DE2030581A1

DE2030581A1 - Nitrofuryl-amidin-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben

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Publication number: DE2030581A1
Application number: DE19702030581
Authority: DE
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1970-06-20
Filing date: 1970-06-20
Publication date: 1971-12-30
Also published as: FR2100800B1; SU455534A3; SE372769B; AT304520B; IE35388L; FR2100800A1; GB1309727A; NL7108264A; SU421188A3; SU468410A3; CA942304A; IE35388B1; ES392288A1; AT309406B; ZA713906B; AT309407B

Description

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Kitrofuryl-aigidin-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Nitrofüryl-amidin-Derivate der allgemeinen Formel I ·

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GH= CH-He t-Jf» C -Ν_χ

^E2

in der R_, R und R Wasserstoff oder niedere Alkyl-, Alkoxy- ode» Alky!mercaptogruppenbedeuten, wobei auch zwei der Reste, zusammen mit den Atomen an die sie gebunden sind, einen 5-6-gliedrigen Ring bilden können der zusätzlich noch ein oder zwei weitere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten kann,

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und

Het ein Naphthyridin- oder s-Triazolo[4,3-b]pyridazin-System darstellt, welches gegebenenfalls duroh niedere Alkyl-, Amino·?» oder Hydroxylgruppen substituiert sein kann,

ihre pharmakologisch verträglichen Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit antimikrobieller Wirkung.

In der deutsohen Offenlegungssohrif t -Nr* 1 545 708 sind drei mit Am.ijdinresten substituierte Kitrofuran-Berivate mit antipairaaitarar und anti-

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bakterieller Wirkung offenbart, in denen der Heterooyolus Fyridazin oder Chinolin ist« Überraschenderweise hat sich nunmehr gezeigt, daß ifitrofuryl-amidin-Derivate, die als Heterocyolus ©in Naphthyridin- oder s-Triazolo[4»3-b]pyridazin-Syste]ia ©nthalten, wesentlich wirksamer sind und insbesondere auch im Hamtrakt eine hohe antibakterielle Wirkung aufweisen.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise hergeäellt werden, in dem man entweder

a) Verbindungen der Formel II

LX

CH= CH-He t-I

in der X und Hetdie oben angegebene Bedeutung haben, mit Säureamiden der Formel III

in der R^, R und R, die oben angegebene Bedeutung haben oder einem reaktiven Derivat derselben kondensiert, oder b) Veribindungdn der.Porael IY

CH=CH-IlSt-Ii=C-Y ι

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-■3-■ ^: : * . ■■:■

Y eine reaktive Gruppe darstellt und R Wasserstoff oder

in der X und Bet die oben angegebene Bedeutung haben« Y eine reaktive Gruppe darstellt u eine niedere Alkylgruppe bedeutet,

mit einen Amin der Formel 7

^H-^HN_R (ν),

in der R, und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben,

umsetzt, oder
c) Verbindungen der Formel VI

CH_x - Het - N = G - NCf (Tl),

in der R , R_, R, und Het die oben angegebene Bedeutung haben ι

mit 5-!iitrofurfural-2 bzw. 5-Nitrothiophenaldehyd-2 oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt, oder

d) Verbindungen der Formel VII .

CH=CH-Het-N=C-NC ^x (VIl),

' ^R2 ^R5

in der H₁, R₉, R₇., X und Het die oben angegebene Beaeutur.,; haben,

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nitriert und gegebenenfalls anschließend die Produkte in ihre Pharmakologieoh verträglichen Salze überführt.

Sei der Umsetzung der Säureamide III mit den Aminoheterooyolen II empfiehlt es sioh, Vasser-abspaltende Mittel, wie z.B. Phosphoroxychlorid, zuzusetzen· Als aktive Derivate der Säureamide kommen insbesondere Thioamide, Aoetale, Iminoäther, Thioiminoäther und Nitrile infrage. Thioamide werden in warmem Alkohol, Aoetale in inerten Lösungsmitteln, wie z.B. Dioxan oder Dimethylformamid, umgesetzt. Imino- und Thioiminoäther sowie Nitrile läßt man in der Schmelze oder in heißer Lösung reagieren. Die Verbindungen II können auch in der Salzform, vorzugsweise als Hydrochloride oder Toluolsulfonate, eingesetzt werden. Die N-monoalkylierten Säureamide III werden mittels Phosphorpentachlorid über die Imidchloride umgesetzt. Als reaktive Gruppe Y in Verbindungen der allgemeinen Formel IV kommen insbesondere Alkoxy- und Alkylmeroapto-gruppen infrage, die in polaren Lösungsmitteln, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, direkt mit Ammoniak oder entsprechend substituierten Aminen reagieren.

Die Kondensation von 5-Nitrofurfural-2 bzw. 5-Nitrothiophenaldehyd-2 mit Verbindungen der Formel VI läßt sich nur dann durchführen, wenn die Methylgruppe am Heterocyclus in ortho- oder para-Stellung zu mindestens einem aktivierenden Stickstoff steht. Die Reaktion erfolgt z.B. durch Kochen der Komponenten in Acetanhydrid.

Die Nitrierung der Verbindung der Formel VII kann in an sioh bekannter Weise mit Salpetersäure in Schwefelsäure und/oder Acetanhydrid, vorzugsweise bei niedriger Temperatur, durchgeführt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können in an sioh bekannter Weise duroh Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit entsprechenden Orthoestern oder über niedere Carbony!derivate wie z.B. die N-Acety!verbindungen unter anschließender Reaktion mit Trialkoxoniumfluoboraten hergestellt werden.

Als reaktionsfähige Derivate der unter Verfahren c) aufgeführten Aldehyden kommen vor allem die Diacetate infrage.

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Man stellt die pharmakologisch verträglichen Salze beispielsweise durch Neutralisation der freien Aminogruppe der Verbindungen I mit nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren her. Hierzu eignen ι sich z. B. Salzsäure, Schwefelsäure/ Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure/ Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Alkylsulfonsäuren.■

" Die Substanzen I können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/ oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Äthanol, Dimethylsulfoxyd, Komplexbildner (wie Äthyl'endiamintetraessigsäure) , hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose,.Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure) Gelatine, Agar-Agar, Calcium phosphat, Magnesiumstearaj:, tierische und pflanzliche Fette, • feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten. Für die äußerliche Anwendung können die erfindungsgemäßen Substanzen I auch in Form von Pudern'und Salben verwendet werden; sie werden dazu z. B. mit pulverförmigen, physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln bzw. üblichen Salbengrundlagen vermischt.

In den·folgenden Beispielen werden die neuen Substanzen und die erfindungsgemäßen Verfahren zu deren. Herstellung näher .erläutert:

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Beispiel 1

2-r2-(5-Nitro-2-furyl)-vinylO-7-(dimethylaminomethylen-afflino)-1,8-naphthyridin

Zu 0,67 ml trockenem lifN-Dimethylformamid in 3,5 al trockenem Dioxan gibt man bei 25-3O⁰C 0,8 ml Phosphoroxychlorid, läßt dann noch 1 Stunde nachrühren, gibt anschließend 1 g 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-7-amino-1,8-naphthyridin zu, läßt 5 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren, gießt dann auf ca. 50 g zerkleinertes Eis, saugt das Ungelöste nach einigem Stehen ab, wäscht mit verdünntem wässrigem Ammoniak und dann mit Wasser und kristallisiert das so erhaltene Rohprodukt (O»93 g) aus 7 ml Dimethylformamid unter Anwendung von Aktivkohle um, wobei 0,5 g der gewünschten Substanz vom Fp₀ 21O/212°C erhalten werden.

Beispiel 2

3-f2-(5-Nitro-2-thienyl)-vinyl] -6-(dimethylamino-methylenamino)-atriazolo[4>3-b]pyridazin

W Setzt man 6-Amino-3-[2-(5-ⁿi'tro-2-thienyl)-vinyl]-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin mit dem Dimethylformamid-Phosphoroxychlorid-Addukt gemäß Beispiel 1 um, so erhält man die gewünschte Verbindung papierchromato graphisch einheitlich in Form orangegelber Kristalle vom Fp. 233-237

Beispiel . 3

3-f2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl^7_i6_i-(dimethylamino~metiiyien«-amino_)_:-s. triazolo[4»3-b1p.yridazin

Variante a:

— ■■——*■" — ** —·——

Eine Suspension au3 0,5 g 6-Amino-3-[2-(5-nitro-2-furyl)-vin.7lj-

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s-triazolo[4>3-b]pyridazin und 0,5 g Dime thy If ormamid-diäthylacetal in 3 ml Dimethylformamid wird 1 Std. auf 100 C erhitzt. Danach kühlt man ab, saugt die gelb-bräunlichen Kristalle ab und wäscht sie mit Dimethylformamid und Methanol.
Man erhält so 0,5 g = 85 % d.Th. des Formamidinderivates vom Pp.

Variante b: .

Setzt man 6-Amino-3-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-s-triazolo[4,3-b]pyridazin mit dem Dimethylformamid-Phosphoroxychlorid-Addukt gemäß Beispiel 1 um, so erhält man ebenfalls 3-[2-(5-Mtro-2-furyl)-vinyl]-6H^Limethylamino-methylen-amin<^-8-triazolo[4,3-b]pyridazin.

Beispiel

3-i2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl3.6-f(dimethylamino-methyl)-niethylen-amino1-3- triaaolo[4,3-b]pyridazin

Setzt ran das in Beispiel 3 beschriebene Ausgangsmaterial mit dem aus Dimethylacetamid und Phosphoroxychlorid erhältHohen Addukt gemäß Beispiel 1 um, so erhält man 3-[2-(5-lTitro-2-furyl)-vinyl] -6-[(dimethy 1-amino-methyl)-methylen-ainino]-8-triazolo[4,3-lj]pyridazin in orangefarbenen Kristallen, vom Fp. 278-282⁰C.

Beispiel 5

l-l■letl·χyl-2-{;-f2-(5-nitro-2-furyl)·-vinyl1-s-triazolof4,3-b]p.yridazinyl-6l^ imino-pyrrolidin '

2,08 ml l-Methyl-2-pyrrolidon werden in 8,6 ml abs. Dioxan. gelös.t, mit 1,92 ml Phosphoroxychlorid tropfenweise versetzt und 1 Stunde bei 25-3O⁰C nachgerührt. Danach gibt man eine Suspension von 2,7 g

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6-Amino-5-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-s-triazolo[4,3-'b]pyriäazin in 6,2 ral abs. Dioxan zu und rührt weitere 1,5 Stunden bei 50-35 C nach. Dann gießt man auf Eis, neutralisiert mit verdünntem wässrigem Ammoniak und saugt die ausgefallenen Kristalle ab. Nach dem Waschen mit Wasser und Methanol und Trocknen erhält man 2,8 g der gewünschten Verbindung, die aus Dimethylformamid unter Köhlezusatz umkristallisiert wird. Sie orangegelben Kristalle schmelzen bei 254-258 C.

Beispiel 6

3.f2~(5-Nitro-2-.furyl)-vinyl]-6-r(cLiäthylaniino-methyl)-methylen]-amino-B-triazolof4t3-b]pyridazin

Setzt man das in Beispiel 3 beschriebene Ausgangsmaterial mit dem aus Ν,Ν-Diäthylacetamid und Phosphoroxychlorid erhältliohen Addukt gemäß Beispiel 1 um, so erhält man die gewünschte Verbindung in gelblichen Kristallen, die sioh bei 124°C rot verfärben und bei 175-178⁰C schmelzen.

Beispiel 7 "

3,r2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-6-r(dimethylamino-methoxymethyl)· methylen]-amino-s-triazolo[4 >3-b]pyridazin

Als Addukt verwendet man Ν,Ν-Dimethyl-methoxyaaetamid-Phosphoroxychlorid, das mit dem in Beispiel 3 beschriebenen Ausgangsmaterial gemäß Beispiel l umgesetzt wird. Die gelben Kristalle schmelzen bei 205-211⁰C.

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Claims

~ 9-

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Patentansprüche !.Heterocyclische, Amidine der allgemeinen Formel I

in der R₁, R und R, Wasserstoff oder niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alky !mercaptogruppenbedeuten, wobei auch zwei der Reste, zusammen mit den Atomen an die sie gebunden sind, einen 5-6-gliedrigen Ring bilden können der zusätzlich noch ein oder zwei weitere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten kann,

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und

Eet ein Naphthyridin- odor s-Triazolo[4,3-b]pyridazin-Syatem darstellt, welches gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, Amino-, oder Hydroxylgruppen substituiert sein kann,

sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

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2Q30581

in der R-, R und R_ Wasserstoff oder niedere Alkyl-, 1-25 -» *

Alkoxy- oder Alky !mercaptogruppenbedeuten, wobei auch zwei der Reste, zusammen mit den Atomen an die sie gebunden flind, einen 5-6-gliedrigen Ring bilden können der zuaätzlioh nooh ein oder zwei weitere Stickstoff-! Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten kann,

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und

Het ein Naphthyridin- oder s-Triazolo[4i3?-b]pyridazin-Syatem darstellt, welches gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, Amino-, oder Hydroxylgruppen substituiert sein kann,

sowie ihren pharmakologisoh verträglichen Salzen» dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) Verbindungen der Formel II

CH=CH-Het-NH₂

in der X und Hetdie oben angegebene Bedeutung haben, ait Säureamiden der Formel III

0.0-

•in der R , R und R, die oben angegebene Bedeutung haben oder einem reaktiven Derivat derselben kondensiert, oder b) Verbindungen der Formel IV

XJL CI[_t--OI[-Ilot-N-<;-Y (IV),

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in dar X und Het die oben angogobene Bedeutung haben, Y eine reaktive Gruppe darstellt und R. Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet,

mit einem Aain der Formel 7 . .

H-N

in der E. und R_p die oben angegebene Bedeutung haben,

umsetzt, oder
c) Verbindungen der l'Ormol VI

CH- Het -N=C- NQ (Vl),

in der R , R , R, und Het die oben angegebene■Bedeutung haben,

■ f -·"'

mit 5-Nitrofurfural-2 bzw. 5-Nitrothiophenaldehyd-2 oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt, oder

d) Verbindungen der Formel VII '

: ^R2

in der R,, R-, H,, X und Het die oben angegebene Bedeutung haben,

•Λ
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nitriert und gegebenenfalls anschließend die Produkte in ihre Pharmakologieoh verträgliohen Salze überführt.
3. Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihren Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln mit antimikrobieller Wirkung*
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I oder ihren Salzen.

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