CN101801973A - 新型6-三唑并哒嗪硫基苯并噻唑和苯并咪唑衍生物、其制备方法和作为药物和药物组合物的应用和作为met抑制剂的新型用途 - Google Patents

新型6-三唑并哒嗪硫基苯并噻唑和苯并咪唑衍生物、其制备方法和作为药物和药物组合物的应用和作为met抑制剂的新型用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新型式(I)产物：其中
Figure 200880106250.6_AB_1
代表单键或双键；Ra代表氢原子；卤素原子；烷氧基，O-环烷基；杂芳基；苯基；NHCO烷基或者NHCO环烷基；NR1R2；X代表S、SO或SO2；A代表NH或S；W代表氢原子；烷基；或者COR基团，其中R代表环烷基或者烷基，其任选地用NR3R4、烷氧基、羟基、苯基、杂芳基或者杂环烷基取代，烷氧基，其任选地用NR3R4取代，即O-(CH2)n-NR3R4、O-苯基或者O-(CH2)n-苯基，其中苯基任选地被取代和n＝1-4；或者NR1R2基团，其中R1代表氢原子或者烷基和R2代表氢原子、环烷基或者烷基；R3和R4代表氢原子或者烷基、环烷基、杂芳基或者苯基；R1、R2和/或R3、R4与氮原子一起形成任选地包含O、S、N和/或NH的环状基团；所有的杂环烷基、杂芳基和苯基和环状基团任选地被取代；这些产物为所有可能的异构体形式和盐形式，其作为药物，尤其作为MET抑制剂的药物。

Description

新型6-三唑并哒嗪硫基苯并噻唑和苯并咪唑衍生物、其制备方法和作为药物和药物组合物的应用和作为MET抑制剂的新型用途
本发明涉及新型6-三唑并哒嗪-硫基苯并噻唑和苯并咪唑衍生物、它们的制备方法、获得的新型中间体、它们作为药物的用途、包含它们的药物组合物和这种6-三唑并哒嗪硫基苯并噻唑和苯并咪唑衍生物的新型用途。
本发明更特别地涉及通过调节蛋白(特别地激酶)活性而具有抗癌活性的新型6-三唑并哒嗪硫基苯并噻唑和苯并咪唑衍生物。
迄今为止，大多数用于化疗的销售化合物是细胞毒素，其具有副作用和患者耐受性的主要问题。如果使用的药物选择性地作用于癌细胞，而把健康细胞排除在外，这些影响可以被限制。用于限制化疗的副作用的解决方法中的一种因此可以包括使用作用于代谢途径或者这些途径的组成要素(其主要在癌细胞中表达，并且其将在健康细胞中少量表达或不表达)的药物。蛋白激酶是一类催化蛋白的特定残基(如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基)的羟基磷酸化作用的酶。这种磷酸化作用可以大大地改变蛋白的功能：因此蛋白激酶在调节多种细胞过程(特别地包括代谢、细胞增殖、细胞粘附和游动、细胞分化或者细胞生存)中起重要作用，某些蛋白激酶在细胞周期事件的引发、发展和完成中起着主要作用。
在各种在其中涉及蛋白激酶活性的细胞功能中，某些过程代表用于治疗某些疾病具有吸引力的对象。举例来说，特别地可以提到血管发生和细胞周期的控制以及细胞增殖的控制，其中蛋白激酶可以起基本作用。这些过程特别地对于实体瘤的生长以及其它疾病是基本的：特别地抑制这种激酶的分子能够限制不希望的细胞增殖，如在癌症中观察到的那些，并且可以在预防、调节或者治疗神经变性疾病(如阿尔茨海默氏病或者神经元凋亡)中起作用。
本发明目的为对蛋白激酶具有抑制效果的新型衍生物。根据本发明的产物因此可以特别地用于预防或者治疗这样的疾病，该疾病可以通过抑制蛋白激酶进行调节。
根据本发明的产物特别地通过调节激酶的活性显示出抗癌活性。在激酶(对于它们，活性的调节是所寻求的)中，MET以及MET蛋白的突变体是优选的。
本发明还涉及所述衍生物用于制备药物的用途，该药物用于人类治疗。
因此，本发明目的之一为提供通过特别地作用于激酶而具有抗癌活性的化合物。在激酶(对于它们，活性的调节是寻求的)中，MET是优选的。
在在下面的药理学部分中，在生物化学试验中和对于细胞系，显示出本发明的产物因此特别地抑制MET的自磷酸化活性和其生长依赖于MET或者其突变体形式的细胞的增殖。
MET，或者肝细胞生长因子受体，是具有酪氨酸激酶活性的受体，其特别由上皮和内皮细胞表达。HGF，肝细胞生长因子，被描述为MET的特异性配体。HGF由间质细胞分泌并且活化MET受体，其均二聚化(homodimerizes)。因此，受体在催化区域Y1230、Y1234和Y1235的酪氨酸上自磷酸化。
用HGF刺激MET诱导细胞增殖、扩散(或者分散)和游动性，抗凋亡性、侵害和血管发生。
据发现，MET和同样地HGF在许多人类肿瘤和多种癌症中过表达。还发现MET在胃肿瘤和恶性胶质瘤中被扩增。MET基因的许多点突变还在肿瘤中，特别地在激酶区域中，而且在近膜区域和SEMA区域中得到描述。过表达、扩增或者突变引起受体的组成型激活。
本发明因此特别地涉及MET蛋白激酶和它的突变体的新型抑制剂，其可以用于抗增殖和抗转移治疗，特别地在肿瘤学中。
本发明还涉及MET蛋白激酶和它的突变体的新型抑制剂，其可以用于抗血管发生的治疗，特别地在肿瘤学中。
发明的目的特别地是式(I)产物：
Figure GPA00001046892300021
其中
Figure GPA00001046892300031
代表单键或双键；
Ra代表氢原子；卤素原子；任选地用氯原子、羟基或者杂环烷基取代的烷氧基，所述杂环烷基本身任选地被取代；O-环烷基；任选地被取代的杂芳基；任选地被取代的苯基；NHCO烷基或者NHCO环烷基；或者如在下面所定义的NR1R2；
X代表S、SO或SO2；
A代表NH或S；
W代表氢原子；任选地用烷氧基、杂环烷基或者NR3R4取代的烷基或者环烷基；或者COR基团，其中R代表：
-环烷基或者烷基，其任选地用NR3R4、烷氧基、羟基、苯基、杂芳基或者杂环烷基取代，所述取代基本身任选地被取代；
-烷氧基，其任选地用NR3R4、烷氧基、羟基或者用杂环烷基取代；O-苯基或者O-(CH2)n-苯基，其中苯基任选地被取代和n代表1-4的整数；
-或者NR1R2基团，其中R1和R2中的一个代表氢原子或者烷基，R1和R2中的另一个代表氢原子、任选地用一个或多个相同的或者不同的选自以下的基团取代的环烷基或者烷基：羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4和任选地被取代的苯基，或R1和R2与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团包含3-10个链节并且任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团(包括它可能包含的NH)任选地被取代；
其中R3和R4，是相同的或者不同的，代表氢原子或者任选地被取代的烷基、环烷基、杂芳基或者苯基，或R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团包含3-10个链节并且任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团(包括它可能包含的NH)任选地被取代；
所有上面所定义的杂环烷基、杂芳基和苯基以及由R1和R2或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起可以形成的环状基团任选地用一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、氧代、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2和烷基、环烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基、杂芳基、CO-苯基和S-杂芳基，其中在这些后面的基团中，烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选地用一个或多个选自卤素原子和羟基、氧代、包含1-4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2的基团取代，
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
本发明的目的是如在上面或在下面所定义的式(I)产物，其中
Figure GPA00001046892300041
X和A具有如在上面或者在下面所指出的含义；
Ra代表任选地用氯原子、羟基或者杂环烷基取代的烷氧基、杂环烷基本身任选地被取代；O-环烷基；NHCO烷基；或NR1aR2a；其中R1a和R2a代表氢原子、任选地用一个或多个相同的或者不同的选自以下的基团取代的环烷基或者烷基：羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4和任选地被取代的苯基；
W代表氢原子；任选地用烷氧基、杂环烷基或者NR3R4取代的烷基；或者COR基团，其中R代表：
-环烷基或者烷基，其任选地用NR3R4、烷氧基、羟基、苯基、杂芳基或者杂环烷基取代，所述取代基本身任选地被取代；
-烷氧基，其任选地用NR3R4、烷氧基、羟基或者用杂环烷基取代；O-苯基或者O-(CH2)n-苯基，其中苯基任选地被取代和n代表1-4的整数；
-或者NR1R2基团，其中R1和R2为如：R1和R2中的一个代表氢原子或者烷基，R1和R2中的另一个代表氢原子、任选地用一个或多个相同的或者不同的选自以下的基团取代的环烷基或者烷基：羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4和任选地被取代的苯基，或R1和R2与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团包含3-10个链节并且任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团(包括它可能包含的NH)任选地被取代；
其中R3和R4，是相同的或者不同的，代表氢原子或者任选地被取代的烷基、环烷基、杂芳基或者苯基，或R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团包含3-10个链节并且任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团(包括它可能包含的NH)任选地被取代；
所有上面所定义的杂环烷基、杂芳基和苯基以及由R1和R2或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起可以形成的环状基团，任选地用一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、氧代、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2和烷基、环烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基、杂芳基、CO-苯基和S-杂芳基，其中在这些后面的基团中，烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选地用一个或多个选自卤素原子和以下的基团取代：羟基、氧代、包含1-4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2，
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
本发明的目的是如在上面或在下面所定义的式(I)产物，其中
Figure GPA00001046892300051
X和A具有如在上面或者在下面所指出的含义；
Ra代表任选地用本身任选地被取代的杂环烷基取代的烷氧基；NHCO烷基或者NR1aR2a基团；其中R1a和R2a代表氢原子、任选地用一个或多个相同的或者不同的选自以下的基团取代的环烷基或者烷基：羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4和任选地被取代的苯基；
W代表氢原子；任选地用烷氧基、杂环烷基或者NR3R4取代的烷基；或者COR基团，其中R代表：
-环烷基或者烷基，其任选地用NR3R4、烷氧基、羟基、苯基、杂芳基或者杂环烷基取代，所述取代基本身任选地被取代；
-烷氧基，其任选地用NR3R4、烷氧基、羟基或者用杂环烷基取代；O-苯基或者O-(CH2)n-苯基，其中苯基任选地被取代和n代表1-4的整数；
-或者NR1R2基团，其中R1和R2为如：R1和R2中的一个代表氢原子或者烷基，R1和R2中的另一个代表氢原子、或者任选地用一个或多个相同的或者不同的选自以下的基团取代的烷基：羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4和任选地被取代的苯基，或R1和R2与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团包含3-10个链节并且任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团(包括它可能包含的NH)任选地被取代；
其中R3和R4，是相同的或者不同的，代表氢原子或者任选地被取代的烷基、环烷基、杂芳基或者苯基，或R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团包含3-10个链节并且任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团(包括它可能包含的NH)任选地被取代；
所有上面所定义的杂环烷基、杂芳基和苯基以及由R1和R2或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起可以形成的环状基团，任选地用一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、氧代、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2和烷基、环烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基、杂芳基、CO-苯基和S-杂芳基，其中在这些后面的基团中，烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选地用一个或多个选自卤素原子、羟基、氧代、包含1-4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2的基团取代，
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
本发明的目的是如上面所定义的式(I)产物，其中
Figure GPA00001046892300061
代表单或者双键；
Ra代表氢原子；卤素原子；任选地用杂环烷基取代的烷氧基，该杂环烷基本身任选地被取代；任选地被取代的杂芳基；任选地被取代的苯基；NHCO烷基或者NHCO环烷基；或者如在下面所定义的NR1R2；
X代表S、SO或SO2；
A代表NH或S；
W代表氢原子；任选地用烷氧基、杂环烷基或者NR3R4取代的烷基；或者COR基团，其中R代表：
-环烷基或者烷基，其任选地用NR3R4、烷氧基、羟基、苯基、杂芳基或者杂环烷基取代，所述取代基本身任选地被取代；
-烷氧基，其任选地用NR3R4、烷氧基、羟基或者用杂环烷基取代；O-苯基或者O-(CH2)n-苯基，其中苯基任选地被取代和n代表1-4的整数；
-或者NR1R2基团，其中R1和R2为如：R1和R2中的一个代表氢原子或者烷基，R1和R2中的另一个代表氢原子、任选地用一个或多个相同的或者不同的选自以下的基团取代的环烷基或者烷基：羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4和任选地被取代的苯基，或R1和R2与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团包含3-10个链节并且任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团(包括它可能包含的NH)任选地被取代；
-其中R3和R4，是相同的或者不同的，代表氢原子、任选地被取代的烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或者苯基，或R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团包含3-10个链节并且任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团(包括它可能包含的NH)任选地被取代；
所有上面所定义的杂环烷基、杂芳基和苯基以及由R1和R2或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起可以形成的环状基团，任选地用一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、氧代、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2和烷基、环烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基、杂芳基、CO-苯基和S-杂芳基，其中在这些后面的基团中，烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选地用一个或多个选自卤素原子和羟基、氧代、包含1-4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2的基团取代，
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
本发明因此涉及如上面所定义的式(I)产物，其中
Figure GPA00001046892300071
代表单或者双键，因此特别地涉及代表式(I)产物的式(I’)产物，其中
Figure GPA00001046892300072
代表单键，和因此特别地涉及代表式(I)产物的式(I″)产物，其中
Figure GPA00001046892300073
代表双键。
因此，所有如在上面或者在下面所定义的式(I)产物特别地代表式(I’)产物，其中
Figure GPA00001046892300074
代表单键。
如在上面或者在下面所定义的式(I)产物还代表式(I”)产物，其中
Figure GPA00001046892300075
代表双键。
发明的目的是如在上面或者在下面所定义的式(I)产物，其中
Figure GPA00001046892300076
Ra和X具有在上面或者在下面所定义的值，和：
A代表NH或S；
W代表氢原子；任选地用烷氧基、杂环烷基取代的烷基；或者COR基团，其中R代表：
-环烷基或者烷基，其任选地用NR3R4、烷氧基、羟基、苯基、杂芳基或者杂环烷基取代，所述取代基本身任选地被取代；
-烷氧基，其任选地用NR3R4、烷氧基、羟基或者用杂环烷基取代；O-苯基或者O-(CH2)n-苯基，其中苯基任选地被取代和n代表1-4的整数；
-或者NR1R2基团，其中R1和R2为如：R1和R2中的一个代表氢原子或者烷基，R1和R2中的另一个代表氢原子、任选地用NR3R4或者用烷氧基取代的环烷基或者烷基，或R1和R2与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团包含3-10个链节并且任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团(包括它可能包含的NH)任选地被取代；
同时，NR3R4，其中R3和R4，是相同的或者不同的，代表氢原子或者烷基、或R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团包含3-10个链节并且任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团(包括它可能包含的NH)任选地被取代；
上述杂环烷基、杂芳基和苯基以及由R1和R2或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起可以形成的环状基团，任选地用一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2和烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基、杂芳基、CO-苯基和S-杂芳基，其中在这些后面的基团中，烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选地用一个或多个选自卤素原子和以下的基团取代：羟基、包含1-4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2；
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
本发明的目的因此是如上面所定义的式(I)产物，其中Ra、X、A和W具有在上面或者在下面所定义值的任一种，和NR1R2基团为如：R1和R2中的一个代表氢原子或者烷基，R1和R2中的另一个代表氢原子、任选地用NR3R4或者用烷氧基取代的烷基，或R1和R2与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团包含3-10个链节并且任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团(包括它可能包含的NH)任选地被取代；
所有其它取代基具有如上所指出的定义；
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
本发明的目的是如在上面或者在下面所定义的式(I)产物
其中
Figure GPA00001046892300091
代表单或者双键；
Ra代表氢原子或卤素原子或任选地被取代的苯基；
X代表S、SO或SO2；
A代表NH或S；
W代表氢原子或者COR基团，其中R代表：
-环烷基或者任选地用以下基团取代的烷基：苯基、杂芳基、NR3R4或者杂环烷基，它们本身任选地被取代；
-烷氧基，其任选地用NR3R4取代，即O-(CH2)n-NR3R4基团；O-苯基或者O-(CH2)n-苯基，其中苯基任选地被取代和n代表1-4的整数；
-或者NR1R2基团，其中R1和R2为如：R1和R2中的一个代表氢原子或者烷基，R1和R2中的另一个代表任选地用一个或多个相同的或者不同的，选自以下的基团取代的环烷基或者烷基：羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4、任选地被取代的苯基，或R1和R2与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团(包括它可能包含的NH)任选地被取代；
其中R3和R4，是相同的或者不同的，代表氢原子或者任选地被取代的烷基、环烷基、杂芳基或者苯基，或R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团(包括它可能包含的NH)任选地被取代；
所有上面所定义的杂环烷基、杂芳基和苯基以及由R1和R2或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起可以形成的环状基团，任选地用一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、氧代、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2和烷基、环烷基、CH2-杂环烷基、CH2-苯基、CO-苯基和S-杂芳基，其中在这些后面的基团中，烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选地用一个或多个选自卤素原子和羟基、氧代、包含1-4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2的基团取代，
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
如上面在下面所定义的式(I)产物，其中
Figure GPA00001046892300101
Ra和X具有在上面或者在下面所定义的值和：
A代表NH或S；
W代表氢原子或者烷基或者COR基团，其中R代表：
-任选地用OCH3或者NR3R4取代的烷基；
-环烷基；
-任选地用OCH3或NR3R4取代的烷氧基，即O-(CH2)n-OCH3或者O-(CH2)n-NR3R4基团、O-苯基或者O-(CH2)n-苯基，其中苯基任选被取代和n代表1-2的整数；
-或者NR1R2基团，其中R1和R2为如：R1和R2中的一个代表氢原子、环烷基或者烷基，R1和R2中的另一个代表任选地用NR3R4取代的烷基，或R1和R2与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团(包括它可能包含的NH)任选地被取代；
其中NR3R4，如R3和R4，是相同的或者不同的，代表氢原子或者烷基、或R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团任选包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团(包括它可能包含的NH)任选地被取代；
上面所定义的苯基以及由R1和R2或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起可以形成的环状基团，任选地用一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2和烷基、CH2-杂环烷基、CH2-苯基、CO-苯基和S-杂芳基，其中在这些后面的基团中，烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选地用一个或多个选自卤素原子和羟基、包含1-4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2的基团取代，
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
本发明的目的因此是如上面所定义的式(I)产物，其中
Figure GPA00001046892300111
Ra和X具有在上面或者在下面所定义的值的任一种，
A代表NH或S；
W代表氢原子或者COR基团，其中R代表：
任选地用NR3R4取代的烷基；
任选地用NR3R4取代的烷氧基，即O-(CH2)n-NR3R4基团、O-苯基、O-(CH2)n-苯基，其中苯基任选地被取代和n代表1-2的整数；
或者NR1R2基团，其中R1和R2为如：R1和R2中的一个代表氢原子或者烷基，R1和R2中的另一个代表任选地用NR3R4取代的烷基，或R1和R2与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团(包括它可能包含的NH)任选地被取代；
其中NR3R4，如R3和R4，是相同的或者不同的，代表氢原子或者烷基、或R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团(包括它可能包含的NH)任选地被取代；
上面所定义的苯基以及由R1和R2或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起可以形成的环状基团，任选地用一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2和烷基、CH2-杂环烷基、CH2-苯基、CO-苯基和S-杂芳基，其中在这些后面的基团中，烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选地用一个或多个选自卤素原子和羟基、包含1-4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2的基团取代；
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
本发明的目的因此是如上面所定义的式(I)产物，其中
Figure GPA00001046892300112
X、A和W具有如在上面或者在下面所指出的含义，Ra代表氢原子或氯原子或以下基团：
Figure GPA00001046892300113
其中Rb代表卤素原子或者任选地用选自卤素原子和羟基、包含1-4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2的基团取代的S-杂芳基，
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
在式(I)产物中和在下文中：
-术语“烷基(或者烷基)”表示线性基团，和在适当的情况下，表示支链基团，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基以及庚基、辛基、壬基和癸基以及其直链或支链的位置异构体；优选上面列出的包含1-6个碳原子的烷基，更特别地包含1-4个碳原子的烷基；
-该术语“烷氧基”表示线性基团，和在适当的情况下，支链基团，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、线性、仲或者叔丁氧基、戊氧基或者己氧基以及其直链或支链的位置异构体：上面列出的包含1-4个碳原子烷氧基为优选的；
-该术语“卤素原子”表示氯、溴、碘或者氟原子，并且优选地为氯、溴或者氟原子；
-该术语“环烷基”表示包含3至10个碳原子的饱和碳环基团，因此特别地表示环丙基、环丁基、环戊基和环己基，并且最特别地环丙基、环戊基和环己基；
-该术语“杂环烷基”因此表示包含3-10个链节的单环或者双环的碳环基团，其用一个或多个相同的或者不同的选自氧、氮或者硫原子的杂原子中断：例如可以提到，吗啉基、硫代吗啉基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、六氢吡喃基、氧代二氢哒嗪基或氧杂环丁烷基，所有的这些基团任选地被取代；
-术语“芳基”和“杂芳基”表示单环或者双环的、最多包含12个链节的分别地为碳环和杂环的不饱和或者部分不饱和基团，其可以任选地包含-C(O)链节，其中杂环基包含一个或多个相同的或者不同的，选自O、N或者S与N的杂原子，在适当的情况下，其任选地被取代；
-术语“芳基”因此表示包含6-12个链节的单环或者双环基团，如，例如苯基、萘基、联苯基、茚基、芴基和蒽基，更特别地苯基和萘基，并且甚至更特别地苯基。可以注意到的是，包含-C(O)链节的碳环基团为例如四氢萘酮基团；
-该术语“杂芳基”因此表示包含5-12个链节的单环或者双环基团：单环的杂芳基，例如：噻吩基，如2-噻吩基和3-噻吩基，呋喃基，如2-呋喃基或者3-呋喃基，吡喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、噻三唑基、噁二唑基、异噁唑基如3-或者4-异噁唑基、呋咱基或者四唑基，其可以是游离的或者成盐的，所有这些基团任选地被取代，其中更特别地为以下基团：噻吩基，如2-噻吩基和3-噻吩基，呋喃基，如2-呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、哒嗪基，这些基团任选地被取代；双环杂芳基，例如以下基团：苯并噻吩基如3-苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、2-羟基喹啉、四氢萘酮、adamentyl、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、二氢苯并呋喃，亚乙二氧基苯基、噻蒽基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、硫茚基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、嘌呤基、噻吩并吡唑基、四氢吲唑基、四氢环戊二烯并吡唑基、二氢呋喃并吡唑基、四氢吡咯并吡唑基、氧代四氢吡咯并吡唑基、四氢吡喃并吡唑基、四氢吡啶并吡唑基或者氧代二氢吡啶并吡唑基，所有这些基团任选地被取代。
作为杂芳基或者双环基团的实例，更特别地可以提到嘧啶基、吡啶基、吡咯基、氮杂吲哚基、吲唑基或者吡唑基，它们任选地如上所指出地用一个或多个相同的或者不同的取代基取代。
式(I)产物的羧基可以用本领域的技术人员已知的各种基团进行成盐或者酯化，其中可以提到，例如：
-在成盐化合物中，无机碱，如，例如钠、钾、锂、钙、镁或者铵的等价物，或者有机碱如，例如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己胺、吗啉、苄胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸或者N-甲基葡糖胺，
-在酯化化合物中，用于形成烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基或者苄氧羰基)的烷基，这些烷基可能用选自卤素原子、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、氨基或者芳基取代，例如在氯代甲基、羟丙基、甲氧基甲基、丙酰氧基甲基、甲硫基甲基、二甲基氨基乙基、苄基或者苯乙基中。
式(I)产物与无机或者有机酸的加成盐例如可以为与以下酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、乙醛酸、天门冬氨酸、抗坏血酸，烷基单磺酸，如，例如甲烷磺酸、乙烷磺酸酸或者丙烷磺酸酸，烷基二磺酸如，例如甲烷二磺酸酸或者α，β-乙烷二磺酸酸，芳基单磺酸，如苯磺酸和芳基二磺酸。
可以提醒的是：立体异构现象在其广义中可以被定义为具有相同结构式，但是其不同基团在空间中不同地进行排列的化合物的同分异构现象，特别地如在单基取代的环己烷中，其取代基可以在直立或者平伏位置，和乙烷衍生物的不同的可能旋转构象。然而，存在另一类型立体异构现象，这是由于在双键上或在环上连接的取代基的不同空间排列而产生，其通常被称为几何异构现象或者顺-反式异构现象。术语“立体异构体”在本专利申请中在其最广泛的意义上进行使用并因此涉及所有如上所述的化合物。
一方面，R1和R2与跟它们连接的氮原子一起可以形成的环状基团和另一方面R3和R4与跟它们连接的氮原子一起可以形成的环状基团，任选地用一个或多个选自上面对于杂环烷基的任选的取代基所指出的那些的基团取代，即一个或多个选自以下的基团：卤素原子、羟基、氧代、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2，和烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基、杂芳基、CO-苯基，其中在这些后面的基团中，烷基、杂环烷基、苯基本身任选地用一个或多个选自卤素原子和羟基、氧代、包含1-4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2的基团取代：。
一方面，R1和R2与跟它们连接的氮原子一起可以形成的环状基团和另一方面R3和R4与跟它们连接的氮原子一起可以形成的环状基团，特别地任选地用一个或多个相同的或者不同的选自以下的基团取代：卤素原子和烷基、羟基、烷氧基、CH2-吡咯烷基、CH2-苯基、杂芳基和苯基，其中烷基、吡咯烷基和苯基本身任选地用一个或多个相同的或者不同的选自以下的基团取代：卤素原子和烷基、羟基、氧代和烷氧基。
如上面所定义的杂环烷基特别地表示氮杂环庚烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基，它们本身任选地如在上面或者在下面所定义地被取代。
当NR1R2或者NR3R4形成如上面所定义的环时，这样的含氨基环可以特别地选自吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、氮杂
Figure GPA00001046892300151
基、吗啉代或者哌嗪基，这些基团本身任选地如在上面或者在下面所指出地被取代：例如用一个或多个相同的或者不同的选自以下的基团取代：卤素原子和烷基、羟基、烷氧基、苯基和CH2-苯基，其中烷基或者苯基本身任选地用一个或多个相同的或者不同的选自以下的基团取代：卤素原子和烷基、羟基和烷氧基。
NR1R2或者NR3R4环更特别地可以选自任选地用1个或2个烷基取代的吡咯烷基、吗啉代，或者任选地在第二个氮原子上用以下基团取代的哌嗪基：烷基、苯基和/或CH2-苯基，它们本身任选地用一个或多个相同的或者不同的选自卤素原子、烷基、羟基和烷氧基的基团取代。
本发明目的特别地为式(I)产物，其中A代表NH，取代基Ra、X和W选自所有的对于这些在上面或在下面的基团所定义的值，所述式(I)产物为任何可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐形式。
本发明目的特别地为式(I)产物，其中A代表S，取代基Ra、X和W选自所有的对于这些在上面或在下面的基团所定义的值，所述式(I)产物为任何可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐形式。
特别地，本发明涉及对应于式(Ia)或者(Ib)的式(I)产物：
Figure GPA00001046892300152
Figure GPA00001046892300161
其中
Figure GPA00001046892300162
Ra和W选自所有的如在上面或在下面所指出的含义，
所述式(Ia)和(Ib)产物为任何可能的外消旋的、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(Ia)和(Ib)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
本发明因此特别地涉及如在上面或在下面所定义的式(I)产物，其中
Figure GPA00001046892300163
代表单键，其对应于式(I’)产物：
Figure GPA00001046892300164
取代基Ra、X、A和W选自所有如在上面或在下面所指出的含义，
所述式(I’)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I’)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
本发明因此特别地涉及如在上面或在下面所定义的式(I)产物，其中
Figure GPA00001046892300165
代表双键，其对应于式(I”)产物：
Figure GPA00001046892300166
其中取代基Ra、X、A和W选自所有如在上面或在下面所指出的含义，
所述式(I”)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I”)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
本发明因此特别地涉及如在上面或下面所定义的式(Ia)产物，其中
Figure GPA00001046892300171
代表单键，其对应于式(Ia’)产物：
Figure GPA00001046892300172
其中Ra和W选自所有的如在上面或在下面所指出的含义，
所述式(I’a)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I’a)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
本发明因此特别地涉及如在上面或在下面所定义的式(Ia)产物，其中
Figure GPA00001046892300173
代表双键，其对应于式(I”a)产物：
Figure GPA00001046892300174
其中Ra和W选自所有的如在上面或在下面所指出的含义，
所述式(I”a)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I”a)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
本发明因此特别地涉及如在上面或在下面所定义的式(Ib)产物，其中
Figure GPA00001046892300175
代表单键，其对应于式(I’b)产物：
Figure GPA00001046892300176
其中Ra和W选自所有的如在上面或在下面所指出的含义，
所述式(I’b)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I’b)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
本发明因此特别地涉及如在上面或在下面所定义的式(Ib)产物，其中
Figure GPA00001046892300181
代表双键，其对应于式(I”b)产物：
Figure GPA00001046892300182
其中Ra和W选自所有的如在上面或在下面所指出的含义，
所述式(I”b)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I”b)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
当在式(I)产物中，Ra代表以下基团时：
Rb特别地在对位。
当在上面所定义的Rb代表卤素原子时，Rb特别地表示氟。
本发明目的最特别地为对应于以下式的如上面所定义的式(I)产物：
-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸甲酯
-6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯
-1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
-6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1H-苯并咪唑-2-胺
-1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-[6-([1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]脲
-1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
-1-{2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]乙基}-3-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)脲
-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸2-吗啉-4-基乙酯
-1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲
-N-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-4-吗啉-4-基丁酰胺
-1-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)脲
-1-{6-[(6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
-N-[6-({6-[(2-甲氧基乙基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2-胺
-6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯
-1-{6-[(6-乙氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
-1-{6-[(6-乙氧基-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
-N-[6-({6-[(2-甲氧基乙基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
-1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(4-氧吗啉-4-基)乙基]脲
-6-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
-1-(6-{[6-(4-氟苯基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸氧杂环丁烷-2-基甲酯
-N-{6-[(6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
-N-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
-1-{6-[(6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲
-6-[(6-乙氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-胺
-6-{[6-(3-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
-1-环丙基-3-{6-[(6-乙氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲
-N-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
-N-(6-{[6-(4-氟苯基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
-1-(6-{[6-(3-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
以及所述所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
本发明目的还为任何用于制备如上面所定义的式(I)产物的方法。
本发明目的因此为所有用于制备如上面所定义的式(I)产物的方法，其中A代表NH。
本发明目的因此为所有用于制备如上面所定义的式(I)产物的方法，其中A代表S。
根据本发明的产物可以使用传统的有机化学方法进行制备。以下方案1、2、3、4、5、6和7举例说明用于制备式(I)产物的方法。在这点上，它们不应构成本发明关于所要求保护的化合物的制备方法的范围的限制。
根据本发明的如上面所定义的式(I)产物因此特别地可以根据在以下方案1、2、3、4、5、6和7中描述的方法进行制备。
本发明目的因此还为根据如在下面所定义的方案1的用于制备式(I)产物的方法。
本发明目的因此还为根据如在下面所定义的方案2的用于制备式(I)产物的方法。
本发明目的因此还为根据如在下面所定义的方案3的用于制备式(I)产物的方法。
本发明目的因此还为根据如在下面所定义的方案4的用于制备式(I)产物的方法。
本发明目的因此还为根据如在下面所定义的方案5的用于制备式(I)产物的方法。
本发明目的因此还为根据如在下面所定义的方案6的用于制备式(I)产物的方法。
本发明目的因此还为根据如在下面所定义的方案7的用于制备式(I)产物的方法。
同样地，在如上面所定义的式(I)产物(其中
Figure GPA00001046892300211
代表单或者双键)中，定义代表式(I)产物的式(I’)产物，其中
Figure GPA00001046892300212
代表单键，和定义代表式(I)产物的式(I”)产物，其中
Figure GPA00001046892300213
代表双键。
与对于如在下面所定义的式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)的合成中间体(其中
Figure GPA00001046892300214
代表单或者双键)相同地，定义式(a’)、(b’)、(c’)、(d’)、(e’)和(f’)化合物，其中代表单键，和式(a”)、(b”)、(c”)、(d”)、(e”)和(f”)化合物，其中代表双键。
方案1：式(1a”)、(1b”)、(1”c)、(1d”)、(1e”)、(1a’)、(1b’)、(1c’)、(1d’)和(1e’)的苯并咪唑衍生物的合成
Figure GPA00001046892300221
在上面的方案1中，取代基Ra、R1和R2具有如上面对于式(I’)和(I”)产物所指出的含义，在式(J)、(1a’)和(1a”)化合物中的取代基R5代表烷基，和在式(O)、(1d’)和(1d”)化合物中的取代基R6代表任选地用以下基团取代的烷基：NR3R4((CH2)n-NR3R4)基团、烷氧基、羟基、杂环烷基、苯基或者-(CH2)n-苯基，其中苯基任选地被取代和n代表1-4的整数。式(P)和(1e’)/(1e”)化合物中的取代基R7代表任选地用以下基团取代的环烷基或者烷基：NR3R4、烷氧基、羟基、苯基、杂芳基或者杂环烷基，它们本身任选地被取代。
在上面方案1中，通式(1a”)、(1b”)、(1c”)、(1d”)和(1e”)的苯并咪唑以及其通式(1a’)、(1b’)、(1c’)、(1d’)和(1e’)的还原类似物可以由3，6-二氯吡嗪(A)(销售的化合物)进行制备。
化合物(C)可以例如通过使3，6-二氯吡嗪与式(B)硼酸(其中Ra如上面所定义)在例如由A.Gueiffier等人(Synthesis；2001；4；595)描述的条件下，在四(三苯基膦)钯(0)存在下，在溶剂(如二噁烷)中和在碱(如碳酸氢钠)存在下，在大约115℃的温度下进行偶合而获得。
化合物(D)(其中Ra不同于H)可以通过例如使肼甲酰胺盐酸盐与式(C)化合物在溶剂(如丁醇)中，和在碱(如三乙胺)存在下，在约140℃的温度下反应获得。
化合物(D)(如Ra＝H)可以如由P.Francavilla和F.Lairia(Journal ofHeterocyclic Chemistry；1971；415)描述地，例如通过使化合物(D)(其中Ra＝Cl)(销售的化合物)，在甲酸铵和炭载钯存在下，在溶剂(如甲醇)中在大约70℃的温度进行氢解而获得。
Figure GPA00001046892300232
化合物(E)可以例如通过三氯化磷(氯氧化磷)与式(D)化合物反应而获得。该反应例如在微波下的密封试管中在大约150℃的温度进行。
Figure GPA00001046892300233
化合物(G)可以例如通过使式(F)的3-氨基-4-硝基苯硫醇与式(E)化合物反应而获得。式(F)化合物通过使硫氰酸3-氨基-4-硝基苯酯(Q)(销售的化合物)例如在硼氢化钠存在下，在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中，在大约20℃的温度下原位还原反应而获得。
Figure GPA00001046892300241
化合物(H”)(其中
Figure GPA00001046892300242
代表双键)可以例如通过在溶剂(如甲醇)中用铁(0)对式(G)化合物，在乙酸存在下，在大约70℃的温度的还原反应获得。
化合物(H’)(其中
Figure GPA00001046892300243
代表单键)可以例如通过用锌(0)对式(G)化合物，在乙酸存在下，在大约20℃的温度的还原反应获得。
更特别地，通式(1a’)和(1a”)氨基甲酸酯可以特别地如在WO03028721A2中描述地进行制备，但是分别地使用式(H’)和(H”)3，4-二氨基苯硫醚和式(J)假硫脲，在乙酸存在下和在质子溶剂(如甲醇)中，在大约80℃的温度下进行。
更特别地，通式(1b’)和(1b”)苯并咪唑可以通过使式(R)胺NHR1R2(R1和R2如上面所定义)与式(1a’)和(1a”)氨基甲酸酯反应分别进行制备，例如在非质子溶剂(如1-甲基-2-吡咯烷酮)存在下进行。该反应例如在大约120℃的温度在微波下的密封试管中进行。
更特别地，通式(1c’)和(1c”)的2-氨基苯并咪唑可以通过使溴化氰分别地与式(H’)和(H”)化合物在质子溶剂(如乙醇)存在下的反应进行制备。该反应在大约80℃的温度下进行。
更特别地，式(1d’)和(1d”)的通常氨基甲酸酯可以通过使用式(O)氯甲酸酯(X＝Cl)与分别为通式(1c’)和(1c”)的化合物的反应获得，该反应例如在溶剂(如四氢呋喃)中，在碱(如碳酸氢钠)存在下在大约20℃的温度下进行。
更特别地，甲酰胺(1e’)和(1e”)可以分别地由通式(1c’)和(1c”)胺而获得：
-通过(1c’)和(1c”)胺与式(P)酰基氯(X＝Cl)的反应，该反应在例如溶剂(如吡啶)存在下，在大约20℃的温度下进行。
-通过(1c’)和(1c”)胺与式(P)酸酐(X＝OCOR7)的反应，该反应在例如溶剂(如吡啶)存在下在大约20℃温度下进行。
-通过(1c’)和(1c”)胺与式(P)酸(X＝OH)的反应，该反应在由D.D.DesMarteau；V.Montanari(Chem Lett，2000(9)，1052)描述的条件下，在1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺存在下和在碱(如三乙胺)存在下，在大约40℃的温度进行。
方案2：式(2a’)、(2b’)、(2c’)、(2d’)、(2a)’，(2b’)、(2c’)、(2d’)的苯并噻唑衍生物的合成
Figure GPA00001046892300251
在上面方案2中，取代基Ra、R1和R2具有如上面对于式(I’)和(I”)产物所指出的含义，和在式(O)、(L1)、(M1)和(2a’)/(2a”)化合物中的取代基R6代表任选地用以下取代基取代的烷基：NR3R4(-(CH2)n-NR3R4)、烷氧基、羟基、杂环烷基、苯基、-(CH2)n-苯基，其中苯基任选地被取代和n代表1-4的整数，其中OR6代表如上面对于式(I’)和(I”)产物所定义的R的相应值。式(M3)、(L3)、(P)和(2c’)/(2c”)化合物中的取代基R7代表任选地用以下基团取代的环烷基或者烷基：NR3R4、烷氧基、羟基或本身任选地被取代的苯基、杂芳基或者杂环烷基。
在上面方案2中，通式(2a”)、(2b”)、(2c”)和(2d”)的苯并噻唑以及它们的通式(2a’)、(2b’)、(2c’)和(2d’)的还原类似物可以由硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯(K)(销售的化合物)进行制备。
Figure GPA00001046892300261
通式(L1)氨基甲酸酯可以例如由式(O)氯甲酸酯(X＝Cl)与硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯(K)的反应获得，该反应在溶剂(如四氢呋喃)中，在碱(如碳酸氢钠)存在下，在大约20℃的温度下进行。
Figure GPA00001046892300262
通式(L2)化合物可以例如通过式(L1)氨基甲酸酯(其中R6＝苯基)与式(R)胺NHR1R2(R1和R2如上面所定义)的反应而获得，该反应在在非质子溶剂(如四氢呋喃)存在下，在大约20℃的温度下进行。
脲(2b’)和(2b”)可以例如分别由氨基甲酸酯(2a’)和(2a”)(其中R6＝苯基)以与通过使胺与(L1)类型氨基甲酸酯反应获得脲(L2)相同的方式而获得。
Figure GPA00001046892300263
可以获得通式(L3)化合物，例如：
-通过式(P)酰基氯(X＝Cl)与硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯(K)，在例如溶剂(如吡啶)存在下在大约20℃的温度下的反应。
-通过式(P)酸酐(X＝OCOR7)与硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯(K)，在例如溶剂(如吡啶)存在下在大约20℃的温度下的反应。
-通过使硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯(K)与式(P)酸(X＝OH)的偶合，该偶合在例如由D.D.DesMarteau；V.Montanari(Chem Lett，2000(9)，1052)描述的条件下，在1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺存在下和在碱(如三乙胺)存在下，在大约40℃的温度下进行。
以与可以通过胺(K)的酰化作用获得甲酰胺(L3)相同的方式，酰胺(2c’)和(2c”)可以分别地由胺(2d’)和(2d”)获得。
通式(M1)、(M2)和(M3)可以例如通过使用DL-二硫苏糖醇使通式(L1)、(L2)、(L3)化合物还原获得，该还原反应在碳酸二氢钠存在下，在溶剂(如乙醇)中和在大约80℃的温度下进行。
通式(N)化合物可以通过式(K)化合物的还原反应在原位进行制备，以便直接得到式(2d’)和(2d”)的氨基衍生物，该还原反应例如使用在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中的硼氢化钠，在碱(如三乙胺)存在下和在大约95℃的温度或者在20℃-95℃的温度下进行。
更特别地，通式(2d’)和(2d”)苯并噻唑还可以分别地由式(2a’)和(2a″)氨基甲酸酯(其中R6＝叔丁基)通过例如与三氟乙酸在溶剂(如二氯甲烷)中在大约20℃的温度的反应进行制备。
相反地，通式(2a’)和(2a”)苯并噻唑也可以分别地由式(2d’)和(2d”)苯并噻唑，通过例如与式(O)氯甲酸酯(X＝Cl)，在溶剂(如四氢呋喃)中，在碱(如碳酸氢钠)存在下，在大约20℃的温度下进行制备。
更特别地，可以制备通式(2a”)、(2b”)、(2c”)和(2d”)的苯并噻唑以及它们的通式(2a’)、(2b’)、(2c’)和(2d’)的还原类似物，例如：
1)或者通过式(E)化合物与衍生物(M1)、(M2)和(M3)和(N)的偶合，该衍生物(M1)、(M2)和(M3)和(N)通过用硼氢化钠使衍生物(L1)、(L2)、(L3)和(K)还原而原位产生，该偶合在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺和在碱(如三乙胺)存在下，在95℃的温度或在50℃-95℃的温度下进行。
2)或者通过使分离的衍生物(M1)、(M2)和(M3)和式(E)化合物偶合，该偶合在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中的硼氢化钠存在下和在碱(如三乙胺)存在下，在大约95℃的温度下进行。
3)或者通过使分离的(M1)、(M2)和(M3)衍生物和式(E)化合物偶合，该偶合在例如由U.Schopfer等(Tetrahedron，2001，57，3069)描述的条件下，在n-三丁基膦，叔丁醇钾，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和双(2-二苯基膦基苯基)醚存在下在溶剂(如甲苯)中在大约110℃的温度下进行。
4)或者通过使式(E)化合物与(M1)、(M2)和(M3)和(N)衍生物偶合，该(M1)、(M2)和(M3)和(N)衍生物通过使(L1)、(L2)、(L3)和(K)衍生物还原而原位产生，该偶合在DL-二硫苏糖醇和碳酸二氢钠存在下，在溶剂(如乙醇)中和在大约80℃的温度下进行。
还原条件1)和2)可以产生式(2a)、(2b)、(2c)和(2d)的产物，其中代表单或者双键，而条件3)和4)得到式(2a)、(2b)、(2c)和(2d)的产物，其中
Figure GPA00001046892300282
代表双键。
方案3：合成式(E)三唑并哒嗪衍生物的其它途径
Figure GPA00001046892300283
在上面方案3中，取代基Ra、R1和R2具有在上面对于式(I’)和(I”)产物所指出的含义。取代基R7代表烷基或者环烷基。
取代基R8代表：
-或者任选地用氯原子、羟基或者杂环烷基取代的烷基，所述杂环烷基本身任选地被取代，
-或者环烷基。
式(E)化合物，例如，如在上面方案3中指出地，可以由销售的式(S)的3，6-二氯代[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪获得。
更特别地，式(E)化合物(其中Ra代表OR8基团)可以通过用式(U)醇盐在大约80℃的温度和在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中处理3，6-二氯代[1，2，4]三唑并[4，3-b]-哒嗪(S)获得。
更特别地，式(E)化合物(其中Ra代表NR1R2基团)可以在大约20℃的温度下和在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中用式(R)胺处理3，6-二氯代[1，2，4]三唑并[4，3-b]-哒嗪(S)获得，在NR1R2为NH2的情况下，用氨水在溶剂(如二噁烷)中在密封试管中在70℃-90℃的温度下处理3，6-二氯代[1，2，4]三唑并[4，3-b]-哒嗪(S)获得。
更特别地，式(E)化合物(其中Ra代表NHCOR7基团)可以通过使通式(E)化合物(其中Ra＝NH2)与式(P)化合物如对于通式(L3)、(1e’)和(1e”)的化合物所描述地进行反应而获得。
更特别地，可以如下获得式(E)化合物(其中Ra代表芳基或者杂芳基，例如：
-由式(V)硼酸(R’＝H)，在八水合氢氧化钡和(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)存在下在溶剂(如，例如N，N-二甲基甲酰胺)中，在大约80℃的温度下获得；
-或者，由式(V)硼酸酯，在双(三苯基膦)二氯化钯存在下在溶剂(例如，1，2-二甲氧基乙烷)，在碱(如1N氢氧化钠)存在下，在大约80℃的温度下获得。
方案4：式(2d”)的2-氨基苯并噻唑衍生物的其它合成途径
Figure GPA00001046892300291
根据上面方案4，通式(2d”)的2-氨基苯并噻唑还可以由式(M2)化合物和式(E)化合物在碳酸钾存在下，在溶剂(如二甲基亚砜)中进行制备。该反应例如在微波下在大约190℃的温度进行大约10分钟。在获得的式(2d”)化合物中，取代基Rc代表氢原子或不通过氮原子连接的杂芳基，或苯基，这些基团任选地如上面对于取代基Ra所指出地被取代。
方案5：式(2e’)和(2e”)苯并噻唑衍生物的合成
Figure GPA00001046892300292
根据上面方案5，通式(2e’)和(2e”)的苯并噻唑可以分别地由式(2a’)和(2a”)化合物进行制备。
在上面方案5中，取代基OR6优选地代表O-叔丁基。取代基R9代表任选地用烷氧基、杂环烷基或者NR3R4(R3和R4如上面所定义)取代的烷基或者环烷基。
Figure GPA00001046892300301
通式(T’)和(T”)氨基甲酸酯可以分别通过通式(2a’)和(2a”)的氨基甲酸酯(优选地R6＝tBu)例如与式(W)烷基卤在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中，在氢化钠存在下，在20-90℃温度下反应而获得。
通式(2e’)和(2e”)苯并噻唑还可以由式(L1)化合物(优选地R6＝tBu)经由式(T’)和(T”)化合物进行制备。
更特别地，通式(2e’)和(2e”)化合物可以分别通过例如使用三氟乙酸处理分离的(T’)和(T”)化合物获得，其在溶剂(如二氯甲烷)中，在大约20℃的温度下进行。
或者，通式(2e”)化合物可以通过式(L4)和(E)化合物经由在原位形成的化合物(T”)的反应而直接获得，例如在DL-二硫苏糖醇和碳酸二氢钠存在下，在溶剂(如乙醇)中，和在大约80℃的温度下获得，必要时，任选地后面跟有在20℃使用三氟乙酸的原位处理。
Figure GPA00001046892300302
通式(L4)氨基甲酸酯可以通过通式(L1)氨基甲酸酯例如与式(W)烷基卤的反应获得，该反应在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中，在氢化钠存在下，在20-90℃温度下进行。
方案5bis：式(2e’)和(2e”)苯并噻唑衍生物的合成
Figure GPA00001046892300311
或者，根据上面方案5bis，通式(2e”)苯并噻唑可以由式(L6)和(E)化合物，例如在DL-二硫苏糖醇和碳酸二氢钠存在下，在溶剂(如乙醇)中和在大约80℃的温度下进行制备。
根据在下面对于从化合物(I”)制备化合物(I’)所描述的方法，通式(2e’)的苯并噻唑可以从式(2e”)化合物进行制备。
式(L6)化合物可以由2-溴苯并噻唑衍生物(L5)通过用NH2R9衍生物处理进行制备，该制备例如在溶剂(如四氢呋喃)中，在大约20℃的温度下进行。
取代基R9代表任选地用烷氧基、杂环烷基或者NR3R4(R3和R4如上面所定义)取代的烷基或者环烷基。
式(L5)化合物可以由硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯(K)(销售的化合物)，例如通过用亚硝酸烷酯和溴化亚铜处理进行制备，该处理在溶剂(如乙腈)中，在大约0-20℃的温度，根据由Jagabandhu Das等，在J.Med.Chem.2006，49，6819-6832中描述的方法进行。
方案6：式(I’)还原衍生物的其它合成途径
根据上面方案6，通式(I’)的苯并噻唑还可以从式(I”)化合物通过例如用硼氢化钠的还原反应进行制备，该还原反应在溶剂(如乙醇)中，在大约80℃的温度下进行，或通过在乙酸存在下用锌(0)的还原反应在大约20℃的温度下进行。
或者，如上面方案2中所述地，化合物(I’)还可以从式(E’)化合物通过与M1、M2、M3或者N类型化合物(它们通过使化合物L1、L2、L3或者K原位还原作为中间体而获得)的偶合进行制备。还可以使M1、M2或者M3类型化合物分离并且用于与(E’)的偶合。化合物(E’)可以从式(E)化合物通过例如通过使用锌(0)的还原反应获得，该还原反应在乙酸存在下在大约20℃的温度下进行。
或者，化合物(I’)还可以从其它化合物(I’)通过将基团W转化至具有与上面对于W所定义的相同性质的基团W’和根据在方案2中所定义反应类型：从2d’/2d”转化至2a’/2a”和转化至2c’/2c”，2a’/2a”转化至2d’/2d”和转化至2b’/2b”进行制备。
方案7：式(2f’)和(2f”)的N-氧化苯并噻唑衍生物的合成
根据上面方案7，通式(2f’)和(2f”)苯并噻唑可以分别从式(2a’)和(2a”)化合物(其取代基W包含NR3R4类型的碱性基团(R3和R4如上面所定义，同时R3和R4不同于H))例如通过使用高碘酸钠，在乙酸存在下在大约20℃的温度下的氧化进行制备。
如上面所定义的通式(I)化合物中，根据本领域的技术人员已知的方法可以将硫S氧化至亚砜SO或者砜SO2，而必要时使用适当的保护基保护可能活性基团。
在式A、B、J、K、O、P、Q、R、S、U、V和W起始产物中，一些是已知的并且可以商业获得或者根据本领域的技术人员已知的通常方法例如由销售产物来获得。
对于本领域的技术人员理解的是，为了进行如上所述的本发明的方法，可能需要引入氨基、羧基和醇官能的保护基以避免副反应。
可以提到活性官能的保护实例的以下非穷举名单：
-例如可以使用烷基(如叔丁基)、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、苄基或者乙酰基保护羟基，
-例如可以使用乙酰基、三苯甲基、苄基、叔丁氧基羰基、BOC，苄氧基羰基或者苯二酰亚氨基或者其它在肽化学中已知的基团保护氨基，
例如可以以形成具有可容易裂解的酯的酯形式保护酸官能，如苄基酯或者叔丁酯或者在肽化学中已知的酯。
可以使用的不同保护基的名单在本领域的技术人员已知的教科书中和例如在专利BF 2 499 995中找到。
可以注意到，在需要时和必要时，可以使如此通过如上所指出的方法获得的中间体或者式(I)产物经受一种或多种本领域的技术人员已知的转化反应，以获得其它中间体或者其它式(I)产物，例如：
a)酸官能的酯化反应
b)将酯官能皂化至酸官能的反应
c)将游离或者酯化的羧基官能还原至醇官能的反应
d)将烷氧基官能转化至羟基官能，或者羟基官能转化至烷氧基官能的反应
e)去除被护的活性官能可携带的保护基的反应，
f)使用无机或者有机酸或者使用碱的成盐反应，以获得相应的盐，
g)使外消旋形式拆分为拆分产物的反应，
由此获得的所述式(I)产物为任何可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式。
反应a)至g)可以在本领域的技术人员已知的通常条件下进行，例如在下面指出的那些。
a)必要时，使上述的产物在可能的羧基官能上经历酯化反应，该酯化反应可以根据本领域的技术人员已知的通常方法进行。
b)必要时，在本领域的技术人员已知的通常条件下，可以进行可能的将上述产物的酯官能转化为酸官能的反应，特别地通过酸或者碱水解，例如使用在醇介质(例如甲醇)中的氢氧化钠或者氢氧化钾，或者使用盐酸或者硫酸。
可以根据本领域的技术人员已知的通常的方法，例如在溶剂(如甲醇或者乙醇、二噁烷或者二甲氧基乙烷)中，在氢氧化钠或者氢氧化钾存在下，进行皂化反应。
c)必要时，可以经由本领域的技术人员已知的方法将上述产物的可能的游离或者酯化的羧基官能还原至醇官能：必要时，可以通过本领域的技术人员已知的方法特别地使用在溶剂(例如四氢呋喃或者二噁烷或者乙醚)中的氢化铝锂将可能的酯化羧基官能还原至醇官能。
必要时，可以将上述产物的可能的游离羧基官能还原至醇官能，特别地使用硼烷进行。
d)必要时，在本领域的技术人员已知的通常条件下，可以将上述产物的可能的烷氧基官能(特别地如甲氧基)转化为羟基官能，例如使用在溶剂(如，例如二氯甲烷)中的三溴化硼，使用吡啶盐酸盐或者氢溴酸盐，或者使用在水中的氢溴酸或者盐酸或者三氟乙酸(在回流下)。
e)在本领域的技术人员已知的通常条件下，可以进行保护基(例如上面指出的那些)的去除，特别地通过使用酸(如盐酸、苯磺酸或者对-甲苯磺酸、甲酸或者三氟乙酸)进行的酸水解，或者通过催化氢化来进行。
可以用肼去除苯二酰亚氨基。
f)必要时，根据本领域的技术人员已知的通常方法可以使用无机或者有机酸或者使用无机或者有机碱使上述产物经历成盐反应：例如可以在盐酸或者酒石酸、柠檬酸或者甲烷磺酸存在下，在醇(例如乙醇或者甲醇)中进行这种成盐反应。
g)可以根据本领域的技术人员已知的通常方法通过拆分外消旋混合物制备上述产物可能的旋光体。
如上面所定义的式(I)产物以及其与酸的加成盐显示出有用的药理学性质，特别地由于它们的以及如上所指出的抑制激酶性质。
本发明的产物特别地可以用于肿瘤的治疗。
本发明的产物因此还可以提高通常使用的抗肿瘤剂的治疗效果。
这些性质证实它们的治疗应用，本发明目的特别地为作为药物的如上面所定义的式(I)产物，所述式(I)产物为任何可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与可药用的无机和有机酸或者与可药用的无机和有机碱的加成盐。
本发明目的最特别地为作为药物的对应于以下式的产物：
-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸甲酯
-6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯
-1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
-6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1H-苯并咪唑-2-胺
-1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-[6-([1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]脲
-1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
-1-{2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]乙基}-3-(6-{[6-(4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)脲
-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸2-吗啉-4-基乙酯
-1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲
-N-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-4-吗啉-4-基丁酰胺
-1-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)脲
-1-{6-[(6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
-N-[6-({6-[(2-甲氧基乙基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2-胺
-6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯
-1-{6-[(6-乙氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
-1-{6-[(6-乙氧基-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
-N-[6-({6-[(2-甲氧基乙基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
-1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(4-氧吗啉-4-基)乙基]脲
-6-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
-1-(6-{[6-(4-氟苯基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸氧杂环丁烷-2-基甲酯
-N-{6-[(6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
-N-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
-1-{6-[(6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲
-6-[(6-乙氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-胺
-6-{[6-(3-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
-1-环丙基-3-{6-[(6-乙氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲
-N-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
-N-(6-{[6-(4-氟苯基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
-1-(6-{[6-(3-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
以及所述所述式(I)产物与可药用的无机和有机酸或者与可药用的无机和有机碱的加成盐。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种如上面所定义的式(I)产物或者这种产物的可药用盐或者这种产物的前体药物作为活性成分，和必要时，包含可药用的载体。
本发明因此涉及包含至少一种如上面所定义的药物作为活性成分的药物组合物。
在适当的情况下，本发明的这种药物组合物还可以包含其它抗有丝分裂药物的活性成分，特别地如基于紫杉酚、顺式铂、DNA插入剂等等的那些。
这些药物组合物可以通过口腔、肠胃外途径给药或者通过体表施用到皮肤和粘膜上的局部途径给药，或者通过静脉内或者肌肉途径注射给药。
这些组合物可以是固体或者液体并且为通常用于人类药物的任何药物形式，例如简单片剂或者糖衣片剂、丸剂、锭剂、胶囊、滴剂、颗粒、可注射制剂、油膏、乳膏或者凝胶；它们根据通常的方法进行制备。在此，活性成分可以加入到通常用在这些药物组合物中的赋形剂中，如云母、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可油、水性或者非水性载体、动物或者植物来源的脂肪物质、链烷衍生物、二醇、各种润湿剂、分散剂或者乳化剂和防腐剂。
根据使用的产物、治疗客体和所讨论的效果，通常的剂量是可变的，该剂量例如可以是成人每天0.05-5g，优选地每天0.1-2g。
本发明目的还是如上面所定义的式(I)产物或者这些产物的可药用盐用于制备药物的用途，该药物用于抑制蛋白激酶的活性。
本发明目的还是如上面所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或者预防其特征为蛋白激酶的活性失常的疾病。
这种药物特别地可以用于治疗或者预防在哺乳动物中的疾病。
本发明目的还是上面所定义的用途，其中蛋白激酶是蛋白酪氨酸激酶。
本发明目的还是上面所定义的用途，其中蛋白酪氨酸激酶是MET或者其突变体形式。
本发明目的还是上面所定义的用途，其中蛋白激酶是在细胞培养物中。
本发明目的还是上面所定义的用途，其中蛋白激酶是在哺乳动物物中。
本发明目的特别地是如上面所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防与不受控制的增殖有关的疾病。
本发明目的特别地是如上面所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或者预防选自以下的疾病：血管增殖异常、纤维变性疾病、“肾小球系膜(mesangial)”细胞增殖异常、代谢失调、变应性、哮喘、血栓形成、神经系统疾病、视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、糖尿病、肌肉萎缩和癌症。
本发明目的因此最特别地是如上面所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或者预防肿瘤学疾病并且特别地用于治疗癌症。
在这些癌症中，感兴趣的是实体或者液体(liquid)肿瘤的治疗和耐细胞毒素剂的癌症的治疗。
提到的本发明的产物特别地可以用于原发肿瘤和/或转移的治疗，特别地在胃癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌和肺(NSCLC和SCLC)癌中、在恶性胶质瘤、甲状腺癌、膀胱癌、乳腺癌中，在黑素瘤、淋巴或者骨髓造血肿瘤(tumeurs hématopoétiques
Figure GPA00001046892300381
Figure GPA00001046892300382
Figure GPA00001046892300383
)中、在肉瘤中、在脑、喉或者淋巴系统癌症、骨癌和胰腺癌中的原发肿瘤和/或转移。
本发明目的还是如上面所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，该药物用于癌症化疗。
这种用于癌症化疗的药物可以单独或者以组合形式进行使用。
本申请的产物特别地可以单独或者与化疗或者放疗组合进行给药或者例如与其它治疗药剂组合进行给药。
这种治疗剂可以为通常使用的抗肿瘤剂。
作为激酶抑制剂，可以提到丁内酯、夫拉平度(flavopiridol)和2(2-羟基乙基氨基)-6-苄氨基-9-甲基嘌呤，亦被称为olomucine。
本发明目的还是作为新型工业产品的如上面所定义并在下面提到的式E’、M1、M2、M3和N合成中间体：
Figure GPA00001046892300391
其中R6代表任选地用NR3R4取代的烷基(-(CH2)n-NR3R4基团)、烷氧基、羟基、杂环烷基、苯基或者-(CH2)n-苯基，其中苯基任选地被取代和n代表1-4的整数，其中OR6代表如上面所定义的R的对应值；R7代表任选地用以下基团取代的环烷基或者烷基：NR3R4、烷氧基、羟基或者苯基、杂芳基或者杂环烷基，它们本身任选地如上所指出被取代；Ra、R1、R2、R3和R4具有如上所指出的含义。
以下为式(I)产物的实施例举例说明本发明然而不限制本发明。
实验部分
本发明的化合物的命名法使用ACDLABS版本10.0软件进行。
使用的微波炉：
Biotage，Initiator EXP-EU，最大300W，2450MHz
在400MHz的1H NMR谱和在300MHz的1H NMR谱在BrukerAvance DRX-400或者Bruker Avance DPX-300光谱仪上获得，其中在303K温度，在溶剂二甲基亚砜-d6(DMSO-d6)中化学位移(δppm)基准值为2.5ppm。
质谱或者通过以下分析获得：
-LC-MS-DAD-ELSD分析(MS＝Waters ZQ)，或-LC-MS-DAD-ELSD分析(MS＝Platform II Waters Micromass)或-UPLC-MS-DAD-ELSD分析(MS＝Quattro Premier XE Waters).
考虑的DAD波长λ＝210-400nm
ELSD：Sedere SEDEX 85；雾化温度＝35℃；雾化压力＝3.7巴。
实施例1：
(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸甲酯
a)(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸甲酯可以用下列方式进行制备：
在20℃下将0.14cm3三乙胺和31mg硼氢化钠加入到242mg 3-氯代-6-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪和100mg(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸甲酯在3cm3N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。在95℃下搅拌部分可溶解的紫-褐色悬浮液2小时。将该溶液冷却至20℃然后将其溶解在50/50的水和乙酸乙酯的混合物中。将产生的悬浮液离心干燥，得到155mg奶白色的不可溶物质，该不可溶物质包含具有70％(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸甲酯的期望产物。用乙酸乙酯萃取母液之后，将有机相在硫酸镁上干燥，过滤并且在旋转蒸发器中浓缩至干，产生半结晶的油状物，随后将其过滤。由此获得48mg包含＞80％(6-{[6-(4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸甲酯的白色粉末。
使155mg包含70％(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸甲酯的产物与在包含0.07cm3三乙胺和15mg硼氢化钠的N，N-二甲基甲酰胺中的50mg 3-氯代-6-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪起反应。在95℃下搅拌部分可溶解的紫-褐色悬浮液2小时。将该溶液冷却至20℃然后将其溶解在50/50的水和乙酸乙酯的混合物中。过滤产生的悬浮液，得到112mg包含(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸甲酯的奶-白色不可溶物质。
合并48mg和112mg的批次并且通过色谱分离法在Biotage Si 12M+柱上纯化，用95/5然后90/10二氯甲烷和38/17/2的二氯甲烷/甲醇/氨水溶液的梯度进行洗脱。
得到56mg呈白色粉末形式的(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸甲酯，其特征如下：
熔点＞270℃
1H NMR谱(400MHz，δppm)(DMSO-d6)：3.78(s，3H)；7.40(t，J＝9.0Hz，2H)；7.54(dd，J＝2.0和8.0Hz，1H)；7.65(d，J＝8.0Hz，1H)；8.03(d，J＝9.5Hz，1H)；8.10(dd，J＝5.0和9.0Hz，2H)；8.21(d，J＝2.0Hz，1H)；8.51(d，J＝9.5Hz，1H)；12.15(宽的m，1H).
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：451(-)＝(M-H)(-)；453(+)＝(M+H)(+)。
b)(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸甲酯可以用下列方式进行制备：
将5mg磷酸二氢钾在1.1cm3水中的20℃的溶液，然后将480mg的DL-二硫苏糖醇加入到280mg(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯在11cm3乙醇中的20℃的白色悬浮液中。在回流下搅拌该白色悬浮液18小时。将反应混合物冷却至20℃，然后加入10cm3水并且搅拌15分钟。将该沉淀离心干燥然后用大量的水洗涤。得到231mg呈乳白色粉末形式的(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸甲酯，其特征如下：
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：239(-)＝(M-H)(-)；241(+)＝(M+H)(+)。
c)(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸甲酯可以用下列方式进行制备：
保持在0℃的温度下，用注射器将0.467cm3氯甲酸甲酯加入至1g销售的硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯在12cm3吡啶中的0℃的绿色溶液中。在20℃下搅拌该悬浮液2小时，然后加入6cm3水和乙酸乙酯的50/50混合物。将得到的白色粉末在烧结玻璃上过滤然后先后用水和乙酸乙酯洗涤。
得到816mg呈白色粉末形式的(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸甲酯，其特征如下：
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：264(-)＝(M-H)(-)；266(+)＝(M+H)(+)。
d)3-氯代-6-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪可以用下列方式进行制备：
在20℃下将700mg 6-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-3-醇和3.5cm3氧氯化磷引入配有磁性搅拌的微波管中。使用微波在150℃加热该反应混合物1小时，加入100cm3碳酸氢钠饱和水溶液，然后进一步地加入碳酸氢钠以中和该介质。得到的混合物用3×100cm3乙酸乙酯萃取。合并有机相然后将其在硫酸镁上干燥并且浓缩至干，得到696mg橙色固体，将其在40g 50μm二氧化硅的Analogix柱体上进行色谱分离(用纯的二氯甲烷然后用80/20的二氯甲烷/乙酸乙酯的混合物洗脱)。由此获得597mg呈米色固体形式的3-氯代-6-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，其特征如下：
1H NMR谱(400MHz；δppm)(DMSO-d6)：7.47(t，J＝9.0Hz，2H)；8.07(d，J＝9.5Hz，1H)；8.21(dd，J＝5.0和9.0Hz，2H)；8.51(d，J＝9.5Hz，1H).
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：249(+)/...＝(M+H)(+)/...(1Cl存在).
e)6-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-3-醇可以用下列方式进行制备：
在20℃下将4.6g肼甲酰胺盐酸盐和5.7cm3三乙基胺加入到4.3g 3-氯代-6-(4-氟苯基)哒嗪在70cm3丁醇中的混合物中。将该获得的混合物在140℃下加热65小时，然后将其冷却至20℃，加入300cm3二氯甲烷。然后将该反应混合物用150cm3去离子水洗涤。随后合并有机相然后将其在硫酸镁上干燥并且浓缩至干，得到4.93g橙色固体。然后将该固体溶解在二乙醚中，然后将其离心干燥，得到2.5g呈黄色固体形式的6-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-3-醇，其特征如下：
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：231(+)/...＝(M+H)(+)/...(1Cl存在).
f)3-氯代-6-(4-氟苯基)哒嗪可以用下列方式进行制备：
将140mg 4-氟苯硼酸和在7cm3去离子水中的231mg碳酸氢钠加入到300mg销售的3，6-二氯吡嗪在12cm3二噁烷中的溶液中。将该介质用氩气鼓泡5分钟进行脱气然后加入115mg四(三苯基膦)钯(0)。将得到的混合物在115℃下加热1小时30分钟然后将其冷却至20℃，然后加入20cm3去离子水。将形成的沉淀离心干燥然后用去离子水洗涤。干燥后，得到213mg粉红色固体。用40cm3二氯甲烷萃取水相，然后有机相在硫酸镁上干燥并且浓缩至干，产生213mg米色粉末。
合并这2种固体并且将其在12g 50μm二氧化硅的Analogix柱体上进行色谱分离(洗脱：二氯甲烷)。由此回收285mg期望产物，并且在相同的条件下再一次进行色谱分离，得到175mg呈白色固体形式的3-氯代-6-(4-氟苯基)哒嗪，其特征如下：
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：209(+)/...＝(M+H)(+)/...(1Cl存在).
实施例2：
(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
a)(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯可以用如在实施例1a中的方法进行制备，但是使用56mg(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯和50mg 3-氯代-6-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪。在Biotage Quad12/25(KP-SIL，60A；32-63μM)上进行色谱分离，用95/5的二氯甲烷/溶液B(溶液B＝38/17/2二氯甲烷/甲醇/氨水)进行洗脱。得到27mg呈黄色粉末形式的(6-{[6-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，其特征如下：
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：495(+)＝(M+H)(+)。
1H NMR谱：(400MHz，DMSO-d6)
Figure GPA00001046892300431
ppm 1.50(s，9H)7.40(t，J＝9Hz，2H)7.54(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)7.65(d，J＝8.3Hz，1H)8.02(d，J＝9.8Hz，1H)8.10(dd，J＝9.0，5.6Hz，2H)8.19(d，J＝2.0Hz，1H)8.51(d，J＝9.8Hz，1H)11.82(br，s，1H)
b)(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯可以用如在实施例1b中进行制备，但是使用615mg(6-氰硫基-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，10mg磷酸二氢钾和926mg DL-二硫苏糖醇。由此获得659mg呈白色粉末形式的(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，其特征如下：
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：281(-)＝(M-H)(-)；227(+)＝(M+H)(-)-tBu.
c)(6-氰硫基-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯可以用下列方式进行制备：
在0℃和在氩气下将2.1g二碳酸二叔丁酯加入到1g销售的6-氰硫基-苯并噻唑-2-基胺和2cm3三乙基胺在20cm3二氯甲烷中的混合物中，将得到的混合物在0℃下搅拌1小时。然后加入147mg N，N-二甲基吡啶-4-胺，随后在搅拌下使该获得的混合物在2小时内逐渐地升至20℃。将清澈的绿色溶液倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。得到1.765g黄色粉末，并且通过色谱分离法在Biotage Quad 12/25(KP-SIL，60A；32-63μm)上纯化，其中用95/5，90/10，85/15，80/20，70/30，60/40环己烷/乙酸乙酯梯度进行洗脱。由此获得1.058g呈黄色粉末形式的(6-氰硫基-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，其特征如下：
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：308(+)＝(M+H(+)。
实施例3：
6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺可以用下列方式进行制备：
在20℃搅拌下，在7小时内，将4×0.1cm3三氟乙酸(包含10％苯甲醚)加入到127mg(6-{[6-(4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在5cm3二氯甲烷中的混合物中，直到起始产物已经消失。然后将该反应混合物在减压下浓缩，以便回收186.5mg黄色粉末，该黄色粉末通过色谱分离法在BiotageQuad 12/25(KP-SIL，60A；32-63μm)上纯化，用二氯甲烷然后用二氯甲烷/甲醇的梯度：99.5/0.5，99/1，98.5/1.5，98/2，97.5/2.5，97/3进行洗脱。由此获得36.6mg呈微白色粉末形式的6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
熔点＞260℃
NMR谱66292V 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.ppm7.31(d，J＝8.3Hz，1H)7.35-7.48(m，3H)7.66(s，2H)7.98(d，J＝2.0Hz，1H)8.01(d，J＝9.8Hz，1H)8.12(dd，J＝8.8，5.4Hz，2H)8.49(d，J＝9.8Hz，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：393(-)＝(M-H)(-)；395(+)＝(M+H)(+)。
实施例4：
(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯
a)(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯可以用下列方式进行制备：
将0.02cm3冰醋酸和65mg[(Z)-(甲硫基)-méthylydene]双氨基甲酸二甲酯加入到110mg 4-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}苯-1，2-二胺在4cm3甲醇中的混合物中。在大约80℃的温度下加热该获得的混合物2小时30分钟然后使其在20℃下搅拌一个周末。随后用28％氨水溶液使该反应混合物呈碱性pH值。将获得的沉淀滤出然后用水和乙酸乙酯洗涤并且在真空下进行干燥。由此获得53mg米色固体状的(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯，其特征如下：
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：434(-)＝(M-H)(-)；436(+)＝(M+H)(+)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.74(s，3H)7.33(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)7.35-7.48(m，被掩蔽的，1H)7.42(t，J＝9.0Hz，2H)7.67(宽的s，1H)8.01(d，J＝10.0Hz，1H)8.11(dd，J＝9.0，5.5Hz，2H)8.49(d，J＝10.0Hz，1H)10.92-12.44(宽的m，2H)
b)4-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-苯-1，2-二胺可以用下列方式进行制备：
将0.6cm3乙酸和145mg铁(0)加入到146mg 5-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-2-硝基苯胺在7cm3甲醇中的混合物中。在回流下搅拌该反应混合物5小时15分钟然后在20℃下过夜，然后加入10cm35N氢氧化钠水溶液和10cm3去离子水。得到的混合物用2×30cm3乙酸乙酯萃取。合并的有机相用20cm3水洗涤然后在硫酸镁上干燥并且浓缩至干。将得到的米色固体溶解在二乙醚(oxyde de diéthyle)中，将其离心干燥，然后在真空下干燥。由此获得71mg 4-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}苯-1，2-二胺，其特征如下：
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：353(+)＝(M+H)(+)。
c)5-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-2-硝基苯胺可以用下列方式进行制备：
将342mg硼氢化钠加入到1.76g销售的硫氰酸3-氨基-4-硝基苯酯在15cm3N，N-二甲基甲酰胺中的混合物中。在环境温度下搅拌反应2小时然后加入746mg 3-氯代-6-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪和1.25cm3三乙胺。然后将该获得的混合物加热至95℃然后在20℃下搅拌1小时。在加入去离子水之后，得到的混合物用3×100cm3乙酸乙酯(由于溶解性的问题加入少量甲醇)萃取。合并有机相然后将其在硫酸镁上干燥并且浓缩至干，得到褐色固体，将该褐色固体在25g Merck二氧化硅15-40μm柱体上进行色谱分离(用乙酸乙酯洗脱)。由此获得360mg呈绿色固体形式的5-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-2-硝基苯胺，其特征如下：
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：383(+)＝(M+H)(+)。
实施例5：
(6-{[6-(4-氟苯基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯
a)(6-{[6-(4-氟苯基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯可以用下列方式进行制备：
将130mg销售的[(Z)-(甲硫基)méthylydène]双氨基甲酸二甲酯加入到223mg 4-{[6-(4-氟苯基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}苯-1，2-二胺在9cm3甲醇和0.038cm3冰醋酸中的溶液中。将该获得的混合物在80℃下加热5.5小时。再加入0.038cm3冰醋酸和130mg[(Z)-(甲硫基)méthylydène]双氨基甲酸二甲酯并且将该混合物在80℃下加热8小时。在20℃下整夜时间之后，将28％氨水溶液加入到得到的混合物中以得到碱性的pH值。将形成的沉淀滤出然后先后用水和乙酸乙酯洗涤。将产生的固体在真空下干燥然后将其在Merck柱体(25g二氧化硅15-40μm)上进行色谱分离，用乙酸乙酯进行洗脱。由此回收105mg呈褐色固体形式的(6-{[6-(4-氟苯基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯，其特征如下：
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：438(+)＝(M+H)(+)。
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.16(s，4H)3.76(s，3H)7.29(dd，J＝8.3，2.0Hz，0H)7.35(t，J＝8.8Hz，2H)7.41(d，J＝8.3Hz，1H)7.64(s，1H)7.95(dd，J＝8.8，5.4Hz，2H)11.33(br，s，1H)11.94(br，s，1H)
b)4-{[6-(4-氟苯基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}苯-1，2-二胺可以用下列方式进行制备：
将422mg锌(0)加入到240mg 5-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-2-硝基苯胺在13cm3乙酸中的溶液中并且在20℃下搅拌该获得的混合物1小时。然后将30cm3水加入到该反应混合物中，通过加入16cm3的28％氨水溶液将其转换为碱性介质。得到的混合物用乙酸乙酯进行萃取。产生的有机相先后用碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤并且然后在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发至干。将残留物在乙醚中形成糊状，将其过滤然后在真空下在20℃下干燥。由此获得479mg 4-{[6-(4-氟苯基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}苯-1，2-二胺，其特征如下：
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：355(+)＝(M+H)(+)。
实施例6：
1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲可以用下列方式进行制备：
将200mg(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯，60mg N-(2-氨基乙基)-吗啉和2cm31-甲基-2-吡咯烷酮装入微波管中。将获得的混合物在120℃下加热25分钟。然后将该溶剂在减压(～7毫巴/80℃)下浓缩以回收292.6mg褐色粉末。将该固体与在另一实验中按类似方式得到的50.4mg另一批料混合。然后将343mg粗批料通过色谱分离法在Biotage Quad 12/25(KP-SIL，60A；32-63μM)上纯化，用二氯甲烷然后二氯甲烷/洗脱剂B的梯度：99/1，98/2，95/5，90/10，85/15，82.5/17.5(洗脱剂B＝38/17/2二氯甲烷/甲醇/氨水)洗脱。由此获得190mg呈米色粉末形式的11-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲，其特征如下：
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.35-2.45(m，6H)3.21-3.29(m，2H)3.50-3.58(m，4H)7.29(d，J＝6.8Hz，2H)7.35(d，J＝6.8Hz，1H)7.42(t，J＝8.8Hz，2H)7.61(br，s，1H)8.00(d，J＝9.8Hz，1H)8.12(dd，J＝8.8，5.4Hz，2H)8.48(d，J＝9.8Hz，1H)10.05(br，s，1H)11.70(br，s，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：532(-)＝(M-H)(-)；534(+)＝(M+H)(+)。
实施例7：
6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1H-苯并咪唑-2-胺
6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1H-苯并咪唑-2-胺可以用下列方式进行制备：
使4-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}苯-1，2-二胺和42mg溴化氰在10cm3乙醇中的混合物回流3小时。然后将获得的反应混合物注入2.5N氢氧化钠水溶液并且随后将得到的混合物用90/10乙酸乙酯和甲醇的混合物萃取。合并有机相，然后将其在硫酸镁上干燥然后使其蒸发。回收黄色粉末，并且将其在Biotage Quad 12/25(KP-SIL，60A；32-63μM)上进行色谱分离，用二氯甲烷然后二氯甲烷/洗脱剂B的梯度：95/5，92.5/7.5，90/10，87.5/12.5，85/15(洗脱剂B＝二氯甲烷/甲醇/氨水38/17/2)进行洗脱。由此获得43.2mg呈微白色粉末形式的6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1H-苯并咪唑-2-胺，其特征如下：
NMR谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.33(br，s，2H)7.07-7.12(m，1H)7.19(br，s，2H)7.38(br，s，1H)7.43(t，J＝8.8Hz，2H)7.99(d，J＝9.8Hz，1H)8.13(dd，J＝8.8，5.4Hz，2H)8.46(d，J＝9.8Hz，1H)10.85(br，s，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：376(-)＝(M-H)(-)；378(+)＝(M+H)(+)。
实施例8：
6-[(4-{3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-7，8-二氢[1，2，4]三唑并-[4，3-b]哒嗪-6-基}苯基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-胺
6-[(4-{3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-7，8-二氢[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基}苯基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以用下列方式进行制备：
将92mg硼氢化钠加入到500mg硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯在6cm3N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。将得到的混合物在20℃下搅拌2小时。然后将200mg 3-氯代-6-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪和0.34cm3三乙胺加入到得到的铁锈色悬浮液中。将获得的混合物在90-110℃下搅拌1小时然后将其冷却至20℃。将该反应混合物溶解于水和乙酸乙酯的混合物中。分离后，将有机相在硫酸镁上干燥然后在真空下浓缩至干。将残留物在Biotage Si 12M+柱上进行色谱分离，用二氯甲烷然后用95/5二氯甲烷/洗脱剂B(洗脱剂B＝38/17/2二氯甲烷/甲醇/氨水)进行洗脱。由此获得41mg呈黄色粉末形式的6-[(4-{3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基}苯基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
熔点：182℃
Figure GPA00001046892300491
NMR：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.12(dd，J＝6.6，4.6Hz，4H)7.19(d，J＝8.5Hz，2H)7.30(d，J＝8.3Hz，1H)7.34-7.46(m，3H)7.62(s，2H)7.69(s，2H)7.80(d，J＝8.5Hz，2H)7.90(d，J＝2.0Hz，1H)7.92(d，J＝2.0Hz，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：559(+)＝(M+H)(+)。
实施例9：
1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
a)1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲根据在实施例1a中描述的方法进行制备，但是使用240mg 3-氯代-6-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，338mg1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，0.14cm3三乙基胺和38mg硼氢化钠。将得到粗产物在Merck柱体(30g二氧化硅15-40μm)上进行色谱分离，用二氯甲烷进行洗脱。由此回收117mg呈米色固体形式的1-(6-{[6-(4-氟-苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲，其特征如下：
NMR谱1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.34-2.46(m，6H)3.23-3.29(m，2H)3.59(t，J＝3.9Hz，4H)6.77(br，s，1H)7.41(t，J＝8.8Hz，2H)7.52(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)7.59(d，J＝8.3Hz，1H)8.03(d，J＝9.8Hz，1H)8.11(dd，J＝8.8，5.4Hz，2H)8.17(d，J＝2.0Hz，1H)8.51(d，J＝9.8Hz，1H)10.90(br，s，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：549(-)＝(M-H)(-)；551(+)＝(M+H)(+)。
b)1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲根据在实施例1b中描述的方法进行制备，但是使用900mg硫氰酸2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基酯，11mg磷酸二氢钾和1.1g DL-二硫苏糖醇。由此获得633mg呈白色固体形式的1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，其特征如下：
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：337(-)＝(M-H)(-)；339(+)＝(M+H)(+)。
c)硫氰酸2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基酯可以用下列方式进行制备：
在20℃下将0.44cm32-吗啉-4-基乙胺加入到1g(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯在30cm3四氢呋喃中的溶液中。24小时之后，将该反应混合物蒸发至干并且将得到的残留物在70g Merck柱体上进行色谱分离(固体沉积(
Figure GPA00001046892300501
solide)；用二氯甲烷然后90/10的二氯甲烷/甲醇的梯度洗脱)。由此回收902mg呈无色泡沫形式的硫氰酸2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]-氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基酯，其特征如下：
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：364(+)＝(M+H)(+)。
d)(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯可以用下列方式进行制备：
在20℃下将7.5g氯甲酸苯酯然后4.05g碳酸氢钠和9.4cm3水加入到2.5g销售的硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯在94cm3四氢呋喃中的溶液中。随后将该获得的混合物在20℃下搅拌20小时然后用2×150cm3的乙酸乙酯萃取。合并有机相然后用3×50cm3的碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。将得到的有机相在硫酸镁上干燥然后在减压下将其浓缩至干。将残留物溶解在50cm3水中并且使该产物离心干燥并且在真空下在20℃下干燥。得到3.45g呈浅黄固体形式的(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯，其特征如下：
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：326(-)＝(M-H)(-)；328(+)＝(M+H)(+)。
实施例10：
1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-[6-([1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]脲
a)1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-[6-([1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]脲可以用下列方式进行制备：
将277mg n-三丁基膦加入到462mg 1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲在5.5cm3四氢呋喃中的溶液中。在20℃下将该混合物用氮鼓泡下搅拌1小时，然后加入176mg 3-氯代-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪、166mg叔丁醇钾、12mg四苯基二磷噁烷(tétraphényldiphosphoxane)和11cm3甲苯并且在20℃下用氮鼓泡搅拌30分钟。然后将10mg三(1，5-二苯基戊-1，4-二烯-3-酮)二钯(0)加入到该获得的混合物中，并且随后使该混合物回流17小时。在减压下浓缩该溶剂，并将残留物溶解于水和0.1N盐酸HCl中。然后将得到的混合物用90/10的乙酸乙酯/甲醇混合物萃取。得到632mg黄色油，并且将其在Biotage Quad 12/25(KP-SIL，60A；32-63μM)上进行色谱分离，用二氯甲烷然后二氯甲烷/甲醇的梯度：99/1，98/2，97/3，96/4，95/6，92/8，90/10，80/20进行洗脱。由此获得75mg呈米色粉末形式的1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-[6-([1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]脲，其特征如下：
熔点：252℃
Figure GPA00001046892300511
NMR谱1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.36-2.45(m，6H)3.24-3.36(m，2H)3.55-3.63(m，1H)6.78(br.s.，0H)7.38-7.48(m，0H)7.57(d，J＝8.5Hz，0H)8.04(d，J＝1.5Hz，0H)8.43(dd，J＝9.5，1.5Hz，0H)8.70(dd，J＝4.5，1.5Hz，0H)10.85-10.95(m，0H)
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：457(+)＝(M+H)(+)。
b)3-氯代-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪可以用下列方式进行制备：
在回流下搅拌436mg[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-醇在6cm3三氯化磷中的混合物3小时30分钟。将反应混合物倒入4N氢氧化钠水溶液并且将得到的混合物用90/10乙酸乙酯/甲醇的混合物萃取。通过加入浓缩氢氧化钠使仍然呈酸性的(pH1)的水相的pH值为11，然后再一次用90/10乙酸乙酯/甲醇的混合物萃取。合并有机相，然后将其在硫酸镁上干燥，过滤然后在真空下蒸发。由此获得808mg微白色胶状物。将640mg胶状物溶解在乙酸乙酯中并且将获得的溶液用水洗涤。将有机相在硫酸镁上干燥过滤然后在真空下蒸发，得到281mg呈白色粉末形式的3-氯代-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，其特征如下：
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：155(+)/...＝(M+H)(+)/...(1Cl存在).
c)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-醇可以用下列方式进行制备：
将1.71g销售的6-氯代[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-醇、1.90g甲酸铵和2.13g 5％的Pd/C在50cm3甲醇中的混合物在回流下搅拌3小时。然后将反应混合物过滤以除去催化剂并且将得到的滤液在减压下浓缩，得到2.74g浅绿色的粉末，将其在Biotage Quad 12/25(KP-SIL，60A；32-63mM)上进行色谱分离，用二氯甲烷/洗脱剂B的梯度：95/5，90/10，85/15，80/20(洗脱剂B＝38/17/2二氯甲烷/甲醇/氨水)进行洗脱。由此获得440mg呈微白色粉末形式的[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-醇，其特征如下：
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：135(-)＝(M-H)(-)；137(+)＝(M+H)(+)。
实施例11：
1-{2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]乙基}-3-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)脲
a)根据在实施例1a中描述的方法制备1-{2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]乙基}-3-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，但是使用186mg 3-氯代-6-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，366mg 1-{2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]乙基}-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，0.14cm3三乙胺和38mg硼氢化钠。由此获得73mg呈米色粉末形式的1-{2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]乙基}-3-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，其特征如下：
熔点：150℃
Figure GPA00001046892300521
NMR谱1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.04(d，J＝6.4Hz，6H)1.63(t，J＝10.5Hz，2H)2.39(t，J＝6.1Hz，2H)2.73-2.80(m，2H)3.24-3.29(m，2H)3.56(br，s，2H)6.76(br，s，1H)7.41(t，J＝9.0Hz，2H)7.51(dd，J＝8.52.0Hz1H)7.6(d，J＝8.5Hz1H)8.03(d，J＝9.8Hz，1H)8.11(dd，J＝8.8，5.4Hz，2H)8.16(d，J＝1.5Hz，1H)8.51(d，J＝9.8Hz，1H)10.90(br，s，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：579(+)＝(M+H)(+)。
b)根据在实施例1b中描述的方法制备1-{2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]乙基}-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，但是使用640mg硫氰酸2-[({2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]乙基}氨基甲酰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基酯，7mg磷酸二氢钾和729mg DL-二硫苏糖醇。由此获得597mg呈白色固体形式的1-{2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]乙基}-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，其特征如下：
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：365(-)＝(M-H)(-)；367(+)＝(M+H)(+)。
c)根据在实施例9c中描述的方法制备硫氰酸2-[({2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]乙基}氨基甲酰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基酯，但是使用654mg(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯和0.35cm32-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]乙胺。由此获得783mg呈白色固体形式的硫氰酸2-[({2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]乙基}氨基甲酰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基酯，其特征如下：
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：392(+)＝(M+H)(+)。
实施例12：
(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸2-吗啉-4-基乙酯
a)(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸2-吗啉-4-基乙酯可以根据在实施例1a中描述的方法进行制备，但是使用240mg 3-氯代-6-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，339mg(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸2-吗啉-4-基乙酯，0.14cm3三乙胺和38mg硼氢化钠。将残留物在40g二氧化硅15-40μm Analogix柱体上进行色谱分离，用二氯甲烷至95/5二氯甲烷/甲醇的梯度进行洗脱。由此回收160mg呈黄色固体形式的(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸2-吗啉-4-基乙酯，其特征如下：
熔点：202℃
Figure GPA00001046892300531
NMR谱1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.44(t，J＝4.5Hz4H)2.59(t，J＝5.5Hz，2H)3.55(t，J＝4.5Hz，4H)4.29(bt，J＝5.5Hz，2H)7.40(t，J＝8.8Hz，2H)7.54(bd，J＝8.3Hz，1H)7.60-7.71(m，1H)8.03(d，J＝9.8Hz，1H)8.10(dd，J＝8.8，5.4Hz，2H)8.20(br，s，1H)8.52(d，J＝9.8Hz，1H)12.18(br，s，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：550(-)＝(M-H)(-)；552(+)＝(M+H)(+)。
b)(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸2-吗啉-4-基乙酯根据在实施例1b中描述的方法进行制备，但是使用547mg(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸2-吗啉-4-基乙酯，12mg磷酸二氢钾和1.16g DL-二硫苏糖醇。由此获得885mg呈白色固体形式的(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸2-吗啉-4-基乙酯，其特征如下：
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：338(-)＝(M-H)(-)；340(+)＝(M+H)(+)。
c)(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸2-吗啉-4-基乙酯根据在实施例9c中描述的方法进行制备，但是使用654mg(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯和0.27cm32-吗啉-4-基乙胺。将获得的残留物在40g二氧化硅15-40μm Analogix柱体上进行色谱分离，用二氯甲烷然后95/5二氯甲烷/甲醇的梯度进行洗脱。由此获得729mg呈白色固体形式的(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸2-吗啉-4-基乙酯，其特征如下：
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：365(+)＝(M+H)(+)。
实施例13：
1-(6-{[6-(4-氟苯基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲
a)1-(6-{[6-(4-氟苯基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲根据在实施例1a中描述的方法进行制备，但是使用380mg 1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，185mg 3-氯代-6-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]-哒嗪，0.125cm3三乙基胺和17mg硼氢化钠。将获得的粗产物在Merck柱体(25g二氧化硅15-40μm)上进行色谱分离，用二氯甲烷然后38/17/3的二氯甲烷/甲醇/氨水的混合物进行洗脱。由此回收423mg1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲(参看实施例14)并且由此回收423mg呈米色粉末形式的1-(6-{[6-(4-氟苯基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲，其特征如下：
熔点：161℃
Figure GPA00001046892300541
NMR谱1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.15(s，3H)2.22-2.48(m，10H)3.18(s，4H)3.22-3.28(m，4H)6.75(br，s，1H)7，34(t，J＝9.0Hz，2H)7.51(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)7.61(d，J＝8.3Hz，1H)7.95(dd，J＝9.0，5.6Hz，2H)8.13(d，J＝2.0Hz，1H)10.91(br，s，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：564(-)＝(M-H)(-)；566(+)＝(M+H)(+)。
b)1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲根据在实施例1b中描述的方法进行制备，但使用1g1-(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲、14mg磷酸二氢钾和1.16gDL-二硫苏糖醇。由此获得380mg呈白色固体形式的1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，其特征如下：
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：350(-)＝(M-H)(-)；352(+)＝(M+H)(+)。
c)1-(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲根据在实施例9c中描述的方法进行制备，但是使用982mg(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯和473mg 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基胺。将获得的残留物在Merck柱体(25g二氧化硅15-40μm)上进行色谱分离，用90/10二氯甲烷/甲醇的混合物进行洗脱。由此回收1.13g呈白色固体形式的1-(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲，其特征如下：
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：375(-)＝(M_H)(-)；377(+)＝(M+H)(+)。
实施例14：
1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲
在实施例13中获得1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲并且其具有以下特征：
熔点：176℃
Figure GPA00001046892300551
NMR谱1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.15(s，3H)2.23-2.46(m，10H)3.20-3.28(m，2H)6.74(br，s，1H)7.40(t，J＝9.0Hz，2H)7.52(dd，J＝8.7，2Hz1H)7.59(d，J＝8.7Hz1H)8.02(d，J＝9.8Hz，1H)8.11(dd，J＝8.8，5.4Hz，2H)8.16(d，J＝2.0Hz，1H)8.51(d，J＝9.8Hz，1H)10.91(br，s，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：562(-)＝(M-H)(-)；564(+)＝(M+H)(+)
实施例15：
N-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-4-吗啉-4-基丁酰胺
a)N-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-4-吗啉-4-基丁酰胺可以根据在实施例1a中描述的方法进行制备，但使用202mg 4-吗啉-4-基-N-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)丁酰胺，150mg 3-氯代-6-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪0.125cm3三乙胺和14mg硼氢化钠，。将获得的粗产物在Merck柱体(25g二氧化硅15-40μm)上进行色谱分离，用二氯甲烷然后38/17/3的二氯甲烷/甲醇/氨水的混合物进行洗脱。由此回收71mg呈米色粉末形式的N-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-4-吗啉-4-基丁酰胺，其特征如下：
熔点：220℃
Figure GPA00001046892300561
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：548(-)＝(M-H)(-)；550(+)＝(M+H)(+)。
NMR谱1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.78(五重峰，J＝7.1Hz，2H)2.23-2.36(m，6H)2.5(2H)3.47(t，J＝4.6Hz，3H)7.40(t，J＝8.8Hz，2H)7.57(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)7.71(d，J＝8.5Hz，1H)8.03(d，J＝9.8Hz，1H)8.10(dd，J＝8.8，5.4Hz，2H)8.24(d，J＝2Hz，1H)8.52(d，J＝9.8Hz，1H)12.41(br，s，1H)
b)4-吗啉-4-基-N-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)丁酰胺根据在实施例1b中描述的方法进行制备，但是使用906mg 4-吗啉-4-基-N-(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基]丁酰胺，14mg磷酸二氢钾和1.12g DL-二硫苏糖醇。由此获得71mg呈白色固体形式的4-吗啉-4-基-N-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)丁酰胺，其特征如下：
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：336(-)＝(M-H)(-)；338(+)＝(M+H)(+)。
c)4-吗啉-4-基-N-(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基]丁酰胺可以用下列方式进行制备：
将4.86g 1-羟基苯并三唑和1.72g N，N-二甲基吡啶-4-胺加入到3.77g4-吗啉-4-基丁酸，7.5cm3三乙胺和6.90g N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在72cm3二氯甲烷中的混合物中。在20℃下搅拌5分钟之后，将3.73g销售的硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯加入到获得的混合物中并且将该反应混合物回流23小时，然后返回到20℃并且浓缩至干。将获得的残留物在400g Analogix柱体上进行色谱分离，用二氯甲烷然后95/5的二氯甲烷/甲醇的混合物进行洗脱。回收混合物并且在相同的洗脱条件下再一次将其在90g Merck柱体上纯化。由此回收1.76克无定形黄色固体形式的4-吗啉-4-基-N-(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基]丁酰胺，其特征如下：
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：363(+)＝(M+H)(+)。
实施例16：
(6-{[6-(吗啉-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
a)(6-{[6-(吗啉-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯可以用下列方式进行制备：将68mg硼氢化钠加入到430mg 3-氯代-6-(吗啉-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和510mg(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在9cm3脱气乙醇中的混合物中，然后在回流下加热反应23小时。使悬浮液在20℃下过夜并且将其在真空下浓缩至干。将产物通过固体沉积在70g二氧化硅15-40μm Merck柱体上的固体进行色谱分离，用100％二氯甲烷至95/5的二氯甲烷/甲醇的梯度进行洗脱。由此获得370mg呈白色固体形式的(6-{[6-(吗啉-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基-乙酯，其特征如下：
熔点：195℃
Figure GPA00001046892300571
质谱：在WATERS UPLC-SQD上的LC/MS电喷雾：MH+＝486+；MH-＝484-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.51(s，9H)3.46(m，4H)3.65(m，4H)7.39(d，J＝10.3Hz，1H)7.46(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)7.62(d，J＝8.5Hz，1H)8.13(d，J＝10.3Hz，1H)8.15(d，J＝2.0Hz，1H)11.84(宽的s，1H)
3-氯代-6-(吗啉-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪可以用下列方式进行制备：b)将0.9cm3吗啉和1.4cm3三乙胺加入到1.89g销售的3，6-二氯代[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪在20cm3N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。在20℃下搅拌反应19小时。加入60cm3水并且将混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤然后将其在硫酸镁上干燥并且浓缩至干，得到米色固体。后者通过沉积在70g二氧化硅15-40μm的Merck柱体上通过固体沉积进行色谱分离，用100％二氯甲烷至95/5的二氯甲烷/甲醇的梯度进行洗脱。获得1.97g呈非常浅的黄色固体形式的3-氯代-6-(吗啉-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，其特征如下：
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：240＝MH+.
实施例17：
1-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)脲
a)1-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)脲可以用下列方式进行制备：将氩气流鼓入300mg硫氰酸2-({[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基酯在6cm3乙醇中的溶液中5分钟。然后加入在0.6cm3水中的6mg磷酸二氢钾、396mg DL-二硫苏糖醇和204mg 3-氯代-6-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪。在回流下加热反应19小时，然后在真空下将该溶液蒸发至干。将残留物通过固体沉积在25g Merck二氧化硅柱体上纯化，用100％二氯甲烷至8/2二氯甲烷/(38二氯甲烷/17甲醇/2氨水)的梯度进行洗脱。由此获得225mg呈黄色粉末形式的1-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，其特征如下：
熔点：176℃
Figure GPA00001046892300581
质谱：在WATERS UPLC-SQD上的LC/MS电喷雾：MH+＝537+；MH-＝535-。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.97(t，J＝7.3Hz，6H)2.50(m部分被掩蔽，6H)3.20(q，J＝6.0Hz，2H)6.73(m大的，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，2H)7.52(dd，，J＝8.5，2.4Hz，1H)7.59(d，J＝8.5Hz，1H)8.02(d，J＝9.8Hz，1H)8.11(dd，J＝8.8，5.4Hz，2H)8.16(d，J＝2.4Hz，1H)8.51(d，J＝9.8Hz，1H)10.91(宽的m，1H)
b)硫氰酸2-({[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基酯可以根据在实施例9c中描述的方法进行制备，但是使用982mg(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯，30cm3THF和0.465cm3N，N-二乙基乙二胺。在30g二氧化硅Merck柱体上纯化后，用100％二氯甲烷至8/2二氯甲烷/(3二氯甲烷/17甲醇/2氨水)的梯度进行洗脱，获得896mg呈白色固体形式的硫氰酸2-({[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基酯，特征如下：
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：348＝MH-；350＝MH+
c)3-氯代-6-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪可以用下列方式进行制备：
在80℃的浴中加热4.16g 4-氟苯基硼酸，9.37g八水合氢氧化钡，2.20g在与二氯甲烷(1∶1)复合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)和5.1g销售的3，6-二氯代[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪在40cm3包含10m3水的N，N-二甲基甲酰胺中的混合物1.5小时。将获得的米-褐色悬浮液冷却至20℃然后将其倾倒入大约200cm3的水中。将不可溶物质离心干燥并且先后用水和乙醚洗涤，然后在真空下在20℃下干燥。使产生的米色固体在二氯甲烷中形成糊状，将其离心干燥，并且在真空下在20℃下干燥。由此获得1.24g 3-氯代-6-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪。将30g二氧化硅加入到合并的母液中并且将混合物在真空下蒸发至干。将残留物沉积在10g的二氧化硅床层(lit)(在过滤器中)上并且用二氯甲烷进行洗脱。由此回收另外的1.60g 3-氯代-6-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪。
实施例18：
N-(6-{[6-(吗啉-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
a)N-(6-{[6-(吗啉-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺可以根据在实施例17a中描述的方法进行制备，但是使用249mg硫氰酸2-(乙酰氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基酯，8cm3乙醇，在0.8cm3水中的8mg磷酸二氢钾，462mg DL-二硫苏糖醇和240mg根据实施例16a进行制备的3-氯代-6-(吗啉-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。由此获得109mg呈白色粉末形式的N-(6-{[6-(吗啉-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺，其特征如下：
熔点：225℃
Figure GPA00001046892300591
质谱：在WATERS UPLC-SQD上的LC/MS电喷雾：MH+＝428+；MH-＝426-。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.19(s，3H)3.46(m，4H)3.63(m，4H)7.39(d，J＝10.3Hz，1H)7.48(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)7.67(d，J＝8.5Hz，1H)8.13(d，J＝10.3Hz，1H)8.18(d，J＝2.0Hz，1H)12.41(宽的m，1H)
b)硫氰酸2-(乙酰氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基酯可以用下列方式进行制备：
在20℃下将5cm3的乙酸酐滴加至7cm3的吡啶中。5分钟之后，加入1g 2-氨基-6-氰硫基-苯并噻唑(销售的)。将黄色悬浮液搅拌4小时然后将其在真空下浓缩至干。使残留物在乙醚中形成糊状。不可溶物质通过过滤进行分离，得到1.1g呈黄色固体形式的硫氰酸2-(乙酰氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基酯，其特征如下：
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：248＝MH-；250＝MH+
实施例19：
(6-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯盐酸盐
a)(6-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯可以根据在实施例17a中描述的方法进行制备，但是使用565mg(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(根据实施例2c进行制备)，16cm3乙醇，在1.6cm3水中的16mg磷酸二氢钾，924mg DL-二硫苏糖醇和505mg 3-氯代-6-(4-甲基哌嗪-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。由此获得246mg呈白色固体形式的(6-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯盐酸盐，其特征如下：
熔点：241℃
Figure GPA00001046892300601
质谱：在WATERS UPLC-SQD上的LC/MS电喷雾：MH+＝499+；MH-＝497-。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.51(s，9H)2.70(宽的s，3H)2.80-4.40(宽的m部分地掩蔽，8H)7.44(d，J＝9.8Hz，1H)7.49(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)7.64(d，J＝8.5Hz，1H)8.15(d，J＝2.0Hz，1H)8.22(d，J＝9.8Hz，1H)10.50(宽的m，1H)11.84(宽的s，1H)
b)3-氯代-6-(4-甲基哌嗪-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪可以根据在实施例16b中描述的方法进行制备，但是使用945mg销售的3，6-二氯代[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，10cm3DMF，0.56cm31-甲基哌嗪和0.695cm3三乙胺。由此获得555mg呈米色固体形式的3-氯代-6-(4-甲基哌嗪-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，其特征如下：
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：253＝MH+
实施例20：
1-(6-{[6-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
a)1-(6-{[6-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲可以根据在实施例10a中描述的方法进行制备，但是使用384mg 1-(2-吗啉-4-基)乙基-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，6cm3四氢呋喃，230mg N-三丁基膦，250mg 3-氯代-6-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，140mg叔丁醇钾，12.5mg四苯基二磷噁烷，11cm3甲苯和11mg三(1，5-二苯基戊-1，4-二烯-3-酮)二钯(0)。由此获得33mg呈白色固体形式的1-(6-{[6-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲，其特征如下：
熔点：160℃
Figure GPA00001046892300611
质谱：在WATERS ZQ上的LC/MS电喷雾：MH+＝523+；MH-＝521-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.41(m，6H)3.27(q，J＝5.9Hz，2H)3.59(m，4H)6.78(宽的m，1H)7.21(t，J＝1.5Hz，1H)7.54(dd，d，J＝8.5，2.0Hz，1H)7.58(d，J＝8.5Hz，1H)7.91(t，J＝1.5Hz，1H)8.02(d，J＝10.3Hz，1H)8.19(d，J＝2.0Hz，1H)8.58(t，J＝1.5Hz，1H)8.67(d，J＝10.3Hz，1H)10.89(宽的m，1H)
b)3-氯代-6-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪可以根据在实施例16b中描述的方法进行制备，但是使用5g销售的3，6-二氯代[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，50cm3N，N-二甲基甲酰胺，1.9g咪唑和3.8cm3三乙胺。由此获得3.21g呈浅灰褐色粉末形式的3-氯代-6-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，其特征如下：
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：221＝MH+。
实施例21：
{6-[(6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
a){6-[(6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯可以根据在实施例17a中描述的方法进行制备，但是使用167mg(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，5cm3乙醇，在0.25cm3水中的2.5mg磷酸二氢钾，83mg DL-二硫苏糖醇和100mg 3-氯代-6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。由此获得24mg呈白色粉末形式的{6-[(6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，其特征如下：熔点：226℃
质谱：在WATERS UPLC-SQD上的LC/MS电喷雾：MH+＝431+；MH-＝429-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.51(s，9H)3.89(s，3H)7.10(d，J＝9.8Hz，1H)7.52(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)7.64(d，J＝8.3Hz，1H)8.19(d，J＝2.0Hz，1H)8.29(d，J＝9.8Hz，1H)11.85(宽的m，1H).
b)3-氯代-6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪可以根据在实施例16b中描述的方法进行制备，但是使用1g销售的3，6-二氯代[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，10.6cm30.5M甲醇钠在甲醇中的溶液和30cm3二噁烷，和在回流下搅拌3小时之后进行制备。由此获得871mg呈白色粉末形式的3-氯代-6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，其特征如下：
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：185＝MH+。
实施例22：
(6-{[6-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
a)(6-{[6-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]-硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯可以根据在实施例17a中描述的方法进行制备，但是使用300mg(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，6cm3脱气乙醇，在0.6cm3水中的6mg磷酸二氢钾，452mg DL-二硫苏糖醇和215mg 3-氯代-6-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。由此获得117mg呈黄色粉末形式的(6-{[6-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，其特征如下：
熔点：172℃
Figure GPA00001046892300622
质谱：在WATERS ZQ上的LC/MS电喷雾：MH+＝467+；MH-＝465-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.50(s，9H)7.20(宽的s，1H)7.57(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)7.65(d，J＝8.3Hz，1H)7.90(t，J＝1.5Hz，1H)8.02(d，J＝9.8Hz，1H)8.23(d，J＝2.0Hz，1H)8.57(宽的s，1H)8.67(d，J＝9.8Hz，1H)11.83(宽的m，1H).
实施例23：
1-{6-[(6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
a)1-{6-[(6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲可以根据在实施例17a中描述的方法进行制备，但是使用505mg 1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，20cm3脱气乙醇，在0.25cm3水中的6.25mg磷酸二氢钾，625mgDL-二硫苏糖醇和251mg 3-氯代-6-甲氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。由此获得297mg呈白色粉末形式的1-{6-[(6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲，其特征如下：
熔点：230℃
Figure GPA00001046892300631
质谱：在WATERS ZQ上的LC/MS电喷雾：MH+＝487+；MH-＝485-
NMR谱1H(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.41(m，6H)3.28(q，J＝5.9Hz，2H)3.59(m，4H)3.90(s，3H)6.77(宽的m，1H)7.09(d，J＝9.9Hz，1H)7.50(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)7.58(d，J＝8.4Hz，1H)8.14(d，J＝1.9Hz，1H)8.28(d，J＝9.9Hz，1H)10.91(宽的m，1H).
实施例24：
[6-({6-[(2-甲氧基乙基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
a)[6-({6-[(2-甲氧基乙基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯可以根据在实施例17a中描述的方法进行制备，但是使用614mg(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，16cm3乙醇，在1.6cm3水中的16mg磷酸二氢钾，924mg DL-二硫苏糖醇和455mg 3-氯代-N-(2-甲氧基-乙基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺。由此获得301mg呈白色固体形式的[6-({6-[(2-甲氧基乙基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，其特征如下：
熔点：179℃
质谱：在WATERS UPLC-SQD上的LC/MS电喷雾：MH+＝474+；MH-＝472-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.50(s，9H)3.17(s，3H)3.27-3.37(m部分地掩蔽，4H)6.87(d，J＝9.8Hz，1H)7.41(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)7.53(宽的t，J＝5.1Hz，1H)7.61(d，J＝8.4Hz，1H)8.08(d，J＝2.2Hz，1H)11.80(宽的m，1H).
b)3-氯代-N-(2-甲氧基乙基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺可以根据在实施例16b中描述的方法进行制备，但是使用945mg 3，6-二氯代[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，10cm3N，N-二甲基甲酰胺，0.436cm32-甲氧基乙基胺和0.695cm3三乙胺。由此获得1.17g呈白色固体固体形式的3-氯代-N-(2-甲氧基乙基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]-哒嗪-6-胺，其特征如下：
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：226＝MH-；228＝MH+.
实施例25：
N-(6-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
a)N-(6-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺可以根据在实施例17a中描述的方法进行制备，但是使用498mg硫氰酸2-(乙酰氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基酯，16cm3乙醇，在1.6cm3水中的16mg磷酸二氢钾，924mg DL-二硫苏糖醇和505mg 3-氯代-6-(4-甲基哌嗪-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。由此获得132mg呈白色固体形式的N-(6-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺，其特征如下：熔点：225℃
Figure GPA00001046892300641
质谱：在WATERS UPLC-SQD上的LC/MS电喷雾：MH+＝441+；MH-＝439-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.15(s，3H)2.19(s，3H)2.30(m，4H)3.46(m，4H)7.40(d，J＝10.3Hz，1H)7.47(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)7.67(d，J＝8.3Hz，1H)8.10(d，J＝10.3Hz，1H)8.16(d，J＝2.0Hz，1H)12.40(宽的m，1H).
实施例26：
6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-N-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2-胺
a)6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-N-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2-胺可以用下列方式进行制备：
将45mg在油中的60％氢化钠加入到263mg(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯和0.10cm32-氯乙基甲基醚在3cm3N，N-二甲基甲酰胺中的20℃的混合物中。将悬浮液在90℃浴中加热过夜。将冷却的反应混合物与甲苯共蒸发多次至干燥。将获得的残留物溶解在甲醇中。在糊状物形成15分钟之后，将淡褐黄色悬浮液离心干燥。将不可溶物质用甲醇洗涤多次。固体用在3cm3二氯甲烷中的0.4cm3三氟乙酸在20℃下处理2小时。将获得的反应混合物在真空下浓缩至干，得到116mg呈米黄色粉末形式的6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-N-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
熔点：212℃
Figure GPA00001046892300651
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：MH+＝453+；MH-＝451-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：对于该批料，所有的信号是宽的：3.27(s，3H)3.51(m，4H)7.27-7.48(m，4H)7.95-8.03(m，2H)8.11(m，2H)8，28(m，1H)8.48(d，J＝9.8Hz，1H).
实施例27：
N-[6-({6-[(2-甲氧基乙基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
a)N-[6-({6-[(2-甲氧基乙基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺可以根据在实施例17a中描述的方法进行制备，但是使用374mg硫氰酸2-(乙酰氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基酯，12cm3脱气乙醇，在1.2cm3水中的12mg磷酸二氢钾，694mg DL-二硫苏糖醇和341mg 3-氯代-N-(2-甲氧基乙基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺。由此获得104mg呈米色粉末形式的N-[6-({6-[(2-甲氧基乙基)氨基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺，其特征如下：
熔点＞260℃
Figure GPA00001046892300652
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：MH+＝416+；MH-＝414-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.19(s，3H)3.15(s，3H)3.25-3.35(m部分被掩蔽的，4H)6.87(d，J＝9.8Hz，1H)7.43(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)7.54(宽的t，J＝5.6Hz，1H)7.66(d，J＝8.5Hz，1H)7.94(d，J＝9.8Hz，1H)8.10(d，J＝2.0Hz，1H)12.30(宽的m，1H)
实施例28：
1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-{[6-(吗啉-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)脲
a)1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-{[6-(吗啉-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)脲可以根据在实施例16a中描述的方法进行制备，但是使用240mg 3-氯代-6-(吗啉-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，5cm3脱气乙醇，38mg硼氢化钠和338mg 1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲。由此获得134mg呈白色固体形式的1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-{[6-(吗啉-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，其特征如下：
熔点：208℃(Büchi B-545)
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：MH+＝542+；MH-＝540-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.42(m，6H)3.25-3.37(m部分地，2H)3.46(m，4H)3.59(m，4H)3.64(m，4H)6.78(宽的m，1H)7.38(d，J＝10.0Hz，1H)7.43(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)7.55(d，J＝8.3Hz，1H)8.09-8.14(m，2H)10.89(宽的m，1H)
实施例29：
1-{6-[(6-氨基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
a)1-{6-[(6-氨基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲可以根据在实施例17a中描述的方法进行制备，但是使用399mg 1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，20cm3脱气乙醇，在0.25cm3水中的6mg磷酸二氢钾，546mg DL-二硫苏糖醇和200mg 3-氯代[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺。由此获得129mg呈白色粉末形式的1-{6-[(6-氨基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲，其特征如下：
熔点：250℃
Figure GPA00001046892300671
质谱：在WATERS ZQ上LC/MS电喷雾：MH+＝472+；MH-＝470-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.41(m，6H)3.28(q，J＝6.1Hz，2H)3.59(m，4H)6.79(宽的m，1H)6.83(d，J＝9.8Hz，1H)6.99(宽的s，2H)7.31(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)7.55(d，J＝8.3Hz，1H)7.95(d，J＝2.2Hz，1H)8.01(d，J＝9.8Hz，1H)10.88(宽的m，1H)
b)3-氯代[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺可以用下列方式进行制备：
将190mg销售的3，6-二氯代[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和1cm335％的氨水在1cm3二噁烷中的混合物在密封试管中在70℃至90℃之间的温度加热3小时。将形成的沉淀滤出，得到156.4mg呈米色粉末形式的3-氯代[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺，其特征如下：
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：168＝MH-；170＝MH+.
实施例30：
6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2-胺
a)6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以用下列方式进行制备：
将在1cm3水中的8mg磷酸二氢盐，680mg DL-二硫苏糖醇和336mg3-氯代-6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪在20℃下加入到636mg[2-(吗啉-4-基)乙基](6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在10cm3用氩气脱气5分钟的乙醇中的溶液中。在回流下搅拌该悬浮液18小时。将该反应放置于致冷器过夜然后将灰白色固体离心干燥。该固体用二乙醚洗涤然后使其在二氯甲烷中形成糊状并且将其离心干燥。由此获得222mg呈灰白色粉末形式的6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
熔点：280℃
Figure GPA00001046892300672
质谱：在WATERS UPLC-SQD上的LC/MS电喷雾MH+＝508+；MH-＝506-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：对于该批料，所有的信号是宽的：2.40(m，4H)2.50(m被掩蔽的，2H)3.48(m，2H)3.55(m，4H)7.28-7.52(m，4H)7.96-8.03(m，2H)8.06-8.22(m，3H)8.49(d，J＝10.0Hz，1H).
b)[2-(吗啉-4-基)乙基](6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯可以用下列方式进行制备：
在20℃下将195mg在油中的60％氢化钠加入到500mg(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在7cm3N，N-二甲基甲酰胺中的混合物中。5分钟之后，加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐。将反应介质搅拌一个周末然后在真空下将其浓缩至干。将残留物通过干燥沉积在Biotage Si-25M柱上进行纯化，用95/5至90/10的二氯甲烷/溶液B[溶液B：二氯甲烷/甲醇/氨水(38/17/2)]的梯度进行洗脱。获得647mg[2-(吗啉-4-基)乙基](6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，其化合物原样用在随后合成中。
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：421＝MH+；321＝(MH+)-TBoc+H.
实施例31：
N-(3-{[2-({[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基]硫基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酰胺
a)N-(3-{[2-({[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基]硫基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酰胺可以根据在实施例17a中描述的方法进行制备，但是使用107mg 1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，10cm3乙醇，在0.2cm3水中的2mg磷酸二氢钾，148mg DL-二硫苏糖醇和67mg N-(3-氯代[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酰胺。由此获得68mg呈白色粉末形式的N-(3-{[2-({[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基]硫基}-[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酰胺，其特征如下：
熔点：190℃
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：MH+＝514+；MH-＝512-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.16(s，3H)2.40(m，6H)3.29(m部分被掩蔽的，2H)3.59(m，4H)6.78(宽的m，1H)7.40(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)7.57(d，J＝8.5Hz，1H)8.01(d，J＝2.0Hz，1H)8.10(d，J＝10.1Hz，1H)8.38(d，J＝10.1Hz，1H)10.87(宽的m，1H)11.17(宽的s，1H).
b)N-(3-氯代[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酰胺可以用下列方式进行制备：
在0℃下，将0.11cm3乙酸酐加入到202mg 3-氯代[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺在5cm3吡啶中的混合物中。使温度在6小时时间内上升到20℃，然后再加入0.05cm3乙酸酐并且持续搅拌24小时。将形成的沉淀离心干燥，然后用乙醚和戊烷洗涤。该固体通过色谱分离法在BiotageQuad 12/25(KP-SIL，60A；32-63μM)上进行纯化，用100/0至90/10二氯甲烷/甲醇的梯度进行洗脱。由此获得41mg呈白色粉末形式的N-(3-氯代[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酰胺，其特征如下：
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：210＝MH-；212＝MH+
实施例32
2，2-二甲基-N-(3-{[2-({[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基]硫基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)丙酰胺
a)2，2-二甲基-N-(3-{[2-({[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基]硫基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)丙酰胺可以根据在实施例17a中描述的方法制备，但是使用230mg 1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，10cm3乙醇，在0.2cm3水中的4mg磷酸二氢钾，315mg DL-二硫苏糖醇和174mg N-(3-氯代[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)-2，2-二甲基丙酰胺。由此获得128mg呈白色粉末形式的2，2-二甲基N-(3-{[2-({[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基]硫基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)丙酰胺，其特征如下：
熔点：195℃
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：MH+＝556+；MH-＝554-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.27(s，9H)2.42(m，6H)3.28(m部分被掩蔽的，2H)3.60(m，4H)6.79(宽的m，1H)7.45(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)7.58(d，J＝8.5Hz，1H)7.90(d，J＝10.0Hz，1H)8.08(d，J＝2.0Hz，1H)8.35(d，J＝10.0Hz，1H)10.57(宽的s，1H)10.80(宽的m，1H)
b)N-(3-氯代[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)-2，2-二甲基丙酰胺可以用下列方式进行制备：
将193mg 3-氯代[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺和在5cm3吡啶中的0.14cm3特戊酰氯的混合物在20℃下搅拌5小时。再加入0.14cm3特戊酰氯并且将该混合物搅拌过夜。将获得的反应介质在真空下浓缩至干。将残留物用乙醚和戊烷洗涤。将沉淀溶解在氯化铵的溶液中然后用90/10的乙酸乙酯/甲醇混合物萃取。将有机相蒸发至干。由此获得157mg呈褐色粉末形式的N-(3-氯代[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)-2，2-二甲基丙酰胺，其特征如下：
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：252-＝MH-；254＝MH+。
实施例33：
(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯
a)(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯根据在实施例9d中描述的方法进行制备，但是在20℃下4小时的接触之后使用630mg 6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺和在6cm3吡啶中的0.9cm3氯甲酸苯酯。由此获得823mg呈米色米色固体形式的(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯，其特征如下：
熔点＞265℃
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：MH+＝515+
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.24-7.33(m，3H)7.36-7.48(m，4H)7.56(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)7.70(宽的d，J＝8.5Hz，1H)8.03(d，J＝9.8Hz，1H)8.10(dd，J＝9.0，5.4Hz，2H)8.20(宽的s，1H)8.52(d，J＝9.8Hz，1H)12.68(宽的m，1H).
b)6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺还可以根据在实施例17a中描述的方法进行制备，但是使用829mg销售的2-氨基-6-氰硫基-苯并噻唑，40cm3乙醇，在1cm3水中的20mg磷酸二氢钾，1.85g DL-二硫苏糖醇和995mg 3-氯代-6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。由此获得1.58呈浅棕色固体形式的6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
熔点＞265℃
Figure GPA00001046892300702
实施例34：
1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-{[6-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)脲
a)1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-{[6-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)脲可以根据在实施例16a中描述的方法进行制备，但是使用240mg 3-氯代-6-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，5cm3脱气乙醇，38mg硼氢化钠和338mg1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲。由此获得128mg呈白色固体形式的1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-{[6-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]-哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，其特征如下：
熔点：222℃
Figure GPA00001046892300711
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：MH+＝543+；MH-＝541-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.40(m，6H)2.50(m被掩蔽的，1H)2.65(m，1H)3.38(m部分被掩蔽的，2H)3.59(m，4H)4.30(dd，J＝12.1，3.0Hz，1H)4.37(dd，J＝12.1，6.0Hz，1H)4.42-4.56(m，2H)4.98(m，1H)6.79(宽的t，J＝5.6Hz，1H)7.14(d，J＝9.8Hz，1H)7.46(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)7.57(d，J＝8.5Hz，1H)8.13(d，J＝2.1Hz，1H)8.30(d，J＝9.8Hz，1H)10.91(宽的m，1H)
b)3-氯代-6-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪可以用下列方式进行制备：
在100℃下将756mg销售的3，6-二氯代[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，0.352cm32-羟基甲基氧杂环丁烷和在8cm3N，N-二甲基甲酰胺中的552mg碳酸钾的混合物加热6小时然后在20℃下搅拌过夜。将反应介质在真空下浓缩至干。将获得的残留物通过固体沉积用色谱分离法在25g二氧化硅15-40μm Merck柱体上进行纯化，其中用100/0至97/03二氯甲烷/甲醇的梯度进行洗脱。由此获得701mg呈米色固体形式的3-氯代-6-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，其特征如下：
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：241＝MH+.
实施例35：
(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸氧杂环丁烷-2-基甲酯
a)(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸氧杂环丁烷-2-基甲酯可以用下列方式进行制备：
将171mg(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯，0.04cm32-羟基甲基氧杂环丁烷和在3cm3四氢呋喃中的0.06cm3三乙胺的混合物在80℃下在槽中加热7.5小时。在20℃下静止反应过夜然后在真空下将混合物蒸发至干。将残留物通过固体沉积用色谱分离法在25g二氧化硅15-40μm Merck柱体上进行纯化，其中用100/0至96/04二氯甲烷/甲醇的梯度进行洗脱。由此获得52mg呈白色固体形式的(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸氧杂环丁烷-2-基甲酯，其特征如下：
熔点：216.7℃(Büchi B-545)
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：MH+＝509+；MH-＝507-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.36-2.72(m部分被掩蔽的，2H)4.33(m，2H)4.41-4.59(m，2H)4.93(m，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，2H)7.55(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)7.67(宽的d，J＝8.4Hz，1H)8.04(d，J＝9.8Hz，1H)8.10(dd，J＝9.0，5.4Hz，2H)8.21(宽的s，1H)8.51(d，J＝9.8Hz，1H)12.26(宽的m，1H).
实施例36：
N-{6-[(6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
a)N-{6-[(6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺可以根据在实施例17a中描述的方法进行制备，但是使用537mg硫氰酸2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基酯，20cm3脱气乙醇，在0.20cm3水中的8mg磷酸二氢钾，754mg DL-二硫苏糖醇和300mg 3-氯代-6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。由此获得86mg呈白色粉末形式的N-{6-[(6-甲氧基[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷-甲酰胺，其特征如下：
熔点＞260℃
Figure GPA00001046892300731
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：MH+＝399+；MH-＝397-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.96(m，4H)1.99(m，1H)3.89(s，3H)7.09(d，J＝9.8Hz，1H)7.54(宽的d，J＝8.3Hz，1H)7.69(宽的d，J＝8.3Hz，1H)8.19(宽的s，1H)8.29(d，J＝9.8Hz，1H)12.69(宽的m，1H)
b)硫氰酸2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基酯以类似于实施例18b中描述的方式，但是使用2g销售的2-氨基-6-氰硫基-苯并噻唑和在20cm3吡啶中的1.21g环丙烷甲酰氯在20℃下反应5小时之后进行制备。由此获得2.65g呈黄色粉末形式的硫氰酸2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基酯，其特征如下：
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：274＝MH-；276＝MH+
实施例37：
1-{6-[(6-乙氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
a)1-{6-[(6-乙氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲根据在实施例17a中描述的方法进行制备，但是使用613mg 1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，20cm3脱气乙醇，在0.2cm3水中的7mg磷酸二氢钾，699mg DL-二硫苏糖醇和300mg 3-氯代-6-乙氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。由此获得354mg呈白色粉末形式的1-{6-[(6-乙氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲，其特征如下：
熔点：216℃
Figure GPA00001046892300732
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：MH+＝501+；MH-＝499-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.29(t，J＝6.8Hz，3H)2.41(m，6H)3.28(m部分被掩蔽的，2H)3.59(m，4H)4.29(q，J＝6.8Hz，2H)6.78(宽的m，1H)7.06(d，J＝9.8Hz，1H)7.47(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)7.57(d，J＝8.6Hz，1H)8.11(d，J＝2.1Hz，1H)8.27(d，J＝9.8Hz，1H)10.90(宽的m，1H).
b)3-氯代-6-乙氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪根据在实施例16b中描述的方法进行制备，但是使用1g销售的3，6-二氯代[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，1.71g在乙醇中的21％乙醇钠溶液和30cm3二噁烷，在回流下反应5.5小时之后进行制备。由此获得874mg呈微白色粉末形式的3-氯代-6-乙氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，其特征如下：
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：199＝MH+。
实施例38：
1-{6-[(6-乙氧基-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
a)1-{6-[(6-乙氧基-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲可以用下列方式进行制备：
将27mg硼氢化钠加入到179mg 1-{6-[(6-乙氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲在10cm3乙醇中的混合物中。在回流下加热反应3.5小时，然后逐渐地加入108mg硼氢化钠并且维持回流48小时。将反应混合物在减压下浓缩至干。残留物通过色谱分离法在Biotage Quad 12/25(KP-SIL，60A；32-63mM)上进行纯化，其中用99/1至93/7二氯甲烷/甲醇的梯度进行洗脱。由此获得72mg呈白色粉末形式的1-{6-[(6-乙氧基-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲，其特征如下：
熔点：230℃
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：MH+＝503+；MH-＝501-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.24(d，J＝7.1Hz，3H)2.41(m，6H)2.73(t，J＝8.1Hz，2H)3.10(t，J＝8.1Hz，2H)3.20-3.36(m部分被掩蔽的，2H)3.58(m，4H)4.17(q，J＝7.1Hz，2H)6.99(宽的m，1H)7.42(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)7.54(d，J＝8.3Hz，1H)8.02(d，J＝2.0Hz，1H)11.14(宽的m，1H)
实施例39：
N-[6-({6-[(2-甲氧基乙基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-4-(吗啉-4-基)丁酰胺
a)N-[6-({6-[(2-甲氧基乙基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-4-(吗啉-4-基)丁酰胺可以根据在实施例17a中描述的方法进行制备，但是使用446mg 4-(吗啉-4-基)-N-(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基]丁酰胺，8cm3乙醇，在0.8cm3水中的6mg磷酸二氢钾，570mgDL-二硫苏糖醇和280mg 3-氯代-N-(2-甲氧基乙基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺。由此获得160mg呈白色粉末形式的N-[6-({6-[(2-甲氧基乙基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-4-(吗啉-4-基)丁酰胺，其特征如下：
熔点：177℃
Figure GPA00001046892300751
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：MH+＝529+；MH-＝527-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.79(宽的m，2H)2.22-2.58(宽的m部分被掩蔽的，8H)3.18(s，3H)3.23-3.58(宽的m部分被掩蔽的，8H)6.87(d，J＝10.0Hz，1H)7.43(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)7.54(宽的t，J＝5.6Hz，1H)7.67(d，J＝8.5Hz，1H)7.94(d，J＝10.0Hz，1H)8.11(d，J＝2.1Hz，1H)12.39(宽的m，1H).
实施例40：
N-[6-({6-[(2-甲氧基乙基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
a)N-[6-({6-[(2-甲氧基乙基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺可以根据在实施例17a中描述的方法进行制备，但是使用605mg硫氰酸2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基酯，13.5cm3脱气乙醇，在1.3cm3水中的11mg磷酸二氢钾，1.02gDL-二硫苏糖醇和500mg 3-氯代-N-(2-甲氧基乙基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺。由此获得392mg呈白色粉末形式的N-[6-({6-[(2-甲氧基乙基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺，其特征如下：
熔点：212℃
Figure GPA00001046892300752
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：MH+＝442+；MH-＝440-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.95(m，4H)1.99(m，1H)3.15(s，3H)3.24-3.38(m部分被掩蔽的，4H)6.86(d，J＝10.0Hz，1H)7.43(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)7.53(宽的t，J＝5.4Hz，1H)7.67(d，J＝8.5Hz，1H)7.94(d，J＝10.0Hz，1H)8.09(d，J＝2.0Hz，1H)12.67(宽的s，1H).
实施例41：
N-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
N-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺可以根据在实施例18b中描述的方法进行制备，但是使用在2cm3吡啶中的273mg 6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺和1cm3乙酸酐在60℃下进行4小时。由此获得207mg呈米色固体形式的N-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺，其特征如下：
熔点＞255℃(Büchi B-545)
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：MH+＝437+；MH-＝435-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.19(s，3H)7.40(t，J＝9.0Hz，2H)7.57(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)7.72(d，J＝8.5Hz，1H)8.03(d，J＝9.8Hz，1H)8.06-8.15(dd，J＝9.0，5.5Hz，2H)8.23(d，J＝2.1Hz，1H)8.52(d，J＝9.8Hz，1H)12.39(宽的s，1H).
实施例42：
1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(4-氧吗啉-4-基)乙基]脲
a)1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(4-氧吗啉-4-基)乙基]脲可以用下列方式进行制备：
在20℃下将在0.5cm3水中的116mg高碘酸钠加入到200mg1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲在5cm3乙酸中的混合物中。在一整夜之后，滤出沉淀。获得的白色粉末为包含氧化产物和起始产物的混合物。将混合物溶解在10cm3乙酸与溶于1cm3水中的155mg高碘酸钠中。使该混合物在20℃下搅拌过夜。然后滤出沉淀，然后先后用二异丙醚和二乙醚洗涤。获得55mg白色粉末状的1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(4-氧代吗啉-4-基)乙基]脲，其特征如下：
熔点：190℃
Figure GPA00001046892300771
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：MH+＝567+；MH-＝565-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.49-4.07(m，12H)7.41(t，J＝8.8Hz，2H)7.53(d，J＝8.5，2.0Hz，1H)7.55(m被掩蔽的，1H)7.61(d，J＝8.5Hz，1H)8.03(d，J＝9.8Hz，1H)8.12(dd，J＝8.8，5.4Hz，2H)8.16(d，J＝2.0Hz，1H)8.51(d，J＝9.8Hz，1H)11.29(宽的m，1H)
实施例43：
6-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
a)6-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺可以用下列方式进行制备：
在20℃下将280mg 1-(6-硫基-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)脲，2cm3二甲基亚砜和240mg碳酸钾引入到配有磁性搅拌的微波管中。搅拌由此获得的悬浮液5分钟，然后加入200mg 3-氯代-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪。然后将反应混合物在微波炉中在190℃下加热10分钟，然后将其倾倒入100cm3的水中。在低温条件下下搅拌该获得的混合物30分钟。滤出固体，用3×100cm3的水洗涤然后将其离心干燥。由此获得的褐色粉末通过色谱分离法在硅胶上纯化(洗脱剂：95/5/0.5二氯甲烷/甲醇/氨水)。将少量溶于二噁烷溶液中的甲醇和盐酸加入到包含期望产物的级分中(为了改善溶解性)。将所述级分合并并且在减压下浓缩。将由此获得的油状物用20cm3的碳酸氢盐饱和水溶液(pH8-9)溶解。滤出形成的沉淀然后用3×20cm3的水洗涤并且在真空下干燥。由此获得120mg呈浅棕色固体形式的6-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺：
熔点＞264℃
Figure GPA00001046892300772
质谱：在WATERS ZQ上LC/MS电喷雾：MH+＝381+；MH-＝379-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.94(s，3H)7.30(d，J＝8.3Hz，1H)7.44(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)7.63(宽的s，2H)7.73(d，J＝9.8Hz，1H)8.01(d，J＝2.0Hz，1H)8.11(s，1H)8.37(d，J＝9.8Hz，1H)8.49(s，1H).
b)3-氯代-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪可以用下列方式进行制备：
将0.61g 1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑和5.3cm31N的氢氧化钠水溶液加入到0.5g销售的3，6-二氯-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪在15cm31，2-二甲氧基乙烷中的混合物中。将该反应混合物在20℃左右的温度下搅拌30分钟，然后加入92mg双(三苯基膦)二氯化钯。然后将该反应混合物在65℃下搅拌30分钟然后使其返回至20℃左右的温度并且将其倾倒入20cm3的水中。获得的混合物用3×100cm3的二氯甲烷萃取并且将合并的有机相用2×100cm3的氯化钠饱和水溶液洗涤。将获得的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下通过蒸发进行浓缩。将由此获得的黄色粉末通过色谱分离法在硅胶上进行纯化(洗脱剂：98/2CH2Cl2/MeOH)。由此获得0.2g呈米色粉末形式的3-氯代-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]-哒嗪，其特征如下：
质谱：在WATERS ZQ上LC/MS电喷雾：MH+＝235+
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.94(s，3H)7.79(d，J＝9.8Hz，1H)8.17(s，1H)8.40(d，J＝9.8Hz，1H)8.57(s，1H)
实施例44：
1-(6-{[6-(4-氟苯基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
a)1-(6-{[6-(4-氟苯基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲可以用下列方式进行制备：
将209mg 1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲和在7cm3乙酸中的241mg锌的混合物在20℃下搅拌1.5小时，然后在50℃下加热3.5小时。再加入241mg的锌并且再一次将该混合物在50℃下加热1小时。在20℃下搅拌过夜之后，加入氨水以便将该反应混合物转换为碱性的pH值。该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用碳酸氢钠饱和溶液然后用盐水洗涤并且然后用硫酸镁干燥并且在真空下蒸发至干。将残留物通过固体沉积用色谱分离法在25g二氧化硅15-40μm Merck柱体上进行纯化，其中用9/1的二氯甲烷/(二氯甲烷：38/甲醇：17/氨水：2)的混合物进行洗脱。由此获得48mg呈白色固体形式的1-(6-{[6-(4-氟苯基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲，其特征如下：
熔点：249.4℃(Büchi B-545)
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：MH+＝553+；MH-＝551-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.41(m，6H)3.18(s，4H)3.29(m部分被掩蔽的，2H)3.59(m，4H)6.79(宽的m，1H)7.34(t，J＝8.8Hz，2H)7.49(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)7.58(d，J＝8.4Hz，1H)7.95(dd，J＝8.8，5.4Hz，2H)8.11(宽的s，1H)10.99(宽的m，1H)
实施例45：
{6-[(6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸乙酯
a){6-[(6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸乙酯可以根据在实施例33中描述的方法，但是使用在1.5cm3吡啶和3cm3二氯甲烷的混合物中的150mg 6-[(6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和0.42cm3氯甲酸乙酯，在20℃下放置6小时之后进行制备。由此获得62mg呈白色固体形式的{6-[(6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸乙酯，其特征如下：
熔点：＞260℃
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
MH+＝403+；MH-＝401-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.27(t，J＝7.1Hz，3H)3.89(s，3H)4.24(q，J＝7.1Hz，2H)7.09(d，J＝9.8Hz，1H)7.53(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)7.65(d，J＝8.6Hz，1H)8.19(d，J＝2.0Hz，1H)8.29(d，J＝9.8Hz，1H)12.09(宽的m，1H)
b)6-[(6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以根据在实施例17a中描述的方法进行制备，但是使用2.25g硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯(销售的)，100cm3脱气乙醇，在0.5cm3水中的50mg磷酸二氢钾，5.1g DL-二硫苏糖醇和2g 3-氯代-6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。由此获得1.59克呈白色粉末形式的6-[(6-甲氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
MH+＝331+；MH-＝329-
实施例46：
{6-[(6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸3-甲氧基丙酯
a){6-[(6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸3-甲氧基丙酯可以根据在实施例17a中描述的方法，但是使用489mg(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸3-甲氧基丙酯，15cm3脱气乙醇，在0.5cm3水中的20mg磷酸二氢钾，926mg DL-二硫苏糖醇和185mg 3-氯代-6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪在回流40小时之后进行制备。由此获得54mg呈白色粉末形式的{6-[(6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸3-甲氧基丙酯，其特征如下：
熔点：145℃
Figure GPA00001046892300801
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
MH+＝447+；MH-＝445-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.88(m，2H)3.24(s，3H)3.42(t，J＝6.5Hz，2H)3.89(s，3H)4.24(t，J＝6.5Hz，2H)7.09(d，J＝9.8Hz，1H)7.53(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)7.65(d，J＝8.6Hz，1H)8.19(d，J＝2.0Hz，1H)8.29(d，J＝9.8Hz，1H)12.10(宽的m，1H)
b)(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸3-甲氧基丙酯可以根据在实施例35中描述的方法进行制备，但是使用2g(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯，0.64cm33-甲氧基-1-丙醇和在20cm3四氢呋喃中的0.47cm3三乙胺。由此获得1.02g呈白色固体形式的(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸3-甲氧基丙酯，其特征如下：
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
保留时间Tr(分钟)＝0.86；
MH+＝324+；[MH-O2C4H8]+＝234+(基峰)
MH-＝322-
实施例47：
[6-({6-[(2-甲氧基乙基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基甲酸3-甲氧基丙酯
a)[6-({6-[(2-甲氧基乙基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基甲酸3-甲氧基丙酯可以根据在实施例17a中描述的方法，但是使用500mg(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸3-甲氧基丙基酯，9.6cm3脱气乙醇，在0.95cm3水中的8mg磷酸二氢钾，715mg DL-二硫苏糖醇和387mg 3-氯代-N-(2-甲氧基乙基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺在回流18小时之后进行制备。由此获得128mg呈白色固体形式的[6-({6-[(2-甲氧基乙基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基甲酸3-甲氧基丙酯，其特征如下：
熔点：219℃
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
MH+＝490+；MH-＝488-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.88(m，2H)3.16(s，3H)3.24(s，3H)3.27-3.36(m部分被掩蔽的，4H)3.42(t，J＝6.2Hz，2H)4.24(t，J＝6.6Hz，2H)6.87(d，J＝9.9Hz，1H)7.41(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)7.54(宽的t，J＝5.0Hz，1H)7.63(d，J＝8.3Hz，1H)7.94(d，J＝9.8Hz，1H)8.09(d，J＝2.0Hz，1H)12.08(宽的m，1H)
实施例48：
1-[6-({6-[(2-甲氧基乙基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲
a)1-[6-({6-[(2-甲氧基乙基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲可以根据在实施例17a中描述的方法进行制备，但是使用500mg 1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，9.6cm3脱气乙醇，在0.95cm3水中的8mg磷酸二氢钾，718mg DL-二硫苏糖醇和389mg 3-氯代-N-(2-甲氧基乙基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺。由此获得294mg呈白色粉末形式的1-[6-({6-[(2-甲氧基乙基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲，其特征如下：
熔点：138℃
Figure GPA00001046892300821
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
MH+＝514+；[MH-C7H12N2O]+＝374+(基峰)；MH-＝512-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.70(m，4H)2.44-2.56(m部分被掩蔽的，6H)3.18(s，3H)3.23-3.38(m部分被掩蔽的，6H)6.81(宽的t，J＝5.4Hz，1H)6.86(d，J＝9.8Hz，1H)7.38(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)7.53(m部分被掩蔽的，1H)7.54(d，J＝8.6Hz，1H)7.93(d，J＝9.8Hz，1H)8.03(d，J＝2.0Hz，1H)10.77(宽的m，1H).
b)1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲可以根据在实施例1b中描述的方法进行制备，但是使用1.7g硫氰酸2-({[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酰基}-氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基酯，62cm3脱气乙醇，在6.5cm3水中的25mg磷酸二氢钾和2.35g DL-二硫苏糖醇。由此获得1.04呈奶油色粉末形式的1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，其特征如下：
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
保留时间Tr(分钟)＝0.52；
MH+＝323+；MH-＝321-。
c)硫氰酸2-({[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基酯可以根据在实施例9c中描述的方法进行制备，但是使用2g(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯，60cm3四氢呋喃和0.852cm3N-(2-氨基乙基)吡咯烷。由此获得1.7g黄色粉末状的硫氰酸2-({[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基酯(其与1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲混合)和它的相应的二硫化物。这种混合物原样进行使用。
实施例49：
1-{6-[(6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲
a)1-{6-[(6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲根据在实施例17a中描述的方法进行制备，但是使用547mg 1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，25cm3脱气乙醇，在0.2cm3水中的8mg磷酸二氢钾，787mg DL-二硫苏糖醇和313mg 3-氯代-6-甲氧基[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪。由此获得189mg呈白色粉末形式的1-{6-[(6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲，其特征如下：
熔点：224℃
Figure GPA00001046892300831
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
MH+＝471；MH-＝469-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.70(m，4H)2.44-2.57(m部分被掩蔽的，6H)3.27(m部分被掩蔽的，2H)3.90(s，3H)6.81(宽的m，1H)7.09(d，J＝9.8Hz，1H)7.50(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)7.57(d，J＝8.6Hz，1H)8.14(d，J＝2.0Hz，1H)8.28(d，J＝9.8Hz，1H)10.79(宽的m，1H)
实施例50：
6-[(6-乙氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-胺
a)6-[(6-乙氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-胺根据在实施例17a中描述的方法进行制备，但是使用587mg硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯(销售的)，20cm3脱气乙醇，在0.2cm3水中的13mg磷酸二氢钾，1.31g DL-二硫苏糖醇和562mg 3-氯代-6-乙氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。由此获得783毫克呈微白色粉末形式的6-[(6-乙氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
熔点：240℃
Figure GPA00001046892300832
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
MH+＝345+；MH-＝343-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.33(t，J＝7.0Hz，3H)4.31(q，J＝7.0Hz，2H)7.05(d，J＝9.8Hz，1H)7.29(d，J＝8.3Hz，1H)7.38(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)7.63(宽的s，2H)7.92(d，J＝2.0Hz，1H)8.25(d，J＝9.8Hz，1H).
实施例51：
(6-{[6-(4-氯代-2-羟基丁氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯
a)(6-{[6-(4-氯代-2-羟基丁氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯可以根据在实施例17a中描述的方法进行制备，但是使用307mg(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，8cm3脱气乙醇，在0.8cm3水中的8mg磷酸二氢钾，462mg DL-二硫苏糖醇和241mg 3-氯代-6-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。由此获得116mg呈白色固体形式的(6-{[6-(4-氯代-2-羟基丁氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯，其特征如下：
熔点：206℃
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
MH+＝523+；MH-＝521-
1H NMR谱(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.50(s，9H)1.85(m，2H)3.71(m，2H)3.98(m，1H)4.12(m，2H)5.20(d，J＝5.5Hz，1H)7.09(d，J＝9.9Hz，1H)7.49(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)7.63(d，J＝8.5Hz，1H)8.15(d，J＝1.9Hz，1H)8.29(d，J＝9.9Hz，1H)11.83(宽的m，1H)
实施例52：
[6-({6-[3-氯代-2-(羟基甲基)-2-甲基丙氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯
a)[6-({6-[3-氯代-2-(羟基甲基)-2-甲基丙氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯可以根据在实施例17a中描述的方法进行制备，但是使用307mg(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，8cm3脱气乙醇，在0.8cm3水中的8mg磷酸二氢钾，462mg DL-二硫苏糖醇和254mg 3-氯代-6-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。由此获得98mg呈白色固体形式的[6-({6-[3-氯代-2-(羟基-甲基)-2-甲基丙氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯，其特征如下：
熔点：180.6℃(Büchi B-545)
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
MH+＝537+；MH-＝535-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.98(s，3H)1.51(s，9H)3.39(m，2H)3.63(m，2H)4.06(m，2H)4.87(t，J＝5.5Hz，1H)7.10(d，J＝9.9Hz，1H)7.52(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)7.63(d，J＝8.4Hz，1H)8.14(d，J＝2.1Hz，1H)8.29(d，J＝9.9Hz，1H)11.82(宽的m，1H)
b)3-氯代-6-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪可以根据在实施例34b中描述的方法，但是使用1.51g3，6-二氯代[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(销售的)，0.90cm3(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇和在16cm3N，N-二甲基甲酰胺中的1.1g碳酸钾在100℃下加热6小时之后，然后在20℃下过夜进行制备。由此获得1.42g呈白色固体形式的3-氯代-6-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，其特征如下：
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
保留时间Tr(分钟)＝2.7；
MH+＝255+。
实施例53：
6-{[6-(3-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
a)6-{[6-(3-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺可以根据在实施例17a中描述的方法进行制备，但是使用416mg硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯(销售的)，23cm3脱气乙醇，在0.22cm3水中的9.3mg磷酸二氢钾，930mg DL-二硫苏糖醇和413mg 3-氯代-6-(3-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。由此获得242mg呈白色粉末形式的6-{[6-(3-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
熔点：＞255℃(Büchi B-545)
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
MH+＝395+；MH-＝393-
1H NMR谱(300MHz，DMSO-d6)δppm：7.31(d，J＝8.5Hz，1H)7.43(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)7.46(m部分被掩蔽的，1H)7.57-7.67(m，3H)7.84(ddd，J＝10.5，2.6，1.7Hz，1H)7.91(宽的d，J＝8.1Hz，1H)7.98(d，J＝2.0Hz，1H)8.04(d，J＝9.8Hz，1H)8.52(d，J＝9.8Hz，1H).
b)3-氯代-6-(3-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪可以根据在实施例17c中描述的方法，但是使用820mg 3-氟苯基硼酸，1.84g氢氧化钡八水合物，0.43g与二氯甲烷络合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)和在8cm3脱气N，N-二甲基甲酰胺中的1g销售的3，6-二氯代[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，和1.96cm3水，在80℃下1.5小时后进行制备。由此获得506mg呈米色粉末形式的3-氯代-6-(3-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，其特征如下：
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
保留时间Tr(分钟)＝0.81；
MH+＝249+.
实施例54：
6-{[6-(3-氟苯基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
a)6-{[6-(3-氟苯基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺可以与在实施例44中描述的方法相似地进行制备，但是使用300mg 6-{[6-(3-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺和在40cm3冰醋酸中的1.49mg锌，在50℃下3小时后进行。由此获得125mg呈白色固体形式的6-{[6-(3-氟苯基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
熔点：＞255℃(Büchi B-545)
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
MH+＝397+；MH-＝395-
1H NMR谱(300MHz，DMSO-d6)δppm：3.17(s，4H)7.32(d，J＝8.4Hz，1H)7.40(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)7.43(m部分被掩蔽的，1H)7.56(td，J＝8.0，6.0Hz，1H)7.62-7.70(m，3H)7.73(宽的d，J＝8.0Hz，1H)7.93(d，J＝2.0Hz，1H).
实施例55：
N-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)吗啉-4-甲酰胺
a)N-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)吗啉-4-甲酰胺可以根据在实施例17a中描述的方法进行制备，但是使用640mg硫氰酸2-[(吗啉-4-基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基酯，20cm3脱气乙醇，在0.5cm3水中的10mg磷酸二氢钾，926mg DL-二硫苏糖醇和496mg 3-氯代-6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。由此获得133mg呈米色固体形式的N-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)吗啉-4-甲酰胺，其特征如下：
熔点：＞255℃(Büchi B-545)
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
MH+＝508+；MH-＝506-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.49-3.63(m，8H)7.41(t，J＝9.0Hz，2H)7.52-7.56(宽的m，2H)8.02(d，J＝9.8Hz，1H)8.08-8.15(m被掩蔽的，1H)8.11(dd，J＝9.0，5.3Hz，2H)8.50(d，J＝9.8Hz，1H)11.52(宽的m，1H)
b)硫氰酸2-[(吗啉-4-基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基酯可以根据在实施例9c中描述的方法，但是使用在70cm3四氢呋喃中的2.29g(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯和0.6cm3吗啉在50℃下4小时之后进行制备。由此获得2.11g呈白色固体形式的硫氰酸2-[(吗啉-4-基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基酯，其特征如下：
质谱：在WATERS ZQ上LC/MS电喷雾：
保留时间Tr(分钟)＝3.42；
[M+H]+：m/z321；[M-H]-：m/z319
实施例56：
6-{[6-(2-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
a)6-{[6-(2-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺可以根据在实施例17a中描述的方法进行制备，但是使用167mg硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯(销售的)，5cm3乙醇和5cm3脱气四氢呋喃的混合物，在0.1cm3水中的3.71mg磷酸二氢钾，372mg DL-二硫苏糖醇和200mg 3-氯代-6-(2-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。由此获得169mg呈白色粉末形式的6-{[6-(2-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
熔点：＞255℃(Büchi B-545)
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
MH+＝395+；MH-＝393-
1H NMR谱(300MHz，DMSO-d6)δppm：7.31(d，J＝8.5Hz，1H)7.36-7.50(m，3H)7.61-7.76(m，5H)7.95(d，J＝2.0Hz，1H)8.49(d，J＝9.8Hz，1H)
b)3-氯代-6-(2-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪可以根据在实施例17c中描述的方法，但是使用820mg 2-氟苯基硼酸，1.84g氢氧化钡八水合物，0.43g与二氯甲烷(1∶1)络合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)和在8cm3脱气N，N-二甲基甲酰胺中的1g销售的3，6-二氯代[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和1.96cm3水，在80℃下4.5小时后进行制备。由此获得416mg呈米色晶体形式的3-氯代-6-(2-氟苯基)[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪，其特征如下：
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
保留时间Tr(分钟)＝0.77；
MH+＝249+。
实施例57：
N-(2-甲氧基乙基)-3-({2-[(2-甲基丁基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基}硫基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺
a)N-(2-甲氧基乙基)-3-({2-[(2-甲基丁基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基}硫基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺可以用下列方式进行制备：
将0.523cm32-甲基丁基胺加入到400mg硫氰酸2-溴-1，3-苯并噻唑-6-基酯在7cm3四氢呋喃中的溶液中。在20℃下放置2小时后，将悬浮液在真空下浓缩至干。向溶解在18cm3乙醇中的反应残留物加入在1.8cm3水中的8mg磷酸二氢钾和684mg的DL-二硫苏糖醇。将混合物在80℃下加热2小时然后加入170mg 3-氯代-N-(2-甲氧基乙基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺(24b)，再加热反应18小时，然后将反应介质在真空下浓缩至干。将残留物通过固体沉积在Biotage Quad Si25(KP-SIL，60A；32-63μm)上进行色谱分离，其中用95/5至92/8二氯甲烷/(二氯甲烷：38-/甲醇：17/氨水：2)的梯度进行洗脱。由此获得116mg呈浅黄色粉末形式的N-(2-甲氧基乙基)-3-({2-[(2-甲基丁基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基}硫基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺，其特征如下：
熔点：在84℃粘住
Figure GPA00001046892300881
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
MH+＝444+；MH-＝442-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.87(d，J＝7.5Hz，3H)0.89(d，J＝6.9Hz，3H)1.14(m，1H)1.42(m，1H)1.67(m，1H)3.07-3.42(m部分被掩蔽的，6H)3.21(s，3H)6.85(d，J＝9.8Hz，1H)7.30(d，J＝1.3Hz，2H)7.52(宽的t，J＝5.4Hz，1H)7.83(t，J＝1.3Hz，1H)7.91(d，J＝9.8Hz，1H)8.13(宽的t，J＝5.5Hz，1H).
b)硫氰酸2-溴-1，3-苯并噻唑-6-基酯可以用下列方式进行制备：
将6.5g溴化亚铜在666cm3乙腈中的混合物用氩气吹扫5分钟。将溶液冷却至0-5℃然后加入4.3cm3亚硝酸叔丁酯。然后在0℃下一部分一部分地加入5g硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯(销售的)。将该反应在20℃下搅拌3小时然后在真空下浓缩至干。将残留物溶解在乙酸乙酯中然后用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。将有机相在硫酸镁上干燥然后在真空下浓缩至干。由此获得5.05g呈金黄色粉末形式的硫氰酸2-溴-1，3-苯并噻唑-6-基酯，其特征如下：
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
MH+＝271，273+；MH-＝481，483-.
实施例58：
N-{6-[(6-乙氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-甲氧基丙酰胺
a)N-{6-[(6-乙氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-甲氧基丙酰胺可以用下列方式进行制备：
将在0.2cm3水中的7mg磷酸二氢钾和699mg DL-二硫苏糖醇加入到在10cm3乙醇和10cm3四氢呋喃中的443mg硫氰酸2-[(3-甲氧基丙酰氯)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基酯的经脱气的溶液中。在80℃下加热反应15分钟然后加入301mg 3-氯代-6-乙氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪并且进一步地加热该反应24小时。在减压下将反应介质蒸发至干。将残留物溶解在20cm3乙醇中并且加入57mg硼氢化钠，然后使该混合物回流18小时。在减压下浓缩该反应介质。将残留物通过沉积在Biotage Quad12/25(KP-SIL，60A；32-63μm)上的固体进行色谱分离，其中用100％二氯甲烷至97/3二氯甲烷/甲醇的梯度进行洗脱。由此获得268mg呈白色粉末形式的N-{6-[(6-乙氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-甲氧基丙酰胺，其特征如下：
熔点：202℃
Figure GPA00001046892300901
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
MH+＝431+；MH-＝429-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.27(t，J＝7.1Hz，3H)2.73(t，J＝6.1Hz，2H)3.24(s，3H)3.65(t，J＝6.1Hz，2H)4.27(q，J＝7.1Hz，2H)7.07(d，J＝9.8Hz，1H)7.52(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)7.70(d，J＝8.6Hz，1H)8.19(d，J＝2.0Hz，1H)8.28(d，J＝9.8Hz，1H)12.41(宽的m，1H).
b)以类似于在实施例18b中描述的方法可以制备硫氰酸2-[(3-甲氧基丙酰氯)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基酯，但是使用2.1g销售的2-氨基-6-氰硫基-苯并噻唑和在10cm3吡啶中的1.2cm33-甲氧基丙酰氯和10cm3二氯甲烷在反应2.5小时之后，在20℃进行制备。由此获得2.25g呈橙色固体形式的硫氰酸2-[(3-甲氧基丙酰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基酯，其特征如下：
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
保留时间Tr(分钟)＝0.77；
MH+＝294+；[M-H]-＝292-.
实施例59：
1-环丙基-3-{6-[(6-乙氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲
a)1-环丙基-3-{6-[(6-乙氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲可以根据在实施例9c中描述的方法，但是使用71mg在5cm3THF中的{6-[(6-乙氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯与0.063cm3三乙胺和0.021cm3环丙胺在60℃下4.5小时之后进行制备。将反应残留物通过在Biotage Quad12/25(KP-SIL，60A；32-63μm)上固体沉积的进行色谱分离，其中用99/1至96/4二氯甲烷/甲醇的梯度进行洗脱。由此获得54mg呈白色粉末形式的1-环丙基-3-{6-[(6-乙氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]-哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲，其特征如下：
熔点：214℃
Figure GPA00001046892300902
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
MH+＝428+；MH-＝426-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.48(m，2H)0.67(m，2H)1.29(t，J＝7.0Hz，3H)2.61(m，1H)4.29(q，J＝7.0Hz，2H)6.95(宽的m，1H)7.06(d，J＝9.8Hz，1H)7.46(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)7.57(d，J＝8.6Hz，1H)8.12(d，J＝2.0Hz，1H)8.27(d，J＝9.8Hz，1H)10.62(宽的m，1H).
b)以{6-[(6-乙氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以与实施例9d中描述的方式类似地，但是使用吡啶作为碱和溶剂，由294mg 6-[(6-乙氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和在10cm3吡啶中的0.42cm3氯甲酸苯酯，在20℃下5小时后进行制备。由此获得202mg呈白色粉末形式的{6-[(6-乙氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-氨基甲酸苯酯，其特征如下：
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
MH+＝465+；MH-＝463-.
实施例60：
N-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
a)N-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺可以与在实施例18b中描述的方法相似地进行制备，但是使用591mg在3cm3吡啶中的6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺与0.46cm3环丙烷甲酰氯。在20℃下反应5小时之后，加入水并且将沉淀离心干燥，并且用水和乙醚洗涤。使沉淀在二氧化硅上进行色谱分离后，获得201mg呈白色粉末形式的N-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺，其特征如下：
熔点：＞255℃(Büchi B-545)
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
MH+＝463+；MH-＝461-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.92-0.98(m，4H)1.98(m，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，2H)7.57(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)7.71(d，J＝8.6Hz，1H)8.03(d，J＝9.8Hz，1H)8.10(dd，J＝8.8，5.4Hz，2H)8.21(d，J＝2.0Hz，1H)8.51(d，J＝9.8Hz，1H)12.67(宽的m，1H).
实施例61：
N-(6-{[6-(4-氟苯基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
a)N-(6-{[6-(4-氟苯基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺可以与在实施例44中描述的方法相似地，但是使用162mg在5cm3乙酸中的N-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺和690mg锌在50℃下24小时后进行制备。由此获得143mg呈白色固体形式的N-(6-{[6-(4-氟苯基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺，其特征如下：
熔点：185℃
Figure GPA00001046892300921
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
MH+＝465+；MH-＝463-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.96(m，4H)2.00(m，1H)3.19(s，4H)7.33(t，J＝8.9Hz，2H)7.57(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)7.73(d，J＝8.6Hz，1H)7.94(dd，J＝8.9，5.5Hz，2H)8.19(d，J＝2.0Hz，1H)12.69(宽的m，1H).
实施例62：
3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环己基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺
a)3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环己基[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺可以根据在实施例17a中描述的方法进行制备，但是使用500mg硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯(销售的)，10cm3脱气乙醇，12mg在1cm3水中的磷酸二氢钾，1.12g DL-二硫苏糖醇和607mg 3-氯代-N-环己基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺。由此获得768mg呈白色粉末形式的3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环己基[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺，其特征如下：
熔点：215℃
Figure GPA00001046892300922
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
MH+＝398+；[M+2H+CH3CN]+＝220；MH-＝396-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.06-1.34(m，5H)1.58(m，1H)1.66(m，2H)1.81(m2H)3.44(m，1H)6.83(d，j＝9.8Hz，1H)7.29-7.40(m，3H)7.84(d，j＝1.7Hz，1H)7.92(d，j＝9.8Hz，1H)8.53(宽的m，2H)
b)3-氯代-N-环己基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺可以根据在实施例16b中描述的方法进行制备，但是使用5g 3，6-二氯代[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，50cm3N，N-二甲基甲酰胺，3.4cm3环己胺和11.22cm3三乙胺在20℃下20小时和在50℃下4小时之后，然后通过加水沉淀产物进行制备。由此获得4.45g呈黄白色粉末形式的3-氯代-N-环己基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺，其特征如下：
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
MH+＝252+；MH-＝250-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.13-1.43(m，5H)1.60(m，1H)1.73(m，2H)1.99(m，2H)3.66(m，1H)6.86(d，J＝9.9Hz，1H)7.42(d，J＝7.1Hz，1H)7.91(d，J＝9.9Hz，1H)
实施例63：
6-{[6-(环己氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
a)6-{[6-(环己氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺可以根据在实施例17a中描述的方法进行制备，但是使用149mg硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯(销售的)，20cm3脱气乙醇，4mg在0.2cm3水中的磷酸二氢钾，333mg DL-二硫苏糖醇和182mg 3-氯代-6-(环己氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。.获得130mg呈淡黄色粉末形式的6-{[6-(环己氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
熔点：＞260℃
Figure GPA00001046892300931
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
MH+m/z＝399+；MH-＝397-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.18-1.47(m，5H)1.54-(m，1H)1.67(m，2H)1.88(m，2H)4.76(m，1H)7.01(d，J＝9.8Hz，1H)7.23-7.32(m，2H)7.60(宽的s，2H)7.81(宽的s，1H)8.25(d，j＝9.8Hz，1H)
b)3-氯代-6-(环己氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪可以用下列方式进行制备：
在氩气下，将106mg在油中的60％氢化钠加入到530mg在5cm3四氢呋喃中的环己醇的0℃溶液中。在搅拌15分钟之后，加入500mg 3，6-二氯代[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(销售的)。搅拌该褐色悬浮液24小时，同时使温度逐渐地返回至20℃。将反应介质倾倒入水中并且将混合物用乙酸乙酯萃取。在真空下浓缩至干之后，获得褐色粉末，其用乙醚洗涤。将滤液浓缩至干并且将油质的黄色残留物在Biotage Quad12/25(KP-SIL，
Figure GPA00001046892300941
32-63μm)上进行色谱分离，用100％二氯甲烷至95∶5二氯甲烷/甲醇的梯度进行洗脱。由此获得184mg呈白色粉末形式的3-氯代-6-(环己氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，其特征如下：
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
MH+＝253+
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.27-1.48(m，3H)1.50-1.64(m，3H)1.75(m，2H)2.04(m，2H)5.02(m，1H)7.08(d，J＝10.0Hz，1H)8.26(d，J＝10.0Hz，1H)
实施例64：
1-(6-{[6-(3-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
1-(6-{[6-(3-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲可以根据在实施例16a中描述的方法进行制备，但是使用670mg 3-氯代-6-(3-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，13.4cm3脱气乙醇，127mg硼氢化钠并且1.14g 1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲。由此获得135mg呈米色粉末形式的135mg1-(6-{[6-(3-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲，其特征如下：
熔点：251℃(Büchi B-545)
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
MH+＝551+；MH-＝549-
1H NMR谱(300MHz，DMSO-d6)δppm：2.37-2.45(m，6H)3.23-3.29(m，部分被掩蔽的，2H)3.59(m，4H)6.79(宽的m，1H)7.44(m，1H)7.51(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)7.56-7.66(m，2H)7.79(dm，J＝10.4Hz，1H)7.89(dm，J＝8.0Hz，1H)8.05(d，J＝9.9Hz，1H)8.16(d，J＝2.0Hz，1H)8.53(d，J＝9.9Hz，1H)10.96(宽的m，1H)
实施例65：
N-(6-{[6-(3-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
N-(6-{[6-(3-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺可以根据在实施例18b中描述的方法，但是使用100mg在5cm3吡啶中的6-{[6-(3-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺并且0.318cm3乙酸酐，在50℃下4小时进行制备。由此获得54mg呈白色粉末形式的N-(6-{[6-(3-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺，其特征如下：
熔点＞255℃(Büchi B-545)
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
MH+＝437+；MH-＝435-
1H NMR谱(300MHz，DMSO-d6)δppm：2.18(s，3H)7.43(m，1H)7.52-7.65(m，2H)7.70(d，J＝8.5Hz，1H)7.77(ddd，J＝10.3，2.7，1.6Hz，1H)7.88(m，1H)8.05(d，J＝9.8，Hz，1H)8.23(宽的d，J＝2.0Hz，1H)8.54(d，J＝9.8Hz，1H)12.38(宽的m，1H)
实施例66：
N-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-甲基丙酰胺
a)N-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-甲基丙酰胺可以与在实施例18b中描述的方法相似地，但是使用560mg在3cm3吡啶中的6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺和0.212cm32-甲基丙酰氯，在20℃下24小时后进行制备。然后，加入水并且搅拌5分钟，然后将沉淀离心干燥，用水洗涤并且在真空下干燥。在二氧化硅上纯化后，由此获得305mg呈浅黄固体形式的N-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-甲基丙酰胺，其特征如下：
熔点＞255℃(Büchi B-545)
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
MH+＝465；MH-＝463-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(d，J＝6.8Hz，6H)2.77(m，1H)7.40(t，J＝9.0Hz，2H)7.57(dd，J＝8.6，2.0，Hz，1H)7.71(d，J＝8.6，Hz，1H)8.03(d，J＝9.8Hz，1H)8.10(dd，J＝9.0，5.4Hz，2H)8.23(d，J＝2.0Hz，1H)8.52(d，J＝9.8Hz，1H)12.24(宽的s，1H)
实施例67：
N-(6-{[6-(3-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
a)N-(6-{[6-(3-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺可以与在实施例18b中描述的方法相似地进行制备，但是使用100mg在1cm3吡啶中的6-{[6-(3-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺与0.028cm3环丙烷甲酰氯。在20℃下反应3小时之后，加入水并且将沉淀离心干燥，并且用水和乙醚洗涤。在Biotage二氧化硅柱体上对沉淀进行色谱分离之后，获得51mg呈白色粉末形式的N-(6-{[6-(3-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺，其特征如下：
熔点：＞255℃(Büchi B-545)
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
MH+＝463+；MH-＝461-
1H NMR谱(300MHz，DMSO-d6)δppm：0.84-1.01(m，4H)1.98(m，1H)7.43(tdd，J＝8.5，2.6，1.0Hz，1H)7.51-7.65(m，2H)7.70(d，J＝8.5Hz，1H)7.77(ddd，J＝10.4，2.6，1.7Hz，1H)7.88(ddd，J＝7.8，1.7，1.0Hz，1H)8.05(d，J＝9.8Hz，1H)8.22(宽的d，J＝2.0Hz，1H)854(d，J＝9.8Hz，1H)12.68(宽的m，1H)
实施例68：
6-{[6-(4-氟苯基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-N-(2-甲基丁基)-1，3-苯并噻唑-2-胺
a)6-{[6-(4-氟苯基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-N-(2-甲基丁基)-1，3-苯并噻唑-2-胺可以用下列方式进行制备：
将0.366cm32-甲基丁基胺加入到280mg在7cm3四氢呋喃中的硫氰酸2-溴-1，3-苯并噻唑-6-基酯。在20℃下搅拌该反应介质2小时，然后将悬浮液在真空下浓缩至干。将米黄色树脂的残留物溶解在6cm3EtOH中。在20℃下用氩气将该黄色悬浮液脱气10分钟然后加入5mg在0.6cm3水中的磷酸二氢钾，然后加入467毫克DL-二硫苏糖醇。使该反应介质回流2小时然后加入氯化衍生物。在回流18小时之后，在真空下将混合物浓缩至干。将树脂的残留物通过在Biotage Quad25M(KP-SIL，32-63μm)上的干沉积进行纯化，用95∶5至50∶50的二氯甲烷/(二氯甲烷：38/甲醇：17/氨水：2)的梯度进行洗脱。将获得的浅黄色粉末在甲醇中制成糊状并且将固体离心干燥并且用甲醇洗涤。由此获得58mg呈米色粉末形式的6-{[6-(4-氟苯基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-N-(2-甲基丁基)-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
熔点Mp＝220℃
Figure GPA00001046892300972
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
MH+＝467+；[M+2H]2+＝234+；MH-＝465-
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.83-0.92(m，5H)1.15(m，1H)1.43(m，1H)1.68(m，1H)3.16(s，4H)3.19(m，1H)3.27(m，部分被掩蔽的，2H)7.29-7.42(m，4H)7.91-7.99(m，3H)8.17(宽的t，J＝6.2Hz，1H)
b)3-氯代-6-(4-氟苯基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪可以如下进行制备：
在20℃下将790mg锌粉末加入到3-氯代-6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪在300mg在10cm3冰醋酸中的混合物中。搅拌1小时后，将悬浮液过滤并且在真空下将滤液浓缩至干。油质的残留物通过在BiotageQuad 12M(KP-SIL，60；32-63μm)上的干沉积进行纯化，用95∶5的二氯甲烷/甲醇的混合物进行洗脱。由此获得263mg呈黄褐色粉末形式的3-氯代-6-(4-氟苯基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，其特征如下：
质谱：在WATERS UPLC-SQD上LC/MS电喷雾：
MH+＝251+
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.15-3.27(m，4H)7.39(t，J＝8.8Hz，2H)8.04(dd，J＝9.0，5.4Hz，2H)
实施例69：药物组合物
制备对应于以下配方的片剂：
实施例1产物..................................... 0.2g
用于成品片剂的赋形剂，为..........               1g
(赋形剂细节：乳糖、云母、淀粉、硬脂酸镁)。
实施例70：药物组合物
制备对应于以下配方的片剂：
实施例4的产物....................................0.2g
用于成品片剂的赋形剂，称重...........            1g
(赋形剂细节：乳糖、云母、淀粉、硬脂酸镁)。
将实施例1和4作为药物制备的实例，必要时可以在本申请的实施例中的其它产物进行这种制备。
药理学部分：
实验方案
I)MET的表达和纯化，胞质区域
在杆状病毒中的表达
将在pFastBac(Invitrogen)中的His-Tev-MET(956-1390)重组DNA转染到昆虫细胞中，并且在多个病毒扩增步骤后，对最终杆状病毒原种进行测试表达所考虑蛋白。
在27℃用重组病毒感染72h后，通过离心收获SF21细胞培养物并且在-80℃储存细胞沉淀。
纯化：
将细胞沉淀再悬浮在裂解缓冲液(缓冲液A [50mM HEPES，pH7.5，250mM NaCl，10％甘油，1mM TECP]；+蛋白酶抑制剂混合物，Roche Diag Nostics，不含EDTA，ref 1873580)中，在4℃搅拌直到混合物均匀，然后使用“Dounce”类型设备进行机械裂解。
在离心后，在4℃用Nichel Chelate树脂(His-Trap 6 Fast FlowTM，GE Health Care)温育裂解上清液2h。在用20体积缓冲液A洗涤后，将悬浮液装入柱中，蛋白用缓冲液B(TpA+290mM咪唑)梯度洗脱。
合并用于电泳分析(SDS PAGE)目的包含目标蛋白的级分，通过超过滤浓缩(10kDa截止)并且注入在排阻色谱法柱上(SuperdexTM 200，GEHealthCare)，该柱在缓冲液A中进行平衡。
在组氨酸标记物的酶切割后，蛋白被再注入在新的IMAC NichelChelate层析柱上(His-Trap 6 Fast FlowTM，GE HealthCare)，该柱在缓冲液A中进行平衡。用缓冲液B梯度洗脱的并且包含目标蛋白的级分，在电泳后(SDS PAGE)，最后被合并并且在-80℃保存。
为了制备自磷酸化的蛋白，在环境温度下，在加入2mM ATP，2mMMgCl2，和4mM Na3VO4后，温育前面的级分1h。在用5mM EDTA停止该反应后，将反应混合物注入到HiPrep脱盐柱(GE HealthCare)中，该柱在缓冲液A+4mM Na3VO4中预先进行平衡，合并包含目标蛋白的级分(SDS PAGE分析)并且在-80℃储存。磷酸化度通过质谱(LC-MS)和通过作肽图进行验证。
II)测试A和B
A)测试A：96-孔格式的HTRF MET分析
在待测试分子(终浓度范围为0.17nM-10μM，终浓度3％DMSO)存在下，在10mM MOPS缓冲液(pH 7.4，1mM DTT，0.01％Tween 20)中使终浓度5nM的MET在50μl的酶促反应最终体积中进行温育。用底物溶液启动反应以获得1μg/ml聚-(GAT)，10μM ATP和5mM MgCl2终浓度。在环境温度下温育10分钟后，用30μl混合物停止该反应，获得50mM Hepes pH 7.5、500mM氟化钾、0.1％BSA和133mM EDTA的最终溶液(在每孔80ng抗生蛋白链菌素61SAXLB Cis-Bio Int.和18ng抗磷酸酪氨酸Mab PT66-铕Cryptate存在下)。在环境温度下温育2小时后，在用于TRACE/HTRF技术的读数器上在2个波长620nm和665nm进行读取，并且抑制百分比根据665/620比率进行计算。
通过用于在实验部分中实施例的式(I)产物的测试A得到的结果为如：IC50低于500nM，特别地低于100nM。
B)测试B：MET自磷酸化的抑制；ELISA技术(pppY1230，1234，1235)
a)细胞裂解物：将MKN45细胞以200μl(在RPMI+10％FCS+1％L-谷氨酸中)以20000细胞/孔接种在96孔平板中(Cell coat BD聚赖氨酸)。在恒温箱中使其粘附24小时。
在接种的第二天，一式两份地用6个浓度的产品处理细胞1h。至少3个对照孔用相同的量的最终DMSO进行处理。
产物稀释：在纯DMSO中的10mM的原种-在纯DMSO中10mM至30μM范围，稀释梯度(pas)为3-在培养基中1/50中间稀释度然后取出10μl直接加入到细胞(200μ1)中：最终范围为10000-30nM。
在温育结束时，小心地除去上清液并且用200μl PBS冲洗。然后，直接在冰上的孔中放置100μl裂解缓冲液并且在4℃温育30分钟。裂解缓冲液：10mM TrisHCl，pH7.4，100mM NaCl，1mM EDTA，1mMEGTA，1％Triton X-100，10％甘油，0.1％SDS，0.5％脱氧胆酸盐，20mM NaF，2mM Na3VO4，1mM PMSF和抗蛋白酶混合物(cocktail)。
将100μl裂解产物转移到V形底聚丙烯平板中，并立即进行ELISA或者平板在-80℃进行冷冻。
b)磷酸MET ELISA BioSource Kit KHO0281
在该试剂盒平板的每个孔中，加入70μl试剂盒稀释缓冲液+30μL细胞裂解产物或者30μl裂解缓冲液作为空白。在温和的搅拌下在环境温度温育2h。
用400μl试剂盒洗涤缓冲液冲洗所述孔4次。在环境温度用100μl抗磷酸基MET抗体温育1小时。
用400μl试剂盒洗涤缓冲液冲洗所述孔4次。在环境温度用100μl抗兔HRP抗体温育30分钟(但除了只有色原的孔)。
用400μl试剂盒洗涤缓冲液冲洗所述孔4次。引入100μl色原并且在环境温度下在黑暗中温育30分钟。
用100l停止溶液停止该反应。在450nM、0.1秒在WallacVictor平板读出器上立即读取。
C)测试C：通过14C-胸腺嘧啶脱氧核苷脉冲测量细胞增殖
在37℃和5％CO2下，将细胞接种在Cytostar96-孔平板中的180μl中：HCT116细胞以2500细胞每孔的比率在DMEM培养基+10％胎牛血清+1％L-谷氨酰胺和MKN45细胞以7500细胞每孔的比率在RPMI培养基+10％胎牛血清+1％L-谷氨酰胺中。在培养4小时后，根据对于ELISA提到的稀释法，将产物作为20倍浓溶液加入在10μl中。产物一式两份地从10000nM至0.3nM在10个浓度下进行测试，稀释梯度(pas)为3。
处理72h后，加入10μl14C-胸腺嘧啶脱氧核苷为10μCi/ml以获得0.1μCi每孔。在24小时脉冲和96h处理之后，在Micro-Beta机器(Perkin-Elmer)上测量掺入的14C-胸腺嘧啶脱氧核苷。
所有分析步骤在BIOMEK2000或者TECAN站上自动操作。
由对于作为实验的部分中的实施例的式(I)产物的测试B得到的结果为如：IC50低于10μM特别地低于1μM。
对于作为实验部分中的实施例的产物获得的结果在下面的药理学结果表中给出，如下：
对于测试A，符号+对应于低于500nM和符号++对应于低于100nM；
对于测试B，符号+对应于低于500nM和符号++对应于低于100nM；
对于测试C，符号+对应于低于10μM和符号++对应于低于1μM。
药理学结果表：
  实施例编号   测试A  测试B  测试C
  1   ++   ++   ++
  2   ++   +   ++
  3   ++   ++   ++
  4   ++   ++   ++
  5   ++   +   ++
  6   ++   ++   ++
  7   ++   +   ++
  8   ++   -   +
  9   ++   ++   ++
  10   ++   ++   ++
  实施例编号   测试A  测试B  测试C
  11   ++   ++   ++
  12   ++   ++   ++
  13   ++   ++   ++
  14   ++   ++   ++
  15   ++   ++   ++
  16   ++   ++   ++
  17   ++   ++   ++
  18   ++   +   ++
  19   ++   ++   ++
  20   ++   ++   ++
  21   ++   +   ++
  22   ++   +   ++
  23   ++   ++   ++
  24   ++   ++   ++
  25   ++   +   ++
  26   ++   ++   ++
  27   ++   ++   ++
  28   ++   ++   ++
  29   ++   +   ++
  30   ++   ++   ++
  31   ++   +   ++
  32   ++   ++   ++
  实施例编号   测试A  测试B  测试C
  33   +   ++   ++
  34   ++   ++   +
  35   ++   ++   ++
  36   ++   ++   ++
  37   ++   ++   ++
  38   ++   ++   ++
  39   ++   ++   ++
  40   ++   ++   ++
  41   ++   ++   ++
  42   ++   ++   ++
  43   ++   ++   ++
  44   ++   ++   ++
  45   ++   +   ++
  46   ++   +   ++
  47   ++   +   ++
  48   ++   +   ++
  49   ++   ++   ++
  50   ++   +   ++
  51   ++   ++   ++
  52   ++   ++   ++
  53   ++   ++   ++
  54   ++   +   ++
  实施例编号   测试A  测试B  测试C
  55   ++   +   ++
  56   ++   +   ++
  57   ++   +   ++
  58   ++   ++   ++
  59   ++   ++   ++
  60   ++   ++   ++
  61   ++   ++   ++
  62   ++   ++   ++
  63   ++   +   ++
  64   ++   ++   ++
  65   ++   ++   ++
  66   ++   +   ++
  67   ++   ++   ++
  68   +   -   +

Claims (36)

1.式(I)产物：
Figure FPA00001046892200011
其中
Figure FPA00001046892200012
代表单键或双键；
Ra代表氢原子；卤素原子；任选地用氯原子、羟基或者杂环烷基取代的烷氧基，所述杂环烷基本身任选地被取代；O-环烷基；任选地被取代的杂芳基；任选地被取代的苯基；NHCO烷基或者NHCO环烷基；或者如在下面所定义的NR1R2基团；
X代表S、SO或SO2；
A代表NH或S；
W代表氢原子；任选地用烷氧基、杂环烷基或者NR3R4取代的烷基；或者COR基团，其中R代表：
-环烷基或者烷基，其任选地用以下基团取代：NR3R4、烷氧基、羟基、苯基、杂芳基或者杂环烷基，它们本身任选地被取代；
-烷氧基，其任选地用NR3R4、烷氧基、羟基或者用杂环烷基取代；O-苯基或者O-(CH2)n-苯基，其中苯基任选地被取代和n代表1-4的整数；
-或者NR1R2基团，其中R1和R2为如，R1和R2中的一个代表氢原子或者烷基，R1和R2中的另一个代表氢原子、任选地用一个或多个相同的或者不同的选自以下的基团取代的环烷基或者烷基：羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4、任选地被取代的苯基，或R1和R2与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团包含3-10个链节并且任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团，包括它可能包含的NH，任选地被取代；
其中R3和R4，是相同的或者不同的，代表氢原子或者任选地被取代的烷基、环烷基、杂芳基或者苯基，或R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团包含3-10个链节并且任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团，包括它可能包含的NH，任选地被取代；
所有上面所定义的杂环烷基、杂芳基和苯基以及由R1和R2或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起可以形成的环状基团，任选地用一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、氧代、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2和烷基、环烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基、杂芳基、CO-苯基和S-杂芳基，其中在这些后面的基团中，烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选地用一个或多个选自卤素原子和羟基、氧代、包含1-4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2的基团取代，
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
2.如在其它权利要求中任一项所定义的式(I)产物，其中
Figure FPA00001046892200021
X和A具有如在其它权利要求中任一项所指出的含义；
Ra代表任选地用氯原子、羟基或者杂环烷基取代的烷氧基，该杂环烷基本身任选地被取代；O-环烷基；NHCO烷基；或NR1aR2a，其中R1a和R2a代表氢原子、任选地用一个或多个相同的或者不同的选自以下的基团取代的环烷基或者烷基：羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4和任选地被取代的苯基；
W代表氢原子；任选地用烷氧基、杂环烷基或者NR3R4取代的烷基；或者COR基团，其中R代表：
-环烷基或者烷基，其任选地用NR3R4、烷氧基、羟基、苯基、杂芳基或者杂环烷基取代，所述取代基本身任选地被取代；
-烷氧基，其任选地用NR3R4、烷氧基、羟基或者用杂环烷基取代；O-苯基或者O-(CH2)n-苯基，其中苯基任选地被取代和n代表1-4的整数；
-或者NR1R2基团，其中R1和R2为如：R1和R2中的一个代表氢原子或者烷基，R1和R2中的另一个代表氢原子、任选地用一个或多个相同的或者不同的选自以下的基团取代的环烷基或者烷基：羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4和任选地被取代的苯基，或R1和R2与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团包含3-10个链节并且任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团，包括它可能包含的NH，任选地被取代；
其中R3和R4，是相同的或者不同的，代表氢原子或者任选地被取代的烷基、环烷基、杂芳基或者苯基，或R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团包含3-10个链节并且任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团，包括它可能包含的NH，任选地被取代；
所有上面所定义的杂环烷基、杂芳基和苯基以及由R1和R2或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起可以形成的环状基团，任选地用一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、氧代、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2和烷基、环烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基、杂芳基、CO-苯基和S-杂芳基，其中在这些后面的基团中，所述烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选地用一个或多个选自卤素原子和羟基、氧代、包含1-4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2的基团取代，
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
3.如在其它权利要求中任一项所定义的式(I)产物，其中
Figure FPA00001046892200031
Ra和X具有如在其它权利要求中任一项所定义的值；和
A代表NH或S；
W代表氢原子；任选地用烷氧基或杂环烷基取代的烷基；或者COR基团，其中R代表：
-环烷基或者烷基，其任选地用以下取代基取代：NR3R4、烷氧基、羟基、苯基、杂芳基或者杂环烷基，它们本身任选地被取代；
-烷氧基，其任选地用NR3R4、烷氧基、羟基或者用杂环烷基取代；O-苯基或者O-(CH2)n-苯基，其中苯基任选地被取代和n代表1-4的整数；
-或者NR1R2基团，其中R1和R2为如：R1和R2中的一个代表氢原子或者烷基，R1和R2中的另一个代表氢原子、或者任选地用一个或多个相同的或者不同的选自以下的基团取代的环烷基或烷基：NR3R4或烷氧基，或R1和R2与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团包含3-10个链节并且任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团，包括它可能包含的NH，任选地被取代；
其中NR3R4，使得R3和R4，是相同的或者不同的，代表氢原子或者烷基，或R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团包含3-10个链节并且任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团，包括它可能包含的NH，任选地被取代；
所述杂环烷基、杂芳基和苯基以及由R1和R2或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起可以形成的环状基团，任选地用一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2和所述烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基、杂芳基、CO-苯基和S-杂芳基，其中在这些后面的基团中，所述烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选地用一个或多个选自卤素原子和羟基、包含1-4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2的基团取代，
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
4.如在其它权利要求中任一项所定义的式(I)产物，其中
Figure FPA00001046892200041
代表单或者双键；
Ra代表氢原子或卤素原子或任选地被取代的苯基；
X代表S、SO或SO2；
A代表NH或S；
W代表氢原子或者COR基团，其中R代表：
-环烷基或者烷基，其任选地用苯基、杂芳基、NR3R4或者杂环烷基取代，所述取代基本身任选地被取代；
-烷氧基，其任选地用NR3R4取代，即O-(CH2)n-NR3R4，O-苯基或者O-(CH2)n-苯基，其中苯基任选地被取代和n代表1-4的整数；
-或者NR1R2基团，其中R1和R2为如：R1和R2中的一个代表氢原子或者烷基，R1和R2中的另一个代表任选地用一个或多个相同的或者不同的选自以下的基团取代的环烷基或者烷基：羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4、任选地被取代的苯基，或R1和R2与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团，包括它可能包含的NH，任选地被取代；
其中R3和R4，是相同的或者不同的，代表氢原子、任选地被取代的烷基、环烷基、杂芳基或者苯基，或R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团，包括它可能包含的NH，任选地被取代；
所有上面所定义的杂环烷基、杂芳基和苯基以及由R1和R2或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起可以形成的环状基团，任选地用一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、氧代、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2和烷基、环烷基、CH2-杂环烷基、CH2-苯基、CO-苯基和S-杂芳基，其中在这些后面的基团中，所述烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选地用一个或多个选自卤素原子和羟基、氧代、包含1-4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2的基团取代，
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
5.如在其它权利要求中任一项所定义的式(I)产物，其中
Figure FPA00001046892200051
Ra和X具有如在其它权利要求中任一项所定义的值；和
A代表NH或S；
W代表氢原子或烷基或者COR基团，其中R代表：
-任选地用OCH3或NR3R4取代的烷基；
-环烷基
-烷氧基，其任选地用OCH3或NR3R4取代，即O-(CH2)n-OCH3或O-(CH2)n-NR3R4基团，O-苯基或者O-(CH2)n-苯基，其中苯基任选地被取代和n代表1-2的整数；
-或者NR1R2基团，其中R1和R2为如：R1和R2中的一个代表氢原子、环烷基或者烷基，R1和R2中的另一个代表任选地用NR3R4取代的烷基，或R1和R2与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团(吗啉基)，该环状基团任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团，包括它可能包含的NH，任选地被取代；
其中NR3R4，使得R3和R4，是相同的或者不同的，代表氢原子或者烷基，或R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团，包括它可能包含的NH，任选地被取代；
上面定义的苯基以及由R1和R2或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起可以形成的环状基团，任选地用一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、氧代、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2和烷基、CH2-杂环烷基、CH2-苯基、CO-苯基和S-杂芳基，其中在这些后面的基团中，烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选地用一个或多个选自卤素原子和羟基、包含1-4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2的基团取代，
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
6.如在其它权利要求中任一项所定义的式(I)产物，其中Ra和X具有在其它权利要求中任一项所定义的值，和：
A代表NH或S；
W代表氢原子或者COR基团，其中R代表：
-任选地用NR3R4取代的烷基；
-任选地用NR3R4取代的烷氧基，即O-(CH2)n-NR3R4基团；O-苯基或者O-(CH2)n-苯基，其中苯基任选地被取代和n代表1-2的整数；
-或者NR1R2基团，其中R1和R2为如：R1和R2中的一个代表氢原子或者烷基，R1和R2中的另一个代表任选地用NR3R4取代的烷基，或R1和R2与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团，包括它可能包含的NH，任选地被取代；
NR3R4，其中R3和R4，是相同的或者不同的，代表氢原子或者烷基，或R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团，包括它可能包含的NH，任选地被取代；
上面定义的苯基以及由R1和R2或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起可以形成的环状基团，任选地用一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2和烷基、CH2-杂环烷基、CH2-苯基、CO-苯基和S-杂芳基，其中在这些后面的基团中，所述烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选地用一个或多个选自卤素原子和羟基、包含1-4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2的基团取代，
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
7.如在其它权利要求中任一项所定义的式(I)产物，其中
Figure FPA00001046892200071
X、A和W具有如在其它权利要求中任一项所指出的含义，Ra代表氢原子或氯原子或以下基团：
其中Rb代表卤素原子或者任选地用选自卤素原子和羟基、包含1-4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2的基团取代的S-杂芳基，
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
8.如在其它权利要求中任一项所定义的式(I)产物，其中A代表NH，取代基Ra、X和W选自所有在其它权利要求中任一项对于这些基团所定义的值，所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
9.如在其它权利要求中任一项所定义的式(I)产物，其中A代表S，取代基
Figure FPA00001046892200074
Ra、X和W选自所有在其它权利要求中任一项对于这些基团所定义的值，所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
10.如在其它权利要求中任一项所定义的式(I)产物，其对应于式(Ia)或(Ib)：
Figure FPA00001046892200081
其中
Figure FPA00001046892200082
Ra和W具有如在其它权利要求中任一项所指出的含义，
所述式(Ia)和(Ib)产物为任何可能的外消旋的、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(Ia)和(Ib)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
11.如在其它权利要求中任一项所定义的式(I)产物，其中代表单键，其对应于式(I’)产物：
Figure FPA00001046892200084
取代基Ra、X、A和W选自在其它权利要求中任一项所指出的含义，
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
12.如在其它权利要求中任一项所定义的式(I)产物，其中代表双键，其对应于式(I”)产物：
Figure FPA00001046892200086
其中取代基Ra、X、A和W具有在其它权利要求中任一项所指出的含义，
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
13.如在其它权利要求中任一项所定义的式(Ia)产物，其中
Figure FPA00001046892200091
代表单键，其对应于式(Ia’)产物：
其中Ra和W选自在其它权利要求中任一项所指出的含义，
所述式(I’a)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I’a)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
14.如在其它权利要求中任一项所定义的式(Ia)产物，其中
Figure FPA00001046892200093
代表双键，其对应于式(I”a)产物：
Figure FPA00001046892200094
其中Ra和W选自在其它权利要求中任一项所指出的含义，
所述式(I”a)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I”a)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
15.如在其它权利要求中任一项所定义的式(Ib)产物，其中
Figure FPA00001046892200095
代表单键，其对应于式(I’b)产物：
Figure FPA00001046892200101
其中Ra和W选自在其它权利要求中任一项所指出的含义，
所述式(I’b)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I’b)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
16.如在其它权利要求中任一项所定义的式(Ib)产物，其中
Figure FPA00001046892200102
代表双键，其对应于式(I”b)产物：
Figure FPA00001046892200103
其中Ra和W选自在其它权利要求中任一项所指出的含义，
所述式(I”b)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I”b)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
17.如在其它权利要求中任一项所定义的式(I)产物，其对应于下式：
-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸甲酯
-6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯
-1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
-6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1H-苯并咪唑-2-胺
-1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-[6-([1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]脲
-1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
-1-{2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]乙基}-3-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)脲
-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸2-吗啉-4-基乙酯
-1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲
-N-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-4-吗啉-4-基丁酰胺
-1-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)脲
-1-{6-[(6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
-N-[6-({6-[(2-甲氧基乙基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2-胺
-6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯
-1-{6-[(6-乙氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
-1-{6-[(6-乙氧基-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
-N-[6-({6-[(2-甲氧基乙基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
-1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(4-氧代吗啉-4-基)乙基]脲
-6-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
-1-(6-{[6-(4-氟苯基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸氧杂环丁烷-2-基甲酯
-N-{6-[(6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
-N-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
-1-{6-[(6-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲
-6-[(6-乙氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-胺
-6-{[6-(3-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
-1-环丙基-3-{6-[(6-乙氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲
-N-(6-{[6-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
-N-(6-{[6-(4-氟苯基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
-1-(6-{[6-(3-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
以及所述所述式(I)产物与可药用的无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
18.制备如在其它权利要求中任一项所定义的式(I)产物的方法。
19.制备如在其它权利要求中任一项所定义的式(I)产物的方法，其中A代表NH。
20.制备如在其它权利要求中任一项所定义的式(I)产物的方法，其中A代表S。
21.作为药物的如在权利要求1-17中任一项所定义的式(I)产物，以及所述式(I)产物与可药用的无机和有机酸或者与可药用的无机和有机碱的加成盐。
22.作为药物的如在权利要求17所定义的式(I)产物，以及所述式(I)产物与可药用的无机和有机酸或者与可药用的无机和有机碱的加成盐。
23.药物组合物，其包含至少一种如在权利要求1-17中任一项所定义的式(I)产物或者这种产物的可药用盐或者这种产物的前体药物作为活性成分，和可药用的载体。
24.如在权利要求1-17中任一项所定义的式(I)产物或者这种产物的可药用盐用于制备药物的用途，其中所述药物用于抑制蛋白激酶MET或者其突变体形式的活性。
25.如在权利要求24所定义的用途，其中蛋白激酶是在细胞培养物中。
26.如在权利要求24或25所定义的用途，其中蛋白激酶是在哺乳动物中。
27.如在权利要求1-17中任一项所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或者预防选自以下的疾病：血管增殖异常、纤维变性疾病、“肾小球系膜”细胞增殖异常、代谢失调、变应性、哮喘、血栓形成、神经系统疾病、视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、糖尿病、肌肉萎缩和癌症。
28.如在权利要求1-17中任一项所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，该药物用于治疗癌症。
29.根据权利要求28用于治疗实体或液体瘤的用途。
30.根据权利要求28或29用于治疗抗细胞毒素剂的癌症的用途。
31.根据权利要求28-29中一项或多项的用途，用于治疗原发肿瘤和/或转移的治疗，特别地在胃癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌和肺癌(NSCLC和SCLC)中、在恶性胶质瘤、甲状腺癌、膀胱癌、乳腺癌中，在黑素瘤、淋巴或者骨髓造血肿瘤中、在肉瘤中、在脑、喉或者淋巴系统癌症、骨癌和胰腺癌中的原发肿瘤和/或转移。
32.如在权利要求1-17中所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，该药物用于癌症化疗。
33.如在权利要求1-17所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，该药物单独或以结合方式用于癌症化疗。
34.作为激酶抑制剂的如在权利要求1-17中任一项所定义的式(I)产物。
35.作为MET抑制剂的如在权利要求1-17中任一项所定义的式(I)产物。
36.作为新型工业产品的式E’、M1、M2、M3和N的合成中间体：
Figure FPA00001046892200141
其中R6代表任选地用NR3R4基团取代的烷基(-(CH2)n-NR3R4基团)、烷氧基、羟基、杂环烷基、苯基或者-(CH2)n-苯基，其中苯基任选地被取代和n代表1-4的整数，其中OR6代表如上面所定义的R的对应值；R7代表任选地用以下基团取代的环烷基或者烷基：NR3R4、烷氧基、羟基或者苯基、杂芳基或者杂环烷基，它们本身任选地如在权利要求1所指出被取代；Ra、R1、R2、R3和R4具有如在权利要求1所指出的含义。
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