А70. 2,2,2-Трифторацетатная соль (1Κ,2δ)-5'-метокси-2-(3-(2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7 -ил)-1Н-индазол-6-ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

A. 2-Метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А69 в \УО 2010/115279, способ

А, за исключением замещения 7-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (450 мг, 2 ммоль). Перетиранием в порошок с гексаном получали названное соединение в виде коричневого твердого вещества (300 мг, 55%). Μδ Е81 274,1,1 [М + Н]+, рассчитано для |С1 Е.ВМО + Н]+ 274,2.

B. (1Κ,2δ)-5'-метокси-2-(3-(2-метил-1,2,3,4-теΊрагидроизохинолин-7-ил)-1Н-индазол-6-ил)спиро [циклопропан-1,3 '-индолин] -2'-он.

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А42В, за исключением замещения 2-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (80 мг, 0,29 ммоль). Очисткой препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой получали названное соединение в виде желтой соли ТРА (32 мг, 40%)?Н ЯМР (400 МГц, С1ШОП) δ 7,94 (ΐ, 1 = 8,9 Гц, 2Н), 7,79 (5, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,44 (б, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,05 (б, 1 = 9,0 Гц, 1Н), 6,84 (б, 1 = 9.3 Гц, 1Н), 6,62 (б, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 5,60 (5,

- 41 023173

1Н), 4,73-4,63 (т, 1Н), 4,47-4,42 (т, 1Н), 3,85-3,78 (т, 1Н), 3,52-3,42 (т, 1Н), 3,41-3,28 (т, 3Н), 3,27 (5, 3Н), 3,11 (5, 3Н), 2,29-2,18 (т, 2Н); М8 Ε8Ι 451,3 [М + Н]+, рассчитано для [С₂₈Н₂₍Ц₄О₂ + Н]+ 451,2.

Пример А71. 2,2,2-Трифторацетатная соль (1К,28)-5'-метокси-2-(3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин7-ил)-1Н-индазол-6-ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

A. 2,2,2-Трифтор-1-(7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)этанон.

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А69 в способе А \УО 2010/115279, за исключением замещения 1-(7-бром-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-2,2,2трифторэтанона (450 мг, 2 ммоль). Хроматографией на силикагеле (3:2 гексан/Е'ОАс) получали названное соединение белого цвета (320 мг, 90%). М8 Е81 356,1 [М + Н]+, рассчитано для [С1₇Н₂1ВР₃NО₃ + Н]+

356,2.

B. (1К,28)-5'-метокси-2-(3 -(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1Н-индазол-6-ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-он.

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А42В, за исключением замещения 2,2,2-трифтор-1-(7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)этанона (100 мг, 0,2 ммоль). Очисткой препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой получали названное соединение в виде желтой соли ТРА (18 мг, 17%).

ΊI ЯМР (400 МГц, СИзОИ) δ 7,95 (ί, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,90 (б, 1 = 6,78 Гц, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,42 (б, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,05 (б, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 6,84 (б, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 6,62 (б, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 5,60 (5, 1Н), 4,48 (5, 2Н), 3,60-3,53 (т, 2Н), 3,41-3,33 (т, 1Н), 3,27 (5, 3Н), 3,20 (ί, 1 = 6,6 Гц, 2Н), 2,29-2,18 (т, 2Н); М8 Е81 437,1 [М + Н]+, рассчитано для [С₂₇Н₂,Ц₄О₂ + Н]+ 437,2.

Пример А72. 2,2,2-Трифторацетатная соль (1К,28)-(Е)-2-(3-(4-((1,4-оксазепан-4-ил)метил)стирил)1Н-индазол-6-ил)спиро [циклопропан-1,3'-индолин] -2'-она

A. 4-(4-Бромбензил)-1,4-оксазепан.

В раствор 4-бромбензальдегида (616 мг, 3,3 ммоль) в дихлорэтане (50 мл) добавляли гидрохлорид гомоморфолина (548 мг, 4 ммоль) и уксусную кислоту (0,1 мл). Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (3,4 г, 16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили нас. ΝΉ₄Ο (30 мл). Добавляли этилацетат (250 мл) и раствор промывали нас. NаНСО₃ (2x50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Мд8О₄ и концентрировали досуха. Остаток промывали через прокладку из диоксида кремния с (5% МеОН/СН2С12) с получением белого твердого вещества (850 мг, 85%).

ΊI ЯМР (400 МГц, С1)С1_;) δ 7,28 (б, 1 = 7,3 Гц, 2Н), 7,10 (б, 1 = 7,3 Гц, 2Н), 3,66-3,57 (т, 2Н), 3,553,50 (т, 2Н), 3,46-3,42 (т, 2Н), 3,16-3,10 (т, 2Н), 2,55-2,45 (т, 4Н), 1,75-1,65 (т,2Н).

B. (Е)-4-(4-(2-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил)-1,4-оксазепан.

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А51А, за исключением замещения 4-(4-бромбензил)-1,4-оксазепан (500 мг, 1,86 ммоль). Названное соединение выделяли в виде оранжевого масла (560 мг, 88%). М8 Е81 344,2 [М + Н]+, рассчитано для [С₂₀Н₃₀ВNО₃ + Н]+ 344,2.

C. (1К,28)-2-(3-(4-((1,4-оксазепан-4-ил)метил)стирил)-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'индолин]-2'-он.

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А51В, за исключением замещения (1К,28)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (100 мг, 0,25 ммоль) и (Е)-4-(4(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил)-1,4-оксазепана (103 мг, 0,30 ммоль). Очисткой препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой получали названное соединение в виде желтой соли ТРА (38 мг, 26%).

ΊI ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ 8,02 (б, 1 = 9,0 Гц, 1Н), 7,78 (б, 1 = 8,3 Гц, 2Н), 7,61-7,53 (т, 4Н), 7,48 (5, 1Н), 7,08-7,04 (т, 2Н), 6,94 (б, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 6,60-6,56 (т, 1Н), 5,99 (б, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 4,45 (5, 2Н), 4,023,80 (т, 4Н), 3,65-3,60 (т, 1Н), 3,57-3,35 (т, 4Н), 2,29-2,12 (т, 4Н); М8 Е81 491,3 [М + Н]+, рассчитано для [С₃₁Н₃^₄О₂ + Н]+ 490,2. [α]²³·⁴°_η = -146° (с 0,39, метанол).

Пример А73. 2,2,2-Трифторацетатная соль (1К,28)-(Е)-2-(3-(4-((1,4-оксазепан-4-ил)метил)стирил)1Н-индазол-6-ил)-5 '-метоксиспиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

- 42 023173

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А51В, за исключением замещения (Е)-4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил)-1,4-оксазепана (103 мг, 0,30 ммоль). Очисткой препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой получали названное соединение в виде желтой соли ТРА (48 мг, 31%).

Ή ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 8,02 (ά, ΐ = 8,3 Гц, 1Н), 7,76 (ά, ΐ = 7,8 Гц, 2Н), 7,57- 7,49 (т, 5Н), 7,05 (ά, ΐ = 8,28 Гц, 1Н), 6,84 (ά, ΐ = 8,3 Гц, 1Н), 6,61 (ά, ΐ = 8,3 Гц, 1Н), 5,58 (5, 1Н), 4,44 (5, 2Н), 3,99-3,75 (т, 4Н), 3,69-3,55 (т, 1Н), 3,55-3,34 (т, 4Н), 3,26 (5, 3Н) 2,28-2,11 (т, 4Н); Μ8 Е8I 521,3 [Μ + Н]+, рассчитано для [С₃₂Н₃₂^О₃ + Н]+ 520,2. |α|^{;; 8} = -76° (с 0,33, метанол).

Пример А74. 2,2,2-Трифторацетатная соль (1К,28)-2-(3-((Е)-2-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)винил)-1Н-индазол-6-ил)спиро [циклопропан-1,3'-индолин] -2'-она

A. Трифторметансулъфонат 6-бром-2-метилизохинолина.

Раствор 6-бромизохинолина (618 мг, 3 ммоль) в СН₂С1₂ (35 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере аргона. По каплям добавляли метилтрифлат (0,38 мл, 3,3 ммоль) и смесь нагревали до к.т. Осадок фильтровали, перетирали в порошок с эфиром и сушили с получением названного соединения в виде желтого твердого вещества (1,03 г, 93%).

Ή ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 9.83 (5, 1Н), 8,64-8,56 (т, 2Н), 8,41 (ά, ΐ = 7,0 Гц, 1Н), 8,36 (ά, ΐ = 8,8 Гц, 1Н), 8,20 (ά, ΐ = 9,03 Гц, 1Н), 4,53 (5, 3Н).

B. 6-Бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.

В раствор трифторметансульфоната 6-бром-2-метилизохинолина (371 мг, 1 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли бромкрезоловый зеленый индикатор. Добавляли боргидрид натрия (93 мг, 2,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. Периодически добавляли НС1 в уксусной кислоте (1М) для поддержания желтого цвета. Через 1 ч добавляли воду (50 мл) и раствор превращали в основание при помощи №ГОН (1Μ), экстрагировали в СН₂С1₂ (100 мл), сушили над Μ§8Ο₄ и концентрировали с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (200 мг, 99%).

Ή ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 7,29-7,17 (т, 2Н), 6,88 (ά, ΐ = 8,0 Гц, 1Н), 3,51 (5, 2Н), 2,93-2,82 (т, 2Н), 2,65 (ΐ, ΐ= 5,8 Гц, 2Н), 2,45 (5, 3Н).

C. (Е)-2-Метил-6-(2-(4,4,5,5-тетраметип-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А51А, за исключением замещения 6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (720 мг, 3,2 ммоль). Названное соединение выделяли в виде коричневого масла (720 мг, 75%). Μ8 Е8I 300,2 [М + Н]+, рассчитано для [С1₈Η₂₆ВNΟ₂ + Н]+ 300,2.

Ό. (1К,28)-2-(3-((Е)-2-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)винил)-1Н-индазол-6-ил)спиро [циклопропан-1,3 '-индолин] -2'-он.

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А51В, за исключением замещения (1К,28)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (122 мг, 0,3 ммоль) и (Е)-2метил-6-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (110 мг, 0,37 ммоль). Очисткой препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой получали названное соединение в виде желтой соли ТРА (38 мг, 14%).

Ή ЯМР (400 МГц, СП₃ОП) δ 7,99 (ά, ΐ = 8,3 Гц, 1Н), 7,58 (ά, ΐ = 7,8 Гц, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 7,50-7,43 (т, 3Н), 7,23 (ά, ΐ = 8,0 Гц, 1Н), 7,10-6,99 (т, 2Н), 6,94 (ά, ΐ = 7,8 Гц, 1Н), 6,58 (ΐ, ΐ = 7,5 Гц, 1Н), 5,99 (ά, ΐ = 7,8 Гц, 1Н), 4,64- 4,53 (т, 1Н), 4,41-4,27 (т, 1Н), 3,82-3,75 (т, 1Н), 3,51-3,33 (т, 2Н), 3,28-3,16 (т, 2Н), 3,08 (5, 3Н), 2,28-2,16 (т, 2Н); Μ8 Е8I 447,3 [Μ + Н]+, рассчитано для [С₂₉Н₂₍^₄О + Н]+ 447,2. [α]²³·⁶°_η = 147° (с 0,30, метанол).

Пример А75. 2,2,2-Трифторацетатная соль (1К,28)-5'-метокси-2-(3-((Е)-2-(2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6-ил)винил)-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она

- 43 023173

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А51В, за исключением замещения (Е)-2-метил-6-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (134 мг, 0,45 ммоль). Очисткой препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой получали названное соединение в виде желтой соли ТРА (42 мг, 25%).

Ή ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ 8,01 (й, I = 8,3 Гц, 1Н), 7,58 (й, I = 8,3 Гц, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 7,48 (Ь5, 3Н), 7,23 (й, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,05 (й, I = 7,8 Гц, 1Н), 6,84 (й, I = 8,5 Гц, 1Н), 6,62 (й, 1= 8. 8 Гц, 1Н), 5,58 (5, 1Н), 4,60-4,51 (т, 1Н), 4,37-4,33 (т, 1Н), 3,82-3,75 (т, 1Н), 3,51-3,33 (т, 2Н), 3,28-3,16 (т, 2Н), 3,27 (5, 3Н), 3,08 (5, 3Н), 2,28-2,15 (т, 2Н); Μδ ΕδΙ 477,3 [Μ + Н]+, рассчитано для [С₂₉Н_2&Ы₄О + Н]+ 477,2.

Пример А76. 2,2,2-Трифторацетатная соль (1К^)-2-(3-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6ил)-1Н-индазол-6-ил)спиро [циклопропан-1,3'-индолин] -2'-она

A. 2-Метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А69, способ А, \УО 2010/115279, за исключением замещения 6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (450 мг, 2 ммоль). Перетиранием в порошок с гексаном получали названное соединение в виде коричневого твердого вещества (265 мг, 49%). Μδ ΕδΙ 274,1 [М + Н]+, рассчитано для |С1 Р..ВХО; + Н]+ 274,2.

B. (1К^)-2-(3-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан1,3'-индолин] -2'-он.

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А42В, за исключением замещения (1К^)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (64 мг, 0,15 ммоль) и 2-метил6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (80 мг, 0,29 ммоль). Очисткой препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой получали названное соединение в виде желтой соли ТРА (24 мг, 31%).

Ή ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 7,95-7,81 (т, 3Н), 7,50 (5, 1Н), 7,35 (й,1= 8,3 Гц, 1Н), 7,08-6,99 (т, 2Н), 6,94 (й, 1= 7,5 Гц, 1Н), 6,57 (ΐ, 1= 7,5 Гц, 1Н), 6,00 (й, 1= 7,5 Гц, 1Н), 4,66-4,62 (т, 1Н), 4,43-4,38 (т, 1Н), 3,85-3,78 (т, 1Н), 3,52-3,42 (т, 1Н), 3,41-3,33 (т, 1Н), 3,32-3,20 (т, 2Н), 3,10 (5, 3Н), 2,27-2,14 (т, 2Н); Μδ ΕδΙ 421,3 [Μ + Н]+, рассчитано для [С₂₇Н₂₄^О + Н]+ 421,2.

Пример А78. 2,2,2-Трифторацетатная соль (1К^)-(Е)-2-(3-(4-(1-метилпиперидин-4-илокси) стирил)-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она

A. 4-(4-Бромфенокси)-1 -метилпиперидин.

Получали способом согласно примеру А64 в \УО 2010/115279, способ А, за исключением замещения 4-(4-бромфенокси)пиперидина (256 мг, 1 ммоль). Названное соединение выделяли в виде белого твердого вещества (270 мг, 99%).

Ή ЯМР (СЭС1₃) δ: 7,36 (й, I = 8,3 Гц, 2Н), 6,79 (й, I = 8,3 Гц, 2Н), 4,28 (Ь5, 1Н), 2,73-2,65 (т, 2Н), 2,32 (5, 3Н), 2,32-2,25 (т, 2Н), 2,05-1,95 (т, 2Н), 1,86-1,80 (т, 2Н).

B. (Е)-1-Метил-4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)фенокси)пиперидин.

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А51А, за исключением замещения 4-(4-бромфенокси)-1-метилпиперидина (270 мг, 1 ммоль). Названное соединение выделяли в виде оранжевого масла (340 мг, 99%). Μδ ΕδΙ 344,2 [М + Н]+, рассчитано для [С₂₀Н₃₀ВNΟ₃ + Н]+ 344,2.

C. (1Κ,2δ)-2-(3 -(4-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)стирил)-1Н-индазол-6-ил)спиро [циклопропан-1,3'индолин]-2'-он.

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А51В, за исключением замещения (1К^)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (100 мг, 0,25 ммоль) и (Е)-1- 44 023173 метил-4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)фенокси)пиперидина (105 мг, 0,3 ммоль). Очисткой препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой получали названное соединение в виде желтой соли ТРА (35 мг, 25%).

Ή ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ: 7,99-7,97 (т, 1Н), 7,63-7,56 (т, 2Н), 7,50-7,42 (т, 2Н), 7,36-7,28 (т, 1Н), 7,107,01 (т, 4Н), 6,97-6,91 (т, 1Н), 6,59 (ΐ, ί = 7,7 Гц, 1Н), 5,99 (б, ί = 7,8 Гц, 1Н), 4,84-4,79 (т, 0,5Н), 4,654,60 (т, 0,5Н), 3,65-3,62 (т, 1Н), 3,47-3,34 (т, 3Н), 3,25-3,13 (т, 1Н), 2,94 (з, 3Н), 2,44-2,40 (т, 1Н), 2,322,01 (т, 5Н), 1,96-1,81 (т, 1Н); М8 Е81 491,2 [М + Н]+, рассчитано для [С₃1Н₃(Х₄О₂ + Н]+ 491,3. |α|'²' = 154° (с 0,43, МеОН).

Пример А79. 2,2-Трифторацетатная соль (1К,28)-(Е)-5'-метокси-2-(3-(4-(1-метилпиперидин-4илокси)стирил)-1Н-индазол-6-ил)спиро [циклопропан-1,3 '-индолин] -2'-она

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А51В, за исключением замещения (Е)-1-метил-4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)фенокси)пиперидина (105 мг, 0,3 ммоль). Очисткой препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой получали названное соединение в виде желтой соли ТРА (36 мг, 25%).

Ή ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ: 7,95 (б, ί = 8,8 Гц, 1Н), 7,56-7,53 (т, 2Н), 7,45-7,40 (т, 2Н), 7,30-7,26 (т, 1Н), 7,04-6,98 (т, 4Н), 6,83 (б, ί = 8,3 Гц, 1Н), 6,60 (б, ί = 8,3 Гц, 1Н), 5,58 (з, 1Н), 4,81-4,54 (т, 1Н) 3,65-3,33 (т, 4Н), 3,24 (з, 3Н), 3,23-3,13 (т, 1Н) 2,92 (з, 3Н), 2,44-2,37 (т, 1Н), 2,32-2,01 (т, 5Н), 1,96-1,81 (т, 1Н); М8 Е81 521,3 [М + Н]+, рассчитано для [С₃₂Н₃₂^О₃ + Н]+ 521,2.

Пример А80. 2,2,2-Трифторацетатная соль (1К,28)-(Е)-2-(3-(4-(2-морфолинопропан-2-ил)стирил)1Н-индазол-6-ил)спиро [циклопропан-1,3'-индолин] -2'-она

A. 2-Метил-2-морфолинопропаннитрил.

Цианогидрид ацетона (4,3 г, 50 ммоль) растворяли в ацетоне (5 мл). Добавляли морфолин (4,3 г, 50 ммоль) и раствор перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Летучие растворители удаляли ш уасио с получением названного соединения в виде прозрачной жидкости в количественном выходе. М8 Е81 155,0 [М + Н]+, рассчитано для [С₈Н₁₄^О + Н]+155,1.

B. 4-(2-(4-Бромфенил)пропан-2-ил)морфолин.

Стружки магния (190 мг, 7,4 ммоль) добавляли в сухой ТНР (15 мл) в атмосфере аргона. Добавляли 1,4-дибромбензол (2,43 г, 10,3 ммоль) и раствор нагревали до температуры флегмы в течение 30 мин. 2Метил-2-морфолинопропаннитрил (1 г, 6,6 ммоль) растворяли в ТНР (30 мл) и добавляли по каплям в раствор с обратным холодильником. Смесь перемешивали в течение 2 ч и охлаждали до к.т. Реакцию гасили нас. раствором К₂СО₃ и экстрагировали СН₂С1₂ (200 мл), сушили над М§8О₄ и концентрировали до оранжевого масла. Неочищенную смесь очищали на колонке Вю1аде с диоксидом кремния (2-15% МеОН в СН₂С1₂) с получением названного соединения в виде желтого масла (204 мг, 10%). М8 Е81 284,0, 286,0 [М + Н]+, рассчитано для [С„Н₁₈В^О + Н]+ 284,1, 286,1.

C. (Е)-4-(2-(4-(2-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)фенип)пропан-2-ил) морфолин.

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А51А, за исключением замещения 4-(2-(4-бромфенил)пропан-2-ил)морфолина (200 мг, 0,7 ммоль). Названное соединение выделяли в виде оранжевого масла (140 мг, 40%). М8 Е81 358,1 [М + Н]+, рассчитано для [С₂1Н₃₂ВNО₃ + Н]+ 358,2.

Ό. (1К,28)-2-(3 -(4-(2-морфолинопропан-2-ил)стирил)-1Н-индазол-6-ил)спиро [циклопропан-1,3'индолин] -2'-она.

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А51В, за исключением замещения (1К,28)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (100 мг, 0,25 ммоль) и (Е)-1метил-4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)фенокси)пиперидина (140 мг, 0,4 ммоль). Очисткой препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой получали названное соединение в виде желтой соли ТРА (51 мг, 34%).

Ή ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ: 7,98 (б, ί = 8,5 Гц, 1Н), 7,80-7,76 (т, 2Н), 7,70 (б, ί = 8,3 Гц, 2Н), 7,52 - 7,46 (т, 3Н), 7,08-6,98 (т, 2Н), 6,94 (б, ί = 7,8 Гц, 1Н), 6,56 (ΐ, ί = 7,7 Гц, 1Н), 5,98 (б, ί = 7,5 Гц, 1Н), 4,06-3,96 (т, 2Н), 3,83-3,73 (т, 2Н), 3,35-3,29 (т, 3Н), 3,13-3,08 (т, 2Н), 2,26-2,14 (т, 2Н), 1,90 (з, 6Н); М8 Е81 418,2

- 45 023173 [Μ - С₄Н^О]+, рассчитано для [С₃₂Н₃₂К,О₂ - С₄Н^О]+ 418,2. [α]²²·⁸°_η = -109° (с 0,32, метанол).

Пример А81. 2,2,2-Трифторацетатная соль (1К^)-(Е)-2-(3-(4-((1-метилпиперидин-4ил)метил)стирил)-1Н-индазол-6-ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

А. трет-Бутил-4-(4-бромбензил)пиперидин-1-карбоксилат.

В раствор трет-бутил-4-метиленпиперидин-1-карбоксилата (1 г, 5,1 ммоль) добавляли раствор 9ΒΒΝ (10,2 мл 0,5 М раствора, 5,1 ммоль) и смесь нагревали до температуры флегмы в течение 1 ч в атмосфере аргона. Раствор затем охлаждали до к.т. и добавляли 1,4-йодбромбензол (1,3 г, 4,7 ммоль), а затем К₂СО₃ (843 мг, 6,1 ммоль), ΌΜΡ (10 мл), воду (1 мл) и Ρά(άρρΓ)Ο₂ (114 мг, 0,15 ммоль). Раствор нагревали до 60°С в атмосфере аргона в течение 3 ч и охлаждали до к.т. Добавляли этилацетат (250 мл) и раствор промывали водой (2x50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Μ§δО₄ и концентрировали досуха Неочищенный продукт очищали колонкой Вю1аде с силикагелем (50:50 гексан/этилацетат) с получением названного соединения в виде желтого твердого вещества (1,2 г, 72%).

Β. 4-(4-Бромбензил)пиперидин.

В раствор трет-бутил-4-(4-бромбензил)пиперидин-1-карбоксилата (780 мг, 2,2 ммоль) в СН₂С1₂ (15 ммоль) добавляли ТРА (0,5 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли ίη уасио и остаток растворяли в СН₂С1₂ (50 мл), промывали №ЮН (0,1Μ, 10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Μ§δО₄ и концентрировали досуха с получением названного соединения в виде бежевого твердого вещества (520 мг, 93%).

С. 4-(4-Бромбензил)-1-метилпиперидин.

Получали способом согласно примеру А69, способ А, в ХО 2010/115279, за исключением замещения 4-(4-бромбензил)пиперидина (520 мг, 2 ммоль). Названное соединение выделяли в виде коричневого твердого вещества (490 мг, 89%).

Ή ЯМР (СЭС1₃) δ 7,39 (ά, I = 7,5 Гц, 2Н), 7,01 (ά, I = 7,8 Гц, 2Н), 2,93 (ά, I = 11,0 Гц, 2Н), 2,50 (ά, I = 6,8 Гц, 2Н), 2,32 (5, 3Н), 1,99-1,94 (т, 2Н), 1,65-1,62 (т, 2Н), 1,50-1,35 (т, 3Н).

Ό. (Е)-1-Метил-4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- ил)винил)бензил)пиперидин.

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А51А, за исключением замещения 4-(4-бромбензил)-1-метилпиперидина (267 мг, 1 ммоль).

Названное соединение выделяли в виде оранжевого масла (340 мг, 99%). Μδ ΕδI 342,2 [М + Н]+, рассчитано для [С₂1Η₃₂ΒNО₂ + Н]+ 342,2.

Е. (1К^)-2-(3-(4-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)стирил)-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан1,3'-индолин] -2'-он.

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А51В, за исключением замещения (1К^)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (100 мг, 0,25 ммоль) и (Е)-1метил-4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил)пиперидина (105 мг, 0,3 ммоль). Очисткой препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой получали названное соединение в виде желтой соли ТРА (39 мг, 27%).

Ή ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ: 7,97 (ά, I = 8,8 Гц, 1Н), 7,56 (ά, I = 7,3 Гц, 2Н), 7,51-7,37 (т, 3Н), 7,22 (ά, I = 7,5 Гц, 2Н), 7,08-7,01 (т, 2Н), 6,94 (ά, I = 8,0 Гц, 1Н), 6,57 (ΐ, I = 7,5 Гц, 1Н), 5,99 (ά, I = 7,5 Гц, 1Н), 3,50-3,47 (т, 2Н), 3,37-3,31 (т, 1Н), 2,97-2,92 (т, 2Н), 2,83 (5, 3Н), 2,63 (ά, I = 6,0 Гц, 2Н), 2,26-2,14 (т, 2Н), 1,961,81 (т, 3Н), 1,56-1,41 (т, 2Н); Μδ Е81 489.4 [Μ + Н]+, рассчитано для [С₃₂Н₃₂^О + Н]+ 489.3. [α]²²·⁸°_η = 96° (с 0,26, метанол).

Пример А82. 2,2,2-Трифторацетатная соль (1К^)-(Е)-5'-метокси-2-(3-(4-((1-метилпиперидин-4ил)метил)стирил)-1Н-индазол-6-ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А51В, за исключением замещения (Е)-1-метил-4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-дноксаборолан-2-ил)винил)бензил)пиперидина (105 мг, 0,3 ммоль). Очисткой препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой получали названное соединение в виде желтой соли ТРА (24 мг, 17%).

- 46 023173

Ή ЯМР (С1)_;01)) δ: 7,97 (й, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,54 (й, 1 = 7,8 Гц, 2Н), 7,51-7,36 (т, 3Н), 7,20 (й, 1 = 7,5 Гц, 2Н), 7,01 (й, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 6,83 (й, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 6,60 (й, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 5,59 (5, 1Н), 3,50-3,47 (т, 2Н), 3,37-3,31 (т, 1Н), 3,25 (5, 3Н), 2,97-2,92 (т, 2Н), 2,83 (5, 3Н), 2,62 (й, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 2,26-2,14 (т, 2Н), 1,96-1,81 (т, 3Н), 1,53-1,44 (т, 2Н); М8 Е81 519.3 [М + Н]+, рассчитано для [0₃Η₃₄Ν₄0₂ + Н]+ 519.3. [а]^22,8°п = - 100° (с 0,29, метанол).

Пример А83. 2,2,2-Трифторацетат (1К,28)-(Е)-5'-метокси-2-(3-(4-(пирролидин-1-илметил)стирил)1Н-индазол-6-ил)спиро [циклопропан-1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А51В, за исключением замещения (Е)-4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил)пирролидина (50 мг, 0,16 ммоль). Очисткой препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой получали названное соединение в виде желтой соли ТРА (19 мг, 21%).

Ή ЯМР ι(Ίλ()Ι)ι δ: 8,02 (й, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,75 (й, 1 = 7,8 Гц, 2Н), 7,56-7,47 (т, 5Н), 7,05 (й, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 6,84 (й, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 6,61 (й, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 5,58 (5, 1Н), 4,39 (5, 2Н), 3,52 (Ь5., 2Н), 3,37 (ί, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 3,27 (5, 3Н), 3,25-3,16 (т, 2Н), 2,27-2,14 (т, 4Н), 2,03 (Ь5., 2Н); М8 Е81 491,3 [М + Н]+, рассчитано для [0ιΗ₃₀Ν₄0₂ + Н]+ 491,2. [а]^24,2°_с = -117° (с 0,52, метанол).

Пример А89. 2,2,2-Трифторацетат (1К,28)-(Е)-1'-метил-2-(3-(4-(пиперазин-1-ил)стирил)-1Ниндазол-6-ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

A. трет-Бутил-4-(4-этинилфенил)пиперазин-1-карбоксилат.

Пробирку для микроволнового нагревания загружали трет-бутил-4-(4-йодфенил)пиперазин-1карбоксилатом (300 мг, 0,773 ммоль), триметилсилилацетиленом (0,22 мл, 1,54 ммоль), NЕί₃ (3,0 мл), ЭМР (1,5 мл), Си1 (15 мг, 0,080 ммоль) и РйС1₂(РРЬ₃)₂ (27 мг, 0,039 ммоль). Пробирку закрывали колпачком и нагревали микроволнами при 100°С в течение 1 ч. После удаления NЕί₃ ίη уасио остаток экстрагировали ЕЮАс (15 мл). Органический слой затем промывали NаΗС0₃ (нас.) (5 мл), Н₂0 (5 мл), насыщенным солевым раствором (5 мл) и затем сушили над М§80₄. Растворитель удаляли и затем вещество растворяли в МеОН (4 мл) и ТНР (2 мл). Добавляли К₂С0₃ (1,0 мл 1М раствора) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Растворитель удаляли и остаток экстрагировали ЕЮАс (15 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (5 мл) и затем сушили над М§80₄. Растворитель удаляли и продукт сушили под высоким вакуумом с получением названного соединения в виде коричневого твердого вещества (212 мг, 96%); М8 Е81 287,0 [М + Н]+, рассчитано для [0₇Η₂₂Ν₂0₂ + Н]+ 287,18.

B. (Е)-трет-Бутил-4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)фенил)пиперазин-1карбоксилат.

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А42А, за исключением замещения трет-бутил-4-(4-этинилфенил)пиперазин-1-карбоксилата (212 мг, 0,740 ммоль) с получением после колоночной хроматографии (силикагель, гексаны/ЕЮАс, 6:1 - 5:1) названного соединения в виде бледножелтого твердого вещества (137 мг, 45%); М8 Е81 415,3 [М + Н]+, рассчитано для [0₃Η₃₅ΒΝ₂0₄ + Н]+ 415,28.

C. 2,2,2-Трифторацетат (1К*,28*)-(Е)-1'-метил-2-(3-(4-(пиперазин-1-ил)стирил)-1Н-индазол-6ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она.

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А45 в \У0 2010/115279, за исключением замещения (1К*,28*)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-1'-метилспиро[циклопропан-1,3'-индолин]2'-она (37 мг, 0,090 ммоль) и (Е)-трет-бутил-4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)винил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (45 мг, 0,109 ммоль). Растворитель удаляли и Восзащищенный амин очищали колоночной хроматографией (силикагель, СН₂С1₂/МеОН, 95:5) с получением продукта с примесью, который растворяли в СН₂С1₂ (2,0 мл) и добавляли ТРА (200 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, растворитель удаляли и остаток очищали преп. ВЭЖХ с получением названного соединения в виде беловатого порошка (2,0 мг, 4,0%).

Ή ЯМР (400 МГц, Π)_:()Ι)ί δ 7,97 (й, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,56 (й, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,46-7,41 (т, 2Н), 7,30 (й, 1 = 17 Гц, 1Н), 7,15 (ί, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,06-6,99 (т, 4Н), 6,65 (ί, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 6,02 (й, 1 = 7,7 Гц, 1Н),

- 47 023173

3,49-3,44 (т, 4Н), 3,40-3,31 (т, 8Н), 2,28- 2,25 (т, 1Н), 2,21-2,18 (т, 1Н); М8 Е81 [М + Н]+476,2, рассчитано для [С30Н2<№О + Н]+ 476,25.

Пример А90. Гидрохлорид (1К,28)-(Е)-1'-метил-2-(3-(4-(пиперазин-1-ил)стирил)-1Н-индазол-6ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А42В, за исключением замещения (1К,28)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-1'-метилспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (218 мг, 0,526 ммоль) и (Е)-трет-бутил-4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)фенил)пиперазин-1карбоксилата (261 мг, 0,631 ммоль). Вос-защищенное промежуточное вещество очищали колоночной хроматографией (силикагель, СН₂С1₂/МеОН, 97:3 - 96:4) с получением 218 мг, 72%. Это вещество растворяли в СН₂С1₂ (6,0 мл) и ТРА (1,0 мл) и перемешивали в течение 2 ч, растворитель удаляли и остаток очищали преп. ВЭЖХ, что давало соль ТРА. Это вещество освобождали от основания промыванием NаНСО₃ (нас.) (10 мл) и экстрагировали Е!ОАс (2x50мл). Соль НС1 получали согласно способу примера А42В, при котором после сушки получали названный продукт (48 мг, 15 %); Спектральные данные были идентичны полученным в примере А89. Оптическое вращение: [а]²²с = -100° (с 0,43, МеОН).

Пример А91. 2,2,2-Трифторацетат (1К*,28*)-(Е)-2-(3-(4-(пиперазин-1-ил)стирил)-1Н-индазол-6ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индодин] -2'-она

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А45 в \УО 2010/115279, за исключением замещения (1К*,28*)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (72 мг, 0,180 ммоль) и (Е)-трет-бутил 4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)винил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (90 мг, 0,217 ммоль). Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексаны/Е!ОАс, 2:1) с получением 38 мг Вос-защищенного амина, который растворяли в СН₂С1₂ (2,0 мл), и добавляли ТРА (0,1 мл).

Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, растворитель удаляли и остаток очищали преп. ВЭЖХ с получением названного соединения (6,5 мг, 6,0 %).

Ή ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 7,97 (б, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,57 (б, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 7,47-7,42 (т, 2Н), 7,30 (б, 1 = 17 Гц, 1Н), 7,06-7,01 (т, 4Н), 6,93 (б, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 6,58 (!, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 5,98 (б, 1 = 8,0 Гц, 1Н),

3,49-3,44 (т, 4Н), 3,40-3,31 (т, 5Н), 2,26-2,22 (т, 1Н), 2,19-2,16 (т, 1Н); М8 Е81 [М + Н]+ 462,2, рассчитано для [С₂₉Н₂₇^О + Н]+ 462,23.

Пример А92. 2,2,2-Трифторацетат (1К,28)-(Е)-2-(3-(4-(пиперазин-1-ил)стирил)-1Н-индазол-6ил)спиро [циклопропан-1,3 '-индолин]-2'-она

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А91, за исключением замещения (1К,28)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (40 мг, 0,1 ммоль). Названное соединение выделяли в виде желтого твердого вещества (23 мг, 40%). Спектральные данные были идентичны полученным в примере А91.

Пример А94. Гидрохлорид (1К,28)-(Е)-1'-метил-2-(3-(4-(пиперидин-1-илметил)стирил)-1Н-индазол6-ил)спиро [циклопропан-1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А42В, за исключением замещения (1К,28)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-1'-метилспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (594 мг, 1,43 ммоль) и (Е)-1-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил)пиперидина (563 мг, 1,72 ммоль). Очисткой колоночной хроматографией (силикагель, СН₂С1₂/МеОН/7N ΝΉ₃ в МеОН, 91:8:1) получали 443 мг, 63% свободного основания в виде бледно-оранжевого твердого вещества. Соль НС1 получали согласно способу А42В, что давало после сушки названный продукт (378 мг, 50%).

Ή ЯМР (400 МГц, С1ГООП) δ 8,01 (б, ί = 8,1 Гц, 1Н), 7,76 (б, ί = 7,2 Гц, 2Н), 7,54-7,47 (т, 5Н), 7,15 (ί, ί = 7,6 Гц, 1Н), 7,05 (б, ί = 7,9 Гц, 2Н), 6,64 (ί, ί = 7,9 Гц, 1Н), 6,02 (б, ί = 6,6 Гц, 1Н), 4,31 (5, 2Н), 3,483,45 (т, 2Н), 3,39 (ί, ί = 8,2 Гц, 1Н), 3,36 (5, 3Н), 3,01-2,95 (т, 2Н), 2,29-2,26 (т, 1Н), 2,22-2,19 (т, 1Н), 1,99-1,72 (т, 5Н), 1,57-1,50 (т, 1Н); М8 Е81 [М + Н]+ 489,3, рассчитано для [С₃₂Н₃₂Ц,О+ Н]+ 489,27. Оптическое вращение: [а]²²с = -122° (с 0,49, МеОН).

Пример А95. 2,2,2-Трифторацетат (1К*,28*)-(Е)-1'-метил-2-(3-(4-(пиперидин-1-илметил)стирил)1Н-индазол-6-ил)спиро [циклопропан-1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А43 в \УО 2010/115279, за исключением замещения (1К*,28*)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-1'-метилспиро[циклопропан-1,3'-индолин]2'-она (44 мг, 0,106 ммоль) и (Е)-1-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил) пиперидина (45 мг, 0,138 ммоль). Очисткой преп. ВЭЖХ получали названное соединение (6,5 мг, 10 %). Спектральные данные были идентичны полученным в примере А94.

Пример А102. Гидрохлорид (1К,28)-(Е)-5'-метокси-1'-метил-2-(3-(4-(морфолинометил)стирил)-1Ниндазол-6-ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А42В, за исключением замещения (1К,28)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-5'-метокси-1 '-метилспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (512 мг, 1,15 ммоль) и (Е)-4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил)морфолина (454 мг, 1,38 ммоль). Очисткой колоночной хроматографией (силикагель, СН₂С1₂/МеОН, 95:5 - 92:8) получали свободное основание в виде желтого твердого вещества. Соль НС1 получали согласно способу примера А42В, что давало после сушки названный продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (346 мг, 54%); Ή ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 8,02 (б, ί = 8,6 Гц, 1Н), 7,77 (б, ί = 8,0 Гц, 2Н), 7,56-7,49 (т, 5Н), 7.04 (б, ί = 8,4 Гц, 1Н), 6,92 (б, ί = 7,8 Гц, 1Н), 6,69 (б, ί = 8,6 Гц, 1Н), 5,63 (5, 1Н), 4,39 (5, 2Н), 4,08-4,05 (т, 2Н), 3,77-3,71 (т, 2Н), 3,35-3,23 (т, 11Н), 2,27-2,25 (т, 1Н), 2,22-2,19 (т, 1Н); М8 Е81 [М + Н]+ 521,3, рассчитано для [С₃₂Н₃₂^О₃+ Н]+ 521,26. Оптическое вращение: [α]²²Ό = -85° (с 0,59, МеОН).

Пример А106. 2,2,2-трифторацетат (1К,28)-(Е)-2-(3-(4-(((К)-3-фторпирролидин-1-ил)метил)стирил)1Н-индазол-6-ил)спиро [циклопропан-1,3'-индолин] -2'-она

A. (В) -1 -(4-Бромбензил)-3 -фторпирролидин.

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А105В в \УО 2010/115279, за исключением замещения гидрохлорида (К)-3-фторпирролидина (576 мг, 4,59 ммоль) и 4бромбензальдегида (849 мг. 4,59 ммоль), что давало 1,09 г, 91% прозрачного, бесцветного масла; М8 Е81 [М + Н]+258,0, рассчитано для [СцН₁₃В^ + Н]+258,03.

B. (3К)-3-фтор-1-(4-((Е)-2-(4,4,6-триметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)винил)бензил)пирролидин.

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А51А, за исключением замещения (К)-1-(4-бромбензил)-3-фторпирролидина (1,07 г, 4,15 ммоль) и 4,4,6-триметил-2-винил-1,3,2диоксаборинана (0,77 мл, 4,57 ммоль), что давало 1,40 г, 91% бледно-оранжевого твердого вещества; М8

- 49 023173

ΕδI [М + Н]+ 332,3, рассчитано для |С11₂ ВРХ'С); + Н]+ 332,22.

С. 2,2,2-Трифторацетат (1К^)-(Е)-2-(3-(4-(((К)-3-фторпирролидин-1-ил)метил)стирил)-1Ниндазол-6-ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она.

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А42В, за исключением замещения (1К^)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (630 мг, 1,57 ммоль) и (3К)-3-фтор-1-(4-((Е)-2-(4,4,6-триметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)винил)бензил)пирролидина (622 мг, 1,88 ммоль). Названный продукт получали в виде бледно-желтого твердого вещества после очистки преп. ВЭЖХ (338 мг, 48%).

Ή ЯМР (400 МГц, С1)_;01)) δ 7,98 (й, 1Н, I = 8,3 Гц), 7,73 (й, 2Н, I = 7,80 Гц), 7,55-7,45 (т, 5Н), 7,067,00 (т, 2Н), 6,93 (й, 1Н, I = 7,7 Гц), 6,56 (ΐ, 1Н, I = 7,5 Гц), 5,97 (й, 1Н, I = 7,5 Гц), 5,46 (й, 1Н, I = 52,4 Гц), 4,46 (з, 2Н), 3,73-3,31 (т, 5Н), 2,65-2,44 (т, 2Н), 2,26-2,15 (т, 2Н); Мδ ΕδI [М + Н]+ 479.3, рассчитано для [С₃₀Н₂₇Р^0 + Н]+479,22. Оптическое вращение: [а]²²с = -125° (с 0,44, Ме0Н).

Пример А112. 2,2,2-Трифторацетат (1К^)-(Е)-2-(3-(4-(((К)-3-фторпирролидин-1-ил)метил)стирил)1Н-индазол-6-ил)-5 '-метоксиспиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А42В, за исключением замещения (1К^)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (125 мг, 0,290 ммоль) и (3К)-3-фтор-1-(4-((Е)-2-(4,4,6-триметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)винил)бензил)пирролидина (115 мг, 0,348 ммоль). Очисткой преп. ВЭЖХ получали 64 мг, 35% названного соединения в виде бежевого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, С1)_;01)) δ 8,01 (й, 1Н, I = 8,3 Гц), 7,75 (й, 2Н, I = 7,9 Гц), 7,55-7,48 (т, 5Н), 7,04 (й, 1Н, I = 8,5 Гц), 6,82 (й, 1Н, I = 8,2 Гц), 6,60 (й, 1Н, I = 8,5 Гц), 5,58 (з, 1Н), 5,46 (й, 1Н, I = 53,2 Гц), 4,46 (Ьз, 2Н), 3,80-3,48 (т, 4Н), 3,36 (ΐ, 1Н, I = 8,8 Гц), 3,26 (з, 3Н), 2,54-2,33 (т, 2Н), 2,27-2,24 (т, 1Н), 2,222,17 (т, 1Н); Мδ ΕδI [М + Н]+ 509,3, рассчитано для [С₃1Н₂₉Р^0₂ + Н]+ 509,24. Оптическое вращение: [α]²²η = -91° (с 0,58, Ме0Н).

Пример А113. 2,2,2-Трифторацетат (1К^)-2-(3-((Е)-2-(2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4]оксазепин-7ил)винил)-1Н-индазол-6-ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А51В с применением (1Κ,2δ)-2(3-йод-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (105 мг, 0,27 ммоль) и (Е)-трет-бутил-7(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)-2,3-дигидробензо[!][1,4]оксазепин-4(5Н)-карбоксилата (130 мг, 0,32 ммоль). Остаток из реакции растворяли в СН₂С1₂ (5 мл) и добавляли ТРА (0,2 мл), и смесь перемешивали в течение 1 ч и концентрировали досуха. Очисткой препаративной ВЭЖХ получали названное соединение в виде кремового твердого вещества (40 мг, 30%).

Ή ЯМР (400 МГц, С1Ю0П) δ 7,97 (й, I = 8,2 Гц, 1Н), 7,68-7,64 (т, 2Н), 7,50-7,39 (т, 3Н), 7,16 (й, I = 8,2 Гц, 1Н), 7,07-7,01 (т, 2Н), 6,94 (й, I = 7,8 Гц, 1Н), 6,57 (ΐ, I = 7,6 Гц, 1Н), 5,98 (й, I = 7,4 Гц, 1Н), 4,45 (з, 2Н), 4,39 (Ьг. з, 2Н), 3,68 (Ьг. з, 2Н), 3,39-3,33 (т, 1Н) 2,25-2,16 (т, 2Н); Мδ ΕδI 449.3 [М + Н]+, рассчитано для [С₂₈Н₂₄^0₂ + Н]+ 449,2.

Пример А115. 2,2,2-Трифторацетат (1К^)-(Е)-1'-метил-2-(3-(4-(пирролидин-1-илметил)стирил)1Н-индазол-6-ил)спиро [циклопропан-1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А42В, за исключением замещения (1К^)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-1'-метилспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (147 мг, 0,353 ммоль) и (Е)-1-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил)пирролидина (133 мг,

- 50 023173

0,424 ммоль). Очисткой преп. ВЭЖХ получали названное соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (46 мг, 22%).

¹Н ЯМР (400 МГц, С1ХО1)) δ 7,98 (б, 1Н, 1 = 8,7 Гц), 7,73 (б, 2Н, 1 = 7,4 Гц), 7,53-7,44 (т, 5Н), 7,14 (ί, 1Н, 1 = 7,2 Гц), 7,01 (б, 2Н, 1 = 7,9 Гц), 6,63 (ί, 1Н, 1 = 7,4 Гц), 6,01 (б, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 4,38 (5, 2Н), 3,553,45 (т, 2Н), 3,40-3,32 (т, 1Н), 3,34 (5, 3Н), 3,26-3,16 (т, 2Н), 2,28-2,17 (т, 4Н), 2,05-1,95 (т, 2Н); М8 Е81 [М + Н]+475,4, рассчитано для [С₃1Н₃₀^О + Н]+ 475,25. Оптическое вращение: [а]²²с = -148° (с 0,40, МеОН).

Пример А116. 2,2,2-Трифторацетат (1К,28)-(Е)-2-(3-(3,5-дифтор-4-(морфолинометил)стирил)-1Ниндазол-6-ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А51В с применением (1К,28)-2(3-йод-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (125 мг, 0,311 ммоль) и (Е)-4-(2,6дифтор-4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил)морфолина (130,9 мг, 0,358 ммоль). Очисткой препаративной ВЭЖХ получали названное соединение в виде кремового твердого вещества (88 мг, 45%).

¹Н ЯМР (400 МГц, С1ХО1)) δ 7,94 (б, I = 8,4 Гц, 1Н), 7.56 (б, I = 16,8 Гц, 1Н), 7,46-7.42 (т, 4Н), 7,046,99 (т, 2Н), 6,92 (б, I = 7,6 Гц, 1Н), 6,53 (ί, I = 7,6 Гц, 1Н), 5,95 (б, I = 7,6 Гц, 1Н), 4,48 (5, 2Н), 4,08-3,84 (Ьт, 4Н), 3,49-3.35 (Ьт, 5Н), 2,26-2,23 (т, 1Н), 2,21-2,17 (т, 1Н); М8 Е81 513,3 [М + Н]+, рассчитано для [С₃₀Н₂₆Р₂Ы₄О₂ + Н]+ 513,21. Оптическое вращение [а]²³с = -121° (с 0,34, МеОН).

Пример А132. 2,2,2-Трифторацетат (1К,28)-5'-метокси-2-(3-(3-(морфолинометил)стирил)-1Ниндазол-6-ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение (163 мг, 67%, соль ТРА) получали в виде белого твердого вещества из (1К,28)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (172 мг, 0,4 ммоль) и (Е)-4-(3-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил)морфолина (184 мг, 0,56 ммоль) с применением способа для получения соединения согласно примеру А51В (РЬСН₃/ЕЮН = 8 мл/4 мл, 5 мол.% Рб(РРЬ₃)₄, 125°С, 2 ч).

Ή ЯМР (400 МГц, СЭ_;ОЭ) δ 7,89 (б, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,67 (б, I = 7,6 Гц, 1Н), 7,50-7,37 (т, 5Н), 6,93 (б, I = 8,4 Гц, 1Н), 6,80 (б, I = 8,4 Гц, 1Н), 6,56 (бб, I = 8,4 Гц, I = 2,4 Гц, 1Н), 5,56 (б, I = 2,0 Гц, 1Н), 4,37 (5, 2Н), 4,10- 4,08 (т, 2Н), 3,82-3,71 (т, 2Н), 3,45-3,35 (т, 2Н), 3,32 (ί, I = 8,2 Гц, 1Н), 3,253,15 (т, 5Н; 5, 3Н при 3,20 ч./млн и т, 2Н перекрывание), 2,20-2,10 (т, 2Н); М8 Е81 507,3 [М + Н]+, рассчитано для [С₃1Н₃₀^О₃ + Н]+ 507,2. Оптическое вращение [а]²²с = -89° (с 0,34, МеОН).

Пример А133. 2,2,2-Трифторацетат (1К*,28*)-5'-метокси-2-(3-(3-(морфолинометил)стирил)-1Ниндазол-6-ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

В смесь (1К*,28*)-5'-метокси-2-(3-винил-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (66 мг, 0,2 ммоль), 4-(3-бромбензил)морфолина (56 мг, 0,22 ммоль), Рб(ОАс)₂ (2,2 мг, 0,01 ммоль) и Р(отол)₃ (6,7 мг, 0,022 ммоль) в ЭМР (2 мл) добавляли 'Рг₂ШЕ1 (0,07 мл, 0,4 ммоль). Полученную смесь продували аргоном, затем облучали микроволновым излучением 30 мин при 150°С. Неочищенную смесь пропускали через микрофильтр, затем очищали преп. ВЭЖХ с получением названного соединения (50 мг, 40%) в виде светло-желтой пены. ЯМР указывало 13% разветвленного изомера. Спектральные данные были идентичны полученным согласно примеру А132. Оптическое вращение: [а]²³с = -80° (с 0,65, метанол).

Пример А147. Бис-2,2,2-трифторацетат (1К*,28*)-(Е)-2-(3-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил) стирил)-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она

- 51 023173

В смесь (1К*,28*)-2-(3-винил-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (60,2 мг, 0,2 ммоль) и 1-(4-бромбензил)-4-метилпиперазина (53,8 мг, 0,2 ммоль) в ОМЕ (2 мл) добавляли ‘Рг₂№1 (0,07 мл), а затем Рй(ОАс)₂ (2,2 мг, 0,01 ммоль) и Р(о-тол)₃ (6,7 мг, 0,022 ммоль). Полученную смесь продували аргоном и затем облучали микроволновым излучением 2 ч при 100°С. ЬС-М8 показало низкое преобразование. Добавляли дополнительное количество Рй(ОАс)₂ (2,2 мг, 0,01 ммоль) и Р(о-тол)₃ (6,7 мг, 0,022 ммоль) и реакционную смесь продували аргоном и облучали микроволновым излучением 2 ч при 125°С. Очисткой преп. ВЭЖХ получали названное соединение в виде белого твердого вещества (23 мг, 16%).

Ή ЯМР (400 МГц, СП₃ОП) δ 7,99 (й, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,71 (й, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 7,53-7,46 (т, 5Н), 7,05 (ί, 1 = 7,6 Гц, 1Н, частичное перекрывание пика при 7,04 ч./млн), 7,04 (й, ί = 8,0 Гц, 1Н, частичное перекрывание пика при 7,05 ч./млн), 6,94 (й, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 6,58 (ί, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 5,99 (й, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 4,19 (8, 2Н), 3,60-3,30 (т, 9Н), 2,95 (8, 3Н), 2,24 (йй, 1 = 7,6 Гц, 4,8 Гц, 1Н), 2,18 (йй, 1 = 9,0 Гц, 1 = 4,6 Гц, 1Н); М8 Е81 490,3 [М + Н]+, рассчитано для [С_3!Н₃₁№О + Н]+ 490,3.

Пример А151. 2,2,2-Трифторацетат (1К,28)-(Е)-2-(3-(3-(морфолинометил)стирил)-1Н-индазол-6ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение (158 мг, 67%, соль ТЕА) получали в виде белого твердого вещества из (1К,28)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (160 мг, 0,4 ммоль) и (Е)-4(3-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил)морфолина (184 мг, 0,56 ммоль) с применением способа для получения соединения согласно примеру А51В (РйСН₃/Е1ОН = 8 мл/4 мл, 5 мол.% Рй(РРН₃)₄, 125°С, 2 ч).

Ή ЯМР (400 МГц, СП₃ОП) δ 8,11 (8, 1Н), 7,88 (й, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,73 (8, 1Н), 7,67 (й, 1 = 8,0 Гц, 1Н),

7,50-7,38 (т, 5Н), 6,98 (ί, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 6,91 (й, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 6,48 (ί, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 5,92 (й, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 4,36 (8, 2Н), 4,03 (й, 1 = 11,6 Гц, 2Н), 3,76 (ί, 1 = 12,0 Гц, 2Н), 3,45-3,14 (т, 5Н), 2,17-2,08 (т, 2Н); М8 Е81 477,3 [М + Н]+, рассчитано для [С₃₀Н₂^₄О₂ + Н]+ 477,2. Оптическое вращение [α]²³Β = -144° (с 0,34, МеОН).

Пример А152. 2,2,2-Трифторацетат (1К*,28*)-(Е)-2-(3-(3-(морфолинометил)стирил)-1Н-индазол-6ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

В смесь (1К*,28*)-2-(3-винил-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (60,2 мг, 0,2 ммоль) и 4-(3-бромбензил)морфолина (51,2 мг, 0,2 ммоль) в ОМЕ (1,5 мл) добавляли ‘Рг₂№1 (0,07 мл), а затем Рй(ОАс)₂ (2,2 мг, 0,01 ммоль) и Р(о-тол)₃ (6,7 мг, 0,022 ммоль). Полученную смесь продували аргоном и затем облучали микроволновым излучением 2 ч при 125°С. Очисткой преп. ВЭЖХ получали названное соединение в виде белого твердого вещества (22 мг, 19%). ЯМР указывало 3% разветвленного изомера. Спектральные данные были идентичны полученным в примере А151.

Пример А165. 2,2,2-Трифторацетат 2-((1К*,28*)-(Е)-2'-оксо-2-(3-(4-(пиперидин-1-илметил)стирил)1Н-индазол-6-ил)спиро [циклопропан-1,3 '-индолин] -1 '-ил)ацетамида

Названное соединение (12 мг, 37%, соль ТЕА) получали в виде белого твердого вещества из 2((1К*,28*)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-1'-ил)ацетамида (22,9 мг, 0,05 ммоль) и (Е)-1-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил)пиперидина (24,6 мг, 0,075 ммоль) с применением способа для получения соединения согласно примеру А51В (РНСН₃/ЕЮН = 2 мл/1 мл, 4 мол.% Рй(РРН₃)₄, 120°С, 2 ч).

- 52 023173

Ή ЯМР (400 МГц, Ο_;ΟΙ)) δ 8,01 (ά, ί = 8,4 Гц, 1Н), 7,76 (ά, ί = 8,4 Гц, 2Н), 7,57-7,50 (т, 5Н), 7,157,08 (т, 2Н), 6,93 (ά, ί = 8,0 Гц, 1Н), 6,64 (ί, ί = 7,4 Гц, 1Н), 6,03 (ά, ί = 7,6 Гц, 1Н), 4,60 (ά, ί = 16,8 Гц, 1Н), 4,55 (ά, ί = 16,8 Гц, 1Н), 4,30 (5, 2Н), 3,52-3,40 (т, 3Н), 2,98 (ί, ί = 11,6 Гц, 2Н), 2,32-2,22 (т, 2Н), 2,00-1,68 (т, 5Н), 1,60-1,46 (т, 1Н); Μδ ΕδΙ 532,4 [Μ + Н]+, рассчитано для + Н]+ 532,3.

Пример А174. 2,2,2-Трифторацетат (1К*^*)-(Е)-5'-метокси-2-(3-(4-(4-метилпиперазин-1-ил) стирил)-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она

В смесь неочищенного (1К*^*)-5'-метокси-2-(3-винил-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'индолин]-2'-она (97 мг, 0,2 ммоль) и 1-(4-бромфенил)-4-метилпиперазина (51 мг, 0,2 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли 'ΡηΝΕί (0,07 мл), а затем Рά(ΟАс)₂ (2,2 мг, 0,01 ммоль) и Р(о- тол)₃ (6,7 мг, 0,022 ммоль). Полученную смесь продували аргоном, затем облучали микроволновым излучением 2 ч при 125°С. Очисткой преп. ВЭЖХ с последующим перетиранием в порошок из МеОН получали названное соединение (4 мг, 3%, соль ТРА) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ают δ 8,00 (ά, ί = 8,0 Гц, 1Н), 7,57 (ά, ί = 8,0 Гц, 2Н), 7,46 (5, 1Н, частичное перекрывание пика при 7,44 ч./млн), 7,44 (ά, ί = 16,4 Гц, 1Н, частичное перекрывание пика при 7,46 ч./млн), 7,31 (ά, ί = 16,8 Гц, 1Н), 7,10-7,00 (т, 3Н), 6,84 (ά, ί = 8,4 Гц, 1Н), 6,62 (ά, ί = 7,2 Гц, 1Н), 5,59 (5, 1Н), 4,01-3,00 (т, 12Н), 2,99 (5, 3Н), 2,30-2,15 (т, 2Н); Μδ ΕδΙ 506,3 [Μ + Н]+, рассчитано для [С₃₁Η₃₁N5Ο₂ + Н]+ 506,2.

Пример А175. 2,2,2-Трифторацетат (1К^)-(Е)-5'-метокси-2-(3-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)стирил)1Н-индазол-6-ил)спиро [циклопропан-1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение получали способом, подобным описанному в примере А51В с применением (1К^)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (36,0 мг, 0,083 ммоль) и (Е)-1-метил-4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)фенил)пиперазина (31,9 мг, 0,097 ммоль). Реакционную смесь разбавляли МеОН (3 мл) и выливали в 20 сс РогаРак Кхп Сх картридж. После промывания МеОН (20 мл) названное соединение элюировали с применением 2М NΗ₃:ΜеΟΗ (20 мл). После удаления растворителей ίη уасио названное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением названного соединения в виде соли ТРА (желтое твердое вещество, 23,3 мг, 45%).

'Н ЯМР были идентичны данным примера А174; Μδ ΕδΙ 506,3 [М + Н]+, рассчитано для [С₃1Η₃₁N5Ο₂+ Н]+ 506,3.

Пример А177. 2,2,2-Трифторацетат (1К^)-(Е)-5'-метокси-2-(3-(4-(2-морфолиноэтил)стирил)-1Ниндазол-6-ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

В смесь 4-(4-бромфенэтил)морфолина (731 мг, 2,71 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2диоксаборолана (0,5 мл, 2,95 ммоль, 1,1 экв.) в 20 мл пробирку для микроволнового нагревания добавляли Εί₃Ν (0,76 мл, 5,4 ммоль, 2 экв.), а затем Ρά(Ρ^ίВи₃)₂ (14 мг, 0,027 ммоль, 1 мол.%). Полученную смесь продували аргоном, закрывали колпачком и нагревали при 80°С (темп. масла) в течение 2 ч. После охлаждения до к.т. реакцию гасили нас. NаΗСΟ₃ (10 мл), Н₂О (10 мл), экстрагировали ΕίΟАс (30 млх2) и сушили над Να₂δΟ.·|. После выпаривания растворителей остаток очищали системой на колонке Вю1аде (градиент ΕίΟАс/гекс.: 0-100%) с получением (Е)-4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)винил)фенэтил)морфолина в виде белого твердого вещества (714 мг, 77%).

Ή ЯМР (400 МГц, ОСЕ) δ 7,42 (ά, ί = 8,0 Гц, 2Н), 7,38 (ά, ί = 19,0 Гц, 1Н), 7,19 (ά, ί = 7,8 Гц, 2Н), 6,13 (ά, ί = 18,3 Гц, 1Н), 3,75 (ί, ί = 4,4 Гц, 4Н), 2,84-2,77 (т, 2Н), 2,63-2,56 (т, 2Н), 2,53 (Ъг, псевдо 5, 4Н), 1,32 (5, 12Н).

В смесь (1К^)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (172 мг, 0,4 ммоль) и (Е)-4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)фенэтил)морфолина

- 53 023173 (138 мг, 0,4 ммоль) в РНСН_з/Е1ОН (8 мл/4 мл) в 20 мл пробирку для микроволнового нагревания добавляли 1 М №-ьС0₃ (0,8 мл, 0,8 ммоль), а затем РБ(РРЬ_з)₄ (23 мг, 0,02 ммоль, 5 мол.%). Полученную смесь продували аргоном и затем облучали микроволновым излучением 2 ч при 125°С. После охлаждения до к.т. смесь разбавляли Н₂О (20 мл), экстрагировали ЕЮАс (30 млх2) и сушили над Ν;·ι₂δΟ₄. После удаления растворителей остаток повторно растворяли в ΌΜΡ (4 мл) и очищали преп. ВЭЖХ с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (115 мг, 45%).

Ή ЯМР (400 МГц, СП₃0П) δ 7,90 (Б, ί = 8,4 Гц, 1Н), 7,53 (Б, ί = 7,2 Гц, 2Н), 7,43 (5, 1Н), 7,37 (Б, ί =

6,4 Гц, 2Н), 7,28 (Б, ί = 7,2 Гц, 2Н), 6,95 (Б, ί = 7,6 Гц, 1Н), 6,81 (Б, ί = 8,4 Гц, 1Н), 6,57 (Б, ί = 7,6 Гц, 1Н), 5,57 (5, 1Н), 4,06 (Б, ί = 11,2 Гц, 2Н), 3,80 (ΐ, ί = 11,2 Гц, 2Н), 3,56 (Б, ί = 11,2 Гц, 2Н), 3,38 (ΐ, ί = 7,6 Гц, 2Н), 3,27-3,12 (т, 5Н), 3,09-3,05 (т, 2Н), 2,20-2,10 (т, 2Н); Μδ Е81 521,4 [Μ + Н]+, рассчитано для [С₃₂Н₃₂^О_з + Н]+ 521,2. Оптическое вращение [а]²²с = -90° (с 0,67, ΜеΟΗ).

Пример А178. 2,2,2-Трифторацетат (1К*^*)-(Е)-5'-метокси-2-(3-(4-(2-морфолиноэтил)стирил)-1Ниндазол-6-ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

В смесь неочищенного (1К*^*)-5'-метокси-2-(3-винил-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'индолин]-2'-она (100 мг, 0,2 ммоль) и 4-(4-бромфенэтил)морфолина (54 мг, 0,2 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли ‘Рг₂№4 (0,07 мл), а затем РБ(ОАс)₂ (2,2 мг, 0,01 ммоль) и Р(о-тол)₃ (6,7 мг, 0,022 ммоль). Полученную смесь продували аргоном и затем облучали микроволновым излучением 2 ч при 125°С. Смесь очисткой преп. ВЭЖХ получали названное соединение в виде белого твердого вещества, 36 мг, 28%, соль ТРА. Спектральные данные были идентичны полученным согласно примеру А177.

Пример А179. 2,2,2-Трифторацетат (1К*^*)-(Е)-5'-метокси-2-(3-(4-(4-метилпиперазин-1карбонил)стирил)-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она

В смесь неочищенного (1К*^*)-5'-метокси-2-(3-винил-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'индолин]-2'-она (100 мг, 0,2 ммоль) и (4-бромфенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона (56,6 мг, 0,2 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли 'Рг₂^Е1 (0,07 мл), а затем РБ(ОАс)₂ (2,2 мг, 0,01 ммоль) и Р(о-тол)₃ (6,7 мг, 0,022 ммоль). Полученную смесь продували аргоном и затем облучали микроволновым излучением 2 ч при 125°С. ЬС-Μδ показала незавершение, и ее облучали микроволновым излучением дополнительно 90 мин при 130°С. Очисткой преп. ВЭЖХ получали названное соединение (32 мг, 25%) в виде бледножелтого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ΠΕΟΙ)) δ 7,97 (Б, ί = 8,4 Гц, 1Н), 7,71 (Б, ί = 8,4 Гц, 2Н), 7,55-7,45 (т, 5Н), 7,01 (Б, ί = 8,4 Гц, 1Н), 6,83 (Б, ί = 8,4 Гц, 1Н), 6,59 (ББ, ί = 8,4 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 5,58 (Б, ί = 2,4 Гц, 1Н), 3,65-3,10 (т, 12Н), 2,96 (5, 3Н), 2,25-2,14 (т, 2Н); Μδ Е81 534,4 [Μ + Н]+, рассчитано для [С₃₂Н₃₁^0₃ + Н]+ 534,3.

Пример А182. 2,2,2-Трифторацетат (1К*^*)-5'-метокси-2-(3-(4-(пиперазин-1-ил)стирил)-1Ниндазол-6-ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение (42 мг, 35%. соль ТРА) получали в виде желтого твердого вещества из (1К*^*)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (86,2 мг, 0,2 ммоль) и (Е)-1-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)фенил)пиперазина (62,8 мг, 0,2 ммоль) с применением способа для получения соединения согласно примеру А51В (РЬСН_з/ЕЮН = 3 мл/1,5 мл, 2,5 мол.% РБ(РРЬ_з)₄, 125°С, 2 ч).

Ή ЯМР (400 МГц, СП₃0П) δ 7,89 (Б, ί = 8,8 Гц, 1Н), 7,50 (Б, ί = 8,8 Гц, 2Н), 7,47 (5, 1Н), 7,35 (Б, ί =

16,8 Гц, 1Н), 7,22 (Б, ί = 16,8 Гц, 1Н), 7,02 (Б, ί = 8,8 Гц, 2Н), 6,96 (Б, ί = 8,4 Гц, 1Н), 6,86 (Б, ί = 8.8 Гц, 1Н), 6,60 (ББ, ί = 8,6 Гц, ί = 2,2 Гц, 1Н), 5,58 (5, 1Н), 3,49-3,43 (т, 4Н), 3,40-3,30 (т, 5Н), 3,23 (5, 3Н), 2,252,15 (т, 2Н); Μδ Е81 492,3 [М + Н]+, рассчитано для |С_; I Е.\,0₂ + Н]+ 492.2.

Пример А185. 2,2,2-Трифторацетат (1К^)-(Е)-2-(3-(4-транс-2,6-диметилморфолино)метил) стирил)-1Н-индазол-6-ил)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она.

- 54 023173

Названное соединение (445 мг, 57%, соль ТРА) получали в виде бледного желтоватого белого твердого вещества из трех идентичных партий (1К^)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-5'-метоксиспиро [циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (172 мг, 0,4 ммоль) и цис-2,6-диметил-4-(4-((Е)-2-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил)морфолина (150 мг, 0,42 ммоль) с применением способа для получения соединения согласно примеру А51В (РЛСН₃/ЕЮН = 9 мл/4,5 мл, 2,5 мол.% Рά(РРЬ₃)₄, 110°С, 2 ч).

Ή ЯМР (400 МГц, С1)Ю1)) δ 7,75 (ά, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,57 (ά, I = 8,0 Гц, 2Н), 7,46 (ά, I = 8,0 Гц, 2Н), 7,42 (5, 1Н), 7,35 (ά, I = 16,8 Гц, 1Н), 7,30 (ά, I = 16,4 Гц, 1Н), 6,82 (ά, I = 9,2 Гц, 1Н, частичное перекрывание пика при 6,80 ч./млн), 6,80 (ά, I = 8,8 Гц, частичное перекрывание пика при 6,82 ч./млн), 6,51 (ά, I =

8,4 Гц, 1Н), 5,19 (5, 1Н), 4,28 (5, 2Н), 3,92-3,80 (т, 2Н), 3,40-3,30 (т, 2Н), 3,27(ΐ, I = 8,4 Гц, 1Н), 3,15 (5, 3Н), 2,70 (ΐ, I = 11,4 Гц, 2Н), 2,15-2,05 (т, 2Н), 1,18 (ά, I = 6,0 Гц, 6Н); Μδ Е81 535,3 [Μ + Н]+, рассчитано для [С₃₃Н₃₄НЮ₃ + Н] 535,3. Оптическое вращение [а]²³с= -91° (с 0,31, ΜοΟΜ).

Пример А186. 2,2,2-Трифторацетат (1К*^*)-(Е)-2-(3-(4-транс-2,6-диметилморфолино)метил) стирил)-1Н-индазол-6-ил)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она

В смесь (1К*^*)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (431 мг, 1 ммоль), (Е)-4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- ил)винил)бензальдегида (284 мг, 1,1 ммоль) в РЛСН₃/ЕЮН (8 мл/4 мл) добавляли 1 М №-ьСЮ₃ (2 мл, 2 ммоль), а затем РЛ(РРЛ₃)₄ (29 мг, 0,025 ммоль). Полученную смесь продували аргоном и затем облучали микроволновым излучением 2 ч при 125°С. После водной обработки (экстракция с ЕЮАс) и удаления растворителей остаток повторно растворяли в ИСЕ/ТНР (45 мл/15 мл). Добавляли цис-2,6-диметилморфолин (115 мг, 1 ммоль) и NаВН(ΟАс)₃ (254 мг, 1,2 ммоль), а затем АсОН (0,2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. и гасили нас. №НСЮ₃ (20 мл), НЮ (20 мл), нас. насыщенным солевым раствором (20 мл). Раствор экстрагировали ЕЮАс (60 млх2) и сушили над №₂δΟ₄. После удаления растворителя остаток очищали преп. ВЭЖХ с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (132 мг, 20% за 2 стадии). Спектральные данные были идентичны полученным в примере А185.

Пример А187. 2,2,2-Трифторацетат (1К^)-(Е)-2-(3-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)стирил)-1Н-индазол6-ил)-5 '-метоксиспиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение (414 мг, 55%, соль ТРА) получали в виде белого твердого вещества (преп. ВЭЖХ, с последующим перетиранием в порошок из МеОН) из трех идентичных партий (1Ρ,2δ)-2-(3йод-1Н-индазол-6-ил)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (172 мг, 0,4 ммоль) и (Е)-1этил-4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)фенил)пиперазина (неочищенный, 205 мг, 0,6 ммоль) с применением способа для получения соединения согласно примеру А51В (РЛСН₃/ЕЮН = 6 мл/6 мл, 2,5 мол.% Рс1(РРП;Ь 110°С, 2 ч).

Ή ЯМР (400 МГц, С1)Ю1)) δ 7,96 (ά, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,53 (ά, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,45 (5, 1Н), 7,41 (ά, I =

16,8 Гц, 1Н), 7,28 (ά, I = 16,8 Гц, 1Н), 7,03-6,98 (т, 3Н), 6,83 (ά, I = 8,4 Гц, 1Н), 6,60 (άά, I = 8,4 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 5,59 (ά, I = 2,0 Гц, 1Н), 3,91 (ά, I = 12,8 Гц, 2Н), 3,66 (ά, I = 11,6 Гц, 2Н), 3,35 (ΐ, I = 8,4 Гц, 1Н, частичное перекрывание остатка ΜβΟ^, 3,29 (с|. I = 7,2 Гц, 2Н, частичное перекрывание пика при 3,25 ч./млн), 3,25 (5, 3Н, частичное перекрывание пиков при 3,29 ч./млн и 3,20 ч./млн), 3,20 (ΐ, I = 11,8 Гц, 2Н, частичное перекрывание пика при 3,25 ч./млн), 3,08 (ΐ, I = 12,2 Гц, 2Н), 2,25-2,15 (т, 2Н), 1,39 (ΐ, I = 7,2 Гц, 3Н); Μδ ΕδI 520,4 [М + Н]+, рассчитано для [С₃₂Н₃₃N5Ο₂ + Н]+ 520,3. Оптическое вращение [а]²³с = 108° (с 0,37, ΜοΟΜ).

Пример А188. 2,2,2-Трифторацетат (1К*,28*)-(Е)-2-(3-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)стирил)-1Н- 55 023173 индазол-6-ил)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она

Названное соединение (53 мг, 42%, соль ТРА) получали в виде светло-желтого твердого вещества из (1Κ*,2δ*)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (86,2 мг, 0,2 ммоль) и (Е)-1-этил-4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)фенил)пиперазина (75 мг, 0,22 ммоль) с применением способа для получения соединения согласно примеру А51В (РЬСН₃/Е1ОН = 3 мл/1,5 мл, 5 мол.% Рб(РРЬ₃)₄, 125°С, 2 ч). Спектральные данные были идентичны полученным в примере А187.

Пример А189. 2,2,2-Трифторацетат (1Κ*,2δ*)-(Е)-2-(3-(4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)стирил)-1Ниндазол-6-ил)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она

Названное соединение (85 мг, 66%, соль ТРА) получали в виде светло-желтого твердого вещества из (1Κ*,2δ*)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (86,2 мг, 0,2 ммоль) и (Е)-1-изопропил-4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)фенил)пиперазина (78,3 мг, 0,22 ммоль) с применением способа для получения соединения согласно примеру А51В (РЬСН₃/ЕЮН = 3 мл/1,5 мл, 5 мол.% Рб(РРЬ₃)₄, 125°С, 2 ч).

Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 7,99 (б, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 7,57 (б, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 7,46 (5, 1Н, частичное перекрывание пика при 7,44 ч./млн), 7,44 (б, ί = 16,4 Гц, 1Н, частичное перекрывание пика при 7,46 ч./млн), 7,31 (б, 1 = 16,4 Гц, 1Н), 7,08-7,00 (т, 3Н), 6,84 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,61 (б, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 5,59 (5, 1Н), 3,96 (б, 1 = 13,6 Гц, 2Н), 3,65-3,55 (т, 3Н), 3,40-3,30 (т, 6Н), 3,08 (ΐ, 1 = 9,0 Гц, 2Н), 2,26-2,15 (т, 2Н), 1,43 (б, 1 = 5,6 Гц, 6Н); Μδ Е81 534,4 [Μ + Н]+, рассчитано для [С₃₃Н₃₅^О₂ + Н]+ 534,3.

Пример А190. 2,2,2-Трифторацетат (1К*,28*)-2-(3-((Е)-2-(2-этилизоиндолин-5-ил)винил)-1Ниндазол-6-ил)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она

Названное соединение (54 мг, 46%, соль ТРА) получали в виде бледно-желтого полутвердого вещества из (1Κ*,2δ*)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (86,2 мг, 0,2 ммоль) и неочищенного (Е)-2-метил-5-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)винил)изоиндолина (73,0 мг, 0,24 ммоль) с применением способа для получения соединения согласно примеру А51В (РЬСН₃/ЕЮН = 3 мл/1,5 мл, 5 мол.% Рб(РРЬ₃)₄, 125°С, 2 ч).

'Н ЯМР (400 МГц, СО₃ОЭ) δ 7,93 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,61 (5, 1Н, частичное перекрывание пика при 7,60 ч./млн), 7,60 (б, 1 = 8,0 Гц, 1Н, частичное перекрывание пика при 7,61 ч./млн), 7,48-7,37 (т, 4Н), 6,90 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,83 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,59 (бб, 1 = 8,4 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 5,58 (б, 1 = 1,2 Гц, 1Н), 4,95-4,80 (т, 2Н), 4,60-4,54 (т, 2Н), 3,50 (ц, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 3,31 (ΐ, 1Н, перекрывание остатка ΜеΟН), 3,24 (5, 3Н), 2,23-2,13 (т, 2Н), 1,44 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 1Н); Μδ Е81 477,3 [Μ + Н]+, рассчитано для [С₃₀Н_2!№О₂ + Н]+ 477,2.

Пример А194. 2,2,2-Трифторацетат (1Κ,2δ)-(Е)-5'-метокси-2-(3-(4-(2-морфолиноэтокси)стирил)-1Ниндазол-6-ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение (431 мг, 66%, соль ТРА) получали в виде белого твердого вещества из (1Κ,2δ)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (431 мг, 1 ммоль) и ((Е)-4-(2-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)фенокси)этил)морфолина (359 мг, 1 ммоль) с применением способа для получения соединения согласно примеру А51В (РЬСН₃/Е1ОН = 4,5

- 56 023173 мл/9 мл, 2 мол.% Рб(РР1₃)₄, 125°С, 2 ч).

Ή ЯМР (400 МГц, СП₃ОП) δ 7,72 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,40-7,34 (т, 3Н), 7,22 (б, 1 = 16,4 Гц, 1Н), 7,10 (б, 1 = 16,4 Гц, 1Н), 6,89 (б, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 6,80 (б, 1 = 10,0 Гц, 1Н, частичное перекрывание пика при 6,78 ч./млн), 6,78 (б, 1 = 9,2 Гц, 1Н, частичное перекрывание пика при 6,80 ч./млн), 6,49 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 5,55 (к, 1Н), 4,31 (к, 2Н), 4,05-3,97 (т, 4Н), 3,62-3,50 (т, 4Н), 3,30-3,15 (т, 3Н; !, 1 = 8,2 Гц, 1Н перекрывание т, 2Н), 3,12 (к, 3Н), 2,10-2,00 (т, 2Н); М8 Е81 537,4 [М + Н]+, рассчитано для [С₃₂Н₃₂^О₄ + Н]+ 537,2. Оптическое вращение [а]²³с = -85° (с 0,24, МеОН).

Пример А195. 2,2,2-Трифторацетат (1К,28)-(Е)-5'-метил-2-(3-(4-(морфолинометил)стирил)-1Ниндазол-6-ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение (470 мг, 78%, соль ТРА) получали в виде желтого твердого вещества из (1К,28)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-5'-метилспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (415 мг, 1 ммоль) и (Е)-4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил)морфолина (329 мг, 1 ммоль) с применением способа для получения соединения согласно примеру А51В (Р1СН3/Е!ОН = 4,5 мл/9 мл, 2 мол.% Рб(РРЬ3)4, 110°С, 2 ч).

Ή ЯМР (400 МГц, С1ГООП) δ 7,73 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,53 (б, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 7,44 (б, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 7,38 (к, 1Н), 7,32 (б, 1 = 16,8 Гц, 1Н), 7,27 (б, 1 = 16,8 Гц, 1Н), 6,82 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,77 (б, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 6,73 (б, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 5,78 (к, 1Н), 4,29 (к, 2Н), 3,99 (б, 1 = 11,2 Гц, 2Н), 3,75 (!, 1 = 11,6 Гц, 2Н), 3,423,32 (т, 2Н), 3,21 (!, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 3,18-3,08 (т, 2Н), 2,09-2,01 (т, 2Н), 1,72 (к, 3Н); М8 Е81 491,3 [М + Н]+, рассчитано для [С₃1Н₃₀^О₂ + Н]+ 491,2. Оптическое вращение 89° [а]²³с = -89° (с 0,28, МеОН).

Пример 196. 2,2,2-Трифторацетат 1К*,28*)-(Е)-5'-метил-2-(3-(4-(морфолинометил)стирил)-1Ниндазол-6-ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение (27 мг, 22%, соль ТРА) получали в виде желтого твердого вещества из (1К*,28*)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-5'-метилспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (83 мг, 0,2 ммоль) и (Е)-4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил)морфолина (66 мг, 0,2 ммоль) с применением способа для получения соединения согласно примеру А51В. Спектральные данные были идентичны полученным в примере А195.

Пример 198. 2,2,2-Трифторацетат 1К,28)-(Е)-2-(3-(4-цис-2,6-диметилморфолино)метил)стирил)-1Ниндазол-6-ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение (284 мг, 57%, соль ТРА) получали в виде белого твердого вещества из двух партий (1К,28)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (160 мг, 0,4 ммоль) и цис-2,6-диметил-4-(4-((Е)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил)морфолина (157 мг, 0,42 ммоль) с применением способа для получения соединения согласно примеру А51В (Р1СН₃/Е!ОН = 9 мл/4,5 мл, 2,5 мол.% Рб(РР1₃)₄, 110°С, 2,5 ч).

Ή ЯМР (400 МГц, С1ГООП) δ 7,74 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,58 (б, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 7,47 (б, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 7,40-7,28 (т, 3Н), 6,96-6,99 (т, 2Н), 6,82 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,40 (!, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 5,89 (б, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 4,28 (к, 2Н), 3,93-3,80 (т, 2Н), 3,34 (б, 1 = 13,6 Гц, 2Н, перекрывание остатка МеОН), 3,24 (!, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 2,70 (!, 1 = 7,4 Гц, 2Н), 2,08 (р, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 1,18 (б, 1 = 6,0 Гц, 6Н); М8 Е81 505,3 [М + Н]+, рассчитано для [С₃₂Н₃^₄О₂ + Н]+ 505,3. Оптическое вращение [а]²³с = -134° (с 0,27, МеОН).

Пример А199. 2,2,2-Трифторацетат (1К,28)-(Е)-2-(3-(3-фтор-4-(морфолинометил)стирил)-1Ниндазол-6-ил)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она

- 57 023173

Названное соединение (154 мг, 60%, соль ТРА) получали в виде белого твердого вещества из (1К,28)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (172 мг, 0,4 ммоль) и (Е)-4-(2-фтор-4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил)морфолина (145 мг, 0,42 ммоль) с применением способа для получения соединения согласно примеру А51В (РЪСН₃/ЕЮН = 6 мл/6 мл, 2,5 мол.% Рб(РРЬ₃)₄, 110°С, 2 ч).

^!Н ЯМР (400 МГц, С1РО1)) δ 7,78 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,52 (ί, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 7,45-7,35 (т, 4Н), 7,29 (б, 1 = 16,4 Гц, 1Н), 6,87 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,80 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,54 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 5,56 (5, 1Н), 4,40 (5, 2Н), 4,10-3,90 (т, 4Н), 3,50-3,20 (т, 5Н), 3,18 (5, 3Н), 2,18-2,08 (т, 2Н); М8 Е81 525,3 [М + Н]+, рассчитано для |С₃1 Н2₉РК|О₃ + Н]+ 525,2. Оптическое вращение [а]²³с = 88° (с 0,27, МеОН).

Пример А200. 2,2,2-Трифторацетат 1К,28)-(Е)-2-(3-(3-фтор-4-(морфолинометил)стирил)-1Ниндазол-6-ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение (228 мг, 75%, соль ТРА) получали в виде белого твердого вещества из (1К,28)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (200 мг, 0,5 ммоль) и (Е)-4-(2фтор-4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил)морфолина (190 мг, 0,55 ммоль) с применением способа для получения соединения согласно примеру А51В (РЬСН₃/Е'ОН = 7 мл/7 мл, 2 мол.% Рб(РРЬ3)4, 110°С, 2 ч).

^!Н ЯМР (400 МГц, С1РО1)) δ 7,50 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,49 (ί, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,40-7,30 (т, 4Н), 7,24 (б, 1 = 16,8 Гц, 1Н), 6,97-6,82 (т, 3Н), 6,42 (ί, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 5,90 (б, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 4,36 (5, 2Н), 4,10-3,70 (т, 4Н), 3,50-3,15 (т, 5Н), 2,12- 2,03 (т, 2Н); М8 Е81 495,3 [М + Н]+, рассчитано для [С₃₀Н₂₇Р^О₂ + Н]+ 495,2. Оптическое вращение [а]²³с = -130° (с 0,40, МеОН).

Пример А201. 2,2,2-Трифторацетат (1К,28)-(Е)-2-(3-(4-((цис-2,6-диметилпиперидин-1-ил)метил) стирил)-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она

Названное соединение (91 мг, 74%, соль ТРА) получали в виде светло-желтого твердого вещества из (1К,28)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (80,2 мг, 0,2 ммоль) и цис2,6-диметил-1-(4-((Е)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил)пиперидина (78,5 мг, 0,22 ммоль) с применением способа для получения соединения согласно примеру А51В (РЬСН₃/Е'ОН =

1,5 мл/3 мл, 2 мол.% Рб(РРЬ₃)₄, 110°С, 2 ч).

^!Н ЯМР (400 МГц, С1РО1)) δ 7,90 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,68-7,60 (5, 1Н при 7,51 ч./млн и б, 1 = 16,8 Гц, 1Н при 7,50 ч./млн перекрывание, 1Н), 7,64 (б, 1 = 8,8 Гц, 1Н, частичное перекрывание пика при 7,66 ч./млн), 7,55-7,38 (т, 5Н), 7,00 (ί, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 6,96-6,90 (т, 2Н); 6,50 (ί, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 5,96 (б, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 4,54 (5, 1,2Н), 4,26 (5, 0,8Н), 3,60-3,50 (т, 0,7 Н), 3,28 (ί, 1 = 8,0, 1Н, частичное перекрывание остатка МеОН), 3,20-3,10 (т, 1,2 Н), 2,20-2,08 (т, 2Н), 1,96- 1,35 (т, 12Н); М8 Е81 503,3 [М + Н]+, рассчитано для [С₃₃Н₃₄^О + Н]+ 503,3. Оптическое вращение [а]²³с = -133° (с 0,22, МеОН).

Пример А203. 2,2,2-Трифторацетат (1К,28)-(Е)-2-(3-(4-((цис-2,6-диметилпиперидин-1-ил)метил) стирил)-^индазол-6-ил)-5 '-метоксиспиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение (78 мг, 60%, соль ТРА) получали в виде белого твердого вещества из (1К,28)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (86,2 мг, 0,2

- 58 023173 ммоль) и цис-2,6-диметил-1-(4-((Е)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил) пиперидина (78,5 мг, 0,22 ммоль) с применением способа для получения соединения согласно примеру А51В (РЬСН₃/ЕЮН = 1,5 мл/3 мл, 2 мол.% Ρά(ΡΡΗ₃)₄, 110°С, 2 ч).

Ή ЯМР (400 МГц, СШО!)) δ 7,91 (ά, ΐ = 8,4 Гц, 1Н), 7,68-7,63 (5, 1Н при 7,66 ч./млн и ά, ΐ = 16,4 Гц, 1Н при 7,66 ч./млн перекрывание; 2Н), 7,53 (ά, ΐ = 7,6 Гц, 1Н), 7,50-7,40 (т, 4Н), 6,96 (ά, ΐ = 8,0 Гц, 1Н), 6,82 (ά, ΐ = 8,4 Гц, 1Н), 6,57 (ά, ΐ = 8,4 Гц, 1Н), 5,58 (5, 1Н), 4,56 (5, 1,2 Н), 4,28 (5, 0,8Н), 3,60-3,50 (т, 0,7Н), 3,31 (ΐ, 1Н, перекрывание остатка ΜеΟΗ), 3,23-3,13 (т, 4,3Н; ΟΜе и 1,3Н), 2,22-2,12 (т, 2Н), 2,001,35 (т, 12Н); Μ8 Е8I 533,4 [М + Н]+, рассчитано для [С₃₄Н₃^₄О₂ + Н]+ 533,3. Оптическое вращение [α]²³η= -93° (с 0,27, ΜеΟΗ).

Пример А204. 2,2,2-Трифторацетат (1К,28)-(Е)-2-(3-(4-(2-морфолиноэтокси)стирил)-1Н-индазол-6ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение (94 мг, 74%, соль ТРА) получали в виде светло-желтого твердого вещества из (1К,28)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (80 мг, 0,2 ммоль) и (Е)-4(2-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)фенокси)этил)морфолина (72 мг, 0,2 ммоль) с применением способа для получения соединения согласно примеру А51В (РЬСН₃/ЕЮН =1,5 мл/3 мл, 2 мол.% Ρά(ΡΡ^3)4, 110°С, 2 ч).

Ή ЯМР (400 МГц, СП₃ОО) δ 7,83 (ά, ΐ = 8,4 Гц, 1Н), 7,47 (ά, ΐ = 8,0 Гц, 2Н), 7,38 (5, 1Н), 7,32 (ά, ΐ =

16,8 Гц, 1Н), 7,19 (ά, ΐ = 16,4 Гц, 1Н), 7,02-6,93 (т, 3Н), 6,91 (ά, ΐ = 7,2 Гц, 1Н, частичное перекрывание пика при 6,89 ч./млн), 6,89 (ά, ΐ = 8,0 Гц, 1Н, частичное перекрывание пика при 6,91 ч./млн), 6,48 (ΐ, ΐ = 7,2 Гц, 1Н), 5,93 (ά, ΐ = 7,6 Гц, 1Н), 4,36 (ΐ, ΐ = 4,0 Гц, 2Н), 4,10-3,76 (т, 4Н), 3,65-3,50 (т, 4Н), 3,30-3,18 (т, 3Н), 2,15-2,05 (т, 2Н); Μ8 Е8I 507,3 [Μ + Н]+, рассчитано для 1(/11,4/), + Н]+ 507,2. Оптическое вращение [а]²³с = -139° (с 0,29, ΜеΟΗ).

Пример А205. 2,2,2-Трифторацетат (1К,28)-(Е)-2-(3-(4-(2-морфолиноэтил)стирил)-1Н-индазол-6ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение (89 мг, 74%, соль ТРА) получали в виде светло-желтого твердого вещества из (1К,28)-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (80 мг, 0,2 ммоль) и (Е)-4(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)фенэтил)морфолина (69 мг, 0,2 ммоль) с применением способа для получения соединения согласно примеру А51В (РЬСН₃/ЕЮН =1,5 мл/3 мл, 2 мол.% Ρά(ΡΡ^3)4, 110°С, 2 ч).

Ή ЯМР (400 МГц, СП₃ОО) δ 7,86 (ά, ΐ = 8,4 Гц, 1Н), 7,50 (ά, ΐ = 7,6 Гц, 2Н), 7,37 (ά, ΐ = 16,4 Гц, 2Н), 7,34 (5, 1Н), 7,26 (ά, ΐ = 7,6 Гц, 2Н), 6,97 (ΐ, ΐ = 7,2 Гц, 1Н), 6,91 (ά, ΐ = 7,2 Гц, 2Н), 6,49 (ΐ, ΐ = 7,4 Гц, 1Н), 5,94 (ΐ, ΐ = 7,6 Гц, 1Н), 4,04 (ά, ΐ = 12,0 Гц, 2Н), 3,80 (ΐ, ΐ = 11,8 Гц, 2Н), 3,54 (ά, ΐ = 12,0 Гц, 2Н), 3,36 (ΐ, ΐ =

8,8 Гц, 2Н), 3,27 (ΐ, ΐ = 8,6 Гц, 1Н), 3,15 (ΐ, ΐ = 11,0 Гц, 2Н), 3,05 (ΐ, ΐ = 8,4 Гц, 2Н), 2,16-2,06 (т, 2Н); Μ8 Е8I 491,3 [Μ + Н]+, рассчитано для [С₃1Н₃₀4₄О₂ + Н]+ 491,2. Оптическое вращение [а]²³с = -141° (с 0,22, ΜеΟΗ).

Пример А217. 2,2,2-Трифторацетат (1К*,28*)-(Е)-2-(3-(3,5-дифтор-4-(морфолинометил)стирил-1Ниндазол-6-ил)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она

А. 1-(4-Бром-2,6-дифторфенил)-морфолин.

Согласно методике для синтеза согласно примеру А211А с применением 4-бром-2,6дифторбензальдегида (1,0 г, 4,52 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (1,438 г, 6,78 ммоль) и морфолина (0,59 мл, 6,78 ммоль) получали названное соединение в виде бледно-желтого масла (1,30 г, 98,4%). '11 ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 7,09 (ά, ΐ = 6,4 Гц, 2Н), 3,69 (ά, ΐ = 4,4 Гц, 4Н), 3,63 (5, 2Н), 2,49 (Ьт, 4Н); Μ8 Е8I 292,1 [М + Н]+, рассчитано для [С„Н₁₂ВгР₂4О+ Н]+ 293,0.

- 59 023173

B. 1-(4-Этилнил-2,6-дифторфенил)морфолин.

Согласно методике для синтеза согласно примеру А216А способ 1Ь с применением 1-(4-бром-2,6дифторфенил)-морфолина (1,32 г, 4,51 ммоль) получали названное соединение в виде светлокоричневого масла (0,65 г, 60%).

Ή ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 7,02 (й, I = 7,2 Гц, 2Н), 3,71-3,67 (т, 6Н), 3,16 (5, 1Н), 2,50 (Ьт, 4Н); Μδ ΕδΙ 238,0 [Μ + Н]+, рассчитано для [С₁₃Н₁₃Р^О + Н]+ 238,10.

C. (Е)-4-(2,6-Дифтор-4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил)морфолин.

Согласно методике для синтеза согласно примеру А42А с применением 1-(4-этилнил-2,6дифторфенил)морфолина (0,97 г, 4,08 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,78 мл, 12,24 ммоль) получали названное соединение в виде кремового твердого вещества (1,21 г, 81%).

Ή ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 7,23 (й, I = 18,4 Гц, 1Н), 6,99 (й, I = 7,6 Гц, 2Н), 6,13 (й, I = 18,4 Гц, 1Н), 3,59-3,66 (т, 6Н), 2,51 (Ьт, 4Н), 1,32 (5, 12Н); Μδ ΕδΙ 366,1 [Μ + Н]+, рассчитано для [С1₉Н₂₆ВР^О₃ + Н]+ 366,2.

Ό. 2,2,2-Трифторацетат (1К*,28*)-2-(3-(3,5-дифтор-4-(морфолинометил)стирил-1Н-индазол-6-ил)5 '-метоксиспиро [циклопропан-1,3 '-индолин] -2 '-она.

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А51В с применением (1Κ*,2δ*)2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил-)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (60 мг, 0,139 ммоль) и (Е)-4-(2,6-дифтор-4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил)морфолина (58,44 мг, 0,16 ммоль). Очисткой препаративной ВЭЖХ получали названное соединение в виде кремового твердого вещества (29 мг, 27%).

Ή ЯМР (400 МГц, СП₃ОП) δ 8,03 (й, I = 8,8 Гц, 1Н), 7,63 (й, I = 16,8 Гц, 1Н), 7,52-7,49 (т, 4Н), 7,06 (5, I = 8,4 Гц, 1Н), 6,82 (й, I = 8,4 Гц, 1Н), 6,60 (й, I = 8,8 Гц, 1Н), 5,57 (5, 1Н), 4,51 (5, 2Н), 4,10-3,72 (Ьт, 4Н), 3,47-3,42 (Ьт, 5Н), 3,26 (5, 3Н), 2,26-2,23 (т, 1Н), 2,21-2,17 (т, 1Н); Μδ ΕδΙ 543,3 [Μ + Н]+, рассчитано для [С₃₁Н₂₈Р₂Ы₄О₃ + Н]+ 543,22.

Пример А218. 2,2,2-Трифторацетат (1Κ,2δ)-(Ε)-2-(3-(3,5-дифтор-4-(морфолинометил)стирил)-1Ниндазол-6-ил)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А51В путем замещения (1Κ,2δ)2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил-)-5'-метоксиспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (600 мг, 1,50 ммоль) и (Е)-4-(2,6-дифтор-4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил)морфолина (579,6 мг, 1,06 ммоль). Очисткой препаративной ВЭЖХ получали названное соединение в виде кремового твердого вещества (345 мг, 40%). Спектральные данные были идентичны полученным в примере А217. Оптическое вращение: [а]²²с = -74° (с 0,34, метанол).

Пример А219. 2,2,2-Трифторацетат (1К*^*)-(Е)-5'-фтор-2-(3-(4-(морфолинометил)стирил-1Ниндазол-6-ил)спиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -2'-она

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А51В с применением (1Κ*,2δ*)5'-фтор-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (60,0 мг, 0,139 ммоль) и (Е)-4(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- ил)винил)бензил)морфолина (54,83 мг, 0,173 ммоль). Очисткой препаративной ВЭЖХ получали названное соединение в виде кремового твердого вещества (31,0 мг, 37%).

Ή ЯМР (400 МГц, СП₃ОП) δ 8,04 (й, I = 8,8 Гц, 1Н), 7,77 (й, I = 7,2 Гц, 2Н), 7,59-7,52 (т, 5Н), 7,05 (й, I = 8,0 Гц, 1Н), 6,91-6,88 (т, 1Н), 6,79 (ΐ, I = 8,0 Гц, 1Н), 5,74(й, I = 8,8 Гц, 1Н), 4,39 (5, 2Н), 4,08-4,05 (Ьт, 2Н), 3,76-3,70 (Ь, 2Н),3,42-3,35 (т, 3Н), 3,26-3,23 (Ьт, 2Н), 2,30 (ΐ, I = 5,6 Гц, 1Н), 2,24-2,20 (т, 1Н); Μδ ΕδΙ 495,3 [Μ + Н]+, рассчитано для [С₃₀Н₂₇Р^О₂ + Н]+495,22.

Пример А220. 2,2,2-Трифторацетат (1Κ,2δ)-(Ε)-5'-фтор-2-(3-(4-(морфолинометил)стирил-1Ниндазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она

- 60 023173

Названное соединение синтезировали способом согласно примеру А51В с применением (1К,28)-5'фтор-2-(3-йод-1Н-индазол-6-ил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (240 мг, 0,571 ммоль) и (Е)-4-(4(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)бензил)морфолина (216,7 мг, 0,658 ммоль). Очисткой препаративной ВЭЖХ получали названное соединение в виде кремового твердого вещества (230 мг, 66%). Спектральные данные были идентичны полученным в примере А219. Оптическое вращение: [α]²²Β = -136° (с 0,404, метанол).

Пример В. Анализ ингибирования РЬК4.

Активную РЬК4 очищали от экспрессионной системы Е.соП в виде слитых с О8Т на амино-конце остатков 1-391 РЬК4 человека. Белок очищали из осветленных клеточных экстрактов после индукции при 15°С в течение ночи с помощью глутатион-сефарозы, гель-проникающей хроматографии и ионного обмена (Кезоигсе О). Полученный белок дефосфорилировали фосфатазой из бактериофага лямбда (№Б, кат. № Р0753) и отделяли от фосфатазы с помощью глутатион-сефарозы. Дефосфорилированную О8ТРЬК4 хранили в аликвотах при -80°С до использования.

Активность РЬК4 измеряли с помощью системы для непрямого определения ЕЫ8А (твердофазный иммуноферментный анализ). Дефосфорилированную О8Т-РЬК4 (4 нМ) инкубировали в присутствии 15 мкМ АТФ (81§та, кат. № А7699), 50 мМ НЕРЕ8-№²⁺ с рН 7,4, 10 мМ МдС1₂, 0,01% Вгу 35 (81§та, кат. № 03-3170) в 96-луночном микротитровальном планшете, предварительно покрытом МВР (основной белок миелина) (МППроге, кат. № 30-011). Реакции дали возможность протекать в течение 30 мин с последующими 5 отмывками планшета отмывочным буфером (50 мМ Трис-С1 с рН 7,4 и 0.2%Т\уееп20) и инкубированием в течение 30 мин с первичным антителом в разведении 1:3000 (Се11 81дпаПпд, кат. № 9381). Планшет отмывали 5 раз отмывочным буфером, инкубировали в течение 30 мин в присутствии вторичного антитела, связанного с пероксидазой хрена (ВюКаб, кат. № 1721019, концентрация 1:3000), отмывали дополнительные 5 раз отмывочным буфером и инкубировали в присутствии субстрата ТМВ (тетраметилбензидин) (81дта, кат. № Т0440). Колориметрической реакции давали возможность длиться в течение 5 мин с последующим добавлением стоп-раствора (0,5 N серная кислота) и количественно определяли путем выявления при 450 нм с использованием плашет-ридера либо на основе монохроматического источника света, либо на основе фильтра (Мо1еси1аг Эеуюез М5 или Весктап ЭТХ880 соответственно).

Ингибирование соединением определяли либо при фиксированной концентрации (10 мкмоль), либо при изменяющейся концентрации ингибитора (типично от 50 до 0,1 мкмоль при дозозависимом титровании с 10 точками). Соединения предварительно инкубировали в присутствии фермента в течение 15 мин перед добавлением АТФ и остаточную активность количественно определяли с помощью описанного выше анализа активности. % ингибирования для соединения определяли с помощью следующей формулы:% ингибирования = 100 х (1 - (экспериментальное значение - фоновое значение)/(контроль с высокой активностью - фоновое значение)).

Значение 1С₅₀ определяли с помощью подбора нелинейной 4-параметрической логистической кривой (ХЬЕП4, ГОВ8) с формулой (А+(В/(1+((х/С)^ЛЭ)))), в которой А - фоновое значение, В - диапазон, С точка перегиба, Э - параметр подбора кривой.

Примеры С-Е не включены.

Пример Р. Анализ ингибирования Аигога А.

Ингибирование Аигога А определяли с помощью набора для анализа Ζ-Εύ^ от 1пуПгодеп. Анализ осуществляли с использованием рекомендованных инструкций производителя с 20 мкМ АТФ и 12 нМ Аигога А (1пу11годеп, кат № РУ3612). Значения % ингибирования определяли согласно указаниям производителя и значения 1С₅₀ получали с помощью подбора нелинейной 4-параметрической логистической кривой (ХЬЕП4, ГОВ8).

Пример О. Анализ ингибирования Аигога В.

Ингибирование Аигога В определяли с помощью набора для анализа Ζ-Εύ^ от 1пу11годеп. Анализ осуществляли с использованием рекомендованных инструкций производителя с 128 мкМ АТФ и 28 нМ Аигога В ОпуНгодеп, кат. № РУ3970). Значения % ингибирования определяли согласно указаниям производителя и значения 1С₅₀ получали с помощью подбора нелинейной 4-параметрической логистической кривой (ХЬЕП4, ГОВ8).

В табл. 1 значения 1С₅₀ для киназ РЬК4, Аигога А и Аигога В указаны как А, В и С для таковых значений менее чем или равных 0,1 мкмоль; для значений более 0,1 мкмоль и менее чем или равных 1 мкмоль; и значений более чем 1 мкмоль соответственно. Проценты относительного ингибирования при дозе 1 мкмоль указаны как X и Υ для процентов, равных или более чем 50% ингибирование, и процентов менее чем 50% ингибирование соответственно. Как показано в табл. 1, многочисленные соедине- 61 023173 ния согласно настоящему изобретению являются эффективными ингибиторами РЬК4. По отношению к РЬК1, РЬК2 и РЬК3 пример А23 не показывал более чем 50% ингибирование при 10 мкмоль. К тому же ряд соединений согласно настоящему изобретению также ингибируют киназы Аигога, в частности киназу Аигога В.

Таблица 1. Данные ингибирования киназ РЬК4, Аигога А и Аигога В

К® соединения	Диапазоны 1С50
РЬК4	Аигога А	Аигога В
Пример А1	С	--	--
Пример А2	с	Υ	С
Пример АЗ	с	-	--
Пример А4	в	--	--
Пример А5	с	--	--
Пример Аб	А	Υ	в
Пример А7	А	Υ	в
Пример А8	С	-	-
Пример А9	в	Υ	в
Пример ΑΙ0	в	Υ	в
Пример АН	с	Υ	с
Пример А23	А	А	А
Пример А40	В	Υ	В
Пример А41	А	X	А
Пример А42	А	X	А
Пример А51	А	А	А
Пример А54	А	X	В
Пример А55	А	X	А
Пример А56	А	А	А
Пример А57	А	X	В
Пример А58	А	X	А
Пример А59	А	X	А
Пример АбО	А	X	В
Пример А61	А	X	А
Пример А64	А	X	А
Пример А65	А	X	А
Пример А66	А	X	А
Пример А70	А	Υ	А
Пример А71	А	Υ	А
Пример А72	А	X	А
Пример А73	А	X	А
Пример А74	А	X	А
Пример А75	А	X	А
Пример А76	А	Υ	А
Пример А78	А	X	А
Пример А79	А	X	А
Пример А80	А	X	В
Пример Α8Ι	А	X	А
Пример А82	А	X	А
Пример А83	А	X	А
Пример А87	А	X	А
Пример А89	А	X	А
Пример А90	А	X	А
Пример А91	А	X	А
Пример А92	А	X	А
Пример А94	А	X	А
Пример А95	А	X	А
Пример А102	А	X	А
Пример А106	А	X	А
Пример А112	А	X	А
Пример А113	А	X	-
Пример А115	А	Υ

- 62 023173

Пример А116	А	X	А
Пример А132	А	в	А
Пример А133	А	X	А
Пример А147	А	X	В
Пример А151	А	А	А
Пример А152	А	X	В
Пример А165	А	X	А
Пример А174	А	X	А
Пример А175	А	Υ	А
Пример А177	А	X	А
Пример А178	А	А	А
Пример А179	А	А	А
Пример А182	А	X	А
Пример А185	А	X	А
Пример А186	А	X	А
Пример А187	А	X	А
Пример А188	А	X	А
Пример А189	А	X	А
Пример А190	А	X	А
Пример А194	А	X	А
Пример А195	А	X	-
Пример А196	А	X	А
Пример А198	А	X	А
Пример А199	А	X	А
Пример А200	А	X	А
Пример А201	А	X	А
Пример А203	А	X	А
Пример А204	А	X	А
Пример А205	А	X	А
Пример А217	А	X	А
Пример А21&	А	X	А
Пример А219	А	X	А
Пример А220	А	X	А

Пример Н. Анализ ингибирования РЬТ3.

Ферментативную активность РЬТ3 определяли с помощью набора для анализа 2-Ьу1е от 1пуПгодеп (ЧпуПгодеп. кат. №РУ3191). Анализ осуществляли с использованием рекомендованных инструкций производителя с 117,5 мкМ АТФ и 1 нМ РЬТ3 ОпуНгодеп, кат. №РУ3182). Значения % ингибирования определяли согласно указаниям производителя и значения 1С₅₀ получали с помощью подбора нелинейной 4параметрической логистической кривой (ΧΒΓίΐ4, ΙΌΒδ). В табл. 2 значения 1С₅₀ для ингибирования РЬТ3 указаны как А, В и С для таковых значений менее чем или равных 0,1 мкмоль; значений более чем или равных 0,1 мкмоль и менее чем или равных 1 мкмоль; и значений более чем 1 мкмоль соответственно для выбранных соединений согласно настоящему изобретению.

Таблица 2. Данные ингибирования Ρ1ΐ3

Хе соединения	Диапазоны 1С50	Хе соединения	Диапазоны 1Сзо
Пример А42	А	Пример А132	А
Пример А56	А	Пример А175	А
Пример А58	А	Пример А185	В
Пример А71	В	Пример А217	А
Пример А112	В

Пример Ι. Анализы селективности киназы.

Ингибиторную активность выбранных соединений согласно настоящему изобретению оценивали относительно набора из 45 различных ферментов-киназ с помощью СЕКЕР, Франция. Анализы осуществляли с помощью стандартных способов НТКР-анализа, как описано в документации СЕКЕР, относительно человеческих ортологов киназы АЬ1, АкП/РКВа, АУРКа, киназы ВМХ (Е1к), Вгк, СаΜК2а, СаΜК4, С1)С2/С1Ж1 (сусВ), СНК1, СНК2, киназы с^ер СδК, киназы ЕрЬВ4, ЕКК1, ЕКК2 (Р42тарк), киназы РОРК2, киназы РОРК4, киназы РЬТ-1 (УЕОРК1), киназы РЬТ-3, киназы Руп, киназы ЮР1К, 1КК (Ιη5Κ), ΙΝΚ 2, киназы КОК (УЕОРК2), киназы Ьск, киназы Ьуп, ΜΑРКΑРК2, ΜΕК1/ΜΑР2К1, киназы р38а, киназы ρ38ά, киназы р38д, киназы РОСРКЬ, РОК1, РЖА, РКСа, РКСЬ1, РКСЬ2, РКСд, киназы Кек КОСК2, ΒδΙ<2, киназы δη:, δук и ТККА (табл. 3). % ингибирования определяли с помощью формулы

- 63 023173 % ингибирования = 100 х (1 - (экспериментальное значение - фоновое значение)/(контроль с высокой активностью - фоновое значение)).

Таблица 3. Значения процента ингибирования для примера А2 при концентрации 10 мкмоль

Киназа	Пример А2 % ингибирования при 10 мкМ
АЫ	3
Ак11/РКВа1рЬ	-2
а
АМРКа1рЬа	57
ВМХ (Е1к)	-3
Вгк	1
СаМК2а1рКа	41
СаМК4	7
СОС2/СОК1	57
СНК1	-4
СНК2	-10
с-Ме!	15
СЗК	9
ЕрЬВ4	11
ЕКК1	4
ЕКК	9
(Р42тарк)
РСРК4	0
РЬТ-1	1
(УЕСРК1)
РЬТ-3	62
Руп	7
ΙΟΡ1Κ	20
1КК(1п5К)	4
ДЫК 2	-2
КОК	14
(УЕОРК2)
Ьск	17
Ьуп	26
МАРКАРК2	-4
МЕК1/МАР2	4
К1
р38а!рЬа	6
р38с1е11а	-10
р38§атта	4
РОСРКЬе1а	4
ΡϋΚΙ	4
РКА	0
РКСа1рЬа	-2
РКСЬе1а 1	1
РКСЬйа 2	4
РКС§атта	7
Ке1	14
КОСК2	39
К8К2	17
Зге	-10
Зук	-
ТККА	54

- 64 023173

В табл. 3 выше показаны значения процента ингибирования, полученные для примера А2 при концентрации 10 мкмоль. Из этих данных ингибирования становится очевидным, что определенные киназы, например киназа АЬ1, С8К, РЬТ-3, Ьск, Ьуи, Ке! и ТККА, ингибируются соединениями согласно настоящему изобретению. Эти активности могут придавать дополнительную терапевтическую полезность этим соединениям.

Ингибиторную активность выбранных соединений согласно настоящему изобретению оценивали относительно набора из 284 различных ферментов-киназ от МПНроге СогрогаЬои. % ингибирования определяли с помощью формулы: % ингибирования = 100 х ( 1- (экспериментальное значение - фоновое значение)/(контроль с высокой активностью - фоновое значение)).

Таблица 4. Значения процента ингибирования для примера А42 при концентрации 0,1 мкмоль

Киназа	% ингибирования при 0,1 мкМ
АЫ	77
АЫ(т)	92
АЫ (Н396Р)	93
АЫ(М351Т)	91
АЫ (925211)	83
АЫ(Т3151)	98
АЫ(У253Р)	75
АЬК	64
Аг8	89
Агй(т)	90
АКК5	86
Аигога-А	100
Аигога-В	101
Втх	92
ЕрЬА1	61
ЕрЬВ1	54
РОРК1	96
Р(ЗРК1(У561М)	91
РОРК2	88
ΡΟΡΚ2(Ν549Η)	87
РОРКЗ	90
РНЗ	54
оск	80
ΙΚΑΚ1	52
Нк	82
Ьск	77
Активированный	Ьск 90
Ми8К	90
Ке1 (У804Ь)	60
Коп	62
К.О5	93
Τίβ2	98
Т1е2(К8491¥)	83
Τϊβ2(Υ8978)	92
ТгкА	100
ТгкВ	101

В табл. 4 выше показаны значения процента ингибирования, полученные для примера А42 при концентрации 0,1 мкмоль. Из набора из 284 киназ в табл. 4 приведены лишь примеры, которые показывали более чем 50% ингибирование при 0,1 мкмоль. Из этих данных ингибирования становится очевидным, что определенные киназы, например киназа АЬ1, Агд, АигА, АигВ, РОРК3, ТгкА и ТККВ, ингибируются соединениями согласно настоящему изобретению. Эти активности могут придавать дополнительную терапевтическую полезность этим соединениям.

Пример 1. Данные воздействия соединений согласно настоящему изобретению на линии злокачественных клеток.

Клетки рака молочной железы (МСР-7, МОА-МВ-468, НСС1954), клетки рака толстой кишки (8\У620) и клетки рака легкого (А549) вместе с первичными клетками эпителия молочной железы чело- 65 023173 века (НМЕС) высаживали (от 1000 до 4000 на 80 мкл на лунку в зависимости от скорости роста клеток) в 96-луночные планшеты за 24 ч до добавления соединения. Соединения приготовили как 10 мМ маточные растворы в 100% ДМСО, который разводили средой для роста клеток ЭМЕМ (среда Игла в модификации Дульбекко) (Ιηνίίτοββη, Берлингтон, Онтарио, Канада), содержащей 10% РВ8 (эмбриональная телячья сыворотка), до концентраций в диапазоне от 50 нмоль до 250 мкмоль. Аликвоты (20 мкл) от каждой концентрации добавляли к 80 мкл предварительно высеянных клеток в 96-луночные планшеты с получением конечных концентраций от 10 нмоль до 50 мкмоль. Клетки культивировали в течение 5 суток перед тем, как осуществляли анализ с использованием сульфородамина В (8КВ) для определения активности ингибирования роста клеток соединениями.

Сульфородамин В (приобретенный у 81дта, Оквилл, Онтарио, Канада) представляет собой водорастворимый краситель, который связывается с основными аминокислотами клеточных белков. Таким образом, колориметрическое измерение связанного красителя обеспечивает оценку массы общего белка, что связано с количеством клеток. Клетки фиксировали ΐη 5ύιι путем осторожного отсасывания культуральной среды и добавления 50 мкл ледяной 10% трихлоруксусной кислоты (ТСА) на лунку и инкубировали 4°С в течение 30-60 мин. Планшеты промывали водой пять раз и им давали возможность сохнуть на воздухе в течение 5 мин. Добавление 50 мкл 0,4% (вес./об.) раствора 8КВ в 1% (об./об.) уксусной кислоте в каждую лунку и инкубирование в течение 30 мин при к.т. (комнатная температура) завершает реакцию окрашивания. После окрашивания планшеты отмывали пять раз 1% уксусной кислотой для удаления несвязавшегося красителя и затем им давали возможность сохнуть на воздухе в течение 5 мин. Окрашивающее вещество солюбилизировали 100 мкл 10 мМ Трис с рН 10,5 на лунку. Поглощение считывали при 570 нм.

Процент (%) относительного ингибирования роста рассчитывали путем сравнения с обработанными только ДМСО клетками (100%). ОРм определяли для соединений с цитотоксической активностью. ΘΙ50 рассчитывали с помощью программного обеспечения СгарЪРай РК18М (СгарЪРай 8о11\\аге, 1пс., СанДиего, Калифорния, США). ΟΙ50 (ингибирование роста) представляет собой концентрацию соединения, которая вызывает 50% ингибирование роста клеток.

В табл. 5 ниже изложены диапазоны значений ΟΙ50 для примеров нескольких соединений в отношении клеточной линии люминального рака молочной железы (МСР-7), двух клеточных линий базального рака молочной железы (МВА-МВ-468, НСС1954), клеточной линии рака легкого (А549), клеточной линии рака толстой кишки (8^-620) и первичных клеток молочной железы (НМЕС). Примерные соединения демонстрировали варьирующее ингибирование роста/активность цитолиза в отношении злокачественных клеток люминального рака молочной железы и клеток базального рака молочной железы, рака легкого и рака толстой кишки. В основном, эти соединения показывали отсутствие или небольшую активность в отношении нормальных клеток на примере НМЕС. Диапазоны ΟΙ50 указаны как А, В, С и Ό для значений менее чем или равных 0,1 мкмоль, таковых значений более чем 0,1 мкмоль и менее чем или равных 1 мкмоль; значений более чем 1 мкмоль и менее чем или равных 10 мкмоль; и таковых значений более чем 10 мкмоль соответственно.

Таблица 5. Данные ингибирования роста клеток

- 66 023173

Дополнительно к клеточным линиям, исследованным, как описано выше, выбранные соединения анализировали относительно расширенного набора. Он включает следующее: клеточные линии рака молочной железы (Т47Э, Μ^Α-ΜВ-231, Н8578Т, ВТ474, δΚΒΚ3, НСС1954), клеточная линия рака легкого (Н358), клеточные линии рака головного мозга (А172, Н5683, δΚ-Ν-δΚ), клеточные линии рака толстой кишки (Со1о205, СТ-15, НСТ116+/-, НСТ116+/+), клеточные линии рака яичника (ОУСАК-3, 8К-ОУ-3, δΑ'626). клеточная линия меланомы (518А2), клеточная линия рака предстательной железы (РС-3) и линия иммортализированных клеток молочной железы (184А1). Описанный выше анализ с использованием сульфородамина В (δΡΒ) применяли для анализа исследуемых соединений относительно расширенного набора (табл. 6). Диапазоны ΘΙ50 указаны как А, В, С и Ό для значений менее чем или равных 0,1 мкмоль; значений более чем 0,1 мкмоль и менее чем или равных 1 мкмоль; значений более чем 1 мкмоль и менее чем или равных 50 мкмоль; и значений более чем 50 мкмоль соответственно.

- 67 023173

Таблица 6. Данные ингибирования роста клеток

Пример К. анализ ангиогенеза ίη νίίΐΌ.

Определенные соединения согласно настоящему изобретению проявляли активность в микромолярных и субмикромолярных концентрациях в отношении рецепторных тирозинкиназ (КТК), таких как РОРК2, ΥΕΟΡΚ1, ΥΕΟΡΚ2 и РОСРЭ-бета Активность в отношении этих КТК может приводить к антиангиогенной активности, которая связана с замедленным опухолевым ростом и/или регрессом опухоли. Для измерения антиангиогенных эффектов соединений согласно настоящему изобретению выбранные примеры исследовали в анализе ангиогенеза, как описано ниже. Следует обратить внимание, что соединение примера А23 показывало антиангиогенные эффекты в субмикромолярных концентрациях (фиг.).

Клетки НИУ-БС-С получали от Американской коллекции типовых культур (АТСС, СКЬ-1730) и использовали на раннем пассаже для анализа. Набор для анализа ангиогенеза ίη νίίΐΌ (СЪеткоп) применяли согласно рекомендациям производителя. Ледяную смесь ΕСΜаί^^x переносили в предварительно охлажденный 96-луночный планшет. После того как раствор матрикса затвердел (>1 ч инкубации при 37°С), 8000 клеток смешивали с соответствующей концентрацией ингибитора (в 100 мкл ΕΟΜ-2) и высаживали в каждую лунку. Применяемое в клинике антиангиогенное средство, сутент, применяли в качестве положительного контроля в сравнении с соединением согласно настоящему изобретению, А13. После инкубирования при 37°С в течение 4 ч проверяли образование трубок. Два способа, распознавание образа и подсчет точек ветвления, применяли для количественного определения развития ангиогенеза и выражали как процент от подсчитанного количества в контрольной пробирке (фиг.).

Хотя настоящее изобретение было конкретно показано и описано со ссылкой на его примерные варианты осуществления, специалист в настоящей области техники поймет, что различные изменения в форме и деталях могут быть произведены в нем без отклонения от объема настоящего изобретения, охватываемого прилагаемой формулой изобретения.

Claims (13)

1. Соединение, представленное следующей структурной формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль, где

К^а представляет собой -Р, метокси, метил или этил;

К⁴ представляет собой Н или метил и

К⁶ представляет собой -СН=СН-(необязательно замещенный фенил); где

- 68 023173 фенил в -СН=СН-(фенил) является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -(СН₂)_0-3-Ы-пиперидинила, -(СН₂)₀.₃-Кморфолинила, -(СН₂)_0-3-Ы-пирролидинила, -(СН₂)_0-3-Ы-пиперазинила и -(СН₂)_0-3-Ы-оксазепанила, где Νпиперазинил необязательно Ν'-замещен С_1-6 алкилом.

2. Соединение по п.1, причем соединение представлено следующей структурной формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, причем соединение представлено следующей структурной формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение, представленное следующей структурной формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение, представленное следующей структурной формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Фармацевтическая композиция для ингибирования ро1о-подобных киназ 4 (РЬК4) и Аигога киназ, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемую соль.

7. Способ лечения субъекта, страдающего злокачественной опухолью, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемой соли.

8. Способ по п.7, при котором злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из злокачественной опухоли легкого, злокачественной опухоли молочной железы, злокачественной опухоли толстой кишки, злокачественной опухоли мозга, нейробластомы, злокачественной опухоли предстательной железы, меланомы, полиморфной глиобластомы, злокачественной опухоли яичников, лимфомы, лейкоза, меланомы, саркомы, паранеоплазии, остеосаркомы, герминомы, глиомы и мезотелиомы.

9. Способ по п.8, при котором злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из злокачественной опухоли легкого, злокачественной опухоли молочной железы или злокачественной опухоли толстой кишки.

10. Способ по п.9, при котором злокачественная опухоль представляет собой базальный подтип рака молочной железы или люминальный В подтип рака молочной железы.

11. Способ по п.10, при котором злокачественная опухоль представляет собой базальный подтип рака молочной железы, который избыточно экспрессирует РЬК4.

12. Способ по п.9, при котором злокачественная опухоль представляет собой базальный подтип рака молочной железы, который представляет собой ЕК-, НЕК2- и РК-негативный рак молочной железы.

13. Способ по п.7, при котором злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опу- 69 023173 холь мягких тканей, представляющую собой саркому, выбранную из группы, состоящей из фибросаркомы, желудочно-кишечной саркомы, лейомиосаркомы, дедифференцированной липосаркомы, плеоморфной липосаркомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы, круглоклеточной саркомы и синовиальной саркомы.

Соединение согласно примеру А23 в анализе образования клеток НИУЕС в пробирке