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Nitroimidazolyl-triazolo-pyridazine und Verfahren zu ihrer Herstellung
Zusatz zur Patentanmeldung Aktenzeichen P 22 15 999.5.
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Gegenstand der Hauptanmeldung Aktenzeichen P 22 15 999.5 sind 5-Nitro-2-imidazolyl-s-triazolo/4.3-b
7pyridazine der allgemeinen Formel I
in der R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, der gegebenenfalls in 2-Stellung
durch eine Hydroxy-, niedere Acyloxy- oder niedere Alkoxygruppe substituiert ist,
und R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasser- - -stoff, einen
niederen Alkyl- bzw. einen,Acylrest oder gemeinsam eine Alkylenbrücke mit 3 - 6
C-Atomen, die auch durch gegebenenfalls niederalkylierten Stickstoff oder durch
Sauerstoff unterbrochen sein kann, darstellen, und n die Zahl O oder 1 bedeutet,
deren
pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben, sowie ihre
Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit antimikrobieller Wirkung.
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Diese Verbindungen sowie ihre pharmakologisch vertrglichen Salze zeigen
überraschenderweise nicht nur eine hohe antimikrobielle in-vitro-Aktivität, sondern
auch in-vivo, sowohl im Harn als auch systemisch eine hohe Wirksamkeit.
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In Ausgestaltung des Erfindungsgedankens der Hauptanmeldung wurde
nun gefunden, daß auch diejenigen Verbindungen der Formel I sowohl in vitro als
auch in vivo eine überraschend hohe antimikrobielle Aktivität besitzen, in welchen
R1 und/ oder R2 eine substituierte geradkettige oder verzweigte Alkyl-, gegebenenfalls
substituierte Cycloalkylgruppe oder zusammen eine durch Schwefel unterbrochene und/oder
substituierte Alkylenbrücke oder zusammen einen Dialkylsulfimino- oder Dialkylsulfoximino-Rest
darstellen.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach Nitroimidazolyl-triazolo-pyridazine
der allgemeinen Formel I'
in der R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, der gegebenenfalls in 2-Stellung
durch eine Hydroxy-, niedere Acyloxy- oder niedere Alkoxygruppe substituiert ist,
R1 und R2', die gleich oder verschieden
sein können, eine Cycloalkylgruppe,
die durch eine Hydroxyl- oder niedere Alkylgruppe substituiert sein kann, eine niedere
Hydroxyalkyl-, Al,koxyalkyl-, Alkoxycarbonyl- oder eine niedere Aminoalkyl-Gruppe,
die durch eine oder zwei niedere Alkyl- oder Acyl-Reste substituiert sein kann,
bedeuten, wobei einer der Reste R1 und R2' auch Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe
sein kann und beide zusammen eine Alkylenbrücke mit 3-6 C-Atomen, die durch Schwefel
unterbrochen und/oder durch eine Hydroxyl- oder Alkylgruppe substituiert ist, oder
zusammen einen Dialkylsulfimiizo- oder Dialkylsulfoximino-Rest darstellen können
und n die Zahlen 0 oder 1 bedeutet, deren pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren
zur Herstellung derselben sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
mit antimikrobieller Wirkung.
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Die geradkettigen mzd verzweigten Alkylreste können 1 - 6, vorzugsweise
1 - 4 Kohlenstoffatome, die cyclischen Alkylreste 3 - 8, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatome
enthalten. Das gleiche gilt für alle weiteren Reste, in denen Alkylgruppen enthalten
sind.
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Die Herstellung der neuen Verbindungen 1 erfolgt nach den in der Stammanmeldung
beschriebenen Verfahrens diese sind dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
a)
Verbindungen der allgemeinen Formel II
in der X eine reaktive Gruppe darstellt und R die obige Bedeutung hat, mit einem
gegebenenfalls entsprechend substituierten Amin oder einem Derivat eines solchen
Amins umsetzt oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel III
in der n, R, R1' und R2 1 die obengenannte Bedeutung haben und Y Wasserstoff, eine
Hydroxyl- oder Aminogruppe darstellt, cyclisiert, sowie gegebenenfalls anschließend
einen Substituenten der Aminogruppe einführt, abspaltet oder umwandelt und die erhaltenen
Verbindungen gewünschtenfalls in pharmakologisch verträgliche Salze überführt.
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Die Umsetzung der Verbindungen II mit den entsprechenden Aminen erfolgt
vorzugsweise be Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur in einem polaren Lösungsmittel;
wie z.B. Dioxan oder niedere Alkohole, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser, oder
in einem aiberschuß des entsprechenden Amins. Zum Abfangen der freiwerden Säure
kann vorteilhafterweise eine Base, wie z.B. Natriuncarbonat, oder ein tertiäres
Amin, zugesetzt werden. Die Einführung einer primären Aminogruppe geschieht entweder
durch Umsetzung mit Ammoniak oder mit Phthalimid-Kalium, vorzugsweise in Dimethylsulfoxyd,
bei erhöhter Temperatur und anschließende Hydrolyse der Phthaliminoverbindung mit
wässrigen Mineralsäuren oder Hydrazin.
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Aus dem so erhaltenen Amin kann man durch Umsetzung mit den Addukten
aus Phosphoroxychiorid und der jeweiligen Formylverbindung der entsprechenden sekundären
Amine oder durch Umsetzung mit den Acetalen der genannten Formylverbindungen die
entsprechenden Formamidine erhalten. Man arbeitet dabei zweckmäßig in einem inerten
Lösungsmittel, z.B. Dioxan, bei leicht erhöhter Temperatur Durch Umsetzung mit Dialkylsulfoxiden
in Gegenwart von Säurechloriden; ebenfalls vorteilhaft bei leicht erhöhter Temperatur,
kann man Sulfiminoverbindungen erhalten. Die Sulfoximinoverbindungen stellt man
zweckmäßig her, indem Verbindungen II, in welcher X eine Azidogruppe darstellt,
mit Dimethylsulfoxid in der Siedehitze zur Reaktion bringtSie Alkoxycarbonyl amino+Ve-indungen
der allgemeinen Formel In erhält man z.B. durch Reaktion des entsprechenden Amins
mit Phosgen zum C:arba midsäurechlorid, dessen thermische Zersetzung zum Isocyanat
und anschließende Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol.
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Als reaktive Verbindungen II kommen insbesondere reaktive Ester wie
z.B. die Halogenide, insbesondere die Chloride, Azide, Imidoester, welche man zweckmäßig
aus dem entsprechenden Amin und einem Orthoester, z.B. Orthoameisensäureester, herstellt,
Sulfonsäureester, z.B. Tosylate oder Mesylate, oder auch die Methylsulfonylverbindung
in Frage.
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Als Amine, die bevorzugt gemäß Verfahren a) umgesetzt werden können,
seien Ammoniak, 2- Hydroxyäthylamin, 2-Hydroxyäthylmethylamin,
Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin,
2-Methoxyäthylamin, Bis-(2-methoxyäthyl)-amin, 2-Hydroxyisopropylarnin, 2-Methoxyisopropylamin,
N-Acetyl-athylendiamin, N-Methyläthylendiamin, 4-Hydroxy-cyclohexylamin, 4-Methyl-cyclohexylamin,
4-Hydroxypiperidin, 4-Methyl-piperidin und Thiamorpholin beispielsweise genannt.
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Als Aminderivate können Acylamine, z.B. N-Formyl-thiamorpholin, N-Formyl-4-hydroxypiperidin,
N-Formyl-4-methyl-piperidin oder Phthalimid-Kalium eingesetzt werden.
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Für den Fall, daß Y Wasserstoff darstellt, können Verbindungen der
allgemeinen Formel IIIloxydativ, z.B. mit Bleitetraacetat in EssigscEure oder Trifluoressigsäure,
cyclisiert werden. Wenn Y eine iiydroxygruppe darstellt, kann die Cyclisierung durch
Wasserabspaltung, entweder thermisch oder mit starken wasserabspaltenden Mitteln,
erfolgen. Wenn Y eine Aminogruppe darstellt, kann die Cyclisierung durch Ammoniakabspaltung
auf thermischem Wege oder durch Zusatz starker Säuren vorgenommen werden. Durch
Zusatz inerter Lösungsmittel können die obigen Reaktionen begünstigt werden.
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Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind außer den in den
Beispielen genannten Verbindungen die folgenden: 1. 3- (5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)
-6-cyclohexylamino-striazolo[4,3-bpyridazin 2. 3- (5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)
-6- (4-hydroxycyclohexylamino)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin 3. 3- 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-(4-methyl-cyclohe-ylamino)-s-triazoloI4,3-blpyridazin
4. 3- (5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl ) -6- (ß-methoxy-äthylamino)..s-triazolo[4,3-b]pyridazin
5.
3- (5-Nitro-l-methyl2-imidazolyl) -6- (2-hydroxy-isopropylamino)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
6. 3- 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-(2-methoxy-isopropylamino) -s-triazolo[4,
3-b] pyridazin 7. 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-äthoxycarbonylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
8. 3- (5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl) -6-[ ß- (dim'ethylamino) -äthylamino]-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
9. 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-[N-methyl-N-(ßdimetliylamino-äthyl)-amino]-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
10. 3- (5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-[N-methyl-N- (ßhydroxyäthyl-amino)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
11. 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-[ß-(acetylamino)-äthyl-aminot -s-triazoio[4,
3-b] pyridazin 12. 3- (5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl) -6-thiamorpholino s-triazolo[4,3-b]pyridazin
13. 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-cyclopropylaminos-triazoloi4,3-blpyridazin
14. 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-cyclopropylaminomethylenamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
15. 3 - (5-Nitro-l-methyl-2 -imidazolyl) -6- (4-hydroxycycloheXylamino-methylenamino)-s-triazolo[4f3-bapyridazin
Bevorzugte Verbindungen 1' sind zwar die am Imìdazoly7-ring in l-Stellung durch
Methylreste substituierten Produkte; es ist für den Fachmann jedoch klar, daß auch
unsubstituierte oder durch z. B. Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, 2-Hydroxyäthyl-,
2-Hydroxypropyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Acetoxyäthyl-, Formyloxyäthyl- oder ähnliche
Gruppen substituierte Verbindungen die gleichen vorteilhaften Wirkungen aufweisen.
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Man stellt die pharmakologisch verträglichen Salze beispielsweise
durch Neutralisation der basischen Aminogruppe der Verbindungen Ismit nicht-toxischen
anorganischen oder organischen Säuren her. Hierzu eignen sich z.B. Salzsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Bronwasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Oxalsäure,
Äpfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Alkylsulfonsäurcn.
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Die Substanzen Können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral
appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung,
welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler
und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- oder Borat-Puffer,
Äthanol, Dimethylsulfoxyd, Komplexbildner (wie jÄthylendiamintetraessigsäure), hochmolekulare
Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung oder Polyoxyäthylenderivate
von Sorbitanhydriden.
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Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose' Mannit, Methylcellulose,
Talkum hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure) Gelatine,
Agar-Agar, Calcium -phosphat, Magnesiumstearat, tierisclle und pflanzliche Fett
ode feste hochmolehulare Polymere (wie Polyathylenglykoie) Für die orale Applikation
geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
FUr die äußerliche Anwendung können die erfindungsgemäßen Substanzen ist auch in
Form von Pudern und Salben verwendet werden; sie Werden dazu z. B. mit pulverförmigen,
physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln bzw. üblichen Salbengrundlagen vermiscllt.
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In den folgenden Beispielen werden die neuen Substanzen und die erfindungsgemäßen
Verfahren zu deren Herstellung naher erläutert:
Beispiel 1 3- (5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)
-6-dimethylsulfimino-striazolo/4 , 3-b /pyridazin 0,52 g 3- (5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-amino-s-triazolo-L4,3-b
7pyridazin löst man in 7 ml Dimethylsulfoxid, 2m1 Pyridin und 0,55 ml Triäthylamin;
bei 50° tropft man unter Rühren 0,35 ml Methansulfochlorid in 2 ml Dioxan gelöst
zu, läßt 1 Stunde bei 50°C nachrühren, dampft nun die Lösung im Vakuum ein, behandelt
den Rückstand 3 mal mit Äther, reibt anschließend mit Wasser an, macht mit konzentriertem
Ammoniak gut alkalisch, kühlt einige Zeit, saugt dann das angefallene Produkt ab,
wäscht mit Wasser, trocknet 2 Stunden bei 120 C im Vakuum und erhält so 0,35 g der
gewünschten Substanz vom Fp. 224-2250C.
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Das als Ausgangsverbindung verwendete 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)
-6-amino-s-triazolo[4'3-b] pyridazin wird wie folgt hergestellt: 3,5 g 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-chlor-s-triazolo
[4,3-b]-pyridazin werden zusammen mit 3,25 g Phthalimid-Kalium und 0,25 g Saliumjodid
fein gepulvert und dann mit 25 ml Dimethylsulfoxid 1 1/2 Stunden auf 1000C erhitzt.
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nach dem Erkalten versetzt man mit 100 ml Eiswasser, saugt nach 30
Minuten das ausgefällte Material ab, wäscht mit Wasser und erhält so 3,8 g Rohprodukt,
welches nach kurzem Aufkochen mit 38 ml einer Mischung von Dimethylformamid-Wasser
(2:1) und Absaugen in der Hitze 1,9 g 3-(5-Nitrol-methyl-2-imidazolyl)-6-phtllalimido-s-triazolo[4,3-b]
pyridazin-vom Fp 30730900 (Zers.) liefert.
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1,7 g 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-pAlthalimido-striazolo[4,3-bapyridazin
erhitzt man 1 Stunde mit 17 ml Mischung von Wasser-konz. Salzsäure 2:3 (110°C Badtemperatur),
läßt dann über Nacht erkalten, saugt das ausgefallene Kristallisat ab, suspendiert
dieses in wenig Wasser, macht mit wässrigem Ammoniak alkalisclr, saugt erneut ab,
wäscht mit Wasser und erhält so 0,74 g RohproduRWt, welches nach Umkristallisation
aus 9 ml 80 %igeln wässrigem Dimethylrormamid (Kohle) 0,6 g 3-(5-Nitro-i-methyl-2-imidaolyl)
-6-amino-s-triazolo4,3-bi pyridazin als gelbe Substanz vom Fp. 275 - 2770C (Aufsch.)
liefert.
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Beispiel 2 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6- ( ß-hydroxyäthyl.
aminomethylenamino)-s-ri,zolo/4,3-b 7pyridazin 1,2 g rohes 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-äthoxymethylenamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
löst man in 13 ml Isopropanol-Dioxan-Gemisch (7:3), gibt bei 20°C unter Rühren lml
Aminoäthanol zu, läßt 30 Minuten nachrühren, saugt das ausgefallene Kristallisat
ab, wäscht mit Isopropanol und Wasser und trocknet 2 Stunden bei 1200C im Vakuum.
Man erhält 1,07 g der gewünschten Substanz vom Fp. 191-192°C.
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Das als Ausgangsverbindung verwendete 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-äthoxymethylenamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
wird wie folgt hergestellt:
1, 15 g 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-amino-s-triazolo
[4,3-b)pyridazin rührt man mit 15 ml Orthoameisensäureäthylester und 7,5 ml Acetanhydrid
bei l300C Badtemperatur, dampft dann im Vakuum bei 700C ein und erhält so als Rückstand
rohes 3- (5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl) -6-äthoxymethylen-amino-striazolo[4,3-b]pyridazin.
Eine Probe davon, mit ethanol angcrieben, schmilzt bei 134-1350C.
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B e i s p i e 1 3 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-(S,S-dimethylsulfoximino)-striazolo[4,3-b]pyridazin
2 g 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-azido-s-triazolo[4,3-b] pyridazin erhitzt
man unter Rühren mit 20 ml Dimethylsulfoxid eine Stunde auf.200°C (Badtemperatur),
dampft die Lösung im Ö1-pumpenvakuum bei 900C (Badtemperatur) ein, reibt den Rückstand
mit Wasser an, saugt ab, trocknet und erhält so 1,96 g der gewünschten Verbindung
als Rohprodukt. Nach Auskochen mit 30 ml einer Mischung Dioxan-Toluol (3:1), Absaugen
vom Ungelösten, Einkühlen des Filtrats, Abtrennen der dadurch ausgefallenen Kristalle
und nach deren Trocknung bei 1200C im Vakuum fallen 0,67 g der gewünschten Substanz
vom Fp. 218 - 2190C an.
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Beispiel 4 3 - ( 5-Nitro- l-methyl-2 -imidazolyl) -6- (N-methyl-N-ß-hydroxyäthylamino-methylenamino)-s-triazolo[4,3-b]pyridåzin
1,2 g rohes 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl) -6-äthoxymethylenamino-s-triazolo[4,3-bgpyridazin
löst man in 13 ml Mischung Isopropanol-Dioxan (7:3), gibt unter Rühren bei 20°C
1,15 ml ß-Methylenamino-äthanol zu, saugt nach 30 Minuten Rühren das erhaltene Kristallisat
ab, wäscht mit Isopropanol und Wasser und trocknet zwei Stunden bei 1200C im Vakuum.
So erhält man 1 g der gewünschten Substanz vom Fp. 183 - 1860C.
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Beispiel 5 3-(5-Nitro-l-met.hyl-2-imidazolyl)-6-(cyclohexYlaminomethylen
aminoWs-triazolo[4J3-bapyridazin 1,2 g rohes 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl) -6-äthoxymethylenamino-s-triazolo[4,3-bapyridazin
im 13 ml Mischung Isopropanol-Dioxan (7:3) gelöst, versetzt man bei 200C mit 1,5
ml Cyclohexylamin, saugt nach 30 Minuten das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht
mit Isopropanol und Wasser und trocknet zwei Stunden bei 120 C im Vakuum, wobei
man 0,8 g der gewünschten Substanz mit einem Fp. von 198 - 2000C erhält.
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Beispiel 6 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-(4-hydroxy-1-piperidinylmethylenamino)-s-triazolo[4,3-b)pyridazi
1,2 g rohes 3- (5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl) -6-äthoxymethylenamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
in 13 ml Mischung Isopropanol-Dioxan (7:3) gelöst, versetzt man unter Rühren bei
200C mit 4-Hydroxy-piperidin, saugt nach 30 Minuten Nachrühren das ausgefallene
Kristallisat ab, wäscht mit Isopropanol und Wasser, trocknet bei 120°C im Vakuum
und erhält so 0,6 g der gewünsch-0 ten Substanz vom Fp. 188 - 190 C.
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In analoger Weise erhält man: Aus 3- (5-Nitro-l-methl-2-imidazolyl)
-6-äthoxymethylen-amino-striazolo[4,3-bpyridazin und 4-Methylpiperidin das 3-(5-Nitro-lmethyl-2-imidazolyl)-6-(4-methyl-piperidino-methylenamino)-striazolo[4,
3-bpyridazin.