DE29624503U1

DE29624503U1 - Arzneimittel-freisetzender beschichteter Stent

Info

Publication number: DE29624503U1
Application number: DE29624503U
Authority: DE
Original assignee: Boston Scientific Scimed Inc
Current assignee: Boston Scientific Scimed Inc
Priority date: 1995-04-19
Filing date: 1996-04-01
Publication date: 2004-09-16
Anticipated expiration: 2006-04-02
Also published as: EP0822788A1; ZA963075B; DE69623455T2; MX9707888A; JPH10506560A; IL117869A0; CA2216943A1; WO1996032907A1; BR9608021A; NO974823L; KR19990007865A; TW346399B; AU4952096A; NO974823D0; EP0822788B1; CA2216943C; ATE223180T1; DE69623455D1; US20020032477A1

Abstract

Stent zur Implantation in einem Körper, umfassend einen röhrenförmigen Metallkörper (10) mit offenen Enden und einer offenen Gitterseitenwandstruktur und einer Schicht auf der Oberfläche der Seitenwandstruktur, wobei die Schicht ein hydrophobes, elastomeres Material umfasst, das eine Menge eines biologisch aktiven Materials darin zur zeitlichen Abgabe davon beinhaltet.

Description

Hintergrund der Erfindung
I. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich im Allgemeinen auf elastische, selbstexpandierende Stentprothesen für Lumen, z.B. vaskuläre Lumen, Implantation und insbesondere auf die Bereitstellung biologisch stabiler elastomerer Beschichtungen auf derartigen Stents, die eluierbare oder diffusionsfähige biologisch aktive Substanzen zur gesteuerten Freigabe direkt in die Beschichtungsstruktur beinhalten.
II. Verwandter Stand der Technik
Bei chirurgischen oder anderen verwandten invasiven Verfahren ist das Einsetzen und die Expansion von Stentvorrichtungen in Blutgefäßen, Harntrakten oder anderen Orten, die auf andere Weise schwer zugänglich sind für den Zweck, um eine Restenose zu verhindern, wobei eine Gefäß- oder eine Lumenwandunterstützung oder -verstärkung bereitgestellt wird und für andere therapeutische oder restaurierende Funktionen die übliche Form einer Langzeitbehandlung geworden. Typischerweise werden solche Prothesen an einen interessierenden Ort angebracht unter Verwendung eines Gefäßkatheters oder einer ähnlichen transluminalen Vorrichtung, um den Stent zum interessierenden Ort zu bringen, wo er danach freigesetzt wird, um zu expandieren oder in situ expandiert zu werden. Diese Vorrichtungen sind allgemein als permanente Implantate aufgebaut, die in Gefäßgewebe oder anderes Gewebe eingebracht werden können, mit dem sie bei der Implantation in Kontakt sind.
Stentvorrichtungen der selbstexpandierenden, röhrenförmigen An zur transluminalen Implantation sind im Allgemeinen bekannt. Eine Art von solchen Vorrichtungen beinhaltet einen flexiblen röhrenförmigen Körper, der aus verschiedenen individuellen flexiblen Fadenelementen gebildet ist, die sich jeweils in einer Helixkonfiguration erstrecken, wobei die Mittellinie des Körpers als gemeinsame Achse dient. Eine Vielzahl von Elementen mit derselben Windungsrichtung, welche axial relativ zueinander versetzt sind, und welche sich unter Kreuzen einer ähnlichen Anzahl von Elementen treffen, die auch axial so verschoben sind, aber die entgegengesetzte Windungsrichtung haben. Diese Konfiguration liefert eine An von geflochtener röhrenförmiger Struktur, die einen stabilen vorbestimmen Durchmesser nach der Entspannung annimmt, aber welche zur Einführung reduziert werden kann durch die Anwendung von axialer Spannung, welche wiederum eine Verlängerung des Körpers mit einer entsprechenden Durchmesserkontraktion erzeugt, die es dem Stent erlaubt, durch das vaskuläre System als eine enge längliche Vorrichtung transportiert zu werden und danach zugelassen wird zu expandieren nach Entspannung an dem interessierenden Ort. Prothesen dieser Klasse mit einem geflochtenen flexiblen röhrenförmigen Körper werden in den US-Patenten 4,655,771 und 4,954,126 von Wallsten und 5,061,275 von Wallsten et al. dargestellt und beschrieben.
Die allgemeine Idee, implantierte Stents zu verwenden, um medizinische Wirkstoffe wie z.B. thrombolitische Wirkstoffe zu tragen, sind ebenfalls entwickelt worden. US-Patent 5,163,952 von Froix offenbart eine Kunststoffstentvorrichtung mit thermischem Gedächtnis, die so formuliert ist, dass sie einen medizinischen Wirkstoff trägt unter Verwendung des Materials des Stents selbst als einen inerten polymeren Arzneimittelträger. Pinchuk offenbart in US-Patent Nr. 5,092,877 einen Stent aus einem Polymermaterial, das eine Beschichtung haben kann, das mit der Abgabe von Arzneimitteln verbunden ist. Andere Patente, die auf Vorrichtun gen der Klasse gerichtet sind, die biologisch abbaubare oder biologisch absorbierbare Polymere verwenden, schließen Tang et al., US-Patent Nr. 4,916,193, und MacGregor, US-Patent Nr. 4,994,071 ein. Ein Patent von Sahatjian, Patent Nr. 5,304,121 offenbart eine Beschichtung, die auf einen Stent aufgebracht wird, die aus einem Hydrogelpolymer und einem vorausgewählten Arzneimittel besteht, in welcher mögliche Arzneimittel Zellwachstumsinhibitoren und Heparin beinhalten. Eine weitere Methode, um einen beschichteten intravaskulären Stent herzustellen, der ein therapeutisches Material trägt, bei welchem eine Polymerbeschichtung in einem Lösungsmittel gelöst und das therapeutische Material in dem Lösungsmittel dispergiert wird, und danach das Lösungsmittel verdampft, ist in der europäischen Patentanmeldung Nr. 0 623 354 A1, die am 9. November 1994 veröffentlicht wurde, beschrieben.
Ein Artikel von Michael N. Helmus (ein Miterfinder der vorliegenden Erfindung) mit dem Titel "Medical Device Design – A Systems Approach: Central Venous Catheters", 22^nd International Society for the Advancement of Material and Process Engineering Technical Conference (1990) offenbart oberflächenaktive Heparinkomplexe zur Verwendung als Heparinbeschichtungen zur gesteuerten Freigabe. Derartige Polymer-/Arzneimittel-/Membran-Systeme erfordern zwei unterschiedliche Funktionsschichten.
Währenddessen viele Versuche gemacht worden sind, Arzneimittelzuführung in Verbindung mit Langzeitkathetern oder der Platzierung von implantierten Stents einzusetzen, war z.B. die damit verbundene Freisetzungszeit im Allgemeinen relativ kurz, gemessen in Stunden und Tagen, und der Erfolg war begrenzt. Es besteht ein Bedarf für eine umfassende Vorgehensweise, die eine langandauernde Arzneimittelfreigabe, d.h. über eine Dauer von Wochen oder Monaten, die in einem gesteuerten Freigabesystem eingebettet ist, vorsieht. Zusätzlich besteht ein weiterer Bedarf in Bezug auf den Einsatz einer arzneimittelfreigebenden Beschichtung auf einem metallischen Stent. Polymere Stents können, obwohl sie wirksam sind, nicht dieselben mechanischen Eigenschaften von Metallstents einer ähnlichen Dicke aufweisen. Beim Offenhalten eines Gefäßes ist ein metallischer Stent z.B. überlegen, da Stents, die aus relativ feinem Metall geflochten sind, eine hohe Festigkeit liefern können, um Umfangsdruck zu widerstehen. Damit ein Polymermaterial dieselben Festigkeitseigenschaften vorsieht, ist eine viel dickwandigere Struktur oder eine schwere, dichtere Filamentbindung erforderlich. Dies wiederum reduziert die Fläche, die zur Strömung durch den Stent verfügbar ist und/oder reduziert das Ausmaß an Porosität, die in dem Stent verfügbar ist. Es ist gewöhnlich auch schwieriger, solch einen Stent auf Katheterzuführungssysteme zum Zuführen durch das vaskuläre System des Patienten an den interessierenden Ort aufzusetzen.
Somit ist es eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Beschichtung in einer eingesetzten Stentprothese bereitzustellen, die zu einer langandauernden Abgabe von biologisch wirksamen Materialien in der Lage ist.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Beschichtung auf einer eingesetzten Stentprothese mit optimalen mechanischen Eigenschaften bei minimaler Oberfläche für die Langzeitabgabe von biologisch wirksamen therapeutischen Materialien.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist außerdem die Bereitstellung einer Beschichtung auf einer eingesetzten Stentprothese unter Verwendung eines biologisch stabilen, hydrophoben Elastomers, wobei die biologisch aktive Spezies in die Beschichtung eingearbeitet ist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung einer eingesetzten Stentprothese aus einem Siloxanpolymer, das Kristalle von Heparin zur Auflösung über die miteinander verbundenen Teilchenzwischenräume enthält.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist noch weiter die Bereitstellung einer geflochtenen, metallischen eingesetzten Stentprothese mit einer Be schichtung aus einem Siloxanpolymermaterial, das eine Menge von gelöstem und/oder fein verteiltem Dexamethason enthält.
Weitere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden für den Fachmann nach Kenntnisnahme der Beschreibung und der beigefügten Ansprüche ersichtlich.
Zusammenfassung der Erfindung
Viele Begrenzungen bekannter implantierter Arzneistoffabgabesysteme für längere Zeit, die mit eingesetzten Stentprothesen einhergehen, werden überwunden durch Vorsehen einer relativ dünnen Deckschicht aus biostabilem, elastomeren Material, in welchem eine Menge eines biologisch aktiven Materials verteilt ist, als eine Beschichtung auf den Oberflächen des Stents. Der bevorzugte Stent ist eine selbst-expandierende, röhrenförmige Stentprothese mit einer dünnen, porösen, flexiblen, elastischen Seitenwand. Obwohl andere Materialien verwendet werden können, ist der röhrenförmige Körper in der bevorzugten Ausführungsform aus einem offenen Geflecht aus feinen einzelnen oder polyfilamentem Draht ausgebildet, der sich ohne Kollabieren verbiegt und axial deformierbar ist zur Einführung unter Verwendung eines Katheters oder einer anderen derartigen Vorichtung, aber der wieder einen vorherbestimmten stabilen Durchmesser und Länge nach Entspannung annimmt.
Die Beschichtungsschicht wird vorzugsweise als ein Gemisch aus einem polymerischem Zwischenprodukt und einer fein verteilten, biologisch aktiven Spezies oder einer Lösung oder Teillösung einer derartigen Spezies in dem Polymerlösungsmittel oder -bindemittel aufgetragen, das danach vor Ort ausgehärtet wird. Die Beschichtung kann durch Eintauchen oder Sprayen unter Verwendung von verdampfenden Lösungsmittelmaterialien mit relativ hohem Verdampfungsdruck aufgetragen werden, um die gewünschte Viskosität und Beschichtungsdicke zu erzeugen. Die Beschichtung ist weiter derart ausgebildet, dass sie klebend an der Oberfläche der Filamente der offenen Struktur des Stents anhaftet, so dass die offene Gitternatur der Struktur der Flechtung oder des anderen Musters in der beschichteten Vorrichtung konserviert wird.
Das elastomere Material, das ein Hauptbestandteil der Stentbeschichtung ausbildet, sollte verschiedene Eigenschaften aufweisen. Es ist vorzugsweise ein geeignetes hydrophobes, biostabiles, elastomeres Material, das keinem Abbau unterliegt und die Gewebeabstoßung und Gewebeentzündung minimiert, und eines, das einer Einkapselung durch Gewebe, das benachbart zur Stentimplantatsstelle ist, unterliegt. Polymere, die für derartige Beschichtungen geeignet sind, beinhalten Silicone (beispielsweise Polysiloxane und substituierte Polysiloxane), Polyurethane, thermoplastische Elastomere im Allgemeinen, Ethylen-Vinylacetat-Copolymere, Polyolefinelastomere und EPDM Kautschuke. Die vorstehend genannten Materialien werden als hydrophob im Bezug auf die in Erwägung gezogene Umgebung der Erfindung angesehen.
Wirkstoffe, die zur Inkorporierung geeignet sind, beinhalten Antithrombotika, Antikoagulanten, gerinnungshemmende Wirkstoffe, antiproliferative Wirkstoffe, Antiinflammatorische Wirkstoffe, Wirkstoffe, die eine Hypoplasie und insbesondere eine Restinose inhibieren, Inhibitoren für glatte Muskelzellen, Wachstumsfaktoren, Wachstumsfaktorinhibitoren, Zelladhäsions-Inhibitoren, Zelladhäsionspromotoren und Arzneistoffe, welche die Ausbildung von gesundem neointimalem Gewebe einschließlich endothelialer Zellregeneration verstärken. Die positive Wirkung kann von inhibierenden besonderen Zellen (z.B. glatte Muskelzellen) oder Gewebsausbildungen (z.B. fibromuskularem Gewebe) herrühren, während verschiedene Zellmigration (z.B. Endothelium) und Gewebsausbildung (neointimales Gewebe) angeregt wird.
Die bevorzugten Materialien zum Herstellen des geflochtenen Stents beinhalten rostfreier Stahl, Tantal; Titanlegierungen einschließlich Nitinol (ein Nickeltitan, Legierungsmaterial mit thermischem Gedächtnis), und bestimmte Kobaldlegie rungen einschließlich Kobalt-Brohm-Nickel-Legierungen wie z.B. Elgiloy^® und Phynox^®. Weitere Einzelheiten der Herstellung und Einzelheiten anderer Aspekte der Stents selbst können in den oben erwähnten US-Patenten 4,655,711 und 4,954,126 von Wallsten und 5,061,275 von Wallsten et al. nachgelesen werden. Sofern zusätzliche Informationen, die in den oben erwähnten Patenten beinhaltet ist, notwendig ist für das Verständnis der vorliegenden Erfindung werden diese durch Bezugnahme hierin aufgenommen.
Verschiedene Kombinationen von Polymerbeschichtungsmaterialien können mit biologisch aktiven Spezies von Interesse zur Herstellung gewünschter Effekte koordiniert werden, wenn sie auf erfindungsgemäß einzusetzende Stents aufgetragen werden. Die Beladungen an therapeutischen Materialien können schwanken. Die Mechanismen des Einbaus der biologisch aktiven Spezies in die Oberflächenbeschichtung und der Austrittsmechanismus hängen beide von der Beschaffenheit der Oberfläche des beschichtenden Polymers und des einzubauenden Materials ab. Der Freisetzungsmechanismus hängt auch von dem Einbaumodus ab. Das Material kann über Wege zwischen den Teilchen eluiert werden oder kann über den Transport oder Diffusion durch das eingekapselte Material selbst verabreicht werden.
Das gewünschte Profil für die Abgabegeschwindigkeit kann durch Variieren der Dicke der Beschichtung, die radiale Verteilung an bioaktiven Materialien, das Mischverfahren, die Menge an bioaktivem Material und die Vernetzungsdichte des Polymermaterials zugeschnitten. werden. Die Vernetzungsdichte bezieht sich auf die Menge an Vernetzung, die stattfindet und auch auf die relative Dichtigkeit der Matrix, die durch das jeweilig verwendete Vernetzungsmittel erzeugt wird. Dies bestimmt nach dem Härtungsverfahren den Grad an Vernetzung und somit die Vernetzungsdichte des Polymermaterials. Für bioaktive Materialien, die aus der vernetzten Matrix freigesetzt werden, wie Heparin, führt eine dichte Vernetzungsstruktur zu einer längeren Freisetzungszeit und zu einem geringeren Zerplatzeffekt.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
In den Zeichnungen bezeichnen ähnliche Bezugsziffern ähnliche Teile.
1 und 1A zeigen vergrößerte Ansichten eines Bruchstücks eines medizinischen Stents zur Verwendung mit der erfindungsgemäßen Beschichtung;
2A und 2B zeigen eine Ansicht eines Abschnitts eines Stents, wie in 1 und 1A gezeigt, gestreckt oder gedehnt zum Einsetzen;
3 ist eine Lichtmikroskopfotografie einer typischen unbeschichteten Stentstruktur-Konfiguration (20X);
4A ist eine Rasterelektronmikroskopfotografie (SEM) einer Heparin-enthaltenden Polysiloxanbeschichtung auf einem erfindungsgemäßen Stent (20X) nach Abgabe von Heparin in einen Puffer für 49 Tage;
4B ist eine Rasterelektronmikroskopfotografie höherer Auflösung (SEM) der Beschichtung von 4A (X600);
5A ist eine weitere Rasterelektronmikroskopfotografie (SEM) eines anderen Stents, der mit einer Beschichtung, hergestellt mit in Polysiloxan eingearbeitetem Heparin, beschichtet ist (X20);
5B ist eine Rasterelektronmikroskopfotografie höherer Auflösung (SEM) der Beschichtung von 5B (X600);
6A ist eine Lichtmikroskopaufnahme (X17,5) eines histologischen Querschnitts eines Silicon/Heparin-beschichteten Stents, der für 1 Tag in eine Schweinekoronararterie implantiert wurde;
6B zeigt ein Paar beschichteter Filamente des Stents von 6A (X140), der die offene, poröse Struktur des Silicons zeigt;
7A ist eine Rasterelektronmikroskopfotografie (SEM), die eine Polysiloxanbeschichtung mit 5% Dexamethason (X600) zeigt;
7B zeigt die Beschichtung von 7A (SEM X600) nach Dexamethasonfreisetzung in Polyethylenglycol (PEG 400/H₂O) für drei Monate;
8 ist eine Kurve, die den gesamten Prozentanteil von Heparin, freigesetzt über 90 Tage aus einem beschichteten Stent, zeigt, wobei die beschichtete Schicht 50% Heparin (basierend auf dem Gesamtgewicht der Beschichtung) in einer Siliconpolymermatrix ist; die Freisetzung fand in einen Phosphorpuffer (pH = 7,4) bei 37° C statt; und
9 ist eine Kurve, die den gesamtprozentualen Anteil an Dexamethason, freigesetzt innerhalb von 100 Tagen für zwei Prozentwerte Dexamethason in Silicon beschichteten Stents zeigt; die Freisetzung fand in Polyethylenglycol (PEG), MW = 400 (PEG 400/H₂O, 40/60, Volumen/Volumen) bei 37°C statt.
Detaillierte Beschreibung
Eine Art der Stentvorrichtung einer Klasse, die ausgelegt ist zur Verwendung in Kombination mit erfindungsgemäßen Beschichtungen, wird schematisch in einer Seitenansicht und in einer Draufsicht in 1A bzw. 1B gezeigt. 1A zeigt einen durchbrochenen Bereich eines im Allgemeinen zylindrischen, röhrenförmigen Körpers 10 mit einer Manteloberfläche, die durch eine Vielzahl von einzelnen Fadenelementen 12, 14 und 13, 15, usw. gebildet wird, von diesen Elementen erstrecken sich Elemente 12, 14, usw. im Allgemeinen in helixartiger Konfigurati on, axial verschoben in Bezug zueinander, jedoch mit einer Mittellinie 16 des Körpers 10 als gemeinsame Achse. Die anderen Elemente 13, 15, ebenfalls axial verschoben, erstrecken sich in Helixkonfiguration in entgegengesetzter Richtung, wobei die Elemente sich in zwei Richtungen einander kreuzend in der in 1A angegebenen Weise erstrecken. Ein röhrenförmiges Element, das so ausgelegt und so konstruiert ist, kann für einen beliebigen zweckmäßigen Durchmesser ausgelegt sein, es sei daran erinnert, dass bei größerem gewünschtem Durchmesser die Zahl der Filamente für einen gegebenen Drahtdurchmesser (Kaliber) bei gemeinsamer Zusammensetzung zunimmt und zur Herstellung einer gegebenen radialen Nachgiebigkeit Nachbehandlung erfordert.
Die geflochtene Struktur erstreckt sich außerdem charakteristisch leicht nach Anwendung von Zug an den Enden unter Axialverschieben derselben in Bezug zueinander längs der Mittellinie 16 und unter entsprechender Verminderung des Durchmessers der Vorrichtung. Dies wird in 2A und 2B veranschaulicht, wobei ein Segment der Vorrichtung 10 der 1A und 1B verlängert wurden, durch Bewegen der Enden 18 und 20 in Richtung der Pfeile weg voneinander. Nach Freigabe der Spannung an den Enden wird die Struktur 10, wenn ansonsten nicht begrenzt, die entspannte oder nicht belastete Konfiguration von 1A und 1B wieder annehmen.
Die Dehnung/Wiedererlangung charakteristischer Biegsamkeit der Stentvorrichtung ermöglicht es, sie über eine Trägervorrichtung gleiten zu lassen und zu fädeln, während sie für den Transport durch das Gefäß oder ein anderes inneres luminales System des Patienten zu dem in Frage kommenden Ort gestreckt ist, wo sie axial gedrückt und somit von dem Transportmechanismus, häufig eine vaskuläre Kathetervorrichtung, freigesetzt wird. Am in Frage kommenden Ort nimmt der Stent einen ausgedehnten Zustand, gehalten am Ort durch mechanischen/Reibungsdruck zwischen Stent und Lumenwand, gegen die er sich ausdehnt, an.
Die Dehnung, Belastung, der Transport und das Einsetzen solcher Stents ist gut bekannt und muss hier nicht weiter im Einzelnen erörtert werden. Es ist allerdings wichtig anzumerken, dass, wenn man Beschichtungen für einen solchen Stent in der erfindungsgemäßen Weise erwägt, eine wichtige Berücksichtigung in der Notwendigkeit der Nutzung eines Beschichtungsmaterials mit elastischen Eigenschaften besteht, das mit den elastischen Verformungseigenschaften, die dem Stent, mit dem es beschichtet wird, innewohnen, verträglich ist. Das Material des Stents sollte bei der Verwendung unnachgiebig und elastisch, jedoch nicht plastisch verformbar sein. Wie vorstehend ausgeführt, umfassen die bevorzugten Materialien zur Herstellung des geflochtenen Metallstents, Edelstahl, Tantal, Titanlegierungen, einschließlich Nitinol, und bestimmte Kobaltchromlegierungen. Der Durchmesser der Filamente kann variieren, ist jedoch für vaskuläre Vorrichtungen bis zu etwa 10 mm im Durchmesser, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 0,05 mm.
Die Arzneistoff-freisetzenden Oberflächenbeschichtungen auf den erfindungsgemäßen Stents können Arzneistoffe über einen Zeitraum von Tagen oder Monaten freisetzen und können beispielsweise zur Inhibierung von Thrombosebildung, Inhibierung von glatter Muskelzellenmigration und Proliferation, Inhibierung von Hyperplasie und Restenose und zur Anregung der Bildung von gesundem neointimalem Gewebe, einschließlich endothelialer Zellregeneration, verwendet werden. Als solches können sie für chronische Durchgängigkeit nach Angioplastie oder Stentanordnung verwendet werden. Es wird außerdem vorweggenommen, dass der Bedarf für ein zweites Angioplastieverfahren für einen signifikanten Prozentsatz von Patienten, bei denen ansonsten ein wiederholter Eingriff notwendig wäre, überwunden werden kann. Ein Haupthindernis für den Erfolg des Implantats solcher Stents ist natürlich das Auftreten von Thrombose bei bestimmten arteriellen Applikationen, wie bei dem Einsatz koronarer Stents. Antiproliferative Applikationen würden natürlich nicht nur cardiovaskuläre, sondern auch tubulare Gefäße einschließen, in denen Stents angeordnet sind, einschließlich urologischer, pulmonarer und gastrointestinaler.
Verschiedene Kombinationen von polymeren Beschichtungsmaterialien können mit dem geflochtenen Stent und dem biologischen Wirkstoff von Interesse zur Herstellung einer Kombination koordiniert werden, die an dem Implantatort von Interesse verträglich ist und die Abgabe der biologisch wirksamen Spezies über einen gewünschten Zeitraum steuern. Bevorzugte Beschichtungspolymere schließen Silicone (Polysiloxan), Polyurethan, thermoplastische Elastomere im Allgemeinen, Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, Polyolefinkautschuk, EPDM-Kautschuk und Kombinationen davon ein.
Spezielle Ausführungsformen der Erfindung schließen jene ein, die ausgelegt sind, um Heparin auszulaugen, zur Verhinderung von Thrombose über einen Zeitraum von Wochen oder Monaten, oder um die Diffusion oder den Transport von Dexamethason zu gestatten, zur Inhibierung von fibromuskulärer Proliferation über einen ähnlichen Zeitraum. Weitere therapeutische Stoffe und Kombinationen von Substanzen sind natürlich auch denkbar. Die Erfindung kann in ein Säugersystem implantiert werden, wie in einen Körper eines Menschen.
Das Heparin-Elutionssystem wird vorzugsweise durch Verwenden von feinen, vermahlenen Heparinkristallen, vorzugsweise vermahlen bis zu einer mittleren Teilchengröße von weniger als 10 Mikrometer und Einmischen desselben in ein flüssiges, nicht gehärtetes Polysiloxan/Lösungsmittelmaterial, worin das Gemisch (Polysiloxan plus Heparin) von weniger als 10% bis zu einer Höhe von 80% Heparin in Bezug auf das Gewicht hinsichtlich des Gesamtgewichtes des Materials enthält und typischerweise die Schicht zwischen 10% und 45% Heparin ist, hergestellt.
Dieses Material wird mit Lösungsmittel verdünnt und zur Beschichtung eines geflochtenen Metallstents verwendet, der ein geflochtener Kobaltchromlegierungsdraht sein kann, in einer Weise, die eine dünne, gleichförmige Beschichtung (im Allgemeinen zwischen 20 und 200 Mikrometern in der Dicke) des Hepa rin/Polymergemisches auf der Oberfläche des Stents appliziert. Das Polymer wird dann wärmegehärtet oder unter Verwendung eines Niedertemperaturstarters (< 100° C) in einem Raumtemperatur-Vulkanisations- (RTV) Verfahren in situ beim Verdampfen des Lösungsmittels auf dem Stent, im Allgemeinen Tetrahydrofuran (THF), gehärtet, wobei das Heparin zwischen den Teilchen Wege in dem Silicon bildet, die in ausreichender Weise miteinander verbunden sind, um eine langsame, aber im Wesentlichen vollständige, abschließende Auslaugung zu gestatten. Die verwendete sehr feine Teilchengröße gestattet, dass die mittlere Porengröße sehr klein ist, so dass die Elution über Wochen oder gar Monate stattfinden kann.
Die Dexamethason enthaltende Beschichtung wird in einer etwas anderen Weise hergestellt. Ein Polysiloxanmaterial ist ebenfalls das bevorzugte polymere Material. Nominal wird eine Menge gleich 0,4% bis etwa 45% des Gesamtgewichts der Schicht an Dexamethason verwendet.
Der Dexamethasonarzneistoff wird in einem Lösungsmittel, beispielsweise THF, zuerst gelöst. Die Lösung wird dann in einem ungehärteten Polysiloxan/Lösungsmittel-(Xylol, THF, usw.) Träger-Vorstufenmaterial angemischt. Da das Dexamethason auch in dem Lösungsmittel für Polysiloxan löslich ist, löst es sich in dem Gemisch. Die Beschichtung wird dann auf den Stent aufgetragen und nach Anwenden von Härten und Trocknen, einschließlich Verdampfen des Lösungsmittels, bleibt das Dexamethason in der Beschichtungsschicht dispergiert. Es wird angenommen, dass die Beschichtung in der Beschaffenheit etwas von einer festen Lösung der rekristallisierten Teilchen von Dexamethason in Siliconkautschuk ist. Dexamethason braucht als ziemlich kleines Molekül allerdings keine großen Poren zum Eluieren und kann über einen Zeitraum nach außen durch das Siliconmaterial transportiert oder diffundiert werden, um seine entzündungshemmenden, medizinischen Wirkungen abzugeben.
Die Beschichtungen können durch Tauchbeschichtung oder Sprühbeschichtung oder auch in einigen Fällen durch Schmelzen einer Pulverform in situ oder eine andere Technik, für die das besondere Polymer/biologisch wirksame Mittel in Kombination gut geeignet ist, angewendet werden.
Selbstverständlich ist ein besonders wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung die Technologie für die Einarbeitung der sehr feinen Mikroteilchen oder kolloidalen Suspensionen des Arzneistoffs in die Polymermatrix. Im Fall eines kristallinen Arzneistoffs, wie Heparin, wird die Arzneistoffabgabe durch das Netzwerk kontrolliert, das der Arzneistoff in der Polymermatrix bildet, wobei die mittlere Teilchengröße die Porosität und somit die letztendliche Elutionsrate steuert.
4A zeigt einen Stent, der mit einem Lösungsmittel, das ein gehärtetes Polysiliconmaterial, einschließlich einer Menge Heparinkristalle, enthält, zur Bereitstellung einer dünnen gleichmäßigen Beschichtung auf allen Oberflächen des Applikators sprühbeschichtet wurde. Der beschichtete Applikator wurde bei 150° C für 18 Minuten gehärtet. Die Probe wurde in PBS für 49 Tage bei 37° C eluiert, und der Stent wurde in Ethanol vor der Aufnahme des Rasterelektronmikroskopbildes von 4A gespült. 4B zeigt eine stark vergrößerte Rasterelektronmikroskopaufnahme (SEM) (600X) eines Teils der Beschichtung von 4A, worin die Mikroporosität deutlich wird. Die Beschichtungsdicke kann variieren, ist aber im Allgemeinen etwa 75 bis etwa 200 Mikrometer.
5A und 5B zeigen Rasterelektronenmikroskopfotografien eines Heparins enthaltenden Polysiloxanstents. Die Figur zeigt die Beschichtung vor der Elution des Heparins. Die Beschichtung wurde bei 150° C für 18 Minuten gehärtet. 5B ist eine stark vergrößerte Fotografie (SEM) eines Bruchteils der beschichteten Oberfläche von 5A, welche die im Wesentlichen nicht poröse Oberfläche vor der Elution zeigt.
6A und 6B zeigen die Haltung bzw. die Lage eines Stents gemäß der Erfindung, implantiert in eine Schweinekoronararterie. Der in 6A dargestellte Fleck zeigt ein histologisches Artifakt unbekannter Herkunft. Wie in 6B dar gestellt, scheint die allgemeine Textur des Heparins enthaltenden Siliconmaterials als eine relativ offene Matrix, die eine Vielzahl von großen Poren enthält.
Die im Wesentlichen nicht poröse Oberfläche von 7A tritt im Allgemeinen bei einem Einbau einer Menge an nicht teilchenförmigem Material, wie Dexamethason, auf, das sich in dem Lösungsmittel für das Polysiloxan vor dem Beschichten und Härten teilweise oder vollständig löst. Nach dem Härten des Polymers und Verdampfen des Lösungsmittels fällt in Abhängigkeit von der Beladung an Dexamethason das Dexamethason in einer hydrophob kristallinen Form, enthaltend Dendrit oder auch längliche hexagonale Kristalle von etwa 5 Mikrometern Größe, wieder aus.
Wie aus 7B ersichtlich, bleibt auch nach Freisetzung des eingearbeiteten Materials oder drei Monate die Beschichtungsoberfläche im Wesentlichen nicht porös, was anzeigt, dass der Transport oder die Diffusion des Arzneistoffs nach außen durch das Siliconmaterial weder große Poren erfordert noch erzeugt. Das Dexamethason wird in seiner eher hydrophoben Form, anstatt in einer der relativen hydrophileren Salzformen, wie in einem Phosphatsalz beispielsweise, eingearbeitet.
8 und 9 zeigen Kurven von gesamtprozentualer Arzneistoffabgabe in Bezug auf die Beschichtungsschichten eines Langzeit-Arzneistoff-abgebenden Stents. 8 zeigt die Abgabe von Heparin aus einer 50%igen Heparinbeladung in Silicon. Das Silicon wurde bei 90° C 16 Stunden gehärtet. Die Heparinfreisetzung fand in einem Phosphorpuffer (pH = 7,4) 90 Tage bei 37° C statt. Die Heparinkonzentration des Phosphorpuffers wurde durch das Azur A Bestimmungsverfahren analysiert.
9 zeigt eine grafische Analyse, ähnlich zu jener, dargestellt für Heparin in 8, zur Abgabe von Dexamethason bei zwei verschiedenen Konzentrationen, d.h. 5% und 10% in Siliconpolymer. Die beschichteten Stents wurden bei 150° C für 20 Minuten gehärtet, und die Abgabe fand in einem Polyethylenglycol (PEG), MW = 400/Wasserlösung bei 37° C ((PEG 400/H₂O) (40/60, Volumen/Volumen)) statt. Die Dexamethasonkonzentrationen wurden photometrisch bei 241 μm analysiert.
8 und 9 erläutern mögliche Stentschicht-Polymer/bioaktive Spezies-Kombinationen zur Langzeitabgabe. Wie vorstehend angeführt, können die Abgaberate-Profile durch Änderung der Menge an aktivem Material, der Beschichtungsdicke, der radialen Verteilung an bioaktiven Materialien, dem Mischungsverfahren und der Vernetzungsdichte der polymeren Matrix geändert werden. Ausreichende Variation ist insofern möglich, dass fast ein beliebiges, angemessenes, gewünschtes Profil simuliert werden kann.
Wie vorstehend ausgewiesen, kann, obwohl die zulässige Beladung des elastomeren Materials mit Heparin im Fall von Siliconmaterialien variiert, Heparin 60% des Gesamtgewichtes der Schicht übersteigen. Die Beladung, die im Allgemeinen sehr vorteilhaft verwendet wird, liegt allerdings im Bereich von etwa 10% bis 45% des Gesamtgewichtes der Schicht. Im Fall von Dexamethason kann die Beladung eine Höhe von 50% oder mehr des Gesamtgewichtes der Schicht aufweisen, liegt jedoch vorzugsweise im Bereich von etwa 0,4% bis 45%.
Der Mechanismus der Einarbeitung der biologisch wirksamen Spezies in eine dünne Beschichtungsstruktur, die auf einen Metallstent auftragbar ist, ist natürlich ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung. Die Notwendigkeit relativ dickwandiger Polymerelutionsapplikatoren oder beliebiger Membranüberschichten, verbunden mit vielen bekannten Arzneistoffelutionsvorrichtungen, wird überwunden, wie auch die Notwendigkeit der Nutzung von bioabbaubaren oder reabsorbierbaren Trägern zum Tragen der biologisch wirksamen Spezies. Die Technik ermöglicht deutlich Langzeitabgabe und minimiert die Störung mit den unabhängigen mechanischen oder therapeutischen Vorteilen des Stents an sich.
Die Beschichtungsmaterialien werden unter Berücksichtigung einer bestimmten Beschichtungstechnik, Beschichtung/Arzneistoff-Kombination und Arzneistoffinfusionsmechanismen ausgelegt bzw. entwickelt. Die Berücksichtigung der besonderen Form des Mechanismus der Abgabe der biologisch aktiven Spezies der Beschichtung gestatten es, mit der Technik sehr gute Ergebnisse zu erzielen. In dieser Weise kann die Abgabe der biologisch wirksamen Spezies aus der Beschichtungsstruktur zugeschnitten werden, um sich verschiedenen Anwendungen anzupassen.
Während das Polymer der Beschichtung ein beliebiges, verträgliches, biostabiles elastomeres Material sein kann, das an dem Stentmaterial als dünne Schicht anhaften kann, sind hydrophobe Materialien bevorzugt, da herausgefunden wurde, dass die Abgabe der biologisch wirksamen Spezies mit solchen Materialien im Allgemeinen besser voraussagbar gesteuert werden kann. Bevorzugte Materialien schließen insbesondere Siliconkautschukelastomer und biostabiles Polyurethan ein.
Die vorliegende Erfindung wurde hierin in überwiegenden Einzelheiten beschrieben, um den Patenterfordernissen zu genügen und um dem Fachmann Informationen bereitzustellen, die erforderlich sind, um die neuen Prinzipien anzuwenden, und um die Ausführungsformen der Beispiele erforderlichenfalls zu konstruieren und zu verwenden. Es ist jedoch selbstverständlich, dass die Erfindung durch spezielle andere Vorrichtungen ausgeführt werden kann, und dass verschiedene Modifizierungen ohne vom Umfang der Erfindung selbst abzuweichen, erfolgen können.

Claims

Stent zur Implantation in einem Körper, umfassend einen röhrenförmigen Metallkörper (10) mit offenen Enden und einer offenen Gitterseitenwandstruktur und einer Schicht auf der Oberfläche der Seitenwandstruktur, wobei die Schicht ein hydrophobes, elastomeres Material umfasst, das eine Menge eines biologisch aktiven Materials darin zur zeitlichen Abgabe davon beinhaltet.
Stent nach Anspruch 1, wobei der röhrenförmige Körper (10) aus einer offenen Flechte aus Filamenten (12, 13, 14, 15) aus feinem metallischen Draht gebildet ist, der zur Einführung axial deformierbar ist, aber der einen vorherbestimmten Durchmesser und Länge nach Entspannung wieder annimmt.
Stent nach Anspruch 2, wobei das Material ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus rostfreiem Stahl, Titanlegierungen einschließlich Nitinol, Tantal und Kobalt-Chrom-Legierungen.
Stent nach Anspruch 1, wobei die Schicht als eine Lösungsmixtur aus ungehärtetem polymeren Material und fein aufgeteilten biologisch aktiven Spezies aufgebracht wird und, dann bei einer erhöhten Temperatur ausgehärtet wird.
Stent nach Anspruch 4, wobei das biologisch stabile elastomere Material ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Silikonen, Polyurethanen, Polyethylenvinylacetatcopolymeren, Polyolefinelastomeren, EPDM-Kautschuk und Kombinationen davon.
Stent nach Anspruch 1, wobei das elastomere Material ein Polysiloxan ist, und wobei das biologisch aktive Material ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Heparin und Dexamethason.
Stent nach Anspruch 6, wobei das biologisch aktive Material Heparin mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 10 μm ist.
Stent nach Anspruch 7, wobei die Menge an Heparin von ungefähr 10% bis ungefähr 45% des gesamten Gewichts der Schicht beträgt.
Stent nach Anspruch 7, wobei die Schicht ungefähr 30 bis ungefähr 150 μm dick ist.
Stent nach Anspruch 4, wobei die biologisch aktive Spezies wenigstens teilweise in der Lösungsmixtur aus ungehärtetem polymeren Material lösbar ist.
Stent nach Anspruch 10, wobei die biologisch aktive Spezies Dexamethason ist und ungefähr 0,4% bis ungefähr 45% des Gesamtgewichts der Schicht umfasst.
Stent nach Anspruch 2, wobei die Beschichtung an den Filamenten (12, 13, 14, 15) aus feinem metallischen Draht auf eine Weise anhaftet, welche die offene Flechte konserviert.
Stent nach Anspruch 6, wobei die Beschichtung zu den Filamenten (12, 13, 14, 15) aus feinem metallischen Draht auf eine Weise anhaftet, welche die offene Flechte konserviert.
Röhrenförmiger Stent zur Implantation in einen interessierenden Körperlumenort, umfassend einen flexiblen, elastischen, offenen, umsponnenen röhrenförmigen Körper (10) aus relativ feinem metallischen Draht, wobei der Körper mit einer dünnen Schicht aus biostabilem, hydrophoben, biologisch inaktiven, elastomeren Material beschichtet ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Silikonen, Polyurethanen, thermoplastischen Elastomeren, Ethylenvinylacetatcopolymeren und EPDM-Kautschuk, die eine Menge an fein aufgeteiltem biologisch aktiven Material beinhaltet, das darin auf eine Weise verteilt ist, die eine gesteuerte Zuführung der biologisch aktiven Spezies von dem Stent nach Implantation erzeugt, wobei die Beschichtung an den einzelnen Filamenten (12, 13, 14, 15) der umsponnenen Struktur auf eine Weise anhaftet, welche die offene, umsponnene Struktur konserviert.
Stent zur Implantation in einen Körper, umfassend einen röhrenförmigen Metallkörper (10) mit offenen Enden und einer offenen Gitterseitenwandstruktur und einer Schicht auf der Oberfläche auf der Seitenwandstruktur, wobei die Schicht ein hydrophobes, elastomeres Material umfasst, welches ein biologisch aktives Material darin enthält, wobei die Schicht angepasst ist, eine langandauernde Zuführung des biologisch aktiven Materials in dem Körper vorzusehen.
Stent nach Anspruch 15, wobei das hydrophobe, elastomere Material ausgewählt ist aus der Gruppe aus Silikonen, Polyurethanen, Ethylenvinylacetatcopolymeren, Polyolefinelastomeren und EPDM-Kautschuk und Kombinationen davon.
Stent nach Anspruch 15, wobei das elastomere Material ein Polysiloxan ist, und wobei das biologisch aktive Material ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Heparin und Dexamethason.
Stent nach Anspruch 15, wobei das biologisch aktive Material Heparin mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 10 μm ist.
Stent nach Anspruch 15, wobei die biologisch aktive Spezies Dexamethason ist und ungefähr 0,5% bis ungefähr 10% des Gewichts der Beschichtung umfasst.
Stent nach Anspruch 15, wobei der röhrenförmige Körper (10) aus einer offenen Flechte aus Filamenten (12, 13, 14, 15) aus feinem metallischen Draht gebildet ist, und wobei die Beschichtung an den Filamenten (12, 13, 14, 15) aus feinem metallischen Draht auf eine Weise anhaftet, welche die offene Flechte konserviert.