MX2008007049A - Inhibidores de c-met y usos de los mismos. - Google Patents

Inhibidores de c-met y usos de los mismos.

Info

Publication number
MX2008007049A
MX2008007049A MX2008007049A MX2008007049A MX2008007049A MX 2008007049 A MX2008007049 A MX 2008007049A MX 2008007049 A MX2008007049 A MX 2008007049A MX 2008007049 A MX2008007049 A MX 2008007049A MX 2008007049 A MX2008007049 A MX 2008007049A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
aliphatic
optionally substituted
dmso
compound according
nmr
Prior art date
Application number
MX2008007049A
Other languages
English (en)
Inventor
Lauffer David
Aronov Alexander
Pan Li
Deininger David
Mcginty Kira
Stamos Dean
Come Jon
Stewart Michelle
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of MX2008007049A publication Critical patent/MX2008007049A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

La presente invención proporciona compuestos útiles como inhibidores de la tirosina quinasa c-Met. La invención también proporciona las composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y los métodos para utilizar las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos proliferativos.

Description

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones y terminología general Como se usa en la presente memoria, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique de otro modo. Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla periódica de los elementos, versión CAS y el Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994. Adicionalmente, los principios generales de química orgánica se describen en "Organic Chemistry" Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March' s Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Smith, .B. y March, J., eds . John iley & Sons, Nueva York: 2001, cuyos contenidos completos están incorporados por la presente como referencia . Como se describe en la presente memoria, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes , tal como se ilustró en forma general con anterioridad o como se ejemplifica por clases, subclases y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se usa en forma indistinta con la frase "sustituido o no sustituido". En general, el término "sustituido", sea o no precedido por el término "opcionalmente", se refiere al reemplazo de uno o más radicales hidrógeno de una estructura dada con el radical de un sustituyente específico. A menos que se indique de otro modo, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo. Cuando más de una posición de una estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición . Como se describe en la presente memoria, cuando el término "opcionalmente sustituido" precede una lista, dicho término se refiere a todos los grupos sustituibles subsiguientes de la lista. Por ejemplo, si X es halógeno; alquilo C1-3 o fenilo opcionalmente sustituidos; X puede ser tanto alquilo opcionalmente sustituido como fenilo opcionalmente sustituido. Asimismo, si el término "opcionalmente sustituido" sigue a una lista, dicho término también se refiere a todos los grupos sustituibles de la lista previa a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo: si X es halógeno, alquilo C1-3 o fenilo, en donde X está opcionalmente sustituido con Jx, entonces tanto alquilo C1-.3 como fenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con Jx. Como es evidente para los expertos en el arte, los grupos tales como H, halógeno, N02, CN, NH2, OH u OCF3 no se deberían incluir porque no son grupos sustituibles. Si un sustituyente o estructura radical no está identificada o definida como "opcionalmente sustituido", el sustituyente o estructura radical no está sustituido. - 5 -Las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención con preferencia son las que producen la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable" como se usa en la presente memoria, se refiere a los compuestos que se alteran en forma sustancial cuando se someten condiciones que permiten su producción, detección y con preferencia, su recuperación, purificación, y uso para uno o más de los fines descriptos en la presente memoria. En algunas formas de realización, un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno que no se altera en forma sustancial cuando se mantiene a una temperatura de 40 °C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana. El término "alifático" o "grupo alifático" como se usa en la presente memoria, significa una cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, cadena hidrocarbonada sustituida o no sustituida que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación . A menos que se especifique de otro modo, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono. En algunas formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono. En otras formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono. En aún otras formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono, y en aún otras formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono. Los grupos alifáticos adecuados, pero sin limitación, grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos. Otros ejemplos de grupos alifáticos incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, vinilo y sec-butilo. Los términos "alquilo" y el prefijo "alq" como se usan en la presente memoria, incluyen tanto la cadena lineal como la cadena carbonada saturada ramificada. El término "alquileno" como se usa en la presente memoria, representa un grupo hidrocarbonado divalente saturado derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificado por la eliminación de dos átomos de hidrógeno y se ejemplifica con metileno, etileno, isopropileno y similares. El término "alquenilo", como se usa en la presente memoria, representa un grupo hidrocarbonado monovalente lineal o ramificado que contiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. El término "alquinilo" como se usa en la presente memoria, representa un grupo hidrocarbonado monovalente lineal o ramificado que contiene uno o más enlaces triples carbono-carbono. El término "alquilideno" como se usa en la presente memoria, representa un grupo de unión de cadena alquilo lineal divalente. El término "cicloalifático" (o "carbociclo" ) se refiere a un hidrocarburo C3-C8 monociclico o hidrocarburo Ce_Ci2 biciclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un solo punto de unión al esto de la molécula, y en donde cualquier anillo individual de dichos sistema anular biciclico tiene 3-7 miembros. Los grupos cicloalifáticos adecuados incluyen, pero sin limitación, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo . Otros ejemplos de grupos alifáticos incluyen ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y cicloheptenilo . Los términos "heterociclo", "heterociclilo" "heterocicloalifático" o "heterociclico" como se usan en la presente memoria se refieren a un sistema anular monociclico, biciclico o triciclico en el que uno o más miembros del anillo es un heteroátomo seleccionado de modo independiente y que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un solo punto de unión al resto de la molécula, En algunas formas de realización, el grupo "heterociclo", "heterociclilo" "heterocicloalifático" o "heterociclico" tiene a tres a catorce miembros del anillo en el que uno o más miembros del anillo es un heteroátomo seleccionado de modo independiente entre oxigeno, azufre, nitrógeno o fósforo, y cada anillo de sistema contiene 3 a 8 miembros del anillo. Los ejemplos de anillos heterociclicos incluyen, pero sin limitación, los siguientes monociclos: 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotiofenil, 3-tetrahidrotiofenil, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-tetrahidropiperazinilo, 2-tetrahidropiperazinilo, 3-tetrahidropiperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 1-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 5-pirazolinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-tiazolidinilo, 3-tiazolidinilo, 4-tiazolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo; y los siguientes biciclos: 3-lH-bencimidazol-2-ona, 3- ( 1-alquilo) -bencimidazol-2-ona, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzotiolano, benzoditiano y 1,3-dihidro-imidazol-2-ona . El término "heteroátomo" significa uno o más de oxigeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio, incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre o fósforo; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico; o un nitrógeno sustituible de un anillo heterociclico, por ejemplo N (como en 3, 4-dihidro-2fí-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido) . El término "insaturado" como se usa en la presente memoria, significa que un residuo tiene una o más unidades de insaturación. El término "alcoxi" o "tioalquilo" como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo, como se describió previamente, unido a la cadena carbonada principal mediante un átomo de oxigeno ("alcoxi") o azufre ("tioalquilo") . Los términos "haloalquilo" "haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, en cualquier caso, sustituidos con uno o más átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br o I . El término "arilo" usado solo o como parte de un residuo mayor como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo" se refiere a sistemas anulares carbociclicos monociclicos, biciclicos y triciclicos que tienen un total de seis a catorce miembros anulares, en donde al menos un anillo del sistema es aromático, en donde cada anillo del sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo y que tiene un solo punto de unión al resto de la molécula. El término "arilo" se puede usar en forma indistinta con el término "anillo arilo". Los ejemplos de anillos arilo deben incluir fenilo, naftilo y antraceno. El término "heteroarilo", usado solo o como parte de un residuo mayor como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi" se refiere a sistemas anulares monociclicos, biciclicos y triciclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros anulares, en donde al menos una anillo del sistema es aromático, al menos un anillo del sistema contiene uno o más heteroátomos, en donde cada anillo del sistema contiene 3 a 7 miembros anulares y que tiene un solo punto de unión al resto de la molécula. El término "heteroarilo" se - 10-puede usar en forma indistinta con el término "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático" . Otros ejemplos de anillos heteroarilo incluyen los siguientes monociclos: 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, N-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo) , 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, tetrazolilo (por ejemplo, 5-tetrazolilo) , triazolilo (por ejemplo, 2-triazolilo y 5-triazolilo) , 2-tienilo, 3-tienilo, pirazolilo (por ejemplo, 2-pirazolilo) , isotiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1, 3, -tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo, pirazinilo, 1 , 3 , 5-triazinilo y los siguientes biciclos: bencimidazolilo, benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo) , purinilo, quinolinilo (por ejemplo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo) , e isoquinolinilo (por ejemplo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo o 4-isoquinolinilo) . En algunas formas de realización, un arilo (que incluye el grupo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (que incluye heteroaralquilo, heteroarilalcoxi y similares) pueden contener uno o más sustituyentes . Los sustituyentes adecuados del átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo - 11 -incluyen: halógeno; -R°; -0o; -SR°; 1, 2-metilendioxi ; 1,2-etilendioxi; fenilo (Ph) , opcionalmente sustituido con R°; -O(Ph), opcionalmente sustituido con R°; - (CH2) 1-2 ( Ph) , opcionalmente sustituido con R°; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con R°; -NO2; -CN; -N(R°)2; -NR°C (0)Ro; -NR°C(S)R°; -NR°C (0) N (R°) 2; -NR°C(S)N(R°)2; -NR°C(0)0°; -NR°NR°C (0) R°; -NR°NR°C (0) N (R°) 2; -NR°NR°C(0)0°; -C(0)C(0)R°; -C (0) CH2C (0) R°; -C(0)0°; -C(0)R°; -C(S)R°; -C(0)N(R°)2; -C(S)N(R°)2; -B(0°)2; -0C (0) N (R°) 2; -0C(0)R°; -C(0)N(0°)R°; -C(N0R°)R°; -S(0)2R°; -S(0)3R°; -S (0) 2N (R°) 2; -S(0)R°; -NR0S(0)2N(R0)2; -NR°S(0)2R°; -N(0°)R°; -C (=NH) -N (R°) 2; - (CH2)o-2NHC(0)R°; -L-R°; -L-N(R°)2; -L-SR°; -L-00; -L-( cicloalifático C3-10) , -L- (arilo C6-10) -L- (heteroarilo de 5-10 miembros), -L- (heterociclilo de 5-10 miembros), óxo, haloalcoxi Ci-4, haloalquilo Ci_4, -L-N02, -L-CN, -L-0H, -L-CF3; o dos sustituyentes , en el mismo carbono o en diferentes carbonos, junto con el carbono o carbonos intervinientes a los cuales están unidos, forman un anillo saturado, insaturado o parcialmente insaturado de 5-7 miembros, en donde L es un grupo alquileno C1-6 en el que hasta tres unidades de metileno están reemplazadas con -NH-, -NR°-, -0-, -S-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(0)C0-, -C(0)-, -C(0)NH-, -C(0)NR°-, -C(=N-CN), -NHC0-, -NR°C0-, -NHC(0)0-, -NR°C(0)0-, -S(0)2NH-, -S(0)2NR°-, -NHS(0)2-, -NR°S(0)2-, -NHC(0)NH- , -NR°C(0)NH-, -NHC(0)NR°-, -NR°C(0)NR°, -0C(0)NH-, -0C(0)NR°-, - 12 --NHS(0)2NH-, -NR°S (0)2NH-, -NHS (O) 2NR°-, -NR°S (O) 2NR°- , -S (O) - o -S(0)2-, y en donde cada presentación de R° se selecciona de modo independiente entre hidrógeno, alifático Ci-6 opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo o heterociclico no sustituido de 5 a 6 miembros, fenilo o -CH2(Ph), o, dos presentaciones independientes de R°, en sustituyentes iguales o sustituyentes diferentes,' tomados juntos con el/los átomo (s) a los cuales está unido cada grupo R°, forma un anillo heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5-8 miembros o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros, en donde dicho anillo heteroarilo o heterociclilo tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de modo independiente entre nitrógeno, oxigeno o azufre. Los sustituyentes opcionales del grupo alifático de R° se seleccionan de -NH2, -NH (alifático Ci-4) , -N(Ci-4 alifático) 2 halógeno, alifático C1-4, -OH, -O (alifático Ci_ 4), -N02/ -CN, -C(0)OH, -C (O) O (alifático Ci_4) , -O (haloalifático Ci-4) o haloalifático C1-4, en donde cada uno de los grupos alifático C1- precedentes de R° está sustituido. En algunas formas de realización, un grupo alifático o heteroalifático o un anillo heterociclico no aromático puede contener uno o más sustituyentes . Los sustituyentes adecuados del carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático o de un anillo heterociclico no aromático se seleccionan de los enumerados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o - 13-heteroarilo y adicionalmente incluye los siguientes: =0, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(0)R*, =NNHC (0) 0 (alquilo) , =NNHS (0) 2 (alquilo) o =NR*, donde cada R* se selecciona de modo independiente entre hidrógeno o un alifático C-e opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales del grupo alifático de R* se seleccionan de -NH2, -NH (alifático Ci-4) , -N (alifático Ci-4)2, halógeno, alifático C1-4, -OH, -0 (alifático C1-4) , -N02, -CN, C(0)0H, -C (0)0 (alifático Ci_4) , -C(0)NH2, -C (0) NH (alifático C1-4) , -C (0) N (alifático Ci_4)2, -0 (halo-alifático C1-4) , y halo (alifático C1-4) , donde cada uno de los grupos alifáticos Ci_4 precedentes de R* no está sustituido; o dos R* del mismo nitrógeno se toman juntos con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de modo independiente entre nitrógeno, oxigeno y azufre. En algunas formas de realización, los sustituyentes opcionales del nitrógeno de un anillo heterociclico no aromático incluyen -R+, -N(R+)2, -C(0)R+, -C(0)0+, -C(0)C(0)R+, -C (0) CH2C (0) R+, -S(0)2R+, -S(0)2N(R+)2 -C(=S)N(R+)2, -C(=NH) -N(R+)2 o -NR+S (0) 2R+; en donde R+ es hidrógeno, un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, fenilo C1-6, -O(Ph) opcionalmente sustituido, -CH2(Ph) opcionalmente sustituido, - (CH2) 1-2 ( Ph) opcionalmente sustituido; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un anillo heteroarilo o heterociclico de 5-6 miembros no sustituido que tiene uno a cuatro heteroátomos - 14-seleccionados de modo independiente entre oxigeno, nitrógeno o azufre, o, dos presentaciones independientes de R+, en sustituyentes iguales o sustituyentes diferentes, tomados juntos con el átomo (s) al cual esta unido cada grupo R+ forman un anillo heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5-8 miembros o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros, en donde dicho anillo heteroarilo o heterociclilo tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de modo independiente entre nitrógeno, oxigeno o azufre. Los sustituyentes opcionales del grupo alifático o el anillo fenilo de R+ se seleccionan de -N¾, -NH (alifático C1- ) , -N (alifático 01- )2, halógeno, alifático C1-4 , -OH, -O(alifático C1-4 ) , -N02, -CN, C(0)OH, -C(0)0(alifático Ci_4) , -0 (halo (alifático C1-4 ) ) o halo (alifático C1-4 ) , en donde cada uno de los grupos alifático C1-.4 de R+ está no sustituido. Como se detalló anteriormente, en algunas formas de realización, dos presentaciones independientes de R° (o R+ o cualquier otra variable definida en forma similar en la presente memoria) , se pueden tomar juntas con el átomo (s) al cual está unida cada variable para formar anillo heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5-8 miembros o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros. Los ejemplos de anillos que se forman cuando dos presentaciones independientes de R° (o R+ o cualquier otra variable definida en forma similar en la presente memoria) se toman juntos con el átomo (s) al cual está unida cada variable incluyen, pero sin - 15 -limitación los siguientes: a) dos presentaciones independientes de R° (o R+ o cualquier otra variable definida de modo similar en la presente memoria) que están unidas al mismo átomo y se toman juntas con este átomo para formar un anillo, por ejemplo, N(R°)2, donde ambas presentaciones de R° se toman juntos con el átomos de nitrógeno para formar un grupo piperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo o morfolin-4-ilo; y b) dos presentaciones independientes de R° (o R+ o cualquier otra variable definida de modo similar en la presente memoria) que están unidas a átomos diferentes y se toman juntas con ambos átomos para formar un anillo, por ejemplo donde un grupo fenilo está sustituido con dos presentaciones de 0R° , estas dos presentaciones de R° se toman juntos con los átomos de oxigeno átomos a los cuales están unidos para formar un anillo fusionado de 6 miembros que contiene oxigeno: Se apreciará que se pueden formar una variedad de anillos diferentes cuando dos presentaciones independientes de R° (o R+ o cualquier otra variable definida de modo similar en la presente memoria) se toman juntos con el átomo (s) al cual está unida cada variable y que los ejemplos descriptos anteriormente no pretenden ser una limitación. En algunas formas de realización, una unidad de metileno de la cadena alquilo o alifática está opcionalmente reemplazada con otro - 16-átomo o grupo. Los ejemplos de dichos átomos o grupos deberían incluir, pero sin limitación, -NR°-, -0-, -S-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(0)C0-, -C(0)-, -C(0)NR°-, -C(=N-CN), -NR°C0-, -NR°C(0)0-, -S(0)2NR°-, -NR°S(0)2-, -NR°C(0)NR°-, -0C(0)NR°-, -NR°S (0) 2NR°- , -S (0) - o -S(0)2-, en donde R° se define en la presente memoria. A menos que se especifique de otro modo, los reemplazos opcionales forman un compuesto químicamente estable. Los reemplazos opcionales de un átomo o grupo se pueden producir tanto dentro de la cadena como en cualquier extremo de la cadena; es decir en el punto de unión y/o también en el extremo terminal. Dos reemplazos opcionales también pueden ser adyacentes entre sí dentro de la cadena siempre que den como resultado un compuesto químicamente estable. A menos que se especifique de otro modo, si el reemplazo se produce en el extremo terminal, el reemplazo del átomo se une a un H del extremo terminal. Por ejemplo, si una unidad de metileno de -CH2CH2CH3 fue opcionalmente reemplazada con -0-, el compuesto resultante podría ser -OCH2CH3, -CH2OCH3 o -CH2CH2OH. Como se describe en la presente memoria, un enlace dibujado desde un sustituyente al centro de un anillo dentro de un sistema de anillos múltiples (como se ilustra a continuación) representa la sustitución de los sustituyentes en cualquier posición sustituible en cualquiera de los anillos dentro del sistema anular múltiple.
Por ejemplo, La Figura a una sustitución posible de cualquiera de las posiciones mostradas en la Figura b. - 17- Figura a Figura b Esto también se aplica a sistemas anulares múltiples fusionados a sistemas anulares opcionales (que se deben representar con lineas discontinuas) . Por ejemplo, en la Figura c, X es un sustituyente opcional tanto del anillo A como del B.
Figura c Sin embargo, si cada uno de los dos anillos de un sistema anular múltiple tiene diferentes sustituyentes dibujados del centro de cada anillo, entonces, a menos que se especifique de otro modo, cada sustituyente solo representa la sustitución del anillo al cual está unido. Por ejemplo, en la Figura d, Y es opcionalmente un sustituyente solo para el anillo A y X es un sustituyente solo para el anillo B.
La Figura d A menos que se indique de otro modo, las estructuras representadas en la presente memoria significan que también incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacional) ) de la estructura; por ejemplo, las - 18-configuraciones R y S para cada centro asimétrico, los isómeros de enlace doble (Z) y (E) y los isómeros conformacionales (Z) y (E) . En consecuencia, los isómeros estereoquímicas únicos además de las mezclas enantioméricas , diastereoméricas y geométricas (o conformacionales ) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. El término "grupo protector" como se usa en la presente memoria, representa los grupos destinados a proteger un grupo funcional, tal como, por ejemplo, un alcohol, amina, carboxilo, carbonilo, etc., contra las reacciones no deseables durante los procedimientos de síntesis. Los grupos protectores comúnmente usados se describen en Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, 3rd Edition (John iley & Sons, Nueva York, 1999) , que está incorporado en la presente memoria como referencia. Los ejemplos de grupos protectores de nitrógeno incluyen grupos acilo, aroílo o carbamilo tales como formilo, acetilo, propionilo, pivaloílo, t-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo o-nitrofenoxiacetilo, a-clorobutirilo, benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-bromobenzoílo, 4-nitrobenzoílo y auxiliares quirales tales como D, L o D, L aminoácidos protegidos o no protegidos tales como alanina, leucina, fenilalanina y similares; grupos sulfonilo tales como bencensulfonilo, p-toluensulfonilo y similares; grupos carbamato tales como benciloxicarbonilo, p- - 19 -clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3, -dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2 , 4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4, 5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4, 5-trimetoxibenciloxicarbonilo, 1- (p-bifenilil) -1-metiletoxicarbonilo, a, -dimetil-3, 5-dimetoxibenciloxicarbonilo, benzidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2 , 2 , 2 , -tricloroetoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, feniltiocarbonilo y similares, grupos arilalquilo tales como bencilo, trifenilmetilo, benciloximetilo y similares y grupos sililo tales como trimetilsililo y similares. Los grupos protectores de N preferidos son formilo, acetilo, benzoilo, pivaloilo, t-butilacetilo, alanilo, fenilsulfonilo, bencilo, t-butiloxicarbonilo (Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz) . El término "profármaco" como se usa en la presente memoria, representa un compuesto que se transforma in vivo en un compuesto de fórmula I, I-a, I-b o I-c o un compuesto enumerado en las Tablas 1, 2 ó 3. Dicha transformación se puede afectar, por ejemplo, por hidrólisis en sangre o transformación enzimática de la forma del profármaco a la forma original en la sangre o el -20-tejido. Los profármacos de los compuestos de la invención, por ejemplo, pueden ser ésteres. Los ésteres que se pueden utilizar como profármacos en la presente invención son ésteres de fenilo, ésteres alifáticos (C1-C24) , ésteres de aciloximetilo, carbonatos, carbamatos y ésteres de aminoácidos. Por ejemplo, un compuesto de la invención que contiene un grupo OH se puede acilar en esta posición en su forma de profármaco. Otras formas de profármacos incluyen fosfatos, tales como, por ejemplo los fosfatos que resultan de la fosforilación de un grupo OH en el compuesto original. Una descripción completa de profármacos se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol . 14 de A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, y Judkins et al., Synthetic Communications 26 (23) : 4351-4367, 1996, cada de las cuales está incorporada en la presente memoria como referencia. A menos que se indique de otro modo, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Adicionalmente, a menos que se indique de otro modo, las estructuras representadas en la presente memoria también incluyen los compuestos que solo difieren en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo del hidrógeno por deuterio o tritio o el reemplazo del - 21 -carbono por un carbono enriquecido en 13C- o 14C están dentro del alcance de esta invención. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o pruebas de ensayos biológicos .
Descripción de los compuestos de la invención La presente invención describe compuestos que tienen la fórmula: o una sal o uno de sus profármacos farmacéuticamente aceptables, en donde W es -S-, -C(RC)=C(RC)- o -C(R++)2S-; LA es un alquileno C1-2, opcionalmente sustituido con 1-4 RLA, en donde uno o ambos carbonos de dicho alquileno se reemplazan opcionalmente con -0-, -N(R++)-, -S-, -S(0)- o -S(0)2-; y cada R1^ se selecciona de modo independiente de -0++, -0 (halo (alifático Ci_ 4) ) , -SR++ o alifático C1-4 , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de modo independiente entre halógeno, -OH, -0++, -SR++, -NO2, -CN, -N(R++)2; o dos RLA juntos en el mismo átomo de carbono son =0, =S, =NN(R++)2, =NNHC (0) (R++) , =NNHC(0)0++, =NNHS(0)2(R++) o =N(R++); o dos juntos en el mismo átomo de - 22 - carbono forman un cicloalquilo C3-5 , un etilendioxo o un etilenditio; R se selecciona de: cada uno de R y R se selecciona de modo independiente entre hidrógeno, halógeno, -CN, -C(0)0++, -C(0)R++, -C (0) N (R++) 2, -C(S)N(R++)2, -C(NH)N(R++)2, -0++, -0 (halo (C1-4 alifático) ) , -0C(0)N(R++)2/ -SR++, -NO2, -N(R++)2, -N(R++)C(0) ( R++) , -N(R++)C(0)N(R++)2, -N(R++)C(0)0++, -N (R++) N (R++) C (0) R++, -N (R++) N (R++) C (0) N (R++) 2, -N (R++) N (R++) C (0) 0++, -N (R++) S (0) 2N (R++) 2/ -N(R++)S(0)2R++, -S(0)2R++, -S (0)2N(R++)2, -S(0)R++, y C1-4 alifático opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de modo -23-independiente entre halógeno, -0 , -SR , -N02, -CN, -N(R )2 o -N(R++)C(0) (R++) ; RA3 es RAr; o RA3, RA4 y los carbones a los cuales están unidos forman un anillo arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con hasta 4 presentaciones independientes de RAr o un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros que contiene al menos un 0, o S, en donde dicho anillo heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta 3 presentaciones independientes de RAr; RA4 es -OH, -B(0*)2, -SR* , -N(R*)2, -N (R*) C (0) R*, -N (R*) C (0) N (R*) 2, -N(R*)C(0)0*, -N(R*)N(R*)C(0)R*, -N (R* ) N (R* ) C (0) N (R* ) 2, -N(R*)N(R*)C(0)0*, -N(R*)S(0)2N(R*)2, -N (R* ) S (0) 2R -C(0)0*, -C(0)N(R*)2; RA5 es hidrógeno o RAr; LB es un enlace covalente entre RB y el carbono al cual LB está unido o es una cadena alquileno Ci_4 saturado o insaturado opcionalmente sustituido con hasta 5 grupos, seleccionados de modo independiente entre halógeno, alifático Ci_4, halo (alifático C1-4 ) , -0++, -0 (halo (alifático Cu)), -N02, -CN, -C(0)0++, -C(0)N(R++)2 o -N(R++)2, en donde hasta dos carbonos saturados de dicha cadena alquileno están reemplazados opcionalmente con -C(0)-, -C(0)N(R++) -, -C(0)N(R++)N(R++) -, -C(0)0-, -N(R++)-, -N (R++) C (0) -, -N(R++)C(0)0-, -N(R++) S (0)2-, -N(R++)C(0)N(R++)-, -N (R++) N (R++) -, -0-, -0C(0)-, -0C(0)N(R++)-, -S-, -S(0)-, -S(0)2- o -S (0) 2N (R++) -; - 24 -RB es halógeno, NH2 o un grupo alifático Ci-ß, opcionalmente sustituido con R; un anillo arilo de 6 a 10 miembros; un anillo carbociclico de 3 a 7 miembros, un anillo heteroarilo de a 5 a 10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de modo independiente entre nitrógeno, oxigeno, y azufre; o un anillo heterociclilo de 3-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de modo independiente entre nitrógeno, oxigeno, y azufre; en donde cada uno de dicho arilo, heteroarilo o anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta cinco presentaciones independientes de RAr; cada Rc es, de modo independiente -CN, -NO2, R++ o -0(Ci_4 alifático) ; R es halógeno, -R°, -0o, -SR°, -OC (0) (alifático Ci-8) , Ph opcionalmente sustituido con R°, -O(Ph) opcionalmente sustituido con R°, -CH2(Ph) opcionalmente sustituido con R°, -CH2CH2(Ph) opcionalmente sustituido con R°, -N02, -CN, -N(R°)2, -NR°C(0)R°, -NR°C(0)N(R°)2, -NR°C(0)0°, -NR°NR°C (0) R°, -NR°NR°C ( 0) N ( R°) 2 , -NR°NR°C(0)0°, -C(0)C(0)R°, -C (0) CH2C (0) R°, -C(0)0°, -C(0)R°, -C(0)N(R°)2, -0C(0)N(R°)2, -S(0)2R°, -S (0) 2N (R°) 2, -S(0)R°, NR°S(0)2N(R°)2, -NR°S(0)2R°, -C (=S) N (R°) 2, -C (=NH) -N (R°) 2 o (CH2) yNHC (0) R°, en donde y es 1 a 4; o dos R juntos en el mismo átomo de carbono son =0, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(0)R*, =NNHC (0) 0 (alifático Ci-8) , =NNHS(0)2 (alifático Ci-8) o =NR* ; -25-cada R r se selecciona de modo independiente de halógeno, -R°, -0o, -SR°, -0C(0) (alifático Ci_e) , Ph opcionalmente sustituido con hasta cinco presentaciones independientes de -R°, -CH2(Ph) opcionalmente sustituido con hasta cinco presentaciones independientes de -R°, - ( CH2)y(Ph) opcionalmente sustituido con hasta cinco presentaciones independientes de -R°, -NO2 , -CN, -N(R°)2, NR°C(0)R°, -NR°C(0)N(R°)2, -NR°C(0)0°, -NR°NR°C (0) R°, -NR°NR°C (0) N (R°) 2 , -NR°NR°C (0)0°, -C (0) CH2C (0) R°, -0(0)0°, -C(0)R°, -C(0)N(R°)2, -0C(0)N(R°)2, -S(0)2R°, -S (0) 2N (R°) 2 , -S(0)R°, NRoS(0)2N(Ro)2, -NR°S(0)2R°, -C(S)N(R°)2, -C (NH) N (R°) 2, y - (CH2 ) yNHC (0) R°, en donde y es 1 a 4; o dos grupos RAr adyacentes tomados juntos son 1, 2-metilendioxi o 1, 2-etilendioxi; cada R++ es, de modo independiente hidrógeno o alifático C1-4 ; cada R* es, de modo independiente hidrógeno o alifático C1-8 opcionalmente sustituido con hasta cinco presentaciones independientes de -NH2, -NH (alifático C1-4 ) , -N (alifático 01- )2, halógeno, alifático C1-4 , -OH, -0(alifático C1-4 ) , -N02, -CN, C(0)0H, -C(0)0(alifático C1-4 ) , -C(0)NH2, -C (0) NH (alifático C1-4 ) , -C (0) N (alifático Ci_4)2, -0 (halo (alifático C1-4 ) ) o halo (alifático C1-4 ) ; o dos R* del mismo nitrógeno se toman juntos con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de modo independiente entre nitrógeno, oxigeno, y azufre; - 26 -cada R° es, de modo independiente hidrógeno, opcionalmente sustituido Ci-6 alifático, un anillo heteroarilo o heterociclico de 5-6 miembros no sustituido, -Ph o -O(Ph), en donde cada sustituyente de dicho alifático opcionalmente sustituido de R° es, de modo independiente -NH2, -NH (alifático C1-4) , -N (alifático Ci-4)2, halógeno, alifático Ci_4, -OH, -0 (alifático C1-.4) , -N02, -CN, -C(0)0H, -C (0)0 (alifático Ci_4) , -C(0)NH2, -C (0) NH (alifático Ci_4) , -C (0) N (alifático Ci-4)2, -0 (halo (alifático Ci_4) ) o halo (alifático C1-4) ; o dos R° del mismo nitrógeno se toman juntos con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de modo independiente entre nitrógeno, oxigeno, y azufre; y con la condición que cuando LARA es -S-CH2-piridilo, entonces LBRB no es -S-CH2-piridilo . En un aspecto, el compuesto de fórmula I es un triazolotiadiazol que tiene la fórmula: -27-En otro aspecto, el compuesto de fórmula I es una triazolopiridazina que tiene la fórmula: una forma de realización, R es hidrógeno En aún otro aspecto, el compuesto de fórmula I es una triazolotiadiazina que tiene la fórmula: En una forma de realización, R + es hidrógeno. En otra forma de realización, para cualquier compuestos de fórmula I, I-a, I-b o I-c, LA se selecciona de: un alquileno Ci_2, opcionalmente sustituido con 1-4 RLa, en donde uno o ambos carbonos de dicho alquileno se reemplazan opcionalmente con -0-, -S-, -S(0)- o -S(0)2_; y cada RLA se selecciona de modo independiente de -0++, -0 (halo (alifático C1-4) ) , -SR++, y alifático C1-4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de modo independiente entre halógeno, -OH, -0++, -SR++, -N02, -CN, -N(R++)2; o dos RLA juntos en el mismo átomo de carbono son =0, =S, =NN(R++)2, =NNHC (0) (R++) , -28-=NNHC(0)0++, =NNHS(0)2(R ) o =N {R ) ; o dos RLA juntos en el mismo átomo de carbono forma un cicloalquilo C3-5, un etilendioxo o un etilenditio. Los ejemplos incluyen los ligadores siguientes: En una forma de realización para cualquier compuesto de fórmula I, I-a, I-b o I-c, RA se selecciona de: En otra forma de realización para cualquier compuesto de fórmula I, I-a, I-b o I-c, RA se selecciona de: Para los compuestos de fórmula I, I-a, I-b o I-c donde RA comprende un sistema biciclico, RA3, RM y los carbonos a los que -29 están unidos opcionalmente forman un anillo heterociclilo o heteroarilo seleccionado de: , en donde la posición 4 del anillo definido por RA es como se indica y, cada RA1 es, de modo independiente hidrógeno, -R°, -N(R°)2, NR°C(0)R°, -NR°C(0)N(Ro)2, -NR°C02Ro, -C (0) CH2C (0) R°, -C02R°, - C(0)C(0)R°, -C(0)R°, -C(0)N(R°)2, -S(0)2R°, -C (=S ) N (R°) 2, -C(=NH)- N(R°)2 o - (CH2)yNHC (0) R°; cada RA8 es, de modo independiente hidrógeno, halógeno, -CN, - C02R++, -C(0)R++, -C(0)N(R++)2, -C (S) N (R++) 2, -C ( H) N (R++) 2, -0++, - 0(halo(Ci_4 alifático)), -0C (0) N (R++) 2, -SR++, -N02, -N(R++)2, - N(R++)C(0) (R++) , -N(R++)C(0)N(R++)2, -N (R++) C02R++, -N (R++) N (R++) C (0) R++, -N (R++) N (R++) C (0) N (R++) 2, -N (R++) N (R++) C02R++, -30- -N(R++) S02N(R++)2, -N(R++)S02R , -S(0)2R++, -S02N(R++)2/ -S(0)R++ o un grupo alifático Ci_4 opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de modo independiente entre halógeno, -0++, -SR++, -N02 -CN, -N(R++)2 o -N (R++) C (0) (R++) ; y cada RA9 es, en forma individual, hidrógeno, F, Cl, alifático C1-4 o halo (alifático C1-4) . En un ejemplo, RA es - 31 -En otra forma de realización para cualquier compuesto de la fórmula I, I-a, I-b o I-c, LB es un enlace covalente, -CH2- o - (R*) - . En aún otra forma de realización para cualquier compuesto de fórmula I, I-a, I-b o I-c, RB se selecciona del grupo que consiste en : donde cada uno de RB1 y RB2 es, de modo independiente hidrógeno o Los ejemplos de los grupos LBRB incluyen los siguientes - 32 - -33 - En otro aspecto, la invención describe un compuesto seleccionado del grupo de compuestos enumerados en las Tablas 1, 2 Tabla 1. Compuestos de fórmula -34- -35- 25 27 36- -37- -38- -39- -40- -41 - -42- -43 - -44- 112 113 114 115 116 117 -46- 124 125 126 -47- -49- 151 152 153 -50- 160 161 162 -51 - -52- -54- 204 205 206 -56- 222 223 224 -58- 231 232 233 -59- 237 238 239 -60- -67- 333 334 335 -70- -72- -75 - 382 383 -76- -79- 423 424 425 -80- -82- -83- 468 469 470 -85- 495 496 497 -88- -89-507 508 509 534 535 536 -92- 543 544 545 -93 - 546 547 548 Composiciones, formulaciones y administración de compuestos de la invención De acuerdo con otro aspecto, la invención describe composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de fórmula I, I-a, I-b o I-c o un compuesto enumerado en las Tablas 1-3, y un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad del compuesto de las composiciones de la invención es tal que es efectiva para inhibir en forma detectable una proteína quinasa, en particular c-Met en una muestra biológica o en un paciente. El término "c-Met" es sinónimo de "cMet", "MET", "Met" u otras denominaciones conocidas por los expertos en el arte. Con preferencia una composición de la presente invención se formula para la administración a un paciente que necesita dicha composición. Con máxima preferencia, la composición de esta invención se formula para la administración oral a un paciente. El término "paciente" como se usa en la presente memoria, significa un animal, con preferencia un mamífero y con máxima preferencia un ser humano. -94-También se apreciará que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento o según corresponda, como uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables. De acuerdo con la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluyen, pero sin limitación, profármacos, sales, ésteres, sales de dichos ésteres farmacéuticamente aceptables o cualquier otro aducto o derivado que tras la administración a un paciente que lo necesita es capaz de proporcionar en forma directa o indirecta, un compuesto descrito de otro modo en la presente memoria o uno de sus metabolitos o residuos. Como se usa en la presente memoria, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que, dentro del criterio médico sólido, son adecuadas para usar en contacto con los tejidos de seres humanos animales inferiores sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica y similares y comparable con una relación riesgo/beneficio razonable. Una sal "farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica o sal de un éster de un compuesto de esta invención que, tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar en forma directa o indirecta, un compuesto esta invención o uno de sus metabolitos o residuos. Como se usa en la presente memoria, el término "sus metabolitos o residuos de acción inhibitoria" -95-significa que uno de sus metabolitos o residuos es también un inhibidor de c-Met. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en el arte. Por ejemplo, S. . Berge et al., describes sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19, 1977, que está incorporado en la presente memoria como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Los ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables no tóxicas son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o por el uso de otros métodos usados en el arte tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptable incluyen sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerfosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhirato, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2- - 96 -naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y N+ (alquilo 01- )4. Esta invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo que contiene nitrógeno básico descrito en la presente memoria. Se pueden obtener productos hidrosolubles o liposolubles o dispersables por dicha cuaternización. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando es apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes amina formados mediante contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato Ci-8 y arilsulfonato . Como se describió anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptable de la presente invención comprenden adicionalmente un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, que, como se usa en la presente memoria, incluya alguno y todos los solventes, diluyentes u otro vehículo líquido, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos , agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y -97-similares, adecuados para la forma de dosis particular deseada. En Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21.a edición, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds . J. Swarbrick y J. C. Boylan, 1988-1999, arcel Dekker, Nueva York, cuyos contenidos están incorporados como referencia en la presente memoria, se describen varios portadores usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables técnicas conocidas para su preparación. Excepto en el grado en que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como por la producción de cualquier efecto biológico no deseado o interacción de otro modo en forma perjudicial con cualquier otro componente ( s ) de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso están contemplado en el alcance de esta invención. Algunos de los ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptable incluyen, pero sin limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos párchales de los ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato hidrógeno disódico, fosfato hidrógeno potásico, cloruro de sodio, sales de zinc, - 98 -sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos , ceras, polímeros en bloque polietilen-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa, tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites tales como aceite de maní, aceite de semillas de algodón, aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tampón tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones tampón de fosfato además de otros lubricantes no tóxicos compatibles tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, además de agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador. Las composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, spray por inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o por medio de un reservorio implantado. El -99-término "parenteral" como se usa en la presente memoria incluye técnicas subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intrasternal, intratecal, intraocular, intrahepática, inyección o infusión intralesional e intracraneana. Con preferencia, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas en el arte mediante agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente aceptable para uso parenteral no tóxico, por ejemplo como una solución de 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes adecuados que se pueden emplear están agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, se emplean en forma convencional aceites fijos estériles como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se pueden emplear cualquier aceite fijo blando que incluye mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, en especial en sus versiones polioxietiladas . - 100 -Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes de dispersión similares que so comúnmente usados en la formulación de formas de dosis farmacéuticamente aceptables que incluyen emulsiones y suspensiones. También se pueden usar otros tensioactivos comúnmente usados, tales como Tween, Span y otros agentes de emulsión o potenciadores de biodisponibilidad usados comúnmente en la fabricación de formas de dosis farmacéuticamente aceptables sólidas, liquidas u otras para los fines de la formulación. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar por via oral en cualquier forma de dosis aceptable para uso oral que incluye, pero sin limitación, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. También se agregan normalmente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz deshidratado. Cuando las suspensiones acuosas son necesarias para uso oral, el componente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden agregar agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes. 101 Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar en la forma de supositorios para la administración rectal. Estas se pueden preparar por la mezcla del agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero liquido a la temperatura rectal y en consecuencia se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles . Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar en forma tópica, en especial cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por la administración tópica, que incluye enfermedades oculares, de la piel el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada de una de estas áreas u órganos. La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede efectuar en una formulación de supositorio rectal (ver anteriormente) o en una formulación de edema. También se pueden usar parches transdérmicos de uso tópico. Para las aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitación, aceite - 102-mineral, petrolato liquido, vaselina, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de ésteres cetilicos, alcohol cetearilico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular, por ejemplo, como suspensiones micronizadas solución salina estéril ajustada pH isotónica u otras soluciones acuosas, o, con preferencia, como soluciones en solución salina estéril ajustada pH isotónica u otras soluciones acuosas, con o sin conservante tal como cloruro de benzalconio. En forma alternativa, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en un ungüento tal como petrolato. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar por aerosol o inhalación nasal. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, que emplea alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, - 103 -promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales . Con máxima preferencia, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para administración oral. Las formas de dosis liquidas para la administración oral incluyen, pero sin limitación, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosis liquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en el arte tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tal como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1, 3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semillas de algodón, nuez, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo) , glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano y sus mezclas. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir coadyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden formular de acuerdo con el arte conocido usando agentes de dispersión o humectantes y - 104 -agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente aceptable para uso parenteral no tóxico, por ejemplo, como una solución de 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes adecuados que se pueden emplear están agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, se emplean en forma convencional aceites fijos estériles como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se pueden emplear cualquier aceite fijo blando que incluye mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tales como ácido oleico se usan en la preparación de inyectables. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención bacteriana o por la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de usar. Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, con frecuencia se desea lentificar la absorción del compuesto de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr por el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La tasa de absorción del compuesto entonces depende de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y forma - 105 -cristalina. En forma alternativa, la disolución o suspensión del compuesto en un vehículo oleoso logra una absorción retardada de una forma de compuesto administrada por vía parenteral. Las formas en depósito inyectables se obtienen por la formación de matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido . De acuerdo con la proporción del compuesto al polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la tasa de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres ) y poli (anhídridos ) . Las formulaciones inyectables en depósito también se preparan por la captura en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales . Las composiciones para la administración rectal o vaginal con preferencia son supositorios que se pueden preparar por la mezcla de los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que es sólida a temperatura ambiente pero líquida a la temperatura corporal y en consecuencia se funde en el recto o cavidad vaginal para liberar el compuesto activo. Las formas de dosis sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pastillas, polvos y gránulos . En dichas formas de dosis sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable - 106 -tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio e) agentes retardadores de la solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y sus mezclas. En el caso de las cápsulas, comprimidos y pastillas, la forma de dosis también puede comprender agentes tampón. Las composiciones sólidas de tipo similar también se pueden emplear como rellenos de cápsulas de gelatina blandas y duras mediante excipientes tales como lactosa o leche azucarada además de polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Las formas de dosis orales sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pastillas y gránulos se pueden preparar con cubiertas y cáscaras tales como cubiertas entéricas y otras cubiertas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica. Opcionalmente estas pueden - 107-contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición de la que se libere el componente activo (s) solo o con preferencia, en un determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera dilatada. Los ejemplos de las composiciones incrustadas que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. También se pueden usar composiciones sólidas de tipo similar como rellenos de cápsulas de gelatina blandas y duras as de usando excipientes tales como lactosa o leche azucarada además de polietilenglicoles de alto peso molecular y similares . Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes indicados anteriormente. Las formas de dosis orales sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pastillas y gránulos se pueden preparar con cubiertas y cáscaras tales como cubiertas entéricas, de liberación controlada y otras cubiertas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica. En dichas formas de dosis orales sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosis orales también pueden comprender, como práctica normal, sustancias adicionales diferentes de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la preparación de comprimidos y otros auxiliares de la preparación de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina . En el -108-caso de cápsulas, comprimidos y pastillas, las formas de dosis también pueden comprender agentes tampón. Opcionalmente estos pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición de la que se libere el componente activo (s) solo o, con preferencia, en un determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera dilatada. Los ejemplos de las composiciones incrustadas que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. las formas de dosis para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluye ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, spray, inhalantes o parches. El compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los conservantes o tampones necesarios. La formulación oftálmica, gotas óticas y gotas oculares también están contempladas dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja adicional de proporcionar la liberación controlada de un compuestos al cuerpo. Dichas formas de dosis se pueden preparar por la disolución o dispersión del compuesto en el medio apropiado. Los potenciadores de la absorción también se pueden usar para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La tasa se puede controlar tanto por la provisión de una membrana de - 109 -control de la tasa o por dispersión del compuesto en una matriz polimérica o gel. Los compuestos de la invención con preferencia se formulan en una forma de dosis unitaria para facilitar la administración y uniformidad de la dosis. La expresión "forma de dosis unitaria" como se usa en la presente memoria se refiere a una unidad físicamente diferenciada de agente apropiado para el paciente tratado. Se considerara, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y las composiciones de la presente invención será decidido por el médico asistente dentro del sólido criterio médico. El nivel de dosis efectivo específico para un paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores que incluye el trastorno tratado y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración y tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado y factores similares bien conocidos en el arte. La cantidad de los compuestos de la presente invención que se pueden combinar con los materiales del portador para producir una composición en una forma de dosis única variará de acuerdo con el huésped tratado, el modo de administración particular. Con - 110-preferencia, las composiciones se deben formular de modo que se pueda administrar una dosis de entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/dia del inhibidor a un paciente que recibe estas composiciones . De acuerdo con la patología o enfermedad particular, que se trata o previene, también pueden estar presentes en las composiciones de es esta invención, agentes terapéuticos adicionales, que normalmente se administran para tratar o prevenir esta enfermedad. Como se usa en la presente memoria, los agentes terapéuticos adicionales, que normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad o patología particular, son conocidos como "apropiados para la enfermedad o patología tratada". La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será más de la cantidad que se podría administrar normalmente en una composición que comprende este agente terapéutico como único agente activo. Con preferencia la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones descriptas en la presente variarán de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende este agente como único agente terapéuticamente activo.
Usos de los compuestos y composiciones de la invención Un compuesto o composición de la invención se puede usar como una monoterapia para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, - 111 -patología o trastorno proliferativa en un paciente por la administración al paciente de un compuesto o una composición de la invención en una cantidad efectiva. Dichas enfermedades, patologías o trastornos incluyen cáncer, en particular cáncer metastásico, aterosclerosis y fibrosis pulmonar. 1. Los términos "cáncer" y "canceroso" se refieren a la condición fisiológica de los mamíferos que se caracteriza por crecimiento/proliferación celular no regulada. Los ejemplos de cancel incluyen, pero sin limitación, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma, y leucemia. En forma más particular, los ejemplos de de dichos cánceres incluyen cáncer adrenocortical ; cáncer de vejiga; cáncer de hueso; cáncer de cerebro; cáncer de mamas; cáncer del peritoneo; cáncer cervical; cáncer de colon; cáncer colorrectal; carcinoma de endometrio o útero; cáncer esofágico; cáncer del ojo; cáncer de vesícula; cáncer gastrointestinal; glioblastoma; varios tipos de cáncer de cabeza y cuello; carcinoma hepático; cáncer hepatocelular, cáncer de riñon; cáncer de laringe; cáncer de hígado; cáncer de pulmón, tal como, por ejemplo, adenocarcinoma del pulmón, cáncer pulmonar de células pequeñas, carcinoma escamoso del pulmón, cáncer pulmonar de células no pequeñas, melanoma y cáncer de piel no melanoma; mielotrastornos proliferativos , tal como, por ejemplo, policitemia vera, trombocitemia esencial, mielofibrosis idiopática crónica, metaplasia mieloide con mielofibrosis, leucemia mieloide crónica - 112 - (CML) , leucemia mielomonocitica crónica, leucemia eosinofilica crónica, síndrome hipereosinofílico, enfermedad de mastocitos sistemática, CML atípica o leucemia mielomonocitica juvenil; cáncer de ovarios; cáncer pancreático; cáncer de próstata, que incluye hiperplasia prostética benigna; cáncer rectal, carcinoma de glándulas salivares; cáncer de células escamosas; cáncer testicular; cáncer de tiroides y cáncer de vulva. El método de tratamiento que incluye la administración de un inhibidor de c-Met de la invención también puede incluir la administración al paciente de un agente terapéutico adicional (terapia de combinación) seleccionado entre: un agente quimioterapéutico o antiproliferativo o un agente antiinflamatorio, en donde el agente terapéutico adicional es apropiado para la enfermedad tratada y el agente terapéutico adicional se administra junto con un compuesto o composición de la invención como una forma de dosis única o en forma separada del compuesto o composición como parte de una forma de dosis múltiple. El agente terapéutico adicional se puede administrar al mismo tiempo que un compuesto de la invención o en tiempos diferentes. En este último caso, la administración se puede escalonar, por ejemplo, en 6 horas, 12 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes o 2 meses. Los ejemplos no limitantes de agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos que se pueden combinar con los compuestos de esta invención incluyen - 113 -tamoxifeno, raloxifeno, anastrozol, exemestano, letrozol, herceptin™ (trastuzumab) , Gleevec™ (imatanib) , Taxol™ (paclitaxel) , ciclofosfamida, lovastatina, minosina, araC, 5-fluorouracilo (5-FU) , metotrexato (MTX) , Taxotere™ (docetaxel) , Zoladex™ (goserelina) , vincristina, vinblastina, nocodazol, tenipósido, etopósido, Gemzar™ (gemcitabina) , epotilona, navelbina, camptotecina, daunorrubicina, dactinomicina, mitoxantrona, amsacrina, doxorrubicina (adriamicina) , epirrubicina o idarrubicina . En otro aspecto, el agente quimioterapéutico adicional puede ser una citoquina tal como G-CSF (factor estimulante de colonia de granulocitos ) . En otro aspecto, los compuestos de la presente invención o uno de sus sales, profármacos, metabolitos, análogos o derivados farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar en combinación con terapia de radiación. En aún otro aspecto, un compuesto de la presente invención o uno de sus sales, profármacos, metabolitos, análogos o derivados farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar en combinación con combinaciones de quimioterapia estándar, tales como, pero sin restricción, C F (ciclofosfamida, metotrexato y 5-fluorouracilo) , CAF (ciclofosfamida, adriamicina y 5-fluorouracilo) , AC (adriamicina y ciclofosfamida) , FEC (5-fluorouracilo, epirrubicina y ciclofosfamida) , ACT o ATC (adriamicina, ciclofosfamida y paclitaxel) o CMFP (ciclofosfamida, metotrexata, 5-fluorouracilo y prednisona) . - 114-La invención también describe un método de inhibir el crecimiento de una célula que expresa c- et o el factor de crecimiento de hepatocitos o ambos, que incluye poner en contacto la célula con un compuesto o composición de la invención, de este modo causa la inhibición del crecimiento de la célula. Los ejemplos de células cuyo crecimiento se puede inhibir incluyen: una célula cancerosa de mamas, una célula cancerosa colorrectal, una célula cancerosa de pulmón, una célula de carcinoma papilar, una célula cancerosa de próstata, una célula de linfoma, una célula cancerosa de colon, una célula cancerosa pancreática, una célula cancerosa de ovario, una célula cancerosa cervical, una célula cancerosa del sistema nervioso central, una célula cancerosa de sarcoma osteogénico, una célula cancerosa renal, una célula de carcinoma hepatocelular, una célula cancerosa de vejiga, una célula del carcinoma gástrico, una célula cancerosa de cabeza y cuello, una célula de melanoma o una célula de leucemia. La invención proporciona un método de inhibir la actividad de quinasa c-Met en una muestra biológica que incluye poner en contacto la muestra biológica con un compuesto o composición de la invención. El término "muestra biológica" como se usa en la presente memoria, significa una muestra fuera de un organismo vivo e incluye, sin limitación, cultivos celulares o sus extractos; material de biopsia obtenida de un mamífero o sus extractos; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos - 115-corporales o sus extractos. La inhibición de la actividad quinasa, en particular actividad de quinasa c- et, en una muestra biológica es útil para una variedad de fines conocidos por los expertos en el arte y está limitada a métodos no terapéuticos. Los ejemplos de dichos propósitos incluyen, pero sin limitación, conservación de especímenes biológicos y ensayos biológicos. La invención también proporciona un método de inhibir la actividad de quinasa c-Met en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto o una composición de la invención. En una forma de realización, la invención comprende un método de tratar o reducir la gravedad de una condición patológica o enfermedad mediada por c-Met en un paciente. Los términos "enfermedad mediada por c-Met" o "condición patológica mediada por c-MET", como se usa en la presente memoria, significa cualquier estado de enfermedad u otras condiciones perjudiciales en las que se sabe que c-Met cumple una función. Los términos "enfermedad mediada por c-Met" o "condición patológica mediada por c-Met" también significan las enfermedades o condiciones patológicas se alivian por el tratamiento con un inhibidor de c-Met. Dichas condiciones patológicas incluyen, sin limitación, cánceres, tales como, por ejemplo, adenocarcinoma gástrico, glioblastoma, cáncer renal, carcinoma pulmonar de células pequeñas, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de cerebro, cáncer de hígado, cáncer - 116 -pancreático y cáncer de mamas y otras enfermedades proliferativas , tales como, por ejemplo, aterosclerosis y fibrosis pulmonar. En ciertas formas de realización de la presente invención una "cantidad efectiva" o "dosis efectiva" del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es la cantidad efectiva para tratar o reducir la gravedad de uno o o más de los trastornos mencionados anteriormente. Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el método de la presente invención, se pueden administrar mediante cualquier cantidad y cualquier vía de administración efectiva para tratar o reducir la gravedad de un trastorno o enfermedad. La cantidad exacta necesaria para variará de sujeto a sujeto, de acuerdo con la especie, edad y condición general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración y similares. Un compuesto o composición también se puede administrar con uno o más agentes terapéuticos descriptos anteriormente . Los compuestos de esta invención o sus composiciones farmacéuticas también se pueden usar para el recubrimiento de un dispositivo médico implantable, tal como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, stent y catéteres. LOs stent vasculares, por ejemplo, se han usado para superar la restenosis (reestrechamiento de la pared del vaso después de la lesión) . Sin embargo, los pacientes que usan stent u otros dispositivos implantables tienen riesgo de formación de coágulos o activación de plaquetas. Estos - 117-efectos no deseados se pueden evitar o atenuar por el prerrecubrimiento del dispositivo con una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de esta invención . Las cubiertas adecuadas y la preparación general de dispositivos implantables recubiertos se describe en las Patentes U.S. Nros . 6.099.562; 5.886.026; y 5.304.121, cuyos contenidos están incorporados como referencia en la presente memoria. Las cubiertas son normalmente materiales poliméricos biocompatibles tales como un polímero hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol , ácido poliláctico, acetato de etilenvinilo y sus mezclas. Las cubiertas opcionalmente se pueden recubrir por una capa superior adecuada de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o sus combinaciones para impartir características de liberación controlada en la composición. Los dispositivos implantables recubiertos con un compuesto de esta invención son otra forma de realización de la presente invención. Los compuestos también se pueden recubrir en dispositivos médicos implantables, tales como perlas o coformuladas con un polímero u otra molécula, para proporcionar un "depósito de fármaco" de este modo se permite que el fármaco se libere durante un tiempo más prolongado que la administración de una solución acuosa del fármaco . - 118 -Preparación de compuestos de la invención Las siguientes definiciones describen los términos y abreviaturas usadas en la presente memoria: ATP trifosfato de adenosina Boc t-butoxicarbonilo D F dimetilformamida DTT ditiotreitol ESMS espectrometría de masa por electroaspersion HEPES ácido 4- ( 2-hidroxietil ) -1-piperazinetansulfónico HPLC cromatografía líquida de alta resolución LC-MS cromatografía liquida-espectrometría de masa Me metilo MeOH metanol NADH hidruro de nicotinamida adenina dinucleótido Ph fenilo r.t. temperatura ambiente tBu butilo terciario Tf trifluorosulfonilo TFA ácido trifluoacético Ts toluensulfonilo Las purificaciones por HPLC en fase reversa se realizaron en una columna Aguas 20 x 100mm YMC-Pack Pro C18 usando un gradiente lineal agua/acetonitrilao (0,1% TFA) con una velocidad de flujo de - 119-28 mL/minuto. El comienzo y final de la composición del gradiente varió para cada compuesto entre 10-40 y 50-90% de acetonitrilo, respectivamente . En general, los compuestos de esta invención se pueden preparar por métodos descriptos en la presente memoria o conocidos por los expertos en el arte para la preparación de los compuestos análogos. Con el fin de que la invención descripta en la presente memoria se puede comprender por completo, se exponen los siguientes ejemplos. Se debe considerar que estos ejemplos son solo con fines ilustrativos y no deben interpretar como una limitación de ninguna manera.
Preparación de triazolotiadiazoles (compuestos de fórmula I-a) Como se muestra en la Figura 1, un ácido carboxilico de fórmula II se hace reaccionar puro con tiocarbonohidrazida con calentamiento (aproximadamente 170°C) en una reacción de condensación para producir 4-amino-l, 2, 4-triazol-3-tiol de fórmula III. El compuesto de fórmula III se hace reaccionar con un ácido carboxilico de fórmula IV en oxicloruro de fósforo en reflujo para producir un compuesto de fórmula I-a, donde RA, LB, y RB son como se definen en la presente memoria para los compuestos de fórmula I. Para producir un compuesto de fórmula I-d, donde RA y RB son como se definen en la presente memoria para un compuesto de fórmula I, el intermediario de fórmula III se hace reaccionar con un - 120-isotiocianato de fórmula V en DMF con calentamiento. Además, para la preparación de compuestos que incluyen un ácido arilborónico o residuo boronato como parte de RA, estos grupos se pueden introducir usando los métodos conocidos por los expertos en el arte o por métodos descriptos en las patentes U.S. Nros . 6.939.985 y 6.559.310, y en la solicitud de patente U.S. N.° 20040133028. Los compuestos de triazolotiadiazol de la invención preparados por estos métodos incluyen los compuestos enumerados en la Tabla 1. Los datos de caracterización analítica de los compuestos representativos se proporcionan en la Tabla 4.
Ejemplo 1. Síntesis del Compuesto 2 Como se muestra en la Figura 2, se calentaron ácido 2-(benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) acético (1 mmol) y tiocarbonohidrazida (1,5 mmol) a 170 °C durante 15 min. La mezcla se enfrió y se tomó en 5% de MeOH/CH2Cl2 y NaHC03 saturado. Las fases orgánicas se lavaron con agua, NACI saturado, se secaron con Na2S04 y se concentraron al vacío. El 5- ( (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il)metil) -4H-4-amino-3-mercapto-l, 2, 4-triazol resultante (compuesto 1001) se usó como tal en la próxima reacción. Por consiguiente, una mezcla del compuesto 1001 y cloruro de tiopen-2-carbonilo (0,176 g, 1,2 mmol) suspendido en exceso cloruro de fosforilo (~10 mL) se calentó a reflujo durante 5 horas. El exceso de cloruro de fosforilo se eliminó a presión reducida y el residuo posterior se - 121 -mezcló con hielo triturado. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua, y se secaron al vacio. La purificación por HPLC en fase reversa produjo 3- ( (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) metil) -6- (tiofen-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [3, 4-¿>] [1, 3, 4] tiadiazol puro (compuesto 2) .
Ejemplo 2. Síntesis del Compuesto 5 Como se muestra en la Figura 3, se calentaron 4-ácido hidroxifenilacético (1 mmol) y tiocarbonohidrazida (1,5 mmol)a 170 °C durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se tomó en 5% de MeOH/CH2Cl2 y NaHC03 saturado. Las fases orgánicas se lavaron con agua, NACI saturado, se secaron con Na2S04, y concentraron al vacío. El 4- ( (5-mercapto-4H-l, 2, 4-triazol-3-il) metil) fenol puro (compuesto 1002) se usó como tal en la próxima reacción. Por consiguiente, a una solución del compuesto 1002 (50 mg, 0, 224 mmol) en DMF (2,5 mL) se agregó 1- ( isotiocianatometil ) benceno (65 i , 0,50 mmol) . La reacción se agitó a 110 °C toda la noche a presión ambiente, en el que el análisis de LCMS del punto indicó la desaparición del material de partida y la presencia del tiadiazol deseado. La mezcla de reacción se concentró para dar un aceite oscuro, que se purificó por HPLC en fase reversa para dar el compuesto 5 (30 mg, 40% de rendimiento) como un sólido blanco. - 122-Preparación de triazolopiridazinas (compuestos de fórmulas I-b, I-e, y I-f) Como se muestra en la Figura 4, un compuesto de fórmula VI, que contiene los grupos salientes Z y Z' (por ejemplo, halógeno, fosfonato, tosilato o triflato) , que pueden ser iguales o diferentes se hace reaccionar con hidracina en un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, isopropanol a una temperatura elevada bajo irradiación con microondas para producir un compuesto de fórmula VII. Generalmente, la temperatura de reacción es superior a 60 °C. Si R° no es hidrógeno, la regioquimica de sustitución se puede regir por la facilidad de desplazamiento del grupo saliente y/o la masa estérica de Rc. La posterior reacción del compuesto de fórmula III con un éster de imidato de fórmula VIII produce un compuesto de fórmula IX, donde cada uno de RA y Rc es como describió para un compuesto de fórmula I y LA es un alquileno C1-2 opcionalmente sustituido. Generalmente, esta reacción se lleva a cabo en un solvente polar a una temperatura elevada, tal como, por ejemplo, reflujo de metanol o etanol. En una variación, un ácido carboxilico o éster se pueden sustituir con el éster de imidato y la reacción realizada solo con calentamiento . El compuesto de fórmula IX luego se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula X en una reacción de acoplamiento cruzado mediada por catalizador para formar un compuesto de fórmula I-b. - 123-Un compuesto de fórmula ?-T es un compuesto de fórmula I-b donde Rc es hidrógeno. El catalizador usado en la reacción de acoplamiento cruzado puede ser, por ejemplo, un sistema de catalizador/ligando de paladio (tal como, por ejemplo, Pd(PPh3)4 Pd(PtBu3)4, Pd[P(Me) (tBu3) ]4, PdCl2(PPh3) 2, PdCl2(dppf) 2, Pd2 (dba) 3BINAP o Pd2 (dba) 3P (o-tol) 3 (ver Fu y Littke, Angew. Chem. Int. Ed. 41:4176-4211, 2002; Nicolaou et al., Angew. Chem. Int. Ed. 44:4442-4489, 2005; o Hassen et al., Chemical Reviews 102 (5) : 1359-1469, 2002) . La reacción se lleva a cabo en presencia de una base. El grupo M del compuesto de fórmula X puede ser, por ejemplo, -B (Oalquilo) 2 o -B (OH) 2 ( reacción de Suzuki), -Mg-Hal (reacción de Kumada) , -Zn-Hal (reacción de Negishi) , -Sn (Alquilo) 3 (reacción de Stille) , -Si (alquilo) 3 (reacción de Hiyama) , -Cu-Hal, -ZrCp2Cl o -AlMe2. En la preparación de los compuestos que incluyen un ácido arilborónico o residuo de boronato como parte de RA o RB-LB-M, estos grupos se pueden introducir usando los métodos conocidos por los expertos en el arte o por los métodos descriptos en las patentes U.S. Nros . 6.939.985 y 6.559.310, y en la solicitud de patente U.S. N. 0 20040133028. Si se desea, se puede cambiar el orden de funcionalización del anillo de pirimidina de modo que la reacción de acoplamiento cruzado se realice primero, seguido por la reacción con hidrazina. Como alternativa al grupo LBRB agregado ala estructura nuclear de triazolopiridazina por medio de una reacción de acoplamiento - 124-cruzado mediada por catalizador, una vez que se obtiene un compuesto de fórmula IX, el grupo Z se puede hacer reaccionar con un residuo nucleofilico, tal como, por ejemplo, una amina, para formar un compuesto que tiene la fórmula I-f. Los compuestos de triazolopiridazina de la invención preparados por estos métodos incluyen los compuestos enumerados en la Tabla 2. Los datos de caracterización analítica de los compuestos representativos se proporcionan en la Tabla 4.
Ejemplo 3. Síntesis de Compuesto 175 Como se muestra en la Figura 5, una mezcla de 40 g (0,27 mol) de 3, 6-dicloropiridazina y 40 mL de 80% de de hidruro de hidrazina en 80 mL de etanol se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se recristalizó en benceno para dar 39 g de 1- ( 6-cloropiridazin-3-il) hidrazina (compuesto 1003) (ver Takahayashi, J. Pharm. Soc. Japan 75:778-781, 1955). En forma separada, Se burbujeó gas HC1 a través de una solución de 2- ( -hidroxifenil ) acetonitrilo (5,00 g, 37,58 mmol) en etanol (2,16 mL, 37,58 mmol) a 0 °C durante aproximadamente 15 minutos. La mezcla se conservó a 0°C toda la noche. Después de calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y tratarla con un volumen de éter igual, el precipitado se filtró y trituró con éter - 125-para producir un éster de imidato (compuesto 1004, 7 g, 32,5 mmol, 87% de rendimiento) . Una solución del compuesto 1003 (0,200 g, 1,4 mmol) y el compuesto 1004 (0,636 g, 2,78 mmol) se calentó a reflujo en etanol hasta que la reacción se determinó completa por análisis de HPLC. La mezcla de reacción se concentró y diluyó con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con agua, salmuera y se concentraron al vacio. La purificación por HPLC preparativa produjo 4- ( ( 6-cloro- [1,2, 4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3-il) metil) fenol (compuesto 1005, 0,147 g, 0,565 mmol, 40,4% de rendimiento). Una mezcla del compuesto 1005 (0, 050 g, 0,19 mmol), ácido 2-tiofeno borónico (0, 029 g, 0,23 mmol), y PdCl2dppf (0,005 g) en D F:NaHC03 saturado (1:1) se lavó con nitrógeno y se sometió a microondas a 130 °C durante 700 segundos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y concentró al vacio. La purificación por HPLC preparativa produjo 4- ( (6- (tiofen-2-il) - [ 1, 2 , 4 ] triazolo [4 , 3-b] piridazin-3-il) metil) fenol (compuesto 175, 0,0109 g, 0,035 mmol, 18,6% de rendimiento) .
Ejemplo 4. Síntesis del Compuesto 190 Como se muestra en la Figura 6, compuesto 1005 (35 mg, 0,13 mmol) se disolvió en N P (1 mL) con 1, 4-diazepan-5-ona (100 mg, 0,88 mmol) y la mezcla se calentó a 200 °C durante 15 minutos en un - 126-reactor de microondas . La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa en fase reversa para dar compuesto 190 (34 mg, 0,1 mmol, 77% de rendimiento) .
Ejemplo 5. Síntesis del Compuesto 206 Como se muestra en la Figura 7, una mezcla de 3-cloro-6-fenilpiridazina (compuesto 1006, 1 g, 5,3 mmol) y monohidrato de hidrazina (0,51 mL, 10,53 mmol) en isopropanol se irradió con microondas a 180 °C durante 30 minutos. La reacción se trató con éter, el precipitado resultante se filtró y lavó con éter para producir 1- ( 6-fenilpiridazin-3-il ) hidrazina, que se puede tratar con HC1 2M en éter para dar la correspondiente la correspondiente sal clorhidrato (compuesto 1007) en rendimiento cuantitativo. El compuesto 1007 (0,050 g, 0,22 mmol) y ácido 2-(4-metoxifenil) acético (0,044 g, 0,22 mmol) se calentaron solos a 100 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera. La purificación por HPLC preparativa en fase reversa produjo 3-(3,4-dimetoxibenzil) -6-fenilo- [1,2,4] triazolo [4, 3-b] piridazina (compuesto 206, 0,0073 g, 0,021 mmol, 10% de rendimiento). - 127 -Preparación de triazolotiadiazinas (compuestos de fórmulas I-c y i-g) Como se muestra en la Figura 8, un ácido carboxilico de fórmula II se hace reaccionar puro con una cantidad estequiométrica de tiocarbonohidrazida bajo una atmósfera inerte con calentamiento (aproximadamente 170 °C) en una reacción de condensación para producir 4-amino-l, 2, 4-triazol-3-tiol de fórmula III, donde RA y LA son como se definen en la presente memoria para un compuesto de fórmula I. El compuesto de fórmula III se hace reaccionar con un compuesto de fórmula XII en condiciones básicas, donde LG es un grupo saliente tal como, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, tosilo o trifilo, para producir un compuesto de fórmula I-c, donde RA, LA, RB, LB, y R++ son como se define en la presente memoria para un compuesto de fórmula I. Un compuesto de fórmula I-g es un compuesto de fórmula I-c donde cada R++ es hidrógeno. Las bases adecuadas para esta reacción incluyen base de amina con impedimento estérico tales como, por ejemplo, trietilamina, N, N-diisopropiletilamina, 2 , 6-lutidina, 2 , 6-di- ter-butilpiridina o 2 , 6-di- er-butil-4-metil-piridina . Si es necesario, la mezcla de reacción se calienta para conducir la reacción hasta la finalización. Si es necesario, algunos de los grupos funcionales que residen en los sustituyentes LA, RA, LB o RB se pueden proteger adecuadamente con un grupo protector por los métodos conocidos por los expertos en el arte. - 128-Los compuestos de la invención de triazolotiadiazina preparados por este método incluyen los compuestos enumerados en la Tabla 3. Los datos de caracterización analítica de los compuestos representativos se proporcionan en la Tabla 4.
Ejemplo 6. Síntesis del compuesto 541 Como se muestra en la Figura 9, el compuesto 1002 se puede preparar como se describió anteriormente en el Ejemplo 2. Al compuesto 1002 (50 mg, 0,224 mmol) en tetrahidrofurano (2,5 mL) se agregó trietilamina (69 L, 0,50 mmol), seguido por 2-cloro-l-(tiofen-3-il) etanona (80 mg, 0,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C toda la noche, hasta el punto del análisis de LC-MS que indicó la desaparición del material de partida y la presencia del producto deseado. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar un aceite oscuro, que se purificó por HPLC en fase reversa para dar el compuesto 541 (40 mg, 75 %) como un sólido blanco .
Ejemplo 7. Ki Determinación de la inhibición de c-Met Los compuestos de la invención se analizaron para determinar su capacidad de inhibir la actividad de c-Met usando un sistema de enzima acoplada estándar (Fox et al., Protein Sci. 7:2249, 1998). Las reacciones se realizaron en una solución que contiene 100 mM de HEPES (pH 7,5), 10 mM de MgCl2, 25 mM de NaCl, 300 µ? de NADH, - 129 -1 mM de DTT, y 1,5% de DMSO. Las concentraciones de sustrato finales del ensayo fueron 200 µ? de ATP (Sigma Chemicals, St Louis, MO) y 10 µ de PolyGluTyr (Sigma Chemical Company, St.
Louis) . Las reacciones se llevaron a cabo a 30 °C y 80 de nM c-Met . Las concentraciones finales de los componentes del sistema de enzima acoplada fueron 2,5 mM de fosfoenolpiruvato, 300 µ? de NADH, 30 g/ml de piruvato quinasa y 10 µg/ml de lactato deshidrogenasa . Se preparó una solución tampón patrón que contiene todos los reactivos listados anteriormente con excepción del ATP y un compuesto de ensayo de la presente invención. La solución tampón patrón de ensayo (175 iL) se incubó en una placa de 96 pocilios con 5 µL de compuesto de ensayo de la presente invención con concentraciones finales que abarcan de 0,006 µ? a 12,5 µ? a 30 °C durante 10 minutos. Generalmente, se realizó una titulación de 12 puntos por la preparación de diluciones seriadas (de patrones del compuestos de 10 mM) con DMSO de los compuestos de ensayo de la presente invención en placas hijas. La reacción se inició por la adición de 20 µ? de ATP (concentración final 200 µ?) . Las tasas de reacción se obtuvieron en un lector de placa Molecular Devices Spectramax (Sunnyvale, CA) durante 10 minutos a 30 °C. Se determinaron los valores de Ki a partir de los datos de la tasa en función de la concentración del inhibidor. Los valores de ¾ seleccionados se proporcionan en la Tabla 4 como un rango, donde - 130- "A" representa una Ki de menos de 0,10 µ?, "B" representa una Ki de 0,10 µ? a 2,0 µ?, y "C" representa una K± de más de 2,0 µ?.
Tabla 4. Datos físicos y biológicos de los compuestos de fórmula I. - 131 - - 132- - 133- - 134- - 135- - 136- 1H RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 10,58 (s, 1H) , 8,91 (s, 1H) , 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,40 (t, J = 7,7 Hz, 2H) , 7,09 (td, J = B 7,3, 2,7 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 8,1 Hz, 354,00 1H) , 6,77 (s, 1H) , 6,74 (dd, J = 1,7, 8,1 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H) , 3,73 (d, J = 11,1 Hz, 3H) .
(DMSO-de): 10,60 (s, 1H) , 9,72 (s, 1H) , 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,41 - 7,38 (m, 2H) , 7,17 (dd, J = 1,8, 12,2 B Hz, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 7,10 (dd, J = 342,00 0,8, 14,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,92 - 6,88 (m, 1H) , 4,24 (s, 2H) . - 137- XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) i otro modo) (DMSO-d6) : 10,08 (s, 1 H) , 8,00 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,12 - 7,09 (m, 2 H) , 7, 02 - 6, 99 (m, 1 H) , 6,92 (s, 1 H) , B 382, 10 6,87 - 6,81 (m, 2 H) , 5,97 (d, J = 5,4 Hz, 2 H) , 4,26 - 4, 23 (m, 2 H) , 3,87 (s, 3 H) , (DMSO-d6) : 10,05 (s, 1 H) , 9,27 (s, 1 H) , 7,99 - 7,97 (m, 1 H) , 7,15 - 7,08 B (m, 4 H) , 7, 04 - 6, 99 (m, 1 H) , 6,71 354, 10 (dd, J = 2,0, 6,5 Hz, 2 H) , 4,18 (s, 2 H), 4,14 (s, 3 H) (DMSO-d6) : 10,06 (s, 1 H) , 9,71 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,15 - B 7,08 (m, 3 H) , 7,01 - 6,94 (m, 2 H) , 372,00 6,91 - 6,87 (m, 1 H) , 4,21 (s, 2 H) , 3, 87 (s, 3 H) . - 138 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS Met (500 Hz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 10,05 (d, J = 10,1 Hz, 2 H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) , 7,36 (d, J = 1,5 Hz, 1 H) , 7,09 - 7,08 (m, B 388, 00 3 H) , 7,03 - 7,00 (m, 1 H) , 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 4,21 (s, 2 H) , 3,87 (s, 3 H) .
(DMSO-de): 10,02 (s, 1 H) , 9,25 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) , 7,15 - 7,07 (m, 4 H) , 7,01 - 6,97 (m, 1 H) , B 368, 10 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) , 4,42 (q, J = 7,1 Hz, 1 H) , 3,86 (s, 3 H) , 1,68 (d, J = 7, 2 Hz, 3 H) .
(DMSO-d6) : 10,06 (s, 1 H) , 8,93 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,10 - 7,09 (m, 2 H) , 7, 03 - 7, 00 (m, 1 H) , C 6,86 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) , 6,75 (s, 1 384,10 H) , 6,72 (dd, J = 1,8, 8,2 Hz, 1 H) , 4,15 (s, 2 H), 3,95 (s, 3 H) , 3,71 (s, 3 H) . - 139- ½ RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 10,62 (s, 1 H) , 7,29 (t, J = 8,1 Hz, 1 H) , 7,20 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) , 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) , 6,91 (s, 1 H) , 6,86 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , B 382, 10 6,81 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 6,68 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1 H), 5,97 (d, J = 0,4 Hz, 2 H), 4,25 (s, 2 H) , 3,77 (s, 3 H) .
(DMSO-d6) : 10,62 (s, 1 H) , 9,71 (s, 1 H), 7,29 (t, J = 8,2 Hz, 1 H) , 7,19 (t, J = 2,1 Hz, 1 H) , 7,13 - 7,11 (m, 1 H) , 7,02 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1 H) , B 372, 10 , 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 6,91 - 6,87 (m, 1 H) , 6,68 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1 H) , 4,23 (s, 2 H) , 3,76 (s, 3 H) . - 140 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-de) : 14,43 (s, 1 H) , 10,61 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H) , 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1 H),7,17 (s, 1 H) , 7,09 (d, J = B 8,3 Hz, 1 H) , 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1 388, 00 H) , 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 4,23 (s, 2 H) , 3,77 (s, 3 H) .
(DMSO-d6) : 10,57 (s, 1 H) , 9,25 (s, 1 H) , 7,28 (t, J = 8,2 Hz, 1 H) , 7,21 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) , 7,14 (d, J = 8,5 A Hz, 2 H), 6, 95 - 6, 94 (m, 1 H) , 6,71 - 368, 10 6,65 (m, 3 H) , 4,45 (q, J = 7,1 Hz, 1 H) , 3,80 - 3,76 (m, 3 H) , 1,69 (d, J = 7,2 Hz, 3 H) . - 141 - XH R N c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-de): 10,61 (s, 1 H) , 8,91 (s, 1 H), 7,29 (t, J = 8,2 Hz, 1 H) , 7,21 (t, J = 2,1 Hz, 1 H) , 7, 02 - 7, 00 (m, B 1 H), 6, 86 - 6, 84 (m, 1 H) , 6,73 - 384,10 6,72 (m, 2 H) , 6,67 (dd, J = 2,4, 8,2 Hz, 1 H) , 4,17 (s, 2 H) , 3,79 - 3,76 (m, 3 H) , 3,73 - 3,69 (m, 3 H) .
(DMSO-de): 10,42 (s, 1 H) , 10,05 (s, 1 H) , 7,43 - 7,41 (m, 2 H) , 7,37 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) , 7,10 (dd, J = 2,1, 8,3 B 388, 00 Hz, 1 H) , 6, 99 - 6, 96 (m, 2 H) , 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 4,21 (s, 2 H) , 3,75 (d, J = 9, 0 Hz, 3 H) . - 142- XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS Met (500 Hz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 10,37 (s, 1 H) , 9,26 (s, 1 H) , 7,37 (dd, J = 2,1, 6,9 Hz, 2 H) , 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 6,96 (dd, J A = 2,1, 7,0 Hz, 2 H) , 6,72 (dd, J = 368, 10 1,8, 6,7 Hz, 2 H) , 4,41 (t, J = 7,2 Hz, 1 H) , 3,76 (s, 3 H) , 1,68 (d, J = 7,2 Hz, 3 H) .
(DMSO-de): 9,26 (s, 1 H) , 7,10 (d, J = C 8,4 Hz, 2 H) , 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 2 276, 00 H) , 4,11 (s, 2 H) , 3, 07 (s, 6 H) (DMSO-de): 9,99 (s, 1 H) , 8,33 (t, J = 5,4 Hz, 1 H) , 6,88 (d, J = 1,4 Hz, 1 H) , 6, 85-6, 83 (m, 1 H) , 6,75 (dd, J = 8,0, 17,0 Hz, 1 H), 5,97 (d, J = 3,1 C Hz, 2 H) , 4,15 (s, 2 H) , 4,04 - 3,99 ( 360,30 m, 1 H) , 3,81 - 3,76 (m, 1 H) , 3,65 (dd, J = 7,5, 14,3 Hz, 1 H) , 3,64 (s, 1 H) , 3, 42 - 3, 24 (m, 1 H) , 1,98 - 1,78 (m, 3 H) , 1,59 - 1,52 (m, 1 H) - 143 - H RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-de): 10,98 (s, 1 H) , 9,29 (s, 1 H) , 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) , 7,67 A (d, J = 8,6 Hz, 2 H) , 7,17 (d, J = 8,3 392,30 Hz, 2 H) , 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) , 4,22 (s, 2 H) (DMSO-de): 10,51 (s, 1 H) , 9,27 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H) , 7,27 (d, J = 4,9 A Hz, 2 H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) , 338,30 6,92 - 6,91 (m, 1 H) , 6,71 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 4,20 (s, 2 H) , 2,34 (s, 3 H) (metanol-d4) : 7,95 (t, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 0,9 Hz, 1 H) , 7,35 A (s, 1 H) , 7,16 (dd, J = 2,0, 6,6 Hz, 2 392,20 H), 6,76 - 6,71 (m, 2 H) , 4,24 (s, 2 H) - 144 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-de): 10,61 (s, 1 H) , 9,21 (s, 1 H), 7,51 (dd, J = 4,7, 9,1 Hz, 2 H) , A 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) , 7,15 (d, J 342, 10 = 8,4 Hz, 2 H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,19 (s, 2 H) (DMSO-de): 7,33 - 7,30 (m, 2 H) , 7,25 - 7,22 (m, 3 H), 6,89 (s, 1 H) , 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 7,9 C Hz, 1 H) , 5,98 (s, 2 H) , 4,27 (s, 2 377, 40 H), 2,85 - 2,81 (m, 1 H) , 2,70 - 2,66 ( m, 1 H) , 1,80 - 1,74 (m, 2 H) (DMSO-de): 8,10 (d, J = 1,4 Hz, 1 H) , 7,49 (d, J = 3,6 Hz, 1 H) , 6,91 (s, 1 C 327,30 H), 6, 86 - 6, 79 (m, 3 H) , 5,98 (s, 2 H) , 4, 34 (s, 2 H) - 145 - H RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 7,51 (d, J = 5,1 Hz, 1 H) , 7,13 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,05 - 7,03 (m, 1 H), 6,97 (d, J = 11,0 Hz, 1 H) , c 357, 30 6,84 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) , 5,98 (s, 2 H) , 4,69 (s, 2 H) , 4, 30 (s, 2 H) (DMSO-de): 10,97 (s, 1 H) , 9,28 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 1,7 Hz, 1 H) , 7,32 A (t, J = 1,7 Hz, 1 H) , 7,17 (d, J = 8,3 392,20 Hz, 2 H) , 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 4,20 (s, 2 H) C 355, 00 (DMSO-d6) : 10,73 (d, J = 12,2 Hz, 1 H) , 9,29 (s, 1 H) , 7, 52 - 7, 49 (m, 2 A H), 7,46 - 7,41 (m, 2 H) , 7,15 (d, J = 358, 00; 8,5 Hz, 2 H), 6,74 - 6,71 (m, 2 H) , 4,20 (s, 2 H) , - 146 - H RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) i otro modo) (DMSO-d6) : 10,68 (s, 1 H) , 9,27 (s, 1 H), 7,47 (s, 4 H), , 7,43 (t, J = 9,1 A Hz, 4 H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 372, 00 6,74 - 6,72 (m, 2 H) , 4,44 (q, J = 7,2 Hz, 1 H), 1,69 (d, J = 7,2 Hz, 3 H) (DMSO-de): 10,73 (s, 1 H) , 9,73 (s, 1 H), 7,52 - 7,49 (m, 2 H) , 7,44 - 7,41 A (m, 2 H) , 7,16 (dd, J = 1,9, 12,2 Hz, 376, 00 1 H) , 6,97 (dd, J = 1,7, 8,3 Hz, 1 H) , 6,93 - 6,89 (m, 1 H) , 4,24 (s, 2 H) , B 392, 10 (DMSO-d6) : 10,74 (s, 1 H) , 7,55 - 7,52 (m, 2 H) , 7, 45 - 7, 43 (m, 2 H) , 6,93 - B 386,00 6,84 (m, 3 H), 5,96 (d, J = 10,3 Hz, 2 H) , 4,24 (s, 2 H) . - 147 - ?? RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 9,28 (s, 1 H) , 8,10 - 8,09 (m, 2 H) , 7,69 (t, J = 7,4 Hz, 1 H) , C 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 2 H) , 7,09 (d, J 352, 00 = 8,5 Hz, 2 H) , 6,71 - 6,69 (m, 2 H) , 4,25 (s, 2 H) (DMSO-de): 10,51 (s, 1 H) , 7,95 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 5,4 Hz, 1 B H) , 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 6,71 388,00 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 4,19 (s, 2 H) , 3,83 (s, 3 H) (DMSO-de): 10,81 (s, 1 H) , 9,28 (s, 1 H), 7,49 (dt, J = 11,5, 3,4 Hz, 1 H) , 7,42 (dd, J = 8,2, 15,1 Hz, 1 H) , 7,21 A (dd, J = 1,4, 8,2 Hz, 1 H) , 7,16 (d, J 342, 00 = 8,4 Hz, 2 H), 6,92 (td, J = 8,4, 3,6 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) , 4,21 (s, 2 H) - 148 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) i otro modo) (DMSO-de): 10,48 (s, 1 H) , 9,39 (s, 1 H) , 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) , 7,20 A (d, J = 8,4 Hz, 2 H) , 7,15 (d, J = 8,4 338, 00 Hz, 2 H) , 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) , 4,18 (s, 2 H) , 2,29 (s, 3 H) (DMSO-de): 10,84 (s, 1 H) , 9,25 (s, 1 H) , 8,33 (t, J = 1,8 Hz, 1 H) , 7,70 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) , 7,68 (t, J = 1,2 A 382, 00 Hz, 1 H) , 7,57 - 7, 54 (m, 1 H) , 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,20 (s, 2 H) , 3,91 (s, 3 H) (DMSO-de): 10,80 (s, 1 H) , 9,28 (s, 1 H), 7,76 (t, J = 2,0 Hz, 1 H) , 7,45 (s, H) , 7,41 (t, J = 8,1 Hz, 1 H) , A 358, 00 7,33 - 7,31 (m, 1 H) , 7,19 - 7,14 (m, 2 H) , 6,73 (dd, J = 1,9, 6,6 Hz, 2 H) , , 4,20 (s, 2 H) , 3,72 (s, 1 H) . - 149 - XH R N c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 10,78 (s, H) , 9,27 (s, 1 H), 7,73 (t, J = 1,9 Hz, 1 H) , 7,40 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,32 - 7,26 (m, A 1 H) , 7,18 - 7,14 (m, 2 H) , 6,72 (d, J 372, 00 = 8,5 Hz, 2 H) , 4,99 (s, 1 H) , 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 1 H) , 1,70 (d, J = 7,2 Hz, 3 H) .
(DMSO-ds): 10,41 (s, 1 H) , 9,72 (s, 1 H), 7,42 (dd, J = 3,5, 12,5 Hz, 2 H) , B 7,14 (dd, J = 1,8, 12,2 Hz, 1 H) , 6,97 372, 00 - 6,95 (m, 3 H) , 6, 92 - 6, 89 (m, 1 H) , 4,21 (s, 2 H) , 3,76 (s, 3 H) .
B 382,00 - 150 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS Met (500 Hz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 10,11 (s, 1 H) , 9,25 (s, 1 H), 7,88 (dd, J = 1,3, 8,2 Hz, 1 H) , 7,53 (dd, J = 1,3, 8,0 Hz, 1 H) , 7,39 (dd, J = 1,2, 15,6 Hz, 1 H) , 7,18 (dd, A 372, 00 J = 1,4, 15,4 Hz, 1 H) , 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 1 H) , 1,66 (d, J = 7,2 Hz, 3 H) .
(DMSO-de) : 10,16 (s, 1 H) , 10,05 (s, 1 H) , 7,98 (dd, J = 1,4, 8,2 Hz, 1 H) , 7,55 (dd, J = 1,4, 8,0 Hz, 1 H) , 7,43 B - 7,40 (m, 1 H) , 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 391, 90 1 H), 7,22 - 7,19 (m, 1 H) , 7,07 (dd, J = 2,1, 8,3 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8, 3 Hz, 1 H) , 4, 18 (s, 2 H) .
B 386,00 - 151 - XH R N c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (metanol-d4) : 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) , 7, 75 - 7,72 (t, J = 8,0, 1 H) , 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,21 (d, J C 382,00 = 8,2 Hz, 1 H) , 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 6,53 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) , 3,87 (s, 2 H) , 3, 31 (s, 3 H) (metanol-d4) : 8,83 (s, 1 H) , 7,95 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 9,1 Hz, C 381, 90 1 H) , 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) , 6,47 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) , 4,12 (s, 2 H) (metanol-d ) : 8,19 (s, 1 H) , 7,76 - 7,73 (m, 2 H), 7,62 (d, J = 1,4 Hz, 1 A H) , 7,24 (d, J = 7,3 Hz, 2 H) , 6,80 - 390, 00 6,78 (d, J = 8,2, 2 H) , 6,53 (d, J = 1, 9 Hz, 1 H) , 4, 33 (s, 2 H) - 152- XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) i otro modo) (metanol-d ) : 7,30 (s, 1 H) , 7,23 (s, 1 H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) , 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) , 7,03 (d, J = 8,5 B 352,10 Hz, 1 H) , 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 4,28 (s, 2 H) , 2,29 (s, 3 H) , 2,25 (s, 3 H) (metanol-d4) : 7,76 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) , 7,29 - 7, 27 (m, 1 H) , 7,24 (m, 1 B H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) , 6,77 372,00 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 4,27 (s, 2 H) , 2,36 (s, 3 H) (DMSO-d6) : 10,27 (s, 1 H) , 9,26 (s, 1 H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2 H) , 7,14 B (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,83 (d, J = 2,7 367, 10 Hz, 2 H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 4,16 (s, 2 H) , 2, 91 (s, 6 H) - 153 - ¾ RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 9,82 (s, 1 H) , 9,27 (s, 1 H), 7,76 (dd, J = 2,6, 11,4 Hz, 1 H) , 7,28 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) , 7,13 (d, J 75 A 356, 10 = 8,5 Hz, 2 H) , 6,92 (td, J = 8,3, 3,7 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 4, 15 (s, 2 H) , 2,25 (s, 3 H) (DMSO-de): 9,78 (s, 1 H) , 9,27 (s, 1 H) , 7,63 (dd, J = 5,4, 8,9 Hz, 1 H) , 7,11 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J 76 B 356,10 = 2,9, 9,5 Hz, 1 H) , 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 4,11 (s, 2 H) , 2,26 (s, 3 H) (DMSO-de): 9,97 (s, 1 H) , 9,28 (s, 1 H) , 8,10 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) , 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) , 7,17 (dd, J = 77 A 391, 90 2,6, 8,6 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 3,83 (s, 2 H) - 154 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 10,15 (s, 1 H) , 9,28 (s, 1 H) , 7,97 (dd, J = 1,2, 8,2 Hz, 1 H) , 7,55 (dd, J = 1,3, 8,0 Hz, 1 H) , 7,44 78 A - 7,40 (m, 1 H) , 7,22 - 7,18 (m, 1 H) , 358, 00 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 6,71 (dd, J = 2,8, 11,3 Hz, 2H) , 6,71 (dd, J = 2,8, 11,3 Hz, 2H) , 4,16 (s, 2 H) , (DMSO-d6) : 10,16 (s, 1 H) , 9,72 (s, 1 H), 7,97 (dd, J = 1,2, 8,2 Hz, 1 H) , 7,55 (dd, J = 1,3, 8,0 Hz, 1 H) , 7,40 79 B 376, 00 (m, 1 H) , 7,22 - 7,19 (m, 1 H) , 7,11 (dd, J = 1,6, 12,2 ??,? H) , 6,93 - 6, 87 (m, 2 H) , 4, 19 (s, 2 H) , (DMSO-d6) : 10,40 (s, 1 H) , 9,28 (s, 1 H), 7,42 (m, 2 H) , 7,24 (d, J = 8,9 80 A Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 354, 10 6, 98 - 6, 97 (m, 2 H) , 4,17 (s, 2 H) , 3,75 (d, J = 12, 5 Hz, 3 H) , - 155- XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 10,95 (s, 1 H) , 9,29 (br s, 1 H) , 8,74 (d, J = 2,6 Hz, 1 H) , 8,35 (dd, J = 1,1, 4,8 Hz, 1 H) , 8,05 - A 8,03 (m, 1 H) , 7,53 (dd, J = 4,8, 8,4 325, 00 Hz, 1 H) , 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 6,72 (dd, J = 2,9, 11,3 Hz, 2 H) , 4,22 (s, 2 H), (DMSO-de): 10,98 (s, 1 H) , 9,28 (s, 1 H), 8,72 (d, J = 2,6 Hz, 1 H) , 8,36 (dd, J = 1,1, 4,8 Hz, 1 H) , 8,00 (dt, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H) , 7,56 (dd, J = A 339, 00 4,9, 8,4 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,72 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) , 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 1 H) , 1,70 (d, J = 7,2 Hz, 3 H) , - 156 - XH R N c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 Hz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 10,99 (s, 1 H) , 9,73 (s, 1 H), 8,74 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) , 8,36 (d, J = 4,7 Hz, 1 H) , 8,07 (dt, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 4,8, 83 B 343, 00 8,4 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 1,9, 12,2 Hz, 1 H) , 6,98 (dd, J = 1,4, 8,3 Hz, 1 H) , 6, 92 - 6, 88 (m, 2 H) , 4,26 (s, 2 H) , (DMSO-de) : 11,01 (s, 1 H) , 8,76 (d, J = 2,6 Hz, 1 H) , 8,36 (d, J = 4,8 Hz, 1 H) , 8,09 (dt, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H) , 84 B 353, 00 7,55 (dd, J = 4,8, 8,4 Hz, 1 H) , 6,93 - 6,84 (m, 3 H) , 5,97 (s, 1 H) , 4,28 (s, 1 H), - 157- XH R N c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 10,37 (s, 1 H) , 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 6,92 (d, J = 1,4 Hz, 1 H) , 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) , 6,82 B 395,00 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) , 5,99 (d, J = 11,8 Hz, 2 H) , 4,22 (s, 2 H) , 2,94 (s, 6 H) (DMSO-d6) : 9,26 (s, 1 H) , 8,11 (d, J = 7,0 Hz, 1 H) , 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 4,09 B (s, H) , 3,52 (t, J = 3,3 Hz, 1 H) , 330,10 1,96 - 1,93 (m, 2 H) , 1,71 - 1,69 (m, 2 H) , 1,56 (d, J = 12,8 Hz, 1 H) , 1,35 - 1,20 (m, 5 H) (DMSO-d6) : 9,29 (s, 1H) , 9,20 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , C 6,71 - 6,69 (m, 2H) , , 4,55 (t, J = 7,3 304,00 Hz, 1H) , 2,88 (d, J = 4,5 Hz, 3H) , 1,77 (s, 3H) . - 158- *H RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 Hz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 9,34 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,39 (d, J = 10,9 Hz, 2H) , 7,24 - 7,19 88 C 290, 00 (m, 2H), 6,74 - 6,65 (m, 2H) , 4,56 (q, J = 7,2 Hz, 1H) , 1,78 - 1,69 (m, 3H) .
(DMSO-de): 9,34 (s, 1H) , 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,72 (s, 2H) , 6,67 (q, J 89 c 344, 00 = 8,5 Hz, 2H), 4, 58 - 4, 52 (m, 1H) , 1,98 - 1,86 (m, 8H) , 1,80 (s, 3H) .
(DMSO-d6) : 9,34 (d, J = 4,1 Hz, 1H) , 7,16 (m, 2H) , 6, 74 - 6, 68 (m, 2H) , 90 c 4,61 - 4,50 (m, 1H) , 2, 90 - 2, 84 (m, 330,00 1H) , 1,72 (td, J = 20,1, 9,0 Hz, 3H) , 0, 82 (m, 4H) .
(DMSO-de): 10,02 (s, 2H) , 7,71 (s, 91 c 2H) , 7,44 - 7,31 (m, 6H) , 7,16 (s, 376, 00 2H) , 3,66 (s, 2H) , - 159 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 10,71 (s, 1H) , 9,26 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 7,44 - 7,38 (m, 2H) , 7,26 (d, J = 7,2 Hz, 92 C 1H) , 7,07 (dd, J = 3,1, 7,7 Hz, 1H) , 372, 00 7,05 (s, 1H) , 6,65 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6, 60 - 6, 59 (m, 1H) , 2,93 - 2,86 (m, 2H) , 2,83 - 2,78 (m, 2H) (DMSO-de): 10,84 (s, 1 H) , 9,13 (d, J = 2,7 Hz, 1 H) , 7,52 (dt, J = 11,5, 3,4 Hz, 1 H), 7,44 (td, J = 8,2, 5,0 Hz, 1 H) , 7,27 (dd, J = 1,6, 8,1 Hz, 1 93 C 356,10 H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) , 6,99 - 6,91 (m, 1 H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 3,21 - 3,18 (t, J = 7,7 Hz, 2 H) 3,02 - 2,99 (t, J = 7,7 Hz, 2 H) - 160- XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS o. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) i otro modo) (DMSO-de): 10,82 (s, 1 H) , 9,14 (s, 1 H), 7,78 (t, J = 2,0 Hz, 1 H) , 7,45 - 7,39 (m, 2 H) , 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1 94 c H), 7,19 - 7,15 (m, 1 H) , 7,04 (d, J = 372,00 8,5 Hz, 2 H) , 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 3,18 (t, J = 7,7 Hz, 2 H) , 3,00 (t, J = 7,7 Hz, 2 H) (DMSO-de): 10,84 (s, 1 H) , 9,23 (s, 1 H), 7,51 (dt, J = 11,4, 3,4 Hz, 1 H) , 7,44 (dd, J = 8,2, 15,0 Hz, 1 H) , 7,28 (dd, J = 1,6, 8,1 Hz, 1 H) , 7,06 (t, J 95 c = 7,8 Hz, 1 H) , 6,93 (td, J = 8,4, 3,5 356,10 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 6,62 (d, J = 1,9 Hz, 1 H) , 6,58 - 6,56 (m, 1 H), 3,22 (t, J = 7,7 Hz, 2 H) , 3,04 (t, J = 7,7 Hz, 2 H) - 161 - 1H R N c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 10,80 (s, 1 H) , 9,33 (s, 1 H), 7,67 (t, J = 1,9 Hz, 1 H) , 7,43 - 7,37 (m, 2 H) , 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 7,4 Hz, 1 H) , 6,70 B 358, 00 (t, J = 1,8 Hz, 1 H) , 6,63 (dd, J = 1,7 , 8,2 Hz, 1 H) , 4,22 (d, J = 15,8 Hz, 2 H) (DMSO-d6) : 10,83 (s, 1 H) , 10,04 (s, 1 H) , 7,47 - 7,40 (m, 2 H) , 7,36 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 7,24 (dd, J = 1,8, 8,1 A ' 376, 00 Hz, 1 H) , 7,12 (dd, J = 2,1, 8,3 Hz, 1 H), 6,92 (t, J = 8,3 Hz, 2 H) , 4,25 (s, 2 H) (DMSO-de): 10,81 (s, 1 H) , 10,05 (s, 1 H) , 7,67 (t, J = 2,0 Hz, 1 H) , 7,43 - A 7,37 (m, 2 H) , 7,34 (d, J = 2,1 Hz, 1 391, 90 H) , 7,16 - 7,13 (m, 2 H) , 6,93 (t, J = 4, 2 Hz, 1 H) , 4,24 (s, 2 H) - 162 - *H RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 10,69 (s, 1 H) , 9,72 (s, 1 H) , 7,89 - 7,86 (m, 1 H) , 7,26 - 7,13 99 B (m, 3 H) , 6,95 (dd, J = 1,8, 8,3 Hz, 1 378,00 H), 6,91 - 6,88 (m, 1 H) , 4,23 (s, 2 H) (DMSO-de): 10,79 (s, 1 H) , 9,26 (s, 1 H) , 7,45 - 7,38 (m, 2 H) , 7,17 - 7,12 (m, 3 H) , 6,91 (td, J = 8,4, 3,6 Hz, 1 100 A 356, 10 H) , 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 4,47 (q, J = 7,2 Hz, 1 H) , 1,69 (d, J = 7,2 Hz, 3 H) (metanol-d4) : 7,74 (td, J = 7,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,22 - 7,15 (m, 3 H) , 7,01 101 A (dt, J = 7,2, 2,2 Hz, 1 H) , 6,76 (d, J 374, 10 = 8,6 Hz, 2 H) , 4,49 (dd, J = 3,8, 7,2 Hz, 1 H), 1,78 (d, J = 7,3 Hz, 3 H) - 163 - XE RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. et (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-de) : 10,66 (s, 1 H) , 9,12 (s, 1 H), 8,13 - 8,10 (m, 1 H) , 7,29 (d, J = 102 B 8,4 Hz, 2 H) , 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 2 390, 00 H) , 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) , 3,19 - 3,16 (m, 2 H) , 3,00 - 2,97 (m, 2 H) (DMSO-de) : 10,66 (s, 1 H) , 10,06 (s, 1 H) , 8,06 - 8,02 (m, 1 H) , 7,37 (d, J = 103 B 2,1 Hz, 1 H), 7,33 - 7,26 (m, 2 H) , 410, 00 7,09 (dd, J = 2,1, 8,3 Hz, 2 H) , 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,23 (s, 2 H) (DMSO-de) : 11,03 (s, 1 H) , 10,04 (s, 1 H) , 7,34 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) , 7,21 (dd, J = 2,0, 9,2 Hz, 2 H) , 7,13 (dd, 104 A 394, 00 J = 2,1, 8,3 Hz, 1 H) , 6, 97 - 6, 93 (m, 1 H) , 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 4,26 (s, 2 H) - 164 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (metanol-d4) : 7,44 - 7,41 (m, 1 H) , 7,38 - 7,34 (m, 1 H) , 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6, 87 - 6, 83 (m, 1 H) , 6,78 105 A 356, 10 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 4,55 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1 H), 1,81 (d, J = 7,3, 3 H) (metanol-d4) : 7,44 - 7,41 (m, 1 H) , 7,38 - 7,34 (m, 1 H) , 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6, 87 - 6, 83 (m, 1 H) , 6,78 106 A 356, 10 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 4,55 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1 H) , 1,81 (d, J = 7,3, 3 H) (metanol-d4) : 8,17 - 8,09 (m, 2 H) , 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) , 7,61 (d, J 107 A 370, 00 = 11,5 Hz, 2 H) , 7,56 (s, 2 H) , 6,67 (s, 2 H) , 4, 98 (s, 2 H) - 165- XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 7,43 (dt, J = 11,1, 3,3 Hz, 1 H) , 7,37 (dd, J = 8,2, 14,8 Hz, 1 H) , 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) , 7,10 (dd, J = 1,9, 11,8 Hz, 1 H) , 7,02 (d, A 360, 45 J = 8,2 Hz, 1 H) , 6,89 (t, J = 8,6 Hz, 1 H) , 6,84 (td, J = 8,3, 3,5 Hz, 1 H) , 4,29 (s, 2 H) (metanol-d4) : 8, 09 - 8, 05 (m, 1 H) , 7, 26 - 7,20 (m, 2 H) , 7,04 (td, J = B 7,8, 3,9 Hz, 1 H) , 6, 62 - 6, 56 (m, 3 390,00 H) , 3,30 (t, J = 7,4 Hz, 2 H) , 3,08 (t, J = 7, 4 Hz, 2 H) (metanol-d-a) : 8,04 - 8,01 (m, 1 H) , 7,25 - 7,20 (m, 2 H) , 7,14 (t, J = 7,9 B Hz, 1 H) , 6,82 (d, J = 7,9 Hz, 2 H) , 376, 00 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 4,30 (s, 2 H) - 166 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) i otro modo) (metanol-d4) : 7,20 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 2 H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) , 111 B 374, 10 6,73 - 6,64 (m, 3 H) , 3,30 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 3,08 (t, J = 7,4 Hz, 2 H) (DMSO-de): 10,41 (s, 1 H) , 7,79 (s, 2 H), 7,61 (s, 1 H) , 7,41 (d, J = 0,9 112 C Hz, 1 H), 7, 36 - 7, 30 (m, 3 H) , 7,18 401,00 (dd, J = 1,9, 6,6 Hz, 2 H) , 7,11 - 7,09 (m, 1 H) , 4,25 (s, 2 H) (DMSO-d6) : 10,18 (s, 1 H) , 7,80 (s, 2 H) , 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 2 H) , 7,33 (d, J = 1,8 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J = 8,5 113 C Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 367,00 7,04 (t, J = 7,4 Hz, 1 H) , 4,25 (s, 2 H ) - 167 - ?? RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-de): 10,23 (s, 1 H) , 7,80 (s, 2 H) , 7,50 (dd, J = 4,9, 8,9 Hz, 2 H) , 114 C 385, 00 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 7,18 - 7,14 (m, 4 H) , 4,25 (s, 2 H) (DMSO-d6) : 9,99 (s, 1 H) , 7,79 (s, 2 H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 7,29 115 C . (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 7,14 (d, J = 8,5 397, 10 Hz, 2 H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 4,24 (s, 2 H) , 3,72 (s, 3 H) (DMSO-de): 10,77 (s, 1 H) , 9,26 (s, 1 H), 7,73 (t, J = 1,9 Hz, 1 H) , 7,40 (t, J = 8,1 Hz, 1 H) , 7,27 (dd, J = 116 A 1,5, 8,1 Hz, 1 H) , 7,17 (d, J = 8,5 372, 00 Hz, 2 H), 7,14 (s, 1 H) , 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 4,45 (q, J = 7,2 Hz, 1 H) , 1,70 (d, J = 7,2 Hz, 3 H) - 168 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 Hz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 10,68 (s, 1 H) , 9,27 (s, 1 H), 7,43 (t, J = 9,7 Hz, 4 H) , 7,15 117 A (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 6,73 (d, J = 8,5 372, 00 Hz, 2 H) , 4,44 (q, J = 7,2 Hz, 1 H) , 1, 69 (d, J = 7,2 Hz, 3 H) (DMSO-de): 10,68 (s, 1 H) , 9,27 (s, 1 H) , 7,43 (t, J = 9,7 Hz, 4 H) , 7,15 118 B (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,73 (d, J = 8,5 372,00 Hz, 2 H) , 4,44 (q, J = 7,2 Hz, 1 H) , 1, 69 (d, J = 7, 2 Hz, 3 H) (DMSO-d6) : 11,38 (s, 1H) , 8,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 8,72 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 8,41 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = 5,8, 8,3 Hz, 1H) , 7,67 (t, J = 1,9 119 A 382,00 Hz, 1H) , 7,42 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 7,17 - 7,16 (m, 1H) , 6,97 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,21 (s, 2H) - 169 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 11,04 (s, 1 H) , 9,22 (s, 1 H) , 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 2 H) , 7,04 (t, J = 7,5Hz, 1 H) , 6, 97 - 6, 94 (m, 1 120 C H), 6,67 (d, J = 6,9 Hz, 1 H) , 6,61 374,40 (s, 1 H), 6,57 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 3,22 (d, J = 6,4 Hz, 2 H) , 3,03 (s, 2 H) (DMSO-de): 10,70 (s, 1 H) , 9,23 (s, 1 H) , 7,98 - 7,95 (m, 1 H) , 7,31 - 7,26 (m, 1 H) , 7,17 (t, J = 8,7 Hz, 1 H) , 121 C 7,05 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,64 (d, J 374,00 = 7, 6 Hz, 1 H) , 6,62 (s, 1 H) , 6,57 (dd, J = 1,9, 8,0 Hz, 1 H) , 3,20 (t, j = 7,7, 2 H) , 3,0 (t, J = 7,7, 2 H) - 170 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS o. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (metanol-d4) : 7, 42 - 7, 34 (m, 2 H) , 7,23 (dd, J = 1,6, 8,2 Hz, 1 H) , 7,15 (t, J = 7,9 Hz, 1 H) , 6,92 (s, 1 H) , 122 B 6,87 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 6,83 (td, J 342,00 = 8,4, 3,5 Hz, 1 H) , 6,78 (s, 1 H) , 6,68 (dd, J = 2,0, 8,1 Hz, 1 H) , 4,30 (s, 2 H) (DMSO-de) : 10,70 (s, 1 H) , 9,34 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7, 90 - 7, 87 (m, 1 H) , 7,28 - 7,23 (m, 1 H) , 7,19 - 7,16 (m, 123 B 1 H) , 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,75 360, 41 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 6,73 (s, 1 H) , 6,64 (dd, J = 1,6, 8,1 Hz, 1 H) , 4,23 (s, 2 H) - 171 - 1H RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) i otro modo) (DMSO-d6) : 11,02 (s, 1 H) , 9,32 (s, 1 H) , 7,20 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) , 7,18 (s, 1 H), 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) , 124 B 6,94 (dd, J = 7,2, 9,2 Hz, 1 H) , , 360,40 6,80 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 6,68 (s, 1 H), 6,63 (dd, J = 1,9, 8,0 Hz, 1 H) , 4,26 (s, 2 H) (DMSO-de): 10,82 (s, 1 H) , 7,69 (s, 1 H), 7,43 - 7,34 (m, 2 H) , 7,15 (d, J = 125 A 7,6 Hz, 1 H), 6, 94 - 6, 68 (m, 3 H) , 386, 0 5,95 (d, J = 7,9 Hz, 2 H) , 4,26 (s, 2 H) (DMSO-d6) : 8, 09 - 8, 06 (m, 1 H) , 7,33 - 7,26 (m, 2 H) , 6,92 (s, 1 H) , 6,87 126 B 404,30 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,97 (s, 2 H) , 4,25 (s, 2 H) 127 A 388,20 - 172 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 Hz - a menos que se indique de (M+H) i otro modo) (DMSO-d6) : 10,69 (s, 1 H) , 10,06 (s, 1 H), 7, 89 - 7, 86 (m, 1 H) , 7,37 (s, 1 H), 7,28 - 7,24 (m, 1 H) , 7,18 (dd, J 128 A 394,30 = 8,3, 17,3 Hz, 1 H) , 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) , 4,23 (s, 2 H) (DMSO-d6) : 10,81 (s, 1 H) , 9,71 (s, 1 H), 7,69 (t, J = 2,0 Hz, 1 H) , 7,42 - 129 A 7,35 (m, 2 H) , 7,16 - 7,11 (m, 2 H) , 376,00 6,99 (dd, J = 1,6, 8,3 Hz, 1 H) , 6,93 - 6, 87 (m, 1 H) , 4,24 (s, 2 H) (DMSO-d6) : 10,66 (s, 1 H) , 9,72 (s, 1 H), 8,03 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7,33 - 7,30 (m, 1 H), 7,26 (t, J = 8,2 Hz, 1 130 B 394,30 H) , 7,14 (d, J = 12,3 Hz, 1 H) , 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) , 6,89 (t, J = 8,5 Hz, 1 H) , 4,23 (s, 2 H) -173- 1H RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (metanol-d4) : 7,17 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 7,09 - 7,02 (m, 2 H) , 6,89 (t, J = 131 A 378, 10 8,6 Hz, 1 H), 6,68 (dd, J = 7,2, 9,0 Hz, 1 H) , 4, 30 (s, 2 H) (metanol-d4) : 7, 90 - 7, 87 (m, 1 H) , 7,20 - 7,16 (m, 3 H) , 6,92 (s, 1 H) , 132 A 6,76 (dd, J = 1,9, 6,7 Hz, 2 H) , 4,48 390,30 (q, J = 7,2 Hz, 1 H), 1, 82 - 1, 77 (m, 3 H) (metanol-d4) : 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,14 - 7,09 (m, 2 H) , 6,76 (d, J = 133 A 8,5 Hz, 2 H) , 6, 69 - 6, 64 (m, 1 H) , 374, 10 4,50 (q, J = 7,2 Hz, 1 H) , 1,79 (d, J = 7,3 Hz, 3 H) - 174 - ½ RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS o. Met (500 MHz - a menos que se indique de ( +H) i otro modo) (DMSO-d6) : 10,89 (s, 1H) , 8,68 (d, J = 7,5 Hz, 1), 8,64 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 8,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,62 - 7,59 134 B (m, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 2H) , 7,15 (d, 365, 90 J = 8,1 Hz, 1H) , 6,95 (t, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 6,14 (s, 2H) (DMSO-d6) : 10,58 (s, 1H) , 8,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 2,9 Hz, 1H) , 7,57 (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,29 - 7,23 135 B 362, 00 (m, 3H) , 6,94 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 6,10 (s, 2H) , 2,35 (s, 3H) (DMSO-d6) : 11,03 (s, 1H) , 8,61 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 7,68 - 136 A 416, 00 7,63 (m, 2H) , 7,55 (t, J = 6,3 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,12 (s, 2H) - 175 - XH R N c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) i otro modo) 137 B 392,00 (DMSO-d6) : 10,97 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) , 9,27 ( br s, 1 H) , 8,08 (s, 1 H) , 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 7,62 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 138 A 406,40 7,44 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) , 4,45 (q, J = 7,2 Hz, 1 H) , 1,70 (d, J = 7, 2 Hz, 3 H) .
(DMSO-de): 10,96 (s, 1 H) , 9,26 (br s, 1 H) , 8,08 (s, 1 H) , 7,62 (t, J = 7,9 Hz, 1 H) , 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) , 139 A 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,15 (d, J 406,40 = 8,5 Hz, 2 H) , 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 4,45 (q, J = 7,2 Hz, 1 H) , 1,70 (d, J = 7,2 Hz, 3 H) - 176 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) i otro modo) (DMSO-d6) : 10,98 (s, 1 H) , 8,01 (s, 1 H) , 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 7,63 140 A (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 7,5 420, 00 Hz, 1 H) , 6,89 (s, 1 H) , 6,83 (s, 1 H) , 5,96 (s, 2 H) , 4,25 (s, 2 H) .
(DMSO-de): 10,97 (d, J = 12,0 Hz, 1 H) , 9,71 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H) , 7,67 - 7,61 (m, 2 H) , 7,45 (d, J = 7,4 Hz, 141 A 1 H) , 7,12 (dd, J = 1,8, 12,1 Hz, 1 410, 40 H), 6,97 (dd, J = 1,4, 8,3 Hz, 1 H) , 6, 8 8 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,23 (s, 2 H) (DMSO-d6) : 11,00 (s, 1 H) , 10,06 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 7,64 (t, J = 7,9 Hz, 1 H) , 142 B 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,33 (d, J 426, 00 = 1,9 Hz, 1 H) , 7,13 (dd, J = 2,0, 8,3 Hz, 1 H) , 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 4,23 (s, 2 H) . - 177 - H RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-dg): 10,99 (s, 1 H) , 9,24 (br s, 1 H) , 8,06 (s, 1 H) , 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 7,65 (t, J = 7,9 Hz, 1 H) , 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,05 (t, J B 406, 00 = 7,8 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,58 (dd, J = 2,1, 8,0 Hz, 1 H) , 3,23 - 3,20 (m, 2 H) , 3, 06 - 3, 03 (m, 2 H) , (DMSO-d6) : 10,52 (s, 1 H) , 9,34 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,27 (dd, J = 8,2, 18,4 Hz, 2 H), 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1 B H), 6,91 (d, J = 7,0 Hz, 1 H) , 6,79 338, 10 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 6,73 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) , 6,63 (dd, J = 1,7, 8,1 Hz, 1 H) , , 4,23 (s, 2 H) , 2,33 (s, 3 H) , A 366, 10 - 178 - H RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-de): 10,52 (s, 1 H) , 9,71 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H) , 7,27 (dd, J = 8,1, 14,5 Hz, 2 H) , 7,16 (dd, J = 1,9, 12,2 146 A 356,20 Hz, 1 H) , 6,97 (dd, J = 1,6, 8,3 Hz, 1 H) , 6,89 (t, J = 8,7 Hz, 2 H) , 4,23 (s, 2 H) , 2, 33 (s, 3 H) , (DMSO-de): 10,53 (s, 1 H) , 10,05 (s, 1 H) , 7, 37 - 7, 22 (m, 4 H) , 7,12 (dd, J 147 C 372, 10 = 2,1, 8,3 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 4,23 (s, 2 H) , 2,34 (s, 3 H) , (DMSO-de): 10,54 (s, 1 H) , 9,12 (br s, H), 7,37 (d, J = 9,4 Hz, 2 H) , 7,29 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 8,4 148 B Hz,2 H) , 6,93 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 352,20 6,64 (dd, J = 8,3, 14,0 Hz, 2 H) , 3,19 - 3,16 (m, 2 H) , 3,02 - 2,99 (m, 2 H) , 2, 34 (s, 3 H) , - 179 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 10,99 (s, 1 H) , 9,51 (br s, 1 H) , 9,51 (br s, 1 H) , 8,10 (s, 1 H) , 7,72 - 7,63 (m, 2 H) , 7,45 (d, J = 7,4 A 406, 40 Hz, 1 H) , 7,07 - 7,01 (m, 2 H) , 6, 66 - 6,62 (m, 2 H) , 3,20 - 3,17 (m, 2 H) , 3, 02 - 2, 98 (m, 2 H) , B 376,40 A 404, 40 A 390, 60 A 266,20 (DMSO-de): 10,92 (s, 1 H) , 9,38 (s, 1 H) , 8,70 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) , 8,34 (dd, J = 1,2, 4,8 Hz, 1 H) , 7,97 (dt, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = A 339,20; 4,8, 8,4 Hz, 1 H) , 7,19 - 7,15 (m, 2 H), 6,71 (t, J = 8,4 Hz, 2 H) , 4,48 (q, J = 7,3 Hz, 1 H) , 1,70 (d, J = 7,2 Hz, 3 H) , - 180 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 11,23 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 7,72 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 155 B 8,2 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 281, 90 7,15 (dd, J = 1,2, 7,9 Hz, 1H) , 4,77 (s, 2H) (metanol-d4) : 9,98 (s, 1 H) , 8,31 - 8,27 (m, 4 H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2 156 A H) , 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 5,12 386,10 (q, J = 7,3 Hz, 1 H) , 4,14 (s, 3 H) , 2,38 (d, J = 7,3 Hz, 3 H) 157 B 386, 00 158 B 370, 10 - 181 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-de): 10,78 (s, 1 H) , 9,27 (s, 1 H), 7,81 (dd, J = 2,7, 6,5 Hz, 1 H) , 7,43 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,30 - 7,27 159 A (m, 1 H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 390, 10 6,73 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 4,45 (q, J = 7,2 Hz, 1 H) , 1,69 (d, J = 7,2 Hz, 3 H) .
(DMSO-de): 11,19 (s, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,64 (dd, J = 8,4, 19,1 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,01 160 A 431,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,91 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,52 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 6,38 (dd, J = 0,4, 7,5 Hz, 1H) , 5,75 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 5,75 (s, 2H) , - 182 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 11,52 (s, 1H) , 8,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 8,43 (d, J = 3,4 Hz, 1H) , 7,76 (dd, J = 5,8, 8,4 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 2,0 161 A Hz, 1H) , 7,33 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 395, 90 7,19 (dd, J = 1,4, 8,2 Hz, 1H) , 7,11 (dd, J = 1,3, 8,0 Hz, 1H) , , 6,99 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,76 (q, J = 7,0 Hz, 1H) , 2, 13 (d, J = 7, 0 Hz, 3H) , 162 A 373, 00 Lot 1: en DMSO-d6: 9,24 (s, 1H) , 9,10 (d, 1H) , 8,04 (t, 1H) , 8,78 (br, 1H) , 163 C 7,84 (d, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,41 (s, 423, 18 1H) , 7,15 (m, 2H) , 6,88 (m, 2H) , 6,48 (s, 1H), 2,25 (d, 3H) Lot 1: en DMSO-d6: 8,13 (sbr, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,15 (m, 164 C 422, 90 3H) , 6,91 (s, 1H) , 6,77 (t, 1H) , 6,54 (d, 2H) , 6,43 (br, 2H) , 2,00 (d, 3H) - 183 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 Hz - a menos que se indique de ( +H) i otro modo) 165 A 455, 10 166 A 427,20 167 A 443,10 168 A 471, 00 (DMSO-d6) : 10,80 (s, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7,34 (m, 2H) , 7,23 (d, 1H) , 7,01 169 A 408,90 (m, 2H) , 6,93 (t, 1H) , 6,55 (d, 1H) , 6,39 (d, 1H) , 5,74 (s, 2H) 170 B 452, 00 (DMSO-d6, 300 mHz) : 10,85 (s, 1H) , 171 A 7,70 (1H, s), 7,48-7,26 (m, 4H) , 7,25- 360,20 7,10 (m, 3H) , 4, 38 (s, 2H) .
(DMSO-d6, 300 mHz): 10,85 (s, 1H) , 9,24 (s, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,20 (m, 172 B 412, 10 2H) , 6,92 (m, 2H) , 6,70 (d, 1H) , 4,45 (q, 1H) , 1,68 (d, 3H) , 1,28 (s, 9H) 173 A 396,30 - 184 - XR RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 9,26 (s, 1H) , 8,41 (d, 1H) , 174 B 7,47 (d, 1H) , 7,10 (d, 2H) , 6,69 (d, 261, 30 2H) , 4,38 (s, 2H) (metanol-d4) : 8,15 (d, 1H) , 7,97 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,72 (d, 1H) , 7,28 175 A 309, 30 (d, 2H), 7,21 (t, 1H) , 6,72 (d, 2H) , 4,48 (s, 2H) (metanol-d4) : 8,24 (d, 1H) , 8,08 (d, 1H) , 8,07 (d, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 7,57 176 B 303,40 (m, 3H), 7,25 (d, 2H) , 6,73 (d, 2H) , 4,52 (s, 2H) (DMSO-d6) : 8,01 (d, J = 10,2 Hz, 1H) , 7,40 (d, J = 10,2 Hz, 1H) , 7,14 (d, J 177 B = 8,4 Hz, 2H) , 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 310,30 2H) , 4,36 (s, 2H) , 3,58 - 3,56 (m, 4H) , 1, 64 - 1, 58 (m, 6H) . - 185 - H RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de ( +H) i otro modo) (DMSO-d6) : 9,61 (s, 1H) , 9,22 (s, 1H) , 8,04 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,65 - 7,64 (m, 2H) , 7,36 (s, 1H) , 7,35 (dd, J = 178 A 318, 40 7,5, 8,4 Hz, 1H), 7,13 - 7,10 (m, 2H) , 7, 05 - 6, 97 (m, 2H) , 6, 70 - 6, 67 (m, 2H) , 4, 30 (s, 2H) . 179 C 353,50 (DMSO-d6) : 9,23 (br s, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 7,88 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,77 (t, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,69 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H) , 7,08 (d, J = 180 B 8,4 Hz, 2H) , 6,73 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 350, 30 6,64 - 6,63 (m, 2H) , 4,27 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 4,17 (s, 2H) , 3,27 (dd, J = 6,5, 12,2 Hz, 2H), 2,15 (t, J = 6,9 Hz, 2H) . - 186 - XH R N c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS o. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) i otro modo) (DMSO-de): 9,62 (s, 1H) , 9,23 (br s, 1H) , 8,04 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,50 (t, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,23 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,13 - 7,10 (m, 3H) , 6,98 (d, 181 A J = 9,9 Hz, 1H) , 6,67 (dd, J = 1,9, 376,50 6,6 Hz, 2H) , 6,60 (dd, J = 2,1, 8,0 Hz, 1H) , 4,54 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 4,29 (s, 2H), 1,27 (d, J = 6,0 Hz, 6H) .
(DMSO-de): 9,61 (s, H) , 9,22 (br s, 1H) , 8,04 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,76 (t, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,52 (dd, J = 1,7, 7,9 Hz, 1H) , 7,29 (t, J = 7,9 Hz, 182 A 374, 50 1H) , 7,08 (dd, J = 8,5, 11,5 Hz, 3H) , 7,00 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 6,66 (dd, J = 1,9, 6,6 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H) , 1,28 - 1,23 (m, 9H) . - 187 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : , 56 (s, 1H) , 9,23 (br s, 1H) , 8,02 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 183 B 6,99 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 6,68 (dd, J 374,50 = 1,8, 6,6 Hz, 2H), 4,29 (s, 2H) , 2,58 (m, 1H), 1,58 - 1,55 (m, 2H) , 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 3H) , 0,79 (t, J = 7,4 Hz, 3H) . 184 A 348, 40 (DMSO-de): 9,85 (s, 1H) , 9,22 (s, 1H) , 8,08 (d,. J = 9,8 Hz, 1H) , 7,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 185 A 7,37 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 352,40 8.3 Hz, 2H) , 7,09 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 6,67 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4, 30 (s, 2H) . 186 B 352,40 - 188 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) i otro modo) 187 B 326,30 188 B 342,50 (DMSO-de): 9,23 (br s, 1H) , 7,86 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,86 189 B (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 6,66 (dd, J = 352,77 1,9, 6,6 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H) , 3,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 1,71-1,4 (m, J = 9,4 Hz, 5H) , 1,18-1,00 (m, 9H) .
(DMSO-de): 9,23 (br s, 1H) , 8,04 (d, J = 10,2 Hz, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,34 (d, J = 10,2 Hz, 1H) , 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 190 B 339,30 2H) , 6,66 (d J=8,5 Hz, 2H) , 4,23 (s, 2H), 3,80 - 3,76 (m, 4H) , 3,23 - 3,21 (m, 2H) , 2,63 (t, J = 1,8 Hz, 2H) . 191 C 376,40 192 C 358, 65 - 189 - H RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-de): 9,23 (br s, 1H) , 7,89 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 7,28 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,91 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 6,68 (m, 2H) , 193 B 312,30 4,20 (s, 2H) , 3,76 (q, J = 6,7 Hz, 1H) , 1,91 - 1,84 (m, 1H) , 1,10 (d, J = 6,7 Hz, 3H) , 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 0,89 (d, J = 6, 8 Hz, 3H) .
(DMSO-d6) : 9,23 (br s, 1H) , 8,07 (d, J = 10,2 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 10,2 Hz, 1H) , 7,15 (m, 3H) , 6,70 (m, 1H) , 6,68 (dd, J = 1,8, 6,6 Hz, 1H) , 6,60 (dd, J 194 B 417, 50 = 2,1, 8,2 Hz, 1H) , 6,53 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 2,2, 8,1 Hz, 1H) , 4,26 (s, 2H), 3,75 (s, 3H) , 3,72 (m, 4H) , 3,28 (m, 4H) - 190 - H R N c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 9,22 (br s, 1H) , 7,87 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 7,46 (t, J = 5,5 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,85 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 195 B 338,40 6,66 (dd, J = 1,9, 6,6 Hz, 1H) , 4,20 (s, 2H) , 3,10 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 1,75-1,59 (m, 6H) , 1,22 - 1,15 (m, 3H) , 0, 95 (m, 2H) .
(DMSO-de): 9,23 (br s, 1H) , 8,01 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,16 - 7,14 (m, 2H) , 6,68 - 6,65 (m, 2H), 4,24 (s, 2H) , 4,09 (t, J = 196 B 338, 0 11,4 Hz, 1H) , 2,93 (s, 3H) , 1,82 (m, 2H) , 1,66 (m, 3H) , 1,59 - 1,51 (m, 2H) , 1,42 (m, 2H) , 1,17 - 1,14 (m, 1H) . 197 C 353,40 198 B 314, 30 - 191 - ?? RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS o. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-dg): 9,24 (br s, 1H) , 7,91 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,87 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 6, 69 - 6, 66 (m, 199 C 367, 40 2H) , 4,22 (s, 2H) , 3,32 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,27 - 3,21 (m, 4H) , 2,20 (t, J = 8,1 Hz, 2H) , 1,90 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,77 (qn, J = 7,0 Hz, 2H) . 200 C 379,50 201 C 372, 40 202 C 390, 40 203 C 353,40 204 C 355,40 205 B 400, 50 - 192 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) i otro modo) (CDC13) : 8,38 (d, J = 9,7 Hz, 1H) , 8.01 - 7,98 (m, 2H) , 7,70 (d, J = 9,7 Hz, 1H) , 7,63 - 7,58 (m, 3H) , 7,38 (s, 206 C 346, 90 1H) , 7,08 - 7,04 (m, 1H) , 6,83 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4,63 (s, 2H) , 3,85 (s, 6H) (CDCI3) : 8,44 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 8, 00 - 7, 97 (m, 2H) , 7,74 (d, J = 9,7 207 B Hz, 1H) , 7, 64 - 7, 59 (m, 3H) , 6,97 - 330,80 6,95 (m, 2H) , 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 5,94 (s, 2H) , 3,52 (s, 2H) 208 C 303,30 209 C 359, 40 210 C 359, 40 211 C 303,30 - 193 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (CDC13) : 8,34 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,90 - 7,87 (m, 2H) , 7,69 (d, J = 9,8 212 C Hz, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 5H) , 7,44 330,40 (dd, J = 1,7, 6,9 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H) , 3,10 (s, 6H) (CDCI3) : 8,27 (d, 1H) , 7,96 (dd, 2H) , 7,63 (d, 1H) , 7,59 (m, 3H) , 7,24 (d, 213 B 321,40 1H) , 7,16 (d, 1H), 6,97 (t, 1H) , 4,58 (s, 2H) 214 A 324, 30 215 A 366, 30 216 A 374,40 217 B 374, 40 218 C 304, 10 219 A 370,00 220 B 321, 10 221 A 371, 10 - 194 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) 222 C 331, 10 223 A 386, 10 224 A 420, 10 225 B 400,20 226 B 414, 10 227 B 371, 10 228 B 366,10 229 B 346, 10 230 B 360, 10 231 C 317, 10 232 B 375, 10 233 B 393, 10 234 B 409, 10 235 B 389,20 236 B 403, 10 237 A 386, 00 - 195 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) 238 A 366,10 239 A 380, 10 240 B 337, 00 241 B 382,10 242 B 362, 10 243 B 376, 10 244 C 333, 10 245 A 404, 00 246 B 414, 00 247 B 371, 00 248 B 374,10 249 C 331,10 250 A 354, 10 251 A 388, 10 252 A 368, 10 253 A 382, 10 - 196 - ?? R N c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) 254 B 339,10 255 A 362, 10 256 B 380,10 257 B 376, 10 258 B 390,20 259 A 348, 10 260 B 366, 10 261 B 382, 10 262 B 362, 10 263 B 376, 10 264 A 362,10 265 B 380, 10 266 B 376,10 - 197 - 1H RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 Hz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 9,24 (s, 1H) , 7,90 (m, 2H) , 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 267 B 8,3 Hz, 2H) , 6,89 - 6,85 (m, 3H) , 6,63 362, 10 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 4,20 (s, 2H) , 3, 82 (s, 3H) .
(DMSO-de): 9,23 (s, 1H) , 8,03 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , 7,93 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,41 - 7,36 (m, 1H) , 7,23 - 7,20 (m, 268 B 2H) , 7,14 - 7,08 (m, 1H) , 7,02 (d, J = 350, 10 8,4 Hz, 2H) , 6, 92 - 6, 87 (m, 1H) , 6,62 - 6,58 (m, 2H) , 4,51 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 4,18 (s, 2H (DMSO-d6) : 9,26 (s, 1H) 7,88 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 6,2 Hz, 1H) , 7,18 - 7,14 (m, 2H) , 6,83 (d, J = 9,9 269 B Hz, 1H) , 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 310, 10 4,22 (s, 2H) , 4, 07 - 4, 00 (m, 1H) , 1,98 (m, 2H) , 1, 72 - 1, 59 (m, 4H) , 1, 52 - 1, 47 (m, 2H) . - 198 - 1H RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) i otro modo) 270 B 352,20 271 B 338, 10 272 B 340, 10 273 B 401,20 274 B 312, 10 (DMSO-de): 9,23 (s, 1H) , 7,86 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 6,1 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,79 (d, J = 275 A 9.9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 336,10 4,20 (s, 2H) , 3,53 (m, 1H) , 2,28 (m, 2H) , 1,74 (m, 1H) , 1,59 - 1,25 (m, 5H) , 1,19 - 1, 13 (m, 2H) .
(DMSO-de): 9,23 (s, 1H) , 7,89 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H) , 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,83 (d, J = 9,8 Hz, 276 B 284, 10 1H) , 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,21 (s, 2H) , 3,92 (q, J = 6,5 Hz, 1H) , 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 6H - 199 - *H RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 9,23 (s, 1H) , 7,97 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,39 - 7,26 (m, 5H) , 7, 08 - 7, 04 (m, 277 B 332, 10 2H) , 6,89 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 4,47 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 4, 17 (s, 2H) .
(DMSO-de): 9,24 (s, 1H) , 7,88 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,85 (d, J = 278 B 9.9 Hz, 1H) , 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 298, 10 4,21 (s, 2H), 3,76 (q, J = 6,5 Hz, 1H) , 1,62 - 1,47 (m, 2H) , 1,16 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 0,92 - 0,86 (m, 3H) . - 200 - 1H RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-de): 9,23 (s, 1H) , 7,88 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 6,83 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 6,66 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 279 B 4,18 (s, 2H) , 4,00 - 3,91 (m, 1H) , 326,10 1,70 - 1, 65 (m, 1H) , 1,55 - 1,50 (m, 1H) , 1,30 - 1,24 (m, 1H) , 1,16 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,87 (d, J = 6, 5 Hz, 3H) .
(DMSO-de): 9,23 (s, 1H) , 7,89 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,18 - 7,12 (m, 2H) , 6,85 (d, J = 9,8 280 B Hz, 1H) , 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 312, 10 4,21 (s, 2H) , 3,86 (qn, J = 6,6 Hz, 1H) , 1,60 - 1,30 (m, 4H) , 1,17 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . - 201 - 1H RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 9,24 (s, 1H) , 7,88 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,89 (d, J = 281 B 9.9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 312, 10 4,20 (s, 2H) , 3,67 (dd, J = 6,8, 13,0 Hz, 1H) , 1, 62 - 1, 47 (m, 4H) , 0,90 - 0,83 (m, 6H) . 282 B 328, 10 283 B 339,10 284 A 338,40 285 A 350, 40 286 A 364, 40 287 A 357, 40 288 A 346,40 289 B 364, 40 290 B 380,40 291 B 360, 50 -202- XH R N c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 Hz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) 292 A 404, 0 293 B 366, 40 294 A 386,30 295 A 346, 40 296 A 380,40 297 B 360,40 298 A 372,20 299 B 396, 40 300 B 396, 40 301 B 390,40 302 B 354,50 303 B 300, 10 -203 - ? R N c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS o. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-de): 9,24 (s, 1H) , 7,90 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,88 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 304 B 314, 10 4,21 (s, 3H) , 4,07 - 4,01 (m, 1H) , 3,43 (dd, J = 5,4, 9,6 Hz, 1H) , 3,34 (dd, J = 5,4, 9,6 Hz, 1H) , 3,28 (s, 3H) , 1, 18 (d, J = 6, 6 Hz, 3H) .
(DMSO-de): 9,23 (s, 1H) , 8,20 (d, J = 9,7 Hz, 1H) , 7,69 - 7,66 (m, 2H) , 7,59 305 A (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9,7 369, 10 Hz, 1H) , 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,61 - 6,59 (m, 2H) , 4,09 (s, 2H) . 306 B 397,20 307 C 353,20 308 B 314, 10 309 B 326,20 310 B 346,10 - 204 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) i otro modo) 311 C 355,20 312 B 314, 10 313 B 346, 10 (metanol-d ) : 7,96 (d, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,49 (d, 1H), 7,37 (m, 3H) , 7,06 (d, 2H) , 7,02 (dt, 1H) , 4,68 (s, 2H) ; Lot 2: H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 9, 88 (s, 1H) , 8,12 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 314 B 388,30 7,84 (t, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,53 - 7,48 (m, 2H), 7,36 - 7,33 (m, 2H) , 7,16 (td, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H) , 7,08 - 7,06 (m, 1H) , 7,01 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 4, 53 (s, 2H) . (metanol-d4) : 7,96 (t, 1H) , 7,93 (d, 1H) , 7,42 (dd, 1H) , 7,40 (d, 2H) , 7,29 315 C 336,30 (m, 3H) , 7,22 (d, 1H) , 7,07 (dd, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 4,58 (s, 2H) -205 - *H RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) i otro modo) (metanol-d4) : 9,0 (s, 1H) , 8,62 (d, 1H) , 8,36 (d, 1H) , 7,93 (t, 1H) , 7,71 316 c (t, 1H) , 7,47 (dd, 1H) , 7,38 (d, 1H) , 365, 30 7,32 (d, 1H) , 7,24 (t, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 4,84 (s, 2H) , (metanol-d4) : 7, 98 - 7, 95 (m, 2H) , 7,55 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,49 - 7,43 317 c (m, 2H) , 7,31 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 351,40 7,21 - 7,19 (m,2 H) , 7, 08 - 7, 05 (m, 2H) , 4,59 (s, 2H) (DMSO-de) : 9,3 (br s, 1H) , 7,92 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,47 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,86 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 6, 68 - 6, 64 (d, 318 B 326,10 J= 8,5 Hz, 2H) , 4,22 (s, 2H) , 3,89 (d, J = 11,6 Hz, 2H) , 3,79 (m, 1H) , 3,45 (m, 2H), 1,91 (m, 2H) , 1,46 - 1,38 (m, 2H) . - 206 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 9,85 (s, 1H) , 9,25 (br s, 1H) , 8,09 (dd, J = 1,6, 9,8 Hz, 1H) , 7,95 (m, 1H) , 7, 43 - 7, 35 (m, 2H) , 319 A 366,20 7,14 - 7,09 (m, 3H) , 6,99 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 6,67 (m, 2H) , 4,58 (q, J = 7,2 Hz, 1H) , 1,74 (d, J = 7,2 Hz, 3H (DMSO-de): 9,85 (s, 1H) , 9,25 (br s, 1H) , 8,09 (dd, J = 1,6, 9,8 Hz, 1H) , 7,95 (m, 1H) , 7,43 - 7,35 (m, 2H) , 320 A 366,20 7,14 - 7,09 (m, 3H) , 6,99 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 6,67 (m, 2H) , 4,58 (q, J = 7,2 Hz, 1H) , 1,74 (d, J = 7,2 Hz, 3H (DMSO-d6) : 9,85 (s, 1H) , 9,25 (br s, 1H) , 8,09 (dd, J = 1,6, 9,8 Hz, 1H) , 7,95 (m, 1H), 7, 43 - 7, 35 (m, 2H) , 321 A 366,20 7,14 - 7,09 (m, 3H) , 6,99 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 6,67 (m, 2H) , 4,58 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 1,74 (d, J = 7,2 Hz, 3H 322 C 325, 10 - 207 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 9,23 (br s, 1H) , 8,03 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7, 44 - 7, 40 (m, 1H) , 7,13 (m, 323 B 2H) , 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 4,23 367,10 (s, 2H) , 4,14 (m, 2H) , 3,88 - 3,79 (m, 1H) , 3,13 (t, J = 11,3 Hz, 2H) , 1,85 - 1,80 (m, 5H) , 1,43 - 1,35 (m, 2H) .
(DMSO-de): 9,23 (br s, 1H) , 8,03 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,40 (d, J = 10,2 Hz, 1H) , 7,13 (d, 8,5 Hz, 2H) , 6,67 (d, 8,5 Hz, 2H) , 324 B 4,27 (s, 2H) , 4,14 (m, 2H) , 3,87 - 395, 10 3,81 (m, 1H) , 3,13 (t, J = 11,5 Hz, 2H) , 2,32 (qn, J = 6,8 Hz, 1H) , 1,83 - 1,81 (m, 2H) , 1, 44 - 1,36 (m, 2H) , 1, 00 (dd, J = 6,8, 11, 3 Hz, H) . 325 B 443,20 - 208 - *H RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 9,23 (br s, 1H), 8,03 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = 10,2 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,68 - 6,66 (m, 2H) , 4,24 (s, 2H) , 4,01 - 3,98 (m, C 367, 10 1H) , 3,90-3,87 (m, 1H), 3, 75 - 3,74 (m, 1H) , 3,23 (t, J = 10,1 Hz, 1H) , 3,05 (dd, J = 8 ,9, 13,0 Hz, 1H), 1,86 (s, 3H) , 1,82 -¦ 1,77 (m, 2H) , 1,53 - 1,47 (m, 2H) . - 209 - 1H RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 9,23 (s, 1H) , 8,03 (d, J = 10,2 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = 10,2 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6, 67 - 6, 65 (m, 2H) , 4,23 (s, 2H) , 4,02 - 3, 98 (m, 327 C 1H) , 3, 93 - 3, 90 (m, 1H) , 3,73 (m, 395, 10 1H) , 3,22 - 3,17 (m, 1H) , 3,04 - 3,00 (m, 1H) , 2,42 - 2,34 (m, 1H) , 1,86 (d, J = 8,8 Hz, H) , 1, 82 - 1, 80 (m, 2H) , 1, 57 - 1, 48 (m, 2H) , 1, 07 - 1, 00 (m, 6H) . 328 C 443,20 (DMSO-de): 9,23 (s, 1H) , 7,89 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H) , 7,22 - 7,18 (m, 2H) , 6,77 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 329 B 282,00 6,67 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 4,23 (s, 2H) , 2,69 - 2,63 (m, 2H) , 0,84 - 0,74 (m, 2H) , 0,54 - 0,45 (m, 2H) . - 210 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 Hz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 9,23 (br s, H) , 7,89 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,72 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 7,18 - 7,13 (m, 2H) , 6,79 (d, J = 330 B 9,8 Hz, 1H) , 6, 68 - 6, 66 (m, 2H) , 4,21 296, 10 (s, 2H) , 4,17 (q, J = 7,6 Hz, 1H) , 2, 38 - 2, 32 (m, 2H) , 1, 93-1, 88 (m, 2H) , 1,80 - 1,73 (m, 2H) 331 C 453,30 332 B 425, 30 333 C 457, 30 334 C 443, 10 335 C 397,00 336 B 381, 00 337 C 411, 10 338 B 367, 00 339 C 395,00 340 C 411,00 - 211 - XH R N c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) 341 C 386, 90 342 C 403, 00 343 C 369, 00 344 c 387, 00 345 c 445,30 346 c 441, 30 347 B 395,30 348 C 409,40 349 C 409,00 350 C 381,40 351 B 397, 10 352 c 418,30 353 c 411, 40 - 212 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) i otro modo) (CDC13) : 8,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 8,20 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 7,81 (dd, J 354 B = 2,5, 8,3 Hz, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,36 370, 90 (m, 2H) , 7,24 - 7,20 (m, 3H) , 7,00 (d, J = 9, 9 Hz, 2H) , 4,56 (s, 2H) (CDCI3) : 8,11 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 7,93 (s, 1H), 7,61 (s, 1H) , 7,35 - 7,31 (m, 3H) , 7,22 (m, 2H) , 7,07 - 355 A 378, 10 7,03 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 4,53 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,46 (s, 2H) , 3,16 - 3, 13 (m, 2H) CDCI3 : 8,73 (s, 1H) , 8,17 (s, 1H) 7,83 (d, 1H) , 7,48 (d, 2H) 7,27 (m, 3H) , 356 B 7,16 (d, 1H) , 6,82 (d, 2H) 3,74 (s, 392, 10 3H) , 1,65 (m, 2H) , 1,59 (m, 2H) - 213 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) CDC13:: 9,05 (s, 1H) , 8,15 (d, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 7,32 (d, 2H) , 7,29 (m, 2H) , 7,17 (m, 1H) , 6,83 357 A 394, 10 (d, 2H), 4,43 (t, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 2,48 (m, 1H) , 2,23 (m, 1H) , 1,01 (t, 3H) (DMSO-d6) : 9,24 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,06 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 7,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 358 A 366,10 7,18 - 7,12 (m, 2H) , 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 4, 15 (s, 2H) , 2,24 (s, 3H) .
(DMSO-dg) : 9,51 (s, 1H) , 9,21 (s, 1H) , 8,46 (dd, J = 2,6, 7,3 Hz, 1H) , 8,12 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,37 (dd, J = 359 A 370, 00 8,8, 11,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 7,19 - 7,12 (m, 2H) , 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 4,27 (s, 2H) . -214- XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) i otro modo) (DMSO-d6) : 9,21 (s, 1H) , 8,95 (s, 1H) , 8,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 360 A 9,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 382, 00 7,16 - 7,08 (m, 3H) , 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 4,26 (s, 2H) , 3,89 (s, 3H) .
(DMSO-d6) : 9,20 (s, 1H) , 9,09 (s, 1H) , 8,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 8,12 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 361 A 7,31 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 7,26 (dd, J 386,00 = 2,5, 8,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 4,19 (s, 2H) .
(DMSO-d6) : 9,54 (s, 1H) , 8,43 (dd, J = 2,6, 7,2 Hz, 1H), 8,14 - 8,11 (m, 1H) , 362 A 7, 38 - 7, 30 (m, 2H) , 7,18 - 7,15 (m, 398,00 1H) , 6, 85 - 6,76 (m, 3H) , 5,96 (s, 2H) , 4, 30 (s, 2H) . - 215 - XH R N c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) i otro modo) (DMSO-d6) : 9,12 (s, 1H) , 8,26 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 8,13 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = 363 B 414, 00 9,9 Hz, 1H) , 7,24 (dd, J = 2,5, 8,6 Hz, 1H) , 6,80 - 6,70 (m, 3H) , 5,99 (s, 2H) , 4,24 (s, 2H) .
(DMSO-d6) : 9,87 (s, 1H) , 8,11 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,88 - 7,86 (m, 3H) , 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7, 46 - 7, 44 (m, 364 C 414,20 1H) , 7,36 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,10 - 7,08 (m, 1H) , 7,00 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 4,59 (s, 2H) , 3,14 (s, 3H) - 216 - H R N c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 9,85 (s, 1H) , 9,31 (s, 1H) , 8,09 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,91 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,53 (s, H) , 7,51 (dd, J = 1,2, 8,3 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,1 365 B Hz, 1H), 7,10 - 7,07 (m, 2H) , 6,98 (d, 352, 00 J = 9,8 Hz, 1H) , 6,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,66 (d, J = 10,8 Hz, 1H) , 6,59 (dd, J = 1,6, 8,1 Hz, 1H) , 4,35 (s, 2H) (metanol-d4) : 8,02 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,92 (dd, J = 4,1, 9,9 Hz, 1H) , 7,53 - 7,51 (m, 1H) , 7,33 (td, J = 366 B 366,00 8,1, 4,0 Hz, 1H), 7,09 - 7,01 (m, 4H) , 6,64 - 6,61 (m, 2H) , 3,42 - 3,35 (m, 2H) , 3,31 (qn, J = 1,6 Hz, 2H) -217- XH R N c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 Hz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (metanol-d ) : 8,02 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,97 (dd, J = 4,0, 9,9 Hz, 1H) , 7, 40 - 7, 33 (m, 2H) , 7,24 - 7, 22 (m, 2H) , 7,10 (dd, J = 4,2, 9,9 Hz, 2H) , 367 A 380, 10 6,74 - 6,71 (m, 2H) , 4,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 2,45 - 2,40 (m, Hl), 2,23 - 2,17 (m, 1H) , 1,00 (td, J = 7,2, 3,7 Hz, 3H) (DMSO-d6) : 9,91 (s, 1H) , 8,74 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,31 - 8,27 (m, 1H) , 8,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,10 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 8,00 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,73 - 7,71 368 C 351, 10 (m, 1H) , 7,59 - 7,57 (m, 1H) , 7,43 (s, H) , 7,40 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,13 - 7,09 (m, 1H) , 7,02 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 3,45 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 3,33 (t, J = 7, 4 Hz, 2H) , - 218 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) K± otro modo) (DMSO-de): 9,86 (s, 1H) , 9,61 (s, 1H) , 8,10 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,95 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7,48 - 7,46 (m, 1H) , 7,37 369 c (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 8,5 429,00 Hz, 2H) , 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7.10 - 7,08 (m, 1H) , 6,99 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 4,40 (s, 2H) , 2,89 (s, 3H) , 370 A 366,46 371 B 353, 00 372 C 367, 00 373 C 353, 00 374 B 387,00 375 C 386, 90 376 C 387,00 377 C 370, 00 378 C 388,00 379 C 377,00 - 219 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 Hz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) 380 C 386, 00 381 B 393,10 382 C 391, 00 383 C 392,00 384 C 386, 00 385 C 396,00 386 C 352, 00 387 C 368,00 388 C 382, 00 389 C 402,00 390 C 386, 00 391 B 368,30 392 C 395, 30 393 C 408,10 394 C 351,32 395 C 340,27 -220- XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-de): 7,98 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7, 36 - 7, 30 (m, 2H) , 7,10 - 7,04 (m, 396 C 284,10 2H) , 6, 92 - 6, 86 (m, 2H) , 4,39 (s, 2H) , 2,20 (s, 3H) .
(DMSO-d6) : 8,16 - 8,11 (m, 2H) , 7,98 (t, J = 9,9 Hz, 1H) , 7, 76 - 7,73 (m, 397 C 1H) , 7,64 - 7,60 (m, 2H) , 7,42 - 7,36 346, 10 (m, 2H) , 7,27 - 7,21 (m, 2H) , 6,88 ( br s, 2H) , 6,83 (m, 1H) , 4,34 (s, 2H) . 398 c 380,00 399 c 352, 20 400 A 406, 10 (DMSO-de): 9,3 (br s, 1H) , 7,89 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H) , 7,10 - 401 B 7,08 (m, 2H) , 6,90 (d, J = 9,9 Hz, 298, 10 1H) , 6, 68 - 6, 65 (m, 2H) , 4,24 (s, 2H) , 1, 34 (s, 9H) . - 221 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMS0-d6) : 9,87 (s, 1H) , 8,10 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,92 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,48 (dd, J = 1,4, 8,2 Hz, 1H) , 7,39 - 402 A 354, 31 7,36 (m, 3H) , 7,15 - 7,08 (m, 3H) , 7,00 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H) .
(DMSO-de): 9,86 (s, 1H) , 9,64 (s, 1H) , 8,11 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,87 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 1,4, 8,2 Hz, 1H) , 7,36 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 403 B 429,27 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,09 - 7,06 (m, 3H) , 7,00 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 4,43 (s, 2H) , 2,88 (s, 3H) . 404 C 458, 34 405 C 404, 00 406 C 384,10 407 C 395, 10 - 222 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) i otro modo) 408 C 398, 10 409 B 368, 10 410 B 394, 10 411 B 395, 10 412 B 367, 10 413 A 368, 10 414 C 353, 10 (DMSO-de): 9,22 (s, 1H) , 8,72 (s, 1H) , 8,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 8,11 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 415 A 412,26 7,17 - 7,07 (m, 4H) , 6, 68 - 6, 65 (m, 2H) , 4,29 (s, 2H), 4,09 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 3,78 (t, J = 4,8 Hz, 2H) . 416 C 408, 10 417 C 365,20 -223- XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) Lot 1: 1H RMN ( 500Mhz , CD30D) 8,29(d,lH), 8,l(d,lH), 7,95(d,lH), 418 A 7,9(s,lH), 7,78(s,lH), 7,5(d,lH), 376,00; 7,32(t,lH), 7,12(m,2H), 7,03(d,lH), 6, 6 (d, 1H) , 5, 93 (s, 2H) . 419 A 338,10 420 A 350, 10 (DMSO-d6) : 10,25 (s, 1H) , 9,52 (s, 1H) , 8,07 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,86 - 7,85 (m, 2H) , 7,77 (dd, J = 1,9, 6,6 421 C Hz, 1H) , 7,57 - 7,48 (m, 3H) , 7,37 (t, 404,20 J = 8,1 Hz, 1H) , 7,15 - 7,08 (m, 2H) , 5, 06 - 4, 98 (m, 2H) , 4,15 - 4,11 (m, 1H) , 1, 57 (d, J = 7, 0 Hz, 3H) . - 224 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-de): 9,23 (br s, 1H) , 8,07 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 10,1 Hz, 1H) , 7,28 - 7,16 (m, 6H) , 6,67 (d, J = 422 B 358, 37 8,5 Hz, 2H) , 4,74 (s, 2H) , 4,27 (s, 2H) , 3,85 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,94 (t, J = 5, 9 Hz, 2H) . 423 A 403, 10 (DMSO-de): 9,85 (s, 1H) , 9,22 (s, 1H) , 8, 09 - 8, 07 (m, 2H) , 7,50 - 7, 47 (m, 1H) , 7,40 (t, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,13 424 A 370,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 6,70 - 6,67 (m, 2H) , 4,30 (s, 2H) (DMSO-de): 9,87 (s, 1H) , 8,10 - 8,05 (m, 2H) , 7,52 - 7,49 (m, 1H) , 7,41 (t, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 425 A 384,30 2H) , 6,96 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 3, 69 (s, 3H) . -225 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 9,84 (s, 1H) , 9,23 (s, 1H) , 8,08 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 8,03 (dd, J = 2,3, 6,7 Hz, 1H), 7, 44 - 7,38 (m, 426 A 2H) , 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,95 384,30 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,56 (q, J = 7,2 Hz, 1H) , 1,73 (d, J = 7, 2 Hz, 3H) .
(DMSO-d6) : 9,90 (s, 1H) , 8,19 (dd, J = 2,4, 6,7 Hz, 1H) , 8,09 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,41 - 7,35 (m, 2H) , 6,98 (d, J = 427 B 9,8 Hz, 1H) , 6,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 424, 30 6,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,72 (dd, J = 1,6, 8,1 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H) , 1,53 - 1,50 (m, 2H), 1,47 - 1,45 (m, 2H) . - 226 - H RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-de): 9,92 (s, 1H) , 8,14 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 7,82 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 428 A 393,25 1H) , 7,35 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,14 - 7,06 (m, 3H), 6,49 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 5, 85 (s, 2H) . 429 C 435, 00 430 C 392, 00 431 C 423, 00 432 C 385,40 433 A 425, 50 434 B 397, 40 435 C 391,40 - 227 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS o. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) i otro modo) (DMSO-de) : 8,70 (s, 1H) , 8,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,12 - 7,07 (m, 2H) , 6,65 436 A 426,28 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 4,56 (q, J = 7,2 Hz, 1H) , 4,08 (t, J = 4,3 Hz, 2H) , 3,77 (t, J = 4,7 Hz, 2H) , 1,74 (d, J = 7,2 Hz, 3H) . (metanol-d4) : 7,94 (s,lH), 7,92(d,lH), 7,59(s,lH), 437 B 7,48(d,lH), 7,28-7,38 (m,2), 445, 00 7,08(d,lH), 7,03(d,lH), 6,95(d,lH), 4, 42 (s, 2H) , 3, 80 (s, 3H) . -228- XH R N c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-de): 9,86 (s, 1H) , 8,14 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,81- 7,72 (m, 2H) , 7,68 -7,56 (s, 1H), 7, 52 - 7, 48 (m, 1H) , 438 C 7, 38 - 7, 33 (m, 1H) , 7,29 (s, 1H) , 377, 00 7,19 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,02 (t, J = 10,1 Hz, 1H) , 7,01 (s, 1H) , 4,92 (s, 2H) .
(DMSO-de): 9,86 (s, 1H) , 8,09 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,94 (t, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,53 - 7,51 (m, 1H) , 7,36 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,21 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 439 B 366,00 7,08 (dd, J = 1,2, 7,9 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 6, 93 - 6, 89 (m, 3H) , 6,78 (dd, J = 1,9, 8,3 Hz, 1H) , 4,41 (s, 2H) , 3, 66 (s, 3H) . - 229 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 9,86 (s, 1H) , 8,11 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,35 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,08 - 440 A 400,00 7,06 (m, 2H) , 7,00 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 2,6, 8,7 Hz, 1H) , 4,47 (s, 2H) , 3,75 (d, J = 8,4 Hz, 3H) .
(DMSO-de): 9,89 (s, 1H) , 9,22 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 8,09 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 8,01 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,40 (t, J = 8,2 Hz, 1H) , 441 C 366,00 7,11 - 7,00 (m, 3H) , 6,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,65 (s,lH), 6,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,32 - 3,29 (m, 2H) , 3,07 - 3,04 (m, 2H) . -230- XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-de): 9,87 (s, 1H) , 8,09 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,99 (t, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,54 - 7,52 (m, 1H) , 7,38 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,09 (dd, J = 1,2, 7,9 Hz, 442 A 382,00 1H) , 6,99 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 6,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 6, 76 - 6,74 (m, 1H) , 6,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,32 (s, 2H) , 3, 62 (s, 3H) . 443 B 479,26 444 B 395,30 445 C 439,30 446 B 395,30 447 B 439,30 448 C 395,30 449 C 439,30 450 C 395,30 451 C 439, 30 - 231 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) 452 B 392,20 453 B 371, 10 454 C 418, 00 455 C 395, 10 456 C 351,20 457 C 379,20 458 C 391,10 459 C 393, 10 460 C 375, 10 461 C 419, 0 462 C 376,50 463 C 377,40 464 C 390,40 465 C 390,50 466 C 418,50 467 B 394,20 -232- 1H RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) 468 B 409,00 469 C 409,00 470 B 395,00 471 C 377, 10 472 C 394, 10 473 C 414, 90 474 B 361, 10 475 C 381, 10 476 C 397,10 477 C 390, 10 478 C 396, 10 479 B 410, 10 480 C 418, 10 481 B 409, 10 482 C 326, 10 483 A 423, 10 -233 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de ( +H) Ki otro modo) 484 B 340,00 485 C 376, 00 486 C 410,40 487 B 391,40 488 B 391, 40 489 C 376,20 490 B 393,40 491 C 391, 40 492 B 369,40 493 A 368, 10 494 B 379,20 495 B 366, 10 496 C 409,20 497 B 350, 10 498 B 334,00 499 B 389,20 -234- XH R N c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) ¾ otro modo) 500 C 354,20 501 B 275, 10 502 A 353,40 503 C 396, 40 (DMSO-de): 9,88 (s, 1 H) , 8,11 (d, J = 9,8 Hz, 1 H) , 7,87 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 1,4, 8,2 Hz, 1 H) , 504 B 7,36 (t, J = 8,1 Hz, 1 H) , 7,12 (s, 1 414, 40 H), 7,07 (dd, J = 1,4, 7,9 Hz, 1 H) , 7,01 (d, J = 9,8 Hz, 1 H) , 6,87 (s, 1 H) , 6, 02 (s, 2 H) , 4, 45 (s, 2 H) , 505 B 336,30 506 A 367, 50 507 A 389,50 508 B 340,30 509 A 401,40 510 B 351, 50 -235 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) 511 C 339, 10 512 B 368, 50 513 B 425,50 514 B 367,20 515 B 368, 50 516 C 394, 10 517 B 327,00 518 A 402,20 519 A 392,20 (DMSO-d6) : 9,88 (s, 1H) , 9,26 (br s, 1H) , 8,13 (s, 1H), 8,09 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 7,38 - 7,25 (m, 2H) , 7,13 (d, 520 A J = 8,4 Hz, 2H) , 7,08 (d, J = 7,4 Hz, 378,10 1H) , 7,01 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 1,52 (s, 2H) , 1,45 (s, 2H) . 521 A 406,00 -236- 1H RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (metanol-d4) : 7, 99 - 7, 97 (m, 2H) , 7,59 - 7,52 (m, 3H) , 7,16 (dd, J = 522 A 2,0, 6,6 Hz, 2H), 6,71 (dd, J = 2,1, 323, 00 6,5 Hz, 2H), 4,25 (s,2 H) , 4,23(s,2H), 0,00 (TMS) .
(DMSO-de) : 8,01 - 8,00 (m, 2H) , 7,62 - 523 B 7,56 (m, 3H) , 6, 88-6,78 (m,3H), 5,96 (s, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 4,20 (s, 2H) , .
(DMSO-d6) : 12,51 (s, 1H) , 9,28 (s, 1H) , 8,41 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 8,36 - 8,33 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 4,7, 7,9 Hz, 524 B 363,00 1H) , 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,23 (s, 2H) (DMSO-d6) : 9,22 (s, 1H) , 7,94 - 7,92 (m, 2H) , 7,61 - 7,54 (m, 3H) , 7,12 525 A (dd, J = 1,8, 6,7 Hz, 2H) , 6,69 (s, 337,00 2H) , 4, 45 -4, 05 (m,3H), 3,17 (d, J = 5,2 Hz, 2H) , 1,64 (d, J = 7,2 Hz, 3H) . -237- XH R N c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) i otro modo) (metanol-d4) : 7, 98 - 7, 96 (m, 2H) , 7,59 - 7,52 (m, 3H) , 7,28 (t, J = 7,9 Hz, H) , 7,24 (s, 1H) , 7,13 (d, J = 7,6 526 C 400,00 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 1,3, 8,1 Hz, 1H) , 7,09 (s, 1H), 4,35 (s, 2H) , 4,26 (s, 2H) , 2,80 (s, 3H) , .
(DMSO-d6) : 8, 00 - 7, 98 (m, 2H) , 7,63 - 7,55 (m, 3H) , 7, 38 - 7, 35 (m, 2H) , 527 C 325, 00 7,16 - 7,12 (m, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 4,29 (s, 2H) .
(DMSO-d6) : 7, 98 - 7, 96 (m, 2H) , 7,89 - 7,87 (m, 2H) , 7, 63 - 7,55 (m, 5H) , 528 C 385, 00 4,44 (s, 2H) , 4,4 (s, 2H) , 3,18 (s, 3H) .
(DMSO-d6) : 8,73 (s, 1H) , 8,60 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,05 - 7,99 (m, 3H) , 7,63 529 C 308, 00 7,56 (m, 4H), 4,44 (s,2H), 4, 41 (s, 2H) . -238 - 2H RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) otro modo) (DMSO-d6) : 8, 00 - 7, 99 (m, 2H) , 7,62 - 7,56 (m, 3H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 530 B 2H), 6,87 (dd, J = 2,0, 6,7 Hz, 2H) , 337, 00 4,39 (s, 2H) , 4,21 (s, 2H) , 3,71 (s, 3H) , .
(DMSO-d6) : 8,01 - 7,99 (m, 2H) , 7,62 - 7,56 (m, 3H) , 7,19 - 7,16 (m, 1H) , 531 C 355, 00 7,10 - 7,09 (m, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 4,24 (s, 2H) , 3,79 (s, 3H) . 532 C 466, 40 533 A 381, 30 534 B 319,20 535 B 394, 30 536 C 275, 30 537 C 500,40 538 B 324,30 539 B 387,30 -239- XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) 540 A 367,30 541 A 329,20 542 B 261,20 (DMSO-de): 9,28(bs,lH), 7,93 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,89 (dd, J = 0,9, 3,8 Hz, 1H) , 7,26 (dd, J = 3,8, 5,0 Hz, 543 A 329, 00 1H) , 7,13 - 7,10 (m, 2H) , 6,68 (dd, J = 1,9, 6,6 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H) , 4,08 (s, 2H) .
(DMSO-de): 7,94 (dd, J = 1,0, 5,0 Hz, 1H) , 7,89 (dd, J = 1,0, 3,8 Hz, 1H) , 7,27 (dd, J = 3,8, 5,0 Hz, 1H) , 6,88 544 A (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,84 (d, J = 8,0 357,00 Hz, 1H) , 6,79 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H) , 5,96 (s, 2H) , 4,42 (s, 2H) , 4,13 (s, 2H) . - 240 - XH RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) i otro modo) (DMSO-d6) : 8,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,60 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 8,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 1,0, 5,1 545 C Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 1,1, 3,8 Hz, 314,00 1H) , 7,61 (dd, J = 5,2, 7,7 Hz, 1H) , 7,27 (dd, J = 3,8, 5,0 Hz, 1H) , 4,42 (d, J = 9,6 Hz, 2H) , 4,28 (s, 2H) .
(DMSO-de): 7,93 (dd, J = 1,0, 5,1 Hz, 1H) , 7,89 (dd, J = 1,0, 3,8 Hz, 1H) , 7, 38 - 7, 35 (m, 2H) , 7,26 (dd, J = 546 B 331, 00 3,8, 5,0 Hz, 1H), 7,16 (s, 2H) , 7,13 (dd, J = 2,2, 9,0 Hz, 2H) , 4,42 (s, 2H) , 4,22 (s, 2H) .
(DMSO-de): 7,93 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,27 - 7,24 547 B (m, 3H) , 6,87 (dd, J = 2,9, 11,5 Hz, 343, 00 2H) , 4,41 (s, 2H), 4,14 (s, 2H) , 3,70 (s, 3H) . - 241 - H RMN c- Picos de RMN dados como valores de d ESMS No. Met (500 MHz - a menos que se indique de (M+H) Ki otro modo) (DMSO-d6) : 9,22 (d, J = 3,4 Hz, 1H) , 7,91 (dd, J = 1,0, 5,1 Hz, 1H) , 7,85 (dd, J = 1,0, 3,8 Hz, 1H) , 7,24 (dd, J 548 A = 3,8, 5,0 Hz, 1H) , 7,12 - 7,11 (m, 343, 00 2H) , 6,69 (s, 1H) , 6,67 (dd, J = 1,8, 6,7 Hz, 1H) , 4, 43-4, 25 (m, 4H) , 1,63 (dd, J = 3,9, 7,2 Hz, 3H) .
[0001] Todas las publicaciones y patentes mencionadas en esta memoria descriptiva están incorporadas en la presente como referencia como si cada publicación o patente individual estuviera indicada en forma especifica e individual para ser incorporada como referencia. Si bien la precedente invención se ha descripto en algún detalle a modo de ilustración y ejemplo para los fines de claridad de comprensión, será evidente par los expertos en el arte a la luz de las enseñanzas de esta invención que se pueden realizar ciertos cambios y modificaciones en ellas sin apartarse del espíritu o alcance de las reivindicaciones anexas. - 242 -

Claims (25)

    REIVINDICACIONES Un compuesto que tiene la fórmula:
  1. (I) o una sal o uno de sus profármacos farmacéuticamente aceptables, en donde: W es -S-, -C(RC)=C(RC)- o -C(R++)2S-; LA es alquileno C1-2 , opcionalmente sustituido con 1-4 RLA, en donde uno o ambos carbonos de dicho alquileno se reemplazan opcionalmente con -0-, -N(R++)-, -S- , -S (0) - o -S(0)2-; y cada RLA se selecciona de modo independiente de -0++, 0 (halo (alifático C1-4) , -SR++ o alifático C1-4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de modo independiente entre halógeno, -OH, -0++, -SR++, -N02, -CN, -N(R++)2; o dos RLA juntos en el mismo átomo de carbono son =0, =S, =NN(R++)2, =NNHC (0) (R++) , =NNHC(0)0++, =NNHS (0) 2 (R++) o =N(R++); o dos RLA juntos en el mismo átomo de carbono forman un cicloalquilo C3-5, un etilendioxo o un etilenditio; -243-se selecciona de: cada uno de R y R se selecciona de modo independiente de hidrógeno, halógeno, -CN, -C(0)0++, -C(0)R++, -C (0) N (R++) 2, -C(S)N(R++)2, -C(NH)N(R++)2, -0++, -0 (halo (alifático Ci-4 )), -0C(0)N(R++)2, -SR++, -NO2, -N(R++)2, -N (R++) C (0) (R++) ,
  2. -N(R++)C(0)N(R++)2, -N (R++)C(0)0++, -N (R++) N (R++) C (O) R++,
  3. -N (R++) N (R++) C (0) N (R++) 2, -N (R++) N (R++) C (0) 0++, -N (R++) S (0) 2N (R++) 2, -N(R++)S(0)2R++, -S(0)2R++, -S(0)2N(R++)2, -S (0) R++, y alifático C1-4 opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de modo independiente entre halógeno, -0++, -SR++, -N02, -CN, -N(R++)2 o -N(R++)C(0) (R++) ; -244-R es R r; o R , R y los carbones a los cuales están unidos forman un arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con hasta 4 presentaciones independientes de RAR o un anillo un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros que contiene al menos un 0, N o S, en donde dicho anillo heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta 3 presentaciones independientes de RAR; RA4 es -OH, -B(0*)2, -SR*, -N(R*)2, -N (R*) C (0) R*F N(R*)C(0)N(R*)2, -N(R*)C(0)0*, -N (R* ) N (R* ) C (0) R* , N(R*)N(R*)C(0)N(R*)2, -N (R* ) N (R* ) C (0) 0*, -N (R* ) S (0) 2N (R* ) 2, RA5 es hidrógeno o RAR; LB es un enlace covalente entre RB y el carbono al cual LB está unido o es una cadena alquileno C1-4 saturada o insaturada opcionalmente sustituida con hasta 5 grupos seleccionados de modo independiente entre halógeno, alifático C1-4, halo (alifático C1-4) , -0++, -0 (halo (alifático C1-4) ) , -N02, -CN, - C(0)0++, -C(0)N(R++)2 o -N(R++)2, en donde hasta dos carbonos saturados de dicha cadena alquileno están reemplazados opcionalmente con -C(0)-, -C (0) N (R++) -, -C (0) N (R++) N (R++) -C(0)0-, -N(R++)-, -N(R++)C(0)-, -N(R++)C(0)0-, -N (R++) S (0) 2-, -N ( R++ ) C (0) N ( R++ ) - , -N (R++)N (R++) -, -0-, -0C(0)-, -0C (0) N (R++) - , - S-, -S(0)-, -S(0)2- o -S(0)2N(R++)-; - 245 -R es halógeno, NH2 o un grupo alifático Ci-e, opcionalmente sustituido con R; un anillo arilo de 6 a 10 miembros; un anillo carbociclico de 3 a 7 miembros, un anillo heteroarilo de a 5 a 10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de modo independiente entre nitrógeno, oxigeno y azufre; o un anillo heterociclilo de 3-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de modo independiente entre nitrógeno, oxigeno y azufre; en donde cada uno de dicho arilo, heteroarilo o anillos heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta cinco presentaciones independientes de RAr; cada Rc es, de modo independiente, hidrógeno o RAr; R es halógeno, -R°, -0o, -SR°, -0C(O) (Ci_e alifático), Ph opcionalmente sustituido con R°, -O(Ph) opcionalmente sustituido con R°, -CH2(Ph) opcionalmente sustituido con R°, -CH2CH2(Ph) opcionalmente sustituido con R°, -N02, -CN, -N(R°)2, -NR°C(0)R°, -NR°C(0)N(R°)2, -NR°C(0)0°, -NR°NR°C (O) R°, -NR°NR°C (O) N (R°) 2, -NR°NR°C(0)0°, -C(0)C(0)R°, -C (O) CH2C (O) R°, -C(0)0°, -C(0)R°, -C(0)N(R°)2, -OC(0)N(R°)2, -S(0)2R°, -S (O) 2N (R°) 2, -S(0)R°, -NR°S (0)2N(R°)2, -NR°S(0)2R°, -C (=S) N (R°) 2, -C (=NH) -N (R°) 2 o -(CH2) yNHC (0) R°, en donde y es 1 a 4; o dos R juntos en el mismo átomo de carbono son =0, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(0)R*, =NNHC (0)0 (alifático Ci-8) , =NNHS(0)2 (alifático Ci_8) o =NR* ; - 246 -cada R se selecciona de modo independiente de halógeno, -R°, -0o, -SR°, -0C(0) (alifático Ci-s) , Ph opcionalmente sustituido con hasta cinco presentaciones independientes de -R°, -CH2(Ph) opcionalmente sustituido con hasta cinco presentaciones independientes de -R°, -(CH2)y(Ph) opcionalmente sustituido con hasta cinco presentaciones independientes de -R°, -N02/ -CN, -N(R°)2, -NR°C(0)R°, -NR°C(0)N(R°)2, -NR°C(0)0°, -NR°NR°C (0) R°, -NR°NR°C (0)N (R°) 2, -NR°NR°C (0)0°, -C (0) CH2C (0) R°, -C(0)0°, -C(0)R°, -C(0)N(R°)2, -0C(0)N(R°)2, -S(0)2R°, -S (0) 2N (R°) 2 -S (0) R°, -NRoS(0)2N(Ro)2, -NR°S(0)2R°, -C(S)N(R°)2, -C ( H) N (R°) 2, y - (CH2) yNHC (0) R°, en donde y es 1 a 4; o dos grupos RAr adyacentes tomados juntos son 1, 2-metilendioxi o 1, 2-etilendioxi; cada R++ es, de modo independiente hidrógeno o alifático Ci_4; cada R* es, de modo independiente hidrógeno o alifático Ci_8 opcionalmente sustituido con hasta cinco presentaciones independientes de -NH2, -NH (alifático Ci-4) , -N (alifático Ci_ )2, halógeno, alifático Ci- , -OH, -0 (alifático Ci_4) , -N02/ -CN, -C(0)0H, -C (0) 0 (alifático Ci-4) , -C(0)NH2, -C (0) NH (alifático Ci-4) , -C (0) N (alifático Ci-4)2, -0 (halo (alifático Ci-4) ) o halo (alifático Ci_ ) ; o dos R* del mismo nitrógeno se toman juntos con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de modo independiente entre nitrógeno, oxigeno y azufre; -247- cada R° es, de modo independiente hidrógeno, opcionalmente alifático Ci-6 sustituido, un anillo heteroarilo o heterociclico de 5-6 miembros no sustituido, -Ph o -O(Ph), en donde cada sustituyente de dicho alifático opcionalmente sustituido de R° es, de modo independiente -N¾, -NH (alifático C1-4) , -N (alifático Ci- )2/ halógeno, alifático C1-4, -OH, -0 (alifático C1-4) , -NO2, -CN, -C(0)0H, -C (0)0 (alifático C1-4) , -C(0)NH2, -C (0) NH (alifático C1-4) , -C (0) N (alifático 01-4)2/ -O (halo (alifático C1-4) ) o halo (alifático C1-4) ; o dos R° del mismo nitrógeno se toman juntos con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de modo independiente entre nitrógeno, oxigeno, y azufre; y con la condición de que cuando LARA es -S-CH2-piridilo, entonces LBRB no es -S-CH2-piridilo . compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene fórmula : - 248 -3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula :
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde es hidrógeno.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene fórmula :
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R+ es hidrógeno.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde LA es un alquileno C1-2, opcionalmente sustituido con 1-4 RLA, en donde uno o ambos carbonos de dicho alquileno se reemplazan opcionalmente con -0-, -S-, -S(0)- o -S(0)2-; y cada RLA se -249-selecciona de modo independiente entre -0 , -0 (halo (alifático C1-4) ) , -SR++ o alifático C1-4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de modo independiente entre halógeno, -OH, -0++, -SR++, -NO2, -CN, -N(R++)2; o dos RLA juntos en el mismo átomo de carbono son =0, =S, =NN(R++)2, =NNHC (0) (R++) , =NNHC(0)0++, =NNHS (0) 2 (R++) o =N(R++); o dos R1^ juntos en el mismo átomo de carbono forman un cicloalquilo C3-5, un etilendioxo o un etilenditio; RA3 es RAr; o RA3, RA4 y los carbones a los cuales están unidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros que contiene al menos un 0, N o S, en donde dicho anillo heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta 3 presentaciones independientes de RAr; RB es un grupos alifático Ci-s, opcionalmente sustituido con R; un anillo arilo de 6 a 10 miembros; un anillo heteroarilo de a 5 a 10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de modo independiente entre nitrógeno, oxigeno, y azufre; o un anillo heterociclilo de 3-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de modo independiente entre nitrógeno, oxigeno, y azufre; en donde cada de uno de dichos arilo, heteroarilo o anillos heterociclilos está opcionalmente sustituido con hasta cinco presentaciones independientes de RAr; y -250- RA se selecciona de
  8. 8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde LA se selecciona de: un alquileno Ci_2, opcionalmente sustituido con 1-4 RLA, en donde uno o ambos carbonos de dicho alquileno se reemplazan opcionalmente con -0-, -S-, -S(0)- o -S(0)2-; y cada RLA se selecciona de modo independiente de -0++, 0 (halo (alifático Ci-4) ) , -SR++, y alifático Ci-4 o dos RLA juntos en el mismo átomo de carbono son =0, =S, =NN(R++)2, =NNHC (0) (R++) , =NNHC(0)0++, =NNHS (0) 2 (R++) o =N(R++); o dos R^ juntos en el mismo átomo de carbono forman un cicloalquilo C3-. 5 , un etilendioxo o un etilenditio. - 251 -
  9. 9. El compuesto de acuerdo con cualquiera reivindicaciones 1 a 7, en donde LA se selecciona de:
  10. 10. El compuesto de acuerdo con cualquiera reivindicaciones 1 a 7, en donde RA es
  11. 11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones 1 a 7, en donde RA3, RA4 y los carbones a lo cuales están unidos forman un anillo heterociclilo o heteroaril seleccionado de: -252- cada R es, de modo independiente hidrógeno, -R°, -N(R°)2, NR°C(0)R°, -NR°C (0)N (R°) 2, -NR°C02R°, -C (0) CH2C (0) R°, -C02R°, - C(0)C(0)R°, -C(0)R°, -C(0)N(R°)2, -S(0)2R°, -C (=S ) N (R°) 2, -C(=NH)- N(R°)2 o - (CH2)yNHC(0)R°; cada RA8 es, de modo independiente hidrógeno, halógeno, -CN, - C02R++, -C(0)R++, -C(0)N(R++)2, -C (S) N (R++) 2, -C (NH) N (R++) 2, -0++, - 0(halo(C!- alifático) ) , -0C (0) N (R++) 2, -SR++, -N02, -N(R++)2, - N(R++)C(0) (R++) , -N(R++)C(0)N(R++)2, -N (R++) C02R++,
  12. -N (R++) N (R++) C (0) R++, -N (R++) N (R++) C (0) N (R++) 2, -N (R++) N (R++) C02R++, -N(R++)S02N(R++)2, -N(R++) S02R++, -S(0)2R++, -S02N(R++)2, -S(0)R++ o grupos alifático C1-4 opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de modo independiente entre halógeno, -0++, -SR++, -N02, -CN, -N(R++)2 o -N(R++)C(0) (R++) ; cada RA9 es, en forma individual, hidrógeno, F, Cl, alifático Ci_ 4 o halo (alifático C1-4 ) ; y dicho anillo heterociclilo o heteroarilo está unido a Rft en la posición 4 indicada. -253 -12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde RA se selecciona de:
  13. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde RA se selecciona de: -254-
  14. 14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde LB es un enlace covalente, -CH2-o -N (R* ) - .
  15. 15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde RB se selecciona del grupo que consiste en: donde cada uno de R y R es, de modo independiente hidrógeno
  16. 16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde LBRB se selecciona de: - 255 - -256-
  17. 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionada del grupo de compuestos enumerado en la Tabla 1.
  18. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionada del grupo de compuestos enumerado en la Tabla 2.
  19. 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionada del grupo de compuestos enumerado en la Tabla 3.
  20. 20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o reivindicaciones 17 a 19 y un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  21. 21. Uso de un compuesto de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 1 a 7 o reivindicaciones 17 a 19 o una composición de acuerdo con la reivindicación 20, para tratar o -257-reducir la gravedad de un trastorno proliferativo en un paciente, en donde dicho trastorno proliferativo es adenocarcinoma gástrico, glioblastoma, cáncer renal, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de cerebro, cáncer de hígado, cáncer pancreático, cáncer de mamas o un trastorno mieloproliferativo .
  22. 22. El uso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde dicho trastorno mieloproliferativo es policitemia vera, trombocitemia esencial, mielofibrosis idiopática crónica, metaplasia mieloide con mielofibrosis, leucemia mieloide crónica (C L) , leucemia mielomonocitica crónica, leucemia eosinofílica crónica, síndrome hipereosinofílico, enfermedad de mastocitos sistemática, CML atípica o leucemia mielomonocitica juvenil.
  23. 23. Uso de un compuesto de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 1 a 7 o reivindicaciones 17 a 19 o una composición de acuerdo con la reivindicación 20, para tratar o reducir la gravedad del cáncer metastático en un paciente.
  24. 24. Uso de un compuesto de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 1 a 7 o reivindicaciones 17 a 19 o una composición de acuerdo con la reivindicación 20, para tratar o reducir la gravedad de un trastorno proliferativo en un paciente, -258-en donde dicho trastorno proliferativo es aterosclerosis o fibrosis pulmonar.
  25. 25. Un método de inhibir la actividad de quinasa c- et en una muestra biológica que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o reivindicaciones 17 a 19 o una composición de acuerdo con la reivindicación 20. -259-
MX2008007049A 2005-11-30 2006-11-30 Inhibidores de c-met y usos de los mismos. MX2008007049A (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74085905P 2005-11-30 2005-11-30
US74073705P 2005-11-30 2005-11-30
US74074105P 2005-11-30 2005-11-30
PCT/US2006/045847 WO2007064797A2 (en) 2005-11-30 2006-11-30 Inhibitors of c-met and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008007049A true MX2008007049A (es) 2008-10-23

Family

ID=37998312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008007049A MX2008007049A (es) 2005-11-30 2006-11-30 Inhibidores de c-met y usos de los mismos.

Country Status (12)

Country Link
US (2) US7728017B2 (es)
EP (1) EP1963329B1 (es)
JP (1) JP5144532B2 (es)
KR (1) KR20080080584A (es)
AU (1) AU2006320580B2 (es)
BR (1) BRPI0619252A2 (es)
CA (1) CA2630884A1 (es)
IL (1) IL191623A0 (es)
MX (1) MX2008007049A (es)
NO (1) NO20082880L (es)
NZ (1) NZ568666A (es)
WO (1) WO2007064797A2 (es)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008544743A (ja) 2005-05-10 2008-12-11 インターミューン インコーポレイテッド ストレス活性化蛋白質キナーゼ系をモジュレートするためのピリドン誘導体
JP5292102B2 (ja) * 2005-12-21 2013-09-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ チロシンキナーゼ調節剤としてのトリアゾロピリダジン類
WO2007138472A2 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 Pfizer Products Inc. Triazolopyridazine derivatives
CA2656825C (en) 2006-06-22 2013-12-10 Prana Biotechnology Limited Method of treatment and agents useful for same
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) * 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
CA2657931A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Cytovia, Inc. 3-aryl-6-aryl-7h-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
CA2660836A1 (en) 2006-08-07 2008-02-21 Incyte Corporation Triazolotriazines as kinase inhibitors
AU2007297754B2 (en) * 2006-09-18 2012-05-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic inhibitors of c-MET and uses thereof
MY188335A (en) 2006-11-22 2021-11-30 Incyte Holdings Corp Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
AR065718A1 (es) 2007-03-15 2009-06-24 Novartis Ag Compuestos heterociclicos nitrogenados,utiles en el diagnostico y tratamiento de trastornos hiperproliferativos.
CA2688823A1 (en) * 2007-05-21 2008-11-27 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic kinase modulators
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
WO2009005675A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Abbott Laboratories Novel triazolopyridazines
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
FR2919870B1 (fr) * 2007-08-09 2014-05-16 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole et benzothiazole et benzimidazole, procede, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation comme inhibiteurs de cmet
FR2929613B1 (fr) * 2008-04-02 2010-12-31 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole et benzimidazole,leur preparation,comme medicaments et utilisation notamment comme inhibiteurs de met
PA8792501A1 (es) * 2007-08-09 2009-04-23 Sanofi Aventis Nuevos derivados de 6-triazolopiridacina-sulfanil benzotiazol y bencimidazol,su procedimiento de preparación,su aplicación como medicamentos,composiciones farmacéuticas y nueva utilización principalmente como inhibidores de met.
JP5410431B2 (ja) 2007-09-27 2014-02-05 セントロ ナシオナル デ インベスティガシオネス オンコロヒカス（セエネイオ） イミダゾロチアジアゾール類のプロテインキナーゼ阻害剤としての使用
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
JP5576802B2 (ja) 2008-02-28 2014-08-20 ノバルティス アーゲー Ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ介在疾患の治療用のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
ES2643363T3 (es) 2008-05-21 2017-11-22 Incyte Holdings Corporation Sales de 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-il-metil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida y procesos relacionados con la preparación de las mismas
US8304413B2 (en) 2008-06-03 2012-11-06 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
DE102008028905A1 (de) * 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
DE102008037790A1 (de) 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
DE102008038220A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh Oxadiazolderivate
DE102008038222A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh Indazol-5-carbonsäurehydrazid-derivate
US8217056B2 (en) * 2008-11-19 2012-07-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazolothiadiazole inhibitor of c-Met protein kinase
US8592448B2 (en) 2008-11-20 2013-11-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Substituted pyrrolo[2,3-b]-pyridines and -pyrazines
PA8851101A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Lilly Co Eli Compuesto amino pirazol
DE102008063667A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-°[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate
WO2010072295A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Novel polymorphic forms of 6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)-2-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-2h-pyridazin-3-one dihydrogenphosphate and processes of manufacturing thereof
DE102008062825A1 (de) 2008-12-23 2010-06-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate
FR2941951B1 (fr) * 2009-02-06 2011-04-01 Sanofi Aventis Derives de 6-(6-nh-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
FR2941950B1 (fr) * 2009-02-06 2011-04-01 Sanofi Aventis Derives de 6-(6-o-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
FR2941949B1 (fr) * 2009-02-06 2011-04-01 Sanofi Aventis Derives de 6-(6-o-cycloalkyl ou 6-nh-cycloalkyl- triazolopyridazine-sulfanyl)benzothiazoles et benzimidazoles preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
FR2941952B1 (fr) * 2009-02-06 2011-04-01 Sanofi Aventis Derives de 6-(6-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) 5-fluoro-benzothiazoles et 5-fluoro-benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
CN102388048B (zh) * 2009-02-10 2014-07-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 三唑并[4，3-b]哒嗪衍生物及其用于前列腺癌的用途
US8865719B2 (en) 2009-03-09 2014-10-21 The Regents Of The University Of California Substituted heterocycles and their use as allosteric modulators of nicotinic and GABAA receptors
KR101727264B1 (ko) 2009-04-02 2017-04-14 푼다시온 센트로 나시오날 드 인베스티가시오네스 온콜로기카스 카를로스Ⅲ 이미다조〔2,1-ｂ〕〔1,3,4〕티아디아졸 유도체
CN102448968A (zh) * 2009-05-28 2012-05-09 沃泰克斯药物股份有限公司 C-met蛋白激酶的取代的吡唑抑制剂
CN102459283B (zh) * 2009-05-28 2014-11-12 沃泰克斯药物股份有限公司 C-met 蛋白激酶的氨基吡唑三唑并噻二唑抑制剂
CA2762479A1 (en) * 2009-05-28 2010-12-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-met protein kinase
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
BR112012003262A8 (pt) 2009-08-12 2016-05-17 Novartis Ag compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação
WO2011020861A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
KR101905350B1 (ko) 2009-12-31 2018-11-30 허치슨 메디파르마 리미티드 특정 트리아졸로피리딘 및 트리아졸로피라진, 이들의 조성물 및 이들의 사용 방법
JP5714030B2 (ja) 2010-02-03 2015-05-07 インサイト コーポレーションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｃ−Ｍｅｔ阻害剤としてのイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
EP2569315A1 (en) 2010-05-14 2013-03-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
AR081039A1 (es) 2010-05-14 2012-05-30 Osi Pharmaceuticals Llc Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa
EP2571878B1 (en) 2010-05-17 2018-10-17 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of protein kinases
EP2576568A1 (en) * 2010-05-27 2013-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated An aminopyrazole triazolothiadiazole inhibitor of c-met protein kinase
EP2588107A1 (en) 2010-07-01 2013-05-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited COMBINATION OF A cMET INHIBITOR AND AN ANTIBODY TO HGF AND/OR cMET
AR085183A1 (es) * 2010-07-30 2013-09-18 Lilly Co Eli Compuesto 6-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-3-(2-metil-2h-indazol-5-iltio)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para tratar cancer
WO2012158658A1 (en) 2011-05-16 2012-11-22 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
PE20161219A1 (es) 2011-11-11 2016-11-17 Pfizer 2-tiopirimidinonas
EP2822931B1 (en) 2012-03-09 2017-05-03 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
US9365556B2 (en) 2012-03-16 2016-06-14 Axikin Pharmaceuticals, Inc. 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
AP3908A (en) 2012-03-30 2016-11-24 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-B] pyridine compounds as modulators of C-met protein kinases
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
PE20151521A1 (es) 2012-12-20 2015-11-25 Inception 2 Inc Compuestos de triazolona y usos de los mismos
MX2016002795A (es) 2013-09-06 2016-05-26 Inception 2 Inc Compuestos de triazolona y usos de los mismos.
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
CA2923533C (en) 2013-09-30 2019-08-06 Korea Research Institute Of Chemical Technology Triazolopyrazine derivatives and uses thereof
GB201321745D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
EP3126362B1 (en) 2014-04-02 2022-01-12 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
EP3229836B1 (en) 2014-12-09 2019-11-13 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Human monoclonal antibodies against axl
KR102034202B1 (ko) 2014-12-23 2019-10-18 에스엠에이 세라퓨틱스 아이엔씨. 3,5-디아미노피라졸 키나제 억제제
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
EP3285764B1 (en) * 2015-03-31 2024-03-27 University of Vermont and State Agricultural College Triazolopyridazines for treating cryptosporidiosis
CU20170134A7 (es) 2015-05-05 2017-12-08 Pfizer 2-tiopirimidinonas
HUE060732T2 (hu) 2015-06-25 2023-04-28 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Terápiás szer fibrózisra
KR101742782B1 (ko) 2015-07-02 2017-06-01 공주대학교 산학협력단 신규의 트리아졸로티아디아졸 화합물, 이의 용도, 및 이를 포함한 유기발광소자
US10421756B2 (en) 2015-07-06 2019-09-24 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic N-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
PT3319959T (pt) 2015-07-06 2021-12-06 Alkermes Inc Inibidores hetero-halo de histona desacetilase
PE20181197A1 (es) 2015-10-14 2018-07-23 Bristol Myers Squibb Co 2,4-dihidroxi-nicotinamidas como agonistas del receptor de apelina (apj)
TW201722920A (zh) 2015-12-04 2017-07-01 必治妥美雅史谷比公司 新穎愛帕琳（ａｐｅｌｉｎ）受體促效劑及使用方法
CN108602813B (zh) 2015-12-16 2021-10-29 百时美施贵宝公司 作为apj受体激动剂的杂芳基羟基嘧啶酮
KR102433280B1 (ko) 2016-03-24 2022-08-17 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Apj 효능제로서의 6-히드록시-4-옥소-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복스아미드
GR1009565B (el) * 2016-07-14 2019-08-06 Galenica Α.Ε. Νεα παραγωγα 1,2,4-τριαζολο-[3,4-b]-1,3,4-θειαδιαζολιων
US9951069B1 (en) 2017-01-11 2018-04-24 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
CA3053739C (en) 2017-02-15 2023-02-14 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition
CA3066680C (en) * 2017-05-26 2022-04-12 Dongfang Shi Urat1 inhibitor for increasing uric acid excretion
ES2894128T3 (es) * 2017-07-12 2022-02-11 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores aminoheterocíclicos de cinco miembros y aminoheterocíclicos bicíclicos de 5,6 o 6,6 miembros de ROCK para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca
CA3071861A1 (en) 2017-08-07 2019-02-14 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
JP2022548696A (ja) 2019-09-18 2022-11-21 武田薬品工業株式会社 血漿カリクレインインヒビター及びその使用
TR202009388A1 (tr) * 2020-06-17 2021-12-21 Anadolu Ueniversitesi Akci̇ğer kanseri̇ tedavi̇si̇nde hedefe yöneli̇k yeni̇ tri̇azoloti̇yadi̇azi̇n türevleri̇
TR202010296A1 (tr) 2020-06-30 2022-01-21 Anadolu Ueniversitesi Akt inhibisyonu aracılığıyla a549 hücrelerinde sitotoksik ve apoptotik etki gösteren yeni triazol ve triazolotiyadiazin türevleri
EP4308564A1 (en) * 2021-03-17 2024-01-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Polycyclic inhibitors of plasma kallikrein

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
US7122548B2 (en) * 2003-07-02 2006-10-17 Sugen, Inc. Triazolotriazine compounds and uses thereof
JP5292102B2 (ja) * 2005-12-21 2013-09-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ チロシンキナーゼ調節剤としてのトリアゾロピリダジン類

Also Published As

Publication number Publication date
NO20082880L (no) 2008-09-01
US7998987B2 (en) 2011-08-16
IL191623A0 (en) 2008-12-29
AU2006320580A1 (en) 2007-06-07
US20100190774A1 (en) 2010-07-29
EP1963329B1 (en) 2013-01-23
BRPI0619252A2 (pt) 2011-09-20
JP2009518296A (ja) 2009-05-07
JP5144532B2 (ja) 2013-02-13
KR20080080584A (ko) 2008-09-04
WO2007064797A2 (en) 2007-06-07
WO2007064797A3 (en) 2007-12-13
EP1963329A2 (en) 2008-09-03
US7728017B2 (en) 2010-06-01
CA2630884A1 (en) 2007-06-07
NZ568666A (en) 2011-09-30
AU2006320580B2 (en) 2011-06-23
US20070191369A1 (en) 2007-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2008007049A (es) Inhibidores de c-met y usos de los mismos.
CN113286794B (zh) Kras突变蛋白抑制剂
JP6903580B2 (ja) 乳酸脱水素酵素の小分子阻害剤及びその使用方法
RU2434871C2 (ru) Пирролопиримидины, применимые в качестве ингибиторов протеинкиназы
RU2435769C2 (ru) Пирролопиридины, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы
EP2032562B1 (en) Selective inhibitors of rock protein kinase and uses thereof
EP2079740B1 (en) Tricyclic heteroaryl compounds useful as inhibitors of janus kinase
JP2008520745A (ja) Ｒｈｏキナーゼの二環式阻害剤
US8481538B2 (en) Heterocyclic inhibitors of c-Met and uses thereof
KR20090091350A (ko) 단백질 키나제 억제제로 유용한 ５-시아노-４-피롤로[２,３ｂ]피리딘-３-일)-피리디민 유도체
KR20070095952A (ko) 염증성 질환, 증식성 질환 및 면역학적으로 매개된 질환치료용 Ｔｅｃ 계열 단백질 키나제의 억제제로서 유용한피리드-2-온
MXPA05006478A (es) Triazolopiridazinas como inhibidores de proteinas cinasas.
NZ575346A (en) 5- (2-furyl)-1, 3-thiazole derivatives useful as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
MX2007000092A (es) Azaindoles utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
JP2019515932A (ja) チロシンキナーゼｂｃｒ−ａｂｌ阻害剤としての新規複素環化合物
MX2010011370A (es) Inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa.

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal