KR20110126660A - 6-(6-ｏ-시클로알킬 또는 6-ｎｈ-시클로알킬-트리아졸로피리다진-술파닐) 벤조티아졸 및 벤즈이미다졸의 유도체, 그의 제조법, 약물로서의 그의 용도, 및 ｍｅｔ 억제제로서의 그의 용도 - Google Patents

6-(6-ｏ-시클로알킬 또는 6-ｎｈ-시클로알킬-트리아졸로피리다진-술파닐) 벤조티아졸 및 벤즈이미다졸의 유도체, 그의 제조법, 약물로서의 그의 용도, 및 ｍｅｔ 억제제로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규 생성물에 관한 것이고, 여기서 상기 생성물은 임의의 이성질체 또는 염 형태로 존재하며, 약물로서, 특히 MET 억제제로서 사용될 수 있다.
<화학식 I>
Figure pct00169

상기 식에서,
Figure pct00170
는 단일 또는 이중 결합이고;
Ra는 -O-시클로알킬 또는 -NH-시클로알킬이고;
X는 S, SO 또는 SO2이고, A는 NH 또는 S이고;
W는 H, 알킬 또는 COR이고, 여기서 R은 시클로알킬, 알킬, 알콕시, O-페닐, -O-(CH2)n-페닐 (여기서, n = 1 내지 4임), 또는 NR1R2 (여기서, R1은 H 또는 알크이고, R2는 H, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 알킬이거나, 또는 R1, R2는 N과 함께 O, S, N 및/또는 NH를 임의로 함유하는 고리를 형성함)이고;
여기서 모든 상기 라디칼은 임의로 치환된다.

Description

6-(6-Ｏ-시클로알킬 또는 6-ＮＨ-시클로알킬-트리아졸로피리다진-술파닐) 벤조티아졸 및 벤즈이미다졸의 유도체, 그의 제조법, 약물로서의 그의 용도, 및 ＭＥＴ 억제제로서의 그의 용도 {DERIVATIVES OF 6-(6-O-CYCLOALKYL OR 6-NH-CYCLOALKYL-TRIAZOLOPYRIDAZINE-SULFANYL) BENZOTHIAZOLES AND BENZIMIDAZOLES, PREPARATION THEREOF, USE THEREOF AS DRUGS, AND USE THEREOF AS MET INHIBITORS}
본 발명은 신규 6-O-시클로알킬- 또는 6-NH-시클로알킬-트리아졸로피리다진-술파닐 벤조티아졸 및 벤즈이미다졸 유도체, 그의 제조 방법, 수득된 신규 중간체, 의약으로서의 그의 용도, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 이러한 6-트리아졸로피리다진-술파닐 벤조티아졸 및 벤즈이미다졸 유도체의 신규 용도에 관한 것이다.
본 발명은 보다 특히, 단백질, 특히 키나제 활성의 조절을 통한 항암 활성을 갖는 신규 6-O-시클로알킬 또는 6-NH-시클로알킬-트리아졸로피리다진-술파닐 벤조티아졸 및 벤즈이미다졸 유도체에 관한 것이다.
현재까지, 화학요법에 사용된 대부분의 시판 화합물은 세포독성이며, 부작용 및 환자에 의한 내성이라는 주요 문제를 제기한다. 이러한 효과는 사용된 의약이 건강한 세포를 제외한 암 세포에 대해 선택적으로 작용하는 경우에 제한될 수 있다. 이에 따라, 화학요법의 바람직하지 않은 효과를 제한하기 위한 해법 중 하나는 대사 경로 또는 이러한 경로의 구성 요소 (암 세포에서 우세하게 발현되고, 건강한 세포에서는 발현되지 않거나 조금만 발현됨)에 작용하는 의약을 사용하는 것으로 이루어질 수 있다. 키나제 단백질은 특정 단백질 잔기, 예컨대 티로신, 세린 또는 트레오닌 잔기의 히드록실 기의 인산화를 촉매화하는 효소 부류이다. 이러한 인산화는 단백질의 기능을 광범위하게 변형시킬 수 있고, 이에 따라 키나제 단백질은 매우 다양한 세포 과정 (특히, 세포 대사 및 증식, 세포 부착 및 이동, 세포 분화 또는 세포 생존 포함)의 조절에서 중요한 역할을 수행하고, 특정 키나제 단백질은 세포 주기 사건의 개시, 진행 및 완료에서 중추적 역할을 수행한다.
키나제 단백질의 활성이 관련된 다양한 세포 기능 중에서, 특정 과정은 특정 질환을 치료하기 위한 매력적인 표적을 나타낸다. 특히 언급될 수 있는 예에는 혈관신생, 및 세포 주기의 제어, 및 또한 세포 증식의 제어가 포함되며, 여기서 키나제 단백질은 필수적인 역할을 할 수 있다. 이러한 과정은 특히 고형 종양의 성장 및 또한 다른 질환에 필수적이며, 특히, 이러한 키나제를 억제하는 분자는 원치 않는 세포 증식 (예컨대, 암에서 관측되는 것)을 제한할 수 있고, 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병 또는 뉴런 아폽토시스의 예방, 조절 또는 치료에 개입할 수 있다.
본 발명의 한 대상은 키나제 단백질에 대한 억제 효과를 갖는 신규 유도체이다. 이에 따라, 본 발명에 따른 생성물은 특히 키나제 단백질을 억제함으로써 조절될 수 있는 질환을 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 생성물은 특히 키나제 활성의 조절을 통해 항암 활성을 나타낸다. 활성 조절이 필요한 키나제 중에서, MET, 및 또한 단백질 MET의 돌연변이체가 바람직하다.
본 발명은 또한 인간 치료용 의약을 제조하기 위한 상기 유도체의 용도에 관한 것이다.
이에 따라, 본 발명의 목적 중 하나는 특히 키나제에 대한 작용에 의해 항암 활성을 갖는 조성물을 제안하는 것이다. 활성 조절이 필요한 키나제 중에서, MET가 바람직하다.
이에 따라, 하기 약리학적 섹션에서는 본 특허 출원의 생성물이 특히 MET의 자가인산화 활성, 및 그 성장이 MET 또는 그의 돌연변이체 형태에 의존적인 세포의 증식을 억제한다는 것이 생화학적 시험에서 및 세포주 상에서 밝혀졌다.
MET 또는 간세포 성장 인자 수용체는 특히 상피 및 내피 세포에서 발현되는, 티로신 키나제 활성을 갖는 수용체이다. HGF (간세포 성장 인자)는 MET의 특이적 리간드로서 기재된다. HGF는 중간엽 세포에 의해 분비되고, MET 수용체를 활성화시키고, 이는 동종이량체화된다. 결론적으로, 수용체는 촉매 도메인의 티로신 Y1230, Y1234 및 Y1235 상에서 자가인산화된다.
HGF를 사용한 MET의 자극은 세포 증식, 스캐터링 (또는 분산) 및 운동, 아폽토시스에 대한 내성, 침윤 및 혈관신생을 유도한다.
MET 및 마찬가지로 HGF는 많은 인간 종양 및 매우 다양한 암에서 과다발현되는 것으로 밝혀졌다. MET는 또한 위 종양 및 교모세포종에서 증폭되는 것으로 밝혀졌다. 또한 종양, 특히 키나제 도메인 뿐만 아니라 막근접 도메인 및 SEMA 도메인에 있어서 MET 유전자의 수많은 점 돌연변이가 기재된 바 있다. 과다발현, 증폭 또는 돌연변이는 수용체의 구조적 활성화 및 그의 기능의 탈조절을 야기한다.
이에 따라, 본 발명은 특히 종양학에서 항증식성 및 항전이성 치료에 사용될 수 있는, 키나제 단백질 MET 및 그의 돌연변이체의 신규 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 특히 종양학에서 항혈관신생 치료에 사용될 수 있는, 키나제 단백질 MET 및 그의 돌연변이체의 신규 억제제에 관한 것이다.
본 발명의 한 대상은 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
Figure pct00002
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
Ra는 라디칼 -O-시클로알킬 또는 라디칼 -NH-시클로알킬 (둘 다 임의로 치환됨)을 나타내고;
X는 S, SO 또는 SO2를 나타내고;
A는 NH 또는 S를 나타내고;
W는 수소 원자; 알콕시, 헤테로시클로알킬 또는 NR3R4로 임의로 치환된 알킬 라디칼; 또는 라디칼 COR을 나타내고, 여기서
R은
- 할로겐 원자 또는 라디칼 시클로알킬, NR3R4, 알콕시, 히드록실, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 (이들 자체가 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼,
- NR3R4, 알콕시, 히드록실 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 알콕시 라디칼; 라디칼 O-페닐 또는 라디칼 O-(CH2)n-페닐 (여기서, 페닐은 임의로 치환되고, n은 1 내지 4의 정수를 나타냄), 또는
- R1 및 R2가, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼, 헤테로시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (하기 라디칼: 히드록실, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, NR3R4, 페닐 (임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 다르게는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH (여기서, 임의의 S는 SO 또는 SO2 형태일 수 있음)로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 10-원 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하게 하는 것인 라디칼 NR1R2
를 나타내고; 여기서
동일하거나 상이할 수 있는 R3 및 R4는 수소 원자, 알킬 라디칼, 시클로알킬 라디칼, 헤테로시클로알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼 (모두 하기 라디칼: 히드록실, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, NH2, NH알크, N(알크)2 또는 페닐 (임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 다르게는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH (여기서, 임의의 S는 SO 또는 SO2 형태일 수 있음)로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 10-원 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
상기 정의된 모든 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼, 및 또한 R1 및 R2 또는 R3 및 R4와 이들이 부착되어 있는 질소 원자에 의해 형성될 수 있는 시클릭 라디칼은 할로겐 원자 및 하기 라디칼: 히드록실, 옥소, 알콕시, -O-CO-R5, -COOH, COOR5, -CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5', -NH-CO-R5, 및 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, CH2-헤테로시클로알킬, 페닐, CH2-페닐, CO-페닐, 헤테로아릴 및 S-헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 후자의 라디칼에서, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼 자체가 할로겐 원자 및 하기 라디칼: 히드록실, 옥소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 및 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
상기 정의된 모든 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼은 추가로 라디칼 Si(알크)3으로 임의로 치환되고;
상기 정의된 모든 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 라디칼은 고리의 탄소 중 1개 상에서 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬 라디칼에 의해, 또는 임의로 고리의 탄소 중 2개 상에서 융합된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼에 의해 임의로 치환되는 것이 가능하고;
동일하거나 상이할 수 있는 R5 및 R5'는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내고;
알크는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내고;
A가 S를 나타내고, X가 S를 나타내고, Ra가 비치환된 O-시클로헥실 라디칼 또는 비치환된 NH-시클로헥실 라디칼을 나타내고,
Figure pct00003
가 이중 결합을 나타내는 경우, W가 H를 나타내지 않는 것으로 이해된다.
본 발명의 대상은,
Figure pct00004
가 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
Ra가 임의로 치환된 라디칼 -O-시클로알킬 또는 라디칼 -NH-시클로알킬을 나타내고;
X가 S, SO 또는 SO2를 나타내고;
A가 NH 또는 S를 나타내고;
W가 수소 원자; 알콕시, 헤테로시클로알킬 또는 NR3R4로 임의로 치환된 알킬 라디칼; 또는 라디칼 COR을 나타내고, 여기서
R이
- 할로겐 원자 또는 라디칼 시클로알킬, NR3R4, 알콕시, 히드록실, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 (이들 자체가 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼,
- NR3R4, 알콕시, 히드록실 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 알콕시 라디칼; 라디칼 O-페닐 또는 라디칼 O-(CH2)n-페닐 (여기서, 페닐은 임의로 치환되고, n은 1 내지 4의 정수를 나타냄), 또는
- R1 및 R2가, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼, 헤테로시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (하기 라디칼: 히드록실, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, NR3R4, 페닐 (임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 다르게는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH (여기서, 임의의 S는 SO 또는 SO2 형태일 수 있음)로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 10-원 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하게 하는 것인 라디칼 NR1R2
를 나타내고; 여기서
동일하거나 상이할 수 있는 R3 및 R4가 수소 원자, 알킬 라디칼, 시클로알킬 라디칼, 헤테로시클로알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼 (모두 하기 라디칼: 히드록실, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, NH2, NH알크, N(알크)2 또는 페닐 (임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 다르게는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH (여기서, 임의의 S는 SO 또는 SO2 형태일 수 있음)로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 10-원 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
상기 정의된 모든 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼, 및 또한 R1 및 R2 또는 R3 및 R4와 이들이 부착되어 있는 질소 원자에 의해 형성될 수 있는 시클릭 라디칼이 할로겐 원자 및 하기 라디칼: 히드록실, 옥소, 알콕시, -O-CO-R5, NH2, NH알크, N(알크)2, 및 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, CH2-헤테로시클로알킬, 페닐, CH2-페닐, CO-페닐, 헤테로아릴 및 S-헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 후자의 라디칼에서, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼 자체가 할로겐 원자 및 하기 라디칼: 히드록실, 옥소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 및 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
R5가 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내는
것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
본 발명의 대상은,
Figure pct00005
, Ra 및 X가 청구항 중 어느 한 항에 정의된 값을 갖고;
A가 NH 또는 S를 나타내고;
W가 수소 원자; 알콕시, 헤테로시클로알킬 또는 NR3R4로 임의로 치환된 알킬 라디칼; 또는 라디칼 COR을 나타내고, 여기서
R이
- 할로겐 원자 또는 라디칼 시클로알킬, NR3R4, 알콕시, 히드록실, 페닐 또는 헤테로시클로알킬 (이들 자체가 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼,
- NR3R4, 알콕시, 히드록실 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 알콕시 라디칼; 라디칼 O-페닐 또는 라디칼 O-(CH2)n-페닐 (여기서, 페닐은 임의로 치환되고, n은 1 내지 4의 정수를 나타냄), 또는
- R1 및 R2가, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼, 헤테로시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (알콕시 또는 헤테로시클로알킬 라디칼, 또는 NR3R4로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 다르게는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 10-원 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하게 하는 것인 라디칼 NR1R2
를 나타내고;
NR3R4와 관련하여, 동일하거나 상이할 수 있는 R3 및 R4가 수소 원자 또는 알킬 라디칼 또는 헤테로시클로알킬 라디칼 (모두 알콕시 또는 헤테로시클로알킬 라디칼, 또는 NH2, NH알크 또는 N(알크)2로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 다르게는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 10-원 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
상기 정의된 모든 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 페닐 라디칼, 및 또한 R1 및 R2 또는 R3 및 R4와 이들이 부착되어 있는 질소 원자에 의해 형성될 수 있는 시클릭 라디칼이 할로겐 원자 및 하기 라디칼: 히드록실, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2, 및 알킬, 헤테로시클로알킬, CH2-헤테로시클로알킬, 페닐, CH2-페닐 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 후자의 라디칼에서, 알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼 자체가 할로겐 원자 및 히드록실, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 및 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되는
것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
R1 및 R2 또는 R3 및 R4와 이들이 부착되어 있는 질소 원자에 의해 형성될 수 있는 시클릭 라디칼에 관하여, 이러한 라디칼은 O, S, N 및 NH (여기서, 임의의 S는 SO 또는 SO2 형태일 수 있음)로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하고, 이러한 라디칼 (함유하는 것이 임의적인 NH 포함)은 이에 따라 특히 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 (이들 자체가 할로겐 원자 및 라디칼 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 한 대상은 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
<화학식 I>
Figure pct00006
상기 식에서,
Figure pct00007
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
Ra는 라디칼 -O-시클로알킬 또는 라디칼 -NH-시클로알킬 (둘 다 임의로 치환됨)을 나타내고;
X는 S, SO 또는 SO2를 나타내고;
A는 NH 또는 S를 나타내고;
W는 수소 원자; 알콕시, 헤테로시클로알킬 또는 NR3R4로 임의로 치환된 알킬 라디칼; 또는 라디칼 COR을 나타내고, 여기서
R은
- 라디칼 NR3R4, 알콕시, 히드록실, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 (이들 자체가 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼,
- NR3R4, 알콕시, 히드록실 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 알콕시 라디칼; 라디칼 O-페닐 또는 라디칼 O-(CH2)n-페닐 (여기서, 페닐은 임의로 치환되고, n은 1 내지 4의 정수를 나타냄), 또는
- R1 및 R2가, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (하기 라디칼: 히드록실, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, NR3R4, 페닐 (임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 다르게는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 10-원 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하게 하는 것인 라디칼 NR1R2
를 나타내고; 여기서
동일하거나 상이할 수 있는 R3 및 R4는 수소 원자, 알킬 라디칼, 시클로알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼 (모두 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 다르게는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 10-원 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
상기 정의된 모든 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼, 및 또한 R1 및 R2 또는 R3 및 R4와 이들이 부착되어 있는 질소 원자에 의해 형성될 수 있는 시클릭 라디칼은 할로겐 원자 및 하기 라디칼: 히드록실, 옥소, 알콕시, -O-CO-R5, -COOH, COOR5, -CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5', -NH-CO-R5, 및 알킬, 시클로알킬, CH2-헤테로시클로알킬, 페닐, CH2-페닐, CO-페닐, 헤테로아릴 및 S-헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 후자의 라디칼에서, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼 자체가 할로겐 원자 및 하기 라디칼: 히드록실, 옥소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 및 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
상기 정의된 모든 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼은 추가로 라디칼 Si(알크)3으로 임의로 치환되고;
동일하거나 상이할 수 있는 R5 및 R5'는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내고;
알크는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내고;
A가 S를 나타내고, X가 S를 나타내고, Ra가 비치환된 O-시클로헥실 라디칼 또는 비치환된 NH-시클로헥실 라디칼을 나타내고,
Figure pct00008
가 이중 결합을 나타내는 경우, W가 H를 나타내지 않는 것으로 이해된다.
본 발명의 대상은,
Figure pct00009
가 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
Ra가 라디칼 -O-시클로알킬 또는 라디칼 -NH-시클로알킬 (둘 다 임의로 치환됨)을 나타내고;
X가 S, SO 또는 SO2를 나타내고;
A가 NH 또는 S를 나타내고;
W가 수소 원자; 알콕시, 헤테로시클로알킬 또는 NR3R4로 임의로 치환된 알킬 라디칼; 또는 라디칼 COR을 나타내고, 여기서
R이
- 라디칼 NR3R4, 알콕시, 히드록실, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 (이들 자체가 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼,
- NR3R4, 알콕시, 히드록실 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 알콕시 라디칼; 라디칼 O-페닐 또는 라디칼 O-(CH2)n-페닐 (여기서, 페닐은 임의로 치환되고, n은 1 내지 4의 정수를 나타냄), 또는
- R1 및 R2가, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (하기 라디칼: 히드록실, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, NR3R4, 페닐 (임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 다르게는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 10-원 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하게 하는 것인 라디칼 NR1R2
를 나타내고; 여기서
동일하거나 상이할 수 있는 R3 및 R4가 수소 원자, 알킬 라디칼, 시클로알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼 (임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 다르게는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 10-원 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
상기 정의된 모든 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼, 및 또한 R1 및 R2 또는 R3 및 R4와 이들이 부착되어 있는 질소 원자에 의해 형성될 수 있는 시클릭 라디칼이 할로겐 원자 및 하기 라디칼: 히드록실, 옥소, 알콕시, -O-CO-R5, NH2, NH알크, N(알크)2, 및 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, CH2-헤테로시클로알킬, 페닐, CH2-페닐, CO-페닐, 헤테로아릴 및 S-헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 후자의 라디칼에서, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼 자체가 할로겐 원자 및 하기 라디칼: 히드록실, 옥소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 및 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
R5가 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내는
것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
본 발명의 대상은,
Figure pct00010
, Ra 및 X가 청구항 중 어느 한 항에 정의된 값을 갖고;
A가 NH 또는 S를 나타내고;
W가 수소 원자; 알콕시, 헤테로시클로알킬 또는 NR3R4로 임의로 치환된 알킬 라디칼; 또는 라디칼 COR을 나타내고, 여기서
R이
- 라디칼 NR3R4, 알콕시, 히드록실, 페닐 또는 헤테로시클로알킬 (이들 자체가 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼,
- NR3R4, 알콕시, 히드록실 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 알콕시 라디칼; 라디칼 O-페닐 또는 라디칼 O-(CH2)n-페닐 (여기서, 페닐은 임의로 치환되고, n은 1 내지 4의 정수를 나타냄), 또는
- R1 및 R2가, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (알콕시 또는 헤테로시클로알킬 라디칼, 또는 NR3R4로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 다르게는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 10-원 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하게 하는 것인 라디칼 NR1R2
를 나타내고;
NR3R4와 관련하여, 동일하거나 상이할 수 있는 R3 및 R4가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 다르게는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 10-원 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
상기 정의된 모든 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 페닐 라디칼, 및 또한 R1 및 R2 또는 R3 및 R4와 이들이 부착되어 있는 질소 원자에 의해 형성될 수 있는 시클릭 라디칼이 할로겐 원자 및 하기 라디칼: 히드록실, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2, 및 알킬, 헤테로시클로알킬, CH2-헤테로시클로알킬, 페닐, CH2-페닐 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 후자의 라디칼에서, 알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼 자체가 할로겐 원자 및 히드록실, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 및 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되는
것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
본 발명의 대상은,
Figure pct00011
, Ra 및 X가 청구항 중 어느 한 항에 정의된 값을 갖고;
A가 NH 또는 S를 나타내고;
W가 수소 원자; 헤테로시클로알킬 라디칼 또는 NR3R4로 임의로 치환된 알킬 라디칼; 또는 라디칼 COR을 나타내고, 여기서
R이
- 라디칼 NR3R4 또는 알콕시로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼,
- 라디칼 O-페닐 또는 라디칼 O-(CH2)n-페닐 (여기서, 페닐은 임의로 치환되고, n은 1 내지 2의 정수를 나타냄), 또는
- R1 및 R2가, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 알킬 라디칼 (헤테로시클릭 라디칼 또는 NR3R4로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 다르게는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하게 하는 것인 라디칼 NR1R2
를 나타내고;
NR3R4와 관련하여, 동일하거나 상이할 수 있는 R3 및 R4가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 다르게는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
상기 정의된 모든 시클로알킬, 헤테로시클릭 및 페닐 라디칼, 및 또한 R1 및 R2 또는 R3 및 R4와 이들이 부착되어 있는 질소 원자에 의해 형성될 수 있는 시클릭 라디칼이 할로겐 원자 및 하기 라디칼: 히드록실, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2, 및 알킬 및 페닐 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 후자의 라디칼 자체가 할로겐 원자 및 히드록실, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 및 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되는
것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
본 발명의 대상은, A가 NH를 나타내고, 치환기
Figure pct00012
, Ra, X 및 W가 청구항 중 어느 한 항에서 이들 라디칼에 대해 정의된 모든 값으로부터 선택되는 것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
본 발명의 대상은, A가 S를 나타내고, 치환기
Figure pct00013
, Ra, X 및 W가 청구항 중 어느 한 항에서 이들 라디칼에 대해 정의된 모든 값으로부터 선택되는 것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
본 발명의 대상은, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는, 화학식 Ia 또는 Ib에 상응하는 상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 Ia 또는 Ib의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
<화학식 Ia>
Figure pct00014
<화학식 Ib>
Figure pct00015
상기 식에서,
Figure pct00016
, Ra 및 W는 청구항 중 어느 한 항에 나타낸 의미로부터 선택된다.
본 발명의 대상은, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는, 화학식 I'의 생성물에 상응하는 상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I (식 중,
Figure pct00017
는 단일 결합을 나타냄)의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
<화학식 I'>
Figure pct00018
상기 식에서, 치환기 Ra, X, A 및 W는 청구항 중 어느 한 항에 나타낸 의미를 갖는다.
본 발명의 대상은, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는, 화학식 I"의 생성물에 상응하는 상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I (식 중,
Figure pct00019
는 이중 결합을 나타냄)의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
<화학식 I">
Figure pct00020
상기 식에서, 치환기 Ra, X, A 및 W는 청구항 중 어느 한 항에 나타낸 의미를 갖는다.
본 발명의 대상은, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는, 화학식 I'a의 생성물에 상응하는 상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I (식 중,
Figure pct00021
는 단일 결합을 나타냄)의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I'a의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
<화학식 I'a>
Figure pct00022
상기 식에서, Ra 및 W는 청구항 중 어느 한 항에 나타낸 의미로부터 선택된다.
본 발명의 대상은, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는, 화학식 I"a의 생성물에 상응하는 상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I (식 중,
Figure pct00023
는 이중 결합을 나타냄)의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I"a의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
<화학식 I"a>
Figure pct00024
상기 식에서, Ra 및 W는 청구항 중 어느 한 항에 나타낸 의미로부터 선택된다.
본 발명의 대상은, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는, 화학식 I'b의 생성물에 상응하는 상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I (식 중,
Figure pct00025
는 단일 결합을 나타냄)의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I'b의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
<화학식 I'b>
Figure pct00026
상기 식에서, Ra 및 W는 청구항 중 어느 한 항에 나타낸 의미로부터 선택된다.
본 발명의 대상은, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는, 화학식 I"b의 생성물에 상응하는 상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I (식 중,
Figure pct00027
는 이중 결합을 나타냄)의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I"b의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
<화학식 I"b>
Figure pct00028
상기 식에서, Ra 및 W는 청구항 중 어느 한 항에 나타낸 의미로부터 선택된다.
화학식 I의 생성물에서 및 하기 본문에서:
- 용어 알킬 라디칼 (또는 알크)은 선형 및 적절한 경우 분지형 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 및 또한 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실 라디칼, 및 또한 그의 선형 또는 분지형 위치 이성질체를 나타내고, 상기 목록 중 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 및 보다 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼이 바람직하다.
- 용어 알콕시 라디칼은 선형 및 적절한 경우 분지형 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시, 2급 또는 3급 선형 부톡시, 펜톡시 또는 헥속시, 및 또한 그의 선형 또는 분지형 위치 이성질체를 나타내고, 상기 목록 중 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼이 바람직하다.
- 용어 할로겐 원자는 염소, 브롬, 요오드 또는 불소 원자, 및 바람직하게는 염소, 브롬 또는 불소 원자를 나타낸다.
- 용어 시클로알킬 라디칼은 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 포화 카르보시클릭 라디칼을 나타내고, 이에 따라 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 라디칼, 및 가장 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 라디칼을 나타낸다.
- 이에 따라, 용어 헤테로시클로알킬 라디칼은 산소, 질소 및 황 원자로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로원자가 개재된 3- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 라디칼을 나타내고, 언급될 수 있는 예에는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아지리딜, 아제티딜, 피페라지닐, 피페리딜, 호모피페라지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐 및 옥소디히드로피리다지닐 라디칼, 또는 다르게는 옥세타닐 또는 티에타닐 라디칼 (모든 이러한 라디칼은 임의로 치환됨)이 포함되고; 이러한 헤테로시클로알킬 라디칼이, 예를 들어 옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄 또는 아자스피로[3.3]헵탄 라디칼 또는 다른 아자비시클로알칸 또는 아자스피로알칸 고리를 형성하기 위해, 2개의 고리원으로부터 형성된 브릿지를 포함할 수 있다는 것에 주목할 수 있다.
- 용어 아릴 및 헤테로아릴은 각각 -C(O) 고리원을 함유할 수 있는 12-원 이하의 불포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 라디칼을 나타내고, 헤테로시클릭 라디칼은 O, N 또는 S (여기서, N은 적절한 경우 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로원자를 함유한다.
- 이에 따라, 용어 아릴 라디칼은 6- 내지 12-원 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼, 예를 들어 페닐, 나프틸, 비페닐, 인데닐, 플루오레닐 및 안트라세닐 라디칼, 보다 특히 페닐 및 나프틸 라디칼, 더욱 특히 페닐 라디칼을 나타낸다. -C(O) 고리원을 함유하는 카르보시클릭 라디칼이, 예를 들어 테트랄론 라디칼이라는 것에 주목할 수 있다.
- 이에 따라, 용어 헤테로아릴 라디칼은 5- 내지 12-원 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 나타내고, 모노시클릭 헤테로아릴 라디칼에는, 예를 들어 티에닐 라디칼, 예컨대 2-티에닐 및 3-티에닐, 푸릴, 예컨대 2-푸릴, 3-푸릴, 피라닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 예컨대 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 예컨대 3- 또는 4-이속사졸릴, 푸라자닐, 유리 또는 염화된 테트라졸릴 (모든 이러한 라디칼은 임의로 치환됨), 그중에서도 보다 특히 티에닐 라디칼, 예컨대 2-티에닐 및 3-티에닐, 푸릴, 예컨대 2-푸릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜 및 피리다지닐 (이러한 라디칼은 임의로 치환됨)이 있고, 비시클릭 헤테로아릴 라디칼에는, 예를 들어 벤조티에닐 라디칼, 예컨대 3-벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로퀴놀릴, 퀴놀론, 테트랄론, 아다만틸, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴, 에틸렌디옥시페닐, 티안트레닐, 벤조피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 티오나프틸, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 티에노피라졸릴, 테트라히드로인다졸릴, 테트라히드로시클로펜타피라졸릴, 디히드로푸로피라졸릴, 테트라히드로피롤로피라졸릴, 옥소테트라히드로피롤로피라졸릴, 테트라히드로피라노피라졸릴, 테트라히드로피리디노피라졸릴 또는 옥소디히드로피리디노피라졸릴 (모든 이러한 라디칼은 임의로 치환됨)이 있다.
헤테로아릴 또는 비시클릭 라디칼의 예로서, 보다 특히 피리미디닐, 피리딜, 피롤릴, 아자인돌릴, 인다졸릴 또는 피라졸릴 라디칼이 언급될 수 있고, 이들은 상기 나타낸 바와 같은 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 생성물의 카르복실 라디칼(들)은 당업자에게 공지된 다양한 기로 염화 또는 에스테르화될 수 있고, 그중에서도 언급될 수 있는 예에는 다음이 포함된다.
- 염화 화합물 중에서, 무기 염기, 예컨대 예를 들어 1 당량의 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄, 또는 유기 염기, 예를 들어 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디메틸에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 에탄올아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, 모르폴린, 벤질아민, 프로카인, 리신, 아르기닌, 히스티딘 또는 N-메틸글루카민,
- 에스테르화 화합물 중에서, 알콕시카르보닐 기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐을 형성하기 위한 알킬 라디칼 (이러한 알킬 라디칼은, 예를 들어 클로로메틸, 히드록시프로필, 메톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 메틸티오메틸, 디메틸아미노에틸, 벤질 또는 페네틸 기에서, 예를 들어 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시, 아실, 아실옥시, 알킬티오, 아미노 및 아릴 라디칼로부터 선택된 라디칼로 치환될 수 있음).
화학식 I의 생성물의 무기 또는 유기산과의 부가염은, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 프로피온산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파르트산 또는 아스코르브산, 알킬모노술폰산, 예를 들어 메탄술폰산, 에탄술폰산, 프로판술폰산, 알킬디술폰산, 예를 들어 메탄디술폰산, α,β-에탄디술폰산, 아릴모노술폰산, 예컨대 벤젠술폰산 및 아릴디술폰산과 함께 형성된 염일 수 있다.
입체이성질현상은, 그의 가장 넓은 의미에서, 동일한 구조 화학식을 갖지만 그의 다양한 기가 공간에서 (특히, 예컨대 치환기가 축 또는 수평 위치로 존재할 수 있는 일치환 시클로헥산, 및 에탄 유도체의 다양한 가능한 회전 형태에서) 상이하게 배열된 화합물의 이성질체 현상으로 정의될 수 있다는 것을 상기시킬 수 있다. 그러나, 이중 결합 또는 고리에 고정된 치환기의 다양한 공간 배열로 인한 또 다른 유형의 입체이성질현상이 존재하고, 이는 종종 기하이성질현상 또는 시스-트랜스 이성질현상으로 지칭된다. 용어 입체이성질체는 본 특허 출원에서 그의 가장 넓은 의미로 사용되며, 이에 따라 상기 나타낸 모든 화합물에 관계된 것이다.
한편으로는 R1 및 R2와 이들이 부착되어 있는 질소 원자에 의해, 다른 한편으로는 R3 및 R4와 이들이 부착되어 있는 질소 원자에 의해 형성될 수 있는 시클릭 라디칼은, 헤테로시클로알킬 라디칼 상의 가능한 치환기에 대해 상기 나타낸 것들로부터 선택된 1개 이상의 라디칼, 즉, 할로겐 원자 및 하기 라디칼: 히드록실, 옥소, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2, 및 알킬, 헤테로시클로알킬, CH2-헤테로시클로알킬, 페닐, CH2-페닐, 헤테로아릴 및 CO-페닐 라디칼 (후자의 라디칼에서, 알킬, 헤테로시클로알킬 및 페닐 라디칼 자체가 할로겐 원자 및 하기 라디칼: 히드록실, 옥소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 및 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된다.
한편으로는 R1 및 R2와 이들이 부착되어 있는 질소 원자에 의해, 다른 한편으로는 R3 및 R4와 이들이 부착되어 있는 질소 원자에 의해 형성될 수 있는 시클릭 라디칼은, 특히 할로겐 원자 및 알킬, 히드록실, 알콕시, CH2-피롤리디닐, CH2-페닐, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼 (여기서, 알킬, 피롤리디닐 및 페닐 라디칼 자체가 할로겐 원자 및 알킬, 히드록실, 옥소 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼로 임의로 치환된다.
상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬 라디칼은, 특히 아제파닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리딜 및 피페라지닐 라디칼을 나타내고, 이들 자체가 상기 또는 하기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
NR1R2 또는 NR3R4가 상기 정의된 바와 같은 고리를 형성하는 경우, 이러한 아민 고리는, 특히 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 아제피닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐 라디칼로부터 선택될 수 있고, 이들 라디칼 자체가 상기 또는 하기 나타낸 바와 같이, 예를 들어 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록실, 알콕시, 페닐 및 CH2-페닐 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 상기 알킬 또는 페닐 라디칼 자체가 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록실 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼로 임의로 치환된다.
고리 NR1R2 또는 NR3R4는, 보다 특히 1 또는 2개의 알킬 또는 피페라지닐 라디칼로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 모르폴리닐 라디칼로부터 선택될 수 있고, 이들은 제2 질소 원자 상에서 알킬, 페닐 또는 CH2-페닐 라디칼 (이들 자체가 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록실 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된다.
본 발명의 대상은,
Figure pct00029
가 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
Ra가 히드록실, 알콕시 또는 -O-CO-R5 라디칼로 임의로 치환된 라디칼 -O-시클로알킬 또는 라디칼 -NH-시클로알킬을 나타내고;
X가 S를 나타내고;
A가 S를 나타내고;
W가 수소 원자, 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 알킬 라디칼, 또는 라디칼 COR을 나타내고, 여기서
R이
- 라디칼 NR3R4 또는 알콕시로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼,
- 라디칼 O-페닐, 또는
- R1 및 R2가, 하나가 수소 원자를 나타내고, 다른 하나가 헤테로시클로알킬 라디칼로 임의로 치환된 알킬 라디칼을 나타내게 하는 것인 라디칼 NR1R2
를 나타내고;
NR3R4와 관련하여, 동일하거나 상이할 수 있는 R3 및 R4가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
R5가 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내는
것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
특히 화학식 I의 생성물에서, 시클로알킬 라디칼은 시클로헵틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸 또는 시클로프로필 라디칼을 나타낼 수 있다.
특히 화학식 I의 생성물에서, 헤테로시클로알킬 라디칼은 모르폴리닐 또는 피롤리디닐 라디칼을 나타낼 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 대상은 하기 화학식에 상응하는 상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
- N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
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- N-{6-[(6-{[4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드
- 1-[6-({6-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)옥시][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
- 6-{[6-(비시클로[3.1.0]헥스-3-일옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민
- 3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-시클로부틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민
- N-(6-{[6-(비시클로[3.1.0]헥스-3-일옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드
- rac-6-({6-[(트랜스-2-플루오로시클로헥실)옥시][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민
- rac-N-{6-[(6-{[(트랜스-2-플루오로시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드
- N-(6-{[6-(시클로부틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
- N-(6-{[6-(비시클로[3.1.0]헥스-3-일옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
- rac-N2,N2-디에틸-N-[6-({6-[(트랜스-2-플루오로시클로헥실)옥시][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]글리신아미드
- rac-2-(4-에틸피페라진-1-일)-N-{6-[(6-{[트랜스-2-플루오로시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}아세트아미드
- rac-N-{6-[(6-{[트랜스-2-플루오로시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드
- N-(6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드
- rac-2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-{6-[(6-{[트랜스-2-플루오로시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}아세트아미드
- N-(6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)아세트아미드
- N-(6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)아세트아미드
- N-(6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-(1,4-옥사제판-4-일)아세트아미드
- N-(6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-메톡시프로판아미드
- N-(6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드
- rac-시스/트랜스-1-{6-[(6-{[3-메틸시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
- rac-시스/트랜스-N-{6-[(6-{[3-메틸시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드
- rac-시스/트랜스-1-[6-({6-[(4-메틸시클로헥실)옥시][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
- N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-(피페리딘-1-일)아제티딘-1-카르복스아미드
- rac-시스/트랜스-N-[6-({6-[(4-메틸시클로헥실)옥시][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드
- N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미드
- N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-(모르폴린-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드
- rac-N-{6-[(6-{[트랜스-2-메틸시클로펜틸]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드
- rac-1-{6-[(6-{[트랜스-2-메틸시클로펜틸]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
- N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-메톡시아제티딘-1-카르복스아미드
- 1-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-옥세탄-3-일우레아
- rac-시스/트랜스-1-{6-[(6-{[3-메틸시클로펜틸]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
- rac-시스/트랜스-N-{6-[(6-{[3-메틸시클로펜틸]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드.
본 발명의 대상은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 임의의 제조 방법이다.
이에 따라, 본 발명의 대상은 A가 NH를 나타내는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 임의의 제조 방법이다.
이에 따라, 본 발명의 대상은 A가 S를 나타내는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 임의의 제조 방법이다.
본 발명에 따른 생성물은 유기 화학의 통상적인 방법으로부터 제조될 수 있다. 하기 반응식 1, 2, 3, 4, 5 및 6은 화학식 I의 생성물의 제조에 사용되는 방법을 예시한다. 이러한 점에서, 이들은 청구된 화합물의 제조 방법에 관하여, 본 발명의 범위의 제한을 구성하지는 않을 것이다.
이에 따라, 본 발명에 따른 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물은 특히 하기 반응식 1, 2, 2bis, 3, 4, 5 및 6에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 대상은 또한 하기 정의된 바와 같은 반응식 1에 따른 화학식 I의 생성물의 제조 방법이다.
이에 따라, 본 발명의 대상은 또한 하기 정의된 바와 같은 반응식 2에 따른 화학식 I의 생성물의 제조 방법이다.
이에 따라, 본 발명의 대상은 또한 하기 정의된 바와 같은 반응식 2bis에 따른 화학식 I의 생성물의 제조 방법이다.
이에 따라, 본 발명의 대상은 또한 하기 정의된 바와 같은 반응식 3에 따른 화학식 I의 생성물의 제조 방법이다.
이에 따라, 본 발명의 대상은 또한 하기 정의된 바와 같은 반응식 4에 따른 화학식 I의 생성물의 제조 방법이다.
이에 따라, 본 발명의 대상은 또한 하기 정의된 바와 같은 반응식 5에 따른 화학식 I의 생성물의 제조 방법이다.
이에 따라, 본 발명의 대상은 또한 하기 정의된 바와 같은 반응식 6에 따른 화학식 I의 생성물의 제조 방법이다.
유사하게, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I (식 중,
Figure pct00030
는 단일 또는 이중 결합을 나타냄)의 생성물 중에서, 화학식 I'의 생성물은
Figure pct00031
가 단일 결합을 나타내는 화학식 I의 생성물을 나타내는 것으로 정의되고, 화학식 I"의 생성물은
Figure pct00032
가 이중 결합을 나타내는 화학식 I의 생성물을 나타내는 것으로 정의되고,
및 유사하게, 하기 정의된 바와 같은 화학식 a, b, c, d, e 및 f (식 중,
Figure pct00033
는 단일 또는 이중 결합을 나타냄)의 합성 중간체에 대해, 화학식 a', b', c', d', e' 및 f'의 화합물은
Figure pct00034
가 단일 결합을 나타내는 것으로 정의되고, 화학식 a", b", c", d", e" 및 f"의 화합물은
Figure pct00035
가 이중 결합을 나타내는 것으로 정의된다.
반응식 1: 화학식 1a", 1b", 1c", 1d", 1e", 1a', 1b', 1c', 1d' 및 1e'의 벤즈이미다졸 유도체의 합성
Figure pct00036
상기 반응식 1에서, 치환기 Ra는 화학식 I' 및 I"의 생성물에 대해 상기 주어진 의미를 취할 수 있고, 화학식 J, 1a' 및 1a"의 화합물에서 치환기 R5는 알킬 라디칼을 나타내고, 화학식 O, 1d' 및 1d"의 화합물에서 치환기 R6은 NR3R4 (-(CH2)n-NR3R4 라디칼), 알콕시, 히드록실, 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 -(CH2)n-페닐로 임의로 치환된 알킬 라디칼을 나타내고, 여기서 페닐은 임의로 치환되고, n은 1 내지 4의 정수를 나타낸다. 화학식 P 및 1e'/1e"의 화합물에서 치환기 R7은 NR3R4, 알콕시, 히드록실, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 라디칼 (이들 자체가 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 시클로알킬 또는 알킬 라디칼을 나타낸다.
상기 반응식 1에서, W를 구성하는 기 CONR1R2, CO2R6 및 COR7은 W≠H인 경우에 화학식 I' 및 I"의 생성물에 대해 상기 정의된 바와 같은 W의 값을 취할 수 있다.
상기 반응식 1에서, 화학식 1a", 1b", 1c", 1d" 및 1e"의 벤즈이미다졸, 및 또한 화학식 1a', 1b', 1c', 1d' 및 1e'의 그의 환원된 유사체는 화학식 S의 시판 3,6-디클로로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진으로부터 제조할 수 있다.
<화학식 E>
Figure pct00037
화합물 (E)는, 예를 들어 화합물 (S) 상에서 염기의 존재 또는 부재 하에 알콜 또는 아민의 반응에 의해 수득할 수 있다. 반응은, 예를 들어 20℃ 내지 80℃ 영역의 온도에서 수행한다.
<화학식 F>
Figure pct00038
<화학식 G>
Figure pct00039
화합물 (G)는, 예를 들어 화학식 F의 3-아미노-4-니트로벤젠티올을 화학식 E의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다. 화학식 F의 화합물은, 예를 들어 수소화붕소나트륨의 존재 하에 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 20℃ 영역의 온도에서, 3-아미노-4-니트로페닐 티오시아네이트 (Q) (시판 화합물)의 계내 환원을 통해 수득한다.
<화학식 H'/H">
Figure pct00040
Figure pct00041
가 이중 결합을 나타내는 화합물 (H")는, 예를 들어 용매, 예컨대 메탄올 중에서 아세트산의 존재 하에 70℃ 영역의 온도에서 화학식 G의 화합물 상에서의 철 (0)을 사용한 환원을 통해 수득할 수 있다.
Figure pct00042
가 단일 결합을 나타내는 화합물 (H')는, 예를 들어 아세트산의 존재 하에 20℃ 영역의 온도에서 화학식 G의 화합물의 아연 (0)을 사용한 환원을 통해 수득할 수 있다.
보다 특히, 화학식 1a' 및 1a"의 카르바메이트는 특히 아세트산의 존재 하에 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 중에서 80℃ 영역의 온도에서, 각각 화학식 H' 및 H"의 3,4-디아미노페닐 술피드, 및 화학식 J의 슈도 티오우레아로 출발하여, 특허 WO 03/028721 A2에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
보다 특히, 화학식 1b' 및 1b"의 벤즈이미다졸은, 예를 들어 비양성자성 용매, 예컨대 1-메틸-2-피롤리디논의 존재 하에 화학식 R의 아민 NHR1R2 (식 중, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음)와 화학식 1a' 및 1a"의 카르바메이트의 반응에 의해 각각 제조할 수 있다. 반응은, 예를 들어 120℃ 영역의 온도에서 밀봉된 튜브에서 마이크로파 하에 수행한다.
보다 특히, 화학식 1c' 및 1c"의 2-아미노벤즈이미다졸은, 예를 들어 양성자성 용매, 예컨대 에탄올의 존재 하에 시아노겐 브로마이드를 각각 화학식 H' 및 H"의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 80℃ 영역의 온도에서 수행한다.
보다 특히, 화학식 1d' 및 1d"의 카르바메이트는, 예를 들어 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예컨대 탄산수소나트륨의 존재 하에 20℃ 영역의 온도에서, 화학식 O (X = Cl)의 클로로카르보네이트를 화학식 1c' 및 1c"의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
보다 특히, 카르복스아미드 (1e') 및 (1e")는 각각 화학식 1c' 및 1c"의 아민으로부터,
- 예를 들어, 용매, 예컨대 피리딘의 존재 하에 20℃ 영역의 온도에서 아민 (1c') 및 (1c")를 화학식 P (X = Cl)의 산 클로라이드와 반응시키거나;
- 예를 들어, 용매, 예컨대 피리딘의 존재 하에 20℃ 영역의 온도에서 아민 (1c') 및 (1c")를 화학식 P (X = OCOR7)의 산 무수물과 반응시키거나;
- 예를 들어, 문헌 [D.D. DesMarteau; V. Montanari (Chem. Lett., 2000 (9). 1052)]에 의해 기재된 조건 하에 1-히드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드의 존재 하에 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 40℃ 영역의 온도에서, 아민 (1c') 및 (1c")를 화학식 P (X = OH)의 산과 커플링시켜 수득할 수 있다.
반응식 2: 화학식 2a', 2b', 2c', 2d', 2a', 2b', 2c' 및 2d'의 벤조티아졸 유도체의 합성
Figure pct00043
상기 반응식 2에서, 치환기 Ra는 화학식 I' 및 I"의 생성물에 대해 상기 나타낸 의미를 취할 수 있다.
상기 반응식 2에서, W를 구성하는 기 CONR1R2, CO2R6 및 COR7은 W≠H인 경우에 화학식 I' 및 I"의 생성물에 대해 상기 정의된 바와 같은 W의 값을 취할 수 있다.
상기 반응식 2에서, 화학식 2a", 2b", 2c" 및 2d"의 벤조티아졸, 및 화학식 2a', 2b', 2c' 및 2d'의 그의 환원된 유사체는 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 (K) (시판 화합물)로부터 제조할 수 있다.
<화학식 K>
Figure pct00044
<화학식 L1>
Figure pct00045
화학식 L1의 카르바메이트는, 예를 들어 용매, 예컨대 테트로히드라푸란 중에서 염기, 예컨대 탄산수소나트륨의 존재 하에 20℃ 영역의 온도에서, 화학식 O (X = Cl)의 클로로카르보네이트를 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 (K)와 반응시켜 수득할 수 있다.
<화학식 L2>
Figure pct00046
화학식 L2의 화합물은, 예를 들어 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란의 존재 하에 20℃ 영역의 온도에서, 화학식 L1 (식 중, R6 = 페닐임)의 카르바메이트를 화학식 R의 아민 NHR1R2 (식 중, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음)와 반응시켜 수득할 수 있다.
우레아 (2b') 및 (2b")는, 예를 들어 각각 카르바메이트 (2a') 및 (2a") (식 중, R6 = 페닐임)로부터, 유형 L1의 카르바메이트 상에서 아민을 반응시켜 우레아 (L2)를 수득하는 것과 동일한 방식으로 수득할 수 있다.
<화학식 L3>
Figure pct00047
화학식 L3의 화합물은 예를 들어,
- 예를 들어, 용매, 예컨대 피리딘의 존재 하에 20℃ 영역의 온도에서, 화학식 P (X = Cl)의 산 클로라이드를 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 (K)와 반응시키거나,
- 예를 들어, 용매, 예컨대 피리딘의 존재 하에 20℃ 영역의 온도에서, 화학식 P (X = OCOR7)의 산 무수물을 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 (K)와 반응시키거나,
- 예를 들어, 문헌 [D.D. DesMarteau; V. Montanari (Chem. Lett., 2000 (9).1052)]에 의해 기재된 조건 하에 1-히드록시벤조트리아졸과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드의 존재 하에 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 40℃ 영역의 온도에서, 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 (K)를 화학식 P (X = OH)의 산과 커플링시켜 수득할 수 있다.
아민 (K)의 아실화를 통해 카르복스아미드 (L3)을 수득할 수 있는 것과 동일한 방식으로, 카르복스아미드 (2c') 및 (2c")를, 예를 들어 문헌 [N. Xi et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 5211-5217]에 의해 기재된 조건 하에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)의 존재 하에 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 20℃ 영역의 온도에서, 각각 아민 (2d') 및 (2d")로부터 화학식 P (X = OH)의 산과 커플링시켜 수득할 수 있다.
반응식 2bis: 글리신아미드 유도체 (2c')와 (2c")를 합성하기 위한 경로
Figure pct00048
상기 반응식 2bis에서, 치환기 R7은 아미노메틸 기의 의미를 취할 수 있다. 이러한 글리신아미드 (2c'/2c")는 산 (P) (X = OH)에 대해 상기 기재된 방법을 이용하여, 아민 (2d') 및 (2d")를 글리시드산 (P')와 커플링시켜 수득할 수 있다.
글리시드산 (P')는 문헌 [D. T. Witiak et al.; J. Med. Chem. 1985, 28, 1228]에 의해 기재된 것과 유사한 조건 하에 브로모아세트산 및 아민 HNR3R4로부터 제조할 수 있다.
대안적으로, 아민 (2d') 및 (2d")를 염기, 예컨대 피리딘, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린의 존재 하에 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 0℃ 내지 20℃ 영역의 온도에서 플루오로아세틸 클로라이드로 처리할 수 있다. 이에 따라 형성된 α-클로로아세트아미드 (2e'/2e")를 용매, 예컨대 피리딘 중에서 20℃ 영역의 온도에서 상기 정의된 바와 같은 유형 HNR3R4의 아민과 반응시켜, 상기 반응식 2bis에 정의된 바와 같은 유도체 (2c'/2c")를 수득할 수 있다.
화학식 M1, M2 및 M3의 화합물은, 예를 들어 탄산수소나트륨의 존재 하에 용매, 예컨대 에탄올 중에서 80℃ 영역의 온도에서, 화학식 L1, L2 또는 L3의 화합물을 DL-디티오트레이톨을 사용하여 환원시킴으로써 수득할 수 있다.
화학식 N의 화합물은 화학식 K의 화합물을, 예를 들어 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 95℃ 또는 20℃ 내지 95℃ 영역의 온도에서 수소화붕소나트륨을 사용하여 계내 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
보다 특히, 화학식 2d' 및 2d"의 벤조티아졸은 또한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 20℃ 영역의 온도에서, 각각 화학식 2a' 및 2a" (식 중, R6 = t-부틸임)의 카르바메이트로부터, 예를 들어 트리플루오로아세트산과 반응시켜 제조할 수 있다.
상호 호환적으로, 화학식 2a' 및 2a"의 벤조티아졸은 또한, 예를 들어 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예컨대 탄산수소나트륨의 존재 하에 20℃ 영역의 온도에서, 각각 화학식 2d' 및 2d"의 벤조티아졸로부터 화학식 O (X = Cl)의 클로로카르보네이트와의 반응에 의해 제조할 수 있다.
보다 특히, 화학식 2a", 2b", 2c" 및 2d"의 벤조티아졸, 및 화학식 2a', 2b', 2c' 및 2d'의 그의 환원된 유사체는, 예를 들어:
1) 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 95℃ 또는 50℃ 내지 95℃ 영역의 온도에서, 화학식 E의 화합물을 수소화붕소나트륨을 사용한 유도체 (L1), (L2), (L3) 및 (K)의 환원에 의해 계내 생성된 유도체 (M1), (M2) 및 (M3) 및 (N)과 커플링시키거나;
2) 또는 수소화붕소나트륨의 존재 하에 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 95℃ 영역의 온도에서, 단리된 유도체 (M1), (M2) 및 (M3)과 화학식 E의 화합물을 커플링시키거나;
3) 또는, 예를 들어 문헌 [U. Schopfer et al. (Tetrahedron, 2001, 57, 3069)]에 의해 기재된 조건 하에 n-트리부틸포스핀, 칼륨 tert-부톡시드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 비스(2-디페닐포스피노페닐) 에테르의 존재 하에 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 110℃ 영역의 온도에서, 단리된 유도체 (M1), (M2) 및 (M3)과 화학식 E의 화합물을 커플링시키거나;
4) 또는 DL-디티오트레이톨 및 탄산수소나트륨의 존재 하에 용매, 예컨대 에탄올 중에서 80℃ 영역의 온도에서, 화학식 E의 화합물을 유도체 (L1), (L2), (L3) 및 (K)의 환원에 의해 계내 생성된 유도체 (M1), (M2) 및 (M3) 및 (N)과 커플링시켜 제조할 수 있다.
환원 조건 1) 및 2)는
Figure pct00049
가 단일 또는 이중 결합을 나타내도록 화학식 2a, 2b, 2c 및 2d의 생성물을 제공할 수 있고, 반면에 조건 3) 및 4)는
Figure pct00050
가 이중 결합을 나타내도록 화학식 2a, 2b, 2c 및 2d의 생성물을 제공한다.
반응식 3: 화학식 E의 트리아졸로피리다진 유도체를 합성하기 위한 경로
Figure pct00051
상기 반응식 3에서, 치환기 Ra는 화학식 I' 및 I"의 생성물에 대해 상기 나타낸 의미를 갖는다.
치환기 R8은 화학식 I의 생성물에 대해 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼을 나타낸다.
화학식 E의 화합물은, 예를 들어 상기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 화학식 S의 시판 3,6-디클로로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진으로부터 수득할 수 있다.
보다 특히, Ra가 라디칼 OR8을 나타내는 화학식 E의 화합물은 20℃ 내지 80℃ 영역의 온도에서 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 3,6-디클로로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (S)을 화학식 U의 알콕시드 (이는 그 자체로, 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 0℃ 내지 20℃ 영역의 온도에서 알콜 (HOR8)을, 예를 들어 수소화나트륨으로 처리하여 수득함)로 처리하여 수득할 수 있다.
보다 특히, Ra가 R8NH 라디칼을 나타내는 화학식 E의 화합물은 20℃ 내지 50℃ 영역의 온도에서 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 3,6-디클로로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (S)을 화학식 (R8NH2)의 아민으로 처리하여 수득할 수 있다.
반응식 4: 화학식 2e' 및 2e"의 벤조티아졸 유도체의 합성
Figure pct00052
상기 반응식 4에 따라, 화학식 2e' 및 2e"의 벤조티아졸은 각각 화학식 2a' 및 2a"의 화합물로부터 제조할 수 있다.
상기 반응식 4에서, 치환기 OR6은 우선적으로 O-t-부틸을 나타낸다. 치환기 R9는 알콕시 또는 헤테로시클로알킬 라디칼 또는 NR3R4 (상기 정의된 바와 같은 R3 및 R4)로 임의로 치환된 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타낸다.
<화학식 T'/T">
Figure pct00053
화학식 T' 및 T"의 카르바메이트는 각각 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 수소화나트륨의 존재 하에 20 내지 90℃의 온도에서, 화학식 2a' 및 2a" (식 중, 우선적으로 R6 = tBu임)의 카르바메이트를, 예를 들어 화학식 W의 알킬 할라이드와 반응시켜 수득할 수 있다.
화학식 2e' 및 2e"의 벤조티아졸은 또한 화학식 T' 및 T"의 화합물을 경유하여, 화학식 L1 (식 중, 바람직하게는 R6 = tBu임)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
보다 특히, 화학식 2e' 및 2e"의 화합물은 각각 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 20℃ 영역의 온도에서, 단리된 화합물 (T') 및 (T")를, 예를 들어 트리플루오로아세트산으로 처리하여 수득할 수 있다.
대안적으로, 화학식 2e"의 화합물은, 예를 들어 DL-디티오트레이톨 및 탄산수소나트륨의 존재 하에 용매, 예컨대 에탄올 중에서 80℃ 영역의 온도에서 화학식 L4 및 E의 화합물을 반응시켜, 계내 형성된 화합물 (T")를 경유하여 직접적으로 수득할 수 있고, 필요한 경우에는 이어서 20℃에서 트리플루오로아세트산으로 임의로 계내 처리한다.
<화학식 L4>
Figure pct00054
화학식 L4의 카르바메이트는 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 수소화나트륨의 존재 하에 20 내지 90℃의 온도에서, 화학식 L1의 카르바메이트를, 예를 들어 화학식 W의 알킬 할라이드와 반응시켜 수득할 수 있다.
반응식 5: 화학식 2e' 및 2e"의 벤조티아졸 유도체의 합성
Figure pct00055
대안적으로, 상기 반응식 5에 따라, 화학식 2e"의 벤조티아졸은, 예를 들어 DL-디티오트레이톨 및 탄산수소나트륨의 존재 하에 용매, 예컨대 에탄올 중에서 80℃ 영역의 온도에서 화학식 L6 및 E의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 2e'의 벤조티아졸은 화합물 (I")로부터의 화합물 (I')의 제조에 대해 하기 기재된 방법에 따라, 화학식 2e"의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 L6의 화합물은, 예를 들어 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 20℃ 영역의 온도에서, 2-브로모벤조티아졸 유도체 (L5)로부터, 유도체 NH2R9로 처리하여 제조할 수 있다.
치환기 R9는 알콕시 또는 헤테로시클로알킬 라디칼 또는 NR3R4 (상기 정의된 바와 같은 R3 및 R4)로 임의로 치환된 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타낸다.
화학식 L5의 화합물은, 예를 들어 문헌 [Jagabandhu Das et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 6819-6832]에 의해 기재된 방법에 따라 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 0 내지 20℃ 영역의 온도에서 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 (K) (시판 화합물)로부터, 알킬 니트라이트 및 브롬화제1구리로 처리하여 제조할 수 있다.
반응식 6: 화학식 I'의 환원된 유도체를 합성하기 위한 다른 경로
Figure pct00056
상기 반응식 6에 따라, 화학식 I'의 벤조티아졸은 또한 화학식 I"의 화합물로부터 용매, 예컨대 에탄올 중에서 80℃ 영역의 온도에서, 예를 들어 수소화붕소나트륨을 사용한 환원을 통해, 또는 아세트산의 존재 하에 20℃ 영역의 온도에서 아연 (0)을 사용한 환원을 통해 제조할 수 있다.
대안적으로, 화합물 (I')는 또한 화학식 E'의 화합물로부터, 반응식 2에 상기 기재된 바와 같이 화합물 (L1), (L2), (L3) 또는 (K)의 계내 환원을 통해 중간체로서 수득한 유형 M1, M2, M3 또는 N의 화합물과 커플링시켜 제조할 수 있다. 유형 M1, M2 또는 M3의 화합물을 또한 단리하고, (E')와의 커플링에 사용할 수 있다. 화합물 (E')는 아세트산의 존재 하에 20℃ 영역의 온도에서 화학식 E의 화합물로부터, 예를 들어 아연 (0)을 사용한 환원에 의해 수득할 수 있다.
대안적으로, 화합물 (I')는 또한 다른 화합물 (I')로부터, W에 대해 상기 정의된 바와 같은 동일한 성질의 기 W'로의 기 W의 전환을 통해, 및 반응식 2에 정의된 반응 유형: 2d'/2d"의 2a'/2a" 및 2c'/2c"로의 전환, 2a'/2a"의 2d'/2d" 및 2b'/2b"로의 전환에 따라 제조할 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, 황 S는 당업자에게 공지된 방법에 따라 술폭시드 SO 또는 술폰 SO2로 산화시킬 수 있다 (필요한 경우, 임의의 반응성 기를 적합한 보호기로 보호함).
화학식 J, K, O, P, Q, R, S, U, V 및 W의 출발 물질 중에서, 일부는 공지되어 있고, 상업적으로 입수할 수 있거나 또는, 예를 들어 시판 제품으로부터 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라 수득할 수 있다.
당업자는 앞서 기재된 본 발명에 따른 방법을 수행하기 위해, 부반응을 피하기 위해 아미노, 카르복실 및 알콜 관능기를 위한 보호기를 도입할 필요가 있을 수 있다는 것을 이해한다.
반응성 관능기 보호의 예의 하기 비-제한적인 목록이 언급될 수 있다.
- 히드록실 기는, 예를 들어 알킬 라디칼, 예컨대 tert-부틸, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 벤질 또는 아세틸로 보호될 수 있고,
- 아미노 기는, 예를 들어 아세틸, 트리틸, 벤질, tert-부톡시카르보닐, BOC, 벤질옥시카르보닐 또는 프탈이미도 라디칼 또는 펩티드 화학에 공지된 다른 라디칼로 보호될 수 있다.
산 관능기는, 예를 들어 용이하게 절단가능한 에스테르, 예컨대 벤질 또는 tert-부틸 에스테르, 또는 펩티드 화학에 공지된 에스테르와 함께 형성된 에스테르의 형태로 보호될 수 있다.
사용될 수 있는 다양한 보호기의 목록은 당업자에게 공지된 매뉴얼에서, 및 예를 들어 특허 BF 2 499 995에서 발견될 것이다.
바람직한 경우 및 필요한 경우, 상기 나타낸 방법을 통해 수득한 중간체 생성물 또는 화학식 I의 생성물을, 다른 중간체 또는 화학식 I의 다른 생성물을 수득하기 위해, 예를 들어 하기와 같은, 당업자에게 공지된 하나 이상의 변환 반응에 적용할 수 있다는 것에 주목할 수 있고,
a) 산 관능기의 에스테르화를 위한 반응,
b) 에스테르 관능기의 산 관능기로의 비누화를 위한 반응,
c) 유리 또는 에스테르화 카르복실 관능기의 알콜 관능기로의 환원을 위한 반응,
d) 알콕시 관능기의 히드록실 관능기로의 전환, 또는 다르게는 히드록실 관능기의 알콕시 관능기로의 전환을 위한 반응,
e) 보호된 반응성 관능기에 의해 보유될 수 있는 보호기의 제거를 위한 반응,
f) 상응하는 염을 수득하기 위한 무기 또는 유기 산, 또는 염기와의 염화 반응,
g) 라세미 형태의 분리된 생성물로의 분리를 위한 반응,
이에 따라 수득한 상기 화학식 I의 생성물은 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재한다.
반응 a) 내지 g)는 당업자에게 공지된 통상의 조건, 예를 들어 하기 나타낸 조건 하에 수행할 수 있다.
a) 상기 기재된 생성물은, 원하는 경우, 가능한 카르복실 관능기 상에서 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라 수행될 수 있는 에스테르화 반응을 겪을 수 있다.
b) 에스테르 관능기의 상기 기재된 생성물의 산 관능기로의 가능한 전환은, 원하는 경우, 당업자에게 공지된 통상의 조건 하에, 특히 산 또는 알칼리 가수분해에 의해, 예를 들어 알콜성 매질, 예를 들어 메탄올 중 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하여, 또는 대안적으로 염산 또는 황산을 사용하여 수행할 수 있다.
비누화 반응은 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라, 예를 들어 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 디옥산 또는 디메톡시에탄 중에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재 하에 수행할 수 있다.
c) 상기 기재된 생성물의 가능한 유리 또는 에스테르화 카르복실 관능기는, 원하는 경우, 당업자에게 공지된 방법을 통해 알콜 관능기로 환원시킬 수 있고, 가능한 에스테르화 카르복실 관능기는, 원하는 경우, 용매, 예컨대 예를 들어 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 에틸 에테르 중에서 당업자에게 공지된 방법을 통해, 및 특히 수소화알루미늄리튬을 사용하여 알콜 관능기로 환원시킬 수 있다.
상기 기재된 생성물의 가능한 유리 카르복실 관능기는, 원하는 경우, 특히 수소화붕소를 사용하여 알콜 관능기로 환원시킬 수 있다.
d) 상기 기재된 생성물의 가능한 알콕시 관능기, 예컨대 특히 메톡시는, 원하는 경우, 당업자에게 공지된 통상의 조건 하에, 예를 들어 용매, 예컨대 예를 들어 메틸렌 클로라이드 중 삼브롬화붕소를 사용하거나, 피리딘 히드로브로마이드 또는 히드로클로라이드를 사용하거나, 또는 대안적으로 환류 상태에서 물 또는 트리플루오로아세트산 중 브롬화수소산 또는 염산을 사용하여 히드록실 관능기로 전환시킬 수 있다.
e) 보호기, 예컨대 예를 들어 상기 나타낸 보호기의 제거는 당업자에게 공지된 통상의 조건 하에, 특히 산, 예컨대 염산, 벤젠술폰산 또는 파라-톨루엔술폰산, 포름산 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 수행되는 산 가수분해를 통해, 또는 대안적으로 촉매 수소화를 통해 수행할 수 있다.
프탈이미도 기는 히드라진을 사용하여 제거할 수 있다.
f) 상기 기재된 생성물은, 원하는 경우, 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라, 예를 들어 무기 또는 유기 산 또는 무기 또는 유기 염기를 사용한 염화 반응을 겪을 수 있고, 이러한 염화 반응은, 예를 들어 염산 또는 타르타르산, 시트르산 또는 메탄술폰산의 존재 하에 알콜, 예를 들어 에탄올 또는 메탄올 중에서 수행할 수 있다.
g) 상기 기재된 생성물의 가능한 광학 활성 형태는 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라 라세미 혼합물을 분리하여 제조할 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 및 그의 산 부가염은 특히 상기 나타낸 바와 같은 이들의 키나제-억제 특성 때문에 유리한 약리학적 특성을 갖는다.
본 발명의 생성물은 특히 종양 치료에 유용하다.
이에 따라, 본 발명의 생성물은 또한 일반적으로 사용되는 항종양제의 치료 효과를 증가시킬 수 있다.
이러한 특성은 그의 치료 용도를 정당화시키며, 본 발명의 대상은 특히, 의약으로서의, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기 및 유기 산 또는 제약상 허용되는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
본 발명의 대상은 가장 특히, 의약으로서의, 하기 화학식에 상응하는 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기 및 유기 산 또는 제약상 허용되는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
- N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
- 1-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
- 1-(6-{[6-(시클로펜틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
- 1-(6-{[6-(시클로헵틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
- N-(6-{[6-(시클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드
- 1-(6-{[6-(시클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]우레아
- N-(6-{[6-(시클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
- N-[6-({6-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드
- N-(6-{[6-(시클로프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
- 1-(6-{[6-(시클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
- 1-(6-{[6-(시클로프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
- N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드
- 페닐 (6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트
- 1-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]우레아
- 6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1,3-벤조티아졸-2-아민
- N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-메톡시아세트아미드
- N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-N2,N2-디메틸글리신아미드
- N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-메틸부탄아미드
- N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-메톡시프로판아미드
- 6-{[6-(시클로펜틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민
- N-(6-{[6-(시클로펜틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
- N-(6-{[6-(시클로펜틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드
- 6-{[6-(시클로헵틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민
- N-(6-{[6-(시클로헵틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드
- 트랜스-4-{[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일}술파닐)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]아미노}시클로헥실 시클로프로판카르복실레이트
- N-[6-({6-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- 3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-시클로프로필[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민
- N-(6-{[6-(시클로프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드
- N-(6-{[6-(시클로프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-메톡시프로판아미드
- N-(6-{[6-(시클로프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-N2,N2-디메틸글리신아미드
- 3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-시클로헥실-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민
- 에틸 (6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트
- 2-클로로-N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드
- N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-N2-시클로프로필글리신아미드
- 6-[(6-{[4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-아민
- N-(6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-(4-에틸피페라진-1-일)아세트아미드
- N-(6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-N2,N2-디에틸글리신아미드
- N-(6-{[6-(시클로헵틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
- 1-(6-{[6-(시클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]우레아
- 1-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]우레아
- 1-(6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
- 1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3-{6-[(6-{[4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}우레아
- N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-시클로프로필아세트아미드
- N-(6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
- rac-시스/트랜스-N-{4-[(3-{[2-({[2-(모르폴린-4-일)에틸]카르바모일}아미노)-1,3-벤조티아졸-6-일]술파닐}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)옥시]시클로헥실}아세트아미드
- N-{6-[(6-{[4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드
- 1-[6-({6-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)옥시][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
- 6-{[6-(비시클로[3.1.0]헥스-3-일옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민
- 3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-시클로부틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민
- N-(6-{[6-(비시클로[3.1.0]헥스-3-일옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드
- rac-6-({6-[(트랜스-2-플루오로시클로헥실)옥시][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민
- rac-N-{6-[(6-{[(트랜스-2-플루오로시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드
- N-(6-{[6-(시클로부틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
- N-(6-{[6-(비시클로[3.1.0]헥스-3-일옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
- rac-N2,N2-디에틸-N-[6-({6-[(트랜스-2-플루오로시클로헥실)옥시][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]글리신아미드
- rac-2-(4-에틸피페라진-1-일)-N-{6-[(6-{[트랜스-2-플루오로시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}아세트아미드
- rac-N-{6-[(6-{[트랜스-2-플루오로시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드
- N-(6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드
- rac-2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-{6-[(6-{[트랜스-2-플루오로시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}아세트아미드
- N-(6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)아세트아미드
- N-(6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)아세트아미드
- N-(6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-(1,4-옥사제판-4-일)아세트아미드
- N-(6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-메톡시프로판아미드
- N-(6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드
- rac-시스/트랜스-1-{6-[(6-{[3-메틸시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
- rac-시스/트랜스-N-{6-[(6-{[3-메틸시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드
- rac-시스/트랜스-1-[6-({6-[(4-메틸시클로헥실)옥시][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
- N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-(피페리딘-1-일)아제티딘-1-카르복스아미드
- rac-시스/트랜스-N-[6-({6-[(4-메틸시클로헥실)옥시][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드
- N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미드
- N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-(모르폴린-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드
- rac-N-{6-[(6-{[트랜스-2-메틸시클로펜틸]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드
- rac-1-{6-[(6-{[트랜스-2-메틸시클로펜틸]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
- N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-메톡시아제티딘-1-카르복스아미드
- 1-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-옥세탄-3-일우레아
- rac-시스/트랜스-1-{6-[(6-{[3-메틸시클로펜틸]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
- rac-시스/트랜스-N-{6-[(6-{[3-메틸시클로펜틸]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 하나 이상의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 생성물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 생성물의 전구약물, 및 적절한 경우, 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
이에 따라, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 의약을 활성 성분으로서 함유하는 제약 조성물을 포함한다.
이러한 본 발명의 제약 조성물은 또한, 적절한 경우, 다른 항유사분열 의약의 활성 성분, 예컨대 특히, 탁솔, 시스플라틴, DNA-삽입제 등을 기반으로 하는 것들을 함유할 수 있다.
이러한 제약 조성물은 경구로, 비경구로, 또는 피부 및 점막으로의 국소 적용과 같이 국부적으로, 또는 정맥내 또는 근육내 주사를 통해 투여될 수 있다.
이러한 조성물은 고체 또는 액체일 수 있고, 인간 의약에 일반적으로 사용되는 임의의 제약 형태, 예를 들어 단순 정제 또는 당의정, 환제, 로젠지, 겔 캡슐, 점적제, 과립, 주사가능한 제제, 연고, 크림 또는 겔일 수 있고, 이들은 통상의 방법에 따라 제조된다. 활성 성분은 이러한 제약 조성물에 통상적으로 사용되는 부형제, 예컨대 활석, 아라비아 검, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 코코아 버터, 수성 또는 비수성 비히클, 동물 또는 식물 기원의 지방 물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 다양한 습윤제, 분산제 또는 유화제, 및 보존제를 그 안에 혼입시킬 수 있다.
사용되는 생성물, 치료되는 환자 및 고려 중인 병에 따라 가변적인 통상의 투여량은, 예를 들어 성인에 대해 0.05 내지 5 g/일, 또는 바람직하게는 0.1 내지 2 g/일일 수 있다.
본 발명의 대상은 또한 키나제 단백질 활성 억제용 의약을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 이러한 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
본 발명의 대상은 또한 키나제 단백질 활성의 탈조절을 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
이러한 의약은 특히 포유동물에서 질환을 치료 또는 예방하기 위해 의도될 수 있다.
본 발명의 대상은 또한 키나제 단백질이 티로신 키나제 단백질인 상기 정의된 바와 같은 용도이다.
본 발명의 대상은 또한 티로신 키나제 단백질이 MET 또는 그의 돌연변이체 형태인 상기 정의된 바와 같은 용도이다.
본 발명의 대상은 또한 키나제 단백질이 세포 배양물 중에 있는 것인 상기 정의된 바와 같은 용도이다.
본 발명의 대상은 또한 키나제 단백질이 포유동물에 있는 것인 상기 정의된 바와 같은 용도이다.
본 발명의 대상은 특히 비제어성 증식과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 의약을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
본 발명의 대상은 특히 하기 군: 혈관 증식 장애, 섬유증 장애, "혈관간" 세포 증식 장애, 대사 장애, 알레르기, 천식, 혈전증, 신경계 질환, 망막병증, 건선, 류마티스 관절염, 당뇨병, 근육 변성 및 암으로부터 선택된 질환의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
이에 따라, 본 발명의 대상은 가장 특히 종양학 질환 치료 또는 예방용 의약, 특히 암 치료용 의약을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
이러한 암 중에서, 고형 또는 액상 종양의 치료, 및 세포독성제에 내성이 있는 암의 치료에 주의가 집중된다.
본 발명의 언급된 생성물은 특히 위암, 간암, 신장암, 난소암, 장암 또는 전립선암, 폐암 (NSCLC 및 SCLC), 교모세포종, 갑상선암, 방광암 또는 유방암, 흑색종, 림프성 또는 골수성 조혈 종양, 육종, 뇌암, 후두암, 림프계암, 골암 및 췌장암에서의 원발성 종양 및/또는 전이를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 대상은 또한 암 화학요법을 위해 의도된 의약을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
암 화학요법을 위해 의도된 이러한 의약은 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다.
본 특허 출원의 생성물은 특히 단독으로, 또는 화학요법 또는 방사선요법과의 조합으로, 또는 대안적으로, 예를 들어 다른 치료제와의 조합으로 투여될 수 있다.
이러한 치료제는 일반적으로 사용되는 항종양제일 수 있다.
언급될 수 있는 키나제 억제제에는 부티로락톤, 플라보피리돌 및 2-(2-히드록시에틸아미노)-6-벤질아미노-9-메틸퓨린 (올로마우신으로 공지됨)이 포함된다.
본 발명의 대상은 또한, 신규한 산업용 생성물로서의, 상기 정의되고 하기 다시 나타낸 바와 같은 화학식 E', M1, M2, M3 및 N의 합성 중간체이다.
Figure pct00057
상기 식에서, W를 구성하는 기 CONR1R2, CO2R6 및 COR7은 W≠H인 경우에 화학식 I의 생성물에 대해 상기 정의된 바와 같은 W의 값을 취할 수 있고, 치환기 Ra는 화학식 I의 생성물에 대해 상기 나타낸 의미를 취할 수 있다.
화학식 I의 생성물인 하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 설명한다.
실험 섹션
본 발명의 화합물의 명명은 ACDLABS 소프트웨어 버전 10.0 및 버전 11을 사용하여 생성하였다.
마이크로파 오븐을 사용하였다:
바이오타지(Biotage), 이니시에이터(Initiator) EXP-EU, 최대 300 W, 2450 MHz
400 MHz 및 300 MHz 1H NMR 스펙트럼은 303 K의 온도에서 2.5 ppm을 기준으로 하는 용매 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 중에서의 화학적 이동 (δ (ppm))으로 브뤼커 어밴스(Brueker Avance) DRX-400 또는 브뤼커 어밴스 DPX-300 분광계를 이용하여 획득하였다.
질량 스펙트럼은 아래 분석에 의해 획득하였다.
- LC-MS-DAD-ELSD (MS = 워터스(Waters) ZQ)
- LC-MS-DAD-ELSD (MS = 플랫폼 II 워터스 마이크로매스(Platform II Waters Micromass))
- UPLC-MS-DAD-ELSD (MS = 콰트로 프리미어(Quattro Premier) XE 워터스)
- UPLC-SQD (워터스).
DAD 파장은 λ = 210 내지 400 nm로 간주하였다.
ELSD: 세데르 세덱스(Sedere SEDEX) 85; 연무화 온도 = 35℃; 연무화 압력 = 3.7 bar.
실시예 1:
N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
a) N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드를 하기 방식으로 제조할 수 있다.
6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민 75 mg 및 시클로프로판카르복실산 클로라이드의 20 ㎕를 20℃에서 피리딘 2 cm3에 첨가하였다. 3시간 후, 추가의 시클로프로판카르복실산 클로라이드 20 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 추가의 시클로프로판카르복실산 클로라이드 20 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 반응하도록 정치하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 고체 잔류물을 바이오타지 쿼드(Quad) 카트리지 12/25 (KP-SIL, 60 Å; 32-63 μM) 상에서 고체 증착에 의해 크로마토그래피하였다 (디클로로메탄/메탄올의 99.5/0.5 → 90/10 구배로 용리함). 수득된 고체를 에틸 에테르로 세척하였다. 이에 따라, N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 66 mg을 백색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00058
b) 6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민을 하기 방식으로 제조할 수 있다.
아르곤 스트림을 5분 동안 에탄올 20 cm3 중 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 (시판) 149 mg의 용액을 통해 버블링시켰다. 이어서 물 0.2 cm3 중 인산이수소칼륨 4 mg, DL-디티오트레이톨 333 mg 및 3-클로로-6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 182 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23시간 동안 80℃에서 가열하고, 이어서 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 고체 증착에 의해 실리카 상에서 정제하였다 (100％ 디클로로메탄 → 80/20 디클로로메탄/(38 디클로로메탄/17 메탄올/2 수성 암모니아)의 구배로 용리함). 이에 따라, 6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민 130 mg을 황색빛 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00059
c) 3-클로로-6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진을 하기 방식으로 제조할 수 있다.
오일 중 60％ 수소화나트륨 762 mg을 아르곤 하에 0℃에서 테트라히드로푸란 30 cm3 중 시클로헥산올 3.18 g의 용액에 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 3,6-디클로로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (시판) 3 g을 첨가하였다. 갈색 현탁액을 22시간 동안 교반하면서, 이것이 점차 20℃로 돌아오도록 하였다. 이어서, 반응 매질을 빙수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 진공 하에 농축 건조시킨 후, 갈색 오일을 수득하였다. 유성 잔류물을 바이오타지 쿼드 12/25 카트리지 (KP-SIL, 60 Å; 32-63 μM) 상에서 크로마토그래피하였다 (95/5 → 65/35 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배로 용리함). 이에 따라, 3-클로로-6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 2.7 g을 황색빛 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00060
실시예 2:
1-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
a) 1-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아를 하기 방식으로 제조할 수 있다.
아르곤 스트림을 5분 동안 에탄올 20 cm3 중 1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3-(6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아 339 mg의 용액을 통해 버블링시켰다. 이어서, 물 0.2 cm3 중 인산이수소칼륨 5 mg, DL-디티오트레이톨 463 mg 및 3-클로로-6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (1c) 253 mg을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 47시간 동안 80℃에서 가열하고, 이어서 백색빛 용액을 진공 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 고체 증착에 의해 실리카 상에서 정제하였다 (100％ 디클로로메탄 → 85/15 디클로로메탄/(38 디클로로메탄/17 메탄올/2 수성 암모니아)의 구배로 용리함). 이에 따라, 1-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아 246 mg을 백색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00061
b) 1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3-(6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아를 하기 방식으로 제조할 수 있다.
20℃에서 아르곤 스트림을 5분 동안 2-{[(2-모르폴린-4-일에틸)카르바모일]아미노}-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 900 mg과 에탄올 40 cm3의 혼합물을 통해 버블링시켰다. 이어서, 물 0.4 cm3 중 인산이수소칼륨 11 mg 및 DL-디티오트레이톨 1.1 g을 첨가하였다. 혼합물을 3.5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 매질을 20℃로 냉각시키고, 이어서 물에 부었다. 현탁액을 45분 동안 교반하면서, 아르곤으로 부드럽게 버블링시키는 것을 유지하였다. 형성된 침전물을 흡입에 의해 여과하고, 물 10 cm3로 3회 세척하고, 이어서 20℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 1-(2-모르폴린-4-일에틸)-3-(6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아 633 mg을 백색 고체 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00062
c) 2-{[(2-모르폴린-4-일에틸)카르바모일]아미노}-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트를 하기 방식으로 제조할 수 있다.
20℃에서 2-모르폴린-4-일에탄아민 0.44 cm3를 테트라히드로푸란 30 cm3 중 페닐 (6-티오시아네이토-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트 1 g의 용액에 20℃에서 첨가하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 수득된 잔류물을 머크(Merck) 70g 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다 (고체 증착; 디클로로메탄, 및 이어서 90/10 디클로로메탄/메탄올의 구배로 용리함). 이에 따라, 2-{[(2-모르폴린-4-일에틸)카르바모일]아미노}-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 902 mg을 무색 발포체 형태로 회수하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00063
d) 페닐 (6-티오시아네이토-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트를 하기 방식으로 제조하였다.
페닐 클로로카르보네이트 7.5 g, 및 이어서 탄산수소나트륨 4.05 g 및 물 9.4 cm3를 20℃에서 테트라히드로푸란 94 cm3 중 시판 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 2.5 g의 용액에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 20시간 동안 20℃에서 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 150 cm3로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 이어서 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 50 cm3로 3회 세척하였다. 수득된 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 50 cm3에 녹이고, 이어서 흡입에 의해 여과하고, 20℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 페닐 (6-티오시아네이토-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트 3.45 g을 연황색 고체 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00064
실시예 3:
N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드
N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드를 하기 방식으로 제조할 수 있다.
아세트산 무수물 0.276 cm3 및 6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민 (1b) 160 mg을 20℃에서 피리딘 2 cm3에 첨가하였다. 5시간 후, 추가의 아세트산 무수물 0.3 cm3를 첨가하고, 혼합물을 17시간 동안 교반하면서 정치하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 황색빛 고체 잔류물을 바이오타지 쿼드 12/25 카트리지 (KP-SIL, 60 Å; 32-63 μM) 상에서 크로마토그래피하였다 (100％ 디클로로메탄 → 97.5/2.5 디클로로메탄/메탄올의 구배로 용리함). 이에 따라, N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드 123 mg을 백색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00065
실시예 4:
페닐 (6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트
페닐 (6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트를 하기 방식으로 제조할 수 있다.
페닐 클로로카르보네이트 0.13 cm3를 20℃에서 피리딘 5 cm3 중 6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민 (1b) 200 mg에 첨가하였다. 4시간 후, 황색 현탁액을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 바이오타지 쿼드 12/25 카트리지 (KP-SIL, 60 Å; 32-63 μM) 상에서 크로마토그래피하였다 (100％ 디클로로메탄 → 92.5/7.5 디클로로메탄/메탄올의 구배로 용리함). 이에 따라, 페닐 (6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트 224 mg을 백색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00066
실시예 5:
1-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]우레아
a) 1-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]우레아를 하기 방식으로 제조할 수 있다.
20℃에서 2-(피롤리딘-1-일)에탄아민 0.06 cm3 및 트리에틸아민 0.14 cm3를 테트라히드로푸란 5 cm3 중 페닐 (6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트 (4) 200 mg의 용액에 첨가하였다. 20℃에서 2시간 후, 반응 매질을 3시간 동안 60℃에서 가열하였다. 황색 용액을 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 바이오타지 쿼드 12/25 카트리지 (KP-SIL, 60 Å; 32-63 μM) 상에서 크로마토그래피하였다 (99/1 → 50/50 디클로로메탄/메탄올 구배로 용리함). 이에 따라, 1-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]우레아 171 mg을 백색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00067
실시예 6:
6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1,3-벤조티아졸-2-아민
a) 6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1,3-벤조티아졸-2-아민을 하기 방식으로 제조할 수 있다.
2-(피롤리딘-1-일)에탄아민 686 mg을 테트라히드로푸란 7 cm3 중 2-브로모-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 534 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 20℃에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 현탁액을 감압 하에 농축 건조시켰다. 수득된 유성 갈색 잔류물을 에탄올 20 cm3에 녹였다. 혼합물을 20℃에서 5분 동안 아르곤을 살포함으로써 탈기하고, 이어서 물 0.2 cm3 중 인산이수소칼륨 5 mg을 첨가하고, 이어서 DL-디티오트레이톨 617 mg 및 3-클로로-6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (1c) 253 mg을 첨가하였다. 환류 상태에서 23시간 후, 적색 현탁액을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 바이오타지 쿼드 25M (KP-SIL, 60 Å; 32-63 μM) 상에서 건식 증착에 의해 정제하였다 (95/5 → 85/15 디클로로메탄/(디클로로메탄: 38/메탄올: 17/수성 암모니아: 2)의 구배로 용리함). 수득된 황색 고체를 에테르 및 펜탄으로 세척하였다. 이에 따라, 6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1,3-벤조티아졸-2-아민 218 mg을 황색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00068
b) 2-브로모-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트를 하기 방식으로 제조할 수 있다.
아세토니트릴 666 cm3 중 브롬화제1구리 6.5 g의 용액을 5분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 생성된 용액을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 이어서 tert-부틸 니트라이트 4.3 cm3를 첨가하였다. 이어서, 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 (시판) 5 g을 0℃에서 일부분씩 도입시켰다. 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 이어서 수득된 용액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축 건조시켰다. 이에 따라, 2-브로모-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 5.05 g을 금색-황색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00069
실시예 7:
N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-메톡시아세트아미드
N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-메톡시아세트아미드는 실시예 1a의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 피리딘 5 cm3 중 6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민 (1b) 200 mg, 및 메톡시아세틸 클로라이드 0.165 cm3로 출발하여 20℃에서 23시간 동안 반응시킨 후에 제조할 수 있다. 이에 따라, N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-메톡시아세트아미드 196 mg을 백색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00070
실시예 8:
N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-N2,N2-디메틸글리신아미드
N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-N2,N2-디메틸글리신아미드는 실시예 1a의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 디클로로메탄 10 cm3 중 6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민 (1b) 100 mg, 및 N,N-디메틸글리실 클로라이드 300 mg, 트리에틸아민 0.33 cm3 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 11 mg으로 출발하여 20℃에서 27시간 동안 반응시킨 후에 제조할 수 있다. 이에 따라, N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-N2,N2-디메틸글리신아미드 75 mg을 황색빛 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00071
실시예 9:
N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-메틸부탄아미드
N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-메틸부탄아미드는 실시예 1a의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 피리딘 5 cm3 중 6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민 (1b) 102 mg, 및 3-메틸부타노일 클로라이드 0.437 cm3로 출발하여 20℃에서 46시간 동안 반응시킨 후에 제조할 수 있다. 이에 따라, N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-메틸부탄아미드 98 mg을 백색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00072
실시예 10:
N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-메톡시프로판아미드
N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-메톡시프로판아미드는 실시예 1a의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 피리딘 5 cm3 중 6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민 (1b) 146 mg, 및 3-메톡시프로파노일 클로라이드 0.191 cm3로 출발하여 20℃에서 23시간 동안 반응시킨 후에 제조할 수 있다. 이에 따라, N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-메톡시프로판아미드 132 mg을 백색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00073
실시예 11:
6-{[6-(시클로펜틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민
a) 6-{[6-(시클로펜틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민은 실시예 1b의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 탈기된 에탄올 30 cm3 중 3-클로로-6-(시클로펜틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 889 mg, 물 0.3 cm3 중 인산이수소칼륨 17 mg, DL-디티오트레이톨 1.72 g 및 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 772 mg으로 출발하여 80℃에서 24시간 후에 제조할 수 있다. 이에 따라, 6-{[6-(시클로펜틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민 1.04 g을 백색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00074
b) 3-클로로-6-(시클로펜틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진은 실시예 1c의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 테트라히드로푸란 20 cm3 중 시클로펜탄올 914 mg, 및 오일 중 60％ 수소화나트륨 254 mg 및 3,6-디클로로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (시판) 1 g으로 출발하여 6시간 30분 동안 반응시킨 후에 제조할 수 있다. 이에 따라, 3-클로로-6-(시클로펜틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 896 mg을, 결정화되는 무색 오일 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00075
실시예 12:
N-(6-{[6-(시클로펜틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
N-(6-{[6-(시클로펜틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드는 실시예 1a의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 피리딘 5 cm3 중 6-{[6-(시클로펜틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민 (11a) 300 mg, 및 시클로프로판카르복실산 클로라이드 0.140 cm3로 출발하여 20℃에서 3시간의 반응 후에 제조할 수 있다. 이에 따라, N-(6-{[6-(시클로펜틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 277 mg을 백색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00076
실시예 13:
N-(6-{[6-(시클로펜틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드
N-(6-{[6-(시클로펜틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드는 실시예 1a의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 피리딘 5 cm3 중 6-{[6-(시클로펜틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민 (11a) 250 mg, 및 아세트산 무수물 2.5 cm3로 출발하여 20℃에서 48시간 동안 반응시킨 후에 제조할 수 있다. 이에 따라, N-(6-{[6-(시클로펜틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드의 255 mg을 백색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00077
실시예 14:
1-(6-{[6-(시클로펜틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
a) 1-(6-{[6-(시클로펜틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아는 실시예 5a의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 테트라히드로푸란 10 cm3 중 페닐 (6-{[6-(시클로펜틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트와 디페닐 (6-{[6-(시클로펜틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)이미도디카르보네이트의 혼합물 778 mg, 2-(모르폴린-1-일)에탄아민 0.32 cm3 및 트리에틸아민 1.04 cm3로 출발하여 20℃에서 제조할 수 있다. 이에 따라, 1-(6-{[6-(시클로펜틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아 127 mg을 백색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00078
b) 페닐 (6-{[6-(시클로펜틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트와 디페닐 (6-{[6-(시클로펜틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)이미도디카르보네이트의 혼합물은 실시예 4a의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 피리딘 5 cm3 중 6-{[6-(시클로펜틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민 (11a) 326 mg 및 페닐 클로로카르보네이트 0.21 cm3로 출발하여 제조할 수 있다. 이에 따라, 페닐 (6-{[6-(시클로펜틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트와 디페닐 (6-{[6-(시클로펜틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)이미도디카르보네이트의 혼합물의 베이지색 분말 892 mg을 수득하였고, 이 생성물은 추가 정제 없이 하기 단계에 사용된다.
Figure pct00079
실시예 15:
1-(6-{[6-(시클로헵틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
a) 1-(6-{[6-(시클로헵틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아는 실시예 1b의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3-(6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아 (2b) 305 mg, 탈기된 에탄올 5 cm3, 물 0.1 cm3 중 인산이수소칼륨 4 mg, DL-디티오트레이톨 347 mg 및 3-클로로-6-(시클로헵틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 202 mg으로 출발하여 제조할 수 있다. 이에 따라, 1-(6-{[6-(시클로헵틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아 253 mg을 백색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00080
b) 3-클로로-6-(시클로헵틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진은 실시예 1c의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 테트라히드로푸란 15 cm3 중 시클로헵탄올 1.21 g, 오일 중 60％ 수소화나트륨 254 mg 및 3,6-디클로로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (시판) 1 g으로 출발하여 제조할 수 있다. 이에 따라, 3-클로로-6-(시클로헵틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 453 mg을 결정화되는 무색 오일 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00081
실시예 16:
6-{[6-(시클로헵틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민
6-{[6-(시클로헵틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민은 실시예 1b의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 탈기된 에탄올 5 cm3 중 3-클로로-6-(시클로헵틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (15b) 249 mg, 물 0.1 cm3 중 인산이수소칼륨 5 mg, DL-디티오트레이톨 432 mg 및 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 193 mg으로 출발하여 80℃에서 24시간 후에 제조할 수 있다. 이에 따라, 6-{[6-(시클로헵틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민의 260 mg을 백색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00082
실시예 17:
N-(6-{[6-(시클로헵틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드
N-(6-{[6-(시클로헵틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드는 실시예 1a의 방식과 유사한 방식으로, 피리딘 5 cm3 중 6-{[6-(시클로헵틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민 (16a) 85 mg, 및 아세트산 무수물 0.160 cm3로 출발하여 20℃에서 24시간 동안 반응시킨 후에 제조할 수 있다. 이에 따라, N-(6-{[6-(시클로헵틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드 90 mg을 황색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00083
실시예 18:
N-(6-{[6-(시클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드
a) N-(6-{[6-(시클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드는 실시예 1a의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 피리딘 1 cm3 중 3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-시클로헥실[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 150 mg, 및 아세트산 무수물 0.5 cm3로 출발하여 20℃에서 18시간 동안 반응시킨 후에 제조할 수 있다. 이에 따라, N-(6-{[6-(시클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드 65 mg을 연한 베이지색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00084
b) 3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-시클로헥실[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민은 실시예 1b의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 탈기된 에탄올 10 cm3 중 3-클로로-N-시클로헥실[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 607 mg, 물 1 cm3 중 인산이수소칼륨 12 mg, DL-디티오트레이톨 1.12 g 및 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 500 mg으로 출발하여 80℃에서 24시간 후에 제조할 수 있다. 이에 따라, 3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-시클로헥실[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 768 mg을 백색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00085
c) 3-클로로-N-시클로헥실[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민을 하기 방식으로 제조할 수 있다.
시클로헥실아민 2.3 cm3 및 트리에틸아민 3.7 cm3를 N,N-디메틸포름아미드 50 cm3 중 시판 3,6-디클로로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 5 g의 용액에 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 20℃에서 교반하였다. 이어서, 추가의 시클로헥실아민 1.1 cm3 및 트리에틸아민 7.5 cm3를 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 이어서 물 60 cm3를 첨가하였다. 백색 침전물을 흡입에 의해 여과하고, 이어서 물 및 에테르로 연속적으로 세척하였다. 이에 따라, 3-클로로-N-시클로헥실[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 3 g을 백색 분말 형태로 수득하였다. 밤새 정치한 후, 상기에서 수득된 제1 여과물에 형성된 침전물을 흡입에 의해 여과하고, N,N-디메틸포름아미드, 탈염수 및 메탄올로 연속적으로 세척하였다. 이에 따라, 3-클로로-N-시클로헥실[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민의 제2 수확물 1.42 g을 황색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00086
실시예 19:
1-(6-{[6-(시클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]우레아
a) 1-(6-{[6-(시클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]우레아는 실시예 1b의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 탈기된 에탄올 6 cm3 중 2-{[(2-피롤리디닐에틸)카르바모일]아미노}-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 300 mg, 물 0.6 cm3 중 인산이수소칼륨 4 mg, DL-디티오트레이톨 400 mg 및 3-클로로-N-시클로헥실[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 (18c) 240 mg으로 출발하여 80℃에서 18시간 후에 제조할 수 있다. 이에 따라, 1-(6-{[6-(시클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]우레아 193 mg을 연황색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00087
b) 2-{[(2-피롤리디닐에틸)카르바모일]아미노}-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트를 하기 방식으로 제조할 수 있다.
2-피롤리디닐에탄아민 1.4 cm3를 20℃에서 테트라히드로푸란 90 cm3 중 페닐 (6-티오시아네이토-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트 3 g의 용액에 첨가하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 에틸 에테르를 수득된 유성 황색 잔류물에 첨가하였다. 형성된 침전물을 흡입에 의해 여과하였다. 이에 따라, 2-{[(2-피롤리디닐에틸)카르바모일]아미노}-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 3.33 g을 황색빛 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00088
c) 페닐 (6-티오시아네이토-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트를 하기 방식으로 제조하였다.
20℃에서, 페닐 클로로카르보네이트 7.5 g, 및 이어서 탄산수소나트륨 4.05 g 및 물 9.4 cm3를 테트라히드로푸란 94 cm3 중 시판 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 2.5 g의 용액에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 20시간 동안 20℃에서 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 150 cm3로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 이어서 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 50 cm3로 3회 세척하였다. 수득된 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 50 cm3에 녹이고, 이어서 흡입에 의해 여과하고, 20℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 페닐 (6-티오시아네이토-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트 3.45 g을 연황색 고체 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00089
실시예 20:
트랜스-4-{[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일}술파닐)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]아미노}시클로헥실 시클로프로판카르복실레이트
a) 트랜스-4-{[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일}술파닐)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]아미노}시클로헥실 시클로프로판카르복실레이트는 실시예 1a의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 피리딘 2.1 cm3 중 트랜스-4-({3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일}아미노)시클로헥산올 300 mg, 및 시클로프로판카르복실산 클로라이드 0.133 cm3로 출발하여 20℃에서 18시간 동안 반응시킨 후에 제조할 수 있다. 이에 따라, 트랜스-4-{[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일}술파닐)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]아미노}시클로헥실 시클로프로판카르복실레이트 303 mg을 백색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00090
b) 트랜스-4-({3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일}아미노)시클로헥산올은 실시예 1b의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 탈기된 에탄올 20 cm3 중 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 1 g, 물 2 cm3 중 인산이수소칼륨 23 mg, DL-디티오트레이톨 2.32 g 및 트랜스-4-[(3-클로로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)아미노]시클로헥산올 1.29 g으로 출발하여 80℃에서 18시간 후에 제조할 수 있다. 이에 따라, 트랜스-4-({3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일}아미노)시클로헥산올 1.8 g을 크림-백색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00091
c) 트랜스-4-[(3-클로로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)아미노]시클로헥산올은 실시예 18c의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 N,N-디메틸포름아미드 50 cm3 중 3,6-디클로로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 5 g, 트랜스-4-아미노시클로헥산올 히드로클로라이드 6 g 및 트리에틸아민 17 cm3로 출발하여 20℃에서 48시간, 및 50℃에서 4시간 후에 제조할 수 있다. 이에 따라, 트랜스-4-[(3-클로로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)아미노]시클로헥산올 3.5 g을 백색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00092
실시예 21:
N-(6-{[6-(시클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
N-(6-{[6-(시클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드는 실시예 1a의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 피리딘 2.1 cm3 중 3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-시클로헥실[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 (18b) 300 mg, 및 시클로프로판카르복실산 클로라이드 0.14 cm3로 출발하여 20℃에서 18시간 동안 반응시킨 후에 제조할 수 있다. 이에 따라, N-(6-{[6-(시클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 268 mg을 크림-백색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00093
실시예 22:
N-[6-({6-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
a) N-[6-({6-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드를 하기 방식으로 제조할 수 있다.
아세틸 클로라이드 0.08 cm3 및 트리에틸아민 0.16 cm3를 디클로로메탄 2 cm3 중 트랜스-4-({3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일}아미노)시클로헥산올 (20b) 114 mg의 용액에 첨가하였다. 18시간 후, 반응 매질을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물에 녹였다. 형성된 황색-백색 침전물을 흡입에 의해 여과하고, 물로 세척하고, 이어서 바이오타지 쿼드 25M (KP-SIL, 60 Å; 32-63 μM) 상에서 건식 증착에 의해 정제하였다 (디클로로메탄/(디클로로메탄: 38/메탄올: 17/수성 암모니아: 2) 95/5 → 70/30의 구배로 용리함). 이에 따라, N-[6-({6-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드 46 mg을 베이지색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00094
실시예 23:
N-[6-({6-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드
N-[6-({6-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드는 실시예 1a의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 피리딘 3 cm3 중 트랜스-4-({3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일}아미노)시클로헥산올 (20b) 300 mg, 및 시클로프로판카르복실산 클로라이드 0.235 cm3로 출발하여 20℃에서 16시간 동안 반응시킨 후에 제조할 수 있다. 이에 따라, N-[6-({6-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드 51 mg을 베이지색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00095
실시예 24:
3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-시클로프로필[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민
a) 3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-시클로프로필[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민은 실시예 1b의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 탈기된 에탄올 41 cm3 중 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 1.4 g, 물 4 cm3 중 인산이수소칼륨 32 mg, DL-디티오트레이톨 3.13 g 및 3-클로로-N-시클로프로필[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 1.42 g으로 출발하여 80℃에서 18시간 후에 제조할 수 있다. 이에 따라, 3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-시클로프로필[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 1.22 g을 크림-백색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00096
b) 3-클로로-N-시클로프로필[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 DPN1.150은 실시예 18c의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 N,N-디메틸포름아미드 20 cm3 중 시판 3,6-디클로로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 2 g, 시클로프로필아민 1.1 cm3 및 트리에틸아민 3 cm3로 출발하여 20℃에서 18시간, 및 50℃에서 3시간 후에 제조할 수 있다. 이에 따라, 3-클로로-N-시클로프로필[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 1.53 g을 백색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00097
실시예 25:
N-(6-{[6-(시클로프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드
N-(6-{[6-(시클로프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드는 실시예 1a의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 피리딘 2.1 cm3 중 3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-시클로프로필[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 (24a) 300 mg, 및 아세트산 무수물 1.04 cm3로 출발하여 20℃에서 18시간 동안 반응시킨 후에 제조할 수 있다. 이에 따라, N-(6-{[6-(시클로프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드 100 mg을 백색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00098
실시예 26:
N-(6-{[6-(시클로프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
a) N-(6-{[6-(시클로프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드는 실시예 1a의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 피리딘 3 cm3 중 3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-시클로프로필[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 (24a) 300 mg, 및 시클로프로판카르복실산 클로라이드 0.16 cm3로 출발하여 20℃에서 18시간 동안 반응시킨 후에 제조할 수 있다. 이에 따라, N-(6-{[6-(시클로프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 208 mg을 백색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00099
실시예 27:
1-(6-{[6-(시클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
a) 1-(6-{[6-(시클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아는 실시예 1b의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3-(6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아 (2b) 300 mg, 탈기된 에탄올 7.5 cm3, 물 0.7 cm3 중 인산이수소칼륨 6 mg, DL-디티오트레이톨 552 mg 및 3-클로로-N-시클로헥실[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 (18c) 403 mg으로 출발하여 제조할 수 있다. 이에 따라, 1-(6-{[6-(시클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아 370 mg을 백색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00100
실시예 28:
N-(6-{[6-(시클로프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-메톡시프로판아미드
a) N-(6-{[6-(시클로프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-메톡시프로판아미드는 실시예 1a의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 피리딘 7 cm3 중 3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-시클로프로필[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 (24a) 220 mg, 및 3-메톡시프로파노일 클로라이드 0.2 cm3로 출발하여 20℃에서 18시간 동안 반응시킨 후에 제조할 수 있다. 이에 따라, N-(6-{[6-(시클로프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-메톡시프로판아미드 81 mg을 연한 베이지색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00101
실시예 29:
a) 1-(6-{[6-(시클로프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
1-(6-{[6-(시클로프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아는 실시예 1b의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3-(6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아 (2b) 300 mg, 탈기된 에탄올 12 cm3, 물 1.2 cm3 중 인산이수소칼륨 5 mg, DL-디티오트레이톨 410 mg 및 3-클로로-N-시클로프로필[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 (24b) 187 mg으로 출발하여 80℃에서 18시간 후에 제조할 수 있다. 이에 따라, 1-(6-{[6-(시클로프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아 133 mg을 크림-백색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00102
실시예 30:
N-(6-{[6-(시클로프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-N2,N2-디메틸글리신아미드
a) N-(6-{[6-(시클로프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-N2,N2-디메틸글리신아미드는 실시예 1a의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 디클로로메탄 8 cm3 중 3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-시클로프로필[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 (24a) 220 mg, 및 N,N-디메틸글리실 클로라이드 히드로클로라이드 197 mg 및 트리에틸아민 0.26 cm3로 출발하여 20℃에서 18시간 동안 반응시킨 후에 제조할 수 있다. 이에 따라, N-(6-{[6-(시클로프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-N2,N2-디메틸글리신아미드 167 mg을 연한 베이지색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00103
실시예 31:
3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-시클로헥실-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민
a) 3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-시클로헥실-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민은 실시예 1b의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 250 mg, 탈기된 에탄올 8 cm3, 물 0.8 cm3 중 인산이수소칼륨 6 mg, DL-디티오트레이톨 660 mg 및 3-클로로-N-시클로헥실[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 306 mg으로 출발하여 제조할 수 있다. 이에 따라, 3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-시클로헥실-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 202 mg을 크림-백색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00104
b) 3-클로로-N-시클로헥실-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민을 하기 방식으로 제조할 수 있다.
아연 분말 1.3 g을 20℃에서 빙초산 16 cm3 중 3-클로로-N-시클로헥실[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 (18c) 500 mg에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 현탁액을 여과지를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 수득된 고체 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피하고, 바이오타지 쿼드 12/25 카트리지 (KP-SIL, 60 Å; 32-63 μM) 상에서 건식 증착에 의해 정제하였다 (디클로로메탄/메탄올의 95/5 → 90/10 구배로 용리함). 이에 따라, 3-클로로-N-시클로헥실-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 317 mg을 백색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00105
실시예 32:
에틸 (6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트
a) 에틸 (6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트를 하기 방식으로 제조할 수 있다.
20℃에서, 에탄올 7 cm3 중 2-[(모르폴린-4-일카르보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 (32b) 320 mg을, 교반기에 장착된 10 cm3 마이크로파 바이알에 넣었다. 아르곤 스트림을 5분 동안 혼합물을 통해 버블링시키고, 이어서 물 0.25 cm3 중 인산이수소칼륨 408 mg, DL-디티오트레이톨 463 mg 및 3-클로로-6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (1c) 252 mg을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 오븐에서 1시간 동안 120℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축 건조시키고, 이어서 고체 잔류물을 고체 증착에 의해 머크 실리카 카트리지 상에서 2회의 연속적인 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (99/1 내지 97/3 구배의 디클로로메탄/메탄올로 용리함). 이에 따라, 에틸 (6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트 77 mg을 백색 고체 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00106
b) 2-[(모르폴린-4-일카르보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트는 실시예 2c의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 테트라히드로푸란 70 cm3과 모르폴린 0.602 cm3의 혼합물 중 페닐 (6-티오시아네이토-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트 (2d) 2.29 g으로 출발하여 26시간 동안 50℃에서 제조할 수 있다. 이에 따라, 2-[(모르폴린-4-일카르보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 2.12 g을 백색 고체 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00107
실시예 33:
2-클로로-N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드
a) 2-클로로-N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드를 하기 방식으로 제조할 수 있다.
클로로아세틸 클로라이드 0.1 cm3를 디클로로메탄 2 cm3 와 피리딘 0.5 cm3 중 6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민 (1b) 200 mg에 0 내지 5℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 매질을 20℃에서 아르곤 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 머크 실리카 카트리지 상에서 고체 증착에 의해 크로마토그래피하여 정제하였다 (100％ 디클로로메탄 → 92/8 디클로로메탄/(디클로로메탄: 38/메탄올: 17/수성 암모니아: 2)의 구배로 용리함). 에테르 중에서 슬러리화시키고, 진공 하에 건조시킨 후, 2-클로로-N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드 102 mg을 백색 고체 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00108
실시예 34:
N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-N2-시클로프로필글리신아미드
a) N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-N2-시클로프로필글리신아미드를 하기 방식으로 제조할 수 있다.
시클로프로필아민 0.35 cm3를 피리딘 4 cm3 중 2-클로로-N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드 (33) 280 mg에 20℃에서 첨가하였다. 5시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 20℃에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 머크 실리카 카트리지 상에서 고체 증착에 의해 크로마토그래피하여 정제하였다 (100％ 디클로로메탄 → 97/3 디클로로메탄/메탄올의 구배로 용리함). 이에 따라, N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-N2-시클로프로필글리신아미드 110 mg을 황색 고체 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00109
실시예 35:
6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민
a) 6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민은 실시예 1b의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 1.07 g, 탈기된 에탄올 15 cm3, 물 0.1 cm3 중 인산이수소칼륨 20 mg, DL-디티오트레이톨 1.99 g 및 3-클로로-6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 964 mg으로 출발하여 제조할 수 있다. 이에 따라, 6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민 1.1 g을 백색빛 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00110
b) 3-클로로-6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진은 실시예 1c의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 테트라히드로푸란 10 cm3 중 시클로부탄올 954 mg, 오일 중 60％ 수소화나트륨 317 mg, 및 3,6-디클로로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (시판) 1 g으로 출발하여 제조할 수 있다. 이에 따라, 3-클로로-6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 1.03 g을 베이지색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00111
실시예 36:
N-(6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-(4-에틸피페라진-1-일)아세트아미드
a) N-(6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-(4-에틸피페라진-1-일)아세트아미드를 하기 방식으로 제조할 수 있다.
20℃에서, N,N-디메틸포름아미드 3 cm3 중 (4-에틸피페라진-1-일)아세트산 (시판) 273 mg, 디이소프로필에틸아민 0.28 cm3 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 411 mg의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민 (35a) 200 mg을 반응 매질에 첨가하였다. 18시간 후, 용액을 빙수에 붓고, 침전물을 여과하였다. 단리된 황색 페이스트를 90/10 에틸 아세테이트/메탄올 혼합물에 녹였다. 수득된 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공 하에 농축 건조시켰다. 유성 잔류물을 실리카 카트리지 (SVF D26 Si60; 15 내지 40 μM; 25 g) 상에서 크로마토그래피하여 스폿(SPOT) II 상에서 정제하였다 (96/4 디클로로메탄/메탄올 → 100％ 메탄올의 구배로 용리함). 이에 따라, N-(6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-(4-에틸피페라진-1-일)아세트아미드 127 mg을 황색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00112
실시예 37:
N-(6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-N2,N2-디에틸글리신아미드
a) N-(6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-N2,N2-디에틸글리신아미드를 하기 방식으로 제조할 수 있다.
에테르 중 염화수소의 2N 용액 5.5 cm3 중 나트륨 (디에틸아미노)아세테이트 (시판) 827 mg의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 진공 하에 증발 건조시켰다. 20℃에서, 피리딘 8 cm3, 6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민 (35a) 200 mg 및 N-(3-디메틸아미노프로필)N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 1.03 g을 수득된 백색 잔류물에 첨가하였다. 5시간 후, 갈색 반응 매질을 증발 건조시켰다. 잔류물을 톨루엔에 녹이고, 혼합물을 다시 진공 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 물에 녹이고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 건식 증착에 의해 정제하고, 바이오타지 쿼드 12/25 카트리지 (KP-SIL, 60 Å; 32-63 μM) 상에서 크로마토그래피하였다 (디클로로메탄/메탄올의 100/0 → 98/2 구배로 용리함). 이에 따라, N-(6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-N2,N2-디에틸글리신아미드 135 mg을 베이지색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00113
상기 실시예에서 유추하여 제조된 다른 실시예 및 그의 중간체가 하기 표에 기재되어 있다.
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00119
Figure pct00120
상기 표의 생성물의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
실시예 65:
Rac-1-{6-[(6-{[3-메틸시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아, 시스 및 트랜스 이성질체의 15/85 혼합물 (주요)
a) 1-{6-[(6-{[3-메틸시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아는 실시예 2a에 대해 기재된 방식과 유사한 방식으로, 그러나 에탄올 12 cm3에 용해된 라세미 시스- 및 트랜스-3-클로로-6-{[3-메틸시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 1/1 혼합물 0.240 g을 사용하고, 이어서 20℃ 영역의 온도에서, 1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3-(6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아 (2b) 0.457 g, DL-디티오트레이톨 0.416 g, 및 증류수 0.600 cm3 중 인산이수소칼륨 0.061 g의 용액을 첨가하여 제조할 수 있다. 8시간 동안 환류 상태에서 교반한 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa) 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 40 cm3에 녹이고, 수득된 혼합물을 증류수 30 cm3 및 포화 염화나트륨 용액 15 cm3로 연속적으로 2회 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa) 하에 농축 건조시켜, 오렌지색 발포체 0.370 g을 얻었다. 상기 오렌지색 발포체를 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 [용리액: 디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴 (90/5/5 (부피) + 20％ 수성 암모니아 용액 0.1％ 부피/부피)]. 분획을 감압 하에 농축시킨 후, 라세미 시스- 및 트랜스-1-{6-[(6-{[3-메틸시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아의 15/85 혼합물 0.121 g을 197.6℃에서 용융되는 백색 고체 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00128
b) 시스- 및 트랜스-3-클로로-6-{[3-메틸시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 1/1 혼합물은 실시예 1c에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 그러나 아르곤 스트림 하에 테트라히드로푸란 6 cm3에 용해된 라세미 시스- 및 트랜스-3-메틸-시클로헥산올의 1/1 혼합물 0.628 g으로 출발하고, 이것에 오일 중 60％ 수소화나트륨 0.220 g을 0℃ 영역의 온도에서 첨가하여 제조할 수 있다. 반응 매질을 15분 동안 0℃ 영역의 온도에서 유지시키고, 이어서 3,6-디클로로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 0.650 g을 첨가하였다. 24시간 동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후, 포화 수성 염화암모늄 용액 10 cm3 및 에틸 아세테이트 20 cm3를 첨가하였다. 2개의 상을 분리한 후, 유기 상을 증류수 10 cm3 및 포화 염화나트륨 용액 15 cm3로 연속적으로 2회 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa) 하에 농축 건조시켜, 라세미 시스- 및 트랜스-3-클로로-6-{[3-메틸시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 1/1 혼합물 0.950 g을 갈색 오일 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00129
실시예 66:
Rac-N-{6-[(6-{[3-메틸시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드, 시스 및 트랜스 이성질체의 15/85 혼합물 (주요)
a) 라세미 N-{6-[(6-{[3-메틸시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드의 시스 및 트랜스 이성질체의 15/85 혼합물은 실시예 2a에 대해 기재된 방식과 유사한 방식으로, 그러나 N-(6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 0.500 g, DL-디티오트레이톨 0.616 g, 증류수 1 cm3 중 인산이수소칼륨 0.090 g의 용액, 라세미 시스- 및 트랜스-3-클로로-6-{[3-메틸시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (65b)의 1/1 혼합물 0.355 g 및 에탄올 18 cm3로 출발하여 제조할 수 있다. 환류 상태에서 8시간 동안 교반하고, 이어서 후처리하고, 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 [용리액: 디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴 (90/5/5 (부피))], 라세미 N-{6-[(6-{[3-메틸시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드의 시스 및 트랜스 이성질체의 15/85 혼합물 0.198 g을 216.5℃에서 용융되는 백색 고체 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00130
b) N-(6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드는 실시예 2b에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 그러나 2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 14.0 g, DL-디티오트레이톨 22.44 g, 증류수 60 cm3 중 인산이수소칼륨 0.235 g의 용액 및 에탄올 450 cm3로 출발하여 제조할 수 있다. 5시간 동안 환류 상태에서 교반한 후, 반응 매질을 아르곤 스트림 하에 빙수 700 cm3에 부었다. 형성된 황색 고체를 VF3 상에서 여과하고, 빙수 70 cm3로 2회 세척하고, 이어서 감압 (2.7 kPa) 하에 40℃에서 24시간 동안 오븐-건조시켜, N-(6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 12.74 g을 황색 고체 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00131
c) 2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트는 실시예 1a에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 그러나 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 15.0 g, 시클로프로판카르복실산 클로라이드 7.88 cm3 및 피리딘 150 cm3로 출발하여 제조할 수 있다. 20℃ 영역의 온도에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 빙수 500 cm3에 부었다. 형성된 고체를 VF3 필터 상에서 여과하고, 이어서 빙수 70 cm3로 5회 세척하고, 이어서 감압 (2.7 kPa) 하에 40℃에서 10시간 동안 오븐-건조시켜, 2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 19 g을 핑크색 고체 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00132
실시예 67:
1-[6-({6-[(4-메틸시클로헥실)옥시][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아, 시스 및 트랜스 이성질체의 15/85 혼합물 (주요)
a) 시스- 및 트랜스-1-[6-({6-[(4-메틸시클로헥실)옥시][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아의 15/85 혼합물은 실시예 2a에 대해 기재된 방식과 유사한 방식으로, 그러나 1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3-(6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아 (2b) 0.876 g, DL-디티오트레이톨 0.798 g, 증류수 1.15 cm3 중 인산이수소칼륨 0.117 g, 시스- 및 트랜스-3-클로로-6-(4-메틸시클로헥실옥시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진의 1/1 혼합물 0.460 g 및 에탄올 23 cm3로 출발하여 제조할 수 있다. 환류 상태에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 후처리하고, 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 [용리액: 디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴 (90/5/5 (부피) + 20％ 수성 암모니아 용액 0.1％ 부피/부피)], 라세미 시스- 및 트랜스-1-[6-({6-[(4-메틸시클로헥실)옥시][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아의 15/85 혼합물 0.261 g을 155.9℃에서 용융되는 백색 고체 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00133
b) 시스- 및 트랜스-3-클로로-6-(4-메틸시클로헥실옥시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진의 1/1 혼합물은 실시예 1c에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 그러나 라세미 시스- 및 트랜스-4-메틸 시클로헥산올의 1/1 혼합물 0.628 g, 테트라히드로푸란 6 cm3, 오일 중 60％ 수소화나트륨 0.220 g 및 3,6-디클로로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 0.650 g으로 출발하여 제조할 수 있다. 20℃ 영역의 온도에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 후처리한 후, 시스- 및 트랜스-3-클로로-6-(4-메틸-시클로헥실옥시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진의 1/1 혼합물 0.880 g을 고체화되는 갈색 오일 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00134
실시예 68:
N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-(피페리딘-1-일)아제티딘-1-카르복스아미드
N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-(피페리딘-1-일)아제티딘-1-카르복스아미드는 실시예 5의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 THF 10 cm3 및 DMF 10 cm3 중 페닐 (6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트 (4) 185 mg, 및 1-(아제티딘-3-일)피페리딘 디히드로클로라이드 75 mg 및 트리에틸아민 0.160 cm3로 출발하여 20℃에서 66시간 동안 반응시킨 후에 제조할 수 있다. 이에 따라, N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-(피페리딘-1-일)아제티딘-1-카르복스아미드 155 mg을 연황색 고체 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00135
실시예 69:
N-[6-({6-[(4-메틸시클로헥실)옥시][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드, 시스 및 트랜스 이성질체의 15/85 혼합물 (주요)
시스- 및 트랜스-N-[6-({6-[(4-메틸시클로헥실)옥시][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드의 85/15 혼합물은 실시예 2a에 대해 기재된 방식과 유사한 방식으로, 그러나 N-(6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (66b) 0.592 g, DL-디티오트레이톨 0.729 g, 증류수 1.05 cm3 중 인산이수소칼륨 0.107 g의 용액, 3-클로로-6-(4-메틸-시클로헥실옥시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진 (67b)의 1/1 혼합물 0.420 g 및 에탄올 20 cm3로 출발하여 제조할 수 있다. 환류 상태에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 후처리하고, 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 [용리액: 디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴 (90/5/5 (부피))], N-[6-({6-[(4-메틸시클로헥실)옥시][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드의 시스 및 트랜스 이성질체의 15/85 혼합물 0.336 g을 230℃에서 용융되는 백색 고체 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00136
실시예 70:
N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미드
N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미드는 실시예 5에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 그러나 페닐 (6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트 (4) 150 mg, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄 모노옥살레이트 65 mg, 트리에틸아민 0.144 cm3 및 테트라히드로푸란 10 cm3로 출발하여 제조할 수 있다. 20℃ 영역의 온도에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 후처리한 후 N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미드 0.056 g을 백색 고체 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00137
2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 모노옥살레이트는 문헌 [Georg Wuitschik, Mark Rogers-Evans, Andreas Buckl, Maurizio Bernasconi, Moritz Maerki, Thierry Godel, Holger Fischer, Bjoern Wagner, Isabelle Parrilla, Franz Schuler, Josef Schneider, Andre Alker, W. Bernd Schweizer, Klaus Mueller, and Erick M. Carreira, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4512 -4515]에 의해 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 71:
N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-(모르폴린-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드
N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-(모르폴린-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드는 실시예 5의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 THF 10 cm3 중 페닐 (6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트 (4) 182 mg, 4-(아제티딘-3-일)모르폴린 디히드로클로라이드 106 mg 및 트리에틸아민 0.167 cm3로 출발하여 20℃에서 22시간 동안 반응시킨 후에 제조할 수 있다. 이에 따라, N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-(모르폴린-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드 60 mg을 백색 고체 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00138
실시예 72:
Rac-N-{6-[(6-{[트랜스-2-메틸시클로펜틸]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드
a) rac-N-{6-[(6-{[트랜스-2-메틸시클로펜틸]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드는 실시예 2a에 대해 기재된 방식과 유사한 방식으로, 그러나 N-(6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (66b) 0.636 g, DL-디티오트레이톨 0.784 g, 증류수 1.27 cm3 중 인산이수소칼륨 0.115 g의 용액, 라세미 시스- 및 트랜스-3-클로로-6-(2-메틸-시클로펜틸옥시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진의 1/1 혼합물 0.428 g 및 에탄올 23 cm3로 출발하여 제조할 수 있다. 환류 상태에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 후처리하고, 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 [용리액: 디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴 (90/5/5 (부피))], rac-N-{6-[(6-{[트랜스-2-메틸시클로펜틸]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드 0.260 g을 197.7℃에서 용융되는 백색 고체 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00139
b) 라세미 시스- 및 트랜스-3-클로로-6-(2-메틸시클로펜틸옥시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진의 1/1 혼합물은 실시예 1c에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 그러나 시스- 및 트랜스-2-메틸시클로펜탄올의 1/1 혼합물 0.678 g, 테트라히드로푸란 10 cm3, 오일 중 60％ 수소화나트륨 0.271 g, 및 3,6-디클로로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 0.800 g으로 출발하여 제조할 수 있다. 20℃ 영역의 온도에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 후처리한 후, 라세미 시스- 및 트랜스-3-클로로-6-(2-메틸-시클로펜틸옥시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진의 1/1 혼합물 1.033 g을 갈색 오일 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00140
실시예 73:
Rac-1-{6-[(6-{[트랜스-2-메틸시클로펜틸]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
rac-1-{6-[(6-{[트랜스-2-메틸시클로펜틸]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아는 실시예 2a에 대해 기재된 방식과 유사한 방식으로, 그러나 1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3-(6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아 (2b) 0.609 g, DL-디티오트레이톨 0.555 g, 증류수 0.85 cm3 중 인산이수소칼륨 0.081 g의 용액, 라세미 시스- 및 트랜스-3-클로로-6-(2-메틸-시클로펜틸옥시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진 (72b)의 1/1 혼합물 0.303 g 및 에탄올 17 cm3로 출발하여 제조할 수 있다. 환류 상태에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 후처리하고, 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 [용리액: 디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴 (90/5/5 (부피) + 20％ 수성 암모니아 용액 0.1 ％ 부피/부피)], rac-1-{6-[(6-{[트랜스-2-메틸시클로펜틸]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아 0.223 g을 203.3℃에서 용융되는 연황색 고체 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00141
실시예 74:
N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-메톡시아제티딘-1-카르복스아미드
N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-메톡시아제티딘-1-카르복스아미드는 실시예 5의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 디메틸포름아미드 5 cm3 중 페닐 (6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트 (4) 192 mg, 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드 69 mg 및 트리에틸아민 0.078 cm3로 출발하여 20℃에서 20시간 동안 반응시킨 후에 제조할 수 있다. 이에 따라, N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-메톡시아제티딘-1-카르복스아미드 120 mg을 회백색 고체 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00142
실시예 75:
1-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-옥세탄-3-일우레아
1-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-옥세탄-3-일우레아는 실시예 5의 방식과 유사한 방식으로, 그러나 디메틸포름아미드 3 cm3 중 페닐 (6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트 (4) 191 mg, 옥세탄-3-아민 40 mg으로 출발하여 20℃에서 20시간 동안 반응시킨 후에 제조할 수 있다. 이에 따라, 1-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-옥세탄-3-일우레아 95 mg을 백색 고체 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00143
실시예 76:
Rac-1-{6-[(6-{[3-메틸시클로펜틸]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아, 라세미 시스 및 트랜스 이성질체의 2/3 혼합물 (주요)
a) 1-{6-[(6-{[3-메틸시클로펜틸]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아의 라세미 시스 및 트랜스 이성질체의 2/3 혼합물은 실시예 2a에 대해 기재된 방식과 유사한 방식으로, 그러나 1-(6-메르캅토-벤조티아졸-2-일)-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아 (2b) 0.643 g, DL-디티오트레이톨 0.586 g, 증류수 0.95 cm3 중 인산이수소칼륨 0.086 g의 용액, 3-클로로-6-(3-메틸-시클로펜틸옥시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진의 라세미 시스 및 트랜스 이성질체의 1/1 혼합물 0.320 g 및 에탄올 19 cm3로 출발하여 제조할 수 있다. 환류 상태에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 후처리하고, 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 [용리액: 디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴 (90/5/5 (부피), 및 20％ 수성 암모니아 용액 0.1％ 부피/부피)], 1-{6-[(6-{[3-메틸시클로펜틸]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아의 라세미 시스 및 트랜스 이성질체의 2/3 혼합물 0.065 g을 174.7℃에서 용융되는 백색 고체 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00144
b) 3-클로로-6-(3-메틸-시클로펜틸옥시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진의 라세미 시스 및 트랜스 이성질체의 1/1 혼합물은 실시예 1c에 기재된 방식과 유사한 방식으로, 그러나 라세미 시스- 및 트랜스-3-메틸시클로펜탄올 이성질체의 1/1 혼합물 0.678 g, 테트라히드로푸란 10 cm3, 오일 중 60％ 수소화나트륨 0.271 g, 및 3,6-디클로로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 0.800 g으로 출발하여 제조할 수 있다. 20℃ 영역의 온도에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 후처리한 후, 3-클로로-6-(3-메틸-시클로펜틸옥시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진의 라세미 시스 및 트랜스 이성질체의 1/1 혼합물 0.860 g을 갈색 오일 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00145
실시예 77:
Rac-N-{6-[(6-{[3-메틸시클로펜틸]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드, 라세미 시스 및 트랜스 이성질체의 2/3 혼합물 (주요)
N-{6-[(6-{[3-메틸시클로펜틸]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드의 라세미 시스 및 트랜스 이성질체의 2/3 혼합물은 실시예 2a에 대해 기재된 방식과 유사한 방식으로, 그러나 N-(6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (66b) 0.505 g, DL-디티오트레이톨 0.622 g, 증류수 1.01 cm3 중 인산이수소칼륨 0.091 g의 용액, 3-클로로-6-(3-메틸-시클로펜틸옥시)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진 (76b)의 라세미 시스 및 트랜스 이성질체의 1/1 혼합물 0.340 g 및 에탄올 23 cm3로 출발하여 제조할 수 있다. 환류 상태에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 후처리하고, 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 [용리액: 디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴 (90/5/5 (부피))], N-{6-[(6-{[3-메틸시클로펜틸]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드의 라세미 시스 및 트랜스 이성질체의 2/3 혼합물 0.172 g을 98℃에서 용융되는 백색 고체 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00146
실시예 78: 제약 조성물
하기 규격에 상응하는 정제를 제조하였다:
실시예 1의 생성물....................... 0.2 g
정제 중량을 마무리하기 위한 부형제 .......... 1 g
(부형제의 세부내용: 락토스, 활석, 전분, 스테아르산마그네슘).
실시예 79: 제약 조성물
하기 규격에 상응하는 정제를 제조하였다:
실시예 4의 생성물....................... 0.2 g
정제 중량을 마무리하기 위한 부형제 .......... 1 g
(부형제의 세부내용: 락토스, 활석, 전분, 스테아르산마그네슘).
실시예 1 및 4는 제약 제제의 예로서 사용하였고, 원하는 경우, 상기 제조는 본 특허 출원에 예시된 다른 생성물을 사용하여 수행될 수 있다.
약리학적 섹션:
실험 프로토콜
I) MET, 세포질 도메인의 발현 및 정제
바큘로바이러스에서의 발현:
pFastBac (인비트로젠(Invitrogen)) 내의 재조합 DNA His-Tev-MET (956-1390)를 곤충 세포에 형질감염시키고, 여러 바이러스성 증폭 단계 후에, 최종 바큘로바이러스 원액을 관심 단백질의 발현에 대하여 시험하였다.
72시간 동안 27℃에서 재조합 바이러스로 감염시킨 후에, SF21 세포 배양물을 원심분리에 의해 수확하고, 세포 펠릿을 -80℃에 보관하였다.
정제:
세포 펠릿을 용해 완충제 (완충제 A [50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCl, 글리세롤 10％, TECP 1 mM]; + 로슈 디아그노스틱스(Roche Diagnostics) EDTA-무함유 프로테아제 억제제 칵테일, 참조번호 1873580)에 재현탁시키고, 균질해질 때까지 4℃에서 교반하고, 이어서 "도운스(Dounce)" 기계를 이용하여 기계적으로 용해시켰다.
원심분리한 후, 용해 상청액을 니켈 킬레이트 수지 (His-트랩 6 패스트 플로우(His-Trap 6 Fast Flow)™, GE 헬스케어(GE HealthCare))와 함께 2시간 동안 4℃에서 인큐베이션하였다. 20 부피의 완충제 A로 세척한 후, 현탁액을 칼럼에 패킹하고, 단백질을 완충제 B (완충제 A + 290 mM 이미다졸)의 구배로 용리하였다.
전기영동 분석 (SDS PAGE)에 비추어 관심 단백질을 함유하는 분획을 수집하고, 한외여과에 의해 농축시키고 (10 kDa 컷-오프), 완충제 A로 평형화시킨 배제 크로마토그래피 칼럼 (슈퍼덱스(Superdex)™ 200, GE 헬스케어) 상에 주입하였다.
히스티딘 태그(tag)의 효소적 절단 후, 단백질을 완충제 A로 평형화시킨 신규한 IMAC 니켈 킬레이트 크로마토그래피 칼럼 (His-트랩 6 패스트 플로우™, GE 헬스케어) 상에 재주입하였다. 완충제 B의 구배로 용리되고 관심 단백질을 함유하는 분획을 전기영동 (SDS PAGE) 후에 최종적으로 수집하고, -80℃에 보관하였다.
자가인산화 단백질의 생성을 위해, ATP 2 mM, MgCl2 2 mM 및 Na3VO4 4 mM을 첨가한 후에 상기 분획을 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 반응을 5 mM EDTA로 중단시킨 후, 반응 혼합물을 완충제 A + Na3VO4 4 mM로 미리 평형화시킨 HiPrep 탈염 칼럼 (GE 헬스케어) 상에 주입하고, 관심 단백질을 함유한 분획 (SDS PAGE 분석)을 수집하고, -80℃에 보관하였다. 인산화 정도는 질량 분광분석법 (LC-MS) 및 펩티드 맵핑에 의해 체크하였다.
II) 시험 A 및 B
A) 시험 A: 96-웰 포맷의 HTRF MET 시험
최종 부피 50 ㎕의 효소 반응물 중에서, MET 5 nM (최종)을 MOPS 10 mM pH 7.4, DTT 1 mM, 0.01％ 트윈(Tween) 20 완충제 중 시험 분자 (0.17 nM 내지 10 μM의 최종 농도 범위이도록, DMSO 3％ (최종))의 존재 하에 인큐베이션하였다. 기질 용액을 사용하여 반응을 개시하여, 폴리-(GAT) 1 ㎍/ml, ATP 10 μM 및 MgCl2 5 mM 의 최종 농도를 얻었다. 실온에서 10분 동안 인큐베이션한 후, 30 ㎕의 믹스를 사용하여 반응을 중단시켜, 스트렙타비딘 61SAXLB 시스-바이오 인트.(Cis-Bio Int.) 80 ng/웰 및 항-포스포티로신 Mab PT66-유로퓸 크립테이트(Europium Cryptate) 18 ng/웰의 존재 하에 Hepes 50 mM pH 7.5, 불화칼륨 500 mM, 0.1％ BSA 및 EDTA 133 mM의 최종 용액을 얻었다. 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, TRACE/HTRF 기술용 판독기 상에서 2가지 파장 620 nm 및 665 nm에서 판독을 수행하고, 억제 백분율을 665/620 비율로부터 계산하였다.
실험 섹션에 예시된 화학식 I의 생성물에 대해 상기 시험 A를 통해 얻은 결과는 IC50이 500 nM 미만, 및 특히 100 nM 미만이었다.
B) 시험 B: MET의 자가인산화의 억제; ELISA 기술 (pppY1230,1234,1235)
a) 세포 용해물: MKN45 세포를 RPMI 배지 + 10％ FCS + 1％ L-글루타민 200 ㎕ 중 20,000개 세포/웰의 비율로 96-웰 플레이트 (셀 코트 BD 폴리리신(Cell coat BD polylysine))에 접종하였다. 이를 인큐베이터에서 24시간 동안 부착되도록 정치하였다.
접종 다음날, 세포를 2벌로 6가지 농도의 생성물로 1시간 동안 처리하였다. 최소 3개의 대조군 웰을 동일한 양의 최종 DMSO로 처리하였다.
생성물 희석: 순수한 DMSO 중 10 mM의 원액 - 순수한 DMSO 중 3의 증분으로 10 mM에서 30 μM의 범위 - 배양 배지 중 중간 50배 희석, 이어서 10 ㎕를 덜어내어 세포 (200 ㎕)에 직접 첨가함: 10,000 내지 30 nM의 최종 범위.
인큐베이션 말미에, 상청액을 주의깊게 제거하고, PBS 200 ㎕로 세정하였다. 다음으로, 용해 완충제 100 ㎕를 얼음 상의 웰에 직접 넣고, 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 용해 완충제: 10 mM 트리스-HCl pH 7.4, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1％ 트리톤(Triton) X-100, 10％ 글리세롤, 0.1％ SDS, 0.5％ 데옥시콜레이트, 20 mM NaF, 2 mM Na3VO4, 1 mM PMSF 및 항-프로테아제 칵테일.
용해물 100 ㎕를 V-바닥 폴리프로필렌 플레이트로 옮기고, 즉시 ELISA를 수행하거나 또는 플레이트를 -80℃에서 동결시켰다.
b) ELISA 포스포MET 바이오소스(BioSource) 키트 KHO0281
키트 플레이트의 각 웰에 키트 희석 완충제 70 ㎕ + 세포 용해물 30 ㎕ 또는 블랭크를 위한 용해 완충제 30 ㎕를 첨가하였다. 실온에서 부드럽게 교반하면서 2시간 동안 인큐베이션하였다.
웰을 키트 세척 완충제 400 ㎕로 4회 세정하였다. 항-포스포 MET 항체 100 ㎕와 함께 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다.
웰을 키트 세척 완충제 400 ㎕로 4회 세정하였다. 항-토끼 HRP 항체 100 ㎕와 함께 30분 동안 실온에서 인큐베이션하였다 (색원체를 단독으로 함유하는 웰 제외).
웰을 키트 세척 완충제 400 ㎕로 4회 세정하였다. 색원체 100 ㎕를 도입하고, 암실 내 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다.
반응을 정지 용액 100 ㎕로 중단시켰다. 왈락 빅터(Wallac Victor) 플레이트 판독기 상에서 450 nM (0.1초)에서 지연 없이 판독을 수행하였다.
C) 시험 C: 14C-티미딘 펄스를 통한 세포 증식의 측정
세포를 37℃ 및 5％ CO2에서 4시간 동안 사이토스타(Cytostar) 96-웰 플레이트에 180 ㎕로 접종하였다: DMEM 배지 + 10％ 소 태아 혈청 + 1％ L-글루타민 중 2500개 세포/웰 비율의 HCT116 세포, 및 RPMI 배지 + 10％ 소 태아 혈청 + 1％ L-글루타민 중 7500개 세포/웰 비율의 MKN45 세포. 상기 4시간의 인큐베이션 후, 생성물을 ELISA를 위해 언급된 희석 방법에 따라 20배 농축 용액으로서 10 ㎕로 첨가하였다. 생성물을 3의 증분으로 10,000 nM에서 0.3 nM의 10가지 농도에서 2벌로 시험하였다.
72시간 동안 처리한 후, 10 μCi/ml의 14C-티미딘 10 ㎕를 첨가하여 웰 당 0.1 μCi를 얻었다. 펄스 24시간 후 및 처리 96시간 후에, 14C-티미딘 혼입을 마이크로-베타 기계 (퍼킨-엘머) 상에서 측정하였다.
모든 시험 단계는 바이오멕(BIOMEK) 2000 또는 테칸(TECAN) 스테이션 상에서 자동화하였다.
실험 섹션에 예시된 화학식 I의 생성물에 대해 상기 시험 B를 통해 얻은 결과는 IC50이 10 μM 미만, 및 특히 1 μM 미만이다.
실험 섹션에 예시된 생성물에 대해 얻은 결과를, 하기 약리학적 결과의 표에 다음과 같이 제공하였다:
시험 A에 대하여, + 기호는 500 nM 미만에 해당하고, ++ 기호는 100 nM 미만에 해당한다.
시험 B에 대하여, + 기호는 500 nM 미만에 해당하고, ++ 기호는 100 nM 미만에 해당한다.
시험 C에 대하여, + 기호는 10 μM 미만에 해당하고, ++ 기호는 1 μM 미만에 해당한다.
약리학적 결과의 표:
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149

Claims (31)

  1. 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
    <화학식 I>
    Figure pct00150

    상기 식에서,
    Figure pct00151
    는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    Ra는 라디칼 -O-시클로알킬 또는 라디칼 -NH-시클로알킬 (둘 다 임의로 치환됨)을 나타내고;
    X는 S, SO 또는 SO2를 나타내고;
    A는 NH 또는 S를 나타내고;
    W는 수소 원자; 알콕시, 헤테로시클로알킬 또는 NR3R4로 임의로 치환된 알킬 라디칼; 또는 라디칼 COR을 나타내고, 여기서
    R은
    - 할로겐 원자 또는 라디칼 시클로알킬, NR3R4, 알콕시, 히드록실, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 (이들 자체가 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼,
    - NR3R4, 알콕시, 히드록실 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 알콕시 라디칼; 라디칼 O-페닐 또는 라디칼 O-(CH2)n-페닐 (여기서, 페닐은 임의로 치환되고, n은 1 내지 4의 정수를 나타냄), 또는
    - R1 및 R2가, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼, 헤테로시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (하기 라디칼: 히드록실, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, NR3R4, 페닐 (임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 다르게는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH (여기서, 임의의 S는 SO 또는 SO2 형태일 수 있음)로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 10-원 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하게 하는 것인 라디칼 NR1R2
    를 나타내고; 여기서
    동일하거나 상이할 수 있는 R3 및 R4는 수소 원자, 알킬 라디칼, 시클로알킬 라디칼, 헤테로시클로알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼 (모두 하기 라디칼: 임의로 치환된 히드록실, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, NH2, NH알크, N(알크)2 또는 페닐로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 다르게는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH (여기서, 임의의 S는 SO 또는 SO2 형태일 수 있음)로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 10-원 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
    상기 정의된 모든 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼, 및 또한 R1 및 R2 또는 R3 및 R4와 이들이 부착되어 있는 질소 원자에 의해 형성될 수 있는 시클릭 라디칼은 할로겐 원자 및 하기 라디칼: 히드록실, 옥소, 알콕시, -O-CO-R5, -COOH, COOR5, -CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5', -NH-CO-R5, 및 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, CH2-헤테로시클로알킬, 페닐, CH2-페닐, CO-페닐, 헤테로아릴 및 S-헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 후자의 라디칼에서, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼 자체가 할로겐 원자 및 하기 라디칼: 히드록실, 옥소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 및 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
    상기 정의된 모든 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼은 추가로 라디칼 Si(알크)3으로 임의로 치환되고;
    상기 정의된 모든 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 라디칼은 고리의 탄소 중 1개 상에서 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬 라디칼에 의해, 또는 임의로 고리의 탄소 중 2개 상에서 융합된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼에 의해 임의로 치환되는 것이 가능하고;
    동일하거나 상이할 수 있는 R5 및 R5'는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내고;
    알크는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내고;
    A가 S를 나타내고, X가 S를 나타내고, Ra가 비치환된 O-시클로헥실 라디칼 또는 비치환된 NH-시클로헥실 라디칼을 나타내고,
    Figure pct00152
    가 이중 결합을 나타내는 경우, W가 H를 나타내지 않는 것으로 이해된다.
  2. 제1항에 있어서,
    Figure pct00153
    가 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    Ra가 임의로 치환된 라디칼 -O-시클로알킬 또는 라디칼 -NH-시클로알킬을 나타내고;
    X가 S, SO 또는 SO2를 나타내고;
    A가 NH 또는 S를 나타내고;
    W가 수소 원자; 알콕시, 헤테로시클로알킬 또는 NR3R4로 임의로 치환된 알킬 라디칼; 또는 라디칼 COR을 나타내고, 여기서
    R이
    - 할로겐 원자 또는 라디칼 시클로알킬, NR3R4, 알콕시, 히드록실, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 (이들 자체가 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼,
    - NR3R4, 알콕시, 히드록실 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 알콕시 라디칼; 라디칼 O-페닐 또는 라디칼 O-(CH2)n-페닐 (여기서, 페닐은 임의로 치환되고, n은 1 내지 4의 정수를 나타냄), 또는
    - R1 및 R2가, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼, 헤테로시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (하기 라디칼: 히드록실, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, NR3R4, 페닐 (임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 다르게는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH (여기서, 임의의 S는 SO 또는 SO2 형태일 수 있음)로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 10-원 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하게 하는 것인 라디칼 NR1R2
    를 나타내고; 여기서
    동일하거나 상이할 수 있는 R3 및 R4가 수소 원자, 알킬 라디칼, 시클로알킬 라디칼, 헤테로시클로알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼 (모두 하기 라디칼: 히드록실, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, NH2, NH알크, N(알크)2 또는 페닐 (임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 다르게는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH (여기서, 임의의 S는 SO 또는 SO2 형태일 수 있음)로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 10-원 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
    상기 정의된 모든 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼, 및 또한 R1 및 R2 또는 R3 및 R4와 이들이 부착되어 있는 질소 원자에 의해 형성될 수 있는 시클릭 라디칼이 할로겐 원자 및 하기 라디칼: 히드록실, 옥소, 알콕시, -O-CO-R5, NH2, NH알크, N(알크)2, 및 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, CH2-헤테로시클로알킬, 페닐, CH2-페닐, CO-페닐, 헤테로아릴 및 S-헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 후자의 라디칼에서, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼 자체가 할로겐 원자 및 하기 라디칼: 히드록실, 옥소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 및 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
    R5가 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내는
    것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00154
    , Ra 및 X가 제1항 또는 제2항에 정의된 값을 갖고;
    A가 NH 또는 S를 나타내고;
    W가 수소 원자; 알콕시, 헤테로시클로알킬 또는 NR3R4로 임의로 치환된 알킬 라디칼; 또는 라디칼 COR을 나타내고, 여기서
    R이
    - 할로겐 원자 또는 라디칼 시클로알킬, NR3R4, 알콕시, 히드록실, 페닐 또는 헤테로시클로알킬 (이들 자체가 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼,
    - NR3R4, 알콕시, 히드록실 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 알콕시 라디칼; 라디칼 O-페닐 또는 라디칼 O-(CH2)n-페닐 (여기서, 페닐은 임의로 치환되고, n은 1 내지 4의 정수를 나타냄), 또는
    - R1 및 R2가, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼, 헤테로시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (알콕시 또는 헤테로시클로알킬 라디칼, 또는 NR3R4로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 다르게는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 10-원 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하게 하는 것인 라디칼 NR1R2
    를 나타내고;
    NR3R4와 관련하여, 동일하거나 상이할 수 있는 R3 및 R4가 수소 원자 또는 알킬 라디칼 또는 헤테로시클로알킬 라디칼 (모두 알콕시 또는 헤테로시클로알킬 라디칼, 또는 NH2, NH알크 또는 N(알크)2로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 다르게는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 10-원 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
    상기 정의된 모든 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 페닐 라디칼, 및 또한 R1 및 R2 또는 R3 및 R4와 이들이 부착되어 있는 질소 원자에 의해 형성될 수 있는 시클릭 라디칼이 할로겐 원자 및 하기 라디칼: 히드록실, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2, 및 알킬, 헤테로시클로알킬, CH2-헤테로시클로알킬, 페닐, CH2-페닐 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 후자의 라디칼에서, 알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼 자체가 할로겐 원자 및 히드록실, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 및 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되는
    것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00155
    , Ra 및 X가 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 값을 갖고;
    A가 NH 또는 S를 나타내고;
    W가 수소 원자; 헤테로시클로알킬 라디칼 또는 NR3R4로 임의로 치환된 알킬 라디칼; 또는 라디칼 COR을 나타내고, 여기서
    R이
    - 라디칼 NR3R4 또는 알콕시로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼,
    - 라디칼 O-페닐 또는 라디칼 O-(CH2)n-페닐 (여기서, 페닐은 임의로 치환되고, n은 1 내지 2의 정수를 나타냄), 또는
    - R1 및 R2가, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 알킬 라디칼 (헤테로시클릭 라디칼 또는 NR3R4로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 다르게는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하게 하는 것인 라디칼 NR1R2
    를 나타내고;
    NR3R4와 관련하여, 동일하거나 상이할 수 있는 R3 및 R4가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 다르게는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
    상기 정의된 모든 시클로알킬, 헤테로시클릭 및 페닐 라디칼, 및 또한 R1 및 R2 또는 R3 및 R4와 이들이 부착되어 있는 질소 원자에 의해 형성될 수 있는 시클릭 라디칼이 할로겐 원자 및 하기 라디칼: 히드록실, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2, 및 알킬 및 페닐 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 후자의 라디칼 자체가 할로겐 원자 및 히드록실, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 및 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되는
    것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A가 NH를 나타내고, 치환기
    Figure pct00156
    , Ra, X 및 W가 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 이들 라디칼에 대해 정의된 모든 값으로부터 선택되는 것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A가 S를 나타내고, 치환기
    Figure pct00157
    , Ra, X 및 W가 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 이들 라디칼에 대해 정의된 모든 값으로부터 선택되는 것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는, 화학식 Ia 또는 Ib에 상응하는 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 Ia 또는 Ib의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00158

    <화학식 Ib>
    Figure pct00159

    상기 식에서,
    Figure pct00160
    , Ra 및 W는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 나타낸 의미로부터 선택된다.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는, 화학식 I"의 생성물에 상응하는 화학식 I (식 중,
    Figure pct00161
    는 이중 결합을 나타냄)의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
    <화학식 I">
    Figure pct00162

    상기 식에서, 치환기 Ra, X, A 및 W는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 나타낸 의미를 갖는다.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는, 화학식 I"a의 생성물에 상응하는 화학식 Ia (식 중,
    Figure pct00163
    는 이중 결합을 나타냄)의 생성물, 또는 상기 화학식 I"a의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
    <화학식 I"a>
    Figure pct00164

    상기 식에서, Ra 및 W는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 나타낸 의미로부터 선택된다.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는, 화학식 I"b의 생성물에 상응하는 화학식 Ib (식 중,
    Figure pct00165
    는 이중 결합을 나타냄)의 생성물, 또는 상기 화학식 I"b의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
    <화학식 I"b>
    Figure pct00166

    상기 식에서, Ra 및 W는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 나타낸 의미로부터 선택된다.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00167
    가 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    Ra가 히드록실, 알콕시 또는 -O-CO-R5 라디칼로 임의로 치환된 라디칼 -O-시클로알킬 또는 라디칼 -NH-시클로알킬을 나타내고;
    X가 S를 나타내고;
    A가 S를 나타내고;
    W가 수소 원자, 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 알킬 라디칼, 또는 라디칼 COR을 나타내고, 여기서
    R이
    - 라디칼 NR3R4 또는 알콕시로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼,
    - 라디칼 O-페닐, 또는
    - R1 및 R2가, 하나가 수소 원자를 나타내고, 다른 하나가 헤테로시클로알킬 라디칼로 임의로 치환된 알킬 라디칼을 나타내게 하는 것인 라디칼 NR1R2
    를 나타내고;
    NR3R4와 관련하여, 동일하거나 상이할 수 있는 R3 및 R4가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
    R5가 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내는
    것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식에 상응하는 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염:
    - N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
    - 1-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
    - 1-(6-{[6-(시클로펜틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
    - 1-(6-{[6-(시클로헵틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
    - N-(6-{[6-(시클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드
    - 1-(6-{[6-(시클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]우레아
    - N-(6-{[6-(시클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
    - N-[6-({6-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드
    - N-(6-{[6-(시클로프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
    - 1-(6-{[6-(시클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
    - 1-(6-{[6-(시클로프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
    - N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드
    - 페닐 (6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트
    - 1-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]우레아
    - 6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1,3-벤조티아졸-2-아민
    - N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-메톡시아세트아미드
    - N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-N2,N2-디메틸글리신아미드
    - N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-메틸부탄아미드
    - N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-메톡시프로판아미드
    - 6-{[6-(시클로펜틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민
    - N-(6-{[6-(시클로펜틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
    - N-(6-{[6-(시클로펜틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드
    - 6-{[6-(시클로헵틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민
    - N-(6-{[6-(시클로헵틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드
    - 트랜스-4-{[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일}술파닐)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]아미노}시클로헥실 시클로프로판카르복실레이트
    - N-[6-({6-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
    - 3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-시클로프로필[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민
    - N-(6-{[6-(시클로프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드
    - N-(6-{[6-(시클로프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-메톡시프로판아미드
    - N-(6-{[6-(시클로프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-N2,N2-디메틸글리신아미드
    - 3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-시클로헥실-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민
    - 에틸 (6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트
    - 2-클로로-N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드
    - N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-N2-시클로프로필글리신아미드
    - 6-[(6-{[4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-아민
    - N-(6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-(4-에틸피페라진-1-일)아세트아미드
    - N-(6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-N2,N2-디에틸글리신아미드
    - N-(6-{[6-(시클로헵틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
    - 1-(6-{[6-(시클로헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]우레아
    - 1-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]우레아
    - 1-(6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
    - 1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3-{6-[(6-{[4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}우레아
    - N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-시클로프로필아세트아미드
    - N-(6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
    - rac-시스/트랜스-N-{4-[(3-{[2-({[2-(모르폴린-4-일)에틸]카르바모일}아미노)-1,3-벤조티아졸-6-일]술파닐}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)옥시]시클로헥실}아세트아미드
    - N-{6-[(6-{[4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드
    - 1-[6-({6-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)옥시][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
    - 6-{[6-(비시클로[3.1.0]헥스-3-일옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민
    - 3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-시클로부틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민
    - N-(6-{[6-(비시클로[3.1.0]헥스-3-일옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로부탄카르복스아미드
    - rac-6-({6-[(트랜스-2-플루오로시클로헥실)옥시][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민
    - rac-N-{6-[(6-{[(트랜스-2-플루오로시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드
    - N-(6-{[6-(시클로부틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
    - N-(6-{[6-(비시클로[3.1.0]헥스-3-일옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
    - rac-N2,N2-디에틸-N-[6-({6-[(트랜스-2-플루오로시클로헥실)옥시][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]글리신아미드
    - rac-2-(4-에틸피페라진-1-일)-N-{6-[(6-{[트랜스-2-플루오로시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}아세트아미드
    - rac-N-{6-[(6-{[트랜스-2-플루오로시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드
    - N-(6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드
    - rac-2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-{6-[(6-{[트랜스-2-플루오로시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}아세트아미드
    - N-(6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)아세트아미드
    - N-(6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)아세트아미드
    - N-(6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-(1,4-옥사제판-4-일)아세트아미드
    - N-(6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-메톡시프로판아미드
    - N-(6-{[6-(시클로부틸옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드
    - rac-시스/트랜스-1-{6-[(6-{[3-메틸시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
    - rac-시스/트랜스-N-{6-[(6-{[3-메틸시클로헥실]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드
    - rac-시스/트랜스-1-[6-({6-[(4-메틸시클로헥실)옥시][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
    - N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-(피페리딘-1-일)아제티딘-1-카르복스아미드
    - rac-시스/트랜스-N-[6-({6-[(4-메틸시클로헥실)옥시][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드
    - N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미드
    - N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-(모르폴린-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드
    - rac-N-{6-[(6-{[트랜스-2-메틸시클로펜틸]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드
    - rac-1-{6-[(6-{[트랜스-2-메틸시클로펜틸]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
    - N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-메톡시아제티딘-1-카르복스아미드
    - 1-(6-{[6-(시클로헥실옥시)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-옥세탄-3-일우레아
    - rac-시스/트랜스-1-{6-[(6-{[3-메틸시클로펜틸]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
    - rac-시스/트랜스-N-{6-[(6-{[3-메틸시클로펜틸]옥시}[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 제조 방법.
  14. A가 NH를 나타내는 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 제조 방법.
  15. A가 S를 나타내는 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 제조 방법.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서의 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기 및 유기 산 또는 제약상 허용되는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
  17. 제12항에 있어서, 의약으로서의 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기 및 유기 산 또는 제약상 허용되는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
  18. 활성 성분으로서 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 생성물, 또는 상기 생성물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 생성물의 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물.
  19. 키나제 단백질 MET 및 그의 돌연변이체 형태의 활성 억제용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
  20. 제19항에 있어서, 키나제 단백질이 세포 배양물 중에 있는 것인 용도.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 키나제 단백질이 포유동물에 있는 것인 용도.
  22. 하기 군: 혈관 증식 장애, 섬유증 장애, "혈관간" 세포 증식 장애, 대사 장애, 알레르기, 천식, 혈전증, 신경계 질환, 망막병증, 건선, 류마티스 관절염, 당뇨병, 근육 변성 및 암으로부터 선택된 질환의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도.
  23. 암 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도.
  24. 제23항에 있어서, 고형 또는 액상 종양을 치료하기 위한 용도.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 세포독성제에 내성이 있는 암을 치료하기 위한 용도.
  26. 제23항 또는 제24항에 있어서, 특히 위암, 간암, 신장암, 난소암, 장암 또는 전립선암, 폐암 (NSCLC 및 SCLC), 교모세포종, 갑상선암, 방광암 또는 유방암, 흑색종, 림프성 또는 골수성 조혈 종양, 육종, 뇌암, 후두암, 림프계암, 골암 및 췌장암에서의 원발성 종양 및/또는 전이를 치료하기 위한 용도.
  27. 암 화학요법용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도.
  28. 단독 또는 조합으로 암 화학요법용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도.
  29. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 키나제 억제제로서의 화학식 I의 생성물.
  30. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, MET 억제제로서의 화학식 I의 생성물.
  31. 신규한 산업용 생성물로서의, 화학식 E', M1, M2, M3 및 N의 합성 중간체.
    Figure pct00168

    상기 식에서,
    R6은, OR6이 상기 정의된 바와 같은 R에 상응하는 값을 나타내도록, NR3R4 (-(CH2)n-NR3R4 라디칼), 알콕시, 히드록실, 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 -(CH2)n-페닐 기 (여기서, 페닐은 임의로 치환되고, n은 1 내지 4의 정수를 나타냄)로 임의로 치환된 알킬 라디칼을 나타내고;
    R7은 NR3R4, 알콕시 또는 히드록실 라디칼, 또는 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 라디칼 (이들 자체가 제1항에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 시클로알킬 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
    Ra, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에 나타낸 의미를 갖는다.
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