BRPI0619252A2 - inibidores de c-met e seus usos - Google Patents

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BRPI0619252A2
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Alex Aronov
Pan Li
David D Deininger
Kira Mcginty
Dean Stamos
Jon Come
Michelle Stewart
David Lauffer
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Vertex Pharma
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Abstract

INIBIDORES DE C-MET E SEUS USOS. A presente invenção provê compostos úteis como inibidores de C-Met tirosina cinase. A invenção também provê composições farmaceuticamente aceitáveis compreendendo os compostos da invenção e métodos de uso das composições no tratamento de vários distúrbios proliferativos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DE C-MET E SEUS USOS".
CAMPO DA TÉCNICA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a compostos úteis como inibido- res de c-Met. A invenção também provê composições farmaceuticamente aceitáveis compreendendo os compostos da invenção e métodos de uso das composições no tratamento de vários distúrbios.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Fator de crescimento de hepatócito (HGF), também conhecido como fator de espalhamento, é um fator de crescimento multifuncional que aumenta a transformação e desenvolvimento de tumor através da indução de mitogênese e motilidade celular. Ainda, HGF promove metástase através da estimulação da motilidade celular e invasão através de vários cursos de sinalização. A fim de produzir efeitos celulares, HGF deve se ligar a seu re- ceptor, c-Met, um receptor de tirosina cinase. c-Met, uma proteína heterodi- mérica amplamente expressa compreendendo uma α-subunidade de 50 ki- Iodaltons (kDa) e uma β-subunidade de 145 kDas (Maggiora e outros, J. Cell Physiol., 173:183-186, 1997), é superexpressa em uma porcentagem signifi- cante de cânceres humanos e é amplificada durante a transição entre tumo- res primários e metástase. Os vários cânceres onde superexpressão de c- Met é implicada incluem, mas não estão limitados a, adenocarcinoma gástri- co, câncer renal, carcinoma de pulmão de célula pequena, câncer colo-retal, câncer de próstata, câncer de cérebro, câncer de fígado, câncer pancreático e câncer de mama. C-Met está também implicada em aterosclerose e fibrose pulmonar.
Deste modo, há uma grande necessidade de desenvolvimento de compostos úteis como inibidores de receptor de cinase da proteína c-Met.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Foi constatado que compostos da presente invenção, e suas composições farmaceuticamente aceitáveis, são eficazes como inibidores de c-Met. Deste modo, a invenção refere-se a compostos tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 3</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco, onde cada um de La, Lbi Ra, Rb e W é conforme acima definido.
A invenção também provê composições farmacêuticas que in- cluem um composto de fórmula I e um veículo, adjuvante ou veículo farma- ceuticamente aceitável. Ainda, a invenção provê métodos de tratamento ou diminuição da severidade de uma doença, condição ou distúrbio proliferativo em um paciente que inclui a etapa de administrar ao paciente uma dose te- rapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou uma composição farmaceuticamente aceitável dele.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A Figura 1 mostra um esquema geral para a preparação de tria- zoltiadiazóis da invenção (compostos de fórmulas l-a e l-d).
A Figura 2 mostra a síntese do composto 2.
A Figura 3 mostra a síntese do composto 5.
A Figura 4 mostra um esquema geral para a preparação de tria-
zolpiridazinas da invenção (compostos de fórmula l-b, fórmula l-f e fórmula I- b). Compostos de fórmula l-e são compostos de fórmula l-b onde Rc é hidro- gênio.
A Figura 5 mostra a síntese do composto 175.
A Figura 6 mostra a síntese do composto 190.
A Figura 7 mostra a síntese do composto 206.
A Figura 8 mostra um esquema geral para a preparação de tria- zoltiadiazinas da invenção (compostos de fórmula l-c e fórmula l-g). Com- postos de fórmula l-g são compostos de fórmula l-c onde R+* é hidrogênio.
A Figura 9 mostra a síntese do composto 541.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições e Terminologia Geral
Conforme aqui usado, as definições que seguem devem se apli- car a menos que de outro modo indicado. Para propósitos da presente in- venção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica de Elementos, versão CAS, e o Handbook of Chemistry anf Phy- sics, 75- Ed., 1994. Ainda, princípios gerais de química orgânica são descri- tos em "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sau- salito: 1999 e "March1S Advanced Organic Chemisry", 5â Ed., Smith, M.B. e March, J., Eds. John Wiley & Sons, Nova York; 2002, cujo conteúdo em sua totalidade é aqui incorporado a título de referência.
Conforme aqui descrito, compostos da invenção podem ser op- cionalmente substituídos por um ou mais substituintes, tal como são ilustra- dos geralmente acima, ou conforme exemplificado por classes, subclasses e espécies particulares da invenção. Será compreendido que a expressão "op- cionalmente substituído" é usada intercomutavelmente com a expressão "substituído ou não-substituído". Em geral, o termo "substituído", seja prece- dido pelo termo "opcionalmente" ou não, refere-se à substituição de um ou mais radicais hidrogênio em uma dada estrutura com o radical de um substi- tuinte especificado. A menos que de outro modo indicado, um grupo opcio- nalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo. Quando mais de uma posição em uma dada estrutura puder ser substituída por mais de um substituinte selecionado de um grupo especifica- do, o substituinte pode ser ou o mesmo ou diferente em cada posição.
Conforme aqui descrito, quando o termo "opcionalmente substi- tuído" precede uma lista, o dito termo refere-se a todos os grupos substituí- veis subseqüentes naquela lista. Por exemplo, se X for halogênio; Ci-aalqui- Ia opcionalmente substituída ou fenila; X pode ser ou alquila opcionalmente substituída ou fenila opcionalmente substituída. Da mesma maneira, se o termo "opcionalmente substituído" seguir uma lista, o dito termo também se refere a todos os grupos substituíveis na lista anterior a menos que de outro modo indicado. Por exemplo: se X for halogênio, C1-3 alquila, ou fenila, onde X é opcionalmente substituído por Jx, então ambos C1-3 alquila e fenila po- dem ser opcionalmente substituídos por Jx. Como é aparente a uma pessoa tendo habilidade comum na técnica, grupos tal como H, halogênio, NO2, CN, NH2, OH ou OCF3 não seriam incluídos porque eles não são grupos substitu- íveis. Se um radical ou estrutura substituinte não for identificado ou definido como "opcionalmente substituído", o radical ou estrutura substituinte é não- substituído.
Combinações de substituintes previstos pela presente invenção são de preferência aquelas que resultam na formação de compostos está- veis ou quimicamente possíveis. O termo "estável", conforme aqui usado, refere-se a compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos a condições que permitem sua produção, detecção e, de prefe- rência, sua recuperação, purificação e uso para um ou mais dos propósitos aqui revelados. Em algumas modalidades, um composto estável ou compos- to quimicamente possível é um que não é substancialmente alterado quando mantido em uma temperatura de 40°C ou menos, na ausência de umidade ou outras condições quimicamente reativas, por pelo menos uma semana.
O termo "alifático" ou "grupo alifático", conforme aqui usado, sig- nifica uma cadeia de hidrocarbono reta (isto é, não-ramifiçada) ou ramifica- da, substituída ou não-substituída, que é completamente saturada ou que contém uma ou mais unidades de insaturação. A menos que de outro modo especificado, grupos alifáticos contêm 1-20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, grupos alifáticos contêm 1-10 átomos de carbono. Em outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1-8 átomos de carbono. Em ainda outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1 -6 átomos de carbono e em ainda outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1-4 átomos de carbono. Grupos alifáticos adequados incluem, mas não estão limitados a, grupos al- quila, alquenila ou alquinila lineares ou ramificados, substituídos ou não- substituídos. Exemplos adicionais de grupos alifáticos incluem metila, etila, propila, butila, isopropila, isobutila, vinila e sec-butila. Os termos "alquila" e o prefixo "alq-", conforme aqui usado, são inclusivos de ambas cadeia reta e cadeia de carbono saturada ramificada. O termo "alquileno", conforme aqui usado, representa um grupo hidrocarbono divalente saturado derivado de um hidrocarbono saturado de cadeia reta ou ramificada através da remoção de dois átomos de hidrogênio, e é exemplificado por metileno, etileno, iso- propileno e similar. O termo "alquenila", conforme aqui usado, representa grupo hidrocarbono de cadeia reta ou ramificada monovalente contendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. O termo "alquinila", conforme aqui usado, representa um grupo hidrocarbono de cadeia reta ou ramificada mo· novalente contendo uma ou mais ligações tripla carbono-carbono. O termo "alquilideno", conforme aqui usado, representa um grupo de ligação alquila de cadeia reta divalente.
O termo "cicloalifático" (ou "carbociclo") refere-se a um hidrocar- bono C3-C8 monocíclico ou hidrocarbono C8-C12 bicíclico que é completa- mente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromático, que tem um ponto único de ligação ao resto da molé- cula e onde qualquer anel individual no dito sistema de anel bicíclico tem 3-7 membros. Grupos cicloalifáticos adequados incluem, mas não estão limita- dos a, cicloalquila, cicloalquenila e cicloalquinila. Exemplos adicionais de grupos alifáticos incluem ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloexenila cicloeptila e cicloeptenila.
O termo "heterociclo", "heterociclila", "heterocicloalifático" ou "heterocíclico" conforme aqui usado refere-se a um sistema de anel monocí- clico, bicíclico ou tricíclico onde um ou mais membros no anel são um hete- roátomo independentemente selecionado e que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aro- mático, que tem um ponto único de ligação ao resto da molécula. Em algu- mas modalidades, o grupo "heterociclo", "heterociclila", "heterocicloalifático" ou "heterocíclico" tem três a quatorze membros no anel onde um ou mais membros não anel são um heteroátomo independentemente selecionado de oxigênio, enxofre, nitrogênio ou fósforo, e cada anel no sistema contém 3 a 8 membros no anel.
Exemplos de anéis heterocíclicos incluem os, mas não estão limitados aos, monocíclicos que seguem: 2-tetraidrofuranila, 3- tetraidrofuranila, 2-tetraidrotiofenila, 3-tetraidrotiofenila, 2-morfolino, 3- morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3- tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1- pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 1-tetraidropiperazinila, 2- tetraidropiperazinila, 3-tetraidropiperazinila, 1-piperidinila, 2- piperidinila, 3- piperidinila, 1-pirazolinila, 3-pirazolinila, 4-pirazolinila, 5-pirazolinila, 1- piperi- dinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila, 2-tiazolidinila, 3-tiazolidinila, 4-tiazolidinila, 1-imidazolidinila, 2-imidazolidinila, 4-imidazolidinila, 5- imidazolidinila; e os biciclos que seguem: 3-1H-benzimidazol-2-ona, 3-(1- alquil)-benzimidazol-2-ona, indolinila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinoli- nila, benzotiolano, benzoditiano, e 1,3-diidro-imidazol-2-ona.
O termo "heteroátomo" significa um ou mais de oxigênio, enxo- fre, nitrogênio, fósforo ou silício, incluindo qualquer forma oxidada de nitro- gênio, enxofre ou fósforo; a forma quaternizada de qualquer nitrogênio bási- co; ou um nitrogênio substituível de anel heterocíclico, por exemplo, N (como em 3,4-diidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila) ou NR+ (como em pir- rolidinila N-substituída).
O termo "insaturado", conforme aqui usado, significa que uma porção tem uma ou mais unidades de insaturação.
O termo "alcóxi" ou "tioalquila", conforme aqui usado, refere-se a um grupo alquila, conforme previamente definido, ligado à cadeia carbono principal através de um átomo de oxigênio ("alcóxi") ou enxofre ("tioalquila"),.
Os termos "haloalquila", "haloalquenila" e "haloalcóxi" significam alquila, alquenila ou alcóxi, qualquer que seja o caso, substituído por um ou mais átomos de halogênio. O termo "halogênio" significa F, Cl, Br ou I.
O termo "arila" usado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "aralquila", "aralcóxi" ou "ariloxialquila" refere-se a sistemas de anel carbocíclico monocíclico, bicíclico e tricíclico tendo um total de seis a quatorze membros no anel, onde pelo menos um anel no sistema é aromáti- co, onde cada anel no sistema contém 3 a 7 membros no anel e tem um úni- co ponto de ligação ao resto da molécula. O termo "arila" pode ser usado intercomutavelmente com o termo "anel de arila". Exemplos de anéis de arila incluiriam fenila, naftila e antraceno.
O termo "heteroarila" usado sozinho ou como parte de uma por- ção maior como em "heteroaralquila" ou "heteroarilalcóxi" refere-se a siste- mas de anel monocíclico, bicíclico e tricíclico tendo um total de cinco a qua- torze membros no anel, onde pelo menos um anel no sistema é aromático, pelo menos um anel no sistema contém um ou mais heteroátomos, onde cada anel no sistema contém 3 a 7 membros no anel que tem um único pon- to de ligação ao resto da molécula. O termo "heteroarila" pode ser usado intercomutavelmente com o termo "anel heteroarila" ou termo "heteroaromá- tico".
Exemplos adicionais de anéis heteroarila incluem os monociclos que seguem: 2-furanila, 3-furanila, N-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 5-imidazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 2-oxazolila, 4- oxazolila, 5-oxazolila, N-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 2-piridila, 3-piridila, 4- piridila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, piridazinila (por exemplo, 3- piridazinila), 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, tetrazolila (por exemplo, 5- te- trazolila), triazolila (por exemplo, 2-triazolila e 5-triazolila), 2-tienila, 3-tienila, pirazolila (por exemplo, 2-pirazolila), isotiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,5- oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,3,4- tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, pirazinila, 1,3,5- triazinila, e os biciclos que se- guem: benzimidazolila, benzofurila, benzotiofenila, indolila (por exemplo, 2- indolila), purinila, quinolinila (por exemplo, 2-quinolinila, 3-quinolinila, 4- quinolinila) e isoquinolinila (por exemplo, 1-isoquinolinila, 3-isoquinolinila, ou 4-isoquinolinila).
Em algumas modalidades, um grupo arila (incluindo aralquila, aralcóxi, ariloxialquila e similar) ou heteroarila (incluindo heteroaralquila, he- teroarilalcóxi e similar) pode conter um ou mais substituintes. Substituintes adequados no átomo de carbono insaturado de um grupo arila ou heteroarila incluem: halogênio; -R°; -OR°; -SR°; 1,2-metilenodióxi; 1,2- etilenodióxi; feni- la (Ph), opcionalmente substituída por R°; -O(Ph), opcionalmente substituída por R°; -(CH2)i-2(Ph), opcionalmente substituída por R°; -CH=CH(Ph), opcio- nalmente substituída por R°; -NO2; -CN; -N(R0)2; -NR°C(O)R°; -NR°C(S)R°; - NR°C(O)N(R°)2; -NR°C(S)N(R°)2; -NR0C(O)OR°; -NR°NR°C(O)R°; - NR°NR°C(O)N(R°)2; -NR0NR0C(O)OR0; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; - C(O)OR°; -C(O)R°; -C(S)R0; -C(O)N(R°)2; -C(S)N(R0)2; -B(OR°)2; OC(O)N(R°)2; -OC(O)R°; -C(O)N(OR°)R°; -C(NOR0)R°; -S(O)2R°; -S(O)3R°; - S(O)2N(R0)2; -S(O)R0; -NR0S(O)2N(R0)2; -NR0S(O)2R0; -N(OR0)R0; -C(=NH)- N(R0)2; -(CH2)o-2NHC(0)R°; -L-R°; -L-N(R0)2; -L- SR°; -L-OR0; -L-(C3-10 ci- cloalifático), -L-(C6-10 arila), -L-heteroarila de 5-10 membros), -L- (heterocicli- la de 5-10 membros), oxo, C1-4haloalcóxi, C1-4haloalquila, -L-NO2, -L-CN, -L- OH, -L-CF3; ou dois substituintes, no mesmo carbono ou em carbonos dife- rentes, junto com o carbono ou carbonos intervenientes aos quais estão li- gados, formam um anel de 5-7 membros saturado, insaturado ou parcial- mente saturado, onde L é um grupo C1-6 alquileno onde até três unidades metileno são substituídas por -NH-, -NR°-, -O-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, - C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR0-, -C(=N-CN), -NHCO-, -NR0CO-, - NHC(O)O-, -NR0C(O)O-, -S(O)2NH-, -S(O)2NR0-, -NHS(O)2-, -NR0S(O)2-, - NHC(O)NH-, -NR0C(O)NH-, -NHC(O)NR0-, -NR0C(O)NR0, -OC(O)NH-, - OC(O)NR0-, -NHS(O)2NH-, -NR0S(O)2NH-, -NHS(O)2NR0-, -NR0S(O)2NR0-, - S(O)- ou -S(O)2-, e onde cada ocorrência de R0 é independentemente sele- cionada de hidrogênio, alifático C1-6 alifático opcionalmente substituído, um anel heteroarila ou heterocíclico de 5 a 6 membros não-substituído, fenila ou -CH2(Ph), ou, duas ocorrências independentes de R0, no mesmo substituinte ou substituintes diferentes, tomadas junto com o(s) átomo(s) aos quais cada grupo R0 está ligado, formam um anel heterociclila, arila ou heteroarila de 5-8 membros ou um anel cicloalquila de 3 a 8 membros, onde o dito anel hetero- arila ou heterociclila tem 1 a 3 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Substituintes opcionais no grupo ali- fático de R0 são selecionados de NH2, -NH(C1-4 alifático), -N(C1-4 alifático)2, halogênio, C1-4 alifático, -OH, -0(C1-4 alifático), -NO2, -CN1 -C(O)OH, - C(0)0(C1-4 alifático), -0(haloC1-4 alifático) ou haloC1-4 alifático, onde cada um dos grupos C1-4alifáticos acima de R° é não-substituído.
Em algumas modalidades, um grupo alifático Ou heteroalifático ou um anel heterocíclico não-aromático pode conter um ou mais substituin- tes. Substituintes adequados no carbono saturado de um grupo alifático ou heteroalifático, ou de um anel heterocíclico não-aromático, são selecionados daqueles listados acima para o carbono insaturado de um grupo arila ou he- teroarila e adicionalmente incluem o que segue: =0, =S, =NNHR*, =NN(R)2, =NNHC(O)R*, =NNHC(0)0(alquila), =NNHS(0)2(alquila), ou =NR*, onde ca- da R* é independentemente selecionado de hidrogênio ou um C1-8 alifático opcionalmente substituído. Substituintes opcionais no grupo alifático de R* são selecionados de -NH2, -NH(C1-4 alifático), -N(C1-4 alifático)2, halogênio, C1-4 alifático, -OH, -0(C1-4 alifático), -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(0)0(C1-4 alifáti- co), -C(O)NH2, -C(0)NH(C1-4 alifático), -C(0)N(C1-4 alifático)2, -0(halo-C1-4 alifático), e halo(C1-4 alifático), onde cada um dos grupos C1-4alifático acima de R* é não-substituído; ou dois R* no mesmo nitrogênio são tomados juntos com o nitrogênio para formarem um anel heterociclila ou heteroarila de 5-8 membros tendo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre.
Em algumas modalidades, substituintes opcionais no nitrogênio de um anel heterocíclico não-aromático incluem -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, - C(O)OR+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -S(O)2R+, -S(0)2N(R+)2 - C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 ou -NR+S(O)2R+; onde R+ é hidrogênio, um C1^ alifático opcionalmente substituído, fenila opcionalmente substituída, -O(Ph) opcionalmente substituída, -CH2(Ph) opcionalmente substituída, -(CH2)i- 2(Ph) opcionalmente substituída; -CH=CH(Ph) opcionalmente substituída; ou um anel heteroarila ou heterocíclico de 5-6 membros não-substituído tendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, ou duas ocorrências independentes de R+, no mesmo substituinte ou substituintes diferentes, tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) cada um do grupo F+ é ligado, formam um anel heterociclila, arila ou heteroarila de 5-8 membros ou um anel cicloalquila de 3-8 membros, onde o dito anel heteroarila ou heterociclila tem 1-3 heteroátomos indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Substituintes opcionais no grupo alifático ou no anel fenila de R+ são selecionados de - NH2, -NH(C1-4 alifático), -N(C1-4 alifático)2, halogênio, C1-4 alifático, -OH, - 0(C1-4 alifático), -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(0)0(C1-4 alifático), -O(halo(C1-4 ali- fático)) ou halo(C1-4 alifático), onde cada um dos grupos C1-4 alifático acima de R* é não-substituído.
Conforme acima detalhado, em algumas modalidades, duas o- corrências independentes de R0 (ou R+, ou qualquer variável similarmente aqui definida), podem ser tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) cada variável é ligada para formarem um anel heterociclila, arila ou heteroa- rila de 5-8 membros ou um anel cicloalquila de 3-8 membros. Anéis exem- plares que são formados quando duas ocorrências independentes de R0 (ou R+, ou qualquer outra variável similarmente definida aqui) são tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) cada variável é ligada incluem, mas não estão limitados ao que segue: a) duas ocorrências independentes de R0 (ou R+, ou qualquer outra variável similarmente aqui definida) que são ligadas ao mesmo átomo e são tomadas junto com este átomo para formarem um anel, por exemplo, N(R0)2, onde ambas ocorrências de R0 são tomadas junto com o átomo de nitrogênio para formarem um grupo piperidin-1-ila, pipeazin-1-ila ou morfolin-4-ila; e b) duas ocorrências independentes de R0 (ou R+, ou qualquer outra variável similarmente definida aqui) que são ligadas a átomos diferentes e são tomadas junto com ambos esses átomos para formarem um anel, por exemplo, onde um grupo fenila é substituído por duas ocorrências
<formula>formula see original document page 11</formula>
de <formula>formula see original document page 11</formula>
essas duas ocorrências de Ro são tomadas junto com os átomos de oxigênio aos quais elas estão ligadas para formarem um
anel contendo oxigênio de 6 membros: <formula>formula see original document page 11</formula>
Será compreen-
dido que uma variedade de outros anéis pode ser formada quando duas o- corrências independentes de R0 (ou R+' ou qualquer variável similarmente definida aqui) são tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) quais cada variável é ligada e que os exemplos detalhados acima não pretendem ser limitantes.
Em algumas modalidades, uma unidade metileno da cadeia al- quila ou alifática é opcionalmente substituída por outro átomo ou grupo. E- xemplos de tais átomos ou grupos incluiriam, mas não estão limitados a, NR°-, -O-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR0-, -C(=N-CN), - NR0CO-, -NR0C(O)O-, -S(O)2NR0-, -NR0S(O)2-, -NR0C(O)NR0-, -OC(O)NR0-, -NR0S(O)2NR0-, -S(O)-, ou -S(O)2-, onde R0 é aqui definido. A menos que de outro modo especificado, as substituições opcionais formam um composto quimicamente estável. Substituintes de átomo ou grupo opcionais podem acontecer ambos dentro da cadeia e em qualquer extremidade da cadeia; isto é, ambos no ponto de ligação e/ou também na extremidade terminal. Duas substituições opcionais podem ser também adjacentes uma à outra dentro de uma cadeia contanto que ela resulte em um composto quimica- mente estável. A menos que de outro modo especificado, se a substituição acontecer na extremidade terminal, o átomo de substituição é ligado a um H na extremidade terminal. Por exemplo, se uma unidade metileno de - CH2CH2CHa foi opcionalmente substituída por -O-, o composto resultante POderiaser-OCH2CH3l-CH2OCH3lOu-CH2CH2OH.
Conforme aqui descrito, uma ligação obtida de um substituinte para o centro de um anel dentro de um sistema de anel múltiplo (conforme mostrado abaixo) representa substituições do substituinte em qualquer posi- ção substituível em qualquer um dos anéis dentro do sistema de anel múlti- plo. Por exemplo, a Figura 1 representa substituição possível em qualquer uma das posições mostradas na Figura b.
<formula>formula see original document page 12</formula>
Figura a Figura b
Isto também se aplica a sistemas de anel múltiplo fundidos a sistemas de anel opcionais (que seriam representados por linhas pontilha- das). Por exemplo, na Figura c, X é um substituinte opcional ambos para anel Ae anel B.
<formula>formula see original document page 12</formula>
Se, no entanto, dois anéis, em um sistema de anel múltiplo tive- rem cada um substituintes diferentes obtidos do centro de cada anel, então, a menos que de outro modo especificado, cada substituinte representa ape- nas substituição no anel ao qual ele está ligado. Por exemplo, na Figura d, Y é um substituinte opcional para anel A apenas e X é um substituinte opcional para anel B apenas.
<formula>formula see original document page 13</formula>
A menos que de outro modo declarado, estruturas mostradas aqui pretendem também incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantioméricas, diásteroméricas e geométricas (ou conformacionais)) da estrutura; por exemplo, as configurações ReS para cada centro assimétri- co, isômeros de ligação dupla (Z) e (E) e isômeros conformacionais (Z) e (E). Deste modo, isômeros estereoquímicos simples bem como misturas enanti- oméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais) dos presen- tes compostos estão dentro do escopo da invenção.
O termo "grupo de proteção", conforme aqui usado, representa aqueles grupos pretendidos proteger um grupo funcional, tal como, por e- xemplo, um álcool, amina, carbonila, carbonila, etc, contra reações indesejá- veis durante procedimentos sintéticos. Grupos de proteção geralmente usa- dos são descritos em Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthe- sis, 3- Edição (John Wiley & Sons, Nova York, 1999), que é aqui incorporado a título de referência. Exemplos de grupos de proteção de nitrogênio incluem grupos acila, aroíla ou carbamila tal como formila, acetila, propionila, pivaloí- la, t-butilacetila, 2-cloroacetila, 2-bromoacetila, trifluoracetila, tricloroacetila, ftalila, o-nitrofenoxiacetila, α-clorobutirila, benzoíla, 4-clorobenzoíla, 4- bromobenzoíla, 4-nitrobenzoíla e auxiliares quirais tal como D, L ou D1L- aminoácidos protegidos ou não-protegidos tal como alanina, leucina, fenila- lanina e simlar; grupos sulfonila tal como benzenossulfonila, p- toluenossulfonila e similar; grupos carbamato tal como benziloxicarbonila, p- clorobenziloxicarbonila, p-metoxibenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, 2-nitrobenziloxicarbonila, p-bromobenziloxicarbonila, 3 ,4- dimetoxibenziloxicarbonila, 3,5-dimetoxibenziloxicarbonila, 2,4- dimetoxibenziloxicarbonila, 4- metoxibenziloxicarbonila, 2-nitro-4,5- dimetoxibenziloxicarbonila, 3 ,4,5- trimetoxibenziloxicarbonila, l-(p-bifenilil)- 1-metiletiloxicarbonila, α,α-dimetil- 3 ,5-dimetoxibenziloxicarbonila, benzidri- loxicarbonila, t-butiloxicarbonilã, diisopropilmetoxicarbonila, isopropiloxicar- bonila, etoxicarbonila, metoxicarbonila, alliloxicarbonila, 2,2,2,- tricloroetoxicarbonila, fenoxicarbonila, 4-nitrofenoxi carbonila, fluorenil-9- metoxicarbonila, ciclopentiloxicarbonila, adamantiloxicarbonila, cicloexiloxi- carbonila, feniltiocarbonila e similar, grupos arilalquila tal como benzila, trife- nilmetila, benziloximetila e similar e grupos silila tal como trimetilsilila e simi- lar. Grupos de N-proteção preferidos são formila, acetila, benzoíla, pivaloíla, t-butilacetila, alanila, fenilsulfonila, benzila, t-butiloxicarbonila (Boc) e benzi- Ioxicarbonila (Cbz).
O termo "pró-fármaco", conforme aqui usado, representa um composto que é transformado in vivo em um composto de fórmula I, l-a, l-b ou l-c ou um composto listado na Tabela 1, 2 ou 3. Tal transformação pode ser realizada, por exemplo, através de hidrólise em sangue ou transforma- ção enzimática da forma de pró-fármaco na forma de origem no sangue ou tecido. Pró-fármacos dos- compostos da invenção podem ser, por exemplo, ésteres. Esteres que podem ser utilizados como pró-fármacos na presente invenção são fenil ésteres, ésteres (C1-C24) alifáticos, aciloximetil ésteres, carbonatos, carbamatos e ésteres de aminoácido. Por exemplo, um compos- to da invenção que contém um grupo OH pode ser acilado nesta posição em sua forma de pró-fármaco. Outras formas de pró-fármaco incluem fosfatos, tal como, por exemplo, aqueles fosfatos resultantes da fosforilação de um grupo OH no composto de origem. Uma discussão completa de pró- fármacos é provida em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 do A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, e Judkins e outros, Synthetic Communications 26(23):4351 -4367, 1996, cada um dos quais é aqui incorporado a título de referência.
A menos que de outro modo declarado, todas as formas tauto- méricas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção. Adicionalmente, a menos que de outro modo declarado, estruturas mostra- das aqui pretendem também incluir compostos que diferem apenas na pre- sença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos tendo as presentes estruturas exceto pela substituição de hidro- gênio por deutério ou trítio, ou a substituição de carbono por um carbono enriquecido em 13C ou 14C estão dentro do escopo da presente invenção. Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas ou sondas analí- ticas em ensaios biológicos. Descrição dos Compostos da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 15</formula>
ou um seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, onde
W é -S-, -C(Rc)=C(Rc)- ou -C(R44)2S-;
La é um C1-2 alquileno, opcionalmente substituído por 1-4 Rla, onde um ou ambos carbonos do dito alquileno são opcionalmente substituí- dos por -O-, -N(R4+)-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-; e cada Rla é, independente- mente, selecionado de -OR44, -0(halo(C1-4 alifático)), -SR44 ou C1-4 alifático, cada um dos quais é opcionalmente substituído por até três substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OH, -OR44, -SR44, -NO2, - CN, -N(R44)2; ou dois Rla juntos no mesmo átomo de carbono são =O1 =S, =N(R44)2, =NNHC(O)(R4+), =NNHC(O)OR4+, =NNHS(O)2(R4+) ou =N(R4+); ou dois Rla juntos no mesmo átomo de carbono formam uma C3-5 cicloalquila, um etilenodioxo ou um etilenoditio;
RA é selecionado de: <formula>formula see original document page 16</formula>
cada um de Ra2 e Ra6 é, independentemente, selecionado de hidrogênio, halogênio, -CN, -C(O)ORh, -C(O)R4+, -C(O)N(Rh)2, -C(S)N(Rh)2, - C(NH)N(Rh)2, -ORh1 -CKhaloíC^ alifático)), -OC(O)N(Rh)2, -SRH, -NO2, - N(Rh)2, -N(Rh)C(O)(Rh), -N(Rh)C(O)N(Rh)2, -N(R++)C(0)0Rh, - N(Rh)N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)N(Rh)C(O)N(Rh)2, -N(Rh)N(Rh)C(O)ORh, - N(Rh)S(0)2N(R++)2, -N(Rh)S(O)2Rh, -S(O)2Rh, -S(O)2N(Rh)2, -S(O)Rh e C1-4 alifático opcionalmente substituído por substituintes independentemente selecionados de halogênio, -ORH, -SRH, -NO2, -CN, -N(Rh)2 ou - N(Rh)C(O)(Rh);
R^a3 é R^Ar; ou R^a3, R^a4 e os carbonos aos quais eles estão liga- dos formam uma arila de 6 membros opcionalmente substituída por até 4 ocorrências independentes de RAr ou um anel heterociclila ou heteroarila de 5-6 membros contendo pelo menos um O, N ou S, onde o dito anel heteroci- clo ou heteroarila é opcionalmente substituído por até 3 ocorrências inde-
pendentes de RAr;
R^A4 é -OH, -B(OR*)2, -SR*, -N(R*)2, -N(R*)C(0)R*, N(R*)C(0)N(R*)2, -N(R*)C(0)0R*, -N(R*)N(R*)C(0)R, N(R*)N(R*)C(0)N(R*)2, -N(R*)N(R*)C(0)0R, -N(R*)S(0)2N(R*)2, -N(R*) S(O)2R*, -C(O)OR*, -C(0)N(R*)2;
Ra5 é hidrogênio ou RAr;
Lb é uma ligação covalente entre Rb e o carbono ao qual L8 é ligado ou é uma cadeia Ci-4alquileno saturada ou insaturada opcionalmente substituída por até 5 grupos, independentemente selecionados de halogênio, C1-4 alifático, halo(C1-4 alifático), -OR++, -O(halo(C1-4 alifático)), -NO2, -CN, - C(0)0R++, -C(0)N(R++)2 ou -N(R++)2, onde até dois carbonos saturados da dita cadeia alquileno são opcionalmente substituídos por -C(O)-, - C(O)NiR++)-, -CÍOMR^NÍR^)-, -C(O)O-, -NtR++)-, -N(R^)C(O)-, - N(R++)C(0)0-, -N(R^)S(O)2-, -N^CiOMR^)-, -N(R++)N(R++), -O-, - OC(O)-, -0C(0)N(R++)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- ou -S(0)2N(R++)-;
Rb é halogênio, NH2 ou um grupo Ci-8 alifático, opcionalmente substituído por R; um anel arila de 6-10 membros; um anel carbocíclico de 3- 7 membros, um anel heteroarila de 5-10 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; ou um anel heterociclila de 3-10 membros tendo 1-4 heteroátomos independente- mente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; onde cada um dos ditos anéis arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído por até cinco ocorrências independentes de RAr;
cada Rc é, independentemente, -CN, -NO2, R++ ou alifáti-co);
R é halogênio, -R°, -0R°, -SR0, -0C(0)(Ci-8 alifático), Ph opcio- nalmente substituída por R°, -O(Ph) opcionalmente substituída por R°, - CH2(Ph) opcionalmente substituída por R°, -CH2CH2(Ph) opcionalmente substituída por R°, -NO2, -CN, -N(R0)2, -NR0C(O)R0, -NR0C(O)N(R0)2, - NR0C(O)OR0, -NR0NR0C(O)R0, -NR0NR0C(O)N(R0)2, -NR0NR0C(O)OR0, - C(O)C(O)R0, -C(O)CH2C(O)R0, -C(O)OR0, -C(O)R0, -C(O)N(R0)2, - OC(O)N(R0)2, -S(O)2R0, -S(O)2N(R0)2, -S(O)R0, -NR0S(O)2N(R0)2, - NR0S(O)2R0, -C(=S)N(R°)2, -C(=NH)-N(R°)2 ou -(CH2)yNHC(O)R0, onde y é 1 ou 4; ou dois R juntos no mesmo átomo de carbono são =0, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHC(0)0(Ci-e alifático), -NNHS(O)2) (Cm alifáti- co) ou =NR*; cada RAr e, independentemente, selecionado de halogênio, -R°, - OR°, -SR0, -0C(0)(C1-8 alifático), Ph opcionalmente substituída por até cinco ocorrências independentes de -R0, -CH2(Ph) opcionalmente substituída por até cinco ocorrências independentes de -R0, -(CH2)y(Ph) opcionalmente substituída por até cinco ocorrências independentes de -R°, -NO2, -CN, - N(R0)2, -NR0C(O)R0, -NR0C(O)N(R0)2, -NR0C(O)OR0, -NR0NR0C(O)R0, - NR0NRoC(O)N(R0)2, -NR0NR0C(O)OR0, -C(O)CH2C(O)R0, -C(O)OR0, - C(O)R0, -C(O)N(R0)2, -OC(O)N(R0)2, -S(O)2R0, -S(O)2N(R0)2, -S(O)R0, - NR0S(O)2N(R0)2, -NR0S(O)2R0, -C(S)N(R0)2, -C(NH)N(R0)2 e - (CH2)yNHC(O)R0, onde y é 1 a 4; ou dois grupos RAr adjacentes tomados juntos são 1,2-metilenodióxi ou 1,2-etilenodióxi;
cada R+* é, independentemente, hidrogênio ou C1-4 alifático; cada R* é, independentemente, hidrogênio ou C1-8 alifático op- cionalmente substituído por até cinco ocorrências independentes de -NH2, - NH(C1-4 alifático), -N(C1-4 alifático)2, halogênio, C1-4 alifático, -OH, -0(C1-4 alifático), -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C1-4) alifático), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1- 4 alifático), -C(0)N(Ci-4 alifático)2, -0(halo(C1-4 alifático)) ou halo(C1-4 alifáti- co); ou dois R* no mesmo nitrogênio são tomados juntos com o nitrogênio para formarem um anel heterocíclila ou heteroarila de 5-8 membros tendo 1 - 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
cada R0 é, independentemente, hidrogênio, C1-6 alifático opcio- nalmente substituído, um anel heteroarila ou heterocíclico de 5-6 membros não-substituído, -Ph ou -O(Ph), onde cada substituinte do dito alifático op- cionalmente substituído de R0 é, independentemente, -NH2, -NH(C1-4 alifáti- co), -N(C1-4 alifático)2, halogênio, C1-4 alifático, -OH1 -0(C1-4 alifático), -NO2, - CN, -C(O)OH, -0(0)0(0,-4 alifático), -C(O)NH2, -C(0)NH(C1-4 alifático), - C(0)N(C1-4 alifático)2, -0(halo(C1-4 alifático) ou halo(C1-4 alifático); ou dois R0 no mesmo nitrogênio são tomados junto com o nitrogênio para formarem um anel heterociclila ou heteroarila de 5-8 membros tendo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; e
contanto que quando L^A,R^A for -S-CH2-Piridila, então LbRb não seja -S-CH2-piridila.
Em um aspecto, o composto de fórmula I é uma triazoltiadiazol tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 19</formula>
Em outro aspecto, o composto de fórmula I é triazolpiridazina tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 19</formula>
Em uma modalidade, Rc é hidrogênio.
Em ainda outro aspecto, o composto de fórmula I é uma triazolti- adiazina tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 19</formula>
Em uma modalidade, FThh é hidrogênio.
Em outra modalidade, para qualquer composto de fórmula I, l-a,
l-b ou l-c, La é selecionado de: um C1-2 alquileno, opcionalmente substituído por 1 -4 Rla, onde um ou ambos carbonos do dito alquileno são opcionalmen- te substituídos por -O-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-; e cada Rla é, independente- mente, selecionado de -ORw1 -0(halo(Ci-4 alifático)), -SR+*, e C1-4 alifático, 15 cada um dos quais opcionalmente substituído por até três substituintes sele- cionados de halogènio, -OH, -OR++, -SR++, -NO2, -CN, -N(Rw)2; ou dois Ruv juntos no mesmo átomo de carbono são =0, =S, =NN(Rw)2, =NNHC(O)(Rw), =NNHC(0)0R++ =NNHS(0)2(R++) ou =N(Rw); ou dois Ruv juntos no mesmo átomo de carbono formam uma C3-5 cicloalquila, um etile- nodioxo ou um etilenoditio. Exemplos incluem os Iigantes que seguem:
<formula>formula see original document page 20</formula>
Em uma modalidade para qualquer composto de fórmula I, l-a, Ι- ό ou l-c, Ra é selecionado de:
<formula>formula see original document page 20</formula>
Em outra modalidade, para qualquer composto de fórmula i, l-a, l-b ou l-c, Ra é selecionado de:
<formula>formula see original document page 20</formula> <formula>formula see original document page 21</formula>
onde a posição 4 do anel definido por Ra é conforme indicado e,
cada Ra7 é, independentemente, hidrogênio, -R°, -N(R°)2, - NR°C(O)R°, -NR°C(O)N(R°)2, -NR°CO2R°, -C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, - C(O)C(O)R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -S(O)2R°, -C(=S)N(R°)2, -C(=NH)-N(R°)2 ou -(CH2)yNHC(O)R°; cada RA8 é, independentemente, hidrogênio, halogê- nio, -CN, -CO2R++, -C(O)R++, -C(0)N(R++)2, -C(S)N(R++)2, -C(NH)N(R++)2, - OR++, -O(halo(C1-4 alifatico)), -OC(O)N(R++)2, -SR++, -NO2, -N(R++)2, - N(R++)C(O)(R++), -N(R++)C(O)N(R++)2, -N(R++ CO2R++, -N(R++)N(R++)C(O)R++, -N(R++)N(R++)C(O)N(R++)2, -N(R++)N(R++)CO2,R++, -N(R++)SO2,N(R++)2, - N(R++)S02R++, -S(0)2R++, -SO2N(R°)2, -S(O)R++ ou um grupo C1-4 alifático opcionalmente substituído por substituintes independentemente seleciona- dos de halogênio, -OR++, -SR++ -NO2, -CN, -N(R++)2 ou -N(R++)C(O)(R++); e cada RA9 é, individualmente, F, Cl, C1-4 alifático ou halo (C1-4 alifático).
Em um exemplo, Ra é
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Em outro exemplo, Ra é selecionado de
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Em outra modalidade para qualquer composto de fórmula I, l-a, l-b ou l-c, Lb é uma ligação covalente, -CH2- ou N(R*)-.
Em ainda outra modalidade para qualquer composto de fórmula I, l-a, l-b ou l-c, Rb é selecionado do grupo consistindo em:
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onde
cada um de RB1 e R62 é, independentemente, hidrogênio ou R' Exemplos de LbRb incluem o que segue:
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Em outro aspecto, a invenção refere-se a compostos seleciona- dos do grupo de compostos listados na Tabela 1, 2 ou 3. <formula>formula see original document page 24</formula> <formula>formula see original document page 25</formula> <formula>formula see original document page 26</formula> <formula>formula see original document page 27</formula> <formula>formula see original document page 28</formula> <formula>formula see original document page 29</formula> <formula>formula see original document page 30</formula> <formula>formula see original document page 31</formula> <formula>formula see original document page 32</formula> <formula>formula see original document page 33</formula> <formula>formula see original document page 34</formula> <formula>formula see original document page 35</formula> <formula>formula see original document page 36</formula> <formula>formula see original document page 37</formula> <formula>formula see original document page 38</formula>
Tabela 2. Compostos de fórmula I-b
<formula>formula see original document page 38</formula> <formula>formula see original document page 39</formula> <formula>formula see original document page 40</formula> <formula>formula see original document page 41</formula> <formula>formula see original document page 42</formula> <formula>formula see original document page 43</formula> <formula>formula see original document page 44</formula> <formula>formula see original document page 45</formula> <formula>formula see original document page 46</formula> <formula>formula see original document page 47</formula> <formula>formula see original document page 48</formula> <formula>formula see original document page 49</formula> <formula>formula see original document page 50</formula> <formula>formula see original document page 51</formula> <formula>formula see original document page 52</formula> <formula>formula see original document page 53</formula> <formula>formula see original document page 54</formula> <formula>formula see original document page 55</formula> <formula>formula see original document page 56</formula> <formula>formula see original document page 57</formula> <formula>formula see original document page 58</formula> <formula>formula see original document page 59</formula> <formula>formula see original document page 60</formula> <formula>formula see original document page 61</formula> <formula>formula see original document page 62</formula> <formula>formula see original document page 63</formula> <formula>formula see original document page 64</formula> <formula>formula see original document page 65</formula> <formula>formula see original document page 66</formula> <formula>formula see original document page 67</formula> Tabela 3: Compostos das fórmulas I ou l-c
<formula>formula see original document page 68</formula> <formula>formula see original document page 69</formula> Composições, Formulações e Administração de Compostos da Invenção
De acordo com outro aspecto, a invenção refere-se a composi- ções farmacêuticas que incluem um composto de fórmula I, l-a, l-b ou l-c, ou um composto listado nas Tabelas 1-3, e um veículo, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. A quantidade de composto nas composições da invenção é tal que é eficaz para detectavelmente inibir uma proteína ci- nase, particularmente c-Met, em uma amostra biológica ou ém um paciente. O termo "c-Met" é sinônimo de "cMet", "MET", "Met" ou outras designações conhecidas de um versado na técnica. De preferência uma composição da presente invenção é formulada para administração a um paciente com ne- cessidade de tal composição. Com mais preferência, a composição da in- venção é formulada para administração oral a um paciente.
O termo "paciente", conforme aqui usado, significa um animal, de preferência um mamífero e com mais preferência um ser humano.
Será também compreendido que certos dos compostos da pre- sente invenção podem existir em forma livre para tratamento, ou onde apro- priado, como um derivado farmaceuticamente aceitável dele. De acordo com a presente invenção, um derivado farmaceuticamente aceitável inclui, mas não está limitado a, pró-fármacos, sais, ésteres, sais de tais ésteres farma- ceuticamente aceitáveis ou qualquer outro aduto ou derivado cuja adminis- tração a um paciente com necessidade é capaz de prover, diretamente ou indiretamente, um composto conforme de outro modo aqui descrito, ou um metabólito ou resíduo dele.
Conforme aqui usado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que são, dentro do escopo e julgamento médico segu- ro, adequados para uso em contato com os tecidos humanos e animais infe- riores sem toxidez, irritação, resposta alérgica indevida e similar, e são pro- porcionados com uma razão benefício/risco razoável. Um "sal farmaceuti- camente aceitável" significa qualquer sal não-tóxico ou sal de um éster de um composto da presente invenção que, quando da administração a um re- cipiente, é capaz de prover, ou diretamente ou indiretamente, um composto da presente invenção ou um metabólito ativo inibidor ou um resíduo dele. Conforme aqui usado, o termo "metabólito ativo inibidor ou resíduo dele" sig- nifica que um metabólito ou resíduo dele é também um inibidor de c-Met.
Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem-conhecidos na téc- nica. Por exemplo, S. M. Berge e outros descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19, 1977, que é aqui incorporado a título de referência. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição de ácidos não-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, são sais de um grupo a- mino formados com ácidos inorgânicos tal como ácido clorídrico, ácido bro- mídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos or- gânicos tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou usando outros métodos usados na técnica tal como troca de íon. Outros sais farmaceuticamente a- ceitáveis incluem adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ci- clopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, glucoeptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, iodrato, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2- naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenossulfonato, unde- canoato, sais de valerato e similar. Sais derivados de bases apropriadas in- cluem sais de metal alcalino, metal alcalino-terroso, amônio e N+(Ci^ alqui- la)4. A presente invenção também provê a quaternização de quaisquer gru- pos contendo nitrogênio básico dos compostos descritos aqui. Produtos so- lúveis ou dispersáveis em água ou óleo podem ser obtidos através de qua- ternização. Sais de metal alcalino ou alcalino-terroso representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similar. Sais farmaceuticamente a - ceitáveis adicionais incluem, quando apropriado, cátions de amônio, amônio quaternário e amina não-tóxicos formados usando contra-íons tal como hale- to, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, Ci -8 sulfonato θ sulfonato de arila.
Conforme acima descrito, as composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção compreendem ainda um veículo, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável que, quando usado aqui, inclui qual- quer um e todos os solventes, diluentes ou outro veículo líquido, auxiliares de dispersão ou suspensão, agentes tensoativos, agentes isotônicos, agen- tes de espessamento ou emulsificantes, preservativos, Iigantes sólidos, lubri- ficantes e similar, conforme adequado à forma de dosagem particular dese- jada. Em Remington: The Science and Practice of Pharmacy; 21a edição, 2005, Ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Filadélfia, e Encyclopedia of Pharmaceutieal Technology, eds. J. Swarbrick e J.C. Boylan, 1988-1999, Mareei Dekker, Nova York, cujos conteúdos de cada um são aqui incorpora- dos a título de referência, são descritos vários veículos usados em formula- ções de composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas para a sua preparação. Exceto até o ponto onde qualquer meio veículo con- vencional for incompatível com os compostos da invenção, tal como através de produção de qualquer efeito biológico indesejado ou de outro modo inte- ragindo de uma maneira prejudicial com qualquer outro(s) componente(s) da composição farmaceuticamente aceitável, seu uso é compreendido estar dentro do escopo da presente invenção.
Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, trocado- res de íon, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tal como albumina de soro humano, substâncias tampão tal como fosfato, glici- na, ácido sórbico ou sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tal como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de dissódio, hidrogeno fosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivi- nil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno- polioxipropileno, lanolina, açúcares tal como lactose, glicose e sacarose; a- midos tal como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tal como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes tal como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos tal como óleo de amendoim, óleo de se- mente de algodão; óleo de açafrão; óleo de sésamo; óleo de oliva; óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tal como propileno glicol ou polietileno glicol; ésteres, tal como oleato de etila e Iaurato de etila; ágar; agentes de tampo- namento tal como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido al- gínico; água livre de pirogênio; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool de etila e soluções tamponadas de fosfato, bem como outros Iubrifi- cantes compatíveis não-tóxicos tal como Iauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes de coloração, agentes de liberação, agen- tes de revestimento, agentes adoçantes, aromatizantes e de perfume, con- servantes e antioxidantes podem também estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.
As composições da presente invenção podem ser administradas oralmente, parenteralmente, através de spray de inalação, topicamente, re- talmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou através de um reserva- tório implantado. O termo "parenteral" conforme aqui usado inclui injeção ou técnicas de infusão subcutâneas, intravenosas, intramusculares, intra- articulares, intra-sinoviais, intrasternais, intratecais, intra-oculares, intra- hepáticas, intralesionais e intracraniais. De preferência, as composições são administradas oralmente, intraperitonealmente ou intravenosamente. Formas injetáveis estéreis das composições da presente invenção podem ser sus- pensão aquosa ou oleagionosa. Essas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas no campo usando agentes de dispersão ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril pode ser também uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável, não-tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Dentre os veículos e solventes ade- quados que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solu- ção de cloreto de sódio isotônica. Ainda, óleos fixos, estéreis, são conven- cionalmente empregados como um meio solvente ou de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empre- gado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tal como ácido oléico e seus derivados de glicerídeo são úteis na preparação de inje- táveis, como o são os óleos farmaceuticamente aceitáveis, tal como óleo de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Es- sas soluções ou suspensões oleosas podem também conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, tal como carboximetil celulose ou a- gentes de dispersão similares que são geralmente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis incluindo emulsões e suspensões. Outros tensoativos geralmente usados, tal como Tweens, Spans e outros agentes emulsificantes ou aumentadores de biodisponibili- dade que são geralmente usados na fabricação de formas de dosagem sóli- das, líquidas ou outras farmaceuticamente aceitáveis podem ser também usados para os propósitos de formulação.
As composições farmaceuticamente aceitáveis da presente in- venção podem ser oralmente administradas em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas na limitado a, cápsulas, comprimidos, suspensões ou soluções aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, veículos geralmente usados incluem Iactose e amido de milho. Agentes Iubri- ficantes, tal como estearato de magnésio, são também tipicamente adiciona- dos. Para administração oral em uma forma de cápsula, diluentes úteis in- cluem Iactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são re- queridas para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsi- ficantes e de suspensão. Se desejado, certos agentes adoçantes, aromati- zantes e de coloração podem ser também adicionados.
Alternativamente, as composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Esses podem ser preparados misturando o agente com um excipiente de não-irritação adequado que é solido em temperatura ambiente, mas líquido na temperatura retal e então vai derreter no reto para liberar o fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis. As composições farmaceuticamente aceitáveis da presente in- venção podem ser também administradas topicamente, especialmente quando o alvo de tratamento inclui áreas ou órgãos prontamente acessíveis a aplicações tópicas, incluindo doenças do olho, da pele ou do trato intestinal 5 inferior. Formulações tópicas adequadas são prontamente preparadas para cada uma dessas áreas ou órgãos.
Aplicação tópica ao trato intestinal inferior pode ser realizada em uma formulação supositório retal (vide acima) ou em uma formulação de e- nema adequada. Emplastos topicamente-transdermais podem ser também usados.
Para aplicações tópicas, as composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser formuladas em um unguento adequado contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais veículos. Veículos para administração tópica dos compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxietileno, composto polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, as composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser formuladas em uma loção ou creme adequado contendo os com- ponentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais veículos farma- ceuticamente aceitáveis. Veículos adequados incluem, mas não estão limi- tados a, óleo mineral, monoestearato sorbitano, polissorbato 60, cera de cetil ésteres, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.
Para uso oftálmico, as composições farmaceuticamente aceitá- veis podem ser formuladas, por exemplo, como suspensões micronizadas em solução salina estéril de pH ajustado, isotônica, ou outra solução aquosa, ou, de preferência, como soluções em solução salina estéril de pH ajustado, isotônica, ou outra solução aquosa, ou com ou sem um conservante tal co- mo cloreto de benzalcônio. Alternativamente, para usos oftálmicos, as com- posições farmaceuticamente aceitáveis podem ser formuladas em um un- guento tal como petrolato. As composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser também administradas através de aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técni- cas bem-conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, empregando álcool benzílico ou outros preservativos adequados, promotores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, fluorcarbonos e/ou outros agentes de solubilização ou dispersão convencionais.
Com mais preferência, as composições farmaceuticamente acei- táveis da presente invenção são formuladas para administração oral.
Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem, mas não estão limitadas a, emulsões, microemulsões, soluções, suspen- sões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Em adição aos com- postos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes geralmente usados na técnica tal como, por exemplo, água ou outros solven- tes, agentes de solubilização e emulsificantes tal como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particular óleos de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, oliva, rícino e sésamo), glicerol, álcool de tetraidrofurfurila, polietileno glicóis e és- teres de ácido graxo de sorbitanos e suas misturas. Além de diluentes iner- tes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tal como agen- tes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, aromatizantes e de perfume.
Preparações injetáveis, para, por exemplo, suspensões aquosas ou oleagionosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com o conhecido na técnica usando agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril pode ser também uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou sol- vente parenteralmente aceitável não-tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Dentre os veículos e solventes adequados que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio isotônica. Ainda, óleos fixos, estéreis, são convencionalmente em- pregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerí- deos sintéticos. Ainda, ácidos graxos tal como ácido oléico são usados na preparação de injetáveis.
As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, através de filtragem em um filtro de retenção bacteriana ou através da incor- poração de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio inje- tável estéril antes do uso.
A fim de prolongar o efeito de um composto da presente inven- ção, é freqüentemente desejável deixar mais lenta a absorção do composto a partir de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado atra- vés do uso de uma solução líquida de material cristalino ou amorfo com so- Iubilidade em água pobre. A taxa de absorção do composto então depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, dissolução ou suspensão do composto em um veículo oleoso realiza absorção retardada de uma forma de composto parenteralmente administrada. Formas depósito injetáveis são feitas através da formação de matrizes microencapsuladas do composto em polímeros biodegradáveis tal como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da razão de composto para polímero e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e po- li(anidridos). Formulações depósito de injeção são também preparadas apri- sionando o composto em Iipossomas ou microemulsões que são compatí- veis com tecidos do corpo.
Composições para administração retal ou vaginal são de prefe- rência supositórios que podem ser preparados misturando os compostos da presente invenção com excipientes ou veículos não-irritantes adequados tal como manteiga de cacau, polietileno glicol ou cera de supositório que são sólidos em temperatura ambiente, mas líquidos em temperatura do corpo e então derretem no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou ve- ículo farmaceuticamente aceitável, inerte, tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) cargas ou extensores tal como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) Iigantes tal como, por exemplo, carboxi- metilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia, c) umectantes tal como glicerol, d) agentes desintegrantes tal como agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silica- tos e carbonato de sódio, e) agentes de retardo de solução tal como parafi- na, f) aceleradores de absorção tal como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes tal como, por exemplo, álcool cetílico e monoesteara- to glicerol, h) absorventes tal como caulim e argila bentonita e i) lubrificantes tal como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, Iauril sulfato de sódio e suas misturas. No caso de cápsulas, com- primidos e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes de tamponamento.
Composições sólidas de um tipo similar podem ser também em- pregadas como cargas em cápsulas de gelatina cheias moles e duras usan- do excipientes tais como lactose ou açúcares de leite bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similar. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tal como revestimentos entéricos e outros re- vestimento bem-conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem ser também de uma composição que elas liberam o(s) ingrediente ativo apenas, ou de pre- ferência, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente de maneira retardada. Exemplos de composições de embebimento que podem ser usa- das incluem substâncias poliméricas e ceras. Composições sólidas de um tipo similar podem ser também empregadas como cargas em cápsulas de gelatina cheia moles e duras usando tais excipientes tal como lactose ou açúcar de leite bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similar.
Os compostos ativos podem estar também em forma microen- capsulada com um ou mais excipientes conforme acima mencionado. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimento e cascas tal como reves- timentos entéricos, revestimentos de controle de liberação ou outros reves- timentos bem-conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, Iactose ou amido. Tais formas de dosagem podem também compreender, como é prática normal, substân- cias adicionais outras que não diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de formação de comprimido e outros auxiliares de formação de comprimido tal como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cáp- sulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem também com- preender agentes de tamponamento. Elas podem opcionalmente conter a- gentes de opacificação e podem ser também de uma composição que elas liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou de preferência, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exem- plos de composições de embebimento, que podem ser usadas, incluem substâncias poliméricas e ceras.
Formas de dosagem para administração tópica ou transdermal de um composto da presente invenção incluem unguentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. O componente ativo é misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável ou quaisquer conservantes ou tampões adequados conforme ne- cessário. Formulações oftálmicas, gotas para o ouvido e gotas para o olho são também compreendidas como estando dentro do escopo da presente invenção. Adicionalmente, a presente invenção compreende o uso de em- plastros transdermais, que têm a vantagem adicionada de provisão de apli- cação controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem po- dem ser feitas dissolvendo ou aplicando o composto no meio apropriado. Aumentadores de absorção podem ser também usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada ou através da provisão de uma membrana de controle de taxa ou dispersão do composto em uma matriz de polímero ou gel. Os compostos da invenção são de preferência formulados em forma de unidade de dosagem para facilidade de administração e uniformi- dade de dosagem. A expressão "forma de unidade de dosagem" conforme aqui usado refere-se a uma unidade fisicamente separada de agente apro- priado para o paciente a ser tratado. Será compreendido, no entanto, que o uso diário total do composto e composições da presente invenção será deci- dido pelo médico atendente dentro do escopo de julgamento médico seguro. O nível de dose eficaz específico para qualquer paciente ou organismo parti- cular vai depender de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio sendo tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade do composto específico em- pregado; a composição específica empregada; a idade, peso do corpo, saú- de geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, via de admi- nistração e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento, fármacos usado sem combinação ou coincidentes com o composto específico empregado e fatores similares bem-conhecidos nã téc- nica médica.
A quantidade dos compostos da presente invenção que podem ser combinados com os materiais veículos para produzir uma composição em uma forma de dosagem única vai variar dependendo do hospedeiro tra- tado, do modo de administração particular. De preferência, a composição deve ser formulada de modo que uma dosagem entre 0,01-100 mg/kg de peso do corpo/dia do inibidor possa ser administrada a um paciente rece- bendo essas composições.
Dependendo da condição particular, ou doença, a ser tratada ou prevenida, agentes terapêuticos adicionais, que são normalmente adminis- trados para tratar ou prevenir esta condição, podem também estar presentes nas composições da presente invenção. Conforme aqui usado, agentes te- rapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar ou prevenir uma doença particular, ou condição, são conhecidos como "apro- priados para a doença, ou condição, sendo tratada".
A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas com- posições da presente invenção será de não mais do que a quantidade que seria normalmente administrada em uma composição compreendendo o a- gente terapêutico como o único agente ativo. De preferência, a quantidade de agente terapêutico adicional nas composições aqui descritas vai variar de a partir de cerca de 50% a 100% da quantidade normalmente presente em uma composição compreendendo aquele agente como o único agente tera- peuticamente ativo.
Usos de Compostos e Composições da Invenção
Um composto ou composição da invenção pode ser usado como uma monoterapia para tratar ou diminuir a severidade de uma doença, con- dição ou distúrbio proliferativo em um paciente através da administração ao paciente de um composto ou composição da invenção em uma quantidade eficaz. Tais doenças, condições ou distúrbios incluem câncer, particularmen- te câncer metastático, aterosclerose e fibrose pulmonar.
Os termos "câncer" e "canceroso" referem-se a ou descrevem a condição física em mamíferos que é tipicamente caracterizada por cresci- mento/proliferação celular não-regulada. Exemplos de câncer incluem, mas não estão limitados a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma e leucemia. Exemplos mais particulares de tais cânceres incluem câncer adrenocortical; câncer de bexiga; câncer do osso; câncer do cérebro; câncer de mama; cân- cer do peritônio; câncer cervical; câncer de colo; câncer colorretal; carcino- ma endometrial ou uterino; câncer esofageal; câncer do olho; câncer da ve- sícula biliar; câncer gastrointestinal; glioblastoma; vários tipos de câncer de cabeça e pescoço; carcinoma hepático; câncer hepatocelular; câncer de rim; câncer laringeal; câncer de fígado; câncer de pulmão, tal como, por exemplo, adenocarcinoma do pulmão, câncer de célula pequena, carcinoma escamo- so do pulmão, câncer de pulmão de célula não-pequena; melanoma e cân- cer de pele não-melanoma; distúrbios mieloproliferativos, tal como, por e- xemplo, policitemia vera, trombocitemia essencial, mielofibrose idiopática crônica, metaplasia mielóide com mielofibrose, leucemia mielóide crônica (CML), leucemia mielonomocítica crônica, leucemia eosinofílica crônica, sín- drome hipereosinofílica, doença da célula masto sistemática, CML atípica ou leucemia mielomonocítica juvenil; câncer ovariano; câncer pancreático; cân- cer de próstata, incluindo hiperplasia prostática benigna; câncer retal; carci- noma da glândula salivar; câncer de célula escamosa; câncer testicular; câncer da tireóide; e câncer vulvar.
O método de tratamento que inclui administração de um inibidor de c-Met da invenção pode ainda incluir administração ao paciente de um agente terapêutico adicional (terapia de combinação) selecionado de: um agente quimioterapêutico ou antiproliferativo ou um agente antiinflamatório, onde o agente terapêutico adicional é apropriado para a doença sendo trata- da e o agente terapêutico adicional é administrado junto com um composto ou composição da invenção como uma forma de dosagem única ou separa- damente do composto ou composição como parte de uma forma de dosa- gem múltipla. O agente terapêutico adicional pode ser administrado ao mesmo tempo que um composto da invenção ou em um momento diferente. No último caso, administração pode ser escalonada em, por exemplo, 6 ho- ras, 12 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês ou 2 meses. Exemplos não-limitantes de agentes quimioterapêuticos ou ou- tros agentes antiproliferativos que podem ser combinados com os compos- tos da presente invenção incluem tamoxifeno, raloxifeno, anastrozol, exe- mestano, letrozol, herceptin® (trastuzumab), Geevec® (imatanib), Taxol® (paclitaxel), ciclofosfamida, lovastatina, minosina, araC, 5-fluoruracila (5-FU), metotrexato (MTX), Taxotere® (docetaxeol), Zoladex® (goserelina), vincristi- na, vinblastina, nocodazol, teniposídeo, etoposídeo, Gemzar® (gemcitabina), epotilona, nevelbina, camptotecina, daunonibicina, dectinomicina, mitoxan- trona, amsacrina, doxorrubicina (adriamincina), epirrubicina ou idarrubicina.
Em outro aspecto, o agente quimioterapêutico adicional pode ser uma citoci- na tal como G-CSF (fator de estimulação de colônia de granulócito). Em ou- tro aspecto, um composto da presente invenção, ou um seu sal, pró- fármaco, metabólito, análogo ou derivado, pode ser administrado em combi- nação com terapia de radiação. Em ainda outro aspecto, um composto da presente invenção, ou um seu sal, pró-fármaco, metabólito, análogo ou deri- vado farmaceuticamente aceitável, pode ser administrado em combinação com combinações de quimioterapia padrão tal como, mas não restrito a, CMF (ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluoruracila), CAF (ciclofosfamida, a- driamicina e 5-fluoruracila), AC (adriamicina e ciclofosfamida), FEC (5- fluoruracila, epirrubicina e ciclofosfamida), ACT ou ATC (adriamicina, ciclo- fosfamida e paclitaxel) ou CMFP (ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluoruracila e prednisona).
A invenção refere-se também a um método de inibição do cres- cimento de uma célula que expressa c-Met ou um fator de crescimento de hepatócito, que inclui contato da célula com um composto ou composição da invenção, deste modo causando inibição de crescimento da célula. Exem- plos de uma célula cujo crescimento pode ser inibido incluem: uma célula de câncer de mama, uma célula de câncer colorretal, uma célula de câncer de pulmão, uma célula de carcinoma papilar, uma célula de câncer de próstata, uma célula de linfoma, uma célula de câncer colorretal, uma célula de câncer pancreático, uma célula de câncer ovariano, uma célula de câncer cervical, uma célula de câncer de sistema nervoso central, uma célula de sarcoma osteogênico, uma célula de carcinoma renal, uma célula de carcinoma hepa- tocelular, uma célula de câncer de bexiga, uma célula de carcinoma gástrico, uma célula de carcinoma escamoso de cabeça e pescoço, uma célula de melanoma ou uma célula de leucemia.
A invenção provê um método de inibição de atividade de c-Met cinase em uma amostra biológica que inclui contato da amostra biológica com um composto ou composição da invenção. O termo "amostra biológica", conforme aqui usado, significa uma amostra fora de um organismo vivo e inclui, sem limitação, culturas de célula ou seus extratos; material que sofreu biópsia obtido de um mamífero ou seus extratos; e sangue, saliva, urina, fe- zes, sêmen, lágrimas ou outros fluidos do corpo ou seus extratos. Inibição de atividarte de cinase, particularmente atividade de n-Met cinas, em uma a- mostra biológica é útil para uma variedade de propósitos conhecidos de um versado na técnica e é limitada a métodos não-terapêuticos. Exemplos de tais propósitos incluem, mas não estão limitados a, armazenamento de es- pécime biológico e ensaios biológicos.
A invenção também provê um método de inibição de atividade de c-Met cinase em um paciente compreendendo administrar ao paciente um composto ou composição da invenção. Em uma modalidade, a invenção compreende um método de tratamento ou diminuição da severidade de uma condição ou doença mediada por c-Met em um paciente. O termo "doença mediada por c-Met" ou "condição mediada por c-Met", conforme aqui usado, significa qualquer estado de doença ou outra condição prejudicial onde c- Met é conhecida desempenhar um papel. O termo "doença mediada por c- Met" ou "condição mediada por c-Met" também significa aquelas doenças ou condições que são aliviadas por tratamento com um inibidor de c-Met. Tais condições incluem, sem limitação, cânceres, tal como, por exemplo, adeno- carcinomã gástrico, glioblastoma, câncer renal, carcinoma de pulmão de cé- lula pequena, câncer colorretal, câncer de próstata, câncer de cérebro, cân- cer de fígado, câncer pancreático e câncer de mama e outras doenças proli- ferativas tal como, por exemplo, aterosclerose e fibrose pulmonar.
Em certas modalidades da presente invenção uma "quantidade eficaz" ou "dose eficaz" do composto ou composição farmaceuticamente a - ceitável é aquela quantidade eficaz para tratar ou diminuir a severidade de um ou mais dos distúrbios acima mencionados. Os compostos e composi- ções, de acordo com o método da presente invenção, podem ser adminis- trados usando qualquer quantidade e qualquer via de administração eficaz para tratar ou diminuir a severidade do distúrbio ou doença. A quantidade exata requerida vai variar de indivíduo para indivíduo, dependendo da espé- cie, idade e condição geral do indivíduo, da severidade da infecção, do a- gente particular, seu modo de administração e similar. Um composto ou composição pode ser também administrado com um ou mais outros agentes terapêuticos, conforme acima discutido.
Os compostos da invenção ou suas composições farmacêuticas podem ser também usados para revestimento de um dispositivo médico im- plantável, tal como próteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, stents e cateteres. Stents vasculares, por exemplo, têm sido usados para superar restenose (reestreitamento da parede do vaso após dano). No entanto, paci- entes usando stents ou outros dispositivos implantáveis têm o risco de for- mação de coágulo ou ativação de plaqueta. Esses efeitos indesejados po- dem ser prevenidos ou mitigados através de pré-revestimento do dispositivo com uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um composto da presente invenção.
Revestimentos adequados e preparação geral de dispositivos implantáveis revestidos são descritos nas Patentes U.S. Nos. 6.099.562; 5.886.026; e 5.304.121, os conteúdos de cada uma estão aqui incorporados a título de referência. Os revestimentos são tipicamente materiais poliméri- cos biocompatíveis tal como um polímero de hidrogel, polidimetilsiloxana, policaprolactona, polietieno glicol, ácido poliláctico, acetato de etileno vinila e suas misturas. Os revestimentos podem ser opcionalmente cobertos mais por um revestimento adequado de fluorsilicone, polissacarídeos, polietileno glicol, fosfolipídeos ou suas combinações para dar características de libera- ção controlada à composição. Dispositivos implantáveis revestidos com um composto da presente invenção são outra modalidade da presente invenção. Os compostos podem ser também revestidos em dispositivos médicos im- plantáveis, tal como contas, ou co-formulados com um polímero ou outra molécula, para proverem um "depósito de fármaco", então permitindo que o fármaco seja liberado durante um período de tempo mais longo que a admi- nistração de uma solução aquosa do fármaco.
Preparação de Compostos da Invenção
As definições que seguem descrevem termos e abreviações u- sados aqui: ATP trifosfato de adenosina
Boc t-butoxicarbonila
DMF dimetilformamida
DTT ditiotreitol
ESMS espectrometria de massa de eletropulverização
HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-1 -piperazinoetanossulfônico
HPLC cromatografia líquida de alto desempenho
LC-MS cromatografia líquida-espectrometria de massa
Me metila MeOH metanol
NADH hidreto de nicotinamida adenina dinucleotídeo
tBu
Ts
TFA
Tf
r.t.
Ph
feníla
temperatura ambiente butila terciária trifluorsulfonila ácido trifluoracético toluenossulfonila
Purificações através de HPLC de fase reversa foram conduzidas em uma coluna Waters 20x 100 mm YMC-Pack Pro C18 usado um gradiente de água/acetonitrila linear (TFA a 0,1%) em uma taxa de fluxo de 28 mL/minuto. Composições inicial e final do gradiente variaram para cada composto entre 10-40 e 50-90% de acetonitrila, respectivamente.
Em geral, os compostos da presente invenção podem ser prepa- rados através de métodos descritos aqui ou conhecidos daqueles versados na técnica para a preparação de compostos análogos. A fim de que a inven- ção descrita aqui possa ser mais completamente entendida, os exemplos que seguem são mostrados. Deve ser compreendido que esses exemplos são para propósitos ilustrativos apenas e não devem ser considerados como limitantes da presente invenção de modo algum.
Preparação de triazoltiadiazóis (compostos de fórmula I-a)
Conforme mostrado na Figura 1, um ácido carboxílico de fórmula II é reagido puro com tiocarbonoidrazina com aquecimento (cerca de 170® C) em uma reação de condensação para produzir um 4-amino-1,2,4-triazol-3- tiol de fórmula III. O composto de fórmula III é reagido com um ácido carbo- xílico de fórmula IV em oxicloreto fosforoso em refluxo para produzir um composto de fórmula I-a, onde Ra, Lb e Rb são conforme aqui definido para compostos de fórmula I.
Para produzir um composto de fórmula I-d, onde Ra e Rb são conforme aqui definido para um composto de fórmula I, o intermediário de fórmula III é reagido com um isotiocianato de fórmula V em DMF com aque- cimento. Ainda, para a preparação de compostos que incluem uma porção de ácido aril borônico ou boronato como parte de Ra, esses grupos podem ser introduzidos usando aqueles métodos conhecidos de um versado na técnica ou através de métodos descritos nas Patentes U.S. Nos. 6.939.985 e 6.559.310 e no Pedido de Patente U.S. No. 20040133028.
Compostos triazoltiadiazóis da invenção preparados através desses métodos incluem aqueles compostos listados na Tabela 1. Dados de caracterização analítica de compostos representativos são providos na Ta- bela 4.
Exemplo 1. Síntese do Composto 2
Conforme mostrado na Figura 2, ácido 2-benzo[d][1,3]dioxol-5- il)acético (1 mmol) e tiocarbonoidrazida (1,5 mmol) foram aquecidos a 1709 C por 15 minutos. A mistura foi esfriada e tomada em MeOH/CH2CI2 a 5% e NaHCOa saturado. Os orgânicos foram lavados com água, NaCI saturado, secos em Na2SO4 e concentrados in vácuo. O 5-((benzo[d][1,3]dioxol-5- il)metil)-4H-4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazol (composto 1001) foi usado co- mo na reação seguinte. Deste modo, uma mistura de composto 1001 e clo- reto de tiofeno-2-carbonila (0,176 g, 1,2 mmol) suspensa em cloreto de fos- forila em excesso (-10 mL) foi refluxada por 5 horas. O cloreto de fosforila em excesso foi removido sob pressão reduzida e o resíduo subseqüente foi misturado com gelo moído. Os sólidos foram filtrados, lavados com água e secos in vácuo. Purificação através de HPLC de fase reversa produziu 3- ((benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-6-(tiofen-2-il)-[1,2,4]triazol[4,3- b][1,3,4]tiadiazol (composto 2) puro.
Exemplo 2. Síntese de Composto 5
Conforme mostrado na Figura 3, ácido 4-hidroxifenilacético (1 mmol) e tiocarbonoidrazida (1,5 mmol) foram aquecidos a 170s C por 15 mi- nutos. A mistura foi esfriada para t.a. e tomada em MeOH a 5%/CH2CI2 e NaHCOe saturado. Os orgânicos foram lavados com água, NaCI saturado, secos em Na2SO4 e concentrados in vácuo. O 4-((5-mercapto-4H-1,2,4- triazol-3-il)-metil)fenol resultante (composto 1002) foi usado como na reação seguinte. Deste modo, a uma solução de composto 1002 (50 mg, 0,224 mmol) em DMF (2,5 mL) foi adicionado 1 -(isotiocianaetometil)benzeno (65 μL, 0,50 mmol). A reação foi agitada a 100° C da noite para o dia em pres- são ambiente, ponto onde análise LCMS indicou desaparecimento de mate- rial de partida e a presença do tiadiazol desejado. A mistura de reação foi concentrada para dar um óleo escuro, que foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar composto 5 (30 mg, 40% de rendimento) como um sólido branco.
Preparação de triazolpiridinas (compostos de fórmulas l-b. l-e e l-f)
Conforme mostrado na Figura 4, um composto de fórmula VI, contendo grupos de saída ZeZ' (por exemplo, halogênio, fosfonato, tosilato ou triflato), que podem ser iguais ou diferentes, é reagido com hidrazina em um solvente adequado, tal como, por exemplo, isopropanol em uma tempe- ratura elevada sob irradiação de microondas para produzir um composto de fórmula VII. Tipicamente, a temperatura de reação está acima de 60° C. Se Rc não for hidrogênio, a regioquímica de substituição pode ser governada pela facilidade de deslocamento de grupo de saída e/ou volume estérico de Rc. Reação subseqüente do composto de fórmula Ill com um éster imidato de fórmula Vlll produz um composto de fórmula IX, onde cada um de Ra e Rc é conforme descrito para um composto de fórmula I e La é um C1-2 alqui- leno opcionalmente substituído. Tipicamente, esta reação é realizada em solvente polar em uma temperatura elevada, tal como, por exemplo, metanol ou etanol em refluxo. Em uma variação, um éster imidato pode ser substituí- do por um ácido carboxílico ou éster e a reação realizada pura com aqueci- mento. O composto de fórmula IX pode ser então reagido com um composto de fórmula X em uma reação de acoplamento cruzado mediada por catalisa- dor para formar um composto de fórmula l-b. Um composto de fórmula l-e é um composto de fórmula l-b onde Rc é hidrogênio. O catalisador usado na reação de acoplamento cruzado pode ser, por exemplo, um sistema de cata- lisador de paládio/ligante (tal como, por exemplo, Pd(PPh3)4, Pd(PtBu3)4, Pd[P(Me)(tBu)3]4, PdCI2(PPh3)2, PdCl2(dppf)2, Pd2(dba)3BINAP ou Pd2(dba)3p(o-tol)3 (vide Fu e Littke, Angew. Chem.lnt. Ed. 41:4176-4211, 2002; Nicolaou e outros, Angew. Chem. Int. Ed., 44:4442-4489, 2005; ou Hassen e outros, Clinicai Reviews 102(5):1359-1469, 2002). A reação é ge- ralmente realizada na presença de uma base. O grupo M do composto de fórmula X pode ser, por exemplo, -B(OAlquila)2 ou -B(OH)2 (reação Suzuki), - Mg-Hal (reação Kumada), -Zn-HaI (reação Negishi), -Sn(Alquila)2 (reação Stille), -Si(Alquila)3 (reação Hiyama), -Cu-Hal, -ZrCp2CI ou -AIMe2. Na prepa- ração de compostos que incluem um ácido aril borônico ou porção boronato como parte de Ra ou Rb-Lb-M, esses grupos podem ser introduzidos usando aqueles métodos conhecidos de um versado na técnica ou através de méto- dos descritos nas Patentes U.S. Nos. 6.939.985 e 6.559.310 e no Pedido de Patente U.S. No. 20040133028. Se assim desejado, a ordem da funcionali- zação de anel pirimidina pode ser mudada de modo que a reação de aco- plamento cruzado é realizada primeiro, seguido por reação com hidrazina.
Como uma alternativa a anexar o grupo LBRB à estrutura do nú- cleo triazolpiridazina através de uma reação de acoplamento cruzado medi- ada por catalisador, uma vez um composto de fórmula IX sendo obtido, o grupo Z pode ser reagido com uma porção nucleofílica, tal como, por exem- plo, uma amina, para formar um composto tendo a fórmula l-f.
Compostos triazolpiridazina da invenção preparados através desses métodos incluem aqueles compostos listados na Tabela 2. Dados de caracterização analítica dos compostos representativos são providos na Ta- bela 4.
Exemplo 3. Síntese do Composto 175
Conforme mostrado na Figura 5, uma mistura de 40 g (0,27 mol) de 3,6-dicloropiridazina e 40 ml_ de hidrato de hidrazina a 80% em 80 ml_ de etanol foi refluxada por uma hora. A mistura de reação foi evaporada até se- car e o resíduo foi recristalizado a partir de benzeno para dar 39 g de 1 -(6- cloropiridazin-3-il)hidrazina (composto 1003) (vide Takahayashi, J. Pharm. Soe. Japan. 75:778-781,1955).
Separadamente, HCI foi borbulhado através de uma solução de 2-(4-hidroxifenil)acetonitrila (5,00 g, 37,58 mmols) em etanol (2,16 mL, 37,58 mmols) a 0º C por aproximadamente 15 minutos. A mistura foi armazenada a 0º C da noite para o dia. Após aquecer a mistura de reação para tempera- tura ambiente e tratamento com um volume igual de éter, o precipitado foi filtrado e triturado com éter para dar um éster imidato (composto 1004, 7 g, 32,5 mmoles, 87% de rendimento).
Uma solução de composto 1003 (0,200 g, 1,4 mmol) e composto 1004 (0,636 g, 2,78 mmols) foi refluxada em etanol até que a reação foi jul- gada estar completa através de análise de HPLC. A mistura de reação foi concentrada e diluída com acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com água, salmoura e concentrados in vácuo. Purificação através de HPLC pre- parativa deu 4-((6-cloro-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)metil)fendl (compos- to 1005, 0,147 g, 0,565 mmol, 40,4% de rendimento).
Uma mistura de composto 1005 (0,050 g, 0,19 mmol), ácido 2- tiofeno borônico (0,029 g, 0,23 mmol) e PdCI2dppf (0,005 g) em DMF:NaHC03 saturado (1:1) recebeu fluxo de nitrogênio e microondas a 130s C por 700 segundos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e a camada orgânica lavada com água e concentrada in vácuo. Purifi- cação através de HPLC preparativa deu 4-((6-(tiofen-2-il)-[1.24]triazol[4,3- b]piridazin-3-il)metil)fenol (composto 175, 0,0109 g, 0,035 mmol, 18,6% de rendimento).
Exemplo 4. Síntese do Composto 190
Conforme mostrado na Figura 6, o composto 1005 (35 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em NMP (1 mL) com 1,4-diazepan-5-ona (100 mg, 0,88 mmol) e a mistura aquecida a 200Q C por 15 minutos em um reator de mi- croondas. A mistura de reação foi purificada através de HPLC de fase rever- sa preparativa para dar composto 190 (34 mg, 0,1 mmol, 77% de rendimen- to).
Exemplo 5. Síntese do Composto 206
Conforme mostrado na Figura 7, uma mistura de 3-cloro-6- fenilpiridazina (composto 1006, 1 g, 5,3 mmols) e monoidrato de hidrazina (0,51 mL, 10,53 mmols) em isopropanol recebeu microondas a 180s C por 30 minutos. A reação foi tratada com éter, o precipitado resultante filtrado e lavado com éter para dar 1-(6-fenilpiridazin-3-il)hidrazina, que pode ser tra- tada com HCI a 2M em éter para dar o sal de cloridrato correspondente (composto 1007) em rendimento quantitativo. Composto 1007 (0,050 g, 0,22 mmol) e ácido 2-(4-metoxifenil)acético (0,044 g, 0,22 mmol) foram aquecidos puros para 100°C por 10 minutos. A mistura de reação foi diluída com ace- tato de etila e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura. Purifica- ção através de HPLC de fase reversa preparativa deu 3-(3,4-dimetoxibenzil)- 6-fenil-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazina (Composto 206, 0,0073 g, 0,021 mmol, 10% de rendimento).
Preparação de triazoltiadiazinas (compostos de fórmulas I-c e I-q)
Conforme mostrado na Figura 8, um ácido carboxílico de fórmula II é reagido puro com uma quantidade estequiométrica de tiocarbonoidrazida sob uma atmosfera inerte com aquecimento (cerca de 170°C) em uma rea- ção de condensação para produzir um 4-amino-1,2,4-triazol-3-tiol de fórmula III,onde RA e LA são conforme aqui definido para um composto de fórmula I. O composto de fórmula III é reagido com um composto de fórmula XII sob condições básicas, onde LG é um grupo de saída tal como, por exemplo, cloro, bromo, iodo, tosila ou trifila, para produzir um composto de fórmula I-c, onde RA, LA, RB, LB e R+* são conforme aqui definido para um composto de fórmula Um composto de fórmula I-g é um composto e fórmula I-c onde cada R+* é hidrogênio. Bases adequadas para esta reação incluem bases de amina impedida tal como, por exemplo, trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, 2,6-di-terc-butilpiridina ou 2,6-di-terc-butil-4-metil-piridina. Se necessário, a mistura de reação é aquecida para levar a reação para o tér- mino. Se necessário, qualquer um dos grupos funcionais residindo no substi- tuinte La, Ra, Lb ou Rb pode ser adequadamente protegido com um grupo de proteção através de métodos conhecidos daqueles versados na técnica.
Compostos triazoltiadiazina da invenção preparados através deste método incluem aqueles compostos listados na Tabela 3. Dados de caracterização analítica de compostos representativos são providos na Ta- bela 4.
Exemplo 6. Síntese do Composto 541
Conforme mostrado na Figura 9, o composto 1002 pode ser pre- parado conforme acima descrito no Exemplo 2. Ao composto 1002 (50 mg, 0,224 mmol) em tetraidrofurano (2,5 mL) foi adicionada trietilamina (60 μL, 0,50 mmol), seguido por 2-cloro-1-(tiofen-3-il)-etanona (80 mg, 0,50 mmol). A mistura de reação foi agitada a 65 °C da noite para o dia, ponto onde análise LC-MS indicou o desaparecimento de material de partida e a presença do produto desejado. A mistura de reação foi concentrada in vácuo para dar um óleo escuro, que foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar composto 541 (40 mg, 75%) como um sólido branco.
Exemplo 7. Determinação de K"i para a Inibicão de c-Met
Os compostos da invenção foram avaliados quanto à sua habili- dade em inibir atividade de c-Met cinase usando um sistema de enzima aco- piada padrão (Fox e outros, Protein Sci., 7:2249, 1998). As reações foram realizadas em uma solução contendo HEPES a 100 mM (pH 7,5), 10 MgCl2 a 10 mM, NaCl a 25 mM, NADH a 300 μΜ, DTT a 1 mM e DMSO a 1,5%. Concentrações de substrato final no ensaio eram ATP a 200 μΜ (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) e poliGlyTyr a 10 μΜ (Sigma Chemical Company, St. Louis). As reações foram realizadas a 30°C e c-Met a 80 nM. As concen- trações finais dos componentes do sistema de enzima acoplada eram fosfo- enopiruato a 2,5 mM, NACH a 300 μΜ, 30 μg/ml de piruvato cinase e 10 μl/ml de Iactato desidrogenase.
Uma solução tampão de estoque de ensaio foi preparada con- tendo todos os reagentes listados acima com a exceção de ATP e um com- posto de teste da presente invenção. A solução tampão de estoque de en- saio (175 μl) foi incubada em uma placa de 96 cavidades por 5 μl do com- posto de teste da presente invenção em concentrações finais abrangendo 0,006 μΜ a 12,5 μΜ a 30® C por 10 minutos. Tipicamente, uma titulação de 12 pontos foi conduzida através de preparação de diluições seriais (a partir de estoques de composto a 10 mM) com DMSO dos compostos de teste da presente invenção em placas filhas. A reação foi iniciada através da adição de 20 μl de ATP (concentração final a 200 μΜ). Taxas de reação foram ob- tidas usando uma leitora de placa Molecular Devices Spectramax (Sunnyva- le, CA) durante 10 minutos a 30°C. Os valores K"i foram determinados a par- tir dos dados de taxa como uma função de concentração de inibidor. Valores Ki selecionados são providos na Tabela 4 como uma faixa, onde "A" repre- senta um Ki de menos do que 0,10 μΜ, "Β" representa um Ki de 0,10 μΜ a 2,0 μΜ e "C" representa um Ki de mais do que 2,0 μΜ.
Tabela 4. Dados físicos e biológicos de compostos de fórmula I.
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Todas as publicações e patentes citadas no presente relatório são aqui incorporadas a título de referência como se cada publicação ou pa- tente individual fosse especificamente e individualmente indicada estar in- corporada para referência. Embora a invenção acima tenha sido descrita em alguns detalhes a título de ilustração e exemplo para propósitos de clareza de compreensão, será prontamente aparente àqueles versados na técnica à luz dos ensinamentos da presente invenção que certas mudanças e modifi- cações podem ser feitas nela sem se afastar do espírito e escopo das reivin- dicações apensas.

Claims (25)

1. Composto tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 137</formula> ou um seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, onde: W é -S-, -C(Rc)=C(Rc)-ou -C(R++)2S-; La é a C1-2 alquileno, opcionalmente substituído por 1-4 Rlai on- de um ou ambos carbonos do dito alquileno são opcionalmente substituídos por -O-, -N(R++)-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-; e cada Ruv é, independentemente, selecionado de -OR+*, -0(halo(Ci-4 alifático)), -SR-hOu C1-4 alifático, cada um dos quais é opcionalmente substituído por até três substituintes independen- temente selecionados de halogênio, -OH, -0R++, -SR++, -NO2, -CN, -N(R^)2; ou dois Rla juntos no mesmo átomo de carbono são =0, =S, =N(R++)2, =NNHC(O)(R^)1 =NNHC(O)OR++, =NNHS(0)2(R++) ou =N(R++); ou dois Rla juntos no mesmo átomo de carbono formam uma C3-5 cicloalquila, um etile- nodioxo ou um etilenoditio; Ra é selecionado de: <formula>formula see original document page 137</formula> <formula>formula see original document page 138</formula> cada um de Ra2 e Ra6 é, independentemente, selecionado de hidrogênio, halogênio, -CN, -C(O)OR++, -C(O)R++, -C(O)N(R++)2, -C(S)N(R++)2, - C(NH)N(R++)2, -OR++, -0(halo(C1-4 alifático)), -OC(O)N(R++)2, -SR++ -NO2, - N(R++)2, -N(R++CÍOJÍR^), -NÍR^CÍOJNÍR^, -N(R++)C(0)0R++, - NÍR^NÍR^CÍOJR^, -Ν^Ν^ΜΟ^^)*,, -NÍR^NÍR^CÍOJOR^, - N(R++)S(0)2N(R++)2, -N(R++)S(0)2R++, -S(O)2R4+, -S(0)2N(R++)2, -S(O)R4+ e C1.4 alifático opcionalmente substituído por substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OR++, -SR""", -NO2, -CN, -N(R++)2 ou - N(R++)C(O)(R++); Ra3 é RAr; ou Ra3, Ra4 e os carbonos aos quais eles estão liga- dos formam uma arila de 6 membros opcionalmente substituída por até 4 ocorrências independentes de RAr ou um anel heterociclila ou heteroarila de 5-6 membros contendo pelo menos um O, N ou S, onde o dito anel heteroci- clo ou heteroarila é opcionalmente substituído por até 3 ocorrências inde- pendentes de RAr; Ra4 é -OH, -B(ORa)2, -SR*, -N(R*)2i -N(R*)C(0)R*, - N(R*)C(0)N(R*)2, -N(R*)C(0)0R*, -N(R*)N(R*)C(0)R\ N(R*)N(R*)C(0)N(R*)2, -N(R*)N(R*)C(0)0R, -N(R*)S(0)2N(R*)2, -N(R*) S(O)2R*, -C(O)OR*, -C(0)N(R*)2; Ras é hidrogênio ou RAr; Lb é uma ligação covalente entre Rb e o carbono ao qual Lb é ligado ou é uma cadeia C1-4 alquileno saturada ou insaturada opcionalmente substituída por até 5 grupos, independentemente selecionados de halogênio, C1-4 alifático, halo(Ci-4 alifático), -OR+4", -OíhaloíC^ alifático)), -NO2, -CN, - C(O)OR"1"1", -C(0)N(R++)2 ou -N(R^)2, onde até dois carbonos saturados da dita cadeia alquileno são opcionalmente substituídos por -C(O)-, - CÍOMR^)-, -C(0)N(R++)N(R++)-, -C(O)O-, -N(FF+)-, -N(R^)C(O)-, - N(R^)C(O)O-, -N(R4+)S(O)2-, -N(R^)C(O)NiR-N(R++)N(R++), -O-, - OC(O)-, -OC(O)N(R++)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- ou -S(O)2N(FT)-; Rb é halogênio, NH2 ou um grupo C1-8 alifático, opcionalmente substituído por R; um anel arila de 6-10 membros; um anel carbocíclico de 3- -7 membros, um anel heteroarila de 5-10 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; ou um anel heterociclila de 3-10 membros tendo 1-4 heteroátomos independente- mente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; onde cada um dos ditos anéis arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído por até cinco ocorrências independentes de RAr; cada Rc é, independentemente, hidrogênio ou RAr; R é halogênio, -R°, -OR°, -SR0, -OC(0)(C1-8 alifático), Ph opcio- nalmente substituída por R°, -O(Ph) opcionalmente substituída por R°, - CH2(Ph) opcionalmente substituída por R°, -CH2CH2(Ph) opcionalmente substituída por R°, -NO2, -CN, -N(R0)2, -NR°C(O)R0, -NR°C(O)N(R0)2, - NR°C(O)OR0, -NR0NR°C(O)R0, -NR0NR°C(O)N(R0)2, -NR0NR°C(O)OR0, - C(O)C(O)R0, -C(O)CH2C(O)R0, -C(O)OR0, -C(O)R0, -C(O)N(R0)2, - OC(O)N(R0)2, -S(O)2R0, -S(O)2N(R0)2, -S(O)R0, -NR0S(O)2N(R0)2, - NR0S(O)2R0, -C(=S)N(R°)2, -C(=NH)-N(R°)2 ou -(CH2)yNHC(O)R0, onde y é 1 ou 4; ou dois R juntos no mesmo átomo de carbono são =O1 =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHC(0)0(C1-8 alifático), -NNHS(O)2) (C1-8 alifáti- co) ou =NR*; cada RAr é, independentemente, selecionado de halogênio, -R°, - OR01 -SR°, -OC(0)(C1-8 alifático), Ph opcionalmente substituída por até cinco ocorrências independentes de -R0, -CH2(Ph) opcionalmente substituída por até cinco ocorrências independentes de -R°, -(CH2)y(Ph) opcionalmente substituída por até cinco ocorrências independentes de -R0, -NO2, -CN, - N(R0)2, -NR°C(O)R0, -NR°C(O)N(R0)2, -NR°C(O)OR0, -NR0NR°C(O)R0, - NR0NRoC(O)N(R0)2, -NR0NR°C(O)OR0, -C(O)CH2C(O)R0, -C(O)OR0, - C(O)R0, -C(O)N(R0)2, -OC(O)N(R0)2, -S(O)2R0, -S(O)2N(R0)2, -S(O)R0, - NR0S(O)2N(R0)2, -NR0S(O)2R0, -C(S)N(R0)2, -C(NH)N(R0)2 e - (CH2)yNHC(O)R0, onde y é 1 a 4; ou dois grupos RAr adjacentes tomados juntos são 1,2-metilenodióxi ou 1,2-etilenodióxi; cada FTh" é, independentemente, hidrogênio ou C1-4alifático; cada R* é, independentemente, hidrogênio ou C1-8 alifático op- cionalmente substituído por até cinco ocorrências independentes de -NH2, - NH(C1-4 alifático), -N(C1-4 alifático)2, halogênio, C1-4 alifático, -OH, -0(C1-4 alifático), -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(0)0(C1-4 alifático), -C(O)NH2, -C(0)NH(C1- - 4 alifático), -C(0)N(C1-4 alifáticò)2, -0(halo(C1-4 alifático)) ou halo(C1-4 alifáti- co); ou dois R* no mesmo nitrogênio são tomados juntos com o nitrogênio para formarem um anel heterociclila ou heteroarila de 5-8 membros tendo 1 - - 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; cada R0 é, independentemente, hidrogênio, C1-6 alifático opcio- nalmente substituído, um anel heteroarila ou heterocíclico de 5-6 membros não-substituído, -Ph ou -O(Ph), onde cada substituinte do dito alifático op- cionalmente substituído de R0 é, independentemente, -NH2, -NH(C1-4 alifáti- co), -N(C1-4 alifático)2, halogênio, C1-4 alifático, -OH, -0(C1-4 alifático), -NO2, - CN, -C(O)OH, -C(0)0(C1-4 alifático), -C(O)NH2, -C(0)NH(C1-4 alifático), - C(0)N(C1-4 alifático)2, -0(halo(C1-4 alifático) ou halo(C1-4 alifático); ou dois R0 no mesmo nitrogênio são tomados junto com o nitrogênio para formarem um anel heterociclila ou heteroarila de 5-8 membros tendo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; e contanto que quando LaRa for -S-CH2-piridila, então LbRb não seja -S-CH2-piridila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 140</formula>
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 141</formula>
4. Composto de acordo com a reindicacao 3, onde Rc e hidro- genio.
5. Composro de acordo com a reivindicacao 1 tendo a formula: <formula>formula see original document page 141</formula>
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, onde FT+ é hidro- gênio.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde La é C1-2 alquileno, opcionalmente substituído por 1-4 Rla, onde um ou ambos carbonos do dito alquileno são opcionalmente substituídos por -O-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-; e cada Rla é, independentemente, selecionado de -ORh1 -0(halo(Ci-4 alifático), -SR4+ ou C1.4 alifático, cada um dos quais é opcionalmente substituído por até três substituintes independentemente se- lecionados de halogênio, -OH, -0R++, -SR++, -NO2, -CN, -N(Rh)2; ou dois Rla juntos no mesmo carbono são =0, -S, =NN(Rh)2, =NNHC(0)(R++), =NNHC(O)ORh =NNHS(O)2(Rh) ou =N(Rh); ou dois Rla juntos no mesmo átomo de carbono formam uma C3.5 cicloalquila, um etilenodioxo ou um eti- lenoditio; Ra3 é RAr; ou Ra3, Ra4 e os carbonos aos quais eles são ligados formam um anel heterociclila ou heteroarila de 5-6 membros contendo pelo menos um O1 N ou S, onde o dito anel heterociclila ou heteroarila é opcio- nalmente substituído por até 3 ocorrências independentes de RAr; Rb é um grupo C1-a alifático, opcionalmente substituído por R; um anel arila de 6-10 membros; um anel heteroarila de 5-10 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; ou um anel heterociclila de 3-10 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; onde cada um dos ditos anéis arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído por até cinco ocorrências independentes de RAr; e Ra é selecionado de <formula>formula see original document page 142</formula>
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a7, onde La é selecionado de: um C1-2 alquileno, opcionalmente substituído por 1-4 Rla, onde um ou ambos carbonos do dito alquileno são opcionalmen- te substituídos por -O-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-; e cada RLA é, independente- mente, selecionado de -OR++, 0(halo(C1-4 alifático)), -SR++ eC1-4 alifatico; ou dois RLA juntos no mesmo átomo de carbono são =0, =S, =NN(R++)2, =NNHC(O)R++), =NNHC(O)OR)), =NNHS(0)2(R++) ou =N(FT+); ou dois RLA juntos no mesmo átomo de carbono formam uma C3-5 cicloalquila, um etile- nodioxo ou um etilenoditio.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, onde LA é selecionado de: <formula>formula see original document page 143</formula>
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, onde RA é <formula>formula see original document page 143</formula> e RA4 é OH.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, onde RA3, RA4 e os carbonos aos quais eles são ligados formam um anel heterociclila ou heteroarila selecionado de: <formula>formula see original document page 143</formula> onde cada RA7 é, independentemente, hidrogênio, -R°, -N(R°)2, - NR°C(O)R°, -NR°C(O)N(R°)2, -NR°CO2R°, -C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, - C(O)C(O)R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -S(O)2R°, -C(=S)N(R°)2, -C(=NH)-N(R°)2 Ou-(CH2)yNHC(O)R0; cada Ra8 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, - CO2Rtt1 -C(O)Rtt1 -C(O)N(Rtt)2l -C(S)N(Rtt)2, -C(NH)N(Rtt)2l -ORtt1 - 0(halo(Ci-4 alifático)), -OC(O)N(Rtt)2l -SRtt1 -NO2, -N(Rh)2, - N(R++)C(0)(R++), -N(RV)C(O)N(Rtt)2, -N(RV)CO2Rtt, N(Rtt)N(R+tJC(O)R""", -N(Rtt)N(Rtt)C(O)N(Rtt)2, -N(Rtt)N(Rtt)CO2Rtt1 - N(Rtt)SO2N(Rtt)2l -N(Rtt)SO2Rtt1 -S(O)2Rtt1 -SO2N(Rtt)2l -S(O)Rtt ou um grupo C1-4 alifático opcionalmente substituído por substituintes independen- temente selecionados de halogênio, -ORtt, -SRtt, -NO2, -CN, -N(Rtt)2 ou - N(Rtt)C(O)(Rtt); cada Ra9 é, individualmente, hidrogênio, F, Cl1 C1-4 alifático ou halo(C1-4 alifático); e o dito anel heterociclo ou heteroarila é ligado a Ra4 na posição 4 indicada.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, onde Ra é selecionado de:
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, onde Ra é se- lecionado de: <formula>formula see original document page 144</formula> <formula>formula see original document page 145</formula>
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, onde L0 é uma ligação covalente, -CH2- ou -N(R*)-.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, onde Rb é selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 145</formula> onde cada um de RB1 e R82 é, independentemente, hidrogênio ou RAr.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, onde LbRb é selecionado de: <formula>formula see original document page 145</formula> <formula>formula see original document page 146</formula> <formula>formula see original document page 147</formula>
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo de compostos listados na Tabela 1.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo de compostos listados na Tabela 2.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo de compostos listados na Tabela 3.
20. Composição farmacêutica compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou reivindicações 17 a 19 e um veículo, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
21. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou reivindicações 17 a 19, ou uma composição como definida na reivindicação 20, para tratamento ou diminuição da severidade de um distúrbio proliferativo em um paciente, onde o dito distúrbio proliferati- vo é adenocarcinoma gástrico, glioblastoma, câncer renal, carcinoma pul- monar de célula pequena, câncer de colo, câncer colorretal, câncer de prós- tata, câncer de cérebro, câncer de fígado, câncer pancreático, câncer de mama ou distúrbio mieloproliferativo.
22. Uso de acordo com a reivindicação 21, onde o dito distúrbio mieloproliferativo é policitemia vera, trombocitemia essencial, mielofibrose idiopática crônica, metaplasia mielóide com mielofibrose, leucemia mielóide crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica, leucemia eosinofílica crô- nica, síndrome hipereosinofílica, doença do mastócito sistemática, CML atí- pica ou leucemia mielomonocítica juvenil.
23. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou reivindicações 17 a 19, ou uma composição como definida na reivindicação 20, para tratamento ou diminuição da severidade de câncer metastático em um paciente.
24. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou reivindicações 17 a 19, ou uma composição como definida na reivindicação 20, para tratamento ou diminuição da severidade de um distúrbio proliferativo em um paciente, onde o dito distúrbio proliferati- vo é aterosclerose ou fibrose pulmonar.
25. Método de inibição de atividade de c-Met cinase em uma amostra biológica compreendendo contato da dita amostra biológica com um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou rei- vindicações 17 a 10 ou uma composição como definida na reivindicação 20.
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