JP2013513569A - Ａｍｐｋモジュレーターとして有用なスピロインドール−シクロプロパンインドリノン - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、請求項１に記載の意味を有する］で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、ＡＭＰＫのモジュレーターとして使用することができる。

Description

本発明は、ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）のアクチベーターであり、そして肥満、脂質代謝異常症、高血糖症、１型糖尿病又は２型糖尿病のようなＡＭＰＫ調節に関連する疾患の治療又は予防に有用である化合物に関する。
本発明は、特に、式（Ｉ）：
Figure 2013513569
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、水素、アルキル、ピリジニル、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、アルキルスルホニルフェニル、シアノフェニル及びトリフルオロメチルフェニルより独立に選択されるか；或いは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はテトラヒドロピラニルを形成し；
Ｒ３は、水素、ピリジニル、ピペリジニル、カルボキシピリジニル、テトラヒドロピラニル、アルキルアミノ、モルホリニル、モルホリニルアルキルアミノ、アルキルモルホリニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルピペリジニル、アルキルピペラジニル、アルキルアミノアルキルピペラジニル、ピリジニルピペラジニル、アルキルアミノピロリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、カルボキシアルキル−１Ｈ−イミダゾリル、カルボキシ−１Ｈ−イミダゾリル、シクロアルキルスルホニルアミノカルボニルピリジニル又は置換フェニルであり、ここで、置換フェニルは、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキルアミノ、カルボキシ、アルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピリジニルピペラジニルカルボニル、アルキルピペラジニルカルボニル、アルキルスルホニルピペラジニルカルボニル、アルキルピロリジニルアルキルアミノカルボニル、アルキル−１Ｈ−ピラゾリルアミノカルボニル、オキソ−オキサゾリジニル、オキソ−ピロリジニル、オキソ−イミダゾリジニル、モルホリニルアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルピペラジニルカルボニル、シクロアルキル−１Ｈ−ピラゾリルアミノカルボニル及びシクロアルキルスルホニルアミノカルボニルより独立に選択される、１又は２個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル又はアルキルスルホニルであり；そして
ｎは、０、１、２又は３である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
本発明はまた、これら新規な化合物及びそれらを含有する医薬の製造方法に関する。本発明の化合物は、ＡＭＰ（アデノシン一リン酸）−活性化プロテインキナーゼに対して活性化効果を有し、それが結果として血糖の低下をもたらす。したがって、本発明はまた、肥満、脂質代謝異常症、高血糖症、１型糖尿病又は２型糖尿病のようなＡＭＰＫ調節に関連する疾患の治療又は予防のためのかかる化合物の使用に関する。
肥満及び２型糖尿病、高血圧、癌及び心血管疾患は、グルコース又は脂質代謝における重篤な障害を特色とする疾病であり、罹患者の健康及びクオリティ・オブ・ライフに重大な影響を与える。これらの疾患の有病率の増加が、この症候群を処置するための新たな薬物標的を発見することを緊急課題としている。
ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼは、細胞エネルギーセンサー及び制御因子として作用する。それは、代謝ストレス、ホルモン及び栄養シグナルによって誘発される細胞のＡＭＰ：ＡＴＰの比率の上昇により活性化される。ＡＭＰＫがひとたび活性化されると、ＡＭＰＫは、ＡＴＰを産生する異化経路のスイッチをオンにし、そして代謝における鍵酵素の活性の急性調節及び中心的転写因子の発現の慢性調節によって、ＡＴＰ−消費同化経路のスイッチをオフにする（Hardie, DG. Nature reviews 8 (2007b), 774-785; Woods, A et al. Molecular and cellular biology 20 (2000), 6704-6711）。グルコース及び脂質代謝に対するＡＭＰＫの調節効果の証拠が増えていることが、ＡＭＰＫを糖尿病及び代謝症候群の処置のための薬物標的候補とする（Carling, D. Trends Biochem Sci 29(2004), 18-24; Hardie, DG. Annual review of pharmacology and toxicology 47 (2007a), 185-210; Kahn, BB et al. Cell metabolism 1 (2005), 15-25; Long, YC et al. The Journal of clinical investigation 116 (2006), 1776-1783）。
生理学的レベルでは、この概念は２種類のアディポカイン（レプチン及びアディポネクチン）により支持されており、これらのいずれもグルコース及び脂質代謝に優れた効果を発揮する（Friedman, JM and Halaas, JL. Nature 395 (1998), 763-770; Muoio, DM et al. Diabetes 46 (1997), 1360-1363; Yamauchi, T et al. Nature medicine 7 (2001), 941-946）。最近の研究では、ＡＭＰＫを活性化することにより、レプチン及びアディポネクチンがそれらの抗糖尿病効果を発揮することが示唆されている。レプチンは、ＡＭＰＫを直接活性化することにより及び視床下部−アドレナリン作動性経路を介して、筋肉脂肪酸の酸化を刺激する（Minokoshi, Y et al. Nature 415 (2002), 339-343）。アディポネクチンは、ＡＭＰＫの活性化によりインビトロでグルコース取り込み及び脂肪酸の酸化を刺激する。より更に、アディポネクチンは、ＰＥＰＣＫ及びＧ６Ｐａｓｅの発現を低下させることによりその血糖降下作用を発揮するが、一方、ドミナントネガティブα１アデノウイルスの投与は、インビボでの効果を逆転させる（Yamauchi, T et al. Nature medicine 8 (2002), 1288-1295）。
薬理学的レベルでは、ＡＭＰＫを代謝症候群の処置をするための標的候補とする概念は、２つの主要な種類の既存の抗糖尿病薬の発見により更に支持されてきた：チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、トログリタゾン及びピオグリタゾン）及びビグアナイド（メトホルミン及びフェンホルミン）が、培養細胞及びインビボでＡＭＰＫを活性化する。ロシグリタゾンは、慣例的にＰＰＡＲγアゴニストと考えられており、そしてその抗糖尿病効果を脂肪細胞の分化により発揮する（Semple, RK et al. The Journal of clinical investigation 116 (2006), 581-589）。最近の研究結果は、ＡＭＰＫが、ロシグリタゾンの抗糖尿病効果に関与している可能性があると示している（Brunmair, B et al. The Journal of biological chemistry 277 (2002), 25226-25232; Kadowaki, T et al. The Journal of clinical investigation 116(2006), 1784-1792）。作用機序が未確定の既存の抗糖尿病薬である、メトホルミンの場合、最近の研究では、複合体Ｉを阻害することによってメトホルミンがＡＭＰＫをインビトロ及びインビボで活性化する可能性があること（El-Mir, MY et al. The Journal of biological chemistry 275 (2000), 223-228; Owen, MR et al. The Biochemical journal 348 Pt 3 (2000), 607-614; Zhou, G et al. The Journal of clinical investigation 108 (2001), 1167-1174）、並びに血糖降下の効果がその上流キナーゼＬＫＢ１のノックアウトにより完全に遮断される可能性があることが実証されており、これはメトホルミンの抗糖尿病効果を仲介するＡＭＰＫの重要な役割を裏付けるものである（Shaw, RJ et al. Science (New York) N.Y. 310 (2005), 1642-1646）。
ごく最近では、Cool及び共同研究者が、インビボで抗糖尿病効果を発揮する低分子の直接的ＡＭＰＫアクチベーター、Ａ−７６９６６２を同定した（Cool, B et al. Cell metabolism 3 (2006), 403-416）。Jia Liの研究室では、マイクロモル活量でＡＭＰＫ α２３９８及びα１３９４の不活性型を活性化させ、並びに幾分の細胞効果を発揮する、低分子ＡＭＰＫアクチベーター、ＰＴ１を同定した（Pang, T et al. The Journal of biological chemistry 283 (2008), 16051-16060）。
本発明の化合物は、強力なＡＭＰＫアクチベーターであることが見出された。したがって、本発明の化合物は、肥満、脂質代謝異常症、高血糖症、１型糖尿病又は２型糖尿病及び癌のようなＡＭＰＫ調節に関連する疾患の治療又は予防に有用である。
本明細書で使用する、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する飽和直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、tert−ブチルなどを意味する。好ましい「アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチルである。
用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、基アルキル−Ｏ−（ここで、「アルキル」は、上に定義されたとおりである）；例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどを意味する。好ましいアルコキシ基は、メトキシ及びエトキシ、そしてより好ましくはメトキシである。
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、３〜７個の炭素原子、好ましくは、３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを指す。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル及びシクロペンチルであり、シクロプロピルが特に好ましい。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独で又は組み合わされて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。ハロゲンは、好ましくは、フッ素、塩素又は臭素である。
用語「ハロフェニル」は、ハロゲンで置換されているフェニルを意味する。
用語「カルボキシ」は、単独で又は組み合わされて、基−ＣＯＯＨを指す。
用語「カルボニル」は、単独で又は組み合わされて、基−Ｃ（Ｏ）−を指す。
用語「アミノ」は、単独で又は組み合わされて、第一級（−ＮＨ２−）、第二級（−ＮＨ−）又は第三級アミノ（−Ｎ−）を指す。
用語「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わされて、基−ＯＨを指す。
用語「スルホニル」は、単独で又は組み合わされて、基−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
本発明の化合物は、それらの薬学的に許容しうる塩の形態で存在しうる。用語「薬学的に許容しうる塩」は、式（Ｉ）の化合物の生物学的効果及び特性を保持し、そして適切な非毒性の有機もしくは無機酸又は有機もしくは無機塩基から形成される、慣用的な酸付加塩又は塩基付加塩を指す。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸のような無機酸から誘導されるもの、並びにｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などのような有機酸から誘導されるものを包含する。塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムのような水酸化第四級アンモニウムから誘導されるものを包含する。医薬化合物の塩への化学的修飾は、化合物の改良された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性並びに可溶性を得るために、医薬化学者には周知の技術である。それは、例えば、Bastin R.J. et al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435；又はAnsel, H. et al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196 and 1456-1457に記載されている。好ましいのは、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩である。
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が、インビボで親化合物に変換し戻し可能な誘導体を与えるように、官能基で誘導体化されていてもよいことを意味する。かかる化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルのような、生理学的に許容し得、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を包含する。加えて、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成可能な、代謝的に不安定なエステルと類似の、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる同等物は、本発明の範囲内である。好ましいものは、式（Ｉ）の化合物のメチル及びエチルエステルである。
特に好ましいのは、
Ｒ１及びＲ２が、水素、アルキル、ピリジニル、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、アルキルスルホニルフェニル、シアノフェニル及びトリフルオロメチルフェニルより独立に選択されるか；或いは
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はテトラヒドロピラニルを形成し；
Ｒ３が、ピリジニル、カルボキシピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジアルキルアミノ、モルホリニル、アルキルスルホニルピペリジニル、アルキルピペラジニル、ジアルキルアミノアルキルピペラジニル、ジアルキルアミノピロリジニル、カルボキシアルキル−１Ｈ−イミダゾリル、カルボキシ−１Ｈ−イミダゾリル又は置換フェニルであり、ここで、置換フェニルは、アルキル、ハロゲン、カルボキシ、アルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピリジニルピペラジニルカルボニル、アルキルピペラジニルカルボニル、アルキルスルホニルピペラジニルカルボニル、アルキルピロリジニルアルキルアミノカルボニル、アルキル−１Ｈ−ピラゾリルアミノカルボニル、オキソ−オキサゾリジニル、オキソ−ピロリジニル及びオキソ−イミダゾリジニルより独立に選択される、１又は２個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル又はアルキルスルホニルであり；そして
ｎが、０、１、２又は３である、
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルである。
好ましいのは、Ｒ１及びＲ２のうちの一方が、水素及びアルキルより選択され、そしてもう一方がピリジニル、ハロフェニル、アルキルスルホニルフェニル、シアノフェニル及びトリフルオロメチルフェニルより選択されるか、或いはＲ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はテトラヒドロピラニルを形成する、式（Ｉ）の化合物である。
更に好ましいのは、Ｒ１及びＲ２のうちの一方が、水素及びイソプロピルより選択され、そしてもう一方がピリジニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、メチルスルホニルフェニル及びトリフルオロメチルフェニルより選択される、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、Ｒ３が、ピリジニル、カルボキシピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジアルキルアミノ、モルホリニル、アルキルスルホニルピペリジニル、アルキルピペラジニル、ジアルキルアミノアルキルピペラジニル、ジアルキルアミノピロリジニル、カルボキシアルキル−１Ｈ−イミダゾリル、カルボキシ−１Ｈ−イミダゾリル又は置換フェニルであり、ここで、置換フェニルは、アルキル、ハロゲン、カルボキシ、アルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピリジニルピペラジニルカルボニル、アルキルピペラジニルカルボニル、アルキルスルホニルピペラジニルカルボニル、アルキルピロリジニルアルキルアミノカルボニル、アルキル−１Ｈ−ピラゾリルアミノカルボニル、オキソ−オキサゾリジニル、オキソ−ピロリジニル及びオキソ−イミダゾリジニルより独立に選択される、１又は２個の置換基で置換されているフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
また好ましいのは、Ｒ３が、カルボキシピリジニル、カルボキシアルキル−１Ｈ−イミダゾリル、カルボキシフェニル、又はカルボキシ及びオキソ−オキサゾリジニルで置換されているフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
Ｒ４が、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル又はアルキルスルホニルである、式（Ｉ）の化合物も、また好ましい。
Ｒ４が、水素、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル又はアルキルスルホニルである、式（Ｉ）の化合物も、また好ましい。
特に、好ましいのは、Ｒ４が、水素又はハロゲンである、式（Ｉ）の化合物である。
特に、好ましいのは、Ｒ４が、水素、ハロゲン又はカルボキシである、式（Ｉ）の化合物である。
更に、好ましいのは、Ｒ４が、水素、フルオロ又はクロロである、式（Ｉ）の化合物である。
ｎが、０又は１である、式（Ｉ）の化合物は、好ましい。
特に好ましいのは、下記：
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（３−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（３−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−（（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−（（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−クロロ−５−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−クロロ−５−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（２−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（２−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（２−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（２−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（３−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（３−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（３−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（３−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２’−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２’−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−（（５’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−（（５’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（５’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（５’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（５’−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（５’−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（５’−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（５’−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（３−メトキシフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（３−メトキシフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（３−メトキシフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（３−メトキシフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−メトキシフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−メトキシフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−メトキシフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−メトキシフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２’−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２’−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（＋）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（−）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（＋）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（−）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（５’−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（５’−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（３−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（３−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（３−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（３−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（＋）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（−）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（＋）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（−）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（＋）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［（cis）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（−）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［（cis）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（−）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（＋）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（−）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（＋）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（−）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［（cis）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（＋）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［（cis）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（−）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（＋）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（ピペリジン−１−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（ピペリジン−１−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（モルホリン−４−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（モルホリン−４−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド；
３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−６−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ピコリン酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−６−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ピコリン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−６−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ピコリン酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−６−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ピコリン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（ジエチルアミノ）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（ジエチルアミノ）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−モルホリノエチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−モルホリノエチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（ピリジン−４−イルメチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（ピリジン−４−イルメチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（ピリジン−３−イルメチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（２Ｒ，１Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（ピリジン−３−イルメチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（メチルスルホニル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（メチルスルホニル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−（４−シアノフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−シアノフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−３−（（５’−フルオロ−２，２−ジメチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（Ｓ）−３−（（５’−フルオロ−２，２−ジメチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（Ｒ）−３−（５’−フルオロ−２，２−ジメチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
（Ｓ）−３−（５’−フルオロ−２，２−ジメチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
（Ｒ）−３−［（２−オキソ−２”，３”，５”，６”−テトラヒドロジスピロ［インドール−３，１’−シクロプロパン−２’，４”−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）メチル］安息香酸；
（Ｓ）−３−［（２−オキソ−２”，３”，５”，６”−テトラヒドロジスピロ［インドール−３，１’−シクロプロパン−２’，４”−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）メチル］安息香酸；
（Ｒ）−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−５−（２−オキソ−２”，３”，５”，６”−テトラヒドロジスピロ［インドール−３，１’−シクロプロパン−２’，４”−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）安息香酸；
（Ｓ）−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−５−（２−オキソ−２”，３”，５”，６”−テトラヒドロジスピロ［インドール−３，１’−シクロプロパン−２’，４”−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−クロロ−５−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−クロロ−５−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−４−（（２’−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−４−（（２’−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−４−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−４−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−４−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−４−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−クロロ−５−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−クロロ−５−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−６−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ピコリンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−６−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ピコリンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−４−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ベンズアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−４−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ベンズアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ベンズアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ベンズアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（ピペリジン−４−イルメチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（ピペリジン−４−イルメチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（３−モルホリノプロピルアミノ）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（３−モルホリノプロピルアミノ）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（３−モルホリノプロピルアミノ）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（３−モルホリノプロピルアミノ）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（２−モルホリノエチルアミノ）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（２−モルホリノエチルアミノ）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（２−（２，６−ジメチルモルホリノ）エチルアミノ）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（２−（２，６−ジメチルモルホリノ）エチルアミノ）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
（Ｒ）−メチル−３−（２，２−ジメチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾアート；
（Ｓ）−メチル−３−（２，２−ジメチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾアート；
（Ｒ）−３−（５’−フルオロ−２，２−ジメチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）安息香酸；
（Ｓ）−３−（５’−フルオロ−２，２−ジメチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）安息香酸；
（Ｒ）−メチル−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−５−（２−オキソ−２”，３”，５”，６”−テトラヒドロジスピロ［インドール−３，１’−シクロプロパン−２’，４”−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）ベンゾアート；
（Ｓ）−メチル−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−５−（２−オキソ−２”，３”，５”，６”−テトラヒドロジスピロ［インドール−３，１’−シクロプロパン−２’，４”−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）ベンゾアート；
（１Ｓ，２Ｒ）−１’−（３−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−１’−（３−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−１’−（２−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−１’−（２−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；及び
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸
より選択される、式（Ｉ）の化合物である。
また特に好ましいのは、
（２Ｓ，１Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（３−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（３−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（２−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（２−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（２−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（２−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（３−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（３−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２’−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２’−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−（（５’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−（（５’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２’−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２’−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（＋）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（−）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−６−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ピコリン酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−６−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ピコリン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−６−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ピコリン酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−６−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ピコリン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−クロロ−５−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−クロロ−５−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−４−（（２’−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−４−（（２’−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−４−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−４−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−４−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−４−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−クロロ−５−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−クロロ−５−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−６−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ピコリンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−６−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ピコリンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−４−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ベンズアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−４−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ベンズアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ベンズアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ベンズアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１’−（３−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−１’−（３−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−１’−（２−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−１’−（２−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；及び
（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸
より選択される、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の化合物は、任意の慣用的な方法により調製することができる。これらの化合物を合成するための適切な方法は、下記のスキーム中に提供されている。下記のスキームにおいて、Ｒ５は、水素、ハロゲン、オキソ−オキサゾリジニル、オキソ−イミダゾリジニルである。Ｒ６及びＲ７は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アミノアルキル及びアミノシクロアルキルより独立に選択される。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、特に断りのない限り、上に定義のとおりである。
Figure 2013513569
式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の化合物は、スキーム１に従って調製することができる。中間体（ＩＩＩ）は、（ＩＩ）と別々のアルデヒド又はケトンとの縮合反応により調製する。（ＩＩＩ）のシクロプロパン化により中間体（ＩＶ）を与える。（ＩＶ）と臭化物（Ｖ）とのアルキル化により、エステル（ＶＩ）を与える。エステル（ＶＩＩ）は、銅塩触媒下、Ｒ５を中間体（ＶＩ）に導入することにより得ることができる。メチルエステル（ＶＩＩ）の加水分解により、対応する酸（Ｉａ）を与える。アミド（Ｉｂ）は、酸（Ｉａ）とアミン（ＶＩＩＩ）とのカップリング反応により調製することができる。
（ＩＩ）と別のアルデヒドとの縮合反応は、触媒としてピペリジン又はピロリジンのような塩基を使用する場合、還流しているトルエン又は還流しているアルコール中で、一晩実施する。
（ＩＩＩ）のシクロプロパン化は、ＤＭＳＯのような有機溶媒中、５０℃で数時間、トリメチルスルホキソニウムヨージドを水素化ナトリウムで処理することにより実施して、硫黄イリドをその場で生成する。
スキーム１に概説されている第３工程において、ｎ＝１の場合、ＴＨＦ、ＤＭＦのような有機溶媒中、室温で数時間、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３のような塩基を用いることによって、（ＩＶ）と臭化物（Ｖ）とのアルキル化によりメチルエステル（ＶＩ）を与える；ｎ＝０の場合、（ＩＶ）と臭化アリール（Ｖ）とのカップリングは、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）のような銅源の存在下、２，２’−ビピリジン、プロリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルグリシン又はエチレングリコールのような配位子と組み合わせて、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような適切な塩基の存在下で実施することができる。反応は、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチルピロリジノンのような適切な溶媒中、１００℃〜１８０℃の間の温度で１５〜６０分間、マイクロ波照射下、実施することができる。或いは、反応は、マイクロ波照射なしで、８０℃のような加熱温度でより長い反応時間の間、実施することができる（Ley, S. V. et al., Angew.Chem.Int.Ed. 42 (2003) 5400）。
第４工程において、メチルエステル（ＶＩ）へのＲ５の導入は、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）のような銅源の存在下、２，２’−ビピリジン、プロリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルグリシン又はエチレングリコールのような配位子と組み合わせて、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような適切な塩基の存在下、実施することができる。反応は、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチルピロリジノンのような適切な溶媒中、１００℃〜１８０℃間の温度で、１５〜６０分間、マイクロ波照射下、実施することができる。或いは、反応は、マイクロ波照射なしで、８０℃のような加熱温度でより長い反応時間の間、実施することができる（Ley, S. V. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 42 (2003) 5400）。
メチルエステル（ＶＩＩ）の加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム，又は水酸化カリウムのような水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、室温で数時間、実施して、（Ｉａ）の立体異性体を与える。
適切なアミン（ＶＩＩＩ）での対応するアミド（Ｉｂ）への酸（Ｉａ）の変換は、周知の方法を用いて容易に達成することができる。反応は、典型的には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＰｙＢｏｐ）、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）又は１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）のようなカップリング試薬の存在下、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在又は非存在下、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、実施する。反応は、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、室温で数時間、実施することができる（Montalbetti, C. A. G. N. et al., Tetrahedron 61 (2005) 10827）。
Figure 2013513569
式（Ｉｃ）及び式（Ｉｄ）の化合物は、スキーム２に従って調製することができる。ジアゾ化合物（Ｘ）は、塩基性条件下、イサチン（ＩＸ）をｐ−トルエンスルホニルヒドラジドで処理することにより得ることができる。Ｒｈ触媒によるジアゾ化合物（Ｘ）でのアルケン（ＸＩ）のシクロプロパン化により、中間体（ＸＩＩ）を与える。臭化物（Ｖ）での（ＸＩＩ）のアルキル化又はアリール化により、メチルエステル（ＸＩＩＩ）を与えた。触媒として銅塩を使用することによって、（ＸＩＩＩ）へのＲ５の導入により、中間体（ＸＩＶ）を与えた。
メチルエステルの加水分解により、対応する酸（Ｉｃ）を与える。加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムのような水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、室温で数時間、実施することができる。
適切なアミン（ＶＩＩＩ）での対応するアミド（Ｉｄ）への酸（Ｉｃ）の変換は、当業者に周知の方法を使用して容易に達成することができる。反応は、典型的には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＰｙＢｏｐ）、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）又は１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）のようなカップリング試薬の存在下、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在又は非存在下、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、実施する。反応は、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、室温で数時間、実施することができる（Montalbetti, C. A. G. N. et al., Tetrahedron 61 (2005) 10827）。
Figure 2013513569
式（Ｉｅ）の化合物は、スキーム３に従って調製することができる。アルキルハライド（ＸＶ）での（ＩＶ）のアルキル化は、ＴＨＦ又はＤＭＦのような有機溶媒中、室温で数時間、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３のような塩基を使用することにより、式（Ｉｅ）の化合物を与える。
Figure 2013513569
式（Ｉｆ）の化合物は、スキーム４に従って調製することができる。臭化物（ＸＶＩ）での（ＩＶ）のアルキル化は、ＴＨＦ又はＤＭＦのような有機溶媒中、室温で数時間、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３のような塩基を使用することにより、臭化物（ＸＶＩＩ）を与える。（Ｉｆ）は、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３のような塩基性条件下、ＴＨＦ又はＤＭＦのような有機溶媒中、室温で、（ＸＶＩＩ）をアミン（ＶＩＩＩ）で処理することにより得ることができる。
Figure 2013513569
式（Ｉｇ）の化合物は、スキーム５に従って調製することができる。
（ＩＶ）と（ＸＶＩＩＩ）とのアルキル化により、中間体（ＸＩＸ）を与え、これをＴＦＡで処理して、アルデヒド（ＸＸ）を与えることができる。アミン（Ｉｇ）は、（ＸＸ）と別のアミン（ＶＩＩＩ）との還元的アミノ化により調製することができる。
スキーム５に概説されている第１工程において、（ＩＶ）とヨウ化物（ＸＶＩＩＩ）とのアルキル化は、ＴＨＦ、ＤＭＦのような有機溶媒中、室温で数時間、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３のような塩基を使用することによって実施することができる。
スキーム５に概説されている第２工程において、ＴＦＡでの（ＸＩＸ）の脱保護は、ＤＣＭ又はＴＨＦのような溶媒中、室温で数時間、実施することができる。
別のアミン（ＶＩＩＩ）での（ＸＸ）の還元的アミノ化は、ＤＣＭ、ＴＨＦのような有機溶媒中、室温で、ＮａＢＨ４又はＮａＨＢ（ＯＡｃ）３のような還元剤を使用することによって実施して、式（Ｉｇ）の化合物を与えることができる。
Figure 2013513569
式（Ｉｈ）及び式（Ｉｉ）の化合物は、スキーム６に従って調製することができる。（Ｉｈ）及び（Ｉｉ）は、ＴＨＦ又はＤＭＦのような有機溶媒中、室温で数時間、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３のような塩基を使用することによって、（ＸＸＩ）での（ＩＶ）のアルキル化により得ることができる。
Figure 2013513569
式（Ｉｊ）及び式（Ｉｋ）の化合物は、スキーム７に従って調製することができる。（ＩＶ）とヨードイミダゾール（ＸＸＩＩ）とのカップリングに続いて、ＴＦＡの存在下での脱保護により、（Ｉｊ）を与える。（ＸＸＩＩＩ）での続くアルキル化により、式（ＸＸＩＶ）の化合物を与える。最後に、メチルエステル（ＸＸＩＶ）の加水分解により、対応する酸（Ｉｋ）を与える。
スキーム７に概説されている第１工程において、カップリング反応は、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）のような銅源の存在下、２，２’−ビピリジン、プロリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルグリシン又はエチレングリコールのような配位子と組み合わせて、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような適切な塩基の存在下、実施することができる。反応は、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチルピロリジノンのような適切な溶媒中、１００℃〜１８０℃の間の温度で、１５〜６０分間、マイクロ波照射下、実施することができる。或いは、反応は、マイクロ波の使用なしで、８０℃のような高温度でより長い反応時間の間、実施することができる（Ley, S. V. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 42 (2003) 5400）。脱保護は、ＤＣＭ又はＴＨＦのような有機溶媒中、ＴＦＡを用いて室温で実施して、立体異性体（Ｉｊ）を与えることができる。
臭化物（ＸＸＩＩＩ）での（Ｉｊ）のアルキル化は、ＴＨＦ又はＤＭＦのような有機溶媒中、室温で数時間、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３のような塩基を使用することによって実施する。
最後に、メチルエステルの加水分解により、化合物（Ｉｋ）を与える。加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムのような水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、室温で数時間、実施することができる。
Figure 2013513569
式（ＩＬ）の化合物は、スキーム８に従って調製することができる。（ＩＶ）と二臭化エチレン（ＸＸＶ）とのアルキル化により、臭化物（ＸＸＶＩ）を与える。エステル（ＸＸＶＩＩ）と臭化物（ＸＸＶＩ）との求核置換反応により、メチルエステル（ＸＸＶＩＩＩ）を与える。メチルエステルの加水分解により、対応する酸（ＩＬ）を与える。
スキーム８に概説されている第１工程において、（ＩＶ）と二臭化エチレンとの縮合は、有機溶媒（ＴＨＦ又はＤＭＦ）中、室温で数時間、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３のような塩基を使用することによって、実施することができる。
スキーム８に概説されている第２工程において、イミダゾール（ＸＸＶＩＩ）と（ＸＸＶＩ）との置換反応は、ＴＨＦ又はＤＭＦのような有機溶媒中、室温で数時間、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３のような塩基を使用することによって実施することができる。
最後に、メチルエステル（ＸＸＶＩＩＩ）の加水分解により、化合物（ＩＬ）を与えることができる。反応は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムのような水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、室温で数時間、実施することができる。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、下記の工程：
（ａ）式（Ａ）：
Figure 2013513569
で示される化合物の、Ｒ６Ｒ７ＮＨ及びカップリング剤の存在下での反応工程；
ｂ）式（Ｂ）：
Figure 2013513569
で示される化合物の、Ｙ−ＣＨ２−Ｒ及び塩基の存在下での反応工程；
ｃ）式（Ｃ）：
Figure 2013513569
で示される化合物の、Ｒ６Ｒ７ＮＨ及び塩基の存在下での反応工程；
ｄ）式（Ｄ）：
Figure 2013513569
で示される化合物の、Ｒ６Ｒ７ＮＨ及び還元剤の存在下での反応工程；
ｅ）式（Ｅ）：
Figure 2013513569
で示される化合物の、式（Ｅ１）：
Figure 2013513569
で示される化合物の存在下、及び塩基の存在下での反応工程；
ｆ）式（Ｆ）：
Figure 2013513569
で示される化合物の、塩基の存在下での反応工程；
ｇ）式（Ｇ）：
Figure 2013513569
で示される化合物の、塩基の存在下での反応工程；
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、請求項１〜８のいずれか一項に定義のとおりであり；Ｒ５は、水素、ハロゲン、オキソ−オキサゾリジニル又はオキソ−イミダゾリジニルであり；Ｒ６及びＲ７は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アミノアルキル及びアミノシクロアルキルより独立に選択され；Ｘは、炭素又は窒素であり；Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＴｓであり；Ｑは、Ｂｒ又はＩであり；そしてＲは、アルキルである］のうちの一つを含む、方法に関する。
工程（ａ）において、カップリング試薬は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＰｙＢｏｐ）、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）又は１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）である。工程（ａ）は、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在又は非存在下、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、実施することができる。工程（ａ）の反応は、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で実施することができる。反応は、室温で数時間、実施することができる。
工程（ｂ）において、塩基は、例えば、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３であることができる。工程（ｂ）は、ＴＨＦ又はＤＭＦのような有機溶媒中で実施することができる。この反応は、室温で数時間、進行することができる。
工程（ｃ）において、塩基は、例えば、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３であることができる。工程（ｃ）は、ＴＨＦ又はＤＭＦのような有機溶媒中で行うことができる。反応は、室温で進行することができる。
工程（ｄ）の反応は、ＤＣＭ又はＴＨＦのような有機溶媒中で実施することができる。工程（ｄ）の還元剤は、例えば、ＮａＢＨ４又はＮａＨＢ（ＯＡｃ）３であることができる。反応は、室温で進行することができる。
工程（ｅ）において、塩基は、例えば、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３であることができる。溶媒は、ＴＨＦ又はＤＭＦのような有機溶媒であることができる。反応は、室温で数時間、実施することができる。
工程（ｆ）において、塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような無機塩基であることができる。工程（ｆ）の溶媒は、例えば、メタノール、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランであることができる。反応は、室温で数時間、進行することができる。
工程（ｇ）において、塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような無機塩基であることができる。工程（ｇ）の溶媒は、例えば、メタノール、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランであることができる。反応は、室温で数時間、進行することができる。
本発明はまた、治療上活性な物質としての使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物に関する。
ＡＭＰＫ調節に関連する疾患の治療又は予防において有用な医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用は、本発明の目的である。
本発明は、特に、肥満、高血糖症、脂質代謝異常症、１型糖尿病又は２型糖尿病、特に２型糖尿病の治療又は予防用の医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
例えば、医薬製剤の形態での、前記医薬は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、上に定義されたとおりの化合物の有効量を用いて、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
本発明の化合物を薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することにより上記の医薬組成物を得ることができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類などである。しかし、活性物質の性質に依存して、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油などである。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール類などである。
更に、医薬組成物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらはまた、他の治療上価値のある物質も更に含有することができる。
投与量は、投与方法、人種、年齢及び／又は個々の健康状態のような種々の要因により決められる。１日に投与される用量は、約５〜４００mg/kg、好ましくは、約１０〜１００mg/kg、そして、単回投与するか、又は複数回の投与に分配することもできる。
上記方法に従って製造される式（Ｉ）の化合物もまた、本発明の目的である。
より更に、本発明はまた、ＡＭＰＫ調節に関連する疾患の治療又は予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
本発明は、更に肥満、高血糖症、脂質代謝異常症、１型糖尿病又は２型糖尿病、特に２型糖尿病の治療又は予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
より更に、本発明はまた、ＡＭＰＫ調節に関連する癌の処置において有用な医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物に関し、そしてＡＭＰＫ調節に関連する癌の処置のための方法を提供する。
本発明を下記実施例により説明するが、これは制限的特徴のものではない。特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語及び記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。
実施例
材料及び装置
中間体及び最終化合物は、下記の装置のうちの一つを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：ｉ）Biotage SP1システム及びQuad 12/25 Cartridgeモジュール；ii）ISCO CombiFlashクロマトグラフィー装置。シリカゲルの種類及び孔径：ｉ）KP-SIL ６０Å、粒径：４０〜６０μM；ii）CAS登録番号：シリカゲル：63231-67-4、粒径：４７〜６０ミクロンのシリカゲル；iii）ZCX（Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltdより）、孔径：２００〜３００又は３００〜４００。
中間体及び最終化合物は、X Bridge（商標）Perp C18（５μm、OBD（商標）、３０×１００mm）カラム又はSunFire（商標）Perp C18（５m、OBD（商標）、３０×１００mm）カラムを使用して逆相カラムでの分取ＨＰＬＣにより精製した。
ＬＣ／ＭＳスペクトルを、MicroMass Plateform LC （Waters（商標）Alliance 2795-ZQ2000）を使用して得た。標準ＬＣ／ＭＳ条件は、下記のとおりである（実行時間６分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０１％ＮＨ３.Ｈ２Ｏ； Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
質量スペクトル（ＭＳ）：一般的に、親質量を示すイオンだけを報告し、特記のない限り、引用される質量イオンは、正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
マイクロ波を使用した反応は、Biotage Initiator Sixty中で実施した。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Bruker Avance 400MHzを使用して得た。
空気感受性試薬を含む全ての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。試薬は、特記のない限り、更に精製しないで商業供給者から入手したまま使用した。
実施例１
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
（Ｚ）−３−（４−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの合成
オキシンドール（０．１３ｇ、１mmol）、４−クロロベンズアルデヒド（０．１７ｇ、１．２mmol）を、アルコール中で混合し；次にピロリジン（０．１７mL、２mmol）を加えた。混合物を３時間還流した。形成された沈殿物を濾過により回収し、アルコールで２回洗浄して、標記化合物を黄色の粉末（０．２４ｇ、９２％）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＮＯの計算値２５５、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：２５６．１。
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成
Figure 2013513569
ジメチルスルホキソニウムメチリドの溶液を、アルゴン下、６０％ＮａＨ鉱油分散液（８８mg、２．２mmol）、トリメチルスルホキソニウムヨージド（４８４mg、２．２mmol）、及びＤＭＳＯ（１０mL）から調製した。２０分後、ＴＨＦ（５mL）中の（Ｚ）−３−（４−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５１０mg、２mmol）の溶液を、２０分間かけて滴下した。室温で１時間そして５０℃で更に１時間撹拌した後、溶液を氷冷水（２０mL）に注ぎ、エーテル（３×２０mL）で抽出した。合わせたエーテル性抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて油状物とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離，石油エーテル中の１５〜２５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（３３３mg、６２％）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮＯの計算値：２６９、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：２７０．５。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.95 (dd, J=8.97, 4.67 Hz, 1 H) 2.21 (dd, J=7.83, 4.80 Hz, 1 H) 3.04 (t, J=8.46 Hz, 1 H) 6.08 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.59 - 6.71 (m, 1 H) 6.87 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.01 - 7.10 (m, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 7.33 - 7.40 (m, 2 H) 10.59 (s, 1 H)。
ラセミ体（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−メチル−３−（（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロ−プロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ベンゾアートの合成
Figure 2013513569
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（２．１mmol）、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（７２５mg、３．１５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１．３６９ｇ、４．２mmol）を、無水ＤＭＦ中で混合し、室温で１４時間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応が終了したことを監視した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、石油エーテル中の１５〜２５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の粉末（５８６mg、６７％）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＮＯ３の計算値：４１７、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４１８．１。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.12 (dd, J=9.09, 4.80 Hz, 1H) 2.38 (dd, J=8.08, 5.05 Hz, 1H) 3.22 (t, J=8.59 Hz, 1H) 3.85 (s, 3H) 5.11 (s, 2H) 6.16 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.72 (t, J=7.58 Hz, 1H) 6.94 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.07 (t, J=7.71 Hz, 1H) 7.30 - 7.41 (m, 4H) 7.52 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 1 H) 7.88 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1H)。
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸の合成
Figure 2013513569
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−メチル−３−（（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロ−プロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ベンゾアート（４８mg）を、メタノール１mLに溶解し；次に水０．１mLを、続いて水酸化リチウム（１０mg）を加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＭＦ ２mLに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の粉末（１０mg）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＮＯ３の計算値：４０３、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４０４．１。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.12 (dd, J=9.09, 4.80 Hz, 1H) 2.40 (dd, J=7.96, 4.93 Hz, 1H) 3.19 - 3.24 (m, 1 H) 5.10 (s, 2H) 6.17 (d, J=7.33 Hz, 1H) 6.72 (t, J=7.58 Hz, 1H) 6.95 (d, J=7.83 Hz, 1H) 7.08 (t, J=7.83 Hz, 1H) 7.30 - 7.41 (m, 4H) 7.50 (t, J=7.71 Hz, 1H) 7.60 (d, J=7.58 Hz, 1H) 7.82 - 7.89 (m, 2 H) 13.04 (s, 1H)。
実施例２
（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＮＯ３の計算値：４０３．１、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４０４．２。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.26 (dd, J=8.97, 4.67 Hz, 1 H) 2.34 (dd, J=8.34, 4.80 Hz, 1 H) 3.34 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 4.84 - 5.01 (m, 2 H) 6.95 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.04 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 2 H) 7.29 - 7.37 (m, 4 H) 7.41 - 7.52 (m, 2 H) 7.76 (s, 1 H) 7.83 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 13.05 (br. s., 1 H)。
実施例３
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（３−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＮＯ３の計算値：４０３．１、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４０４．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.10 (dd, J=9.22, 4.93 Hz, 1 H) 2.45 (dd, J=7.96, 4.93 Hz, 1 H) 3.19 -3.25 (m, 1 H) 5.10 (s, 2 H) 6.17 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.71 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.08 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 2 H) 7.42 (s, 1 H) 7.50 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.83 Hz, 1H) 7.80 - 7.99 (m, 2 H)。
実施例４
（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−（（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２１ＮＯ５Ｓの計算値：４４７、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４４８．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.34 (dd, J=8.84, 4.80 Hz, 1 H) 2.42 (dd, J=8.34, 4.80 Hz, 1 H)3.47(t, J=8.72 Hz, 1 H) 4.86 - 5.02 (m, 2 H) 6.97 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.06 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.17 -7.27(m, 2H)7.43 - 7.52 (m, 2 H) 7.60 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.75 (s, 1 H) 7.80 - 7.88 (m, 3 H)。
実施例５
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ１８Ｎ２Ｏ３の計算値：３９４、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３９５．１。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.16 (dd, J=8.84, 5.05 Hz, 1 H) 2.45 - 2.50 (m, 1 H) 3.26 - 3.33 (m, 1H) 5.10 (s, 1 H) 6.18 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.71 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.08 (t, J=7.83 Hz,1 H) 7.47 - 7.57 (m, 3 H) 7.60 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.83 - 7.89 (m, 2 H) 13.04 (br. s., 1H)。
実施例６
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−クロロ−５−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、５−ブロモメチル−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（市販されている）、（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ３の計算値；４３７、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４３８．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.07-2.15 (m, 1 H) 2.39 (dd, J=7.83,5.05Hz,1H) 3.20(t, J=8.72Hz, 1 H) 5.06 (s, 2 H) 6.16 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.73 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.09 (t,J=7.83 Hz, 1 H) 7.28 - 7.40 (m, 4 H) 7.43 - 7.57 (m, 2 H) 7.73 (s, 1 H)。
実施例７
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２１ＮＯ５Ｓの計算値：４４７、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４４８．２。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.18 (dd, J=9.09, 5.05 Hz, 1 H) 2.51 - 2.55 (m, 1 H) 3.20 (s, 3H) 3.32(t, J=8.59 Hz, 1 H) 5.06 - 5.17 (m, 2 H) 6.22 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.71 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.58Hz, 1H) 7.08 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.59 Hz, 3 H) 7.84 - 7.90 (m,4H) 13.06 (br.s.,1 H)。
実施例８
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（２−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ１８ＦＮＯ３の計算値：３８７、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３８８．２。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2.22 - 2.34 (m, 2 H) 3.21 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 5.06 - 5.28 (m, 2 H)6.02(d,J=7.58 Hz, 1 H) 6.62 - 6.71 (m, 1 H) 6.88 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.91 - 6.99 (m, 1 H) 7.01 - 7.16(m, 1H) 7.25 (t, J=7.07 Hz, 1 H) 7.29-7.37 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.50 - 7.57 (m, 2 H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H)8.05 (s, 1 H)。
実施例９
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（２−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ１８ＦＮＯ３の計算値：３８７、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３８８．１。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2.29 (dd, J=8.97, 4.67 Hz, 1 H) 2.35 (dd, J=8.34, 4.80 Hz, 1 H) 3.22 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 4.89 - 5.12 (m, 2 H) 6.92 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.99 - 7.25 (m, 5 H) 7.23 - 7.34(m, 1H) 7.38-7.51 (m, 3 H) 7.88 - 8.02 (m, 2 H)。
実施例１０
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（３−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ１８ＦＮＯ３の計算値：３８７、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３８８．１。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.07 - 2.15 (m, 1 H) 2.45 (dd, J=8.08, 5.05 Hz, 1 H) 3.24 (t, J=8.46Hz, 1 H) 5.10 (s, 2 H) 6.20 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.04 - 7.18 (m, 3 H) 7.22(d, J=10.11Hz, 1 H) 7.31 - 7.40 (m, 1 H) 7.50 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.81-7.91(m, 2H) 13.05(s,1H)。
実施例１１
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（３−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ１８ＦＮＯ３の計算値：３８７、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３８８．２。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm2.27 (dd, J=8.84, 4.80 Hz, 1 H) 2.38 (dd, J=8.34, 4.80 Hz, 1 H) 3.36-3.41 (m, 1 H) 4.88 - 4.99 (m, 2 H) 6.96 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.04 (t, J=7.83 Hz, 2 H) 7.12 - 7.24 (m, 4H) 7.27 7.34 (m, 1 H) 7.41 - 7.48 (m, 2 H) 7.78 (s, 1 H) 7.82 (d, J=6.57 Hz, 1 H)。
実施例１２
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２’−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ１８Ｆ３ＮＯ３の計算値：４３７、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４３８．１。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.16 (dd, J=9.09, 5.05 Hz, 1 H) 2.57 (dd, J=7.58, 5.56 Hz, 1 H) 3.27 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 4.91 - 5.26 (m, 2 H) 6.07 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.63 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=7.83 Hz, 1H) 7.05 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 7.44 - 7.55 (m, 2 H) 7.60 (t, J=7.96 Hz, 2 H) 7.76 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.87 (t, J=8.84 Hz, 2 H) 7.96 (s, 1 H) 12.99 (br. s., 1 H)。
実施例１３
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−（（５’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−５’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ３の計算値：４３７、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４３８．２。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.16 (dd, J=9.09, 5.05 Hz, 1 H) 2.56 (dd, J=8.08, 5.05 Hz, 1 H) 3.26 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 5.10 (s, 2 H) 6.19 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.34, 2.02 Hz, 1H) 7.39 (q, J=8.42 Hz, 4 H) 7.50 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.54 - 7.61 (m, 1 H) 7.81 - 7.89 (m, 2 H) 13.07 (s, 1 H)。
実施例１４
（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（５’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−５’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ３の計算値：４３７、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４３８．１。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2.32 (dd, J=9.09, 5.05 Hz, 1 H) 2.44 (dd, J=8.59, 5.05 Hz, 1 H) 3.37 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 4.82 - 5.10 (m, 4 H) 6.87 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.31 (s, 4 H) 7.39 - 7.49 (m, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.93 (d, J=7.07 Hz, 1 H)。
実施例１５
（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（５’−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−５’−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ１７ＢｒＣｌＮＯ３の計算値：４８１、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４８２．１。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2.25 - 2.37 (m, 2 H) 3.34 - 3.40 (m, 1 H) 5.05 - 5.21 (m, 2 H) 6.19 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.20 - 7.30 (m, 3 H) 7.32 - 7.40 (m, 2 H) 7.50 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.90 - 8.01 (m, 2 H)。
実施例１６
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（５’−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）並びにラセミ体（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−５’−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ１７ＢｒＣｌＮＯ３の計算値：４８１、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４８２．１。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2.33 (dd, J=8.97, 4.93 Hz, 1 H) 2.44 (dd, J=8.84, 5.05 Hz, 1 H) 3.38 (t, J=8.84 Hz, 1 H) 4.85 (s, 1 H) 5.05 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 6.81 - 6.86 (m, 1 H) 7.31 (s, 4 H) 7.33 - 7.38 (m, 2 H) 7.41 - 7.49 (m, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.94 (d, J=7.07 Hz, 1 H)。
実施例１７
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ１８Ｎ２Ｏ３の計算値：３９４、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３９４．２。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.23 (dd, J=8.84, 5.05 Hz, 1 H) 2.52 (dd, J=8.59, 5.31 Hz, 1H) 3.23 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 4.95 (d, J=61.89 Hz, 2 H) 6.82 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.00 - 7.05 (m, 1 H) 7.10 (t,J=7.45 Hz, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H) 7.43 (s, 2 H) 7.49 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.96 (s, 1H) 8.02 (d, J=7.33 Hz, 1 H)。
実施例１８
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（３−メトキシフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−メトキシフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２１ＮＯ４の計算値：３９９、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４００．１。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.09 (q, J=4.46 Hz, 1 H) 2.41 (dd, J=8.08, 4.80 Hz, 1 H) 3.20 (t, J=8.84 Hz, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 5.10 (s, 2 H) 6.22 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.70 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.81 - 6.89 (m, 3H) 6.94 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.06 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.50 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 13.04 (br. s., 1 H)。
実施例１９
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（３−メトキシフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−メトキシフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２１ＮＯ４の計算値：３９９、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４００．２。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.24 (dd, J=9.09, 4.55 Hz, 1 H) 2.34 (dd, J=8.59, 4.55 Hz, 1 H) 3.31(t, J=8.72 Hz, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 4.88 - 5.02 (m, 2 H) 6.76 - 6.82 (m, 1 H) 6.85 - 6.90 (m, 2 H) 6.95 (d, J=7.58Hz, 1 H) 7.04 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.19 (t, J=7.96 Hz, 3 H) 7.39 - 7.49 (m, 2 H) 7.77 - 7.88 (m, 2 H) 13.02 (br.s., 1 H)。
実施例２０
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−メトキシフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２１ＮＯ４の計算値：３９９、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４００．１。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.23 (dd, J=8.84, 4.55 Hz, 1 H) 2.30 (dd, J=8.46, 4.67 Hz, 1 H) 3.26(t, J=8.72 Hz, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 4.85 - 5.02 (m, 2 H) 6.84 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.03 (t,J=7.58 Hz, 1 H) 7.14 - 7.27 (m, 4 H) 7.42 - 7.52 (m, 2 H) 7.77 (s, 1 H) 7.82 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 13.02 (br. s., 1H)。
実施例２１
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−メトキシフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２１ＮＯ４の計算値：３９９、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４００．１。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.05 - 2.14 (m, 1 H) 2.33 (dd, J=7.96, 4.67 Hz, 1 H) 3.17 (t, J=8.46Hz, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 5.10 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 6.15 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.69 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.05 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.50 (t, J=7.58 Hz,1 H) 7.60 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.84 - 7.90 (m, 2 H) 13.05 (br. s., 1 H)。
実施例２２
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦＮＯ３の計算値：４２１、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４２２．１。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.17 (dd, J=9.09, 4.80 Hz, 1 H) 2.45 - 2.50 (m, 1 H) 3.26 (t, J=8.59Hz, 1 H) 5.03 - 5.17 (m, 2 H) 5.98 - 6.05 (m, 1 H) 6.88 - 6.97 (m, 2 H) 7.38 (q, J=8.59 Hz, 4 H) 7.47 - 7.54 (m,1 H) 7.55 - 7.63 (m, 1 H) 7.81 - 7.91 (m, 2 H) 13.05 (s, 1 H)。
実施例２３
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦＮＯ３の計算値：４２１、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４２２．１。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.28 - 2.42 (m, 2 H) 3.41 (t, J=8.84 Hz, 1 H) 4.82 - 5.02 (m, 2 H) 6.86 - 6.96 (m, 1 H) 6.98 - 7.07 (m, 1 H) 7.19 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 7.34 (s, 4 H) 7.41 - 7.53 (m, 2 H) 7.74 (s, 1H) 7.83 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 13.04 (br. s., 1 H)。
実施例２４
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）及びラセミ体（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ１８ＦＮＯ３の計算値：４２１、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４２２．１。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.12 (dd, J=9.09, 4.80 Hz, 1 H) 2.38 (dd, J=7.83, 5.05 Hz, 1 H) 3.21 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 5.10 (s, 2 H) 6.12 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.70 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.07 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.14 (t, J=8.72 Hz, 2 H) 7.35 (dd, J=8.34, 5.56 Hz, 2 H) 7.50 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.81 - 7.90 (m, 2 H) 13.03 (br. s., 1 H)。
実施例２５
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２’−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３の計算値：３７０、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３７１．１。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.18 (dd, J=8.59, 5.05 Hz, 1 H) 3.27 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 5.11 (s, 2H) 6.14 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.71 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.05 - 7.15 (m, 1 H) 7.46 -7.57 (m, 2 H) 7.61 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.90 (br. s., 1 H) 7.86 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 8.57 (br. s., 1 H) 8.66 (br.s., 1 H)。
実施例２６
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ１８ＦＮＯ３の計算値：４２１、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４２２．１。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.26 (dd, J=8.97, 4.67 Hz, 1 H) 2.33 (dd, J=8.34, 4.80 Hz, 1 H) 3.14 - 3.29 (m, 1 H) 4.83 - 5.02 (m, 2 H) 6.95 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.04 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 7.10 (t, J=8.72 Hz, 2 H) 7.15 - 7.23 (m, 2 H) 7.35 (dd, J=8.21, 5.68 Hz, 2 H) 7.40 - 7.53 (m, 2 H) 7.76 (s, 1H) 7.82 (d, J=7.33 Hz, 1H)。
実施例２７
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
１−（４−ヨード−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オンの合成
塩化イソプロピルマグネシウムの２．０M 溶液（１０mL、２０mmol）を、窒素下、乾燥ＴＨＦ １５０mL中の新たに蒸留した４−ヨードベンゾイルクロリド（５．３２ｇ、２０mmol）及びＦｅ（ａｃａｃ）３（０．３５ｇ、１mmol）の撹拌した溶液に、室温で滴下（３０分間）した。添加の後、撹拌を同じ温度で１０分間続けた。混合物を希塩酸に注ぐことにより反応物をクエンチし、２〜３部分に分けたエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で有機溶媒の除去により、生成物を無色の油状物として得た。そして粗生成物を、更に精製しないで次の工程で使用した。
１−ヨード−４−（２−メチル−１−メチレン−プロピル）−ベンゼンの合成
０℃の乾燥ＴＨＦ ５０mL中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド７．０７ｇ（２０mmol）の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１４．７mL，ヘキサン中１．５M ）を加え、溶液が褐色に変わった。０℃で１時間の撹拌の後、ＴＨＦ ２０mL中の粗１−（４−ヨード−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オン（直前の工程から）を滴下し、溶液を室温で１４時間撹拌した。およそ２０℃に冷却した後、水５２mLを加え、溶液をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、粗標記化合物を白色の固体として得た。生成物を更に精製しないで次の工程で使用した。
３−ジアゾ−５−フルオロインドリン−２−オンの合成
５−フルオロイサチン（６４．３mmol）を、ＭｅＯＨ（３００mL）に懸濁した。懸濁液を加熱還流するとすぐに、深赤色の溶液を得た。この熱い溶液に、トシルヒドラジン（６４．８mmol）を一度に加えた。黄色の生成物が、熱い混合物から沈殿し始めた。反応物を室温に放冷し、蒼白色のトシルヒドラゾンを濾別し、生成物を更に精製しないで次の工程で使用した。
トシルヒドラゾン（３８．１mmol）を、水３７５mL中のＮａＯＨ（７６．１mmol）の溶液で処理した。反応混合物を水浴中で５０℃にて１５時間撹拌し、次に室温に放冷した。ドライアイスの添加により反応混合物を中和するとすぐに、ジアゾ化合物（５．９４ｇ、８８％）が沈殿した。
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−５’−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）−２−イソプロピルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成
Figure 2013513569
３−ジアゾ−５−フルオロインドリン−２−オン（０．１７７ｇ、１mmol）及びＲｈ（ＯＡｃ）２二量体（２．２mg）を、アルゴン雰囲気下、シュレンク（Schlenk）管に入れ、次に乾燥ベンゼン（３mL）に溶解した。混合物を８０℃に１０分間加熱した。１−ヨード−４−（３−メチルブタ−１−エン−２−イル）ベンゼン（０．５４４ｇ）を、乾燥ＴＨＦ（２mL）に溶解し、混合物中に一度に加えた。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＡｃＯＥｔ＝５：１）により精製して、標記化合物を白色の粉末（０．４４６ｇ、５３％）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１９Ｈ１７ＦＩＮＯの計算値：４２１、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４２２．１。
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−メチル−３−（（−５’−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ベンゾアートの合成
Figure 2013513569
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−５’−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）−２−イソプロピルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（０．８８ｇ、２．１mmol）、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（７２５mg、３．１５mmol）並びにＣｓ２ＣＯ３（１．３７ｇ、４．２mmol）を、無水ＤＭＦ中で混合し、室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離，石油エーテル中の１５〜２５％酢酸エチル）により精製して、標記生成物を白色の固体（１．１０ｇ、９２％）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２５ＦＩＮＯの計算値：５６９、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５７０．１。
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−メチル−３−（（２−（４−シアノフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ベンゾアートの合成
Figure 2013513569
テトラヒドロフラン（９．０mL）中の（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−メチル−３−（（−５’−フルオロ−２−（４−ヨードフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ベンゾアート（１．３５ｇ、２．４mmol）、ＮａＣＮ（２４０mg、４．９mmol）、ＣｕＩ（５０mg、０．３mmol）並びにＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４０mg、０．１２mmol）の溶液を、６５℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（８：１〜４：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、明黄色の油状物（５００mg、収率４５．５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３の計算値：４６９、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４６９．２。
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸の合成
Figure 2013513569
テトラヒドロフラン（１０mL）中の（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−メチル−３−（（２−（４−シアノフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ベンゾアート（５００mg、１．１mmol）の溶液に、水中の３０％水酸化ナトリウム（３mL）を室温で加え、混合物をその温度で１６時間撹拌した。混合物を２N 塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。Waters社製の自動フラッシュシステム（カラム：Xterra 30 mm×100 mm、サンプルマネジャー2767、ポンプ2525、検出器：ZQ質量及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％トリフルオロ酢酸）による精製により、標記化合物（２７０mg、５９．５％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３の計算値：４５４、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４５５．２。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 7.97 (s, 1 H),7.94 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J = 7.96, 1.64 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 7.96, 1.39 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.48 (q, J = 7.83 Hz, 2 H), 6.74 - 6.86 (m, 3 H), 5.28 (d, J = 15.92 Hz, 1 H), 5.17 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1 H), 4.97 (d, J = 16.17 Hz, 1 H), 3.04 (dt, J = 13.64, 6.82 Hz, 1 H), 2.23 - 2.28 (m, 1 H), 2.20 - 2.23 (m, 1 H), 0.92 (d, J = 7.07 Hz, 3 H), 0.81 (d, J = 6.82 Hz, 3 H)。
実施例２８
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−４−（２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２−イル）ベンゾニトリル（スキーム２のように調製した）から出発し、実施例２７と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ２０ＦＮ２Ｏ３の計算値：４０８、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４０９．１。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 7.96 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.67 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.53 - 7.57 (m, 1 H) 7.48 (t, J=7.71 Hz, 3 H) 7.32 (d, J=7.58 Hz, 1 H)7.26 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 5.12 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 4.75 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 2.49 (d, J=5.05 Hz, 1H)2.10(d,J=5.05Hz, 1 H) 1.72 (s, 3 H)。
実施例２９
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、並びにラセミ体（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−４−（２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２−イル）ベンゾニトリル（スキーム２のように調製した）から出発し、実施例２７と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ２０ＦＮ２Ｏ３の計算値：４０８、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４０９．１。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 7.91 - 7.97 (m, 2 H) 7.57 (br. s., 4 H) 7.47 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 7.04 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.61 (t, J=7.71 Hz, 1H) 5.61 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 5.18 - 5.26 (m, 1 H) 5.01 - 5.10 (m, 1 H) 2.37 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 2.19 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 1.88 (s, 3 H)。
実施例３０及び実施例３１
（−）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸、及び（＋）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／５％イソプロパノールの混合物で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak AD）による、（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸（実施例３２）の立体異性体の分離によって得た。
（＋）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２４ＣｌＮＯ３の計算値：４４５、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４４６．７。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 8.01 (s, 1 H) 7.96 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.46 - 7.52 (m, 3 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 7.10 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.64 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 5.50 - 5.53 (m, 2 H) 5.31 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 5.00 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 3.01 (dt, J=13.83, 6.85 Hz, 1 H) 2.20 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 2.15 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 0.94 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 0.82 (d, J=6.82 Hz, 3 H)。[α]D 25= + 114 (c = 5 mg/mL, CH2Cl2)。
（−）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２４ＣｌＮＯ３の計算値：４４５、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４４６．５。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 8.01 (s, 1 H) 7.96 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.46 - 7.52 (m, 3 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 7.10 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.64 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 5.50 - 5.53 (m, 2 H) 5.31 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 5.00 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 3.01 (dt, J=13.83, 6.85Hz, 1 H) 2.20 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 2.15 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 0.94 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 0.82 (d, J=6.82 Hz, 3 H)。[α]D 25= -126.00(c = 5.2 mg/mL, CH2Cl2)。
実施例３２
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム２のように調製した）から出発し、実施例２７と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２４ＣｌＮＯ３の計算値：４４５、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４４６．５。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 8.01 (s, 1 H) 7.96 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.46 - 7.52 (m, 3 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 7.10 (d, J=8.08 Hz, 1 H)6.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.64 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 5.50 - 5.53 (m, 2 H) 5.31 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 5.00 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 3.01 (dt, J=13.83, 6.85Hz, 1 H) 2.20 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 2.15 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 0.94 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 0.82 (d, J=6.82 Hz, 3 H)。
実施例３３及び実施例３４
（＋）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸、及び（−）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／５％イソプロパノールの混合物で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak AD）による、（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸（実施例３５）の立体異性体の分離によって得た。
（＋）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＦＮＯ３の計算値：４６３、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４６４．２。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 8.01 (s, 1 H) 7.98 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 1 H) 7.51 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 7.18 (dd, J=8.34, 1.52 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 6.79 - 6.88 (m, 1 H) 6.59 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 5.31 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 5.25 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H) 5.00 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 3.02 (dt, J=13.64, 6.82 Hz, 1 H) 2.25 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 2.18 - 2.23 (m, 1 H) 0.95 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 0.85 (d, J=6.57 Hz, 3 H)。白色の粉末 ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋４６３．５； [α]D 25= 109.52 (c = 5 mg/mL, CH2Cl2)。
（−）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＦＮＯ３の計算値：４６３、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４６４．１。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 8.01 (s, 1 H) 7.98 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 1 H) 7.51 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 7.18 (dd, J=8.34, 1.52 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 6.79 - 6.88 (m, 1 H) 6.59 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 5.31 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 5.25 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H) 5.00 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 3.02 (dt, J=13.64, 6.82 Hz, 1 H) 2.25 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 2.18 - 2.23 (m, 1 H) 0.95 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 0.85 (d, J=6.57 Hz, 3 H)。白色の粉末 ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋４６３．８；[α]D25= -133.26 (c= 5 mg/mL, CH2Cl2)。
実施例３５
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム２のように調製した）から出発し、実施例２７と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＦＮＯ３の計算値：４６３、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４６４．２。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 8.01 (s, 1 H) 7.98 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 1 H) 7.51 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 7.18 (dd, J=8.34, 1.52Hz, 1 H) 6.85 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 6.79 - 6.88 (m, 1 H) 6.59 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 5.31 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 5.25 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H) 5.00 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 3.02(dt, J=13.64, 6.82 Hz, 1 H) 2.25 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 2.18 - 2.23 (m, 1 H) 0.95 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 0.85 (d, J=6.57 Hz, 3 H)。
実施例３６
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（５’−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンのラセミ体（スキーム２のように調製した）から出発し、実施例２７と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２３Ｆ２ＮＯ３の計算値：４４７、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４４８．１。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 7.99 (s, 1 H) 7.95 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 1 H) 7.22 (td, J=8.65, 2.65Hz, 1 H) 6.77 - 6.92 (m, 3 H) 6.60 (ddd, J=8.27, 5.62, 2.27 Hz, 1 H) 5.29 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 5.20 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 4.98 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 2.99 (dt, J=13.64, 6.82 Hz, 1 H) 2.23 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 2.16 - 2.21 (m, 1 H) 0.93 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 0.83 (d, J=6.82 Hz, 3 H)。
実施例３７
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（３−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−イソプロピルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム２のように調製した）から出発し、実施例２７と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２４ＦＮＯ３の計算値：４２９、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４３０．１。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 8.02 (s, 1 H) 7.95 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=10.86, 7.58 Hz, 2 H) 7.11 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 6.89 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 6.56 - 6.68 (m, 1 H) 6.38 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 5.50 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 5.28 (dd, J=15.92, 10.36 Hz, 1 H)5.01 (d, J=16.42 Hz, 2 H) 5.07 (s, 1 H) 3.01 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 2.19 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 2.12 - 2.26 (m, 1 H) 0.95 (dd, J=6.82, 3.28 Hz, 3 H) 0.85 (dd, J=6.82, 3.79 Hz, 3H)。
実施例３８
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（３−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−イソプロピルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム２のように調製した）から出発し、実施例２７と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２４ＣｌＮＯ３の計算値：４４５、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４４６．１。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 8.02 (d, J=9.85 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.40 - 7.52 (m, 3 H) 7.32 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.03 - 7.12(m, J=7.01, 7.01, 7.01, 7.01 Hz, 2 H) 6.89 (dd, J=11.75, 7.96 Hz, 1 H) 6.62 (dt, J=10.61, 7.71 Hz, 1 H) 6.46 - 6.51 (m, 1 H) 5.48 (dd, J=16.67, 7.58 Hz, 1 H) 5.27 (t, J=16.42 Hz, 1 H) 4.95 - 5.08 (m, 1 H) 3.01 (dt, J=13.64, 6.82 Hz, 1 H) 2.19 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 2.15 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 0.94 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 0.83 (dd, J=6.69, 2.91Hz, 3 H)。
実施例３９
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム２のように調製した）から出発し、実施例２７と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２４ＦＮＯ３の計算値：４２９、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４３０．１。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 8.02 (s, 1 H) 7.96 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.49 (q, J=7.49 Hz, 2 H) 7.19 (td, J=8.72, 2.53 Hz, 1 H) 7.07 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.83 (td, J=8.72, 2.78 Hz, 1 H) 6.63 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.57 (ddd, J=8.21, 5.68, 2.02 Hz, 1 H) 5.49 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 5.30 (d,J=16.17 Hz, 1 H) 5.01 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 3.00 (dt, J=13.64, 6.82 Hz, 1 H) 2.20 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 2.15 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 0.94 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 0.83 (d, J=6.82Hz, 3 H)。
実施例４０及び実施例４１
（−）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸及び（＋）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／５％イソプロパノールの混合物で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak AD）による、（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸（実施例２７）の立体異性体の分離によって得た。
（＋）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３の計算値：４５４、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４５５．６。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 7.97 (s, 1 H) 7.94 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.48 (q, J=7.83 Hz, 2 H) 6.74 - 6.86 (m, 3 H) 5.28 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 5.17 (dd, J=8.72, 2.40 Hz, 1 H) 4.97 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 3.04 (dt, J=13.64, 6.82 Hz, 1 H) 2.23 - 2.28 (m, 1 H) 2.20 - 2.23 (m, 1 H) 0.92 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 0.81 (d, J=6.82 Hz, 3 H)。白色の粉末。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋；[α]D 25=166.88 (c = 5 mg/mL, CH2Cl2)。
（−）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３の計算値：４５４、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４５５．５。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 7.97 (s, 1 H) 7.94 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.48 (q, J=7.83 Hz, 2 H) 6.74 - 6.86 (m, 3 H) 5.28 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 5.17 (dd, J=8.72, 2.40 Hz, 1 H) 4.97 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 3.04 (dt, J=13.64, 6.82 Hz, 1 H) 2.23 - 2.28 (m, 1 H) 2.20 - 2.23 (m, 1 H) 0.92 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 0.81 (d, J=6.82 Hz, 3 H)。[α]D 25= -151.37 (c= 5 mg/mL, CH2Cl2)。
実施例４２
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム２のように調製した）から出発し、実施例２７と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＮＯ３の計算値：４１７、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４１８．１。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm: 1.86 (s, 3 H) 2.15 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 2.31 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 5.07(d, 1 H) 5.22 (d, 1 H) 5.67 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.62 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.04 (t,J=7.83 Hz, 1 H) 7.29 (s, 2 H) 7.48 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.93 - 7.98 (m, 2 H)。
実施例４３及び実施例４４
（＋）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸、及び（−）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／５％イソプロパノールの混合物で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak AD）による、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸（実施例４２）の立体異性体の分離によって得た。
（＋）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＮＯ３の計算値：４１７、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４１８．６。 1HNMR (400 MHz, MeOD) δppm 1.86 (s, 3 H) 2.15 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 2.31 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 5.07(d, 1 H) 5.23 (d, 1 H) 5.67 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.62 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.04 (t,J=7.71 Hz, 1 H) 7.30 (br. s., 3 H) 7.48 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.90 - 8.01 (m, 2 H)。[α]D 25=168.00 (c = 4 mg/mL, MeOH)。
（−）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＮＯ３の計算値：４１７、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４１８．５。 1HNMR (400 MHz, MeOD) δppm 1.83 (s, 3 H) 2.12 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 2.28 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 5.04(d, 1 H) 5.19 (d, 1 H) 5.64 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.59 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.01 (t,J=7.71 Hz, 1 H) 7.27 (br. s., 2 H) 7.45 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.89 - 7.96 (m, 2 H)。 [α]D 25= -158.42 (c = 4 mg/mL, MeOH)。
実施例４５
（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム２のように調製した）から出発し、実施例２７と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＮＯ３の計算値：４１７、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４１８．１。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 1.69 (s, 3 H) 2.05 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 2.45 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 4.75(d, J=15.92 Hz, 1 H) 5.12 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.09 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.27 - 7.31 (m, 3 H) 7.46 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.51 - 7.56 (m, 1 H) 7.89 (s, 1H) 7.95 (d, J=7.58 Hz, 1 H)。
実施例４６及び実施例４７
（＋）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［（cis）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸、及び（−）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［（cis）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／５％イソプロパノールの混合物で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak AD）による、（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸（実施例４５）の立体異性体の分離によって得た。
（＋）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［［（cis）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＮＯ３の計算値：４１７、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４１８．５。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 1.70 (s, 3 H) 2.06 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 2.46 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 4.77(d, J=15.92 Hz, 1 H) 5.13 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.10 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.25 (t,J=7.58 Hz, 3 H) 7.28 - 7.33 (m, 3 H) 7.48 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.56 (d, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.96 (d, J=7.58Hz, 1 H)。 [α]D 25=257.43 (c = 4 mg/mL, MeOH)。
（−）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［［（cis）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＮＯ３の計算値：４１７、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４１８．４。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 1.70 (s, 3 H) 2.06 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 2.46 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 4.77(d, J=16.17 Hz, 1 H) 5.13 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.10 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.24 (t,J=7.45 Hz, 3 H) 7.28 - 7.32 (m, 3 H) 7.48 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.55 (d, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.96 (d, J=7.58Hz, 1 H)。[α]D 25= -260.784 (c = 4 mg/mL, MeOH)。
実施例４８
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−４−（５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２−イル）ベンゾニトリル（スキーム２のように調製した）から出発し、実施例２７と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３の計算値：４２６、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４２７．１。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 1.87 (s, 3 H) 2.21 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 2.40 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 5.04(d, 1 H) 5.21 (d, 1 H) 5.36 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.73 - 6.87 (m, 1 H) 6.80 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.59 (s, 2 H) 7.69 (br. s., 2 H) 7.94 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H)。
実施例４９及び実施例５０
（＋）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸、及び（−）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／５％イソプロパノールの混合物で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak AD）による、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸（実施例４８）の立体異性体の分離によって得た。
（＋）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３の計算値：４２６、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４２７．５。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 1.87 (s, 3 H) 2.21 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 2.41 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 5.04(d, 1 H) 5.21 (d, 1 H) 5.36 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.73 - 6.87 (m, 1 H) 6.80 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 7.48 (t,J=7.71 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.69 (br. s., 2 H) 7.94 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H)。[α]D 25= 203.431 (c = 4 mg/mL, MeOH)。
（−）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３の計算値：４２６、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４２７．６。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 1.88 (s, 3 H) 2.22 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 2.41 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 5.05(d, 1 H) 5.21 (d, 1 H) 5.36 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 6.74 - 6.85 (m, 1 H) 7.48 (t,J=7.71 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.71 (br. s., 2 H) 7.95 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H)。白色の粉末ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋４２７．６；[α]D 25=--209.00 (c = 4 mg/mL, MeOH)。
実施例５１
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−４−（２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２−イル）ベンゾニトリル（スキーム２のように調製した）から出発し、実施例２７と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２４Ｎ２Ｏ３の計算値：４３６、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４３７．１。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 0.81 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 0.92 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 2.18 (d, 1 H) 2.22(d, 1 H) 2.98 - 3.09 (m, 1 H) 4.98 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 5.30 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 5.43 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.61 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.71 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.06 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.44 (dd, J=8.08, 1.77 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=7.83Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H)。
実施例５２及び実施例５３
（＋）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸、及び（−）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／５％イソプロパノールの混合物で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak AD）による、（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸（実施例５１）の立体異性体の分離によって得た。
（＋）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２４Ｎ２Ｏ３の計算値：４３６、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４３７．７。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 0.80 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 0.92 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 2.17 (d, 1 H) 2.22(d, 1 H) 2.97 - 3.10 (m, J=6.88, 6.88, 6.88, 6.88 Hz, 1 H) 4.98 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 5.30 (d, J=15.92 Hz, 1H) 5.43 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.61 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.71 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=7.83 Hz, 1H) 7.06 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.44 (dd, J=8.08, 1.77 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=7.96, 1.64Hz, 1 H) 7.63 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H)。[α]D 25=180.88 (c = 4 mg/mL, MeOH)。
（−）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２４Ｎ２Ｏ３の計算値：４３６、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４３７．５。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 0.81 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 0.93 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 2.18 (dd, 1 H) 2.21- 2.25 (m, 1 H) 3.03 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 4.98 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 5.30 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 5.44 (d,J=7.58 Hz, 1 H) 6.62 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.07 (t,J=7.71 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.65 (dd,J=18.57, 7.71 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H)。 [α]D 25= -182.52 (c = 4 mg/mL, MeOH)。
実施例５４
（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−４−（５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２−イル）ベンゾニトリル（スキーム２のように調製した）から出発し、実施例２７と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３の計算値：４２６、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４２７．１。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 1.71 (s, 3 H) 2.14 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 2.50 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 4.73(d, J=15.92 Hz, 1 H) 5.10 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H)7.16 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 7.47 (t, J=7.71 Hz, 2 H) 7.46 (br. s., 1 H) 7.51 - 7.56 (m, 1 H) 7.67 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.95 (d, J=7.83 Hz, 1 H)。
実施例５５及び実施例５６
（＋）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［（cis）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸、及び（−）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［（cis）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／５％イソプロパノールの混合物で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak AD）による、（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸（実施例５４）の立体異性体の分離により得た。
（＋）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［［（cis）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３の計算値：４２６、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４２６．８。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 1.71 (s, 3 H) 2.14 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 2.50 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 4.73(d, J=15.92 Hz, 1 H) 5.10 (d, J=15.66 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H)7.16 (dd, J=8.72, 2.40 Hz, 1 H) 7.47 (t, J=7.71 Hz, 3 H) 7.53 (br. s., 1 H) 7.67 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.85 (s,1 H) 7.95 (d, J=7.58 Hz, 1 H)。[α]D 25=313.53 (c = 4 mg/mL, MeOH)。
（−）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［［（cis）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３の計算値：４２６、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４２６．５。1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 1.71 (s, 3 H) 2.14 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 2.50 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 4.73(d, J=15.92 Hz, 1 H) 5.10 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H)7.16 (dd, J=8.72, 2.40 Hz, 1 H) 7.47 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 7.52 - 7.59 (m, 1 H) 7.67 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.84(s, 1 H) 7.95 (d, J=7.83 Hz, 1 H。[α]D 25= -286.00 (c = 4 mg/mL 00, MeOH)。
実施例５７
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム２のように調製した）から出発し、実施例２７と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＦＮＯ３の計算値：４３５、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４３６．５。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 1.88 (s,3 H) 2.20 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 2.37 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 5.02 - 5.10 (m, 1 H) 5.18 - 5.25 (m, 1 H)5.41(dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.72 - 6.86 (m, 1 H) 6.80 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 7.30 (br. s., 2 H) 7.50 (t, J=7.71 Hz, 1H) 7.61 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.94 (br. s., 1 H)。
実施例５８及び実施例５９
（＋）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸、及び（−）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、ｎ−ヘプタン／５％イソプロパノールの混合物で溶離するキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak AD）による、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸（実施例５７）の立体異性体の分離により得た。
（＋）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＦＮＯ３の計算値：４３５、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４３６．５。1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 1.87 (s, 3 H) 2.19 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 2.36 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 5.01 -5.10 (m, 1 H) 5.17 - 5.26 (m, 1 H) 5.41 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H) 6.67 - 6.86 (m, 3 H) 7.34 (br. s., 2 H)7.49 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.89 - 7.99 (m, 2 H)。[α]D 25=191.09 (c = 4 mg/mL, MeOH)。
（−）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＦＮＯ３の計算値：４３５、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４３６．７。1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 1.88 (s, 3 H) 2.20 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 2.37 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 5.06(d, 1 H) 5.22 (d, 1 H) 5.41 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.75 - 6.85 (m, 1 H) 6.81 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 7.32(br. s., 2 H) 7.50 (t, J=7.71 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.93 - 7.99 (m, 2 H)。[α]D 25= -186.14 (c = 4 mg/mL, MeOH)。
実施例６０
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（ピペリジン−１−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸及び３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸（スキーム１に従って調製した）（６０mg、０．１５mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（４４mg、０．２２５mmol、１．５mmol）、無水１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（３１mg、０．２２５mmol）並びにピペリジン（１５mg、０．１８mmol）を、ＤＭＦに溶解した。混合物を室温で１４時間撹拌した。（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（ピペリジン−１−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンを、分取ＨＰＬＣにより精製して白色の固体（４２mg、６０％）とした。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：４７０、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４７１．２。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 1.41 (br. s., 2 H) 1.67 (br. s., 4 H) 2.19 - 2.30 (m, 2 H) 3.28 (br.s., 2 H) 3.30 (s, 1 H) 3.69 (br. s., 2 H) 5.14 (s, 2 H) 6.11 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.74 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.03 - 7.15 (m, 1 H) 7.20 - 7.28 (m, 2 H) 7.28 - 7.38 (m, 4 H) 7.43 - 7.57 (m, 2 H)。
実施例６１
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
Figure 2013513569
標記化合物を、イソプロピルアミン、（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例６０と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：４４４、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４４５．２。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 1.23 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 2.21 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 3.21 - 3.28(m, 1 H) 4.07 - 4.25 (m, 1 H) 5.10 (s, 2 H) 6.05 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.69 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=7.83Hz, 1 H) 7.05 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.16 - 7.25 (m, 2 H) 7.25 - 7.34 (m, 2 H) 7.37 - 7.52 (m, 2 H) 7.69 (d, J=7.58Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H)。
実施例６２
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
標記化合物を、ピペラジン、（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例６０と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２の計算値：４７１、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４７２．２。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2.17 - 2.30 (m, 2 H) 3.51 (br. s., 8 H) 3.21 - 3.35 (m, 1 H) 5.04 - 5.23 (m, 2 H) 6.10 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.74 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.05 - 7.16 (m, 1 H) 7.23 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.29 - 7.38 (m, 2 H) 7.40 - 7.49 (m, 2 H) 7.49 - 7.58 (m, 2 H)。
実施例６３
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（モルホリン−４−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
標記化合物を、モルホリン、（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、並びに（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例６０と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：４７２、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４７３．２。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2.15 - 2.27 (m, 2 H) 3.18 - 3.36 (m, 1 H) 3.47 (br. s., 4 H) 3.70 (br. s., 4 H) 5.11 (s, 2 H) 6.08 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.71 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.01 - 7.12 (m, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 2 H) 7.25 - 7.40 (m, 4 H) 7.43 - 7.56 (m, 2 H)。
実施例６４
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
標記化合物を、１−（ピリジン−４−イル）ピペラジン、（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例６０と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３３Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ２の計算値：５４８、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５４９．１。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2.20 - 2.29 (m, 2 H) 3.26 - 3.31 (m, 1 H) 3.58 (br. s., 4 H) 3.88 (br. s., 4 H) 5.08 - 5.25 (m, 2 H) 6.14 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.77 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.12 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 7.21 - 7.32 (m, 4 H) 7.41 (s, 1 H) 7.45 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.50 - 7.61 (m, 2 H) 8.19 (d, J=7.58 Hz, 2 H)。
実施例６５
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
標記化合物を、１−イソプロピルピペラジン、（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例６０と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３１Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ２の計算値：５１３、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５１４．２。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.37 (d, J=6.32 Hz, 6 H) 2.04 (dd, J=7.71, 4.67 Hz, 1 H) 2.28 (dd, J=9.22, 4.67 Hz, 1 H) 2.86 (br. s., 2 H) 3.35 (t, J=8.46 Hz, 1 H) 3.61 (br. s., 6 H) 4.96 (d, J=15.92 Hz, 1H) 5.18 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 6.02 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.71 - 6.82 (m, 2 H) 7.06 - 7.19 (m, 3 H) 7.31 (s, 1 H) 7.33 - 7.39 (m, 1 H) 7.39 - 7.51 (m, 3 H)。
実施例６６
３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド、及び３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2013513569
標記化合物を、（２Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチルピロリジン、（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例６０と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３１Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ２の計算値：５１３、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５１４．２。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 1.76 - 1.94 (m, 2 H) 2.00 - 2.20 (m, 2 H) 2.24 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 2.26 -2.37 (m, 1 H) 2.42 - 2.58 (m, 1 H) 2.94 (s, 3 H) 3.10 - 3.22 (m, 1 H) 3.25 - 3.31 (m, 1 H) 3.35 - 3.43 (m, 1 H) 3.52 (t, J=6.69 Hz, 2 H) 3.63 - 3.75 (m, 1 H) 5.13 (s, 2 H) 6.09 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.73 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.09 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.21 - 7.28 (m, 2 H) 7.28 - 7.37 (m, 2 H) 7.45 - 7.52 (m, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 1 H) 7.76 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H)。
実施例６７
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド
Figure 2013513569
標記化合物を、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、ラセミ体（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例６０と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ２の計算値：４８２、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４８３．２。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2.23 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 2.55 (s, 3 H) 3.26 - 3.32 (m, 1 H) 5.08 - 5.23 (m, 2 H) 5.85 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.08 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.73 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 7.19 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.30 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.48 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.34 Hz, 1H) 7.80 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H)。
実施例６８
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−６−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ピコリン酸
Figure 2013513569
標記化合物を、６−ブロモメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：４０４、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４０５．２。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.12 (dd, J=9.09, 4.80 Hz, 1 H) 2.39 (dd, J=8.08, 4.80 Hz, 1 H) 3.22(t, J=8.59 Hz, 1 H) 5.14 (s, 2 H) 6.15 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.73 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=7.58 Hz, 1 H)7.00 - 7.10 (m, 1 H) 7.26 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.38 (s, 4 H) 7.84 - 7.98 (m, 2 H)。
実施例６９
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−６−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ピコリン酸
Figure 2013513569
標記化合物を、６−ブロモメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（市販されている）、並びに（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３の計算値：３８８、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３８９．１。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.06 - 2.18 (m, 1 H) 2.32 - 2.39 (m, 1 H) 3.13 - 3.31 (m, 1 H) 5.12(s, 2 H) 6.13 (d, 1 H) 6.68 (t, 1 H) 6.88 (d, 1 H) 6.98 - 7.08 (m, 1 H) 7.10 - 7.18 (m, 2 H) 7.23 (d, 1 H) 7.33- 7.47 (m, 2 H) 7.79 - 7.93 (m, 2 H)。
実施例７０
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
ラセミ体（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（２７０mg、１．０mmol、１．０当量）を、ＤＭＦ ５mL中の水素化ナトリウム（６０％、６０mg、１．５mmol）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で加えた。１時間撹拌した後、４−ブロモメチル−テトラヒドロピラン（２１５mg、１．２mmol）を加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の固体（２５８mg、７０％）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮＯ２の計算値：３６７、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３６８．２。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 1.39 - 1.55 (m, 2 H) 1.65 (dd, J=13.14, 1.77 Hz, 2 H) 2.11 - 2.25 (m, 3 H) 3.22 (t, J=8.46 Hz, 1 H) 3.37 - 3.47 (m, 2 H) 3.79 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 3.94 - 4.04 (m, 2 H) 6.09 (d, J=7.58 Hz,1 H) 6.76 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 3 H) 7.33 (d, J=8.34 Hz, 2 H)。ＭＳ Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮＯ２の計算値３６７、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］３６８。
実施例７１
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（ジエチルアミノ）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
標記化合物を、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩酸塩（市販されている）、（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例７０と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏの計算値：３６８、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３６９．１。 1H NMR(400 MHz, MeOD-d4) δppm 1.41 (t, J=7.20 Hz, 6 H) 2.21 - 2.31 (m, 2 H) 3.32 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 3.39 - 3.55 (m, 4 H) 3.60 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 4.23 - 4.42 (m, 2 H) 6.16 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.85 (t, J=7.45Hz, 1 H) 7.19 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.24 - 7.32 (m, 3 H) 7.33 - 7.40 (m, 2 H)。
実施例７２
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−モルホリノエチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
標記化合物を、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（市販されている）、（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例７０と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：３８２、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３８３．１。 1HNMR(400 MHz, MeOD-d4) δppm 2.21 - 2.29 (m, 2 H) 3.30 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 3.54 - 3.69 (m, 2H) 3.97 (br. s., 8 H) 4.21 - 4.32 (m, 1 H) 4.36 - 4.48 (m, 1 H) 6.15 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.83 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.14 - 7.21 (m, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 3 H) 7.31 - 7.39 (m, 2 H)。
実施例７３
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
標記化合物を、４−クロロメチル−１−メタンスルホニル−ピペリジン（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例７０と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値：４４４、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４４５．１。 1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δppm 1.23 - 1.41 (m, 2 H) 1.66 - 1.78 (m, 2 H) 1.84 - 1.98 (m, 1 H) 2.02 (dd,J=9.09, 4.80 Hz, 1 H) 2.30 (dd, J=7.71, 4.67 Hz, 1 H) 2.67 (t, J=11.75 Hz, 2 H) 2.83 (s, 3 H) 3.11 (t, J=8.46Hz, 1 H) 3.56 (d, J=12.13 Hz, 2 H) 3.71 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 6.12 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.66 - 6.80 (m, 1 H) 7.10- 7.20 (m, 2 H) 7.25 - 7.34 (m, 2 H) 7.34 - 7.43 (m, 2 H)。
実施例７４
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２，２−ジメトキシエチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
ＤＭＦ（１mL）中の（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１３５mg、１mmol）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中０．５M 、１mL）を室温で滴下した。混合物を３０分間撹拌した後、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（９５mg、０．５５mmol）を加えた。混合物を５０℃に温め、その温度で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ，酢酸エチル（３×１５mL）で抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（６：１そして次に４：１）で溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を無色の油状物（２６８mg、７５％）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮＯ３の計算値：３５７０、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３５８．７。
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）アセトアルデヒド
Figure 2013513569
水（１mL）中の（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２，２−ジメトキシエチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１ｇ）の懸濁液を、０℃に冷却し、ＤＣＭとＴＦＡ（１：１、６mL）の混合物で２時間処理した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３×６mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、更なる精製をせずに、次の工程で直接使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮＯ２の計算値：３１１、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３１２．３。
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
ＤＣＭ（２mL）中の（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）アセトアルデヒド（０．１mmol）、（１−イソプロピル）ピペラジン（０．１５mmol）と酢酸（触媒量）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２mmol）を注意深く加えた。混合物を室温に温め、室温で１４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＤＭＦに溶解した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、標記生成物を無色の油状物（３５mg）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏの計算値：４２３、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４２４．１。 1HNMR(400 MHz, MeOD-d4) δppm 1.37 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 2.18 (dd, J=8.46, 5.94 Hz, 2 H) 2.46 - 2.64 (m, 1H) 2.85 (d, J=3.54 Hz, 2 H) 3.22 (s, 2 H) 3.50 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 3.90 - 4.27 (m, 2 H) 6.09 (d, J=7.58 Hz, 1H) 6.76 (s, 1 H) 7.10 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.16 - 7.25 (m, 3 H) 7.33 (d, J=8.59 Hz, 2 H)。
実施例７５
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
標記化合物を、１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例７４と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏの計算値：４５２、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４５３．１。 1HNMR(400 MHz, MeOD-d4) δppm 2.15 - 2.33 (m, 3 H) 2.86 (t, J=5.81 Hz, 3 H) 2.96 (s, 6 H) 3.27 (t, J=8.59Hz, 3 H) 3.45 - 3.76 (m, 3 H) 4.32 (d, J=48.76 Hz, 3 H) 6.12 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.81 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.11- 7.19 (m, 1 H) 7.20 - 7.28 (m, 3 H) 7.30 - 7.41 (m, 2 H)。
実施例７６
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン、及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
標記化合物を、（３Ｓ）−（−）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン，ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例７４と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏの計算値：４０９、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４１０．２。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 1.32 (s, 2 H) 2.09 - 2.40 (m, 5 H) 2.50 - 2.76 (m, 1 H) 2.96 (d, J=6.82 Hz,6 H) 3.15 - 3.32 (m, 3 H) 3.43 - 3.55 (m, 1 H) 3.66 (br. s., 3 H) 3.75 - 3.93 (m, 1 H) 4.00 - 4.42 (m, 5 H) 6.09(d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.79 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.18 - 7.26 (m, 3 H) 7.28 - 7.40 (m, 2 H)。
実施例７７
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン、及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
標記化合物を、（３Ｒ）−（＋）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン，ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例７４と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：４７０、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４７１．２。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 1.32 (s, 1 H) 2.04 - 2.39 (m, 4 H) 2.47 - 2.69 (m, 1 H) 2.95 (d, J=6.82 Hz,6 H) 3.23 (s, 3 H) 3.58 (br. s., 4 H) 3.72 - 3.93 (m, 1 H) 3.98 - 4.50 (m, 4 H) 6.09 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.79 (t,J=7.58 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 3 H) 7.28 - 7.39 (m, 2 H)。
実施例７８
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（ピリジン−４−イルメチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１３５mg、０．５mmol）、４−ブロモメチル−ピリジン（９８mg、０．６mmol）並びにＣｓ２ＣＯ３（２４５mg、０．７５mmol）を、ＤＭＦ（２mL）に溶解した。混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＤＭＦ ２mLに溶解した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、標記化合物を小さな黄色の固体（１４０mg、７６％）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏの計算値：３６０、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３６１．２。 1HNMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2.22 - 2.37 (m, 2 H) 3.32 - 3.40 (m, 1 H) 5.39 (s, 2 H) 6.15 (d, J=7.58 Hz,1 H) 6.74 - 6.85 (m, 1 H) 6.92 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.10 - 7.19 (m, 1 H) 7.24 - 7.42 (m, 4 H) 7.93 (d, J=6.32Hz, 2 H) 8.80 (d, J=6.06 Hz, 2 H)。ＭＳＣ２２Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏの計算値３６０、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］３６１．１。
実施例７９
（１Ｓ，２Ｒ）及び（２Ｒ，１Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（ピリジン−３−イルメチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
標記化合物を、３−ブロモメチル−ピリジン（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例７８と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：４７０、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４７１．２。 1HNMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2.25 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 2 H) 3.31 (br. s., 1 H) 5.28 (d, J=3.03 Hz, 2 H)6.12 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.71 - 6.85 (m, 1 H) 7.03 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.12 - 7.19 (m, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 2H) 7.30 - 7.39 (m, 2 H) 7.86 - 7.99 (m, 1 H) 8.40 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 8.84 (s, 1 H)。
実施例８０
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸
Figure 2013513569
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（２１０mg、０．４８mmol）を、アセトニトリル（２mL）中のラセミ体（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１０７mg、０．４mmol）の懸濁液に、窒素雰囲気下、加えた。１５分間かけて４０℃に加熱している間、窒素の定常流を懸濁液に泡立て入れた。炭酸カリウム（１１０mg、０．８mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２mg、１５mol％）及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．１２mmol、３０mol％）を加え、反応混合物を８０℃に加熱し、窒素雰囲気下、２１時間保持した。混合物を室温に冷まし、濾過し、濃縮して、標記生成物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、石油エーテル中の５〜１０％酢酸エチル）により精製して、ラセミ体trans−２−（４−クロロフェニル）−１’−（１Ｈ−イミダゾール−４−トリチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１５７mg、６８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３８Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏの計算値：５７７、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５７８．２。ＭＳ Ｃ３８Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏの計算値５７８、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５７９．３。
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
ＤＣＭ（２mL）及び水（０．５mL）中のラセミ体（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１１５mg、０．２mmol）の溶液に、ＴＦＡ（０．１mL）を０℃で滴下した。混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３×１０mL）で抽出し、乾燥させ、濃縮して、標記生成物を得た。残留物をＤＭＦ ２mLに溶解した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、標記化合物を白色の粉末（６０mg、８９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏの計算値：３３５、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３３６．１。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.13 (dd, J=9.09, 5.05 Hz, 1 H) 2.42 (dd, J=8.08, 4.80 Hz, 1 H) 3.23(t, J=8.72 Hz, 1 H) 6.20 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.81 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.16 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.30 - 7.45 (m, 5H) 7.66 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H)。ＭＳ Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏの計算値３３５、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］３３６．３。
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸の合成。
Figure 2013513569
ＤＣＭ ２mL中のラセミ体（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（０．４mmol、１３４mg）、メチル−ブロモアセタート（６１．２mg、０．４mmol）並びにＴＥＢＡ ５mg（０．００８mmol）の混合物に、５０％ＫＯＨ（０．５mL）を加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。次に混合物を減圧下で濃縮し、ｐＨ約４に酸性化した。残留物をＤＭＦ ２mLに溶解した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、標記化合物を白色の粉末（１１３mg、６８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３の計算値：３９３、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３９４．２。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.05 - 2.16 (m, 1 H) 2.39 (dd, J=7.96, 4.93 Hz, 1 H) 3.20 (t, J=8.72Hz, 1 H) 4.97 (s, 2 H) 6.18 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.79 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.06 - 7.22 (m, 1 H) 7.38 (s, 4 H) 7.54(d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=1.26 Hz, 1 H)。ＭＳ Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３の計算値３９３、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］３９４．３。
実施例８１
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 2013513569
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−１’−（２−ブロモエチル）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成
Figure 2013513569
ＤＭＦ（２mL）中の（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１７３mg、０．６４mmol）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（０．５M、１．４mL）を室温で滴下した。混合物を３０分間撹拌した後、二臭化エチレン（３００mg、１．６mmol）を加えた。混合物を５０℃に温め、その温度で１４時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、石油エーテル中の５〜１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（９８mg、４１％）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１８Ｈ１５ＢｒＣｌＮＯの計算値：３７５、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３７６。
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−メチル−１−（２−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラートの合成
Figure 2013513569
無水ＤＭＦ １mL中のメチル−イミダゾール−４−カルボキシラート（１００mg、０．２mmol）の溶液に、ＮａＨ（６０％分散）（８．８mg、０．２２mmol）を室温で加えた。反応混合物をその温度で１時間撹拌した。混合物に、ＤＭＦ １mL中のラセミ体（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−１’−（２−ブロモエチル）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（７５．２mg、０．２mmol）の溶液を加えた。反応物を室温で１４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を白色の固体（３０mg、３５％）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３の計算値：４２１、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４２２．３。
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の合成
Figure 2013513569
メタノール（２mL）及び水（１mL）中のメチル−１−（２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート及びメチル−１−（２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（０．０７mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１８mg、０．４mmol）を一度に加えた。出発物質が消費されるまで、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ｐＨ約３に酸性化した。残留物をＤＭＦ ２mLに溶解した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、標記化合物を白色の粉末（２６mg、８８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３の計算値：４０７、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４０８．８。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 2.10 (dd, J=28.17, 8.46 Hz, 2 H) 3.10 (s, 1 H) 4.31 (s, 2 H) 4.86 (s, 2 H) 6.05 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.90 - 7.45 (m, 6 H) 7.86 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H)。
実施例８２
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−イミダゾール−４−カルボキシラート、二臭化エチレン（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例８１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３の計算値：４０７、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４０８．８。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2.25 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 2 H) 3.31 (br. s., 1 H) 5.28 (d, J=3.03 Hz, 2 H)6.12 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.71 - 6.85 (m, 1 H) 7.03 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.12 - 7.19 (m, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 2H) 7.30 - 7.39 (m, 2 H) 7.86 - 7.99 (m, 1 H) 8.40 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 8.84 (s, 1 H)。
実施例８３
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）安息香酸
Figure 2013513569
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−メチル−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）ベンゾアートの合成
Figure 2013513569
シュレンク管に、ＣｕＩ（９．６mg、０．０５mmol、５．０mol％）、ラセミ体（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（２７０mg、１．０mmol）、並びにＫ２ＣＯ３（２７６mg、２．０mmol）を入れ、排気し、アルゴンを充填し戻した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１１μL、０．１０mmol、１０mol％）、３−ヨード安息香酸エチル（２７８．８mg、１．０１mmol）、及びアセトニトリル（１．５mL）を、アルゴン下、加えた。シュレンク管をテフロンバルブで密閉し、反応混合物を８０℃で２３時間撹拌した。ＨＰＬＣにより、反応の終了を監視した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、石油エーテル中の５〜１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の粉末（２９０mg、７２％）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＮＯ３の計算値：４０３、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４０４．１。
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）安息香酸の合成
Figure 2013513569
メタノール１mL中のメチル−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）ベンゾアート及びメチル−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）ベンゾアート（５０mg）の溶液に、水０．１mLを、続いて水酸化リチウム（１０mg）を加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。ＨＰＬＣにより、反応の終了を監視した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＭＦ ２mLに溶解した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、標記化合物を白色の粉末（１１mg）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＮＯ３の計算値：３８９、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３９０．１。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.14 (dd, J=9.09, 5.05 Hz, 1 H) 2.41 (dd, J=8.08, 5.05 Hz, 1 H) 3.25(t, J=8.59 Hz, 1 H) 6.19 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.77 - 6.86 (m, 2 H) 7.12 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.36 - 7.46 (m, 4 H) 7.72 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.76 - 7.85 (m, 1 H) 8.01 - 8.09 (m, 2 H)。
実施例８４
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−エチル−３−ヨードベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例８１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＮＯ３の計算値：３８９、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３９０．１。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.31 - 2.42 (m, 2 H) 3.42 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.15 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.22 - 7.28 (m, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 3 H) 7.36 - 7.41 (m, 2 H) 7.60 - 7.70 (m, 2 H) 7.86 (s, 1 H) 7.93 - 8.00 (m, 1 H) 13.24 (br. s, 1 H)。
実施例８５
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
ＤＭＦ（２mL）中の（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）安息香酸（１１７mg、０．３mmol）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）（１４５mg、０．４５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１５４μL、０．９mmol）並びにモルホリン（７９μL、０．９mmol）の混合物を、室温で４時間撹拌した分取ＨＰＬＣによる精製によって、所望の生成物を白色の固体（８３mg、６０％）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：４５８、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４５９．２。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2.23 - 2.31 (m, 2 H) 3.28 - 3.32 (m, 1 H) 3.77 (br. s., 8 H) 6.16 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.81 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.11 - 7.19 (m, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 2 H) 7.33 - 7.38 (m, 2 H) 7.56 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.60 - 7.67 (m, 2 H) 7.68 - 7.76 (m, 1 H)。
実施例８６
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
標記化合物を、１−メチルピペラジン、メチル−３−ヨードベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例８５と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２の計算値：４７１、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４７２．２。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2.22 - 2.35 (m, 2 H) 2.98 (s, 3 H) 3.35 - 3.39 (m, 1 H) 6.17 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.83 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.13 - 7.21 (m, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 7.34 - 7.40 (m, 2 H) 7.60 - 7.65 (m, 1 H) 7.68 - 7.80 (m, 3 H)。
実施例８７
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
標記化合物を、１−メタンスルホニル−ピペラジン、メチル−３−ヨードベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例８５と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓの計算値：５３５、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５３６．２。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2.22 - 2.36 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.35 - 3.39 (m, 1 H) 3.58 - 4.01 (m, 8 H) 6.16 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.82 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.16 (t, J=7.83 Hz, 1H) 7.27 - 7.40 (m, 4 H) 7.58 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.62 - 7.79 (m, 3 H)。
実施例８８
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
標記化合物を、モルホリン、メチル−３−ヨードベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例８５と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：４５８、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４５９．１。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2.34 (dd, J=8.97, 4.93 Hz, 1 H) 2.44 (dd, J=8.59, 5.05 Hz, 1 H) 3.35 - 3.39 (m, 1 H) 3.67 (br. s., 8 H) 6.96 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 2 H) 7.26 - 7.36 (m, 5 H) 7.41 (s, 1 H) 7.46 - 7.52 (m, 2 H) 7.64 (t, J=7.83 Hz, 1 H)。
実施例８９
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
標記化合物を、１−メチルピペラジン、メチル−３−ヨードベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例８５と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２の計算値：４７１、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４７２．２。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2.34 (dd, J=9.09, 5.05 Hz, 1 H) 2.43 (dd, J=8.59, 5.05 Hz, 1 H) 2.93 (s, 3 H) 3.17 (br. s., 4 H) 3.40 (t, J=8.84 Hz, 1 H) 3.62 (br. s., 4 H) 6.97 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.16 - 7.25 (m, 2 H) 7.26 - 7.38 (m, 5 H) 7.49 (s, 1 H) 7.55 (t, J=7.71 Hz, 2 H) 7.67 (t, J=7.83 Hz, 1 H)。
実施例９０
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
標記化合物を、１−メタンスルホニル−ピペラジン、メチル−３−ヨードベンゾアート（市販されている）、（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例８５と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓの計算値：５３５、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５３６．２。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2.32 (dd, J=8.97, 4.93 Hz, 1 H) 2.43 (dd, J=8.72, 4.93 Hz, 1 H) 2.86 (s, 3 H) 3.20 (br. s., 4 H) 3.38 (t, J=8.84 Hz, 1 H) 3.71 (br. s., 4 H) 6.96 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.14 - 7.24 (m, 2 H) 7.24 - 7.36 (m, 5 H) 7.46 (s, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 2 H) 7.64 (t, J=7.83 Hz, 1 H)。
実施例９１
（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013513569
標記化合物を、メタンスルホンアミド、メチル−３−ヨードベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例８５と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓの計算値：４６６、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４６７．２。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.31 - 2.41 (m, 2 H) 3.37 (s, 3 H) 3.43 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.16 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 7.25 (dd, J=7.83, 1.01 Hz, 1 H) 7.27 - 7.35 (m, 3 H) 7.35 - 7.43 (m, 2H) 7.62 - 7.70 (m, 2 H) 7.94 - 7.99 (m, 2 H) 12.24 (br. s., 1 H)。
実施例９２
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸
Figure 2013513569
３−ブロモ−５−ヨード−安息香酸メチルエステルの合成
メタノール２５mL中の３−ブロモ−５−ヨード−安息香酸（６．５ｇ、２０mmol）の懸濁液に、ＳＯＣｌ２（１．１４mL、４０mmol）を０℃で滴下した。次に混合物を室温に温め、室温で２日間撹拌した。生成した沈殿物を濾過により回収し、所望の生成物を白色の固体５．１２ｇ（７５％）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ８Ｈ６ＢｒＩＯ２の計算値：３４１、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３４２．２。
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−メチル−３−ブロモ−５−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）ベンゾアートの合成
Figure 2013513569
ＣｕＩ（２１４mg、１．１２４mmol、２０mmol％）、（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１．５０ｇ、５．６２mmol）並びにＫ２ＣＯ３（２．３０ｇ、１６．８６mmol）を入れたシュレンク管を排気し、アルゴンを充填し戻した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２４２μL、２．２５mmol、４０mol％）、３−ブロモ−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（２．３０ｇ、６．７５mmol、１．２当量）及びセトニトリル（５mL）を、アルゴン下、加えた。シュレンク管をテフロンバルブで密閉し、反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応が終了したことを監視した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、石油エーテル中の５〜１５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の粉末（１．３ｇ、４８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ１７ＢｒＣｌＮＯ３の計算値：４８２、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４８３。
ラセミ体メチル−（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾアートの合成
Figure 2013513569
ＤＭＳＯ（５．０mL）中の（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−ブロモ−５−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）ベンゾアート（１２０mg、０．２５mmol）、オキサゾリジン−２−オン（２７mg、０．３mmol）、ＣｕＩ（１０mg、２０mmol％）、ジメチルアミノ−酢酸（１１mg、４０mmol％）並びにＫ２ＣＯ３（６８mg、０．５mmol）の混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で１．５時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮して、所望の粗生成物（４３mg、３５％）を得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸の合成
Figure 2013513569
ＭｅＯＨ（２mL）及びＨ２Ｏ（０．２mL）中の（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾアート（４３mg、０．０８８mmol）の溶液に、水酸化リチウム（１８mg、０．４４mmol）を加えた。ＴＬＣが更なる反応が無いことを示すまで、反応混合物を室温で撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。濃ＨＣｌ（３．０N ）でクエンチした後、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣによる精製によって、所望の生成物を白色の固体（２９mg、７０％）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ５の計算値：４７４、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４７５．１。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2.22 - 2.33 (m, 2 H) 3.35 - 3.39 (m, 1 H) 4.22 (t, J=8.08 Hz, 2H) 4.56 (t, J=7.96 Hz, 2 H) 6.15 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.81 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.15 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 7.33 (q, J=8.51 Hz, 4 H) 7.91 (s, 1 H) 8.11 (t, J=2.02 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H)。
実施例９３
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（メチルスルホニル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メタンスルフィン酸ナトリウム塩、３−ブロモ−５−ヨード−安息香酸（市販されている）、（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例９２と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＮＯ５Ｓの計算値：４６７、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４６８．１。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2.27 - 2.36 (m, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.38 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 6.18 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.85 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H) 7.28 - 7.40 (m, 4 H) 8.38 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H)。
実施例９４
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、２−ピロリドン、３−ブロモ−５−ヨード−安息香酸（市販されている）、（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例９２と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ４の計算値：４７２、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４７３１．２。 1HNMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2.18 - 2.35 (m, 4 H) 2.67 (t, J=8.08 Hz, 2 H) 3.35 - 3.39 (m, 1 H) 4.05 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 6.16 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.82 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.12 - 7.20 (m, 1H) 7.34 (q, J=8.67 Hz, 4 H) 7.95 (s, 1 H) 8.20 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H)。
実施例９５
（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸
Figure 2013513569
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−メチル−３−ブロモ−５−（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）ベンゾアートの合成
Figure 2013513569
（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム２に従って調製した）（０．３３ｇ、１mmol）、及び３−ブロモ−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．４０９ｇ、１．２mmol）、ＣｕＩ（２０mg）、Ｋ２ＣＯ３（０．２７６ｇ、２mmol）を、アルゴン雰囲気下、シュレンク管に入れ、乾燥アセトニトリルに溶解した。Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（２１μL）を混合物中に加えた。混合物を８０℃で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の粉末（０．４４４ｇ、８２％）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２２ＢｒＣｌＦＮＯ３の計算値：５４１、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５４２。
（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−メチル−３−（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾアートの合成
Figure 2013513569
３−ブロモ−５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）ベンゾアート、３−ブロモ−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）ベンゾアート（０．５４５ｇ、１mmol）、２−オキサゾリドン（０．１０５ｇ、１．２mmol）、ＣｕＩ（２０mg）、及びＫ２ＣＯ３（０．２７６ｇ、２mmol）を、アルゴン雰囲気下、シュレンク管に入れ、乾燥アセトニトリルに溶解した。Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（２１μL、２０％当量）を混合物中に加えた。混合物を８０℃で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の粉末（０．４０ｇ、７３％）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３０Ｈ２６ＣｌＦＮ２Ｏ５の計算値：５４８、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５４９．５
（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸の合成
Figure 2013513569
メタノール（２mL）及び水（１mL）中の（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−３−ブロモ−５−（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）ベンゾアート（２７．４mg）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１８mg、０．４mmol）を一度に加えた。出発物質が消費されるまで、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ｐＨ約３に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、ＤＭＦ ２mLに溶解した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、標記化合物を白色の固体（１５mg）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏ５の計算値：５３４、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５４５．７。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 0.89 (dd, J=20.34, 6.69 Hz, 6 H) 2.21 - 2.28 (m, 2 H) 2.89 - 3.01 (m, 1H) 4.22 (t, J=8.08 Hz, 2 H) 4.55 (t, J=8.08 Hz, 2 H) 5.28 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.65 (dd, J=8.34, 1.77Hz, 1 H) 6.80 - 6.89 (m, 2 H) 7.19 (dd, J=8.34, 2.02 Hz, 1 H) 7.45 - 7.54 (m, 2 H) 7.86 (s, 1 H) 8.09 (s, 1H) 8.22 (s, 1 H)。
実施例９６
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、２−オキサゾリドン（市販されている）、ブロモ−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（実施例９２で調製した）、（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム２のように調製した）から出発し、実施例９５と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏ５の計算値：５３４、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５３５．１。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δppm 0.55 - 0.61 (m, 3 H) 0.87 (s, 3 H) 2.11 - 2.18 (m, 1 H) 2.28 - 2.39(m, 2 H) 4.07 - 4.19 (m, 2 H) 4.42 - 4.52 (m, 2 H) 6.84 - 6.98 (m, 1 H) 7.07 - 7.15 (m, 1 H) 7.23 (d, J=8.34Hz, 1 H) 7.32 - 7.42 (m, 1 H) 7.52 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.64 (br. s., 1 H) 7.79 (br. s., 1 H) 8.11 (br. s., 1 H)。
実施例９７
（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、２−オキサゾリドン（市販されている）、ブロモ−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（実施例９２のように調製した）、（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム２のように調製した）から出発し、実施例９５と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ５の計算値：５１６、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５１６．１。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.77 (d, 3 H) 0.85 (d, 3 H) 2.10 - 2.16 (m, 1 H) 2.18 - 2.25 (m, 1H) 2.81 - 2.97 (m, 1 H) 4.17 (t, 2 H) 4.50 (t, 2 H) 5.49 (d, 1 H) 6.64 (d, 1 H) 6.71 (t, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 7.10(t, 1 H) 7.22 (d, 1 H) 7.45 - 7.62 (m, 2 H) 7.77 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H)。
実施例９８
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−シアノフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、２−オキサゾリドン（市販されている）、ブロモ−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（実施例９２のように調製した）、（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−４−（２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２−イル）ベンゾニトリル（スキーム２のように調製した）から出発し、実施例９５と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３０Ｈ２５ｌＮ３Ｏ５の計算値：５０７、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５０８．２。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.78 (d, 3 H) 0.86 (d, 3 H) 2.14 - 2.21 (m, 1 H) 2.23 - 2.33 (m, 1H) 2.85 - 3.02 (m, 1 H) 4.10 - 4.24 (m, 2 H) 4.50 (t, 2 H) 5.43 (d, 1 H) 6.68 (t, 1 H) 6.79 - 6.89 (m, 2 H)7.11 (t, 1 H) 7.61 (d, 2 H) 7.70 (d, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 7.94 - 8.02 (m, 2 H) 8.22 (s, 1 H) 13.45 (s, 1 H)。
実施例９９
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、エチレンウレア（市販されている）、ブロモ−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（実施例９２のように調製した）、（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例９２と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４の計算値：４７３、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４７４．２。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.14 (dd, J=9.22, 4.93 Hz, 1 H) 2.41 (dd, J=7.96, 4.67 Hz, 1 H) 3.22 - 3.28 (m, 1 H) 3.43 - 3.49 (m, 1 H) 3.92 - 3.98 (m, 1 H) 6.19 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.80 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.12 (t, J=8.34 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.42 (q, J=8.59 Hz, 3 H) 7.64 (s, 1 H) 7.99 (t, J=2.02 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H)。
実施例１００
（Ｒ）及び（Ｓ）−３−（（５’−フルオロ−２，２−ジメチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
５−フルオロ−３−（プロパン−２−イリデン）インドリン−２−オンの合成
メタノール（１００mL）中の５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．８４ｇ、２０mmol）、アセトン（２．２mL、３０mmol）及びピペリジン（０．８mL、８mmol）の混合物を、１６時間加熱還流した。次に反応混合物を室温に放冷した。固体を濾過により回収し、メタノール（２０mL）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、５−フルオロ−３−イソプロピリデン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．６ｇ、６８％）を粉末として得た。
（Ｒ）及び（Ｓ）−５’−フルオロ−２，２−ジメチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成
ジメチルスルホキシド（３０mL）中のＮａＨ（６０％）（０．６ｇ、１５mmol）及びヨウ化トリメチルスルホキソニウム（３．３ｇ、１５mmol）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。次に乾燥テトラヒドロフラン（３０mL）中の５−フルオロ−３−イソプロピリデン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．６ｇ、１３．６mmol）の溶液を２０分間かけて滴下した。２５℃で１時間そして５０℃で１時間撹拌した後、反応溶液を氷冷水に注ぎ、エーテル（３×１００mL）で抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をエーテルから再結晶化させて、標記化合物を白色の固体（２．３９ｇ、８５％）として得た。
メチル−（Ｒ）及び（Ｓ）−３−（（５’−フルオロ−２，２−ジメチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ベンゾアートの合成
３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（６１０mg、２．６８mmol）を、ＤＭＦ（１０mL）中の炭酸セシウム（１．２ｇ、３．６６mmol）並びに（Ｒ）及び（Ｓ）−５’−フルオロ−２，２−ジメチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（５００mg、２．４４mmol）の懸濁液に加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に酢酸エチル（３×２５mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を白色の粉末（８５０mg、９８％）として得た。
３−（（５’−フルオロ−２，２−ジメチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸の合成
テトラヒドロフラン（１０mL）及び水中の３０％水酸化ナトリウム（５mL）中の（Ｒ）及び（Ｓ）−３−（（５’−フルオロ−２，２−ジメチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ベンゾアート（８５０mg、２．４mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を２N 塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。Waters社製の自動フラッシュシステム（カラム：Xterra 30 mm×100 mm、サンプルマネジャー2767、ポンプ2525、検出器：ZQ質量及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％トリフルオロ酢酸）による精製により、標記化合物を白色の固体（４１０mg、５０％）として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ１８ＦＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３４０．３７、実測値：３４０．２；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ１８ＦＮＯ３の計算値：３３９、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３４０１。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.37 (s, 3 H) 1.48 (s, 3 H) 1.76 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 1.88 (d, J=4.29Hz, 1 H) 5.04 (dd, 2 H) 6.91 - 7.08 (m, 2 H) 7.17 (dd, J=9.35, 2.53 Hz, 1 H) 7.44 - 7.57 (m, 2 H) 7.80-7.93(m,2H)12.99(s,1H)。
実施例１０１
（Ｒ）及び（Ｓ）−３−（５’−フルオロ−２，２−ジメチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸
Figure 2013513569
メチル−３−ブロモ−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾアートの合成
アセトニトリル（１５mL）中の３−ブロモ−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（６８２mg、２mmol）、オキサゾリジン−２−オン（１９１mg、２．２mmol）、ＣｕＩ（７６mg、０．４mmol）、炭酸カリウム（５４５mg、４mmol）及びＮ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（８６μL、０．８mmol）の懸濁液を、９０℃で１６時間撹拌した。沈殿物を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、３−ブロモ−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−安息香酸メチルエステル（４８０mg、８０％）を得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
（Ｒ）及び（Ｓ）−メチル−３−（５’−フルオロ−２，２−ジメチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾアートの合成
Figure 2013513569
アセトニトリル（１５mL）中の（Ｒ）及び（Ｓ）−５’−フルオロ−２，２−ジメチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（２mmol）（実施例１００のように調製した）、メチル−３−ブロモ−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾアート（６８２mg、２mmol）、ＣｕＩ（７６mg、０．４mmol）、炭酸カリウム（５４５mg、４mmol）並びにＮ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（８６μL、０．８mmol）の懸濁液を、９０℃で１６時間撹拌した。沈殿物を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物を白色の粉末（４８０mg、８０％）として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
（Ｒ）及び（Ｓ）−３−（５’−フルオロ−２，２−ジメチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸の合成
Figure 2013513569
テトラヒドロフラン（１０mL）及び水中の３０％水酸化ナトリウム（５mL）中の（Ｒ）及び（Ｓ）−メチル−３−（５’−フルオロ−２，２−ジメチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾアート（８５０mg、２．４mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を２N 塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。Waters社製の自動フラッシュシステム（カラム：Xterra 30 mm×100 mm、サンプルマネジャー2767、ポンプ2525、検出器：ZQ質量及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％トリフルオロ酢酸）による精製により、標記化合物（４１０mg、５０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ１８ＦＮＯ３の計算値：３４０、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３４０。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 1.50 (s, 3 H) 1.57 (s, 3 H) 1.86 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 1.93 (d, J=4.55Hz, 1 H) 4.22 (t, J=7.96 Hz, 2 H) 4.56 (t, J=7.96 Hz, 2 H) 6.86 - 6.94 (m, 1 H) 6.94 - 7.02 (m, 1 H) 7.06 (d,J=8.59 Hz, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 8.03 (br. s., 1 H) 8.25 (br. s., 1 H)。
実施例１０２
（Ｒ）及び（Ｓ）−３−［（２−オキソ−２”，３”，５”，６”−テトラヒドロジスピロ［インドール−３，１’−シクロプロパン−２’，４”−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）メチル］安息香酸
Figure 2013513569
スキーム２に従って、標記化合物を、メチル−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート、４−メチレン−テトラヒドロ−ピラン及びイサチン（市販されている）から出発して、実施例１００と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２１ＮＯ４の計算値：３６３、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３６４．２。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δppm 1.66 - 1.76 (m, 1 H) 1.76 - 1.81 (m, 1 H) 1.88 - 2.04 (m, 3 H) 2.09- 2.16 (m, 1 H) 3.21 - 3.29 (m, 1 H) 3.42 - 3.46 (m, 1 H) 3.54 - 3.66 (m, 2 H) 4.99 (d, 1 H) 5.12 (d, 1 H) 6.95 - 7.04 (m, 2 H) 7.19 (t, 2 H) 7.48 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.57 (d, 1 H) 7.84 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1H) 12.98 (d, J=2.27 Hz, 1 H)。
実施例１０３
（Ｒ）及び（Ｓ）−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−５−（２−オキソ−２”，３”，５”，６”−テトラヒドロジスピロ［インドール−３，１’−シクロプロパン−２’，４”−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）安息香酸
Figure 2013513569
スキーム２に従って、標記化合物を、メチル−３−ブロモ−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾアート（実施例１０１のように調製した）、４−メチレン−テトラヒドロ−ピラン、イサチン（市販されている）から出発して、実施例１０１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ６の計算値：４３４、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４３４．２。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.72 - 1.80 (m, 1 H) 1.83 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 1.91 - 2.01 (m, 3 H) 2.06 - 2.16 (m, 1 H) 3.36 - 3.44 (m, 1 H) 3.50 - 3.56 (m, 1 H) 3.58 - 3.65 (m, 2 H) 4.13 - 4.21 (m, 2 H) 4.48 (t, J=7.96 Hz, 2 H) 6.90 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.07 (t, 1 H) 7.23 (t, 1 H) 7.29 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1H) 7.92 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 13.40 (s, 1 H)。
実施例１０４
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−クロロ−５−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−２−クロロ−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦＮＯ３の計算値：４２１、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４２２．２。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.22 - 2.29 (m, 1 H) 2.32 (dd, J=8.34, 4.80 Hz, 1 H) 3.29 - 3.32 (m,1 H) 4.81 - 4.98 (m, 2 H) 6.96 - 7.00 (m, 1 H) 7.02 - 7.14 (m, 3 H) 7.17 - 7.23 (m, 2 H) 7.32 (dd, J=8.46,5.68 Hz, 2 H) 7.37 (dd, J=8.34, 2.27 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 13.46 (br.s., 1 H)。
実施例１０５
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−４−（（２’−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：３７０、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３７１．２。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.14 - 2.23 (m, 1 H) 3.30 (t, 1 H) 5.10 (s, 2 H) 6.14 (d, 1 H) 6.70(t, 1 H) 6.93 (d, 1 H) 7.10 (t, 1 H) 7.45 (d, 2 H) 7.57 - 7.65 (m, 1 H) 7.93 (d, 2 H) 8.06 (d, 1 H) 8.61 (d, 1H) 8.71 (s, 1 H)。
実施例１０６
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−４−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−４−（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２−イル）ベンゾニトリル（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：３９４、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３９５．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.11 - 2.20 (m, 1 H) 2.43 - 2.50 (m, 1 H) 5.10 (s, 2 H) 6.16 (d, 1 H)6.70 (t, 1 H) 6.92 (d, 1 H) 7.08 (t, 1 H) 7.43 (d, 2 H) 7.55 (d, 2 H) 7.80 (d, 2 H) 7.93 (d, 2 H)。
実施例１０７
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−４−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ１８ＦｌＮＯ３の計算値：３８７、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３８８．１。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.05 - 2.14 (m, 1 H) 2.30 - 2.40 (m, 1 H) 3.21 (t, 2 H) 5.09 (s, 2 H)6.10 (d, 1 H) 6.70 (t, 1 H) 6.92 (d, 1 H) 7.07 (t, 1 H) 7.11 - 7.20 (m, 2 H) 7.31 - 7.38 (m, 2 H) 7.44 (d, 2 H)7.93 (d, 2 H)。
実施例１０８
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−クロロ−５−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−２−クロロ−（３−ブロモメチル）−ベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ１６Ｃｌ２ＦＮＯ３の計算値：４５５、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４５６．２。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.15 (dd, J=9.09, 4.80 Hz, 1 H) 2.46 - 2.50 (m, 1 H) 3.25 (t, J=8.59Hz, 1 H) 5.05 (s, 2 H) 6.00 (dd, J=8.97, 1.89 Hz, 1 H) 6.91 - 6.98 (m, 2 H) 7.33 - 7.42 (m, 4 H) 7.44 - 7.49(m, 1 H) 7.52 - 7.57 (m, 1 H) 7.73 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 13.47 (br. s., 1 H)。
実施例１０９
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦＮＯ３の計算値：４２１、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４２２．２。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.04 - 2.15 (m, 1 H) 2.40 - 2.49 (m, 1 H) 3.21 (t, 1 H) 5.09 (s, 2 H)6.18 (d, 1 H) 6.75 (t, 1 H) 6.96 (d, 1 H) 7.06 - 7.14 (m, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 2 H) 7.46 - 7.53 (m, 1 H) 7.56 -7.65 (m, 2 H) 7.82 - 7.93 (m, 2 H) 13.03 (s, 1 H)。
実施例１１０
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
Figure 2013513569
標記化合物を、３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例６０と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：４１６、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４１７．１。 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δppm 2.24 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 2.93 (s, 3 H) 3.27 - 3.39 (m, 1 H) 5.13 (s, 2 H) 6.09 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.73 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.03 - 7.13 (m, 1 H) 7.21 - 7.28 (m, 2 H) 7.29 - 7.38 (m, 2 H) 7.41 - 7.50 (m, 1 H) 7.50 - 7.56 (m, 1 H) 7.72 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1H)。ＭＳ Ｃ２５Ｈ２１Ｎ２Ｏ２の計算値３８１、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］３８２。
実施例１１１
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
Figure 2013513569
標記化合物を、３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル、ジメチルアミン、メチルアミン（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例６０と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：４７０、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４７１．２。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2.15 - 2.24 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.06 (s, 3 H) 3.21 - 3.35 (m, 1H) 5.09 (s, 2 H) 6.05 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.69 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.01 - 7.10 (m, 1 H) 7.19 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.25 - 7.38 (m, 4 H) 7.40 - 7.49 (m, 2 H)。
実施例１１２
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド
Figure 2013513569
標記化合物を、３−モルホリノプロパン−１−アミン、３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例６０と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３１Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３の計算値：５２９、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５３０．２。 1H NMR(400 MHz, MeOD-d4) δppm 2.02 - 2.15 (m, 2 H) 2.24 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 3.15 (br. s., 2 H) 3.23 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 3.25 - 3.31 (m, 1 H) 3.47 - 3.57 (m, 4 H) 3.79 (t, J=12.38 Hz, 2 H) 4.06 (br. s., 2 H) 5.14 (s, 2 H) 6.09 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.73 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.09 (t, J=7.71 Hz, 1H) 7.20 - 7.28 (m, 2 H) 7.28 - 7.37 (m, 2 H) 7.49 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.53 - 7.61 (m, 1 H) 7.78 (d, J=8.08 Hz, 1H) 7.87 (s, 1 H)。
実施例１１３
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
標記化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペラジン−１−イル）エタンアミン、３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例６０と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３２Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ２の計算値：５４２、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５４３．１。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.04 (dd, J=7.96, 4.67 Hz, 1 H) 2.28 (dd, J=8.97, 4.67 Hz, 1H) 2.93 (s, 6 H) 3.18 (br. s., 4 H) 3.34 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 3.62 (br. s., 4 H) 3.87 (br. s., 4 H) 4.95 (d,J=15.92Hz, 1 H) 5.16 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 6.02 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 6.70 - 6.84 (m, 2 H) 7.06 - 7.19 (m, 3 H) 7.31 (s, 1H) 7.35 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=6.06 Hz, 3 H)。
実施例１１４
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
Figure 2013513569
標記化合物を、２−モルホリノエタンアミン、３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例６０と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３の計算値：５１５、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５１６．２。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2.24 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 3.20 (br. s., 2 H) 3.29 (s, 1 H) 3.42 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.69 (br. s., 4 H) 3.80 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 4.08 (br. s., 2 H) 5.14 (d, J=1.52 Hz, 2 H) 6.09 (d,J=7.33 Hz, 1 H) 6.73 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.04 - 7.13 (m, 1 H) 7.22 - 7.28 (m, 2 H) 7.29 - 7.36 (m, 2 H) 7.50 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 1 H) 7.80 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H)。
実施例１１５
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
標記化合物を、１−（メチルスルホニル）ピペラジン、３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例６０と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４Ｓの計算値：５４９、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５５０．２。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 8.19- 8.05 (m, 2 H) 7.49 (s, 3 H) 7.25 (br. s., 4 H) 7.09- 7.05(m,1H) 6.88 (br. s., 2 H) 6.50 (br. s., 2 H) 5.29 - 5.12 (m, 2 H) 4.23 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 3.64-3.56 (m,1H)3.41 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 3.29-3.19 (m, 1 H) 3.11 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 3.07-2.99 (m, 2 H) 2.98 -2.91(m, 2 H) 2.88 -2.75 (m, 2 H)。
実施例１１６
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド
Figure 2013513569
標記化合物を、３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例６０と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３０Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２の計算値：５０８、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５０９．２。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 0.66 - 0.77 (m, 2 H) 1.02 (dd, J=8.34, 1.77 Hz, 2 H) 2.24 (d, J=8.59 Hz, 2H) 2.47 - 2.57 (m, 1 H) 3.26 - 3.32 (m, 1 H) 5.07 - 5.25 (m, 2 H) 5.65 (s, 1 H) 6.09 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.73 (t,J=7.58 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 7.20 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.31 (d, J=8.34 Hz, 2H) 7.49 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 1 H) 7.80 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H)。
実施例１１７
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2013513569
標記化合物を、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例６０と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３０Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２の計算値：５０８、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５０９．２。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 0.54 - 0.77 (m, 2 H) 0.79 - 0.95 (m, 2 H) 1.62 - 1.77 (m, 1 H) 2.05 (s, 1H) 2.18 - 2.30 (m, 2 H) 3.23 - 3.31 (m, 1 H) 5.07 - 5.26 (m, 2 H) 6.09 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 6.72 (t, J=7.58 Hz, 1H) 6.95 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.05 - 7.14 (m, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 2 H) 7.30 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.51 (t, J=7.71Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H)。
実施例１１８
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−６−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ピコリンアミド
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−６−（ブロモメチル）ピコリナート、シクロプロパンスルホンアミド並びに（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−４−（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２−イル）ベンゾニトリル（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例６０と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：４９８、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４９９．２。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.02 - 1.15 (m, 2 H) 1.14 - 1.24 (m, 2 H) 2.08 - 2.20 (m, 1 H) 2.43- 2.48 (m, 1 H) 2.99 - 3.15 (m, 1 H) 3.27 - 3.34 (m, 1 H) 5.19 (s, 2 H) 6.14 (d, 1 H) 6.72 (t, 1 H) 6.99 (d, 1H) 7.09 (t, 1 H) 7.47 (d, 1 H) 7.59 (d, 2 H) 7.79 (d, 2 H) 7.92 - 8.06 (m, 2 H)。
実施例１１９
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−４−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013513569
標記化合物を、４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル、シクロプロパンスルホンアミド（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−４−（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２−イル）ベンゾニトリル（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例６０と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ４Ｓの計算値：４９７、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４９８．２。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.69 - 0.79 (m, 2 H) 0.83 - 0.92 (m, 2 H) 2.11 - 2.18 (m, 1 H) 2.44- 2.49 (m, 1 H) 2.91 - 3.00 (m, 1 H) 3.12 - 3.20 (m, 1 H) 3.27 - 3.32 (m, 1 H) 5.04 (s, 2 H) 6.15 (d, 1 H)6.68 (t, 1 H) 6.91 (d, 1 H) 7.02 - 7.09 (m, 2 H) 7.28 - 7.37 (m, 2 H) 7.50 - 7.59 (m, 2 H) 7.77 - 7.82 (m, 2H) 7.87 - 7.94 (m, 2 H)。
実施例１２０
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013513569
標記化合物を、３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル、メチルスルホンアミド（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例６０と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ４Ｓの計算値：４８０、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４８１．２。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.08 - 2.18 (m, 1 H) 2.35 - 2.42 (m, 1 H) 2.92 (s, 3 H) 3.13 - 3.25(m, 2 H) 4.95 - 5.13 (m, 2 H) 6.15 (d, 1 H) 6.70 (t, 1 H) 6.87 (d, 1 H) 7.02 - 7.10 (m, 2 H) 7.30 - 7.44 (m, 6H) 7.81 - 7.89 (m, 2 H)。
実施例１２１
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013513569
標記化合物を、３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル、メチルスルホンアミド（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例６０と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４Ｓの計算値：４７０、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４７１．２。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.10 - 2.18 (m, 1 H) 2.33 - 2.42 (m, 1 H) 3.18 - 3.27 (m, 1 H) 3.38(s, 3 H) 5.10 (s, 2 H) 6.12 (d, 1 H) 6.71 (t, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 1 H) 7.03 - 7.09 (m, 1 H) 7.11 - 7.18 (m, 2H) 7.31 - 7.41 (m, 2 H) 7.48 - 7.55 (m, 1 H) 7.56 - 7.63 (m, 1 H) 7.82 - 7.93 (m, 2 H)。
実施例１２２
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2013513569
標記化合物を、３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル、シクロプロパンスルホンアミド（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例６０と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４Ｓの計算値：４９０、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４９１．２。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.84 - 0.94 (m, 2 H) 0.94 - 1.04 (m, 2 H) 2.08 - 2.18 (m, 1 H) 2.32- 2.40 (m, 1 H) 2.98 - 3.09 (m, 1 H) 3.21 (t, 1 H) 5.06 (s, 2 H) 6.09 (d, 1 H) 6.68 (t, 1 H) 6.89 (d, 1 H) 7.00- 7.18 (m, 4 H) 7.33 - 7.50 (m, 4 H) 7.80 - 7.92 (m, 2 H)。
実施例１２３
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2013513569
標記化合物を、４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル、シクロプロパンスルホンアミド（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例６０と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４Ｓの計算値：４９０、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４９１．２。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.70 - 0.81 (m, 2 H) 0.84 - 0.91 (m, 2 H) 2.06 - 2.17 (m, 1 H) 2.31- 2.40 (m, 1 H) 2.91 - 3.02 (m, 1 H) 3.14 - 3.24 (m, 2 H) 5.04 (s, 2 H) 6.09 (d, 1 H) 6.68 (t, 1 H) 6.89 (d, 1H) 7.05 (t, 2 H) 7.11 - 7.19 (m, 3 H) 7.89 (d, 2 H)。
実施例１２４
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（ピペリジン−４−イルメチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
標記化合物を、４−（クロロメチル）ピペリジン（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例７０と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏの計算値：３６６、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３６７．２。 1HNMR(400 MHz, MeOD-d4) δppm 1.51 - 1.67 (m, 2 H) 1.96 (br. s., 2 H) 2.12 - 2.21 (m, 2 H) 2.21 - 2.35 (m, 1 H) 2.93 - 3.07 (m, 2 H) 3.22 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 3.38 - 3.50 (m, 2 H) 3.84 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 6.09 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.77 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.16 - 7.26 (m, 3 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H)。
実施例１２５
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
標記化合物を、１−（２−クロロエチル）ピペリジン（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例７０と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏの計算値：３８０、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３７１．２。 1HNMR(400MHz, MeOD-d4) δppm 1.62 (br. s., 1 H) 1.89 (br. s., 3 H) 2.05 (br. s., 2 H) 2.21 - 2.30 (m, 2 H) 3.09 (br. s., 2 H) 3.30 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 3.48 - 3.62 (m, 2 H) 3.76 (br. s., 1 H) 3.93 (br. s., 1 H) 4.22 - 4.32 (m, 1 H) 4.34 - 4.46 (m, 1 H) 6.15 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.84 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 7.23 - 7.31(m, 3 H) 7.33 - 7.40 (m, 2 H)。
実施例１２６
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（３−モルホリノプロピルアミノ）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
標記化合物を、１−（３−クロロプロピル）ピペリジン（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例７０と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏの計算値：３９４、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３９５．２。 1HNMR(400 MHz, MeOD-d4) δppm 1.46 - 1.62 (m, 1 H) 1.69 - 1.91 (m, 3 H) 1.98 (d, J=14.91 Hz, 2H) 2.15 - 2.27 (m, 4 H) 2.97 (t, J=12.76 Hz, 2 H) 3.17 - 3.29 (m, 3 H) 3.57 (d, J=12.13 Hz, 2 H) 3.92 - 4.07(m, 2 H) 6.11 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.79 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.18 - 7.26 (m, 3 H) 7.28 -7.37 (m, 2 H)。
実施例１２７
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（３−モルホリノプロピルアミノ）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
標記化合物を、ジブロモエチレン、３−モルホリノプロパン−１−アミン（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例８１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２の計算値：４３９、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４４０．１。 1HNMR(400 MHz, MeOD-d4) δppm 2.07 - 2.32 (m, 6 H) 3.26 (s, 8 H) 3.47 (t, J=5.94 Hz, 3 H) 4.24 (d,J=28.55 Hz, 3 H) 6.12 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.81 (t, J=7.07 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.19 - 7.29 (m, 3H) 7.30 - 7.39 (m, 2 H)。
実施例１２８
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（２−モルホリノエチルアミノ）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
標記化合物を、ジブロモエチレン、２−モルホリノエタンアミン（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例８１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２の計算値：４２５、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４２６．２。 1HNMR(400 MHz, MeOD-d4) δppm 2.09 - 2.34 (m, 3 H) 3.02 (br. s., 4 H) 3.17 (t, J=6.19 Hz, 2 H) 3.27 (t,J=8.72 Hz, 1 H) 3.44 - 3.61 (m, 4 H) 3.87 (t, J=4.67 Hz, 4 H) 4.12 - 4.45 (m, 2 H) 6.11 (d, J=7.83 Hz, 1 H)6.80 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.10 - 7.18 (m, 1 H) 7.20 - 7.27 (m, 3 H) 7.29 - 7.40 (m, 2 H)。
実施例１２９
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
標記化合物を、ジブロモエチレン、１−（ピリジン−４−イル）ピペラジン（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例８１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏの計算値：４５８、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４５９．２。 1HNMR(400 MHz, MeOD-d4) δppm 1.32 (s, 2 H) 2.02 - 2.40 (m, 3 H) 3.26 (s, 1 H) 3.47 (d, J=9.09 Hz, 8 H)4.02 (br. s., 4 H) 4.25 (s, 2 H) 6.11 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 7.12 - 7.18 (m, 1 H) 7.19 - 7.27 (m, 3 H)7.32 (t, J=8.97 Hz, 4 H) 8.27 (d, J=7.83 Hz, 2 H)。
実施例１３０
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（２−（２，６−ジメチルモルホリノ）エチルアミノ）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
標記化合物を、２−（２，６−ジメチルモルホリノ）エタンアミン、ジブロモエチレン（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例８１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ２の計算値：４５３、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４５４．１。 1HNMR(400 MHz, MeOD-d4) δppm 1.22 (dd, J=6.32, 2.27 Hz, 2 H) 1.26 - 1.37 (m, 6 H) 2.15 - 2.32 (m, 3 H)2.43 - 2.67 (m, 1 H) 2.88 (br. s., 3 H) 3.26 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 3.40 - 3.62 (m, 4 H) 3.70 - 3.96 (m, 1 H) 4.13(br. s., 4 H) 6.05 - 6.21 (m, 1 H) 6.81 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.06 - 7.18 (m, 1 H) 7.24 (d, J=8.34 Hz, 3 H) 7.29 -7.38 (m, 2 H)。
実施例１３１
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2013513569
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成
Figure 2013513569
４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（２１０mg、０．４８mmol）を、アセトニトリル（２mL）中の（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１０７mg、０．４mmol）の懸濁液に、窒素雰囲気下、加えた。懸濁液を１５分間かけて４０℃に加熱しながら、窒素の定常流をその中に泡立て入れた。炭酸カリウム（１１０mg、０．８mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２mg、１５mol％）、及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．１２mmol、３０mol％）を加え、反応混合物を８０℃に２１時間、窒素雰囲気下、加熱した。混合物を室温に冷まし、濾過し、濃縮して、標記生成物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離，石油エーテル中の５〜１０％酢酸エチル）により精製して、ラセミ体trans−２−（４−クロロフェニル）−１’−（１Ｈ−イミダゾール−４−トリチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１５７mg、６８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３８Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏの計算値：５７７、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５７８．３。
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成
Figure 2013513569
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１１５mg、０．２mmol）を、ＤＣＭ（２mL）及び水（０．５mL）に溶解した。ＴＦＡ（０．１mL）を０℃で滴下した。混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＤＣＭ（３×１０mL）で抽出し、乾燥させ、濃縮して、標記生成物を得た。残留物をＤＭＦ ２mLに溶解した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、標記化合物を白色の粉末（６０mg、８９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.13 (dd, J=9.09, 5.05 Hz, 1 H) 2.42 (dd, J=8.08, 4.80 Hz, 1 H) 3.23(t, J=8.72 Hz, 1 H) 6.20 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.81 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.16 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.30 - 7.45 (m, 5H) 7.66 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H)。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏの計算値：３３５、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３３６．３。
実施例１３２
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013513569
標記化合物を、メチルスルホンアミド、メチル−３−ヨードベンゾアート（市販されている）、（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム１のように調製した）から出発し、実施例８５と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓの計算値：４６６、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４６７．２。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.15 (dd, J=9.09, 4.80 Hz, 1 H) 2.44 (dd, J=8.08, 4.80 Hz, 1 H) 3.25 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 3.41 (s, 3 H) 6.21 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.79 - 6.88 (m, 2 H) 7.10 - 7.17 (m, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 4 H) 7.75 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.80 - 7.85 (m, 1 H) 8.04 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.11 - 8.16 (m, 1 H) 12.29 (br. s., 1 H)。
実施例１３３
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、オキサゾリジン−２−オン（市販されている）、３−ブロモ−５−ヨード安息香酸メチルエステル（実施例９２で調製した）、（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム２のように調製した）から出発し、実施例９５と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ５の計算値：４８８、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４８９．１。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.66 (s, 3 H) 2.18 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 2.38 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 4.12 (t, J=8.08 Hz, 2 H) 4.47 (t, J=7.96 Hz, 2 H) 6.95 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.15 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.25-7.34 (m, 5 H) 7.45 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.59 - 7.62 (m, 1 H) 7.85 (t, J=2.02 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H)。
実施例１３４
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、オキサゾリジン−２−オン、３−ブロモ−５−ヨード安息香酸メチルエステル（実施例９２のように調製した）、（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム２のように調製した）から出発し、実施例９５と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ５の計算値：５１６、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５１７．２。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.77 (d, 3 H) 0.89 (d, 3 H) 2.16 (d, 1 H) 2.28 (d, 1 H) 2.95 - 3.02(m, 1 H) 4.17 - 4.25 (m, 2 H) 4.40 - 4.58 (m, 2 H) 5.43 (d, 1 H) 6.65 - 6.76 (m, 1 H) 6.78 - 6.91 (m, 2 H)7.11 (t, 1 H) 7.61 (d, 1 H) 7.69 (d, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.92 - 8.03 (m, 2 H) 8.21 (s, 1 H) 13.44 (s, 1 H)。
実施例１３５
（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、オキサゾリジン−２−オン（市販されている）、３−ブロモ−５−ヨード安息香酸メチルエステル（実施例９２のように調製した）、（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム２のように調製した）から出発し、実施例９５と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ５の計算値：５１６、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：５１７．２。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.77 (d, 3 H) 0.89 (d, 3 H) 2.16 (d, 1 H) 2.28 (d, 1 H) 2.85 - 3.02(m, 1 H) 4.07 - 4.25 (m, 2 H) 4.41 - 4.59 (m, 2 H) 5.43 (d, 1 H) 6.62 - 6.75 (m, 1 H) 6.78 - 6.91 (m, 2 H)7.11 (t, 1 H) 7.61 (d, 1 H) 7.69 (d, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.92 - 8.03 (m, 2 H) 8.21 (s, 1 H) 13.44 (s, 1 H)。
実施例１３６
（Ｒ）及び（Ｓ）−メチル−３−（２，２−ジメチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾアート
Figure 2013513569
アセトニトリル（１５mL）中の（Ｒ）及び（Ｓ）−５’−フルオロ−２，２−ジメチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（２mmol）（実施例１００のように調製した）、メチル３−ブロモ−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾアート（６８２mg、２mmol）（実施例１００のように調製した）、ＣｕＩ（７６mg、０．４mmol）、炭酸カリウム（５４５mg、４mmol）及びＮ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（８６μL、０．８mmol）の懸濁液を、９０℃で１６時間撹拌した。沈殿物を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物を白色の粉末（４８０mg、８０％）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ２Ｏ５の計算値：４２４、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４２５．２。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.42 (s, 3 H) 1.48 (s, 3 H) 1.79 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 1.95 (d, J=4.55Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.17 (t, 2 H) 4.48 (t, J=7.96 Hz, 2 H) 6.87 (dd, J=8.72, 4.42 Hz, 1 H) 7.04 (t, J=9.09Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H)。
実施例１３７
（Ｒ）及び（Ｓ）−３−（５’−フルオロ−２，２−ジメチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）安息香酸
Figure 2013513569
標記化合物を、２−アミノエタノール（市販されている）、メチル−３−ブロモ−５−ヨードベンゾアート（実施例９２のように調製した）、（Ｒ）及び（Ｓ）−５’−フルオロ−２，２−ジメチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（スキーム２のように調製した）から出発し、実施例９５と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４の計算値：３８４、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３８５．１。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 1.48 (s, 3 H) 1.56 (s, 3 H) 1.83 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 1.90 (d, J=4.55Hz, 1 H) 3.30 - 3.37 (m, 2 H) 3.76 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 6.84 (dd, J=8.59, 4.55 Hz, 1 H) 6.91 - 6.99 (m, 2 H)7.03 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.47 (s, 1 H)。
実施例１３８
（Ｒ）及び（Ｓ）−メチル−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−５−（２−オキソ−２”，３”，５”，６”−テトラヒドロジスピロ［インドール−３，１’−シクロプロパン−２’，４”−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）ベンゾアート
Figure 2013513569
スキーム２に従って、標記化合物を、メチル−３−ブロモ−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾアート（実施例１０１のように調製した）、４−メチレン−テトラヒドロ−ピラン−２Ｈ−ピラン、イサチン（市販されている）から出発して、実施例１０１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ６の計算値：４４８、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４４９．２。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.72 - 1.81 (m, 1 H) 1.83 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 1.92 - 1.99 (m, 3 H)2.07 - 2.15 (m, 1 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 3.51 - 3.57 (m, 1 H) 3.57 - 3.66 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.16 (t, J=7.83 Hz, 2 H) 4.49 (t, J=7.83 Hz, 2 H) 6.90 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.08 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.23 (t, J=7.71Hz, 1 H) 7.29 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H)。
実施例１３９
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−１’−（３−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸
Figure 2013513569
（Ｚ）−メチル−３−（４−フルオロベンジリデン）−２−オキソインドリン−５−カルボキシラートの合成
ＥｔＯＨ（１００mL）中のメチル−２−オキシンドール−５−カルボキシラート（４．７６４ｇ）の溶液に、４−フルオロ−ベンズアルデヒド（４．７２mL）を一度に加え、続いてピペリジン（７９０μL）を加えた。混合物を３時間還流し、黄色の沈殿物を濾過により回収した。黄色の生成物を、更に精製しないで次の工程で使用した。
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−メチル−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボキシラートの合成
Figure 2013513569
ジメチルスルホキソニウムメチリドの溶液を、アルゴン下、６０％ＮａＨ鉱油分散液（８８mg、２．２mmol）、トリメチルスルホキソニウムヨージド（２．２mmol）及びＤＭＳＯ（１０mL）から調製した。２０分後、ＴＨＦ（５mL）中の（Ｚ）−メチル−３−（４−フルオロベンジリデン）−２−オキソインドリン−５−カルボキシラート（５９４mg、２mmol）の溶液を、２０分間かけて滴下した。室温で１時間そして５０℃で更に１時間撹拌した後、溶液を氷冷水（２０mL）に注ぎ、エーテル（３×２０mL）で抽出した。合わせたエーテル性抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ，蒸発させて、油状物とし、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、石油エーテル中の１５〜２５％酢酸エチル）により分離させて、標記生成物を白色の固体（３１７mg、収率５１％）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１８Ｈ１４ＦＮＯ３の計算値：３１１、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３１２．６。
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸の合成
Figure 2013513569
メタノール（１mL）；水（０．１mL）中の（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−メチル−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボキシラート（８０mg）の溶液に、水酸化リチウム（１０mg）を室温で加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。ＨＰＬＣにより、反応の終了を監視した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＭＦ ２mLに溶解した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、標記化合物を白色の固体（３０mg）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１７Ｈ１２ＦＮＯ３の計算値：２９７、実測値（Ｍ−Ｈ）＋：２９６。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.99 (dd, J=9.09, 4.80 Hz, 1 H) 2.35 (dd, J=8.08, 4.80 Hz, 1 H), 3.11 (t, J=8.46 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.14 (t, J=8.84 Hz, 2 H) 7.34(dd, J=8.34, 5.56 Hz, 2 H) 7.72 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 10.97 (s, 1 H) 12.36 (br. s., 1 H)。
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−メチル−１’−（３−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボキシラートの合成
Figure 2013513569
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−メチル−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボキシラート（５００mg、１．６１mmol）、１−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゼン（４５６mg、２．１４mmol）並びにＣｓ２ＣＯ３（７８５mg、４．２mmol）を、無水ＤＭＦ中で混合し、室温で８時間撹拌した。ＨＰＬＣにより、反応の終了を監視した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、石油エーテル中の１５〜２５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体（４０５mg、６０％）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ１９Ｆ２ＮＯ３の計算値：４２０、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４２０．５。
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−１’−（３−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸の合成
Figure 2013513569
メタノール（５mL）、ＴＨＦ（５mL）及び水（１mL）中の（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−メチル−１’−（３−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボキシラート（５０mg）の溶液に、水酸化リチウム（５０mg）を室温で加えた。混合物を６０℃に加熱し、６０℃で３時間撹拌した。ＨＰＬＣにより、反応の終了を監視した。溶媒を減圧下で除去した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、標記化合物を白色の粉末（１０mg）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ１７Ｆ２ｌＮＯ３の計算値：４０５、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４０６．２。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 7.83 (dd, J=8.34, 1.52 Hz, 1 H) 7.24 - 7.38 (m, 5 H) 7.15 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.06 (t, J=8.72 Hz, 2 H) 6.99 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 5.17 (s, 2 H) 2.24 - 2.35 (m, 2 H); ＭＳ Ｃ２４Ｈ１７Ｆ２ＮＯ３のの計算値４０６、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４０６．４。
実施例１４０
（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−１’−（２−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキシラート、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン、４−フルオロベンズアルデヒド（市販されている）から出発して、実施例１３９と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ１７Ｆ２ｌＮＯ３の計算値：４０５、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４０６．２。 1HNMR (400 MHz, MeOD) δppm 7.96 (dd, J=8.34, 1.52 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=8.46, 5.43 Hz, 3 H) 7.08 - 7.15 (m, 3 H) 7.02 (t, J=8.97 Hz, 3 H) 5.01 (d, J=16.93 Hz, 2 H) 4.93 - 5.09 (m, 1 H) 2.45 (dd,J=8.59, 5.05 Hz, 1 H) 2.36 (dd, J=9.09, 4.80 Hz, 1 H)。
実施例１４１
（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキシラート、４−フルオロベンズアルデヒド（市販されている）から出発して、実施例１３９と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１７Ｈ１２ＦＮＯ３の計算値：２９７、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：２９８．２。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.19 - 2.31 (m, 2 H) 3.31 (s, 1 H) 6.95 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.08 (t, J=8.84 Hz, 2 H) 7.33 (dd, J=8.59, 5.56 Hz, 2 H) 7.69 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=8.21, 1.64 Hz, 1 H)10.72 (s, 1 H)。
実施例１４２
（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキシラート、４−ホルミルベンゾニトリル（市販されている）から出発して、実施例１３９と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１８Ｈ１２Ｎ２Ｏ３の計算値：３０４、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３０５．２。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.02 (dd, J=8.84, 5.05 Hz, 1 H) 2.49 (s, 1 H) 3.19 (t, J=8.59 Hz, 1H) 6.67 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.55 (d, =8.08 Hz, 2 H) 7.72 (dd, J=8.21, .64 Hz, 1H) 7.79 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 11.01 (br. s., 1 H) 12.40 (br. s., 1 H)。
実施例１４３
（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸
Figure 2013513569
標記化合物を、メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキシラート、４−ホルミルベンゾニトリルから出発して、実施例１３９と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１８Ｈ１２Ｎ２Ｏ３の計算値：３０４、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３０５．２。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.29 - 2.37 (m, 2 H) 3.45 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=8.08 Hz, 1H) 7.52 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.73 (dd, J=4.93, 3.41 Hz, 3 H) 7.85 (dd, J=8.21, 1.64 Hz, 1 H) 10.77 (br. s., 1H)。
実施例１４４
（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸
Figure 2013513569
メタノール（１mL）及び水（０．１mL）中の（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−メチル−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボキシラート（８０mg）（実施例１３９のように調製した）の溶液に、水酸化リチウム（１０mg）を室温で加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。ＨＰＬＣにより、反応の終了を監視した。溶媒を減圧下で除去した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、標記化合物を白色の固体（３０mg）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１７Ｈ１２ＦＮＯ３の計算値：２９７、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：２９８．２。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１７Ｈ１２ＦＮＯ３の計算値：２９７．０８、実測値（Ｍ−Ｈ）＋：２９６．１。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.99 (dd, J=9.09, 4.80 Hz, 1 H) 2.35 (dd, J=8.08, 4.80 Hz, 1 H), 3.11 (t, J=8.46 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.14 (t, J=8.84 Hz, 2 H) 7.34(dd, J=8.34, 5.56 Hz, 2 H) 7.72 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 10.97 (s, 1 H) 12.36 (br. s., 1 H)。
実施例１４５
ＡＭＰＫ及びＡＣＣのリン酸化の分析によるＡＭＰＫモジュレーターの評価
この方法は、ウエスタンブロット解析を使用して、Ｌ６細胞株中のＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）及びアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の内因性発現及びリン酸化を評価した。それを使用して低分子ＡＭＰＫモジュレーターの効能及び効力を決定した。
Ｌ６細胞（ATCC）を培養し、１０％ウシ胎仔血清（FBS, Hyclone）を含むＤＭＥＭ（高グルコース、Gibco, BRL）で維持した。アッセイにおいて、１０cmの皿上１枚当たり１０mLに３×１０６細胞を蒔き、それらは２４時間以内に７０〜８０％のサブコンフルエントに達した。ＡＭＰＫモジュレーターで処理する前に、細胞を一晩血清不足状態にした。化合物濃度は、典型的には０〜１００μMの範囲であり、細胞を１〜４時間処理した。インキュベーションが完了した時点で、培地を吸引し、細胞層を氷冷ＰＢＳ ２mLで優しくすすいだ。溶解緩衝液（１５０mM ＮａＣｌ、５mM ＥＤＴＡ、２mM ＥＧＴＡ、２５mM ＮａＦ、２mM Ｎａ３ＶＯ４、Pefabloc １mg／mL、１％ Triton X-100、及びRoche Complete Protease Inhibitor Tablet １錠含有）５００μLを加え、氷上で１０分間インキュベートした。細胞可溶化物を収集し、その後、１２，０００rpm、４℃で１０分間、遠心分離した。上澄みを保存し、そのタンパク質濃度をQuick Start Bradfordタンパク質定量キット（Bio-Rad）を使用して測定した。４０μgを、７．５％ＳＤＳ−ＰＡＧＥ解析のために添加し、その後、標準的手順に従ってＰＶＤＦ膜にブロットした。膜を、ブロッキング緩衝液（５％脱脂乳）を用いて、室温で１時間、撹拌しながら処理した。ブロットを４℃で一晩インキュベートすることによって、一次抗体としてホスホ−ＡＭＰＫα（Ｔｈｒ１７２）（４０Ｈ９）ウサギｍＡｂ（Cell Signaling）及びホスホ−アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（Ｓｅｒ７９）抗体（Cell Signaling）を使用して、ホスホ−ＡＭＰＫ及びホスホ−ＡＣＣのレベルを測定した。ブロットをストリップし、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（Ｃ８３Ｂ１０）ウサギｍＡｂ（Cell signaling）、ＡＭＰＫα（２３Ａ３）ウサギｍＡｂ（Cell Signaling）、及びβ−アクチン抗体（Cell Signaling）を使用して再プローブして、ＡＣＣ、ＡＭＰＫ及びβ−アクチン、それぞれの総タンパク質レベルを測定した。ブロット中の各タンパク質バンドを、ECL Plusウエスタンブロット法検出キット（Amersham）により可視化し、走査分析により定量化した。ＥＣ５０値（最大タンパク質リン酸化レベルの半量を生成するアクチベーター濃度と定義されている）及びＥｍａｘ（無限アクチベーター濃度での最大リン酸化と定義されている）が、半定量的に測定されかつ記録された。
式（Ｉ）の全ての化合物は、前述のＡＭＰＫ及びＡＣＣリン酸化アッセイにおいて活性であった。
実施例１４６
シンチレーション近接アッセイ
酵素の調製
先に記載のように（Pang, T., Zhang, Z.S., Gu, M., Qiu, B.Y., Yu, L.F., Cao, P.R., Shao, W., Su, M.B., Li, J.Y., Nan, F.J., and Li, J. (2008)）、組換えヒトＡＭＰＫα１β１γ１、α２β１γ１又はＡＭＰＫαサブユニットトランケーションα１（１−３３５）、α１（１−３９４）及びα２（１−３９４）を、構築、発現及び精製するか、又はInvitrogen （San Diego, CA, U.S.A.）より購入した。ラット肝臓ＡＭＰＫヘテロ三量体酵素を、Upstate（Billerica, MA, U.S.A.）から入手した。
シンチレーション近接アッセイ
先に記載のように（Pang et al., 2008）、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）の前に、２００nM 組換えＡＭＰＫタンパク質（α１β１γ１、α２β１γ１、α１（１−３３５）、α１（１−３９４）又はα２（１−３９４））を、完全にリン酸化した。ＳＰＡ反応を、最終容量５０μL（２０mM トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５mM ＭｇＣｌ２、１mM ＤＴＴ、２μM ビオチン−ＳＡＭＳ、２μM ＡＴＰ、０．２μCi／ウエル［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ、及び種々の量のアクチベーター含有）で９６ウエルプレート中で実施した。５０nM組換えＡＭＰＫタンパク質の反応溶液への添加により反応を開始し、３０℃で２時間インキュベートした。その後、反応を、４０μL停止液（ウエル当たり８０μｇストレプトアビジン・コーティングＳＰＡビーズ、５０mM ＥＤＴＡ、ＰＢＳ中の０．１％Triton X-100（ｐＨ７．５）含有）の添加により終了させ、そして１時間インキュベートした。最後に１６０μL懸濁液（２．４M ＣｓＣｌ、５０mM ＥＤＴＡ、及びＰＢＳ中の０．１％Triton X-100（ｐＨ７．５）含有）を反応溶液に加えて、ＳＰＡビーズを完全に懸濁させた。３０分後、生成された生成物の量の計算のために、ＳＰＡシグナルをWallac MicroBetaプレートカウンター（PerkinElmer）を用いて測定した。２時間で生成された生成物の量を、アクチベーター濃度に対してプロットし、最大酵素活性の５０％に必要なアクチベーターの有効濃度（ＥＣ５０）を決定した。
上に記載されている化合物は、０．５uM〜５０uMの間のＥＣ５０値を有する。好ましい化合物は、０．５uM〜１０uMの間のＥＣ５０値を有する。特に好ましい化合物は、０．５uM〜１uMの間のＥＣ５０値を有する。これらの結果は、前述のシンチレーション近接アッセイセイを用いて得られた（uM は、マイクロモル濃度を意味する）。
式（Ｉ）の特定の化合物に対して得られるＥＣ５０値は、下記表中に記載されている。
Figure 2013513569
Figure 2013513569

Figure 2013513569

Figure 2013513569
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分 ２００mg
微結晶性セルロース １５５mg
トウモロコシデンプン ２５mg
タルク ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg
４２５mg
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分 １００．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
乳糖 ９５．０mg
タルク ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム ０．５mg
２２０．０mg

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2013513569
    ［式中、
    Ｒ１及びＲ２は、水素、アルキル、ピリジニル、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、アルキルスルホニルフェニル、シアノフェニル及びトリフルオロメチルフェニルより独立に選択されるか；或いは
    Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はテトラヒドロピラニルを形成し；
    Ｒ３は、水素、ピリジニル、ピペリジニル、カルボキシピリジニル、テトラヒドロピラニル、アルキルアミノ、モルホリニル、モルホリニルアルキルアミノ、アルキルモルホリニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルピペリジニル、アルキルピペラジニル、アルキルアミノアルキルピペラジニル、ピリジニルピペラジニル、アルキルアミノピロリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、カルボキシアルキル−１Ｈ−イミダゾリル、カルボキシ−１Ｈ−イミダゾリル、シクロアルキルスルホニルアミノカルボニルピリジニル又は置換フェニルであり、ここで、置換フェニルは、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキルアミノ、カルボキシ、アルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピリジニルピペラジニルカルボニル、アルキルピペラジニルカルボニル、アルキルスルホニルピペラジニルカルボニル、アルキルピロリジニルアルキルアミノカルボニル、アルキル−１Ｈ−ピラゾリルアミノカルボニル、オキソ−オキサゾリジニル、オキソ−ピロリジニル、オキソ−イミダゾリジニル、モルホリニルアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルピペラジニルカルボニル、シクロアルキル−１Ｈ−ピラゾリルアミノカルボニル及びシクロアルキルスルホニルアミノカルボニルより独立に選択される、１又は２個の置換基で置換されているフェニルであり；
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル又はアルキルスルホニルであり；そして
    ｎは、０、１、２又は３である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。
  2. Ｒ１及びＲ２のうちの一方が、水素及びアルキルより選択され、そしてもう一方がピリジニル、ハロフェニル、アルキルスルホニルフェニル、シアノフェニル及びトリフルオロメチルフェニルより選択される、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１及びＲ２のうちの一方が、水素及びイソプロピルより選択され、そしてもう一方が、ピリジニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、メチルスルホニルフェニル及びトリフルオロメチルフェニルより選択される、請求項１又は２のいずれか一項記載の化合物。
  4. Ｒ３が、ピリジニル、カルボキシピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジアルキルアミノ、モルホリニル、アルキルスルホニルピペリジニル、アルキルピペラジニル、ジアルキルアミノアルキルピペラジニル、ジアルキルアミノピロリジニル、カルボキシアルキル−１Ｈ−イミダゾリル、カルボキシ−１Ｈ−イミダゾリル又は置換フェニルであり、ここで、置換フェニルは、アルキル、ハロゲン、カルボキシ、アルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピリジニルピペラジニルカルボニル、アルキルピペラジニルカルボニル、アルキルスルホニルピペラジニルカルボニル、アルキルピロリジニルアルキルアミノカルボニル、アルキル−１Ｈ−ピラゾリルアミノカルボニル、オキソ−オキサゾリジニル、オキソ−ピロリジニル及びオキソ−イミダゾリジニルより独立に選択される、１又は２個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
  5. Ｒ３が、カルボキシピリジニル、カルボキシアルキル−１Ｈ−イミダゾリル、カルボキシフェニル、又はカルボキシ及びオキソ−オキサゾリジニルで置換されているフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  6. Ｒ４が、水素、ハロゲン又はカルボキシである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
  7. Ｒ４が、水素、フルオロ、クロロ又はカルボキシである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
  8. ｎが、０又は１である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
  9. 下記：
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（３−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（３−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−（（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−（（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−クロロ−５−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−クロロ−５−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（２−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（２−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（２−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（２−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（３−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（３−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（３−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（３−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２’−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２’−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−（（５’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−（（５’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（（５’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（（５’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（（５’−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（（５’−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（５’−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（５’−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（３−メトキシフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（３−メトキシフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（３−メトキシフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（３−メトキシフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−メトキシフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−メトキシフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−メトキシフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−メトキシフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２’−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２’−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（（−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（（−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （＋）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （−）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （＋）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （−）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（（５’−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（（５’−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（３−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（３−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（３−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（３−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （＋）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （−）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （＋）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （−）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （＋）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［（cis）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （−）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［（cis）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （−）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （＋）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （−）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （＋）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （−）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［（cis）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （＋）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［（cis）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （−）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （＋）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−メチル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（ピペリジン−１−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（ピペリジン−１−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（モルホリン−４−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（モルホリン−４−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    ３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド；
    ３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）−６−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ピコリン酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−６−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ピコリン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−６−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ピコリン酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−６−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ピコリン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（ジエチルアミノ）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（ジエチルアミノ）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−モルホリノエチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−モルホリノエチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（ピリジン−４−イルメチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（ピリジン−４−イルメチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（ピリジン−３−イルメチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （２Ｒ，１Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（ピリジン−３−イルメチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−１−（２−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−１−（２−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（メチルスルホニル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（メチルスルホニル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−（４−シアノフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−シアノフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）安息香酸；
    （Ｒ）−３−（（５’−フルオロ−２，２−ジメチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （Ｓ）−３−（（５’−フルオロ−２，２−ジメチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （Ｒ）−３−（５’−フルオロ−２，２−ジメチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
    （Ｓ）−３−（５’−フルオロ−２，２−ジメチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
    （Ｒ）−３−［（２−オキソ−２”，３”，５”，６”−テトラヒドロジスピロ［インドール−３，１’−シクロプロパン−２’，４”−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）メチル］安息香酸；
    （Ｓ）−３−［（２−オキソ−２”，３”，５”，６”−テトラヒドロジスピロ［インドール−３，１’−シクロプロパン−２’，４”−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）メチル］安息香酸；
    （Ｒ）−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−５−（２−オキソ−２”，３”，５”，６”−テトラヒドロジスピロ［インドール−３，１’−シクロプロパン−２’，４”−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）安息香酸；
    （Ｓ）−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−５−（２−オキソ−２”，３”，５”，６”−テトラヒドロジスピロ［インドール−３，１’−シクロプロパン−２’，４”−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−２−クロロ−５−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−２−クロロ−５−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−４−（（２’−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−４−（（２’−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−４−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−４−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−４−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−４−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−クロロ−５−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−クロロ−５−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （１Ｒ，２Ｓ）−６−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ピコリンアミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）−６−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ピコリンアミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）−４−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ベンズアミド；
    （１Ｒ，２Ｓ）−４−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ベンズアミド；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ベンズアミド；
    （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ベンズアミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ベンズアミド；
    （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ベンズアミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（ピペリジン−４−イルメチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（ピペリジン−４−イルメチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（３−モルホリノプロピルアミノ）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（３−モルホリノプロピルアミノ）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（３−モルホリノプロピルアミノ）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（３−モルホリノプロピルアミノ）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（２−モルホリノエチルアミノ）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（２−モルホリノエチルアミノ）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（２−（２，６−ジメチルモルホリノ）エチルアミノ）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（２−（２−（２，６−ジメチルモルホリノ）エチルアミノ）エチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１’−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
    （Ｒ）−メチル−３−（２，２−ジメチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾアート；
    （Ｓ）−メチル−３−（２，２−ジメチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾアート；
    （Ｒ）−３−（５’−フルオロ−２，２−ジメチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）安息香酸；
    （Ｓ）−３−（５’−フルオロ−２，２−ジメチル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）安息香酸；
    （Ｒ）−メチル−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−５−（２−オキソ−２”，３”，５”，６”−テトラヒドロジスピロ［インドール−３，１’−シクロプロパン−２’，４”−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）ベンゾアート；
    （Ｓ）−メチル−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−５−（２−オキソ−２”，３”，５”，６”−テトラヒドロジスピロ［インドール−３，１’−シクロプロパン−２’，４”−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）ベンゾアート；
    （１Ｓ，２Ｒ）−１’−（３−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−１’−（３−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−１’−（２−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−１’−（２−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；及び
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸
    より選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
  10. 下記：
    （２Ｓ，１Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（３−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（３−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（２−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（２−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（２−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（２−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（３−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（３−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２’−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２’−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−（（５’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−（（５’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２’−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２’−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （＋）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （−）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［（trans）−シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−６−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ピコリン酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−６−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ピコリン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−６−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ピコリン酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−６−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ピコリン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（−２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−２−クロロ−５−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−２−クロロ−５−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−４−（（２’−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−４−（（２’−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−４−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−４−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−４−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−４−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−クロロ−５−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−クロロ−５−（（２−（４−クロロフェニル）−５’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−６−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ピコリンアミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）−６−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ピコリンアミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）−４−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ベンズアミド；
    （１Ｒ，２Ｓ）−４−（（２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ベンズアミド；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−クロロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
    （１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ベンズアミド；
    （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ベンズアミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ベンズアミド；
    （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）メチル）ベンズアミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）−１’−（３−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−１’−（３−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−１’−（２−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−１’−（２−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸；及び
    （１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−５’−カルボン酸
    より選択される、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
  11. 下記の工程：
    （ａ）式（Ａ）：
    Figure 2013513569
    で示される化合物の、Ｒ６Ｒ７ＮＨ及びカップリング剤の存在下での反応工程；
    ｂ）式（Ｂ）：
    Figure 2013513569
    で示される化合物の、Ｙ−ＣＨ２−Ｒ及び塩基の存在下での反応工程；
    ｃ）式（Ｃ）：
    Figure 2013513569
    で示される化合物の、Ｒ６Ｒ７ＮＨ及び塩基の存在下での反応工程；
    ｄ）式（Ｄ）：
    Figure 2013513569
    で示される化合物の、Ｒ６Ｒ７ＮＨ及び還元剤の存在下での反応工程；
    ｅ）式（Ｅ）：
    Figure 2013513569
    で示される化合物の、式（Ｅ１）：
    Figure 2013513569
    で示される化合物の存在下、及び塩基の存在下での反応工程；
    ｆ）式（Ｆ）：
    Figure 2013513569
    で示される化合物の、塩基の存在下での反応工程；
    ｇ）式（Ｇ）：
    Figure 2013513569
    で示される化合物の、塩基の存在下での反応工程；
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、請求項１〜８のいずれか一項に定義のとおりであり；Ｒ５は、水素、ハロゲン、オキソ−オキサゾリジニル又はオキソ−イミダゾリジニルであり；Ｒ６及びＲ７は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アミノアルキル及びアミノシクロアルキルより独立に選択され；Ｘは、炭素又は窒素であり；Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＴｓであり；Ｑは、Ｂｒ又はＩであり；そしてＲは、アルキルである］のうちの一つを含む、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物の調製方法。
  12. 治療上活性な物質としての使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
  13. 請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
  14. 肥満、高血糖症、脂質代謝異常症、１型糖尿病又は２型糖尿病の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物の使用。
  15. 請求項１１記載の方法に従って製造される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
  16. 肥満、高血糖症、脂質代謝異常症、１型糖尿病又は２型糖尿病の治療又は予防のための方法であって、請求項１〜１０のいずれか一項に定義されたとおりの化合物の有効量を投与することを含む、方法。
  17. 本明細書に記載のとおりの発明。
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