NO340958B1 - Triazolopyridaziner som tyrosinkinase modulatorer - Google Patents

Triazolopyridaziner som tyrosinkinase modulatorer Download PDF

Info

Publication number
NO340958B1
NO340958B1 NO20083013A NO20083013A NO340958B1 NO 340958 B1 NO340958 B1 NO 340958B1 NO 20083013 A NO20083013 A NO 20083013A NO 20083013 A NO20083013 A NO 20083013A NO 340958 B1 NO340958 B1 NO 340958B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
heteroaryl
mmol
piperazinyl
phenyl
Prior art date
Application number
NO20083013A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20083013L (no
Inventor
Robert W Tuman
Thomas P Markotan
Tianbao Lu
Ehab Khalil
Heather Rae Hufnagel
Dana L Johnson
Jan L Sechler
Richard Alexander
Richard W Connors
Maxwell D Cummings
Robert A Galemmo
Kristi A Leonard
Anna C Maroney
Jeremy M Travins
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37964498&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO340958(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20083013L publication Critical patent/NO20083013L/no
Publication of NO340958B1 publication Critical patent/NO340958B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser som fungerer som protein tyrosinkinase modulatorer. Mer spesielt angår oppfinnelsen nye forbindelser som fungerer som inhibitorer av c-Met.
Foreliggende oppfinnelse angår triazolopyridaziner som inhibitorer av tyrosinkinaser, som inkluderer c-Met. Triazolopyridaziner har blitt rapportert med anvendelige terapeutiske egenskaper: US 5278161 og US 2003181455 rapporterer triazolopyridaziner som renin inhibitorer; US 6355798 rapporterer triazolopyridaziner som GABA inhibitorer og GABAA reseptorligander respektivt; WO 2005002590 og US 2005096322 rapporterer triazolopyridaziner som medierer økning i benmasse; US 2004192696 rapporterer triazolopyridaziner som anvendelige for behandling eller reduksjon av alvorlighet av en sykdom eller tilstand. Akademiske laboratorier har rapportert eksperimenter med triazolopyridaziner i følgende: Science of Synthesis
(2002), 12, 15-225, Heterocycles (2003), 61, 105-112, Heterocycles (2002), 57(11), 2045-2064, Journal of Heterocyclic Chemistry (1998), 35(6), 1281-1284, og Tetrahedron (1999), 55(1), 271-278.
WO 2005/010005 Al beskriver forbindelser som modulerer aktiviteten til c-Met.
Også å merke seg er US 4810705; DE 2222834 (ekvivalent US 3823137); DE 2147013 (ekvivalent, US 3919200); DE 2113438; DE 2030581 (ekvivalent US 3823137); DE 1670160 (US 3506656); DE 1545598 (ekvivalent US 3483193); DE 2161587; DE 4309285; WO 2004021984; US 2004147568; JP 63199347; WO 1999037303; US 6297235; US 6444666; WO 2001034603; WO 2004017950; CA 2132489;
WO 2004058769; US 2004192696 WO 2003074525; WO 2003032916; japansk patentsøknad nr 62-147775; US 4260755; WO 2002012236; EP 464572; EP 404190; EP 156734; WO 2005002590; WO 2005004607; WO 2005004808; WO 2003074525; JP 63310891 og El Massry, Abdel Moneim; Amer, Adel, "Synthesis of new s-triazolo[4,3-b]pyridaziner," Heterocycles (1989), 29(10), 1907-14; Amer, Adel; El Massry, Abdel Moneim; Badawi, Mohamed; Abdel-Rahman, Mohamed, M.; El Sayed, Safaa A. F., "Synthetic reactions og structural studies of heterocycles containing nitrogen. Part 14. Dehydration of 2-(2-arylethyl)-2-hydroxy-4-oxopentanoic acids og their hydrazones to form heterocycles," Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung (1997), 339(1), 20-25; Legraverend, Michel; Bisagni, Emile; Lhoste, Jean Marc, "Synthesis of s-triazolo[4,3-b]pyridazine C-nucleosides (1) ," Journal of Heterocyclic Chemistry (1981), 18(5), 893-8; Albright, J. D.; Moran, D. B.; Wright, W. B., Jr.; Collins, J. B.; Beer, B.; Lippa, A. S.; Greenblatt, E. N., "Synthesis og anxiolytic activity of 6-(substituted-phenyl)-l,2,4- triazolo[4,3-b]pyridaziner," Journal of Medicinal Chemistry (1981), 24(5), 592-600; How, Pow-Yui; Parrick, John, "Thermal cyclization of pyridazinylhydrazones to give s-triazolo[4,3- b]pyridaziner og pyridazino[2,3-a]benzimidazole," Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic og Bio-Organic Chemistry (1972-1999) (1976), (13), 1363-6; Lundina, I. B.; Frolova, N. N.; Postovskii, I. Ya.; Bedrin, A. V.; Vereshchagina, N. N., "Synthesis og study of the antitubercular activity of 2-(5-nitro-2- furyl)vinyl derivatives of pyridazine og s-triazolo[4,3-b]pyridazine," Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal
(1972), 6(4), 13-17; Sircar, Ha, "Synthesis of new l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridaziner og related compounds," Journal of Heterocyclic Chemistry (1985), 22(4), 1045-8;
Bratusek, Urska et al., " The synthesis of N-phthaloyl-azatryptophan derivatives," Acta Chimica Slovenica (1996), 43(2), 105-117; Sala, Martin et al., "Synthesis of 3-(a- og b-D-arabinofuranosyl)-6-chloro-1,2,4- triazolo[4,3-b]pyridazine," Carbohydrate Research
(2003), 338(20), 2057-2066; Cucek, Karmen et al., "Synthesis of novel [l,2,4]triazolo[4,3-b]pyridaziner," ARKIVOC (Gainesville, FL, USA) [online computer file] (2001), (5), 79-86, URL: http://www.arkat-usa.org/ark/journalA^olume2/Part3/Tisler/MT-161/MT- 161.pdf; Svete, Jurij et al., "A simple one pot synthesis of l-(s-triazolo[4,3-x]azinyl-3)-substituted polyols,"Journal of Heterocyclic Chemistry (1997), 34(4), 1115-1121; Kosary, Judit et al., "Preparation of new [l,2,4]triazolo[4,3-b]pyridaziner. Del 12: Studies in the field of pyridazine compounds,"Pharmazie (1983), 38(6), 369-71; Kosary, J. et al., "Studies in the field of pyridazine compounds. II. Derivatives of [l,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine-3-carboxylic acid,"Acta Chimica Academiae Scientiarum Hungaricae (1980), 103(4), 405-13; Stanovnik, B. et al., " Product class 1: pyrazoles, " Science of Synthesis (2002), 12, 15-225; Vranicar, Lidija et al., "Transformation of N-(5-acetyl-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-yl)benzamide with hydrazines in the presence of an acidic catalyst, "Heterocycles
(2003), 61, 105-112; Bratusek, Urska et al., " Synthesis og reactivity of (Z)-3-benzoylamino-4-dimethylamino-2-oxo-3- butene. Preparation of 1-aryl- og 1-heteroaryl-substituted 4-benzoylamino-5-methyl-lH-pyrazoles, "Heterocycles (2002), 57(11), 2045-2064; Bratusek, Urska et al., "Transformation of 4-[l-(dimethylamino)ethylidene]-2-phenyl-5(4H)-oxazolone into methyl 2-(benzoylamino)-3-oxobutanoate. The synthesis of 1-substituted 4-(benzoylamino)-3-methyl-5(2H)-pyrazolones, "Journal of Heterocyclic Chemistry (1998), 35(6), 1281-1284; Vranicar, Lidija et al., "2H-Pyran-2-ones as synthons for (E)-a,p-didehydroamino acid derivatives, "Tetrahedron (1999), 55(1), 271-278. Proteinkinaser er enzymatiske komponenter i signaltransduksjons reaksjonsveiene som katalyserer overføring av det terminale fosfatet fra ATP til hydroksygruppen til tyrosin, serin og/eller treonin residuer til proteiner. Således er forbindelser som inhiberer proteinkinase funksjoner verdifulle verktøy for å bestemme de fysiologiske konse-kvensene ved proteinkinase aktivering. Overekspresjon eller ikke passende ekspresjon av normale eller mutante proteinkinaser hos pattedyr har blitt et emne for inngående studie og har vist seg å spille en signifikant rolle ved utvikling av mange sykdommer, som inkluderer diabetes, angiogenese, psoriasis, restenose, okulære sykdommer, schizofreni, reumatoid artritt, aterosklerose, kardiovaskulær sykdom og kreft. Den kardiotone fordelen med kinaseinhibering har også blitt studert. I sum har inhibitorer av proteinkinaser særlig anvendelse ved behandling av human og dyresykdom.
Hepatocytt vekst faktor (HGF) (også kjent som spredningfaktor) reseptor, c-Met, er en reseptor tyrosinkinase som regulerer celleproliferasjon, morfogenese og motilitet. c-Met genet translateres til et 170 kD protein som prosesseres til en celleoverflate reseptor bestående av en 140kD p transmembran underenhet og 50 kD glycosylert ekstra cellulær a underenhet.
Mutasjoner i c-Met, overekspresjon av c-Met og/eller HGF/SF, ekspresjon av c-Met og HGF/SF med samme celle og overekspresjon og/eller aberrant c-Met signalisering er tilstede i et antall humane faste tumorer og antas å delta i angiogenese, tumor utvikling, invasjon og metastase.
Cellelinjer med ukontrollert c-Met aktivering, for eksempel, er både svært invasive og metastatiske. En bemerkelsesverdig forskjell mellom normale og omdannede celler som uttrykker c-Met reseptor er at fosforylering av tyrosinkinase domenet i tumorceller ofte er uavhengige av tilstedeværelse av ligand.
C-Met mutasjoner/forandringer har blitt identifisert i et antall humane sykdommer, som inkluderer tumorer og kreft - for eksempel, arvede og sporadiske human papillær renal karsinomer, brystkreft, kolorektal kreft, mavekarsinom, gliom, eggstokkkreft, hepatocellulær karsinom, hode og hals skjelett cellekarsinomer, testikulær karsinom, basal celle karsinom, lever karsinom, sarcoma, malignant pleural mesoteliom, melanom, mutlippel myelom, osteosarkom, bykspyttkjertel kreft, prostatakreft, synovial sarkom, tyroid karsinom, ikke-små celle lungekreft (NSCLC) og småcelle lung kreft, translasjons celle karsinom i urinblære, testikulær karsinom, basal cellekarsinom, lever karsinom - og leukemier, lymfomer og myelomer — for eksempel akutt lymfocytisk leukemi (ALL), akutt myeloid leukemi (AML), akutt promyelocytisk leukemi (APL), kronisk lymfocytisk leukemi (CLL), kronisk myeloid leukemi (CML), kronisk neutrofilisk leukemi (CNL), akutt ikke-differensiert leukemi (AUL), anaplastisk stor-celle lymfom (ALCL), prolymfocytisk leukemi (PML), juvenil myelomonocytisk leukemi (JMML), voksen T-celle ALL, AML med tritype myelodysplasi (AML/TMDS), blandet hyper leukemi (MLL), myelodysplastiske syndromer (MDSs), myeloproliferative forstyrrelser (MPD), multippel myelom, (MM), myeloid sarkom, ikke-Hodgkin's lymfom og Hodgkin's sykdom (også kalt Hodgkin's lymfom).
«Se Maulik G, Shrikhande A, Kijima T, Ma PC, Morrison PT, Salgia R., Role of the hepatocyte growth factor receptor, c-Met, in oncogenesis and potential for therapeutic inhibition. Cytokine Growth Factor Rev. 2002 Feb;13(l):41-59, and cites therein: Bieche, M.H. Champeme and R. Lidereau, Infrequent mutations of the MET gene in sporadic breast tumours (letter). Int. J. Cancer 82 (1999), pp. 908-910; R.L. Camp, E.B. Rimm and D.L. Rimm, Met expression is associated with poor outcome in patients with axillary lymph node negative breast carcinoma. Cancer 86 (1999), pp. 2259-2265; L. Nakopoulou, H. Gakiopoulou, A. Keramopoulos et al, c-met tyrosine kinase receptor expression is associated with abnormal beta-catenin expression and favourable prognostic factors in invasive breast carcinoma. Histopathology 36 (2000), pp. 313— 325; C. Liu, M. Park and M.S. Tsao, Over-expression of c-met proto-oncogene but not epidermal growth factor receptor or c-erbB-2 in primary human colorectal carcinomas. Oncogene. 7 (1992), pp. 181-185; K. Umeki, G. Shiota and H. Kawasaki, Clinical significance of c-met oncogene alterations in human colorectal cancer. Oncology 56
(1999) , pp. 314-321; H. Kuniyasu, W. Yasui, Y. Kitadai et al, Frequent amplification of the c-met gene in scirrhous type stomach cancer. Biochem. Biophys. Res. Commun. 189 (1992), pp. 227-232; H. Kuniyasu, W. Yasui, H. Yokozaki et al, Aberrant expression of c-met mRNA in human gastric carcinomas. Int. J. Cancer 55 (1993), pp.
72-75; W.S. Park, R.R Oh, Y.S. Kim et al., Absence of mutations in the kinase domain of the Met gene and frequent expression of Met and HGF/SF protein in primary gastric carcinomas. Apmis 108 (2000), pp. 195-200; J.H. Lee, S.U. Han, H. Cho et al, Anovel germ line juxtamembrane Met mutation in human gastric cancer. Oncogene 19 (2000), pp. 4947^1953; T. Moriyama, H. Kataoka, H. Tsubouchi et al, Concomitant expression of hepatocyte growth factor (HGF), HGF activator and c-met genes in human glioma cells in vitro. FEBSLett. 372 (1995), pp. 78-82; Y.W. Moon, RJ. Weil, S.D. Pack et al, Missense mutation of the MET gene detected in human glioma. Mod. Pathol. 13
(2000) , pp. 973-977; M. Di Renzo, M. Olivero, T. Martone et al, Somatic mutations of the met oncogene are selected during metastatic spread of human HNSC carcinomas. Oncogene 19 (2000), pp. 1547-1555; K. Suzuki, N. Hayashi, Y. Yamada et al, Expression of the c-met proto-oncogene in human hepatocellular carcinoma. Hepatology 20 (1994), pp. 1231-1236; W.S. Park, S.M. Dong, S.Y. Kim et al., Somatic mutations in the kinase domain of the Met/hepatocyte growth factor receptor gene in childhood hepatocellular carcinomas. Cancer Res. 59 (1999), pp. 307-310; L. Schmidt, K. Junker, G. Weirich et al, Two North American families with hereditary papillary renal carcinoma and identical novel mutations in the MET proto-oncogene. Cancer Res.
58 (1998), pp. 1719-1722; J. Fischer, G. Palmedo, R. von Knobloch et al, Duplication and over-expression of the mutant allele of the MET proto-oncogene in multiple
hereditary papillary renal cell tumours. Oncogene. 17 (1998), pp. 733-739; Z. Zhuang, W.S. Park, S. Pack et al, Trisomy 7-harbouring non-random duplication of the mutant MET allele in hereditary papillary renal carcinomas. Nat Genet 20 (1998), pp. 66-69;
M. Olivero, G. Valente, A. Bardelli et al, Novel mutation in the ATP-binding site of the MET oncogene tyrosine kinase in a HPRCC family. Int. J. Cancer 82 (1999), pp. 640-643; L. Schmidt, K. Junker, N. Nakaigawa et al, Novel mutations of the MET
proto-oncogene in papillary renal carcinomas. Oncogene 18 (1999), pp. 2343-2350; M. Jucker, A. Gunther, G. Gradi et al, The Met/hepatocyte growth factor receptor (HGFR) gene is over-expressed in some cases of human leukemia and lymphoma. Leuk. Res. 18
(1994), pp. 7-16; E. Tolnay, C. Kuhnen, T. Wiethege et al, Hepatocyte growth factor/scatter factor and its receptor c-Met are over-expressed and associated with an increased microvessel density in malignant pleural mesothelioma. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 124 (1998), pp. 291-296; J. Klominek, B. Baskin, Z. Liu et al, Hepatocyte growth factor/scatter factor stimulates chemotaxis and growth of malignant mesothelioma cells through c-met receptor. Int. J. Cancer 76 (1998), pp. 240-249; Thirkettle, P. Harvey, P.S. Hasleton et al, Jmmunoreactivity for cadherins, HGF/SF, met, and erbB-2 in pleural malignant mesotheliomas. Histopathology 36 (2000), pp. 522-528; P.G. Natali, MR. Nicotra, M.F. Di Renzo et al, Expression of the c-Met/HGF receptor in human melanocytic neoplasms: demonstration of the relationship to malignant melanoma tumour progression. Br. J. Cancer 68 (1993), pp. 746-750; O. Hjertner, M.L. Torgersen, C. Seidel et al, Hepatocyte growth factor (HGF) induces interleukin-11 secretion from osteoblasts: a possible role for HGF in myeloma-associated osteolytic bone disease. Blood94 (1999), pp. 3883-3888; C. Liu
and M.S. Tsao , In vitro and in vivo expression of transforming growth factor-alpha and tyrosine kinase receptors in human non-small-cell lung carcinomas. Am. J. Pathol. 142
(1993), pp. 1155-1162; M. Olivero, M. Rizzo, R. Madeddu et al, Over-expression and activation of hepatocyte growth factor/scatter factor in human non-small-cell lung carcinomas. Br J. Cancer IA (1996), pp. 1862-1868; E. Ichimura, A. Maeshima, T.
Nakajima et al, Expression of c-met/HGF receptor in human non-small cell lung carcinomas in vitro and in vivo and its prognostic significance. Jpn. J. Cancer Res. 87
(1996), pp. 1063-1069; Takanami, F. Tanana, T. Hashizume et al, Hepatocyte growth factor and c-Met/hepatocyte growth factor receptor in pulmonary adenocarcinomas: an evaluation of their expression as prognostic markers. Oncology 53 (1996), pp. 392-397; J.M. Siegfried, L.A. Weissfeld, J.D. Luketich et al, The clinical significance of hepatocyte growth factor for non-small cell lung cancer. Ann Thorac. Surg. 66 (1998), pp. 1915-1918; M. Tokunou, T. Niki, K. Eguchi et al, c-MET expression in myofibroblasts: role in autocrine activation and prognostic significance in lung adenocarcinoma. Am J. Pathol. 158 (2001), pp. 1451-1463; R. Ferracini, M.F. Di Renzo, K. Scotlandi et al, The Met/HGF receptor is over-expressed in human osteosarcomas and is activated by either a paracrine or an autocrine circuit. Oncogene 10 (1995), pp. 739-749; M.F. Di Renzo, M. Olivero, D. Katsaros et al, Over-expression of the Met/HGF receptor in ovarian cancer. Int. J. Cancer 58(1994), pp. 658-662; H.M. Sowter, A.N. Corps and S.K. Smith , Hepatocyte growth factor (HGF) in ovarian epithelial tumour fluids stimulates the migration of ovarian carcinoma cells. Int. J. Cancer 83 (1999), pp. 476^180; M. Ebert, M. Yokoyama, H. Friess et al, Co-expression of the c-met proto-oncogene and hepatocyte growth factor in human pancreatic cancer. Cancer Res. 54 (1994), pp. 5775-5778; L.L. Pisters, P. Troncoso, H.E. Zhau et al, c-met proto-oncogene expression in benign and malignant human prostate tissues. J. Uroi. 154 (1995), pp. 293-298; P.A. Humphrey, X. Zhu, R. Zarnegar et al, Hepatocyte growth factor and its receptor (c-MET) in prostatic carcinoma. Am J. Pathol. 147 (1995), pp. 386-396; K. Rygaard, T. Nakamura, M. Spang-Thomsen et al, Expression of the proto-oncogenes c-met and c-kit and their ligands, hepatocyte growth factor/scatter factor and stem cell factor, in SCLC cell lines and xenografts. Br J. Cancer 67 (1993), pp. 37^46; Y. Oda, A. Sakamoto, T. Saito et al, Expression of hepatocyte growth factor (HGF)/scatter factor and its receptor c-MET correlates with poor prognosis in synovial sarcoma. Hum. Pathol. 31 (2000), pp. 185-192; M.F. Di Renzo, M. Olivero, G. Serini et al, Over-expression of the c-MET/HGF receptor in human thyroid carcinomas derived from the follicular epithelium. J. Endocrinol. Invest 18 (1995), pp. 134-139; K. Gohji, M. Nomi, Y. Niitani et al, Independent prognostic value of serum hepatocyte growth factor in bladder cancer. J. Clin. Oncol. 18 (2000), pp. 2963-2971.
På grunn av rollen til aberrant HGF/SF-Met signalisering i patogenesen til forskjellige humane kreftformer har inhibitiorer av c-Met reseptor tyrosinkinase brede anvendelser ved behandling av kreft hvori Met aktivitet bidrar til den invasive/metastatiskje fenotypen, som inkluderer hvori c-Met ikke er overuttrykt eller på annen måte forandret. Inhibitorer av c-Met inhiberer også angiogenese og antas derfor å ha anvendelse ved behandling av sykdommer assosiert med dannelsen av ny vaskulatur, slik som reumatoid, artritt, retinopati. Se Michieli P, Mazzone M, Basilico C, Cavassa S, Sottile A, Naldini L, Comoglio PM. "Targeting the tumor og its microenvironment by a dual-function decoy Met receptor". Cancer Cell. 2004 Jul;6(l):61-73.
Overekspresjon av c-Met antas også å være en potensielt anvendelig predikator for prognose av visse sykdommer, slik som for eksempel, brystkreft, ikke-små celle lunge karsinom, pankreatiske endokrine neoplasmer, prostata kreft, spiserør adenokarsinom, kolorektal kreft, spyttkjertel karsinom, diffus stor B-celle lymfom og endometrial karsinom.
Se Herrera LJ, El-Hefnawy T, Queiroz de Oliveira PE, Raja S, Finkelstein S, Gooding W, Luketich JD, Godfrey TE, Hughes SJ., The HGF Receptor c-Met Is Overexpressed in Esophageal Adenocarcinoma. Neoplasia. 2005 Jan;7(l):75-84; Zeng Z, Weiser MR, DAlessio M, Grace A, Shia J, Paty PB., Immunoblot analysis of c-Met expression in human colorectal cancer: overexpression is associated with advanced stage cancer. Clin ExpMetastasis. 2004;21(5):409-17; He Y, Peng Z, Pan X, Wang H, Ouyang Y.
[Expression and correlation of c-Met and estrogen receptor in endometrial carcinomas]
Sichuan DaXue Xue Bao YiXueBan. 2003 Jan;34(l):78-9, 88 (English Abstract Only); Tsukinoki K, Yasuda M, Mori Y, Asano S, Naito H, Ota Y, Osamura RY, Watanabe Y. Hepatocyte growth factor and c-Met immunoreactivity are associated with metastasis in high grade salivary gland carcinoma. OncolRep. 2004 Nov; 12(5): 1017-21; Kawano R, Ohshima K, Karube K, Yamaguchi T, Kohno S, Suzumiya J, Kikuchi M, Tamura K. Prognostic significance of hepatocyte growth factor and c-MET expression in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Br JHaematol. 2004 Nov;127(3):305-7; Lengyel E, Prechtel D, Resau JH, Gauger K, Welk A, Lindemann K, Salanti G, Richter T, Knudsen B, Vande Woude GF, Harbeck N. C-Met overexpression in node-positive breast cancer identifies patients with poor clinical outcome independent of Her2/neu. Int JCancer. 2005 Feb 10;113(4):678-82; Hansel DE, Rahman A, House M, Ashfaq R, Berg K, Yeo CJ, Maitra A. Met proto-oncogene and insulin-like growth factor binding protein 3 overexpression correlates with metastatic ability in well-differentiated pancreatic endocrine neoplasms. Clin Cancer Res. 2004 Sep 15; 10(18 Pt l):6152-8; Knudsen BS, Edlund M. Prostate cancer and the met hepatocyte growth factor receptor. Adv Cancer Res. 2004;91:31-67; D Masuya, C Huang, D Liu, T Nakashima, et al., The tumour-stromal interaction between intratumoral c-Met and stromal hepatocyte growth factor associated with tumour growth and prognosis in non-small-cell lung cancer patients. British Journal of Cancer. 2004; 90:1552-1562; Ernst Lengyel, Dieter Prechtel, James H. Resau, Katja Gauger, et al. C-Met overexpression in node-positive breast cancer identifies patients with poor clinical outcome independent of Her2/neu. Int. J. Cancer 2005; 113: 678-682.
Mange strategier har blitt forsøkt for å attenuere aberrant Met signalisering i humane tumorer. Noen av disse strategiene inkluderer anvendelsen av HGF antagonister og småmolekyl inhibitorer. For eksempel er det et antall HGF/SF antagonister eller inhibitorer per i dag i klinisk utvikling, slik som Abbott (ABT-510), EntreMed (angjostatin), Kosan Biosciences (17-AAG), Amgen (AMG-102), Exelixis (XL-880 og XL-184), Pfizer (PNU-145156E), og ArQule (ARQ 197).
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye triazolopyridaziner (forbindelsene med Formel I) som protein tyrosinkinase modulatorer, særlig inhibitorer av c-Met, og anvendelsen av slike forbindelser for å redusere eller inhibere kinase aktivitet til c-Met i en celle eller hos et subjekt, og modulere c-Met ekspresjon i en celle eller subjekt, og anvendelsen av slike forbindelser for hindring eller behandling hos et subjekt med celle proliferativ forstyrrelse og/eller forstyrrelser relatert til c-Met.
Illustrativt for foreliggende oppfinnelse er en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse med Formel I og en farmasøytisk akseptabel bærer. En annen illustrasjon på foreliggende oppfinnelse er en farmasøytisk sammensetning fremstilt ved å blande en hvilken som helst av forbindelsene med Formel I og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Andre trekk og fordeler ved oppfinnelsen vil være nærliggende fra følgende detaljerte beskrivelse av oppfinnelsen og fra kravene.
Figur 1 viser effektene av oral administrasjon av forbindelser ifølge oppfinnelsen (Referanseeksempelforbindelse nr 1) på tumorvekst inhibering (TGI) i U87MG glioblastom tumorer hos nakne mus. Alle behandlinger begynner på Dag 1 hos mus som bærer etablerte subkutante U87MG tumorer. Tumorvekst plottes som mediantumor volumet (mm<3>), versus tid (Dager), for hver gruppe i studien. Ved slutten av 21-dags studiet blir slutt TGI% beregnet fra forskjellen mellom median tumor volumene til vehikkel behandlet og legemiddel behandlet mus, uttrykt som en prosent av median tumor volumet til den vehikkelbehandlete kontrollgruppen. (<*=>p<0.05,
<**=>p<0.01,<***=>p<0.001).
Figur 2 viser effektene av oral administrasjon av forbindelser ifølge oppfinnelsen (Eksempelforbindelse nr 61) på tumor vekst inhibering (TGI) i U87MG glioblastom tumorer på nakne mus. Alle behandlinger begynner på Dag 1 hos mus som bærer etablerte subkutante U87MG tumorer. Tumorvekst plottes som median tumor volumet (mm<3>), versus tid (Dager), for hver gruppe i studien. Ved slutten av 12-dager studien blir slutt TGI% beregnet fra forskjellen mellom median tumor volumene til vehikkel behandlet og legemiddel behandlet mus, uttrykt som en prosent av median tumor volumet til den vehikkelbehandlete kontrollgruppen. (<*=>p<0.05,<**=>p<0.01,
<***=>p<0.001) Figur 3 viser effektene av oral administrasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen (Eksempelforbindelse nr 61) på tumor vekst inhibering (TGI) i U87MG glioblastom tumorer hos nakne mus. Alle behandlinger begynner på Dag 1 hos mus som bærer etablerte subkutante U87MG tumorer. Ved slutten av 12-dager studien blir slutt TGI% beregnet fra forskjellen mellom median tumor volumene til vehikkel behandlet og legemiddel behandlet mus, uttrykt som en prosent av median tumor volumet til den vehikkel behandlete kontrollgruppen. (<*=>p<0.05,<**=>p<0.01,<***=>p<0.001) Figur 4 viser effektene av oral administrasjon av forbindelser ifølge oppfinnelsen (Eksempelforbindelse nr 61) på vekst av Sl 14 tumorer. Hunnkjønns athymiske nakne mus inokuleres subkutant i venstre inguinal region til lårbenet med 5 x IO<6>Sl 14 celler i et leveringsvolum på 0.1 mL. Tumorer dyrkes i fem dager. Mus doseres oralt ved 100 mg/kg forbindelser i 20% HPBCD eller med vehikkel (20% HPBCD, kontrollgruppe). Dosering fortsetter i 4 etterfølgende dager. På dagen for studieterminering blir tumorene umiddelbart skåret ut intakte og veid, med slutt tumor våtvekt (gram) som tjener som et primært effektivits sluttpunkt.
Slik det anvendes heri er følgende begreper tiltenkt å ha følgende betydninger (ytterligere definisjoner er tilveiebrakt ved behov i beskrivelsen): Begrepet "alkenyl," om det anvendes alene eller som del av en substitentgruppe, for eksempel, "Ci.4alkenyl(aryl)," refererer til et delvis umettet forgrenet eller rettkjedet monovalent hydrokarbon radikal som har minst en karbon-karbon dobbeltbinding, hvorved dobbeltbindingen er avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra hvert av to tilstøtede karbonatomer til et mor alkyl molekyl og radikalet er avledet fra fjerning av et hydrogenatom fra et enkelt karbonatom. Atomer kan være orientert om dobbeltbindingen i en cis (Z) eller trans (E) konformasjon. Typiske alkenyl radikaler inkluderer, men er ikke begrenset til, etenyl, propenyl, allyl (2-propenyl), butenyl og liknende. Eksempler inkluderer C2-8alkenyl eller C2-4alkenyl grupper.
Begrepet " Ca- b" (hvor a og b er heltall som refererer til et gitt antall karbonatomer) refererer til et alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy eller cykloalkyl radikal eller to alkyldeler til et radikal hvori alkyl opptrer som prefiksroten som inneholder fra a til b karbonatomer inklusive. For eksempel betegner C1.4et radikal som inneholder 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer.
Begrepet "alkyl," om det anvendes alene eller som del av en substitentgruppe, refererer til et mettet forgrenet eller rettkjedet monovalent hydrokarbon radikal, hvori radikalet er avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra et enkelt karbonatom. Med mindre spesifikt indikert (feks ved anvendelse av et begrensende begrep slik som "terminalt karbonatom"), kan substituent variabler plasseres et hvilket som helst karbon kjede atom. Typiske alkylradikaler inkluderer, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, propyl, isopropyl og liknende. Eksempler inkluderer Ci.galkyl, Ci^alkyl og Ci^alkyl grupper.
Begrepet "alkylamino" refererer til et radikal dannet ved fjerning av et hydrogenatom fra nitrogenet til et alkylamin, slik som butylamin, og begrepet "dialkylamino" refererer til et radikal dannet ved fjerning av et hydrogenatom fra nitrogenet til et sekundært amin, slik som dibutylamin. I begge tilfeller forventes det at bindingspunktet til resten av molekylet er nitrogenatomet.
Begrepet "alkynyl," om det anvendes alene eller som del av en substitentgruppe, refererer til et delvis umettet forgrenet eller rettkjedet monovalent hydrokarbon radikal som har minst en karbon-karbon trippelbinding, hvorved trippelbindingen er avledet ved fjerning av to hydrogenatomer fra hvert av de to tilstøtende karbonatomene til et moralkyl molekyl og radikalet er avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra et enkelt karbonatom. Tyiske alkynylradikaler inkluderer etynyl, propynyl, butynyl og liknende. Eksempler inkluderer C2-8alkynyl eller C2-4alkynyl grupper.
Begrepet "alkoksy" refererer til et mettet eller delvis umettet forgrenet eller rettkjedet monovalent hydrokarbon alkoholradikal avledet ved fjerning av hydrogenatomet fra hydroksid oksygen substituenten på et moralkan, alken eller alkyn. Der spesifikke umettethetsnivåer er tiltenkt blir nomenklaturen "alkoksy", "alkenyloksy" og "alkynyloksy" anvendt i overensstemmelse med definisjonen av alkyl, alkenyl og alkynyl. Eksempler inkluderer Ci.galkoksy eller Ci^alkoksy grupper.
Begrepet "aromatisk" refererer til et cyklisk hydrokarbon ring system som har et umettet, konjugert n elektronsystem.
Begrepet "benzosammensmeltet heterocyklyl" refererer til et bicyklisk sammensmeltet ringsystem radikal hvori en av ringene er benzen og den andre er en heterocyklyl ring. Typiske benzo-sammensmeltede heterocyklyl radikaler inkluderer 1,3-benzodioksolyl (også kjent som en 1,3-metylendioksyfenyl), 2,3-dihydro-l,4-benzodioksinyl (også kjent som 1,4-etylendioksyfenyl), benzo-dihydro-furyl, benzo-tetrahydro-pyranyl, benzo-dihydro-tienyl og liknende.
Begrepet "cykloalkyl" refererer til et mettet monocyklisk eller bicyklisk hydrokarbon ringradikal avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra et enkelt ring karbonatom. Typiske cykloalkylradikaler inkluderer cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og cyklooktyl. Ytterligere eksempler inkluderer C3.8cykloalkyl, Cs.gcykloalkyl, Cs-ncykloalkyl og C3-2ocykloalkyl.
Begrepet "sammensmeltet ringsystem" refererer til et bicyklisk molekyl hvori to tilstøtende atomer er tilstede i hver av de to cykliske bestanddelene. Heteroatomer kan eventuelt være tilstede. Eksempler inkluderer benzotiazol, 1,3-benzodioksol og decahy dronaftal en.
Begrepet "hetero" anvendt som et prefiks for et ringsystem refererer til plassering av minst et ring karbonatom med et eller flere atomer uavhengig valgt fra N, S, O eller P. Eksempler inkluderer ringer hvori 1, 2, 3 eller 4 ring members are a nitrogen atom; or, 0, 1, 2 eller 3 ringledd er nitrogenatomer eller 1 ringledd er et oksygen eller svovelatom.
Begrepet "heteroaryl" refererer til et radikal avledet ved fjerning av et hydrogenatom from ett ring karbonatom til et heteroaromatisk ringsystem. Typiske heteroaryl radikaler inkluderer furyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl, oksadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolizinyl, indolyl, isoindolyl, benzo[6]furyl, benzo[6]tienyl, indazolyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, purinyl, 4i/-kinolizinyl, kinolinyl, isokinolinyl, cinnolinyl, ftalzinyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, 1,8-naftyridinyl, pteridinyl og liknende. Begrepet "heterocyklyl" refererer til et mettet eller delvis umettet monocyklisk ring radikal avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra et enkelt karbon eller nitrogen ring atom. Tyiske heterocyklyl radikaler inkluderer 2i/-pyrrole, 2-pyrrolinyl eller 3-pyrrolinyl), pyrrolidinyl, 1,3-dioksolanyl, 2-imidazolinyl (også referert til som 4,5-dihydro-l/f-imidazolyl), imidazolidinyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, tetrazolyl, piperidinyl, 1,4-dioksanyl, morfolinyl, 1,4-ditianyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, azepanyl, heksahydro-l,4-diazepinyl og liknende.
Begrepet "substituted," refererer til et kjernemolekyl på hvilket et eller flere hydrogenatomer har blitt erstattet med en eller flere funksjonelle radikalbestanddeler. Subsitusjon er ikke begrenset til et kjernemolekyl, men kan også forekomme på et substituent radikal, hvorved substituent radikalet blir en bindingsgruppe.
Begrepet "independently selected" refererer til en eller flere substituenter valgt fra en gruppe av substituenter, hvor substitentene kan være like eller forskjellige.
Substituent nomenklaturen anvendt i beskrivelsen ifølge oppfinnelsen ble avledet ved først å indikere atomet som har bindingspunktet, fulgt av bindingsgruppe atomene mot terminalkjede atomet fra venstre til høyre, i det vesentlige som i:
eller ved først å indikere terminalkjede atomet, fulgt av bindingsgruppe atomet mot atomet som har bindingspunktet, i det vesentlige som i: hvor et hvilket som helst av disse refererer til et radikal med Formel:
Linjer trukket inn i ringsystemer fra substituenter indikerer at bindingen kan være bundet til et hvilket som helst av de egnede ringatomene.
Når en hvilken som helst variabel (f.eks R4) forekommer mer enn en gang i en hvilken som helst utførelse med Formel I, er hver definisjon tiltenkt å være uavhengig.
Begrepetene som innbefatter " som innbefatter", " som inkluderer", og " som inneholder" anvendes heri i deres åpne, ikke-begrensende betydning.
Unntatt der det er indikert blir forbindelsenavn avledet ved anvendelse av nomenklatur-regler godt kjente for fagmannen, enten ved standard IUPAC nomenklatur referanser, slik som Nomenclature ofOrganic Chemistry, SectionsA, B, C, D, E, FogH, (Pergamon Press, Oxford, 1979, Copyright 1979 IUPAC) og ,4 Guide to IUPAC Nomenclature of Organic Compounds ( Recommendations 1993), (Blackwell Scientific Publications, 1993, Copyright 1993 IUPAC), eller kommersielt tilgjengelige software pakker slik som Autonom (varemerkenavn for nomenklatur software tilveiebrakt i ChemDraw Ultra<®>office pakken markedsført av CambridgeSoft.com) og ACD/Index Name™ (varemerkenavn av kommersiell nomenklatur software markedsført av Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario). Det er godt kjent i litteraturen at radikalformen av visse heterocykler, slik som pyridin og kinolin, kan navngis i henhold til forskjellige konvensjoner uten å referere til forskjellige radikaler. For eksempel refererer enten pyridyl eller pyridinyl til et pyridinradikal og enten kinolyl eller kinolyl referer til et kinolinradikal.
Slik det anvendes heri er følgende forkortelser tiltenkt å ha følgende betydninger (ytterligere forkortelser er tilveiebrakt ved behov i beskrivelsen):
JH NMR Proton kj ernemagneti sk resonans
AcOH eddiksyre
aq vandig
CD3OD Deuterert metanol
CDCI3Deuterert kloroform
CH2C12Metylenklorid
CH3CN Acetonitril
CS2CO3Cesiumkarbonat
DAST (Dimetylamino)svovel trifluorid
DCM Diklormetan
DIEA Diisopropyletyl amin
DMAP 4-Dimetylaminopyridin
DMSO Dimetylsulfoksid
EDC N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etyl-karbodiimid ESI-MS Elektrospray ionisasjon massespektroskopi Et20 Dietyleter
Et3N Trietylamin
EtOAc Etylacetat
EtOAc Etylacetat
EtOH Etanol
g Gram
h Timer
H20 Vann
HATU 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium
heksafluorfosfat
HB TU O-benzotriazol-1 -yl-N,N,N' ,N' -tetrametyluronium HC1 Saltsyre
Heks Heksan
heksafluorfosfat
HOBT 1-Hydroksybenzotriazol hydrat
HPLC Høytrykk væskekromatografi
K2CO3Kaliumkarbonat
KOtBu Kalium tert-butoksid
LCMS Væske Kromatografi Massespektrometri MeOH Metanol
mg Milligram
MgSC>4 Magnesiumsulfat
min minutt
mL Millilter
mmol millimol
mol mol
MW Molekylvekt
Na2CC>3 Natriumkarbonat
Na2S04Natriumsulfat
NaHC03Natriumhydrogen karbonat NaOH Natriumhydroksid NaOH Natriumhydroksid NaOH Natriumhydroksid NBS n-Bromsuksinimid NH4CI Ammoniumklorid
Pd(PPh3)4Tetrakistrifenylfosfin palladium (0)
Peppsi-iPr Pyridin-Enhanced Precatalyst Preparation Stabilization og
Initiation (varmemerkenavn fra Sigma-Aldrich) ppt Presipitat
RP-HPLC Omvendt fase høytrykks væskekromatografi rt Romtemperatur
Si02Silisiumdioksid
TFA Trifluoreddiksyre
THF Tetrahydrofuran
TLC Tynnsjikts kromatografi
uL Mikroliter
Det er beskrevet forbindelser med Formel I:
og N-oksider, farmasøytisk akseptable salter, solvater og stereokjemi ske isomerer derav, hvori: R<1>er mono eller bicyklisk heteroaryl (foretrukket pyridyl, tiofenyl, tiazolyl, pyrazolyl, furanyl, imidazolyl, oksazolyl, pyrrolyl, indolyl, isotiazolyl, triazolyl, benzotiofenyl, benzotiazolyl, benzoimidazolyl, benzoksazolyl, kinolyl, benzofuranyl, kinazolinyl, eller kinoksalinyl), eller pyridin-2-on-yl (foretrukket pyridin-2-on-5-yl), hvori nevnte heteroaryl eventuelt er substituert med -en, to eller tre Ra substituenter;
hvori Ra er -NFfe, halogen (foretrukket F, Cl eller Br), alkoksy (foretrukket Ci-6alkoksy), alkyleter (foretrukket -C(i-6)alkyl-0-C(i-6)alkyl), alkyltio (foretrukket Ci-6alkyltio), alkylsulfonyl (foretrukket Ci-6 alkylsulfonyl), fenylsulfonyl, heteroaryl sulfonyl (hvori heteroaryldelen til nevnte heteroaryl sulfonyl er foretrukket pyridyl, tiofenyl, tiazolyl, pyrazolyl, furanyl, imidazolyl, oksazolyl, pyrrolyl, indolyl, isotiazolyl, triazolyl, benzotiofenyl, benzotiazolyl, benzoimidazolyl, benzoksazolyl, kinolyl, benzofuranyl, kinazolinyl eller kinoksalinyl), heterocyklyl sulfonyl (hvori heterocyklyl delen til nevnte heterocyklyl sulfonyl er foretrukket pyrrolidinyl,
tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, oksazolidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidinyl, tiomorfolinyl, tiomorfolinyl 1,1-dioksid, morfolinyl, eller piperazinyl), -SO2NH2, alkylsulfonamid (foretrukket Ci-6alkylsulfonamide), alkyl (foretrukket C 1.6 alkyl), aminoalkyl (foretrukket metylamin), alkylamino (foretrukket Ci-6alkylamino), fenyl, heteroaryl (foretrukket pyridyl, tiofenyl, tiazolyl, pyrazolyl, furanyl, imidazolyl, oksazolyl, pyrrolyl, indolyl, isotiazolyl, triazolyl, benzotiofenyl, benzotiazolyl, benzoimidazolyl, benzoksazolyl, kinolyl, benzofuranyl, kinazolinyl, eller kinoksalinyl), cyano, alkenyl (foretrukket Ci-6alkenyl), alkynyl (foretrukket Ci-6alkynyl), cykloalkyl (foretrukket cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl), heterocyklyl (foretrukket pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, oksazolidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidinyl, tiomorfolinyl, tiomorfolinyl 1,1-dioksid, morfolinyl, eller piperazinyl), -CCvalkyl (foretrukket-CO2-CH2CH3), -C(0)-Rb, -C(i.4)alkyl-morfolinyl, -C(i-4)alkyl-piperidinyl, -C(i-4)alkyl-piperazinyl, -C(i.4)alkyl-N'-metyl piperazinyl, -C(i-4)alkyl-Rb, -C(0)NH-C(i-4)alkyl-Rb, eller -C(0)NRcRd; hvori Rber heterocyklyl (foretrukket pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, oksazolidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidinyl, tiomorfolinyl, tiomorfolinyl 1,1-dioksid, morfolinyl, eller piperazinyl), alkyl sulfonyl (foretrukket Ci.6alkyl sulfonyl), -SO2NH2, alkylsulfonamid (foretrukket Ci-6alkylsulfonamid), -OH, -Oalkyl (foretrukket -OCi.6alkyl), -NH2, -NHalkyl (foretrukket -NHCi.6alkyl), eller -N(alkyl)2(foretrukket -N(C w alkyl)2); Rcog Rd er uavhengig valgt fra: H, fenyl, heteroaryl, eller Ci-6alkyl, hvori nevnte Ci^alkyl may optionally be substituted with one substituent selected from: -N(CH3)2, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, N-metyl piperazinyl, alkylsulfonyl (foretrukket Ci-6alkylsulfonyl), -SO2NH2, alkylsulfonamid (foretrukket Ci-6alkylsulfonamid), hydroksyl, og alkoksy; eller Rcog Rd sammen kan danne en 5 til 7 leddet heterocyklisk ring, som eventuelt inneholder en andre heterobestanddel valgt fra O, NH, N(alkyl), SO, SO2, eller S, (nevnte Rc-Rd heterocykliske ring foretrukket valgt fra gruppen som består av:
hvori nevnte Rc-Rd heterocykliske ring eventuelt er substituert med alkyl (foretrukket -Qi^alkyl), -S02alkyl (foretrukket -S02C(i.6)alkyl), eller -C(0)alkyl (foretrukket -C(0)C(i.6)alkyl); A er en ring valgt fra valgt fra gruppen som består av: fenyl, mono eller bicyklisk heteroaryl (foretrukket pyridyl, benzooksazolyl, benzotiazolyl, kinolinyl, kinolin-6-yl-N-oksid, kinazolinyl, kinoksalinyl, benzimidazolyl, benzotiofenyl, benzofuranyl, eller [l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridinyl), kinazolin-4-on-6-yl, eller 3-(4-metoksy-benzyl)-3H-kinazolin-4-on-6-yl), og benzo-sammensmeltet heterocyklyl (foretrukket benzo[l,3]dioksolyl, eller 2,3-dihydro-benzofuranyl); hvori nevnte fenyl, heteroaryl, eller benzo-sammensmeltet heterocyklyl eventuelt er substituert med en, to eller tre substituents uavhengig valgt fra valgt fra gruppen som består av: -OH, alkyl, fenyl, heteroaryl, alkoksy, -CN, halogen, nitro, -NH2, -N(CH3)2, -NHC(0)NHCi.6alkyl, og -NHC(0)Ci.6alkyl; R<5>og R<6>er uavhengig valgt fra: H, F, Ci.6alkyl, -OH, -OCi.6alkyl, -NHCi.6alkyl, eller -N(Ci.6alkyl)2;
eller R<5>og R<6>sammen danner en C3.5cykloalkyl ring, en aziridinyl ring, eller en epoksidyl ring; og
R<7>og R<8>er H, halogen eller Ci.6alkyl.
Foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med Formel I:
og N-oksider, farmasøytisk akseptable salter, solvater og stereokjemi ske isomerer derav, hvori: R<1>er mono eller bicyklisk heteroaryl (foretrukket pyridyl, tiofenyl, tiazolyl, pyrazolyl, furanyl, imidazolyl, oksazolyl, pyrrolyl, indolyl, isotiazolyl, triazolyl, benzotiofenyl, benzotiazolyl, benzoimidazolyl, benzoksazolyl, kinolyl, benzofuranyl, kinazolinyl, eller kinoksalinyl), eller pyridin-2-on-yl (foretrukket pyridin-2-on-5-yl), hvori nevnte heteroaryl eventuelt er substituert med -en, to eller tre Ra substituenter; hvori Ra er -NH2, halogen (foretrukket F, Cl eller Br), alkoksy (foretrukket Ci_6alkoksy), alkyleter (foretrukket -C(i-6)alkyl-0-C(i.6)alkyl), alkyltio (foretrukket Ci_6alkyltio), alkylsulfonyl (foretrukket Ci_6 alkylsulfonyl), fenylsulfonyl, heteroaryl sulfonyl (hvori heteroaryldelen til nevnte heteroaryl sulfonyl er foretrukket pyridyl, tiofenyl, tiazolyl, pyrazolyl, furanyl, imidazolyl, oksazolyl, pyrrolyl, indolyl, isotiazolyl, triazolyl, benzotiofenyl, benzotiazolyl, benzoimidazolyl, benzoksazolyl, kinolyl, benzofuranyl, kinazolinyl eller kinoksalinyl), heterocyklyl sulfonyl (hvori heterocyklyl delen til nevnte heterocyklyl sulfonyl er foretrukket pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, oksazolidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidinyl, tiomorfolinyl, tiomorfolinyl 1,1-dioksid, morfolinyl, eller piperazinyl), -SO2NH2, alkylsulfonamid (foretrukket Ci-6alkylsulfonamide), alkyl (foretrukket C 1.6 alkyl), aminoalkyl (foretrukket metylamin), alkylamino (foretrukket Ci-6alkylamino), fenyl, heteroaryl (foretrukket pyridyl, tiofenyl, tiazolyl, pyrazolyl, furanyl, imidazolyl, oksazolyl, pyrrolyl, indolyl, isotiazolyl, triazolyl, benzotiofenyl, benzotiazolyl, benzoimidazolyl, benzoksazolyl, kinolyl, benzofuranyl, kinazolinyl, eller kinoksalinyl), cyano, alkenyl (foretrukket Ci-6alkenyl), alkynyl (foretrukket Ci-6alkynyl), cykloalkyl (foretrukket cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl), heterocyklyl (foretrukket pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, oksazolidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidinyl, tiomorfolinyl, tiomorfolinyl 1,1-dioksid, morfolinyl, eller piperazinyl), -CCvalkyl (foretrukket-CO2-CH2CH3), -C(0)-Rb, -C(i.4)alkyl-morfolinyl, -C(i-4)alkyl-piperidinyl, -C(i-4)alkyl-piperazinyl, -C(i.4)alkyl-N'-metyl piperazinyl, -C(i-4)alkyl-Rb, -C(0)NH-C(i-4)alkyl-Rb, eller -C(0)NRcRd;
hvori Rber heterocyklyl (foretrukket pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, oksazolidinyl, tetrahydropyranyl,
tetrahydrotiopyranyl, piperidinyl, tiomorfolinyl, tiomorfolinyl 1,1-dioksid, morfolinyl, eller piperazinyl), alkylsulfonyl (foretrukket Ci.6alkylsulfonyl), -SO2NH2, alkylsulfonamid (foretrukket Ci-6alkylsulfonamid), -OH, -Oalkyl (foretrukket -OCi.6alkyl), -NH2, -NHalkyl (foretrukket -NHCi.6alkyl), eller -N(alkyl)2(foretrukket -N(C w alkyl)2); Rcog Rd er uavhengig valgt fra: H, fenyl, heteroaryl, eller Ci-6alkyl, hvori nevnte Ci^alkyl may optionally be substituted with one substituent selected from: -N(CH3)2, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, N-metyl piperazinyl, alkylsulfonyl (foretrukket Ci-6alkylsulfonyl), -SO2NH2, alkylsulfonamid (foretrukket Ci-6alkylsulfonamid), hydroksyl, og alkoksy; eller Rcog Rd sammen kan danne en 5 til 7 leddet heterocyklisk ring, som eventuelt inneholder en andre heterobestanddel valgt fra O, NH, N(alkyl), SO, SO2, eller S, (nevnte Rc-Rd heterocykliske ring foretrukket valgt fra gruppen som består av:
hvori nevnte Rc-Rd heterocykliske ring eventuelt er substituert med alkyl (foretrukket -Qi^alkyl), -S02alkyl (foretrukket -S02C(i.6)alkyl), eller -C(0)alkyl (foretrukket -C(0)C(i.6)alkyl);
A er en ring valgt fra valgt fra gruppen som består av: fenyl, mono eller bicyklisk
heteroaryl (foretrukket pyridyl, benzooksazolyl, benzotiazolyl, kinolinyl, kinolin-6-yl-N-oksid, kinazolinyl, kinoksalinyl, benzimidazolyl, benzotiofenyl, benzofuranyl, eller [l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridinyl), kinazolin-4-on-6-yl, eller 3-(4-metoksy-benzyl)-3H-kinazolin-4-on-6-yl), og benzo-sammensmeltet heterocyklyl (foretrukket
benzo[l,3]dioksolyl, eller 2,3-dihydro-benzofuranyl); hvori nevnte fenyl, heteroaryl, eller benzo-sammensmeltet heterocyklyl eventuelt er substituert med en, to eller tre substituents uavhengig valgt fra valgt fra gruppen som består av: -OH, alkyl, fenyl,
heteroaryl, alkoksy, -CN, halogen, nitro, -NH2, -N(CH3)2, -NHC(0)NHCi.6alkyl, og -NHC(0)Ci.6alkyl;
R<5>og R6 er F; og
R<7>og R<8>er H, halogen eller Ci.6alkyl.
Slik det anvendes i det følgende er begrepene "forbindelse med Formel F' og "forbindelser med Formel F' ment å inkludere også de farmasøytiske akseptable saltene, N-oksidene, solvatene og de stereokjemi ske isomerne derav.
Foretrukne utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er forbindelser med Formel I hvori en eller flere av følgende begrensninger er tilstede: R<1>er mono eller bicyklisk heteroaryl, eller pyridin-2-on-5-yl, hvori nevnte heteroaryl eventuelt er substituert med en, to eller tre Ra substituenter; hvori R» er -NH2, halogen, alkoksy, alkyleter, alkyltio, alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, heteroaryl sulfonyl, heterocyklylsulfonyl, -S02NH2, alkylsulfonamid, alkyl, aminoalkyl, alkylamino, fenyl, heteroaryl, cyano, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocyklyl, -C02-alkyl, -C(0)-Rb, -C(i-4)alkyl-morfolinyl, -Qi^alkyl-piperidinyl, -C(i-4)alkyl-piperazinyl, -C(i.4)alkyl-N'-metyl piperazinyl, -C(i.4)alkyl-Rb, -C(0)NH-C(i-4)alkyl-Rb, eller -C(0)NRcRd; hvori Rber heterocyklyl, alkylsulfonyl, -S02NH2, alkylsulfonamid, -OH, -Oalkyl, -NH2, -NHalkyl, eller -N(alkyl)2;
Rcog Rd er uavhengig valgt fra: H, fenyl, heteroaryl, eller Ci-6alkyl, hvori nevnte Ci-6alkyl kan eventuelt være substituert med en substituent valgt fra: -N(CH3)2, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, N-metyl piperazinyl, alkylsulfonyl, -S02NH2, alkylsulfonamid, hydroksyl, og alkoksy;
eller Rcog Rd sammen kan danne en 5 til 7 leddet heterocyklisk ring, som eventuelt inneholder en andre heterobestanddel valgt fra O, NH,
N(alkyl), SO, SO2, eller S, hvori nevnte Rc-Rd heterocyklisk ring eventuelt er substituert med alkyl, -S02alkyl, eller -C(0)alkyl;
A er en ring valgt fra valgt fra gruppen som består av: fenyl, mono eller bicyklisk heteroaryl, 3-(4-metoksy-benzyl)-3H-kinazolin-4-on-6-yl, kinazolin-4-on-6-yl, og benzo-sammensmeltet heterocyklyl; hvori nevnte fenyl, heteroaryl, eller benzo-sammensmeltet heterocyklyl eventuelt er substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra valgt fra gruppen som består av: -OH, alkyl, fenyl, heteroaryl, alkoksy, -CN, halogen, nitro, -NH2, -N(CH3)2, -NHC(0)NHCi.6alkyl, og -NHC(0)Ci.6alkyl;
R<5>og R<6>er F; og
R<7>og R<8>er H.
Andre foretrukne utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er forbindelser med Formel I hvori en eller flere av følgende begrensninger er tilstede: R<1>er mono eller bicyklisk heteroaryl, eller pyridin-2-on-5-yl, hvori nevnte heteroaryl eventuelt er substituert med en, to eller tre Ra substituenter; hvori R» er -NH2, halogen, alkoksy, alkyleter, alkyltio, alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, heteroaryl sulfonyl, heterocyklylsulfonyl, -S02NH2, alkylsulfonamid, alkyl, aminoalkyl, alkylamino, fenyl, heteroaryl, cyano, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocyklyl, -C02-alkyl, -C(0)-Rb, -C(i-4)alkyl-morfolinyl, -Qi^alkyl-piperidinyl, -C(i-4)alkyl-piperazinyl, -C(i.4)alkyl-N'-metyl piperazinyl, -C(i.4)alkyl-Rb, -C(0)NH-C(i-4)alkyl-Rb, eller -C(0)NRcRd; hvori Rber heterocyklyl, alkylsulfonyl, -S02NH2, alkylsulfonamid, -OH, -Oalkyl, -NH2, -NHalkyl, eller -N(alkyl)2;
Rcog Rd er uavhengig valgt fra: H, fenyl, heteroaryl, eller Ci-6alkyl, hvori nevnte Ci-6alkyl eventuelt kan være substituert med en substituent valgt fra: -N(CH3)2, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, N-metyl piperazinyl, alkylsulfonyl, -S02NH2, alkylsulfonamid, hydroksyl, og alkoksy;
eller Rcog Rd sammen kan danne en 5 til 7 leddet heterocyklisk ring valgt fra valgt fra gruppen som består av: piperidinyl, morfolinyl, og piperazinyl, hvori nevnte piperazinyl eventuelt er substituert med alkyl,
-S02alkyl, eller -C(0)alkyl; A er en ring valgt fra valgt fra gruppen som består av: fenyl, mono eller bicyklisk heteroaryl, 3-(4-metoksy-benzyl)-3H-kinazolin-4-on-6-yl, kinazolin-4-on-6-yl, og benzo-sammensmeltet heterocyklyl; hvori nevnte fenyl, heteroaryl, eller benzo-sammensmeltet heterocyklyl eventuelt er substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra valgt fra gruppen som består av: -OH, alkyl, fenyl, heteroaryl, alkoksy, -CN, halogen, nitro, -NH2, -N(CH3)2, -NHC(0)NHCi.6alkyl, og -NHC(0)Ci.6alkyl;
R<5>og R<6>er F; og
R<7>og R<8>er H.
Andre foretrukne utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er forbindelser med Formel I hvori en eller flere av følgende begrensninger er tilstede: R<1>er mono eller bicyklisk heteroaryl, eller pyridin-2-on-5-yl, hvori nevnte heteroaryl eventuelt er substituert med en, to eller tre Ra substituenter; hvori R» er -NH2, halogen, alkoksy, alkyleter, alkyltio, alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, heteroaryl sulfonyl, heterocyklylsulfonyl, -S02NH2, alkylsulfonamid, alkyl, aminoalkyl, alkylamino, fenyl, heteroaryl, cyano, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocyklyl, -C02-alkyl, -C(0)-Rb, -C(i-4)alkyl-morfolinyl, -Qi^alkyl-piperidinyl, -C(i-4)alkyl-piperazinyl, -C(i.4)alkyl-N'-metyl piperazinyl, -C(i.4)alkyl-Rb, -C(0)NH-C(i-4)alkyl-Rb, eller -C(0)NRcRd; hvori Rber heterocyklyl, alkylsulfonyl, -S02NH2, alkylsulfonamid, -OH, -Oalkyl, -NH2, -NHalkyl, eller -N(alkyl)2;
Rcog Rd er uavhengig valgt fra: H, fenyl, heteroaryl, eller Ci-6alkyl, hvori nevnte Ci-6alkyl eventuelt kan være substituert med en substituent valgt fra: -N(CH3)2, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, N-metyl piperazinyl, alkylsulfonyl, -SO2NH2, alkylsulfonamid, hydroksyl, og alkoksy;
eller Rcog Rd sammen kan danne en 5 til 7 leddet heterocyklisk ring valgt fra valgt fra gruppen som består av: piperidinyl, morfolinyl, og piperazinyl, hvori nevnte piperazinyl eventuelt er substituert med alkyl,
-S02alkyl, eller -C(0)alkyl; A er en ring valgt fra gruppen som består av: fenyl, mono eller bicyklisk heteroaryl, 3-(4-metoksy-benzyl)-3H-kinazolin-4-on-6-yl, kinazolin-4-on-6-yl, og benzo-sammensmeltet heterocyklyl; hvori nevnte fenyl, heteroaryl, eller benzo-sammensmeltet heterocyklyl eventuelt er substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra valgt fra gruppen som består av: -OH, alkyl, fenyl, heteroaryl, alkoksy, -CN, halogen, nitro, -NH2, -N(CH3)2, -NHC(0)NHCi.6alkyl, og -NHC(0)Ci.6alkyl;
R<5>og R<6>er F; og
R<7>og R<8>er H.
Andre foretrukne utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er forbindelser med Formel I hvori en eller flere av følgende begrensninger er tilstede: R<1>er mono eller bicyklisk heteroaryl, eller pyridin-2-on-5-yl, hvori nevnte heteroaryl eventuelt er substituert med en, to eller tre Ra substituenter; hvori R» er -NH2, halogen, alkoksy, alkyleter, alkyltio, alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, heteroaryl sulfonyl, heterocyklylsulfonyl, -SO2NH2, alkylsulfonamid, alkyl, aminoalkyl, alkylamino, fenyl, heteroaryl, cyano, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocyklyl, -C02-alkyl, -C(0)-Rb, -C(i-4)alkyl-morfolinyl, -Qi^alkyl-piperidinyl, -C(i-4)alkyl-piperazinyl, -C(i.4)alkyl-N'-metyl piperazinyl, -C(i.4)alkyl-Rb, -C(0)NH-C(i-4)alkyl-Rb, eller -C(0)NRcRd; hvori Rber heterocyklyl, alkylsulfonyl, -SO2NH2, alkylsulfonamid, -OH, -Oalkyl, -NH2, -NHalkyl, eller -N(alkyl)2; Rcog Rd er uavhengig valgt fra: H, fenyl, heteroaryl, eller Ci-6alkyl, hvori nevnte Ci-6alkyl eventuelt kan være substituert med en substituent valgt fra: -N(CH3)2, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, N-metyl piperazinyl, alkylsulfonyl, -SO2NH2, alkylsulfonamid, hydroksyl, og alkoksy; eller Rcog Rd sammen kan danne en 5 til 7 leddet heterocyklisk ring valgt fra valgt fra gruppen som består av: piperidinyl, morfolinyl, og piperazinyl, hvori nevnte piperazinyl eventuelt er substituert med alkyl, -S02alkyl, eller -C(0)alkyl; A er en ring valgt fra valgt fra gruppen som består av: fenyl, mono eller bicyklisk heteroaryl, 3-(4-metoksy-benzyl)-3H-kinazolin-4-on-6-yl, kinazolin-4-on-6-yl, og benzo-sammensmeltet heterocyklyl; hvori nevnte fenyl, heteroaryl, eller benzo-sammensmeltet heterocyklyl eventuelt er substituert med en substituent uavhengig valgt fra valgt fra gruppen som består av: -OH, alkyl, fenyl, heteroaryl, alkoksy, -CN, halogen, nitro, -NH2, -N(CH3)2, -NHC(0)NHCi.6alkyl, og -NHC(0)Ci.6alkyl;
R<5>og R<6>er F; og
R<7>og R<8>er H.
Andre foretrukne utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er forbindelser med Formel I hvori en eller flere av følgende begrensninger er tilstede: R<1>er mono eller bicyklisk heteroaryl, eller pyridin-2-on-5-yl, hvori nevnte heteroaryl eventuelt er substituert med en, to eller tre Ra substituenter; hvori R» er -NH2, halogen, alkoksy, alkyleter, alkyltio, alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, heteroaryl sulfonyl, heterocyklylsulfonyl, -S02NH2, alkylsulfonamid, alkyl, aminoalkyl, alkylamino, fenyl, heteroaryl, cyano, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocyklyl, -C02-alkyl, -C(0)-Rb, -C(i-4)alkyl-morfolinyl, -Qi^alkyl-piperidinyl, -C(i-4)alkyl-piperazinyl, -C(i.4)alkyl-N'-metyl piperazinyl, -C(i.4)alkyl-Rb, -C(0)NH-C(i-4)alkyl-Rb, eller -C(0)NRcRd; hvori Rber heterocyklyl, alkylsulfonyl, -SO2NH2, alkylsulfonamid, -OH, -Oalkyl, -NH2, -NHalkyl, eller -N(alkyl)2; Rcog Rd er uavhengig valgt fra: H, fenyl, heteroaryl, eller Ci-6alkyl, hvori nevnte Ci-6alkyl eventuelt kan være substituert med en substituent valgt fra: -N(CH3)2, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, N-metyl piperazinyl, alkylsulfonyl, -SO2NH2, alkylsulfonamid, hydroksyl, og alkoksy; eller Rcog Rd sammen kan danne en 5 til 7 leddet heterocyklisk ring valgt fra valgt fra gruppen som består av: piperidinyl, morfolinyl, og piperazinyl, hvori nevnte piperazinyl eventuelt er substituert med alkyl, -S02alkyl, eller -C(0)alkyl;
A er en ring valgt fra valgt fra gruppen som består av: 2,3 dihydrobenzofuran-5-yl, kinolin-6-yl, kinolin-6-yl-N-oksid, 2-amino benzotiazol-6-yl, 4-metoksyfenyl, 3-(4-metoksy-benzyl)-3H-kinazolin-4-on-6-yl, kinazolin-4-on-6-yl, 2-dimetyl-amino benzotiazol-6-yl, og 4-hydroksy fenyl;
R<5>og R<6>er F; og
R<7>og R<8>er H.
Andre foretrukne utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er forbindelser med Formel I hvori en eller flere av følgende begrensninger er tilstede: R<1>er mono eller bicyklisk heteroaryl, eller pyridin-2-on-5-yl, hvori nevnte heteroaryl eventuelt er substituert med en Ra substituent; hvori R» er -NH2, halogen, alkoksy, alkyleter, alkyltio, alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, heteroaryl sulfonyl, heterocyklylsulfonyl, -SO2NH2, alkylsulfonamid, alkyl, aminoalkyl, alkylamino, fenyl, heteroaryl, cyano, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocyklyl, -C02-alkyl, -C(0)-Rb, -C(i-4)alkyl-morfolinyl, -Qi^alkyl-piperidinyl, -C(i-4)alkyl-piperazinyl, -C(i.4)alkyl-N'-metyl piperazinyl, -C(i.4)alkyl-Rb, -C(0)NH-C(i-4)alkyl-Rb, eller -C(0)NRcRd; hvori Rber heterocyklyl, alkylsulfonyl, -SO2NH2, alkylsulfonamid, -OH, -Oalkyl, -NH2, -NHalkyl, eller -N(alkyl)2; Rcog Rd er uavhengig valgt fra: H, fenyl, heteroaryl, eller Ci-6alkyl, hvori nevnte Ci-6alkyl eventuelt kan være substituert med en substituent valgt fra: -N(CH3)2, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, N-metyl piperazinyl, alkylsulfonyl, -SO2NH2, alkylsulfonamid, hydroksyl, og alkoksy; eller Rcog Rd sammen kan danne en 5 til 7 leddet heterocyklisk ring valgt fra valgt fra gruppen som består av: piperidinyl, morfolinyl, og piperazinyl, hvori nevnte piperazinyl eventuelt er substituert med alkyl, -S02alkyl, eller -C(0)alkyl;
A er en ring valgt fra valgt fra gruppen som består av: 2,3 dihydrobenzofuran-5-yl, kinolin-6-yl, kinolin-6-yl-N-oksid, 2-amino benzotiazol-6-yl, 4-metoksyfenyl, 3-(4-metoksy-benzyl)-3H-kinazolin-4-on-6-yl, kinazolin-4-on-6-yl, 2-dimetyl-amino benzotiazol-6-yl, og 4-hydroksy fenyl;
R<5>og R<6>er F; og
R<7>og R<8>er H.
Andre foretrukne utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er forbindelser med Formel I hvori en eller flere av følgende begrensninger er tilstede: R<1>er tiofen-2-yl, tiazol-2-yl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridin-2-on-5-yl, eller pyridyl, hvori nevnte tiofen-2-yl, tiazol-2-yl, pyrazolyl, imidazolyl, og pyridyl eventuelt kan være substituert med en Ra substituent; hvori R» er -NH2, halogen, alkoksy, alkyleter, alkyltio, alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, heteroaryl sulfonyl, heterocyklylsulfonyl, -SO2NH2, alkylsulfonamid, alkyl, aminoalkyl, alkylamino, fenyl, heteroaryl, cyano, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocyklyl, -C02-alkyl, -C(0)-Rb, -C(i-4)alkyl-morfolinyl, -Qi^alkyl-piperidinyl, -C(i-4)alkyl-piperazinyl, -C(i.4)alkyl-N'-metyl piperazinyl, -C(i.4)alkyl-Rb, -C(0)NH-C(i-4)alkyl-Rb, eller -C(0)NRcRd; hvori Rber heterocyklyl, alkylsulfonyl, -SO2NH2, alkylsulfonamid, -OH, -Oalkyl, -NH2, -NHalkyl, eller -N(alkyl)2; Rcog Rd er uavhengig valgt fra: H, fenyl, heteroaryl, eller Ci-6alkyl, hvori nevnte Ci-6alkyl eventuelt kan være subsituert med en substituent valgt fra: -N(CH3)2, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, N-metyl piperazinyl, alkylsulfonyl, -SO2NH2, alkylsulfonamid, hydroksyl, og alkoksy; eller Rcog Rd togeter may form a 5 til 7 leddet heterocyklisk ring valgt fra valgt fra gruppen som består av: piperidinyl, morfolinyl, og piperazinyl, hvori nevnte piperazinyl eventuelt er substituert med alkyl, -S02alkyl, eller -C(0)alkyl;
A er en ring valgt fra valgt fra gruppen som består av: 2,3 dihydrobenzofuran-5-yl, kinolin-6-yl, kinolin-6-yl-N-oksid, 2-amino benzotiazol-6-yl, 4-metoksyfenyl, 3-(4-metoksy-benzyl)-3H-kinazolin-4-on-6-yl, kinazolin-4-on-6-yl, 2-dimetyl-amino benzotiazol-6-yl, og 4-hydroksy fenyl;
R<5>og R<6>er F; og
R<7>og R<8>er H.
Andre foretrukne utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er forbindeler med Formel I hvori en eller flere av følgende begrensninger er tilstede: R<1>er tiofen-2-yl, tiazol-2-yl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridin-2-on-5-yl,or pyridyl, hvori nevnte tiofen-2-yl, tiazol-2-yl, pyrazolyl, imidazolyl, og pyridyl eventuelt kan være substituert med en Ra substituent; hvori Ra er -NH2, halogen, alkoksy, alkyleter, alkyltio, alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, heteroaryl sulfonyl, heterocyklylsulfonyl, -SO2NH2, alkylsulfonamid, alkyl, aminoalkyl, alkylamino, fenyl, heteroaryl, cyano, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocyklyl, -C02-alkyl, -C(0)-Rb, -C(i.4)alkyl-morfolinyl, -Qi^alkyl-piperidinyl, -C(i.4)alkyl-piperazinyl, -C(i.4)alkyl-N'-metyl piperazinyl, -C(i.4)alkyl-Rb, -C(0)NH-C(i-4)alkyl-Rb, eller -C(0)NRcRd; hvori Rber heterocyklyl, alkylsulfonyl, -SO2NH2, alkylsulfonamid, -OH, -Oalkyl, -NH2, -NHalkyl, eller -N(alkyl)2; Rcog Rd er uavhengig valgt fra: H, fenyl, heteroaryl, eller Ci-6alkyl, hvori nevnte Ci-6alkyl eventuelt kan være substituert med en substituent valgt fra: -N(CH3)2, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, N-metyl piperazinyl, alkylsulfonyl, -SO2NH2, alkylsulfonamid, hydroksyl, og alkoksy; eller Rcog Rd sammen kan danne en 5 til 7 leddet heterocyklisk ring valgt fra valgt fra gruppen som består av: piperidinyl, morfolinyl, og piperazinyl, hvori nevnte piperazinyl eventuelt er substituert med alkyl, -S02alkyl, eller -C(0)alkyl;
A er en ring valgt fra valgt fra gruppen som består av: 2,3 dihydrobenzofuran-5-yl, kinolin-6-yl, kinolin-6-yl-N-oksid, 2-amino benzotiazol-6-yl, 4-metoksyfenyl, 3-(4-metoksy-benzyl)-3H-kinazolin-4-on-6-yl, kinazolin-4-on-6-yl, 2-dimetyl-amino benzotiazol-6-yl, og 4-hydroksy fenyl;
R<5>og R<6>er F; og
R<7>og R<8>er H.
Andre utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er forbindelser med Formel I hvori en eller flere av følgende begrensninger er tilstede: R<1>er mono eller bicyklisk heteroaryl (foretrukket pyridyl, tiofenyl, tiazolyl, pyrazolyl, furanyl, imidazolyl, oksazolyl, pyrrolyl, indolyl, isotiazolyl, triazolyl, benzotiofenyl, benzotiazolyl, benzoimidazolyl, benzoksazolyl, kinolyl, benzofuranyl, kinazolinyl,or kinoksalinyl), hvori nevnte heteroaryl eventuelt er substituert med -en, to eller tre Ra substituenter; hvori Ra er halogen (foretrukket F, Cl eller Br), alkoksy (foretrukket Ci_6alkoksy), alkyleter (foretrukket -C(i-6)alkyl-0-C(i.6)alkyl), alkyltio (foretrukket Ci-6 alkyltio), alkylsulfonyl (foretrukket Ci_6 alkylsulfonyl), fenyl sulfonyl, heteroaryl sulfonyl (hvori heteroaryl delen av nevnte heteroaryl sulfonyl er foretrukket pyridyl, tiofenyl, tiazolyl, pyrazolyl, furanyl, imidazolyl, oksazolyl, pyrrolyl, indolyl, isotiazolyl, triazolyl, benzotiofenyl, benzotiazolyl, benzoimidazolyl, benzoksazolyl, kinolyl, benzofuranyl, kinazolinyl, eller kinoksalinyl), heterocyklyl sulfonyl (hvori heterocyklyl delen av nevnte heterocyklylsulfonyl er foretrukket pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, oksazolidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidinyl, tiomorfolinyl, tiomorfolinyl 1,1-dioksid, morfolinyl, eller piperazinyl), -SO2NH2, alkylsulfonamid (foretrukket Ci-6alkylsulfonamid), alkyl (foretrukket Ci-6alkyl), aminoalkyl (foretrukket metylamin), alkylamino (foretrukket Ci-6alkylamino), fenyl, heteroaryl (foretrukket pyridyl, tiofenyl, tiazolyl, pyrazolyl, furanyl, imidazolyl, oksazolyl, pyrrolyl, indolyl, isotiazolyl, triazolyl, benzotiofenyl, benzotiazolyl, benzoimidazolyl, benzoksazolyl, kinolyl, benzofuranyl, kinazolinyl, eller kinoksalinyl), cyano, alkenyl (foretrukket C 1.6 alkenyl), alkynyl (foretrukket Ci-6alkynyl), cykloalkyl (foretrukket cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl), heterocyklyl (foretrukket pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, oksazolidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidinyl, tiomorfolinyl, tiomorfolinyl 1,1-dioksid, morfolinyl, eller piperazinyl), -CCValkyl (foretrukket-CO2-CH2CH3), -C(0)-Rb, -C(i.4)alkyl-morfolinyl, -C(i.4)alkyl-piperidinyl, -C(i.4)alkyl-piperazinyl, -C(i.4)alkyl-N'-metyl piperazinyl, -C(i-4)alkyl-Rb, -C(0)NH-C(i.4)alkyl-Rb, eller -C(0)NRcRd; hvori Rber heterocyklyl (foretrukket pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, oksazolidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidinyl, tiomorfolinyl, tiomorfolinyl 1,1-dioksid, morfolinyl, eller piperazinyl), alkylsulfonyl (foretrukket Ci-6alkylsulfonyl), -SO2NH2, alkylsulfonamid (foretrukket C1.6alkylsulfonamid), -OH, -Oalkyl (foretrukket -OCi.6alkyl), -NH2, -NHalkyl (foretrukket -NHCi.6alkyl), eller -N(alkyl)2(foretrukket - N^LealkyOj); Rcog Rd er uavhengig valgt fra: H, fenyl, heteroaryl, eller Ci-6alkyl, hvori nevnte Ci-6alkyl eventuelt kan være substituert med en substituent valgt fra: -N(CH3)2, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, N-metyl piperazinyl, alkylsulfonyl (foretrukket Ci_6alkylsulfonyl), -SO2NH2, alkylsulfonamid (foretrukket Ci-6 alkylsulfonamid), hydroksyl, og alkoksy; eller Rcog Rd sammen kan danne en 5 til 7 leddet heterocyklisk ring, som eventuelt inneholder en andre heterobestanddel valgt fra O, NH, N(alkyl), SO, SO2, eller S, (nevnte Rc-Rd heterocyklisk ring foretrukket valgt fra valgt fra gruppen som består av:
hvori nevnte Rc-Rd heterocyklisk ring eventuelt er substituert med alkyl (foretrukket -Qi^alkyl), -S02alkyl (foretrukket -S02C(i.6)alkyl), eller -C(0)alkyl (foretrukket -C(0)C(i.6)alkyl); A er en ring valgt fra valgt fra gruppen som består av: fenyl, mono eller bicyklisk heteroaryl (foretrukket pyridyl, benzooksazolyl, benzotiazolyl, kinolinyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, benzimidazolyl, benzotiofenyl, benzofuranyl, eller [l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridinyl), og benzo-sammensmeltet heterocyklyl (foretrukket benzo[l,3]dioksolyl, eller 2,3-dihydro-benzofuranyl); hvori nevnte fenyl, heteroaryl, eller benzo-sammensmeltet heterocyklyl eventuelt er substituert med en, to eller tre substituenter uavhengig valgt fra valgt fra gruppen som består av: -OH, alkyl, fenyl, heteroaryl, alkoksy, -CN, halogen, nitro, -NH2, -NHC(0)NHCi-6alkyl, og -NHC(0)Ci.6alkyl;
R<5>og R<6>er F; og
R<7>og R<8>er H, halogen eller Ci.6alkyl.
En annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen inkluderer:
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også være tilstede i form av farmasøytisk akseptable salter.
For anvendelse innen medisin refererer saltene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen til ikke-toksiske "farmasøytisk akseptable salter." FDA godkjente farmasøytisk akseptable saltformer { Ref. InternationalJ. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sei., 1977, Jan, 66(1), s 1) inkluderer farmasøytisk akseptable sure/anioniske eller basiske/kationiske salter.
Farmasøytisk akseptable sure/anioniske salts inkluderer, men er ikke begrenset til acetat, benzenesulfonat, benzoat, bikarbonat, bitartrat, bromid, kalsiumedetat, camsylat, karbonat, klorid, citrat, dihydroklorid, edetat, edisylat, estolat, esylat, fumarat, glyceptat, glukonat, glutamat, glykollylarsanilat, heksylresorcinat, hydrabamin, hydrobromid, hydroklorid, hydroksynaftoat, iod, isetionat, laktat, laktobionat, malat, maleat, mandelat, mesylat, metylbromid, metylnitrat, metylsulfat, mucat, napsylat, nitrat, pamoat, pantotenat, fosfat/difosfat, polygalakturonat, salicylat, stearat, subacetat, suksinat, sulfat, tannat, tartrat, teoklat, tosylat og trietiodid. Organiske eller uorganiske syrer inkluderer også, og er ikke begrenset til, saltsyre, perklorsyre, svovelsyre, fosforsyre, propionsyre, glykolsyre, metansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, oksalsyre, 2-naftalenesulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cykloheksanesulfaminsyre, sakkarinsyre eller trifluoreddiksyre.
Farmasøytisk akseptable basiske/kationiske salter inkluderer, og er ikke begrenset til aluminum, 2-amino-2-hydroksymetyl-propan-l,3-diol (også kjent som tris(hydroksymetyl)aminometan, trometan eller "TRIS"), benzatin, f-butylamin, kalsium, kalsium glukonat, kalsiumhydroksid, klorprocain, cholin, cholin bikarbonat, cholin klorid, cykloheksylamin, dietylamin, etylendiamin, litium, LiOMe, L-lysin, magnesium, meglumin, NH3, NH4OH, N-metyl-D-glucamin, piperidin, kalium, kalium-f-butoksid, kaliumhydroksid (vandig), procain, kinin, natrium, natrium karbonat, natrium-2-etylheksanoat (SEH), natriumhydroksid, trietylamin (TEA) eller sink.
I anvendelsene for behandling ifølge oppfinnelsen, skal begrepet "administering" omfatte måter for behandling, lindring eller hindring av et syndrom, forstyrrelse eller sykdom beskrevet heri med en forbindelse spesifikt beskrevet eller en forbindelse, som vil være nærliggende å inkludere innenfor omfanget av oppfinnelsen skjønt ikke spesifikt beskrevet for visse av de foreliggende forbindelsene.
Fagmannen vil se at forbindelsene med Formel I kan ha et eller flere asymmetriske karbonatomer i deres struktur. Det er tiltenkt at foreliggende oppfinnelse inkluderer innenfor sitt omfang enkelenantiomer former av forbindelsene, racemiske blandinger og blandinger av enantiomerer hvori et enantiomerisk overskudd er tilstede.
Begrepet " enkel enantiomer" slik det anvendes heri definerer alle de mulige homochirale formene som forbindelsene med Formel I og deres N-oksider, addisjons-salter, kvaternære aminer eller fysiologisk funksjonelle derivater kan fremvise.
Stereokjemisk rene isomere former kan oppnås ved anvendelse av prinsipper kjente i litteraturen. Diastereoisomerer kan separeres ved fysiske separasjonsfremgangsmåter slike som fraksjonell krystallisasjon og kromatografiske teknikker og enantiomerer kan separeres fra hverandre ved selektiv krystallisering av de diastereomere saltene med optisk aktive syrer eller baser eller ved chiral kromatografi. Rene stereoisomerer kan også fremstilles syntetisk fra passende stereokjemisk rene utgangsmaterialer eller ved anvendelse av stereoselektive reaksjoner.
Begrepet " isomer" refererer til forbindelser som har samme sammensetning og molekylvekt, men er forskjellige i fysiske og/eller kjemiske egenskaper. Slike substanser har samme antall og type atomer, men er forskjellig i struktur. Struktur-forskjellen kan være i konstitusjon (geometriske isomerer) eller i evnen til å rotere planet til polarisert lys (enantiomerer).
Begrepet " stereoisomer" refererer til isomerer med identisk konstitusjon som er forskjellig i arramgementet av deres atomer i rommet. Enantiomerer og diastereomerer er stereoisomerer hvori et asymmetrisk substituert karbonatom virker som et chiralt senter.
Begrepet " chiral" refererer til strukturkarakteristikken til et molekyl som gjør det umulig å legge den over dens speilbilde.
Begrepet " enantiomer" refererer til et av et par av molekylære bestanddeler som er speilbilder av hverandre og er ikke overleggbare.
Begrepet " diastereomer" refererer til stereoisomerer som ikke er speilbilder.
Symbolene " R" og " S" representerer konfigurasjonen til substituenter rundt et chiralt karbonatom.
Begrepet " racemat" eller " racemisk blanding" refererer til en sammensetning bestående av equimolare mengder av to enantiomere bestanddeler, hvori sammensetningen ikke har optisk aktivitet.
Begrepet " homochiral" refererer til en tilstand med enantiomerisk renhet.
Begrepet " optisk aktiv" refererer til graden hvorved et homochiralt molekyl eller ikke-racemisk blanding av chirale molekyler roterer planet til polarisert lys.
Begrepet " geometrisk isomer" refererer til isomerer som er forskjellige når det gjelder orientering av substituentatomer i forhold til en karbon-karbon dobbeltbinding, til en cykloalkylirng eller et brodannet bicyklisk system. Substituentatomer (forskjellige fra H) på hver side av en karbon-karbon dobbeltbinding kan være i en E eller Z konfigurasjon. I "E" (motsatt sidet) konfigurasjon er substituentene på motsatte sider i forhold til karbon-karbon dobbeltbindingen; i "Z" (samme sidet) konfigurasjonen er substituentene orientert på samme side i forhold til karbon-karbon dobbelt bindingen. Substituentatomene (forskjellige fra H) bundet til en karbocyklisk ring kan være i en cis eller trans konfigurasjon. I "cis" konfigurasjonen er substituentene på samme side i forhold til planet til ringen; i "trans" konfigurasjonen er substituentene på motsatte sider i forhold til planet til ringen. Forbindelser som har en blanding av "cis" og "trans" bestanddeler angis "cis/trans".
Det er å forstå at de forskjellige substituent stereoisomerene, de geometriske isomerene og blandingene derav anvendt for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er enten kommersielt tilgjengelige, kan fremstilles syntetisk fra kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer eller kan fremstilles som isomere blandinger og deretter oppnås som oppløste isomerer ved anvendelse av teknikker godt kjente for fagmannen.
De isomere angivelsene "R," "S," "E," "Z," "cis," og "trans" anvendes heri for å indikere atomkonfigurasjoner relativ til et kjernemolekyl og er tiltenkt å bli anvendt slik det er definert i litteraturen (R7PAC Recommendations for Fundamental Stereochemistry (SectionE), Pure Appl. Chem., 1976,45:13-30).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles som individuelle isomerer ved enten isomerspesifikk syntese eller løses opp fra en isomer blanding. Vanlige oppløsnings-teknikker inkluderer dannelse av den frie basen av hver isomer til et isomerisk par ved anvendelse av et optisk aktivt salt (fulgt av fraksjonell krystallisasjon og regenerering av den frie basen), dannelse av en ester eller amid av hver av isomerene til et isomerisk par (fulgt av kromatografisk separasjon og fjerning av det chirale hjelpestoffet) eller oppløsning av en isomerisk blanding av enten et utgangsmateriale eller et sluttprodukt ved anvendelse av preparativ TLC (tynnsjikt kromatografi) eller en chiral HPLC kolonne.
Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen ha en eller flere polymorfe eller amorfe krystallinske former og er som sådan tiltenkt å være inkludert innenfor omfanget av oppfinelsen. I tillegg kan forbindelsne danne solvater, fieks med vann (dvs hydrater) eller vanlige organiske løsemidler. Slik det anvendes heri betyr begrepet "solyat" en fysisk assosiasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med et eller flere løsemiddel - molekyler. Denne fysiske assosiasjonen involverer varierende grad av ionisk og kovalent binding, som inkluderer hydrogenbinding. I visse tilfeller vil solvatet være i stand til å bli isolert, feks når et eller flere løsemiddelmolekyler er inkorporert i krystallgjtteret til det krystallinske faste stoffet. Begrepet "solvat" er tiltenkt å omfatte både løsningsfase og isolerbare solvater. Ikke-begrensende eksempler på egnede solvater inkluderer etanolater, metanolater og liknende.
Det er tiltenkt at foreliggende oppfinnelse inkluderer innenfor sitt omfang solvater av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Således, i anvendelsene for behandling ifølge oppfinnelsen, skal begrepet "administering" omfatte måter for behandling, lindring eller hindring av et syndrom, forstyrrelse eller sykdom beskrevet heri med forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller et solvat derav, som vil være nærliggende å inkludere innenfor omfanget av oppfinnelsen, skjønt ikke spesifikt beskrevet.
Noen av forbindelsene med Formel I kan også eksistere i deres tautomere former. Slike former, selv om det ikke er eksplisitt indikert i foreliggende søkand, er tiltenkt å være inkludert innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
I løpet av en hvilken som helst av fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan det være nødvendig og/eller ønskelig å beskytte sensitive eller reaktive grupper på et hvilket som helst av molekylene som er omfattet. Det kan oppnås ved hjelp av vanlige beskyttende grupper, slik som de som er beskrevet i Protecting Groups, P. Kocienski, Thieme Medical Publishers, 2000; og T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. utgave. Wiley Interscience, 1999. De beskyttende gruppene kan fjernes på et passende etterfølgende stadie ved anvendelse av fremgangsmåter kjente i litteraturen.
Forbindelser med Formel I kan fremstilles ved fremgangsmåter kjente for fagmannen. Følgende reaksjonsskjemaer er kun ment å angj eksempler ifølge oppfinnelsen og er på ingen måte ment å begrense oppfinnelsen.
Skjema 1 illustrerer den doble synteseruten som fører til forbindelser med Formel I, hvori A,R<1>,R5, R<6>, R<7>, og R<8>er som definert i Formel I. Med utgangspunkt i dihalopyridazin II og ved å følge veien til venstre kan en overgangsmetall katalysert krysskoplingsreaksjon finne sted ved anvendelse av en passende substituert borsyre, boronatester, sinkat eller stannan V under Suzuki (Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev. 95:2457 (1995)), Negishi (Negishi, E., et. al., J. Org. Chem. 42:1821 (1977)), eller Stille betingelser (Stille, J.K., Agnew. Chem., Int. Ed. Engl., 25: 508 (1986) og referanser deri). Det resulternede pyridazinet VI kan omdannes til triazolopyridazin I ved reaksjon mellom 3-halopyridazin og et antall acylhydrazinet HI i reflukserende 1-butanol (Albright, J.D., et. al, J. Med. Chem., 1981, 24, 592-600).
Alternativt, ved å følge veien nedover, genererer reaksjon mellom 3,6-dihalopyridazinet II og et antall acylhydraziner HI, fulgt av overgangsmetall krysskoplingsreaksjon med triazolopyridazin I. Denne ruten fører i seg selv til generering av et bibliotek av forbindelser fra triazolopyridazin kjerneskj el ertet via krysskoplingsreaksjoner med et halogenene skjelettet.
De ovenfor nevnte krysskoplingsreaksj onene mellom arylhalider og arylborsyre, arylsinkat og arylstannan blir generelt utført i et inert miljø mediert av en katalysator slik som palladium tetrakis-trifenylfosfin. Disse reaksjonene kan skje ved temperaturer varierende fra 60 °C til 150 °C i polare aprotiske løsemidler eller bifase løsninger. I de fleste tilfeller hvor arylborsyren, arylsinkatet eller arylstannanet ikke er kommersielt tilgjengelig kan det syntetiseres fra det korresponderende arylhalidet eller direkte metallering/transmetallerings fremgangsmåter. Alternativt kan Peppsi-iPr katalysatoren anvendes i stedet for Pd(PPh3)4, se M. G. Organ et al, Chemistry - A European Journal, Volum 12, emne 18, 14 juni, 2006, sider: 4743-4748, og referanser deri.
Aryl og heteroaryl eddiksyrer kan oppnås ved fremgangsmåter kjente i litteraturen (Journal of Medicinal Chemistry, 1986, 29 (11), 2326-2329; Bioorganic og Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14(14), 3799-3802; EP 1229034 Al 20020807; Tetrahedron Letters, 2003, 44 (35), 6745-6747; Synthetic Communications, 1997, 27 (22), 3839-3846). Flere eksempler på aryleddiksyre syntese er illustrert i skjema 2. Benzosammensmeltet heterocyklisk forbindelse VII, (Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 29 (11), 2362-2369; Journal of Medicinal Chemistry, 1997, 40(7), 1049-1062), behandles med N-bromosuksinimid i karbontetraklorid for å gi forbindelse VIII. Nitrofenyleddiksyre IX, (Bioorganic og Medicinal Chemistry Letters, 1998, 8 (1), 17-22; Organic Letters, 2002, 4 (16), 2675-2678; WO 00/06566, Helvitica Chemica Acta, 1976, 59 (3), 855-866) reduseres med betingelser slik som hydrogenering under nærvær av palladium på aktivert karbon i et løsemiddel slik som metanol for å gi forbindelse X, som deretter behandles med trietyl ortoformat i toluen for å gi XI. Forbindelse XII kan behandles med et passende amin for å gi forbindelse XIII.
De følgende forbindelsene kan syntetiseres ved fremgangsmåter kjente i litteraturen: where A is selected from:
Se f.eks, Journal of Medicinal Chemistry, 1997, 40 (7), 1049-1058, og referanser deri; og WO 2002085888.
Syntese av aryl og heteroaryl acetylklorider og aryl og heteroaryl eddiksyre hydrazider kan også utføres ved fremgangsmåter kjente i litteraturen (se Bulletin de la Societe Chimique de France, 1964, 2, 245-247; og Helvitica Chemica Acta, 1928, 11, 609-656). Forbindelse XIV, hvor A er som definert i Formel I behandles med oksalylklorid i DCM for å gi forbindelse XV, som behandles med vannfri hydrazin i DCM for å gi hydrazid XVI. Alternativt kan forbindelse XIV behandles med eddiksyreanhydrid, fulgt av hydrazin i vann for å gi forbindelse XVI. Eddiksyre metylester XVII kan behandles med vandig hydrazin i etanol for å gi forbindelse XVI.
Skjema 4a illustrerer rutene som anvendes for å oppnå forbindelser med Formel HI hvori R<5>og R<6>begge er F eller H, og A er som definert i Formel I. Den første ruten for å generere acylhydrazidet involverer metall-halogen utbyttingen av et passende arylhalid XVIII med en organometallisk forbindelse som n-butyllythium fulgt av acylering med dialkyloksalat. Acetylalkylesteren XIX som dannes blir deretter fluorinert med DAST ((dimetylamino)svovel trifluorid) i et løsemiddel som metylenklorid for å danne difluoralkylesteren XXI, fulgt av behandling med hydrazin for å danne difluoracylhydrazidet HI. Den andre ruten involverer koppermediert krysskopling av arylhalidet XVIII med en halogenert difluorester som genererer difluoralkylester XXI intermediatet fulgt av behandling med hydrazin for å danne difluoracylhydrazidet HI. Den tredje ruten involverer oksidasjon av en aryl-eddiksyre ester XX til en arylketoester XIX fulgt av fluorering med DAST som genererer difluoralkylester XXI intermediatet og deretter behandling med hydrazin for å danne difluoracylhydrazidet HI. Den fjerde ruten involverer koppermediert krysskopling av arylhalidet XVIII med en malonatdiester for å danne alkyldiesteren XXII. Forsåpning og deretter behandling med tionylklorid i alkohol eller alternativt refluks med alkohol under nærvær av syre gir alkylesteren XXL Behandling med hydrazin resulterer i acylhydrazid HI, hvori både R<5>og R<6>er H.
Skjema 4b illustrerer en rute som anvendes for å oppnå forbindelser med Formel HI hvori R<5>og R<6>er H, F, alkyl, OH, Oalkyl, NHalkyl, eller N(alkyl)2, og A er som definert i Formel I. Denne ruten involverer oksidasjon av en arylester XX til en acetyl alkylester XIX fulgt av reduksjon til alkoholet XXIII fulgt av fluorering med DAST som genererer monofluoralkylester XXI intermediatet og deretter behandling med hydrazin for å danne HI. Alternativt kan forbindelse XXIII direkte omdannes til HI ved behandling med hydrazin i et løsemiddel slik som metanol eller reagere XXIII med alkylhalid under nærvær av sterk base slik som natriumhydrid fulgt av behandling med hydrazin i et løsemiddel slik som metanol for å gi HI. Forbindelse XX kan omdannes til HI ved behandling med alkylhalid under nærvær av base slik som natriumhydrid fulgt av behandling med hydrazin i et løsemiddel slik som metanol. Omdanning av forbindelse XIX til HI kan oppnås ved reduksjonsaminering fulgt av behandling med hydrazin i et løsemiddel slik som metanol.
Syntesen av forbindelser med Formel HI hvor R<5>og R<6>bindes sammen for å danne en ring og A er som definert i Formel I, kan utføres ved fremgangsmåter kjente i litteraturen (Chemische Berichte, 119(12), 3694-703; 1986, Australian Journal of Chemistry, 39(2) 271-80; 1986, Bioorganic og Medicinal Chemistry Letters 13(14), 2291-2295; 2003). Skjema 4c illustrerer to alternative ruter for å oppnå acylhydrizidet HI. Med utgangspunkt i den kommersielt tilgjengelige akrylesteren XXIV fulgt av behandling med trihalometan resulterer i dannelse av et dihalocykyl XXV, som deretter behandles med organotinn, fulgt av behandling med hydrazin for å danne III. Den andre ruten involverer den direkte tilsetting av et dihaloalkyl til det kommersielt tilgjgengelige utgangsmaterialet XXI fulgt av hydrazindannelse som resulterer i acyl hydrazinet HI.
Syntesen av forbindelser med Formel HI hvor R<5>og R<6>bindes sammen for å danne et aziridin eller epoksid, og A er som definert i Formel I, kan også oppnås ved fremgangsmåter kjente i litteraturen. Skjema 4d illustrerer ruten hvorved det heterocykliske acyl hydrazidet HI dannes med utgangspunkt i den kommersielt tilgjengelige akrylsyreesteren XXIV fulgt av behandling med hydrazin.
Skjema 5a- 5e illustrerer ruter for å funksjonalisere heteroarylgrupper på forbindelser med Formel I slik som tiofen, pyrazol og furan. Sammensetningen av Ri er ikke begrenset til teksten som er beskrevet innbefattet nedenfor, men inkluderer også kommersielt tilgjengelige substituerte mono eller bicykliske heteroaryl utgangsmaterialer. Disse materialene kan også oppnås ved fremgangsmåter beskrevet i litteraturen, se (Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev. 95:2457 (1995)), (Negishi, E., et. al., J. Org. Chem. 42:1821 (1977)), (Stille, J.K., Agnew. Chem., Int. Ed. Engl., 25: 508
(1986).
Skjema 5a illustrerer anvendelsen av reduktiv aminering for å introdusere aminer til triazolopyridazin seriene. Denne kjemien begynner med forbindelser med Formel I hvori R<1>er et 2,5 substituert tiofen eller et 2,5 substituert furan, ogR<5>,R6,R<7>,R8, og A er som definert i Formel I. Behandling med natrium triacetoksyborhydrid og et andre amin i sur metanol gir det korresponderende aminsubstituerte furanet eller tiofenet. Skjema 5b illustrerer anvendelsen av forsåpning fulgt av kopling med sekundære aminer for å introdusere aminer til triazolopyridazin serien. Denne totrinns reaksjonen begynner med forbindelser med Formel I hvori R<1>er mono eller bicyklisk heteroaryl, ogR5, R<6>, R<7>, R<8>, og A er som definert i Formel I. Behandling med natriumhydroksid (NaOH) og 2-(lH-benzotriazole-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluronium heksafluorfosfat (HBTU) i metanol og tetrahydrofuran fulgt av 1-hydroksybenzotriazol (HOBT), Hunig's base (DIEA) og det ønskede sekundære aminet resulterer i forbindelser med Formel I hvori R<1>er et amidsubstituert tiofen. Forbindelser med Formel I hvori Ra er
-C(0)NH-C(i-4)alkyl-Rbfremstilles på analog måte.
Skjema 5c illustrerer anvendelsen av acetylering for å introdusere en acylgruppe til R<1>hvor R<1>er et nitrogeninneholdende heteroaryl (for eksempel pyrazol), og R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, og A er som definert i Formel I. Denne kjemien anvender en acylgruppe passende substituert med en utgående gruppe, foretrukket et halogen, i et løsemiddel som DCM med en oppfangerbase som DIEA som resulterer i acylering av R<1>.
Skjema 5d illustrerer anvendelsen av sulfonylering for å introdusere en sulfoksylgruppe til R<1>hvor R<1>er et nitrogeninneholdende heteroaryl (for eksempel pyrazol) og Ra er et sulfonyl eller sulfonamid, ogR5, R<6>, R<7>, R<8>, og A er som definert i Formel I. Denne kjemien anvender en sulfoksylgruppe passende substituert med en utgående gruppe, foretrukket et halogen, i et løsemiddel som DCM med en oppfangerbase som DIEA som resulterer i sulfoksylering av R<1>.
Skjema 5e illustrerer substitusjon av R<1>med Ra hvor R<1>er et nitrogeninneholdende heteroaryl (for eksempel pyrazol), Ra er alkyl, aminoalkyl, eller C(i-4)alkyl-Rb, og R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, og A er som definert i Formel I. Kjemien anvender en alkylgruppe passende substituert med en utgående gruppe, foretrukket et halogen, i et løsemiddel som etanol og en base som kaliumkarbonat som resulterer i alkylering av R<1>.
Representative og referanseforbindelser ifølge oppfinnelsen syntetisert ved de ovenfor nevnte fremgangsmåtene er angitt nedenfor. Eksempler på syntese av spesifikke forbindelser er angitt deretter. Foretrukne forbindelser er nummrene 17, 20, 22, 38, 39, 47, 51, 54, 55, 57, 59, 60, 61, 65, 66, 72, 73, 74, 77, 86, 87, 97, 98, 99, 100, 100b, 101, 102, 103 og 104; mer foretrukne forbindelser er nummrene 39, 47, 55, 60, 61, 65, 72, 73, 74, 77, 97, og 98. Mer foretrukne forbindelser er nummrene 60, 61, 97, og 98.
Eksempler på individuelle forbindelsesynteser er vist nedenfor.
Referanseeksempel 1
6-[ 6-( l- metyl- lH- pyrazol- 4- yl)-[ l, 2, 4] Mazolo[ 4, 3- b] pyridazin- 3- ylmety
Eksempel 1: trinn a 3- klor- 6-( l- metyl- lH- pyrazol- 4- yl)- pyridazin
En kolbe ble tilsatt 3,6-diklorpyridzin (Aldrich, 297 mg, 2.0 mmol), l-metyl-4-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-lH-pyrazol (499 mg, 2.4 mmol), 2 M Na2CC>3 (4 mL) og dioksan (4 mL). Argon ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 60 sekunder fulgt av tilsetting av tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (231 mg, 0.2 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 80 °C over natten fulgt av vandig opparbeidning ved anvendelse av EtOAc og saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04) og konsentrert /' vakuum fulgt av kolonne kromatografi rensing (20 % etylacetat i heksan) som resulterte i tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (183 mg, 47 %). ^-NMR (CD3OD): 8 8.23 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.84 (1H, br s), 7.34 (1H, br s), 4.00 (3H, s).
Eksempel 1: trinn b
6-[ 6-( l- Metyl- lH- pyrazol- 4- yl)-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyridazin- 3- ylmetyl]- M
Kinolin-6-yl-eddiksyre hydrazid (188 mg, 0.93 mmol) og 3-klor-6-(l -metyl-lH-pyrazol-4-yl)-pyridazin (202 mg, 0.93 mmol, Eksempel 1: trinn a) ble løst i butanol (120 mL). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 120 °C over natten utstyrt med vannavkjølt reflukskjøler og argoninnløp. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum fulgt av HPLC rensing (5-65% CH3CN i løpet av 40 min) som ga i tittelforbindelsen som et gyllenbrunt fast stoff (201.6 mg, 65 %).<*>H-NMR (CD3OD): 8 9.08-9.04 (2H, m), 8.30-8.29 (2H, m), 8.21-8.06 (4H, m), 7.99-7.95 (1H, q, J= 5.3, 3.0 Hz), 7.68-7.65 (1H, d, J= 9.8), 4.85 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.96 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C19H15N7: 341.37; funnet: 342.3 (M+H). Referanseeksempel 2 6-[ 6-( lH- pyrazol- 4- yl)-[ l, 2, 4] Mazolo[ 4, 3- b] pyridazin- 3- ylmetyl]- kinolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 1. ^-NMR (CD3OD): 8 9.08-9.05 (2H, m), 8.30 (1H, s), 8.26 (1H, m), 8.21-8.19 (2H, m), 8.15-8.12 (2H, m), 7.99-7.90 (1H, m), 7.75-7.65 (1H, m), 4.86 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci<g>HiaN?: 327.12; funnet: 328.2 (M+H).
Referanseeksempel 3
4-[ 6-( lH- pyrazol- 4- yl)-[ l, 2, 4] Mazolo[ 4, 3- b] pyridazin- 3- ylmetyl]- fenol
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 1. ^-NMR (CD3OD): 8 9.33 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.38-8.35 (1H, d, J= 9.6 Hz), 8.26 (1H, s), 7.79-7.76 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.28-7.26 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.75-6.73 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.45 (2H, s), 3.24-3.22 (2H, d, J= 5.3). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci5Hi2N60: 292.11; funnet: 293.2 (M+H).
Referanseeksempel 4
4-( 6- pyridin- 3- yl-[ l, 2, 4] Mazolo[ 4, 3- b] pyridazin- 3- ylmetyl)- fenol
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 1. ^-NMR (CD3OD): 8 9.41 (1H, s), 8.93-8.91 (2H, d, J= 9.34 Hz), 8.42-8.40 (1H, d, J= 9.6 Hz), 8.07-8.04 (1H, d, J= 9.6 Hz), 8.01-7.98 (1H, t, J= 7.57 Hz), 7.27-7.25 (2H, d, J= 8.8 Hz), 6.75-6.73 (2H, d, J= 8.5 Hz), 4.59 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C17H13N5O: 303.11; funnet: 304.2 (M+H).
Referanseeksempel 5
4-[ 6-( 2H- pyrazol- 3- yl)-[ l, 2, 4] Mazolo[ 4, 3- b] pyridazin- 3- ylmetyl]- fenol
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 1. ^-NMR (CD3OD/CDCI3): 6 8.56-8.53 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.32-8.29 (1H, d, J= 10.1 Hz), 8.17-8.19 (1H, d, J= 10.1 Hz), 7.87 (1H, m), 7.26-7.24 (2H, d, J= 8.5 Hz), 6.75-6.72 (2H, d, J= 8.5 Hz), 6.67-6.65 (1H, m), 4.49 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci5Hi2N60: 292.11; funnet: 293.2 (M+H).
Referanseeksempel 6
6-( 6- pyirdin- 4- yl-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin- 3- ylmetyl)- kinolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 1. ^-NMR (CD3OD): 8 9.20-9.18 (1H, d, J= 5.3 Hz), 9.15-9.13 (1H, d, J= 8.3 Hz), 9.00-8.99 (2H, d, J= 6.5 Hz), 8.58-8.56 (2H, d, J= 6.5 Hz), 8.52-8.49 (1H, d, J= 9.8 Hz), 8.42 (1H, s), 8.32-8.26 (2H, d, J= 8.8, 10.3 Hz), 8.16-8.14 (1H, d, J= 8.9 Hz), 8.09-8.06 (1H, m), 5.07 (2H, br s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C2oHi4N6: 338.37; funnet: 339.3 (M+H).
Referanseeksempel 7
3-(2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmetyl)-6-pyridin-4-yl-[l,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 1. ^-NMR (CD3OD): 8 8.91-8.88 (2H, d, J= 6.5 Hz), 8.48-8.47 (2H, d, J= 6.8 Hz), 8.34-8.31 (1H, d, J= 9.6 Hz), 8.00-7.89 (1H, d, J= 9.8 Hz), 7.15 (1H, s), 7.07-7.04 (1H, d, J= 8.0 Hz), 6.55-6.53 (1H, d, J= 8.3 Hz), 4.49 (2H, s), 4.38-4.34 (2H, t, J= 8.8 Hz), 3.04-3.00 (2H, d, J= 8.5 Hz). ESI-MS (m/z): Beregnet for C19H15N5O: 329.13; funnet: 330.2 (M+H).
Referanseeksempel 8
3-(2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmetyl)-6-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-[l,2,4] triazolo [4,3-b] py ridazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 1. ^-NMR (CD3OD): 8 8.52-8.51 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.26-8.23 (1H, dd, J= 2.2, 9.3 Hz), 8.06-8.03 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.74-7.72 (1H, d, J= 9.8 Hz), 7.05-7.01 (2H, m), 6.94-6.92 (1H, d, J= 9.3 Hz), 6.45-6.42 (1H, d, J= 8.0 Hz), 4.33 (2H, s), 4.28-4.24 (2H, t, J= 8.5 Hz), 3.64-6.32 (4H, m), 3.52-3.50 (4H, m), 2.93-2.89 (2H, t, J= 8.8 Hz). ESI-MS (m/z): Beregnet for C23H22N602: 414.18; funnet: 415.3 (M+H).
Referanseeksempel 9
6-[ 6-( l- propyl- lH- pyrazol- 4- yl)-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyridazin- 3- ylmetyl]- k^
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 1. ^-NMR (CD3OD): 8 9.18-9.16 (1H, dd, J= 1.5, 5.5 Hz), 9.14-9.12 (1H, d, J= 7.5 Hz), 8.46 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.30-8.19 (4H, m), 8.07-8.04 (1H, q, J= 3.0, 5.3 Hz), 7.78-7.76 (1H, d, J= 9.6 Hz), 4.96 (2H, s), 4.24-4.20 (2H, t, J= 6.8 Hz), 1.99-1.90 (2H, m), 0.91-0.93 (3H, t, J= 7.3 Hz). ESI-MS (m/z): Beregnet for C2iHi9N7: 369.17; funnet: 370.3 (M+H).
Referanseeksempel 10
Morfolin-4-yl-[5-(3-kinolin-6-ylmetyl-[l,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)-pyridin-3-yl]-metanon
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 1. ^-NMR (CD3OD): 8 9.22-9.20 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.72-8.70 (2H, m), 8.41-8.40 (1H, t, J= 2.2 Hz), 8.28-8.23 (2H, m), 7.91-7.89 (2H, m), 7.77-7.74 (1H, dd, J= 2.0, 8.8 Hz), 7.44-7.41 (1H, q, J= 4.2), 4.55 (2H, s), 3.73 (4H, br s), 3.51 (2H, br s), 3.38 (2H, br s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C25H21N7O2: 451.18; funnet: 452.4 (M+H).
Referanseeksempel 11
6-( 6- pyirdin- 3- yl-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin- 3- ylmetyl)- kinolin
Eksempel 11: trinn a 3- klor- 6- pyridin- 3- yl- pyridazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 1: trinn a. ^-NMR (CDCI3): 5 9.21 (1H, dd, J= 1.0, 2.5 Hz), 8.77(1H, dd, J= 1.8, 4.8 Hz), 8.46 (1H, ddd, J= 1.8, 2.5, 8.1 Hz), 7.89 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.64 (1H, d, J= 8.8 Hz), (1H, ddd, J= 1.0, 4.8, 8.1 Hz). ESI-MS (m/z): Beregnet for C9H6CIN3: 191.0/192.0 funnet: 192.2/194.4 (M+H/M+2+H).
Eksempel 11: trinn b
6-( 6- pyridin- 3- yl-[ l, 2, 4] Mazolo[ 4, 3- b] pyridazin- 3- ylmetyl)- kinolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 1: trinn b. ^-NMR (CD3OD): 5 9.81 (1H, m), 9.50 (1H, m), 9.27 (1H, m), 9.25 (1H, dd, J= 1.5, 5.3 Hz), 9.16 (1H, m), 8.86 (1H, d, J= 9.9 Hz), 8.71 (1H, d, J= 9.6 Hz), 8.58 (1H, m), 8.42 (1H, m), 8.40 (1H, m), 8.36 (1H, m), 8.14 (1H, dd, J= 5.3, 8.3 Hz), 5.22 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C2oHi6N6: 338.1; funnet: 339.3 (M+H).
Referanseeksempel 12
6- pyridin- 3- yl- 3-[ l, 2, 4] triazolo[ l, 5- a] pyridin- 6- ylmetyl-[ l, 2, 4] Mazolo[ 4, 3- b]^^
Eksempel 12: trinn a 2-[ l, 2, 4] triazolo[ l, 5- a] pyridin- 6- yl- malonsyre dietylester
Dietylmalonat (400 uL) ble tilsatt til en blanding av 6-iod-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin (245 mg, 1 mmol), kopperiodid (19 mg, 0.1 mmol), bifenyl-2-ol (34 mg, 0.2 mmol), og CS2CO3in THF (5 mL). Den heterogene løsningen ble rørt i 16 timer ved 70 °C. Etter avkjøling ble blandingen fordelt mellom klorform (40 mL) og vandig NH4CI (20 mL). Det organiske sjiktet ble vasket med NH4CI (3x15 mL), NaHC03(20 mL), og saltvann (20 mL) og ble tørket over Na2S04. Konsentrering av løsningen fulgt av SiC>2 flash kromatografi rensing ga produktet (170 mg, 61%) som et fargeløst glass. ^-NMR (CDCI3): 8 8.77 (1H, m), 8.37 (1H, s), 7.78 (1H, dd, J= 0.9, 9.1 Hz), 7.69 (1H, dd, J= 1.8, 9.3 Hz), 4.76 (1H, s), 4.27 (4H, m), 1.30 (6H, t, J= 7.3 Hz). ESI-MS (m/z): Beregnet for C13H15N3O4: 277.1; funnet: 278.2 (M+H).
Eksempel 12: trinn b
[ 1, 2, 4] triazølo[ l, 5- a] pyridin- 6- yl- eddiksyre hydrazid
Til en løsning av 2-[l,2,4]Triazolo[l,5-a]pyridin-6-yl-malonsyre dietylester fremstilt som i Eksempel 12: trinn a (170 mg, 0.6 mmol) idDioksan (4 mL) og MeOH (6 mL) ble det tilsatt 2N NaOH (1.2 mL, 2.4 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 4 timer ved romtemperatur og deretter ble løsningen justert til pH~2 med 0.5N HC1. Løsningen ble rørt i 1 time (dekarboksylering finner sted) og de flyktige forbindelsene fjernet i vakuum. Residuet løses i tørr MeOH (15 mL), avkjøles på isbad og tionylklorid (500 uL, 6.8 mmol) tilsettes dråpevis. Løsningen røres i 4 timer ved romtemperatur, filtreres, og de flyktige komponentene fjernes /' vakuum. ^-NMR (CD3OD/CDCI3): 5 9.23 (1H, s), 9.15 (1H, s), 8.26 (1H, d, J= 8.6 Hz), 8.15 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.02 (2H, s), 3.77 (3H, s). Residuet løses i EtOH (10 mL) og hydrazin (50 uL) tilsettes. Løsningen varmes opp til 70 °C i 14 timer og de flyktige forbindelsene fjernes /' vakuum. Residuet blir tre ganger gjenoppløst i EtOH og konsentrert i vakuum for å fjerne overskudd hydrazin. Materialet anvendes uten ytterligere rensing. ^-NMR (DMSO-de): 5 9.34
(1H, br s), 8.81 (1H, s), 8.46 (1H, s), 7.79 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.56 (1H, dd, J= 1.5, 9.0 Hz), 3.45 (2H, s, maskert med H20 topp).
Eksempel 12: trinn c
6- pyridin- 3- yl- 3-[ l, 2, 4] triazølo[ l, 5- a] pyridin- 6- ylmetyl-[ l, 2, 4] M
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 1: trinn b. ^-NMR (CD3OD): 5 9.48 (1H, s), 9.09 (1H, s), 8.96 (1H, ddd, J= 1.5, 2.0, 8.1 timez), 8.94 (1H, d, J= 5.0 Hz), 8.57 (1H, s), 8.46 (1H, d, J= 9.6 Hz), 8.06 (1H, d, J= 9.6 Hz), 8.03 (1H, m, J= 5.3, 8.1 timez), 7.85 (1H, d, J= 9.4 Hz), 4.89 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet forCi7Hi2N8: 328.1; funnet: 329.3 (M+H).
Referanseeksempel 13
6-( 6- pyridin- 3- yl-[ l, 2, 4] Mazolo[ 4, 3- b] pyridazin- 3- ylmetyl)- benzotiazol- 2- ylamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 1 fra (2-amino-benzotiazol-6-yl)-eddiksyre hydrazid (0.65 mmol) og 3-klor-6-pyridin-3-yl-pyridazin (0.34 mmol) som ga et gult fast stoff.<*>H NMR (DMSO-d6) G 9.30 (1H, d, J= 1.6 Hz), 8.78 (1H, dd, J= 4.8 Hz, 1.7 Hz), 8.50 (1H, m), 8.49 (1H, d, J= 9.5 Hz), 8.01 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.69 (1H, s), 7.64 (1H, ddd, J= 8.1 timez, 4.8 Hz, 1.0 Hz), 7.42 (2H, s), 7.26 (2H, s), 4.61 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci8Hi3N7S: 359.1; funnet 360.3 (M+H).
Referanseeksempel 14
3-( 2- klor- pyridin- 4- ylmetyl)- 6- pyridin- 3- yl-[ l, 2, 4] Mazolo[ 4, 3- b] pyridazin
Eksempel 14: trinn a 2-( 2- klor- pyridin- 4- yl)- malonsyredietylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt som en fargeløs olje fra 2-klor-4-iodpyridin (4.18 mmol) ved fremgangsmåten til Hennessy og Buchwald { Org. Lett. 2002, 4, 269).<*>H NMR (CDC13) B 8.37 (1H, dd, J = 21 Hz, 5.2 Hz), 7.35 (1H, dd, J= 49 Hz, 1.4 Hz), 7.24 (1H, ddd, J= 55 Hz, 5.2 Hz, 1.5 Hz), 4.23 (4H, m), 3.61 (1H, s), 1.28 (6H, m). ESI-MS (m/z): Beregnet for C12H14NO4CI: 271.1; funnet 272.1 (M+H).
Eksempel 14: trinn b
( 2- klor- pyridin- 4- yl)- eddiksyre
Produktet i foregående trinn (2.43 mmol) ble løst i metanol (20 mL), behandlet med 2N vandig NaOH (4.0 mL), og rørt ved omgivelsestemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 2N vandig HC1 (4.0 mL), konsentrert til tørrhet /' vakuum, løst i metanol, og filtrert. Konsentrering av filtratet /' vakuum ga tittelforbindelsen som et hygroskopisk fast stoff.<*>H NMR (DMSO-d6) G 8.32 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.43 (1H, s), 7.32 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 1.5 Hz), 3.64 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C7H6N02C1: 171.0; funnet 172.1 (M+H).
Eksempel 14: trinn c
( 2- klor- pyridin- 4- yl)- eddiksyre hydrazid
Tittelforbindelsen ble fremstilt som et lys gult fast stoff fra produktet i foregående trinn (2.43 mmol) ved fremgangsmåten i Eksempel 17: trinn b.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3/CD3OD) S 8.30(d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.22 (dd, J= 5.1 Hz, 1.5 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H).
Eksempel 14: trinn d
3-( 2- klor- pyridin- 4- ylmetyl)- 6- pyridin- 3- yl-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 1 som et matt orange fast stoff fra (2-klor-pyridin-4-yl)-eddiksyre hydrazid (0.61 mmol) og 3-klor-6-pyridin-3-yl-pyridazin (0.33 mmol). *H NMR (CDCI3/CD3OD) 5 9.17 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.79 (1H, dd, J = 4.9 Hz, 1.6 Hz), 8.32 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.30 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.28 (1H, ddd, J = 8.0 Hz, 2.4 Hz, 1.6 Hz), 7.70 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.58 (1H, m), 7.47 (1H, s), 7.34 (1H, m), 4.67 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci6HnN6Cl: 322.1; funnet 323.3 (M+H). Referanseeksempel 15 6-[ 6-( l- metansulfonyl- lH- pyrazol- 4- yl)-[ l, 2, 4] triazølo[ 4, 3- b] pyridazin^ kinolin
Til en løsning av 6-[6-(lH-pyrazol-4-yl)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylmetyl]-kinolin fremstilt som i Eksempel 3 (10 mg, 0.03 mmol) og DIEA (9 uL, 0.05 mmol) i DCM (2 mL) ble det tilsatt metan sulfonylklorid (4 uL, 0.05 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum fulgt av rensing med HPLC (5-65 % CH3CN i løpet av 35 min) som resulterte i tittelforbindelsen (3.1 mg, 31 %) som et hvitt fast stoff. ^-NMR (CD3OD): 5 9.06-9.00 (2H, q, J= 5.3, 7.0 Hz), 8.89 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.29-8.10 (4H, m), 7.96-7.92 (1H, q, J= 5.3, 3.0), 7.75-7.73 (1H, d, J= 9.8 Hz), 4.87 (2H, s), 3.42 (3H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C19H15N7O2S: 405.10; funnet: 406.1 (M+H).
Referanseeksempel 16
6-{ 6-[ l-( 2- nwtoksy- etyl)- lH- pyrazol- 4- ylJ-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin- 3- yl met<y>lj- kinolin
Til en løsning av 6-[6-(lH-pyrazol-4-yl)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylmetyl]-kinolin fremstilt som i Eksempel 3 (19 mg, 0.06 mmol) og K2C03(12 mg, 0.09 mmol) i EtOH (2 mL) ble det tilsatt 2-brometyl metyl eter (8 uL, 0.09 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum fulgt av rensing med HPLC (5-65 % CH3CN i løpet av 35 min) som resulterte i tittelforbindelsen (2.8 mg, 15%) som et klart glass.<*>H-NMR (CD3OD): 8 9.05-9.03 (1H, dd, J=3. 7, 5.3 Hz), 9.02-8.99 (1H, d, J= 7.8 Hz), 8.32 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.18-8.08 (4H, m), 7.95-7.91 (1H, q, J= 3.0, 5.5 Hz), 7.66-7.63 (1H, d, J= 9.8 Hz), 4.84 (2H, s), 4.30-4.28 (2H, t, 4.8 Hz), 3.70-3.76 (2H, t, J= 5.3 Hz), 3.23 (2H, br s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C21H19N7O: 385.17; funnet: 386.2 (M+H). Referanseeksempel 17 4-( 6- tiofen- 2- yl-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyridazin- 3- ylmetyl)- fenol Eksempel 17: trinn a 3- klor- 6- tiofene- 2- yl- pyridazin
3,6-diklorpyridizin (149.9 mg, 1 mmol) og 2-sinkbromid-tiofen (Aldrich, 0.5 M, 1 mL, 0.5 mmol) ble kombinert med THF (2 mL) og boblet med argon i 60 sekunder. Reaksjonsblandingen ble tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (12 mg, 0.01 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 65 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum, adsorbert til silika fulgt av kolonne kromatografi rensing (20 % etylacetat i heksan) som resulterte i tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.<*>H-NMR (CD3OD): 8 7.75-7.73 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.67-7.66 (1H, dd, J= 1.2, 3.7 Hz), 7.53-7.52 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.50-7.48 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.18-7.16 (1H, t, J= 5.3 Hz). ESI-MS (m/z): Beregnet for C8H5C1N2S: 195.98; funnet: 197.2 (M+H).
Eksempel 17: trinn b
( 4- hydroksy- fenyl)- eddiksyre hydrazid
Til en løsning av (4-hydroksy-fenyl)-eddiksyre metylester (5 g, 30.08 mmol) i MeOH (20mL, vandig) ble det tilsatt hydrazin (3.77 mL, 120.35 mmol) og deretter ble blandingen varmet opp til 55 °C i 1 time. Et hvitt presipitat ble dannet i løpet av opp-varmingen. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og rørt i ytterligere 1 time for å gi presipitering av fast stoff. Reaksjonsblandingen ble filtrert og det faste stoffet ble vasket med MeOH og tørket som ga det ønskede produktet (4.3 g, 86%) som et hvitt fast stoff.<*>H-NMR (DMSO): 8 9.20 (1H, s), 9.10 (1H, s), 7.04-7.02 (2H, d, J= 8.6 Hz), 6.67-6.65 (2H, d, J= 8.6 Hz), 4.17-4.16 (2H, s), 4.11-4.09 (1H, q, J = 5.0, 5.5 Hz).
Eksempel 17: trinn c
4-( 6- tiofen- 2- yl-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyridazin- 3- ylmetyl)- fenol
En løsning som inneholder 3-klor-6-tiofene-2-yl-pyridazin (58 mg, 0.29 mmol) Eksempel 17: trinn a og (4-hydroksy-fenyl)-eddiksyre hydrazid (120 mg, 0.58 mmol) i butanol (5 mL) ble varmet opp til refluks over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og de faste stoffene filtrert og vasket med MeOH. Det faste stoffet ble rekrystallisert fra MeOH som ga tittelforbindelsen som et gyllenbrunt fast stoff.
<*>H-NMR (CD3OD/CDCI3): 8 8.12-8.10 (1H, d, J= 9.34 Hz), 7.83-7.82 (1H, d, J= 3.7 Hz), 7.78-7.76 (1H, d, J= 9.8 Hz), 7.67-7.65 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.34-7.32 (2H, d, J= 6.5 Hz), 7.22-7.21 (1H, m), 6.77-6.75 (2H, d, J= 8.3 Hz), 4.49 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci6Hi2N4OS: 308.07; funnet: 309.2 (M+H).
Referanseeksempel 18
4-( 6- tiazol- 2- yl-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyridazin- 3- ylmetyl)- fenol
Eksempel 18: trinn a 3- klor- 6- tiazol- 2- yl- pyridazin
3,6-diklorpyridizin (149.9 mg, 1 mmol) og 2-sinkbromid-tiazol (0.5 M Aldrich, 2.4 mL, 1.2 mmol) ble løst i THF (2 mL) og boblet med argon i 60 sekunder. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (57 mg, 0.05 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 65 °C over natten. Analyse med LCMS viste omdanning til produkt med 60% -ESI-MS (m/z): Beregnet for C7H4CIN3S: 196.98; funnet: 198.2. Derfor ble en ytterligere porsjon 2-sinkbromid-tiazol (0.5 M Aldrich, 2.4 mL, 1.2 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (57 mg, 0.05 mmol) tilsatt og oppvarming fortsatte i 4 timer til fullstendig reaksjon. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum, adsorbert på silika fulgt av kolonne kromatografi rensing (20 % etylacetat i heksan) som resulterte i tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
<*>H-NMR (CD3OD): 8 8.32-8.30 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.95-7.94 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.84-7.81 (1H, d, J= 9.09 Hz), 7.73-7.72 (1H, d, J= 3.2 Hz).
Eksempel 18: trinn b
4-( 6- tiazol- 2- yl-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyridazin- 3- ylmetyl)- fenol
3-klor-6-tiazol-2-yl-pyridazin (20 mg, 0.10 mmol) og (4-Hydroksy-fenyl)-eddiksyre hydrazid (20 mg, 0.12 mmol) ble kombinert i butanol (5 mL), utstyrt med vannfyllt
kjøler og varmet opp til 120 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum fulgt av rensing med HPLC (10-80% CH3CN i løpet av 25 min) som resulterte i tittelforbindelsen (11.5 mg, 37%) som et hvitt fast stoff. *H-NMR (CD30D/CDC13): 8 8.26-8.24 (1H, d, J= 9.6 Hz), 8.17-8.15 (1H, d, J= 9.6 Hz), 8.05-8.04 (1H, d, J= 3.2 Hz), 7.82-7.81 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.32-7.30 (2H, t, J= 8.6 Hz), 6.77-6.74 (2H, d, J= 8.3 Hz), 4.53 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci5HnN5OS: 309.07; funnet: 310.2
(M+H).
Referanseeksempel 19
3-( 2, 3- dihydro- benzøfuran- 5- ylmetyl)- 6- pyridin- 2- yL
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 17. ^-NMR (CD3OD/CDCI3): 8 8.78-8.77 (1H, d, J= 7.5 Hz), 8.43-8.41 (1H, d, J= 9.6 Hz), 8.38-8.36 (1H, d, J= 7.8 Hz), 8.24-8.21 (1H, d, J= 9.8 Hz), 8.09-8.05 (1H, t, J= 9.6 Hz), 7.62-7.58 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.16-7.14 (1H, d, J= 6.3 Hz), 6.69-6.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.51 (2H, s), 4.47-4.43 (2H, t, J= 8.8 Hz), 3.13-3.08 (2H, t, J= 8.6 Hz). ESI-MS (m/z): Beregnet for C19H15N5O: 329.13; funnet: 330.3 (M+H).
Referanseeksempel 20
6-[ 6-( 2- propyl- tiazol- 5- yl)-[ l, 2, 4] Mazolo[ 4, 3- b] pyridazin- 3- ylmetyl]- kinolin
Eksempel 20: trinn a 3- klor- 6-( 2- propyl- tiazøl- 5- yl)- pyridazin
N-butyllitium (2.5M i heksan, 1.3 mL, 3.3 mmol) ble dråpevis tilsatt i løpet av 2 min til en -78 °C løsning av 2-propyltiazol (380 mg, 3 mmol) i THF (8 mL). Etter røring i 45 min ved -78 °C, ble en løsning av sinkklorid (0.5M i THF, 7 mL, 3.5 mmol) tilsatt. Løsningen ble rørt i 1 time, hvor den i løpet av denne timen ble varmet opp til romtemperatur. Tetrakis-trifenylfosfin (172 mg, 0.15 mmol) og 3,6-diklorpyridazin ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 68 °C i 16 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble metanol (3 mL) og 2N HC1 (2 mL) tilsatt. pH ble justert til~8 med Na2CC>3og blandingen ble fordelt mellom EtOAc (50 mL) og vann (30 mL). Det organiske sjiktet ble vasket med vann (2x10 mL) og saltvann (20 mL) og ble tørket over Na2S04. Konsentrering av løsningen /' vakuum fulgt av Si02flash kromatografi ga produktet som et off-white fast stoff (200 mg, 28%). ^-NMR (CDC13): 6 8.16 (1H, s), 7.77 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.53 (1H, d, J= 8.8 Hz), 3.04 (2H, t, J= 7.6 Hz), 1.89 (2H, sextet, J= 7.6 Hz), 1.06 (2H, t, J= 7.6 Hz). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci0Hi0ClN3S: 239.0/241.0; funnet: 240.2/242.2 (M+H; M+2+H).
Eksempel 20: trinn b
6-[ 6-( 2- propyl- tiazol- 5- yl)-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin- 3- ylmetylJ- kinolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 17: trinn b. ^-NMR (CD3OD): 5 9.29 (1H, d, J= 8.3), 9.26 (1H, d, J= 4.8 Hz), 8.97 (1H, s), 8.72 (d, 1H, J= 9.9 Hz), 8.60 (1H, d, J= 9. 9 Hz), 8.55 (1H, s), 8.37 (2H, s), 8.15 (1H, dd, J= 5.6, 8.3 Hz), 5.11 (2H, s), 7.98 (d, 1H, J= 9. 9 Hz), 3.26 (1H, t, J= 7.6 Hz), 1.94 (2H, sextet, J = 7.3 Hz), 1.06 (2H, t, J= 7.3 Hz). ESI-MS (m/z): Beregnet for C2iHi8N6S: 386.1; funnet: 387.3 (M+H).
Referanseeksempel 21
6-(6-tiofen-2-yl-[l,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylmetyl)-benzooksazol-2-ylamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 17. ^-NMR (CDCI3): 8 8.05-8.03 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.66-7.65 (1H, dd J= 1.2, 3.6 Hz), 7.46-7.44 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.23-7.15 (2H, m), 4.64 (2H, s), 3.49 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci7Hi2N6OS: 348.08; funnet: 349.3 (M+H).
Referanseeksempel 22
3-( 2, 3- dihydro- benzøfuran- 5- ylmetyl)- 6- tiofen- 2- yl-[ l, 2, 4] få
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 17. ^-NMR (CDCI3): 8 8.05-8.03 (1H, d, J= 9.8 Hz), 7.67-7.66 (1H, dd, J= 1.0, 3.7 Hz), 7.56-7.55 (1H, d, J = 1.0, 5.0 Hz), 7.47-7.44 (1H, d, J= 9.8 Hz), 7.35 (1H, s), 7.29-7.27 (1H, m), 7.19-7.16 (1H, q, J= 3.7 Hz), 6.72-6.70 (1H, d, J= 8.0 Hz), 4.53-4.49 (4H, m), 3.18-3.13 (2H, t, J = 8.8 Hz). ESI-MS (m/z): Beregnet for CigHi^OS: 334.09; funnet: 335.2 (M+H).
Referanseeksempel 23
3-( 2, 3- dihydro- benzofuran- 5- ylmetyl)- 6-( 3- metyl- tiofen- 2- yl)-[^ pyridazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 17. ^-NMR (CDCI3): 8 8.06-8.04 (1H, d, J= 9.8 Hz), 7.42-7.41 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.40-7.37 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.28 (1H, s), 7.20-7.18 (1H, d, J= 6.82 Hz), 7.02-7.00 (1H, d, J= 5.0 Hz), 6.71-6.69 (1H, d, J= 8.0 Hz), 4.56-4.49 (4H, m), 3.17-3.12 (2H, d, J= 8.5 Hz), 2.55 (3H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci9Hi6N4OS: 348.10; funnet: 349.2 (M+H).
Referanseeksempel 24
3- benzyl- 6- tiofen- 2- yl-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyridazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 17 fra fenyl eddiksyre hydrazid (0.67 mmol) og 3-klor-6-tiofen-2-yl-pyridazin (0.21 mmol).<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) E 8.05 (1H, d, J= 9.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J= 3.8 Hz, 1.3 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 1.0 Hz), 7.53 (2H, m), 7.46 (1H, d, J= 9.9 Hz), 7.31 (2H, m), 7.24 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 3.8 Hz), 4.60 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci6Hi2N4S: 292.1; funnet 293.2 (M+H).
Referanseeksempel 25
3-( 4- metoksy- benzyl)- 6- itofen- 2- yl-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyridazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 17 fra 4-metoksy-fenyleddiksyre hydrazid (1.39 mmol) og 3-klor-6-tiofen-2-yl-pyridazin (0.32 mmol) som et matt orange fast stoff.<*>H NMR (CD3OD) E 8.17 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.92 (1H, dd, J= 3.8 Hz, 1.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 1.0 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 3.8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.9 Hz,), 4.51 (s, 2H), 3.75 (3H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci7Hi4N4OS: 322.1; funnet 323.2 (M+H).
Referanseeksempel 26
3-( 4- fluor- benzyl)- 6- tiofen- 2- yl-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyridazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 17 fra 4-fluorfenyleddiksyre hydrazid (1.04 mmol) og 3-klor-6-tiofen-2-yl-pyridazin (0.52 mmol) som et matt beige fast stoff. *H NMR (CD3OD) B 8.19 (1H, d, J = 9. 9 Hz), 7.93 (1H, dd, J= 3.8 Hz, 0.9 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9. 9 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 1.0 Hz), 7.50 (2H, dd, J = 9.0 Hz, 5.3 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 5.3 Hz, 3.8 Hz), 7.06 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.59 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci6HnFN4S: 310.1; funnet 311.2
(M+H).
Referanseeksempel 27
3-( 4- nitrobenzyl)- 6- tiofen- 2- yl-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyridazin
Eksempel 27: trinn a 4- nitrofenyleddiksyre hydrazid
En løsning av 4-nitrofenyleddiksyre (2.81 mmol) i tørr diklormetan (10 mL) ble behandlet med en 2N løsning av oksalyl klorid (3.0 mL) og DMF (0.02 mL) via sprøyte, og reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet /' vakuum og det urene produktet ble løst i tørr diklormetan (20 mL), behandlet med vandig hydrazin (11.1 mmol) via sprøyte, og rørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Den resulterende suspensjonen ble filtrert, de faste stoffene renset med diklormetan, løst i MeOH/CH2Cl2, filtrert og filtrate konsentrert /' vakuum som ga tittelforbindelsen som et orange fast stoff.<*>H NMR (DMSO-d6) 6 8.17 (2H, d, J= 8.8 Hz,), 7.54 (2H, d, J= 8.8 Hz), 3.54 (2H, s).
Eksempel 27: trinn b
3-( 4- nitro- benzyl)- 6- tiofen- 2- yl-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyridazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt som et matt brunt fast stoff fra produktet i foregående trinn (0.52 mmol) og 3-klor-6-tiofen-2-yl-pyridazin (0.27 mmol), fremstilt som i Eksempel 17: trinn a ved fremgangsmåten i Eksempel 16: trinn b.<*>H NMR (CDCI3) E 8.18 (2H, d, J = 8.8 Hz,), 8.09 (1H, d, J = 9.7 Hz,), 7.67 (3H, m), 7.58 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 1.0 Hz), 7.51 (1H, d, J= 9.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 3.7 Hz), 4.70 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for CieHnNsOjS: 337.1; funnet 338.2 (M+H).
Referanseeksempel 28
4-( 6- tiofen- 2- yl-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin- 3- ylmetyl)- fenylamin
Produktet i det foregående eksempel (0.20 mmol) ble hydrogenen over 10 vekt-% palladium (0) på karbon (9 mg) i 2:1 EtOH/THF (12 mL) ved omgivelsestemperatur og trykk i 2 dager, filtrert over Celite 521, konsentrert, og renset to ganger med preparativ TLC (10% MeOH/CH2Cl2på silika) som ga tittelforbindelsen som et matt gult fast stoff. *HNMR (CDCI3/CD3OD) E 8.08 (1H, d, J= 10.0 Hz), 7.78 (1H, dd, J= 3.8 Hz, 1.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 1.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 3.8 Hz), 6.69 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.03 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci6Hi3N5S: 307.1; funnet 308.2 (M+H).
Referanseeksempel 29
N-[ 4-( 6- thfen- 2- yl-[ l, 2, 4] Mazolo[ 4, 3- b] pyridazin- 3- ylmetyl)- fen^
Produktet i det foregående eksemplet (0.09 mmol) ble behandlet med acetylklorid (0.14 mmol) og trietylamin (1.43 mmol) i vandig CH2CI2(5 mL) ved omgivelsestemperatur i 24 timer, konsentrert og renset med preparativ TLC (10% MeOH/CHzCh på silika) som ga tittelforbindelsen som et matt gult fast stoff.<*>H NMR (CD3OD) B 8.18 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.93 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 1.1 Hz), 7.52 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J= 5.1 Hz, 3.8 Hz), 4.56 (2H, s), 2.10 (3H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci8Hi5N5OS: 349.1; funnet 350.3 (M+H).
Referanseeksempel 30
l- etyl- 3-[ 4-( 6- tiofen- 2- yl-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin- 3- ylmetyl)- feny
Produktet i Eksempel 32 (0.12 mmol) ble behandlet med etylisocyanat (0.19 mmol) og trietylamin (0.72 mmol) i vandig CH2G2 (5 mL) ved omgivelsestemperatur i 18 timer, konsentrert og renset to ganger med preparativ TLC (10% MeOH/CHzCh og deretter 7.5% MeOH/CH2Cl2på silika) som ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff.<*>H NMR
(CDCI3/CD3OD) B 8.05 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 3.8 Hz, 1.2 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 1.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (1H dd, J = 5.0 Hz, 3.8 Hz), 4.51 (2H s,), 3.21 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.3 Hz). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci9Hi8N6OS: 378.1; funnet 379.2 (M+H).
Referanseeksempel 31
3-( 6- metoksy- pyridin- 3- ylmetyl)- 6- tiofen- 2- yl-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin
Eksempel 31: trinn a ( 6- metoksy- pyridin- 3- yl)- metanol
En løsning av metyl 6-metoksynikotinat (50 mmol) i vandig metanol (60 mL) ble behandlet med natriumborhydrid (122 mmol) ved 0 °C, blandingen ble varmet opp til omgivelsestemperatur i 18 timer og deretter varmet opp til refluks i 6 timer. Det ufull-stendige reaksjonsproduktet ble konsentrert til tørrhet /' vakuum, løst i vandig
1,4-dioksan (70 mL), behandlet med mer natriumborhydrid (122 mmol), og varmet opp til refluks i 18 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen stoppet med metanol, blandingen filtrert over en grov glass frit, de faste stoffene vasket med metanol og filtratet konsentrert. Residuet ble gjentakende løst opp i metanol,
filtrert og konsentrert /' vakuum til ikke lenger faste stoffer var tilbake og deretter tritert med 10% MeOH/CH2Cl2, filtrert og konsentrert. Det urene produktet ble deretter adsorbert på silikagel, helt på en 9.5 x 5.5 cm plugg av silikagel og eluert med en gradient av 0 til 15% MeOH/CHCl3, og de rene fraksjonene ble konsentrert /' vakuum som ga tittelforbindelsen som et matt gul olje.<*>H NMR (CDC13) B 8.08 (1H, d, J= 2.5 Hz), 7.61 (1H, dd, J= 8.5 Hz, 2.4 Hz), 6.74 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.60 (2H, s), 3.92 (3H, s).
Eksempel 31: trinn b
Svovelsyre 6- metoksy- pyridin- 3- ylmetyl ester metylester
Produktet i foregående trinn (31.3 mmol) ble løst i vandig diklormetan (30 mL) og trietylamin (6.5 mL), behandlet dråpevis med metansulfonylklorid (38.7 mmol) ved omgivelsestemperatur, og reaksjonsblandingen ble rørt i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og det vandige sjiktet ekstrahert tre ganger med CH2CI2, de kombinerte organiske sjiktet vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og filtratet konsentrert /' vakuum som ga tittelforbindelsen som en gul olje. *H NMR (CDCI3) B 8.09 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.65 (1H, dd, J= 8.5 Hz, 2.4 Hz), 6.77 (1H d, J = 8.5 Hz), 4.57 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.41 (3H, s).
Eksempel 31: trinn c
( 6- metoksy- pyridin- 3- yl)- acetonitril
Produktet i foregående trinn (17.0 mmol) ble løst i vandig acetonitril (35 mL), behandlet med natriumcyanid (41.6 mmol) og varmet opp til refluks i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet /' vakuum, det urene produktet renset med flash kromatografi på silikagel (gradienteluering, 0 til 30% EtOAc/CHCb), og de rene kolonne fraksjonene konsentrert /' vakuum som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. *HNMR (CDCI3) B 8.10 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.56 (1H, dd, J= 8.5 Hz, 2.3 Hz), 6.78 (1H, d, J= 8.6 Hz), 3.94 (3H, s), 3.67 (2H, s).
Eksempel 31: trinn d
( 6- metoksy- pyridin- 3- yl)- eddiksyre
Produktet i foregående trinn (14.2 mmol) ble løst i reagens etanol (35 mL), behandlet
med en løsning av kaliumhydroksid (56.7 mmol) i vann (35 mL), og varmet til refluks i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet /' vakuum, residuet løst i vann, surgjort til pH 5 med vandig 10% vol/vol HC1, og igjen konsentrert til tørrhet /' vakuum. Det urene produktet ble triturert med 10% MeOH/CHCb, filtrert og filtratet konsentrert og tørket /' vakuum over natten som ga tittelforbindelsen som et svært hygroskopisk matt gult fast stoff. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.91 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J= 8.5 Hz, 1.8 Hz), 6.65 (1H, d, J= 8.6 Hz), 3.79 (3H, s), 3.51 (1H, bs), 3.13 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C8H9N03: 167.1; funnet 168.2 (M+H).
Eksempel 31: trinn e
( 6- metoksy- pyridin- 3- yl)- eddiksyre metylester
Produktet i foregående trinn (7.88 mmol) ble løstt i tørr metanol under argon, avkjølt til -10 °C, og behandlet med tionyl klorid (20.5 mmol) via sprøyte. Etter oppvarming til omgivelsestemperatur og røring over natten, ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum og residuet løst i CH2Q2. Løsningen ble vasket med mettet vandig NaHC03og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og filtratet konsentrert /' vakuum som ga tittelforbindelsen som en lys gul olje.<*>H NMR (CDC13) E 8.04 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.53 (1H, dd, J= 8.5 Hz, 2.5 Hz), 6.73 (1H, d, J= 8.6 Hz), 3.92 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.55 (2H, s).
Eksempel 31: trinn f
( 6- metoksy- pyridin- 3- yl)- eddiksyre hydrazid
Tittelforbindelsen ble fremstilt som et hvitt fast stoff fra produktet i foregående trinn (5.34 mmol) ved fremgangsmåten i Eksempel 17: trinn b.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-dg) G 9.20(bs, 1H), 8.00(d, J= 2.6Hz, 1H), 7.58(dd, J= 8.4Hz, 2.5Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.21 (bs, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.29 (s, 2H). ESI-MS (m/z): Beregnet for CgHnNaOj: 181.1; funnet 182.1 (M+H).
Eksempel 31: trinn g
3-( 6- metoksy- pyridin- 3- ylmetyl)- 6- tiofen- 2- yl-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 17 fra produktet i foregående trinn (1.40 mmol) og 3-klor-6-tiofen-2-yl-pyridazin (0.58 mmol) som et matt gult fast stoff. *H NMR (CD3OD) E 8.29 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9. 9 Hz), 7.93 (1H, dd, J= 3.8 Hz, 1.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9. 9 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.5 Hz), 7.75 (1H, dd, J= 5.1 Hz, 1.1 Hz), 7.24 (1H, dd, J= 5.1 Hz, 3.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.54 (2H, s), 3.88 (3H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for CigHiaNjOS: 323.1; funnet 324.2 (M+H).
Referanseeksempel 32
5-( 6- tiofen- 2- yl-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyridazin- 3- ylmetyl)- lH- pyridin- 2- on
Produktet i det foregående eksemplet (0.23 mmol) ble løst i vandig diklormetan (10 mL), behandlet med en IN løsning av bortribromid (4.0 mL) i CH2G2, og varmet opp til refluks i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet /' vakuum, løst i EtOAc, og ekstrahert med vandig NaHC03og NaCl. De kombinerte vandige sjiktene ble konsentrert til tørrhet /' vakuum og triturert med 10% MeOH/CHzCh, filtrert og det fordampede filtratet ble renset med preparativ TLC (15% MeOH/CHzCh på silika) som ga tittelforbindelsen som et matt gult fast stoff.<*>H NMR (CD3OD) E 8.21 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.96 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.76 (1H, m), 7.73 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 2.5 Hz), 7.62 (1H, m), 7.26 (1H, dd, J= 5.3 Hz, 3.8 Hz), 6.54 (1H, d, J= 9.6 Hz), 4.42 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci5HnN5OS: 309.1; funnet 310.3 (M+H).
Referanseeksempel 33
3- pyridin- 4- ylmetyl- 6- tiofen- 2- yl-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyridazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 17 fra 4-pyridineeddiksyre hydrazid (1.81 mmol) og 3-klor-6-tiofen-2-yl-pyridazin (0.58 mmol) som et matt gult fast stoff.<*>H NMR (CD3OD) E 8.50 (2H dd, J = 4.6 Hz, 1.4 Hz), 8.22 (1H d, J= 9.6 Hz), 7.94 (1H, dd, J= 3.8 Hz, 1.2 Hz), 7.93 (1H, d, J= 9.8 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 1.0 Hz), 7.52 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J = 5.3 Hz, 3.8 Hz), 4.69 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C15H11N5S: 293.1; funnet 294.2 (M+H).
Referanseeksempel 34
3-( l- oksy- pyridin- 4- ylmetyl)- 6- tiofen- 2- yl-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin
Produktet i det foregående eksemplet (0.20 mmol) was behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (0.26 mmol) i CHCI3ved 0 °C, varmet opp til omgivelsestemperatur i løpet av 5 timer, vasket med vandig NaHC03, vann og saltvann og de kombinerte vandige sjiktene ble ekstrahert med CH2Q2. De kombinerte organiske sjiktene ble tørket over Na2S04, filtrert og det fordampede filtratet renset med preparativ TLC (10% MeOH/C^Cb på silika) som ga tittelforbindelsen som et matt gult fast stoff.<*>H NMR (CD3OD) B 8.32 (2H, m), 8.24 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.95 (1H, dd, J= 3.8 Hz, 1.1 Hz), 7.94 (1H, d, J= 9.8 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 1.1 Hz), 7.65 (2H, d, J= 7.1 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 3.8 Hz), 4.72 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci5HnN5OS: 309.1; funnet 310.3 (M+H).
Referanseeksempel 35
3- benzofuran- 5- ylmetyl- 6- itofen- 2- yl-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyridazin
Eksempel 35: trinn a 5- brommetyl- benzofuran
N-bromsuksinimid (5.0 mmol) ble tilsatt til en løsning av
2,3-dihydrobenzofuran-5-yleddiksyre (5.0 mmol) og benzoylperoksid (lOmg) i karbon tetraklorid (100 mL) og blandingen ble refluksert i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert og konsentrert. Produktet ble rekrystallisert fra etylacetate: heksan (2:1) som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. *H NMR (CD3OD) 6 7.62 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.52 (1H, d, J= 0.8 Hz), 7.46 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J= 1.6, 8.4 Hz), 6.74 (1H, d, J= 3.2 Hz), 3.74 (2H, s).
Eksempel 35: trinn b
Benzofuran- 5- yl- eddiksyre
N-bromsuksinimid (0.89 g, 5.0 mmol) ble tilsatt til en løsning av 2,3-dihydrobenzofuran-5-yleddiksyre (0.89 g, 5.0 mmol) og benzoylperoksid (lOmg) i karbontetraklorid (100 mL) og blandingen ble refluksert i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert og konsentrert. Produktet ble rekrystallisert fra etyl acetat: heksan (2:1) som ga 0.39 g (44%) av et hvitt fast stoff. *H NMR (CD3OD) B 7.62 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.52 (1H, d, J= 0.8 Hz), 7.46 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J= 1.6, 8.4 Hz), 6.74 (1H, d, J= 3.2 Hz), 3.74 (2H, s).
Eksempel 35: trinn c
Benzofuran- 5- yl- eddiksyre hydrazid
Tittelforbindelsen ble fremstilt som et gult fast stoff fra produktet i foregående trinn (1.15 mmol) ved fremgangsmåten i Eksempel 17: trinn b. *H NMR (400 MHz, DMSO-dg) E 9.22(1H, bs), 7.96(1H, d, J= 2. 2 Hz), 7.53(1H, d, J= 1.5Hz), 7.50(1H d, J= 8.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J= 8.4 Hz, 2.0 Hz), 6.93 (1H, dd, J= 2. 2 Hz, 1.0 Hz), 4.24 (2H,bs), 3.43 (2H, s).
Eksempel 35: trinn d
3- benzofuran- 5- ylmetyl- 6- tiofen- 2- yl-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyridazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 17 fra produktet i foregående trinn (0.63 mmol) og 3-klor-6-tiofen-2-yl-pyridazin (0.34 mmol) som et matt gult fast stoff. *H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8.04 (1H, d, J= 9.9 Hz), 7.75 (1H, d, J= 1.3 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 3.8 Hz, 1.1 Hz), 7.58 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.56 (1H, dd, J= 5.2 Hz, 1.1 Hz), 7.46 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J= 5.0 Hz, 3.8 Hz), 6.72 (lH,m), 4.69 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci8Hi2N4OS: 332.1; funnet 333.3 (M+H).
Referanseeksempel 36
3- benzo[ b] tiofen- 5- ylmetyl- 6- tiofen- 2- yl-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyridazin
Eksempel 36: trinn a benzo[ b] tiofen- 5- yl- eddiksyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved behandling av 5-metylbenzotiofen med NBS i karbontetraklorid, fulgt av behandling med natriumcyanid i DMF og deretter ble blandingen refluksert med vandig natriumhydroksid i etanol.<*>H NMR (CD3OD) E 8.02-8.00 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.84-7.83 (1H, m), 7.82 (1H, s), 7.51-7.50 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.35-7.33 (1H, d, J= 9.7 Hz), 3.76 (2H, s).
Eksempel 36: trinn b
benzo[ b] tiofen- 5- yl- eddiksyre hydrazid
Tittelforbindelsen ble fremstilt som et gult fast stoff fra produktet i foregående trinn (1.08 mmol) ved fremgangsmåten i Eksempel 17: trinn b.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-ds) S 9.24 (1H, bs), 7.91 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.75 (1H, d, J= 1.0 Hz), 7.73 (1H, d, J= 5.8 Hz), 7.42 (1H, d, J= 5.3 Hz), 7.26 (1H, dd, J= 8.3 Hz, 1.8 Hz), 4.21 (2H, bs), 3.46 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci0Hi0N2OS: 206.1; funnet 207.1 (M+H).
Eksempel 36: trinn c
3- benzo[ b] tiofen- 5- ylmetyl- 6- tiofen- 2- yl-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyridazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 17 fra produktet i foregående trinn (0.53 mmol) og 3-klor-6-tiofen-2-yl-pyridazin (0.26 mmol) som et matt gult fast stoff. *H NMR (CD3OD) 5 8.17 (1H, d, J= 9.9 Hz), 7.98 (1H, m), 7.90 (1H, dd, J = 3.8 Hz, 1.0 Hz), 7.86 (1H, d, J= 9.8 Hz), 7.85 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 1.3 Hz), 7.55 (1H, d, J= 5.5 Hz), 7.46 (1H, dd, J= 8.3 Hz, 1.7 Hz), 7.34 (1H, d, J= 5.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 3.8 Hz), 4.71 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for CigH^N^: 348.1; funnet 349.2 (M+H).
Referanseeksempel 37
3- benzo[ l, 3] dioksol- 5- ylmetyl- 6- tiofen- 2- yl-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyridazin
Eksempel 37: trinn a Benzo[ l, 3] dioksol- 5- yl- eddiksyre hydrazid Tittelforbindelsen ble fremstilt som et matt rosa fast stoff fra 3,4-(metylendioksy)-fenyleddiksyre (1.74 mmol) ved fremgangsmåten i Eksempel 17: trinn b. *H NMR (DMSO-d6) 6 9.13 (1H, bs), 6.82 (1H, d, J= 5.3 Hz), 6.81 (1H, d, J= 4.4 Hz), 6.69 (1H, dd, J= 7.9 Hz, 1.6 Hz), 5.96 (2H, s), 4.18 (1H, d, J= 4.3 Hz), 3.24 (2H, s). Eksempel 37: trinn b 3- benzo[ l, 3] dioksol- 5- ylmetyl- 6- tiofen- 2- yl-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyridazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 17 fra produktet i foregående trinn (0.39 mmol) og 3-klor-6-tiofen-2-yl-pyridazin (0.21 mmol) som et hvitt fast stoff.<*>H NMR (CDC13) 6 8.05 (1H, d, J= 9.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 3.8 Hz, 1.2 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 1.1 Hz), 7.46 (1H, d, J= 9.8 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 3.8 Hz), 7.00 (m, 2H), 6.75 (1H, d, J= 7.8 Hz), 5.90 (2H, s), 4.51 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci8Hi2N4OS: 336.1; funnet 337.2 (M+H).
Referanseeksempel 38
6-( 6- tiofen- 2- yl-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyridazin- 3- ylmetyl)- benzotiazol- 2- ylamin
Eksempel 38: trinn a ( 2- amino- benzotiazol- 6- yl)- eddiksyre etylester
En løsning av (2-amino-benzotiazol-6-yl)-eddiksyre (0.61 mmol, fremstilt i henhold til Meyer et al. i J. Med. Chem. 1997, 40, 1060) i absolutt etanol (10 mL) ble behandlet med 3 dråper konsentrert H2SO4og ca. 1 g tørr 4Å molekylsikt, og varmet opp til refluks i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet /' vakuum, fordelt mellom CH2Q2og mettet vandig NaHC03, filtrert og fasene separert. Vannfasen ble ekstrahert med CH2CI2, og de kombinerte organiske sjiktene ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og filtratet konsentrert /' vakuum som ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff.<*>H NMR (CDC13) G 7.50 (1H, m), 7.41 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.20 (1H, dd, J= 8.2 Hz, 1.9 Hz), 4.15 (2H, q, J= 7.2 Hz), 3.65 (2H, s), 3.42 (4H, s [NH2+ H20]), 1.26 (3H, t, J= 7.1 Hz). ESI-MS (m/z): Beregnet for CnHi2N202S: 236.1; funnet 237.1 (M+H).
Eksempel 38: trinn b
( 2- amino- benzotiazol- 6- yl)- eddiksyre hydrazid
Tittelforbindelsen ble fremstilt som et gult fast stoff fra produktet i foregående trinn (0.40 mmol) ved fremgangsmåten i Eksempel 17: trinn b.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-dg) S 9.18 (bs, 1H), 7.51 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.40 (bs, 2H), 7.24 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 8.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 4.25 (bs, 2H). Mass spectrum (LCMS, ESI pos.): Beregnet for C9Hi0N4OS: 222.1; funnet 223.1 (M+H).
Eksempel 38: trinn c
6-( 6- tiofen- 2- yl-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyridazin- 3- ylmetyl)- benzotiazol- 2- ylamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 17 fra produktet i foregående trinn (0.36 mmol) og 3-klor-6-tiofen-2-yl-pyridazin (0.22 mmol) som et gult fast stoff.<*>H NMR (DMSO-d6) S 8.36 (1H, d, J= 9.8 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 3.8 Hz, 1.2 Hz), 7.94 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.87 (1H dd, J = 5.1 Hz, 1.4 Hz), 7.68 (1H, s), 7.41 (2H, m), 7.26 (3H, m), 4.51 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci7Hi2N6S2: 364.1; funnet 365.3 (M+H).
Referanseeksempel 39
6-( 6- tiofen- 2- yl-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyridazin- 3- ylmetyl)- kinolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 17. ^-NMR (CDCI3): 8 8.13-8.11 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.08-8.05 (2H, m), 7.96-7.95 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.90-7.87 (1H, dd, J= 2.0, 2.0 Hz), 7.66-7.65 (1H, dd, J= 1.0, 1.0 Hz), 7.57-7.56 (1H, dd, J= 1.3, 1.3 Hz), 7.48-7.46 (1H, d, J= 9.8 Hz), 7.38-7.35 (1H, q, J = 4.2 Hz), 7.18-7.16 (1H, dd, J = 3.7 Hz), 4.79 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C19H13N5S: 343.04; funnet: 344.3 (M+H).
Referanseeksempel 40
3-(2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmetyl)-6-(5-morfolin-4-ylmetyl-furan-2-yl)-[l,2,4] triazolo[4,3-b] pyridazin
Eksempel 40: trinn a 6- klor- 3-( 2, 3- dihydro- benzofuran- 5- ylmetyl)-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin
(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-eddiksyre hydrazid (633 mg, 3.3 mmol) og 3,6-diklorpyridizin (Aldrich, 447 mg, 3.0 mmol) ble kombinert og løst i butanol (120 mL). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 120 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble forandret til gul og blakket. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert og vasket med MeOH som ga det ønskede produktet (816
mg, 95%) som et gyllenbrunt fast stoff.<*>H-NMR (CD3OD): 5 8.06-8.03 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.27 (1H, s), 7.08-7.06 (1H, d, J= 9.6 Hz), 6.72-6.70 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.55-4.50 (2H, t, J= 8.8 Hz), 4.46 (2H, s), 3.18-3.14 (2H, t, J= 8.58 Hz).
Eksempel 40: trinn b
5-[ 3-( 2, 3- dihydro- benzofuran- 5- ylmetyl)-[ l, 2, 4] Mazolo[ 4, 3- b] pyrifø karbaldehyd
Den generelle fremgangsmåten for Suzuki krysskopling slik det er beskrevet i Eksempel 1 fulgt ved anvendelse av 2-karbaldehyd-furan-5-borsyre (24 mg, 0.7 mmol) og 6-klor-3-(2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmetyl)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin (41 mg, 0.14 mmol). ESI-MS (m/z): Beregnet for C19H14N4O3: 347.2; funnet: 346.11 (M+H).
Eksempel 40: trinn c
3-( 2, 3- dihydro- benzøfuran- 5- ylmetyl)- 6-( 5- morfolin- 4- ylmety triazolo[ 4, 3- b] pyridazin
5-[3-(2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmetyl)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl]-furan-2-karbaldehyd (21.6 mg, 0.06 mmol), morfolin (6.5 uL, 0.07 mmol) og AcOH (2 dråper) ble kombinert i DCM (1 mL). Til denne blandingen ble det tilsatt natriumtriacetoksy-borhydrid (19 mg, 0.09 mmol) og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum fulgt av rensing med HPLC (5-65 % CH3CN i løpet av 35 min) som resulterte i tittelforbindelsen (5.9 mg, 27%) som et fast stoff.<*>H-NMR (CD3OD/CDCI3): 8 8.23-8.21 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.81-7.78 (1H, d, J= 9.8 Hz), 7.42-7.41 (1H, d, J= 3.5 Hz), 7.22 (1H, s), 7.17-7.15 (1H, d, J= 9.6 Hz), 6.99-6.98 (1H, d, J= 3.5 Hz), 6.67-6.65 (1H, d, J= 8.3 Hz), 4.57 (2H, s), 4.45-4.38
(4H, m), 3.94 (4H, br s), 3.40-3.33 (4H, m), 3.17-3.13 (2H, t, J= 8.8 Hz). ESI-MS (m/z): Beregnet for C23H23N503: 417.18; funnet: 418.3 (M+H).
Referanseeksempel 41
3-( 2, 3- dihydro- benzøfuran- 5- ylmetyl)- 6-( 3- metoksy- pyridin-^^
[ 4, 3- b] pyridazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 40. ^-NMR (CD3OD): 8 8.63 (1H, s), 8.44-8.43 (1H, d, J= 5.3 Hz), 8.20-8.17 (1H, d, J= 9.8 Hz), 7.88-7.87 (1H, d, J= 5.3 Hz), 7.80-7.77 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.12 (1H, s), 7.02-7.00 (1H, d, J= 8.0 Hz), 6.56-6.54 (1H, d, J= 8.3 Hz), 4.44 (2H, s), 4.41-4.37 (2H, t, J= 8.3 Hz), 4.00 (3H, s), 3.06-3.01 (2H, t, J= 8.3 Hz). ESI-MS (m/z): Beregnet for C20Hi7N5O2: 359.14; funnet: 360.3 (M+H).
Referanseeksempel 42
3-(2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmetyl)-6-(5-morfolin-4-ylmetyl-tiofen-2-yl)-[l,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 40. tø-NMR (CD3OD): 8 8.14-8.12 (1H, d, 9.8 Hz), 7.85-7.84 (1H, d, J= 3.7 Hz), 1 . U- l. 19 (1H, d, J= 9.8 Hz), 7.35-7.34 (1H, d, J= 3.7 Hz), 7.13 (1H, s), 7.08-7.06 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.56-6.54 (1H, d, J= 8.0 Hz), 4.60 (2H, s), 4.40-4.36 (4H, m), 3.84 (2H, br s), 3.29 (2H, br s), 3.21 (2H, m), 3.05-3.01 (2H, t, J= 8.8 Hz). ESI-MS (m/z): Beregnet for C23H23N502S: 433.16; funnet: 434.3 (M+H).
Referanseeksempel 43
6-( 6- imidazol- l- yl-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin- 3- ylnwtyl)- kinolin
En blanding av 6-(6-klor-[l,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylmetyl)-kinolin, imidazol, og kaliumkarbonat ble rørt i DMF (3 mL) i 8 timer ved 100 °C. Vandig HC1 (0.5 N) ble tilsatt og de flyktige forbindelsene ble fjernet i vakuum. Rensing med HPLC (5-35% B i løpet av 45 min) ga produktet som et TFA salt. Residuet ble løst i vandig IN HC1 (5 mL) og de flyktige forbindelsene ble fjernet i vakuum. Etter to repitisjoner ble product-dihydrokloridet tørket under høyvakuum som ga et glassaktig fast stoff (53 mg, 44% utbytte). ^-NMR (CD3OD): 8 9.60 (1H, s), 9.17 (1H, dd, J= 1.5, 5.3 Hz), 9.10 (1H, m), 8.58 (1H, d, J= 9.9 Hz), 8.38 (1H, m), 8.36 (1H, m), 8.27 (1H, m), 8.23 (1H, m), 8.05 (1H, dd, J= 5.3, 8.3 Hz), 7.98 (1H, d, J= 9.9 Hz), 7.72 (1H, s), 5.12 (2H, s), 4.98 (2H,m). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci8Hi3N7: 327.1; funnet: 328.3 (M+H).
Referanseeksempel 44
6-[ 6-( 4- brom4miå\ izol- l- yl)-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyn
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 43. ^-NMR (CD3OD): 8 9.21 (2H, m), 8.72 (1H, d, J= 1.5 Hz), 8.59 (1H, d, J= 9. 9 Hz), 8.45 (1H, m), 8.32 (1H, dd, J= 1.8, 8.8 Hz), 8.27 (1H, br d, J= 8.8), 8.17 (1H, d, J= 1.5 Hz), 8.11 (1H, dd, J= 5.7, 8.3 Hz), 8.10 (1H, d, J= 9. 9 Hz), 5.01 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci8Hi2BrN7: 405.0/406.0; funnet: 406.3/408.3 (M+H/M+H+2).
Referanseeksempel 45
4-( 6- imidazol- l- yl-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin- 3- ylmetyl)- fenol
Eksempel 45: trinn a 4-( 6- klor-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyridazin- 3- ylmetyl)- fenol
(4-hydroksy-fenyl)-eddiksyre hydrazid (10g, 0.06 mol) og 3,6-diklorpyridizin (Aldrich, 8.96g, 0.06 mol) ble kombinert og løst i butanol (120 mL). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 100 °C over natten. Reaksjonsblandingen forandret seg til gul og blakket. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert og vasket med MeOH som ga det ønskede produktet (11.5 g, 36%) som et gulbrunt fast stoff.
*H-NMR (CD3OD): 8 9.3 (1H, br s), 8.44-8.42 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.48-7.45 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.12-7.09 (2H, d, J= 8.6 Hz), 6.70-6.68 (2H, d, J= 8.6 Hz), 4.35 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C12H9CIN4O: 260.05; funnet: 261.2 (M+H).
Eksempel 45: trinn b
4-( 6- imidazol- l- yl-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin- 3- ylmetyl)- fenol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra
4-(6-klor-[l,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylmetyl)-fenol (Eksempel 45: trinn a) og imidazol slik det er beskrevet i Eksempel 43.<*>H-NMR (CD3OD): 8 9.78 (1H, t, J= 1.3 Hz), 8.54 (1H, d, J= 9.9 Hz), 8.38 (1H, t, J= 1.8 Hz), 7.97 (1H, d, J= 9.9 Hz), 7.83
(1H, dd, J= 1.3, 1.8 Hz), 7.23 (2H, d, J= 8.6 Hz), 6.72 (2H, d, J= 8.6 Hz), 4.53 (s, 2H). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci5Hi2N60: 292.1; funnet: 293.2 (M+H).
Referanseeksempel 46
4-( 6- pyrazol- l- yl-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin- 3- ylmetyl)- fenol
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 43. ^-NMR (CDCI3/CD3OD): 8 8.48 (1H, dd, J= 0.5, 2.8 Hz), 8.24 (1H, d, J= 9.9 Hz), 8.13 (1H, d, J= 9. 9 Hz), 7.86 (1H, dd, J= 1.3, 1.8 Hz), 7.26 (2H, d, J= 8.6 Hz), 6.78 (2H, d, J= 8.6 Hz), 6.65 (1H, dd, J= 1.8, 2.8 Hz), 4.50 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci5Hi2N60: 292.1; funnet: 293.2 (M+H).
Referanseeksempel 47
( 4- metyl- piperazin- l- yl)-[ 5-( 3- kinolin- 6- ylmetyl-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyri tiofen- ylj- metanon
Eksempel 47: trinn a 6-( 6- klor-[ l, 2, 4] Mazolo[ 4, 3- b] pyridazin- 3- ylmetyl)- kinolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 45. ^-NMR (CDC13): 8 9.17-9.16 (1H, d, J= 6.5 Hz), 8.91-8.88 (1H, d, J= 9.0 Hz), 8.50-8.48 (1H, d, J= 9.6 Hz), 8.28-8.25 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.14 (1H, s), 8.06-8.03 (1H, dd, J= 2.0, 8.8 Hz), 7.93-7.90 (1H, d, J= 9.8 Hz), 6.72-6.70 (1H, d, J= 8.0 Hz), 4.80 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci5Hi0ClN5: 295.06; funnet: 296.3 (M+H).
Eksempel 47: trinn b
5-( 3- kinolin- 6- ylmeytl-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin- 6- yl)- itofen- 2- karboksylsyre etylester
Til kolben som inneholder 6-(6-klor-[l,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylmetyl)-kinolinfremstilt som i Eksempel 47: trinn a (625 mg, 2.11 mmol) og Pd(PPh3)4(120 mg, 0.10 mmol) under argon ble tilsatt 5-etoksykarbonyltiofenyl-2-sinkbromid (0.5M i THF, 12.7 mL, 6.35 mmol). Løsningen ble varmet opp til 68 °C i 3 timer, hvor utgangsmaterialet i løpet av denne timen ble konsumert i henhold til LC-MS. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og reaksjonen stoppet ved tilsetting av metanol (5 mL) fulgt av 3N HC1 (6 mL). Ytterligere metanol (5 mL) og isopropanol (5 mL) ble tilsatt ved røring, fulgt av 2N NaOH for å justere pH~8. Etter røring i 1 time ble ppt samlet opp som ga tittelforbindelsen (480 mg, 54%) kontaminert med sinksalter. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensing. ^-NMR (DMSO-d6): 5 8.84 (1H, dd, J = 1.5, 4.0 Hz), 8.42 (1H, d, J= 9.9 Hz), 8.30 (1H, m), 8.07 (1H, d, J= 4.0 Hz), 7.97 (3H, m), 7.84 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.77 (1H, dd, J= 2.0, 8.8 Hz), 7.49 (1H, dd, J= 4.3, 8.3 Hz), 4.75 (2H, s), 4.33 (2H, q, J= 7.1 Hz), 1.33 (2H, t, J= 7.1 Hz). ESI-MS (m/z): Beregnet for C22Hi7N502S: 415.1 funnet: 416.2 (M+H).
Eksempel 47: trinn c
( 4- metyl- piperazin- l- yl)-[ 5-( 3- kinolin- 6- ylmetyl-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyri tiofen- ylj- metanon
Til en suspensjon av 5-(3-kinolin-6-ylmetyl-[l,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)-tiofene-2-karboksylsyre etylester fremstilt som i Eksempel 47: trinn a (100 mg, 0.24 mmol) i THF (4 mL) og MeOH (2 mL) ble det tilsatt 2N NaOH (0.25 mL, 0.5 mmol) som gjorde at blandingen forandret seg til mørk, men mer homogen. Etter røring i 2 timer ble IN HC1 tilsatt for å bringe pH~2. Løsemidlene ble fjernet i vakuum og residuet tørket i høyvakuum. Til residuet ble det tilsatt HBTU (114 mg, 0.3 mmol) og HOBt (70 mg, 0.5 mmol) fulgt av DMF (3 mL). DIEA (265 uL, 1.5 mmol) ble tilsatt til den rørte suspensjonen for å forbedre homogeniteten. Etter røring i 30 min ble 1-metylpiperazin (110 uL, 1 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time. Vann (1 mL) ble tilsatt og de flyktige komponentene fjernet i vakuum. Residuet ble renset med RP-HPLC (5-35% B i løpet av 45 min). Produkt-TFA saltet ble tre ganger løst opp i 1:1 MeOH/2N HC1 (15 mL) og konsentrert som ga produkt-hydroklorid saltet (41 mg, 36%) som et lyst gult fast stoff. ^-NMR (CD3OD): 5 9.28 (1H, dd, J = 1.3, 8.3 Hz), 9.25 (1H, dd, J = 1.5, 5.6 Hz), 8.68 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.59 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.55 (1H, m), 8.37 (2H, m), 8.16 (1H, dd, J = 5.3, 8.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.10 (2H, s), 4.57 (2H, m), 3.62 (4H, m), 3.30 (2H, m), 2.99 (3H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for CjsH^N/OS: 469.2; funnet: 470.2 (M+H).
Referanseeksempel 48
5-[ 3-( 4- hydroksy- benzyl)-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin- 6- ylJ- tiofe etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 47. ^-NMR (CDCI3/CD3OD): 8 8.18 (1H, d, J= 9.9 Hz), 7.84 (1H, d, J= 4.0 Hz), 7.82 (1H, d, J= 4.0 Hz), 7.79 (1H, d, J= 9. 9 Hz), 7.33 (2H, d, J= 8.6 Hz), 6.78 (2H, d, J= 8.6 Hz), 4.51 (2H, s), 4.40 (1H, q, J= 1. 1 Hz), 1.46 (1H, t, J= 1. 1 Hz). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci9Hi6N403S: 380.1; funnet: 381.2 (M+H).
Referanseeksempel 49
5-[ 3-( 4- hydroksy- benzyl)-[ l, 2, 4Jtriazølo[ 4, 3- bJpyridazin- 6- ylJ- tiofen^
( 3- tHmetylamino- propyl)- amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 47. ^-NMR (CD3OD): 5 8.59 (1H, d, J= 9.9 Hz), 8.52 (1H, d, J= 9.9 Hz), 8.12 (1H, d, J= 4.0 Hz), 7.90 (1H, d, J= 4.0 Hz), 7.36 (2H, d, J= 8.6 Hz), 6.80 (2H, d, J= 8.6 Hz), 4.63 (2H, s), 3.54 (2H t, J= 6.6 Hz), 3.27 (2H, m), 2.95 (s, 6H), 2.12 (2H, m). ESI-MS (m/z): Beregnet for C22H24N6O2S: 436.2; funnet: 437.2 (M+H).
Referanseeksempel 50
{ 5-[ 3-( 2, 3- dihydro- benwfuran- 5- ylmetyl)-[ l, 2, 4] tirazolo[ 4, 3- b] pyri
- yl}-( 4- metyl- piperazin- l- yl)- metanon
Eksempel 50: trinn a 5-[ 3-( 2, 3- dihydro- benzofuran- 5- ylmetyl)-[ l, 2, 4] 1irazolo[ 4, 3- b] pyri 2- karboksylsyre etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 47. ^-NMR (CDCI3): 5 8.12 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.81 (1H, d, J= 4.0 Hz), 7.62 (1H, d, J= 4.0 Hz), 7.46 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.37 (1H, m), 7.25 (1H, m), 6.72 (1H, d, J= 8.0 Hz), 4.52 (m, 4H), 4.43 (2H, q, J= 7.1 Hz), 3.17 (2H, m), 1.44 (3H, t, J= 7.1 Hz). ESI-MS (m/z): Beregnet for C2iHi8N403S: 406.1; funnet: 407.2 (M+H).
Eksempel 50: trinn b
{ 5-[ 3-( 2, 3- dihydro- benzofuran- 5- ylmetyl)-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyriåa
- yl}-( 4- metyl- piperazin- l- yl)- metanon
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 47. tø-NMR (CDC13): 8 8.07 (1H, d, J= 9.9 Hz), 7.57 (1H, d, J= 3.8 Hz), 7.45 (1H, d, J= 9.9 Hz), 7.34 (1H, m), 7.29 (1H, d, J= 3.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J= 1.8, 8.1 Hz), 6.71 (1H, d, J= 8.1 Hz), 4.51 (2H, t, J= 8.6 Hz), 4.50 (2H, s), 3.80 (4H, t, J= 4.9 Hz), 3.17 (2H, t, J= 8.6 Hz), 2.50 (4H, t, J= 4.9 Hz), 2.36 (3H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for Cj^NeOjS: 460.2; funnet: 461.2 (M+H).
Referanseeksempel 51
5-[ 3-( 2, 3- dihydro- benzofuran- 5- ylmetyl)-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin- 6- ylJ- tiofa karboksylsyre bis-( 2- metoksy- etyl)- amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 47. ^-NMR (CHC13/CD30D): 8 8.13 (1H, d, J= 9.9 Hz), 7.69 (1H, d, J= 4.0 Hz), 7.66 (1H, d, J= 9. 9 Hz), 7.56 (1H, d, J= 4.0 Hz), 7.33 (1H, m), 7.24 (1H, dd, J= 1.8, 8.1 Hz), 6.71 (1H, d, J= 8.3 Hz), 4.53 (2H, t, J= 8.8 Hz), 4.51 (2H, s), 3.83 (4H, m), 3.68 (4H, m), 3.41
(6H, s), 3.19 (2H, t, J= 8.8 Hz). ESI-MS (m/z): Beregnet for CjsH^NjC^S: 493.2; funnet: 494.3 (M+H).
Referanseeksempel 52
5-[ 3-( 2, 3- dihydro- benzofuran- 5- ylmetyl)-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] p^ karboksylsyre ( 2- morfolin- 4- yl- etyl)- amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 47. ^-NMR (CDCI3/CD3OD): 8 8.24 (1H, d, J= 9.9 Hz), 7.89 (1H, d, J= 3.8 Hz), 7.85 (1H, d, J= 4.0 Hz), 7.76 (1H, d, J= 4.0 Hz), 7.34 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J= 1.8, 8.1 Hz), 6.70 (1H, d, J= 8.4 Hz), 4.52 (2H, t, J= 8.6 Hz), 4.51 (2H, s), 4.12 (2H, m), 3.91 (2H m), 3.84 (2H, t, J= 6.0 Hz), 3.70 (2H, m), 3.48 (2H, t, J= 6.0 Hz), 3.27 (2H, m), 3.20 (2H, t, J= 8.6 Hz). ESI-MS (m/z): Beregnet for CjsH^NeOaS: 490.2; funnet: 491.3 (M+H).
Referanseeksempel 53
5-[ 3-( 2, 3- dihydro- benzofuran- 5- ylmetyl)-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b^ karboksylsyre ( 3- metyl- butyl)- amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 47. ^-NMR (CDCI3/CD3OD): 8 8.58 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.28 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.94 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.76 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.36 (1H, m), 7.22 (1H, br d, J= 8.1 Hz), 6.70 (1H, d, J= 8.1 Hz), 4.59 (2H, s), 4.54 (2H, t, J= 8.8 Hz), 4.55 (2H, m), 3.22 (2H, t, J= 8.6 Hz), 1.71 (1H, septet, J= 6.6 Hz), 1.56 (2H, m), 0.98 (6H, d, J= 6.6 Hz). ESI-MS (m/z): Beregnet for C24H25N5O2S: 447.2; funnet: 448.3 (M+H).
Referanseeksempel 54
( l, l- diokso- lX6- tiomorfolin- 4- yl)-[ 5-( 3- kinolin- 6- ylmety pyridazin- 6- yl)- tiofen- 2- yl]- metanon
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 47. ^-NMR (CD3OD): 8 9.24 (2H, m), 8.62 (1H, d, J= 9.6 Hz), 8.53 (2H, m), 8.34 (2H, m), 8.16 (1H, dd, J = 5.3, 8.3 Hz), 8.09 (1H, d, J= 4.0 Hz), 7.58 (1H, d, J= 4.0 Hz), 5.08 (2H, s), 4.19 (4H, m), 3.29 (4H, m). ESI-MS (m/z): Beregnet for C2+H20N6O3S2: 504.1; funnet: 505.2
(M+H).
Referanseeksempel 55
( 4- isopropyl- piperazin- l- yl)-[ 5-( 3- kinolin- 6- ylmetyl-[ l, 2, 4] Mazolo[ 4, 3- b] p^ yl)- tiofen- 2- yl]- metanon
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 47. tø-NMR (CD3OD): 8 9.28 (2H, m), 8.67 (1H, d, J= 9.9 Hz), 8.59 (1H, d, J= 9.9 Hz), 8.57 (1H, m), 8.38 (2H, m), 8.18 (1H, dd, J= 5.4, 8.4 Hz), 8.11 (1H, d, J= 4.0 Hz), 7.58 (1H, d, J= 4.0 Hz), 5.12 (2H, s), 4.64 (2H, m), 3.65 (5H, m), 3.33 (2H, m), 1.47 (6H, d, J= 6.3 Hz). ESI-MS (m/z): Beregnet for C27H27N7OS: 497.2; funnet: 498.3 (M+H).
Referanseeksempel 56
( 4- metansulfonyl- piperazin- l- yl)-[ 5-( 3- kinolin- 6- ylmetyl-[ l, 2, 4] M pyridazin- 6- yl)- tiofen- 2- yl]- metanon
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i 47.<*>H-NMR (CD3OD): 8 9.26 (2H, m), 8.53 (2H, m), 8.37 (1H, m), 8.32 (2H, m), 8.13 (1H, m), 8.05 (2H, s), 7.53 (1H, m), 5.05 (2H, s), 3.91 (4H, m), 3.37 (4H, m), 2.92 (2H, m). ESI-MS (m/z): Beregnet for C25H23N703S2: 533.1; funnet: 534.2 (M+H).
Eksempel 57
6-[ åifluor-( 6- tiofen- 2- yl-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin- 3- yl)- metylJ- km^
Eksempel 57: trinn a Okso- kinolin- 6- yl- eddiksyre metylester
Til løsningen av metyl 6-kinolinacetat (1.2 g, 6 mmmol) i dioksan (30 mL) ble det tilsatt selendioksid (1.65 g, 15 mmol). Blandingen ble varmet opp til refluks i 3 dager, avkjølt til romtemperatur, filtrert gjennom celitt og konsentrert. Residuet ble renset med kromatografi (metylenklorid til 5% etylacetat i metylenklorid) som ga et hvitt fast stoff
(0.75 g, 58%).<*>H-NMR (CDC13): 5 9.07-9.06 (1H, q, J= 1.7, 2.5 Hz), 8.62-8.61 (1H, d, J= 1.7 Hz), 8.32-8.31 (2H, m), 8.22-8.20 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.54-7.51 (1H, q, J = 8.8Hz), 4.05 (3H, s).
Eksempel 57: trinn b
( Hfluor- kinolin- 6- y l- eddiksyre mety lester
Til en løsning av oksa-kinolin-6-yl-eddiksyre metylester (0.72 g, 3.3 mmol) i metylen klorid (20 mL) ble det tilsatt (dimetylamino)svovel trifluorid (mL, 41 mmol) ved 0 °C. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 dager, helt over i is, ekstrahert med metylen klorid (50 mL x 3). Metylenklorid løsningen ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med kromatografi (0-10% etylacetat i metylenklorid) som ga et hvitt fast stoff (0.68 g, 87%).<*>H-NMR (CDC13): 5 9.02-9.01 (1H, dd, J= 1.7, 2.5 Hz), 8.26-8.23 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.21-8.19 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.13-8.12 (1H, s), 7.91-7.89 (1H, dd, .7=2.0, 2.0 Hz), 7.51-7.48 (1H, q, .7=4.0 Hz), 3.8 (3H, s).
Eksempel 57: trinn c
Difluor- kinolin- 6- yl- eddiksyre hydrazid
Til en løsning av difluor-kinolin-6-eddiksyre metylacetat (670 mg, 2.83 mmol) i metanol (20 mL) ble det tilsatt vannfri hydrazin (2 mL). Blandingen ble varmet opp til refluks i 2 timer, avkjølt til romtemperatur, konsentrert og tørket i høyvakuum som ga et lyst orange fast stoff (680 mg, 100%). ^-NMR (DMSO): 8 9.02-9.01 (1H, dd, J= 1.7 Hz), 8.56-8.54 (1H, d, J= 9.3 Hz), 8.28 (1H, s), 8.17-8.15 (1 time, d, J= 8.8 Hz), 7.91-7.88 (1H, dd, J= 2.0, 2.0 Hz), 7.66-7.63 (1H, q, J= 4.0 Hz).
Eksempel 57: trinn d
6-[ åifluor-( 6- tiofen- 2- yl-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin- 3- yl)- metylJ- kino
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 1: trinn b. ^-NMR (CDCI3): 6 9.00-8.98 (1H, dd, J= 1.7, 4.0 Hz), 8.36 (1H, s), 8.29-8.22 (2H, m), 8.15-8.10 (2H, m), 7.68-7.67 (1H, dd, J= 3.7, 1.2 Hz), 7.59-7.57 (2H, m), 7.50-7.46 (1H, q, J= 4.2 Hz), 7.18-7.16 (lH,t,J= 3.7 Hz). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci9HiiF2N5S: 397.07; funnet: 380.3(M+H).
Eksempel 58
3-[ åifluor-( 4- metoksy- fenyl)- metylJ- 6- itofen- 2- yl-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyrid^
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 57. ^-NMR (CDCI3): 8 8.14-8.12 (1H, d, J= 9.8 Hz), 7.75-7.73 (2H, d, J= 9.0 Hz), 7.69-7.86 (1H, dd, J= 3.5, 1.0 Hz), 7.59-7.56 (2H, t), 7.19-7.17 (1H, d, J= 3.7 Hz), 7.00-6.97 (2H, d, J= 9.0 Hz), 3.83 (3H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C17H12F2N4OS: 358.07; funnet: 359.2
(M+H).
Eksempel 59
6-[ åifluor-( 6- pyridin- 3- yl-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin- 3- yl)- meytlJ- kin^^
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 57. ^-NMR (DMSO): 8 9.17 (1H, s), 8.97 (1H, d, J= 4.3 Hz), 8.77 (1H, m), 8.32-8.39 (4H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.08 (1H, dd, 8.9, 2.0 Hz), 7.85 (1H, J= 9.8 Hz), 7.58 (1H, m). ESI-MS (m/z): Beregnet for C2oHiiF2N6: 374.11; funnet: 375.3 (M+H).
Eksempel 60
6-[ ålfluor-( 6- pyridin- 4- yl-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyri
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 57. ^-NMR (DMSO): 8 9.27 (1H, d, J = 3.7 Hz), 9.03 (2H, d, J= 5.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.84 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.76 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.38 (3H, m), 8.28 (1H, d, J= 9.1 Hz), 7.96 (1H, dd, 8.2, 4.7Hz). ESI-MS (m/z): Beregnet for C2oHiiF2N6: 374.11; funnet: 375.3 (M+H).
Eksempel 61
6-{ åifluor-[ 6-( l- metyl- lH- pyrazol- 4- yl)-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyrida kinolin
Eksempel 61: trinn a
6- iodokinolin
Natriumiodid (4.32 g, 28.8 mmol), kopper (I) iodid (137 mg, 0.72 mmol) og N,N'-dimetyl-cykloheksan-l,2-diamin (0.227 mL, 1.44 mmol) og 6-bromkinolin (3g, 14.4 mmol) i dioksan (15 mL) ble tilsatt til et 25 mL mikrobølgerør. Røret ble overstrømmet med nitrogen og forseglet med et Teflon septum og nitrogen ble boble tinn i løsningen i 10 minutter, som muliggjorde at gassen fikk unnslippe gjennom en nål. Etter fjerning av nålen ble reaksjonsblandingen rørt ved 110 °C i 15 timer. Deretter ble den grønne suspensjonen brakt til romtemperatur, helt over i isvann og ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjiktet ble samlet opp, tørket (MgSC^), filtrert og konsentrert i vakuum. Den urene blandingen ble kromatografert over silikagel med CH2CI2100% og CH2Cl2/]V[eOH : 95/5 som ga 3.56 g (97%) av 6-iodokinolin som et lys gult fast stoff.
<*>H-NMR (DMSO): 8 8.93 (1H, dd, J= 1.5, 4.1 Hz), 8.47 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.33 (1H, d, J= 8.6 Hz), 8.02 (1H, dd, J= 2.0, 8.6 Hz), 7.80 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.56 (1H, dd, J= 4.1, 8.6 Hz).
Eksempel 61: trinn b
difluor- kinolin- 6- yl- syre etylester
Til en suspensjon av 6-iodkinolin (10.2 g, 40 mmol) og kopper (0) (nanopulver, 5.59 g, 88 mmol) i tørr DMSO (97 mL) ble det tilsatt 8.93g (44 mmol) etyl bromdifluoracetat.
Reaksjonsblandingen ble rørt under nitrogen ved 55 °C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble brakt til romtemperatur og blandingen ble helt over en løsning av ammoniumklorid. Etylacetat ble tilsatt og den resulterende blandingen ble filtrert over celitt. Det organiske sjiktet ble samlet opp, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Den urene blandingen ble kromatografert over silikagel med CH2Q2100% og QrfeCb/MeOH : 95/5 som ga 5.07g difluor-kinolin-6-yl-eddiksyre etylester som lys gul olje (50%).
<*>H-NMR (CDCI3): 8 9.1 (1H, m), 8.27 (1H, m), 8.20 (2H, m), 8.15 (1H, m), 7.91 (lH,m), 7.52 (lH,m), 4.33 (2H, q, J= 7.1 Hz), 1.31 (3H, t, J= 7.1 Hz) .
Eksempel 61: trinn c
difluor- kinolin- 6- yl- eddiksyre hydrazid
Til en løsning av difluor-kinolin-6-yl-eddiksyre etyl ester (5.5 g, 21.9 mmol) i metanol (85 mL) ble det tilsatt hydrathydrazin (5.3 mL, 109.5 mmol). Blandingen ble varmet opp til 45 °C i 10 min., avkjølt til romtemperatur, konsentrert og tatt opp i diklormetan. Det organiske sjiktet ble tørket over MgSC^, filtrert og konsentrert /' vakuum som ga et lys orange fast stoff (4.4 g, 85%).
Eksempel 61: trinn d
3- klor- 6-( l- metyl- lH- pyrazøl- 4- yl)- pyridazin
En kolbe ble tilsatt 3,6-diklorpyridazin (Aldrich, 23.91 g, 160.5 mmol), l-metyl-4-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-lH-pyrazol (20 g, 96 mmol), 2.0 M Na2CC>3 (96 mL) og dioksan (65 mL). Nitrogen ble boblet gjennom reaksjonsblandingen 60 sekunder fulgt av tilsetting av diklorbis(trifenylfosfin)palladium (0) (6.75 g, 9.6 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 80 °C over natten fulgt av vandig opparbeiding ved anvendelse av AcOEt og en løsning av K2CO3. Etter filtrering over celitt ble det organiske sjiktet tørket (MgSC^) og konsentrert /' vakuum. En første fraksjon av forbindelsen (10.2g) ble oppnådd ved krystallisering i løsemidlet (diklormetan). Filtratet ble renset med kolonne kromatografi (CH2CI2100% og CH2Cl2/MeOH : 95/5) . De to fraksjonene ble samlet og vasket med diisopropyleter som ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff (12.7 g, 68 %).
Eksempel 61: trinn e
6-( åifluor-[ 6-( lmetyl- lH- pyrazol- 4- yl)-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyrida kinolin
En blanding av 3-klor-6-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)-pyridazin (trinn d) ( 4.57g, 23.6mmol) og difluor-kinolin-6-yl-eddiksyre hydrazid (trinn c) (5.60 g, 23.6 mmol) i n-butanol (125 mL) ble varmet opp til 130 °C over natten. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fulgt av vandig opparbeiding ved anvendelse av AcOEt og en løsning av K2CO3. Det organiske sjiktet ble tørket (MgSC^) og konsentrert /' vakuum . Residuet ble renset med flash kolonne kromatografi (først kromatografi: CH2CI2100% og CH2Cl2/MeOH : 88/12 fulgt av en annen kolonne med toluen/iPrOH/ NH4OH : 85/15/2) som ga tittelforbindelsen (5.5g, 62%). M.p = 199.7 °C
Eksempel 61: Syntese av hydrokloridsaltet
Til lg (2.65 mmol) av 6-(difluor-[6-(lmetyl-lH-pyrazol-4-yl)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]-metyl)-kinolin i MeOH (5 mL) ble det dråpevis tilsatt 2 mL HC1 i isopropanol (5 til 6N). Presipitatet ble filtrert og tørket under vakuum som ga l.Olg av hydrokloridsaltet (C19H13F2N7, 1.30 HC1, 0.60 H20).
*H NMR (DMSO) : 8 9.26 (1H, d, J= 4.5 Hz), 9.16 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.70 (1H, s), 8.58-8.48 (2 H, m), 8.27 (1 H, d, J= 9.1 Hz), 8.09 (1 H, s), 7.97 (1 H, dd, J= 8.3 Hz, 4.8 Hz), 7.85 (1 H, d, J= 10 Hz) 3.93 (3 H, s). Arial (C19H13F2N7, 1.30 HC1, 0.60 H20) Beregnet C, 52.41; H, 3.59; N, 22.52. Funnet C, 52.19; H, 3.72; N, 22.53.
Alternativt kan tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i Eksempel 57. ^-NMR (DMSO): 8 9.30 (1H, d, J = 4.1 Hz), 9.16 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.80 (1H, s), 8.51 (3H, m), 8.33 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (1H, s), 8.04 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.93 (3H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C19H13F2N7: 377.36; funnet: 378.4 (M+H).
Referanseeksempel 62
3-( 2, 3- dihydro- benzofuran- 5- ylmetyl)- 6-( l- metyl- lH- pyrazol- 4- yl)-[ l bjpyridazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 47. ^-NMR (DMSO): 8 8.78 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.08 (1H, d, J= 9.6 Hz), 6.87 (1H, m), 6.64(1H, d, J= 8.3 Hz), 5.11 (2H, s), 4.53 (2H, t, J= 8.8 Hz), 3.92 (3H, s), 3.20 (2H, t, J= 8.6 Hz), ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci8Hi6N60: 332.14; funnet: 333.3 (M+H).
Referanseeksempel 63
6-[ 6-( l- metyl- lH- pyrazol- 4- yl)-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyri 1-oksid
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 47. ^-NMR (CDC13): 8 8.71 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.48 (1H, d, J= 6.0 Hz), 8.06 (1H, d, J= 9.5 Hz), 7.98 (1H, s), 7.90 (3H, m), 7.66 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.30 (2H, m), 4.78 (2H, s), 4.01 (3H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C19H15N7O: 357.13; funnet: 358.20 (M+H).
Referanseeksempel 64
6-( 6- pyrimidin- 5- yl-[ l, 2, 4] Mazolo[ 4, 3- b] pyriå^ zin- 3- ylmetyl)- km
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 47. ^-NMR (DMSO): 8 9.50 (1H, s), 9.38 (1H, s), 8.86 (1H, dd, J= 5.6, 1.8 Hz), 8.57 (1H, d, J= 9.5 Hz), 8.33 (1H, d, J= 8.6 Hz), 8.07 (1H, d, J= 9.7 Hz), 8.00 (2H, m), 7.84 (1H, dd, J= 8.9, 2.0 Hz), 7.71 (1H, q, J= 4.4 Hz), 4.86 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C19H13N7: 339.12; funnet: 340.30 (M+H).
Referanseeksempel 65
6-( 6- kinolin- 3- yl-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin- 3- ylmetyl)- kinolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 47. ^-NMR (DMSO): 8 9.60 (1H, d, J= 2.2 Hz), 9.13 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.86 (1H, d, J= 4.1 Hz), 8.56 (1H, d, J= 9.6 Hz), 8.35 (1H, d, J= 8.6 Hz), 8.12 (3H, m), 8.04 (2H, m), 7.91 (2H, m), 7.74 (1H, t, J= 8.1 Hz), 7.51 (1H, q, J= 4.2 Hz), 4.89 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C24Hi6N6: 388.14; funnet: 389.30 (M+H).
Eksempel 66
6-[ åifluor-( 6- kinolin- 3- yl-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin- 3- yl)- metylJ- km^
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 57. ^-NMR (DMSO): 8 9.52 (1H, d, J= 2. 2 Hz), 9.01 (1H, d, J= 4.2 Hz), 8.64 (1H, d, J= 2.1 Hz), 8.36 (2H, d, J= 8.6 Hz), 8.30 (2H, m), 8.23 (1H, m), 8.11 (1H, m), 7.95 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.85 (2H, m), 7.69 (1H, m), 7.50 (1H, q, J= 4.1 Hz). ESI-MS (m/z): Beregnet for
C24H14F2N6: 424.12; funnet: 425.30 (M+H).
Referanseeksempel 67
2- klor- 6-( 6- pyridin- 3- yl-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin- 3- ylmetyl)- kinolin
Eksempel 67: trinn a ( l- hydroksy- kinolin- 6- yl)- eddiksyre metylester
/w-perklorbenzosyre (6.85g, 39.8mmol) ble tilsatt til en løsning av kommersielt tilgjengelig kinolin-6-yl-eddiksyre metyl ester (5.00g, 24.8mmol) i 1,2-dimetoksyetan ved romtemperatur og blandingen rørt i 2 timer. Vann ble tilsatt og løsningen ble gjort basisk til pH 9 - 10 med mettet kaliumkarbonat og produktet ble ekstrahert med etyl
acetat som ga kvantitativt utbytte av (l-hydroksy-kinolin-6-yl)-eddiksyre metyl ester.
*H NMR (400 MHz, CDC13) G 7.99 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.93 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.65 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.19 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.65 (s, 3H).
Eksempel 67: trinn b
( 2- klor- kinolin- 6- yl)- eddiksyre metylester
(l-hydroksy-kinolin-6-yl)-eddiksyre metyl ester (l.Og, 4.61mmol) ble refluksert i 25 minutter i fosforoksyklorid (30mL). Overskudd fosforoksyklorid ble fordampet, mettet natriumbikarbonat ble tilsatt og den urene blandingen ble ekstrahert flere ganger med etylacetat. Produktet ble renset med silikagel kolonne kromatografi i heksan: etylacetat (1:1) som ga 0.219g (20%) av (2-klor-kinolin-6-yl)-eddiksyre metylester.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) E 7.99 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.93 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.63 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H, J=2.0, 8.4Hz), 7.30 (d, 1H, J=8.8Hz), 3.73 (s, 2H), 3.64 (s, 3H).
Eksempel 67: trinn c
( 2- klor- kinolin- 6- yl)- eddiksyre hydrazid
(2-klor-kinolin-6-yl)-eddiksyre metylester (0.160g, 0.679mmol), hydrazin (0.218g, 6.79 mmol) og metanol (3mL) ble rørt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet som ga (2-klor-kinolin-6-yl)-eddiksyre hydrazid. Denne forbindelsen ble ikke renset og ble anvendt direkte i neste trinn.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) G 9.39 (m, 1H), 8.43 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.91 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 4.30 (bs, 2H), 3.57 (s, 2H). Eksempel 67: trinn d 2-klor-6-(6-pyridin-3-yl-[l,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylmetyl)-kinolin (2-klor-kinolin-6-yl)-eddiksyre hydrazid (0.030 g, 0.127 mmol) og 3-klor-6-pyridin-3-yl-pyridazin (0.024 g, 0.127 mmol) ble varmet opp til refluks i butanol (0.5 mL) i flere timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble renset med omvendt fase HPLC på en C18 kolonne eluert med acetonitril i vann (0.1% TF A) som ga 0.017g (35%) av 2-klor-6-(6-pyridin-3-yl-[l,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylmetyl)-kinolin. *HNMR (400 MHz, CD3OD) E 9.38 (m, 1H), 8.88 (d, 1H, J=5.2Hz), 8.85 (m, 1H), 8.42 (d, 1H, J=9.6Hz), 8.31 (d, 1H, J=8.8Hz), 8.06 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.92 (m, 3H), 7.50 (d, 1H, J=8.8Hz), 4.93 (s, 2H). Masse spektrum (LCMS, ESI pos.): Beregnet for C2oHi3ClN6; funnet: 373.3, 375.3 (M+H). Referanseeksempel 68 3-( 4- metoksy- benzyl)- 6-( 6- pyridin- 3- yl-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyrida kinazolin- 4- on Eksempel 68: trinn a 6- iod- 3H- kinazolin- 4- on
En løsning av 2-amino-5-iodbenzosyre (5.00g, 19.0mmol) og formamid (3.43g, 76.0mmol) ble varmet opp til 150°C i 4 timer og deretter ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt og løsningen ble filtrert og vasket med vann flere ganger som ga 3.6g (70%) av 6-iod-lH-kinazolin-4-on.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12.39 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09 (dd, 1H, J=2.0, 8.8Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8Hz).
Eksempel 68: trinn b
6- iod- 3-( 4- metoksy- benzyl)- 3H- kinazolin- 4- on
6-iod-lH-kinazolin-4-on (0.50g, 1.84mmol) ble tilsatt til en løsning av natriumhydrid (0.110g, 2.76mmol) i THF (lOmL) og blandingen rørt ved romtemperatur i 1 time. 1-klormetyl-4-metoksy-benzen (0.345g, 2.21mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i flere timer. Vann ble tilsatt og det urene produktet ble ekstrahert fra etylacetat og fordampet i vakuum. Produktet ble renset med silikagel kolonne kromatografi i heksan: etylacetat (4:1) som ga 0.69g (96%) av 6-iod-3-(4-metoksy-benzyl)-3H-kinazolin-4-on.
*H NMR (400 MHz, CDC13) G 8.57 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.01 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H, J=2.0, 8.8Hz), 7.33 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.22 (d, 2H, J=8.0Hz), 6.80 (d, 2H, J=8.8Hz), 5.03 (s,
2H), 3.70 (s, 3H).
Eksempel 68: trinn c
2-[ 3-( 4- metoksy- benzyl)- 4- okso- 3, 4- dihydro- kinazolin- 6- yl]- malonsyre dietylester
En løsning av 6-iod-3-(4-metoksy-benzyl)-3H-kinazolin-4-on (0.69g, 1.75mmol), malonsyre dietylester (0.56g, 3.49mmol), kopper iodid (0.016g, 0.090mmol), bifenyl-2- ol (0.029g, 0.175mmol) og cesium karbonat (0.86g, 2.63mmol) i THF (lOmL) ble varmet opp til 70°C i et forseglet rør i 24 timer. Løsningen ble deretter avkjølt til romtemperatur, mettet natriumbikarbonat ble tilsatt og det urene produktet ble ekstrahert fra etylacetat. Produktet ble renset med silikagel kolonne kromatografi i heksan: etylacetat (1:1) som ga 0.5lg (69%) av 2-[3-(4-metoksy-benzyl)-4-okso-3,4-dihydro-kinazolin-6-yl]-malonsyre dietylester. *H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8.21 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H, J=2.0, 8.4Hz), 7.62 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.22 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.78 (d, 2H, J=8.8Hz), 5.05 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.15 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 1.19 (m, 6H).
Eksempel 68: trinn d
[ 3-( 4- metoksy- benzyl)- 4- okso- 3, 4- dihydro- kinazolin- 6- yl]- eddiksyre metylester
Natriumhydroksid [2N] (0.59mL) ble tilsatt til en løsning av 2-[3-(4-metoksy-benzyl)-4-okso-3,4-dihydro-kinazolin-6-yl]-malonsyre dietylester (0.250g, 0.590mmol) i metanol (5mL) og blandingen rørt ved romtemperatur i flere timer. Den urene reaksjonsblandingen ble deretter fordampet /' vakuum, IN HC1 ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med etylacetat som ga 0.141g av [3-(4-metoksy-benzyl)-4-okso-3,4-dihydro-kinazolin-6-yl]-eddiksyre metylester. Denne ble løst i en blanding av toluen/metanol [8/1] (3mL) og trimetylsilyldiazometan [2.OM] (0.22mL) ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen rørt til boblingen stoppet opp. Reaksjonsblandingen ble deretter fordampet /' vakuum og renset med silika gel kolonne kromatografi i heksan: etylacetat (1:1) som ga 0.119g (60%) av [3-(4-metoksy-benzyl)-4-okso-3,4-dihydro-kinazolin-6-yl]-eddiksyre metylester. Masse spektrum (LCMS, ESI pos.): Beregnet for Ci9Hi8N204; funnet: 339.1, 340.1 (M+H).
Eksempel 68: trinn e
[ 3-( 4- metoksy- benzyl)- 4- okso- 3, 4- dihydro- kinazolin- 6- yl]- eddiksyre hydrazid
[3-(4-metoksy-benzyl)-4-okso-3,4-dihydro-kinazolin-6-yl]-eddiksyre metyl ester (0.050g, 0.148mmol) og hydrazin (0.047g, 0.148mmol) ble rørt ved 50°C i metanol (5mL) i flere timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og filtrert som ga 0.030g (60%) av [3-(4-metoksy-benzyl)-4-okso-3,4-dihydro-kinazolin-6-yl]-eddiksyre hydrazid. *H NMR (400 MHz, CD3OD) E 10.09 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.53 (d, 1H, J=2.0, 8.4Hz), 8.42 (d, 1H, J=8.4Hz), 8.14 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.70 (d, 2H, J=8.4Hz), 5.93 (s, 2H), 5.04 (bs, 2H), 4.52 (s, 3H), 4.31 (s, 2H). Eksempel 68: trinn f 3-( 4- metoksy- benzyl)- 6-( 6- pyridin- 3- yl-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyrifø kinazolin- 4- on
[3-(4-metoksy-benzyl)-4-okso-3,4-dihydro-kinazolin-6-yl]-eddiksyre hydrazid (0.024g, 0.071mmol) og 3-klor-6-pyridin-3-yl-pyridazin (0.012 g, 0.063 mmol) ble varmet opp til 130°C i butanol (0.5mL) i flere timer. Forbindelsen ble renset med omvendt fase HPLC på en Cl 8 kolonne eluert med acetonitril i vann (0.1% TF A) som ga 0.016g (53%) av 3-(4-metoksy-benzyl)-6-(6-pyridin-3-yl [l,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylmetyl)-3H kinazolin-4-on. *H NMR (400 MHz, CDC13) S 9.08 (m, 1H), 8.71 (dd, 1H, J=4.8, 1.6Hz), 8.39 (m, 1H), 8.25 (m, 1H, 8.13 (d, 1H, J=9.6Hz), 7.99 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 7.58 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.48 (d, 1H, J=9.6Hz), 7.41 (m, 1H), 7.21 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.77 (d, 2H, J=8.8Hz), 5.05 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.70 (s, 3H). Mass spectrum (LCMS, ESI pos.): Beregnet for C27H21N7O2; funnet: 476.1, 477.2
(M+H).
Referanseeksempel 69
6-( 6- pyridin- 3- yl-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin- 3- ylmetyl)- 3H- kinazolin- 4- on
3-(4-metoksy-benzyl)-6-(6-pyridin-3-yl-[l,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylmetyl)-3 kinazolin-4-on (0.010 mg, 0.021 mmol) ble behandlet med trifluoreddiksyre (1 mL) og anisol (0.1 mL) og blandingen varmet opp til 90°C i 18 timer. Forbindelsen ble renset med omvendt fase HPLC på en C18 kolonne eluert med acetonitril i vann (0.1% TF A) som ga 0.0026 g (35%) of 6-(6-pyridin-3-yl-[l,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylmetyl)-3H-kinazolin-4-on. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) B 9.32 (m, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.53 (m, 2H), 8.20 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=10.0Hz), 7.89 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.66 (m, 2H), 4.80 (s, 2H). Masse spektrum (LCMS, ESI pos.): Beregnet for C19H13N7O; funnet: 356.3, 357.3 (M+H). Referanseeksempel 70 6-[ 6-( l- metyl- lH- pyrazol- 4- yl)-[ l, 2, 4] Mazolo[ 4, 3- b] pyriå^ zin- 3- ylmety Eksempel 70: trinn a 2- kinazølin- 6- yl- malonsyre dietylester
En løsning av 6-iodo-kinazolin (0.500g, 1.95mmol), malonsyre dietylester (0.93g, 5.81mmol), kopper iodid (0.019g, 0.097mmol), bifenyl-2-ol (0.033g, 0.195mmol) og cesium karbonat (0.953g, 2.93mmol) i THF (5mL) ble varmet opp til 70°C i et forseglet rør i 24 timer. Løsningen ble deretter avkjølt til romtemperatur, mettet ammoniumklorid ble tilsatt og det urene produktet ble ekstrahert fra etylacetat. Produktet ble renset med silikagel kolonne kromatografi i heksan: etylacetat (1:1) som ga 0.39g (80%) av 2-kinazolin-6-yl-malonsyre dietylester. *H NMR (400 MHz, CDC13) 6 9.37 (bs, 2H), 7.96 (m, 3H), 4.78 (s, 1H), 4.18 (m, 4H), 1.19 (m, 6H).
Eksempel 70: trinn b
Kinazølin- 6- yl- eddiksyre
Natriumhydroksid [2M] (0.77mL) ble tislatt til en løsning av 2-kinazolin-6-yl-malonsyre dietylester (0.20g, 0.77mmol) i metanol (lOmL) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i flere timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet, etylacetat ble tilsatt og deretter ble IN HC1 tilsatt dråpevis til forbindelsen gikk over i det organiske sjiktet. Det organiske sjiktet ble fordampet som ga 0.123g (85%) av kinazolin-6-yl-eddiksyre.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S 9.56 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.95 (m, 3H), 3.85 (s, 2H).
Eksempel 70: trinn c
Kinazølin- 6- yl- eddiksyre hydrazid
En løsning av kinazolin-6-yl-eddiksyre (0.025g, 0.133mmol), tionylklorid (O.lmL) og metanol (2mL) ble varmet opp til 60°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordampet flere ganger med diklormetan som ga kinazolin-6-yl-eddiksyre metylester. Blandingen ble løst i en løsning av metanol (2mL) og hydrazin (0.061mL) og rørt ved romtemperatur i flere timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet i vakuum som ga kinazolin-6-yl-eddiksyre hydrazid.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) E 9.56 (s, 1H), 9.33 (bs, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.96 (m, 3H), 4.25 (bs, 2H), 3.84 (s, 2H).
Eksempel 70: trinn d
6-[ 6-( l- metyl- lH- pyrazol- 4- yl)-[ l, 2, 4] Mazolo[ 4, 3- b] pyriå^ zin- 3- ylmety
Kinazolin-6-yl-eddiksyre hydrazid (0.032 g, 0.158 mmol) og 3-klor-6-(l-metyl-1H-pyrazol-4-yl)-pyridazin (0.031 g, 0.158 mmol) ble varmet opp til 165°C i butanol (2 mL) i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fordampet i vakuum og renset silikagel kolonne kromatografi eluert med 5% metanol i diklormetan som ga 0.003lg (7%) av 6-[6-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylmetylj-kinazolin.<*>H NMR (400 MHz, CD3OD) E 8.45 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (d, 2H, J=9.6Hz), 7.60 (d, 2H, J=9.6Hz), 7.55 (m, 1H), 7.17 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.08 (s, 1H), 4.58 (m, 2H), 3.89 (s, 3H). Masse spektrum (LCMS, ESI pos.): Beregnet for Ci8Hi4N8; funnet: 343.3 (M+H).
Referanseeksempel 71
6-[ 6-( l- metyl- lH- pyrazol- 4- yl)-[ l, 2, 4] Mazolo[ 4, 3- b] pyriå^ zin- 3- ylmety
Eksempel 71: trinn a
6- iod- kinoksalin
En løsning av 4-iod-benzen-l,2-diamin (0.46g, 1.96mmol), etandial [40% i vann]
(2.25mL), eddiksyre (lmL) og etanol (20mL) ble varmet opp til 100°C i flere timer og
deretter ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt og det urene produktet ekstrahert med etylacetat. Produktet ble renset med silikagel kolonne kromatografi med heksan: etylacetat (1:1) som ga 0.323g (64%) av 6-iod-kinoksalin. *H NMR (400 MHz, CDC13) G 8.77 (dd, 2H, J=2.0, 8.8Hz), 8.46 (d, 1H, 2.0Hz), 7.96 (dd, 1H, J=2.0, 8.8Hz), 7.75 (d, 1H, J=8.8Hz).
Eksempel 71: trinn b
Kinoksalin- 6- yl- eddiksyre
En løsning av 6-iod-kinoksalin (0.323g, 1.26mmol), malonsyre dietylester (0.404g, 2.52mmol), kopper iodid (0.012g, 0.063mmol), bifenyl-2-ol (0.021g, 0.126mmol) og cesium karbonat (0.616g, 1.89mmol) i THF (5mL) ble varmet opp til 70°C i et forseglet rør i 24 timer. Løsningen ble deretter avkjølt til romtemperatur, vann ble tilsatt og det urene produktet ble ekstrahert fra etylacetat. Produtket ble renset med silikagel kolonne kromatografi i heksan: etylacetat (1:1) som ga 2-kinoksalin-6-yl-malonsyre dietylester. 2-kinoksalin-6-yl-malonsyre dietylester (0.066g, 0.229mmol) ble tilsatt til en løsning av natriumhydroksid [2N] (0.229mL) i metanol (2mL) og blandingen ble rørt i flere timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter fordampet i vakuum, IN HC1 ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med etylacetat som ga 0.030g (70%) av kinoksalin-6-yl-eddiksyre. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) B 12.6 (bs, 1H), 8.93 (dd, 2H, J=2.0, 6.0Hz), 8.05 (d, 1H, 8.8Hz), 7.99 (m, 1H), 7.79 (dd, 1H, J=2.0, 8.8Hz), 3.89 (s, 2H).
Eksempel 71: trinn c
Kinoksalin- 6- yl- eddiksyre hydrazid
Trimetylsilyldiazometan [2.0M i heksan] (0.08mL) ble tilsatt dråpevis til en løsning av kinoksalin-6-yl-eddiksyre (0.030g, 0.159mmol) i toluen/metanol [8/1] (0.5mL) og rørt til boblingen stoppet opp. Reaksjonsblandingen ble deretter fordampet og det urene produktet renset med silikagel kolonne kromatografi i heksan: etylacetat (1:1) som ga 0.013g kinoksalin-6-yl-eddiksyre metyl ester. Denne ble tilsatt til en løsning av hydrazin (0. lOmL) i metanol og rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fordampet i vakuum som ga 0.019g av kinoksalin-6-yl-eddiksyre hydrazid.<*>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) B 9.77 (bs, 1H), 9.35 (m, 2H), 8.46 (d, 1H, J=8.8Hz), 8.39 (m, 1H), 8.19 (dd, 1H, J=2.0, 8.8Hz), 4.68 (bs, 2H), 4.07 (s, 2H).
Eksempel 71: trinn d
6-[ 6-( l- metyl- lH- pyrazol- 4- yl)-[ l, 2, 4] Mazolo[ 4, 3- b] pyriå^ zin- 3- ylmety
Kinoksalin-6-yl-eddiksyre hydrazid (0.019 g, 0.094 mmol) og 3-klor-6-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)-pyridazin (0.018 g, 0.094 mmol) ble varmet opp til 125°C i butanol (2 mL) i 4 timer timer. Reaksjonsblandingen avkjøles i romtemperatur, fordampes i vakuum og renses med silikagel kolonne kromatografi eluert med 5% metanol i diklormetan som gir 0.0029g (15%) av 6-[6-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)-[l,2,4]triazolo[4,3b]pyridazin-3-ylmetyl]-kinoksalin. *H NMR (400 MHz, CD3OD) S 8.77 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.07 (d, 1H, J=10.0Hz), 8.00 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H, J=8.8, 2.0Hz), 7.56 (d, 1H, J=9.6Hz), 4.79 (s, 2H), 3.94 (s, 3H). Masse spektrum (LCMS, ESI pos.): Beregnet for Ci8Hi4N8; funnet: 343.3, 344.3 (M+H).
Referanseeksempel 72
6-( 6- benzo[ bJtiofen- 2- yl-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin- 3- ylmetyl)- kinolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 47. ^-NMR (CDC13): 8 9.20-9.13 (1H, dd), 8.69-8.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50-8.48 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.26-8.23 (2H, m), 8.17-8.15 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.95-7.93 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.80-7.77 (1H, q, J = 5.0 Hz), 7.69-7.67 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.51-7.42 (2H, m), 4.90 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C23H15N5S: 393.47; funnet: 394.3.
Referanseeksempel 73
6-[ 6-( lH- pyrazol- 4- yl)-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin- 3- ylmetylJ- kinolin^
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 47. ^-NMR (CDC13): 8 8.92-8.90 (1H, dd), 8.54-8.53 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.16-8.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (1H, m), 8.02-7.97 (2H, m), 7.66-7.60 (2H, m), 7.53-7.48(2H, m), 7.08-7.05 (1H, m), 7.51-7.42 (2H, m), 4.72 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci8Hi3N70: 343.34; funnet: 345.2.
Referanseeksempel 74
6-[ 6-( 5- nwtyl- 4, 5- åihyåro- itofen- 2- yl)-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazi^ kinolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 47. ^-NMR (CDC13): 8 9.07-8.98 (2H, m), 8.27 (1H, s), 8.16-7.98 (3H, m), 7.75-7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.60-7.59 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.79-6.77 (1H, m), 4.06-4.02 (1H, t, J = 6.5 Hz), 3.91
(1H, s), 3.21-3.20 (3H, m), 2.45 (3H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C2oHi7N5S: 359.12; funnet: 358.2.
Referanseeksempel 75
3-[ 4-( 3- Mnolin- 6- ylmetyl-[ l, 2, 4] triazølo[ 4, 3- b] pyriå\ izin- 6- yl)- pyr^ ol
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 47. ^-NMR (CDC13): 8 8.94-8.92 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.61-8.59 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.20-8.17 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.05-7.93 (5H, m), 7.71-7.67 (1H, m), 7.36-7.33 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.72 (2H, s), 4.22-4.20 (2H, m), 3.45-3.42 (2H, m), 1.95-1.95 (2H, m). ESI-MS (m/z): Beregnet for C21H19N7O: 385.17; funnet: 386.31.
Referanseeksempel 76
6-[ 6-( lH- pyrazol- 4- yl)-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin- 3- ylmetylJ- kinolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 47. ^-NMR (CDC13): 8 9.05-9.02 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.60-8.57 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.27-8.06 (4H, m), 7.75-7.73 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.59-7.56 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.50-7.48 (1H, d, J = 9.8 Hz ), 4.85 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for CigHjaN?: 327.12; funnet: 328.32.
Referanseeksempel 77
6-[ 6-( 5- klor- 4, 5- dihydro- tiofen- 2- yl)-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyridaz
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 47. ^-NMR (CDC13): 8 9.18-9.11 (2H, m), 8.38 (1H, s), 8.28-8.22 (3H, m), 8.06-8.04 (1H, q, J = 5.3 Hz), 7.91-7.89 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.80-7.79 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.14-7.13(1H, d, J = 4.0 Hz), 4.94 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C19H14CIN5S: 377.05; funnet: 378.3.
Referanseeksempel 78
6-[ 6-( 3H- benzotriazol- 5- yl)-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyriå^ zin- 3- ylmety
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 47. ^-NMR (CDC13): 8 9.02 (1H, s), 8.61-8.60 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.22-8.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.13-8.11 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.78 (1H, s), 7.70-7.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.55-7.57(lH, d, J = 9.6 Hz), 7.47-7.44 (1H, q, J = 4.5 Hz), 7.40-7.37 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.67 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C2iHi4N8: 378.13; funnet: 379.3.
Referanseeksempel 79
6-[ 6-( 2- ntetyl- 3H- benzoinudazol- 5- yl)-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] py kinolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 47. ^-NMR (CDC13): 8 9.15 (1H, s), 8.76-75 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.45-8.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.30-8.27 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.84-7.81 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.69 (1H, s), 7.54-7.52(lH, d, J = 9.6 Hz), 7.43-7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.78 (2H, s), 2.66 (3H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C23H17N7: 391.15; funnet: 392.3.
Referanseeksempel 80
6-[ 6-( lH4ndol- 2- yl)-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin- 3- ylmetylJ- kinolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 1. ^-NMR (DMSO-d6): 8 11.94 (1H, s), 9.21 (1H, m), 9.04 (1H, d, J= 8.9 Hz), 8.43 (1H, s), 8.40 (1H, d, J= 9.8 Hz), 8.32 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.26 (1H, m), 8.04 (1H, d, J= 9.7 Hz), 8.00 (1H, dd, J= 8.4 Hz, 5.0 Hz), 7.67 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.59 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.53 (1H, d, J= 1.2 Hz), 7.27 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.09 (1H, t, J= 7.7 Hz), 4.97 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C23Hi6N6: 376.1; funnet: 377.3 (M+H).
Referanseeksempel 81
6-( 6- benzofuran- 2- yl-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin- 3- ylnwtyl)- kinolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 1. ^-NMR (DMSO-d6): 8 9.07 (1H, m), 8.75 (1H, m), 8.49 (1H, d, J= 9.9 Hz), 8.17 (2H, m), 8.06 (2H, m), 8.00 (1H, d, J= 9.9 Hz), 7.80 (3H, m), 7.51 (1H, m), 7.38 (1H, t, J= 7.1 Hz), 4.88 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C23H15N5O: 377.1; funnet: 378.3 (M+H).
Referanseeksempel 82
3-( 2- metyl- benzoitazol- 6- ylmetyl)- 6-( l- metyl- lH- pyrazol- 4- yl)-[ l, 2, 4] triazølo[ 4, 3- b] pyridazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 1.<*>H NMR (CDCI3/CD3OD) 5 8.07 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.03 (2H, m), 7.90 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.55 (1H, dd, J= 8.3 Hz, 1.8 Hz), 7.39 (1H, d, J= 9.7 Hz), 4.70 (2H, s), 4.02 (3H, s), 2.81 (3H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci8Hi5N7S: 361.1; funnet: 362.3
(M+H).
Referanseeksempel 83
5-( 3- kinolin- 6- ylmetyl-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyirdazin- 6- yl)- niko
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 1.<*>H NMR (CDCI3/CD3OD) E 9.39 (1H, d, J= 2.2 Hz), 9.05 (1H, d, J= 1.8 Hz), 8.83 (1H, dd, J= 4.3 Hz, 1.5 Hz), 8.58 (1H, t, J= 2.0 Hz), 8.34 (1H, d, J= 9.6 Hz), 8.21 (1H, m), 8.05 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.93 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.80 (1H, dd, J= 8.9 Hz, 2.0 Hz), 7.71 (1H, d, J= 9.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J= 8.3 Hz, 4.5 Hz), 4.88 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C2iHi3N7: 363.1; funnet: 364.3 (M+H).
Referanseeksempel 84
6-[ 6-( lH4ndol- 5- yl)-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin- 3- ylmetylJ- kinolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 1. ^-NMR (DMSO-d6): 5 11.50 (1H, s), 9.25 (1H, d, .7=4.0 Hz), 9.12 (1H, d, J= 8.3 Hz), 8.39 (4H, m), 8.23 (1H, dd, J= 8.8 Hz, 1.9 Hz), 8.08 (1H, d, J= 9. 9 Hz), 8.04 (1H, dd, J= 8.3 Hz, 5.2 Hz), 7.87 (1H, dd, J= 8.6 Hz, 1.5 Hz), 7.55 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.47 (1H, t, J= 2.7 Hz), 6.58 (1H, s), 4.94 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C23Hi6N6: 376.1; funnet: 377.3 (M+H).
Referanseeksempel 85
6-[ 6-( l- metyl- lH4nå\) l- 5- yl)-[ l, 2, 4] Mazolo[ 4, 3- b] pyriå^ zin- 3- ylm
Produktet i det foregående eksemplet (0.074 g, 0.197 mmol) løses i tørr N,N-dimetylformamid (10 mL) under argon, behandles med 60% natriumhydrid i mineralolje (0.014 g, 0.350 mmol), og blandingen røres ved omgivelsestemperatur i 20 minutter. Reaksjonsblandingen behandles med iodometan (0.020 mL, 0.320 mmol) via sprøyte, røres i ytterligere 18 timer, fortynnes med vann og ekstraheres tre ganger med diklormetan og to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene vaskes med saltvann, tørkes over Na2S04, filtreres og filtratet fordampes /' vakuum som gir et ravgul farget fast stoff. Dette løses i varm vandig acetonitril (10 mL), behandles dråpevis med 0.53 N HCl/MeCN (0.75 mL, 0.40 mmol) med risting og blandingen avkjøles til 0°C. Suspensjonen filtreres over en fin glass frit og de faste stoffene vaskes to ganger med eter og tørkes under høyvakuum som gir tittelforbindelsen som et orange fast stoff.
<*>H-NMR (DMSO-d6): 5 9.24 (1H, d, J= 4.1 Hz), 9.10 (1H, d, J= 8.3 Hz), 8.38 (4H, m), 8.22 (1H, d, J= 8.6 Hz), 8.09 (1H, d, J= 10.1 Hz), 8.04 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.45 (1H, s), 6.58 (1H, s), 4.94 (2H, s), 3.85 (3H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C24Hi8N6: 390.1; funnet: 391.3 (M+H).
Eksempel 86
6-{& fluor-[ 6-( 2- metyl- j>yridin- 4- yl)-[ l, 2, 4] tri kinolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 1. ^-NMR
(DMSO-d6): 5 9.15 (1H, bs), 8.86 (2H, m), 8.80 (1H, d, J= 10.6 Hz), 8.67 (1H, s), 8.33 (1H, d, J= 7.9 Hz), 8.28 (1H, d, J= 10.1 Hz), 8.20 (3H, m), 7.83 (1H, m), 2.75 (3H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C21H14N6F2: 388.4; funnet: 389.3 (M+H). Alternativt kan Peppsi-iPr katalysatoren med KOtBu og isoprpylalkohol anvendes i stedet for Pd(PPli3)4 med Na2CC>3 i dioksan.
Referanseeksempel 87
6-[ 6-( 2- metyl- pyridin- 4- yl)-[ l, 2, 4] Mazolo[ 4, 3- b] pyriå^ zin- 3- ylm
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 1. ^-NMR (CDCI3): 5 8.88 (1H, dd, J= 4.3 Hz, 1.8 Hz), 8.70 (1H, d, J= 4.6 Hz), 8.21 (1H, d, J= 9.5 Hz), 8.11 (1H, m), 8.08 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.89 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.84 (1H, dd, J= 8.6 Hz, 2.0 Hz), 7.61 (1H, s), 7.58 (1H, m), 7.52 (1H, d, J= 9.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J= 8.3 Hz, 4.3 Hz), 4.86 (2H, s), 2.68 (3H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C2iHi6N6: 352.1; funnet: 353.3 (M+H).
Referanseeksempel 88
5-( 3- kinolin- 6- ylmetyl-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin- 6- yl)- pyirdin- 2- y^
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 1. ^-NMR (DMSO-d6): 5 8.85 (1H, dd, J= 4.4 Hz, 1.8 Hz), 8.68 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.32 (1H, m), 8.30 (1H, d, J= 9.9 Hz), 8.09 (1H, dd, J= 8.8 Hz, 2.6 Hz), 7.97 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.80 (1H, dd, J= 8.6 Hz, 2.1 Hz), 7.50 (1H, dd, J= 8.3 Hz, 4.1 Hz), 6.64 (2H,bs), 6.57 (1H, d, .7=8.6 Hz), 4.77 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C20H15N7: 353.1; funnet: 354.3 (M+H).
Referanseeksempel 89
6-[ 6-( 6- ntetoksy- pyridin- 3- yl)-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyridazin- 3- yln^
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 1.<*>H NMR (CDCI3/CD3OD) S 8.87 (1H, dd, J= 4.0 Hz, 1.8 Hz), 8.74 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.14 (1H, dd, J= 8.8 Hz, 2.5 Hz), 8.10 (1H, m), 8.06 (1H, d, J= 8.9 Hz), 7.87 (1H, m), 7.84 (1H, m), 7.49 (1H, d, J= 9.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J= 8.2 Hz, 4.1 Hz), 6.90 (1H, d, J= 8.8 Hz), 4.82 (2H, s), 4.03 (3H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C2iHi6N60: 368.1; funnet: 369.3 (M+H).
Referanseeksempel 90
5-( 3- kinolin- 6- ylmetyl-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyridazin- 6- yl)- lH- p^
Produktet i det foregående eksemplet (0.063 g, 0.171 mmol) løses i tørr diklormetan (5 mL) under argon, behandles med IN bortribromid i diklormetan (1.25 mL, 1.25 mmol), og røres ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen er ikke fullstendig med TLC, slik at blandingen varmes opp til 50°C under refluks kjøling i 20 timer, avkjøles til omgivelsestemperatur og reaksjonen stoppes med mettet vandig NaHC03. Vannsjiktet ekstraheres flere ganger med diklormetan og etylacetat og de kombinerte organiske sjiktene vaskes med vann og saltvann, tørkes over Na2S04, og filtreres. Det fordampede filtratet renses deretter med preparativ TLC på silikagel (20% MeOH/CH2Cl2) som gir tittelforbindelsen som et lys gult fast stoff.<*>H NMR (CDCI3/CD3OD) E 8.82 (1H, dd, J= 4.3 Hz, 2.6 Hz), 8.19 (1H, d, J= 8.3 Hz), 8.15 (1H, d, J= 9.9 Hz), 8.14 (1H, dd, J= 9.6 Hz, 2.7 Hz), 8.05 (1H, d, J= 8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.88 (1H, s), 7.83 (1H, dd, J= 8.6 Hz, 1.8 Hz), 7.51 (1H, d, J= 9. 6 Hz), 7.45 (1H, dd, J= 8.3 Hz, 4.3 Hz), 6.71 (1H, d, J= 9. 9 Hz), 4.81 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C2oHi4N60: 354.1; funnet: 355.4 (M+H).
Referanseeksempel 91
5-( 6- pyirdin- 3- yl-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin- 3- ylmetyl)- kinolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 1.<*>H NMR (CDCI3/CD3OD) E 9.16 (1H, d, J= 1.6 Hz), 8.92 (2H, m), 8.80 (1H, dd, J= 4.8 Hz, 1.6 Hz), 8.18 (1H, d, J= 9. 6 Hz), 8.16 (1H, m), 8.05 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.76 (1H, m), 7.69 (1H, dd, J= 8.3 Hz, 7.0 Hz), 7.51 (1H, d, J= 9. 6 Hz), 7.49 (2H, m), 5.09 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C20Hi4N6: 338.1; funnet: 339.3 (M+H).
Referanseeksempel 92
3-( 2- metyl- benzotiazol- 6- ylmetyl)- 6- pyridin- 3- yl-[ l, 2, 4] Mazolo[ 4, 3- b] pyri
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 1.<*>H NMR (CDCI3/CD3OD) S 9.17 (1H, d, J= 1.7 Hz), 8.77 (1H, dd, J= 4.9 Hz, 1.3 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 8.25 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.57 (2H, m), 4.77 (2H, s), 2.81 (3H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci9Hi4N6S: 358.1; funnet: 359.2 (M+H).
Referanseeksempel 93
6-[ 6-( l- metyl- lH- pyrazol- 4- yl)-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyri 2- ylamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 1. ^-NMR (DMSO-d6): 5 8.67 (2H, bs), 8.54 (1H, s), 8.31 (1H, d, J= 9. 9 Hz), 8.18 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9. 9 Hz), 7.37 (2H, m), 4.55 (2H, s), 3.94 (3H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for Ci7Hi4N8S: 362.1; funnet: 363.2 (M+H).
Referanseeksempel 94
Dimetyl-{ 6-[ 6-( l- metyl- lH- pyrazøl- 4- yl)-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyrifø benzotiazøl- 2- yl}- amin
Produktet i det foregående eksemplet (0.046 g, 0.127 mmol) løses i tørr N,N-dimetylformamid (5 mL) under argon, behandles med 60% natriumhydrid i mineralolje (0.013 g, 0.325 mmol) og iodometan (0.040 mL, 0.642 mmol), og blandingen røres ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørrhet /' vakuum, løses i 10% MeOH/CH2Cl2, filtreres og filtratet renses to ganger med preparativ TLC på silikagel (først med 10%, deretter 5% MeOH/CH2Cl2) som gir tittelforbindelsen som et gult fast stoff. *H NMR (CDCI3) B 8.02 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.98 (1H, m), 7.91 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.61 (2H, s), 4.01 (3H, s), 3.17 (6H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for d9Hi8N8S: 390.1; funnet: 391.3 (M+H).
Referanseeksempel 95
6-[ 6-( 2- klor- pyirdin- 4- yl)-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin- 3- ylnw
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 1. ^-NMR
(DMSO-d6): 5 8.44 (1H, dd, J= 4.3 Hz, 1.5 Hz), 8.59 (1H, d, J= 4.6 Hz), 8.30 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.20 (1H, m), 8.06 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.93 (1H, m), 7.88 (1H, m), 7.82 (1H, dd, J= 8.8 Hz, 2.0 Hz), 7.77 (1H, dd, J= 5.3 Hz, 1.5 Hz), 7.63 (1H, d, J= 9.5 Hz), 7.45 (1H, dd, J= 8.4 Hz, 4.3 Hz), 4.87 (2H, s). ESI-MS (m/z): Beregnet for C2oHi3N6Cl:
372.1; funnet: 373.4 (M+H).
Referanseeksempel 96
5-( 3- kinolin- 6- ylmetyl-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin- 6- yl)- pyirdin- 2-^
Tittelforbindelsen ble fremstilt slik det er beskrevet i Eksempel 1.<*>H NMR (CDCI3/CD3OD) E 9.31 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.83 (1H, dd, J= 4.5 Hz, 1.6 Hz), 8.42 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 4.2 Hz), 8.33 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.19 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 1.9 Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 4.3 Hz), 4.87 (s, 2H). ESI-MS (m/z): Beregnet for C2iHi3N7: 363.1; funnet: 364.3 (M+H).
Eksempel 97
( 5-[ 3-( difluor- kinolin- 6- yl- metyl)-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyridazin- 6- yl] tiofen^ metyl- piperazin- l- yl)- metanon
Eksempel 97: trinn a 5-( 6- klor- pyridazin- 3- yl)- tiofen- 2- karboksylsyre etylester Til en tørr kolbe som ineholder 3,6-diklor-pyridazin (2.8 g, 18.8 mmol) og 5-etoksykarbonyltiofenyl-2-sinkbromid (0.5 M i THF, 16 ml, 8 mmol) i 100 mL tørr dioksan tilsettes Pd(PPli3)4 (450 mg, 0.39 mmol). Den resulterende løsningen varmes opp til 60 °C over natten under N2, og avkjøles til 20 °C. Reaksjonsblandingen stoppes ved tilsetting av 15 mL metanol fulgt av tilsetting av 3NHC1 (10 mL). Blandingen røres i 20 °C i 1 ytterligere time. Mettet NaHC03tilsettes for å nøytralisere blandingen. Etter vandig opparbeiding blir blandingen ekstrahert med CH2G2, tørket over Na2SC>4og konsentrert i vakuum. Residuet renses ved kolonne som gir 5-(6-klor-pyridazin-3yl)-tiofen-2-karboksylsyre etylester (1.4 g, 65%). *H NMR (CDCI3) 57.81 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.77(d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.38 (q, 2H), 1.40(t, 3H); MS (ES) m/z 269(M+H<+>). Eksempel 97: trinn b 5-[ 3-( difluor- kinolin- 6- yl- metyl)-[ l, 2, 4] Mazolo[ 4, 3- b] pyriå^ zin- 6- yl]- tio karboksylsyre En blanding av 5-(6-klor-pyirdazin-3-yl)-tiofen-2-karboksylsyre etylester fremstilt i trinn a (54 mg, 0.20 mmol), difluor-kinolin-6-yl-eddiksyre hydrazid (Eksempel 57: trinn c) (71 mg, 0.30 mmol) og n-butanol (3 mL) kombineres i et forseglet rør og varmes opp i 130 °C oljebad i 4.5 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur, fortynnes med diklormetan (30 mL) og vaskes med mettet NaHC03(1 x). Vannsjiktet ekstraheres med diklormetan (2 x). De kombinerte organiske sjiktene tørkes over MgS04, filtreres, fordampes /' vakuum og det urene produktet kromatograferes som gir intermediatet etyl esteren (62.4 mg) 68% utbytte. Etylesteren ble løst i en 2:1 tetrahydrofuran/metanol (3 mL) blanding og behandlet med 2N NaOH (0.14 mL). Blandingen ble rørt i 3 timer ved 20 °C, fordampet /' vakuum, fortynnet med vann (10 mL), og surgjort med 6 N HC1 til pH 2. De faste presipitatene ble samlet opp og tørket som ga produktet 97a (60 mg, 100%). *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.03 (m, 1H); 8.64 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 2H), 8.12 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 9. 2, 2.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 8.3, 4.2 Hz, 1H); MS (m/z): 424 (MH<4>) Eksempel 97: trinn c [ 5-[ 3-( åifluor- kinolin- 6- yl- metyl)-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyrida^ metyl- piperazin- l- yl)- metanon
Til en løsning av forbindelsen fremstilt i trinn b (50 mg, 0.12 mmol) i tørr DMF 5 mL ble det tilsatt HATU (0.112 g, 0.29 mmol), HOBt (0.023 g, 0.17 mmol) og DIEA (0.1 mL, 0.57 mmol) respektivt. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og N-metylpiperazin ble tilsatt. Røring fortsatte i en ytterligere time og vann (20 mL) ble tilsatt. Diklormetan (20 mL) ble tilsatt og sjiktene separert. CH2CI2sjiktet ble tørket over MgSC^, fordampet /' vakuum og kromatografert (CH2Cl2/MeOH med 0.1% Et3N) som ga forbindelsen som et gyllenbrunt fast stoff.<*>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.97 (m, 1H), 8.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.35 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.2Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 4.4, 4.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.86 (m, 4H),
2.82 (m, 4H), 2.57 (s, 3H); MS (m/z): 506 (MH^).
Eksempel 98
{ 5-[ 3-( dilfuor- kinolin- 6- yl- metyl)-[ l, 2, 4Jtriazolo[ 4, 3- bJpyridazin- 6- ylJ- tiofe metansulfonyl- piperazin- l- yl)- metanon
Til en løsning av forbindelsen fremstilt i Eksempel 97b (1.0 g, 2.3 mmol i tørr CH2Q2(100 ml) ble det tilsatt 1-metansulfonyl-piperazin (460 mg, 2.8 mmol), EDC (560 mg, 2.8 mmol), DMAP (340 mg, 2.8 mmol) respektivt. Den resulterende blandingen ble rørt ved 20 °C over natten. Etter vandig opparbeiding ble det organiske sjiktet separert, vasket med saltvann, tørket over Na2SC>4. Løsemidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset med kolonne som ga det ønskede produktet som et hvitt fast stoff (680 mg, 51%).
<*>HNMR (CDCI3) 59.03 (s, 1H), 8.31 (d, J= 11.2 Hz 1H), 8.11(m, 4H) 7.61 (d, J= 3.8Hz, 1H), 7.57(d, J= 9.8 Hz, 1H) 7.49 (m, 1H), 7.31 (d, J= 3.8 Hz, 1H) 3.90 (m, 4H), 3.34 (m, 4H), 2.86 (s, 3H); MS (ES) m/z 570.2(M+H<+>).
Eksempel 99
6-{ åyiuor-[ 6-( l- metansulfonyl- lH- pyrazøl- 4- yl)-[ l, 2, 4] triazø^ metyl}- kinolin
Eksempel 99: trinn a 4-( 6- klor- pyirdazin- 3- yl)- pyrazol- l- karboksylsyre tert- butyl ester
En blanding av 3,6-diklor-pyridazin (1.06 g, 6.98 mmol) og 4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)-pyrazol-l-karboksylsyre tert-butyl ester (1.47 g, 5.0 mmol) i 2.0 M kaliumkarbonat (10 mL, 20 mmol) og 1,4-dioksan (40 mL) ble avgasset ved husvakuum i 15 min fulgt av bubbling med argon i~10 min, og Peppsi-ipr (340 mg, 0.5 mmol) ble deretter tilsatt. Etter overstrømming av blandingen med argon i ytterligere -10 min, ble blandingen varmet opp til 70 °C i 4 timer og avkjølt til romtemperatur. Det faste stoffet ble fjernet ved filtrering gjennom celitt og filtratet ble separert. Den vandige løsningen ble ekstrahert med CH2CI2og de kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2S04, konsentrert og renset ved kolonne som ga 0.65 g ønsket produkt (46%).<1>H NMR(DMSO) 8 9.08(s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.31 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H); MS (ES) m/z 280.8(M+H<+>).
Eksempel 99: trinn b
6-{ åyiuor-[ 6-( lH- pyrazol- 4- yl)-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyriå^ zin- 3- yl]- mety
En lOOml kolbe som inneholder en blanding av 3-klor-6-(pyrazol-l-karboksylsyre tert-butyl ester)-pyridazin (140 mg, 0.5 mmol), difluor-kinolin-6-yl-eddiksyre hydrazid (130 mg, 0.55mmol) og katalytisk mengde 3N HC1 i 40 mL isopropanol ble varmet opp til 80 °C for over natten. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med NaHC03og ekstrahert med CH2CI2. Løsemidlet ble fjernet /' vakuum og residuet renset med flash kromatografi som ga 110 mg (61%) ønsket produkt. *H NMR(CDC13) 5 10.2(bs, 1H), 8.83 (d, J= 9.23Hz, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.19-8.31 (m, 4H), 7.77 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.45-7. 57 (m, 2H); MS (ES) m/z 364.0 (M+H<+>). Eksempel 99: trinn c 6-{ åyiuor-[ 6-( l- metansulfonyl- lH- pyrazol- 4- yl)-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyria^ metylj- kinolin
Til en 50mL tørr kolbe som inneholder 6-{difluor-[6-(lH-pyrazol-3-yl)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]-metyl}-kinolin (110 mg, 0.303 mmol), trietylamin (120 mg, 1.2 mmol) i CH2C12(6 mL) ble det tilsatt metansulfonyl klorid (138 mg, 1.21 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0 °C i 90 min, til TLC viste fullstendig reaksjon. Blandingen ble deretter nøytralisert med mettet NaHC03, ekstrahert med CH2C12, tørket over Na2S04, konsentrert i vakuum og renset ved kolonne som ga 113 mg (85%) av målforbindelsen.<*>H NMR (CDC13) 5 9.02 (dd, J= 4.3, 1.3 Hz, 1H) 8.44 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 8.23-8.30 (m, 5H), 8.03 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.7, 4.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H); MS (ES) m/z 442.1 (M+H<+>).
Eksempel 100
6-{[ 6-( 2- etynyl- pyridin- 4- yl)-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyridazin- 3- yl]- Æ kinolin
Eksempel 100: trinn a 3- klor- 6-( 2- klor- pyridin- 4- yl)- pyridazin
En blanding av 3,6-diklor-pyridazin (1.04 g, 6.98 mmol) og 2-klorpyridin borsyre (1.00 g, 6.37 mmol) i 2.0 M kaliumkarbonat (10 mL, 20 mmol) og 1,4-dioksan (20 mL) ble boblet med argon i~10 min, bis(trifenylfosfin) palladium (II) diklorid (236 mg, 0.336 mmol) ble deretter tilsatt. Etter overstrømming med argon i ytterligere -10 min, ble blandingen varmet opp til 80 °C i 18 timer og avkjølt til romtemperatur. Det faste stoffet ble fjernet ved filtrering gjennom celitt og filtratet separert. Den vandige løsningen ble ekstrahert med CH2CI2og de kombinerte organiske fasne ble tørket, konsentrert og renset med kolonne som ga 296 mg (21%) av 100a som et fast stoff:<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.58 (d, J= 5.1 Hz, 1 time), 8.00 (m, 1 time), 7.90 (dd, J= 5.5, 1.6 Hz, 1 time), 7.89 (d, J= 9.0 Hz, 1 time), 7.68 (d, J= 9.0 Hz, 1 time); MS (ES) m/z: 226/228 (M+H<4>).
Eksempel 100: trinn b
6-{[ 6-( 2- klor- pyridin- 4- yl)-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyridazin- 3- yl]-( Hfluor- metylJ- kinolin
Et trykkrør som inneholder en blanding av 3-klor-6-(2-klor-pyridin-4-yl)-pyridazin (200 mg, 0.884 mmol) og difluor-kinolin-6-yl-eddiksyre hydrazid (314 mg, 1.32 mmol) i butanol (7 mL) ble overstrømmet med argon og deretter ble røret forseglet. Etter oppvarming til 102 °C i 64 timer ble løsemidlet fjernet /' vakuum og residuet renset med flash kromatografi som ga 134 mg (37%) av 100b:<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 9.04 (m, 1 time), 8.62 (d, J= 5.1 Hz, 1 time), 8.37 - 8.33 (m, 4 H), 8.07 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1 time), 7.83 (m, 1 time), 7.75 (dd, J= 5.1, 1.6 Hz, 1 time), 7.67 (d, J= 9.8 Hz, 1 time), 7.58 (m, 1 time); MS (ES) m/z: 409/411 (M+H<4>).
Eksempel 100: trinn c
6-{[ 6-( 2- etynyl- pyirdin- 4- yl)-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyridazin- 3- yl]- difl^ kinolin
En blanding av 100b (60 mg, 0.15 mmol) i DMF (0.7 mL) og Et2NH (0.45 mL) ble avgasset med argon i - 5 min, og trifenylfosfin (8 mg, 0.031 mmol), Cul (3 mg, 0.016 mmol) og bis(trifenylfosfin)palladium (II) diklorid (10 mg, 0.014 mmol) ble deretter tilsatt. Avgassingen fortsatte i ca 5 min og trimetylsilylacetylen ble tilsatt. Blandingen ble mikrobølgebehandlet ved 120 °C i 50 min og konsentrert /' vakuum. Residuet ble renset med kromatografi som ga 10 mg (14%) av 6-{difluor-[6-(2-trimetylsilanyletynyl-pyridin-4-yl)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]-metyl}-kinolin.
Produktet ovenfor (10 mg, 0.021 mmol) i THF (1.2 mL) ble behandlet med 0.1 M NaOH (0.2 mL, 0.02 mmol) i 1 time og konsentrert. Residuet ble fordelt mellom CH2CI2og vann. Det organiske sjiktet ble tørket, konsentrert og kromatografert som ga 8 mg (94%) av 100: *H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8.96 (d, J= 4.3 Hz, 1 H), 8.74 (d, J = 5.1 Hz, 1 time), 8.29 - 8.19 (m, 4 H), 8.00 - 7.98 (m, 1 time), 7.92 (s, 1 time), 7.72 (dd, J= 5.1, 1.6 Hz, 1 time), 7.62 (d, J= 9.8 Hz, 1 time), 7.45 (dd, J= 8.2, 4.3 Hz, 1 time), 3.26 (s, 1 time); MS (ES) m/z: 399 (M+H<4>).
Eksempel 101
4-[ 3-( difluor- kinolin- 6- yl- metyl)-[ l, 2, 4] tri karbonitril
En blanding av 6-{[6-(2-klor-pyridin-4-yl)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]-difluor-metyl}-kinolin (se Eksempel 100b) (50 mg, 0.122 mmol) i DMF (4 mL) og Zn(CN)2(43 mg, 0.367 mmol) ble avgasset med husvakuum~5 min, og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (13.4 mg, 0.012 mmol) ble deretter tilsatt. Blandingen ble mikrobølgebehandlet ved 190 °C i 20 min. Etterfølgende vandig opparbeiding ble løsemidlet fjernet i vakuum. Målforbindelsen, 21mg (41%), ble oppnådd ved kolonne rensing. *H NMR(CDCl3) 5 9.04 (dd, J= 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J= 5.12 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 8.22-8.35 (m, 4H), 8.00-8.05 (m, 2H), 7.70(d, J= 9.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 8.2, 3.8 Hz, 1H); MS (ES) m/z 400.3O1+H<4>).
Eksempel 102
{ 5-[ 3-( benzøfuran- 5- yl- difluor- metyl)-[ l, 2, 4] triazølo[ 4, 3- b] pyri yl}-( 4- metyl- piperazin- l- yl)- metanon
Eksempel 102: trinn a ( 2, 3- dihydro- benzofuran- 5- yl)- okso- eddiksyre etylester
Fast AICI3(5.55 g, 0.042 M) ble tilsatt porsjonsvis til en kald (0 °C) løsning av dihydrobenzofuran (5.0 g, 0.042 M) og etyloksalylklorid (4.5 mL, 0.042 M) i tørr diklormetan (80 mL). Etter fullstendig tilsetting ble den mørke løsningen varmet opp til romtemperatur og rørt i 2 timer. Den resulterende reaksjonsblandingen ble sakte helt over i en konsentrert HCl/isvann løsning (5 mL/200 mL). Den vandige blandingen ble rørt i 20 minutter og diklormetan (150 mL) ble tilsatt. Sjiktene ble separert. Vannsjiktet ble ekstrahert med diklormetan (1 x). De kombinerte CH2CI2ekstraktene ble tørket over MgS04, filtrert, fordampet /' vakuum og den urene oljen renset med kromatografi (heksan/EtOAc) som ga det ønskede produktet som en olje (4.8 g) 54%. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 87.88 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 9 Hz, 2H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (m/z): 221 (MH<+>).
Eksempel 102: trinn b
Benzofuran- 5- yl- okso- eddiksyre etyl ester
N-Bromsuksinimid (3.88 g, 0.022 M) ble sakte tilsatt til en løsning av forbindelsen fremstilt i trinn a (4.8 g, 0.022 M) og benzoylperoksid (0.030 g, 0.12 mmol) i karbon tetraklorid (80 mL). Blandingen ble rørt ved refluks i 3 timer, avkjølt til romtemperatur, fordampet til tørrhet og kromatografert (heptan/EtOAc) som ga produktet som en olje (3.8 g) 100%.<X>HNMR (400 MHz, CDC13) 6 8.32 (s, 1H) 8.02 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.48 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (m/z): 219 (MH^).
Eksempel 102: trinn c
Benzøfuran- 5- yl- difluor- eddiksyre etylester
Til en kald løsning (0 °C) av forbindelsen fremstilt i Trinn b (0.895 g, 4.1 mmol) i diklormetan (10 mL) ble det sakte tilsatt (dietylamino)svovel trifluorid (DAST) (5 g,
31.0 mmol). Blandingen ble varmet opp til romtemperatur og røring fortsatte i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i isvann (100 mL) og blandingen ekstrahert med CH2C12(2 x 100 mL). De kombinerte CH2C12ekstraktene ble tørket over MgS04, filtrerert, fordampet /' vakuum og kromatografert (heksan/CHzCh) som ga det ønskede
produktet (0.8 g, 79%). *H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.88 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 6.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (m/z): 241 (MH<+>).
Eksempel 102: trinn d
Benzofuran- 5- yl- difluor- eddiksyre hydrazid
En blanding av forbindelsen fremstilt i trinn c (127 mg, 0.53 mmol) og hydrazin (0.28 mL, 8.9 mmol) i tørr metanol (3 mL) ble rørt til refluks i 3 timer, blandingen avkjølt til romtemperatur og fordampet /' vakuum som ga et delvis fast produkt (0.12 g) 99%.<*>H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.12 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.3 Hz, 1H)
Eksempel 102: trinn e
5-[ 3-( benzøfuran- 5- yl- difluor- metyl)-[ l, 2, 4] triazølo[ 4, 3- b] py karboksylsyre etylester
Til en blanding av forbindelsen fremstilt i trinn d (0.115 g, 0.51 mmol) og forbindelsen fremstilt i Eksempel 97a (165 mg 0.61 mmol) i n-butanol (3 mL) ble det tilsatt en dråpe 3N HC1. Blandingen ble varmet opp i et 130 °C oljebad i 3 timer, avkjølt til romtemperatur, fortynnet med diklormetan (20 mL) og vasket med mettet NaHC03(1 x). CH2CI2ekstraktet ble tørket over MgS04, filtrerert og fordampet /' vakuum. Det urene delvis faste stoffet i form av et resi due ble renset med kromatografi som ga det ønskede produktet (35 mg) 16%. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.20 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.19 (m, 4H), 7.88 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 (J = 9.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (m/z): 441
(MH<+>).
Eksempel 102: trinn f
{ 5-[ 3-( benzofuran- 5- yl- difluor- metyl)-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyriå^ z yl}-( 4- metyl- piperazin- l- yl)- metanon
Forbindelsen fremstilt i trinn e ble løst i en 2:1 THF/metanol (3 mL) blanding og behandlet med 2N NaOH (0.15 mL). Blandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur, fordampet /' vakuum, fortynnet med vann (10 mL), og surgjort med 6 N HC1 til pH 2. De hvite faste presipitatene ble samlet opp, tørket under redusert tryk, løst i DMF (2 mL) og behandlet med HATU (0.0.62 g, 0.16 mmol), HOBt (0.013 g, 0.09 mmol) og DIEA (0.06 mL, 0.32 mmol) respektivt. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og N-Metylpiperazin (0.014 mL, 0.14 mmol) ble tilsatt. Røring fortsatte i ytterligere 1 time og vann (20 mL) ble tilsatt. Diklormetan (20 mL) ble tilsatt og sjiktene separert. CH2Q2 sjiktet ble tørket over MgS04, fordampet i vakuum og kromatografert (CH2CI2/ 0 - 10%MeOH) som ga et fast produkt. Rekrystallisering fra EtOAc ga tittelforbindelsen som et off-white fast stoff.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.60 (d, J = 9.8, 1H), 8.17 - 8.07 (m, 4H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.67 (m, 4H), 3.34 (m, 4H), 2.32 (s, 3H); MS (m/z): 495 (MH^).
Eksempel 103
( 5-{ 3-[( 2, 3- dihydro- benzofuran- 5- yl)- difluor- metyl]-[ l, 2, 4] få yl}- tiofen- 2- yl)-( 4- metyl- piperazin- l- yl)- metanon
Eksempel 103: trinn a ( 2, 3- dihydro- benzofuran- 5- yl)- difluor- eddiksyre etylester Til en kald løsning (0 °C) av forbindelsen fremstilt i trinn a i Eksempel 102 (1.0 g, 4.54 mmol) i diklormetan (20 mL) ble det sakte tilsatt (dietylamino)svovel trifluorid (DAST) (5 g, 31.0 mmol). Blandingen ble varmet til romtemeratur og røring fortsatte i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann (80 mL) og ekstrahert med CH2CI2(2 x 100 mL). De kombinerte CH2CI2ekstraktene ble tørket over MgS04, filtrerert, fordampet i vakuum og kromatografert (heksan/EtOAc) som ga det ønskede produktet.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.42 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 1H). Eksempel 103: trinn b 5-{ 3-[( 2, 3- dihydro- benzøfuran- 5- yl)- difluor- metyl]-[ l, 2, 4] få yl}- tiofen- 2- karboksylsyre etylester
En løsning av forbindelsen fremstilt i trinn a (0.30 g, 1.24 mmol) i CH3OH (10 mL) ble behandlet med hydrazin (0.58 mL, 18.6 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt til refluks i 2.5 timer, avkjølt til romtemperatur og fordampet til tørrhet. Residuet (0.28 g, 1.22 mmol) ble kombinert med forbindelsen fremstilt i trinn a i Eksempel 97 (0.66 g, 2.4 mmol) i n-butanol (5 mL), varmet opp i 130 °C oljebad i 3 timer, avkjølt til romtemperatur, fortynnet med diklormetan (20 mL) og vasket med mettet NaHC03(1 x). CH2CI2ekstraktet ble tørket over MgS04, filtrert, fordampet i vakuum og kromatografiert (CH2Cl2/0 - 10% MeOH) som ga det ønskede produktet (78 mg) 14%.
<*>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.62 (d, J = 9.74 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 9.8, 3.7 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 4.61(t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28(t, J = 8.3 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz). MS (m/z): 443 (MH*)
Eksempel 103: trinn c
( 5-{ 3-[( 2, 3- dihydro- benzofuran- 5- yl)- difluor- metyl]-[ l,^ yl}- tiofen- 2- yl)-( 4- metyl- piperazin- l- yl)- metanon
Forbindelsen fremstilt i trinn b ble løst i en 2:1 THF/metanol (3 mL) blanding og behandlet med 2N NaOH (0.15 mL). Blandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur, fordampet /' vakuum, fortynnet med vann (10 mL) og surgjort med 6 N HC1 til pH 2. De hvite faste presipitatene ble samlet opp, tørket under redusert trykk, løst i DMF (3 mL) og behandlet med HATU (0.12 g, 0.31 mmol), HOBt (24 mg, 0.18 mmol) og DIEA (0.1 mL, 1.04 mmol) respektivt. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og N-metylpiperazin (0.027 mL, 0.24 mmol) ble tilsatt. Røring fortsatte i ytterligere 1 time og vann (20 mL) ble tilsatt. Diklormetan (20 mL) ble tilsatt og sjiktene separert. CH2G2sjiktet ble tørket over MgS04og fordampet i vakuum. Residuet ble renset ved omvendt fase HPLC (Varian Prostar HPLC, Pursuit prep kolonne, CH3CN/H2O som inneholder 0.1% TF A). Den endelige forbindelsen ble filtrert gjennom en HCO3beholder og tørket under redusert trykk som ga tittelforbindelsen.
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.58 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.7 Hz, 1H) 7.58 (s, 1H), 7.49 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 8.5 Hz, 2H) 3.65 (m, 4H), 3.25 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 2.36 (m, 4H), 2.22 (s, 3H); MS (m/z): 497 (MH^)
Eksempel 104
6-{ ålf, luor-[ 6-( 2- propyl- tiazol- 5- yl)-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- b] pyri
Et trykkrør som inneholder en blanding av 3-klor-6-(2-propyl-tiazol-5-yl)-pyridazin (Eksempel 20, trinn a) (36 mg, 0.15 mmol) og difluor-kinolin-6-yl-eddiksyre hydrazid (71 mg, 0.30 mmol) i butanol (2 mL) ble overstrømmet med argon og deretter forseglet. Etter oppvarming til 95 °C i 64 timer ble løsemidlet fjernet /' vakuum og residuet renset med flash kromatografi som ga 60 mg (95%) av 8 som et lyst brunt fast stoff:<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.03 (dd, J= 4.3, 1.6 Hz, 1 time), 8.36 (m, 3 H), 8.18 (d, J= 9.4 Hz, 2 H), 8.16 - 8.14 (m, 1 H), 7.58 (d, J= 9.4 Hz, 2 H), 3.06 (t, J= 7.6 Hz, 2 H), 1.93
- 1.88 (m, 2 H), 1.08 (t, J= 7.4 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 423 (M+H<4>).
Følgende representative undersøkelser ble utført for å bestemme de biologiske aktivitetene til forbindelsene ifølge oppfinnelsen. De er gitt for å illustrere oppfinnelsen på en ikke-begrensende måte.
EKSEMPEL A
Kloning, ekspresjon og rensing av rekombinant c-Met protein
Dette eksemplet beskriver kloning, ekspresjon og rensing av det cytoplasmiske domenet c-Met som har c-Met reseptor tyrosinkinase aktivitet. Det cytoplasmiske domenet har 435 aminosyrer og viser høy homologi med SRC familien av tyrosinkinaser (Park et al., 1987, Proe Nati Acad Sei USA. 84(18):6379-83).
Et cDNA for det cytoplasmiske domenet til Met reseptoren, som inneholder tyrosinkinase domenet, ble amplifisert med PCR. Oligonukleotidene ble syntetisert på bestilling fra Gibco-BRL (Carlsbad, CA). Forover oligonukleotidet metkinF2 er identisk med nukleotidene 3068 -3097 til nukleotidsekvensen listet i NM 000245, unntatt at nukleotidene mellom 3073 og 3078 har blitt forandret for å danne et BamHI sete for kloningsformål. Revers oligonukleotid metkinR2a er identisk med nukleotider 4378-4348 til den komplementære sekvensen til den som er listet i NM 000245 unntatt at nukleotidene mellom 4372-4367 har blitt forandret for å danne et Xhol sete (understreket) for kloningsformål. Oligonukleotidene ble anvendt som PCR primere for å amplifisere Met reseptor cytoplasmisk domene cDNA fra Quick Clone placental cDNA (Clontech; Palo Alto, CA). Amplifisering ble utført ved anvendelse av Taq DNA polymerase (Gibco-BRL; Carlsbad, CA), 1.25 mM hver dNTP, 200 nM hver oligo, i et 50 ul volum. Termocykelprofilen var 30 cykler av hver som inneholder 94°C i 30 sekunder, 60°C i 30 sekunder og 72°C i 1 minutt, på en Perkin Eimer 9600 termocykler.
Det amplifiserte cDNA for det cytoplasmiske domenet til Met reseptoren ble klonet på en ekspresjonsvektor. PCR produktet ble digestert med BamHI (New England Biolabs; Beverly, MA) og Xhol (New England Biolabs). Et digestert 1.3 kb produkt ble isolert og renset fra en 1% agarosegel ved anvendelse av Gene Clean (Qbiogene; Irvine, CA), vektor pFastBacHTa (Gibco-BRL) ble digestert med BamHI og Xhol (New England Biolabs) og det 4.7 kb lineære fragmentet ble renset fra en 1% agarosegel ved anvendelse av Gene Clean (BiolOl). 1.3 kb Met cDNA fragmentet ble ligert til pFastBacHTa vektoren ved 4°C i 16 timer med T4 DNA ligase (New England Biolabs) i et sluttvolum på 10 ul. Kloning av det Met cytoplasmisk domene cDNA klonen inn i BamHI setet til pFastBacHTa plasserte cDNA i ramme med His-6 tågen til vektoren for å muliggjøre ekspresjon av et N-terminalt His-tagget protein. Halve ligaterings-blandingen (5 uL) ble anvendt for å omdanne 50 ul DH5a kompetent E. coli celler (Gibco-BRL). Omdanningsblandingen ble plassert på LB agarose plater som inneholder 100 ug/ml ampicillin og inkubert i 16 timer ved 37°C. Kolonier ble plukket fra disse platene og dyrket i LB buljong som inneholder 100 ug/ml ampicillin i 16 timer. Plasmid DNA ble isolert ved anvendelse av Qiagen plasmid DNA rense reagenser (Qiagen; Valencia, CA) og kloner screenet ved digestering med BamHJ/XhoI. Tre kloner som hadde passende størrelsefragment frigitt fra digesteringsløsningen ble sendt til ACGT, Inc for DNA sekvensanalyse.
En klone, pFastBacHTmetkin-15, inneholdt ingen mutasjoner i det klonede c-Met cytoplasmiske domenet og ble anvendt for å generere en rekombinant baculovirus for ekspresjon. Rekombinant baculovirus ble generert ved anvendelse av Gibco BRL Bac-To-Bac systemet ved å følge protokollen spesifisert av produsenten. Kort fortalt ble DHlOBac celler overført med pFastBacHTmetkin-15, kloner ble valgt, viral DNA isolert og screenet med PCR for Met cDNA innsetning. Sf9 insektceller ble transfektert med den rekombinante baculovirus DNA. Media som inneholder PO viral stamme ble samlet opp og anvendt for 2 etterfølgende runder med viral amplifikasjon.
Multiple konsentrasjoner av amplifisert viral stamme ble anvendt for å infisere Sf9 celler. Celler ble høstet 24, 48, og 72 timer etter transfeksjon. Infiserte Sf9 celler ble lysert i 50 mM Tris-HCl pH 8.0, 150 mM NaCl, 150 mM imidazol, 1.0 mM PMSF, 0.5% NP40, 3.5 [ ig/ ml leupeptin, 3.5 ug/ml aprotinin og total protein konsentrasjon bestemt i BCA undersøkelse (Pierce; Rockford, IL). Cellelysater ble separert på en 4-15% SDS-PAGE og deretter overført til nitrocelleulose membran for immunoblot analyse. Nitrocelleulose blot ble probet med et anti-His6 antistoff for å bekrefte ekspresjon av den His-taggede met kinase proteinet. Optimal viral konsentrasjon til Sf9 celleforhold ble bestemt ved undersøkelse av lysatene samlet opp fra forskjellige infeksjonsbetingelser. Maksimal proteingjenoppretting fant sted 48 timer etter infeksjon.
En småskala ekspresjon/rensing av det His-taggede cytoplasmiske domenet til Met reseptor ble utført. Sf9 insektceller transfektert med det rekombinante baculoviruset som uttrykker det His-taggede cytoplasmiske domenet til Met reseptor ble lysert i buffer som inneholder 50 mM Tris-HCl pH 8.0, 150 mM NaCl, 150 mM imidazol, 1.0 mM PMSF, 0.5% NP40, 3.5 u<g>/mlleupeptin, 3.5 ug/ml aprotinin. Lysatet ble inkubert med 5 ml av en 50% løsning av Ni-agarose perler (Qiagen) i PBS i 2 timer som roterte ved 4°C for å fange opp det His-taggede proteinet. Lysatet som inneholder det His-taggede proteinet bundet til Ni-agarose perler ble tilsatt til en 10 ml kolonne. Ni-agarose perlene fikk nå en topp og supernatanten fikk strømme gjennom. Den pakkede kolonnen ble deretter vasket med 60 ml vaksebuffer (samme som lysisbuffer). 5 ml elueringsbuffer (50 mM Tris-HCl pH 8, 150 mM NaCl, 150 mM imidazol, 1.0 mM PMSF) ble tilsatt til kolonnen og 10 fraksjoner (0.5 ml volum hver) ble samlet opp. Små aliquoter av hver fraksjon ble separert med 4 - 15% SDS-PAGE og enten overført til nitrocelleulose for immunoblot analyse eller behandlet for Coomassie stamme (Bio-Safe Safe Coomassie, Bio-Rad). Hovedproteinbåndet på Coomassie fargegelen har passende størrelse for His6-MetKin (52 kD), som korresponderer til det His-taggede protein detektert med immunoblot. Protein konsentrasjon slik det ble estimert fra Coomassie fargegelen var ca 2 mg/ml.
Rekombinant viral stamme ble overført til kontrakt!aben, Pan Vera (Madison, WI) for storskala ekspresjon og rensing av His6-MetKin i mengder tilstrekkelig for høygjennomstrømnings screening. En 60 L oppskalering og 4 trinn renseskjema ga 98.4 mg av protein som er mer enn 95% rent.
EKSEMPEL B
Delfia autofosforylering kinase undersøkelse på c-Met
En DELFIA tidsoppløst fluorescens undersøkelse ble utviklet for screening av forbindelser som reduserer autofosforyleringen og således kinaseaktiviteten til c-Met. DELFIA undersøkelsen er ikke-radioaktiv. Autofosforyleringen av c-Met måles med et anti-fosfotyrosin antistoff koplet til et Europium tag.
En hovedfordel ved dette formatet er at det muliggjør utvikling av en autofosforylerings undersøkelse ved anvendelse av Ni-chelate plater som binder heksa-his tågen på den rekombinante Met kinasen. Autofosforylering undersøkelsen muliggjør anvendelse av et kjent substrat, Met kinase i seg selv, for fosforyleringen. DELFIA Met autofosforylerings undersøkelsen er svært sensitiv med et signal til støyforhold over 50:1.
Undersøkelsesfremgangsmåten for screening er som følger. Det rensede Uis6 taggede cytoplasmiske domenet til c-Met ble fortynnet til en konsentrasjon på 500 ng/ml i enzym fortynningsbuffer (50 mM Tris-HCl, pH8.0, 0.1% BSA) og tilsatt til undersøkelsesplater ved et volum på 50 ul per brønn. Svarte opaque HisGrab nikkel-belagte 96 brønns plater (Pierce, Rockford, H) ble valgt for anvendelse. Deretter ble 2.5 Hl av forbindelse i 40% DMSO tilsatt til testbrønner, 2.5 ul 40% DMSO alene ble tilsatt til de negative kontrollbrønnene. Autofosforylerings reaksjonen ble initiert etter tilsetting 50 ul av reaksjonsbuffer, 50 mM Tris-HCl, pH 8.0, 10 mM MgCl2, 0.1 mM Na3V04, 1 mM DTT, 1 uM ATP. Platene ble inkubert ved romtemperatur i 1 time fulgt av to vaskinger med 200 ul /brønn PBS. Europium konjugert anti-fosfotyrosin antistoff, Eu-PY20 fra Perkin Eimer ble fortynnet til 50 ng/ml i Delfia AB buffer (Perkin Eimer, Boston, MA), tilsatt til 96 brønns platene ved et volum på 100 ul/brønn, og inkubert ved romtemperatur i 2 timer. Undersøkelsesplatene ble deretter vasket 4 ganger hver med 200 ul/well av Delfia vaskebuffer (Perkin Eimer). Etter den siste vaskingen ble 150 ul Delfia forsterkningsløsning (Perkin Eimer) tilsatt til hver brønn i undersøkelsesplaten og inkubert ved romtemperatur i 1 time. Platene ble avlest på et LJL Analyst instrument (Molecular Devices; Sunnyvale, CA) med filter innstilling på 360 eksitasjon, 620 emisjon og 410 dichroisk. IC50 verdier ble beregnet ved anvendelse av Graphpad Prism software (Graphpad Software; San Diego, CA).
EKSEMPEL C
En cellebasert ELISA undersøkelse for c-Met fosforylering
En cellebasert ELISA undersøkelse ble utviklet for å evaluere evnen til forbindelsene til å inhibere HGF stimulert c-Met fosforylering i celler.
Sl 14 celler ble sådd til en 96 brønns vevkulturbehandlet skål med en konsentrasjon på 5 X IO<4>per brønn. Etter en 16-20 timer inkubering ble dyrkningsmediet fjernet og erstattet med serumfritt medium supplementert med 0.5% BSA. Testforbindelse ble deretter tilsatt og inkubert med cellene i 60 minutter, fulgt av tilsetting av 1 ul HGF ved 2.5 ug/ul i 15 minutter. Celler ble deretter lysert ved tilsetting av 25 ul iskald 3x RIPA buffer (50 mM Tris HC1, pH 7.5, 1% Triton, 1% IGEPAL, 0.25% deoksycholinsyre, 150 mM NaCl, ImM natrium ortovanidat, 1 mM natriumfluorid og 1 tablett protease cocktail inhibitor (Boheringer Mannheim, eat. #1697498). Cellelysatene ble deretter overført til NUNC Maxisorp plater belagt med anti-c-Met reseptor antistoff AF276 (R&D Systems). Lysatene ble inkubert med antistoff belagte plater i 1 time ved romtemperatur. Platene ble vasket med Delfia vaskebuffer (Perkin Eimer, Boston, MA) og 100 ul av 0.25 ug/ml europium konjugert PT66 anti-fosfotyrosin antistoff (Perkin Eimer, Boston, MA). Etterfølgende ytterligere 1 time inkubering ved romtemperatur ble vasket tre ganger med Delfia vaskebuffer (Perkin Eimer). Etter den siste vaskingen ble 150 ml av Delfia forsterkningsløsning (Perkin Eimer) tilsatt og blandingen ble inkubert i 60 minutter. Platene ble avlest på et LJL Analyst instrument (Molecular Devices; Sunnyvale, CA) med filterinnstillinger på 360 eksitasjon, 620 emisjon og 410 dikronisk. IC50verdier ble beregnet ved anvendelse av Graphpad Prism software (Graphpad Software; San Diego, CA).
Eksempel D
HepG2 celleulær spredningsundersøkelse
Introduksjon
Human vekst faktor (HGF) og dens reseptor (c-Met) er involvert i celleulær motilitet. Helt klart ble HGF også identifisert som spredningsfaktor (SF), basert på dens sterke motilitetseffekt på visse celletyper. Celleulær motilitet er kritisk for patologiske prosesser ved onkologisk sykdom, mest viktig, etablering av metastatiske lesjoner distante fra den primære tumoren og dannelse av nye blodkar (angiogenese). En hypotese er at denne bevegelsen av celletyper kan bli sløvet eller eliminert ved anvendelse av c-Met kinase inhibitorer. (Se: Jiang, W.C, Martin, T.A., Parr, C, Davies,
G., Matsumoto, K. og Nakamura, T. Critical Reviews i Oncology/Hematology 53
(2005) 35-69. og referanser sitert deri.) Det er også å forstå at celleulær motilitet, særlig med hensyn til angiogenese, er viktig i andre sykdomstilstander.
Fremgangsmåter
Celleulær spredning ble målt med et sanntid celleelektronisk sansesystem (RT-CES), fra ACEA Biosciences Inc. (San Diego, CA). RT-CES systemet anvender spesialiserte RT-ACE mikrotiter plater (cat:RCD96, ACEA Biosciences Inc.) for ikke-invasiv kvantifisering celleulær status i sanntid. Interaksjon mellom celler og overflaten til platene, som blir integrert med mikroelektronikk sensor utstyr, fører til generering av en celleelektrode impedans respons. En høyere impedansverdi indikerer mer celletilfesting og således mindre cellulær spredning. 50 ul av undersøkelsesmedia (MEM supplementert med 10% FBS, 2 mM L-glutamin, 1.5 g/L natriumbikarbonat, 1 mM natriumpyruvat og 0.1 mM ikke-essensielle aminosyrer) ble tilsatt til 96-brønns RT-ACE plater og avlest i 30 min på RT-CES. 50 ul HepG2 celler (eat: HB-8065, ATCC) ble tilsatt til hver brønn (50ul @ 104 celler/ml = 5000 celler/brønn). Platene ble avlest i RT-CES og inkubert i 20-24 timer. Etter 20-24 timer inkuberingen ble 50 ul undersøkelsesmedia som inneholder forskjellige konsentrasjoner av testforbindelser tilsatt til hver brønn og inkubert i 1 time. Til slutt ble 50 ul undersøkelsesmedia som inneholder 160 ng/ml HGF tilsatt til hver brønn (40ng/ml i 200ul). Platen ble inkubert og avlest i RT-CES i 20-24 timer, med en avlesningstid hver 15. minutt. Den positive kontrollen var HGF uten forbindelser og negativ kontroll var ingen HGF uten forbindelse. Alle bestemmelse ble utført i duplikat brønner og og IC50verdier ble beregnet ved anvendelse av GraphPad Prism software (GraphPad Software; San Diego, CA).
Eksempel E
U87MG Glioblastom tumor xenograft modell
Introduksjon
U87MG glioblsatom cellelinjen (Piedmont Research Center LLC) uttrykker c-Met reseptoren og responser på human vekstfaktor (HGF). Denne studien undersøker om behandling med en inhibitor av c-Met er effektiv overfor U87MG glioblastom tumor xenograft modellen. Denne studien anvender en tumor vekst inhibering (TGI) undersøkelse for å teste per os (p.o.) forbindelse monoterapi i grupper av femten nakne mus. En kontrollgruppe ble behandlet med vehikkel, 20% hydroksypropyl beta- cyklodekstirn (HPBCD). Alle behandlinger begynner på Dag 1 (Dl) hos mus som bærer etablerte subkutante (s.c.) U87MG tumorer.
Fremgangsmåter og materialer
Mus
Hunnkjønns athymiske nakne mus (Harlan) var 10-11 uker gamle med et BW område på 18.1-25.0 g på Dl til studien. Dyrene ble matet adlibitum vann (revers osmose, 1 ppm Cl) og NTH 31 Modified og Irradiated Lab Diet<®>som består av 18.0% råprotein, 5.0% råfett, og 5.0% råfiber. Musen ble innlosjert og bestrålet ALPHA-dri® bed-o-cobs<®>"Laboratory Animal Bedding" i statiske mikroisolatorer på en 12-timer lys sykel ved 21-22 °C (70-72 °F) og 40-60% fuktighet. Alle dyrene ble innlosjert i en laboratorie dyre medisin fasilitet som var fullt akkreditert av "the American Association for Assessment og Accreditation of Laboratory Animal Care" (AAALAC). Alle prosedyrene som involverer dyr ble utført i henhold til "the NTH Guide for the Care og Use of Laboratory Animals" og alle protokoller ble godtkjent av en intern dyrepleie og anvendelse komité (IACUC).
Tumorimplantasj on
Xenografter ble initiert fra U87MG humane glioblastom tumor fragmenter holdt ved serietransplantasjon i athymiske nakne mus. Hver testmus mottok et subkutant U87MG tumor fragment (1 mm<3>) implantert i høyre side og dyrkning av tumorer ble overvåket idet gjennomsnittlig størrelse nådde 200 mm<3>. Tolv dager senere, på Dag 1 i studien, ble dyrene sortert i 4 grupper (n = 12-15 mus/gruppe) med individuelle tumor volum varierende fra 172-352 mm<3>og gruppe middelverdi tumor volumer på 216 mm<3>. Tumor volum ble beregnet ved anvendelse av formelen:
hvor iv = bredde og / = lengde i mm av tumoren. Tumor vekt kan estimeres ved antakelsen av at 1 mg er ekvivalent med 1 mm<3>tumor volum.
Legemiddel behandling
Doseringsløsningene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble fremstilt nye ukentlig i en vehikkel som består av 20% hydroksypropyl beta-cyklodekstrin (HPBCD) i vann. I alle grupper ble doseringsvolumet på 0.2 mL/20-g mus skalert til kroppsvekten til hvert dyr. Dosene ble gitt for å oppnå HC1 salt formen av forbindelsen.
Tumor vekst inhibering (TGI) analyse
TGI ble beregnet fra forskjellen mellom median tumor volumene til vehikkelbehandlet og legemiddelbehandlet mus, uttrykt som en prosent av median tumor volumet til den vehikkelbehandlede kontrollgruppen, ved følgende relasjon:
MTV (n) er definert som median tumor volumet (MTV) for antallet dyr, n, tilbake i studien på den dagen.
Toksisitet
Dyrene ble veid daglig i de første fem dagene av studien og deretter to ganger ukentlig. Musen ble undersøkt hyppig for åpne tegn på eventuelle uheldige, legemiddelrelaterte bivirkninger, og kliniske tegn på toksisitet ble avlest når de ble observert. Akseptabel toksisitet er definert som et gruppe middelverdi kroppsvekt (BW) tap på mindre enn 20% i løpet av studien og ikke mer en et behandlingsrelatert (TR) dødsfall blant ti dyr. Et dødsfall klassifiseres som TR hvis det fylles behandlingsbivirkninger som fremgår av kliniske tegn og/eller nekropsi eller på grunn av ukjente årsaker i løpet av doserings-perioden eller innen 10 dager av den siste dosen. Et dødsfall klassifiseres som ikke-behandlingsrelatert (NTR) hvis det ikke er tegn på at dødsfallet er relatert til legemiddel bivirkninger. Et dødsfall blir klassifisert som ikke-behandlings relatert ukjent (NTRu) hvis årsaken til dødsfallet er ukjent.
Statistiske og grafiske analyser
Mann-Whitney C/-test, for analyse av medianer, ble anvendt for å bestemme den statistiske signifkanten til forskjellen mellom MTVer. Prism 3.03 (GraphPad) for Windows ble anvendt for de statistiske analysene og grafiske presentasjoner. Tumor vekst ble plottet som median tumor volumet, versus tid, for hver gruppe i studien. I tillegg ble slutt tumor volum og slutt prosent tumor vekst inhibering (%TGI) også presentert på grafen eller på en separat søylegraf. (<*>= p < 0.05,<**>= p < 0.01,<***>= p < 0.001). Resultater av U87MG tumor vekst studien er vist i Figur 1, Figur 2, og Figur 3.
Figur 1: Referanseeksempel 1 ble administrert oralt (p.o.) ved doser på 30 og 50 mg/kg to ganger daglig (b.i.d), i 21 etterfølgende dager. Begge doser ga statistisk signifikant doseavhengig inhibering av vekst av U87MG tumorer dyrket subkutant i atymiske nakne mus. På siste behandlingsdag (Dag 21) reduserte 30 og 50 mg/kg dosene midlere tumor volum med 66% (p< 0.001) og 97% (p< 0.001), respektivt, sammenliknet med det midlere tumor volumet til den vehikkelbehandlede gruppen. Tumorregresjon ble observert ved 50 mg/kg dosen. Figur 2: Eksempel 61 ble administrert p.o. ved doser på 25, 50 og 75 mg/kg. Alle doser ga statistisk signifikanttumor vekst inhibering av U87MG tumorer dyrket subkutant i atymiske nakne mus (p< 0.01). Tumor regresjon ble også observert med alle tre doser. 25 mg/kg dosen ble administrert en gang daglig (q.d.) på dag 1 og b.i.d. på dag 12. 50 mg/kg dosen ble administert b.i.d. i 7 dager, med en 24 timers pause, deretter q.d. til dag 12. Som 50 mg/kg dosen ble 75 mg/kg dosen administrert b.i.d. i 7 dager, med en 24 timers pause, deretter q.d. til dag 12. Figur 3: Eksempel 61 ble administrert p.o. ved doser på 25, 50 og 75 mg/kg. På den siste behandlingsdagen (Dag 12), ble det midlere tumor volumet redusert 94% (p < 0.01), 96% (p < 0.01) og 97% (p < 0.01) ved doser på 25, 50 og 75 mg/kg, respektivt. 25 mg/kg dosen ble administrert en ganger daglig (q.d.) på dag 1 og b.i.d. til dag 12. 50 mg/kg dosen ble administrert b.i.d. i 7 dager, med en 24 timers pause, deretter q.d. til dag 12. Som 50 mg/kg dosen ble 75 mg/kg dosen administrert b.i.d. i 7 dager, med en 24 timers pause, deretter q.d. til dag 12.
Eksempel F
S114 Tumor Modell
Fremgangsmåter
Mus
Hunnkjønns atymiske nakne mus (CD-1, nu/nu, 9-10 uker gamle) ble oppnådd fra Charles River Laboratories (Wilmington, MA) og ble oppbevart i henhold til NTH standarder. Alle musene ble gruppe innlosjert (5 mus/bur) under rene rombetingelser i sterile mikroisolator bur på en 12 timers lys/mørke sykel i et rom holdt ved 21-22 °C og 40-50% fuktighet. Musene ble foret bestrålet standard gnagerdiett og vann ad libitum. Alle dyrene ble innlosjert i et laboratorie dyremedisin fasilitet som er fullt akkreditert av "The American Association for Assessment og Accreditation of Laboratory Animal Care" (AAALAC). Alle prosedyrene som involverer dyr ble utført i henhold til "The NTH Guide for the Care og Use of Laboratory Animals og alle protokoller ble godkjent av en intern dyrepleie og brukskommite (IACUC).
S114 Tumorer
Den murine NTH 3T3 avledete celle linjen Sl 14, som har blitt modifisert til å over-uttrykke både human vekst faktor og den humane c-Met reseptoren ble propagert i i DMEM media (Life Technologies, Bethesda, MD). Umiddelbart før injeksjon ble cellene vasket, talt og resuspendert i PBS. Hunnkjønns atymiske nakne mus som veier ikke mindre enn 20-21 gram ble inokulert subkutant i venstre inguinal region ved låret med 5 x IO<6>celler i et leveringsvolum på 0.1 mL. Tumorer ble dyrket i fem dager.
Legemiddel behandling
Mus ble dosert oralt ved 100 mg/kg forbindelse i 20% HPBCD eller med vehikkel (20% HPBCD, kontrollgruppe). Dosering fortsatte i fire etterfølgende dager. Forbindelser ifølge oppfinnelsen ble fremstilt nye daglig som en klar løsning i 20% HPBCD og administrert som beskrevet ovenfor. Kroppsvekt ble målt ved slutten av studien og et tap av kroppsvekt >10% ble anvendt som en indikasjon på mangel på forbindelse-tolererbarhet. Ikke-akseptabel toksisitet ble definert som kroppsvekttap > 20% i løpet av studien. Musene ble nøye undersøkt daglig ved hver dose for åpne kliniske tegn på uheldige legemiddelrelatert bivirkninger. Ingen signifikant forandring i kroppsvekt eller oppførsel ble notert i studien.
Analyse
På studietermineringsdagen ble et slutt tumor volum og slutt kroppsvekt oppnådd for hvert dyr. Mus ble eutanisert ved anvendelse av 100% CO<2>og tumorer ble umiddelbart skåret ut intakt og veid, med slutt tumor våtvekt (gram) som tjener som et primært effektivitetsmål. Prism 3.03 (GraphPad) for Windows ble anvendt for de statistiske analysene og grafiske presentasjoner. Resultater av Sl 14 tumorstudien er vist i Figur 4.
Figur 4: Eksempel 61 ble administrert p.o. ved en dose på 100 mg/kg q.d., i fire etter-følgende dager. Sl 14 tumorer gikk tilbake i alle fem musene behandlet med Eksempel 61. Videre gikk tumorer i tre av fem mus tilbake til ikke-palpable, ikke-detekterbare tumorer ved slutten av studien.
BIOLOGISKE DATA
Aktiviteten til referanseforbindelser og representative forbindelser ifølge oppfinnelsen er angitt i tabellen nedenfor. Alle aktiviteter er i uM og data er aksepterte som holdbare hvis 95% konfidensintervaller beregnet med Graphpad prism er innenfor to ganger IC50.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvendes for inhibering av tyrosinkinase aktivitet eller ekspresjon, som inkluderer c-Met aktivitet, redusere kinase aktivitet eller ekspresjon, som inkluderer c-Met aktivitet og modulere ekspresjon av c-Met i en celle eller hos et subjekt, eller behandle forstyrrelser relatert til c-Met kinase aktivitet eller ekspresjon hos et subjekt. Inhibering av c-Met aktivitet antas indirekte å modulere c-Met ekspresjoa
Det er også beskrevet en fremgangsmåte for å redusere eller inhibere kinaseaktiviteten til c-Met, og modulere ekspresjon av c-Met i en celle som innbefatter trinnet med å bringe cellen i kontakt med en forbindelse med Formel I. Det er også beskrevet en forbindelse med Formel I for å redusere eller inhibere kinaseaktiviteten til c-Met og modulere ekspresjon av c-Met hos et subjekt. Det er videre beskrevet en fremgangsmåte for å inhibere celleproliferasjon i en celle som innbefatter trinnene med å bringe cellen i kontakt med en forbindelse med Formel I.
Kinaseaktiviteten eller ekspresjonen til c-Met i en celle eller hos et subjekt kan bestemmes ved fremgangsmåter kjente i litteraturen, slik som c-Met kinase under-søkelsen beskrevet heri. Inhibering av c-Met kinase aktivitet i celler kan også måles ved å bestemme nivået av c-Met fosforylering ved anvendelse av et ELISA under-søkelsesformat slik som det som er beskrevet her eller ved Western Blotting.
Begrepet " subjekt" slik det anvendes heri refererer til et dyr, foretrukket et pattedyr, mest foretrukket et menneske, som har blitt gjenstand for behandling, observasjon eller eksperiment.
Begrepet " å bringe i kontakt med" slik det anvendes heri refererer til tilsetting av forbindelser til celler slik at forbindelsen tas opp av cellen.
Det beskrives både profylaktiske og terapeutiske fremgangsmåter for behandling av et subjekt med risiko for (eller mottakelig for) utvikling av en celle proliferativ forstyrrelse eller en forstyrrelse relatert til c-Met. Slike forstyrrelser inkluderer forhåndseksisterende tilstander relatert til c-Met ekspresjon (eller overekspresjon) og/eller c-Met mutasjon.
I et eksempel beskrives en forbindelse med Formel I for hindring hos et subjekt av en celle proliferativ forstyrrelse eller en forstyrrelse relatert til c-Met, som innbefatter administrering til subjektet en profylaktisk effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som innbefatter forbindelsen med Formel I og en farmasøytisk akseptabel bærer. Administrasjon av nevnte profylaktiske middel kan skje før manifestasjonen og symptomer karakteristisk for den celle proliferative forstyrrelsen eller forstyrrelsen relatert til c-Met, slik at en sykdom eller forstyrrelse hindres eller, alternativt, forsinkes i dens progresjon.
I et annet eksempel beskrives en forbindelse med Formel I for behandling hos et subjekt en celle proliferativ forstyrrelse eller en forstyrrelse relatert til c-Met som innbefatter administrering til subjektet en terapeutisk effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning sammensetning som innbefatter forbindelsen med Formel I og en farmasøytisk akseptabel bærer. Administrasjon av nevnte terapeutiske middel kan skje samtidig med manifestasjonen på symptomene karakteristisk for forstyrrelsene, slik at nevnte terapeutiske middel tjener som en behandling for å kompensere for den celle-proliferative forstyrrelsen eller forstyrrelsen relatert til c-Met.
Det beskrives fremgangsmåter for å modulere hos et subjekt en celle proliferativ forstyrrelse eller forstyrrelse relatert til c-Met, slik at modulering av nivået av c-Met ekspresjon eller av c-Met aktivitet kan virke til å lindre den celle proliferative forstyrrelsen eller en forstyrrelse relatert til c-Met, som innbefatter administering til subjektet en terapeutisk effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som innbefatter forbindelse med Formel I og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Begrepet " profylaktisk effektiv mengde" refererer til en mengde av en aktiv forbindelse eller farmasøytisk middel som inhiberer eller forsinker hos et subjekt utbruddet av en forstyrrelse som ettersøkes av en forsker, veterinær, medisinsk doktor eller av klinisk personale.
Begrepet " terapeutisk effektiv mengde" slik det anvendes heri, refererer til en mengde av aktiv forbindelse eller farmasøytisk middel som fremviser den biologiske eller medisinske responsen hos et subjekt som ettersøkes av en forsker, veterinær, medisinsk doktoer eller annet klinisk personale, som inkluderer lindring av symptomene på sykdommen eller forstyrrelsen som behandles.
Fremgangsmåter er kjente i litteraturen for å bestemme terapeutiske og profylaktiske effektive doser for en bestemt farmasøytisk sammensetning.
Slik det anvendes heri er begrepet " sammensetning" tiltenkt å omfatte et produkt som innbefatter de spesifiserte ingrediensene i de spesifiserte mengdene, såvel som et hvilket som helst produkt som kommer som resultat, direkte eller indirekte, fra kombinasjoner av de spesifiserte ingrediensene i de spesifiserte mengdene.
Slik det anvendes heri skal begrepetene " forstyrrelse relatert til c- Met", eller " forstyrrelser relatert til c- Met reseptor tyrosinkinase " inkludere sykdommer assosisert med eller som impliserer c-Met aktivitet, for eksempel overaktivitet av c-Met, og tilstander som ledsager disse sykdommene. Begrepet " overaktivitet til c- Met" refererer til enten 1) c-Met ekspresjon i celler som normalt ikke uttrykker c-Met; 2) c-Met aktivitet av celler som normalt ikke fremviser aktiv c-Met; 3) økt c-Met ekspresjon som fører til uønsket celleproliferasjon; eller 4) mutasjoner som fører til konstitutiv aktivering av c-Met. Eksempler på " forstyrrelser relatert til c- Met" inkluderer forstyrrelser som et resultat av overstimulering av c-Met på grunn av abnormalt høy mengde av c-Met eller mutasjoner i c-Met, eller forstyrrelser som kommer som resultat av abnormalt høy mengde av c-Met aktivitet på grunn av abnormalt høy mengde av c-Met eller mutasjoner i c-Met.
Det er kjent at overaktivitet av c-Met har blitt implisert i patogenesen til et antall sykdommer, slik som celle proliferative forstyrrelser, neoplastiske forstyrrelser og kreft.
Begrepet " celle proliferative forst<y>rrelser" refererer til uønsket celle proliferasjon av et eller flere undersett av celler i en multicelleulær organisme som resulterer i skade (dvs ubehag eller redusert livsutfoldelse) for de multicelleulære organismene. Celle proliferative forstyrrelser kan forekomme hos forskjellige typer dyr og mennsker. Celle proliferative forstyrrelser inkluderer neoplastiske forstyrrelser (slik det anvendes heri refererer en " neoplastisk forstyrrelse" til en tumor som kommer som resultat av abnormal eller ukontrollert celleulær vekst) og andre celle proliferative forstyrrelser.
Eksempler på celle proliferative forstyrrelser relatert til c-Met, inkluderer tumorer og kreftformer - for eksempel arvede og sporadiske humane papillær renal karsinomer, brystkreft, kolorektal kreft, mave karsinom, gliom, eggstokkkreft, hepatocelleulær karsinom, hode og hals skjelett celle karsinomer, testikkel karsinom, basal celle karsinom, lever karsinom, sarkom, malignant pleural mesoteliom, melanom, multippel myelom, osteosarkom, pankreatisk kreft, prostata kreft, synovial sarkom, tyroid karsinom, ikke smålcelle lungekreft (NSCLC) og småcelle lungekreft, tradisjonell celle karsinom i urinblære, testikkel karsinom, basal celle karsinom, lever karsinom - som inkluderer leukemier, lymfomer og myelomer - for eksempel akutt lymfocytisk leukemi (ALL), akutt myeloid leukemi (AML), akutt promyelocytisk leukemi (APL), kronisk lymfocytisk leukemi (CLL), kronisk myeloid leukemi (CML), kronisk neutrofil leukemi (CNL), akutt ikke-differensiert leukemi (AUL), anaplastisk storcelle lymfom (ALCL), prolymfocytisk leukemi (PML), juvenil myelomonocytisk leukemi (JMML), voksen T-celle ALL, AML med tritype myelodysplasi (AML/TMDS), blandet type leukemi (MLL), myelodysplastiske syndromer (MDSer), myeloproliferative forstyrrelser (MPD), multippel myelom, (MM), myeloid sarkom, ikke-Hodgkin's lymfom og Hodgkin's sykdom (også kalt Hodgkin's lymfom) - og sykdommer assosiert med dannelse av ny vaskulatur, slik som reumatoid, artritt og retinopati.
Andre celle proliferative forstyrrelser hvori overaktivitet til c-Met har blitt implisert i deres patogenese inkluderer kreftformer hvori c-Met aktivitet bidrar til den invasive/metastatiske fenotype, som inkluderer kreftformer hvori c-Met ikke er overuttrykt eller på annen måte forandret.
Det beskrives en kombinasjonsbehandling for behandling eller inhibering av utbrudd av en celleproliferativ forstyrrelse eller en forstyrrelse relatert til c-Met hos et subjekt. Kombinasjonsbehandlingen innbefatter administrering til subjektet en terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I, og en eller flere andre anti-celle proliferative behandlinger som inkluderer kjemoterapi, strålebehandling, genterapi og immunoterapi.
Det beskrives at forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres i kombinasjon med kjemoterapi. Slik det anvendes heri refererer kjemoterapi til en behandling som involverer et kjemoterapeutisk middel. Et antall kjemoterapeutiske midler kan anvendes i de kombinerte behandlingsfremgangsmåtene beskrevet heri. Kjemoterapeutiske midler omfattet som eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til: platinaforbindelser (feks, cisplatin, karboplatin, oksaliplatin); taksan forbindelser (feks, paclitaxcel, docetaksol); campototecin forbindelser (irinotecan, topotecan); vinca alkaloider (feks, vincristin, vinblastin, vinorelbin); anti-tumor nukleosid derivater (feks, 5-fluoruracil, leucovorin, gemcitabin, capecitabin); alkyleringsmidler (feks, cyklofosfamid, carmustin, lomustin, tiotep); epipodofyllotoksiner / podofyllotoksiner (feks etoposid, teniposid); aromatase inhibitorer (feks, anastrozol, letrozol, eksemestan); anti-østrogen forbindelser (feks, tamoksifen, fulvestrant), antifolater (feks, premetrexed dinatrium); hypometylerende midler (feks, azacitidin); biologiske midler (feks, gemtuzamab, cetuximab, rituximab, pertuzumab, trastuzumab, bevacizumab, erlotinib); antibiotiske midler/antracykliner (feks idarubicin, actinomycin D, bleomycin, daunorubicin, doksorubicin, mitomycin C, dactinomycin, carminomycin, daunomycin); antimetabolitter (feks, clofarabin, aminopterin, cytosin arabinosid, metotrexat); tubulin-bindende midler (feks combretastatin, colchicin, nocodazol); topoisomerase inhibitorer (feks, camptothecin); differensierende midler (feks, retinoider, vitamin D og retinonsyre); retinonsyre metabolisme blokkerende midler (RAMBA) (feks, accutane); kinase inhibitorer (feks, flavoperidol, imatinib mesylat, gefitinib); farnesyltransferase inhibitorer (feks, tipifarnib); histon deacetylase inhibitorer; inhibitorer av ubiquitin-proteasom reaksjons-veien (feks, bortezomib, Yondelis).
Ytterligere anvendelige midler inkluderer verapamil, en kalsium antagonist funnet å være anvendelig i kombinasjon med antineoplastiske midler for å etablere kjemosensi-tivitet i tumorceller resistente overfor aksepterte kjemoterapeutiske midler og for å potensiere effektiviteten til slike forbindelser i legemiddelsensitive malignanser. Se Simpson WG, "The calcium channel blocker verapamil og cancer chemotherapy". Cell Calcium. 1985 Desember;6(6):449-67. Ytterligere er kjemoterapeutiske midler som ennå ikke er utviklet omfattet som anvendelige i kombinasjon med forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Det beskrives at forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres i kombinasjon med strålebehandling. Slik det anvendes heri refererer " strålebehandling" til en behandling som innbefatter eksponering av subjektet som trenger det for stråling. Slik behandling er kjent for fagmannen. Passende regime for strålebehandling vil være tilsvarende det som allerede anvendes innen kliniske behandlinger hvori strålebehandling anvendes alene eller i kombinasjon med andre kjemoterapeutiske midler.
Det beskrives at forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres i kombinasjon med en genterapi. Slik det anvendes heri refererer " genterapi" til en behandling målrettet mot bestemte gener involvert i tumor utvikling. Mulige genterapiestrategier inkluderer gjenoppretting av defekte kreftinhiberende gener, celle transduksjon eller transfeksjon med antisense DNA som korresponderer til gener som koder for vekst faktorer og deres reseptorer, RNA-baserte strategier slik som ribozymer, RNA lokkemidler, antisense messenger RNAer og små interfererende RNA (siRNA) molekyler og de såkalte 'selvmordsgenene'.
Det beskrives at forbindelsen kan administreres i kombinasjon med en immunoterapi. Slik det anvendes heri refererer " immunoterapi" til en behandling målrettet mot spesielt protein involvert i tumorutvikling via antistoffer spesifikke for slikt protein. For eksempel har monoklonale antistoffer ovenfor vaskulær endotel vekst faktor blitt anvendt for behandling av kreft.
Der et andre farmasøytisk middel anvendes i kombinasjon med en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan de farmasøytiske midlene administreres simultant (feks i separate eller enhetlige sammensetninger) sekvensielt i en hvilken som helst rekkefølge, tilnærmet samtidig eller på separate doseringsregimer. I sistnevnte tilfelle vil de to forbindelsene bli administrert innenfor en periode og i en mengde og på en måte som er tilstrekkelig til å forsikre om at en fordelaktig eller synergistisk effekt oppnås. Det vil være å forstå at den foretrukne fremgangsmåten og administrasjonsrekkefølgen og de respektive doseringsmengdene og regimene for hver komponent av kombinasjonen vil avhenge av det bestemte kjemoterapeutiske midlet som administreres i forbindelse med forbindelsen ifølge oppfinnelsen, deres administrasjonsrute, den bestemte tumoren som behandles og den bestemte verten som behandles.
Slik det vil forstås av fagmannen vil passende doser av de kjemoterapeutiske midlene generelt være tilsvarende eller mindre enn de som allerede anvendes innen kliniske behandlinger hvori de kjemoterapeutiske midlene administreres alene eller i kombinasjon med andre kjemoterapeutiske midler.
Den optimale fremgangsmåten og rekkefølgen for administrasjon og doseringsmengder og regime kan lett bestemmes av fagmannen ved anvendelse av vanlige fremgangsmåter og i lys av informasjonen fremsatt heri.
Kun som eksempel blir platinaforbindelser fordelaktig administrert i en dose på 1 til 500 mg per kvadratmeter (mg/m<2>) kroppsoverflateareal, for eksempel 50 til 400 mg/m<2>, særlig for cisplatin i en dosering på ca 75 mg/m<2>og for karboplatin i en mengde på ca 300mg/m<2>per behandlingsforløp. Cisplatin blir ikke absorber oralt og må derfor leveres via injeksjon intravenøst, subkutant, intratumoralt eller intraperetonealt.
Kun som eksempel kan taksanforbindelser fordelaktig administreres i en dosering på 50 til 400 mg per kvadratmeter (mg/m<2>) kroppsoverflateareal, for eksempel 75 til 250 mg/m<2>, særlig for paclitaxel i en dose på ca 175 til 250 mg/m<2>og for docetaxel i en mengde på 75 til 150 mg/m<2>per behandlingsforløp.
Kun som eksempel blir camptothecin forbindelser fordelaktig administrert i en dosering på 0.1 til 400 mg per kvadratmeter (mg/m<2>) kroppsoverflateareal, for eksempel 1 til 300 mg/m<2>, særlig for irinotecan i en dosering på ca 100 til 350 mg/m<2>og for topotecan i en mengde på 1 til 2 mg/m<2>per behandlingsforløp.
Kun som eksempel kan vinca alkaloider fordelaktig administreres i en dosering på 2 til 30 mg per kvadratmeter (mg/m<2>) kroppsoverflateareal, særlig for vinblastine i en dosering på ca 3 til 12 mg/m2 , for vincristine i en dosering på ca 1 til 2 mg/m2 , og for vinorelbine i en dosering på ca 10 til 30 mg/m<2>per behandlingsforløp.
Kun som eksempel kan anti-tumor nukleosid derivater fordelaktig administreres i en dose på 200 til 2500 mg per kvadratmeter (mg/m<2>) kroppsoverflateareal, for eksempel 700 til 1500 mg/m<2>. 5-fluoruracil (5-FU) blir ofte anvendt via intravenøs administrasjon med doser varierende fra 200 til 500mg/m<2>(foretrukket fra 3 til 15 mg/kg/dag). Gemcitabin blir fordelaktig administrert i en dose på ca 800 til 1200 mg/m<2>og capecitabin blir fordelaktig administrert i en mengde på ca 1000 til 2500 mg/m<2>per behandlingsforløp.
Kun som eksempel kan alkyleringsmidler fordelaktig administreres i en dosering på 100 til 500 mg per kvardratmeter (mg/m<2>) kroppsoverflateareal, for eksempel 120 til 200 mg/m<2>, særlig for cyklophosphamid i en dosering på ca 100 til 500 mg/m2 , for klorambucil i en dosering på ca 0.1 til 0.2 mg/kg kroppsvekt, for carmustin i en dosering på ca 150 til 200 mg/m<2>, og for lomustin i en dosering på ca 100 til 150 mg/m<2>per behandlingsforløp.
Kun som eksempel kan podofyllotoksin derivater fordelaktig administreres i en dosering på 30 til 300 mg per kvadratmeter (mg/m2) kroppsoverflateareal, for eksempel 50 til 250 mg/m<2>, særlig for etoposid i en dosering på ca 35 til 100 mg/m<2>og for teniposid i en mengde på ca 50 til 250 mg/m<2>per behandlingsforløp.
Kun som eksempel kan anthracyklin derivater fordelaktig administreres i en dosering på 10 til 75 mg per kvardatmeter (mg/m<2>) kroppsoverflateareal, for eksempel 15 til 60 mg/m<2>, særlig for doksorubicin i en dosering på ca 40 til 75 mg/m<2>, for daunorubicin i en dosering på ca 25 til 45mg/m2, og for idarubicin i en dosering på ca 10 til 15 mg/m<2>per behandlingsforløp.
Kun som eksempel kan anti-østrogen forbindelser fordelaktig administreres i en dosering på ca 1 til 100 mg daglig avhengig av det bestemte midlet og tilstanden som behandles. Tamoksifen blir fordelaktig administrert oral i en dosering på 5 til 50 mg, foretrukket 10 til 20 mg to ganger daglig, hvor behandlingen fortsetter i tilstrekkelig tid for å oppnå og opprettholde en terapeutisk effekt. Toremifen blir fordelaktig administrert oralt i en dosering på ca 60 mg en gang daglig, hvor behandlingen fortsetter i tilstrekkelig tid for å oppnå og opprettholde en terapeutisk effekt. Anastrozol blir fordelaktig administrert oralt i en dosering på ca lmg en ganger daglig. Droloksifen blir fordelaktig administrert oralt i en dosering på ca 20-100mg en gang daglig. Raloksifen blir fordelaktig administrert oralt i en dosering på ca 60mg en gang daglig. Exemestan blir fordelaktig administrert oralt i en dosering på ca 25mg en gang daglig.
Kun som eksempel kan biologiske midler fordelaktig administreres i en dosering på ca 1 til 5 mg per kvadratmeter (mg/m<2>) kroppsoverflateareal, eller slik det er kjent i litteraturen, hvis forskjellig. For eksempel blir trastuzumab fordelaktig administrert i en dosering på 1 til 5 mg/m<2>særlig 2 til 4mg/m<2>per behandlingsforløp.
Doseringer kan administreres for eksempel en gang, to ganger eller flere ganger per behandlingsforløp, som kan gjentas for eksempel hver 7., 14., 21. eller 28. dag.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres til et subjekt systemisk, for eksempel intravenøst, oralt, subkutant, intramuskulært, intradermalt eller parenteralt. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres til et subjekt lokalt. Ikke-begrensende eksempler på lokale leveringssystemer inkluderer anvendelsen av intraluminale medisinske innretninger som inkluderer intravaskulære legemiddel leveringskatetre, tråder, farmakologiske stenter og endoluminalt belegg.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ytterligere administreres til et subjekt i kombinasjon med et målrettende middel for å oppnå høy lokal konsentrasjon av forbindelsen ved målsetet. I tillegg kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen formuleres for rask frigivelse eller sakte frigivelse ved formålet å opprettholde legemidlene eller midlene i kontakt med målvevene i en tidsperiode som varierer fra timer til uker.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse med Formel I i assosiasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer. Den farmasøytiske sammensetningen kan inneholde mellom ca 0.1 mg og 1000 mg, foretrukket ca 100 til 500 mg, av forbindelsen og kan konstitueres til en hvilken som helst form egnet for den valgte administrasjonsmåten.
Uttrykket " farmasøytisk akseptabel" referer til molekylære bestanddeler og sammensetninger som ikke gir en uheldig, allergisk eller på annen måte uønsket reaksjon ved administrasjon til et pattedyr eller et menneske, slik det er hensiktsmessig. Veterinære anvendelser er på samme måte inkludert innenfor oppfinnelsen og "farmasøytisk akseptabel" formuleringer inkluderer formuleringer for både klinisk og/eller veterinær anvendelse.
Bærere inkluderer nødvendige og inerte farmasøytiske eksipienter som inkluderer, men er ikke begrenset til, bindemidler, suspenderingsmidler, smøremidler, smaksstoffer, søtningsstoffer, konserveringsmidler, fargestoffer og belegg. Sammensetninger egnet for oral administrasjon inkluderer faste former, slike som piller, tabletter, kapletter, kapsler (som hver inkluderer umiddelbar frigivelse, tidsstyrt frigivelse og vedvarende frigivelsesformuleringer), granuler og pulvere, og væskeformer, slike som løsninger, siruper, eliksirer, emulsjoner og suspensjoner. Former anvendelige for parenteral administrasjon inkluderer sterile løsninger, emulsjoner og suspensjoner.
Den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen inkluderer også en farmasøytisk sammensetning for sakte frigivelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Sammensetningene inkluderer en sakte frigivelsesbærer (typisk en polymer bærer) og en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Sakte frigivelse bionedbrytbare bærere er godt kjente i litteraturen. Disse er materialer som kan danne partikler som fanger opp i seg en aktiv forbindelse og brytes ned/løses opp sakte under et passende miljø (feks vandig, surt, basisk, etc) og brytes ned/løses opp derved i kroppsfluider og frigir de aktive forbindelsene deri. Partiklene er foretrukket nanopartikler (dvs i området fra 1 til 500 nm i diameter, foretrukket ca 50-200 nm i diameter, og mest foretrukket ca 100 nm i diameter).
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også fremgangsmåter for fremstilling av de
farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen. Forbindelsen med Formel I, som den aktive ingrediensen, blir inngående blandet med en farmasøytisk bærer i henhold til vanlige farmasøytiske sammenblandingsteknikker, hvilken bærer kan ha et bredt spekter av former avhengige av formen på preparatet ønsket for administrasjon, feks oral eller
parenteral slik som intramuskulær. I fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform, kan en hvilken som helst av de vanlige farmasøytiske mediene anvendes. Således, for flytende orale preaprater, slik som for eksempel suspensjoner, eliksirer, løsninger, inkluderer egnede bærere og additiver inkluderer vann, glykol er, oljer, alkoholer, smaksstoffer, konserveringsmidler, fargestoffer og liknende; for faste orale preparater slike som for eksempel pulvere, kapsler, kapletter, gelcaper og tabletter, inkluderer egnede bærere og additiver stivelser, sukkere, fortynningsmidler, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidler og liknende. På grunn av deres enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doserings-enhetsformen, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere opplagt anvendes. Hvis ønskelig kan tabletter være sukkerbelagte eller enterisk belagte ved standard teknikker. For parenterale midler vil bæreren vanligvis innbefatte sterilt vann, selv om andre ingredienser, for eksempel for formål slik som å hjelpe til med oppløsning eller for konservering, kan inkluderes. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspenderingsmidler og liknende kan anvendes. I preparat for langsom frigivelse blir en langsom frigivelse bærer, typisk en polymer bærer, og en forbindelse ifølge oppfinnelsen først løst opp eller dispergert i et organisk løsemiddel. Den oppnådde organiske løsningen blir deretter tilsatt til en vandig løsning for å oppnå en olje-i-vann-type emulsjon. Foretrukket inkluderer den vandige løsningen overflateaktive midler. Deretter blir det organiske løsemidlet fordampet fra olje-i-vann-type emulsjonen for å oppnå en kolloidal suspensjon av partikler som inneholder sakte frigivelses bæreren og forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
De farmasøytiske sammensetningene heri vil inneholde, per doseringsenhet, feks tablett, kapsel, pulver, injeksjon, teskjefull og liknende, en mengde av den aktive ingrediensen nødvendig for å levere en effektiv dose slik det er beskrevet ovenfor. De farmasøytiske sammensetningene heri vil inneholde, per enhets doseringsenhet, feks, tablett, kapsel, pulver, injeksjon, stikkpille, teskjefull og liknende, fra ca 0.01 mg til 200 mg/kg kroppsvekt per dag. Foretrukket er området fra ca 0.03 til ca 100 mg/kg kroppsvekt per dag, mest foretrukket fra ca 0.05 til ca 10 mg/kg kroppsvekt per dag. Forbindelsene kan administreres på et regime 1 til 5 ganger daglig. Doseringene kan imidlertid varieres avhengig av kravene til pasientene, alvorligheten av tilstanden som behandles og forbindelsen som anvendes. Anvendelsen av enten daglig administrasjon eller etter periodisk dosering kan anvendes.
Foretrukket er disse sammensetningene i enhetsdoseringsformer slike som tabletter, piller, kapsler, pulvere, granuler, sterile parenterale løsninger eller suspensjoner, oppmålt aerosol eller væskesprayer, dråper, ampuller, auto-injektor innretninger eller stikkpiller; for oral, parenteral, intranasal, sublingual eller rektal administrasjon, eller for administrasjon ved inhalasjon eller insufflasjon. Alternativt kan sammensetningen fremstilles i en form egnet for en gang ukentlig eller en gang måndtlig administrasjon, for eksempel et uløselig salt av den aktive forbindelsen, slik som decanoatsaltet kan tilpasses for å tilveiebringe et depotpreparat for intramuskulær injeksjon. For fremstilling av faste sammensetninger slik som tabletter blir den aktive hovedingrediensen blandet med en farmasøytisk bærer, for eksempel vanlige tabletteringsingredienser slik som maisstivelse, laktose, sukrose, sorbitol, talkum, stearinsyre, magnesiumstearat, dikalsiumfosfat eller gummier, og andre farmasøytiske fortynningsmidler, feks vann, for å danne en fast forhåndsformulerings sammensetning som inneholder en homogen blanding av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Når det refereres til disse forhåndsformulerings sammensetningene som homogene er det ment at den aktive ingrediensen er dispergert enhetlig gjennom sammensetningen slik at sammensetningen lett kan underoppdeles i like effektive doseringsformer slike som tabletter, piller og kapsler. Denne faste forhåndsformulerings sammensetningen blir deretter underoppdelt i enhetsdoseringsformer av typen beskrevet ovenfor som inneholder fra 0.1 til ca 500 mg av den aktive ingrediensen ifølge oppfinnelsen. Tablettene eller pillene av den nye sammensetningen kan være belagt eller på annen måte sammenblandet for å gi en doseringsform som gir fordelen med forlenget virkning. For eksempel kan tabletten eller pillen innbefatte en indre dosering og en ytre doseringskomponent, hvor sistnevnte er i form av en konvolutt over førstnevnte. De to komponentene kan separeres med et enterisk lag som tjener til å motstå desintegrasjon i maven og muliggjør at den indre komponenten passerer intakt inn i tolvfingertarmen eller blir forsinket i frigivelsen. Et antall materialer kan anvendes for slike enteriske lag eller belegg, hvor slike materialer inkluderer et antall polymere syrer med slike materialer som sjellakk, acetylalkhol og celluloseacetat.
Væskeformene hvori forbindelsen med Formel I kan inkorporeres for administrasjon oralt eller ved injeksjon inkluderer vandige løsninger, egnede smakstilsatte siruper, vann eller oljesuspensjoner og smakstilsatte emulsjoner med spiselige oljer slik som bommullsfrøolje, sesamolje, kokosnøttolje eller peanøttolje, så vel som eliksierer og tilsvarende farmasøtyiske vehikler. Egnede dispergerings eller suspenderingsmidler for vandige suspensjoner inkluderer syntetiske og naturlige gummier slike som tragacanth, acacia, alginat, dekstran, natrium karboksymetylcelleulose, metylcelleulose, polyvinyl-pyrrolidon eller gelatin. Væskeformene i passende smakstilsatte suspen-derings eller dispergeringsmidler kan også inkludere syntetiske og naturlige gummier, for eksempel, tragacanth, acacia, metyl-celleulose og liknende. For parenteral administrasjon er sterile suspensjoner og løsninger ønskelig. Isotone preparater som generelt inneholder egnede konserveringsmidler anvendes når intravenøs administrasjon er ønskelig.
Fordelaktig kan forbindelser med Formel I administreres i en enkel daglig dose, eller den totale daglige dosen kan administreres i oppdelte doser to, tre eller fire ganger daglig. Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres i intranasal form via topisk anvendelse av egnede intranasale vehikler, eller via transdermale hudplastere godt kjente for fagmannen. For administrasjon i form av et transdermalt leverings-system vil doseringsadministrasjonen selvfølgelig være kontinuerlig snarere enn periodevis i løpet av doseringsregimet.
For oral administrasjon i form av en tablett eller kapsel kan for eksempel den aktive komponenten kombineres med en oral, ikke-toksisk farmasøytisk akseptabel inert bærer slik som etanol, glyserol, vann og liknende. Videre, hvis ønskelig eller nødvendig, kan egnede bindemidler, smøremidler, desintegreringsmidler og fargestoffer også inkorporeres i blandingen. Egnede bindemidler inkluderer, uten begrensning, stivelse, gelatin, naturlige sukkere slike som glukose eller beta-laktose, maissøtningsstoffer, naturlige og syntetiske gummier slike som acacia, tragacanth eller natriumoleat, natrium stearat, magnesium stearat, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumklorid og liknende. Desintegreringsmidler inkluderer, uten begrensning, stivelse, metylcelleulose, agar, bentonitt, xanthan gummi og liknende.
Den daglige dosen av produktene ifølge oppfinnelsen kan varieres over et bredt område fra 1 til 5000 mg per voksent menneske per dag. For oral administrasjon blir sammensetningene foretrukket tilveiebrakt i form av tabletter som inneholder 0.01,0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 og 500 milligram av den aktive ingrediensen for symptomatisk justering av doseringen i forhold til pasienten som behandles. En effektiv mengde av legemidlet blir vanligvis levert ved et doseringsnivå på ca 0.01 mg/kg til ca 200 mg/kg kroppsvekt per dag. Spesielt er området fra ca 0.03 til ca 15 mg/kg kroppsvekt per dag, og mer spesielt fra ca 0.05 til ca 10 mg/kg kroppsvekt per dag. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres i et regime opptil fire eller flere ganger daglig, foretrukket en til to ganger daglig.
Optimale doseringer som administreres kan lett bestemmes av fagmannen og vil variere med den bestemte forbindelsen som anvendes, administrasjonsmåten, styrken av preparatet, administrasjonsmåten og hvor langt sykdomstilstanden er fremskredet. I tillegg vil faktorer assosiert med den bestemte pasienten som behandles, som inkluderer pasientens alder, vekt, diett og administrasjonstid resultere behov for å justere doseringer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres i form av liposome leverings-sytemer, slik som små unilamellære vesikler, store unilamellære vesikler og multi-lamellære vesikler. Liposomer kan dannes fra et antall lipider, som inkluderer, men er ikke begrenset til, amfipati ske lipider slike som fosfatidylkoliner, sfingomyeliner, fosfatidyletanolaminer, fosfatidylkoliner, cardiolipiner, fosfatidylseriner, fosfatidylglyseroler, fosfatidiske syrer, fosfatidylinositoler, diacyl trimetylammonium propaneer, diacyl dimetylammonium propaner og stearylamin, nøytrale lipider slike som triglycerider og kombinasjoner derav. De kan enten inneholde kolseterol eller kan være kolesterolfrie.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres lokalt. En hvilken som helst leveringsinnretning, slik som intravaskulære legemiddel leveringskatetre, ledninger, farmakologiske stenter og endoluminalt belegg kan anvendes. Leveringssystemet for en slik innretning kan innbefatte et lokalt infusjonskateter som leverer forbindelsen i en hastighet som kontrolleres av personen som forestår administrasjonen.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en legemiddel leveringsinnretning som innbefatter en intraluminal medisinsk innretning, foretrukket en stent, og en terapeutisk dosering av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Begrepet "stent" refererer til en hvilken som helst innretning i stand til å bli levert med et kateter. En stent blir rutinemessig anvendt for å hindre vaskulær lukning på grunn av uønsket innvendig vekst av vaskulært vev på grunn av kirurgisk traume. Den har ofte en rørformet, ekspanderende gittertype struktur passende for å bli etterlatt inne i lumen til en åre for å lindre en obstruksjon. Stenten har en lumenvegg kontaktoverflate og en lumeneksponert overflate. Lumenvegg kontaktoverflaten er utsideoverflaten til røret og denne lumeneksponerte fasen er den indre overflaten til røret. Stenten kan være polymerisk, metallisk eller polymerisk og metallisk og den kan eventuelt være bio-nedbrytbar.
Vanligvis blir stenter satt inn i lumen i en ikke-ekspandert form og blir deretter ekspandert autonomt eller ved hjelp av en andre innretning in situ. En typisk fremgangsmåte for ekspansjon skjer gjennom anvendelse av en katetermontert angioplasti ballong som låses opp i det stenoserte karet eller kroppspassasjen for å beskjære og rive opp obstruksjonene assosiert med veggkomponentene til karet og for å oppnå en forstørret lumen. Selvekspanderende stenter slik det er beskrevet i U.S. 6,776,796 (Falotico et al.) kan også anvendes. Kombinasjonen av en stent med legemidler, midler eller forbindelser som hindrer inflammasjon og proliferasjon kan tilveiebringe den mest effektive behandlingen for post-angjoplasti restenose.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan inkorporeres i eller tilfestes til stenten på et antall måter og ved anvendelse av et antall biokompatible materialer. I en eksempelutførelses form blir forbindelsen direkte inkorporert i en polymer matriks, slik som polymeren polypyrrol, og deretter belagt på den ytre overflaten av stenten. Forbindelsen eluerer fra matriksen ved diffusjon gjennom polymeren. Stenter og fremgangsmåter for å belegge legemidler på stenter er diskutert i detalj i litteraturen. I en annen eksempelutførelses form blir stenten først belagt med basislag som innbefatter en løsning av forbindelsen, etylen kovinylacetat og polybutylmetakrylat. Deretter blir stenten ytterligere belagt med et ytre lag som kun innbefatter polybutylmetakrylat. Det ytre laget virker som en diffusjonsbarriere for å hindre forbindelsen fra å eluere for raskt og komme inn i de omkringliggende vevene. Tykkelsen på det ytre laget eller topplaget bestemmer hastigheten hvorved forbindelsen eluerer fra matriksen. Stenter og fremgangsmåter for belegning er diskutert i detalj i WIPO publikasjon WO9632907, US publikasjon nr 2002/0016625 og referanser beskrevet deri.
Løsningen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen og biokompatible materialer/polymerer kan inkorporeres i eller på en stent på flere måter. For eksempel kan løsningen sprayes på stenten eller stenten kan dyppes i løsningen. I en foretrukket utførelsesform blir løsningen sprayet på stenten og deretter tørket. I en annen eksempelutførelsesform kan løsningen bli elektrisk ladet til en polaritet og stenten elektrisk ladet til den motsatte polariteten. På denne måten vil løsningen og stenten tiltrekkes til hverandre. Ved anvendelse av denne type sprayeprosess kan avfall reduseres og mer kontroll over tykkelsen på belegget kan oppnås. Forbindelsen blir foretrukket kun tilfestet til den ytre overflaten av stenten som kommer i kontakt med et vev. Imidlertid kan for noen forbindelser hele stenten bli belagt. Kombinasjonen av dosen av forbindelse påført til stenten og polymerlaget som kontrollerer frigivelsen av legemidlet er viktig når det gjelder effektiviteten til legemidlet. Forbindelsen holder seg foretrukket på stenten i minst tre dager opp til ca 6 måneder og mer foretrukket mellom 7 og 30 dager.
Et hvilket som helst antall ikke-eroderbare biokompatible polymerer kan anvendes i forbindelse med forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Det er viktig å merke seg at forskjellige polymerer kan anvendes for forskjellige stenter. For eksempel fungerer den ovenfor beskrevne etylen kovinylacetat og polybutylmetakrylat matriksen godt med rustfrie stål stenter. Andre polymerer kan anvendes mer effektivt med stenter dannet fra andre materialer, som inkluderer materialer som fremviser superelastiske egenskaper slike som legeringer av nikkel og titan.
Restenose er ansvarlig for en signifikant sykelighet og dødelighet etterfølgende koronar angioplasti. Restenose forekommer gjennom en kombinasjon av fire prosesser som inkluderer elastisk recoil, trombus dannelse, intim hyperplasi og ekstracelleulær matriks remodellering. Flere vekst faktorer har nylig blitt identifisert til å bidra i disse prosessene som fører til restenose. Se Schiele TM et. al., 2004, "Vascular restenose - striving for therapy." Expert Opin Pharmacother. 5(11):2221-32. Vaskulær glatte muskelceller (VSMC) uttrykker c-Met reseptor. Eksponering for hepatocytt vekst faktor, liganden for c-Met, stimulerer disse cellene til å fremvise en migratorisk fenotype. Se Taher et.al., "Hepatocyte growth factor triggers signaling cascades mediating vascular smooth muscle celle migration". Biochem Biophys Res Commun.
(2002) 298(l):80-6; Morishita R, Aoki M, Yo Y, Ogjhara T. "Hepatocyte growth factor as cardiovascular hormone: role of HGF i the pathogenesis of cardiovascular disease". Endocr J. (2002) Jun;49(3):273-84. Siden VSMC migrering fra media til intima til arteriene spiller en rolle ved utvikling av aterosklerose og restenose, antas antagonister av c-Met kinase aktivitet å være en levedyktig terapeutisk strategi ved behandling av disse sykdommene.
Følgelig er det beskrevet en forbindelse med formel I for behandling av forstyrrelser relatert til c-Met, som inkluderer restenose, intimal hyperplasi eller inflammasjon, i blodkar vegger, som innbefatter den kontrollerte leveringen, ved frigivelse fra en intraluminal medisinsk innretning, slik som en stent, av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i terapeutisk effektive mengder.
Fremgangsmåter for introduksjon av en stent inn i lumen til en kropp er godt kjent og de forbindelsebelagte stentene ifølge oppfinnelsen blir foretrukket introdusert ved anvendelse av et kateter. Slik det vil være nærliggende for fagmannen vil fremgangsmåter variere noe basert på lokalisering av stentimplantering. For koronar stent implantering blir ballongkateteret som bærer stenten innsatt i den koronare arterien og stenten posisjoneres ved ønsket sete. Ballongen blåses opp, som ekspanderer stenten. Idet stenten ekspanderer bringes stenten i kontakt med lumenveggen. Idet stenten er posisjonert blir luften i ballongen tatt ut og fjernet. Stenten holder seg på plass med den lumenkontaktende overflaten bærende forbindelsen direkte i kontakt med lumenvegg overflaten. Stentimplantering kan ledsages av antikoaguleringsbehandling hvis nødvendig.
Optimale betingelser for levering av forbindelsene for anvendelse i stenten ifølge oppfinnelsen kan variere med forskjellige lokale leveringssystemene som anvendes, såvel som egenskapene og konsentrasjonene til forbindelsene som anvendes. Betingelser som kan optimaliseres inkluderer for eksempel konsentrasjonene av forbindelsene, leveringsvolumer, leveringshastigheten, dybden på penetrering av karveggen, det proksimale oppblåsningstrykket, mengden og størrelse på perforeringer og egnetheten til legemiddel leverings kateterballogen. Betingelser kan optimaliseres for inhibering av glattmuskelcelle proliferasjon ved skadesetet slik at signifikant artierblokkering på grunn av restenose ikke finner sted, som for eksempel måles ved den proflierative evnen til de glatte muskelcellene eller ved forandringer i vaskulær resistens eller lumendiameter. Optimale betingelser kan bestemmes basert på data fra dyremodell studier ved anvendelse av rutinemessige datamaskin metoder.
En annen alternativ fremgangsmåte for administrering av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan være å konjugere forbindelsen til et målrettende middel som retter konjugatet til dets tiltenkte virkningsete, det vil si til vaskulære endotelceller, eller til tumorceller. Både antistoff og ikke-antistoff målrettende midler kan anvendes. På grunn av den spesifikke interaksjonen mellom det målrettende midlet og det korresponderende bindingspartner kan en forbindelse ifølge oppfinnelsen administreres med høye lokale konsentrasjoner ved eller nær målsetet og således behandle forstyrrelsen ved målsetet mer effektivt.
De antistoff målrettende midlene inkluderer antistoffer og antigen bindingsfragmenter derav, som binder til en målrettbar eller oppnålig komponent av en tumorcelle, tumorvaskulatur eller tumorstroma. "Den målrettbare eller oppnåelige komponenten" til en tumorcelle, tumorvaskulatur eller tumorstroma er foretrukket en overflateuttrykt, overflate oppnåelig eller overflatelokalisert komponent. De antistoff målrettende midlene inkluderer også antistoffer eller antigen bindingsfragmetner derav som binder til en intracellulær komponent som frigis fra en nekrotisk tumorcelle. Foretrukket er slike antistoffer monoklonale antistoffer eller antigen bindingsfragmenter derav som binder til uløselige intracellulære antigener tilstede i celler som kan bli indusert til å bli permeable eller i cellespøkelser av i det vesentlige alle neoplastiske og normale celler, men er ikke tilstede eller oppnåelig på eksteriøret til normale levende celler til et pattedyr. Ifølge oppfinnelsen kan den målrettbare eller oppnåelige komponenten være c-Met reseptoren idet den kan nås og uttrykkes ved eller nær målvevene.
Slik det anvendes heri er begrepet " antistoff' tiltenkt å bredt referere et hvilket som helst immunologisk bindingsmiddel slik som IgG, IgM, IgA, IgE, F(ab')2, et univalent fragment slik som Fab', Fab, Dab, så vel som modifiserte antistoffer slike som rekombinante antistoffer, humaniserte antistoffer, bispesifikke antistofferog liknende. Antistoffet kan enten være polyklonalt eller monoklonalt, selv om det monoklonale er foretrukket. Det er et bredt spekter av antistoffer kjent i litteraturen som har immunologisk spesifisitet for celleoverflaten til i virkeligheten en hvilken som helst fast stoff tumor type (se en "Summary Table on monoclonal antibodies for solid tumors" i US patent nr 5,855,866 til Thorpe et al). Fremgangsmåter er kjente for fagmannen for fremstilling og isolering av antistoffer ovenfor tumorer (US Patent nr5,855,866 til Thorpe et al., og US Patent nr 6,34,2219 til Thorpe et al.).
Teknikker for å konjugere terapeutiske bestanddeler til antistoffer er godt kjente, sefeks, Amon et al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs in Cancer Therapy", i Monoclonal Antibodies og Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), side 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", i Controlled Drug Delivery (2. utgave.), Robinson et al. (red.), side 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents i Cancer Therapy: AReview", i Monoclonal Antibodies '84: Biologi cal and Clinical Applications, Pinchera et al. (red.), side 475-506 (1985). Tilsvarende teknikker kan også anvendes for å tilfeste forbindelser ifølge oppfinnelsen til ikke-anti stoff målrettende midler. Fagmannen vil vite eller være i stand til å bestemme fremgagnsmåter for å danne konjugater med de antistoff målrettende midlene, slik som små molekyler, oligopeptideer, polysakkarider eller andre polyanioniske forbindelser.
Selv om en hvilken som helst bindingsbestanddel som er rimelig stabil i blod kan anvendes for binding av forbindelsen ifølge oppfinnelsen til det målrettende midlet er biologisk frigjvbare bindinger og/eller selektivt spaltbare mellomgrupper eller bindingsgrupper foretrukket. "Biologisk frigjvbare bindinger" og "selektivt spaltbare mellomgrupper eller bindingsgrupper" har fremdeles rimelig stabilitet i sirkulasjon, men er frigivbare, spaltbare eller hydrolyserbare kun eller foretrukket under visse betingelser, dvs i et viss miljø, eller i kontakt med et bestemt middel. Slike bindinger inkluderer for eksempel disulfid og trisulfid bindinger og syrelabile bindinger, slik det er beskrevet i U.S. patent nr 5,474,765 og 5,762,918 og enzymsensitive bindinger, som inkluderer peptidbindinger, estere, amider, fosfodiestere og glykosider slik det er beskrevet i US patent nr5,474,765 og 5,762,918. Slike selektiv frigivelse design trekk letter vedvarende frigivelse av forbindelsene fra konjugatene ved tiltenkt målsete.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen konjugert til et målrettende middel og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Det er beskrevet at en forbindelse med formel I konjugert til et målrettet middel kan anvendes i behandling av en forstyrrelse relatert til c-Met, særlig en tumor.
Når proteiner slike som antistoffer eller vekstfaktorer eller polysakkarider anvendes som målrettende midler blir de foretrukket administrert i form av injiserbare sammensetninger. Den injiserbare antistoff løsningen vil administreres til en vene, arterie eller til spinalfluid i løpet av fra 2 minutter til ca 45 minutter, foretrukket fra 10 til 20 minutter. I visse tilfeller er intradermal og intrakavitær administrasjon fordelaktig for tumorer begrenset til områder nær spesielle regioner på huden og/eller særlige kropps hulrom. I tillegg kan intratekale administrasjoner anvendes for tumorer lokalisert i hjernen.
Terapeutisk effektiv dose av forbindelsen ifølge oppfinnelsen konjugert til et målrettende middel avhenger av individet, sykdomstypen, sykdomsstadiet, fremgangsmåten for administrasjon og andre kliniske variabler. De effektive dosene kan lett bestemmes ved anvendelse av data fra dyremodeller. Eksperimentelle dyr som bærer faste tumorer blir ofte anvendt for å optimalisere passende terapeutiske doser for over-føring til et klinisk miljø. Slike modeller er kjente for å være pålitelige når det gjelder å predikere effektive antikreft strategier. For eksempel blir mus som bærer faste tumorer i stor grad anvendt i preklinisk testing for å bestemme arbeidsområder for terapeutiske midler som gir fordelaktige antitumor effekter med minimal toksisitet.
Mens den foregående beskrivelsen beskriver prinsippene for oppfinnelsen, med eksempler tilveiebrakt for illustrasjonsformål vil det være å forstå at utøvelse av oppfinnelsen omfatter alle de vanlige variasjonene, tilpassingene og/eller modifikasjonene som vil være nærliggende fra kravene.

Claims (26)

1. Forbindelse,karakterisert vedFormel I:
og N-oksider, farmasøytisk akseptable salter, solvater og stereokjemi ske isomerer derav, hvori: R<1>er mono eller bicyklisk heteroaryl, eller pyridin-2-on-yl, hvori nevnte heteroaryl eventuelt er substituert med en, to eller tre Ra substituenter; hvori R» er -NFfe, halogen, alkoksy, alkyleter, alkyltio, alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, heteroaryl sulfonyl, heterocyklylsulfonyl, -SO2NH2, alkylsulfonamid, alkyl, aminoalkyl, alkylamino, fenyl, heteroaryl, cyano, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocyklyl, -CCh-alkyl, -C(0)-Rb, -C(i-4)alkyl-morfolinyl, -C(i-4)alkyl-piperidinyl, -C(i-4)alkyl-piperazinyl, -C(i-4)alkyl-N'-metyl piperazinyl, -C(i-4)alkyl-Rb, -C(0)NH-C(i-4)alkyl-Rb, eller -C(0)NRcRd; hvori Rber heterocyklyl, alkylsulfonyl, -SO2NH2, alkylsulfonamid, -OH, -Oalkyl, -NH2, -NHalkyl, eller -N(alkyl)2; Rcog Rd er uavhengig valgt fra: H, fenyl, heteroaryl, eller Ci-6alkyl, hvori nevnte Ci-6alkyl eventuelt kan være substituert med en substituent valgt fra: -N(CH3)2, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, N-metyl piperazinyl, alkylsulfonyl, -SO2NH2, alkylsulfonamid, hydroksyl, og alkoksy; eller Rcog Rd kan sammen danne en 5 til 7 leddet heterocyklisk ring, som eventuelt inneholder en andre heterobestanddel valgt fra O, NH, N(alkyl), SO, SO2, eller S; hvori nevnte Rc-Rd heterocykliske ring eventuelt er substituert med alkyl, -S02alkyl, eller -C(0)alkyl; A er en ring valgt fra gruppen som består av: fenyl, mono eller bicyklisk heteroaryl, 3-(4-metoksy-benzyl)-3H-kinazolin-4-on-6-yl, kinazolin-4-on-6-yl, og benzo-sammensmeltet heterocyklyl; hvori nevnte fenyl, heteroaryl eller benzo-sammensmeltet heterocyklyl eventuelt er subsituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av: -OH, alkyl, fenyl, heteroaryl, alkoksy, -CN, halogen, nitro, -NH2, -N(CH3)2, -NHC(0)NHCi.6alkyl, og -NHC(0)Ci.6alkyl; R<5>og R<6>er F; og R<7>og R<8>er H, halogen eller Ci.6alkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er mono eller bicyklisk heteroaryl, eller pyridin-2-on-5-yl, hvori nevnte heteroaryl eventuelt er substituert med en, to eller tre Ra substituenter; R<7>og R<8>er H.
3. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat Rcog Rd er uavhengig valgt fra: H, fenyl, heteroaryl, eller Ci-6alkyl, hvori nevnte Ci.6alkyl eventuelt kan være substituert med en substituent valgt fra: -N(CH3)2, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, N-metyl piperazinyl, alkylsulfonyl, -SO2NH2, alkylsulfonamid, hydroksyl, og alkoksy; eller Rcog Rd sammen kan danne en 5 til 7 leddet heterocyklisk ring valgt fra gruppen som består av: piperidinyl, morfolinyl, og piperazinyl, hvori nevnte piperazinyl eventuelt er substituert med alkyl, -S02alkyl, eller -C(0)alkyl.
4. Forbindelse ifølge krav 3,karakterisert vedat A er en ring valgt fra gruppen som består av: fenyl, mono eller bicyklisk heteroaryl, 3-(4-metoksy-benzyl)-3H-kinazolin-4-on-6-yl, kinazolin-4-on-6-yl, og benzo-sammensmeltet heterocyklyl; hvori nevnte fenyl, heteroaryl, eller benzo-sammensmeltede heterocyklyl eventuelt er substituert med en substituent uavhengig valgt fra gruppen som består av: -OH, alkyl, fenyl, heteroaryl, alkoksy, -CN, halogen, nitro, -NH2, -N(CH3)2, -NHC(0)NHCi.6alkyl, og -NHC(0)Ci.6alkyl.
5. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat A er en ring valgt fra gruppen som består av: 2,3 dihydrobenzofuran-5-yl, kinolin-6-yl, kinolin-6-yl-N-oksid, 2-amino benzotiazol-6-yl, 4-metoksyfenyl, 3-(4-metoksy-benzyl)-3H-kinazolin-4-on-6-yl, kinazolin-4-on-6-yl, og 4-hydroksy fenyl.
6. Forbindelse ifølge krav 5,karakterisert vedat R<1>er mono eller bicyklisk heteroaryl, eller pyridin-2-on-5-yl, hvori nevnte heteroaryl eventuelt er substituert med en Ra substituent.
7. Forbindelse ifølge krav 6,karakterisert vedat R<1>er tiofen-2-yl, tiazol-2-yl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridin-2-on-5-yl, eller pyridyl, hvori nevnte tiofen-2-yl, tiazol-2-yl, pyrazolyl, imidazolyl, og pyridyl eventuelt kan være substituert med en R» substituent.
8. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er mono eller bicyklisk heteroaryl, eller pyridin-2-on-yl, hvori nevnte heteroaryl eventuelt er substituert med en, to eller tre Ra substituenter; hvori R» er halogen, alkoksy, alkyleter, alkyltio, alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, heterocyklylsulfonyl, -SO2NH2, alkylsulfonamid, alkyl, aminoalkyl, alkylamino, fenyl, heteroaryl, cyano, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocyklyl, -C02-alkyl, -C(0)-Rb, -C(i.4)alkyl-morfolinyl, -C(i.4)alkyl-piperidinyl, -Qi^alkyl-piperazinyl, -C(i-4)alkyl-N' -metyl piperazinyl, -C(i.4)alkyl-Rb, -C(0)NH-C(i.4)alkyl-Rb, eller -C(0)NRcRd; hvori Rber heterocyklyl, alkylsulfonyl, -SO2NH2, alkylsulfonamid, -OH, -Oalkyl, -NH2, -NHalkyl, eller -N(alkyl)2; Rcog Rd er uavhengig valgt fra: H, fenyl, heteroaryl, eller Ci-6alkyl, hvori nevnte Ci-6alkyl eventuelt kan være substituert med en substituent valgt fra: -N(CH3)2, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, N-metyl piperazinyl, alkylsulfonyl, -SO2NH2, alkylsulfonamid, hydroksyl, og alkoksy; eller Rcog Rd kan sammen danne en 5 til 7 leddet heterocyklisk ring, som eventuelt inneholder en andre heterobestanddel valgt fra O, NH, N(alkyl), SO, SO2, eller S; hvori nevnte Rc-Rd heterocykliske ring eventuelt er substituert med alkyl, -S02alkyl, eller -C(0)alkyl; A er en ring valgt fra gruppen som består av: fenyl, mono eller bicyklisk heteroaryl, og benzo-sammensmeltet heterocyklyl; hvori nevnte fenyl, heteroaryl eller benzo-sammensmeltet heterocyklyl eventuelt er subsituert med en, to eller tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av: -OH, alkyl, fenyl, heteroaryl, alkoksy, -CN, halogen, nitro, -NH2, -NHC(0)NHCi.6alkyl, og -NHC(0)Ci.6alkyl; og R<7>og R<8>er H, halogen eller Ci.6alkyl.
9. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er tiofen-2-yl, tiazol-2-yl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridin-2-on-5-yl, eller pyridyl, hvori nevnte tiofen-2-yl, tiazol-2-yl, pyrazolyl, imidazolyl, og pyridyl eventuelt kan være substituert med en Ra substituent; hvori R» er -NH2, halogen, alkoksy, alkyleter, alkyltio, alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, heteroaryl sulfonyl, heterocyklylsulfonyl, -SO2NH2, alkylsulfonamid, alkyl, aminoalkyl, alkylamino, fenyl, heteroaryl, cyano, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocyklyl, -C02-alkyl, -C(0)-Rb, -C(i.4)alkyl-morfolinyl, -Qi^alkyl-piperidinyl, -C(i-4)alkyl-piperazinyl, -C(i.4)alkyl-N'-metyl piperazinyl, -C(i.4)alkyl-Rb, -C(0)NH-C(i-4)alkyl-Rb, eller -C(0)NRcRd; hvori Rber heterocyklyl, alkylsulfonyl, -SO2NH2, alkylsulfonamid, -OH, -Oalkyl, -NH2, -NHalkyl, eller -N(alkyl)2; Rcog Rd er uavhengig valgt fra: H, fenyl, heteroaryl, eller Ci-6alkyl, hvori nevnte Ci-6alkyl eventuelt kan være substituert med en substituent valgt fra: -N(CH3)2, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, N-metyl piperazinyl, alkylsulfonyl, -SO2NH2, alkylsulfonamid, hydroksyl, og alkoksy; eller Rcog Rd kan sammen danne en 5 til 7 leddet heterocyklisk ring valgt fra gruppen som består av piperidinyl, morfolinyl, og piperazinyl; hvori nevnte piperazinyl eventuelt er substituert med alkyl, -S02alkyl, eller -C(0)alkyl; A er en ring valgt fra gruppen som består av: 2,3 dihydrobenzofuran-5-yl, kinolin-6-yl, kinolin-6-yl-N-oksid, 2-amino benzotiazol-6-yl, 4-metoksyfenyl, 3-(4-metoksy-benzyl)-3H-kinazolin-4-on-6-yl, kinazolin-4-on-6-yl, 2-dimetylamino bezotiazol-6-yl, og 4-hydroksyfenyl; og R<7>og R<8>er H.
10. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen som består av:
og N-oksider, farmasøytisk akseptable salter, solvater og stereokjemi ske isomerer derav.
11. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen som består av:
og N-oksider, farmasøytisk akseptable salter, solvater og stereokjemi ske isomerer derav.
12. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er
og N-oksider, farmasøytisk akseptable salter og solvater derav.
13. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er og farmasøytisk akseptable salter derav.
14. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er
15. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er
og N-oksider, farmasøytisk akseptable salter og solvater derav.
16. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er
og farmasøytisk akseptable salter derav.
17. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er
18. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av:
og N-oksider, farmasøytisk akseptable salter, solvater og stereokjemi ske isomerer derav.
19. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den innbefatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1-18 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
20. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-18, for anvendelse som et medikament.
21. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-18 for fremstilling av et medikament for behandling av en celle proliferativ forstyrrelse.
22. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 18 for anvendelse i behandling av en celle proliferativ forstyrrelse som innbefatter den kontrollerte leveringen av nevnte forbindelse ved frigivelse fra en intraluminal medisinsk innretning i en terapeutisk effektiv mengde.
23. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 22, hvor den intraluminale medisinske innretningen innbefatter en stent.
24. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den innbefatter en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1-18 konjugert til et målrettende middel og en farmasøytisk akseptabel bærer.
25. Kombinasjon,karakterisert vedat den er av et kjemoterapeutisk middel og en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-18.
26. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat nevnte fremgangsmåte innbefatter a) omsetting av en forbindelse med Formel IV:
med en forbindelse med Formel V:
hvori X er Cl eller I eller Br, og Y er sinkat, borsyre, boronatester eller stannan og variablene er som definert i krav 1; eller b) omsetting av en forbindelse med Formel III:
med en forbindelse med Formel VI:
hvori variblene er som definert i krav 1 og hvori X er Cl eller I eller Br.
NO20083013A 2005-12-21 2008-07-03 Triazolopyridaziner som tyrosinkinase modulatorer NO340958B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75263405P 2005-12-21 2005-12-21
PCT/US2006/048241 WO2007075567A1 (en) 2005-12-21 2006-12-18 Triazolopyridazines as tyrosine kinase modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20083013L NO20083013L (no) 2008-09-19
NO340958B1 true NO340958B1 (no) 2017-07-31

Family

ID=37964498

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20083013A NO340958B1 (no) 2005-12-21 2008-07-03 Triazolopyridaziner som tyrosinkinase modulatorer

Country Status (40)

Country Link
US (2) US8030305B2 (no)
EP (1) EP1966214B9 (no)
JP (1) JP5292102B2 (no)
KR (1) KR101412675B1 (no)
CN (1) CN101374843B (no)
AP (1) AP3433A (no)
AR (1) AR058703A1 (no)
AU (1) AU2006331912B2 (no)
BR (1) BRPI0620292B1 (no)
CA (1) CA2634721C (no)
CR (1) CR10170A (no)
CY (1) CY1118846T1 (no)
DK (1) DK1966214T3 (no)
EA (1) EA015754B1 (no)
EC (1) ECSP088573A (no)
ES (1) ES2612377T3 (no)
GT (1) GT200800105A (no)
HN (1) HN2008000931A (no)
HR (1) HRP20170103T1 (no)
HU (1) HUE030390T2 (no)
IL (1) IL192108A (no)
LT (1) LT1966214T (no)
MA (1) MA30084B1 (no)
ME (1) ME02736B (no)
MX (1) MX2008008277A (no)
MY (1) MY159523A (no)
NI (1) NI200800179A (no)
NO (1) NO340958B1 (no)
NZ (1) NZ568807A (no)
PE (2) PE20110008A1 (no)
PL (1) PL1966214T3 (no)
PT (1) PT1966214T (no)
RS (1) RS55630B1 (no)
SV (1) SV2008002963A (no)
TN (1) TNSN08278A1 (no)
TW (1) TWI399378B (no)
UA (1) UA98297C2 (no)
UY (1) UY30041A1 (no)
WO (1) WO2007075567A1 (no)
ZA (1) ZA200806277B (no)

Families Citing this family (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2588180A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Bionovo, Inc. Method of using extracts of epimedium species
US7482029B2 (en) 2005-04-01 2009-01-27 Bionovo, Inc. Composition for treatment of menopause
US7700136B2 (en) * 2005-11-14 2010-04-20 Bionovo, Inc. Scutellaria barbata extract for the treatment of cancer
WO2007064797A2 (en) 2005-11-30 2007-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-met and uses thereof
RU2451018C2 (ru) 2006-04-07 2012-05-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы атф-связывающих кассетных транспортеров
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
JP2009538899A (ja) * 2006-05-30 2009-11-12 ファイザー・プロダクツ・インク トリアゾロピリダジン誘導体
PE20080403A1 (es) * 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8217177B2 (en) * 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
JP2010500365A (ja) 2006-08-07 2010-01-07 インサイト・コーポレイション キナーゼ阻害剤としてのトリアゾロトリアジン
PL2081937T3 (pl) * 2006-10-23 2013-01-31 Sgx Pharmaceuticals Inc Triazolopirydazynowe modulatory kinaz białkowych
JP2010507384A (ja) 2006-10-27 2010-03-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ キナーゼ阻害剤のプロファイリング方法
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
AU2007323725B2 (en) 2006-11-22 2014-02-20 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
US8629144B2 (en) * 2007-06-21 2014-01-14 Janssen Pharmaceutica Nv Polymorphic and hydrate forms, salts and process for preparing 6-{difluoro[6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]methyl}quinoline
US20090042818A1 (en) * 2007-06-22 2009-02-12 Bionovo, Inc. Liquiritigenin and Derivatives as Selective Estrogen Receptor Beta Agonists
US20080319051A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-25 Bionovo, Inc. Liquiritigenin and derivatives as selective estrogen receptor beta agonists
US8188083B2 (en) 2007-06-28 2012-05-29 Abbott Laboratories Triazolopyridazines
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
US8092841B2 (en) * 2007-08-08 2012-01-10 Bionovo, Inc. Estrogenic extracts of Ligustrum lucidum ait. of the oleaceae family and uses thereof
FR2929613B1 (fr) * 2008-04-02 2010-12-31 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole et benzimidazole,leur preparation,comme medicaments et utilisation notamment comme inhibiteurs de met
PA8792501A1 (es) * 2007-08-09 2009-04-23 Sanofi Aventis Nuevos derivados de 6-triazolopiridacina-sulfanil benzotiazol y bencimidazol,su procedimiento de preparación,su aplicación como medicamentos,composiciones farmacéuticas y nueva utilización principalmente como inhibidores de met.
FR2919870B1 (fr) * 2007-08-09 2014-05-16 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole et benzothiazole et benzimidazole, procede, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation comme inhibiteurs de cmet
DE102007038957A1 (de) * 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
WO2009033099A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-12 Bionovo, Inc. Estrogenic extracts of astragalus membranaceus fisch.bge.var.mongolicus bge. of the leguminosae family and uses thereof
EP2203178A4 (en) * 2007-09-07 2012-03-21 Bionovo Inc ESTROGENEXTRACTS FROM PUERARIA LOBATA WILLD, OHWI FROM THE FAMILY OF LEGUMINOSAE AND APPLICATIONS THEREOF
JP2010538090A (ja) * 2007-09-07 2010-12-09 バイオノボ・インコーポレーテッド ユリ科ファミリーのクサスギカズラのエストロゲン性抽出物およびその使用
WO2009033075A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-12 Bionovo. Inc. ESTROGENIC EXTRACTS OF Scuttelaria barbata D. DON OF THE LABIATAE FAMILY AND USES THEREOF
CA2706315A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Bionovo, Inc. Anti-cancer therapy with an extract of scutellaria barbata
EP2219659A4 (en) * 2007-11-19 2010-11-17 Bionovo Inc METHODS OF DETECTION AND TREATMENT OF CANCERS USING BARBATA SCUTTELARIA EXTRACT
WO2009067555A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Bionovo, Inc. Scutellaria barbata extract and combinations for the treatment of cancer
EP2222323A4 (en) * 2007-11-19 2012-07-25 Bionovo Inc PROCESS FOR PREPARING A CLEANED EXTRACT OF SCUTELLARIA BARBATA D. DON
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
KR20100121612A (ko) * 2008-02-05 2010-11-18 사노피-아벤티스 Ｐａｒ１ 억제제로서의 이미다조피리다진, 이의 제조방법, 및 약제로서의 용도
PT2240487E (pt) * 2008-02-05 2012-03-08 Sanofi Sa Triazolopiridazinas como inibidores do par1, sua preparação e utilização como produtos farmacêuticos
EP2240486B1 (de) * 2008-02-05 2015-09-09 Sanofi Triazoliumsalze als par1-inhibitoren, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
CA2717034A1 (en) 2008-02-28 2009-09-03 Pascal Furet Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives for the treatment of c-met tyrosine kinase mediated disease
AU2009236339A1 (en) * 2008-04-14 2009-10-22 Bionovo, Inc. Calycosin and analogs thereof for the treatment of estrogen receptor beta-mediated diseases
DE102008019907A1 (de) * 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
WO2009137534A2 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Bionovo, Inc. Estrogenic extracts for use in treating vaginal and vulvar atrophy
NZ602791A (en) 2008-05-21 2014-04-30 Incyte Corp Salts of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same
AU2009256028A1 (en) * 2008-06-05 2009-12-10 Bionovo, Inc. Method of quantification of multiple bioactives from botanical compositons
JP2011522822A (ja) * 2008-06-06 2011-08-04 バイオノボ・インコーポレーテッド エストロゲン受容体β媒介性病状の治療のためのダイオウ（Ｒｈｅｕｍｐａｌｍａｔｕｍ）由来のアントラキノンおよび類似体
DE102008028905A1 (de) * 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
CN102159543A (zh) * 2008-07-18 2011-08-17 赛诺菲-安万特 新颖的三唑并[4,3-a]吡啶衍生物，其制备方法，其作为药物的用途，药物组合物及新颖的尤其是作为MET抑制剂的用途
FR2941229B1 (fr) * 2009-01-21 2012-11-30 Sanofi Aventis Nouveaux derives triazolo°4,3-a!pyridine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met
TWI365185B (en) 2008-07-24 2012-06-01 Lilly Co Eli Amidophenoxyindazoles useful as inhibitors of c-met
DE102008037790A1 (de) 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
UY32049A (es) * 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
DE102008038220A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh Oxadiazolderivate
DE102008038222A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh Indazol-5-carbonsäurehydrazid-derivate
CA2734523A1 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 Bionovo, Inc. Methods and compositions for the treatment of cancer
JP2012509342A (ja) 2008-11-20 2012-04-19 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 置換ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジンおよび−ピラジン
DE102008063667A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-°[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate
ES2434247T3 (es) 2008-12-22 2013-12-16 Merck Patent Gmbh Formas polimórficas novedosas de dihidrogenofosfato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona y procesos de fabricación de las mismas
DE102008062825A1 (de) 2008-12-23 2010-06-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate
FR2941952B1 (fr) * 2009-02-06 2011-04-01 Sanofi Aventis Derives de 6-(6-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) 5-fluoro-benzothiazoles et 5-fluoro-benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
FR2941950B1 (fr) * 2009-02-06 2011-04-01 Sanofi Aventis Derives de 6-(6-o-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
FR2941949B1 (fr) * 2009-02-06 2011-04-01 Sanofi Aventis Derives de 6-(6-o-cycloalkyl ou 6-nh-cycloalkyl- triazolopyridazine-sulfanyl)benzothiazoles et benzimidazoles preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
FR2941951B1 (fr) * 2009-02-06 2011-04-01 Sanofi Aventis Derives de 6-(6-nh-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
CA2754180A1 (en) * 2009-03-09 2010-09-16 The Regents Of The University Of California Substituted heterocycles and their use as allosteric modulators of nicotinic and gabaa receptors
WO2010129343A2 (en) * 2009-04-28 2010-11-11 Bionovo, Inc. Method of reducing fat accumulation and inducing weight loss
US8389526B2 (en) * 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
CA2770873A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
CN102548995B (zh) * 2009-08-12 2015-01-28 诺华股份有限公司 杂环腙化合物以及它们治疗癌症和炎症的用途
IN2012DN01453A (no) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
DE102009056886A1 (de) 2009-12-03 2011-06-09 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft cMet-Inhibitoren zur Behandlung der Endometriose
EA025466B1 (ru) 2009-12-31 2016-12-30 Хатчисон Медифарма Лимитед Определенные триазолопиридины и триазолопиразины, их композиции и способы их применения
EA025304B1 (ru) 2010-02-03 2016-12-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн ИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4]ТРИАЗИНЫ В КАЧЕСТВЕ c-Met ИНГИБИТОРОВ
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
MX2012012204A (es) * 2010-04-22 2012-12-05 Vertex Pharma Proceso para producir compuestos de cicloalquilcarboxamido-indol.
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US20130072495A1 (en) 2010-05-14 2013-03-21 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
AR081039A1 (es) 2010-05-14 2012-05-30 Osi Pharmaceuticals Llc Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa
US20130315895A1 (en) 2010-07-01 2013-11-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited COMBINATION OF A cMET INHIBITOR AND AN ANTIBODY TO HGF AND/OR cMET
AU2011278832B2 (en) * 2010-07-14 2014-03-13 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Novel fused heterocyclic derivatives useful as c-Met tyrosine kinase inhibitors
JP5996532B2 (ja) 2010-07-15 2016-09-21 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 有害生物防除剤としての新規複素環式化合物
WO2012065161A2 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Scott & White Healthcare Antibodies to tumor endothelial marker 8
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN102532141A (zh) * 2010-12-08 2012-07-04 中国科学院上海药物研究所 [1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪类化合物、其制备方法和用途
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
EP2710003A1 (en) 2011-05-16 2014-03-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
CA2848809A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase
CN103958509B (zh) * 2011-09-15 2015-12-23 诺华股份有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的6-取代的3-(喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶化合物
CN102516263B (zh) * 2011-10-25 2015-04-08 南方医科大学 一种螺三环类化合物及其制备方法、以及含该类化合物的药物组合物及其应用
CN102503959B (zh) * 2011-10-25 2015-04-08 南方医科大学 一种稠三环类化合物及其制备方法、以及含该类化合物的药物组合物及其应用
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
KR20130091464A (ko) * 2012-02-08 2013-08-19 한미약품 주식회사 타이로신 카이네이즈 억제 활성을 갖는 트리아졸로피리딘 유도체
KR101869534B1 (ko) * 2012-03-05 2018-06-20 한국화학연구원 신규한 트리아졸로 피리다진 유도체 및 그의 용도
EP3964513A1 (en) 2012-04-03 2022-03-09 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
AU2013243737B2 (en) 2012-04-03 2016-06-30 Novartis Ag Tyrosine kinase inhibitor combinations and their use
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
AR092857A1 (es) 2012-07-16 2015-05-06 Vertex Pharma Composiciones farmaceuticas de (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-n-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1h-indol-5-il)ciclopropancarboxamida y administracion de las mismas
KR102226489B1 (ko) * 2012-07-27 2021-03-11 사토 파머슈티컬 가부시키가이샤 디플루오로메틸렌 화합물
CN103122000B (zh) * 2012-09-03 2013-12-25 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 用作抗肿瘤药物的高选择性的c-Met激酶抑制剂
US9422290B2 (en) * 2012-11-13 2016-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolopyridazine
US9266891B2 (en) 2012-11-16 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazines that are BRD4 inhibitors
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2014174478A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Novartis Ag Pharmaceutical combinations of a pkc inhibitor and a c-met receptor tyrosine kinase inhibitor
CN104250257B (zh) * 2013-06-25 2017-06-16 上海翰森生物医药科技有限公司 3,4‑二氢‑1H‑苯并[c][1,2]噁硼酸类化合物或其可药用盐及其制备方法和用途
CN103524431B (zh) * 2013-09-24 2016-01-13 西安交通大学 3-苄基-4-喹唑啉酮类化合物及其合成方法和应用
GB201321745D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
PL3122358T3 (pl) * 2014-03-26 2021-06-14 Astex Therapeutics Ltd. Połączenia inhibitorów fgfr i cmet w leczeniu nowotworu
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
RU2715893C2 (ru) 2014-03-26 2020-03-04 Астекс Терапьютикс Лтд Комбинации ингибитора fgfr и ингибитора igf1r
ES2957761T3 (es) 2014-04-15 2024-01-25 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por el regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística
TWI695837B (zh) * 2014-12-04 2020-06-11 比利時商健生藥品公司 作為激酶調節劑之三唑並嗒
JP6864953B2 (ja) 2014-12-09 2021-04-28 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ａｘｌに対するヒトモノクローナル抗体
EP3229796B1 (en) * 2014-12-11 2023-03-01 Merck Patent GmbH Combination of a 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative having anti-cancer activity with a quinazoline derivative
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
CN106279176B (zh) * 2015-06-11 2020-09-08 中国科学院上海药物研究所 氘代的3-[(6-喹啉基)二氟甲基]-6-[(1-甲基)-4-吡唑基][1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪及其应用
US10323027B2 (en) 2015-06-26 2019-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited 2,3-dihydro-4H-1,3-benzoxazin-4-one derivatives as modulators of cholinergic muscarinic M1 receptor
HUE057090T2 (hu) 2015-09-23 2022-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv BI-heteroaril-szubsztituált 1,4-benzodiazepinek és alkalmazásuk rák kezelésében
BR112018005637B1 (pt) 2015-09-23 2023-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos derivados de quinoxalina, quinolina e quinazolinona,composições farmacêuticas que os compreende, e uso dos referidos compostos
US10301325B2 (en) 2015-09-24 2019-05-28 Shanghai Haiju Biological Technology Co., Ltd. Quinoline derivative, and pharmaceutical composition, preparation method and use thereof
JP6787913B2 (ja) 2015-10-20 2020-11-18 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CN108853108A (zh) * 2015-12-31 2018-11-23 北京浦润奥生物科技有限责任公司 化合物在制备用于治疗脑胶质瘤的药物中的用途
BR112019003174B1 (pt) * 2016-08-16 2022-10-25 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Processo para preparar derivados de 2-(3,6-dihalopiridin-2-il)-3h-imidazol[4,5-c]piridina, e seus intermediários
US11261188B2 (en) 2016-11-28 2022-03-01 Praxis Precision Medicines, Inc. Fused heteroaryl compounds, and methods thereof for treating diseases, disorders, and conditions relating to aberrant function of a sodium channel
PT3548033T (pt) 2016-11-28 2024-08-09 Praxis Prec Medicines Inc Compostos e respectivos métodos de utilização
WO2018148745A1 (en) 2017-02-13 2018-08-16 Praxis Precision Medicines , Inc. Compounds and their methods of use
WO2018187480A1 (en) 2017-04-04 2018-10-11 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
TWI774755B (zh) * 2017-04-28 2022-08-21 日商佐藤製藥股份有限公司 二氟甲烯化合物之製造法
US11278535B2 (en) 2017-08-15 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
CA3095691A1 (en) * 2018-04-18 2019-10-24 Basf Se D-glucaro-6,3-lactone monoester and a process for the preparation thereof
BR112020024379A2 (pt) * 2018-05-30 2021-03-02 Praxis Precision Medicines, Inc. moduladores de canais iônicos
CN109045036B (zh) * 2018-07-19 2020-10-02 中山大学 [1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用
JP2022513215A (ja) 2018-12-14 2022-02-07 ベータ・ファーマ・インコーポレイテッド Ｃ－ｍｅｔ阻害剤としての有機リン置換化合物およびその治療用途
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
CN110156805B (zh) * 2019-05-22 2020-12-11 南京合巨药业有限公司 一种2, 3-二氢-1, 4-二氧代[2,3-b]吡啶-7-羧酸的制备方法
US11773099B2 (en) 2019-05-28 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11279700B2 (en) 2019-05-31 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Ion channel modulators
US11505554B2 (en) 2019-05-31 2022-11-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted pyridines as ion channel modulators
US11767325B2 (en) 2019-11-26 2023-09-26 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as ion channel modulators
CA3181336A1 (en) * 2020-04-26 2021-11-04 Apollomics Inc. Novel pharmaceutical formulation for c-met inhibitor
TWI728882B (zh) 2020-07-28 2021-05-21 祥昇機電工業有限公司 自吸式抽水機之釋氣機構
WO2024032647A1 (zh) * 2022-08-09 2024-02-15 上海济煜医药科技有限公司 含氮杂环化合物作为泛素-特异性蛋白酶1抑制剂的制备方法、应用及其用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005004607A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Sugen, Inc. Arylmethyl triazolo and imidazopyrazines as c-met inhibitors
WO2005010005A1 (en) * 2003-07-02 2005-02-03 Sugen, Inc. Triazolotriazine compounds and uses thereof
WO2007064797A2 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-met and uses thereof

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US96322A (en) * 1869-11-02 Improvement in combined cultivator and seed-planter
US192696A (en) * 1877-07-03 Improvement in combined cut-off and filter
US261297A (en) * 1882-07-18 Mortar for stamp-mills
US17309A (en) * 1857-05-12 Portable gas co
US16625A (en) * 1857-02-10 Arraitg-ement of springs for vehicles
US171798A (en) * 1876-01-04 Improvement in spring attachments for cradles
US111495A (en) * 1871-01-31 Stinb
US138264A (en) * 1873-04-29 Improvement in machines for cutting out planchets of sheet metal
US147568A (en) * 1874-02-17 Improvement in paper-folding attachments for printing-presses
US181455A (en) * 1876-08-22 Improvement in brooms
NL128591C (no) 1965-07-02
US3506656A (en) 1966-10-22 1970-04-14 Boehringer Mannheim Gmbh Triazolo-tetrazolo-pyridazine derivatives
NL130097C (no) 1966-10-22
DE2222834A1 (de) 1972-05-10 1973-11-29 Boehringer Mannheim Gmbh Nitrofuryl-amidin-derivate und verfahren zur herstellung derselben
US3823137A (en) 1970-06-20 1974-07-09 Boehringer Mannheim Gmbh Novel nitrofuran compounds and pharmaceutical compositions
DE2030581A1 (de) 1970-06-20 1971-12-30 Boehringer Mannheim GmbH, 6800 Mannheim-Waldhof Nitrofuryl-amidin-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben
DE2113438A1 (de) 1971-03-19 1972-09-21 Boehringer Mannheim Gmbh Nitrofuryl-triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
DE2161587A1 (de) 1971-12-11 1973-06-14 Boehringer Mannheim Gmbh Nitrofuryl-triazolo eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu pyridazinderivat
GB1324060A (en) 1971-03-19 1973-07-18 Boehringer Mannheim Gmbh Nitrofuryl-triazolo 4,3-b pyridazine derivatives
DE2147013A1 (de) 1971-09-21 1973-03-29 Boehringer Mannheim Gmbh Antimikrobiell wirksame nitrofuranderivate und verfahren zur herstellung derselben
JPS5612390A (en) * 1979-07-10 1981-02-06 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Triazolopyridazine derivative
US4260755A (en) 1979-10-31 1981-04-07 American Cyanamid Company Novel 6-phenyl and substituted 6-phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines
FR2562071B1 (fr) 1984-03-30 1986-12-19 Sanofi Sa Triazolo(4,3-b)pyridazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JPS63199347A (ja) 1987-02-14 1988-08-17 Konica Corp 鮮鋭性の向上した高感度ハロゲン化銀写真感光材料
JPS63310891A (ja) 1987-06-12 1988-12-19 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリダジン化合物
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
CA2044564A1 (en) 1990-06-28 1991-12-29 Quirico Branca Amino acid derivatives
US5278161A (en) 1990-06-28 1994-01-11 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid derivatives useful as renin inhibitors
CA2452130A1 (en) 1992-03-05 1993-09-16 Francis J. Burrows Methods and compositions for targeting the vasculature of solid tumors
US5474765A (en) 1992-03-23 1995-12-12 Ut Sw Medical Ctr At Dallas Preparation and use of steroid-polyanionic polymer-based conjugates targeted to vascular endothelial cells
DE4309285A1 (de) 1993-03-23 1994-09-29 Boehringer Ingelheim Kg Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
JPH06331089A (ja) 1993-05-18 1994-11-29 Asahi Organic Chem Ind Co Ltd プラスチック管の電気溶着方法
TW304878B (no) 1993-09-21 1997-05-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE29624503U1 (de) 1995-04-19 2004-09-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Arzneimittel-freisetzender beschichteter Stent
US20020111495A1 (en) 1997-04-04 2002-08-15 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
GB9718254D0 (en) 1997-08-28 1997-11-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6297235B1 (en) 1997-08-28 2001-10-02 Merck Sharp & Dohme Ltd. Triazolopyridazine derivatives for treating anxiety and enhancing cognition
US6579875B1 (en) * 1998-01-21 2003-06-17 Merck Sharp & Dohme Limited Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors
GB9801208D0 (en) 1998-01-21 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9801538D0 (en) 1998-01-23 1998-03-25 Merck Sharp & Dohme Pharmaceutical product
GB9816654D0 (en) 1998-07-30 1998-09-30 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2372053C (en) 1999-04-28 2008-09-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting vegf
AU1481701A (en) 1999-11-12 2001-06-06 Neurogen Corporation Bicyclic and tricyclic heteroaromatic compounds
US6776796B2 (en) 2000-05-12 2004-08-17 Cordis Corportation Antiinflammatory drug and delivery device
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
ES2239203T3 (es) 2001-01-31 2005-09-16 Pfizer Products Inc. Derivados nicotinamida y sus mimeticos como inhibidores de isozimas pde4.
US7250518B2 (en) 2001-01-31 2007-07-31 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
WO2002085888A1 (fr) 2001-04-20 2002-10-31 Sanofi-Synthelabo Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenants
JP2005509616A (ja) 2001-10-16 2005-04-14 センジェント・セラピューティクス・インク チロシンホスファターゼに対する有機硫黄阻害剤
KR20040087335A (ko) 2002-03-01 2004-10-13 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 질소 함유 복소환 화합물
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US6793457B2 (en) * 2002-11-15 2004-09-21 General Electric Company Fabricated repair of cast nozzle
JP4817661B2 (ja) 2002-12-18 2011-11-16 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとしてのトリアゾロピリダジン
US20060173009A1 (en) 2003-01-07 2006-08-03 Hiroyuki Kanoh Agent inducing increase in bone mass
PA8595001A1 (es) * 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
US7037909B2 (en) * 2003-07-02 2006-05-02 Sugen, Inc. Tetracyclic compounds as c-Met inhibitors
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
JP2009538899A (ja) 2006-05-30 2009-11-12 ファイザー・プロダクツ・インク トリアゾロピリダジン誘導体
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005004607A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Sugen, Inc. Arylmethyl triazolo and imidazopyrazines as c-met inhibitors
WO2005010005A1 (en) * 2003-07-02 2005-02-03 Sugen, Inc. Triazolotriazine compounds and uses thereof
WO2007064797A2 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-met and uses thereof
NO20082880L (no) * 2005-11-30 2008-09-01 Vertex Pharma Inhibitorer av C-MET samt anvendelse derav

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20170103T1 (hr) 2017-03-24
MY159523A (en) 2017-01-13
IL192108A0 (en) 2008-12-29
SV2008002963A (es) 2010-01-18
UY30041A1 (es) 2007-05-31
US20090098181A1 (en) 2009-04-16
DK1966214T3 (en) 2017-02-13
HN2008000931A (es) 2013-10-22
AU2006331912A1 (en) 2007-07-05
US20070203136A1 (en) 2007-08-30
BRPI0620292B1 (pt) 2021-08-24
KR20080085154A (ko) 2008-09-23
EA200870085A1 (ru) 2008-12-30
MX2008008277A (es) 2009-03-04
TWI399378B (zh) 2013-06-21
PE20070752A1 (es) 2007-08-13
ZA200806277B (en) 2010-09-29
ME02736B (me) 2017-10-20
AU2006331912B2 (en) 2012-08-30
JP2009525263A (ja) 2009-07-09
US8030305B2 (en) 2011-10-04
CN101374843A (zh) 2009-02-25
AR058703A1 (es) 2008-02-20
PE20110008A1 (es) 2011-01-31
RS55630B1 (sr) 2017-06-30
KR101412675B1 (ko) 2014-07-03
NO20083013L (no) 2008-09-19
AP3433A (en) 2015-10-31
ES2612377T3 (es) 2017-05-16
UA98297C2 (en) 2012-05-10
TNSN08278A1 (en) 2009-10-30
WO2007075567A1 (en) 2007-07-05
EP1966214B9 (en) 2017-09-13
CY1118846T1 (el) 2018-01-10
NI200800179A (es) 2016-01-06
IL192108A (en) 2014-02-27
EP1966214A1 (en) 2008-09-10
ECSP088573A (es) 2008-07-30
GT200800105A (es) 2008-10-10
TW200801007A (en) 2008-01-01
HUE030390T2 (en) 2017-05-29
CR10170A (es) 2008-11-24
PT1966214T (pt) 2017-02-03
EP1966214B1 (en) 2016-11-02
US8173654B2 (en) 2012-05-08
BRPI0620292A2 (pt) 2011-11-08
CN101374843B (zh) 2012-09-05
MA30084B1 (fr) 2008-12-01
JP5292102B2 (ja) 2013-09-18
AP2008004502A0 (en) 2008-06-30
PL1966214T3 (pl) 2017-04-28
EA015754B1 (ru) 2011-12-30
CA2634721C (en) 2014-06-17
NZ568807A (en) 2011-05-27
LT1966214T (lt) 2017-02-10
CA2634721A1 (en) 2007-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK1966214T3 (en) TRIAZOLPYRIDAZINES AS TYROSINKINASA MODULATORS
AU2019262589B2 (en) KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
US11905281B2 (en) KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
CA3142340A1 (en) Heterobicyclic inhibitors of mat2a and methods of use for treating cancer
TW202039489A (zh) Mat2a之雜雙環抑制劑及用於治療癌症之使用方法
AU2014284013B2 (en) Five-membered heterocyclic pyridine compounds and preparation method and use thereof
CN103374000B (zh) 嘧啶并二氮杂卓类化合物及其药用组合物和应用
WO2023154282A1 (en) Compounds having a t-structure formed by at least four cycles for use in the treatment of cancer and other indications