TWI429649B - 新穎６－三唑并嗒硫烷基苯并噻唑及苯并咪唑衍生物，其製備方法，其作為醫藥品之用途，醫藥組合物及尤其是作為ｍｅｔ抑制劑之新穎用途 - Google Patents

新穎６－三唑并嗒硫烷基苯并噻唑及苯并咪唑衍生物，其製備方法，其作為醫藥品之用途，醫藥組合物及尤其是作為ｍｅｔ抑制劑之新穎用途 Download PDF

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Description

新穎6－三唑并嗒 硫烷基苯并噻唑及苯并咪唑衍生物，其製備方法，其作為醫藥品之用途，醫藥組合物及尤其是作為MET抑制劑之新穎用途
本發明係關於新穎6－三唑并嗒硫基苯并噻唑及苯并咪唑衍生物、其製備方法、所得新穎中間物、其作為醫藥品之用途、含其之醫藥組合物及該等6－三唑并嗒硫基苯并噻唑及苯并咪唑衍生物之新穎用途。
本發明更尤其係關於具有經由調節蛋白質(尤其激酶)活性之抗癌活性之新穎6－三唑并嗒硫基苯并噻唑及苯并咪唑衍生物。
迄今為止，化學療法中所用之大部分市售化合物具有細胞毒性，其引起副作用及患者耐受性之主要問題。若所用醫藥品選擇性地作用於癌細胞，則此等作用可侷限於除健康細胞之外。因此，用於限制化學療法不利作用之解決辦法之一可在於使用作用於主要在癌細胞中表現且在健康細胞中少量表現或不表現之代謝路徑或此等路徑之組成元件的醫藥品。蛋白激酶為催化特定蛋白殘基(諸如，酪胺酸、絲胺酸或蘇胺酸)之羥基磷酸化作用的酶家族。該等磷酸化可在很大程度上修飾蛋白質功能；因此，蛋白激酶在調節多種細胞過程中起重要作用，該等細胞過程尤其包括代謝、細胞增殖、細胞黏著及運動、細胞分化或細胞存活，某些蛋白激酶在細胞週期事件之開始、發展及完成中起重要作用。
在其中涉及蛋白激酶活性之各種細胞功能中，某些過程 代表用於治療某些疾病之引人注目之標靶。舉例而言，尤其可提及血管生成及細胞週期控制以及細胞增殖控制，其中蛋白激酶可具有重要作用。此等過程對實體腫瘤之生長以及其他疾病而言尤其為必要的：詳言之，抑制該等激酶之分子能夠限制不欲之細胞增殖，諸如在癌症中觀測到之彼等細胞增殖，且可在預防、調節或治療神經退化性疾病(諸如，阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)或神經元細胞凋亡)中起作用。
本發明之一主題為對蛋白激酶具有抑制作用之新穎衍生物。因此本發明之產物可尤其用於預防或治療可藉由抑制蛋白激酶來調節之疾病。
本發明之產物尤其經由調節激酶活性顯示抗癌活性。在尋求活性調節之激酶中，較佳為MET以及MET蛋白之突變體。
本發明亦係關於該等衍生物用於製備供人類療法用之醫藥品的用途。
因此，本發明目標之一為提供藉由尤其作用於激酶具有抗癌活性之化合物。在尋求活性調節之激酶中，較佳為MET。
在下文藥理學部分中，顯示在生物化學測試中及細胞株上本發明之產物因此尤其抑制MET之自體磷酸化活性及其生長視MET或其突變形式而定之細胞的增殖。
MET或肝細胞生長因子受體為一種尤其由上皮細胞及內皮細胞表現之具有酪胺酸激酶活性的受體。HGF(肝細胞 生長因子)描述為MET之特異性配位體。HGF由間葉細胞分泌且活化MET受體，其可進行均二聚。因此，該受體在催化區Y1230、Y1234及Y1235之酪胺酸上自體磷酸化。
以HGF刺激MET可誘發細胞增殖、擴散(或分散)及運動、對細胞凋亡、侵入及血管生成之抗性。
發現MET在許多人類腫瘤及多種癌症中過度表現，且HGF亦為如此。亦發現MET在胃腫瘤及神經膠母細胞瘤中擴增。亦已描述MET基因在腫瘤中、尤其在激酶結構域中以及在近膜結構域及SEMA結構域中之諸多點突變。過度表現、擴增或突變引起受體之組成性活化及其功能失調。
因此，本發明尤其係關於MET蛋白激酶及其突變體之新穎抑制劑，其可用於尤其腫瘤學中抗增殖及抗轉移治療。
本發明亦係關於MET蛋白激酶及其突變體之新穎抑制劑，其可用於尤其腫瘤學中抗血管生成治療。
本發明之一主題為式(I)產物： 其中表示單鍵或雙鍵；Ra表示氫原子；鹵原子；視情況經氯原子、羥基或自身 視情況經取代之雜環烷基取代之烷氧基；O－環烷基；視情況經取代之雜芳基；視情況經取代之苯基；NHCO烷基或NHCO環烷基；或如下定義之NR1R2基團；X表示S、SO或SO2 ；A表示NH或S；W表示氫原子；視情況經烷氧基、雜環烷基或NR3R4取代之烷基或環烷基；或COR基團，其中R表示：－視情況經NR3R4、烷氧基、羥基、自身視情況經取代之苯基、雜芳基或雜環烷基取代之環烷基或烷基；－視情況經NR3R4、烷氧基、羥基或經雜環烷基取代之烷氧基；O－苯基或O－(CH2 )n －苯基，其中苯基視情況經取代且n表示1至4之整數；－或NR1R2基團，其中R1及R2使得R1與R2中之一者表示氫原子或烷基且R1與R2中之另一者表示氫原子、視情況經一或多個可相同或不同之選自以下各基團之基團取代的環烷基或烷基：羥基、烷氧基、雜芳基、雜環烷基、NR3R4及視情況經取代之苯基，或R1及R2與其連接之氮原子一起形成含有3至10個成員及視情況一或多個選自O、S、N及NH之其他雜原子之環狀基團，此基團(包括其可能含有之NH)視情況經取代；其中可相同或不同之R3及R4表示氫原子或視情況經取代之烷基、環烷基、雜芳基或苯基，或R3及R4與其連接之氮原子一起形成含有3至10個成員及視情況一或多個選自 O、S、N及NH之其他雜原子之環狀基團，此基團(包括其可能含有之NH)視情況經取代；上文所定義之所有雜環烷基、雜芳基及苯基以及R1及R2或R3及R4可與其連接之氮原子一起形成之環狀基團視情況經一或多個選自以下各基團之基團取代：鹵原子、羥基、側氧基、烷氧基、NH2 、NH烷基及N(烷基)2 及烷基、環烷基、雜環烷基、CH2 －雜環烷基、苯基、CH2 －苯基、雜芳基、CO－苯基及S－雜芳基，其中在後面基團中，烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基自身視情況經一或多個選自鹵原子及以下基團之基團取代：羥基、側氧基、含有1至4個碳原子之烷基及烷氧基、NH2 、NH烷基及N(烷基)2 ，該等式(I)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
本發明之主題為、X及A具有上文或下文指示之含義的如上文或下文所定義之式(I)產物；Ra表示視情況經氯原子、羥基或自身視情況經取代之雜環烷基取代之烷氧基；O－環烷基；NHCO烷基；或NR1aR2a基團；其中R1a及R2a表示氫原子、視情況經一或多個可相同或不同之選自以下各基團之基團取代的環烷基或烷基：羥基、烷氧基、雜芳基、雜環烷基、NR3R4及視情況經取代之苯基；且W表示氫原子；視情況經烷氧基、雜環烷基或NR3R4取代之烷基；或COR基團，其中R表示： －視情況經NR3R4、烷氧基、羥基、自身視情況經取代之苯基、雜芳基或雜環烷基取代之環烷基或烷基；－視情況經NR3R4、烷氧基、羥基或經雜環烷基取代之烷氧基；O－苯基或O－(CH2)n－苯基，其中苯基視情況經取代且n表示1至4之整數；－或NR1R2基團，其中R1及R2使得R1與R2中之一者表示氫原子或烷基且R1與R2中之另一者表示氫原子、視情況經一或多個可相同或不同之選自以下各基團之基團取代的環烷基或烷基：羥基、烷氧基、雜芳基、雜環烷基、NR3R4及視情況經取代之苯基，或R1及R2與其連接之氮原子一起形成含有3至10個成員及視情況一或多個選自O、S、N及NH之其他雜原子之環狀基團，此基團(包括其可能含有之NH)視情況經取代；其中可相同或不同之R3及R4表示氫原子或視情況經取代之烷基、環烷基、雜芳基或苯基，或R3及R4與其連接之氮原子一起形成含有3至10個成員及視情況一或多個選自O、S、N及NH之其他雜原子之環狀基團，此基團(包括其可能含有之NH)視情況經取代；上文所定義之所有雜環烷基、雜芳基及苯基以及R1及R2或R3及R4可與其連接之氮原子一起形成之環狀基團視情況經一或多個選自以下各基團之基團取代：鹵原子、羥基、側氧基、烷氧基、NH2 、NH烷基及N(烷基)2 及烷基、環烷基、雜環烷基、CH2 －雜環烷基、苯基、CH2 －苯基、雜 芳基、CO－苯基及S－雜芳基，其中在後面基團中，烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基自身視情況經一或多個選自鹵原子及以下基團之基團取代：羥基、側氧基、含有1至4個碳原子之烷基及烷氧基、NH2 、NH烷基及N(烷基)2 ，該等式(I)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
本發明之一主題為、X及A具有上文或下文指示之含義的如上文或下文所定義之式(I)產物；Ra表示視情況經自身視情況經取代之雜環烷基取代之烷氧基；NHCO烷基；或NR1aR2a基團；其中R1a及R2a表示氫原子、視情況經一或多個可相同或不同之選自以下各基團之基團取代的環烷基或烷基：羥基、烷氧基、雜芳基、雜環烷基、NR3R4及視情況經取代之苯基；且W表示氫原子；視情況經烷氧基、雜環烷基或NR3R4取代之烷基；或COR基團，其中R表示：－視情況經NR3R4、烷氧基、羥基、自身視情況經取代之苯基、雜芳基或雜環烷基取代之環烷基或烷基；－視情況經NR3R4、烷氧基、羥基或經雜環烷基取代之烷氧基；O－苯基或O－(CH2 )n －苯基，其中苯基視情況經取代且n表示1至4之整數；－或NR1R2基團，其中R1及R2使得R1與R2中之一者表示氫原子或烷基且R1與R2中之另一者表示氫原子或視情況經一或多個可相同或不同之選自以下各基團之 基團取代的烷基：羥基、烷氧基、雜芳基、雜環烷基、NR3R4及視情況經取代之苯基，或R1及R2與其連接之氮原子一起形成含有3至10個成員及視情況一或多個選自O、S、N及NH之其他雜原子之環狀基團，此基團(包括其可能含有之NH)視情況經取代；其中可相同或不同之R3及R4表示氫原子或視情況經取代之烷基、環烷基、雜芳基或苯基，或R3及R4與其連接之氮原子一起形成含有3至10個成員及視情況一或多個選自O、S、N及NH之其他雜原子之環狀基團，此基團(包括其可能含有之NH)視情況經取代；上文所定義之所有雜環烷基、雜芳基及苯基以及R1及R2或R3及R4可與其連接之氮原子一起形成之環狀基團視情況經一或多個選自以下各基團之基團取代：鹵原子、羥基、側氧基、烷氧基、NH2 、NH烷基及N(烷基)2 及烷基、環烷基、雜環烷基、CH2 －雜環烷基、苯基、CH2 －苯基、雜芳基、CO－苯基及S－雜芳基，其中在後面基團中，烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基自身視情況經一或多個選自鹵原子及以下基團之基團取代：羥基、側氧基、含有1至4個碳原子之烷基及烷氧基、NH2 、NH烷基及N(烷基)2 ，該等式(I)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
本發明之一主題為如上定義之式(I)產物，其中：表示單鍵或雙鍵； Ra表示氫原子；鹵原子；視情況經自身視情況經取代之雜環烷基取代之烷氧基；視情況經取代之雜芳基；視情況經取代之苯基；NHCO烷基或NHCO環烷基；或如下定義之NR1R2基團；X表示S、SO或SO2 ；A表示NH或S；W表示氫原子；視情況經烷氧基、雜環烷基或NR3R4取代之烷基；或COR基團，其中R表示：－視情況經NR3R4、烷氧基、羥基、自身視情況經取代之苯基、雜芳基或雜環烷基取代之環烷基或烷基；－視情況經NR3R4、烷氧基、羥基或經雜環烷基取代之烷氧基；O－苯基或O－(CH2 )n －苯基，其中苯基視情況經取代且n表示1至4之整數；－或NR1R2基團，其中R1及R2使得R1與R2中之一者表示氫原子或烷基且R1與R2中之另一者表示氫原子、視情況經一或多個可相同或不同之選自以下各基團之基團取代的環烷基或烷基：羥基、烷氧基、雜芳基、雜環烷基、NR3R4及視情況經取代之苯基，或R1及R2與其連接之氮原子一起形成含有3至10個成員及視情況一或多個選自O、S、N及NH之其他雜原子之環狀基團，此基團(包括其可能含有之NH)視情況經取代；－其中可相同或不同之R3及R4表示氫原子或視情況經取代之烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基， 或R3及R4與其連接之氮原子一起形成含有3至10個成員及視情況一或多個選自O、S、N及NH之其他雜原子之環狀基團，此基團(包括其可能含有之NH)視情況經取代；上文所定義之所有雜環烷基、雜芳基及苯基以及R1及R2或R3及R4可與其連接之氮原子一起形成之環狀基團視情況經一或多個選自以下各基團之基團取代：鹵原子、羥基、側氧基、烷氧基、NH2 、NH烷基及N(烷基)2 及烷基、環烷基、雜環烷基、CH2 －雜環烷基、苯基、CH2 －苯基、雜芳基、CO－苯基及S－雜芳基，其中在後面基團中，烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基自身視情況經一或多個選自鹵原子及以下基團之基團取代：羥基、側氧基、含有1至4個碳原子之烷基及烷氧基、NH2 、NH烷基及N(烷基)2 ，該等式(I)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
因此關於表示單鍵或雙鍵之如上定義之式(I)產物的本發明因此特別係關於式(I')產物，其表示表示單鍵之式(I)產物，及式(I")產物，其表示表示雙鍵之式(I)產物。
因此，如上文或下文所定義之所有式(I)產物尤其表示表示單鍵之式(I')產物。
如上文或下文所定義之式(I)產物亦表示表示雙鍵之式(I")產物。
本發明之一主題為如上文或下文所定義之式(I)產物，其中、Ra及X具有上文或下文定義之含義，且；A表示NH或S；W表示氫原子；視情況經烷氧基或雜環烷基取代之烷基；或COR基團，其中R表示：－視情況經NR3R4、烷氧基、羥基、自身視情況經取代之苯基、雜芳基或雜環烷基取代之環烷基或烷基；－視情況經NR3R4、烷氧基、羥基或雜環烷基取代之烷氧基；O－苯基或O－(CH2 )n －苯基，其中苯基視情況經取代且n表示1至4之整數；－或NR1R2基團，其中R1及R2使得R1與R2中之一者表示氫原子或烷基且R1與R2中之另一者表示氫原子、視情況經NR3R4或烷氧基取代之環烷基或烷基，或R1及R2與其連接之氮原子一起形成含有3至10個成員及視情況一或多個選自O、S、N及NH之其他雜原子之環狀基團，此基團(包括其可能含有之NH)視情況經取代；其中NR3R4使得可相同或不同之R3及R4表示氫原子或烷基，或R3及R4與其連接之氮原子一起形成含有3至10個成員及視情況一或多個選自O、S、N及NH之其他雜原子之環狀基團，此基團(包括其可能含有之NH)視情況經取代；上文所定義之雜環烷基、雜芳基及苯基以及R1及R2或R3及R4可與其連接之氮原子一起形成之環狀基團視情況經一或多個選自以下各基團之基團取代：鹵原子、羥基、烷氧基、NH2 、NH烷基及N(烷基)2 及烷基、雜環烷基、 CH2 －雜環烷基、苯基、CH2 －苯基、雜芳基、CO－苯基及S－雜芳基，其中在後面基團中，烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基自身視情況經一或多個選自鹵原子及以下基團之基團取代：羥基、含有1至4個碳原子之烷基及烷氧基、NH2 、NH烷基及N(烷基)2 ；該等式(I)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
因此，本發明之一主題為如上定義之式(I)產物，其中、Ra、X、A及W具有上文或下文所定義之任一含義，且NR1R2基團使得R1與R2中之一者表示氫原子或烷基且R1與R2中之另一者表示氫原子或視情況經NR3R4或經烷氧基取代之烷基，或R1及R2與其連接之氮原子一起形成含有3至10個成員及視情況一或多個選自O、S、N及NH之其他雜原子之環狀基團，此基團(包括其可能含有之NH)視情況經取代；所有其他取代基具有如上指示之定義；該等式(I)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
本發明之一主題為如上文或下文所定義之式(I)產物：其中表示單鍵或雙鍵；Ra表示氫原子或鹵原子或視情況經取代之苯基； X表示S、SO或SO2 ；A表示NH或S；W表示氫原子或COR基團，其中R表示：－視情況經自身視情況經取代之苯基、雜芳基、NR3R4或雜環烷基取代之環烷基或烷基；－視情況經NR3R4取代之烷氧基，亦即O－(CH2)n－NR3R4基團；O－苯基或O－(CH2 )n －苯基，其中苯基視情況經取代且n表示1至4之整數；－或NR1R2基團，其中R1及R2使得R1與R2中之一者表示氫原子或烷基且R1與R2中之另一者表示視情況經一或多個可相同或不同之選自以下各基團之基團取代的環烷基或烷基：羥基、烷氧基、雜芳基、雜環烷基、NR3R4及視情況經取代之苯基，或R1及R2與其連接之氮原子一起形成視情況含有一或多個選自O、S、N及NH之其他雜原子之環狀基團，此基團(包括其可能含有之NH)視情況經取代；其中可相同或不同之R3及R4表示氫原子或視情況經取代之烷基、環烷基、雜芳基或苯基，或R3及R4與其連接之氮原子一起形成視情況含有一或多個選自O、S、N及NH之其他雜原子之環狀基團，此基團(包括其可能含有之NH)視情況經取代；上文所定義之所有雜環烷基、雜芳基及苯基以及R1及R2或R3及R4可與其連接之氮原子一起形成之環狀基團視情況經一或多個選自以下各基團之基團取代：鹵原子、羥 基、側氧基、烷氧基、NH2 、NH烷基、N(烷基)2 及烷基、環烷基、CH2 －雜環烷基、CH2 －苯基、CO－苯基及S－雜芳基，其中在後面基團中，烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基自身視情況經一或多個選自鹵原子及以下基團之基團取代：羥基、側氧基、含有1至4個碳原子之烷基及烷氧基、NH2 、NH烷基及N(烷基)2 ，該等式(I)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
如上文或下文所定義之式(I)產物，其中、Ra及X具有上文或下文所定義之含義，且；A表示NH或S；W表示氫原子或烷基或COR基團，其中R表示：－視情況經OCH3 或NR3R4取代之烷基；－環烷基；－視情況經OCH3 或NR3R4取代之烷氧基(亦即O－(CH2)n－OCH3 基團或O－(CH2 )n －NR3R4基團)、O－苯基或O－(CH2 )n －苯基，其中苯基視情況經取代且n表示1至2之整數；－或NR1R2基團，其中R1及R2使得R1與R2中之一者表示氫原子、環烷基或烷基且R1與R2中之另一者表示視情況經NR3R4取代之烷基，或R1及R2與其連接之氮原子一起形成視情況含有一或多個選自O、S、N及NH之其他雜原子之環狀基團，此基團(包括其可能含有之NH)視情況經取代； 其中NR3R4使得可相同或不同之R3及R4表示氫原子或烷基，或R3及R4與其連接之氮原子一起形成視情況含有一或多個選自O、S、N及NH之其他雜原子之環狀基團，此基團(包括其可能含有之NH)視情況經取代；上文定義之苯基以及R1及R2或R3及R4可與其連接之氮原子一起形成之環狀基團視情況經一或多個選自以下各基團之基團取代：鹵原子、羥基、烷氧基、NH2 、NH烷基及N(烷基)2 及烷基、CH2 －雜環烷基、CH2 －苯基、CO－苯基及S－雜芳基，其中在後面基團中，烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基自身視情況經一或多個選自鹵原子及以下基團之基團取代：羥基、含有1至4個碳原子之烷基及烷氧基、NH2 、NH烷基及N(烷基)2 ；該等式(I)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
因此，本發明之一主題為如上定義之式(I)產物，其中、Ra及X具有上文或下文定義之任一含義，A表示NH或S；W表示氫原子或COR基團，其中R表示：視情況經NR3R4取代之烷基；視情況經NR3R4取代之烷氧基(亦即，O－(CH2 )n －NR3R4)、O－苯基或O－(CH2 )n －苯基，其中苯基視情況經取代且n表示1至2之整數；或NR1R2基團，其中R1及R2使得R1與R2中之一者表示 氫原子或烷基且R1與R2中之另一者表示視情況經NR3R4取代之烷基，或R1及R2與其連接之氮原子一起形成視情況含有一或多個選自O、S、N及NH之其他雜原子之環狀基團，此基團(包括其可能含有之NH)視情況經取代；其中NR3R4使得可相同或不同之R3及R4表示氫原子或烷基，或R3及R4與其連接之氮原子一起形成視情況含有一或多個選自O、S、N及NH之其他雜原子之環狀基團，此基團(包括其可能含有之NH)視情況經取代；上文定義之苯基以及R1及R2或R3及R4可與其連接之氮原子一起形成之環狀基團視情況經一或多個選自以下各基團之基團取代：鹵原子、羥基、烷氧基、NH2 、NH烷基及N(烷基)2 及烷基、CH2 －雜環烷基、CH2 －苯基、CO－苯基及S－雜芳基，其中在後面基團中，烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基自身視情況經一或多個選自鹵原子及以下基團之基團取代：羥基、含有1至4個碳原子之烷基及烷氧基、NH2 、NH烷基及N(烷基)2 ；該等式(I)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
因此，本發明之一主題為如上定義之式(I)產物，其中、X、A及W具有上文或下文指示之含義，Ra表示氫原子或氯原子或以下基團： 其中Rb表示鹵原子或視情況經選自鹵原子及以下基團之基團取代之S－雜芳基：羥基、含有1至4個碳原子之烷基及烷氧基、NH2 、NH烷基及N(烷基)2 ，該等式(I)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
在式(I)產物及下文中：－術語"烷基"表示直鏈及(若適當)支鏈甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、異己基以及庚基、辛基、壬基及癸基以及其直鏈或支鏈位置異構體：較佳為以上清單之含有1至6個碳原子之烷基及更尤其為含有1至4個碳原子之烷基；－術語"烷氧基"表示直鏈及(若適當)支鏈甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、直鏈、第二或第三丁氧基、戊氧基或己氧基以及其直鏈或支鏈位置異構體：較佳為以上清單之含有1至4個碳原子之烷氧基；－術語"鹵原子"表示氯原子、溴原子、碘原子或氟原子，且較佳為氯原子、溴原子或氟原子；－術語"環烷基"表示含有3至10個碳原子之飽和碳環基團且因此尤其表示環丙基、環丁基、環戊基及環己基且最尤其表示環丙基、環戊基及環己基；－因此術語"雜環烷基"表示含有3至10個成員且雜有一或多個可相同或不同之選自氧原子、氮原子或硫原子之雜 原子的單環或雙環碳環基團：(例如)可提及嗎啉基、硫嗎啉基、吖丙啶基、吖丁啶基、哌基、哌啶基、高哌基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、六氫哌喃基、側氧基二氫嗒基或氧雜環丁烷基，所有此等基團視情況經取代；－術語"芳基"及"雜芳基"分別表示含有至多12個成員之視情況可含有－C(O)成員的單環或雙環不飽和或部分不飽和碳環及雜環基，該等雜環基含有一或多個可相同或不同之選自O、N或S以及N之雜原子，適當時視情況經取代；－因此術語"芳基"表示含有6至12個成員之單環或雙環基團，諸如苯基、萘基、聯苯基、茚基、茀基及蒽基，更尤其苯基及萘基，且甚至更尤其苯基。可注意含有－C(O)成員之碳環基團為(例如)四氫萘酮基；－因此，術語"雜芳基"表示含有5至12個成員之單環或雙環基團：單環雜芳基例如以下各基團：噻吩基(諸如，2－噻吩基及3－噻吩基)、呋喃基(諸如，2－呋喃基或3－呋喃基)、哌喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基(諸如，2－吡啶基、3－吡啶基及4－吡啶基)、吡基、嘧啶基、嗒基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、噻三唑基、噁二唑基、異噁唑基(諸如，3－或4－異噁唑基)、呋吖基或四唑基，其可為游離基或經鹽化，所有此等基團視情況經取代，更尤其為以下各基團：噻吩基(諸如，2－噻吩基及3－噻吩基)、呋喃基(諸如，2－呋喃基)、吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑基、 吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、嗒基，此等基團視情況經取代；雙環雜芳基，例如以下各基團：苯并噻吩基(諸如，3－苯并噻吩基)、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、二氫喹啉基、喹諾酮基、四氫萘酮基、金剛烷基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、伸乙二氧基苯基、噻嗯基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、硫代萘基、吲哚基、吖吲哚基、吲唑基、嘌呤基、噻吩并吡唑基、四氫吲唑基、四氫環戊吡唑基、二氫呋喃并吡唑基、四氫吡咯并吡唑基、氧四氫吡咯并吡唑基、四氫哌喃并吡唑基、四氫吡啶并吡唑基或氧二氫吡啶并吡唑基，所有此等基團視情況經取代。
更尤其可提及視情況經一或多個可相同或不同之如上指示之取代基取代的嘧啶基、吡啶基、吡咯基、吖吲哚基、吲唑基或吡唑基作為雜芳基或雙環基團之實例。
式(I)產物之羧基可經熟習此項技術者已知之各種基團鹽化或酯化，其中例如可提及：－在鹽化化合物中，無機鹼，諸如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂或銨之等效物；或有機鹼，諸如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N,N－二甲基乙醇胺、參(羥甲基)胺基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二環己胺、嗎啉、苄胺、普魯卡因(procaine)、離胺酸、精胺酸、組胺酸或N－甲基葡糖胺，－在酯化化合物中，烷基形成烷氧羰基，諸如甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基或苄氧羰基，此等烷基可能 經選自(例如)以下各基團之基團取代：鹵原子及羥基、烷氧基、醯基、醯氧基、烷硫基、胺基或芳基，諸如氯甲基、羥丙基、甲氧基甲基、丙醯氧基甲基、甲硫基甲基、二甲基胺基乙基、苄基或苯乙基。
式(I)產物與無機酸或有機酸所形成之加成鹽(例如)可為與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、苯甲酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丁二酸、酒石酸、檸檬酸、乙二酸、乙醛酸、天冬胺酸、抗壞血酸、烷基單磺酸(諸如，甲烷磺酸、乙烷磺酸或丙烷磺酸)、烷基二磺酸(諸如，甲烷二磺酸或α，β－乙烷二磺酸)、芳基單磺酸(諸如，苯磺酸)及芳基二磺酸所形成之鹽。
可回想起立體異構在廣義上可定義為具有相同結構式但其各種基團在空間中排列不同之化合物異構，諸如尤其在經單取代之環己烷(其取代基可在軸向或赤道位置)及乙烷衍生物之各種可能旋轉構形中。然而，由於雙鍵或環上連接之取代基在空間排列不同，所以存在另一類型立體異構，其通常稱為幾何異構或順－反異構。術語立體異構體在本申請案中以其最廣泛之意義使用且因此涉及上文指示之所有化合物。
一方面R1及R2可與其連接之氮原子一起形成且另一方面R3及R4可與其連接之氮原子一起形成之環狀基團視情況經一或多個選自上文針對雜環烷基之可能取代基指示之彼等基團的基團，亦即一或多個選自以下各基團之基團取 代：鹵原子、羥基、側氧基、烷氧基、NH2 、NH烷基及N(烷基)2 及烷基、雜環烷基、CH2 －雜環烷基、苯基、CH2 －苯基、雜芳基及CO－苯基，其中在此等後面基團中，烷基、雜環烷基及苯基自身視情況經一或多個選自鹵原子及以下基團之基團取代：羥基、側氧基、含有1至4個碳原子之烷基及烷氧基、NH2 、NH烷基及N(烷基)2 。
一方面R1及R2可與其連接之氮原子一起形成且另一方面R3及R4可與其連接之氮原子一起形成之環狀基團尤其視情況經一或多個可相同或不同之選自以下各基團之基團取代：鹵原子及烷基、羥基、烷氧基、CH2 －吡咯啶基、CH2 －苯基、雜芳基及苯基，其中烷基、吡咯啶基及苯基自身視情況經一或多個可相同或不同之選自以下各基團之基團取代：鹵原子及烷基、羥基、側氧基及烷氧基。
如上定義之雜環烷基尤其表示自身視情況經取代之如上文或下文所定義之氮雜環庚烷基、嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基及哌基。
當NR1R2或NR3R4形成如上定義之環時，此類胺基環尤其可選自吡咯啶基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、氮雜卓基、N－嗎啉基或哌基，此等基團自身視情況如上文或下文所指示來取代：例如經一或多個可相同或不同之選自以下各基團之基團取代：鹵原子及烷基、羥基、烷氧基、苯基及CH2 －苯基，烷基或苯基自身視情況經一或多個可相同或不同之選自以下各基團之基團取代：鹵原子及烷基、羥基及烷氧基。
NR1R2或NR3R4環更尤其可選自以下各基團：視情況經一或兩個烷基取代之吡咯啶基、視情況經一或兩個烷基取代之N－嗎啉基或視情況在第二氮原子上經烷基、苯基及/或CH2 －苯基(自身視情況經一或多個可相同或不同之選自鹵原子及烷基、羥基及烷氧基之基團取代)取代之哌基。
本發明之一主題尤其為式(I)產物，其中A表示NH，取代基Ra、X及W係選自上文或下文對此等基團所定義之所有含義，該等式(I)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
本發明之一主題尤其為式(I)產物，其中A表示S，取代基Ra、X及W係選自上文及下文對此等基團所定義之所有含義，該等式(I)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
本發明尤其係關於對應於式(Ia)或(Ib)之式(I)產物：
其中、Ra及W係選自上文或下文所指示之所有含義，該等式(Ia)及(Ib)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(Ia)及(Ib)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
因此，本發明尤其係關於表示單鍵之如上文或下文所定義之式(I)產物，其對應於式(I')產物： 取代基Ra、X、A及W係選自上文或下文所指示之所有含義，該等式(I')產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I')產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
因此，本發明尤其係關於表示雙鍵之如上文或下文所定義之式(I)產物，其對應於式(I")產物： 其中取代基Ra、X、A及W係選自上文或下文所指示之所 有含義，該等式(I")產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I")產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
因此，本發明尤其係關於表示單鍵之如上文或下文所定義之式(Ia)產物，其對應於式(I'a)產物： 其中Ra及W係選自上文或下文所指示之所有含義，該等式(I'a)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I'a)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
因此，本發明尤其係關於表示雙鍵之如上文或下文所定義之式(Ia)產物，其對應於式(I"a)產物： 其中Ra及W係選自上文或下文所指示之所有含義，該等式(I"a)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I"a)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
因此，本發明尤其係關於表示單鍵之如上文或下文所定義之式(Ib)產物，其對應於式(I'b)產物：
其中Ra及W係選自上文或下文所指示之所有含義，該等式(I'b)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I'b)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
因此，本發明尤其係關於表示雙鍵之如上文或下文所定義之式(Ib)產物，其對應於式(I"b)產物： 其中Ra及W係選自上文或下文所指示之所有含義，該等式(I"b)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I"b)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
當在式(I)產物中Ra表示以下基團時：
Rb尤其處於對位。
當如上定義之Rb表示鹵原子時，Rb尤其表示氟。
本發明之一主題最尤其為對應於以下各式之如上定義之式(I)產物： －(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸甲酯－6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1H－苯并咪唑－2－基)胺基甲酸甲酯－1－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1H－苯并咪唑－2－基)－3－(2－嗎啉－4－基乙基)脲－6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1H－苯并咪唑－2－胺－1－(2－嗎啉－4－基乙基)－3－[6－([1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基硫基)－1,3－苯并噻唑－2－基]脲－1－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－(2－嗎啉－4－基乙基)脲－1－{2－[(2R,6S)－2,6－二甲基嗎啉－4－基]乙基}－3－(6－{[6－(4－氟苯基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)脲－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸2－嗎啉－4－基乙酯－1－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－[2－(4－甲基哌－1－基)乙基]脲 －N－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－4－嗎啉－4－基丁醯胺－1－[2－(二乙基胺基)乙基]－3－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)脲－1－{6－[(6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}－3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲－N－[6－({6－[(2－甲氧基乙基)胺基][1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基}硫基)－1,3－苯并噻唑－2－基]乙醯胺－6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－N－[2－(嗎啉－4－基)乙基]－1,3－苯并噻唑－2－胺－6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸苯酯－1－{6－[(6－乙氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}－3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲－1－{6－[(6－乙氧基－7,8－二氫[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}－3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲－N－[6－({6－[(2－甲氧基乙基)胺基][1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基}硫基)－1,3－苯并噻唑－2－基]環丙醯胺－1－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－[2－(4－氧離子基嗎啉－4－基)乙基]脲－6－{[6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺－1－(6－{[6－(4－氟苯基)－7,8－二氫[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸氧雜環丁烷－2－基甲酯－N－{6－[(6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}環丙醯胺－N－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)乙醯胺－1－{6－[(6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}－3－[2－(吡咯啶－1－基)乙基]脲－6－[(6－乙氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－胺－6－{[6－(3－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺－1－環丙基－3－{6－[(6－乙氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}脲－N－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)環丙醯胺－N－(6－{[6－(4－氟苯基)－7,8－二氫[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)環丙醯胺－1－(6－{[6－(3－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲亦可為該等式(I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
本發明之一主題亦為任何用於製備如上定義之式(I)產物 之方法。
因此，本發明之一主題為任何用於製備如上定義之A表示NH之式(I)產物的方法。
因此，本發明之一主題為任何用於製備如上定義之A表示S之式(I)產物的方法。
本發明之產物可使用習知有機化學方法來製備。以下流程1、2、3、4、5、6及7說明用於製備式(I)產物之方法。
在此方面，該等流程不可在用於製備所申請之化合物之方法方面構成對本發明之範疇之限制。
因此，本發明之如上定義之式(I)產物可尤其根據以下流程1、2、3、4、5、6及7中所述之方法來製備。
因此，本發明之一主題亦為用於根據如下定義之流程1製備式(I)產物的方法。
因此，本發明之一主題亦為用於根據如下定義之流程2製備式(I)產物的方法。
因此，本發明之一主題亦為用於根據如下定義之流程3製備式(I)產物的方法。
因此，本發明之一主題亦為用於根據如下定義之流程4製備式(I)產物的方法。
因此，本發明之一主題亦為用於根據如下定義之流程5製備式(I)產物的方法。
因此，本發明之一主題亦為用於根據如下定義之流程6製備式(I)產物的方法。
因此，本發明之一主題亦為用於根據如下定義之流程7 製備式(I)產物的方法。
正如表示單鍵或雙鍵之如上定義之式(I)產物中，定義式(I')產物，其表示表示單鍵之式(I)產物，且定義式(I")產物，其表示表示雙鍵之式(I)產物，類似地，對於表示單鍵或雙鍵之式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)及(f)的如下定義之合成中間物，定義表示單鍵之式(a')、(b')、(c')、(d')、(e')及(f')之化合物及表示雙鍵之式(a")、(b")、(c")、(d")、(e")及(f")之化合物。
流程1：式(1a")、(1b")、(1c")、(1d")、(1e")、(1a')、(1b')、(1c')、(1d')及(1e')之苯并咪唑衍生物之合成
在以上流程1中，取代基Ra、R1及R2具有上文針對式(I')及(I")之產物所指示之含義，式(J)、(1a')及(1a")之化合物 中之取代基R5表示烷基，且式(O)、(1d')及(1d")之化合物中之取代基R6表示視情況經NR3R4(－(CH2 )n －NR3R4基團)、烷氧基、羥基、雜環烷基、苯基或－(CH2 )n －苯基取代之烷基，其中苯基視情況經取代且n表示1至4之整數。式(P)及(1e')/(1e")之化合物中之取代基R7表示視情況經NR3R4、烷氧基、羥基、自身視情況經取代之苯基、雜芳基或雜環烷基取代之環烷基或烷基。
在以上流程1中，通式(1a")、(1b")、(1c")、(1d")及(1e")之苯并咪唑以及通式(1a')、(1b')、(1c')、(1d')及(1e')之其還原類似物可由3,6－二氯吡(A)(市售化合物)製備。
例如藉由使3,6－二氯吡與Ra如上定義之式(B)之酸在(例如)A.Gueiffier等人(Synthesis；2001；4；595)所述之條件下在肆(三苯基膦)鈀(0)存在下在諸如二噁烷之溶劑中及在諸如碳酸氫鈉之鹼存在下於約115℃之溫度下偶合，可獲得化合物(C)。
例如藉由使鹽酸肼甲醯胺與式(C)化合物在諸如丁醇之溶劑中及在諸如三乙胺之鹼存在下於約140℃之溫度下反 應，可獲得Ra非H之化合物(D)。
如P.Francavilla及F.Lairia(Journal of Heterocyclic Chemistry；1971；415)所述，藉由(例如)在甲酸銨及鈀/木炭存在下在諸如甲醇之溶劑中於約70℃之溫度下使Ra＝Cl之化合物(D)(市售化合物)氫解，可獲得Ra＝H之化合物(D)。
例如藉由使三氯化磷(氧氯化磷)與式(D)化合物反應，可獲得化合物(E)。該反應(例如)在約150℃之溫度下在密封管中於微波下進行。
例如藉由使式(F)之3－胺基－4－硝基苯硫酚與式(E)化合物反應，可獲得化合物(G)。藉由(例如)在硼氫化鈉存在下在諸如N,N－二甲基甲醯胺之溶劑中於約20℃之溫度下原位還原3－胺基－4－硝基苯基硫氰酸酯(Q)(市售化合物)，來獲得式(F)化合物。
例如藉由在諸如甲醇之溶劑中在乙酸存在下於約70℃之 溫度下在式(G)化合物上用鐵(0)還原，可獲得表示雙鍵之化合物(H")。
例如藉由在乙酸存在下於約20℃之溫度下在式(G)化合物上用鋅(0)還原，可獲得表示單鍵之化合物(H')。
更特定言之，尤其如專利WO03028721A2中所述，但在乙酸存在下及在諸如甲醇之質子性溶劑中於約80℃之溫度下分別使用式(H')及(H")之3,4－二胺基苯基硫化物及式(J)之假硫脲，可製備通式(1a')及(1a")之胺基甲酸酯。
更特定言之，藉由使式(R)之胺NHR1R2(其中R1及R2如上定義)與式(1a')及(1a")之胺基甲酸酯(例如)在非質子性溶劑(諸如，1－甲基－2－吡咯啶酮)存在下反應，可分別製備通式(1b')及(1b")之苯并咪唑。該反應(例如)在約120℃之溫度下在密封管中於微波下進行。
更特定言之，例如藉由使溴化氰分別與式(H')及(H")之化合物在諸如乙醇之質子性溶劑存在下反應，可製備通式(1c')及(1c")之2－胺基苯并咪唑。該反應在約80℃之溫度下進行。
更特定言之，藉由分別在通式(1c')及(1c")之化合物上與式(O)之氯甲酸酯(X＝Cl)(例如)在諸如四氫呋喃之溶劑中在諸如碳酸氫鈉之鹼存在下於約20℃之溫度下反應，可獲得通式(1d')及(1d")之胺基甲酸酯。
更特定言之，羧醯胺(1e')及(1e")可分別自通式(1c')及(1c")之胺藉由以下反應獲得： －胺(1c')及(1c")與式(P)之醯基氯(X＝Cl)(例如)在諸如吡啶之溶劑存在下於約20℃之溫度下反應，－胺(1c')及(1c")與式(P)之酸酐(X＝OCOR7)(例如)在諸如吡啶之溶劑存在下於約20℃之溫度下反應，－胺(1c')及(1c")與式(P)之酸(X＝OH)在(例如)D.D.DesMarteau、V.Montanari(Chem Lett,2000(9),1052)所述之條件下在1－羥基苯并三唑及1－(3－二甲基胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺存在下及在諸如三乙胺之鹼存在下於約40℃之溫度下偶合。
流程2：式(2a')、(2b')、(2c')、(2d')、(2a")、(2b")、(2c")、(2d")之苯并噻唑衍生物之合成
在以上流程2中，取代基Ra、R1及R2具有上文針對式(I')及(I")之產物所指示之含義，且式(O)、(L1)、(M1)及(2a')/(2a")之化合物中之取代基R6表示視情況經NR3R4(－(CH2 )n －NR3R4基團)、烷氧基、羥基、雜環烷基、苯基或－(CH2 )n －苯基取代之烷基，其中苯基視情況經取代且n表示1至4之整數，其中OR6表示如上文針對式(I')及(I")之產物所定義之R的相應含義。式(M3)、(L3)、(P)及(2c')/(2c")之化合物中之取代基R7表示視情況經NR3R4、烷氧基或羥基或自身視情況經取代之苯基、雜芳基或雜環烷基取代之環烷基或烷基。
在以上流程2中，通式(2a")、(2b")、(2c")及(2d")之苯并噻唑以及通式(2a')、(2b')、(2c')及(2d')之其還原類似物可由2－胺基－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯(K)(市售化合物)製備。
例如藉由在諸如四氫呋喃之溶劑中在諸如碳酸氫鈉之鹼存在下於約20℃之溫度下在2－胺基－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯(K)上與式(O)之氯甲酸酯(X＝Cl)反應，可獲得通式(L1)之胺基甲酸酯。
例如藉由R6＝苯基之式(L1)之胺基甲酸酯與式(R)之胺 NHR1R2(其中R1及R2如上定義)在諸如四氫呋喃之非質子性溶劑存在下於約20℃之溫度下反應，可獲得通式(L2)之化合物。
以與藉由使胺與(L1)類型之胺基甲酸酯反應獲得脲(L2)相同之方法，例如分別自R6＝苯基之胺基甲酸酯(2a')及(2a")，可獲得脲(2b')及(2b")。
例如藉由以下反應，可獲得通式(L3)之化合物：－式(P)之醯基氯(X＝Cl)與2－胺基－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯(K)(例如)在諸如吡啶之溶劑存在下於約20℃之溫度下反應，－式(P)之酸酐(X＝OCOR7)與2－胺基－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯(K)(例如)在諸如吡啶之溶劑存在下於約20℃之溫度下反應，－使2－胺基－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯(K)與式(P)之酸(X＝OH)在(例如)D.D.DesMarteau、V.Montanari(Chem Lett,2000(9),1052)所述之條件下在1－羥基苯并三唑及1－(3－二甲基胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺存在下及在諸如三乙胺之鹼存在下於約40℃之溫度下偶合。
以與可藉由胺(K)之醯化獲得羧醯胺(L3)相同之方式，可分別自胺(2d')及(2d")獲得羧醯胺(2c')及(2c")。
例如藉由在碳酸二氫鈉存在下在諸如乙醇之溶劑中及於 約80℃之溫度下用DL－二硫蘇糖醇還原通式(L1)、(L2)、(L3)之化合物，可獲得通式(M1)、(M2)及(M3)之化合物。
藉由(例如)在諸如N,N－二甲基甲醯胺之溶劑中在諸如三乙胺之鹼存在下及在約95℃或20℃與95℃之間的溫度下用硼氫化鈉還原式(K)之化合物，可原位製備通式(N)之化合物，以直接產生式(2d')及(2d")之胺基衍生物。
更特定言之，亦可藉由(例如)在諸如二氯甲烷之溶劑中於約20℃之溫度下與三氟乙酸反應，分別自R6＝第三丁基之式(2a')及(2a")之胺基甲酸酯製備通式(2d')及(2d")之苯并噻唑。
相互地，亦可例如藉由在諸如四氫呋喃之溶劑中在諸如碳酸氫鈉之鹼存在下於約20℃之溫度下與式(O)之氯甲酸酯(X＝Cl)反應，分別自式(2d')及(2d")之苯并噻唑製備通式(2a')及(2a")之苯并噻唑。
更特定言之，例如藉由以下反應可製備通式(2a")、(2b")、(2c")及(2d")之苯并噻唑以及通式(2a')、(2b')、(2c')及(2d')之其還原類似物：1)使式(E)化合物與藉由用硼氫化鈉還原衍生物(L1)、(L2)、(L3)及(K)而原位產生之衍生物(M1)、(M2)及(M3)及(N)在諸如N,N－二甲基甲醯胺之溶劑中及在諸如三乙胺之鹼存在下於約95℃或50℃與95℃之間的溫度下偶合，2)或使經分離之衍生物(M1)、(M2)及(M3)與式(E)化合物在硼氫化鈉存在下在諸如N,N－二甲基甲醯胺之溶劑中 及在諸如三乙胺之鹼存在下於約95℃之溫度下偶合，3)或使經分離之衍生物(M1)、(M2)及(M3)與式(E)化合物在U.Schopfer等人(Tetrahedron,2001,57,3069)所述之條件下在正三丁基膦、第三丁醇鉀、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)及雙(2－二苯膦基苯基)醚存在下在諸如甲苯之溶劑中於約110℃之溫度下偶合，4)或使式(E)化合物與藉由在DL－二硫蘇糖醇及碳酸二氫鈉存在下還原衍生物(L1)、(L2)、(L3)及(K)而原位產生之衍生物(M1)、(M2)及(M3)及(N)在諸如乙醇之溶劑中及在約80℃之溫度下偶合，還原條件1)及2)可產生表示單鍵或雙鍵之式(2a)、(2b)、(2c)及(2d)之產物，而條件3)及4)產生表示雙鍵之式(2a)、(2b)、(2c)及(2d)之產物。
流程3：用於合成式(E)之三唑并嗒衍生物之其他路徑
在以上流程3中，取代基Ra、R1及R2具有上文針對式(I')及(I")之產物所指示之含義。取代基R7表示烷基或環烷 基。
取代基R8表示：－視情況經氯原子、羥基或自身視情況經取代之雜環烷基取代之烷基，－或環烷基。
例如，如以上流程3中所指示，可自市售式(S)之3,6－二氯[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒獲得式(E)化合物。
更特定言之，藉由在約80℃之溫度下及在諸如N,N－二甲基甲醯胺之溶劑中用式(U)之烷醇鹽處理3,6－二氯[1,2,4]三唑并[4,3－b]－嗒(S)，可獲得Ra表示OR8基團之式(E)化合物。
更特定言之，藉由在約20℃之溫度下及在諸如N,N－二甲基甲醯胺之溶劑中用式(R)之胺處理或在NR1R2為NH2 之情況下在諸如二噁烷之溶劑中在密封管中於70℃與90℃之間的溫度下用氨水處理3,6－二氯[1,2,4]三唑并[4,3－b]－嗒(S)，可獲得Ra表示NR1R2基團之式(E)化合物。
更特定言之，藉由使Ra＝NH2 之通式(E)之化合物與式(P)化合物如針對通式(L3)、(1e')及(1e")之化合物所述來反應，可獲得Ra表示NHCOR7基團之式(E)化合物。
更特定言之，Ra表示芳基或雜芳基之式(E)化合物可例如由以下各物獲得：－在八水合氫氧化鋇及1,1'－雙(二苯膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II)存在下在諸如N,N－二甲基甲醯胺之溶劑中於約80℃之溫度下式(V)之酸(R'＝H)； －或在雙(三苯基膦)二氯化鈀存在下在諸如1,2－二甲氧基乙烷之溶劑中在諸如1N氫氧化鈉之鹼存在下於約80℃之溫度下式(V)之酸酯。
流程4：用於合成式(2d")之2－胺基苯并噻唑衍生物之其他路徑
根據以上流程4，亦可在碳酸鉀存在下在諸如二甲亞碸之溶劑中自式(M2)化合物及式(E)化合物製備通式(2d")之2－胺基苯并噻唑。該反應(例如)在微波下於約190℃之溫度下進行約10 min。在所得式(2d")化合物中，取代基Rc表示氫原子或未經由氮原子連接之雜芳基或苯基，此等基團視情況如上文針對取代基Ra所指示來取代。
流程5：式(2e')及(2e")之苯并噻唑衍生物之合成
根據以上流程5，可分別自式(2a')及(2a")之化合物製備通式(2e')及(2e")之苯并噻唑。
在以上流程5中，取代基OR6較佳表示O－第三丁基。取代基R9表示視情況經烷氧基、雜環烷基或NR3R4基團(R3及R4如上定義)取代之烷基或環烷基。
較佳分別藉由使R6＝tBu之通式(2a')及(2a")之胺基甲酸酯與(例如)式(W)之烷基鹵在諸如N,N－二甲基甲醯胺之溶劑中在氫化鈉存在下於20℃與90℃之間的溫度下反應，可獲得通式(T')及(T")之胺基甲酸酯。
亦可自較佳R6＝tBu之式(L1)化合物經由式(T')及(T")之化合物製備通式(2e')及(2e")之苯并噻唑。
更特定言之，分別藉由在諸如二氯甲烷之溶劑中於約20℃之溫度下(例如)用三氟乙酸處理經分離之化合物(T')及(T")，可獲得通式(2e')及(2e")之化合物。
或者，藉由使式(L4)化合物與式(E)化合物經由原位形成之化合物(T")(例如)在DL－二硫蘇糖醇及碳酸二氫鈉存在下在諸如乙醇之溶劑中及在約80℃之溫度下反應，接著視情況必要時在20℃下用三氟乙酸原位處理，可直接獲得通式(2e")化合物。
藉由使通式(L1)之胺基甲酸酯與(例如)式(W)之烷基鹵在諸如N,N－二甲基甲醯胺之溶劑中在氫化鈉存在下於20℃與90℃之間的溫度下反應，可獲得通式(L4)之胺基甲酸酯。
流程5a：式(2e')及(2e")之苯并噻唑衍生物之合成
或者，根據以上流程5a，在DL－二硫蘇糖醇及碳酸二氫鈉之存在下在諸如乙醇之溶劑中及在約80℃之溫度下，可自式(L6)及(E)之化合物製備通式(2e")之苯并噻唑。
根據以下針對自化合物(I")製備化合物(I')所述之方法，可自式(2e")化合物製備通式(2e')之苯并噻唑。
藉由(例如)在諸如四氫呋喃之溶劑中於約20℃之溫度下用NH2R9衍生物處理，可自2－溴苯并三唑衍生物(L5)製備式(L6)化合物。
取代基R9表示視情況經烷氧基、雜環烷基或NR3R4基團 (R3及R4如上定義)取代之烷基或環烷基。
根據Jagabandhu Das等人在J.Med.Chem.2006,49,6819－6832中所述之方法，例如藉由在諸如乙腈之溶劑中於約0－20℃之溫度下用亞硝酸烷基酯及溴化亞銅處理，可自2－胺基－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯(K)(市售化合物)製備式(L5)化合物。
流程6用於合成式(I')之還原衍生物之其他路徑
根據以上流程6，藉由在諸如乙醇之溶劑中於約80℃之溫度下(例如)用硼氫化鈉還原，或藉由在乙酸存在下於約20℃之溫度下用鋅(0)還原，亦可自式(I")化合物製備通式(I')之苯并噻唑。
或者，藉由與由如以上流程2中所述原位還原化合物L1、L2、L3或K而獲得作為中間物的M1、M2、M3或N類型之化合物偶合，亦可自式(E')化合物製備化合物(I')。亦可分離M1、M2或M3類型之化合物且用於與(E')偶合。例如藉由在乙酸存在下於約20℃之溫度下用鋅(O)還原，可自式(E)化合物獲得化合物(E')。
或者，藉由將基團W轉化成具有與上文針對W所定義之性質相同性質的基團W'，且根據流程2所定義之2d'/2d"至2a'/2a"及至2c'/2c"之轉化、2a'/2a"至2d'/2d"及至2b'/2b"之轉化類型的反應，亦可自其他化合物(I')製備化合物(I')。
流程7：式(2f')及(2f")之苯并噻唑N－氧化物衍生物之合成
根據以上流程7，藉由在乙酸存在下在約20℃之溫度下(例如)用過碘酸鈉氧化，可分別自取代基W含有NR3R4類型之鹼性官能基(R3及R4如上定義，其中R3及R4非H)的式(2a')及(2a")之化合物製備通式(2f')及(2f")之苯并噻唑。
在如上定義之通式(I)化合物中，可根據熟習此項技術者已知之方法將硫S氧化成亞碸SO或碸SO2 ，同時必要時用合適之保護基保護可能之反應性基團。
在式A、B、J、K、O、P、Q、R、S、U、V及W之起始產物中，一些產物已知且可購得或根據熟習此項技術者已知之常用方法(例如)自市售產品開始獲得。
熟習此項技術者應瞭解，為進行上述本發明之方法，可能會需要引入胺基、羧基及醇官能基之保護基以免副反應。
可提及保護反應性官能基之實例的以下非詳盡清單： －羥基可經(例如)諸如第三丁基之烷基、三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、甲氧基甲基、四氫哌喃基、苄基或乙醯基保護，－胺基可經(例如)以下基團保護：乙醯基、三苯甲基、苄基、第三丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基或鄰苯二醯亞胺基或肽化學中已知之其他基團。
酸官能基可以(例如)與易分裂酯(諸如苄基酯或第三丁基酯或肽化學中已知之酯)形成之酯的形式受到保護。
可使用之各種保護基之清單可在熟習此項技術者已知之教材中及(例如)專利BF 2 499 995中發現。
可注意到為獲得其他中間物或其他式(I)產物，有可能、希望且需要使藉由上文指示之方法由此獲得之中間產物或式(I)產物經受熟習此項技術者已知之一或多個轉化反應，例如：a)酸官能基之酯化反應，b)酯官能基皂化為酸官能基之皂化反應，c)游離或酯化羧基官能基還原為醇官能基之還原反應，d)烷氧基官能基轉化為羥基官能基或羥基官能基轉化為烷氧基官能基之轉化反應，e)移除經保護之反應性官能基可能具有之保護基的反應，f)用無機酸或有機酸或用鹼鹽化以便獲得相應鹽之反應， g)外消旋形式拆分為經拆分之產物的拆分反應，由此獲得之該等式(I)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式。
可在熟習此項技術者已知之通常條件(例如，下文指示之彼等條件)下進行反應a)至g)。
a)必要時，上述產物可在可能之羧基官能基上經受可根據熟習此項技術者已知之常用方法進行之酯化反應。
b)必要時，可在熟習此項技術者已知之通常條件下進行上述產物之酯官能基至酸官能基之可能轉化，尤其藉由(例如)以例如甲醇之醇介質中之氫氧化鈉或氫氧化鉀或者以鹽酸或硫酸進行酸或鹼水解。
可根據熟習此項技術者已知之常用方法，例如在諸如甲醇或乙醇、二噁烷或二甲氧基乙烷之溶劑中，在氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下進行皂化反應。
c)必要時，可經由熟習此項技術者已知之方法將上述產物之可能游離或酯化羧基官能基還原成醇官能基：必要時，藉由熟習此項技術者已知之方法且尤其以例如四氫呋喃或二噁烷或乙醚之溶劑中之氫化鋁鋰將可能的酯化羧基官能基還原成醇官能基。
必要時，可尤其以氫化硼將上述產物之可能的游離羧基官能基還原成醇官能基。
d)必要時，上述產物中尤其諸如甲氧基之可能烷氧基官能基可在熟習此項技術者已知之通常條件下，(例如)在回流下以諸如二氯甲烷之溶劑中之三溴化硼、以鹽酸吡啶或 氫溴酸吡啶或者以水或三氟乙酸中之氫溴酸或鹽酸轉化為羥基官能基。
e)可在熟習此項技術者已知之通常條件下，尤其經由以諸如鹽酸、苯磺酸或對甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸之酸進行之酸水解作用，或者經由催化氫化作用來進行保護基(例如，上文指示之彼等保護基)之移除。
鄰苯二醯亞胺基以肼移除。
f)必要時，根據熟習此項技術者已知之常用方法，上述產物可經受(例如)與無機酸或有機酸或與無機鹼或有機鹼之鹽化反應：此類鹽化反應可(例如)在鹽酸或者酒石酸、檸檬酸或甲烷磺酸存在下在例如乙醇或甲醇之醇中進行。
g)可藉由根據熟習此項技術者已知之常用方法拆分外消旋混合物來製備上述產物之可能的光學活性形式。
如上定義之式(I)產物以及其酸加成鹽尤其由於如上文指示之其激酶抑制性質而顯示有利之藥理學性質。
本發明之產物可尤其用於治療腫瘤。
因此，本發明之產物亦可增加通常使用之抗腫瘤劑之治療效應。
該等性質證明其治療用途，且本發明之一主題尤其為如上定義之式(I)產物作為醫藥品，該等式(I)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I)產物與醫藥學上可接受之無機酸及有機酸或與醫藥學上可接受之無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
本發明之一主題最尤其為對應於以下各式之產物作為醫藥品：－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸甲酯－6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1H－苯并咪唑－2－基)胺基甲酸甲酯－1－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1H－苯并咪唑－2－基)－3－(2－嗎啉－4－基乙基)脲－6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1H－苯并咪唑－2－胺－1－(2－嗎啉－4－基乙基)－3－[6－([1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基硫基)－1,3－苯并噻唑－2－基]脲－1－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－(2－嗎啉－4－基乙基)脲－1－{2－[(2R,6S)－2,6－二甲基嗎啉－4－基]乙基}－3－(6－{[6－(4－氟苯基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)脲－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸2－嗎啉－4－基乙酯－1－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－[2－(4－甲基哌－1－基)乙基]脲－N－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫 基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－4－嗎啉－4－基丁醯胺－1－[2－(二乙基胺基)乙基]－3－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)脲－1－{6－[(6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}－3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲－N－[6－({6－[(2－甲氧基乙基)胺基][1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基}硫基)－1,3－苯并噻唑－2－基]乙醯胺－6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－N－[2－(嗎啉－4－基)乙基]－1,3－苯并噻唑－2－胺－6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸苯酯－1－{6－[(6－乙氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}－3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲－1－{6－[(6－乙氧基－7,8－二氫[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}－3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲－N－[6－({6－[(2－甲氧基乙基)胺基][1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基}硫基)－1,3－苯并噻唑－2－基]環丙醯胺－1－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－[2－(4－氧離子基嗎啉－4－基)乙基]脲－6－{[6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺－1－(6－{[6－(4－氟苯基)－7,8－二氫－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲 －(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸氧雜環丁烷－2－基甲酯－N－{6－[(6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}環丙醯胺－N－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)乙醯胺－1－{6－[(6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}－3－[2－(吡咯啶－1－基)乙基]脲－6－[(6－乙氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－胺－6－{[6－(3－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺－1－環丙基－3－{6－[(6－乙氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}脲－N－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)環丙醯胺－N－(6－{[6－(4－氟苯基)－7,8－二氫[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)環丙醯胺－1－(6－{[6－(3－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲亦可為該等式(I)產物與醫藥學上可接受之無機酸及有機酸或與醫藥學上可接受之無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
本發明亦係關於含有如上定義之式(I)產物或此產物之醫 藥學上可接受之鹽或此產物之前藥中之至少一者作為活性成份及(若適當)醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
因此，本發明涵蓋含有如上文定義之醫藥品中之至少一者作為活性成份的醫藥組合物。
若適當，本發明之該等醫藥組合物亦可含有其他抗有絲分裂醫藥品之活性成份，尤其諸如彼等以紫杉醇(taxol)、順鉑(cisplatin)、DNA插入劑及其類似物為主之醫藥品。
此等醫藥組合物可經口投與、非經腸投與或藉由局部塗覆至皮膚及黏膜而局部投與或藉由靜脈內或肌肉內注射來投與。
此等組合物可為固體或液體，且可為人類醫學中通常使用之任何醫藥形式，例如單一或糖衣錠劑、丸劑、口含劑、凝膠膠囊、滴劑、顆粒劑、可注射製劑、軟膏、乳膏或凝膠；該等醫藥形式係根據常用方法而製備。在此可將活性成份併入此等醫藥組合物常用之賦形劑中，該等賦形劑諸如滑石、阿拉伯膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、可可脂、水性或非水性載劑、動物或植物來源之脂肪物質、石蠟衍生物、二醇類、各種濕潤劑、分散劑或乳化劑及防腐劑。
可視所用產物、所治療之個體及所討論之病狀而改變之常用劑量可為(例如)成人之每天0.05至5 g，或較佳為每天0.1至2 g。
本發明之一主題亦為如上定義之式(I)產物或此等產物之醫藥學上可接受之鹽用於製備供抑制蛋白激酶活性用之醫 藥品的用途。
本發明之一主題亦為如上定義之式(I)產物用於製備供治療或預防特徵在於蛋白激酶活性失調之疾病之醫藥品的用途。
此類醫藥品可尤其用於治療或預防哺乳動物之疾病。
本發明之一主題亦為如上定義之用途，其中該蛋白激酶為蛋白酪胺酸激酶。
本發明之一主題亦為如上定義之用途，其中該蛋白酪胺酸激酶為MET或其突變形式。
本發明之一主題亦為如上定義之用途，其中該蛋白激酶處於細胞培養物中。
本發明之一主題亦為如上定義之用途，其中該蛋白激酶處於哺乳動物中。
本發明之一主題尤其為如上定義之式(I)產物用於製備供預防或治療與不受控制之增殖有關的疾病之醫藥品之用途。
本發明之一主題尤其為如上定義之式(I)產物用於製備供治療或預防選自以下之群之疾病的醫藥品之用途：血管增殖病症、纖維化病症、‘腎小球膜’細胞增殖病症、代謝障礙、過敏、哮喘、血栓症、神經系統疾病、視網膜病、牛皮癬、類風濕性關節炎、糖尿病、肌肉退化及癌症。
因此，本發明之一主題最尤其為如上定義之式(I)產物用於製備供治療或預防腫瘤學中之疾病及尤其用於治療癌症之醫藥品的用途。
在此等癌症中，關注實體腫瘤或液體腫瘤(liquid tumour)之治療及對細胞毒性劑具抗性之癌症之治療。
所列舉之本發明產物可尤其用於治療原發腫瘤及/或轉移，尤其胃癌、肝癌、腎癌、卵巢癌、結腸癌、前列腺癌及肺癌(NSCLC及SCLC)、神經膠母細胞瘤、甲狀腺癌、膀胱癌或乳癌、黑色素瘤、淋巴或骨髓造血腫瘤、肉瘤、腦癌、喉癌或淋巴系統癌、骨癌及胰腺癌。
本發明之一主題亦為如上定義之式(I)產物用於製備供癌症化學療法用之醫藥品的用途。
供癌症化學療法用之該等醫藥品可單獨或組合使用。
尤其可單獨或與化學療法或放射線療法組合，或者與(例如)其他治療劑組合來投與本申請案之產物。
該等治療劑可為通常使用之抗腫瘤劑。
可提及丁內脂、黃酮吡醇(flavopiridol)及2(2－羥基乙基胺基)－6－苄基胺基－9－甲基嘌呤(亦稱為奧羅莫新(olomucine))作為激酶抑制劑。
本發明之一主題亦為如上定義及下文回想之式E'、M1、M2、M3及N之合成中間物作為新穎工業產品： 其中R6表示視情況經NR3R4(－(CH2 )n －NR3R4基團)、烷氧基、羥基、雜環烷基、苯基或－(CH2 )n －苯基取代之烷基，其中苯基視情況經取代且n表示1至4之整數，其中OR6表示如上定義之R之相應含義；R7表示視情況經NR3R4、烷氧基或羥基或自身視情況如上指示經取代之苯基、雜芳基或雜環烷基取代之環烷基或烷基，且Ra、R1、R2、R3及R4具有上文指示之含義。
以下實例(其為式(I)產物)說明本發明，但不限制本發明。
實驗部分
本發明化合物之命名係根據ACDLABS軟體版本10.0進行。
所用微波烘箱：Biotage,Initiator EXP－EU,300W max,2450 MHz
在Bruker Avance DRX－400或Bruker Avance DPX－300光譜計上獲得400 MHz下之1 H NMR譜及300 MHz下之1 H NMR譜，其中在溶劑d6－二甲亞碸(d6－DMSO)中之化學位移(δ，以ppm計)係以於303K之溫度下之2.5 ppm為參考。
藉由以下任一者獲得質譜：－LC－MS－DAD－ELSD分析(MS＝Waters ZQ)或－LC－MS－DAD－ELSD分析(MS＝Platform II Waters Micromass)或－UPLC－MS－DAD－ELSD分析(MS＝Quattro Premier XE Waters)。
DAD考慮波長λ＝210－400 nm
ELSD：Sedere SEDEX 85；霧化溫度＝35℃；霧化壓力＝3.7巴(bar)。
實例1：
(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸甲酯
a)(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸甲酯可用以下方式製備：在20℃下，將0.14 cm3 三乙胺及31 mg硼氫化鈉添加至242 mg 3－氯－6－(4－氟苯基)－1,2,4－三唑并[4,3－b]嗒及100 mg(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸甲酯於3 cm3 N,N－二甲基甲醯胺中之懸浮液中。將部分可溶之紫褐色懸浮液在95℃下攪拌2 h。將溶液冷卻至20℃且接著溶解於水與乙酸乙酯之50/50混合物中。將所得懸浮液旋轉過濾乾燥以便產生155 mg乳白色不溶性物質，其含有所期望之產物以及70%(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸甲酯。將母液用乙酸乙酯萃取，接著經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且在旋轉蒸發器中濃縮至乾，產生半結晶油狀物，接著過濾半結晶油狀物。因此獲得48 mg含有>80%(6－{[6－(4－氟苯基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸甲酯之白色粉末。
使155 mg含有70%(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸甲酯之產物與50 mg 3－氯－6－(4－氟苯基)－1,2,4－三唑并[4,3－b]嗒在含有0.07 cm3 三乙胺及15 mg硼氫化鈉之N,N－二甲基甲醯胺中反應。將部分可溶之紫褐色懸浮液在95℃下攪拌 2 h。將溶液冷卻至20℃且接著溶解於水與乙酸乙酯之50/50混合物中。過濾所得懸浮液以便產生112 mg含有(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸甲酯之乳白色不溶性物質。
將48 mg及112 mg之批料組合且藉由Biotage Si 12M＋管柱層析來純化，其中以95/5接著90/10之二氯甲烷梯度及二氯甲烷/甲醇/氨水之38/17/2溶液進行溶離。
獲得56 mg呈白色粉末形式之(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸甲酯，其特徵如下：熔點>270℃(Kfler塊)
1 H NMR譜(400 MHz,δ ppm)(d6－DMSO)：3.78(s,3H)；7.40(t,J＝9.0 Hz,2H)；7.54(dd,J＝2.0及8.0 Hz,1H)；7.65(d,J＝8.0 Hz,1H)；8.03(d,J＝9.5 Hz,1H)；8.10(dd,J＝5.0及9.0 Hz,2H)；8.21(d,J＝2.0 Hz,1H)；8.51(d,J＝9.5 Hz,1H)；12.15(寬多重峰，1H)。
質譜：LC－MS－DAD－ELSD：451(－)＝(M－H)(－)；453(＋)＝(M＋H)(＋)。
b)(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸甲酯可用以下方式製備：將20℃下之5 mg磷酸二氫鉀於1.1 cm3 水中之溶液、接著480 mg DL－二硫蘇糖醇添加至20℃下280 mg(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)－胺基甲酸甲酯於11 cm3 乙醇中之白色懸浮液中。將白色懸浮液在回流下攪拌18 h。將反應混合物冷卻至20℃，接著添加10 cm3 水且將混合物攪拌15分 鐘。將沈澱旋轉過濾乾燥且接著用大量水洗滌。獲得231 mg呈奶白色粉末形式之(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸甲酯，其特徵如下：質譜：LC－MS－DAD－ELSD：239(－)＝(M－H)(－)；241(＋)＝(M＋H)(＋)。
c)(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸甲酯可用以下方式製備：用注射器將0.467 cm3 氯甲酸甲酯添加至0℃下1 g市售2－胺基－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯於12 cm3 吡啶中之綠色溶液中，同時維持溫度在0℃下。將懸浮液在20℃下攪拌2 h，接著添加6 cm3 水與乙酸乙酯之50/50混合物。將所得白色粉末在玻璃料上過濾且接著連續用水及乙酸乙酯洗滌。
獲得816 mg呈白色粉末形式之(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸甲酯，其特徵如下：質譜：LC－MS－DAD－ELSD：264(－)＝(M－H)(－)；266(＋)＝(M＋H)(＋)。
d)3－氯－6－(4－氟苯基)－1,2,4－三唑并[4,3－b]嗒可用以下方式製備：在20℃下將700 mg 6－(4－氟苯基)－1,2,4－三唑并[4,3－b]嗒－3－醇及3.5 cm3 氧氯化磷引入裝備有磁性攪拌器之微波管中。接著將反應混合物在微波中於150℃下加熱1 h，接著添加100 cm3 飽和碳酸氫鈉水溶液且接著進一步添加碳酸氫鈉以中和介質。將所得混合物用3×100 cm3 乙酸乙酯萃取。將有機相組合且接著經硫酸鎂乾燥且濃縮至乾，以產生696 mg橙色固體，將橙色固體在具有50 μm二氧化矽之40 g Analogix濾筒上層析(以純二氯甲烷，接著以二氯甲 烷/乙酸乙酯之80/20混合物溶離)。因此獲得597 mg呈米色固體形式之3－氯－6－(4－氟苯基)－1,2,4－三唑并[4,3－b]嗒，其特徵如下：1 H NMR譜(400 MHz；δ ppm)(d6－DMSO)：7.47(t,J＝9.0 Hz,2H)；8.07(d,J＝9.5 Hz,1H)；8.21(dd,J＝5.0及9.0 Hz,2H)；8.51(d,J＝9.5 Hz,1H)。
質譜：LC－MS－DAD－ELSD：249(＋)/＝(M＋H)(＋)/(存在1 Cl)。
e)6－(4－氟苯基)－1,2,4－三唑并[4,3－b]嗒－3－醇可用以下方式製備：在20℃下將4.6 g鹽酸肼甲醯胺及5.7 cm3 三乙胺添加至4.3 g 3－氯－6－(4－氟苯基)嗒於70 cm3 丁醇中之混合物中。將所得混合物在140℃下加熱65 h且接著冷卻至20℃，接著添加300 cm3 二氯甲烷。接著用150 cm3 去礦物質水洗滌反應混合物。接著將有機相組合且接著經硫酸鎂乾燥且濃縮至乾，以產生4.93 g橙色固體。接著將此固體溶解於乙醚中，且接著旋轉過濾乾燥，以產生2.5 g呈黃色固體形式之6－(4－氟苯基)－1,2,4－三唑并[4,3－b]嗒－3－醇，其特徵如下：質譜：LC－MS－DAD－ELSD：231(＋)/＝(M＋H)(＋)/(存在1 Cl)。
f)3－氯－6－(4－氟苯基)嗒可用以下方式製備：將存於7 cm3 去礦物質水中之140 mg 4－氟苯酸及231 mg碳酸氫鈉添加至300 mg市售3,6－二氯吡於12 cm3 二噁烷中之溶液中。藉由噴氬氣5分鐘使介質脫氣，且接著添加115 mg肆(三苯基膦)鈀(0)。將所得混合物在115℃下加 熱1.5 h，且接著冷卻至20℃，接著添加20 cm3 去礦物質水。將所形成之沈澱旋轉過濾乾燥且接著用去礦物質水洗滌。乾燥後，獲得213 mg粉紅色固體。用40 cm3 二氯甲烷萃取水相，接著經硫酸鎂乾燥有機相且濃縮至乾，產生213 mg米色粉末。
將兩個固體組合且在具有50 μm二氧化矽之12 g Analogix濾筒上層析(溶離：二氯甲烷)。因此獲得285 mg所期望之產物，且在相同條件下再次層析，以產生175 mg呈白色固體形式之3－氯－6－(4－氟苯基)嗒，其特徵如下：質譜：LC－MS－DAD－ELSD：209(＋)/＝(M＋H)(＋)/(存在1 Cl)。
實例2：
(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
a)可如實例1a中，但使用56 mg(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯及50 mg 3－氯－6－(4－氟苯基)－1,2,4－三唑并[4,3－b]嗒來製備(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。在Biotage Quad 12/25(KP－SIL,60；32－63 μM)上進行層析，其中以95/5二氯甲烷/溶液B(溶液B＝38/17/2二氯甲烷/甲醇/氨水)進行溶離。獲得27 mg呈黃色粉末形式之(6－{[6－(4－氟－苯基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯，其特徵如下：質譜：LC－MS－DAD－ELSD：495(＋)＝(M＋H)(＋)。
1 H NMR譜：(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm 1.50(s,9 H)7.40(t,J＝9 Hz,2 H)7.54(dd,J＝8.3,2.0 Hz,1H)7.65(d,J＝8.3 Hz,1 H)8.02(d,J＝9.8 Hz,1 H)8.10(dd,J＝9.0,5.6 Hz,2 H)8.19(d,J＝2.0 Hz,1H)8.51(d,J＝9.8 Hz,1 H)11.82(br,s,1 H)
b)可如實例1b中，但使用615 mg(6－硫氰醯基苯并噻唑－2－基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯、10 mg磷酸二氫鉀及926 mg DL－二硫蘇糖醇來製備(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。因此獲得659 mg呈白色粉末形式之(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯，其特徵如下：質譜：LC－MS－DAD－ELSD：281(－)＝(M－H)(－)；227(＋)＝(M＋H)(－)－tBu。
c)(6－硫氰醯基－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯可用以下方式製備：在0℃下在氬氣下將2.1 g二碳酸二－第三丁酯添加至1 g市售6－硫氰醯基苯并噻唑－2－基胺及2 cm3 三乙胺於20 cm3 二氯甲烷中之混合物中且將所得混合物在0℃下攪拌1小時。接著添加147 mg N,N－二甲基吡啶－4－胺且接著在攪拌下經2小時使所得混合物逐漸達到20℃。將透明綠色溶液注入水中且用乙酸乙酯萃取。獲得1.765 g黃色粉末，且藉由在Biotage Quad 12/25(KP－SIL,60；32－63 μm)上層析來純化，其中以95/5、90/10、85/15、80/20、70/30、60/40環己烷/乙酸乙酯之梯度進行溶離。因此獲得1.058 g呈黃色粉末形式之(6－硫氰醯基苯并噻唑－2－基)胺基甲酸1,1－二甲 基乙酯，其特徵如下：質譜：LC－MS－DAD－ELSD：308(＋)＝(M＋H)(＋)。
實例3：
6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺
6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺可用以下方式製備：將4×0.1 cm3 三氟乙酸(含有10%苯甲醚)添加至在20℃下攪拌之127 mg(6－{[6－(4－氟苯基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯於5 cm3 二氯甲烷中之混合物中，此添加歷經7 h，直至起始產物消失。接著在減壓下濃縮反應混合物，以便回收186.5 mg黃色粉末，藉由在Biotage Quad 12/25(KP－SIL,60；32－63 μm)上層析來純化，其中以二氯甲烷接著二氯甲烷/甲醇99.5/0.5、99/1、98.5/1.5、98/2、97.5/2.5、97/3之梯度進行溶離。因此獲得36.6 mg呈微白色粉末形式之6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺，其特徵如下：熔點>260℃(Kfler塊)
NMR譜66292 V1 H NMR(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm 7.31(d,J＝8.3 Hz,1 H)7.35－7.48(m,3 H)7.66(s,2 H)7.98(d,J＝2.0 Hz,1 H)8.01(d,J＝9.8 Hz,1 H)8.12(dd,J＝8.8,5.4 Hz,2 H)8.49(d,J＝9.8 Hz,1 H)
質譜：LC－MS－DAD－ELSD：393(－)＝(M－H)(－)；395(＋)＝(M＋H)(＋)。
實例4：
(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1H－苯并咪唑－2－基)胺基甲酸甲酯
a)(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1H－苯并咪唑－2－基)胺基甲酸甲酯可用以下方式製備：將0.02 cm3 冰醋酸及65 mg[(Z)－(甲硫基)次甲基]雙胺基甲酸二甲酯添加至110 mg 4－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}苯－1,2－二胺於4 cm3 甲醇中之混合物中。將所得混合物在約80℃下加熱2.5 h且接著在20℃在攪拌下靜置一個週末。接著用28%氨水溶液使反應混合物達到鹼性pH值。將所得沈澱濾去且接著用水及乙酸乙酯洗滌且在真空下乾燥。因此獲得53 mg米色固體(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1H－苯并咪唑－2－基)胺基甲酸甲酯，其特徵如下：質譜：LC－MS－DAD－ELSD：434(－)＝(M－H)(－)；436(＋)＝(M＋H)(＋)。
NMR譜：1 H NMR(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm 3.74(s,3 H)7.33(dd,J＝8.5,2.0 Hz,1 H)7.35－7.48(m,遮蔽，1 H)7.42(t,J＝9.0 Hz,2 H)7.67(寬單重峰，1 H)8.01(d,J＝10.0 Hz,1 H)8.11(dd,J＝9.0,5.5 Hz,2 H)8.49(d,J＝10.0 Hz,1 H)10.92－12.44(寬多重峰，2 H)
b)4－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－苯－1,2－二胺可用以下方式製備：將0.6 cm3 乙酸及145 mg鐵(0)添加至146 mg 5－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－2－硝基苯胺於7 cm3 甲醇中之混合物中。接著將反應混合物在回流下攪拌5小時15分鐘，且接著在20℃下隔夜，接著添加10 cm3 5N氫氧化鈉水溶液及10 cm3 去礦物質水。將所得混合物用2×30 cm3 乙酸乙酯萃取。將經組合之有機相用20 cm3 水洗滌且接著經硫酸鎂乾燥且濃縮至乾。將所得米色固體溶解於乙醚中，旋轉過濾乾燥，且接著在真空下乾燥。因此獲得71 mg 4－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}苯－1,2－二胺，其特徵如下：質譜：LC－MS－DAD－ELSD：353(＋)＝(M＋H)(＋)。
c)5－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－2－硝基苯胺可用以下方式製備：將342 mg硼氫化鈉添加至1.76 g市售3－胺基－4－硝基苯基硫氰酸酯於15 cm3 N,N－二甲基甲醯胺中之混合物中。將反應在周圍溫度下攪拌2 h且接著添加746 mg 3－氯－6－(4－氟苯基)－1,2,4－三唑并[4,3－b]嗒及1.25 cm3 三乙胺。接著將所得混合物加熱至95℃且接著在20℃下攪拌1 h。在添加去礦物質水後，將所得混合物用3×100 cm3 乙酸乙酯萃取(由於溶解性問題，故添加少量甲醇)。將有機相組合且接著經硫酸鎂乾燥且濃縮至乾，以便產生褐色固體，將褐色固體在具有15－40 μm二氧化矽之25 g Merck濾筒上層析(以乙酸乙酯溶離)。因此獲得360 mg呈綠色固體形式之5－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－2－硝基苯胺，其特徵如下：質譜：LC－MS－DAD－ELSD：383(＋)＝(M＋H)(＋)。
實例5：
(6－{[6－(4－氟苯基)－7,8－二氫[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1H－苯并咪唑－2－基)胺基甲酸甲酯
a)(6－{[6－(4－氟苯基)－7,8－二氫[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1H－苯并咪唑－2－基)胺基甲酸甲酯可用以下方式製備：將130 mg市售[(Z)－(甲硫基)次甲基]雙胺基甲酸二甲酯添加至223 mg 4－{[6－(4－氟苯基)－7,8－二氫[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}苯－1,2－二胺於9 cm3 甲醇及0.038 cm3 冰醋酸中之溶液中。將所得混合物在80℃下加熱5.5 h。再次添加0.038 cm3 冰醋酸及130 mg[(Z)－(甲硫基)次甲基]雙胺基甲酸二甲酯且將混合物在80℃下加熱8 h。在20℃下隔夜後，將28%氨水溶液添加至所得混合物中以便獲得鹼性pH值。將所形成之沈澱濾去且接著連續用水及乙酸乙酯洗滌。將所得固體在真空下乾燥且接著在Merck濾筒(25 g 15－40 μm二氧化矽)上層析，其中以乙酸乙酯進行溶離。因此回收105 mg呈褐色固體形式之(6－{[6－(4－氟苯基)－7,8－二氫[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1H－苯并咪唑－2－基)胺基甲酸甲酯，其特徵如下：質譜：LC－MS－DAD－ELSD：438(＋)＝(M＋H)(＋)。
NMR譜：1 H NMR(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm 3.16(s,4 H)3.76(s,3 H)7.29(dd,J＝8.3,2.0 Hz,0 H)7.35(t,J＝8.8 Hz,2 H)7.41(d,J＝8.3 Hz,1 H)7.64(s,1 H)7.95(dd,J＝8.8,5.4 Hz,2 H)11.33(br,s,1H)11.94(br,s,1 H)
b)4－{[6－(4－氟苯基)－7,8－二氫[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}苯－1,2－二胺可用以下方式製備：將422 mg鋅(0)添加至240 mg 5－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－2－硝基苯胺於13 cm3 乙酸中之溶液中且將所得混合物在20℃下攪拌1 h。接著將30 cm3 水添加至反應混合物中，藉由添加16 cm3 28%氨水溶液使反應混合物轉變為鹼性介質。將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將所得有機相連續用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌且接著經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸乾。殘餘物在乙醚中形成糊狀物，將其過濾且接著在真空下於20℃下乾燥。因此獲得479 mg 4－{[6－(4－氟苯基)－7,8－二氫[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}苯－1,2－二胺，其特徵如下：質譜：LC－MS－DAD－ELSD：355(＋)＝(M＋H)(＋)。
實例6：
1－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1H－苯并咪唑－2－基)－3－(2－嗎啉－4－基乙基)脲
1－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1H－苯并咪唑－2－基)－3－(2－嗎啉－4－基乙基)脲可用以下方式製備：微波管裝有200 mg(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1H－苯并咪唑－2－基)胺基甲酸甲酯、60 mg N－(2－胺基乙基)－嗎啉及2 cm3 1－甲基－2－吡咯啶酮。將所得混合物在120℃下加熱25 min。接著將溶劑在減壓(約7毫巴/80℃)下濃縮以便回收292.6 mg褐色粉末。將此固體 與另一批在另一實驗中以類似方式獲得之50.4 mg固體混合。接著藉由在Biotage Quad 12/25(KP－SIL,60；32－63 μM)上層析來純化343 mg粗批料，以二氯甲烷且接著二氯甲烷/溶離劑B 99/1、98/2、95/5、90/10、85/15、82.5/17.5之梯度進行溶離(溶離劑B＝38/17/2二氯甲烷/甲醇/氨水)。因此獲得190 mg呈米色粉末形式之11－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1H－苯并咪唑－2－基)－3－(2－嗎啉－4－基乙基)脲，其特徵如下：NMR譜：1 H NMR(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm 2.35－2.45(m,6 H)3.21－3.29(m,2 H)3.50－3.58(m,4 H)7.29(d,J＝6.8 Hz,2 H)7.35(d,J＝6.8 Hz,1 H)7.42(t,J＝8.8 Hz,2 H)7.61(br,s,1 H)8.00(d,J＝9.8 Hz,1 H)8.12(dd,J＝8.8,5.4 Hz,2 H)8.48(d,J＝9.8 Hz,1 H)10.05(br,s,1 H)11.70(br,s,1H)
質譜：LC－MS－DAD－ELSD：532(－)＝(M－H)(－)；534(＋)＝(M＋H)(＋)。
實例7：
6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1H－苯并咪唑－2－胺
6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1H－苯并咪唑－2－胺可用以下方式製備：使4－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}苯－1,2－二胺及42 mg溴化氰於10 cm3 乙醇中之混合物達到回流，歷時3小時。接著將所得反應混合物注入2.5 N氫氧化鈉水溶液中且接著用乙酸乙酯與甲醇之90/10混合物萃 取所得混合物。將有機相組合，接著經硫酸鎂乾燥且接著蒸發。將黃色粉末回收，且在Biotage Quad 12/25(KP－SIL,60；32－63 μM)上層析，其中以二氯甲烷且接著二氯甲烷/溶離劑B 95/5、92.5/7.5、90/10、87.5/12.5、85/15之梯度(溶離劑B＝二氯甲烷/甲醇/氨水38/17/2)溶離。因此獲得43.2 mg呈微白色粉末形式之6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1H－苯并咪唑－2－胺，其特徵如下：NMR譜：1 H NMR(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm 6.33(br,s,2H)7.07－7.12(m,1 H)7.19(br,s,2 H)7.38(br,s,1 H)7.43(t,J＝8.8 Hz,2 H)7.99(d,J＝9.8 Hz,1 H)8.13(dd,J＝8.8,5.4 Hz,2 H)8.46(d,J＝9.8 Hz,1 H)10.85(br,s,1 H)
質譜：LC－MS－DAD－ELSD：376(－)＝(M－H)(－)；378(＋)＝(M＋H)(＋)。
實例8：
6－[(4－{3－[(2－胺基－1,3－苯并噻唑－6－基)硫基]－7,8－二氫[1,2,4]三唑并－[4,3－b]嗒－6－基}苯基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－胺
6－[(4－{3－[(2－胺基－1,3－苯并噻唑－6－基)硫基]－7,8－二氫[1,2,4]－三唑并[4,3－b]嗒－6－基}苯基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－胺可用以下方式製備：將92 mg硼氫化鈉添加至500 mg 2－胺基－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯於6 cm3 N,N－二甲基甲醯胺中之溶液中。將所得混合物在20℃下攪拌2 h。接著將200 mg 3－氯－6－(4－氟苯 基)－1,2,4－三唑并[4,3－b]嗒及0.34 cm3 三乙胺添加至所得鐵銹色懸浮液中。將所得混合物在90－110℃下攪拌1 h且接著冷卻至20℃。將反應混合物溶解於水與乙酸乙酯之混合物中。分離後，將有機相經硫酸鎂乾燥且接著在真空下濃縮至乾。將殘餘物在Biotage Si 12M＋管柱上層析，其中以二氯甲烷且接著以二氯甲烷/溶離劑B之95/5混合物進行溶離(溶離劑B＝38/17/2二氯甲烷/甲醇/氨水)。因此獲得41 mg呈黃色粉末形式之6－[(4－{3－[(2－胺基－1,3－苯并噻唑－6－基)硫基]－7,8－二氫[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－基}苯基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－胺，其特徵如下：熔點182℃(Kfler塊)
NMR：1 H NMR(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm 3.12(dd,J＝6.6,4.6 Hz,4 H)7.19(d,J＝8.5 Hz,2 H)7.30(d,J＝8.3 Hz,1 H)7.34－7.46(m,3H)7.62(s,2 H)7.69(s,2 H)7.80(d,J＝8.5 Hz,2 H)7.90(d,J＝2.0 Hz,1 H)7.92(d,J＝2.0 Hz,1 H)
質譜：LC－MS－DAD－ELSD：559(＋)＝(M＋H)(＋)。
實例9：
1－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－(2－嗎啉－4－基乙基)脲
a)根據實例1a中所述之方法，但使用240 mg 3－氯－6－(4－氟苯基)－1,2,4－三唑并[4,3－b]嗒、338 mg 1－(2－嗎啉－4－基乙基)－3－(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)脲、0.14 cm3 三乙胺及38 mg硼氫化鈉來製備1－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并 [4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－(2－嗎啉－4－基乙基)脲。所得粗物質在Merck濾筒(30 g 15－40 μm二氧化矽)上層析，其中以二氯甲烷進行溶離。因此回收117 mg呈米色固體形式之1－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－(2－嗎啉－4－基乙基)脲，其特徵如下：NMR譜1 H NMR(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：2.34－2.46(m,6 H)3.23－3.29(m,2 H)3.59(t,J＝3.9 Hz,4 H)6.77(br,s,1 H)7.41(t,J＝8.8 Hz,2 H)7.52(dd,J＝8.3,2.0 Hz,1 H)7.59(d,J＝8.3 Hz,1 H)8.03(d,J＝9.8 Hz,1 H)8.11(dd,J＝8.8,5.4 Hz,2 H)8.17(d,J＝2.0 Hz,1 H)8.51(d,J＝9.8 Hz,1 H)10.90(br,s,1 H)
質譜：LC－MS－DAD－ELSD：549(－)＝(M－H)(－)；551(＋)＝(M＋H)(＋)。
b)根據實例1b中所述之方法，但使用900 mg 2－{[(2－嗎啉－4－基乙基)胺甲醯基]胺基}－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯、11 mg磷酸二氫鉀及1.1 g DL－二硫蘇糖醇來製備1－(2－嗎啉－4－基乙基)－3－(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)脲。因此獲得633 mg呈白色固體形式之1－(2－嗎啉－4－基乙基)－3－(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)脲，其特徵如下：質譜：LC－MS－DAD－ELSD：337(－)＝(M－H)(－)；339(＋)＝(M＋H)(＋)。
c)2－{[(2－嗎啉－4－基乙基)胺甲醯基]胺基}－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯可用以下方式製備：在20℃下將0.44 cm3 2－嗎啉－4－基乙胺添加至1 g(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸苯基酯於30 cm3 四氫呋 喃中之溶液中。24 h後，將反應混合物蒸乾且將所得殘餘物在70 g Merck濾筒上層析(固體沈積；以二氯甲烷接著90/10二氯甲烷/甲醇之梯度溶離)。因此回收902 mg呈無色發泡體形式之2－{[(2－嗎啉－4－基乙基)胺甲醯基]－胺基}－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯，其特徵如下：質譜：UPLC－MS－DAD－ELSD：364(＋)＝(M＋H)(＋)。
d)(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸苯基酯可用以下方式製備：在20℃下將7.5 g氯甲酸苯基酯且接著4.05 g碳酸氫鈉及9.4 cm3 水添加至2.5 g市售2－胺基－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯於94 cm3 四氫呋喃中之溶液中。接著將所得混合物在20℃下攪拌20 h且接著用2×150 cm3 乙酸乙酯萃取。將有機相組合且接著用3×50 cm3 飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將所得有機相經硫酸鎂乾燥且接著在減壓下濃縮至乾。將殘餘物溶解於50 cm3 水中且將產物旋轉過濾乾燥且在真空下於20℃下乾燥。因此獲得3.45 g呈淺黃色固體形式之(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸苯基酯，其特徵如下：質譜：LC－MS－DAD－ELSD：326(－)＝(M－H)(－)；328(＋)＝(M＋H)(＋)。
實例10：
1－(2－嗎啉－4－基乙基)－3－[6－([1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基硫基)－1,3－苯并噻唑－2－基]脲
a)1－(2－嗎啉－4－基乙基)－3－[6－([1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基硫基)－1,3－苯并噻唑－2－基]脲可用以下方式製備：將277 mg正三丁基膦添加至462 mg 1－(2－嗎啉－4－基乙 基)－3－(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)脲於5.5 cm3 四氫呋喃中之溶液中。將此混合物在20℃下在噴氮下攪拌1 h，接著添加176 mg 3－氯－1,2,4－三唑并[4,3－b]嗒、166 mg第三丁醇鉀、12 mg四苯基二磷酸烷(tetraphenyldiphosphoxane)及11 cm3 甲苯，且在20℃下在噴氮下攪拌30 min。接著將10 mg參(1,5－二苯基戊－1,4－二烯－3－酮)二鈀(0)添加至所得混合物中且隨後使混合物達到回流，歷時17 h。在減壓下濃縮溶劑且接著將殘餘物溶解於水及0.1N鹽酸HCl中。接著用乙酸乙酯/甲醇之90/10混合物萃取所得混合物。獲得632 mg黃色油狀物，且在Biotage Quad 12/25(KP－SIL,60；32－63 μM)上層析，其中以二氯甲烷接著二氯甲烷/甲醇99/1、98/2、97/3、96/4、95/6、92/8、90/10、80/20之梯度進行溶離。因此獲得75 mg呈米色粉末形式之1－(2－嗎啉－4－基乙基)－3－[6－([1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基硫基)－1,3－苯并噻唑－2－基]脲，其特徵如下：熔點：252℃(Kfler塊)
NMR譜1 H NMR(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：2.36－2.45(m,6 H)3.24－3.36(m,2 H)3.55－3.63(m,1 H)6.78(br.s.,0 H)7.38－7.48(m,0 H)7.57(d,J＝8.5 Hz,0 H)8.04(d,J＝1.5 Hz,0 H)8.43(dd,J＝9.5,1.5 Hz,0 H)8.70(dd,J＝4.5,1.5 Hz,0 H)10.85－10.95(m,0 H)
質譜：UPLC－MS－DAD－ELSD：457(＋)＝(M＋H)(＋)。
b)3－氯－1,2,4－三唑并[4,3－b]嗒可用以下方式製備：將436 mg[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－醇於6 cm3 三氯化 磷中之混合物在回流下攪拌3.5 h。將反應混合物注入4N氫氧化鈉水溶液中且用乙酸乙酯/甲醇之90/10混合物萃取所得混合物。藉由添加濃氫氧化鈉使仍為酸性(pH 1)之水相達到pH 11，且接著再次以乙酸乙酯/甲醇之90/10混合物萃取。將有機相組合且接著經硫酸鎂乾燥，過濾，接著在真空下蒸發。因此獲得808 mg微白色膠狀物。將640 mg此膠狀物溶解於乙酸乙酯中且用水洗滌所得溶液。將有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且接著在真空下蒸發，以產生281 mg呈白色粉末形式之3－氯－1,2,4－三唑并[4,3－b]嗒，其特徵如下：質譜：UPLC－MS－DAD－ELSD：155(＋)/＝(M＋H)(＋)/(存在1 Cl)。
c)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－醇可用以下方式製備：將1.71 g市售6－氯[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－醇、1.90 g甲酸銨及2.13 g 5% Pd/C於50 cm3 甲醇中之混合物在回流下攪拌3 h。接著過濾反應混合物以移除催化劑且將所得濾液在減壓下濃縮，以產生2.74 g微綠色粉末，將該微綠色粉末在Biotage Quad 12/25(KP－SIL,60；32－63 mM)上層析，其中以二氯甲烷/溶離劑B：95/5、90/10、85/15、80/20之梯度進行溶離(溶離劑B＝38/17/2二氯甲烷/甲醇/氨水)。因此獲得440 mg呈微白色粉末形式之[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－醇，其特徵如下：質譜：LC－MS－DAD－ELSD：135(－)＝(M－H)(－)；137(＋)＝(M＋H)(＋)。
實例11：
1－{2－[(2R,6S)－2,6－二甲基嗎啉－4－基]乙基}－3－(6－{[6－(4－ 氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)脲
a)根據實例1a中所述之方法，但使用186 mg 3－氯－6－(4－氟苯基)－1,2,4－三唑并[4,3－b]嗒、366 mg 1－{2－[(2R,6S)－2,6－二甲基嗎啉－4－基]乙基}－3－(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)脲、0.14 cm3 三乙胺及38 mg硼氫化鈉來製備1－{2－[(2R,6S)－2,6－二甲基嗎啉－4－基]乙基}－3－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)脲。因此獲得73 mg呈米色粉末形式之1－{2－[(2R,6S)－2,6－二甲基嗎啉－4－基]乙基}－3－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)脲，其特徵如下：熔點：150℃(Kfler塊)
NMR譜1H NMR(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：1.04(d,J＝6.4 Hz,6 H)1.63(t,J＝10.5 Hz,2 H)2.39(t,J＝6.1 Hz,2 H)2.73－2.80(m,2 H)3.24－3.29(m,2 H)3.56(br,s,2 H)6.76(br,s,1 H)7.41(t,J＝9.0 Hz,2 H)7.51(dd,J＝8.5 2.0Hz 1H)7.6(d,J＝8.5Hz 1 H)8.03(d,J＝9.8 Hz,1 H)8.11(dd,J＝8.8,5.4 Hz,2 H)8.16(d,J＝1.5 Hz,1 H)8.51(d,J＝9.8 Hz,1 H)10.90(br,s,1 H)
質譜：LC－MS－DAD－ELSD：579(＋)＝(M＋H)(＋)。
b)根據實例1b中所述之方法，但使用640 mg 2－[({2－[(2R,6S)－2,6－二甲基嗎啉－4－基]乙基}胺甲醯基)胺基]－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯、7 mg磷酸二氫鉀及729 mg DL－二 硫蘇糖醇來製備1－{2－[(2R,6S)－2,6－二甲基嗎啉－4－基]乙基}－3－(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)脲。因此獲得597 mg呈白色固體形式之1－{2－[(2R,6S)－2,6－二甲基嗎啉－4－基]乙基}－3－(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)脲，其特徵如下：質譜：LC－MS－DAD－ELSD：365(－)＝(M－H)(－)；367(＋)＝(M＋H)(＋)。
c)根據實例9c中所述之方法，但使用654 mg(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸苯基酯及0.35 cm3 2－[(2R,6S)－2,6－二甲基嗎啉－4－基]乙胺來製備2－[({2－[(2R,6S)－2,6－二甲基嗎啉－4－基]乙基}胺甲醯基)胺基]－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯。因此獲得783 mg呈白色固體形式之2－[({2－[(2R,6S)－2,6－二甲基嗎啉－4－基]乙基}胺甲醯基)胺基]－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯，其特徵如下：質譜：LC－MS－DAD－ELSD：392(＋)＝(M＋H)(＋)。
實例12：
(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸2－嗎啉－4－基乙酯
可根據實例1a中所述之方法，但使用240 mg 3－氯－6－(4－氟苯基)－1,2,4－三唑并[4,3－b]嗒、339 mg(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸2－嗎啉－4－基乙酯、0.14 cm3 三乙胺及38 mg硼氫化鈉來製備(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸2－嗎啉－4－基乙酯。將殘餘物在具有40 g 15－40 μm二氧化矽之Analogix濾筒上層析，其中以二氯甲烷至95/5二氯甲烷/甲醇之梯度進行溶離。因此回收160 mg呈黃色固體形式之 (6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸2－嗎啉－4－基乙酯，其特徵如下：熔點：202℃(Kfler塊)
NMR譜1 H NMR(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：2,44(t,J＝4.5 Hz 4 H)2.59(t,J＝5.5 Hz,2 H)3.55(t,J＝4.5 Hz 4 H)4.29(bt,J＝5.5 Hz,2 H)7.40(t,J＝8.8 Hz,2 H)7.54(bd,J＝8.3 Hz,1 H)7.60－7.71(m,1 H)8.03(d,J＝9.8 Hz,1 H)8.10(dd,J＝8.8,5.4 Hz,2 H)8.20(br,s,1 H)8.52(d,J＝9.8 Hz,1 H)12.18(br,s,1 H)
質譜：LC－MS－DAD－ELSD：550(－)＝(M－H)(－)；552(＋)＝(M＋H)(＋)。
b)根據實例1b中所述之方法，但使用547 mg(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸2－嗎啉－4－基乙酯、12 mg磷酸二氫鉀及1.16 g DL－二硫蘇糖醇來製備(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸2－嗎啉－4－基乙酯。因此獲得885 mg呈白色固體形式之(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸2－嗎啉－4－基乙酯，其特徵如下：質譜：LC－MS－DAD－ELSD：338(－)＝(M－H)(－)；340(＋)＝(M＋H)(＋)。
c)根據實例9c中所述之方法，但使用654 mg(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸苯基酯及0.27 cm3 2－嗎啉－4－基乙胺來製備(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸2－嗎啉－4－基乙酯。將所得殘餘物在具有40 g 15－40 μm二氧化矽之Analogix濾筒上層析，其中以二氯甲烷接著95/5二氯甲烷/甲醇之梯度進行溶離。因此獲得729 mg呈白色固 體形式之(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸2－嗎啉－4－基乙酯，其特徵如下：質譜：LC－MS－DAD－ELSD：365(＋)＝(M＋H)(＋)。
實例13
1－(6－{[6－(4－氟苯基)－7,8－二氫[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－[2－(4－甲基哌－1－基)乙基]脲
a)可根據實例1a中所述之方法，但使用380 mg 1－[2－(4－甲基哌－1－基)乙基]－3－(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)脲、185 mg 3－氯－6－(4－氟苯基)－1,2,4－三唑并[4,3－b]嗒、0.125 cm3 三乙胺及17 mg硼氫化鈉來製備1－(6－{[6－(4－氟苯基)－7,8－二氫[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－[2－(4－甲基哌－1－基)乙基]脲。將所得粗物質在Merck濾筒(25 g 15－40 μm二氧化矽)上層析，其中以二氯甲烷接著二氯甲烷/甲醇/氨水之38/17/3混合物進行溶離。因此回收423 mg 1－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－[2－(4－甲基哌－1－基)乙基]脲(參見實例14)且因此回收423 mg呈米色粉末形式之1－(6－{[6－(4－氟苯基)－7,8－二氫[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－[2－(4－甲基哌－1－基)乙基]脲，其特徵如下：熔點：161℃(Kfler塊)
NMR譜1 H NMR(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：2.15(s,3 H)2.22－2.48(m,10 H)3.18(s,4 H)3.22－3.28(m,4 H)6.75 (br,s,1 H)7,34(t,J＝9.0 Hz,2 H)7.51(dd,J＝8.3,2.0 Hz,1 H)7.61(d,J＝8.3 Hz,1 H)7.95(dd,J＝9.0,5.6 Hz,2 H)8.13(d,J＝2.0 Hz,1 H)10.91(br,s,1 H)
質譜：LC－MS－DAD－ELSD：564(－)＝(M－H)(－)；566(＋)＝(M＋H)(＋)。
b)根據實例1b中所述之方法，但使用1 g 1－(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－[2－(4－甲基哌－1－基)乙基]脲、14 mg磷酸二氫鉀及1.16 g DL－二硫蘇糖醇來製備1－[2－(4－甲基哌－1－基)乙基]－3－(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)脲。因此獲得380 mg呈白色固體形式之1－[2－(4－甲基哌－1－基)乙基]－3－(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)脲，其特徵如下：質譜：LC－MS－DAD－ELSD：350(－)＝(M－H)(－)；352(＋)＝(M＋H)(＋)。
c)根據實例9c中所述之方法，但使用982 mg(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸苯基酯及473 mg 2－(4－甲基哌－1－基)乙基胺來製備1－(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－[2－(4－甲基哌－1－基)乙基]脲。將所得殘餘物在Merck濾筒(25 g 15－40 μm二氧化矽)上層析，其中以二氯甲烷/甲醇之90/10混合物進行溶離。因此回收1.13 g呈白色固體形式之1－(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－[2－(4－甲基哌－1－基)乙基]脲，其特徵如下：質譜：LC－MS－DAD－ELSD：375(－)＝(M_H)(－)；377(＋)＝(M＋H)(＋)。
實例14：
1－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－[2－(4－甲基哌－1－基)乙基]脲
1－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫 基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－[2－(4－甲基哌－1－基)乙基]脲在實例13中獲得且具有以下特徵：熔點：176℃(Kfler塊)
1 H NMR譜NMR(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：2.15(s,3 H)2.23－2.46(m,10 H)3.20－3.28(m,2 H)6.74(br,s,1 H)7.40(t,J＝9.0 Hz,2 H)7.52(dd,J＝8.7,2 Hz1 H)7.59(d,J＝8.7 Hz 1 H)8.02(d,J＝9.8 Hz,1 H)8.11(dd,J＝8.8,5.4 Hz,2 H)8.16(d,J＝2.0 Hz,1 H)8.51(d,J＝9.8 Hz,1 H)10.91(br,s,1 H)
質譜：LC－MS－DAD－ELSD：562(－)＝(M－H)(－)；564(＋)＝(M＋H)(＋)
實例15：
N－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－4－嗎啉－4－基丁醯胺
a)可根據實例1a中所述之方法，使用202 mg 4－嗎啉－4－基－N－(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)丁醯胺、150 mg 3－氯－6－(4－氟苯基)－1,2,4－三唑并[4,3－b]嗒、0.125 cm3 三乙胺及14 mg硼氫化鈉製備N－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－4－嗎啉－4－基丁醯胺。將所得粗物質在Merck濾筒(25 g 15－40 μm二氧化矽)上層析，其中以二氯甲烷接著二氯甲烷/甲醇/氨水之38/17/3混合物進行溶離。因此回收71 mg呈米色粉末形式之N－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－4－嗎啉－4－基丁醯胺，其特徵如下： 熔點：220℃(Kfler塊)
質譜：LC－MS－DAD－ELSD：548(－)＝(M－H)(－)；550(＋)＝(M＋H)(＋)。
1 H NMR譜NMR(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：1.78(quin,J＝7.1 Hz,2 H)2.23－2.36(m,6 H)2.5(2H)3.47(t,J＝4.6 Hz,3 H)7.40(t,J＝8.8 Hz,2 H)7.57(dd,J＝8.5,2.0 Hz,1 H)7.71(d,J＝8.5 Hz,1 H)8.03(d,J＝9.8 Hz,1 H)8.10(dd,J＝8.8,5.4 Hz,2 H)8.24(d,J＝2 Hz,1 H)8.52(d,J＝9.8 Hz,1 H)12.41(br,s,1 H)
b)根據實例1b中所述之方法，但使用906 mg 4－嗎啉－4－基－N－(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基]丁醯胺、14 mg磷酸二氫鉀及1.12 g DL－二硫蘇糖醇來製備4－嗎啉－4－基－N－(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)丁醯胺。因此獲得71 mg呈白色固體形式之4－嗎啉－4－基－N－(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)丁醯胺，其特徵如下：質譜：LC－MS－DAD－ELSD：336(－)＝(M－H)(－)；338(＋)＝(M＋H)(＋)。
c)4－嗎啉－4－基－N－(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基]丁醯胺可用以下方式製備：將4.86 g 1－羥基苯并三唑及1.72 g N,N－二甲基吡啶－4－胺添加至3.77 g 4－嗎啉－4－基丁酸、7.5 cm3 三乙胺及6.90 g N－[3－(二甲基胺基)丙基]－N'－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於72 cm3 二氯甲烷中之混合物中。在20℃下攪拌5 min後，將3.73 g市售2－胺基－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯添加至所得混合物中且將此反應混合物回流23 h，接著轉回到20℃且濃縮至乾。將所得殘餘物在400 g Analogix濾筒上層析，其中以 二氯甲烷接著二氯甲烷/甲醇之95/5混合物進行溶離。將混合物回收且再次在90 g Merck濾筒上在相同溶離條件下純化。因此回收1.76 g呈非晶形黃色固體形式之4－嗎啉－4－基－N－(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基]丁醯胺，其特徵如下：質譜：LC－MS－DAD－ELSD：363(＋)＝(M＋H)(＋)。
實例16
(6－{[6－(嗎啉－4－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
a)(6－{[6－(嗎啉－4－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯可用以下方式製備：將68 mg硼氫化鈉添加至430 mg 3－氯－6－(嗎啉－4－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒及510 mg(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯於9 cm3 脫氣乙醇中之混合物中且接著將反應回流23 h。將懸浮液靜置在20℃下隔夜，且接著在真空下濃縮至乾。將產物藉由在具有70 g 15－40 μm二氧化矽之Merck濾筒上固體沈積來層析，其中以100%二氯甲烷至95/5二氯甲烷/甲醇之梯度進行溶離。因此獲得370 mg呈白色固體形式之(6－{[6－(嗎啉－4－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯，其特徵如下：熔點：195℃(Kfler塊)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝486＋；MH－＝484－
NMR譜1H(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：1.51(s,9 H)3.46(m,4 H)3.65(m,4 H)7.39(d,J ＝10.3 Hz,1H)7.46(dd,J ＝8.5,2.0 Hz,1 H)7.62(d,J ＝8.5 Hz,1 H)8.13(d,J ＝10.3 Hz,1 H)8.15(d,J ＝2.0 Hz,1 H)11.84(寬單重峰，1 H)
b)3－氯－6－(嗎啉－4－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒可用以下方式製備：將0.9 cm3 嗎啉及1.4 cm3 三乙胺添加至1.89 g市售3,6－二氯[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒於20 cm3 N,N－二甲基甲醯胺中之溶液中。將反應在20℃下攪拌19 h。添加60 cm3 水且用乙酸乙酯萃取混合物。將有機相用水及鹽水洗滌，且接著經硫酸鎂乾燥且濃縮至乾，以產生米色固體。後者藉由在具有70 g 15－40 μm二氧化矽之Merck濾筒上固體沈積來層析，其中以100%二氯甲烷至95/5二氯甲烷/甲醇之梯度進行溶離。獲得1.97 g呈極淺黃色固體形式之3－氯－6－(嗎啉－4－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒，其特徵如下：質譜：UPLC－MS－DAD－ELSD：240＝MH＋。
實例17
1－[2－(二乙基胺基)乙基]－3－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)脲
a)1－[2－(二乙基胺基)乙基]－3－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)脲可用以下方式製備：將氬氣流噴至300 mg 2－({[2－(二乙基胺基)乙基]胺甲醯基}胺基)－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯於6 cm3 乙醇中之溶 液中，歷時5分鐘。接著添加6 mg存於0.6 cm3 水中之磷酸二氫鉀、396 mg DL－二硫蘇糖醇及204 mg 3－氯－6－(4－氟苯基)－1,2,4－三唑并[4,3－b]嗒。將反應回流19 h，且接著將溶液在真空下蒸乾。將殘餘物在25 g Merck二氧化矽濾筒上藉由固體沈積來純化，其中以100%二氯甲烷至8/2二氯甲烷/(38二氯甲烷/17甲醇/2氨水)之梯度進行溶離。因此獲得225 mg呈黃色粉末形式之1－[2－(二乙基胺基)乙基]－3－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)脲，其特徵如下：熔點：176℃(Kfler塊)
質譜：質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝537＋；MH－＝535－。
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：0.97(t,J ＝7.3 Hz,6 H)2.50(多重峰部分遮蔽，6 H)3.20(q,J ＝6.0 Hz,2 H)6.73(多重峰大，1 H)7.40(t,J ＝8.8 Hz,2 H)7.52(dd,,J ＝8.5,2.4 Hz,1 H)7.59(d,J ＝8.5 Hz,1 H)8.02(d,J ＝9.8 Hz,1 H)8.11(dd,J ＝8.8,5.4 Hz,2 H)8.16(d,J ＝2.4 Hz,1 H)8.51(d,J ＝9.8 Hz,1 H)10.91(寬多重峰，1 H)
b)可根據實例9c中所述之方法，但使用982 mg(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸苯基酯、30 cm3 THF及0.465 cm3 N,N－二乙基乙二胺來製備2－({[2－(二乙基胺基)乙基]胺甲醯基}胺基)－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯。在以100%二氯甲烷至8/2二氯甲烷/(38二氯甲烷/17甲醇/2氨水)之梯度進行溶離在Merck 30 g二氧化矽濾筒上純化後，獲 得896 mg呈白色固體形式之2－({[2－(二乙基胺基)乙基]胺甲醯基}胺基)－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯，其特徵如下：質譜：UPLC－MS－DAD－ELSD：348＝MH－；350＝MH＋。
c)3－氯－6－(4－氟苯基)－1,2,4－三唑并[4,3－b]嗒可用以下方式製備：將4.16 g 4－氟苯基酸、9.37 g八水合氫氧化鋇、存於與二氯甲烷之錯合物中之2.20 g[1,1'－雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(1：1)及5.1 g市售3,6－二氯[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒於含有10 cm3 水之40 cm3 N,N－二甲基甲醯胺中之混合物在80℃下在浴中加熱1.5 h。將所得米褐色懸浮液冷卻至20℃且接著傾倒至約200 cm3 水中。將不溶性物質旋轉過濾乾燥且連續用水及乙醚洗滌，且接著在真空下在20℃下乾燥。所得米色固體在二氯甲烷中形成糊狀物，將其旋轉過濾乾燥且在真空下在20℃下乾燥。因此獲得1.24 g 3－氯－6－(4－氟苯基)－1,2,4－三唑并[4,3－b]嗒。將30 g二氧化矽添加至經組合之母液中且將混合物在真空下蒸乾。將此殘餘物沈積在燒結玻璃濾器中之10 g二氧化矽床上且以二氯甲烷進行溶離。因此又回收1.60 g 3－氯－6－(4－氟苯基)－1,2,4－三唑并[4,3－b]嗒。
實例18
N－(6－{[6－(嗎啉－4－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)乙醯胺
a)可根據實例17a中所述之方法，但使用249 mg 2－(乙醯基胺基)－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯、8 cm3 乙醇、8 mg 存於0.8 cm3 水中之磷酸二氫鉀、462 mg DL－二硫蘇糖醇及240 mg根據實例16a製備之3－氯－6－(嗎啉－4－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒來製備N－(6－{[6－(嗎啉－4－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)乙醯胺。因此獲得109 mg呈白色粉末形式之N－(6－{[6－(嗎啉－4－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)乙醯胺，其特徵如下：熔點：225℃(Kfler塊)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝428＋；MH－＝426－。
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：2.19(s,3 H)3.46(m,4 H)3.63(m,4 H)7.39(d,J ＝10.3 Hz,1 H)7.48(dd,J ＝8.5,2.0 Hz,1 H)7.67(d,J ＝8.5 Hz,1 H)8.13(d,J ＝10.3 Hz,1 H)8.18(d,J ＝2.0 Hz,1 H)12.41(寬多重峰，1 H)
b)2－(乙醯基胺基)－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯可用以下方式製備：在20℃下將5 cm3 乙酸酐逐滴添加至7 cm3 吡啶中。5 min後，添加1 g 2－胺基－6－硫氰醯基苯并噻唑(市售)。將黃色懸浮液攪拌4 h且接著在真空下濃縮至乾。殘餘物在乙醚中形成糊狀物。藉由過濾分離不溶性物質，以產生1.1 g呈黃色固體形式之2－(乙醯基胺基)－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯，其特徵如下：質譜：UPLC－MS－DAD－ELSD：248＝MH－；250＝MH＋
實例19
(6－{[6－(4－甲基哌－1－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯鹽酸鹽
可根據實例17a中所述之方法，但使用565 mg(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(根據實例2c製備)、16 cm3 乙醇、16 mg存於1.6 cm3 水中之磷酸二氫鉀、924 mg DL－二硫蘇糖醇及505 mg 3－氯－6－(4－甲基哌－1－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒來製備(6－{[6－(4－甲基哌－1－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。因此獲得246 mg呈白色固體形式之(6－{[6－(4－甲基哌－1－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯鹽酸鹽，其特徵如下：熔點：241℃(Kfler塊)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝499＋；MH－＝497－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：1.51(s,9 H)2.70(寬單重峰，3 H)2.80－4.40(寬多重峰部分遮蔽，8 H)7.44(d,J ＝9.8 Hz,1 H)7.49(dd,J ＝8.5,2.0 Hz,1 H)7.64(d,J ＝8.5 Hz,1 H)8.15(d,J ＝2.0 Hz,1 H)8.22(d,J ＝9.8 Hz,1 H)10.50(寬多重峰，1 H)11.84(寬單重峰，1 H)
b)可根據實例16b中所述之方法，但使用945 mg市售3,6－二氯[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒、10 cm3 DMF、0.56 cm3 1－甲基哌及0.695 cm3 三乙胺來製備3－氯－6－(4－甲基哌－1－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒。因此獲得555 mg呈 米色固體形式之3－氯－6－(4－甲基哌－1－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒，其特徵如下：質譜：UPLC－MS－DAD－ELSD：253＝MH＋
實例20
1－(6－{[6－(1H－咪唑－1－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲
a)可根據實例10a中所述之方法，但使用384 mg 1－(2－嗎啉－4－基)乙基－3－(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)脲、6 cm3 四氫呋喃、230 mg正三丁基膦、250 mg 3－氯－6－(1H－咪唑－1－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒、140 mg第三丁醇鉀、12.5 mg四苯基二磷酸烷、11 cm3 甲苯及11 mg參(1,5－二苯基戊－1,4－二烯－3－酮)二鈀(0)來製備1－(6－{[6－(1H－咪唑－1－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲。因此獲得33 mg呈白色固體形式之1－(6－{[6－(1H－咪唑－1－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲，其特徵如下：熔點：160℃(Kfler塊)
質譜：WATERS ZQ上之LC/MS電噴霧：MH＋＝523＋；MH－＝521－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：2.41(m,6 H)3.27(q,J ＝5.9 Hz,2 H)3.59(m,4 H)6.78(寬多重峰，1 H)7.21(t,J ＝1.5 Hz,1 H)7.54(dd,d,J ＝8.5,2.0 Hz,1 H)7.58(d,J ＝8.5 Hz,1 H)7.91(t,J ＝1.5 Hz,1 H)8.02(d,J ＝10.3 Hz,1 H)8.19(d,J ＝2.0 Hz,1 H)8.58(t,J ＝1.5 Hz,1 H)8.67(d,J ＝10.3 Hz,1 H)10.89(寬多重峰，1 H)
b)可根據實例16b中所述之方法，但使用5 g市售3,6－二氯[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒、50 cm3 N,N－二甲基甲醯胺、1.9 g咪唑及3.8 cm3 三乙胺來製備3－氯－6－(1H－咪唑－1－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒。因此獲得3.21 g呈微灰褐色粉末形式之3－氯－6－(1H－咪唑－1－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒，其特徵如下：質譜：UPLC－MS－DAD－ELSD：221＝MH＋。
實例21：
{6－[(6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
a)可根據實例17a中所述之方法，但使用167 mg(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯、5 cm3 乙醇、2.5 mg存於0.25 cm3 水中之磷酸二氫鉀、83 mg DL－二硫蘇糖醇及100 mg 3－氯－6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒來製備{6－[(6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。因此獲得24 mg呈白色粉末形式之{6－[(6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}胺基甲酸1,1－二甲基乙酯，其特徵如下：熔點：226℃(Kfler塊)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝431＋；MH－＝429－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：1.51(s,9 H)3.89(s,3 H)7.10(d,J ＝9.8 Hz,1 H)7.52(dd,J ＝8.3,2.0 Hz,1 H)7.64(d,J ＝8.3 Hz,1 H)8.19(d,J ＝2.0 Hz,1 H)8.29(d,J ＝9.8 Hz,1 H)11.85(寬多重峰，1 H)。
b)可根據實例16b中所述之方法，但使用1 g市售3,6－二氯[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒、10.6 cm3 存於甲醇中之0.5M甲醇鈉溶液及30 cm3 二噁烷，在回流下攪拌3 h後，來製備3－氯－6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒。因此獲得871 mg呈白色粉末形式之3－氯－6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒，其特徵如下：質譜：UPLC－MS－DAD－ELSD：185＝MH＋。
實例22：
(6－{[6－(1H－咪唑－1－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
a)可根據實例17a中所述之方法，但使用300 mg(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯、6 cm3 脫氣乙醇、6 mg存於0.6 cm3 水中之磷酸二氫鉀、452 mg DL－二硫蘇糖醇及215 mg 3－氯－6－(1H－咪唑－1－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒來製備(6－{[6－(1H－咪唑－1－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。因此獲得117 mg呈黃色粉末形式之(6－{[6－(1H－咪唑－1－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯，其特徵如下： 熔點：172℃(Kfler塊)
質譜：WATERS ZQ上之LC/MS電噴霧：MH＋＝467＋；MH－＝465－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：1.50(s,9 H)7.20(寬單重峰，1 H)7.57(dd,J ＝8.3,2.0 Hz,1 H)7.65(d,J ＝8.3 Hz,1 H)7.90(t,J ＝1.5 Hz,1 H)8.02(d,J ＝9.8 Hz,1 H)8.23(d,J ＝2.0 Hz,1 H)8.57(寬單重峰，1 H)8.67(d,J ＝9.8 Hz,1 H)11.83(寬多重峰，1 H)。
實例23
1－{6－[(6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}－3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲
a)可根據實例17a中所述之方法，但使用505 mg 1－[2－(嗎啉－4－基)乙基]－3－(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)脲、20 cm3 脫氣乙醇、6.25 mg存於0.25 cm3 水中之磷酸二氫鉀、625 mg DL－二硫蘇糖醇及251 mg 3－氯－6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒來製備1－{6－[(6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}－3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲。因此獲得297 mg呈白色粉末形式之1－{6－[(6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}－3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲，其特徵如下：熔點：230℃(Kfler塊)
質譜：WATERS ZQ上之LC/MS電噴霧：MH＋＝487＋；MH－＝485－
NMR譜1H(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：2.41(m,6 H)3.28 (q,J ＝5.9 Hz,2 H)3.59(m,4 H)3.90(s,3 H)6.77(寬多重峰，1 H)7.09(d,J ＝9.9 Hz,1 H)7.50(dd,J ＝8.4,1.9 Hz,1 H)7.58(d,J ＝8.4 Hz,1 H)8.14(d,J ＝1.9 Hz,1 H)8.28(d,J ＝9.9 Hz,1 H)10.91(寬多重峰，1 H)。
實例24：
[6－({6－[(2－甲氧基乙基)胺基][1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基}硫基)－1,3－苯并噻唑－2－基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
a)可根據實例17a中所述之方法，但使用614 mg(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯、16 cm3 乙醇、16 mg存於1.6 cm3 水中之磷酸二氫鉀、924 mg DL－二硫蘇糖醇及455 mg 3－氯－N－(2－甲氧基－乙基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒6－胺來製備[6－({6－[(2－甲氧基乙基)胺基][1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基}硫基)－1,3－苯并噻唑－2－基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。因此獲得301 mg呈白色固體形式之[6－({6－[(2－甲氧基乙基)胺基][1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基}硫基)－1,3－苯并噻唑－2－基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯，其特徵如下：熔點：179℃(Kfler塊)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝474＋；MH－＝472－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：1.50(s,9 H)3.17(s,3 H)3.27－3.37(多重峰部分遮蔽，4 H)6.87(d,J ＝9.8 Hz,1 H)7.41(dd,J ＝8.4,2.2 Hz,1 H)7.53(寬三重峰，J ＝5.1 Hz,1 H)7.61(d,J ＝8.4 Hz,1 H)8.08(d,J ＝2.2 Hz,1 H)11.80(寬多重峰，1 H)。
b)可根據實例16b中所述之方法，但使用945 mg 3,6－二氯[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒、10 cm3 N,N－二甲基甲醯胺、0.436 cm3 2－甲氧基乙基胺及0.695 cm3 三乙胺來製備3－氯－N－(2－甲氧基乙基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－胺。因此獲得1.17 g呈白色固體形式之3－氯－N－(2－甲氧基乙基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]－嗒－6－胺，其特徵如下：質譜：UPLC－MS－DAD－ELSD：226＝MH－；228＝MH＋。
實例25：
N－(6－{[6－(4－甲基哌－1－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)乙醯胺
a)可根據實例17a中所述之方法，但使用498 mg 2－(乙醯基胺基)－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯、16 cm3 乙醇、16 mg存於1.6 cm3 水中之磷酸二氫鉀、924 mg DL－二硫蘇糖醇及505 mg 3－氯－6－(4－甲基哌－1－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒來製備N－(6－{[6－(4－甲基哌－1－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)乙醯胺。因此獲得132 mg呈白色固體形式之N－(6－{[6－(4－甲基哌－1－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)乙醯胺，其特徵如下：熔點：225℃(Kfler塊)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝441＋；MH－＝439－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：2.15(s,3 H)2.19 (s,3 H)2.30(m,4 H)3.46(m,4 H)7.40(d,J ＝10.3 Hz,1 H)7.47(dd,J ＝8.3,2.0 Hz,1 H)7.67(d,J ＝8.3 Hz,1 H)8.10(d,J ＝10.3 Hz,1 H)8.16(d,J ＝2.0 Hz,1 H)12.40(寬多重峰，1 H)。
實例26：
6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－N－(2－甲氧基乙基)－1,3－苯并噻唑－2－胺
a)6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－N－(2－甲氧基乙基)－1,3－苯并噻唑－2－胺可用以下方式製備：在20℃下將45 mg存於油中之60%氫化鈉添加至263 mg(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯及0.10 cm3 2－氯乙基甲基醚於3 cm3 N,N－二甲基甲醯胺中之混合物中。將懸浮液在浴中於90℃下加熱隔夜。將經冷卻之反應混合物與甲苯共同蒸發數次至乾燥。將所得殘餘物溶解於甲醇中。在形成糊狀物歷時15 min後，將微褐黃色懸浮液旋轉過濾乾燥。將不溶性物質用甲醇洗滌數次。在20℃下將此固體用0.4 cm3 存於3 cm3 二氯甲烷中之三氟乙酸處理2 h。將所得反應混合物在真空下濃縮至乾，以產生116 mg呈微米黃色粉末形式之6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－N－(2－甲氧基乙基)－1,3－苯并噻唑－2－胺，其特徵如下：熔點：212℃(Kfler塊)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝453＋；MH－＝451－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：對於此批料，所有信號均為寬的：3.27(s,3 H)3.51(m,4 H)7.27－7.48(m,4 H)7.95－8.03(m,2 H)8.11(m,2 H)8.28(m,1 H)8.48(d,J ＝9.8 Hz,1 H)。
實例27：
N－[6－({6－[(2－甲氧基乙基)胺基][1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基}硫基)－1,3－苯并噻唑－2－基]乙醯胺
a)可根據實例17a中所述之方法，但使用374 mg 2－(乙醯基胺基)－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯、12 cm3 脫氣乙醇、12 mg存於1.2 cm3 水中之磷酸二氫鉀、694 mg DL－二硫蘇糖醇及341 mg 3－氯－N－(2－甲氧基乙基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－胺來製備N－[6－({6－[(2－甲氧基乙基)胺基][1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基}硫基)－1,3－苯并噻唑－2－基]乙醯胺。因此獲得104 mg呈米色粉末形式之N－[6－({6－[(2－甲氧基乙基)胺基][1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基}硫基)－1,3－苯并噻唑－2－基]乙醯胺，其特徵如下：熔點：>260℃(Kfler塊)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝416＋；MH－＝414－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：2.19(s,3 H)3.15(s,3 H)3.25－3.35(多重峰部分遮蔽，4 H)6.87(d,J ＝9.8 Hz,1 H)7.43(dd,J ＝8.5,2.0 Hz,1 H)7.54(寬三重峰，J ＝5.6 Hz,1 H)7.66(d,J ＝8.5 Hz,1 H)7.94(d,J ＝9.8 Hz,1 H)8.10(d,J ＝2.0 Hz,1 H)12.30(寬多重峰，1 H)
實例28
1－[2－(嗎啉－4－基)乙基]－3－(6－{[6－(嗎啉－4－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]－嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)脲
a)可根據實例16a中所述之方法，但使用240 mg 3－氯－6－(嗎啉－4－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒、5 cm3 脫氣乙醇、38 mg硼氫化鈉及338 mg 1－[2－(嗎啉－4－基)乙基]－3－(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)脲來製備1－[2－(嗎啉－4－基)乙基]－3－(6－{[6－(嗎啉－4－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)脲。因此獲得134 mg呈白色固體形式之1－[2－(嗎啉－4－基)乙基]－3－(6－{[6－(嗎啉－4－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)脲，其特徵如下：熔點：208℃(Bchi B－545)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝542＋；MH－＝540－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：2.42(m,6 H)3.25－3.37(部分多重峰，2H)3.46(m,4 H)3.59(m,4 H)3.64(m,4 H)6.78(寬多重峰，1 H)7.38(d,J ＝10.0 Hz,1 H)7.43(dd,J ＝8.3,2.0 Hz,1 H)7.55(d,J ＝8.3 Hz,1 H)8.09－8.14(m,2 H)10.89(寬多重峰，1 H)
實例29：
1－{6－[(6－胺基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－ 苯并噻唑－2－基}－3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲
a)可根據實例17a中所述之方法，但使用399 mg 1－[2－(嗎啉－4－基)乙基]－3－(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)脲、20 cm3 脫氣乙醇、6 mg存於0.25 cm3 水中之磷酸二氫鉀、546 mg DL－二硫蘇糖醇及200 mg 3－氯[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－胺來製備1－{6－[(6－胺基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}－3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲。因此獲得129 mg呈白色粉末形式之1－{6－[(6－胺基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}－3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲，其特徵如下：熔點：250℃(Kfler塊)
質譜：WATERS ZQ上之LC/MS電噴霧：MH＋＝472＋；MH－＝470－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：2.41(m,6 H)3.28(q,J ＝6.1 Hz,2 H)3.59(m,4 H)6.79(寬多重峰，1 H)6.83(d,J ＝9.8 Hz,1 H)6.99(寬單重峰，2 H)7.31(dd,J ＝8.3,2.2 Hz,1 H)7.55(d,J ＝8.3 Hz,1 H)7.95(d,J ＝2.2 Hz,1 H)8.01(d,J ＝9.8 Hz,1 H)10.88(寬多重峰，1 H)
b)3－氯[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－胺可用以下方式製備：將密封管中190 mg市售3,6－二氯[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒及1 cm3 35%氨水於1 cm3 二噁烷中之混合物在70℃與90℃之間的溫度下加熱3 h。濾去所形成之沈澱，以產生156.4 mg呈米色粉末形式之3－氯[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－ 6－胺，其特徵如下：質譜：UPLC－MS－DAD－ELSD：168＝MH－；170＝MH＋。
實例30：
6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－N－[2－(嗎啉－4－基)乙基]－1,3－苯并噻唑－2－胺
a)6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－N－[2－(嗎啉－4－基)乙基]－1,3－苯并噻唑－2－胺可用以下方式製備：在20℃下將8 mg存於1 cm3 水中之磷酸二氫鹽、680 mg DL－二硫蘇糖醇及336 mg 3－氯－6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒添加至636 mg[2－(嗎啉－4－基)乙基](6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯於10 cm3 經氬氣脫氣之乙醇中之溶液中，歷時5 min。將懸浮液在回流下攪拌18 h。將反應置放於冰箱中隔夜且接著將微灰白色固體旋轉過濾乾燥。將此固體用乙醚洗滌且接著在二氯甲烷中形成糊狀物且旋轉過濾乾燥。因此獲得222 mg呈微灰白色粉末形式之6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－N－[2－(嗎啉－4－基)乙基]－1,3－苯并噻唑－2－胺，其特徵如下：熔點：280℃(Kfler塊)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝508＋；MH－＝506－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：對於此批料，所有信號均為寬的：2.40(m,4 H)2.50(多重峰遮蔽，2 H) 3.48(m,2 H)3.55(m,4 H)7.28－7.52(m,4 H)7.96－8.03(m,2H)8.06－8.22(m,3 H)8.49(d,J ＝10.0 Hz,1 H)。
b)[2－(嗎啉－4－基)乙基](6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯可用以下方式製備：在20℃下將195 mg存於油中之60%氫化鈉添加至500 mg(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯於7 cm3 N,N－二甲基甲醯胺中之混合物中。5 min後，添加606 mg 4－(2－氯乙基)嗎啉鹽酸鹽。將反應介質攪拌一個週末，接著在真空下濃縮至乾。將殘餘物在Biotage Si－25 M管柱上藉由乾燥沈積來純化，其中以95/5至90/10之二氯甲烷/溶液B梯度進行溶離[溶液B：二氯甲烷/甲醇/氨水(38/17/2)]。獲得647 mg[2－(嗎啉－4－基)乙基](6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯，該化合物照原樣用於隨後合成中。
質譜：UPLC－MS－DAD－ELSD：421＝MH＋；321＝(MH＋)－TBoc＋H。
實例31：
N－(3－{[2－({[2－(嗎啉－4－基)乙基]胺甲醯基}胺基)－1,3－苯并噻唑－6－基]硫基}[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－基)乙醯胺
a)可根據實例17a中所述之方法，但使用107 mg 1－[2－(嗎啉－4－基)乙基]－3－(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)脲、10 cm3 乙醇、2 mg存於0.2 cm3 水中之磷酸二氫鉀、148 mg DL－二硫蘇糖醇及67 mg N－(3－氯[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－基)乙醯胺來製備N－(3－{[2－({[2－(嗎啉－4－基)乙基]胺甲醯 基}胺基)－1,3－苯并噻唑－6－基]硫基}[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－基)乙醯胺。因此獲得68 mg呈白色粉末形式之N－(3－{[2－({[2－(嗎啉－4－基)乙基]胺甲醯基}胺基)－1,3－苯并噻唑－6－基]硫基}[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－基)乙醯胺，其特徵如下：熔點：190℃(Kfler塊)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝514＋；MH－＝512－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：2.16(s,3 H)2.40(m,6 H)3.29(多重峰部分遮蔽，2 H)3.59(m,4 H)6.78(寬多重峰，1 H)7.40(dd,J ＝8.5,2.0 Hz,1 H)7.57(d,J ＝8.5 Hz,1 H)8.01(d,J ＝2.0 Hz,1 H)8.10(d,J ＝10.1 Hz,1 H)8.38(d,J ＝10.1 Hz,1 H)10.87(寬多重峰，1 H)11.17(寬單重峰，1 H)。
b)N－(3－氯[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－基)乙醯胺可用以下方式製備：在0℃下將0.11 cm3 乙酸酐添加至202 mg 3－氯[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－胺於5 cm3 吡啶中之混合物中。使溫度經6 h升至20℃，接著再次添加0.05 cm3 乙酸酐且維持攪拌24 h。將所形成之沈澱旋轉過濾乾燥且接著用乙醚及戊烷洗滌。此固體藉由在Biotage Quad 12/25(KP－SIL,60；32－63 μM)上層析來純化，其中以100/0至90/10之二氯甲烷/甲醇梯度進行溶離。因此獲得41 mg呈白色粉末形式之N－(3－氯[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－基)乙醯胺，其特徵如下： 質譜：LC－MS－DAD－ELSD：210＝MH－；212＝MH＋
實例32
2,2－二甲基－N－(3－{[2－({[2－(嗎啉－4－基)乙基]胺甲醯基}胺基)－1,3－苯并噻唑－6－基]硫基}[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－基)丙醯胺
a)可根據實例17a中所述之方法，但使用230 mg 1－[2－(嗎啉－4－基)乙基]－3－(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)脲、10 cm3 乙醇、4 mg存於0.2 cm3 水中之磷酸二氫鉀、315 mg DL－二硫蘇糖醇及174 mg N－(3－氯[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－基)－2,2－二甲基丙醯胺來製備2,2－二甲基－N－(3－{[2－({[2－(嗎啉－4－基)乙基]胺甲醯基}胺基)－1,3－苯并噻唑－6－基]硫基}[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－基)丙醯胺。因此獲得128 mg呈白色粉末形式之2,2－二甲基－N－(3－{[2－({[2－(嗎啉－4－基)乙基]胺甲醯基}胺基)－1,3－苯并噻唑－6－基]硫基}[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－基)丙醯胺，其特徵如下：熔點：195℃(Kfler塊)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝556＋；MH－＝554－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：1.27(s,9 H)2.42(m,6 H)3.28(多重峰部分遮蔽，2 H)3.60(m,4 H)6.79(寬多重峰，1 H)7.45(dd,J ＝8.5,2.0 Hz,1 H)7.58(d,J ＝8.5 Hz,1 H)7.90(d,J ＝10.0 Hz,1 H)8.08(d,J ＝2.0 Hz,1 H)8.35(d,J ＝10.0 Hz,1 H)10.57(寬單重峰，1 H)10.80(寬多重峰，1 H)
b)N－(3－氯[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－基)－2,2－二甲基丙醯胺可用以下方式製備：在20℃下將193 mg 3－氯[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－胺及0.14 cm3 特戊醯基氯於5 cm3 吡啶中之混合物攪拌5 h。再次添加0.14 cm3 特戊醯基氯且將混合物放置攪拌隔夜。將所得反應介質在真空下濃縮至乾。將殘餘物用乙醚及戊烷洗滌。將沈澱溶解於氯化銨溶液中且接著用90/10乙酸乙酯/甲醇混合物萃取。將有機相蒸乾。因此獲得157 mg呈褐色粉末形式之N－(3－氯[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－基)－2,2－二甲基丙醯胺，其特徵如下：質譜：UPLC－MS－DAD－ELSD：252－＝MH－；254＝MH＋。
實例33：
(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸苯基酯
a)可根據實例9d中所述之方法，但使用630 mg 6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺及0.9 cm3 存於6 cm3 吡啶中之氯甲酸苯基酯，在20℃下接觸4 h後，來製備(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸苯基酯。因此獲得823 mg呈米色固體形式之(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸苯基酯，其特徵如下：熔點>265℃(Kfler塊)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝515＋1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：7.24－7.33(m,3 H)7.36－7.48(m,4 H)7.56(dd,J ＝8.5,2.0 Hz,1 H)7.70(寬雙重峰，J ＝8.5 Hz,1 H)8.03(d,J ＝9.8 Hz,1 H)8.10(dd,J ＝9.0,5.4 Hz,2 H)8.20(寬單重峰，1 H)8.52(d,J ＝9.8 Hz,1 H)12.68(寬多重峰，1 H)。
b)可根據實例17a中所述之方法，但使用829 mg市售2－胺基－6－硫氰醯基苯并噻唑、40 cm3 乙醇、20 mg存於1 cm3 水中之磷酸二氫鉀、1.85 g DL－二硫蘇糖醇及995 mg 3－氯－6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒來製備6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺。因此獲得1.58 g呈淡褐色固體形式之6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺，其特徵如下：熔點>265℃(Kfler塊)
實例34
1－[2－(嗎啉－4－基)乙基]－3－(6－{[6－(氧雜環丁烷－2－基甲氧基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)脲
a)可根據實例16a中所述之方法，但使用240 mg 3－氯－6－(氧雜環丁烷－2－基甲氧基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒、5 cm3 脫氣乙醇、38 mg硼氫化鈉及338 mg 1－[2－(嗎啉－4－基)乙基]－3－(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)脲來製備1－[2－(嗎啉－4－基)乙基]－3－(6－{[6－(氧雜環丁烷－2－基甲氧基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)脲。因此獲得 128 mg呈白色固體形式之1－[2－(嗎啉－4－基)乙基]－3－(6－{[6－(氧雜環丁烷－2－基甲氧基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)脲，其特徵如下：熔點：222℃(Kfler塊)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝543＋；MH－＝541－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：2.40(m,6 H)2.50(多重峰遮蔽，1 H)2.65(m,1 H)3.38(多重峰部分遮蔽，2H)3.59(m,4 H)4.30(dd,J ＝12.1,3.0 Hz,1 H)4.37(dd,J ＝12.1,6.0 Hz,1 H)4.42－4.56(m,2 H)4.98(m,1 H)6.79(寬三重峰，J ＝5.6 Hz,1 H)7.14(d,J ＝9.8 Hz,1 H)7.46(dd,J ＝8.5,2.1 Hz,1 H)7.57(d,J ＝8.5 Hz,1 H)8.13(d,J ＝2.1 Hz,1 H)8.30(d,J ＝9.8 Hz,1 H)10.91(寬多重峰，1 H)
b)3－氯－6－(氧雜環丁烷－2－基甲氧基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒可用以下方式製備：將756 mg市售3,6－二氯[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒、0.352 cm3 2－羥基甲基氧雜環丁烷及552 mg碳酸鉀於8 cm3 N,N－二甲基甲醯胺中之混合物在100℃下加熱6 h，且接著在20℃下攪拌隔夜。將反應介質在真空下濃縮至乾。藉由在具有25 g 15－40 μm二氧化矽之Merck濾筒上層析來純化所得殘餘物，其中以100/0至97/03之二氯甲烷/甲醇梯度進行溶離。因此獲得701 mg呈米色固體形式之3－氯－6－(氧雜環丁烷－2－基甲氧基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒，其特徵如 下：質譜：UPLC－MS－DAD－ELSD：241＝MH＋。
實例35：
(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸氧雜環丁烷－2－基甲酯
a)(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸氧雜環丁烷－2－基甲酯可用以下方式製備：將171 mg(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸苯基酯、0.04 cm3 2－羥基甲基氧雜環丁烷及0.06 cm3 三乙胺於3 cm3 四氫呋喃中之混合物在浴中於80℃下加熱7.5 h。將反應在20℃下靜置隔夜，且接著在真空下蒸乾混合物。藉由在具有25 g 15－40 μm二氧化矽之Merck濾筒上藉由固體沈積進行層析來純化殘餘物，其中以100/0至96/04之二氯甲烷/甲醇梯度進行溶離。因此獲得52 mg呈白色固體形式之(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸氧雜環丁烷－2－基甲酯，其特徵如下：熔點：216.7℃(Bchi B－545)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝509＋；MH－＝507－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：2.36－2.72(多重峰部分遮蔽，2 H)4.33(m,2 H)4.41－4.59(m,2 H)4.93(m,1 H)7.40(t,J ＝8.8 Hz,2 H)7.55(dd,J ＝8.4,2.1 Hz,1 H) 7.67(寬雙重峰，J ＝8.4 Hz,1 H)8.04(d,J ＝9.8 Hz,1 H)8.10(dd,J ＝9.0,5.4 Hz,2 H)8.21(寬單重峰，1 H)8.51(d,J ＝9.8 Hz,1 H)12.26(寬多重峰，1 H)。
實例36：
N－{6－[(6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}環丙醯胺
a)可根據實例17a中所述之方法，但使用537 mg 2－[(環丙基羰基)胺基]－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯、20 cm3 脫氣乙醇、8 mg存於0.20 cm3 水中之磷酸二氫鉀、754 mg DL－二硫蘇糖醇及300 mg 3－氯－6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒來製備N－{6－[(6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}環丙醯胺。因此獲得86 mg呈白色粉末形式之N－{6－[(6－甲氧基[1,2,4]－三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}環丙醯胺，其特徵如下：熔點>260℃(Kfler塊)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝399＋；MH－＝397－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：0.96(m,4 H)1.99(m,1 H)3.89(s,3 H)7.09(d,J ＝9.8 Hz,1 H)7.54(寬雙重峰，J ＝8.3 Hz,1 H)7.69(寬雙重峰，J ＝8.3 Hz,1 H)8.19(寬單重峰，1 H)8.29(d,J ＝9.8 Hz,1 H)12.69(寬多重峰，1 H)
b)以類似於實例18b中所述方法之方式，但使用2 g存於20 cm3 吡啶中之市售2－胺基－6－硫氰醯基苯并噻唑及1.21 g 環丙甲醯氯，在20℃下反應5 h後，來製備2－[(環丙基羰基)胺基]－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯。因此獲得2.65 g呈黃色粉末形式之2－[(環丙基羰基)胺基]－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯，其特徵如下：質譜：UPLC－MS－DAD－ELSD：274＝MH－；276＝MH＋
實例37：
1－{6－[(6－乙氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}－3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲
a)可根據實例17a中所述之方法，但使用613 mg 1－[2－(嗎啉－4－基)乙基]－3－(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)脲、20 cm3 脫氣乙醇、7 mg存於0.2 cm3 水中之磷酸二氫鉀、699 mg DL－二硫蘇糖醇及300 mg 3－氯－6－乙氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒來製備1－{6－[(6－乙氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}－3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲。因此獲得354 mg呈白色粉末形式之1－{6－[(6－乙氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}－3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲，其特徵如下：熔點：216℃(Kfler塊)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝501＋；MH－＝499－。
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：1.29(t,J ＝6.8 Hz,3 H)2.41(m,6 H)3.28(多重峰部分遮蔽，2 H)3.59(m,4 H)4.29(q,J ＝6.8 Hz,2 H)6.78(寬多重峰，1 H)7.06(d,J ＝9.8 Hz,1 H)7.47(dd,J ＝8.6,2.1 Hz,1 H)7.57(d,J ＝8.6 Hz,1 H)8.11(d,J ＝2.1 Hz,1 H)8.27(d,J ＝9.8 Hz,1 H)10.90(寬多重峰，1 H)。
b)根據實例16b中所述之方法，但使用1 g市售3,6－二氯[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒、乙醇鈉於乙醇中之1.71 g 21%溶液及30 cm3 二噁烷，在回流下反應5.5 h後，來製備3－氯－6－乙氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒。因此獲得874 mg呈微白色粉末形式之3－氯－6－乙氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒，其特徵如下：質譜：UPLC－MS－DAD－ELSD：199＝MH＋。
實例38：
1－{6－[(6－乙氧基－7,8－二氫[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}－3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲
a)1－{6－[(6－乙氧基－7,8－二氫[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}－3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲可用以下方式製備：將27 mg硼氫化鈉添加至179 mg 1－{6－[(6－乙氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}－3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲於10 cm3 乙醇中之混合物中。將反應回流3.5 h，且接著逐漸添加108 mg硼氫化鈉，且維持回流48 h。將反應混合物在減壓下濃縮至乾。藉由在Biotage Quad 12/25(KP－SIL,60；32－63 mM)上層析來純化殘餘物，其中以99/1至93/7之二氯甲烷/甲醇梯度進行溶離。因此獲得72 mg呈白色粉末形式之1－{6－[(6－乙氧基－7,8－二氫[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}－ 3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲，其特徵如下：熔點：230℃(Kfler塊)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝503＋；MH－＝501－。
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：1.24(d,J ＝7.1 Hz,3 H)2.41(m,6 H)2.73(t,J ＝8.1 Hz,2 H)3.10(t,J ＝8.1 Hz,2 H)3.20－3.36(多重峰部分遮蔽，2 H)3.58(m,4 H)4.17(q,J ＝7.1 Hz,2 H)6.99(寬多重峰，1 H)7.42(dd,J ＝8.3,2.0 Hz,1 H)7.54(d,J ＝8.3 Hz,1 H)8.02(d,J ＝2.0 Hz,1 H)11.14(寬多重峰，1 H)
實例39：
N－[6－({6－[(2－甲氧基乙基)胺基][1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基}硫基)－1,3－苯并噻唑－2－基]－4－(嗎啉－4－基)丁醯胺
a)可根據實例17a中所述之方法，但使用446 mg 4－(嗎啉－4－基)－N－(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基]丁醯胺、8 cm3 乙醇、6 mg存於0.8 cm3 水中之磷酸二氫鉀、570 mg DL－二硫蘇糖醇及280 mg 3－氯－N－(2－甲氧基乙基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－胺來製備N－[6－({6－[(2－甲氧基乙基)胺基][1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基}硫基)－1,3－苯并噻唑－2－基]－4－(嗎啉－4－基)丁醯胺。因此獲得160 mg呈白色粉末形式之N－[6－({6－[(2－甲氧基乙基)胺基][1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基}硫基)－1,3－苯并噻唑－2－基]－4－(嗎啉－4－基)丁醯胺，其特徵如下：熔點：177℃(Kfler塊)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝529＋；MH－＝527－。
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：1.79(寬多重峰，2 H)2.22－2.58(寬多重峰部分遮蔽，8 H)3.18(s,3 H)3.23－3.58(寬多重峰部分遮蔽，8 H)6.87(d,J ＝10.0 Hz,1 H)7.43(dd,J ＝8.5,2.1 Hz,1 H)7.54(寬三重峰，J ＝5.6 Hz,1 H)7.67(d,J ＝8.5 Hz,1 H)7.94(d,J ＝10.0 Hz,1 H)8.11(d,J ＝2.1 Hz,1 H)12.39(寬多重峰，1 H)。
實例40：
N－[6－({6－[(2－甲氧基乙基)胺基][1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基}硫基)－1,3－苯并噻唑－2－基]環丙醯胺
a)可根據實例17a中所述之方法，但使用605 mg 2－[(環丙基羰基)胺基]－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯、13.5 cm3 脫氣乙醇、11 mg存於1.3 cm3 水中之磷酸二氫鉀、1.02 g DL－二硫蘇糖醇及500 mg 3－氯－N－(2－甲氧基乙基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－胺來製備N－[6－({6－[(2－甲氧基乙基)胺基][1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基}硫基)－1,3－苯并噻唑－2－基]環丙醯胺。因此獲得392 mg呈白色粉末形式之N－[6－({6－[(2－甲氧基乙基)胺基][1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基}硫基)－1,3－苯并噻唑－2－基]環丙醯胺，其特徵如下：熔點：212℃(Kfler塊)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝442＋；MH－＝440－。
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：0.95(m,4 H)1.99 (m,1 H)3.15(s,3 H)3.24－3.38(多重峰部分遮蔽，4 H)6.86(d,J ＝10.0 Hz,1 H)7.43(dd,J ＝8.5,2.0 Hz,1 H)7.53(寬三重峰，J ＝5.4 Hz,1 H)7.67(d,J ＝8.5 Hz,1 H)7.94(d,J ＝10.0 Hz,1 H)8.09(d,J ＝2.0 Hz,1 H)12.67(寬單重峰，1 H)。
實例41：
N－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)乙醯胺
可根據實例18b中所述之方法，但使用273 mg存於2 cm3 吡啶及1 cm3 乙酸酐中之6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺在60℃下4 h，來製備N－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)乙醯胺。因此獲得207 mg呈米色固體形式之N－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)乙醯胺，其特徵如下：熔點>255℃(Bchi B－545)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝437＋；MH－＝435－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：2.19(s,3 H)7.40(t,J ＝9.0 Hz,2 H)7.57(dd,J ＝8.5,2.1 Hz,1 H)7.72(d,J ＝8.5 Hz,1 H)8.03(d,J ＝9.8 Hz,1 H)8.06－8.15(dd,J ＝9.0,5.5 Hz,2 H)8.23(d,J ＝2.1 Hz,1 H)8.52(d,J ＝9.8 Hz,1 H)12.39(寬單重峰，1 H)。
實例42：
1－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－[2－(4－氧離子基嗎啉－4－基)乙基]脲
a)1－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－[2－(4－氧離子基嗎啉－4－基)乙基]脲可用以下方式製備：在20℃下將116 mg存於0.5 cm3 水中之過碘酸鈉添加至200 mg 1－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲於5 cm3 乙酸中之混合物中。隔夜後，濾去沈澱。所得白色粉末為含有氧化產物及起始產物之混合物。將此混合物溶解於10 cm3 乙酸以及155 mg溶於1 cm3 水中之過碘酸鈉中。將混合物在20℃下放置攪拌隔夜。接著將沈澱濾去且接著連續用二異丙醚及乙醚洗滌。獲得155 mg白色粉末1－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－[2－(4－氧離子基嗎啉－4－基)乙基]脲，其特徵如下：熔點：190℃(Kfler塊)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝567＋；MH－＝565－。
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：3.49－4.07(m,12 H)7.41(t,J ＝8.8 Hz,2 H)7.53(d,J ＝8.5,2.0 Hz,1 H)7.55(多重峰遮蔽，1 H)7.61(d,J ＝8.5 Hz,1 H)8.03(d,J ＝9.8 Hz,1 H)8.12(dd,J ＝8.8,5.4 Hz,2 H)8.16(d,J ＝2.0 Hz,1 H)8.51(d,J ＝9.8 Hz,1 H)11.29(寬多重峰，1 H)。
實例43：
6－{[6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺
a)6－{[6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺可用以下方式製備：在20℃下將280 mg 1－(6－硫基－苯并噻唑－2－基)－3－(2－嗎啉－4－基－乙基)脲、2 cm3 二甲亞碸及240 mg碳酸鉀引入裝備有磁性攪拌器之微波管中。將由此獲得之懸浮液攪拌5分鐘，接著添加200 mg 3－氯－6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1,2,4－三唑并[4,3－b]嗒。接著將反應混合物在微波烘箱中於190℃下加熱10分鐘，且接著傾倒至100 cm3 水中。將所得混合物在寒冷條件下攪拌30分鐘。將固體濾去，用3×100 cm3 水洗滌且接著旋轉過濾乾燥。藉由在矽膠層析(溶離劑：95/5/0.5二氯甲烷/甲醇/氨水)來純化由此獲得之褐色粉末。將少量甲醇及鹽酸於二噁烷中之溶液添加至含有所期望之產物之溶離份中(以改良溶解性)。將溶離份組合且在減壓下濃縮。用20 cm3 飽和碳酸氫鹽水溶液(pH 8－9)溶解由此獲得之油狀物。將所形成沈澱濾去且接著用3×20 cm3 水洗滌且在真空下乾燥。因此獲得120 mg呈淡褐色固體形式之6－{[6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺。
熔點>264℃(Kfler塊)
質譜：WATERS ZQ上之LC/MS電噴霧：MH＋＝381＋；MH－＝379－。
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：3.94(s,3 H)7.30(d,J ＝8.3 Hz,1 H)7.44(dd,J ＝8.3,2.0 Hz,1 H)7.63(寬單重峰，2 H)7.73(d,J ＝9.8 Hz,1 H)8.01(d,J ＝2.0 Hz,1 H)8.11(s,1 H)8.37(d,J ＝9.8 Hz,1 H)8.49(s,1 H)。
b)3－氯－6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1,2,4－三唑并[4,3－b]嗒可用以下方式製備：將0.61 g 1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊烷－2－基)－1H－吡唑及5.3 cm3 1N氫氧化鈉水溶液添加至0.5 g市售3,6－二氯－1,2,4－三唑并[4,3－b]嗒於15 cm3 1,2－二甲氧基乙烷中之混合物中。將反應混合物在約20℃之溫度下攪拌30分鐘，接著添加92 mg雙(三苯基膦)二氯化鈀。接著將反應混合物在65℃下攪拌30分鐘，且接著返回至約20℃之溫度，且傾倒至20 cm3 水中。將所得混合物用3×100 cm3 二氯甲烷萃取且將組合之有機相用2×100 cm3 飽和氯化鈉水溶液洗滌。將所得有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下藉由蒸發來濃縮。藉由矽膠層析(溶離劑：98/2 CH2 Cl2 /MeOH)純化由此獲得之黃色粉末。因此獲得0.2 g呈米色粉末形式之3－氯－6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1,2,4－三唑并[4,3－b]嗒，其特徵如下：質譜：WATERS ZQ上之LC/MS電噴霧：MH＋＝235＋
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：3.94(s,3 H)7.79(d,J ＝9.8 Hz,1 H)8.17(s,1 H)8.40(d,J ＝9.8 Hz,1 H)8.57(s,1 H)
實例44：
1－(6－{[6－(4－氟苯基)－7,8－二氫－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲
a)1－(6－{[6－(4－氟苯基)－7,8－二氫－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲可用以下方式製備：將209 mg 1－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－(2－嗎啉－4－基乙基)脲及241 mg鋅於7cm3 乙酸中之混合物在20℃下攪拌1.5 h且接著在50℃下加熱3.5 h。再次添加241 mg鋅且再次將混合物靜置於50℃下1 h。在20℃下攪拌隔夜後，添加氨水以便反應混合物轉變成鹼性pH值。將此混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌且接著用鹽水洗滌，且接著經硫酸鎂乾燥且在真空下蒸乾。藉由在具有25 g 15－40 μm二氧化矽之Merck濾筒上藉由固體沈積進行層析來純化殘餘物，其中以二氯甲烷/(二氯甲烷：38/甲醇：17/氨水：2)之9/1混合物進行溶離。因此獲得48 mg呈白色固體形式之1－(6－{[6－(4－氟苯基)－7,8－二氫－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲，其特徵如下：熔點：249.4℃(Bchi B－545)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝553＋；MH－＝551－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：2.41(m,6 H)3.18(s,4 H)3.29(多重峰部分遮蔽，2 H)3.59(m,4 H)6.79 (寬多重峰，1 H)7.34(t,J＝8.8 Hz,2 H)7.49(dd,J＝8.4,2.1 Hz,1 H)7.58(d,J＝8.4 Hz,1 H)7.95(dd,J＝8.8,5.4 Hz,2 H)8.11(寬單重峰，1 H)10.99(寬多重峰，1 H)
實例45：
{6－[(6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}胺基甲酸乙酯
a)可根據實例33中所述之方法，但使用存於1.5 cm3 吡啶與3 cm3 二氯甲烷之混合物中之150 mg 6－[(6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－胺及0.42 cm3 氯甲酸乙酯在20℃下6 h後，來製備{6－[(6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}胺基甲酸乙酯。因此獲得62 mg呈白色固體形式之{6－[(6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}胺基甲酸乙酯，其特徵如下：熔點：>260℃
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝403＋；MH－＝401－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：1.27(t,J ＝7.1 Hz,3 H)3.89(s,3 H)4.24(q,J ＝7.1 Hz,2 H)7.09(d,J ＝9.8 Hz,1 H)7.53(dd,J ＝8.6,2.0 Hz,1 H)7.65(d,J ＝8.6 Hz,1 H)8.19(d,J ＝2.0 Hz,1 H)8.29(d,J ＝9.8 Hz,1 H)12.09(寬多重峰，1 H)
b)可根據實例17a中所述之方法，但使用2.25 g 2－胺基－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯(市售)、100 cm3 脫氣乙醇、50 mg存於0.5 cm3 水中之磷酸二氫鉀、5.1 g DL－二硫蘇糖醇及2 g 3－氯－6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒來製備6－[(6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－胺。因此獲得1.59 g呈白色粉末形式之6－[(6－甲氧基－[1,2,4]三唑并－[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－胺，其特徵如下：質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝331＋；MH－＝329－
實例46：
{6－[(6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}胺基甲酸3－甲氧基丙酯
a)可根據實例17a中所述之方法，但使用489 mg(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸3－甲氧基丙酯、15 cm3 脫氣乙醇、20 mg存於0.5 cm3 水中之磷酸二氫鉀、926 mg DL－二硫蘇糖醇及185 mg 3－氯－6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒在回流40 h後，來製備{6－[(6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}胺基甲酸3－甲氧基丙酯。因此獲得54 mg呈白色粉末形式之{6－[(6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}胺基甲酸3－甲氧基丙酯，其特徵如下：熔點：145℃(Kfler塊)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝447＋；MH－＝445－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：1.88(m,2 H)3.24 (s,3 H)3.42(t,J ＝6.5 Hz,2 H)3.89(s,3 H)4.24(t,J ＝6.5 Hz,2 H)7.09(d,J ＝9.8 Hz,1 H)7.53(dd,J ＝8.6,2.0 Hz,1 H)7.65(d,J ＝8.6 Hz,1 H)8.19(d,J ＝2.0 Hz,1 H)8.29(d,J ＝9.8 Hz,1 H)12.10(寬多重峰，1 H)
b)可根據實例35中所述之方法，但使用存於20cm3 四氫呋喃中之2 g(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸苯基酯、0.64 cm3 3－甲氧基－1－丙醇及0.47 cm3 三乙胺來製備(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸3－甲氧基丙酯。因此獲得1.02 g呈白色固體形式之(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸3－甲氧基丙酯，其特徵如下：質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：滯留時間Tr(min)＝0.86；MH＋ ＝324＋；[MH－O2 C4 H8 ]＋ ＝234＋(基峰)MH－ ＝322－
實例47：
[6－({6－[(2－甲氧基乙基)胺基][1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基}硫基)－1,3－苯并噻唑－2－基]胺基甲酸3－甲氧基丙酯
a)可根據實例17a中所述之方法，但使用500 mg(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸3－甲氧基丙酯、9.6 cm3 脫氣乙醇、8 mg存於0.95 cm3 水中之磷酸二氫鉀、715 mg DL－二硫蘇糖醇及387 mg 3－氯－N－(2－甲氧基乙基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－胺在回流下18 h，來製備[6－({6－[(2－甲氧基乙基)胺基][1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基}硫基)－1,3－苯并噻唑－2－基]胺基甲酸3－甲氧基丙酯。因此獲得128 mg呈白色固體形式之[6－({6－[(2－甲氧基乙基)胺基][1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基}硫基)－1,3－苯并噻唑－2－基]胺基甲酸3－甲氧基丙酯，其特徵如下：熔點：219℃(Kfler塊)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝490＋；MH－＝488－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：1.88(m,2 H)3.16(s,3 H)3.24(s,3 H)3.27－3.36(多重峰部分遮蔽，4 H)3.42(t,J ＝6.2 Hz,2 H)4.24(t,J ＝6.6 Hz,2 H)6.87(d,J ＝9.9 Hz,1 H)7.41(dd,J ＝8.3,2.0 Hz,1 H)7.54(寬三重峰，J ＝5.0 Hz,1 H)7.63(d,J ＝8.3 Hz,1 H)7.94(d,J ＝9.8 Hz,1 H)8.09(d,J ＝2.0 Hz,1 H)12.08(寬多重峰，1 H)
實例48：
1－[6－({6－[(2－甲氧基乙基)胺基][1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基}硫基)－1,3－苯并噻唑－2－基]－3－[2－(吡咯啶－1－基)乙基]脲
a)可根據實例17a中所述之方法，但使用500 mg 1－[2－(吡咯啶－1－基)乙基]－3－(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)脲、9.6 cm3 脫氣乙醇、8 mg存於0.95 cm3 水中之磷酸二氫鉀、718 mg DL－二硫蘇糖醇及389 mg 3－氯－N－(2－甲氧基乙基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－胺來製備1－[6－({6－[(2－甲氧基乙基)胺基][1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基}硫基)－1,3－苯并噻唑－2－基]－3－[2－(吡咯啶－1－基)乙基]脲。因此獲得294 mg呈白色粉末形式之1－[6－({6－[(2－甲氧基乙基)胺基][1,2,4]三唑并[4,3－ b]嗒－3－基}硫基)－1,3－苯并噻唑－2－基]－3－[2－(吡咯啶－1－基)乙基]脲，其特徵如下：熔點：138℃(Kfler塊)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝514＋；[MH－C7 H12 N2 O]＋＝374＋(基峰)；MH－＝512－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：1.70(m,4 H)2.44－2.56(多重峰部分遮蔽，6 H)3.18(s,3 H)3.23－3.38(多重峰部分遮蔽，6 H)6.81(寬三重峰，J ＝5.4 Hz,1 H)6.86(d,J ＝9.8 Hz,1 H)7.38(dd,J ＝8.6,2.0 Hz,1 H)7.53(多重峰部分遮蔽，1 H)7.54(d,J ＝8.6 Hz,1 H)7.93(d,J ＝9.8 Hz,1 H)8.03(d,J ＝2.0 Hz,1 H)10.77(寬多重峰，1 H)。
b)可根據實例1b中所述之方法，但使用1.7 g 2－({[2－(吡咯啶－1－基)乙基]胺甲醯基}－胺基)－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯、62 cm3 脫氣乙醇、25 mg存於6.5 cm3 水中之磷酸二氫鉀及2.35 g DL－二硫蘇糖醇來製備1－[2－(吡咯啶－1－基)乙基]－3－(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)脲。因此獲得1.04 g呈奶白色粉末形式之1－[2－(吡咯啶－1－基)乙基]－3－(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)脲，其特徵如下：質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：滯留時間Tr(min)＝0.52；MH＋ ＝323＋；MH－ ＝321－。
c)可根據實例9c中所述之方法，但使用2 g(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸苯基酯、60 cm3 四氫呋喃及0.852 cm3 N－(2－胺基乙基)吡咯啶來製備2－({[2－(吡咯啶－ 1－基)乙基]胺甲醯基}胺基)－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯。因此獲得1.7 g呈與1－[2－(吡咯啶－1－基)乙基]－3－(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)脲與其相應二硫化物之混合物形式的2－({[2－(吡咯啶－1－基)乙基]胺甲醯基}胺基)－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯黃色粉末。此混合物照原樣使用。
實例49：
1－{6－[(6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}－3－[2－(吡咯啶－1－基)乙基]脲
a)可根據實例17a中所述之方法，但使用547 mg 1－[2－(吡咯啶－1－基)乙基]－3－(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)脲、25 cm3 脫氣乙醇、8 mg存於0.2 cm3 水中之磷酸二氫鉀、787 mg DL－二硫蘇糖醇及313 mg 3－氯－6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒來製備1－{6－[(6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}－3－[2－(吡咯啶－1－基)乙基]脲。因此獲得189 mg呈白色粉末形式之1－{6－[(6－甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}－3－[2－(吡咯啶－1－基)乙基]脲，其特徵如下：熔點：224℃(Kfler塊)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝471；MH－＝469－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：1.70(m,4 H)2.44－2.57(多重峰部分遮蔽，6 H)3.27(多重峰部分遮蔽，2 H)3.90(s,3 H)6.81(寬多重峰，1 H)7.09(d,J ＝9.8 Hz,1 H)7.50(dd,J ＝8.6,2.0 Hz,1 H)7.57(d,J ＝8.6 Hz,1 H)8.14 (d,J ＝2.0 Hz,1 H)8.28(d,J ＝9.8 Hz,1 H)10.79(寬多重峰，1 H)
實例50：
6－[(6－乙氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－胺
a)可根據實例17a中所述之方法，但使用587 mg 2－胺基－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯(市售)、20 cm3 脫氣乙醇、13 mg存於0.2 cm3 水中之磷酸二氫鉀、1.31 g DL－二硫蘇糖醇及562 mg 3－氯－6－乙氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒來製備6－[(6－乙氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－胺。因此獲得783 mg呈微白色粉末形式之6－[(6－乙氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－胺，其特徵如下：熔點：240℃(Kfler塊)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝345＋；MH－＝343－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：1.33(t,J ＝7.0 Hz,3H)4.31(q,J ＝7.0 Hz,2 H)7.05(d,J ＝9.8 Hz,1 H)7.29(d,J ＝8.3 Hz,1 H)7.38(dd,J ＝8.3,2.0 Hz,1 H)7.63(寬單重峰，2 H)7.92(d,J ＝2.0 Hz,1 H)8.25(d,J ＝9.8 Hz,1 H)。
實例51：
(6－{[6－(4－氯－2－羥基丁氧基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸2－甲基丙－2－基酯
a)可根據實例17a中所述之方法，但使用307 mg(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯、8 cm3 脫氣乙醇、8 mg存於0.8 cm3 水中之磷酸二氫鉀、462 mg DL－二硫蘇糖醇及241 mg 3－氯－6－(氧雜環丁烷－2－基甲氧基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒來製備(6－{[6－(4－氯－2－羥基丁氧基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸2－甲基丙－2－基酯。因此獲得116 mg呈白色固體形式之(6－{[6－(4－氯－2－羥基丁氧基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸2－甲基丙－2－基酯，其特徵如下：熔點：206℃(Kfler塊)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝523＋；MH－＝521－
1 H NMR譜(500 MHz,d6－DMSO)δ ppm：1.50(s,9 H)1.85(m,2 H)3.71(m,2 H)3.98(m,1 H)4.12(m,2 H)5.20(d,J ＝5.5 Hz,1 H)7.09(d,J ＝9.9 Hz,1 H)7.49(dd,J ＝8.5,1.9 Hz,1 H)7.63(d,J ＝8.5 Hz,1 H)8.15(d,J ＝1.9 Hz,1 H)8.29(d,J ＝9.9 Hz,1 H)11.83(寬多重峰，1 H)
實例52：
[6－({6－[3－氯－2－(羥基甲基)－2－甲基丙氧基][1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基}硫基)－1,3－苯并噻唑－2－基]胺基甲酸2－甲基丙－2－基酯
a)可根據實例17a中所述之方法，但使用307 mg(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯、8 cm3 脫氣乙醇、8 mg存於0.8 cm3 水中之磷酸二氫鉀、462 mg DL－二硫蘇糖醇及254 mg 3－氯－6－[(3－甲基氧雜環丁烷－3－基)甲氧基][1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒來製備[6－({6－[3－氯－2－(羥基甲基)－2－甲基丙氧基][1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基}硫基)－1,3－苯并噻唑－2－基]胺基甲酸2－甲基丙－2－基酯。因此獲得98 mg呈白色固體形式之[6－({6－[3－氯－2－(羥基－甲基)－2－甲基丙氧基][1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基}硫基)－1,3－苯并噻唑－2－基]胺基甲酸2－甲基丙－2－基酯，其特徵如下：熔點：180.6℃(Bchi B－545)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝537＋；MH－＝535－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：0.98(s,3 H)1.51(s,9 H)3.39(m,2 H)3.63(m,2 H)4.06(m,2 H)4.87(t,J ＝5.5 Hz,1 H)7.10(d,J ＝9.9 Hz,1 H)7.52(dd,J ＝8.4,2.1 Hz,1 H)7.63(d,J ＝8.4 Hz,1 H)8.14(d,J ＝2.1 Hz,1 H)8.29(d,J ＝9.9 Hz,1 H)11.82(寬多重峰，1 H)
b)可根據實例34b中所述之方法，但使用1.51 g 3,6－二氯[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒(市售)、0.90 cm3 (3－甲基氧雜環丁烷－3－基)甲醇及1.1 g存於16 cm3 N,N－二甲基甲醯胺中之碳酸鉀在100℃下加熱6 h且接著在20℃下隔夜後，來製備3－氯－6－[(3－甲基氧雜環丁烷－3－基)甲氧基][1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒。因此獲得1.42 g呈白色固體形式之3－氯－6－[(3－甲基氧雜環丁烷－3－基)甲氧基][1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒， 其特徵如下：質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：滯留時間Tr(min)＝2.7；MH＋＝255＋。
實例53：
6－{[6－(3－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺
a)可根據實例17a中所述之方法，但使用416 mg 2－胺基－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯(市售)、23 cm3 脫氣乙醇、9.3 mg存於0.22 cm3 水中之磷酸二氫鉀、930 mg DL－二硫蘇糖醇及413 mg 3－氯－6－(3－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒來製備6－{[6－(3－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺。因此獲得242 mg呈白色粉末形式之6－{[6－(3－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺，其特徵如下：熔點：>255℃(Bchi B－545)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝395＋；MH－＝393－
1 H NMR譜(300 MHz,d6－DMSO)δ ppm：7.31(d,J ＝8.5 Hz,1 H)7.43(dd,J ＝8.5,2.0 Hz,1 H)7.46(多重峰部分遮蔽，1 H)7.57－7.67(m,3 H)7.84(ddd,J ＝10.5,2.6,1.7 Hz,1 H)7.91(寬雙重峰，J ＝8.1 Hz,1 H)7.98(d,J ＝2.0 Hz,1 H)8.04(d,J ＝9.8 Hz,1 H)8.52(d,J ＝9.8 Hz,1 H)。
b)可根據實例17c中所述之方法，但使用820 mg 3－氟苯 基酸、1.84 g八水合氫氧化鋇、存於與二氯甲烷之錯合物中之0.43 g[1,1'－雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(1：1)及1 g存於8 cm3 脫氣N,N－二甲基甲醯胺及1.96 cm3 水中之市售3,6－二氯[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒在80℃下1.5 h後，來製備3－氯－6－(3－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒。因此獲得506 mg呈米色粉末形式之3－氯－6－(3－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒，其特徵如下：質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：滯留時間Tr(min)＝0.81；MH＋＝249＋。
實例54：
6－{[6－(3－氟苯基)－7,8－二氫[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺
a)可以類似於實例44中所述方法之方式，但使用存於40 cm3 冰醋酸中之300 mg 6－{[6－(3－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺及1.49 mg鋅在50℃下3 h，來製備6－{[6－(3－氟苯基)－7,8－二氫[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺。因此獲得125 mg呈白色固體形式之6－{[6－(3－氟苯基)－7,8－二氫[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺，其特徵如下：熔點：>255℃(Bchi B－545)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝397＋；MH－＝395－
1 H NMR譜(300 MHz,d6－DMSO)δ ppm：3.17(s,4 H)7.32(d,J ＝8.4 Hz,1 H)7.40(dd,J ＝8.4,2.0 Hz,1 H)7.43(多重峰部分遮蔽，1 H)7.56(td,J ＝8.0,6.0 Hz,1 H)7.62－7.70(m,3 H)7.73(寬雙重峰，J ＝8.0 Hz,1 H)7.93(d,J ＝2.0 Hz,1 H)。
實例55：
N－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)嗎啉－4－甲醯胺
a)可根據實例17a中所述之方法，但使用640 mg 2－[(嗎啉－4－基羰基)胺基]－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯、20 cm3 脫氣乙醇、10 mg存於0.5 cm3 水中之磷酸二氫鉀、926 mg DL－二硫蘇糖醇及496 mg 3－氯－6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒來製備N－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)嗎啉－4－甲醯胺。因此獲得133 mg呈米色固體形式之N－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)嗎啉－4－甲醯胺，其特徵如下：熔點：>255℃(Bchi B－545)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝508＋；MH－＝506－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：3.49－3.63(m,8 H)7.41(t,J ＝9.0 Hz,2 H)7.52－7.56(寬多重峰，2 H)8.02(d,J ＝9.8 Hz,1 H)8.08－8.15(多重峰遮蔽，1 H)8.11(dd,J ＝9.0,5.3 Hz,2 H)8.50(d,J ＝9.8 Hz,1 H)11.52(寬多重 峰，1 H)
b)可根據實例9c中所述之方法，但使用2.29 g存於70 cm3 四氫呋喃及0.6 cm3 嗎啉中之(6－硫氰醯基－1,3－苯并噻唑－2－基)胺基甲酸苯基酯在50℃下4 h後，來製備2－[(嗎啉－4－基羰基)胺基]－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯。因此獲得2.11 g呈白色固體形式之2－[(嗎啉－4－基羰基)胺基]－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯，其特徵如下：質譜：Waters ZQ上之LC/MS電噴霧：滯留時間Tr(min)＝3.42；[M＋H]＋：m/z 321；[M－H]－：m/z 319
實例56：
6－{[6－(2－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺
a)可根據實例17a中所述之方法，但使用167 mg 2－胺基－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯(市售)、5 cm3 乙醇與5 cm3 脫氣四氫呋喃之混合物、3.71 mg存於0.1 cm3 水中之磷酸二氫鉀、372 mg DL－二硫蘇糖醇及200 mg 3－氯－6－(2－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒來製備6－{[6－(2－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺。因此獲得169 mg呈白色粉末形式之6－{[6－(2－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺，其特徵如下：熔點：>255℃(Bchi B－545)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝395＋；MH－＝393－
1 H NMR譜(300 MHz,d6－DMSO)δ ppm：7.31(d,J ＝8.5 Hz,1 H)7.36－7.50(m,3 H)7.61－7.76(m,5 H)7.95(d,J ＝2.0 Hz,1 H)8.49(d,J ＝9.8 Hz,1 H)
b)可根據實例17c中所述之方法，但使用820 mg 2－氟苯基酸、1.84 g八水合氫氧化鋇、0.43 g存於與二氯甲烷之錯合物中之[1,1'－雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(1：1)及1 g存於8 cm3 脫氣N,N－二甲基甲醯胺及1.96 cm3 水中之市售3,6－二氯[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒在80℃下4.5 h後，來製備3－氯－6－(2－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒。因此獲得416 mg呈米色晶體形式之3－氯－6－(2－氟苯基)[1,2,4]－三唑并[4,3－b]嗒，其特徵如下：質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：滯留時間Tr(min)＝0.77；MH＋＝249＋。
實例57：
N－(2－甲氧基乙基)－3－({2－[(2－甲基丁基)胺基]－1,3－苯并噻唑－6－基}硫基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－胺
a)N－(2－甲氧基乙基)－3－({2－[(2－甲基丁基)胺基]－1,3－苯并噻唑－6－基}硫基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－胺可用以下方式製備：將0.523 cm3 2－甲基丁基胺添加至400 mg 2－溴－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯於7 cm3 四氫呋喃中之溶液中。在20℃下2 h後，將懸浮液在真空下濃縮至乾。將反應殘餘物溶解於18 cm3 乙醇中且向其中添加8 mg存於1.8 cm3 水中之磷 酸二氫鉀及684 mg DL－二硫蘇糖醇。將混合物在80℃下加熱2 h且接著添加170 mg 3－氯－N－(2－甲氧基乙基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－胺(24b)，且將反應再加熱18 h，且接著將反應介質在真空下濃縮至乾。藉由在Biotage Quad Si25(KP－SIL,60；32－63 μm)上固體沈積來層析殘餘物，其中以95/5至92/8之二氯甲烷/(二氯甲烷：38/甲醇：17/氨水：2)梯度進行溶離。因此獲得116 mg呈淺黃色粉末形式之N－(2－甲氧基乙基)－3－({2－[(2－甲基丁基)胺基]－1,3－苯并噻唑－6－基}硫基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－胺，其特徵如下：熔點：84℃下黏著(Kfler塊)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝444＋；MH－＝442－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：0.87(d,J ＝7.5 Hz,3 H)0.89(d,J ＝6.9 Hz,3 H)1.14(m,1 H)1.42(m,1 H)1.67(m,1 H)3.07－3.42(多重峰部分遮蔽，6 H)3.21(s,3 H)6.85(d,J ＝9.8 Hz,1 H)7.30(d,J ＝1.3 Hz,2 H)7.52(寬三重峰，J ＝5.4 Hz,1 H)7.83(t,J ＝1.3 Hz,1 H)7.91(d,J ＝9.8 Hz,1 H)8.13(寬三重峰，J ＝5.5 Hz,1 H)。
b)2－溴－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯可用以下方式製備：將6.5 g溴化亞銅於666 cm3 乙腈中之混合物用氬氣沖洗5 min。使溶液冷卻至0－5℃且接著添加4.3 cm3 亞硝酸第三丁酯。接著在0℃下逐份添加5 g 2－胺基－1,3－苯并噻唑－6－基硫 氰酸酯(市售)。將反應在20℃下攪拌3 h且接著在真空下濃縮至乾。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且接著用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥且接著在真空下濃縮至乾。因此獲得5.05 g呈金黃色粉末形式之2－溴－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯，其特徵如下：質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝271,273＋；MH－＝481,483－。
實例58：
N－{6－[(6－乙氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}－3－甲氧基丙醯胺
a)N－{6－[(6－乙氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}－3－甲氧基丙醯胺可用以下方式製備：將7 mg存於0.2 cm3 水中之磷酸二氫鉀及699 mg DL－二硫蘇糖醇添加至443 mg 2－[(3－甲氧基丙醯基)胺基]－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯於10 cm3 乙醇及10 cm3 四氫呋喃中之脫氣溶液中。將反應在80℃下加熱15 min且接著添加301 mg 3－氯－6－乙氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒，且將反應再加熱24 h。接著將反應介質在減壓下蒸乾。將殘餘物溶解於20 cm3 乙醇中且添加57 mg硼氫化鈉且接著使混合物回流，歷時18 h。在減壓下濃縮反應介質。藉由在Biotage Quad 12/25(KP－SIL,60；32－63 μm)上固體沈積來層析殘餘物，其中以100%二氯甲烷至97/3二氯甲烷/甲醇之梯度進行溶離。因此獲得268 mg呈白色粉末形式之N－{6－[(6－乙氧基 [1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}－3－甲氧基丙醯胺，其特徵如下：熔點：202℃(Kfler塊)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝431＋；MH－＝429－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：1.27(t,J ＝7.1 Hz,3 H)2.73(t,J ＝6.1 Hz,2 H)3.24(s,3 H)3.65(t,J ＝6.1 Hz,2 H)4.27(q,J ＝7.1 Hz,2 H)7.07(d,J ＝9.8 Hz,1 H)7.52(dd,J ＝8.6,2.0 Hz,1 H)7.70(d,J ＝8.6 Hz,1 H)8.19(d,J ＝2.0 Hz,1 H)8.28(d,J ＝9.8 Hz,1 H)12.41(寬多重峰，1 H)。
b)可以類似於實例18b中所述方法之方式，但使用存於10 cm3 吡啶及10 cm3 二氯甲烷中之2.1 g市售2－胺基－6－硫氰醯基苯并噻唑及1.2 cm3 3－甲氧基丙醯氯在20℃下反應2.5 h後，來製備2－[(3－甲氧基丙醯基)胺基]－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯。因此獲得2.25 g呈橙色固體形式之2－[(3－甲氧基丙醯基)胺基]－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯，其特徵如下：質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：滯留時間Tr(min)＝0.77；MH＋＝294＋；[M－H]－＝292－。
實例59：
1－環丙基－3－{6－[(6－乙氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}脲
a)可根據實例9c中所述之方法，但使用71 mg存於5 cm3 THF以及0.063 cm3 三乙胺及0.021 cm3 環丙胺中之{6－[(6－乙氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}胺基甲酸苯基酯在60℃下4.5 h後，來製備1－環丙基－3－{6－[(6－乙氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}脲。藉由在Biotage Quad 12/25(KP－SIL,60；32－63 μm)上固體沈積來層析反應殘餘物，其中以99/1至96/4之二氯甲烷/甲醇梯度進行溶離。因此獲得54 mg呈白色粉末形式之1－環丙基－3－{6－[(6－乙氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}脲，其特徵如下：熔點：214℃(Kfler塊)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝428＋；MH－＝426－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：0.48(m,2 H)0.67(m,2 H)1.29(t,J ＝7.0 Hz,3 H)2.61(m,1 H)4.29(q,J ＝7.0 Hz,2 H)6.95(寬多重峰，1 H)7.06(d,J ＝9.8 Hz,1 H)7.46(dd,J ＝8.6,2.0 Hz,1 H)7.57(d,J ＝8.6 Hz,1 H)8.12(d,J ＝2.0 Hz,1 H)8.27(d,J ＝9.8 Hz,1 H)10.62(寬多重峰，1 H)。
b)可以類似於實例9d中所述方法之方式，但以吡啶為鹼及溶劑，使用294 mg存於10 cm3 吡啶中之6－[(6－乙氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－胺及0.42 cm3 氯甲酸苯基酯在20℃下接觸5 h後，來製備{6－[(6－乙氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－ 2－基}胺基甲酸苯基酯。因此獲得202 mg呈白色粉末形式之{6－[(6－乙氧基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基)硫基]－1,3－苯并噻唑－2－基}胺基甲酸苯基酯，其特徵如下：質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝465＋；MH－＝463－。
實例60：
N－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)環丙醯胺
a)可以類似於實例18b中所述方法之方式，但使用591 mg存於3 cm3 吡啶以及0.46 cm3 環丙甲醯氯中之6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺來製備N－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)環丙醯胺。在20℃下反應5 h後，添加水且將沈澱旋轉過濾乾燥，且用水及乙醚洗滌。在二氧化矽上層析沈澱後，獲得201 mg呈白色粉末形式之N－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)環丙醯胺，其特徵如下：熔點：>255℃(Bchi B－545)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝463＋；MH－＝461－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：0.92－0.98(m,4 H)1.98(m,1 H)7.40(t,J ＝8.8 Hz,2 H)7.57(dd,J ＝8.6,2.0 Hz,1 H)7.71(d,J ＝8.6 Hz,1 H)8.03(d,J ＝9.8 Hz,1 H)8.10(dd,J ＝8.8,5.4 Hz,2 H)8.21(d,J ＝2.0 Hz,1 H)8.51 (d,J ＝9.8 Hz,1 H)12.67(寬多重峰，1 H)。
實例61：
N－(6－{[6－(4－氟苯基)－7,8－二氫[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)環丙醯胺
a)可以類似於實例44中所述方法之方式，但使用162 mg存於5 cm3 乙酸中之N－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)環丙醯胺及690 mg鋅在50℃下24 h，來製備N－(6－{[6－(4－氟苯基)－7,8－二氫[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)環丙醯胺。因此獲得143 mg呈白色固體形式之N－(6－{[6－(4－氟苯基)－7,8－二氫[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)環丙醯胺，其特徵如下：熔點：185℃(Kfler塊)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝465＋；MH－＝463－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：0.96(m,4 H)2.00(m,1 H)3.19(s,4 H)7.33(t,J ＝8.9 Hz,2 H)7.57(dd,J ＝8.6,2.0 Hz,1 H)7.73(d,J ＝8.6 Hz,1 H)7.94(dd,J ＝8.9,5.5 Hz,2 H)8.19(d,J ＝2.0 Hz,1 H)12.69(寬多重峰，1 H)。
實例62：
3－[(2－胺基－1,3－苯并噻唑－6－基)硫基]－N－環己基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－胺
a)可根據實例17a中所述之方法，但使用500 mg 2－胺 基－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯(市售)、10 cm3 脫氣乙醇、12 mg存於1 cm3 水中之磷酸二氫鉀、1.12 g DL－二硫蘇糖醇及607 mg 3－氯－N－環己基[1,2,4]－三唑并[4,3－b]嗒－6－胺，來製備3－[(2－胺基－1,3－苯并噻唑－6－基)硫基]－N－環己基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－胺。因此獲得768 mg呈白色粉末形式之3－[(2－胺基－1,3－苯并噻唑－6－基)硫基]－N－環己基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－胺，其特徵如下：熔點：215℃(Kfler塊)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝398＋；[M＋2H＋CH3 CN]＋＝220；MH－＝396－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：1.06－1.34(m,5 H)1.58(m,1 H)1.66(m,2 H)1.81(m 2 H)3.44(m,1 H)6.83(d,j＝9.8 Hz,1 H)7.29－7.40(m,3 H)7.84(d,j＝1.7 Hz,1 H)7.92(d,j＝9.8 Hz,1 H)8.53(寬多重峰，2 H)
b)可根據實例16b中所述之方法，但使用5 g 3,6－二氯[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒、50 cm3 N,N－二甲基甲醯胺、3.4 cm3 環己胺及11.22 cm3 三乙胺，在20℃下反應20 h及在50℃下反應4 h且接著藉由添加水使產物沈澱後，來製備3－氯－N－環己基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－胺。藉由自水沈澱，因此獲得4.45 g呈黃白色粉末形式之3－氯－N－環己基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－胺，其特徵如下：質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝252＋；MH－＝250－
1H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：1.13－1.43(m,5 H)1.60(m,1 H)1.73(m,2 H)1.99(m,2 H)3.66(m,1 H)6.86(d,J＝9.9 Hz,1 H)7.42(d,J＝7.1 Hz,1 H)7.91(d,J＝9.9 Hz,1 H)
實例63：
6－{[6－(環己氧基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺
a)可根據實例17a中所述之方法，但使用149 mg 2－胺基－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯(市售)、20 cm3 脫氣乙醇、4 mg存於0.2 cm3 水中之磷酸二氫鉀、333 mg DL－二硫蘇糖醇及182 mg 3－氯－6－(環己氧基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒來製備6－{[6－(環己氧基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺。因此獲得130 mg呈微黃色粉末形式之6－{[6－(環己氧基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺，其特徵如下：熔點：>260℃(Kfler塊)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋m/z＝399＋；MH－＝397－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：1.18－1.47(m,5 H)1.54－(m,1 H)1.67(m,2 H)1.88(m,2 H)4.76(m,1 H)7.01(d,J＝9.8 Hz,1 H)7.23－7.32(m,2H)7.60(寬三重峰，2 H)7.81(寬三重峰，1 H)8.25(d,j＝9.8 Hz,1 H)
b)3－氯－6－(環己氧基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒可用以下方式製備：在0℃下在氬氣下將106 mg存於油中之60%氫化鈉添加至 530 mg環己醇於5 cm3 四氫呋喃中之溶液中。攪拌15 min後，添加500 mg 3,6－二氯[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒(市售)。攪拌褐色懸浮液，使溫度逐漸回到20℃，歷時24 h。將反應介質傾倒至水中且用乙酸乙酯萃取混合物。在真空下濃縮至乾後，獲得褐色粉末，將其用乙醚洗滌。將濾液濃縮至乾且在Biotage Quad 12/25(KP－SIL,60；32－63 μm)上層析油性黃色殘餘物，其中以100%二氯甲烷至95：5二氯甲烷/甲醇之梯度進行溶離。因此獲得184 mg呈白色粉末形式之3－氯－6－(環己氧基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒，其特徵如下：質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝253＋
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：1.27－1.48(m,3 H)1.50－1.64(m,3 H)1.75(m,2 H)2.04(m,2 H)5.02(m,1 H)7.08(d,J＝10.0 Hz,1 H)8.26(d,J＝10.0 Hz,1 H)
實例64：
1－(6－{[6－(3－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲
可根據實例16a中所述之方法，但使用670 mg 3－氯－6－(3－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒、13.4 cm3 脫氣乙醇、127 mg硼氫化鈉及1.14 g 1－[2－(嗎啉－4－基)乙基]－3－(6－硫基－1,3－苯并噻唑－2－基)脲來製備1－(6－{[6－(3－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲。因此獲得135 mg呈米色粉末形式之1－(6－{[6－ (3－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－3－[2－(嗎啉－4－基)乙基]脲，其特徵如下：熔點：251℃(Bchi B－545)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝551＋；MH－＝549－
1 H NMR譜(300 MHz,d6－DMSO)δ ppm：2.37－2.45(m,6 H)3.23－3.29(m,部分遮蔽，2 H)3.59(m,4 H)6.79(寬多重峰，1 H)7.44(m,1 H)7.51(dd,J＝8.5,2.0 Hz,1 H)7.56－7.66(m,2H)7.79(dm,J＝10.4 Hz,1 H)7.89(dm,J＝8.0 Hz,1 H)8.05(d,J＝9.9 Hz,1 H)8.16(d,J＝2.0 Hz,1 H)8.53(d,J＝9.9 Hz,1 H)10.96(寬多重峰，1 H)
實例65：
N－(6－{[6－(3－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)乙醯胺
可根據實例18b中所述之方法，但使用100 mg存於5 cm3 吡啶及0.318 cm3 乙酸酐中之6－{[6－(3－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺在50℃下4 h，來製備N－(6－{[6－(3－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)乙醯胺。因此獲得54 mg呈白色粉末形式之N－(6－{[6－(3－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)乙醯胺，其特徵如下：熔點>255℃(Bchi B－545)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝437＋；MH－＝435－
1 H NMR譜(300 MHz,d6－DMSO)δ ppm：2.18(s,3 H)7.43(m,1 H)7.52－7.65(m,2 H)7.70(d,J＝8.5 Hz,1 H)7.77(ddd,J＝10.3,2.7,1.6 Hz,1 H)7.88(m,1 H)8.05(d,J＝9.8,Hz,1 H)8.23(寬雙重峰，J＝2.0 Hz,1 H)8.54(d,J＝9.8 Hz,1 H)12.38(寬多重峰，1 H)
實例66：
N－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－2－甲基丙醯胺
a)可以類似於實例18b中所述方法之方式，但使用存於3 cm3 吡啶中之560 mg 6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺及0.212 cm3 2－甲基丙醯氯在20℃下24 h後，來製備N－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－2－甲基丙醯胺。接著，添加水且將混合物攪拌5 min，接著將沈澱旋轉過濾乾燥，用水洗滌且在真空下乾燥。在二氧化矽上純化後，因此獲得305 mg呈淺黃色固體形式之N－(6－{[6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)－2－甲基丙醯胺，其特徵如下：熔點>255℃(Bchi B－545)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝465；MH－＝463－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：1.14(d,J＝6.8 Hz,6 H)2.77(m,1 H)7.40(t,J＝9.0 Hz,2 H)7.57(dd,J＝8.6,2.0,Hz,1 H)7.71(d,J＝8.6,Hz,1 H)8.03(d,J＝9.8 Hz,1 H)8.10(dd,J＝9.0,5.4 Hz,2 H)8.23(d,J＝2.0 Hz,1 H)8.52(d,J＝9.8 Hz,1 H)12.24(寬單重峰，1 H)
實例67：
N－(6－{[6－(3－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)環丙醯胺
a)可以類似於實例18b中所述方法之方式，但使用100 mg存於1 cm3 吡啶以及0.028 cm3 環丙甲醯氯中之6－{[6－(3－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－胺來製備N－(6－{[6－(3－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)環丙醯胺。在20℃下反應3 h之後，添加水且將沈澱旋轉過濾乾燥，且用水及乙醚洗滌。在將沈澱在Biotage二氧化矽濾筒上層析之後，獲得51 mg呈白色粉末形式之N－(6－{[6－(3－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－1,3－苯并噻唑－2－基)環丙醯胺，其特徵如下：熔點：>255℃(Bchi B－545)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝463＋；MH－＝461－
1 H NMR譜(300 MHz,d6－DMSO)δ ppm：0.84－1.01(m,4 H)1.98(m,1 H)7.43(tdd,J＝8.5,2.6,1.0 Hz,1 H)7.51－7.65(m,2 H)7.70(d,J＝8.5 Hz,1 H)7.77(ddd,J＝10.4,2.6,1.7 Hz,1 H)7.88(ddd,J＝7.8,1.7,1.0 Hz,1 H)8.05(d,J＝9.8 Hz,1 H)8.22(寬雙重峰，J＝2.0 Hz,1 H)8.54(d,J＝9.8 Hz,1 H)12.68(寬多重峰，1 H)
實例68：
6－{[6－(4－氟苯基)－7,8－二氫[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－N－(2－甲基丁基)－1,3－苯并噻唑－2－胺
a)6－{[6－(4－氟苯基)－7,8－二氫[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－N－(2－甲基丁基)－1,3－苯并噻唑－2－胺可用以下方式製備：將0.366 cm3 2－甲基丁基胺添加至280 mg 2－溴－1,3－苯并噻唑－6－基硫氰酸酯於7 cm3 四氫呋喃中之溶液中。將反應介質在20℃下攪拌2 h，且接著將懸浮液在真空下濃縮至乾。將此米黃色樹脂殘餘物溶解於6 cm3 EtOH中。在20℃下將黃色懸浮液用氬氣脫氣，歷時10 min，且接著添加5 mg存於0.6 cm3 水中之磷酸二氫鉀，接著添加467 mg DL－二硫蘇糖醇。使反應介質到達回流，歷時2 h，且接著添加269 mg氯化衍生物。回流18 h後，將混合物在真空下濃縮至乾。藉由在Biotage Quad 25M(KP－SIL,60；32－63 μm)上乾燥沈積來純化樹脂殘餘物，其中以95：5至50：50之二氯甲烷/(二氯甲烷：38/甲醇：17/氨水：2)之梯度進行溶離。所得淺黃色粉末在MeOH中形成糊狀物，且將固體旋轉過濾乾燥且用甲醇洗滌。因此獲得58 mg呈米色粉末形式之6－{[6－(4－氟苯基)－7,8－二氫[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]硫基}－N－(2－甲基丁基)－1,3－苯并噻唑－2－胺，其特徵如下：熔點Mp＝220℃(Kfler塊)
質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝467＋；[M＋2H]2＋＝234＋；MH－＝465－
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：0.83－0.92(m,5 H)1.15(m,1 H)1.43(m,1 H)1.68(m,1 H)3.16(s,4 H)3.19(m,1 H)3.27(m,部分遮蔽，2 H)7.29－7.42(m,4 H)7.91－7.99(m,3 H)8.17(寬三重峰，J＝6.2 Hz,1 H)
b)3－氯－6－(4－氟苯基)－7,8－二氫[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒可用以下方式製備：在20℃下將790 mg鋅粉添加至300 mg 3－氯－6－(4－氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒於10 cm3 冰醋酸中之混合物中。攪拌1 h後，將懸浮液過濾且將濾液在真空下濃縮至乾。藉由在Biotage Quad 12M(KP－SIL,60；32－63 μm)上乾燥沈積來純化油狀殘餘物，其中以二氯甲烷/甲醇之95：5混合物進行溶離。因此獲得263 mg呈淡黃褐色粉末形式之3－氯－6－(4－氟苯基)－7,8－二氫[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒，其特徵如下：質譜：WATERS UPLC－SQD上之LC/MS電噴霧：MH＋＝251＋
1 H NMR譜(400 MHz,d6－DMSO)δ ppm：3.15－3.27(m,4 H)7.39(t,J＝8.8 Hz,2 H)8.04(dd,J＝9.0,5.4 Hz,2 H)
實例69： 醫藥組合物
製備對應於下式之錠劑：實例1之產物.........0.2 g成品錠劑之賦形劑重量.........1 g(賦形劑詳述：乳糖、滑石、澱粉、硬脂酸鎂)。
實例70： 醫藥組合物
製備對應於下式之錠劑：實例4之產物.........0.2 g成品錠劑之賦形劑重量.........1 g(賦形劑詳述：乳糖、滑石、澱粉、硬脂酸鎂)。
實例1及4作為醫藥製劑之實例，必要時，此製劑可能與本發明中之實例中其他產物一起完成。
藥理學部分： 實驗方案
I)MET(細胞質域)之表現及純化
在桿狀病毒中之表現：
將pFastBac(Invitrogen)中之His－Tev－MET(956－1390)重組DNA轉染至昆蟲細胞中，且在數個病毒擴增步驟後，測試最終桿狀病毒原料之相關蛋白質表現。
在27℃下用重組病毒感染72 h後，藉由離心採集SF21細胞培養物且將細胞小球儲存在－80℃下。
純化：
將細胞小球再懸浮於溶解緩衝液(緩衝液A[50 mM HEPES(pH 7.5)、250 mM NaCl、10%甘油、1 mM TECP]；＋蛋白酶抑制劑之混合物，Roche Diagnostics，無EDTA，參考1873580)中，在4℃下攪拌直至混合物均勻，且接著使用"Dounce"類型裝置進行機械溶解細胞。
離心後，在4℃下將溶胞上清液與鎳螯合物樹脂(His－Trap 6 Fast FlowTM ,GE HealthCare)培養2 h。用20份體積緩衝液A洗滌後，將懸浮液裝入管柱中，且以緩衝液 B(TpA＋290 mM咪唑)之梯度溶離蛋白質。
為進行電泳分析(SDS PAGE)，將含有相關蛋白質之溶離份組合，藉由超濾(截留10 kDa)濃縮，且注射至經過緩衝液A平衡之篩析層析管柱(SuperdexTM 200,GE HealthCare)上。
以酵素裂解組胺酸標籤後，將蛋白質再注射至經過緩衝液A平衡之新的IMAC鎳螯合物層析管柱(His－Trap 6 Fast FlowTM ,GE HealthCare)上。最終將以緩衝液B梯度溶離且在電泳(SDS PAGE)後，合併含有相關蛋白質之溶離份且保存在－80℃。
為產生自體磷酸化蛋白質，在添加2 mM ATP、2 mM MgCl2 及4 mM Na3 VO4 後，將先前溶離份在周圍溫度下培養1 h。在用5 mM EDTA停止反應後，將反應混合物注射至經過緩衝液A＋4 mM Na3 VO4 預平衡之HiPrep脫鹽管柱(GE HealthCare)上，合併含有相關蛋白質之溶離份(SDS PAGE分析)且儲存在－80℃。磷酸化程度係藉由質譜(LC－MS)及藉由肽圖譜來證實。
II)測試A及B
A)測試A ：呈96孔格式之HTRF MET檢定
在10 mM MOPS緩衝液(pH 7.4)、1 mM DTT、0.01% Tween 20中在測試分子(對於0.17 nM至10 μM之最終濃度範圍，3% DMSO最終濃度)存在下在最終體積為50 μl之酶促反應中培養5 nM最終濃度之MET。用受質溶液開始反應以獲得最終濃度1 μg/ml之聚(GAT)、10 μM ATP及5 mM MgCl2 。在周圍溫度下培養10 min後，在每孔存在80 ng抗生蛋白鏈菌素61SAXLB Cis－Bio Int.及18 ng抗磷酸酪胺酸Mab PT66－銪穴狀化合物之情況下，用30 μl混合物停止反應以便獲得50 mM Hepes(pH 7.5)、500 mM氟化鉀、0.1% BSA及133 mM EDTA之最終溶液。在周圍溫度下培養2小時後，在用於TRACE/HTRF技術之讀數器上讀取620 nm及665 nm之2個波長下之讀數且%抑制係由665/620之比率計算。
針對實驗部分中之實例中式(I)產物，由此測試A得到之結果使得IC50小於500 nM且尤其小於100 nM。
B)測試B ：MET自體磷酸化之抑制；ELISA技術(pppY1230,1234,1235)
a)細胞溶解產物：在200 μl RPMI介質＋10% FCS＋1% L－麩胺醯胺中以20 000細胞/孔將MKN45細胞接種於96孔盤(細胞外被BD聚離胺酸)中。靜置以使其在恆溫箱中黏附24小時。
在接種後第二天，以6種濃度之產物處理細胞，一式兩份，歷時1 h。用相同最終量之DMSO處理至少3個對照孔。
產物稀釋：以10 mM儲存於純DMSO中－在純DMSO中在10 mM至30 μM之範圍內(其中增量為3)－在培養基中中間1/50稀釋且接著移除10 μl，直接添加至細胞(200 μl)中：最終範圍為10 000至30 nM。
培養結束時，小心移除上清液且以200 μl PBS沖洗。接 著，將100 μl溶解緩衝液直接置於冰上之孔中且於4℃下培養30分鐘。溶解緩衝液：10 mM Tris HCl(pH 7.4)、100 mM NaCl、1 mM EDTA、1 mM EGTA、1% Triton X－100、10%甘油、0.1% SDS、0.5%去氧膽酸鹽、20 mM NaF、2 mM Na3 VO4 、1 mM PMSF及抗蛋白酶混合物。
將100 μl溶解產物轉移至V形底之聚丙烯盤中且即刻進行ELISA，或將盤冷凍於－80℃下。
b)磷酸化MET ELISA BioSource套組KHO0281
向套組盤之各孔中添加70 μl套組稀釋緩衝液＋30 μL細胞溶解產物或30 μl空白溶解緩衝液。在周圍溫度下在溫和攪拌下培養2 h。
用400 μl套組洗滌緩衝液清洗該等孔4次。在周圍溫度下用100 μl抗磷酸化MET抗體培養1小時。
以400 μl套組洗滌緩衝液清洗該等孔4次。在周圍溫度下用100 μl抗兔HRP抗體培養30分鐘(除僅含色原體之孔以外)。
用400 μl套組洗滌緩衝液清洗該等孔4次。引入100 μL色原體且在周圍溫度下在黑暗中培養30分鐘。
用100 μl停止溶液停止反應。立即於Wallac Victor盤讀數器上讀取450 nM下0.1秒鐘時之讀數。
C)測試C ：藉由14 C－胸苷脈衝量測細胞增殖
在37℃及5% CO2 下將細胞以180 μl接種於Cytostar 96孔盤中，歷時4小時：以每孔2500個細胞之比率將HCT116細胞接種於DMEM培養基＋10%胎牛血清＋1% L－麩胺醯胺 中，且以每孔7500個細胞之比率將MKN45細胞接種於RPMI培養基＋10%胎牛血清＋1% L－麩胺醯胺中。在此等4小時培養後，根據針對ELISA所提及之稀釋方法，以20倍濃縮溶液之形式添加10 μl該等產物。於10 000 nM至0.3 nM(其中增量為3)之10個濃度處測試該等產物，一式兩份。
處理72 h後，以10 μCi/ml添加10 μl14 C－胸苷以獲得每孔0.1 μCi。在脈衝24小時且處理96 h之後，經Micro－Beta機(Perkin－Elmer)量測14 C－胸苷之併入。
所有檢定步驟均在BIOMEK 2000或TECAN台上自動化。
針對作為實驗部分中之實例的式(I)產物，由此測試B得到之結果使得IC50 小於10 μM且尤其小於1 μM。
針對作為實驗部分中之實例的產物得到之結果在以下藥理學結果之表中給出，如下：對於測試A，標記＋表示小於500 nM且標記＋＋表示小於100 nM；對於測試B，標記＋表示小於500 nM且標記＋＋表示小於100 nM；對於測試C，標記＋表示小於10 μM且標記＋＋表示小於1 μM。
藥理學結果之表：

Claims (38)

  1. 一種式(I)產物， 其中表示單鍵或雙鍵；Ra表示氫原子；鹵原子；視情況經氯原子、羥基或自身視情況經取代之雜環烷基取代之烷氧基；O-環烷基；視情況經取代之雜芳基；視情況經取代之苯基；NHCO烷基或NHCO環烷基；或如下定義之NR1R2基團；X表示S、SO或SO2 ；A表示NH或S；W表示氫原子；視情況經烷氧基、雜環烷基或NR3R4取代之烷基；或COR基團，其中R表示：- 視情況經NR3R4、烷氧基、羥基、苯基、雜芳基或雜環烷基取代之環烷基或烷基，此等取代基自身視情況經取代；- 視情況經NR3R4、烷氧基、羥基或經雜環烷基取代之烷氧基；O-苯基或O-(CH2 )n -苯基，其中苯基視情況經取代且n表示1至4之整數；- 或NR1R2基團，其中R1及R2使得R1與R2中之一者表示氫原子或烷基且R1與R2中之另一者表示氫原 子、視情況經一或多個可相同或不同之選自以下各基團之基團取代的環烷基或烷基：羥基、烷氧基、雜芳基、雜環烷基、NR3R4及視情況經取代之苯基，或R1及R2與其連接之氮原子一起形成含有3至10個成員及視情況一或多個選自O、S、N及NH之其他雜原子之環狀基團，此基團(包括其可能含有之NH)視情況經取代；其中R3及R4可相同或不同且表示氫原子或視情況經取代之烷基、環烷基、雜芳基或苯基，或R3及R4與其連接之氮原子一起形成含有3至10個成員及視情況一或多個選自O、S、N及NH之其他雜原子之環狀基團，此基團(包括其可能含有之NH)視情況經取代；上文所定義之所有該等雜環烷基、雜芳基及苯基以及R1及R2或R3及R4可與其連接之氮原子一起形成之該等環狀基團視情況經一或多個選自以下各基團之基團取代：鹵原子、羥基、側氧基、烷氧基、NH2 、NH烷基及N(烷基)2 及烷基、環烷基、雜環烷基、CH2 -雜環烷基、苯基、CH2 -苯基、雜芳基、CO-苯基及S-雜芳基，其中在該等後面基團中，該烷基、該雜環烷基、該苯基及該雜芳基自身視情況經一或多個選自鹵原子及以下基團之基團取代：羥基、側氧基、含有1至4個碳原子之烷基及烷氧基、NH2 、NH烷基及N(烷基)2 ，該等式(I)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I)產物與無機酸及有 機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
  2. 如請求項1所定義之式(I)產物，其中、X及A具有請求項1中指示之含義，Ra表示視情況經氯原子、羥基或自身視情況經取代之雜環烷基取代之烷氧基；O-環烷基；NHCO烷基；或NR1aR2a基團；其中R1a及R2a表示氫原子、視情況經一或多個可相同或不同之選自以下各基團之基團取代的環烷基或烷基：羥基、烷氧基、雜芳基、雜環烷基、NR3R4及視情況經取代之苯基；且W表示氫原子；視情況經烷氧基、雜環烷基或NR3R4取代之烷基；或COR基團，其中R表示：- 視情況經NR3R4、烷氧基、羥基、苯基、雜芳基或雜環烷基取代之環烷基或烷基，此等取代基自身視情況經取代；- 視情況經NR3R4、烷氧基、羥基或經雜環烷基取代之烷氧基；O-苯基或O-(CH2 )n -苯基，其中苯基視情況經取代且n表示1至4之整數；- 或NR1R2基團，其中R1及R2使得R1與R2中之一者表示氫原子或烷基且R1與R2中另一者表示氫原子、視情況經一或多個可相同或不同之選自以下各基團之基團取代的環烷基或烷基：羥基、烷氧基、雜芳基、雜環烷基、NR3R4及視情況經取代之苯基，或R1及R2與其連接之氮原子一起形成含有3至10個成員及視情況一或多個選自O、S、N及NH之其他雜原 子之環狀基團，此基團(包括其可能含有之NH)視情況經取代；其中R3及R4可相同或不同且表示氫原子或視情況經取代之烷基、環烷基、雜芳基或苯基，或R3及R4與其連接之氮原子一起形成含有3至10個成員及視情況一或多個選自O、S、N及NH之其他雜原子之環狀基團，此基團(包括其可能含有之NH)視情況經取代；上文所定義之所有該等雜環烷基、雜芳基及苯基以及R1及R2或R3及R4可與其連接之氮原子一起形成之該等環狀基團視情況經一或多個選自以下各基團之基團取代：鹵原子、羥基、側氧基、烷氧基、NH2 、NH烷基及N(烷基)2 及烷基、環烷基、雜環烷基、CH2 -雜環烷基、苯基、CH2 -苯基、雜芳基、CO-苯基及S-雜芳基，其中在該等後面基團中，該烷基、該雜環烷基、該苯基及該雜芳基自身視情況經一或多個選自鹵原子及以下基團之基團取代：羥基、側氧基、含有1至4個碳原子之烷基及烷氧基、NH2 、NH烷基及N(烷基)2 ，該等式(I)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
  3. 如請求項1所定義之式(I)產物，其中、Ra及X具有請求項1中定義之含義，且：A表示NH或S；W表示氫原子；視情況經烷氧基或雜環烷基取代之烷 基；或COR基團，其中R表示：- 視情況經NR3R4、烷氧基、羥基苯基、雜芳基或雜環烷基取代之環烷基或烷基，此等取代基自身視情況經取代；- 視情況經NR3R4、烷氧基、羥基或經雜環烷基取代之烷氧基；O-苯基或O-(CH2 )n -苯基，其中苯基視情況經取代且n表示1至4之整數；- 或NR1R2基團，其中R1及R2使得R1與R2中之一者表示氫原子或烷基且R1與R2中之另一者表示氫原子、視情況經NR3R4或經烷氧基取代之環烷基或烷基，或R1及R2與其連接之氮原子一起形成含有3至10個成員及視情況一或多個選自O、S、N及NH之其他雜原子之環狀基團，此基團(包括其可能含有之NH)視情況經取代；其中R3及R4可相同或不同且表示氫原子或烷基，或R3及R4與其連接之氮原子一起形成含有3至10個成員及視情況一或多個選自O、S、N及NH之其他雜原子之環狀基團，此基團(包括其可能含有之NH)視情況經取代；上文所定義之該等雜環烷基、雜芳基及苯基以及R1及R2或R3及R4可與其連接之氮原子一起形成之該等環狀基團視情況經一或多個選自以下各基團之基團取代：鹵原子、羥基、烷氧基、NH2 、NH烷基及N(烷基)2 及烷基、雜環烷基、CH2 -雜環烷基、苯基、CH2 -苯基、雜芳基、CO-苯基及S-雜芳基，其中在該等後面基團中，該烷 基、該雜環烷基、該苯基及該雜芳基自身視情況經一或多個選自鹵原子及以下基團之基團取代：羥基、含有1至4個碳原子之烷基及烷氧基、NH2 、NH烷基及N(烷基)2 ；該等式(I)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
  4. 如請求項1所定義之式(I)產物，其中：表示單鍵或雙鍵；Ra表示氫原子或鹵原子或視情況經取代之苯基；X表示S、SO或SO2 ；A表示NH或S；W表示氫原子或COR基團，其中R表示：- 視情況經自身視情況經取代之苯基、雜芳基、NR3R4或雜環烷基取代之環烷基或烷基；- 視情況經NR3R4取代之烷氧基、O-苯基或O-(CH2 )n -苯基，其中苯基視情況經取代且n表示1至4之整數；- 或NR1R2基團，其中R1及R2使得R1與R2中之一者表示氫原子或烷基且R1與R2中之另一者表示視情況經一或多個可相同或不同之選自以下各基團之基團取代的環烷基或烷基：羥基、烷氧基、雜芳基、雜環烷基、NR3R4及視情況經取代之苯基，或R1及R2與其連接之氮原子一起形成視情況含有一或多個選 自O、S、N及NH之其他雜原子之環狀基團，此基團(包括其可能含有之NH)視情況經取代；其中R3及R4可相同或不同且表示氫原子或烷基、環烷基、雜芳基或視情況經取代之苯基，或R3及R4與其連接之氮原子一起形成視情況含有一或多個選自O、S、N及NH之其他雜原子之環狀基團，此基團(包括其可能含有之NH)視情況經取代；上文所定義之所有該等雜環烷基、雜芳基及苯基以及R1及R2或R3及R4可與其連接之氮原子一起形成之該等環狀基團視情況經一或多個選自以下各基團之基團取代：鹵原子、羥基、側氧基、烷氧基、NH2 、NH烷基、N(烷基)2 及烷基、環烷基、CH2 -雜環烷基、CH2 -苯基、CO-苯基及S-雜芳基，其中在該等後面基團中，該烷基、該雜環烷基、該苯基及該雜芳基自身視情況經一或多個選自鹵原子及以下基團之基團取代：羥基、側氧基、含有1至4個碳原子之烷基及烷氧基、NH2 、NH烷基及N(烷基)2 ；該等式(I)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
  5. 如請求項1所定義之式(I)產物，其中、Ra及X具有請求項1中定義之含義，且：A表示NH或S；W表示氫原子或烷基或COR基團，其中R表示： - 視情況經OCH3 或NR3R4取代之烷基；- 環烷基；- 視情況經OCH3 或NR3R4取代之烷氧基、O-苯基或O-(CH2 )n -苯基，其中苯基視情況經取代且n表示1至2之整數；- 或NR1R2基團，其中R1及R2使得R1與R2中之一者表示氫原子、環烷基或烷基且R1與R2中之另一者表示視情況經NR3R4取代之烷基，或R1及R2與其連接之氮原子一起形成視情況含有一或多個選自O、S、N及NH之其他雜原子之環狀基團(嗎啉基)，此基團(包括其可能含有之NH)視情況經取代；其中R3及R4可相同或不同且表示氫原子或烷基，或R3及R4與其連接之氮原子一起形成視情況含有一或多個選自O、S、N及NH之其他雜原子之環狀基團，此基團(包括其可能含有之NH)視情況經取代；上文定義之該等苯基以及R1及R2或R3及R4可與其連接之氮原子一起形成之該等環狀基團視情況經一或多個選自以下各基團之基團取代：鹵原子、羥基、烷氧基、NH2 、NH烷基及N(烷基)2 及烷基、CH2 -雜環烷基、CH2 -苯基、CO-苯基及S-雜芳基，其中在該等後面基團中，該烷基、該雜環烷基、該苯基及該雜芳基自身視情況經一或多個選自鹵原子及以下基團之基團取代：羥基、含有1至4個碳原子之烷基及烷氧基、NH2 、NH烷基及N(烷基)2 ； 該等式(I)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
  6. 如請求項1所定義之式(I)產物，其中、Ra及X具有請求項1中定義之含義，且：A表示NH或S；W表示氫原子或COR基團，其中R表示：- 視情況經NR3R4取代之烷基；- 視情況經NR3R4取代之烷氧基、O-苯基或O-(CH2 )n -苯基，其中苯基視情況經取代且n表示1至2之整數；- 或NR1R2基團，其中R1及R2使得R1與R2中之一者表示氫原子或烷基且R1與R2中之另一者表示視情況經NR3R4取代之烷基，或R1及R2與其連接之氮原子一起形成視情況含有一或多個選自O、S、N及NH之其他雜原子之環狀基團，此基團(包括其可能含有之NH)視情況經取代；其中R3及R4可相同或不同且表示氫原子或烷基，或R3及R4與其連接之氮原子一起形成視情況含有一或多個選自O、S、N及NH之其他雜原子之環狀基團，此基團(包括其可能含有之NH)視情況經取代；上文定義之該等苯基以及R1及R2或R3及R4可與其連接之氮原子一起形成之該等環狀基團視情況經一或多個選自以下各基團之基團取代：鹵原子、羥基、烷氧基、 NH2 、NH烷基及N(烷基)2 及烷基、CH2 -雜環烷基、CH2 -苯基、CO-苯基及S-雜芳基，其中在該等後面基團中，該烷基、該雜環烷基、該苯基及該雜芳基自身視情況經一或多個選自鹵原子及以下基團之基團取代：羥基、含有1至4個碳原子之烷基及烷氧基、NH2 、NH烷基及N(烷基)2 ；該等式(I)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
  7. 如請求項1所定義之式(I)產物，其中、X、A及W具有請求項1中指示之含義，Ra表示氫原子或氯原子或以下基團： 其中Rb表示鹵原子或視情況經選自鹵原子及以下基團之基團取代之S-雜芳基：羥基、含有1至4個碳原子之烷基及烷氧基、NH2 、NH烷基及N(烷基)2 ，該等式(I)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
  8. 如請求項1所定義之式(I)產物，其中A表示NH，該等取代基、Ra、X及W係選自請求項1中對此等基團所定義之所有含義，該等式(I)產物為任何可能之外消旋體、 對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
  9. 如請求項1所定義之式(I)產物，其中A表示S，該等取代基、Ra、X及W係選自請求項1中對此等基團所定義之所有含義，該等式(I)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
  10. 如請求項1所定義之式(I)產物，其對應於式(Ia)或(Ib)： 其中、Ra及W係選自請求項1中指示之含義，該等式(Ia)及(Ib)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(Ia)及(Ib)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
  11. 如請求項1所定義之式(I)產物，其中表示單鍵，其對應於式(I')產物： 該等取代基Ra、X、A及W具有請求項1中指示之含義，該等式(I)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
  12. 如請求項1所定義之式(I)產物，其中表示雙鍵，其對應於式(I")產物： 其中該等取代基Ra、X、A及W具有請求項1中指示之含義，該等式(I)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
  13. 如請求項1所定義之式(I)產物，其中表示單鍵，其對應於式(I'a)產物： 其中Ra及W係選自請求項1中指示之含義，該等式(I'a)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I'a)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
  14. 如請求項1所定義之式(I)產物，其中表示雙鍵，其對應於式(I"a)產物： 其中Ra及W係選自請求項1中指示之含義，該等式(I"a)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I"a)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
  15. 如請求項1所定義之式(I)產物，其中表示單鍵，其對應於式(I'b)產物： 其中Ra及W係選自請求項1中指示之含義， 該等式(I'b)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I'b)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
  16. 如請求項1所定義之式(I)產物，其中表示雙鍵，其對應於式(I"b)產物： 其中Ra及W係選自請求項1中指示之含義，該等式(I"b)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式，亦可為該等式(I"b)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
  17. 如請求項1至16中任一項所定義之式(I)產物，其對應於以下各式：(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基(sulphanyl)}-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基甲酸甲酯6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-胺(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1H-苯并咪唑-2-基)胺基甲酸甲酯1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}- 1H-苯并咪唑-2-胺1-(2-嗎啉-4-基乙基)-3-[6-([1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基硫基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲1-{2-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]乙基}-3-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)脲(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基甲酸2-嗎啉-4-基乙酯1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]脲N-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-4-嗎啉-4-基丁醯胺1-[2-(二乙基胺基)乙基]-3-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)脲1-{6-[(6-甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基)硫基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]脲N-[6-({6-[(2-甲氧基乙基)胺基][1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基}硫基)-1,3-苯并噻唑-2-基]乙醯胺6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-胺6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基甲酸苯基酯 1-{6-[(6-乙氧基[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基)硫基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]脲1-{6-[(6-乙氧基-7,8-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基)硫基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]脲N-[6-({6-[(2-甲氧基乙基)胺基][1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基}硫基)-1,3-苯并噻唑-2-基]環丙醯胺(cyclopropanecarboxamide)1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(4-氧離子基嗎啉-4-基)乙基]脲6-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-胺1-(6-{[6-(4-氟苯基)-7,8-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]脲(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基甲酸氧雜環丁烷-2-基甲酯N-{6-[(6-甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基)硫基]-1,3-苯并噻唑-2-基}環丙醯胺N-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)乙醯胺1-{6-[(6-甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基)硫基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]脲6-[(6-乙氧基[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基)硫基]-1,3- 苯并噻唑-2-胺6-{[6-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-胺1-環丙基-3-{6-[(6-乙氧基[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基)硫基]-1,3-苯并噻唑-2-基}脲N-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)環丙醯胺N-(6-{[6-(4-氟苯基)-7,8-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)環丙醯胺1-(6-{[6-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]脲(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(6-{[6-(4-氟苯基)-7,8-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1H-苯并咪唑-2-基)胺基甲酸甲酯6-[(4-{3-[(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)硫基]-7,8-二氫[1,2,4]三唑并-[4,3-b]嗒-6-基}苯基)硫基]-1,3-苯并噻唑-2-胺(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基甲酸2-嗎啉-4-基乙酯1-(6-{[6-(4-氟苯基)-7,8-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]脲(6-{[6-(嗎啉-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫 基}-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基甲酸1,1-二甲基乙酯N-(6-{[6-(嗎啉-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)乙醯胺(6-{[6-(4-甲基哌-1-基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基甲酸1,1-二甲基乙酯鹽酸鹽1-(6-{[6-(1H-咪唑-1-基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]脲{6-[(6-甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基)硫基]-1,3-苯并噻唑-2-基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(6-{[6-(1H-咪唑-1-基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基甲酸1,1-二甲基乙酯[6-({6-[(2-甲氧基乙基)胺基][1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基}硫基)-1,3-苯并噻唑-2-基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯N-(6-{[6-(4-甲基哌-1-基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)乙醯胺6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-N-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并噻唑-2-胺1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-3-(6-{[6-(嗎啉-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]-嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)脲1-{6-[(6-胺基[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基)硫基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]脲N-(3-{[2-({[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺甲醯基}胺基)-1,3-苯并噻唑-6-基]硫基}[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-6-基)乙醯胺 2,2-二甲基-N-(3-{[2-({[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺甲醯基}胺基)-1,3-苯并噻唑-6-基]硫基}[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-6-基)丙醯胺1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-3-(6-{[6-(氧雜環丁烷-2-基甲氧基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)脲N-[6-({6-[(2-甲氧基乙基)胺基][1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基}硫基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-4-(嗎啉-4-基)丁醯胺{6-[(6-甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基)硫基]-1,3-苯并噻唑-2-基}胺基甲酸乙酯{6-[(6-甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基)硫基]-1,3-苯并噻唑-2-基}胺基甲酸3-甲氧基丙酯[6-({6-[(2-甲氧基乙基)胺基][1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基}硫基)-1,3-苯并噻唑-2-基]胺基甲酸3-甲氧基丙酯1-[6-({6-[(2-甲氧基乙基)胺基][1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基}硫基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]脲(6-{[6-(4-氯-2-羥基丁氧基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基甲酸2-甲基丙-2-基酯[6-({6-[3-氯-2-(羥基甲基)-2-甲基丙氧基][1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基}硫基)-1,3-苯并噻唑-2-基]胺基甲酸2-甲基丙-2-基酯6-{[6-(3-氟苯基)-7,8-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3- 基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-胺N-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)嗎啉-4-甲醯胺6-{[6-(2-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-胺N-(2-甲氧基乙基)-3-({2-[(2-甲基丁基)胺基]-1,3-苯并噻唑-6-基}硫基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-6-胺N-{6-[(6-乙氧基[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基)硫基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-3-甲氧基丙醯胺3-[(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-環己基[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-6-胺6-{[6-(環己氧基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-胺N-(6-{[6-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)乙醯胺N-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-甲基丙醯胺N-(6-{[6-(3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)環丙醯胺6-{[6-(4-氟苯基)-7,8-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-3-基]硫基}-N-(2-甲基丁基)-1,3-苯并噻唑-2-胺以及該等式(I)產物與醫藥學上可接受之無機酸及有機酸或與醫藥學上可接受之無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽。
  18. 一種製備如請求項1所定義之式(I)產物的方法，其中A表示NH，其特徵在於下列流程： 其中取代基Ra、R1及R2具有如請求項1所示之含義，取代基R5表示烷基，且取代基R6表示視情況經NR3R4、烷氧基、羥基、雜環烷基、苯基或-(CH2 )n -苯基取代之烷基，其中苯基視情況經取代，取代基R7表示視情況經NR3R4、烷氧基、羥基、苯基、雜芳基或雜環烷基取代之環烷基或烷基，此等取代基自身視情況經取代，其中R3及R4具有如請求項1所示之含義且n表示1至4之整數；在式H'、1a'、1b'、1c'、1d'及1e'化合物中，表示單鍵且在式H"、1a"、1b"、1c"、1d"及1e"化合物中，表示雙鍵； 化合物(E)係藉由使三氯化磷(氧氯化磷)與式(D)化合物反應而獲得，化合物(H")係藉由在溶劑中還原式(G)化合物而獲得，其中表示雙鍵；而化合物(H')係藉由還原式(G)化合物而獲得，其中表示單鍵；若可能、希望且需要，可使藉由前述方法獲得之中間產物或式(I)產物經受熟習此項技術者已知之一或多個轉化反應，例如：a)酸官能基之酯化反應，b)酯官能基皂化為酸官能基之皂化反應，c)游離或酯化羧基官能基還原為醇官能基之還原反應，d)烷氧基官能基轉化為羥基官能基或羥基官能基轉化為烷氧基官能基之轉化反應，e)移除經保護之反應性官能基可能具有之保護基的反應，f)用無機酸或有機酸或用鹼鹽化以便獲得相應鹽之反應，g)外消旋形式拆分為經拆分之產物的拆分反應，由此獲得之該等式(I)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式。
  19. 一種製備如請求項1所定義之式(I)產物的方法，其中A表示S，其特徵在於下列流程： 其中取代基Ra、R1及R2具有如請求項1所示之含義，取代基R6表示視情況經NR3R4、烷氧基、羥基、雜環烷基、苯基或-(CH2 )n -苯基取代之烷基，其中苯基視情況經取代，取代基R7表示視情況經NR3R4、烷氧基、羥基、苯基、雜芳基或雜環烷基取代之環烷基或烷基，此等取代基自身視情況經取代，其中R3及R4具有如請求項1所示之含義且n表示1至4之整數；在式2a'、2b'、2c'及2d'化合物中，表示單鍵且在式2a"、2b"、2c"及2d"化合物中，表示雙鍵；式(M1)、(M2)及(M3)化合物係藉由在溶劑中還原化合物(L1)、(L2)及(L3)而獲得，式(N)之化合物係藉由鹼存在下及在95℃或20℃與95℃之間的溫度下還原式(K)化合物而獲得； 若可能、希望且需要，可使藉由前述方法獲得之中間產物或式(I)產物經受熟習此項技術者已知之一或多個轉化反應，例如：a)酸官能基之酯化反應，b)酯官能基皂化為酸官能基之皂化反應，c)游離或酯化羧基官能基還原為醇官能基之還原反應，d)烷氧基官能基轉化為羥基官能基或羥基官能基轉化為烷氧基官能基之轉化反應，e)移除經保護之反應性官能基可能具有之保護基的反應，f)用無機酸或有機酸或用鹼鹽化以便獲得相應鹽之反應，g)外消旋形式拆分為經拆分之產物的拆分反應，由此獲得之該等式(I)產物為任何可能之外消旋體、對映異構體及非對映異構體形式。
  20. 如請求項1至16 中任一項所定義之式(I)產物，以及該等式(I)產物與醫藥學上可接受之無機酸及有機酸或與醫藥學上可接受之無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽，其係用作醫藥品。
  21. 如請求項17 所定義之式(I)產物，以及該等式(I)產物與醫藥學上可接受之無機酸及有機酸或與醫藥學上可接受之無機鹼及有機鹼所形成之加成鹽，其係用作醫藥品。
  22. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至17 中任一項所定義之式(I)產物或此產物之醫藥學上可接受之鹽或此產物 之前藥中之至少一者作為活性成份，及醫藥學上可接受之載劑。
  23. 一種如請求項1至17 中任一項所定義之式(I)產物或此等產物之醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備供抑制MET蛋白激醇及其突變形式之活性之醫藥品。
  24. 如請求項23 所定義之用途，其中該蛋白激酶係處於細胞培養物中。
  25. 如請求項23 或24 所定義之用途，其中該蛋白激酶係處於哺乳動物中。
  26. 一種如請求項1至17 中任一項所定義之式(I)產物之用途，其係用於製備供治療或預防選自以下之群之疾病的醫藥品：血管增殖病症、纖維化病症、'腎小球膜'細胞增殖病症、代謝障礙、過敏、哮喘、血栓症、神經系統疾病、視網膜病、牛皮癬、類風濕性關節炎、糖尿病、肌肉退化及癌症。
  27. 一種如請求項1至17 中任一項所定義之式(I)產物之用途，其係用於製備供治療癌症之醫藥品。
  28. 如請求項27 所定義之用途，其中該醫藥品係用於治療實體或液體腫瘤。
  29. 如請求項27 或28 所定義之用途，其中該醫藥品係用於治療對細胞毒性劑具抗性之癌症。
  30. 如請求項27 或28 所定義之用途，其中該醫藥品係用於治療原發腫瘤及/或轉移。
  31. 如請求項27 或28 所定義之用途，其中該醫藥品係用於治 療胃癌、肝癌、腎癌、卵巢癌、結腸癌、前列腺癌及肺癌(NSCLC及SCLC)、神經膠母細胞瘤、甲狀腺癌、膀胱癌或乳癌、黑色素瘤、淋巴或骨髓造血腫瘤、肉瘤、腦癌、喉癌或淋巴系統癌、骨癌及胰腺癌。
  32. 一種如請求項1至17 中任一項所定義之式(I)產物之用途，其係用於製備供癌症化學療法用之醫藥品。
  33. 一種如請求項1至17 中任一項所定義之式(I)產物之用途，其係用於製備供單獨或組合用於癌症化學療法之醫藥品。
  34. 如請求項1至16 中任一項所定義之式(I)產物，其作為激酶抑制劑。
  35. 如請求項17 所定義之式(I)產物，其作為激酶抑制劑。
  36. 如請求項1至16 中任一項所定義之式(I)產物，其作為MET抑制劑。
  37. 如請求項17 所定義之式(I)產物，其作為MET抑制劑。
  38. M2及M3之合成中間物： 其中R6表示視情況經NR3R4、烷氧基、羥基、雜環烷 基、苯基或-(CH2 )n -苯基取代之烷基，其中苯基視情況經取代且n表示1至4之整數，其中OR6表示如請求項1中定義之R之相應含義；R7表示視情況經NR3R4、烷氧基、羥基、苯基、雜芳基或雜環烷基取代之環烷基或烷基，此等取代基自身視情況經取代；且Ra、R1、R2、R3及R4具有如請求項1所示之含義。
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