JP2013523784A - キナーゼインヒビターおよびこれを用いた癌の治療方法 - Google Patents
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Abstract
【化1】
(I)
この構造式で表される化合物は、キナーゼ阻害剤であり、よって本明細書では癌の治療用として開示する。構造式における変数の定義については、本明細書中に記載する。
Description
本出願は、2010年4月6日に出願された米国仮特許出願第61/321,332号および2010年4月6日に出願された米国仮特許出願第61/321,329の優先権の利益を主張する。本出願はまた、2010年4月6日に出願された国際特許出願PCT/CA2010/000518の優先権の利益を主張する。これら3つの出願の教示内容全体を本明細書に援用する。
で表される化合物である。構造式(I)および(II)の化合物の薬学的に許容される塩も本発明に含まれる。構造式中の変数は以下に規定される:
Raは、−F、メトキシ、メチルまたはエチルであり;
R4は、−H、メチル、エチル、2−メトキシエチルまたは−CH2CONH2であり;
R6は、−C=C−(任意に置換されたフェニル)である。
構造式(I)および(II)における変数についての代替的な値を以下に示す:
Raは、−F、メトキシ、メチルまたはエチルであり;
R4は、−H又はメチルであり;
R6は、−C=C−(フェニル)であり、−C=C−(フェニル)中のフェニルが任意に、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、(C1〜6アミノアルキル)、(C1〜6アルキルアミノ)C1〜6アルキル、(C1〜6ジアルキルアミノ)C1〜6アルキル、(フェニル)C1〜6アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6ジアルキルアミノ、−(CH2)0〜3−N−ピペリジニル、−(CH2)0〜3−N−モルホリニル、−(CH2)0〜3−N−ピロリジニル、−(CH2)0〜3−N−ピペラジニルおよび−(CH2)0〜3−N−オキサゼパニルからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、N−ピペラジニルが任意に、C1〜6アルキルまたはC1−6アシルでN’置換される。
環Aおよび環Bがシスであり、
環Aおよび環Bがトランスである。
i) ハロゲン、−C(O)OR1、−C(O)R1、−C(S)R1、−OC(O)R1−、−C(O)NR1R2、−C(S)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−S(O)R1、−S(O)2R1、−SO3R1、−SO2NR1R2、−OR1、−SR1、−NR1R2、−NR2C(O)R1、−NR2S(O)R1、−NR2C(O)OR1、−NR2C(O)ONR1R2、−N(R2)C(O)NR1R2、−NR2SO2NR1R2、−NR2SO2R1;−NO2、−CN、−NCS;または一緒になって−O−[CH2]p−O−、−S−[CH2]p−S−もしくは−[CH2]q−を形成する2つのオルト置換基;あるいは
ii) ハロゲン、ニトロ、シアノ、−N(R21)2、−C(O)N(R21)2、−C(O)N(R21)2、−NR21C(O)R21、−SO2R22、−SO2N(R21)2、−NR21SO2R22、−NR21C(O)OR21、−OC(O)N(R21)2、−NR21C(O)N(R21)2、−NRC(O)ON(R)2、−NR21SO2N(R21)2、−OR21、−SR21、C1−10ハロアルコキシ、−C(O)R21、−C(O)OR21および−OC(O)R21からなる群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−10脂肪族基;あるいは
iii) (C0−10アルキレン)−Ar1、(C2−10アルケニレン)−Ar1であって、Ar1が、C6−14アリール基または5〜14員ヘテロアリール基であり、それぞれ任意にかつ独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、(C1−10ハロアルコキシ)C1−10アルキル、(C1−10アルコキシ)C1−10アルキル、C1−10ヒドロキシアルキル、C1−10アミノアルキル、(C1−10アルキルアミノ)C1−10アルキル、(C1−10ジアルキルアミノ)C1−10アルキル、−N(R21)2、−C(O)N(R21)2、−C(O)N(R21)2、−NR21C(O)R21、−SO2R22、−SO2N(R21)2、−NR21SO2R22、−NR21C(O)N(R21)2、−NRC(O)ON(R)2、−NR21SO2N(R21)2、−OR21、−SR21、C1−10ハロアルコキシ、−C(O)R21、−C(O)OR21、−OC(O)R21、フェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換され、前記フェニルおよび前記5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ独立してかつ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、C1−3アルコキシおよびC1−3ハロアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されるもの
が挙げられ;
i) 水素;
ii) それぞれ任意にかつ独立してハロゲン、−NO2、−CN、−NCS、C1〜C10脂肪族、(C1−10アルキレン)−Ar10、(C2−10アルケニレン)−Ar10、−C(O)OR10、−C(O)R10、−C(S)R10、−OC(O)R10、−C(O)N(R11)2、−C(S)N(R11)2、−OC(O)N(R11)2、−S(O)R12、−S(O)2R12、−SO3R12、−SO2N(R11)2、−OR10、−SR10、−N(R11)2、−NR11C(O)R10、−NR11S(O)R12、−NR11C(O)OR12、−N(R11)C(O)N(R11)2、−NR11SO2N(R11)2および−NR11SO2R12からなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC6−14アリール基または5〜14員ヘテロアリール基;あるいは
iii) ハロゲン、−NO2、−CN、−NCS、Ar10、−C(O)OR10、−C(O)R10、−C(S)R10、−OC(O)R10、−C(O)N(R11)2、−C(S)N(R11)2、−OC(O)N(R11)2、−S(O)R12、−S(O)2R12、−SO3R12、−SO2N(R11)2、−OR10、−SR10、−N(R11)2、−NR11C(O)R10、−NR11S(O)R12、−NR11C(O)OR12、−N(R11)C(O)N(R11)2、−NR11SO2N(R11)2および−NR11SO2R12からなる群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1−10脂肪族基であり、
ただし置換基が−S(O)R1、−S(O)2R1、−SO3R1、−NR2S(O)R1または−NR2SO2R1である場合、R1は水素以外であるものとし、
i) 水素;
ii) それぞれ任意にかつ独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、(C1−10ハロアルコキシ)C1−10アルキル、(C1−10アルコキシ)C1−10アルキル、C1−10ヒドロキシアルキル、C1−10アミノアルキル、(C1−10アルキルアミノ)C1−10アルキル、(C1−10ジアルキルアミノ)C1−10アルキル、(フェニル)C1−10アルキル、(5〜6員ヘテロアリール)C1−10アルキル、アミノ、C1−10アルキルアミノ、C1−10ジアルキルアミノ、C1−10アルコキシ、C1−10ハロアルコキシ、C1−10アルキルカルボニルオキシ、C1−10アルコキシカルボニルおよびC1−10アルキルカルボニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC6−14アリール基または5〜14員ヘテロアリール基;あるいは
iii) ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−10ハロアルキル、C1−10アルコキシ、C1−10ハロアルコキシ、アミノ、C1−10アルキルアミノ、C1−10ジアルキルアミノ、C1−10アルキルカルボニルオキシ、C1−10アルコキシカルボニル、C1−10アルキルカルボニルおよびフェニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1−10アルキル基であって、前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、C1−3アルコキシおよびC1−3ハロアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたもの;
一般的な実験方法:
Heck反応における使用前にシリカゲルでのクロマトグラフィで精製したN,N−ジメチル−1−(4−ビニルフェニル)メタンアミン以外、市販の開始材料、試薬、溶媒は、入手したままの状態で使用した。通常、無水反応については、窒素又はアルゴンなどの不活性雰囲気下で実施した。マイクロ波反応は、Biotage Initiatorマイクロ波反応器で実施した。反応の進行は通常、254nmのUVで可視化してMerckシリカゲルプレートを用いるTLCによって、分析的HPLCによって、あるいはLCMS(Bruker Exquire 4000)によって監視した。中間体又は最終生成物のフラッシュカラムクロマトグラフィー精製については、EMD chemicalsから入手した230〜400メッシュのシリカゲル60を用いて実施した。ときには最終生成物を分取逆相HPLCで精製した。精製は、流量30〜50mL/分で20〜40分間にわたり、勾配約5〜30%アセトニトリル/0.05%TFA水から70〜100%アセトニトリル/0.05%TFA水への勾配で、Varian Monochrom 10u C−18逆相カラムを用いたVarian PrepStarモデルSD−1 HPLC系で実施した。所望の材料を含有する画分を濃縮し、凍結乾燥して、最終生成物を得た。Bruker 400MHz分光計でプロトンNMRを記録し、Bruker Esquire 4000分光計を用いて質量スペクトルを得た。2.5×100mmのジャケットなしのステンレス鋼管を有するOptical Activity Ltdから得たAA−55 Polarimeterを用いて、特定の試料濃度(c、単位g/100mL)で、ナトリウムD−line(589.44nM)で旋光度を測定した。
略語:
aq. 水性
BF3.OEt2 三フッ化ホウ素エーテラート
br. ブロード
dba ジベンジリデンアセトン
DCM ジクロロメタン
DCM ジクロロメタン
(DHQ)2PHAL ヒドロキニーネ1,4−フタラジンジイルジエーテル
(DHQD)2PHAL ヒドロキニジン1,4−フタラジンジイルジエーテル
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
%e.e. エナンチオマー過剰%
Et2O ジエチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時
Hex ヘキサン
AcOH 酢酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィ
LC−MS 質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィ
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分
MsCl メタンスルホニルクロリド
MS ESI 質量スペクトル、エレクトロスプレーイオン化
NMR 核磁気共鳴
O/N 一晩
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム
PPh3 トリフェニルホスフィン
prepHPLC 分取スケール高圧液体クロマトグラフィ
分取TLC 分取スケール薄層クロマトグラフィ
RBF 丸底フラスコ
rt 室温
sat. 飽和
SEM 2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル
tBuOOH tert−ブチルヒドロペルオキシド
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
tBuOK カリウムtert−ブトキシド
temp. 温度
THF テトラヒドロフラン
wt% 重量パーセント
5−メトキシオキシインドールの合成
5−メトキシイサチン(10.62g、60mmol)をDMSO(30mL)に入れた溶液に、N2H4×H2O(水和ヒドラジン、6mL、120mmol)を5分間かけて滴下して加えた(発熱)。添加後、得られた混合物を140℃(油温)で2時間加熱した後、室温まで冷ました。H2O(30mL)で希釈した後、6MのHCl(12mL、72mmol)を加え、得られた混合物を室温にて1時間攪拌した。氷(30mL)を加え、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。形成された沈殿物を吸引濾過によって回収し、H2Oですすいだ後、乾燥させて5−メトキシオキシインドール(6.523g)を褐色の固体として得た。(約10%の不純物が開始材料である5−メトキシイサチンからのオキシムである)。1H NMR(400MHz,d6−DMSO) 6.78(s,1H),6.85(s,1H),6.72〜6.79(m,2H),3.39(s,3H);ESI 164.0[M+H]+,[C9H9NO2+H]+としたときの計算値164.1。
3−ヨード−1H−インダゾール−6−カルバルデヒド(1.360g、5mmol)と5−メトキシオキシインドール(1.06g、6.5mmol)とをメタノール(50mL)に入れた混合物に、ピペリジン(0.1mL、1mmol)を加えた。得られた混合物を3時間還流(油温75℃)した後、室温まで冷まし、室温にて2時間攪拌した。得られた沈殿物を吸引濾過によって回収し、乾燥させて(E/Z)−3−((3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)メチレン)−5−メトキシインドリン−2−オン(E/Z=2:1)を濃い煉瓦色の固体(1.966g、94%)として得た。この混合物を、異性体を精製せずに中間体として使用した。
3−ヨード−1H−インダゾール−6−カルバルデヒド(1.360g、5mmol)と2−オキシインドール(732g、5.5mmol)とをMeOH(25mL)に入れた混合物に、ピペリジン(0.1mL、1mmol)を加えた。得られた混合物を90分間還流(油温75℃)した後、室温まで冷ました。得られた沈殿物を吸引濾過によって回収し、乾燥させて、(E/Z)−3−((3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)メチレン)−インドリン−2−オンを黄色の固体(E:Z=5:1、1.86g)として得た。この混合物を、異性体を精製せずに中間体として使用するか、あるいは、室温にてTHFに溶解させて(46.85mL中1.57g)純粋なE異性体を精製してもよい。この透明な溶液に攪拌しながらヘキサン(146.8mL)を加え、黄色の沈殿物を得た。この固体懸濁液を70℃で30分間加熱し、続いて室温まで冷ました。黄色の固体を濾過し、ヘキサン(3.14mL)で洗浄して、表題化合物(1.22g、79%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ13.71(s,1H),10.64(s,1H),7.88(s,1H),7.77(s,1H),7.57〜7.46(m,3H),7.23(t,1H,J=7.6Hz),6.87(d,1H,J=8.0Hz),6.83(d,1H,J=7.6Hz);MS ESI 388.0[M+H]+,[C16H10IN3O+H]+としたときの計算値387.99。
オキシインドール(665mg、5mmol)と3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−6−カルバルデヒド(2g、5mmol)とを、エタノール(25mL)に溶解させた。ピペリジン(0.1mL)を加え、この溶液を2時間かけて70℃まで加熱し、室温まで冷まし、一晩攪拌した。溶媒を真空内で除去し、オレンジ色の固体を得て、これをエタノールで粉砕して表題化合物を定量的収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.95(s,1H),7.86(s,1H),7.62〜7.55(m,3H),7.24(d,1H,J=7.8Hz),6.91(d,1H,J=7.8Hz),6.86(t,1H,J=7.6Hz),5.75(s,2H),3.62〜3.58(m,2H),0.93〜0.89(m,2H),−0.04(s,9H);MS ESI 518.0[M+H]+,[C22H24IN3O2Sii+H]+としたときの計算値518.4。
トリメチルスルホキソニウムヨージド(1.89g、8.6mmol)を無水DMF(40mL)に入れた溶液に、水素化ナトリウム(油中60%分散)(1.03g、25.8mmol)を0℃で加えた。この混合物を15分間攪拌し、その後、(E)−3−((3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−6−イル)メチレン)インドリン−2−オン(2.2g、4.3mmol)を加えた。この溶液を室温にて一晩攪拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(4×100mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮乾固した。表題化合物を、シリカゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2/MeOH98:2)で黄色の固体(1.5g、66%)として単離した。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.46(s,1H),7.39(d,1H J=8.3Hz),7.09(t,1H,J=7.5Hz),7.04(d,1H,J=8.0Hz),6.92(d,1H,J=7.8Hz),6.61(t,1H,J=8.0Hz),5.90(d,1H,8.0Hz),5.70(s,2H),3.57〜3.53(m,2H),3.49〜3.44(m,1H),2.31〜2.28(m,1H),2.12〜2.09(m,1H),0.89〜0.84(m,2H),−0.05(s,9H);MS ESI 532.1[M+H]+,[C23H26IN3O2Si+H]+としたときの計算値532.4。
丸底フラスコに、5−フルオロインドリン−2−オン(100mg、0.661mmol)と、3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−6−カルバルデヒド(266.18mg、0.661mmol)と、ピペリジン(13uL、0.013mmol)と、メタノール(7.5mL)とを仕込んだ。次に、反応物を4時間かけて55℃まで加熱した上で、反応マスを室温まで冷ました。濾過およびメタノール(0.50mL×2)での洗浄によって、表題化合物を黄色の固体(273mg、77%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.14(s,1H),8.00(s,1H),7.85(s,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.34(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),6.97(td,J=6.4,2.4Hz,1H),6.85(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),5.80(s,2H),3.58(t,J=8.4Hz,2H),0.92(t,J=8.4Hz,2H),0.03(s,9H)。
トリメチルスルホキソニウムヨージド(164.4mg、0.747mmol)を、水素化ナトリウム(89.6mg、2.24mmol)(油中60%分散)をDMF(2.0mL)に入れた懸濁液に室温にて加えた。この混合物を15分間攪拌し、その後、(E)−5−フルオロ−3−((3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−6−イル)メチレン)インドリン−2−オン(200mg、0.373mmol)をDMF(1.25ml)に入れた溶液を加えた。この溶液を55℃で7.0時間攪拌した後、25%NH4Cl溶液(10mL)上で室温にて反応マスをクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出(15mL×2)し、有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空内で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶離液としてヘキサン:アセトン80:20)で精製し、クリーム状の半固体を得て、これをヘキサン(2.0mL)で粉砕し、表題化合物をオフホワイトの粉末(94mg、46%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.48(s,1H),7.46(s,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),7.03(d,J=8.8Hz,1H),6.86(s,1H),6.78(m,1H),5.72(s,2H),5.68(d,J=8Hz,1H),3.54〜3.48(m,3H),2.34(br s,1H),2.13(br s,1H),0.88(m,2H),0.03(s,9H)。
1H−インダゾール−6−カルバルデヒド(2.00g、13.7mmol)とK2CO3(3.79g、27.4mmol)とをDMF(15mL)に入れた溶液に、I2(5.91g、23.3mmol)をDMF(15mL)に入れた溶液を滴下して加え、反応物を2時間攪拌したままにした。次に、Na2S2O4(3.30g)/K2CO3(0.20g)/H2O(30mL)からなる水溶液を加え、この溶液を1時間攪拌した。次に、この溶液を氷水(300mL)の上に注いで生成物を沈殿させ、真空濾過によって回収して、乾燥後に3.02g、81%のベージュ色の粉末を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ10.11(s,1H),8.11(s,1H),7.74(d,J=8.34Hz,1H),7.62(d,J=8.34Hz,1H);MS ESI 272.9[M+H]+,[C8H5IN2O+H]+としたときの計算値272.95。
3−ヨード−1H−インダゾール−6−カルバルデヒド(3.01g、11.1mmol)をCH2Cl2(70mL)および50%KOH水溶液(20mL)に入れた懸濁液に、テトラブチルアンモニウムクロリド(36mg、0.111mmol)を加え、この溶液を0℃まで冷却した。次に、(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(2.3mL、13.3mmol)を滴下して加え、反応物を0℃で3時間攪拌した。次に、この溶液をCH2Cl2(200mL)の入った分離漏斗に移し、有機層をブラインで洗浄(2×100mL)し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空中にて除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(100%CH2Cl2)で精製し、2.88g、65%のN−1異性体(高いほうの溶出点)と757mg、17%のN−2異性体(低いほうの溶出点)を得た。N−1異性体:1H NMR(400MHz,CDCl3) δ10.18(s,1H),8.11(s,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),5.82(s,2H),3.60(m,2H),0.91(m,2H),−0.042(s,9H);MS ESI 425.0 [M+Na]+,[C14H19IN2O2Si+Na]+としたときの計算値425.02。
NaNO2(11.04g、160mmol)をH2O(200mL)に入れた溶液に、6−シアノインドール(5.68g、40mmol)を一度にゆっくりと加えた。得られた懸濁液を室温にて5分間攪拌した。HCl(32mL、192mmol 6N)を滴下漏斗で30分間かけて滴下して加え、pHは約1であった。得られた懸濁液を室温にて4.5時間攪拌した後、EtOAc(400mL)を加えた。沈殿物を溶解させるためにさらに10分間攪拌した後、2つの層を分離し、水性層をEtOAc(150mL)で抽出した。混合抽出物をNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去したところ、6.864g(100%)の表題化合物が褐色(珈琲色)の固体として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ14.70(s,1H,NH),10.22(s,1H,CHO),8.38(s,1H),8.28(d,J=8.4Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H)。MS ESI 172.0[M+H]+,[C9H5N3O+H]+としたときの計算値172.0。
オキシインドール(67mg、0.216mmol)を1H−インダゾール−6−カルバルデヒド(73mg、0.238mmol)と反応させて32mg、51%を得たこと以外は、(E)−3−((1H−インダゾール−5−イル)メチレン)インドリン−2−オンの場合で説明した方法で、表題化合物を合成した。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.14(s,1H),7.91(d,J=8.5Hz,1H),7.89(s,2H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.25(t,J=7.7Hz,1H),6.93(d,J=7.8Hz,1H),6.87(t,J=7.6Hz,1H);MS ESI 262.0[M+H]+,[C16H11N3O+H]+としたときの計算値262.10。
A.(E)−3−(4−((ジメチルアミノ)メチル)スチリル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−6−カルバルデヒド
N,N−ジメチル−1−(4−ビニルフェニル)メタンアミン(42mg、0.26mmol)および3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−6−カルバルデヒド(70mg、0.17mmol)を用いて、マイクロ波照射の代わりに密閉した管の中で90℃で一晩加熱して、WO2010/115279の実施例A22Aでの方法に基づいて表題化合物を合成した。分取TLC(SiO210%MeOH/DCM)で精製して、表題化合物を淡いオレンジ色のガム(33.4mg、44%)として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δppm 10.13(s,1H),8.27(m,2H),7.81(d,J=9.29Hz,1H),7.69(d,J=8.28Hz,2H),7.61(d,J=16.6Hz,1H),7.50(d,J=16.6Hz,1H),7.43(d,J=8.28Hz,2H),5.86(s,2H),3.82(s,2H),3.62(t,J=8.03Hz,1H),2.50(s,6H),0.87(t,J=8.03Hz,2H),−0.09(s,9H);MS ESI 436.3 [M+H]+,[C25H33N3O2Si+H]+としたときの計算値436.6。
ピペリジン(0.01mL、0.1mmol)を、5−メトキシオキシインドール(52mg、0.32mmol)および(E)−3−(4−((ジメチルアミノ)メチル)スチリル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−1H−インダゾール−6−カルバルデヒド(前の脱保護時にTBAFが混入、95.5mg、0.22mmol)をEtOH(5mL)に入れた溶液に加えた。次に、反応物を25時間かけて75℃まで加熱した。溶媒を真空中にて蒸発させた。クロマトグラフィ(5gシリカSPE管、Silicycle、CH2Cl2中5〜10%MeOH)によって、褐色の油(105mg、NMRでは生成物およびTBAFを含有)を得た。残渣をEtOAc(100mL)に溶解させ、ブラインで洗浄(3×15mL)し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空中にて蒸発させて、表題化合物を褐色の油(110mg、それ以上精製することなく使用)として得た。
実施例A22Bの方法に基づいて、3−((3−(4−((ジメチルアミノ)メチル)スチリル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−6−イル)メチレン)−5−メトキシインドリン−2−オン(19mg、0.033mmol)を三フッ化ホウ素エーテラートで処理した後、2NのHCl(水/EtOH)で処理した。追加のEtOHを用いて溶媒を真空中にて除去し、共沸的に水を除去した。残渣をMeOH/EtOAcに溶解させ、濾過して固体を除去した後、溶媒を真空中にて蒸発させた。prep−HPLCでの精製によって、表題化合物(E異性体、第1の溶出画分、HPLCで94%)をオレンジ色の固体(11mg、60%)として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δppm 8.26(d,J=8.5Hz,1H),7.88(d,J=9.3Hz,2H),7.80(d,J=8.3Hz,2H),7.61(s,2H),7.51〜7.58(m,3H),7.26(s,1H),6.84(s,2H),4.34(s,2H),3.63(s,3H),2.89(s,6H);MS ESI 451.2[M+H]+,[C28H26N4O2+H]+としたときの計算値451.22。第2の溶出画分は、Z−異性体(5mg、30%)であった。1H NMR(400MHz,CD3OD) δppm 8.89 (s,1H),8.15(d,J=9.0Hz,1H),7.99(dd,J=9.0,1.3Hz,1H),7.90 (s,1H),7.81(d,J=8.3Hz,2H),7.57〜7.61(m,2H),7.53(d,J=8.3Hz,2H),7.33(d,J=2.0Hz,1H),6.85(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.80(d,J=8.4Hz,1H),4.34(s,2H),3.84(s,3H),2.89(s,6H);MS ESI 451.2[M+H]+,[C28H26N4O2+H]+としたときの計算値451.22。
イサチン(2.94g、20mmol)を0℃でDMF(40mL)に入れた溶液に、60%NaH(1.00g、25mmol)を少しずつ加えた。添加後、得られた混合物を0℃で15分間攪拌し、1−ブロモ−2−メトキシエタン(2.35mL、25mmol)を2分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を0℃で10分間攪拌し、室温まで温め、一晩攪拌した。次に、反応物を0℃まで冷却し、飽和NH4Cl、氷、H2Oでクエンチし、EtOAcで抽出(150mL×2)し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、濃い朱色の液体を得て、これをDMSO(10mL)に再溶解させた。N2H4−xH2O(2mL)を7分間かけて滴下して加えた。添加後、反応混合物を室温にて5分間攪拌した後、140℃(油温)で2時間攪拌した上で、室温まで冷ました。氷/H2O(20mL)を加えた後、6MのHCl(7mL、42mmol)を加え、得られた混合物を室温にて30分間攪拌した。さらに氷/H2O(40mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出(50mL×3)した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(勾配:EtOAc/ヘキサン0〜40%)で精製し、表題化合物をオレンジ色の液体(2.32g、2ステップで61%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ7.26〜7.20(m,2H),7.03(d,J=8.0Hz,1H),6.98(t,J=7.4Hz,1H),3.82(t,J=5.6Hz,2H),3.55(s,2H),3.52(t,J=5.8Hz,2H),3.22(s,3H);MS ESI 191.8[M+H]+,[C11H13NO2+H]+としたときの計算値192.1。
イサチン(5.0g、35mmol)と、K2CO3(5.5g、40mmol)と、クロロアセトアミド(3.74g、40mmol)とを100mLのフラスコに入れた混合物に、DMF(25mL)を加えた。得られた混合物を90℃(油温)で2時間加熱した。室温まで冷ました後、これを氷/H2O(200mL)上に注ぎ、得られた沈殿物を吸引濾過によって回収して、乾燥後に2−(2,3−ジオキソインドリン−1−イル)アセトアミド(4.32g)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ7.72(s,1H),7.65(t,J=7.6Hz,1H),7.58(d,J=7.2Hz,1H),7.30(s,1H),7.14(t,J=7.4Hz,1H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),4.25(s,2H)。
(1R*,2S*)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(802mg、2mmol)と4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(462mg、3mmol)とを20mLのマイクロウェーブバイアルに入れた混合物に、PhCH3/EtOH(8mL/4mL)を加えた後、1MのNa2CO3(3mL、3mmol)およびPh(PPh3)4(46mg、0.04mmol、2mol%)を加え、得られた混合物をアルゴンでパージし、続いて120℃で3時間レンジ加熱した。水性ワークアップ後、溶液をEtOAcで抽出し、フラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン/EtOAc 1:1)で精製して、粗表題化合物を明るい黄色の泡沫(512mg)として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.35(s,1H),7.10〜6.88(m,5H),6.54(t,J=7.4Hz,1H),6.06(d,J=18.0Hz,1H),5.92(d,J=7.6Hz,1H),5.49(d,J=7.6Hz,1H),3.46(d,J=8.2Hz,1H),2.30〜2.18(m,2H);MS ESI 302.0[M+H]+,[C19H15N3O+H]+としたときの計算値302.1。
(1R*,2S*)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−5’−メトキシスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(1.00g、2.32mmol)と4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(500mg、3.25mmol)とを20mLのマイクロウェーブバイアルに入れた混合物に、PhCH3/EtOH(7mL/3.5mL)を加えた後、1MのNa2CO3(3mL、3mmol)を加えた。室温にて1分間攪拌した後、Ph(PPh3)4(50mg、0.043mmol、1.9mol%)を加え、得られた混合物をアルゴンでパージし、120℃で3時間レンジ加熱した。この反応を同じ規模で2回繰り返し、得られた混合物を合わせた。水性ワークアップによって、粗表題化合物が濃いオレンジ色の固体/泡沫(3.10g)として得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。純粋な化合物の試料は、フラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン/EtOAc1:1)によって取得可能である。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.01(dd,J=18.2Hz,J=11.4Hz,1H d,J=6.8Hz,1Hと重なる;合計2H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),6.61(dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H),6.09(d,J=18.0Hz,1H),5.56(d,J=1.6Hz,1H),5.52(d,J=11.6Hz,1H),3.56(t,J=7.6Hz,1H,MeOH残渣と部分的に重なる),3.26(s,3H),2.24(dd,J=7.8Hz,J=5.0Hz,1H),2.18(dd,J=9.2Hz,J=4.8Hz,1H);MS ESI 332.0[M+H]+,[C20H17N3O2+H]+としたときの計算値332.1。
(1R*,2S*)−2−(3−ビニル−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オンの調製方法を用いて、5−エチルインドリン−2−オン(885mg、5.5mmol)および3−ヨード−1H−インダゾール−6−カルバルデヒド(1.36g、5mmol)から、単一のジアステレオマーとしての表題化合物(710g、2ステップで33%、ヘキサン/MeOHから粉砕)を明るいオレンジ色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ13.44(s,1H),10.51(s,1H),7.44(s,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),6.99(d,J=8.8Hz,1H),6.80(d,J=7.2Hz 1H),6.72(d,J=7.6Hz,1H),5.76(s,1H),3.17(t,J=7.8Hz,1H),2.29(dd,J=8.0Hz,J=4.8Hz,1H),2.18〜2.04(m,2H),1.98(dd,J=8.6Hz,J=4.8Hz,1H),0.60(t,J=7.4Hz,1H);MS ESI 430.0[M+H]+,[C19H16IN3O+H]+としたときの計算値430.0。
(1R*,2S*)−2−(3−ビニル−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オンの調製方法を用いて、5−メチルインドリン−2−オン(772mg、5.25mmol)および3−ヨード−1H−インダゾール−6−カルバルデヒド(1.36g、5mmol)から、粗表題化合物(2.06g、2ステップで99%)を黄色の固体として得た。NMRでは表題化合物と少量のジアステレオマーとの6:1混合物であることが示された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ13.43(s,1H),10.51(s,1H),7.47(s,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.02(d,J=8.8Hz,1H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),6.73(d,J=7.6Hz,1H),5.86(s,1H),3.18(t,J=8.2Hz,1H),2.30〜2.20(m 1H),2.00〜1.90(m,1H),1.85(s,3H);MS ESI 416.1[M+H]+,[C18H14IN3O+H]+としたときの計算値416.0。
2−(2−オキソインドリン−1−イル)アセトアミド(380mg、2mmol)と3−ヨード−1H−インダゾール−6−カルバルデヒド(544mg、2mmol)とをMeOH(20mL)に入れた混合物に、ピペリジン(0.04mL)を加えた。得られた混合物を75℃(油温)で90分間加熱した。室温まで冷ました後、得られた沈殿物を吸引濾過によって回収し、黄色の固体(850mg)を得た。
(1R*,2S*)−2−(3−ビニル−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オンの調製方法を用いて、1−(2−メトキシエチル)インドリン−2−オン(382mg、2mmol)および3−ヨード−1H−インダゾール−6−カルバルデヒド(544mg、2mmol)から、粗表題化合物(750mg、2ステップで82%)を明るいベージュ色の固体として得た。NMRでは、表題化合物と少量のジアステレオマーとの6:1混合物であることが示された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ13.48 (s,1 H),7.47(s,1H),7.30(d,J=7.8Hz,1H),7.10〜7.05(m,2H),6.98(d,J=8.3Hz,1H),6.64〜6.56(m,1H),6.01(d,J=7.3Hz,1H),3.98〜3.92(m,2H),3.63〜3.57(m,2H),3.25 (s,3Hおよびt,J=8.6Hz,1H重なり;合計4H),2.37(t,J=6.1Hz,1H),2.05(dd,J=9.0Hz,J=5.0Hz,1H);MS ESI 460.1[M+H]+,[C20H18IN3O2+H]+としたときの計算値460.0。
4−エチニルベンズアルデヒド(250.7mg、1.93mmol)と、ジメチルアミン(THF中2M、1.5mL、3.0mmol)と、NaBH(OAc)3(617mg、2.91mmol)とをDCE(6.5mL)に入れた混合物に、氷酢酸(3滴)を加えた。得られた混合物を室温にて2.5時間攪拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液(約40mL)でクエンチした。生成物をCH2Cl2に抽出(100mL、続いて2×50mL)し、混合有機層をブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させた。Biotage Isolera(シリカ、0〜3%2M NH3−メタノール/CH2Cl2)で精製したところ、1−(4−エチニルフェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン(280.1mg、92%)が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.46(d,J=8Hz,2H),7.28(d,J=8Hz,2H),3.42(s,2H),3.07(s,1H),2.24(s,6H)。
4−エチニルベンズアルデヒド(1g、7.5mmol)と、ピロリジン(1.2mL、15mmol)と、NaBH(OAc)3(2.5g、11.5mmol)とをDCE(35mL)に入れた混合物に、氷酢酸(0.2mL)を加えた。得られた混合物を室温にて2時間攪拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)でクエンチした。生成物をCH2Cl2(2×100mL)に抽出し、混合有機層をブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させて、1−(4−エチニルフェニル)ピロリジンを定量的収率で得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.45(d,J=7.8Hz,2H),7.30(d,J=8.3Hz,2H),3.62(s,2H),3.06(s,1H),2.51(bs,4H),1.80 (bs,4H)。
実施例A51A(PhCH3=30mL、1mol%Pd(PtBu3)2、80℃、1時間)の調製方法を用いて、4−(4−ブロモベンジル)モルホリン(4.18g、16.3mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(3mL、17.7mmol、1.1当量)から、表題化合物(4.35g、71%)を白色から黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.45(d,J=8.0Hz,2H),7.40(d,J=18.4Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),6.16(d,J=18.0Hz,1H),3.72(t,J=4.4Hz,4H),3.50(s,2H),2.47〜2.42(m,4H),1.32(s,12H);MS ESI 330.1[M+H]+,[C19H28BNO3+H]+としたときの計算値330.2。
実施例A51A(PhCH3=8mL、2mol%Pd(PtBu3)2、80℃、一晩)の調製方法を用いて、4−ブロモベンズアルデヒド(500mg、2.71mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.5mL、2.95mmol、1.1当量)から、表題化合物(498mg、71%)を明るい黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ10.01(s,1H),7.88(d,J=8.0Hz,2H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=18.4Hz,1H),6.34(d,J=18.4Hz,1H),1.34(s,12H);MS ESI 258.9[M+H]+,[C15H19BO3+H]+としたときの計算値259.1。
3−エチニルベンズアルデヒド(650mg、5mmol)とモルホリン(0.87mL、10mmol)をDCE(15mL)に入れた混合物に、NaBH(OAc)3(1.325g、6.25mmol)を加えた後、AcOH(0.2mL)を加えた。得られた混合物を室温にて2時間攪拌した。水性ワークアップに続いて、EtOAcで抽出したところ、粗4−(3−エチニルベンジル)モルホリン(0.98g)が明るい褐色の油として得られた。実施例A42Aの調製方法(PhCH3=12mL、1mol%HRuCl(CO)(PPh3)3、50℃、2時間)を用いて、表題化合物(1.75g、2ステップでの定量的収率)を明るい褐色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.47(s,1H),7.46〜7.37(m,2H),7.35〜7.27(m,2H),6.19(d,J=18.4Hz,1H),3.78〜3.68(m,4H),3.52(s,2H),2.52〜2.42(m,4H),1.32(s,12H);MS ESI 330.1[M+H]+,[C19H28BNO3+H]+としたときの計算値330.2。
(E)−4−(3−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)モルホリンの調製方法(PhCH3=12mL、2mol%HRuCl(CO)(PPh3)3、50℃、2時間)を用いて、3−エチニルベンズアルデヒド(520mg、4mmol)およびMe2NH(THF中2M、3mL、6mol)から、表題化合物(1.36g、2ステップでの定量的収率)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.47(s,1H),7.45〜7.38(m,2H),7.35〜7.27(m,2H),6.19(d,J=18.4Hz,1H),3.68〜3.58(m,4H),3.52(s,2H),2.53〜2.43(m,4H),1.32(s,12H);MS ESI 288.1[M+H]+,[C17H26BNO2+H]+としたときの計算値288.2。
実施例A51A(PhCH3=12mL、2mol%Pd(PtBu3)2、80℃、2時間)の調製方法を用いて、1−(4−ブロモフェニル)ピペラジン(653mg、2.71mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.5mL、2.95mmol、1.1当量)から、表題化合物(267mg、68%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ7.41(d,J=8.0Hz,2H),7.09(d,J=18.4Hz,1H),6.89(d,J=8.0Hz,2H),5.86(d,J=18.8Hz,1H),3.17〜3.11(m,4H),2.90〜2.84(m,4H),1.22(s,12H);MS ESI 315.0[M+H]+,[C18H27BN2O2+H]+としたときの計算値315.2。
実施例A51A(PhCH3=25mL、1mol%Pd(PtBu3)2、80℃、2時間)の調製方法を用いて、4−(4−ブロモベンジル)−シス−2,6−ジメチルモルホリン(2.82g、10mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.85mL、11mmol、1.1当量)から、表題化合物(2.52g、71%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.46(d,J=8.0Hz,2H),7.40(d,J=18.4Hz,1H),7.30(d,J=7.6Hz,2H),6.16(d,J=18.4Hz,1H),3.75〜3.65(m,2H),3.47(s,2H),2.70(d,J=10.8Hz,2H),1.75(t,J=10.2Hz,2H),1.32(s,12H),1.14(d,J=6.4Hz,6H);MS ESI 358.2[M+H]+,[C21H32BNO3+H]+としたときの計算値358.2。
実施例A51A(PhCH3=10mL、2mol%Pd(PtBu3)2、80℃、2時間)の調製方法を用いて、1−(4−ブロモフェニル)−4−メチルピペラジン(691mg、2.71mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.5mL、2.95mmol、1.1当量)から、表題化合物(674mg、76%)を明るい黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.34(d,J=18.4Hz,1H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),5.99(d,J=18.4Hz,1H),3.26〜3.33(m,4H),2.65〜2.59(m,4H),2.40(s,3H),1.31(s,12H);MS ESI 329.1[M+H]+,[C19H29BN2O2+H]+としたときの計算値329.2。
実施例A51A(PhCH3=12mL、2mol%Pd(PtBu3)2、80℃、2時間)の調製方法を用いて、1−(4−ブロモフェニル)−4−エチルピペラジン(729mg、2.71mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.5mL、2.95mmol、1.1当量)から、表題化合物(601mg、65%)を明るい黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.34(d,J=18.0Hz,1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.99(d,J=18.0Hz,1H),3.28(t,J=4.8Hz,4H),2.61(t,J=4.8Hz,4H),2.48 (q,J=7.2Hz,2H),1.32(s,12H),1.14(t,J=7.2Hz,3H);MS ESI 343.1[M+H]+,[C20H31BN2O2+H]+としたときの計算値343.2。
実施例A51A(PhCH3=10mL、2mol%Pd(PtBu3)2、80℃、一晩)の調製方法を用いて、1−(4−ヨードフェニル)−4−イソプロピルピペラジン(894mg、2.71mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.5mL、2.95mmol、1.1当量)から、表題化合物(504mg、52%)を明るいオレンジ色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.34(d,J=18.4Hz,1H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),5.98(d,J=18.4Hz,1H),3.26(t,J=4.8Hz,4H),2.76〜2.66(m,5H),1.32(s,12H),1.10(d,J=6.4Hz,6H);MS ESI 357.2[M+H]+,[C21H33BN2O2+H]+としたときの計算値357.3。
実施例A51A(PhCH3=12mL、2mol%Pd(PtBu3)2、80℃、一晩)の調製方法を用いて、4−(2−(4−ブロモフェノキシ)エチル)モルホリン(1g、3.50mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.6mL、3.58mmol、1.02当量)から、表題化合物(902g、72%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.28(d,J=8.0Hz,2H),7.22(d,J=18.4Hz,1H),6.70(d,J=8.0Hz,2H),5.88(d,J=18.4Hz,1H),3.90(t,J=4.8Hz,2H),3.60〜3.50(m,4H),2.59(t,J=4.8Hz,2H),2.42〜2.32(m,4H),1.15(s,12H);MS ESI 360.2[M+H]+,[C20H30BNO4+H]+としたときの計算値360.2。
実施例A51A(PhCH3=10mL、1mol%Pd(PtBu3)2、80℃、1.5時間)の調製方法を用いて、4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(812mg、4mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.8mL、4.8mmol)から、表題化合物(610mg、55%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ10.34(s,1H),7.85(t,J=7.6Hz,1H),7.36(d,J=8.8Hz,1H,7.35ppmで部分的にピークと重なる),7.35(d,J=17.2Hz,1H,7.36ppmで部分的にピークと重なる),7.26(d,J=11.2Hz,1H,CDCl3残渣と部分的に重なる),6.32(d,J=18.4Hz,1H),1.33(s,12H)。
(E)−2−フルオロ−4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンズアルデヒド(0.61g、2.2mmol)とモルホリン(0.3mL)とをDCE(20mL)に入れた混合物に、NaBH(OAc)3(636mg、3mmol)を加えた後、AcOH(0.5mL)を加えた。得られた混合物を室温にて2時間攪拌した。反応物を飽和NaHCO3(10mL)、H2O(10mL)でクエンチし、EtOAcで抽出(2×30mL)した。溶媒を真空中にて除去し、表題化合物を白色の固体(0.72g、94%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.20〜7.12(m,2H),7.04(d,J=7.6Hz,1H),6.99(d,J=10.8Hz,1H),5.98(d,J=18.4Hz,1H),3.55〜3.45(m,4H),3.36(s,2H),2.33〜2.23(m,4H),1.14(s,12H);MS ESI 348.2[M+H]+,[C19H27BFNO3+H]+としたときの計算値348.2。
実施例A51A(PhCH3=10mL、2.5mol%Pd(PtBu3)2、80℃、75分間)の調製方法を用いて、4−(4−ブロモベンジル)−シス−2,6−ジメチルピペリジン(0.60g、2.13mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.44mL、2.6mmol)から、表題化合物(0.45g、55%)を明るい黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.43(d,J=8.0Hz,2H,7.40ppmで部分的にピークと重なる),7.40(d,J=18.8Hz,1H,7.43ppmおよび7.36ppmで部分的にピークと重なる),7.36(d,J=8.4Hz,2H,7.40ppmで部分的にピークと重なる),6.14(d,J=18.4Hz,1H),3.78(s,2H),2.53〜2.44(m,2H),1.68〜1.55(m,3H),1.40〜1.28(m,3H),1.05(d,J=6.4Hz,6H);MS ESI 356.2[M+H]+,[C22H34BNO2+H]+としたときの計算値356.3。
文献に記載の手順(C.Martin and E.M.Carreira,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,11505〜11515)で調製。イサチン(10.0g、68mmol)を乾燥DMF(125mL)に入れた攪拌溶液を氷浴中で冷却した上で、水素化ナトリウム(鉱物油中60wt%、2.86g、71.5mmol)を10ポーション加えたところ、オレンジ色の溶液がすみやかに紫色に変わった。それ以上気体の発生が観察されなくなったら、臭化ベンジル(13.4g、78.0mmol)を注射器で加えた。20分以内でオレンジ色に戻る色の変化が観察された。攪拌しながら水(300mL)を加え、得られた朱色の沈殿物を濾過によって回収し、水およびわずかな冷エタノールで洗浄した。次に、沸騰しているエタノール(300mL)から固体を再結晶化させ、N−ベンジルイサチン(13.7g、85%)を長くて赤い針として得た。
N−ベンジルイサチンの方法と同様にして、5−フルオロイサチン(10.0g、60.5mmol)で5−フルオロ−N−ベンジルイサチンが朱色の粉末(14.5g、93%)として得られた。粗生成物を精製せずに次のステップで使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.33〜7.21(m,5H),6.95(d,J=7.6Hz,1H),6.84(t,1H),6.60(m,1H),4.89(s,2H);MS ESI 255.9[M+H]+,[C15H10FNO2+H]+としたときの計算値255.07。
5−メチルイサチン(8.05g、50mmol)とK2CO3(8.16g、60mmol)とをDMF(100mL)に入れた混合物に、BnBr(6.5mL、55mmol)を2分間かけて滴下して加えた。添加後、得られた混合物を75℃で1.5時間、油浴中で加熱した。室温まで冷ました後、反応混合物を氷/冷水(250mL)に注ぎ、H2O(50mL)ですすぎ、5分間攪拌した。得られた沈殿物を吸引濾過によって回収し、空気乾燥させて、1−ベンジル−5−メチルイサチンを濃い赤色の固体として得た。MS ESI 252.0[M+H]+,[C16H13NO2+H]+としたときの計算値252.1。
5−メトキシイサチン(5.0g、28mmol)を乾燥DMF(40mL)に入れた攪拌溶液を氷浴中で冷却した上で、水素化ナトリウム(鉱物油中60wt%、1.7g、42mmol)をゆっくりと加えたところ、濃い赤色の溶液がすぐに黒く変化した。20分間攪拌した後、BnBr(3.7mL、31mmol)を注射器で反応混合物に加え、得られた混合物を1時間攪拌した。水(150mL)を攪拌しながら加え、得られた濃い赤色の沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄して1−ベンジル−5−メトキシインドリン−2,3−ジオンを濃い赤色の固体(6.1g、81%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.39〜7.31(m,5H),7.17(s,1H),7.03(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=8.6Hz,1H),4.92(s,2H),3.79(s,3H)。MS ESI 268.1[M+H]+,[C16H13NO3+H]+としたときの計算値268.09。
方法1:N1−ベンジル−6−ブロモ−1H−インダゾール(10.2g、35.5mmol)とNaOH(4.3g、107mmol)とをTHF/水(9:1、350mL)に入れた混合物を、窒素でパージした。別のフラスコで、Pd(OAc)2(0.16g、0.7mmol、2mol%)とPPh3(0.37g、1.4mmol、4mol%)とを、窒素でパージした乾燥THF(35mL)中にて10分間一緒に攪拌し、若干の懸濁固体を含む赤色の溶液を形成した。ビニルボロン酸ピナコールエステル(7.5mL、44.4mmol)および触媒溶液を反応混合物に加え、得られた溶液を窒素で再度パージした。混合物を65℃に設定した油浴中で温めた。TLCで、7時間以内に開始材料が消費されたことが示された。混合物を減圧下にて濃縮してTHFの大半を除去した後、水(50mL)、ブライン(50mL)、EtOAc(250mL)で希釈した。層を分離し、水性相をさらにEtOAcで抽出(4×50mL)した。混合有機部分をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮(70℃/20mbar)して、粗生成物を得た。これをシクロヘキサン中10〜20%EtOAcでシリカにてクロマトグラフ処理し、表題化合物(7.5g、90%)を黄色の油として得た。この油は、放置しておいたら固まった。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.98(s,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.29〜7.19(m,5H),7.18〜7.13(m,J=7.0Hz,,2H),6.75(dd,J=17.6,10.9Hz,1H),5.76(d,J=17.5Hz,1H),5.53(s,2H),5.26(d,J=10.9Hz,1H)。MS(ES+): 235([M+H]+);[C16H14N2+H]+としたときの計算値235.1。
方法1:K3Fe(CN)6(16.7g、51.0mmol)と、K2CO3(7.05g、51.0mmol)と、(DHQ)2PHAL(0.13g、0.17mmol、1mol%)と、K2OsO4.2H2O(12.8mg、0.034mmol、0.2mol%)とを丸底フラスコに入れた。tBuOHと水との混合物(1:1、160mL)を加え、攪拌時に透明で二相の混合物を形成した。この混合物を氷浴中で冷却し、部分的に沈殿させた上で、粉末N1−ベンジル−6−ビニル−1H−インダゾール(4.0g、17.1mmol)を加えた。得られた混合物を氷浴中で5時間強く攪拌し、その時点でさらに固体は視認できず、開始材料が消費されたことがTLCで示された。メタ重亜硫酸ナトリウム(40g)を加えて反応物をクエンチし、それによって生じた泡立ちが原因で反応混合物が氷浴中にあふれ出した。残りの材料を氷浴に加え、得られた混合物(約1Lの水と氷を含有)を一晩攪拌し、ゆっくりと温めた。セライトおよびCH2Cl2(200mL)を加え、混合物を十分に攪拌した後、濾過した。さらにCH2Cl2を用いて固体を十分に洗浄(2×50mL)した。二相濾液を分離し、水性層をCHCl3で抽出(4×50mL)した。混合有機部分をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をEtOAcに取り、シリカパッド(深さ1cm×直径8cm)で濾過し、さらにEtOAcを用いて溶出して、ベースライン材料を除去した。溶出液を濃縮し、トルエンでストリップして、微量のtBuOHを除去した。最後に、残渣を高温トルエン(10mL/g)から再結晶化させて、表題化合物を白色の針(3.87g、84%、98.8%ee)として得た。メジャー(S)エナンチオマーが16.8分で溶出(Daicel Chiralpak IB(250×4.6mm);正ヘプタン中10%EtOHの定組成;1mL/分;周囲温度(約22℃);検出:254、230、210nm);ラセミ参照標準から、(R)エナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で14.8分間であり、N1−ベンジル−6−ビニル−1H−インダゾールは5.4分で溶出された。1H NMRと質量スペクトルデータは、上記にて得られたラセミ1−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イル)−エタン−1,2−ジオールと同一であった。旋光度:[α]22 D=13°(c 1.018、MeOH)。
方法1:(S)−1−(N1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イル)−エタン−1,2−ジオール(3.75g、14.0mmol、98.8%ee)とEt3N(4.9mL、35.0mmol)とを乾燥CH2Cl2(350mL)に入れた溶液を、氷浴中で冷却した上で、MsCl(2.17mL、28.0mmol)を10分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を30分間攪拌したままにした。さらにCH2Cl2(250mL)で希釈した後、溶液を、1.0Mの冷たいHCl水溶液(2×50mL)、飽和NaHCO3(50mL)水溶液、ブライン(50mL)で洗浄し、続いてNa2SO4上で乾燥させた。この溶液を短いシリカパッド(深さ1cm×直径8cm)に吸引下で注いだ。初期濾液にはどの生成物も含まれなかった。次に、これを1:1Et2O/CH2Cl2で溶出した。溶出液を減圧下にて濃縮し、表題化合物(5.98g、〜量子)を白色の固体として得た。1H NMRおよび質量スペクトルデータは、上記にて得られたラセミメタンスルホン酸2−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イル)−2−メタンスルホニルオキシ−エチルエステルと同一であった。この段階ではバッチ材料のe.e.を判断しなかったが、次のステップに進めた。旋光度:[α]22 D=58°(c 0.73、CHCl3)。
方法1:N−ベンジル−オキシインドール(3.57g)を乾燥THF(120mL)に入れた溶液を、氷浴中で冷却した上で、NaH(鉱物油中60wt%、1.92g、48.0mmol)を4回に分けて加えた。溶液がすみやかに濃い紫色になった。30分後、(S)−メタンスルホン酸2−(N1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イル)−2−メタンスルホニルオキシ−エチルエステル(6.79g、16.0mmol、約98.5%ee、事前に乾燥THFで2回ストリップ)を乾燥THF(80mL)に入れた溶液を、1時間の時間をかけてシリンジポンプで加えた。TLCでは、Rf0.45の単一の化合物にすみやかに転化したことが示された(シクロヘキサン中25%EtOAc、2回溶出;開始材料Rf0.5&Rf0.2)。2時間攪拌した後、混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)に注ぎ、水(50mL)およびEtOAc(100mL)で希釈した。相を分離し、さらにEtOAcを用いて水性層を抽出(4×50mL)した。混合有機部分をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これは、1H NMRで、ほぼ表題化合物だけで構成されているようにみえた。粗生成物を短いシリカパッド(深さ1cm×直径5cm)に通し、シクロヘキサン中1:1EtOAcで溶出した。残渣を正ヘプタンで粉砕(3×50mL)して鉱物油を除去し、トルエンでストリップして表題化合物(7.0g、最大収率90%)を若干の溶媒を含有するガラス質の固体として得た。HPLCでは光学純度が98%e.e.であることが示され、メジャー(1R,2S)エナンチオマーが13.3分で溶出(Daicel Chiralpak IA、250×4.6mm;正ヘプタン中10%EtOHの定組成;1mL/分;周囲温度(約22℃);検出:254、230、210nm);ラセミ参照標準から、(1S,2R)エナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で12.1分間であった。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.99(s,1H),7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.36〜7.20(m,8H),7.19(s,1H),7.15〜7.10 (m,J=6.4Hz,2H),6.99(td,J=7.8,0.9Hz,1H),6.92(d,J=8.3Hz,1H),6.74(d,J=7.8Hz,1H),6.50(t,J=7.4Hz,1H),5.76(d,J=7.3Hz,1H),5.61(d,J=15.8Hz,1H),5.53(d,J=15.8Hz,1H),5.08(d,J=15.6Hz,1H),4.97(d,J=15.7Hz,1H),3.48(t,J=8.5Hz,1H),2.28(dd,J=9.0,4.5Hz,1H),2.02(dd,J=8.0,4.6Hz,1H)。MS (ES+): 456 ([M+H]+),[C31H25N3O+H]+としたときの計算値456.2。
方法1:N−ベンジル−オキシインドール(3.57g)を乾燥THF(120mL)に入れた溶液を氷浴中で冷却した上で、NaH(鉱物油中60wt%、1.92g、48.0mmol)を4回に分けて加えた。溶液がすみやかに濃い紫色になった。30分後、(S)−メタンスルホン酸2−(N1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イル)−2−メタンスルホニルオキシ−エチルエステル(6.79g、16.0mmol、約98.5%ee、事前に乾燥THFで2回ストリップ)を乾燥THF(80mL)に入れた溶液を、1時間の時間をかけてシリンジポンプで加えた。TLCでは、Rf0.45の単一の化合物にすみやかに転化したことが示された(シクロヘキサン中25%EtOAc、2回溶出;開始材料Rf0.5&Rf0.2)。2時間攪拌した後、混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)に注ぎ、水(50mL)およびEtOAc(100mL)で希釈した。相を分離し、さらにEtOAcを用いて水性層を抽出(4×50mL)した。混合有機部分をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これは、1H NMRで、ほぼ表題化合物だけで構成されているようにみえた。粗生成物を短いシリカパッド(深さ1cm×直径5cm)に通し、シクロヘキサン中1:1EtOAcで溶出した。残渣を正ヘプタンで粉砕(3×50mL)して鉱物油を除去し、トルエンでストリップして、表題化合物(7.0g、最大収率90%)を若干の溶媒を含有するガラス質の固体として得た。HPLCでは光学純度が98%e.e.であることが示され、メジャー(1R,2S)エナンチオマーが13.3分で溶出(Daicel Chiralpak IA、250×4.6mm;正ヘプタン中10%EtOHの定組成;1mL/分;周囲温度(約22℃);検出:254、230、210nm);ラセミ参照標準から、(1S,2R)エナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で12.1分間であった。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.99(s,1H),7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.36〜7.20(m,8H),7.19(s,1H),7.15〜7.10(m,J=6.4Hz,2H),6.99(td,J=7.8,0.9Hz,1H),6.92(d,J=8.3Hz,1H),6.74(d,J=7.8Hz,1H),6.50(t,J=7.4Hz,1H),5.76(d,J=7.3Hz,1H),5.61(d,J=15.8Hz,1H),5.53(d,J=15.8Hz,1H),5.08(d,J=15.6Hz,1H),4.97(d,J=15.7Hz,1H),3.48(t,J=8.5Hz,1H),2.28(dd,J=9.0,4.5Hz,1H),2.02(dd,J=8.0,4.6Hz,1H)。MS (ES+): 456 ([M+H]+),[C31H25N3O+H]+としたときの計算値456.2。
(S)−1−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イル)エタン−1,2−ジイルジメタンスルホネート(501.4mg、1.181mmol)と1−ベンジル−5−フルオロインドリン−2−オン(285.0mg、1.181mmol)とを用いて、(1R,2S)−1’−ベンジル−2−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オンの方法と同様にして表題化合物を調製した。Biotage Isoleraを用いて精製(SNAP25gカラム、ヘキサン中25〜100%EtOAc)したところ、メジャー(1R,2S)エナンチオマーが7.03分で溶出(Phenomenex Lux 5μ Cellulose−1(150×4.6mm)、ヘキサン中80%EtOHを1.0mL/分の定組成で1.0分間、続いてヘキサン中勾配80〜90%EtOHで10分間)して、表題化合物がクリーム状の固体として得られた(352mg、63%;97%ee)。ラセミ参照標準から、(1S,2R)エナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で5.95分間であった。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.04(s,1H),7.67(d,J=8.8Hz,1H),7.40〜7.27(m,8H),7.17(s,1H),7.11(d,J=7.2Hz,2H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.67〜6.62(m,2H),5.62(d,J=15.6Hz,1H),5.55(d,J=15.6Hz,1H),5.51(t,J=6.0Hz,1H),5.10(d,J=15.6Hz,1H),4.94(d,J=16.0Hz,1H),3.53(t,J=8.4Hz,1H),2.32(dd,J=9.2,4.4Hz,1H),2.02(dd,J=8.0,3.2Hz,1H),MS ESI 474.3[M+H]+,[C31H24FN3O+H]+としたときの計算値474.2。
(1R,2S)−1’−ベンジル−2−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イル)−5’−フルオロスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(560mg、1.18mmol)を使用して、実施例A4のキラル合成方法と同様にして表題化合物を調製した。ヘキサン中5〜95%EtOAcのシリカゲルカラムクロマトグラフィを用いる精製で、表題化合物をクリーム状の固体(179mg、52%)として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.03(s,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.62〜7.46(m,2H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.88(t,J=4.8Hz,1H),5.69(d,J=9.2Hz,1H),3.39(t,J=8.0Hz ,1H),2.30〜2.71(m,1H),2.23〜2.18(m,1H);MS ESI 294.1[M+H]+,[C17H12FN3O+H]+としたときの計算値294.10。
(1R,2S)−5’−フルオロ−2−(1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(240mg、0.818mmol)を用いて、実施例A10のキラル合成方法と同様にして表題化合物を調製した。ヘキサン中5〜90%EtOAcで、SNAP25gカラムを有するBiotage Isoleraを用いて精製したところ、メジャー(1R,2S)エナンチオマーが3.7分で溶出(Phenomenex Lux 5μ Cellulose−2(150×4.6mm);n−ヘキサン中25%EtOHの定組成;1.5mL/分;24℃;検出:254nm)して、表題化合物がクリーム状の固体として得られた(195mg、57%;97%ee)。ラセミ参照標準から、(1S,2R)エナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で3.2分間であった。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.47(s,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.01(d,J=8.8Hz,1H),6.88(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),6.79(t,J=8.8Hz,1H),5.69(d,J=8.4Hz,1H),3.38(t,J=8.8Hz ,1H),2.28(dd,J=8.8,4.2Hz,1H),2.21(dd,J=9.2,4.4Hz,1H);MS ESI 420.0[M+H]+,[C17H11FIN3O+H]+としたときの計算値420.0。
60%NaH(1.20g、30mmol)を仕込んだ250mL容の丸底フラスコに、無水THF(20mL)を加え、得られた混合物を0℃まで冷却した。1−ベンジル−5−メチルインドリン−2−オン(2.37g、10mmol)を乾燥THF(25mL)に入れた溶液を2分間かけて加えた後、THF(5mL)ですすいだ。0℃で20分間攪拌した後、(S)−1−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イル)エタン−1,2−ジイルジメタンスルホネート(4.24g、10mmol)を乾燥THF(45mL)に入れた溶液を滴下漏斗で40分間かけて滴下して加えた後、THF(5mL)ですすいだ。添加後、得られた混合物を0℃で30分間攪拌した(TLCによって完了が示された)後、一晩室温にて放置した。0℃まで冷却した後、反応混合物を氷(100mL)と飽和NH4Cl(30mL)の入ったエルレンマイヤーフラスコに注ぎ、EtOAcで抽出(150mL×2)し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒除去後、30mLのEtOAcを用いて残渣を100mLのRBFに移したところ、結晶が形成された。吸引濾過によって、表題化合物がベージュ色の固体(1.537g)として得られた。濾液を濃縮し、Biotage Isolera(ヘキサン中20〜30%EtOAc)によって精製し、EtOAc/ヘキサンで粉砕して、第2のクロップをオフホワイトの固体(1.560g)として得た。上記の手順で濾液を精製して、第3のクロップをベージュ色の固体(115mg)として得た。合計3.212g(68%)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.02(s,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.36〜7.20(m,9H),7.14(d,J=6.0Hz,2H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.80(d,J=8.0Hz,1H),6.64(d,J=7.2Hz,1H),5.62(d,J=16.8Hz,1H,5.59で部分的に重なる),5.59(s,1H,5.62で部分的に重なる),5.55(d,J=16.8Hz,1H),5.08(d,J=16.0Hz,1H),4.97(d,J=15.6Hz,1H),3.48(t,J=8.4Hz,1H),2.30〜2.25(m,1H),2.02〜1.96(m,1H),1.85(s,3H) ;MS ESI 470.3[M+H]+,[C32H27N3O+H]+としたときの計算値470.2。
(1R,2S)−1’−ベンジル−2−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イル)−5’−メチルスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(469mg、1mmol)を仕込んだ100mL容のフラスコに、乾燥THF(2mL)を加え、得られた混合物を0℃で攪拌した上で、KOtBu(THF中1M、18mL、18mmol)を2分間かけて加えた。添加後、得られた混合物を0℃で15分間攪拌し、DMSO(1.85mL)を加えた。1時間酸素の気泡を通したところ、反応物が均一から不均一に変化した。LC−MSによって、50分の時点での良好な転化が示された。これを飽和NH4Clでクエンチした。
(1R,2S)−2−(1H−インダゾール−6−イル)−5’−メチルスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(680mg、2.35mmol)をDMF(16mL)に入れた溶液に、K2CO3(544mg、4mmol)を加えた後、ヨウ素(851mg、3.2mmol)を加えた。得られた混合物を室温にて3時間攪拌し、0℃まで冷却し、飽和Na2S2O3でクエンチし、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出(50mL×3)して、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させてBiotage Isolera(EtOAc/ヘキサン勾配:10〜90%)で精製したところ、メジャー(1R,2S)−エナンチオマーが9.6分で溶出(Phenomenex Lux 5u Cellulose−2(150×4.6mm);n−ヘキサン中10%EtOHの定組成1.75L/分;周囲温度;検出:254、214nm)して、表題化合物が明るい黄色の固体(794mg、81%;>98%e.e.)として得られた。ラセミ参照標準から、(1S,2R)−エナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で7.7分間であった。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ13.46(s,1H),10.51(s,1H),7.47(s,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),6.81(d,J=7.6Hz,1H),6.73(d,J=7.6Hz,1H),5.86(s,1H),3.16(t,微量のMeOH残渣と重なる),2.32〜2.25(m,1H),2.00〜1.93(m,1H),1.85(s,3H);MS ESI 416.0[M+H]+,[C18H14IN3O+H]+としたときの計算値416.0。
(S)−1−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イル)エタン−1,2−ジイルジメタンスルホネート(6.70g、15.8mmol)および1−メチルインドリン−2−オン(2.33g、15.8mmol)を用いて、(1R,2S)−1’−ベンジル−2−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オンの方法と同様にして表題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン中25〜50%EtOAc)で精製したところ、表題化合物が淡いオレンジ色の結晶性固体(5.01g、84%)として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.00(s,1H),7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.30〜7.25(m,3H),7.18(s,1H),7.13〜7.10(m,3H),6.92(d,J=8.6Hz,1H),6.85(d,J=7.6Hz,1H),6.55(t,J=7.0Hz,1H),5.76(d,J=7.2Hz,1H),5.63〜5.49(m,2H),3.41(t,J=8.8Hz,1H),3.33(s,3H),2.22〜2.18(m,1H),2.00〜1.96(m,1H);MS ESI 380.2[M+H]+,[C25H21N3O+H]+としたときの計算値380.18。
(1R,2S)−2−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イル)−1’−メチルスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(1.16g、3.06mmol)を用いて、実施例A4のキラル合成方法と同様にして表題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、CH2Cl2中3〜6%MeOH)で精製したところ、表題化合物が淡い黄色の固体(656mg、74%)として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ10.06(br.s,1H),8.05(s,1H),7.64(d,1H,J=7.6Hz),7.36(s,1H),7.14(t,J=8.7Hz,1H),6.97(d,J=8.7Hz,1H),6.87(d,J=8.2Hz,1H),6.62(t,J=7.6Hz,1H),5.91(d,J=7.9Hz,1H),3.46(t,J=7.8Hz,1H),3.34(s,3H),2.26〜2.23(m,1H),2.08〜2.04(m,1H);MS ESI 290.1[M+H]+,[C18H15N3O+H]+としたときの計算値290.13。
(1R,2S)−2−(1H−インダゾール−6−イル)−1’−メチルスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(930mg、3.21mmol)を用いて、実施例A10のキラル合成方法と同様にして表題化合物を調製した。EtOAcで沈殿させた後、濾過し、EtOAcですすいだところ、メジャーエナンチオマーが2.4分で溶出(Phenomenex Lux 5μ Amylose−2 150×4.6mm、ヘキサン中20%EtOHを2.5mL/分の定組成で0.5分間、続いてヘキサン中勾配20〜50%EtOHで2.5分間、さらに50%の定組成で1分間)して、表題化合物(970mg、73%;>98%ee)が得られた。ラセミ参照標準から、(1S,2R)エナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で3.0分間であった。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ10.96(br.s,1H),7.43〜7.39(m,2H),7.16(t,J=7.6Hz,1H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),6.89(d,J=7.8Hz,1H),6.66(t,J=7.2Hz,1H),5.91(d,J=8.0Hz,1H),3.47(t,J=8.4Hz,1H),3.35(s,3H),2.30〜2.26(m,1H),2.08〜2.04(m,1H);MS ESI 416.0[M+H]+,[C18H14IN3O+H]+としたときの計算値416.03.旋光度:[α]23 D=−210°(c 0.4,MeOH)。
(S)−1−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イル)エタン−1,2−ジイルジメタンスルホネート(1.44g、3.39mmol)および5−メトキシ−1−メチルインドリン−2−オン(0.601g、3.39mmol)を使用して、(1R,2S)−1’−ベンジル−2−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オンの方法と同様にして表題化合物を調製した。Biotage Isoleraを用いて精製(ヘキサン中1〜50%EtOAc、SNAP25gカラム)したところ、表題化合物(明るい褐色の固体、1.05g、76%)が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.03(s,1H) ,7.67(d,J=8.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.26〜7.23(m,3H),7.11(d,J=7.6Hz,2H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),6.67(d,J=8.4Hz,1H),5.63(d,J=16.4Hz,1H),5.58(d,J=16.0Hz,1H),5.41(s,1H),3.37(t,J=8.8Hz,1H),3.15(s,3H),2.23〜2.19(m,1H),2.18〜2.14(m,1H),メタノールピークによって−OCH3プロトンが不明瞭になる。 MS ESI 410.2[M+H]+,[C26H23N3O2+H]+としたときの計算値410.2。
カリウム−t−ブトキシド(1M、19.23mL、0.19mol)の溶液を、(1R,2S)−1’−ベンジル−2−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イル)−5’−メトキシ−1’−メチルスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(0.875g、2.1mmol)を0℃で無水THF(2.62mL)に入れた溶液に加え、この混合物を同じ温度で15分間攪拌した。次に、無水DMSO(1.97mL、27mmol)を注射器で0℃にて混合物に加え、攪拌を5分間継続した。反応混合物をO2ガスで0℃にて1.5時間パージした。0℃でさらに15分間攪拌した後、反応混合物を25%NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチした。EtOAcを用いて生成物を抽出(40mL×2)し、混合EtOAc層を水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で40℃/125mbarにて濃縮した。得られた淡い黄色の残渣を、ヘキサン中5〜10%EtOAcでのシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表題化合物をオフホワイトの固体(445mg、65%)として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.02(s,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.47(s,1H),6.95〜6.90(m,2H),6.68(d,J=8.8Hz,1H),5.58(s,1H),3.38(t,J=8.4Hz,1H),3.20(s,3H),2.28(dd,J=9.2,4.4Hz,1H),2.06(dd,J=8.4,4.8Hz,1H),−OCH3プロトンがメタノールピークとマージされる。 MS ESI 320.1[M+H]+,[C19H17N3O2+H]+としたときの計算値320.2。
(1R,2S)−2−(1H−インダゾール−6−イル)−5’−メトキシ−1’−メチルスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(1.34g、4.19mmol)を用いて、実施例A10のキラル合成方法と同様にして、メジャー(1R,2S)エナンチオマーが2.6分で溶出(Phenomenex Lux 5μ Amylose−2 150×4.6mm、ヘキサン中20%EtOHを2.5mL/分の定組成で0.5分間、続いてヘキサン中勾配20〜50%EtOHで2.5分間、さらに50%の定組成で1分間)して、表題化合物をクリーム色の固体(1.71g、91%;98%ee)として得た。ラセミ参照標準から、(1S,2R)エナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で3.25分間であった。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ10.38(s,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.35(s,1H),7.04(d,J=8.8Hz,1H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),6.66(d,J=8.4Hz,1H),5.53(s,1H),3.46(t,J=8.0Hz,1H),3.38(s,3H),3.32(s,3H),2.24(dd,J=8.4,4.8Hz,1H),2.04(dd,J=12.4,4.8Hz,1H);MS ESI 446.1[M+H]+,[C19H16IN3O2+H]+としたときの計算値446.0.旋光度:[α]22 D=−134°(c 0.238,MeOH)。
(S)−1−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イル)エタン−1,2−ジイルジメタンスルホネート(1.22g、2.87mmol)および1−(2−メトキシエチル)インドリン−2−オン(550.0mg、2.87mmol)を用いて、(1R,2S)−1’−ベンジル−2−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オンの方法と同様にして表題化合物を調製した。Biotage Isolera(ヘキサン中0〜60%EtOAc、SNAP25gカラム)で精製したところ、表題化合物が淡い褐色の固体(774mg、64%)として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.01(s,1H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.29〜7.27(m,3H),7.19(s,1H),7.14〜7.09(m,3H),6.98(d,J=7.6Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.54(t,J=7.2Hz,1H),5.75(d,J=7.6Hz,1H), 5.60(t,J=16.0Hz,1H),5.51(d,J=16.0Hz,1H),4.08〜4.03(m,1H),4.00〜3.95(m,1H),3.69(t,J=5.6Hz,2H),3.43(t,J=8.0Hz,1H),3.38(s,3H),2.24(dd,J=9.2,4.8Hz,1H),2.00(dd,J=8.4,5.6Hz,1H);MS ESI 424.2[M+H]+,[C27H25N3O2+H]+としたときの計算値424.2。
KOtBu(1M、11.97mL、11.9mmol)の溶液を、(1R,2S)−2−(1H−インダゾール−6−イル)−1’−(2−メトキシエチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(390mg、0.92mmol)を0℃で無水THF(1.95mL)に入れた溶液に加え、この混合物を同じ温度で15分間攪拌した。次に、無水DMSO(1.18mL、16.6mmol)を注射器で単一ロットで0℃にて混合物に加え、攪拌を5分間継続した。次に、反応混合物をO2ガスで0℃にて1.5時間パージした。0℃でさらに15分間攪拌した後、反応混合物を25%NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチした。EtOAcを用いて生成物を抽出(20mL×2)し、混合EtOAc層を水(10mL)で洗浄し、an.硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて40℃/125mbarで濃縮した。得られた淡い黄色の残渣をBiotage Isolera(ヘキサン中5〜10%EtOAc、SNAP25gカラムを使用)でのフラッシュクロマトグラフィで精製し、表題化合物を白色の固体(205mg、67%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.08(s,1H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.12(t,J=7.6Hz,1H),7.00(t,J=8.0Hz,2H),6.60(t,J=7.6Hz,1H),5.90(d,J=7.2Hz,1H),4.10〜3.97(m,2H),3.70(t,J=5.6Hz,2H),3.47(t,J=8.4Hz,1H),3.38(s,3H),2.29(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),2.08(dd,J=6.8,4.4Hz,1H);MS ESI 334.2[M+H]+,[C20H19N3O2+H]+としたときの計算値334.2。
(1R,2S)−2−(1H−インダゾール−6−イル)−1’−(2−メトキシエチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(260mg、0.779mmol)を用いて、実施例A10のキラル合成方法と同様にして表題化合物を調製した。SNAP25gカラムを有するBiotage Isoleraにて、ヘキサン中0〜30%EtOAcで精製したところ、メジャー(1R,2S)エナンチオマーが2.6分で溶出(Phenomenex Lux 5μ Amylose−2 150×4.6mm、ヘキサン中20%EtOHを2.5mL/分の定組成で0.5分間、続いてヘキサン中勾配20〜50%EtOHで2.5分間、さらに50%の定組成で1分間)して、表題化合物が白色の固体(235mg、66%;98%ee)として得られた。ラセミ参照標準から、(1S,2R)エナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で3.2分間であった。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ10.39(s,1H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.14(t,J=7.6Hz,1H),7.06〜7.01(m,2H),6.63(t,J=7.2Hz,1H),5.87(d,J=7.6Hz,1H),4.14〜3.97(bm,2H),3.70(t,J=5.6Hz,2H),3.46(t,J=7.6Hz,1H),3.39(s,3H),2.28〜2.26(m,1H),2.05〜2.01(m,1H);MS ESI 460.1[M+H]+,[C20H18IN3O2+H]+としたときの計算値460.0.旋光度:[α]22 D=−239° (c 0.243,MeOH)。
実施例A1.(1R*,2S*)−2−(1H−インダゾール−5−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン
トリメチルスルホキソニウムヨージド(33mg、0.15mmol)を無水DMF(1mL)に入れた溶液に、水素化ナトリウム(油中60%分散)(16mg、0.4mmol)を0℃で加えた。この混合物を15分間攪拌し、その後、(E)−3−((1H−インダゾール−5−イル)メチレン)インドリン−2−オン(26mg、0.1mmol)を加えた。この溶液を室温にて一晩攪拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液(2mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し(50mL)、MgSO4上で乾燥させ、濃縮乾固した。表題は分取HPLC)で白色の固体(5mg、18%)として単離した化合物であった。1H NMR(400MHz,d6−DMSO) δ13.03(s,1H),10.58(d,1H,J=8.3Hz),8.02(s,1H),7.74(s,1H),7.40(d,1H,J=8.9Hz),7.11(d,1H,J=8.6Hz),6.98(t,1H,J=7.7Hz),6.83(d,1H,J=7.6Hz),6.50(t,1H,J=7.3Hz),5.94(d,1H,7.5Hz),3.17〜3.13(m,1H),2.27〜2.23(m,1H),1.98〜1.95(m,1H);MS ESI 276.1[M+H]+,[C17H13N3O+H]+としたときの計算値276.3。
トリメチルスルホキソニウムヨージド(264mg、1.2mmol)を無水DMF(40mL)に入れた溶液に、水素化ナトリウム(油中60%分散)(140mg、3.48mmol)を0℃で加えた。この混合物を15分間攪拌し、その後、(E)−3−((1H−インダゾール−6−イル)メチレン)インドリン−2−オン(151mg、0.58mmol)を加えた。この溶液を室温にて一晩攪拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(4×50mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮乾固した。メジャージアステレオマーをシリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン1:1)でベージュ色の固体(44mg、28%)として単離した。1H NMR(400MHz,d6−DMSO) δ13.01(s,1H),10.61(d,1H J=8.3Hz),8.01(s,1H),7.63(d,1H,J=8.3Hz),7.44(s,1H),6.99(t,1H,J=7.5Hz),6.92(d,1H,J=8.0Hz),6.84(d,1H,J=8.0Hz),6.51(t,1H,J=7.0Hz),5.98(d,1H,8.0Hz),3.20〜3.17(m,1H),2.30〜2.26(m,1H),2.00〜1.95(m,1H);MS ESI 276.1[M+H]+,[C17H13N3O+H]+としたときの計算値276.3。
ラセミ(1R*,2S*)−2−(1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(25mg、実施例A2で調製)をキラルHPLC:Chiralpak 1A(3×15cm)、(30%メタノール(0.1%DEA)/CO2、70mL/分)で分離し、白色の固体(11.8mg)を得た。
分析用HPLC:Chiralpak 1A(15×0.46cm)、(40%メタノール(0.1%DEA)/CO2、3mL/分)98%e.e.、Rt=2.7分間。
HPLC分解能:
ラセミ(1R*,2S*)−2−(1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(25mg、実施例A2で調製)をキラルHPLC:Chiralpak 1A(3×15cm)、(30%メタノール(0.1%DEA)/CO2、70mL/分)で分離し、白色の固体(11.5mg)を得た。
分析用HPLC:Chiralpak 1A(15×0.46cm)、(40%メタノール(0.1%DEA)/CO2、3mL/分)97%e.e.、Rt=5.2分間)。
(1R,2S)−2−(N1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イル)スピロ−[N−ベンジル−シクロプロパン−1,3−インドリン]−2’−オン(6.5g、最大14mmol;若干の溶媒を含有)をDMSO(20mL、286mmol)とTHF(200mL)との混合物に入れた溶液を、氷中で冷却した上で、KOtBu(10.0g、89mmol)を加えた。この混合物は瞬時に色が濃くなった。混合物をバルーンからの酸素で静かにパージし、ゆっくりと室温まで温めた。5時間後に試料のNMRを実施したところ、約30%の転化が認められたため、混合物を酸素バルーン下(パージなし)で一晩攪拌したまま放置した。さらに転化は起こらなかったため、さらにKOtBu(20.0g、178mmol)を加えた。すぐに酸素の取り込みが明らかになったことから、効果的な脱保護にはこの大幅に過剰な塩基が必要であろうと思われる。さらに5時間後、混合物を飽和NH4Cl水溶液(100mL)に注いだ。THFの大半を減圧下にて除去し、得られた混合物をEtOAc(4×50mL)で抽出した。混合有機部分を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をCH2Cl2(100mL)中でスラリー化し、短いシリカパッド(深さ2cm×直径5cm)に吸引下で注いだ。主要な副生物(1:1EtOAc/シクロヘキサン中Rf0.6、CH2Cl2中Rf0.15)をCH2Cl2(約1L)で溶出させた。生成物(1:1EtOAc/シクロヘキサン中Rf0.25)を、2%、続いて5%のMeOH/EtOAcで溶出させた。不純物が生成物と同時溶出し、後者の「画線」が悪かった。画分を含む生成物を濃縮したところ、表題化合物(2.5g、64%)が、第2のシクロプロパン含有化合物(<10%;おそらくモノベンジル化化合物)が混入した淡い褐色の固体として得られた。HPLCによって、メジャー(1R,2S)エナンチオマーが14.3分で溶出(Daicel Chiralpak AS−H(250×4.6mm);正ヘプタン中40%EtOHの定組成;1mL/分;35℃;検出:254、230、210nm)する光学純度94%e.e.が示された(ただし、同時溶出不純物の存在が疑われる)。ラセミ参照標準から、(1S,2R)エナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で9.9分間であった。分析データは、実施例A2で得られたものと同一であった。
実施例A2の反応で得られたマイナージアステレオマーをベージュ色の固体(3.5mg、2%)として単離した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ12.97(s,1H),10.33(d,1H J=8.3Hz),7.99(s,1H),7.59(d,1H,J=8.2Hz),7.41(s,1H),7.18〜7.12(m,2H),6.99〜6.94(m,2H),6.86(d,1H,J=7.8Hz),3.32(t,1H,J=8.3Hz),2.27〜2.23(m,1H),2.18〜2.15(m,1H);MS ESI 276.1[M+H]+,[C17H13N3O+H]+としたときの計算値276.3。
NaH(380mg、9.5mmol)を0℃でDMF(8mL)に入れた溶液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド(694mg、3.15mmol)を加えた。得られた混合物を室温にて30分間攪拌した後、(E/Z)−3−((3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)メチレン)−5−メトキシインドリン−2−オン(658mg、1.6mmol、E/Z比84:16)をDMF(2mL)に入れたものを加えた。反応混合物を室温にて18時間攪拌した。反応物を0℃まで冷却し、飽和NH4Clでクエンチした。この混合物をEtOAcで抽出し、混合有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して、黄色の粘性のある油を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(95:5CH2Cl2/MeOH)で精製し、黄色の固体を得て、続いてこれをヘキサンとEtOAcとの1:1混合物で粉砕し、表題化合物を白色の粉末(471mg、69%)として得た。ジアステレオマーの混合物(NMRで7:1)が得られた。実験を繰り返すと、1R*,2S*ジアステレオマー中心のジアステレオマーの比が6:1〜10:1に変動した。この材料をそれ以上精製することなく以後の反応用の中間体として使用した。あるいは、材料をメタノールから再結晶化して表題化合物を1R*,2S*ジアステレオマー中心の12:1混合物として得た。メジャー異性体の分析データ:1H NMR(400MHz,d6−DMSO) δ13.48(s,1H),10.43(s,1H),7.49(s,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),6.57(dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H),5.62(d,J=2.4Hz,1H),3.29(s,3H),3.18(t,J=8.2Hz,1H),2.34(dd,J=7.8Hz,J=4.6Hz,1H),1.98(dd,J=9.2Hz,J=4.8Hz,1H);MS ESI 432.1[M+H]+,[C18H14IN3O2+H]+としたときの計算値432.0。
HPLC分解能:
ラセミ(1R*,2S*)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−5’−メトキシスピロスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(15g、実施例A6で調製)をキラルHPLC:Chiralcel OJ−H(3×15cm)、(30%メタノール(0.1%DEA)/CO2、75mL/分)で分離し、白色の固体(6.75g)を得た。
分析用HPLC:Chiralpak 1A(15×0.46cm)、(40%イソプロパノール(0.1%DEA)/CO2、3mL/分)99%e.e.、Rt=2.1分間)。
A.(1R,2S)−1’−ベンジル−2−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イル)−5’−メトキシスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン
(S)−1−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イル)エタン−1,2−ジイルジメタンスルホネート(3.35g、7.90mmol)および1−ベンジル−5−メトキシインドリン−2−オン(2.00g、7.90mmol)を用いて、(1R,2S)−1’−ベンジル−2−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オンの方法と同様にして表題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中15〜40%EtOAc)で精製した後、粉砕(EtOAc)して表題化合物を白色の固体(1.97g、52%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.01(s,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),7.36〜7.23(m,10H),7.14(d,J=7.2Hz,2H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),6.63(d,J=8.3Hz,1H),6.53(d,J=8.4Hz,1H),5.61(d,J=15.1Hz,1H),5.54(d,J=15.4Hz,1H),5.37(s,1H),5.07(d,J=15.4Hz,1H),4.95(d,J=15.7Hz,1H),3.51(t,J=8.1Hz,1H),3.18(s,3H),2.32〜2.29(m,1H),2.09〜2.00(m,1H)。MS ESI 486.3[M+H]+,[C32H27N3O2+H]+としたときの計算値486.2。
(1R,2S)−1’−ベンジル−2−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イル)−5’−メトキシスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(1.0g、2.1mmol)を用いて、実施例A4のキラル合成方法と同様にして表題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン中30〜80%EtOAc)で精製したところ、表題化合物が白色の固体(0.50g、80%)として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ13.02(br s,1H),10.42(br s,1H),8.02(s,1H),7.64(d,J=8.3Hz,1H),7.45(s,1H),6.94(d,J=7.8Hz,1H),6.73(d,J=8.2Hz,1H),6.55(d,J=8.6Hz,1H),5.62(s,1H),3.20(s,3H),3.18(t,J=8.7Hz,1H),2.34〜2.28(m,1H),1.98〜1.95(m 1H).MS ESI 306.1[M+H]+,[C18H15N3O2+H]+としたときの計算値306.12。旋光度:[α]23 D=−225°(c 0.441,MeOH)。
(1R,2S)−2−(1H−インダゾール−6−イル)−5’−メトキシスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(0.40g、1.3mmol)を用いて、実施例A10のキラル合成方法と同様にして表題化合物を調製した。粗生成物をEtOAc(5mL)で粉砕し、メジャー(1R,2S)エナンチオマーが8.5分で溶出(Phenomenex Lux 5μ Cellulose−2(150×4.6mm);1.0mL/分;n−ヘキサン中10% iPrOHの定組成で1.0分間、続いてn−ヘキサン中勾配10〜90%iPrOHで10分間、さらにn−ヘキサン中90%iPrOHの定組成で2.0分間;1.0mL/分;24℃;検出:254nm)して、表題化合物を白色の固体(0.52g、93%、>98%e.e.)として得た。ラセミ参照標準から、(1S,2R)エナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で6.2分間であった。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ13.48(br s,1H),10.43(br s,1H),7.49(s,1H),7.31(d,J=8.6Hz,1H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),6.73(d,J=8.4Hz,1H),6.57(d,J=8.6Hz,1H),5.62(s,1H),3.29(s,3H),3.19(t,J=8.4Hz,1H),2.36〜2.32(m,1H),1.99〜1.96(m 1H)。MS ESI 432.1[M+H]+,[C18H14IN3O2+H]+としたときの計算値432.0.旋光度:[α]22 D=−143°(c 0.399,MeOH)。
ラセミ(1R*,2S*)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−5’−メトキシスピロスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(15g、実施例A6で調製)をキラルHPLC:Chiralcel OJ−H(3×15cm)、(30%メタノール(0.1%DEA)/CO2、75mL/分)で分離し、白色の固体(6.6g)を得た。
分析用HPLC:Chiralpak 1A(15×0.46cm)、(40%イソプロパノール(0.1%DEA)/CO2、3mL/分)99%e.e.、Rt=3.4分間)。
A.(1R*,2S*)−および(1R*,2R*)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン
この化合物をそれ以上精製することなく中間体として使用するか、純粋なジアステレオマーを以下の手順で得た。水素化ナトリウム(309.9mg、7.75mmol)(油中60%分散)を室温にて無水DMF(2.5mL)に加えた。次に、トリメチルスルホキソニウムヨージド(568.4mg、2.58mmol)を同じ温度で懸濁液に加えた。この混合物を15分間攪拌し、その後、(E/Z)−3−((3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)メチレン)−インドリン−2−オン(500mg、1.29mmol)をDMF(2.0ml)に入れた溶液を加えた。この溶液を55℃で5時間攪拌した上で、反応物を室温にて15分間メタノール溶液(1mL)上でクエンチし、続いて水(50mL)を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出(2×50mL)し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固した。固体をトルエン(21mL)中に懸濁させ、回収して表題化合物(331mg、64%)をR*,S*ジアステレオマー中心の9:1混合物として得た。この白色の固体をそれ以上精製することなく以後の反応で中間体として使用した。1H NMR(400MHz,d6−DMSO) δ13.47(s,0.9H),13.41(s,0.1H),10.62(s,0.9H),10.35(s,0.1H),7.47(s,0.9H),7.43(s,0.1H),7.30(d,J=8.0Hz,0.9H),7.26(d,J=8.0Hz,0.1H),7.23(m,0.1H),7.15(m,0.3H),7.05〜6.98(m,2H),6.85(m,1H),6.53(t,J=7.6Hz,0.9H),5.97(d,J=7.6Hz,0.9H),3.33 (m,0.1H,水のシグナルで一部が不明瞭),3.18(t,J=8.4Hz,0.9H),2.31(dd,J=7.2,4.8Hz,0.9H),2.26(m 0.1H),2.16(dd,J=8.8,4.0Hz,0.1H),1.98(dd,J=8.8,4.8Hz,0.9H)。
上記で得られたジアステレオマー混合物(100mg)を55℃で15分間THF(1mL)で処理した後、30分間室温まで冷ました。オフホワイトの固体を濾過によって回収し、表題化合物(32mg、32%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ13.47(s,1H),10.62(s,1H),7.47(s,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.02〜6.98(m,2H),6.84(d,J=7.6Hz,1H),6.53(t,J=7.6Hz,1H),5.97(d,J=7.6Hz,1H),3.18(t,J=8.4Hz,1H),2.31(dd,J=7.2Hz,J=4.8Hz,1H),1.98(dd,J=8.8Hz,J=4.8Hz,1H);MS ESI 402.0[M+H]+,[C17H12IN3O+H]+としたときの計算値402.0。
HPLC分解能:
ラセミ(1R*,2S*)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(35mg、実施例A9で調製)をキラルHPLC:Lux Cellulose AXIA(150×21.2mm)、(勾配10%イソプロパノール/ヘキサンから90%イソプロパノール/ヘキサン20mL/分)で分離し、白色の固体(8.8mg)を得た。
分析用HPLC:Lux Cellulose AXIA(150×4.6mm)、(勾配10%イソプロパノール/ヘキサンから90%イソプロパノール/ヘキサン1mL/分)98%e.e.、Rt=7.8分間)。
(1R,2S)−2−(1H−インダゾール−6−イル)スピロ−[シクロプロパン−1,3−インドリン]−2’−オン(2.20g、8.0mmol、約94%ee)とK2CO3(2.21g、16.0mmol)とを乾燥DMF(20mL)に入れた混合物を、I2(3.45g、13.6mmol)を乾燥DMF(15mL)に入れた溶液で処理したが、後者についてはシリンジポンプで45分間かけて加えた。この混合物を1.5時間攪拌した後、水(400mL)と飽和Na2S2O3水溶液との混合物に注いだ。得られた混合物を超音波浴中で30分間粉砕し、粘性の固体の塊を崩した後、濾過した。固体を水で洗浄(2×50mL)し、吸引下で部分的に乾燥させた後、アセトンで2回ストリップして、残っている水を除去した。粗混合物のHPLCを実施したところ、メジャー(1R,2S)エナンチオマーが14.1分で溶出(Daicel Chiralpak AS−H(250×4.6mm);正ヘプタン中40%EtOHの定組成;1mL/分;35℃;検出:254、230、210nm)して光学純度95%e.e.であった。ラセミ参照標準から、(1S,2R)エナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で8.4分間であり、マイナージアステレオマー生成物の両エナンチオマーも6.0分および6.9分の時点で検出された。生成物のEtOAc溶液を短いシリカパッド(深さ2cm×直径4cm)に通し、さらにEtOAcで溶出させることで、ベースライン材料を除去した。さらに粉砕して精製を試みた。Et2Oおよびトルエンでいくつかの不純物を除去したが、光学純度の増大は観察されなかった。THF/シクロヘキサンおよびEtOAc/シクロヘキサンからの再結晶化も成功しなかったため、1:1EtOAc/シクロヘキサンを用いてシリカ(深さ20cm×直径4cm)でのカラムクロマトグラフィで材料を精製し、表題化合物(1.47g、46%)をオフホワイトの粉末として得た。分析データは、実施例A9で得られたものと同一であった。
ラセミ(1R*,2S*)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(35mg、実施例A9で調製)をキラルHPLC:Lux Cellulose AXIA(150×21.2mm)、(勾配10%イソプロパノール/ヘキサンから90%イソプロパノール/ヘキサン20mL/分)で分離し、白色の固体(7.7mg)を得た。
分析用HPLC:Lux Cellulose AXIA(150×4.6mm)、(勾配10%イソプロパノール/ヘキサンから90%イソプロパノール/ヘキサン1mL/分)98%e.e.、Rt=6.7分間)。
A.(E)−2−(3−(4−((ジメチルアミノ)メチル)スチリル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン
N,N−ジメチル−1−(4−ビニルフェニル)メタンアミン(80mg、0.15mmol)を用いて、WO2010/115279の実施例A22の方法、方法1Aで、表題化合物を合成した。表題化合物をシリカゲルクロマトグラフィ(3:1CH2Cl2/MeOH)で単離し、表題化合物をベージュ色の固体(38mg、45%)として得た。MS ESI 565.4[M+H]+,[C34H40N4O2Si+H]+としたときの計算値565.7。
(E)−2−(3−(4−((ジメチルアミノ)メチル)スチリル)−1−((2−(トリメチルシリル)−エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(38mg、0.052mmol)を用いて、WO2010/115279の実施例A22の方法、方法1Bで、表題化合物を合成した。粗反応混合物を減圧下にて濃縮乾固し、逆相分取HPLCで精製して、表題化合物を白色の固体およびTFA塩(11mg、31%)として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δppm 8.02(d,J=8.3Hz,1H),7.78(d,2H,J=8.3Hz),7.56〜7.48(m,5H),7.08〜7.04(m,2H),6.94(d,1H,J=8.3Hz),6.59(t,1H,J=7.8Hz),6.00(d,1H,J=8.0Hz),4.38(s,2H) 3.39〜3.33(m,1H),2.90(s,6H),2.28〜2.22(m,1H),2.22〜2.17(m,1H);MS ESI 435.2[M+H]+,[C28H26N4O+H]+としたときの計算値435.5。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(20mg、0.05mmol)をDMF(0.4mL)および水(0.1mL)に入れた溶液に、(E)−N,N−ジメチル−1−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)フェニル)メタンアミン(25mg、0.08mmol)フッ化カリウム(6mg、0.1mmol)およびPd(PPh3)4(3mg、0.002mmol)を加えた。混合物を2時間で120℃までマイクロ波照射下にて加熱した。酢酸エチル(50mL)を加え、溶液を水(2×5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色の固体(12mg、44%)として得られた。
(1S,2R)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(20mg、0.05mmol)をDMF(0.4mL)および水(0.1mL)に入れた溶液に、(E)−N,N−ジメチル−1−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)フェニル)メタンアミン(25mg、0.08mmol)フッ化カリウム(6mg、0.1mmol)およびPd(PPh3)4(3mg、0.002mmol)を加えた。混合物を2時間で120℃までマイクロ波照射下にて加熱した。酢酸エチル(50mL)を加え、溶液を水(2×5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色の固体(4mg、15%)として得られた。
実施例A23のさらに大規模な調製時(淡い黄色の固体として得られる、63mg)、対応するマイナージアステレオマーすなわち表題化合物を、逆相分取HPLCによって白色の固体として得た(4.6mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD) δppm 8.00(d,1H,J=8.0Hz),7.77(d,2H,J=8.4Hz),7.56〜7.50(m,5H),7.23(t,1H,J=7.6Hz),7.16〜7.05(m,3H),6.96(d,1H,J=7.6Hz),4.33(s,2H) 3.44〜3.38(m,1H),2.88(s,6H),2.43〜2.40(m,1H),2.25〜2.23(m,1H);MS ESI 435.2[M+H]+,[C28H26N4O+H]+としたときの計算値435.5。
A.NaH(60%、85.2mg、2.1mmol)とトリメチルスルホキソニウムヨージド(131.5mg、0.60mmol)との混合物に、DMF(3mL)を加えた。得られた混合物を室温にて10分間攪拌した後、(E)−3−((3−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−スチリル)−1H−インダゾール−6−イル)メチレン)−5−メトキシインドリン−2−オン2,2,2−トリフルオロアセテート(163mg、0.29mmol)をDMF(6mL、輸送およびバイアルでのすすぎ用に分割)に入れた溶液として加えた。室温にて24時間攪拌した後、反応混合物は完全ではなかった。混合物を55℃で1時間加熱したが、以前として完全ではなかった。室温まで冷ました後、NaH(60%、44mg、1.1mmol)とトリメチルスルホキソニウムヨージド(69.5mg、0.31mmol)とを加え、混合物を55℃で1時間加熱した上で、水(25mL)およびブライン(25mL)を加えてクエンチした。混合物をEtOAc(300mL)で抽出し、有機層をブラインで洗浄(2×25mL)し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(DCM中5〜7.5%2MのNH3−MeOH)で精製し、表題化合物を黄色の固体(42.8mg、32%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δppm 13.11(s,1H),10.43(s,1H),8.07(d,J=8.8Hz,1H),7.64(d,J=7.6Hz,2H),7.47(m,3H),7.29(d,J=8.0Hz,2H),7.03(d,J=8.8Hz,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),6.57(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),5.65(d,J=2.4Hz,1H),3.38(s,2H),3.28(s,3H),3.20(t,J=7.6Hz,1H),2.34(m,1H),2.14(s,6H),1.99(m,1H);MS ESI [M+H]+ 465.2,[C29H28N4O2+H]+としたときの計算値465.2。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−5’−メトキシスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(251.3mg、0.58mmol)および(E)−N,N−ジメチル−1−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)フェニル)メタンアミン(191.5mg、0.67mmol)を用いて、実施例A51Bと同様にして表題化合物を調製した。Varian 3mL ChemElutカートリッジでEtOAc(40mL)を用いて生成物を抽出した。真空中で溶媒を除去した後、Biotage(シリカ、SNAP−25g、DCM中5〜20%MeOH)でのクロマトグラフィで表題化合物を精製した。1:1Et2O/DCMで粉砕したところ、表題化合物(92.1mg、34%)が得られた。HCl(Et2O中1M、0.25mL、0.25mmol)を、遊離塩基(92mg、0.20mmol)をTHF(10mL)に入れた氷冷溶液に滴下して加え、得られた混合物を氷中で40分間攪拌したままにした後、Et2O(10mL)を混合物に加えた。真空下で濾過したところ、表題化合物が塩酸塩(朱色の固体、79mg、79%)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD) δppm 8.05(d,J=8.5Hz,1H),7.77(d,J=8.0Hz,2H),7.48〜7.63(m,5H),7.09(d,J=8.3Hz,1H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),6.61(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),5.61(d,J=2.3Hz,1H),4.36(s,2H),3.35(m,1H),3.28(s,3H),2.89(s,6H),2.26(dd,J=7.7,5.1Hz,1H),2.18(dd,J=8.8,4.8Hz,1H);MS ESI [M+H]+ 465.3,[C29H28N4O2+H]+としたときの計算値465.2.旋光度:[α]24 D=−70o (c 0.445,MeOH)。
(1S,2R)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−5’−メトキシスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(40mg、0.092mmol)および(E)−N,N−ジメチル−1(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)メタンアミン(33.3mg、0.115mmol)を使用し、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。分取HPLCで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体(22mg、39%)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.02(d,J=8.4Hz,1H),7.75(d,J=7.6Hz,2H),7.54〜7.49(m,5H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),6.60(d,J=8.4Hz,1H),5.58(s,1H),4.33(s,2H),3.37(t,J=8.4Hz,1H),3.26(s,3H),2.88(s,6H),2.25〜2.23(m,1H),2.20〜2.21(m,1H);MS ESI 465.3[M+H]+,[C29H28N4O2+Hとしたときの計算値]+ 465.2。
旋光度:[α]23 D=85°(c 0.542,メタノール).。
水素化ナトリウム(94.76mg、4.12mmol)(油中60%分散)を室温にてTHF(4.0mL)に入れた懸濁液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド(173.8mg、0.789mmol)を加えた。この混合物を15分間攪拌し、その後、(Z)−5−フルオロ−3−((3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)メチレン)インドリン−2−オン(160mg、0.394mmol)をTHF(2.4mL)に入れた溶液を加えた。この溶液を50℃で7時間攪拌した上で、反応生成量を室温にて10%NH4Cl溶液(15mL)上でクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出(15mL×2)し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。ヘキサン(5mL)で粉砕したところ、表題化合物がクリーム状の固体(89mg、54%)として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ13.50(s,1H),10.65(s,1H),7.50(s,1H),7.31(d,1H,J=8.4Hz),7.00(d,1H,J=8.4Hz),6.85〜6.81(m,2H),5.81(d,1H,J=8.4Hz),3.22(m,1H),2.43(m,1H),2.01(m,1H);MS ESI 420.0[M+H]+,[C17H11FIN3O+H]+としたときの計算値420.0。
(1R*,2S*)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−5’−メトキシスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(30mg、0.070mmol)および(E)−4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)モルホリン(30mg、0.091mmol)に置き換えたこと以外はWO2010/115279の実施例A45の方法で、表題化合物を合成した。カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH、95:5〜94:6)で精製したところ、LC−MSで85%純粋な粗材料が得られた。この材料をprep−HPLCでさらに精製し、白色の固体(18mg、51%)を得た。スペクトルは実施例A42Bで得たものと同じデータであった。
A.(E)−4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)モルホリン
オーブンで乾燥させた丸底フラスコをN2(g)下で冷却した後、4−(4−エチニルベンジル)モルホリン(120mg、0.596mmol)と、トルエン(2.5mL)と、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.43mL、2.98mmol)とを仕込んだ。この混合物を、N2(g)で溶液をパージしながら15分間攪拌した。次に、HRuCl(CO)(PPh3)3(29mg、0.030mmol)を加え、反応物を18時間で50℃まで加熱した。反応物をNaHCO3(飽和)(10mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄(2×)した後、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、2:3〜1:2)で精製して、白色の固体(155mg、79%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.44(d,2H,J=8.0Hz),7.38(d,1H,J=18.8Hz),7.30(m,2H),6.15(d,1H,J=18.5Hz),3.72(bs,4H),3.49(bs,2H),2.45(bs,4H),1.31(s,12H);MS ESI 330.1[M+H]+,[C19H28BNO3+H]+としたときの計算値330.22。
丸底フラスコに、(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−5’−メトキシスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(255mg、0.592mmol)と、(E)−4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)モルホリン(260mg、0.710mmol)と、LiCl(75mg、1.78mmol)と、ジオキサン(6.0mL)と、Na2CO3(1M水溶液3.0mL)とを仕込んだ。混合物をAr(g)のバルーンで15分間パージした後、Pd(PPh3)4(21mg、0.0178mmol)を加え、反応物を18時間で100℃まで加熱した。反応物を冷却し、EtOAcおよびNaHCO3(飽和)を加え、混合物を分液漏斗に移した。有機層をNaHCO3(飽和)、ブラインで洗浄した後、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH、9:1)で精製して固体を得た。Et2Oを用いてこれを超音波処理し、濾過し、183mg、61%の白色の固体を得た。遊離塩基(183mg、0.361mmol)をTHF(2mL)に溶解させてHCl塩を調製した後、HCl(Et2O中1M溶液0.72mL)を加えた。すぐに沈殿物が形成され、これをEt2O(10mL)でさらに沈殿させた。固体をすみやかに濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥後にオフホワイトの固体(153mg、78%)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.04(d,1H,J=8.4Hz),7.78(d,2H,J=8.2Hz),7.57〜7.50(m,5H),7.07(d,1H,J=8.6Hz),6.83(d,1H,J=8.5Hz),6.61(dd,1H,J1=8.5Hz,J2=2.2Hz),5.58(d,1H,J=2.2Hz),4.39(s,2H),4.09〜4.04(m,2H),3.78〜3.72(m,2H),3.43〜3.33(m,3H),3.27〜3.20(m,5H),2.27〜2.23(m,1H),2.21〜2.16(m,1H);MS ESI 507.3[M+H]+,[C31H30N4O3+H]+としたときの計算値507.24。
A.(E)−4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)フェネチル)モルホリン
4−(4−ブロモフェネチル)モルホリン(731mg、2.71mmol)と4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.5mL、2.95mmol、1.1当量)とトルエン(10mL)とを20mL容のマイクロウェーブバイアルに入れた混合物に、Et3N(0.76mL、5.4mmol、2当量)を加えた後、Pd(PtBu3)2(14mg、0.027mmol、1mol%)を加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、キャップをし、80℃(油温)で2時間加熱した。室温まで冷ました後、これを飽和NaHCO3(10mL)、H2O(10mL)でクエンチし、EtOAcで抽出(30mL×2)し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒蒸発後、Biotageカラム系(EtOAc/ヘキサン勾配:0〜100%)で残渣を精製し、(E)−4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)フェネチル)モルホリンを白色の固体(714mg、77%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.42(d,J=8.0Hz,2H),7.38(d,J=19.0Hz,1H),7.19(d,J=7.8Hz,2H),6.13(d,J=18.3Hz,1H),3.75(t,J=4.4Hz,4H),2.84〜2.77(m,2H),2.63〜2.56(m,2H),2.53(br,擬s,4H),1.32(s,12H)。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−5’−メトキシスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(172mg、0.4mmol)と(E)−4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)フェネチル)モルホリン(138mg、0.4mmol)とを20mL容のマイクロウェーブバイアルでPhCH3/EtOH(8mL/4mL)に入れた混合物に、1MのNa2CO3(0.8mL、0.8mmol)を加えた後、Pd(PPh3)4(23mg、0.02mmol、5mol%)を加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、125℃で2時間マイクロ波で処理した。室温まで冷ました後、混合物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAcで抽出(30mL×2)し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒除去後、残渣をDMF(4mL)に再溶解させ、分取HPLCで精製し、表題化合物(TFA塩、115mg、45%)を淡い黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.53(d,J=7.2Hz,2H),7.43(s,1H),7.37(d,J=6.4Hz,2H),7.28(d,J=7.2Hz,2H),6.95(d,J=7.6Hz,1H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),6.57(d,J=7.6Hz,1H),5.57(s,1H),4.06(d,J=11.2Hz,2H),3.80(t,J=11.2Hz,2H),3.56(d,J=11.2Hz,2H),3.38(t,J=7.6Hz,2H),3.27〜3.12(m,5H),3.07(t,2H),2.20〜2.10(m,2H);MS ESI 521.4[M+H]+,[C32H32N4O3+H]+としたときの計算値521.2。
A.6−ホルミル−1H−インダゾール−3−カルボニトリル
3−ヨード−1H−インダゾール−6−カルバルデヒド(3g、10.8mmol)をDMF(25mL)に入れた溶液に、シアン化銅(1.9g、21mmol)を加えた。この溶液を185℃で10分間マイクロ波照射して加熱した。水(100mL)を加え、白色の沈殿物を回収した。沈殿物をEtOAc(250mL)に溶解させ、水で洗浄(2×25mL)し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を白色の固体(1.1g、73%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ14.92 (bs,1H),10.17(s,1H),8.39(s,1H),8.06(d,J=8.3Hz,1H),7.83(d,J=8.5Hz,1H)。
6−ホルミル−1H−インダゾール−3−カルボニトリル(1.10g、6.4mmol)と2−オキシインドール(871mg、6.5mmol)をEtOH(25mL)に入れた混合物に、ピペリジン(0.1mL、1mmol)を加えた。得られた混合物を90分間還流(油温75℃)した後、室温まで冷ました。得られた沈殿物を吸引濾過によって回収し、乾燥させ、表題化合物をオレンジ色の固体(1.5g、82%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ14.6(s,1H),10.66(s,1H),8.09(s,1H),8.01(d,J=8.5Hz,1H) 7.78(s,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),7.48(d,1H,J=7.8Hz),7.24(t,J=7.6Hz,1H),6.88(d,J=7.8Hz,1H),6.83(t,J=7.8Hz,1H)。
(E)−6−((2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボニトリル(1.5g、5.2mmol)を用いて、実施例A1の方法で、表題化合物を合成し、表題化合物を黄色の固体(1.3g、83%)として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.61(s,1H),7.18(d,J=8.5Hz,1H) 7.08〜7.04(m,1H),6.94(d,J=8.0Hz,1H),6.58(t,J=7.6Hz,1H),5.93(d,J=7.8Hz,1H),3.38〜3.34(m,1H),2.27〜2.18(m,1H)。
6−((1R*,2S*)−2’−オキソスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボニトリル(1g、3.3mmol)をピリジン(30mL)酢酸(8mL)および水(8mL)およびラネーニッケル(1g)に入れた溶液に。次亜リン酸ナトリウム(1.8g、21mmol)を水(10mL)に溶解させ、滴下して加え、反応物を一晩攪拌した。生成物を酢酸エチル(300mL)に抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(95:5CH2Cl2/MeOH)で精製し、表題化合物を黄色の固体(300mg、30%)として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ10.17(s,1H),8.10(d,J=8.3Hz,1H),7.55(s,1H),7.17(d,J=8.5Hz,1H) 7.08〜7.04(m,1H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),6.56(t,J=7.6Hz,1H),5.93(d,J=7.5Hz,1H),3.38〜3.34(m,1H),2.27〜2.17(m,1H)。
ジエチル4−シアノベンジルホスホネート(600mg、2.4mmol)を0℃でDMF(5mL)に溶解させた。カリウムtert−ブトキシド(540mg、4.8mmol)を加え、この混合物を5分間攪拌した。化合物A54D(200mg、0.66mmol)をDMF(5mL)に溶解させ、この溶液に滴下して加え、混合物を90分間攪拌した。反応物をHCl(0.1N)でクエンチし、得られた沈殿物を回収した。沈殿物をEtOAc(100mL)に溶解させ、H2O(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を白色の固体(100mg、38%)として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.04(d,J=8.5Hz,1H),7.82(d,J=8.6Hz,2H),7.74(d,J=8.6Hz,2H),7.66〜7.53(m,2H),7.48(s,1H),7.08〜7.04(m,2H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),6.59(t,J=7.6Hz,1H),5.99(d,J=7.5Hz,1H),3.38〜3.34(m,1H),2.27〜2.18(m,2H);MS ESI 403.1[M+H]+,[C26H18N4O+H]+としたときの計算値403.1。
A.4−((E)−2−(6−((1R*,2S*)−2’−オキソスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル)ビニル)ベンズアルデヒド
4−((E)−2−(6−((1R*,2S*)−2’−オキソスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル)ビニル)ベンゾニトリル(100mg、0.25mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A54Dの方法で、表題化合物を合成した。シリカゲルクロマトグラフィ(99:1CH2Cl2/MeOH)で精製したところ、表題化合物がオレンジ色の固体(95mg、94%)として得られた。MS ESI 406.2[M+H]+,[C26H19N3O2+H]+としたときの計算値406.2。
実施例A55A(40mg、0.1mmol)をTHF(3mL)に入れた溶液に、モルホリン(43mg、0.5mmol)とチタンイソプロポキシド(57mg、0.2mmol)とを加え、反応を30分間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(13mg、0.2mmol)を加え、混合物を一晩50℃まで加熱した。反応物を水(2mL)でクエンチし、酢酸エチル(25mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を逆相分取HPLCで精製し、表題化合物をTFA塩(5mg、9%)として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.02(d,J=8.5Hz,1H),7.78(d,J=8.6Hz,2H),7.75〜7.48(m,5H),7.08〜7.05(m,2H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),6.59(t,J=7.6Hz,1H),5.99(d,J=7.5Hz,1H) 4.39(s,2H) 4.12〜4.04(m,2H),3.79〜3.68(m,2H) 3.44〜3.34(m,3H),3.30〜3.19(m,2H) 2.28〜2.16(m,2H);MS ESI 477.3[M+H]+,[C30H28N4O2+H]+としたときの計算値477.2。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(150mg、0.37mmol)および(E)−4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)モルホリン(160mg、0.48mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩(122mg、58%)として得られた。[α]23.8° D=−79°(c 0.33、メタノール)。スペクトルは実施例A55で得たものと同じデータであった。
ピペリジン(43mg、0.5mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A55の方法、方法Bで、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩(8mg、28%)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.02(d,J=8.8Hz,1H),7.77(d,J=8.6Hz,2H),7.75〜7.48(m,5H),7.08〜7.05(m,2H),6.94(d,J=7.5Hz,1H),6.59(t,J=7.7Hz,1H),5.99(d,J=7.3Hz,1H) 4.31(s,2H) 3.53〜3.45(m,2H),3.39〜3.34(m,1H),3.04〜2.93(m,2H) 2.27〜2.17(m,2H),2.02〜1.95(m,2H),1.88〜1.71(m,3H),1.57〜1.45(m,1H);MS ESI 475.3[M+H]+,[C31H30N4O+H]+としたときの計算値475.2。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(50mg、0.12mmol)および(E)−4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)ピペリジン(59mg、0.18mmol)を置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩(13mg、20%)として得られた。[α]23.6° D=−109°(c 0.35、メタノール)。スペクトルは実施例A57で得たものと同じデータであった。
(E)−4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)ピペリジン(59mg、0.18mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩(17mg、23%)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.02(d,J=8.3Hz,1H),7.75(d,J=8.6Hz,2H),7.53〜7.49(m,5H),7.05(d,J=8.5Hz,1H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),6.61(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),5.58(d,J=2.3Hz,1H) 4.30(s,2H),3.52〜3.44(m,2H),3.38〜3.34(m,1H),3.26(s,3H),3.01〜2.93(m,2H),2.26〜2.17(m,4H),2.00〜1.91(m,2H),1.89〜1.67(m,3H),1.58〜1.46(m,1H);MS ESI 505.3[M+H]+,[C32H32N4O2+H]+としたときの計算値505.3。[α]22.6° D=−69°(c 0.29,メタノール)。
ピロリジン(71mg、0.86mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A55の方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩(34mg、35%)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.02(d,J=8.6Hz,1H),7.76(d,J=8.6Hz,2H),7.55〜7.48(m,5H),7.08〜7.05(m,2H),6.94(d,J=7.8Hz,1H),6.59(t,J=7.5Hz,1H),5.99(d,J=7.5Hz,1H) 4.40(s,2H),3.55〜3.46(m,2H),3.38〜3.34(m,1H),3.27〜3.16(m,2H),2.27〜2.17(m,4H),2.06〜1.98(m,2H);MS ESI 461.3[M+H]+,[C30H28N4O+H]+としたときの計算値461.2.
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(175mg、0.43mmol)および(E)−4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)ピロリジン(225mg、0.64mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩(123mg、51%)として得られた。スペクトルは実施例A60で得たものと同じデータであった。
A.7−ブロモ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
7−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(1g、4.7mmol)をギ酸(20mL)に入れた溶液に、ホルマリン(1.2mL、15mmol)を加えた。この溶液を150℃で5分間マイクロ波照射下にて加熱した。溶媒を真空内で除去し、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を除去したところ、表題化合物が白色の固体(800mg、78%)として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.70(s,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),4.11(s,2H),3.37〜3.34(m,2H),3.27〜3.24(m,2H) 2.95(s,3H);MS ESI 225.9,227.9[M+H]+,[C10H12BrN+H]+としたときの計算値226.0,228.0。
7−ブロモ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(720mg、3.2mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A51Aの方法で、表題化合物を合成した。表題化合物をオレンジ色の油(700mg、73%)として単離した。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.37(d,J=18.6Hz,1H),7.29〜7.26(m,1H),7.13(s,1H),7.08(d,J=7.3Hz,1H),6.10(d,J= 18.6Hz,1H),3.57(s,2H),2.93〜2.90(m,2H),2.70〜2.67(m,2H),2.46(s,3H),1.32(s,12H);MS ESI 300.2[M+H]+,[C18H26BNO2+H]+としたときの計算値300.2。
(E)−2−メチル−7−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(80mg、0.3mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩(32mg、38%)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.01(d,J=8.3Hz,1H),7.64〜7.60(m,1H),7.49〜7.45(m,4H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),7.05(d,J=8.5Hz,1H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),6.63〜6.59(m,1H),5.99〜5.98(m,1H),4.65〜4.58(m,1H) 4.42〜4.34(m,1H),3.84〜3.75(m,1H),3.49〜3.40(m,1H),3.39〜3.33(m,1H),3.27(s,3H),3.24〜3.17(m,2H),3.09(s,3H),2.27〜2.18(m,2H);MS ESI 477.3[M+H]+,[C30H28N4O2+H]+としたときの計算値477.2。[α]24.2° D=−85° (c 0.40,メタノール)。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(150mg、0.37mmol)および(E)−2−メチル−7−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(150mg、0.55mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩(35mg、17%)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.97(d,J=8.3Hz,1H),7.60(d,J=8.5Hz,1H),7.45 (bs,4H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.08〜6.93(m,2H),6.94(d,J=7.8Hz,1H),6.57(t,J=7.40Hz,1H),5.98(d,J=7.3Hz,1H),4.64〜4.59(m.,1H),4.39〜4.32(m,1H),3.82〜3.77(m,1H),3.49〜3.37(m,1H),3.37〜3.33(m,1H),3.30〜3.20(m,2H),3.08(s,3H),2.27〜2.17(m,2H);MS ESI 447.3[M+H]+,[C29H26N4O+H]+としたときの計算値447.2。[α]23.4° D=−124° (c 0.25,メタノール)。
A.(E)−2,2,2−トリフルオロ−1−(7−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エタノン
1−(7−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(415mg、1.32mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A51Aの方法で、表題化合物を合成した。表題化合物をシリカゲルクロマトグラフィ(3:2ヘキサン/EtOAC)で精製し、表題化合物を白色の固体(300mg、58%)として得た。MS ESI 382.2[M+H]+,[C19H23BF3NO3+H]+としたときの計算値382.2。
(E)−2,2,2−トリフルオロ−1−(7−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エタノン(80mg、0.21mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩(26mg、31%)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.02(d,J=8.5Hz,1H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),7.48(bs,4H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.05(d,J=8.8Hz,1H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),6.62(d,J=7.8Hz,1H),5.58(s,1H),4.41(s,2H),3.54(t,J=6.0Hz,2H),3.40〜3.33(m,1H),3.27(s,3H),3.19〜3.11(m,2H),2.29〜2.14(m,2H);MS ESI 463.3[M+H]+,[C29H26N4O2+H]+としたときの計算値463.2。
A.2−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
7−ブロモ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(450mg、2mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A69の方法、方法Aで、表題化合物を合成した。ヘキサンで粉砕したところ、表題化合物が褐色の固体(300mg、55%)として得られた。MS ESI 274.1.1[M+H]+,[C16H26BNO3+H]+としたときの計算値274.2。
2−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(80mg、0.29mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A42Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩(32mg、40%)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.94(t,J=8.9Hz,2H),7.79(s,1H),7.53(s,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.05(d,J=9.0Hz,1H),6.84(d,J=9.3Hz,1H),6.62(d,J=7.0Hz,1H),5.60(s,1H),4.73〜4.63(m,1H),4.47〜4.42(m,1H),3.85〜3.78(m,1H),3.52〜3.42(m,1H),3.41〜3.28(m,3H),3.27(s,3H),3.11(s,3H),2.29〜2.18(m,2H);MS ESI 451.3[M+H]+,[C28H26N4O2+H]+としたときの計算値451.2。
A.2,2,2−トリフルオロ−1−(7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エタノン
1−(7−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(450mg、2mmol)に置き換えたこと以外は、WO2010/115279の実施例A69の方法、方法Aで、表題化合物を合成した。シリカゲルクロマトグラフィ(3:2ヘキサン/EtOAc)で、表題化合物が白色(320mg、90%)として得られた。MS ESI 356.1[M+H]+,[C17H21BF3NO3+H]+としたときの計算値356.2。
2,2,2−トリフルオロ−1−(7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エタノン(100mg、0.2mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A42Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩(18mg、17%)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.95(t,J=8.3Hz,1H),7.90(d,J=6.78Hz,1H),7.80(s,1H),7.53(s,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),6.84(d,J=8.3Hz,1H),6.62(d,J=8.3Hz,1H),5.60(s,1H),4.48(s,2H),3.60〜3.53(m,2H),3.41〜3.33(m,1H),3.27(s,3H),3.20(t,J=6.6Hz,2H),2.29〜2.18(m,2H);MS ESI 437.1[M+H]+,[C27H24N4O2+H]+としたときの計算値437.2。
A.4−(4−ブロモベンジル)−1,4−オキサゼパン
4−ブロモベンズアルデヒド(616mg、3.3mmol)をジクロロエタン(50mL)に入れた溶液に、ホモモルホリン塩酸塩(548mg、4mmol)と酢酸(0.1mL)とを加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.4g、16mmol)を加え、反応物を一晩攪拌した。反応物を飽和NH4Cl(30mL)でクエンチした。酢酸エチル(250mL)を加え、溶液を飽和NaHCO3(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を(5%MeOH/CH2Cl2)のシリカプラグに通してフラッシュし、白色の固体(850mg、85%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.28(d,J=7.3Hz,2H),7.10(d,J=7.3Hz,2H),3.66〜3.57(m,2H),3.55〜3.50(m,2H),3.46〜3.42(m,2H),3.16〜3.10(m,2H),2.55〜2.45(m,4H),1.75〜1.65(m,2H)。
4−(4−ブロモベンジル)−1,4−オキサゼパン(500mg、1.86mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A51Aの方法で、表題化合物を合成した。表題化合物をオレンジ色の油(560mg、88%)として単離した。MS ESI 344.2[M+H]+,[C20H30BNO3+H]+としたときの計算値344.2。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(100mg、0.25mmol)および(E)−4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)−1,4−オキサゼパン(103mg、0.30mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩(38mg、26%)として得られた。
1H NMR(400MHz,MeOD) δ8.02(d,J=9.0Hz,1H),7.78(d,J=8.3Hz,2H),7.61〜7.53(m,4H),7.48(s,1H),7.08〜7.04(m,2H),6.94(d,J=7.5Hz,1H),6.60〜6.56(m,1H),5.99(d,J=7.8Hz,1H),4.45(s,2H),4.02〜3.80(m,4H),3.65〜3.60(m,1H),3.57〜3.35(m,4H),2.29〜2.12(m,4H);MS ESI 491.3[M+H]+,[C31H30N4O2+H]+としたときの計算値490.2。[α]23.4° D=−146°(c 0.39,メタノール)。
(E)−4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)−1,4−オキサゼパン(103mg、0.30mmol)を置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩(48mg、31%)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.02(d,J=8.3Hz,1H),7.76(d,J=7.8Hz,2H),7.57〜7.49(m,5H),7.05(d,J=8.28Hz,1H),6.84(d,J=8.3Hz,1H),6.61(d,J=8.3Hz,1H),5.58(s,1H),4.44(s,2H),3.99〜3.75(m,4H),3.69〜3.55(m,1H),3.55〜3.34(m,4H),3.26(s,3H) 2.28〜2.11(m,4H);MS ESI 521.3[M+H]+,[C32H32N4O3+H]+としたときの計算値520.2。[α]22.8° D=−76° (c 0.33,メタノール)。
A.6−ブロモ−2−メチルイソキノリニウムトリフルオルメタンスルホネート
6−ブロモイソキノリン(618mg、3mmol)をCH2Cl2(35mL)に入れた溶液を、アルゴン下にて0℃まで冷却した。メチルトリフラート(0.38mL、3.3mmol)を滴下して加え、混合物を室温まで温めた。沈殿物を濾過し、エーテルで粉砕し、乾燥させ、表題化合物を黄色の固体(1.03g、93%)として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ9.83(s,1H),8.64〜8.56(m,2H),8.41(d,J=7.0Hz,1H),8.36(d,J=8.8Hz,1H),8.20(d,J=9.03Hz,1H),4.53(s,3H)。
6−ブロモ−2−メチルイソキノリニウムトリフルオルメタンスルホネート(371mg、1mmol)をメタノール(10mL)に入れた溶液に、ブロモクレゾールグリーンインジケーターを加えた。水素化ホウ素ナトリウム(93mg、2.5mmol)を加え、反応物を室温にて攪拌した。HClの酢酸(1M)溶液を定期的に加え、黄色の色を保った。1時間後、水(50mL)を加え、溶液をNaOH(1M)で塩基性化し、CH2Cl2(100mL)に抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を白色の固体(200mg、99%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.29〜7,17(m,2H),6.88(d,J=8.0Hz,1H),3.51(s,2H),2.93〜2.82(m,2H),2.65(t,J=5.8Hz,2H),2.45(s,3H)。
6−ブロモ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(720mg、3.2mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A51Aの方法で、表題化合物を合成した。表題化合物を褐色の油(720mg、75%)として単離した。MS ESI 300.2[M+H]+,[C18H26BNO2+H]+としたときの計算値300.2。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(122mg、0.3mmol)および(E)−2−メチル−6−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(110mg、0.37mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩(38mg、14%)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.99(d,J=8.3Hz,1H),7.58(d,J=7.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.50〜7.43(m,3H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.10〜6.99(m,2H),6.94(d,J=7.8Hz,1H),6.58(t,J=7.5Hz,1H),5.99(d,J=7.8Hz,1H),4.64〜4.53(m,1H),4.41〜4.27(m,1H),3.82〜3.75(m,1H),3.51〜3.33(m,2H),3.28〜3.16(m,2H),3.08(s,3H),2.28〜2.16(m,2H);MS ESI 447.3[M+H]+,[C29H26N4O+H]+としたときの計算値447.2。[α]23.6° D=−147° (c 0.30,メタノール)。
(E)−2−メチル−6−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(134mg、0.45mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩(42mg、25%)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.01(d,J=8.3Hz,1H),7.58(d,J=8.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.48(bs,3H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.05(d,J=7.8Hz,1H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),6.62(d,J=8.8Hz,1H),5.58(s,1H),4.60〜4.51(m,1H),4.37〜4.33(m,1H),3.82〜3.75(m,1H),3.51〜3.33(m,2H),3.28〜3.16(m,2H),3.27(s,3H),3.08(s,3H),2.28〜2.15(m,2H);MS ESI 477.3[M+H]+,[C29H26N4O+H]+としたときの計算値477.2。
A.2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
6−ブロモ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(450mg、2mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A69の方法、方法Aで、表題化合物を合成した。ヘキサンで粉砕したところ、表題化合物が褐色の固体(265mg、49%)として得られた。MS ESI 274.1[M+H]+,[C16H26BNO3+H]+としたときの計算値274.2。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(64mg、0.15mmol)および2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(80mg、0.29mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A42Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩(24mg、31%)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.95〜7.81(m,3H),7.50(s,1H),7.35(d,J=8.3Hz,1H),7.08〜6.99(m,2H),6.94(d,J=7.5Hz,1H),6.57(t,J=7.5Hz,1H),6.00(d,J=7.5Hz,1H),4.66〜4.62(m,1H),4.43〜4.38(m,1H),3.85〜3.78(m,1H),3.52〜3.42(m,1H),3.41〜3.33(m,1H),3.32〜3.20(m,2H),3.10(s,3H),2.27〜2.14(m,2H);MS ESI 421.3[M+H]+,[C27H24N4O+H]+としたときの計算値421.2。
A.4−(4−ブロモフェノキシ)−1−メチルピペリジン
4−(4−ブロモフェノキシ)ピペリジン(256mg、1mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A64の方法、方法Aで調製。表題化合物を白色の固体(270mg、99%)として単離した。1H NMR(CDCl3) δ: 7.36(d,J=8.3Hz,2H),6.79(d,J=8.3Hz,2H),4.28 (bs,1H),2.73〜2.65(m,2H),2.32(s,3H),2.32〜2.25(m,2H),2.05〜1.95(m,2H),1.86〜1.80(m,2H)。
4−(4−ブロモフェノキシ)−1−メチルピペリジン(270mg、1mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A51Aの方法で、表題化合物を合成した。表題化合物をオレンジ色の油(340mg、99%)として単離した。MS ESI 344.2[M+H]+,[C20H30BNO3+H]+としたときの計算値344.2。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(100mg、0.25mmol)および(E)−1−メチル−4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)フェノキシ)ピペリジン(105mg、0.3mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩(35mg、25%)として得られた。1H NMR(CD3OD) δ:7.99〜7.97(m,1H),7.63〜7.56(m,2H),7.50〜7.42(m,2H),7.36〜7.28(m,1H),7.10〜7.01(m,4H),6.97〜6.91(m,1H),6.59(t,J=7.7Hz,1H),5.99(d,J=7.8Hz,1H),4.84〜4.79(m,0.5H),4.65〜4.60(m,0.5H),3.65〜3.62(m,1H),3.47〜3.34(m,3H),3.25〜3.13(m,1H),2.94(s,3H),2.44〜2.40(m,1H),2.32〜2.01(m,5H),1.96〜1.81(m,1H);MS ESI 491.2[M+H]+,[C31H30N4O2+H]+としたときの計算値491.3。
[α]22 D=−154°(c 0.43,MeOH)。
(E)−1−メチル−4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)フェノキシ)ピペリジン(105mg、0.3mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩(36mg、25%)として得られた。1H NMR(CD3OD) δ:7.95(d,J=8.8Hz,1H),7.56〜7.53(m,2H),7.45〜7.40(m,2H),7.30〜7.26(m,1H),7.04〜6.98(m,4H),6.83(d,J=8.3Hz,1H),6.60(d,J=8.3Hz,1H),5.58(s,1H),,4.81〜4.54(m,1H) 3.65〜3.33(m,4H),3.24(s,3H),3.23〜3.13(m,1H) 2.92(s,3H),2.44〜2.37(m,1H),2.32〜2.01(m,5H),1.96〜1.81(m,1H);MS ESI 521.3[M+H]+,[C32H32N4O3+H]+としたときの計算値521.2。
A.2−メチル−2−モルホリノプロパンニトリル
アセトンシアノヒドリン(4.3g、50mmol)をアセトン(5mL)に溶解させた。モルホリン(4.3g、50mmol)を加え、溶液を室温にて24時間攪拌した。揮発性溶媒を真空中にて除去し、表題化合物を定量的収率で透明な液体として得た。MS ESI 155.0[M+H]+,[C8H14N2O+H]+としたときの計算値155.1。
マグネシウムの削り屑(190mg、7.4mmol)をアルゴン下にて乾燥THF(15mL)に加えた。1,4−ジブロモベンゼン(2.43g、10.3mmol)を加え、溶液を30分間還流加熱した。2−メチル−2−モルホリノプロパンニトリル(1g、6.6mmol)をTHF(30mL)に溶解させ、上記の溶液に還流で滴下して加えた。混合物を2時間攪拌し、室温まで冷ました。反応物を飽和K2CO3溶液でクエンチし、CH2Cl2(200mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して、オレンジ色の油を得た。Biotageシリカカラム(CH2Cl2中2〜15%MeOH)で粗混合物を精製し、表題化合物を黄色の油(204mg、10%)として得た。MS ESI 284.0,286.0[M+H]+,[C13H18BrNO+H]+としたときの計算値284.1,286.1。
4−(2−(4−ブロモフェニル)プロパン−2−イル)モルホリン(200mg、0.7mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A51Aの方法で、表題化合物を合成した。表題化合物をオレンジ色の油(140mg、40%)として単離した。MS ESI 358.1[M+H]+,[C21H32BNO3+H]+としたときの計算値358.2。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(100mg、0.25mmol)および(E)−1−メチル−4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)フェノキシ)ピペリジン(140mg、0.4mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩(51mg、34%)として得られた。1H NMR(CD3OD) δ:7.98(d,J=8.5Hz,1H),7.80〜7.76(m,2H),7.70(d,J=8.3Hz,2H),7.52〜7.46(m,3H),7.08〜6.98(m,2H),6.94(d,J=7.8Hz,1H),6.56(t,J=7.7Hz,1H),5.98(d,J=7.5Hz,1H),4.06〜3.96(m,2H),3.83〜3.73(m,2H),3.35〜3.29(m,3H),3.13〜3.08(m,2H),2.26〜2.14(m,2H),1.90(s,6H);MS ESI 418.2[M - C4H8NO]+,[C32H32N4O2としたときの計算値- C4H8NO]+ 418.2。[α]22.8° D=−109° (c 0.32,メタノール)。
A.tert−ブチル4−(4−ブロモベンジル)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−メチレンピペリジン−1−カルボキシレート(1g、5.1mmol)の溶液に、9−BBN溶液(0.5M溶液10.2mL、5.1mmol)を加え、混合物をアルゴン下にて1時間還流加熱した。次に、溶液を室温まで冷まし、1,4−ヨードブロモベンゼン(1.3g、4.7mmol)を加えた後、K2CO3(843mg、6.1mmol)、DMF(10mL)、水(1mL)、Pd(dppf)Cl2(114mg、0.15mmol)を加えた。この溶液をアルゴン下にて3時間、60℃まで加熱し、室温まで冷ました。酢酸エチル(250mL)を加え、溶液を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮乾固した。Biotageシリカゲルカラム(50:50ヘキサン/酢酸エチル)で粗生成物を精製し、表題化合物を黄色の固体(1.2g、72%)として得た。
tert−ブチル4−(4−ブロモベンジル)ピペリジン−1−カルボキシレート(780mg、2.2mmol)をCH2Cl2(15mmol)に入れた溶液に、TFA(0.5mL)を加え、混合物を室温にて1時間攪拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、NaOH(0.1M、10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮乾固して、表題化合物をベージュ色の固体(520mg、93%)として得た。
4−(4−ブロモベンジル)ピペリジン(520mg、2mmol)に置き換えたこと以外は、WO2010/115279の実施例A69の方法、方法Aで調製。表題化合物を褐色の固体(490mg、89%)として単離した。1H NMR(CDCl3) δ7.39(d,J=7.5Hz,2H),7.01(d,J=7.8Hz,2H),2.93(d,J=11.0Hz,2H),2.50(d,J=6.8Hz,2H),2.32(s,3H),1.99〜1.94(m,2H),1.65〜1.62(m,2H),1.50〜1.35(m,3H)。
4−(4−ブロモベンジル)−1−メチルピペリジン(267mg、1mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A51Aの方法で、表題化合物を合成した。表題化合物をオレンジ色の油(340mg、99%)として単離した。MS ESI 342.2[M+H]+,[C21H32BNO2+H]+としたときの計算値342.2。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(100mg、0.25mmol)および(E)−1−メチル−4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)ピペリジン(105mg、0.3mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩(39mg、27%)として得られた。1H NMR(CD3OD) δ:7.97(d,J=8.8Hz,1H),7.56(d,J=7.3Hz,2H),7.51〜7.37(m,3H),7.22(d,J=7.5Hz,2H),7.08〜7.01(m,2H),6.94(d,J=8.0Hz,1H),6.57(t,J=7.5Hz,1H),5.99(d,J=7.5Hz,1H),3.50〜3.47(m,2H),3.37〜3.31(m,1H),2.97〜2.92(m,2H),2.83(s,3H),2.63(d,J=6.0Hz,2H),2.26〜2.14(m,2H),1.96〜1.81(m,3H),1.56〜1.41(m,2H);MS ESI 489.4[M+H]+,[C32H32N4O+H]+としたときの計算値489.3。[α]22.8° D=−96° (c 0.26,メタノール)。
(E)−1−メチル−4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)ピペリジン(105mg、0.3mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩(24mg、17%)として得られた。1H NMR(CD3OD) δ:7.97(d,J=8.3Hz,1H),7.54(d,J=7.8Hz,2H),7.51〜7.36(m,3H),7.20(d,J=7.5Hz,2H),7.01(d,J=8.3Hz,1H),6.83(d,J=8.8Hz,1H),6.60(d,J=8.3Hz,1H),5.59(s,1H),3.50〜3.47(m,2H),3.37〜3.31(m,1H),3.25(s,3H),2.97〜2.92(m,2H),2.83(s,3H),2.62(d,J=6.0Hz,2H),2.26〜2.14(m,2H),1.96〜1.81(m,3H),1.53〜1.44(m,2H);MS ESI 519.3[M+H]+,[C33H34N4O2+H]+としたときの計算値519.3。[α]22.8° D=−100°(c 0.29,メタノール)。
(E)−4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)ピロリジン(50mg、0.16mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩(19mg、21%)として得られた。1H NMR(CD3OD) δ:8.02(d,J=8.3Hz,1H),7.75(d,J=7.8Hz,2H),7.56〜7.47(m,5H),7.05(d,J=8.5Hz,1H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),6.61(d,J=8.5Hz,1H),5.58(s,1H),4.39(s,2H),3.52(bs.,2H),3.37(t,J=8.5Hz,1H),3.27(s,3H),3.25〜3.16(m,2H),2.27〜2.14(m,4H),2.03(bs.,2H);MS ESI 491.3[M+H]+,[C31H30N4O2+H]+としたときの計算値491.2。[α]24.2° D=−117° (c 0.52,メタノール)。
実施例A34の反応で得られたマイナージアステレオマーBを黄橙色の固体膜(36mg、3%)として単離した。1H NMR(400MHz,CD3OD) δppm 7.99(d,J=8.5Hz,1H),7.75(d,J=8.0Hz,2H),7.56〜7.46(m,5H),7.15(d,J=8.5Hz,1H),6.87(d,J=8.3Hz,1H),6.82〜6.72(m,2H),4.31(s,2H),3.81(s,3H),3.39(t,J=8.8Hz,1H),2.87(s,6H),2.41(dd,J=8.4,4.9Hz,1H),2.23(dd,J=8.8,4.8Hz,1H);MS ESI [M+H]+ 465.2,[C29H28N4O2+H]+としたときの計算値465.2。
A.(E)−3−((3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)メチレン)−1−メチルインドリン−2−オン
3−ヨード−1H−インダゾール−6−カルバルデヒド(462mg、1.70mmol)および1−メチルインドリン−2−オン(250mg、1.70mmol)に置き換えたこと以外は、(E)−3−((1H−インダゾール−5−イル)メチレン)インドリン−2−オンの場合で説明した方法で、表題化合物を合成し、表題化合物を黄橙色の固体(545mg、80%)として得た。MS ESI 402.2[M+H]+,[C17H12IN3O+H]+としたときの計算値402.01。
(E)−3−((3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)メチレン)−1−メチルインドリン−2−オン(545mg、1.36mmol)に置き換えたこと以外は実施例A6の方法で、表題化合物を合成し、表題化合物をジアステレオマーの9:1混合物(405mg、72%)として得た。MS ESI 416.0[M+H]+,[C18H14IN3O+H]+としたときの計算値416.03。
(1R*,2S*)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−1’−メチルスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(30mg、0.072mmol)および(E)−4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)モルホリン(31mg、0.094mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A45の方法で、表題化合物を合成した。鈴木カップリング後、溶媒を除去し、残渣をprep−HPLCで精製して、表題化合物(16mg、45%)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.77(d,J=8.2Hz,2H),7.54〜7.46(m,5H),7.14(t,J=7.8Hz,1H),7.02(d,J=8.1Hz,2H),6.64(t,J=7.3Hz,1H),6.02(d,J=7.2Hz,1H),4.38(s,2H),4.08〜4.04(m,2H),3.75〜3.69(m,2H),3.43〜3.34(m,6H),3.27〜3.19(m,2H),2.29-2.25(m,1H),2.22〜2.18(m,1H);MS ESI[M+H]+ 491.3,[C31H30N4O2+H]+としたときの計算値491.24。
A.tert−ブチル4−(4−エチニルフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート
マイクロウェーブバイアルに、tert−ブチル4−(4−ヨードフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(300mg、0.773mmol)と、トリメチルシリルアセチレン(0.22mL、1.54mmol)と、NEt3(3.0mL)と、DMF(1.5mL)と、CuI(15mg、0.080mmol)と、PdCl2(PPh3)2(27mg、0.039mmol)とを仕込んだ。バイアルにキャップをし、マイクロ波中にて100℃で1時間加熱した。NEt3を真空中で除去した後、残渣をEtOAcで抽出(15mL)した。次に、有機層をNaHCO3(飽和)(5mL)、H2O(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄した後、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を除去した後、材料をMeOH(4mL)およびTHF(2mL)に溶解させた。K2CO3(1M溶液を1.0mL)を加え、反応物を3時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をEtOAcで抽出(15mL)した。有機層をブライン(5mL)で洗浄した後、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、生成物を高真空下で乾燥させて、表題化合物を褐色の固体(212mg、96%)として得た。MS ESI 287.0[M+H]+,[C17H22N2O2+H]+としたときの計算値287.18。
tert−ブチル4−(4−エチニルフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(212mg、0.740mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A42Aの方法で、表題化合物を合成し、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、6:1〜5:1)後に、表題化合物を淡い黄色の固体(137mg、45%)として得た。MS ESI 415.3[M+H]+,[C23H35BN2O4+H]+としたときの計算値415.28。
(1R*,2S*)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−1’−メチルスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(37mg、0.090mmol)および(E)−tert−ブチル4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(45mg、0.109mmol)に置き換えたこと以外は、WO2010/115279の実施例A45の方法で、表題化合物を合成した。溶媒を除去し、Boc保護アミンをカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH、95:5)で精製して、不純な生成物を得た。これをCH2Cl2(2.0mL)に溶解させ、TFA(200uL)を加えた。反応物を2時間攪拌し、溶媒を除去し、残渣をprep−HPLCで精製して、表題化合物をオフホワイトの粉末(2.0mg、4.0%)として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.97(d,J=8.5Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.46〜7.41(m,2H),7.30(d,J=17Hz,1H),7.15(t,J=7.2Hz,1H),7.06〜6.99(m,4H),6.65(t,J=8.0Hz,1H),6.02(d,J=7.7Hz,1H),3.49〜3.44(m,4H),3.40〜3.31(m,8H),2.28〜2.25(m,1H),2.21〜2.18(m,1H);MS ESI[M+H]+ 476.2,[C30H29N5O+H]+としたときの計算値476.25。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−1’−メチルスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(218mg、0.526mmol)および(E)−tert−ブチル4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(261mg、0.631mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A42Bの方法で、表題化合物を合成した。Boc保護中間体をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH、97:3〜96:4)で精製し、218mg、72%を得た。この材料をCH2Cl2(6.0mL)およびTFA(1.0mL)に溶解させ、2時間攪拌し、溶媒を除去し、残渣をprep−HPLCで精製したところ、TFA塩が得られた。この材料をNaHCO3(飽和)(10mL)で洗浄し、EtOAc(2×50mL)で抽出することで遊離塩基化した。A42Bの方法でHCl塩を調製したところ、乾燥後に、表題生成物(48mg、15%)が得られた。スペクトルデータは、実施例A89で得られたものと同一であった。旋光度:[α]22 D=−100°(c 0.43、MeOH)。
(1R*,2S*)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(72mg、0.180mmol)および(E)−tert−ブチル4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(90mg、0.217mmol)に置き換えたこと以外は、WO2010/115279の実施例A45の方法で、表題化合物を合成した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、2:1)で精製して、Boc保護アミン38mgを得、これをCH2Cl2(2.0mL)に溶解させ、TFA(0.1mL)を加えた。反応物を3時間攪拌し、溶媒を除去し、残渣をprep−HPLCで精製して、表題化合物(6.5mg、6.0%)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.97(d,J=8.1Hz,1H),7.57(d,J=8.6Hz,2H),7.47〜7.42(m,2H),7.30(d,J=17Hz,1H),7.06〜7.01(m,4H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),6.58(t,J=7.6Hz,1H),5.98(d,J=8.0Hz,1H),3.49〜3.44(m,4H),3.40〜3.31(m,5H),2.26〜2.22(m,1H),2.19〜2.16(m,1H);MS ESI[M+H]+ 462.2,[C29H27N5O+H]+としたときの計算値462.23。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(40mg、0.1mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A91の方法で、表題化合物を合成した。表題化合物を黄色の固体(23mg、40%)として単離した。スペクトルデータは、実施例A91で得られたものと同一であった。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−1’−メチルスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(594mg、1.43mmol)および(E)−1−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)ピペリジン(563mg、1.72mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A42Bの方法で、表題化合物を合成した。カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、MeOH中CH2Cl2/MeOH/7N NH3、91:8:1)で精製したところ、443mg、63%の遊離塩基が淡いオレンジ色の固体として得られた。A42Bの方法でHCl塩を調製したところ、乾燥後に、表題生成物(378mg、50%)が得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.01(d,J=8.1Hz,1H),7.76(d,J=7.2Hz,2H),7.54〜7.47(m,5H),7.15(t,J=7.6Hz,1H),7.05(d,J=7.9Hz,2H),6.64(t,J=7.9Hz,1H),6.02(d,J=6.6Hz,1H),4.31(s,2H),3.48〜3.45(m,2H),3.39(t,J=8.2Hz,1H),3.36(s,3H),3.01〜2.95(m,2H),2.29〜2.26(m,1H),2.22〜2.19(m,1H),1.99〜1.72(m,5H),1.57〜1.50(m,1H);MS ESI[M+H]+ 489.3,[C32H32N4O+H]+としたときの計算値489.27。旋光度:[α]22 D=−122°(c 0.49,MeOH)。
(1R*,2S*)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−1’−メチルスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(44mg、0.106mmol)および(E)−1−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)ピペリジン(45mg、0.138mmol)に置き換えたこと以外は、WO2010/115279の実施例A43の方法で、表題化合物を合成した。prep−HPLCで精製したところ、表題化合物(6.5mg、10%)が得られた。スペクトルデータは、実施例A94で得られたものと同一であった。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−5’−メトキシ−1’−メチルスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(512mg、1.15mmol)および(E)−4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)モルホリン(454mg、1.38mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A42Bの方法で、表題化合物を合成した。カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH、95:5〜92:8)で精製したところ、遊離塩基が黄色の固体として得られた。A42Bの方法でHCl塩を調製したところ、乾燥後に、表題生成物が淡い黄色の固体(346mg、54%)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.02(d,J=8.6Hz,1H),7.77(d,J=8.0Hz,2H),7.56〜7.49(m,5H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),6.92(d,J=7.8Hz,1H),6.69(d,J=8.6Hz,1H),5.63(s,1H),4.39(s,2H),4.08〜4.05(m,2H),3.77〜3.71(m,2H),3.35〜3.23(m,11H),2.27〜2.25(m,1H), 2.22〜2.19(m,1H);MS ESI[M+H]+ 521.3,[C32H32N4O3+H]+としたときの計算値521.26。旋光度:[α]22 D=−85°(c 0.59,MeOH)。
A.(R)−1−(4−ブロモベンジル)−3−フルオロピロリジン
(R)−3−フルオロピロリジンヒドロクロリド(576mg、4.59mmol)および4−ブロモベンズアルデヒド(849mg、4.59mmol)に置き換えたこと以外は、WO2010/115279の実施例A105Bの方法で、表題化合物を合成し、これによって1.09g、91%の透明で無色の油が得られた。MS ESI[M+H]+ 258.0,[C11H13BrFN+H]+としたときの計算値258.03。
(R)−1−(4−ブロモベンジル)−3−フルオロピロリジン(1.07g、4.15mmol)および4,4,6−トリメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボリネート(0.77mL、4.57mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A51Aの方法で、表題化合物を合成し、これによって1.40g、91%の淡いオレンジ色の固体が得られた。MS ESI[M+H]+332.3,[C19H27BFNO2+H]+としたときの計算値332.22。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(630mg、1.57mmol)および(3R)−3−フルオロ−1−(4−((E)−2−(4,4,6−トリメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)ビニル)ベンジル)ピロリジン(622mg、1.88mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A42Bの方法で、表題化合物を合成した。prep−HPLC精製(338mg、48%)後に表題生成物が淡い黄色の固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.98(d,1H,J=8.3Hz),7.73(d,2H,J=7.80Hz),7.55〜7.45(m,5H),7.06〜7.00(m,2H),6.93(d,1H,J=7.7Hz),6.56(t,1H,J=7.5Hz),5.97(d,1H,J=7.5Hz),5.46(d,1H,J=52.4Hz),4.46(s,2H),3.73〜3.31(m,5H),2.65〜2.44(m,2H),2.26〜2.15(m,2H);MS ESI[M+H]+ 479.3,[C30H27FN4O+H]+としたときの計算値479.22。旋光度:[α]22 D=−125°(c 0.44,MeOH)。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−1’−メチルスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(134mg、0.322mmol)および(E)−N,N−ジメチル−1−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)フェニル)メタンアミン(111mg、0.386mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A42Bの方法で、表題化合物を合成した。prep−HPLCで精製したところ、淡い黄色の固体が得られ、Et2Oを用いてこれを超音波処理し、濾過して、表題生成物(42mg、23%)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.00(d,1H,J=8.0Hz),7.76(d,2H,J=7.6Hz),7.54〜7.47(m,5H),7.15(t,1H,J=8.2Hz),7.03(d,2H,J=7.8Hz),6.64(t,1H,J=7.5Hz),6.02(d,1H,J=7.0Hz),4.33(s,2H),3.41〜3.35(m,4H),2.88(s,6H),2.29〜2.26(m,1H), 2.22〜2.19(m,1H);MS ESI[M+H]+ 449.2,[C29H28N4O+H]+としたときの計算値449.23。旋光度:[α]22 D=−152°(c 0.42,MeOH)。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−5’−メトキシスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(125mg、0.290mmol)および(3R)−3−フルオロ−1−(4−((E)−2−(4,4,6−トリメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)ビニル)ベンジル)ピロリジン(115mg、0.348mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A42Bの方法で、表題化合物を合成した。prep−HPLCで精製したところ、64mg、35%の表題化合物がベージュ色の固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.01(d,1H,J=8.3Hz),7.75(d,2H,J=7.9Hz),7.55〜7.48(m,5H),7.04(d,1H,J=8.5Hz),6.82(d,1H,J=8.2Hz),6.60(d,1H,J=8.5Hz),5.58(s,1H),5.46(d,1H,J=53.2Hz),4.46(bs,2H),3.80〜3.48(m,4H),3.36(t,1H,J=8.8Hz),3.26(s,3H),2.54〜2.33(m,2H),2.27〜2.24(m,1H),2.22〜2.17(m,1H);MS ESI[M+H]+ 509.3,[C31H29FN4O2+H]+としたときの計算値509.24。旋光度:[α]22 D=−91°(c 0.58,MeOH)。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(105mg、0.27mmol)および(E)−tert−ブチル7−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボキシレート(130mg、0.32mmol)を用いて、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。反応からの残渣をCH2Cl2(5mL)に溶解させ、TFA(0.2mL)を加え、混合物を1時間攪拌し、濃縮乾固した。分取HPLCで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体(40mg、30%)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.97(d,J=8.2Hz,1H),7.68〜7.64(m,2H),7.50〜7.39(m,3H),7.16(d,J=8.2Hz,1H),7.07〜7.01(m,2H),6.94(d,J=7.8Hz,1H),6.57(t,J=7.6Hz,1H),5.98(d,J=7.4Hz,1H),4.45(s,2H),4.39(br.s,2H),3.68(br.s,2H),3.39〜3.33(m,1H) 2.25〜2.16(m,2H);MS ESI 449.3[M+H]+,[C28H24N4O2+H]+としたときの計算値449.2。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−1’−メチルスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(147mg、0.353mmol)および(E)−1−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)ピロリジン(133mg、0.424mmol)に置き換えたこと以外は、実施例A42Bの方法で、表題化合物を合成した。prep−HPLCで精製したところ、表題化合物が淡い黄色の固体(46mg、22%)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.98(d,1H,J=8.7Hz),7.73(d,2H,J=7.4Hz),7.53〜7.44(m,5H),7.14(t,1H,J=7.2Hz),7.01(d,2H,J=7.9Hz),6.63(t,1H,J=7.4Hz),6.01(d,1H,J=7.6Hz),4.38(s,2H),3.55〜3.45(m,2H),3.40〜3.32(m,1H),3.34(s,3H),3.26〜3.16(m,2H),2.28〜2.17(m,4H),2.05〜1.95(m,2H);MS ESI[M+H]+ 475.4,[C31H30N4O+H]+としたときの計算値475.25.旋光度:[α]22 D=−148°(c 0.40,MeOH)。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(125mg、0.311mmol)および(E)−4−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)モルホリン(130.9mg、0.358mmol)を用いて、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。分取HPLCで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体(88mg、45%)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.94(d,J=8.4Hz,1H),7.56(d,J=16.8Hz,1H),7.46〜7.42(m,4H),7.04〜6.99(m,2H),6.92(d,J=7.6Hz,1H),6.53(t,J=7.6Hz,1H),5.95(d,J=7.6Hz,1H),4.48(s,2H),4.08〜3.84(bm,4H),3.49〜3.35(bm,5H),2.26〜2.23(m,1H),2.21〜2.17(m,1H);MS ESI 513.3[M+H]+,[C30H26F2N4O2+H]+としたときの計算値513.21。
旋光度[α]23 D=−121°(c 0.34,MeOH)。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−1’−(2−メトキシエチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(490mg、1.07mmol)および(E)−N,N−ジメチル−1(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)メタンアミン(321.7mg、1.12mmol)を用いて、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。分取HPLCで精製したところ、表題化合物がオフホワイトの固体(297mg、46%)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.90(d,J=8.0Hz,1H),7.68(d,J=7.6Hz,2H),7.50〜7.42(m,5H),7.08〜7.03(m,2H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.55(t,J=7.6Hz,1H),5.96(d,J=7.6Hz,1H),4.30(s,2H),4.01(t,J=4.8Hz,2H),3.67(t,J=5.2Hz,2H),3.35〜3.31(m,4H),2.86(s,6H),2.21〜2.20(m,1H),2.17〜2.14(m,1H);MS ESI 493.4 [M+H]+,[C31H32N4O2+H]+としたときの計算値493.26。
[α]23 D=−169°(c 0.36,MeOH)。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−5’−メトキシスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(172mg、0.4mmol)および(E)−4−(3−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)モルホリン(184mg、0.56mmol)から、実施例A51B(PhCH3/EtOH=8mL/4mL、5mol%Pd(PPh3)4、125℃、2時間)の調製方法を用いて、表題化合物(163mg、67%、TFA塩)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.67(d,J=7.6Hz,1H),7.50〜7.37(m,5H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.80(d,J=8.4Hz,1H),6.56(dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H),5.56(d,J=2.0Hz,1H),4.37(s,2H),4.10〜4.08(m,2H),3.82〜3.71(m,2H),3.45〜3.35(m,2H),3.32(t,J=8.2Hz,1H),3.25〜3.15(m,5H;3.20ppmでs,3Hならびに、m,2Hが重なる),2.20〜2.10(m,2H);MS ESI 507.3[M+H]+,[C31H30N4O3+H]+としたときの計算値507.2
旋光度[α]22 D=−89°(c 0.34,MeOH)。
(1R*,2S*)−5’−メトキシ−2−(3−ビニル−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(66mg、0.2mmol)と、4−(3−ブロモベンジル)モルホリン(56mg、0.22mmol)と、Pd(OAc)2(2.2mg、0.01mmol)と、P(o−tol)3(6.7mg、0.022mmol)とをDMF(2mL)に入れた混合物に、iPr2NEt(0.07mL、0.4mmol)を加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、150℃で30分間マイクロ波処理した。粗混合物をマイクロフィルタに通した後、prep−HPLCで精製して、表題化合物(50mg、40%)を明るい黄色の泡沫として得た。NMRでは、13%分枝鎖異性体であることが示された。スペクトルデータは、実施例A132で得られたものと同一であった。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−5’−メトキシスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(172mg、0.4mmol)および(E)−N,N−ジメチル−1−(3−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)フェニル)メタンアミン(161mg、0.56mmol)から、実施例A51B(PhCH3/EtOH=8mL/4mL、5mol%Pd(PPh3)4、125℃、2時間)の調製方法を用いて、表題化合物(89mg、38%、TFA塩)を淡い黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.73(s,1H,7.70ppmで部分的にピークと重なる),7.70(d,J=8.0Hz,1H,7.73ppmで部分的にピークと重なる),7.52〜7.45(m,4H),7.40(d,J=7.6Hz,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.58(dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H),5.57(d,J=2.4Hz,1H),4.34(s,2H),3.33(t,J=8.8Hz,MeOH残渣と部分的に重なる,1H),3.23(s,3H),2.89(s,6H),2.22〜2.12(m,2H);MS ESI 465.3[M+H]+,[C29H28N4O2+H]+としたときの計算値465.2。
旋光度[α]22 D=−82°(c 0.38,MeOH)。
粗(1R*,2S*)−5’−メトキシ−2−(3−ビニル−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(100mg、0.2mmol)と、1−(3−ブロモフェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン(43mg、0.2mmol)と、Pd(OAc)2(2.2mg、0.01mmol)と、P(o−tol)3(6.7mg、0.022mmol)とをDMF(2mL)に入れた混合物に、iPr2NEt(0.07mL、0.4mmol)を加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、125℃で30分間マイクロ波処理した。これをマイクロフィルタに通した後、prep−HPLCで精製して、表題化合物を明るい黄色の固体として得た。NMRでは、7%分枝鎖異性体(43mg、37%)であることが示された。スペクトルデータは、実施例A134で得られたものと同一であった。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル−)−5’−メトキシスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(125mg、0.289mmol)および(E)−N−(2,6−ジフルオロ−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)N−エチルエタンアミン(122.2mg、0.347mmol)を用いて、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。分取HPLCで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体(59mg、31.6%)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.99(d,J=8.0Hz,1H),7.59(d,J=16.8Hz,1H),7.50〜7.45(m,4H),7.03(s,J=8.4Hz,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.59(d,J=8.8Hz,1H),5.57(s,1H),4.46(s,2H),3.37〜3.28(m,5H),3.25(s,3H),2.25〜2.22(m,1H),2.19〜2.17(m,1H),1.26(t,J=11.2Hz,6H);MS ESI 529.3[M+H]+,[C31H30F2N4O2+H]+としたときの計算値529.2。
旋光度:[α]23 D=−80°(c 0.65、メタノール)。
(1R*,2S*)−2−(3−ビニル−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(60.2mg、0.2mmol)と1−(4−ブロモベンジル)−4−メチルピペラジン(53.8mg、0.2mmol)とをDMF(2mL)に入れた混合物に、iPr2NEt(0.07mL)を加えた後、Pd(OAc)2(2.2mg、0.01mmol)およびP(o−tol)3(6.7mg、0.022mmol)を加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、100℃で2時間マイクロ波処理した。LC−MSでは転化の低さが認められた。さらにPd(OAc)2(2.2mg、0.01mmol)およびP(o−tol)3(6.7mg、0.022mmol)を加え、反応混合物をアルゴンでパージし、125℃で2時間マイクロ波処理した。prep−HPLCで精製したところ、表題化合物が白色の固体(23mg、16%)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,2H),7.53〜7.46(m,5H),7.05(t,J=7.6Hz,1H,7.04ppmで部分的にピークと重なる),7.04(d,J=8.0Hz,1H,7.05ppmで部分的にピークと重なる),6.94(d,J=7.6Hz,1H),6.58(t,J=7.4Hz,1H),5.99(d,J=8.0Hz,1H),4.19(s,2H),3.60〜3.30(m,9H),2.95(s,3H),2.24(dd,J=7.6Hz,4.8Hz,1H),2.18(dd,J=9.0Hz,J=4.6Hz,1H);MS ESI 490.3[M+H]+,[C31H31N5O+H]+としたときの計算値490.3。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(160mg、0.4mmol)および(E)−4−(3−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)モルホリン(184mg、0.56mmol)から、実施例A51B(PhCH3/EtOH=8mL/4mL、5mol%Pd(PPh3)4、125℃、2時間)の調製方法を用いて、表題化合物(158mg、67%、TFA塩)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.11(s,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.50〜7.38(m,5H),6.98(t,J=7.8Hz,1H),6.91(d,J=8.0Hz,2H),6.48(t,J=7.6Hz,1H),5.92(d,J=7.2Hz,1H),4.36(s,2H),4.03(d,J=11.6Hz,2H),3.76(t,J=12.0Hz,2H),3.45〜3.14(m,5H),2.17〜2.08(m,2H);MS ESI 477.3[M+H]+,[C30H28N4O2+H]+としたときの計算値477.2
旋光度[α]23 D=−144°(c 0.34,MeOH)。
(1R*,2S*)−2−(3−ビニル−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(60.2mg、0.2mmol)と4−(3−ブロモベンジル)モルホリン(51.2mg、0.2mmol)とをDMF(1.5mL)に入れた混合物に、iPr2NEt(0.07mL)を加えた後、Pd(OAc)2(2.2mg、0.01mmol)およびP(o−tol)3(6.7mg、0.022mmol)を加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、125℃で2時間マイクロ波処理した。prep−HPLCで精製したところ、表題化合物が白色の固体(22mg、19%)として得られた。NMRでは、3%分枝鎖異性体であることが示された。スペクトルデータは、実施例A151で得られたものと同一であった。
2−((1R*,2S*)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−2’−オキソスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−1’−イル)アセトアミド(183mg、0.4mmol)および(E)−N,N−ジメチル−1−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)フェニル)メタンアミン(161mg、0.56mmol)から、実施例A51B(PhCH3/EtOH=8mL/4mL、5mol%Pd(PPh3)4、125℃、2時間)の調製方法を用いて、表題化合物(79mg、33%、TFA塩)を淡い黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.92(d,J=8.4Hz,1H),7.68(d,J=8.0Hz,2H),7.50〜7.43(m,5H),7.07(t,J=8.2Hz,1H,7.04ppmで部分的にピークと重なる),7.04(d,J=9.2Hz,7.07ppmで部分的にピークと重なる),6.90(d,J=8.0Hz,1H),6.60(t,J=7.6Hz,1H),6.02(d,J=7.6Hz,1H),4.58〜4.54(m,2H),4.30(s,2H),3.39(t,J=8.4Hz,1H),2.86(s,6H),2.27〜2.18(m,2H);MS ESI 492.3[M+H]+,[C30H29N5O2+H]+としたときの計算値492.2。
(1R*,2S*)−2−(3−ビニル−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(60.2mg、0.2mmol)と1−(3−ブロモフェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン(42.8mg、0.2mmol)とをDMF(2mL)に入れた混合物に、iPr2NEt(0.07mL)を加えた後、Pd(OAc)2(2.2mg、0.01mmol)およびP(o−tol)3(6.7mg、0.022mmol)を加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、125℃で2時間マイクロ波処理した。prep−HPLCで精製したところ、表題化合物(24mg、22%、TFA塩)が白色の固体として得られた。NMRでは、5%分枝鎖異性体であることが示された。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.78〜7.75(m,2H),7.55〜7.49(m,3H),7.47(s,1H),7.41(d,J=7.6Hz,1H),7.08〜7.00(m,2H),6.94(d,J=7.6Hz,1H),6.57(t,J=7.4Hz,1H),5.98(d,J=8.4Hz,1H),4.36(s,2H),3.35(t,J=8.4Hz,1H,MeOH残渣と部分的に重なる),2.90(s,6H),2.23(dd,J=8.0Hz,J=4.8Hz,1H),2.08(dd,J=9.2Hz,J=4.8Hz,1H);MS ESI 435.2[M+H]+,[C28H26N4O+H]+としたときの計算値435.2。
2−((1R*,2S*)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−2’−オキソスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−1’−イル)アセトアミド(22.9mg、0.05mmol)および(E)−N,N−ジメチル−1−(3−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)フェニル)メタンアミン(21.6mg、0.075mmol)から、実施例A51B(PhCH3/EtOH=2mL/1mL、4mol%Pd(PPh3)4、120℃、2時間)の調製方法を用いて、表題化合物(6.9mg、23%、TFA塩)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.80(s,1H,7.79ppmで部分的にピークと重なる),7.79(d,J=9.2Hz,1H,7.80ppmで部分的にピークと重なる),7.57〜7.52(m,4H),7.42(d,J=7.2Hz,1H),7.15〜7.08(m,2H),6.93(d,J=8.0Hz,1H),6.64(t,J=7.8Hz,1H),6.03(d,J=7.6Hz,1H),4.60(d,J=16.4Hz,1H),4.55(d,J=17.2Hz,1H),4.37(s,2H),3.44(t,J=8.6Hz,1H),2.91(s,6H), 2.33〜2.24(m,2H);MS ESI 492.3[M+H]+,[C30H29N5O2+H]+としたときの計算値492.2。
2−((1R*,2S*)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−2’−オキソスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−1’−イル)アセトアミド(22.9mg、0.05mmol)および(E)−1−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)ピペリジン(24.6mg、0.075mmol)から、実施例A51B(PhCH3/EtOH=2mL/1mL、4mol%Pd(PPh3)4、120℃、2時間)の調製方法を用いて、表題化合物(12mg、37%、TFA塩)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.57〜7.50(m,5H),7.15〜7.08(m,2H),6.93(d,J=8.0Hz,1H),6.64(t,J=7.4Hz,1H),6.03(d,J=7.6Hz,1H),4.60(d,J=16.8Hz,1H),4.55(d,J=16.8Hz,1H),4.30(s,2H),3.52〜3.40(m,3H),2.98(t,J=11.6Hz,2H),2.32〜2.22(m,2H),2.00〜1.68(m,5H),1.60〜1.46(m,1H);MS ESI 532.4[M+H]+,[C33H33N5O2+H]+としたときの計算値532.3。
(1*R,2S*)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−5’−エチルスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(42.9mg、0.1mmol)および(E)−N,N−ジメチル−1−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)フェニル)メタンアミン(29mg、0.1mmol)から、実施例A51B(PhCH3/EtOH=2mL/1mL、2.5mol%Pd(PPh3)4、120℃、2時間)の調製方法を用いて、表題化合物(19.5mg、34%、TFA塩)を明るい黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.01(d,J=8.8Hz,1H),7.76(d,J=8.0Hz,2H),7.54〜7.50(m,4H),7.44(s,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),6.86(d,J=8.0Hz,1H),6.82(d,J=8.0Hz,1H),5.77(s,1H),4.33(s,2H),3.34(t,J=8.0Hz,1H,MeOH残渣と部分的に重なる),2.88(s,6H),2.25〜2.10(m,4H),0.65(t,J=7.6Hz,3H);MS ESI 463.3[M+H]+,[C30H30N4O+H]+としたときの計算値463.2。
(1*R,2S*)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−5’−メチルスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(41.5mg、0.1mmol)および(E)−N,N−ジメチル−1−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)フェニル)メタンアミン(43mg、0.15mmol)から、実施例A51B(PhCH3/EtOH=2mL/1mL、2.5mol%Pd(PPh3)4、120℃、2時間)の調製方法を用いて、表題化合物(27mg、48%、TFA塩)を明るい黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.75(d,J=8.0Hz,2H),7.53(s,2H,7.52ppmで部分的にピークと重なる),7.52(d,J=8.8Hz,2H,7.53ppmで部分的にピークと重なる),7.46(s,1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),6.86(d,J=8.0Hz,1H),6.82(d,J=7.6Hz,1H),5.83(s,1H),4.33(s,2H),3.32(t,J=8.4Hz,1H,MeOH残渣と部分的に重なる),2.88(s,6H),2.22〜2.13(m,2H),1.88(s,3H);MS ESI 449.2[M+H]+,[C29H28N4O+H]+としたときの計算値449.2。
粗(1R*,2S*)−5’−メトキシ−2−(3−ビニル−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(97mg、0.2mmol)と1−(4−ブロモフェニル)−4−メチルピペラジン(51mg、0.2mmol)とをDMF(2mL)に入れた混合物に、iPr2NEt(0.07mL)を加えた後、Pd(OAc)2(2.2mg、0.01mmol)およびP(o−tol)3(6.7mg、0.022mmol)を加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、125℃で2時間マイクロ波処理した。prep−HPLCでの精製に続いてMeOHから粉砕したところ、表題化合物(4mg、3%、TFA塩)が白色の固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.00(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=8.0Hz,2H),7.46(s,1H,7.44ppmで部分的にピークと重なる),7.44(d,J=16.4Hz,1H,7.46ppmで部分的にピークと重なる),7.31(d,J=16.8Hz,1H),7.10〜7.00(m,3H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),6.62(d,J=7.2Hz,1H),5.59(s,1H),4.01〜3.00(m,12H),2.99(s,3H),2.30〜2.15(m,2H);MS ESI 506.3[M+H]+,[C31H31N5O2+H]+としたときの計算値506.2。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−5’−メトキシスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(36.0mg、0.083mmol)および(E)−1−メチル−4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)フェニル)ピペラジン(31.9mg、0.097mmol)を用いて、実施例A51Bと同様にして表題化合物を調製した。反応混合物をMeOH(3mL)で希釈し、20ccのPoraPak Rxn Cxカートリッジに注いだ。MeOH(20mL)ですすいだ後、2MのNH3:MeOH(20mL)を用いて表題化合物を溶出させた。真空中で溶媒を除去した後、表題化合物を分取HPLCで精製して、表題化合物をTFA塩(黄色の固体、23.3mg、45%)として得た。1H NMRは、実施例A174と同一であった。MS ESI 506.3[M+H]+,[C31H31N5O2+H]+としたときの計算値506.3。
4−(4−ブロモフェネチル)モルホリン(731mg、2.71mmol)と4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.5mL、2.95mmol、1.1当量)を20mL容のマイクロウェーブバイアルに入れた混合物に、Et3N(0.76mL、5.4mmol、2当量)を加えた後、Pd(PtBu3)2(14mg、0.027mmol、1mol%)を加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、キャップをし、80℃(油温)で2時間加熱した。室温まで冷ました後、反応物を飽和NaHCO3(10mL)、H2O(10mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×2)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒蒸発後、残渣をBiotageカラム系(EtOAc/ヘキサン勾配:0〜100%)で精製して、(E)−4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)フェネチル)モルホリンを白色の固体(714mg、77%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.42(d,J=8.0Hz,2H),7.38(d,J=19.0Hz,1H),7.19(d,J=7.8Hz,2H),6.13(d,J=18.3Hz,1H),3.75(t,J=4.4Hz,4H),2.84〜2.77(m,2H),2.63〜2.56(m,2H),2.53 (br,擬s,4H),1.32(s,12H)。
旋光度[α]23 D=−90°(c 0.67,MeOH)。
粗(1R*,2S*)−5’−メトキシ−2−(3−ビニル−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(100mg、0.2mmol)と4−(4−ブロモフェネチル)モルホリン(54mg、0.2mmol)とをDMF(2mL)に入れた混合物に、iPr2NEt(0.07mL)を加えた後、Pd(OAc)2(2.2mg、0.01mmol)およびP(o−tol)3(6.7mg、0.022mmol)を加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、125℃で2時間マイクロ波処理した。混合物をprep−HPLCで精製したところ、表題化合物が白色の固体36mg、28%、TFA塩として得られた。スペクトルデータは、実施例A177で得られたものと同一であった。
粗(1R*,2S*)−5’−メトキシ−2−(3−ビニル−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(100mg、0.2mmol)と(4−ブロモフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン(56.6mg、0.2mmol)とをDMF(2mL)に入れた混合物に、iPr2NEt(0.07mL)を加えた後、Pd(OAc)2(2.2mg、0.01mmol)およびP(o−tol)3(6.7mg、0.022mmol)を加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、125℃で2時間マイクロ波処理した。LC−MSでは不完全であることが示されたため、これを130℃でさらに90分間マイクロ波処理した。prep−HPLCで精製したところ、表題化合物(32mg、25%)が淡い黄色の固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,2H),7.55〜7.45(m,5H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),6.59(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),5.58(d,J=2.4Hz,1H),3.65〜3.10(m,12H),2.96(s,3H),2.25〜2.14(m,2H);MS ESI 534.4[M+H]+,[C32H31N5O3+H]+としたときの計算値534.3。
(1R*,2S*)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−1’−(2−メトキシエチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(92mg、0.2mmol)および(E)−N,N−ジメチル−1−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)フェニル)メタンアミン(86mg、0.3mmol)から、実施例A51B(PhCH3/EtOH=3mL/1.5mL、2.5mol%Pd(PPh3)4、120℃、2時間)の調製方法を用いて、表題化合物(30mg、25%、TFA塩)を無色の粘性の油として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.75(d,J=8.0Hz,2H),7.55〜7.45(m,5H),7.13〜7.07(m,2H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),6.61(dd,J=8.0Hz,1H),6.01(d,J=7.2Hz,1H),4.32(s,2H),4.05(t,J=5.4Hz,2H),3.71(t,J=5.6Hz,2H),3.41〜3.35(m,4H),2.89(s,6H),2.28〜2.18(m,2H);MS ESI 493.4[M+H]+,[C31H32N4O2+H]+としたときの計算値493.3。
(1R*,2S*)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−5’−メトキシスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(86.2mg、0.2mmol)および(E)−1−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)フェニル)ピペラジン(62.8mg、0.2mmol)から、実施例A51B(PhCH3/EtOH=3mL/1.5mL、2.5mol%Pd(PPh3)4、125℃、2時間)の調製方法を用いて、表題化合物(42mg、35%、TFA塩)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.89(d,J=8.8Hz,1H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),7.47(s,1H),7.35(d,J=16.8Hz,1H),7.22(d,J=16.8Hz,1H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.86(d,J=8.8Hz,1H),6.60(dd,J=8.6Hz,J=2.2Hz,1H),5.58(s,1H),3.49〜3.43(m,4H),3.40〜3.30(m,5H),3.23(s,3H),2.25〜2.15(m,2H);MS ESI 492.3[M+H]+,[C30H29N5O2+H]+としたときの計算値492.2。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−5’−メトキシスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(172mg、0.4mmol)およびシス−2,6−ジメチル−4−(4−((E)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)モルホリン(150mg、0.42mmol)の3つの等しいバッチから、実施例A51B(PhCH3/EtOH=9mL/4.5mL、2.5mol%Pd(PPh3)4、110℃、2時間)の調製方法を用いて、表題化合物(445mg、57%、TFA塩)を淡い黄色がかった白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.57(d,J=8.0Hz,2H),7.46(d,J=8.0Hz,2H),7.42(s,1H),7.35(d,J=16.8Hz,1H),7.30(d,J=16.4Hz,1H),6.82(d,J=9.2Hz,1H,6.80ppmで部分的にピークと重なる),6.80(d,J=8.8Hz,6.82ppmで部分的にピークと重なる),6.51(d,J=8.4Hz,1H),5.19(s,1H),4.28(s,2H),3.92〜3.80(m,2H),3.40〜3.30(m,2H),3.27(t,J=8.4Hz,1H),3.15(s,3H),2.70(t,J=11.4Hz,2H),2.15〜2.05(m,2H),1.18(d,J=6.0Hz,6H);MS ESI 535.3[M+H]+,[C33H34N4O3+H]+としたときの計算値535.3。
旋光度 [α]23 D=−91°(c 0.31,MeOH)。
(1R*,2S*)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−5’−メトキシスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(431mg、1mmol)と(E)−4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンズアルデヒド(284mg、1.1mmol)とをPhCH3/EtOH(8mL/4mL)に入れた混合物に、1MのNa2CO3(2mL、2mmol)を加えた後Ph(PPh3)4(29mg、0.025mmol)を加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、125℃で2時間マイクロ波処理した。水性ワークアップ(EtOAcで抽出)および溶媒除去後、残渣をDCE/THF(45mL/15mL)に再溶解させた。シス−2,6−ジメチルモルホリン(115mg、1mmol)およびNaBH(OAc)3(254mg、1.2mmol)を加えた後、AcOH(0.2mL)を加えた。得られた混合物を室温にて3時間攪拌し、飽和NaHCO3(20mL)、H2O(20mL)、飽和ブライン(20mL)でクエンチした。溶液をEtOAcで抽出(60mL×2)し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒除去後、残渣をprep−HPLCで精製して、表題化合物を淡い黄色の固体(132mg、2ステップで20%)として得た。スペクトルデータは、実施例A185で得られたものと同一であった。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−5’−メトキシスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(172mg、0.4mmol)および(E)−1−エチル−4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)フェニル)ピペラジン(不純、205mg、0.6mmol)の3つの等しいバッチから、実施例A51B(PhCH3/EtOH=6mL/6mL、2.5mol%Pd(PPh3)4、110℃、2時間)の調製方法を用いて、表題化合物(414mg、55%、TFA塩)を白色の固体として得た(prep−HPLCに続いて、MeOHから粉砕)。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.45(s,1H),7.41(d,J=16.8Hz,1H),7.28(d,J=16.8Hz,1H),7.03〜6.98(m,3H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),6.60(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),5.59(d,J=2.0Hz,1H),3.91(d,J=12.8Hz,2H),3.66(d,J=11.6Hz,2H),3.35(t,J=8.4Hz,1H,MeOH残渣と部分的に重なる),3.29(q,J=7.2Hz,2H,3.25ppmで部分的にピークと重なる),3.25(s,3H,3.29ppmおよび3.20ppmで部分的にピークと重なる),3.20(t,J=11.8Hz,2H,3.25ppmで部分的にピークと重なる),3.08(t,J=12.2Hz,2H),2.25〜2.15(m,2H),1.39(t,J=7.2Hz,3H);MS ESI 520.4[M+H]+,[C32H33N5O2+H]+としたときの計算値520.3。
旋光度[α]23 D=−108°(c 0.37,MeOH)。
(1R*,2S*)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−5’−メトキシスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(86.2mg、0.2mmol)および(E)−1−エチル−4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)フェニル)ピペラジン(75mg、0.22mmol)から、実施例A51B(PhCH3/EtOH=3mL/1.5mL、5mol%Pd(PPh3)4、125℃、2時間)の調製方法を用いて、表題化合物(53mg、42%、TFA塩)を明るい黄色の固体として得た。スペクトルデータは、実施例A187で得られたものと同一であった。
(1R*,2S*)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−5’−メトキシスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(86.2mg、0.2mmol)および(E)−1−イソプロピル−4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)フェニル)ピペラジン(78.3mg、0.22mmol)から、実施例A51B(PhCH3/EtOH=3mL/1.5mL、5mol%Pd(PPh3)4、125℃、2時間)の調製方法を用いて、表題化合物(85mg、66%、TFA塩)を明るい黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.99(d,J=8.8Hz,1H),7.57(d,J=8.0Hz,2H),7.46(s,1H,7.44ppmで部分的にピークと重なる),7.44(d,J=16.4Hz,1H,7.46ppmで部分的にピークと重なる),7.31(d,J=16.4Hz,1H),7.08〜7.00(m,3H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),6.61(d,J=8.0Hz,1H),5.59(s,1H),3.96(d,J=13.6Hz,2H),3.65〜3.55(m,3H),3.40〜3.30(m,6H),3.08(t,J=9.0Hz,2H),2.26〜2.15(m,2H),1.43(d,J=5.6Hz,6H);MS ESI 534.4[M+H]+,[C33H35N5O2+H]+としたときの計算値534.3。
(1R*,2S*)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−5’−メトキシスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(86.2mg、0.2mmol)および粗(E)−2−メチル−5−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)イソインドリン(73.0mg、0.24mmol)から、実施例A51B(PhCH3/EtOH=3mL/1.5mL、5mol%Pd(PPh3)4、125℃、2時間)の調製方法を用いて、表題化合物(54mg、46%、TFA塩)を淡い黄色の半固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.61(s,1H,7.60ppmで部分的にピークと重なる),7.60(d,J=8.0Hz,1H,7.61ppmで部分的にピークと重なる),7.48〜7.37(m,4H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),6.59(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),5.58(d,J=1.2Hz,1H),4.95〜4.80(m,2H),4.60〜4.54(m,2H),3.50(q,J=7.2Hz,2H),3.31(t,1H,MeOH残渣と重なる),3.24(s,3H),2.23〜2.13(m,2H),1.44(t,J=7.2Hz,1H);MS ESI 477.3[M+H]+,[C30H28N4O2+H]+としたときの計算値477.2。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−5’−メトキシスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(431mg、1mmol)および((E)−4−(2−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)フェノキシ)エチル)モルホリン(359mg、1mmol)から、実施例A51B(PhCH3/EtOH=4.5mL/9mL、2mol%Pd(PPh3)4、125℃、2時間)の調製方法を用いて、表題化合物(431mg、66%、TFA塩)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.40〜7.34(m,3H),7.22(d,J=16.4Hz,1H),7.10(d,J=16.4Hz,1H),6.89(d,J=8.0Hz,2H),6.80(d,J=10.0Hz,1H,6.78ppmで部分的にピークと重なる),6.78(d,J=9.2Hz,1H,6.80ppmで部分的にピークと重なる),6.49(d,J=8.4Hz,1H),5.55(s,1H),4.31(s,2H),4.05〜3.97(m,4H),3.62〜3.50(m,4H),3.30〜3.15(m,3H;t,J=8.2Hz,1Hがm,2Hと重なる),3.12(s,3H),2.10〜2.00(m,2H);MS ESI 537.4[M+H]+,[C32H32N4O4+H]+としたときの計算値537.2。
旋光度[α]23 D=−85°(c 0.24,MeOH)。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−5’−メチルスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(415mg、1mmol)および(E)−4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)モルホリン(329mg、1mmol)から、実施例A51B(PhCH3/EtOH=4.5mL/9mL、2mol%Pd(PPh3)4、110℃、2時間)の調製方法を用いて、表題化合物(470mg、78%、TFA塩)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.53(d,J=8.0Hz,2H),7.44(d,J=8.0Hz,2H),7.38(s,1H),7.32(d,J=16.8Hz,1H),7.27(d,J=16.8Hz,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),6.73(d,J=8.0Hz,1H),5.78(s,1H),4.29(s,2H),3.99(d,J=11.2Hz,2H),3.75(t,J=11.6Hz,2H),3.42〜3.32(m,2H),3.21(t,J=8.4Hz,1H),3.18〜3.08(m,2H),2.09〜2.01(m,2H),1.72(s,3H);MS ESI 491.3[M+H]+,[C31H30N4O2+H]+としたときの計算値491.2。
旋光度 89o [α]23 D=−89o (c 0.28,MeOH).
(1R*,2S*)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−5’−メチルスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(83mg、0.2mmol)および(E)−4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)モルホリン(66mg、0.2mmol)から、実施例A51Bの調製方法を用いて、表題化合物(27mg、22%、TFA塩)を黄色の固体として得た。スペクトルデータは、実施例A195で得られたものと同一であった。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(160mg、0.4mmol)およびシス−2,6−ジメチル−4−(4−((E)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)モルホリン(157mg、0.42mmol)の2つのバッチから、実施例A51B(PhCH3/EtOH=9mL/4.5mL、2.5mol%Pd(PPh3)4、110℃、2.5時間)の調製方法を用いて、表題化合物(284mg、57%、TFA塩)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.58(d,J=8.0Hz,2H),7.47(d,J=7.6Hz,2H),7.40〜7.28(m,3H),6.96〜6.99(m,2H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.40(t,J=7.4Hz,1H),5.89(d,J=7.6Hz,1H),4.28(s,2H),3.93〜3.80(m,2H),3.34(d,J=13.6Hz,2H,MeOH残基と重なる),3.24(t,J=7.6Hz,1H),2.70(t,J=7.4Hz,2H),2.08(p,J=7.6Hz,2H),1.18(d,J=6.0Hz,6H);MS ESI 505.3[M+H]+,[C32H32N4O2+H]+としたときの計算値505.3.
旋光度[α]23 D=−134°(c 0.27,MeOH)。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−5’−メトキシスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(172mg、0.4mmol)および(E)−4−(2−フルオロ−4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)モルホリン(145mg、0.42mmol)から、実施例A51B(PhCH3/EtOH=6mL/6mL、2.5mol%Pd(PPh3)4、110℃、2時間)の調製方法を用いて、表題化合物(154mg、60%、TFA塩)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.52(t,J=7.4Hz,1H),7.45〜7.35(m,4H),7.29(d,J=16.4Hz,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.80(d,J=8.4Hz,1H),6.54(d,J=8.4Hz,1H),5.56(s,1H),4.40(s,2H),4.10〜3.90(m,4H),3.50〜3.20(m,5H),3.18(s,3H),2.18〜2.08(m,2H);MS ESI 525.3[M+H]+,[C31H29FN4O3+H]+としたときの計算値525.2。
旋光度[α]23 D=88°(c 0.27,MeOH)。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(200mg、0.5mmol)および(E)−4−(2−フルオロ−4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)モルホリン(190mg、0.55mmol)から、実施例A51B(PhCH3/EtOH=7mL/7mL、2mol%Pd(PPh3)4、110℃、2時間)の調製方法を用いて、表題化合物(228mg、75%、TFA塩)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.49(t,J=7.6Hz,1H),7.40〜7.30(m,4H),7.24(d,J=16.8Hz,1H),6.97〜6.82(m,3H),6.42(t,J=7.4Hz,1H),5.90(d,J=7.6Hz,1H),4.36(s,2H),4.10〜3.70(m,4H),3.50〜3.15(m,5H),2.12〜2.03(m,2H);MS ESI 495.3[M+H]+,[C30H27FN4O2+H]+としたときの計算値495.2。
旋光度[α]23 D=−130°(c 0.40,MeOH)。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(80.2mg、0.2mmol)およびシス−2,6−ジメチル−1−(4−((E)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)ピペリジン(78.5mg、0.22mmol)から、実施例A51B(PhCH3/EtOH=1.5mL/3mL、2mol%Pd(PPh3)4、110℃、2時間)の調製方法を用いて、表題化合物(91mg、74%、TFA塩)を明るい黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.68−7.60(7.51ppmでs,1H、7.50ppmでd,J=16.8Hz,1Hが重なる,1H),7.64(d,J=8.8Hz,1H,7.66ppmで部分的にピークと重なる),7.55〜7.38(m,5H),7.00(t,J=7.6Hz,1H),6.96〜6.90(m,2H);6.50(t,J=7.6Hz,1H),5.96(d,J=7.2Hz,1H),4.54(s,1.2H),4.26(s,0.8H),3.60〜3.50(m,0.7H),3.28(t,J=8.0,1H,MeOH残基と部分的に重なる),3.20〜3.10(m,1.2H),2.20〜2.08(m,2H),1.96〜1.35(m,12H);MS ESI 503.3[M+H]+,[C33H34N4O+H]+としたときの計算値503.3。
旋光度[α]23 D=−133°(c 0.22,MeOH)。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)−5’−メトキシスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(86.2mg、0.2mmol)およびシス−2,6−ジメチル−1−(4−((E)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)ピペリジン(78.5mg、0.22mmol)から、実施例A51B(PhCH3/EtOH=1.5mL/3mL、2mol%Pd(PPh3)4、110℃、2時間)の調製方法を用いて、表題化合物(78mg、60%、TFA塩)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.91(d,J=8.4Hz,1H),7.68〜7.63(7.66ppmでs,1H、7.66ppmでd,J=16.4Hz,1Hが重なる;2H),7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.50〜7.40(m,4H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.57(d,J=8.4Hz,1H),5.58(s,1H),4.56(s,1.2 H),4.28(s,0.8H),3.60〜3.50(m,0.7H),3.31(t,1H,MeOH残基と重なる),3.23〜3.13(m,4.3H;OMeおよび1.3H),2.22〜2.12(m,2H),2.00〜1.35(m,12H);MS ESI 533.4[M+H]+,[C34H36N4O2+H]+としたときの計算値533.3。
旋光度[α]23 D=−93°(c 0.27,MeOH)。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(80mg、0.2mmol)および(E)−4−(2−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)フェノキシ)エチル)モルホリン(72mg、0.2mmol)から、実施例A51B(PhCH3/EtOH=1.5mL/3mL、2mol%Pd(PPh3)4、110℃、2時間)の調製方法を用いて、表題化合物(94mg、74%、TFA塩)を明るい黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,2H),7.38(s,1H),7.32(d,J=16.8Hz,1H),7.19(d,J=16.4Hz,1H),7.02〜6.93(m,3H),6.91(d,J=7.2Hz,1H,6.89ppmで部分的にピークと重なる),6.89(d,J=8.0Hz,1H,6.91ppmで部分的にピークと重なる),6.48(t,J=7.2Hz,1H),5.93(d,J=7.6Hz,1H),4.36(t,J=4.0Hz,2H),4.10〜3.76(m,4H),3.65〜3.50(m,4H),3.30〜3.18(m,3H),2.15〜2.05(m,2H);MS ESI 507.3[M+H]+,[C31H30N4O3+H]+としたときの計算値507.2。
旋光度[α]23 D=−139°(c 0.29,MeOH)。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(80mg、0.2mmol)および(E)−4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)フェネチル)モルホリン(69mg、0.2mmol)から、実施例A51B(PhCH3/EtOH=1.5mL/3mL、2mol%Pd(PPh3)4、110℃、2時間)の調製方法を用いて、表題化合物(89mg、74%、TFA塩)を明るい黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.50(d,J=7.6Hz,2H),7.37(d,J=16.4Hz,2H),7.34(s,1H),7.26(d,J=7.6Hz,2H),6.97(t,J=7.2Hz,1H),6.91(d,J=7.2Hz,2H),6.49(t,J=7.4Hz,1H),5.94(t,J=7.6Hz,1H),4.04(d,J=12.0Hz,2H),3.80(t,J=11.8Hz,2H),3.54(d,J=12.0Hz,2H),3.36(t,J=8.8Hz,2H),3.27(t,J=8.6Hz,1H),3.15(t,J=11.0Hz,2H),3.05(t,J=8.4Hz,2H),2.16〜2.06(m,2H);MS ESI 491.3[M+H]+,[C31H30N4O2+H]+としたときの計算値491.2。
旋光度[α]23 D=−141°(c 0.22,MeOH)。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル−)−5’−メトキシスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(700mg、1.62mmol)および(E)−N−エチル−N−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)エタンアミン(588.5mg、1.86mmol)を用いて、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。分取HPLCで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体(448mg、46%)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.02(d,J=8.4Hz,1H),7.75(d,J=8.0Hz,2H),7.54〜7.49(m,5H),7.04(s,J=8.4Hz,1H),6.82(d,J=8.0Hz,1H),6.60(d,J=8.4Hz,1H),5.58(s,1H),4.36(s,2H),3.36(t,J=8.4Hz,1H),3.31〜3.18(bm,7H),2.26〜2.23(m,1H),2.20〜2.17(m,1H),1.37(t,J=7.2Hz,6H);MS ESI 493.4[M+H]+,[C31H32N4O2+H]+としたときの計算値493.26。
旋光度:[α]22 D=−80°(c 0.286,メタノール)。
(1R*,2S*)−5’−フルオロ−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(75mg、0.178mmol)および(E)−N,N−ジメチル−1(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)メタンアミン(63.9mg、0.222mmol)を用いて、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。分取HPLCで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体(42mg、41.4%)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.77(d,J=8.0Hz,2H),7.57(s,2H),7.56〜7.50(m,3H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),6.91〜6.88(m,1H),6.82〜6.77(m,1H),5.77(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H),4.33(s,2H),3.42〜3.38(m,1H),2.88(s,6H),2.32〜2.29(m,1H),2.24〜2.20(m,1H);MS ESI 453.2[M+H]+,[C28H25FN4O+H]+としたときの計算値453.2。
A.N−エチル−N−(4−エチニルベンジル)エタンアミン
4−エチニルベンズアルデヒド(0.50g、3.84mmol)を1,2−ジクロロエタン(18.75mL)に入れた溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.22g、5.76mmol)を室温にて加えた。次に、ジエチルアミン(0.61mL、5.76mmol)および酢酸(0.12mL、1.92mmol)をN2雰囲気下で室温にて混合物に加え、反応物を18時間攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)でクエンチし、この混合物を15分間攪拌した。次に、ジクロロメタン(18.75mL)を加え、層を分離した。ジクロロメタン(10mL)を用いて水性層を抽出し、混合有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次に、溶媒を真空下にて40℃/200mbarで除去した。得られた油状の残渣を、ジクロロメタン:メタノール(100〜90:10)勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を淡い黄色の濃い油(0.455g、63.2%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.46(d,J=8.0Hz,2H),7.76(d,J=7.6Hz,2H),3.78(s,2H),3.08(s,1H),2.72〜2.66(m,4H),1.13(t,J=7.2Hz,6H);MS ESI 187.9[M+H]+,[C13H17N+H]+としたときの計算値187.14。
N−エチル−N−(4−エチニルベンジル)エタンアミン(0.70g、3.73mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.62mL、11.21mmol)を用いて、実施例A42Aの合成手順で、表題化合物を黄色がかったオレンジ色の油(1.02g、86%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.43〜7.35(m,3H),7.30〜7.27(m,2H),6.12(d,J=18.4Hz,1H),3.56(s,2H),2.54〜2.49(m,4H),1.32(s,12H),1.04(t,J=7.2Hz,6H);MS ESI 316.1[M+H]+,[C29H30BNO2+H]+としたときの計算値316.24。
(E)−4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ドオクサボロラン−2−イル)ビニル)ベンズアルデヒド(1.93g、7.48mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.38g、11.22mmol)およびジエチルアミン(1.16mL、11.22mmol)を用いて、実施例A211Aの合成手順で、ヘキサン:エチルアセテート(100〜72:25)勾配で、SNAP 25gカラムでBiotageを用いての精製後に、表題化合物を淡い黄色の濃い油(1.55g、66%)として得た。
(1R*,2S*)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル−)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(70.0mg、0.174mmol)および(E)−N−エチル−N−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)エタンアミン(68.76mg、0.218mmol)を用いて、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。分取HPLCで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体(29mg、29%)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.76(d,J=8.0Hz,2H),7.56〜7.52(m,4H),7.48(s,1H),7.04(d,J=7.2Hz,2H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),6.58(t,J=7.2Hz,1H),5.98(d,J=7.6Hz,1H),4.36(s,2H),3.29〜3.17(m,5H),2.25(t,J=4.8Hz,1H),2.21〜2.17(m,1H),1.37(t,J=7.2Hz,6H);MS ESI 463.3[M+H]+,[C30H30N4O+H]+としたときの計算値463.25。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル−)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(600mg、1.50mmol)および(E)−N−エチル−N−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)エタンアミン(589.3mg、1.87mmol)を用いて、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。分取HPLCで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体(360mg、42%)として得られた。スペクトルデータは実施例A211Dで得られたものと同一であった。
旋光度:[α]23 D=−194°(c 0.577,メタノール)。
(1R*,2S*)−5’−メトキシ−2−(3−ビニル−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(50.0mg、0.15mmol)と、1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン(41.51mg、0.165mmol)と、Pd(OAc)2(1.69mg、0.0075mmol)と、P(oTol)3(5.0mg、0.016mmol)と、DIPEA(39.0mg、0.30mmol)とをDMF(1.0mL)に入れた混合物を密封し、攪拌しながらマイクロ波照射下にて125℃で2時間加熱した。次に、反応物を酢酸エチル(20mL)および水(5mL)で希釈し、層を分離した。水性層を酢酸エチル(10mL)で抽出し、混合酢酸エチル層をブライン(4.0mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、真空下にて40℃/100mbarで濃縮して、黄色がかった残渣を得た。粗生成物を分取HPLCで精製し、表題化合物を淡い黄色の固体(9.5mg、10%)として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.43(d,J=16.4Hz,1H),7.30〜7.25(m,3H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),6.53(d,J=8.8Hz,1H),5.56(s,1H),4.43(s,2H),3.28(t,J=10.0Hz,1H),3.19(s,3H),2.96(s,6H),2.18〜21.2(m,2H);MS ESI 501.3[M+H]+,[C29H26F2N4O2+H]+としたときの計算値501.21。
A.(E)−1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)フェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン
この中間体を2とおりの合成方法で調製した。
a.1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン
4−ブロモ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(500mg、2.26mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(959mg、4.52mmol)および2Mジメチルアミン溶液(2.626mL、4.52mmol)を用いて、実施例A211Aの合成手順で、表題化合物を無色の油(452mg、79%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.09(d,J=6.8Hz,2H),3.54(s,2H),2.26(s,6H);MS ESI 249.9[M+H]+,[C9H10BrF2Nとしたときの計算値+H]+ 249.0。
1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン(0.45g、1.79mmol)と、トリメチルシリルアセチレン(0.356mL、2.24mmol)と、Pd(PPh3)2Cl2(50.49mg、0.071mmol)と、CuI(3.42mg、0.017mmol)と、DIPEA(0.46mL、2.69mmol)とをDMF(3.0mL)に入れた混合物を、アルゴン雰囲気下で密封し、攪拌しながらマイクロ波照射下にて100℃で2時間加熱した。反応物をメタノール(9mL)で希釈し、得られた沈殿物を濾別した。母液を真空下にて45℃/75mbarで濃縮し、褐色の濃い油を得た。ヘキサン:酢酸エチル(100〜80:20)勾配で、SNAP 25gカラムを用いるBiotageで残渣を精製し、黄色の油をトリメチルシリルエーテル(0.250g、52%)として得た。MS ESI 268.0[M+H]+,[C14H19F2NSi+H]+としたときの計算値268.13。
1−(4−エチルニル−2,6−ジフルオロフェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン(97mg、0.496mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.21mL、1.488mmol)を用いて、実施例A42Aの合成手順で、ヘキサン:酢酸エチル(100〜50:50)勾配で、KPNH SNAP 25gmカラムを用いるBiotageでの精製後、表題化合物を褐色の半固体(67mg、41%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.24(d,J=18.4Hz,1H),6.99(d,J=7.6Hz,2H),6.13(d,J=18.4Hz,1H),3.57(s,2H),2.28(s,6H),1.32(s,12H);MS ESI 324.2[M+H]+,[C17H24BrF2NO2+H]+としたときの計算値323.19。
a.(E)−2,6−ジフルオロ−4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンズアルデヒド
4−ブロモ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(1.10g、4.98mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.97mL、5.72mmol)を用いて、実施例A51Aの合成手順で、表題化合物を無色の油(1.10g、76%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ10.31(s,1H),7.05(d,J=9.6Hz,2H),7.22(d,J=8.8Hz,1H),6.28(d,J=18.8Hz,1H),1.33(s,12H);MS ESI 295.1[M+H]+,[C15H17BF2O3+H]+としたときの計算値295.13。
(E)−2,6−ジフルオロ−4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンズアルデヒド(1.10g、3.74mmol)と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.19g、5.61mmol)と、2Mジメチルアミン溶液(3.74mL、7.48mmol)とを用いて、実施例A211Aの合成手順で、表題化合物を無色の濃い油(0.571g、47%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.24(d,J=18.4Hz,1H),6.99(d,J=7.6Hz,2H),6.13(d,J=18.4Hz,1H),3.57(s,2H),2.28(s,6H),1.32(s,12H) ;MS ESI 324.2[M+H]+,[C17H24BrF2NO2+H]+としたときの計算値323.19。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル−)−5’−メトキシスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(500mg、1.15mmol)および(E)−1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)フェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン(393.4mg、1.21mmol)を用いて、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。分取HPLCで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体(400mg、56.1%)として得られた。スペクトルデータは、実施例A215で得られたものと同一であった。
旋光度:[α]22 D=−88°(c 0.354、メタノール).
A.1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−モルホリン
4−ブロモ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(1.0g、4.52mmol)と、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(1.438g、6.78mmol)と、モルホリン(0.59mL、6.78mmol)とを用いて、実施例A211Aの合成手順で、表題化合物を淡い黄色の油(1.30g、98.4%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.09(d,J=6.4Hz,2H),3.69(d,J=4.4Hz,4H),3.63(s,2H),2.49(bm,4H);MS ESI 292.1[M+H]+,[C11H12BrF2NO+H]+としたときの計算値293.0。
1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−モルホリン(1.32g、4.51mmol)を用いて、実施例A216A、方法1bの合成手順で、表題化合物を明るい褐色の油(0.65g、60%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.02(d,J=7.2Hz,2H),3.71〜3.67(m,6H),3.16(s,1H),2.50(bm,4H);MS ESI 238.0[M+H]+,[C13H13F2NO+H]+としたときの計算値238.10。
1−(4−エチルニル−2,6−ジフルオロフェニル)モルホリン(0.97g、4.08mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.78mL、12.24mmol)を用いて、実施例A42Aの合成手順で、表題化合物をクリーム状の固体(1.21g、81%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.23(d,J=18.4Hz,1H),6.99(d,J=7.6Hz,2H),6.13(d,J=18.4Hz,1H),3.59〜3.66(m,6H),2.51(bm,4H),1.32(s,12H);MS ESI 366.1[M+H]+,[C19H26BF2NO3+H]+としたときの計算値366.2。
(1R*,2S*)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル−)−5’−メトキシスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(60mg、0.139mmol)および(E)−4−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)モルホリン(58.44mg、0.16mmol)を用いて、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。分取HPLCで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体(29mg、27%)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.03(d,J=8.8Hz,1H),7.63(d,J=16.8Hz,1H),7.52〜7.49(m,4H),7.06(s,J=8.4Hz,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.60(d,J=8.8Hz,1H),5.57(s,1H),4.51(s,2H),4.10〜3.72(bm,4H),3.47〜3.42(bm,5H),3.26(s,3H),2.26〜2.23(m,1H),2.21〜2.17(m,1H);MS ESI 543.3[M+H]+,[C31H28F2N4O3+H]+としたときの計算値543.22。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル−)−5’−メトキシスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(600mg、1.50mmol)および(E)−4−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)モルホリン(579.6mg、1.06mmol)に置き換えることで、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。分取HPLCで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体(345mg、40%)として得られた。スペクトルデータは、実施例A217で得られたものと同一であった。
旋光度:[α]22 D=−74°(c 0.34,メタノール)。
(1R*,2S*)−5’−フルオロ−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(60.0mg、0.139mmol)および(E)−4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)モルホリン(54.83mg、0.173mmol)を用いて、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。分取HPLCで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体(31.0mg、37%)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.04(d,J=8.8Hz,1H),7.77(d,J=7.2Hz,2H),7.59〜7.52(m,5H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),6.91〜6.88(m,1H),6.79(t,J=8.0Hz,1H),5.74(d,J=8.8Hz,1H),4.39(s,2H),4.08〜4.05(bm,2H),3.76〜3.70(bt,2H),3.42〜3.35(m,3H),3.26〜3.23 (bm,2H),2.30(t,J=5.6Hz,1H),2.24〜2.20(m,1H);MS ESI 495.3[M+H]+,[C30H27FN4O2+H]+としたときの計算値495.22。
(1R,2S)−5’−フルオロ−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(240mg、0.571mmol)および(E)−4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)モルホリン(216.7mg、0.658mmol)を用いて、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。分取HPLCで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体(230mg、66%)として得られた。スペクトルデータは、実施例A219で得たものと同一であった。
旋光度:[α]22 D=−136°(c 0.404,メタノール)。
A.N−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロベンジル−)N−エチルエタンアミン
4−ブロモ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(610mg、2.76mmol)と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(883.35mg、4.15mmol)と、ジエチルアミン(425.21mmL、4.15mmol)とを用いて、実施例A211Aの合成手順で、表題化合物を無色の油(660mg、86%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.06(d,J=6.4Hz,2H),3.61(s,2H),2.55〜2.50(m,4H),1.07(t,J=6.8Hz,6H);MS ESI 279.9[M+H]+,[C11H14BrF2N+H]+としたときの計算値278.03。
N−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロベンジル−)N−エチルエタンアミン(660mg、2.37mmol)を用いて、実施例A216A、方法1bの合成手順で、表題化合物を明るい褐色の油(252mg、48%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ6.99(d,J=7.2Hz,2H),3.67(s,2H),3.13(s,1H),2.57〜2.51(m,4H),1.08(t,J=7.2Hz,6H);MS ESI 224.0[M+H]+,[C13H15F2N+H]+としたときの計算値224.12。
N−エチル−N−(4−エチニル−2,6−ジフルオロベンジル)エタンアミン(252mg、1.12mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.493mL、3.36mmol)を用いて、実施例A42Aの合成手順で、表題化合物をクリーム状の半固体(410mg、90%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.24(d,J=13.2Hz,1H),6.97(d,J=7.6Hz,2H),6.12(d,J=17.6Hz,1H),3.67(s,2H),2.58〜2.52(m,4H),1.32(s,12H),1.08(t,J=6.8Hz,6H);MS ESI 352.2[M+H]+,[C27H26N6O2+H]+としたときの計算値351.22。
(E)−2,6−ジフルオロ−4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンズアルデヒド(1.10g、3.74mmol)と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.19g、5.61mmol)と、ジエチルアミン(0.58mL、5.61mmol)とを用いて、実施例A211Aの合成手順で、表題化合物をクリーム色の固体(0.54g、41%)として得た。
(1R,2S)−2−(3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル−)−スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(125mg、0.311mmol)および(E)−N−(2,6−ジフルオロ−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ベンジル)−N−エチルエタンアミン(131.4mg、0.373mmol)を用いて、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。分取HPLCで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体(54mg、28.4%)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.59(d,J=16.4Hz,1H),7.55〜7.45(m,4H),7.04(d,J=8.0Hz,2H),6.92(d,J=8.0Hz,1H),6.55(t,J=7.6Hz,1H),5.96(d,J=7.6Hz,1H),4.46(s,2H),3.35〜3.28(m,5H),2.24〜2.21(m,1H),2.19〜2.15(m,1H),1.42(t,J=6.8Hz,6H);MS ESI 499.4[M+H]+,[C30H28F2NO4+H]+としたときの計算値499.23。
旋光度:[α]22 D=−126°(c 0.46,メタノール)。
ヒトPLK4の残基1〜391のアミノ末端GST融合として、大腸菌(E.coli)発現系から活性PLK4を精製した。グルタチオンセファロース、ゲル透過クロマトグラフィー、イオン交換(Resource Q)を用いて、15℃で一晩の誘導後、清澄化細胞抽出物からタンパク質を精製した。得られたタンパク質をλホスファターゼ(NEBカタログ番号P0753)で脱リン酸化し、グルタチオンセファロースを用いホスファターゼから分離した。脱リン酸化GST−PLK4を、使用するまでアリコートで−80℃にて保存した。
Invitrogenから入手したZ−Lyteアッセイキットを用いて、オーロラAの阻害を判断した。このアッセイを、20μMのATPと12nMのオーロラA(Invitrogenカタログ番号PV3612)を用いて、推奨される製造業者の指示に沿って実施した。阻害率(%)の値を製造業者の指示どおりに判定し、IC50値については、非線形4点ロジスティック曲線フィット(XLfit4、IDBS)を用いて得た。
Invitrogenから入手したZ−Lyteアッセイキットを用いて、オーロラBの阻害を判断した。このアッセイを、128μMのATPと28nMのオーロラB(Invitrogenカタログ番号PV3970)を用いて、推奨される製造業者の指示に沿って実施した。阻害率(%)の値を製造業者の指示どおりに判定し、IC50値については、非線形4点ロジスティック曲線フィット(XLfit4、IDBS)を用いて得た。
Invitrogenから入手したZ−Lyteアッセイキット(Invitrogenカタログ番号PV3191)を用いて、FLT3の酵素活性を判断した。このアッセイを、117.5μMのATPと1nMのFLT3(Invitrogenカタログ番号PV3182)を用いて、推奨される製造業者の指示に沿って実施した。阻害率(%)の値を製造業者の指示どおりに判定し、IC50値については、非線形4点ロジスティック曲線フィット(XLfit4、IDBS)を用いて得た。表2では、FLT3阻害のIC50値を、選択された本発明の化合物について、0.1μM以下であれば「A」、0.1μMを超えて1μM以下であれば「B」、1μMを超える場合は「C」で表記する。
選択された本発明の化合物の阻害活性を、フランスのCEREPによる45種類のキナーゼ酵素のパネルとの対比で評価した。CEREPが文書化した標準的なHTRFアッセイ法を使用して、Ablキナーゼ、Akt1/PKBa、AMPKa、BMXキナーゼ(Etk)、Brk、CaMK2a、CaMK4、CDC2/CDK1(cycB)、CHK1、CHK2、c−Metキナーゼ、CSK、EphB4キナーゼ、ERK1、ERK2(P42mapk)、FGFR2キナーゼ、FGFR4キナーゼ、FLT−1キナーゼ(VEGFR1)、FLT−3キナーゼ、Fynキナーゼ、IGF1Rキナーゼ、IRK(InsR)、JNK2、KDRキナーゼ(VEGFR2)、Lckキナーゼ、Lynキナーゼ、MAPKAPK2、MEK1/MAP2K1、p38aキナーゼ、p38dキナーゼ、p38gキナーゼ、PDGFRbキナーゼ、PDK1、PKA、PKCa、PKCb1、PKCb2、PKCg、Retキナーゼ、ROCK2、RSK2、Srcキナーゼ、Syk、TRKAのヒトオルソログと対比して、アッセイを実施した(表3)。阻害率(%)を、阻害率(%)=100×(1−(実験値−バックグラウンド値)/(高活性対照−バックグラウンド値))の式で求めた。
化合物重層の24時間前に、96ウェルのプレートに、乳癌細胞(MCF−7、MDA−MB−468、HCC1954)、結腸癌細胞(SW620)、肺癌細胞(A549)を、ヒト乳腺上皮初代細胞(HMEC)と一緒に播種した(細胞成長速度に応じてウェル毎に80μlあたり1000〜4000個)。化合物を100%DMSO中の10mMストック溶液として調製し、これを50nM〜250μMの範囲の濃度まで、10%FBS(ウシ胎仔血清)含有DMEM(ダルベッコ変法イーグル培地)細胞成長培地(Invitrogen,Burlington,ON,Canada)で希釈した。各濃度からのアリコート(20μl)を96ウェルのプレートで事前播種細胞80μlに重層し、最終濃度を10nM〜50μMにした。細胞を5日間培養した上で、スルホローダミンBアッセイ(SRB)を実施して、化合物の細胞成長阻害活性を判断した。
本発明の特定の化合物は、FGFR2、VEGFR1、VEGFR2およびPDGFDbetaなどの受容体チロシンキナーゼ(RTK)に対してミクロモル濃度活性およびサブミクロモル濃度活性を有した。これらのRTKに対する活性は、腫瘍成長の減速および/又は腫瘍退縮と関連付けられた抗血管形成活性を生じ得るものである。本発明の化合物の抗血管形成作用を測定するために、後述するような血管形成アッセイで選択された実施例を試験した。実施例A23の化合物は、サブミクロモル濃度で抗血管形成作用を呈することに留意されたい(図1)。
Claims (23)
- 以下の構造式
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Raは、−F、メトキシ、メチルまたはエチルであり;
R4は、−H、メチル、エチル、2−メトキシエチルまたは−CH2CONH2であり;
R6は、−C=C−(任意に置換されたフェニル)である
化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、以下の構造式
で表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。 - −CH=CH−(フェニル)中のフェニルが任意に、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、(C1−6アミノアルキル)、(C1−6アルキルアミノ)C1−6アルキル、(C1−6ジアルキルアミノ)C1−6アルキル、(フェニル)C1−6アルキル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、−(CH2)0−3−N−ピペリジニル、−(CH2)0−3−N−モルホリニル、−(CH2)0−3−N−ピロリジニル、−(CH2)0−3−N−ピペラジニルおよび−(CH2)0−3−N−オキサゼパニルからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、N−ピペラジニルが、任意にC1−6アルキルまたはC1−6アシルによりN’置換され;
R4が、−Hまたはメチルである、請求項1または2に記載の化合物。 - 前記化合物が、以下の構造式
で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、以下の構造式
で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、以下の構造式
で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。 - 薬学的に許容されるキャリアと、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩とを含む、医薬組成物。
- 追加の治療剤をさらに含む、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記追加の治療剤が抗癌薬である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効量で投与することを含む、癌のある被検体を治療する方法。
- 前記癌が、肺癌、乳癌、結腸癌、脳癌、神経芽細胞腫、前立腺癌、黒色腫、多形神経膠芽腫、卵巣癌、リンパ腫、白血病、黒色腫、肉腫、腫瘍随伴病変、骨肉腫、胚細胞腫、神経膠腫および中皮腫からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記癌が、肺癌、乳癌又は結腸癌からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記癌が乳癌である、請求項12に記載の方法。
- 前記癌が、基底サブタイプ乳癌又は管腔Bサブタイプ乳癌である、請求項13に記載の方法。
- 前記癌が、PLK4を過発現する基底サブタイプ乳癌である、請求項14に記載の方法。
- 前記癌が、ER、HER2およびPR陰性乳癌である基底サブタイプ乳癌である、請求項13に記載の方法。
- 前記癌が軟部組織癌である、請求項10に記載の方法。
- 前記軟部組織癌が、線維肉腫、胃腸肉腫、平滑筋肉腫、脱分化型脂肪肉腫、多形型脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫、円形細胞肉腫および滑膜肉腫からなる群から選択される肉腫である、請求項17に記載の方法。
- 前記癌がHPV関連癌である、請求項10に記載の方法。
- 前記HPV関連新生物が、子宮頸癌、肛門生殖器癌、頭頚部癌および中咽頭癌である、請求項19に記載の方法。
- 追加の治療剤を同時投与することをさらに含む、請求項10〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 癌のある被検体を治療するための、請求項1〜6いずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される有効量の塩の使用。
- 癌の被検体を治療するための医薬品の調製のための、請求項1〜6いずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される有効量の塩の使用。
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