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Nitroimidazolyl-triazolo-pyridazine und Verfahren zu ihrer Herstellung
Zusatz zur Patentanmeldung Aktenzeichen P 22 15 999.5 Gegenstand der Hauptanmeldung
Aktenzeichen P 22 15 999.5 sind 5-Nitro-2-imidazolyl-s-triazolo[4,3-b 2pyridazine
der allgemeinen Formel I
in der R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, der gegebenenfalls in 2-Stellung
durch eine Hydroxy-, niedere Acyloxy- oder niedere Alkoxygruppe substituiert ist,
und R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasser- -- -.
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stoff, einen niederen Alkyl-.bzw. einen Acylrest oder gemeinsam eine
Alkylenbrücke mit 3 - 6 C-Atomen, die auch durch gegebenenfalls niederalkylierten
Stickstoff oder durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, darstellen, und n die Zahl
0 oder 1 bedeutet,
deren pharmakologisch vertrSgliche Salze, Verfahren
zur Herstellung derselben, sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
mit antimikrobieller Wirkung.
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Diese Verbindungen sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze
zeigen überraschenderweise nicht nur eine hohe antimikrobielle in-vitro-Aktivitat,
sondern auch in-vivoß sowohl im Klare als auch systemisch eine hohe Wirksamkeit.
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In Ausgestaltung des Prfindungsgedankens der Hauptanmeldung wurde
nun gefunden, daß auch dieJenigen Verbindungen der Formel I sowohl in vitro als
auch in vivo eine überraschend hohe antimikrobielle Aktivität besitzen, welche in
6-Stellung des Triazolo-pyridazin-Systems entweder unsubstituiert sind oder ein
Halogenatom, eine Hydrazino- oder Azido-Gruppe, eine Carboxy-Gruppe oder ein Derivat
davon, eine Alkyl-, Alkoxy-, Plkylthio- oder Alkylsulfonyl-Gruppe enthalten.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach Nitroimidazolyl-triazolo-pyridazine
der allgemeinen Formel I'
in welcher R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, der gegebenenfalls in 2-Stellung
durch eine Hydroxy-, niedere Acyloxy- oder niedere Alkoxygruppe substituiert ist,
und A
2261735 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Azido-, niedere
Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Carboxy-, niedere Alkoxycarbonyl-,
niedere Alkoxycarbonimidoyl oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere
Acyl-, Alkyl- oder Cycloalkylgruppen substituierte Hydrazino-, Carbamoyl-, Amidino-
oder Carboximidhydrazid-Gruppe bedeutet, deren pharmakologisch verträgliche Salze,
Verfahren zur Herstellung derselben sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
mit antimikrobieller Wirkung.
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Die geradkettigen und verzweigten Alkylreste können 1 - 6, vorzugsweise
1 - 4 Kohlenstoffatome, die cyclischen Alkylreste 3 - 8, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatome
enthalten. Das gleiche gilt für alle weiteren Reste, in denen Alkylgruppen enthalten
sind.
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Die Herstellung der neuen Verbindungen I' erfolgt nach dem in der
Stammanmeldung beschriebenen Verfahren, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß
man Verbindungen der allgemeinen Formel II'
in der A und R die obengenannte Bedeutung haben und Y Wasserstoff, eine Hydroxyl-oder
Aminogruppe darstellt, cyclisiert,
sowie gegebenenfalls einen der
Reste A in an sich bekannter Weise in einen anderen Rest A der obengenannten Bedeutung
umwandelt und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in pharmakologisch verträgliche
Salze überführt.
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Für den Fall, daß Y Wasserstoff darstellt, können Verbindungen der
allgemeinen Formel II' oxydativ, z.B, mit Bleitetraacetat in Essigsäure oder Trifluoressigsäure,
cyclisiert werden. Wenn Y eine Hydroxygruppe darstellt, kann die Cyclisierung durch
Wasserabspaltung, entweder thermisch oder mit starken wasserabspaltenden Mitteln,
erfolgen. Wenn Y eine Aminogruppe darstellt, kann die Cyclisierung durch Ammoniakabspaltung
auf thermischem Wege oder durch Zusatz starker Säuren vorgenommen werden. Durch
Zusatz inerter Lösungsmittel können die obigen Reaktionen begünstigt werden.
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Bei der nachträglichen Veränderung eines Restes A können beispielsweise
ein Halogenatom, eine Alkoy-, Alkylthio- oder Alkylsulfonyl-Gruppe in eine Hydrazino-oder
Azido-Gruppe umgewandelt oder ein Halogenatom durch eine Alkoxy-, Alkylthio- oder
Alkylsulfonyl Gruppe ersetzt werden. Die Reaktionen werden vorzugsweise bei Raumtemperatur
oder erhöhter Temperatur in polaren L8 sungsmitteln oder Gemischen derselben durchgefthrt
Man setzt dabei die Komponenten vorzugsweise in reaktiver Form, z.B.
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als Alkoholat, Thioalkoholat, Azid, Sulfinat ein. Die Umwandlung der
Nitrile in Carbonsäureester kann mit alkoholischer Salzsäure durch Erhitzen unter
Rückfluß erfolgen. Zur Uberführung in die freie Carbonsäure hydrolisiert man den
entsprechenden Ester, z.B. mit 90»iger, wässriger Ameisensäure und Methansulfosäure
bei erhöhter Temperatur. Die Carbonsäure kann z.B. mit Thionylchlorid in das Carbonsäurechlorid
übergeführt
werden. Dieses kann bei Raumtemperatur mit wässrigen Aminen zu Carbonamiden umgesetzt
werden. Ebenso kann man das jeweilige Nitril über das Imidchlorid oder mit der berechneten
Menge Alkohol und überschüssigem trockenen Chlorwasserstoffgas in organischen Lösungsmitteln
bei Temperaturen von ca. 0°C aufwärts bis zu leichter Erwärmung zu Imidoestern umsetzen,
welche ihrerseits mit Aminen oder Hydrazinen in carbimidsäureamide, bzw. Carbimidsäurehydrazide
überführbar sind.
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Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind außer den in den
Beispielen. genannten Verbindungen die folgenden: 1. 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6rmeth
[4,3-b]pyridazin 2. 3- 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-s-triazolot4,3-b] pyridazin-6-carbimidsäuremethylester
3. 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-amidino-s-triazolo [4,3-b]pyridazin 4. 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-(Nl-methyl-amidino)-striazolo[4,3-b]pyridazin
5. 3- (5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl) -6-cyclohexylcarbamoyl-striazolo[4,3-b] pyridazin
6. 3-(5-Nitro--1-methyl-2-imidazolyl)-s-triazolor4,3-bapyridazin-6-carbimidhydrazid
7. 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-(N, N-dimethyl-amidino)-s-triazolo [4, 3-b]
pyridazin B. 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-6-carboximidsäuremorpholid
9. 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-methyl-s-triazolo[4,3-b] pyridazin
Bevorzugte
Verbindungen 1 sind also die am Imidazolylring in l-Stellung durch Methylreste substituierten
Produkte; es ist für den Fachmann jedoch klar, daß auch unsubstituierte oder durch
z.B. Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 2-Methoxyäthyl-,
Formyloxyäthyl- oder ähnliche Gruppen substituierte Verbindungen die gleichen vorteilhaften
Wirkungen aufweisen.
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Mann stellt die pharmakologisch verträglichen Salze beispielsweise
durch Neutralisation der basischen Gruppe der Verbindung gen I' mit nicht-toxischen
anorganischen oder organischen Säuren her. Hierzu eignen sich z.B. Salzsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Oxalsäure,
Äpfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Alkylsulfonsäuren.
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Im Falle von Verbindungen, in denen A einen Carboxylrest darstellt,
können entsprechende Salze durch Behandeln mit geeigneten anorganischen oder organischeç
Basen erhalten werden.
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Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen insbesondere Alkali-,
Erdalkali- und Ammoniumsalze in Frage, die in an sich bekannter Weise hergestellt
werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Natronlauge, Kalilauge, wäßrigem Ammoniak
bzw.
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den entsprechenden Carbonaten.
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Dic Substanzen I'können in flüssiger oder fester Form oral,und parenteral
appliziert werden. Als Injektionsmedium korit'nt vorzugsweise Nasser zur Anwendung,
welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler
und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- oder Borat-Puffcr,
Äthanol, Üimethylsulfo>:yd, Komplexbildncr (ie Ä'thylendiamintetraessigsaure),
hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxidl zur Viskositätsregulierung
oder Polyoxyäthylenderivate von Sorbitanhydridon. 1.'
feste Trägerstoffe
sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure,
höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure) gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat,
magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette oder feste hochmolehulare Polymere
(wie Polyäthylenglykole).
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Für die orale Applikation geeignete Zubereltungen- können gewünschtenfalls
geschmacks- und Süßstoffe enthalten. Für die äußerliche Anwendung können die erfindungsgemäßen
Substanzen aüch in Eorm von Pudern und Salben verwendet werden sie werden dazu z.
B. mit pylverförmigen, physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln bzw. üblichen
Salbengrundlagen vermischt.
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In den folgenden Beispielen werden die neuen Substanzen und die erfindungsgemäßen
Verfahren zu deren herstellung näher erläutert:
Beispiel 1 3- (5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)
-s-triazolo'4,3-bi pyridazin 4 g Bleitetraacetat suspendiert man in 40 ml Eisessig,
gibt unter Rühren bei 50 - 600C 1,5 g Hydrazon aus 1,55 g S-Nitrol-methyl- imidazol'2
-aldehyd und 1,1 g 3-Hydrazino-pyridazinchlorhydrat (hergestellt durch 30min. Erhitzen
in 20 ml 50%igem wässr. Methanol bei 500C und anschließendes Abstumpfen mit Natriumacetat)
zu, rührt 15 Minuten nach, engt im Vakuum stark ein, saugt das entstandene Kristallisat
ab, reibt mit Wasser an und trocknet zwei Stunden bei 1200C im Vakuum, wobei man
1,05 g der gewünschten Verbindung vom Fp. 235 - 2370C erhält.
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In analoger Weise erhält man: Aus 10 g 5-Nitro-l-methyl-imidazol-2-aldehyd
und 10,2 g 3-Hydrazino-6-chlor-pyridazin 9,7 g 3-(5-Nitrol-methyl-2-imidazolyl)-6-chlor-s-triazolot43-b1pYriqazLni
Fp. nach Umkristallisieren aus Dioxan (kohle !) 213 - 214°C.
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Beispiel 2 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-methoxy-s-triazolo[4,3-b]
pyridazin 1,96 g rohes 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-chlor-striazolo[4,3-b]pyridazin
löst man in 35 ml Gemisch von Dioxan-Methanol (1:1), gibt 0,84 g Natriummethylat
zu, erhitzt eine Stunde unter Rückfluß, dampft die Lösung dann im Vakuum ein, reibt
den Rückstand mit Wasser an, saugt ab, trocknet bei 1200C im Vakuum und erhält so
0,64 g der gewünschten Verbindung vom Fp. 193 - l980C.
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B e i's p i e 1 3 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-azido-s-triazolo-[4,3-b]
pyridazin 0,56 g 3- 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-chlor-s-triazolo [4,3-b]pyridazin
löst man in 12 ml 9/Oigem, wässr. Dimethylsulfoxid in der Hitze, gibt 0,46 g Natriumazid
und dann 1 ml 2n-Salzsäure zu und rührt ca. 60 Minuten bei ca. 950C, wobei nach
ca. 3 Minuten eine klare Lösung entsteht, aus der nach weiteren 5 Minuten Kristallisation
einsetzt. Man läßt nun erkalten und saugt nach einstündigem Stehen ab, wäscht mit
Wasser, Äthanol und Äther und erhält nach Trocknen bei etwa 110°C im Vakuum 0,5
g rohes Kristallisat (Fp. 208 -212°C; Aufschäumen), Nach Umkristallisation aus 11
ml Dioxan fallen 0,35 g der gewünschten Verbindung vom Fp. 208-210°C (Aufschäumen)
an.
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In analoger Weise erhält man aus 2,1 g 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-chlor-s-triazolo[4,3-b]pyridazi
und 1,13 g Natrium-methansulfinat 1,8 g 3- (5-Nitro-l-methyl-2- imidazolyl) -6-methyl-sulfonyl-s-triazolo[4,3-b]pyridazin;
Fp. 202-204°C.
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Beispiel 4 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-cyano-s-triasolor4,3-b]
pyridazin 15,8 g Hydrazon aus 5-Nitro-l-methyl-imidazol-2-aldehyd und 3-Hydroazino-6-cyano-pyridazin
(Fp. 246 - 252°C) suspendiert man in 290 ml Eisessig, trägt bei 50°C portionsweise
unter Rühren 33,5 g Bleitetraacetat ein, hält noch 30 Minuten auf 500C, dampft dann
die Lösung im Vakuum bei 500C Badtemperatur ein, reibt den Rückstand mit Eiswasser
an, saugt ab und erhält so nach Trocknen 12,8 g Rohprodukt (Fp. 182 - 190°C), welches
in 320 ml heißem Äthylenchlorid gelöst und mit Kohle behandelt wird. Das klare Filtrat
wird im Vakuum auf ein volumen von etwa 30 ml eingeengt; so erhält man 7 g er gewünschten
Verbindung vom Fp. 212 -126°C.
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Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Hydrazon wird wie folgt hergestellt:
10,9 g 5-Nitro-l-methyl-imidazol-2-aldehyd suspendiert man in 156 ml Wasser, gibt
47 ml 2 n-Salzsäure zu und erwärmt auf 500C. Man trennt von wenig Ungelöstem ab,
gibt zu dem klaren Filtrat in dünnem Strahl die Lösung von 12,5 g 3-Hydrazino-6-cyano-pyridazin
in 203 ml Methanol und rührt 5 Minuten bei 50°C. Nach Abkühlen und 30 min. Stehenlassen
bei Raumtemperatur wird die Suspension mit methanolischen Ammoniak auf pH 6 bis
7 gebracht, abgesaugt und das Kristallisat mit 5higem, wässrigen Methanol und Äther
gewaschen. Man erhält so 15,8 g des gewünschten Hydrazons.
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Beispiel 5 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-carbäthoxy-s-triáæolo
[4,3-b]pyridazin 7,5 g 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-cyano-s-triazolo [4,3-b]pyridazin
kocht man mit 225 ml 17%iger äthanolischer Salzsäure drei Stunden unter Rückfluß,
läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, saugt dann von wenig Kristallisat ab,
dampft das klare Filtrat im Vakuum ein, reibt den Eindampfrückstand mit wässr. Natriumcarbonat-Lösungan
und erhält so nach Absaugen 7,08 g Rohkristallisat; 0,8 g davon kristallisiert man
aus 8 ml Mischung Dioxan-Äthanol (6:4) um (Kohlezusatz!) und erhält so 0,42 g der
gewünschten Verbindung vom Fp. 180 - 1820C.
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Beispiel, 6 3-(5-Nitro-1-äthyl-2-imidazolyl)-6-hodrazino-s-triazolo
[4,3-b]pyridazin 3 g 3-(5-Nitro-1-äthyl-2-imidazolyl)-6-chlor-s-triazolo [4,3-b]pyridazin
löst man in 30 ml Mischung Dioxan-Methanol (-1:1), gibt unter Rühren bei -20 - 25°C
3 ml Hydrazinhydrat zu, saugt nach 45 min. Nachrühren das angefallene Kristallisat
ab, wäscht mit dem genannten Lösungsmittelgemisch nach und trocknet bei 1200C Vakuum;
man erhält 0,66 g der gewünschten.Substanz vom Fp. 216 - 2230C (Aufschäumen).
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Beispiel 7 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-carboxy-s-triazolo[4,3-b]
pyridazin 5,8 g 3- 3-(5-Nitro-1-mothyl-2-imidazolyl)-6-carbäthoxyl-striazolo[4,3-b]pyridazin
erhitzt man mit 18,3 ml 90%iger, wässr, Ameisensäure und 2,75 ml Methyansulfosäure
drei Stunden auf 130°C (Badtemperatur; Rückflußkühler 1), gibt dann 80 ml Wasser
dazu, saugt das ausgefällte kristallisat nach einstündigem Stehen ab, wäscht mit
Wasser und erhält 4,85 g 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6carboxy-s-triazolo[4,3-b]
pyridazin. Fp. 257 - 260°C. 1 g davon aus 15 ml Dioxan umkristallisiert (Kohle I)
gibt 0,6 g vom Fp. 260 - 26200 (Aufschäumen).
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Beispiel 8 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)6-carbamoyl-s-triazolo[4,3-b
pyr idaz in 1,54 g rohes 3-(5Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-carboxy-striazolo[4,3-bpyridazin
vom Fp. 257 - 2600C kocht man mit 16 ml Thionylchlorid eine Stunde unter Rückfluß,
dampft die Lösung ein, reibt den Rückstand mit Trichloräthylen an, saugt das Ungelöste
ab und verreibt das so erhaltene rohe Säurechlorid sofort mit 10 ml konz. wässr.
Ammoniak, rührt dann noch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur nach und erhält nach Absaugen
und Waschen mit Wasser 1 g der gewünschten Substanz.
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Nach Umkristallisation aus 15 ml 80°/Oigem, wässr. Dimethylformamid
(Kohlezusatz !) beträgt der Fp. 272 - 2750C (Aufschäumen), Ausbeute 0,7 g.
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In analoger Weise erhält man: Aus 1 g 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-carboxy-s-triazolo
[4,3-bipyridazin, Thionylchlorid und 10,5 ml 3%igem, wässr. Methylamin 0,48 g 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-
(N-methylcarbamoyl)-s-triazolol4,3-blpyridazin; Fp. 268 - 2700C (Aufschäumen).
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B e i s p i e l 9 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-(N-n-butyl-carbamoyl)-striazolo[4,3-b]pyridazin
Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 8.
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Aus 1,4 g rohem 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-s-triazolo [4,3-b]pyridazin-6-carbonsäurechlorid
und 16,4 m 6%iger, wässr. n-Butylamin-Lösung erhält man nach einer Stunde gutem
Durchrühren bei Raumtemperatur 0,5 g 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-(N-n-butyl-carbamoyl)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin.
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Fp. 136 - 13S0Q.