EA008770B1 - N-замещенные трициклические 3-аминопиразолы в качестве ингибиторов pdgf рецептора - Google Patents

N-замещенные трициклические 3-аминопиразолы в качестве ингибиторов pdgf рецептора Download PDF

Info

Publication number
EA008770B1
EA008770B1 EA200401378A EA200401378A EA008770B1 EA 008770 B1 EA008770 B1 EA 008770B1 EA 200401378 A EA200401378 A EA 200401378A EA 200401378 A EA200401378 A EA 200401378A EA 008770 B1 EA008770 B1 EA 008770B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
halogen
oalkyl
group
substituted
Prior art date
Application number
EA200401378A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401378A1 (ru
Inventor
Чи Юнг Хо
Бенгт Андерс Брунмарк
Стюарт Эмануэль
Роберт А. мл. Галеммо
Дена Л. Джонсон
Дональд В. Лудовики
Умар Махаруф
Джей М. Мей
Джен Л. Секлер
Эрик Д. Стробел
Роберт В. Туман
Хва Кво Ен
Original Assignee
Янссен Фамацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фамацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фамацевтика Н.В.
Publication of EA200401378A1 publication Critical patent/EA200401378A1/ru
Publication of EA008770B1 publication Critical patent/EA008770B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/65031—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C07F9/65038—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Изобретение направлено на N-замещенные трициклические производные 3-аминопиразола формулы (I), где значения радикалов представлены в формуле изобретения и в описании, полезные в качестве ингибиторов киназы рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-R), и способы получения таких производных. Настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции, включающие соединения по настоящему изобретению, и на способы лечения состояний, таких как опухоли и другие клеточно-пролиферативные расстройства.

Description

Настоящее изобретение относится к новому ряду Ν-замещенных трициклических 3-аминопиразолов и к использованию таких соединений для лечения клеточно-пролиферативных расстройств, таких как опухоли, рестеноз, ревматоидный артрит, диабетическая ретинопатия и т.п. Более конкретно, такие соединения являются ингибиторами тирозинкиназы ΡΌΟΡ рецептора.
Предпосылки изобретения
Появляется все больше доказательств, подтверждающих концепцию, что потеря контроля роста раковых клеток связана с разупорядочением сигнальных путей, которые в нормальных клетках контролируются факторами регуляции роста. Тромбоцитарный фактор роста (ΡΌΟΡ) представляет собой клеточный митоген соединительной ткани, который участвует в онкогенезе (Ок!тап апб НеИш, Αάν. Сап. Кек., 80:1-38, 2001, и указанные в этом документе ссылки), а также является основным участником комплексного процесса ангиогенеза, который является критическим для роста опухоли.
ΡΌΟΡ проявляет свое клеточное действие через связывание с его специфическим рецептором, ΡΌΟΡ-К. ΡΌΟΡ-К является трансмембранным тирозинкиназным рецептором (КТК). Он состоит из двух изоферментов α и β. Каждый из этих рецепторов имеет внеклеточную часть, характеризующуюся пятью иммуноглобулин-подобными доменами, и внутриклеточную часть с тирозинкиназным доменом. Как α-, так и β-содержащие рецепторы связаны с митогенной активностью, стимуляцией волны возбуждения по краю клетки и потерей стрессовых волокон. Только β-содержащие рецепторы ассоциируются с хемотаксисом и реорганизацией актина (Не1бш, С-Н, ЕМВО 1оита1 11:4251-4259, 1992).
Связывание ΡΌΟΡ с ΡΌΟΡ-К приводит к димеризации двух субъединиц ΡΌΟΡ-К рецепторов, создавая возможность автофосфорилирования каждой субъединицы на специфических тирозиновых остатках в цитоплазматическом домене.
Автофосфорилирование приводит к повышенной киназной активности и образует участки присоединения для большого количества сигнальных молекул с 8Н2 доменами, таких как ОгЬ2/8ок 1, ΡΡ-Сгамма, ΟΑΡ, ΡΙ-3 киназа и 8гс. (Не1бт е! а1., Вюсйет. Вюрйук. Ас1а 1378:Ρ79-113, 1998, и указанные в этом документе ссылки). При связывании с ΡΌΟΡ-К эти содержащие 8Н2 домен сигнальные молекулы инициируют пути сигнальной трансдукции, вовлеченные в различные клеточные ответы, такие как клеточная пролиферация, клеточная подвижность, клеточная проницаемость или апоптоз.
ΡΌΟΡ имеет некоторые важные клеточные эффекты ш νίνο. Он регулирует рост клеток, дифференциацию и миграцию в процессе развития эмбриона и играет возможную роль в нейропротекции и регенерации. Он также стимулирует заживление ран у взрослых. Кроме того, ΡΌΟΡ также обладает специализированными функциями в сосудистой системе, а также в гомеостазе соединительной ткани (Ок!тап апб Не1бт, Αάν. Сап. Кек., 80:1-38, 2001, и указанные в этом документе ссылки).
Чрезмерная активность ΡΌΟΡ вовлечена в патогенез различных серьезных заболеваний, включая рак (глиома, рак легких, молочной железы, колоректальный рак, рак предстательной железы, желудка и пищевода, лейкозы и лимфомы) и другие клеточно-пролиферативные растсройства, такие как атеросклероз, индуцированные трансплантацией васкулопатии, образование неоинтимы, фиброз легких, рестеноз, легочный фиброз, гломерулонефрит, гломерулосклероз, врожденная мультикистозная почечная дисплазия, фиброз почек и ревматоидный артрит (Ок!тап А. апб НеИш, Αάν. Сап. Кек., 80:1-38, 2001, и указанные в этом документе ссылки).
Существенное количество прямых и косвенных экспериментальных доказательств показали, что замедленный рост опухоли и метастазы являются зависимыми от ангиогенеза (см., например, Напайап, 8с1епсе, 277:48-50, 1997). Ангиогенез представляет собой развитие новой сосудистой сети из существовавших ранее кровеносных сосудов и/или циркулирующих эндотелиальных стволовых клеток (см., например, 8ргшдег е! а1., 1998). Ангиогенез играет решающую роль во многих физиологических процессах, таких как эмбриогенез, заживление ран и менструация. Также оказалось, что ангиогенез является важным в различных патологических событиях, таких как рост солидных опухолей и метастазы, артрит, псориаз и диабетическая ретинопатия (Напайап ηπά Ρο1ктаи, Се11, 86 (3):353-364, 1996).
Антиангиогенная терапия в настоящее время изучается как путь вмешательства в рост опухоли. Действительно, многочисленные исследования на животных моделях продемонстрировали поразительный эффект на ингибирование роста опухоли путем таргетирования ангиогенных факторов роста, таких как сосудистый эндотелиальный фактор роста (ΑΈΟΡ), кислотный и щелочной фактор роста фибробластов (ηΡΟΡ. ЬΡΟΡ) и ΡΌΟΡ. Рецепторы для νΕΟΡ и ΡΌΟΡ относятся к одному суперсемейству тирозинкиназных рецепторов. Поэтому в дополнение к их роли в лечении других клеточно-пролиферативных расстройств, клинически полезные ингибиторы ΡΌΟΡ-К тирозинкиназы являются полезными для антиангиогенной терапии и для контроля пролиферации опухолевых клеток.
Небольшие молекулы, являющиеся ингибиторами тирозинкиназного рецептора, составляют новый
- 1 008770 класс лекарственных средств с большим потенциалом (Эгикег апб Бубоп, ЕСНпбпуез!., 105:3-7, 2000 и указанные в этом документе ссылки). С 1995 г. был охарактеризован ряд небольших молекул - ингибиторов автофосфорилирования ΡΩΟΡ рецептора. Некоторые примеры перечислены ниже.
ΙΡ 06087834 (71шшегшапп) раскрывает производные Х-фенил-2-пиримидинамина, обладающие активностью ингибирования опухолей и полезные для лечения опухолей у теплокровных животных, включая человека. Было показано, что производные этой группы соединений, соединение ССР53716 (Висйбипдег е! а1., ΡΝΑ8, 92:2558-2562, 1995) и соединение 8ΊΊ-571 (Висйбипдег е! а1., Сапсег Кез, 56:100-4, 1996) ингибируют автофосфорилирование ΡΩΟΡ-К.
ΙΡ 11158149 (КиЬо е! а1.) раскрывает хинолиновые производные для лечения заболеваний, таких как опухоли и диабетическая ретинопатия. Было показано, что производные этой группы соединений, соединение К16783 (Уа§1 е! а1., Ехр. Се11 Кез. 243:285-292, 1997) и соединение К16896 (Уа§1 е! а1., Сеп. ПИаттасо1. 31:765-773, 1998) ингибируют автофосфорилирование ΡΩΟΡ-К.
И8 5932580 (ΡονίΐζΙ<ί е! а1.) раскрывает соединения-ингибиторы киназы ΡΩΟΡ рецептора семейства хиноксалинов, включающие Тугрйозбп, АТФ-конкурирующие ингибиторы киназного рецептора.
и8 5409930 (8раба, е! а1.) раскрывает бис моно- и/или бициклические арильные и/или гетероарильные соединения, проявляющие активность ингибирования протеинтирозинкиназы. Соединение ΚΡΚ101511Α, производное из этой группы соединений, как было показано, ингибирует автофосфорилирование ΡΏΟΡ-Κ (Вббег е! а1., Сйси1а!юп. 99 (25):3292-9.1999).
и8 5563173 (Уа!зи, е! а1.) раскрывает способ ингибировании пролиферации клеток гладкой мускулатуры бутиратом натрия, который ингибирует ΡΩΟΡ-Κ киназную активность.
и8 5476851 (Муегз, е! а1.) раскрывает соединения пиразоло[3,4-д]хиноксалинов в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы рецептора ΡΩΟΡ.
Было показано, что соединение 8И-6668, конкурентный ингибитор АТФ, ингибирует автофосфорилирование ΡΏΟΡ-Κ (Байб, е! а1., Сапсег Кез. 60:4152-4160, 2000].
^О 01/79198 (Кеюй е! а1.) раскрывает соединения аминопиразолов следующей формулы, которые модулируют и/или ингибируют активность протеинкиназы.
Н ^О 0212242 (РапсеШ е! а1.) раскрывает бициклопиразоловые соединения, полезные для лечения заболеваний, связанных с нерегулируемыми протеинкиназами.
Вплоть до настоящего времени 8Т1-571 (СБЕЕУЕС) является единственным соединением, обладающим существенной ΡΩΟΡΚ активностью, которое поставляется на рынок, хотя он не является селективным антагонистом этого фермента. Поэтому ΡΏΟΡ-Κ остается крайне привлекательной целью для разработки сильных и селективных ингибиторов, представляющих собой небольшие молекулы, которые будут представлять новый важный класс терапевтических средств для лечения опухолей и других клеточно-пролиферативных расстройств.
Ссылки на различные производные замещенных трициклических пиразолов включают те, которые раскрывают использование в качестве: ингибиторов активности тирозинкиназы (^О 99/17769, ^О 99/17770); циклинзависимых ингибиторов киназы (^О 99/54308); селективных модуляторов рецептора эстрогена (^О 00/07996); аналгетических средств (И8 4420476); средств для профилактики и лечения заболеваний, вызванных риновирусами (И8 4220776; И8 4140735); аналгетических/обладающих противовоспалительной активностью средств (И8 3928378; 8сйепопе, 8бу1а е! а1. Багтасо (2000), 55(5), 383388); средств для связывания циана для фотокрасителей (ЕР 0620489, ΙΡ 8022109); использование хинолинов и нафтиридинов в качестве лекарственных средств (ΡΡ 6092963); и иммуномодуляторов (ΡΡ 6100561) и гипогликемических средств (Кеббу, К. Ка_]а е! а1., 1пб1ап 1оигпа1 о£ Не!егосус11с Сйеш1з!гу (1998), 7(3), 189-192).
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает производные Ν-замещенных трициклических 3-аминопиразолов в качестве ингибиторов тирозинкиназы рецептора ΡΏΟΡ (ΡΏΟΡ-К) и использование таких соединений для лечения клеточно-пролиферативных расстройств или расстройств, связанных (т.е. ассоциированных или которые включают в себя) рецептором тромбоцитарного фактора роста (ΡΏΟΡ-К), таких как опухоли, рестеноз, ревматоидный артрит, диабетическая ретинопатия и т.п.
Изобретение иллюстрируется фармацевтической композицией, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и любое из соединений формулы (I) и (II). Еще одной иллюстрацией изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание любого из соединений формулы (I) к (II) и фармацевтически приемлемого носителя. Следующей иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, полученная смешиванием соединения любого из соединений формулы (I) и (II) и фармацевтически приемлемого носителя.
- 2 008770
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) и (II) для лечения расстройства, связанного с ΡΌΟΡ-рецептором, или клеточно-пролиферативного расстройства у субъекта, которое включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) и (II). Расстройство, связанное с ΡΌΟΡ рецептором, или клеточно-пролиферативное расстройство выбрано из опухолевого и других клеточно-пролиферативных расстройств. Предпочтительно указанное опухолевое расстройство представляет собой рак, выбранный из группы, включающей глиому, рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак, рак предстательной железы, рак желудка, рак пищевода, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы, рак яичников, меланому, миелодисплазию, множественную миелому, лейкоз и лимфому, и указанное другое клеточно-пролиферативное расстройство выбрано из атеросклероза, индуцированных трансплантацией васкулопатий, образования неоинтимы, фиброза легких, дегенерации желтого пятна, рестеноза, легочного фиброза, гломерулонефрита, гломерулосклероза, врожденной мультикистозной почечной дисплазии, фиброза почек, ревматоидного артрита и диабетической ретинопатии.
Изобретение направлено на способ ингибирования возникновения расстройства, связанного с ΡΌΟΡ-Κ. или клеточно-пролиферативного расстройства у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) и (II).
Изобретение также включает комбинационную терапию для лечения или ингибирования возникновения расстройства, связанного с ΡΌΟΡ-Κ. или клеточно-пролиферативного расстройства у субъекта. Комбинационная терапия включает введение субъекту терапевтически или профилактически эффективного количества, соответственно, соединения по настоящему изобретению в сочетании с одним или несколькими терапевтическими методами, выбранными из группы, включающей, но не ограничивающей, химиотерапию, радиационную терапию, генную терапию и иммунотерапию.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения клеточно-пролиферативных расстройств предпочтительно рестеноза, гиперплазии интимы, воспаления или атеросклероза в стенках кровеносных сосудов, включающий контролируемую доставку, путем высвобождения из интралюминального медицинского устройства соединения по настоящему изобретению в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения клеточно-пролиферативного расстройства у субъекта, предпочтительно опухолевого расстройства, выбранного из глиомы, рака легкого, рака молочной железы, колоректального рака, рака предстательной железы, рака желудка, рака пищевода, рака толстой кишки, рака поджелудочной железы, рака яичников, меланомы, миелодисплазии, множественной миеломы, лейкоза и лимфомы, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению в соединении с таргетирующим агентом.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ снижения или ингибирования киназной активности ΡΌΟΡ-Κ. или с-ЛЫ в клетке, включающий стадию контактирования клетки с соединением формулы I или II. Настоящее изобретение также обеспечивает способ снижения или ингибирования киназной активности ΡΌΟΡ-Κ. или с-АЫ у субъекта, включающий введение субъекту соединения формулы I или II. Настоящее изобретение также обеспечивает способ ингибирования клеточной пролиферации в клетке, включающий стадию контактирования клетки с соединением формулы (I) или (II).
Настоящее изобретение также обеспечивает способ идентификации новых ингибиторов ΡΌΟΡ-Κ. киназы, включающий следующие стадии:
(a) определение пространственной структуры соединения формулы I или II в отсутствие или в присутствии полипептида, включающего ΡΌΟΡ-Κ. киназный каталитический домен;
(b) анализ пространственной структуры соединения отдельно или для межмолекулярного взаимодействия между указанным соединением и ΡΌΟΡ-Κ.;
(c) выбор соединения, которое имитирует структуру соединения отдельно или включает предсказуемое взаимодействие;
(ά) синтез указанного сконструированного соединения и (е) определение способности молекулы к связыванию и ингибированию ΡΌΟΡ-Κ. киназной активности.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ идентификации новых ингибиторов с-АЬ1 киназы, включающий следующие стадии:
(a) определение пространственной структуры соединения формулы I или II в отсутствие или в присутствии полипептида, включающего с-АЬ1 киназный каталитический домен;
(b) анализ пространственной структуры соединения отдельно или для межмолекулярного взаимодействия между указанным соединением и с-АЬ1;
(c) выбор соединения, которое имитирует структуру соединения отдельно или включает предсказуемое взаимодействие;
(ά) синтез указанного сконструированного соединения и (е) определение способности молекулы к связыванию и ингибированию с-АЬ1 киназной активности.
Настоящее изобретение, кроме того, направлено на способы получения соединений формулы (I) и соединений формулы (II).
- 3 008770
Другие характеристики и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего подробного описания изобретения и формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым Ν-замещенным трициклическим производным аминопиразола, их синтезу и применению указанных соединений для лечения и/или профилактики связанных с ΡΌΟΡ-К заболеваний, таких как опухоли, рестеноз, ревматоидный артрит, диабетическая ретинопатия и т.п.
1. Формула (I).
Настоящее изобретение направлено на соединения формулы (I)
Формула (I)
где η представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;
К1 выбран из группы, включающей водород, низший алкил, -ОН, алкокси, -оксо, -ΝΗ2, ^Н(алкил) и ^(алкил)2;
СЕ? выбран из группы, включающей арил, пяти-шестичленный моноциклический гетероарил, девяти-десятичленную бензоконденсированную гетероарильную, девяти-десятичленную бензоконденсированную гетероциклоалкильную группу и девяти-десятичленную бензоконденсированную циклоалкильную группу; где бензоконденсированная гетероарильная, бензоконденсированная гетероциклоалкильная или бензоконденсированная циклоалкильная группа присоединена к молекуле таким образом, что фенильное кольцо непосредственно связано с частью молекулы;
р представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
К2 выбран из группы, включающейи -Χ-Α^Υ-Α2;
где X и Υ, каждый независимо, отсутствует или выбран из группы, включающей -Ο-, -ΝΗ-, ^(алкил)-, -8-, -8О-, -8О2, -ОС(=О), -С(=О)О-, -ЫЖ(=О)-, ^(алкил)С(=О)-, -Ο(=Ο)ΝΗ-, -С(=О)Халкил)-, -ОС(=О)О-, -ЫЖ(=О)О-, -ΟΟ(=Ο)ΝΗ-, ^(алкил)С(=О)О-, -ОС(=О)Халкил)-, -ΝΗΟ(=Ο)ΝΗ-,
-ΝΗΟ(=Ο)Ν(8λκκλ)-, -Ν(8λκκλ)^=Ο)ΝΗ-, ^(алкил)С(=О^(алкил)-, -ΝΗ8Ο2, -8Ο2ΝΗ-, ^(алкил)8О2- и -8Ο2Ν (алкил)-;
А1 отсутствует или выбран из алкила или алкенила; А2 выбран из алкила, алкенила или Н; где, когда А1 или А2 представляет собой алкил или алкенил, алкильная или алкенильная группа может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, циано, гидрокси, алкокси, тио, галогензамещенного алкокси, -ОС(=О)алкила, -ОС(=О)Оалкила, амино, алкиламино, ^Ж(=О)алкила, ^(алкил)С(=О)алкила, диалкиламино, -ΝΗΟ(=Ο)ΝΗ2, -NΗС(=Ο)NΗалкила,
-N(алкил)С(=Ο)NΗалкила, ^(алкиДС^О^^, -ОС(=Ο)NΗалкила, ^Ж(=О)Оалкила, -^алкил)С(=О)О алкила, ^ЖО2алкила, ^(алкил)8О2алкила, тиоалкила, галогензамещенного тиоалкила, -8О2алкила, галогензамещенного -8О2алкила, -ΝΗΟ(=Ο)Ν(8λκκλ)2, ^(алкил)С(=О^(алкил)2 или -ОС(=О^(алкил)2;
выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный циклоалкил и девятидесятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил; где арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, бензоконденсированный циклоалкил или бензоконденсированный гетероциклоалкил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителя ми, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, амино, тио, нитро, циано, алкил, галогензамещенный алкил, алкокси, галогензамещенный алкокси, алкиламино, -ΝΙΚ'( (Дачкил, ^(алкил)С(=О)алкил или диалкиламино, -ΝΗΟ(=Ο)ΝΗ2, -ΝΗΟ(=Ο)ΝΗαΛκκΛ, -N(алкил)С(=Ο)NΗалкил, -ОС(=Ο)NΗалкил, ^Ж(=О)Оалкил, ^(алкил)С(=О)Оалкил, -ΝΗδΟ^κκΛ, ^(алкил)8О2алкил, тиоалкил, галогензамещенный тиоалкил, -8О2алкил, галогензамещенный -8О2алкил, -ΝΗΟ(=Ο)Ν(8λκκλ)2, ^(алкил)С(=О^(алкил)2 или -ОС(=О^(алкил)2;
ς представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4;
К3 выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, амино, тио, нитро, циано, алкил, галогензамещенный алкил, алкокси, галогензамещенный алкилокси, алкиламино, -ΝΙΚ'( (Дачкил, ^(алкил)С (=О)алкил или диалкиламино, -ΝΗΟ(=Ο)ΝΗ2, -NΗС(=Ο)NΗалкил, -N(алкил)С(=Ο)NΗалкил,
-ОС(=Ο)NΗалкил, ^Ж(=О)Оалкил, ^(алкил)С(=О)Оалкил, ^ЖО^кил, ^(алкил)8О2алкил, тиоал- 4 -
кил, галогензамещенный тиоалкил, -8О2алкил, галогензамещенный -8О2алкил, -КНС(=О)К(алкил)2, -К(алкил)С(=О)К(алкил)2 и -ОС(=О)Ы(алкил)2;
при условии, что сумма р и ς представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4;
Ь1 отсутствует или выбран из группы, включающей алкил;
выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный циклоалкил и девятидесятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил;
или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат или фармацевтически приемлемую соль, полезные для лечения связанных с ΡΌΟΕ-К расстройств.
В формуле (I), когда девяти-десятичленную бензоконденсированную гетероарильную, девятидесятичленную бензоконденсированную гетероциклоалкильную группу или девяти-десятичленную бензоконденсированную циклоалкильную группу; где бензоконденсированная гетероарильная, бензоконденсированная гетероциклоалкильная или бензоконденсированная циклоалкильная группа присоединена к молекуле таким образом, что фенильное кольцо непосредственно связано с частью молекулы по углеродам, обозначенным как х и у. Например, когда представляет собой незамещенный 3,4-метилендиоксифенил, 1,3-метилендиоксифенильная группа может быть связана с остальной частью соединения формулы (I) с образованием соединения формулы (1т), (1п) или (1р)
где точная ориентация должна быть очевидна из структуры или названия полученного соединения.
1.а. Воплощение формулы (I).
В одном воплощении настоящего изобретения χΑ выбран из группы, включающей фенил, тиенил, пиридил, пиримидил, фурил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил и 3,4-метилендиоксифенил. ПредпочА тительно χΣ, выбран из группы, включающей, фенил, тиенил и 3,4-метилендиоксифенил. В другом воА площении настоящего изобретения χ— выбран из группы, включающей пяти- или шестичленный гете-
роарил. В другом воплощении настоящего изобретения выбран из группы, включающей девяти- или десятичленный бензоконденсированный гетероарил, девяти- или десятичленный бензоконденсированный циклоалкил и девяти- или десятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения К1 выбран из группы, включающей водород, гидрокси, метил и оксо, предпочтительно К1 представляет собой водород или метил.
В одном воплощении настоящего изобретения п представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 2. В другом воплощении настоящего изобретения р представляет собой 0 и ς представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2. Еще в одном воплощении настоящего изобретения р представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 2 и ς представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 1.
В одном воплощении настоящего изобретения К2 представляет собой где X, А1 и определены выше.
Предпочтительно X представляет собой О. В другом воплощении настоящего изобретения X пред- 5 008770 ставляет собой О и © представляет собой гетероциклоалкил или гетероарил, где гетероциклоалкил или гетероарил является необязательно замещенным одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, алкокси, гидрокси, амино, алкиламино или диалкиламино.
В другом воплощении настоящего изобретения К2 представляет собой -Χ-Α1-Υ-Α2, где X, Α1, Υ, А2 определены выше. Предпочтительно X и Υ, каждый независимо, отсутствует или О.
В одном воплощении настоящего изобретения К3 выбран из группы, включающей алкокси, галоген, амино, диалкиламино, низший алкил и гидрокси. Предпочтительно К3 представляет собой низший алкил или низший алкокси.
В одном воплощении настоящего изобретения Ь1 представляет собой низший алкил, предпочтительно метилен. В другом воплощении настоящего изобретения Ь1 отсутствует.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил. Предпочтительно © представляет собой арил или гетероарил.
В одном воплощении настоящее изобретение представляет собой соединение формулы (1а)
2 3 1 ί θ / где η, К , р, К , ς, К , Ь и 'о' определены выше для формулы (I), или их оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат или фармацевтически приемлемая соль.
Другое предпочтительное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I), где η представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 2; К1 представляет собой водород;
Ά выбран из группы, включающей фенил, пяти-шестичленную гетероарильную и девятидесятичленную бензоконденсированную гетероциклоалкильную группу; девяти-десятичленная бензоконденсированная гетероциклоалкильная группа, присоединена к молекуле таким образом, что фенильР ное кольцо непосредственно связано с частью молекулы; предпочтительно выбран из группы, включающей фенил, тиенил и 1,3-бензодиоксолил;
р представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
К2 выбран из группы, включающей ди(низший алкил)аминоалкокси, низший алкилалкокси, гидро„ -$-Х---А1---© . ί . „ „ ксизамещенный алкокси и ' ; где А выбран из группы, включающей низший алкил; где низший алкил является необязательно замещенным одним-двумя заместителями, независимо выбранны© А “ ми из гидрокси, амино, алкиламино или диалкиламино; и где выбран из группы, включающей пятиили шестичленный гетероарил и пяти- или шестичленный гетероциклоалкил; где гетероарил или гетероциклоалкил является необязательно замещенным одним-двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, амино, низшего алкиламино или ди(низший алкил)амино; предпочтительно К2 выбран из группы, включающей 3-диметиламинопропокси, 3-метоксипропокси, 2,3дигидрокси-н-пропокси, 3-гидроксипропокси, 2-гидрокси-3-пирролидин-1-илпропокси и 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси;
ς представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
К3 выбран из группы, включающей низший алкил и низший алкокси, и галоген; предпочтительно К3 выбран из группы, включающей метил, метокси, этокси.
Ь1 отсутствует или представляет собой низший алкил, предпочтительно Ь1 отсутствует или представляет собой СН2;
(Ήι> выбран из группы, включающей фенил и пяти- или шестичленную гетероарильную группу; где фенильная или гетероарильная группа является необязательно замещенной одним-двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси или бензилокси; предпочтительно С’ >р выбран из группы, включающей фенил и пиридил; где фенил является необязательно замещенным одним-двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, метила, метокси или бензилокси;
или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат или фармацевтически приемлемую соль.
- 6 008770
Другой вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I), где К1 выбран из группы, включающей водород и низший алкил; предпочтительно К1 выбран из водорода или метила;
выбран из группы, включающей фенил, пяти-шестичленный гетероарил и девятидесятичленный бензоконденсированный гетероарил; где фенил, пяти-шестичленный гетероарил и девяти-десятичленный бензоконденсированный гетероарил являются необязательно замещенными однимдвумя заместителями, независимо выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, трифторметила, трифторметокси, дифторметокси или низший алкокси-низшего алкокси; предпочтительно Θ выбран из группы, включающей фенил, 3,5-диметоксифенил, 4,5-диэтоксифенил, 4,5-ди(трифторметокси)фенил, 4,5-ди(метоксиэтокси)фенил, 4,5-ди(метоксипропокси)фенил, 4,5-ди(изопропокси)фенил, 4,5-ди(дифторметокси)фенил, 4-хлор-5-метоксифенил, 4-метоксиэтокси-5-этоксифенил, пиридил, пиримидинил, фурил, 5-хлортиенил, 3-этокситиенил, изоксазолил, 3-метилизоксазолил, 2-метил-8этоксибензоксазолил, бензотиенил,
Ь1 отсутствует или выбран из низшего алкила, предпочтительно Ь1 отсутствует или выбран из метила или этила;
выбран из группы, включающей арил, циклоалкил и пяти-шестичленный гетероарил; где арильная или гетероарильная группа является необязательно замещенной одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, низший алкил, гидроксизамещенный низший алкил, низший алкокси, аминосульфонил, (низший алкил)амино, ди(низший алкил)амино, ди(низший алкил)аминоалкоксикарбонил, низший алкоксикарбонил, гетероциклоалкил-низший алкиламинокарбонил, ди(низший алкил)амино-низший алкиламинокарбонил или гетероарил-низший алкиламинокарбонил; где гетероарильная или гетероциклоалкильная часть гетероциклоалкил-низший алкиламинокарбонильного или гетероарил-низший алкиламинокарбонильного заместителя является необязательно замещенной заместителем, выбранным из низшего алкила, гидрокси или гидроксизамещенного низшего ал кила;
предпочтительно (А выбран из группы, включающей фенил, бензил, фенилэтил, циклогексил, циклогексилметил, 3-гидроксициклогексил, 4-гидроксициклогексил, 2-фторбензил, 2-хлорбензил, 3хлорбензил, 2,3-дихлорбензил, 2,6-дихлорбензил, 2-фторфенилэтил, 3-фторфенил, 3-бромфенил, 3хлорфенил, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-гидроксиметилфенил, 2гидроксиметилбензил, 3-хлор-4-фторбензил, 2-аминосульфонилбензил, 2-аминосульфонилфенил, 3аминосульфонилфенил, 4-аминосульфонилфенил, 3-диметиламинофенил, 3-(диметиламиноэтиламинокарбонил)фенил, 3-этоксикарбонилфенил, 3-(2-пирролидин-1-илэтиламинокарбонил)фенил, 3-(2-пирролидин-1-ил-н-пропиламинокарбонил)фенил, 3-(диметиламиноэтиламинокарбонил)фенил, 3-(2-имидазол1-илэтиламинокарбонил)фенил, 3-(2-(1 -метилимидазол-2-ил)этиламинокарбонил)фенил, 3 - [3 -(гидроксиметилпирролидин-1-илпропил)аминокарбонил] фенил, пиридилметил, пиридилэтил, пиримидинилметил и 3-метилимидазолилметил;
или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат или фармацевтически приемлемая соль.
1.Ь. Получение соединений формулы (I).
Настоящее изобретение, кроме того, направлено на получение соединений формулы (I)
где η представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;
К1 выбран из группы, включающей водород, низший алкил, -ОН, алкокси, -оксо, -ΝΗ2, -ЫН(алкил) и -^алкил)2;
1' А выбран из группы, включающей арильную, пяти-шестичленную моноциклическую гетероарильную, девяти-десятичленную бензоконденсированную гетероарильную, девяти-десятичленную бензоконденсированную гетероциклоалкильную группу и девяти-десятичленную бензоконденсированную циклоалкильную группу; где бензоконденсированная гетероарильная, бензоконденсированная гетероциклоалкильная или бензоконденсированная циклоалкильная группа присоединена к молекуле таким
- 7 008770 образом, что фенильное кольцо непосредственно связано с
АД, * частью молекулы;
р представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
-|-Х---А1---(Б) 1 2
К выбран из группы, включающей ? и -Х-А -Υ-А ;
где X и Υ, каждый независимо, отсутствует или выбран из группы, включающей -Ο-, -ΝΗ-, -№(алкил)-, -8-, -8Ο-, -8Ο2-, -ОС(=О), -С(=О)О-, -ΝΗϋ(=Ο)-, -Малкил)С(=О)-, -ϋ(=Ο)ΝΗ-, -С(=О)Малкил)-, -ОС(=О)О-, -ΝΗ0(=ο)ο-, -Οϋ(=Ο)ΝΗ-, ^(алкил)С(=О)О-, -ОС(=О)Малкил)-, -ΝΗϋ(=Ο)ΝΗ-, ^НС(=О^(алкил)-, -Малкил)С(=О)КИ-, -Малкил)С(=О)Малкил)-, -ΝΗ8Ο2-, -8Ο2ΝΗ-, ^(алкил)8О2 и -8( )2\( алкил)-;
А1 отсутствует или выбран из алкила или алкенила; А2 выбран из алкила, алкенила или Н; где, когда А1 или А2 представляет собой алкил или алкенил, алкильная или алкенильная группа может быть необязательно замещенной одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, циано, гидрокси, алкокси, тио, галогензамещенного алкокси, -ОС(=О)алкила, -ОС(=О)Оалкила, амино, алкиламино, ^Ж^О^лкила, -Халкил^^О^кила, диалкиламино, -ΝΗ^=Ο)ΝΗ2, -NΗС(=Ο)NΗалкила, N(алкил)С(=Ο)NΗалкила, ^(алкил^^О^^, -ОС(=Ο)NΗалкила, -NΗС(=Ο)Оалкил, ^(алкил)
С(=О)Оалкила, ^ЖО2алкила, -Ν( алкил )8( )2алкила, тиоалкила, галогензамещенного тиоалкила,
-8О2алкила, галогензамещенного -8О2алкила, -NΗС(=Ο)N(алкил)2, -^алкил^^О^алкил^ или
-ОС(=О)Халкил)2;
выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный циклоалкил и девятидесятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил; где арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, бензоконденсированный циклоалкил или бензоконденсированный гетероциклоалкил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, тио, нитро, циано, алкила, галогензамещенного алкила, алкокси, галогензамещенного алкокси, алкиламино, ^Ж^О^лкил, -^Алкил )С(О)алкила или диалкиламино, -ΝΗ^=Ο)ΝΗ2, -NΗС(=Ο)NΗалкила, -N(алкил)С(=Ο)NΗалкила, -ОС(=Ο)NΗалкила, ^Ж^О^алкила, -^Алкил)С(О)Оалкила, ^ЖО^кила, -Ν(алкил)8О2алкила, тиоалкила, галогензамещенного тиоалкила, -8О2алкила, галогензамещенного -8О2алкила, -NΗС(=Ο)N(алкил)2, ^алкил^^О^алкил^ или -ОС^О^алкил^;
ς представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4;
К3 выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, амино, тио, нитро, циано, алкил, галогензамещенный алкил, алкокси, галогензамещенный алкилокси, алкиламино, -NΗС(=Ο)алкил, -^алкилКХН'^алкил или диалкиламино, -ΝΗ^=Ο)ΝΗ2, -NΗС(=Ο)NΗалкил, -N(алкил)С(=Ο)NΗалкил, -ОС^О^Жлкил, -NΗС(=Ο)Оалкил, -^алкилКХНЭХЭалкил, ^ЖО^лкил, ^(алкил^Ощлкил, тиоалкил, галогензамещенный тиоалкил, 8О2алкил, галогензамещенный -8О2алкил, -ЖС^О^алкил^, -^алкил^^О^алкил^ и -ОС^О^алкил^;
при условии, что сумма р и ς представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4;
Ь1 отсутствует или выбран из группы, включающей алкил;
® выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный циклоалкил и девятидесятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил;
или их оптических изомеров, энантиомеров, диастереомеров, рацематов или фармацевтически приемлемых солей;
взаимодействие соединения формулы (81) с 1,1'-тиокарбонилимидазолом, в присутствии основания, в апротонном растворителе с получением соответствующего соединения формулы (85);
- 8 008770
взаимодействие соединения формулы (85) с соединением формулы (86) в апротонном растворителе с получением соответствующего соединения формулы (83);
взаимодействие соединения формулы (83) с гидразином с получением соответствующего соединения формулы (I).
2. Формула (II).
Настоящее изобретение, кроме того, направлено на соединения формулы (II)
г?
где Ч— выбран из группы, включающей формулы А-1, А-2 и А-3;
где формула А-1 связана на стороне Ь1 формулы А-1 с кольцом Ь2 формулы (II) и, необязательно, замещена одним заместителем, выбранным из группы, включающей формулы А-1-а, А-1-Ь и Α-1-с;
стороне а1 со смежными атомами углерода где формула А-1-а А-1;
связана на на стороне ά1 или ά2 формулы где формула Α-1-Ь А-1;
связана на
стороне а2 со смежными атомами углерода на стороне ά1 или ά2 формулы где формула А-1-с
А-1; где К8 представляет собой Н или алкил;
связана на
на стороне ά1 или ά2 формулы
- 9 008770
ляют собой (1) -Ν-; или (ΐΐ) -С-, замещенный Н или алкокси, где алкокси может быть необязательно дополнительно замещен по концевому углероду группой алкокси или атомами галогена в количестве до 3; при условии, что по меньшей мере один и не более двух из А1, А2, А3, А4 представляют собой -Ν-; и
В1---' (Формула А-3) где формула А-3 связана на стороне Ь3 формулы А-3 с кольцом Ь2 формулы (II), и В1, В2 и В3 независимо представляют собой (1) -СН-, необязательно замещенный алкилом, арилом, алкокси или галогеном, (ΐΐ) -8-; (ΐΐΐ) -О- или (ΐν) -Ν-; при условии, что когда не более чем один из В1, В2 или В3 представляет собой -8- или -О-, и при условии, что когда один из В1, В2 или В3 представляет собой -8- или -О-, тогда смежные кольцевые атомы не являются -8- или -О-;
К9 независимо выбран из группы, включающей: алкокси, алкил, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галоген, галогензамещенный алкил, галогензамещенный алкилокси, галогензамещенный -8О2алкил, галогензамещенный тиоалкил, гидрокси, ^(алкил)С(=О)алкил, ^(алкил)С(=О^(алкил)2, -Х(алкил)С(=О)КНалкил, -Х(алкил)С(=О)Оалкил, -Х(алкил)8О2алкил, -КНС(=О)алкил, -ИНС(=О)
МалкилЬ, -№С(=О)^2, -ХНС(=О)ХН алкил, ^НС(=О)Оалкил, ^Н8О2алкил, нитро, -ОС(=О) Х(алкил)2, -ОС(=О)КНалкил, -8О2алкил, тио и тиоалкил;
Ь2 представляет собой связывающую группу, выбранную из группы, включающей: -(СН2)1-4-, -СН(К100)-, -С(=К100)-, -С(К100)2-, -О-, -О(СН2)1-4-, -ОСН(К100)-, -ОС(К100)2-, -8-, -Ν4-, ^(низший алкил)-, ^(СОалкил)-, -Х(арил), ^(СО2алкил)-, -Ν(ί.Χ)ΝΙ 1алкил)-, ^(8О2алкил) и -Х(8О2арил)-; где К100 выбран из: алкила, гидрокси, арила, алкокси, оксо, -ИН2, -КН(алкил)^(алкил)2, =Ы(ОН) или -ΝΙ12О11; при условии, что когда Ь2 представляет собой -СН2СН2-, ни К6, ни К7 не являются -СН2-(С=О^Налкилом, -СН2(С=О^(алкил)2 или -СН2С(=О)Оалкилом; при условии, что когда Ь2 представляет собой -ОСН(К100)-, К100 представляет собой алкокси, и ® представляет собой фенил, К5 не является -ϋ(=Ο)ΝΗ-ΝΗ2; и при условии, что когда Ь2 представляет собой -О- или -8-, ни К6, ни К7 не является -СН3;
К10 независимо выбран из группы, включающей $ и -Χ1-Α20-Υ1-Α21;
где X1 и Υ1, каждый независимо, отсутствует или выбран из группы, включающей -(алкил) С(=О)Халкил)-, -С(=О)Х(алкил)-, -С(=О)КН-, -С(=О)О-, -Х(алкил)-, -Х(алкил)С(=О)-, -х(алкил) С(=О)ХН-, -Ν (алкил)С(=О)О-, -Х(алкил)8О2, -Ν4-, -ХНС(=О)-, -ХНС(=О)Малкил)-, -№С(=О)Ж -КНС(=О)О-, -№8О2-, -О-, -ОС(=О), -ОС(=О)Малкил)-, -ОС(=О)№-, -ОС(=О)О-, -8-, -8О-, -8О2-, -8О2Малкил)- и -8О2ХН-;
А20 отсутствует или выбран из алкила или алкенила; и
А21 выбран из алкила, алкенила или Н;
где когда А20 или А21 представляет собой алкил или алкенил, указанный алкил или алкенил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из: алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гидрокси, -Х(алкил)С(=О)алкила, -Х(алкил)С(=О)Х(алкил)2, -Х(алкил)С(=О)МН2, -Х(алкил)С(=О)МНалкила, -Х(алкил)С(=О)Оалкила, -Х(алкил)8О2алкила, -КНС(=О) алкила, -ХНС(=О)Малкил)2, -ХНС(=О)ХН2, -ХНС(=О)ХНалкила, -ХНС(=О)Оалкила, -ХН8О2алкила, -ОС(=О)алкила, -ОС(=О)Х(алкил)2, -ОС(=О)МНалкила, ОС(=О)Оалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила;
выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный циклоалкил и девятидесятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил; где указанные арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, бензоконденсированный циклоалкил или бензоконденсированный гетероциклоалкил являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, тио, нитро, циано, алкила, галогензамещенного алкила, алкокси, галогензамещенного алкокси, алкиламино, -ХНС(=О)алкила, -Х(алкил)С(=О)алкила или диалкиламино, -МНС(=О)МН2, -МНС(=О)ХНалкила, -Х(алкил)С(=О)
МНалкила, -ОС(=О)КНалкила, -ХНС(=О)Оалкила, -Х(алкил)С(=О)Оалкила, -ΝΙ 18О2алкила, -Х(алкил) 8О2алкила, тиоалкила, галогензамещенного тиоалкила, -8О2алкила, галогензамещенного -8О2алкил, -КНС(=О)Х(алкил)2, -Х(алкил)С(=О)Х(алкил)2 или -ОС(=О)Халкил)2;
§ представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
- 10 008770 т представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4; при условии, что когда е не является замещенным формулами А-1-а, Α-1-Ь или А-1-с, сумма т и 5 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4, и когда СТ замещен одной из формул Α-1-а, Α-1-Ь или Α-1-с, сумма тик представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
К6 и К7 независимо выбраны из группы, включающей (a) Н;
(b)
при условии, что К4 не является (с) -СН2-, замещенный одной группой, выбранной из -Н, -метила, -Оалкила, -СН2ОН, -СН(СН3)ОН, -О(С=О)алкила, -(С=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=О)Оарила, -С(=О)Огетероарила, -^=Θ)ΝΗ2, -(С=О) NΗалкила, -(С=О)Ы(алкил)2, -С(=О)алкила, -фенил-ОСН3 или -фенил-ОС(=О)алкила;
(ά) -С(=О)(СН2СН2О-)1-ю, имеющий на конце Н, метил, этил или бензил;
(е) -С(=О)СН2О(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце Н, метил, этил или бензил;
(ί) -С(=О)алкил или -С(=О)(С3-6)циклоалкил, где указанные -С(=О)алкил, и -С(=О)(С3-6)циклоалкил могут быть необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -Оалкиларила, -ΝΗ2, -Жалкила, -Ы(алкил)2, гетероциклоалкила, -МНС(=О)алкила, -НН§О2 алкила или -ОС(=О)алкила;
(д) -С(=О)(СН2)1-3арил, -С(=О)арил, -С(=О)(СН2)1-3гетероарил или -С(=О)гетероарил, где указанные -С(=О)(СН2)1-3арил, С(=О)арил, -С(=О)(СН2)1-3гетероарил и -С(=О)гетероарил могут быть необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо -Жалкила, М(алкил)2, гетероциклоалкила, -ЖС^О^лкила, -ОС(=О)алкила;
(11) -С(=О)(СН2)1-6С(=О)-, имеющий на конце метил, -Ы(алкил)2 или гетероциклоалкил;
(11) -С(=О)алкил-ОС(=О)алкил-, имеющий на конце -ОН, -Оалкил, -ΝΗ2, -ΝΗ^κμ, -Ы(алкил)2 или выбранными из -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -NΗ§О2алкила, галогена, нитрила или этил, -ОН, -Оалкил, -ΝΗ2, -ННалкил, гетероциклоалкил;
(ί) -С(=О)О(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце Н, метил, этил или бензил;
(ί) -С(=О)Оалкил или -С(=О)О(С3-6)циклоалкил, где указанные -С(=О)Оалкил и -С(=О)О(С3-6)циклоалкил могут быть необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из: -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -Х^лкила, -Ы(алкил)2, гетероциклоалкила, -NΗС(=О)алкила, -НЖО^кила, -ОС(=О)алкила, -С(=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=О)НЩ, -С(=О)NΗалкила или -С(=О)Ы(алкил)2;
(k) -С(=О)О(СН2)1-3арил, -С(=О)Оарил, -С(=О)О(СН2)1-3гетероарил или -С(=О)Огетероарил, где указанные -С(=О)О(СН2)1-3арил, -С(=О)Оарил, -С(=О)О(СН2)1-3гетероарил или -С(=О)Огетероарил могут быть необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из: -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2-, -Изжила, -Ы(алкил)2, гетероциклоалкила, -NΗС(=О)алкила, -НЖО^лкила, галогена, нитрила или -ОС(=О)алкила;
(l) -С(=О)NΗ(СΗ2СΗ2О-)1-10, имеющий на конце -Н, метил, этил, бензил, -ΟΗ2ΟΗ2ΝΗ2. -СН2СН2NΗалкил, -СЩСЩ^алкилГ, -СН2СН2-1-пирролидинил, -СН2СН2-1-пиперидинил, -СН2СН2-4морфолинил, -СН2СН2-1-пиперазинил, -СН2СН2-1-(4-СН3)-пиперазинил или -С(=О)алкил;
(т) -С(=О)NΗ2, -С(=О)NН(С1-20)алкил, -С(=О)NΗ(С3-6)циклоалкил или -С(=О)Ы(алкил)2, где указанные -С(=О)NΗ(С1-20)алкил, -С(=О)NΗ(С3-6)циклоалкил и -С(=О)Ы(алкил)2 и могут быть необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из: -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -NΗалкила, -Ы(алкил)2, гетероциклоалкила, -NΗС(=О)алкила, -NΗ§О2алкила, -ОС(=О)алкила, -ОС(=О) алкенила, -NΗС(=О)арила, -С(=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=О)NΗ2, -С (=О)NΗалкила или
-С(=О)Малкил)2; и где арильная часть указанного -NΗС(=О)арила может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -NΗалкила, -М(алкил)2, галогена или нитрила;
(п) -С(=О)NΗ(СН2)1-3арил, -С(=О)NΗарил, -С(=О)NΗ(СΗ2)1-3гетероарил или -С(=О)NΗгетероарил, где указанные -С(=О)NΗ(СН2)1-3арил, -С(=О)NΗарил, -С(=О)NΗ(СН2)1-3гетероарил и -С(=О)NΗ гетероарил могут быть необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из: -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -NΗалкила, -Ы(алкил)2, гетероциклоалкила, -NΗС(=О)алкила, -ΝΗΕ^ алкила, галогена, нитрила или -ОС(=О)алкила;
(о) -С(=О)NΗСН2СН2NΗ(СН2СН2NΗ-)0-3, имеющий на конце Н, метил, этил, -СН2СН2NΗалкил, -СΗ2СΗ2N(алкил)2, -СН2СН2-1-пирролидинил, -СН2СН2-1-пиперидинил, -СН2СН2-4-морфолинил, -СН2СН2-1-пиперазинил, -СН2СН2-1-(4-СН3)пиперазинил, -СН2СН2ОН, -СН2СН2ОСН3,
-СН2СН2ОСН2СН3, -СН2СН2ОС(=О)алкил, или -С(=О)арил; где арильная часть указанного -С(=О)арила может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -NΗалкила, -Ы(алкил)2, галогена или нитрила;
- 11 008770 (р) -Ο(=8)ΝΗ2;
(ф -С(=8)МНалкил;
(г) -С (=8)Малкил)2;
(8) -8Θ2ΝΗ2;
(ΐ) -8Ο2ΝΗπλκηλ;
(и) -8О2Малкил)2;
(ν) -Р(=О) (ОСНз)2 и (^) -Р(=О)(ОСН2СНз)2;
при условии, что, когда Я6 присутствует, Я7 отсутствует; и при условии, что когда Я7 присутствует, Я6 отсутствует;
он ο,η
Я4 выбран из группы, включающей Н и
' при условии, что когда один из Я6 и Я7 представляет собой , тогда Я4 представляет собой Н;
Ь3 отсутствует или представляет собой группу, выбранную из группы, включающей алкилдиил, карбонил или -8О2-;
СЕ) выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, аралкил, гетероарил, гетероциклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный циклоалкил, девятидесятичленный бензоконденсированный гетероарил и девяти-десятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил;
г представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4; и
Я5 независимо выбран из группы, включающей алкил, алкиламино, алкилокси, амино, -С(=О)NΗ2, -С(=О)Оалкил, -С(=О)ОН, -СН2ОН, циано, диалкиламино, галоген, галогензамещенный алкил, галогензамещенный алкилокси, галогензамещенный 8О2алкил, галогензамещенный тиоалкил, гидрокси, гидроксиалкил, -^алкил)С(=О)алкил, -Малкил)С(=О)Малкил)2. -N(алкил)С(=О)NНалкил, -Малкил)С(=О) Оалкил, -^алкил)8О2алкил, -NΗС(=О)алкил, -МНС^О^алкилЦ, -NΗС(=О)NΗ2, -NΗС(=О)NНалкил, -NΗС(=О)Оалкил, -МН8О2алкил, нитро, -ОС(=О)^алкил)2, -ОС(=О^Налкил, -8О2алкил, -8О^Н2, тио, тиоалкил, 4_ν—в Ό и -У-В10-\У-В20;
где V и XV, каждый независимо, отсутствует или выбран из группы, включающей: -С(=О), -С(=О)^алкил)-, -С(=О)ЯН-, -С(=О)О-, -Малкил)-, -^алкил)С(=О)-, -^алкил)С(=О)^алкил)-,
-^алкил)С(=О)МН-, -^алкил)С(=О)О-, -К(алкил)8О2-, -ΝΗ-, -Б1НС(=О)-, -МНС(=ОМалкил)-, -ΝΗΌ (=Θ)ΝΗ-, -ЯНС(=О)О-, -ЯН8О2-, -О-, -ОС(=О), -ОС(=О)Я(алкил)-, -ОС(=О)ЯН-, -ОС(=О)О-, -8-, -8О-, -8О2-, -8О2Малкил)- и -8О2МН-;
В10 отсутствует или выбран из алкила или алкенила;
В20 отсутствует или выбран из алкила, алкенила или Н;
где, когда В10 или В20 представляет собой алкил или алкенил, алкильная или алкенильная группа может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гидрокси-^алкил^^О^кила, -Малкил)
С(=О)К(алкил)2, -N(алкил)С(=О)NΗ2, -N(алкил)С(=О)NΗалкила, -^алкил^^О^алкила, -К(алкил) 8О2алкила, -МНС(=О)алкила, -МНС(=ОМалкил)2, -МНС(=О)1ЧН2, -МНС(=О)1ЧНалкила, -Б1НС(=О) Оалкила, -МН8О2алкила, -ОС(=О)алкил, -ОС(=О)^алкил)2, -ОС(=О)МНалкила, -ОС(=О)Оалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила; и © выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный циклоалкил и девятидесятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил, где арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, бензоконденсированный циклоалкил или бензоконденсированный гетероциклоалкил являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного алкила, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гетероарила, гидрокси, гидроксиалкила, -К(алкил)С(=О)алкила, -К(алкил)С(=О)К(алкил)2, -N(алкил)С(=О)NΗалкила, -^алкил^^О^алкила, Малкил)8О2алкила, -МНС(=О)алкила, -МНС(=О) К(алкил)2, МНС(=О)МН2, -МНС(=О)МНалкила, -МНС(=О)Оалкила, -МН8О2алкила, нитро, -ОС(=О) К(алкил)2, -ОС(=О)МНалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила;
или их оптические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы или фармацевтически прием лемые соли.
- 12 008770
В формуле (II) кольцо Е2 формулы (II) относится к кольцу формулы (II), содержащему заместитель Е2.
Се4 2
Кольцо формулы (II) присоединено к кольцу Е формулы (II) таким образом, что точка присоединения для кольца е представляет собой второй и третий атомы углерода в направлении против часовой стрелки от азота пиразола, содержащего заместитель К6. Например, когда (Т
Е представляет собой -СН2- и <2 представляет собой фенил, точка присоединения такая, как показано ниже
показано ниже
2.а.1.
Следующие варианты воплощения настоящего изобретения включают соединения формулы II, где Е, Е2, К6, К7, К4, Е3 Н и (К5)г имеют различные значения, как указано ниже для каждого заместителя отдельно или для их комбинаций.
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), (Vх где выбран из группы, включающей формулы А-1, А-2 и А-3:
где формула А-1 связана на стороне Ь1 формулы А-1 с кольцом Ь2 формулы (II) и необязательно замещена одним заместителем, выбранным из группы, включающей формулы А-1-а, А-1-Ь и А-1-с:
где формула А-1-а связана на стороне а1 со смежными атомами углерода на стороне ά1 мулы А-1:
или ά2 фор-
где формула Α-1-Ь связана на стороне а2 со смежными атомами углерода на стороне ά1 мулы А-1; и или ά2 фор-
где формула А-1-с связана на стороне а6 со смежными атомами углерода на стороне ά1 или ά2 фор- 13 008770 мулы А-1; где К8 представляет собой Н или низший алкил;
где формула А-2 связана на стороне Ь2 формулы А-2 с кольцом Б2 формулы (II), и один или два из А1, А2, А3, А4 представляет собой -Ν-; остальные представляют собой -С-, замещенный Н или алкокси, где указанный алкокси может быть необязательно дополнительно замещен по концевому атому углерода группой алкокси или атомами галогена в количестве до 3; и
где формула А-3 связана на стороне Ь3 формулы А-3 с кольцом Б2 формулы (II), и В1, В2 и В3 независимо представляют собой (1) -СН-, необязательно замещенный С1-4алкилом, арилом, алкокси или галогеном, (и) -8-, (ίίί) -О- или (ίν) -Ν-; при условии, что не более чем один из В1, В2 или В3 представляет собой -8- или -0-, и при условии, что когда один из В1, В2 или В3 представляет собой -8- или -0-, тогда смежные члены кольца не являются -8- или -О-.
Один вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где е выбран из группы, включающей формулы А-1, А-2 и А-3;
где формула А-1 связана на стороне Ь1 формулы А-1 с кольцом Б2 формулы (II) и необязательно имеет один заместитель, выбранный из группы, включающей формулы А-1-а, А-1-Ь и А-1-с;
где формула А-1-а мулы А-1;
на стороне ά1 или ά2 фор- где формула Α-1-Ь мулы А-1; и
на стороне ά1 или ά2 фор- где формула А-1-с мулы А-1;
где К8 представляет собой Н или низший алкил;
связана
на стороне ά1 или ά2 фор-
где формула А-2 выбрана из группы, включающей пиридил и пиримидинил; связана на стороне Ь2 формулы А-2 с кольцом Б2 формулы (II); и необязательно замещена по кольцевому углероду Н или алкокси, где указанный алкокси может быть необязательно дополнительно замещен по концевому атому
- 14 008770 углерода группой алкокси или атомами галогена в количестве до 3; и
где формула А-3 выбрана из группы, включающей тиенил, изоксазолил и фурил; связана на стороне Ь3 формулы А-3 с кольцом Ь2 формулы (II) и необязательно замещена по кольцевому углероду С1-4алкилом, арилом, алкокси или галогеном.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), (е' где Б— выбран из группы, включающей
где формула А-4 связана на стороне Ь1 формулы А-4 с кольцом Ь2 формулы (II);
где формула А-5 связана на стороне Ь1 формулы А-5 с кольцом Ь2 формулы (II), где К8 представляет собой Н или низший алкил;
где формула А-6 связана на стороне Ь1 формулы А-6 с кольцом Ь2 формулы (II); и
где формула А-3-а связана на стороне Ь3 формулы А-3-а с кольцом Ь2 формулы (II), где К12 независимо выбран из Н, метила, фенила, этокси, хлора или фтора; и где т представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4; при условии, что когда е представляет собой формулу А-4, сумма т и 8 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4, и когда (Г представляет собой формулу А-5 или А-6, сумма т и 8 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где СГ выбран из группы, включающей
где формула А-4 связана на стороне Ь1 формулы А-4 с кольцом Ь2 формулы (II);
- 15 008770 где формула А-5 связана на стороне Ь1 формулы А-5 с кольцом Ь2 формулы (II), где К8 представляет собой Н или низший алкил; и
Ь3 (Формула. А-З-а) где формула А-3-а связана на стороне Ь3 формулы А-3-а с кольцом Ь2 формулы (II), где К12 независимо выбран из Н, метила, фенила, этокси, хлора или фтора; и где ш представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4; при условии, что когда представляет собой формулу А-4, сумма ш и 8 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4, и когда (Г представляет собой формулу А-5, сумма т и 8 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где выбран из группы, включающей
(В10)8 (Формула А-4) где формула А-4 связана на стороне Ь1 формулы А-4 с кольцом Ь2 формулы (II); и где т представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4; при условии, что когда представляет собой формулу А-4, сумма т и 8 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
К9 независимо выбран из группы, включающей алкокси, алкил, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галоген, галогензамещенный алкил, галогензамещенный алкилокси, галогензамещенный тиоалкил, гидрокси, -И(алкил)С(=О)алкил, -И(алкил)С(=О)И(алкил)2, -И(алкил)С(=О)ИНалкил, -И(алкил) С(=О)Оалкил, -И(алкил)8О2алкил, -ЫНс(=О)алкил, -\НС( О)\(алкил)2, -ΝΗ€(=Ο)ΝΗ2, -\НС( О) ИНалкил, -NΗС(=Ο)Оалкил, -ИН8О2алкил, -ОС(=О)И(алкил)2, -ОС(=Ο)NΗалкил и тиоалкил.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
К9 независимо выбран из группы, включающей: алкокси, алкил, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галоген, галогензамещенный алкил, галогензамещенный алкилокси, гидрокси, -ИНС(=О)алкил, -ИНС(=О)ИНалкил, -ИНС(=О)Оалкил, -ИН8О2алкил и тиоалкил.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где К9 независимо выбран из группы, включающей: алкокси, алкил, амино, циано, диалкиламино, галоген, галогензамещенный алкил, галогензамещенный алкилокси, гидрокси и -ИНС(=О)алкил.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где К9 независимо выбран из группы, включающей: метокси, этокси, изопропокси, метил, амино, циано, Ν,Ν-диметиламино, бром, хлор, фтор, трифторметил, трифторметокси, гидрокси и N-(1оксоэтил)амино.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
Ь2 представляет собой связывающую группу, выбранную из группы, включающей: -(СН2)-, -(СН2)3-4,
-СН(К100), -С(=К100)-, -С(К100)2, -О-, -О(СН2)1-4-, -ОСН(К100)-, -ОС(К100)2-, -8-, -ИН-, -И(низший алкил)-,
-И(СОалкил)-, -И(арил)-, -И(СО2алкил)-, -И(СОИНалкил)-, -И(8О2алкил) и -И(8О2арил)-.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
Ь2 представляет собой связывающую группу, выбранную из группы, включающей -(СН2)1-4, -СН(К100), -С(=К100)-, -С(К100)2, -О-, -О(СН2)1-4-, -ОСН(К200)-, -ОС(К100)2-, -8-, -ИН-, -И(низший алкил)-, -И(СОалкил)-, -И(арил)-, -И(СО2алкил)-, -И(СОИНалкил)-, -И(8О2алкил) и -И(8О2арил)-; где К200 выбран из алкила, гидрокси, арила, оксо, -ИН2, -\Н( алкил)-И(алкил)2, \(ОН) или -ИН2ОН.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
Ь2 представляет собой связывающую группу, выбранную из группы, включающей -(СН2)1-4,
-СН(К100), -С(=К100)-, -С(К100)2, -О-, -О(СН2)1-4-, -ОСН(К100)-, -ОС(К100)2-, -ИН-, -И(низший алкил)-,
-И(СОалкил)-, -И(арил)-, -И(СО2алкил)-, -И(СОИНалкил)-, -И(8О2алкил) и -И(8О2арил)-.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
Ь2 представляет собой связывающую группу, выбранную из -О(СН2)1-4-, -ОСН(К100)-, -ОС(К100)2-, -О(СН2)1-4-, -ОСН(К100)-, -ΝΙΙ-, -И(низший алкил)-, -И(СОалкил)-, -И(арил)-, -И(СО2алкил)-,
-\(СО\Налкил)-, -И(8О2алкил) и -И(8О2арил)-.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
- 16 008770
Ь2 представляет собой связывающую группу, выбранную из группы, включающей -(СН2)-, -(СН2)3-4, -СН(К100), -С(=К100)-, -С(К100)2, -О(СН2)1-4-, -ОСН(К200)-, -ОС(К100)2-, -ΝΗ-, -Ν(низший алкил)-, -Ы(СОалкил)-, -№(арил)-, -МСО2алкил)-. -N(СОNΗалкил)-, -^§О2алкил) и -Ы(8О2арил)-; где К200 выбран из алкила, гидрокси, арила, оксо, -ΝΗ2, -NΗ(алкил)-N(алкил)2, =МОН) или -ΝΗ^Η.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
Ь2 представляет собой связывающую группу, выбранную из группы, включающей -(СН2)1-4, -СН(К100), -С(=К100)-, -С(К100)2, -О-, -О(СН2)1-4-, -ОСН(К100)-, -ОС(К100)2-, -8-, -ΝΗ-, -^низший алкил)-, -^СОалкил)-, -№(арил)-, ^(СО2алкил)-, -^СОМНалкил)-, -М8О2алкил) и -М8О2арил)-; при условии, что когда Ь2 представляет собой -СН2СН2-, ни К6, ни К7 не являются -СН2-(С=О)МНалкилом.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
Ь2 представляет собой связывающую группу, выбранную из группы, включающей -(СН2)1-4, -СН(К100), -С(=К100)-, -С(К100)2, -О-, -О(СН2)1-4-, -ОСН(К100)-, -ОС(К100)2-, -8-, -ΝΗ-, -\(иизший алкил)-, -Ы(СОалкил)-, -К(арил)-, -К(СО2алкил)-, -^СОКНалкил)-, -М8О;алкил) и -К(8О2арил)-; при условии, что когда Ь2 представляет собой -СН2СН2-, ни К6, ни К7 не являются -СН2-(С=О)NΗалкилом или -СН2(С=О)Ы(алкил)2.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где Ь2 представляет собой связывающую группу, выбранную из группы, включающей -(СН2)1-4, -СН(К100), -С(=К100)-, -С(К100)2, -О-, -О(СН2)1-4-, -ОСН(К100)-, -ОС(К100)2-, -8-, -ΝΗ-, ^(низший алкил)-, -Ы(СОалкил)-, -Ы(арил)-, ^(СО^кил)-, ^(СОННалкил)-, -Ы^О^кил) и ^(БОгарил)-; при условии, что когда Ь2 представляет собой -СН2СН2-, ни К6, ни К7 не являются -СН2С(С=О)Оалкилом.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где Ь2 представляет собой связывающую группу, выбранную из группы, включающей -(СН2)1-4, -СН(К100), -С(=К100)-, -С(К100)2, -О-, -О(СН2)1-4-, -ОСН(К100)-, -ОС(К100)2-, -8-, -ΝΗ-, ^(низший алкил)-, -Ы(СОалкил)-, -Ы(арил)-, ^(СО^кил)-, -N(СОNΗалкил)-, -Ы(8О2алкил) и -Ы(8О2арил)-; при условии, что когда Ь2 представляет собой -СН2СН2-, ни К6, ни К7 не являются -СН2-(С=О)NΗалкилом или -СН2-(С=О)Ы(алкил)2 или СН2С(С=О)Оалкилом.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
Ь2 представляет собой связывающую группу, выбранную из группы, включающей -(СН2)1-4-, -СН(К100)-, -С(=К100), -С(К100)2-, -О-, -О(СН2)1-4-, -ОСН(К100)-, -ОС(К100)2-, -8-, -ΝΗ-, -Ы(низший алкил)-, -Ы(СОалкил)-, -Ы(арил)-, -Ы(СО2алкил)-, -N(СОNΗалкил)-, -Ы(8О2алкил) и -Ы(8О2арил)-; при условии, что когда Ь2 представляет собой -ОСН(К100)-, К100 представляет собой алкокси и представляет собой фенил, К5 не является-С(=О)NΗ-NΗ2.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
Ь2 представляет собой связывающую группу выбранную из группы, включающей -(СН2)1-4-, -СН(К100)-, -С(=К100)-, -С(К100)2-, -О-, -О(СН2)1-4-, -ОСН(К100)-, -ОС(К100)2-, -8-, -ΝΗ-, -Ы(низший алкил)-, -Ы(СОалкил)-, -Ы(арил)-, -Ы(СО2алкил)-, -N(СОNΗалкил)-, -Ы(8О2алкил) и -Ы(8О2арил)-; при условии, что когда Ь2 представляет собой -О-, ни К6, ни К7 не является -СН3-.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
Ь2 представляет собой связывающую группу выбранную из группы, включающей -(СН2)1-4-, -СН(К100)-, -С(=К100)-, -С(К100)2-, -О-, -О(СН2)1-4-, -ОСН(К100)-, -ОС(К100)2-, -8-, -ΝΗ-, -Ы(низший алкил)-, -Ы(СОалкил)-, -Ы(арил)-, -Ы(СО2алкил)-, -N(СОNΗалкил)-, -Ν (8О2алкил) и -Ы(8О2арил)-; при условии, что когда Ь2 представляет собой -8-, ни К6, ни К7 не является -СН3.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
Ь2 представляет собой связывающую группу выбранную из группы, включающей -(СН2)1-4-, -СН(К100)-, -С(=К100)-, -С(К100)2-, -О-, -О(СН2)1-4-, -ОСН(К100)-, -ОС(К100)2-, -8-, -ΝΗ-, -Ν (низший алкил)-, -Ы(СОалкил)-, -Ы(арил)-, -Ы(СО2алкил)-, -N(СОNΗалкил)-, -Ы(8О2алкил) и -Ы(8О2арил)-; при условии, что когда Ь2 представляет собой -О- или -8-, ни К6, ни К7 не является -СН3.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
Ь2 представляет собой связывающую группу выбранную из группы, включающей -(СН2)1-4-,
-СН(К100)-, -С(=К100)-, -С (К );-, -О-, -О(СН2)1-4-, -^СОалкил)-, -Ы(арил)-, -Ы(СО2алкил)-,
-N(СОNΗалкил)-, -Ы(8О2алкил) и -Ы(8О2арил)-.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
Ь2 представляет собой связывающую группу выбранную из группы, включающей -(СН2)1-4-, -СН(К100)-, -С(=К100)-, -С(К100)2-, -О- и -О(СН2)1-4-.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
К100 выбран из алкила, гидрокси, арила, оксо или =Ν(ΌΗ).
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
К100 выбран из алкила, гидрокси, арила или оксо.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
К100 выбран из метила, гидрокси, фенила, оксо или =Ν(ΌΗ).
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
- 17 008770
К100 выбран из метила, гидрокси, фенила или оксо.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где η ю а2^-@ 4~а-@ 4·χ1-@ 4“®
К независимо выбран из группы, включающей и ? ?
-Χ1-Α20-Υ1-Α21, -Х1-А20-А21, -Х1-А21, -А20-А21 и -А21.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где ю г -з-х1—лЧл) 4“©
К независимо выбран из группы, включающей ' -Χ1-Α20-Υ1-Α21, -Χ1-Α20-Α21 и -Х1-А21.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где X1 и Υ1, каждый независимо, отсутствует или выбран из группы, включающей -С(=О)ХН-, -С(=О)О-, -ΝΗ-, -ХНС(=О), -№С(=ОЩ -ХНС(=О)О-, -ХН8О2-, -О-, -ОС(=О), -ОС(=О)ХН-, -ОС(=О)О-, -8-, -8О-, -8О2- и -8О2^-.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где X1 и Υ1, каждый независимо, отсутствует или выбран из группы, включающей -ΝΙI-, -О-, -8О2- и -8О^Н-.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где X1 и Υ1, каждый независимо, отсутствует или представляет собой -О-.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где X1 отсутствует или представляет собой -О-.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где Υ1 отсутст вует.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
А20 отсутствует или представляет собой алкил; и где, когда А20 представляет собой алкил, указанный алкил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гидрокси, -Ν(алкил)С(=О)алкила, ^(алкил)С(=О^(алкил)2, ^(алкил)С(=О^Н2, ^(алкил)С (=О)ЯНалкила, ^(алкил)С(=О)Оалкила, ^(алкил)8О2алкила, -ЯНС(=О)алкила, -ЯНС(=О^(алкил)2, ^НС(=О^Н2, -ΝΙ 1С(=ОА11алкил, -ЯНС(=О)Оалкил, -ЯН8О2алкил, -ОС(=О)алкила, -ОС(=ОЖалкил)2, -ОС(=О^Налкила, -ОС(=О)Оалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
А20 отсутствует или представляет собой алкил; и где, когда А20 представляет собой алкил, указанный алкил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, гидрокси, ^НС(=О^Н2, -ΝΙ 18О2алкила, -8О2алкила или тиоал кила.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
А20 отсутствует или выбран из метила, этила, пропила или изопропила; где метил, этил, пропил или изопропил необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из: ал кокси, диалкиламино или гидрокси.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где А20 отсутствует или выбран из метила, этила, пропила или изопропила; где метил, этил, пропил или изопропил необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из метокси, димети ламино или гидрокси.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
А21 выбран из алкила, алкенила или Н; и где, когда А21 представляет собой алкил или алкенил, указанный алкил или алкенил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гидрокси, ^(алкил)С(=О)алкила, -^алкил)С(=О^(алкил)2, ^(алкил)С(=О^Н2, ^(алкил)С(=О^Налкила, ^(алкил)С(=О)Оалкила, -^алкил)8О2алкила, -ΝΙ 1С(=О)алкила, -ЯНС(=ОМалкил)2, ^С(=О№, ^НС(=О^Налкила, -ЯНС(=О)Оалкила,
-ΝΙ 18О2алкила, -ОС(=О)алкила, -ОС(=О^(алкил)2, -ОС(=О^Налкила, -ОС(=О)Оалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
А21 выбран из алкила, алкенила или Н; и где, когда А21 представляет собой алкил или алкенил, указанный алкил или алкенил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, гидрокси, ^НС(=О^Н2,
-ΝΙ 18О2алкила или тиоалкила.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где А21 представ
- 18 008770
ляет собой Н.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил и гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, тио, нитро, циано, алкила, галогензамещенного алкила, алкокси, галогензамещенного алкокси, алкиламино, -№НС(=О)алкила, -М(алкил)С(=О)алкила или диалкиламино, -ΝΗϋ(=Ο)ΝΗ2, -№С(=О)МНалкила, -Ы(алкил)С(=О)ХНалкила, -ОС(=О)ЯНалкила,
-№НС(=О)Оалкила, -М(алкил)С(=О)Оалкила, -МН8О2алкила, -^алкил)8О2алкила, тиоалкила, галогензамещенного тиоалкила, -8О2алкила, галогензамещенного -8О2алкила, -NΗС(=Ο)N(алкил)2, ^(алкил)С (=О)М(алкил)2 или -ОС(=О)М(алкил)2.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где выбран из группы, включающей арил, гетероарил и гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, тио, нитро, циано, алкила, галогензамещенного алкила, алкокси, галогензамещенного алкокси, алкиламино, -МНС(=О)алкила, -М(алкил)С(=О)алкила или диалкиламино, -NΗС(=Ο)NΗ2, -NΗС(=Ο)NΗалкила, -N(алкил)С(=Ο)NΗалкила, -ОС(=Ο)NΗалкила, -NΗС(=Ο)Оалкила, -М(алкил)С(=О)Оалкила,
-М1Н8О2алкила, ^(алкил)8О2алкила, тиоалкила, галогензамещенного тиоалкила, -8О2алкила, галогензамещенного -8О2алкила, М1НС(=О)М(алкил)2, -Малкил)С(=О)Малкил)2 или -ОС(=О)М(алкил)2.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где выбран из группы, включающей фенил, имидазолил, пирролидинил, пиперидинил и морфолинил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, тио, нитро, циано, алкила, галогензамещенного алкила, алкокси, галогензамещенного алкокси, алкиламино, -МНС(=О)алкила, -М(алкил)С(=О)алкила, или диалкиламино, -МНС(=О)МН2, -МНС(=О)МНалкила, -М(алкил)С(=О)МНалкила, -ОС(=О^Налкила. -№С(=О)Оалкила, ^(алкил)С (=О)Оалкила, -№8О2алкила, ^(алкил)8О2алкила, тиоалкила, галогензамещенного тиоалкила,
-8О2алкила, галогензамещенного -8О2алкила, -№С(=О)М(алкил)2, -Малкил)С(=О)Малкил)2 или
-ОС(=О)М(алкил)2.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где © выбран из группы, включающей фенил, имидазолил, пирролидинил, пиперидинил и морфолинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из
галогена, гидрокси, амино, нитро, алкила, галогензамещенного алкила, алкокси, галогензамещенного алкокси, алкиламино, диалкиламино, -№Н8О2алкила или -8О2алкила.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где выбран из группы, включающей фенил, имидазолил, пирролидинил, пиперидинил и морфолинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, гидрокси или алкила.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где К9 и К10 независимо выбраны из группы, включающей 1-пиперидинил, 2-(пирролидин-1-ил)этокси, 2,3-дигидроксипропокси, 2-гидрокси-3-пирролидин-1-илпропокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, 3-(М,М-диметиламино)пропокси, 3-гидроксипропокси, 3-имидазол-1-илпропокси, 3-метоксипропокси, 3-морфолин-4илпропокси, 3-пирролидин-1-ил-2-гидроксипропокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 4-метилпиперазин-1ил, амино, бензил, бензилокси, бром, хлор, циано, этокси, фтор, Н, гидрокси, изопропокси, метокси, метил, №(1-оксоэтил)амино и Ν,Ν-диметиламино.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
К6 и К7 независимо выбраны из группы, включающей (a) Н;
(b)
при условии, что К4 не является (с) -СН2-, замещенный одной группой, выбранной из -Н, -метила, -Оалкила, -СН2ОН, -СН(СН3)ОН, -О(С=О)алкила, -(С=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=О)Оарила, -С(=О)Огетероарила, -(С=О)ЯН2, -(С=О) NΗалкила, -(С=О)М(алкил)2, -С(=О)алкила, -фенил-ОСН3 или -фенил-ОС(=О)алкила;
(б) -С(=О)(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце Н;
(е) -С(=О)СН2О(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце Н;
(ί) -С(=О)алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -Оалкиларила, -ΝΗ2, -МНалкила, -М(алкил)2, гетероциклоалкила, -МНС(=О)
- 19 008770 алкила, -NΗ802алкила или -ОС(=0)алкила;
(д) -С(=0)(СН2)1-3арил или -С(=0)арил, где указанный -С(=0)арил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -ИНалкила, -И(алкил)2, гетероциклоалкила, -NΗС(=0)алкила, -NΗ802алкила, галогена, нитрила или -ОС(=0)алкила;
(11) -С(=0)(СН2)1-6С(=0)-, имеющий на конце метил, этил, -ОН, -Оалкил, -ΝΗ2, -NΗалкил, -И(алкил)2 или гетероциклоалкил;
(11) -С(=0)алкил-ОС(=0)алкил-, имеющий на конце -ОН, -Оалкил, -ΝΗ2, -ИНалкил или -И(алкил)2;
(ί) -С(=0)О(СН2СН20-)1-1О, имеющий на конце Н, метил, этил, или бензил;
(ί) -С(=0)Оалкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -ИНалкила, -И(алкил)2, гетероциклоалкила, -ИНС(=0)алкила, -ИН802алкила, -ОС(=0)алкила, -С(=0)0Н, -С(=0)Оалкила, -С(=0)ИН2, -С(=0)ИНалкила или -С(=0) Малкил)2;
(k) -С(=0)0(СН2)1-3арил или -С(=0)0арил, где указанный -С(=0)0арил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, гетероциклоалкила, -ИНС(=0)алкила, -ИН8О2алкила, галогена, нитрила или -ОС(=0)алкила;
(l) -С(=0)ИН(СН2СН20-)1-1О, имеющий на конце -Н, метил, этил, бензил, -СН2СН2ИН2, -СН2СН2ИНалкил, -СН2СН2И(алкил)2, -СН2СН2-1-пирролидинил, -СН2СН2-1-пиперидинил, -СН2СН2-4морфолинил, -СН2СН2-1-пиперазинил, -СН2СН2-1-(4-СН3)-пиперазинил или -С(=0)алкил;
(т) -С(=0)ИН2, -С(=0)ИН(С1-2О)алкил или -С(=0)И(С1-2Оалкил)2, где указанный -С(=0)ИН(С1-2О) алкил, может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, гетероциклоалкила, -ИНС(=0)алкила, -ИН802алкила, -ОС(=0)алкила, -ОС(=0)алкенила, -ИНС(=0)арила, -С(=0)0Н, -С(=0)Оалкила, -С(=0)ИН2, -С(=0) ИНалкила или -С(=0)И(алкил)2; и где арильная часть указанного -ИНС(=0)арила может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, галогена или нитрила;
(п) -С(=0)ИН(СН2)1-3арил или -С(=0)ИНарил, где указанный -С(=0)ИНарил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, гетероциклоалкила, -ИНС(=0)алкила, -ИН802алкила, галогена, нитрила или -ОС(=0)алкила;
(о) -С(=О)ИНСН2СН2МН(СН2СН2МН-)О-3, имеющий на конце Н, метил, этил, -СН2СН2ИНалкил, -СН2СН2И(алкил)2, -СН2СН2-1-пирролидинил, -СН2СН2-1-пиперидинил, -СН2СН2-4-морфолинил,
-СН2СН2-1-пиперазинил, -СН2СН2-1-(4-СН3)пиперазинил, -СН2СН2ОН, -СН2СН2ОСН3, -СН2СН2ОСН2СН3, -СН2СН2ОС(=0)алкил или -С(=0)арил; где арильная часть указанного -С(=0)арила может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, галогена или нитрила;
(р) -С(=8)МН2;
(с.|) -С(=8)ИНалкил;
(г) -С=(8)И(алкил)2;
(8) -80ΛΊ 1<
(1) -802ИНалкил;
(и) -802И(алкил)2;
(ν) -Р(=0)(0СН3)2 и (^) -Р(=0)(0СН2СН3)2;
при условии, что когда К6 присутствует, К7 отсутствует; и при условии, что когда К7 присутствует, К6 отсутствует.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
К6 и К7 независимо выбраны из группы, включающей:
(a) Н;
(b)
при условии, что К4 не является (с) -СН2-, замещенный одной группой, выбранной из -Н, -метила, -Оалкила, -СН20Н, -СН(СН3)0Н, -0(С=0)алкила, -(С=О)ОН, -С(=0)Оалкила, -С(=0)Оарила, -С(=0)Огетероарила, -(С=0)ИН2, -(С=0) ИНалкила, -(С=0)И(алкил)2, -С(=0)алкила, -фенил-ОСН3 или -фенил-ОС(=0)алкила;
(ί) -С(=0)алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -Оалкиларила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, гетероциклоалкила, -ИНС(=0) алкила, -ИН8О2алкила или -ОС(=0)алкила;
(д) -С(=0)(СН2)1-3арил или -С(=0)арил, где указанный -С(=0)арил может быть необязательно заме
- 2О 008770 щен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -ЫНалкила, -Ы(алкил)2, гетероциклоалкила, -№НС(=О)алкила, -№Н8О2алкила, галогена, нитрила или -ОС(=О)алкила;
(11) -С(=О)(СН2)1-6С(=О)-, имеющий на конце метил, этил, -ОН, -Оалкил, -ΝΗ2, -ПНалкил, -К(алкил)2 или гетероциклоалкил;
(11) -С(=О)алкил-ОС(=О)алкил-, имеющий на конце -ОН, -Оалкил, -ΝΗ2, -NΗалкил или -Ы(алкил)2;
(ί) -С(=О)О(СН2СН2О-)1-1о, имеющий на конце Н, метил, этил, или бензил;
(ί) -С(=О)Оалкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -ПНалкила, -Ы(алкил)2, гетероциклоалкила, -№НС(=О)алкила, -МН8О2алкила, -ОС(=О)алкила, -С(=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=О)ИН2, -С(=О)ХНалкила или -С(=О) Малкилр;
(k) -С(=О)О(СН2)1-3арил или -С(=О)Оарил, где указанный -С(=О)Оарил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -ЛНалкила, -Ы(алкил)2, гетероциклоалкила, -№НС(=О)алкила, -№Н8О2алкила, галогена, нитрила или -ОС(=О)алкила;
(l) -С(=О)ПН(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце -Н, метил, этил, бензил, -СН2СН2ПН2, -СН2СН2ПНалкил, -СН2СН2Ы(алкил)2, -СН2СН2-1-пирролидинил, -СН2СН2-1-пиперидинил, -СН2СН2-4морфолинил, -СН2СН2-1-пиперазинил, -СН2СН2-1-(4-СН3)пиперазинил или -С(=О)алкил;
(т) -С(=О)ХН2, -С(=О)ПН(С1-20)алкил или -С(=О)Ы(С1-20алкил)2, где указанный -С(=О)ПН(С1-20) алкил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -ПНалкила, -Ы(алкил)2, гетероциклоалкила, -№НС(=О)алкила, -№Н8О2алкила, -ОС(=О)алкила, -ОС(=О)алкенила, -ХНС(=О)арила. -С(=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=О)ХН2, -С(=О)ХН алкила или -С(=О)Ы(алкил)2; и где арильная часть указанного -ХНС(=О)арила может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -ПНалкила, -М(алкил)2, галогена или нитрила;
(η) -С(=О)ЫН(СН2)1-3арил или -С(=О)ХНарил, где указанный -С(=О)ХНарил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -ПНалкила, -Ы(алкил)2, гетероциклоалкила, -№НС(=О)алкила, -№Н8О2алкила, галогена, нитрила или -ОС(=О)алкила;
(o) -С(=О)ХНСН2СН2№Н(СН2СН2№Н-)0-3, имеющий на конце Н, метил, этил, -СН2СН2ХНалкил, -СН2СН2Ы (алкил)2, -СН2СН2-1-пирролидинил, -СН2СН2-1-пиперидинил, -СН2СН2-4-морфолинил, -СН2СН2-1-пиперазинил, -СН2СН2-1-(4-СН3)пиперазинил, -СН2СН2ОН, -СН2СН2ОСН3, -СН2СН2ОСН2СН3, -СН2СН2ОС(=О)алкил или -С(=О)арил; где арильная часть указанного -С(=О)арила может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -ПНалкила, -Ы(алкил)2, галогена или нитрила;
(p) -С(=8)ХН2;
(и) -8О2Ы(алкил)2 и (А -Р(=О)(ОСН2СН3)2;
при условии, что когда К6 присутствует, К7 отсутствует; и при условии, что когда К7 присутствует, К6 отсутствует.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где К6 и К7 независимо выбраны из группы, включающей:
(a) Н;
(b)
при условии, что К4 не является (с) -СН2, замещенный одной группой, выбранной из -Н, -метила, -Оалкила, -СН2ОН, -СН(СН3)ОН, -О(С=О)алкила, -(С=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=О)Оарила, -С(=О)Огетероарила, -(ΟΘ)ΝΗ2, (С=О)ХНалкила, -(С=О)Ы(алкил)2, -С(=О)алкила, -фенил-ОСН3 или -фенил-ОС(=О)алкила;
(!) -С(=О)алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -Оалкиларила, -ΝΗ2, -ПНалкила, -Ν(алкил)2, гетероциклоалкила, -№НС(=О)алкила, -№Н8О2алкила или -ОС(=О)алкила;
(д) -С(=О)арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -ПНалкила, -М(алкил)2, гетероциклоалкила, -ЫНС(=О)алкила, -МН8О2алкила, галогена, нитрила или -ОС(=О)алкила;
(I) -С(=О)(СН2)1-6С(=О)-, имеющий на конце метил, этил, -ОН, -Оалкил, -ΝΗ2, -ПНалкил, -Ы(алкил)2 или гетероциклоалкил;
(II) -С(=О)алкил-ОС(=О)алкил-, имеющий на конце -ОН, -Оалкил, -ΝΗ2, -ПНалкил или -Ы(алкил)2;
(ί) -С(=О)О(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце Н, метил, этил, или бензил;
(ί) -С(=О)Оалкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо вы
- 21 008770 бранными из -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -ПНалкила, -Ы(алкил)2, гетероциклоалкила, -№НС(=О)алкила, -МН8О2алкила, -ОС(=О)алкила, -С(=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=О)ЙН2, -С(=О)NΗалкила или -С(=О) Малкил)2;
(k) -С(=О)Оарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -NΗалкила, -М(алкил)2, гетероциклоалкила, -NΗС(=О)алкила, -МН8О2алкила, галогена, нитрила или -ОС(=О)алкила;
(l) -С(=О)ХН(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце -Н, метил, этил, бензил, -СН2СН2ЯН2, -СН2СН2ХНалкил, -СН2СН2М(алкил)2, -СН2СН2-1-пирролидинил, -СН2СН2-1-пиперидинил, -СН2СН2-4морфолинил, -СН2СН2-1-пиперазинил, -СН2СН2-1- (4-СН3)пиперазинил или -С(=О)алкил;
(т) -С(=О)ХН(С1-20)алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -ИНалкила, -М(алкил)2, гетероциклоалкила, -ХНС(=О)алкила, -МН8О2алкила, -ОС(=О)алкила, -ОС(=О)алкенила, -ИНС(=О)арила, -С(=О)ОН, -С(=О)Оалкила,
-С(=О)ИН2, С(=О)ИНалкила или -С(=О)И(алкил)2; и где арильная часть указанного -ИНС(=О)арила может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -ИНалкила, -И(алкил)2, галогена или нитрила;
(п) -С(=О)№Нарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -ХНалкила, -К(алкил)2, гетероциклоалкила, -ХНС^О^кила, -МН8О2алкила, галогена, нитрила или -ОС(=О)алкила;
(о) -С(=О)NΗСН2СН2NΗ(СН2СН2NΗ-)0-3, имеющий на конце Н, метил, этил, -СН2СН2ХНалкил, -СНзСНзМалкилЦ. -СН2СН2-1-пирролидинил, -СН2СН2-1-пиперидинил, -СН2СН2-морфолинил, -СН2СН2-1-пиперазинил, -СН2СН2-1-(4-СН3)пиперазинил, -СН2СН2ОН, -СН2СН2ОСН3, -СН2СН2ОСН2СН3, -СН2СН2ОС(=О)алкил или -С(=О)арил; где арильная часть указанного -С(=О)арила может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, NΗалкила, -К(алкил)2, галогена или нитрила;
(р) -С(=8)МН2;
(и) -8Ο2Ν (алкил)2 и (^) -Р(=О)(ОСН2СНз)2;
при условии, что когда К6 присутствует, К7 отсутствует; и при условии, что когда К7 присутствует, К6 отсутствует.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где К6 и К7 независимо выбраны из группы, включающей:
(a) Н;
(b)
при условии, что К4 не является (с) -СН2-, замещен одной группой, выбранной из -Н, -метила, -Оалкила, -СН2ОН, -СН(СН3)ОН, -О(С=О)алкила, -(С=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=О)Оарила, -С(=О)Огетероарила, -(Ο0)ΝΗ2, -(С=О) ЫНалкила, - (С=О)Ы(алкил)2, -С(=О)алкила, -фенил-ОСН3 или -фенил-ОС(=О)алкила;
(ί) -С(=О)алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -Оалкилфенила, -ΝΗ2, -Жалкила, -М(алкил)2, гетероциклоалкила, -КНС^О^кила, -НН8О2алкила или -ОС(=О)алкила;
(д) -С(=О)арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -NΗалкила, -М(алкил)2, гетероциклоалкила, -МНС(=О)алкила, -МН8О2алкила, хлора, фтора, нитрила или -ОС(=О)алкила;
(к) -С(=О)(СН2)1-6С(=О)-, имеющий на конце метил, этил, -ОН, -Оалкил, -ΝΗ2, -Жалкил, -М(алкил)2 или пирролидинил;
(1111) -С(=О)алкил-ОС(=О)алкил-, имеющий на конце -ОН, -Оалкил, -ΝΗ2, -NΗалкил или -М(алкил)2;
(ί) -С(=О)О(СН2СН2О-)1-£0, имеющий на конце Н, метил, этил или бензил;
(ί) -С(=О)Оалкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -Х^лкила, -М(алкил)2, гетероциклоалкила, -NΗС(=О)алкила, -МН8О2алкила, -ОС(=О)алкила, -С(=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -0(=0)ΝΗ2, -С(=О)КНалкила или
-С(=О)М(алкил)2;
(k) -С(=О)Оарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -Х^лкила, -М(алкил)2, гетероциклоалкила, -NΗС(=О)алкила, -МН8О2алкила, хлора, фтора, нитрила или -ОС(=О)алкила;
(l) -С(=О)NΗ(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце -Н, метил, этил, бензил, -€Ή2€Ή2ΝΗ2, -СН2СН2NΗалкил, -СН2СН2М(алкил)2, -СН2СН2-1-пирролидинил, -СН2СН2-1-пиперидинил, -СН2СН2-4морфолинил, -СН2СН2-1-пиперазинил, -СН2СН2-1-(4-СН3)-пиперазинил или -С(=О)алкил;
(т) -С(=О)NΗ(С1-20)алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, незави
- 22 008770
симо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, пирролидинила, морфолинила, -ИНС(=О)алкила, -ИН8О2алкила, -ОС(=О)алкила, -ОС(=О)алкенила, -ИНс(=О)фенила, -С(=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=О)ИН2, -С(=О)ИНалкила или -С(=О)И(алкил)2; и где фенильная часть указанного -ИНС(=О)фенила может быть необязательно замещенной одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИН алкила, -И(алкил)2, галогена или нитрила;
(п) -С(=О)ИНарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, гетероциклоалкила, -ИНС(=О)алкила, -ИН8О2алкила, хлора, фтора, нитрила или -ОС(=О)алкила;
(о) -С(=О)ИНСН2СН2ИН(СН2СН2ИН-)0-3, имеющий на конце Н, метил,, этил, -СН2СН2ИНалкил,
-СН2СН2И (алкил)2, -СН2СН2-1-пирролидинил, -СН2СН2-1-пиперидинил, -СН2СН2-4-морфолинил,
-СН2СН2-1-пиперазинил, -СН2СН2-1-(4-СН3)пиперазинил, -СН2СН2ОН, -СН2СН2ОСН3, -СН2СН2ОСН2СН3, -СН2СН2ОС(=О)алкил или -С(=О)фенил; где фенильная часть указанного
-С(=О)фенила может быть необязательно замещенной одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИН алкила, -И(алкил)2, галогена или нитрила;
(р) -С(=8)ИН2;
(и) -8О2И(алкил)2 и (^) -Р(=О)(ОСН2СН3)2;
при условии, что когда К6 присутствует, К7 отсутствует; и при условии, что когда К7 присутствует, К6 отсутствует.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
К6 и К7 независимо выбраны из группы, включающей:
(a) Н;
(b) он ' о*н при условии, что К4 не является (с) -СН2-, замещен одной группой, выбранной из -Н, -метила, -Оалкила, -СН2ОН, -СН(СН3)ОН, -О(С=О)алкила, -С(=О)Оалкила, -(С=О)ИН2, -С(=О)алкила или -фенил-ОС(=О)алкила;
(ί) -С(=О)алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -Оалкилфенила или -ОС(=О)алкила;
(д) -С(=О)фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, гетероциклоалкила, -ИНС(=О)алкила, -ИН8О2алкила, хлора, фтора, нитрила или -ОС(=О)алкила;
(11) -С(=О)(СН2)1-6С(=О)-, имеющий на конце -ОН, -Оалкил, -ИН2, -ИНалкил, -И(алкил)2 или пирролидинил;
(11) -С(=О)алкил-ОС(=О)алкил-, имеющий на конце -Оалкил;
(ί) -С(=О)О(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце Н или бензил;
(ί) -С(=О)Оалкил, необязательно замещенный одной или несколькими -Оалкильными группами;
(к) -С(=О)О-фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, гетероциклоалкила, -ИНС(=О)алкила, -ИН8О2алкила, хлора, фтора, нитрила или -ОС(=О)алкила;
(1) -С(=О)ИН(Сн2СН2О-)1-10, имеющий на конце -Н;
(т) -С(=О)ИН(С1-20)алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, пирролидинила, морфолинила, -ИНС(=О)алкила, -ОС(=О)алкенила, -ИНС(=О)фенила или -С(=О)Оалкила; и где фенильная часть указанного -ИНС(=О)фенила может быть необязательно замещенной одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, галогена или нитрила;
(п) -С(=О)ИН-фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, гетероциклоалкила, -ИНС(=О)алкила, -ИН8О2алкила, хлора, фтора, нитрила или -ОС(=О)алкила;
(о) -С(=О)ИНСН2СН2ИН(СН2СН2ИН-)0-3, имеющий на конце Н, метил, этил, -СН2СН2ИНалкил, -СН2СН2И(алкил)2, -СН2СН2-1-пирролидинил, -СН2СН2-1-пиперидинил, -СН2СН2-4-морфолинил,
-СН2СН2-1-пиперазинил, -СН2СН2-1-(4-СН3)пиперазинил, -СН2СН2ОН, -СН2СН2ОСН3, -СН2СН2ОСН2СН3, -СН2СН2ОС(=О)алкил и -С(=О)фенил; где фенильная часть указанного -С(=О)фенила может быть необязательно замещенной одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, галогена и нитрила;
(р) -С(=8)ИН2;
(и) -8О2И(алкил)2 и (^) -Р(=О)(ОСН2СН3)2;
при условии, что когда К6 присутствует, К7 отсутствует; и при условии, что когда К7 присутствует,
- 23 008770
К6 отсутствует.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где К6 и К7 независимо выбраны из группы, включающей:
(a) Н;
(b) он ' СОаН при условии, что К4 не является (c) -СН2-, замещенный одной группой, выбранной из -Н, -метила, Оалкила, -СН2ОН, -СН(СН3)ОН, -О(С=О)алкила, -С(=О)Оалкила, -(С=О)NН2, -С(=О)алкила или -фенил-ОС(=О)алкила;
(Г) -С(=О)алкил, необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -Оалкилфенила или -ОС(=О)алкила;
(д) -С(=О) фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -NНалкила, -№(алкил)2, гетероциклоалкила, -NНС(=О)алкила, -ЫН8О2алкила, хлора, фтора, нитрила и -ОС(=О)алкила;
(й) -С(=О)(СН2)1-6С(=О)-, имеющий на конце -ОН, -Оалкил, -ΝΗ2, -NНалкил, -Ы(алкил)2 или пирролидинил;
(йй) -С(=О)алкил-ОС(=О)алкил-, имеющий на конце -Оалкил;
(ί) -С(=О)О(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце Н или бензил;
(ί) -С(=О)Оалкил, необязательно замещенный одной или несколькими -Оалкильными группами;
(k) -С(=О)О-фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -NНалкила, -№(алкил)2, гетероциклоалкила, -NНС(=О)алкила, -МН8О2алкила, хлора, фтора, нитрила и -ОС(=О)алкила;
(l) -С(=О)ХН(Сн2СН2О-)1-10, имеющий на конце -Н;
(т) -С(=О)ХН(С1-20)алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ΝΗ2, -ЫНалкила, -№(алкил)2, пирролидинила, морфолинила, -№НС(=О)алкила, -ОС(=О)алкенила, -ИНС(=О)фенила или -С(=О)Оалкил; и где фенильная часть указанного -ИНС(=О)фенила может быть необязательно замещенной одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -ИНалкила, -И(алкил)2, галогена и нитрила;
(п) -С(=О)ХН-фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -ХНалкила, -Ы(алкил)2, гетероциклоалкила, -NΗС(=О)алкила, -МН8О2алкила, хлора, фтора, нитрила и -ОС(=О)алкила;
(о) -С(=О)NΗСΗ2СΗ2NΗ(СΗ2СΗ2NΗ-)0-з, имеющий на конце -СН2СН2ОН и -С(=О)фенил; где фенильная часть указанного -С(=О)фенила может быть необязательно замещенной одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -ХНалкила, -Ν(алкил)2, галогена и нитрила;
(р) -ϋ(=8)ΝΗ2;
(и) -8О2Ы(алкил)2 и (Ю -Р(=О)(ОСН2СН3)2;
при условии, что когда К6 присутствует, К7 отсутствует; и при условии, что когда К7 присутствует, К6 отсутствует.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где К6 и К7 независимо выбраны из группы, включающей:
(a) Н;
(b)
при условии, что К4 не является (с) -СН2-, замещен одной группой, выбранной из -Н, -метила, -Оалкила, -СН2ОН, -СН(СН3)ОН, -О(С=О)алкила, -С(=О)Оалкила, -(С=О)ХН2, -С(=О)алкила или -фенил-ОС(=О)алкила;
(Г) -С(=О)алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -Оалкилфенила или -ОС(=О)алкила;
(д) -С(=О)фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -Оалкила, хлора или фтора, (й) -С(=О)(СН2)1-6С(=О)-, имеющий на конце -ОН, -Оалкил, -ΝΗ2, -МНалкил, -Ы(алкил)2 или пирро лидинил;
(йй) -С(=О)алкил-ОС(=О)алкил-, имеющий на конце -Оалкил;
(ί) -С(=О)О(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце Н или бензил;
(ί) -С(=О)Оалкил, необязательно замещенный одной или несколькими -Оалкильными группами;
- 24 008770 (k) -С(=О)О-фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами хлора, фтора;
(l) -С(=О)NН(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце -Н;
(т) -С(=О)NН(С1-20)алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ΝΗ2, -ЫНалкила, -№(алкил)2, пирролидинила, морфолинила, -NНС(=О)алкила, -ОС(=О)алкенила, -ИНС(=О)фенила или -С(=О)Оалкила; и где фенильная часть указанного -ИНС(=О)фенила может быть необязательно замещенной одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -ИНалкила, -И(алкил)2, галогена и нитрила;
(п) -С(=О)ИНфенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами фтора;
(о) -С(=О)ИНСН2СН2ИН(СН2СН2ИН-)0-3, имеющий на конце -СН2СН2ОН и -С(=О)фенил; где фенильная часть указанного -С(=О)фенила может быть необязательно замещенной одной или несколькими группами -ОН;
(р) -С(=8)ИН2;
(и) -8О2И(алкил)2 и (^) -Р(=О)(ОСН2СН3)2;
при условии, что когда К6 присутствует, К7 отсутствует; и при условии, что когда К7 присутствует, К6 отсутствует.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где К6 и К7 независимо выбраны из группы, включающей Н,
при условии, что К4 не является
1-метокси-1-оксоэтил, 1-метилэтоксикарбонил, 1-оксобутоксиметил, 1-оксоэтоксиметил, 1-оксоэтил, 1-оксопропил, 2-(1-оксоэтокси)-1-оксоэтил, 2-(2-метокси-1-оксоэтокси)-1-оксоэтил, 2-(2-метил-1оксопропокси)-1-оксоэтил, 2-амино-2-оксоэтил, 2,2-диметил-1-оксопропоксиметил, 2-этокси-2-оксоэтил,
2-метокси-2-оксоэтил, 2,6-дифторбензоил, 2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этоксикарбонил, 2-бензилокси1-оксоэтил, 2-бензилоксиэтоксикарбонил, 2-хлорфеноксикарбонил, 2-фторбензоил, 2-гидрокси-1-оксоэтил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 2-метокси-1-оксоэтил, 2-метоксиэтоксикарбонил, 2-метил-1оксопропил, 2-оксопропил, 3-(И,И-диэтиламино)-1,3-диоксопропил, 3-1Н-пирролидин-1-ил-1,3-диоксопропил, 3-этокси-1,3-диоксопропил, 3-1Н-пирролидин-1-ил-1,3-диоксопропил, 4-(1-оксоэтокси)бензил, 4-амино-1,4-диоксо-н-бутил, 4-этокси-1,4-диоксо-н-бутил, 4-гидрокси-1,4-диоксо-н-бутил, 4-метокси-1,4диоксо-н-бутил, 4-хлорбензоил, 4-хлорфеноксикарбонил, 4-фторбензоил, 4-фторфеноксикарбонил, 4метоксибензоил, 5-(И-метиламино)-1,5-диоксопентил, 5-метокси-1,5-диоксопентил, бензоил, диэтоксифосфинил, этоксикарбонил, метоксикарбонил, метоксиметил, метил, И-(2-этокси-2-оксоэтил) аминокарбонил, И-(2-1Н-пирролидин-1-илэтил)аминокарбонил, И-(2-аминоэтил)аминокарбонил, N-(2морфолин-4-илэтил)аминокарбонил, N-(3 -этокси-3 -оксопропил)аминокарбонил, N-(3 -фторфенил)аминокарбонил, И-(пентадецил)аминокарбонил, Ν,Ν-диметиламиносульфонил, И-[2-(2-метенил-1-оксопропокси)этил]аминокарбонил, Ν-[2-(3 -метил-1-метокси-1 -оксо)-н-бутил]-аминокарбонил, N-[2-(4-метил-1 метокси-1-оксо)пентил]аминокарбонил, N-[2-(N,N-диметиламино)этил]аминокарбонил, N-[2-(N-бензоиламино)этил]аминокарбонил, этокси]этил]аминокарбонил, бензоил)амино]этил]аминокарбонил, N-[2-[N-(2-гидроксиэтил)амино]этил]аминокарбонил, Ν-[2-[Ν-(2метил-1-оксопропил)амино]этил]аминокарбонил, Ν-метиламинокарбонил, Ν-метиламинотиокарбонил и феноксикарбонил, при условии, что когда К6 присутствует, К7 отсутствует; и при условии, что когда К7 присутствует, К6 отсутствует.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
Ь3 отсутствует или представляет собой связывающую группу, выбранную из группы, включающей метилен, этилен, карбонил или -8О2-.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
Ь3 отсутствует или представляет собой связывающую группу, выбранную из группы, включающей метилен, этилен или карбонил.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
Ъ к выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, девятидесятичленный бензоконденсированный циклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный гетероарил и девяти-десятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
СЕ) выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, девятидесятичленный бензоконденсированный циклоалкил и девяти-десятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
И-[2-(И-метиламино)этил]аминокарбонил, Ν-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)
И-[2-[И-(1-оксоэтил)амино]этил]аминокарбонил, И-[2-[И-(2-гидрокси- 25 008770 '•-У выбран из группы, включающей фенил, циклогексил, фурил, имидазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, индолил, индазолил, пиперидинил, морфолинил, инданил, 2,3-дигидро-1Н-индолил и бензодиоксолил.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
К5 независимо выбран из группы, включающей алкил, алкилокси, амино, -С(=О)NΗ2, -С(=О)Оалкил, -С(=О)ОН, циано, диалкиламино, галоген, галогензамещенный алкил, галогензамещенный алкилокси, галогензамещенный тиоалкил, гидрокси, гидроксиалкил, -NΗС(=О)NΗ2, -NΗ8О2алкнл, нитро, -8О2алкил, -8Ο2ΝΗ2, тио, тиоалкил, ‘ί~ν~6 О и -У-В10-\¥-В20.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
К5 независимо выбран из группы, включающей алкил, алкилокси, -С(=О)NΗ2, -С(=О)Оалкил, -С(=О)ОН, циано, диалкиламино, галоген, галогензамещенный алкил, галогензамещенный алкилокси, галогензамещенный тиоалкил, гидрокси, гидроксиалкил, нитро, -8Ο2ΝΗ2, тиоалкил, А θ10® и -У-В10\\'-В; .
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
К5 независимо выбран из группы, включающей метил, этил, изопропил, трет-бутил, метокси, этокси, -С(=О)NΗ2, -С(=О)О-метил, -С(=О)О-этил, -С(=О)ОН, циано, диметиламино, бром, хлор, фтор, трифторметил, трифторметокси, тио-трифторметил, гидрокси, гидроксиметил, гидроксиэтил, нитро, -8О2NΗ2, тиометил, в и -У-В|и-\У-В2и.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где V и ^, каждый независимо, отсутствует или выбран из группы, включающей -С(=О), -С(=О)М(алкил)-, -С(=О)NΗ-, -С(=О)О-, -ΝΗ-, -ΝΗ^^)-, -ΝΗ^^ΝΗ-, -NΗС(=О)О-, -ΝΗ^-, -О-, -ОС(=О), -ОС^О^Ш, -ОС(=О)О-, -8-, -8О-, -8О2- и -^ΝΗ-.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где V и ^, каждый независимо, отсутствует или выбран из группы, включающей -С(=О), -С(=О)М(алкил)-, -С(=О)NΗ-, -С(=О)О-, -ΝΗ-, -О- и -8О2.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где V отсутствует или выбран из группы, включающей -С(=О), -С(=О)М(алкил)-, -С^О^Ш, -С(=О)О, -ΝΗ-, -О- и -8О2.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где V отсутствует или выбран из группы, включающей -С(=О)NΗ-, -С(=О)О-, -ΝΗ-, -О- и -8О2-.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где отсутствует.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где В10 отсутствует или представляет собой алкил; и где, когда В10 представляет собой алкил, указанный алкил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гидрокси-М(алкил)С(=О)алкила, -М(алкил)С(=О)М(алкил)2, -N(алкил)С(=О)NΗ2, -N(алкил)С(=О)NΗалкила, -Ы(алкил)С(=О)Оалкнла, -М(алкил)8О2алкила, -NΗС(=О)алкила, -ΝΗ^^ΝΗ^ -NΗС(=О)NΗалкнла, -NΗС(=О)Оалкнла,
-М^О^лкила, -ОС(=О)алкила, -ОС(=О)Ы(алкил)2, -ОС(=О)NΗалкила, -ОС(=О)Оалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где В10 отсутствует или представляет собой алкил; и где, когда В10 представляет собой алкил, указанный алкил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, гидрокси -NΗС(=О)NΗ2, -NΗ8О2алкнла, -8О2алкила или тиоалкила.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где В10 отсутствует или выбран из метила или этила; где метил или этил необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из диалкиламино или гидрокси.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где В10 отсутствует или выбран из метила или этила; где метил или этил необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из диметиламино или гидрокси.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где В20 отсутствует или выбран из алкила, алкенила или Н; где, когда В20 представляет собой алкил или алкенил, указанная алкильная или алкенильная группа может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гидрокси, -^алкил^^О^лкила, -^алкил^^О^алкилГ, -N(алкнл)С(=О)NΗ2, -N(алкнл)С(=О)NΗалкнла, -^алкил^^О^алкила, ^(алкил^О^лкила, -NΗС(=О)алкнла, -NΗС(=О)N(алкнл)2, -NΗС(=О)NΗ2, -NНС(=О)NНалкнла, -NΗС(=О)Оалкнла, -NН8О2алкнла, -ОС(=О)алкила, -ОС^О^алкилу
-ОС(=О)NΗалкнла, -ОС(=О)Оалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила.
- 26 008770
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где В20 отсутствует или выбран из алкила, алкенила или Н; где, когда В20 представляет собой алкил или алкенил, указанная алкильная или алкенильная группа может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, гидрокси, -\ΗС(=Ο)\Η2, -\Η8Ο2алкила или тиоалкила.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где В20 отсутствует или представляет собой Н.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где © выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил и гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного алкила, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гетероарила, гидрокси, гидроксиалкила, -^алкилК^ОЩкила, -^(алки^С^О^алкилЕ, -N(алкил)С(=Ο)\Ηалкила, -Малки.рС^О^алкила. -Малкил^Озалкил. -ЖС^ОЩкила,
-^С^О^алкил^, -\ΗС(=Ο)\Η2, -\ΗС(=Ο)\Ηалкила, -ЖС^О^алкила, -\Η8Ο2алкила, нитро, -ОС^О^алкилЕ, -ОС(=Ο)\Ηалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где © выбран из группы, включающей фенил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил и пиперидинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного алкила, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гетероарила, гидрокси, гидроксиалкила, -^алкил^^ОЩкила, -^алкил^^О^алкилЬ -N(алкил)С(=Ο)\Ηалкила, -^алкил^^О^алкила, -Малкил^Озалкила,
-ЖС^ОЩкила, -Ν№(=Ο)Ν (алкил)2, -ΝΗϋ^ΝΗ, -ЖС^Жалкила, -ЖЩ^Оалкила,
-\Η8Ο2алкила, нитро, -ОС^О^алкил^, ОС(=Ο)\Ηалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где © выбран из группы, включающей фенил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил и пиперидинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, алкиламино, амино, диалкиламино, галогена, гало гензамещенного алкокси, галогензамещенного алкила, гетероарила, гидрокси, гидроксиалкила, -\ΗС(=Ο)\Η2, -\Η8Ο2алкила, нитро или -8О2алкила.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где © выбран из группы, включающей фенил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил и пиперидинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из метокси, этокси, метила, этила, брома, хлора, фтора, трифторметила, пиридинила, гидрокси или гидроксиметила.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где
-РТ
Υ-Υ выбран из группы, включающей 1-(3-метоксифенил)-(8*)этил; 2-(3-бром)пиридил; 2-(3метил)пиридил; 2-(3-метил-5-бром)пиридил; 2-(4,6-диметил)пиридил; 2-(4-бром)пиридил; 2-(пиперидин-
1- ил)этил; 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил; 2,3-дихлорбензил; 2,3-дихлорфенил; 2,3-дигидро-1Н- индол-1-ил; 2,3-диметоксибензил; 2,4,6-трифторфенил; 2,4-дихлорфенил; 2,4-дифторбензил; 2,4диметоксифенил; 2,4-диметоксифенил; 2,5-дихлорбензил; 2,5-дихлорфенил; 2,5-дифторбензил; 2,5дифторфенил; 2,5-диметоксибензил; 2,5-диметоксифенил; 2,6-дихлорбензил; 2,6-дифторбензил; 2,6дифторфенил; 2-бром-3-фторфенил; 2-бромбензил; 2-бромфенил; 2-хлорбензил; 2-хлорфенил; 2этилфенил; 2-фторбензил; 2-фторфенил; 2-фурил; 2-изопропилфенил; 2-метоксибензил; 2-метоксифенил;
2- метилбензил; 2-метилфенил; 2-морфолин-4-илэтил; 2-пиридил; 2-пиридилметил; 2-трифтор- метоксибензил; 2-трифторметоксифенил; 2-трифторметил-4-бромфенил; 2-трифторметилбензил; 2трифторметилфенил; 3-(1-гидроксиэтил)фенил; 3-(2,4-диметокси)пиридил; 3-(2-хлор)пиридил; 3-(2гидроксиэтиламинокарбонил)фенил; 3-(4-метокси)пиридил; 3-(4-метилпиперазинилкарбонил)фенил; 3(4-трифторметил)пиридил; 3-(аминокарбонил)фенил; 3-(аминосульфонил)фенил; 3-(этоксикарбонил) фенил; 3-(метоксикарбонил)фенил; 3-(трифторметилтио)фенил; 3,4,5-триметоксифенил; 3,4-дихлорбензил; 3,4-дихлорфенил; 3,4-дифторбензил; 3,4-диметоксифенил; 3,4-диметилбензил; 3,4-метилендиоксифенил; 3,5-ди(трет-бутил)фенил; 3,5-ди(трифторметил)фенил; 3,5-дихлорбензил; 3,5-дихлорфенил; 3,5-дифторфенил; 3,5-диметоксифенил; 3,5-диметилфенил; 3-|Л-(3-пирролидин-1-илпропил) аминокарбонил] фенил; 3-бензилоксифенил; 3-бромфенил; 3-карбоксифенил; 3-хлор-4-фторфенил; 3хлор-4-метоксифенил; 3-хлор-4-метилбензил; 3-хлорбензил; 3-хлорфенил; 3-цианофенил; 3-этоксифенил;
3- этилфенил; 3-фторбензил; 3-фторфенил; 3-гидроксиметилфенил; 3-гидроксифенил; 3-изопро- поксифенил; 3-метокси-5-трифторметилфенил; 3-метоксибензил; 3-метилбензил; 3-метилфенил; 3- 27 008770 метилтиофенил; 3-пиридил; 3-пиридилметил; 3-трифторметоксифенил; 3-трифторметилфенил; 4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил; 4-(этоксикарбонил)фенил; 4-(\.\-диметиламино)фенил; 4-(пиперидин-4илсульфонил)фенил; 4-бензилоксифенил; 4-бромфенил; 4-хлор-3-метилбензил; 4-хлорфенил; 4цианофенил; 4-диметиламинофенил;4-фтор-3-хлорфенил; 4-фтор-3-нитрофенил; 4-фтор-3-трифторметилфенил; 4-фторбензил; 4-фторфенил; 4-метоксибензил; 4-метил-3-[N-[4-(3-пиридил)пиримидин-2ил]амино]фенил; 4-метилбензил; 4-метилфенил; 4-трифторметоксифенил; 4-трифторметилфенил; 5(фенил)изоксазол-3-илметил; 5-бром-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил; 5-хлор-2-метоксифенил; 5-хлор-2метилфенил; 5-инданил; 5-индолил; 5-трифторметил-2-фторфенил; 6-индазолил; бензил; циклогексил; циклогексилметил; и фенил.
2.а.2.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где выбран из группы, включающей формулы А-1, А-2 и А-3
(Формула А-1) где формула А-1 связана на стороне Ь1 формулы А-1 с кольцом Ь2 формулы (II) и необязательно замещена одним заместителем, выбранным из группы, включающей формулы А-1-а, А-1-Ь и Α-1-с;
(Формула Α-1-а) где формула А-1-а связана на стороне а1 со смежными атомами углерода на стороне А-1;
ά1 или ά2 формулы ЙГ>
& (Формула Α-1-Ъ) где формула Α-1-Ь связана на стороне а2 со смежными атомами углерода на стороне А-1;
ά1 или ά2 формулы
ά1 где формула А-1-с связана на стороне а6 со смежными атомами углерода на стороне
А-1; где К8 представляет собой Н или низший алкил;
А1 (Формула А-2) где формула А-2 выбрана из группы, включающей пиридил и пиримидинил; связана на стороне Ь2 формулы А-2 с кольцом Ь2 формулы (II); и необязательно замещена по кольцевому углероду группой Н или алкокси, где указанный алкокси может быть необязательно дополнительно замещен по концевому углероду группой алкокси или замещен по концевому углероду атомами галогена в количестве до 3; и или ά2 формулы
(Формула А-3) где формула А-3 выбрана из группы, включающей тиенил, изоксазолил и фурил; связана на стороне Ь3 формулы А-3 с кольцом Ь2 формулы (II), и необязательно замещена по кольцевому углероду С1-4 алкилом, арилом, алкокси или галогеном;
представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2; и т представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4; при условии, что когда
С? не является замещенным формулой А-1-а, Α-1-Ь или А-1-с, сумма шиз представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4, и когда
- 28 008770
(Г замещен одной из формул А-1-а, Α-1-Ь или А-1-с, сумма т и 8 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
Я9 независимо выбран из группы, включающей алкокси, алкил, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галоген, галогензамещенный алкил, галогензамещенный алкилокси, гидрокси, -ХНС(=О)алкил, NΗС(=Θ)NΗалкил. -ХНС(=О)Оалкил, -ЫН8О2алкил, и тиоалкил;
к2 представляет собой связывающую группу выбранную из группы, включающей -(СН2)-, -(СН2)3-4-, -СН(Я100)-, -С(=Я100), -С(Я100)2-, -О-, -О(СН2)1-4-, -ОСН(Я100)-, -ОС(Я100)2-, -8-, -ΝΗ-, -Ы(низший алкил)-, -Ы(СОалкил)-, Жарил)-, -Ы(СО2алкил)-, -Ы(СОКНалкил)-, -Ы(8О2алкил) и -Ы(8О2арил)-; при условии, что когда к2 представляет собой -О-, ни Я6, ни Я7 не является -СН3;
Я100 выбран из алкила, гидрокси, арила, оксо или =Ы(ОН);
Я независимо выбран из группы, включающей -Χ1-Α20-Υ1-Α21, -Χ1-Α20-Α21, -Χ1-Α21, -А20-А21 и -А21, где X1 и Υ1, каждый независимо, отсутствует или выбран из группы, включающей -ΝΗ-, -О-, -8О2- и -8О2КН-;
А20 отсутствует или представляет собой алкил;
где, когда А20 представляет собой алкил, указанный алкил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гидрокси, -Ы(алкил)С(=О)алкила, -Ы(алкил)С(=О)Ы(алкил)2, -Ы(алкил)С(=О)\Н2, -Ы(алкил)С(=О)КНалкила, -Ы(алкил)С(=О)Оалкила, -Ы(алкил)8О2алкила, -КНС(=О)алкила, -ЫНС(=О) Ы(алкил)2, -ΝΗΟ(=(ΉΝΙΚ -МНС(=О)ЫНалкила, -КНС(=О)Оалкила, -КН8О2алкила, -ОС(=О)алкила, -ОС(=О)Ы(алкил)2, -ОС(=О)ЫНалкила, -ОС(=О)Оалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила;
А21 выбран из алкила, алкенила или Н;
где, когда А21 представляет собой алкил или алкенил, указанный алкил или алкенил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкокси, алкилами но, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гидрокси, -Ы(алкил)С(=О)алкила, -Ы(алкил)С(=О)Ы(алкил)2, -Ы(алкил)С(=О)КН2, -Ы(алкил)С(=О)КНалкила, -Ы(алкил)С(=О)Оалкила, -Ы(алкил)8О2алкила, -ХНС(=О)алкила, -ХНС(=ОЖалкил)2, -NΗС(=Θ)NΗ2, -ХНС(=О)ХНалкила, -ХНС(=О)Оалкила, -ЫН8О2алкила, -ОС(=О)алкила, -ОС(=О)Ы(алкил)2, -ОС(=О)ЫНалкила, -ОС(=О)Оалкила, -8О2алкила,
тио или тиоалкила; и выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил и гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, тио, нитро, циано, алкила, галогензамещенного алкила, алкокси, галогензамещенного алкокси, алкиламино, -ЫНС(=О)алкила, -Ы(алкил)С(=О)алкила, или диалкиламино, -ΝΗ€(=Θ)ΝΗ2, -ΝΙ 1С(=О)ХНалкила, -Ы(алкил)С(=О)ХНалкила, -ОС(=О)ыНалкила, -ΝΗΟ(=Θ) Оалкила, -Ы(алкил)С(=О)Оалкила, -ΝΙ 18(.')2а.1киаа, -Ы(алкил)8О2алкила, тиоалкила, галогензамещенного тиоалкила, -8О2алкила, галогензамещенного -8О2алкила, -ХНС(=О)Ы(алкил)2, -Ы(алкил)С(=О)Ы(алкил)2 или -ОС(=О)Ы(алкил)2;
Я6 и Я7 независимо выбраны из группы, включающей:
(a) Н;
(b) рн ‘ о?н при условии, что Я4 не является (c) -СН2-, замещенный одной группой, выбранной из -Н, -метила, -Оалкила, -СН2ОН, -СН(СНз)ОН, -О(С=О)алкила, -(С=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=О)Оарила, -С(=О)Огетероарила, -(С=О)ЫН2, -(С=О)ЫН алкила, -(С=О)Ы(алкил)2, -С(=О)алкила, -фенил-ОСН3 или -фенил-ОС(=О)алкила;
(б) -С (=О) (СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце Н;
(е) -С(=О)СН2О(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце Н;
(ί) -С(=О)алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -Оалкиларила, -ΝΗ2, -ΝΙ кикиза, -Ы(алкил)2, гетероциклоалкила, -ХНС(=О)алкила, -№Н8О2алкила или -ОС(=О)алкила;
(д) -С(=О)(СН2)1-3арил или -С(=О)арил, где указанный -С(=О)арил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -ΝΙ кикиаа, -Ы(алкил)2, гетероциклоалкила, -ΝΗΟ(==О)алкила, -ХН8О2алкила, галогена, нитрила или -ОС(=О)алкила;
(И) -С(=О)(СН2)1-6С(=О)-, имеющий на конце метил, этил, -ОН, -Оалкил, -ΝΗ2, -ЫНалкил, -Ы(алкил)2 или гетероциклоалкил;
- 29 008770 (йй) -С(=О)алкил-ОС(=О)алкил-, имеющий на конце -ОН, -Оалкил, -ХН2, -ХНалкил или -Х(алкил)2;
(ί) -С(=О)О(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце Н, метил, этил или бензил;
(ί) -С(=О)Оалкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ХН2, -ХΗалкила, ^(алкил^, гетероциклоалкила, -ХΗС(=О)алкила, -МН8О2алкила, -ОС(=О)алкила, -С(=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=О)ХН2, -С(=О)ХΗалкила или
-С^О^алкилЬ;
(k) -С(=О)О(СН2)1-Зарил или -С(=О)Оарил, где указанный -С(=О)Оарил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ХН2, -ХНалкила, -Х(алкил)2, гетероциклоалкила, -ХНС(=О)алкила, -ХΗ8О2алкила, галогена, нитрила или -ОС(=О)алкила;
(l) -С(=О)ХΗ(СΗ2СΗ2О-)1-10, имеющий на конце -Н, метил, этил, бензил, -СН2СН2ХН2, -СН2Н2ХΗалкнл, -СН2СН2Х(алкил)2, -СН2СН2-1-пирролидинил, -СН2СН2-1-пиперидинил, -СН2СН2-4морфолинил, -СН2СН2-1-пиперазинил, -СН2СН2-1-(4-СН3)пиперазинил или -С(=О)алкил;
(т) -С(=О)NΗ2, -С(=О)NН(С1-20)алкил или -С(=О)Х(С1-20алкил)2, где указанный -С(=О)NΗ(С1-20) алкил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ХН2, -ХНалкила, -Х(алкил)2, гетероциклоалкила, -NΗС(=О)алкила, -NΗ8О2алкнла, -ОС(=О)алкила, -ОС(=О)алкенила, -ХНС(=О)арила, -С(=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=О)ХН2,
-С(=О)NΗалкнла или -С^О^Салкил^; и где арильная часть указанного -ХНС(=О)арила может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -ХН2, -ХНалкила, -Х(алкил)2, галогена или нитрила;
(п) -С(=О)NΗ(СН2)1-Зарил или -С(=О)NΗарил, где указанный -С(=О)NΗарил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ХН2, -ХНалкила, -Х(алкил)2, гетероциклоалкила, -NΗС(=О)алкила, -NΗ8О2алкнла, галогена, нитрила или -ОС(=О)алкила;
(о) -С(=О)ХНСН2СН2ХН(СН2СН2ХН-)0-3, имеющий на конце Н, метил, этил, -СН2СН2ХНалкил, -СН2СН2Х(алкил)2, -СН2СН2-1-пирролидинил, -СН2СН2-1-пиперидинил, -СН2СН2-4-морфолинил, -СН2СН2-1-пиперазинил, -СН2СН2-1-(4-СН3)пиперазинил, -СН2СН2ОН, -СН2СН2ОСН3,
-СН2СН2ОСН2СН3, -СН2СН2ОС(=О)алкил или -С(=О)арил; где арильная часть указанного -С(=О)арила может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -ХН2, ХНалкила, -Х(алкил)2, галогена или нитрила;
(р) -С(=8)ХН2;
(с|) -С(=8)ХНалкил;
(г) -С(=8)Х(алкил)2;
(к) -8О2ХН2;
(!) -8О2ХНалкил;
(и) -8О2Х(алкил)2;
(ν) -Ρ(=Θ) (ОСН3)2; и (Ю -Р(=О) (ОСН2СН3)2;
при условии, что когда К6 присутствует, К7 отсутствует; и при условии, что когда К7 присутствует, К6 отсутствует;
К4 выбран из группы, включающей Н и
> тогда К4 пред; при условии, что если один из К6 и К7 представляет собой ставляет собой Н;
Ь3 отсутствует или представляет собой связывающую группу, выбранную из группы, включающей метилен, этилен, карбонил или -8О2-;
выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, девятидесятичленный бензоконденсированный циклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный гетероарил и девяти-десятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил;
г представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4; и
К5 независимо выбран из группы, включающей алкил, алкилокси, амино, -С(=О)ХН2, -С(=О)О алкил, -С(=О)ОН, циано, диалкиламино, галоген, галогензамещенный алкил, галогензамещенный алкилокси, галогензамещенный тиоалкил, гидрокси, гидроксиалкил, -ХНС(=О)ХН2, -ХН8О2алкил, нитро, -8О2алкил, -8О2ХН2, тио, тиоалкил, ^~ν в Ό и -У-В10-\У-В20; где
V и XV, каждый независимо, отсутствует или выбран из группы, включающей -С(=О), -С(=О)Х(алкил)-, -С(=О)ХН-, -С(=О)О-, -ХН-, -ХНС(=О)-, -ХНС(=О)ХН-, -ХНС(=О)О-, -ХН8О2-, -О-, -ОС(=О), -ОС(=О)ХН-, -ОС(=О)О-, -8-, -8О-, -8О2- и -8О2ХН-;
В10 отсутствует или представляет собой алкил; где, когда В10 представляет собой алкил, указанный
- 30 008770 алкил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из: алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гидрокси-М(алкил)С(=О)алкила, -\(алкии)С( О)\(алкии)2, -\(алкил)С( О)\Н2, -\(алкил)С( О)\Налкила, -\(алкил)С(О)Оалкила, -\(алкил)8О-алкила, -\НС( О)алкила, -\НС( О)\(алкил)2, -МНС(=О)ЫН2, -\НС( О)\Налкила, -\НС( О)Оалкила, -ЫН8О2алкила, -ОС(=О)алкила, -ОС( О)\(алкил)2, -ОС( О)\Налкила, -ОС(=О)О алкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила;
В20 отсутствует или выбран из алкила, алкенила или Н;
где, когда В20 представляет собой алкил или алкенил, указанная алкильная или алкенильная группа может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гидрокси-М(алкил)С(=О)алкила, -М(алкил)
С(О)\(алкил)2, -\(алкил)С( О)\Н2, -\(алкил)С( О)\Налкила, -\(алкил)С(О)Оалкила, -\(алкил) 8О2алкила, -\НС( О)алкила, -\НС( О)\(алкил)2, -\НС( О)\Н2, -\НС( О)\Налкила, -\НС( О)О алкила, -ЫН8О2алкила, -ОС(=О)алкила, -ОС( О)\(алкил)2, -ОС(О)\Налкила, -ОС(=О)Оалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила; и © выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил и гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного алкила, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гетероарила, гидрокси, гидроксиалкила, -М(алкил)С(=О)алкила, -М(алкил)С(=О)М(алкил)2, -\(алкии)С( О)\Налкииа, -\(аикии)С(О)Оалкииа, -М(алкил)8О2алкила, -ЫНС(=О)алкила, -МНС(=О) \(алкии)2, -\НС( О)\Н2, -\НС( О)\Наикииа, -\НС(=О)Оалкила, -\Н8О2алкииа, нитро, -Ос(=о) М(алкил)2, -ОС(=О)МНалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила;
или их оптические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы или фармацевтически приемлемые соли.
Вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (II), где выбран из группы, включающей
(β10)ϊ (Формула Ά-4) где формула А-4 связана на стороне Ь1 формулы А-4 с кольцом Ь2 формулы (II);
К8 о Л
Ή10)ι (Формула А-5) где формула А-5 связана на стороне Ь1 формулы А-5 с кольцом Ь2 формулы (II); где К8 представляет собой Н и низший алкил;
(Я’)т цв Ν (Н10), (Формула А-6)
Ь3 (Формула А-З-а) где формула А-3-а связана на стороне Ь3 формулы А-3-а с кольцом Ь2 формулы (II); где К12 независимо выбран из Н, метила, фенила, этокси, хлора или фтора;
представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2; и т представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4; при условии, что, когда
- 31 008770
представляет собой формулу А-4, сумма т и § представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4, а когда (Т к—· представляет собой формулу А-5 или А-6, сумма т и § представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
К9 независимо выбран из группы, включающей алкокси, алкил, амино, циано, диалкиламино, галоген, галогензамещенный алкил, галогензамещенный алкилокси, гидрокси и -ХНС(=О)алкил;
Ь2 представляет собой связывающую группу выбранную из группы, включающей -(СН2)-, -(СН2)3-4-, -СН(К100)-, -С(=К100)-, -С(К100)2-, -О(СН2)1-4-, -ОСН(К100)-, -ОС(К100)2-, -8-, -ΝΉ-, ^(низший алкил)-, -№(СОалкил)-, -№(арил)-, -№(СО2алкил)-, -Ν(ίΧ)Ν11алкил)-, -№(8О2алкил) и -№(8О2арил)-;
К100 выбран из алкила, гидрокси, арила, оксо или =Ы(ОН);
10 _ -Х-х’—
К независимо выбран из группы, включающей ·
Α20-Α21, -Χ1-Α21, где
X1 и Υ1, каждый независимо, отсутствует или представляет собой -О-;
А20 отсутствует или представляет собой алкил;
где, когда А20 представляет собой алкил, указанный алкил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, гидрокси, -ХНС(=О)ХН2, -ХН8О2алкила, -8О2алкила или тиоалкила;
А21 выбран из алкила, алкенила или Н;
где, когда А21 представляет собой алкил или алкенил, указанный алкил или алкенил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, гидрокси, -ХНС(=О)ХН2, -КН8О2
-Χ1-Α20-Υ1-Α21, -X1алкила или тиоалкила; и ® выбран из группы, включающей арил, гетероарил и гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, тио, нитро, циано, алкила, галогензамещенного алкила, алкокси, галогензамещенного алкокси, алкиламино, -КНС(=О)алкила, -№(алкил)С(=О)алкила, или диалкиламино, -ХНС(=О)КН2, -ХНС(=О)ХН алкила, -К(алкил)С(=О)КНалкила, -ОС(=О)КНалкила, -КНС(=О)Оалкила, -№(алкил)С(=О)Оалкила, -ХН8О2алкила, -№(алкил)8О2алкила, тиоалкила, галогензамещенного тиоалкила, -8О2алкила, галогензамещенного -8О2алкила, -КНС(=О)К(алкил)2, -К(алкил)С(=О)К(алкил)2 или -ОС(=О)К(алкил)2;
К6 и К7 независимо выбраны из группы, включающей:
(a) Н;
(b)
при условии, что К4 не является (с) -СН2-, замещенный одной группой, выбранной из -Н, -метила, -Оалкила, -СН2ОН, -СН(СН3)ОН, -О(С=О)алкила, -(С=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=О)Оарила, -С(=О)Огетероарила, -(С=О)ХН2, -(С=О)КН алкила, -(С=О)К(алкил)2, -С(=О)алкила, -фенил-ОСН3 или -фенил-ОС(=О)алкила;
(ί) -С(=О)алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -Оалкиларила, -ΝΉ^, -Ν1 [алкила, -№(алкил)2, гетероциклоалкила, -ХНС(=О) алкила, -ХН8О2алкила или -ОС(=О)алкила;
(д) -С(=О)(СН2)1-3арил или -С(=О)арил, где указанный -С(=О)арил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -Ν42, -Ν1 [алкила, -№(алкил)2, гетероциклоалкила, -ХНС(=О)алкила, -ХН8О2алкила, галогена, нитрила или -ОС(=О)алкила;
(Е) -С(=О)(СН2)1-6С(=О)-, имеющий на конце метил, этил, -ОН, -Оалкил, -ΝΉ2, -ХНалкил, -Халкил )2, или гетероциклоалкил;
(ЕЕ) -С(=О)алкил-ОС(=О)алкил-, имеющий на конце -ОН, -Оалкил, -Ν42, -NНалкил или -Н(алкил)2;
(1) -С(=О)О(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце Н, метил, этил, или бензил;
(Ϊ) -С(=О)Оалкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -Ν42, -Ν1 [алкила, -Малкил)2, гетероциклоалкила, -ННС(=О)алкила, -Ν118О2 алкила, -ОС(=О)алкила, -С(=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=О)NН2, -С(=О)NНалкила или -С(=О)Н(алкил)2;
(k) -С(=О)О(СН2)1-3арил или -С(=О)Оарил, где указанный -С(=О)Оарил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -Ν42, -Ν1 [алкила, -Халкил)2, гетероциклоалкила, -NНС(=О)алкила, -Ν118О2алкила, галогена, нитрила или -ОС(=О)алкила;
(l) -С(=О)NН(СН2СН2О-)1-1ο, имеющий на конце -Н, метил, этил, бензил, -СН2СН2НН2,
- 32 008770
-СН2СН2ИНалкил, -СН2СН2И(алкил)2, -СН2СН2-1-пирролидинил, -СН2СН2-1-пиперидинил, -СН2СН2-4морфолинил, -СН2СН2-1-пиперазинил, -СН2СН2-1- (4-СН3)пиперазинил или -С(=О)алкил;
(т) -С(=О)ИН2, -С(=О)ИН(С1-20)алкил или -С(=О)И(С1-20алкил)2, где указанный -С(=О)ИН(С1-20) алкил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, гетероциклоалкила, -ИНС(=О)алкила, -ИН8О2алкила, -ОС(=О)алкила, -ОС(=О)алкенила, -ИНС(=О)арила, -С(=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=О)ИН2, -С(=О)ИН алкила или -С(=О)И(алкил)2; и где арильная часть указанного -ИНС(=О)арила может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, галогена или нитрила;
(п) -С(=О)ИН(СН2)1-3арил или -С(=О)ИНарил, где указанный -С(=О)ИНарил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, гетероциклоалкила, -ИНС(=О)алкила, -ИН8О2алкила, галогена, нитрила или -ОС(=О)алкила;
(о) -С(=О)ИНСН2СН2ИН(СН2СН2ИН-)0-3, имеющий на конце Н, метил, этил, -СН2СН2ИНалкил, -СН2СН2И(алкил)2, -СН2Н2-1-пирролидинил, -СН2СН2-1-пиперидинил, -СН2СН2-4-морфолинил,
-СН2СН2-1-пиперазинил, -СН2СН2-1-(4-СН3)пиперазинил, -СН2СН2ОН, -СН2СН2ОСН3, -СН2СН2ОСН2СН3, -СН2СН2ОС(=О)алкил или -С(=О)арил; где арильная часть указанного -С(=О)арила может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -ИН2, ИНалкила, -И(алкил)2, галогена или нитрила;
(р) -С(=8)ИН2;
(и) -8О2И (алкил)2; и (^) -Р(=О) (ОСН2ОД2;
при условии, что когда К6 присутствует, К7 отсутствует; и при условии, что когда К7 присутствует, К6 отсутствует;
К4 выбран из группы, включающей: Н и
' тогда К4 ’ при условии, что если один из К6 и К7 представляет собой представляет собой Н;
Ь3 отсутствует или представляет собой связывающую группу, выбранную из группы, включающей метилен, этилен или карбонил;
Θ б выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, девятидесятичленный бензоконденсированный циклоалкил и девяти-десятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил;
г представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4; и
К5 независимо выбран из группы, включающей алкил, алкилокси, -С(=О)ИН2, -С(=О)Оалкил, -С(=О)ОН, циано, диалкиламино, галоген, галогензамещенный алкил, галогензамещенный алкилокси, галогензамещенный тиоалкил, гидрокси, гидроксиалкил, нитро, -8Ο2ΝΗ2, тиоалкил, 4ν—Β Ό и -У-В10\\'-1’/ ; где
V и XV, каждый независимо, отсутствует или выбран из группы, включающей -С(=О), -С(=О)И(алкил)-, -С(=О)ИН-, -С(=О)О-, -ИН-, -О- и -8О2-;
В10 отсутствует или представляет собой алкил;
где, когда В10 представляет собой алкил, указанный алкил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, гидрокси-ИНС(=О)ИН2, -ИН8О2алкила, -8О2алкила или тиоал кила;
В20 отсутствует или выбран из алкила, алкенила или Н;
где, когда В20 представляет собой алкил или алкенил, указанная алкильная или алкенильная группа может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из ал кокси, алкиламино, амино, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, гидрокси, -ИНС(=О)ИН2, -ИН8О2алкила или тиоалкила; и выбран из группы, включающей фенил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил и пиперидинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного алкила, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гетероарила, гидрокси, гидроксиалкила, -И(алкил)С(=О)алкила, -И(алкил) С(=О)И(алкил)2, -И(алкил)С(=О)ИНалкила, -И(алкил)С(=О)Оалкила, -И(алкил)8О2алкила, -ИНС(=О) алкила, -ИНС(=О)И(алкил)2, -ИНС(=О)ИН2, -ИНС(=О)ИНалкила, -ИНС(=О)Оалкила, -ИН8О2алкила,
- 33 008770 нитро, -ОС(=О)И(алкил)2, -ОС(=О)ИНалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила;
или их оптические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы или фармацевтически прием лемые соли.
2.Ь. Формула (П-АА)-(П-Л).
Настоящее изобретение также направлено на соединения формулы (II-АА)
где К100 выбран из группы, включающей Н и алкил;
Кв и КС независимо выбраны из группы, включающей алкокси; и
К5 выбран из группы, включающей алкокси и галоген;
или их оптические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы или фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительный вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (П-АА), где
К100 выбран из группы, включающей Н, метил, этил;
Кв и КС независимо выбраны из группы, включающей метокси и этокси; и
К5 выбран из группы, включающей метокси, этокси, изопропокси, хлор, бром и фтор.
Настоящее изобретение также направлено на соединения формулы (П-ВВ)
где КС представляет собой -О(СН2)3ОН;
К100 выбран из группы, включающей Н и алкил; Кв выбран из группы, включающей алкокси; и К5 выбран из группы, включающей алкокси и галоген;
или их оптические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы или фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительный вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (П-ВВ), где К100 выбран из группы, включающей Н, метил, этил; КВ выбран из группы, включающей метокси и этокси; и
К5 выбран из группы, включающей метокси, этокси, изопропокси, хлор, бром и фтор.
Настоящее изобретение также направлено на соединения формулы (П-СС)
где К100 выбран из группы, включающей Н и алкил;
Кв и КС независимо выбраны из группы, включающей алкокси; и
К5 выбран из группы, включающей алкил, циано, гидрокси, алкокси и галоген;
или их оптические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы или фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительный вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (П-СС), где К100 выбран из группы, включающей Н, метил, этил;
КВ и КС независимо выбраны из группы, включающей метокси и этокси; и
К5 выбран из группы, включающей метокси, этокси, изопропокси, хлор, метил, циано и гидрокси.
Настоящее изобретение также направлено на соединения формулы (Π-ΌΌ)
- 34 008770
где КС представляет собой -0(СН2)3ОН;
КЮО выбран из группы, включающей Н и алкил;
Кв выбран из группы, включающей алкокси; и
К5 выбран из группы, включающей алкил, циано, гидрокси, алкокси и галоген;
или их оптические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы или фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительный вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (Π-ϋϋ), где К1ОО выбран из группы, включающей Н, метил, и этил;
Кв выбран из группы, включающей метокси и этокси; и
К5 выбран из группы, включающей метокси, этокси, изопропокси, хлор, метил, циано и гидрокси.
Настоящее изобретение также направлено на соединения формулы (И-ББ)
где К5 выбран из группы, включающей алкокси и галоген; и КС выбран из группы, включающей алкокси,
или их оптические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы или фармацевтически приемлемые соли.
В предпочтительном воплощении настоящее изобретение также направлено на соединения формулы (П-ББ)
где К9 независимо выбран из группы, включающей алкокси, алкил, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галоген, галогензамещенный алкил, галогензамещенный алкилокси, галогензамещенный -802алкил, галогензамещенный тиоалкил, гидрокси, -И(алкил)С(=0)алкил, -И(алкил)С(=0)И(алкил)2, -И(алкил)С(=0)ИНалкил, -И(алкил)С(=0)Оалкил, -И(алкил)8О2алкил, -ИНС(=0)алкил, -ИНС(=0)И (алкил )2, -ИНС(=0)ИН2, -ИНС(=0)ИНалкил, -ИНС(=0)Оалкил, -ИН802алкил, нитро, -ОС(=0)И(алкил)2, ОС(=0)ИНалкил, -802алкил, тио и тиоалкил;
Б2 представляет собой связывающую группу, выбранную из группы, включающей -(СН2)1-4-, -СН(К1ООД, -С(=К1ООД, -С(К1ОО)2-, -0-, -0(СН2)1-4-, -0СН(К1()О)-, -0С(К1ОО)2-, -8-, -ИН-, -И(низший алкил)-, -И(СОалкил)-, -И(арил)-, -И(С02алкил)-, -И(СОИНалкил)-, -И(802алкил) и -И(802арил)-; где КЮО выбран из алкила, гидрокси, арила, алкокси, оксо, -ИН2, -ИН(алкил)-И(алкил)2, =И(0Н) или -ИН20Н; при условии, что когда Б2 представляет собой -СН2СН2-, ни К6, ни К7 не является -СН2-(С=0)ИНалкилом, -СН2(С=0)И(алкил)2 или -СН2С(=0)Оалкилом; при условии, что когда Б2 представляет собой -0СН(К1ООД,
- 35 008770
К100 представляет собой алкокси, и
О) представляет собой фенил, Я5 не является -ϋ(=Ο)ΝΗ-ΝΗ2; и при условии, что когда Ь2 представляет собой -О- или -8-, ни К6, ни К7 не является -СН3;
Я10 независимо выбран из группы, включающей ? * ** Θκ-Χ'-Α^-Υ'-Α21:
где X1 и Υ1, каждый независимо, отсутствует или выбран из группы, включающей: -(алкил)С(=О)И(алкил)-, -С(=О)И(алкил)-, -С(=О)ИН-, -С(=О)О-, -И(алкил)-, -И(алкил)С(=О)-, -И(алкил) С(=О)ИН-, -И(алкил)С(=О)О-, -И(алкил)8О2-, -ИН-, -ИНС(=О)-, -ИНС(=О)И(алкил)-, -ИНС(=О)ИН, -ИНС(=О)О-, -Χ1Ι8Ο-. -О-, -ОС(=О), -ОС(=О)И(алкил)-, -ОС(=О)ИН-, -ОС(=О)О-, -8-, -8О-, -8О2, -8О2И(алкил)- и -8О2ИН-;
А20 отсутствует или выбран из алкила или алкенила; и
А21 выбран из алкила, алкенила или Н;
где, когда А20 или А21 представляет собой алкил или алкенил, указанный алкил или алкенил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гидрокси, -И(алкил)С(=О)алкила, -И(алкил)С(=О)И(алкил)2, -И(алкил)С(=О)ИН2, -И(алкил)С(=О)ИНалкила, -И(алкил)С(=О)Оалкила, -И(алкил)8О2алкила, -ИНС(=О) алкила, -ИНС(=О)И(алкил)2, -ИНС(=О)ИН2, -ИНС(=О)ИНалкила, -ИНС(=О)Оалкила, -ИН8О2алкила, -ОС(=О)алкила, -ОС(=О)И(алкил)2, -ОС(=О)ИНалкила, ОС(=О)Оалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила;
Θ выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный циклоалкил и девятидесятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил; где арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, бензоконденсированный циклоалкил или бензоконденсированный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, тио, нитро, циано, алкила, галогензамещенного алкила, алкокси, галогензамещенного алкокси, алкиламино, -ИНС(=О)алкила, -И(алкил)С(=О)алкила, или диалкиламино, -ИНС(=О)ИН2, -ИНС(=О)ИНалкила, -И(алкил)С(=О)ИНалкила, -ОС(=О)ИНалкила,
-ИНС(=О)Оалкила, -И(алкил)С(=О)Оалкила, -ИН8О2алкила, -И(алкил)8О2алкила, тиоалкила, галогензамещенного тиоалкила, -8О2алкила, галогензамещенного -8О2алкила, -ИНС(=О)И(алкил)2,
-И(алкил)С(=О)И(алкил)2 или -ОС(=О)И(алкил)2;
представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
т представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4; при условии, что сумма т и 8 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4;
К6 и К7 независимо выбраны из группы, включающей:
(a) Н;
(b)
при условии, что К4 не является (с) -СН2-, замещенный одной группой, выбранной из -Н, -метила, -Оалкила, -СН2ОН, -СН(СН3)ОН, -О(С=О)алкила, -(С=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=О)Оарила, -С(=О)Огетероарила, -(С=О)ИН2, -(С=О)ИН алкила, -(С=О)И(алкил)2, -С(=О)алкил, -фенил-ОСН3 или -фенил-ОС(=О)алкила;
(ά) -С(=О)(СН2СН2О-)1-ю, имеющий на конце Н, метил, этил или бензил;
(е) -С(=О)СН2О(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце Н, метил, этил или бензил;
(ί) -С(=О)алкил или -С(=О)(С3-6)циклоалкил, где указанный -С(=О)алкил и -С(=О)(С3-6)циклоалкил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -Оалкиларила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, гетероциклоалкила, -ИНС(=О)алкила, -ИН8О2 алкила или -ОС(=О)алкила;
(д) -С(=О)(СН2)1-3арил, -С(=О)арил, -С(=О)(СН2)!-3гетероарил или -С(=О)гетероарил, где указанный -С(=О)(СН2)1-3арил, -С(=О)арил, -С(=О)(СН2)1-3гетероарил и -С(=О)гетероарил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИН алкила, -И(алкил)2, гетероциклоалкила, -ИНС(=О)алкила, -ИН8О2алкила, галогена, нитрила или -ОС(=О) алкила;
(11) -С(=О)(СН2)1-6С(=О)-, имеющий на конце метил, этил, -ОН, -Оалкил, -ИН2, -ИНалкил, -И(алкил)2 или гетероциклоалкил;
(11) -С(=О)алкил-ОС(=О)алкил-, имеющий на конце -ОН, -Оалкил, -ИН2, -ИНалкил, -И(алкил)2 или гетероциклоалкил;
(ί) -С(=О)О(СН2СН2О-)1-ю, имеющий на конце Н, метил, этил или бензил;
(ί) -С(=О)Оалкил или -С(=О)О(С3-6) циклоалкил, где указанный -С(=О)Оалкил и -С(=О)О(С3-6)
- 36 008770 циклоалкил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ЯН2, -ЫНалкил, -Ы(алкил)2, гетероциклоалкила, -МНС(=О)алкила,
-МН8О2алкила, -ОС(=О)алкила, -С(=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=О)ЯН2, -С(=О)МНалкила или -Ο(=Θ)Ν (алкил)2;
(k) -С(=О)О(СН2)1-Зарил, -С(=О)Оарил, -С(=О)О(СН2)!-3гетероарил, или -С(=О)Огетероарил, где указанный -С(=О)О(СН2)!-3арил, -С(=О)Оарил, -С(=О)О(СН2)!-3гетероарил или -С(=О)Огетероарил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -Ν^, -Жалкила, -М(алкил)2, гетероциклоалкила, -ХНС(=О)алкила. -ХН8О2алкила. галогена, нитрила или -ОС(=О)алкила;
(l) -С(=О)NΗ(СΗ2СΗ2О-)1-10, имеющий на конце -Н, метил, этил, бензил, -СН2СН2КН2, -СЩСНКНалкил, -СЩСЩ^алкилЦ, -СН2СН2-1-пирролидинил, -СН2СН2-1-пиперидинил, -СН2СН2-4морфолинил, -СН2СН2-1-пиперазинил, -СН2СН2-1-(4-СН3)пиперазинил или -С(=О)алкил;
(т) -С(=О)КН2, -С(=О)NН(С1-20)алкил, -С(=О)NΗ(С3-6)циклоалкил или -С^О^алкилЕ, где указанный -С(=О)NΗ(С1-20)алкил, -С(=О)NΗ(С3-6)циклоалкил и -СЦО^алкилу может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбран из -ОН, -Оалкила, -КН2, -NНалкила, -К(алкил)2, гетероциклоалкила, -ЖС^О^кила, -КН8О2алкила, -ОС(=О)алкила, -ОС(=О)алкенила, -ЯНС^О^ила, -С(=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=О)КН2, -С(=О)NΗалкила или -С^О^алкилЦ; и где арильная часть указанного -NΗС(=О)арила может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -КН2, -КНаппила, -N(алкил)2, галогена или нитрила;
(п) -С(=О)NΗ(СН2)1-Зарил, -С(=О)NΗарил, -С(=О)NΗ(СН2)1-Згетероарил или -С(=О)NΗгетероарил, где указанный -С(=О)NΗ(СН2)1-Зарил, -С(=О)NΗарил, -С^О^ЩСНД^гетероарил и -С(=О)ХН гетероарил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -Ν^, -NΗалкила, -Н(алкил)2, гетероциклоалкила, -ХНС^О) алкила, -NΗ8О2 алкила, галогена, нитрила или -ОС(=О)алкила;
(о) -С(=О)NΗСΗ2СΗ2NΗ(СΗ2СΗ2NΗ-)0-3, имеющий на конце Н, метил, этил, -СН2СН2NΗалкил, -СН2СН2-4-морфолинил, -СН2СН2ОСН3, -СЩСН^алкилЕ, -СН2СН2-1-пирролидинил, -СН2СН2-1-пиперидинил,
-СН2СН2-1-пиперазинил, -СН2СН2-1-(4-СН3)липеразинил, -СН2СН2ОН,
СН2СН2ОСН2СН3, -СН2СН2ОС(=О)алкил или -С(=О)арил; где арильная часть указанного -С(=О)арила может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила,
-Ν^, ЕНалжа, -Н(алкил)2, галогена или нитрила;
(р) -0(=8)14¾ (с.|) -С(=8)ННалкил;
(г) -С^З^алкилЕ;
(з) -8О21\1Н2;
(!) -8О2NΗалкил;
(и) ^О^алкил^;
(ν) -Р(=О)(ОСН3)2 и (и) -Р(=О) ОСН3СН3Е при условии, что когда К6 присутствует, К7 отсутствует; и при условии, что когда К7 присутствует, К6 отсутствует;
К4 выбран из группы, включающей: Н и
' тогда К4 > при условии, что когда один из К6 и К7 представляет собой представляет собой Н;
Ь3 отсутствует или представляет собой связывающую группу выбранную из группы, включающей алкилдиил, карбонил или -8О2-;
выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, аралкил, гетероарил, гетероциклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный циклоалкил, девятидесятичленный бензоконденсированный гетероарил и девяти-десятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил;
г представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4; и
К5 независимо выбран из группы, включающей алкил, алкиламино, алкилокси, амино, -С(=О)NΗ2, -С(=О)Оалкил, -С(=О)ОН, -СН2ОН, циано, диалкиламино, галоген, галогензамещенный алкил, галогензамещенный алкилокси, галогензамещенный 8О2алкил, галогензамещенный тиоалкил, гидрокси, гидроксиалкил, -^алкил^^ОЩкил, -^алкил^^О^алкилй, -N(алкил)С(=О)NНалкил, -Х^алкил^^О) Оалкил, ^(алкил^О^кил, -NΗС(=О)алкил, -^С^О^алкил^, -NΗС(=О)NΗ2, -NΗС(=О)NНалкил,
- 37 008770
-КНС(=О)Оалкил, -ОСН3алкил, нитро, -ОС(=О)К(алкил)2, -ОС(=О)КНалкил, -8О2алкил, -8О2КН2, тио, тиоалкил, *^ν~в и -У-В10-А¥-В20; где
V и Ш, каждый независимо, отсутствует или выбран из группы включающей -С(=О), -С(=О)К(алкил)-, -С(=О)КН-, -С(=О)О-, -К(алкил)-, -К(алкил)С(=О)-, -К(алкил)С(=О)К(алкил)-,
-К(алкил)С(=О)КН-, -К(алкил)С(=О)О-, -К(алкил)8О2-, -КН-, -КНС(=О)-, -КНС(=О)К(алкил)-,
-КНС(=О)КН-, -КНС(=О)О-, -КН8О2-, -О-, -ОС(=О), -ОС(=О)К(алкил)-, -ОС(=О)КН-, -ОС(=О)О-, -8-, -8О-, -8О2, -8О2К(алкил)- и -8О1НН-;
В10 отсутствует или выбран из алкила или алкенила;
В20 отсутствует или выбран из алкила, алкенила или Н;
где, когда В10 или В20 представляет собой алкил или алкенил, указанная алкильная или алкенильная группа может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гидрокси-К(алкил)С(=О)алкила, -№(алкил) С(=О)К(алкил)2, -К(алкил)С(=О)КН2, -К(алкил)С(=О)КНалкила, -К(алкил)С(=О)Оалкила, -К(алкил) 8О2алкила, -КНС(=О)алкила, -КНС(=О)К(алкил)2, -КНС(=О)КН2, -КНС(=О)КНалкила, -КНС(=О)О алкила, -КН8О2алкила, -ОС(=О)алкила, -ОС(=О)К(алкил)2, -ОС(=О)КНалкила, -ОС(=О)Оалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила; и © выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный циклоалкил и девятидесятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил, где арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, бензоконденсированный циклоалкил или бензоконденсированный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из: алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного алкила, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гетероарила, гидрокси, гидроксиалкила, -К(алкил)С(=О)алкила, -К(алкил)С(=О)К(алкил)2, -К(алкил)С(=О)КНалкила, -К(алкил)С(=О)Оалкила, -К(алкил)8О2алкила, -КНС(=О)алкила, -КНС(=О)К (алкил)2, -КНС(=О)КН2, -КНС(=О)КНалкила, -КНС(=О)Оалкила, -№8О2алкила, нитро, -ОС(=ОЯ (алкил )2, -ОС(=О)КНалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила;
или их оптические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы или фармацевтически прием лемые соли.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы П-ЕЕ, где Ь2, К4, К6, К7, Ь3 Н и (К5)г имеют различные значения, как указано выше в разделе 2.а.1 для формулы II, и сочетания их вариантов.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также направлено на соединения формулы (Π-ΘΘ)
где е выбран из группы, включающей формулы А-1, А-2 и А-3;
(Формула А-1) где формула А-1 связана на стороне Ь1 формулы А-1 с кольцом Е2 формулы (Π-ΘΘ) и необязательно замещена одним заместителем, выбранным из группы, включающей формулы А-1-а, А-1-Ь и А-1-с;
К®
(Формула. А-1-а) где формула А-1-а связана на стороне а1 со смежными атомами углерода на стороне б1 или б2 формулы А-1;
- 38 008770
где формула Α-1-Ь связана на стороне а2 со смежными атомами углерода на стороне ά1 или ά2 формулы А-1; и
где формула А-1-с связана на стороне а6 со смежными атомами углерода на стороне ά1 или ά2 формулы А-1; где К8 представляет собой Н или алкил;
где формула А-2 связана на стороне Ь2 формулы А-2 с кольцом Ь2 формулы (П-ОО), и А1, А2, А3, А4 представляют собой (ί) -Ν-; или (ίί) -С-, замещенный Н или алкокси, где указанный алкокси может быть необязательно дополнительно замещен по концевому углероду группой алкокси или замещен по концевому углероду атомами галогена в количестве до 3; при условии, что по меньшей мере один, и не более двух из А1, А2, А3, А4 представляют собой -Ν-; и
где формула А-3 связана на стороне Ь3 формулы А-3 с кольцом Ь2 формулы (П-ОО), и В1, В2 и В3 независимо представляют собой (1) -СН-, необязательно замещений алкилом, арилом, алкокси или галогеном, (и) -8-; (ίίί) -О-; или (ίν) -Ν-; при условии, что не более одного из В1, В2 или В3 представляет собой -8или -О-, и при условии, что когда один из В1, В2 или В3 представляет собой -8- или -О-, тогда смежные члены кольца не являются -8- или -О-;
К9 независимо выбран из группы, включающей алкокси, алкил, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галоген, галогензамещенный алкил, галогензамещенный алкилокси, галогензамещенный -8О2алкил, галогензамещенный тиоалкил, гидрокси, -№(алкил)С(=О)алкил, -№(алкил)С(=О)^алкил)2, -N(алкил)С(=О)NΗалкил, -№(алкил)С(=О)Оалкил, -№(алкил)8О2алкил, -NΗС(=О)алкил,
-№НС(=О^(алкил)2, -NΗС(=О)NΗ2, -NΗС(=О)NΗалкил, -NΗС(=О)Оалкил, -№Н8О2алкил, нитро,
-ОС(=О^(алкил)2, -ОС(=О)NΗалкил, -8О2алкил, тио и тиоалкил;
Ь2 представляет собой связывающую группу, выбранную из группы, включающей -(СН2)1-4-, -СН(К100)-, -С(=К100)-, -С(К100)2-, -О-, -О(СН2)1.4-, -ОСН(К100)-, -ОС(К100)2-, -8-, -1МН-, -^низший алкил)-, -№(СОалкил)-, -Ы/арил)-, -№(СО2алкил)-, -N(СОNΗалкил)-, -№(8О2алкил) и -№(8О2арил)-; где К100 выбран из алкила, гидрокси, арила, алкокси, оксо, -ЫН2, -NΗ(алкил), =^ОН) или -NΗ2ОΗ; при условии, что когда Ь2 представляет собой -ОСН(К100)-, К100 представляет собой алкокси, и (н) представляет собой фенил, К5 не является-С(=О)ЫН-№Н2;
К10 независимо выбран из группы, включающей 5 х &
где X1 и Υ1, каждый независимо, отсутствует или выбран -(алкил)С(=О^(алкил)-, -С(=О)^алкил)-, -С(=О)NΗ-,
-№(алкил)С(=О)ЫН-, -№(алкил)С(=О)О-, -№(алкил)8О2-,
-№НС(=О)ЫН, -ЫНС(=О)О-, ^8О2-, -О-, -ОС(=О), -ОС(=ОЯ(алкил)-, -ОС(=О)ЫН-, -ОС(=О)О-, -8-, -8О-, -8О2-, -8О^(алкил)- и -8О2ЫН-;
А20 отсутствует или выбран из алкила или алкенила; и
А21 выбран из алкила, алкенила или Н;
где, когда А20 или А21 представляет собой алкил или алкенил, указанный алкил или алкенил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из: алкокси, и ^-Α^-Υ^Α21;
из группы, включающей
-С(=О)О-, -№(алкил)-, -№(алкил)С(=О)-,
-№Н-, -ЫНС(=О)-, -NΗС(=О)N(алкил)-, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гидрокси, -№(алкил)С(=О)алкила, -№(алкил)С(=О^(алкил)2, -№(алкил)С(=О)ЫН2, -№(алкил)С(=О)ЫНалкила, -№(алкил)С(=О)Оалкила, -№(алкил)8О2алкила, -№НС(=О)алкила, -№НС(=О^(алкил)2, -XI 1С( О)\112, -ХНС(=О)ЫНалкила, -ЫНС(=О)Оалкила, -№Н8О2алкила, -ОС(=О)алкила, -ОС^О^^кил^, -ОС(=О)ЫНалкила, -ОС(=О)Оалкила, -8О2алкила,
- 39 008770 тио или тиоалкила;
выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный циклоалкил, и девятидесятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил; где арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, бензоконденсированный циклоалкил, или бензоконденсированный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, тио, нитро, циано, алкила, галогензамещенного алкила, алкокси, галогензамещенного алкокси, алкиламино, -ЖС^О^кила, -М(алкил)С(=О)алкила, или диалкиламино, -ΝΗ^=Ο)ΝΗ2, -NΗС(=О)NΗалкила, -N(алкил)С(=О)NΗалкила, -ОС(=О)NΗалкила,
-^С^О^алкила, -М(алкил)С(=О)Оалкила, -NΗ8О2алкила, -М(алкил)8О2алкила, тиоалкила, галогензамещенного тиоалкила, -8О2алкила, галогензамещенного -8О2алкила, -ЖС^О^^кил^, -Н(алкил) С(=О)М(алкил)2 или -ОС(=О)М(алкил)2;
представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
т представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4; при условии, что когда (Т '— не является замещенным формулой А-1-а, Α-1-Ь или А-1-с, сумма т и 5 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4, и когда
замещен одной из формул А-1-а, Α-1-Ь или А-1-с, сумма т и 5 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
К6 и К7 независимо выбраны из группы, включающей:
(a) Н;
(b)
при условии, что К4 не является (с) алкил;
(ά) -С(=О)алкил-ОН; и (е) -С(=О)СН2Оалкокси;
при условии, что когда К6 присутствует, К7 отсутствует; и при условии, что когда К7 присутствует, К6 отсутствует;
К4 выбран из группы, включающей Н и он 2Н
О^Н НО^А-^СС^Н
НСР’’ ; при условии, что когда один из К6 и К7 представляет собой ставляет собой Н;
Ь3 отсутствует или представляет собой связывающую группу, выбранную из группы, включающей алкилдиил, карбонил или -8О2-;
> тогда К4 пред-
выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, аралкил, гетероарил, гетерсциклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный циклоалкил, девятидесятичленный бензоконденсированный гетероарил и девяти-десятичленный бензоконденсированный гетерсциклоалкил;
г представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4; и
К5 независимо выбран из группы, включающей алкил, алкиламино, алкилокси, амино, -0(=0)ΝΗ2, -С(=О)Оалкил, -С(=О)ОН, -СН2ОН, циано, диалкиламино, галоген, галогензамещенный алкил, галогензамещенный алкилокси, галогензамещенный 8О2алкил, галогензамещенный тиоалкил, гидрокси, гидроксиалкил, -М(алкил)С(=О)алкил, -К(алкил)С(=О)К(алкил)2, -N(алкил)С(=О)NΗалкил, -Н(алкил)С(=О)О алкил, -М(алкил)8О2алкил, -ЖС^О^кил, -КНС^О^алкилк, -ΝΗ^=Ο)ΝΗ2, -NΗС(=О)NНалкил, -^С^О^алкил, -ННБО^лкил, нитро, -ОС(=О)М(алкил)2, -ОС(=О)МНалкил, -8О2алкил, -8Ο2ΝΗ2, тио, тиоалкил, Έν—θ и -У-В10-\У-В20;
где V и XV, каждый независимо, отсутствует или выбран из группы, включающей -С(=О), -С(=О)М(алкил)-, -0(=0)ΝΗ-, -С(=О)О-, -М(алкил)-, -М(алкил)С(=О)-, -К(алкил)С(=О)К(алкил)-,
-М(алкил)С(=О)МН-, М(алкил)С(=О)О-, -М(алкил)8О2-, -ΝΗ-, -ΝΗϋ(=Ο)-, -МНС(=О)М(алкил)-,
-ΝΗϋ(=Ο)ΝΗ-, -ΝΗϋ(=Ο)Ο-, -ΝΗ8Ο2, -О-, -ОС(=О), -ОС(=О)М(алкил)-, -Ο^=Ο)ΝΗ-, -ОС(=О)О-, -8-, -8О-, -8О2-, -8О2М(алкил)- и -8Ο2ΝΗ-;
В10 отсутствует или выбран из алкила или алкенила;
В20 отсутствует или выбран из алкила, алкенила или Н;
где, когда В10 или В20 представляет собой алкил или алкенил, указанная алкильная или алкенильная группа может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными
- 40 008770 из алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, ыщрокси-^адкидКХОкдкида, -^алкилКХ ОШЩлкилК -N(алкил)С(=Ο)NΗ2, -N(алкил)С(=Ο)NΗалкила, -Ы(алкил)С(=О)Оалкила, -ы(алкил)8О2алкила, -NΗС(=Ο)алкила, -ПЛС^О^алкилД, -ΝΗΟ(=Ο)ΝΗ2, -NΗС(=Ο)NНалкила, -NΗС(=Ο)Оалкила, -Ν118О2адкида, -ОС(=О)алкил, -ОС( ОШЩлкилК -ОС(=ο)NΗалкила,
-ОС(=О)Оалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила; и выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный циклоалкил и девятидесятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил, где арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, бензоконденсированный циклоалкил или бензоконденсированный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного алкила, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гетероарила, гидрокси, гидроксиалкила, -МадкидКХОЧдкида, -К(алкил)С(=О)К(алкил)2, -К(алкил) С(=Ο)NΗалкила, -Ы(алкил)С(=О)Оалкила, -Ы(алкил)8О2алкила, -ПЛС^О^кила, -NΗС(=Ο)N(алкил)2, -ΝΗΟ(=Ο)ΝΗ2, -NΗС(=Ο)NНалкила, -ПЫС^О^алкила, Ν118О2адкида, нитро, -ОС^ ОШЩдкидЕ-, ОС(=Ο)NНалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила;
или их оптические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы или фармацевтически прием лемые соли.
Следующие варианты воплощения настоящего изобретении включают соединения формулы Π-ΘΘ, где Е, Ь2, К4, Ь3 Н и (К5)г имеют различные значения, указанные выше в разделе 2.а.1 для формулы II, и К6 и К7 имеют различные значения, указанные ниже, и сочетания указанных выше вариантов Е, Ь2, К4, Ь3, Η, (К5)г, К6 и К7.
Предпочтительный вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы IIΘΘ, где К7 отсутствует и К6 выбран из группы, включающей:
(a) Н;
(b)
при условии, что К4 не является (с) метил;
(ά) <(=Ο^Η2ΟΗ и (е) -С(=О)СН2Ометокси.
В предпочтительном воплощении настоящее изобретение также направлено на соединения формулы (Π-ΗΗ)
где выбран из группы, включающей формулы А-1, А-2 и А-3;
(Формула Ά-1) где формула А-1 связана на стороне Ь1 формулы А-1 с кольцом Ь2 формулы (Π-ΗΗ) и необязательно замещена одним заместителем, выбранным из группы, включающей формулы А-1-а, А-1-Ь и А-1-с;
(Формула. Ά-1-а) где формула А-1-а связана на стороне а1 со смежными атомами углерода на стороне ά1 или ά2 формулы А-1;
- 41 008770
Я® Ч N
(Формула Α-1-Ъ) где формула А-1-Ь связана на стороне а2 со смежными атомами углерода на стороне ά1 или ά2 формулы А-1; и
где формула А-1-с связана на стороне а6 со смежными атомами углерода на стороне ά1 или ά2 формулы А-1; где К8 представляет собой Н или алкил;
(Формула А-2) где формула А-2 связана на стороне Ь2 формулы А-2 с кольцом Ь2 формулы (Π-ΗΗ), и А1, А2, А3, А4 представляют собой (ΐ) -Ν-; или (ΐΐ) -С-, замещенный Н или алкокси, где указанный алкокси может быть необязательно дополнительно замещен по концевому углероду группой алкокси или замещен по концевому углероду атомами галогена в количестве до 3; при условии, что по меньшей мере один и не более двух из А1, А2, А3, А4 представляют собой -Ν-; и
(Формула А-3) где формула А-3 связана на стороне Ь3 формулы А-3 с кольцом Ь2 формулы (Π-ΗΗ), и В1, В2 и В3 независимо представляют собой (1) -СН-, необязательно замещенный алкилом, арилом, алкокси или галогеном, (ΐΐ) -8-; (ϊϊϊ) -О-; или (ΐν) -Ν-; при условии, что не более чем один из В1, В2 или В3 представляет собой -8или -О-, и при условии, что когда один из В1, В2 или В3 представляет собой -8- или -О-, тогда смежные члены кольца не являются -8- или -О-;
К9 независимо выбран из группы, включающей: алкокси, алкил, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галоген, галогензамещенный алкил, галогензамещенный алкилокси, галогензамещенный -8О2алкил, галогензамещенный тиоалкил, гидрокси, -^алкилЖ^Жкил, ^(алкил^^О^алкил^, -N(алкил)С(=Ο)NΗалкил, ЖалкилЖ^^алкил, Жалкил^О^кил, -ΝΗϋ(=Ο) алкил, -Ν№(=Ο)Ν (алкил)2, -ΝΗ^=Ο)ΝΗ2, -ΝΙΚ’ (=Ο)NΗалкил, ^Ж^О^алкил, ^ЖОгалкил, нитро, -ОС(=ОЖалкил)2, ΟС(=Ο)NΗалкил, -8О2алкил, тио и тиоалкил;
Ь2 представляет собой связывающую группу, выбранную из группы, включающей -(СН2)-, -СН(СН3)-, -СН(СН2СН3)- и -О-, при условии, что когда Ь2 представляет собой -О-, ни К6 ни К7 не является -СН3;
.2
К10 независимо выбран из группы, включающей § где X1 и Υ1, каждый независимо, отсутствует -(алкил)С(=ОЖалкил)-, -С(=ОЖалкил)-, ^(=Ο)ΝΗ-,
-Ν^κκ^Ο^Ο^Η-, Жалкил)С(=О)О-, Жалкил)8О2-, -ΝΗ^=Ο)ΝΗ, -ΝΗ^=Ο)Ο-, -ΝΗ8Ο2-, -Ο-, -ОС(=О), -ОС(=ОЖалкил)-, -Ο^=Ο)ΝΗ-, -ОС(=О)О-, -8-, -8О-, -8О2, -8О2Малкил)- и -8Ο2ΝΗ-;
А20 отсутствует или выбран из алкила или алкенила; и
А21 выбран из алкила, алкенила или Н;
где, когда А20 или А21 представляет собой алкил или алкенил, указанный алкил или алкенил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкокси, х’ А2° © и -Χ1-Α20-Υ1-Α21;
или выбран из группы, включающей -С(=О)О-, Жалкил)-, ЖалкилЖ^)-, -ΝΗ-, -ΝΗ^=Ο)-, ^Ж^ОЖалкил)-, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гидрокси, ^(алкилЖ^) алкила, -ЖалкилЖ^^Жкил^, ЖалкилЖ^^Ж -N(алкил)С(=Ο)NΗалкила, Жалкил)С(=О)Оалкила, Жалкил)8О2алкила, -ΝΗ^=Ο) алкила, ^Ж^ОЖалкилХ, -ΝΗ^=Ο)ΝΗ2, -^С^О^алкила, -ЖС^Оалкила, -NΗ8Ο2алкила, -ОС(=С)алкила, -ОС(=ОЖалкил)2, -ОС(=Ο)NΗалкила, -ОС(=О)Оалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила;
¢) выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный циклоалкил, и девятидесятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил; где арил, циклоалкил, частично ненасыщен- 42 008770 ный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, бензоконденсированный циклоалкил или бензоконденсированный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, тио, нитро, циано, алкила, галогензамещенного алкила, алкокси, галогензамещенного алкокси, алкиламино, -ИНС(=0)алкила, -И(алкил)С(=0)алкила, или диалкиламино, -ИНС(=0)ИН2, -ИНС(=0)ИНалкила, -И(алкил)С(=0)ИНалкила, -ОС(=0)ИНалкила,
-ИНС(=0)Оалкила, И(алкил)С(=0)Оалкила, -ИН802алкила, -И(алкил)8О2алкила, тиоалкила, галогензамещенного тиоалкила, -8О2алкила, галогензамещенного -802алкила, -ИНС(=0)И(алкил)2,
-И(алкил)С(=0)И(алкил)2 или -ОС(=0)И(алкил)2;
представляет собой целое число, имеющее значение от О до 2;
т представляет собой целое число, имеющее значение от О до 4; при условии, что когда (Г не является замещенным формулой А-1-а, Α-1-Ь или А-1-с, сумма т и 8 представляет собой целое число, имеющее значение от О до 4, и когда (Т х— замещен одной из формул А-1-а, Α-1-Ь или А-1-с, сумма т и 8 представляет собой целое число, имеющее значение от О до 2;
К6 и К7 независимо выбраны из группы, включающей:
(a) Н;
(b)
при условии, что К4 не является ; (с) -СН2-, замещенный одной группой, выбранной из -Н, -метила, -Оалкила, -СН20Н, -СН(СН3)0Н, -0(С=0)алкила, -(С=0)0Н, -С(=0)Оалкила, -С(=0)Оарила, -С(=0)Огетероарила, -(С=0)ИН2, -(С=0)ИНалкила, -(С=0)И(алкил)2, -С(=0)алкила, -фенил-ОСН3 или -фенил-ОС(=0)алкила;
(ά) -С(=0)(СН2СН20-)1-1О, имеющий на конце Н, метил, этил или бензил;
(е) -С(=0)СН2О(СН2СН2О-)1-1О, имеющий на конце Н, метил, этил или бензил;
(ί) -С(=0)алкил или -С(=0)(С3-6)циклоалкил, где указанный -С(=0)алкил, и -С(=0)(С3-6)циклоалкил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -Оалкиларила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, гетероциклоалкила, -ИНС(=0)алкила,
-ИН802алкила или -ОС(=0)алкила;
(д) -С(=0)(СН2)1-3арил, -С(=0)арил, -С(=0)(СН2)1-3гетероарил или -С(=0)гетероарил, где указанный -С(=0)(СН2)1-3арил, -С(=0)арил, -С(=0)(СН2)1-3гетероарил и -С(=0)гетероарил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, гетероциклоалкила, -ИНС(=0)алкила, -ИН802алкила, галогена, нитрила или -ОС(=0)алкила;
(I) -С(=0)(СН2)1-6С(=0)-, имеющий на конце метил, этил, -ОН, -Оалкил, -ИН2, -ИНалкил, -И(алкил)2 или гетероциклоалкил;
(II) -С(=0)алкилОС(=0)алкил-, имеющий на конце -ОН, -Оалкил, -ИН2, -ИНалкил, -И(алкил)2 или гетероциклоалкил;
(ί) -С(=0)0(СН2СН20-)1-1О, имеющий на конце Н, метил, этил или бензил;
(ί) -С(=0)Оалкил или -С(=0)О(С3-6)циклоалкил, где указанный -С(=0)Оалкил и -С(=0)О(С3-6) циклоалкил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, гетероциклоалкила, -ИНС(=0)алкила, -ИН802алкила, -ОС(=0)алкила, -С(=0)0Н, -С(=0)Оалкила, -С(=0)ИН2, -С(=0)ИНалкила или С(=0)И (алкил)2;
(k) -С(=0)0(СН2)1-3арил, -С(=0)0арил, -С(=0)0(СН2)1-3гетероарил или -С(=0)Огетероарил, где указанный -С(=0)0(СН2)1-3арил, -С(=0)0арил, -С(=0)0(СН2)1-3гетероарил или -С(=0)Огетероарил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, гетероциклоалкила, -ИНС(=0)алкила, -ИН802алкила, галогена, нитрила или -ОС(=0)алкила;
(l) -С(=0)ИН(СН2СН20-)1-1О, имеющий на конце -Н, метил, этил, бензил, -СН2СН2ИН2, -СН2СН2ИНалкил, -СН2СН2И(алкил)2, -СН2СН2-1-пирролидинил, -СН2СН2-1-пиперидинил, -СН2СН2-4морфолинил, -СН2СН2-1-пиперазинил, -СН2СН2-1-(4-СН3)пиперазинил или -С(=0)алкил;
(т) -С(=0)ИН2, -С(=0)ИН(С1-2О)алкил, -С(=0)ИН(С3-6)циклоалкил или -С(=0)И(алкил)2, где указанный -С(=0)ИН(С1-2О) алкил, -С(=0)ИН(С3-6)циклоалкил и -С(=0)И(алкил)2 может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, гетероциклоалкила, -ИНС(=0)алкила, -ИН802алкила, -ОС(=0)алкила,
-ОС(=0)алкенила, -ИНС(=0)арила, -С(=0)0Н, -С(=0)Оалкила, -С(=0)ИН2, -С(=0)ИНалкила или -С(=0)И(алкил)2; и, где арильная часть указанного -ИНС(=0)арила может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -ИН2, ИНалкила,
- 43 008770 ^(алкилХ, галогена или нитрила;
(п) -С^О^ЩСНЭ^арил, -С^О^Шрил, -С(=О)NΗ(СΗ2)1-3гетероарил, или -С(=О)NΗгетероарил, где указанный -С(=О)NΗ(СН2)1-3арил, -С(=О)NΗарил, -С^О^ЩСЩХ^гетероарил и -С(=О)NΗ гетероарил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -NΗалкнла, -Н(алкил)2, гетероциклоалкила, -NΗС(=О)алкнла, -NΗ8О2 алкила, галогена, нитрила или -ОС(=О)алкила;
(о) -С(=О)NΗСН2СН2NΗ(СН2СН2NΗ-)0-3, имеющий на конце Н, метил, этил, -СН2СН2NΗалкнл, -СΗ2СΗ2N(алкил)2, -СН2СН2-1-пирролидинил, -СН2СН2-1-пиперидинил, -СН2СН2-4-морфолинил,
-СН2СН2-1-пиперазинил, -СН2СН2-1-(4-СН3)пиперазинил, -СН2СН2ОН, -СН2СН2ОСН3, -СН2СН2ОСН2СН3, -СН2СН2ОС(=О)алкил или -С(=О)арил; где арильная часть указанного -С(=О)арила может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, NΗалкнла, -Н(алкил)2, галогена или нитрила;
(р) <(=8)ΝΗ2;
(с.|) -С(=8)NΗалкил;
(г) -С^^алкилГ;
(5) ^Ν^;
(ΐ) -8О2NΗалкнл;
(и) -8О2Ы (алкил)2;
(ν) -Р^ОХОСЩЪ и
А) -Р(=О) (ОСΗ2СΗз)2;
при условии, что когда К6 присутствует, К7 отсутствует; и при условии, что когда К7 присутствует, К6 отсутствует;
К4 выбран из группы, включающей Н и
ОН
НО'' ΐ0 ' при условии, что, когда один из К6 и К7 представляет собой > тогда К4 представляет собой Н;
Ь3 отсутствует или представляет собой связывающую группу, выбранную из группы, включающей алкилдиил, карбонил или -8О2-;
выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, аралкил, гетероарил, гетероциклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный циклоалкил, девятидесятичленный бензоконденсированный гетероарил и девяти-десятичленный бензоконденсированный
гетероциклоалкил;
г представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4; и
К5 независимо выбран из группы, включающей алкил, алкиламино, алкилокси, амино, -С(=О)NН2, -С(=О)Оалкил, -С(=О)ОН, -СН2ОН, циано, диалкиламино, галоген, галогензамещенный алкил, галогензамещенный алкилокси, галогензамещенный 8О2-алкил, галогензамещенный тиоалкил, гидрокси, гидроксиалкил, -N(алкнл)С(=О)алкил, -N(алкнл)С(=О)N(алкнл)2, -N(алкнл)С(=О)NΗалкнл, -Малкил)
С(=О)Оалкил, -N(алкнл)8О2алкнл, -ΝΗ^^^κ^, -NΗС(=О)N(алкнл)2, -NΗС(=О)NΗ2, -ΝΗ^^) ЫНалкил, -NΗС(=О)Оалкнл, -NН8О2алкнл, нитро, -ОС(=О)Н(алкил)2, -ОС(=О)NΗалкнл, -8О2алкил, -8Ο2ΝΗ2, тио, тиоалкил, 4~ν~Β Ό и -У-В10-\У-В20;
где V и XV, каждый независимо, отсутствует или выбран из группы, включающей -С(=О), -С^О^алкил)-, -С(=О)NΗ-, -С(=О)О-, -Малкил)-, -^алкил^^О)-, -N(алкнл)С(=О)N(алкнл)-,
-N(алкнл)С(=О)NН-, -Н(алкил)С(=О)О-, -Н(алкил)8О2-, -ΝΗ-, -Ν^^)-, -ΝΗ^^^^^)-,
-ΝΗ^^ΝΗ-, -ΝΗ^^^-, -NΗ8О2, -О-, -ОС(=О), -ОС^ОМалкил)-, -ОС^О^-, -ОС(=О)О-, -8-, -8О-, -8О2, -8О2Н (алкил) - и -8О2NΗ-;
В10 отсутствует или выбран из алкила или алкенила;
В20 отсутствует или выбран из алкила, алкенила или Н;
где, когда В10 или В20 представляет собой алкил или алкенил, указанная алкильная или алкенильная группа может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гидрокси -N(алкнл)С(=О)алкнла, -N(алкнл)С(=О)N(алкил)2, -N(алкил)С(=О)NΗ2, -N(алкил)С(=О)NНалкила, -N(алкил)С(=О)Оалкнла,
-N(алкнл)8О2алкнла, -NΗС(=О)алкнла, -NΗС(=О)N(алкнл)2, -NΗС(=О)NΗ2, -NΗС(=О)NΗалкила, -NΗС(=О)Оалкнла, -NН8О2алкнла, -ОС(=О)алкила, -ОС^О^алкилХ, -ОС(=О)NНалкнла, -ОС(=О)О алкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила; и
Θ выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный циклоалкил и девятидесятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил, где арил, циклоалкил, частично ненасыщен
- 44 008770 ный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, бензоконденсированный циклоалкил, или бензоконденсированный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбран из: алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного алкила, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гетероарила, гидрокси, гидроксиалкила, -Л(алкил)С(=О)алкила, -ЫСалки^С^О^Салкил^, -Ы(алкил) С(=О)NΗалкила, -Л(алкил)С(=О)Оалкила, -Л(алкил)8О2алкила, -NΗС(=О)алкила, -NΗС(=О)N(алкил)2, -NΗС(=О)NΗ2, -NΗС(=О)NΗалкила, -NΗС(=О)Оалкила, -ЛН8О2алкила, нитро, -ОС(=О)п(алкил)2, -ОС(=О)NΗалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила;
или их оптические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы или фармацевтически приемлемые соли.
Следующие варианты воплощения настоящего изобретения включают соединения формулы П-НН где Е, К4, К6, К7, Ь3, Н и (К5)г имеют различные значения, как указано выше в разделе 2.а.1 для формулы II, и к2 имеет различные значения, как указано ниже, и сочетания вариантов, указанных выше для Е, Ь2, К4, К6, К7, Ь3, Н, (К5)г.
Предпочтительный вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы IIНН, где к2 представляет собой связывающую группу, выбранную из группы, включающей -(СН2)-, -СН(СН3)-, -СН(СН2СН3)-.
В предпочтительном воплощении настоящее изобретение также направлено на соединения формулы (П-Л) к
(ΙΙ-ΰΰ) где К6 и К7 независимо выбраны из группы, включающей:
(a) Н;
(b) он
при условии, что К4 не является (с) -СН2-, замещенный одной группой, выбранной из -Н, -метила, -Оалкила, -СН2ОН, -СН(СН3)ОН, -О(С=О)алкила, -(С=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=О)Оарила, -С(=О)Огетероарила, -(С=О)ПН2, -(С=О)ЫН алкила, -(С=О)П(алкил)2, -С(=О)алкила, -фенил-ОСН3 или -фенил-ОС(=О)алкила;
(б) -С(=О)(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце Н, метил, этил или бензил;
(е) -С(=О)СН2О(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце Н, метил, этил или бензил;
(ί) -С(=О)алкил или -С(=О)(С3-6)циклоалкил, где указанный -С(=О)алкил и -С(=О) (С3-6)циклоалкил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -Оалкиларила, -ΝΗ2, -ЛНалкила, -Л(алкил)2, гетероциклоалкила, -ПНС(=О)алкила, -ЛН8О2 алкила или -ОС(=О)алкила;
(д) -С(=О)(СН2)1-3арил, -С(=О)арил, -С(=О)(СН2)1-3гетероарил или -С(=О)гетероарил, где указанный -С(=О)(СН2)1-3арил, -С(=О)арил, -С(=О)(СН2)1-3гетероарил и -С(=О) гетероарил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -ПНалкила, -Л(алкил)2, гетероциклоалкила, -ЛНС(=О)алкила, -ЛН8О2алкила, галогена, нитрила или -ОС(=О)алкила;
(Ь) -С(=О)(СН2)1-6С(=О)-, имеющий на конце метил, этил, -ОН, -Оалкил, -ΝΗ2, - ЛНалкил, Ν( алкил )2 или гетероциклоалкил;
(ЬЬ) -С(=О)алкилОС(=О)алкил-, имеющий на конце -ОН, -Оалкил, -ΝΗ2, - ЛНалкил, -Л(алкил)2 или гетероциклоалкил;
(ί) -С(=О)О(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце Н, метил, этил или бензил;
(Ϊ) -С(=О)Оалкил или -С(=О)О(С3-6) циклоалкил, где указанный -С(=О)Оалкил и -С(=О)О(С3-6) циклоалкил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -ЛНалкила, -Л(алкил)2, гетероциклоалкила, -ПНС(=О)алкила, -ПН8О2 алкила, -ОС(=О)алкила, -С(=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=О)ПН2, -С(=О)ПНалкила или -С(=О)Ы(алкил)2;
(к) -С(=О)О(СН2)1-3арил, -С(=О)Оарил, -С(=О)О(СН2)1-3гетероарил или -С(=О)Огетероарил, где указанный -С(=О)О(СН2)1-3арил, -С(=О)Оарил, -С(=О)О(СН2)1-3гетероарил или -С(=О)Огетероарил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -ЫНалкил, -Л(алкил)2, гетероциклоалкила, -ЛНС(=О)алкила, -ЛН8О2алкила, галогена, нитрила или -ОС(=О)алкила;
- 45 008770 (1) -С(=О)ИН(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце -Н, метил, этил, бензил, -СН2СН2ИН2, -СН2СН2ИНалкил, -СН2СН2И(алкил)2, -СН2СН2-1-пирролидинил, -СН2СН2-1-пиперидинил, -СН2СН2-4морфолинил, -СН2СН2-1-пиперазинил, -СН2СН2-1-(4-СН3)пиперазинил или -С(=О)алкил;
т) -С(=О)ИН2, -С(=О)ИН(С1-20)алкил, -С(=О)ИН(С3-6)циклоалкил или -С(=О)И(алкил)2, где указанный -С(=О)ИН(С1.20)алкил, -С(=О)ИН(С3-6) циклоалкил и -С(=О)И(алкил)2 может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, гетероциклоалкила, -ИНС(=О)алкила, -ИН8О2алкила, -ОС(=О)алкила, -ОС(=О) алкенила, -ИНС(=О)арила, -С(=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=О)ИН2, -С(=О)ИНалкила или -С(=О)И (алкил)2; и где арильная часть указанного -ИНС(=О)арила может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, галогена или нитрила;
(п) -С(=О)ИН(СН2)1-3арил, -С(=О)ИНарил, -С(=О)ИН(СН2)1-3гетероарил или -С(=О)ИНгетероарил, где указанный -С(=О)ИН(СН2)1-3арил, -С(=О)ИНарил, -С(=О)ИН(СН2)1-3гетероарил и -С(=О)ИН гетероарил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, гетероциклоалкила, -ИНС(=О)алкила,
-ИН8О2алкила, галогена, нитрила или -ОС(=О)алкила;
(о) -С(=О)ИНСН2СН2ИН(СН2СН2ИН-)0-3, имеющий на конце Н, метил, этил, -СН2СН2ИНалкил, -СН2СН2И(алкил)2, -СН2СН2-1-пирролидинил, -СН2СН2-1-пиперидинил, -СН2СН2-4-морфолинил,
-СН2СН2-1-пиперазинил, -СН2СН2-1-(4-СН3)пиперазинил, -СН2СН2ОН, -СН2СН2ОСН3, -СН2СН2ОСН2СН3, -СН2СН2ОС(=О)алкил или -С(=О)арил; где арильная часть указанного -С(=О)арила может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, галогена или нитрила;
(р) -С(=8)ИН2;
(ς) -С(=8)ИНалкил;
(г) -С(=8)И(алкил)2;
(8) -8О2ИН2;
(ΐ) -8О2ИНалкил;
(и) -8О2И(алкил)2;
(ν) -Р(=О) (ОСН3)2 и (^) -Р(=О) (ОСН2СН3)2;
при условии, что когда К6 присутствует, К7 отсутствует; и при условии, что когда К7 присутствует, К6 отсутствует;
К4 выбран из группы, включающей Н и
• тогда К4 при условии, что когда один из К6 и К7 представляет собой представляет собой Н;
или их оптические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы или фармацевтически прием лемые соли.
Следующие варианты воплощения настоящего изобретения включают соединения формулы П-Л, где К6 и К7 имеют различные значения, как указано выше в разделе 2.а.1 для формулы II.
2. с. Предпочтительные соединения.
В предпочтительном воплощении настоящее изобретение также направлено на соединения, выбранные из группы, включающей
- 46 008770
- 47 008770
В предпочтительном воплощении настоящее изобретение также направлено на соединение, выбранное из группы, включающей
/
В предпочтительном воплощении настоящее изобретение также направлено на соединение формулы
В предпочтительном воплощении настоящее изобретение также направлено на соединение формулы
В предпочтительном воплощении настоящее изобретение также направлено на соединение форму лы
- 48 008770 лы где
В предпочтительном воплощении настоящее изобретение также направлено на соединение форму-
2.ά. Получение соединений формула (Па).
Настоящее изобретение также направлено на способ получения соединений формулы (На)
выбран из группы, включающей формулы А-1, А-2 и А-3;
где формула А-1 связана на стороне Ь1 формулы А-1 с кольцом Ь2 формулы (II) и необязательно замещена одним заместителем, выбранным из группы, включающей формулы А-1-а, А-1-Ь и А-1-с;
-
где формула А-1-а А-1;
связана на стороне а (Формула Ά-1-а) 1 со смежными атомами углерода на стороне ά1 или ά2 формулы где формула Α-1-Ь
А-1; и связана на
стороне а2 со смежными атомами углерода на стороне ά1 или ά2 формулы где формула А-1-с
А-1; где К8 представляет собой Н или алкил;
связана на
на стороне ά1 или ά2 формулы
2 1 2 3 4 где формула А-2 связана на стороне Ь формулы А-2 с кольцом Ь формулы (II), и А , А , А , А представляют собой (1) -Ν-; или (й) -С-, замещенный Н или алкокси, где указанный алкокси может быть не- 49 008770 обязательно дополнительно замещен по концевому углероду группой алкокси или замещен по концевому углероду атомами галогена в количестве до 3; при условии, что по меньшей мере один и не более двух из А1, А2, А3, А4 представляют собой -Ν-; и
где формула А-3 связана на стороне Ь3 формулы А-3 с кольцом Ь2 формулы (II), и В1, В2 и В3 независимо представляют собой (ί) -СН-, необязательно замещенный С1-4алкилом, арилом, алкокси или галогеном, (и) -8-; (ίίί) -О-; или (ίν) -Ν-; при условии, что не более чем один из В1, В2 или В3 представляет собой -8или -О-, и при условии, что когда один из В1, В2 или В3 представляет собой -8- или -О-, тогда смежные члены кольца не являются -8- или -О-;
К9 независимо выбран из группы, включающей алкокси, алкил, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галоген, галогензамещенный алкил, галогензамещенный алкилокси, галогензамещенный -8О2алкил, галогензамещенный тиоалкил, гидрокси, -Ы(алкил)С(=О)алкил, -Ы(алкил)С(=О)Ы(алкил)2, -Ы(алкил)С(=О)ЫНалкил, -Ы(алкил)С(=О)Оалкил, -Ы(алкил)8О2алкил, -ЫНС(=О)алкил, -ЫНС(=О)Ы (алкил)2, -ЫНС(=О)ЫН2, -ЫНС(=О)ЫНалкил, -ЫНС(=О)Оалкил, -ЫН8О2алкил, нитро, -ОС(=О)Ы(алкил)2, -ОС(=О)ЫНалкил, -8О2алкил, тио и тиоалкил;
Ь2 представляет собой связывающую группу выбранную из группы, включающей -(СН2)1-4-, -СН(К100)-, -С(=К100)-, -С(К100)2-, -О-, -О(СН2)1-4-, -ОСН(К100)-, -ОС(К100)2-, -8-, -ЫН-, -Ы(низший алкил)-, -Ы(СОалкил)-, -Ы(арил)-, -Ы(СО2алкил)-, -Ы(СОЫНалкил)-, -Ы(8О2алкил) и -Ы(8О2арил)-; где К100 выбран из алкила, гидрокси, арила, алкокси, оксо, -ЫН2, -ЫН(алкил)-Ы(алкил)2, =Ы(ОН) или -ЫН2ОН; при условии, что когда Ь2 представляет собой -ОСН(К100)-, К100 представляет собой алкокси, и ©
'о' представляет собой фенил, К5 не является -С-(=О)ЫН-ЫН2;
К10 независимо выбран из группы, включающей
где X1 и Υ1, каждый независимо, отсутствует или выбран из группы, включающей -(алкил) С(=О)Ы(алкил)-, -С(=О)Ы(алкил)-, -С(=О)ЫН-, -С(=О)О-, -Ы(алкил)-, -Ы(алкил)С(=О)-, -Ы(алкил) с(=о)ыН-, -Ы(алкил)С(=О)О-, -М(алкил)8О2-, -ЫН-, -ЫНС(=О)-, -ЫНС(=О)Ы(алкил)-, -ЫНС(=О)ЫН, -ЫНС(=О)О-, -ЫН8О2-, -О-, -ОС(=О), -ОС(=О)Ы(алкил)-, -ОС(=О)ЫН-, -ОС(=О)О-, -8-, -8О-, -8О2, -8Ο2Ν (алкил)- и -8О2ЫН-;
А20 отсутствует или выбран из алкила или алкенила; и
А21 выбран из алкила, алкенила или Н;
где, когда А20 или А21 представляет собой алкил или алкенил, указанный алкил или алкенил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из: алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гидрокси, -Ы(алкил)С(=О)алкила, -Ы(алкил)С(=О)Ы(алкил)2, -Ы(алкил)С(=О)ЫН2, -Ы(алкил)С(=О)ЫНалкила, -Ы(алкил)С(=О)Оалкила, -Ы(алкил)8О2алкила, -ЫНС(=О) алкила, -ЫНС(=О) Ы(алкил)2, -ЫНС(=О)ЫН2, -ЫНС(=О) ЫНалкила, -ЫНС(=О)Оалкила, -ЫН8О2алкила, -ОС(=С)алкила, -ОС(=О)Ы(алкил)2, -ОС(=О)ЫНалкила, -ОС(=О)Оалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила;
выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный циклоалкил и девятидесятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил; где арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, бензоконденсированный циклоалкил или бензоконденсированный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, тио, нитро, циано, алкила, галогензамещенного алкила, алкокси, галогензамещенного алкокси, алкиламино, -ЫНС(=О)алкила, -Ы(алкил)С(=О)алкила, или диалкиламино, -ЫНС(=О)ЫН2, -ЫНС(=О)ЫНалкила, -Ы(алкил)С(=О)ЫНалкила, -ОС(=О)ЫНалкила,
-ЫНС(=О)Оалкила, -Ы(алкил)С(=О)Оалкила, -ЫН8О2алкила, -Ы(алкил)8О2алкила, тиоалкила, галогензамещенного тиоалкила, -8О2алкила, галогензамещенного -8О2алкила, -ЫНС(=О)Ы(алкил)2,
-Ы(алкил)С(=О)Ы(алкил)2 или -ОС(=О)Ы(алкил)2;
представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
т представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4; при условии, что когда не является замещенным формулой А-1-а, Α-1-Ь или А-1-с, сумма т и 8 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4, и когда
ΖΖ замещен одной из формул Α-1-а, Α-1-Ь, или Α-1-с, сумма т и 8 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
- 50 008770
Б3 отсутствует или представляет собой связывающую группу, выбранную из группы, включающей алкилдиил, карбонил или -802-;
выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, аралкил, гетероарил, гетероциклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный циклоалкил, девятидесятичленный бензоконденсированный гетероарил и девяти-десятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил;
г представляет собой целое число, имеющее значение от О до 4; и
К5 независимо выбран из группы, включающей алкил, алкиламино, алкилокси, амино, -С(=0)ИН2, -С(=0)Оалкил, -С(=0)0Н, -СН20Н, циано, диалкиламино, галоген, галогензамещенный алкил, галогензамещенный алкилокси, галогензамещенный 8О2-алкил, галогензамещенный тиоалкил,гидрокси, гидроксиалкил, -И(алкил)С(=0)алкил, -И(алкил)С(=0)И(алкил)2, -И(алкил)С(=0)ИНалкил, -И(алкил)С (=0)Оалкил, -И(алкил)8О2алкил, -ИНС(=0)алкил, -ИНС(=0)И(алкил)2, -ИНС(=0)ИН2, -ИНС(=0)ИН алкил, -ИНС(=0)Оалкил, -ИН802алкил, нитро, -ОС(=0)И(алкил)2, -ОС(=0)ИНалкил, -802алкил, -8Ο2ΝΗ2, тио, тиоалкил, ^”ν В и -У-В10-\У-В20;
где V и Ш, каждый независимо, отсутствует или выбран из группы, включающей -С(=0), -С(=0)И(алкил)-, -С(=0)ИН-, -С(=0)0-, -И(алкил)-, -И(алкил)С(=0)-, -И(алкил)С(=0)И(алкил)-,
-И(алкил)С(=0)ИН-, -И(алкил)С(=0)0-, -И(алкил)802-, -ИН-, -ИНС(=0)-, -ИНС(=0)И(алкил)-,
-ИНС(=0)ИН-, -ИНС(=0)0-, -ИН802-, -0-, -0С(=0), -ОС(=0)И(алкил)-, -0С(=0)ИН-, -ОС(=0)0-, -8-, -80-, -802, -802И(алкил)- и -802ИН-;
В^ отсутствует или выбран из алкила или алкенила;
В2() отсутствует или выбран из алкила, алкенила или Н;
где, когда В^ или В2() представляет собой алкил или алкенил, указанная алкильная или алкенильная группа может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного -802алкила, галогензамещенного тиоалкила, гидрокси -И0(алкил)С(=0)алкила, -И(алкил) С(=0)И(алкил)2, -И(алкил)С(=0)ИН2, -И(алкил)С(=0)ИНалкила, -И(алкил)С(=0)Оалкила, -И(алкил) 802алкила, -ИНС(=0)алкила, -ИНС(=0)И(алкил)2, -ИНС(=0)ИН2, -ИНС(=0)ИНалкила, -ИНС(=0)О алкила, -ИН802алкила, -ОС(=0)алкила, -ОС(=0)И(алкил)2, -ОС(=0)ИНалкила, -ОС(=0)Оалкила,
-802алкила, тио или тиоалкила; и © выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный циклоалкил и девятидесятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил, где арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, бензоконденсированный циклоалкил, или бензоконденсированный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного алкила, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гетероарила, гидрокси, гидроксиалкила, -И(алкил)С(=0)алкила, -И(алкил)С(=0)И(алкил)2,
-И(алкил)С(=0)ИНалкила, -И(алкил)С(=0)Оалкила, -И(алкил)802алкила, -ИНС(=0)алкила,
-ИНС(=0)И(алкил)2, -ИНС(=0)ИН2, -ИНС(=0)ИНалкила, -ИНС(=0)Оалкила, -ИН802алкила, нитро, -ОС(=0)И(алкил)2, -ОС(=0)ИНалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила;
или их оптических изомеров, энантиомеров, диастереомеров, рацематов или фармацевтически приемлемых солей;
включающий
взаимодействие соединения формулы (Т1) с 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом в присутствии основания в апротонном растворителе с получением соответствующего соединения формулы (Т5);
взаимодействие соединения формулы (Т5) с соединением формулы (Т6) в апротонном растворителе с получением соответствующего соединения формулы (Т3);
- 51 008770 взаимодействие соединения формулы (Т3) с гидразином
с получением соответствующего соединения формулы (Па).
Настоящее изобретение также направлено на способ получения соединений формулы (Т5)
где выбран из группы, включающей формулы А-1, А-2 и А-3;
где формула А-1 связана на стороне Ь1 формулы А-1 с кольцом Ь2 формулы (II) и необязательно замещена одним заместителем, выбранным из группы, включающей формулы А-1-а, А-1-Ь и А-1-с;
стороне а1 со смежными атомами углерода где формула А-1-а А-1;
связана на на стороне а1 или ά2 формулы где формула Α-1-Ь
А-1; и связана на связана на
стороне а со смежными атомами углерода
стороне а со смежными атомами углерода где формула А-1-с
А-1; где К8 представляет собой Н или алкил;
на на стороне стороне ά1 ά1 или или ά2 ά2 формулы формулы где формула А-2 связана на стороне Ь2 формулы А-2 с кольцом Ь2 формулы (II), и А1, А2, А3, А4 представляют собой (ί) -Ν-; или (ίί) -С-, замещенный Н или алкокси, где указанный алкокси может быть необязательно дополнительно замещен по концевому углероду группой алкокси или замещен по концевому углероду атомами галогена в количестве до 3; при условии, что по меньшей мере один и не более двух из А1, А2, А3, А4 представляют собой -Ν-; и
- 52 008770
(Формула Ά-3) где формула А-3 связана на стороне Ь3 формулы А-3 с кольцом Ь2 формулы (II), и В1, В2 и В3 независимо представляют собой (1) -СН-, необязательно замещенный алкилом, арилом, алкокси или галогеном, (и) -8-; (ш) -О-; или (ιν) -Ν-; при условии, что не более чем один из В1, В2 или В3 представляет собой -8- или -О-, и при условии, что когда один из В1, В2 или В3 представляет собой -8- или -О-, тогда смежные члены кольца не являются -8- или -О-;
К9 независимо выбран из группы, включающей: алкокси, алкил, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галоген, галогензамещенный алкил, галогензамещенный алкилокси, галогензамещенный -8О2алкил, галогензамещенный тиоалкил, гидрокси, ^(алкиДС^О^кнл, ^(алкиДС^О^алкнлД, -N(алкил)С(=Ο)NΗалкил, ^(алкиДС^О^алкнл, -^алкид^СДалкид, -ЖС^О^кил, -Ν№(=Ο)
Ν(ηλκηλ)2, -ΝΗ^=Ο)ΝΗ2, -КИС^О^Налкил, -Ν№(=Θ)Θηλκηλ, -К^О^кил, нитро, -ОС^О^ (алкил)2, -ОС(=Ο)NΗалкил, -8О2алкил, тио и тиоалкил;
Ь2 представляет собой связывающую группу выбранную из группы, включающей -(СЫ2)1-4-, -СЫ(К100)-, -С(=К100)-, -С(К100)2-, -О-, -О(СЫ2)1-4-, -ОСЫ(К100)-, -ОС(К100)2-, -8-, -ΝΗ-, ^(низший алкил)-, -^СОалкил)-, -^арил)-, -Ν^Θ^κηλ)-, -N(СοNΗалкил)-, -Ν(8Θ2ηλκηλ) и -N(8Ο2арил)-; где К100 выбран из алкила, гидрокси, арила, алкокси, оксо, -ΝΗ2, -ΝΙ Далкнд), ^(алкнлД, =Ν(ΟΗ) или -ΝΗ2ΘΗ;
К10 независимо выбран из группы, включающей ~ГХ’ И -Х’-А^-У'-А21;
где X1 и Υ1, каждый независимо, отсутствует или выбран из группы, включающей -(алкидΚΧ=Θ)Ν(алкид)-, -С^СД^алкид)-, ^(=Ο)ΝΗ-, -С(=О)О-, -^алкил)-, ^(алкиДС^О)-, -^алкил) С^О^Н-, -^алкиДС^О))-, ^(алкил^О^, -ΝΗ-, -Ν№(=Θ)-, -Ν№(=Ο)Ν(3λκήλ)-, -Ν№(=Θ)ΝΗ, -Ν№(=Θ)Θ-, -ΝΗ8Θ2-, -Θ-, -ОС(=О), -ОС^О^алкил)-, -Θ^=Θ)ΝΗ-, -ОС(=О)О-, -8-, -8Θ-, -8О2, -8Θ2Ν (алкил) - и -8Θ2ΝΗ-;
А20 отсутствует или выбран из алкила или алкенила; и
А21 выбран из алкила, алкенила или Н;
где, когда А20 или А21 представляет собой алкил или алкенил, указанный алкил или алкенил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гидрокси, ^(алкнДС^О^кнла, ^(алкиДС^О^алкнлД, -Ν(αΛΚΗΛ^(=Θ)ΝΗ2, -N(алкил)С(=Θ)NΗалкила, -^алкиДС^О^алкнла, -^адкид^СДалкида, -ΝΙ 1С(=(.Дадкнда, -Ν№(=Θ)Ν(ηλκηλ)2, -Ν№(=Θ)ΝΗ2, Ж^^алта, -ΝΗ^Θ^ηλκηλη, -Ν 18О: алкила, -ОС(=О)алкила, -ОС(=(.)^(алкид)2, -ОС(=Θ)NΗалкила, -ОС(=О)Оалкила, -8О2алкила, тио или
тиоалкила;
выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный циклоалкил и девятидесятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил; где арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, бензоконденсированный циклоалкил или бензоконденсированный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, тио, нитро, циано, алкила, галогензамещенного алкила, алкокси, галогензамещенного алкокси, алкиламино, -Ν№(=Θ)αΛΚΗΛα, -Ν(алкид)СХ=(.Далкида. или диалкиламино, -Ν№(=Θ)ΝΗ2, -ΝΗί^ί'ΟΝΙ I алкида, -Ν(αΛΚΗΛ^(=Θ)ΝΗαΛΚΗΛα, -Θ^=Θ)ΝΗαΛΚΗΛα,
-Ν№(=Θ)ϋαΛΚΗΛα, ^(алкнДС^О^алкнла, -ΝΙ 18(.Далкнда, -Ν(αΛΚΗΛ)8Θ2αΛΚΗΛα, тноалкнла, галогензамещенного тноалкнла, -8О2алкнла, галогензамещенного -8О2алкнла, -Ν№(=Θ)Ν(αΛΚΗΛ)2,
-^алкиДС^О^алкнлД нлн -ОС^О^алкнлД;
представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
т представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4; прн условии, что когда
С*? не является замещенным формулой А-1-а, Α-1-Ь или А-1-с, сумма шиз представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4, н когда
С замещен одной из формул А-1-а, Α-1-Ь, или А-1-с, сумма шиз представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
нлн нх оптических изомеров, энантиомеров, диастереомеров, рацематов нлн фармацевтически приемлемых солей, включающий
- 53 008770
взаимодействие соединения формулы (Т1) с 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом в присутствии основания в апротонном растворителе с получением соответствующего соединения формулы (Т5).
Настоящее изобретение также направлено на способ получения соединений формулы (Т3)
где (Т4 х— выбран из группы, включающей формулы А-1, А-2 и А-3;
(Формула А-1) где формула А-1 связана на стороне Ь1 формулы А-1 с кольцом I? формулы (II) и необязательно замещена одним заместителем, выбранным из группы, включающей формулы А-1-а, А-1-Ь и А-1-с;
к®.
где формула А-1-а А-1;
связана на (Формула А-1-а) стороне а1 со смежными атомами углерода на стороне ά1 или ά2 формулы
К*
где формула Α-1-Ь
А-1; и связана на (Формула Α-1-Ъ) стороне а2 со смежными атомами углерода на стороне ά1 или ά2 формулы где формула А-1-е
А-1; где К8 представляет собой Н или алкил;
-А4 связана на
или ά1 ά2 формулы
(Формула А-2) где формула А-2 связана на стороне Ь2 формулы А-2 с кольцом Ь2 формулы (II), и А1, А2, А3, А4 представляют собой (1) -Ν-; или (й) -С-, замещенный Н или алкокси, где указанный алкокси может быть необязательно дополнительно замещен по концевому углероду группой алкокси или замещен по концевому углероду атомами галогена в количестве до 3; при условии, что по меньшей мере один и не более двух из А1, А2, А3, А4 представляют собой -Ν-; и
(Формула Ά-3) где формула А-3 связана на стороне Ь3 формулы А-3 с кольцом I? формулы (II), и В1, В2 и В3 независимо представляют собой (1) -СН-, необязательно замещенный алкилом, арилом, алкокси или галогеном, (п) -8-; (111) -О-; или (ΐν) -Ν-; при условии, что не более чем один из В1, В2 или В3 представляет собой -8- или
- 54 008770
-О-, и при условии, что когда один из В1, В2 или В3 представляет собой -8- или -О-, тогда смежные члены кольца не являются -8- или -О-;
К9 независимо выбран из группы, включающей алкокси, алкил, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галоген, галогензамещенный алкил, галогензамещенный алкилокси, галогензамещенный -8О2алкил, галогензамещенный тиоалкил, гидрокси, Жалкил)С(=О)алкил, -МалкшлО ОЖалкил )2, -N(алкил)С(=О)NΗалкил, Жалкил)С(=О)Оалкил, Жалкил)8О2алкил, -ЖС^О^кил, (алкил)2, -NΗС(=О)NΗ2, -NΗС(=О)NΗалкил, -^С^О^алкил, -Ν! 18О)2алкил, нитро, -ОС(=ОЖалкил)2, -ОС(=О)NΗалкил, -8О2алкил, тио и тиоалкил;
Ь2 представляет собой связывающую группу выбранную из группы, включающей -(СН2)1-4-, -СН(К100)-, -С(=К100)-, -С(К100)2-, -О-, -О(СН2)1-4-, -ОСН(К100)-, -ОС(К100)2-, -8-, -№-, -^низший алкил)-, ЖСОалкил)-, Жарил)-, ЖСО2алкил)-, -N(СОNΗалкил)-, -N(8О2алкил) и -N(8О2арил)-; где К100 выбран из: алкила, гидрокси, арила, алкокси, оксо, -Ν^, -^^алкил), -^алкил)^ =N(ОΗ) или -NΗ2ОН; при условии, что когда Ь2 представляет собой -ОСН(К100)-, К100 представляет собой алкокси, и
Сн} чу представляет собой фенил, К5 не является -С-(=О)NΗ-NΗ2;
К10 независимо выбран из группы, включающей и -Χ1-Α20-Υ1-Α21;
где X1 и Υ1, каждый независимо, отсутствует или выбран из группы, включающей -(алкил) С(=ОЖалкил)-, -С(=ОЖалкил)-, -С^О)^-, -С (=О)О-, Жалкил)-, Жалкил)С(=О)-,
Жалки^С^^-, Жалкил)С(=О)О-, Жалкил)8О2., -№-, -NΗС(=О)-, -NΗС(=О)N(алкил)-,
-NΗС(=О)О-, -NΗ8О2-, -О-, -ОС(=О), -ОС(=ОЖалкил)-, -ОС(=О)NΗ-, -ОС(=О)О-, -8-, -8О-, -8О2, -8ОЖалкил)- и -8ОЖН-;
А20 отсутствует или выбран из алкила или алкенила; и
А21 выбран из алкила, алкенила или Н;
где, когда А20 или А21 представляет собой алкил или алкенил, указанный алкил или алкенил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гидрокси, -^алкилЖ^Жкила, Жалкил)С(=ОЖалкил)2, -N(алкил)С(=О)NΗ2, -N(алкил)С(=О)NΗалкила, Жалкил)С(=О)Оалкила, Жалкил)8О2алкила, -Ν№(=Θ) алкила, -NΗС(=О)N(алкил)2, -NΗС(=О)NΗ2, -NΗС(=О)NΗалкила, -^С^О^алкила, -NН8О2алкила, -ОС(=С)алкила, -ОС(=ОЖалкил)2, -ОС^О^Налкила, -ОС(=О)Оалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила;
выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный циклоалкил и девятидесятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил; где арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, бензоконденсированный циклоалкил или бензоконденсированный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, тио, нитро, циано, алкила, галогензамещенного алкила, алкокси, галогензамещенного алкокси, алкиламино, -NΗС(=О)алкила, Жалкил)С(=О)алкила, или диалкиламино, -NΗС(=О)NΗалкила, Жалкил )С4ОЖ [алкила, -ОС(=О)NΗалкила,
-NΗС(=О)Оалкила, Жалкил)С(=О)Оалкила, -NΗ8О2алкила, Жалкил)8О2алкила, тиоалкила, галогензамещенного тиоалкила, -8О2алкила, галогензамещенного -8О2алкила, -NΗС(=О)N(алкил)2,
Жалкил)С(=ОЖалкил)2 или -ОС(=ОЖалкил)2;
з представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
т представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4; при условии, что когда (Т не является замещенным формулой А-1-а, Α-1-Ь или А-1-с, сумма т и з представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4, а когда (Т у— замещен одной из формул А-1-а, Α-1-Ь, или А-1-с, сумма т и з представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
Ь3 отсутствует или представляет собой связывающую группу, выбранную из группы, включающей алкилдиил, карбонил или -8О2-;
(^) '-У выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, аралкил, гетероарил, гетероциклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный циклоалкил, девятидесятичленный бензоконденсированный гетероарил и девяти-десятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил;
г представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4; и
К5 независимо выбран из группы, включающей алкил, алкиламино, алкилокси, амино, -С^О^Ж, -С(=О)Оалкил, -С(=О)ОН, -СН2ОН, циано, диалкиламино, галоген, галогензамещенный алкил, галогензамещенный алкилокси, галогензамещенный 8О2-алкил, галогензамещенный тиоалкил, гидрокси, гидро- 55 008770 ксиалкил, -^алки^С^О^кил, -^алкиАС^О^^килД, -\(Хп<ил)С(-О)\11алкил, -К(алкил)
С(=О)Оалкил, ^(алкил^О^кил, -ЫНС(=О)алкил, -КНС(=О)Ы(алкил)2, -Ж^^, -КНС(=О)КН алкил, -\НС( О)Оалкил, -ЫН8О2алкил, нитро, -ОС(=О)Ы(алкил)2, -ОС(=О)Е[Налкил, -8О2алкил, -8Ο2ΝΗ2, тио, тиоалкил, ^~ν В и -У-В10-АУ-В20;
где V и Ш, каждый независимо, отсутствует или выбран из группы, включающей -С(=О), -С(=О)Ы(алкил)-, -С(=О)КН-, -С(=О)О-, -К(алкил)-, -Ы(алкил)С(=О)-, -К(алкил)С(=О)К(алкил)-,
-К(алкил)С(=О)КН-, -К(алкил)С(=О)О-, -К(алкил)8О2_, -ЯН-, -КНС(=О)-, -ЫНС(=О)К(алкил)-,
-КНС(=О)КН-, -№С(=О)О-, -ЫН8О2-, -О-, -ОС(=О), -ОС(=О)Малкил)-, -ОС(=О)КН-, -ОС(=О)О-, -8-, -8О-, -8О2-, -8О^ (алкил)- и -8О2ЯН-;
В10 отсутствует или выбран из алкила или алкенила;
В20 отсутствует или выбран из алкила, алкенила или Н;
где, когда В10 или В20 представляет собой алкил или алкенил, указанная алкильная или алкенильная группа может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гидрокси -\(щткил)С(О)алкила, -К(алкил)С(=О)К(алкил)2, -Ы(алкил)С(=О)МН2, -\(щткил)С( О)\1 (алкила, -\(щакил)С(М'))Оалкила, ^(алкил^О^кила, -КНС(=О)алкила, -Ь[НС(=О)К(алкил)2, -КНС(=О)КН2, -КНС(=О)Е[Налкила, -КНС(=О)Оалкила, -NН8О2алкила, -ОС(=О)алкила, -ОС(=О)К(алкил)2, -ОС( О)\1 (алкила, -ОС(=О)Оалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила; и © выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный циклоалкил и девятидесятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил, где арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, бензоконденсированный циклоалкил, или бензоконденсированный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного алкила, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гетероарила, гидрокси, гидроксиалкила, -\(Хп<ил)С(О)алкила, -К(алкил)С(=О)К(алкил)2,
-\(Щ1кил)С( О)\1 (алкила, -\(щп<ил)С(О)Оалкила, ^(алкил^О^кила, -КНС(=О)алкила, -ЫНС(=О) К(алкил)2, -КНС(=О)ЫН2, -КНС(=О) NΗалкила, -ЫНС(=О)Оалкила, -ЫН8О2алкила, нитро, -ОС(=О)К (алкил)2, -ОС( О)\1 (алкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила;
или их оптических изомеров, энантиомеров, диастереомеров, рацематов или фармацевтически приемлемых солей, включающий
взаимодействие соединения формулы (Т5) с соединением формулы (Т6) в апротонном растворителе с получением соответствующего соединения формулы (Т3).
Репрезентативные соединения.
В одном воплощении настоящее изобретение включает соединения, перечисленные ниже в табл. 113. Молекулярная масса, указанная как М8, выражена в единицах т/ζ (М+Н)+. Соединения, которые были синтезированы, представлены в табл. 1-5 и 7-13.
В соединениях формул (I) и (II) О представляет собой в формуле (I) и
в формуле (II); КА, Кв, КС и К° представляют группу К2 или К3 в формуле (I) и/или группу К9 или К10 в формуле (II). Дополнительные репрезентативные примеры соединений, входящие в объем настоящего изобретения, перечислены в табл. 6.
В представленных ниже табл. 4 и 6 кольцо © (кольцо А/Е), представляющее © (кольцо А) в
- 56 008770 формуле (I) и 'Ζ- (кольцо Е) в формуле (II), пронумерованы в соответствии с конвенцией, ведя счет по часовой стрелке, если только конвенцией не указано иное, где первые цифры указывают атомы углерода, связанные с остальной частью основной молекулы. Так, например, для кольца А/Е в структуре, представленной ниже
заместитель будет называться 4,5-(3-метилизоксазол).
Заместители, названные как кольцо А/Е, после которых стоит звездочка (*), пронумерованы против часовой стрелки, в соответствии с конвенцией. Например, для кольца А/Е в структуре, представленной ниже
заместитель будет называться 5,6-(2-метил-8-этоксибензоксазолил)*.
С другой стороны, когда кольцо А/Е представляет собой фенил, фенильная группа, по определению, связана в положениях 1, 2, и фенильные заместители пронумерованы по часовой стрелке, как в показанной выше первой структуре (4,5-изоксазолил).
Таблица 1
Соеди нение О КА М8
8 фенил метокси 278
23 фенил метил 262
71 фенил 3-(Е1,Е1-диметиламино)пропокси 349
72 3-хлорфенил 3-(Т<,М-диметиламино)пропокси 383
73 4-фторфенил 3-(Ы,К-диметиламино)пропокси 367
74 Зметоксифенил 3-(НМ-диметиламино)пропокси 379
75 3-пиридил 3 -(Ν,Ν-диметил амино)пропокси 350
77 3-(метоксикарбонил)фенил 3-(Ы,К-диметиламино)пропокси 407
90 3-фторфенилл 3-(Ы,М-диметиламино)пропокси 367
98 4-фторфенил метил 280
99 3-фторфенил метил 280
100 3-пиридил метил 263
101 2,5-диметоксифенил метил 322
102 2,4-диметоксифенил метил 322
103 2,5-дифторфенил метил 298
104 4-трифторметоксифенил метил 346
105 4-фторметилфенил метил 330
144 4-фторфенил метокси 296
- 57 008770
145 4-метоксифенил метокси 308
146 3-пиридил метокси 279
147 2,5 - диметоксифенил метокси 338
148 2,4-диметоксифенил метокси 338
149 3 -фторметоксифенил метокси 362
150 3 -фторметилфенил метокси 346
392 3-хлорфенил 3 -морфолин-4-илпропокси 425
393 3-фторфенил 3 -морфолин-4-илпропокси 409
394 3-этоксифенил 3 -морфолин-4-илпропокси 435
414 2,6-дифторбензил З-морфолин-4-илпропокси 441
415 2,6-дихлорбензил З-морфолин-4-илпропокси 474
416 2-фторбензил 3 -морфолин-4-илпропокси 423
417 Зметокси-5-трифторметилфенил метокси 376
418 3-(аминосульфонил)фенил метокси 357
422 3-фторфенил метокси 296
423 2,6-дифторбензил метокси 328
440 3-хлорфенил 3 -гидроксипропокси 356
441 3-этоксифенил 3 -гидроксипропокси 366
442 3-фторфенил 3 -гидроксипропокси 340
443 2,6-дифторбензил 3-гидроксипропокси 372
444 2-фторбензил 3 -гидроксипропокси 354
445 2-метилбензил 3 -гидроксипропокси 350
468 3-бромфенил 2,3-дигидроксипропокси 417
469 3-фторфенил 2,3-дигидроксипропокси 356
478 3-бромфенил 2-(пиррлидин-1 -ил)этокси 440
479 2,6-дифторбензил 2,3-дигидроксипропокси 421
Таблица 2
- 58 008770
Соеди нение С Кв Кс М8
1 фенил Н Н 248
2 фенил метокси метокси 308
3 4-хлорфенил Н Н 282
4 3-хлорфенил метокси метокси 342
5 4-хлорфенил метокси метокси 342
6 4метоксифенил метокси метокси 338
7 фенил метокси Н 278
9 2-хлорфенил метокси метокси 342
10 4-(этоксикарбонил)фенил метокси метокси 380
11 3 -(метоксикарбонил )фенил метокси метокси 366
12 2-фторфенил метокси метокси 326
13 4-фторфенил метокси метокси 326
14 3-фторфенил метокси метокси 326
15 2-трифторметоксифенил метокси метокси 392
16 4-трифторметоксифенил метокси метокси 392
17 2,4-дихлорфенил метокси метокси 377
18 3,4-дихлорфенил метокси метокси 377
19 3,5-дихлорфенил метокси метокси 377
20 2,3 -дихлорфенил метокси метокси 377
21 фенил хлор Н 282
22 фенил Н метил 262
24 фенил фтор Н 266
25 4-трифторметилфенил метокси метокси 376
26 3 -трифторметилфенил метокси метокси 376
27 2-метоксифенил метокси метокси 338
28 2-трифторметилфенил метокси метокси 376
29 3 -метоксифенил метокси метокси 338
30 3-пиридил метокси метокси 309
31 2-метилфенил метокси метокси 322
32 3-метил фенил метокси метокси 322
33 4-метилфенил метокси метокси 322
34 2,5-дихлорфенил метокси метокси 377
36 3 -гидроксиметилфенил метокси метокси 338
37 6-индазолил метокси метокси 348
38 3 -гидроксифенил метокси метокси 324
39 фенил Н метокси 278
40 4-(14,14-диметиламино)фенил метокси метокси 351
- 59 008770
41 3,5-диметоксифенил метокси метокси 368
42 3,4,5-триметоксифенил метокси метокси 398
43 2-бромфенил метокси метокси 387
44 3-бромфенил метокси метокси 387
45 4-бромфенил метокси метокси 387
46 5-хлор-2-метилфенил метокси метокси 356
47 2,4-диметоксифенил метокси метокси 386
48 2,5-диметоксифенил метокси метокси 368
49 3,4-диметоксифенил метокси метокси 368
51 4-(4-метилпиперазин-1 ил)фенил метокси метокси 406
53 3 -хлор-4-фторфенил метокси метокси 360
54 3 -бензилоксифенил метокси метокси 414
55 2,5-дифторфенил метокси метокси 344
56 5-хлор-2метоксифенил метокси метокси 372
57 2-изопропилфенил метокси метокси 350
58 2-этилфенил метокси метокси 336
59 4-цианофенил метокси метокси 333
61 3-цианофенил метокси метокси 333
62 3,4-метилендиоксифенил метокси метокси 352
64 фенил 4-метилпиперазин1-ил Н 346
65 фенил 1-пиперидинил Н 331
66 фенил амино Н 263
67 циклогексил метокси метокси 314
70 3,5-(трифторметилфенил метокси метокси 444
76 2-трифторметил-4бромфенил метокси метокси 455
78 2-фурил метокси метокси 298
79 5-инданил метокси метокси 348
81 2-(пиперидин-1 -ил)этил метокси метокси 343
82 4-фторфенил метокси Н 296
83 3-бромфенил метокси Н 357
84 3-пиридил метокси Н 279
85 2,5-диметоксифенил метокси Н 338
86 3,4-диметоксифенил метокси Н 338
- 60 008770
87 2,5-дифторфенил метокси Н 314
88 4-трифторметоксифенил метокси Н 362
89 4-трифторметилфенил метокси Н 346
92 фенил Ν,Ν-диметиламино Н 291
115 3-карбоксифенил метокси метокси 352
116 3 -(аминокарбонил)фенил метокси метокси 351
117 3-бромфенил амино Н 342
118 3 -метоксифенил амино Н 293
119 3-хлорфенил амино Н 297
120 3 -(метоксикарбонил)фенил амино Н 321
121 3-фторфенил амино Н 281
122 3-бромфенил 4-метилпиперазин1-ил Н 425
123 3-метоксифенил 4-метилпиперазин1-ил Н 376
124 3-хлорфенил 4-метилпиперазин1-ил н 380
125 3-бромфенил гидрокси гидрокси 359
129 3-пиридил З-морфолин-4илпропокси метокси 422
130 3-бромфенил З-морфолин-4илпропокси метокси 500
131 3 -метоксифенил З-морфолин-4илпропокси метокси 451
132 3-хлорфенил З-морфолин-4илпропокси метокси 455
133 3-(метоксикарбонил)фенил З-морфолин-4илпропокси метокси 479
134 3-фторфенил З-морфолин-4илпропокси метокси 439
135 3-хлорфенил 3-метоксипропокси Н 370
136 3-фторфенил 3 -метоксипропокси Н 354
137 3 -(метоксикарбонил)фенил 3 -метоксипропокси Н 394
138 3-фторфенил 3 -метоксипропокси Н 354
139 3 -метоксифенил 3 -метоксипропокси Н 366
140 фенил 3 -метоксипропокси Н 336
141 3-бромфенил 3 -метоксипропокси Н 415
142 3-пиридил 3 -метоксипропокси Н 337
- 61 008770
143 4-метоксифенил 3 -метоксипропокси Н 366
151 3-фторфенил бром Н 345
152 3-пиридил бром Н 328
153 2,5-дифторфенил бром Н 363
154 3 -трифторметоксифенил бром Н 411
155 3 -трифторметилфенил бром Н 395
156 3 -метоксифенил 3-пирролидин-1илпропокси метокси 435
157 3 -(метоксикарбонил)фенил 3-пирролидин-1илпропокси метокси 463
158 фенил бром Н 327
159 4-фторфенил 3-(Ν,Νдиметиламино) пропокси Н 367
160 3-фторфенил 3-(Ν,Νдиметил амино) пропокси Н 367
161 3-пиридил 3-(Ν,Νдиметиламино) пропокси Н 350
162 2,5-диметоксифенил 3-(Ν,Νдиметиламино) пропокси Н 409
163 2,5-дифторфенил 3-(Ν,Νдиметиламино) пропокси Н 385
165 3 -трифторметилфенил 3-(Ν,Νдиметиламино) пропокси Н 417
166 3 -хлор-4-фторфенил 3 -метоксипропокси метокси 418
167 3 -хлор-4-фторфенил изопропокси 416
168 3-метоксифенил изопропокси изопропокси 394
169 3-фторфенил изопропокси изопропокси 382
170 4-фторфенил н метокси 296
171 4метоксифенил н метокси 308
172 3-фторфенил н метокси 296
173 3-пиридил н метокси 279
174 2,5-диметоксифенил Н метокси 338
175 2,4-диметоксифенил Н метокси 338
176 2,5-дифторфенил Н метокси 314
- 62 008770
177 4-трифторметоксифенил Н метокси 362
178 4-трифторметилфенил Н метокси 346
179 3 -хлор-4-фторфенил З-морфолин-4илпропокси метокси 473
180 3-фторфенил З-морфолин-4илпропокси метокси 423
181 3 -хлор-4-фторфенил З-морфолин-4илпропокси метокси 457
182 3-фторфенил н метил 280
183 4-метоксифенил Н метил 292
184 2,5-диметоксифенил Н метил 322
185 2,5-дифторфенил Н метил 298
186 4-трифторметоксифенил Н метил 346
187 3 -трифторметилфенил Н метил 330
188 3-пиридил хлор Н 283
189 4-метоксифенил хлор Н 312
190 3-метоксифенил хлор н 312
191 3-фторфенил хлор н 300
192 2,5-дифторфенил хлор н 318
193 4-трифторметилфенил хлор н 350
194 4-трифторметоксифенил хлор н 366
195 3,5-ди(трифторметил)фенил хлор н 418
196 4-диметиламинофенил хлор н 325
197 3-метилфенил хлор н 296
198 4-метилфенил хлор н 296
199 3-фторфенил 3-(Ν,Νдиметил амино) пропокси метокси 397
200 3 -хлор-4-фторфенил 3-(Ν,Νдиметиламино) пропокси метокси 431
201 4-фторфенил фтор Н 284
202 3 -хлор-4-фторфенил фтор Н 318
203 2,5 -диметоксифенил фтор Н 326
204 3,5-диметоксифенил фтор Н 326
205 3,4-диметоксифенил фтор Н 326
206 3,5-диметилфенил метокси метокси 336
207 3,5-дифторфенил метокси метокси 344
- 63 008770
208 3 -метилтиофенил метокси метокси 354
209 3-этил фенил метокси метокси 336
210 3-(этоксикарбонил)фенил метокси метокси 380
211 3 -(трифторметилтио)фенил метокси метокси 408
212 4-фтор-Зтрифторметилфенил метокси метокси 394
213 3-хлорфенил 3-(4метилпиперазин-1 ил)пропокси метокси 468
214 3 -хлор-4-фторфенил 3-(4метилпиперазин-1 ил)пропокси метокси 486
215 Зметоксифенил 3-(4метилпиперазин-1 ил)пропокси метокси 464
216 3-фторфенил 3-(4метилпиперазин-1 ил)пропокси метокси 452
217 4-трифторметоксифенил 3-(Ν,Νдиметиламино) пропокси Н 433
218 4-бензилоксифенил метокси метокси 414
221 4-(пиперидин-4илсульфонил)фенил метокси метокси 455
226 3-фторфенил 3-имидазол-1илпропокси метокси 420
227 3 -хлор-4-фторфенил 3-имидазол-1илпропокси метокси 454
233 4-метоксифенил фтор Н 296
234 3-метоксифенил фтор Н 296
235 3-фторфенил фтор Н 284
236 2,5 -дифторфенил фтор Н 302
237 4-трифторметилфенил фтор Н 334
238 4-трифторметоксифенил фтор Н 350
239 3,5 -ди(трифторметил)фенил фтор Н 402
240 3-метилфенил фтор Н 280
242 3-фторфенил 3 -метоксипропокси метокси 384
244 3 -метоксифенил 3 -метоксипропокси метокси 396
245 3-метоксифенил этокси этокси 366
246 З-хлор-4-фторфенил этокси этокси 388
- 64 008770
259 3-хлорфенил 2,3-дигидроксипропокси метокси 402
260 3-метоксифенил 2,3-дигидроксипропокси метокси 398
261 3 -хлор-4-фторфенил 2,3-дигидроксипропокси метокси 420
262 3-фторфенил 2,3-дигидроксипропокси метокси 386
263 3-пиридил 2,3-дигидроксипропокси метокси 369
265 3-фторфенил 3-гидроксипропокси метокси 370
266 3-метоксифенил 3-гидроксипропокси метокси 382
267 3 -хлор-4-фторфенил 3-гидроксипропокси метокси 404
268 3-хлорфенил 3-гидроксипропокси метокси 386
269 3-фторфенил 2-гидрокси-Зпирролидин-1илпропокси метокси 439
270 3-метоксифенил 2-гидрокси-Зпирролидин-1илпропокси метокси 451
276 4-фтор-З -нитрофенил метокси метокси 371
277 3 -хлор-4-метоксифенил метокси метокси 372
278 3 -(1 -гидроксиэтил)фенил метокси метокси 352
279 3,5-ди(трет-бутил)фенил метокси метокси 420
280 3 -хлор-4-фторфенил 2-гидрокси-Зпирролидин-1илпропокси метокси 473
281 3-пиридил 2-гидрокси-Зпирролидин-1илпропокси метокси 422
282 3-хлорфенил 2-гидрокси-Зпирролидин-1илпропокси метокси 455
283 3-фторфенил 3 -метоксипропокси 3-метоксипропокси 442
284 3-метоксифенил 3 -метоксипропокси 3-метоксипропокси 454
- 65 008770
285 3-хлорфенил 3 -метоксипропокси 3-метоксипропокси 458
286 3-пиридил 3 -метоксипропокси 3-метоксипропокси 425
287 3 -хлор-4-фторфенил 3 -метоксипропокси 3-метоксипропокси 476
288 3 -хлор-4-метоксифенил фтор Н 330
289 3-(1 -гидроксиэтил)фенил фтор Н 310
290 5-индолил фтор Н 305
291 3-фторфенил бензилокси метокси 402
297 3-(2-гидроксиэтиламино карбонил )фенил метокси метокси 395
298 3 - [N-(3 -пирролидин-1 илпропил)аминокарбонил] фенил метокси метокси 462
299 фенил Н фтор 266
303 3,5-ди(трет-бутил)фенил фтор Н 378
309 3-хлор-4метоксифенил Н метил 326
310 3-( 1 -гидроксиэтил)фенил Н метил 306
311 5-индолил Н метил 301
312 3,5-ди(трет-бутил)фенил Н метил 374
319 3 -(4-метилпиперазинил карбонил)фенил метокси метокси 434
334 3-фторфенил Н фтор 284
337 3-фторфенил Н Н 266
338 5-хлор-2-метилфенил Н Н 296
339 2,5-дифторфенил Н Н 284
340 5-трифторметил-2фторфенил Н Н 334
341 2,5 -диметоксифенил Н Н 308
342 5-хлор-2-метоксифенил Н Н 312
343 3-метоксифенил Н Н 278
357 3-фторфенил фтор метокси 314
358 3-бромфенил фтор метокси 375
359 3 -хлор-4-фторфенил фтор метокси 348
360 3 -метоксифенил фтор метокси 326
361 4-фторфенил фтор метокси 314
362 3-фторфенил гидрокси гидрокси 298
- 66 008770
363 3-фторфенил гидрокси метокси 312
364 3-пиридил фтор метокси 297
365 3-фторфенил этокси 3-гидроксипропокси 384
366 3 -метоксифенил этокси 3-гидроксипропокси 396
367 3-хлорфенил этокси 3-гидроксипропокси 400
368 3 -хлор-4-фторфенил этокси 3-гидроксипропокси 418
369 3-фторфенил бром метокси 375
370 3-метоксифенил бром метокси 387
371 3-пиридил этокси 3-гидроксипропокси 367
372 3-пиридил 3-гидроксипропокси 3-гидроксипропокси 397
373 3-хлорфенил 3-гидроксипропокси 3-гидроксипропокси 430
374 3-этоксифенил метокси метокси 352
375 3-этоксифенил этокси этокси 380
376 3-этоксифенил 3-гидроксипропокси метокси 396
377 3-(2-хлор)пиридил метокси метокси 343
379 3-этоксифенил 2,3-дигидроксипропокси метокси 412
382 3-фторфенил 3-гидроксипропокси этокси 384
383 3-пиридил 3-гидроксипропокси этокси 367
384 3-метоксифенил 3-гидроксипропокси этокси 396
388 3-этоксифенил этокси 3-гидроксипропокси 410
389 3 -хлор-4-фторфенил 3-гидроксипропокси 3-гидроксипропокси 448
398 3-фторфенил 3-гидроксипропокси 3-гидроксипропокси 414
400 3-метоксифенил 3-гидрокси пропокси 3-гидроксипропокси 426
401 3-этоксифенил 3-гидроксипропокси 3-гидроксипропокси 440
- 67 008770
410 2-бром-З -фторфенил метокси метокси 405
452 4-метил-3-Щ-[4-(3пиридил)пиримидин-2ил]амино]фенил метокси метокси 492
453 3 -(4метокси)пиридил метокси метокси 339
454 3-(2,4-диметокси)пиридил метокси метокси 369
460 3-фторфенил этокси 3-пирролидин1 -ил-2-гидрокси пропокси 453
461 3-пиридил этокси 3-пирролидин1-ил-2-гидрокси пропокси 436
462 3 -метоксифенил этокси 3-пирролидин1-ил-2-гидрокси пропокси 465
463 3-этоксифенил этокси 3-пирролидин1-ил-2-гидрокси пропокси 479
476 2,6-дифторфенил метокси метокси 344
477 2,4,6-трифторфенил метокси метокси 362
549 3-фторфенил метокси бензилокси 402
562 2-пиридил метокси метокси 309
565 2,2-дифтор-1,3бензодиоксол-4-ил метокси метокси 388
566 2,3 - дигидро-1 Н-индол-1 -ил метокси метокси 334
567 5-бром-2,3-дигидро-1НИНД0Л-1-ИЛ метокси метокси 413
576 2-(3 -метил-5-бром)пиридил метокси метокси 402
577 3-(4-трифторметил)пиридил метокси метокси 377
582 2-(3 -бром)пиридил метокси метокси 388
583 2-(4-бром)пиридил метокси метокси 388
584 3 -изопропоксифенил метокси метокси 367
587 2-(3 -метил)пиридил метокси метокси 324
588 2-(4,6-диметил)пиридил метокси метокси 338
594 3-фторфенил этокси этокси 355
608 3-фторфенил метокси гидрокси 313
- 68 008770
Таблица 3
Соеди нение О Кв кс М8
63 бензил метокси метокси 322
69 2-морфолин-4-илэтил метокси метокси 345
219 3,4-дихлорбензил метокси метокси 391
220 циклогексилметил метокси метокси 328
222 4-метилбензил метокси метокси 336
223 2-метил бензил метокси метокси 336
224 2-метоксибензил метокси метокси 352
225 3 -метоксибензил метокси метокси 352
230 2-хлорбензил метокси метокси 356
231 4-метоксибензил метокси метокси 352
264 бензил метокси метокси 350
271 3,5-дихлорбензил метокси метокси 390
272 3-мети л бензил метокси метокси 336
273 4-хлор-З -метилбензил метокси метокси 370
274 2,5-диметоксибензил метокси метокси 382
275 3,4-дифтор бензил метокси метокси 358
293 2-фторбензил этокси этокси 368
294 3-фторбензил этокси этокси 368
295 2,6-дихлорбензил этокси этокси 418
296 2-метоксибензил этокси этокси 380
301 2-трифторметоксибензил этокси этокси 434
292 2-хлорбензил этокси этокси 384
304 3,5-дихлорбензил фтор н 349
305 3-метилбензил фтор н 294
306 3 -хлор-4-метилбензил фтор н 328
307 2,5 - диметоксибензил фтор Н 340
308 3,4-дифторбензил фтор Н 316
313 3,5-дихлорбензил н метил 345
314 3-метилбензил н метил 290
- 69 008770
315 3 -хлор-4-мети л бензил Н метил 324
316 2,5 -диметоксибензил Н метил 336
317 3,4-дифторбензил Н метил 312
320 3,4-диметилбензил метокси метокси 350
321 2,6-дифторбензил метокси метокси 358
322 2,3 -диметоксибензил метокси метокси 382
323 2,5-дифторбензил метокси метокси 358
324 . 1 -(3 метоксифенил)-(8 *)этил метокси метокси 366
325 2-фторбензил метокси метокси 340
326 2,3-дихлорбензил метокси метокси 391
327 3-фторбензил метокси метокси 340
328 2,4-дифторбензил метокси метокси 358
329 2-трифторметилбензил метокси метокси 390
330 2,5-дихлорбензил метокси метокси 391
331 4-фторбензил метокси метокси 340
333 3-хлорбензил метокси метокси 370
378 2-метил бензил фтор Н 296
385 2-хлорбензил 3-гидроксипропокси метокси 400
386 2-фторбензил 3-гидроксипропокси метокси 384
387 2-фторбензил 2,3-дигидроксипропокси метокси 400
390 2,6-дихлорбензил метокси 3-пирролидин1-ил-2гидроксипропокси 504
391 2,6-дифторбензил метокси 3-пирролидин1-ил-2гидроксипропокси 471
396 2-хлорбензил метокси 3-пирролидин1-ил-2гидроксипропокси 469
397 2-фторбензил метокси 3-пирролидин1-ил-2гидроксипропокси 453
424 3-хлорбензил метокси метокси 370
- 70 008770
425 2-метилбензил фтор метокси 324
426 2-фторбензил фтор метокси 328
448 2,6-дихлорбензил 3-гидроксипропокси метокси 435
449 2,6-дифторбензил 3-гидроксипропокси метокси 402
450 2,6-дихлорбензил 2,3-дигидроксипропокси метокси 451
451 2-хлорбензил 2,3-дигидроксипропокси метокси 416
455 5-(фенил)изоксазол-3илметил метокси метокси 389
457 2,6-дифторбензил 2,3-дигидроксипропокси метокси 418
563 2-пиридилметил метокси метокси 323
564 3-пиридилметил метокси метокси 323
575 2-бромбензил метокси метокси 401
Таблица 4
Соеди нение I? с Кольцо А/Е М8
52 -(СН2)2- фенил 4,5-тиенил 268
93 -(СН2)2- фенил фенил 262
94 -сн2- фенил 4,5-тиенил 254
95 -сн2- 3-бромфенил 5,6-(1,3-бензодиоксолил) 371
96 -сн2- 3-фторфенил 5,6-(1,3-бензодиоксолил) 310
97 -сн2- 3-метоксифенил 5,6-(1,3 -бензодиоксолил) 322
126 -сн2- 3-пиридил 5,6-(1,3 -бензодиоксолил) 293
127 -сн2- 3-(метоксикарбонил)фенил 5,6-(1,3-бензодиоксолил) 350
128 -сн2- 3-хлорфенил 5,6-(1,3-бензодиоксолил) 326
232 -сн2- 3-метоксифенил 4,5-тиенил 284
335 -сн2- 3-фторфенил 4,5-тиенил 272
402 -сн2- 3-пиридил 4,5-тиенил 255
403 -сн2- 3-хлорфенил 4,5-тиенил 288
404 -сн2- 4-фтор-З-хлорфенил . е........... 4,5-тиенил 306
405 -сн2- 3-этоксифенил 4,5-тиенил 298
- 71 008770
Таблица 5
Соеди нение О Кв Кс дШОО М8
35 фенил Н Н оксо 262
50 фенил Н Н гидрокси 264
106 4-фторфенил Н Н метил 280
107 4-метоксифенил Н Н метил 292
108 3-фторфенил Н Н метил 280
109 3-пиридил Н Н метил 263
110 2,5-диметоксифенил Н Н метил 322
111 2,4-диметоксифенил Н Н метил 322
112 2,5-дифторфенил Н Н метил 298
ИЗ 4-трифторметоксифенил Н Н метил 346
114 4-трифторметилфенил Н Н метил 330
247 фенил метокси метокси метил 322
248 4-фторфенил метокси метокси метил 340
249 3-фторфенил метокси метокси метил 340
250 3 -хлор-4-фторфенил метокси метокси метил 374
251 3,5-дифторфенил метокси метокси метил 358
252 2,5-дифторфенил метокси метокси метил 358
253 3-метоксифенил метокси метокси метил 352
254 3 -бензил оксифенил метокси метокси метил 428
255 3 -метилтиофенил метокси метокси метил 368
256 3-бромфенил метокси метокси метил 400
257 3-хлорфенил метокси метокси метил 356
258 2,5 - диметоксифенил метокси метокси метил 382
344 3-фторфенил этокси этокси метил 368
- 72 008770
345 3-пиридил этокси этокси метил 351
346 3-бромфенил этокси этокси метил 429
347 4-фтор-З -хлорфенил этокси этокси метил 402
348 3 -метоксифенил этокси этокси метил 380
349 4-фторфенил этокси этокси метил 368
351 3-фторфенил изопропокси изопропокси метил 396
352 3-пиридил изопропокси изопропокси метил 379
353 3-бромфенил изопропокси изопропокси метил 457
354 4-фтор-З -хлорфенил изопропокси изопропокси метил 430
355 3-метоксифенил изопропокси изопропокси метил 408
356 4-фторфенил изопропокси изопропокси метил 396
419 3-хлорфенил метокси метокси этил 370
420 3-бромфенил метокси метокси этил 415
421 4-фторфенил метокси метокси этил 354
482 3-бромфенил метокси метокси (К*)этил 415
483 3-бромфенил метокси метокси (8*)этил 415
485 3-бромфенил метокси метокси 4,4-диметил 415
486 3-хлорфенил метокси метокси 4,4-диметил 370
487 3-фторфенил метокси метокси 4,4-диметил 354
488 3-метоксифенил метокси метокси 4,4-диметил 366
489 3-этоксифенил метокси метокси 4,4-диметил 380
504 3-этоксифенил этокси этокси метил 394
505 3-этоксифенил метокси метокси этил 380
512 3 -метоксифенил метокси метокси этил 366
538 3-бромфенил метокси метокси 2-изопропил 429
540 3-хлорфенил метокси метокси 2-изопропил 384
541 3 -метоксифенил метокси метокси 2-изопропил 380
553 3-бромфенил метокси метокси (К*)метил 401
554 3-метоксифенил метокси метокси (К*)метил 366
555 3-бромфенил метокси метокси (К*)этил 415
556 3 -метоксифенил метокси метокси (К*)этил 380
559 3-(2-хлор)пиридил метокси метокси (К*)метил 357
568 3-бромфенил метокси метокси (8*)метил 401
569 3-этоксифенил метокси метокси (8*)метил 366
570 3-бромфенил метокси метокси (8*)этил 415
571 3-этоксифенил метокси метокси (8*)этил 380
585 2,6-дихлорбензил метокси метокси (8*)этил 420
586 2,6-дихлорбензил метокси метокси (8*)метил 405
607 3 -(2-хлор)пиридил метокси метокси (К*)этил 371
- 73 008770
Таблица 6
ГО№ Кольцо А/Е р^/100 о
ГО-1 5,6-пиридил Н 3-фторфенил
ГО-2 5,6-пиридил Н 3-бромфенил
ГО-3 5,6-пиридил Н бензил
ГО-4 4,5-пиридил Н 3-фторфенил
ГО-5 4,5-пиридил Н Зметоксифенил
ГО-6 4,5-пиридил н 3-хлорбензил
ГО-7 3,4-пиридил н 3-фторфенил
ГО-8 3,4-пиридил н 3-хлорфенил
ГО-9 3,4-пиридил н 3-фторбензил
ГО-10 5,6-пиримидинил н 3 -гидроксиметилфенил
ГО-11 5,6-пиримидинил н 3-бромфенил
ГО-12 5,6-пиримидинил н 2-фторбензил
ГО-13 5,6-пиримидинил н 3 -гидроксиметилфенил
ГО-14 5,6-пиримидинил н 3-бромфенил
ГО-15 5,6-пиримидинил н 2-фторбензил
ГО-16 2,3-(5 -хлортиенил) н 3-фторфенил
Ш-17 2,3-(5-хлортиенил) н 3-пиридил
ГО-18 2,3-(5-хлортиенил) н 2-хлорбензил
ГО-19 4,5-(2-фенилфурил) н фенил
ГО-20 4,5-(2-фенилфурил) н 3 -хлор-4-фторбензил
ГО-21 4,5-тиенил н 3-фторфенил
ГО-22 4,5-тиенил н 3-хлорфенил
ГО-23 4,5-тиенил н бензил
- 74 008770
ГО-24 3,4-фурил Н 3 -гидроксиметилфенил
ГО-25 3,4-фурил Н 3-хлорфенил
ГО-26 3,4-фурил Н 2-аминосульфонилбензил
ГО-27 3,4-изоксазолил * Н 3 -диметиламинофенил
ГО-28 3,4-изоксазолил* Н 3- хлорфенил
ГО-29 3,4-изоксазолил* Н 2,6-дихлорбензил
ГО-30 4,5-(3-метилизоксазолил) Н 4-метоксифенил
ГО-31 4,5-(3 -метилизоксазолил) Н 3-хлорфенил
ГО-32 4,5 -(3 -метилизоксазолил) Н 2-фторбензил
ГО-33 1,2-(4,5ди(трифторметокси)фенил] Н 3-фторфенил
ГО-34 1,2-(4,5ди(трифторметокси)фенил] Н 3-бромфенил
ГО-35 1,2-(4,5ди(трифторметокси)фенил] Н 3-метилбензил
ГО-36 1,2-(3,5-диметоксифенил) Н Зметоксифенил
ГО-37 1,2-(3,5-диметоксифенил) Н 3-бромфенил
ГО-38 1,2-(3,5-диметоксифенил) Н 2-хлорбензил
ГО-39 1,2-(4-хлор-5-метоксифенил) Н 3-хлорфенил
ГО40 1,2-(4-хлор-5-метоксифенил) Н 3-бромфенил
ГО-41 1,2-(4-хлор-5-метоксифенил) Н 3-хлорбензид
ГО-42 1,2-(4-метоксиэтокси-5этоксифенил) Н 3-фторфенил
ГО-43 1,2-(4метоксиэтокси-5этоксифенил) н 3-метоксифенил
ГО-44 1,2-(4метоксиэтокси-5этоксифенил) н 2-метилбензил
ГО-45 5,6-(2-метил-8-этокси бензоксазоли л) * н 3-фторфенил
ГО-46 5,6-(2-метил-8-этокси бензоксазолил)* н 3-бромфенил
ГО-47 5,6-(2-метил-8-этокси бензоксазолил)* н 2-метилбензил
ГО-48 5,6-бензотиазолил н 3-хлорфенил
ГО-49 5,6-бензотиазолил н Зметоксифенил
ГО-50 5,6-бензотиазолил н 3-хлорбензид
ГО-51 1,2-(4,5-диэтоксифенил) н 2,3-дихлорбензил
ГО-52 1,2-(4,5-диэтоксифенил) н 3-хлорбензил
- 75 008770
ГО-53 1,2-(4,5-диэтоксифенил) Н бензил
ГО-54 1,2-(4,5-ди(3метоксипропокси)фенил Н 3-фторфенил
ГО-55 1,2-(4,5ди(метоксиэтокси)фенил Н 3-метоксифенил
ГО-56 1,2-(4,5ди(метоксиэтокси)фенил Н 2-метилбензил
ГО-57 1,2-[4,5-ди(изопропокси)фенил] Н 2,3-дихлорбензил
ГО-58 1,2-[4,5-ди(изопропокси)фенил] Н 3-хлорбензил
ГО-59 1,2-[4,5-ди(изопропокси)фенил] Н 2-метилбензил
ГО-60 1,2-[4,5-ди(изопропокси)фенил] метил 2,3 -дихлорбензил
ГО-61 1,2-[4,5-ди(изопропокси)фенил] метил 3-хлорбензил
ГО-62 1,2-[4,5-ди(изопропокси)фенил] метил 2-метилбензил
ГО-63 1,2-(4,5-диэтоксифенил) метил 2,3-дихлорбензил
ГО-64 1,2-(4,5-диэтоксифенил) метил 3-хлорбензил
ГО-65 1,2-(4,5-диэтоксифенил) метил 2-метилбензил
ГО-66 1,2-(4,5-диэтоксифенил) Н 3 -(диметил аминоэтил аминокарбонил)фенил
ГО-67 1,2-(4,5-диэтоксифенил) Н 3 -(2-пирролидин-1 илэтиламинокарбонил)фенил
ГО-68 1,2-(4,5-диэтоксифенил) Н 3-(2-пирролидин-1 -ил-нпропиламинокарбонил)фенил
ГО-69 1,2-(4метоксиэтокси-5этоксифенил) Н 3-(диметил аминоэтил аминокарбонил)фенил
ГО-70 1,2-(4метоксиэтокси-5этоксифенил) Н 3-(2-пирролидин-1 илэтиламинокарбонил)фенил
ГО-71 1,2-(4метоксиэтокси-5этоксифенил) Н 3-(2-пирролидин-1 илпропиламинокарбонил)фенил
ГО-72 1,2-(4,5-диэтоксифенил) Н 3-[2-( 1 -метилимидазол-5илэтиламинокарбонил)фенил]
ГО-73 1,2-(4,5-диэтоксифенил) Н 3-[2-(имидазол-1илэтиламинокарбонил)фенил]
ГО-74 1,2-(4,5-диэтоксифенил) Н 3 - [N-(3 -гидроксиметил-1 пирролидин-1 -илпропил) аминокарбонил] фенил
ГО-75 1,2-(4,5-диэтоксифенил) Н 2-аминосульфонилфенил
ГО-76 1,2-(4,5-диэтоксифенил) Н 3-аминосульфонилфенил
ГО-77 1,2-(4,5-диэтоксифенил) Н 4-аминосульфонилфенил
ГО-78 1,2-(4,5ди(дифторметокси)фенил) Н 3-фторфенил
- 76 008770
ГО-79 1,2-(4,5ди(дифторметокси)фенил) Н 3-аминосульфонилфенил
ГО-80 1,2-(4,5ди(дифторметокси)фенил) Н 3-(этоксикарбонил)фенил
ГО-81 4,5-(3 -этокситиенил) Н 3 -пиридилметил
ГО-82 4,5-(3 -этокситиенил) Н 3-хлорбензид
ГО-83 4,5-(3 -этокситиенил) Н бензил
ГО-84 4,5-(3 -этокситиенил) Н циклогексилметил
ГО-85 4,5-(3 -этокситиенил) Н циклогексилметил
ГО-86 4,5-(3-этокситиенил) Н фенетил
ГО-87 5,6-пиримидинил Н циклогексилметил
ГО-88 5,6-пиримидинил Н фенетил
ГО-89 4,5-(3-метилизоксазолил) Н циклогексил
ГО-90 4,5-(3 -метилизоксазолил) Н 2-фторфенилэтил
ГО-91 4,5-пиридил Н 3 -гидроксициклогексил
ГО-92 4,5-пиридил Н 2-метилбензил
ГО-93 4,5-пиридил Н 3 -метоксифенилэтил
ГО-94 5,6-пиримидинил н 4-гидроксициклогексил
ГО-95 5,6-пиримидинил н 2-гидроксиметилбензил
ГО-96 5,6-пиримидинил н 2-фторфенилэтил
ГО-97 4,5-пиримидинил н 4-гидроксициклогексил
ГО-98 4,5-пиримидинил н 2-гидроксиметилбензил
ГО-99 4,5-пиримидинил н 2-фторфенилэтил
ГО-100 1,2-(4,5-диэтоксифенил) н 3 -пиридилметил
ГО-101 1,2-(4,5-диэтоксифенил) н 1 -метил-5-имидазолилметил
ГО-102 1,2-(4,5-диэтоксифенил) н 6-пиримидинилметил
ГО-103 1,2-(4,5-диэтоксифенил) н 3-пиридилэтил
ГО-104 1,2-(4,5-диэтоксифенил) н 1 -метил-5-имидазолилметил
ГО-105 1,2-(4,5-диэтоксифенил) н 6-пиримидинилметил
’Ν—Θ Η
Таблица 7
Соеди нение КА Кв Кс к° I? σ М8
318 Н Н Н Н оксиэтилен фенил 278
350 Н циано Н Н этилен фенил 287
380 Н Н Н И окси 3-фторфенил 268
381 Н Н Н Н окси 3-хлор-4фторфенил 302
595 метокси Н Н Н окси фенил 281
606 Н метокси гидрокси бензил метилен 3-фторфенил 403
Таблица 8
- 77 008770
Таблица 9
К6 \
Соеди нение Кв Кс рПЮО к6 С М8
91 метокси метокси Н метил 3-бромфенил 401
409 метокси метокси Н 2,2-диметил-1оксопропоксиметил 3-фторфенил 440
427 метокси метокси Н бензоил 3-фторфенил 430
428 метокси метокси Н 4-метокси-1,4-диоксо-нбутил 3-фторфенил 440
429 метокси метокси Н 4-этокси-1,4-диоксо-нбутил 3-фторфенил 454
430 метокси метокси Н 1-оксопропил 3-фторфенил 382
431 метокси метокси Н 2-метил-1 -оксопропил 3-фторфенил 396
432 метокси метокси Н 2-гидрокси-1 -оксоэтил 3-фторфенил 384
433 метокси метокси Н феноксикарбонил 3-фторфенил 446
438 метокси метокси Н 2-метоксиэтоксикарбонил 3-фторфенил 428
439 метокси метокси Н метоксикарбонил 3-фторфенил 384
446 метокси метокси Н диэтоксифосфинил 3-фторфенил 462
447 метокси метокси Н Ν,Νдиметиламиносульфонил 3-фторфенил 433
458 метокси метокси Н 4-метоксибензоил 3-фторфенил 460
459 метокси метокси Н 3-этокси-1,3диоксопропил 3-фторфенил 440
464 метокси метокси Н 5-метокси-1,5диоксопентил 3-фторфенил 454
465 метокси метокси Н 2-метокси-1 -оксоэтил 3-фторфенил 398
466 метокси метокси Н 4-гидрокси-1,4-диоксо-нбутил 3-фторфенил 426
467 метокси метокси Н 2-( 1 -оксоэтокси)-1 оксоэтил 3-фторфенил 426
470 метокси метокси н 2-бензилокси этоксикарбонил 3-фторфенил 504
471 метокси метокси н 2-[2-(2гидроксиэтокси)этокси] этоксикарбонил 3-фторфенил 502
472 метокси метокси н метоксиметил 3-фторфенил 370
473 метокси метокси н 2-(2метокси-1оксоэтокси)-1 -оксоэтил 3-фторфенил 456
474 метокси метокси н 2-(2-метил-1оксопропокси)-1оксоэтил 3-фторфенил 454
480 метокси метокси н 2,6-дифторбензоил 3-фторфенил 466
481 метокси метокси н 2-фторбензоил 3-фторфенил 448
484 метокси метокси н 2-оксопропил 3-фторфенил 382
- 78 008770
490 метокси метокси Н 1 -оксобутоксиметил 3-фторфенил 426
492 метокси метокси Н 4-фторбензоил 3-фторфенил 448
494 метокси метокси Н 4-хлорбензоил 3-фторфенил 464
496 метокси метокси Н 1 -оксоэтоксиметил 3-фторфенил 398
498 метокси метокси Н 4-( 1 -оксоэтокси)бензил 3-фторфенил 474
500 метокси метокси Н 4-фторфеноксикарбонил 3-фторфенил 464
501 метокси метокси Н 4-хлорфеноксикарбонил 3-фторфенил 480
502 метокси метокси Н 2-гидроксипропил 3-фторфенил 384
506 метокси метокси Н 5-(1Ч-метиламино)-1,5диоксопентил 3-фторфенил 453
509 метокси метокси Н 2-метокси-2-оксоэтил 3-фторфенил 398
511 метокси метокси Н 2-ЭТОКСИ-2-ОКСОЭТИЛ 3-фторфенил 412
513 метокси метокси Н 2-хлорфеноксикарбонил 3-фторфенил 480
514 метокси метокси этил 2метокси-1 -оксоэтил 3-фторфенил 487
516 метокси метокси Н Ы-(2-аминоэтил) аминокарбонил 3-фторфенил 412
517 метокси метокси н ΝΓ-ГЭ-ЛЧ К* ' 1— V ’ ’ диметиламино) этил аминокарбонил Ч -гЬтппЛртти гг 440
519 метокси метокси этил 2-бензилокси-1 -оксоэтил 3-фторфенил 563
520 метокси метокси Н N-(2-1 Н-пирролидин-1 илэтил)аминокарбонил 3-фторфенил 466
521 метокси метокси Н Ν-(2-ΜορφοππΗ-4илэтил)аминокарбонил 3-фторфенил 482
523 метокси метокси Н Ν-[2-[Ν-(2гидроксиэтил)амино] этил]аминокарбонил 3-фторфенил 456
524 метокси метокси Н Ν-[2-(Νметиламино)этил] аминокарбонил 3-фторфенил 426
525 метокси метокси Н Ν-[2-[Ν-(2-ΜετΗΠ-1оксопропил)амино]этил] аминокарбонил 3-фторфенил 482
526 метокси метокси Н Ν-[2-[Ν-(1оксоэтил)амино]этил] аминокарбонил 3-фторфенил 454
527 метокси метокси Н N - [2-(2-метенил-1 оксопропокси)этил] аминокарбонил 3-фторфенил 481
- 79 008770
530 метокси метокси Н 14-[2-(3-метил-1 -метокси1-оксо)-нбутил ] аминокарбонил 3-фторфенил 483
531 метокси метокси Н 4-амино-1,4-диоксо-нбутил 3-фторфенил 424
532 метокси метокси Н Ν-[2-(Νбензоиламино)этил]этил] аминокарбонил 3-фторфенил 516
534 метокси метокси Н 2-амино-2-оксоэтил 3-3фторфенил 383
536 метокси метокси Н 3-1 Н-пирро лидин-1 -ил1,3-диоксопропил 3-фторфенил 465
537 метокси метокси Н 3-(Ы,М-диэтиламино)-1,3диоксопропил 3-фторфенил 467
542 метокси метокси Н Ν-[2-[Ν-(2гидроксибензоил)амино] этил] аминокарбонил 3-фторфенил 532
544 метокси метокси Н Ν-[2-[2-(2гидроксиэтокси)этокси] этил] аминокарбонил 3-фторфенил 501
546 метокси метокси этил бензоил 3-бромфенил 519
547 метокси метокси этил 2- [2-(2-гидроксиэтокси) этокси]этоксикарбонил 3-бромфенил 591
548 метокси метокси метил 2- [2-(2-гидроксиэтокси) этокси] этоксикарбонил 3-бромфенил 577
572 метокси метокси Н 2-гидроксиэтил 3-фторфенил 370
578 метокси метокси Н Ν-метил аминокарбонил 3-фторфенил 383
581 метокси метокси Н Νметиламинотиокарбонил 3-фторфенил 399
609 метокси метокси Н метил 3-фторфенил 340
611 метокси метокси Н (К)3,(8)4,(8)5тригидрокси-(8)6карбокситетрагидро-(К.)2пиран 3-фторфенил 503
Таблица 10
- 80 008770
Соеди нение Кв Кс р^1/100 к7 О М8
300 метокси метокси фенил н фенил 384
302 метокси метокси фенил н 3-фторфенил 402
395 метокси метокси Н Ы-(З-фторфенил) аминокарбонил 3-фторфенил 463
406 метокси метокси Н 1-оксоэтил 3-фторфенил 368
407 метокси метокси Н М-(2-этокси-2-оксоэтил) аминокарбонил 3-фторфенил 455
408 метокси метокси Н 2,2-диметил-1оксопропоксиметил 3-фторфенил 440
411 метокси метокси Н Ν-(3-3τοοη-3оксопропил) аминокарбонил фенил 451
412 метокси метокси Н 1\[-[2-(4-метил-1метокси-1 -оксо)пентил] аминокарбонил 3-фторфенил 497
413 метокси метокси Н Ы-[2-(3-метил1 метокси-1 -оксо)-нбутил] аминокарбонил 3-фторфенил 483
434 метокси метокси Н метоксикарбонил 3-фторфенил 384
435 метокси метокси Н этоксикарбонил 3-фторфенил 398
436 метокси метокси Н 1 -метилэтоксикарбонил 3-фторфенил 412
437 метокси метокси Н 2метоксиэтоксикарбонил 3-фторфенил 428
475 метокси метокси Н метоксиметил 3-фторфенил 370
491 метокси метокси Н 1 -оксобутоксиметил 3-фторфенил 426
497 метокси метокси Н 1 -оксоэтоксиметил 3-фторфенил 398
499 метокси метокси Н 4-( 1 -оксоэтокси)бензил 3-фторфенил 474
503 метокси метокси Н 4фторфеноксикарбонил 3-фторфенил 464
510 метокси метокси Н 2-этокси-2-оксоэтил 3-фторфенил 412
515 метокси метокси этил 2-метокси-1 -оксоэтил 3бромфенил 487
518 метокси метокси этил 2-бензилокси-1оксоэтил 3-фторфенил 563
522 метокси метокси н 1\[-(2-морфолин-4илэтил)аминокарбонил 3-фторфенил 482
528 метокси метокси Н Ν- [2-(2-метенил-1 оксопропокси)этил] аминокарбонил 3-фторфенил 481
529 метокси метокси Н (к)3,(8)4,(8)5тригидрокси-(8)6карбокситетрагидро(К)2-пиран 3-фторфенил 503
535 метокси метокси Н 3-1 Н-пирролидин-1 -ил1,3-диоксопропил 3-фторфенил 465
573 метокси метокси Н 2-гидроксиэтил 3-фторфенил 370
579 метокси метокси Н Ν-метиламинокарбонил 3-фторфенил 383
580 метокси метокси Н Ν-метиламинотиокарбонил 3-фторфенил 399
598 метокси метокси Н М-(пентадецил) аминокарбонил 3-фторфенил 580
602 метокси метокси Н 1 -метокси-1 -оксоэтил 3-фторфенил 399
604 метокси метокси н Ν-[2-[2-(2гидроксиэтокси)этокси] этил] аминокарбонил 3-фторфенил 502
608 метокси метокси н метил 3-фторфенил 340
- 81 008770
Таблица 11
Кв
Соединение Кс К8 6 М8
560 метокси метил 3-метоксифенил 363
574 метокси метил 2-фторбензил 365
605 метокси метил 3-фторфенил 352
Таблица 12
Соединение КА Кв Кс С М8
557 N-(1 -оксоэтил)амино метокси метокси 3-фторфенил 383
558 амино метокси метокси 3-фторфенил 341
Таблица 13
Соединение Кв Кс К4 Ст М8
591 метокси метокси (К)3 ,(8)4,(8)5-тригидрокси(8)6-карбокситетрагидро(К)2-пиран 3-фторфенил 503
Если не указано иное, термин алкил, как он используется в данном описании, используемый отдельно или как часть группы заместителя, включает прямые или разветвленные цепи, содержащие от 1 до 10 атомов углерода, или любое количество в этих пределах. Например, алкильные радикалы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-(2метил)бутил, 2-пентил, 2-метилбутил, неопентил, н-гексил, 2-гексил, 2-метилпентил и т.п. Если не указано иное, низший алкил включает прямые или разветвленные цепи, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, или любое количество в этих пределах.
Если не указано иное, термины алкокси или алкилокси используются в данном описании как синонимы и используемые в данном описании отдельно или как часть группы заместителя означают содержащий кислород эфирный радикал указанных выше алкильных групп с прямой или разветвленной цепью. Например, алкокси радикалы включают метокси, этокси, н-пропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-гексилокси и т.п. Конкретное положение атома кислорода по отношению к алкильной части указывается как -Оалкил или алкилО-, обозначая, соответственно, -ОСН3 и -СН2О- (где алкил, например, представляет собой метил).
Если не указано иное, арил, используемый отдельно или в сочетании с другими терминами (например, арилокси, арилтиокси, арилалкил), означает ароматическую кольцевую структуру, включающую атомы углерода, например фенил, нафтил, флуоренил и т.п.
Как он используется в данном описании, если не указано иное, аралкил означает любую низшую алкильную группу, замещенную арильной группой, такой как фенил, нафтил и т.п., например бензил, фенилэтил, фенилпропил, нафтилметил и т.п.
Если не указано иное, термин циклоалкил, как он используется в данном описании, используемый
- 82 008770 отдельно или как часть группы заместителя, означает любую стабильную 3-10-членную насыщенную кольцевую систему, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Если не указано иное, термин частично ненасыщенный карбоцикл, как он используется в данном описании, используемый отдельно или как часть группы заместителя, означает любую стабильную 5-10членную частично ненасыщенную кольцевую систему, где карбоцикл содержит по меньшей мере одну ненасыщенную связь, например циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и т.п.
Если не указано иное, термин гетероарильная группа, как он используется в данном описании, используемый отдельно или как часть группы заместителя, означает любую пяти-десятичленную моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую структуру, содержащую атомы углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей О, Ν и 8, необязательно содержащую от одного до четырех дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей О, Ν и 8. Гетероарильная группа может быть связана по любому гетероатому или атому углерода кольца, образуя в результате стабильную структуру. Примеры подходящих гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, пирролил, фурил, тиенил, оксазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, тиадиаазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, фуразанил, индолизинил, индолил, изоиндолинил, индазолил, бензофурил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, изотиазолил, циннолинил, фталазинил, ханазолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил и т.п.
Как он используется в данном описании, термин гетероциклоалкил означает любую пятидесятичленную моноциклическую или бициклическую, насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую структуру, содержащую С атомы и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей О, Ν и 8, необязательно содержащую от одного до четырех дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей О, Ν и 8. Моноциклическая или бициклическая гетероалкильная группа может быть связана по любому гетероатому или атому углерода кольца, образуя в результате стабильную структуру. Примеры подходящих моноциклических или бициклических гетероалкильных групп включают, но не ограничиваются этим, пирролинил, пирролидинил, диоксоланил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, тритианил, индолинил, хроменил, 1,3-метилендиоксифенил (эквивалентен бензоконденсированному диоксолилу), 1,4-этилендиоксифенил (эквивалентен бензоконденсированному диоксанилу), 2,3-дигидробензофурил и т.п.
Как он используется в данном описании, если не указано иное, термин бензоконденсированный гетероарил означает бициклическую кольцевую структуру, где одно из колец представляет собой фенил, а другое представляет собой пяти-шестичленный гетероарил. Бензоконденсированные гетероарилы представляют собой подгруппу гетероарилов. Подходящие примеры включают, но не ограничиваются этим, индолил, изоиндолил, бензофурил, бензотиенил, индазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, птеридинил и т.п.
Как он используется в данном описании, если не указано иное, термин бензоконденсированный гетероциклоалкил означает бициклическую кольцевую структуру, где одно из колец представляет собой фенил, а другое представляет собой пяти-шестичленный гетероциклоалкил. Бензоконденсированные гетероциклоалкилы представляют собой подгруппу гетероциклоалкилов. Подходящие примеры включают, но не ограничиваются этим, 1,3-бензодиоксолил (также известный как 1,3-метилендиоксифенил), индолинил, 1,4-бензодиоксоланил (также известный как 1,4-этилендиоксифенил), бензодигидрофуранил, бензотетрагидропиранил, бензодигидротиофен и т.п.
Как он используется в данном описании, если не указано иное, термин бензоконденсированный циклоалкил означает бициклическую кольцевую структуру, где одно из колец представляет собой фенил, а другое представляет собой трех-восьмичленный циклоалкил. Подходящие примеры включают, но не ограничиваются этим, инданил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 6,7,8,9,-тетрагидро-5Н-бензоциклогептенил, 5,6,7,8,9,10-гексагидробензоциклооктенил и т.п.
Как он используется в данном описании, термин связывающая группа относится к двухвалентному радикалу, полученному, например, путем удаления по меньшей мере одного атома водорода от каждого из двух разных атомов, или удаления двух атомов водорода от одного атома так, чтобы два центра из одновалентных радикалов или один центр двухвалентного радикала образовывали связи с другими атомами.
Как он используется в данном описании, термин алкилдиил включает прямую или разветвленную цепь из 1-10 атомов углерода, или любого количества в указанных пределах, двухвалентные или одновалентные углеводородные радикалы, полученные путем удаления одного атома водорода от каждого из двух разных атомов углерода, или удаления двух атомов водорода от одного атома углерода. Примеры включают метилдиил (который также указан в данном описании как метилен) и этилдиилы (которые также указаны в данном описании как этилен), например, этан-1,1-диил и этан-1,2-диил.
В основном, повсеместно в данном описании используется номенклатура ГОРЛС. Номенклатура для заместителей радикалов представлена так, что сначала указывается функциональная группа, имею
- 83 008770 щая точку присоединения, на что указывает дефис, затем указывается смежная функциональная группа в направлении к конечной части боковой цепи, как, например, -(С1-1ο)алкнл-С(Θ)NΗ-(С1-1ο)алкнл-фенил или, когда первый дефис не используется, тогда сначала указывается конечная часть боковой цепи, а затем смежная функциональная группа в направлении к точке присоединения, как, например, фенил-(С1-10) алкиламидо(С1-1о)алкил, или фенилалкиламидоалкил, при этом все три указанные выше группы относятся к радикалу формулы
Когда имеются две точки присоединения, например, для связывающей группы или для члена кольца, эти две точки присоединения указаны дефисами в начале и в конце. Например, точки присоединения связывающей группы, имеющей два центра одновалентных радикалов, должны указываться как -(СН2)2или -О(СН2)2- и т.п.; а точки присоединения связывающей группы, имеющей один центр двухвалентного радикала, должны указываться как -ΝΗ- или -N(С=Θалкил)- и т.п.; точки присоединения для члена ароматического кольца должны указываться, например, как -Ν-, -8- или -СН2- и т.п.
Когда используется выражение имеющий на конце, точка присоединения заместителя на конце группы указана двумя черточками. Например, для выражения -С(=О)-(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце -Η, метил, этил или бензил, точка присоединения для выбранного заместителя на конце группы представляет собой концевой атом кислорода, например, -С(=ОНСН2СН2ОН) или -С(=О)(СН2СН2ОСН2СН2ОСН2СН2ОСНэ).
Когда какая-либо группа является замещенной (например, фенил, арил, гетероалкил, гетероарил), эта группа может иметь один или несколько заместителей, предпочтительно от одного до пяти заместителей, более предпочтительно от одного до трех заместителей, наиболее предпочтительно от одного до двух заместителей, независимо выбранных из перечня заместителей.
Что касается заместителей, термин независимо означает, что когда возможно присутствие более одного из таких заместителей, эти заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
Подразумевается, что значение любого заместителя или переменной в определенном положении в молекуле является независимым от его значения в каком-либо другом месте в этой молекуле. Должно быть понятно, что квалифицированный специалист среднего уровня может выбрать заместители и картину замещения для соединений по настоящему изобретению, чтобы получить соединения, являющиеся химически стабильными и которые легко можно синтезировать с использованием методов, известных из уровня техники, а также способов, описанных в настоящем изобретении.
Соединения, представленные в настоящем изобретении, названы в соответствии с номенклатурой, хорошо известной из уровня техники, а также с использованием АШопот Уегаюп 2.2 (программа для номенклатуры, представленная в СЬетЭгау иНга® 7.0.1 ОГПсе 8ш1е, от фирмы СатЬпбде8оП.сот)
В данном описании, особенно в схемах и примерах, используются следующие сокращения:
Водн. - водный
АТР - аденозинтрифосфат
ΌΒυ - 2,2'-диазабициклоундекан
ЭСМ - дихлорметан
ΌΜΕ - диметоксиэтилен
ДМФА - Ν,Ν-диметилформамид
ДМСО - диметилсульфоксид
ΌΤΤ - дитиотреитол
Е1ОАс - этилацетат
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография φιΌΗ - изопропиловый спирт
МеОН - метанол
ΡΒ8 - забуференный фосфатом физиологический раствор
РЬС - фосфолипаза С
РАК - кольцо аорты крысы
8а1. - насыщенный
8ΜΟ8 - добавка для роста гладкой мускулатуры
ТРА - трифторуксусная кислота
ТГФ - тетрагидрофуран
ТСХ - тонкослойная хроматография
Тп8 ΗΟ1 или Тп8-С1 - трис[гидроксиметил]аминометил гидрохлорид
Соединения по настоящему изобретению можно получить с использованием любого числа способов, общее описание которых представлено ниже, и тех, которые более конкретно описаны в представленных ниже примерах.
В ходе любого процесса получения соединений по настоящему изобретению, описанных в данном
- 84 008770 описании, может быть необходимой и/или желательной защита чувствительных или реакционноспособных групп в любой молекуле (например, групп гидрокси, амино, тио, оксо или карбокси). Это можно осуществить посредством традиционных защитных групп, таких как описаны в Рго!есйуе Огоирз ίη Огдашс СЬет1з!гу, еб. б.Е.Ш. МсОт1е, Р1епит Ргезз, 1973; и Т.А. Огеепе & Р.О.М. \\ик Рго!есйуе Огоирз ίη Огдатс 8уп!Ьез1з, боЬп Шйеу & 8опз, 1991. Защитные группы могут быть удалены на последующей, удобной для этого стадии при помощи способов, известных из уровня техники.
Способы синтеза.
Способы синтеза соединений по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются этим, способы, описанные ниже. Исходные вещества, используемые в способах А-Е, в основном, представляют собой исходные кетоны формулы (81)
где К1, К2, К3, р, ς и п имеют значения, указанные выше для формулы (I). Соединения формулы (81) являются либо известными соединениями, либо коммерчески доступными соединениями, или соединениями, которые можно получить из известных соединений известными химическими методами.
Ароматические кетоны можно получить реакцией Фриделя-Крафтса (Епебе1-Сга£!з) (см. Ргасйса1 Огдатс СЬет1з!гу Ьу Уоде1, ТЫгб Ебйюп, рр724-749). Например, ацилирование Фриделя-Крафтса замещенных арилпропановых кислот формулы (81а), или их производных дает замещенные индан-1-оны формулы (81Ь), как описано в литературе. Подобным образом, ацилирование Фриделя-Крафтса замещенных арилбутановых кислот или их производных дает замещенные альфа-тетралоны (см., например, СЬо, Н. е! а1., Не!егосус1ез (1996), 43(1), 127-131; Ваббе1еу е! а1., Б СЬет. 8ос. (1956), 4647; Кееуе е! а1., Б Атег. СЬет. 8ос. (1951), 73, 1371).
Исходные кетоны формулы (81Ь) также можно получить окислением соответствующих спиртов формулы (81с) или алканов формулы (81б), используя различные известные окислители (см., например, Мапба1, е! а1., Те!гаЬебгоп Бе!!, (1996), 37(21), 3769-3772; кЫЬага, е! а1., I. Огд. СЬет. (1997), 62(17), 56645665).
Исходные пиридилгетероарилкетоны можно получить конденсацией дионов формулы (81е) или енаминонов формулы (81д) с пропандикеталями формулы (81ί) или пропенальдегидами формулы (81Ь), соответственно (см., например, Ниапд е! а1., 8уп!Ь. Соттип. (1998), 28(7), 1197-1200; Ке1тапп е! а1., РЬагтаае (1995), 50(9), 589-592).
8111
Исходные тиенилгетероарилкетоны можно получить ацилированием Фриделя-Крафтса гетероарилпропановых кислот, используя хлорид алюминия, полифосфорную кислоту или трифторуксусную кислоту и т.д. с получением циклических кетонов. (См., например, Сап!ге11 е! а1., Те!гаЬебгоп Бе!! (1967), 4477; Мигаго е! а1., С К НеЬб 8еапсез Асаб 8с1 (1971), 273, 1362; Масбо—еИ, е! а1., Б Огд. СЬет. (1967), 32, 1226; Втбег, е! а1., Мопа!зЬ СЬет (1998), 129 (8), 887-896).
- 85 008770
Исходные фуранилгетероарилкетоны формулы (81) можно также получить в соответствии с процедурами, описанными Кгаи§ е! а1., 8уп1е!! (1997), 11, 1259-1260; Ноуе, е! а1., I. Огд. СЕет. (1990), 55 (15), 4518; и Ьее, е! а1., Ви11 Когеап СЕет. 8ос. (1998), 19 (10), 1080-1083.
СН3СЫ
Исходные пирролилкетоны можно получить через внутримолекулярное циклоприсоединение азометидилидов и предельных алкинов, как показано ниже (Ыаууаг, е! а1., I. Огд. СЕет. (1997), 62(4), 982991). Альтернативно, исходные пирролкетоны можно получить из дикетонов путем их взаимодействия с α-бромкетонами или α-бромпируватами с последующим осуществлением циклизации методом Раа1Кпогг с подходяще замещенными аминами (см., например, 8!о^аηоν^с е! а1., I. 8егЬ. СЕет. 8ос. (1997),
62(9), 749-7530.)
Тиазолилгетероарилкетоны можно получить путем конденсации бромкетонов с тиоацетамидами, как описано МаШагб, е! а1., Еиг. I. Меб. СЕет. ТЕег(1984), 190 (5), 451.
. О
Η1Ο8ΝΗ2
Оксазолкетоны и фуранилкетоны можно получить катализируемые родием реакции циклоприсоединения α-диазо-дикетонов и нитрилов или ацетиленов. Подобным образом, лодонийилиды можно подвергнуть катализируемой КЬ2(ОЛс)4 реакции термического [3+2]-циклоприсоединения с ацетиленами и нитрилами с получением соответствующих фуранов и оксазолов соответственно. (См., например, Ьее, е! а1., Ее!егосус1е§ (1998), 48(5), 875-883; аηб Оодопаз, е! а1., Те!^акеб^оп Ье!!. (2000), 41(48), 9299-9303).
- 86 008770
Исходные изоксазолкетоны можно получить реакцией циклоприсоединения И-оксидов и циклических дикетонов или енонов в одностадийной реакции, как показано ниже (см., например, АкЬгет е! а1., ΚΙιίιη. Ое!его!81к1. 8оебт. (1974), 7,901-4; АкЬгет, е! а1., 8уп1Ие818 (1978), 1,43).
Специалисту должно быть понятно, что для получения соединений по настоящему изобретению исходные вещества, т.е. соединения формулы (81), 8ирга, являются известными соединениями или являются соединениями, которые можно получить известными способами, например, как указано выше. Исходные соединения формулы (81), где п выбран из значений от 2 до 4, также являются известными соединениями или также могут быть получены известными способами или путем модификации указанных выше в качестве примера процедур. Способ А.
Соединения формулы (I) можно получить в соответствии со способом, в общем виде описанным как способ А.
Соответственно, соединение формулы (81), которое является известным соединением или соединением, полученным известными способами, подвергают взаимодействию с подходяще замещенным соединением формулы (82), которое является известным соединением или соединением, полученным известными способами, при температуре в пределах от около -78 до около 100°С в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и т.п., в присутствии основания, такого как бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия, диизопропиламид лития и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (83).
Соединение формулы (83) подвергают взаимодействию с гидразином предпочтительно в присутствии примерно одного эквивалента кислоты, такой как уксусная кислота, хлористо-водородная кислота и т. п., при повышенной температуре, предпочтительно примерно при температуре кипения с обратным холодильником, с получением соответствующего соединения формулы (I).
Примеры циклизации (β-кетотиоамида (83 до I) с гидразином с образованием анилинопиразолов,
- 87 008770 аналогичные описанным на второй стадии способа А выше, были описаны в литературе (см., например, М. 8иез8е апб 8. 1оИп, I. Ргакк СИет.; (1986), 328(4), 635-9). Кроме того, некоторые кетотиоамиды описаны в литературе, например, Ше8о1о\\'8ка е! а1., Ро1. I. СИет. (2001), 75(3), 387-400; Напзеп, е! а1., I. Мо1. 81гис1. (1996), 378(1), 45-59; Α^δΟη, е! а1., I. Ргакк СИет. (1979), 321(2), 205-14; 8сИоеп е! а1., Яос/. СИет. (1971), 45(1), 73-60.
Способ В.
Альтернативно, соединения формулы (I) можно получить в соответствии со способом, в общем виде описанным как способ В.
Соответственно, соединение формулы (81), которое является известным соединением или соединением, полученным известными способами, подвергают взаимодействию с соединением формулы (84) (1,1'-тиокарбонилдиимидазол), при пониженной температуре, в пределах от около -78 до около 0°С, в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и т.п., в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия, диизопропиламид лития и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (85).
Соединение формулы (85) подвергают взаимодействию с подходяще замещенным соединением формулы (86), которое является известным соединением или соединением, полученным известными способами, в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, ДМФА и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (83).
Соединение формулы (83) подвергают взаимодействию с гидразином, предпочтительно в присутствии примерно одного эквивалента кислоты, такой как уксусная кислота, хлористо-водородная кислота и т.п., при повышенной температуре, предпочтительно примерно при температуре кипения с обратным холодильником, с получением соответствующего соединения формулы (I).
Настоящее изобретение также направлено на способ получения соединения формулы (I), как более подробно описано в способе В выше. В одном варианте осуществления настоящего изобретения изобретение относится к способу получения соединения формулы (85) при помощи описанного выше способа В. В другом варианте осуществления настоящего изобретения изобретение относится к способу получения соединения формулы (83) при помощи описанного выше способа В.
Способ С.
Альтернативно, соединения формулы (I) можно получить в соответствии со способом, в общем виде описанным как способ С.
- 88 008770
Более конкретно, соединение формулы (81), которое является известным соединением или соединением, полученным известными способами, подвергают взаимодействию с подходяще замещенным соединением формулы (82), которое является известным соединением или соединением, полученным известными способами, при температуре в пределах от около 0 до около 120°С, в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ, ДМФА и т.п., в присутствии гидрида натрия с получением соответствующего соединения формулы (83).
Соединение формулы (83) подвергают взаимодействию с гидразином предпочтительно в присутствии примерно одного эквивалента кислоты, такой как уксусная кислота, хлористо-водородная кислота и т.п., при повышенной температуре, предпочтительно примерно при температуре кипения с обратным холодильником, с получением соответствующего соединения формулы (I).
Способ Ό.
Альтернативно, соединения формулы (I) можно получить в соответствии со способом, в общем виде описанным как способ Ό.
Соответственно, соединение формулы (81), которое является известным соединением или соединением, полученным известными способами, подвергают взаимодействию с дисульфидом углерода и метилиодидом в присутствии основания, такого как гидрид натрия, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия, диизопропиламид лития и т.п., в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ, ДМФА и т.п., при повышенной температуре в пределах от около 25 до около 100°С, с получением соответствующего соединения формулы (87). Некоторые соединения формулы (87) являются известными соединениями, например, как описано в V^11ет^η е! а1., Синтез (1991), (4), 301-3; Аиди511п, е! а1., I. РгакЕ С1ет. (1979), 321(2), 215-25; и в публикации ^ΣΡΟ Ж.) 95/07893.
Соединение формулы (87) подвергают взаимодействию с подходяще замещенным соединением формулы (86), которое является известным соединением или соединением, полученным известными способами, в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ, ДМФА и т.п., при повышенной температуре в пределах от около 25 до около 150°С в присутствии каталитического количества кислоты, такой как уксусная кислота, серная кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (88).
Соединение формулы (88) подвергают взаимодействию с гидразином предпочтительно в присутствии примерно одного эквивалента кислоты, такой как уксусная кислота, хлористо-водородная кислота и
- 89 008770
т.п., при повышенной температуре, предпочтительно примерно при температуре кипения с обратным холодильником, с получением соответствующего соединения формулы (I).
Способ Е.
Альтернативно, соединения формулы (I) можно получить в соответствии со способом, в общем виде описанным как способ Е.
(81)
Соответственно, соединение формулы (81), которое является известным соединением или соединением, полученным известными способами, подвергают взаимодействию с подходяще замещенным соединением формулы (82), которое является известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии метилиодида и основания, такого как ΌΒυ, №11, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия, диизопропиламид лития и т. п., в апротонном органическом растворителе, таком как ацетонитрил, ТГФ, ДМФА и т.п., при повышенной температуре в пределах от около 0 до около 100°С с получением соответствующего соединения формулы (88).
Соединение формулы (88) подвергают взаимодействию с гидразином предпочтительно в присутствии примерно одного эквивалента кислоты, такой как уксусная кислота, хлористо-водородная кислота и т. п., при повышенной температуре, предпочтительно примерно при температуре кипения с обратным холодильником, с получением соответствующего соединения формулы (I).
Способ Е.
Соединения формулы (II) структуры (Па) можно получить в соответствии со способом, в общем виде описанным как способ Е.
(На)
Соответственно, соединение формулы (Т1), которое является известным соединением или соединением, полученным известными способами, подвергают взаимодействию с подходяще замещенным соединением формулы (Т2), которое является известным соединением или соединением, полученным известными способами при температуре в пределах от около -78 до около 100°С в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и т.п., в присутствии основания, такого как бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия, диизопропиламид лития и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (Т3).
Соединение формулы (Т1), где Ь2 содержит атом кислорода, серы или азота, также можно получить известными способами (см., например, А. К. ОезНрапбе, е1 а1., 8упФеПс СоттишсаПопз, (1990), 20(6),
- 90 008770
809-816; ^-8. Ы, е! а1., Те!гакебгоп Ьейегз, (2002), 43, 1923-1925; С Впап, е! а1., Те!гакебгоп, (1987), 43(1), 69-76; Η. ^ιηίνοιά, е! а1., Скет1е, (1970), 10(9), 343: С Микецее, е! а1., 8уп1е11ег8, (2002), (2), 325-327; Т. 8и§а8а^а, е! а!., 1. Огд. Скет., (1979), 44(4), 578-586:8; апб Тоги, е! а1., 1. Огд. Скет.,(1978), 43(14), 28822885).
Соединение формулы (Т3) подвергают взаимодействию с гидразином предпочтительно в присутствии примерно одного эквивалента кислоты, такой как уксусная кислота, хлористо-водородная кислота и т.п., при повышенной температуре, предпочтительно примерно при температуре кипения с обратным холодильником, с получением соответствующего соединения формулы (Па).
Примеры циклизации (β-кетотиоамида (Т3 до Па) с гидразином с образованием анилинопиразолов, аналогичные описанным на второй стадии способа Г выше, были описаны в литературе (см., например, М. 8ие88е апб 8. 1ойп, I. Ргак!. Скет.; (1986), 328(4), 635-9). Кроме того, некоторые кетотиоамиды описаны в литературе, например, Ше8о1ом8ка е! а1., Ро1. 1. Скет. (2001), 75(3), 387-400; Шпзеп, е! а1., 1. Мо1. 8!гис!. (1996), 378(1), 45-59; АидизПп, е! а1., 1. Ргак!. Скет. (1979), 321(2), 205-14; 8скоеп е! а1., Кое/. Скет. (1971), 45(1), 73-60.
Способ О.
Альтернативно, соединения формулы (II) структуры (Па) можно получить в соответствии со способом, в общем виде описанным как способ О.
(Т1) (Т4)
(ТЗ)
(Па)
Соответственно, соединение формулы (Т1), которое является известным соединением или соединением, полученным известными способами, подвергают взаимодействию с соединением формулы (Т4) (1,1'-тиокарбонилдиимидазол) при пониженной температуре, в пределах от около -78 до около 0°С, в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и т.п., в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия, диизопропиламид лития и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (Т5).
Соединение формулы (Т5) подвергают взаимодействию с подходяще замещенным соединением формулы (Т6), которое является известным соединением или соединением, полученным известными способами, в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, ДМФА и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (Т3).
Соединение формулы (Т3) подвергают взаимодействию с гидразином предпочтительно в присутствии примерно одного эквивалента кислоты, такой как уксусная кислота, хлористо-водородная кислота и т. п., при повышенной температуре, предпочтительно примерно при температуре кипения с обратным холодильником, с получением соответствующего соединения формулы (Па).
Настоящее изобретение также направлено на способ получения соединения формулы (Па), как более подробно описано в способе О выше. В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способ получения соединения формулы (Т5) при помощи способа О, описанного выше. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения соединения формулы (Т3) с использованием способа, описанного в способе О выше.
Способ Н.
Альтернативно, соединения формулы (II) структуры (Па) можно получить в соответствии со способом, в общем виде описанным как способ Н.
- 91 008770
Более конкретно, соединение формулы (Т1), которое является известным соединением или соединением, полученным известными способами, подвергают взаимодействию с подходяще замещенным соединением формулы (Т2), которое является известным соединением или соединением, полученным известными способами, при температуре в пределах от около О до около 12О°С в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ, ДМФА и т.п., в присутствии гидрида натрия, с получением соответствующего соединения формулы (Т3).
Соединение формулы (Т3) подвергают взаимодействию с гидразином предпочтительно в присутствии примерно одного эквивалента кислоты, такой как уксусная кислота, хлористо-водородная кислота и т.п., при повышенной температуре, предпочтительно примерно при температуре кипения с обратным холодильником, с получением соответствующего соединения формулы (Па).
Способ I.
Альтернативно, соединения формулы (II) структуры (Па) можно получить в соответствии со способом, в общем виде описанным как способ I.
(Т1)
С82+СН31 ------►
8СН3
Η2Ν-ι?(Тб) η2ννη2 (Т7)
(Па)
Соответственно, соединение формулы (Т1), которое является известным соединением или соединением, полученным известными способами, подвергают взаимодействию с дисульфидом углерода и метилиодидом в присутствии основания, такого как гидрид натрия, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия, диизопропиламид лития и т.п., в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ, ДМФА и т.п., при повышенной температуре в пределах от около 25 до около 1ОО°С, с получением соответствующего соединения формулы (Т7).
Соединение формулы (Т7) подвергают взаимодействию с подходяще замещенным соединением формулы (Т6), которое является известным соединением или соединением, полученным известными способами, в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ, ДМФА и т.п., при повышенной температуре в пределах от около 25 до около 15О°С в присутствии каталитического количества кислоты, такой как уксусная кислота, серная кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (Т8).
Соединение формулы (Т8) подвергают взаимодействию с гидразином предпочтительно в присутствии примерно одного эквивалента кислоты, такой как уксусная кислота, хлористо-водородная кислота и т.п., при повышенной температуре, предпочтительно примерно при температуре кипения с обратным холодильником, с получением соответствующего соединения формулы (Па).
Способ I.
Альтернативно, соединения формулы (II) структуры (Па) можно получить в соответствии со способом, в общем виде описанным как способ I.
- 92 008770
(Па)
Соответственно, соединение формулы (Т1), которое является известным соединением или соединением, полученным известными способами, подвергают взаимодействию с подходяще замещенным соединением формулы (Т2), которое является известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии метилиодида и основания, такого как ΌΒυ, №11, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия, диизопропиламид лития и т.п., в апротонном органическом растворителе, таком как ацетонитрил, ТГФ, ДМФА и т.п., при повышенной температуре в пределах от около 0 до около 100°С, с получением соответствующего соединения формулы (Т8).
Соединение формулы (Т8) подвергают взаимодействию с гидразином предпочтительно в присутствии примерно одного эквивалента кислоты, такой как уксусная кислота, хлористо-водородная кислота и т. п., при повышенной температуре, предпочтительно примерно при температуре кипения с обратным холодильником, с получением соответствующего соединения формулы (Па).
Настоящее изобретение включает соединения формулы (II), где один из К6 или К7 присутствует и является отличным от водорода (т.е. соединения формулы (ПЬ), (Пс), (Ηά), (Πά), (Не), (Ηί), (Пд), (НЕ), (II]), (Нк), (Нт) (Нп), (Но), (Нр), (Ης), (Нг) и (Н§), как более подробно описано ниже). Указанные соединения потенциально являются пролекарствами соединений формул (I) и (II). Настоящее изобретение также включает способ получения указанных соединений формулы (НЬ), (Нс), (Ηά), (Ηά), (Не), (Ηί), (Нд), (НЕ), (Щ), (Нк), (Нт) (Нп), (Но), (Нр), (Ης), (Нг) и (Н§).
Считается, что как пролекарства соединения формулы (II), где один К6 или К7 присутствует и является отличным от водорода, абсорбируются ш \ί\ό и затем метаболизируются или гидролизуются до соответствующих соединений формул (I) или (II). Соединения формулы (II), где один К6 или К7 присутствует и является отличным от водорода, могут также обладать присущей им биологической активностью, подобной той, которой обладают исходные соединения формулы (I) и/или (II).
Способ Ь.
Соединения формулы (НЬ) и (Нс), где один из К6 или К7 выбран из группы, включающей пункт (с) формулы (II), можно получить в соответствии со способом, в общем виде описанным как способ Ь.
Соответственно, подходяще замещенное соединение формулы (На) подвергают взаимодействию с подходяще замещенным алкилирующим агентом, соединением формулы (Т9), которое является известным соединением, например метилиодидом, диметилсульфатом, хлорметилпируватом, этиленоксидом и т. п., или к соединением, полученным известными способами, например, таким как галогенид, мезилат, тозилат, эпоксид и трифлат т.п., при температуре в пределах от -70 до 100°С, в апротонном растворителе, таком как ТГФ, ДМФА и т.п.; в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия, пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т. п., с получением смеси соответствующих региоизомеров, соединений формулы (НЬ) и (Нс). Соотношение двух региоизомеров зависит от используемых основания
- 93 008770 и растворителя. Предпочтительно два региоизомера разделяют колоночной хроматографией на силикагеле или обращенно-фазовой колоночной хроматографией с получением соединения формулы (ПЬ) и (Ис).
Способ М.
Соединения формулы (Ηά) и (Не), где один из К6 или К7 выбран из группы, включающей пункты (ά), (е), (ί), (д), (1) и (11) формулы (II), можно получить в соответствии со способом, в общем виде описанным как способ М.
Соответственно, подходяще замещенное соединение формулы (На) подвергают взаимодействию с подходящим ацилирующим агентом, соединением формулы (Т11) или (Т12), которое является известным соединением или соединением, полученным известными способами, таким как ацетилхлорид, изобутирилхлорид, янтарный ангидрид, метоксилацетилхлорид, бензилоксилацетилхлорид, бензоилхлорид и т.п., при температуре в пределах от около -70 до около 100°С, в апротонном растворителе, таком как ТГФ, ДМФА, пиридин и т.п., в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п., с получением смеси соответствующих региоизомеров, соединения формулы (Πά) и (Не). Соотношение двух региоизомеров зависит от используемых основания и растворителя. Предпочтительно два региоизомера разделяют колоночной хроматографией на силикагеле или обращенно-фазовой колоночной хроматографией с получением соединения формулы (Πά) и (Не).
Способ И.
Альтернативно, соединения формулы (Πά) и (Не), где один из К6 или К7 выбран из группы, включающей пункты (ά), (е), (ί), (д), (1) и (11) формулы (II), можно получить в соответствии со способом, в общем виде описанным как способ И.
Соответственно, подходяще замещенное соединение формулы (На), подвергают взаимодействию с подходяще замещенной карбоновой кислотой, соединением формулы (Т13), которое является известным соединением или соединением, полученным известными способами, например, 3-оксо-3-пирролидин-1прописновая кислота, и т.п., при температуре в пределах от около -70 до около 100°С, в апротонном растворителе, таком как ТГФ, ДМФА и т. п., в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п., с получением смеси соответствующих региоизомеров, соединения формулы (Πά) и (Не). Соотношение двух региоизомеров зависит от используемых основания и растворителя. Предпочтительно два региоизомера разделяют колоночной хроматографией на силикагеле или обращенно-фазовой колоночной хроматографией с получением соединения формулы (Πά) и (Не).
Специалисту в данной области должно быть понятно, что когда карбоновая кислота формулы (Т13) является такой, как бензойная кислота, пропановая кислота и т.п., реакцию завершают в присутствии подходящего пептидного связывающего реагента, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (БОС) и гидрат гидроксибензотриазола (НОВТ) и т.п.
Способ О.
Соединения формулы (III) и (Нд), где один из К6 или К7 выбран из группы, включающей пункты (1), (|) и (к) формулы (II), можно получить в соответствии со способом, в общем виде описанным как способ О.
- 94 008770
(»0 (Ид)
Соответственно, подходяще замещенное соединение формулы (Па) подвергают взаимодействию с подходяще замещенным хлорформиатом, соединением формулы (Т14), которое является известным соединением или соединением, полученным известными способами, таким как этилхлорформиат, 2метоксиэтилхлорформиат, изопропилхлорформиат, три(этиленгликоль), бис(хлорформиат) и т.п., при температуре в пределах от около -70 до около 100°С, в апротонном растворителе, таком как ТГФ, ДМФА, ЭСМ и т.п., в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, диизопропилзтиламин и т.п., с получением смеси соответствующих региоизомеров, соединения формулы (II!) и (П§). Соотношение двух региоизомеров зависит от используемых основания и растворителя. Предпочтительно два региоизомера разделяют колоночной хроматографией на силикагеле или обращенно-фазовой колоночной хроматографией с получением соединения формулы (II!) и (П§).
Способ Р.
Соединения формулы (ПИ) и (II)), где один из К6 или К7 выбран из группы, включающей пункты (1), (т), (п) и (о) формулы (II), можно получить в соответствии со способом, в общем виде описанным как способ Р.
(Т16) (Т17)
(1№) ОМ)
Соответственно, подходяще замещенное соединение формулы (Па) подвергают взаимодействию с подходяще замещенным арилхлорформиатом, соединением формулы (Т15), которое является известным соединением или соединением, полученным известными способами, таким как фенилхлорформиат, 4нитрофенилхлорформиат и т.п., при температуре в пределах от около -70 до около 100°С, в апротонном растворителе, так как ТГФ, ДМФА, 1)СМ и т.п., в присутствии основания, такого как пиридин, триэти ламин, диизопропилэтиламин и т.п., с получением смеси соответствующих региоизомеров, соединения формулы (Т16) и (Т17). Соединения формулы (Т16) и (Т17) разделяют колоночной хроматографией на силикагеле или обращенно-фазовой колоночной хроматографией.
Соединения формулы (Т16) и (Т17), по отдельности, подвергают взаимодействию с подходяще замещенным амином, соединением формулы (Т18), которое является известным соединением или соединением, полученным известными способами, таким как 1-метил-1-этил-1,2-диамин, пропиламин, 3(морфолин-4-ил)-1-пропиламин и т.п., в апротонном растворителе, таком как ДМФА, ЭМ8О, ТГФ и т.п., при температуре в пределах от около -70 до около 100°С с получением соответствующего соединения формулы (ПИ) и (II)).
Альтернативно, соединения формулы (Т16) и (Т17) в виде смеси подвергают взаимодействию с подходяще замещенным амином, соединением формулы (Т18), с получением смеси соединений формул (ПИ) и (Щ). Соединения формул (ПИ) и (Щ) затем разделяют известными методами, например колоноч
- 95 008770 ной хроматографией на снлнкагеле нлн обращенно-фазовой колоночной хроматографией.
Обе последовательности действий дают соединения формулы (НН) н (II)). Получение библиотеки соединений более эффективно достигается при отдельном взаимодействии соединений формулы (Т16) и (Т17), чем при взаимодействии смеси соединений формулы (Т16) и (Т17) с последующим разделением.
Способ О.
Соединения формулы (Пк) и (Нт), где один из К6 или К7 выбран из группы, включающей пункты (1), (т), (п), (о), (р) и (ς) формулы (II), можно получить в соответствии со способом, в общем виде описанным как способ О.
0=0=Ν—К (Т19)
5=0=Ν—К' (Т20)
(Пк) (Пт)
Соответственно, подходяще замещенное соединение формулы (На) подвергают взаимодействию с подходяще замещенным изоцианатом, соединением формулы (Т19), или подходяще замещенным тиоизоцианатом, соединением формулы (Т20), например, таким как фенилизоцианат, метилизоцианат, метилтиоизоцианат и т.п., при температуре в пределах от около -20 до около 100°С, в апротонном растворителе, таком как ТГФ, ДМФА, ОСМ и т.п., в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п., с получением смеси соответствующих региоизомеров, соединения формулы (Нк) и (Нт). Соотношение двух региоизомеров зависит от используемых основания и растворителя. Предпочтительно два региоизомера разделяют колоночной хроматографией на силикагеле или обращенно-фазовой колоночной хроматографией с получением соединения формулы (Нк) и (Нт).
Специалисту в данной области должно быть понятно, что когда соединение формулы (На) подвергают взаимодействию с изоцианатом, тогда соответствующие соединения формулы (Нк) и (Нт) будут иметь К6 или К7 заместители -С(Ο)NΗК'. Подобным образом, когда соединение формулы (На) подвергают взаимодействию с тиоизоцианатом, тогда соответствующие соединения формулы (Нк) и (Нт) будут иметь К6/или К7 заместители -С(8)NΗК'.
Способ К.
Соединения формулы (Нп) и (Но), где один из К6 или К7 выбран из группы, включающей пункты (8), (ΐ) и (и) формулы (II), можно получить в соответствии со способом, в общем виде описанным как способ К.
Соответственно, подходяще замещенное соединение формулы (На) подвергают взаимодействию с подходяще замещенным сульфамоилхлоридом, соединением формулы (Т21), которое является известным соединением, таким как диметилсульфамоилхлорид, этилсульфамоилхлорид и т.п., или соединением, полученным известными способами, при температуре в пределах от около -20 до около 100°С, в апротонном растворителе, таком как ТГФ, ДМФА, ОСМ и т.п., в присутствии основания, такого как пири дин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п., с получением смеси соответствующих региоизомеров, соединения формулы (Нп) и (Но). Соотношение двух региоизомеров зависит от используемых основания и растворителя. Предпочтительно два региоизомера разделяют колоночной хроматографией на силикагеле или обращенно-фазовой колоночной хроматографией с получением соединения формулы (Нп) и (По).
Специалисту в данной области должно быть понятно, что когда соединение формулы (На) подвер- 96 008770 гают взаимодействию с сульфамидом, тогда соответствующие соединения формулы (По) и (Пр) будут иметь К6 или К7 заместители -8О2ИНК и -8О2И(К')2.
Способ 8.
Соединения формулы (Пр) и (Πς), где один из К6 или К7 выбран из группы, включающей пункты (ν) и (а) формулы (II), можно получить в соответствии со способом, в общем виде описанным как способ 8.
(Т22)
Соответственно, подходяще замещенное соединение формулы (Па) подвергают взаимодействию с подходящим алкилхлорфосфатом, соединением формулы (Т22), которое является известным соединением, например, таким как диметилхлорфосфат, диэтилхлорфосфат и т.п., или соединением, полученным известными способами, при температуре в пределах от около -20 до около 100°С, в апротонном растворителе, таком как ТГФ, ДМФА, ЭСМ и т.п., в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п., с получением смеси соответствующих региоизомеров, соединения формулы (Пр) и (Πς). Соотношение двух региоизомеров зависит от используемых основания и растворителя. Предпочтительно два региоизомера разделяют колоночной хроматографией на силикагеле или обращенно-фазовой колоночной хроматографией с получением соединения формулы (Пр) и (Πς).
Специалисту в данной области должно быть понятно, что когда соединение формулы (Па) подвергают взаимодействию с диалкилхлорфосфатом, тогда соответствующие соединения формулы (Пр) и (Πς) будут иметь К6 или К7 заместители -Р(=О)(О(С1-С3)алкил)2
Способ Т.
Соединения формулы (Пг) и (П8), где один из К6 или К7 выбран из группы, включающей пункт (г) формулы (II), можно получить в соответствии со способом, в общем виде описанным как способ Т.
Соответственно, подходяще замещенное соединение формулы (Па) подвергают взаимодействию с подходяще замещенным арилтионохлорформиатом, соединением формулы (Т23), которое является известным соединением или соединением, полученным известными способами, например, таким как фенилтионохлорформиат и т.п., при температуре в пределах от около -70 до около 100°С, в апротонном растворителе, таком как ТГФ, ДМФА, ЭСМ и т.п., в присутствии основания, такого как пиридин, три этиламин, диизопропилзтиламин и т.п., с получением смеси соответствующих региоизомеров, соединения формулы (Т24) и (Т25).
Соединения формулы (Т24) и (Т25) разделяют колоночной хроматографией на силикагеле или обращенно-фазовой колоночной хроматографией.
Соединения формулы (Т24) и (Т25) по отдельности подвергают взаимодействию с подходяще замещенным амином, соединением формулы (Т26), которое является известным соединением или соединением, полученным известными способами, например, таким как пиперидин, морфолин, диметиламин,
- 97 008770 пирролидин и т.п., в апротонном растворителе, таком как ДМФА, ДМСО, ТГФ и т.п., при температуре в пределах от около -70 до около 100°С с получением соответствующих соединений формулы (Иг) и (Пз) .
Альтернативно, соединения формулы (Т24) и (Т25), в виде смеси, подвергают взаимодействию с подходяще замещенным амином, соединением формулы (Т26), с получением смеси соединений формулы (Иг) и (Из). Соединения формулы (Иг) и (Из) затем разделяют известными способами, например, колоночной хроматографией на силикагеле или обращенно-фазовой колоночной хроматографией.
Обе последовательности действий дают желаемые соединения формулы (Иг) и (Из). Получение библиотеки соединений более эффективно достигается при отдельном взаимодействии соединений формулы (Т24) и (Т25), чем при взаимодействии смеси соединений формулы (Т24) и (Т25) с последующим разделением.
Синтез Ν-глюкуронидов.
В различной степени соединения по настоящему изобретению могут подвергаться т νινο Νглюкуронированию под действием различных эндогенных ферментов семейства ϋΏΡ-глюкуронозилтрансферазы (СЫи, 8-НБ; Низкеу, 8-Е^; 1996 А8РЕТ Ν-βΙι^ιιΐΌπΐάαΐΐοπ οί хепоЬюБсз зутрозщт: 8рес1ез ЕИИегепсез т Ν-β1ι^ιιΐΌπΐάαΙΐοπ, Эгид Ме!аЬоБзт апд ЭхзрозШоп, 1998, 26(9): 838-847).
Специалисту в данной области должно быть понятно, что т νινο метаболиты соединений формул (I) и (II) могут легко преобразовываться в соединения формул (1) и (II) под действием эндогенной βглюкуронидазы. В научной литературе подробно описано, что опухолевая ткань, как правило, содержит повышенные уровни эндогенной β-глюкуронидазы. Под действием эндогенной β-глюкуронидазы может происходить восстановление т 5ΐΐΐ соединений формулы (I) и (II). Таким образом, способность соединений по настоящему изобретению подвергаться обратимому глюкоронированию позволяет нацеливать соединения по настоящему изобретению на опухолевую ткань (8регкег, В. Васктап, ЕТ.; Кгоетег, Н.К., Тке го1е οί в-д1исигоп1дазе т дгид ШзрозШоп апд дгид !агде!тд т китапз, С1т. РЕагтасокте!, 1997,33(1): 18-31).
Кроме того, обратимое глюкуронирование соединений по настоящему изобретению может быть оценено специалистами в данной области как потенциальный способ детоксификации соединений формулы (I) и (II) (С’ак1\\'е11, I.; ТЕе 51дп1Г1сапсе οί рЕазе II сощида!юп геас!юпз ш дгид ШзрозШоп апд !ох1сЕу, БИ'е 8с1., 1979, 24: 571-578), что, таким образом, дает возможность образованным Ν-глюкуронидным метаболитам служить в качестве потенциального нетоксичного резервуара для соединения формулы (I) и (II) , которые затем легко могут быть демаскированы до полностью биологически активных соединений формулы (I) и (II) 1п 51!и под действием ассоциированной с опухолью β-глюкуронидазы.
Ν-Глюкуронид метаболиты соединений формулы (I) и (II) имеют структуру, показанную ниже как ОБи А, ОБи в и ОБи с.
- 98 008770
Обычно глюкуронированные соединения имеют β-конфигурацию относительно аномерного атома углерода, особенно, если глюкуронид получен широко принятыми ферментными способами, известными специалистам в данной области (Ьииккапеп, Е.; К11ре1аетеп, I.; Капдаз, Н.; О!!о11а, Ρ.; Е1о\лага, Е.; Тазк1пеп, !., Е11/уте-Лзз1з1еб 8уп!кез1з апб 81гис!ига1 СЬагаЛеп/аЕоп о£ \11госа1ес1ю1 О1исиготбез, Вюсощида!е СЪетхзйу (1999), 10(1), 150-154).
Ν-Глюкурониды можно также непосредственно синтезировать путем взаимодействия соединений формулы (I) и (II) с подходяще защищенными глюкуронозилгалогенидами, используя приемы синтеза, известные специалистам в данной области (ЕрабЬуауа, Ггатоб; Мс1п!ее, Ебиагб !.; Нес11Е 8!ерйеп 8., Ггерагайоп о£ Ρу^^б^пе-N-д1иси^оп^без о£ ТоЬассо-8рес1йс \11гозаттез., Сйет1са1 Кезеагсй т Тох1со1оду (2001), 14(5), 555-561).
Специалисту в данной области должно быть понятно, что ΟΕϋ Α, СЕЕ В и СЕЕ С производные соединений формулы (I) и (II) можно получить известными способами, путем адаптации указанных выше процедур.
Альтернативные способы.
3 (Τ'
Специалисту в данной области должно быть понятно, что К и/или К группы на кольцах ΖΕ и/или (V) ч_/ альтернативно могут быть введены в соединение формулы (I) известными способами, после образования структуры ядра формулы (I), соединения формулы (ядро I)
где каждый Ζ непосредственно связан с кольцом _____ или с частью заместителя К2 или К3 (например, желаемая группа К2 представляет собой Χ-Α1-Υ-Α2, группа Ζ может быть связана с группой Хд1 - А ©
А , связанной с кольцом или ч_/ >.
Например, если одна или несколько из групп Ζ представляют собой гидрокси, гидроксигруппы можно подвергнуть взаимодействию в соответствии с известными способами с алкилгалогенидом с образованием соответствующего -О-алкильного заместителя; с С1-С(О)-алкилом или С1-С(О)-арилом с образованием соответствующего -С(О)-алкильного или -С(О)-арильного заместителя; с С1-С(О)О-алкилом или С1-С(О)О-арилом с образованием соответствующего -С(О)О-алкильного или -С(О)О-арильного заместителя; или с С^Жалкил^м или С(О)С(арил)ом с образованием соответствующего заместителя -ОС(О)\(а.аки.л) или -ОС(ОЖарил).
Если одна или несколько групп Ζ представляют собой амино, эту аминогруппу можно подвергнуть взаимодействию в соответствии с известными способами с НС(О)-алкилом или НС(О)-арилом с образованием соответствующего -ХНС^-алкильного или -ΝΙ1С1 Е-арильного заместителя; с С1-НС(О)-алкилом или С1-С(О)-арилом с образованием соответствующего -NΗС(О)-алкильного или -ΝΙ 1С(О)ари.лыюго заместителя; с С^^-алкилом или С^^-арилом с образованием соответствующего -ХН^О^Налкильного или -NΗС(О)NΗ-арильного заместителя; с С1-С(О)О-алкилом или С1-С(О)О-арилом с образованием соответствующего -NΗС(О)О-алкильного или -ХНС(О)О-арильного заместителя; или с С1-8О2алкилом или С1-8О2-арилом с образованием соответствующего -NΗ8О2-алкильного или -ХН8О2арильного заместителя. Специалисту в данной области должно быть понятно, что если группа Ζ представляет собой алкиламино или ариламиногруппу, можно использовать аналогичные химические приемы с получением соответствующих заместителей, где Ν-группа, непосредственно связанная с кольцом А или В, остается замещенной алкильной или арильной группой.
Если одна или несколько групп Ζ представляют собой тио, эту тиогруппу можно подвергнуть взаимодействию в соответствии с известными способами с алкилгалогенидом с образованием соответствующего алкилтио заместителя. Если одна или несколько групп Ζ представляют собой алкилтио, эту алкилтиогруппу можно подвергнуть взаимодействию в соответствии с известными способами с образованием соответствующего алкилсульфонильного заместителя.
Если одна или несколько групп Ζ представляют собой карбокси, эту карбоксигруппу можно подвергнуть взаимодействию в соответствии с известными способами с соответствующей -С(О)С1-группой, которую, в свою очередь, можно подвергнуть дальнейшему взаимодействию с желаемым заместителем К2 и/или К3.
Если одна или несколько групп Ζ представляют собой группу -С(О)С1, -С(О)С1-группу можно подвергнуть взаимодействию в соответствии с известными способами с алкокси с образованием соответствующего -С(О)-алкильного заместителя; с -ХН(алкил)ом или ЖалкилД с образованием соответствующего заместителя -ЦО^Щалкил) или -С(ОЖалкил)2.
Если одна или несколько групп Ζ представляют собой галоген, такой как иод или бром, этот гало
- 99 008770 ген можно подвергнуть взаимодействию в соответствии с известными способами с В(ОН)2-алкилом, В(ОН)2-арилом или В(ОН)2-гетероарилом для замещения галогена соответствующей -алкильной, -арильной или -гетероарильной группой.
Альтернативно, если одна или несколько из групп Ζ представляет собой галоген, такой как иод или бром, этот галоген можно подвергнуть взаимодействию в соответствии с известными способами с алкиламином, диалкиламином, ариламином, гетероариламином или гетероциклоалкиламином для замещения галогена соответствующей -№Н-алкильной, -Ы(алкил)2, -Ν-арильной, -№Н-гетероарильной или -№Нгетероциклоалкильной группой.
Альтернативно, если одна или несколько из групп Ζ представляет собой галоген, такой как иод или бром, этот галоген можно подвергнуть взаимодействию в соответствии с известными способами с НОалкилом, НО-арилом, НО-гетероарилом или НО-гетероциклоалкилом для замещения галогена соответствующей -О-алкильной, -О-арильной, -О-гетероарильной или -О-гетероциклоалкильной группой.
Альтернативно, если одна или несколько из групп Ζ представляет собой галоген, такой как иод или бром, этот галоген можно подвергнуть взаимодействию в соответствии с известными способами с Н8алкилом, Н8-арилом, Н8-гетероарилом или Н8-гетероциклоалкилом для замещения галогена соответствующей -8-алкильной, -8-арильной, -8-гетероарильной или -8-гетероциклоалкильной группой.
Если одна или несколько из групп Ζ представляет собой -О-8О2-арил или -О8О2-алкил, эту -О-8О2арильную или -О8О2-алкильную группу можно подвергнуть взаимодействию в соответствии с известными способами с алкиламином, диалкиламином, ариламином или гетероариламино с образованием соответствующих групп -№Н(алкил), -Ы(алкил)2, -ЫН(арил) или -№Н(гетероарил).
Альтернативно, если одна или несколько из групп Ζ представляет собой -О-8О2-арил или -О8О2алкил, эту -О-8О2-арильную или -О-8О2-алкильную группу можно подвергнуть взаимодействию в соответствии с известными способами для замещения галогена соответствующей -О-8О2 группы галогеном, таким как Вг или I, с образованием реакционноспособного промежуточного соединения, которое затем можно подвергнуть дальнейшему взаимодействию с получением желаемого заместителя.
Если одна или несколько из групп Ζ представляет собой -8-алкил, -8-арил, -8-гетероарил или -8гетероциклоалкил, этот 8 может быть окислен в соответствии с известными способами с образованием соответствующих -8О2-алкильного, -8О2-арильного, -8О2-гетероарильного или -8О2-гетероциклоалкильного заместителя.
Если одна или несколько из групп Ζ содержит на конце ненасыщенную связь, эту группу Ζ можно подвергнуть взаимодействию в соответствии с известными способами с образованием соответствующего эпоксида, который, в свою очередь, может быть подвергнут взаимодействию с замещенным амином, таким как алкиламино, диалкиламин, ариламин, гетероариламин, гетероциклоалкиламин или циклический амин (такой как пиперидин, морфолин, имидазол и т.п.), с образованием соответствующего -СН(ОН)СН2-ЫН-алкильного, -СН(СН)СН2-Ы(алкил)2, -СН(ОН)СН2-МН-арильного, -СН(ОН)СН2-№Нгетероарильного, -СН(ОН)СН2-№Н-гетероциклоалкильного или -СН(ОН)СН2-(циклический амин, связанный через Ν атом) заместителя.
Специалисту в данной области также должно быть понятно, что трансформация или реакции, подобные описанным выше, могут быть использованы (или применены к) для получения соединений фор мулы (II). Более конкретно, способ, описанный выше для введения К2 и/или К3 групп на кольцо и/или ©А можно использовать для введения К5, К9 и/или К10 заместителей на кольца X— и ©2 в соеди нениях формулы (II).
Специалисту в данной области должно быть понятно, что соединения формулы (I), где К1 представляет собой оксо (=О), могут быть преобразованы в соответствии с известными способами с образованием соединений формулы (I), где К1 представляет собой гидрокси (путем восстановления), или преобразованы в промежуточные соединения, где К1 представляет собой =NΗОΗ (путем взаимодействия с NΗ4ОΗ). Промежуточные соединения, где К1 представляет собой =NΗОΗ, затем могут быть восстановлены в соответствии с известными способами до соответствующего амина, который затем необязательно может быть функционализован до соответствующего замещенного амина.
Соединения формулы (I), где К1 представляет собой гидрокси, могут быть преобразованы в соответствии с известными способами с образованием промежуточных соединений, где К1 представляет собой -О-8О2-арил или -О-8О2-алкил, путем взаимодействия промежуточного соединения с соответствующим С1-8О2-арильным или С1-8О2-алкильным реагентом. -О-8О2-арильную или -О-8О2-алкильную группу К1 затем можно, необязательно, подвергнуть взаимодействию в соответствии с известными способами с образованием амина (путем взаимодействия с ΝπΝ3 с последующим восстановлением).
Альтернативно, соединения формулы (I), где К1 представляет собой гидрокси, могут быть преобразованы в соответствии с известными способами с получением соединений формулы (I), где К1 представляет собой -О-алкил, путем взаимодействия с соответствующим алкилгалогенидом.
Соединения формулы (I), где К1 представляет собой амин или алкиламин, можно подвергнуть взаимодействию в соответствии с известными способами с получением соединений формулы (I), где К1 пред
- 100 008770 ставляет собой -ЛН-СН2-алкил или -NΗ-(СН2-алкил)2 путем взаимодействия с НС(О)-алкилом.
Специалисту в данной области также должно быть понятно, что трансформация или реакции, подобные описанным выше, могут быть использованы (или применены к) для получения соединений формулы (II). 8олее конкретно, способ, описанный выше для введения и необязательного преобразования Я1 групп в соединениях формулы (I), можно также применить и к получению соединений формулы (II), где такие преобразования являются подходящими для получения желаемых Ь2 групп.
Специалисту в данной области также должно быть понятно, что приведенные выше примеры включения желаемых групп заместителей в соединения формулы (I) и/или соединения формулы (II) не являются ограничивающими, а предназначены для представления в качестве примеров известных химических методов для введения репрезентативных заместителей. Дополнительные группы заместителей, специальное описание которых не включено в настоящую заявку, могут быть введены в соединения формулы (I) и/или соединения формулы (II) известными способами.
Репрезентативные соединения по настоящему изобретению, синтезированные указанными выше способами, представлены ниже. После чего представлены примеры синтеза конкретных соединений.
Соеди нение Структура Соеди нение Структура
1 Г г-а 2 1 Ж/
и Ж ΙΗ II жж
с ) и
3 Жн А' 4 1
( ДА н до н ) С1
5 1 О / г .а 6 \ /Жн (¢¢¢=4 <Д Г Ϊ °4
1 I \г=гЖ.^- ЧД . 11 л ЖЖЧЖ
-ЖЖ- •У н г ' Д н
7 жж А 8 ж Ϊ1
1 I ΑνΑ· < 1 ]
хо -ЖЖ Ж жА-
н Н
9 Жн л 10 η /Жн ЖЖ 0
>хЖЖ н Т Г1 ΪΥ ужи к
' н
11 /у Жн { 1 12 9
АА т
Χ,θχ ' н /° жАж 1 / N Н Е
13 чжу АЖн σ 14 Ад /Ж Ж ДжДж/ Ж
-ЖА н Н
15 ГТ 1Ж1Н .9 16 Ζ/ Ν4Η ЖЖ А
ДА -/ н жХ УАДчД г
Ж ' н
17 Д АЖн Жу -С| 18 о а
'/Ж
ЧД I I 44.(/4--
ΛΑ н С1 Ж н
19 ΑΝΗ С1 20 ДЖн 9
Λ Хи н 1 XI
I 1 жж а
Ж н
21 ЖЖ- γ-Ζ -О 22 жжж- ДА/1 Д /1
АД А Υ и ЛлАч ж / н 1]
23 ЖЖ^ ж О) 24 ЖЖ -чЖ г
1 1 %Д ] 2
Жж < 1 н Ж | Н
- 101 008770
- 102 008770
- 103 008770
- 104 008770
- 105 008770
- 106 008770
- 107 008770
- 108 008770
- 1О9 008770
- 110 008770
- 111 008770
- 112 008770
- 113 008770
- 114 008770
- 115 008770
- 116 008770
- 117 008770
- 118 008770
- 119 008770
- 12О 008770
- 121 008770
- 122 008770
- 123 008770
- 124 008770
- 125 008770
- 126 008770
- 127 008770
- 128 008770
- 129 008770
- 130 008770
- 131 008770
- 132 008770
- 133 008770
- 134 008770
- 135 008770
- 136 008770
- 137 008770
Следующие примеры представлены в целях иллюстрации различных способов синтеза соединений по настоящему изобретению и не предназначены для какого-либо ограничения настоящего изобретения.
Пример 1. Фениламид 1-оксоиндан-2-тиокарбоновой кислоты, промежуточное соединение А (способ А).
ΝΗ (60% дисперсия в минеральном масле, 0,25 г, 6 ммоль) и индан-1-он, соединение 1а (0,50 г, 3,79 ммоль) в ТГФ (5 мл) смешивали в атмосфере аргона. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Затем к смеси добавляли фенилизотиоцианат, соединение 1Ь (0,46 мл, 3,79 ммоль). Еще через 5 мин реакция завершалась, как показывал анализ ТСХ, и реакционную смесь выливали в раствор ΝΗ4Ο и затем фильтровали. Фениламид 1-оксоиндан-2-тиокарбоновой кислоты (промежуточное соединение А) кристаллизовали из ΠΗ^Ν в виде желтого твердого вещества.
М8 т/ζ 268 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (ДМСОЖ 3,5 (дд, 3Н), 3,8 (д, 15Н), 3,9 (с, 1,55Н), 4,3 (дд, 3Н), 7,3 (т, 1Н), 7,4-7,8 (м, 7,4Н), 7,9 (д, 6Н), 10,6 (с, 7Н), 12,1 (с, 3Н), 14,1 (с, 7Н).
Пример 2. 2,4-Дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3-ил)фениламин, соединение 1 (способ А).
промежуточное соединение А
Соединение 1 (Промежуточное соединение А) фениламид 1-оксоиндан-2-тиокарбоновой кислоты (0,35 г, 1,31 ммоль), этанол (2 мл) и гидразин (0,043 мл, 1,38 ммоль) смешивали в колбе в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали на паровой бане в течение 1 ч, затем охлаждали и растворитель выпаривали до получения коричневого масла. Масло затем растворяли в ΠΗ2Ο2 и промывали 1н. раствором НС1, 3н. раствором №ΟΗ и насыщенным солевым раствором. Полученное органическое вещество (0,31 г) сушили (ШгЗОД фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Продукт выделяли хроматографией на силикагеле с использованием смеси 2% метанол :метиленхлорид. Указанное в заголовке соединение (соединение 1) затем кристаллизовали из смеси метилциклогексан:толуол в виде белого твердого вещества, т.пл. 148-149°С;
М8 т/ζ 248 (М+Н)+;
1Н-ЯМР(ДМСО-б6): 3,5 (с, 2Н), 6,75 (т, 1Н), 7,0-7,3 (м, 5Н), 7,35 (т, 1Н), 7,5 (дд, 2Н), 8,4 (с, 1Н), 12,3 (с, 1Н).
Пример 3. (3,5-Дихлорфенил)-(6,7-диметокси-2,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3-ил)амин, соеди- 138 008770 нение 19 (способ А).
Смесь 5,6-диметоксииндан-1-она, соединение 3а (4 г, 0,021 моль), 3,5-дихлорфенилизотиоцианата, соединение 3Ь (4,45 г, 0,022 моль) и ТГФ (30 мл) добавляли по каплям к литийгексаметилдисилану (26,9 мл, 0,269 моль) при комнатной температуре при перемешивании. К реакционной смеси добавляли гидразин (1,04 мл, 0,032 моль) и уксусную кислоту (1,65 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакция продолжалась при 75°С в течение ночи. Полученные органические слои сначала разбавляли этилацетатом (100 мл), затем промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4) и растворитель удаляли в вакууме. Осажденные химические вещества перекристаллизовывали из этанола.
Собранные первое и второе твердые вещества объединяли и растворяли в горячем 0Η30Ν, к которому добавляли равный объем НС1-эфирного раствора для осаждения указанного в заголовке соединения (соединение 19), которое собирали и сушили в вакууме при 60°С. т.пл. >270°С;
М8 т/ζ 376 и 378 (М+Н)+;
1Н-ЯМР(ДМСО-й6): 3,44 (с, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 6,93 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,35 (с, 2Н).
Пример 4. (3-Фторфенил)-(6,7-диметокси-2,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3-ил)амин, соединение 14 (способ А).
Смесь 5,6-диметоксииндан-1-она, соединение 3а (3,0 г, 0,0154 моль), 3-фторфенилизотиоцианата, соединение 4а (2,4 г, 0,0157 моль) и ТГФ (3,0 мл) добавляли по каплям к литийгексаметилдисилану (15,4 мл, 0,0154 моль) при комнатной температуре при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли гидразин (0,75 мл, 0,0154 моль) и уксусную кислоту (0,96 мл) и затем нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Полученную смесь сначала добавляли к воде (30 мл) и затем экстрагировали СН2С12. Органические слои объединяли и промывали водным раствором №НСО3, затем промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4) и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в горячем СН3СМ К смеси затем добавляли один эквивалент НС1-эфирного раствора с получением осадка, представляющего указанное в заголовке соединение. Осадок растворяли в СН3СЦ обесцвечивали древесным углем и перекристаллизовывали с получением соединения 14 в виде не совсем белого твердого вещества.
М8 т/ζ 326 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (ДМСО-й6): 3,44 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 6,58 (т, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,3 (м, 1Н), 9,2 (шир.с, 1Н).
Пример 5. 2-(Имидазол-1-карботиоил)-5,6-диметоксииндан-1-он, промежуточное соединение В (способ В).
Литий бис(триметилсилил)амид в ТГФ (11 мл, 11 ммоль) и ТГФ (20 мл) смешивали при перемешивании в сухой колбе в атмосфере азота. В колбу добавляли 5,6-диметоксииндан-1-он (1,92 г, 10 ммоль) в 15 мл ТГФ. Затем реакционную смесь охлаждали на бане сухой лед-ацетон. Реакционный раствор перемешивали при -78°С и добавляли тиодиимидазол (2,18 г, 11 ммоль) в 15 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 5 ч, затем гасили 40 мл насыщенного раствора ΝΗ4Ο и нагревали до комнатной температуры. Водный раствор смеси дважды экстрагировали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения в органическом растворе. Смесь промывали водой и насыщенным раствором №С1, сушили (Νί·ι38Ο|) и растворитель удаляли в вакууме. 2-(Имидазол-1-карботиоил)-5,6диметоксииндан-1-он получали в виде желтого твердого вещества. Анализ ВЭЖХ показал, что продукт был чистым.
- 139 008770
М8 т/ζ 303 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (ДМСО-ф,): 3,60 (с, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 6,90 (с, 1Н), 7,1 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 9,1 (с, 1Н).
Пример 6. [3-(6,7-Диметокси-2,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3-иламино)фенил]метанол, соединение 36 (способ В).
2-(Имидазол-1-карботиоил)-5,6-диметоксииндан-1-он, промежуточное соединение В (1,0 г, 3,3 ммоль) смешивали в колбе с 3-аминобензиловым спиртом (0,40 г, 3,3 ммоль) и 30 мл ТГФ. 5,6Диметокси-1-оксоиндан-2-тиокарбоновой кислоты (3-гидроксиметилфенил)амид получали после перемешивания реакционной смеси в течение 4 ч при комнатной температуре. ВЭЖХ/М8 т/ζ 358 (М+Н)+. Промежуточное соединение не выделяли, смесь смешивали с гидразином (0,13 мл, 4 ммоль) и уксусной кислотой (2-3 капли). Реакционную смесь нагревали при 78°С в течение 12 ч. Реакционный раствор затем разбавляли этилацетатом, промывали водой и сушили над Иа28О4. Растворитель удаляли и указанное в заголовке соединение очищали методом ВЭЖХ с использованием колонки С-18 с обращенной фазой и градиента растворителей СН3СИ-Н2О-ТРА. Указанное в заголовке соединение, [3-(6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3-иламино)фенил]метанол, соединение 36 получали в виде твердого вещества соли ТРА.
М8 т/ζ 338 (М+Н)+; ВЭЖХ: 100% (УФ 214 ти);
1Н-ЯМР (ДМСОЛ): 3,40 (с, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 6,81 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,22 (д, 2Н). Пример 7. И3-Фенил-2,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3,6-диамин, соединение 66 (способ С).
Соединение 66
ИаН (60% дисперсия в минеральном масле (0,25 г, 6 ммоль)) и безводный ТГФ (25 мл) смешивали в колбе в атмосфере аргона. Затем к реакционной смеси при перемешивании добавляли 5-аминоиндан-1он, соединение 7а (0,22 г, 15 ммоль) и фенилизотиоцианат, соединение 1Ь (0,18 мл, 15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и добавляли гидразин (0,45 мл, 75 ммоль), а затем уксусную кислоту (0,070 мл, 2,25 ммоль). Реакцию продолжали при 70°С при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водн. раствором ИаНСО3, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное вещество очищали методом ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (соединение 66) в виде соли ТРА.
М8 т/ζ 263 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (ДМСО-ф,): 3,50 (с, 2Н), 6,80 (м, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 7,14 (м, 3Н), 7,24 (м, 2Н), 7,32 (т, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 8,80 (шир.с, 1Н);
ВЭЖХ: 100% (УФ 214).
Пример 8. 2-(Бис-метилсульфанилметилен)-5,6-диметоксииндан-1-он, промежуточное соединение Ώ (способ Ώ).
О
ИаН (60% дисперсия в минеральном масле; 3,37 г, 44,3 ммоль), дисульфид углерода (3,37 г, 44,3 ммоль) и ТГФ (50 мл) добавляли в сухую колбу в атмосфере азота. Реакционную колбу охлаждали на бане лед-вода и затем добавляли 5,6-диметоксииндан-1-он, соединение 3а (7,1 г, 37 ммоль) в ТГФ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли метилиодид (5,2 мл, 44,3 ммоль). Полученный реакционный раствор оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляли водный раствор ИН4С1 (150 мл) с последующим добавлением этилацетата (150 мл). Водный слой отделяли и дважды экстрагировали этилацетатом. Органический раствор промывали водой и добавляли насыщенный раствор ИаС1. Раствор сушили над Иа28О4, фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество растирали с этанолом с получением 2-(бис-метилсульфанилметилен)-5,6-диметоксииндан-1-она, промежуточное соединение Ώ, в виде желтого твердого веще ства.
М8 т/ζ 297 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (СЭС13): 2,50 (с, 3Н), 2,58 (с, 3Н), 3,80 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 4,0 (с, 3Н), 7,20 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н).
- 140 008770
Пример 9. (6,7-Днметоксн-2,4-днгндронндено[1,2-с]пнразол-3-нл)-(4-метокснфеннл)амнн, соединение 6 (способ Ό).
В реакционную колбу помещали 50 мг (0,17 ммоль) промежуточного соединения Ό (полученного, как описано в примере 8 выше), 25 мг 4-метокснаннлнна (0,2 ммоль) и 1 мл уксусной кислоты. Смесь нагревали при 70°С в течение ночи. Затем смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический раствор промывали, сушили и концентрировали с получением темно-коричневого остатка. Остаток суспендировали в этаноле и смешивали с 0,050 мл гидразина. Затем реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи, смесь разбавляли этилацетатом и затем промывали водой, сушили и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем, используя смесь метиленхлорида и метанола в качестве элюента. Очищенные фракции собирали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (соединение 6), (6,7-днметоксн-2,4-днгндронндено [1,2-с]пиразол-3-ил)-(4метоксифенил)амина, в виде коричневого твердого вещества.
М8 т/ζ 338 (М+Н)+; ВЭЖХ: чистота 99% (УФ);
1Н-ЯМР (СБС13): 3,29 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 6,80 (д, 2Н), 6,95 (м, 3Н), 7,3 (с, 1Н).
Пример 10. 3-Феннламнно-2Н-нндено[1,2-с]пнразол-4-он, соединение 35 (способ Е).
1,3-Индион (5 г, 0,0342 моль) и феннлнзотноцнанат, соединение 1Ь (4,1 мл, 0,0342 моль) добавляли в ацетонитрил (50 мл) и охлаждали до 0°С. Затем добавляли по каплям ΌΒϋ (10,2 мл, 0,0684 моль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем медленно добавляли метилиодид (3,2 мл, 0,051 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем гасили 50/50 раствором уксусная кислота/вода (300 мл). Осадок фильтровали и промывали водой.
Осадок (0,50 г, 0,0017 моль), гидразин (0,08 мл, 0,0026 моль) и уксусную кислоту (0,5 мл, 0,006 моль) вместе добавляли в ацетонитрил (10 мл) и затем перемешивали при 75°С в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водн. раствором ХаНСО3, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме. Полу ченное неочищенное вещество растирали с дихлорметаном и метанолом с получением указанного в заголовке соединения (соединение 35), 3-фениламино-2Н-индено[1,2-с]пиразол-4-она.
М8 т/ζ 262 (М+Н)+;
1Н-ЯМР(ДМСО-46): 6,92 (м, 1Н), 7,11 (м, 2Н), 7,27 (м, 3Н), 7,48 (м, 3Н), 9,60 (с, 1Н) , 12,3 (с, 1Н). Пример 11. 3-Феннламнно-2,4-днгндронндено[1,2-с]пнразол-4-ол, соединение 50 (способ Е).
ОН
Соединение 35, полученное, как описано в примере 10, (0,15 г, 0,00057 моль) суспендировали в смеси 50/50 ОСМ/МеОН (50 мл), к которой добавляли боргидрид натрия (800 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь гасили насыщенным водн. раствором ХаНСО3, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное вещество растирали с дихлорметаном и метанолом с получением указанного в заголовке соединения, 3-фениламино-2,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол4-ола.
М8 т/ζ 264 (М+Н)+;
1Н-ЯМР(ДМСО-46): 5,28 (м, 2Н), 6,70 (м, 1Н), 7,19 (м, 6Н), 7,34 (м, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 12,15 (с, 1Н).
Пример 12. 5-Гндроксн-6-метоксннндан-1-он, промежуточное соединение Н.
О
Смесь 5,6 днметоксннндан-1-она (25,0 г, 0,13 моль), хлорида лития (20,0 г, 0,47 моль) и ДМФА (200,0 мл) перемешивали при 160°С в течение 60 ч. Добавляли воду (400,0 мл) и смесь промывали этилацетатом. Водный слой подкисляли 2н. раствором НС1 и экстрагировали этилацетатом (2x300,0 мл). Ор
- 141 008770 ганический слой промывали насыщенным солевым раствором и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное вещество очищали на колонке с силикагелем, используя смесь ЭСМ/МеОН (97/3) в качестве элюента. Растворитель удаляли в вакууме с получением 5-гидрокси-6-метоксииндан-1-она (промежуточное соединение Н) в виде бледно-желтого твердого вещества.
М8 т/ζ 179 (М+Н)+.
Указанное в заголовке соединение (промежуточное соединение Н) является известным соединением и может также быть получено деметилированием 5,6-диметилоксииндан-1-она, используя КСХДМСО, при 100°С (!М. 8аа е! а1., I. Огд. СИет. 1992, 57, 589).
Пример 13. 5-(2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-илметокси)-6-метоксииндан-1-он, промежуточное соединение I.
Смесь 5-гидрокси-6-индан-1-она, промежуточное соединение Н (0,50 г, 0,0028 моль), 4-хлорметил2,2-диметил-1, 3-диоксолана (0,766 мл, 0,0056 моль), карбоната калия (1,54 г, 0,011 моль) и ДМФА (20,0 мл) перемешивали при 95°С в течение 3 дней. Добавляли воду (150,0 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2^150 мл). Органический слой промывали насыщ. раствором ХаНСО3, насыщенным солевым раствором и сушили над Ха28О4. Растворитель затем удаляли в вакууме с получением 5-(2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6-метоксииндан-1-она (промежуточное соединение I) в виде светло коричневого твердого вещества.
М8 т/ζ 293 (М+Н)+.
Пример 14. 3 - [3 -[(3 -Хлорфениламино)-7-метокси-2,4-дигидроиндено [1,2-с]пиразол-6-илокси] пропан-1,2-диол, соединение 259 (способ А).
Промежуточное соединение I
Смесь 5-(2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6-метоксииндан-1-она (промежуточное соединение I) (0,30 г, 0,001 моль), 3-хлорфенилизотиоцианата (соединение 14а) (0,14 мл, 0,0011 моль) и ТГФ (1,5 мл) добавляли по каплям к литийгексаметилдисилану (1,2 мл, 0,0012 моль) при комнатной температуре при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли гидразин (0,070 мл, 0,0022 моль) и уксусную кислоту (0,132 мл, 0,0022 моль) и затем нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. Полученную смесь сначала добавляли к воде (10 мл) и затем экстрагировали СН2С12. Органические слои объединяли и промывали водным раствором ХаНСО3, затем промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Ха28О4) и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное вещество очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ и преобразовывали в желаемый продукт при выстаивании в 0,1% растворе ΤΡΑ. В результате лиофилизации получали указанное в заголовке соединение, 3-[3-[(3-хлорфениламино)-7-метокси-2,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-6-илокси]пропан-1,2-диол в виде белого порошка.
М8 т/ζ 402 (М+Н)+;
Н-ЯМР (ДМСО-06): 3,41 (с, 2Н), 3,46 (д, 2Н), 3,78 (с, 4Н), 3,88 (м, 1Н), 4,00 (м, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 7,15 (м, 4Н), 7,40 (с, 1Н), 8,80 (шир.с, 1Н).
Пример 15. 5-(3-Бромпропокси)-6-метоксииндан-1-он, промежуточное соединение Р
О
Смесь 5-гидрокси-6-метоксииндан-1-она (промежуточное соединение Н) (5,0 г, 0,028 моль), 1,3дибромпропана (5,7 мл, 0,056 моль) и гидрида натрия (1,2 г, 0,028 моль) перемешивали в 50 мл ДМФА при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере аргона. Реакционную смесь гасили водой (150 мл), экстрагировали этилацетатом, затем промывали 1н. раствором НС1 и насыщенным солевым раствором. Экстракт сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, 5-(3-бромпропокси)-6-метоксииндан-1-она.
М8 т/ζ 297 (М+н)+.
Пример 16. 6-Метокси-5-(3-пирролидин-1-илпропокси)-индан-1-он, промежуточное соединение К.
- 142 008770
Смесь 5-(3-бромпропокси)-6-метоксииндан-1-она (промежуточное соединение I) (2,0 г, 0,0066 моль) и пирролидина (1,7 мл, 0,02 моль) перемешивали в 50 мл ΏΜΕ (1,2-диметоксиэтан) при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере аргона. Реакцию гасили водой (150 мл) и подкисляли 1н. раствором НС1 (50 мл). Водный раствор промывали этилацетатом, подщелачивали 3н. раствором \аОН (25 мл) и экстрагировали этилацетатом. После промывки насыщенным солевым раствором и сушки над сульфатом натрия, растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
М8 т/ζ 290 (М+Н)+.
Пример 17. (3-Фторфенил)-[7-метокси-6-(3-пирролидин-1-илпропокси)-2,4-дигидроиндено[1,2-с] пиразол-3-ил]амин, соединение 180 (способ А).
Смесь 6-метокси-5-(3-пирролидин-1-илпропокси)-индан-1-она (промежуточное соединение К, 0,45 г, 0,00155 моль), 3-фторфенилизотиоцианата (соединение 4а) (0,19 мл, 0,0017 моль) и ТГФ (1,5 мл) добавляли по каплям к литийгексаметилдисилану (1,8 мл, 0,0018 моль) при комнатной температуре при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли гидразин (0,095 мл, 0,003 моль) и уксусную кислоту (0,180 мл, 0,003 моль). Затем реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. Полученную смесь сначала добавляли к воде (10 мл) и затем экстрагировали СН2С12. Органические слои объединяли и промывали водным раствором \а11СО3, затем промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Ха28О4) и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное вещество очищали методом обращеннофазовой ВЭЖХ. В результате лиофилизации получали указанное в заголовке соединение (3-фторфенил)[7-метокси-6-(3-пирролидин-1-илпропокси)-2,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3-ил]амин в виде белого порошка.
М8 т/ζ 423 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (ДМСОХ): 1,88 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 3,02 (м, 2Н), 3,29 (дд, 2Н), 3,37 (с, 2Н), 3,61 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 4,04 (т, 2Н), 6,52 (т, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 7,18 (м, 4Н), 8,8 (шир.с, 1Н), 9,7 (шир.с, 1Н).
Пример 18. 6-Метокси-5-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропокси]индан-1-он, промежуточное соединение Е.
Смесь 5-гидрокси-6-метоксииндан-1-она (промежуточное соединение Н, 2,98 г, 0,017 моль), 2-(3хлорпропокси)тетрагидропирана (соединение 18а) (6,0 г, 0,034 моль) и карбоната калия (10,0 г, 0,0725 моль) перемешивали в 50 мл ДМФА при 80°С в течение ночи в атмосфере аргона. Затем реакционную смесь разбавляли 200 мл этилацетата и 3 раза промывали водой. После сушки над сульфатом натрия растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное вещество отверждалось при выстаивании с образованием указанного в заголовке соединения 6-метокси-5-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропокси]индан-1-она.
М8 т/ζ 309 (М+Н)+.
Пример 19. 3-[7-Метокси-3-(3-метоксифениламино)-2,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-6-илокси] пропан-1-ол, соединение 266 (способ А).
Смесь 6-метокси-5-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропокси]индан-1-она (промежуточное соединение Е) (0,16 г, 0,0005 моль), 3-метоксифенилизотиоцианата (соединение 19а) (0,08 мл, 0,0006 моль) и ТГФ (1,5 мл) добавляли по каплям к литийгексаметилдисилану (0,7 мл, 0,0007 моль) при комнатной температуре при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. К реакционной смеси
- 143 008770 добавляли гидразин (0,035 мл, 0,0011 моль) и уксусную кислоту (0,66 мл, 0,0011 моль), затем нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. К полученной смеси сначала добавляли воду (10 мл), а затем реакционную смесь экстрагировали СН2С12. Органические слои объединяли и промывали водным раствором ИаНСО3, затем промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Иа28О4) и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное вещество очищали методом обращеннофазовой ВЭЖХ и преобразовывали в желаемый продукт при выстаивании в растворе 1% ТЕА в СН3СИ: вода. В результате лиофилизации получали указанное в заголовке соединение 3-[7-метокси-3-(3метоксифениламино)-2,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-6-илокси]пропан-1-ол в виде белого порошка.
М8 т/ζ 382 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (ДМСО-йб): 1,88 (м, 2Н), 3,40 (с, 2Н), 3,57 (т, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 4,05 (т, 2Н), 6,38 (д, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 7,10 (м, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 8,75 (шир.с, 1Н).
Пример 20. 6-Метокси-5-оксиранилметоксииндан-1-он, промежуточное соединение М.
Смесь 5-гидрокси-6-метоксииндан-1-она (промежуточное соединение Н, 5,0 г, 0,028 моль), 2хлорметилоксирана (4,4 мл, 0,056 моль) и карбоната калия (11,6 г, 0,084 моль) перемешивали в 50 мл ДМФА при 70°С в течение ночи в атмосфере аргона. Затем реакционную смесь разбавляли 200 мл этилацетата и 3 раза промывали водой. Этилацетатный раствор сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение М).
М8 т/ζ 236 (М+Н)+.
Пример 21. 5-(2-Гидрокси-3-пирролидин-1-илпропокси)-6-метоксииндан-1-он, промежуточное соединение И.
Смесь 6-метокси-5-оксиранилметоксииндан-1-она (промежуточное соединение М, 2,5 г, 0,0106 моль) и пирролидина (0,9 мл, 0,011 моль) перемешивали в 50 мл ЭМЕ при 50°С в течение 5 ч в атмосфере аргона. Затем добавляли 150 мл этилацетата и раствор промывали водой (2*). После экстракции 2н. раствором НС1 водный кислый слой подщелачивали 3н. раствором ИаОН и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром с получе нием указанного в заголовке соединения.
М8 т/ζ 306 (М+Н)+.
Пример 22. 1-[7-Метокси-3-(3-метоксифениламино)-2,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-6-илокси]-3пирролидин-1-илпропан-2-ол, соединение 270 (способ А).
К смеси 5-(2-гидрокси-3-пирролидин-1-илпропокси)-6-метоксииндан-1-она (промежуточное соединение И) (0,16 г, 0,0005 моль), 3-метоксифенилизотиоцианата (соединение 19а) (0,08 мл, 0,0006 моль) и ТГФ (1,5 мл) добавляли по каплям литийгексаметилдисилан (0,7 мл, 0,0007 моль) при комнатной температуре при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли гидразин (0,035 мл, 0,0011 моль) и уксусную кислоту (0,66 мл, 0,0011 моль). Затем реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. К полученной смеси сначала добавляли воду (10 мл), а затем реакционную смесь экстрагировали СН2С12. Органические слои объединяли и промывали водным раствором ИаНСО3, затем промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Иа28О4) и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное вещество очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. В результате лиофилизации получали указанное в заголовке соединение 1 - [7-метокси-3 -(3-метоксифениламино)-2,4-дигидроиндено[1,2-с] пиразол-6-илокси]-3 -пирролидин-1-илпропан-2-ол в виде белого порошка.
М8 т/ζ 451 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (ДМСО-й6): 1,89 (м, 2Н), 2,02 (м, 2Н), 3,12 (м, 2Н), 3,34 (м, 2Н), 3,45 (с, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 4,00 (м, 2Н), 4,20 (м, 2Н), 6,37 (д, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 8,68 (шир.с, 1Н), 9,60 (шир.с, 1Н).
- 144 008770
Пример 23. 5,6-Дигидроксииндан-1-он, промежуточное соединение О.
О
Раствор 5,6-диметоксииндан-1-она (соединение 3а) (19 г, 0,094 моль) в 200 мл метиленхлорида охлаждали при -78°С с использованием бани сухой ледбРгОН. К этому раствору затем добавляли по каплям 200 мл (0,2 моль) 1М раствора ВВг3 в СН2С12. Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч и затем при 0°С в течение 1 ч. Раствор затем снова охлаждали до -78°С на бане сухой ледбРгОН и гасили 50 мл МеОН. Раствор выпаривали на роторной испарителе досуха, твердое вещество снова растворяли в МеОН и снова два раза концентрировали. Красное твердое веществе, указанное в заголовке соединение, использовали в последующих реакциях без дополнительной очистки.
М8 т/ζ 165 (М+Н)+.
Пример 24. 5,6-Диэтоксииндан-1-он, промежуточное соединение Р.
Смесь 5,6-дигидроксииндан-1-она (промежуточное соединение О) (24 г, 0,146 моль), карбоната калия (60 г, 0,43 моль) и диэтилбромида (56 мл, 0,75 моль) в ДМФА (200 мл) перемешивали при 60°С в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляли воду (150 мл) и затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2x150 мл). Этилацетатные экстракты промывали насыщенным раствором ЫаНСО3, насыщенным солевым раствором и сушили над №28О4. Растворитель затем удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
М8 т/ζ 221 (М+Н)+.
Пример 26. Метиловый эфир 4[3-(3-фторфениламино)-6,7-диметокси-4Н-индено[1,2-с]пиразол-1ил]-4-оксомасляной кислоты, соединение 428 (способ М).
сг
Соединение 14
Соединение 428
К смеси (6,7-диметокси-1,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3-ил)-(3-фторфенил)амина (соединение
14) (0,50 г, 1,5 ммоль), метилового эфира 3-хлоркарбонилпропионовой кислоты (соединение 26а) (0,277 г, 1,8 ммоль) и ДМФА (1,5 мл) добавляли диизопропилэтиламин (ΏΙΕΑ) (0,52 мл, 3,0 ммоль) при комнатной температуре при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили водой и экстрагировали ЕЮАс. Растворитель удаляли при помощи роторного испарителя и неочищенное вещество очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. В результате лиофилизации получали указанное в заголовке соединение в виде белого порошка.
М8 т/ζ 439,9 (М+Н)+;
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): 2,78 (т, 2Н), 3,32 (т, 2Н), 3,45 (с, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 3,79 (с, 6Н), 6,64 (т, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,30 (м, 2Н), 7,62 (д, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 9,45 (с, 1Н).
Пример 27. 1-[3-(3-Фторфениламино)-6,7-диметокси-4Н-индено[1,2-с]пиразол-1-ил]-2-гидроксиэтанон, соединение 432 (способ М).
НО
Соединение 14
ϋΙΕΑ/ДМФА Ρΰ/С ЕЮН
Соединение 432
К смеси (6,7-диметокси-1,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3-ил)-(3-фторфенил)амина (соединение
добавляли диизопропилэтиламин (5,2 мл, 30 ммоль) при комнатной температуре при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили водой и экстрагировали ЕЮАс. Сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное вещество затем поглощали в этанол и добавляли 0,5 г Рб/С. Реакционную смесь встряхивали на гидроге- 145 008770 низаторе в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через Се1Ре и удаляли растворитель в вакууме. Растирали с небольшим количеством Е!ОАс. Получали 3,2 г вещества с чистотой ~90% 300 мг неочищенного вещества очищали на установке Θΐίδοη и в результате лиофилизации получали соединение 432 в виде белого порошка.
М8 т/ζ 384 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (ДМСО-йб): 3,55 (с, 2Н), 3,82 (с, 6Н), 4,87 (с, 2Н), 5,40 (шир.с, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 7,24 (м,
3Н), 7,58 (д, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н).
Пример 28. (3-Фторфениламино)-6,7-диметокси-4Н-индено [1,2-с]пиразол-1 -ил]-3-пирролидин-1 -илпропан-1,3-дион, соединение 536 (способ Ν).
Смесь (6,7-диметокси-1,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3-ил)-(3-фторфенил)амина (соединение 14) (0,36, 1,0 ммоль), 3-оксо-3-пирролидин-1-илпропионовой кислоты (соединение 28а) (0,157 г, 1,0 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (Е1)С) (0,24 г, 1,25 ммоль), гидрата гидроксибензотриазола (НОВТ) (0,17 г, 1,25 ммоль) и ΏΙΕΆ (0,220 мл, 1,25 ммоль) перемешивали в 10 мл ДМФА в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию гасили насыщенным ΝηΙ 1СО3 и экстрагировали Е!ОАс. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенное вещество очищали на установке Θΐίδοη. В результате лиофилизации получали белый порошок.
М8 т/ζ 465,1 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (ДМСО-Й6): 1,82 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н), 3,34 (с, 2Н), 3,59 (м, 4Н), 3,79 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 4,09 (с, 2Н), 6,67 (т, 1Н), 7,27 (м, 3Н), 7,65 (д, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н).
Пример 29. 1-[3-(3-Фторфениламино)-6,7-диметокси-4Н-индено[1,2-с]пиразол-2-ил]-3-пирролидин1-илпропан-1,3-дион, соединение 535 (способ Ν).
Смесь (6, 7-диметокси-1,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3-ил)-(3-фторфенил)амина (соединение 14) (0,36, 1,0 ммоль), 3-оксо-3-пирролидин-1-илпропионовой кислоты (соединение 28а) (0,157 г, 1,0 ммоль), ЕЭС (0,24 г, 1,25 ммоль), НОВ! (0,17 г, 1,25 ммоль) и 1)1ЕА (0,220 мл, 1,25 ммоль) перемешивали в 10 мл ДМФА в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию гасили насыщенным N а11СО3 и экстрагировали Е!ОАс. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенное вещество очищали на установке Θΐίδοη. В результате лиофилизации получали соединение 535 в виде белого порошка.
М8 т/ζ 465,1 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (ДМСО-Й6): 1,82 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н), 3,34 (с, 2Н), 3,59 (м, 4Н), 3,79 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 4,09 (с, 2Н), 6,67 (т, 1Н), 7,27 (м, 3Н), 7,65 (д, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н).
Пример 30. 5-Гидрокси-6-метокси-4-нитроиндан-1-он, промежуточное соединение р.
Промежуточное соединение Н является известным соединением, и его получали в соответствии с методом, описанным в литературе: 1озе М. заа, е! а1., Р Огд Сйет., 57(2), 589, 1992.
5-Гидрокси-6-метоксииндан-1-он (промежуточное соединение Н) (3,0 г, 0,017 моль) растворяли в 100 мл диэтилового эфира и добавляли по каплям 7,5 мл азотной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. По данным ВЭЖХ реакция завершалась. Осадок отфильтровывали и промывали эфиром. Получали 3,2 г желтого твердого вещества (промежуточное соединение О).
М8 т/ζ 224 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (ДМСО-Й6): 2,64 (м, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 7,32 (с, 1Н), 11,75 (с, 1Н).
Пример 31. 4-Амино-5-гидрокси-6-метоксииндан-1-он, промежуточное соединение К.
- 146 008770
Промежуточное соединение О является известным соединением, и его получали в соответствии с методом, описанным в литературе: 1озе М. заа, е! а1., I. Огд СБет., 57(2), 589, 1992.
5-Гидрокси-6-метокси-4-нитроиндан-1-он (промежуточное соединение О) (2,О г, 9,О ммоль) добавляли к дигидрату хлорида олова (1О,О г, 44 ммоль) в 3О мл конц. НС1 над ледяной баней. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По данным ВЭЖХ реакция завершалась. Реакцию гасили водой и делали нейтральной при помощи \аО11 в форме твердых гранул. Осажденное твердое вещество отфильтровывали через Се1Бе. Водный слой экстрагировали ЕЮЛс, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли на роторном испарителе с получением 1,5 г промежуточного соединения К в виде желтого твердого вещества.
М8 т/ζ 194 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (ДМСО-Й6): 2,42 (м, 2Н), 2,76 (м, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 6,5О (с, 1Н).
Пример 32. 4-Метокси-2-метил-7,8-дигидроиндено[4.5й]оксазол-6-он, промежуточное соединение 8.
Промежуточное соединение К является известным соединением, и его получали в соответствии с методом, описанным в литературе: 1озе М. заа, е! а1., I. Огд СБет., 57(2), 589, 1992. 4-Амино-5-гидрокси6-метоксииндан-1-он (промежуточное соединение К) (1,5 г, 7,8 ммоль) растворяли в 4О мл ледяной уксусной кислоты и осторожно кипятили с обратным холодильником в течение ночи. По данным ВЭЖХ реакция не была завершена, поэтому реакцию продолжали в течение еще одного дня. Гасили водой, подщелачивали 3н. раствором \аОН и экстрагировали ЕЮЛс. Промывали насыщенным солевым раствором, сушили над \а28О2 и растворитель удаляли в вакууме. Получали 1,2 г твердого вещества темного цвета (промежуточное соединение О).
М8 т/ζ 218 (М+Н)+.
Пример 33. (3-Фторфенил)-(4-метокси-2-метил-7,9-дигидро-3-окса-1,6,7-триаза-циклопента[Ъ]-азиндацен-8-ил)амин, соединение 6О5 (способ А).
К>>
ίΐΝ(8ΐΟΗ3)21
Смесь 4-метокси-2-метил-7,8-дигидроиндено[4,5-й]оксазол-6-она (соединение 33а) (О,22 г, О,ОО1 моль), 3-фторфенилизотиоцианата (соединение 4а) (0,14 мл, О,ОО11 моль) и ТГФ (1,5 мл) добавляли по каплям к литийгексаметилдисилану (1,2 мл, О,ОО12 моль) при комнатной температуре при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч с получением продукта промежуточного соединения (соединение 33Ъ), который не выделяли. К реакционной смеси добавляли гидразин (О,О7О мл, О,ОО22 моль) и уксусную кислоту (О,132 мл, О,ОО22 моль), затем нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. Полученную смесь сначала добавляли к воде (1О мл) и затем экстрагировали ЕЮЛс. Органические слои объединяли и промывали водным раствором \аНСО3, затем промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (\а28О3) и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное вещество очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. В результате лиофилизации получали соединение 6О5 в виде белого порошка.
М8 т/ζ 351,1 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (ДМСО-Й6): 2,62 (с, 3Н), 3,6О (с, 2Н), 4,О5 (с, 3Н), 6,54 (т, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 7,22 (м, 3Н), 8,87 (шир, 1 Н).
Пример 34. 5,6-Диметокси-4-нитроиндан-1-он, промежуточное соединение Т.
- 147 008770 промежуточное соединение О
5-Гндрокси-6-метокси-4-нитроиндан-1-он (промежуточное соединение 0) (4,4 г, 0,02 моль) и карбонат калия (2,7 г, 0,02 моль) добавляли в ДМФА. Добавляли метилиодид (5,0 мл, 0,08 моль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ВЭЖХ показывала только 15% конверсии, поэтому реакцию продолжали в течение еще 4 дней при 50°С. Реакцию гасили водой и экстрагировали ЕЮАс. Промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Να28Ό4 и удаляли растворитель в вакууме. Получали 3,4 г неочищенного вещества (промежуточное соединение Т).
М8 т/ζ 238 (М+Н)+.
Пример 35. 4-Амино-5,6-диметоксииндан-1-он, промежуточное соединение и.
промежуточное /θ' соединение Т
НС1
IV· промежуточное ^^2 соединение II
5,6-Днметокси-4-нитроиндан-1-он (промежуточное соединение Т) (2,0 г, 8,4 ммоль) добавляли к дигидрату хлорида олова (10,0 г, 44 ммоль) в 30 мл конц. НС1 над ледяной баней. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По данным ВЭЖХ реакция завершалась. Реакцию гасили водой и делали нейтральной при помощи ΝαΌΗ в виде твердых гранул. Осажденное твердое вещество отфильтровывали через СеШе. Водный слой экстрагировали ЕЮАс, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли на роторном испарителе с получением 1,2 г желтого твердого вещества (промежуточное соединение υ).
М8 т/ζ 208 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (СЭС13): 2,69 (м, 2Н), 2,80 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,02 (с, 2Н), 6,72 (с, 1Н). Пример 36. N-(5,6-Диметокси-1-оксоиндан-4-ил)ацетамид, промежуточное соединение V.
промежуточное соединение ϋ
С1 ϋΙΕΑ/ДМФА промежуточное соединение V
4-Амнно-5,6-диметоксииндан-1-он (промежуточное соединение и) (0,214 г, 1,0 ммоль) добавляли в 5 мл ДМФА и добавляли ацетилхлорид (0,071 мл, 1,0 ммоль) и ЭГЕА (0,18 мл, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию гасили насыщ. раствором бикарбоната натрия и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным солевым рас твором, сушили над №28Θ4 и удаляли в вакууме. Получали 0,25 г неочищенного вещества (промежуточное соединение V).
М8 т/ζ 250,1 (М+Н)+.
Пример 37. N-[3-(3-Фторфениламино)-6,7-диметокси-2,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-5-ил] ацетамид, соединение 557 (способ А).
4а, υΝ(5ΐΟΗ3)2,
Промежуточное ТГФ соединение V --------*·
СН37а
НОАс η2ννη2
СНсн3<
Соединение 557
Смесь N-(5,6-диметокси-1-оксоиндан-4-ил)ацетамида (промежуточное соединение V) (0,25 г, 0,001
- 148 008770 моль), 3-фторфенилизотиоцианата (соединение 4а) (0,14 мл, 0,0011 моль) и ТГФ (1,5 мл) добавляли по каплям к литийгексаметилдисилану (1,2 мл, 0,0012 моль) при комнатной температуре при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч с получением продукта промежуточного соединения (соединение 37а), который не выделяли. К реакционной смеси добавляли гидразин (0,070 мл, 0,0022 моль) и уксусную кислоту (0,132 мл, 0,0022 моль), затем реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. К полученной смеси сначала добавляли воду (10 мл) и затем экстрагировали Е!ОАс. Органические слои объединяли и промывали водным раствором ЖИСО;,, затем промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4) и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное вещество очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. В результате лиофилизации получали белый порошок (соединение 557).
М8 т/ζ 383,1 (М+Н)+;
'Н-ЯМР (ДМСО-06): 2,07 (с, 1Н), 3,32 (с, 1Н), 3,40 (с, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 6,51 (т, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 7,18 (м, 3Н), 8,87 (шир, 1Н), 9,62 (с, 1Н).
Пример 38. Изопропиловый эфир 3-(3-фторфениламино)-6,7-диметокси-4И-индено[1,2-с]пиразол-1карбоновой кислоты, соединение 436 (способ О).
Раствор (6,7-диметокси-2,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3-ил)-(3-фторфенил)амин НС1 (соединение 14) (0,50 г, 0,0014 моль), ТГФ (10 мл), и диизопропиламин (0,512 мл, 0,00295 моль) перемешивали до полного растворения твердого вещества. Медленно при комнатной температуре добавляли изопропилхлорформиат (1,5 мл, 0,0015 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме из полученного органического раствора. Попытка разделения полученных изомеров методом обращенно-фазовой хроматографии не была успешной. Фракции, содержащие изомер, помещали в холодильник. Большая часть основного изомера кристаллизовалась. В результате фильтрации из раствора получали белые кристаллы указанного в заголовке соединения (соединение 436).
М8 т/ζ 412 (М+Н)+;
'Н-ЯМР (ДМСО-06): 1,4 (д, 6Н), 3,55 (с, 2Н), 3,85 (с, 6Н), 5,25 (септ, 1Н), 6,65 (т, 1Н), 7,25 (м, 3Н), 7,65 (д, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 9,4 (с, 1Н).
Пример 39. 2-Метоксиэтиловый эфир 3-(3-фторфениламино)-6,7-диметокси-4И-индено[1,2-с] пиразол-1-карбоновой кислоты, соединение 438 (способ О).
--О
Раствор (6,7-диметокси-2,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3-ил)-(3-фторфенил)амин НС1 (соединение 14) (0,50 г, 0,0014 моль), ТГФ (10 мл) и диизопропиламин (0,512 мл, 0,00295 моль) перемешивали до полного растворения твердого вещества. Добавляли по каплям 2-метоксиэтилхлорформиат (0,178 мл, 0,00154 моль) при комнатной температуре. После 2 ч перемешивания реакция завершалась. Растворитель удаляли в вакууме и органическое масло помещали в систему обращенно-фазовой хроматографии для разделения изомеров. Разделение было успешным. Фракции собирали и лиофилизировали с получением бледно-желтого твердого вещества (соединение 438). Спектр ЯМР показал, что основной изомер представляет собой указанное в заголовке соединение.
М8 т/ζ 428 (М+Н)+;
'|1-/1\1Р (ДМСО-06): 3,35 (с, 3Н), 3,6 (с, 2Н), 3,75 (т, 2Н), 3,85 (д, 6Н), 4,6 (т, 2Н), 6,7 (м, 1Н), 7,3 (м, 3Н), 7,7 (д, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 9,4 (с, 1Н).
Пример 40. 2-Метоксиэтиловый эфир 3-(3-фторфениламино)-6,7-диметокси-4И-индено[1,2-с] пиразол-2-карбоновой кислоты, соединение 437 (способ О).
- 149 008770
О-
Раствор (6,7-диметокси-2,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3-ил)-(3-фторфенил)амин НС1 (соединение 14) (0,50 г, 0,0014 моль), ТГФ (10 мл) и диизопропиламин (0,512 мл, 0,00295 моль) перемешивали до полного растворения твердого вещества. Добавляли по каплям 2-метоксиэтилхлорформиат (0,173 мл, 0,00154 моль) при комнатной температуре. После 2 ч перемешивания реакция завершалась. Растворитель удаляли в вакууме и органическое масло помещали в систему обращенно-фазовой хроматографии для разделения изомеров. Разделение было успешным. Фракции собирали и лиофилизировали с получением бледно-желтого твердого вещества (соединение 437). Спектр ЯМР показал, что второстепенный изомер представляет собой указанное в заголовке соединение.
М8 т/ζ 428 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (ДМСО-д6): 3,35 (с, 3Н), 3,4 (с, 2Н), 3,7 (т, 2Н), 3,8 (с, 3Н), 3,9 (с, 3Н), 4,5 (т, 2Н), 6,85 (т, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (с, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 8,9 (с, 1Н).
Пример 41. 2-[2-(2-Гидроксиэтокси)этокси]этиловый эфир 3-(3-фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-1-карбоновой кислоты, соединение 471 (способ О).
Использовали две колбы, содержащие по 50 мл ТГФ. В первую колбу добавляли (6,7-диметокси2,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3-ил)-(3-фторфенил)амин НС1 (соединение 14) (0,50 г, 0,0014 моль) и диизопропиламин (0,512 мл, 0,00295 моль), перемешивали в атмосфере аргона до полного растворения твердого вещества. Во вторую колбу добавляли три(этиленгликоль) бис(хлорформиат) (1,134 мл, 0,0055 моль) и помещали на баню сухой лед/изопропиловый спирт в атмосфере аргона. Затем все содержимое первой колбы сразу добавляли во вторую колбу. Реакция завершалась в течение 10 мин. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры. Растворитель удаляли в вакууме. Полученное коричневое масло поглощали в этилацетат и дихлорметан и промывали бикарбонатом натрия. Полученные органические вещества сушили (сульфат натрия), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Основной изомер (соединение 471) отделяли от второстепенного методом обращенно-фазовой хроматографии. Спектр 1Н-ЯМР показал, что свободный хлорформиат гидролизовался до спирта в ДМСО, используемом для загрузки колонки с обращенной фазой. Фракции каждого изомера собирали и лиофилизировали.
М8 т/ζ 502 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (ДМСО-д6): 3,3-3,7 (м, 12Н), 3,85 (д, 6Н), 4,6 (м, 2Н), 6,7 (м, 1Н), 7,3 (м, 3Н), 7,7 (д, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 9,4 (с, 1Н).
Пример 42. (6,7-Диметокси-1-метил-1,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3-ил)-(3-фторфенил)амин, соединение 609 (способ Ь).
Иодметан (0,141 г, 0,001 моль) добавляли к смеси (3-фторфенил)-6,7-диметокси-2,4-дигидроиндено[1,2-с]-1-N-метилпиразол-3-ил)амина (соединение 14) (321 мг, 0,001 моль), диизопропилэтиламина (0,129 г, 0,001 моль) и ИСМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную смесь сначала добавляли к воде (5 мл) и затем экстрагировали СН2С12. Органические слои объединяли и промывали водным раствором \а11СО3, затем промывали водой, сушили над (№2804) и растворитель удаляли в вакууме. По данным анализа ВЭЖХ смесь содержала два изомера. Смесь разделяли методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке С-18 с использованием градиента растворителей СΗ3СN-Η2О-ТЕΑ. Указанное в заголовке соединение (соединение 609; основной изомер) получали в виде твердой соли ТЕА. ВЭЖХ: 100% (УФ 214 м мк);
М8 т/ζ 340 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (СЭСМО: 3,33 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 3,95 (с, 3Н), 6,48 (т, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 6,57 (д, 1Н), 7,0 (с, 1Н), 7,1 (т, 2Н).
Пример 43. (6,7-Диметокси-2-метил-1,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3-ил)-(3-фторфенил)амин, соединение 610 (способ Е).
- 150 008770
Иодметан, (0,141 г, 0,001 моль) добавляли к смеси (3-фторфенил)-(6,7-диметокси-2,4-дигидроиндено[1,2-с]-1-№-метилпиразол-3-ил)амина (соединение 14) (321 мг, 0,001 моль), диизопропилэтиламина (0,129 г, 0,001 моль) и 1)С\1 (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную смесь сначала добавляли к воде (5 мл) и затем экстрагировали СН2С12. Органические слои объединяли и промывали водным раствором \а11СО3, затем промывали водой, сушили над (№а28О4) и растворитель удаляли в вакууме. По данным анализа ВЭЖХ смесь содержала два изомера. Смесь разделяли методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке С-18 с использованием градиента растворителей С113С\-1 ЕО-ТЕА. Указанное в заголовке соединение (соединение 610; второстепенный изомер) получали в виде твердой соли ТЕА.
М8 т/ζ 340 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (СЭСМО: 3,33 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 6,37 (д, 1Н), 6,46 (д, 1Н), 6,53 (т, 1Н), 7,0 (с, 1Н), 7,1 (т, 1Н), 7,2 (с, 1Н).
Пример 44. (3-Фторфенил)амид 3-(3-фторфениламино)-6,7-диметокси-4Н-индено[1,2-с]пиразол-2карбоновой кислоты, соединение 395 (способ О).
44а
Соединение 395
К смеси (3-фторфенил)-(6,7-диметокси-2,4-дигидроиндено[1,2-с]-1-У-метилпиразол-3-ил)амина (со-
3-фторфенилизоцианат (соединение 44а) (0,137 г, 0,001 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную смесь сначала добавляли к воде (5 мл) и затем экстрагировали СН2С12. Органические слои объединяли и промывали водным раствором \а11СО3, затем промывали водой, сушили над (№а28О4) и растворитель удаляли в вакууме. Указанное в заголовке соединение очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке С-18 с использованием градиента растворителей СН3С№-Н2О-ТЕА. Указанное в заголовке соединение получали в виде твердой соли ТЕА.
М8 т/ζ 463 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (СЭСМ1): 3,33 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 6,377 (м, 1Н), 7,21 (с, 1Н),
7,33 (м, 3Н), 7,4 (м, 2Н), 7,6 (д, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,9 (м, 1Н), 9,31 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н).
Пример 46. (2-Хлорпирид-3-ил)-(6,7-диметокси-2,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3-ил)амин, соединение 377 (способ В).
Η2Ν с,-ч > Ν_ί
Промежуточное 46а соединение В
46Ь
46Ь
С1
Соединение 377
Раствор 2-(имидазол-1-карботиоил)-5,6-диметоксииндан-1-она (промежуточное соединение В) (0,302 г, 0,001 моль) (полученному, как в примере 5) смешивали в колбе с 3-амино-2-хлорпиридином (соединение 46а) (0,128 г, 0,001 моль) и 10 мл ТГФ. После перемешивания реакционной смеси в течение 4 ч при комнатной температуре получали (4-хлор-№-метилфенил)амид 5,6-диметокси-1-оксоиндан-2тиокарбоновой кислоты (соединение 46Ь), как показал анализ ВЭЖХ/М8, ВЭЖХ/М8 т/ζ 362 (М+Н)+.
Промежуточное соединение (соединение 46Ь) не выделяли и смесь затем обрабатывали гидразином (0,04 мл, 1,3 ммоль) и уксусной кислотой (2 капли). Реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 18 ч. Реакционный раствор затем разбавляли СН2С12 и промывали водным раствором \а11СО3, затем промывали водой, сушили над (№а28О4) и растворитель удаляли в вакууме. Указанное в заголовке соединение очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке С-18 с использованием градиента растворителей С113С\-1 ЕО-ТЕА. Указанное в заголовке соединение (соединение 529) получали в виде твердой
- 151 008770 соли ТЕА.
М8 т/ζ 343 (М+Н)+;
'Н-ЯМР (СПС13-б1): 3,33 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 6,77 (т, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 7,6 (д, 1Н), 7,9 (д, 1Н), 8,23 (с, 1Н).
Пример 47. 5,6-Диметокси-3-этилиндан-1-он, промежуточное соединение ^.
О
47а
Промежуточное соединение νν
Смесь 1,2-диметоксибензола (соединение 47а) (21,9 мл, 0,170 моль) и пент-3-еновой кислоты (соединение 47Ь) (25,5 г, 0,255 моль) перемешивали в атмосфере аргона на ледяной бане. Медленно добавляли полифосфорную кислоту (230 г, 1,05 моль). По завершении добавления ледяную баню удаляли и реакционную смесь нагревали в течение 16 ч при 60°С. Реакционную смесь добавляли к ледяной воде и экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты промывали 3н. раствором №ОН, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Να28Ο4. Растворитель затем удаляли в вакууме с получением красного масла, содержащего неочищенное указанное в заголовке соединение. Неочищенное вещество очищали на колонке с силикагелем, используя дихлорметан в качестве элюента. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением рацемической смеси указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
М8 т/ζ 221 (М+Н)+; ВЭЖХ: чистота 99% (УФ) ;
ХН-ЯМР: 0,9 (т, 3Н), 1,4 (м, 1Н), 2,0 (м, 1Н), 2,2 (дд, 1Н), 2,7 (дд, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,8 (с, 1Н), 3,9 (с, 1Н), 7,0 (с, 1Н), 7,2 (с, 1Н).
Пример 48. *К-5,6-Диметокси-3-этил-индан-1-он, промежуточное соединение ^(*К); *8-5,6диметокси-3-этил-индан-1-он, промежуточное соединение ^(*8).
/ промежуточное соединение ¥У(*Я) промежуточное соединение УУ(*5)
Рацемическую смесь, полученную в примере 47, подвергали хиральному разделению. Разделение осуществляли на колонке СЫга1раск ΑΏ (500 г, внутренний диаметр 5 см и длина 41 см), используя гексан/этанол: 88/12 изократно в качестве элюента. Чистые энантиомеры собирали и растворитель удаляли в вакууме с получением не совсем белых кристаллов указанных в заголовке соединений.
М8 т/ζ 221 (М+Н)+;
ВЭЖХ: чистота 99% (УФ);
ХН-ЯМР: 0,9 (т, 3Н), 1,4 (м, 1Н), 2,0 (м, 1Н), 2,2 (дд, 1Н), 2,7 (дд, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,8 (с, 1Н), 3,9 (с, 1Н), 7,0 (с, 1Н), 7,2 (с, 1Н).
*К и *8 конфигурации такие, как показано на фигуре. Абсолютные конфигурации не определяли.
*К изомер имеет вращение: α (МеОН) = -20,55 *8 изомер имеет вращение: α (МеОН) = +18,60
Пример 49. 5,6-Диметокси-3-метил-индан-1-он, промежуточное соединение X.
Смесь 1,2-диметоксибензола (соединение 47а) (19,1 мл, 0,150 моль) и бут-3-еновой кислоты (соединение 49а) (19,2 мл, 0,225 моль) перемешивали в атмосфере аргона на ледяной бане. Медленно добавляли полифосфорную кислоту (230 г, 1,05 моль). По завершении добавления ледяную баню удаляли и реакционную смесь нагревали в течение 16 ч при 60°С. Реакционную смесь добавляли к ледяной воде и экстрагировали эфиром. Органические экстракты промывали 3н. раствором №ОН, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Να28Ο4. Растворитель затем удаляли в вакууме с получением желтого твердого вещества, содержащего рацемическую смесь указанных в заголовке соединений. Неочищенное вещество очищали на колонке с силикагелем, используя смесь 1:2 Е1ОАс:гексан в качестве элюента. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением рацемической смеси указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение X) в виде не совсем белого твердого вещества.
М8 т/ζ 207 (М+Н)+;
- 152 008770 1Н-ЯМР: 1,3 (д, 3Н), 2,1 (дд, 1Н), 2,8 (дд, 1Н), 3,3 (м, 1Н), 3,8 (с, 3Н), 3,9 (с, 3Н), 7,0 (с, 1Н), 7,2 (с, 1Н).
Пример 50. (3К)-(5,6-Диметокси-3-метил)индан-1-он, промежуточное соединение Х(*К); (38)-(5,6диметокси-3-метил)индан-1-он, промежуточное соединение Х(*8).
Рацемическую смесь (промежуточное соединение X), полученную в примере 49, подвергали хиральному разделению. Разделение осуществляли на колонке СЫга1раск ΑΌ (500 г, внутренний диаметр 5 см и длина 41 см), используя гексан/этанол: 88/12 изократно в качестве элюента. Чистые энантиомеры собирали и растворитель удаляли в вакууме с получением не совсем белых кристаллов указанного в за головке соединения.
М8 т/ζ 207 (М+Н)+;
ВЭЖХ: чистота 97% (УФ);
1Н-ЯМР: 1,3 (д, 3Н), 2,1 (дд, 1Н), 2,8 (дд, 1Н), 3,3 (м, 1Н), 3,8 (с, 3Н), 3,9 (с, 3Н), 7,0 (с, 1Н) , 7,2 (с, 1Н).
*К и *8 конфигурации такие, как показано на фигуре. Абсолютные конфигурации не определяли.
*К изомер имеет вращение: α (МеОН) = -5,85 *8 изомер имеет вращение: α (МеОН) = +6,00
Пример 51. (4К)-И-(3-Бромфенил)-(6,7-диметокси-4-метил-2,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3-ил) амин, соединение 553 (способ А).
*К-5,6-Диметокси-3-метил-индан-1-он (промежуточное соединение Х(*К)) (0,250 г, 0,0012 моль) добавляли в колбу в атмосфере аргона и перемешивали в ТГФ до растворения. Добавляли по каплям литийгексаметилдисилан (1,22 мл, 0,00122 моль). Раствор перемешивали в течение 30 мин, пока он не становился темно-красным. Добавляли 3-Вг-изотиоцианат (соединение 51а) (0,261 г, 0,00122 моль), и реакционная смесь становилась более темного красного цвета. Добавляли уксусную кислоту (0,076 мл, 0,00132 моль) и гидразингидрат (0,059 мл, 0,00122 моль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 80°С в течение 18 ч. По завершении кипячения к реакционной смеси добавляли 1 мл воды. Раствор пропускали через сушильную колонку и экстрагировали из колонки при помощи дихлорметана. Растворитель отгоняли продувкой газообразным азотом и неочищенное вещество растворяли в ДМСО для очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. Чистые фракции собирали и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (соединение 553) в виде бледно-желтого твердого ве щества.
М8 т/ζ 401 (М+Н)+;
ВЭЖХ: чистота 100% (УФ);
1Н-ЯМР: 1,2 (д, 3Н), 3,7 (кв, 1Н), 3,8 (д, 6Н), 7,0 (м, 1Н), 7,1 (с, 1Н), 7,2 (д, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 8,8 (с, 1Н).
*К изомер имеет вращение: α (МеОН) = +62,85 Абсолютную конфигурацию не определяли.
*8-5,6-Диметокси-3-метил-индан-1-он (промежуточное соединение Х(*8)) (0,250 г, 0,0012 моль) добавляли в колбу в атмосфере аргона и перемешивали в ТГФ до растворения. Добавляли по каплям литийгексаметилдисилан (1,22 мл, 0,00122 моль). Раствор перемешивали в течение 30 мин, пока он не становился темно-красным. Добавляли 3-Вг-изотиоцианат (соединение 51а) (0,261 г, 0,00122 моль), и реакционная смесь становилась более темного красного цвета. Добавляли уксусную кислоту (0,076 мл, 0,00132 моль) и гидразингидрат (0,059 мл, 0,00122 моль). Реакционную смесь кипятили с обратным хо- 153 008770 лодильником при 80°С в течение 18 ч. По завершении кипячения к реакционной смеси добавляли 1 мл воды. Раствор пропускали через сушильную колонку и экстрагировали из колонки при помощи дихлорметана. Растворитель отгоняли продувкой газообразным азотом и неочищенное вещество растворяли в ДМСО для очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. Чистые фракции собирали и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (соединение 568) в виде бледно-желтого твердого ве щества.
М8 т/ζ 401 (М+Н)+;
ВЭЖХ: чистота 100% (УФ);
1Н-ЯМР: 1,2 (д, 3Н), 3,7 (кв, 1Н), 3,8 (д, 6Н), 7,0 (м, 1Н), 7,1 (с, 1Н), 7,2 (д, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 8,8 (с, 1Н).
*8 изомер имеет вращение: α (МеОН) = -62,60
Абсолютную конфигурацию не определяли.
Пример 5 3. *К-(3 -Бромфенил)-(6,7-диметокси-4-этил-2,4-дигидроиндено [1,2-с] пиразол-3 -ил)амин, соединение 555 (способ Α).
/ *К-5,6-Диметокси-3-этил-индан-1-он (промежуточное соединение ^(*К)) (0,250 г, 0,0011 моль) добавляли в колбу в атмосфере аргона и перемешивали в ТГФ до растворения. Добавляли по каплям литийгексаметилдисилан (1,22 мл, 0,00122 моль). Раствор перемешивали в течение 30 мин, пока он не становился темно-красным. Добавляли 3-В г-изотиоцианат (соединение 51а) (0,257 г, 0,0012 моль) и реакционная смесь становилась более темного красного цвета. Добавляли уксусную кислоту (0,069 мл, 0,00121 моль) и гидразингидрат (0,058 мл, 0,0012 моль).
Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 80°С в течение 18 ч. По завершении кипячения к реакционной смеси добавляли 1 мл воды. Раствор пропускали через сушильную колонку и экстрагировали из колонки при помощи дихлорметана. Растворитель отгоняли продувкой газообразным азотом и неочищенное вещество растворяли в ДМСО для очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. Чистые фракции собирали и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (соединение 555) в виде бледно-желтого твердого вещества.
М8 т/ζ 415 (М+Н)+;
ВЭЖХ: чистота 100% (УФ);
1Н-ЯМР: 0,5 (т, 3Н), 1,7 (м, 1Н), 1,8 (м, 1Н), 3,7 (т, 1Н), 3,8 (д, 6Н), 6,95 (д, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 7,2 (м, 3Н), 7,3 (с, 1Н), 8,7 (с, 1Н).
*К изомер имеет вращение: α (МеОН) = +74,64
Абсолютную конфигурацию не определяли.
Пример 54. *8-(3-Бромфенил)-(6,7-диметокси-4-этил-2,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3-ил)амин, соединение 570 (способ Α).
*8-5,6-Диметокси-3-этил-индан-1-он (промежуточное соединение ^(*8)) (0,250 г, 0,0011 моль) добавляли в колбу в атмосфере аргона и перемешивали в ТГФ до растворения. Добавляли по каплям литийгексаметилдисилан (1,22 мл, 0,00122 моль). Раствор перемешивали в течение 30 мин, пока он не становился темно-красным. Добавляли 3-В г-изотиоцианат (соединение 51а) (0,257 г, 0,0012 моль) и реакционная смесь становилась более темного красного цвета. Добавляли уксусную кислоту (0,069 мл, 0,00121 моль) и гидразингидрат (0,058 мл, 0,0012 моль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 80°С в течение 18 ч. По завершении кипячения к реакционной смеси добавляли 1 мл воды. Рас твор пропускали через сушильную колонку и экстрагировали из колонки при помощи дихлорметана.
Растворитель отгоняли продувкой газообразным азотом и неочищенное вещество растворяли в ДМСО для очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. Чистые фракции собирали и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (соединение 570) в виде бледно-желтого твердого ве щества.
М8 т/ζ 415 (М+Н)+;
ВЭЖХ: чистота 100% (УФ);
1Н-ЯМР: 0,5 (т, 3Н), 1,8 (м, 2Н), 3,7 (т, 1Н), 3,8 (д, 6Н), 6,95 (д, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 7,2 (м, 3Н), 7,3 (с,
- 154 008770
1Н), 8,7 (с, 1Н).
*8 изомер имеет вращение: α (МеОН)= -53,85 Абсолютную конфигурацию не определяли.
Пример 55. Фениловый эфир 3-(3-фторфениламино)-6,7-диметокси-4Н-индено[1,2-с]пиразол-1карбоновой кислоты, соединение 433 (способ О).
К смеси (6,7-диметокси-1,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3-ил)-(3-фторфенил)амина (соединение 14) (1,5 г, 4,2 ммоль), фенилхлорформиата (соединение 55а) (0,76 мл, 6,3 ммоль) и ТГФ (10 мл) добавляли диизопропилэтиламин (ΌΣΡΕΑ) (1,4 мл, 8,4 ммоль) при комнатной температуре при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Растворитель осушали над сульфатом натрия и удаляли на роторном испарителе с получением неочищенного вещества (соединение 433).
М8 т/ζ 446,1 (М+Н)+.
Пример 56. (2-Метиламиноэтил)амид 3-(3-фторфениламино)-6,7-диметокси-4Н-индено[1,2-с] пиразол-1-карбоновой кислоты, соединение 524 (способ Р).
-(3 -фторфениламино)-6,7-диметокси-4Н-индено[1,2-с] пиразоле-1 -карбоновой
Фениловый эфир кислоты (соединение 433) (0,50 г, 1,12 ммоль) и Х-1-метилэтан-1,2-диамин (соединение 56а) (0,12 мл, 1,3 моль) поглощали в 5 мл ДМСО. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили насыщ. раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Растворитель осушали над сульфатом натрия и удаляли на роторном испарителе. Неочищенное вещество получали на установке ВЭЖХ СПзоп и в результате лиофилизации получали указанное в заголовке соединение в виде соли ΤΓΑ.
М8 т/ζ 426,3 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (ДМСО-д6): 2,60 (с, 3Н), 3,12 (м, 2Н), 3,24 (с, 2Н), 3,58 (кв, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 6,55 (т, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 7,32 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,15 (т, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 9,22 (с, 1Н).
Пример 57. (3-Фторфенил)-(2Н-8-окса-2,3-диазациклопента[а]инден-1-ил)амин, соединение 380 (способ А).
К смеси бензофуран-3-она (соединение 57а) (0,150 г, 0,00112 моль), 3-фторфенилизотиоцианата (соединение 4а) (0,259 г, 0,00134 ммоль) и ТГФ (2,00 мл) добавляли по каплям литийгексаметилдисилан (1,34 мл, 0,00134 моль) при комнатной температуре при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли гидразин (0,084 мл, 0,00268 моль) и уксусную кислоту (0,154 мл, 0,00268 моль), затем нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционный раствор затем разбавляли зтилацетатом, промывали водой и сушили над Мд8О4. Растворитель удаляли в вакууме и указанное в заголовке соединение очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке С-18 с использованием градиента растворителей ΟΗ^Ν-Η^-ΤΕΑ. Указанное в заголовке соединение получали в виде соли ΤΕΑ.
М8 т/ζ 268 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (ДМСО-д6): 6,55 (дт, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,20 (дд, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 7,65 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 9,00 (шир.с, 1Н).
Пример 58. 2,2-Диметилпропионовой кислоты 3-(3-фторфениламино)-6,7-диметокси-4Н-индено [1,2-с]пиразол-1-ил метиловый эфир, соединение 409 (способ Б).
- 155 008770
Смесь (3-фторфенил)-6,7-диметокси-2,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3-ил)амина (соединение 14) (1,25 г, 0,00385 моль) диизопропилэтиламина (1,00 мл, 0,00578 моль), хлорметилпивалата (0,833 мл, 0,00578 моль) и иодида калия (0,960 г, 0,00578 моль) в ТГФ (19 мл) нагревали до 75°С в течение 12 ч. Смесь разбавляли зтилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Мд8О4. Указанное в заголовке соединение, которое проявлялось первым, сначала выделяли методом обращеннофазовой ВЭЖХ на колоке С-18 с использованием градиента растворителей СН3САН2О-ТЕЛ. Однако этот изомер содержал примеси исходного вещества (3-фторфенил)-6,7-диметокси-2,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3-ил)амина (соединение 14). Указанное в заголовке соединение дополнительно очищали хроматографией на силикагеле (предварительная промывка 1% Εΐ3Ν в гексане), используя смесь 2:1 гексан:этилацетат в качестве элюента.
М8 т/ζ 440,1 (М+Н)+;
ХН-ЯМР (ДМСО-д6): 1,20 (с, 9Н), 3,40 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,96 (с, 3Н), 6,20 (с, 2Н), 6,57 (м, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 7,03 (с, 1н), 7,15 (м, 1Н), 7,27 (с, 1Н).
Пример 59. 2,2-Диметилпропионовой кислоты 3-(3-фторфениламино)-6,7-диметокси-4Н-индено [1,2-с]пиразол-2-ил метиловый эфир, соединение 408 (способ Ь).
Смесь (3-фторфенил)-6,7-диметокси-2,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3-ил)амина (соединение 14) (1,25 г, 0,00385 моль), диизопропилэтиламина (1,00 мл, 0,00578 моль), хлорметилпивалата (0,833 мл, 0,00578 моль) и иодида калия (0,960 г, 0,00578 моль) в ТГФ (19 мл) нагревали до 75°С в течение 12 ч. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Мд8О4. Указанное в заголовке соединение, которое проявлялось вторым, выделяли методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке С-18 с использованием градиента растворителей СН2САН2О-ТЕЛ. Однако этот изомер содержал примеси исходного вещества (3-фторфенил)-6,7-диметокси-2,4-дигидроиндено[1,2-с] пиразол-3-ил)амина (соединение 14) . Указанное в заголовке соединение дополнительно очищали хроматографией на силикагеле (предварительная промывка 1% Εΐ3Ν в гексане), используя смесь 2:1 гексан: этилацетат в качестве элюента.
М8 т/ζ 440,1 (М+Н)+;
ХН-ЯМР (ДМСО-д6): 1,22 (с, 9Н), 3,40 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 5,94 (с, 2Н), 6,62 (м, 2Н), 6,72 (д, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,21 (м, 1н), 7,33 (с, 1н), 7,56 (шир.с, 1Н).
Пример 60. 5,6-бис[3-Тетрагидропиран-2-илокси)пропокси]индан-1-он, промежуточное соединение Υ.
Смесь 5,6-дигидроксииндан-1-она (промежуточное соединение О) (2,00 г, 0,0122 моль), карбоната калия (4,22 г, 0,0305 моль), 2-(3-хлорпропокси)тетрагидропирана (соединение 18а) (4,36 г, 0,0244 моль) и иодида калия (4,00 г, 0,0244 моль) в ДМФА (20 мл) перемешивали при 60°С в течение 36 ч. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и сушили над Мд8О4. Растворитель удаляли в вакууме и указанное в заголовке соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь 3:1 гексан:этилацетат в качестве элюента.
М8 т/ζ 449 (М+Н)+;
Ίΐ-ЯМР (СЭС13): 1,60 (м, 12Н), 2,13 (м, 4Н), 2,70 (т, 2Н), 3,12 (т, 3Н), 3,52 (м, 4Н), 3,90 (м, 2Н), 4,20 (м, 4Н), 4,60 (с, 2Н), 6,90 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н).
Пример 61. 3-[3-(3-Фторфениламино)-6-(3-гидроксипропокси)-2,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-7илокси]пропан-1-ол, соединение 398 (способ А).
- 156 008770
К смеси 5,6-бис[3-тетрагидропиран-2-илокси)пропокси]индан-1-она (промежуточное соединение Υ) (0,100 г, 0,00022 моль), 3-фторфенилизотиоцианата (соединение 4а) (0,031 мл, 0,00026 моль) и ТГФ (4 мл) добавляли по каплям литийгексаметилдисилан (0,260 мл, 0,00026 моль) при комнатной температуре при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли гидразин (0,008 мл, 0,00026 моль) и уксусную кислоту (0,015 мл, 0,00026 моль), затем нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционный раствор затем разбавляли этилацетатом, промывали водой и сушили над Мд8О4. Растворитель удаляли в вакууме и указанное в заголовке соединение очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке С-18 с использованием градиента растворителей С1 ЕС\'-1 ЕО-ТЕА. Указанное в заголовке соединение получали в виде твердой соли ТЕА.
М8 т/ζ 414,3(М+Н)+;
1Н-ЯМР (МеОН-й4): 2,05 (м, 4Н), 3,50 (с, 2Н), 3,83 (м, 4Н), 4,20 (т, 4Н), 6,76 (м, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,36 (м, 1Н).
Пример 62. 5-Этокси-6-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропокси-индан-1-он, промежуточное соединение Ζ.
Смесь 5,6-дигидрокси-индан-1-она (промежуточное соединение О) (2,00 г, 0,0122 моль), карбоната калия (4,22 г, 0,0305 моль) и этилбромида (0,911 мл, 0,0122 моль) в ДМФА (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и сушили над Мд8О4. Растворитель удаляли в вакууме. Полученный 5-этокси-6-гидрокси-индан-1он (соединение 62а) очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь 3:1 гексан :этилацетат в качестве элюента.
Смесь 5-этокси-6-гидрокси-индан-1-она (соединение 62а) (0,520 г, 0,00271 моль), 2-(3-хлорпропокси)тетрагидропирана (соединение 18а) (0,938 г, 0,00542 моль), карбоната калия (0,936 г, 0,00678 моль) и иодида калия (0,900 г, 0,00542 моль) в ДМФА (5,5 мл) перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и сушили над Мд8О4. Растворитель удаляли в вакууме и указанное в заголовке соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь 3:1 гексан:этилацетат в качестве элюента.
М8 т/ζ 334,2 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (СБС13): 1,60 (м, 9Н), 2,18 (м, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 3,06 (т, 2Н), 3,48 (м, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 4,18 (м, 4Н), 4,62 (т, 1 Н), 6,84 (с, 1 Н), 7,22 (с, 1 Н).
Пример 63. 3-[6-Этокси-3-(3-фторфениламино)-2,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-7-илокси]пропан1-ол, соединение 365 (способ А).
К смеси 5-этокси-6-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропокси]индан-1-она (промежуточное соединение Ζ) (0,100 г, 0,0003 моль), 3-фторфенилизотиоцианата (соединение 4а) (0,043 мл, 0,00036 моль) и ТГФ (3 мл) добавляли по каплям литийгексаметилдисилан (0,360 мл, 0,00036 моль) при комнатной температуре при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли гидразин (0,011 мл, 0,00036 моль) и уксусную кислоту (0,021 мл, 0,00036 моль), затем нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционный раствор затем разбавляли этилацетатом, промывали водой и сушили над Мд8О4. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенное вещество очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ и преобразовывали в желаемый продукт при выстаивании в 0,1% растворе ТЕА. В результате лиофилизации получали указанное в заголовке соединение в виде белого порошка.
М8 т/ζ 384,4 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (СБС13): 1,47 (т, 3Н), 2,12 (м, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 3,90 (т, 2Н), 4,08 (кв, 2Н), 4,22 (т, 2Н), 4,85 (шир.с, 1Н), 6,89 (м, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 9,42 (шир.с, 1Н).
Пример 64. 6-Этокси-5-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропокси]индан-1-он, промежуточное соединение АА.
- 157 008770
Смесь 5,6-дигидрокси-индан-1-она (промежуточное соединение О) (1,80 г, 0,01098 моль), карбоната калия (3,80 г, 0,02744 моль), 2-(3-хлорпропокси)тетрагидропирана (соединение 18а) (1,37 г, 0,00769 моль) и иодида калия (1,28 г, 0,00769 моль) в ДМФА (20 мл) перемешивали при 60°С в течение 4 ч. К полученной смеси затем добавляли этилбромид (1,64 мл, 0,02196 моль) и продолжали нагревание в течение еще 4 ч. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и сушили над Мд8О4. Растворитель удаляли в вакууме и указанное в заголовке соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь 3:1 гексан:этилацетат в качестве элюента.
М8 т/ζ 334,2 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (СЭС13): 1,65 (м, 9Н), 2,20 (м, 2Н), 2,68 (т, 2Н), 3,15 (т, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 4,10 (м, 6Н), 4,60 (м, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н).
Пример 65. 3-[7-Этокси-3-(3-фторфениламино)-2,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-6-илокси]пропан1-ол, соединение 382 (способ А).
К смеси 6-этокси-5-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропокси]индан-1-она (промежуточное соединение АА) (0,100 г, 0,0003 моль), 3-фторфенилизотиоцианата (соединение 4а) (0,043 мл, 0,00036 моль) и ТГФ (3 мл) добавляли по каплям литийгексаметилдисилан (0,360 мл, 0,00036 моль) при комнатной температуре при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч. К реакционной смеси добавляли гидразин (0,011 мл, 0,00036 моль) и уксусную кислоту (0,021 мл, 0,00036 моль), затем нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционный раствор затем разбавляли этилацетатом, промывали водой и сушили над Мд8О4. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенное вещество очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ и преобразовывали в желаемый продукт при выстаивании в 0,1% растворе ТРА. В результате лиофилизации получали указанное в заголовке соединение в виде белого порошка.
М8 т/ζ 384,2 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (ДМСО-ф,): 1,28 (т, 3Н), 2,90 (м, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 3,60 (т, 2Н), 4,12 (м, 4Н), 6,54 (м, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 7,20 (м, 4Н), 8,80 (шир, 1Н).
Пример 66. 3-Тиофен-2-ил-акриловая кислота, промежуточное соединение АВ.
Смесь тиофен-2-карбальдегида (соединение 66а) (1,20 г, 0,0107 моль), малоновой кислоты (1,11 г, 0,0107 моль) и ацетата аммония (0,825 г, 0,0107 моль) в ДМФА (8,5 мл) нагревали до 100°С в течение 3 ч. Систему разбавляли этилацетатом, промывали водой и сушили над Мд8О4. Растворитель удаляли в вакууме и указанное в заголовке соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь 3:1 гексан: этилацетат в качестве элюента.
1Н-ЯМР (СГ>С13): 6,25 (д, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н). Пример 67. 3-Тиофен-2-ил-пропионовая кислота, промежуточное соединение АС.
Смесь 3-тиофен-2-ил-акриловой кислоты (промежуточное соединение АВ) (2,00 г, 0,01299 моль), 10% Ρά на С (2,00 г) в метаноле (200 мл) перемешивали в атмосфере Н2 (50 ф/дюйм2) в течение 18 ч. Полученную систему продували И2 и затем фильтровали через слой целита. Органические слои сушили над Мд8О4 и растворитель удаляли в вакууме с получением 3-тиофен-2-илпропионовой кислоты.
1Н-ЯМР (СЭС13): 2,76 (т, 2Н), 3,20 (т, 2Н), 6,82 (д, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 7,15 (д, 1Н).
Пример 68. 5,6-Дигидроциклопента[Ь]тиофен-4-он, промежуточное соединение АО.
К раствору 3-тиофен-2-ил-пропионовой кислоты (промежуточное соединение АС) (1,75 г, 0,01122 моль) в дихлорметане (50 мл) добавляли 8ОС12 (1,67 мл, 0,02244 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Полученный раствор по каплям добавляли к суспензии А1С13 (2,98 г, 0,02244 моль) в дихлорметане (50 мл) в течение 45 мин. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Систему гасили при помощи добавляемой по каплям воды (10 мл) и экстрагирова
- 158 008770 ли дихлорметаном. Органические слои сушили при помощи Мд8О4 и растворитель удаляли в вакууме. Указанное в заголовке соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь 4:1 гек сан :этилацетат в качестве элюента.
М8 т/ζ 139,1 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (СБС13): 3,01 (т, 2Н), 3,18 (т, 2Н), 7,15 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н).
Пример 69. 5,7-Дигидро-1-тиа-4,5-диазациклопента[а]пентален-6-ил)-(3-этоксифенил)амин, соединение 405 (способ А).
К смеси 5,6-дигидроциклопента[Ь]тиофен-4-она (промежуточное соединение ΑΌ) (0,065 г, 0,00047 моль), 3-этоксифенилизотиоцианата (соединение 69а) (0,108 г, 0,00056 моль) и ТГФ (2,5 мл) добавляли по каплям литийгексаметилдисилан (0,560 мл, 0,00056 моль) при комнатной температуре при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли гидразин (0,036 мл, 0,00112 моль) и уксусную кислоту (0,0032 мл, 0,00056 моль), затем нагревали до 50°С в течение 8 ч. Реакционный раствор затем разбавляли этилацетатом, промывали водой и сушили над Мд8О4. Растворитель удаляли в вакууме и указанное в заголовке соединение очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке С-18 с использованием градиента растворителей СΗ3СN-Η2О-ТΡΑ. Указанное в заголовке соединение получали в виде твердой соли ТΡΑ.
М8 т/ζ 298,2 (М+Н)+;
1Н-ЯМР (ДМСО-б6): 1,25 (т, 1Н), 3,52 (с, 2Н), 3,88 (кв, 2Н), 5,80 (шир.с, 1Н), 6,28 (м, 1Н), 6,65 (м, 2Н), 7,05 (т, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 8,60 (шир.с, 1н).
Пример 70. 3-[6-Этокси-3-(3-этоксифениламино)-2,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-7-илокси] пропан-1-ол, соединение 388 (способ А).
К смеси 5-этокси-6-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропокси]индан-1-она (промежуточное соединение Ζ) (0,100 г, 0,0003 моль), 3-этоксифенилизотиоцианата (соединение 69а) (0,043 мл, 0,00036 моль) и ТГФ (3 мл) добавляли по каплям литийгексаметилдисилан (0,360 мл, 0,00036 моль) при комнатной температуре при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли гидразин (0,011 мл, 0,00036 моль) и уксусную кислоту (0,021 мл, 0,00036 моль), затем нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционный раствор затем разбавляли этилацетатом, промывали водой и сушили над Мд8О4. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенное вещество очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ и преобразовывали в желаемый продукт при выстаивании в 0,1% растворе ТΡΑ. В результате лиофилизации получали указанное в заголовке соединение в виде белого порошка.
М8 т/ζ 410,2 (М+Н)+;
Н-ЯМ (ДМСО-б6): 8,65 (шир.с, 1Н), 7,14 (м, 3Н), 6,79 (с, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 4,03 (м, 6Н), 3,60 (т, 2Н), 3,40 (с, 1Н), 1,88 (м, 2Н), 1,30 (м, 6Н).
Биологическая активность.
Биологическая активность соединений по настоящему изобретению.
Соединения, охватываемые настоящим изобретением, подвергали различным биологическим испытаниям. Результаты этих испытаний показали, что соединения, охватываемые настоящим изобретением, ингибировали активность ΡΌΟΡ-К киназы.
Соединения, охватываемые настоящим изобретением, также проявили ингибиторную активность против с-АЬ1 киназы. Кроме того, соединения, охватываемые настоящим изобретением, ингибировали клеточную (включая клетки нормальной ткани, опухолевые клетки и лейкозные клетки) пролиферацию в присутствии или в отсутствие ΡΌΟΡ стимуляции. Другие исследования показали, что соединения, охватываемые настоящим изобретением, ингибировали ангиогенез, и было показано, что соединения обладают противоопухолевой активностью. Соединения, охватываемые настоящим изобретением, также сенсибилизировали опухолевые клетки для оработки облучением. Пролекарства соединений, охватываемых настоящим изобретением, как было показано, обратно преобразовывались т νινυ до исходных соединений.
Для определения биологической активности соединений, охватываемых настоящим изобретением, были осуществлены следующие репрезентативные испытания. Они представлены в настоящей заявке для иллюстрации изобретения, ни коим образом не ограничивая его.
1. Ингибирование киназной активности ΡΌΟΡ-рецептора.
- 159 008770
Киназную активность РОСР-К определяли по его способности к фосфорилированию одного из его мишеневых белков, РБСу, в бесклеточной системе, в частности, для исследования использовали РРС1 пептид, включающий тирозиновый остаток, где происходит фосфорилирование.
Материалы.
Для анализа были приготовлены следующие реагенты: 1О» киназный буфер (5ОО мМ Трис-НС1 рН=8,1ОО мМ МдС12, 1 мМ №3УО.|); 1О мМ ΌΤΤ (конечная концентрация при 1 мМ в анализе); 1О мМ АТФ (конечная концентрация при 5 нМ в анализе); 33Р-у-АТР (СаР Νο.: КЕС/6О2Н. 2ООО-3ООО Ки/ммоль) от фирмы ΝΕΝ; Очищенный, растворимый, рекомбинантный бета фермент ΡΌΘΡ-рецептор, содержащий тирозинкиназный домен (от аминокислоты 545 до 11О6, СепВапк Ассезз Νο: ААА36427) при О,4 мг/мл; буфер для разведения фермента (5О мМ Трис-НС1 рН=8,О О,1% В8А); промывочный/стоп буфер (РВ8 +1ОО мМ Е11ТЛ); флэш-планшеты (Р1азБр1а!ез) со стрептавидином ΝΕΝ (СаР Νο.: 8МР-1О3), связывающимся с биотинилированным пептидом РБС1, но не с ферментом ΡΌΘΡ-К; РРС1 пептид (биотинКНККБАЕСЗАУЕЕУ-Амид) при 1 мМ в 5О мМ Трис-НС1 при рН = 8,О.
Процедура.
Реагенты сначала смешивали в соответствии со следующей схемой:
Один планшет (мкл) На лунку (мкл)
10х киназный буфер 1100 10
10 мМ ΌΤΤ 1100 10
10 мМ холодного АТФ 5,5 0,05
1 мМ РЬС1 пептида 2,75 0, 025
33Р-у-АТР (ЮмкКи/мкл) 8,8 0,08
Н2О 5475 49,77
Указанную выше реакционную смесь распределяли в каждую лунку флэш-планшета при 7О мкл/лунка. Для испытания эффекта соединения на РБОР-К киназную активность, испытываемое соединение, либо в зафиксированной концентрации, либо в концентрациях серийного разведения в 1ОО% ДМСО добавляли в соответствующие лунки при 1 мкл/лунка.
Фермент РОСР-Е разбавляли в буфере для разведения фермента следующим образом:
Буфер для разведения фермента - 3289 мкл
РБСР-К фермент - 1ОО мкл
Киназную реакцию инициировали добавлением 3О мкл разбавленного РОСР-Е ферментного раствора к каждой лунке флэш-планшета, содержащей горячий АТФ и РБС1, за исключением лунок колонки 12 рядов с Е по Н, которые использовали для подсчета планшетного фона. Флэш-планшет перемешивали с завихрением для смешивания и инкубировали при 3О°С в течение 6О мин. Затем реакционную смесь сливали и флэш-планшет промывали 3 раза по 2ОО мкл промывочным/стоп буфером. Затем каждую лунку флэш-планшета заполняли 2ОО мкл промывочного/стоп буфера. Количество 33Р, удерживаемого в каждой лунке, измеряли при помощи счетчика Раскагд ТорСоип! после того, как планшет герметично закрывали прозрачным запечатывающим устройством для планшетов.
Когда испытываемое соединение ингибировало РОСР-К киназную активность, лунка, содержащая такое соединение, содержала меньше 33Р по сравнению с лункой без соединения. Процент ингибирования испытываемым соединением РРСР-Е киназной активности определяют как количество 33Р, удерживаемое в лунке, содержащей соединение, деленное на количество 33Р в лунке без соединения. При испытании в описанных условиях анализа более чем 6ОО соединений, охватываемых настоящим изобретением, в конечной концентрации 1О мкМ продемонстрировали ингибиторный эффект на РРСР-К киназную активность.
Для испытания эффективности соединений по настоящему изобретению измеряли ИК5О для отдельного соединения, используя описанную выше процедуру. Как используется в настоящем описании, ИК5О для РРСР-Е киназной активности означает концентрацию ингибитора, при которой активность РСР-Е киназы снижается наполовину по сравнению с реакциями, не содержащими никакого ингибитора.
Ингибирование РРСР-К киназной активности предпочтительно относится к значению ИК5О меньше или равному примерно 75 мкМ при использовании описанного выше анализа. Предпочтительно соединение может ингибировать РРСР-К киназную активность при ИК5О, меньше или равной примерно 1О мкМ, более предпочтительно меньше или равной примерно 1 мкМ, наиболее предпочтительно меньше или равной примерно О,1 мкМ. Более низкие значения ИК5О являются предпочтительными, поскольку ИК5О является показателем эффективности соединения. Другие факторы, известные из уровня техники, такие как период полужизни соединения, биораспределение и токсичность, также должны учитываться для терапевтического использования. Такие факторы могут обеспечить большую ΐπ у1уо эффективность для соединения с более высокой ИК5О по сравнению с соединением с более низкой ИК5О. Репрезентативные соединения по настоящему изобретению были испытаны на РРСР-Е киназную активность, и полученные результаты (% ингибирования и ИК5О) представлены в табл. А.
- 16О 008770 лица А
ИК50 и процент ингибирования ΡΌΟΕ-Κ киназной активности для соединений
Соеди нение Название Процент ингибирования при 10 мкМ ИК50 (мкМ)
1 (2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-фенил-амин 91 0,317
2 (6, 7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-фенил-амин 91 0,006
3 (4-хлорфенил)-(2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 90 0,157
4 (3-хлорфенил)-(6,7-диметокси2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 90 0,003
5 (4-хлорфенил)-(6,7-диметокси2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 91 0,659
6 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(4-метоксифенил)-амин 75 0,131
7 (б-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-фенил-амин 92 0,217
8 (5-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-фенил-амин 98 0,054
9 (2-хлорфенил)-(6,7-диметокси2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 89 0,11
10 этиловый эфир 4-(6,7-диметокси2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-иламино)-бензойной кислоты 68 2,07
11 метиловый эфир 3-(6,7диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3иламино)-бензойной кислоты 97 0,0157
12 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(2-фторфенил)-амин 76 0,056
- 161 008770
13 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено [1,2-с]пиразол-3ил)-(4-фторфенил)-амин 91 0,0065
14 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3-фторфенил)-амин 108 0,0017
15 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(2-трифторметоксифенил)амин 79 1,92
16 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(4-трифторметоксифенил)амин 79 4
17 (2,4-дихлорфенил)-(6,7диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 79 3,54
18 (3,4-дихлорфенил)-(6,7диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 65 0,23
19 (3,5-дихлорфенил)-(6,7диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 91 0,174
20 (2,3-дихлорфенил)-(6,7диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 77 1, 095
21 (6-хлор-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-фенил-амин 103 0,121
22 (7-метил-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-фенил-амин 96 0,045
23 (5-метил-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-фенил-амин 87 1, 94
24 (6-фтор-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-фенил-амин 71 0,084
25 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(4-трифторметилфенил)-амин 62 4,766
26 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3-фторметилфенил)-амин 92 0,037
27 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3- 71 0, 655
- 162 008770
ил)-(2-метоксифенил)-амин
28 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(2-трифторметилфенил)-амин 96 19,14
29 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3-метоксифенил)-амин 99 0,01
30 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-пиридин-3-ил-амин 107 0,016
31 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-о-толил-амин 59 0,115
32 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-м-толил-амин 79 0,012
33 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-п-толил-амин 59 1,415
34 (2,5-дихлорфенил)-(6,7диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 57 6, 987
35 3-фениламино-2Н-индено[1,2с]пиразол-4-он 88 2,063
36 [3- (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3иламино)-фенил]-метанол 85 0,033
37 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(1Н-индазол-6-ил)-амин 80 1, 978
38 3-(6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3иламино)-фенол 74 0,031
39 (7-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-фенил-амин 92 0,018
40 Ν-(6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-Ν',Ν''-диметилбензол-1,2диамин 63 5,95
41 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3,5-диметоксифенил)-амин 83 0,0336
42 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3- 85 0,692
- 163 008770
ил)-(3,4,5-триметоксифенил)амин
43 (2-бромфенил)-(6,7-диметокси2,4-дигидроиндено[1,2— с]пиразол-3-ил)-амин 60 0,195
44 (3-бромфенил)-(6,7-диметокси2, 4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 94 0,00054
45 (4-бромфенил)-(6,7-диметокси2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 86 2,164
46 (5-хлор-2-метилфенил)-(6,7 — диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 51 14,15
47 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(2,4-диметоксифенил)-амин 47 ΝΤ
48 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(2,5-диметоксифенил)-амин 39 ΝΤ
49 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3,4-диметоксифенил)-амин 72 3,066
50 З-фениламино-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-4ол 38 11,37
51 (6, 7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-[4- (4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-амин 30 26,75
52 (4,5-дигидро-2Н-6-тиа-1,2диаза-аз-индацен-3-ил)-фениламин 71 2,4
53 (З-хлор-4-фторфенил)(6,7диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 94 0,05859
54 (3-бензоилоксифенил)-(6,7диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 76 0,0348
55 (2,5-дифторфенил)-(6,7диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 76 0, 636
- 164 008770
56 (5-хлор-2-метоксифенил)-(6,7диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 36 8,402
57 (6,7-диметокси-2,4 дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(2-изопропилфенил)-амин 71 2,151
58 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(2-этилфенил)-амин 40 8,524
59 4-(6,7-диметокси-2,4дигидроиндено [1,2-с]пиразол-3иламино)-бензонитрил 71 1,818
61 3-(6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3иламино)-бензонитрил 71 0,137
62 бензо[1,3]диоксол-5-ил-(6,7диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 85 0,313
63 бензил(6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 94 0,1909
64 [6-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил]-фенил-амин 118 0,449
65 фенил(6-пиперидин-1-ил-2,4дигидроиндено [1,2-с]пиразол-3ил)-амин 76 1, 535
66 НЗ-фенил-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3,6-диамин 108 0,092
67 циклогексил(6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 77 0,617
69 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(2-морфолин-4-илэтил)-амин 18
70 (3,5-бис-трифторметилфенил)(6,7-диметокси-2,4дигидроиндено [1,2-с]пиразол-3ил)-амин 41,5 16, 85
71 [5-(3-диметиламинопропокси)2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил]-фенил-амин 110 0,185
72 (3-хлорфенил)-[5-(3диметиламинопропокси)-2,4- 96 0,283
- 165 008770
дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил]-амин
73 [5-(3-диметиламинопропокси)2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил]-(4-фторфенил)амин ~30 »50
74 [5-(3-диметиламинопропокси)2,4-дигидроиндено [1,-2с]пиразол-3-ил]- (3метоксифенил)-амин 102 0,424
75 [5-(3-диметиламинопропокси) 2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил]-пиридин-3иламин 115 0,575
76 (4-бром-2-трифторметилфенил)(6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 16 »50
77 метиловый эфир 3-[5-(3диметиламинопропокси)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3иламино]-бензойной кислоты 108 0,217
78 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-фуран-2-иламин 85 1,291
79 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-индан-5-иламин 56 3,705
81 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(2-пиперидин-1-илэтил)-амин 29 85, 95
82 (4-фторфенил)-(6-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 79 0,273
83 (3-бромфенил)-(6-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 93 0,0719
84 (6-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-пиридин-3-иламин 86 0,71
85 (2,5-диметоксифенил)-(6метокси-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 61 5,823
86 (3,4-диметоксифенил)-(6метокси-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 57 2,532
- 166 008770
87 (2,5-дифторфенил)-(6-метокси2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 91 0, 069
88 (6-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(4-трифторметоксифенил)амин 42 20,8
89 (6-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(4-трифторметилфенил)-амин 88 0,886
90 [5-(3-диметиламинопропокси)2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-(3-фторфенил)амин 97 0,0087
91 (3-бромфенил)-(6, 7-диметокси2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 76 2,969
92 N6,Мб-диметил-ИЗ-фенил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол3,6-диамин 75 0,383
93 (4,5-дигидро-2Нбензо[д]индазол-3-ил)-фениламин 88 1,027
94 (5,7-дигидро-1-тиа-4,5диазациклопента[а]пентален-6ил)-фенил-амин 95 0,415
95 (3-бромфенил)-(2,9-дигидро-5,7диокса-2,3-диаза-циклопента[а]з-индацен-1-ил)-амин 91,0 0,063
96 (2,9-дигидро-5,7-диокса-2,3диаза-циклопента[а]-з-индацен1-ил)-(3-фторфенил)-амин 93,0 0,7 6
97 (2,9-дигидро-5,7-диокса-2,3диаза-циклопента[а]-з-индацен1-ил)-(3-метоксифенил)-амин 91, 0 0,054
98 (4-фторфенил)-(5-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 26 30, 69
99 (3-фторфенил)-(5-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 87,5 1,468
100 (5-метил-2,4-дигидроиндено[1,2— с]пиразол-3-ил)-пиридин-3иламин 81 1,723
101 (2,5-диметоксифенил)-(5-метил2,4-дигидроиндено[1,2- 52 1,092
- 167 008770
ί с]пиразол-3-ил)-амин
102 (2,4-диметоксифенил)-(5-метил2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 50 3,404
103 (2,5-дифторфенил)-(5-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 43 4,099
104 (5-метил-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-(4трифторметоксифенил)-амин 36 0, 666
105 (5-метил-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-(4трифторметилфенил)-амин 69 1,884
106 (4-фторфенил)-(4-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 38 1,048
107 (4-метоксифенил)-(4-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 56 1, 275
108 (3-фторфенил)-(4-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 82 0,3
109 (4-метил-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-пиридин-3-иламин 83 0, 537
110 (2,5-диметоксифенил)-(4-метил2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 80 0, 189
111 (2,4-диметоксифенил)-(4-метил2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 95 0,11
112 (2,5-дифторфенил)-(4-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 72 0, 083
113 (4-метил-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-(4трифторметоксифенил)-амин 60 2,45
114 (4-метил-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-(3трифторметилфенил)-амин 80 1,37
115 3-(6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3иламино)-бензойная кислота 82 3, 056
116 3-(6, 7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3иламино)-бензамид 96 0,0053
- 168 008770
117 N3-(3-бромфенил)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол3,6-диамин 98 0,13
118 N3-(3-метоксифенил)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол3,6-диамин 74 0,0213
119 N3-(3-хлорфенил)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол3,6-диамин 90 0,0198
120 метиловый эфир 3-(6-амино-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3иламино)-бензойной кислоты 87 0,308
121 N3-(3-фторфенил)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол3,6-диамин 92 0,143
122 (3-бромфенил)-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,4дигидроиндено [1,2-с]пиразол-3ил]-амин 70 0,0162
123 (3-метоксифенил)-[6-(4метилпиперазин-1-ил)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил]-амин 87 0,228
124 (3-хлорфенил)-[6-(4метилпиперазин-1-ил)-2,4дигидроиндено [1,2-с]пиразол-3ил]-амин 94 0,0163
125 3-(3-бромфениламино)-2,4дигидроиндено[1,2- с]пиразол6,7-диол 71 3,44
126 (2,9-дигидро-5,7-диокса-2,3диазациклопента [а]-з-индацен-1ил)-пиридин-3-иламин 65 0,1758
127 метиловый эфир 3-(2,9-дигидро5,7-диокса-2,3-диазациклопента[а]-з-индацен-1иламино)-бензойной кислоты 89 0,421
128 (3-хлорфенил)-(2,9-дигидро-5,7диокса-2,3-диаза-циклопента[а] з-индацен-1-ил)-амин 88 0,05958
129 [7-метокси-6-(З-морфолин-4-илпропокси)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил]-пиридин-3-ил-амин 53,5 0,0367
130 (3-бромфенил)-[7-метокси-6-(3морфолин-4-ил-пропокси)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3- 94,5 0,002148
- 169 008770
ил]-амин
131 [7-метокси-6-(3-морфолин-4илпропокси)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил]-(3-метоксифенил)-амин 97 0,01297
132 (3-хлорфенил)-[7-метокси-6-(3морфолин-4-ил-пропокси)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил]-амин 97 0,00537
133 метиловый эфир 3-[7-метокси-6(З-морфолин-4-ил-пропокси)-2, 4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3иламино]-бензойной кислоты 53 0,03789
134 (3-фторфенил)-[7-метокси-6-(3морфолин-4-ил-пропокси(-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил]-амин 96 0,01006
135 (3-хлорфенил)-[6-(3метоксипропокси)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил]-амин 87 0,202
136 (4-фторфенил)-[6-(3метоксипропокси)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил]-амин 64,5 1,331
137 метиловый эфир 3-[6-(3метоксипропокси)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3иламино]-бензойной кислоты 71 2,11
138 (3-фторфенил)-[6-(3метоксипропокси)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил]-амин 79,5 0,3011
139 (3-метоксифенил)-[6- (3метоксипропокси)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил]-амин 80 0,09822
140 [6-(3-метоксипропокси)-2,4дигидроиндено[1,2- с]пиразол-3ил]-фенил-амин 56, 5 0,01366
141 (3-бромфенил)-[6- (3метоксипропокси)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил]-амин 83,5 0,3192
142 [6-(3-метоксипропокси)-2,4дигидроиндено[1,2- с]пиразол-3ил]-пиридин-3-ил-амин 82,5 0,4534
- 170 008770
143 (4-метоксифенил)-[6-(3метоксипропокси)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-Зил] -амин 67 8,124
144 (4-фторфенил)-(5-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 96,5 0,8359
145 (5-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(4-метоксифенил)-амин 48,5 13, 93
146 (5-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-Зил) -пиридин-3-ил-амин 78,5 0,1603
147 (2,5-диметоксифенил)-(5метокси-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-З-ил)-амин 32 2, 984
148 (2,4-диметоксифенил)-(5метокси-2,4-дигидроиндено [1,2с]пиразол-З-ил)-амин 57 8,601
149 (5-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-Зил) -(3-трифторметоксифенил)амин 27,5 8,37
150 (5-метокси-2, 4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-Зил) -(3-трифторметилфенил)-амин 85 0,8226
151 (6-бром-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-З-ил)-(3- фторфенил)амин 79 0,09184
152 (6-бром-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-З-ил)-пиридин-3-илами н 80 0,1739
153 (6-бром-2,4-дигидроиндено [1,2с]пиразол-З-ил)-(2,5дифторфенил)-амин 79 1,033
154 (6-бром-2,4-дигидроиндено [1,2с]пиразол-З-ил)-(3трифторметоксифенил)-амин 29 41, 62
155 (6-бром-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-З-ил)-(3трифторметил-фенил)-амин 53 8,11
156 (3-метоксифенил)-[7-метокси-б(З-пирролидин-1-ил-пропокси)дигидроиндено[1,2-с]пиразол-Зил] -амин 87,5 0, 001
157 метиловый эфир 3-[7-метокси-6- 85 0,007
- 171 008770
(3-пирролидин-1-ил-пропокси)2, 4-дигидроиндено[1,2с] пиразол-3-иламино]-бензойной кислоты
158 (6-бром-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-фенил-амин 87,5 0,1859
159 [6-(3-диметиламино-пропокси)2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил]-(4-фторфенил)амин 92,5 0,09887
160 [6-(3-диметиламино-пропокси)2,4-дигидроиндено[1,2с] пиразол-3-ил]-(3-фторфенил)амин 94,5 0,05855
161 [6-(3-диметиламино-пропокси)2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил]-пиридин-3-иламин 84 0,3825
162 (2,5-диметоксифенил)-[6-(3диметиламино-пропокси)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил]-амин 21,5 54,87
163 (2,5-дифторфенил)-[6-(3диметиламинопропокси)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил]-амин 32 22,65
165 [6-(3-диметиламинопропокси) 2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил]-(3трифторметил-фенил)-амин 92,5 0,1009
166 (З-хлор-4-фторфенил)-[7метокси-6-(3-метокси-пропокси)2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил]-амин 88 0,085
167 (З-хлор-4-фторфенил)-(6,7диизопропокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 92 0,5111
168 (6,7-диизопропокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол- 3ил)-(3-метоксифенил)-амин 91 0,0688
169 (6,7-диизопропокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол- 3ил)-(3-фторфенил)-амин 89 0,036
170 (4-фторфенил)-(7-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 95,5 0,02676
- 172 008770
171 (7-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(4-метоксифенил)-амин 92,5 0,1232
172 (3-фторфенил)-(7-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 55 0,0133
173 (7-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-пиридин-3-ил-амин 87 0,2146
174 (2,5-диметоксифенил)-(7метокси-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 83 0,3459
175 (2,4-диметоксифенил)-(7метокси-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 71 3,929
176 (2,5-дифторфенил)-7-метокси2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 46,5 0,3183
177 (7-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(4-трифторметоксифенил)амин 65,5 0,5226
178 (7-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(4-трифторметил-фенил)-амин 98,5 0,1324
179 (З-хлор-4-фторфенил)-[7метокси-6-(З-морфолин-4-илпропокси)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил] -амин 92 0,07124
180 (3-фторфенил)-[7-метокси-6-(3пирролидин-1-ил-пропокси)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил]-амин 98,5 0,0133
181 (З-хлор-4-фторфенил)-[7метокси-6-(3-пирролидин-1-илпропокси)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил]-амин 74,5 0,01536
182 (3-фторфенил)-(7-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 107 0,005
183 (4-метоксифенил)-(7-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 53 0,5455
184 (2,5-диметоксифенил)-(7-метил2,4-дигидроиндено[1,2- 94 1Д
- 173 008770
с]пиразол-3-ил)-амин
185 (2,5-дифторфенил)-(7-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 84 0,05
186 (7-метил-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-(4трифторметоксифенил)-амин 78 0,4141
187 (7-метил-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-(3трифторметилфенил)-амин 35
188 (6-хлор-2,4-дигидроиндено[1,2— с]пиразол-3-ил)-пиридин-3-иламин 74 0,0437
189 (6-хлор-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-(4метоксифенил)-амин 92 0,1989
190 (6-хлор-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-(3метоксифенил)-амин 80 0,04
191 (6-хлор-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-(3- фторфенил)амин 88 0,0686
192 (6-хлор-2,4-дигидроиндено[1,2— с]пиразол-3-ил)-(2,5дифторфенил)-амин 67 0,103
193 (6-хлор-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-(4трифторметил-фенил)-амин 49
194 (6-хлор-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-(4трифторметоксифенил)-амин 87 2, 608
195 (3,5-бис-трифторметил-фенил)(6-хлор-2,4- дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 76 2,28
196 Ν-(6-хлор-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-Ν',N'-диметилбензол-1,4диамин 70 1,293
197 (6-хлор-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-м- толил-амин 8
198 (6-хлор-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-п- толил-амин 72 0,1384
199 [6- (3-диметиламино-пропокси)-7метокси-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил]-(3-фторфенил)амин 83 0,0059
- 174 008770
200 (З-хлор-4-фторфенил)-[6-(3диметиламино-пропокси)-7метокси-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил]-амин 87 0,002
201 (6-фтор-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-(4-фторфенил)амин 96 0,009
202 (З-хлор-4-фторфенил)-(6-фтор2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 77 0,01238
203 (2,5-диметоксифенил)-(6-фтор2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 86 0,01595
204 (3,5-диметоксифенил)-(6-фтор2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 90 0,038
205 (3,4-диметоксифенил)-(6-фтор2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 86 0,047
206 (6, 7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3,5-диметил-фенил)-амин 63 0,6401
207 (3,5-дифторфенил)-(6,7диметокси-2,4-дигидроиндено [ 1, 2-с] пиразол-3-ил) -амин 89 0,01
208 (6, 7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил) -(3-метилсульфанил-фенил)амин 82 0,003
209 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3-этил-фенил)-амин 99 0,03281
210 этиловый эфир 3-(6,7-диметокси2, 4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-иламино)-бензойной кислоты 90 0,06723
211 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3-трифторметилсульфанилфенил)-амин 87 0,05
212 (6, 7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(4-фтор-З-трифторметилфенил)-амин 84 0,775
213 (3-хлор-фенил)-{7-метокси-6-[3(4-метил-пиперазин-1-ил)пропокси]-2,4- 82 0,0027
- 175 008770
дигидроиндено [1,2-с]пиразол-3ил}-амин
214 (3-хлор-4-фторфенил)-{7метокси-6-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-пропокси]-2, 4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил}-амин 46
215 {7-метокси-6-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-пропокси]-2, 4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил}-(3-метокси-фенил)-амин 99 0,0057
216 (3-фторфенил)-{7-метокси-6-[3(4-метил-пиперазин-1-ил)пропокси]-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил}-амин 100 0,0058
217 [6-(3-диметиламино-пропокси) 2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил]-(4трифторметоксифенил)-амин 51 3,479
218 (4-бензилокси-фенил)-(6,7диметокси-2,4-дигидроиндено [1,2-с]пиразол-3-ил)-амин 81 2,01
219 (3,4-дихлор-бензил)-(6,7диметокси-2,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3-ил)-амин 39
220 циклогексилметил(6,7-диметокси2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 72 3,29
221 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-[4-(пиперидин-4-сульфонил)фенил]-амин 71 1,598
222 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(4-метилбензил)-амин 70 0,806
223 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(2-метилбензил)-амин 97 0, 04593
224 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(2-метокси-бензил)-амин 24
225 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3-метокси-бензил)-амин 90 0, 07443
226 (3-фторфенил)-[6-(3-имидазол-1ил-пропокси)-7-метокси-2,4- 102 0,003
- 176 008770
дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил]-амин
227 (З-хлор-4-фторфенил)-[6- (3имидазол-1-ил-пропокси)-7метокси-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил]-амин 83,5 0,03487
230 (2-хлор-бензил)-(6,7-диметокси2,4 - дигидроиндено [1,-2с]пиразол-3-ил)-амин 90 0,0019
231 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(4-метокси-бензил)-амин 37
232 (5,7-дигидро-1-тиа-4,5-диазациклопента[а]пентален-6-ил)-(3метоксифенил)-амин 102 0,0396
233 (6-фтор-2, 4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-(4метоксифенил)-амин 50 0,02759
234 (6-фтор-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)- (3метоксифенил)-амин 101 0,3581
235 (6-фтор-2, 4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-(3- фторфенил)амин 86 0,2114
236 (2,5-дифторфенил)-(6-фтор-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 82 0,005
237 (6-фтор-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)- (4трифторметил-фенил)-амин 88 0,05
238 (6-фтор-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)- (4трифторметоксифенил)-амин 87 0,4187
239 (3,5-бис-трифторметил-фенил)(6-фтор-2, 4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 91 0,138
240 (6-фтор-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-м-толил-амин 92 0,002
242 (3-фторфенил)-[7-метокси-6-(3метокси-пропокси)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил]-амин 104 0,013
244 [7-метокси-6-(3-метоксипропокси)-2,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3-ил]-(3метоксифенил)-амин 101 0,0002
- 177 008770
245 (6,7-диэтокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3-метоксифенил)-амин 87 0,001
246 (З-хлор-4-фторфенил)-(6,7диэтокси-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 77 0,0121
247 (6,7-диметокси-4-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-фенил-амин 96 0,07
248 (6,7-диметокси-4-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(4-фторфенил)-амин 68 0,4099
249 (6,7-диметокси-4-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3-фторфенил)-амин 96 0,006
250 (З-хлор-4-фторфенил)-(6,7диметокси-4-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 88 0,2234
251 (3,5-дифторфенил)-(6,7диметокси-4-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 84 0,3222
252 (2,5-дифторфенил)-(6,7диметокси-4-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 16
253 (6,7-диметокси-4-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)- (3-метоксифенил)-амин 94 0,0165
254 (3-бензилокси-фенил)-(6,7диметокси-4-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 89 0,1808
255 (6,7-диметокси-4-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3-метилсульфанил-фенил)амин 90 0,1615
256 (3-бром-фенил)-(6,7-диметокси4-метил-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 89 0,008
257 (3-хлор-фенил)-(6,7-диметокси4-метил-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 35
258 (6,7-диметокси-4-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3- 39
- 178 008770
ил) -(2,5-диметоксифенил)-амин
259 3-[3-(3-хлор-фениламино)-7метокси-2,4-дигидро-индено[1,2с]пиразол-6-илокси]-пропан-1,2диол 93 0,002045
260 3-[7-метокси-З-(3метоксифениламино)-2,4дигидроиндено [1,2-с]пиразол-6илокси]-пропан-1,2-диол 91 0,0015
261 3-[3-(3-хлор-4-фторфениламино)7-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-6илокси]-пропан-1,2-диол 71 0,01
262 3-[3-(3-фторфениламино)-7метокси-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-6-илокси]-пропан-1,2диол 90 0,001
263 3-[7-метокси-З-(пиридин-3иламино)-2,4-дигидроиндено [1,2-с]пиразол-6-илокси]пропан-1,2-диол 103 0,046
264 бензил-(6,7-диэтокси-2, 4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 86 0,08519
265 3-[3-(3-фторфениламино)-7метокси-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-6-илокси]-пропан-1-ол 63 0,005535
266 3-[7-метокси-З-(3метоксифениламино)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-6илокси]-пропан-1-ол 110 0,001534
267 3-[3-(З-хлор-4-фторфениламино)7-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-6илокси]-пропан-1-ол 93,5 0,01059
268 3-[3-(3-хлор-фениламино)-7метокси-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-6-илокси]-пропан-1-ол 84 0,001134
269 1-[3-(3-фторфениламино) -7метокси-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-6-илокси]-3пирролидин-1-ил-пропан-2-ол 94 0,0005914
270 1-[7-метокси-З-(3метоксифениламино)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-6илокси]-З-пирролидин-1-илпропан-2-ол 107 0,0004287
- 179 008770
271 (3,5-дихлор-бензил)-(6,7диметокси-2,4-дигидроиндено [1, 2-с]пиразол-3-ил)-амин 54,5 6, 987
272 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено [1,2-с]пиразол-3ил)-(3-метил-бензил)-амин 61 0,3888
273 (З-хлор-4-метил-бензил)-(6,7диме токси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 77 1,584
274 (2,5-диметокси-бензил)-(6,7диметокси-2,4-дигидроиндено [1,2-с]пиразол-3-ил)-амин 57,5 2,61
275 (3,4-дифтор-бензил)-(6,7диметокси-2,4-дигидроиндено [1,2-с]пиразол-3-ил)-амин 80, 5 0,5006
276 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено [ 1,2-с]пиразол-3ил)-(4-фтор-З-нитро-фенил)-амин 11 0,2874
277 (3-хлор-4-метоксифенил)-(6,7диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 88 1,361
278 1-[3-(6, 7-диметокси-2,4дигидроиндено [1,2-с]пиразол-3иламино)-фенил]-этанол 97 0,02949
279 (3,5-ди-трет-бутил-фенил)-(6,7диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 19,5 203, 1
280 1-[3-(З-хлор-4-фторфениламино)7-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-6илокси]-3-пирролидин-1-илпропан-2-ол 102 0,00172
281 1-[7-метокси-З-(пиридин-3иламино)-2,4-дигидроиндено [1,2-с]пиразол-6-илокси]3-пирролидин-1-ил-пропан-2-ол 67 0,002599
282 1-[3-(3-хлор-фениламино)-7метокси-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-6-илокси]-3пирролидин-1-ил-пропан-2-ол 99 0,000089
283 [6,7-бис-(3-метокси-пропокси) 2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил]- (3-фторфенил)амин 86, 5 0,004356
- 180 008770
284 [6,7-бис-(3-метокси-пропокси)2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил]- (3ме т о ксиф е нил)-амин 84,6 0,00509
285 [6,7-бис-(3-метокси-пропокси)2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-(3-хлор-фенил)амин 18,5 0,002779
286 [6,7-бис-(3-метокси-пропокси)2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил]-пиридин-3-иламин 95,5 0,01624
287 [6,7-бис-(3-метокси-пропокси)2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил]-(З-хлор-4фторфенил)-амин 92,5 0,02616
288 (З-хлор-4-метоксифенил)-(6фтор-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 88,5 0,2194
289 1-[3-(6-фтор-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3иламино)-фенил]-этанол 93,5 0,01853
290 (6-фтор-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-(1Н-индол-5ил)-амин 87,5 0,06142
291 (6-бензилокси-7-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3-фтор-фенил)-амин 95 0,2052
292 (2-хлор-бензил)-(6,7-диэтокси2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 86, 5 0,01822
293 (6,7-диэтокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)- (2-фторбензил)-амин 96,5 0,06916
294 (6,7-диэтокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3-фторбензил)-амин 81 0,2637
295 (2,6-дихлорбензил)- (6,7диэтокси-2,4-дигидроиндено [1,2-с]пиразол-3-ил)-амин 81,5 0,001645
296 (6,7-диэтокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(2-метокси-бензил)-амин 72,5 1,821
2 97 3- (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3иламино)-Ν-(2-гидрокси-этил)- 90,5 0,2749
- 181 008770
бензамид
298 3-(6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3иламино)-Ν-(3-пирролидин-1-илпропил)-бензамид 92 0,4082
299 (7-фтор-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-фенил-амин 80 0,01928
300 (6,7-диметокси-4-фенил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-фенил-амин 40
301 (6,7-диэтокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(2-трифторметокси-бензил)амин 72
302 (6,7-диметокси-4-фенил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3-фторфенил)-амин 47
303 (3,5-ди-трет-бутилфенил)-(6фтор-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 50 9,338
304 (3,5-дихлор-бензил)-(6-фтор2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 48 3, 456
305 (6-фтор-2,4-дигидроиндено [1,2с]пиразол-3-ил)-(3-метилбензил)-амин 87 0,4577
306 (З-хлор-4-метилбензил)-(6-фтор2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 47,5 8,589
307 (2,5-диметокси-бензил)-(6-фтор2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 59 3,401
308 (3,4-дифторбензил)-(6-фтор-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 14 0,5108
309 (З-хлор-4-метоксифенил)-(7метил-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 92,5 0,03022
310 1-[3-(7-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3иламино)-фенил]-этанол 95,5 0,0202
311 (1Н-индол-5-ил)-(7-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 68,5 0,07478
312 (3,5-ди-трет-бутилфенил)-(7метил-2,4-дигидроиндено[1,2- 56,5 5,672
- 182 008770
с]пиразол-З-ил)-амин
313 (3,5-дихлор-бензил)-(7-метил2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-З-ил)-амин 62,5 3,503
314 (3-метил-бензил) - (7-метил-2<:4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-Зил) -амин 76 0,8944
315 (З-хлор-4-метилбензил)-(7метил-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-З-ил)-амин 17,5 1, 924
316 (2,5-диметоксибензил)-(7-метил2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-З-ил)-амин 66 4,906
317 (3,4-дифторбензил)-(7-метил2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-З-ил)-амин 79 1,247
318 . (4,5-дигидро-2Н-6-окса-1,2диаза-бензо[е]азулен-3-ил)фенил-амин 23 34,38
319 [3-(6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3иламино)-фенил]-(4-метилпиперазин-1-ил)-метанон 80,5 2,201
320 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-Зил) - (3, 4-диметил-бензил)-амин 70,5 1,958
321 (2,6-дифторбензил)-(6,7диметокси-2,4-дигидроиндено [1,2-с]пиразол-З-ил)-амин 77 0,007454
322 (2,3-диметокси-бензил)-(6,7диметокси-2,4-дигидроиндено [1,2-с]пиразол-З-ил)-амин 22 0,05466
323 (2,5-дифтор-бензил)-(6,7диметокси-2,4-дигидроиндено [1,2-с]пиразол-З-ил)-амин 60,5 8,711
324 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-Зил) -[1-(3-метоксифенил)-этил]амин 74,5 1,325
325 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-Зил) -(2-фторбензил)-амин 61 0,09669
326 (2,3-дихлор-бензил)-(6,7диметокси-2,4-дигидроиндено [1,2-с]пиразол-З-ил)-амин 82 0,2671
327 (6, 7-диметокси-2,4- 52 10, 62
- 183 008770
дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3-фторбензил)-амин
328 (2,4-дифторбензил)-(6,7диметокси-2,4-дигидроиндено [1,2-с]пиразол-3-ил)-амин 78,5 0,6971
329 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(2-трифторметил-бензил)амин 58 0,0762
330 (2,5-дихлорбензил)-(6,7диметокси-2,4-дигидроиндено [1,2-с]пиразол-3-ил)-амин 100 0,0162
331 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(4-фтор-бензил)-амин 93 0,1886
332 (5,8-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-фенил-амин 90 0,3716
333 (3-хлор-бензил)-(6,7-диметокси4-метил-2,4- дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 73,5 2,55
334 (7-фтор-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)- (3-фторфенил)амин 99,5 0,008693
335 (5,7-дигидро-1-тиа-4,5-диазациклопента[а]пентален-6-ил)-(3фторфенил)-амин 100 0,1292
337 (2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-(3-фтор-фенил)амин 100 0,008804
338 (5-хлор-2-метил-фенил)-(2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 78,5 0,4512
339 (2,5-дифторфенил)-(2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 100 0,1174
340 (2,4-дигидроиндено [1,2с]пиразол-3-ил)-(2-фтор-5трифторметил-фенил)-амин 92,5 0,1046
341 (2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-(2,5диметоксифенил)-амин 92,5 0,04118
342 (5-хлор-2-метоксифенил)-(2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 56,5 0,02668
343 (2,4-дигидроиндено[1,2- 99,5 0,008075
- 184 008770
с]пиразол-3-ил)-(3-м.етоксифенил)-амин
344 (6,7-диэтокси-4-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3-фторфенил)-амин 100 0,06465
34 5 (6,7-диэтокси-4-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-пиридин-3-ил-амин 88 0,0893
34 6 (3-бромфенил)-(6,7-ДИЭТОКСИ-4метил-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 98 0,07392
347 (З-хлор-4-фторфенил)-(6,7диэтокси-4-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 90,5 0,5453
348 (6,7-диэтокси-4-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3-метоксифенил)-амин 97,5 0,02529
349 (6,7-диэтокси-4-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(4-фторфенил)-амин 78 0,08089
350 З-фениламино-4,5-дигидро-2Нбензо[д]индазол-7-карбонитрил 91 0,6512
351 (6,7-диизопропокси-4-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3-фторфенил)-амин 93 0,3998
352 (6,7-диизопропокси-4-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-пиридин-3-ил-амин 86, 5 0,7554
353 (3-бром-фенил)-(6,7диизопропокси-4-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 88 0,3594
354 (З-хлор-4-фторфенил)-(6,7диизопропокси-4-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 62 2,45
355 (6,7-диизопропокси-4-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3-метоксифенил)-амин 85 1,026
356 (6,7-диизопропокси-4-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(4-фторфенил)-амин 70 1, 953
357 (6-фтор-7-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3-фторфенил)-амин 98,5 0,009417
- 185 008770
358 (3-бром-фенил)-(6-фтор-7метокси-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 92 0,00877
359 (З-хлор-4-фторфенил)-(6-фтор-7метокси-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 98,5 0,04151
360 (6-фтор-7-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3-метоксифенил)-амин 98 0,007501
361 (6-фтор-7-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(4-фторфенил)-амин 100 0,01156
362 3-(3-фторфениламино)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол6,7-диол 80,5 0,7844
363 3-(3-фторфениламино)-7-метокси2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-6-ол 76,5 0,005466
364 (6-фтор-7-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-пиридин-3-ил-амин 100 0,01506
365 3-[6-этокси-З-(3фторфениламино)-2,4-дигидроиндено [1,2-с]пиразол-7-илокси]пропан-1-ол 99,5 0,01131
366 3-[6-этокси-З-(3метоксифениламино)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-7илокси]-пропан-1-ол 100 0,01209
367 3-[3-(3-хлор-фениламино)-6этокси-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-7-илокси]-пропан-1-ол 97 0,00814
368 3-[3-(З-хлор-4-фторфениламино)б-этокси-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-7-илокси]-пропан-1-ол 89, 5 0,06293
369 (6-бром-7-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3-фторфенил)-амин 100 0,0187
37С (6-бром-7-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3-метоксифенил)-амин 94 0,01218
371 3-[6-этокси-З-(пиридин-3иламино)-2,4-дигидроиндено [1, 2-с]пиразол-7-илокси]пропан-1-ол 100 0,0476
372 3-[7-(3-гидрокси-пропокси)-3- 100 0,01553
- 186 008770
(пиридин-3-иламино)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-6илокси]-пропан-1-ол
373 3-[3-(3-хлор-фениламино)-7-(3гидрокси-пропокси)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-6илокси]-пропан-1-ол 100 0,003772
374 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3-этокси-фенил)-амин 100 0,01412
375 (6,7-диэтокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3-этокси-фенил)-амин 96,5 0,1028
376 3-[3-(3-этокси-фениламино)-7метокси-2,4-дигидроиндено[1, 2с]пиразол-6-илокси]-пропан-1-ол 100 0,009096
377 (2-хлор-пиридин-З-ил)-(6,7диметокси-2,4-дигидроиндено [1,2-с]пиразол-3-ил)-амин 99 0,008572
378 (6-фтор-2,4-дигидроиндено[1, 2с]пиразол-3-ил)-(2-метилбензил)-амин 94,5 0,467
379 3-[3-(3-этокси-фениламино)-7метокси-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-6-илокси]-пропан-1,2диол 100 0,008119
380 (3-фторфенил)-(2Н-8-окса-2,3диаза-циклопента[а]инден-1-ил)амин 99,5 0,01533
381 (З-хлор-4-фторфенил)-(2Н-8окса-2,3-диазациклопента[а]инден-1-ил)-амин 100 0,05492
382 3-[7-этокси-З-(3фторфениламино)-2,4-дигидроиндено [1,2-с]пиразол-6-илокси]пропан-1-ол 100 0,01185
383 3-[7-этокси-З-(пиридин-3иламино)-2,4-дигидроиндено [1,2-с]пиразол-6-илокси]пропан-1-ол 93 0,02533
384 3-[7-этокси-З-(3метоксифениламино)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-6илокси]-пропан-1-ол 100 0,005607
385 3-[3-(2-хлор-бензиламино)-7метокси-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-6-илокси]-пропан-1-ол 98,5 0,004072
- 187 008770
386 3-[3-(2-фтор-бензиламино)-7метокси-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-6-илокси]-пропан-1-ол 95,5 0,01101
387 3-[3-(2-фтор-бензиламино)-7метокси-2, 4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-6-илокси]-пропан-1,2диол 100 0,01162
388 3-[6-этокси-З-(3-этоксифениламино)-2,4-дигидроиндено [1,2-с]пиразол-7-илокси]пропан-1-ол 96 0,03667
398 3-[3-(З-хлор-4-фторфениламино)7- (3-гидроксипропокси)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-6илокси]-пропан-1-ол 98 0,01511
390 1- [3-(2,6-дихлор-бензиламино) 7-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-6илокси]-З-пирролидин-1-илпропан-2-ол 99 0,002029
391 1-[3-(2,6-дифтор-бензиламино)7-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-6илокси]-З-пирролидин-1-илпропан-2-ол 99 0,006796
392 (3-хлорфенил)-[5- (3-морфолин-4ил-пропокси)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил]-амин 80 0,1528
393 (3-фторфенил)-[5- (3-морфолин-4ил-пропокси)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил]-амин 94,5 0,1737
394 (3-этокси-фенил)-[5-(3морфолин-4-ил-пропокси)-2, 4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил]-амин 91 0,3289
395 (3-фтор-фенил)-амид 3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-2карбоновой кислоты 88 0,6861
396 1-[3-(2-хлор-бензиламино)-7метокси-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-6-илокси]-3пирролидин-1-ил-пропан-2-ол 99,5 0,005129
397 1-[3-(2-фтор-бензиламино)-7метокси-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-6-илокси]-3- 92 0,007701
- 188 008770
пирролидин-1-ил-пропан-2-ол
398 3-[3-(3-фторфениламино)-7-(3гидрокси-пропокси)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-6илокси]-пропан-1-ол 96 0,00682
4 ОС 3- [7-(3-гидрокси-пропокси)-3(3-метокси-фениламино)-2,4дигидроиндено[1, 2-с]пиразол-6илокси]-пропан-1-ол 98,5 0,002918
401 [3-(3-этокси-фениламино)-7-(3гидрокси-пропокси)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-6илокси]-пропан-1-ол 98,5 0,02203
402 5,7-дигидро-1-тиа-4,5-диазациклопента[а]пентален-6-ил)пиридин-3-ил-амин 90 0,1957
403 (3-хлорфенил)-(5,7-дигидро-1тиа-4,5-диазациклопента[а]пентален-6-ил)амин 96 0,08588
404 (З-хлор-4-фторфенил)-(5,7дигидро-1-тиа-4,5-диазациклопента[а]пентален-6-ил)амин 74,5 1,115
405 5,7-дигидро-1-тиа-4,5-диазациклопента[а]пентален-6-ил)-(3этокси-фенил)-амин 94,5 0,06354
406 1-[3-(3-фторфениламино)-6,7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-2-ил]-этанон 96 0,07502
407 этиловый эфир {[3—(3— фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-2карбонил]-амино}-уксусной кислоты 39 9, 883
408 3-(3-фтор-фениламино)-6,7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-2-илметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты 83 0,6866
409 3-(3-фтор-фениламино)-6,7диметокси-4 Н-индено[1,2с]пиразол-1-илметиловый эфир 2,2-диметил-пропионовой кислоты 85, 5 0,1076
410 (2-бром-З-фторфенил)-(6,7диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 83,5 1,076
- 189 008770
411 этиловый эфир 3-[(6,7диметокси-3-фениламино-4Ниндено[1,2-с]пиразол-2карбонил)-амино]-пропионовой кислоты 14,5 0,08233
412 метиловый эфир 2-{[3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-2карбонил]-амино}-4-метилпентановой кислоты 44 12,72
413 метиловый эфир 2-{[3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено [1,2-с]пиразол-2карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты 71 1,14
414 (2,6-дифтор-бензил)-[5-(3морфолин-4-ил-пропокси)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил]-амин 80,5 0,5639
415 (2,6-дихлор-бензил)-[5-(3морфолин-4-ил-пропокси)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил]-амин 98 0,02581
416 (2-фторбензил)-[5-(3-морфолин4-ил-пропокси)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил]-амин 72,5 1,185
417 (5-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(З-метокси-5-трифторметилфенил)-амин 27,5 12,2
418 3-(5-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3иламино)-бензолсульфонамид 82,5 0,8916
419 (3-хлорфенил)-(4-этил-б,7диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 100 0,06214
420 (3-бром-фенил)-(4-этил-6,7диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 100 0,05236
421 (4-этил-6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3-фторфенил)-амин 100 0,08219
422 (3-фторфенил)-(5-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3- 83 0,02966
- 190 008770
ил)-амин
423 (2,6-дифтор-бензил)-(5-метокси2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-З-ил)-амин 90 0,1815
424 (3-хлорбензил)-(6,7-диметокси2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-З-ил)-амин 100 0,07912
425 (6-фтор-7-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-Зил) -(2-метил-бензил)-амин 96 0,002296
426 (2-фторбензил)-(6-фтор-7метокси-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-З-ил)-амин 97 0,2415
427 [3-(3-фторфениламино)-6,7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-1-ил]-фенил-метанон 80 1,15
428 метиловый эфир 4-[3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-1-ил]4-оксомасляной кислоты 85,5 0,432
429 этиловый эфир 4-[3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-1-ил]4-оксо-масляной кислоты 72 0,6706
430 1-[3-(3-фторфениламино)-6,7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-1-ил]-пропан-1-он 61,5 0,571
431 1-[3-(3-фторфениламино)-6, 7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-1-ил]-2-метил-пропан1-он 84,5 0,4437
432 1-[3-(3-фторфениламино)-6,7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-1-ил]-2-гидроксиэтанон 95,5 0,03804
433 фениловый эфир 3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-1карбоновой кислоты 71 0,5849
434 метиловый эфир 3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-2карбоновой кислоты 86 0,503
435 этиловый эфир 3—(3— фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-2карбоновой кислоты 67 1,588
- 191 008770
436 изопропиловый эфир 3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-2карбоновой кислоты 9,5 0,9619
437 2-метоксиэтиловый эфир 3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-2карбоновой кислоты 83,5 0,2914
438 2-метоксиэтиловый эфир 3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-1карбоновой кислоты 77,5 0,9923
439 метиловый эфир 3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-1карбоновой кислоты 69,5 0,6202
440 3-[3-(3-хлорфениламино)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-5илокси]-пропан-1-ол 89,5 0,04574
441 3-[3-(3-этокси-фениламино)-2, 4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-5илокси]-пропан-1-ол 96 0,2058
442 3-[3-(3-фторфениламино)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-5илокси]пропан-1-ол 94,5 0,2048
443 3-[3-(2,6-дифтор-бензиламино)2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-5-илокси]-пропан-1-ол 89,5 0,09695
444 3-[3-(2-фтор-бензиламино)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-5илокси]-пропан-1-ол 79,5 0,5185
445 3-[3-(2-метил-бензиламино)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-5илокси]-пропан-1-ол 95 0,02526
446 диэтиловый эфир [3—(3— фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-1-ил]фосфоновой кислоты 93,5 0,2656
447 диметиламид 3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-1сульфоновой кислоты 7
448 3-[3-(2,6-дихлор-бензиламино)7-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-6илокси]-пропан-1-ол 100 0,001767
- 192 008770
449 3-[3-(2,6-дифтор-бензиламино)7-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-6илокси]-пропан-1-ол 98,5 0,004098
450 3-[3-(2,6-дихлорбензиламино)-7метокси-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-6-илокси]-пропан-1,2диол 100 0,0009382
451 3-[3-(2-хлор-бензиламино)-7метокси-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-6-илокси]-пропан-1,2диол 99,5 0,002004
452 N1-(6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-4-метил-МЗ-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-бензол-1,3диамин 72 1,096
453 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(4-метоксипиридин-З-ил)амин 88 0,8294
454 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(2,4-диметокси-пиридин-Зил)-амин 99 0,2579
455 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(5-фенил-изоксазол-Зилметил)-амин 95 0,1532
457 3-[3-(2,6-дифтор-бензиламино)7-метокси-2, 4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-6илокси]-пропан-1,2-диол 100 0,003414
358 [3-(3-фторфениламино)-6,7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-1-ил]-(4метоксифенил)-метанон 70,5 6, 998
459 этиловый эфир 3—[3—(3 — Фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-1-ил]3-оксопропионовой кислоты 100 0,03654
460 1-[6-этокси-З-(3фторфениламино)-2,4-дигидроиндено [1,2-с]пиразол-7-илокси]3-пирролидин-1-ил-пропан-2-ол 97,5 0,00427
461 1-[6-этокси-З-(пиридин-3иламино)-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-7-илокси]-3- 97,5 0,007552
- 193 008770
пирролидин-1-ил-пропан-2-ол
462 1-[6-этокси-З-(3метоксифениламино)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-7илокси]-3-пирролидин-1-илпропан-2-ол 99 0,00215
463 1-[6-этокси-З-(3-этоксифениламино)-2,4-дигидроиндено [1,2-с]пиразол-7-илокси]3-пирролидин-1-ил-пропан-2-ол 98,5 0,01095
464 метиловый эфир 5-[3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-1-ил]5-оксо-пентановой кислоты 92 0,2446
465 1-[3-(3-фторфениламино)-6, 7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-1-ил]-2-метоксиэтанон 96 0,006728
466 4-[3-(3-фторфениламино)-6,7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-1-ил]-4-оксомасляная кислота 96 0,03113
467 2-[3-(3-фторфениламино)-6,7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир уксусной кислоты 96, 5 0,01763
468 3-[3-(3-бромфениламино)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-5илокси]-пропан-1,2-диол 95,5 0,04784
469 3-[3-(3-фторфениламино)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-5илокси]-пропан-1,2-диол 96 0,1598
470 2-бензилоксиэтиловый эфир 3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-1карбоновой кислоты 96 0,197
471 2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]-этиловый эфир 3—(3— фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-1карбоновой кислоты 90,5 0,1347
472 (6,7-диметокси-1-метоксиметил1,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-(3-фторфенил)амин 35
47 3 2-[3-(3-фторфениламино)-6,7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-1-ил]-2-оксо-этиловый 98,5 0,008962
- 194 008770
эфир метоксиуксусной кислоты
474 2-[3-(3-фторфениламино)-6,7диметокси-4Н-индено[1,2с/пиразол-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир изомасляной кислоты 91,5 0, 06342
475 (6,7-диметокси-2-метоксиметил~ 2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-(3-фторфенил)амин 65,5 5, 035
476 (2,б-дифторфенил)-(6,7диметокси-2,4-дигидроиндено [1,2-с]пиразол-3-ил)-амин 88,5 0,2495
477 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(2,4,6-трифторфенил)-амин 95 0,2293
478 (3-бромфенил)-[5-(2-пирролидин1-ил-этокси)-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил]-амин 93,5 0,1617
479 3-[3-(2,6-дихлорбензиламино)2,4-дигидро-индено[1,2с]пиразол-5-илокси]-пропан-1,2диол 94,5 0,6238
480 (2,б-дифторфенил)-[3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-1-ил]метанон 8
481 (2-фторфенил)-[3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-1-ил]метанон 59 3,764
482 (3-бромфенил)-(4-этил-б,7диметокси-1,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3~ ил)-амин 100 0,03863
483 (3-бромфенил)-(4-этил-б,7диметокси-1,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 78,5 4,97
484 1-[3-(3-фторфениламино)-6,7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-1-ил]-пропан-2-он 87 0,218
485 (3-бромфенил)-(6,7-диметокси-4,4диметил-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 32 59, 03
486 (3-хлорфенил)-(6,7-диметокси4,4-диметил-2,4- 34,5 15,76
- 195 008770
дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин
487 (б,7-диметокси-4,4-диметил-2,4дигидроиндено[1, 2-с]пиразол-3ил)-(3-фторфенил)-амин 43 37,47
488 (6,7-диметокси-4,4-диметил-2,4дигидроиндено[1, 2-с]пиразол-3ил)- (3-метоксифенил)-амин 33,5 39,29
489 (6,7-диметокси-4,4-диметил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3-этокси-фенил)-амин 25,5
490 3-(3-фторфениламино)-6,7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-1-илметиловый эфир масляной кислоты 96 0,0285
491 3-(3-фторфениламино)-6,7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-2-илметиловый эфир масляной кислоты 92 0,3142
492 (4-фторфенил)-[3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-1-ил]метанон 78 0,4716
494 (4-хлорфенил)-[3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-1-ил]метанон 83 1,541
496 3-(3-фторфениламино)-6,7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-1-илметиловый эфир уксусной кислоты 88,5 0,0136
497 3-(3-фторфениламино)-6,7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-2-илметиловый эфир уксусной кислоты 97 0,07774
498 4-[3-(3-фторфениламино)-6,7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-1-илметил]-фениловый эфир уксусной кислоты 51,5 8,326
499 4-[3-(3-фторфениламино)-6,7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-2-илметил]-фениловый эфир уксусной кислоты 87 1,743
500 4-фторфениловый эфир 3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-1карбоновой кислоты 80,5 0,4923
- 196 008770
501 4-хлорфениловый эфир 3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-1карбоновой кислоты 90 0,09598
502 1-[3-(3-фторфениламино)-6,7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-1-ил]-пропан-2-ол 60, 5 54,02
503 4-фторфениловый эфир 3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-2карбоновой кислоты 103 0,04509
504 (6,7-диэтокси-4-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3-этоксифенил)-амин 101 0,1419
505 (3-этоксифенил)-(4-этил-6,7диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 97 0,134
506 метиламид 5- [3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-1-ил]5-оксопентановой кислоты 97 0,0294
509 метиловый эфир [3—(3— фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-1-ил]уксусной кислоты 30,5
510 этиловый эфир [3—(3— фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-2-ил]уксусной кислоты 57 26, 62
511 этиловый эфир [3—(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-1-ил]уксусной кислоты 51 12,52
512 (4-этил-б,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3-метоксифенил)-амин 92 0,1834
513 2-хлорфениловый эфир 3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-1карбоновой кислоты 86 0,7726
514 1-[3-(3-бром-фениламино)-4этил-6,7-диметокси-4Ниндено [1,2-с]пиразол-1-ил]-2метоксиэтанон 85 0,24
515 1-[3-(3-бром-фениламино)-4этил-6,7-диметокси-4Н- 90 0,1357
- 197 008770
индено[1,2-с]пиразол-2-ил]-2метоксиэтанон
516 (2-аминоэтил)-амид 3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-1карбоновой кислоты 68,5 10, 04
517 (2-диметиламиноэтил)-амид 3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-1карбоновой кислоты 75,5 1,793
518 2-бензилокси-1- [3-(3-бромфениламино)-4-этил-6,7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-2-ил]-этанон 92,5 0,1838
519 2-бензилокси-1-[3-(3-бромфениламино)-4-этил-6,7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-1-ил]-этанон 97,5 0,139
520 (2-пирролидин-1-ил-этил)-амид 3-(3-фторфениламино)-6,7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-1-карбоновой кислоты 100 0, 06525
521 (2-морфолин-4-ил-этил)-амид 3(3-фторфениламино)-6,7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-1-карбоновой кислоты 97 0,05587
522 (2-морфолин-4-ил-этил)-амид 3(3-фторфениламино)-6,7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-2-карбоновой кислоты 94 0,7909
523 [2-(2-гидроксиэтиламино)-этил]амид 3-(3-фторфениламино)-6,7диметокси-4Н-индено[1, 2с]пиразол-1-карбоновой кислоты 98,5 0,1927
524 (2-метиламиноэтил)-амид 3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-1карбоновой кислоты 78 2,482
525 (2-изобутириламино-этил)-амид 3-(3-фторфениламино)-6, 7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-1-карбоновой кислоты 33 43, 16
526 (2-ацетиламиноэтил)амид 3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-1карбоновой кислоты 73 8,091
527 2-{[3-(3-фторфениламино) -6, 7- 46,5 17,47
- 198 008770
диметокси-4Н-индено [1,2с]пиразол-1-карбонил]-амино}этиловый эфир 2-метилакриловой кислоты
528 2-{[3-(3-фторфениламино)-6,7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-2-карбонил]-амино}этиловый эфир 2-метилакриловой кислоты 93, 5 0,196
529 6-[3-(3-фторфениламино)-6,7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-2-ил]-3,4,5тригидрокси-тетрагидропиран-2карбоновая кислота 44 10,64
530 метиловый эфир 2-{[3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4 Н-индено[1,2-с]пиразол-1карбонил]-амино}-3метилмасляной кислоты 71,5 4,151
531 4-[3-(3-фторфениламино)-6,7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-1-ил]-4-оксобутирамид 90 0,02404
532 (2-бензоиламиноэтил)-амид 3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-1карбоновой кислоты 42
534 2-[3-(3-фторфениламино)-6,7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-1-ил]-ацетамид 94 0,9332
535 1- [3-(3-фторфениламино)-6,7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-2-ил]-З-пирролидин-1ил-пропан-1,3-дион 105 0,03224
536 1-[3-(3-фторфениламино)-6,7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-1-ил]-З-пирролидин-1ил-пропан-1,3-дион 88 0,4362
537 Ν,Ν-диэтил-З-[3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-1-ил]3-оксопропионамид 104 0,3303
538 (3-бромфенил)-(4-изопропил-6,7диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 65
540 (3-хлорфенил)-(4-изопропил-6,7диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3- 47 14,68
- 199 008770
ил)-амин
541 (4-изопропил-6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил) -(3-метоксифенил)-амин 50 44,22
542 [2-(2-гидрокси-бензоиламино)этил]-амид 3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено [1,2-с]пиразол-1карбоновой кислоты 21
544 {2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]-этил)-амид 3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено [1,2-с]пиразол-1карбоновой кислоты 60
546 [3-(3-бром-фениламино)-4-этил6,7-диметокси-4Н-индено[1, 2с]пиразол-1-ил]-фенилметанон 72,5
547 2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]-этиловый эфир 3-(3бромфениламино)-4-этил-6,7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-1-карбоновой кислоты 68,5
548 2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]-этиловый эфир 3—(3— бромфениламино)-6,7-диметокси4-метил-4Н-индено[1,2с]пиразол-1-карбоновой кислоты 82,5 0,2144
549 (7-бензилокси-6-метокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3-фторфенил)-амин 106 0,09114
553 (3-бромфенил)-(6,7-диметокси-4метил-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 99,5 0,006501
554 (6, 7-диметокси-4-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил) -(3-этокси-фенил)-амин 102 0,0208
555 (3-бромфенил)-(4-этил-б,7диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 97,5 0,02094
556 (3-этокси-фенил)-(4-этил-6,7диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 98 0,0104
557 Ν-[3-(3-фторфениламино) -6, 7диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-5- 101,5 0,03248
- 200 008770
ил]-ацетамид
558 N3-(3-фторфенил)-6,7-диметокси2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3,5-диамин 102 0,01214
559 (2-хлорпиридин-З-ил)-(6,7диметокси-4-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 102 0,03706
560 (4-метокси-2-метил-6,9-дигидроЗ-окса-1,6,7-триазациклопента[Ь]-аз-индацен-8-ил) (3-метоксифенил)-амин 102 0,02471
562 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-пиридин-2-ил-амин 93,5 0,08399
563 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-пиридин-2-илметил-амин 89 1,449
564 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-пиридин-3-илметил-амин 99,5 0, 8864
565 (2,2-дифторбензо [1,3]диоксол-4ил)-(6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 41,5
566 3-(2,3-дигидро-индол-1-ил)-6,7диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол 54
567 3-(5-бром-2,З-дигидроиндол-1ил)-6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол 39,5
568 (3-бромфенил)-(6,7-диметокси-4метил-2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 78 0,7904
569 (6,7-диметокси-4-метил-2, 4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3-этокси-фенил)-амин 64 5,098
57 0 (3-бромфенил)-(4-этил-6, 7диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 77,5 2,048
571 (3-этоксифенил)-(4-этил-6,7диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 66 3,886
572 2-[3-(3-фторфениламино)-6,7- 67 7,332
- 201 008770
диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-1-ил]-этанол
573 2-[3- (3-фторфениламино)-6,7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-2-ил]-этанол 52
574 (2-фторбензил)-(4-метокси-2метил-6,9-дигидро-3-окса-1,6,7триаза-циклопента[Ь]-азиндацен-8-ил)-амин 99 0,163
575 (2-бромбензил)-(6,7-диметокси2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-3-ил)-амин 99,5 0,002129
576 (5-бром-3-метилпиридин-2-ил)(6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 18 33,33
577 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(4-трифторметил-пиридин-Зил)-амин 19 361,5
578 метиламид 3-(3-фторфениламино)6,7-диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-1-карбоновой кислоты 80 4,023
579 метиламид 3-(3-фторфениламино)6,7-диметокси-4Н-индено [1,2с]пиразол-2-карбоновой кислоты 28
580 метиламид 3-(3-фторфениламино)6,7-диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-2-карботиоловой кислоты 93 0,1255
581 метиламид (3-фторфениламино)6,7-диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-1-карботиоловой кислоты 90,5 1,139
582 (З-бромпиридин-2-ил)-(6,7диметокси-2,4-дигидроиндено [1,2-с]пиразол-3-ил)-амин 82,5 1,247
583 (5-бромпиридин-2-ил)-(6,7диметокси-2,4-дигидроиндено [1,2-с]пиразол-3-ил)-амин 82 1,101
584 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3-изопропокси-фенил)-амин 109 0,01113
585 (2,6-дихлорбензил)-(4-этил-6,7диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 101, 5 0,4287
- 202 008770
586 (2,6-дихлорбензил)-(6,7диметокси-4-метил-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-амин 100,5 0,02776
587 (6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(З-метил-пиридин-2-ил)-амин 86 1,704
588 (6, 7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(4,6-диметил-пиридин-2-ил)амин 103 0,5564
591 6- [(6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3-фторфенил)-амино]-3,4,5тригидрокси-тетрагидропиран-2карбоновая кислота 96 0,6623
594 (6,7-диэтокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3ил)-(3-фторфенил)-амин 64 0,0156
595 (7-метокси-2Н-8-окса-2,3-диазациклопента[а]инден-1-ил)фениламин 71 0,02488
598 пентадециламид 3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-2карбоновой кислоты 0 98,43
601 3-(6,7-диметокси-2,4дигидроиндено[1,2-с]пиразол-3иламино)-Ν-{2-[2-(2-{ 2-[5-(2оксо-гексагидро-тиено[3,4ά]имидазол-6-ил)пентаноиламино]-этокси}этокси)-этокси]-этил}-бензамид 89 2,29
602 метиловый эфир [3-(3фторфениламино)-6, 7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-2-ил]уксусной кислоты ’ 40
604 {2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]-этил}-амид 3-(3фторфениламино)-6,7-диметокси4Н-индено[1,2-с]пиразол-2карбоновой кислоты 79,5 2,127
605 (3-фторфенил)-(4-метокси-2метил-8а,9-дигидро-З-окса1,6,7-триазациклопента[Ь]-азиндацен-8-ил)-амин 97,5 0,0051
606 8-бензил-3-(3-фторфениламино)6-метокси-2,4- 53,5
- 2О3 008770
дигидроиндено[1,2-с]пиразол-7ол
607 (2-хлорпиридин-З-ил)-(4-этил6,7-диметокси-2,4дигидроиндено [1,2-с]пиразол-Зил) -амин 78 0,5475
608 3-(3-фторфениламино)-6-метокси2,4-дигидроиндено[1,2с]пиразол-7-ол 106 0,02596
609 (6, 7-диметокси-1-метил-1,4дигидроиндено [1,2-с]пиразол-Зил) -(3-фторфенил)-амин 84 4,683
610 (6,7-диметокси-2-метил-2,4дигидроиндено [ 1,2-с]пиразол-Зил) -(3-фторфенил)-амин 51,5 9,377
611 6-[3-(3-фторфениламино)-6,7диметокси-4Н-индено[1,2с]пиразол-1-ил]-3,4,5тригидрокситетрагидропиран-2карбоновая кислота
2. Ингибирование с-АЬ1-киназной активности.
Проведенные ранее исследования показали, что селективный ингибитор РБОЕ-К киназы 8Ή-571 (зирга) также является селективным ингибитором киназной активности с-АЬ1 и поэтому является селективным ингибитором для онкогенного продукта Всг-АЬ1 (обзор терапевтических вмешательств в Всг-АЫ см. в КтШег е! а1., 2002, Ехрег! Орт ТЬег Таг§е!§; 6(1): 85-101). Варианты Всг-АЫ связывают с отдельными типами лейкозов человека, такими как хронический миелогенный лейкоз (СМЬ); острый лимфоцитарный лейкоз (АЬЬ); хронический нейтрофильный лейкоз (ΕΉΕ); острый недифференцированный лейкоз (АиЕ); и острый миелогенный лейкоз (АМЕ) (Ап|а11 е! а1., 2002, Ееикет1а КезеагсЬ, 26(8): 713-720). Ингибиторную активность соединений, охватываемых настоящим изобретением, в отношении активности с-АЬ1 киназы испытывали в соответствии со следующими процедурами.
Материалы.
1. 10* Киназный буфер [500 мМ Тпз-НС1 рН = 8, 100 мМ МдС12, 1 мМ Ш3УО4|
2. 10 мМ ОТТ [конечная концентрация 1 мМ]
3. 10 мМ АТФ [конечная концентрация 5 мкМ] (О1Ьсо, Са! Νο: 18330-019, СагЕЬаб, СА)
4. 33Р-у-АТФ |ΝΕ6-602Ι I; 2000-3000 Ки/ммоль], 2 мкКюри на лунку при 10 мкКи/мкл (0,2 мкл/лунка)
5. АЬ1 фермент (Νϊ'\ν Еп§1апб Вю1аЬ§, Са! Νο: Р6050Е, Веуег1у, МА) при 100 Ед./мкл, 10 Ед./лунка (0,1 мкл/лунка)
6. Буфер для разведения фермента [50 мМ Тпз-НС1 рН = 8,0, 0,1% В8А]
7. Промывочный/стоп буфер [РВ8 + 100 мМ ЕОТА]
8. Флэш-планшеты со стрептавидином ΝΕΝ (№ν Еп§1апб Шс1еаг, Са! Νο: 8МР-103, Воз!оп, МА).
9. Пептидный субстрат АЬ1 (биотин-ЕА^ААРЕАККК-амид) при 1 мМ в 50 мМ Тпз-НС1 рН = 8,0 (используется при 1,0 мкМ).
Процедура.
Реагенты сначала смешивали, как указано в следующей таблице:
Один планшет (мкл) На лунку (мкл)
10* киназный буфер 1100 10
10 мМ ЭТТ 1100 10
10 мМ холодного АТФ 5,5 0,05
10 мМ АЫ пептида 11 0,1
ЗЗР-γ-ΑΤΦ при 10 мкКи/мкл 22 0,2
Н2О 5462 49, 65
Указанную выше реакционную смесь распределяли в каждую лунку флэш-планшета при 70 мкл/лунка. Для испытания эффекта соединения на АЬ1 киназную активность, испытываемое соединение, либо в фиксированной концентрации, либо в концентрациях серийного разведения в 100% ДМСО добавляли в соответствующие лунки при 1 мкл/лунка.
Фермент АЬ1 разводили в буфере для разведения фермента следующим образом.
Буфер для разведения фермента - 3289 мкл
АЬ1 фермент (100 Ед./мкл) - 11 мкл
Киназную реакцию инициировали добавлением 30 мкл разбавленного АЬ1 ферментного раствора к каждой лунке флэш-планшета, содержащей горячий АТФ (2 мкКи/лунка и АЬ1 пептидный субстрат (при конечной концентрации 1 мкМ), за исключением лунок колонки 12 рядов Е по Е, которые использовали
- 204 008770 для подсчета планшетного фона. Флэш-планшет вращали с завихрением для смешивания и инкубировали при 30°С в течение 60 мин. Затем реакционную смесь сливали и флэш-планшет промывали 3 раза по 200 мкл промывочным/стоп буфером. Затем каждую лунку флэш-планшета заполняли 200 мкл промывочного/стоп буфера. Количество 33Р, удерживаемого в каждой лунке, измеряли при помощи счетчика Раскагй ТорСоип! после того, как планшет герметично закрывали прозрачным запечатывающим устройством для планшетов.
Когда испытываемое соединение ингибировало с-АЫ киназную активность, лунка, содержащая такое соединение, содержала меньше 33Р по сравнению с лункой без соединения. При испытании в описанных условиях анализа соединения, охватываемые настоящим изобретением, продемонстрировали ингибиторный эффект в отношении с-АЫ киназы.
Для испытания эффективности соединений по настоящему изобретению измеряли ИК50 для отдельного соединения, используя описанную выше процедуру. Как используется в настоящем описании, ИК50 для с-АЫ киназной активности означает концентрацию ингибитора, при которой активность с-АЫ киназы снижается наполовину по сравнению с реакциями, не содержащими никакого ингибитора.
Значения ИК50, являющиеся показателем активности соединений по настоящему изобретению в отношении с-АЫ киназы, представлены в табл. В.
Таблица В
ИК50 соединений для с-АЫ киназной активности
Номер соединения
2
8
11
12
13
14
22
26
29
30
32
36
38
39
41
44
54
63
90
97
116
118
119
122
124
128
129
129
130
132
133
134
140
156
157
160
170
172
179
ИК50 (мкМ)
0,011
0,694
0,118
0,020
0,173
0,038
0,019
0,134
0,005
0,491
0,002
0,064
0,002
0,013
0,078
0,007
0,971
0,419
10,290
0,227
0,386
0,427
0,524
1,260
1,850
0,313
10,780
2,360
0,236
0, 665
0,498
1,160
1,410
0,089
0,371
1,020
0,075
0,084
0,870
- 205 008770
180
181
182
185
188
190
199
200
201
202
203
204
205
207
208
209
218
226
227
247
249
253
256
260
261
262
263
265
266
267
268
269
270
280
281
282
0,082
0,056
0,093
0,666
1,400
0,069
0,027
0,020
0,217
2,650
0,160
0,165
0,328
0,062
0,009
0,007
0,439
0,245
0,641
0,033
0,035
0,03795
0,055
0,013
0,064
0,027
0,512
0,085
0,015
0,326
0,020
0,101
0,036
0,363
1,580
0,043
- 206 008770
283 0,340
284 0,069
286 2, 950
287 3,450
289 2,400
292 0,001
299 0,198
309 0,822
310 1,471
330 0,091
334 3, 300
337 2,742
339 2,180
341 0,350
348 0,011
358 0,338
359 0,143
360 0,077
361 0,043
363 0,001
369 0,047
370 0,006
371 0,905
373 0,010
374 0,051
376 0,060
379 0,014
380 0,327
381 1,496
382 0,019
383 0,183
384 0,004
385 0,012
386 0,020
388 0,046
389 0,017
- 207 008770
390 0,000
391 0,014
396 0,002
398 0,010
400 0,005
401 0,014
415 0,219
419 0,292
420 0,335
422 3,087
432 0,096
448 0,003
449 0,023
457 0,004
459 0,070
460 0,004
461 0,337
4 62 0,000
463 0,008
465 0,051
466 0,191
467 0,244
468 0,603
469 0,027
490 0,038
595 0,460
3. Анализ действия против клеточной пролиферации.
В дополнение к описанным выше бесклеточным анализам, биологическую активность соединений по настоящему изобретению также измеряли в анализе на основе клеток. Один такой анализ представляет собой способ измерения эффекта соединения на пролиферацию клеток в присутствии или в отсутствие ΡΌΘΡ стимуляции в различных типах клеток.
а. Действие против клеточной пролиферации в нормальных клетках в присутствии ΡΌΘΡ стимуляции.
Эффект соединений по настоящему изобретению на пролиферацию клеток в нормальных первичных клетках человека, в частности, клеток гладких мышц коронарной артерии человека (ΗСΑ8МС), сохраненных методом криоконсервации, в присутствии ΡΌΘΡ стимуляции испытывали на основании включения 14С-тимидина в ДНК клеток.
Материалы.
Следующие материалы были закуплены у соответствующих поставщиков: бета гомодимер рекомбинантного ΡΌΘΡ человека, γΗΡΌΘΡ-ΒΒ (далее будет указан как ΡΌΘΡ-ΒΒ) получен от фирмы К&Ю 8уз!ет (М1ппеаро11з, М^ Са!. № 220-ВВ); криоконсервированные клетки гладких мышц коронарной артерии человека (НСЛ8МС), тканевая культуральная среда для НСЛ8МС и добавка для роста гладких мышц (8МС8) получены от фирмы Сазсабе Вю1одюз (Ρо^ΐ1аηб, ОК, ΗСΑ8МС Са!. ^: С-017-5С; Мебшт 231 Са!. ^: М-231-500; апб 8МС8 Са!. ^: 8-007-25) ; 96-луночные, обработанные тканевой культурой сцинтилляционные микропланшеты Су!о8!аг получены от фирмы Αте^зйат (Ρ^зса!а^ау, ΝΙ, Са!. ^: ΚΡN^0160); метил 14С-тимидин при 56 мКи/ммоль (250 мкКи/2,5 мл) получены от фирмы ΝΉΝ (Са!. ^: NЕС568); ДМСО получен от фирмы 81дта (8!. Ьошз, МО, Са!. ^: Ό-5879); стерильные емкости для реагентов получены от фирмы Соз!аг (УЖК Нйегпаиопак Щс., Жез! Сйез!ег, ΡΑ. Са!. №: 4870); ΡΒ8 Дульбекко получен от фирмы С1Ьсо (Са!. №: 14190-136); белое пластинчатое покрытие с поддерживающей лентой для донной части планшета Су!о8!аг получено от фирмы Еаскагс! (Са!. ^: 6005199).
Процедура.
ΗСΑ8МС высевали при прим. 4000 клеток/лунка в объеме 100 мкл полной среды 231 с 8МС8. Клетки выращивали в течение 48 ч, пока они не достигли 80% конфлюентности. Затем их оставляли в покое в не содержащей 8МС8 среде 231 на 24 ч. Клеточную среду дополняли средой 231 без 8МС8, со
- 208 008770 держащей РВСЕ-ΒΒ при 50 нг/мл в общем объеме 100 мкл/лунка; и в каждую лунку добавляли 1 мкл испытываемых соединений в концентрациях, полученных при серийном разведении в 100% ДМСО. В контрольные лунки с максимальным ростом добавляли только 1 мкл 100% ДМСО; в лунки для минимального роста (контроль) добавляли 1 мкл 10 мМ циклогексимида в каждую лунку. Через 24 ч инкубации в каждую лунку добавляли 20 мкл смеси 14С-тимидина, и смесь14С-тимидина получали, как указано ниже:
Реагент Один планшет (мкл) Одна лунка (мкл)
14С-тимидин 220 2
Не содержащая ЗМОЗ среда 231 1980 18
Общая смесь 2200 20
Клетки инкубировали еще в течение 24 ч в среде, содержащей испытываемые соединения, РВ0ЕΒΒ и 14С-тимидин. Затем реакционную смесь сливали и планшет промывали 3 раза по 200 мкл ΡΒ8. Затем каждую лунку планшета заполняли 200 мкл ΡΒ8. Верхнюю поверхность планшета герметично закрывали прозрачным запечатывающим устройством и на дно планшетов накладывали белые пластинчатые герметичные покрытия. Удерживаемое в каждой лунке количество 14С измеряли при помощи счетчика Раскагб ТорСоип!.
Количество удерживаемого 14С в лунке коррелирует с пролиферацией клеток внутри лунки. Когда соединение ингибировало РВСР-ΒΒ-индуцированную пролиферацию НСА8МС, лунка, содержащая такое соединение, удерживала меньше 14С по сравнению с контрольными лунками максимального роста, к которым не добавляли соединение. Для испытания соединений по настоящему изобретению на активность ингибирования, измеряли ИК50 для отдельного соединения, ингибирующего РВСР-ΒΒиндуцированную пролиферацию НСА8МС, используя описанную выше процедуру. Как используется в данном описании, ИК50 означает концентрацию испытываемого соединения, при которой количество Ρ^ΟЕ-ΒΒ-индуцированной пролиферации НСА8МС снижается наполовину по сравнению с контрольными лунками максимального роста, которые не содержали соединения. В табл. С представлены значения ИК50 для репрезентативных соединений по настоящему изобретению.
3Ь. Действие против клеточной пролиферации в нормальных клетках в отсутствие РВ0Р стимуляции.
Эффект соединений по настоящему изобретению на пролиферацию клеток в нормальных первичных клетках человека, в частности, клеток эндотелия пупочной вены человека (НИУЕС), в отсутствие РОСЕ-стимуляции испытывали на основании включения ΒιτΙΒ в ДНК клеток.
Материалы.
Следующие материалы были закуплены у соответствующих поставщиков: клетки НиУЕС получены от Сазсабе Βΐοίο^ΐβδ, Са1 Νο: С-015-10С; Среда 200 получена от Сазсабе Βΐοίο^ΐβδ, Са1 Νο: М-200-500; добавки для роста с низким содержанием сыворотки (Б8С8) получены от Сазсабе Βΐοίο^δ, Са1 Νο: 8003-10; среда Е12-К получена от Θΐ^ο/ΒΚΕ, Са1 Νο: 21127-022; набор Βιτίυ получен от ΡονΑ. Са1 Νο: 1 647 229; и раствор трипсин/ЕБТА получен от Сазсабе Βΐο1ο^3, Са1 Νο: Ρ-001-100.
Процедура.
Клетки НиУЕС выращивали в среде М-200, дополненной Р808. Для исследования клетки отделяли раствором Трипсин 4Т)ТА и три раза промывали 10 мл среды Е12К (Ь8, с низким содержанием сыворотки) и затем центрифугировали при 400x0 в течение 5 мин. Среда Е-12К (Ь8) представляет собой среду Е-12К, содержащую 0,2% термообработанной фетальной бычьей сыворотки.
Концентрацию клеток доводили примерно до 5*104 клеток/мл в среде Е-12К (Ь8) и 200 мкл (прим. 1104 клеток) добавляли к каждой лунке 96-луночного планшета. Затем клетки инкубировали в течение 16-20 ч при 37°С в атмосфере 95% воздуха/5% СО2 для обеспечения прилипания и неподвижности клеток.
Клеточную пролиферацию стимулировали добавлением 50 мкл Р868 в Е12К(Ь8) в разведении 1:10. Максимально стимулированные контрольные лунки подготавливали добавлением 50 мкл Р868 в разведении 1:10. Нулевые контрольные лунки содержали только 50 мкл среды Е-12К (Р8). Испытываемые соединения в 100% ДМСО добавляли в объеме 2,5 мкл для достижения желаемой конечной концентрации лекарственного средства. Испытывали по восемь лунок на каждое заданное условие. Клетки инкубировали при 37°С в течение ночи. На следующий день к каждой лунке добавляли 25 мкл Βιτίυ (разведение 1:100 исходного раствора в среде Е-12К (Ь8)).
Клетки инкубировали еще в течение 20-24 ч. Среду удаляли и клетки фиксировали добавлением 200 мкл раствора ЕТх1 Оеп! (включен в набор ΒιτΙΙΓ) к каждой лунке и затем инкубировали при комнатной температуре еще 30 мин. ЕТхЕ)еп1 удаляли стряхиванием и протиркой планшетов и в каждую лунку добавляли 100 мкл аити-13гс1 Ю-РОЕ) (включен в набор Βράυ), разбавленного в 1:100 разведении в растворе для разведения антител (включен в набор ΒιτΙΙΡ). Разбавленный анти-Β^бυ-ΡΟ^ раствор получали сразу же перед использованием. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 90 мин.
- 209 008770
Несвязанное антитело удаляли промывкой (три раза) промывочным раствором (200 мкл на одну промывку). Промывочный раствор получали 1:10 разведением исходного буферного промывочного раствора (включен в набор Вгйи) дистиллированной водой. Субстратный раствор (включен в набор Вгйи) (100 мкл) добавляли в каждую лунку и инкубировали в течение еще 30-40 мин. Затем планшеты считывали при 405 нм 96-луночном планшет-ридере.
Для испытания соединений по настоящему изобретению на активность ингибирования измеряли ИК50 для отдельного соединения, ингибирующего ΡΌΟΡ-ВВ-независимую пролиферацию ΗυVЕС, используя описанную выше процедуру. Как используется в данном описании, ИК50 означает концентрацию испытываемого соединения, при которой количество пролиферации ΗυVЕС снижается наполовину по сравнению с контрольными лунками максимального роста, которые не содержали соединения. В табл. С представлены значения ИК50 для репрезентативных соединений по настоящему изобретению.
3с. Действие против клеточной пролиферации в опухолевых клетках.
Эффект соединений по настоящему изобретению на клеточную пролиферацию в различных опухолевых клетках испытывали на основании включения 14С-тимидина в ДНК клеток.
Материалы.
Используемые материалы были такими же, как описано в 3а, за исключением того, что использовали другие клетки, среду для роста клеток и добавки для роста. Линии клеток опухолей человека, выделенные из различных источников ткани человека (ЬоУо из толстой кишки, Н460 из легкого, Т471) из молочной железы, РС8 из предстательной железы, А375 из меланомы, А§РС1 из поджелудочной железы) были получены от Атепсап Туре Си1!иге Со11ес!юп (АТСС) и их культивировали в специальных условиях, необходимых для каждого типа клеток, как это предусмотрено АТСС. Полную среду получали от Се11дго: среда Искова с 10% фетальной бычьей сывороткой (ГВ8) (МеШа!еск, Шс., УА 20171,
Са!. Ж: 10-016-СУ).
Процедура.
Опухолевые клетки высевали при прим. 3000-8000 клеток на лунку в объеме 100 мкл полной среды. Клетки выращивали в течение 24 ч в полной среде и в каждую лунку добавляли 1 мкл испытываемых соединений в концентрациях, полученных при серийном разведении в 100% ДМСО. В контрольные лунки с максимальным ростом добавляли только 1 мкл 100% ДМСО. Через 24 ч инкубации в каждую лунку добавляли 20 мкл смеси 14С-тимидина и смесь 14С-тимидина получали, как указано ниже:
Реагент Один планшет (мкл) Одна лунка (мкл)
14С-тимидин 220 2
Полная среда 1980 18
Общая смесь 2200 20
Клетки инкубировали еще в течение 24 ч при 37°С в среде, содержащей испытываемое соединение и 14С-тимидин. Затем реакционную смесь сливали и планшет промывали 2 раза по 200 мкл РВ8. Затем каждую лунку планшета заполняли 200 мкл РВ8. Верхнюю поверхность планшета герметично закрывали прозрачным запечатывающим устройством и на дно планшетов накладывали белые пластинчатые герметичные покрытия. Удерживаемое в каждой лунке количество 14С измеряли при помощи счетчика Раскагй ТорСоип!.
Для испытания соединений по настоящему изобретению на активность ингибирования измеряли ИК50 для отдельного соединения, ингибирующего пролиферацию линии клеток опухоли, используя описанную выше процедуру. Как используется в данном описании, ИК50 означает концентрацию испытываемого соединения, при которой количество пролиферации опухолевых клеток снижается наполовину по сравнению с контрольными лунками максимального роста, которые не содержали соединения. В табл. С представлены значения ИК50 для репрезентативных соединений по настоящему изобретению.
- 210 008770
Таблица С
ИК50 репрезентативных соединений, ингибирующих клеточную пролиферацию
Соеди нение № НСА8МС (ΡϋΟΓВВ) (мкМ) НЦУЕС (Ь8О8) (мкМ) Н460 (мкМ) ЬоУо (мкМ) РСЗ (мкМ) Τ47ϋ (мкМ) А375 (мкМ) АзРС1 (мкМ)
4 0,268 1,730 0,030 0,012 0,048 0,030 1,580 0,427
11 0,014 0,002 0,033 0,002 0,014 0,007 0,005 0,03
12 0,106 0,031 0,003 0,011 0,013 0,031 0,011 0,077
14 0,003 4,870 0,010 0,011 0,02 0,032 0,007 0,592
22 0,278 2,150 9,270 13,450 49,500 0,381 11,550 >10
30 0,002 >1,0 0,290 0,423 0,175 8,200 0,507 >10
39 0,009 0,015 9,950 10,530 >10 >10 >50 >10
63 0,014 2,460 3,67 2,4 6,12 2,6 2,84 10,3
91 0,071 0,004
97 0,019 1,910 0,424 0,225 1,68 0,622 0,362 5,67
122 0,125 0,223 14,300 3,840 6,340 10,500 14,400 >10
157 0,008 0,218 3,590 2,140 3,130 1,900 1,230 >10
330 0,049 1,200 3,700 0,303 0,355 2,176 1,550
388 0,006 0,018 0,004 0,003 0,002 0,155
432 0,035 0,012 0,006 0,002 0,040
420 4,100 3,800 0,276 0,822 0,214 4,300
3ά. Действие против клеточной пролиферация в лейкозных клетках.
Эффект соединений по настоящему изобретению на клеточную пролиферацию в лейкозных клетках, в частности, клеточной линии хронического миелогенного лейкоза человека (СМЬ) К562 испытывали при помощи таких методов подсчета клеток, как проточная цитометрия и исключение трипанового синего. Было обнаружено, что клеточная линия СМИ, К562 экспрессирует онкоген Ьсг/аЫ, генетический признак СМР человека (\\'и е! а1., 1995, Реикепиа, 9(5): 858-862).
Материалы и методы.
Клеточную линию хронического миелогенного лейкоза человека (СМЬ) К562 получали от Атепсап Туре Си1!иге Со11ес!юп (АТСС) и культивировали в специальных условиях, как это предусмотрено АТСС. Для проточного цитометрического анализа использовали устройство Вес!оп 1)1сктзоп ЕАСЗСаНЬиг. Для окрашивания клеток в испытании использовали набор Сус1еТЕ8Т РРЕ8 О\А Кеадеп! К1! (Са!. Νο. 340242, Вес!оп 1)1скшзоп). При проведении испытания следовали стандартной процедуре испытания и протоколу для набора Сус1еТЕ8Т РРЕ8 1)\А Кеадеп! К1! от фирмы Вес!оп 1)1скшзоп. Вкратце, проточный цитометрический анализ дифференциально окрашенных клеток СМР К562 использовали для определения количества ДНК и распределения фаз клеточного цикла клеток, обработанных различными концентрациями соединения в течение 24 ч. Клетки СМЬ К562, обработанные соединением \о. 14, сначала окрашивали пропидийиодидом, а затем проводили флуоресцентный анализ для количественного определения профиля клеточного цикла. Анализ данных осуществляли с использованием программы анализа данных клеточного цикла МодЕ1! ЬТ (Уегйу 8ой^ате Ноизе, ТорзБат, Мате 04086, \\л\лу.уз11.со1п). Испытание жизнеспособности клеток осуществляли с использованием анализа исключения трипанового синего (Тгурап В1ие от фирмы 81дта, Са! \о. Т 0776), следуя процедурам, которые известны специалистам в данной области.
Спектры проточного цитометрического анализа показали, что после 24 ч обработки соединение вызывало аккумуляцию клеток в фазе О2/М цикла и задержку роста клеток СМЬ К562 зависимым от концентрации образом (табл. Ό).
- 211 008770
Таблица I)
Процент клеток в различных фазах роста после обработки соединением
Концентрация соединения (нМ) С0-61 (%) 3 фаза (%) С2/М (%)
0 37 45 18
1 35 53 11
10 31 41 28
100 2 0 98
1000 3 4 93
10000 5 5 90
Исследование жизнеспособности клеток с использованием анализа исключения трипанового синего продемонстрировало, что обработка К562 соединением № 14 в течение 24 ч вызывала зависимое от концентрации уменьшение клеточной пролиферации в клетках К562. ИК50 для соединения № 14 при действии на К562 (т.е. концентрация соединения, при которой количество пролиферации клеток К562 снижается наполовину в сравнении с контрольными лунками максимального роста без добавления соединения) составила около 10 нМ, на основании анализа исключения трипанового синего.
Используя аналогичные протоколы в анализах подсчета клеток с использованием методом проточной цитометриии и исключения трипанового синего, было обнаружено, что соединение № 14 также блокировало рост других типов клеток, таких как Н460 и ЬоУо в фазе клеточного цикла О2/М.
Любое соединение, входящее в объем настоящего изобретения, может быть испытано на его способность ингибировать клеточную пролиферацию, используя различные протоколы, описанные в данной заявке.
4. Анализ действия против ангиогенеза.
Активность соединений по настоящему изобретению по ингибированию ангиогенеза можно измерить ΐη νΐνο с использованием мышиной модели ша!г1§е1 (ММ анализ) ангиогенеза (РаззапШ е! а1., ЬаЪога!огу 1пуе8Йда!юп. 67: 519-528,1992).
Анализ с использованием мыши является широко используемым методом количественного определения ангиогенеза (см., например, Саро§го881 е! а1., МеШойз ΐη Мо1еси1аг Мейюте, Уазси1аг Ихзеазе: Мо1еси1аг Вю1оду апС Оепе ТИегару Рго!осо1з, ЕСйеС Ъу: А.Н. Вакег, Нитапа Ргезз 1пс., То1о\\а, N1, 1999). Эта модель была широко охарактеризована на ее соответствие как имитатора процесса ангиогенеза и широко используется для определения ΐη νί\Ό как потенциальной ангиогенной, так и анти-ангиогенной активности различных соединений/агентов. Было показано, что соединения с продемонстрированной антиангиогенной активностью в других моделях ангиогенеза (например, анализ КАК) являются потенциальными ингибиторами ангиогенеза в анализе ММ и обеспечивают снижение роста опухоли в моделях ксенотрансплантированной опухоли человека. Все процедуры, в которых задействованы животные, осуществляли в специальном сооружении для животных, полностью одобренном Атепсап Аззойайоп Гог Аззеззтеп! апС Ассгеййайоп оГ ЬаЪога!огу Атта1 Саге (АААЬАС) и в соответствии с руководством по уходу и использованию лабораторных животных (N111). Протоколы были одобрены КА1-РК! комитетом по уходу и использованию животных (1АСИС).
Процедура.
Здоровым самцам мышей (С57В1./6.1) вводили путем подкожной инъекции (в брюшную полость ниже грудной клетки на абдоминальной средней линии) 1,0 мл охлажденного матригеля (ша!п§е1), дополненного одним очищенным проангиогенным фактором роста (100-500 нг/мл одного из гИРИОЕ-ВВ (см. выше), рекомбинантного человеческого основного фактора роста фибробластов, гИЕОЕ-основный (К&И 8уз!еш Са!. Ш 233-ЕВ) или рекомбинантного человеческого фактора роста сосудистого эндотелия, гИУЕОЕ (РапУега Са!. № К2951) и гепарином (35 Ед./мл). Соединения формулировали в виде 0,1% суспензий (конечная концентрация 1 мг/мл) в 0,5% растворе метилцеллюлозы. Носитель или испытываемые соединения (по 8-10 мышей в группах обработки) вводили перорально, начиная спустя 2 ч после инъекции матригеля. Дозирование продолжали в течение трех последующих дней (т.е. с](1 дозирование в день 1, Ъ1С дозирование в день 2, и Ъ1С дозирование в день 3). Примерно через 18 ч после введения последней дозы носителя или лекарственного средства мышей умерщвляли и матригелевые бляшки извлекали хирургическим путем неповрежденными (кожу сверху удаляли и бляшку вырезали, сохраняя некоторое количество перитонеальной выстилки для поддержки). Бляшку помещали в предварительно маркированные пробирки, содержащие 1,0 мл дистиллированной воды, измельчали и экстрагировали для определения гемоглобина (НЪ) в течение ночи в 37°С водяной бане при слабом встряхивании. На следующий день пробирки центрифугировали при 3000 об./мин в течение 20 мин. Надосадочные жидкости удаляли и концентрацию гемоглобина в экстракте измеряли спектрофотометрическим способом по методу ОгаЪкш (ОгаЪкш'з геадеп! кй 525-А; 81ОМА) и считывали на спектрофотометре Весктап 1)Е 7400. Содержание
- 212 008770 гемоглобина в бляшке использовали как косвенный показатель ангиогенного ответа, и снижение гемоглобина в бляшке было показателем ίπ νίνο анти-ангиогенной активности. Способность соединений ингибировать ΡΏΠΡ-ΒΒ-стимулированный ангиогенез ίπ νίνο неопсредственно сравнивали с контрольными мышами, обработанными носителем. Разницу в группах статистически анализировали, используя критерий Мапп-Аййпеу, при этом р-значение 0,05 или меньше считалось статистически значимым.
Любое соединение, охватываемое настоящим изобретением, может быть испытано, используя протокол ίπ νίνο ММ анализа, описанного выше. Результаты νίνο ММ анализа с использованием ΡΏΠΡ для репрезентативных соединений по настоящему изобретению представлены в табл. Е.
Таблица Е
Ингибирование ангиогенеза репрезентативными соединениями в ίπ νίνο ММ анализе с добавлением ΡΏΠΡ-ΒΒ
5. Анализ противоопухолевого действия.
Противоопухолевую активность экспериментальных соединений оценивали νίνο, используя модель голой мыши с опухолевым ксенотрансплантатом. Все процедуры, в которых задействованы животные, осуществляли в специальном сооружении для животных, полностью одобренном Атепсап А88οс^аί^οη &г Аззеззтеп! а^ Асс1^йа1юп ο£ ^аЬο^аίο^у Атта1 Саге (АААЬАС) и в соответствии с руководством по уходу и использованию лабораторных животных (И1Н). Протоколы были одобрены ΚΆΙ-ΡΚ.Ι комитетом по уходу и использованию животных (1АСИС).
Линии клеток опухолей человека (ΕοΉο, МОА-МБ-231, Н460 е!с.) были получены от Атепсап Туре СиРиге ίο1Ε^ίοη и культивировали в специфических условиях, необходимых для каждого типа клеток. Самкам бестимусных голых мышей (СРаг1ез Клуег пи/пи) в паховую область бедра вводили путем подкожной инъекции 1-2+106 опухолевых клеток в объеме 0,1 мл в день ноль. Для исследования задержки роста мышам перорально вводили носитель (контрольная группа) или экспериментальные лекарственные средства, начиная введение через три дня после инокуляции опухолевых клеток. Соединения приготавливали в 0,5% растворе метилцеллюлозы и указанные средства вводили дважды в день в течение 3035 последовательных дней. Рост опухоли измеряли два раза в неделю в период обработки, используя циркули. Площадь опухоли (мм2) определяли как произведение длина+ширина. Вес тела измеряли дважды в неделю, и снижение веса использовали в качестве показателя общей токсичности. По завершении испытания мышей умерщвляли и солидные опухоли хирургически вырезали неповрежденными и взвешивали. Конечная масса опухоли служила в качестве основного показателя эффективности. Разницу между обработанными и контрольными мышами анализировали статистически, с использованием метода АИОУА и ί-критерия ОиппеП.
Любое соединение, охватываемое настоящим изобретением, может быть испытано ίη νίνο, используя описанную выше модель голой мыши с опухолевым ксенотрансплантатом. Репрезентативное соединение, соединение № 14, ингибировало рост опухоли на 72% при дозе лекарственного средства 50 мг/кг, как было показано в испытании ίη νίνο модели голой мыши с опухолевым ксенотрансплантатом.
6. Лечение в сочетании с облучением.
Радиационная терапия является основным терапевтическим методом в лечении многих типов рака, включая рак предстательной железы и рак яичников человека. Анти-пролиферативную активность соединений, охватываемых настоящим изобретением, испытывали в сочетании с обработкой облучением. Анализ клоногенности осуществляли на двух различных клеточных линиях рака человека, ΏϋΊ45 (рак предстательной железы) и МОАН2774 (рак яичников), после объединенной обработки облучением и репрезентативным соединением по настоящему изобретению, соединение № 14.
Материалы.
Клетки ОР145 (рак предстательной железы) и МОАН2774 (рак яичников) получали от АТСС; питательная среда МЕМ (Меά^аίесЬ, ^Γηάοη, У А) была дополнена 8% ΡΒ8, 50 Ед./мл пенициллина и 50 мкг/мл стрептомицина (НусЬпе, Εο^η, ИТ), 2 мМ Б-глутамина (НусЬпе, ^οдаη, ИТ), 25 мМ НЕРЕ8 (НусЬпе, ^οдаη, ИТ); среда МсСиу 5А (МесйШесЬ, Не^ηάοη, УА) была дополнена 8% ΡΒ8, 50 Ед./мл пенициллина и 50 мкг/мл стрептомицина (НусБпе, йсдап, ИТ) и глутамином, 2 мМ Б-глутамина (НусБпе, Ι,οΰηιι, ЦТ), в качестве источника 137Сз γ использовали облучатель ПагатасеП 1000 Е1Пе (МО8 \οΜιοιι, Капа1а, Оп1агю, Саηаάа); ДМСО; 1 + ΡΒ8; метанол; 0,25% кристаллический фиолетовый и 60 мм чашки для культуры ткани.
- 213 008770
Процедура.
Клетки ΙΜ.Ί45 или клетки МОАН2774 при желаемом количестве клеток высевали в 60 мм чашки в ранней 1од фазе в среде МЕМ, дополненной 8% РВ8, пенициллином, стрептомицином, Ь-глутамином, или среде МсСоуз, дополненной 8% РВ8, пенициллином, стрептомицином и глутамином соответственно. Клетки высевали в трех повторах. Соединение № 14 при различных концентрациях добавляли к клеткам через 14 ч после высевания. Конечная концентрация соединения в клеточной среде находилась в пределах от 1 до 100 нМ. После 24 ч инкубации чашки с испытываемым соединением разделяли на две одинаковые группы. Чашки первой группы облучали 7,3 Оу (чашки, содержащие клетки ОВ145) или 5,4 Оу (чашки, содержащие клетки МОАН2774), используя источник 137Сз γ (доза облучения 3,32 Оу/мин). Вторую группу чашек обрабатывали так же, но без облучения. Клетки инкубировали в течение еще 24 ч среде, содержащей испытываемое соединение. Затем к клеткам добавляли свежую аналогичную среду без соединения и оставляли для роста еще на 11 дней. Затем клетки фиксировали метанолом, окрашивали 0,25% кристаллическим фиолетовым красителем, и клоны, содержащие более чем 50 клеток, подсчитывали.
Результаты этих испытаний показали, что, начиная с 30 нМ концентрации, соединение № 14 показывало заметную ингибиторную активность против колониеобразования как в клетках ΙΜ.Ί45, так и МЮА112774 в присутствии или в отсутствие облучения, но эффект ингибирования был явно более сильным с использованием облучения (табл. Р). Оказалось, что активность зависит от концентрации, при этом более заметные эффекты достигались при 100 нМ соединения при облучении в любой линии клеток. Результаты согласуются с наблюдением, что соединение № 14 вызывало прекращение роста О2/М в пролиферирующих раковых клетках, поскольку, как ожидается, клетки в состоянии прекращения роста О2/М должны быть более подвержены и чувствительны к дополнительной атаке, такой как облучение.
Любое соединение, охватываемое объемом настоящего изобретения, может быть испытано на способность сенсибилизировать клетки для обработки облучением, используя протоколы, описанные в данном изобретении.
Таблица Р Анализ клоногенности при комбинированной обработке облучением и соединением № 14
Конц, соединения (нМ) № клонов ϋυΐ45 (среднее от трех чашек) № клонов МОАН2774 (среднее от трех чашек)
Без облучения (200 первоначально высеянных клеток) С облучением (1200 первоначально высеянных клеток) Без облучения (200 первоначально высеянных клеток) С облучением (1000 первоначально высеянных клеток)
0 133 134 101 121
1 118 117 98 121
о 108 100 96 125
10 111 126 110 121
30 100 57 35 8
100 22 5 8 3
Это испытание показало, что раковые клетки, которые были предварительно обработаны низкой концентрацией соединения по настоящему изобретению, показали более существенное уменьшение колониеобразования в сочетании с облучением, в сравнении с обработкой только соединением или только облучением. Эти предварительные испытания подтверждают принцип использования соединения по настоящему изобретению в сочетании с радиационной терапией при лечении рака, где радиационная терапия является стандартным терапевтическим методом.
7. Преобразование пролекарств в исходные соединения.
Было продемонстрировано, что химическая модификация активного вещества может существенно изменить химические и физические свойства, такие как растворимость, стабильность, абсорбция, транспорт и биодоступность, в определенном биопространстве (см. В1огеуег51Ь1е Саглег ш Эгид Оез1дп, Ьу Εά\сагс1 В. Косйе, Регдатоп Ргез, 1987). Пролекарства представляют собой молекулы, которые могут обратимым образом гидролизоваться обратно до активного вещества под действием ферментов, таких как эстеразы. Пролекарства соединений по настоящему изобретению были оценены при помощи анализа в системах т νΐΐτο и т νινο на их возможное т νινο преобразование в исходные соединения.
Различные пролекарства репрезентативного соединения по настоящему изобретению, соединения № 14, инкубировали в свежеприготовленной плазме крысы в течение 2 ч. Активность ингибирования РООЕ-К киназы этих пролекарств оценивали до и после инкубирования в плазме. Анализ ингибирования РООЕ-К киназы осуществляли, как описано выше. Было показано, что 2-часовая инкубация в плазме зна
- 214 008770 чительно повышала активность пролекарств по ингибированию ΡΌΟΡ-Κ киназы. Это дает основания предполагать, что значительное количество пролекарства преобразовывалось в плазме крысы в исходное соединение. Действительно, методом ВЭЖХ было обнаружено значительное количество исходного соединения после 2 ч инкубации в плазме крысы (табл. О).
Кроме того, в фармакокинетических исследованиях пролекарства вводили крысам перорально (10 мг/кг), и конверсию пролекарств в исходное соединение отслеживали методами ВЭЖХ/М8/М8. Исходное соединение или глюкуронидные конъюгаты исходного соединения были обнаружены в плазме крысы в фармакокинетических исследованиях (табл. О).
Таблица О Конверсия репрезентативных пролекарств в исходное соединение № 14, измеренная методом ВЭЖХ
Соединение № Инкубация в плазме (2 часа) Быстрый ФК анализ (0,5 часа) (конц. мкМ)
% исходного соединения Пролекарство Исходное соединение Глюкуронидные конъюгаты
578 0% 7,8 0 0,007
432 22% 0,08 0,05 0,9
465 6% 0,223 0 6, 664
433 47% 0,06 0,1 3,9
471 56% 0 1,856 34,79
436 1,5% 0,038 0 3,347
Конверсия пролекарств в любое исходное соединение по настоящему изобретению может быть испытана с использованием протоколов, описанных в настоящей заявке.
Способы применения соединений по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в способах лечения/профилактики клеточно-пролиферативных расстройств или расстройства, связанного с ΡΌΟΡ-Κ. Они также могут использоваться в способах идентификации новых ингибиторов ΡΌΟΡ-Κ, например, через рациональное конструирование.
1. Способы идентификации новых ингибиторов ΡΌΟΡ-Κ киназы на основе рационального конструирования.
В одном аспекте настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению можно использовать для идентификации новых ингибиторов ΡΌΟΡ-Κ киназы на основе рационального конструирования.
Как используется в настоящей заявке, рациональное конструирование означает способ конструирования ингибитора ΡΌΟΡ-Κ киназы на основе пространственной структуры ингибитора ΡΌΟΡ-Κ киназы, предпочтительно способ, использующий пространственную структуру ингибитора ΡΌΟΡ-Κ киназы в комплексе с ΡΌΟΡ-Κ белком, предпочтительно белком ΡΌΟΡ-Κ человека, и более предпочтительно киназным каталитическим доменом белка ΡΌΟΡ-Κ человека. Как используется в настоящей заявке, киназный каталитический домен ΡΌΟΡ-Κ7 означает полипептид, состоящий из минимальной аминокислотной последовательности, необходимой для ΡΌΟΡ-Κ киназной активности, где минимальную аминокислотную последовательность, необходимую для ΡΌΟΡ-Κ киназной активности, может легко определить специалист в данной области. Каталитический домен может представлять собой домен ΡΌΟΡ-Κ от человека или животного. Например, киназный каталитический домен ΡΌΟΡ-Κ может включать аминокислоты с 545 по 1106 ОепВапк Асс姧 Νο: АААА36427.
Рациональное конструирование на основе структур успешно использовалось для идентификации малых молекул-ингибиторов различных ферментов, таких как протеазы и протеинтирозинфосфатазы. Способ идентификации новых ингибиторов ΡΌΟΡ-Κ киназы на основе рационального конструирования включает следующие стадии: (а) определение пространственной структуры соединения формулы I или II в отсутствие или в присутствии полипептида, включающего ΡΌΟΡ-Κ киназный каталитический домен; (Ь) анализ пространственной структуры соединения отдельно или для межмолекулярного взаимодействия между указанным соединением и ΡΌΟΡ-Κ; (с) выбор соединения, которое имитирует структуру соединения отдельно или включает предсказуемое взаимодействие; (С) синтез указанного сконструированного соединения; и (е) определение способности молекулы к связыванию и ингибированию ΡΌΟΡ-Κ киназной активности. Эти стадии могут повторяться для получения оптимальных соединений путем точного подбора характеристик взаимодействия.
Пространственную структуру можно получить, например, кристаллографический анализ с помощью рентгеновских лучей, методом ядерного магнитного резонанса или методом моделирования с использованием гомологии, все эти методы хорошо известны.
Конкретный способ по настоящему изобретению включает анализ пространственной структуры для межмолекулярного взаимодействия между указанным соединением и ΡΌΟΡ-Κ, предпочтительно актив
- 215 008770 ным киназным доменом ΡΌΟΡ-Κ. Настоящее изобретение включает использование информации о пространственной структуре соединения формулы (I) или (II) в комплексе с ΡΌΟΡ-Κ в программных системах молекулярного моделирования для использования в анализе межмолекулярных взаимодействий. Возможный сайт связывания в ΡΌΟΡ-Κ, а также имеющие ключевое значение остатки в соединении формулы (I) или (II), являющиеся критическими для межмолекулярного взаимодействия, будут идентифицированы и проанализированы.
Еще один конкретный способ по настоящему изобретению включает конструирование соединения, которое включает предсказуемое взаимодействие, указанное выше. В таком компьютерном моделировании и конструировании лекарственных средств можно использовать такую информацию, как химический конформационный анализ, электростатический потенциал молекулы, укладка белка и т.д. Поэтому в зависимости от межмолекулярного взаимодействия между соединением формулы (I) или (II) и ΡΌΟΡ-Κ, новые ингибиторы ΡΌΟΡ-Κ киназы будут сконструированы так, чтобы обеспечивать специфическое связывание сконструированного соединения с ΡΌΟΡ-Κ. Соединения формулы (I) или (II) могут служить в качестве матрицы для первоначальной конструкции.
Еще один конкретный способ по настоящему изобретению включает синтез конструируемых соединений, который включает предсказуемое взаимодействие, указанное выше. Такой класс соединений можно синтезировать при помощи различных способов, известных из уровня техники. Например, способы синтеза, описанные в настоящей заявке, или модификация этих способов могут оказаться полезными для синтеза сконструированных соединений.
Еще один конкретный способ по настоящему изобретению включает анализ новых соединений на их способность связываться и ингибировать активность ΡΌΟΡ-Κ. Способность соединений ингибировать ΡΌΟΡ-Κ киназную активность можно измерить при помощи любого биологического анализа, описанного выше, включая бесклеточный анализ ΡΌΟΡ-Κ киназы; ΡΌΟΡ-ΒΒ-стимулированной клеточной пролиферации НСΑ8ΜС и анализ пролиферации опухолевых клеток человека; ίη νίνο антиангиогенного ММ анализа; и анализа ксенотрансплантата опухоли человека у мыши.
Поскольку соединения, охватываемые настоящим изобретением, также проявляют ингибиторную активность в отношении с-ΑЫ-киназы, новые ингибиторы с-ΑЫ-киназы могут быть идентифицированы при помощи способа рационального конструирования, аналогичного тому, который описан выше. Такой способ включает следующие стадии: (а) определение пространственной структуры соединения формулы I или II в отсутствие или в присутствии полипептида, включающего с-ΑΜ киназный каталитический домен; (Ь) анализ пространственной структуры соединения отдельно или для межмолекулярного взаимодействия между указанным соединением и с-ΑΜ; (с) выбор соединения, которое имитирует структуру соединения отдельно или включает предсказуемое взаимодействие; (ά) синтез указанного сконструированного соединения и (е) определение способности молекулы к связыванию и ингибированию с-ΑΜ киназной активности.
2. Способы лечения/профилактики.
В другом аспекте настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению можно использовать для ингибирования или снижения ΡΌΟΡ-Β киназной или с-ΑΜ киназной активности в клетке или у субъекта, или для лечения расстройств, связанных с ΡΌΟΡ-Κ. или клеточной пролиферацией у субъекта.
В другом воплощении этого аспекта настоящее изобретение обеспечивает способ снижения или ингибирования киназной активности ΡΌΟΡ-Β или с-ΑΜ в клетке, включающий стадию контактирования клетки с соединением формулы (I) или (II). Настоящее изобретение также обеспечивает способ снижения или ингибирования ΡΌΟΡ-Β или с-ΑΜ киназной активности у субъекта, включающий введение субъекту соединения формулы (I) или (II). Настоящее изобретение также обеспечивает способ ингибирования клеточной пролиферации в клетке, включающий стадию контактирования клетки с соединением формулы (I) или (II).
Киназную активность ΡΌΟΡ-Β или с-ΑΜ в клетке или у субъекта можно определить при помощи методов, известных из уровня техники, таких как анализ ΡΌΟΡ-Β киназы или анализ с-ΑΜ киназы, описанные выше.
Термин субъект, как он используется в данном описании, относится к животному, предпочтительно к млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку, являющемуся объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
В других вариантах воплощения этого аспекта настоящее изобретение обеспечивает как способ профилактический, так и терапевтический способы для лечения субъекта, подверженного риску (или восприимчивого к) развития клеточно-пролиферативного расстройства или расстройства, связанного с ΡΌ6Ρ-Β.
В одном примере изобретение обеспечивает способы профилактики у субъекта клеточнопролиферативного расстройства или расстройства, связанного с ΡΌΟΡ-Β, путем введения субъекту профилактически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) или (II) и фармацевтически приемлемого носителя. Введение указанного профилактического средства необходимо осуществлять до проявления симптомов, характерных для клеточнопролиферативного расстройства или расстройства, связанного с ΡΌΟΡ-Β, чтобы предотвратить или, аль
- 216 008770 тернативно, замедлить наступление заболевания.
В другом примере изобретение относится к способам лечения у субъекта клеточнопролиферативного расстройства или расстройства, связанного с ΡΌΟΡ-К, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединения формулы (I) или (II) и фармацевтически приемлемого носителя. Введение указанного терапевтического средства необходимо осуществлять одновременно с проявлением симптомов, характерных для клеточнопролиферативного расстройства, чтобы терапевтическое средство служило в качестве лечения для компенсации клеточно-пролиферативного расстройства или расстройства, связанного с ΡΌΟΡ-К.
Термин профилактически эффективное количество означает количество активного соединения или фармацевтического средства, которое ингибирует или замедляет у субъекта наступление заболевания, как определяется исследователем, ветеринаром, лечащим врачом или другим клиницистом.
Термин терапевтически эффективное количество означает количество активного соединения или фармацевтического средства, которое проявляет биологический или медицинский ответ у субъекта, как определяется исследователем, ветеринаром, лечащим врачом или другим клиницистом, который включает облегчение симптомов заболевания или расстройства, подлежащего лечению.
Из уровня техники известны методы определения терапевтически и профилактически эффективных доз для фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Как он используется в данном описании, термин композиция охватывает продукт, включающий определенные ингредиенты в определенном количестве, а также любой продукт, являющийся прямым или косвенным результатом комбинаций определенных ингредиентов в определенных количествах.
Как используется в данном описании, термины расстройства, связанные с ΡΌΟΡ-К, или расстройства, связанные с ΡΌΟΡ рецептором, или расстройства, связанные с тирозинкиназой ΡΌΟΡ рецептора включают заболевания, связанные с ΡΌΟΡ-К или включающие активность ΡΌΟΡ-К, например, повышенная активность ΡΌΟΡ-К, и состояния, сопровождающие такие заболевания. Термин повышенная активность ΡΌΟΡ-К относится либо к 1) экспрессии ΡΌΟΡ-К в клетках, которые в нормальном состоянии не экспрессируют ΡΌΟΡ-К; 2) экспрессии ΡΌΟΡ клетками, которые в нормальном состоянии не экспрессируют ΡΌΟΡ; 3) повышенной экспрессии ΡΌΟΡ-К, приводящей к нежелательной клеточной пролиферации; 4) повышенной экспрессии ΡΌΟΡ, приводящей к нежелательной клеточной пролиферации; или 5) мутациям, приводящим к конститутивной активации ΡΌΟΡ-К. Примеры расстройства, связанного с ΡΌΟΡ-К включают расстройства, являющиеся результатом повышенной стимуляции ΡΌΟΡ-К из-за аномально высокого количества ΡΌΟΡ или мутаций в ΡΌΟΡ, или расстройства, являющиеся результатом аномально высокого количества активности ΡΌΟΡ-К из-за аномально высокого количества ΡΌΟΡ или мутаций в ΡΌΟΡ. Известно, что повышенная активность ΡΌΟΡ вовлечена в патогенез различных серьезных заболеваний, включающих рак (глиома, рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак, рак предстательной железы, рак желудка и пищевода, лейкозы и лимфомы) и другие клеточнопролиферативные расстройства, такие как атеросклероз, индуцированные трансплантацией васкулопатии, образование неоинтимы, фиброз легких, гломерулонефрит, гломерулосклероз, врожденная мультикистозная почечная дисплазия, фиброз почек и ревматоидный артрит (Ок1атап А., Не14т С.Н.., Αάν. Сапсег Кек, 80:1-38, 2001 и ссылки, указанные в этом документе).
Термин клеточно-пролиферативное расстройство относится к нежелательной клеточной пролиферации одного или нескольких подклассов клеток в мультиклеточном организме, являющейся результатом нанесенного мультиклеточному организму вреда (т.е. дискомфорта или пониженной предполагаемой продолжительности жизни). Клеточно-пролиферативные расстройства могут возникать у различных типов животных и у человека. Например, как он используется в данном описании, термин клеточнопролиферативное расстройство включает новообразование и другие клеточно-пролиферативные расстройства. Как он используется в данном описании, термин опухолевое расстройство относится к опухоли, являющейся результатом неконтролируемого повышенного клеточного роста. Примеры новообразований включают, но не ограничиваются этим, рак, такой как глиом, рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак, рак предстательной железы, рак желудка, рак пищевода, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы, рак яичников, миелодисплазия, множественная миелома, лейкозы и лимфомы. Примеры лейкозов включают, но не ограничиваются этим, миелогенный лейкоз (СМЬ); острый лимфолейкоз (АББ); хронический нейтрофильный лейкоз (СИБ); острый недифференцированный лейкоз (АИБ) и острый миелогенный лейкоз (АМБ). Примеры других клеточно-пролиферативных расстройств включают, но не ограничиваются этим, атеросклероз, индуцированные трансплантацией васкулопатии, образования неоинтимы, фиброз легких, дегенерацию желтого пятна, рестеноз, легочный фиброз, гломерулонефрит, гломерулосклероз, врожденную мультикистозную почечную дисплазию, фиброз почек, диабетическую ретинопатию и ревматоидный артрит.
В следующем воплощении настоящего изобретения изобретение включает комбинационную терапию для лечения или ингибирования наступления клеточно-пролиферативного расстройства или расстройства, связанного с ΡΌΟΡ рецептором у субъекта. Комбинационная терапия включает введение субъекту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения формул (I) или (II) в сочетании с одним или несколькими антиклеточно-пролиферативными терапевтическими методами,
- 217 008770 включающими химиотерапию, радиационную терапию, генную терапию и иммунотерапию.
В одном воплощении настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению можно вводить в сочетании с химиотерапией. Как используется в данном описании, химиотерапия относится к терапии, включающей химиотерапевтическое средство. В способе комбинированного лечения, раскрытого в настоящей заявке, можно использовать различные химиотерапевтические средства. Химиотерапевтические средства, которые рассматриваются в настоящей заявке, в качестве примера включают, но не ограничиваются этим, адриамицин, дактиномицин, митомицин, карминомицин, дауномицин, доксорубицин, тамоксифен, таксол, таксотер, винкристин, винбластин, винорелбин, этопозид (УР-16), 5фторурацил (5ЕИ), цитозин арабинозид, циклофосфамид, тиотепа, метотрексат, камптотецин, герсептин, актиномицин-Ό, митомицин С, цисплатин (СООР), аминоптерин, комбретастатин(ы) и их производные и пролекарства.
В другом воплощении настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению можно вводить в сочетании с радиационной терапией. Как используется в данном описании, радиационная терапия относится к терапии, включающей воздействие на субъекта, нуждающегося в этом, облучения. Такая терапия известна специалистам в данной области. Подходящая схема радиационной терапии аналогична той, которая уже используется в клинической терапии, где радиационную терапию применяют отдельно или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами.
В другом воплощении настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению можно вводить в сочетании с генной терапией. Как используется в данном описании, термин генная терапия относится к терапии, включающей нацеливание на конкретные гены, вовлеченные в развитие опухоли. Возможные стратегии генной терапии включают восстановление дефектных ингибирующих рак генов, клеточную трансдукции или трансфекцию при помощи антисмысловой ДНК, соответствующей генам, кодирующим факторы роста и их рецепторы, или при помощи так называемых суицидных генов.
В другом воплощении настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению можно вводить в сочетании с иммунотерапией. Как используется в данном описании, термин иммунотерапия относится к терапии, включающей нацеливание на конкретный белок, вовлеченный в развитие опухоли, через антитела, специфические к такому белку. Например, моноклональные антитела против фактора роста сосудистого эндотелия используются для лечения рака.
Когда используют второе фармацевтическое средство в дополнение к соединению по настоящему изобретению, эти два фармацевтических средства можно вводить вместе в одной композиции, отдельно, последовательно, примерно в одно время или по схеме отдельного введения.
Как должно быть понятно специалистам, подходящие дозы химиотерапевтических средств обычно являются такими же или меньше, чем уже используются в клинической терапии, где химиотерапевтические средства вводят отдельно или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами. В качестве примера можно указать, что для лечения рака широко используются такие средства, как цисплатин и другие ДНК алкилирующие агенты. Эффективные дозы цисплатина для клинического применения составляют 20 мг/м2 в течение 5 дней каждые три недели для общего или трех курсов. Цисплатин не абсорбируется перорально и поэтому его необходимо вводить путем внутривенной, подкожной, внутримышечной или внутрибрюшинной инъекции. Другие полезные средства включают соединения, вмешивающиеся в репликацию ДНК, митоз и хромосомную сегрегацию. Такие химиотерапевтические соединения, включая адриамицин, также известный как доксорубицин, этопозид, верапамил, подофиллотоксин и т.п., широко используются в качестве средств для лечения новообразований. Эти соединения вводят путем болюсной инъекции внутривенно при дозах в пределах 25-75 мг/м2 с интервалами в 21 день для адриамицина, для этопозида доза составляет 35-50 мг/м2 внутривенно или вдвое больше для перорального введения. Средства, предотвращающие синтез и воспроизведение полинуклеотидных предшественников, таких как 5-фторурацил (5-ЕИ), предпочтительно используются для таргетирования опухолевых клеток. Хотя он является совершенно токсичным, 5-ЕИ обычно применяют путем внутривенного введения при дозах в пределах 3-15 мг/кг/день.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить субъекту системно, например, внутривенно, перорально, подкожно, внутримышечно, внутрикожно или парентерально. Соединения по настоящему изобретению также можно вводить субъекту местным путем. Неограничивающие примеры систем местной доставки включают использование интралюминальных медицинских устройств, которые включают внутрисосудистые катетеры для доставки лекарственного средства, проволоки, фармакологические стенты и эндолюминальное покрытие. Соединения по настоящему изобретению также можно вводить субъекту в сочетании со средством для целевой доставки для достижения высокой локальной концентрации соединения на мишеневом участке. Кроме того, соединения можно формулировать для быстрого высвобождения или медленного высвобождения с целью поддержания лекарственных средств или агентов в контакте с тканью, которая является мишенью, на период от нескольких часов до нескольких недель.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I) или (II), или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат или фармацевтически приемлемую соль, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтиче
- 218 008770 ская композиция может содержать от около 0,1 до около 1000 мг, предпочтительно от около 100 до около 500 мг соединения и может быть получена в любой форме, подходящей для выбранного способа введения. Фразы фармацевтически приемлемый относятся к молекулярным структурам и композициям, которые не вызывают нежелательной, аллергической или другой неблагоприятной реакции при введении животному или человеку, как это подходяще. Применение в ветеринарии также включено в настоящее изобретение, и фармацевтически приемлемые композиции включают композиции как для клинического, так и для ветеринарного использования. Носители включают обязательные и инертные фармацевтические эксципиенты, включая, но не ограничиваясь ими, связующие, суспендирующие агенты, смазки, отдушки, подсластители, консерванты, красители и покрытия. Композиции, подходящие для перорального введения, включают твердые формы, такие как пилюли, таблетки, драже, капсулы (каждая включает композиции для мгновенного высвобождения, отсроченного высвобождения и замедленного высвобождения), гранулы и порошки, и жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и суспензии. Формы, полезные для парентерального введения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также включает фармацевтическую композицию для медленного высвобождения соединения по настоящему изобретению. Композиция включает носитель для медленного высвобождения (типично, полимерный носитель) и соединение по настоящему изобретению. Биоразлагаемые носители медленного высвобождения хорошо известны из уровня техники. Они представляют собой вещества, которые могут образовывать частицы, захватывающие в себя активное соединение(я) и медленно разлагающиеся/растворяющиеся в подходящей среде (т.е. водной, кислотной, щелочной и т.д.) и, таким образом, разлагающиеся/растворяющиеся в жидкостях организма и высвобождающие в них активное соединение(я). Предпочтительно такие частицы представляют собой наночастицы (т.е. диаметром в пределах от около 1 до около 500 нм, предпочтительно диаметром в пределах около 50-200 нм и наиболее предпочтительно диаметром около 100 нм).
Настоящее изобретение также обеспечивает способы получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению. Соединение формулы (I) или (II) или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат или фармацевтически приемлемая соль в качестве активного ингредиента смешивают с фармацевтическим носителем с получением тесной смеси в соответствии с традиционными методами получения фармацевтических композиций, при этом носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, желаемого для соответствующего введения, например перорального или парентерального, такого как внутримышечное. При получении композиций в форме для перорального введения можно использовать любую обычную фармацевтическую среду. Так, для жидких пероральных препаратов, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, отдушки, консерванты, красители и т.п.; для твердых пероральных препаратов, таких как, например, порошки, капсулы, драже, гелевые капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазки, связующие, разрыхлители и т.п. Из-за легкости введения таблетки и капсулы являются наиболее выгодной лекарственной формой для перорального введения, в этом случае очевидно использование фармацевтических носителей. Если желательно, на таблетки можно нанести сахарное покрытие или энтеросолюбильное покрытие при помощи стандартных методов. Для парентеральных препаратов носитель обычно включает стерильную воду, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, для лучшего растворения или сохранения препарата. Можно также приготовить суспензии для инъекций, в этом случае можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. При получении препаратов медленного высвобождения носитель для медленного высвобождения, типично полимерный носитель, и соединение по настоящему изобретению сначала растворяют или суспендируют в органическом растворителе. Полученный органический раствор затем добавляют в водный раствор с получением эмульсии типа масло-в-воде.
Предпочтительно водный раствор включает поверхностно-активное вещество(вещества). Затем органический растворитель выпаривают из эмульсии типа масло-в-воде с получением коллоидной суспензии частиц, содержащих носитель для медленного высвобождения и соединение по настоящему изобретению.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат в расчете на единицу лекарственной формы, например, таблетку, капсулу, порошок, инъекцию, чайную ложку лекарственного средства и т.п., количество активного ингредиента, необходимое для доставки эффективной дозы, как указано выше. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат в расчете на единицу лекарственной формы, например, таблетку, капсулу, порошок, инъекцию, суппозиторий, чайную ложку лекарственного средства и т.п., от около 0,01 до около 200 мг/кг веса тела в день. Предпочтительно пределы составляют от около 0,03 до около 100 мг/кг веса тела в день, наиболее предпочтительно от около 0,05 до около 10 мг/кг веса тела в день. Соединения можно вводить по схеме от 1 до 5 раз в день. Дозы, однако, могут меняться в зависимости от требований пациента, тяжести состояния, подлежащего лечению, и используемого соединения. Можно использовать либо ежедневное введение или постпериодическое введение.
- 219 008770
Предпочтительно соединения по настоящему изобретению находятся в такой лекарственной форме, как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии, дозированные аэрозоли или жидкие спреи, капли, ампулы, автоинжекторные устройства или суппозитории; для перорального, парентерального, интраназального, сублингвального или ректального введения или для введения путем ингаляции или инсуффляции. Альтернативно, композицию можно предоставить в форме, подходящей для введения раз в неделю или раз в месяц; например, нерастворимую соль активного соединения, такую как деканоатная соль, можно адаптировать для получения депо препаратов для внутримышечной инъекции. Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, например, с традиционным ингредиентом для таблетирования, таким как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальцийфосфат или камеди, и другими фармацевтическими разбавителями, например, водой, с получением твердой предварительно сформулированной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Называя такие предварительно сформулированные композиции гомогенными, имеется в виду, что активный ингредиент диспергирован равномерно во всем объеме композиции, таким образом, композицию можно легко подразделить на равно эффективные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Твердые предварительно сформулированные композиции затем подразделяют на единичные дозированные формы типа, описанного выше, содержащие от около 0,1 до около 500 мг активного ингредиента по настоящему изобретению. Таблетки или пилюли новой композиции могут иметь покрытие или каким-либо иным образом могут быть приготовлены для получения лекарственной формы, обеспечивающей преимущество пролонгированного действия. Например, таблетки или пилюли могут включать внутренний дозируемый или внешний дозируемый компонент, последний в форме конверта, заключающего в себе первый. Эти два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, служащим для сопротивления разложению в желудке и обеспечивающим прохождение внутреннего компонента в двенадцатиперстную кишку или его отсроченное высвобождение. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий можно использовать различные вещества, такие как вещества, включающие некоторые полимерные кислоты с такими веществами, как щеллак, ацетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие формы, которые могут включать соединение формулы (I) или (II), предназначенные для перорального введения или для инъекции, включают водные растворы, сиропы с подходящими отдушками, водные или масляные суспензии и эмульсии с отдушками, такими как пищевые масла, например хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические наполнители. Подходящие диспергирующие и суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические и природные смолы, такие как трагакант, аравийская камедь, альгинат, декстран, натрий карбокисметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин. Жидкие формы в подходяще корригированных суспендирующих веществах или диспергаторах также могут включать синтетические и природные смолы, такие как трагакант, аравийская камедь, метилцеллюлоза и т.п. Для парентерального введения желательными являются стерильные суспензии и растворы. Изотонические препараты, обычно содержащие подходящие консерванты, применяют, когда желательно внутривенное введение.
Преимущество состоит в том, что соединения формулы (I) или (II) можно вводить в виде одной дозы или общую суточную дозу можно разделить на несколько раздельных доз для введения два, три или четыре раза в сутки. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно вводить в интраназальной форме путем местного применения подходящих интраназальных носителей или через чрескожные пластыри, как хорошо известно специалистам в данной области. При введении в форме чрескожных систем доставки, введение, конечно, должно быть скорее непрерывным, чем прерывистым, осуществляемым по определенной схеме введения.
Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы, активный лекарственный компонент можно объединить с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Более того, если желательно или необходимо, в смесь можно также включить подходящие связующие, смазки, разрыхлители и красители. Подходящие связующие включают, без ограничения, крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, подсластители на основе зерновых, природные или синтетические смолы, такие как аравийская камедь, трагакант, или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую смолу и т.п.
Суточная доза продуктов может варьировать в широких пределах, от 1 до 5000 мг в сутки для взрослого человека. Для перорального введения композиции предпочтительно предоставляют в форме таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 и 500 мг активного ингредиента для симптоматического регулирования дозы для пациента, подлежащего лечению. Эффективное количество лекарственного средства обычно поставляется на уровне дозы от около 0,01 до около 200 мг/кг веса тела в день. В частности, в пределах от около 0,03 до около 15 мг/кг веса тела в день, более конкретно в пределах от около 0,05 до около 10 мг/кг веса тела в день. Соединения
- 220 008770 можно вводить по схеме до четырех или более раз в день, предпочтительно 1-2 раза в день.
Оптимальную дозу для введения может легко определить специалист, и она будет зависеть от конкретного используемого соединения, способа введения, активности препарата, способа введения и развития состояния заболевания. Кроме того, при регулировании дозы необходимо учитывать факторы, связанные с конкретным пациентом, который подлежит лечению, включая возраст пациента, вес, режим питания и время введения.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в форме липосомных систем доставки, таких как мелкие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из различных липидов, включая, но не ограничиваясь этим, амфипатические липиды, такие как фосфатидилхолины, сфингомиелины, фосфатидилэтаноламины, кардиолипины, фосфатидилсерины, фосфатидилглицерины, фосфатидовые кислоты, фосфатидилинозиты, диацилтриметиламонийпропаны, диацилдиметиламонийпропаны и стеариламин, нейтральные липиды, такие как триглицериды, и их сочетаний. Они могут содержать холестерин или не содержать холестерина.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить местным путем. Можно использовать любое устройство доставки, такое как внутрисосудистые катетеры для доставки лекарственного средства, проволоки, фармакологические стенты и эндолюминальное покрытие. Предпочтительно, чтобы устройство доставки включало стент, который включает покрытие или оболочку, элюирующую или высвобождающую соединения. Система доставки для такого устройства может включать инфузионный катетер местного действия, который доставляет соединение со скоростью, контролируемой осуществляющим введение.
Настоящее изобретение обеспечивает устройство доставки лекарственного средства, включающее интралюминальное медицинское устройство, предпочтительно стент, и терапевтическую дозу соединения по настоящему изобретению.
Термин стент относится к любому устройству, способному доставляться посредством катетера. Стент рутинно используют для предотвращения закрытия сосуда из-за физических отклонений, таких как нежелательный рост внутрь сосудистой ткани, вызванный хирургической травмой. Он часто имеет трубчатую, расширяющуюся решетчатого типа структуру, подходящую для того, чтобы ее можно было оставить внутри полости сосуда для уменьшения обструкции. Стент имеет контактирующую со стенкой полости поверхность и поверхность, обращенную в сторону просвета. Контактирующая со стенкой полости поверхность является внешней поверхностью трубки, а поверхность, обращенная в сторону просвета, является внутренней поверхностью трубки. Стент может быть полимерным, металлическим или полимерно-металлическим, и он необязательно должен быть биоразлагаемым.
Обычно стенты вставляют в полость в нерасширенной форме, а затем они расширяются автономно или при помощи второго устройства 1п 811и. Типичный метод расширения происходит при использовании закрепленного на катетере ангиопластического баллона, который надувается внутри стенозного сосуда или прохода органа для сдвига и разрыва преград, связанных с компонентами стенки сосуда и для обеспечения увеличенного просвета. Саморасширяющнеся стенты, описанные в и8 2002/0016625 А1 (Еа1обсо е! а1., находится на рассмотрении), также можно использовать. Сочетание стента с лекарственными средствами, агентами или соединениями, предотвращающими воспаление и пролиферацию, может обеспечить наиболее эффективное лечение пост-ангиопластического рестеноза.
Соединения по настоящему изобретению могут быть включены в стент или связаны с ним при помощи различных методов и при использовании любого количества биосовместимых материалов. В одном, взятом в качестве примера, воплощении настоящего изобретения, соединение непосредственно включают в полимерную матрицу, такую как полимер полипиррол, а затем наносят поверх внешней поверхности стента. В основном, соединение элюирует из матрицы путем диффузии через полимерные молекулы. Стенты и способы нанесения покрытий из лекарственных средств на стенты подробно обсуждаются в публикации ХУРО XVО 9632907. В другом, взятом в качестве примера, воплощении настоящего изобретения, стент сначала покрывают базовым слоем, включающим раствор соединения, сополимер этилена-винилацетата и полибутилметакрилат. Затем стент еще покрывают внешним слоем, включающим только полибутилметакрилат. Внешний слой действует как диффузионный барьер для предотвращения слишком быстрой элюции соединения и попадания его в окружающие ткани. Толщина внешнего слоя, или верхнего покрытия, определяет скорость, при которой соединение элюирует из матрицы. Стенты и способы нанесения покрытий подробно обсуждаются в публикации США № 2002/0016625 и ссылках, указанных в этой публикации.
Раствор соединения по настоящему изобретению и биосовместимые материалы/полимеры можно включать в или наносить на стент различными способами. Например, раствор можно разбрызгивать на стент, или стент можно окунать в раствор. В предпочтительном воплощении настоящего изобретения, раствор разбрызгивают на стент и затем дают высохнуть. В другом, взятом в качестве примера, воплощении настоящего изобретения раствор можно электрически заряжать до одной полярности, а стент электрически заряжать до противоположной полярности. Таким образом, раствор и стент будут притягиваться друг к другу. При использовании способа разбрызгивания такого типа можно снизить потери и
- 221 008770 достичь большего контроля толщины покрытия. Предпочтительно соединение только прикрепляют к внешней поверхности стента, которая обеспечивает контакт с одной тканью. Однако для некоторых соединений можно наносить покрытие на всю поверхность стента. Комбинация дозы соединения, нанесенного на стент, и полимерного покрытия, контролирующего высвобождение лекарственного средства, является важной для эффективности лекарственного средства. Соединение предпочтительно остается на стенте в течение по меньшей мере трех дней и вплоть до примерно шести месяцев или больше, предпочтительно в пределах от семи до тридцати дней.
Любое количество не подверженных эрозии биосовместимых полимеров можно использовать в сочетании с соединением по настоящему изобретению. Важно отметить, что различные полимеры могут быть использованы для разных стентов. Например, описанный выше сополимер этилена-винилацетата и полибутилметакрилатная матрица хорошо работают со стентами из нержавеющей стали. Другие полимеры могут быть использованы более эффективно со стентами, образованными из других материалов, включая материалы, проявляющие сверхэластичные свойства, такие как сплавы никеля и титана.
Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает способ лечения расстройств, связанных с ΡΌΘΕК, в частности, рестеноза, гиперплазии интимы или воспаления, в стенках кровеносных сосудов, который включает контролируемую доставку, путем высвобождения из интралюминального медицинского устройства, такого как стент, соединения по настоящему изобретению в терапевтически эффективном количестве.
Способы введения стента в полость органа хорошо известны, и покрытые соединением стенты по настоящему изобретению предпочтительно вводят при помощи катетера. Как должно быть понятно специалистам, способы несколько различаются в зависимости от расположения имплантата стента. Для коронарной имплантации стента баллоновый катетер, несущий стент, вводят в коронарную артерию и стент размещают в желаемом месте. С расширением стента, стент контактирует со стенкой полости. Как только стент размещен, баллон спускают и удаляют. Стент остается на месте, при этом контактирующая с полостью поверхность, несущая соединение, непосредственно контактирует с поверхностью стенки полости. Имплантацию стента можно совмещать с антикоагуляционной терапией, если это необходимо.
Оптимальные условия для доставки соединений для использования в стенте по настоящему изобретению могут варьировать в зависимости от различных используемых систем местной доставки, а также от свойств и концентрации используемого соединения. Условия, которые можно оптимизировать, включают, например, концентрации соединений, объем доставки, скорость доставки, глубину проникания через стенку сосуда, проксимальное давление надува, количество и размер перфораций и подгонку баллонного катетера для доставки лекарственного средства. Условия можно оптимизировать для ингибирования клеточной пролиферации гладких мышц на участке повреждения так, чтобы не возникала существенная блокада артерии из-за рестеноза, как это определяется, например, по способности к пролиферации клеток гладких мышц или по изменению в стойкости сосудов или диаметра просвета. Оптимальные условия можно определить на основании данных исследований животных моделей с использованием рутинных методов вычислений.
Другой альтернативный способ введения соединений по настоящему изобретению может включать сочетание соединения со средством для целевой доставки, которое направляет конъюгат к его предполагаемому участку действия, т.е. к клеткам эндотелия сосудов или к опухолевым клеткам. Можно использовать средства для целевой доставки как на основе антител, так и не на основе антител. Из-за специфического взаимодействия между средством для целевой доставки и его соответствующим партнером связывания, соединение по настоящему изобретению можно вводить в высоких локальных концентрациях у или вблизи мишеневого участка и, таким образом, лечить расстройство на мишеневом участке более эффективно.
Средства для целевой доставки на основе антител включают антитела или их антиген-связывающие фрагменты, которые связываются с мишеневым или достигаемым компонентом опухолевой клетки, сосудистой сети или опухолевой стромы. Мишеневый или достигаемый компонент опухолевой клетки, сосудистой сети или опухолевой стромы предпочтительно представляет собой экспрессируемый на поверхности, доступный на поверхности или локализованный на поверхности компонент. Средства для целевой доставки на основе антител также включают антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, которые связываются с внутриклеточным компонентом, который высвобождается из некротической опухолевой клетки. Предпочтительно такие антитела представляют собой моноклональные антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, которые связываются с нерастворимым внутриклеточным антигеном(ами), присутствующим в клетках, которые могут быть индуцированы к проницаемости, или в тени клеток, по существу, всех опухолевых и нормальных клеток, но не присутствуют и не являются доступными на внешней поверхности нормальных живых клеток млекопитающего.
Как используется в данном описании, термин антитело относится в широком смысле к любому иммунологическому связывающему агенту, такому как ЦС, ЦМ, ^Α, ЦЕ, Г(аЬ')2, одновалентному фрагменту, такому как ЕаЬ', ЕаЬ, ЭаЬ, а также к антителам, полученным методами генной инженерии, таким как рекомбинантные антитела, гуманизированные антитела, биспецифические антитела и т.п. Антитело может быть либо поликлональным, либо моноклональным, но предпочтительным является моно
- 222 008770 клональное антитело. Из уровня техники известен широкий ряд антител, обладающих иммунологической специфичностью к клеточной поверхности по существу любой опухоли солидного типа (см. обобщенную таблицу моноклональных антител для солидных опухолей в И8 5855866, ТЕогре с! а1.). Специалистам известны способы продуцирования и выделения антител против опухолей (см., например, И8 5855866, ТЕогре е! а1. и И8 6342219, ТЕогре е! а1.).
Средства для целевой доставки не основанные на антителах, включают факторы роста, такие как ΡΌΟΕ, УЕСЕ и ЕСЕ; пептиды, содержащие трипептид К-С-Э, которые специфически связываются с сосудистой сетью опухоли; и другие средства для целевой доставки, такие как аннексины и родственные лиганды. Кроме того, можно также использовать широкий ряд других органических молекул в качестве средств для целевой доставки для опухолей, примеры включают гиалуронанолигосахариды, которые специфически распознают гиалуронансвязывающий белок, клеточно-поверхностный белок, экспрессируемый в процессе миграции опухолевых клеток и эндотелиальных клеток и в процессе образования сосудов капиллярного типа (И8 5902795, Тоо1е е! а1.), и полианионные соединения, в частности, полисульфированные или полисульфонилированные соединения, такие как Ν- и О-сульфированные полианионные полисахариды, полистиролсульфонат и другие полианионные соединения, описанные в И8 576218 (ТНогре). которые специфически связываются с сосудистой сетью эндотелиальных клеток.
Методы конъюгирования терапевтического фрагмента с антителами хорошо известны, см., например, Αтоη е! а1., Мопос1опа1 Α^^^δ Еог [ттипоЮгдеНпд О£ Эгидх Ση Сапсег ТЕегару, Мопос1опа1 Α^^^δ ΑΓίά Сапсег ТЕегару, Κ£ίδίε1ά е! а1. ^άδ.), рр. 243-56 А1ап К. Είδδ, Ечс. 1985); НеШ!гот е! а1., 'Ап11Ьой1е8 Еог Эгид ОеЕуегу, Соп1го11еб Эгид ОеЕуегу (2ά Εά.), КоЬпъоп е! а1. ^άδ.), рр. 632-53 (Магсе1 Эеккег, Ечс. 1987); ТЕогре, Αηί^Ьоάу Сатега О£ Су!о!охю Αдеη!δ Ш Сапсег ТЕегару: Α Кеу1ете, Мопос1опа1 Αηί^Ьоά^еδ '84: Вю1одюа1 ΑΓίά СЕшса1 Αрр1^са!^оηδ, РтсЕега е! а1. ^άδ.), рр. 475-506 (1985). Также можно применять аналогичные способы для прикрепления соединений по настоящему изобретению к средствам для целевой доставки, не основанным на антителах. Специалистам должны быть известны, или они могут определить, способы образования конъюгатов со средством для целевой доставки, не основанным на антителах, таких как малые молекулы, олигопептиды, полисахариды или другие полианионные соединения.
Хотя для связывания соединений по настоящему изобретению со средством для целевой доставки можно использовать любой связывающий фрагмент, который достаточно стабилен в крови, предпочтительным являются биологически высвобождаемые связи и/или селективно расщепляемые спейсеры или линкеры. Биологически высвобождаемые связи и селективно расщепляемые спейсеры или линкеры хотя и обладают разумной стабильностью в кровотоке, но являются высвобождаемыми, расщепляемыми или гидролизуемыми только, или преимущественно, в определенных условиях, т.е. в определенном окружении или при контакте с конкретным агентом. Такие связи, например, включают дисульфидные или трисульфидные связи и кислотно-лабильные связи, как описано в патентах США №№ 5474765 и 5762918, и чувствительные к ферментам связи, включая пептидные связи, сложные эфиры, амиды, фосфодиэфиры и гликозиды, как описано в патентах США №№ 5474765 и 5762918. Такие характерные особенности селективно-высвобождающей конструкции способствуют замедленному высвобождению соединений из конъюгатов на желаемом участке, являющемся мишенью.
Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, которая содержит эффективное количество соединения по настоящему изобретению, конъюгированного со средством для целевой доставки, и фармацевтически приемлемый носитель, описанный выше.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения расстройства, связанного с РЭСЕ-К, в частности, опухоли, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединений формулы (I) или (II), конъюгированного со средством для целевой доставки. Когда в качестве средства для целевой доставки используют белки, такие как антитела или факторы роста, или полисахариды, их предпочтительно вводят в форме инъецируемых композиций. Предназначенный для инъекции раствор антитела вводят в вену, артерию или в спинальную жидкость в течение времени от 2 до около 45 мин, предпочтительно от 10 до 20 мин. В некоторых случаях интрадермальное или внутриполостное введение является предпочтительным для опухолей, ограниченных пространством вблизи определенных участков кожи и/или конкретных полостей организма. Кроме того, для опухолей, расположенных в мозге, можно использовать подоболочечное введение.
Терапевтически эффективные дозы соединения по настоящему изобретению, конъюгированного со средством для целевой доставки, зависят от конкретного пациента, типа заболевания, состояния заболевания, способа введения и других клинических переменных. Эффективные дозы можно легко определить, используя данные исследований модели животного. Экспериментальных животных с солидными опухолями часто используют для оптимизации подходящих терапевтических доз до транслирования в клинические условия. Известно, что такие модели являются весьма надежными в предсказании эффективных противораковых стратегий. Например, мыши, имеющие солидные опухоли, широко используются в предклинических испытаниях для определения рабочих пределов терапевтических средств, проявляющих благоприятное противоопухолевое действие при минимальной токсичности.
Специалисту должно быть понятно, что соединения формулы (I) или (II) могут иметь один или не
- 223 008770 сколько асимметрических атомов углерода в своей структуре. Предполагается, что настоящее изобретение охватывает все стереохимически чистые изомерные формы соединений, а также их рацематы.
Стереохимически чистые изомерные формы можно получить путем применения принципов, известных из уровня техники.
Диастереомеры можно разделить методами физического разделения, такими как фракционная кристаллизация и хроматографические методы, а энантиомеры можно отделить друг от друга путем селективной кристаллизации диастереомерных солей с использованием оптически активных кислот и оснований или методом хиральной хроматографии. Чистые стереоизомеры также можно получить синтетическим путем из подходящих стереохимически чистых исходных веществ или путем использования стереоселективных реакций.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут иметь транс- и цис-изомеры. Кроме того, когда в способах получения соединений по настоящему изобретению образуется смесь стереоизомеров, эти стереоизомеры можно разделить традиционными способами, такими как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в виде отдельного стереоизомера или в рацемической форме в виде смеси некоторых возможных стереоизомеров. Нерацемические формы можно получить либо путем синтеза, либо разделения. Соединения, например, можно разделить на их составляющие энантиомеры стандартными способами, такими как образование диастереомерных пар или солеобразование. Соединения также можно разделить путем ковалентного связывания с хиральным вспомогательным веществом с последующим хроматографическим разделением и/или кристаллографическим разделением и удалением хирального вспомогательного вещества. Альтернативно, соединения можно разделить методом хиральной хроматографии. Настоящее изобретение охватывает все такие изомеры или стереоизомеры рег зе, а также смеси цис- и транс-изомеров, смеси диастереомеров, а также рацемические смеси энантиомеров (оптических изомеров).
Хотя представленное выше описание раскрывает принципы настоящего изобретения, включая примеры, представленные в целях иллюстрации, должно быть понятно, что практическое осуществление настоящего изобретения охватывает все из обычных вариантов, адаптаций и/или модификаций, как ясно из объема следующей далее формулы изобретения, и их эквиваленты.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где п представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;
    К1 выбран из группы, включающей водород, низший алкил, -ОН, алкокси, -оксо, -ЫН2, -ЫН(алкил) и -Ы(алкил)2;
    © представляет собой арил, р представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
    К2 выбран из группы, включающей •(-X—д’—© и -Х-А'-У-А2;
    где X и Υ, каждый независимо, отсутствует или выбран из группы, включающей -О-, -ЫН-, -Ы(алкил)-, -8-, -8О-, -8О2-, -ОС(=О), -С(=О)О, -ЫНС(=О)-, -Ы(алкил)С(=О)-, -С(=О)ЫН-,
    -С(=О)Ы(алкил)-, -ОС(=О)О-, -ЫНС(=О)О-, -ОС(=О)ЫН-, -Ы(алкил)С(=О)О-, -ОС(=О)Ы(алкил)-,
    -ЫНС(=О)ЫН-, -ЫНС(=О)Ы(алкил)-, -Ы(алкил)С(=О)ЫН-, -Ы(алкил)С(=О)Ы(алкил)-, -ЫН8О2, -8О2ЫН-, -Н(алкил)8О2- и -8О2Ы(алкил)-;
    А1 отсутствует или выбран из алкила или алкенила;
    А2 выбран из алкила, алкенила или Н; где, когда А1 или А2 представляет собой алкил или алкенил, алкильная или алкенильная группа может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, циано, гидрокси, алкокси, тио, галогензамещенного алкокси, -ОС(=О)алкила, -ОС(=О)Оалкила, амино, алкиламино, -ЫНС(=О)алкила, -Ы(алкил)С(=О)алкила, диалкиламино, -ЫНС(=О)ЫН2, -ЫНС(=О)ЫНалкила, -Ы(алкил)С(=О)ЫНалкила, -Ы(алкил)С(=О)ЫН2,
    -ОС(=О)ЫНалкила, -ЫНС(=О)Оалкила, -Ы(алкил)С(=О)Оалкила, -ЫН8О2алкила, -Ы(алкил)8О2алкила, тиоалкила, галогензамещенного тиоалкила, -8О2алкила, галогензамещенного -8О2алкила,
    -ЫНС(=О)Ы(алкил)2, -Ы(алкил)С(=О)Ы(алкил)2 или -ОС(=О)Ы(алкил)2;
    выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный циклоалкил и девяти
    - 224 008770 десятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил; где арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, бензоконденсированный циклоалкил или бензоконденсированный гетероциклоалкил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, амино, тио, нитро, циано, алкил, галогензамещенный алкил, алкокси, галогензамещенный алкокси, алкиламино, -КНС(=О)алкил, -^алки^С^О^кил или диалкиламино, -Ν№(=0)ΝΗ2, -КНС^О^Налкил, -^алкил^^О^Налкил, -ОС(=О)КНалкил, -КНС(=О)Оалкил, -К(алкил)С(=О)Оалкил, -КН8О2алкил, -К(алкил)8О2алкил, тиоалкил, галогензамещенный тиоалкил, -8О2алкил, галогензамещенный -8О2алкил, -КНС^О^алкилЕ, -^алки^С^О^алкилЕ или -ОС(=О)К(алкил)2; ς представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4;
    К3 выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, амино, тио, нитро, циано, алкил, галогензамещенный алкил, алкокси, галогензамещенный алкилокси, алкиламино, -КНС(=О)алкил, -К(алкил)С(=О)алкил или диалкиламино, -Ν№(=0)ΝΗ2, -КНС^О^Налкил, -^алкил^^О^Налкил, -ОС(=О)КНалкил, -КНС(=О)Оалкил, -К(алкил)С(=О)Оалкил, -КН8О2алкил, -К(алкил)8О2алкил, тиоалкил, галогензамещенный тиоалкил, -8О2алкил, галогензамещенный -8О2алкил, -КНС^О^^килЕ, -^алкил^^О^алкил^ и -ОС(=О)К(алкил)2;
    при условии, что сумма р и с] представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4;
    Б1 отсутствует;
    ® означает арил;
    и при условии, что алкил или алкильный фрагмент замещающей группы представляет собой прямые или разветвленные цепи, содержащие от 1 до 10 атомов углерода;
    арил или арильный фрагмент замещающей группы представляет собой фенил, нафтил, флуоренил; циклоалкил или циклоалкильный фрагмент представляет собой любую 3-10-членную насыщенную кольцевую систему;
    частично ненасыщенный карбоцикл, как таковой или как часть замещающей группы означает любую 5-10-членную частично ненасыщенную кольцевую систему, где карбоцикл содержит по меньшей мере одну ненасыщенную связь;
    гетероарильная группа или гетероарильный фрагмент замещающей группы означает любую 5-10членную моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую структуру, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей О, Ν и 8;
    гетероциклоалкил или гетероциклоалкильный фрагмент замещающей группы означает любую 5-10членную моноциклическую или бициклическую, насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую структуру, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей О, Ν и 8;
    или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат или фармацевтически приемлемая где п представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 2;
    К1 представляет собой водород;
    (Г означает фенил, р представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
    К2 выбран из группы, включающей ди(низший алкил)аминоалкокси, низший алкилалкокси, гидро. -1-о-А1—(θ) ксизамещенныи алкокси и > Ж где А1 выбран из группы, включающей низший алкил, где низший алкил является необязательно замещенным одним-двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, амино, алкиламино или диалкиламино, и где ® выбран из группы, включающей пяти- или шестичленный гетероарил и пятиили шестичленный гетероциклоалкил; где гетероарил или гетероциклоалкил является необязательно замещенным одним-двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, амино, низшего алкиламино или ди(низший алкил)амино;
    ς представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
    К3 выбран из группы, включающей низший алкил и низший алкокси и галоген;
    - 225 008770 ®(?’ (Ή означает фенил, необязательно замещенный одним-двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси или бензилокси; или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат или фармацевтически приемлемая соль.
    4. Соединение по п.1, где η представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 2;
    К1 представляет собой водород;
    Θ означает фенил, р представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
    К2 выбран из группы, включающей 3-диметиламинопропокси, 3-метоксипропокси, 2,3-дигидроксин-пропокси, 3-гидроксипропокси, 2-гидрокси-3-пирролидин-1-илпропокси и 3-(4-метилпиперазин-1 илпропокси;
    с.| представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
    К3 выбран из группы, включающей метил, метокси, этокси;
    (С означает фенил, который необязательно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, метила, метокси или бензилокси;
    или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат или фармацевтически приемлемая соль.
    5. Соединение по п.1, где ® означает фенил, р представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
    К2 выбран из группы, включающей гетероциклоалкил, бензилокси, ди(низший алкил)амино-низший алкокси, низший алкокси-низший алкокси, гетероарил-низший алкокси и гетероциклоалкил-низший алкокси, низший алкокси; где гетероциклоалкил, отдельно или как часть группы заместителя, необязательно замещен заместителем, выбранным из низшего алкила или гидрокси; где низший алкокси, отдельно или как часть группы заместителя, необязательно замещен одним-двумя гидрокси;
    с.| представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
    К3 выбран из группы, включающей гидрокси, низший алкокси, низший алкил, галоген, амино, (низший алкил)амино и ди(низший алкил)амино;
    ©ί’4 (К)р означает фенил, который необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, карбокси, галогена, низшего алкила, гидроксизамещенного низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкоксикарбонила, трифторметила, трифторметокси, низшего алкиламино, ди(низший алкил)амино, циано, нитро, аминокарбонила, низшего алкиламинокарбонила, ди(низший алкил)аминокарбонила, (гидроксизамещенный низший алкил)аминокарбонила, (гетероарил-низший алкил)аминокарбонила, низшего алкилтио, трифторметилтио, аралкилокси, гетероциклоалкила, низший алкилзамещенного гетероциклоалкила или гетероциклоалкилсульфонила;
    или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат или фармацевтически приемлемая соль.
    6. Соединение по п.5, где С/ означает фенил;
    К1 выбран из группы, включающей водород, гидрокси, оксо и метил;
    р представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
    К2 выбран из группы, включающей пиперидинил, 4-метилпиперазин-1-ил, 3-(4-метилпиперазин-1ил)-пропокси, 3-диметиламинопропокси, 3-метоксипропокси, 3-морфолин-1-илпропокси, 3-пирролидин1-илпропокси, 3-имидазол-1-илпропокси, 2,3-дигидроксипропокси, 3-гидроксипропокси, 2-гидрокси-3пирролидин-1-илпропокси и бензилокси;
    с.| представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
    К3 выбран из группы, включающей гидрокси, метокси, этокси, изопропокси, метил, бром, фтор, хлор, амино и диметиламино;
    Ь1 отсутствует или выбран из группы, состоящей из метила и этила;
    ©'Τ’ <к)р выбран из группы, включающей фенил, 4-хлорфенил, 3-хлорфенил, 2-хлорфенил, 2фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2-метилфенил, 3метилфенил, 4-метилфенил, 2-этилфенил, 3-этилфенил, 2-изопропилфенил, 2-метоксифенил, 3метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-метоксикарбонилфенил, 3-этоксикарбонилфенил, 4-этоксикарбонилфенил, 3-гидроксифенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 3-карбоксифенил, 2-трифторметилфенил, 3трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-трифторметоксифенил, 3-трифторметоксифенил, 4
    - 226 008770 трифторметоксифенил, 3-гидроксиметилфенил, 3-(1-гидроксиэтил)фенил, 3-метилтиофенил, 3-трифторметилтиофенил, 3-бензилоксифенил, 4-бензилоксифенил, 4-метиламинофенил, 4-диметиламинофенил, 3аминокарбонилфенил, 2,5-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,5-диметилфенил, 2,4-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 3,5-ди(трифторметил)фенил, 3,5-ди(трет-бутил)фенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-хлор-4-метоксифенил, 4-хлор-3-метилфенил, 5-хлор-2метилфенил, 5-хлор-2-метоксифенил, 4-бром-2-трифторметилфенил, 4-фтор-3-трифторметилфенил, 4фтор-3-нитрофенил, 3,4,5-триметоксифенил, 4-(4-метилпиперидин-1-ил)фенил, 4-(пиперидин-4-сульфонил)фенил, 3 -(2-гидроксиэтиламинокарбонил)фенил, 3 -(3 -пирролидин-1 -илпропиламинокарбонил) фенил;
    или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат или фармацевтически приемлемая соль.
    7. Соединение формулы (II) где выбран из группы, включающей формулы А-1, А-2 и А-3 (Формула А-1) где формула А-1 связана на стороне Ь1 формулы А-1 с содержащим Ь2 кольцом формулы (II);
    Я9 независимо выбран из группы, включающей алкокси, алкил, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галоген, галогензамещенный алкил, галогензамещенный алкилокси, галогензамещенный -8О2алкил, галогензамещенный тиоалкил, гидрокси, -К(алкил)С(=О)алкил, -К(алкил)С(=О)К(алкил)2, -АалкилААО^Налкил, -К(алкил)С(=О)Оалкил, -К(алкил)8О2алкил, -КНС(=О)алкил,
    -КНС(=О)К(алкил)2, -КНС(=О)КН2, -КНСАОАНалкил, -КНС(=О)Оалкил, -КН8О2алкил, нитро, -ОС(=О)К(алкил)2, -ОС(=О)КНалкил, -8О2алкил, тио и тиоалкил;
    Ь2 представляет собой связывающую группу, выбранную из группы, включающей -(СН2)1-4-, -СН(Я100)-, -С(=Я100)-, -С(Я100)2-, где Я100 выбран из алкила, гидрокси, арила, алкокси, оксо, -ΝΗ2, -КН(алкил), -К(алкил)2, =К(ОН) или -ΝΗ^Η; при условии, что когда Ь2 представляет собой -СН2СН2-, ни Я6, ни Я7 не являются -СН2-(С=О)КНалкилом, -СН2-(С=О)Аалкил)2 или -СН2С(=О)Оалкилом; при условии, что когда Ь2 представляет собой -ОСН(Я100)-, Я100 представляет собой алкокси, и
    ¢) представляет собой фенил, К5 не является -6(=Ο)ΝΗ-ΝΗ2
    Я10 независимо выбран из группы, включающей 5 ‘ *--и -Х*-А20Ж-А21;
    где X1 и Υ1, каждый независимо, отсутствует или выбран из группы, -(алкил)С(=О)К(алкил), -С(=О)К(алкил)-, -С(=О)КН-,
    -К(алкил)С(=О)КН-, -К(алкил)С(=О)О-, -К(алкил)8О2-,
    КНС(=О)КН, -Ь1НС(=О)О-, -КН8О2-, -О, -ОС(=О), -ОС(=О)ЬГ(алкил)-, -ОС(=О)Ь1Н-, -ОС(=О)О-, -8-, -8О, -8О2-, -8О2Аалкил)- и -8О2КН-;
    А20 отсутствует или выбран из алкила или алкенила и
    А21 выбран из алкила, алкенила или Н;
    где, когда А20 или А21 представляет собой алкил или алкенил, указанный алкил или алкенил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкокси, включающей
    -С(=О)О-, -Аалкил)-, -К(алкил)С(=О)-, -ΝΗ-, -КНС(=О)-, -МНС(=О)Халкил)алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гидрокси, -К(алкил)С(=О)алкила, -К(алкил)С(=О)К(алкил)2, -К(алкил)С(=О)КН2, ^(алкил^АО^Налкила, -К(алкил)С(=О)Оалкила, -К(алкил)8О2алкила, -КНС(=О)алкила, -Ь1НС(=О)К(алкил)2, -МНС(=О)КН2, -МНС(=О)КНалкила, -КНС(=О)Оалкила, -КН8О2алкила, -ОС(=О)алкила, -ОС(=О)К(алкил)2, -ОС(=О)КНалкила, -ОС(=О)Оалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила;
    выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный циклоалкил и девятидесятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил; где указанные арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, бензоконденсированный циклоалкил или бензоконденсированный гетероциклоалкил являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, тио, нитро, циано, алкила, гало- 227 008770 гензамещенного алкила, алкокси, галогензамещенного алкокси, алкиламино, -ХНС(=О)алкила, -Х(алкил)С(=О)алкила или диалкиламино, -ХНС(=О)ХН2, -ХНС(=О)ХНалкила, -Х(алкил)С(=О)
    ХНалкила, -ОС(=О)ХНалкила, -ХНС(=О)Оалкила, -Х(алкил)С(=О)Оалкила, -ХН8О2алкила,
    -Х(алкил)8О2алкила, тиоалкила, галогензамещенного тиоалкила, -8О2алкила, галогензамещенного -8О2алкила, -ННС(=О)Малкил)2. -Х(алкил)С(=О)Х(алкил)2 или -ОС(=О)Х(алкил)2;
    з представляет собой целое число, имеющее значение от О до 2;
    т представляет собой целое число, имеющее значение от О до 4; при условии, что сумма т и з представляет собой целое число, имеющее значение от О до 4;
    К6 И К7 независимо выбраны из группы, включающей (a) Н;
    (b) ““1 при условии, что К4 не является (c) -СН2-, замещенный одной группой, выбранной из -Н, -метила, -Оалкила, -СН2ОН, -СН(СН3)ОН,
    -О(С=О)алкила, -(С=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=О)Оарила, -С(=О)Огетероарила, -(С=О)ХН2,
    -(С-О)ХНалкила, -(С-О^алкил», -С(=О)алкила, -фенил-ОСН3 или -фенил-ОС(=О)алкила;
    (д) -С(=О)(СН2СН2О-)1-1О, имеющий на конце Н, метил, этил или бензил;
    (е) -С(=О)СН2О(СН2СН2О-)1-1О, имеющий на конце Н, метил, этил или бензил;
    (ί) -С(=О)алкил или -С(=О)(С3-6)циклоалкил, где указанные -С(=О)алкил и -С(=О)(С3-6)циклоалкил могут быть необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -Оалкиларила, -ХН2, -ХНалкила, -Х(алкил)2, гетероциклоалкила, -ХНС(=О)алкила,
    -ХН8О2алкила или -ОС(=О)алкила;
    (д) -С(=О)(СН2)1-3арил, -С(=О)арил, -С(=О)(СН2)1-3гетероарил или -С(=О)гетероарил, где указанные -С(=О)(СН2)1-3арил, -С(=О)арил, -С(=О)(СН2)1-3гетероарил и -С(=О)гетероарил могут быть необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ХН2, -ХНалкила, -Х(алкил)2, гетероциклоалкила, -ХНС(=О)алкила, -ХН8О2алкила, галогена, нитрила или -ОС(=О)алкила;
    (Б) -С(=О)(СН2)1-6С(=О)-, имеющий на конце метил, этил, -ОН, -Оалкил, -ХН2, -ХНалкил, -Х(алкил)2 или гетероциклоалкил;
    (1111) -С(=О)алкил-ОС(=О)алкил-, имеющий на конце -ОН, -Оалкил, -ХН2, -ХНалкил, -Х(алкил)2 или гетероциклоалкил;
    (ί) -С(=О)О(СН2СН2О-)1-1О, имеющий на конце Н, метил, этил или бензил;
    (ί) -С(=О)Оалкил или -С(=О)О(С3-6)циклоалкил, где указанные -С(=О)Оалкил и -С(=О)О (С3-6)циклоалкил могут быть необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ХН2, -ХНалкила, -Х(алкил)2, гетероциклоалкила, -NНС(=О)алкила, -ХН8О2алкила, -ОС(=О)алкила, -С(=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=О)ХН2, -С(=О)ХНалкила или
    -С(=О)Х(алкил)2;
    (k) -С(=О)О(СН2)1-3арил, -С(=О)Оарил, -С(=О)О(СН2)1-3гетероарил или -С(=О)Огетероарил, где указанные -С(=О)О(СН2)1-3арил, -С(=О)Оарил, -С(=О)О(СН2)1-3гетероарил или -С(=О)Огетероарил могут быть необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ХН2, -ХНалкила, -Х(алкил)2, гетероциклоалкила, -ХНС(=О)алкила, -ХН8О2алкила, галогена, нитрила или -ОС(=О)алкила;
    (l) -С(=О)NН(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце -Н, метил, этил, бензил, -СН2СН2ХН2, -СН2СН2ХНалкил, -СНзСНзМалкилу -СН2СН2-1-пирролидинил, -СН2СН2-1-пиперидинил, -СН2СН2-4морфолинил, -СН2СН2-1-пиперазинил, -СН2СН2-1-(4-СН3)пиперазинил или -С(=О)алкил;
    (т) -С(=О)NН2, -С(=О)NН(С1-20)алкил, -С(=О)ХН(С3-6)циклоалкил или -С(=О)Х(алкил)2, где указанные -С(=О)NН(С1-20)алкил, -С(=О)ХН(С3-6)циклоалкил и -С(=О)Х(алкил)2 могут быть необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ХН2, -ХНалкила, -Х(алкил)2, гетероциклоалкила, -NНС(=О)алкила, -ХН8О2алкила, -ОС(=О)алкила, -ОС(=О)алкенила, NНС(=О)арила, -С(=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=О)ХН2, -С(=О)ХНалкила или -С(=О)Х(алкил)2, и где арильная часть указанного -ХНС(=О)арила может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -ХН2, -ХНалкила, -Х(алкил)2, галогена или нитрила;
    (п) -С(=О)ХН(СН2)1-3арил, -С(=О)ХНарил, -С(=О)ХН(СН2)1-3гетероарил или -С(=О)ХНгетероарил, где указанные -С(=О)ХН(СН2)1-3арил, -С(=О)ХНарил, -С(=О)ХН(СН2)1-3гетероарил и -С(=О)ХНгетероарил могут быть необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ХН2, -ХНалкила, -Х(алкил)2, гетероциклоалкила, -ХНС(=О)алкила, -ХН8О2алкила, галогена, нитрила или -ОС(=О)алкила;
    (о) -С(=О)ХНСН2СН2ХН(СН2СН2ХН-)О-3, имеющий на конце Н, метил, этил, -СН2СН2ХНалкил, -СН2СН2Х(алкил)2, -СН2СН2-1-пирролидинил, -СН2СН2-1-пиперидинил, -СН2СН2-4-морфолинил,
    -СН2СН2-1-пиперазинил, -СН2СН2-1-(4-СН3)пиперазинил, -СН2СН2ОН, -СН2СН2ОСН3, -СН2СН2ОСН2СН3, -СН2СН2ОС(=О)алкил или -С(=О)арил; где арильная часть указанного -С(=О)арила
    - 228 008770 может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, галогена или нитрила;
    (р)-С(=8)ИН2;
    (с.|) -С(=8)ИНалкил;
    (г) -С(=8)И(алкил)2;
    (8) -8О2ИН2;
    (ί) -8О2ИНалкил;
    (и) -8О2И(алкил)2;
    (ν) -Р(=О)(ОСН3)2 и (^) -Р(=О)(ОСН2СН3)2;
    при условии, что, когда К6 присутствует, К7 отсутствует; и при условии, что, когда Я7 присутствует, Я6 отсутствует;
    ОН
    Я4 выбран из группы, включающей Н и он но т СО2Н но при условии, что когда один из Я6 и Я7 представляет собой тогда Я4 представляет собой Н;
    Ь3 отсутствует и означает арил;
    г представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4; и
    Я5 независимо выбран из группы, включающей: алкил, алкиламино, алкилокси, амино, -С(=О)ИН2, -С(=О)Оалкил, -С(=О)ОН, -СН2ОН, циано, диалкиламино, галоген, галогензамещенный алкил, галогензамещенный алкилокси, галогензамещенный 8О2-алкил, галогензамещенный тиоалкил, гидрокси, гидроксиалкил, -И(алкил)С(=О)алкил, -И(алкил)С(=О)И(алкил)2, -И(алкил)С(=О)ИНалкил, -И(алкил)С(=О) Оалкил, -И(алкил)8О2алкил, -ИНС(=О)алкил, -ИНС(=О)И(алкил)2, -ИНС(=О)ИН2, -ИНС(=О)ИНалкил, -ИНС(=О)Оалкил, -ИН8О2алкил, нитро, -ОС(=О)И(алкил)2, -ОС(=О)ИНалкил, -8О2алкил, -8О2ИН2, тио, тиоалкил, θ и -У-В10-\У-В20;
    где У и XV, каждый независимо, отсутствует или выбран из группы, включающей -С(=О), -С(=О)И(алкил)-, -С(=О)ИН-, -С(=О)О-, -И(алкил)-, -И(алкил)С(=О)-, -И(алкил)С(=О)И(алкил)-,
    -И(алкил)С(=О)ИН-, -И(алкил)С(=О)О-, -И(алкил)8О2-, -ИН-, -ИНС(=О)-, -ИНС(=О)И(алкил)-,
    -ИНС(=О)ИН-, -ИНС(=О)О-, -ИН8О2-, -О-, -ОС(=О), -ОС(=О)И(алкил)-, -ОС(О)ИН-, -ОС(=О)О-, -8-, -8О-, -8О2-, -8О2И(алкил)- и -8О2ИН-;
    В10 отсутствует или выбран из алкила или алкенила;
    В20 отсутствует или выбран из алкила, алкенила или Н;
    где, когда В10 или В20 представляет собой алкил или алкенил, алкильная или алкенильная группа может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гидрокси -И(алкил)С(=О)алкила, -И(алкил)С(=О)И(алкил)2, -И(алкил)С(=О)ИН2, -И(алкил)С(=О)ИНалкила, -И(алкил)С(=О)Оалкила,
    -И(алкил)8О2алкила, -ИНС(=О)алкила, -ИНС(=О)И(алкил)2, -ИНС(=О)ИН2, -ИНС(=О)ИНалкила, -ИНС(=О)Оалкила, -ИН8О2алкила, -ОС(=О)алкил, -ОС(=О)И(алкил)2, -ОС(=О)ИНалкила,
    -ОС(=О)Оалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила; и © выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный циклоалкил и девятидесятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил, где арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, бензоконденсированный циклоалкил или бензоконденсированный гетероциклоалкил являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного алкила, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гетероарила, гидрокси, гидроксиалкила, -И(алкил)С(=О)алкила, -И(алкил)С(=О)И(алкил)2, -И(алкил)С(=О)ИНалкила, -И(алкил)С(=О)Оалкила, -И(алкил)8О2алкила, -ИНС(=О)алкила, -ИНС(=О)И(алкил)2, -ИНС(=О)ИН2, -ИНС(=О)ИНалкила, -ИНС(=О)Оалкила, -ИН8О2алкила, нитро, -ОС(=О)И(алкил)2, -ОС(:=О)ИНалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила;
    и при условии, что алкил или алкильный фрагмент замещающей группы представляет собой прямые или разветвленные цепи, содержащие от 1 до 10 атомов углерода;
    арил или арильный фрагмент замещающей группы представляет собой фенил, нафтил, флуоренил; циклоалкил или циклоалкильный фрагмент представляет собой любую 3-10-членную насыщенную
    - 229 008770 кольцевую систему;
    частично ненасыщенный карбоцикл, как таковой или как часть замещающей группы означает любую 5-10-членную частично ненасыщенную кольцевую систему, где карбоцикл содержит по меньшей мере одну ненасыщенную связь;
    гетероарильная группа или гетероарильный фрагмент замещающей группы означает любую 5-10членную моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую структуру, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей О, N и 8;
    гетероциклоалкил или гетероциклоалкильный фрагмент замещающей группы означает любую 5-10членную моноциклическую или бициклическую, насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую структуру, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей О, N и 8;
    или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат или фармацевтически приемлемая соль.
    8. Соединение по п.7, где С1? означает группу формулы А-1 где формула А-1 связана на стороне Ь1 формулы А-1 с содержащим Ь2 кольцом формулы (II) и где ш означает целое число, которое равно от 0 до 4, при условии, что когда представляет собой группу формулы А-1, сумма т и з означает целое число, которое равно от 0 до 4.
    9. Соединение по п.7, где I. означает связывающую группу, выбранную из группы, содержащей -(СН2)-, -(СН2)э-4-, -СН(К100)-, -С(=К100)- и -С(=К100)2-.
    10. Соединение по п.7, где К9 и К10 независимо выбраны из группы, включающей 1-пиперидинил, 2(пирролидин-1-ил)этокси, 2,3-дигидроксипропокси, 2-гидрокси-3-пирролидин-1-илпропокси, 3-(4метилпиперазин-1-ил)пропокси, 3-(\,\-диметиламино)пропокси, 3-гидроксипропокси, 3-имидазол-1илпропокси, 3-метоксипропокси, 3-морфолин-4-илпропокси, 3-пирролидин-1-ил-2-гидроксипропокси, 3пирролидин-1-илпропокси, 4-метилпиперазин-1-ил, амино, бензил, бензилокси, бром, хлор, циано, этокси, фтор, Н, гидрокси, изопропокси, метокси, метил, \-(1-оксоэтил)амино и Ν,Ν-диметиламино.
    11. Соединение по п.7, где К6 И К7 независимо выбраны из группы, включающей:
    (а) Н;
    ОН при условии, что К4 не является (с) -СН2- замещен одной группой, выбранной из -Н, -метила, -Оалкила, -СН2ОН, -СН(СН3)ОН, -О(С=О)алкила, -С(=О)Оалкила, -(С=О^Н2, -С(=О)алкила или -фенил-ОС(=О)алкила;
    (ί) -С(=О)алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -Оалкилфенила или -ОС(=О)алкила;
    (д) -С(=О)фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -Оалкила, хлора или фтора, (11) -С(=О)(СН2)1-6С(=О)-, имеющий на конце -ОН, -Оалкил, -ИН2, -ΝΙ 1алкил, -№(алкил)2 или пирро лидинил;
    (Ι1Ι1) -С(=О)алкил-ОС(=О)алкил-, имеющий на конце -Оалкил;
    (ί) -С(=О)О(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце Н или бензил;
    (ΐ) -С(=О)Оалкил, необязательно замещенный одной или несколькими -Оалкильными группами;
    (k) -С(=О)Офенил, необязательно замещен одной или несколькими группами хлора, фтора;
    (l) -С(=О^Н(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце -Н;
    (т) -С(=О^Н(С1-20)алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -Ν42, -ΝΙ 1алкила, -№(алкил)2, пирролидинила, морфолинила, -ΝΙ 1С(=О)алкила, -ОС(=О)алкенила, -ΝΙ 1С(=О)фенила или -С(=О)Оалкила; и где фенильная часть указанного -ΝΙ 1С(=О)фенила может быть необязательно замещенной одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -Ν42, -ΝΙ 1алкила, -№(алкил)2, галогена и нитрила;
    (п) -С(=О^Нфенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами фтора;
    - 230 008770 (o) -С(=О)ХНСН2СН2ХН(СН2СН2ИН-)0-3, имеющий на конце -СН2СН2ОН и -С(=О)фенил;
    где фенильная часть указанного -С(=О)фенила может быть необязательно замещенной одной или несколькими группами -ОН;
    (p) -С(=8)ХЩ;
    (и) -8О2Х(алкина)2 и (^) -Ρ(=О)(ОСН2СНз)2;
    при условии, что, когда К6 присутствует, К7 отсутствует; и при условии, что, когда К7 присутствует, К6 отсутствует.
    12. Соединение по п.7, где К6 И К7 независимо выбраны из группы, включающей Н, фн
    СОгН при условии, что К4 не является . 1-метокси-1-оксоэтил, 1-метилэтоксикарбонил, 1оксобутоксиметил, 1-оксоэтоксиметил, 1-оксоэтил, 1-оксопропил, 2-(1-оксоэтокси)-1-оксоэтил, 2-(2метокси-1-оксоэтокси)-1-оксоэтил, 2-(2-метил-1-оксопропокси)-1-оксоэтил, 2-амино-2-оксоэтил, 2,2диметил-1-оксопропоксиметил, 2-этокси-2-оксоэтил, 2-метокси-2-оксоэтил, 2,6-дифторбензоил, 2-[2-(2гидроксиэтокси)этокси]этоксикарбонил, 2-бензилокси-1-оксоэтил, 2-бензилоксиэтоксикарбонил, 2хлорфеноксикарбонил, 2-фторбензоил, 2-гидрокси-1-оксоэтил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 2метокси-1-оксоэтил, 2-метоксиэтоксикарбонил, 2-метил-1-оксопропил, 2-оксопропил, 3-(Ν,Νдиэтиламино)- 1,3-диоксопропил, 3-1 Н-пирролидин-1 -ил-1,3-диоксопропил, 3-этокси-1,3-диоксопропил,
    3-1Н-пирролидин-1-ил-1,3-диоксопропил, 4-(1 -оксоэтокси)бензил, 4-амино-1,4-диоксо-н-бутил, 4-этокси-
    1.4- диоксо-н-бутил, 4-гидрокси-1,4-диоксо-н-бутил, 4-метокси-1,4-диоксо-н-бутил, 4-хлорбензоил, 4хлорфеноксикарбонил, 4-фторбензоил, 4-фторфеноксикарбонил, 4-метоксибензоил, 5-(И-метиламино)-
    1.5- диоксопентил, 5-метокси-1,5-диоксопентил, бензоил, диэтоксифосфинил, этоксикарбонил, метоксикарбонил, метоксиметил, метил, И-(2-этокси-2-оксоэтил)аминокарбонил, И-(2-1Н-пирролидин-1- илэтил)аминокарбонил, И-(2-аминоэтил)аминокарбонил, И-(2-морфолин-4-илэтил)аминокарбонил, N-(3этокси-3 -оксопропил)аминокарбонил, N-(3 -фторфенил)аминокарбонил, №(пентадецил)аминокарбонил, Ν,Ν-диметиламиносульфонил, №[2-(2-метенил-1-оксопропокси)этил]аминокарбонил, №[2-(3-метил-1метокси-1 -оксо)-н-бутил]аминокарбонил, Ν-| 2-(4-метил-1 -метокси-1-оксо)пентил]аминокарбонил, N-[2ЩХ-диметиламино)этил]аминокарбонил, №[2-Щ-бензоиламино)этил]аминокарбонил, №[2-Щ-метиламино)этил]аминокарбонил, №[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этил]аминокарбонил, №[2-Щ-(1-оксоэтил)амино]этил]аминокарбонил, №[2-Щ-(2-гидроксибензоил)амино]этил]аминокарбонил, Ν-[2-[Ν-(2гидроксиэтил)амино]этил]аминокарбонил, №[2-Щ-(2-метил-1-оксопропил)амино]этил]аминокарбонил,
    Ν-метиламинокарбонил, Ν-метиламинотиокарбонил и феноксикарбонил, при условии, что, когда К6 присутствует, К7 отсутствует, и при условии, что, когда К7 присутствует, К6 отсутствует.
    13. Соединение по п.8, где выбран из группы, включающей 2,3-дихлорфенил; 2,4,6-трифторфенил; 2,4дихлорфенил; 2,4-диметоксифенил; 2,5-дихлорфенил; 2,5-дифторфенил; 2,5-диметоксифенил; дифторфенил; 2-бром-3-фторфенил; 2-бромфенил; 2-хлорфенил; 2-этилфенил; 2-изопропилфенил; 2метоксифенил; 2-метилфенил; 2-трифторметоксифенил; 2-трифторметил-4-бромфенил; 2-трифторметилфенил; 3-(1-гидроксиэтил)фенил; 3-(2-гидроксиэтиламинокарбонил)фенил; 3-(4-метилпиперазинилкарбонил)фенил; 3-(аминокарбонил)фенил; 3-(аминосульфонил)фенил; 3-(этоксикарбонил)фенил; 3(метоксикарбонил)фенил; 3-(трифторметилтио)фенил; 3,4,5-триметоксифенил; 3,4-дихлорфенил; 3,4диметоксифенил; 3,4-метилендиоксифенил; 3,5-ди(трет-бутил)фенил; 3,5-ди(трифторметил)фенил; 3,5дихлорфенил; 3,5-дифторфенил;
    илпропил)аминокарбонил]фенил; 3-бензилоксифенил;
    фторфенил; 3-хлор-4-метоксифенил; 3-хлорфенил; 3-цианофенил; 3-метоксифенил; 3-этоксифенил; 3этилфенил; 3-фторфенил; 3-гидроксиметилфенил; 3-гидроксифенил; 3-изопропоксифенил; 3-метокси-5трифторметилфенил; 3-метилфенил; 3-метилтиофенил; 3-трифторметоксифенил; 3-трифторметилфенил;
    4- (4-метилпиперазин-1-ил)фенил; 4-(этоксикарбонил)фенил; 4-(Х,№диметиламино)фенил; 4-(пиперидин-4-илсульфонил)фенил; 4-бензилоксифенил; 4-бромфенил; 4-хлорфенил; 4-цианофенил; 4-диметиламинофенил; 4-фтор-3-хлорфенил; 4-фтор-3-нитрофенил; 4-фтор-3-трифторметилфенил; 4-фторфенил; 4метил-3-Щ-[4-(3-пиридил)пиримидин-2-ил]амино]фенил; 4-метилфенил; 4-трифторметоксифенил; 4трифторметилфенил; 5-бром-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил; 5-хлор-2-метоксифенил; 5-хлор-2-метилфенил;
    5- трифторметил-2-фторфенил и фенил.
    14. Соединение формулы (II-АА)
    2,63,5-диметоксифенил; 3,5-диметилфенил; 3-Щ-(3-пирролидин-13-бромфенил; 3-карбоксифенил; 3-хлор-4- 231 008770 где К100 выбран из группы, включающей Н и алкил;
    КВ и КС независимо выбраны из группы, включающей алкокси; и
    К5 выбран из группы, включающей алкокси и галоген;
    и при условии, что алкил или алкильный фрагмент замещающей группы представляет собой прямые или разветвленные цепи, содержащие от 1 до 10 атомов углерода;
    арил или арильный фрагмент замещающей группы представляет собой фенил, нафтил, флуоренил; циклоалкил или циклоалкильный фрагмент представляет собой любую 3-10-членную насыщенную кольцевую систему;
    частично ненасыщенный карбоцикл, как таковой или как часть замещающей группы означает любую 5-10-членную частично ненасыщенную кольцевую систему, где карбоцикл содержит по меньшей мере одну ненасыщенную связь;
    гетероарильная группа или гетероарильный фрагмент замещающей группы означает любую 5-10членную моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую структуру, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей О, N и 8;
    гетероциклоалкил или гетероциклоалкильный фрагмент замещающей группы означает любую 5-10членную моноциклическую или бициклическую, насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую структуру, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей О, N и 8;
    или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат или фармацевтически приемлемая соль.
    15. Соединение по п.14, где К100 выбран из группы, включающей Н, метил, этил; КВ и КС независимо выбраны из группы, включающей метокси и этокси; и К5 выбран из группы, включающей метокси, этокси, изопропокси, хлор, бром и фтор.
    16. Соединение формулы (П-ВВ) где КС представляет собой -О(СН2)3ОН;
    К100 выбран из группы, включающей Н и алкил;
    КВ выбран из группы, включающей алкокси; и
    К5 выбран из группы, включающей алкокси и галоген;
    и при условии, что алкил или алкильный фрагмент замещающей группы представляет собой прямые или разветвленные цепи, содержащие от 1 до 10 атомов углерода;
    арил или арильный фрагмент замещающей группы представляет собой фенил, нафтил, флуоренил; циклоалкил или циклоалкильный фрагмент представляет собой любую 3-10-членную насыщенную кольцевую систему;
    частично ненасыщенный карбоцикл, как таковой или как часть замещающей группы, означает любую 5-10-членную частично ненасыщенную кольцевую систему, где карбоцикл содержит по меньшей мере одну ненасыщенную связь;
    гетероарильная группа или гетероарильный фрагмент замещающей группы означает любую 5-10членную моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую структуру, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей О, N и 8;
    гетероциклоалкил или гетероциклоалкильный фрагмент замещающей группы означает любую 5-10членную моноциклическую или бициклическую, насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую структуру, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей О, N и 8;
    или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат или фармацевтически приемлемая соль.
    17. Соединение по п.16, где К100 выбран из группы, включающей Н, метил, этил, КВ выбран из группы, включающей метокси и этокси, и К5 выбран из группы, включающей метокси, этокси, изопропокси, хлор, бром и фтор.
    18. Соединение формулы (П-ЕЕ)
    - 232 008770 где К9 независимо выбран из группы, включающей алкокси, алкил, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галоген, галогензамещенный алкил, галогензамещенный алкилокси, галогензамещенный -8О2алкил, галогензамещенный тиоалкил, гидрокси, ^(алкил)С(=О)алкил, ^(алкил)С(=О)Н(алкил)2, ^(алкил)С(=О)КНалкил, ^((алкил)С(=О)Оалкил, А(алкил)8О2алкил, -МНС(=О) алкил,
    -№С(=ОЖалкил)2, -№С(=О)№2, ^НС(=О^Налкил, ^НС(=О)Оалкил, ^Н8О2алкил, нитро,
    -ОС(=О^(алкил)2, -ОС(=О)КНалкил, -8О2алкил, тио и тиоалкил;
    Ь2 представляет собой связывающую группу, выбранную из группы, включающей -(СН2)1-4-, -СН(К100)-, -С(=К100)-, -С(К100)2.; где К100 выбран из алкила, гидрокси, арила, алкокси, оксо, -КН2, -КН(алкил), А(алкил)2, =Ν(ΟΠ) или -ΝΙΙ2ΟΙI; при условии, что, когда Ь2 представляет собой -СН2СН2-, ни К6, ни К7 не является -СН2-(С=О^Налкилом, -СН2-(С=О^(алкил)2 или -СН2С(=О)Оалкилом; и ~3 X1 1 20 1 21
    К независимо выбран из группы, включающей $ О и-Х -А -Υ -А ;
    где X1 и Υ1, каждый независимо, отсутствует или выбран из группы, -(алкил)С(=О^(алкил)-, -С(=О^(алкил)-, -С(=О)МН-, ^(алкил)С(=О)КН-, А(алкил)С(=О)О-, А(алкил)8О2-, ^НС(=О^Н, -№С(=О)О-, -№802-, -О-, -ОС(=О), -ОС(=О)Малкил)-, -ОС(=О)КН-, -ОС(=О)О-, -8-, -8О-, -8Ο2-, -8О2Малкил)- и -8О2^-;
    А20 отсутствует или выбран из алкила или алкенила и А21 выбран из алкила, алкенила или Н;
    где, когда А20 или А21 представляет собой алкил или алкенил, указанный алкил или алкенил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкокси, включающей
    -С(=О)О-, -Ν( алкил)-, А(алкил)С(=О)-, -Ν^, -Ν№(=Ο)-, ^НС(=О)Н(алкил)-, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гидрокси, -^алкил)С(=О)алкила, ^(алкил)С(=О^(алкил)2, ^(алкил)С(=О)КН2, ^(алкил)С(=О)КНалкила, ^(алкил)С(=О)Оалкила, ^(алкил)8О2алкила, -ΝΙ 1С(=О)алкила, -№С(=О)Малкил)2, Ж(=О)№2, ^НС(=О)№алкила, ^НС(=О)Оалкила,
    -ΝΙ 18О2алкила, -ОС(=О)алкила, -ОС(=О^(алкил)2, -ОС(=О)КНалкила, -ОС(=О)Оалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила;
    выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный циклоалкил и девятидесятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил;
    где, арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, бензоконденсированный циклоалкил или бензоконденсированный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, тио, нитро, циано, алкила, галогензамещенного алкила, алкокси, галогензамещенного алкокси, алкиламино, -ΝΙ 1С(=О)алкила, ^(алкил)С(=О)алкила или диалкиламино, ^НС(=О^Н2, -ΝΙ Κ.χ=Ο)ΝΙ 1алкила, ^(алкил)С(=О^Налкила, -ОС(=О^Налкила, -КНС(=О)Оалкила, ^(алкил)С(=О)Оалкила,
    -ΝΙ 18О2алкила, ^(алкил)8О2алкила, тиоалкила, галогензамещенного тиоалкила, -8О2алкила, галогензамещенного -8О2алкила, -ΝΙ 1С(=ОА(алкил)2, ^(алкил)С(=О^(алкил)2 или -ОС(=О^(алкил)2;
    з представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
    т представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4; при условии, что сумма т и з представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4;
    К6 и К7 независимо выбраны из группы, включающей:
    (а) Н;
    ОН =
    при условии, что К4 не является (с) -СН2-, замещенный одной группой, выбранной из -Н, -метила, -Оалкила, -СН2ОН, -СН(СНз)ОН, -О(С=О)алкила, -(С=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=О)Оарила, -С(=О)Огетероарила, -(С=О)КН2,
    -(С=О)КНалкила, -(С=О^(алкил)2, -С(=О)алкил, -фенил-ОСН3 или -фенил-ОС(=О)алкила;
    (б) -С(=О)(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце Н, метил, этил или бензил;
    (е) -С(=О)СН2О(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце Н, метил, этил или бензил;
    (ί) -С(=О)алкил или -С(=О)(С3-6)циклоалкил, где указанный -С(=О)алкил и -С(=О)(С3-6)циклоалкил
    - 233 008770 может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -Оалкиларила, -Ν42, -ЯНалкила, -И(алкил)2, гетероциклоалкила, -МНС(=О)алкила,
    -ЫН8О2алкила или -ОС(=О)алкила;
    (д) -С(=О)(СН2)1-3арил, -С(=О)арил, -С(=О)(СН2)1-3гетероарил или -С(=О)гетероарил, где указанный -С(=О)(СН2)1-3арил, -С(=О)арил, -С(=О)(СН2)1-3гетероарил и -С(=О)гетероарил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -Ν42, -МНалкила, -И(алкил)2, гетероциклоалкила, -ИНС(=О)алкила, -МН8О2галкила, галогена, нитрила или -ОС(=О)алкила;
    (Ь) -С(=О)(СН2)1-6С(=О)-, имеющий на конце метил, этил, -ОН, -Оалкил, -ИН2, -КНалкил, -Н(алкил)2 или гетероциклоалкил;
    (1111) -С(=О)алкил-ОС(=О)алкил-, имеющий на конце -ОН, -Оалкил, -ИН2, -ЫНалкил, -И(алкил)2 или гетероциклоалкил;
    (ί) -С(=О)О(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце Н, метил, этил или бензил;
    (ί) -С(=О)Оалкил, или -С(=О)О(С3-6)циклоалкил, где указанный -С(=О)Оалкил и -С(=О)О(С3-6) циклоалкил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -Ν42, -ИНалкил, -^алкилу, гетероциклоалкила, -NНС(=Ο)алкила,
    -Б^О^кила, -ОС(=О)алкила, -С(=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=О)НН2, -С(=Ο)NНалкила или
    -С^О^алкилХ;
    (k) -С(=О)О(СН2)1-3арил, -С(=О)Оарил, -С(=О)О(СН2)1-3гетероарил или -С(=О)Огетероарил, где указанный -С(=О)О(СН2)1-3арил, -С(=О)Оарил, -С(=О)О(СН2)1-3гетероарил или -С(=О)Огетероарил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -Ν42, -ННалкила, -^алкилу, гетероциклоалкила, -NНС(=Ο)алкила, -Н^О^кила, галогена, нитрила или -ОС(=О)алкила;
    (l) -С(=Ο)NΗ(СΗ2СΗ2Ο-)1-10, имеющий на конце -Н, метил, этил, бензил, -СΗ2СΗ2NΗ2, -СЩСН^Налкил, -СЩСЩ^алкилХ, -СН2СН2-1-пирролидинил, -СН2СН2-1-пиперидинил, -СН2СН2-4морфолинил, -СН2СН2-1-пиперазинил, -СН2СН2-1-(4-СН3)пиперазинил или -С(=О)алкил;
    (т) -С(=Ο)NΗ2, -С(=Ο)NН(С1-20)алкил, -С(=Ο)NΗ(С3-6)циклоалкил или -С^О^алкилХ, где указанный -С(=Ο)NΗ(С1-20)алкил, -С(=Ο)NΗ(С3-6)циклоалкил и -С^О^алкилХ может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбран из -ОН, -Оалкила, -Ν42, -NНалкила, -^алкилЕ гетероциклоалкила, -NНС(=Ο)алкила, ^ЖО^кила, -ОС(=О)алкила, -ОС(=О)алкенила, -NΗС(=Ο)арила, -С(=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=Ο)NΗ2, -С(=Ο)NНалкила или -С^О^алкилХ; и где арильная часть указанного -NНС(=Ο)арила может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -Ν^, -NНалкила, -^алкилу, галогена или нитрила;
    (п) -С(=Ο)NН(СН2)1-3арил, -С(=Ο)NΗарил, -С^О^ЩСЩХ^гетероарил или -С(=Ο)NΗгетероарил, где указанный -С^О^ЩСЩХ^арил, -С(=Ο)NΗарил, -С(=Ο)NΗ(СΗ2)1-3гетерοарил и -С(=Ο)NΗгетероарил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -^¾ -NНалкила, -^алкилу, гетероциклоалкила, -NНС(=Ο)алкила, -П^О^лкила, галогена, нитрила или -ОС(=О)алкила;
    (о) -С(=Ο)NΗСΗ2СΗ2NΗ(СΗ2СΗ2NΗ-)0-3, имеющий на конце Н, метил, этил, -СН2СН2NНалкил, -СЩСН^алкилЕ -СН2СН2-1-пирролидинил, -СН2СН2-1-пиперидинил, -СН2СН2-4-морфолинил, -СН2Н2-1-пиперазинил, -СН2СН2-1-(4-СН3)пиперазинил, -СН2СН2ОН, -СН2СН2ОСН3, -СН2СН2ОСН2СН3, -СН2СН2ОС(=О)алкил или -С(=О)арил; где арильная часть указанного -С(=О)арила может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -ΝΗ2, -NНалкила, -^алкилу, галогена или нитрила;
    ¢)-0(=8)18¾ (с.|) -С(=8)NНалкил;
    (г) -С^^алкилХ;
    (8) -8О21\1Н2;
    (ΐ) -8Ο2NΗалкил;
    (и) ^О^алкилХ;
    (ν) ^ОКОСН^ и
    А) ^ОХО^СН^;
    при условии, что, когда Я6 присутствует, Я7 отсутствует, и при условии, что, когда Я7 присутствует, Я6 отсутствует;
    Я4 выбран из группы, включающей Н и при условии, что когда один из Я6 и Я7 представляет собой
    - 234 008770 тогда К4 представляет собой Н;
    Ь3 отсутствует;
    о означает арил, г представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4; и
    К5 независимо выбран из группы, включающей алкил, алкиламино, алкнлокси, амино, Ή(=Ο)ΝΗ2, -С(=О)Оалкнл, -С(=О)ОН, -СН2ОН, циано, диалкнламино, галоген, галогензамещенный алкил, галогензамещенный алкилокси, галогензамещенный 8О2, алкил, галогензамещенный тиоалкил, гидрокси, гидроксиалкнл, -^алкнл^ЮЦлкнл, -^алкнл^^О^алкилЬ, -N(алкнл)С(=Ο)\Ηалкнл,
    -^алкнл^^О^алкил, ^(алкил^О^лкил, -ΝΗ^^^κηλ, -Ν№(=Ο)Ν(αΛΚΗΛ)2, -ΝΗφΌΝ^
    -\ΗС(=Ο)\Ηалкнл, -^С^О^алкил, -Ν^Ό^κηλ, нитро, -ОС^О^алкнлЦ -ΘС(=Ο)\Налкил, -8О2алкил, -8Ο2ΝΗ2, тио, тиоалкил, и-У-В10-У-В20;
    где V и У, каждый независимо, отсутствует или выбран из группы включающей -С(=О), -С^О^алкнл)-, -С^О):^-, -С(=О)О-, -Малкнл)-, -^алкнл^^О)-, -^алкнл^^О^алкнл)-,
    -Ν^κηλΉ^Ο)]^-, -Ν(αΛΚΗΛΉ(=Ο)Ο-, -Ν(αΛΚΗΛ)8Ο2-, -ΝΗ-, -ΝΗ^Ο)-, -ΜΗ^ΟΜηλκηλ)-,
    -ΝΗ^^ΝΗ-, адЮ)), -Ν^Ο^, -Ο-, -0С(=0), -ОС^ОМалкнл)-, -ОС^О)]^-, -0С(=0)0-, -8-, -80-, -8Ο2, -8Ο2Ν(ηλκηλ)- и ^Ο^ΝΗ-;
    В10 отсутствует или выбран из алкила или алкенила, В20 отсутствует или выбран из алкила, алкенила или Н;
    где, когда В10 нлн В20 представляет собой алкил или алкенил, указанная алкильная или алкенильная группа может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкнламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного -8О2алкнла, галогензамещенного тноалкнла, гидрокси -^алкнл^ЮЩкнла, -Ν(αΛΚΗΛΉ(=Ο)Ν(αΛΚΗΛ)2, -N(алкил)С(=Ο)\Η2, -N(алкил)С(=Ο)\Ηалкила, -^алкил^^О^алкнла,
    -Ν(αΛΚΗΛ)8Ο2ΗΛΚΗΛα, -ЖС^О^кила, -ΝΗ^^^αΛΚΗΛ^, -\ΗС(=Ο)\Η2, -NΗС(=Ο)\Ηалкила,
    -ΝΗ^^^αΛΚΗΛα, ^ЖО^кила, -ОС(=О)алкнла, -ОС^О^алкнлЦ -ΘС(=Ο)\Ηалкнла,
    -ОС(=О)Оалкнла, -8О2алкнла, тио или тноалкнла; и выбран из группы, включающей арил, циклоалкнл, частично ненасыщенный карбоцикл, гете роарил, гетероциклоалкнл, девяти-десятичленный бензоконденсированный циклоалкнл и девятидесятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкнл, где арил, циклоалкнл, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкнл, бензоконденсированный циклоалкнл или бензоконденсированный гетероциклоалкнл необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкнламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного алкила, галогензамещенного -8О2алкнла, галогензамещенного тноалкнла, гетероарила, гидрокси, гидроксиалкнла, -^алкнл^^ОЦлкила, -^алкил^^О^алкнлЦ, -^алкнл^^О^Налкнла, -^алкнл^Ю^алкнла, -^алкнл^О^кнла, -\ΗС(=Ο)алкнла, -\ΗС(=Ο)\Η2, -NΗС(=Ο)\Ηалкила,
    -\ΗС(=Ο)Θалкнла, -Я^О^кила, нитро, -ОС^О^алкнлЦ, -ΘС(=Ο)\Налкнла, -8О2алкила, тио или тноалкнла;
    и при условии, что алкил или алкильный фрагмент замещающей группы представляет собой прямые или разветвленные цепи, содержащие от 1 до 10 атомов углерода;
    арил или арильный фрагмент замещающей группы представляет собой фенил, нафтил, флуоренил; циклоалкнл или циклоалкнльный фрагмент представляет собой любую 3-10-членную насыщенную кольцевую систему;
    частично ненасыщенный карбоцикл, как таковой или как часть замещающей группы, означает любую 5-10-членную частично ненасыщенную кольцевую систему, где карбоцикл содержит по меньшей мере одну ненасыщенную связь;
    гетероарильная группа или гетероарильный фрагмент замещающей группы означает любую 5-10членную моноциклнческую или бициклическую ароматическую кольцевую структуру, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей О, Ν и 8;
    гетероциклоалкнл или гетероциклоалкнльный фрагмент замещающей группы означает любую 5-10членную моноциклнческую или бициклическую, насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую структуру, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей О, Ν и 8;
    или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат или фармацевтически приемлемая соль.
    19. Соединения формулы (П-66)
    - 235 008770 выбран из группы, включающей формулы А-1, А-2 и А-3 где формула А-1 связана на стороне Ь1 формулы А-1 с содержащим к2 кольцом формулы (ΙΙ-ΘΘ); К9 независимо выбран из группы, включающей алкокси, алкил, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галоген, галогензамещенный алкил, галогензамещенный алкилокси, галогензамещенный > χ. ЖЭи-Х'-А^У'-А21;
    отсутствует или выбран из группы, включающей -С(=О)О-, Жалкил)-, Жалкил)С(=О)-, -, -ΝΗ^^)-, -NΗС(=О)N(алкил)-,
    -8О2алкил, галогензамещенный тиоалкил, гидрокси, Жалкил)С(=О)алкил, Жалкил)С(=ОЖалкил)2, -N(алкил)С(=О)NНалкил, ЖачкилКЖОЮалкил, Жалкил)8О2алкил, -NΗС(=О)алкил,
    -NΗС(=О)N(алкил)2, -NΗС(=О)NΗ2, -NНС(=О)NНалкил, -NНС(=О)Оалкил, -NН8О2алкил, нитро, -ОС(=ОЖалкил)2, -ОС(=О)NНалкил, -8О2алкил, тио и тиоалкил;
    к' представляет собой связывающую группу, выбранную из группы, включающей -(СН2)1-4-, -СН(К100)-, -С(=К100)-, -С(К100)2-, где К100 выбран из алкила, гидрокси, арила, алкокси, оксо, -ΝΗ2, -Nн(алкил), ЖалкилХ =Ν(ΌΗ) или -ΝΙ кО11;
    К10 независимо выбран из группы, включающей где X1 и Υ1, каждый независимо, (алкил)С(=ОЖалкил)-, -С(=ОЖалкил)-, -С(=О)NΗ-,
    N(алкил)С(=О)NΗ-, Жалкил)С(=О)О, Жалкил)8О2-, -ΝΗ-.
    ΝΗ^^ΝΗ, -ΝΗ^^^-, -NΗ8О2-, -О-, -ОС(=О), -ОС(=ОЖалкил)-, -ОС^О^-, -ОС(=О)О-, -8-, 8О-, -8О2-, -8О2N(алкил)- и -8О2NΗ-;
    А20 отсутствует или выбран из алкила или алкенила и А21 выбран из алкила, алкенила или Н;
    где, когда А20 или А21 представляет собой алкил или алкенил, указанный алкил или алкенил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного 8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гидрокси, Жалкил)С(=О)алкила, Жалкил)С(=ОЖалкил)2, -N(алкил)С(=О)NΗ2, -N(алкил)С(=О)NНалкила, Жалкил)С(=О)Оалкила, Жалкил)8О2алкила, -Ν№(=Θ) алкила, -ΝΗ^^Ν^^^, -ΝΗ^^ΝΗ^ -NНС(=О)NΗалкила, -NНС(=О)Оалкила, -NΗ8О2алкила, -ОС(=О)алкила, -ОС(=ОЖалкил)2, -ОС(=О)NНалкила, -ОС(=О)Оалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила;
    (Т) выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный циклоалкил, и девятидесятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил;
    где арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, бензоконденсированный циклоалкил или бензоконденсированный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, тио, нитро, циано, алкила, галогензамещенного алкила, алкокси, галогензамещенного алкокси, алкиламино, -NΗС(=О)алкила, Жалкил)С(=О)алкила или диалкиламино, -NΗС(=О)NΗ2, -NНС(=О)NΗалкила, -N(алкил)С(=О)NНалкила, -ОС(=О)NΗалкила, -NНС(=О)Оалкила, Жалкил)С(=О)Оалкила,
    -NΗ8О2алкила, Жалкил)8О2алкила, тиоалкила, галогензамещенного тиоалкила, -8О2алкила, галогензамещенного -8О2алкила, -ΝΙ К'ЖОЖачкилЬ, Жалкил)С(=ОЖалкил)2 или -ОС(=ОЖалкил)2;
    з представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
    т представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4; при условии, что сумма т и з означает целое число от 0 до 4;
    К6 и К7 независимо выбраны из группы, включающей:
    (а) Н;
    (Ь)
    - 236 008770 при условии, что К4 не является (с) алкил;
    (С) -С(=О)алкилОН и (е) -С(=О)СН2Оалкокси;
    при условии, что, когда К6 присутствует, К7 отсутствует; и при условии, что, когда К7 присутствует, К6 отсутствует;
    К4 выбран из группы, включающей Н и , тогда К4 представляет собой при условии, что когда один из К6 и К7 представляет собой
    Н;
    Ь3 отсутствует;
    о означает арил, г представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4; и
    К5 независимо выбран из группы, включающей алкил, алкиламино, алкилокси, амино, -С(=О)NΗ2, -С(=О)Оалкил, -С(=О)ОН, -СН2ОН, циано, диалкиламино, галоген, галогензамещенный алкил, галогензамещенный алкилокси, галогензамещенный 8О2, алкил, галогензамещенный тиоалкил, гидрокси, гидроксиалкил, -^алкил)С(=О)алкил, -Малкил)С(=О)Малкил)2, -N(алкил)С(=О)NΗалкил,
    -^алкил)С(=О)Оалкил, -^алкил)8О2алкил, -№НС(=О)алкил, -NНС(=О)N(алкил)2, -NΗС(=О)NΗ2,
    -NНС(=О)NΗалкил, ^НС(=О)Оалкил, -NН8О2алкил, нитро, -ОС(=О^(алкил)2, -ОС(=О)NНалкил, -8О2алкил, -8Ο2ΝΗ2, тио, тиоалкил, в О и -У-В10-\¥-В20;
    где У и XV, каждый независимо, отсутствует или выбран из группы, включающей -С(=О), -С(=О)№алкил)-, -С(=О)NΗ-, -С(=О)О-, ^(алкил)-, -№алкил)С(=О)-, -№алкил)С(=О)Малкил)-,
    -^алкил)С(=О)1\1Н-, ^(алкил)С(=О)О, -Жалкил)8О2-, -Ν^, -1\1НС(=О)-, -МНС(=ОМалкил)-,
    -1\1НС(=О)]\1Н-, -1\1НС(=О)О-, -МН8О2, -О-, -ОС(=О), -ОС(=О)№алкил)-, -ОС(=О)1\1Н-, -ОС(=О)О-, -8-, -8О-, -8О2-, -8О2№алкил)- и -8О2NΗ-;
    В10 отсутствует или выбран из алкила или алкенила;
    В20 отсутствует или выбран из алкила, алкенила или Н;
    где, когда В10 или В20 представляет собой алкил или алкенил, указанная алкильная или алкенильная группа может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гидрокси -^алкил)С(=О)алкила, -Малкил)С(=О)Малкил)2, -N(алкил)С(=О)NΗ2, -N(алкил)С(=О)NНалкила, -^алкил)С(=О)Оалкила,
    -Малкил)8О2алкила, -NΗС(=О)алкила, АНС(=О)№алкил)2, -NΗС(=О)NΗ2, -NНС(=О)NΗалкила, -NΗС(=О)Оалкила, -NΗ8О2алкила, -ОС(=О)алкил, -ОС(=О)Малкил)2, -ОС(=О)NΗалкила,
    -ОС(=О)Оалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила; и выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный циклоалкил и девятидесятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил, где арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, бензоконденсированный циклоалкил или бензоконденсированный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного алкила, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гетероарила, гидрокси, гидроксиалкила, -^алкил)С(=О)алкила, -Малкил)С(=О)Малкил)2, -N(алкил)С(=О)NΗалкила, -^алкил)С(=О)Оалкила, -№алкил)8О2алкила, -NΗС(=О)алкила, -NΗС(=О)N(алкил)2, -NΗС(=О)NΗ2, -NНС(=О)NΗалкила, -NΗС(=О)Оалкила, -NΗ8О2алкила, нитро, -ОС(=О)Малкил)2, -ОС(=О)NНалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила;
    и при условии, что алкил или алкильный фрагмент замещающей группы представляет собой прямые или разветвленные цепи, содержащие от 1 до 10 атомов углерода;
    арил или арильный фрагмент замещающей группы представляет собой фенил, нафтил, флуоренил; циклоалкил или циклоалкильный фрагмент представляет собой любую 3-10-членную насыщенную кольцевую систему;
    частично ненасыщенный карбоцикл, как таковой или как часть замещающей группы, означает лю- 237 008770 бую 5-10-членную частично ненасыщенную кольцевую систему, где карбоцикл содержит по меньшей мере одну ненасыщенную связь;
    гетероарильная группа или гетероарильный фрагмент замещающей группы означает любую 5-10членную моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую структуру, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей О, N и 8;
    гетероциклоалкил или гетероциклоалкильный фрагмент замещающей группы означает любую 5-10членную моноциклическую или бициклическую, насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую структуру, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей О, N и 8;
    или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат или фармацевтически приемлемая соль.
    20. Соединение по п.19, где К7 отсутствует и К6 выбран из группы, включающей (а) Н;
    он ноК/Х>согн (Ь) он
    НО4 Xх при условии, что К не является > ;
    (с) метил;
    (ά) -С(=О)СН2ОН и (е) -С(=О)СН2Ометокси.
    21. Соединение по п.20, где К6 означает метил.
    22. Соединение по п.21, где К5 означает алкокси или гало, К9 означает алкокси и К10 означает -X1Α20-Υ1=Α21-, где X1 и Υ1 означают -О-, А20 означает алкил и А21 означает Н.
    23. Соединение формулы (П-НН) (П-НН) где Х выбран из группы, включающей формулы А-1, А-2 и А-3 (К10)$ (Формула А-1) где формула А-1 связана на стороне Ь1 формулы А-1 с содержащим Ь2 кольцом формулы (П-НН);
    К9 независимо выбран из группы, включающей алкокси, алкил, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галоген, галогензамещенный алкил, галогензамещенный алкилокси, галогензамещенный -8О2алкил, галогензамещенный тиоалкил, гидрокси, -И(алкил)С(=О)алкил, -И(алкил)С(=О^(алкил)2,
    -Ν( алкил )ί.χ=Ο)Ν 11алкил, ^(алкил)С(=О)Оалкил,
    -Ν (алкил)8О2алкил,
    -ИНС(=О)алкил,
    -№С(=О)Малкил)2, -№С(=О)№2, ^НС(=О^Налкил, ^НС(=О)Оалкил, ^Н8О2алкил, нитро,
    -ОС(=О^(алкил)2, -ОС(=О)ХНалкил, -8О2алкил, тио и тиоалкил;
    Ь2 представляет собой связывающую группу выбранную из группы, включающей -(СН2)-, -СН(СНэ)-, -СЩСН2СН3)-;
    К10 независимо выбран из группы, включающей $ где X1 и Υ1, каждый независимо, отсутствует или выбран из группы, включающей -(алкил)С(=О^(алкил)-, -С(=О^(алкил)-, -С(=О)ЯН-, -С(=О)О-, Х(алкил)-, Х(алкил)С(=О)-,
    Х(алкил)С(=ОХ11-, -^алкил)С(=О)О-, ^(алкил)8О2, -N4-, Ж(=О)-, -№С(=О)Малкил)-, ^НС(=О^Н, -№С(=О)О-, -№8О2-, -О-, -ОС(=О), -ОС(=ОЯ(алкил)-, -ОС(=О)№-, -ОС(=О)О-, -8-, -8О-, -8О2, -8О2Малкил)- и -8О2^-;
    А20 отсутствует или выбран из алкила или алкенила и А21 выбран из алкила, алкенила или Н, где, когда А20 или А21 представляет собой алкил или алкенил, указанный алкил или алкенил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гидрокси, ^(алкил)С(=О)алкила, ^(алкил)С(=О^(алкил)2,
    - 238 008770
    -Ы(алкил)С(=О)ХН2, -Ы(алкил)С(=О)ХНалкила, -Ы(алкил)С(=О)Оалкила, -Ы(алкил)8О2алкила, -NИС(=Ο)алкила, -МНС(=О)Жалкил)2, -МНС(=О)МН2, -МНС(=О^Налкила, -МНС(=О)Оалкила, -МН8О2алкила, -ОС(=О)алкила, -ОС(=О)^алкил)2, -ОС(=О)ХНалкила, -ОС(=О)Оалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила;
    выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный циклоалкил и девятидесятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил, где арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, бензоконденсированный циклоалкил или бензоконденсированный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, тио, нитро, циано, алкила, галогензамещенного алкила, алкокси, галогензамещенного алкокси, алкиламино, -NИС(=Ο)алкила, -И(алкил)С(=О)алкила или диалкиламино, -NНС(=Ο)NН2, -NИС(=Ο)NНалкила, -N(алкил)С(=Ο)NНалкила,
    -NНС(=Ο)Оалкила, -И(алкил)С(=О)Оалкила, -Х^О^кила, -И(алкил)8О2алкила, тиоалкила, галогензамещенного тиоалкила, -8О2алкила, галогензамещенного -8О2алкила,
    -N(алкил)С(=Ο)N(алкил)2 или -ОС^О^алкил)^ представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
    т представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4, при условии, что сумма т и 8 означает целое число от 0 до 4;
    К6 и К7 независимо выбраны из группы, включающей:
    (а) Н;
    -ОС(=О)ХНалкила,
    -ХНС(=О)^алкил)2, (Ь) при условии, что К4 не является (с) -СН2-, замещенный одной группой, выбранной из -Н, -метила, -Оалкила, -СН2ОН, -СН(СН3)ОН, -О(С=О)алкила, -(С=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=О)Оарила, -С(=О)Огетероарила, -(С=О)ЯН2,
    -(С-О^Налкила, -(С=О)Н(алкил)2, -С(=О)алкила, -фенил-ОСН3 или -фенил-ОС(=О)алкила;
    (ά) -С(=О)(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце Н, метил, этил или бензил;
    (е) -С(=О)СН2О(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце Н, метил, этил или бензил;
    (ί) -С(=О)алкил или -С(=О)(С3-6)циклоалкил, где указанный -С(=О)алкил и -С(=О)(С3-6)циклоалкил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -Оалкиларила, -ЯН2, -ЯНалкила, -Ы(алкил)2, гетероциклоалкила, -NИС(=Ο)алкила,
    -ЫН8О2алкила или -ОС(=О)алкила;
    (д) -С(=О)(СН2)1-3арил, -С(=О)арил, -С(=О)(СН2)1-3гетероарил или -С(=О)гетероарил, где указанный -С(=О)(СН2)1-3арил, -С(=О)арил, -С(=О)(СН2)1-3гетероарил и -С(=О)гетероарил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ХН2, -Жалкила, -Ы(алкил)2, гетероциклоалкила, -ХНС(=О)алкила, -Х^О^кила, галогена, нитрила или -ОС(=О)алкила;
    (11) -С(=О)(СН2)1-6С(=О)-, имеющий на конце метил, этил, -ОН, -Оалкил, -ИН2, -Жалкил, -Ы(алкил)2 или гетероциклоалкил;
    (11) -С(=О)алкил-ОС(=О)алкил-, имеющий на конце -ОН, -Оалкил, -ИН2, -ЫНалкил, -Ы(алкил)2 или гетероциклоалкил;
    (ί) -С(=О)О(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце Н, метил, этил или бензил;
    (ί) -С(=О)Оалкил или -С(=О)О(С3-6)циклоалкил, где указанный -С(=О)Оалкил и -С(=О)О(С3-6) циклоалкил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -N4^ -ИНалкила, -И(алкил)2, гетероциклоалкила, -ИНС(=О)алкила, -МН8О2алкила, -ОС(=О)алкила, -С(=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=Ο)NН2, -С(=Ο)NИалкила или
    -С^О^алкил^;
    (k) -С(=О)О(СН2)1-3арил, -С(=О)Оарил, -С(=О)О(СН2)1-3гетероарил или -С(=О)Огетероарил, где указанный -С(=О)О(СН2)1-3арил, -С(=О)Оарил, -С(=О)О(СН2)1-3гетероарил или -С(=О)Огетероарил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -N4^ -Жалкила, -М(алкил)2, гетероциклоалкила, -NИС(=Ο)алкила, -Х^О^кила, галогена, нитрила или -ОС(=О)алкила;
    (l) -С(=Ο)NН(СН2СН2Ο-)1-10, имеющий на конце -Н, метил, этил, бензил, -СН2СН2NН2, -СН2СН2МНалкил, -СН2СН2(Малкил)2, -СН2СН2-1-пирролидинил, -СН2СН2-1-пиперидинил, -СН2СН2-4морфолинил, -СН2СН2-1-пиперазинил, -СН2СН2-1-(4-СН3)пиперазинил или -С(=О)алкил;
    (т) -С(=Ο)NН2, -С(=О)NН(С1-20)алкил, -С(=Ο)NН(С3-6)циклоалкил или -С^О^алкил^, где указанный -С(=Ο)NН(С1-10)алкил, -С(=Ο)NН(С3-6)циклоалкил и -С^О^алкил^ может быть необязательно
    - 239 008770 замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, гетероциклоалкила, -ИНС(=О)алкила, -ИН8О2алкила, -ОС(=О)алкила,
    -ОС(=О)алкенила, -ИНС(=О)арила, -С(=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=О)ИН2, -С(=О)ИНалкила или -С(=ОИалкил)2, и где арильная часть указанного -ИНС(=О)арила может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, галогена или нитрила;
    (п) -С(=О)ИН(СН2)1-3арил, -С(=О)ИНарил, -С(=О)ИН(СН2)1-3гетероарил или -С(=О)ИНгетероарил, где указанный -С(=О)ИН(СН2)1-3арил, -С(=О)ИНарил, -С(=О)ИН(СН2)1-3гетероарил и -С(=О)ИНгетероарил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, гетероциклоалкила, -ИНС(=О)алкила, -ИН8О2алкила, галогена, нитрила или -ОС(=О)алкила;
    (о) -С(=О)ИНСН2СН2ИН(СН2СН2ИН-)0-3, имеющий на конце Н, метил, этил, -СН2СН2ИНалкил, -СН2СН2И(алкил)2, -СН2СН2-1-пирролидинил, -СН2СН2-1-пиперидинил, -СН2СН2-4-морфолинил, -СН2СН2-1-пиперазинил, -СН2СН2-1-(4-СН3)-пиперазинил, -СН2СН2ОН, -СН2СН2ОСН3,
    -СН2СН2ОСН2СН3, -СН2СН2ОС(=О)алкил или -С(=О)арил;
    где арильная часть указанного -С(=О)арила может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, галогена или нитрила;
    (р) -С(=8)ИН2;
    (с.|) -С(=8)ИНалкил;
    (г) -С(=8)И(алкил)2;
    (8) -8О2ИН2;
    (ί) -8О2ИНалкил;
    (и) -8О2И(алкил)2;
    (ν) -Р(=О)(ОСН3)2 и (^) -Р(=О)(ОСН2СН3)2;
    при условии, что, когда Я6 присутствует, Я7 отсутствует, и при условии, что, когда Я7 присутствует, Я6 отсутствует;
    Я4 выбран из группы, включающей Н и он при условии, что, когда один из Я6 и Я7 представляет собой тогда Я4 представляет собой Н;
    Ь3 отсутствует;
    о означает арил;
    г представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4; и
    Я5 независимо выбран из группы, включающей алкил, алкиламино, алкилокси, амино, -С(=О)ИН2, -С(=О)Оалкил, -С(=О)ОН, -СН2ОН, циано, диалкиламино, галоген, галогензамещенный алкил, галогензамещенный алкилокси, галогензамещенный 8О2 алкил, галогензамещенный тиоалкил, гидрокси, гидроксиалкил, -И(алкил)С(=О)алкил, -И(алкил)С(=О)И(алкил)2, -И(алкил)С(=О)ИНалкил,
    -И(алкил)С(=О)Оалкил, -И(алкил)8О2алкил, -ИНС(=О)алкил, -ИНС(=О)И(алкил)2, -ИНС(=О)ИН2,
    -ИНС(=О)ИНалкил, -ИНС(=О)Оалкил, -ИН8О2алкил, нитро, -ОС(=О)И(алкил)2, -ОС(=О)ИНалкил, -8О2алкил, -8Ο2ΝΗ2, тио, тиоалкил, Ά“Β’°© и -У-В10-\У-В20;
    где У и XV, каждый независимо, отсутствует или выбран из группы, включающей -С(=О), -С(=О)И(алкил)-, -С(=О)ИН-, -С(=О)О-, -И(алкил)-, -И(алкил)С(=О)-, -И(алкил)С(=О)И(алкил)-,
    -И(алкил)С(=О)ИН-, -И(алкил)С(=О)О-, -И(алкил)8О2-, -ИН-, -ИНС(=О)-, -ИНС(=О)И(алкил)-,
    -ИНС(=О)ИН-, -ИНС(=О)О-, -ИН8О2, -О-, -ОС(=О), -ОС(=О)И(алкил)-, -ОС(=О)ИН-, -ОС(=О)О-, -8-, -8О-, -8О2, -8О2И(алкил)- и -8О2ИН-;
    В10 отсутствует или выбран из алкила или алкенила;
    В20 отсутствует или выбран из алкила, алкенила или Н;
    где, когда В10 или В20 представляет собой алкил или алкенил, указанная алкильная или алкенильная группа может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гидрокси -И(алкил)С(=О)алкила,
    - 240 008770
    -К(алкил)С(=О)К(алкил)2, -К(алкил)С(=О)МН2, ЖалкилЖЖ^Налкила, ЖалкилКХАОХОалкила,
    -Малкил)8О2алкила, -№С(=О) алкила, -^С^Жалкил^, -ΝΗ^=Ο)ΝΗ2, -^С^О^алкила,
    -КНС(=О)Оалкила, -КН8О2алкила, -ОС(=О)алкила, -ОС^О^алкил^, -Ос(=о)кНалкила,
    -ОС(=О)Оалкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила; и
    СЕ) выбран из группы, включающей арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, девяти-десятичленный бензоконденсированный циклоалкил и девятидесятичленный бензоконденсированный гетероциклоалкил, где арил, циклоалкил, частично ненасыщенный карбоцикл, гетероарил, гетероциклоалкил, бензоконденсированный циклоалкил или бензоконденсированный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбран из алкокси, алкиламино, амино, циано, диалкиламино, галогена, галогензамещенного алкокси, галогензамещенного алкила, галогензамещенного -8О2алкила, галогензамещенного тиоалкила, гетероарила, гидрокси, гидроксиалкила,
    -К(алкил)С(=О)алкила, ^(алкил^^О^алкил^, ^(алкнАС^О^Налкила, Жалкил)СХ=(Х)Оалкила, -Малкил)8О2алкила, -ΝΗ^=Ο) алкила, -^С^Жалкил^, -ΝΗ^=Ο)ΝΗ2, -NΗС(=О)NНалкила,
    -КНС(=О)Оалкила, -КН8О2алкила, нитро, -ОС(=ОЖалкил)2, -ОС^О^Налкила, -8О2алкила, тио или тиоалкила; и при условии, что алкил или алкильный фрагмент замещающей группы представляет собой прямые или разветвленные цепи, содержащие от 1 до 10 атомов углерода;
    арил или арильный фрагмент замещающей группы представляет собой фенил, нафтил, флуоренил; циклоалкил или циклоалкильный фрагмент представляет собой любую 3-10-членную насыщенную кольцевую систему;
    частично ненасыщенный карбоцикл, как таковой или как часть замещающей группы означает любую 5-10-членную частично ненасыщенную кольцевую систему, где карбоцикл содержит по меньшей мере одну ненасыщенную связь;
    гетероарильная группа или гетероарильный фрагмент замещающей группы означает любую 5-10членную моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую структуру, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей О, Ν и 8;
    гетероциклоалкил или гетероциклоалкильный фрагмент замещающей группы означает любую 5-10членную моноциклическую или бициклическую насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую структуру, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей О, Ν и 8;
    или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат или фармацевтически приемлемая соль.
    24. Соединение по п.23, где Б2 представляет собой связывающую группу, выбранную из группы, включающей: -(СН2)-, -СЩСН3)-, -СЩСН2СН3)-.
    где К6 и К7 независимо выбраны из группы, включающей: (а) Н;
    (Ь) при условии, что К4 не является (с) -СН2-, замещенный одной группой, выбранной из -Н, -метила, -Оалкила, -СН2ОН, -СН(СН3)ОН, -О(С=О)алкила, -(С=О)ОН, -С(=0)Оалкила, -С(=О)Оарила, -С(=О)Огетероарила, -(С=О)КН2,
    -(С=О)КН алкила, -(С=ОЖалкил)2, -С(=О)алкила, -фенил-ОСН3 или -фенил-ОС(=О)алкила;
    (ά) -С(=О)(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце Н, метил, этил или бензил;
    (е) -С(=О)СН2О(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце Н, метил, этил или бензил;
    (ί) -С(=О)алкил или -С(=О)(С3-6)циклоалкил, где указанный -С(=О)алкил и -С(=О)(С3-6)циклоалкил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -Оалкиларила, -ΝΗ2, -NНалкила, -К(алкил)2, гетероциклоалкила, -МНС(=О) алкила,
    -КН8О2алкила или -ОС(=О)алкила;
    (д) -С(=О)(СН2)1-3арил, -С(=О)арил, -С(=О)(СН2)1-3гетероарил, или -С(=О)гетероарил, где указанный -С(=О)(СН2)1-3арил, -С(=О)арил, -С(=О)(СН2)1-3гетероарил и -С(=О)гетероарил может быть необязатель
    - 241 008770 но замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, гетероциклоалкила, -ИНС(=О)алкила, -ИН8О2алкила, галогена, нитрила или -ОС(=О)алкила;
    (Е) -С(=О)(СН2)1-6С(=О)-, имеющий на конце метил, этил, -ОН, -Оалкил, -ИН2, -ИНалкил, И(алкил)2 или гетероциклоалкил;
    (ЕЕ) -С(=О)алкил-ОС(=О)алкил-, имеющий на конце -ОН, -Оалкил, -ИН2, -ИНалкил, -И(алкил)2 или гетероцикл оалкил;
    (ί) -С(=О)О(СН2СН2О-)1-1о, имеющий на конце Н, метил, этил или бензил;
    (ί) -С(=О)Оалкил или -С(=О)О(С3-6)циклоалкил, где указанный -С(=О)Оалкил и -С(=О)О(С3-6) циклоалкил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, гетероциклоалкила, -ИНС(=О)алкила, -ИН8О2алкила, -ОС(О)алкила, -С(=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=О)ИН2, -С(=О)ИНалкила или
    -С(=О)И(алкил)2;
    (k) -С(=О)О(СН2)1-3арил, -С(=О)Оарил, -С(=О)О(СН2)1-3гетероарил или -С(=О)Огетероарил, где указанный -С(=О)О(СН2)1-3арил, -С(=О)Оарил, -С(=О)О(СН2)1-3гетероарил или -С(=О)Огетероарил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкил, -И(алкил)2, гетероциклоалкила, -ИНС(=О)алкила, -ИН8О2алкила, галогена, нитрила или -ОС(=О)алкила;
    (l) -С(=О)ИН(СН2СН2О-)1-10, имеющий на конце -Н, метил, этил, бензил, -СН2СН2ИН2, -СН2СН2ИНалкил, -СН2СН2И(алкил)2, -СН2СН2-1-пирролидинил, -СН2СН2-1-пиперидинил, -СН2СН2-4морфолинил, -СН2СН2-1-пиперазинил, -СН2СН2-1-(4-СН3)-пиперазинил или -С(=О)алкил;
    т) -С(=О)ИН2, -С(=О)ИН(С1-20)алкил, -С(=О)ИН(С3-6)циклоалкил или -С(=О)И(алкил)2, где указанный -С(=О)ИН(С1-20)алкил, -С(=О)ИН(С3-6)циклоалкил и -С(=О)И(алкил)2 может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, гетероциклоалкила, -ИНС(=О)алкила, -ИН8О2алкила, -ОС(=О)алкила, -ОС(=О)алкенила, -ИНС(=О)арила, -С(=О)ОН, -С(=О)Оалкила, -С(=О)ИН2, -С(=О)ИНалкила или -С(=О)И(алкил)2; и где арильная часть указанного -ИНС(=О)арила может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, галогена или нитрила;
    (п) -С(=О)ИН(СН2)1-3арил, -С(=О)ИНарил, -С(=О)ИН(СН2)1-3гетероарил или -С(=О)ИНгетероарил, где указанный -С(=О)ИН(СН2)1-3арил, -С(=О)ИНарил, -С(=О)ИН(СН2)1-3гетероарил и -С(=О)ИН гетероарил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, гетероциклоалкила, -ИНС(=О)алкила, -ИН8О2алкила, галогена, нитрила или -ОС(=О)алкила;
    (о) -С(=О)ИНСН2СН2ИН(СН2СН2ИН-)0-3, имеющий на конце Н, метил, этил, -СН2СН2ИНалкил, -СН2СН2И(алкил)2, -СН2СН2-1-пирролидинил, -СН2СН2-1-пиперидинил, -СН2СН2-4-морфолинил, -СН2СН2-1-пиперазинил, -СН2СН2-1-(4-СН3)пиперазинил, -СН2СН2ОН, -СН2СН2ОСН3,
    -СН2СН2ОСН2СН3, -СН2СН2ОС(=О)алкил или -С(=О)арил; где арильная часть указанного -С(=О)арила может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, -ОН, -Оалкила, -ИН2, -ИНалкила, -И(алкил)2, галогена или нитрила;
    (р) -С(=8)ИН2;
    (с.|) -С(=8)ИНалкил;
    (г) -С(=8)И(алкил)2;
    (δ) -8О2ИН2;
    (!) -8О2ИНалкил;
    (и) -8О2И(алкил)2;
    (ν) -Р(=О)(ОСН3)2 и (^) -Р(=О)(ОСН2СН3)2;
    при условии, что когда К6 присутствует, К7 отсутствует; и при условии, что когда К7 присутствует, К6 отсутствует;
    К4 выбран из группы, включающей Н и при условии, что когда один из К6 и К7 представляет собой он тогда К4 представляет собой Н;
    и при условии, что алкил или алкильный фрагмент замещающей группы представляет собой прямые или разветвленные цепи, содержащие от 1 до 10 атомов углерода, арил или арильный фрагмент замещающей группы представляет собой фенил, нафтил, флуоренил, циклоалкил или циклоалкильный
    - 242 008770 фрагмент представляет собой любую 3-10-членную насыщенную кольцевую систему;
    частично ненасыщенный карбоцикл как таковой или как часть замещающей группы означает любую 5-10-членную частично ненасыщенную кольцевую систему, где карбоцикл содержит по меньшей мере одну ненасыщенную связь;
    гетероарильная группа или гетероарильный фрагмент замещающей группы означает любую 5-10членную моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую структуру, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей О, Ν и 8;
    гетероциклоалкил или гетероциклоалкильный фрагмент замещающей группы означает любую 5-10членную моноциклическую или бициклическую, насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую структуру, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей О, Ν и 8;
    или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат или фармацевтически приемлемая
    - 243
    1 °νν<Λ II 1 /Ί4Η Ζ·17 А δ а. -
    27. Соединение, выбранное из группы, включающей
    31. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.1.
    32. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.7.
    33. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.14.
    34. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.16.
    35. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.19.
    36. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.26.
    37. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.27.
EA200401378A 2002-05-15 2003-05-13 N-замещенные трициклические 3-аминопиразолы в качестве ингибиторов pdgf рецептора EA008770B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38073502P 2002-05-15 2002-05-15
PCT/US2003/015193 WO2003097609A1 (en) 2002-05-15 2003-05-13 N-substituted tricyclic 3-aminopyrazoles as pdfg receptor inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401378A1 EA200401378A1 (ru) 2005-06-30
EA008770B1 true EA008770B1 (ru) 2007-08-31

Family

ID=29550005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401378A EA008770B1 (ru) 2002-05-15 2003-05-13 N-замещенные трициклические 3-аминопиразолы в качестве ингибиторов pdgf рецептора

Country Status (29)

Country Link
US (2) US7196110B2 (ru)
EP (1) EP1506175B1 (ru)
JP (1) JP2006502097A (ru)
KR (1) KR20040106554A (ru)
CN (1) CN100396670C (ru)
AR (1) AR040079A1 (ru)
AT (1) ATE427301T1 (ru)
AU (1) AU2003234567A1 (ru)
BR (1) BRPI0311179A2 (ru)
CA (1) CA2486097A1 (ru)
CR (1) CR7574A (ru)
DE (1) DE60326950D1 (ru)
EA (1) EA008770B1 (ru)
ES (1) ES2323952T3 (ru)
HR (1) HRP20041188A2 (ru)
IL (1) IL165197A0 (ru)
MX (1) MXPA04011320A (ru)
MY (1) MY138268A (ru)
NO (1) NO20045451L (ru)
NZ (1) NZ548796A (ru)
PE (1) PE20040758A1 (ru)
PL (1) PL374062A1 (ru)
RS (1) RS98804A (ru)
SA (1) SA03240431A (ru)
TW (1) TW200407311A (ru)
UA (1) UA80820C2 (ru)
UY (1) UY27811A1 (ru)
WO (1) WO2003097609A1 (ru)
ZA (1) ZA200410108B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2667509C2 (ru) * 2013-03-14 2018-09-21 Ньюлинк Джинетикс Корпорейшин Трициклические соединения в качестве ингибиторов иммуносупрессии, опосредуемой метаболизированием триптофана

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1506175B1 (en) * 2002-05-15 2009-04-01 Janssen Pharmaceutica N.V. N-substituted tricyclic 3-aminopyrazoles as pdgf receptor inhibitors
WO2005049579A2 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Immobilized n-substituted tricyclic 3-aminopyrazoles for the identification of biomolecular targets
EP1711825A4 (en) * 2004-01-07 2008-01-23 Ambit Biosciences Corp SMALL MOLECULES CONJUGATED
CA2571614C (en) * 2004-06-21 2016-12-06 Proteome Sciences Plc Screening methods
JP5049124B2 (ja) * 2004-07-09 2012-10-17 メディスィン テクノロジーズ， インコーポレイテッド 治療化合物および処置
EP2311455B1 (en) * 2004-10-13 2015-07-15 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, and methods for their use
JP2006321724A (ja) * 2005-05-17 2006-11-30 Tokyo Univ Of Science 抗腫瘍剤
US20080031866A1 (en) * 2006-06-20 2008-02-07 Eichenbaum Gary M Method for modulating the pharmacokinetics and metabolism of a therapeutic agent
EP2037954A4 (en) * 2006-06-20 2011-09-14 Janssen Pharmaceutica Nv METHOD FOR MODULATING PHARMACOKINETICS AND METABOLISM OF THERAPEUTIC USE
JPWO2008093639A1 (ja) 2007-01-29 2010-05-20 武田薬品工業株式会社 ピラゾール化合物
WO2008094896A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. N-substituted tricyclic 3-aminopyrazoles as anti-mitotic tubulin polymerization inhibitors
CN101678169A (zh) 2007-03-19 2010-03-24 茵苏莱恩医药有限公司 药物输送设备
US9220837B2 (en) 2007-03-19 2015-12-29 Insuline Medical Ltd. Method and device for drug delivery
US8622991B2 (en) 2007-03-19 2014-01-07 Insuline Medical Ltd. Method and device for drug delivery
EP2231229A1 (en) 2007-12-18 2010-09-29 Insuline Medical Ltd. Drug delivery device with sensor for closed-loop operation
KR20110086132A (ko) 2008-11-07 2011-07-27 인슐린 메디컬 엘티디 약물 전달 장치 및 방법
EP2597089A1 (en) * 2009-10-29 2013-05-29 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heterocyclic compounds
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
JPWO2012121168A1 (ja) * 2011-03-04 2014-07-17 国立大学法人京都大学 キナーゼ阻害剤
TWI553010B (zh) * 2012-04-12 2016-10-11 財團法人生物技術開發中心 雜環吡唑化合物，其製備方法及用途
KR102406771B1 (ko) 2012-06-13 2022-06-13 인사이트 홀딩스 코포레이션 Fgfr 억제제로서 치환된 트리사이클릭 화합물
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
EP2909212B1 (en) 2012-09-07 2017-02-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 1,4-dihydropyrazolo[4,3-b]indoles
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
EP3318564B1 (en) 2013-04-19 2021-07-28 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CN105884828A (zh) * 2015-02-16 2016-08-24 上海迪诺医药科技有限公司 多环化合物、其药物组合物及应用
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
ES2751669T3 (es) 2015-02-20 2020-04-01 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores FGFR
US10633354B2 (en) 2016-09-02 2020-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocyclic compounds
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2019032631A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Bristol-Myers Squibb Company OXIME ETHER COMPOUNDS
US11046646B2 (en) 2017-08-09 2021-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Alkylphenyl compounds
DK3788047T3 (da) 2018-05-04 2024-09-16 Incyte Corp Faste former af en FGFR-inhibitor og fremgangsmåder til fremstilling deraf
MA52493A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corp Sels d'un inhibiteur de fgfr
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076602A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN115151539A (zh) 2019-12-04 2022-10-04 因赛特公司 Fgfr抑制剂的衍生物
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JP2024513575A (ja) 2021-04-12 2024-03-26 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤及びネクチン－４標的化剤を含む併用療法
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20240115979A (ko) 2021-11-08 2024-07-26 프로젠토스 테라퓨틱스, 인크. 혈소판-유래 성장 인자 수용체(pdgfr) 알파 억제제 및 이의 용도
CN114890987B (zh) * 2022-04-13 2023-12-19 万华化学集团股份有限公司 一种硫酚-噻吩配体及其制备方法、烯烃聚合催化剂及其制备方法、应用
CN114686427B (zh) * 2022-05-23 2022-07-29 中国人民解放军总医院第一医学中心 一种脾脏调节型b淋巴细胞及其制备方法与应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999017769A1 (en) * 1997-10-06 1999-04-15 Basf Aktiengesellschaft INDENO[1,2-c]-, NAPHTHO[1,2-c]- AND BENZO[6,7]CYCLOHEPTA[1,2-c]PYRAZOLE DERIVATIVES
WO2000059901A1 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Substituted 1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazoles as inhibitors of tyrosine kinase
WO2001079198A1 (en) * 2000-04-18 2001-10-25 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles for inhibiting protein kinase

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3928378A (en) 1974-01-30 1975-12-23 Hoechst Co American Fused bicyclic aminopyrazoles
US4220776A (en) 1978-12-21 1980-09-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company N-(Pyridothienopyrazol)amides
US4140785A (en) 1978-05-08 1979-02-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company N-(benzothienopyrazol)amide antirhinoviral agents
US4420476A (en) 1982-05-24 1983-12-13 Averst McKenna & Harrison, Inc. Benzofuro[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives
DK0584222T3 (da) 1991-05-10 1998-02-23 Rhone Poulenc Rorer Int Bis-mono- og bicycliske aryl- og heteroarylforbindelser, som inhiberer EGF- og/eller PDGF-receptor-tyrosinkinase
AU3737893A (en) 1992-03-05 1993-10-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Diagnostic and/or therapeutic agents, targeted to neovascular endothelial cells
US5474765A (en) 1992-03-23 1995-12-12 Ut Sw Medical Ctr At Dallas Preparation and use of steroid-polyanionic polymer-based conjugates targeted to vascular endothelial cells
JPH0622109A (ja) 1992-07-03 1994-01-28 Fujitsu Ltd ファクシミリ装置およびファクシミリ情報サービス方式
JPH06100561A (ja) 1992-07-13 1994-04-12 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ナフチリジン及びピリドピラジン誘導体
JP2997828B2 (ja) 1992-07-30 2000-01-11 株式会社大塚製薬工場 キノリン及びナフチリジン誘導体
JP3148960B2 (ja) 1993-04-12 2001-03-26 コニカ株式会社 写真用シアンカプラー
ES2126773T3 (es) 1993-09-15 1999-04-01 Merck Sharp & Dohme Derivados triciclicos heteroaromaticos condensados como ligandos de subtipos de receptores de dopamina.
US5364881A (en) 1993-11-15 1994-11-15 The Medical College Of Wisconsin Research Foundation, Inc. S-alkyl-isothioureido-amino acids and use thereof
JP3245765B2 (ja) 1994-07-05 2002-01-15 コニカ株式会社 写真用シアンカプラー
US5476932A (en) 1994-08-26 1995-12-19 Hoffmann-La Roche Inc. Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives
US5476851A (en) 1994-09-08 1995-12-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo[3,4-g]quinoxaline compounds which inhibit PDGF receptor protein tyrosine kinase
US5563173A (en) 1994-12-22 1996-10-08 Research Development Foundation Anti-proliferative effects of sodium butyrate
BR9608021A (pt) 1995-04-19 1999-03-02 Schneider Inc Dispositivo expansível revestido de libertação de droga
CN1278724A (zh) 1997-10-06 2001-01-03 巴斯福股份公司 抑制酪氨酸激酶活性的茚并[1,2－c]吡唑衍生物
JP4194678B2 (ja) 1997-11-28 2008-12-10 キリンファーマ株式会社 キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物
US5932580A (en) 1997-12-01 1999-08-03 Yissum Research And Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem PDGF receptor kinase inhibitory compounds their preparation and compositions
AU767409B2 (en) 1998-04-21 2003-11-06 Du Pont Pharmaceuticals Company 5-aminoindeno(1,2-C)pyrazol-4-ones as anti-cancer and anti-proliferative agents
US6291505B1 (en) 1998-08-07 2001-09-18 Chiron Corporation Estrogen receptor modulators
WO2000064946A2 (en) 1999-04-28 2000-11-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting vegf
US6824987B1 (en) 1999-05-11 2004-11-30 President And Fellows Of Harvard College Small molecule printing
US6776796B2 (en) 2000-05-12 2004-08-17 Cordis Corportation Antiinflammatory drug and delivery device
DK1320531T3 (da) 2000-08-10 2011-01-03 Pfizer Italia Srl Bicyclo-pyrazoler, der er aktive som kinase inhibitorer, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske sammensætninger, der indeholder disse
EP1506175B1 (en) * 2002-05-15 2009-04-01 Janssen Pharmaceutica N.V. N-substituted tricyclic 3-aminopyrazoles as pdgf receptor inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999017769A1 (en) * 1997-10-06 1999-04-15 Basf Aktiengesellschaft INDENO[1,2-c]-, NAPHTHO[1,2-c]- AND BENZO[6,7]CYCLOHEPTA[1,2-c]PYRAZOLE DERIVATIVES
US6451834B1 (en) * 1997-10-06 2002-09-17 Basf Aktiengesellschaft Indeno[1,2-c]-, naphtho[1,2-c]- and benzo[6,7]cyclohepta[1,2-c]pyrazole derivatives
WO2000059901A1 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Substituted 1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazoles as inhibitors of tyrosine kinase
WO2001079198A1 (en) * 2000-04-18 2001-10-25 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles for inhibiting protein kinase

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2667509C2 (ru) * 2013-03-14 2018-09-21 Ньюлинк Джинетикс Корпорейшин Трициклические соединения в качестве ингибиторов иммуносупрессии, опосредуемой метаболизированием триптофана

Also Published As

Publication number Publication date
DE60326950D1 (de) 2009-05-14
EP1506175B1 (en) 2009-04-01
JP2006502097A (ja) 2006-01-19
MY138268A (en) 2009-05-29
ES2323952T3 (es) 2009-07-28
UY27811A1 (es) 2003-10-31
HRP20041188A2 (en) 2007-03-31
NO20045451L (no) 2005-02-09
AU2003234567A1 (en) 2003-12-02
PL374062A1 (en) 2005-09-19
US20040082639A1 (en) 2004-04-29
RS98804A (en) 2006-10-27
CN100396670C (zh) 2008-06-25
PE20040758A1 (es) 2005-01-01
KR20040106554A (ko) 2004-12-17
US20070142305A1 (en) 2007-06-21
MXPA04011320A (es) 2005-08-16
TW200407311A (en) 2004-05-16
SA03240431A (ar) 2005-12-03
IL165197A0 (en) 2005-12-18
EP1506175A1 (en) 2005-02-16
WO2003097609A1 (en) 2003-11-27
US7795440B2 (en) 2010-09-14
UA80820C2 (en) 2007-11-12
CR7574A (es) 2008-09-10
EA200401378A1 (ru) 2005-06-30
US7196110B2 (en) 2007-03-27
NZ548796A (en) 2008-01-31
BRPI0311179A2 (pt) 2016-06-21
CN1668601A (zh) 2005-09-14
ATE427301T1 (de) 2009-04-15
CA2486097A1 (en) 2003-11-27
AR040079A1 (es) 2005-03-16
ZA200410108B (en) 2006-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA008770B1 (ru) N-замещенные трициклические 3-аминопиразолы в качестве ингибиторов pdgf рецептора
US5821246A (en) Aniline derivatives
US5770603A (en) Quinazoline derivatives
RU2153495C2 (ru) Производные хиназолина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ достижения антипролиферативного эффекта
CN102741256B (zh) 对于蛋白激酶具有抑制活性的双环杂芳基衍生物
JP5095216B2 (ja) アリールイミダゾールおよびその抗癌剤としての使用
US5605896A (en) Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
WO2005092896A1 (en) Compound for inhibiting tyrosine kinase activity of ddr2 protein
JP2004511470A (ja) 蛋白キナーゼ阻害薬
CN101821255A (zh) 作为pi3k抑制剂的2-吗啉-4-基-嘧啶类化合物
JP2003513967A (ja) カスパーゼのアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーとしての置換４ｈクロメンおよびアナログ、ならびにその使用
JP2004505965A (ja) 化合物
JP4828142B2 (ja) 新規な融合ピラゾリル化合物
ES2224134T3 (es) Compuestos de pirazolo(3,4-g)quinoxalina que inhiben la proteina tirosina-quinasa del receptor de pdgf.
US20090076003A1 (en) Phthalazine Derivatives with Angiogenesis Inhibiting Activity
CN115108999B (zh) 一种苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、制法与用途
JP2002541150A (ja) チロシンキナーゼのインヒビターとしての置換１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール
JP4564713B2 (ja) 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法
JP5165680B2 (ja) 不可逆性タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤およびその調整方法と使用
WO2009103719A1 (de) Substituierte 4-(indol-3-yl)chinazoline und deren verwendung und herstellung
WO2008046242A1 (fr) Nouveaux dérivés quinazolines, leurs procédés de préparation et leurs utilisations

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU