JP5292102B2 - チロシンキナーゼ調節剤としてのトリアゾロピリダジン類 - Google Patents

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Description

関連出願へのクロスリファレンス
本出願は、引用することにより本発明の内容となる２００５年１２月２１日に出願された米国特許暫定出願第６０／７５２，６３４号の優先権を主張する。
発明の分野
本発明はプロテインチロシンキナーゼ調節剤として機能する新規な化合物に関する。より特に、本発明はｃ−Ｍｅｔの阻害剤として機能する新規な化合物に関する。
発明の背景
本発明は、ｃ−Ｍｅｔを包含するチロシンキナーゼ類の阻害剤としてのトリアゾロピリダジン類に関する。有用な治療性質を有するトリアゾロピリダジン類が報告されており、特許文献１および特許文献２はトリアゾロピリダジン類をレニン阻害剤として報告し、特許文献３はトリアゾロピリダジン類をそれぞれＧＡＢＡ阻害剤およびＧＡＢＡＡ受容体リガンドとして報告し、特許文献４および特許文献５はトリアゾロピリダジン類を骨質量における増加を媒介するとして報告し、特許文献６はトリアゾロピリダジン類を疾病もしくは症状を処置するかまたは重篤度を軽減するために有用であると報告している。学術研究所は以下の文献にトリアゾロピリダジン類を用いる実験を報告していた：非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４および非特許文献５。
特許文献７、特許文献８（特許文献９に相当）、特許文献１０（特許文献１１に相当）、特許文献１２、特許文献１３（特許文献１４に相当）、特許文献１５（特許文献１６）、特許文献１７（特許文献１８に相当）、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７、特許文献２８、特許文献２９、特許文献３０、特許文献３１、特許文献３２、特許文献３３、特許文献３４、特許文献３５、特許文献３６、特許文献３７、特許文献３８、特許文献３９、特許文献４０、特許文献４１、特許文献４２、並びに非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３、非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７、非特許文献１８、非特許文献１９、非特許文献２０、非特許文献２１、非特許文献２２、非特許文献２３も注目される。
プロテインキナーゼ類は、ＡＴＰから蛋白質のチロシン、セリンおよび／またはスレオニン基のヒドロキシ基への末端ホスフェートの転移を触媒するシグナル伝達経路の酵素成分である。それ故、プロテインキナーゼ機能を阻害する化合物はプロテインキナーゼ活性化の生理学的結果を評価するための価値ある手段である。哺乳動物における正常または突然変異プロテインキナーゼ類の過剰発現または不適切な発現は大規模な研究の課題でありそして糖尿病、脈管形成、乾癬、再狭窄、眼の疾病、統合失調症、慢性関節リウマチ、アテローム硬化症、心臓血管疾病および癌を包含する多くの疾病の進行において有意な役割を演ずることが示された。キナーゼ阻害の強心利点も研究された。まとめると、プロテインキナーゼ類の阻害剤は人間および動物の疾病の処置において特別な用途を有する。
肝細胞成長因子（ＨＧＦ）（拡散因子としても知られる）受容体であるｃ−Ｍｅｔは、細胞増殖、形態形成、および運動性を調節する受容体チロシンキナーゼである。ｃ−Ｍｅｔ遺伝子は、１４０ｋＤ βトランスメンブレンサブユニットおよび５０ｋＤグリコシル化された細胞外αサブユニットより構成される細胞表面受容体にプロセシングされる１７
０ｋＤ蛋白質に翻訳される。
ｃ−Ｍｅｔ中の突然変異、ｃ−Ｍｅｔおよび／またはＨＧＦ／ＳＦの過剰−発現、同一細胞によるｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦ／ＳＦの発現、並びに過剰発現および／または異常なｃ−Ｍｅｔ信号発生は種々のヒト固体腫瘍内に存在しそして脈管形成、腫瘍成長、侵襲、および転移に関与することが信じられている。
未調節のｃ−Ｍｅｔ活性化のある細胞系統は、例えば、高度に侵襲性であり且つ転移性である。ｃ−Ｍｅｔ受容体を発現する正常および形質転換された細胞の間の顕著な差異は、腫瘍細胞内のチロシンキナーゼ領域のホスホリル化はしばしばリガンドの存在に非依存性であることである。
Ｃ−Ｍｅｔ突然変異／交代は、腫瘍および癌−例えば、遺伝性および散在性のヒト乳頭状腎臓癌、乳癌、結直腸癌、胃癌、神経膠腫、卵巣癌、肝細胞癌、頭部および頸部鱗状細胞癌、睾丸癌、基底細胞癌、肝臓癌、肉腫、悪性胸膜中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫、骨肉腫、膵臓癌、前立腺癌、滑液肉腫、甲状腺癌、非−小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺癌、膀胱の移行性細胞癌、睾丸癌、基底細胞癌、肝臓癌−並びに白血病、リンパ腫、および骨髄腫−−例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、無形成大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ−細胞ＡＬＬ、トリリネアージェ（ｔｒｉｌｉｎｅａｇｅ）脊髄形成異常を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合リネアージェ（ｌｉｎｅａｇｅ）白血病（ＭＬＬ）、骨髄形成異常症候群（ＭＤＳｓ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄肉腫、非−ホジキンリンパ腫およびホジキン病（ホジキンリンパ腫とも称する）、を包含する多くの人間疾病において同定された。
非特許文献２４、非特許文献２５、非特許文献２６、非特許文献２７、非特許文献２８、非特許文献２９、非特許文献３０、非特許文献３１、非特許文献３２、非特許文献３３、非特許文献３４、非特許文献３５、非特許文献３６、非特許文献３７、非特許文献３８、非特許文献３９、非特許文献４０、非特許文献４１、非特許文献４２、非特許文献４３、非特許文献４４、非特許文献４５、非特許文献４６、非特許文献４７、非特許文献４８、非特許文献４９、非特許文献５０、非特許文献５１、非特許文献５２、非特許文献５３、非特許文献５４、非特許文献５５、非特許文献５６、非特許文献５７、非特許文献５８、非特許文献５９、非特許文献６０、非特許文献６１、非特許文献６２、非特許文献６３、非特許文献６４、非特許文献６５を参照のこと。
種々の人間の癌における異常なＨＧＦ／ＳＦ−Ｍｅｔ信号発生の役割のために、ｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼの阻害剤はｃ−Ｍｅｔが過剰発現されないかまたはその他の方法で変更されないものを包含するＭｅｔが侵襲性／転移性表現型の一因となる癌の処置において広い用途を有する。ｃ−Ｍｅｔの阻害剤は脈管形成も阻害しそしてその結果として新しい脈管構造の形成を伴う疾病、例えばリウマチ、関節炎、網膜症、の処置において用途を有することが信じられる。非特許文献６６を参照のこと。
ｃ−Ｍｅｔの過剰発現もある種の疾病、例えば、乳癌、非−小細胞肺癌、膵臓内分泌新生物、前立腺癌、食道腺癌、結直腸癌、唾液腺癌、拡散性大Ｂ−細胞リンパ腫および子宮内膜癌、の予後に関する可能性のある有用な候補であることが信じられる。
非特許文献６７、非特許文献６８、非特許文献６９、非特許文献７０、非特許文献７１、非特許文献７２、非特許文献７３、非特許文献７４、非特許文献７５、非特許文献７６を参照のこと。
人間の腫瘍内の異常なＭｅｔ信号発生を弱めるための多くの方策が工夫されてきた。これらの方策のあるものはＨＧＦ拮抗物質および小分子阻害剤の使用を包含する。例えば、最近臨床開発中の多くのＨＧＦ／ＳＦ拮抗物質または阻害剤、例えばアボット（Ａｂｂｏｔｔ）（ＡＢＴ−５１０）、エントレメド（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）、コサン・バイオサイエンセス（Ｋｏｓａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）（１７−ＡＡＧ）、アムゲン（Ａｍｇｅｎ）（ＡＭＧ−１０２）、エクセリキス（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）（ＸＬ−８８０およびＸＬ−１８４）、ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）（ＰＮＵ−１４５１５６Ｅ）、並びにアーキュル（ＡｒＱｕｌｅ）（ＡＲＱ １９７）、がある。
米国特許第５２７８１６１号明細書 米国特許第２００３１８１４５５号明細書 米国特許第６３５５７９８号明細書 国際公開第２００５００２５９０号パンフレット 米国特許第２００５０９６３２２号明細書 米国特許第２００４１９２６９６号明細書 米国特許第４８１０７０５号明細書 独国特許第２２２２８３４号明細書 米国特許第３８２３１３７号明細書 独国特許第２１４７０１３号明細書 米国特許第３９１９２００号明細書 独国特許第２１１３４３８号明細書 独国特許第２０３０５８１号明細書 米国特許第３８２３１３７号明細書 独国特許第１６７０１６０号明細書 米国特許第３５０６６５６号明細書 独国特許第１５４５５９８号明細書 米国特許第３４８３１９３号明細書 独国特許第２１６１５８７号明細書 独国特許第４３０９２８５号明細書 国際公開第２００４０２１９８４号パンフレット 米国特許第２００４１４７５６８号明細書 日本特許第６３１９９３４７号明細書 国際公開第１９９９０３７３０３号パンフレット 米国特許第６２９７２３５号明細書 米国特許第６４４４６６６号明細書 国際公開第２００１０３４６０３号パンフレット 国際公開第２００４０１７９５０号パンフレット カナダ特許第２１３２４８９号明細書 国際公開第２００４０５８７６９号パンフレット 米国特許第２００４１９２６９６号明細書 国際公開第２００３０７４５２５号パンフレット 国際公開第２００３０３２９１６号パンフレット 日本特許出願番号第６２−１４７７７５号明細書 米国特許第４２６０７５５号明細書 国際公開第２００２０１２２３６号パンフレット 欧州特許第４６４５７２号明細書 欧州特許第４０４１９０号明細書 欧州特許第１５６７３４号明細書 国際公開第２００５００２５９０号パンフレット 国際公開第２００３０７４５２５号パンフレット 日本特許第６３３１０８９１号明細書 Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００２），１２，１５−２２５ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（２００３），６１，１０５−１１２ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（２００２），５７（１１），２０４５−２０６４ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８），３５（６），１２８１−１２８４ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９９），５５（１），２７１−２７８ Ｅｌ Ｍａｓｓｒｙ，Ａｂｄｅｌ Ｍｏｎｅｉｍ；Ａｍｅｒ，Ａｄｅｌ，"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｎｅｗ ｓ−ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３−ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅｓ，"Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９８９），２９（１０），１９０７−１４ Ａｍｅｒ，Ａｄｅｌ；Ｅｌ Ｍａｓｓｒｙ，Ａｂｄｅｌ Ｍｏｎｅｉｍ；Ｂａｄａｗｉ，Ｍｏｈａｍｅｄ；Ａｂｄｅｌ−Ｒａｈｍａｎ，Ｍｏｈａｍｅｄ，Ｍ．；Ｅｌ Ｓａｙｅｄ，Ｓａｆａａ Ａ．Ｆ．，"Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｎｉｔｒｏｇｅｎ．Ｐａｒｔ １４．Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ ｏｆ ２−（２−ａｒｙｌｅｔｈｙｌ）−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｏｘｏｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｈｙｄｒａｚｏｎｅｓ ｔｏ ｆｏｒｍ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，"Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｕｅｒ Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ／Ｃｈｅｍｉｋｅｒ−Ｚｅｉｔｕｎｇ（１９９７），３３９（１），２０−２５ Ｌｅｇｒａｖｅｒｅｎｄ，Ｍｉｃｈｅｌ；Ｂｉｓａｇｎｉ，Ｅｍｉｌｅ；Ｌｈｏｓｔｅ，Ｊｅａｎ Ｍａｒｃ，"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｓ−ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３−ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ Ｃ−ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ（１），"Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８１），１８（５），８９３−８ Ａｌｂｒｉｇｈｔ，Ｊ．Ｄ．；Ｍｏｒａｎ，Ｄ．Ｂ．；Ｗｒｉｇｈｔ，Ｗ．Ｂ．，Ｊｒ．；Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｊ．Ｂ．；Ｂｅｅｒ，Ｂ．；Ｌｉｐｐａ，Ａ．Ｓ．；Ｇｒｅｅｎｂｌａｔｔ，Ｅ．Ｎ．，"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ６−（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−ｐｈｅｎｙｌ）−１，２，４−ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３−ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅｓ，"Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８１），２４（５），５９２−６００ Ｈｏｗ，Ｐｏｗ−Ｙｕｉ；Ｐａｒｒｉｃｋ，Ｊｏｈｎ，"Ｔｈｅｒｍａｌ ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌｈｙｄｒａｚｏｎｅｓ ｔｏ ｇｉｖｅ ｓ−ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３−ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅｓ ａｎｄ ｐｙｒｉｄａｚｉｎｏ［２，３−ａ］ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ，"Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １：Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２−１９９９）（１９７６），（１３），１３６３−６ Ｌｕｎｄｉｎａ，Ｉ．Ｂ．；Ｆｒｏｌｏｖａ，Ｎ．Ｎ．；Ｐｏｓｔｏｖｓｋｉｉ，Ｉ．Ｙａ．；Ｂｅｄｒｉｎ，Ａ．Ｖ．；Ｖｅｒｅｓｈｃｈａｇｉｎａ，Ｎ．Ｎ．，"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｔｉｔｕｂｅｒｃｕｌａｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ２−（５−ｎｉｔｒｏ−２−ｆｕｒｙｌ）ｖｉｎｙｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ ａｎｄ ｓ−ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３−ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ，"Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ Ｚｈｕｒｎａｌ（１９７２），６（４），１３−１７ Ｓｉｒｃａｒ，Ｉｌａ，"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｎｅｗ １，２，４−ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３−ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，"Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８５），２２（４），１０４５−８ Ｂｒａｔｕｓｅｋ，Ｕｒｓｋａ ｅｔ ａｌ．，"Ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎ−ｐｈｔｈａｌｏｙｌ−ａｚａｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，"Ａｃｔａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ｓｌｏｖｅｎｉｃａ（１９９６），４３（２），１０５−１１７ Ｓａｌａ，Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ３−（ａ−ａｎｄ ｂ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）−６−ｃｈｌｏｒｏ−１，２，４−ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３−ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ，"Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００３），３３８（２０），２０５７−２０６６ Ｃｕｃｅｋ，Ｋａｒｍｅｎ ｅｔ ａｌ．，"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｎｏｖｅｌ［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３−ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅｓ，"ＡＲＫＩＶＯＣ（Ｇａｉｎｅｓｖｉｌｌｅ，ＦＬ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ）［ｏｎｌｉｎｅ ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｆｉｌｅ］（２００１），（５），７９−８６，ＵＲＬ： Ｓｖｅｔｅ，Ｊｕｒｉｊ ｅｔ ａｌ．，"Ａ ｓｉｍｐｌｅ ｏｎｅ ｐｏｔ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ １−（ｓ−ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３−ｘ］ａｚｉｎｙｌ−３）−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｏｌｙｏｌｓ，"Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９７），３４（４），１１１５−１１２１ Ｋｏｓａｒｙ，Ｊｕｄｉｔ ｅｔ ａｌ．，"Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｗ［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３−ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅｓ．Ｐａｒｔ １２：Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｆｉｅｌｄ ｏｆ ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，"Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（１９８３），３８（６），３６９−７１ Ｋｏｓａｒｙ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，"Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｆｉｅｌｄ ｏｆ ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．ＩＩ．Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３−ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ，"Ａｃｔａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃａｄｅｍｉａｅ Ｓｃｉｅｎｔｉａｒｕｍ Ｈｕｎｇａｒｉｃａｅ（１９８０），１０３（４），４０５−１３ Ｓｔａｎｏｖｎｉｋ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，"Ｐｒｏｄｕｃｔ ｃｌａｓｓ １：ｐｙｒａｚｏｌｅｓ，"Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００２），１２，１５−２２５ Ｖｒａｎｉｃａｒ，Ｌｉｄｉｊａ ｅｔ ａｌ．，"Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎ−（５−ａｃｅｔｙｌ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−３−ｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ ｗｉｔｈ ｈｙｄｒａｚｉｎｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ａｎ ａｃｉｄｉｃ ｃａｔａｌｙｓｔ，"Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（２００３），６１，１０５−１１２ Ｂｒａｔｕｓｅｋ，Ｕｒｓｋａ ｅｔ ａｌ．，"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ（Ｚ）−３−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ−４−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−２−ｏｘｏ−３−ｂｕｔｅｎｅ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ １−ａｒｙｌ−ａｎｄ １−ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ４−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ−５−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅｓ，"Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（２００２），５７（１１），２０４５−２０６４ Ｂｒａｔｕｓｅｋ，Ｕｒｓｋａ ｅｔ ａｌ．，"Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ４−［１−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ］−２−ｐｈｅｎｙｌ−５（４Ｈ）−ｏｘａｚｏｌｏｎｅ ｉｎｔｏ ｍｅｔｈｙｌ ２−（ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−３−ｏｘｏｂｕｔａｎｏａｔｅ．Ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ １−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ４−（ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌ−５（２Ｈ）−ｐｙｒａｚｏｌｏｎｅｓ，"Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８），３５（６），１２８１−１２８４ Ｖｒａｎｉｃａｒ，Ｌｉｄｉｊａ ｅｔ ａｌ．，"２Ｈ−Ｐｙｒａｎ−２−ｏｎｅｓ ａｓ ｓｙｎｔｈｏｎｓ ｆｏｒ（Ｅ）−α，β−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，"Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９９），５５（１），２７１−２７８ Ｍａｕｌｉｋ Ｇ，Ｓｈｒｉｋｈａｎｄｅ Ａ，Ｋｉｊｉｍａ Ｔ，Ｍａ ＰＣ，Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ＰＴ，Ｓａｌｇｉａ Ｒ．，Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｃ−Ｍｅｔ，ｉｎ ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．２００２ Ｆｅｂ；１３（１）：４１−５９およびその中の引用文献 Ｂｉｅｃｈｅ，Ｍ．Ｈ．Ｃｈａｍｐｅｍｅ ａｎｄ Ｒ．Ｌｉｄｅｒｅａｕ，Ｉｎｆｒｅｑｕｅｎｔ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ＭＥＴ ｇｅｎｅ ｉｎ ｓｐｏｒａｄｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｔｕｍｏｕｒｓ（ｌｅｔｔｅｒ）．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ８２（１９９９），ｐｐ．９０８−９１０ Ｒ．Ｌ．Ｃａｍｐ，Ｅ．Ｂ．Ｒｉｍｍ ａｎｄ Ｄ．Ｌ．Ｒｉｍｍ，Ｍｅｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｏｏｒ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｘｉｌｌａｒｙ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｃａｎｃｅｒ ８６（１９９９），ｐｐ．２２５９−２２６５ Ｌ．Ｎａｋｏｐｏｕｌｏｕ，Ｈ．Ｇａｋｉｏｐｏｕｌｏｕ，Ａ．Ｋｅｒａｍｏｐｏｕｌｏｓ ｅｔ ａｌ．，ｃ−ｍｅｔ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｂｎｏｒｍａｌ ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｆａｖｏｕｒａｂｌｅ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ３６（２０００），ｐｐ．３１３−３２５ Ｃ．Ｌｉｕ，Ｍ．Ｐａｒｋ ａｎｄ Ｍ．Ｓ．Ｔｓａｏ，Ｏｖｅｒ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃ−ｍｅｔ ｐｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｂｕｔ ｎｏｔ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｏｒ ｃ−ｅｒｂＢ−２ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．７（１９９２），ｐｐ．１８１−１８５ Ｋ．Ｕｍｅｋｉ，Ｇ．Ｓｈｉｏｔａ ａｎｄ Ｈ．Ｋａｗａｓａｋｉ ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｃ−ｍｅｔ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ５６（１９９９），ｐｐ．３１４−３２１ Ｈ．Ｋｕｎｉｙａｓｕ，Ｗ．Ｙａｓｕｉ，Ｙ．Ｋｉｔａｄａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｅｑｕｅｎｔ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃ−ｍｅｔ ｇｅｎｅ ｉｎ ｓｃｉｒｒｈｏｕｓ ｔｙｐｅ ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１８９（１９９２），ｐｐ．２２７−２３２ Ｈ．Ｋｕｎｉｙａｓｕ，Ｗ．Ｙａｓｕｉ，Ｈ．Ｙｏｋｏｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｂｅｒｒａｎｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃ−ｍｅｔ ｍＲＮＡ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ５５（１９９３），ｐｐ．７２−７５ Ｗ．Ｓ．Ｐａｒｋ，Ｒ．Ｒ．Ｏｈ，Ｙ．Ｓ．Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｋｉｎａｓｅ ｄｏｍａｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｅｔ ｇｅｎｅ ａｎｄ ｆｒｅｑｕｅｎｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｔ ａｎｄ ＨＧＦ／ＳＦ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．Ａｐｍｉｓ １０８（２０００），ｐｐ．１９５−２００ Ｊ．Ｈ．Ｌｅｅ，Ｓ．Ｕ．Ｈａｎ，Ｈ．Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｎｏｖｅｌ ｇｅｒｍ ｌｉｎｅ ｊｕｘｔａｍｅｍｂｒａｎｅ Ｍｅｔ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９（２０００），ｐｐ．４９４７−４９５３ Ｔ．Ｍｏｒｉｙａｍａ，Ｈ．Ｋａｔａｏｋａ，Ｈ．Ｔｓｕｂｏｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（ＨＧＦ），ＨＧＦ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ａｎｄ ｃ−ｍｅｔ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｇｌｉｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３７２（１９９５），ｐｐ．７８−８２ Ｙ．Ｗ．Ｍｏｏｎ，Ｒ．Ｊ．Ｗｅｉｌ，Ｓ．Ｄ．Ｐａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｓｓｅｎｓｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＭＥＴ ｇｅｎｅ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｇｌｉｏｍａ．Ｍｏｄ．Ｐａｔｈｏｌ．１３（２０００），ｐｐ．９７３−９７７ Ｍ．Ｄｉ Ｒｅｎｚｏ，Ｍ．Ｏｌｉｖｅｒｏ，Ｔ．Ｍａｒｔｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｍａｔｉｃ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｔ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ａｒｅ ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｓｐｒｅａｄ ｏｆ ｈｕｍａｎ ＨＮＳＣ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９（２０００），ｐｐ．１５４７−１５５５ Ｋ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｎ．Ｈａｙａｓｈｉ，Ｙ．Ｙａｍａｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃ−ｍｅｔ ｐｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０（１９９４），ｐｐ．１２３１−１２３６ Ｗ．Ｓ．Ｐａｒｋ，Ｓ．Ｍ．Ｄｏｎｇ，Ｓ．Ｙ．Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｍａｔｉｃ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｋｉｎａｓｅ ｄｏｍａｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｅｔ／ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ｉｎ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９（１９９９），ｐｐ．３０７−３１０ Ｌ．Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｋ．Ｊｕｎｋｅｒ，Ｇ．Ｗｅｉｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｔｗｏ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ ｆａｍｉｌｉｅｓ ｗｉｔｈ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｒｅｎａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｎｄ ｉｄｅｎｔｉｃａｌ ｎｏｖｅｌ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ＭＥＴ ｐｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｇｅｎｅ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８（１９９８），ｐｐ．１７１９−１７２２ Ｊ．Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｇ．Ｐａｌｍｅｄｏ，Ｒ．ｖｏｎ Ｋｎｏｂｌｏｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｖｅｒ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｕｔａｎｔ ａｌｌｅｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ＭＥＴ ｐｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｕｒｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．１７（１９９８），ｐｐ．７３３−７３９ Ｚ．Ｚｈｕａｎｇ，Ｗ．Ｓ．Ｐａｒｋ，Ｓ．Ｐａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｉｓｏｍｙ ７−ｈａｒｂｏｕｒｉｎｇ ｎｏｎ−ｒａｎｄｏｍ ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｕｔａｎｔ ＭＥＴ ａｌｌｅｌｅ ｉｎ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｒｅｎａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ２０（１９９８），ｐｐ．６６−６９ Ｍ．Ｏｌｉｖｅｒｏ，Ｇ．Ｖａｌｅｎｔｅ，Ａ．Ｂａｒｄｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｏｖｅｌ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ＡＴＰ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ＭＥＴ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ａ ＨＰＲＣＣ ｆａｍｉｌｙ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ８２（１９９９），ｐｐ．６４０−６４３ Ｌ．Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｋ．Ｊｕｎｋｅｒ，Ｎ．Ｎａｋａｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｏｖｅｌ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ＭＥＴ ｐｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｉｎ ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｒｅｎａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １８（１９９９），ｐｐ．２３４３−２３５０ Ｍ．Ｊｕｃｋｅｒ，Ａ．Ｇｕｎｔｈｅｒ，Ｇ．Ｇｒａｄｌ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｍｅｔ／ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＨＧＦＲ）ｇｅｎｅ ｉｓ ｏｖｅｒ−ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｓｏｍｅ ｃａｓｅｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｄ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．１８（１９９４），ｐｐ．７−１６ Ｅ．Ｔｏｌｎａｙ，Ｃ．Ｋｕｈｎｅｎ，Ｔ．Ｗｉｅｔｈｅｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ／ｓｃａｔｔｅｒ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃ−Ｍｅｔ ａｒｅ ｏｖｅｒ−ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌ ｄｅｎｓｉｔｙ ｉｎ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｐｌｅｕｒａｌ ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１２４（１９９８），ｐｐ．２９１−２９６ Ｊ．Ｋｌｏｍｉｎｅｋ，Ｂ．Ｂａｓｋｉｎ，Ｚ．Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ／ｓｃａｔｔｅｒ ｆａｃｔｏｒ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ ａｎｄ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｃ−ｍｅｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ７６（１９９８），ｐｐ．２４０−２４９ Ｔｈｉｒｋｅｔｔｌｅ，Ｐ．Ｈａｒｖｅｙ，Ｐ．Ｓ．Ｈａｓｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｆｏｒ ｃａｄｈｅｒｉｎｓ，ＨＧＦ／ＳＦ，ｍｅｔ，ａｎｄ ｅｒｂＢ−２ ｉｎ ｐｌｅｕｒａｌ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａｓ．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ３６（２０００），ｐｐ．５２２−５２８ Ｐ．Ｇ．Ｎａｔａｌｉ，Ｍ．Ｒ．Ｎｉｃｏｔｒａ，Ｍ．Ｆ．Ｄｉ Ｒｅｎｚｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃ−Ｍｅｔ／ＨＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｍｅｌａｎｏｃｙｔｉｃ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ：ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｔｏ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｍｅｌａｎｏｍａ ｔｕｍｏｕｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６８（１９９３），ｐｐ．７４６−７５０ Ｏ．Ｈｊｅｒｔｎｅｒ，Ｍ．Ｌ．Ｔｏｒｇｅｒｓｅｎ，Ｃ．Ｓｅｉｄｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（ＨＧＦ）ｉｎｄｕｃｅｓ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１１ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｓ：ａ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＨＧＦ ｉｎ ｍｙｅｌｏｍａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｏｓｔｅｏｌｙｔｉｃ ｂｏｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｌｏｏｄ ９４（１９９９），ｐｐ．３８８３−３８８８ Ｃ．Ｌｉｕ ａｎｄ Ｍ．Ｓ．Ｔｓａｏ ，Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ ａｎｄ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４２（１９９３），ｐｐ．１１５５−１１６２ Ｍ．Ｏｌｉｖｅｒｏ，Ｍ．Ｒｉｚｚｏ，Ｒ．Ｍａｄｅｄｄｕ ｅｔ ａｌ．，Ｏｖｅｒ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ／ｓｃａｔｔｅｒ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．Ｂｒ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ７４（１９９６），ｐｐ．１８６２−１８６８ Ｅ．Ｉｃｈｉｍｕｒａ，Ａ．Ｍａｅｓｈｉｍａ，Ｔ．Ｎａｋａｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃ−ｍｅｔ／ＨＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｔｓ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ．Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．８７（１９９６），ｐｐ．１０６３−１０６９ Ｔａｋａｎａｍｉ，Ｆ．Ｔａｎａｎａ，Ｔ．Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｃ−Ｍｅｔ／ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ：ａｎ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｓ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｍａｒｋｅｒｓ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ５３（１９９６），ｐｐ．３９２−３９７ Ｊ．Ｍ．Ｓｉｅｇｆｒｉｅｄ，Ｌ．Ａ．Ｗｅｉｓｓｆｅｌｄ，Ｊ．Ｄ．Ｌｕｋｅｔｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ａｎｎ Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．６６（１９９８），ｐｐ．１９１５−１９１８ Ｍ．Ｔｏｋｕｎｏｕ，Ｔ．Ｎｉｋｉ，Ｋ．Ｅｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，ｃ−ＭＥＴ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ：ｒｏｌｅ ｉｎ ａｕｔｏｃｒｉｎｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｉｎ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ａｍ Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５８（２００１），ｐｐ．１４５１−１４６３ Ｒ．Ｆｅｒｒａｃｉｎｉ，Ｍ．Ｆ．Ｄｉ Ｒｅｎｚｏ，Ｋ．Ｓｃｏｔｌａｎｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｍｅｔ／ＨＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｓ ｏｖｅｒ−ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａｓ ａｎｄ ｉｓ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｂｙ ｅｉｔｈｅｒ ａ ｐａｒａｃｒｉｎｅ ｏｒ ａｎ ａｕｔｏｃｒｉｎｅ ｃｉｒｃｕｉｔ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １０（１９９５），ｐｐ．７３９−７４９ Ｍ．Ｆ．Ｄｉ Ｒｅｎｚｏ，Ｍ．Ｏｌｉｖｅｒｏ，Ｄ．Ｋａｔｓａｒｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｏｖｅｒ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｅｔ／ＨＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ５８（１９９４），ｐｐ．６５８−６６２ Ｈ．Ｍ．Ｓｏｗｔｅｒ，Ａ．Ｎ．Ｃｏｒｐｓ ａｎｄ Ｓ．Ｋ．Ｓｍｉｔｈ ，Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（ＨＧＦ）ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｔｕｍｏｕｒ ｆｌｕｉｄｓ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ８３（１９９９），ｐｐ．４７６−４８０ Ｍ．Ｅｂｅｒｔ，Ｍ．Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｈ．Ｆｒｉｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃ−ｍｅｔ ｐｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｇｅｎｅ ａｎｄ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５４（１９９４），ｐｐ．５７７５−５７７８ Ｌ．Ｌ．Ｐｉｓｔｅｒｓ，Ｐ．Ｔｒｏｎｃｏｓｏ，Ｈ．Ｅ．Ｚｈａｕ ｅｔ ａｌ．，ｃ−ｍｅｔ ｐｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｂｅｎｉｇｎ ａｎｄ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．１５４（１９９５），ｐｐ．２９３−２９８ Ｐ．Ａ．Ｈｕｍｐｈｒｅｙ，Ｘ．Ｚｈｕ，Ｒ．Ｚａｒｎｅｇａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ｃ−ＭＥＴ）ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ａｍ Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４７（１９９５），ｐｐ．３８６−３９６ Ｋ．Ｒｙｇａａｒｄ，Ｔ．Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｍ．Ｓｐａｎｇ−Ｔｈｏｍｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ ｃ−ｍｅｔ ａｎｄ ｃ−ｋｉｔ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｌｉｇａｎｄｓ，ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ／ｓｃａｔｔｅｒ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｆａｃｔｏｒ，ｉｎ ＳＣＬＣ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ａｎｄ ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ．Ｂｒ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６７（１９９３），ｐｐ．３７−４６ Ｙ．Ｏｄａ，Ａ．Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｔ．Ｓａｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（ＨＧＦ）／ｓｃａｔｔｅｒ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃ−ＭＥＴ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ ｓｙｎｏｖｉａｌ ｓａｒｃｏｍａ．Ｈｕｍ．Ｐａｔｈｏｌ．３１（２０００），ｐｐ．１８５−１９２ Ｍ．Ｆ．Ｄｉ Ｒｅｎｚｏ，Ｍ．Ｏｌｉｖｅｒｏ，Ｇ．Ｓｅｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｖｅｒ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃ−ＭＥＴ／ＨＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ １８（１９９５），ｐｐ．１３４−１３９ Ｋ．Ｇｏｈｊｉ，Ｍ．Ｎｏｍｉ，Ｙ．Ｎｉｉｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｓｅｒｕｍ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８（２０００），ｐｐ．２９６３−２９７１ Ｍｉｃｈｉｅｌｉ Ｐ，Ｍａｚｚｏｎｅ Ｍ，Ｂａｓｉｌｉｃｏ Ｃ，Ｃａｖａｓｓａ Ｓ，Ｓｏｔｔｉｌｅ Ａ，Ｎａｌｄｉｎｉ Ｌ，Ｃｏｍｏｇｌｉｏ ＰＭ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ａｎｄ ｉｔｓ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｂｙ ａ ｄｕａｌ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｄｅｃｏｙ Ｍｅｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．２００４ Ｊｕｌ；６（１）：６１−７３ Ｈｅｒｒｅｒａ ＬＪ，Ｅｌ−Ｈｅｆｎａｗｙ Ｔ，Ｑｕｅｉｒｏｚ ｄｅ Ｏｌｉｖｅｉｒａ ＰＥ，Ｒａｊａ Ｓ，Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ Ｓ，Ｇｏｏｄｉｎｇ Ｗ，Ｌｕｋｅｔｉｃｈ ＪＤ，Ｇｏｄｆｒｅｙ ＴＥ，Ｈｕｇｈｅｓ ＳＪ．，Ｔｈｅ ＨＧＦ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃ−Ｍｅｔ Ｉｓ Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ Ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ．２００５ Ｊａｎ；７（１）：７５−８４ Ｚｅｎｇ Ｚ，Ｗｅｉｓｅｒ ＭＲ，Ｄ’Ａｌｅｓｓｉｏ Ｍ，Ｇｒａｃｅ Ａ，Ｓｈｉａ Ｊ，Ｐａｔｙ ＰＢ．，Ｉｍｍｕｎｏｂｌｏｔ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃ−Ｍｅｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ：ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｔａｇｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．２００４；２１（５）：４０９−１７ Ｈｅ Ｙ，Ｐｅｎｇ Ｚ，Ｐａｎ Ｘ，Ｗａｎｇ Ｈ，Ｏｕｙａｎｇ Ｙ．［Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃ−Ｍｅｔ ａｎｄ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ］Ｓｉｃｈｕａｎ Ｄａ Ｘｕｅ Ｘｕｅ Ｂａｏ Ｙｉ Ｘｕｅ Ｂａｎ．２００３ Ｊａｎ；３４（１）：７８−９，８８（Ｅｎｇｌｉｓｈ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｏｎｌｙ） Ｔｓｕｋｉｎｏｋｉ Ｋ，Ｙａｓｕｄａ Ｍ，Ｍｏｒｉ Ｙ，Ａｓａｎｏ Ｓ，Ｎａｉｔｏ Ｈ，Ｏｔａ Ｙ，Ｏｓａｍｕｒａ ＲＹ，Ｗａｔａｎａｂｅ Ｙ．Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｃ−Ｍｅｔ ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｉｎ ｈｉｇｈ ｇｒａｄｅ ｓａｌｉｖａｒｙ ｇｌａｎｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ．２００４ Ｎｏｖ；１２（５）：１０１７−２１ Ｋａｗａｎｏ Ｒ，Ｏｈｓｈｉｍａ Ｋ，Ｋａｒｕｂｅ Ｋ，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ｔ，Ｋｏｈｎｏ Ｓ，Ｓｕｚｕｍｉｙａ Ｊ，Ｋｉｋｕｃｈｉ Ｍ，Ｔａｍｕｒａ Ｋ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｃ−ＭＥＴ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ−ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ．２００４ Ｎｏｖ；１２７（３）：３０５−７ Ｌｅｎｇｙｅｌ Ｅ，Ｐｒｅｃｈｔｅｌ Ｄ，Ｒｅｓａｕ ＪＨ，Ｇａｕｇｅｒ Ｋ，Ｗｅｌｋ Ａ，Ｌｉｎｄｅｍａｎｎ Ｋ，Ｓａｌａｎｔｉ Ｇ，Ｒｉｃｈｔｅｒ Ｔ，Ｋｎｕｄｓｅｎ Ｂ，Ｖａｎｄｅ Ｗｏｕｄｅ ＧＦ，Ｈａｒｂｅｃｋ Ｎ．Ｃ−Ｍｅｔ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｎｏｄｅ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｏｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｆ Ｈｅｒ２／ｎｅｕ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２００５ Ｆｅｂ １０；１１３（４）：６７８−８２ Ｈａｎｓｅｌ ＤＥ，Ｒａｈｍａｎ Ａ，Ｈｏｕｓｅ Ｍ，Ａｓｈｆａｑ Ｒ，Ｂｅｒｇ Ｋ，Ｙｅｏ ＣＪ，Ｍａｉｔｒａ Ａ．Ｍｅｔ ｐｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｇｅｎｅ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ３ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｗｅｌｌ−ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４ Ｓｅｐ １５；１０（１８ Ｐｔ １）：６１５２−８ Ｋｎｕｄｓｅｎ ＢＳ，Ｅｄｌｕｎｄ Ｍ．Ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｅｔ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ａｄｖ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４；９１：３１−６７ Ｄ Ｍａｓｕｙａ，Ｃ Ｈｕａｎｇ，Ｄ Ｌｉｕ，Ｔ Ｎａｋａｓｈｉｍａ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｔｕｍｏｕｒ−ｓｔｒｏｍａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ ｃ−Ｍｅｔ ａｎｄ ｓｔｒｏｍａｌ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｕｍｏｕｒ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ．２００４；９０：１５５２−１５６２ Ｅｒｎｓｔ Ｌｅｎｇｙｅｌ，Ｄｉｅｔｅｒ Ｐｒｅｃｈｔｅｌ，Ｊａｍｅｓ Ｈ．Ｒｅｓａｕ，Ｋａｔｊａ Ｇａｕｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｃ−Ｍｅｔ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｎｏｄｅ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｏｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｆ Ｈｅｒ２／ｎｅｕ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ２００５；１１３：６７８−６８２
発明の要旨
本発明は、プロテインチロシンキナーゼ調節剤、特にｃ−Ｍｅｔの阻害剤、としての新規なトリアゾロピリダジン類（式Ｉの化合物）、並びに細胞または被験体内のｃ−Ｍｅｔのキナーゼ活性を低下または阻害および細胞または被験体内のｃ−Ｍｅｔ発現を調節するためのそのような化合物の使用、並びに細胞増殖疾患および／もしくはｃ−Ｍｅｔに関連する疾患を予防または処置するためのそのような化合物の使用を提供する。
本発明の実例は、式Ｉの化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる製薬学的組成物である。本発明の別の実例は、式Ｉの化合物のいずれかおよび製薬学的に許容可能な担体を混合することにより製造される製薬学的組成物である。
本発明の他の特徴および利点は以下の本発明の詳細な記述および請求項から明らかになるであろう。
図面の記述
図１は、ヌードマウスにおけるＵ８７ＭＧ多形膠芽腫の腫瘍内の腫瘍成長抑制（ＴＧＩ）に関する本発明の化合物（実施例化合物番号１）の経口投与の効果を示す。全ての処置は確定された皮下Ｕ８７ＭＧ腫瘍のあるマウスにおいて１日目に始まった。腫瘍成長を、試験における各群に関して、時間（日数）に対する中位腫瘍容量（ｍｍ３）としてプロットする。２１日間の試験の終了時に、賦形剤−処置対照群の中位腫瘍容量の百分率として表示される賦形剤−処置されたおよび薬品−処置されたマウスの中位腫瘍容量の間の差異から最終的なＴＧＩ％を計算した。（＊＝ｐ＜０．０５，＊＊＝ｐ＜０．０１，＊＊＊＝ｐ＜０．００１）
図２は、ヌードマウスにおけるＵ８７ＭＧ多形膠芽腫の腫瘍内の腫瘍成長抑制（ＴＧＩ）に関する本発明の化合物（実施例化合物番号６１）の経口投与の効果を示す。全ての処置は確定された皮下Ｕ８７ＭＧ腫瘍のあるマウスにおいて１日目に始まった。腫瘍成長を、試験における各群に関して、時間（日数）に対する中位腫瘍容量（ｍｍ３）としてプロットする。１２日間の試験の終了時に、賦形剤−処置対照群の中位腫瘍容量の百分率として表示される賦形剤−処置されたおよび薬品−処置されたマウスの中位腫瘍容量の間の差異から最終的なＴＧＩ％を計算した。（＊＝ｐ＜０．０５，＊＊＝ｐ＜０．０１，＊＊＊＝ｐ＜０．００１）
図３は、ヌードマウスにおけるＵ８７ＭＧ多形膠芽腫の腫瘍内の腫瘍成長抑制（ＴＧＩ）に関する本発明の化合物（実施例化合物番号６１）の経口投与の効果を示す。全ての処置は確定された皮下Ｕ８７ＭＧ腫瘍のあるマウスにおいて１日目に始まった。１２日間の試験の終了時に、賦形剤−処置対照群の中位腫瘍容量の百分率として表示される賦形剤−処置されたおよび薬品−処置されたマウスの中位腫瘍容量の間の差異から最終的なＴＧＩ％を計算した。（＊＝ｐ＜０．０５，＊＊＝ｐ＜０．０１，＊＊＊＝ｐ＜０．００１）
図４は、Ｓ１１４腫瘍の成長に関する本発明の化合物（実施例化合物番号６１）の経口投与の効果を示す。雌の無胸腺症ヌードマウスに大腿の左鼠径部領域内に５ ｘ １０６個のＳ１１４細胞を０．１ｍＬの送達容量で皮下接種した。腫瘍を５日間にわたり成長させた。マウスに２０％ ＨＰＢＣＤ中の１００ｍｇ／ｋｇの化合物または賦形剤（２０％
ＨＰＢＣＤ、対照群）を経口投与した。投薬を４連続日にわたり続けた。試験終了日に、腫瘍を直ちに損なわずに切除しそして重量測定し、最終的な腫瘍湿潤重量（グラム）が一次効能決定点として使用される。
発明の詳細な記述
定義
ここで使用される際には、以下の用語は以下の意味を有することが意図される（明細書全体にわたり必要に応じて追加の定義が与えられる）：
用語「アルケニル」は、単独でまたは置換基、例えば、「Ｃ１−４アルケニル（アリール）」、の一部として使用されるいずれかでも、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を
有する部分的に不飽和の分枝鎖状もしくは直鎖状の１価炭化水素ラジカルをさし、それにより二重結合は親アルキル分子の２個の隣接炭素原子の各々からの１個の水素原子の除去により誘導されそしてラジカルは単一炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される。原子は二重結合の周りにシス（Ｚ）またはトランス（Ｅ）立体配置のいずれかで配向されうる。代表的なアルケニルラジカルはエテニル、プロペニル、アリル（２−プロペニル）、ブテニルなどを包含するが、それらに限定されない。例はＣ２−８アルケニルまたはＣ２−４アルケニル基を包含する。
用語「Ｃａ−ｂ」（ここでａおよびｂは指定された炭素原子数をさす整数である）はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシもしくはシクロアルキルラジカルまたはアルキルがａ〜ｂ個の炭素原子を含有する接頭辞根として出現するラジカルのアルキル部分をさす。例えば、Ｃ１−４は１、２、３または４個の炭素原子を含有するラジカルを示す。
用語「アルキル」は、単独でまたは置換基の一部として使用されるいずれかでも、飽和の分枝鎖状もしくは直鎖状の１価炭化水素ラジカルをさし、ここでラジカルは単一炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される。断らない限り（例えば「末端炭素原子」の如き限定用語の使用による）、置換基変種をいずれかの炭素連鎖原子上に置くことができる。代表的なアルキルラジカルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどを包含するが、それらに限定されない。例はＣ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−４アルキル基を包含する。
用語「アルキルアミノ」はアルキルアミンの窒素からの１個の水素原子の除去により形成されるラジカル、例えばブチルアミン、をさし、そして用語「ジアルキルアミノ」は第二級アミンの窒素からの１個の水素原子の除去により形成されるラジカル、例えばジブチルアミン、をさす。両方の場合とも、分子の残部に対する結合点は窒素原子であることが予測される。
用語「アルキニル」は、単独でまたは置換基の一部として使用されるいずれかでも、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する部分的に不飽和の分枝鎖状もしくは直鎖状の１価炭化水素ラジカルをさし、それにより三重結合は親アルキル分子の２個の隣接炭素原子の各々からの２個の水素原子の除去により誘導されそしてラジカルは単一炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される。代表的なアルキニルラジカルはエチニル、プロピニル、ブチニルなどを包含する。例はＣ２−８アルキニルまたはＣ２−４アルキニル基を包含する。
用語「アルコキシ」は親アルカン、アルケンまたはアルキン上のヒドロキシド酸素置換基からの水素原子の除去により誘導される飽和もしくは部分的不飽和の分枝鎖状または直鎖状の１価炭化水素アルコールラジカルをさす。具体的な飽和レベルが指定される場合には、用語「アルコキシ」、「アルケニルオキシ」および「アルキニルオキシ」はアルキル、アルケニルおよびアルキニルの定義と整合的に使用される。例はＣ１−８アルコキシまたはＣ１−４アルコキシを包含する。
用語「芳香族」は不飽和の連結π電子系を有する環式炭化水素環系をさす。
用語「ベンゾ−縮合されたヘテロシクリル」は環の１個がベンゼンでありそして他方がヘテロシクリル環である二環式の縮合環系ラジカルをさす。代表的なベンゾ−縮合されたヘテロシクリルラジカルは１，３−ベンゾジオキソリル（１，３−メチレンジオキシフェニルとしても知られる）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（１，４−エチレンジオキシフェニルとしても知られる）、ベンゾ−ジヒドロ−フリル、ベンゾ−テト
ラヒドロ−ピラニル、ベンゾ−ジヒドロ−チエニルなどを包含する。
用語「シクロアルキル」は単一環炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される飽和もしくは部分的不飽和の単環式または二環式炭化水素環ラジカルをさす。代表的なシクロアルキルラジカルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含する。別の例はＣ３−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルキル、デカヒドロナフタレニル、および２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルを包含する。
用語「縮合環系」は２個の隣接原子が２個の環式部分の各々に存在する二環式分子をさす。ヘテロ原子が場合により存在しうる。例はベンゾチアゾール、１，３−ベンゾジオキソールおよびデカヒドロナフタレンを包含する。
環系に関する接頭辞として使用される用語「ヘテロ」は、Ｎ、Ｓ、ＯまたはＰから独立して選択される１個もしくはそれ以上の原子による少なくとも１個の環炭素原子の置換をさす。例は、１、２、３もしくは４個の環員が窒素原子であるか、または０、１、２もしくは３個の環員が窒素原子であり且つ１個の員が酸素もしくは硫黄原子である環を包含する。
用語「ヘテロアリール」はヘテロ芳香族環系の環炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導されるラジカルをさす。代表的なヘテロアリールラジカルはフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニルなどを包含する。
用語「ヘテロシクリル」は単一炭素または窒素環原子からの１個の水素原子の除去により誘導される飽和もしくは部分的不飽和の単環式環ラジカルをさす。代表的なヘテロシクリルラジカルは２Ｈ−ピロール、２−ピロリニルまたは３−ピロリニル）、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも称する）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニルなどを包含する。
用語「置換された、」は１個もしくはそれ以上の水素原子が１個もしくはそれ以上の官能基部分で置換された芯分子をさす。置換は芯分子に限定されず、置換基上でも起きることができ、それによると置換基は結合基になる。
用語「独立して選択される」は、置換基が同一もしくは相異なりうる置換基の群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基をさす。
本発明の開示で使用される置換基の命名は、実質的に
（Ｃ１−６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル（Ｐｈ）
のように、最初に結合点を有する原子を示し、引き続き末端連鎖原子に向かって左から右へ結合基原子を示し、以下も同様にすることにより行われるか、或いは実質的に
Ｐｈ（Ｃ１−６）アルキルアミド（Ｃ１−６）アルキル
のように、最初に末端連鎖原子を示し、引き続き結合点を有する原子に向かって結合基原子を示すことにより行われ、それらのどちらも式：
Figure 0005292102
のラジカルをさす。
置換基から環系内に引かれている線は結合が適当な環原子のいずれかに結合されうることを示す。
可変因子（例えば、Ｒ４）が式Ｉのいずれかの態様で１回より多く生ずる時には、それぞれの定義は独立していることが意図される。
用語「含んでなる」、「包含する」、および「含有する」はここではそれらの指定のない限定されない意味で使用される。
命名法
指示された場合以外は、化合物名は当業者に既知である命名法を用いて、例えばＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎｓ Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ ａｎｄ Ｈ、（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９７９，Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ １９７９ ＩＵＰＡＣ）およびＡ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ＩＵＰＡＣ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ １９９３），（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９３，Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ １９９３ ＩＵＰＡＣ）の如き標準的なＩＵＰＡＣ命名法文献、または例えばＡｕｔｏｎｏｍ（ケンブリッジソフト・カンパニー（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ．ｃｏｍ）により販売されているＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ（Ｒ）ｏｆｆｉｃｅ ｓｕｉｔｅで提供される命名法ソフトウエアの商品名）およびＡＣＤ／Ｉｎｄｅｘ ＮａｍｅTM（アドバンスト・ケミストリー・デベロップメント・インコーポレーテッド（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．）、トロント、オンタリオ州）により販売されている商業用命名法ソフトウエア）の如き市販のソフトウエアパッケージのいずれかにより、誘導される。ある種の複素環類、例えばピリジンおよびキノリン、のラジカル形態は異なるラジカルを示さない異なる変換法に従い命名しうることは当該技術で既知である。例えば、ピリジルまたはピリジニルはピリジンのラジカルをさし、そしてキノリニルまたはキノリルはキノリンのラジカルをさす。
略語
ここで使用される際には、以下の略語は以下の意味を有することが意図される（明細書全体にわたり必要に応じて追加の略語が与えられる）：
１Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＡｃＯＨ 酸
ａｑ 水性
ＣＤ３ＯＤ ジューテロ化されたメタノール
ＣＤＣｌ３ ジューテロ化されたクロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２ 塩化メチレン
ＣＨ３ＣＮ アセトニトリル
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
ＤＡＳＴ 三弗化（ジメチルアミノ）硫黄
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジ
イミド
ＥＳＩ−ＭＳ 電子噴霧イオン化質量分光法
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｇ グラム
ｈ 時間
Ｈ２Ｏ 水
ＨＡＴＵ ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イ
ル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＨＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テト
ラメチルウロニウム
ＨＣｌ 塩酸
Ｈｅｘ ヘキサン類
ヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＫＯｔＢｕ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分光光度法
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ｍｉｎ 分間
ｍＬ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
ｍｏｌ モル
ＭＷ 分子量
Ｎａ２ＣＯ３ 炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮＢＳ ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキスフェニルホスフィンパラジウム（０）
Ｐｅｐｐｓｉ−ｉＰｒ ピリジン−促進予備触媒製造安定化および開始（シグマ−アルド
リッヒ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の商標）
ｐｐｔ 沈殿
ＲＰ−ＨＰＬＣ 逆相高圧液体クロマトグラフィー
ｒｔ 室温
ＳｉＯ２ 二酸化珪素
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
μＬ マイクロリットル
式Ｉ
本発明は、Ｉ：
Figure 0005292102
［式中、
Ｒ１は単もしくは二環式のヘテロアリール（好ましくは、ピリジル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリル、ベンゾフラニル、キナゾリニル、もしくはキナキサリニル）、またはピリジン−２−オン−イル（好ましくは、ピリジン−２−オン−５−イル）であり、ここで該ヘテロアリールは場合により−１、２もしくは３個のＲａ 置換基で置換されていてもよく、
ここでＲａは−ＮＨ２、ハロゲン（好ましくは、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒ）、アルコキシ（好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ）、アルキルエーテル（好ましくは、−Ｃ（１−６）アルキル−Ｏ−Ｃ（１−６）アルキル）、アルキルチオ（好ましくは、Ｃ１−６アルキルチオ）、アルキルスルホニル（好ましくは、Ｃ１−６アルキルスルホニル）、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル（ここで該ヘテロアリールスルホニルのヘテロアリール部分は好ましくはピリジル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリル、ベンゾフラニル、キナゾリニル、もしくはキナキサリニルである）、ヘテロシクリルスルホニル（ここで該ヘテロシクリルスルホニルのヘテロシクリル部分は好ましくはピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、モルホリニル、もしくはピペラジニルである）、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド（好ましくは、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド）、アルキル（好ましくは、Ｃ１−６アルキル）、アミノアルキル（好ましくは、メチルアミン）、アルキルアミノ（好ましくは、Ｃ１−６アルキルアミノ）、フェニル、ヘテロアリール（好ましくは、ピリジル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリル、ベンゾフラニル、キナゾリニル、もしくはキナキサリニル）、シアノ、アルケニル（好ましくは、Ｃ１−６アルケニル）、アルキニル（好ましくは、Ｃ１−６アルキニル）、シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチル）、ヘテロシクリル（好ましくは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミ
ダゾリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、モルホリニル、もしくはピペラジニル）、−ＣＯ２−アルキル（好ましくは、−ＣＯ２−ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（１−４）アルキル−モルホリニル、−Ｃ（１−４）アルキル−ピペリジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−ピペラジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−Ｎ’−メチルピペラジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（１−４）アルキル−Ｒｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
ここでＲｂはヘテロシクリル（好ましくは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、モルホリニル、もしくはピペラジニル）、アルキルスルホニル（好ましくは、Ｃ１−６アルキルスルホニル）、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド（好ましくは、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド）、−ＯＨ、−Ｏアルキル（好ましくは、−ＯＣ１−６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル（好ましくは、−ＮＨＣ１−６アルキル）、または−Ｎ（アルキル）２（好ましくは、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２）であり、
ＲｃおよびＲｄはＨ、フェニル、ヘテロアリール、またはＣ１−６アルキルから独立して選択され、ここで該Ｃ１−６アルキルは場合により−Ｎ（ＣＨ３）２、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アルキルスルホニル（好ましくは、Ｃ１−６アルキルスルホニル）、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド（好ましくは、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド）、ヒドロキシル、およびアルコキシから選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
或いはＲｃおよびＲｄは一緒になって、場合によりＯ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ、ＳＯ２、またはＳから選択される第二のヘテロ部分を含有できる５〜７員の複素環式環を形成でき（該Ｒｃ−Ｒｄ複素環式環は好ましくは
Figure 0005292102
よりなる群から選択される）、
ここで該Ｒｃ−Ｒｄ複素環式環は場合によりアルキル（好ましくは、−Ｃ（１−６）アルキル）、−ＳＯ２アルキル（好ましくは、−ＳＯ２Ｃ（１−６）アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）アルキル（好ましくは、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−６）アルキル）で置換されていてもよく、
Ａはフェニル、単もしくは二環式のヘテロアリール（好ましくは、ピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キノリン−６−イル−Ｎ−オキシド、キナゾリニル、キナキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、または［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジニル）、キナゾリン−４−オン−イル（好ましくは、キナゾリン−４−オン−６−イル、または３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル）、およびベンゾ−縮合されたヘテロシクリル（好ましくは、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、または２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル）よりなる群から選択される環であり、ここで該フェニル、ヘテロアリール、またはベンゾ−縮合されたヘテロシクリルは場合により−ＯＨ、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、アルコキシ、−ＣＮ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルよりなる群
から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択され、
或いはＲ５およびＲ６は一緒になってＣ３−５シクロアルキル環、アジリジニル環、または、エポキシジル環を形成でき、そして
Ｒ７およびＲ８はＨ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルである］
の化合物、並びにそれらのＮ−オキシド類、プロドラッグ類、製薬学的に許容可能な塩類、溶媒和物、および立体化学的異性体を含んでなる。
以下で使用される際には、用語「式Ｉの化合物」および「式Ｉの複数の化合物」はそれらの製薬学的に許容可能な塩類、Ｎ−オキシド類、溶媒和物および立体化学的異性体も包含することが意味される。
式Ｉの態様
本発明の好ましい態様は、１つもしくはそれ以上の下記の限定が存在する式Ｉの化合物である：
Ｒ１は単もしくは二環式のヘテロアリール、またはピリジン−２−オン−５−イルであり、ここで該ヘテロアリールは場合により１、２もしくは３個のＲａ 置換基で置換されていてもよく、
ここでＲａは−ＮＨ２、ハロゲン、アルコキシ、アルキルエーテル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ヘテロアリール、シアノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（１−４）アルキル−モルホリニル、−Ｃ（１−４）アルキル−ピペリジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−ピペラジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−Ｎ’−メチルピペラジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（１−４）アルキル−Ｒｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
ここでＲｂはヘテロシクリル、アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、または−Ｎ（アルキル）２であり、
ＲｃおよびＲｄはＨ、フェニル、ヘテロアリール、またはＣ１−６アルキルから独立して選択され、ここで該Ｃ１−６アルキルは場合により−Ｎ（ＣＨ３）２、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド、ヒドロキシル、およびアルコキシから選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
或いはＲｃおよびＲｄは一緒になって場合によりＯ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ、ＳＯ２、またはＳから選択される第二のヘテロ部分を含有できる５〜７員の複素環式環を形成でき、ここで該Ｒｃ−Ｒｄ複素環式環は場合によりアルキル、−ＳＯ２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）アルキルで置換されていてもよく、
Ａはフェニル、単もしくは二環式のヘテロアリール、３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、キナゾリン−４−オン−６−イル、およびベンゾ−縮合されたヘテロシクリルよりなる群から選択される環であり、ここで該フェニル、ヘテロアリール、またはベンゾ−縮合されたヘテロシクリルは場合により−ＯＨ、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、アルコキシ、−ＣＮ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択され、
或いはＲ５およびＲ６は一緒になってＣ３−５シクロアルキル環、アジリジニル環、また
は、エポキシジル環を形成でき、そして
Ｒ７およびＲ８はＨである。
本発明の他の好ましい態様は、１つもしくはそれ以上の下記の限定が存在する式Ｉの化合物である：
Ｒ１は単もしくは二環式のヘテロアリール、ピリジン−２−オン−５−イルであり、ここで該ヘテロアリールは場合により１、２もしくは３個のＲａ 置換基で置換されていてもよく、
ここでＲａは−ＮＨ２、ハロゲン、アルコキシ、アルキルエーテル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ヘテロアリール、シアノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（１−４）アルキル−モルホリニル、−Ｃ（１−４）アルキル−ピペリジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−ピペラジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−Ｎ’−メチルピペラジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（１−４）アルキル−Ｒｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
ここでＲｂはヘテロシクリル、アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、または−Ｎ（アルキル）２であり、
ＲｃおよびＲｄはＨ、フェニル、ヘテロアリール、またはＣ１−６アルキルから独立して選択され、ここで該Ｃ１−６アルキルは場合により−Ｎ（ＣＨ３）２、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド、ヒドロキシル、およびアルコキシから選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
或いはＲｃおよびＲｄは一緒になってピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルよりなる群から選択される５〜７員の複素環式環を形成でき、ここで該ピペラジニルは場合によりアルキル、−ＳＯ２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）アルキルで置換されていてもよく、
Ａはフェニル、単もしくは二環式のヘテロアリール、３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、キナゾリン−４−オン−６−イル、およびベンゾ−縮合されたヘテロシクリルよりなる群から選択される環であり、ここで該フェニル、ヘテロアリール、またはベンゾ−縮合されたヘテロシクリルは場合により−ＯＨ、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、アルコキシ、−ＣＮ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択され、
或いはＲ５およびＲ６は一緒になってＣ３−５シクロアルキル環、アジリジニル環、または、エポキシジル環を形成でき、そして
Ｒ７およびＲ８はＨである。
本発明の他の好ましい態様は、１つもしくはそれ以上の下記の限定が存在する式Ｉの化合物である：
Ｒ１は単もしくは二環式のヘテロアリール、またはピリジン−２−オン−５−イルであり、ここで該ヘテロアリールは場合により１、２もしくは３個のＲａ置換基で置換されていてもよく、
ここでＲａは−ＮＨ２、ハロゲン、アルコキシ、アルキルエーテル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド、アルキル、アミノアルキル、アルキ
ルアミノ、フェニル、ヘテロアリール、シアノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（１−４）アルキル−モルホリニル、−Ｃ（１−４）アルキル−ピペリジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−ピペラジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−Ｎ’−メチルピペラジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（１−４）アルキル−Ｒｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
ここでＲｂはヘテロシクリル、アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、または−Ｎ（アルキル）２であり、
ＲｃおよびＲｄはＨ、フェニル、ヘテロアリール、またはＣ１−６アルキルから独立して選択され、ここで該Ｃ１−６アルキルは場合により−Ｎ（ＣＨ３）２、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド、ヒドロキシル、およびアルコキシから選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
或いはＲｃおよびＲｄは一緒になってピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルよりなる群から選択される５〜７員の複素環式環を形成でき、ここで該ピペラジニルは場合によりアルキル、−ＳＯ２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）アルキルで置換されていてもよく、
Ａはフェニル、単もしくは二環式のヘテロアリール、３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、キナゾリン−４−オン−６−イル、およびベンゾ−縮合されたヘテロシクリルよりなる群から選択される環であり、ここで該フェニル、ヘテロアリール、またはベンゾ−縮合されたヘテロシクリルは場合により−ＯＨ、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、アルコキシ、−ＣＮ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３から独立して選択され、
或いはＲ５およびＲ６は一緒になってシクロプロピル環を形成でき、そして
Ｒ７およびＲ８はＨである。 本発明の他の好ましい態様は、１つもしくはそれ以上の下記の限定が存在する式Ｉの化合物である：
Ｒ１は単もしくは二環式のヘテロアリール、またはピリジン−２−オン−５−イルであり、ここで該ヘテロアリールは場合により１、２もしくは３個のＲａ置換基で置換されていてもよく、
ここでＲａは−ＮＨ２、ハロゲン、アルコキシ、アルキルエーテル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ヘテロアリール、シアノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（１−４）アルキル−モルホリニル、−Ｃ（１−４）アルキル−ピペリジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−ピペラジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−Ｎ’−メチルピペラジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（１−４）アルキル−Ｒｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
ここでＲｂはヘテロシクリル、アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、または−Ｎ（アルキル）２であり、
ＲｃおよびＲｄはＨ、フェニル、ヘテロアリール、またはＣ１−６アルキルから独立して選択され、ここで該Ｃ１−６アルキルは場合により−Ｎ（ＣＨ３）２、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド、ヒドロキシル、およびアルコキシから選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
或いはＲｃおよびＲｄは一緒になってピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニル
よりなる群から選択される５〜７員の複素環式環を形成でき、ここで該ピペラジニルは場合によりアルキル、−ＳＯ２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）アルキルで置換されていてもよく、
Ａはフェニル、単もしくは二環式のヘテロアリール、３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、キナゾリン−４−オン−６−イル、およびベンゾ−縮合されたヘテロシクリルよりなる群から選択される環であり、ここで該フェニル、ヘテロアリール、またはベンゾ−縮合されたヘテロシクリルは場合により−ＯＨ、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、アルコキシ、−ＣＮ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３から独立して選択され、
或いはＲ５およびＲ６は一緒になってシクロプロピル環を形成でき、そして
Ｒ７およびＲ８はＨである。
本発明の他の好ましい態様は、１つもしくはそれ以上の下記の限定が存在する式Ｉの化合物である：
Ｒ１は単もしくは二環式のヘテロアリール、または ピリジン−２−オン−５−イルであり、ここで該ヘテロアリールは場合により１、２もしくは３個のＲａ 置換基で置換されていてもよく、
ここでＲａは−ＮＨ２、ハロゲン、アルコキシ、アルキルエーテル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ヘテロアリール、シアノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（１−４）アルキル−モルホリニル、−Ｃ（１−４）アルキル−ピペリジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−ピペラジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−Ｎ’−メチルピペラジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（１−４）アルキル−Ｒｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
ここでＲｂはヘテロシクリル、アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、または−Ｎ（アルキル）２であり、
ＲｃおよびＲｄはＨ、フェニル、ヘテロアリール、またはＣ１−６アルキルから独立して選択され、ここで該Ｃ１−６アルキルは場合により−Ｎ（ＣＨ３）２、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド、ヒドロキシル、およびアルコキシから選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
或いはＲｃおよびＲｄは一緒になってピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルよりなる群から選択される５〜７員の複素環式環を形成でき、ここで該ピペラジニルは場合によりアルキル、−ＳＯ２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）アルキルで置換されていてもよく、
Ａは２，３ジヒドロベンゾフラン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−６−イル−Ｎ−オキシド、２−アミノベンゾチアゾール−６−イル、４−メトキシフェニル、３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、キナゾリン−４−オン−６−イル、２−ジメチル−アミノベンゾチアゾール−６−イル、および４−ヒドロキシフェニルよりなる群から選択される環であり、
Ｒ５およびＲ６はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３から独立して選択され、
或いはＲ５およびＲ６は一緒になってシクロプロピル環を形成でき、そして
Ｒ７およびＲ８はＨである。 本発明の他の好ましい態様は、１つもしくはそれ以上の下記の限定が存在する式Ｉの化合物である：
Ｒ１は単もしくは二環式のヘテロアリール、またはピリジン−２−オン−５−イルであり
、ここで該ヘテロアリールは場合により１個のＲａ置換基で置換されていてもよく、
ここでＲａは−ＮＨ２、ハロゲン、アルコキシ、アルキルエーテル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ヘテロアリール、シアノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（１−４）アルキル−モルホリニル、−Ｃ（１−４）アルキル−ピペリジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−ピペラジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−Ｎ’−メチルピペラジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（１−４）アルキル−Ｒｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
ここでＲｂはヘテロシクリル、アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、または−Ｎ（アルキル）２であり、
ＲｃおよびＲｄはＨ、フェニル、ヘテロアリール、またはＣ１−６アルキルから独立して選択され、ここで該Ｃ１−６アルキルは場合により−Ｎ（ＣＨ３）２、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド、ヒドロキシル、およびアルコキシから選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
或いはＲｃおよびＲｄは一緒になってピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルよりなる群から選択される５〜７員の複素環式環を形成でき、ここで該ピペラジニルは場合によりアルキル、−ＳＯ２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）アルキルで置換されていてもよく、
Ａは２，３ジヒドロベンゾフラン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−６−イル−Ｎ−オキシド、２−アミノベンゾチアゾール−６−イル、４−メトキシフェニル、３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、キナゾリン−４−オン−６−イル、２−ジメチル−アミノベンゾチアゾール−６−イル、および４−ヒドロキシフェニルよりなる群から選択される環であり、
Ｒ５およびＲ６はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３から独立して選択され、
或いはＲ５およびＲ６は一緒になってシクロプロピル環を形成でき、そして
Ｒ７およびＲ８はＨである。
本発明の他の好ましい態様は、１つもしくはそれ以上の下記の限定が存在する式Ｉの化合物である：
Ｒ１はチオフェン−２−イル、チアゾール−２−イル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジン−２−オン−５−イル、またはピリジルであり、ここで該チオフェン−２−イル、チアゾール−２−イル、ピラゾリル、イミダゾリル、およびピリジルは場合により１個のＲａ置換基で置換されていてもよく、
ここでＲａは−ＮＨ２、ハロゲン、アルコキシ、アルキルエーテル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ヘテロアリール、シアノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（１−４）アルキル−モルホリニル、−Ｃ（１−４）アルキル−ピペリジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−ピペラジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−Ｎ’−メチルピペラジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（１−４）アルキル−Ｒｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
ここでＲｂはヘテロシクリル、アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、または−Ｎ（アルキル）２であり、
ＲｃおよびＲｄはＨ、フェニル、ヘテロアリール、またはＣ１−６アルキルから独立して
選択され、ここで該Ｃ１−アルキルは場合により−Ｎ（ＣＨ３）２、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド、ヒドロキシル、およびアルコキシから選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
或いはＲｃおよびＲｄは一緒になってピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルよりなる群から選択される５〜７員の複素環式環を形成でき、ここで該ピペラジニルは場合によりアルキル、−ＳＯ２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）アルキルで置換されていてもよく、
Ａは２，３ジヒドロベンゾフラン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−６−イル−Ｎ−オキシド、２−アミノベンゾチアゾール−６−イル、４−メトキシフェニル、３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、キナゾリン−４−オン−６−イル、２−ジメチル−アミノベンゾチアゾール−６−イル、および４−ヒドロキシフェニルよりなる群から選択される環であり、
Ｒ５およびＲ６はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３から独立して選択され、
或いはＲ５およびＲ６は一緒になってシクロプロピル環を形成でき、そして
Ｒ７およびＲ８はＨである。
本発明の他の好ましい態様は、１つもしくはそれ以上の下記の限定が存在する式Ｉの化合物である：
Ｒ１はチオフェン−２−イル、チアゾール−２−イル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジン−２−オン−５−イル、またはピリジルであり、ここで該チオフェン−２−イル、チアゾール−２−イル、ピラゾリル、イミダゾリル、およびピリジルは場合により１個のＲａ置換基で置換されていてもよく、
ここでＲａは−ＮＨ２、ハロゲン、アルコキシ、アルキルエーテル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ヘテロアリール、シアノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（１−４）アルキル−モルホリニル、−Ｃ（１−４）アルキル−ピペリジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−ピペラジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−Ｎ’−メチルピペラジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（１−４）アルキル−Ｒｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
ここでＲｂはヘテロシクリル、アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、または−Ｎ（アルキル）２であり、
ＲｃおよびＲｄはＨ、フェニル、ヘテロアリール、またはＣ１−６アルキルから独立して選択され、ここで該Ｃ１−６アルキルは場合により−Ｎ（ＣＨ３）２、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド、ヒドロキシル、およびアルコキシから選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
或いはＲｃおよびＲｄは一緒になってピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルよりなる群から選択される５〜７員の複素環式環を形成でき、ここで該ピペラジニルは場合によりアルキル、−ＳＯ２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）アルキルで置換されていてもよく、
Ａは２，３ジヒドロベンゾフラン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−６−イル−Ｎ−オキシド、２−アミノベンゾチアゾール−６−イル、４−メトキシフェニル、３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、キナゾリン−４−オン−６−イル、２−ジメチル−アミノベンゾチアゾール−６−イル、および４−ヒドロキシフェニルよりなる群から選択される環であり、
Ｒ５およびＲ６はＨまたはＦから独立して選択され、そして
Ｒ７およびＲ８はＨである。
本発明の他の好ましい態様は、１つもしくはそれ以上の下記の限定が存在する式Ｉの化合物である：
Ｒ１は単もしくは二環式のヘテロアリール（好ましくは、ピリジル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリル、ベンゾフラニル、キナゾリニル、またはキナキサリニル）であり、ここで該ヘテロアリールは場合により−１、２もしくは３個のＲａ 置換基で置換されていてもよく、
ここでＲａはハロゲン（好ましくは、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒ）、アルコキシ（好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ）、アルキルエーテル（好ましくは、−Ｃ（１−６）アルキル−Ｏ−Ｃ（１−６）アルキル）、アルキルチオ（好ましくは、Ｃ１−６アルキルチオ）、アルキルスルホニル（好ましくは、Ｃ１−６アルキルスルホニル）、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル（ここで該ヘテロアリールスルホニルのヘテロアリール部分は好ましくはピリジル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリル、ベンゾフラニル、キナゾリニル、もしくはキナキサリニルである）、ヘテロシクリルスルホニル（ここで該ヘテロシクリルスルホニルのヘテロシクリル部分は好ましくはピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、モルホリニル、もしくはピペラジニルである）、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド（好ましくは、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド）、アルキル（好ましくは、Ｃ１−６アルキル）、アミノアルキル（好ましくは、メチルアミン）、アルキルアミノ（好ましくは、Ｃ１−６アルキルアミノ）、フェニル、ヘテロアリール（好ましくは、ピリジル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリル、ベンゾフラニル、キナゾリニル、もしくはキナキサリニル）、シアノ、アルケニル（好ましくは、Ｃ１−６アルケニル）、アルキニル（好ましくは、Ｃ１−６アルキニル）、シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチル）、ヘテロシクリル（好ましくは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、モルホリニル、もしくはピペラジニル）、−ＣＯ２−アルキル（好ましくは、−ＣＯ２−ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（１−４）アルキル−モルホリニル、−Ｃ（１−４）アルキル−ピペリジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−ピペラジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−Ｎ’−メチルピペラジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（１−４）アルキル−Ｒｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
ここでＲｂはヘテロシクリル（好ましくは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、モルホリニル、もしくはピペラジニル）、アルキルスルホニル（好ましくは、Ｃ１−６アルキルスルホニル）、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド（好ましくは、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド）、−ＯＨ、−Ｏアルキル（好ましくは、−ＯＣ１−６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル（好ましくは、−ＮＨＣ１−６アルキル）、または−Ｎ（アルキル）２（好ましくは、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２）であり、
ＲｃおよびＲｄはＨ、フェニル、ヘテロアリール、またはＣ１−６アルキルから独立して選択され、ここで該Ｃ１−６アルキルは場合により−Ｎ（ＣＨ３）２、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アルキルスルホニル（好ましくは、Ｃ１−６アルキルスルホニル）、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド（好ましく
は、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド）、ヒドロキシル、およびアルコキシから選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
或いはＲｃおよびＲｄは一緒になって場合によりＯ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ、ＳＯ２、またはＳから選択される第二のヘテロ部分を含有できる５〜７員の複素環式環を形成でき（該Ｒｃ−Ｒｄ複素環式環は好ましくは
Figure 0005292102
よりなる群から選択される）、ここで該Ｒｃ−Ｒｄ複素環式環は場合によりアルキル（好ましくは、−Ｃ（１−６）アルキル）、−ＳＯ２アルキル（好ましくは、−ＳＯ２Ｃ（１−６）アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）アルキル（好ましくは、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−６）アルキル）で置換されていてもよく、
Ａはフェニル、単もしくは二環式のヘテロアリール（好ましくは、ピリジル，ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キナキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、または［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジニル）、およびベンゾ−縮合されたヘテロシクリル（好ましくは、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、もしくは２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル）よりなる群から選択される環であり、ここで該フェニル、ヘテロアリール、またはベンゾ−縮合されたヘテロシクリルは場合により−ＯＨ、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、アルコキシ、−ＣＮ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択され、
或いはＲ５およびＲ６は一緒になってＣ３−５シクロアルキル環、アジリジニル環、または、エポキシジル環を形成でき、そして
Ｒ７およびＲ８はＨ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルである。
本発明の別の態様は
Figure 0005292102
を包含する。
製薬学的に許容可能な塩類
本発明の化合物は製薬学的に許容可能な塩類の形態でも存在しうる。
薬品中での使用のためには、本発明の化合物の塩類は無毒の「製薬学的に許容可能な塩類」をさす。ＦＤＡが認可した製薬学的に許容可能な塩形態（参考文献、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６，３３，２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓ
ｃｉ．，１９７７，Ｊａｎ，６６（１）、ｐ１）は製薬学的に許容可能な酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性塩類を包含する。
製薬学的に許容可能な酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性塩類は酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシレート、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、スバセテート、琥珀酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレートおよびトリエチオダイドを包含するが、それらに限定されない。有機または無機酸類はヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、燐酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸を包含するが、それらに限定されない。
製薬学的に許容可能な塩基性／カチオン性塩類は２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタンもしくは「ＴＲＩＳ」としても知られる）、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、炭酸水素コリン、塩化コリン、シクロヘキシルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リシン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水性）、プロカイン、キニン、ナトリウム、炭酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（ＳＥＨ）、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン（ＴＥＡ）または亜鉛を包含するが、それらに限定されない。
プロドラッグ類
本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグ類を包含する。一般に、そのようなプロドラッグ類はインビボで活性化合物に容易に転化可能である化合物の官能性誘導体であろう。それ故、本発明の処置方法では、用語「投与する」は具体的に開示された化合物、またはある種の本化合物に関して具体的には開示されていないが本発明の範囲内に明らかに包含されるであろうそれらのプロドラッグもしくは化合物を用いてここに記載された症候群、疾患または疾病を処置、緩和または予防するための手段を包括するであろう。適するプロドラッグ誘導体の選択および製造用の普遍的な工程は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
立体化学的異性体形態
当業者は、式Ｉの化合物がそれらの構造内に１個もしくはそれ以上の非対称性炭素原子を有しうることを認識するであろう。本発明はその範囲内に化合物の単一エナンチオマー形態、ラセミ混合物、およびエナンチオマー過剰が存在するエナンチオマー類の混合物を包含する。
用語「単一エナンチオマー」はここで使用される際には式Ｉの化合物並びにそれらのＮ−オキシド類、付加塩類、第四級アミン類または生理的官能性誘導体が有しうる全ての可能なホモキラル形態を包含することが意図される。
立体化学的に純粋な異性体形態は当該技術で既知の原理の適用により得られうる。ジアステレオマー類は例えば分別結晶化およびクロマトグラフィー技術の如き物理的分離方法により分離することができ、そしてエナンチオマー類は光学的に活性な酸類もしくは塩基類を用いるジアステレオマー塩類の選択的結晶化によりまたはキラルクロマトグラフィーにより互いに分離することができる。純粋な立体異性体は適当な立体化学的に純粋な出発物質から合成的にまたは立体選択的反応を用いることによっても製造できる。
用語「異性体」は同じ組成および分子量を有するが物理的および／または化学的性質において異なる化合物をさす。そのような物質は同じ数および種類の原子を有するが構造において異なる。構造的な差異は構造において（幾何学的異性体）または偏光面を回転する能力において（エナンチオマー類）でありうる。
用語「立体異性体」は空間内のそれらの原子の配置において異なる同一構造の異性体をさす。エナンチオマー類およびジアステレオマー類は非対称的に置換された炭素原子がキラル中心として作用する立体異性体である。
用語「キラル」はその鏡像上にそれを重ねることを不可能にする分子の構造的な特徴をさす。
用語「エナンチオマー」は互いに鏡像であり且つ重ならない分子種の対の一方をさす。
用語「ジアステレオマー」は鏡像でない立体異性体をさす。
記号「Ｒ」および「Ｓ」は１種もしくは複数のキラル原子の周りの置換基の立体配置を表わす。
用語「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は等モル量の２つのエナンチオマー種から構成される光学活性を欠く組成物をさす。
用語「ホモキラル」はエナンチオマー純度の状態をさす。
用語「光学活性」はホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転する程度をさす。
用語「幾何学的異性体」は炭素−炭素二重結合との、シクロアルキル環との、または架橋結合された二環式系との関係における置換基原子の配向において異なる異性体をさす。炭素−炭素二重結合の各側上の置換基（Ｈ以外）はＥまたはＺ立体配置でありうる。「Ｅ」（反対側）立体配置では、置換基は炭素−炭素二重結合に関して反対側にあり、「Ｚ」（同一側）立体配置では、置換基は炭素−炭素二重結合に関して同一側にある。炭素環式環に結合された置換基（Ｈ以外）はシスまたはトランス立体配置でありうる。「シス」立体配置では、置換基は環の面に関して同一側にあり、「トランス」立体配置では、置換基は環の面に関して反対側にある。「シス」および「トランス」種の混合物を有する化合物は「シス／トランス」と表示される。
本発明の化合物を製造するために使用される種々の置換基立体異性体、幾何学的異性体およびそれらの混合物は市販されているか、市販の出発物質から合成的に製造することができ、または異性体混合物として製造しそして次に当業者に既知の技術を用いて分割された異性体として得ることもできる。
異性体の記述「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」および「トランス」はここでは芯分子に関する原子の立体配置を示すために記載されているように使用されそして文献（ＩＵＰＡＣ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ）、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０）で定義されているように使用されることが意図される。
本発明の化合物は異性体−特異的な合成により個別の異性体として製造することができまたは異性体混合物から分割することができる。普遍的な分割技術は、光学的に活性な塩を用いる異性体対の各異性体の遊離塩基の製造（その後の分別結晶化および遊離塩基の再生）、異性体対の各異性体のエステルまたはアミドの製造（その後の分別結晶化および遊離塩基の再生）、または分取ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）もしくはキラルＨＰＬＣカラムを用いる出発物質もしくは最終生成物のいずれかの異性体混合物の分割を包含する。
多形および溶媒和物
さらに、本発明の化合物は１種もしくはそれ以上の多形または非晶質結晶性形態を有することができそしてそれら自体は発明の範囲内に包含されることが意図される。さらに、化合物は例えば水との溶媒和物（すなわち、水和物）または普通の有機溶媒との溶媒和物を形成しうる。ここで使用される際には、用語「溶媒和物」は本発明の化合物と１個もしくはそれ以上の溶媒分子との物理的会合体である。この物理的会合体は水素結合を包含する種々の程度のイオンおよび共有結合を包括する。ある種の場合には、例えば１個もしくはそれ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に導入される時には、溶媒和物を単離しうる。用語「溶媒和物」は溶液−相および単離可能な溶媒和物の両者を包括することを意図する。適当な溶媒の非限定例はエタノレート類、メタノレート類などを包含する。
本発明はその範囲内に本発明の化合物の溶媒和物を包含することが意図される。それ故、本発明の処置方法では、用語「投与する」は具体的には開示されていないが本発明の化合物またはそれらの溶媒和物を用いてここに記載された症候群、疾患または疾病を処置、緩和または予防するための手段を包括するであろう。
互変異性体形態
式Ｉの化合物のあるものは互変異性体形態でも存在しうる。本出願で明白には示されていないそのような形態は本発明の範囲内に包含される。
本発明の化合物の製造
本発明の化合物の製造方法のいずれかの間に、関与するいずれかの分子上の敏感性または反応性の基を保護することが必要および／または望ましいことがある。これは普遍的な保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｔｈｉｅｍｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００；ａｎｄ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９に記載されているもの、により行うことができる。保護基は簡便なその後の段階において当該技術で既知の方法を用いて除去することができる。
一般的な反応スキーム
式Ｉの化合物は当業者に既知の方法により製造することができる。以下の反応スキームは本発明の例を示すことだけを意味しそして本発明を限定することは何ら意味しない。
Figure 0005292102
スキーム１は式Ｉの化合物をもたらす合成工程を示し、ここでＡ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は式Ｉで定義された通りである。ジハロピリダジンＩＩで出発しそして右側への工程に従い、適当に置換されたボロン酸、ボロン酸エステル、ジンケートまたはスタンＶを用いて、スズキ（Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．，Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５：２４５７（１９９５））、ネギシ（Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｅ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４２：１８２１（１９７７））、またはスチル条件（Ｓｔｉｌｌｅ，Ｊ．Ｋ．，Ａｇｎｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，２５：５０８（１９８６）およびその中の文献）下で、遷移金属で触媒作用を受ける交差結合反応が起きうる。生じたピリダジンＶＩを還流１−ブタノール中での３−ハロピリダジンと種々のアシルヒドラジン類との反応によりトリアゾロピリダジンＩに転化することができる（Ａｌｂｒｉｇｈｔ，Ｊ．Ｄ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，２４，５９２−６００）。或いは、下方への工程に従い、３，６−ジハロピリダジンＩＩと種々のアシルヒドラジン類ＩＩＩとの反応、その後のＩＶとの遷移金属交差結合反応がトリアゾロピリダジンＩを生成する。この工程はそれ自体でハロゲン化された骨格との交差結合反応によりトリアゾロピリダジン芯骨格から一連の化合物を生成する。
アリールハライド類とアリールボロン酸、アリール亜塩酸またはアリールスタンとの上記の交差結合反応は例えばパラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィンの如き触媒が介在する不活性環境中で一般的に行われる。これらの反応は６０℃〜１５０℃の範囲にわたる温度において極性非プロトン性溶媒または二相溶液中で行うことができる。アリール
ボロン酸、アリール亜塩酸またはアリールスタンが市販されていない多くの場合、それは対応するアリールハライドからまたは直接的な金属化／金属交換工程から合成することができる。或いは、Ｐｅｐｐｓｉ−ｉＰｒ触媒をＰｄ（ＰＰｈ３）４の代わりに使用することができ、Ｍ．Ｇ．Ｏｒｇａｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｖｏｌｕｍｅ １２，Ｉｓｓｕｅ １８，Ｊｕｎｅ １４，２００６，ｐｐ： ４７４３−４７４８，およびその中の文献を参照のこと。
Figure 0005292102
アリールおよびヘテロアリール酢酸は当該技術で既知の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８６，２９（１１）、２３２６−２３２９；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４，１４（１４）、３７９９−３８０２；欧州特許第１２２９０３４ Ａ１ ２００２０８０７号明細書；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００３，４４（３５）、６７４５−６７４７；Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９７，２７（２２）、３８３９−３８４６）により得られうる。アリール酢酸合成の数例がスキーム２に示される。ベンゾ縮合された複素環式化合物ＶＩＩ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６，２９（１１）、２３６２−２３６９；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，４０（７）、１０４９−１０６２）を四塩化炭素中のＮ−ブロモスクシンイミドで処理して化合物ＶＩＩＩを与える。ニトロフェニル酢酸ＩＸ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，８（１）、１７−２２；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，４（１６）、２６７５−２６７８；国際公開第００／０６５６６号パンフレット，Ｈｅｌｖｉｔｉｃａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９７６，５９（３）、８５５−８６６）を例えば活性炭上のパラジウムの存在下における例えばメタノールの如き溶媒中での水素化の如き条件で還元して化合物Ｘを与え、それを次にトルエン中のオルト蟻酸トリエチルで処理してＸＩを与える。化合物ＸＩＩを適当なアミンで処理して化合物ＸＩＩＩを与えることができる。
以下の化合物は当該技術で既知の方法により合成することができる：
Figure 0005292102
ここでＡは
Figure 0005292102
から選択される。
例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，４０（７）、１０４９−１０５８，およびその中の参考文献、並びに国際公開第２００２０８５８８８号パンフレットを参照のこと。
Figure 0005292102
アリールおよびヘテロアリールアセチルクロリド類並びにアリールおよびヘテロアリール酢酸ヒドラジド類の合成は当該技術で既知の方法（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｉｍｉｑｕｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ，１９６４，２，２４５−２４７およびＨｅｌｖｉｔｉｃａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９２８，１１，６０９−６５６を参照のこと）により得られうる。Ａが式Ｉで定義された通りである化合物ＸＩＶをＤＣＭ中で塩化オキサリルで処理して化合物ＸＶを与え、それをＤＣＭ中で無水ヒドラジンで処理してヒドラジドＸＶＩを与える。或いは、化合物ＸＩＶを無水酢酸で、引き続き水中のヒドラジドで処理して化合物ＸＶＩを与えうる。酢酸メチルエステルＸＶＩＩをエタノール中の水性ヒドラジンで処理して化合物ＸＶＩを与えうる。
Figure 0005292102
スキーム４ａはＲ５およびＲ６が両者ともＦまたはＨでありそしてＡが式Ｉで定義された通りであるＩＩＩの９化合物を得るために行われる工程を示す。アシルヒドラジドを生成するための第一の工程は、ｎ−ブチルリチウムのような有機金属による適当なアリールハライドＸＶＩＩＩの金属−ハロゲン交換、その後のシュウ酸ジアルキルを用いるアセチル化を包含する。生成したアセチルアルキルエステルＸＩＸを次にＤＡＳＴ（三弗化（ジメチルアミノ）硫黄）を用いて塩化メチレンのような溶媒中で弗素化してジフルオロアルキルエステルＸＸＩを生成し、引き続きヒドラジンで処理してジフルオロアシルヒドラジドＩＩＩを生成する。第二の工程は、ジフルオロアルキルエステルＸＸＩ中間体を生成するハロゲン化されたジフルオロエステルを用いるアリールハライドの銅が介在する交差結合、その後のジフルオロアシルヒドラジドＩＩＩを生成するためのヒドラジンを用いる処理を包含する。第三の工程はアリール−酢酸エステルＸＸからアリールケトエステルＸＩＸへの酸化、その後のジフルオロアルキルエステルＸＸＩを生成するＤＡＳＴを用いる弗素化、および次のジフルオロアシルヒドラジドＩＩＩを生成するヒドラジンを用いる処理を包含する。第四の工程は、アルキルジエステルＸＸＩＩを生成するアリールハライドＸＶＩＩＩとマロン酸エステルとの銅が介在する交差結合を包含する。鹸化および次のアルコール中の塩化チオニルを用いる処理または酸の存在下におけるアルコールを用いる還流がアルキルエステルＸＸＩを生成する。ヒドラジンを用いる処理がアシルヒドラジドＩＩＩを生じ、ここでＲ５およびＲ６は両者ともＨである。
Figure 0005292102
スキーム４ｂは、Ｒ５およびＲ６がＨ、Ｆ、アルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨアルキル、またはＮ（アルキル）２でありそしてＡが式Ｉで定義された通りである式ＩＩＩの化合物を得るために行われる工程を示す。この工程はアリールエステルＸＸからアセチルアルキルエステルＸＩＸへの酸化、その後のアルコールＸＸＩＩＩへの還元、その後のモノフルオロアルキルエステルＸＸＩ中間体を生成するＤＡＳＴを用いる弗素化、および次のＩＩＩを生成するためのヒドラジンを用いる処理を包含する。或いは、化合物ＸＸＩＩＩを例えばメタノールの如き溶媒中でのヒドラジンを用いる処理によりＩＩＩに直接転化させることもできまたは例えば水素化ナトリウムの如き強塩基の存在下でＸＸＩＩＩと反応させ、引き続き例えばメタノールの如き溶媒中でヒドラジンで処理してＩＩＩを与えることもできる。化合物ＸＸを例えば水素化ナトリウムの如き塩基の存在下におけるアルキルハライドを用いる処理、その後の例えばメタノールの如き溶媒中でのヒドラジンを用いる処理によりＩＩＩに転化させることができる。化合物ＸＩＸからＩＩＩへの転化は、還元的アミノ化、その後の例えばメタノールの如き溶媒中でのヒドラジンを用いる処理により得られうる。
Figure 0005292102
Ｒ５およびＲ６が一緒になって環を形成しそしてＡが式Ｉで定義されている通りであるＩＩＩの化合物の合成は当該技術で既知の方法（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，１１９（１２）、３６９４−７０３；１９８６，Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３９（２）２７１−８０；１９８６，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １３（１４）、２２９１−２２９５；２００３）により行うことができる。スキーム４ｃはアシルヒドラジドＩＩＩを得るための２つの別の工程を示す。市販のアクリルエステルＸＸＩＶで出発し、引き続きジハロシクリルＸＸＶの生成をもたらすトリハロメタンを用いて処理し、それを次に有機錫で処理し、引き続きヒドラジンで処理してＩＩＩを生成する。第二の工程は、市販の出発物質ＸＸＩに対するジハロアルキルの直接的添加、その後のアシルヒドラジンＩＩＩを生ずるヒドラジン生成を包含する。
Figure 0005292102
Ｒ５およびＲ６が一緒になってアジリジンまたはエポキシドを形成しそしてＡが式Ｉで定義された通りである式ＩＩＩの化合物の合成も当該技術で既知の方法により行うことができる。スキーム４ｄは、市販のアクリルエステルＸＸＩＶで出発し、その後にヒドラジンで処理する複素環式アシルヒドラジドＩＩＩが製造される工程を示す。
スキーム５ａ−５ｅは、例えばチオフェン、ピラゾール、およびフランの如き式Ｉの化合物上のヘテロアリール基を官能化する工程を示す。Ｒ１の組成は以下に含まれる記載された文章に限定されず、市販の置換された単または二環式のヘテロアリール出発物質も包
含する。これらの物質は先行技術で記載される方法によっても得られ、（Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．，Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５：２４５７（１９９５））、（Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｅ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４２：１８２１（１９７７））、（Ｓｔｉｌｌｅ，Ｊ．Ｋ．，Ａｇｎｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，２５：５０８（１９８６）を参照のこと。
Figure 0005292102
スキーム５ａは、アミンをトリアゾロピリダジン系に導入するための還元的アミノ化の使用を示す。この化学反応は、Ｒ１が２，５置換された−チオフェンまたは２，５置換された−フランでありそしてＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＡは式Ｉで定義された通りである式Ｉの化合物を用いて始まる。酸性メタノール中でのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムおよび第二級アミンを用いる処理が対応するアミン置換されたフランまたはチオフェンを与える。
Figure 0005292102
スキーム５ｂは、鹸化の使用、その後のアミドをトリアゾロピリダジン系に導入するための第二級アミンとの結合を示す。この二段階反応は、Ｒ１が単もしくは二環式のヘテロアリールでありそしてＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＡがＩで定義された通りである式Ｉの化合物を用いて始まる。メタノールおよびテトラヒドロフラン中での水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）およびヘキサフルオロ燐酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、その後の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ヒューニッヒ塩基（ＤＩＥＡ）および所望する第二級アミンを用いる処理が、Ｒ１がアミド置換されたチオフェンである式Ｉの化合物を生ずる。Ｒａが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（１−４）アルキル−Ｒｂである式Ｉの化合物も同様な方法で製造される。
Figure 0005292102
スキーム５ｃはアシル基をＲ１に導入するためのアセチル化の使用を示し、ここでＲ１は窒素含有ヘテロアリール（例えば、ピラゾール）でありそしてＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＡは式Ｉで定義された通りである。この化学反応は、脱離基、好ましくはハロゲン、で適当に置換されたアシル基をＤＣＭのような溶媒中でＤＩＥＡのようなスカベンジャーと共に使用してＲ１のアセチル化を生ずる。
Figure 0005292102
スキーム５ｄは、スルホニル基をＲ１に導入するためのスルホキシル化の使用を示し、ここでＲ１は窒素含有ヘテロアリール（例えば、ピラゾール）でありそしてＲ ａはスルホニルまたはスルホンアミドであり、そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＡは式Ｉで定義された通りである。この化学反応は、脱離基、好ましくはハロゲン、で適当に置換されたスルホキシル基をＤＣＭのような溶媒中でＤＩＥＡのようなスカベンジャーと共に使用してＲ１のスルホキシル化を生ずる。
Figure 0005292102
スキーム５ｅはＲａによるＲ１の置換を示し、ここでＲ１は窒素含有ヘテロアリール（例えば、ピラゾール）であり、Ｒａはアルキル、アミノアルキル、またはＣ（１−４）アルキル−Ｒｂであり、そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＡは式Ｉで定義された通りである。この化学反応は、脱離基、好ましくはハロゲン、で適当に置換されたアルキル基
をＤＣＭのような溶媒中でＤＩＥＡのようなスカベンジャーと共に使用してＲ１のアルキル化を生ずる。
代表的な化合物
上記の方法により合成される本発明の代表的な化合物を以下に示す。具体的な化合物の合成例を以下に示す。好ましい化合物は番号１７、２０、２２、３８、３９、４７、５１、５４、５５、５７、５９、６０、６１、６５、６６、７２、７３、７４、７７、８６、８７、９７、９８、９９、１００、１００ｂ、１０１、１０２、１０３および１０４であり、より好ましい化合物は番号３９、４７、５５、６０、６１、６５、７２、７３、７４、７７、９７、９８である。より好ましい化合物は番号６０、６１、９７、および９８である。
Figure 0005292102
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Figure 0005292102
個々の化合物の合成例を以下に示す。
実施例１
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
Figure 0005292102
実施例１：段階ａ
３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリダジン
Figure 0005292102
フラスコに３，６−ジクロロピリダジン（アルドリッヒ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２９７ｍｇ、２．０ミリモル）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４９９ｍｇ、２．４ミリモル）、２ Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（４ｍＬ）およびジオキサン（４ｍＬ）を充填した。アルゴンを反応物中に６０秒間にわたり泡立たせ、引き続きテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ、０．２ミリモル）を添加した。反応物を８０℃に一晩にわたり加熱し、引き続きＥｔＯＡｃおよび食塩水を用いて水性処理をした。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして真空中で濃縮し、引き続きカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン中２０％酢酸エチル）して、標記化合物を白色固体（１８３ｍｇ、４７％）として生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．２３（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ）．
実施例１：段階ｂ
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
Figure 0005292102
キノリン−６−イル−酢酸ヒドラジド（１８８ｍｇ、０．９３ミリモル）および３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリダジン（２０２ｍｇ、０．９３ミリモル、実施例１：段階ａ）をブタノール（１２０ｍＬ）の中に溶解させた。水冷還流コンデンサーおよびアルゴン管を装備して、反応混合物を１２０℃に一晩にわたり加熱した。反応物を真空中で濃縮し、引き続きＨＰＬＣ精製（４０分間にわたる５−６５％ＣＨ３ＣＮ）をして、標記化合物を黄褐色固体（２０１．６ｍｇ、６５％）として生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．０８−９．０４（２Ｈ，ｍ），８．３０−８．２９（２Ｈ，ｍ），８．２１−８．０６（４Ｈ，ｍ），７．９９−７．９５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３，３．０Ｈｚ），７．６８−７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８），４．８５（２Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．９６（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１５Ｎ７に関する計算値：３４１．３７；実測値：３４２．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２
６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．０８−９．０５（２Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｍ），８．２１−８．１９（２Ｈ，ｍ），８．１５−８．１２（２Ｈ，ｍ），７．９９−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．６５（１Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１３Ｎ７に関する計算値：３２７．１２；実測値：３２８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３
４−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−フェノール
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．３３（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．３８−８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．７９−７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．２８−７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７５−６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｓ），３．２４−３．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１２Ｎ６Ｏに関する計算値：２９２．１１；実測値：２９３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４
４−（６−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノール
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．４１（１Ｈ，ｓ），８．９３−８．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３４Ｈｚ），８．４２−８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．０７−８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．０１−７．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ），７．２７−７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７５−６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１３Ｎ５Ｏに関する計算値：３０３．１１；実測値：３０４．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５
４−［６−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−フェノール
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）：δ ８．５６−８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．３２−８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），８．１７−８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７５−６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６７−６．６５（１Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１２Ｎ６Ｏに関する計算値：２９２．１１；実測値：２９３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６
６−（６−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．２０−９．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），９．１５−９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．００−８．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．５８−８．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．５２−８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．３２−８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８，１０．３Ｈｚ），８．１６−８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０９−８．０６（１Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｂｒ ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１４Ｎ６に関する計算値：３３８．３７；実測値：３３９．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−６−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．９１−８．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．４８−８．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．３４−８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．００−７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５５−６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｓ），４．３８−４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．０４−３．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１５Ｎ５Ｏに関する計算値：３２９．１３；実測値：３３０．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．５２−８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２６−８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．３Ｈｚ），８．０６−８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．７４−７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．０５−７．０１（２Ｈ，ｍ），６．９４−６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．４５−６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｓ），４．２８−４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．６４−６．３２（４Ｈ，ｍ），３．５２−３．５０（４Ｈ，ｍ），２．９３−２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６Ｏ２に関する計算値：４１４．１８；実測値：４１５．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９
６−［６−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．１８−９．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．５Ｈｚ），９．１４−９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．３０−８．１９（４Ｈ，ｍ），８．０７−８．０４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．０，５．３Ｈｚ），７．７８−７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．９６（２Ｈ，ｓ），４．２４−４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９９−１．９０（２Ｈ，ｍ），０．９１−０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ７に関する計算値：３６９．１７；実測値：３７０．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０
モルホリン−４−イル−［５−（３−キノリン−６−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピリジン−３−イル］−メタノン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．２２−９．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．７２−８．７０（２Ｈ，ｍ），８．４１−８．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２８−８．２３（２Ｈ，ｍ），７．９１−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．４４−７．４１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．２），４．５５（２Ｈ，ｓ），３．７３（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３８（２Ｈ，ｂｒ ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２１Ｎ７Ｏ２に関する計算値：４５１．１８；実測値：４５２．４（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１１
６−（６−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン
Figure 0005292102
実施例１１：段階ａ
３−クロロ−６−ピリジン−３−イル−ピリダジン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１：段階ａに記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ９．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，２．５Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，２．５，８．１Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，４．８，８．１Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ６ＣｌＮ３に関する計算値：１９１．０／１９２．０ 実測値：１９２．２／１９４．４（Ｍ＋Ｈ／Ｍ＋２＋Ｈ）．
実施例１１：段階ｂ
６−（６−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１：段階ｂに記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．８１（１Ｈ，ｍ），９．５０（１Ｈ，ｍ），９．２７（１Ｈ，ｍ），９．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．３Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｍ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．３Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１６Ｎ６に関する計算値：３３８．１；実測値：３３９．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２
６−ピリジン−３−イル−３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
実施例１２：段階ａ
２−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル−マロン酸ジエチルエステル
Figure 0005292102
マロン酸ジエチル（４００μＬ）を６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２４５ｍｇ、１ミリモル）、ヨウ化銅（１９ｍｇ、０．１ミリモル）、ビフェニル−２−オール（３４ｍｇ、０．２ミリモル）、およびＴＨＦ中Ｃｓ２ＣＯ３（５ｍＬ）の混合物に加えた。不均質な溶液を１６時間にわたり７０℃において撹拌した。冷却後に、混合物をクロロホルム（４０ｍＬ）および水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の間に送達させた。有機層をＮＨ４Ｃｌ（３ｘ１５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液の濃縮、その後のＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー精製が生成物（１７０ｍｇ、６１％）を無色ガラスとして生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．７７（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，９．１Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，９．３Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｓ），４．２７（４Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ４に関する計算値：２７７．１；実測値：２７８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２：段階ｂ
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル−酢酸ヒドラジド
Figure 0005292102
実施例１２：段階ａで製造された２−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル−マロン酸ジエチルエステル（１７０ｍｇ、０．６ミリモル）のジオキサン（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６ｍＬ）中溶液に２Ｎ ＮａＯＨ（１．２ｍＬ、２．４ミリモル）を加えた。反応物を４時間にわたり室温において撹拌し、次に０．５ＮＨＣｌを用いて溶液をｐＨ〜２に調節した。溶液を１時間にわたり撹拌し（脱カルボキシル化が起き）そして揮発分を真空中で除去した。残渣を乾燥ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の中に溶解させ、氷浴上で冷却し、そして塩化チオニル（５００μＬ、６．８ミリモル）を滴下した。溶液を４時間にわたり室温において撹拌し、濾過し、そして揮発性成分を真空中で除去した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）：δ ９．２３（１Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ）．残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の中に溶解させそしてヒドラジン（５０μＬ）を加えた。溶液を７０℃に１４時間にわたり加熱しそして揮発分を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＨの中に３回再溶解させそして真空中で濃縮して過剰のヒドラジンを除去した。この物質をさらなる精製なしに使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．８１（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，９．０Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｓ，Ｈ２Ｏピークによりマスクされた）．
実施例１２：段階ｃ
６−ピリジン−３−イル−３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１：段階ｂに記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．４８（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，２．０，８．１Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝５．３，８．１Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．８９（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１２Ｎ８に関する計算値：３２８．１；実測値：３２９．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３
６−（６−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１に記載された通りにして（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−イル）−酢酸ヒドラジド（０．６５ミリモル）および３−クロロ−６−ピリジン−３−イル−ピリダジン（０．３４ミリモル）から製造して、黄色固体を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．７Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１．０Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１３Ｎ７Ｓに関する計算値：３５９．１；実測値 ３６０．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１４
３−（２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
実施例１４：段階ａ
２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−マロン酸ジエチルエステル
Figure 0005292102
標記化合物を２−クロロ−４−ヨードピリジン（４．１８ミリモル）からヘネシー（Ｈｅｎｎｅｓｓｙ）およびブックワルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）の方法（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，２６９）により無色油として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ，５．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４９Ｈｚ，１．４Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１．５Ｈｚ），４．２３（４Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｓ），１．２８（６Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１４ＮＯ４Ｃｌに関する計算値：２７１．１；実測値 ２７２．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１４：段階ｂ
（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−酢酸
Figure 0005292102
前の段階の生成物（２．４３ミリモル）をメタノール（２０ｍＬ）の中に溶解させ、２Ｎ水性ＮａＯＨ（４．０ｍＬ）で処理し、そして周囲温度において５時間にわたり撹拌した。反応物を２Ｎ水性ＨＣｌ（４．０ｍＬ）で処理し、真空中で濃縮乾固し、メタノールの中に溶解させ、そして濾過した。真空中での濾過の濃縮が標記化合物を吸湿性の黄色固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．５Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ６ＮＯ２Ｃｌに関する計算値：１７１．０；実測値 １７２．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１４：段階ｃ
（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−酢酸ヒドラジド
Figure 0005292102
標記化合物を前の段階の生成物（２．４３ミリモル）から実施例１７：段階ｂの方法により淡黄色固体として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ）．
実施例１４：段階ｄ
３−（２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１に記載された通りにして（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−酢酸ヒドラジド（０．６１ミリモル）および３−クロロ−６−ピリジン−３−イル−ピリダ
ジン（０．３３ミリモル）から薄橙色固体として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ ９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．６Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１１Ｎ６Ｃｌに関する計算値：３２２．１；実測値 ３２３．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１５
６−［６−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
Figure 0005292102
実施例３で製造された６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン（１０ｍｇ、０．０３ミリモル）およびＤＩＥＡ（９ｍＬ、０．０５ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液にメタンスルホニルクロリド（４ｍＬ、０．０５ミリモル）を加えた。反応物を室温において一晩にわたり撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、引き続きＨＰＬＣ（３５分間にわたる５−６５％ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標記化合物（３．１ｍｇ、３１％）を白色固体として生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．０６−９．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３，７．０Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．２９−８．１０（４Ｈ，ｍ），７．９６−７．９２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３，３．０），７．７５−７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１５Ｎ７Ｏ２Ｓに関する計算値：４０５．１０；実測値：４０６．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１６
６−｛６−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル｝−キノリン
Figure 0005292102
実施例３で製造された６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリ
アゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン（１９ｍｇ、０．０６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１２ｍｇ、０．０９ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に２−ブロモエチルメチルエーテル（８ｍＬ、０．０９ミリモル）を加えた。反応物を室温において一晩にわたり撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、引き続きＨＰＬＣ（３５分間にわたる５−６５％ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標記化合物（２．８ｍｇ、１５％）を透明なガラスとして生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．０５−９．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，５．３Ｈｚ），９．０２−８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．１８−８．０８（４Ｈ，ｍ），７．９５−７．９１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．０，５．５Ｈｚ），７．６６−７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｓ），４．３０−４．２８（２Ｈ，ｔ，４．８Ｈｚ），３．７０−３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｂｒ ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ７Ｏに関する計算値：３８５．１７；実測値：３８６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１７
４−（６−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノール
Figure 0005292102
実施例１７：段階ａ
３−クロロ−６−チオフェン−２−イル−ピリダジン
Figure 0005292102
３，６−ジクロロピリジジン（１４９．９ｍｇ、１ミリモル）および２−臭化亜鉛−チオフェン（アルドリッヒ、０．５Ｍ，１ｍＬ、０．５ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）と一緒にしそしてアルゴンを６０秒間にわたり泡立たせた。反応混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ミリモル）を加えた。反応物を６５℃に一晩にわたり加熱した。反応物を真空中で濃縮し、シリカに吸着させ、引き続きカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）精製して、標記化合物を白色固体として生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．７５−７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６７−７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，３．７Ｈｚ），７．５３−７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．５０−７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８−７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ５ＣｌＮ２Ｓに関する計算値：１９５．９８；実測値：１９７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１７：段階ｂ
（４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸ヒドラジド
Figure 0005292102
（４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（５ｇ、３０．０８ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ、無水）中溶液にヒドラジン（３．７７ｍＬ、１２０．３５ミリモル）を加えそして次に５５°Ｃに１時間にわたり加熱した。加熱中に白色沈殿が生成した。反応物を次に室温に冷却しそしてさらに１時間にわたり撹拌して固体の沈殿を促進させた。反応物を濾過しそして固体をＭｅＯＨで洗浄しそして乾燥して、所望する生成物（４．３ｇ、８６％）を白色固体として生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ９．２０（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），７．０４−７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６７−６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．１７−４．１６（２Ｈ，ｓ），４．１１−４．０９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０，５．５Ｈｚ）．
実施例１７：段階ｃ
４−（６−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノール
Figure 0005292102
３−クロロ−６−チオフェン−２−イル−ピリダジン（５８ｍｇ、０．２９ミリモル）実施例１７：段階ａおよび（４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸ヒドラジド（１２０ｍｇ、０．５８ミリモル）をブタノール（５ｍＬ）中に含有する溶液を一晩にわたり加熱還流した。反応物を室温に冷却しそして固体を濾過しそしてＭｅＯＨで洗浄した。固体をＭｅＯＨから再結晶化させて、標記化合物を黄褐色固体として生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）：δ ８．１２−８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３４Ｈｚ），７．８３−７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．７８−７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．６７−７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．３４−７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．２２−７．２１（１Ｈ，ｍ），６．７７−６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１２Ｎ４ＯＳに関する計算値：３０８．０７；実測値：３０９．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１８
４−（６−チアゾール−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノール
Figure 0005292102
実施例１８：段階ａ
３−クロロ−６−チアゾール−２−イル−ピリダジン
Figure 0005292102
３，６−ジクロロピリジジン（１４９．９ｍｇ、１ミリモル）および２−臭化亜鉛−チアゾール（０．５Ｍ アルドリッヒ、２．４ｍＬ、１．２ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）の中に溶解させそしてアルゴンと共に６０秒間にわたり発泡させた。反応混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７ｍｇ、０．０５ミリモル）を加えた。反応物を６５℃に一晩にわたり加熱した。ＬＣＭＳによる分析は６０％での生成物への転化を示した。−ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ４ＣｌＮ３Ｓに関する計算値：１９６．９８；実測値：１９８．２。従って、別部分の２−臭化亜鉛−チアゾール（０．５Ｍ アルドリッヒ、２．４ｍＬ、１．２ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７ｍｇ、０．０５ミリモル）を加えそして反応が完了するまで加熱を４時間にわたり続けた。反応物を真空中で濃縮し、シリカに吸着させ、引き続きカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）精製して、標記化合物を白色固体として生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３２−８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９５−７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．８４−７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ），７．７３−７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）．
実施例１８：段階ｂ
４−（６−チアゾール−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノール
Figure 0005292102
３−クロロ−６−チアゾール−２−イル−ピリダジン（２０ｍｇ、０．１０ミリモル）および（４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸ヒドラジド（２０ｍｇ、０．１２ミリモル）をブタノール（５ｍＬ）中で一緒にし、水が充填されたコンデンサーを装備しそして１２０
℃に一晩にわたり加熱した。反応物を真空中で濃縮し、引き続きＨＰＬＣ（２５分間にわたる１０−８０％ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標記化合物（１１．５ｍｇ、３７％）を白色固体として生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）：δ ８．２６−８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．１７−８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．０５−８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．８２−７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．３２−７．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７７−６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１１Ｎ５ＯＳに関する計算値：３０９．０７；実測値：３１０．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１９
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−６−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１７に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）：δ ８．７８−８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．４３−８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．３８−８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２４−８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．０９−８．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６２−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．６９−６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），４．４７−４．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．１３−３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１５Ｎ５Ｏに関する計算値：３２９．１３；実測値：３３０．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２０
６−［６−（２−プロピル−チアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
Figure 0005292102
実施例２０：段階ａ
３−クロロ−６−（２−プロピル−チアゾール−５−イル）−ピリダジン
Figure 0005292102
Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．３ｍＬ、３．３ミリモル）を２分間にわたり２−プロピルチアゾール（３８０ｍｇ、３ミリモル）ＴＨＦ（８ｍＬ）中−７８℃溶液に滴下した。４５分間にわたり−７８℃において撹拌した後に、塩化亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、７ｍＬ、３．５ミリモル）を加えた。溶液を１時間にわたり撹拌し、その間にそれを室温に暖めた。テトラキス−トリフェニルホスフィン（１７２ｍｇ、０．１５ミリモル）および３，６−ジクロロピリダジンを加えそして反応物を６８℃に１６時間にわたり加熱した。室温に冷却した後に、メタノール（３ｍＬ）および２ＮＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨを〜８に調節しそして混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の間に送達させた。有機層を水（２ｘ１０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄しそしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液の真空中での濃縮、その後のＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーが生成物を灰白色固体（２００ｍｇ、２８％）として生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．１６（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８９（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮ３Ｓに関する計算値：２３９．０／２４１．０；実測値：２４０．２／２４２．２（Ｍ＋Ｈ；Ｍ＋２＋Ｈ）．
実施例２０：段階ｂ
６−［６−（２−プロピル−チアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１７：段階ｂに記載された通りにして製造した。．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），９．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｓ），８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．３７（２Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．３Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．９４（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ６Ｓに関する計算値：３８６．１；実測値：３８７．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２１
６−（６−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１７に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．０５−８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６６−７．６５（１Ｈ，ｄｄ Ｊ＝１．２，３．６Ｈｚ），７．４６−７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．２３−７．１５（２Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１２Ｎ６ＯＳに関する計算値：３４８．０８；実測値：３４９．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２２
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−６−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１７に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．０５−８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．６７−７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，３．７Ｈｚ），７．５６−７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０，５．０Ｈｚ），７．４７−７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．１６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．７２−６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５３−４．４９（４Ｈ，ｍ），３．１８−３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４ＯＳに関する計算値：３３４．０９；実測値：３３５．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２３
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−６−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１７に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．０６−８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．４２−７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．４０−７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ），７．０２−７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．７１−６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５６−４．４９（４Ｈ，ｍ），３．１７−３．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．５５（３Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４ＯＳに関する計算値：３４８．１０；実測値：３４９．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２４
３−ベンジル−６−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１７に記載された通りにしてフェニル酢酸ヒドラジド（０．６７ミリモル）および３−クロロ−６−チオフェン−２−イル−ピリダジン（０．２１ミリモル）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１．０Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３．８Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１２Ｎ４Ｓに関する計算値：２９２．１；実測値 ２９３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２５
３−（４−メトキシ−ベンジル）−６−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１７に記載された通りにして４−メトキシ−フェニル酢酸ヒドラジド（１．３９ミリモル）および３−クロロ−６−チオフェン−２−イル−ピリダジン（０．３２ミリモル）から薄橙色固体として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１．０Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３．８Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．７５（３Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４ＯＳに関する計算値：３２２．１；実測値 ３２３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２６
３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１７に記載された通りにして４−フルオロフェニル酢酸ヒドラジド（１．０４ミリモル）および３−クロロ−６−チオフェン−２−イル−ピリダジン（０．５２ミリモル）から薄ベージュ色固体として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，０．９Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１．０Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，５．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３．８Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１１ＦＮ４Ｓに関する計算値：３１０．１；実測値 ３１１．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２７
３−（４−ニトロ−ベンジル）−６−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
実施例２７：段階ａ
４−ニトロフェニル酢酸ヒドラジド
Figure 0005292102
４−ニトロフェニル酢酸（２．８１ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を塩化オキサリル（３．０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０２ｍＬ）の２Ｎ溶液で注射器を介して処理し、そして反応物を周囲温度において１時間にわたり撹拌した。反応物を真空中で濃縮乾固しそして粗製生成物を乾燥ジクロロ−メタン（２０ｍＬ）の中に溶解させ、無水ヒドラジン（１１．１ミリモル）で注射器を介して処理し、そして周囲温度において１８時間にわたり撹拌した。生じた懸濁液を濾過し、固体をジクロロメタンですすぎ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の中に溶解させ、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を橙色固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｓ）．
実施例２７：段階ｂ
３−（４−ニトロ−ベンジル）−６−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
標記化合物を薄黄褐色固体として前の段階の生成物（０．５２ミリモル）および実施例１７：段階ａの方法により製造された３−クロロ−６−チオフェン−２−イル−ピリダジン（０．２７ミリモル）から実施例１６：段階ｂの方法により製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，），７．６７（３Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１．０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３．７Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１１Ｎ５Ｏ２Ｓに関する計算値：３３７．１；実測値 ３３８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２８
４−（６−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェニルアミン
Figure 0005292102
前の実施例の生成物（０．２０ミリモル）を木炭上１０重量％パラジウム（０）（９ｍｇ）上で２：１ ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１２ｍＬ）の中で周囲温度および圧力において２日間にわたり水素化し、セライト５２１上で濾過し、濃縮し、そして分取ＴＬＣ（シリカ上１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により２回精製して、標記化合物を薄黄色固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１．０Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３．８Ｈｚ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ５Ｓに関する計算値：３０７．１；実測値 ３０８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２９
Ｎ−［４−（６−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−アセトアミド
Figure 0005292102
前の実施例の生成物（０．０９ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の塩化アセチル（０．１４ミリモル）およびトリエチルアミン（１．４３ミリモル）で周囲温度において２４時間にわたり処理し、濃縮し、そして分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２シリカ上）により精製して、標記化合物を薄黄色固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．１Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３．８Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５ＯＳに関する計算値：３４９．１；実測値 ３５０．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３０
１−エチル−３−［４−（６−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェニル］−ウレア
Figure 0005292102
実施例３２の生成物（０．１２ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のイソシアン酸エチル（０．１９ミリモル）およびトリエチルアミン（０．７２ミリモル）で周囲温度において１８時間にわたり処理し、濃縮し、そして分取ＴＬＣ（シリカ上１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、次に７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により２回精製して、標記化合物を黄色固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１８（１Ｈ ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３．８Ｈｚ），４．５１（２Ｈ ｓ，），３．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ６ＯＳに関する計算値：３７８．１；実測値 ３７９．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３１
３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−６−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
実施例３１：段階ａ
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノール
Figure 0005292102
６−メトキシ−ニコチン酸メチル（５０ミリモル）の無水メタノール（６０ｍＬ）中溶液をホウ水素化ナトリウム（１２２ミリモル）で０℃において処理し、１８時間にわたり周囲温度に暖め、次に６時間にわたり加熱還流した。不完全な反応生成物を真空中で濃縮乾固し、無水１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）の中に溶解させ、さらなるホウ水素化ナトリウム（１２２ミリモル）で処理し、そして１８時間にわたり加熱還流した。周囲温度に冷却した後に、反応物をメタノールでクエンチし、粗いガラスフリット上で濾過し、固体をメタノールで洗浄し、そして濾液を濃縮した。残渣をメタノールの中に繰り返し溶解させ、濾過し、そして固体が残らなくなるまで真空中で濃縮し、次に１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２と共に粉砕し、濾過し、そして濃縮した。不純な生成物を次にシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルの９．５ｘ５．５ｃｍプラグ上に注ぎ、そして０〜１５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３の勾配で溶離し、そして純粋な画分を真空中で濃縮して、標記化合物を薄黄色油として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ）．
実施例３１：段階ｂ
硫酸６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチルエステルメチルエステル
Figure 0005292102
前の段階の生成物（３１．３ミリモル）を無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（６．５ｍＬ）の中に溶解させ、塩化メタンスルホニル（３８．７ミリモル）で周囲温度において滴々処理し、そして反応物を２日間にわたり撹拌した。反応物を水で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を黄色油として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．７７（１Ｈ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．４１（３Ｈ，ｓ）．
実施例３１：段階ｃ
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル
Figure 0005292102
前の段階の生成物（１７．０ミリモル）を無水アセトニトリル（３５ｍＬ）の中に溶解させ、シアン化ナトリウム（４１．６ミリモル）で処理し、そして２日間にわたり加熱還流した。反応物を真空中で濃縮乾固し、粗製生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）により精製し、そして純粋なカラム画分を真空中で濃縮して、標記化合物を白色固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．３Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ）．
実施例３１：段階ｄ
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−酢酸
Figure 0005292102
前の段階の生成物（１４．２ミリモル）を試薬級エタノール（３５ｍＬ）の中に溶解させ、水酸化カリウム（５６．７ミリモル）の水（３５ｍＬ）中溶液で処理し、そして２０時間にわたり加熱還流した。反応物を真空中で濃縮乾固し、残渣を水の中に溶解させ、水性１０％ｖ／ｖＨＣｌを用いてｐＨ５に酸性化しそして再び真空中で濃縮乾固した。粗製生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３と共に粉砕し、濾過し、そして濾液を濃縮しそして真空中で一晩にわたり乾燥して標記化合物を非常に吸湿性の薄黄色固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．９１（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．８Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．５１（１Ｈ，ｂｓ），３．１３（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ９ＮＯ３に関する計算値：１６７．１；実測値 １６８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３１：段階ｅ
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル
Figure 0005292102
前の段階の生成物（７．８８ミリモル）を乾燥メタノールの中にアルゴン下で溶解させ、−１０℃に冷却し、そして塩化チオニル（２０．５ミリモル）で注射器を介して処理した。周囲温度に暖めそして一晩にわたり撹拌した後に、反応物を真空中で濃縮し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２の中に溶解させた。溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を淡黄色固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ）．
実施例３１：段階ｆ
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−酢酸ヒドラジド
Figure 0005292102
標記化合物を前の段階の生成物（５．３４ミリモル）から実施例１７：段階ｂの方法により白色固体として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．２０（ｂｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｂｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ１１Ｎ３Ｏ２に関する計算値：１８１．１；実測値 １８２．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３１：段階ｇ
３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−６−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１７に記載された通りにして前の段階の生成物（１．４０ミリモル）および３−クロロ−６−チオフェン−２−イル−ピリダジン（０．５８ミリモル）から薄黄色固体として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１．３Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．５Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．１Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３．８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ５ＯＳに関する計算値：３２３．１；実測値 ３２４．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３２
５−（６−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0005292102
前の実施例の生成物（０．２３ミリモル）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）の中に溶解させ、三臭化ホウ素のＣＨ２Ｃｌ２中１Ｎ溶液（４．０ｍＬ）で処理し、そして２日間にわたり加熱還流した。反応物を真空中で濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃの中に溶解させ、そして水性ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌで抽出した。一緒にした水層を真空中で濃縮乾固しそして１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２と共に粉砕し、濾過し、そして蒸発させた濾液を分取ＴＬＣ（１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２シリカ上）により精製して、標記化合物を薄黄色固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３．８Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１１Ｎ５ＯＳに関する計算値：３０９．１；実測値 ３１０．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３３
３−ピリジン−４−イルメチル−６−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１７に記載された通りにして４−ピリジン酢酸ヒドラジド（１．８１ミリモル）および３−クロロ−６−チオフェン−２−イル−ピリダジン（０．５８ミリモル）から薄黄色固体として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５０（２Ｈ ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１．４Ｈｚ），８．２２（１Ｈ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１．０Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３．８Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１１Ｎ５Ｓに関する計算値：２９３．１；実測値 ２９４．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３４
３−（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−６−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
前の実施例の生成物（０．２０ミリモル）をＣＨＣｌ３中の３−クロロペルオキシ安息香酸（０．２６ミリモル）で０℃において処理し、周囲温度に５時間にわたり暖め、水性ＮａＨＣＯ３、水、および食塩水で洗浄し、そして一緒にした水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた濾液を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２シリカ上）により精製して、標記化合物を薄黄色固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３２（２Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１．１Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．１Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３．８Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１１Ｎ５ＯＳに関する計算値：３０９．１；実測値 ３１０．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３５
３−ベンゾフラン−５−イルメチル−６−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
実施例３５：段階ａ
５−ブロモメチル−ベンゾフラン
Figure 0005292102
Ｎ−ブロモスクイシンイミド（５．０ミリモル）を２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル酢酸（５．０ミリモル）および過酸化ベンゾイル（１０ｍｇ）の四塩化炭素（１００ｍＬ）中溶液に加えそして３時間にわたり還流した。混合物を室温に冷却し、濾過しそして濃縮した。生成物を酢酸エチル：ヘキサン（２：１）から再結晶化させて、標記化合物を白色固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｓ）．
実施例３５：段階ｂ
ベンゾフラン−５−イル−酢酸
Figure 0005292102
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．８９ｇ、５．０ミリモル）を ２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル酢酸（０．８９ｇ、５．０ミリモル）および過酸化ベンゾイル（１０ｍｇ）の四塩化炭素（１００ｍＬ）中溶液に加えそして３時間にわたり還流した。混合物を室温に冷却し、濾過しそして濃縮した。生成物を酢酸エチル：ヘキサン（２：１）から再結晶化させて、０．３９ｇ（４４％）の白色固体を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｓ）．
実施例３５：段階ｃ
ベンゾフラン−５−イル−酢酸ヒドラジド
Figure 0005292102
標記化合物を黄色固体として前の段階の生成物（１．１５ミリモル）から実施例１７：段階ｂの方法により製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．２２（１Ｈ，ｂｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１．０Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｂｓ），３．４３（２Ｈ，ｓ）．
実施例３５：段階ｄ
３−ベンゾフラン−５−イルメチル−６−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１７に記載された通りにして前の段階の生成物（０．６３ミリモル）および３−クロロ−６−チオフェン−２−イル−ピリダジン（０．３４ミリモル）から薄黄色固体として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１．１Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１．１Ｈｚ），７．４６（３Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３．８Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１２Ｎ４ＯＳに関する計算値：３３２．１；実測値 ３３３．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３６
３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル−６−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
実施例３６：段階ａ
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−酢酸
Figure 0005292102
５−メチルベンゾチオフェンを四塩化炭素中のＮＢＳで処理し、引き続きＤＭＦ中のシアン化ナトリウムで処理することにより標記化合物を製造しそして次にエタノール中の水性水酸化ナトリウムと共に還流した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０２−８．００
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８４−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．３５−７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｓ）．
実施例３６：段階ｂ
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−酢酸ヒドラジド
Figure 0005292102
標記化合物を黄色固体として前の段階の生成物（１．０８ミリモル）から実施例１７：段階ｂの方法により製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．２４（１Ｈ，ｂｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．８Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｂｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２ＯＳに関する計算値：２０６．１；実測値 ２０７．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３６：段階ｃ
３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル−６−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１７に記載された通りにして前の段階の生成物（０．５３ミリモル）および３−クロロ−６−チオフェン−２−イル−ピリダジン（０．２６ミリモル）から薄黄色固体として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３．８Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１２Ｎ４Ｓ２に関する計算値：３４８．１；実測値 ３４９．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３７
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−６−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
実施例３７：段階ａ
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−酢酸ヒドラジド
Figure 0005292102
標記化合物を薄ピンク色固体として３，４−（メチレンジオキシ）−フェニル酢酸（１．７４ミリモル）から実施例１７：段階ｂの方法により製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１３（１Ｈ，ｂｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．６Ｈｚ），５．９６（２Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｓ）．
実施例３７：段階ｂ
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−６−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１７に記載された通りにして前の段階の生成物（０．３９ミリモル）および３−クロロ−６−チオフェン−２−イル−ピリダジン（０．２１ミリモル）から白色固体として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３．８Ｈｚ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．９０（２Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１２Ｎ４ＯＳに関する計算値：３３６．１；実測値 ３３７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３８
６−（６−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン
Figure 0005292102
実施例３８：段階ａ
（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−イル）−酢酸エチルエステル
Figure 0005292102
（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−イル）−酢酸（０．６１ミリモル、Ｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，１０６０により製造された）の無水エタノール（１０ｍＬ）中溶液を３滴の濃Ｈ２ＳＯ４および約１ｇの乾燥４Ａ分子ふるいで処理し、そして３日間にわたり加熱還流した。反応物を真空中で濃縮乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２および飽和水性ＮａＨＣＯ３の間に送達させ、濾過し、そして相を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして一緒にした有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を黄色固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．５０（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．９Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．４２（４Ｈ，ｓ［ＮＨ２＋Ｈ２Ｏ］），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓに関する計算値：２３６．１；実測値 ２３７．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３８：段階ｂ
（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−イル）−酢酸ヒドラジド
Figure 0005292102
標記化合物を黄色固体として前の段階の生成物（０．４０ミリモル）から実施例１７：段階ｂの方法により製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１８（ｂｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｂｓ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ９Ｈ１０Ｎ４ＯＳに関する計算値：２２２．１；実測値 ２２３．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３８：段階ｃ
６−（６−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１７に記載された通りにして前の段階の生成物（０．３６ミリモル）および３−クロロ−６−チオフェン−２−イル−ピリダジン（０．２２ミリモル）から黄色固体として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．４１（２Ｈ，ｍ），７．２６（３Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１２Ｎ６Ｓ２に関する計算値：３６４．１；実測値 ３６５．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３９
６−（６−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１７に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．１３−８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０８−８．０５（２Ｈ，ｍ），７．９６−７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．９０−７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．０Ｈｚ），７．６６−７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，１．０Ｈｚ），７．５７−７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，１．３Ｈｚ），７．４８−７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．３８−７．３５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．１８−７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１３Ｎ５Ｓに関する計算値：３４３．０４；実測値：３４４．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４０
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−６−（５−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
実施例４０：段階ａ
６−クロロ−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−酢酸ヒドラジド（６３３ｍｇ、３．３ミリモル）および３，６−ジクロロピリジジン（アルドリッヒ、４４７ｍｇ、３．０ミリモル）を一緒にしそしてブタノール（１２０ｍＬ）の中に溶解させた。反応混合物を１２０℃に一晩にわたり加熱した。反応混合物は黄色になりそして濁った。室温に冷却した後に、反応物を濾過しそしてＭｅＯで洗浄して、所望する生成物（８１６ｍｇ、９５％）を黄褐色固体として生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．０６−８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．７２−６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．５５−４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｓ），３．１８−３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）．
実施例４０：段階ｂ
５−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フラン−２−カルバルデヒド
Figure 0005292102
実施例１に記載されたようなスズキ交差結合に関する一般的な工程を２−カルバルデヒド−フラン−５−ボロン酸（２４ｍｇ、０．７ミリモル）および６−クロロ−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（４１ｍｇ、０．１４ミリモル）を用いて行った。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１４Ｎ４Ｏ３に関する計算値：３４７．２；実測値：３４６．１１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４０：段階ｃ
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−６−（５−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
５−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フラン−２−カルバルデヒド（２１．６ｍｇ、０．０６ミリモル）、モルホリン（６．５ｍＬ、０．０７ミリモル）およびＡｃＯＨ（２滴）をＤＣＭ（１ｍＬ）の中で一緒にした。これにトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１９ｍｇ、０．０９ミリモル）を加えそして反応物を室温で２時間にわたり撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、その後のＨＰＬＣ（３５分間にわたる５−６５％ＣＨ３ＣＮ）による精製が標記化合物（５．９ｍｇ、２７％）を固体として生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）：δ ８．２３−８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８１−７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．４２−７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．９９−６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．６７−６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．４５−４．３８（４Ｈ，ｍ），３．９４（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４０−３．３３（４Ｈ，ｍ），３．１７−３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ３に関する計算値：４１７．１８；実測値：４１８．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４１
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−６−（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例４０に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．６３（１Ｈ，ｓ），８．４４−８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．２０−８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．８８−７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．８０−７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．０２−７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５６−６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．４１−４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．０６−３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｏ２に関する計算値：３５９．１４；実測値：３６０．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４２
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−６−（５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例４０に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．１４−８．１２（１Ｈ，ｄ，９．８Ｈｚ），７．８５−７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．８１−７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．３５−７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５６−６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．４０−４．３６（４Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．２９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．２１（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓに関する計算値：４３３．１６；実測値：４３４．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４３
６−（６−イミダゾール−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン
Figure 0005292102
６−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン、イミダゾール、および炭酸カリウムの混合物をＤＭＦ（３ｍＬ）中で８時間にわたり１００℃において撹拌した。水性ＨＣｌ（０．５Ｎ）を加えそして揮発分を真空中で除去した。ＨＰＬＣ（４５分間にわたる５−３５％Ｂ）による精製が生成物をＴＦＡ塩として生じた。残渣を水性１ＮＨＣｌ（５ｍＬ）の中に溶解させそして揮発分を真空中で除去した。２回の繰り返し後に、生成物−二塩酸塩を高真空下で乾燥して、ガラス状固体（５３ｍｇ、４４％収率）を生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．６０（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．３Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．３Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１３Ｎ７に関する計算値：３２７．１；実測値：３２８．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４４
６−［６−（４−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例４３に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．２１（２Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．３Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１２ＢｒＮ７に関する計算値：４０５．０／４０６．０；実測値：４０６．３／４０８．３（Ｍ＋Ｈ／Ｍ＋Ｈ＋２）．
実施例４５
４−（６−イミダゾール−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノール
Figure 0005292102
実施例４５：段階ａ
４−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノール
Figure 0005292102
（４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸ヒドラジド（１０ｇ、０．０６ｍｏｌ）および３，６−ジクロロピリジジン（アルドリッヒ、８．９６ｇ、０．０６ｍｏｌ）を一緒にしそしてブタノール（１２０ｍＬ）の中に溶解させた。反応混合物を１００℃に一晩にわたり加熱した。反応混合物は黄色になりそして濁った。室温に冷却した後に、反応物を濾過しそしてＭｅＯＨで洗浄して、所望する生成物（１１．５ｇ、３６％）を黄褐色固体として生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４４−８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．４８−７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．１２−７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７０−６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ９ＣｌＮ４Ｏに関する計算値：２６０．０５；実測値：２６１．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４５：段階ｂ
４−（６−イミダゾール−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノール
Figure 0005292102
標記化合物を４−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノール（実施例４５：段階ａ）およびイミダゾールから実施例４３に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，１．８Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．５３（ｓ，２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１２Ｎ６Ｏに関する計算値：２９２．１；実測値：２９３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４６
４−（６−ピラゾール−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノール
Figure 0005292102
標記化合物を実施例４３に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５，２．８Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，１．８Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，２．８Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１２Ｎ６Ｏに関する計算値：２９２．１；実測値：２９３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４７
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［５−（３−キノリン−６−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−チオフェン−イル］−メタノン
Figure 0005292102
実施例４７：段階ａ
６−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例４５に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ９．１７−９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．９１−８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．５０−８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．２８−８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．０６−８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．９３−７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．７２−６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＮ５に関する計算値：２９５．０６；実測値：２９６．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４７：段階ｂ
５−（３−キノリン−６−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 0005292102
実施例４７：段階ａで製造された６−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン（６２５ｍｇ、２．１１ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２０ｍｇ、０．１０ミリモル）を含有するフラスコに臭化５−エトキシカルボニルチオフェニル−２−亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１２．７ｍＬ、６．３５ミリモル）をアルゴン下で加えた。溶液を６８℃に３時間にわたり加熱し、ＬＣ−ＭＳによるとその間に出発物質が消費された。反応物を室温に冷却しそしてメタノール（５ｍＬ）、引き続き３ＮＨＣｌ（６ｍＬ）の添加によりクエンチした。追加のメタノール（５ｍＬ）およびイソプロパノール（５ｍＬ）、引き続き２Ｎ ＮａＯＨを撹拌しながら加えてｐＨを〜８に調節した。１時間にわたり撹拌した後に、ｐｐｔを集めて、亜鉛塩類で汚染された標記化合物（４８０ｍｇ、５４％）を生じた。この物質をさらなる精製なしに使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．０Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．９７（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．３Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓに関する計算値：４１５．１ 実測値：４１６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４７：段階ｃ
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［５−（３−キノリン−６−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−チオフェン−イル］−メタノン
Figure 0005292102
実施例４７：段階ａで製造された５−（３−キノリン−６−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．２４ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中懸濁液に２Ｎ ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ、０．５ミリモル）を加えると、混合物は濃色であるがより均質になった。２時間にわたり撹拌した後に、１ＮＨＣｌを加えてｐＨを〜２にした。溶媒を真空中で除去しそして残渣を高真空で乾燥した。残渣にＨＢＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ミリモル）およびＨＯＢｔ（７０ｍｇ、０．５ミリモル）、引き続きＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。ＤＩＥＡ（２６５ｕＬ、１．５ミリモル）を撹拌された懸濁液に加えて均質性を改良した。３０分間にわたり撹拌した後に、１−メチルピペラジン（１１０μＬ、１ミリモル）を加えそして反応物を１時間にわたり撹拌した。水（１ｍＬ）を加えそして揮発性成分を真空中で除去した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（４５分間にわたる５−３５％Ｂ）により精製した。生成物−ＴＦＡ塩を３回１：１ ＭｅＯＨ／２ＮＨＣｌ（１５ｍＬ）の中に溶解させ、そして濃縮して生成物−塩酸塩（４１ｍｇ、３６％）を淡−黄色固体として生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．３Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．６Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｍ），８．３７（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．３Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｍ），３．６２（４Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ７Ｏに関する計算値Ｓ：４６９．２；実測値：４７０．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４８
５−［３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 0005292102
標記化合物を実施例４７に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｓに関する計算値：３８０．１；実測値：３８１．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４９
５−［３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド
Figure 0005292102
標記化合物を実施例４７に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｍ），２．９５（ｓ，６Ｈ），２．１２（２Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓに関する計算値：４３６．２；実測値：４３７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５０
｛５−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−チオフェン−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005292102
実施例５０：段階ａ
５−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 0005292102
標記化合物を実施例４７に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５２（ｍ，４Ｈ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｍ），１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓに関する計算値：４０６．１；実測値：４０７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５０：段階ｂ
｛５−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−チオフェン−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例４７に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ），３．８０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓに関する計算値：４６０．２；実測値：４６１．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５１
５−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミド
Figure 0005292102
標記化合物を実施例４７に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），３．８３（４Ｈ，ｍ），３．６８（４Ｈ，ｍ），３．４１（６Ｈ，ｓ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓに関する計算値：４９３．２；実測値：４９４．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５２
５−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド
Figure 0005292102
標記化合物を実施例４７に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ ｍ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓに関する計算値：４９０．２；実測値：４９１．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５３
５−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0005292102
標記化合物を実施例４７に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１．７１（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５６（２Ｈ，ｍ），０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓに関する計算値：４４７．２；実測値：４４８．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５４
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−［５−（３−キノリン−６−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−チオフェン−２−イル］−メタノン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例４７に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．２４（２Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．５３（２Ｈ，ｍ），８．３４（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．３Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），４．１９（４Ｈ，ｍ），３．２９（４Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２０Ｎ６Ｏ３Ｓ２に関する計算値：５０４．１；実測値：５０５．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５５
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［５−（３−キノリン−６−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−チオフェン−２−イル］−メタノン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例４７に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．２８（２Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｍ），８．３８（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．４Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｍ），３．６５（５Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｍ），１．４７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２７Ｎ７ＯＳに関する計算値：４９７．２；実測値：４９８．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５６
（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−［５−（３−キノリン−６−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−チオフェン−２−イル］−メタノン
Figure 0005292102
標記化合物を４７に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．２６（２Ｈ，ｍ），８．５３（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｍ），８．３２（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｓ），３．９１（４Ｈ，ｍ），３．３７（４Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ７Ｏ３Ｓ２に関する計算値：５３３．１；実測値：５３４．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５７
６−［ジフルオロ−（６−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）−メチル］−キノリン
Figure 0005292102
実施例５７：段階ａ
オキソ−キノリン−６−イル−酢酸メチルエステル
Figure 0005292102
６−キノリン酢酸メチル（１．２ｇ、６ミリモル）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に二酸化セレン（１．６５ｇ、１５ミリモル）を加えた。混合物を３日間にわたり加熱還流し、室温に冷却し、セライトを通して濾過しそして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（塩化メチレンないし塩化物中５％酢酸エチル）により精製して白色固体（０．７５ｇ、５８％）とした。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ９．０７−９．０６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．７，２．５Ｈｚ），８．６２−８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．３２−８．３１（２Ｈ，ｍ），８．２２−８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４−７．５１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ）．
実施例５７：段階ｂ
ジフルオロ−キノリン−６−イル−酢酸メチルエステル
Figure 0005292102
オキサ−キノリン−６−イル−酢酸メチルエステル（０．７２ｇ、３．３ミリモル）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中溶液に三弗化（ジメチルアミノ）硫黄（ｍＬ、４１ミリモル）を０℃において加えた。混合物を室温において２日間にわたり撹拌し、氷中に注ぎ、塩化メチレン（５０ｍＬｘ３）で抽出した。塩化メチレン溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（塩化メチレン中０−１０％酢酸エチル）により精製して、白色固体（０．６８ｇ、８７％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ９．０２−９．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．５Ｈｚ），８．２６−８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２１−８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１３−８．１２（１Ｈ，ｓ），７．９１−７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．０Ｈｚ），７．５１−７．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．８（３Ｈ，ｓ）．
実施例５７：段階ｃ
ジフルオロ−キノリン−６−イル−酢酸ヒドラジド
Figure 0005292102
ジフルオロ−キノリン−６−酢酸メチルアセテート（６７０ｍｇ、２．８３ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に無水ヒドラジン（２ｍＬ）を加えた。混合物を２時間にわたり加熱還流し、室温に冷却し、濃縮しそして高真空中で乾燥して、淡橙色固体（６８０ｍｇ、１００％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ９．０２−９．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．５６−８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．１７−８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９１−７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．０Ｈｚ），７．６６−７．６３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）．
実施例５７：段階ｄ
６−［ジフルオロ−（６−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）−メチル］−キノリン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１：段階ｂに記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ９．００−８．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．０Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．２９−８．２２（２Ｈ，ｍ），８．１５−８．１０（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．２Ｈｚ），７．５９−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．４６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．１８−７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１１Ｆ２Ｎ５Ｓに関する計算値：３９７．０７；実測値：３８０．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５８
３−［ジフルオロ−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−６−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例５７に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．１４−８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．７５−７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６９−７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．０Ｈｚ），７．５９−７．５６（２Ｈ，ｔ），７．１９−７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．００−６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１２Ｆ２Ｎ４ＯＳに関する計算値：３５８．０７；実測値：３５９．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５９
６−［ジフルオロ−（６−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）−メチル］−キノリン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例５７に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ９．１７（１Ｈ，ｓ），８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｍ），８．３２−８．３９（４Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，８．９，２．０Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１１Ｆ２Ｎ６に関する計算値：３７４．１１；実測値：３７５．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６０
６−［ジフルオロ−（６−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）−メチル］−キノリン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例５７に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ９．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），９．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．３８（３Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，８．２，４．７Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１１Ｆ２Ｎ６に関する計算値：３７４．１１；実測値：３７５．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６１
６−｛ジフルオロ−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メチル｝−キノリン
Figure 0005292102
実施例６１：段階ａ
６−ヨードキノリン
Figure 0005292102
ジオキサン（１５ｍＬ）中のヨウ化ナトリウム（４．３２ｇ、２８．８ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３７ｍｇ、０．７２ミリモル）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．２２７ｍＬ、１．４４ミリモル）および６−ブロモキノリン（３ｇ、１４．４ミリモル）を２５ｍＬマイクロ波管の中に充填した。管に窒素を流しそしてテフロン栓で密封しそして窒素を溶液中に１０分間にわたり泡立たせて、気体を針を通して逃した。針の除去後に、反応混合物を１１０℃において１５時間にわたり撹拌した。次に、緑色懸濁液を室温にし、氷−水の中に注ぎそしてジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして真空中で濃縮した。粗製混合物をシリカゲル上でＣＨ２Ｃｌ２１００％およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５を用いるクロマトグラフィーにかけて、３．５６ｇ（９７％）の６−ヨードキノリンを淡黄色固体として生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ８．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．１Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，８．６Ｈｚ）．
実施例６１：段階ｂ
ジフルオロ−キノリン−６−イル−酸エチルエステル
Figure 0005292102
６−ヨードキノリン（１０．２ｇ、４０ミリモル）および銅（０）（ナノ粉末、５．５９ｇ、８８ミリモル）の乾燥ＤＭＳＯ（９７ｍＬ）中懸濁液に８．９３ｇ（４４ミリモル）のブロモジフルオロ酢酸エチルを加えた。反応混合物を窒素下で５５℃において１５時間にわたり撹拌した。反応物を室温にしそして混合物を塩化アンモニウムの溶液上に注いだ。酢酸エチルを加えそして生じた混合物をセライト上で濾過した。有機層を集め、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして真空中で濃縮した。粗製混合物をシリカゲル上でＣＨ２Ｃｌ２１００％およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５を用いるクロマトグラフィーにかけて、５．０７ｇのジフルオロ−キノリン−６−イル−酢酸エチルエステルを淡黄色油（５０％）として生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ９．１（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｍ），８．２０（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
実施例６１：段階ｃ
ジフルオロ−キノリン−６−イル−酢酸ヒドラジド
Figure 0005292102
ジフルオロ−キノリン−６−イル−酢酸エチルエステル（５．５ｇ、２１．９ミリモル）のメタノール（８５ｍＬ）中溶液にヒドラジン水和物（５．３ｍＬ、１０９．５ミリモル）を加えた。混合物を４５℃に１０分間にわたり加熱し、室温に冷却し、濃縮し、そしてジクロロメタン中に加えた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して、淡橙色固体（４．４ｇ、８５％）を与えた。
実施例６１：段階ｄ
３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリダジン
Figure 0005292102
フラスコに３，６−ジクロロピリダジン（アルドリッヒ、２３．９１ｇ、１６０．５ミリモル）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２０ｇ、９６ミリモル）、２．０ Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（９６ｍＬ）およびジオキサン（６５ｍＬ）を充填した。窒素を反応物中に６０秒間にわたり泡立たせ、引き続きジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．７５ｇ、９．６ミリモル）を添加した。反応物を８０℃に一晩にわたり加熱し、引き続きＡｃＯＥｔおよびＫ２ＣＯ３の溶液を用いる水性処理を行った。セライト上での濾過後に、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして真空中で濃縮した。化合物の第一画分（１０．２ｇ）が溶媒（ジクロロメタン）中の結晶化により得られた。濾液をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２１００％およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製した。２つの画分をまとめそしてジイソプロピルエーテルで洗浄して、標記化合物を黄色固体（１２．７ｇ、６８％）として与えた。
実施例６１：段階ｅ
６−（ジフルオロ−［６−（１メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メチル）−キノリン
Figure 0005292102
３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリダジン（段階ｄ）（４．５７ｇ、２３．６ミリモル）およびジフルオロ−キノリン−６−イル−酢酸ヒドラジド（段階ｃ）（５．６０ｇ、２３．６ミリモル）のｎ−ブタノール（１２５ｍＬ）中混合物を１３０℃に一晩にわたり加熱した。混合物を室温に冷却し、引き続きＡｃＯＥｔおよびＫ２ＣＯ３の溶液を用いる水性処理を行った。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初のクロマトグラフィー：ＣＨ２Ｃｌ２１００％およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：８８／１２、引き続きトルエン／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８５／１５／２を用いる別のカラム）により精製して、標記化合物（５．５ｇ、６２％）を与えた。融点＝１９９．７℃
実施例６１：塩酸塩の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１ｇ（２．６５ミリモル）の６−（ジフルオロ−［６−（１メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メチル）−キノリンに２ｍＬのイソプロパノール中ＨＣｌ（５〜６Ｎ）を滴下した。沈殿を濾過しそして真空中で乾燥して、１．０１ｇの塩酸塩（Ｃ１９Ｈ１３Ｆ２Ｎ７、１．３０ＨＣｌ、０．６０Ｈ２Ｏ）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ
９．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ），８．５８−８．４８（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）３．９３（３Ｈ，ｓ）．分析（Ｃ１９Ｈ１３Ｆ２Ｎ７，１．３０ＨＣｌ，０．６０Ｈ２Ｏ）計算値Ｃ，５２．４１；Ｈ，３．５９；Ｎ，２２．５２．実測値 Ｃ，５２．１９；Ｈ，３．７２；Ｎ，２２．５３．
或いは、標記化合物を実施例５７に記載された通りにして製造することもできる。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ９．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｓ），８．５１（３Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１３Ｆ２Ｎ７に関する計算値：３７７．３６；実測値：３７８．４（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６２
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例４７に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ８．７８（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ６Ｏに関する計算値：３３２．１４；実測値：３３３．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６３
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン １−オキシド
Figure 0005292102
標記化合物を実施例４７に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．９０（３Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１５Ｎ７Ｏに関する計算値：３５７．１３；実測値：３５８．２０（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６４
６−（６−ピリミジン−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例４７に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ９．５０（１Ｈ，ｓ），９．３８（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．８Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．８６（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１３Ｎ７に関する計算値：３３９．１２；実測値：３４０．３０（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６５
６−（６−キノリン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例４７に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ９．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），
８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１２（３Ｈ，ｍ），８．０４（２Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．８９（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ１６Ｎ６に関する計算値：３８８．１４；実測値：３８９．３０（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６６
６−［ジフルオロ−（６−キノリン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）−メチル］−キノリン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例５７に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ９．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３０（２Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ１４Ｆ２Ｎ６に関する計算値：４２４．１２；実測値：４２５．３０（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６７
２−クロロ−６−（６−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン
Figure 0005292102
実施例６７：段階ａ
（１−ヒドロキシ−キノリン−６−イル）−酢酸メチルエステル
Figure 0005292102
ｍ−ペルクロロ安息香酸（６．８５ｇ、３９．８ミリモル）を市販のキノリン−６−イル−酢酸メチルエステル（５．００ｇ、２４．８ミリモル）の１，２−ジメトキシエタン中溶液に室温において加えそして２時間にわたり撹拌した。水を加えそして溶液を飽和炭酸
カリウムを用いてｐＨ９−１０に塩基性にしそして生成物を酢酸エチルで抽出して、定量的収率の（１−ヒドロキシ−キノリン−６−イル）−酢酸メチルエステルを与えた。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１９（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）．
実施例６７：段階ｂ
（２−クロロ−キノリン−６−イル）−酢酸メチルエステル
Figure 0005292102
（１−ヒドロキシ−キノリン−６−イル）−酢酸メチルエステル（１．０ｇ、４．６１ミリモル）をオキシ塩化燐（３０ｍＬ）の中で２５分間にわたり還流した。過剰のオキシ塩化燐を蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウムを加えそして粗製混合物を酢酸エチルで数回抽出した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル（１：１）の中で精製して、０．２１９ｇ（２０％）の（２−クロロ−キノリン−６−イル）−酢酸メチルエステルを与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）．
実施例６７：段階ｃ
（２−クロロ−キノリン−６−イル）−酢酸ヒドラジド
Figure 0005292102
（２−クロロ−キノリン−６−イル）−酢酸メチルエステル（０．１６０ｇ、０．６７９ミリモル）、ヒドラジン（０．２１８ｇ、６．７９ミリモル）およびメタノール（３ｍＬ）を室温において撹拌した。反応物を蒸発させて、（２−クロロ−キノリン−６−イル）−酢酸ヒドラジドを与えた。この混合物を精製せずそして直接次の段階で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．３９（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｂｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ）．
実施例６７：段階ｄ
２−クロロ−６−（６−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン
Figure 0005292102
（２−クロロ−キノリン−６−イル）−酢酸ヒドラジド（０．０３０ｇ、０．１２７ミリモル）および３−クロロ−６−ピリジン−３−イル−ピリダジン（０．０２４ｇ、０．１２７ミリモル）をブタノール（０．５ｍＬ）中で数時間にわたり加熱還流した。反応物を室温に冷却しそして濾過した。濾液を水（０．１％ＴＦＡ）中のアセトニトリルで溶離するＣ１８カラム上の逆相ＨＰＬＣを通して精製して、０．０１７ｇ（３５％）の２−クロロ−６−（６−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリンを与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．３８（ｍ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．８５（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．９３（ｓ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ２０Ｈ１３ＣｌＮ６に関する計算値；実測値：３７３．３，３７５．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６８
３−（４−メトキシ−ベンジル）−６−（６−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−３Ｈ キナゾリン−４−オン
Figure 0005292102
実施例６８：段階ａ
６−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
Figure 0005292102
２−アミノ−５−ヨード−安息香酸（５．００ｇ、１９．０ミリモル）およびホルムアミド（３．４３ｇ、７６．０ミリモル）の溶液を１５０℃に４時間にわたり加熱しそして次
に室温に冷却した。水を加えそして溶液を濾過しそして水で数回洗浄して、３．６ｇ（７０％）の６−ヨード−１Ｈ−キナゾリン−４−オンを与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
実施例６８：段階ｂ
６−ヨード−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
Figure 0005292102
６−ヨード−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．５０ｇ、１．８４ミリモル）を水素化ナトリウム（０．１１０ｇ、２．７６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に加えそして室温において１時間にわたり撹拌した。１−クロロメチル−４−メトキシ−ベンゼン（０．３４５ｇ、２．２１ミリモル）を加えそして反応物を数時間にわたり撹拌した。水を加えそして粗製生成物を酢酸エチルから抽出しそして真空中で蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル（４：１）中で精製して、０．６９ｇ（９６％）の６−ヨード−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）．
実施例６８：段階ｃ
２−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル］−マロン酸ジエチルエステル
Figure 0005292102
６−ヨード−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．６９ｇ、１．７５ミリモル）、マロン酸ジエチルエステル（０．５６ｇ、３．４９ミリモル）、ヨウ化銅（０．０１６ｇ、０．０９０ミリモル）、ビフェニル−２−オール（０．０２９ｇ、０．１７５ミリモル）および炭酸セシウム（０．８６ｇ、２．６３ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を７０℃に密封管の中で２４時間にわたり加熱した。溶液を次に室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えそして粗製生成物を酢酸エチルから抽出した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル（１：１）中で精製して、０．５１ｇ（６９％）の２−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル］−マロン酸ジエチルエステルを与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｍ，６Ｈ）．
実施例６８：段階ｄ
［３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル］−酢酸メチルエステル
Figure 0005292102
水酸化ナトリウム［２Ｎ］（０．５９ｍＬ）を２−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル］−マロン酸ジエチルエステル（０．２５０ｇ、０．５９０ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に加えそして室温において数時間にわたり撹拌した。粗製反応物を次に真空中で蒸発させ、１ＮＨＣｌを加えそして生成物を酢酸エチルで抽出して、０．１４１ｇの［３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル］−酢酸メチルエステルを与えた。これをトルエン／メタノール［８／１］の混合物（３ｍＬ）の中に溶解させそしてトリメチルシリルジアゾメタン［２．０Ｍ］（０．２２ｍＬ）を室温において加えそして発泡が停止するまで撹拌した。反応物を次に真空中で蒸発させそしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル（１：１）中で精製して、０．１１９ｇ（６０％）の［３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル］−酢酸メチルエステルを与えた。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ４に関する計算値；実測値：３３９．１，３４０．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６８：段階ｅ
［３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル］−酢酸ヒドラジド
Figure 0005292102
［３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル］−酢酸メチルエステル（０．０５０ｇ、０．１４８ミリモル）およびヒドラジン（０．０４７ｇ、０．１４８ミリモル）を５０℃においてメタノール（５ｍＬ）中で数時間にわたり撹拌した。反応物を次に室温に冷却しそして濾過して０．０３０ｇ（６０％）の［３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル］−酢酸ヒドラジドを与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １０．０９（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．９３（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｂｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ）．
実施例６８：段階ｆ
３−（４−メトキシ−ベンジル）−６−（６−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−３Ｈ キナゾリン−４−オン
Figure 0005292102
［３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル］−酢酸ヒドラジド（０．０２４ｇ、０．０７１ミリモル）および３−クロロ−６−ピリジン−３−イル−ピリダジン（０．０１２ｇ、０．０６３ミリモル）を１３０℃にブタノール（０．５ｍＬ）中で数時間にわたり加熱した。化合物を水（０．１％ＴＦＡ）中のアセトニトリルを用いて溶離するＣ１８カラム上の逆相ＨＰＬＣを通して精製して、０．０１６ｇ（５３％）の３−（４−メトキシ−ベンジル）−６−（６−ピリジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−３Ｈ キナゾリン−４−オンを与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０８（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ），８．３９（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ，８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ２７Ｈ２１Ｎ７Ｏ２に関する計算値；実測値：４７６．１，４７７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６９
６−（６−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
Figure 0005292102
３−（４−メトキシ−ベンジル）−６−（６−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−３Ｈ キナゾリン−４−オン（０．０１０ｍｇ、０．０２１ミリモル）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）およびアニソール（０．１ｍＬ）で処理しそして９０℃に１８時間にわたり加熱した。化合物を水（０．１％ＴＦＡ）中のアセトニトリルを用いて溶離するＣ１８カラム上の逆相ＨＰＬＣを通して精製して、０．００２６ｇ（３５％）の６−（６−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．３２（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ１９Ｈ１３Ｎ７Ｏに関する計算値；実測値：３５６．３，３５７．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７０
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キナゾリン
Figure 0005292102
実施例７０：段階ａ
２−キナゾリン−６−イル−マロン酸ジエチルエステル
Figure 0005292102
６−ヨード−キナゾリン（０．５００ｇ、１．９５ミリモル）、マロン酸ジエチルエステル（０．９３ｇ、５．８１ミリモル）、ヨウ化銅（０．０１９ｇ、０．０９７ミリモル）、ビフェニル−２−オール（０．０３３ｇ、０．１９５ミリモル）および炭酸セシウム（０．９５３ｇ、２．９３ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を７０℃に密封管の中で２４時間にわたり加熱した。溶液を次に室温に冷却し、飽和塩化アンモニウムを加えそして粗製生成物を酢酸エチルから抽出した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル（１：１）の中で精製して、０．３９ｇ（８０％）の２−キナゾリン−６−イル−マロン酸ジエチルエステルを与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３７（ｂｓ，２Ｈ），７．９６（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｍ，６Ｈ）．
実施例７０：段階ｂ
キナゾリン−６−イル−酢酸
Figure 0005292102
水酸化ナトリウム［２Ｍ］（０．７７ｍＬ）を２−キナゾリン−６−イル−マロン酸ジエチルエステル（０．２０ｇ、０．７７ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に加えそして室温において数時間にわたり撹拌した。反応物を蒸発させ、酢酸エチルを加えそして次に化合物が有機層に入るまで１ＮＨＣｌを滴下した。有機層を蒸発させて、０．１２３ｇ（８５％）のキナゾリン−６−イル−酢酸を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．５６（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ）．
実施例７０：段階ｃ
キナゾリン−６−イル−酢酸ヒドラジド
Figure 0005292102
キナゾリン−６−イル−酢酸（０．０２５ｇ、０．１３３ミリモル）、塩化チオニル（０．１ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の溶液を６０℃に６時間にわたり加熱した。反応物を室温に冷却しそしてジクロロメタンと共に数回蒸発させて、キナゾリン−６−イル−酢酸メチルエステルを与えた。これをメタノール（２ｍＬ）およびヒドラジン（０．０６１ｍＬ）の溶液の中に溶解させそして室温において数時間にわたり撹拌した。反応物を真空中で蒸発させて、キナゾリン−６−イル−酢酸ヒドラジドを与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．５６（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｂｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｂｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ）．
実施例７０：段階ｄ
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キナゾリン
Figure 0005292102
キナゾリン−６−イル−酢酸ヒドラジド（０．０３２ｇ、０．１５８ミリモル）および３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリダジン（０．０３１ｇ、０．１５８ミリモル）を１６５℃にブタノール（２ｍＬ）中で５時間にわたり加熱した。反応物を室温に冷却し、真空中で蒸発させそしてジクロロメタン中５％メタノールを用いて溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．００３１ｇ（
７％）の６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キナゾリンを与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ１８Ｈ１４Ｎ８に関する計算値；実測値：３４３．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７１
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノキサリン
Figure 0005292102
実施例７１：段階ａ
６−ヨード−キノキサリン
Figure 0005292102
４−ヨード−ベンゼン−１，２−ジアミン（０．４６ｇ、１．９６ミリモル）、エタンジアル［水中４０％］（２．２５ｍＬ）、酢酸（１ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）の溶液を１００℃に数時間にわたり加熱しそして次に室温に冷却した。水を加えそして粗製生成物を酢酸エチルで抽出した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル（１：１）を用いて精製して、０．３２３ｇ（６４％）の６−ヨード−キノキサリンを与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），８．４６（ｄ，１Ｈ，２．０Ｈｚ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
実施例７１：段階ｂ
キノキサリン−６−イル−酢酸
Figure 0005292102
６−ヨード−キノキサリン（０．３２３ｇ、１．２６ミリモル）、マロン酸ジエチルエステル（０．４０４ｇ、２．５２ミリモル）、ヨウ化銅（０．０１２ｇ、０．０６３ミリモル）、ビフェニル−２−オール（０．０２１ｇ、０．１２６ミリモル）および炭酸セシウム（０．６１６ｇ、１．８９ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を７０℃に密封管の中
で２４時間にわたり加熱した。溶液を次に室温に冷却し、水を加えそして粗製生成物を酢酸エチルから抽出した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル（１：１）の中で精製して、２−キノキサリン−６−イル−マロン酸ジエチルエステルを与えた。２−キノキサリン−６−イル−マロン酸ジエチルエステル（０．０６６ｇ、０．２２９ミリモル）を水酸化ナトリウム［２Ｎ］（０．２２９ｍＬ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に加えそして数時間にわたり室温において撹拌した。反応物を次に真空中で蒸発させ、１ＮＨＣｌを加えそして生成物を酢酸エチルで抽出して、０．０３０ｇ（７０％）のキノキサリン−６−イル−酢酸を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．６（ｂｓ，１Ｈ），８．９３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），８．０５（ｄ，１Ｈ，８．８Ｈｚ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），３．８９（ｓ，２Ｈ）．
実施例７１：段階ｃ
キノキサリン−６−イル−酢酸ヒドラジド
Figure 0005292102
トリメチルシリルジアゾメタン［ヘキサン中２．０Ｍ］（０．０８ｍＬ）をキノキサリン−６−イル−酢酸（０．０３０ｇ、０．１５９ミリモル）のトルエン／メタノール［８／１］（０．５ｍＬ）中溶液に滴下しそして発泡が停止するまで撹拌した。反応物を次に蒸発させ、そして粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル（１：１）の中で精製して、０．０１３ｇのキノキサリン−６−イル−酢酸メチルエステルを与えた。これをヒドラジン（０．１０ｍＬ）のメタノール中溶液に加えそして室温において一晩にわたり撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させて、０．０１９ｇのキノキサリン−６−イル−酢酸ヒドラジドを与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．７７（ｂｓ，１Ｈ），９．３５（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３９（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），４．６８（ｂｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ）．
実施例７１：段階ｄ
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノキサリン
Figure 0005292102
キノキサリン−６−イル−酢酸ヒドラジド（０．０１９ｇ、０．０９４ミリモル）および３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリダジン（０．０１８ｇ、０．０９４ミリモル）を１２５℃にブタノール（２ｍＬ）中で４時間にわたり加熱した。反応物を室温に冷却し、真空中で蒸発させそしてジクロロメタン中５％メタノールを用いて溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．００２９ｇ（１５％）の６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノキサリンを与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７７（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），８．００（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ ｐｏｓ．）：Ｃ１８Ｈ１４Ｎ８に関する計算値；実測値：３４３．３，３４４．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７２
６−（６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例４７に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ９．２０−９．１３（１Ｈ，ｄｄ），８．６９−８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．５０−８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２６−８．２３（２Ｈ，ｍ），８．１７−８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．９５−７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８０−７．７７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．６９−７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５１−７．４２（２Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ１５Ｎ５Ｓに関する計算値：３９３．４７；実測値：３９４．３．
実施例７３
６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン−１−オール
Figure 0005292102
標記化合物を実施例４７に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．９２−８．９０（１Ｈ，ｄｄ），８．５４−８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．１６−８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｍ），８．０２−７．９７（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．４２（２Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１３Ｎ７Ｏに関する計算値：３４３．３４；実測値：３４５．２．
実施例７４
６−［６−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例４７に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ９．０７−８．９８（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．１６−７．９８（３Ｈ，ｍ），７．７５−７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６０−７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．７９−６．７７（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｓ），３．２１−３．２０（３Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｓに関する計算値：３５９．１２；実測値：３５８．２．
実施例７５
３−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロパン−１−オール
Figure 0005292102
標記化合物を実施例４７に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．９４−８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．６１−８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２０−８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０５−７．９３（５Ｈ，ｍ），７．７１−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．２２−４．２０（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．４２（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．９５（２Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ７Ｏに関する計算値：３８５．１７；実測値：３８６．３１．
実施例７６
６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例４７に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ９．０５−９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．６０−８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．２７−８．０６（４Ｈ，ｍ），７．７５−７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５９−７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．５０−７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１３Ｎ７に関する計算値：３２７．１２；実測値：３２８．３２．
実施例７７
６−［６−（５−クロロ−４，５−ジヒドロ−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例４７に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ９．１８−９．１１（２Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．２８−８．２２（３Ｈ，ｍ），８．０６−８．０４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．９１−７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８０−７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．１４−７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＮ５Ｓに関する計算値：３７７．０５；実測値：３７８．３．
実施例７８
６−［６−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例４７に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ９．０２（１Ｈ，ｓ），８．６１−８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），８．２２−８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１３−８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５５−７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．４７−７．４４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．４０−７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１４Ｎ８に関する計算値：３７８．１３；実測値：３７９．３．
実施例７９
６−［６−（２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例４７に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ９．１５（１Ｈ，ｓ），８．７６−７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），８．４５−８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３０−８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８４−７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．４３−７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ１７Ｎ７に関する計算値：３９１．１５；実測値：３９２．３．
実施例８０
６−［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．９４（１Ｈ，ｓ），９．２１（１Ｈ，ｍ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，５．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ１６Ｎ６に関する計算値：３７６．１；実測値：３７７．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８１
６−（６−ベンゾフラン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０７（１Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｍ），８．０６（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．８０（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ１５Ｎ５Ｏに関する計算値：３７７．１；実測値：３７８．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８２
３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１に記載された通りにして製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｍ），７．９
０（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ７Ｓに関する計算値：３６１．１；実測値：３６２．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８３
５−（３−キノリン−６−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ニコチノニトリル
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１に記載された通りにして製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ ９．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１．５Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４．５Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１３Ｎ７に関する計算値：３６３．１；実測値：３６４．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８４
６−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．５０（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３９（４Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．９Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，５．２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ１６Ｎ６に関する計算値：３７６．１；実測値：３７７．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８５
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
Figure 0005292102
前の実施例の生成物（０．０７４ｇ、０．１９７ミリモル）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の中にアルゴン下で溶解させ、鉱油中６０％水素化ナトリウム（０．０１４ｇ、０．３５０ミリモル）で処理し、そして周囲温度において２０分間にわたり撹拌した。反応物をヨードメタン（０．０２０ｍＬ、０．３２０ミリモル）で注射器を介して処理し、さらに１８時間にわたり撹拌し、水で希釈し、そしてジクロロメタンで３回そして酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濾液を真空中で蒸発させて、琥珀色固体を与えた。これを熱い無水アセトニトリル（１０ｍＬ）の中に溶解させ、０．５３ＮＨＣｌ／ＭｅＣＮ（０．７５ｍＬ、０．４０ミリモル）で振りながら滴々処理し、そして０℃に冷却した。懸濁液を微細なガラスフリット上で濾過しそして固体をエーテルで２回洗浄しそして真空中で乾燥して、標記化合物を橙色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３８（４Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ１８Ｎ６に関する計算値：３９０．１；実測値：３９１．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８６
６−｛ジフルオロ−［６−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メチル｝−キノリン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．１５（１Ｈ，ｂｓ），８．８６（２Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），８．２０（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１４Ｎ６Ｆ２に関する計算値：３８８．４；実測値：３８９．３（Ｍ＋Ｈ）．或いは、Ｐｅｐｐｓｉ−ｉＰｒ触媒をＫＯｔＢｕおよびイソプロピルアルコールと共に、ジオキサン中のＰｄ（ＰＰｈ３）４とＮａ２ＣＯ３の代わりに使用することもできる。
実施例８７
６−［６−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１．８Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４．３Ｈｚ），４．８６（２Ｈ，ｓ），２．６８（３Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｎ６に関する計算値：３５２．１；実測値：３５３．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８８
５−（３−キノリン−６−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピリジン−２−イルアミン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．６Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．１Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４．１Ｈｚ），６．６４（２Ｈ，ｂｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１５Ｎ７に関する計算値：３５３．１；実測値：３５４．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８９
６−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１に記載された通りにして製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１．８Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．５Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４．１Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｎ６Ｏに関する計算値：３６８．１；実測値：３６９．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９０
５−（３−キノリン−６−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0005292102
前の実施例の生成物（０．０６３ｇ、０．１７１ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）の中にアルゴン下で溶解させ、ジクロロメタン中１Ｎ三臭化ホウ素（１．２５ｍＬ、１．２５ミリモル）で処理し、そして周囲温度において１８時間にわたり撹拌した。反応物はＴＬＣによると完全でないため、それを５０℃に還流コンデンサーの下で２０時間にわたり加熱し、周囲温度に冷却し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３を用いてクエンチした。水層をジクロロメタンおよび酢酸エチルで数回抽出し、そして一緒にした有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。蒸発させた濾液を次にシリカゲル上の分取ＴＬＣ（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標記化合物を淡黄色固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２．６Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２．７Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４．３Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１４Ｎ６Ｏに関する計算値：３５４．１；実測値：３５５．４（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９１
５−（６−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１に記載された通りにして製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ ９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．９２（２Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，７．０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１４Ｎ６に関する計算値：３３８．１；実測値：３３９．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９２
３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルメチル）−６−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１に記載された通りにして製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ ９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．３Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１４Ｎ６Ｓに関する計算値：３５８．１；実測値：３５９．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９３
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−ベンゾチアゾール−２−イルアミン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．６７（２Ｈ，ｂｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１４Ｎ８Ｓに関する計算値：３６２．１；実測値：３６３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９４
ジメチル−｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−ベンゾチアゾール−２−イル｝−アミン
Figure 0005292102
前の実施例の生成物（０．０４６ｇ、０．１２７ミリモル）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の中にアルゴン下で溶解させ、鉱油中６０％水素化ナトリウム（０．０１３ｇ、０．３２５ミリモル）およびヨードメタン（０．０４０ｍＬ、０．６４２ミリモル）で処理し、そして周囲温度において４時間にわたり撹拌した。反応物を真空中で濃縮乾固し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の中に溶解させ、濾過し、そして濾液を分取ＴＬＣ（最初は１０％、次に５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によりシリカゲル上で２回精製して、標記化合物を黄色固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．１７（６Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ８Ｓに関する計算値：３９０．１；実測値：３９１．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９５
６−［６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１に記載された通りにして製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１．５Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．３Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１３Ｎ６Ｃｌに関する計算値：３７２．１；実測値：３７３．４（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９６
５−（３−キノリン−６−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダ
ジン−６−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005292102
標記化合物を実施例１に記載された通りにして製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ ９．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１．６Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４．２Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１．９Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．３Ｈｚ），４．８７（ｓ，２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１３Ｎ７に関する計算値：３６３．１；実測値：３６４．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例９７
｛５−［３−（ジフルオロ−キノリン−６−イル−メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］チオフェン−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005292102
実施例９７：段階ａ
５−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 0005292102
１００ｍＬの乾燥ジオキサン中の３，６−ジクロロ−ピリダジン（２．８ｇ、１８．８ミリモル）および臭化５−エトキシカルボニルチオフェニル−２−亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１６ｍＬ、８ミリモル）を含有する乾燥フラスコにＰｄ（ＰＰｈ３）４（４５０ｍｇ、０．３９ミリモル）を加えた。生じた溶液を６０℃に一晩にわたりＮ２下で加熱し、２０℃に放冷した。１５ｍＬのメタノールの添加、その後の３ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）の添加により反応物をクエンチした。混合物を２０℃においてさらに１時間にわたり撹拌し続けた。飽和ＮａＨＣＯ３を加えて混合物を中和した。水性処理後に、混合物をＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムにより精製して、５−（６−クロロ−ピリダジン−３ｙｌ）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（１．４ｇ、６５％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２６９（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例９７：段階ｂ
５−［３−（ジフルオロ−キノリン−６−イル−メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−チオフェン−２−カルボン酸
Figure 0005292102
段階ａで製造された５−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（５４ｍｇ、０．２０ミリモル）、ジフルオロ−キノリン−６−イル−酢酸ヒドラジド（実施例５７：段階ｃ）（７１ｍｇ、０．３０ミリモル）およびｎ−ブタノール（３ｍＬ）の混合物を密封管の中で一緒にしそして１３０℃の油浴中で４．５時間にわたり加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈しそして飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させそして粗製生成物をクロマトグラフィーにかけて、中間体であるエチルエステル（６２．４ｍｇ）を６８％収率で与えた。エチルエステルを２：１テトラヒドロフラン／メタノール（３ｍＬ）混合物の中に溶解させそして２Ｎ ＮａＯＨ（０．１４ｍＬ）で処理した。混合物を３時間にわたり２０℃において撹拌し、真空中で蒸発させ、水（１０ｍＬ）で希釈し、そして６ＮＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。固体沈殿を集めそして乾燥して、生成物である９７ａ（６０ｍｇ、１００％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．０３（ｍ，１Ｈ）；８．６４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４（ＭＨ＋）
実施例９７：段階ｃ
［５−［３−（ジフルオロ−キノリン−６−イル−メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−チオフェン−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005292102
段階ｂで製造された化合物（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）の乾燥ＤＭＦ ５ｍＬ中溶液にＨＡＴＵ（０．１１２ｇ、０．２９ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．０２３ｇ、０．１７ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ミリモル）をそれぞれ加えた。生じた混合物を室温で３０分間にわたり撹拌しそしてＮ−メチルピペラジンを加えた。撹拌をさらに１時間にわたり続けそして水（２０ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えそして層を分離した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発させそしてクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／０．１％Ｅｔ３Ｎを含むＭｅＯＨ）にかけて、化合物を黄褐色固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９７（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６（ＭＨ＋）．
実施例９８
｛５−［３−（ジフルオロ−キノリン−６−イル−メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−チオフェン−２−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005292102
実施例９７ｂで製造された化合物（１．０ｇ、２．３ミリモルの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液に１−メタンスルホニル−ピペラジン（４６０ｍｇ、２．８ミリモル）、ＥＤＣ（５６０ｍｇ、２．８ミリモル）、ＤＭＡＰ（３４０ｍｇ、２．８ミリモル）をそれぞれ加えた。生じた混合物を２０℃において一晩にわたり撹拌した。水性処理後に、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムにより精製して、所望する生成物を白色固体（６８０ｍｇ、５１％）として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ １Ｈ），８．１１（ｍ，４Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）３．９０（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５７０．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例９９
６−｛ジフルオロ−［６−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メチル｝−キノリン
Figure 0005292102
実施例９９：段階ａ
４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005292102
２．０Ｍ炭酸カリウム（１０ｍＬ、２０ミリモル）および１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の３，６−ジクロロ−ピリダジン（１．０６ｇ、６．９８ミリモル）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４７ｇ、５．０ミリモル）の混合物を室内真空により１５分間にわたり脱気し、引き続きアルゴンを〜１０分間にわたり泡立たせ、Ｐｅｐｐｓｉ−ｉｐｒ（３４０ｍｇ、０．５ミリモル）を次に加えた。アルゴンをさらに〜１０分間にわたり流した後に、混合物を７０℃に４時間にわたり加熱しそして室温に放冷した。固体をセライトを通す濾過により除去し、そして濾液を分離した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出しそして一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、そしてカラムにより精製して、ｏ．６５ｇの所望する生成物（４６％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８０．８（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例９９：段階ｂ
６−｛ジフルオロ−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メチル｝−キノリン
Figure 0005292102
４０ｍＬのイソプロパノール中の３−クロロ−６−（ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル）−ピリダジン（１４０ｍｇ、０．５ミリモル）、ジフルオロ−キノリン−６−イル−酢酸ヒドラジド（１３０ｍｇ、０．５５ミリモル）および触媒量の３ＮＨＣｌの混合物を含有する１００ｍｌフラスコを８０℃に一晩にわたり加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ３により中和しそしてＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。溶媒を真空中で除去しそして残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１１０ｍｇ（６１％）の所望する生成物を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １０．２（ｂｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝９．２３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．３１（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３６４．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例９９：段階ｃ
６−｛ジフルオロ−［６−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メチル｝−キノリン
Figure 0005292102
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の６−｛ジフルオロ−［６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メチル｝−キノリン（１１０ｍｇ、０．３０３ミリモル）、トリエチルアミン（１２０ｍｇ、１．２ミリモル）を含有する５０ｍＬ乾燥フラスコに塩化メタンスルホニル（１３８ｍｇ、１．２１ミリモル）を加えた。ＴＬＣが反応が完了したことを示すまで、反応混合物を０℃において９０分間にわたり撹拌した。混合物を次に飽和ＮａＨＣＯ３により中和し、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空により濃縮しそしてカラムにより精製して、１１３ｍｇ（８５％）の目標化合物を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．３０（ｍ，５Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１００
６−｛［６−（２−エチニル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ジフルオロ−メチル｝−キノリン
Figure 0005292102
実施例１００：段階ａ
３−クロロ−６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピリダジン
Figure 0005292102
２．０Ｍ炭酸カリウム（１０ｍＬ、２０ミリモル）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の３，６−ジクロロ−ピリダジン（１．０４ｇ、６．９８ミリモル）および２−クロロピリジンボロン酸（１．００ｇ、６．３７ミリモル）の混合物にアルゴンを〜１０分間にわたり泡立たせ、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２３６ｍｇ、０．３３６ミリモル）を次に加えた。アルゴンをさらに〜１０分間にわたり流した後に、混合物を８０℃に１８時間にわたり加熱しそして室温に放冷した。固体をセライトを通す濾過により除去し、そして濾液を分離した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出しそして一緒にした有機相を乾燥し、濃縮し、そしてカラムにより精製して、２９６ｍｇ（２１％）の１００ａを固体として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d ８．５８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２２６／２２８（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１００：段階ｂ
６−｛［６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］−
ジフルオロ−メチル｝−キノリン
Figure 0005292102
ブタノール（７ｍＬ）中の３−クロロ−６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピリダジン（２００ｍｇ、０．８８４ミリモル）およびジフルオロ−キノリン−６−イル−酢酸ヒドラジド（３１４ｍｇ、１．３２ミリモル）の混合物を含有する圧力管にアルゴンを流しそして次に密封した。１０２℃に６４時間にわたり加熱した後に、溶媒を真空中で除去しそして残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１３４ｍｇ（３７％）の１００ｂを与えた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d ９．０４（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７−８．３３（ｍ，４Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０９／４１１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１００：段階ｃ
６−｛［６−（２−エチニル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ジフルオロ−メチル｝−キノリン
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）およびＥｔ２ＮＨ（０．４５ｍＬ）中の１００ｂ（６０ｍｇ、０．
１５ミリモル）の混合物をアルゴンを用いて〜５分間にわたり脱気し、そしてトリフェニルホスフィン（８ｍｇ、０．０３１ミリモル）、ＣｕＩ（３ｍｇ、０．０１６ミリモル）および二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０１４ミリモル）を次に加えた。脱気を約５分間にわたり続けそしてトリメチルシリルアセチレンを加えた。混合物を１２０℃において５０分間にわたりマイクロ波処理しそして真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、１０ｍｇ（１４％）の６−｛ジフルオロ−［６−（２−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メチル｝−キノリンを与えた。ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の上記の生成物（１０ｍｇ、０．０２１ミリモル）を０．１Ｍ ＮａＯＨ（０．２ｍＬ、０．０２ミリモル）で１時間にわたり処理しそして濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２および水の間に送達させた。有機層を乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーにかけて、８ｍｇ（９４％）の１００ｗｐ与えた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d ８．９６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９−８．１９（ｍ，４Ｈ），８．００−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１０１
４−［３−（ジフルオロ−キノリン−６−イル−メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005292102
ＤＭＦ（４ｍＬ）およびＺｎ（ＣＮ）２（４３ｍｇ、０．３６７ミリモル）中の６−｛［６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ジフルオロ−メチル｝−キノリン（実施例１００ｂ参照）（５０ｍｇ、０．１２２ミリモル）の混合物を室内真空で〜５分間にわたり脱気し、そしてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３．４ｍｇ、０．０１２ミリモル）を次に加えた。混合物を１９０℃において２０分間にわたりマイクロ波処理した。水性処理後に、溶媒を真空により除去した。２１ｍｇ（４１％）の目標化合物がカラム精製により得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．３５（ｍ，４Ｈ），８．００−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４００．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１０２
｛５−［３−（ベンゾフラン−５−イル−ジフルオロ−メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−チオフェン−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005292102
実施例１０２：段階ａ
（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル
Figure 0005292102
固体のＡｌＣｌ３（５．５５ｇ、０．０４２Ｍ）を一部分ずつジヒドロベンゾフラン（５．０ｇ、０．０４２Ｍ）および塩化オキサリルエチル（４．５ｍＬ、０．０４２Ｍ）の乾燥ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の冷たい（０℃）溶液に加えた。完全な添加後に、濃色溶液を室温に暖めそして２時間にわたり撹拌した。生じた反応混合物を濃ＨＣｌ／氷水溶液（５ｍＬ／２００ｍＬ）の中にゆっくり注いだ。水性混合物を２０分間にわたり撹拌しそしてジクロロメタン（１５０ｍＬ）を加えた。層を分離した。水層をジクロロメタン（１ｘ）で抽出した。一緒にしたＣＨ２Ｃｌ２抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させそして粗製油をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望する生成物を油（４．８ｇ）５４％として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２１（ＭＨ＋）．
実施例１０２：段階ｂ
ベンゾフラン−５−イル−オキソ−酢酸エチルエステル
Figure 0005292102
Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．８８ｇ、０．０２２Ｍ）を段階ａで製造された化合物（４．８ｇ、０．０２２Ｍ）および過酸化ベンゾイル（０．０３０ｇ、０．１２ミリモル）の四塩化炭素（８０ｍＬ）中溶液にゆっくり加えた。混合物を還流下で３時間にわたり撹拌し、室温に冷却し、蒸発乾固しそしてクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）にかけて、生成物を油（３．８ｇ）１００％として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９（ＭＨ＋）．
実施例１０２：段階ｃ
ベンゾフラン−５−イル−ジフルオロ−酢酸エチルエステル
Figure 0005292102
段階ｂで製造された化合物（０．８９５ｇ、４．１ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の冷たい溶液（０℃）に三弗化（ジエチルアミノ）硫黄（ＤＡＳＴ）（５ｇ、３１．０ミリモル）をゆっくり加えた。混合物を室温に暖めそして撹拌を２４時間にわたり続けた。反応混合物を次に氷水（１００ｍＬ）の中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒にしたＣＨ２Ｃｌ２抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させそしてクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、所望する生成物（０．８ｇ、７９％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１（ＭＨ＋）．
実施例１０２：段階ｄ
ベンゾフラン−５−イル−ジフルオロ−酢酸ヒドラジド
Figure 0005292102
段階ｃで製造された化合物（１２７ｍｇ、０．５３ミリモル）およびヒドラジン（０．２８ｍＬ、８．９ミリモル）の乾燥メタノール（３ｍＬ）中混合物を還流下で３時間にわたり撹拌し、室温に冷却しそして真空中で蒸発させて、半固体生成物（０．１２ｇ）９９％を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１０２：段階ｅ
５−［３−（ベンゾフラン−５−イル−ジフルオロ−メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 0005292102
段階ｄで製造された化合物（０．１１５ｇ、０．５１ミリモル）および実施例９７ａで製造された化合物（１６５ｍｇ ０．６１ミリモル）のｎ−ブタノール（３ｍＬ）中混合物に１滴の３ＮＨＣｌを加えた。混合物を１３０℃の油浴中で３時間にわたり加熱し、室温に冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈しそして飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ）で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発させた。粗製の残存する半固体をクロマトグラフィーにより精製して、所望する生成物（３５ｍｇ）１６％を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１（ＭＨ＋）．
実施例１０２：段階ｆ
｛５−［３−（ベンゾフラン−５−イル−ジフルオロ−メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−チオフェン−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005292102
段階ｅで製造された化合物を２：１ ＴＨＦ／メタノール（３ｍＬ）混合物の中に溶解させそして２Ｎ ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ）で処理した。混合物を３時間にわたり室温において撹拌し、真空中で蒸発させ、水（１０ｍＬ）で希釈し、そして６ＮＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化した。白色の固体沈殿を集め、減圧下で乾燥し、ＤＭＦ（２ｍＬ）の中に溶解させそしてＨＡＴＵ（０．０．６２ｇ、０．１６ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．０１３ｇ、０．０９ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３２ミリモル）でそれぞれ処理した。生じた混合物を室温で３０分間にわたり撹拌しそしてＮ−メチルピペラジン（０．０１４ｍＬ、０．１４ミリモル）を加えた。撹拌をさらに１時間にわたり続けそして水（２０ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えそして層を分離した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発させそしてクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／０−１０％ＭｅＯＨ）にかけて、固体生成物を生じた。ＥｔＯＡｃに関する再結晶化が標記化合物を灰白色固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝９．８，１Ｈ），８．１７−８．０７（ｍ，４Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５（ＭＨ＋）．
実施例１０３
（５−｛３−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−ジフルオロ−メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−チオフェン−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005292102
実施例１０３：段階ａ
（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−ジフルオロ−酢酸エチルエステル
Figure 0005292102
実施例１０２の段階ａで製造された化合物（１．０ｇ、４．５４ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の冷たい溶液（０℃）に三弗化（ジエチルアミノ）硫黄（ＤＡＳＴ）（５ｇ、３１．０ミリモル）をゆっくり加えた。混合物を室温に暖めそして撹拌を２４時間にわたり続けた。反応混合物を次に氷水（８０ｍＬ）の中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒にしたＣＨ２Ｃｌ２抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させそしてクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけて、所望する生成物を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１０３：段階ｂ
５−｛３−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−ジフルオロ−メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 0005292102
段階ａで製造された化合物（０．３０ｇ、１．２４ミリモル）のＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中溶液をヒドラジン（０．５８ｍＬ、１８．６ミリモル）で処理した。生じた混合物を還流下で２．５時間にわたり撹拌し、室温に冷却しそして蒸発乾固した。残渣（０．２８ｇ、１．２２ミリモル）をｎ−ブタノール（５ｍＬ）中の実施例９７の段階ａで製造された化合物（０．６６ｇ、２．４ミリモル）と一緒にし、１３０℃の油浴中で３時間にわたり加熱し、室温に冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈しそして飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ）で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させそしてクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／０−１０％ＭｅＯＨ）にかけて、所望する生成物（７８ｍｇ）１４％を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６２（ｄ，Ｊ＝９．７４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３（ＭＨ＋）
実施例１０３：段階ｃ
（５−｛３−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−ジフルオロ−メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−チオフェン−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005292102
段階ｂで製造された化合物を２：１ ＴＨＦ／メタノール（３ｍＬ）混合物の中に溶解させそして２Ｎ ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ）で処理した。混合物を３時間にわたり室温において撹拌し、真空中で蒸発させ、水（１０ｍＬ）で希釈し、そして６ＮＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化した。白色の固体沈殿を集め、減圧下で乾燥し、ＤＭＦ（３ｍＬ）の中に溶解させそしてＨＡＴＵ（０．１２ｇ、０．３１ミリモル）、ＨＯＢｔ（２４ｍｇ、０．１８ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、１．０４ミリモル）でそれぞれ処理した。生じた混合物を室温で３０分間にわたり撹拌しそしてＮ−メチルピペラジン（０．０２７ｍＬ、０．２４ミリモル）を加えた。撹拌をさらに１時間にわたり続けそして水（２０ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えそして層を分離した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４上で乾燥しそして真空中で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（バリアン・プロスター（Ｖａｒｉａｎ Ｐｒｏｓｔａｒ）ＨＰＬＣ、パースート（Ｐｕｒｓｕｉｔ）分取カラム、ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ）により精製した。最終的な化合物をＨＣＯ３カートリッジを通して濾過しそして減圧下で乾燥して標記化合物を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）３．６５（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７（ＭＨ＋）
実施例１０４
６−｛ジフルオロ−［６−（２−プロピル−チアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メチル｝−キノリン
Figure 0005292102
３−クロロ−６−（２−プロピル−チアゾール−５−イル）−ピリダジン（実施例２０、段階ａ）（３６ｍｇ、０．１５ミリモル）およびジフルオロ−キノリン−６−イル−酢酸ヒドラジド（７１ｍｇ、０．３０ミリモル）のブタノール（２ｍＬ）中混合物を含有する圧力管にアルゴンを流しそして次に密封した。９５℃に６４時間にわたり加熱した後に、溶媒を真空中で除去しそして残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６０ｍｇ（９５％）の８を淡褐色固体として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｍ，３Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１６−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋Ｈ＋）．
生物学的活性
本発明の範囲内の化合物の生物学的活性を測定する際に以下の代表的な検定を行った。それらは本発明を非限定的方式で説明するために示される。
実施例Ａ
組み換えｃ−Ｍｅｔのクローニング、発現、および精製
この実施例は、ｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ活性を有するｃ−Ｍｅｔの細胞質領域のクローニング、発現、および精製を記載する。細胞質領域は４３５個のアミノ酸を有しそしてチロシンキナーゼのＳＲＣ族との高い相同性を示す（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．８４（１８）：６３７９−８３）。
チロシンキナーゼ領域を含有するＭｅｔ受容体の細胞質領域のためのｃＤＮＡはＰＣＲにより増殖された。オリゴヌクレオチド類はギブコ−ＢＲＬ（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）（カールスバッド、カリフォルニア州）により注文合成された。３０７３および３０７８の間のヌクレオチド類が変更されてクローニング目的のためのＢａｍＨＩ部位を作成したことを除いて、前進オリゴヌクレオチドｍｅｔｋｉｎＦ２はＮＭ＿０００２４５に挙げられたヌクレオチド配列のヌクレオチド類３０６８−３０９７と同一である。４３７２−４３６７の間のヌクレオチド類が変更されてクローニング目的のためのＸｈｏＩ部位（下線が引かれている）を作成したことを除いて、逆オリゴヌクレオチドｍｅｔｋｉｎＲ２ａはＮＭ＿０００２４５に挙げられたものの相補的配列のヌクレオチド類４３７８−４３４８と同一である。オリゴヌクレオチド類はクイック・クローン・プラセンタル（Ｑｕｉｃｋ Ｃｌｏｎｅ ｐｌａｃｅｎｔａｌ）ｃＤＮＡ（クロンテク（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）；パロアルト、カリフォルニア州）からのＭｅｔ受容体細胞質領域ｃＤＮＡを増殖させるためのＰＣＲプライマーとして使用された。増殖はＴａｑ ＤＮＡポリメラーゼ（ギブコ−ＢＲＬ、カールスバッド、カリフォルニア州）、１．２５ｍＭの各ｄＮＴＰ、２００ｎＭの各糖を５０μｌ容量で用いて行われた。熱周期特徴は、パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）９６００熱周期器上での各々が３０秒間にわたる９４℃、３０秒間にわたる６０℃、および１分間にわたる７２℃を含む３０周期であった。
Ｍｅｔ受容体の細胞質領域のためのｃＤＮＡを発現ベクター上でクローニングした。ＰＣＲ生成物をＢａｍＨＩ（ニューイングランド・バイオラブス（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ
Ｂｉｏｌａｂｓ）；ビバリー、マサチュセッツ州）およびＸｈｏＩ（ニューイングランド・バイオラブス）で消化した。消化した１．３ｋｂ生成物を単離しそして１％アガロースゲルからジーン・クリーン（Ｇｅｎｅ Ｃｌｅａｎ）（キュービオジーン（Ｑｂｉｏｇｅｎｅ）；アーバイン、カリフォルニア州）を用いて精製した。ベクターｐＦａｓｔＢａｃＨＴａ（ギブコ−ＢＲＬ）をＢａｍＨＩおよびＸｈｏＩ（ニューイングランド・バイオラブス）で消化しそして４．７ｋｂの線状断片を１％アガロースゲルからジーン・クリーン（Ｂｉｏ１０１）を用いて精製した。１．３ｋｂのＭｅｔ ｃＤＮＡ断片をｐＦａｓｔＢａｃＨＴａベクターに４℃において１６時間にわたりＴ４ ＤＮＡリガーゼ（ニューイングランド・バイオラブス）を用いて１０μｌの最終容量で連結反応させた。ｐＦａｓｔＢａｃＨＴａのＢａｍＨＩ部位中へのＭｅｔ細胞質領域ｃＤＮＡクローンのクローニングは枠内のｃＤＮＡをベクターのＨｉｓ−６タグと共に置いてＮ−末端Ｈｉｓ−タグの付いた蛋白質の発現を可能にした。連結反応混合物の半分（５μＬ）を用いて５０μｌのＤＨ５α成分大腸菌細胞（ギブコ−ＢＲＬ）を形質転換させた。形質転換混合物を１００μｇ／ｍｌのアンピシジンを含有するＬＢアガロースプレート上でプレート培養しそして１６時間にわたり３７℃においてインキュベートした。コロニーをこれらのプレートから吸引しそして１００μｇ／ｍｌのアンピシジンを含有するＬＢブロス中で１６時間にわたり成長させた。プラスミドＤＮＡをキアゲン（Ｑｉａｇｅｎ）プラスミドＤＮＡ精製試薬（キアゲン；バレンシア、カリフォルニア州）を用いて単離しそしてクローンをＢａｍＨＩ／ＸｈｏＩを用いる消化によりスクリーンニングした。消化物から放出された適当な寸法の断片を有するクローンをＤＮＡ配列分析用にＡＧＧＴ・インコーポレーテッド（ＡＣＧＴ，Ｉｎｃ）に委託した。
１つのクローンであるｐＦａｓｔＢａｃＨＴｍｅｔｋｉｎ−１５はクローニングされたｃ−Ｍｅｔ細胞質領域内に突然変異を有しておらずそして発現用の組み換えバキュロウイルスを生成するために使用された。組み換えバキュロウイルスはギブコ−ＢＲＬ・Ｂａｃ−Ｔｏ−Ｂａｃシステムを用いて製造業者により特定されたプロトコルに従い製造した。簡単に述べると、ＤＨ１０Ｂａｃ細胞をｐＦａｓｔＢａｃＨＴｍｅｔｋｉｎ−１５を用いて形質転換させ、クローンを選択し、ウイルスＤＮＡを単離し、そしてＰＣＲによりＭｅｔ ｃＤＮＡ挿入部に関してスクリーニングした。Ｓｆ９昆虫細胞を組み換えバキュロウイルスＤＮＡを用いてトランスフェクトした。Ｐ０ウイルス株を含有する培地を集めそしてウイルス増殖の２連続回用に使用した。
増殖したウイルス株の複数濃度を使用してＳｆ９細胞を感染させた。細胞をトランスフェクションから２４、４８、および７２時間後に回収した。感染したＳｆ９細胞を５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１５０ｍＭのイミダゾール、１．０ｍＭのＰＭＳＦ、０．５％のＮＰ４０、３．５μｇ／ｍｌのロイペプチン、３．５μｇ／ｍｌのアプロチニンの中に溶解させそして合計蛋白質濃度をＢＣＡ検定（ピエース（Ｐｉｅｒｃｅ）；ロックフォード、イリノイ州）で測定した。細胞溶解物を４−１５％ ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で分離しそして次に免疫ブロット分析用にニトロセルロース膜に移した。ニトロセルロースブロットを抗−Ｈｉｓ６抗体を用いて精査してＨｉｓ−タグの付いたｍｅｔキナーゼ蛋白質の発現を確認した。種々の感染条件から集めた溶解物の試験により最適なウイルス濃度対Ｓｆ９細胞の比を決定した。最大の蛋白質回収は感染から４８時間後に起きた。
Ｍｅｔ受容体のＨｉｓ−タグの付いた細胞質領域の小規模な発現／精製を行った。Ｍｅｔ受容体のＨｉｓ−タグの付いた細胞質領域を発現させる組換えバキュロウイルスでトランスフェクトさせたＳｆ９昆虫細胞を５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１５０ｍＭのイミダゾール、１．０ｍＭのＰＭＳＦ、０．５％のＮＰ４０、３．５μｇ／ｍｌのロイペプチン、３．５μｇ／ｍｌのアプロチニンを含有する緩衝液の中に溶解させた。溶解物を５ｍｌのＮｉ−アガロースビーズ（キアゲン）のＰＢＳ中５０％溶液と共に２時間にわたり回転させながら４℃においてインキュベートしてＨｉｓ−タグの付いた蛋白質を捕獲した。Ｎｉ−アガロースビーズに結合されたＨｉｓ−タグの付いた蛋白質を含有する溶解物を１０ｍｌカラム上に充填した。Ｎｉ−アガロースビーズを放置して充填させそして上澄み液をその中に流した。充填されたカラムを次に６０ｍｌの洗浄緩衝液（溶解緩衝液と同じ）で洗浄した。５ｍｌの溶離緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ ８、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１５０ｍＭのイミダゾール、１．０ｍＭのＰＭＳＦ）をカラムに加えそして１０画分（それぞれ０．５ｍｌ容量）を集めた。各画分の小さいアリコートを ４−１５％のＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離しそして免疫ブロット分析用にニトロセルロースに移すかまたはクーマシー染色（バイオ−セーフ・セーフ・クーマシー（Ｂｉｏ−Ｓａｆｅ Ｓａｆｅ Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ）、バイオ−ラド（Ｂｉｏ−Ｒａｄ））用に処理した。クーマシー染色ゲル上の主要な蛋白質帯は、免疫ブロットにより検出されるＨｉｓ−タグの付いた蛋白質に相当するＨｉｓ６−ＭｅｔＫｉｎ（５２ｋＤ）に関して適当な寸法を有する。クーマシー染色ゲルから推定される蛋白質濃度は約２ｍｇ／ｍｌであった。
組み換えウイルス株を、高生産量スクリーニング用に充分な量でのＨｉｓ６−ＭｅｔＫｉｎの大規模発現および精製のために契約研究所であるパン・ベラ（Ｐａｎ Ｖｅｒａ）（マジソン、ウィスコンシン州）に移した。６０Ｌ規模拡大および４段階精製スキームが、９５％以上の純度である９８．４ｍｇの蛋白質を生じた。
実施例Ｂ
ｃ−Ｍｅｔ上のデルフィア（ｄｅｌｆｉａ）自己ホスホリル化キナーゼ検定
デルフィア（ＤＥＬＦＩＡ）時間溶解蛍光検定は、自己ホスホリル化を、そしてその結果としてｃ−Ｍｅｔのキナーゼ活性を、低下させる化合物のスクリーニング用に開発された。デルフィア検定は非−放射活性である。ｃ−Ｍｅｔの自己ホスホリル化はユウロピウムタグに結合された抗−ホスホチロシン抗体により測定される。
この方式の主な利点は、組み換えＭｅｔキナーゼ上のｈｅｘａ−ｈｉｓタグを結合するＮｉ−キレートプレートを用いる自己ホスホリル化の進行を可能にすることである。自己ホスホリル化検定は既知の基質であるＭｅｔキナーゼ自体をホスホリル化用に使用可能にする。デルフィアＭｅｔ自己ホスホリル化検定は５０：１より過剰の信号対騒音比に非常に敏感性である。
スクリーニング用の検定工程は以下の通りである。ｃ−Ｍｅｔの精製されたＨｉｓ６タグの付いた細胞質領域を酵素希釈緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ８．０、０
．１％ ＢＳＡ）の中で５００ｎｇ／ｍｌの濃度に希釈しそして検定プレートに１個のウエル当たり５０μｌの容量で送達した。黒色の不透明なヒスグラブ（ＨｉｓＧｒａｂ）ニッケルコーティングされた９６個のウエルプレート（ピエース、ロックフォード、イリノイ州）を使用のために選択した。次に、２．５μｌの４０％ＤＭＳＯ中化合物を試験ウエルに加え、２．５μｌの４０％ＤＭＳＯだけを負の対照ウエルに加えた。５０μｌの反応緩衝液、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ８．０、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１ｍＭのＤＴＴ、１μＭのＡＴＰの添加で自己ホスホリル化反応を開始した。プレートを室温において１時間にわたりインキュベートし、引き続き２００μｌ／ウエルのＰＢＳで２回洗浄した。ユーロピニウムが抗−ホスホリル化抗体に連結し、パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）からのＥｕ−ＰＹ２０をデルフィアＡＢ緩衝液（パーキン・エルマー、ボストン、マサチュセッツ州）の中で５０ｎｇ／ｍｌに希釈し、９６個のウエル検定プレートに１００μｌ／ウエルの容量で加え、そして室温において２時間にわたりインキュベートした。検定プレートを次にそれぞれ２００μｌ／ウエルのデルフィア洗浄緩衝液（パーキン・エルマー）で４回洗浄した。最終的な洗浄後に、１５０μｌのデルフィア・エンハンスメント溶液（パーキン・エルマー）を検定プレートの各ウエルに加えそして室温において１時間にわたりインキュベートした。プレートをＬＪＬ分析器具（モレキュラー・デバイセス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）；サニーバレー、カリフォルニア州）の上で３６０励起、６２０発光、および４１０二色性のフィルター設定で読み取った。ＩＣ５０値をグラフパッド・プリズム（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ）ソフトウエア（グラフパッド・ソフトウエア（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）；サンディエゴ、カリフォルニア州）を用いて計算した。
実施例Ｃ
ｃ−Ｍｅｔ ホスホリル化に関する細胞基準エリサ（ＥＬＩＳＡ）検定
細胞基準エリサ検定は、化合物が細胞内でＨＧＦ刺激されたｃ−Ｍｅｔホスホリル化を阻害する能力を評価するために開発された。
Ｓ１１４細胞を９６ウエル組織培養処理皿に１個のウエル当たり５Ｘ１０４の濃度で接種した。１６−２０時間のインキュベーション後に、培養培地を除去しそして０．５％のＢＳＡが補充された血清を含まない培地と交換した。試験化合物を次に加えそして細胞と共に６０分間にわたりインキュベートし、引き続き１μｌのＨＧＦを２．５μｇ／μｌで１５分間にわたり加えた。２５μｌの氷冷３ｘＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ，ｐＨ ７．５、１％のＴｒｉｔｏｎ、１％のＩＧＥＰＡＬ、０．２５％のデオキシコリン酸、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのオルトバニジン酸ナトリウム、１ｍＭの弗化ナトリウム、および１錠のプロテアーゼカクテル阻害剤（ベーリンガー・マンハイム（Ｂｏｈｅｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）、ｃａｔ．＃ １６９７４９８）の添加で細胞を次に溶解させた。細胞溶解物を次に抗−ｃ−Ｍｅｔ受容体抗体ＡＦ２７６（Ｒ・アンド・Ｄ・システムズ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ））でコーティングされたＮＵＮＣマキシソルプ（Ｍａｘｉｓｏｒｐ）プレートに移した。溶解物を抗体でコーティングされたプレートと共に１時間にわたり室温においてインキュベートした。プレートをデルフィア洗浄緩衝液（パーキン・エルマー、ボストン、マサチュセッツ州）で洗浄しそして１００μｌの０．２５ｕｇ／ｍｌのユーロピウムがＰＴ６６抗−ホスホチロシン抗体（パーキン・エルマー、ボストン、マサチュセッツ州）に連結した。室温におけるさらに１時間のインキュベーション後に、プレートをデルフィア洗浄緩衝液（パーキン・エルマー）で３回洗浄した。最終的な洗浄後に、１５０ｍｌのデルフィア・エンハンサー溶液（パーキン・エルマー）を加えそしてそのまま６０分間にわたりインキュベートした。プレートをＬＪＬ分析器具（モレキュラー・デバイセス；サニーバレー、カリフォルニア州）の上で３６０励起、６２０発光、および４１０二色性のフィルター設定で読み取った。ＩＣ５０値をグラフパッド・プリズム・ソフトウエア（グラフパッド・ソフトウエア；サンディエゴ、カリフォルニア州）を用いて計算した。
実施例Ｄ
ＨｅｐＧ２細胞拡散検定
導入
ヒト成長因子（ＨＧＦ）およびその受容体（ｃ−Ｍｅｔ）は細胞運動に関係する。実際に、ＨＧＦはある種の細胞タイプに対するその強力な運動効果に基づき拡散因子（ＳＦ）としても同定される。細胞運動は腫瘍疾病の病理学的過程、最も重要には、原発性腫瘍から離れた転移病変の定着および新しい血管の生成（脈管形成）、にとって重要である。１つの治療仮説は、細胞タイプのこの運動はｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害剤により鈍化または排除されうることである。（Ｊｉａｎｇ，Ｗ．Ｃ，Ｍａｒｔｉｎ，Ｔ．Ａ．，Ｐａｒｒ，Ｃ．，Ｄａｖｉｅｓ，Ｇ．，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｋ．ａｎｄ Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｔ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ５３（２００５）３５−６９およびその中に引用された文献を参照のこと。）特に、脈管形成に関する、細胞運動は他の疾病症状において重要であることにも注目すべきである。
方法
細胞拡散はＡＣＥＡ・バイオサイエンセス・インコーポレーテッド（ＡＣＥＡ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）（サンディエゴ、カリフォルニア州）からのリアルタイム細胞電子感作システム（ＲＴ−ＣＥＳ）で測定された。ＲＴ−ＣＥＳシステムは特定されたＲＴ−ＡＣＥマイクロタイタープレート（ｃａｔ：ＲＣＤ９６，ＡＣＥＡ・バイオサイエンセス・インコーポレーテッド）を用いて、細胞状態をリアルタイムで非−侵襲的に定量化する。細胞とマイクロ電子センサー列と一体化されたプレートの表面との相互作用が細胞−電極インピーダンス応答を生ずる。より高いインピーダンス値はより大きい細胞結合をそしてその結果としてより少ない細胞拡散を示す。
５０μｌの検定培地（１０％のＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１．５ｇ／Ｌの炭酸水素ナトリウム、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、および０．１ｍＭの非−必須アミノ酸類が補充されたＭＥＭ）を９６−ウエルＲＴ−ＡＣＥプレート中に加えそして３０分間にわたりＲＴ−ＣＥＳ上で記録した。５０μｌのＨｅｐＧ２細胞（ｃａｔ：ＨＢ−８０６５，ＡＴＣＣ）を各ウエルに加えた（５０μｌ ＠ １０４ 細胞／ｍｌ＝５０００細胞／ウエル）。プレートをＲＴ−ＣＥＳ中で読み取りそして２０−２４時間にわたりインキュベートした。２０−２４時間のインキュベーション後に、種々の濃度の試験化合物を含有する５０μｌの検定培地を各ウエル中に加えそして１時間にわたりインキュベートした。最後に、１６０ｎｇ／ｍｌのＨＧＦを含有する５０μｌの検定培地を各ウエル中に加えた（４０ｎｇ／ｍｌ、２００μｌ）。プレートをインキュベートしそしてＲＴ−ＣＥＳ中で２０−２４時間にわたり１５分間毎の記録時間で読み取った。正の対照は化合物を含まないＨＧＦでありそして負の対照は化合物を含まない非−ＨＧＦであった。全ての測定を二重に行いそしてＩＣ５０値をグラフパッド・プリズム・ソフトウエア（グラフパッド・ソフトウエア；サンディエゴ、カリフォルニア州）を用いて計算した。
実施例Ｅ
Ｕ８７ＭＧ多形膠芽腫腫瘍異種移植片モデル
導入
Ｕ８７ＭＧ多形膠芽腫細胞系統（ピエドモント・リサーチ・センター・ＬＬＣ（Ｐｉｅｄｍｏｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ ＬＬＣ））はｃ−Ｍｅｔ受容体を発現しそしてヒト成長因子（ＨＧＦ）に応答する。この試験は、ｃ−Ｍｅｔの阻害剤を用いる処置がＵ８７ＭＧ多形膠芽腫腫瘍異種移植片モデルに対して有効であるかどうかを検討した。この試験は１５匹のヌードマウス群における経口（ｐ．ｏ．）化合物単一療法を試験するための腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）検定を用いた。対照群は賦形剤である２０％のヒドロキシプロピルベータ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）で処置した。全ての処置は１日目（Ｄ１）に、定着した皮下（ｓ．ｃ．）Ｕ８７ＭＧ腫瘍を有するマウスにおいて始めた。
方法および物質
マウス
雌の無胸腺症ヌードマウス（ハーラン（Ｈａｒｌａｎ））は試験のＤ１において１８．１−２５．０ｇのＢＷ範囲を有する生後１０−１１週間のものであった。動物には随時水（逆浸透、１ｐｐｍのＣｌ）並びに１８．０％の粗製蛋白質、５．０％の粗製脂肪、および５．０％の粗製繊維よりなるＮＩＨ３１改質されそして照射されたＬａｂ Ｄｉｅｔ（Ｒ）が与えられた。マウスを照射されたＡＬＰＨＡ−ｄｒｉ（Ｒ）ｂｅｄ−ｏ−ｃｏｂｓ（Ｒ）研究室動物床の上で静止マイクロアイソレーター内で１２−時間の光周期で２１−２２℃（７０−７２°Ｆ）および４０−６０％湿度において飼育した。全ての動物を、研究室動物管理の評価および認定に関する米国協会（ＡＡＡＬＡＣ）により完全に認定された研究室動物医薬品施設で飼育した。動物に関係する全ての工程は研究室動物の管理および使用に関するＮＩＨ指針に従いそして全てのプロトコルは国際動物管理および使用委員会（ＩＡＣＵＣ）により認可された。
腫瘍移植
異種移植片は無胸腺症ヌードマウスにおける連続移植により維持されたＵ８７ＭＧヒト神経膠芽腫腫瘍断片から開始された。各試験マウスは右側腹内に移植された皮下Ｕ８７ＭＧ腫瘍断片（１ｍｍ３）を受容しそして平均寸法が２００ｍｍ３に達したら腫瘍の成長を監視した。１２日後の、試験の１日目に、動物を４群（ｎ＝１２−１５匹のマウス／群）に分類し、個別の腫瘍容量は１７２−３５２ｍｍ３の範囲にわたりそして群の平均腫瘍容量は２１６ｍｍ３であった。腫瘍容量は式：
Figure 0005292102
を用いて計算され、ここでｗ＝ｍｍによる腫瘍の幅でありそしてｌ＝長さである。腫瘍重量は１ｍｇが１ｍｍ３の腫瘍容量に相当するという仮定で推定できる。
薬品処理
本発明の化合物の投薬溶液を毎週毎に水中２０％ヒドロキシプロピルベータ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）よりなる賦形剤の中で製造した。全ての群で、０．２ｍＬ／２０−ｇの投薬容量は各動物の体重に応じて増減した。
腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）分析
以下の関係：
Figure 0005292102
により、賦形剤−処置された対照群の中位腫瘍容量の百分率として表示される賦形剤で処置されたおよび薬品で処置されたマウスの中位腫瘍容量の間の差異からＴＧＩを計算した。ＭＴＶ（ｎ）はその日に試験において残存する動物の数、ｎ、に関する中位腫瘍容量（ＭＴＶ）として定義される。
毒性
動物を試験の最初の５日間にわたっては毎日そして次には週２回体重測定した。マウスをいずれかの悪性の薬品−関連の副作用の明白な兆候に関して頻繁に試験し、そして有毒な臨床兆候を観察時に記録した。許容可能な毒性は試験中の２０％より少ない群平均体重（ＢＷ）損失および１０匹の中の１匹より少ない処置−関連（ＴＲ）死亡であると定義される。死亡はそれが臨床兆候および／または剖検により証明された処置副作用に起因するか或いは投薬期間中または最後の投薬の１０日以内に不明原因による場合に ＴＲとして分類される。死亡が薬品副作用に関連する証拠がない場合には死亡は非処置−関連（ＮＴＲ）として分類される。死亡の原因が不明である場合には死亡は非処置関連不明（ＮＴＲｕ）として分類される。
統計学的およびグラフ分析
中位数の分析のためのマン−ウィットニー（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）Ｕ−試験を使用してウィンドウズ（Ｗｉｎｄｏｗｓ）に関するＭＴＶｓ．プリズム３．０３（グラフパッド）間の差異の統計学的有意性を測定しそして統計学的分析およびグラフ表示用に使用した。腫瘍成長を、試験における各群に関して、時間に対する中位腫瘍容量としてプロットした。さらに、最終的な腫瘍容量および最終的な腫瘍成長抑制率（％ＴＧＩ）もグラフまたは別個の棒グラフに表示した。（＊＝ｐ＜０．０５，＊＊＝ｐ＜０．０１，＊＊＊＝ｐ＜０．００１）。Ｕ８７ＭＧ腫瘍成長試験の結果は図１、図２、および図３に示されている。
図１：実施例１を３０および５０ｍｇ／ｋｇの服用量で１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）２１連続日にわたり経口的に（ｐ．ｏ．）投与した。両方の服用量は無胸腺症ヌードマウスにおいて皮下成長したＵ８７ＭＧ腫瘍の統計学的に有意な服用量−依存性抑制を生じた。処置の最終日（２１日目）に、３０および５０ｍｇ／ｋｇの服用量は平均腫瘍容量を賦形剤−処置群の平均腫瘍容量と比べて、それぞれ、６６％（ｐ＜０．００１）および９７％（ｐ＜０．００１）ほど低下させた。腫瘍退行が５０ｍｇ／ｋｇの服用量で観察された。
図２：実施例６１を２５、５０、および７５ｍｇ／ｋｇの服用量でｐ．ｏ．投与した。全ての服用量は無胸腺症ヌードマウスにおいて皮下成長したＵ８７ＭＧ腫瘍の統計学的に有意な腫瘍成長抑制を生じた（ｐ＜０．０１）。全ての３種の服用量で腫瘍退行も観察された。２５ｍｇ／ｋｇの服用量を１日目に１日１回（ｑ．ｄ．）そして１２日目までｂ．ｉ．ｄ．で投与した。５０ｍｇ／ｋｇの服用量を７日間にわたりｂ．ｉ．ｄ．で投与し、２４−時間の停止後に、次に１２日目までｑ．ｄ．で投与した。５０ｍｇ／ｋｇの服用量と同様に、７５ｍｇ／ｋｇの服用量を７日間にわたりｂ．ｉ．ｄ．で投与し、２４−時間の停止後に、次に１２日目までｑ．ｄ．で投与した。
図３：実施例６１を２５、５０、および７５ｍｇ／ｋｇの服用量でｐ．ｏ．投与した。処置の最終日（１２日目）に、平均腫瘍容量は２５、５０、および７５ｍｇ／ｋｇの服用量で、それぞれ、９４％（ｐ ＜０．０１）、９６％（ｐ＜ ０．０１）および９７％（ｐ＜０．０１）ほど低下した。２５ｍｇ／ｋｇの服用量を１日目に１日１回（ｑ．ｄ．）そして１２日目までｂ．ｉ．ｄ．で投与した。５０ｍｇ／ｋｇの服用量を７日間にわたりｂ．ｉ．ｄ．で投与し、２４−時間の停止後に、次に１２日目までｑ．ｄ．で投与した。５０ｍｇ／ｋｇの服用量と同様に、７５ｍｇ／ｋｇの服用量を７日間にわたりｂ．ｉ．ｄ．で投与し、２４−時間の停止後に、次に１２日目までｑ．ｄ．で投与した。
実施例Ｆ
Ｓ１１４腫瘍モデル
方法
マウス
雌の無胸腺症ヌードマウス（ＣＤ−１、ｎｕ／ｎｕ、生後９−１０週間）はチャールズ・リバー・ラボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（ウィルミントン、マサチュセッツ州）から得られそしてＮＩＨ標準に従い飼育された。全てのマウスをクリーンルーム条件下で殺菌性マイクロ−アイソレーターケージ内で１２−時間の光／暗周期で２１−２２℃および４０−５０％湿度に保たれた室内で群飼育した（５匹のマウス／ケージ）。マウスに、照射済みの標準的齧歯動物用飼料および水を随時与えた。全ての動物を、研究室動物管理の評価および認定に関する米国協会（ＡＡＡＬＡＣ）により完全に認定された研究室動物医薬品施設で飼育した。動物に関係する全ての工程は研究室動物の管理および使用に関するＮＩＨ指針に従いそして全てのプロトコルは国際動物管理および使用委員会（ＩＡＣＵＣ）により認可された。
Ｓ１１４腫瘍
ヒト成長因子（ＨＧＦ）およびヒトｃ−Ｍｅｔ受容体の両方を過剰発現するように処理されたネズミＮＩＨ ３Ｔ３由来細胞系統Ｓ１１４を、ＤＭＥＭ培地（ライフ・テクノロジー（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ），ベテスダ、メリーランド州）中で増殖させた。注射直前に、細胞を洗浄し、計数しそしてＰＢＳの中に再懸濁させた。２０−２１グラムより少なくない体重の雌の無胸腺症ヌードマウスの大腿の左鼠蹊部領域内に５ｘ１０６個の細胞を０．１ｍＬの送達容量で皮下接種した。腫瘍を５日間にわたり成長させた。
薬品処置
マウスに２０％ ＨＰＢＣＤ中の１００ｍｇ／ｋｇの化合物または賦形剤（２０％ ＨＰＢＣＤ、対照群）を経口投与した。投与を４連続日にわたり続けた。本発明の化合物を２０％ＨＰsＣＤ中の透明溶液として毎日新たに製造しそして上記の通りにして投与した。体重を試験の最後に測定しそして＞１０％の体重損失を化合物耐性欠如の指示値として使用した。許容不能な毒性は試験中の＞２０％の体重減少として定義された。マウスを毎日それぞれの服用量で悪性の薬品−関連副作用の明白な臨床的兆候に関して正確に試験した。体重または行動における有意な変化は試験中で見られなかった。
分析
試験終了日に、最終的な腫瘍容量および最終的な体重を各動物で得た。マウスを１００％ＣＯ２で安楽死させそして直ちに腫瘍を傷つけずに切除しそして重量測定し、最終的な腫瘍湿潤重量（グラム）を重要な効力終点として使用する。ウィンドウズに関するプリズム３．０３（グラフパッド）を統計学的分析およびグラフ表示に関して使用した。Ｓ１１４腫瘍試験の結果は図４に示されている。
図４：実施例６１を１００ｍｇ／ｋｇ ｑ．ｄ．の服用量で４連続日にわたりｐ．ｏ．投与した。Ｓ１１４腫瘍は実施例６１で処置された５匹の全てのマウスにおいて退行した。さらに、実施例６１で処置された５匹のマウスの中の３匹における腫瘍は試験の終了までに触診可能でない検出可能でない腫瘍に退行した。
生物学的データ
本発明の代表的な化合物の活性を以下の表に表示する。全ての活性はμＭでありそしてグラフパッド・プリズムにより計算された９５％信頼区間がＩＣ５０の２倍以内であるなら有効である。
Figure 0005292102
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処置／予防の方法
本発明の別の面では、本発明の化合物を使用して、ｃ−Ｍｅｔ活性を包含するチロシンキナーゼ活性もしくは発現を阻害し、ｃ−Ｍｅｔ活性を包含するキナーゼ活性もしくは発現を減少させ、そして細胞もしくは被験体内のｃ−Ｍｅｔの発現を調節し、または被験体内のｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性もしくは発現に関する疾患を処置することができる。ｃ−Ｍｅ活性の阻害はｃ−Ｍｅｔ発現を間接的に調節すると信じられる。
この面の１つの態様では、本発明は細胞を式Ｉの化合物と接触させる段階を含んでなるｃ−Ｍｅのキナーゼ活性を減少または阻害しそして細胞内でｃ−Ｍｅｔの発現を調節する方法を提供する。本発明はまた式Ｉの化合物を被験体に投与する段階を含んでなるｃ−Ｍｅｔのキナーゼ活性を減少または阻害しそして被験体内でｃ−Ｍｅｔの発現を調節する方
法も提供する。本発明はさらに細胞を式Ｉの化合物と接触させる段階を含んでなる細胞内で細胞増殖を抑制する方法も提供する。
細胞または被験体内のｃ−Ｍｅｔのキナーゼ活性または発現は当該技術で既知の工程、例えばここに記載されるｃ−Ｍｅｔキナーゼ検定、により測定することができる。細胞内のｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性は、例えばここに記載されたもののようなエリサ検定を用いてｃ−Ｍｅｔホスホリル化のレベルを測定することによりまたはウェスタンブロットにより測定することもできる。
ここで使用される用語「被験体」は、処置、観察または実験の対象であった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくは人間、をさす。
ここで使用される用語「接触させる」は化合物が細胞により吸収されるような細胞への化合物の添加をさす。
この面の他の態様では、本発明は細胞増殖疾患またはｃ−Ｍｅｔに関連する疾患の進行の危険性（または疑い）のある被験体を処置するための予防および治療の両方の方法を提供する。そのような疾患はｃ−Ｍｅｔ発現（もしくは過剰発現）および／またはｃ−Ｍｅｔ突然変異に関連する以前から存在する症状を包含する。
一例では、本発明は被験体に予防的に有効な量の式Ｉの化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる製薬学的組成物を投与することを含んでなる被験体において細胞増殖疾患またはｃ−Ｍｅｔに関連する疾患を予防する方法を提供する。該予防剤の投与は細胞増殖疾患またはｃ−Ｍｅｔに関連する疾患に特徴的な兆候の顕示前に行うことができるため、疾病または疾病は予防されるかまたはその進行が遅らされる。
別の例では、本発明は被験体に治療的に有効な量の式Ｉの化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる製薬学的組成物を投与することを含んでなる被験体において細胞増殖疾患またはｃ−Ｍｅｔに関連する疾患を処置する方法に関する。該治療剤の投与は細胞増殖疾患またはｃ−Ｍｅｔに関連する疾患に特徴的な兆候と同時に行うことができるため、該治療剤は細胞増殖疾患またはｃ−Ｍｅｔに関連する疾患を相殺する療法として作用する。
別の例では、本発明は被験体に治療的に有効な量の式Ｉの化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる製薬学的組成物を投与することを含んでなる被験体において細胞増殖疾患またはｃ−Ｍｅｔに関連する疾患を調節してｃ−Ｍｅｔ発現またはｃ−Ｍｅｔ活性のレベルの調節が細胞増殖疾患またはｃ−Ｍｅｔに関連する疾患を緩和する方法に関する。
用語「予防的に有効な量」は、被験体において研究者、獣医師、医師または他の臨床士により求められる疾患の開始を抑制または遅延させる活性化合物または薬剤の量をさす。
ここで使用される用語「治療的に有効な量」は、処置する疾病または疾患の緩和を包含する、被験体において研究者、獣医師、医師または他の臨床士により求められる生物学的または医学的な応答を誘発する活性化合物または薬剤の量をさす。
この製薬学的組成物に関する治療的におよび予防的に有効な服用量を決めるための方法は当該技術で既知である。
ここで使用される用語「組成物」は、特定化された成分を特定化された量で含んでなる
製品並びに特定化された量の特定化された成分から直接的にまたは間接的に生ずるいずれかの製品を包括することが意図される。
ここで使用される用語「ｃ−Ｍｅｔに関連する疾患」または「ｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼに関連する疾患」は、ｃ−Ｍｅｔ活性、例えばｃ−Ｍｅｔの過剰活性、に関連するかまたは関係する疾病およびこれらの疾病に伴う症状を包含するであろう。用語「ｃ−Ｍｅｔの過剰活性」は、１）通常はｃ−Ｍｅｔを発現しない細胞内でのｃ−Ｍｅｔの発現、２）通常は活性ｃ−Ｍｅｔを有さない細胞によるｃ−Ｍｅｔ活性、３）望ましくない細胞増殖をもたらす増加したｃ−Ｍｅｔ発現、または ４）ｃ−Ｍｅｔの構造的活性化をもたらす突然変異のいずれかをさす。「ｃ−Ｍｅｔに関連する疾患」の例は、ｃ−Ｍｅｔ内の異常に高い量のｃ−Ｍｅｔもしくは突然変異によるｃ−Ｍｅｔの過剰刺激から生ずる疾患、またはｃ−Ｍｅｔ内の異常に高い量のｃ−Ｍｅｔもしくは突然変異による異常に高い量のｃ−Ｍｅｔから生ずる疾患を包含する。
ｃ−Ｍｅｔの過剰活性が多くの疾病、例えば細胞増殖疾患、新生物疾患および癌、の病原論に関係してきたことは既知である。
用語「細胞増殖疾患」は、多細胞有機体に害（すなわち、不快感または減少される寿命予測）を生ずる多細胞有機体における細胞の１個もしくはそれ以上の亜組の望ましくない細胞増殖をさす。細胞増殖疾患は種々のタイプの動物および人間で起きうる。細胞増殖疾患は新生物疾患（ここで使用される「新生物疾患」は異常なまたは未調節の細胞成長から生ずる腫瘍をさす）および他の細胞増殖疾患を包含する。
ｃ−Ｍｅｔに関連する細胞増殖疾患の例は、腫瘍および癌−例えば、遺伝性および散在性のヒト乳頭状腎臓癌、乳癌、結直腸癌、胃癌、神経膠腫、卵巣癌、肝細胞癌、頭部および頸部鱗状細胞癌、睾丸癌、基底細胞癌、肝臓癌、肉腫、悪性胸膜中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫、骨肉腫、膵臓癌、前立腺癌、滑液肉腫、甲状腺癌、非−小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺癌、膀胱の移行性細胞癌、睾丸癌、基底細胞癌、肝臓癌−並びに白血病、リンパ腫、および骨髄腫−−例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、無形成大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ−細胞ＡＬＬ、トリリネアージェ脊髄形成異常を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合リネアージェ白血病（ＭＬＬ）、骨髄形成異常症候群（ＭＤＳｓ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄肉腫、非−ホジキンリンパ腫およびホジキン病（ホジキンリンパ腫とも称する）、−並びに新しい脈管の生成に関連する疾病、例えば慢性リウマチ、関節炎、および網膜症、を包含する。
ｃ−Ｍｅｔの過剰活性がそれらの病原論に関係する他の細胞増殖疾患は、ｃ−Ｍｅｔ活性が過剰発現されないかまたはその他の方法で変更されない癌を包含する ｃ−Ｍｅｔ活性が侵襲性／転移性表現型に起因する癌を包含する。
この面の別の態様では、本発明は被験体においてｃ−Ｍｅｔに関係する細胞増殖疾患もしくは疾病の開始を処置または抑制するための組み合わせ療法を包括する。組み合わせ療法は、被験体に対して治療的にまたは予防的に有効な量の式Ｉの化合物、並びに化学療法、放射線療法、遺伝子療法および免疫療法を包含する１種もしくはそれ以上の他の抗−細胞増殖療法を投与することを含んでなる。
本発明の態様では、本発明の化合物を化学療法と組み合わせて投与することができる。ここで使用される際には、化学療法は化学療法剤を含む療法をさす。種々の化学療法剤を
ここに開示された組み合わせ処置方法で使用することができる。例として意図される化学療法剤は白金化合物（例えば、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ））；タキサン化合物（例えば、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｃｅｌ）、ドセタキソール（ｄｏｃｅｔａｘｏｌ））；カンポトテシン化合物（イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ））；ビンカ・アルカロイド類（例えば、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ））；抗−腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ））；アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ））；エピポドフィロトキシン類／ポドフィロトキシン類（例えば、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ））；アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、エクセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ））；抗−エストロゲン化合物（例えば、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ））、抗葉酸剤（例えば、プレメトレキセド・ジソジウム（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ ｄｉｓｏｄｉｕｍ））；ハイポメチル化剤（例えば、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ））；生物学剤（例えば、ゲムツザマブ（ｇｅｍｔｕｚａｍａｂ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ペルツズマブ（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ））；抗生物質／アンスラシリン類（例えば、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、アクチノマイシンＤ（ａｎｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ Ｄ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ミイトマイシンＣ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ Ｃ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノマイシン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ））；抗代謝剤（例えば、クロファラビン（ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）、アミノプテリン（ａｍｉｎｏｐｔｅｒｉｎ）、シトシン・アラビノシド（ｃｙｔｏｓｉｎｅ ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ））；ツブリン−結合剤（例えば、コムブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）、コルチシン類（ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅｓ）、ノコダゾール（ｎｏｃｏｄａｚｏｌｅ））；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、カムプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）；分化剤（例えば、レチノイド類（ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ）、ビタミンＤ（ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ）およびレチン酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ））；レチン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）（例えば、アックタン（ａｃｃｕｔａｎｅ））；キナーゼ阻害剤（例えば、フラボペリドール（ｆｌａｖｏｐｅｒｉｄｏｌ）、イマチニブ・メシレート（ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ））；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ））；ヒストン・デアセチラーゼ阻害剤；ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、ヨンデリス（Ｙｏｎｄｅｌｉｓ））を包含するが、それらに限定されない。
別の有用な剤は、抗新生物剤と組み合わせて認可された化学療法剤に耐性のある腫瘍細胞内の化学感度を制定し且つ薬品−敏感性悪性腫瘍内のそのような化合物の効果を増強するために有用であることが見出されたカルシウム拮抗物質であるベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）を包含する。Ｓｉｍｐｓｏｎ ＷＧ，Ｔｈｅ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ ｖｅｒａｐａｍｉｌ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ．１９８５ Ｄｅｃ；６（６）：４４９−６７を参照のこと。さらに、これから出現する化学療法剤も本発明の化合物との組み合わせで有用で
あると考えられる。
本発明の別の態様では、本発明の化合物は放射線療法と組み合わせて投与することができる。ここで使用される「放射線療法」はそれを必要とする被験体を放射線に露呈することを含んでなる療法をさす。そのような療法は当業者に既知である。放射線療法の適切なスキームも同様に、放射線療法が単独でまたは他の化学療法剤と組み合わせて使用される臨床療法で使用されるものと同様であろう。
本発明の別の態様では、本発明の化合物は遺伝子療法と組み合わせて投与することができる。ここで使用される「遺伝子療法」は腫瘍進行に関係する特定遺伝子を標的にする療法をさす。可能な遺伝子療法計画は、欠失している癌−抑制遺伝子の回復、成長因子およびそれらの受容体をコードする遺伝子に相当するアンチセンスＤＮＡを用いる細胞形質導入またはトランスフェクション、ＲＮＡ−ベース計画、例えばリボザイム類、ＲＮＡデコイ類、アンチセンスメッセンジャーＲＮＡ類および小さい妨害性ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子およびいわゆる「自殺遺伝子」を包含する。
本発明の別の態様では、本発明の化合物を免疫療法と組み合わせて投与することができる。ここで使用される「免疫療法」は腫瘍進行に関係する特定蛋白質に特異的な抗体を介してその蛋白質を標的にする療法をさす。例えば、血管内皮成長因子に対するモノクローン抗体が癌の処置において使用されてきた。
本発明の化合物の他に第二薬剤が使用される場合には、２種の薬剤を同時に（例えば、別個のもしくは単位組成物中で）、いずれかの順序で順次に、ほぼ同時に、または別個の投薬スケジュールで投与することができる。後者の場合には、２種の化合物は有利なまたは相乗効果が確実に得られるのに充分な期間内にそして量および方法で投与されるであろう。投与の好ましい方法および順序並びに組み合わせの各成分に関するそれぞれの薬用量および処方は、本発明の化合物と一緒に投与される特定の化学療法剤、それらの投与方式、処置される特定の腫瘍および処置される特定の宿主に依存するであろう。
当業者により理解されるように、化学療法剤の適切な服用量は一般的に化学療法剤が単独でまたは他の化学療法剤と組み合わせて投与される臨床療法でこれまでに使用されているものと同様であるかまたはそれより少ないであろう。
投与の最適な方法および順序並びに服用量および処方は当業者により普遍的な方法を用いて且つここに設定された情報に鑑みて決めることができる。
例示だけであるが、１回の処置当たり、白金化合物は有利には平方メートルの体表面積当たり１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２、の薬用量で、特にシスプラチンに関すると約７５ｍｇ／ｍ２そしてカルボプラチンに関すると約３００ｍｇ／ｍ２の薬用量で投与される。シスプラチンは経口的に吸収されないため、静脈内、皮下、腫瘍内または腹腔内注射により送達させなければならない。
例示だけであるが、１回の処置当たり、タキサン化合物は有利には平方メートルの体表面積当たり５０〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２、の薬用量で、特にパクリタキセルに関すると約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２そしてドセタキセルに関すると約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の薬用量で投与される。
例示だけであるが、１回の処置当たり、カンプトテシン化合物は有利には平方メートルの体表面積当たり０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の服用量で、例えば１〜３００ｍｇ／ｍ２の薬用量で、特にイリノテカンに関しては約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２そしてトポ
テカンに関しては約１〜２ｍｇ／ｍ２の薬用量で投与される。
例示だけであるが、１回の処置当たり、ビンカ・アルカロイド類は有利には平方メートルの体表面積当たり２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の薬用量で、特にビンブラスチンに関しては約３〜１２ｍｇ／ｍ２の薬用量で、ビンクリスチンに関しては約１〜２ｍｇ／ｍ２の薬用量で、そしてビノレブリンに関しては約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の服用量で投与されうる。
例示だけであるが、１回の処置当たり、抗−腫瘍ヌクレオシド誘導体は有利には平方メートルの体表面積当たり２００〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２、の薬用量で投与されうる。５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は一般的に静脈内投与により使用され、服用量は２００〜５００ｍｇ／ｍ２（好ましくは３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日）の範囲にわたる。１回の処置当たり、ゲムシタビンは有利には約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の薬用量で投与されそしてカペシタビンは約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２の薬用量で投与される。
例示だけであるが、１回の処置当たり、アルキル化剤は有利には平方メートルの体表面積当たり１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０〜２００ｍｇ／ｍ２、の薬用量で、例えば特にシクロホスファミドに関しては約１００〜５００ｍｇ／ｍ２の薬用量で、クロラムブシルに関しては約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの体重の薬用量で、カルムスチンに関しては約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の薬用量で、そしてルムスチンに関しては約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の薬用量で投与されうる。
例示だけであるが、１回の処置当たり、ポドフィロトキシン誘導体は有利には平方メートルの体表面積当たり３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２、の薬用量で、特にエトポシドに関しては約３５〜１００ｍｇ／ｍ２そしてテニポシドに関しては約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の薬用量で投与されうる。
例示だけであるが、１回の処置当たり、アンスラシクリン誘導体は有利には平方メートルの体表面積当たり１０〜７５ｍｇ、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２、の薬用量で、特にドキソルビシンに関しては約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の薬用量で、ダウノルビシンに関しては約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の薬用量で、そしてイダルビシンに関しては約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の薬用量で投与されうる。
例示だけであるが、特定の剤および処置される症状によるが抗−エストロゲン化合物は有利には１日約当たり１〜１００ｍｇの薬用量で投与されうる。タモキシフェンは有利には約５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇ、の薬用量で１日２回経口投与され、この療法は治療効果を得て且つ維持するのに充分な時間にわたり続く。トレミフェンは有利には約６０ｍｇの薬用量で１日１回経口投与され、この療法は治療効果を得て且つ維持するのに充分な時間にわたり続く。アナストロゾールは有利には約１ｍｇの薬用量で１日１回経口投与され、この療法は治療効果を得て且つ維持するのに充分な時間にわたり続く。ドロキシフェンは有利には約２０−１００ｍｇの薬用量で１日１回経口投与され、この療法は治療効果を得て且つ維持するのに充分な時間にわたり続く。ラロキシフェンは有利には約６０ｍｇの薬用量で１日１回経口投与される。エキセメスタンは有利には約２５ｍｇの薬用量で１日１回経口投与される。
例示だけであるが、生物学剤は有利には平方メートルの体表面積当たり約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の薬用量でまたはそれとは異なる場合には当該技術で既知のようにして投与されうる。例えば、トラスツズマブは有利には１回の処置当たり１〜５ｍｇ／ｍ２、特に２〜４ｍｇ／ｍ２、の薬用量で投与される。
薬用量は、例えば、１処置工程当たり１回、２回またはそれ以上で投与することができ、それらは例えば７、１４、２１または２８日毎に繰り返すことができる。
本発明の化合物は被験体に全身的に、例えば静脈内、経口的、皮下、筋肉内、皮膚内、または非経口的に投与されうる。本発明の化合物は被験体に局部的にも投与されうる。局部的な送達システムの非限定例は、血管内薬品送達カテーテル、ワイヤー、薬理学的ステントおよび管腔内舗床を包含する管腔内医療機器の使用を包含する。
本発明の化合物はさらに被験体に標的剤と組み合わせて投与して標的部位における化合物の高い局部的濃度を得ることができる。さらに、本発明の化合物を薬品および剤を数時間ないし数週間の範囲の期間にわたる標的組織との接触を維持する目的で迅速−放出または遅延−放出用に調合することもできる。
本発明はまた、式Ｉの化合物を製薬学的に許容可能な担体と共に含んでなる製薬学的組成物も提供する。製薬学的組成物は約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約１００〜５００ｍｇ、の間の化合物を含有することができ、そして選択される投与方式に適するいずれかの形態に構成することができる。
句「製薬学的に許容可能な」は、適宜、動物または人間に投与される時に悪性、アレルギー性または他の不適当な反応を生じない分子物体および組成物をさす。獣医学的使用も本発明内に包含されそして「製薬学的に許容可能な」調剤は臨床および／または獣医学的使用の両方のための調剤を包含する。
担体は、結合剤、懸濁化剤、潤滑剤、香味剤、甘味剤、防腐剤、染料、およびコーティングを包含するがそれらに限定されない必要なそして不活性な製薬学的賦形剤を包含する。経口投与に適する組成物は固体形態、例えば丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（各々が即時放出、時間放出および持続放出調剤を包含する）、粒剤、および分剤、並びに液体形態、例えば液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、および懸濁剤、を包含する。非経口的投与に有用な形態は殺菌性液剤、乳剤および懸濁剤を包含する。
本発明の製薬学的組成物は本発明の化合物の遅延放出用の製薬学的組成物も包含する。組成物は遅延放出担体（典型的には、重合体状担体）および本発明の化合物を包含する。
遅延放出性の生分解可能な担体は当該技術で既知である。これらは、１種もしくは複数の活性化合物を内部に捕獲しそして適当な環境（例えば、水性、酸性、塩基性など）下でゆっくり分解／溶解しそしてそれにより体液内に分解／溶解しそして１種もしくは複数の活性化合物をその中に放出する粒子を形成しうる物質である。粒子は好ましくはナノ粒子（すなわち、直径が約１〜５００ｎｍの範囲内、好ましくは直径が約５０−２００ｎｍ、そして最も好ましくは直径が約１００ｎｍ）である。
本発明は本発明の製薬学的組成物の製造方法も提供する。活性成分としての式Ｉの化合物を製薬学的担体と普遍的な製薬学的混和技術に従い密に混合し、この担体は投与、例えば、経口または非経口、例えば筋肉内、に望まれる調合形態によって広範囲の形態をとることができる。組成物を経口薬用量形態で製造する際には、一般的な製薬学的媒体のいずれでも使用できる。それ故、液体の経口調剤、例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤、用に適する担体および添加剤は水、グリコール類、油類、アルコール類、香味剤、防腐剤、着色剤などを包含し、固体の経口調剤、例えば、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルキャップ剤および錠剤、用に適する担体および添加剤は澱粉、糖類、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを包含する。投与におけるそれらの容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口薬用量単位形態であり、その場合には固体の製薬学的担体がもちろん使用される。所望するなら、錠剤は標準的な方法により糖コーティングまたは腸皮コーティングされてもよい。非経口剤用には、担体は一般的に殺菌水を含んでなるが、例えば溶解を助ける目的のためまたは防腐用に他の成分も含まれうる。注射可能な懸濁剤を製造することもでき、その場合には適する液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。遅延放出用の調剤では、遅延放出担体、典型的には重合体状担体、および本発明の化合物を最初に有機溶媒中に溶解または分散させる。得られた有機溶液を次に水溶液に加えて水中油滴型乳剤を得る。好ましくは、水溶液は１種もしくは複数の界面活性剤を包含する。その後に、有機溶媒を水中油滴型乳剤から蒸発させて遅延放出担体および本発明の化合物を含有する粒子のコロイド状懸濁剤を得る。
ここでの製薬学的組成物は、薬用量単位、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、小さじ一般分など、当たり、上記の有効服用量を送達するのに必要な量の活性成分を含有するであろう。ここでの製薬学的組成物は、薬用量単位、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、小さじ一般分など、当たり１日当たり約０．０１ｍｇ〜２００ｍｇ／ｋｇの体重を含有するであろう。好ましくは、その範囲は１日当たり約０．０３〜約１００ｍｇ／ｋｇの体重、最も好ましくは１日当たり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇの体重、である。化合物は１日当たり１〜５回の処方で投与されうる。しかしながら、薬用量は被験体の要望、処置する症状の重篤度および使用される化合物によって変動しうる。毎日の投与または周期後の投与のいずれの使用も用いることができる。
好ましくは、組成物は単位薬用量形態、例えば経口、非経口、鼻内、舌下もしくは局部投与のためまたは吸入もしくは通気による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、粒剤、殺菌性非経口液剤もしくは懸濁剤、計量されるエーロゾルもしくは液体噴霧剤、滴下剤、アンプル剤、自動注入装置または坐剤である。或いは、組成物は週１回または月１回の投与に適する形態をとることもでき、例えば、活性化合物の不溶性塩、例えばデカン酸塩、を使用して筋肉内注射用のデポ調剤を与えることができる。例えば錠剤の如き固体の組成物を製造するためには、主要な活性成分を製薬学的担体、例えば普遍的な錠剤用成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸二カルシウムまたはゴム、および他の製薬学的希釈剤、例えば水、と混合して本発明の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩の均質な混合物を含有する固体の予備調合組成物を形成する。これらの予備調合組成物を均質であると称する場合には、活性成分が組成物全体に均一に分散されているため組成物を例えば錠剤、丸剤およびカプセル剤の如き同等に有効な薬用量形態に容易に分割されうることを意味する。この固体の予備調合組成物を次に０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記タイプの単位薬用量形態に分割する。新規組成物の錠剤または丸剤をコーティングするかまたは他の方法で混和して長期作用の利点を与える薬用量形態を与えることができる。例えば、錠剤または丸剤は内部薬用量および外部薬用量成分を含んでなることができ、後者は前者の被覆物の形態である。胃の中での崩壊に抵抗しそして内部成分を無傷で十二指腸に通過させるかまたは放出を遅らせるように作用する腸皮層により、２つの成分を分離することができる。種々の物質をそのような腸皮層またはコーティング用に使用することができ、そのような物質は多くの重合体状の酸類、例えばセラック、アセチルアルコールおよび酢酸セルロース、を包含する。
式Ｉの化合物を経口または注射による投与のために導入する液体形態は、水溶液、適当に香味付けされたシロップ剤、水性もしくは油性懸濁剤、および例えば綿実油、ごま油、ココナツ油もしくはピーナッツ油の如き食用油を有する香味付けされた乳剤、並びにエリキシル剤および同様な製薬学的賦形剤を包含する。水性懸濁剤用に適する分散化剤または懸濁化剤は合成および天然ゴム類、例えばトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピ
ロリドンまたはゼラチンを包含する。適当に香味付けされた懸濁化剤または分散化剤は合成および天然ゴム類、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどを包含する。非経口投与用には、殺菌性の懸濁剤および液剤が望まれる。静脈内注射が望まれる時には一般的には防腐剤を含有する等張性調剤が使用される。
有利には、式Ｉの化合物を単一の１日服用量で投与することができ、或いは合計１日薬用量を１日当たり２回、３回もしくは４回の分割服用量で投与することもできる。さらに、本発明用の化合物を鼻内形態で適当な鼻内装置の局部的使用によりまたは当業者に既知の経皮パッチ剤により投与することもできる。経皮送達システムの形態で投与するためには、薬用量投与はもちろん薬用量処方全体にわたり間欠的よりむしろ連続的であろう。
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与用には、活性薬品成分を経口用の無毒な製薬学的に許容可能な不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。さらに、所望するかまたは必要な時には、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物中に導入することもできる。適する結合剤は澱粉、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースもしくはベータ−ラクトース、コーン甘味剤、天然および合成義務類、例えばアカシア、トラガカントもしくはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを包含するが、それらに限定されない。崩壊剤は澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを包含するが、それらに限定されない。
本発明の生成物の１日薬用量は成人当たり１日当たり１〜５０００ｍｇの広い範囲にわたり変動しうる。経口投与用には、組成物は好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの処置する被験体に対する兆候調節用の活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。薬品の有効量は１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇの体重の薬用量レベルで通常は供給される。特に、この範囲は１日当たり約０．０３〜約１５ｍｇ／ｋｇの体重、そしてより特に、１日当たり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇの体重、である。本発明の化合物は処方に応じて１日当たり４回もしくはそれ以上の回数、好ましくは１日当たり１〜２回、投与することができる。
投与される最適な薬用量は当業者により容易に決めることができ、そして使用される特定の化合物、投与の方式、調剤の強度、投与の方式、および疾病症状の進行度により変動するであろう。さらに、被験体の年令、体重、食事および投与の時間を包含する処置される特定患者に関係する因子が薬用量を調節する必要性を生ずるであろう。
本発明の化合物はリポソーム送達システム、例えば小さい単層胞、大きい単層胞、および多層胞、の形態で投与することもできる。リポソームは、両親媒性液体、例えばホスファチジルコリン類、スフィンゴミエリン類、ホスファチジルエタノールアミン類、ホスファチジルコリン類、カルジオリピン類、ホスファチジルセリン類、ホスファチジルグリセロール類、ホスファチジン酸類、ホスラチジリノシトール類、ジアシルトリメチルアンモニウムプロパン類、ジアシルジメチルアンモニウムプロパン類、およびステアリルアミン、天然脂質類、例えばトリグリセリド類、並びにそれらの組み合わせを包含するがそれらに限定されない種々の脂質から製造することができる。それらはコレステロールを含有することができまたはコレステロールを含まなくてもよい。
本発明の化合物は局部的に投与することもできる。いずれかの送達装置、例えば静脈内送達カテーテル、ワイヤー、薬理学的ステントおよび管腔内舗床、を使用することができる。そのような装置用の送達システムは、化合物を投与者により調節された速度で送達する局部注入カテーテルを含んでなりうる。
本発明は、管腔内医療機器、好ましくはステント、および治療薬用量の本発明の化合物を含んでなる薬品送達装置を提供する。
用語「ステント」はカテーテルにより送達可能ないずれかの装置をさす。ステントは例えば手術外傷による血管組織の望ましくない内側成長の如き身体的異常による血管閉鎖を防止するために通常使用される。それは閉塞を軽減するための管の内腔内部の左にあることが適する管状の膨張性格子タイプ構造をしばしば有する。ステントは内腔壁−接触表面および内腔−露呈表面を有する。腔壁−接触表面は管の外表面でありそして内腔−露呈表面は管の内表面である。ステントは重合体状、金属性、または重合体および金属性であることができ、そしてそれは場合により生分解性でありうる。
普通は、ステントは内腔中に非−膨張形態で挿入されそして次に自律的にまたはその場での第二装置の助けにより膨張される。代表的な膨張方法はカテーテル−設置脈管形成バルーンの使用により行われ、それは血管の壁成分に関連する閉塞を共有し且つ妨害しそして拡大された内腔を得るために狭窄した血管または身体通路内で膨張される。米国特許第６，７７６，７９６号明細書（Ｆａｌｏｔｉｃｏ他）に記載された自己−膨張性ステントも使用できる。ステントと、膨張および増殖を防止する薬品、剤または化合物との組み合わせは脈管形成後再狭窄用の最も有効な処置を与えうる。
多くの生相容性物質を利用する際には、本発明の化合物を多くの方法でステントの中に導入するかまたはそれに固定することができる。１つの例示態様では、化合物を重合体状マトリックス、例えば重合体ポリピロール、の中に直接導入しそして引き続きステントの外表面上にコーティングする。化合物はマトリックスから重合体を通る拡散により溶離する。ステントおよびステント上への薬品のコーティング方法は当該技術で詳細に論議されている。別の例示態様では、ステントは最初に化合物、エチレン−コ−酢酸ビニル、およびポリアクリル酸ブチルの溶液を含んでなるベース層でコーティングする。次にステントをポリアクリル酸ブチルだけを含んでなる外側層でさらにコーティングする。外側層は拡散障壁として作用して化合物があまりに急速に溶離しそして周囲組織に入ることを防止する。外側層または頂部コートの厚さが、マトリックスから溶離する速度を決める。ステントおよびコーティング方法はＷＩＰＯ公報である国際公開第９６３２９０７号パンフレット、米国特許公開第２００２／００１６６２５号明細書およびそれらに開示された参考文献に詳細に論じられている。
本発明の化合物および生相容性物質／重合体の溶液を多くの方法でステントの中にまたは上に導入することができる。例えば、溶液をステントの上に噴霧することができ、或いはステントを溶液中に浸漬することができる。好ましい態様では、溶液をステントの上に噴霧しそして次に乾燥させる。別の例示態様では、溶液を一方の極性に電気的に荷電しそしてステントを逆の極性に電気的に荷電することができる。この方法で、溶液およびステントは互いに引かれるであろう。このタイプの噴霧方法の使用においては、廃棄物を減少することができそしてコートの厚さ全体にわたるさらなる調節が達成されうる。化合物は好ましくは、１つの組織に接触する外表面にだけ固定される。しかしながら、ある種の化合物に関しては、ステント全体をコーティングすることができる。ステントに適用される化合物の服用量および薬品の放出を調節する重合体コーティングの組み合わせが薬品の効果において重要である。化合物は好ましくはステント上に少なくとも３日間から約６ヶ月間およびそれ以上、好ましくは７〜３０日の間、にわたり残留する。
いずれかの数の非−腐食性の生相容性重合体でも本発明の化合物と一緒に使用することができる。異なる重合体を異なるステント用に使用できることに注目することが重要である。例えば、上記のエチレン−コ−酢酸ビニルおよびポリメタクリル酸ブチルマトリック
スはステンレス鋼ステントと共に良く作用する。他の重合体は、例えばニッケルおよびチタンの合金のように超弾性を示す物質を包含する他の物質から製造されたステントと共にさらに有効に使用することができる。
再狭窄は冠状脈管形成後の有意な罹病率および死亡率に寄与する。再狭窄は、弾性再コイル、血栓形成、内膜過形成および細胞外マトリックス再構成を包含する４つの工程の組み合わせにより起きる。再狭窄をもたらすこれらの工程に関与する数種の成長因子が最近同定された。Ｓｃｈｉｅｌｅ ＴＭ ｅｔ．ａｌ．，２００４，“Ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ−ｓｔｒｉｖｉｎｇ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ．”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．５（１１）：２２２１−３２を参照のこと。血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）はｃ−Ｍｅｔ受容体を発現する。ｃ−Ｍｅｔに関するリガンドである肝細胞成長因子への露呈がこれらの細胞を刺激して泳動表現型を示す。Ｔａｈｅｒ ｅｔ．ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｔｒｉｇｇｅｒｓ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｃａｓｃａｄｅｓ ｍｅｄｉａｔｉｎｇ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．（２００２）２９８（１）：８０−６；Ｍｏｒｉｓｈｉｔａ Ｒ，Ａｏｋｉ Ｍ，Ｙｏ Ｙ，Ｏｇｉｈａｒａ Ｔ．Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｓ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｈｏｒｍｏｎｅ：ｒｏｌｅ ｏｆ ＨＧＦ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｅｎｄｏｃｒ Ｊ．（２００２）Ｊｕｎ；４９（３）：２７３−８４を参照のこと。媒体から無動脈膜へのＶＳＭＣ泳動がアテローム硬化症および再狭窄の進行に関与するため、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性の拮抗物質がこれらの疾病の処置における実行できる治療方策となることが信じられる。
従って、本発明は治療的に有効な量での本発明の化合物の例えばステントの如き管腔内医療機器からの放出による調節送達を含んでなる血管壁内の再狭窄、内膜過形成または炎症を包含するｃ−Ｍｅｔに関連する疾患の処置方法を提供する。
ステントを身体の内腔中に導入する方法は既知でありそして本発明の化合物でコーティングされたステントは好ましくはカテーテルを使用して導入される。当業者により認識されるように、これらの方法はステント移植の位置によってわずかに変動するであろう。冠状ステント移植用には、ステントを担持するバルーンカテーテルが冠状動脈内に挿入されそしてステントが所望する部位に置かれる。バルーンを膨らませて、ステントを膨張させる。ステントが膨張するにつれて、ステントが内腔壁に接触する。ステントが置かれると、バルーンを収縮しそして除去する。ステントは化合物を担持する内腔−接触表面と共にその場に残り、内腔壁表面に直接的に接触する。ステント移植は必要に応じて抗凝固療法が伴われる。
本発明のステント中での使用のための化合物の送達用の最適条件は使用される種々の局部送達システム、並びに使用される化合物の性質および濃度により変動しうる。最適化されうる条件は、例えば、化合物の濃度、送達容量、送達速度、容器壁の浸透深さ、近位膨張圧、穿孔の量および寸法並びに薬品送達カテーテルバルーンの適合性を包含する。例えば平滑筋の増殖能力によりまたは血管耐性もしくは内腔直径における変化により測定して再狭窄による有意な動脈遮断が起きないような外傷部位における平滑筋細胞増殖の抑制のための条件を最適化することができる。最適条件は日常的なコンピューター化された方法を用いる動物モデル試験に基づき決めることができる。
本発明の化合物を投与する別の代替方法は、その意図する作用部位に、すなわち、血管内皮細胞にまたは腫瘍細胞に、直接的に連結する標的剤に化合物を連結させることによる。標的剤とその対応する結合相手との間の特異的な相互作用のために、本発明の化合物を標的部位においてまたはその近くで高い局部的濃度で投与しそしてその結果として疾患を標的部位においてさらに効果的に処置することができる。
抗体標的剤は、腫瘍細胞、腫瘍脈管、または腫瘍支質の標的可能なまたは到達可能な成分に結合する抗体またはその抗原−結合性断片を包含する。腫瘍細胞、腫瘍脈管、または腫瘍支質の「標的可能なまたは到達可能な成分」は好ましくは過剰−発現された、表面−到達可能なまたは表面−局在化された成分である。抗体標的剤は、壊死性の腫瘍細胞から放出される細胞内成分に結合する抗体またはその抗原−結合性断片を包含する。好ましくは、そのような抗体は、透過可能であるように誘発されうる細胞内にまたは実質的に全ての新生物および正常細胞の細胞ゴースト内に存在するが哺乳動物の正常な生存細胞の外部に存在または到達しない１種もしくは複数の不溶性細胞内抗原に結合するモノクローン性抗体またはその抗原−結合性断片である。本発明では、標的可能なまたは到達可能な成分は、それが標的組織にまたはその近くに到達可能でありそして発現するため、ｃ−Ｍｅｔ受容体でありうる。
ここで使用される用語「抗体」は免疫学的結合剤、例えばＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、Ｆ（ａｂ’）２、１価断片、例えばＦａｂ’、Ｆａｂ、Ｄａｂ、並びに処理された抗体、例えば組み換え抗体、ヒト化された抗体、二特異的抗体など、を広くさす。抗体はポリクローン性またはモノクローン性のいずれであってもよいが、モノクローン性が好ましい。事実上全ての固体腫瘍タイプに対して免疫学的特異性を有する当該技術で既知の非常の広範囲の抗体がある（Ｔｈｏｒｐｅ他に対する米国特許第５，８５５，８６６号明細書中の固体腫瘍に対するモノクローン性抗体に関するまとめ表を参照のこと）。腫瘍に対する抗体を製造しそして単離するための方法は当業者に既知である（Ｔｈｏｒｐｅ他に対する米国特許第５，８５５，８６６号明細書およびＴｈｏｒｐｅ他に対する米国特許第６，３４，２２１９号明細書）。
治療部分を抗体に連結させる技術は既知であり、例えば、Ａｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，”Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｏｆ Ｄｒｕｇｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ”，ｉｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｒｅｉｓｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），ｐｐ．２４３− ５６（Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．１９８５）；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．，”Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，ｉｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（２ｎｄ Ｅｄ．），Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），ｐｐ．６２３−５３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．１９８７）；Ｔｈｏｒｐｅ，”Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃａｒｒｉｅｒｓ Ｏｆ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ａｇｅｎｔｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ”，ｉｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ’８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐｉｎｃｈｅｒａ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），ｐｐ．４７５−５０６（１９８５）を参照のこと。同様な技術を適用して本発明の化合物を非−抗体標的剤に結合させることもできる。非−抗体標的剤、例えば小分子、オリゴペプチド類、多糖類、または他のポリアニオン性化合物、との連結物を製造する方法を当業者は認識するかまたは決定することができよう。
血液中でかなり安定であるいずれかの結合部分を使用して本発明の化合物を標的剤に結合させうるが、生物学的に放出可能な結合剤および／または選択的に分解可能なスペーサーもしくは結合剤が好ましい。「生物学的に放出可能な結合剤」および「選択的に分解可能なスペーサーもしくは結合剤」は循環器内でも依然としてかなりの安定性を有するが、ある種の条件下、すなわち、ある種の環境内または特定の剤との接触、でのみまたは優先的に放出可能、分解可能または加水分解可能である。そのような結合は、例えば、米国特許第５，４７４，７６５号明細書および米国特許第５，７６２，９１８号明細書に記載されたような二硫化物および三硫化物結合並びに酸−不安定性結合、並びに米国特許第５，４７４，７６５号明細書および米国特許第５，７６２，９１８号明細書に記載されたようなペプチド結合、エステル類、アミド類、ホスホジエステル類およびグリコシド類を包含する酵素−敏感性結合を包含する。そのような選択的−放出設定特徴は意図する標的部位における連結物からの化合物の持続放出を加速させる。
本発明は有効量の標的剤に連結された本発明の化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
本発明は、被験体に治療的に有効な量の標的剤に連結された式Ｉの化合物を投与することを含んでなる、ｃ−Ｍｅｔに関連する疾患、特に腫瘍、の処置方法を提供する。
蛋白質、例えば抗体もしくは成長因子、または多糖類が標的剤として使用される時には、それらは好ましくは注射可能な組成物の形態で投与される。注射可能な抗体溶液は静脈、動脈内にまたは骨髄液内に２分間〜約４５分間、好ましくは１０〜２０分間、の期間にわたり投与されるであろう。ある種の場合には、皮膚の特定領域および／または特定身体内腔に近い領域に制限された腫瘍に関しては皮膚内および内腔内投与が有利である。さらに、脳内にある腫瘍のためには鞘内投与を使用することもできる。
標的剤に連結された本発明の化合物の治療的に有効な服用量は、個体、疾病タイプ、疾病症状、投与の方法および他の臨床的変数に依存する。有効な薬用量は動物モデルからのデータを用いて容易に決定可能である。臨床環境に移す前に適切な治療服用量を最適化するために、固体腫瘍を有する実験動物がしばしば使用される。そのようなモデルは有効な抗癌方策の予測において非常に信頼性があることが知られている。例えば、最少の毒性を伴い有利な抗−腫瘍効果を与える治療剤の有効範囲を決めるための臨床前試験では固体腫瘍を有するマウスが広く使用されている。
前記の明細書は本発明の原理を説明目的のために示されている実施例と共に教示するが、本発明の実施は以下の特許項およびそれらの同等物の範囲内に入る普遍的な変更、応用および／または改変の全てを包括することは理解されよう。
図１は、ヌードマウスにおけるＵ８７ＭＧ多形膠芽腫の腫瘍内の腫瘍成長抑制（ＴＧＩ）に関する本発明の化合物（実施例化合物番号１）の経口投与の効果を示す。 図２は、ヌードマウスにおけるＵ８７ＭＧ多形膠芽腫の腫瘍内の腫瘍成長抑制（ＴＧＩ）に関する本発明の化合物（実施例化合物番号６１）の経口投与の効果を示す。 図３は、ヌードマウスにおけるＵ８７ＭＧ多形膠芽腫の腫瘍内の腫瘍成長抑制（ＴＧＩ）に関する本発明の化合物（実施例化合物番号６１）の経口投与の効果を示す。 図４は、Ｓ１１４腫瘍の成長に関する本発明の化合物（実施例化合物番号６１）の経口投与の効果を示す。

Claims (46)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0005292102
     ［式中、
    Ｒ１は単もしくは二環式ヘテロアリール、またはピリジン−２−オン−イルであり、ここで該ヘテロアリールは場合により１、２もしくは３個のＲａ置換基で置換されていてもよく、
    ここでＲａは−ＮＨ２、ハロゲン、アルコキシ、アルキルエーテル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ヘテロアリール、シアノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（１−４）アルキル−モルホリニル、−Ｃ（１−４）アルキル−ピペリジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−ピペラジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−Ｎ’−メチルピペラジニル、−Ｃ（１−４）アルキル−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（１−４）アルキル−Ｒｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、
    ここでＲｂはヘテロシクリル、アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、または−Ｎ（アルキル）２であり、
    ＲｃおよびＲｄはＨ、フェニル、ヘテロアリール、またはＣ１−６ アルキルから独立して選択され、ここで該Ｃ１−６アルキルは場合により−Ｎ（ＣＨ３）２、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド、ヒドロキシル、およびアルコキシから選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
    或いはＲｃおよびＲｄは一緒になって５〜７員の複素環式環を形成でき、場合によりＯ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ、ＳＯ２、またはＳから選択される第二のヘテロ部分を含有でき、ここで該Ｒｃ−Ｒｄ複素環式環は場合によりアルキル、−ＳＯ２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）アルキルで置換されていてもよく、
    Ａはフェニル、単もしくは二環式ヘテロアリール、３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、キナゾリン−４−オン−６−イル、およびベンゾ−縮合されたヘテロシクリルよりなる群から選択される環であり、ここで該フェニル、ヘテロアリール、またはベンゾ−縮合されたヘテロシクリルは場合により−ＯＨ、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、アルコキシ、−ＣＮ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ５およびＲ６はＦであり、そして
    Ｒ７およびＲ８はＨ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルである］
    の化合物、又はその製薬学的に許容可能な塩類、溶媒和物、若しくは立体化学的異性体。
  2. Ｒ１が単もしくは二環式ヘテロアリール、またはピリジン−２−オン−５−イルであり、ここで該ヘテロアリールが場合により１、２もしくは３個のＲａ置換基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８がＨである、請求項１の化合物。
  3. ＲｃおよびＲｄがＨ、フェニル、ヘテロアリール、またはＣ１−６アルキルから独立して選択され、ここで該Ｃ１−６アルキルが場合により−Ｎ（ＣＨ３）２、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、アルキルスルホンアミド、ヒドロキシル、およびアルコキシから選択される１個の置換基で置換されていてもよく、或いはＲｃおよびＲｄが一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルよりなる群から選択される５〜７員の複素環式環を形成でき、ここで該ピペラジニルが場合によりアルキル、−ＳＯ２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）アルキルで置換されていてもよい、請求項２の化合物。
  4. Ａがフェニル、単もしくは二環式ヘテロアリール、３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、キナゾリン−４−オン−６−イル、およびベンゾ−縮合されたヘテロシクリルよりなる群から選択される環であり、ここで該フェニル、ヘテロアリール、またはベンゾ−縮合されたヘテロシクリルは場合により−ＯＨ、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、アルコキシ、−ＣＮ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される１個の置換基で置換されていてもよい、請求項３の化合物。
  5. Ａが２，３ジヒドロベンゾフラン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−６−イル−Ｎ−オキシド、２−アミノベンゾチアゾール−６−イル、４−メトキシフェニル、３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、キナゾリン−４−オン−６−イル、および４−ヒドロキシフェニルよりなる群から選択される環である、請求項４の化合物。
  6. Ｒ１が単もしくは二環式ヘテロアリール、またはピリジン−２−オン−５−イルであり、ここで該ヘテロアリールが場合により１個のＲａ置換基で置換されていてもよい、請求項５の化合物。
  7. Ｒ１がチオフェン−２−イル、チアゾール−２−イル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジン−２−オン−５−イル、またはピリジルであり、ここで該チオフェン−２−イル、チアゾール−２−イル、ピラゾリル、イミダゾリル、およびピリジルが場合により１個の
    Ｒａ置換基で置換されていてもよい、請求項６の化合物。
  8. Figure 0005292102
    Figure 0005292102
    Figure 0005292102
    Figure 0005292102
     よりなる群から選択される化合物、又はその製薬学的に許容可能な塩類、溶媒和物、若しくは立体化学的異性体。
  9. Figure 0005292102
    Figure 0005292102
     よりなる群から選択される化合物、又はその製薬学的に許容可能な塩類、溶媒和物、若しくは立体化学的異性体。
  10. Figure 0005292102
     である化合物、又はその製薬学的に許容可能な塩類、溶媒和物、若しくは立体化学的異性体。
  11. Figure 0005292102
     である化合物、又はその製薬学的に許容可能な塩類、溶媒和物、若しくは立体化学的異性体。
  12. Figure 0005292102
     である化合物、又はその製薬学的に許容可能な塩類、溶媒和物、若しくは立体化学的異性体。
  13. Figure 0005292102
     である化合物、又はその製薬学的に許容可能な塩類、溶媒和物、若しくは立体化学的異性体。
  14. Figure 0005292102
     である化合物、又はその製薬学的に許容可能な塩類、溶媒和物、若しくは立体化学的異性体。
  15. 請求項１−１４の化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる製薬学的組成物。
  16. 薬品としての使用のための請求項１−１４のいずれかに記載の化合物。
  17. 細胞増殖疾患の処置用薬品の製造のための請求項１−１４のいずれかに記載の化合物の使用。
  18. 請求項１−１４の化合物を含んでなる、被験体におけるｃ−Ｍｅｔのキナーゼ活性を減少するための製薬学的組成物。
  19. 請求項１−１４の化合物を含んでなる、被験体におけるｃ−Ｍｅｔのキナーゼ活性を阻害するための製薬学的組成物。
  20. 請求項１−１４の化合物を含んでなる、被験体におけるｃ−Ｍｅｔの発現を調節するための製薬学的組成物。
  21. 予防的に有効な量の請求項１−１４の化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる、被験体におけるｃ−Ｍｅｔに関連する疾患を予防するための製薬学的組成物。
  22. 治療的に有効な量の請求項１−１４の化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる、被験体におけるｃ−Ｍｅｔに関連する疾患を処置するための製薬学的組成物。
  23. 予防的に有効な量の請求項１−１４の化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる、被験体におけるｃ−Ｍｅｔに関連する疾患を調節するための製薬学的組成物。
  24. 化学療法剤の投与と併用される請求項２１の組成物。
  25. 遺伝子療法とともに使用される請求項２１の組成物。
  26. 免疫療法とともに使用される請求項２１の組成物。
  27. 放射線療法ともに使用される請求項２１の組成物。
  28. 化学療法剤の投与と併用される請求項２２の組成物。
  29. 遺伝子療法ともに使用される請求項２２の組成物。
  30. 免疫療法ともに使用される請求項２２の組成物。
  31. 放射線療法ともに使用される請求項２２の組成物。
  32. 化学療法剤の投与と併用される請求項２３の組成物。
  33. 遺伝子療法ともに使用される請求項２３の組成物。
  34. 免疫療法ともに使用される請求項２３の組成物。
  35. 放射線療法ともに使用される請求項２３の組成物。
  36. 治療的に有効な量の請求項１−１４の化合物を含んでなるｃ−Ｍｅｔに関連する疾患を処置するための製薬学的組成物であって、該組成物の送達が管腔内医療機器からの放出により調節されている、上記組成物。
  37. の治療的に有効な量の請求項１−１４の化合物を含んでなる細胞増殖疾患を処置するための製薬学的組成物であって、該組成物の送達が管腔内医療機器からの放出により制御されている、上記組成物。
  38. 該管腔内医療機器がステントを含んでなる、請求項３６の組成物。
  39. 該管腔内医療機器がステントを含んでなる、請求項３７の組成物。
  40. 有効な量の標的剤に連結された請求項１−１４の化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる製薬学的組成物。
  41. 被験体に治療的に有効な量の標的剤に連結された請求項１−１４の化合物を投与することを含んでなる、ｃ−Ｍｅｔに関連する疾患を処置するための製薬学的組成物。
  42. 化学療法剤および請求項１−１４のいずれかに記載の化合物の組み合わせ物。
  43. 式ＩＶ：
    Figure 0005292102
     の化合物を式Ｖ：
    Figure 0005292102
     ［式中、ＸはＣｌまたはＩまたはＢｒであり、そしてＹはジンケート、ボロン酸、ボロン酸エステルまたはスタナンである］
    の化合物と反応させることを含んでなる、請求項１の化合物の製造方法。
  44. 式ＩＩＩ：
    Figure 0005292102
     の化合物を式ＶＩ：
    Figure 0005292102
     の化合物と反応させることを含んでなる、請求項１の化合物の製造方法。
  45. 請求項４４の方法により製造される生成物を含んでなる製薬学的組成物。
  46. 請求項４３の方法により製造される生成物を含んでなる製薬学的組成物。
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