JP2006513208A - プロテインキナーゼインヒビターとしてのトリアゾロピリダジン - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2002年12月18日に出願された米国仮特許出願番号60/435,124、表題「Compositions Useful as Inhibitors of Protein Kinases」(その内容の全体が本明細書中で参考として援用される)に対して優先権を主張する。
(発明の技術分野)
本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターに関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的組成物および種々の障害の処置においてその組成物を使用する方法を提供する。
新しい治療剤の探索は、近年、疾患に関連する酵素および他の生物分子の構造をよりよく理解することにより、大いに助けられている。多くの研究の対象となっている1つの重要な分類の酵素は、プロテインキナーゼである。
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、PIM−1、CDK−2、SRCおよびGSK−3プロテインキナーゼのインヒビターとして有効であることが示された。特定の他の実施形態において、これらの化合物は、PIM−1プロテインキナーゼのインヒビターとして有効である。これらの化合物は一般式I:
(発明の詳細な説明)
(I.本発明の化合物の一般的な説明)
本発明の化合物は、式I:
Rの各出現例が、水素、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から独立して選択され、そしてR’の各出現例が、水素、またはC1〜8脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは3〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択されるか、あるいはRおよびR’が一緒になるか、または同じ置換基または異なる置換基上のR’の2つの出現例が一緒になって、必要に応じて、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される、1〜3個のヘテロ原子を有する5〜8員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;そして、
R2は、−(T)nAr1であって、ここで、TはNRであり;nは0または1であり;Ar1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和しているか、部分的に不飽和であるか、または完全に不飽和な単環式環であるか、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和しているか、部分的に不飽和であるか、または完全に不飽和な2環式環系である。
1)R2が、必要に応じて置換された1,3,5−トリアジンである場合、R1は、N−モルホリノではない;
2)R2が、ニトロ置換ピラゾリル、フリルまたはチオフェンである場合、R1は、NR3R4ではない;
3)R2が、フリルである場合、R2は、NH2でない;
4)R2が、必要に応じて置換されたピリジルまたはフェニルである場合、次いで、R1は、OR3ではなく、ここで、R3は、ハロゲン置換アルキルである;
5)R2が、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されたフェニルである場合、R1はNH(C1〜4アルキル)またはO(CH2)2)N(Me)2ではない;
6)式Iの化合物は、以下を除外する:
a.ブタン酸、2−(ベンジルアミノ)−3[(3−フェニル−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)ヒドラゾノ]−メチルエステル;
b.ベンズアミド、N−[2,5−ジヒドロ−3−メチル−5−オキソ−1−(3−フェニル−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル];および
c.2−プロペン酸、2−(ベンジルアミノ)−3−[3,5−ジメチル−1−(3−フェニル−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−;
7)R2が、OMe、Me、NO2、Cl、またはCF3の一つ以上の出現例で置換されるフェニルである場合、R1は必要に応じて置換されたモルホリノ、またはピペラジニルではない;
8)R2が、フェニル、またはフルオロ置換フェニルである場合、R1は、−O−CH2−(トリアゾーリル)ではない;
9)R1が、−NH(シクロプロピル)である場合、R2は、パラ位においてCF3の一つの出現例で置換されたフェニルではない;
10)R2が、非置換フェニルである場合、R1は、−SR3ではなく、ここで、R3はメタ位においてCF3で置換されたフェニル、OCH3、(CH2)2OH、−(CH2)COOCH2CH3−のうちの2つの出現例で置換されたフェニル、またはパラ位において一つのClの出現例で置換されたフェニルである;あるいは、
11)R2が、非置換フェニルである場合、R1は、NH(CH)=NOHではない。
本発明の化合物は、一般的に上記のものを含み、さらに本明細書中で開示されるクラス、サブクラスおよび種によって示される。本明細書中で使用される場合、他に指示されない限り、以下の定義が、適用されるべきである。本発明の目的のために、化学元素は、Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,第75版に従って同定された。さらに、有機化学の一般的原理は、「Organic Chemistry」(Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999)および「March’s Advanced Organic Chemistry」(第5版,編.:Smith,M.B.およびMarch,J.,John Wiley & Sons,New York:2001)に記載され、これらの全内容は、参考として援用される。
a)同じ原子と結合し、かつその原子と一緒になって環を形成する、ROの2つの独立した出現例(またはR+、R、R’もしくは本明細書中で、定義される任意の他の変数)(例えば、N(RO)2、ここでROの両出現例は、この窒素原子と一緒になってピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イルまたはモルホリン−1−イル基を形成する);および
b)異なる原子と結合し、かつこれらの原子の両方と一緒になって環を形成する、ROの2つの独立した出現例(またはR+、R、R’もしくは本明細書中で定義される、任意の他の変数)(例えば、フェニル基は、OROの2つの出現例
ROの2つの独立した出現例(またはR+、R、R’もしくは本明細書中で、定義される任意の他の変数)が、各変数が結合する原子と一緒になる場合、種々の他の環が、形成され得ること、そして上に詳述された例が、限定することを意図しないことが、理解される。他に規定されない場合、本明細書中で示される構造はまた、その構造の全ての異性体(例えば、鏡像異性体、立体異性体、幾何異性体(または構造異性体))形態をも意味する;例えば、各不斉中心に対するR構造およびS構造、(Z)二重結合異性体および(E)二重結合異性体、ならびに(Z)構造異性体および(E)構造異性体が挙げられる。それゆえに、本化合物の鏡像異性体、立体異性体および幾何(または構造)異性体の混合物と同様に単一の立体化学的異性体は、本発明の範囲内にある。他に規定されない場合、本発明の化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内にある。さらに、他に規定されない場合、本明細書中で示される構造はまた、一つ以上の同位体に濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素または三重水素による水素の置換もしくは13C−または14C−で濃縮された炭素による炭素の置換を除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析ツール、または生物学的アッセイにおけるプローブとして有用である。
一般的に、上に記載されるように、特定の実施形態において、R1は、NR3R4、OR3またはSR3であり、そして化合物は、以下の一般式II、III、またはIV、
ここで、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子は、必要に応じて置換され、ここでyは0〜5であり、Zは結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であって、ここでQの非隣接のメチレン単位の2つまでは、必要に応じてCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRNCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR,NRSO2NR、O、Sまたは必要に応じてNRによって置換され;およびRYの各出現例は、独立して、R’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH2C(O)R’から独立して選択される。
ここで、xは、0〜5であり、Qは結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であって、ここで、Qの非隣接メチレン単位の2つまでは、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR,SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、SまたはNRによって必要に応じて置換され;そしてRXの各出現例は、必要に応じてR’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2,NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH2C(O)R’から独立して選択される。
a.R4は、水素またはC1〜4アルキルである;
b.nが1である場合、TはNRであり、Rは水素またはC1〜4アルキルである。
ここで、Qの非隣接メチレン単位の2つまでは、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、SまたはNRによって必要に応じて置換され、そしてRYの各出現例は、R’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH2C(O)R’から独立して選択される;および、
d.xは0〜3であり、Qは結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であって、ここで、Qの非隣接メチレン単位の2つまでは、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、SまたはNRによって必要に応じて置換され、そしてRXの各出現例は、R’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH2C(O)R’から独立して選択される。
a.R4は、水素またはC1〜4アルキルである;
b.nが1である場合、TはNRであり、Rは水素またはC1〜4アルキルである;
c.yは0〜3であり、Zは結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であって、ここで、Qの非隣接メチレン単位の2つまでは、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、またはNRによって必要に応じて置換され;そしてRYの各出現例は、独立して、R’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH2C(O)R’から選択される;および、
d.xは0〜3であり、Qは結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であって、ここで、Qの非隣接メチレン単位の2つまでは、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRNCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、SまたはNRによって必要に応じて置換され;そしてRXの各出現例は、独立して、R’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH2C(O)R’から選択される;
のように定義される。
(薬学的に受容可能な組成物)
上で議論されるように、本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターである化合物を提供し、従って、本化合物は、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、精神障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連する状態、炎症性障害、免疫学的媒介性障害、ウイルス疾患、または骨障害が挙げられるがこれに限定されない疾患、障害および状態の処置に有用である。好ましい実施形態において、この化合物は、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、AIDS関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症(AML、Lou Gehrig疾患)、多発性硬化症(MS)、統合失調症、心筋細胞肥大、再灌流/虚血(例えば、脳卒中)、禿頭症、癌、肝腫大、心肥大を含む心血管疾患、嚢包性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、炎症、高血圧、狭心症、脳血管収縮、末梢循環障害、早産、動脈硬化、血管収縮(大脳血管収縮、冠動脈血管収縮)、網膜症、勃起性機能性障害(ED)、AIDS、骨粗鬆症、クローン病、および大腸炎、神経突起伸長、およびレイノー病の処置に有用である。好ましい実施形態において、疾患、状態または障害は、動脈硬化、高血圧、勃起性機能障害(ED)、再灌流/虚血(例えば、脳卒中)または血管収縮(大脳血管収縮、冠動脈血管収縮)である。
なお別の局面において、増殖障害、心臓病、神経変性障害、精神障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症障害、免疫媒介性障害、ウイルス疾患、または骨障害の重症度を処置または軽減するための、有効量の化合物、または化合物を含む薬学的に受容可能な有効量の組成物をそれを必要とする被検体に投与する工程を包含する方法が提供される。本発明の特定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」は、増殖障害、心臓病、神経変性障害、精神障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症障害、免疫媒介性障害、ウイルス疾患、または骨障害の重症度を処置または軽減するのに有効な量である。本発明の方法に従って、この化合物および組成物は、増殖障害、心臓病、神経変性障害、精神障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症障害、免疫媒介性障害、ウイルス疾患、または骨障害の重症度を処置または軽減するために有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、被検体の種、年齢、および全身状態感染症の重症度、特定の薬剤、その投与形態などに依存して、被検体ごとに変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易性および投薬の均一性のための投薬単位形態において処方される。本明細書中で使用される場合、表現「投薬単位形態」は、処置される患者に適切な、薬剤の物理的に分離した単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の毎日の総使用量は、正常な医療診断の範囲内で、主治医によって決定される。任意の特定の患者または器官についての特定の有効な用量レベルは、処置される障害および障害の重症度;使用する特定の化合物の活性;使用する特定の組成物;患者の年齢、体重、全身体の健康、性別および食事;投与の時間、投与の経路、および使用する特定の化合物の排泄速度;処置の持続時間;使用する特定の化合物と組み合せてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の類似の因子、を含む種々の因子に依存する。本明細書中に使用される場合、用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
スキーム2において一般に示されるような特定の例示化合物を、以下の一般的手順に従って調製した。
(VII):出発物質(IIA)をN−メチルピロリドンの1M溶液に溶解し、次に(VI)を添加して100℃で一晩加熱した。この反応液をHPLCおよびMS+により点検し、反応を完了させ、乾燥するまで濃縮した。この産物を逆相分離HPLCによって精製した。
化合物を、標準的な共役酵素アッセイ(Foxら,(1998)Protein Sci 7,2249)を使用して、そのPIM−1阻害能について評価した。この反応を、pH7.5の100mM HEPES、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT、20μg/ml BSA、および1.5% DMSO中で実施した。このアッセイにおける最終基質濃度は、ATPが120μM(Sigma chemicals)およびペプチドが200μM(American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。アッセイを、30℃、および50nM PIM−1で実施した。この共役酵素系の成分の最終濃度は、ホスホエノールピルビン酸が2.5mM、NADHが350μM、ピルビン酸キナーゼが30μg/ml、およびラクテートデヒドロゲナーゼが10μg/mlであった。
化合物を、標準的な共役酵素系(Foxら,(1998)Protein Sci. 7,2249)を使用して、そのGSK−3β(AA1−420)活性阻害能についてスクリーニングした。この反応を、pH7.5の100mM HEPES、10mM MgCl2、25mM NaCl、300μM NADH、1mM DTT、および1.5% DMSOを含む溶液中で実施した。このアッセイにおける最終基質濃度は、ATPが20μM(Sigma Chemicals,St Louis,MO)およびペプチドが300μM(American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。この反応を、30℃、および20nM GSK−3βを使用して開始した。この共役酵素系の成分の最終濃度は、ホスホエノールピルビン酸が2.5mM、NADHが300μM、ピルビン酸キナーゼが30μg/ml、およびラクテートデヒドロゲナーゼが10μg/mlであった。
化合物を、標準的な共役酵素アッセイ(Foxら,(1998)Protein Sci 7,2249)を使用して、そのCDK−2/サイクリンA阻害能についてスクリーニングした。反応を、pH7.5の100mM HEPES、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT、および1.5% DMSO中で実施した。このアッセイにおける最終基質濃度は、ATPが100μM(Sigma Chemicals)およびペプチドが100μM(American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。このアッセイを、30℃で、25nM CDK−2/サイクリンAを使用して実施した。この共役酵素系の成分の最終濃度は、ホスホエノールピルビン酸が2.5mM、NADHが350μM、ピルビン酸キナーゼが30μg/ml、およびラクテートデヒドロゲナーゼが10μg/mlであった。
化合物を、放射活性に基づくアッセイまたは分光光度的なアッセイのどちらかを使用して、ヒトSrcキナーゼのインヒビターとして評価した。
本化合物を、バキュロウイルス細胞から発現し、精製された全長組換えヒトSrcキナーゼ(Upstate Biotechnology,cat.no.14−117)のインヒビターとしてアッセイする。Srcキナーゼ活性を、ATPからの組成Glu:Tyr=4:1(Sigma,cat.no.P−0275)の無作為なポリGlu−Tyrポリマー基質のチロシンへの33Pの組み込みを追跡することによりモニターする。以下は、このアッセイ成分の最終濃度である:pH7.6の0.05M HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、0.25mg/ml BSA、10μM ATP(1反応ごとに1−2μCi 33P−ATP)、5mg/mlポリGlu−Tyr、および1−2ユニットの組換えヒトSrcキナーゼ。代表的なアッセイにおいて、ATPを除いた全ての反応成分を前もって混合し、アッセイプレートウェルへ分配する。DMSOに溶解したインヒビターを、このウェルへ添加し、DMSOの最終濃度2.5%を与える。このアッセイプレートを、30℃で10分間インキュベートし、その後、33P−ATPを使用して反応を開始する。反応20分後、反応を、20mMのNa3PO4を含む150μlの10%トリクロロ酢酸(TCA)を使用してクエンチする。次いで、クエンチしたサンプルを、濾過プレート減圧マニフォルドを導入した96ウェルの濾過プレート(Whatman,UNI−Filter GF/F Glass Fiber Filter,cat no.7730−3310)へ移す。濾過プレートを、20mMのNa3PO4を含む10% TCAを使用して、4回洗浄し、次いで、4回メタノールで洗浄する。次いで、200μlのシンチレーション流体を各ウェルに添加する。このプレートを、密閉し、フィルターに関連する放射活性量をTopCountシンチレーションカウンターで定量する。取り込まれた放射活性をインヒビター濃度の関数としてプロットする。このデータは、競合阻害反応速度論モデルに一致し、この化合物についてのKiを得る。
ポリGlu−Tyr基質のヒト組換えSrcキナーゼ触媒リン酸化によりATPから産生されるADPを、共役酵素アッセイ(Foxら(1998)Protein Sci 7,2249)を使用して定量する。このアッセイにおいて、NADHの1分子は、酸化され、キナーゼ反応において産生されるADPの各分子についてのNADを得る。このNADHの消失は、都合よく340nmで追跡される。
Claims (50)
- 式(I)の化合物:
Rの各出現例は、独立して、水素、または必要に応じて置換されたC1〜6の脂肪族基から選択され、およびR’の各出現例は、独立して、水素、またはC1〜8の脂肪族、C6〜10のアリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、または3〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基であるか、あるいはRおよびR’が一緒になって、または同じ置換基または異なる置換基上のR’の2つの出現例が一緒になって、必要に応じて、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される、1〜3個のヘテロ原子を有する5〜8員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;および、
R2は、−(T)nAr1であって、ここで、Tは、NRであり;nは、0または1であり;Ar1は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な単環式環であるか、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な二環式環であり;
但し、以下:
1)R2が、必要に応じて置換される1,3,5−トリアジンである場合、R1は、N−モルホリノでない;
2)R2が、ニトロ置換のピラゾール、フリルまたはチオフェンである場合、R1は、NR3R4ではない;
3)R2が、フリルである場合、R2は、NH2でない;
4)R2が、必要に応じて置換されるピリジルまたはフェニルである場合、R1は、R3が、ハロゲン置換アルキルである、OR3ではない;
5)R2が、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されたフェニルである場合、R1はNH(C1〜4アルキル)でもO(CH2)2N(Me)2でもない;
6)式Iの化合物は、以下のa〜cを除外する:
a.ブタン酸,2−(ベンジルアミノ)−3[(3−フェニル−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)ヒドラゾノ]−メチルエステル;
b.ベンズアミド,N−[2,5−ジヒドロ−3−メチル−5−オキソ−1−(3−フェニル−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル];および
c.2−プロペン酸,2−(ベンジルアミノ)−3−[3,5−ジメチル−1−(3−フェニル−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−;
7)R2が、OMe、Me、NO2、Cl、またはCF3の一つ以上の出現例で置換されるフェニルである場合、R1は必要に応じて置換されたモルホリノまたはピペラジニルでない;
8)R2が、フェニル、またはフルオロで置換されたフェニルである場合、R1は、−O−CH2−(トリアゾーリル)ではない;
9)R1が、−NH(シクロプロピル)である場合、R2は、パラ位においてCF3の一つの出現例で置換されたフェニルではない;
10)R2が、非置換フェニルである場合、R1は、−SR3ではなく、ここで、R3はメタ位においてCF3で置換されたフェニルであるか、OCH3、(CH2)2OH、−(CH2)COOCH2CH3の2つの出現例で置換されるフェニルであるか、またはパラ位においてClの一つの出現例で置換されるフェニルである;ならびに
11)R2が、非置換フェニルである場合、R1は、NH(CH)=NOHではない、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで、R4は水素、または必要に応じて、置換されたC1〜4アルキル、およびR3は必要に応じて、置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、または、複素環式脂肪族基である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、R4は、水素、または必要に応じて、置換されたC1〜4アルキル、およびR3は必要に応じて、置換された5員もしくは6員のアリールまたはヘテロアリール基である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、R4は、水素、または必要に応じて、置換されたC1〜4アルキル、およびR3は必要に応じて、置換された3〜7員のシクロ脂肪族または複素環式脂肪族基である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここでR4は、水素であるか、または必要に応じて置換されたC1〜4アルキルであり、およびR3は以下、
- 請求項8に記載の化合物であって、ここでyは0〜3であり、従って、R3は、ZRYの0〜3の出現例で置換される、化合物。
- yは、1または2である、請求項8に記載の化合物。
- yは、0であり、R3が非置換である、請求項8に記載の化合物。
- 請求項8に記載の化合物であって、ここで、ZRYの各出現例は、独立して、ハロゲン、CN、NO2、またはC1〜4アルキル、アリール、アラルキル、−N(R’)2、CH2N(R’)2、−OR’、CH2OR’、−SR’、CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、COOR’、または−S(O)2N(R’)2から選択される必要に応じて置換される基である、化合物。
- 請求項8に記載の化合物であって、各ZRYの各出現例が、独立して、Cl、Br、F、CN、CF3、COOH、−N(CH3)2、−OH、CH2OHであるか、または、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換される基である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここでR4は、水素、または必要に応じて置換されたC1〜4アルキルであり、およびR3は、(U)mR’であって、ここで、mは1であり、およびUは必要に応じて置換されるC1〜6アルキリデン鎖であって、ここで、該鎖のメチレンユニットの2つまでは、必要に応じて、ならびに独立して−C(O)−、−C(O)C(O)−、−CONR−、−CONRNR−、−CO2−、−OC(O)−、−NRCO2−、−O−、−NRCONR−、−OC(O)NR’−、−NRNR、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR−、−SO2R−、または−NRSO2−によって置換される、化合物。
- 請求項16に記載の化合物であって、ここで、Uは、必要に応じて置換され、C1〜4アルキリデン鎖であって、ここで、該鎖の一つのメチレンユニットは、必要に応じて、−C(O)−、−CONR−、−CO2−、−OC(O)−、O、または−NRCO−によって置換される、化合物。
- 請求項16に記載の化合物であって、ここで、Uは、−CH2(C=O)NH−、−CH2(C=O)O−、−(CH2)2O−、または−CH=NO−であって、ここでR’の各出現例は、独立して、水素または、C1〜4アルキルである、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、R2は、(T)nAr1であって、ここでnは0または1であり、TはNRであり、およびAr1は、
- 請求項19に記載の化合物であって、ここでxは、0〜3個であり、R2は、QRXの0〜3の出現例で置換される、化合物。
- xは1または2である、請求項19に記載の化合物。
- xは0であり、およびR2は非置換である、請求項19に記載の化合物。
- 請求項19に記載の化合物であって、ここで、QRXの各出現例が、独立して、ハロゲン、CN、NO2、またはC1〜4アルキル、アリール、アラルキル、−N(R’)2、CH2N(R’)2、−OR’、CH2OR’、−SR’、CH2SR’、COOR’、または、−S(O)2N(R’)2から選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項19に記載の化合物であって、ここで、QRXの各出現例が、独立して、Cl、Br、F、CN、CF3、COOH、−N(CH3)2、−OH、CH2OHであるか、またはC1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、R4は、水素、またはC1〜4アルキルであり;R3は、必要に応じて置換されたフェニルであり;そしてR2は、−NRAr1であり、化合物は、以下の式:
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、R2は、−Ar1であり、化合物は以下の化学式;
ここで、yは、0〜5であり、Zは結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Qの隣接しないメチレンユニットの2つまでが、必要に応じてCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、SまたはNRによって置換され;そして、RYの各出現例は、独立して、R’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH2C(O)R’から選択される、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで、R2はNRAr1であって、およびAr1は必要に応じて、置換されたフェニルであり、化合物は、以下の式の一つ:
ここで、xは、0〜5であり、Qは結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Qの隣接しないメチレンユニットの2つまでが、必要に応じてCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、SまたはNRによって置換され;そして、RXの各出現例は、独立して、R’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH2C(O)R’から選択される、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで、R2は−Ar1であって、ここでAr1は、必要に応じて、置換されたフェニルであり、および化合物は、以下の式:
ここで、xは、0〜5であり、Qは結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Qの隣接しないメチレンユニットの2つまでが、必要に応じてCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、SまたはNRによって置換され;そして、RXの各出現例は、独立して、R’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH2C(O)R’から選択される、化合物。 - 請求項27または28に記載の化合物であって、ここで:
a.R4は水素またはC1〜4アルキルである;
b.nは1であり、かつTはNRである場合、Rは水素またはC1〜4アルキルである;
c.R3は:
d.ここで、xは0〜3であり、Qは結合であるか、またはC1〜C6のアルキリデン鎖であって、ここで、Qの隣接しないメチレンユニットの2つまでが、必要に応じてCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、またはNRによって置換され;およびRXの各出現例は、独立して、R’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH2C(O)R’から選択される、化合物。 - 請求項29に記載の化合物であって、ここでyは0〜3であり、R3はZRYの0〜3の出現例で置換され、ならびにxは0〜3であり、およびR2はORXの0〜3の出現例で置換される、化合物
- 請求項29に記載の化合物であって、ここで、yは0、1、または2であり;およびxは0、1または2である、化合物。
- 請求項29に記載の化合物であって、ここで、yは0であり;およびxは0、1または2である、化合物。
- 請求項29に記載の化合物であって、xは0であり;およびyは0、1または2である、化合物。
- 請求項29に記載の化合物であって、ここで、ZRYの各出現例は、独立して、ハロゲン、CN、NO2、またはC1〜4アルキル、アリール、アラルキル、−N(R’)2、CH2N(R’)2、−OR’、CH2OR’、−SR’、CH2SR’、−COOR’、または−S(O)2N(R’)2から選択される必要に応じて置換された基であり;およびQRXの各出現例は、独立して、ハロゲン、CN、NO2、またはC1〜4アルキル、アリール、アラルキル、−N(R’)2、CH2N(R’)2、−OR’、CH2OR’、−SR’、CH2SR’、COOR’、または−S(O)2N(R’)2から選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項29に記載の化合物であって、ここでZRYの各出現例は独立して、Cl、Br、F、CN、CF3、COOH、−N(CH3)2、−OH、CH2OHであるか、またはC1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基であり、;およびQRXの各出現例が、独立して、Cl、Br、F、CN、CF3、COOH、−N(CH3)2、−OH、CH2OHであるか、またはC1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、R3は、フェニル、シクロヘキシル、シクロブチルまたはシクロプロピルから選択される必要に応じて置換された基であり、および、R2は、NRAr1であって、ここで、Rは水素、またはC1〜4アルキルであり、およびAr1は必要に応じて置換されたフェニルであり、化合物は、以下の式:
ここで、yは0〜5であり、Zは結合であるか、またはC1〜C6のアルキリデン鎖であって、ここで、Qの隣接しないメチレンユニットの2つまでが、必要に応じてCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、またはNRによって置換され;およびRYの各出現例は、独立して、R’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH2C(O)R’から選択される、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここでR3は、フェニル、シクロヘキシル、シクロブチル、またはシクロプロピルから選択される必要に応じて置換された基であり、およびR2はAr1であって、ここで、Ar1は、必要に応じて置換されたフェニルであり、および化合物は下の式:
ここで、yは0〜5であり、Zは結合であるか、またはC1〜C6のアルキリデン鎖であって、ここで、Qの隣接しないメチレンユニットの2つまでが、必要に応じてCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、またはNRによって置換され;およびRYの各出現例は、独立して、R’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH2C(O)R’から選択される、化合物。 - 請求項36または37に記載の化合物であって、ここで、yは0〜3であり、およびR3はZRYの0〜3の出現例で置換され、およびxは、0〜3であり、そしてR2はQRXの0〜3の出現例で置換される、化合物。
- 請求項36または37に記載の化合物であって、ここでyは、0、1または2であり;xは0、1または2である、化合物。
- 請求項36または37に記載の化合物であって、ここでyは、0であり;およびxは0、1または2である、化合物。
- 請求項36または37に記載の化合物であって、ここで、xは、0であり;yは、0、1または2である、化合物。
- 請求項36または37に記載の化合物であって、ここで、ZRYの各出現例は、独立して、ハロゲン、CN、NO2またはC1〜4アルキル、アリール、アラルキル、−N(R’)2、CH2N(R’)2、−OR’、CHOR’、−SR’、CH2SR’、COOR’または−S(O)2N(R’)2から選択される必要に応じて置換された基であり;および、QRXの各出現例は、独立して、CN、NO2、もしくはC1〜4アルキル、アリール、アラルキル、−N(R’)2、CH2N(R’)2、−OR’、CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、COOR’、または−S(O)2N(R’)2から選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項36または37に記載の化合物であって、ここでZRYの各出現例は、独立してCl、Br、F、CN、CF3、COOH、−N(CH3)2、−OH、CH2OHであるか、または、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基であり;およびQRXの各出現例は、独立して、Cl、Br、F、CN、CF3、COOH、−N(CH3)2、−OH、CH2OH、または、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
- 以下の式:
ここで、R1は、OR3、SR3またはNR3R4であり;ここで、R3およびR4の
各出現例は、独立して(U)mR’であって、Uは必要に応じて置換されたC1〜6アルキリデン鎖であり、該鎖のメチレンユニットの2つまでが、必要に応じて独立して、−C(O)−、−C(O)C(O)−、−CONR−、−CONRNR−、−CO2−、−OC(O)−、−NRCO2−、−O−、−NRCONR−、−OC(O)NR、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO2、−NR−、−SO2NR−、または−NRSO2−によって置換され;mは、0または1であり;または、ここで、窒素と一緒になってR3およびR4は、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5〜8員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;
Rの各出現例は、独立して、水素、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から選択され、およびR’の各出現例は、独立して水素、またはC1〜8脂肪族基、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、または3〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基であるか、あるいは、ここでRおよびR’が一緒になって、または同じ置換基または異なる置換基上のR’の2つの出現例が一緒になって、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜8員のヘテロシクリル環、またはるヘテロアリール環を形成し;および、
R2は、−(T)nAr1であって、ここでTはNRであり;nは0または1であり;Ar1は、窒素、酸素または硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和単環式環、部分的に不飽和の単環式環、または完全に不飽和の単環式環であるか、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和二環式環系、部分的に不飽和の二環式環系、完全に不飽和の二環式環系である;
組成物。 - 請求項45に記載の組成物であって、さらに、化学療法剤、または抗増殖性薬剤、抗炎症薬剤、免疫調節性薬剤、免疫抑制薬剤、神経栄養性因子、心血管性疾患を処置するための薬剤、骨破壊障害を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス薬剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤または免疫不全障害を処置するための薬剤から選択される治療剤を含有する、化合物。
- PIM−1、GSK−3、CDK−2、またはSRCキナーゼ活性を阻害する方法であって、
(a)患者;または
(b)生物学的サンプル;
において阻害し、該方法は:
a)請求項45に記載の組成物;または
b)以下:
ここで、R1はOR3、SR3、またはNR3R4であり;R3およびR4の各出現例は、独立して、(U)mR’であって、ここで、Uは、必要に応じて置換されたC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖のメチレンユニットの2つまでが、必要に応じて、および独立して、−C(O)−、−C(O)C(O)−、−CONR−、−CONRNR−、−CO2、−OC(O)−、−NRCO2−、−O−、−NRCONR−、−OC(O)NR−、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO2、−NR−、−SO2NR−、または−NRSO2によって置換され;mは0または1であり;または、R3およびR4は窒素と一緒になって、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5〜8員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;
Rの各出現例は、独立して水素、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から選択された、およびR’の各出現例は、独立して、水素、またはC1〜8脂肪族基、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、または3〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基であり、もしくは、ここでRおよびR’は一緒になって、または同じ置換基または異なる置換基上のR’の2つの出現例は一緒になって、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜8員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;および、
R2は、−(T)nAr1であって、ここでTはNRであり;nは0または1であり;Ar1は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和単環式環、部分的に不飽和の単環式環、完全に不飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和二環式環系、部分的に不飽和の二環式環系、完全に不飽和の二環式環系である、方法。 - 請求項47に記載の方法であって、ここで、該方法はPIM活性を阻害する工程を包含する、方法。
- 増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連する状態、炎症性障害、免疫媒介性障害、ウイルス疾患、または骨障害から選択される状態の疾患を処置するか、またはその重症度を軽減するための方法であって、患者に:
a)請求項45に記載の組成物;または
b)以下:
またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含しで、ここで、R1はOR3、SR3、またはNR3R4であり;R3およびR4の各出現例は、独立して(U)mR’であって、ここで、Uは、必要に応じて置換されたC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖のメチレンユニットの2つまでが、必要に応じて、および独立して、−C(O)−、−C(O)C(O)−、−CONR−、−CONRNR−、−CO2、−OC(O)−、−NRCO2−、−O−、−NRCONR−、−OC(O)NR−、−NRNR、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR−、−SO2NR−、または−NRSO2によって置換され;mは0または1であり;または、R3およびR4は窒素と一緒になって、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5〜8員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;
Rの各出現例は、独立して、水素、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり、およびR’の各出現例は、独立して、水素、またはC1〜8脂肪族基、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール、または3〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から選択されるか、あるいはここでRおよびR’が一緒になって、または同じ置換基または異なる置換基上のR’の2つの出現例が一緒になって、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換された5〜8員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;および、
R2は、−(T)nAr1であって、ここでTはNRであり;nは0または1であり;Ar1は、窒素、酸素または硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を独立して有する3〜7員の飽和単環式環系、部分的に不飽和の単環式環系、完全に不飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素または硫黄から選択される0〜5個のヘテロ原子を独立して有する8〜10員の飽和二式環系、部分的に不飽和の二環式環系、完全に不飽和の二環式環系である、方法。 - 請求項49に記載の方法であって、前記患者へ、化学療法的薬剤、または抗増殖性薬剤、抗炎症薬剤、免疫調節性薬剤、免疫抑制薬剤、神経栄養性因子、心血管性疾患を処置するための薬剤、骨破壊障害を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス薬剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤または免疫不全障害を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療剤を投与するさらなる工程を包含し、ここで:
該さらなる治療剤が、処置される疾患に対して適切であり;および
該さらなる治療剤が、単一の投薬形態として該組成物とともに投与されるか、または複数の投薬形態として該組成物とは別に投与される、方法。
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