EA023465B1 - Новые производные 6-триазолпиридинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола, способ их получения, применение их в качестве лекарственных средств, фармацевтические композиции и новое применение в качестве ингибиторов мет - Google Patents

Новые производные 6-триазолпиридинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола, способ их получения, применение их в качестве лекарственных средств, фармацевтические композиции и новое применение в качестве ингибиторов мет Download PDF

Info

Publication number
EA023465B1
EA023465B1 EA201070235A EA201070235A EA023465B1 EA 023465 B1 EA023465 B1 EA 023465B1 EA 201070235 A EA201070235 A EA 201070235A EA 201070235 A EA201070235 A EA 201070235A EA 023465 B1 EA023465 B1 EA 023465B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
triazolo
sulfanyl
pyridazin
radical
benzothiazol
Prior art date
Application number
EA201070235A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070235A1 (ru
Inventor
Эва Альбер
Эрик Бак
Консепсьон Немесек
Антонио Юголини
Сильви Венслер
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40524792&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA023465(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR0705789A external-priority patent/FR2919870B1/fr
Priority claimed from FR0801819A external-priority patent/FR2929613B1/fr
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of EA201070235A1 publication Critical patent/EA201070235A1/ru
Publication of EA023465B1 publication Critical patent/EA023465B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола формулы (I)в которойозначает простую или двойную связь; Ra означает атом водорода; радикал Салкокси, необязательно замещенный атомом хлора, гидроксильным радикалом или гетероциклоалкильным радикалом; ОСциклоалкильный радикал; гетероарильный радикал, необязательно замещенный Салкилом; фенильный радикал, необязательно замещенный атомом галогена; радикал NHCOCалкил или радикал NR1R2, описанный ниже; X означает S; А означает NH или S; W означает атом водорода; Салкильный радикал, необязательно замещенный Салкоксигруппой или NR3R4; или радикал COR, в котором R означает Сциклоалкильный радикал или Cалкильный радикал, необязательно замещенный Салкоксигруппой; радикал Салкокси, необязательно замещенный NR3R4, Салкокси или гетероциклоалкилом; или О-фенил; или радикал NR1R2, в котором R1 означает атом водорода, R2 означает атом водорода, Сциклоалкильный радикал, или Салкильный радикал, необязательно замещенный Салкокси или группой NR3R4, или R1 и R2 образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, морфолинильную или пиперазинильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими Салкильными группами; R3 и R4, одинаковые или различные, означают Салкильный радикал, или R3 и R4 образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, морфолинильную, пиперазинильную или пирролидинильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими Салкильными группами; где гетероциклоалкильный радикал обозначает моноциклический или бициклический карбоциклический радикал, содержащий 3-10 звеньев, прерываемые одним или несколькими гетероатомами, выбранными из атомов О, N или S;

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным 6-триазолпиридазинсульфанилбензотиазола и -бензимидазола, к способу их получения, к новым полученным промежуточным продуктам, к применению их в качестве лекарственных средств, к фармацевтическим композициям на их основе и к новому применению указанных производных 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола и -бензимидазола.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым производным 6триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола и -бензимидазола, обладающим противораковой активностью посредством модуляции активности белков, в частности, киназ.
В настоящее время большинство соединений, выпускаемых в продажу и используемых в химиотерапии, являются цитотоксичными и создают серьезные проблемы побочных эффектов и переносимости их пациентами. Эти эффекты могут быть ограничены в случае, когда используемые лекарственные средства действуют селективно на раковые клетки, исключая здоровые клетки. Одно из решений, ограничивающих нежелательные эффекты химиотерапии, может заключаться в использовании лекарственных средств, действующих на метаболические пути или на конститутивные элементы этих путей, которые экспрессировались бы главным образом в раковых клетках и не экспрессировались или незначительно экспрессировались в здоровых клетках. Протеинкиназы относятся к семейству ферментов, которые катализируют фосфорилирование гидроксигрупп специфических остатков протеинов, таких как остатки тирозина, серина и треонина. Такое фосфорилирование может широко модифицировать функцию протеинов: так, протеинкиназы играют важную роль в регуляции большого числа разнообразных клеточных процессов, включая, в частности, метаболизм, клеточную пролиферацию, адгезию и подвижность клеток, дифференцировку клеток или их выживаемость, причем некоторые протеинкиназы играют решающую роль в инициации, развитии и завершении клеточных циклов.
Среди различных клеточных функций, в которых задействована активность протеинкиназ, некоторые процессы представляют собой привлекательную мишень для лечения определенных заболеваний. Например, можно назвать, в частности, ангиогенез и контроль клеточного цикла, а также контроль за пролиферацией клеток, в которых протеинкиназы могут играть главную роль. Эти процессы являются существенными, в частности, при росте солидных опухолей, а также при других заболеваниях, в частности ингибирующие молекулы таких киназ способны ограничивать нежелательные клеточные пролиферации, такие как пролиферации, наблюдаемые при раковых заболеваниях, и могут участвовать в предупреждении, регуляции или лечении нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера или нейрональный апоптоз.
Настоящее изобретение относится к новым производным, обладающим ингибирующим эффектом в отношении протеинкиназ. Производные согласно изобретению могут быть использованы, в частности, для предупреждения или лечения заболеваний, которые можно модулировать путем ингибирования протеинкиназ.
Производные согласно изобретению обладают, в частности, противораковой активностью посредством модуляции активности киназ. Среди киназ, в отношении которых желательно модулирование активности, предпочтительны МЕТ и мутанты МЕТ-белка.
Настоящее изобретение относится также к применению указанных производных для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения людей.
Таким образом, одной из целей настоящего изобретения является создание композиций, имеющих противораковую активность, и воздействующих, в частности, на киназы. Среди киназ, в отношении которых желательно модулировать активность, предпочтителен МЕТ.
В фармакологической части, изложенной ниже, показано с помощью биохимических тестов на клеточных линиях, что производные согласно настоящему изобретению ингибируют, в частности, аутофосфорилирование МЕТ и пролиферацию клеток, рост которых зависит от МЕТ или его мутантных форм.
МЕТ или НсраЮсуЮ СтоМй РасЮг ВсссрЮг (рецептор гепацитарного фактора роста) является рецептором с тирозинкиназной активностью, экспрессирующимся, в частности, в эпителиальных и эндотелиальных клетках. НСР, НсраЮсуЮ СтоМй РасЮг (гепацитарный фактор роста) описан в качестве специфического лиганда МЕТ. НСР секретируется мезенхиальными клетками и активирует рецептор МЕТ, который гомодимеризуется. Следовательно, рецептор аутофосфорилируется на тирозинах каталитического домена Υ1230, Υ1234 и Υ1235.
Стимуляция МЕТ с помощью НСР инициирует пролиферацию, рассеивание (или дисперсию), подвижность клеток, резистентность к апоптозу, инвазию и ангиогенез.
Обнаружено, что МЕТ, также как и НСР, гиперэкспрессируются в многочисленных человеческих опухолях и в большинстве различных злокачественных опухолях. Обнаружено также, что МЕТ амплифицируется в опухолях желудка и в глиобластомах. Описано в литературе множество точечных мутаций гена МЕТ в опухолях, в частности в киназном домене, а также в околомембранном домене и домене БЕМА. Гиперэкспрессия, амплификация или мутации вызывают конститутивную активацию рецептора и дерегуляцию его функций.
Таким образом, настоящее изобретение относится, в частности, к новым ингибиторам протеинкиназы МЕТ и ее мутантов, которые могут быть использованы для антипролиферативного и антиметастати- 1 023465 ческого лечения, в частности, в области онкологии.
Настоящее изобретение относится также к новым ингибиторам протеинкиназы МЕТ и ее мутантов, которые могут быть использованы для антиангиогенного лечения, в частности, в области онкологии.
Настоящее изобретение относится к производным 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола и
-бензимидазола формулы (I)
в которой означает простую или двойную связь;
Ка означает атом водорода; радикал С1-5алкокси, необязательно замещенный атомом хлора, гидроксильным радикалом или гетероциклоалкильным радикалом; ОС1-10циклоалкильный радикал; гетероарильный радикал, необязательно замещенный С1-6алкилом; фенильный радикал, необязательно замещенный атомом галогена; радикал МНСОС1-6алкил или радикал ΝΚ1Κ2, описанный ниже;
X означает 8;
А означает ΝΗ или 8;
означает атом водорода; С1-6алкильный радикал, необязательно замещенный С1-4алкоксигруппой или ΝΚ3Κ4; или радикал СОК, в котором К означает
С3-10циклоалкильный радикал или С1-6алкильный радикал, необязательно замещенный С1-4алкоксигруппой;
радикал С1-4алкокси, необязательно замещенный ΝΚ3Κ4, С1-4алкокси или гетероциклоалкилом; или О-фенила;
или радикал ΝΚ1Κ2, в котором К1 означает атом водорода и К2 означает атом водорода, С3-10циклоалкильный радикал или С1-6алкильный радикал, необязательно замещенный С1-4алкокси или группой МК3К4, или К1 и К2 образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, морфолинильную или пиперазинильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-6алкильными группами;
К3 и К4, одинаковые или различные, означают С1-6алкильный радикал, или К3 и К4 образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, морфолинильную, пиперазинильную или пирролидинильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-6алкильными группами;
где гетероциклоалкильный радикал обозначает моноциклический или бициклический карбоциклический радикал, содержащий 3-10 звеньев, прерываемые одним или несколькими гетероатомами, выбранными из атомов О, Ν или 8;
гетероариловый радикал обозначает ненасыщенный или частично ненасыщенный, моноциклический или бициклический, карбоциклический радикал, содержащий 3-12 звеньев, который может необязательно содержать один или несколько гетероатомов, одинаковых или различных, выбранных из О, Ν или 8 с Ν;
причем указанные производные формулы (I) находятся во всех возможных изомерных рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также к аддитивным солям указанных производных формулы (I) с минеральными или органическими кислотами или с минеральными или органическими основаниями.
Настоящее изобретение относится к производным формулы (I), описанным выше или ниже, в которой , X и А имеют значения, указанные выше или ниже;
Ка означает радикал С1-5алкокси, необязательно замещенный атомом хлора, гидроксильным радикалом или гетероциклоалкильным радикалом; О-циклоалкильный радикал; радикал МНСОС1-6алкил; или радикал МК1К2, причем К1 означает атом водорода и К2 означает атом водорода, С3-10циклоалкильный радикал или С1-6алкильный радикал, необязательно замещенный С1-4алкокси или МК3К4;
означает атом водорода; С1-6алкильный радикал, необязательно замещенный С1-4алкокси или группой МК3К4; или радикал СОК, в котором К означает
С3-10циклоалкильный радикал или С1-6алкильный радикал, необязательно замещенный радикалом С1-4алкокси;
радикал С1-4алкокси, необязательно замещенный МК3К4, С1-4алкокси или гетероциклоалкилом; или О-фенильный радикал;
или радикал ЫК1К2, в котором К1 означает атом водорода и К2 означает атом водорода, С3-10циклоалкильный радикал или С1-6алкильный радикал, необязательно замещенный МК3К4, или К1 и К2 образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, морфолинильную или пиперазинильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-6алкильными группами;
К3 и К4, одинаковые или различные, означают С1-6алкильный радикал, или К3 и Кд образуют вместе
- 2 023465 с атомом азота, с которым они соединены, морфолинильную, пиперазинильную или пирролидинильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-6алкильными группами.
Настоящее изобретение относится к производным формулы (I), описанным выше или ниже, в которой , Ка и X имеют значения, указанные выше или ниже;
А означает ΝΗ или 8;
означает атом водорода; С1-6алкильный радикал, необязательно замещенный С1-4алкокси; или радикал СОК, в котором К означает
Сз-1оциклоалкильный радикал или С1-6алкильный радикал, необязательно замещенный С1-4алкоксигруппой;
радикал С1-4алкокси, необязательно замещенный ΝΚ3Κ4, С1-4алкокси или гетероциклоалкилом; или О-фенильный радикал;
или радикал ΝΚ1Κ2, в котором К1 означает атом водорода и К2 означает атом водорода, С3-10циклоалкильный радикал или С1-6алкильный радикал, необязательно замещенный МК3К4 или алкокси, или К1 и К2 образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, морфолинильную или пиперазинильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-6алкильными группами;
МК3К4 такой, что К3 и К4, одинаковые или различные, означают С1-4алкильный радикал, или К3 и К4 образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, морфолинильную, пиперазинильную или пирролидинильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-6алкильными группами.
Настоящее изобретение относится к производным формулы (I), описанным выше, в которой означает простую или двойную связь;
Ка означает атом водорода или фенильный радикал, необязательно замещенный атомом галогена;
X означает 8;
А означает ΝΗ или 8;
означает атом водорода или радикал СОК, в котором К означает
С3-10циклоалкильный радикал;
радикал С1-4алкокси, необязательно замещенный МК3К4, или О-фенильный радикал;
или радикал МК1К2, в котором К1 означает атом водорода и К2 означает С3-10циклоалкильный радикал или С1-6алкильный радикал, необязательно замещенный С1-4алкокси и группой МК3К4, или К1 и К2 образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, морфолинильную или пиперазинильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-6алкильными группами;
К3 и К4, одинаковые или различные, означают С1-6алкильный радикал, или К3 и Кд образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, морфолинильную, пиперазинильную или пирролидинильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-6алкильными группами.
Таким образом, настоящее изобретение, которое относится к производным формулы (I), описанным выше, в которой означает простую или двойную связь, относится, более конкретно, к производным формулы (I'), которые представляют собой производные формулы (I), в которой означает простую связь, и к производным формулы (I''), которые представляют собой производные формулы (I), в которой означает двойную связь.
Таким образом, производные формулы (I), описанные выше или ниже, представляют собой, более конкретно, производные формулы (I'), в которой означает простую связь.
Производные формулы (I), описанные выше или ниже, представляют собой также производные формулы (I), в которой означает двойную связь.
Настоящее изобретение относится к производным формулы (I), описанным выше или ниже, в которой , Ка и X имеют значения, указанные выше или ниже;
А означает ΝΗ или 8;
означает атом водорода или С1-6алкильный радикал или радикал СОК, в котором К означает
С1-6алкильный радикал, необязательно замещенный ОСН3;
С3-10циклоалкильный радикал;
радикал С1-4алкокси, необязательно замещенный ОСН3 или МК3К4, или О-фенильный радикал; или радикал МК1К2, в котором К1 означает атом водорода и К2 означает С1-6алкильный радикал, необязательно замещенный МК3К4, или К1 и К2 образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, морфолинильную или пиперазинильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-6алкильными группами;
МК3К4 такой, что К3 и Кд, одинаковые или различные, означают С1-6алкильный радикал, или К3 и Кд образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, морфолинильную, пиперазинильную или пирролидинильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-6алкильными группами.
Настоящее изобретение относится к производным формулы (I), описанным выше, в которой , X, А и имеют значения, указанные выше или ниже;
- 3 023465
Ка означает атом водорода или радикал:
где КЬ означает атом галогена;
все остальные заместители имеют указанные выше значения.
В производных формулы (I) и в последующем тексте:
термин алкильный радикал (или алк) обозначает радикалы, линейные и, в случае необходимости, разветвленные: метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, вторбутильный, трет-бутильный, пентильный, изопентильный, гексильный, изогексильный, а также гептильный, октильный, нонильный и децильный, а также их изомеры положения, линейные или разветвленные: предпочтительны алкильные радикалы, содержащие 1-6 атомов углерода, более конкретно, алкильные радикалы, содержащие 1-4 атома углерода, указанного выше списка;
термин радикал алкокси обозначает радикалы, линейные или, при необходимости, разветвленные, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, линейный, вторичный или третичный бутокси, пентокси или гексокси, а также их изомеры положения, линейные или разветвленные: предпочтительны радикалы алкокси, содержащие 1-4 атома углерода, указанного выше списка;
термин атом галогена обозначает атомы хлора, брома, йода или фтора, предпочтительно атом хлора, брома или фтора;
термин циклоалкильный радикал обозначает насыщенный карбоциклический радикал, содержащий 3-10 атомов углерода, таким образом, обозначает, в частности, радикалы циклопропильный, циклобутильный, циклопентильный и циклогексильный, более конкретно циклопропильный, циклопентильный и циклогексильный радикалы;
термин гетероциклоалкильный радикал обозначает, следовательно, моноциклический или бициклический карбоциклический радикал, содержащий 3-10 звеньев, прерываемые одним или несколькими гетероатомами, одинаковыми или различными, выбранными из атомов кислорода, азота или серы: в качестве примера могут быть названы радикалы морфолиниловый, тиоморфолиниловый, азиридиловый, азетидиловый, пиперазиниловый, пиперидиловый, гомопиперазиниловый, пирролидиниловый, имидазолидиниловый, пиразолидиниловый, тетрагидрофуриловый, тетрагидротиениловый, гексагидропирановый, оксодигидропиридазиниловый или оксетаниловый, причем все эти радикалы необязательно замещены;
термины ариловый или гетероариловый обозначают ненасыщенные или частично ненасыщенные радикалы, соответственно карбоциклические и гетероциклические, моноциклические или бициклические, содержащие не более 12 звеньев, которые могут необязательно содержать звено -С(О), причем гетероциклические радикалы, содержащие один или несколько гетероатомов, одинаковых или различных, выбранных из О, N или 8, где Ν, при необходимости, замещены;
термин ариловый радикал обозначает, таким образом, моноциклические или бициклические радикалы, содержащие 6-12 звеньев, такие как, например, радикалы фенильный, нафтильный, бифенильный, инденильный, флуоренильный и антраценильный, более конкретно, радикалы фенильный и нафтильный, еще более конкретно, фенильный радикал. Следует указать, что карбоциклический радикал, содержащий звено -С(О), представляет собой, например, радикал тетралон;
термин гетероарильный радикал обозначает, таким образом, моноциклические или бициклические радикалы, содержащие 5-12 звеньев: моноциклические гетероарильные радикалы, такие как, например, радикалы тиениловый, такой как 2-тиенил и 3-тиенил, фуриловый, такой как 2-фурил, 3-фурил, пираниловый, пирролиловый, пирролиниловый, пиразолиниловый, имидазолиловый, пиразолиловый, пиридиловый, такой как 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил, пиразиниловый, пиримидиниловый, пиридазиниловый, оксазолиловый, тиазолиловый, изотиазолиловый, диазолиловый, тиадиазолиловый, тиатриазолиловый, оксадиазолиловый, изоксазолиловый, такой как 3- или 4-изоксазолил, фуразаниловый, тетразолиловый свободный или в форме соли, причем все эти радикалы необязательно замещены заместителями, среди которых, более конкретно, радикалы тиениловый, такой как 2-тиенил и 3-тиенил, фуриловый, такой как 2-фурил, пирролиловый, пирролиниловый, пиразолиниловый, имидазолиловый, пиразолиловый, оксазолиловый, изоксазолиловый, пиридиловый, пиридазиниловый, причем эти радикалы необязательно замещены; бициклические гетероарильные радикалы, такие как, например, радикалы бензотиениловый, такой как 3-бензотиенил, бензотиазолиловый, хинолиловый, изохинолиловый, дигидрохинолиловый, хинолоновый, тетралоновый, адаментиловый, бензофуриловый, изобензофуриловый, дигидробензофурановый, этилендиоксифениловый, тиантрениловый, бензопирролиловый, бензимидазолиловый, бензоксазолиловый, тионафтиловый, индолиловый, азаиндолиловый, индазолиловый, пуриниловый, тиенопиразолиловый, тетрагидроиндазолиловый, тетрагидроциклопентапиразолиловый, дигидрофуропиразолиловый, тетрагидропирролопиразолиловый, оксотетрагидропирролопиразолиловый, тетрагидропиранопиразолиловый, тетрагидропиридинопиразолиловый или оксодигидропиридинопиразолиловый, причем все эти радикалы необязательно замещены.
В качестве примеров гетероарильных или бициклических радикалов могут быть названы, более
- 4 023465 конкретно, радикалы пиримидиниловый, пиридиловый, пирролиловый, азаиндолиловый, индазолиловый или пиразолиловый, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, такими как указано выше.
Радикал или радикалы карбокси производных формулы (I) могут быть превращены в соли или этерифицированы с помощью различных групп, известных специалисту, в числе которых можно назвать, например среди солеобразующих соединений минеральные основания, такие как, например, эквивалент натрия, калия, лития, кальция, магния или аммония, или органические основания, такие как, например, метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, Ν,Ν-диметилэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, Ν-метилгюкамин;
из этерифицирующих соединений, алкильные радикалы, образующие алкоксикарбонильные группы, такие как, например, метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная или бензилоксикарбонильная, причем эти алкильные радикалы могут быть замещены радикалами, выбранными, например, из атомов галогена, радикалов гидроксильный, алкокси, ацильный, ацилокси, алкилтио, амино или арильный, как, например, в хлорметильной, гидроксипропильной, метоксиметильной, пропионилметильной, метилтиометильной, диметиламиноэтильной, бензильной или фенетильной группах.
Аддитивными солями производных формулы (I) с минеральными или органическими кислотами могут быть, например, соли, образованные с хлористо-водородной, бромисто-водородной, иодистоводородной, азотной, серной, фосфорной, пропионовой, уксусной, трифторуксусной, муравьиной, бензойной, малеиновой, фумаровой, янтарной, винной, лимонной, оксалиновой, глиоксиловой, аспарагиновой, аскорбиновой кислотой, с алкилмоносульфоновыми кислотами, такими как, например, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пропансульфоновая кислота, с алкилдисульфоновыми кислотами, таким как, например, метандисульфоновая кислота, альфа, бета-этандисульфоновая кислота, с арилмоносульфоновыми кислотами, такими как бензолсульфоновая кислота, и с арилдисульфоновыми кислотами.
Можно напомнить, что стереоизомерия может пониматься в широком смысле, как изомерия соединений, имеющих одинаковые структурные формулы, но различные группы которых расположены в пространстве по разному, такие как, в частности, в монозамещенных циклогексанах, заместитель которых может занимать аксиальное или экваториальное положение, и возможные различные ротационные конформации производных этана. Однако существует другой тип стереоизомерии, обусловленный различными пространственными перегруппировками заместителей, связанных либо с двойными связями, либо с циклами, которую называют часто геометрической изомерией или изомерией цис-транс. Термин стереоизомеры используется в настоящем описании в наиболее широком смысле и относится к совокупности соединений, указанных выше.
Циклические радикалы, которые могут образовывать, с одной стороны, Κι и К2 с атомом азота, с которым они соединены, и, с другой стороны, К3 и Κ4 с атомом азота, с которым они соединены, необязательно замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из радикалов, указанных выше для возможных заместителей гетероциклоалкильных радикалов, т.е. одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксильный, оксо, алкокси, ΝΗ2; ΝΗ-алк, Ы(алк)2, и радикалов алкильный, гетероциклоалкильный, СН2-гетероциклоалкильный, фенильный, СН2-фенильный, гетероарильный и СО-фенильный, причем в этих последних радикалах радикалы алкильный, гетероциклоалкильный и фенильный сами необязательно замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена и радикалов гидроксильный, оксо, алкильный и алкокси, содержащих 1-4 атома углерода, ΝΗ2; ΝΗ-алк и ^алк)2.
Циклические радикалы, которые могут образовывать, с одной стороны, Κ1 и К2 с атомом азота, с которым они соединены, и, с другой стороны, К3 и К4 с атомом азота, с которым они соединены, необязательно замещены, в частности, одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбранными из атомов галогена и радикалов алкильный, гидроксильный, алкокси, СН2пирролидиниловый, СН2-фенильный, гетероарильный и фенильный, в которых радикалы алкильный, пирролидиниловый и фенильный сами необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбранными из атомов галогена и радикалов алкильный, гидроксильный, оксо и алкокси.
Гетероциклоалкильные радикалы, которые описаны выше, обозначают, в частности, радикалы азепаниловый, морфолиниловый и пирролидиниловый, пиперидиловый и пиперазиниловый, которые сами необязательно замещены, так как описано выше или ниже.
Когда ΝΚ1Κ2 или ΝΚ3Κ4 образуют цикл, такой как описан выше, то этот аминоцикл может быть выбран, в частности, из радикалов пирролидиниловый, пиразолидиниловый, пиразолиниловый, пиперидиловый, азепиниловый, морфолиновый или пиперазиниловый, причем эти радикалы сами необязательно замещены как указано выше или ниже: например, одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбранными из атомов галогена и радикалов алкильный, гидроксильный, алкокси, фенильный и СН2-фенильный, причем алкильный или фенильный радикалы сами необязательно замещены од- 5 023465 ним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбранными из атомов галогена и алкильного, гидроксильного и алкокси радикалов.
Более конкретно, цикл ΝΚ4Κ.2 или ΝΚ3Κ4 может быть выбран из радикалов пирролидиниловый, морфолиновый, необязательно замещенный одним или двумя радикалами алкильным или пиперазиниловым, необязательно замещенным на втором атоме азота алкильным, фенильным или СН2-фенильным радикалами, которые сами необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбранными из атомов галогена и алкильного, гидроксильного и алкокси радикалов.
Настоящее изобретение относится, в частности, к производным формулы (I), в которой А означает ΝΗ, а заместители Ка, X и выбраны из всех значений, указанных для этих радикалов выше или ниже, причем указанные производные формулы (I) находятся во всех возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также к аддитивным солям производных формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными или органическими основаниями.
Настоящее изобретение относится, в частности, к производным формулы (I), в которой А означает 8, а заместители Ка, X и выбраны из всех значений, указанных для этих радикалов выше или ниже, причем указанные производные формулы (I) находятся во всех возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также к аддитивным солям производных формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными или органическими основаниями.
В частности, настоящее изобретение относится к производным формулы (I), отвечающим формуле (Ш) или (Ю)
в которых , Ка и выбирают из всех значений, указанных выше или ниже, причем указанные производные формулы (Ш) и (БЬ) находятся во всех возможных изомерных рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также к аддитивным солям производных формулы (Ш) и (!Ь) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными или органическими основаниями.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к производным формулы (I), описанным выше или ниже, в которой означает простую связь, отвечающую производным формулы (I')
в которой радикалы Ка, X, А и выбирают из всех значений, указанных выше или ниже.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к производным формулы (I), описанным выше или ниже, в которой означает двойную связь, отвечающую производным формулы (I'')
в которой радикалы Ка, X, А и выбирают из всех значений, указанных выше или ниже.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к производным формулы (I), описанным выше или ниже, в которой означает простую связь, отвечающую производным формулы (Ш')
в которой радикалы Ка и выбирают из всех значений, указанных выше или ниже, причем указанные производные формулы (Ш') находятся во всех возможных изомерных рацемиче- 6 023465 ских, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также к аддитивным солям производных формулы (1а') с минеральными и органическими кислотами или с минеральными или органическими основаниями.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к производным формулы (1а), описанным выше или ниже, в которой означает двойную связь, отвечающую производным формулы (1а)
в которой радикалы Ка и выбирают из всех значений, указанных выше или ниже, причем указанные производные формулы (1''а) находятся во всех возможных изомерных рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также к аддитивным солям производных формулы (1''а) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными или органическими основаниями.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к производным формулы (1Ь), описанным выше или ниже, в которой означает простую связь, отвечающую производным формулы (1'Ь)
в которой радикалы Ка и выбирают из всех значений, указанных выше или ниже.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к производным формулы (1Ь), описанным выше или ниже, в которой означает двойную связь, отвечающую производным формулы (1Ь):
в которой радикалы Ка и выбирают из всех значений, указанных выше или ниже.
Когда в продуктах формулы (I) Ка означает радикал
то КЬ находится, в частности, в пара-положении.
Еще более конкретно, настоящее изобретение относится к производным формулы (I), которые описаны ниже, отвечающим следующим формулам:
- 7 023465
Метил-(6-{ [6-(4-фторфенил) [1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин 3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамат,
6-{[б-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3ил]сульфанил1-1,3-бензотиазол-2-амин,
Метил-б-{[б -(4-фторфенил) [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин3-ил]сульфанил)-1Н-бензимидазол-2-ил)карбамат,
1-(б-{[б-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3ил]сульфанил]-1Н-бензимидазол-2-ил)-3-(2-морфолин-4илэтил)карбамид, б-{[б-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3ил]сульфанил]-1Н-бензимидазол-2-амин,
1-(2-морфолин-4-илэтил)-3 - [6-([1,2,4 ]триазоло[4,3Ъ]пиридазин-3-илсульфанил}-1,З-бензотиазол-2-ил]карбамид,
1-(б-{ [б-(4-фторфенил) [1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3ил]сульфанил(-1,3-бензотиазол-2-ил)-3-(2-морфолин-4илэтил)карбамид,
1- {2-[(211,63)-2,б-диметилморфолин-4-ил]этил}-3-(б-{ [6-(4 фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил)-1,3бензотиазол-2-ил)карбамид,
2- морфолин-4-илэтил-(б-{[б-(4фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил)-1,3- 8 023465 бензотиазол-2-ил)карбамат,
1-(6-{ [6-(4-фторфенил) [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]сульфанил}-1,З-бензотиазол-2-ил)-3-[2-(4-метилпиперазин-1ил)этил]карбамид,
Ν-(б-{ [6-(4-фторфенил) [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]сульфанил)-1,3-бензотиазол-2-ил)-4-морфолин-4-илбутанамид,
1-[2-(диэтиламино)этил]-3-(б-{ [б- (4фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил]-1,3бензотиазол-2-ил)карбамид,
1-{б-[(б-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил)-3 -[2-(морфолин-4 ил)этил]карбамид,
Ы-[б-({б-[(2-метоксиэтил)амино][1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил[сульфанил)-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетамид, б-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]сульфанил)-Ν-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,З-бензотиазол-2-амин, фенил-(6 - { [6-(4-фторфенил) [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин3-ил]сульфанил]-1,З-бензотиазол-2-ил)карбамат,
1-{б-[(б-этокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил}-3-[2-(морфолин-4 ил)этил]карбамид,
1-{б-[(б-этокси-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил}-3 -[2 (морфолин-4-ил)этил]карбамид,
Ν-[6-({б-[(2-метоксиэтил)амино][1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил)-1,3-бензотиазол-2ил]циклопропанкарбоксамид,
1-(б-{[б-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]сульфанил)-1,3-бензотиазол-2-ил)-3-[2-(4-оксидоморфолин-4ил)этил]карбамид, б-{ [б - (1-метил-1Н-пиразол-4-ил) [1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-амин,
1-(б-{[6-(4-фторфенил)-7,8-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)-3- [2(морфолин-4-ил)этил]карбамид, оксетан-2-илметил-(6-{ [б-(4-фторфенил) [1,2,4]триазоло[4,3- 9 023465
Ь]лиридазин-3-ил]сульфанил)-1,З-бензотиазол-2-ил)карбамат,
Ν- {б-[(6-метокси)][1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил}циклопропанкарбоксамид,
Ν- (б-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]сульфанил)-1,З-бензотиазол-2-ил)ацетамид,
1-{б-[(б-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил]-3-[2-(пирролидин-1ил)этил]карбамид, б - [ (б-этокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил)сульфанил]-1,З-бензотиазол-2-амин, б-{[б-(3-фторфенил) [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]сульфанил)-1,З-бензотиазол-2-амин,
1-циклопропил-3-{б - [ (б-этокси[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил[карбамид,
Ν-(б-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]сульфанил]-1,З-бензотиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид,
Ы-(б-{[б-(4-фторфенил)-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)циклопропанкарбоксамид,
1-(б-{[6-(3-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]сульфанил}-1,З-бензотиазол-2-ил)-3-[2-(морфолин-4ил)этил]карбамид, а также к аддитивным солям указанных производных формулы (I) с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.
Настоящее изобретение относится также к любому способу получения производных формулы (I), описанных выше.
Таким образом, настоящее изобретение относится к любому способу получения производных формулы (I), описанных выше, в которых А означает ΝΗ.
Таким образом, настоящее изобретение относится к любому способу получения производных формулы (I), описанных выше, в которых А означает 8.
Продукты согласно изобретению могут быть получены с использованием традиционных методов органической химии. Схемы 1-7, представленные ниже, приведены в качестве иллюстрации способов, используемых для получения производных формулы (I). Это означает, что не следует вводить ограничения в объем изобретения в отношении способов получения заявленных соединений.
Таким образом, производные формулы (I), описанные выше, согласно настоящему изобретению могут быть получены, в частности, в соответствии со способами, описанными на ниже представленных схемах 1-7.
Так, настоящее изобретение относится также к способу получения производных формулы (I) согласно схеме 1, представленной ниже.
Так, настоящее изобретение относится также к способу получения производных формулы (I) согласно схеме 2, представленной ниже.
Так, настоящее изобретение относится также к способу получения производных формулы (I) согласно схеме 3, представленной ниже.
Так, настоящее изобретение относится также к способу получения производных формулы (I) согласно схеме 4, представленной ниже.
Так, настоящее изобретение относится также к способу получения производных формулы (I) согласно схеме 5, представленной ниже.
Так, настоящее изобретение относится также к способу получения производных формулы (I) согласно схеме 6, представленной ниже.
Так, настоящее изобретение относится также к способу получения производных формулы (I) согласно схеме 7, представленной ниже.
Точно так же, как среди производных формулы (I), описанных выше, в которых означает простую или двойную связь, выделяют производные формулы (I'), которые представляют собой производные формулы (I), в которой означает простую связь, и производные формулы (I''), которые
- 10 023465 представляют собой производные формулы (I), в которой означает двойную связь, так и в промежуточных соединениях синтеза, которые описаны ниже формулами (а), (Ь), (с), (й), (е) и (ί), в которых означает простую или двойную связь, выделяют соединения формул (а'), (Ь'), (с'), (й'), (е') и (Г), в которых означает простую связь, и соединения формул (а''), (Ь''), (с''), (й''), (е'') и (ί”), в которых означает двойную связь.
Схема 1
На схеме 1, представленной выше, заместители Ка, К! и К2 имеют значения, указанные выше для производных формулы (I') и (I''), заместитель К5 в соединениях формул (й). (1а') и (1а'') означает алкил, а заместитель Кб в соединениях формул (О), (1й') (1й'') означает алкил, необязательно замещенный ΝΚ3Κ4 (радикал -(СН2)η-NΚ3Κ4), алкокси, гидрокси, гетероциклоалкилом, фенилом, -(СН2)п-фенилом, где фенил необязательно замещен и п обозначает целое число от 1 до 4. Заместитель К7 в соединениях (Р) и (1е')/(1е'') означает циклоалкильный радикал или алкильный радикал, необязательно замещений радикалом Ν^^, алкокси, гидроксильным, фенильным, гетероарильным или гетероциклоалкильным, которые сами необязательно замещены.
На схеме 1, представленной выше, бензимидазолы общей формулы (1а''), (1Ь), (1с''), (1й) и (1е''), а также их восстановленные аналоги общей формулы (1а'), (1Ь'), (1с'), (1й') и (1е') могут быть получены из 3, 6-дихлорпиразина (А) (выпускаемого в продажу).
Ка
Соединения (С) могут быть получены, например, реакцией сочетания 3,6-дихлорпиразина с бороновой кислотой формулы (В), где Ка описан выше, в условиях, описанных, например, А. Сиегйег е1 со11. (в документе 8упШе515; 2001; 4; 595) в присутствии тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) в растворителе, таком как диоксан, и в присутствии основания, такого как гидрокарбонат натрия, при температуре около 115°С.
- 11 023465
Соединения (Ό) такие, в которых Ка отличается от Н, могут быть получены, например, реакцией между гидрохлоридом гидразинкарбоксамида и соединением формулы (С) в растворителе, таком как бутанол, и в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре около 140°С.
Соединения (Ό), в которых Ка=Н, могут быть получены согласно способу, описанному Р. РгаисауШа с1 Р. Баша Ооигпа1 о£ НеЮгосусПс СЬеш181гу; 1971; 415) путем гидрогенолиза соединения (Ό), в котором Ка=С1 (выпускаемое в продажу), например, в присутствии формиатаммония и палладия на угле в растворителе, таком как метанол, при температуре около 70°С.
Соединения (Е) могут быть получены, например, взаимодействием трихлорида фосфора (оксихлорид фосфора) с соединениями формулы (Ό). Реакцию осуществляют, например, при температуре около 150°С в герметично закрытой колбе при микроволновом облучении.
Соединения (О) могут быть получены, например, взаимодействием 3-амино-4-нитробензолтиола формулы (Р) с соединениями формулы (Е). Соединения формулы (Р) получают путем восстановления ίη δίΐιι 3-амино-4-нитрофенилтиоцианата (О) (выпускаемое в продажу), например, в присутствии боргидрида натрия в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при температуре около 20°С.
Соединения (Н''), в которых означает двойную связь, могут быть получены, например, путем восстановления с помощью железа(0) соединений формулы (О) в растворителе, таком как метанол, в присутствии уксусной кислоты при температуре около 70°С.
Соединения (Н'), в которых означает простую связь, могут быть получены, например, путем восстановления с помощью цинка(0) соединений формулы (О) в присутствии уксусной кислоты при температуре около 20°С.
Более конкретно, карбаматы общей формулы (1а') и (1а'') могут быть получены, в частности, в соответствии с тем, как описано в патенте νθ 03028721А2, но исходя соответственно из 3,4диаминофенилсульфида формулы (Н') и (Н'') и псевдо-тиокарбамида формулы (ί) в присутствии уксусной кислоты и в протонном растворителе, таком как метанол, при температуре около 80°С.
Более конкретно, бензимидазолы общей формулы (1Ь') и (1Ь'') могут быть получены, соответственно взаимодействием амина ИНЩЩ формулы (К) (где К! и К2 имеют значения, указанные выше) с карбаматом формулы (1а') и (1а''), например, в присутствии апротонного растворителя, такого как 1-метил-2пирролидинон. Реакцию осуществляют, например, при температуре около 120°С в герметично закрытой колбе при микроволновом облучении.
Более конкретно, 2-аминобензимидазолы общей формулы (1с') и (1с'') могут быть получены, например, взаимодействием цианбромида с соединением формулы соответственно (Н') и (Н'') в присутствии протонного растворителя, такого как этанол. Реакцию осуществляют при температуре около 80°С.
Более конкретно, карбаматы общей формулы (Ы') и (1ά'') могут быть получены взаимодействием хлоркарбоната формулы (О) (Х=С1) с соединением общей формулы, соответственно, (1с') и (1с''), напри- 12 023465 мер, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии основания, такого как гидрокарбонат натрия, при температуре около 20°С.
Более конкретно, карбоксамиды (1е') и (1е'') могут быть получены соответственно из аминов общей формулы (1с') и (1с'') взаимодействием аминов (1с') и (1с'') с хлорангидридом кислоты формулы (Р) (Х=С1) в присутствии, например, растворителя, такого как пиридин, при температуре около 20°С;
взаимодействием аминов (1с') и (1с'') с ангидридом кислоты формулы (Р) (Х=ОСОК7) в присутствии, например, растворителя, такого как пиридин, при температуре около 20°С;
реакцией сочетания аминов (1с') и (1с'') с кислотой формулы (Р) (Х=ОН) в условиях, например, описанных Ό.Ό. ПекМаЧеаи; V. Мойапап (СЬега Ьей, 2000 (9), 1052) в присутствии 1гидроксибензотриазола и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре около 40°С.
Схема 2
В схеме 2, представленной выше, заместители Ка, К! и К2 имеют значения, указанные выше для производных формулы (I') и (I), а заместитель К6 в соединениях формул (О), (Ь1), (М1) и (2а'/2а) означает алкил, необязательно замещенный группой ХК3К4 (радикал -(СН2)п-ХК3К4), алкокси, гидрокси, гетероциклоалкильной, фенильной, -(СН2)п-фенильной, где фенил необязательно замещен и п обозначает целое число от 1 до 4, причем ОК6 имеет значения, соответствующие К, который определен выше для производных формулы (I') и (I). Заместитель К7 в соединениях формул (М3), (Ь3), (Р) и (2с'/2с) означает циклоалкильный радикал или алкильный, необязательно замещенный радикалом ХК.3К.4. алкокси, гидрокси или радикалом фенильным, гетероарильным или гетероциклоалкильным, необязательно замещенными.
На схеме 2, представленной выше, бензотриазолы общей формулы (2а''), (2Ь''), (2с'') и (2ά''), а также их восстановленные аналоги общей формулы (2а'), (2Ь'), (2с') и (20.') могут быть получены из 2-амино1,3-бензотиазол-6-илтиоцианата (К) (выпускаемого в продажу).
Карбаматы общей формулы (Ь1) могут быть получены, например, путем взаимодействия хлоркарбоната формулы (О) (Х=С1) с 2-амино-1,3-бензотиазол-6-илтиоцианатом (К) в растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии основания, такого как гидрокарбонат натрия, при температуре около 20°С.
- 13 023465
Соединения общей формулы (Ь2) могут быть получены, например, взаимодействием карбаматов формулы (Ь1), где К6=фенил, с аминами ΝΗΚ3Κ4 формулы (К) (где Κι и К2 имеют указанные выше значения) в присутствии апротонного растворителя, такого как тетрагидрофуран, при температуре около 20°С.
Карбамиды (2Ь') и (2Ь'') могут быть получены, например, соответственно, из карбаматов (2а') и (2а''), где Кб=фенил, таким же образом, как и карбамиды (Ь2) получены взаимодействием аминов с карбаматами типа (Ь1).
Соединения общей формулы (Ь3) могут быть получены, например реакцией хлорангидрида кислоты формулы (Р) (Х=С1) с 2-амино-1,3-бензотиазол-б-илтиоцианатом (К) в присутствии, например, растворителя, такого как пиридин, при температуре около 20°С;
реакцией ангидрида кислоты формулы (Р) (Х=ОСОК7) с 2-амино-1,3-бензотиазол-б-илтиоцианатом (К) в присутствии, например, растворителя, такого как пиридин, при температуре около 20°С;
реакцией сочетания 2-амино-1,3-бензотиазол-б-илтиоцианатом (К) с кислотой формулы (Р) (Х=ОН) в условиях, например, описанных Ό.Ό. Эе^МаПеан; V. МоШапап (Сйеш Ьей, 2000 (9), 1052) в присутствии 1-гидроксибензотриазола и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре около 40°С.
Таким же способом как карбамиды (Ь3) могут быть получены путем ацилирования амина (К), карбоксиамиды (2с') и (2с'') могут быть получены соответственно из аминов (2ά') и (20.'').
Соединения общей формулы (М1), (М2) и (М3) могут быть получены, например, восстановлением соединений общей формулы (Ь1), (Ь2), (Ь3) с помощью ОЬ-дитиотреитола в присутствии дигидрокарбоната натрия в растворителе, таком как этанол, при температуре около 80°С.
Соединение общей формулы (Ν) может быть получено ίη 8Йи путем восстановления соединения формулы (К) с непосредственным получением аминопроизводных формулы (20.') и (20.''), например, с помощью боргидирида натрия в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре около 95°С или в интервале от 20 до 95°С.
Более конкретно, бензотиазолы общей формулы (20.') и (20.'') могут быть также получены, соответственно, из карбаматов формулы (2а') и (2а''), где Кб = трет-бутил, путем реакции, например, с трифторуксусной кислотой в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре около 20°С.
И наоборот, бензотиазолы общей формулы (2а') и (2а'') могут быть также получены, соответственно, из бензотиазолов формулы, соответственно, (20.') и (2ά''), например, путем взаимодействия с хлоркарбонатом формулы (О) (Х=С1) в растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии основания, такого как гидрокарбонат натрия, при температуре около 20°С.
Более конкретно, бензотиазолы общей формулы (2а''), (2Ь''), (2с'') и (2ά''), а также их восстановленные аналоги общей формулы (2а'), (2Ь'), (2с') и (20.') могут быть получены, например:
1) либо реакцией сочетания соединения формулы (Е) с производными (М1), (М2), (М3) и (Ν), осуществляемой ίη 8Йи восстановлением производных (Ь1), (Ь2), (Ь3) и (К) с помощью боргидрида натрия в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре около 95°С или в интервале от 50 до 95°С;
2) либо реакцией сочетания выделенных производных (М1), (М2) и (М3) с соединением формулы (Е) в присутствии боргидрида натрия в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, и в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре около 95°С;
3) либо реакцией сочетания выделенных производных (М1), (М2) и (М3) с соединением формулы (Е) в условиях, например, описанных и. 5>с1юрГег е1 со11 (ТейаНебгон. 2001, 57, 3069) в присутствии нтрибутилфосфина, трет-бутилата калия, трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и бис-(2дифенилфосфинфенилового)эфира в растворителе, таком как толуол, при температуре около 110°С.
4) либо реакцией сочетания соединения формулы (Е) с производными (М1), (М2) и (М3) и (Ν), осуществляемой ίη 8Йи восстановлением производных (Ь1), (Ь2), (Ь3) и (К) в присутствии ОБдитиотреитола и дигидрокарбоната натрия в растворителе, таком как этанол, при температуре около 80°С.
В восстановительных условиях 1) и 2) можно получить производные формулы (2а), (2Ь), (2с) и (2ά), в которых означает простую или двойную связь, а в условиях 3) и 4) получают производные формулы (2а), (2Ь), (2с) и (2ά), в которых означает двойную связь.
- 14 023465
Схема 3
Другие пути синтеза производных триазолпиридазина формулы (Е)
На схеме 3, представленной выше, заместители Ка, Κι и К2 имеют значения, указанные выше для соединений формулы (I') и (I''). Заместитель К7 означает алкильный или циклоалкильный радикал.
Заместитель К8 означает либо алкильный радикал, необязательно замещенный атомом хлора, гидроксильным радикалом или гетероциклоалкильным радикалом, который сам необязательно замещен;
либо циклоалкильный радикал.
Соединения формулы (Е) могут быть получены, например, следуя схеме 3, представленной выше, из 3,6-дихлор[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина формулы (§), выпускаемого в продажу.
Более конкретно, соединения формулы (Е), в которой Ка означает радикал ОК8, могут быть получены обработкой 3,6-дихлор[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина формулы (§) с помощью алкоголята формулы (И) при температуре около 80°С и в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид.
Более конкретно, соединения формулы (Е), в которой Ка означает радикал ΝΚ1Κ2, могут быть получены обработкой 3,6-дихлор[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина формулы (§)с помощью амина формулы (К) при температуре около 20°С в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, или в случае, когда ΝΡ2Ρ2 является ΝΗ2, с помощью водного раствора гидроксида аммония в растворителе, таком как диоксан, в герметичной колбе при температуре в интервале 70-90°С.
Более конкретно, соединения формулы (Е), в которой Ка означает радикал ΝΗΟΟΚ7, могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы (Е), где Ρ;·ι=ΝΗ2 с соединением формулы (Р), как описано для соединений общей формулы (Ь3), (1е') и (1е'').
Более конкретно, соединения формулы (Е), в которой Ка означает арильный или гетероарильный радикал, могут быть получены, например из бороновых кислот формулы (V) (К'=Н) в присутствии октагидратного гидроксида бария и (1,1'бис-(дифенилфосфин)ферроцен)дихлорпалладия(11) в растворителе, таком как, например, Ν,Νдиметилформамид, при температуре около 80°С;
или, в качестве варианта, из сложных эфиров бороновой кислоты формулы (V) в присутствии дихлор-бис-(трифенилфосфин) палладия в растворителе, таком как, например, 1,2-диметоксиэтан, в присутствии основания, такого как 1н. раствор щелочи натрия, при температуре около 80°С.
Схема 4
Другой путь синтеза 2-аминобензотиазолов формулы (26)
М2 *с 2сГ*
В соответствии со схемой 4, представленной выше, 2-аминобензотиазолы общей формулы (26'') могут быть также получены из соединений формулы (М2) и соединения формулы (Е) в присутствии карбоната калия в растворителе, таком как диметилсульфоксид. Реакцию осуществляют, например, при микроволновом облучении в течение приблизительно 10 мин. при температуре около 190°С. В полученном соединении формулы (26'') заместитель Кс означает атом водорода или гетероарильный радикал, не связанный с атомом азота, или фенильный радикал, причем эти радикалы необязательно замещены как указано выше для заместителя Ка.
- 15 023465
Схема 5
В соответствии со схемой 5, представленной выше, бензотиазолы общей формулы (2е') и (2е'') могут быть также получены из соединений, соответственно, формулы (2а') и (2а'').
На схеме 5, представленной выше, заместитель ОВ6 означает, предпочтительно, О-трет-бутил. Заместитель К9 означает радикал алкильный или циклоалкильный радикал, необязательно замещенный радикалом алкокси, гетероциклоалкильным или ΝΚ3Κ4 (К3 и К4 имеют значения, описанные выше).
Карбаматы общей формулы (Т') и (Т'') могут быть получены путем взаимодействия карбаматов, соответственно, общей формулы (2а') и (2а''), гед, предпочтительно, К6=трет-бутил, например, с алкилгалогенидами формулы (А) в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, в присутствии гидрида натрия при температуре 20-90°С.
Бензотиазолы общей формулы (2е') и (2е'') могут быть также получены из соединений формулы (Ь1), где, предпочтительно, К6=трет-бутил, с использованием соединений формулы (Т') и (Т).
Более конкретно, соединения общей формулы (2е') и (2е'') могут быть получены обработкой, соответственно, выделенных соединений (Т') и (Т), например, с помощью трифторуксусной кислоты в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре около 20°С.
В качестве варианта, соединения общей формулы (2е'') могут быть получены сразу в результате реакции соединений формулы (Ъ4) и (Е) с использованием соединения (Т), образующегося ίη $ιΙιι, например, в присутствии ОЬ-дитиотреитола и дигидрокарбоната натрия, в растворителе, таком как этанол, при температуре около 80°С с последующей необязательной обработкой ίη δίΐιι трифторуксусной кислотой при температуре 20°С, если необходимо.
Карбаматы общей формулы (Ь4) могут быть получены путем взаимодействия карбаматов общей формулы (Ь1), например, с алкилгалогенидами формулы (А) в растворителе, таком как Ν,Νдиметилформамид, в присутствии гидрида натрия при температуре в интервале 20-90°С.
- 16 023465
Схема 5-бис
В качестве варианта, в соответствии со схемой 5-бис, представленной выше, бензотиазолы общей формулы (2е'') могут быть получены из соединений формул (Ь6) и (Е), например, в присутствии Όίдитиотреитола и дигидрокарбоната натрия, в растворителе, таком как этанол, при температуре около 80°С.
Бензотиазолы общей формулы (2е') могут быть получены из соединений формулы (2е'') согласно способам, описанным ниже для получения соединений (I'), исходя из соединений (I'').
Соединения формулы (Ь6) могут быть получены из 2-бромбензотиазольного производного (Ь5) путем обработки производным ΝΗ2Κ9, например, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре около 20°С.
Заместитель К9 означает алкильный или циклоалкильный радикал, необязательно замещенный радикалом алкокси, гетероциклоалкильным или ΝΚ3Κ4 (К3 и К4 имеют описанные выше значения).
Соединения формулы (Ь5) могут быть получены из 2-амино-1,3-бензотиазол-6-илтиоцианата (К) (выпускаемое в продажу), например, обработкой алкилнитритом и бромидом меди(1) в растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре около 0-20°С, в соответствии со способом, описанным 1адаЬапкки Эа5 е! а1. 1. Мек. Скет. 2006, 49, 6819-6832.
Схема 6
В соответствии со схемой 6, представленной выше, бензотиазолы общей формулы (I') могут быть получены также из соединений формулы (I'') путем восстановления, например, боргидридом натрия в растворителе, таком как этанол, при температуре около 80°С, или цинком(0) в присутствии уксусной кислоты при температуре около 20°С.
В качестве варианта соединения (I') могут быть получены также из соединений формулы (Е') путем сочетания с соединениями типа М1, М2, М3 или Ν, полученными в качестве промежуточных соединений восстановлением соединений Ь1, Ь2, Ь3 или К ίη Ши, как описано выше на схеме 2. Соединения типа М1, М2 или М3 могут быть также выделены и использованы для реакции сочетания с (Е'). Соединения (Е') могут быть получены из соединений формулы (Е) путем восстановления, например, восстановлением с использованием цинка(0) в присутствии уксусной кислоты при температуре около 20°С.
В качестве варианта соединения (I') могут быть получены также из других соединений формулы (I') путем превращения группы А в группу А' таким же образом, как описано выше для А и согласно типу реакций, описанному на схеме 2: превращения 2к'/2к в 2а'/2а'' и в 2с'/2с, превращения 2а'/2а в 2к'/2к'' и
- 17 023465 в 2Ь'/2Ь''.
Схема 7
Синтез Ν-оксидных производных бензотиазолов формул (2Г’) и (2Г^')
В соответствии со схемой 7, представленной выше, бензотиазолы общей формулы (2Г*) и (2Г) могут быть получены, соответственно, из соединений формулы (2а') и (2а''), у которых заместитель А содержит функциональную группу основного характера типа ΝΚ3Κ4 (К3 и К4 имеют определенные выше значения, причем К3 и К4 отличаются от Н), путем окисления, например, периодатом натрия, в присутствии уксусной кислоты при температуре около 20°С.
В соединениях общей формулы (I), описанных выше, можно окислить серу 8 до сульфоксида 80 или сульфона 802 в соответствии со способами, известными специалисту, одновременно защищая, при необходимости, возможные реакционноспособные группы с помощью соответствующих защитных групп.
Среди исходных производных формулы А, В, 1, К, О, Р, С, К, 8, и, V, А некоторые продукты известны и могут быть приобретены либо на рынке, либо получены известными специалисту способами, например, из продуктов, имеющихся в продаже.
Специалисту должно быть известно, что для осуществления способов согласно изобретению, описанных выше, следует, при необходимости, вводить защитные группы для аминной, карбоксильной и спиртовой функциональной группы, чтобы избежать побочных реакций.
Ниже представлен неограничивающийся перечень примеров защиты функциональных реакционоспособных групп:
гидроксильные группы могут быть защищены, например, алкильными радикалами, такими как трет-бутильный, триметилсилильный, трет-бутилдиметилсилильный, метоксиметильный, тетрагидропиранильный, бензильный или ацетильный;
аминогруппы могут быть защищены, например, радикалами ацетильным, тритильным, бензильным, трет-бутоксикарбонильным, ВОС, бензилоксикарбонильным, фталимидо или другими радикалами, известными в химии пептидов.
Кислотные функции могут быть защищены, например, в форме сложных эфиров, образующихся с легко отщепляемыми сложными эфирами, такими как бензиловые или трет-бутиловые сложные эфиры или сложные эфиры, известные в химии пептидов.
Перечень различных используемых защитных групп можно найти в известных специалисту учебниках и, например, в патенте ВР 2499995.
Следует отметить, что, при желании или необходимости, промежуточные продукты или производные формулы (I), полученные указанными выше способами, можно подвергнуть, для получения других промежуточных соединений или других производных формулы (I), одной или нескольким реакциям превращения, известным специалисту, таким как, например:
a) реакции этерификации кислотной группы;
b) реакции омыления сложноэфирной группы в кислотную группу;
c) реакции восстановления свободной или этерифицированной карбоксигруппы до спиртовой группы;
б) реакции превращения алкоксигруппы в гидроксильную группу или же гидроксильной группы в алкоксигруппу;
е) реакции удаления защитных групп, которые могут нести защищенные функциональные группы;
Г) реакции солеобразования с помощью минеральной или органической кислоты или основания с получением соответствующей соли;
д) реакции разделения рацемических форм с получением разделенных продуктов, причем полученные таким образом указанные производные формулы (I) находятся во всех возможных изомерных формах, рацемической, энантиомерной и диастереоизомерной.
Реакции а)-д) могут быть осуществлены в известных условиях, используемых специалистом, таких как, например, условия, указанные ниже.
a) Продукты, описанные выше, при желании подвергают реакциям этерификации по возможным карбоксильным группам, которые можно осуществить в соответствии с известными способами, используемыми специалистом.
b) Возможные превращения сложноэфирных групп в кислотные группы описанных выше продуктов могут быть, при желании, осуществлены в известных условиях, используемых специалистом, в частности, путем кислотного или щелочного гидролиза, например, гидроксидом натрия или калия, в спирто- 18 023465 вой среде, такой как, например, в среде метанола, или же хлористо-водородной или серной кислотой.
Реакция омыления может быть осуществлена в соответствии с известными методами, используемыми специалистом, такими как, например, в растворителе, таком как метанол или этанол, диоксан или диметоксиэтан, в присутствии гидроксида натрия или калия.
с) Возможные карбоксильные группы, свободные или этерифицированные, продуктов, описанных выше, могут быть, при желании, восстановлены до спиртовых групп известными специалисту способами: возможные этерифицированные карбоксигруппы, при желании, могут быть восстановлены до спиртовой группы известными специалисту способами, в частности, литийалюминиевым гидридом в растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или диоксан или этиловый эфир.
Возможные свободные карбоксигруппы продуктов, описанных выше, при желании, могут быть восстановлены до спиртовой группы, в частности, с помощью гидрида бора.
ά) Возможные алкоксигруппы, такие как, например, метоксигруппы продуктов, описанных выше, при желании, могут быть превращены в гидроксильные группы в известных условиях, используемых специалистом, например, с помощью трибромида бора, в растворителе, таком как, например, метиленхлорид, с помощью гидробромида или гидрохлорида пиридина, или же с помощью бромисто-водородной или хлористо-водородной кислоты в воде или трифторуксусной кислоты при температуре кипения с обратным холодильником.
е) Удаление защитных групп, таких как, например, группы, указанные выше, может быть осуществлено в известных условиях, используемых специалистом, в частности, путем кислотного гидролиза, осуществляемого кислотой, такой как хлористо-водородная, бензолсульфоновая или паратолуолсульфоновая, муравьиная или трифторуксусная кислота, или же путем каталитического гидрирования.
Удаление фталимидной группы может быть осуществлено с помощью гидразина,
ί) Продукты, описанные выше, при желании, могут быть подвергнуты реакции солеобразования, например, с помощью минеральной или органической кислоты, или минерального или органического основания в соответствии с известными способами, используемыми специалистом: такая реакция солеобразования может быть осуществлена, например, в присутствии хлористо-водородной кислоты, например, или же винной, лимонной или метансульфоновой кислоты, в спирте, таком как, например, этанол или метанол.
д) Возможные оптически активные формы продуктов, описанных выше, могут быть получены разделением рацемической смеси в соответствии с используемыми методами, известными специалисту.
Производные формулы (I), описанные выше, а также их аддитивные соли с кислотами имеют интересные фармакологические свойства, а именно, обусловленные их киназ-ингибирующими свойствами, изложенными выше.
Продукты согласно изобретению полезны, в частности, для терапии опухолей.
Продукты согласно изобретению могут также увеличивать терапевтические эффекты широко используемых противораковых агентов.
Свойства этих продуктов оправдывают их применение в терапии, поэтому, более конкретно, изобретение относится к производным формулы (I), описанным выше, в качестве лекарственных средств, причем указанные производные формулы (I) находятся во всех возможных изомерных рацемических, энантиомерных и диастереомерных формах, а также к аддитивным солям производных формулы (I) с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами или с минеральными или органическими основаниями.
Еще более конкретно, изобретение относится к лекарственным средствам, представляющим продукты, имеющие следующие формулы:
- 19 023465
Метил-{δ-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин 3-ил]сульфанил}-1,З-бенэотиазол-2-ил)карбамат,
6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-амин,
Метил-б-{[б-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин3-ил]сульфанил]-1Н-бензимидазол-2-ил)карбамат,
1-(6-{[б -(4-фторфенил) [1,2,4]триазоло[ 4,3-Ь]пиридазин-3ил]сульфанил]-1Н-бензимидазол-2-ил)-3-(2-морфолин-4илэтил)карбамид,
6-{[б-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]сульфанил]-1Н-бензимидазол-2-амин,
1-(2-морфолин-4-илэтил)-3-[б-([1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-илсульфанил}-1,З-бензотиазол-2-ил]карбамид,
1-(б-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил)-3-(2-морфолин-4илэтил)карбамид,
1- {2-[(2К,68)-2,б-диметилморфолин-4-ил]этил)-3-(б-{[6-(4фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил]-1,3бензотиазол-2-ил)карбамид,
2- морфолин-4-илэтил-(б-{[б-(4фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил]-1,3бензотиазол-2-ил)карбамат,
1-(6-{[б -(4-фторфенил) [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]сульфанил]-1,З-бензотиазол-2-ил)-3-[2-(4-метилпиперазин-1ил)этил]карбамид,
Ν-(б-{[б-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил)-4-морфолин-4-илбутанамид,
1-[2-(диэтиламино)этил]-3 - (6-{ [б - (4 фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил]-1,3бензотиазол-2-ил)карбамид,
1-{б- [ (б-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил)-3-[2-(морфолин-4- 20 023465 ил)этил]карбамид,
Ν-[6-({б-[(2-метоксиэтил)амино][1,2,4]триазоло[4,3Ь] пиридазин-3-ил}сульфанил)-1,З-бензотиазол-2-ил]ацетамид, б-{[б-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]сульфанил}-Ν-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,3-бензотиазол-2-амин,
Фенил-(б-{[б-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамат,
1-{б -[(б-этокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил}-3 -[2-(морфолин-4ил)этил]карбамид,
1-{б-[(б-этокси-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил}-3- [2(морфолин-4-ил)этил]карбамид,
Ν-[б-({б-[(2-метоксиэтил)амино][1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил}сульфанил)-1,3-бензотиазол-2 ил]циклопропанкарбоксамид,
1-(б- {[б-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]сульфанил)-1,З-бензотиазол-2-ил)-3-[2-(4-оксидоморфолин-4ил)этил]карбамид, б-{[б-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-амин,
1-(6-{[б-(4-фторфенил)-7,8-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3 -бензотиазол-2-ил)-3-[2(морфолин-4-ил)этил]карбамид,
Оксетан-2-илметил-(б-{[б-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамат,
Ν - {б -[(б-метокси)] [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил}циклопропанкарбоксамид,
Ν-(б-{[б-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]сульфанил)-1,3-бензотиазол-2-ил)ацетамид,
1-{б-[(б-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил)сульфанил]-1,З-бензотиазол-2-ил]-3-[2-(пирролидин-1ил)этил]карбамид, б- [ (б-этокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил)сульфанил]-1,з-бензотиазол-2-амин, б-{[6-(3-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3- 21 023465 ил]сульфанил}-1,З-бензотиазол-2-амин,
1-циклопропил-3-{б- [ (6-этокси[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил[карбамид,
Ν-(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]сульфанил}-1,З-бензотиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид,
Ν-(6-{[6-(4-фторфенил)-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,З-бензотиазол-2ил)циклопропанкарбоксамид,
1-(6-{[6-(3-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]сульфанил}-1,З-бензотиазол-2-ил)-3-[2-(морфолин-4ил)этил]карбамид, а также к аддитивным солям производных формулы (I) с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами или минеральными или органическими основаниями.
Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного начала по меньшей мере один из производных формулы (I), описанных выше, или одну фармацевтически приемлемую соль этого продукта или одно пролекарство этого продукта и, при необходимости, фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного начала по меньшей мере одно из лекарственных средств, описанных выше.
Упомянутые фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут, при необходимости, содержать также активные начала других антимитотических лекарственных средств, в частности, средства на основе таксола, цис-платины, ДНК-интеркалирующие агенты и другие.
Эти фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут вводиться буккальным путем, парентеральным путем или локально путем топического нанесения на кожу или слизистые, или путем внутривенных или внутримышечных инъекций.
Эти композиции могут быть жидкими или твердыми и находиться во всех фармацевтических формах, широко используемых в медицине человека, как, например, таблетки, простые или дражированные, пилюли, лепешки, желатиновые капсулы, капли, гранулы, препараты для инъекций, мази, кремы и гели; композиции получают в соответствии с известными способами. Активное начало может быть введено в них вместе со вспомогательными добавками, используемыми обычно в фармацевтических композициях, такими как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные носители, жировые вещества животного или растительного происхождения, парафиновые производные, гликоли, различные смачивающие агенты, диспергаторы или эмульгаторы, консерванты.
Используемую дозировку вирьируют в зависимости от используемого продукта, от лечимого больного и его заболевания, она может составлять, например, 0,05-5 г в день для взрослого, предпочтительно, 0,1-2 г в день.
Настоящее изобретение относится также к применению производных формулы (I), описанных выше, или фармацевтически приемлемых солей этих продуктов для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования активности протеинкиназы.
Настоящее изобретение относится также к применению производных формулы (I), описанных выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения заболевания, характеризующегося дерегуляцией активности протеинкиназы.
Такое лекарственное средство может быть предназначено, в частности, для лечения или предупреждения заболевания у млекопитающих.
Настоящее изобретение относится также к применению, описанному выше, при котором протеинкиназа является протеинтирозинкиназой.
Настоящее изобретение относится также к применению, описанному выше, при котором протеинтирозинкиназа является МЕТ или ее мутантными формами.
Настоящее изобретение относится также к применению, описанному выше, при котором протеинкиназа находится в клеточной культуре.
Настоящее изобретение относится также к применению, описанному выше, при котором протеинкиназа находится в организме млекопитающего.
Настоящее изобретение относится, в частности, к применению продукта формулы (I), описанного выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с неконтролируемой пролиферацией.
Настоящее изобретение относится, в частности, к применению продукта формулы (I), описанного выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения заболевания, выбранного из следующей группы: нарушения пролиферации кровеносных сосудов, наруше- 22 023465 ния фибротических процессов, нарушения пролиферации мезангиальных клеток, метаболические расстройства, аллергии, астмы, тромбозы, болезни нервной системы, ретинопатия, псориаз, ревматоидный артрит, диабет, мышечная дегенерация и раки.
Еще более конкретно, настоящее изобретение относится к применению продукта формулы (I), описанного выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения онкологических заболеваний, в частности, предназначенного для лечения раков.
Среди раковых заболеваний привлекает внимание лечение солидных опухолей и опухолей мягких тканей, лечение злокачественных опухолей, резистентных к цитотоксическим агентам.
Продукты согласно изобретению могут быть использованы, в частности, для лечения первичных опухолей и/или метастаз, в частности, при раке желудка, печени, мочевых путей, яичников, ободочной кишки, предстательной железы, легких (№СЬС и 8СЬС), глиобластом, при раках щитовидной железы, мочевого пузыря, молочной железы, при меланоме, гематопоэтических лимфоидных или миелоидных опухолей, саркомах, при раках мозга, гортани, лимфатической системы, рака костей и поджелудочной железы.
Настоящее изобретение относится также к применению производных формулы (I), описанных выше, для получения лекарственных средств, предназначенных для химиотерапии раков.
Указанные лекарственные средства, предназначенные для химиотерапевтического лечения раков, могут быть использованы индивидуально или в комплексной терапии.
Продукты согласно изобретению могут вводиться, в частности, индивидуально или могут быть применены в комплексе с химиотерапевтическим или радиотерапевтическим лечением или в комплексе с другими терапевтическими средствами.
Такими терапевтическими средствами могут быть широко используемые противоопухолевые агенты.
В качестве ингибиторов киназ можно назвать бутиролактоны, флавопиридол и 2-(2гидроксиэтиламино)-6-бензиламино-9-метилпурин, называемый оломуцином.
Настоящее изобретение относится также к новым промежуточным производным триазолопиридазина формулы Е' и производным бензотиазола, соответствующим формулам Е', М1, М2, М3 и Ν, описанным выше, и представленным ниже:
Кб означает радикал Сиалкил, необязательно замещенный группой Ν^^, С1-4алкокси, гетероциклоалкильной или фенильной, причем ОК6 имеет значения, соответствующие радикалу К, описанному выше;
К7 означает С3-10циклоалкильный или С1-6алкильный радикал, необязательно замещенный С3-4алкоксигруппой;
К!, К2, К3 и К4 имеют указанные выше значения, в качестве новых промышленных продуктов.
Следующие примеры, относящиеся к производным формулы (I), иллюстрируют изобретение, не ограничивая его объема.
Экспериментальная часть
Номенклатура соединений согласно настоящему изобретению устанавливалась с помощью программного обеспечения АСИЕАВ8, версия 10.0.
Используемая микроволновая печь: Вю1аде, !п111а1ог ЕХР-ЕИ, максимальная мощность 300 А, частота 2450 МГц.
Спектры ЯМР 1Н при 400 МГц и 1Н при 300 МГц регистрировались на спектрометре ВКИКЕК АVАNСЕ ИКХ-400 или ВКИКЕК АVАNСЕ ИКХ-300 с химическими сдвигами (5 в м.д.) в растворителе диметилсульфоксид-к6 (ДМСО-к6), референсный препарат, 2,5 м.д. при температуре 303 К.
Масс-спектры были получены с помощью анализов:
ЕС-М8-ИАИ-ЕЕ8И (М8=Аа1ет§ Ζ0).
ЕС-М8-ИАИ-ЕЕ8И (М8=Р1аЙотт II Аа1ет§ Мктотазк). иРЕС-М8-ОАИ-ЕЕ8И (М8=Оиа11го Ртет1ег ХЕ Аа1ет§).
- 23 023465
ΌΆΌ проводится при длине волны λ=210-400 нм.
ΕΌδΌ: §е6еге δΕΌΕΧ 85; температура распыления = 35°С; давление распыления = 3,7 бар.
Пример 1.
Метил-(6-{ [6-(4-фторфенил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)карбамат.
a) Метил-(6-{ [6-(4-фторфенил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)карбамат может быть получен следующим образом.
К суспензии 242 мг 3-хлор-6-(4-фторфенил)-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазина и 100 мг метил-(6сульфанил-1,3-бензотиазол-2-ил) карбамата в 3 см3 Ν,Ν-диметилформамида при 20°С прибавляют 0,14 см3 триэтиламина и 31 мг боргидрида натрия. Частично растворенную суспензию фиолетовокоричневого цвета перемешивают при 95°С в течение 2 ч. Раствор охлаждают до 20°С, затем обрабатывают смесью 50/50 воды и этилацетата. Полученную суспензию центрифугируют и получают 155 мг нерастворенного продукта бело-кремого цвета, который содержит целевой продукт с 70% метил-(6сульфанил-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата. После экстракции маточных растворов этилацетатом с последующей сушкой органических фаз над сульфатом магния, фильтрацией и упариванием досуха в ротационном испарителе образуется полукристаллизованное масло, которое затем фильтруют. Получают 48 мг белого порошка, содержащего >80% метил-(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата.
155 мг продукта, содержащего 70% метил-(6-сульфанил-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата, снова вводят в реакцию с 50 мг 3-хлор-6-(4-фторфенил)-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазина в Ν,Νдиметилформамиде, содержащем 0,07 см3 триэтиламина и 15 мг боргидрида натрия. Частично растворенную суспензию фиолетово-коричневого цвета перемешивают при 95°С в течение 2 ч. Раствор охлаждают до 20°С, затем обрабатывают смесью 50/50 воды и этилацетата. Полученную суспензию фильтруют и получают 112 мг нерастворенного продукта бело-кремового цвета, содержащего метил-(6-{[6-(4фторфенил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамат.
Объединяют партии массой 48 мг и 112 мг и очищают путем хроматографии на колонке Вю1аде δί 12М+, элюируя с градиентом 95/5, затем 90/10 дихлорметана и раствора 38/17/2 дихлорметан/метанол/водный раствор гидроксида аммония.
Получают 56 мг метил-(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-ил)карбамата в виде белого порошка, который имеет следующие характеристики:
Температура плавления > 270°С (по Кофлеру).
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, δ м.д.) (ДМСО-66): 3,78 (с, 3Н); 7,40 (т, 1=9,0 Гц, 2Н); 7,54 (дд, 1=2,0 и 8,0 Гц, 1Н); 7,65 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 8,03 (д, 1=9,5 Гц, 1Н); 8,10 (дд, 1=5,0 и 9,0 Гц, 2Н); 8,21 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,51 (д, 1=9,5 Гц, 1Н); 12,15 (уш.м, 1Н).
Масс-спектр: ЬС-Μδ-ΌΛΌ-ΕΕδΌ: 451(-)=(М-Н)(-);
453(+)=(М+Н)(+).
b) Метил-(6-сульфанил-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамат может быть получен следующим образом.
К суспензии белого цвета, содержащей 280 мг метил(6-тиоцианат-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата в см3 этанола, при 20°С прибавляют раствор 5 мг дигидрофосфата калия в 1,1 см3 воды, затем вводят 480 мг ΌΌ-дитиотреитола. Суспензию белого цвета перемешивают 18 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до 20°С, затем добавляют 10 см3 воды и перемешивают в течение 15 мин. Выпавший осадок центрифугируют, затем промывают большим количеством воды. Получают 231 мг метил-(6-сульфанил-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата в виде порошка кремового цвета, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ΕΟ-Μδ-ΌΛΌ-ΕΕδΌ: 239(-)=(М-Н)(-);
241(+)=(М+Н)(+).
c) Метил(6-тиоцианат-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамат может быть получен следующим образом.
К раствору зеленого цвета 1 г 2-амино-1,3-бензотиазол-6-илтиоцианата (выпускаемого в продажу) в см3 пиридина при 0°С, вводят с помощью шприца 0,467 см3 метилхлоркарбоната, поддерживая температуру на уровне 0°С. Суспензию перемешивают 2 ч при 20°С, а затем добавляют 6 см3 смеси 50/50 воды и этилацетата. Полученный белый порошок отфильтровывают на фриттированном стекле, затем промывают последовательно водой и этилацетатом.
Получают 816 мг метил(6-тиоцианат-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата в виде белого порошка, имеющего следующие характеристики:
Масс-спектр: ΕΟ-Μδ-ΌΛΌ-ΕΕδΌ: 264(-)=(М-Н)(-);
266(+)=(М+Н)(+).
6) 3-Хлор-6-(4-фторфенил)-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазин может быть получен следующим образом.
В колбу для микроволнового облучения, снабженную магнитной мешалкой, вводят при 20°С 700 мг 6-(4-фторфенил)-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ола и 3,5 см3 оксихлорида фосфора. Реакционную смесь нагревают в микроволновой печи в течение 1 ч при 150°С, затем добавляют 100 см3 насыщенного
- 24 023465 водного раствора гидрокарбоната натрия, затем дополнительно вводят гидрокарбонат натрия для нейтрализации среды. Полученную смесь экстрагируют 3x100 см3 этилацетата. Органические фазы объединяют, затем сушат над сульфатом магния и упаривают досуха с получением 696 мг твердого вещества оранжевого цвета, которое хроматографируют на картридже Апа1од1х, наполнитель 40 г диоксида кремния, размер частиц 50 мкм (элюирование чистым дихлорметаном, затем смесью 80/20 дихлорметан/этилацетат). Получают 597 мг 3-хлор-6-(4-фторфенил)-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазина в виде твердого продукта бежевого цвета, который имеет следующие характеристики:
Спектр ’Н ЯМР (400 МГц, δ м.д.) (ДМСО-й6): 7,47 (т, 1=9,0 Гц, 2Н); 8,07 (д, 1=9,5 Гц, 1Н); 8,21 (дд, 1=5,0 и 9,0 Гц, 2Н); 8,51 (д, 1=9,5 Гц, 1Н).
Масс-спектр: ЕС-М8-ОАП-ЕЕ8П: 249 (+)/...=(М+Н)(+)/...; (1 С1 присутствует). е) 6-(4-Фторфенил)-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ол может быть получен следующим образом. К смеси 4,3 г 3-хлор-6-(4-фторфенил)пиридазина в 70 см3 бутанола при 20°С добавляют 4,6 г гидрохлорида гидразинкарбоксамида и 5,7 см3 триэтиламина. Полученную смесь нагревают при 140°С в течение 65 ч, затем охлаждают до 20°С и добавляют 300 см3 дихлорметана. Реакционную смесь затем промывают 150 см3 деминерализованной воды. Органические фазы объединяют, затем сушат над сульфатом магния и упаривают досуха с получением 4,93 г твердого вещества оранжевого цвета. Это твердое вещество обрабатывают диэтилоксидом, центрифугируют и получают 2,5 г 6-(4-фторфенил)-1,2,4триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ола в виде твердого продукта желтого цвета, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ЕС-М8-ОАП-ЕЕ8П: 231 (+)/...=(М+Н)(+) /...; (1 С1 присутствует). ί) 3-Хлор-6-(4-фторфенил)пиридазин может быть получен следующим образом.
К раствору 300 мг 3,6-дихлорпиразина, выпускаемого в продажу, в 12 см3 диоксана прибавляют 140 мг 4-фторбензолбороновой кислоты и 231 мг гидрокарбоната натрия в 7 см3 деминерализованной воды. Среду дегазируют путем барботирования аргона в течение 5 мин, затем добавляют 115 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). Полученную смесь нагревают при 115°С в течение 1 ч 30 мин, затем охлаждают до 20°С и потом добавляют 20 см3 деминерализованной воды. Образующийся осадок центрифугируют и промывают деминерализованной водой. После сушки получают 213 мг твердого вещества розового цвета. Экстрагируют водные фазы 40 см3 дихлорметана, затем сушат над сульфатом магния, упаривают досуха органическую фазу и получают 213 мг бежевого порошка.
Две партии твердого вещества объединяют и хроматографируют на картридже Апа1офх, 12 г диоксида кремния, 50 мкм - (элюент: дихлорметан). Так получают 285 мг целевого продукта, который снова хроматографируют в тех же условиях с получением 175 мг 3-хлор-6-(4-фторфенил)пиридазина в виде твердого белого продукта, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ЕС-М8-ОАП-ЕЕ8П: 209 (+)/...= (М+Н)(+)/...; (1 С1 присутствует).
Пример 2.
1,1 -Диметилэтил-(6-{ [6-(4-фторфенил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-ил)карбамат.
a) 1,1 -Диметилэтил-(6-{ [6-(4-фторфенил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-ил)карбамат может быть получен как в пример 1а, но исходя из 56 мг 1,1-диметилэтил-(6сульфанил-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата и 50 мг 3-хлор-6-(4-фторфенил)-1, 2,4-триазоло[4,3Ь]пиридазина. Хроматографируют на колонке Вю1аде Циай 12/25 (КР-ЗШ, 60А; 32-63 мкМ), элюируя смесью дихлорметан/раствор В 95/5 (раствор В = дихлорметан/метанол/гидроксид аммония 38/17/2). Получают 27 мг 1,1-диметилэтил-(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата в виде желтого порошка, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ЬС-М8-ВАП-ЕЬ8В: 495 (+)=(М+Н)(+).
Спектр ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6), δ м.д.: 1,50 (с, 9Н); 7,40 (т, 1=9,0 Гц, 2Н); 7,54 (дд, 1=2,0 и 8,3 Гц, 1Н); 7,65 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 8,02 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 8,10 (дд, 1=5,6 и 9,0 Гц, 2Н); 8,19 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,51 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 11,82 (уш.с, 1Н).
b) 1,1-Диметилэтил-(6-сульфанил-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамат может быть получен, как в примере 1Ь, но исходя из 615 мг 1,1-диметилэтил-(6-тиоцианатбензотиазол-2-ил)карбамата, 10 мг дигидрофосфата калия и 926 мг ΌΕ-дитиотреитола. Так получают 659 мг 1,1-диметилэтил-(6-сульфанил-1,3бензотиазол-2-ил)карбамата в виде белого порошка, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ЬС-МЗ-ПАП-ЕЬЗП: 281(-)=(М-Н)(-);
227(+)=(М+Н)(-)-трет-бутил.
c) 1,1-Диметилэтил-(6-тиоцианатбензотиазол-2-ил)карбамат может быть получен следующим образом.
К смеси 1 г 6-тиоцианатбензотиазол-2-иламина, выпускаемого в продажу, и 2 см3 триэтиламина в 20 см3 дихлорметана при 0°С в атмосфере аргона прибавляют 2,1 г ди-трет-бутилдикарбоната и перемешивают полученную смесь 1 ч при 0°С. Добавляют 147 мг Ы,П-диметилпиридин-4-амина и полученную смесь постепенно доводят до 20°С в течение 2 ч при перемешивании. Зеленый прозрачный раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Получают 1,765 г порошкообразного вещества желтого
- 25 023465 цвета, которое очищают путем хроматографии на колонке Вю1аде Оиаб 12/25 (КР-81Ь, 60А; 32-63 мкм), элюируя градиентом циклогексан/этилацетат 95/5, 90/10, 85/15, 80/20, 70/30, 60/40. Получают 1,058 г 1,1диметилэтил(6-тиоцианатбензотиазол-2-ил)карбамата в виде порошка желтого цвета, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ЕС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: 308(+)=(М+Н)(+).
Пример 3.
6-{[6-(4-Фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-амин.
6-{[6-(4-Фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-амин может быть получен следующим образом.
К смеси 127 мг 1,1-диметилэтил-6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата в 5 см3 дихлорметана, которую перемешивают при 20°С, прибавляют 4x0,1 см3 трифторуксусной кислоты (с 10% анизола) в течение 7 ч до исчезновения исходного продукта. Упаривают реакционную смесь при пониженном давлении с получением 186,5 мг желтого порошкообразного вещества, которое очищают путем хроматографии на колонке Вю1аде Оиаб 12/25 (КР-81Ь, 60А; 32-63 мкм), элюируя градиентом дихлорметана, затем дихлорметан/метанол: 99,5/0,5, 99/1, 98,5/1,5, 98/2, 97,5/2,5, 97/3. Получают 36,6 мг 6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-амина в виде беловатого порошка, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления >260°С (по Кофлеру).
Спектр ЯМР 66292У Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 7,31 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 7,35-7,48 (м, 3Н); 7,66 (с, 2Н); 7,98 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,01 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 8,12 (дд, 1=8,8 и 5,4 Гц, 2Н); 8,49 (д, 1=9,8 Гц, 1Н).
Масс-спектр: ЕС-Μδ-ϋΑϋ-ΕΕδϋ: 393(-)=(М-Н)(-);
395(+)=(М+Н)(+).
Пример 4.
Метил-(6-{ [6-(4-фторфенил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил]сульфанил}-1Н-бензимидазол-2ил)карбамат.
a) Метил-(6-{ [6-(4-фторфенил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил]сульфанил}-1Н-бензимидазол2-ил)карбамат может быть получен следующим образом.
К смеси 110 мг 4-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}бензол-1,2диамина в 4 см3 метанола добавляют 0,02 см3 ледяной уксусной кислоты и 65 мг диметил-[Щ)(метилтио)метилиден]бискарбамата. Нагревают полученную смесь при температуре около 80°С в течение 2 ч 30 мин, затем оставляют при перемешивании в течение двух суток при 20°С. Затем реакционную смесь доводят до щелочного значения рН с помощью 28%-го водного раствора гидроксида аммония. Выпавший осадок отфильтровывают, затем промывают водой и этилацетатом и сушат под вакуумом. Получают 53 мг метил-(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1Нбензимидазол-2-ил)карбамата в виде твердого вещества бежевого цвета, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ЕС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: 434(-)=(М-Н)(-);
436(+)=(М+Н)(+).
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,74 (с, 3Н); 7,33 (дд, 1=8,5 и 2,0 Гц, 1Н); 7,35-7,48 (м, маскирован, 1Н); 7,42 (т, 1=9,0 Гц, 2Н); 7,67 (шир.с, 1Н); 8,01 (д, 1=10,0 Гц, 1Н); 8,11 (дд, 1=9,0 и 5,5 Гц, 2Н); 8,49 (д, 1=10,0 Гц, 1Н); 10,92-12,44 (уш.м, 2Н).
b) 4-{[6-(4-Фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}бензол-1,2-диамин может быть получен следующим образом.
К смеси 146 мг 5-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-2нитроанилина в 7 см3 метанола прибавляют 0,6 см3 уксусной кислоты и 145 мг железа(0). Реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 ч 15 мин, затем в течение ночи при 20°С, а затем добавляют 10 см3 5н водного раствора гидроксида натрия и 10 см3 деминерализованной воды. Полученную смесь экстрагируют 2x30 см3 этилацетата. Объединенные органические фазы промывают 20 см3 воды, затем сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Полученное твердое вещество бежевого цвета обрабатывают диэтилоксидом, центрифугируют, затем сушат под вакуумом. Получают 71 мг 4-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}бензол1,2-диамина, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ЕС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: 353(+)=(М+Н)(+).
c) 5-{ [6-(4-Фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-2-нитроанилин может быть получен следующим образом.
К смеси 1,76 г 3-амино-4-нитрофенилтиоцианата, выпускаемого в продажу, в 15 см3 Ν,Νдиметилформамида прибавляют 342 мг боргидрида натрия. Реакционную среду перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем прибавляют 746 мг 3-хлор-6-(4-фторфенил)-1,2,4-триазоло[4,3Ь]пиридазина и 1,25 см3 триэтиламина. Полученную смесь затем нагревают при 95°С, затем перемеши- 26 023465 вают 1 ч при 20°С. После добавления деминерализованной воды полученную смесь экстрагируют 3x100 см3 этилацетата (добавляя небольшое количество метанола для улучшения растворимости). Органические фазы объединяют, затем сушат над сульфатом магния и упаривают досуха для получения твердого вещества каштанового цвета, который хроматографируют на картридже Мерка, 25 г диоксида кремния, 15-40 мкм (элюирование этилацетатом). Получают 360 мг 5-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-2-нитроанилина в виде твердого вещества зеленого цвета, которое имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ЬС-Μδ-ΌΛΌ-ΕΕδΌ: 383(+)=(М+Н)(+).
Пример 5.
Метил-(6-{[6-(4-фторфенил)-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1Нбензимидазол-2-ил)карбамат.
a) Метил-(6-{[6-(4-фторфенил)-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1Нбензимидазол-2-ил)карбамат может быть получен следующим образом.
К раствору 223 мг 4-{[6-(4-фторфенил)-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]сульфанил}бензол-1,2-диамина в 9 см3 метанола и 0,038 см3 ледяной уксусной кислоты прибавляют 130 мг диметил-[(2)-(метилтио)метилиден]бискарбамата, выпускаемого в продажу. Нагревают полученную смесь при 80°С в течение 5,5 ч. Затем снова прибавляют 0,038 см3 ледяной уксусной кислоты и 130 мг диметил-[(2)-(метилтио)метилиден]бискарбамата и нагревают при 80°С в течение 8 ч. После выдерживания в течение ночи при 20°С в полученную смесь вводят 28%-ый водный раствор гидроксида аммония для доведения рН до щелочного значения. Выпавший осадок отфильтровывают, затем последовательно промывают водой и этилацетатом. Полученный твердый продукт сушат в вакууме, затем хроматографируют на картридже Мерка (25 г диоксида кремния, 15-40 мкм), элюируя этилацетатом. Получают 105 мг метил-(6-{[6-(4-фторфенил)-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1Нбензимидазол-2-ил)карбамата в виде твердого продукта каштанового цвета, которое имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ЬС-Μδ-ΌΛΌ-ΕΕδΌ: 438(+)=(М+Н)(+).
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 3,16 (с, 4Н); 3,76 (с, 3Н); 7,29 (дд, 1=8,3 и 2,0 Гц, ОН); 7,35 (т, 1=8,8 Гц, 2Н); 7,41 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 7,64 (с, 1Н); 7,95 (дд, 1=8,8 и 5,4 Гц, 2Н); 11,33 (уш.с, 1Н); 11,94 (уш.с, 1Н).
b) 4-{[6-(4-Фторфенил)-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}бензол-1,2диамин может быть получен следующим образом.
К раствору 240 мг 5-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-2нитроанилина в 13 см3 уксусной кислоты добавляют 422 мг цинка(0) и перемешивают полученную смесь 1 ч при 20°С. Затем приливают в реакционную смесь 30 см3 воды и создают щелочную среду добавлением 16 см3 28%-го водного раствора гидроксида аммония. Экстрагируют полученную смесь этилацетатом. Образовавшийся органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха. Остаток затирают эфиром, фильтруют, затем сушат в вакууме при 20°С. Получают 479 мг 4-{[6-(4-фторфенил)-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]сульфанил}бензол-1,2-диамина, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ГС-Μδ-ΌΛΌ-ΕΓδΌ: 355(+)=(М+Н)(+).
Пример 6.
1-(6-{[6-(4-Фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1Н-бензимидазол-2-ил)-3(2-морфолин-4-илэтил)карбамид.
1-(6-{[6-(4-Фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1Н-бензимидазол-2-ил)-3(2-морфолин-4-илэтил)карбамид может быть получен следующим образом.
В колбу для микроволнового облучения помещают 200 мг метил-(6-{[6-(4фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1Н-бензимидазол-2-ил)карбамата, 60 мг Ν(2-аминоэтил)морфолина и 2 см3 1-метил-2-пирролидинона. Полученную смесь нагревают при 125°С в течение 25 мин.
Упаривают растворитель при пониженном давлении (~7 мбар/80°С) для получения 292,6 мг порошка каштанового цвета. Этот твердый продукт смешивают с другой порцией в количестве 50,4 мг, полученных аналогичным способом в параллельном эксперименте. Общую массу сырого продукта 343 мг очищают хроматографией на колонке ВюГаде Онаб 12/25(ΚΡ-δΙΓ, 60А; 32-63 мкм), элюируя градиентом дихлорметана, затем дихлорметан/элюент В: 99/1, 98/2, 95/5, 90/10, 85/15, 82,5/17,5 (элюент В=дихлорметан/метанол/гидроксид аммония 38/17/2). Получают 190 мг 1-(6-{[6-(4фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1Н-бензимидазол-2-ил)-3-(2-морфолин-4илэтил)карбамида в виде порошка бежевого цвета, который имеет следующие характеристики:
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 2,35-2,45 (м, 6Н); 3,21-3,29 (м, 2Н); 3,50-3,58 (м, 4Н);
7,29 (д, 1=6,8 Гц, 2Н); 7,35 (д, 1=6,8 Гц, 1Н); 7,42 (т, 1=8,8 Гц, 2Н); 7,61 (уш.с, 1Н); 8,00 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 8,12 (дд, 1=8,8 и 5,4 Гц, 2Н); 8,48 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 10,05 (уш.с, 1Н); 11,70 (уш.с, 1Н);
- 27 023465
Масс-спектр: ЬС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: 532(-)=(М-Н)(-);
534(+)=(М+Н)(+).
Пример 7.
6-{ [6-(4-Фторфенил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил]сульфанил}-1Н-бензимидазол-2-амин.
6-{ [6-(4-Фторфенил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил]сульфанил}-1Н-бензимидазол-2-амин может быть получен следующим образом.
Смесь 4-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}бензол-1,2-диамина и 42 мг цианидбромида в 10 см3 этанола кипятят с обратным олодильником в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь хвыливают в 2,5н водный раствор гидроксида натрия и полученную смесь экстрагируют смесью этилацетата и метанола 90/10. Органические фазы объединяют, затем сушат над сульфатом магния и выпаривают. Получают желтый порошок, который хроматографируют на колонке Вю1аде Оиаб 12/25 (КР-§1Ь, 60Α; 32-63 мкм), элюируя градиентом дихлорметана, затем дихлорметан/элюент В: 95/5, 92,5/7,5, 90/10, 87,5/12,5, 85/15 (элюент В=дихлорметан/метанол/гидроксид аммония 38/17/2). Получают 43,2 мг 6-{ [6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1Н-бензимидазол-2-амина в виде беловатого порошка, который имеет следующие характеристики:
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 6,33 (уш.с, 2Н); 7,07-7,12 (м, 1Н); 7,19 (уш.с, 2Н); 7,38 (уш.с, 1Н); 7,43 (т, 1=8,8 Гц, 2Н); 7,99 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 8,13 (дд, 1=8,8 и 5,4 Гц, 2Н); 8,46 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 10,85 (уш.с, 1Н);
Масс-спектр: ЕС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: 376(-)=(М-Н)(-);
378(+)=(М+Н)(+).
Пример 8.
6-[(4-{3-[(2-Амино-1,3-бензотиазол-6-ил)]сульфанил]-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин6-ил}фенил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-амин.
6-[(4-{3-[(2-Амино-1,3-бензотиазол-6-ил)]сульфанил]-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин6-ил}фенил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-амин может быть получен следующим образом.
К раствору 500 мг 2-амино-1,3-бензотиазол-6-илтиоцианата в 6 см3 Ν,Ν-диметилформамида прибавляют 92 мг боргидрида натрия. Полученную смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч. К суспензии ржавого цвета добавляют 200 мг 3-хлор-6-(4-фторфенил)-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазина и 0,34 см3 триэтиламина. Образующуюся смесь перемешивают при 90-110°С в течение 1 ч, затем охлаждают до 20°С. Реакционную смесь обрабатывают смесью воды и этилацетата. После разделения органическую фазу сушат над сульфатом магния, затем упаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке Вю1аде δί 12Μ+, элюируя дихлорметаном, затем смесью дихлорметан/элюент В: 95/5 (элюент В=дихлорметан/метанол/гидроксид аммония 38/17/2). Получают 41 мг 6-[(4-{3-[(2-амино-1,3бензотиазол-6-ил)]сульфанил]-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил}фенил)сульфанил]-1,3бензотиазол-2-амина в виде желтого порошка, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 182°С (по Кофлеру).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 3,12 (дд, 1=6,6 и 4,6 Гц, 4Н); 7,19 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 7,30 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 7,34-7,46 (м, 3Н); 7,62 (с, 2Н); 7,69 (с, 2Н); 7,80 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 7,90 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 7,92 (д, 1=2,0 Гц, 1Н);
Масс-спектр: ЕС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: 559(+)=(М+Н)(+).
Пример 9.
1-(6-{[6-(4-Фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)-3(2-морфолин-4-илэтил)карбамид.
a) 1-(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)-3(2-морфолин-4-илэтил)карбамид получают в соответствии со способом, описанным в примере 1а, но исходя из 240 мг 3-хлор-6-(4-фторфенил)-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазина, 338 мг 1-(2-морфолин-4илэтил)-3-(6-сульфанил-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамида, 0,14 см3 триэтиамина и 38 мг боргидрида натрия. Полученный сырой продукт хроматографируют на картридже Мерка (30 г диоксида кремния, 15-40 мкм), элюируя дихлорметаном. Получают 117 мг 1-(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)-3-(2-морфолин-4-илэтил)карбамида в виде твердого бежевого вещества, который имеет следующие характеристики:
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 2,34-2,46 (м, 6Н); 3,23-3,29 (м, 2Н); 3,59 (т, 1=3,9 Гц, 4Н); 6,77 (уш.с, 1Н); 7,41 (т, 1=8,8 Гц, 2Н); 7,52 (дд, 1=8,3 и 2,0 Гц, 1Н); 7,59 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 8,03 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 8,11 (дд, 1=8,8 и 5,4 Гц, 2Н); 8,17 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,51 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 10,90 (уш.с, 1Н);
Масс-спектр: ЕС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: 549(-)=(М-Н)(-);
551(+)=(М+Н)(+).
b) 1-(2-Морфолин-4-илэтил)-3-(6-сульфанил-1,3-бензотиазол-2-ил) карбамид получают согласно способу, описанному в примере 1Ь, но исходя из 900 мг 2-{[(2-морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}1,3-бензотиазол-6-илтиоцианата, 11 мг дигидрофосфата калия и 1,1 г ΌΕ-дитиотреитола. Получают 633 мг 1-(2-морфолин-4-илэтил)-3-(6-сульфанил-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамида в виде твердого белого вещества, который имеет следующие характеристики:
- 28 023465
Масс-спектр: ЬС-М8-ПАП-ЕЬ8П: 337(-)=(М-Н)(-);
339(+)=(М+Н)(+).
с) 2-{[(2-Морфолин-4-илэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-илтиоцианат получают следующим образом.
К раствору 1 г фенил-(6-тиоцианат-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата в 30 см3 тетрагидрофурана добавляют 0,44 см3 2-морфолин-4-илэтанамина при 20°С. Спустя 24 ч реакционную смесь упаривают досуха и полученный остаток хроматографируют на картридже Мерка 70 г (твердый слой; элюирование градиентом дихлорметана, затем дихлорметан/метанол 90/10). Получают 902 мг 2-{[(2-морфолин-4илэтил)карбамоил]амино}-1,3-бензотиазол-6-илтиоцианата в виде бесцветного пенообразного вещества, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ЬС-М8-ВАВ-ЕЬ8В: 364(+)=(М+Н)(+).
ά) Фенил-(6-тиоцианат-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамат получают следующим образом.
К раствору 2,5 г 2-амино-1,3-бензотиазол-6-илтиоцианата, выпускаемого в продажу, в 94 см3 тетрагидрофурана добавляют при 20°С 7,5 г фенилхлоркарбоната, затем 4,05 г гидрокарбоната натрия и 9,4 см3 воды. Полученную смесь перемешивают при 20°С в течение 20 ч, затем экстрагируют 2x150 см3 этилацетата. Органические фазы объединяют и промывают 3x50 см3 водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Образующуюся органическую фазу сушат над сульфатом магния, затем упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 50 см3 воды, затем центрифугируют и сушат в вакууме при 20°С. Получают 3,45 г фенил-(6-тиоцианат-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ЬС-М8-ВАВ-ЕЬ8В: 326(-)=(М-Н)(-);
328(+)=(М+Н)(+).
Пример 10.
1-(2-Морфолин-4-илэтил)-3-[6-([1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илсульфанил)-1,3-бензотиазол-2ил]карбамид.
a) 1 -(2-Морфолин-4-илэтил)-3-[6-([1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -илсульфанил)-1,3-бензотиазол2-ил]карбамид может быть получен следующим образом.
К раствору 462 мг 1-(2-морфолин-4-илэтил)-3-(6-сульфанил-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамида в 5,5 см3 тетрагидрофурана добавляют 277 мг н-трибутилфосфина. Эту смесь перемешивают 1 ч при 20°С при барботировании аргоном, а затем добавляют 176 мг 3-хлор-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазина, 166 мг третбутилата калия, 12 мг тетрафенилдифосфоксана и 11 см3 толуола и перемешивают 30 мин при 20°С при барботировании аргоном. Затем в полученную смесь вводят 10 мг трис-(1,5-дифенилпента-1,4-диен-3он)дипалладия(0) и кипятят с обратным холодильником в течение 17 ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении, затем обрабатывают остаток водой и 0,1н раствором соляной кислотой. Полученную смесь экстрагируют смесью этилацетат/метанол 90/10. Получают 632 мг желтого масла, которое хроматографируют на колонке Вю1аде Οιιηά 12/25(КР-8!П, 60А; 32-63 мкм), элюируя градиентом дихлорметана, затем дихлорметан/элюент В: 99/1, 98/2, 97/3, 96/4, 95/6, 92/8, 90/10, 80/20. Получают 75 мг 1-(2-морфолин-4-илэтил)-3-[6-([1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илсульфанил)-1,3-бензотиазол-2ил]карбамида в виде бежевого порошка, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 252°С (по Кофлеру);
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д) δ м.д.: 2,36-2,45 (м, 6Н); 3,24-3,36 (м, 2Н), 3,55-3,63 (м, 1Н); 6,78 (уш.с, ОН); 7,38-7,48 (м, ОН); 7,57 (д, 1=8,5 Гц, ОН); 8,04 (д, 1=1,5 Гц, ОН); 8,46 (дд, 1=9,5 и 1,5 Гц, ОН); 8,70 (дд, 1=4,5 и 1,5 Гц, ОН); 10,85-10,95 (м, ОН);
Масс-спектр: ЕРЕС-\18-1)А1)-ЕЕ81): 457(+)=(М+Н)(+).
b) 3-Хлор-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазин может быть получен следующим образом.
Смесь 436 мг [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ола в 6 см3 трихлорида фосфорной кислоты перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч 30 мин. Реакционную смесь выливают в 4н водный раствор гидроксида натрия и полученную смесь экстрагируют смесью этилацетат/метанол 90/10. Водную кислую фазу (рН1) доводят до рН 11 добавлением концентрированной щелочи натрия, затем снова экстрагируют смесью этилацетат/метанол 90/10. Органические фазы объединяют и сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем упаривают в вакууме. Получают 808 мг беловатой смолы. Обрабатывают 640 мг этой смолы этилацетатом и промывают полученный раствор водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем упаривают в вакууме с получением 281 мг 3-хлор-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазина в виде белого порошка, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: иРЕС-М8-ОАО-ЕЕ8Э: 155 (+)/...= (М+Н)(+)/... (1 С1 присутствует)
c) [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ол может быть получен следующим образом.
Смесь 1,71 г 6-хлор[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ола, выпускаемого в продажу, 1,90 г формиата аммония и 2,13 г 5%-го Ρά/С в 50 см3 метанола перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют для удаления катализатора и полученный фильтрат упаривают при пониженном давлении с получением 2,74 г зеленоватого порошка, который хроматогра- 29 023465 фируют на колонке Вю1аде Οιιαά 12/25 (КР^Ш, 60А; 32-63 мкм), элюируя градиентом смеси дихлорметан/элюент В: 95/5, 90/10, 85/15, 80/20 (элюент В=дихлорметан/метанол/гидроксид аммония 38/17/2). Получают 440 мг [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ола в виде порошка беловатого порошка, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ЕС-М8-ОЛО-ЕЕ8О: 135(-)=(М-Н)(-);
137(+)=(М+Н)(+).
Пример 11.
1- {2-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]этил}-3-(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь] пиридазин-3 -ил] сульфанил}-1,3 -бензотиазол-2-ил)карбамид.
a) 1-{2-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]этил}-3-(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамид может быть получен согласно способу, описанному в примере 1а, но исходя из 186 мг 3-хлор-6-(4-фторфенил)-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазина, 366 мг 1-{2-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]этил}-3-(6-сульфанил-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамида, 0,14 см3 триэтиламина и 38 мг боргидрида натрия. Получают 7 3 мг 1-{2-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин4-ил]этил}-3-(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)карбамида в виде бежевого порошка, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 150°С (по Кофлеру);
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д.: 1,04 (д, 1=6,4 Гц, 6Н); 1,63 (т, 1=10,5 Гц, 2Н); 2,39 (т, 1=6,1 Гц, 2Н); 2,73-2,80 (м, 2Н); 3,24-3,29 (м, 2Н); 3,56 (уш.с, 2Н); 6,76 (уш.с, 1Н); 7,41 (т, 1=9,0 Гц, 2Н); 7,51 (дд, 1=8,5 и 2,0 Гц, 1Н); 7,6 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 8,03 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 8,11 (дд, 1=8,8 и 5,4 Гц, 2Н); 8,16 (д, 1=1,5 Гц, 1Н); 8,51 (д, 1=9,58 Гц, 1Н); 10,90 (уш.с, 1Н);
Масс-спектр: Εϋ-Μδ-ϋΑϋ-ΕΕδϋ: 579(+)=(М+Н)(+).
b) 1-{2-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]этил}-3-(6-сульфанил-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамид может быть получен согласно способу, описанному в примере 1Ь, но исходя из 640 мг 2-[({2-[(2К,68)2,6-диметилморфолин-4-ил]этил}карбамоил)амино]-1,3-бензотиазол-6-илтиоцианата, 7 мг дигидрофосфата калия и 729 мг ΌΕ-дитиотреитола. Получают 597 мг 1-{2-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4ил]этил}-3-(6-сульфанил-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамида в виде твердого вещества белого цвета, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: Εϋ-Μδ-ϋΑϋ-ΕΕδϋ: 365(-)=(М-Н)(-);
367(+)=(М+Н)(+).
c) 2-[({2-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]этил}карбамоил)амино]-1,3-бензотиазол-6илтиоцианат может быть получен согласно способу, описанному в примере 9с, но исходя из 654 мг фенил(6-тиоцианат-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата и 0,35 см3 2-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4ил]этанамина. Получают 783 мг 2-[({2-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]этил}карбамоил)амино]-1,3бензотиазол-6-илтиоцианата в виде твердого вещества белого цвета, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ЕС-М8-ОЛО-ЕЕ8О: 392(+)=(М+Н)(+).
Пример 12.
2- Морфолин-4-илэтил-(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-ил)карбамат.
a) 2-Морфолин-4-илэтил-(6-{ [6-(4-фторфенил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил]сульфанил}1,3-бензотиазол-2-ил)карбамат может быть получен согласно способу, описанному в примере 1а, но исходя из 240 мг 3-хлор-6-(4-фторфенил)-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазина, 339 мг 2-морфолин-4-илэтил-(6сульфанил-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата, 0,14 см3 триэтиламина и 38 мг боргидрида натрия. Остаток хроматографируют на картридже Лиа1од1х с 40 г диоксида кремния, 15-40 мкм, элюируя градиентом дихлорметана, затем дихлорметан/метанол: 95/5. Получают 160 мг 2-морфолин-4-илэтил-(6-{[6-(4фторфенил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата в виде твердого желтого вещества, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 202°С (Кофлер)
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д.: 2,44 (т, 1=4,5 Гц, 4Н); 2,59 (т, 1=5,5 Гц, 2Н); 3,55 (т, 1=4,5 Гц, 4Н); 4,29 (шир.т, 1=5,5 Гц, 2Н); 7,40 (т, 1=8,8 Гц, 2Н); 7,54 (шир.д, 1=8,3 Гц, 1Н); 7,60-7,71 (м, 1Н); 8,03 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 8,10 (дд, 1=8,8 и 5,4 Гц, 2Н); 8,20 (уш.с, 1Н); 8,52 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 12,18 (уш.с, 1Н);
Масс-спектр: ЕС-М8-0А0-ЕЕ8О: 550(-)=(М-Н)(-);
552(+)=(М+Н)(+).
b) 2-Морфолин-4-илэтил-(6-сульфанил-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамат получают согласно способу, описанному в примере 1Ь, но исходя из 547 мг 2-морфолин-4-илэтил-(6-тиоцианат-1,3-бензотиазол-2ил)карбамата, 12 мг дигидрофосфата калия и 1,16 г ΌΕ-дитиотреитола. Получают 885 мг 2-морфолин-4илэтил-(6-сульфанил-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата в виде белого твердого вещества, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ЕС-М8-ОЛО-ЕЕ8О: 338(-)=(М-Н)(-);
- 30 023465
340(+)=(М+Н)(+).
с) 2-Морфолин-4-илэтил-(6-тиоцианат-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамат получают согласно способу, описанному в примере 9с, но исходя из 654 мг фенил-(6-тиоцианат-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата и 0,27 см3 2-морфолин-4-илэтанамина. Полученный остаток хроматографируют на картридже Апа1од1х с 40 г диоксида кремния, размер частиц 15-40 мкм, элюируя градиентом дихлорметана, затем дихлорметан/метанол: 95/5. Получают 729 мг 2-морфолин-4-илэтил-(6-тиоцианат-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата в виде твердого желтого вещества, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ЬС-М8-ОАП-ЕЬ8П: 365(+)=(М+Н)(+).
Пример 13.
1-(6-{[6-(4-Фторфенил)-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-ил)-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]карбамид.
a) 1-(6-{[6-(4-Фторфенил)-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-ил)-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]карбамид может быть получен согласно способу, описанному в примере 1а, но исходя из 380 мг 1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-3-(6-сульфанил-1,3бензотиазол-2-ил)карбамида, 185 мг 3-хлор-6-(4-фторфенил)-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазина, 0,125 см3 триэтиламина и 17 мг боргидрида натрия. Сырой полученный продукт хроматографируют на картридже Мерка (25 г диоксида кремния, 15-40 мкм), элюируя дихлорметаном, затем смесью дихлорметан/метанол/гидроксид аммония 38/17/3. Получают 423 мг 1-(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]карбамида (пример 14) и 423 мг 1-(6-{[6-(4-фторфенил)-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}1,3-бензотиазол-2-ил)-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]карбамида в виде порошка бежевого цвета, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 161°С (по Кофлеру);
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 2,15 (с, 3Н); 2,22-2,48 (м, 10Н); 3,18 (с, 4Н); 3,22-3,28 (м, 4Н); 6,75 (уш.с, 1Н); 7,34 (т, 1=9,0 Гц, 2Н); 7,51 (дд, 1=8,3 и 2,0 Гц, 1Н); 7,61 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 7,95 (дд, 1=9,0 и 5,6 Гц, 2Н); 8,13 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 10,91 (уш.с, 1Н);
Масс-спектр: ЬС-М8-ПАП-ЕЬ8П: 564(-)=(М-Н)(-);
566(+)=(М+Н)(+).
b) 1-[2-(4-Метилпиперазин-1-ил)этил]-3-(6-сульфанил-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамид получают согласно способу, описанному 1Ь, но исходя из 1 г 1-(6-тиоцианат-1,3-бензотиазол-2-ил)-3-[2-(4метилпиперазин-1-ил)этил]карбамида, 14 г дигидрофосфата калия и 1,16 г ОЬ-дитиотреитола. Получают 380 мг 1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-3-(6-сульфанил-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамида в виде твердого белого вещества, которое имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ЬС-М8-ПАП-ЕЬ8П: 350(-)=(М-Н)(-);
352(+)=(М+Н)(+).
c) 1-(6-Тиоцианат-1,3-бензотиазол-2-ил)-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]карбамид получают согласно способу, описанному в примере 9с, но исходя из 982 мг фенил-(6-тиоцианат-1,3-бензотиазол-2ил)карбамата и 473 мг 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиламина. Полученный остаток хроматографируют на картридже Мерка (25 г диоксида кремния, 15-40 мкм), элюируя смесью дихлорметан/метанол: 90/10. Получают 1,13 г 1-(6-тиоцианат-1,3-бензотиазол-2-ил)-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]карбамида в виде твердого белого вещества, которое имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ЬС-М8-ПАП-ЕЬ8П: 375(-)=(М-Н)(-);
377(+)=(М+Н) (+).
Пример 14.
1-(6-{[6-(4-Фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)-3[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил] карбамид.
1-(6-{[6-(4-Фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)-3[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]карбамид получают согласно примеру 13, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 176°С (по Кофлеру);
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 2,15 (с, 3Н); 2,23-2,46 (м, 10Н); 3,20-3,28 (м, 2Н); 6,74 (уш.с, 1Н); 7,40 (т, 1=9,0 Гц, 2Н); 7,52 (дд, 1=8,7 и 2 Гц, 1Н); 7,59 (д, 1=8,7 Гц, 1Н); 8,02 (д, 1=9,8 Гц 1Н); 8,11 (дд, 1=8,8 и 5,4 Гц, 2Н); 8,16 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,51 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 10,91 (уш.с, 1Н);
Масс-спектр: ЬС-М8-ПАП-ЕЬ8П: 562(-)=(М-Н)(-);
564(+)=(М+Н)(+).
Пример 15.
^(6-{[6-(4-Фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)-4морфолин-4-илбутанамид.
а) Ν-(6-{ [6-(4-Фторфенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)4-морфолин-4-илбутанамид может быть получен согласно способу, описанному в примере 1а, исходя из 202 мг 4-морфолин-4-ил-^(6-сульфанил-1,3-бензотиазол-2-ил)бутанамида, 150 мг 3-хлор-6-(4- 31 023465 фторфенил)-1,2,4-триазоло[4,3-Ъ]пиридазина, 0,125 см3 триэтиламина и 14 мг боргидрида натрия. Сырой полученный продукт хроматографируют на картридже Мерка (25 г диоксида кремния, 15-40 мкм), элюируя дихлорметаном, затем смесью дихлорметан/метанол/гидроксид аммония 38/17/3. Получают 71 мг Ν(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)-4морфолин-4-илбутанамида в виде порошка бежевого цвета, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 220°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС-Μδ-ΟΛΌ-ΕΕδΌ: 548(-)=(М-Н)(-);
550(+)=(М+Н)(+).
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 1,78 (квин., 1=7,1 Гц, 2Н); 2,23-2,36 (м, 6Н); 2,5 (2Н); 3,47 (т, 1=4,6 Гц, 3Н); 7,40 (т, 1=8,8 Гц, 2Н); 7,57 (дд, 1=8,5 и 2,0 Гц, 1Н); 7,71 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 8,03 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 8,10 (дд, 1=8,8 и 5,4 Гц, 2Н); 8,24 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,52 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 12,41 (уш.с, 1Н).
b) 4-Морфолин-4-ил-Х-(6-сульфанил-1,3-бензотиазол-2-ил)бутанамид получают согласно способу, описанному в примере 1Ъ, но исходя из 906 мг 4-морфолин-4-ил-Ы-(6-тиоцианат-1,3-бензотиазол-2ил)бутанамида, 14 мг дигидрофосфата калия и 1,12 г ΌΕ-дитиотреитола. Получают 71 мг 4-морфолин-4ил-Ы-(6-сульфанил-1,3-бензотиазол-2-ил)бутанамида в виде твердого вещества белого цвета, которое имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ЬС-Μδ-ΌΛΌ-ΕΕδΌ: 336(-)=(М-Н)(-);
338(+)=(М+Н)(+).
c) 4-Морфолин-4-ил-Х-(6-тиоцианат-1,3-бензотиазол-2-ил)бутанамид может быть получен следующим образом.
К смеси 3,77 г 4-морфолин-4-илбутановой кислоты, 7,5 см3 триэтиламина и 6,90 г гидрохлорида Ν[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимида в 72 см3 дихлорметана прибавляют 4,86 г 1гидроксибензотриазола и 1,72 г А^диметилпиридин-4-амина. После 5 мин перемешивания при 20°С прибавляют к полученной смеси 3,73 г 2-амино-1,3-бензотиазол-6-илтиоцианата, выпускаемого в продажу, затем 23 ч кипятят с обратным холодильником, а затем температуру доводят до 20°С и реакционную смесь упаривают досуха. Полученный остаток хроматографируют на картридже Лпа1од1\ 400 г, элюируя дихлорметаном, затем смесью дихлорметан/метанол 95/5. Получают смесь, которую снова очищают на картридже Мерка (90 г) при таких же условиях элюирования. Получают 1,76 г 4-морфолин-4-ил-Ы-(6тиоцианат-1,3-бензотиазол-2-ил)бутанамида в виде твердого аморфного вещества желтого цвета, которое имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ЬС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδϋ: 363(+)=(М+Н)(+).
Пример 16.
1,1-Диметилэтил-(6-{[6-(морфолин-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-ил)карбамат.
a) 1,1-Диметилэтил-(6-{ [6-(морфолин-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-ил)карбамат может быть получен следующим образом.
К смеси 430 мг 3-хлор-6-(морфолин-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазина и 510 мг 1,1диметилэтил-(6-сульфанил-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата в 9 см3 дегазированного этанола прибавляют 68 мг боргидрида натрия, затем реакционную среду нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 23 ч. Суспензию оставляют на ночь при 20°С, затем упаривают досуха в вакууме. Осуществляют хроматографиию остатка в осажденном твердом слое на картридже Мерка, 70 г диоксида кремня, 15-40 мкм, элюируя с градиентом от 100% дихлорметана до дихлорметан/метанол 95/5. Получают 370 мг 1,1-диметилэтил-(6-{[6-(морфолин-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-ил)карбамата в виде твердого белого продукта, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 195°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/Μδ Электроспрей на ^ΆΤΕΚδ иРЬС-δρΌ: МН+= 486+; МН-=484-;
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 1,51 (с, 9Н); 3,46 (м, 4Н); 3,65 (м, 4Н); 7,39 (д, 1=10,3 Гц, 1Н); 7,46 (дд, 1=8,5 и 2,0 Гц, 1Н); 7,62 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 8,13 (д, 1=10,3 Гц, 1Н); 8,15 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 11,84 (шир.с, 1Н).
b) 3-Хлор-6-(морфолин-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин может быть получен следующим образом.
К раствору 1,89 г 3,6-дихлор[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазина, выпускаемого в продажу, в 20 см3 Ν,Ν-диметилформамида прибавляют 0,9 см3 морфолина и 1,4 см3 триэтиламина. Реакционную среду перемешивают при 20°С в течение 19 ч. Прибавляют 60 см3 воды и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и упаривают досуха с получением твердого вещества бежевого цвета. Это вещество хроматографируют в осажденном твердом слое на картридже Мерка, 70 г диоксида кремня, 15-40 мкм, элюируя с градиентом от 100% дихлорметана до дихлорметан/метанол 95/5. Получают 1,97 г 3-хлор-6-(морфолин-4ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазина в виде твердого продукта очень бледно-желтого цвета, который имеет следующие характеристики:
- 32 023465
Масс-спектр: иРЬС-М8-ПАП-ЕЬ8П: 240=МН+.
Пример 17.
1-[2-(Диэтиламино)этил] -3 -(6-{ [6-(4-фторфенил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил]сульфанил} 1,3 -бензотиазол-2 -ил)карбамид.
a) 1-[2-(Диэтиламино)этил]-3-(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамид может быть получен следующим образом:
Через раствор 300 мг 2-({[2-(диэтиламино)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-илтиоцианата в 6 см3 этанола пропускают ток аргона в течение 5 мин. Затем добавляют 6 мг дигидрофосфата калия в 0,6 см3 воды, 396 мг ИЬ-дитиотреитола и 204 мг 3-хлор-6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина. Реакционную среду кипятят 19 ч с обратным холодильником, затем раствор упаривают досуха в вакууме. Остаток очищают на картридже Мерка с диоксидом кремния 25 г в осажденном твердом слое, элюируя с градиентом от 100% дихлорметана до дихлорметан/(дихлорметан 38/метанол 17/гидроксид аммония 2) 8/2. Получают 225 мг 1-[2-(диэтиламино)этил]-3-(6-{[6-(4фторфенил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамида в виде желтого порошка, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 176°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/М8 Электроспрей на ААТЕК8 иРЬС-δρΌ: МН+=537+; МН-=535-;
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6) δ м.д.: 0,97 (т, 1=7,3 Гц, 6Н); 2,50 (м частично маскирован, 6Н); 3,20 (кв, 1=6,0 Гц, 2Н); 6,73 (шир.м, 1Н); 7,40 (т, 1=8,8 Гц, 2Н); 7,52 (дд, 1=8,5 и 2,4 Гц, 1Н); 7,59 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 8,02 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 8,11 (дд, 1=8,8 и 5,4 Гц, 2Н); 8,16 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 8,51 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 10,91 (уш.м, 1Н).
b) 2-({[2-(Диэтиламино)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-илтиоцианат может быть получен согласно способу, описанному в примере 9с, но исходя из 982 мг фенил-(6-тиоцианат-1,3бензотиазол-2-ил)карбамата, 30 см3 ТГФ и 0,465 см3 Ν,Ν-диэтилэтилендиамина. После очистки на картридже Мерка с 30 г диоксида кремния при элюировании с градиентом от 100% дихлорметана до дихлорметан/(дихлорметан 38/метанол 17/гидроксид аммония 2) 8/2, получают 896 мг 2-({[2(диэтиламино)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-илтиоцианата в виде твердого продукта белого цвета, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: иРЬС-М8-ПАП-ЕЬ8П: 348=МН-; 350=МН+.
c) 3-Хлор-6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин может быть получен следующим образом.
Смесь 4,16 г 4-фторфенилбороновой кислоты, 9,37 г октагидрата гидроксида бария, 2,20 г [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) в комплексе с дихлорметаном (1:1) и 5,1 г 3,6-дихлор [1,2,4] триазоло [4,3-Ь]пиридазина, выпускаемого в продажу, в 40 см3 Ν,Ν-диметилформамида, содержащего 10 см3 воды, нагревают на бане с температурой 80°С в течение 1,5 ч. Полученную суспензию бежево-каштанового цвета охлаждают до 20°С, затем выливают приблизительно в 200 см3 воды. Нерастворившуюся часть центрифугируют и промывают последовательно водой и эфиром, затем сушат в вакууме при 20°С. Получившееся твердое вещество бежевого цвета затирают дихлорметаном, центрифугируют и сушат в вакууме при 20°С. Получают 1,24 г 3-хлор-6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина. К объединенным маточным растворам прибавляют 30 г диоксида кремния и смесь упаривают досуха в вакууме. Этот осадок наносят на слой 10 г диоксида кремния в фильтре из фриттированного стекла и элюируют дихлорметаном. Получают дополнительно 1,60 г 3-хлор-6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина.
Пример 18.
^(6-{[6-(морфолин-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)ацетамид.
a) ^(6-{[6-(морфолин-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)ацетамид может быть получен согласно способу, описанному в примере 17а, но исходя из 249 мг 2(ацетиламино)-1,3-бензотиазол-6-илтиоцианата, 8 см3 этанола, 8 мг дигидрофосфата калия в 0,8 см3 воды, 462 мг ИЬ-дитиотреитола и 240 мг 3-хлор-6-(морфолин-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина, полученного согласно примеру 16а. Получают 109 мг ^(6-{[6-(морфолин-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)ацетамида в виде белого порошка, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 225°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/М8 Электроспрей на ААТЕК8 иРЬС-8рИ: МН+=428+; МН-=426-.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6) δ м.д.: 2,19 (с, 3Н); 3,46 (м, 4Н); 3,63 (м, 4Н); 7,39 (д, 1=10,3 Гц, 1Н); 7,48 (дд, 1=8,5 и 2,0 Гц, 1Н); 7,67 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 8,13 (д, 1=10,3 Гц, 1Н); 8,18 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 12,41 (уш.м, 1Н).
b) 2-(Ацетиламино)-1,3-бензотиазол-6-илтиоцианат может быть получен следующим образом.
К 7 см3 пиридина при 20° С добавляют по каплям 5 см3 уксусного ангидрида. Спустя 5 мин добавляют 1 г 2-амино-6-тиоцианатобензотиазола (выпускается в продажу). Желтую суспензию перемешива- 33 023465 ют в течение 4 ч, затем упаривают досуха в вакууме. Остаток затирают этиловым эфиром. Нерастворившуюся часть выделяют фильтрацией и получают 1,1 г 2-(ацетиламино)-1,3-бензотиазол-6-илтиоцианата в виде твердого продукта желтого цвета, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: иРЬС-МЗ-ПАП-ЕЬЗП: 248=МН-; 250=МН+.
Пример 19.
Г идрохлорид 1,1 -диметилэтил-(6-{ [6-(4-метилпиперазин-1-ил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата.
a) 1,1 -Диметилэтил-(6-{ [6-(4-метилпиперазин-1-ил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамат может быть получен способом, описанным в примере 17а, но исходя из 565 мг 1,1-диметилэтил-(6-тиоцианат-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата (полученного согласно примеру 2с), 16 см3 этанола, 16 мг дигидрофосфата калия в 1, 6 см3 воды, 924 мг ПЬ-дитиотреитола и 505 мг 3-хлор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина. Получают 246 мг гидрохлорида 1,1 -диметилэтил-(6-{ [6-(4-метилпиперазин-1-ил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил]сульфанил} 1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата в виде твердого вещества белого цвета, которое имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 241°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/МЗ Электроспрей на ХУАТЕКЗ иРЬС-δρΌ: МН+=499+; МН-=497-;
Спектр 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ώ,) δ м.д.: 1,51 (с, 9Н); 2,70 (шир.с, 3Н); 2,80-4,40 (уш.м, частично маскирован, 8Н); 7,44 (д, >9,8 Гц, 1Н); 7,49 (дд, Э=8,5 и 2,0 Гц, 1Н); 7,64 (д, Э=8,5 Гц, 1Н); 8,15 (д, >2,0 Гц, 1Н); 8,22 (д, >9,8 Гц, 1Н); 10,50 (уш.м, 1Н); 11,84 (шир.с, 1Н).
b) 3-Хлор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин может быть получен согласно способу, описанному в примере 16Ь, но исходя из 945 мг 3,6-дихлор[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина, выпускаемого в продажу, 10 см3 ДМФ, 0,56 см3 1-метилпиперазина и 0,695 см3 триэтиламина. Получают 555 мг 3-хлор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина в виде твердого вещества бежевого цвета, которое имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ИРЬС-МЗ-ПАЛ-ЕЕЗП: 253=МН+.
Пример 20.
1-(6-{[6-(1Н-имидазол-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]карбамид.
a) 1 -(6-{ [6-(1Н-имидазол-1-ил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]карбамид может быть получен согласно способу, описанному в примере 10а, но исходя из 384 мг 1-(2-морфолин-4-ил)этил-3-(6-сульфанил-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамида, 6 см3 тетрагидрофурана, 230 мг н-трибутилфосфина, 250 мг 3-хлор-6-(1Н-имидазол-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина, 140 мг трет-бутилата калия, 12,5 мг тетрафенилдифосфоксана, 11 см3 толуола и 11 мг трис-(1,5-дифенилпента-1,4-диен-3-он)дипалладия(0). Получают 33 мг 1-(6-{[6-(1Н-имидазол-1ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)-3-[2-(морфолин-4ил)этил]карбамида в виде твердого белого вещества, которое имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 160°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/МЗ Электроспрей на ХУАТЕКЗ ΖΟ: МН+=523+; МН-=521-;
Спектр 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 2,41 (м, 6Н); 3,27 (кв, Э=5,9 Гц, 2Н); 3,59 (м, 4Н); 6,78 (шир.м, 1Н); 7,21 (т, >1,5 Гц, 1Н); 7,54 (дд, д, Э=8,5 и 2,0 Гц, 1Н); 7,58 (д, Э=8,5 Гц, 1Н); 7,91 (т, >1,5 Гц, 1Н); 8,02 (д, >10,3 Гц, 1Н); 8,19 (д, Э=2,0 Гц, 1Н); 8,58 (т, >1,5 Гц, 1Н); 8,67 (д, >10,3 Гц, 1Н) 10,89 (уш.м, 1Н).
b) 3-Хлор-6-(1Н-имидазол-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин может быть получен согласно способу, описанному в примере 16Ь, но исходя из 5 г 3,6-дихлор[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина, выпускаемого в продажу, 50 см3 Ν.Ν-диметилформамида, 1,9 г имидазола и 3,8 см3 триэтиламина. Получают 3,21 г 3-хлор-6-(1Н-имидазол-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина в виде порошка серо-каштанового цвета, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: иРЬС-МЗ-ПАП-ЕЬЗП: 221=МН+.
Пример 21.
1,1-Диметилэтил-{6-[(6-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол2-ил}карбамат.
а) 1,1-Диметилэтил-{6-[(6-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3бензотиазол-2-ил}карбамат может быть получен согласно способу, описанному в примере 17а, но исходя из 167 мг 1,1-диметилэтил-(6-тиоцианат-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата, 5 см3 этанола, 2,5 мг дигидрофосфата калия в 0,25 см3 воды, 83 мг ΌΕ-дитиотреитола и 100 мг 3-хлор-6-метокси[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина. Получают 24 мг 1,1-диметилэтил-{6-[(6-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил}карбамата в виде белого порошка, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 226°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/МЗ Электроспрей на ХУАТЕКЗ ИРЬС-ЗрП: МН+=431+; МН-=429.
- 34 023465
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 1,51 (с, 9Н); 3,89 (с, 3Н); 7,10 (д, й=9,8 Гц, 1Н); 7,52 (дд, 1=8,3 и 2,0 Гц, 1Н); 7,64 (д, й=8,3 Гц, 1Н); 8,19 (д, .1 2.0 Гц, 1Н); 8,29 (д, й=9,8 Гц, 1Н); 11,85 (м, уш., 1Н).
Ь) 3-Хлор-6-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин может быть получен согласно способу, описанному в примере 16Ь, но исходя из 1 г 3,6-дихлор[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина, выпускаемого в продажу, 10,6 см3 0,5М раствора метилата натрия в метаноле и 30 см3 диоксана, после перемешивания в течение 3 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Получают 871 мг 3-хлор-6(метокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина в виде белого порошка, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: иРЬС-Μδ-ΌΛΌ-ΕΕδΌ: 185=МН+.
Пример 22.
1.1- Диметилэтил-(6-{[6-(1Н-имидазол-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-ил)карбамат.
а) 1,1-Диметилэтил-(6-{[6-(1Н-имидазол-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}1.3- бензотиазол-2-ил)карбамат может быть получен согласно способу, описанному в примере 17а, но исходя из 300 мг 1,1-диметилэтил-(6-тиоцианат-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата, 6 см3 дегазированного этанола, 6 мг дигидрофосфата калия в 0,6 см3 воды, 452 мг ΌΕ-дитиотреитола и 215 мг 3-хлор-6-(1Нимидазол-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина. Получают 117 мг 1,1-диметилэтил-(6-{[6-(1Нимидазол-1 -ил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата в виде желтого порошка, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 172°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/Μδ Электроспрей на νΑΤΕΚδ ΖΡ: МН+=467+; МН-=465-;
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 1,50 (с, 9Н); 7,20 (с шир., 1Н); 7,57 (дд, 18.3 и 2,0 Гц, 1Н); 7,65 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 7,90 (т, 1=1,5 Гц, 1Н); 8,02 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 8,23 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,57 (шир.с, 1Н); 8,67 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 11,83 (уш.м, 1Н).
Пример 23.
1-{6-[(6-Метокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил}-3-[2(морфолин-4-ил)этил]карбамид.
a) 1-{6-[(6-Метокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил}-3-[2(морфолин-4-ил)этил]карбамид может быть получен согласно способу, описанному в примере 17а, но исходя из 505 мг 1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-3-(6-сульфанил-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамида, 20 см3 дегазированного этанола, 6,25 мг дигидрофосфата калия в 0,25 см3 воды, 625 мг ΌΕ-дитиотреитола и 251 мг 3-хлор-6-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина. Получают 297 мг 1-{6-[(6метокси[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил)сульфанил] - 1,3-бензотиазол-2-ил}-3-[2-(морфолин-4ил)этил]карбамида в виде белого порошка, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 230°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/Μδ Электроспрей на νΑΤΕΚδ ΖΡ: МН+=487+; МН-=485-;
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 2,41 (м, 6Н); 3,28 (кв, 1=5,9 Гц, 2Н); 3,59 (м, 4Н); 3,90 (с, 3Н); 6,77 (шир.м, 1Н); 7,09 (д, 1=9,9 Гц, 1Н); 7,50 (дд, д, 1=8,4 и 1,9 Гц, 1Н); 7,58 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); 8,14 (д, 1=1,9 Гц, 1Н); 8,28 (д, 1=9,9 Гц, 1Н); 10,91 (уш.м, 1Н).
Пример 24.
1.1- Диметилэтил-[6-({6-[(2-метоксиэтил)амино[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил}сульфанил)1,3 -бензотиазол-2-ил] карбамат.
1,1-Диметилэтил-[6-({6-[(2-метоксиэтил)амино[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил}сульфанил)1.3- бензотиазол-2-ил]карбамат может быть получен согласно способу, описанному в примере 17а, но исходя из 614 мг 1,1-диметилэтил-(6-тиоцианат-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата, 16 см3 этанола, 16 мг дигидрофосфата калия в 1,6 см3 воды, 924 мг ΌΕ-дитиотреитола и 455 мг 3-хлор-Х-(2метоксиэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-амина. Получают 301 мг 1,1-диметилэтил-[6-({6-[(2метоксиэтил)амино[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил}сульфанил)-1,3-бензотиазол-2-ил]карбамата в виде белого твердого вещества, которое имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 179°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/Μδ Электроспрей на νΆΤΕΚδ иРЬС-δρΌ: МН+=474+; МН-=472-;
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 1,50 (с, 9Н); 3,17 (с, 3Н); 3,27-3,37 (м частично маскирован, 4Н); 6,87 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 7,41 (дд, 1=8,4 и 2,2 Гц, 1Н); 7,53 (шир.т, 1=5,1 Гц, 1Н); 7,61 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); 8,08 (д, 1=2,2 Гц, 1Н); 11,80 (уш.м, 1Н).
b) 3-Хлор-Х-(2-метоксиэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-амин может быть получен согласно способу, описанному в примере 16Ь, но исходя из 945 мг 3,6-дихлор[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина, 10 см3 Ν,Ν-диметилформамида, 0,436 см3 2-метоксиэтиламина и 0,695 см3 триэтиламина. Получают 1,17 г 3хлор-Ы-(2-метоксиэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-амина в виде твердого белого вещества, которое имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: иРЬС-Μδ-ΌΆΌ-ΕΕδΌ: 226=МН-; 228=МН+.
- 35 023465
Пример 25.
Ю(6-{[6-(4-метилпиперазин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-ил)ацетамид.
а) Ν-(6-{ [6-(4-метилпиперазин-1 -ил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ъ]пиридазин-3 -ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-ил)ацетамид может быть получен согласно способу, описанному в примере 17а, но исходя из 498 мг 2-(ацетиламино)-1,3-бензотиазол-6-илтиоцианата, 16 см3 этанола, 16 мг дигидрофосфата калия в 1,6 см3 воды, 924 мг ЭЬ-дитиотреитола и 505 мг 3-хлор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3Ъ]пиридазина. Получают 132 мг Ю(6-{[6-(4-метилпиперазин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)ацетамида в виде твердого белого вещества, которое имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 225°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/М8 Электроспрей на \УЛТЕК8 иРЬС-8рЭ: МН+=441+; МН-=439-;
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 2,15 (с, 3Н); 2,19 (с, 3Н); 2,30 м, 4Н); 3,46 (м, 4Н); 7,40 (д, 1=10,3 Гц, 1Н); 7,47 (дд, 1=8,3 и 2,0 Гц, 1Н); 7,67 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 8,10 (д, 1=10,3 Гц, 1Н); 8,16 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 12,40 (уш.м, 1Н).
Пример 26.
6-{[6-(4-Фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-Ы-(2-метоксиэтил)-1,3бензотиазол-2-амин.
а) 6-{[6-(4-Фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-Ы-(2-метоксиэтил)-1,3бензотиазол-2-амин может быть получен следующим образом.
К смеси 263 мг 1,1-диметилэтил-(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата и 0,10 см3 хлор-2-этилметилового эфира в 3 см3 Ν,Νдиметилформамида при 20°С прибавляют 45 мг 60%-го гидрида натрия в масле. Суспензию нагревают на водяной бане при 90°С в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь испаряют несколько раз досуха совместно с толуолом. Полученный остаток обрабатывают метанолом. После сгущения в течение 15 мин суспензию желто-коричневого цвета центрифугируют. Нерастворившуюся часть промывают несколько раз метанолом. Полученный твердый продукт обрабатывают 0,4 см3 трифторуксусной кислоты в 3 см3 дихлорметана при 20°С в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь упаривают досуха в вакууме и получают 116 мг 6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-Ы-(2метоксиэтил)-1,3-бензотиазол-2-амина в виде порошка желто-бежевого цвета, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 212°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/М8 Электроспрей на \УЛТЕК8 иРЬС-8рЭ: МН+=453+; МН-=451-;
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: для этой партии все сигналы широкие при: 3,27 (с, 3Н); 3,51 (м, 4Н); 7,27-7,48 (м, 4Н); 7,95-8,03 (м, 2Н); 8,11 (м, 1Н); 8,28 (м, 1Н); 8,48 (д, 1=9,8 Гц, 1Н).
Пример 27.
Ю[6-({6-[(2-метоксиэтил)амино][1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил}сульфанил)-1,3-бензотиазол2-ил]ацетамид.
а) Ю[6-({6-[(2-метоксиэтил)амино][1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил}сульфанил)-1,3бензотиазол-2-ил]ацетамид может быть получен согласно способу, описанному в примере 17а, но исходя из 374 мг 2-(ацетиламино)-1,3-бензотиазол-6-илтиоцианата, 12 см3 дегазированного этанола, 12 мг дигидрофосфата калия в 1,2 см3 воды, 694 мг ЭЬ-дитиотреитола и 341 мг 3-хлор-Ы-(2метоксиэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин- 6-амина. Получают 104 мг Ν-[6-({6-[(2метоксиэтил)амино][1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил}сульфанил)-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетамида в виде бежевого порошка, которое имеет следующие характеристики:
Т. плавления: >260°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/М8 Электроспрей на \УЛТЕК8 иРЬС-8рЭ: МН+=416+; МН-=414-;
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 2,19 (с, 3Н); 3,15 (с, 3Н); 3,25-3,35 (м частично маскирован, 4Н); 6,87 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 7,43 (дд, 1=8,5 и 2,0 Гц, 1Н); 7,54 (шир.т, 1=5,6 Гц, 1Н); 7,66 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,94 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 8,10 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 12,30 (уш.м, 1Н).
Пример 28.
1-[2-(Морфолин-4-ил)этил]-3-(6-{[6-(морфолин-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамид.
а) 1-[2-(Морфолин-4-ил)этил]-3-(6-{[6-(морфолин-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамид может быть получен согласно способу, описанному в примере 16а, но исходя из 240 мг 3-хлор-6-(морфолин-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазина, 5 см3 дегазированного этанола, 38 мг боргидрида натрия и 338 мг 1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-3-(6-сульфанил-1,3бензотиазол-2-ил)карбамида. Получают 134 мг 1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-3-(6-{[6-(морфолин-4ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамида в виде твердого белого вещества, которое имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 208°С (ВисЫ В-545);
- 36 023465
Масс-спектр: ЬС/Μδ Электроспрей на ^АТЕК§ иРЬС-δρΌ: МН+=542+; МН-=540-;
Спектр ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 2,42 (м, 6Н); 3,25-3,37 (м частично маскирован, 2Н); 3,46 (м, 4Н); 3,59 (м, 4Н); 3,64 (м, 4Н); 6,78 (шир.м, 1Н); 7,38 (д, 1=10,0 Гц, 1Н); 7,43 (дд, 1=8,3 и 2,0 Гц, 1Н); 7,55 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 8,09-8,14 (м, 2Н); 10,89 (уш.м, 1Н).
Пример 29.
1-{6-[(6-Амино[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил}-3-[2(морфолин-4-ил)этил]карбамид.
a) 1-{6-[(6-Амино[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил}-3-[2(морфолин-4-ил)этил]карбамид может быть получен согласно способу, описанному в примере 17а, но исходя из 399 мг 1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-3-(6-сульфанил-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамида, 20 см3 дегазированного этанола, 6 мг дигидрофосфата калия в 0,25 см3 воды, 546 мг ОЬ-дитиотреитола и 200 мг 3хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-амина. Получают 129 мг 1-{6-[(6-амино[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил}-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]карбамида в виде белого порошка, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 250°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/Μδ Электроспрей на \УАТЕ^ Ζ0: МН+=472+; МН-=470-;
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 2,41 (м, 6Н); 3,28 (кв, 1=6,1 Гц, 2Н); 3,59 (м, 4Н); 6,79 (шир.м, 1Н); 6,83 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 6,99 (шир.с, 2Н); 7,31 (дд, 1=8,3 и 2,2 Гц, 1Н); 7,55 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 7,95 (д, 1=2,2 Гц, 1Н); 8,01 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 10,88 (уш.м, 1Н).
b) 3-Хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-амин может быть получен следующим образом.
Смесь 190 мг 3,6-дихлор-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина, выпускаемого в продажу, и 1 см3 35%-го водного раствора аммиака в 1 см3 диоксана, помещенного в герметически закрытую колбу, нагревают при температуре в интервале от 70 до 90°С в течение 3 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают и получают 156,4 мг 3-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-амина в виде бежевого порошка, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: иРЕС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: 168=МН-; 170=МН+.
Пример 30.
6-{[6-(4-Фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}^-[(2-(морфолин-4-ил)этил]1,3-бензотиазол-2-амин.
a) 6-{[6-(4-Фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-Щ(2-(морфолин-4ил)этил]-1,3-бензотиазол-2-амин может быть получен следующим образом.
К раствору 636 мг 1,1-диметилэтил-[2-(морфолин-4-ил)этил](6-тиоцианат-1,3-бензотиазол-2ил)карбамата в 10 см3 этанола, дегазированного с помощью аргона в течение 5 мин, прибавляют при 20°С 8 мг дигидрофосфата калия в 1 см3 воды, 680 мг ΌΕ-дитиотреитола и 336 мг 3-хлор-6-(4фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина. Суспензию перемешивают 18 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную среду помещают в холодильник на ночь, затем центрифугируют твердое вещество серо-белого цвета. Это твердое вещество промывают диэтиловым эфиром, затем затирают дихлорметаном и центририфугируют. Получают 222 мг 6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-Щ(2-(морфолин-4-ил)этил]-1,3-бензотиазол-2-амина в виде порошка серо-белого цвета, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 280°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/Μδ Электроспрей на \УАТЕ^ иРЬС-δρΌ: МН+=508+; МН-=506-;
Спектр ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: для этой партии все сигналы широкие при: 2,40 (м, 4Н); 2,50 (м маскирован, 2Н); 3,48 (м, 2Н); 3,55 (м, 4Н); 7,28-7,52 (м, 4Н); 7,96-8,03 (м, 2Н); 8,06-8,22 (м, 3Н); 8,49 (д, 1=10,0 Гц, 1Н).
b) 1,1-Диметилэтил-[2-(морфолин-4-ил)этил](6-тиоцианат-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамат может быть получен следующим образом.
К смеси 500 мг 1,1-диметилэтил-(6-тиоцианат-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата в 7 см3 Ν,Νдиметилформамида при 20°С добавляют 195 мг 60%-го гидрида натрия в масле. После выдерживания в течение 5 мин прибавляют 606 мг гидрохлорида 4-(2-хлорэтил)морфолина. Реакционную смесь перемешивают в течение двух суток, затем упаривают в вакууме досуха. Остаток очищают на колонке Вю1аде δί-25 Μ с осажденным сухим слоем, элюируя градиентом дихлорметан/раствор В: от 95/5 до 90/10 [раствор В: дихлорметан/метанол/гидроксид аммония (38/17/2)]. Получают 647 мг 1,1-диметилэтил-[2(морфолин-4-ил)этил](6-тиоцианат-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата, используемого как есть на дальнейших стадиях синтеза.
Масс-спектр: иРЕС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: 421=МН+; 321=(МН+)- ТВос+Н.
Пример 31.
^(3-{[2-({[2-(морфолин-4-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6ил]сульфанил}[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)ацетамид.
а) ^(3-([2-({[2-(морфолин-4-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6ил]сульфанил}[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)ацетамид может быть получен согласно способу,
- 37 023465 описанному в примере 17а, но исходя из 107 мг 1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-3-(6-сульфанил-1,3бензотиазол-2-ил)карбамида, 10 см3 этанола, 2 мг дигидрофосфата калия в 0,2 см3 воды, 148 мг ЭЬдитиотреитола и 67 мг ^(3-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-6-ил)ацетамида. Получают 68 мг Ν-(3{[2-({[2-(морфолин-4-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-ил]сульфанил}[1,2,4]триазоло[4,3Ъ]пиридазин-6-ил)ацетамида в виде белого порошка, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 190°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/Μδ Электроспрей на νΑΤΕΚδ иРЬС-δρϋ: МН+=514+; МН-=512-;
Спектр 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 2,16 (с, 3Н); 2,40 (м, 6Н); 3,29 (м частично маскирован, 2Н); 3,59 (м, 4Н); 6,78 (шир.м, 1Н); 7,40 (дд, 1=8,5 и 2,0 Гц, 1Н); 7,57 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 8,01 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,10 (д, 1=10,1 Гц, 1Н); 8,38 (д, 1=10,1 Гц, 1Н); 10,87 (уш.м, 1Н); 11,17 (шир.с, 1Н).
Ъ) ^(3-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-6-ил)ацетамид может быть получен следующим образом.
К смеси 202 мг 3-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-6-амина в 5 см3 пиридина при 0°С добавляют 0,11 см3 уксусного ангидрида. Оставляют смесь на 6 ч для подъема температуры до 20°С, затем снова добавляют уксусный ангидрид в объеме 0,05 см3 и осуществляют перемешивание в течение 24 ч. Образовавшийся осадок центрифугируют, затем промывают этиловым эфиром и пентаном. Полученный твердый продукт очищают хроматографией на колонке Вю1аде Оиай 12/25 (КР-§1Ь, 60А; 32-63 мкм), элюируя с градиентом дихлометан/метанол: от 100/0 до 90/10. Получают 41 мг ^(3-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3Ъ]пиридазин-6-ил)ацетамида в виде белого порошка, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ЬС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: 210=МН-; 212=МН+.
Пример 32.
2,2-Диметил-Л-(3-{[2-({[2-(морфолин-4-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6ил]сульфанил}[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-6-ил)пропанамид.
a) 2,2-Диметил-Л-(3-{ [2-({ [2-(морфолин-4-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6ил]сульфанил}[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-6-ил)пропанамид может быть получен согласно способу, описанному в примере 17а, но исходя из 230 мг 1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-3-(6-сульфанил-1,3бензотиазол-2-ил)карбамида, 10 см3 этанола, 4 мг дигидрофосфата калия в 0,2 см3 воды, 315 мг ЭЬдитиотреитола и 174 мг ^(3-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-6-ил)-2,2-диметилпропанамида. Получают 128 мг 2,2-диметил-Л-(3-{[2-({[2-(морфолин-4-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6ил]сульфанил}[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-6-ил)-пропанамида в виде белого порошка, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 195°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/Μδ Электроспрей на νΑΤΕΚδ иРЬС-δρΌ: МН+=556+; МН-=554-;
Спектр 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 1,27 (с, 9Н); 2,42 (м, 6Н); 3,28 (м частично маскирован, 2Н); 3,60 (м, 4Н); 6,79 (шир.м, 1Н); 7,45 (дд, 1=8,5 и 2,0 Гц, 1Н); 7,58 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,90 (д, 1=10,0 Гц, 1Н); 8,08 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,35 (д, 1=10,0 Гц, 1Н); 10,57 (шир.с, 1Н); 10,80 (уш.м, 1Н).
b) ^(3-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-6-ил)-2,2-диметилпропанамид может быть получен следующим образом.
Смесь 193 мг 3-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-6-амина и 0,14 см3 пивалоилхлорида в 5 см3 пиридина перемешивают 5 ч при 20°С. Добавляют еще 0,14 см3 пивалоилхлорида и оставляют смесь при перемешивании в течение ночи. Полученную реакционную среду упаривают досуха в вакууме. Остаток промывают этиловым эфиром и пентаном. Осадок обрабатывают раствором хлорида аммония, затем экстрагируют смесью этилацетат/метанол 90/10. Органическую фазу упаривают досуха. Получают 157 мг Ν(3-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-6-ил)-2,2-диметилпропанамида в виде порошка каштанового цвета, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: иРЬС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: 252=МН-; 254=МН+.
Пример 33.
Фенил-(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)карбамат.
a) Фенил-(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)карбамат может быть получен согласно способу, описанному в примере 9ά, но исходя из 630 мг 6-{[6(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-амина и 0,9 см3 фенилхлорформиата в 6 см3 пиридина после взаимодействия в течение 4 ч при 20°С. Получают 823 мг фенил-(6-{ [6-(4-фторфенил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ъ]пиридазин-3 -ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)карбамата в виде твердого вещества бежевого цвета, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления >265°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/Μδ Электроспрей на νΑΤΕΚδ иРЬС-δρϋ: МН+=515+;
Спектр ' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 7,24-7,33 (м, 3Н); 7,36-7,48 (м, 4Н); 7,56 (дд, 1=8,5 и 2,0 Гц, 1Н); 7,70 (шир.д, 1=8,5 Гц, 1Н); 8,03 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 8,10 (дд, 1=9,0 и 5,4 Гц, 2Н); 8,20 (шир.с, 1Н); 8,52 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 12,68 (уш.м, 1Н).
b) 6-{[6-(4-Фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-амин
- 38 023465 может быть получен согласно методу, описанному в примере 17а, но исходя из 829 мг 2-амино-6тиоцианатобензотиазола, выпускаемого в продажу, 40 см3 этанола, 20 мг дигидрофосфата калия в 1 см3 воды, 1,85 г ЭЬ-дитиотреитола и 995 мг 3-хлор-6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина. Получают 1,58 г 6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2амина в виде твердого вещества светло-каштанового цвета, которое имеет следующие характеристики:
Т. плавления: >265°С (по Кофлеру).
Пример 34.
1-[2-(Морфолин-4-ил)этил]-3-(6-{[6-(оксетан-2-илметокси)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамид.
a) 1-[2-(Морфолин-4-ил)этил]-3-(6-{[6-(оксетан-2-илметокси)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамид может быть получен согласно способу, описанному в примере 16а, но исходя из 240 мг 3-хлор-6-(оксетан-2-илметокси)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина, 5 см3 дегазированного этанола, 38 мг боргидрида натрия и 338 мг 1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-3-(6-сульфанил1,3-бензотиазол-2-ил)карбамида. Получают 128 мг 1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-3-(6-{[6-(оксетан-2илметокси) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил]сульфанил} -1,3 -бензотиазол-2-ил)карбамида в виде твердого вещества белого цвета, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 222°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/Μδ Электроспрей на ΧνΑΤΕΡδ иРЬС-δρΌ: МН+=543+; МН-=541-;
Спектр 'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д.: 2,40 (м, 6Н); 2,50 (м маскирован, 1Н); 2,65 (м, 1Н); 3,38 (м частично маскирован, 2Н); 3,59 (м, 4Н); 4,30 (дд, 1=12,1 и 3,0 Гц, 1Н); 4,37 (дд, 1=12,1 и 6,0 Гц, 1Н); 4,42-4,56 (м, 2Н); 4,98 (м, 1Н); 6,79 (шир.т, 1=5,6 Гц, 1Н); 7,14 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 7,46 (дд, 1=8,5 и 2,1 Гц, 1Н); 7,57 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 8,13 (д, 1=2,1 Гц, 1Н); 8,30 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 10,91 (уш.м, 1Н).
b) 3-Хлор-6-(оксетан-2-илметокси)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин может быть получен следующим образом.
Смесь 756 мг 3,6-дихлор[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина, выпускаемого в продажу, 0,352 см3 2гидроксиметилоксетана и 552 мг карбоната калия в 8 см3 Ν,Ν-диметилформамида нагревают при 100°С в течение 6 ч, затем перемешивают при 20°С в течение ночи. Реакционную среду упаривают досуха в вакууме. Полученный остаток очищают хроматографией на картридже Мерка с 25 г диоксида кремния, 1540 мкм, в осажденном твердом слое, элюируя с градиентом дихлорметан/метанол от 100/0 до 97/03. Получают 701 мг 3-хлор-6-(оксетан-2-илметокси)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина в виде твердого вещества бежевого цвета, которое имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: иРЬС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: 241=МН+.
Пример 35.
Оксетан-2-илметил-(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-ил)карбамат.
а) Оксетан-2-илметил-(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-ил)карбамат может быть получен следующим образом.
Смесь 171 мг фенил-(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-ил)карбамата, 0,04 см3 2-гидроксиметилоксетана и 0,06 см3 триэтиламина в 3 см3 тетрагидрофурана нагревают 7,5 ч на бане с температурой 80°С. Оставляют реакцию на ночь при 20°С, затем упаривают досуха в вакууме. Остаток очищают хроматографией на картридже Мерка с 25 г диоксида кремния, 15-40 мкм, в осажденном твердом слое, элюируя градиентом дихлорметан/метанол от 100/0 до 96/04. Получают 52 мг оксетан-2-илметил-(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата в виде твердого вещества белого цвета, которое имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 216,7°С (ВисЫ В-545);
Масс-спектр: ЬС/Μδ Электроспрей на νΑΤΕΒδ иРЬС-δρΌ:
МН+=509+; МН-=507-;
Спектр 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д.: 2,36-2,72 (м частично маскирован, 2Н); 4,33 (м, 2Н); 4,41-4,59 (м, 2Н); 4,93 (м, 1Н); 7,40 (т, 1=8,8 Гц, 2Н); 7,55 (дд, 1=8,4 и 2,1 Гц, 1Н); 7,67 (шир.д, 1=8,4 Гц, 1Н); 8,04 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 8,10 (дд, 1=9,0 и 5,4 Гц, 2Н); 8,21 (шир.с, 1Н); 8,51 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 12,26 (уш.м, 1Н).
Пример 36.
^{6-[(6-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2ил}циклопропанкарбоксамид.
а) ^{6-[(6-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2ил}циклопропанкарбоксамид может быть получен согласно способу, описанному в примере 17а, но исходя из 537 мг 2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6-илтиоцианата, 20 см3 дегазированного этанола, 8 мг дигидрофосфата калия в 0,20 см3 воды, 754 мг ЭЬ-дитиотреитола и 300 мг 3-хлор-6метокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина. Получают 8 6 мг ^{6-[(6-метокси[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил}циклопропанкарбоксамида в виде белого порошка,
- 39 023465 который имеет следущие характеристики:
Т. плавления: >260°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/М§ Электроспрей на ^АТЕКЗ ИРЬС-ЗЦО: МН+=399+; МН-=397-;
Спектр ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 0,96 (м, 4Н); 1,99 (м, 1Н); 3,89 (с, 3Н); 7,09 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 7,54 (шир.д, 1=8,3 Гц, 1Н); 7,69 (шир.д, 1=8,3 Гц, 1Н); 8,19 (шир.с, 1Н); 8,29 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 12,69 (уш.м, 1Н).
Ь) 2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6-илтиоцианат может быть получен способом, аналогично способу, описанному в примере 18Ь, но исходя из 2 г 2-амино-6-тиоцианатбензотиазола, выпускаемого в продажу, и 1,21 г хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты в 20 см3 пиридина после реакции, проводимой в течение 5 ч при 20°С. Получают 2,65 г 2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3бензотиазол-6-илтиоцианата в виде порошка желтого цвета, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: иРЬС-М§-ПАП-ЕЬ§П: 274=МН-; 276=МН+.
Пример 37.
1-{6-[(6-Этокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил}-3-[2(морфолин-4-ил)этил]карбамид.
a) 1-{6-[(6-Этокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил}-3-[2(морфолин-4-ил)этил]карбамид может быть получен согласно способу, описанному в примере 17а, но исходя из 613 мг 1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-3-(6-сульфанил-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамида, 20 см3 дегазированного этанола, 7 мг дигидрофосфата калия в 0,2 см3 воды, 699 мг ОЬ-дитиотреитола и 300 мг 3хлор-6-этокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина. Получают 354 мг 1-{6-[(6-этокси[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил}-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]карбамида в виде белого порошка, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 216°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/М§ Электроспрей на ^АТЕКЗ иЬРС-ЗЦП: МН+=501+; МН-=499-;
Спектр ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 1,29 (т, 1=6,8 Гц, 3Н); 2,41 (м, 6Н); 3,28 (м частично маскирован, 2Н); 3,59 (м, 4Н); 4,29 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н); 6,78 (шир.м, 1Н); 7,06 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 7,47 (дд, 1=8,6 и 2,1 Гц, 1Н); 7,57 (д, 1=8,6 Гц, 1Н); 8,11 (д, 1=2,1 Гц, 1Н); 8,27 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 10,90 (уш.м, 1Н).
b) 3-Хлор-6-этокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин может быть получен согласно способу, описанному в примере 16Ь, но исходя из 1 г 3,6-дихлор[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина, выпускаемого в продажу, 1,71 г 21%-го раствора этилата натрия в этаноле и 30 см3 диоксана, после проведения реакции в течение 5,5 ч при кипении с обратным холодильником. Получают 874 мг 3-хлор-6этокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина в виде беловатого порошка, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: иРЬС-М§-ПАВ-ЕЬ§П: 199=МН+.
Пример 38.
-{6-[(6-Этокси-7,8-дигидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил)сульфанил] - 1,3-бензотиазол-2ил}-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]карбамид.
а) 1-{6-[(6-Этокси-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2ил}-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]карбамид может быть получен следующим образом.
К смеси 179 мг 1-{6-[(6-этокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2ил}-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]карбамида в 10 см3 этанола прибавляют 27 мг боргидрида натрия. Реакционную среду нагревают в течение 3,5 ч при температуре кипения с обратным холодильником, затем постепенно добавляют 108 мг боргидрида натрия и поддерживают температуру кипения в течение 48 ч. Реакционную среду упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке Вю1аде Циай 12/25 (КР-ЗГЬ, 60А; 32-63 мкм), элюируя с градиентом дихлорметан/метанол от 99/1 до 93/7. Получают 72 мг 1-{6-[(6-этокси-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил}-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]карбамида в виде порошка белого цвета, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 230°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/М§ Электроспрей на ^АТЕКЗ иЬСР-δρΌ: МН+=503+; МН-=501-;
Спектр ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 1,24 (д, 1=7,1 Гц, 3Н); 2,41 (м, 6Н); 2,73 (т, 1=8,1 Гц, 2Н); 3,10 (т, 1=8,1 Гц, 2Н); 3,20-3,36 (м частично маскирован, 2Н); 3,58 (м, 4Н); 4,17 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н); 6,99 (шир.м, 1Н); 7,42 (дд, 1=8,3 и 2,0 Гц, 1Н); 7,54 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 8,02 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 11,14 (уш.м, 1Н).
Пример 39.
Ы-[6-({6-[(2-метоксиэтил)амино][1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил}сульфанил)-1,3-бензотиазол2-ил]-4-(морфолин-4-ил)бутанамид.
а) Ы-[6-({6-[(2-метоксиэтил)амино][1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил}сульфанил)-1,3бензотиазол-2-ил]-4-(морфолин-4-ил)бутанамид может быть получен согласно способу, описанному в примере 17а, но исходя из 446 мг 4-(морфолин-4-ил)-Ы-(6-тиоцианат-1,3-бензотиазол-2-ил]бутанамида, 8 см3 этанола, 6 мг дигидрофосфата калия в 0,8 см3 воды, 570 мг ОЬ-дитиотреитола и 280 мг 3-хлор-Ы-(2- 40 023465 метоксиэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-амина. Получают 160 мг Ν-[6-({6-[(2метоксиэтил)амино][1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил}сульфанил)-1,3-бензотиазол-2-ил]-4(морфолин-4-ил)бутанамида в виде белого порошка, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 177°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/Μδ Электроспрей на νΑΤΕΚδ ИРЬС-δρΌ: МН+=529+; МН-=527-;
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 1,79 (шир.м, 2Н); 2,22-2,58 (шир.м частично маскирован, 8Н); 3,18 (с, 3Н); 3,23-3,58 (шир.м частично маскирован, 8Н); 6,87 (д, 1=10,0 Гц, 1Н); 7,43 (дд, 1=8,5 и 2,1 Гц, 1Н); 7,54 (шир.т, 1=5,6 Гц, 1Н); 7,67 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,94 (д, 1=10,0 Гц, 1Н); 8,11 (д, 1=2,1 Гц, 1Н); 12,39 (уш.м, 1Н).
Пример 40.
^[6-({6-[(2-метоксиэтил)амино][1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил}сульфанил)-1,3-бензотиазол2- ил]-циклопропанкарбоксамид.
а) ^[6-({6-[(2-метоксиэтил)амино][1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил}сульфанил)-1,3бензотиазол-2-ил]-циклопропанкарбоксамид может быть получен согласно способу, описанному в примере 17а, но исходя из 605 мг 2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6-илтиоцианата, 13,5 см3 дегазированного этанола, 11 мг дигидрофосфата калия в 1,3 см3 воды, 1,02 г ОЬ-дитиотреитола и 500 мг 3-хлор-^(2-метоксиэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-амина. Получают 392 мг Ν-[6-({6-[(2метоксиэтил)амино][1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил}сульфанил)-1,3-бензотиазол-2-ил]циклопропанкарбоксамида в виде белого порошка, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 212°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/Μδ Электроспрей на νΑΤΕΚδ ИРЬС-δρΌ: МН+=442+; МН-=440-;
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 0,95 (м, 4Н); 1,99 (м, 1Н); 3,15 (с, 3Н); 3,24-3,38 (м частично маскирован, 4Н); 6,86 (д, 1=10,0 Гц, 1Н); 7,43 (дд, 1=8,5 и 2,0 Гц, 1Н); 7,53 (шир.т, 1=5,6 Гц, 1Н); 7,67 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,94 (д, 1=10,0 Гц, 1Н); 8,09 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 12,67 (шир.с, 1Н).
Пример 41.
^(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)ацетамид.
^(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)ацетамид может быть получен согласно способу, описанному в примере 18Ь, но исходя из 273 мг 6{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-амина в 2 см3 пиридина и 1 см3 уксусного ангидрида после реакции при 60°С в течение 4 ч. Получают 207 мг Ν-(6-{[6-(4фторфенил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)ацетамида в виде твердого бежевого продукта, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: >255°С (ВисЫ В-545);
Масс-спектр: ЬС/Μδ Электроспрей на νΑΤΕΚδ ИРЬС-δρΌ: МН+=437+; МН-=435-;
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 2,19 (с, 3Н); 7,40 (т, 1=9,0 Гц, 2Н); 7,57 (дд, 1=8,5 и 2,1 Гц, 1Н); 7,72 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 8,03 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 8,06-8,15 (дд, 1=9,0 и 5,5 Гц, 2Н); 8,23 (д, 1=2,1 Гц, 1Н); 8,52 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 12,39 (шир.с, 1Н).
Пример 42.
1-(6-{[6-(4-Фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)-3[2-(4-оксидоморфолин-4-ил)этил]карбамид.
а) 1 -(6-{ [6-(4-Фторфенил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)3- [2-(4-оксидоморфолин-4-ил)этил]карбамид может быть получен следующим образом.
К смеси 200 мг 1-(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-ил)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]карбамида в 5 см3 уксусной кислоты при 20°С прибавляют 116 мг периодата натрия в 0,5 см3 воды. После выдерживания в течение ночи осадок отфильтровывают. Полученный белый порошок представляет собой смесь, содержащую окисленный продукт и исходный продукт. Эту смесь обрабатывают 10 см3 уксусной кислоты со 155 мг периодата натрия, растворенного в 1 см3 воды. Смесь оставляют при перемешивании в течение ночи при температуре 20°С. Осадок отфильтровывают, затем последовательно промывают диизопропиловым эфиром и диэтиловым эфиром. Получают 155 мг 1-(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-ил)-3-[2-(4-оксидоморфолин-4-ил)этил]карбамида в виде белого порошка, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 190°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/Μδ Электроспрей на νΑΤΕΚδ ИРЬС-δρΌ: МН+=567+; МН-=565-;
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 3,49-4,07 (м, 12Н); 7,41 (т, 1=8,8 Гц, 2Н); 7,53 (д, 1=8,5 и 2,0 Гц, 1Н); 7,55 (м маскирован, 1Н); 7,61 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 8,03 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 8,12 (дд, 1=8,8 и 5,4 Гц, 2Н); 8,16 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,51 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 11,29 (уш.м, 1Н).
- 41 023465
Пример 43.
6-{ [6-( 1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол2-амин.
a) 6-{[6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-амин может быть получен следующим образом.
В колбу для микроволнового облучения, снабженную магнитной мешалкой, вводят при 20°С 280 мг
1-(6-сульфанилбензотиазол-2-ил)-3-(2-морфолин-4-илэтил)карбамида, 2 см3 диметилсульфоксида и 240 мг карбоната калия. Полученную суспензию перемешивают в течение 5 мин, затем добавляют 200 мг 3хлор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина. Реакционную смесь нагревают в микроволновой печи в течение 10 мин при 190°С, затем выливают в 100 см3 воды. Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин на холоду. Твердое вещество отфильтровывают, промывают 3x100 см3 воды, затем центрифугируют. Полученный порошок каштанового цвета очищают хроматографией на силикагеле (элюент дихлорметан/метанол/гидроксид аммония 95/5/0,5). Добавляют небольшое количество метанола и раствора хлористо-водородной кислоты в диоксане к фракциям, содержащим целевой продукт (для улучшения растворимости). Фракции объединяют и упаривают при пониженном давлении. Полученное масло обрабатывают 20 см3 водного насыщенного раствора гидрокарбоната (рН 8-9). Выделившийся осадок отфильтровывают, затем промывают 3x20 см3 воды и сушат в вакууме. Получают 120 мг 6-{[6-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2амина в виде твердого вещества светло-каштанового цвета.
Т. плавления: >264°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/Μδ Электроспрей на ΑΑΤΕΚδ ΖΡ: МН+=381+; МН-=379-;
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 3,94 (с, 3Н); 7,30 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 7,44 (дд, 1=8,3 и 2,0 Гц, 1Н); 7,63 (шир.с, 2Н); 7,73 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 8,01 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,11 (с, 1Н); 8,37 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 8,49 (с, 1Н).
b) 3-Хлор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин может быть получен следующим образом.
К смеси 0,5 г 3,6-дихлор-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина, выпускаемого в продажу, в 15 см3 1,2диметоксиэтана прибавляют 0,61 г 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола и 5,3 см3 1н водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивают при температуре около 20°С в течение 30 мин, а затем добавляют 92 мг дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия. Реакционную смесь перемешивают при 65°С в течение 30 мин, затем доводят до температуры около 20°С и выливают в 20 см3 воды. Полученную смесь экстрагируют 3x100 см3 дихлорметана и объединенные органические фазы промывают 2x100 см3 насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Получают порошок желтого цвета, который очищают хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/МеОН 98/2). Получают 0,2 г 3-хлор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина в виде бежевого порошка, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ЬС/Μδ Электроспрей на ΑΑΤΕΚδ ΖΡ: МН+=235+;
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 3,94 (с, 3Н); 7,79 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 8,17 (с, 1Н); 8,40 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 8,57 (с, 1Н).
Пример 44.
1-(6-{[6-(4-Фторфенил)-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-ил)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]карбамид.
а) 1-(6-{[6-(4-Фторфенил)-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-ил)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]карбамид может быть получен следующим образом.
Смесь 209 мг 1-(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-ил)-3-(2-морфолин-4-илэтил)карбамида и 241 мг цинка в 7 см3 уксусной кислоты перемешивают при 20°С в течение 1,5 ч, затем нагревают при 50°С в течение 3,5 ч. Добавляют 241 мг цинка и оставляют на 1 ч при температуре 50°С. После перемешивания в течение ночи при 20°С прибавляют гидроксид аммония для доведения рН реакционной смеси до щелочного значения. Эту смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем солевым раствором, и, наконец, сушат над сульфатом магния и упаривают досуха в вакууме. Остаток очищают хроматографией на картридже Мерка с 25 г диоксида кремния, 15-40 мкм, в осажденном твердом слое, элюируя смесью дихлорметан/(дихлорметан: 38/метанол: 17/ гидроксид аммония: 2) 9/1. Получают 48 мг 1-(6-{[6-(4-фторфенил)-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-ил)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]карбамида в виде твердого продукта белого цвета, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 249,4°С (ВисЫ В-545);
Масс-спектр: ЬС/Μδ Электроспрей на ΑΑΤΕΚδ ИРЬС-δρΌ: МН+=553+; МН-=551-;
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 2,41 (м, 6Н); 3,18 (с, 4Н); 3,29 (м частично маскирован, 2Н); 3,59 (м, 4Н); 6,79 (шир.м, 1Н); 7,34 (т, 1=8,8 Гц, 2Н); 7,49 (дд, 1=8,4 и 2,1 Гц, 1Н); 7,58 (д, 1=8,4 Гц,
- 42 023465
1Н); 7,95 (дд, 1=8,8 и 5,4 Гц, 2Н); 8,11 (шир.с, 1Н); 10,99 (уш.м, 1Н).
Пример 45.
Этил-{6-[(6-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2ил}карбамат.
a) Этил-{6-[(6-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2ил}карбамат может быть получен согласно способу, описанному в примере 33, но исходя из 150 мг 6-[(6метокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-амина и 0,42 см3 этилхлоркарбоната в смеси 1,5 см3 пиридина и 3 см3 дихлорметана, после реакции в течение 6 ч при 20°С. Получают 62 мг этил-{6-[(6-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2ил}карбамата в виде твердого вещества белого цвета, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления >260°С;
Масс-спектр: ЬС/М8 Электроспрей на VАТЕК8 ИРЬС-8рП: МН+=403+; МН-=401-;
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д) δ м.д.: 1,27 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); 3,89 (с, 3Н); 4,24 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н); 7,09 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 7,53 (дд, 1=8,6 и 2,0 Гц, 1Н); 7,65 (д, 1=8,6 Гц, 1Н); 8,19 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,29 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 12,09 (уш.м, 1Н).
b) 6-[(6-Метокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-амин может быть получен согласно способу, описанному в примере 17а, но исходя из 2,25 г 2-амино-1,3-бензотиазол6-илтиоцианата (выпускаемого в продажу), 100 см3 дегазированного этанола, 50 мг дигидрофосфата калия в 0,5 см3 воды, 5,1 г ОЬ-дитиотреитола и 2 г 3-хлор-6-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина. Получают 1,59 г 6-[(6-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-амина в виде белого порошка, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ЬС/М8 Электроспрей на VАТЕК8 ИРЬС-8рП: МН+=331+; МН-=329-.
Пример 46.
3-Метоксипропил-{6-[(6-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол2- ил}карбамат.
a) 3-Метоксипропил-{6-[(6-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3бензотиазол-2-ил}карбамат может быть получен согласно способу, описанному в примере 17а, но исходя из 489 мг 3-метоксипропил-(6-тиоцианат-1,3-бензотиазол-2-ил) карбамата, 15 см3 дегазированного этанола, 20 мг дигидрофосфата калия в 0,5 см3 воды, 926 мг ОЬ-дитиотреитола и 185 мг 3-хлор-6метокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина, после проведения реакции в течение 40 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Получают 54 мг 3-метоксипропил-{6-[(6-метокси[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил}карбамата в виде белого порошка, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 145°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/М8 Электроспрей на VАТЕК8 ИРЬС-8рП: МН+=447+; МН-=445-;
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д) δ м.д.: 1,88 (м, 2Н); 3,24 (с, 3Н); 3,42 (т, 1=6,5 Гц, 2Н); 3,89 (с, 3Н); 4,24 (т, 1=6,5 Гц, 2Н); 7,09 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 7,53 (дд, 1=8,6 и 2,0 Гц, 1Н); 7,65 (д, 1=8,6 Гц, 1Н); 8,19 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,29 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 12,10 (уш.м, 1Н).
b) 3-Метоксипропил-(6-тиоцианат-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамат может быть получен согласно способу, описанному в примере 35, но исходя из 2 г фенил-(6-тиоцианат-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата, 0,64 см3 3-метокси-1-пропанола и 0,47 см3 триэтиламина в 20 см3 тетрагидрофурана. Получают 1,02 г 3метоксипропил-(6-тиоцианат-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата в виде твердого белого продукта, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ЬС/М8 Электроспрей на VАТЕК8 иРЬС-800;
Время удерживания Тг (мин) = 0,86;
МН+=324 +; [МН-О2С4Н8]+ = 234+ (основание пика); МН-=322-.
Пример 47.
3-Метоксипропил-[6-({6-[(2-метоксиэтил)амино][1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил}сульфанил)1,3 -бензотиазол-2 -ил] карбамат.
а) 3-Метоксипропил-[6-({6-[(2-метоксиэтил)амино][1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил}сульфанил)-1,3-бензотиазол-2-ил]карбамат может быть получен согласно способу, описанному в примере 17а, но исходя из 500 мг 3-метоксипропил-(6-тиоцианат-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата, 9,6 см3 дегазированного этанола, 8 мг дигидрофосфата калия в 0,95 см3 воды, 715 мг ОЬ-дитиотреитола и 387 мг
3- хлорШ-(2-метоксиэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-амина, после проведения реакции в течение 18 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Получают 128 мг 3-метоксипропил-[6-({6-[(2метоксиэтил)амино][1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил}сульфанил)-1,3-бензотиазол-2-ил]карбамата в виде белого твердого продукта, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 219°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/М8 Электроспрей на VАТЕК8 ИРЬС-8рП: МН+=490+; МН-=488-;
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д) δ м.д.: 1,88 (м, 2Н); 3,16 (с, 3Н); 3,24 (с, 3Н); 3,27-3,36 (м частично маскирован, 4Н); 3,42 (т, 1=6,2 Гц, 2Н); 4,24 (т, 1=6,6 Гц, 2Н); 6,87 (д, 1=9,9 Гц, 1Н); 7,41 (дд, 1=8,3
- 43 023465 и 2,0 Гц, 1Н); 7,54 (шир.т, 1=5,0 Гц, 1Н); 7,63 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 7,94 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 8,09 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 12,08 (уш.м, 1Н).
Пример 48.
1-[6-[{6-(2-Метоксиэтил)амино[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил] -3-[2-(пирролидин-1 -ил)этил]карбамид.
a) 1-[6-[{6-(2-Метоксиэтил)амино[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-ил]-3-[2-(пирролидин-1-ил)этил]карбамид может быть получен согласно способу, описанному в примере 17а, но исходя из 500 мг 1-[2-(пирролидин-1-ил)этил]-3-(6-сульфанил-1,3-бензотиазол-2ил)карбамида, 9,6 см3 дегазированного этанола, 8 мг дигидрофосфата калия в 0,95 см3 воды, 718 мг ЭЬдитиотреитола и 389 мг 3-хлор-^(2-метоксиэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-амина. Получают 294 мг 1-[6-[{6-(2-метоксиэтил)амино[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол2- ил]-3-[2-(пирролидин-1-ил)этил]карбамида в виде белого порошка, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 138°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/Μδ Электроспрей на ΑΑΤΕΚδ ΟΊΓ-δΟΙ): МН+=514+; (ΜΗ<7Η12Ν2Θ]+=374+ (основание пика); МН-=512-;
Спектр 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д) δ м.д.: 1,70 (м, 4Н); 2,44-2,56 (м частично маскирован, 6Н); 3,18 (с, 3Н); 3,23-3,38 (м частично маскирован, 6Н); 6,81 (шир.т, 1=5,4 Гц, 1Н); 6,86 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 7,38 (дд, 1=8,6 и 2,0 Гц, 1Н); 7,53 (м частично маскирован, 1Н); 7,54 (д, 1=8,6 Гц, 1Н); 7,93 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 8,03 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 10,77 (уш.м, 1Н).
b) 1-[2-(Пирролидин-1-ил)этил]-3-(6-сульфанил-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамид может быть получен согласно способу, описанному в примере 1Ь, но исходя из 1,7 г 2-({[2-(пирролидин-1ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-илтиоцианата, 62 см3 дегазированного этанола, 25 мг дигидрофосфата калия в 6,5 см3 воды и 2,35 г ЭЬ-дитиотреитола. Получают 1,04 г 1-[2-(пирролидин-1ил)этил]-3-(6-сульфанил-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамида в виде кремового порошка, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ЬС/Μδ Электроспрей на ΑΑΤΕΚδ иРЬС-δΟΌ.
Время удерживания Тг (мин)=0,52; МН+=323+; МН-=321-.
c) 2-({[2-(Пирролидин-1-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-илтиоцианат может быть получен согласно способу, описанному в примере 9с, но исходя из 2 г фенилового эфира (6-тиоцианат1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата, 60 см3 тетрагидрофурана и 0,852 см3 ^(2-аминоэтил)пирролидина. Получают 1,7 г 2-({[2-(пирролидин-1-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6-илтиоцианата и его соответствующего дисульфида в виде порошка желтого цвета. Эту смесь используют как есть.
Пример 49.
1-{6-[(6-Метокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил}-3-[2(пирролидин-1-ил)этил]карбамид.
а) 1-{6-[(6-Метокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил}-3-[2(пирролидин-1-ил)этил]карбамид может быть получен согласно способу, описанному в примере 17а, но исходя из 547 мг 1-[2-(пирролидин-1-ил)этил]-3-(6-сульфанил-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамида, 25 см3 дегазированного этанола, 8 мг дигидрофосфата калия в 0,2 см3 воды, 787 мг ЭЬ-дитиотреитола и 313 мг
3- хлор-6-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина. Получают 189 мг 1-{6-[(6-метокси[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил}-3-[2-(пирролидин-1-ил)этил]карбамида в виде белого порошка, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 224°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/Μδ Электроспрей на ΑΑΤΕΚδ ИРЬС-δρΌ: МН+=471+; МН-=469-;
Спектр 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д) δ м.д.: 1,70 (м, 4Н); 2,44-2,57 (м частично маскирован, 6Н); 3,27 (м частично маскирован, 2Н); 3,90 (с, 3Н); 6,81 (шир.м, 1Н); 7,09 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 7,50 (дд, 1=8,6 и 2,0 Гц, 1Н); 7,57 (д, 1=8,6 Гц, 1Н); 8,14 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,28 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 10,79 (уш.м, 1Н).
Пример 50.
6-[(6-Этокси[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-иламин. а) 6-[(6-этокси[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил)сульфанил] - 1,3-бензотиазол-2-иламин может быть получен согласно способу, описанному в примере 17а, но исходя из 587 мг 2-амино-1,3бензотиазол-6-илтиоцианата (выпускаемого в продажу), 20 см3 дегазированного этанола, 13 мг дигидрофосфата калия в 0,2 см3 воды, 1,31 г ЭЬ-дитиотреитола и 562 мг 3-хлор-6-этокси[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина. Получают 783 мг 6-[(6-этокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3бензотиазол-2-иламина в виде беловатого порошка, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 240°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/Μδ Электроспрей на ΑΑΤΕΚδ ИРЬС-δρΌ: МН+=345+; МН-=343-;
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д) δ м.д.: 1,33 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 4,31 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 7,05 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 7,29 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 7,38 (дд, 1=8,3 и 2,0 Гц, 1Н); 7,63 (шир.с, 2Н); 7,92 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,25 (д, 1=9,8 Гц, 1Н).
- 44 023465
Пример 51.
2-Метилпропан-2-ил-(6-{[6-(4-хлор-2-гидроксибутокси)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамат.
а) 2-Метилпропан-2-ил-(6-{[6-(4-хлор-2-гидроксибутокси)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамат может быть получен согласно способу, описанному в примере 17а, но исходя из 307 мг 1,1-диметилэтил-(6-тиоцианат-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата, 8 см3 дегазированного этанола, 8 мг дигидрофосфата калия в 0,8 см3 воды, 462 г ИЬ-дитиотреитола и 241 мг 3хлор-6-(оксетан-2-илметокси)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина. Получают 116 мг 2-метилпропан-2-ил-(6{[6-(4-хлор-2-гидроксибутокси) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)карбамата в виде белого твердого продукта, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 206°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/М8 Электроспрей на ААТЕК8 иРЬС-8рИ: МН+=523+; МН-=521-;
Спектр 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-к6) δ м.д.: 1,50 (с, 9Н); 1,85 (м, 2Н); 3,71 (с, 2Н); 3,98 (м, 1Н); 4,12 (м, 2Н); 5,20 (д, 1=5,5 Гц, 1Н); 7,09 (д, 1=9,9 Гц, 1Н); 7,49 (дд, 1=8,5 и 1,9 Гц, 1Н); 7,63 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 8,15 (д, 1=1,9 Гц, 1Н); 8,29 (д, 1=9,9 Гц, 1Н); 11,83 (уш.м, 1Н).
Пример 52.
2-Метилпропан-2-ил-[6-({6-[3-хлор-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси][1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил}сульфанил)-1,3-бензотиазол-2-ил]карбамат.
a) 2-Метилпропан-2-ил-[6-({6-[3-хлор-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси][1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил}сульфанил)-1,3-бензотиазол-2-ил]карбамат может быть получен согласно способу, описанному в примере 17а, но исходя из 307 мг 1,1-диметилэтил-(6-тиоцианат-1,3-бензотиазол-2ил)карбамата, 8 см3 дегазированного этанола, 8 мг дигидрофосфата калия в 0,8 см3 воды, 462 мг ИЬдитиотреитола и 254 мг 3-хлор-6-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси][1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина. Получают 98 мг 2-метилпропан-2-ил-[6-({6-[3-хлор-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси][1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил}сульфанил)-1,3-бензотиазол-2-ил]карбамата в виде белого твердого продукта, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 180,6°С (ВисЫ В-545);
Масс-спектр: ЬС/М8 Электроспрей на ААТЕК8 иРЬС-8рИ: МН+=537+; МН-=535-;
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6) δ м.д.: 0,98 (с, 3Н); 1,51 (с, 9Н); 3,39 (м, 2Н); 3,63 (м, 2Н); 4,06 (м, 2Н); 4,87 (т, 1=5,5 Гц, 1Н); 7,10 (д, 1=9,9 Гц, 1Н); 7,52 (дд, 1=8,4 и 2,1 Гц, 1Н); 7,63 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); 8,14 (д, 1=2,1 Гц, 1Н); 8,29 (д, 1=9,9 Гц, 1Н); 11,82 (уш.м, 1Н).
b) 3-Хлор-6-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси][1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин может быть получен согласно способу, описанному в примере 34Ь, но исходя из 1,51 г 3,6-дихлор[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина (выпускаемого в продажу), 0,90 см3 (3-метилоксетан-3-ил)метанола и 1,1 г карбоната калия в 16 см3 Ν,Ν-диметилформамида, после нагревания при 100°С в течение 6 ч, затем выдерживания при 20°С в течение ночи. Получают 1,42 г 3-хлор-6-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси][1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина в виде твердого вещества белого цвета, которое имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ЬС/М8 Электроспрей на ААТЕК8 иРЬС-800: Время удерживания Тг (мин)= 2,7; МН+=255+.
Пример 53.
6-{[6-(3-Фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-амин.
a) 6-{[6-(3-Фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-амин может быть получен согласно способу, описанному в примере 17а, но исходя из 416 мг 2-амино-1,3бензотиазол-6-илтиоцианата (выпускаемого в продажу), 23 см3 дегазированного этанола, 9,3 мг дигидрофосфата калия в 0,22 см3 воды, 930 мг ИЬ-дитиотреитола и 413 мг 3-хлор-6-(3фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина. Получают 242 мг 6-{[6-(3-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-амина в виде белого порошка, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: >255°С (ВисЫ В-545);
Масс-спектр: ЬС/М8 Электроспрей на ААТЕК8 иРЬС-8рИ: МН+=395+; МН-=393-;
Спектр 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-к6) δ м.д.: 7,31 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,43 (дд, 1=8,5 и 2,0 Гц, 1Н); 7,46 (м частично маскирован, 1Н); 7,57-7,67 (м, 3Н); 7,84 (ддд, 1=10,5 и 2,6 и 1,7 Гц, 1Н); 7,91 (шир.д, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,98 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,04 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 8,52 (д, 1=9,8 Гц, 1Н).
b) 3-Хлор-6-(3-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин может быть получен согласно способу, описанному в примере 17с, но исходя из 820 мг 3-фторфенилбороновой кислоты, 1,84 г октагидрата гидроксида бария, 0,43 г [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) в комплексе с дихлорметаном (1:1) и 1 г 3,6-дихлор[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина, выпускаемого в продажу, в 8 см3 дегазированного Ν,Ν-диметилформамида и 1,96 см3 воды, после нагревания при температуре 80°С в течение 1,5 ч. Получают 506 мг 3-хлор-6-(3-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина в виде бежевого порошка, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ЬС/М8 Электроспрей на ААТЕК8 иРЬС-800;
- 45 023465
Время удерживания Тг(мин)=0,81;
МН+=249+.
Пример 54.
6-{[6-(3-Фторфенил)-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол2-амин.
а) 6-{[6-(3-фторфенил)-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-амин может быть получен способом, аналогичным способу, описанному в примере 44, но исходя из 300 мг 6-{[6-(3-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол2-амина и 1,49 мг цинка в 40 см3 ледяной уксусной кислоты после проведения реакции в течение 3 ч при 50°С. Получают 125 мг 6-{[6-(3-фторфенил)-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-амина в виде твердого белого продукта, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: >255°С (ВисЫ В-545);
Масс-спектр: ЬС/М8 Электроспрей на ААТЕК8 ИРЬС-8рП: МН+=397+; МН-=395-;
Спектр Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 3,17 (с, 4Н); 7,32 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); 7,40 (дд, 1=8,4 и 2,0 Гц, 1Н); 7,43 (м частично маскирован, 1Н); 7,56 (тд, 1=8,0 и 6,0 Гц, 1Н); 7,62-7,70 (м, 3Н); 7,73 (шир.д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,93 (д, 1=2,0 Гц, 1Н).
Пример 55.
^(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)морфолин-4-карбоксамид.
a) №(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)морфолин-4-карбоксамид может быть получен согласно способу, описанному в примере 17а, но исходя из 640 мг 2-[(морфолин-4-илкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6-илтиоцианата, 20 см3 дегазированного этанола, 10 мг дигидрофосфата калия в 0,5 см3 воды, 926 мг ОЬ-дитиотреитола и 496 мг 3-хлор-6-(4фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина. Получают 133 мг ^(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)морфолин-4-карбоксамида в виде твердого белого продукта, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: >255°С (ВисЫ В-545);
Масс-спектр: ЬС/М8 Электроспрей на ААТЕК8 ИРЬС-8рП: МН+=508+; МН-=506-;
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 3,49-3,63 (м, 8Н); 7,41 (т, 1=9,0 Гц, 2Н); 7,52-7,56 (шир.м, 2Н); 8,02 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 8,08-8,15 (м маскирован, 1Н); 8,11 (дд, 1=9,0 и 5,3 Гц, 2Н); 8,50 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 11,52 (уш.м, 1Н).
b) 2-[(Морфолин-4-илкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6-илтиоцианат может быть получен согласно способу, описанному в примере 9с, но исходя из 2,29 г фенилового эфира (6-тиоцианат-1,3бензотиазол-2-ил)карбамата в 70 см3 тетрагидрофурана и 0,6 см3 морфолина, после проведения реакции в течение 4 ч при 50°С. Получают 2,11 г 2-[(морфолин-4-илкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6илтиоцианата в виде твердого белого продукта, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ЬС/М8 Электроспрей на ААТЕК8 Ζρ.
Время удерживания Тг(мин)=3,42;
[М+Н]+: т/ζ 321; [М-Н]-: т/ζ 319.
Пример 56.
6-{[6-(2-Фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-амин.
a) 6-{[6-(2-Фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-амин может быть получен способом, описанным в примере 17а, но исходя из 167 мг 2-амино-1,3-бензотиазол6-илтиоцианата (выпускаемого в продажу), смеси 5 см3 этанола и 5 см3 дегазированного тетрагидрофурана, 3,71 мг дигидрофосфата калия в 0,1 см3 воды, 372 мг ОЬ-дитиотреитола и 200 мг 3-хлор-6-(2фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина. Получают 169 мг 6-{[6-(2-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-амина в виде белого порошка, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: >255°С (ВисЫ В-545);
Масс-спектр: ЬС/М8 Электроспрей на ААТЕК8 ИРЬС-8рП: МН+=395+; МН-=393-;
Спектр Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 7,31 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,36-7,50 (м, 3Н); 7,61-7,76 (м, 5Н); 7,95 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,49 (д, 1=9,8 Гц, 1Н).
b) 3-Хлор-6-(2-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин может быть получен согласно способу, описанному в примере 17с, но исходя из 820 мг 2-фторфенилбороновой кислоты, 1,84 г октагидрата гидроксида бария, 0,43 г [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) в комплексе с дихлорметаном (1:1) и 1 г 3,6-дихлор[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина, выпускаемого в продажу, в 8 см3 дегазированного Ν,Ν-диметилформамида и 1,96 см3 воды, после нагревания при температуре 80°С в течение 4,5 ч. Получают 416 мг 3-хлор-6-(2-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина в виде бежевых кристаллов, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ЬС/М8 Электроспрей на ААТЕК8 иРЬС-8рЭ.
- 46 023465
Время удерживания Тг(мин)=0,77;
МН+=249+.
Пример 57.
^(2-метоксиэтил)-3 -({2-[(2-метилбутил)амино] - 1,3-бензотиазол-6-ил}сульфанил) [1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазин-6 -амин.
a) №(2-метоксиэтил)-3 -({2-[(2-метилбутил)амино] - 1,3-бензотиазол-6-ил}сульфанил) [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-амин может быть получен следующим образом.
К раствору 400 мг 2-бром-1,3-бензотиазол-6-илтиоцианата в 7 см3 тетрагидрофурана добавляют 0,523 см3 2-метилбутиламина. После выдерживания при 20°С в течение 2 ч суспензию упаривают досуха в вакууме. К реакционному остатку, обработанному 18 см3 этанола, добавляют 8 мг дигидрофосфатата калия в 1,8 см3 воды и 684 мг ЭЬ-дитиотреитола. Смесь нагревают при 80°С в течение 2 ч, затем прибавляют 170 мг 3-хлор-^(2-метоксиэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-амина (24Ь) и реакцию продолжают при нагревании 18 ч, затем реакционную среду упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют в осажденном твердом слое на колонке Вю1аде ОиаД 8ί 25 (КР^Ь, 60А; 32-63 мкм), элюируя градиентом дихлорметан/(дихлорметан: 38/метанол: 17/гидроксид аммония: 2) от 95/5 до 92/8. Получают 116 мг Ν(2-метоксиэтил)-3-({2-[(2-метилбутил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил}сульфанил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-амина в виде порошка бледно-желтого цвета, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: клейкий при 84°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: БС/М8 Электроспрей на \АТЕК8 иРЬС-8рЭ: МН+=444+; МН-=442-;
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, Д\1СО-сЕ) δ м.д.: 0,87 (д, 1=7,5 Гц, 3Н); 0,89 (д, 1=6,9 Гц, 3Н); 1,14 (м, 1Н); 1,42 (м, 1Н); 1,67 (м, 1Н); 3,07-3,42 (м частично маскирован, 6Н); 3,21 (с, 3Н); 6,85 (д, 1=9,8 Гц, 1Н);
7,30 (д, 1=1,3 Гц, 2Н); 7,52 (шир.т, 1=5,4 Гц, 1Н); 7,83 (т, 1=1,3 Гц, 1Н); 7,91 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 8,13 (шир.т, 1=5,5 Гц, 1Н).
b) 2-Бром-1,3-бензотиазол-6-илтиоцианат может быть получен следующим образом.
Смесь 6,5 г бромида меди® в 666 см3 ацетонитрила продувают аргоном в течение 5 мин. Раствор охлаждают до 0-5°С, затем прибавляют 4,3 см3 трет-бутилнитрита. Вводят порциями при 0°С 5 г 2амино-1,3-бензотиазол-6-илтиоцианата (выпускаемого в продажу). Реакционную среду перемешивают 3 ч при 20°С и упаривают в вакууме досуха. Остаток обрабатывают этилацетатом, затем промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме досуха. Получают 5,05 г 2-бром-1,3-бензотиазол-6-илтиоцианата в виде золотисто-желтого порошка, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: БС/М8 Электроспрей на \АТЕК8 иРЬС-8рЭ: МН+=271, 273+; МН-=481, 483-.
Пример 58.
^{6-[(6-этокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил}-3метоксипропанамид.
a) №{6-[(6-этокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил}-3метоксипропанамид может быть получен следующим образом.
К дегазированному раствору 443 мг 2-[(3-метоксипропаноил)амино]-1,3-бензотиазол-6илтиоцианата в 10 см3 этанола и 10 см3 терагидрофурана прибавляют 7 мг дигидрофосфата калия в 0,2 см3 воды и 699 мг ЭЬ-дитиотреитола. Реакцию проводят 15 мин с нагреванием при температуре 80°С, затем прибавляют 301 мг 3-хлор-6-этокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и реакцию продолжают при нагревании еще 24 ч. Затем реакционную среду упаривают в вакууме досуха. Остаток обрабатывают 20 см3 этанола и добавляют 57 мг боргидрида натрия и кипятят с обратным холодильником 18 ч. Реакционную среду упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют в осажденном твердом слое на колонке Вю1аде ОиаД 12/25 (КР^Ш, 60А; 32-63 мкм), элюируя с градиентом от 100% дихлорметана до дихлорметан/метанол 97/3. Получают 268 мг №{6-[(6-этокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил}-3-метоксипропанамид в виде белого порошка, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 202°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: БС/М8 Электроспрей на \АТЕК8 иРЬС-8рЭ: МН+=431+; МН-=429-;
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д.: 1,27 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); 2,73 (т, 1=6,1 Гц, 2Н); 3,24 (с, 3Н); 3,65 (т, 1=6,1 Гц, 2Н); 4,27 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н); 7,07 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 7,52 (дд, 1=8,6 и 2,0 Гц, 1Н); 7,70 (д, 1=8,6 Гц, 1Н); 8,19 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,28 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 12,41 (уш.м, 1Н).
b) 2-[(3-Метоксипропаноил)амино]-1,3-бензотиазол-6-илтиоцианат может быть получен способом, аналогичным способу, описанному в примере 18Ь, но исходя из 2,1 г 2-амино-6-тиоцианатобензотиазола, выпускаемого в продажу, и 1,2 см3 хлорангидрида 3-метоксипропановой кислоты в 10 см3 пиридина и 10 см3 дихлорметана, после 2,5 ч реакции при 20°С. Получают 2,25 г 2-[(3-метоксипропаноил)амино]-1,3бензотиазол-6-илтиоцианата в виде твердого вещества оранжевого цвета, которое имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: БС/М8 Электроспрей на \АТЕК8 иРБС-800.
Время удерживания Тг(мин)=0,77;
- 47 023465
МН+=294+; [М-Н]-=292-.
Пример 59.
1-Циклопропил-3-{6-[(6-этокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2ил}карбамид.
a) 1-Циклопропил-3-{6-[(6-этокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3бензотиазол-2-ил}карбамид может быть получен согласно способу, описанному в примере 9с, но исходя из 71 мг фенил-{6-[(6-этокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2ил}карбамата в 5 см3 ТГФ в присутствии 0,063 см3 триэтиламина и 0,021 см3 циклопропиламина, и осуществляя реакцию при 60°С в течение 4,5 ч. Реакционный остаток хроматографируют в осажденном твердом слое на колонке Вю1аде Цнай 12/25 60А; 32-63 мкм), элюируя градиентом дихлорметан/метанол от 99/1 до 96/4. Получают 54 мг 1-циклопропил-3-{6-[(6-этокси[1,2,4]триазоло[4,3Ъ]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил}карбамида в виде порошка белого цвета, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 214°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/Μδ Электроспрей на νΑΤΕΚδ ИРЬС-δρΌ: МН+=428+; МН-=426-;
Спектр 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 0,48 (м, 2Н); 0,67 (м, 2Н); 1,29 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 2,61 (м, 1Н); 4,29 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 6,95 (уш.м, 1Н); 7,06 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 7,46 (дд, 1=8,6 и 2,0 Гц, 1Н); 7,57 (д, 1=8,6 Гц, 1Н); 8,12 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,27 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 10,62 (уш.м, 1Н).
b) Фенил-{6-[(6-этокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2ил}карбамат может быть получен способом, аналогичным способу, описанному в примере 9й, но используя пиридин в качестве основания и растворителя и исходя из 294 мг 6-[(6-этокси[1,2,4]триазоло[4,3Ъ]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-амина и 0,42 см3 фенилхлоркарбоната в 10 см3 пиридина, осуществляя взаимодействие в течение 5 ч при 20°С. Получают 202 мг фенил-{6-[(6этокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил}карбамата в виде порошка белого цвета, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ЬС/Μδ Электроспрей на νΑΤΕΚδ ИРЬС-δρΌ:
МН+=465+; МН-=463-.
Пример 60.
^(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)циклопропанкарбоксамид.
а) №(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)циклопропанкарбоксамид может быть получен способом, аналогичным способу, описанному в примере 18Ъ, но исходя из 591 мг 6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-амина в 3 см3 пиридина с использованием 0,46 см3 хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты. После взаимодействия в течение 5 ч при 20°С прибавляют воду и осадок центрифугируют, промывают водой и эфиром. После хроматографии осадка на диоксиде кремния получают 201 мг Ν-(6{[6-(4-фторфенил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ъ]пиридазин-3 -ил] сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)циклопропанкарбоксамида в виде белого порошка, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: >255°С (ВисЫ В-545);
Масс-спектр: ЬС/Μδ Электроспрей на νΑΤΕΚδ ИРЬС-δρΌ: МН+=463+; МН-=461-;
Спектр 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 0,92-0,98 (м, 4Н); 1,98 (м, 1Н); 7,40 (т, 1=8,8 Гц, 2Н); 7,57 (дд, 1=8,6 и 2,0 Гц, 1Н); 7,71 (д, 1=8,6 Гц, 2Н); 8,03 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 8,10 (дд, 1=8,8 и 5,4 Гц, 2Н); 8,21 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,51 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 12,67 (уш.м, 1Н).
Пример 61.
^(6-{[6-(4-фторфенил)-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид.
а) ^(6-{[6-(4-фторфенил)-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид может быть получен способом, аналогичным способу, описанному в примере 44, но исходя из 162 мг ^(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамида в 5 см3 уксусной кислоты и 690 мг цинка, осуществляя реакцию в течение 24 ч при 50°С. Получают 143 мг ^(6-{[6-(4-фторфенил)-7,8дигидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ъ]пиридазин-3 -ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамида в виде твердого белого продукта, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 185°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/Μδ Электроспрей на νΑΤΕΚδ ИРЬС-δρΌ: МН+=465+; МН-=463-;
Спектр 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 0,96 (м, 4Н); 2,0 (м, 1Н); 3,19 (с, 4Н); 7,33 (т, 1=8,9 Гц, 2Н); 7,57 (дд, 1=8,6 и 2,0 Гц, 1Н); 7,73 (д, 1=8,6 Гц, 1Н); 7,94 (дд, 1=8,9 и 5,5 Гц, 2Н); 8,19 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 12,69 (уш.м, 1Н).
- 48 023465
Пример 62.
3-[(2-Амино-1,3-бензотиазол-6-ил)сульфанил]-Н-циклогексил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6амин.
a) 3-[(2-Амино-1;3-бензотиазол-6-ил)сульфанил]-Н-циклогексил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6амин может быть получен способом, описанным в примере 17а, но исходя из 500 мг 2-амино-1,3бензотиазол-6-илтиоцианата (выпускаемого в продажу), смеси 10 см3 дегазированного этанола, 12 мг дигидрофосфата калия в 1 см3 воды, 1,12 г ОЬ-дитиотреитола и 607 мг 3-хлор-Ыциклогексил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-амина. Получают 768 мг 3-[(2-амино-1,3-бензотиазол-6ил)сульфанил]-Н-циклогексил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-амина в виде белого порошка, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 215°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/МЗ Электроспрей на А'АТЕКЗ ЕТЕС-ЗЕЮ: МН+=398+; (М+2Н+СН3СИ]+=220; МН-=396-;
Спектр Ίί ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 1,06-1,34 (м, 5Н); 1,58 (м, 1Н); 1,66 (м, 2Н); 1,81 (м, 2Н); 3,44 (м, 1Н); 6,83 (д, >9,8 Гц, 1Н); 7,29-7,40 (м, 3Н); 7,84 (д, >1,7 Гц, 1Н); 7,92 (д, >9,8 Гц, 1Н); 8,53 (уш.м, 2Н).
b) 3-Хлор-Н-циклогексил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-амин может быть получен согласно способу, описанному в примере 16Ь, но исходя из 5 г 3,6-дихлор[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина, 50 см3 Ν,Ν-диметилформамида, 3,4 см3 циклогексиламина и 11,22 см3 триэтиламина, и осуществляя реакцию в течение 20 ч при температуре 20°С и в течение 4 ч при температуре 50°С с последующим осаждением продукта добавлением воды. Получают 4,45 г 3-хлор-Н-циклогексил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6амина, путем осаждения в воде, в виде порошка бело-желтого цвета, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ЬС/МЗ Электроспрей на ХУАТЕРЗ ИРЬС-ЗрО: МН+=252+; МН-=250-;
Спектр Ίί ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 1,13-1,43 (м, 5Н); 1,60 (м, 1Н); 1,73 (м, 2Н); 1,99 (м, 2Н); 3,66 (м, 1Н); 6,86 (д, >9,9 Гц, 1Н); 7,42 (д, >7,1 Гц, 1Н); 7,91 (д, >9,9 Гц, 1Н).
Примере 63.
6-{[6-(Циклогексилокси)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-амин.
a) 6-{[6-(Циклогексилокси)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2амин может быть получен способом, описанным в примере 17а, но исходя из 149 мг 2-амино-1,3бензотиазол-6-илтиоцианата (выпускаемого в продажу), 20 см3 дегазированного этанола, 4 мг дигидрофосфата калия в 0,2 см3 воды, 333 мг ОЬ-дитиотреитола и 182 мг 3-хлор-6(циклогексилокси)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина. Получают 130 мг 6-{[6(циклогексилокси)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-амина в виде порошка желтоватого цвета, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: >260°С (по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/МЗ Электроспрей на ХУАТЕВЗ ИРЬС-ЗрО: МН+ тА=399+; МН-=397-;
Спектр Ίί ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 1,18-1,47 (м, 5Н); 1,54 (м, 1Н); 1,67 (м, 2Н); 1,88 (м, 2Н); 4,76 (м, 1Н); 7,01 (д, >9,8 Гц, 1Н); 7,23-7,32 (м, 2Н); 7,60 (шир.с, 2Н); 7,81 (шир.с, 1Н); 8,25 (д, >9,8 Гц, 1Н).
b) 3-Хлор-6-(циклогексилокси)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин может быть получен следующим образом.
К раствору 530 мг циклогексанола в 5 см3 тетрагидрофурана при 0°С в атмосфере аргона добавляют 106 мг 60%-го гидрида натрия в масле. После перемешивания в течение 15 мин добавляют 500 мг 3,6дихлор[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (выпускаемого в продажу). Суспензию каштанового цвета перемешивают в течение 24 ч для постепенного подъема температуры до 20°С. Реакционную среду выливают в воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. После упаривания досуха в вакууме получают порошок каштанового цвета, который промывают эфиром. Фильтрат упаривают досуха и маслянистый желтый остаток хроматографируют на Вю1аде Риай 12/25 (КР-З1Ь, 60 А; 32-63 мкм), элюируя с градиентом от 100% дихлорметана до дихлорметан/метанол 95/5. Получают 184 мг 3-хлор-6(циклогексилокси)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина в виде белого порошка, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ЬС/МЗ Электроспрей на ХУАТЕВЗ иРЬС-ЗрО:
МН+=253+;
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ώ,) δ м.д.: 1,27-1,48 (м, 3Н); 1,50-1,64 (м, 3Н); 1,75 (м, 2Н); 2,04 (м, 2Н); 5,02 (м, 1Н); 7,08 (д, >10,0 Гц, 1Н); 8,26 (д, >10,0 Гц, 1Н).
Пример 64.
1-(6-{[6-(3-Фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)-3[2-(морфолин-4-ил)этил]карбамид.
а) 1 -(6-{ [6-(3 -Фторфенил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)3-[2-(морфолин-4-ил)этил]карбамид может быть получен согласно способу, описанному в примере 16а,
- 49 023465 но исходя из 670 мг 3-хлор-6-(3-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазина, 13,4 см3 дегазированного этанола, 127 мг боргидрида натрия и 1,14 г 1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-3-(6-сульфанил-1,3-бензотиазол-2ил)карбамида. Получают 135 мг 1-(6-{[6-(3-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]карбамида в виде бежевого порошка, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: 251°С (ВисЫ В-545);
Масс-спектр: ЬС/М8 Электроспрей на \УЛТЕК8 иРЬС-8рО: МН+=551+; МН-=549-;
Спектр 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 2,37-2,45 (м, 6Н); 3,23-3,29 (м частично маскирован, 2Н); 3,59 (м, 4Н); 6,79 (шир.м, 1Н); 7,44 (м, 1Н); 7,51 (дд, 1=8,5 и 2,0 Гц, 1Н); 7,56-7,66 (м, 2Н); 7,79 (дм, 1=10,5 Гц, 1Н); 7,89 (дм, 1=8,0 Гц, 1Н); 8,05 (д, 1=9,9 Гц, 1Н); 8,16 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,53 (д, 1=9,9 Гц, 1Н); 10,96 (уш.м, 1Н).
Пример 65.
Ю(6-{[6-(3-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)ацетамид.
Ю(6-{[6-(3-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)ацетамид может быть получен согласно способу, описанному в примере 18Ъ, но исходя из 100 мг 6{[6-(3-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-амина в 5 см3 пиридина и 0,318 см3 уксусного ангидрида и осуществляя реакцию при 50°С в течение 4 ч. Получают 54 мг Ю(6-{[6-(3-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)ацетамида в виде белого порошка, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: >255°С (ВисЫ В-545);
Масс-спектр: ЬС/М8 Электроспрей на \УЛТЕК8 иРЬС-8рО: МН+=437+; МН-=435-;
Спектр Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 2,18 (с, 3Н); 7,43 (м, 1Н); 7,52-7,65 (м, 2Н); 7,70 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,77 (ддд, 1=10,3 и 2,7 и 1,6 Гц, 1Н); 7,88 (м, 1Н); 8,05 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 8,23 (шир.д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,54 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 12,38 (уш.м, 1Н).
Пример 66.
Ю(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)-2метилпропанамид.
а) Ю(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)2-метилпропанамид может быть получен способом, аналогичным способу, описанному в примере 18Ъ, но исходя из 560 мг 6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол2-амина и 0,212 см3 2-метилпропаноилхлорида в 3 см3 пиридина и осуществляя реакцию в течение 24 ч при 20°С. Затем добавляют воду и перемешивают 5 мин, затем осадок центрифугируют, промывают водой и сушат в вакууме. Получают после очистки на диоксиде кремния 305 мг Ν-(6-{[6-(4фторфенил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ъ]пиридазин-3 -ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)-2метилпропанамида в виде твердого бледно-желтого продукта, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: >255°С (ВисЫ В-545);
Масс-спектр: ЬС/М8 Электроспрей на \УЛТЕК8 иРЬС-8рО: МН+=465+; МН-=463-;
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 1,14 (д, 1=6,8 Гц, 6Н); 2,77 (м, 1Н); 7,40 (т, 1=9,0 Гц, 2Н); 7,57 (дд, 1=8,6 и 2,0 Гц, 1Н); 7,71 (д, 1=8,6 Гц, 1Н); 8,03 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 8,10 (дд, 1=9,0 и 5,4 Гц, 2Н); 8,23 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,52 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 12,24 (шир.с, 1Н).
Пример 67.
Ю(6-{[6-(3-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)циклопропанкарбоксамид.
а) Ю(6-{[6-(3-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)циклопропанкарбоксамид может быть получен способом, аналогичным способу, описанному в примере 18Ъ, но исходя из 100 мг 6-{[6-(3-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-амина в 1 см3 пиридина с 0,028 см3 хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты. После проведения реакции в течение 3 ч при 20°С добавляют воду и выпавший осадок центрифугируют, промывают водой и эфиром. После хроматографии осадка на кремниевом картридже Вю1аде, получают 51 мг Ю(6-{[6-(3-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)циклопропанкарбоксамида в виде белого порошка, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления: >255°С (ВисЫ В-545);
Масс-спектр: ЬС/М8 Электроспрей на \УЛТЕК8 иРЬС-8рО: МН+=463+; МН-=461-;
Спектр Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 0,84-1,01 (м, 4Н); 1,98 (м, 1Н); 7,43 (тдд, 1=8,5 и 2,6 и 1,0 Гц, 1Н); 7,51-7,65 (м, 2Н); 7,70 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,77 (ддд, 1=10,4 и 2,6 и 1,7 Гц, 1Н); 7,88 (ддд, 1=7,8 и 1,7 и 1,0 Гц, 1Н); 8,05 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 8,22 (шир.д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,54 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 12,68 (уш.м, 1Н).
- 50 023465
Пример 68.
6-{[6-(4-Фторфенил)-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-Щ2метилбутил)- 1,3-бензотиазол-2-амин.
a) 6-{[6-(4-Фторфенил)-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-^(2метилбутил)-1,3-бензотиазол-2-амин может быть получен следующим образом.
К раствору 280 мг 2-бром-1,3-бензотиазол-6-илтиоцианата в 7 см3 тетрагидрофурана добавляют 0,366 см3 2-метилбутиламина. Реакционную среду перемешивают 2 ч при 20°С, затем суспензию упаривают в вакууме досуха. Полученный смолообразный остаток бежево-желтого цвета обрабатывают 6 см3 ΕίΟΗ. Суспензию желтого цвета дегазируют аргоном в течение 10 мин при 20°С, затем прибавляют 5 мг дигидрофосфата калия в 0,6 см3 воды с последующим введением 467 мг ОЬ-дитиотреитола. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем добавляют 269 мг хлорпроизводного. После 18 ч кипения с обратным холодильником смесь упаривают в вакууме. Смолообразный остаток очищают в сухом осажденном слое в колонке Вкйаде' С)иас1 25М (КР-δΣΕ, 60А, 32-63 мкм), элюируя градиентом от 95:5 до 50: 50 дихлорметан/(дихлорметан:38/метанол:17/гидроксид аммония:2). Полученный бледно-желтый порошок затирают в МеОН и твердый продукт центрифугируют и промывают метанолом. Получают 58 мг 6-{[6-(4-фторфенил)-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}^(2-метилбутил)-1,3-бензотиазол-2-амина в виде бежевого порошка, который имеет следующие характеристики:
Т. плавления Рй=220°С(по Кофлеру);
Масс-спектр: ЬС/Μδ Электроспрей на \\'АТЕК иРЬС-δρϋ: МН+=467+; [М+2Н]2+=234+; МН=465-;
Спектр ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 0,83-0,92 (м, 5Н); 1,15 (м, 1Н); 1,43 (м, 1Н); 1,68 (м, 1Н); 3,16 (с, 4Н); 3,19 (м, 1Н); 3,27 (м частично маскирован, 2Н); 7,29-7,42 (м, 4Н); 7,91-7,99 (м, 3Н); 8,17 (шир.т, 1=6,2 Гц, 1Н).
b) 3-Хлор-6-(4-фторфенил)-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин может быть получен следующим образом.
К смеси 300 мг 3-хлор-6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина в 10 см3 ледяной уксусной кислоты при 20°С добавляют 790 мг цинкового порошка. После перемешивания в течение 1 ч суспензию фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме досуха. Маслянистый остаток очищают хроматографией в осажденном сухом слое в колонке Вкйаде' С)иас1 12Μ (КР-δΣΕ, 60А; 32-63 мкм), элюируя смесью 95:5 дихлорметан/метанол. Получают 263 мг 3-хлор-6-(4-фторфенил)-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина в виде желто-каштанового порошка, который имеет следующие характеристики:
Масс-спектр: ЬС/Μδ Электроспрей на \\'АТК1^ иРЬС-δρϋ: МН+=251+;
Спектр ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 3,15-3,27 (м, 4Н); 7,39 (т, 1=8,8 Гц, 2Н); 8,04 (дд, 1=9,0 и 5,4 Гц, 2Н).
Пример 69. Фармацевтическая композиция.
Получают таблетки, отвечающие следующей рецептуре:
Продукт примера 1 0,2 г
Вспомогательное вещество для готовой таблетки до 1 г (вспомогательное вещество: лактоза, тальк, крахмал, стеарат магния).
Пример 70.
Получают таблетки, отвечающие следующей рецептуре:
Продукт примера 4 0,2 г
Вспомогательное вещество для готовой таблетки до 1 г (вспомогательное вещество: лактоза, тальк, крахмал, стеарат магния).
Примеры 1 и 4 являются примерами фармацевтического препарата, который может быть реализован, при желании, с другими продуктами согласно примерам настоящего изобретения.
Фармакологическая часть.
Описание экспериментов.
1) Экспрессия и очистка МЕТ - циклоплазматического домена.
Экспрессия в бакуловирусе.
Рекомбинантную ДНК Η^δ-Теν-ΜΕТ (956-1390) в ρΡаδίВас (Шуйтодеп) трансфицировали в клетках насекомых и после нескольких этапов амплификации вируса конечный полученный образец бакуловируса тестировали в отношении экспрессии целевого белка.
После инфицирования в течение 72 ч при 27°С рекомбинантным вирусом клеточные культуры δΡ21 отделяли путем центрифугирования и клеточные осадки хранили при -80°С.
Очистка.
Клеточные осадки суспензировали в лизисном буфере (буфер А) [50 мМ ΗΕРΕδ, рН 7,5, 250 мМ №С1, Глицерин 10%, 1 мМ ТЕСР]; + коктейль ингибиторов протеаз от КосНе ^^адηоδί^сδ в отсутствие КОТА (каталожный номер 1873580), перемешивали при 4°С до состояния гомогенизации, затем осуще- 51 023465 ствляли механический лизис с использованием аппарата типа Эоипсе.
После центрифугирования супернатант после лизиса клеток инкубировали 2 ч при 4°С с использованием Νί-хелатной смолы (Шз-Тгар 6 Раз! Р1оте™, ΟΕ НеаИБСаге). После промывки при помощи 20 объемов Тр А суспензию наносили на колонку и белки элюировали градиентом буфера В (ТрА + 290 мМ имидазола).
Фракции, содержащие по результатам электрофореза (δΌδ ΡΑΟΕ) целевой белок, объединяли, концентрировали ультрафильтрацией (с си!-о£Т 10 кОа) и вносили в колонку эксклюзивной хроматографии (Дирегбех™ 200, ΟΕ НеаНБСаге), уравновешенную буфером А.
После ферментного отщепления гистидиновой метки белок повторно помещали на новую хроматографическую колонку ΙΜΑί'.’ №ске1 СБе1а!е (Шз-Тгар 6 Раз! Р1оте™, ΟΕ НеаЙБСаге), уравновешенную буфером А. Фракции, элюированные градиентом буфера В и содержащие по результатам электрофореза (δΌδ ΡΑΟΕ) целевой белок, окончательно объединяли и хранили при -80°С.
Для получения аутофосфорилированного белка предыдущие фракции инкубировали 1 ч при комнатной температуре после добавления 2 мМ ΑΤΡ, 2 мМ Μ§Ο2 и 4 мМ Ν;·ι3,νθ.·|. После прекращения реакции путем добавления 5мМ ΕΌΤΑ реакционную смесь помещали в колонку для обессоливания ШРгер (ΟΕ НеаНБсаге), предварительно уравновешенную буфером А + 4 мМ NазVΟ4, а фракции, содержащие целевой белок (анализ δΌδ ΡΑΟΕ), объединяли и хранили при -80°С. Степень фосфорилирования определяли методами масс-спектрометрии (ЬС-Μδ) и пептидного картирования.
I. Тесты А и В.
Α) Тест А: опыт ΗΤΒΡ МЕТ в 96-луночном планшете.
В конечном объеме 50 мкл после ферментативной реакции, МЕТ с конечной концентрацией 5 нМ инкубировали в присутствии исследуемой молекулы (в диапазоне конечных концентраций от 0,17 нМ до 10 мкМ, ДМСО с конечной концентрацией 3%) в буфере, содержащем 10 мМ ΜΟΡδ, рН 7,4, 1мМ ΌΤΤ, 0,01% Ъгееп 20. Реакцию инициировали субстратным раствором для достижения конечных концентраций поли-(ΟΑΤ) 1 мкг/мл, АТР 10 мкМ и Μ§Ο2 5 мМ. После инкубирования в течение 10 мин при комнатной температуре реакцию останавливали добавлением 30 мкл смеси для получения конечного раствора, содержащего 50 мМ Нерез рН 7,5, 500 мМ фторида калия, 0,1% ΒδΑ и 133 мМ ΕΌΤΑ в присутствии 80 нг стрептавидина 61δΑΧΡΒ Оз-Вю Ιηΐ. и 18 нг конъюгата антифосфотирозин ΜаЬ РТ66-криптат европия на каждую лунку. После 2 ч инкубирования при комнатной температуре считывание осуществляли на 2 длинах волн 620 нм и 665 нм с помощью считывающего устройства по методу ΤΚΑСΕ/ΗΤΚР и % ингибирования рассчитывали при соотношениях 665/620.
Результаты, полученные в результате этого теста А в отношении производных формулы (I), представленные в примерах экспериментальной части описания, показывают, что Κ.'50 находится на уровне менее 500 нМ, в частности, менее 100 нМ.
В) Тест В: ингибирование аутофосфорилирования МЕТ; метод ΕΜδΑ (рррУ1230, 1234, 1235).
a) Клеточный лизат: клетки ΜΚΝ45 высевали в 96-луночный планшет (клетки покрыты ВО полилизином) из расчета 20000 клеток на каждую лунку в объеме 200 мкл в среде ΚΡΜI + 10% δνΡ + 1% Ьглутамина. Оставляли в инкубаторе для слипания на 24 ч.
Клетки на следующий день обрабатывали путем высева продуктов с 6 концентрациями в двух параллельных пробах в течение 1 ч. Не менее 3 контрольных лунок обрабатывали тем же количеством конечного ДМСО.
Разведение продуктов: маточные образцы с концентрацией 10 мМ в чистом ДМСО - Диапазон концентраций от 10 мМ до 30 мкМ с 6-кратным разведением чистым ДМСО - Промежуточные разведения до 1/50 культуральной средой, затем отбор проб в объеме 10 мкл, добавляемые непосредственно к клеткам (200 мкл): конечный диапазон концентраций 10000-30 нМ.
В конце инкубации осторожно удаляли супернатант и промывали 200 мкл ΡΒδ. Затем вводили 100 мкл лизисного буфера непосредственно в лунки на лед и инкубировали при 4°С в течение 30 мин. Лизисный буфер: 10 мМ Тпз НС1, рН 7,4, 100 мМ ИаС1, 1 мМ ΕΌΤΑ, 1 мМ ΕΟΤΑ, 1% Ττίΐοη Х-100, 10% глицерина, 0,1% δΌδ, 0,5% деоксихолата, 20 мМ ΝηΕ, 2 мМ NазVΟ4, 1 мМ ΡΜδР и антипротеазный коктейль.
Лизаты в объеме 100 мкл переносили на полипропиленовый планшет с ν-образным дном и затем сразу проводили тест ΕΜδΑ или планшет замораживали при -80°С.
b) Набор Вю δοιιπχ КНО0281 для фосфо-МЕТ в тесте ΕΟδΑ.
В каждую лунку планшета из набора добавляли 70 мкл буфера для разведения из набора + 30 мкл клеточного лизата или 30 мкл лизисного буфера для проведения холостых опытов. Инкубировали в течение 2 ч при мягком перемешивании и при комнатной температуре.
Промывали лунки 4 раза 400 мкл промывочного буфера из набора. Инкубировали со 100 мкл антифосфо-МЕТ-антител в течение 1 ч при комнатной температуре.
Промывали лунки 4 раза 400 мкл промывочного буфера из набора. Инкубировали со 100 мкл антикроличьих антител с НКР в течение 30 мин при комнатной температуре (за исключением лунок, содержащих только краситель).
- 52 023465
Промывали лунки 4 раза 400 мкл промывочного буфера из набора. Помещали 100 мкл красителя и инкубировали 30 мин в темноте при комнатной температуре.
Останавливали реакцию добавлением 100 мкл стоп-раствора. Осуществляли немедленное считывание в течение 0,1 с при концентрации 400 нм с помощью устройства Аа11ас У1с1ог для считывания планшетов.
с) Тест С: измерение клеточной пролиферации по количеству импульсов 14С-тимидина.
Засевали 96-луночные планшеты Су1о51аг клетками по 180 мкл в лунку и выдерживали в течение 4 ч при 37°С в атмосфере с 5% СО2: использовали клетки НСТ116 из расчета 2500 клеток на лунку в среде ΌΜΕΜ + 10% эмбриональной телячьей сыворотки + 1% Ь-Глутамина и клетки ΝΚΝ45 из расчета 7500 клеток на лунку в среде ΚΡΜΙ + 10% эмбриональной телячьей сыворотки + 1% Ь-Глутамина. После указанных 4 ч инкубации добавляли 10 мкл продуктов в виде раствора с 20-кратно разбавленной концентрацией согласно методу разбавлений, описанному для теста ΕΌΙδΑ. Продукты тестировали в двух параллельных опытах при 10 концентрациях в интервале от 10000 до 0,3 нМ с коэффициентом разбавления 3.
После 72 ч обработки добавляли по 10 мкл 14С-тимитидина в количестве 10 мкКю/мл для получения 0,1 мкКю на лунку. Включение 14С-тимидина измеряли на приборе Μ^с^о-Веΐа (Регкш^тег) через 24 ч инкубации в присутствии метки и через 96 ч суммарной обработки.
Все стадии проведения опыта автоматизированы с помощью установок ВIОΜΕΚ 2000 или ΤΕСΑN.
Результаты, полученные в тесте В с продуктами формулы (Ι) согласно примерам в экспериментальной части, показывают, что 1С50 находится на уровне ниже 10 мкМ, в частности ниже 1 мкМ.
Результаты, полученные с продуктами согласно примерам в экспериментальной части, сведены в таблицу с фармакологическими результатами, представленную ниже, в частности.
В тесте А символ + соответствует значению ниже 500 нМ, а символ ++ соответствует значению ниже 100 нМ.
В тесте В символ + соответствует значению ниже 500 нМ, а символ ++ соответствует значению ниже 100 нМ.
В тесте С символ + соответствует значению ниже 10 мкМ, а символ ++ соответствует значению ниже 1 мкМ.
Таблица фармакологических результатов
Номер примера Тест А Тест В ТестС
1 ++ ++ 4·+
2 ++ + +4-
3 ++ ++ ++
4 ++ ++
5 ++ + ++
6 ++ 4· 4· ++
7 ++ + ++
8 ++ - +
9 ++ ++ ++
10 ++ ++ ++
11 ++ ++ ++
12 ++ ++ ++
13 +4- ++ ++
14 ++ ++ ++
15 ++ +4·
16 ++ ++ ++
17 ++ ++ ++
18 ++ + ++
19 ++ 4· 4*
20 ++ ++ ++
21 ++ + ++
22 ++ + ++
23 ++ ++ ++
24 ++ 4-4·
25 ++ + ++
26 ++ ++ ++
27 4+ ++ ++
28 ++ ++ ++

Claims (38)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производное 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола формулы (I) в которой означает простую или двойную связь;
    Ка означает атом водорода; радикал С!-5алкокси, необязательно замещенный атомом хлора, гидроксильным радикалом или гетероциклоалкильным радикалом; ОС3-10циклоалкильный радикал; гетероарильный радикал, необязательно замещенный С1-6алкилом; фенильный радикал, необязательно замещенный атомом галогена; радикал NΗСΟС1-6алкил или радикал ΝΚιΚ2, описанный ниже;
    X означает δ;
    А означает ΝΗ или δ;
    - 54 023465 означает атом водорода; С1-6алкильный радикал, необязательно замещенный С1-4алкоксигруппой или МК3К4; или радикал СОК, в котором К означает
    С3-’0циклоалкильный радикал или С1-6алкильный радикал, необязательно замещенный С’-4алкоксигруппой;
    радикал С1-4алкокси, необязательно замещенный МК3К4, С1-4алкокси или гетероциклоалкилом; или О-фенил;
    или радикал МК’К2, в котором К’ означает атом водорода и К2 означает атом водорода, С3-10циклоалкильный радикал или С’-6алкильный радикал, необязательно замещенный С1-4алкокси или группой ЫК3К4, или К’ и К2 образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, морфолинильную или пиперазинильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-6алкильными группами;
    К3 и К4, одинаковые или различные, означают С1-6алкильный радикал или К3 и Кд образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, морфолинильную, пиперазинильную или пирролидинильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-6алкильными группами;
    где гетероциклоалкильный радикал обозначает моноциклический или бициклический карбоциклический радикал, содержащий 3-10 звеньев, прерываемые одним или несколькими гетероатомами, выбранными из атомов О, N или 3;
    гетероариловый радикал обозначает ненасыщенный или частично ненасыщенный, моноциклический или бициклический, карбоциклический радикал, содержащий 3-12 звеньев, который может необязательно содержать один или несколько гетероатомов, одинаковых или различных, выбранных из О, N или 3.
  2. 2. Производное 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола формулы (I) по п.1, в которой , X и А имеют значения, указанные в п.1;
    Ка означает радикал С’-5алкокси, необязательно замещенный атомом хлора, гидроксильным радикалом или гетероциклоалкильным радикалом; О-циклоалкильный радикал; радикал NНСОС’-6алкил или радикал Ν^^, причем К’ означает атом водорода и К2 означает атом водорода, С3-10циклоалкильный радикал или С1-6алкильный радикал, необязательно замещенный С1-4алкокси или ИК3К4;
    означает атом водорода; С1-6алкильный радикал, необязательно замещенный С1-4алкокси или группой Ν^^; или радикал СОК, в котором К означает
    С3-’0циклоалкильный радикал или С1-6алкильный радикал, необязательно замещенный радикалом С’-4алкокси;
    радикал С1-4алкокси, необязательно замещенный NК3К4, С1-4алкокси или гетероциклоалкилом; или О-фенильный радикал;
    или радикал Ν^^, в котором К’ означает атом водорода и К2 означает атом водорода, С3-’0циклоалкильный радикал или С1-6алкильный радикал, необязательно замещенный NК3К4, или К’ и К2 образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, морфолинильную или пиперазинильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-6алкильными группами;
    К3 и К4, одинаковые или различные, означают С1-6алкильный радикал или К3 и К4 образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, морфолинильную, пиперазинильную или пирролидинильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-6алкильными группами.
  3. 3. Производное 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола формулы (I) по п.1 или 2, в которой , Ка и X имеют значения, указанные в п.1 или 2;
    А означает ΝΗ или 3;
    означает атом водорода; С1-6алкильный радикал, необязательно замещенный С1-4алкокси; или радикал СОК, в котором К означает
    С3-’0циклоалкильный радикал или С1-6алкильный радикал, необязательно замещенный С’-4алкоксигруппой;
    радикал С1-4алкокси, необязательно замещенный Ν^^, С1-4алкокси или гетероциклоалкилом; или О-фенильный радикал;
    или радикал Ν^^, в котором К’ означает атом водорода и К2 означает атом водорода, С3-’0циклоалкильный радикал или С1-6алкильный радикал, необязательно замещенный ИК3К4 или алкокси, или К’ и К2 образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, морфолинильную или пиперазинильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-6алкильными группами;
    Ν^^ такой, что К3 и К4, одинаковые или различные, означают С1-4алкильный радикал или К3 и Кд образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, морфолинильную, пиперазинильную или пирролидинильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-6алкильными группами.
  4. 4. Производное 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола формулы (I) по любому из пп.1-3, в которой означает простую или двойную связь;
    - 55 023465
    Ка означает атом водорода или фенильный радикал, необязательно замещенный атомом галогена;
    Х означает 8;
    А означает ΝΗ или 8;
    А означает атом водорода или радикал СОК, в котором К означает
    С3-10циклоалкильный радикал;
    радикал С3-4алкокси, необязательно замещенный Ν^^, или О-фенильный радикал;
    или радикал Ν^^, в котором К! означает атом водорода и К2 означает С3-10циклоалкильный радикал или С1-6алкильный радикал, необязательно замещенный С1-4алкокси и группой Ν^^, или К! и К2 образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, морфолинильную или пиперазинильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-6алкильными группами;
    К3 и К4, одинаковые или различные, означают С1-6алкильный радикал или К3 и К4 образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, морфолинильную, пиперазинильную или пирролидинильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-6алкильными группами.
  5. 5. Производное 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола формулы (I) по любому из пп.1-4, в которой , Ка и X имеют значения, указанные в любом из пп.1-4;
    А означает ΝΗ или 8;
    А означает атом водорода или С1-6алкильный радикал или радикал СОК, в котором К означает
    С1-6алкильный радикал, необязательно замещенный ОСН3;
    С3-10циклоалкильный радикал;
    радикал С3-4алкокси, необязательно замещенный ОСН3 или Ν^^, или О-фенильный радикал; или радикал Ν^^, в котором К означает атом водорода и К2 означает С1-6алкильный радикал, необязательно замещенный МК3К4, или К1 и К2 образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, морфолинильную или пиперазинильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-6алкильными группами;
    Ν^^ такой, что К3 и К4, одинаковые или различные, означают С1-6алкильный радикал или К3 и К4 образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, морфолинильную, пиперазинильную или пирролидинильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-6алкильными группами.
  6. 6. Производное 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола формулы (I) по любому из пп.1-5, в которой , Ка и X имеют значения, указанных в любом из пп.1-5;
    А означает ΝΗ или 8;
    А означает атом водорода или радикал СОК, в котором К означает
    С3-4алкокси радикал, необязательно замещенный NΚ3Κ4, или О-фенильный радикал;
    или радикал Ν^^, в котором К означает атом водорода и К2 означает С1-6алкильный радикал, необязательно замещенный МК3К4, или К1 и К2 образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, морфолинильную или пиперазинильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-6алкильными группами;
    Ν^^ такой, что К3 и К4, одинаковые или различные, означают С1-6алкильный радикал или К3 и К4 образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, морфолинильную, пиперазинильную или пирролидинильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-6алкильными группами.
  7. 7. Производное 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола формулы (I) по любому из пп.1-6, в которой , X, А и А имеют значения, указанные в любом из пп.1-6;
    Ка означает атом водорода или радикал где КЬ означает атом галогена.
  8. 8. Производное 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола формулы (I) по любому из пп.1-7, в которой А означает ΝΗ, заместители , Ка, X и А выбраны из всех значений, указанных для этих радикалов в любом из пп.1-7.
  9. 9. Производное 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола формулы (I) по любому из пп.1-8, в которой А означает 8, заместители , Ка, X и А выбраны из всех значений, указанных для этих радикалов в любом из пп.1-8.
  10. 10. Производное 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола формулы (I) по любому из пп.1-9, соответствующее формуле (Ш) или (ГЬ):
    - 56 023465 в которых , Ка и V выбраны из всех значений, указанных в любом из пп.1-9.
  11. 11. Производное 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола формулы (Ι) по любому из пп.1-10, в которой обозначает простую связь, соответствующее формуле (I') в которой заместители Ка, X, А и V выбраны из значений, указанных в любом из пп.1-10.
  12. 12. Производное 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола формулы (I) по любому из пп.1-11, в которой обозначает двойную связь, соответствующее формуле (I'') в которой заместители Ка, X, А и V имеют значения, указанные в любом из пп.1-11.
  13. 13. Производное 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола формулы (1а) по любому из пп.1-12, в которой обозначает простую связь, соответствующее формуле (1'а) в которой заместители Ка и V выбраны из значений, указанных в любом из пп.1-12.
  14. 14. Производное 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола формулы (1а) по любому из пп.1-13, в которой обозначает двойную связь, соответствующее формуле (1''а) в которой заместители Ка и V выбраны из значений, указанных в любом из пп.1-13.
  15. 15. Производное 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола формулы (1Ь) по любому из пп.1-14, в которой обозначает простую связь, соответствующее формуле (1'Ь) в которой заместители Ка и V выбраны из значений, указанных в любом из пп.1-14.
  16. 16. Производное 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола формулы (1Ь) по любому из пп.1-15, в которой обозначает двойную связь, соответствующее формуле (ГЬ)
    - 57 023465 в которой заместители Ка и V выбраны из значений, указанных в любом из пп.1-15.
  17. 17. Производное 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола формулы (I) по любому из пп.1-16, выбранное из группы, включающей метил-(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)карбамат;
    6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-амин;
    метил-6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1Н-бензимидазол-2ил)карбамат;
    1-(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1Н-бензимидазол-2-ил)-3(2-морфолин-4-илэтил)карбамид;
    6-{ [6-(4-фторфенил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил]сульфанил}-1Н-бензимидазол-2-амин;
    1-(2-морфолин-4-илэтил)-3-[6-([1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илсульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил]карбамид;
    1-(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)-3(2-морфолин-4-илэтил)карбамид;
    1- {2-[(2К^)-2,6-диметилморфолин-4-ил]этил}-3-(6-{ [6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3 -ил] сульфанил} -1,3 -бензотиазол-2-ил)карбамид;
    2- морфолин-4-илэтил-(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-ил)карбамат;
    1-(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)-3[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил] карбамид;
    ^(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)-4морфолин-4-илбутанамид;
    1-[2-(диэтиламино)этил] -3 -(6-{ [6-(4-фторфенил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил]сульфанил}1,3-бензотиазол-2 -ил)карбамид;
    1-{6-[(6-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил}-3-[2(морфолин-4-ил)этил]карбамид;
    ^[6-({6-[(2-метоксиэтил)амино][1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил}сульфанил)-1,3-бензотиазол2-ил]ацетамид;
    6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}^-[2-(морфолин-4-ил)этил]1,3-бензотиазол-2 -амин;
    фенил-(6-{ [6-(4-фторфенил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)карбамат;
    1-{6-[(6-этокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил}-3-[2(морфолин-4-ил)этил]карбамид;
    1-{6-[(6-этокси-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2ил}-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]карбамид;
    ^[6-({6-[(2-метоксиэтил)амино][1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил}сульфанил)-1,3-бензотиазол2-ил]циклопропанкарбоксамид;
    6-{ [6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол2-амин;
    1-(6-{[6-(4-фторфенил)-7,8-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-ил)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]карбамид;
    оксетан-2-илметил-(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-ил)карбамат;
    ^{6-[(6-метокси)][1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2ил}циклопропанкарбоксамид;
    ^(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)ацетамид;
    1-{6-[(6-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил}-3-[2(пирролидин-1 -ил)этил] карбамид;
    6-[(6-этокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-амин;
    6-{[6-(3-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-амин;
    1 -циклопропил-3 -{6-[(6-этокси[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил)сульфанил] - 1,3-бензотиазол-2ил}карбамид;
    ^(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2- 58 023465 ил)циклопропанкарбоксамид;
    ^(6-{[6-(4-фторфенил)-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
    1-(6-{[6-(3-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)-3[2-(морфолин-4-ил)этил]карбамид;
    1,1 -диметилэтил-(6-{ [6-(4-фторфенил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ъ]пиридазин-3 -ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-ил)карбамат;
    метил-(6-{[6-(4-фторфенил)-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1Нбензимидазол-2-ил)карбамат;
    6-[(4-{3-[(2-амино-1,3-бензотиазол-6-ил)]сульфанил]-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-6ил}фенил)сульфанил] -1,3 -бензотиазол-2-амин;
    1-(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)-3[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил] карбамид;
    1.1- диметилэтил-(6-{[6-(морфолин-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-ил)карбамат;
    ^(6-{[6-(морфолин-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)ацетамид;
    гидрохлорид 1,1 -диметилэтил-(6-{ [6-(4-метилпиперазин-1-ил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ъ]пиридазин-3 ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамата;
    1-(6-{[6-(1Н-имидазол-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]карбамид;
    1,1 -диметилэтил-{6-[(6-метокси[1,2,4]триазоло [4,3-Ъ]пиридазин-3 -ил)сульфанил] - 1,3-бензотиазол2-ил}карбамат;
    1.1- диметилэтил-(6-{[6-(1Н-имидазол-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-ил)карбамат;
    1,1 -диметилэтил-[6-({6-(2-метоксиэтил)амино [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ъ]пиридазин-3 -ил}сульфанил)-1,3бензотиазол-2-ил]карбамат;
    ^(6-{[6-(4-метилпиперазин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3бензотиазол-2-ил)ацетамид;
    6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-Ы-(2-метоксиэтил)-1,3бензотиазол-2-амин;
    1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-3-(6-{[6-(морфолин-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамид;
    1-{6-[(6-амино[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил}-3-[2(морфолин-4-ил)этил]карбамид;
    ^(3-{[2-({[2-(морфолин-4-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6ил]сульфанил} [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ъ]пиридазин-6-ил)ацетамид;
    2.2- диметил-Ы-(3-{[2-({[2-(морфолин-4-ил)этил]карбамоил}амино)-1,3-бензотиазол-6ил]сульфанил}[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-6-ил)пропанамид;
    1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-3-(6-{[6-(оксетан-2-илметокси)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3ил] сульфанил} -1,3 -бензотиазол-2-ил)карбамид;
    ^[6-({6-[(2-метоксиэтил)амино][1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил}сульфанил)-1,3-бензотиазол2-ил]-4-(морфолин-4-ил)бутанамид;
    этил-{6-[(6-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2ил}карбамат;
    3 -метоксипропил-{6-[(6-метокси[1,2,4]триазоло [4,3-Ъ]пиридазин-3 -ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол2-ил}карбамат;
    3-метоксипропил-[6-({6-[(2-метоксиэтил)амино][1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил}сульфанил)1,3-бензотиазол-2 -ил] карбамат;
    1- [6-[{6-(2-метоксиэтил)амино[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил] -3 - [2-(пирролидин-1 -ил)этил] карбамид;
    2- метилпропан-2-ил-(6-{[6-(4-хлор-2-гидроксибутокси)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3ил] сульфанил} -1,3 -бензотиазол-2-ил)карбамат;
    2-метилпропан-2-ил-[6-({6-[3-хлор-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси][1,2,4]триазоло[4,3Ъ]пиридазин-3-ил}сульфанил)-1,3-бензотиазол-2-ил]карбамат;
    6-{[6-(3-фторфенил)-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол2-амин;
    ^(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)морфолин-4-карбоксамид;
    6-{[6-(2-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-амин;
    ^(2-метоксиэтил)-3-({2-[(2-метилбутил)амино]-1,3-бензотиазол-6ил}сульфанил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ъ]пиридазин-6-амин;
    - 59 023465 ^{6-[(6-этокси[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)сульфанил]-1,3-бензотиазол-2-ил}-3метоксипропанамид;
    3-[(2-амино-1,3-бензотиазол-6-ил)сульфанил] -Ν-циклогексилЦ ,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6амин;
    6-{ [6-(циклогексилокси)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-амин;
    ^(6-{[6-(3-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)ацетамид;
    ^(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)-2метилпропанамид;
    ^(6-{[6-(3-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2ил)циклопропанкарбоксамид;
    6-{[6-(4-фторфенил)-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]сульфанил}-Ы-(2метилбутил)-1,3-бензотиазол-2-амин.
  18. 18. Способ получения производного 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола формулы (I) по любому из пп.1-17, в которой А означает ΝΗ, X означает δ и А означает атом водорода или радикал СОК, где К имеет значение, указанные в п.1, характеризующийся следующей схемой:
    где заместитель Ка имеет значения, указанные в п.1;
    заместитель К7 представляет собой С3-10циклоалкильный радикал или С!-6алкильный радикал, С;-4алкокси радикал, необязательно замещенный ΝΚ3Κ4; или О-фенил, где К3 и К4 имеют значения, указанные в п.1;
    в соединениях формул Н', 1с' и 1е' означает простую связь;
    в соединениях формул Н, 1с и 1е означает двойную связь;
    соединения (Е) получают взаимодействием трихлорида фосфора (оксихлорид фосфора) с соединением формулы (Ό);
    соединение (Н''), в котором означает двойную связь, получают восстановлением с помощью железа(0) соединений формулы (О);
    соединение (Н'), в котором означает простую связь, получают восстановлением с помощью цинка(0) соединений формулы (О).
  19. 19. Способ получения производного 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола формулы (I) по любому из пп.1-17, в которой А означает ΝΗ, X означает δ и А означает радикал СОК, где К имеет значение, указанные в п.1, характеризующийся следующей схемой:
    - 60 023465 заместитель К5 представляет собой Сц4алкил; в соединениях формул Н', 1а' и 1Ь' означает простую связь;
    в соединениях формул Н, 1а и 1Ь означает двойную связь;
    соединения (Е) получают взаимодействием трихлорида фосфора (оксихлорид фосфора) с соединением формулы (Ό);
    соединение (Н''), в котором означает двойную связь, получают восстановлением с помощью железа(0) соединений формулы (О);
    соединение (Н'), в котором означает простую связь, получают восстановлением с помощью цинка(0) соединений формулы (О).
  20. 20. Способ получения производного 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола формулы (I) по любому из пп.1-17, в которой А означает ΝΗ, X означает 8 и V означает атом водорода или радикал СОК, где К имеет значение, указанные в п.1, характеризующийся следующей схемой:
    т где заместитель Ка имеет значения, указанные в п.1;
    заместитель Ке представляет собой С^4алкил, необязательно замещенный ЯК3К4, Сц4алкокси, гетероциклоалкилом; или фенил, где К3 и К4 имеют значения, указанные в п.1;
    η обозначает целое число от 1 до 4;
    в соединениях формул Н', 1с' и 1ά' означает простую связь;
    в соединениях формул Н, 1с и 1ά означает двойную связь;
    соединения (Е) получают взаимодействием трихлорида фосфора (оксихлорид фосфора) с соединением формулы (Ό);
    соединение (Н), в котором означает двойную связь, получают восстановлением с помощью железа(0) соединений формулы (О);
    соединение (Н'), в котором означает простую связь, получают восстановлением с помощью цинка(0) соединений формулы (О).
  21. 21. Способ получения производного 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола формулы (I) по любому из пп.1-17, где А означает 8, X означает 8 и V означает радикал
    - 61 023465
    СОК, где К имеет значение, указанные в п.1, характеризующийся следующей схемой:
    заместитель К6 представляет собой С!-6алкил, необязательно замещенный группой ΝΚ3Κ4 (радикал -(СН2)п-ЫК3К4), Сщ4алкокси, гидрокси, гетероциклоалкильной, фенильной, -(СН2)п-фенильной, где фенил необязательно замещен; где К3 и Кд имеют значения, указанные в п.1;
    п обозначает целое число от 1 до 4;
    в соединении формулы 2Ь' означает простую связь;
    в соединении формулы 2Ь означает двойную связь;
    соединения формулы (М2) получают восстановлением соединений (Ь2) с помощью ОЬдитиотреитола в присутствии дигидрокарбоната натрия в растворителе.
  22. 22. Способ получения производного 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола формулы (I) по любому из пп.1-17, где А означает 8, X означает 8 и А означает радикал
    СОК, где К имеет значение, указанные в п.1, характеризующийся следующей схемой:
    заместитель Кб представляет собой С^4алкил, необязательно замещенный группой ХК3К4, алкокси, гетероциклоалкилом; или фенил, где К3 и К4 имеют значения, указанные в п.1;
    в соединении формулы 2а' означает простую связь;
    в соединении формулы 2а'' означает двойную связь;
    соединения формулы (М1) получают восстановлением соединений (Ь1) с помощью ОЬдитиотреитола в присутствии дигидрокарбоната натрия в растворителе.
  23. 23. Способ получения производного 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола формулы (I) по любому из пп.1-17, где А означает 8, X означает 8 и А означает атом водорода, характеризующийся следующей схемой:
    - 62 023465 в соединении формулы 26' означает простую связь;
    в соединении формулы 26'' означает двойную связь;
    соединение формулы (Ν) получают путем восстановления соединения (Κ) с помощью боргидирида натрия в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, в присутствии основания.
  24. 24. Способ получения производного 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола формулы (I) по любому из пп.1-17, где А означает δ, X означает δ и V означает радикал СОК, где К имеет значение, указанные в п.1, характеризующийся следующей схемой:
    заместитель К7 представляет собой С3-10циклоалкильный радикал или С!-6алкильный радикал; Сы4алкокси, необязательно замещенный радикалом ИК3К4; или О-фенил, где К3 и К4 имеют значения, указанные в п.1;
    в соединении формулы 2с' означает простую связь;
    в соединении формулы 2с'' означает двойную связь;
    соединения формулы (Μ3) получают восстановлением соединений (Ь3) с помощью ОЬдитиотреитола в присутствии дигидрокарбоната натрия в растворителе.
  25. 25. Лекарственное средство для ингибирования активности протеинкиназы МЕТ или для лечения или предупреждения заболевания, выбранного из следующей группы: нарушения пролиферации кровеносных сосудов, нарушения фибротических процессов, нарушения пролиферации мезангиальных клеток, метаболические расстройства, аллергии, астмы, тромбозы, болезни нервной системы, ретинопатия, псориаз, ревматоидный артрит, диабет, мышечная дегенерация и рак, представляющее собой производное 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола формулы (I) по одному из пп.1-17.
  26. 26. Лекарственное средство для ингибирования активности протеинкиназы МЕТ или для лечения или предупреждения заболевания, выбранного из следующей группы: нарушения пролиферации кровеносных сосудов, нарушения фибротических процессов, нарушения пролиферации мезангиальных клеток, метаболические расстройства, аллергии, астмы, тромбозы, болезни нервной системы, ретинопатия, псориаз, ревматоидный артрит, диабет, мышечная дегенерация и рак, представляющее собой производное 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола формулы (I) по п.17.
  27. 27. Фармацевтическая композиция для ингибирования активности протеинкиназы МЕТ или для лечения или предупреждения заболевания, выбранного из следующей группы: нарушения пролиферации кровеносных сосудов, нарушения фибротических процессов, нарушения пролиферации мезангиальных клеток, метаболические расстройства, аллергии, астмы, тромбозы, болезни нервной системы, ретинопатия, псориаз, ревматоидный артрит, диабет, мышечная дегенерация и рак, содержащая в качестве активного начала по меньшей мере одно производное 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола формулы (I) по одному из пп.1-17, и фармацевтически приемлемый носитель.
  28. 28. Применение производного 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола формулы (I) по любому из пп.1-17 для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования активности протеинкиназы МЕТ.
  29. 29. Применение по п.28, в котором протеинкиназа находится в клеточной культуре.
  30. 30. Применение по п.28 или 29, в котором протеинкиназа находится в организме млекопитающего.
  31. 31. Применение производного 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола формулы (I) по любому из пп.1-17 для получения лекарственного средства, предназначенного для лече- 63 023465 ния или предупреждения заболевания, выбранного из следующей группы: нарушения пролиферации кровеносных сосудов, нарушения фибротических процессов, нарушения пролиферации мезангиальных клеток, метаболические расстройства, аллергии, астмы, тромбозы, болезни нервной системы, ретинопатия, псориаз, ревматоидный артрит, диабет, мышечная дегенерация и рак.
  32. 32. Применение производного 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола формулы (I) по одному из пп.1-17 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения рака.
  33. 33. Применение по п.32, предназначенное для лечения солидных опухолей или опухолей мягких тканей.
  34. 34. Применение по п.32 или 33, предназначенное для лечения раков, резистентных к цитотоксическим агентам.
  35. 35. Применение по одному или нескольким пп.32-34, предназначенное для лечения первичных опухолей и/или метастаз, в частности, при раке желудка, печени, мочевых путей, яичников, ободочной кишки, предстательной железы, легких (№СЬС и 8СЬС), глиобластом, при раке щитовидной железы, мочевого пузыря, молочной железы, при меланоме, гематопоэтических лимфоидных или миелоидных опухолях, при саркомах, при раке мозга, гортани, лимфатической системы, раке костей и поджелудочной железы.
  36. 36. Применение производного 6-триазолпиридазинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола формулы (I) по пп.1-17 для получения лекарственного средства, предназначенного для химиотерапевтического лечения рака.
  37. 37. Производное триазолопиридазина, представляющее собой промежуточный продукт синтеза формулы Е'
    Е' Ка где Ка имеет указанные в п.1 значения.
  38. 38. Производное бензотиазола, представляющее собой промежуточный продукт синтеза формул М1, М2 и М3:
    в которых Кб означает радикал С1-4алкил, необязательно замещенный группой Ν^^, С3-4алкокси или гетероциклоалкилом, или фенил, причем ОК6 имеет значения, соответствующие радикалу К, описанному в п.1;
    К7 означает С3-10циклоалкильный или С1-6алкильный радикал, необязательно замещенный С1-4алкоксигруппой;
    К1, К2, К3 и К4 имеют указанные в п.1 значения.
EA201070235A 2007-08-09 2008-08-06 Новые производные 6-триазолпиридинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола, способ их получения, применение их в качестве лекарственных средств, фармацевтические композиции и новое применение в качестве ингибиторов мет EA023465B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0705789A FR2919870B1 (fr) 2007-08-09 2007-08-09 Nouveaux derives de 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole et benzothiazole et benzimidazole, procede, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation comme inhibiteurs de cmet
FR0801819A FR2929613B1 (fr) 2008-04-02 2008-04-02 Nouveaux derives de 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole et benzimidazole,leur preparation,comme medicaments et utilisation notamment comme inhibiteurs de met
PCT/FR2008/001172 WO2009056692A2 (fr) 2007-08-09 2008-08-06 Nouveaux derives de 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole et benzimidazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070235A1 EA201070235A1 (ru) 2010-08-30
EA023465B1 true EA023465B1 (ru) 2016-06-30

Family

ID=40524792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070235A EA023465B1 (ru) 2007-08-09 2008-08-06 Новые производные 6-триазолпиридинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола, способ их получения, применение их в качестве лекарственных средств, фармацевтические композиции и новое применение в качестве ингибиторов мет

Country Status (41)

Country Link
US (3) US8546393B2 (ru)
EP (1) EP2178881B1 (ru)
JP (1) JP5694767B2 (ru)
KR (1) KR101654376B1 (ru)
CN (1) CN101801973B (ru)
AR (1) AR068055A1 (ru)
AU (1) AU2008320791B2 (ru)
BR (1) BRPI0815606A2 (ru)
CA (2) CA2884102A1 (ru)
CL (1) CL2008002351A1 (ru)
CO (1) CO6251270A2 (ru)
CR (1) CR11252A (ru)
CY (1) CY1114906T1 (ru)
DK (1) DK2178881T3 (ru)
DO (1) DOP2010000040A (ru)
EA (1) EA023465B1 (ru)
EC (1) ECSP109944A (ru)
ES (1) ES2436657T3 (ru)
GT (1) GT201000023A (ru)
HR (1) HRP20131182T1 (ru)
IL (1) IL203734A (ru)
JO (1) JO2935B1 (ru)
MA (1) MA31685B1 (ru)
ME (1) ME00972B (ru)
MX (2) MX340060B (ru)
MY (1) MY152535A (ru)
NI (1) NI201000022A (ru)
NZ (1) NZ583177A (ru)
PA (1) PA8792501A1 (ru)
PE (1) PE20090900A1 (ru)
PL (1) PL2178881T3 (ru)
PT (1) PT2178881E (ru)
RS (1) RS53078B (ru)
SG (1) SG183077A1 (ru)
SI (1) SI2178881T1 (ru)
TN (1) TN2010000026A1 (ru)
TW (1) TWI429649B (ru)
UA (1) UA101328C2 (ru)
UY (1) UY31277A1 (ru)
WO (1) WO2009056692A2 (ru)
ZA (1) ZA201000912B (ru)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PA8792501A1 (es) 2007-08-09 2009-04-23 Sanofi Aventis Nuevos derivados de 6-triazolopiridacina-sulfanil benzotiazol y bencimidazol,su procedimiento de preparación,su aplicación como medicamentos,composiciones farmacéuticas y nueva utilización principalmente como inhibidores de met.
TW201006839A (en) * 2008-07-18 2010-02-16 Sanofi Aventis Novel imidazo[1,2-a]pyridine derivatives, process for the preparation thereof, use thereof as medicaments, pharmaceutical compositions and novel use, in particular as MET inhibitors
FR2941229B1 (fr) * 2009-01-21 2012-11-30 Sanofi Aventis Nouveaux derives triazolo°4,3-a!pyridine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met
FR2945806B1 (fr) * 2009-05-19 2013-04-05 Sanofi Aventis Nouveaux derives imidazo[1,2-a]pyridine,procede de preparation,medicaments,compositions pharmaceutiques et utilisation notamment comme inhibiteurs de met
JP2011528337A (ja) * 2008-07-18 2011-11-17 サノフイ−アベンテイス 新規トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体、これらの調製方法、医薬としてのこれらの使用、医薬組成物および、特にｍｅｔ阻害剤としての、新規使用
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
FR2941950B1 (fr) * 2009-02-06 2011-04-01 Sanofi Aventis Derives de 6-(6-o-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
FR2941951B1 (fr) * 2009-02-06 2011-04-01 Sanofi Aventis Derives de 6-(6-nh-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
FR2941949B1 (fr) * 2009-02-06 2011-04-01 Sanofi Aventis Derives de 6-(6-o-cycloalkyl ou 6-nh-cycloalkyl- triazolopyridazine-sulfanyl)benzothiazoles et benzimidazoles preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
FR2941952B1 (fr) * 2009-02-06 2011-04-01 Sanofi Aventis Derives de 6-(6-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) 5-fluoro-benzothiazoles et 5-fluoro-benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
EA019647B1 (ru) * 2009-02-10 2014-05-30 Астразенека Аб ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИАЗОЛО[4,3-b]ПИРИДАЗИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
CA2759884A1 (en) * 2009-05-11 2010-11-18 Astrazeneca Ab [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazines as ligands of the androgen receptor
HUE025504T2 (en) 2009-12-31 2016-02-29 Hutchison Medipharma Ltd Triazolopyrazine derivatives, preparations and methods of application
FR2966151B1 (fr) * 2010-10-14 2012-11-09 Sanofi Aventis Derives de 6-(alkyl- ou cycloalkyl-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles: preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met
FR2958292A1 (fr) * 2010-03-30 2011-10-07 Sanofi Aventis Derives de 6-(alkyl- ou cycloalkyl-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles: preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met
WO2011121223A1 (fr) 2010-03-30 2011-10-06 Sanofi-Aventis Derives de 6-(alkyl- ou cycloalkyl-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles: preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met
JP2013532627A (ja) 2010-07-01 2013-08-19 武田薬品工業株式会社 ｃＭＥＴ阻害剤とＨＧＦおよび／またはｃＭＥＴに対する抗体との組み合わせ
AR085183A1 (es) * 2010-07-30 2013-09-18 Lilly Co Eli Compuesto 6-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-3-(2-metil-2h-indazol-5-iltio)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para tratar cancer
UA117092C2 (uk) 2011-09-06 2018-06-25 Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх Амінозаміщені імідазопіридазини
JP5957526B2 (ja) 2011-09-15 2016-07-27 ノバルティス アーゲー チロシンキナーゼとしての６−置換３−（キノリン−６−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
SG11201500123XA (en) 2012-07-12 2015-02-27 Sanofi Sa Anti-tumoral composition comprising the compound 1-(6-{[6-(4-fluorophenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-(2-morpholin-4-ylethyl)urea
WO2014076162A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Aminoimidazopyridazines
TWI695837B (zh) 2014-12-04 2020-06-11 比利時商健生藥品公司 作為激酶調節劑之三唑並嗒
US10398774B2 (en) 2014-12-09 2019-09-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Human monoclonal antibodies against AXL
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
US10047071B1 (en) 2018-01-15 2018-08-14 King Saud University Dihydropyrimidinone derivatives
CN110317216A (zh) * 2018-03-28 2019-10-11 首都医科大学 一种三唑并哒嗪类衍生物在医药领域的应用
EP3942045A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CN110041311B (zh) * 2019-05-20 2021-03-19 东南大学 一种荧光探针分子ml-fp及其制备方法和应用
JP2022536489A (ja) * 2019-06-12 2022-08-17 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミドの結晶性塩形態
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007064797A2 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-met and uses thereof
WO2007075567A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Triazolopyridazines as tyrosine kinase modulators
WO2007138472A2 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 Pfizer Products Inc. Triazolopyridazine derivatives
WO2008008539A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives useful as inhibitors of the hepatocyte growth factor receptor
WO2008051808A2 (en) * 2006-10-23 2008-05-02 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic triazoles as protein kinase modulators

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2499995A1 (fr) 1981-02-13 1982-08-20 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkylthiomethyl 7-amino thiazolylacetamido cephalosporanique, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus.
KR20010085780A (ko) * 1998-09-11 2001-09-07 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 Ｈｉｖ 프로테아제 억제제
EP1298125A1 (en) 2001-09-26 2003-04-02 Aventis Pharma S.A. Substituted benzimidazole compounds and their use for the treatment of cancer
PA8792501A1 (es) 2007-08-09 2009-04-23 Sanofi Aventis Nuevos derivados de 6-triazolopiridacina-sulfanil benzotiazol y bencimidazol,su procedimiento de preparación,su aplicación como medicamentos,composiciones farmacéuticas y nueva utilización principalmente como inhibidores de met.

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007064797A2 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-met and uses thereof
WO2007075567A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Triazolopyridazines as tyrosine kinase modulators
WO2007138472A2 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 Pfizer Products Inc. Triazolopyridazine derivatives
WO2008008539A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives useful as inhibitors of the hepatocyte growth factor receptor
WO2008051808A2 (en) * 2006-10-23 2008-05-02 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic triazoles as protein kinase modulators

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANONYMOUS: "CHEMICAL BOOK: 2-amino-6-benzothiazolethiol" [Online], 2007, XP002523730, Retrieved from the Internet: URL:http://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_EN_CB81296260.htm> [retrieved on 2009-04-15], the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
GT201000023A (es) 2012-04-03
CO6251270A2 (es) 2011-02-21
AU2008320791A1 (en) 2009-05-07
WO2009056692A2 (fr) 2009-05-07
US8546393B2 (en) 2013-10-01
CY1114906T1 (el) 2016-12-14
KR101654376B1 (ko) 2016-09-05
CL2008002351A1 (es) 2009-10-23
JO2935B1 (en) 2016-03-15
JP2010535747A (ja) 2010-11-25
EA201070235A1 (ru) 2010-08-30
SG183077A1 (en) 2012-08-30
TW200911816A (en) 2009-03-16
NI201000022A (es) 2010-03-11
AU2008320791B2 (en) 2013-10-10
AR068055A1 (es) 2009-11-04
ES2436657T3 (es) 2014-01-03
CN101801973B (zh) 2014-03-12
US20100298315A1 (en) 2010-11-25
MX340060B (es) 2016-06-23
PL2178881T3 (pl) 2014-03-31
KR20100065319A (ko) 2010-06-16
MX2010001593A (es) 2010-10-04
UA101328C2 (ru) 2013-03-25
CN101801973A (zh) 2010-08-11
EP2178881A2 (fr) 2010-04-28
MA31685B1 (fr) 2010-09-01
PA8792501A1 (es) 2009-04-23
CA2695628A1 (fr) 2009-05-07
NZ583177A (en) 2012-03-30
US20150344484A1 (en) 2015-12-03
TWI429649B (zh) 2014-03-11
CR11252A (es) 2010-06-21
ME00972B (me) 2012-06-20
UY31277A1 (es) 2009-03-31
PT2178881E (pt) 2013-12-26
WO2009056692A3 (fr) 2009-06-25
MY152535A (en) 2014-10-15
RS53078B (en) 2014-06-30
HRP20131182T1 (hr) 2014-01-17
CA2695628C (fr) 2016-11-22
JP5694767B2 (ja) 2015-04-01
US9115134B2 (en) 2015-08-25
PE20090900A1 (es) 2009-08-06
CA2884102A1 (fr) 2009-05-07
IL203734A (en) 2014-12-31
US9321777B2 (en) 2016-04-26
BRPI0815606A2 (pt) 2015-03-03
SI2178881T1 (sl) 2014-01-31
EP2178881B1 (fr) 2013-10-02
ECSP109944A (es) 2010-03-31
ZA201000912B (en) 2011-04-28
TN2010000026A1 (fr) 2011-09-26
US20140005189A1 (en) 2014-01-02
DOP2010000040A (es) 2010-03-31
DK2178881T3 (da) 2014-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023465B1 (ru) Новые производные 6-триазолпиридинсульфанил-бензотиазола или -бензимидазола, способ их получения, применение их в качестве лекарственных средств, фармацевтические композиции и новое применение в качестве ингибиторов мет
CA2660899C (en) Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders
CN101952286A (zh) 用于治疗和雄激素受体有关的病症的双环衍生物
MX2011000675A (es) Nuevos derivados de imidazo [1,2-a] piridina, su procedimiento de preparación, su uso como medicamentos, composiciones farmaceuticas y nuevo uso particularmente como inhibidores de met.
MX2013009767A (es) Compuestos y composiciones como inhibidores de trk.
EA027139B1 (ru) Замещенные 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)индолин-2-оны
KR20130086520A (ko) 스피로시클릭 화합물 및 이들의 치료제 및 진단 프로브로서 용도
CN104837844B (zh) 作为酪蛋白激酶1 d/e抑制剂的吡唑取代的咪唑并哌嗪
MX2011000671A (es) Nuevos derivados de triazolo [4,3-a] piridina su procedimiento de preparacion, su uso como medicamentos, composiciones farmaceuticas y nuevo uso particularmente como inhibidores de met.
AU2014234907B2 (en) Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
TW201801729A (zh) 6-5元稠合唑環衍生物及其藥物組合物，以及作為藥物的應用
KR20110043680A (ko) 이미다조[1,2-ａ]피리미딘 유도체, 그의 제조 방법, 의약으로서의 그의 용도, 제약 조성물, 및 특히 ｍｅｔ 억제제로서의 그의 용도
KR20150090044A (ko) 아자퀴나졸린 카복사미드 유도체
JP2010505922A (ja) 新規なイミダゾロン誘導体、医薬としてのそれの製造、医薬組成物、およびタンパク質キナーゼ阻害薬、特にｃｄｃ７阻害薬としてのそれの使用
KR20110126659A (ko) 6-(6-치환된-트리아졸로피리다진-술파닐) 5-플루오로-벤조티아졸 및 5-플루오로-벤즈이미다졸의 유도체, 그의 제조법, 약물로서의 그의 용도, 및 ｍｅｔ 억제제로서의 그의 용도
CN102741248A (zh) 新的(杂环/稠合的哌啶)-(哌嗪基)-1-烷酮或(杂环/稠合的吡咯烷)-(哌嗪基)-1-烷酮衍生物及其作为p75抑制剂的用途
JP2012517409A (ja) ６−（６−ｎｈ−置換−トリアゾロピリダジン−スルファニル）ベンゾチアゾールおよびベンゾイミダゾールの誘導体、これらの調製、これらの薬としての使用、ならびにこれらのｍｅｔ阻害剤としての使用
CN109476638A (zh) 吡唑衍生物、其组合物及治疗用途
JP2012517408A (ja) ６−（６−ｏ−置換−トリアゾロピリダジン−スルファニル）ベンゾチアゾールおよびベンゾイミダゾールの誘導体、これらの調製、薬物としてのこれらの使用、ならびにｍｅｔ阻害剤としてのこれらの使用
EP4228623A1 (en) Kinase inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases
CN117136052A (zh) Cdk抑制剂和其使用方法
CN113795486A (zh) 用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的酰胺衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU