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Antimikrobiell wirksame Nitrofuran-Derivate und Verfahren zur Herstellung
derselben- 1 Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Nitrofuran-Derivate der
allgemeinen Formel I,
in welcher der mit "Het" bezeichnete Formelteil aromatischen Charakter aufweist,
der gegebenenfalls mit niederen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylamino-, Halogen-,
Hydroxy-, Azido- oder Cyanogruppen substituiert ist und entweder α) einen
rünfring mit zwei oder drei Heteroatomen, jedoch mindestens einem Stickstoffatom
oder p) einen Sechsring mit ein bis drei Stickstoffatomen oder eine bicyclische
Verbindung, in welcher zwei der unter α) und j3> beschriebenen Ringe so
kondensiert sind, daß sie ein Stickstoffatom gemeinsam haben, darstellt, wobei B
mit einem in α)-Stellung zu einem Ringstickstoffatom befindlichen Kohlenstoffatom
und der rechte Formelteil mit einem anderen substituierbaren Kohlenstoffatom von
"Het" verbunden ist, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, m die Zahlen 0 oder 1,
X Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Acylgruppe,
B
ein Bindestrich, wobei für den Fall, daß m die Zahl 1 bedeutet, B auch eine Vinylgruppe
sein kann und R, R1 und R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkyl- Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe,
wobei zwei der Reste R, R1 und R2 zusammen mit dem N-Atom auch einen aliphatischen
5- oder 6-Ringbilden können, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 weitere Heteroatome,
wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann, brdeu-- ten.
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deren pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung
derselben, sowie deren Verwendung zur Herstellung von antimikrobiell wirksamen Arzneimitteln.
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Aus der Deutschen Offenlegungsschrift i.545.708 sind bereits mit Amidinresten
substituierte vinyloge Nitrofuran-Derivate bekannt geworden; jedoch zeichnen sich
die erfindungsgemäßen Verbindungen I durch ihre überraschende Harnwirksamkeit aus.
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Sie sind deshalb insbesondere zur Behandlung von Harnwegsinfekten
geeignet.
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Pharmakologisch besonders interessant.sind jene Verbindungen, in denen
"Het" insbesondere Imidazol, Pyrazol, Triazol, Oxazol, Thiazol, Thiadiazol, Oxdiazol,
Pyridin, Pyrazin, Pyridazin, Triazin, Pyrimidin, Triazolo-pyridazin, Triazolopyrimidin,
Triazolo-pyridin, oder Triazolo-triazin, bedeutet.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen Z werden dadurch hergestellt, daß
man in an sich bekannter Weise @ a) a> Verbindungen der qllg.emeinen Formel II,
in welcher Y, B, Het, X und m die obengenannte Bedeutung haben,
mit
Verbindungen der allgemeinen Formel III,
in welcher R, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben und Z ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom bedeutet bzw. mit einem reaktiven Derivat derselben kondensiert, oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
in welcher r B, Ilet, X und m die obengenannte Bedeutung haben, R3 eine niedere
Alkylgruppe und R4 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe be-.deuten, bzw. deren
Salze mit Verbindungen der allgemeinen Formel V
in welcher R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben umsetzt oder
c)
Verbindungen der allgemeinen Formel VI
in welcher Y, n, flet, X, m, R, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben, nitriert,
oder für den Fall, daß B eine Vinylgruppe sein soll, d) 5-Nitrofuraldehyd- 2, oder
5-Nitrothiophenaldehyd-2 bzw. ein reaktives Derivat desselben mit Verbindungen der-allgemeinen
Formel VII,
in welcher Het, X, R, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben, kondensiert.
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Die Kondensation der Verbindungen II mit Verbindungen III erfolgt
für den Fall, daß Zein Sauerstoffatom bedeutet, zweckmäßig in Gegenwart eines wasserabspaltenden
Mittels, vorzugsweise Phosphoroxichlorid oder Thionylchlorid. Für den Fall, daß
Z ein Schwefelatom ist, läßt sich die Kondensation durch Erwärmen in alkoholischer
Lösung durchführen.
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Als reaktive Derivate der Verbindungen III eignen nich besondern diejenigen
Substanzen, deren Carbonylgruppe in Ratalltliorter bzw.
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acetalisierter Form vorliegt. Die Kondensation gelingt in diesen Fällen
meist schon beim Erwärmen der Reaktionspartner in einem inerten Lösungsmittel wio
z. fl. Dimethylformamid.
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Für den Fall, daß in Verbindungen der Formel 1 R1 und/oder R2 Wasserstoff
sein sollen, können als reactive Derivate der allgemeinden Formel III auch Imido-
bzw. Thiomi.noäther in der Schmelze oder in Lösung eingesetzt werden. Vorteilhaft
wird die Aminkomponente in der Salzform, beispielsweise als Hydrochlorid eingesetzt.
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Für den Fall, daß in Verbindungen der Formel I R1 und R2 Wasserstoff
sein sollen, können die aus der Formel III abzuleitenden Nitrile in einem inerten
Lösungsmittel eingesetzt werden; besonders vorteilhaft ist die Umsetzung der Nitrile
in der Schmelze mit p-Toluolsulfonaten. der eingesetzten Amine.
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Für den Fall, daß einer der Reste R1 oder R2 Wasserstoff und Z Sauerstoff
sein soll, hat sich Phosphorpentachlorid als Korden @sationsmittel besonders bewahrt.
In diesem Fall verläuft die Reaktion der Verbindungen III über die entsprechenden
Imidchloride.
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Die Verbindungen IV lassen sich mit Aminen V vorteilhaft in alkoholischer
Lösung unter Erwärmung umsetzen. In manchen Fällen kann die Reaktivität der Verbindungen
IV dadurch gesteigert werden, daß man diese vor der Umsetzung in entsprechende Additionssalze
von Mineralsäuren, z.B. in die Hydrochloride überführt., Die als Ausgangsprodukt
verwendeten Verbindungen IV erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der Formel
II mit entsprechenden Orthoestern oder durch Umsetzung entsprechender niederer Carbonylderivate
(wie z.B. N-Acetylderitate) mit Trialkoxoniumfluoroboraten.
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Die Nitrierung der Verbindungen VI erfolgt in üblicher Weise mit Sa1p'etersäure
in SchwefelsAute und/oder Ac6tanhydrid bei niedrigen Temperaturen.
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Als reaktives Derivat der in der Reaktion d) eingesetzten Aldehyde
verwendet man z.B. Diacylderivate, vorzugsweise Diacetate, welche mit den Verbindungen
VII beispielsweise in Acetanhydrid umgesetzt werden können.
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Man stellt die pharmakologisch verträglichen Salze beispielsweise
durch Neutralisation der freien Aminogruppe der Verbindungen 1 rnitnicht-toxischen
anorganischen oder organischen Säuren her. Hierzu eigneni sich z. B. Salzsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure,
Oxalsäure, SpEelsäurd, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder
Alkylsulfonsäuren.
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Die Substanzen I können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral
appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung,
welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler
und/ oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- oder Borat-Puffert
Äthanol, Dimethylsulfoxyd, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure), hochmolekulare
Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid zur Viskositätsregulierung.
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Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose,
Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure)
Gelatine, Agar-Agar, Calcium -phosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche
Fette oder feste hochmolehulare Polymere (wie Polyäthylenglykole).
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Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls
Geschmacks- und Süßstoffe enthalten. Für die äußerliche Anwendung können die erfindungsgemäßen
Substanzen lt auch in Form von Pudern und Salben verwendet werden; sie Werden dazu
z. B. mit pulverförmigen, physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln bzw. üblichen
Salbengrundlagen vermischt.
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In den folgenden Beispielen werden die neuen Substanzen und die erfindungsgemäßen
Verfahren zu deren Herstellung näher erläutert:
B e i s p i e l
1 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(dimethylamino-methylen-amino)-s-triazolo-[4,3-b]pyridazin
0,3 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-ätoxymethylenamino-s-triazolo-[4,3-b]-pyridazin in 7
ml Dioxan gelöst, versetzt man bei 50°C unter Rühren mit 0,23 ml 40 %iger, wässriger
Dimethylaminlösung, läßt 15 Minuten nachrühren, saugt dann das ausgefallene Produl;t
ab, wäscht mit Dioxan und kristallisiert aus 3 ml Dimethylformamid um, wobei man
0, 22 9 der gewünschten Verbindung erhält. Fp. 291-296°C.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-ätoxy methylenamino-s-triazolo-[4,3-b]pyridazin
wird wie folgt hergestellt: 20 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(amino-s-triazolo-[4, 3-b)
pyridazin erhitzt man mit 400 ml ortho-Ameisensäuretriäthylester und 60 ml Acetanhydrid
1,5 Stunden unter Rückfluß, verdünnt nach dem Erkalten mit 600 ml Den zol, gibt
dann noch 400 bis 600 ml Äther zu, versetzt mit Aktivkohle, rührt einige Zeit durch,
saugt ab, wäscht cffündlich mit Benzol nach, dampft das Filtrat im Vakuum schonend
auf ein Volumen von ca. 250 ml ein, saugt die angefallenen Kristalle ab, wäscht
sie mit Isopropanol und Äther und trocknet sie bei 80°C im Vakuum. Man erhält so
12,3 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-ätoxymethylenamino-s-triazolo-[4,3-b]-pyridazin (Fp.
190/1920C); die Substanz sollte unter Luftausschluß aufbewahrt werden. Nach dem
Umkristallisieren aus einer Mischung von 70 % Benzol und 30 % Dioxan hat die Substanz
einen Schmelzpunkt von 193-195°C.
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B e i s p i e l 2 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(dimethylamino-methylen-amino)-s-triazolo-[4,3-b]pyridin
Zu 0,7 ml absolutem N,N-Dimethylformamid in 4 ml absolutem Dioxan tropft man unter
Rühren bei 25-300C 0, 8 ml Phosphoroxychlorid, läßt
dann noch 1
Stunde nachrühren, gibt 1 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-aminos-triazolo[4,3-a]pyridin
zu, läßt 1 1/2 Stunden bei 30-35°C nachrühren, gießt auf ca. 50 g Eis, macht bei
0°C mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung schwach alkalisch, saugt das geschiedene
Produkt ab und wäscht mit Wasser; aus der wässrigen Lösung fallen nach 1-stündigem
Stehen 0,43 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(dimethylaminomethylen-amino)-s-triazolo[4,3-a]pyridin
als schwarzrotor Niederschlag aus, welcher abgesaugt, mit Wasser gewaschen und vorsichtig
im Vakuum getrocknet wird;Fp. 175-178°C.
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B e i s p i e l 3 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(aminomethylen-amino)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
0,9 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-äthoxymethylenamino-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin löst
man in 20 ml absolutem Dioxan, leitet bei 50°C ca.
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5 Minuten iang Ammoniakgas durch, rührt dann noch 15 Minuten bei dieser
Temperatur nach, saugt nach dem Erkalten ab, wäscht mit Dioxan und erhält so 0,
77 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(aminomethylen-amino)-striazolo[4, 3-b]pyridazin, welches
nach Umkristallisation aus 35 ml Dimethylformamid als intensiv gelbes Pulver anfällt;
Fp. 269-272°C (Aufschäumen).
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13 e i s p i e 1 4 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(methylamino-methylen)-amino-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin
0, 6 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-äthoxymethylenamino-s-triazolo[4, 3-bJ-pyridazin löst
man in 14 ml Dioxan, versetzt bei 500C mit 0,54 ml 35 %iger, wässriger Methylaminlösung,
läßt 15 Minuten bei dieser Temperatur nachrühren, saugt dann das angefallene Kristallisat
ab, wäscht mit Dioxan und kristallisiert aus 12 ml Dimethylformamid um,
wobei
0, 4 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(methylamino-methylen)-amino-striazolo[4,3-b]pyridazin
vom Fp. 289°C (Aufschäumen) erhalten werden.
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B e i s p i e 1 5 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(morpholino-methylen)-amino-s-triazolo[4,3-b]
pyridazin Aus 0,95 ml N-Formyl-morpholin und 1 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-amino-S-triazolo[4,3-b]pyridazin
erhält man analog der in Beispiel 2 gegebenen Arbeitsweise 0,97 g Rohprodukt, welches
nach Umkristallisation aus 16 ml einer Mischung von 80 % Dioxan und 20 % Dimethylformamid
0,43 g 3-(5-Nitro-2-furyl) -6- (morpholino-methylen) -aminos-triazolo[4,3-b]pyridazin
vom Fp. 234-2360C liefert.
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In analoger Weise erhält man N-[3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(s-triazolo-[4,3-b]pyridazinyl)]-N',N'-diäthyl-acetamidin
wenn man Diäthylacetamid anstelle des Formylmorpholins einsetzt und 2 Stunden bei
40-45°C nachrührt; dabei werden nach Aufgießen des Ansatzes auf Eis über die hälfte
des Ausgangsamins als Fällung zurückerhalten und aus dem alkalisierten Filtrat erhält
man nach Stehen über Nacht N-[3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(s-triazolo-[4,3-b]pyridazinyl)]-N',N'-diäthyl-acetamidin,das
nach Unikristallisation aus Dimethylformamid-Wasser l:l-bei 146-147 0C schmilzt.
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In analoger Weise erhält man ferner 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-[1-(1-pyrroli
dinyl)-äthyliden]-amino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin aus 2,1 ml N-Acetylpyrrolidin
und 2 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-amino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin 0,9 g Rohprodukt
und daraus durch Umkristallisation aus 15 ml Dioxan 0,63 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-[1-(1-pyrrolidinyl)-äthyliden]-amino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
vom Fp. 209-211°C.
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In analoger Weise erhält man ferner 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-[1-(morpholino)-äthyliden]-amino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
aus 2,1 ml N-Acetylmorpholin und 2. g des obengenannten Amino-triazolopyridazin
bei 40
bis 45°C Reaktionstemperatur ; Fp. 237-246°C (90 % Dioxan
und 10 % Dimethylformamid).
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In analoger Weise erhält man weiterhin aus 1,9 g N-Formylpiperidin
und 2 g des obengenannten Aminotriazolopyridazins 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(piperidino-methylenamino)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin;
Fp. 202-205°C (aus 70 %igem, wässrigem Dimethylformamid).
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Beispiel 6 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl-methylenamino)-s-triazolo-~[4,
3-bipyridazin 0,9 y 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(äthoxymethylenamino)-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin
werden in 20 ml heißem Dioxan gelößt und unter Rühren mit 0,6 g N-Methylpiperazin
bei 50°C versetzt. Man saugt nach 15 Minuten das entstandene Kristallisat ab und
kristallisiert aus 15 ml eines Gemisches von 70 % Dioxan und 30 ml Dimethylformamid
um, wobei 0,77 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl-methylenamino)-s-triazolo-[4,3-b]pyridazin
erhalten werden; Fp. 247-2480C.
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B e i s p i e l 7 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-methyl-7-(oder-5-)(dimethylamino-methylen)-amino-s-triazolo[4,3-a]pyrimidin
0,35 g 3-(5-Nitro-2-furyl) -6-methyl-3- (oder-5-) -amino-s-triazolo-[4,3-a]pyrimidin
in 8 ml heißem Dimethylformamid gelöst, versetzt man mit 0,41 ml N,N-Dimethylformamiddiäthylacetal,
taucht den Ansatz in ein 1000c heißes Bad, läßt dann 2 Stunden bei 1000c nachrühren,
saugt das ausgeschiedene hristallisat ab, wäscht mit Dimethylformamid und mit Äther
und erhält so 0,27 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-methyl-7-(oder-5-)(dimethylamino-methylen)-amino-s-triazolo[4,3-a]-pyrimidin;
Fp. 292-2940C. Das als Ausgangsprodulit verwendete 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-methyl-7-(oder-5-)-amino-s-triazolo[4,3-a]pyrimidin
wird wie folgt hergestellt:
6,8 g rohes 2-Hydrazino-4-amino-5-methyl-pyrimidin
vom Fp. 174-175°C, welches durch 1 1/2-stündige Behandlung von 8 g 2-Chlor-4-amino-5-methyl-pyrimidin
mit 40 ml Hydrazinhydrat bei 100°C erhalten wird, löst man in einer Mischung aus
79 ml Wasser und 37 ml 2n-Salzsäure, gibt dann eine Lösung von 8,3 g 5-Nitro-furan-2-aldehyd
in 116 ml Methanol zu, saugt nach 1-stündigem Stehen bei Raumtemperatur das ausgeschiedene
Kristallisat ab, wäscht mit 50 %igem wässrigem Methanol und dann mit Ather nach
und erhält so 12,7 g rohes hydrazon vom Fp. 264-268°C, welches man in 212 ml Eisessig
suspendiert.
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Unter Rühren trägt man in diese Suspension 27>8 g Bleitetraacetat
ein, wobei die Temperatur auf 40°C ansteigt, rührt nun noch 1 Stunde bei Raumtemperatur
nach 5 dampft anschließend im Vacuum ein, gibt zum Rückstand 150 ml Wasser, stellt
mit Ammoniak auf ca. pH 8 und saugt das Ungelöste ab. Nach Waschen mit Wasser und
Trocknen werden 9,1 g rohes 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-methyl-5-(oder-7-)amino-s-triazolo[4,3-a]pyrimidin
vom Fp. 258-260°C (Aufsch.) erhalten.
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B e i s p i e l 8 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(1-dimethylamino-äthyliden)-hydrazino)-striazolo-[4,3-b]pyridazin
Zu 1,6 ml Dimethylacetamid in 7 ml absolutem Dioxan gibt man unter Rühren bei 35-400C
portionsweise 1,6 ml Phosphoroxychlorid, läßt 1 Stunde bei dieser Temperatur nachrühren,
gibt nun 2 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-hydrazino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin zu und läßt
dann noch 1,5 Stunden bei 35-40°C nachrühren; nun gießt man auf 100 g zermahlenes
Eis, saugt nach einigem Stehen das Ungelöste ab, alkalisiert das Filtrat durch Zugabe
von wenig überschüssigem, konzentriertem wässrigem Ammoniak, saugt das ausgefallene
Produkt ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus 15 ml Dimethylformamid unter
Zusatz von Aktivkohle um, wobei 0,53 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(dimethylamino-äthyliden)-hydrazino-s-triazolo-[4,3-b]pyridazin
als dunkelrotes Pulver vom Fp. 269-270°C (Aufsch.) erhalten werden.
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In analoger Weise erhält man aus 1,7 ml N-Methylpyrrolidon-(2) und
2 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-hydrazino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin, 1,13 g Rohprodukt,
welches nach Umkristallisation aus 14 ml einer Mischung von Dimethylformamid und
Dioxan (1:1) 0,75 g rotbraunes 1-Methyl-2-[3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(s-triazolo[4,3-b]pyridazinyl)]-hydrazono-pyrrolidin
liefert; Fp. 247-249°C (Aufsch.) In analoger Weise erhält man aus 1,9 ml N-Methyl-2-piperidon
und 2 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-hydrazino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin, 1,6 g Rohprodukt
und daraus nach Umkristallisation aus 18 ml 80 %igem, wässrigem Dimethylformamid
0,73 g dunkelrotes 1-Methyl-2-[3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(s-triazolo[4,3-b]pyridazinyl)]-hydrazonopiperidin;
Fp. 236-238 C (Aufsch.) Be i s p i e e 1 9 1-Methyl-2-[3-(5-Nitro-2-furyl)-5-(1,2,4-thiadiazolyl)]-iminopyrrolidin
Aus 0,85 ml N-Methyl-2-pyrrolidon und 0,8 ml Phosphoroxychlorid in 4 ml Dioxan stellt
man gemäß Beispiel 2 die Dioxanlösung des Addukts her, gibt 1 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-amino-1,2,4-thiadiazol
zu und läßt 1 1/2 Stunden bei 35-400C rühren; man gießt nun auf 50 g zermahlenes
Eis, macht mit konzentriertern wässrigem Ammoniak schwach alkalisch, saugt das ausgeschiedene
Material ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus 10 ml Dioxan unter S;tivkohlezusatz
um, wobei 0,68 g 1-Methyl-2-[3-(5-Nitro-2-furyl)-5-(1,2,4-thiadiazolyl)]-imino-pyrrolidin
erhalten werden; Fp.193-196°C Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-aminol,2,4-thiadiazol
wird wie folgt hergestellt:
32,7 rohes 5-Nitro-2-furamidin-hydrochlorid
(Fp. 232-234°C) suspendiert man in 910 ml absolutem Aceton, trägt unter Rühren 32
g Trichlormethylsulfenylchlorjd ein, tropft dann bei O bis 50C 91 ml Triäthylamin
in 20 Minuten zu, rührt 40 Minuten und anschließend 2 Stunden bei 50 bis 550C. Nach
dem Erkalten saugt man das ausgeschiedene Triäthylamin- -hydrochlorid ab, dampft
das Filtrat im Vakuum ein, reibt den Eindampfrückstand mit Wasser an, stellt mit
Natriumacetat auf etwa pH 5 ein, saugt vom Ungelösten ab, reibt das noch feuch-te
Material mit Methanol an, saugt ab, wäscht mit Methanol -nach und erhält nach dem
Trocknen im Vakuum bei 800C 17,5 g rohes 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-chlor-1,2,4-thiadiazol
vom Fp. 160-162°C, welches aus Methanol-Dioxan 1:1 unter Verwendung von Aktivkohle
umkristallisiert werden kann; Fp. 167-168°C.
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@13,8 g des so erhaltenen Rohproduktes löst man in einer - Mischung
aus 500 ml Äthanol und 150 ml Dioxan, leitet-4 Stunden bei 700C' unter Rühren Ammoniakgas
ein, versetzt die Lösung mit Aktivkohle, saugt heiß ab, rngt das klare Filtrat im
Vakuum auf ca. 70 ml ein, saugt das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht mit Äthanol,
Wasser und zuletzt mit Äther und erhält so 7,5 rohes 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-amino-1,2,4-thiadiazol;
Fp. 277-278°C. (Zers.).
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In analoger Weise erhält man aus 0,8 ml N,N-Dimethylacetamid und
1 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-amino-1,2,4-thiadiazol 1,06 g Rohproduk;t, aus dem nach
Umkristallisation aus 8 ml 70 %igem, wässrigem Dioxan 0,5 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-(1-dimethylamino-äthyliden)-amino-1,2,4-thiadiazol
erhalten werden; Fp. 168-1700C.
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In analoger Weise erhält man aus 0,95 ml N-Formyl-morpholin und 1
g 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-amino-1,2,4-thiadiazol 1,37 g Rohprodukt und daraus durch
Umkristallisation aus 10 ml Dioxan 1, 05 g 3- ( 5-Nitro-2-furyl)-5-(morpholino-methylen)-amino-1,2,4-thiadiazol;
Fp. 204-205°C.
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3 e i 5 p i e 1 10 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-(methylamino-methylen)-amino-1,2,4-thiadiazol
0,54 g rohres 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-aethoxymethylenamino-1,2,4-thiadiazol in 10
ml einer. heißen Mischung von Dioxan-Benzol (1:1) gelöst, versetzt man bei 10°C
unter Rühren mit 0,55 ml IS %iger methanolischer Methylaminlösung, läßt 15 Minuten
bei dieser Temperatur nachrühren, saugt das Ungelöste ab, wäscht mit Dioxan und-mit
Äther und erhält so 0,37 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-(nlethylamino-methylen)-amino-1,2,4-thiadiazol;
Fp. 196/198°C.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-äthoxymethylenamino-1,2,4-thiadiazol
wird wie folgt hergestellt: 6,5 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-amino-1,2,4-thiadiazol kocht
man mit 80 ml ortho-Ameisensäuretriäthylester 1, 5 Stunden unter Rückfluß, verdünnt
dann mit 100 ml Benzol, gibt Aktivkohle zu, kocht auf, saugt ab und dampft das Filtrat
im Vakuum schonend ein; den Eindampfrückstand reibt man mit 25 ml Isopropanol an,
saugt ab, wäscht mit Äther und erhält so 5,4 g des gewünschten Produktes O als Rohmaterial,
welches als solches eingesetzt wird; Fp. 126-140 C In analoger Weise erhält man
aus 0,54 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-äthoxymethylenamino-1,2,4-thiadiazol in 15 ml Dioxan-Benzol-Gemisch
1:1 nach 10 Minuten Durchströmen von Ammoniakgas bei 10°C und 15 Minuten Nachrühren
bei dieser Temperatur 0,3 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-(amino-methylen)-amino-1,2,4-thiadiazol;
Fp. 204-208°C (Aufsch.) B e i s p i e 1 11 4-(5-Nitro-2-furyl)-2-(dimethylamino-methylen)-amino-thiazol
In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, erhält man bei 35-40°C aus 1,7
g 4-(5-Nitro-2-furyl)-2-amino-thiazol und 1,33 ml N,N-Dimetllylformamid 1,94 g kohprodukt
(dem Eis wurden vor Aufgießen
des Ansatzes 10 ml konzentriertes
wässriges Ammoniak zugegeben). Nach Umkristallisation dessclben aus 25 ml Benzol
fa] len 1,18 g 4-(5-Nitro-2-furyl)-2-(dimethylamino-methylen)-amino-thiazol an.
Fp. 178-179°C.
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In analoger Weise erhält man aus 1, 9 ml N-Metliylpiperidon-2 und
2 g 4-(5-Nitro-2-furyl)-2-amino-thiazol bei 40-45°C Reaktionstemperatur 2,1 g Rohprodukt
und daraus nach Umkristallisation aus 32 ml Isopropanol 1,27 g 1-Methyl-2-[4-(5-Nitro-2-furyl)-2-thiazolyl]-imino-piperidin;
Fp. 142-144°C.
-
B e i s p i e l 12 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-(dimethylamino-methylen)-amino-1,2,4-oxdiazol
0,56 ml N,N-Dimethylformamid, in 2,8 ml absolutem Dioxan, versetzt man mit 0,64
ml Phosphoroxychlorid, rührt 1 Stunde bei 25-300C nach, gibt 0,8 g rohes 3-(5-Nitro-2-furyl)
-5-amino-l, 2, 4-oxdiazol vom Fp. 210°C zu, rührt 1,5 Stunden bei 25-300C nach,
gießt auf lo ml zermahlenes Eis, alkalisiert mit konzentriertem wässrigem Ammoniak
auf pi 8, saugt das Ungelöste ab und kristallisiert aus 25 ml 80 %igem, wässrigem
Dioxan um, wobei 0,55 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-(dimethylamino-methylen)-amino-1,2,4-oxdiazol
anfallen; Fp. 208-2100C.
-
B e i s p i e 1 1 3 1-Methyl-2-[3-(5-Nitro-2-furyl)-5-(1,2,4-thiadiazolyl)]-hydrazonopyrrolidin
In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man aus 1,7 ml N-Methylpyrrolidon-2
und 2 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-hydrazino-1,2,4-thiadiazol in 7 ml Dioxan bei 35-400C
2,37 g Rohprodukt und daraus nach Umkristallisation aus 12 ml Dioxan unter Aktivkohlezusatz
1,64 g dunkelrotes 1-Methyl-2-[3-(5-Nitro-2-furyl)-5-(1,2,4-thiadiazolyl)]-hydrazono-pyrrolidin;
Fp. 200°C (Aufschäumen).
-
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 3- (5-Nitro-2-furyl) -5-hydrazino-1,
2,4-thiadiazol wird wie folgt hergestellt.
-
7 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-chlor-1, 2, 2, 4-thiadiazol vom Fp. 160-1620C
löst man in einer Mischung von 106 ml Dioxan und 45 ml Isopropanol, tropft bei 35-40°C
unter Rühren 3 ml Hydrazinhydrat zu, läßt 15 Minuten nachrühren, saugt das Ungelöste
ab, wäscht dieses mit Wasser und Dioxan und erhält so 4,29 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-hydrazino-1,2,4-thiadiazol;
(Fp. 214-217°C, (Aufschäumen).
-
B e i s p i e 3 14 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-methylmercapto-6-(dimethylamino-methylen)-ami
no-s-triazin In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man aus 1,33
ml N,N-Dimethylformamid, 1,6 mi Phosphoroxychlorid, 7 ml Dioxan und 2 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-methyl-mercapto-6-amino-striazin
1,45 g Rohprodukt, wobei mit konzentriertem 7mmoniak schwach alkalisiert wird und
daraus durch Umkristallisation aus 21 ml einer Mischung von Benzol und Dioxan (2:1)
0,81 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-methylmercapto-6-(dimethylamino-methylen)-amino-striazin
vom Pp. 179-181°C.
-
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-methylmercapto-6-amino-s-triazin
wird wie folgt synthetisiert: Aus Thiocarbamoyl-guanidin stellt man mittels Dimethylsulfat
das Methosulfat der S-Methylverbindung her und suspendiert 5,46 g davon als Rohprodukt
in 24 ml Benzol; bei 5-10°C trägt man eine Lösung von 3,51 g 5-Nitrofuran-2-carbonsäurechlorid
in 10 ml Benzol innerhalb 15 Minuten unter Rühren cin, rührt dann noch 30 Minuten
bei dieser Temperatur nach, tropft 4,52 g Triaethylamin bei 5-10°C zu, rührt 2 Stunden
bei Raumtemperatur und weitere 2 Stunden bei 40-45°C nach. Man versetzt dann mit
45 ml Wasser, rührt 15 Minuten
bei Raumtemperatur nach, saugt das
Ungelöste ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert das noch feuchte Material aus
100 ml einer Mischung Dioxan-Methanol (6:4) unter Zugabe von Aktivkohle um. Nan
erhält so l,15g 2- (5-Nitro-2-furyl) -4-methylmercapto-6-amino-striazin; Fp. 252-2540C.
-
B e 1 s p 1 e 1 15 5-(5-Nitro-2-furyl)-3-(dimethylamino-methylen)-amino-s-triazolo-[4,3-d]thiadiazol-(1,2,4)
In analoger Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man aus 0,7 ml N,N-Dimethylformamid
und 1 g 5-(5-Nitro-2-furyl)-3-aminos-triazolo[4,3-d]thiadiazol-(1,2,4), 4 ml Dioxan
und 0,8 ml Phosphoroxychlorid nach AufgieZen des Ansatzes auf Eis und Alkalisieren
mit konzentriertem Ammoniak 1,04 g Rohprodukt und daraus durch Umkristallisation
aus 16 ml Mischung von 80 % Dimethylformamid und 20 % Dioxan 0,4 g 5-(5-Nitro-2-furyl)-3-(dimethylamino-methylen)-amino-s-triazolo-[4,
3-d]thiadiazol-(1,2,4); Fp. 248-2500C, Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 5-(5-Nitro-2-furyl)-3-aminos-triazolo[4,3-d]thiadiazol-(1,2,4)
wird wie folgt erhalten: 1,1 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-hydrazino-l,2,4-thiadiazol
kocht man mit 35 ml Methanol und 0,7 g Bromcyan 1,5 Stunden unter Rückfluß, gibt
erneut zweimal 0,7 g Bromcyan zu und kocht wieder jeweils 1,5 Stunden unter Rückfluß.
Nach dem Erkalten wird abgesaugt; man reibt den Filterrückstand mit Wasser an, neutralisiert
auf pH 5 saugt ab, wäscht mit Wasser und erhält so 0,43 g 5-(5-Nitro-2-furyl)-3-amino-s-triazolo[4,3-d]thiadiazol-(1,2,4)
als rotes Pulver; Fp. 198-1990C (Aufsch*).
-
In analoger Weise erhält man 5-(5-Nitro-2 -furyl)-3-(di methyl nminomethylen)-amino-s-triazolo[3,4-b]thiazol
aus 1 ml absolutem N,N-Dimethy 1 formamid, 5 ml Dioxan, 1,2 ml Phosphoroxychlorid
und 1, 5 g 5-(5-Nitro-2-furyl)-3-amino-s-triazolo[3,4-b]thiazol und zvar 1,7 g Rohprodukt
und daraus durch Umkristallisation aus 14 ml Dimethylformamid 1 g braunrotes 5-(5-Nitro-2-furyl)-3-(dimethylaminomethylen)-amino-s-triazolo[3,4-b]thiazol;
slip. 270-2 720C (Zers.) Die Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 5-(5-Nitro-2-furyl)-3-amino-s-triazolo[3,4-b]thiazols
geschieht wie folgt: 1,35 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-2-hydrazino-thiazol in 30 ml Methanol
suspendiert, kocht man mit 0,9 g Bromcyan in 15 ml Methanol gelöst, 1,5 Stunden
unter Rückfluß, saugt von wenig Ungelostem ab, dampft das Filtrat im Vakuum eine,
reibt den Rückstand mit Wasser an, stumpft auf pH 6 ab, saugt das Ungelöste ab und
kristallisiert aus 15 ml einer Mischung von 70 % Dimethylformamid und 30 % Dioxan
unter Aktivkohlezusatz um, wobei 0,42 g schwarzrote Kristalle des 5-(5-Nitro-2-furyl)-3-amino-s-triazolot3,4-b]thiazols
anfallen; Fp. 2380c.
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B e i 5 p i e 16 1-Methyl-2-[6-(5-Nitro-2-furyl)-3-(s-triazolo[3,4-b]1,3,4-thiadiazolyl)]-imino-pyrrolidin
1,2 ml N-Methylpyrrolidon-2 in 3,5 ml absolutem Dioxan versetzt man mit 1 ml Phosphoroxychlorid,
rührt 1 Stunde bei 25-300C, gibt l g 6-(5-Nitro-2-furyl)-3-amino-s-triazolo[3,4-b]thiadiazol-(1,3,4)
zu, rührt l,5 Stunden bei 25-300C nach, gießt in 30 ml Eiswasser, stellt mit ammoniak
auf pH 8, saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht mit Wasser und erhält so 1 g
Rohprodukt, das nach Umkristallisation aus 60 ml einer Mischung von Dioxan und Dimethylformamid
(9;1) 0,25 g Ausgangsprodukt zurückliefert. Die Mutterlauge wird im Vakuum eingedampft,
der Eindampfrückstand mit 60 ml Isopropanol ausgekocht, wobei 0,1 g 1-Methyl-2-[6-(5-Nitro-2-furyl)-3-(s-triazolo[3,4-b]
1,3,4-thiadiazolyl)]-imino-pyrrolidin
ungelöst bleiben; aus der erkalteten Isopropanol-Lösung kristallisieren weitere
0,3 g des Endprodukts; Fp. 222-225°C.
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B e i s p i e l 17 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(morpholino-methylen)-hydrazino-pyrimidin
Setzt Inan 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-hydrazino-pyrimidin gemäß Beispiel 2 mit dem aus
N-Formyl-morpholin und Phosphoroxychlorid erhaltenen Addukt um, so erhält man 2-(Nitro-2-furyl)-4-(morpholino-methylen)-hydrazino-pyrimidin
in Form dunkelroter Kristalle vom Fp. 229°C (Zers.) (aus wässrigem Dioxan).
-
In analoger Weise wird mit- dem aus N-Acetyl-pyrrolidin und Phosphoroxychlorid
erhältlichen Addukt folgende Verbindung erhalten: 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-[1-(1-pyrrolidinyl)-äthyliden]-hydrazinopyrimidin
Fp. 232-2340C (i3lasenbildung); B e i s p i e l 18 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(dimethylamino-methylen)-amino-pyrimidin
Variante A: 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-amino-pyrimidin wird in der in Beispiel 2 beschriebenen
Weise mit dem Dimethylformamid-Phosphoroxychlorid-Addukt umgesetzt. Man erhält papierchromatographisch
einheitliches 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(dimethylamino-methylen)-amino-pyrimidin in
Form gelber Kristalle; Fp. 194-1970C (aus Dioxan).
-
Variante B: 2-(2-Furyl)-4-amino-pyrimidin wird mit dem N,N-Dimethylformamiddiaethylacetal
zum Amidin umgesetzt (Fp. 100-103°C), das in Acetanhydridlösung bei -10°C mit einer
Mischung aus konzentrierter Schwefelsäure und 100 %iger Salpetersäure nitriert wird.
Anschließend wird auf Eis gegossen, die klare Lösung mit Ammoniak neutralisiert
und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt. Nach dem Umkristallisieren aus Dioxan
unter Kohlezusatz erhält man gelbe Kristalle vom Fp. 195-198°C. Der Misch-Schmelzpunkt
mit dem nach Variante A hergestellten Produkt ist ohne Depression.
-
Nach Variante A erhält man mit dem N,N-Diäthylformamid-Phosphoroxychlorid-Addukt
2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(diäthylamino-methylen)-amino-pyrimidin Fp. 135-138°C (aus
Methanol) B e i s p i e l 19 In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält
man aus 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-methyl-6-hydrazino-pyrimidin und dem N,N-Dimethylformamid-Phosphoroxychlorid-Addukt
2-(5-Nitro-2-furyl)-4-methyl-6-(dimethylamino-methylen)-hydrazinopyrimidin; Fp.
218-222°C (Zers.), dem N-Methyl-2-piperidon-Phosphoroxychlorid-Addukt 1-Methyl-2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-4-methyl-6-pyrimidinyl]-hydrazonopiperidin;
Fp. 170-172°C, und dem N,N-Diäthylformamid-Phosphoroxychlorid-Addukt 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-methyl-6-(diäthylamino-methylen)-hydrazinopyrimidin;
Fp. 209-2110C (Zers.),
und dem N-Acetyl-morpholin-Phosphoroxychlorid-Addukt
2-(5-Nitro-2-furyl)-4-methyl-6-[1-(morpholino)-äthyliden]-hydrazinopyrimidin; Fp.
168-l700C.
-
B e i s p i e 1 20 2-(Dimethylamino-methylen)-amino-4-(5-Nitro-2-furyl)-6-äthoxypyrimidin
Setzt man 2-Amino-4-(5-Nitro-2-furyl)-6-hydroxy-pyrimidin mit N,N-Dimethylformamid-diäthylacetal
gemäß Beispiel 18 , Variante B, um, so erhalt man 2-(Dimethylamino-methylen)-amino-4-(5-Nitro-2-furyl)-6-äthoxy-pyrimidin
in Form gelber Kristalle vom Fp. 171-1730C.
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B e i s p i e 1 21 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(Dimethylamino-methylen)-amino-pyridazin
0,8 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-amino-pyridazin in 2,4 ml Dioxan werden mit 0,63 ml
Dimethylformamid und 0, 74 ml Phosphoroxychlorid in 3,3 ml Dioxan gemäß Beispiel
2 umgesetzt. Man erhält auf diese Weise 0,9 g (88 % d. Th.) 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(Dimethylaminomethylen)
-amino-pyridazin in papierchromatographisch einheitlichen, gelben Kristallen, die
bei 222-2240C schmelzen.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 3- (5-Nitro-2-furyl) -6-aminopyridazin
wird wie folgt erhalten: 4,5-Dihydro-3-(2-furyl)-6-(1H)-pyridazinon (J. Med Chem.
9, 425/1966) wird durch Behandlung mit Oxydationsmitteln dehydriert und das erhaltene
3-(2-Furyl)-6-(1H)pyridazinon (Fp. 183-184°C) mit Phosphoroxychlorid umgesetzt.
Das 3-(2-Furyl)-6-chlor-pyridazin (Fp. l03-lO'10C) wird mit wässrigem Ammoniak im
Autoklaven bei 140°C
umgesetzt und die erhaltene Aminoverbindung
(Fp. 223-226°C) mit Acetanhydrid in Gegenwart von Pyridin acetyliert. Das 3-(2-Furyl)-6-acetamino-pyridazin
(Fp. 257-258°C) wird in konzentrierter Schwefelsäure in üblicher Weise nitriert.
Nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid erhält man ein Produkt vom Pp. 300-305°C
Zers., das schließlich durch Erhitzen in verd. Salzsäure entacetyliert wird. Das
so erhaltcne 3- (5-Nitro-2-furyl) -6-aminopyridazin schmilzt bei 268 0C unter Zersetzung.
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B e i s p i e l 22 3-(Dimethylamino-methylen)-amino-6-(5-Nitro-2-furyl)-(s-triazolo-[4,3-b]pyridazin
3 g 3-(Dimethylamino-methylen)-amino-6-(2-furyl)-(s-triazolo[4,3-b]-pyridazin werden
in 30 ml Acetanhydrid suspendiert und bei -10°C in üblicher Weise mit einer Mischung
von Salpetersäure in Schwefelsäure nitriert. Nach einstündigem Nachrühren gießt
man auf Eis, neutralisiert die klare Lösung mit Ammoniak, saugt die ausgefallenen
Kristalle ab, wascht mit Wasser und kristallisiert aus Methanol unter Zugabe von
Dimethylformamid um. Man erhält 0,6 g 3-(Dimethylamino-methylen)-amino-6-(5-Nitro-2-furyl)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
in Form roter Kristalle vom Fp. 249-252°C.
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Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-(Dimethylamino-methylen)-amino-6-(2-furyl)-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin
wird wie folgt erhalten 3-(2-Furyl)-6-chlor-pyridazin wird mit überschüssigem Hydrazinhydrat
in Isopropanol 4 Stunden gekocht, dann im Vakuum eingeengt und der kristalline Rückstand
mit Wasser ausgcrüiirt und aus Wasser umkristallisiert. Man cyclisiert nun die so
erhaltene Hydrazinoverbindung (Fp. 171-1730C) mit Bromcyan in Methanol zum 3-Amino-6-(2-furyl)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
(Fp. 244-2470c; aus Methanol
mit etwas Dimethylformamid umkristallisiert),
setzt diese Verbindung mit dem Dimethylformamid-Phosphoroxychlorid-Addukt gemäß
Beispiel 2 um und erhält schließlich das gewünschte 3-(Dimethylamino-methylen)-amino-6-(2-furyl)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
in gelben Kristallen vom Fp. 203-206°C (aus Alkohol).
-
B e i s e i e l 23 5-(Dimethylamino-methylen)-amino-2-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin
In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man 5-(Dimethylamino-methylen)-amino-2-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin
aus dein DimetWl formamid-Phosphoroxychlorid-Addukt und 5-Aminc-2-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin);
Fp. 209-212°C.
-
Weiterhin können in analoger Weise folgende Verbindungen erhalten
werden: 5-(1-Dimethylaminoäthyliden)-amino-2-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin aus dem
Dimethylacetamid-Phosphoroxychlorid-Addukt und 5-Amino-2-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin;
Fp. 173-176°C, 5-(1-Diaethylaminoaethyliden)-amino-2-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin
aus dem Diaethylacetamid-Phosphoroxychlorid-Addukt und 5-Amino-2-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin;
Fp. 165-168°C, 5-(1-Diäthylaminomethylen)-amino-2-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin aus
dem Diäthylformamid-Phosphoroxychlorid-Addukt und00 5-Amino-2-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin;
Fp. 153-156°C, 5-(Morpholinomethylen)-amino-2-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin aus dem
Formylmorpholin-Phosphoroxychlorid-Addukt und 5-Amino-2-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin;
Fp. 216-218°C,
5-(1-Morpholinoäthyliden)-amino-2-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin
aus dem Acetylmorpholin-Phosphoroxychlorid-Addukt und 5-Amino-2-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin;
Fp. 207-211°C, 1-Methyl-2-[2-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidinyl-5]-imino-pyrrolidin aus
dem N-Methylpyrrolidon-(2)-Phosphoroxychlorid-Addukt und 5-Amino-2-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin;
Fp. 197-199°C, 1-Methyl-2-[2-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidinyl-5]-imino-piperidin aus
dem N-Methyl-piperidon-(2)-Phosphoroxychlorid-Addukt und 5-Amino-2-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin;
Fp. 158-160°C.
-
B e i s p i e 1 94 6-Dimethylaminomethylen)-amino-2-methyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin
In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man 6-Dimethylaminomethylen)-amino-2-methyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin
aus dem Dimethylformamid-Phosphoroxychlorid-Addukt und 6-Amino-2 -methyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin;
Fp. 207-2100C.
-
6-Diäthylaminomethylen)-amino-2-methyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin
aus dem Diäthylformamid-Phosphoroxychlorid-Addukt und 6 -Amino -2 -methyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin;
Fp. 128-130°C, 1-Methyl-2-[2-methyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidinyl-6]-iminopyrrolidin
aus dem N-Methyl-pyrrolidon-(2)-Phosphoroxychlorid-Addukt und 6-Amino-2-methyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin;
Fp. 215-220°C, 2-(Dimethylaminomethylen)-amino-6-chlor-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin
aus dem Dimethylformamid-Phosphoroxychlorid-Addukt und 2-knino-6-hydroxy-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin;
Fp. 204-206°C,
6-Methyl-2-(morpholinomethylen)-amino-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin
aus dem Formylmorpholin-Phosphoroxychlorid-Addukt und 2 -Amino-6-methyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin;
Fp. 199-203°C.
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B e i 5 p i e 1 25 6-(Dimethylaminomethylen)-hydrazino-2-methyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyr
imidin In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man aus dem Dimethy
1 formami d-Phosphor oxych lor i d-Addukt und 6 -Hy dr azino-2-methyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin;6-(Dimethylaminomethylen)-hydraæino-2-methyl-4
(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin; Fp. 180-181°C (Z.), 6-[1-(Dimethylaminoäthyliden)]-hydrazino-2-methyl-4-(5-nitrofuryl-2)
-pyrimidin aus dem Dimethylacetamid-Phosphoroxychlorid-Addukt und 6-Hydraæino-2-methyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin;
Fp. 182-184 c, 6-[1-(Diäthylamino-äthyliden)]-hydrazino-2-methyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin
aus dem Diäthylacetamid-Phosphoroxychlorid-Addukt und 6-Hydrazino-2-methyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin;
Fp. 134-1360C, 6-(Diäthylaminomethylen) -hydrazino-2-methyl-4- (5-nitroful-2) -pyrimidin
aus dem Diäthylformamid-Phosphoroxychlorid-Addukt und 6-Hydrazino-2-methyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin;
Fp. 168-170°C, 1-Methyl-2-[2-methyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidinyl-6]-hydrazonopyrrolidin
aus dem N-Methyl-pyrrolidon- (2) -Phosphoroxychlorid-Addukt und 6-Hydrazino-2-methyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin;
Fp. 188-190°C,
1-Methyl-2-[2-methyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidinyl-6]-hydrazonopiperidin
aus dem N-Methyl-piperidon-(2)-Phosphoroxychlorid-Addukt und 6-Hydrazino-2-methyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin;
Fp. l8l-1830C, 2-Methyl-6-(morpholinomethylen)-hydrazino-4-(5-nitrofuryl-2)-pyr
imi din aus dem Formylmorpholin-Phosphoroxychlorid-Addukt und 6-Hydrazino-2-methyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin;
Fp. 186-191°C, und 2-Methyl-6-(1-morpholino-äthyliden)-hydrazino-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin
aus dem Acetylmorpholin-Phosphoroxychlorid-Addukt und 6-Hydrazino-2-methyl-4-(5-nitrofuryl-2)-pyrimidin;
Fp. 170-172°C.
-
B e i s p 1 e 1 26 5-Methyl-3-(morpholinomethylen)-amino-7-(5-nitrofuryl-2)-striazolo-14,3-cjpyrimidin
In analoger Weise,wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man aus dem Formylmorpholin-Phosphoroxychlorid-Addukt
und 3-Amino-5-methyl-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo[4,3-c]pyrimidin;5-Methyl-3-(morpholinomethylen)-amino-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo-[4,3-c]pyrimidin;
Fp. 240-2420C.
-
In analoger Weise erhält man l-Methyl-2-15-mettlyl-7-(5-nitroZ furyl-2)-s-triazolo[4,3-c]pyrimidinyl-3]-imino-pyrrolidin
aus dem N-Methyl-pyrrolidon-(2)-Phosphoroxychlorid-Addukt und 3-Amino-5-methyl-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo[4,3-c]pyrimidin;
Fp. 222-224°C.
-
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Amino-5-methyl-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo[4,3-c]pyrimidin
wird durch Umsetzung von 6-Hydrazino-2-methyl-4-(furyl-2)-pyrimidin mit Bromcyan
zu 3-Amino-5-methyl-7-(furyl-2)-s-triazolo[4,3-c]pyrimidin-hydrobromid (Fp. 300-305°C)
und dessen Nitrierung erhalten; Fp. 3500C.
-
B e i s p i e l 27 2,8-Dimethyl-5-(dimethylaminomethylen)-amino-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo[2,3-c]pyrimidin
In analoger Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben, erhält man aus dem Dimethylformamid-Phosphoroxychlorid-Addukt
und 2,8-Dimetllyl-5-amino-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo[2,3-clpyrimidin: 2,8-Dimethyl-5-(dimethylaminomethylen)-amino-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo[2,3-c]pyrimidin;
Fp. 237-238°C.
-
In analoger Weise erhält man: 2,8-Dimethyl-5-(morpholinomethylen)-amino-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo
10[2, 3-el pyrimidin aus dem Formylmorpholin-Phosphoroxychlorid-Addukt und 2,8-Dimethyl-5-amino-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo[2,3-c]pyrimidin;
Fp. 258-260°C.
-
2,8-Dimethyl-5-(diäthylaminomethylen)-amino-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo[2,3-c]pyrimidin
aus dem Diäthylformamid-Phosphoroxychlorid-Addukt und 2,8-Dimethyl-5-amino-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo[2,3-c]pyrimidin;
Fp. 2130c.
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1-Methyl-2-[2,8-dimethyl-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo[2,3-c]-pyrimidinyl-5]-imino-piperidin
aus dem N-Methylpiperidon- (2) -Phosphoroxychlorid-Addukt und 2,8-Dimethyl-5-amino-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo[2,3-c]pyrimidin;
Fp. 238-240°C.
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1-Methyl-2-[2,8-dimethyl-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo[2,3-c]-pyrimidinyl-5]
-imino-pyrrolidin aus dem N-Methylpyrrolidon- (2) -Phosphoroxychlorid-Addukt und
2,8-Dimethyl-5-amino-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo[2,3-c]pyrimidin; Fp. 244-246°C.
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Das als Ausgangsprodukt verwendete 2,8-Dimethyl-5-amino-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo[2,3-c]pyrimidin
erhält man durch Chlorierung von 2 Acetamido-4- (2-furyl) -5-methyl-6 (lH) -pyrimidinon
und Umsetzung des so erhaltenen Zwischenproduktes (Fp. 155-160°C) mit Hydrazinhydrat.
Das resultierende 2-Amino-4-(2-furyl)-6-hydrazino-5-methyl-pyrimidin (Fp. 220-2220C)
wird mittels Orthoessigsäure-triätllylester cyclisiert, das Zwischenprodukt nitriert,
und das so erhaltene 5-Amino-3,8-dimethyl-7-(5-nitro-2-furyl)-s-triazolo[4,3-c]pyrimidin
(Fp. 290°C Zers.) in mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äthanol erhitzt.
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Fp. 290-2950C.
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B e i s p i e l 28 1-Methyl-2-[3,8-dimethyl-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo[4,3-c]-pyrimidinyl-5]-imino-piperidin
In analoger Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man aus dem N-Methyl-piperidon-(2)-Phosphoroxychlorid-Addukt
und 3,8-Dimethyl-5-amino-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo[4,3-c]pyrimidin; 1-Methyl-2-[3,8-dimethyl-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo[4,3-c]-pyrimidinyl-5]
-imino-piperidin; Fp. 258-2600C, 3,8-Dimethyl-5-(dimethylaminomethylen)-amino-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo
[4,3-c]pyrimidin aus dem Dimethylformamid-Phosphoroxychlorid-Addukt und 3,8-Dimethyl-5-amino-7-(5-nitrofuryl-2)
triazolo[4,3-c]pyrimidin; Fp. 300-304°C , 3,8-Dimethyl-5-(morpholinomethylen)-amino-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo[4,3-c]pyrimidin
aus dem Formylmorpholin-Phosphoroxychlorid-Addukt und 3,8-Dimethyl-5-amino-7-(5-nitrofuryl-2)-striazolo[4,3-c]pyrimidin;
Fp. 289-291°C (Z.) und 3,8-Dimethyl-5-(diäthylaminomethylen)-amino-7-(5-nitrofuryl-2)-s-triazolo[4,3-c]pyrimidin
aus dem Diäthylformamid-Phosphoroxychlorid-Addukt und 3,8-Dimethyl-5-amino-7-(5-nitrofuryl-2)-striazolo[2,3-c]pyrimidin;
Fp. 225°C.
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B e 1 5 p i e 1 29 6-(5-Nitro-2-furyl)-2-(dimethyl-amino-methylen)-amino-imidazo-[2;1-b]-1,3,4-thiadiazol
Analog Beispiel 2 erhält man aus 1,4 ml N,N-Dimethylformamid, 7 ml Dioxan und 1,6
ml Phosphoroxychlorid, sowie 2 g 6-(5-Nitro-2-furyl)-2-amino-imidazo-[2,1-b]-1,3,4-thiadiazol
bei 30-35°C einen dicken, nicht mehr rührbaren Kristallbrei, der nach auftragen
auf 100 g gemahlenes Eis und leichtem Alkalisieren mit Ammoniak 2,46 g Rohprodukt
und daraus durch Umkristallisation aus 16 ml Dimethylformamid 1,53 g 6-(5-Nitro-2-furyl)-2-(dimethylamino-methylen)
-amino-imidazo- [2, l-b] -1, 3, 4-thiadiazol ergibt; Fp. 257-258°C.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-(5-Nitro-2-furyl)-2-aminoimidazo-[2,1-b]-1,3,4-thiadiazol
wird wie folgt hergestellt: 1;16 g 2,5-Diamino-1,3,4-thiadiazolrin 40 ml heißem
Äthanol gelöst, versetzt man mit einer Lösung von 2,34 g 5-Nitro-2-bromacetyl-furan
in 10 ml Äthanol, kocht 1 Stunde unter Rückfluß, saugt nach dem Erkalten das angefallene
rohe Kristallisat ab, wäscht mit Äthanol und trocknet bei 600c im Vakuum (2,28 g,
Fp. 247-2500C, Aufsch.) 1 g 2-Amino-4-(5-Nitro-2-furoyl)-methyl-5-imino-1,3,4-thiadiazolhydrobromid
kocht man in 20 ml Wasser 3 1/2 Stunden unter Rückfluß, saugt nach dem Erkalten
das Kristallisat ab und kristallisiert es aus 9 ml 90 %igem, wässrigem Dimethylformamid
um, wobei 0,3 g der gewünschten Verbindung vom Fp. 304°C erhalten werden.