KR20040106554A - Ｐｄｆｇ 수용체 저해제로서의 ｎ-치환된 트리사이클릭3-아미노피라졸 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 혈소판 유래된 성장 인자 수용체 (PDGF-R) 키나제 저해제로 유용한 신규 N-치환된 트리사이클릭 3-아미노피라졸 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 종양 및 다른 세포 증식성 질환과 같은 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

ＰＤＦＧ 수용체 저해제로서의 Ｎ-치환된 트리사이클릭 3-아미노피라졸{N-Substituted tricyclic 3-aminopyrazoles as PDFG receptor inhibitors}
본 국제 출원은 2002년 5월 15일 출원된 미국 특허 제 60/380,735 호를 우선권으로 주장하고 본 명세서에 이를 참고문헌으로 인용한다.
축적에 대한 증거가 암 세포의 성장 조절 손실이 정상 세포에서는 성장 조절 인자에 의해 조절되는 신호전달경로의 교란에 관여한다는 개념을 지지한다. 혈소판유래성장인자 (PDGF)는 종양형성에 관여하는 결합조직 세포 미토겐이고(Ostman and Heldin, Adv. Can. Res. , 80: 1-38,2001, 참고문헌) 종양 성장에 중요한 복잡합 혈관신생 과정에서 중요한 플레이어이다.
PDGF는 그의 특이 수용체, PDGF-R에 결합하여 세포적 효능을 발휘한다. PDGF-R는 막(transmembrane) 수용체 티로신 키나제 (RTK)이다. 두개의 아이소엔자임 α 및 β로 구성된다. 각각의 이들 수용체는 5개의 이뮤노글로블린-양 영역을 특징으로 하는 세포외 부분 및 티로신 키나제 영역을 포함하는 세포내 부분을 갖는다. α 및 β-포함 수용체 모두는 미토겐 활성, stimulating edge ruffling and loss of stress fibers. β-포함 수용체는 has been associated with 화학주성 및 액틴 재구성에 관여한다(Heldin, C-H, EMBO Journal 11 : 4251-4259,1992).
PDGF와 PDGF-R의 결합으로 PDGF-R 수용체의 두개의 서브유니트는 이합체화(dimerization)되고, 이로써 세포질 영역에서 특정 티로신 잔기상에 각 서브유니트는 자가인산화될 수 있다. 자가인산화를 통해 키나제 활성은 증가되고 예로서, Grb2/Sos1, PLC-감마, GAP, PI-3 키나제 및 Src.와 같이 SH2 영역을 포함하는 다숭의 신호링 분자에 대한 도킹 부위가 형성된다(Heldin et al., Biochem. Biophys. Acta 1378: F79-113,1998, 및 본 명세서의 참고 문헌). PDGF-R와의 결합시 이들 SH2 영역-포함 신호 분자는 세포 증식, 세포이동, 세포 투과 또는 아포프토시스와 같은 상이한 세포 반응에 관여하는 신호전달 경로를 개시하게 된다.
PDGF는 생체내에서 수개의 중요한 세포적 효능을 갖는다. 배 발생동안 세포 성장, 분화, 및 이동을 조절하고, 신경보호 및 재생에서 중요한 기능을 한다. 또한, 성인의 경우에는 상처 치유를 자극한다. 또한, PDGF는 혈관계 및 결합 조직의 항상성에서 분화된 기능을 갖는다(Ostman and Heldin, Adv. Can. Res. , 80: 1-38,2001, 및 본 명세서의 참고 문헌).
PDGF의 과잉활성은 암(신경아교종, 폐암, 유방암, 직장결장암, 전립선암, 위암 및 식도암, 백혈병 및 림프종), 및 다른 세포 증식성 질환, 예로서, 죽상경화증, 이식유도 혈관병증, 신생혈관내막 형성, 폐 섬유증, 재협착, 허파 섬유증, 사구체신염, 사구체경화증, 선천성 다낭 신장 형성이상, 신장 섬유증, 및 류마티스 관절염 (Ostman A, Heldin CH. , Adv. Cancer Res, 80: 1-38,2001, 및 본 명세서의 참고 문헌)을 포함하는 다수의 중증 질환의 발병기전에 연루되어 있다.
다수의 직간접적인 신체 실험적 증거를 통해 지속적인 종양의 성장 및 전이는 혈관신생에 의존적이라고 나타났다(참조, 예: Hanahan, Science, 277: 48-50,1997). 혈관신생은 선재 혈관 및/또는 순환순환 내피 줄기세포로부터의 새로운 맥관계 발생이다(참조, Springer et al., 1998). 혈관신생은 다수의 생리학적 과정, 예로서 배발생, 상처 치유 및 월경에서 중요한 작용을 한다. 또한, 혈관신생은 고형종양 성장 및 전이, 관절염, 건선 및 당뇨망막병증과 같은 특정의 병적 이벤트에서 중요한 것으로 나타났다 (Hanahan and Folkman, Cell, 86 (3): 353-364, 1996;).
항-혈관신생 요법은 현재 종양 성장을 간섭하는 방법으로서 연구되고 있다. 실제로 동물 모델에서의 수개 연구를 통해 혈관내피 성장 인자 (VEGF), 산성 및 염기성 섬유모세포 성장 인자 (aFGF, bFGF) 및 PDGF와 같은 혈관신생 성장 인자를 표적하여 종양 성장 저해에서 현저한 효능이 입증되었다. VEGF 및 PDGF에 대한 수용체는 수용체 티로신 키나제의 슈퍼패밀리에 속한다. 따라서, 다른 세포 증식성 질환을 치료하는 기능외에도, 임상적으로 유용한 PDGF-R 티로신 키나제 저해제는 항혈관신생 요법에서 유용하고, 종양 세포 증식을 조절하는데 유용하다.
수용체 티로신 키나제의 저분자 저해제는 다수의 효능을 갖는 신규한 부류의약물을 포함한다(Druker and Lydon, J. Clin. Invest., 105: 3-7,2000, 및 본 명세서의 참고 문헌). 1995년 이래로 PDGF 수용체 자가인산화에 대한 다수의 저분자 저해제가 특징화되었다. 일부 일례를 하기에 열거한다.
JP 06087834 (Zimmermann)에는 종양 저해 활성을 갖고 인간을 포함하는 온혈동물에서 종양 치료에 유용한 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체가 기술되어 있다. 이 그룹의 화합물, 화합물 CGP53716 (Buchdunger et al., PNAS, 92: 2558-2562,1995) 및 화합물 STI-571 (Buchdunger et al., Cancer Res, 56: 100-4,1996)의 유도체가 PDGF-R 자가인산화를 저해하는 것으로 나타났다.
JP 11158149 (Kubo et al.)에는 종양 및 당뇨망막병증과 같은 질환을 치료하기 위한 퀴놀린 유도체에 대하여 기술되어 있다. 이 그룹의 화합물, 화합물 Ki6783 (Yagi et al., Exp. Cell Res. 243: 285-292,1997) 및 화합물 Ki6896 (Yagi et al., Gen. Pharmacol. 31: 765-773,1998)의 유도체가 PDGF-R 자가인산화를 저해하는 것으로 나타났다.
US5932580 (Levitzki et al.)에는 Tyrphostin, 수용체 키나제의 ATP-경쟁적 저해제를 포함하는 퀴녹살린 패밀리의 PDGF 수용체 키나제 저해 화합물이 기술되어 있다.
US5409930 (Spada, et al.)에는 단백질 티로신 키나제 저해 활성을 나타내는 모노- 및/또는 비사이클릭 아릴 및/또는 헤테로아릴이 기술되어 있다. 이 그룹의 화합물의 유도체인 화합물 RPR101511A는 PDGF-R 자가인산화를 저해하는 것으로 나타났다(Bilder et al., Circulation. 99 (25): 3292-9.1999).
US 5563173 (Yatsu, et al.)에는 PDGF-R 키나제 활성을 저해하는 소듐 부티레이트에 의해 평활근 세포의 증식을 저해하는 방법에 대하여 기술되어 있다.
US5476851 (Myers, et al.)에는 PDGF 수용체 단백질 티로신 키나제 저해제로서 피라졸로 [3,4-g] 퀴녹살린 화합물이 기술되어 있다.
ATP 경쟁 저해제인 화합물 SU-6668은 PDGF-R 자가인산화를 저해하는 것으로 나타났다(Laird, et al., Cancer Res. 60: 4152-4160, 2000].
W001/79198 (Reich et al.)에는 단백질 키나제의 활성을 조절하고/거나 저해하는 하기 화학식의 아미노-피라졸 화합물이 기술되어 있다:
W00212242 (Fancelli et al.)에는 이상조절된 단백질 키아제와 관련된 질환의 치료에 유용한 바이사이클로-피라졸 화합물이 기술되어 있다.
현재까지, STI-571 (GLEEVEC)이 효소의 선택적 길항제는 아니지만 현저한 PDGFR 활성을 갖고 시판중에 있는 유일한 화합물이다. 따라서, PDGF-R에는 종양 및 다른 세포 증식성 질환을 치료하기 위한 새로운 부류의 중요한 치료제를 대표할 효능이 있고 선택적인 저분자 저해제를 디자인하기 위한 극도의 관심이 대상이 되는 목표가 남아있다.
다수의 치환된 트리사이클릭 피라졸 유도체의 참고문헌으로 티로신 키나제 활성 저해제(WO 99/17769, WO 99/17770); 사이클릭 의존 키나제 저해제 (WO99/54308); 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(WO 00/07996); 진통제 (U. S. 4,420, 476); 리노바이러스에 의해 유발된 질환의 예방법 및 치료법(U. S. 4,220, 776; U. S. 4,140, 785); 진통제/항-염증 활성 (U. S. 3,928, 378; Schenone, Silvia et al. Farmaco (2000), 55 (5), 383-388); 사진염료용 시안 커플러(EP 0620489, JP 8022109); 약물로서의 퀴놀린 및 나프틸리딘(JP 6092963); 및 면역조절제(JP 6100561); 및 혈당강하제 agents (Reddy, R. Raja et al., Indian Journal of Heterocyclic Chemistry (1998), 7 (3), 189-192)와 같이 용도를 기술하고 있는 것을 포함한다.
발명의 요약
본 발명은 PDGF 수용체 (PDGF-R) 티로신 키나제의 저해제로서 N-치환된 트리사이클릭 3-아미노피라졸 유도체, 및 세포 증식성 질환 또는 종양, 재협착, 류마티스 관절염, 당뇨망막병증 등과 같이 혈소판유래성장인자 수용체 (PDGF-R)와 관련되는(즉, 관련되거나 연루된) 질환을 치료하기 위한 상기 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 일면은 화학식(I) 및 (II)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 발명의 추가의 일면은 화학식(I) 및 (II)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법이다. 본 발명의 추가의 일면은 화학식(I) 및 (II)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조된 약제학적 조성물이다.
본 발명은 추가로, 치료학적 유효량의 화학식(I) 및 (II)의 화합물을 대상에투여하는 것을 포함하는, 대상에서 PDGF-R 관련 질환 또는 세포 증식성 질환을 치료하기 위한 화학식(I) 및 (II)의 화합물의 용도에 관한 것이다. PDGF-R 관련 질환 또는 세포 증식성 질환은 종양 및 다른 세포 증식성 질환으로부터 선택된다. 바람직하게, 종양 질환은 신경아교종, 폐암, 유방암, 직장결장암, 전립선암, 위암, 식도암, 결장암, 췌장암, 난소암, 흑색종, 척수형성이상, 다발골수종, 백혈병 및 림프종으로부터 선택되는 암이고, 다른 세포 증식성 질환은 죽상경화증, 이식유도된 혈관병증 , 신생혈관내막 형성, 폐 섬유증, 황반변성, 재협착, 허파 섬유증, 사구체신염, 사구체경화증, 선천성 다낭 신장 형성이상, 신장 섬유증, 류마티스 관절염 및 당뇨망막병증으로부터 선택된다.
본 발명은 예방학적 유효량의 화학식(I) 및 (II)의 화합물을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 PDGF-R 관련 질환 또는 세포 증식성 질환의 발병을 저해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 대상에서 PDGF-R 관련 질환 또는 세포 증식성 질환을 치료하거나 그의 발병을 저해하기 위한 병용 요법에 관한 것이다. 병용 요법은 각각 치료학적 또는 예방학적 유효량의 본 발명의 화합물을 대상에게 투여하는 것, 및 제한하는 것을 아니지만, 화학요법, 방사선 요법, 및 유전자 요법 및 면역요법을 포함하는 하나 이상의 항-세포 증식 요법을 포함한다.
본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 의료용 관내 장치로부터 방출하므로써 조절하여 투여하는 것을 포함하는, 세포 증식성 질환, 바람직하게 혈관벽에서의 죽상경화증, 재협착, 내막 증식증, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 대상에서 치료학적 유효량의 표적화 제제에 컨쥬게이트된 본 발명의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 세포 증식성 질환, 바람직하게, 신경아교종, 폐암, 유방암, 직장결장암, 전립선암, 위암, 식도암, 결장암, 췌장암, 난소암, 흑색종, 척수형성이상, 다발골수종, 백혈병 및 림프종으로부터 선택되는 종양 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식(I) 및 (II)의 화합물을 세포와 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 PDGF-R 또는 c-Abl의 키나제 활성을 감소시키거나 저해하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 대상에 화학식(I) 및 (II)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 PDGF-R 또는 c-Abl의 키나제 활성을 저해하는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 화학식(I) 및 (II)의 화합물을 세포와 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 세포 증식을 저해하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 신규한 PDGF-R 키나제 저해제를 확인하는 방법을 제공한다. 이 방법은
(a) PDGF-R 키나제 촉매 영역을 포함하는 폴리펩티드의 부재 또는 존재하에 화학식(I) 및 (II)의 화합물의 3차 구조를 측정하고;
(b) 화합물 단독에 대한 3차 구조 또는 화합물 및 PDGF-R 사이의 분자내 상호작용을 분석하고;
(c) 화합물 단독에 대한 구조를 모사하거나 예측 상호작용을 포함하는 화합물을 선별하고;
(d) 디자인된 화합물을 합성하고;
(e) 결합하고 PDGF-R 키나제 활성을 저해하는 분자의 능력을 결정하는 것을 포함한다.
본 발명은 추가로 신규한 c-Abl 키나제 저해제를 확인하는 방법을 제공한다. 이 방법은
(a) c-Abl 키나제 촉매 영역을 포함하는 폴리펩티드의 부재 또는 존재하에 화학식(I) 및 (II)의 화합물의 3차 구조를 측정하고;
(b) 화합물 단독에 대한 3차 구조 또는 화합물 및 c-Abl 사이의 분자내 상호작용을 분석하고;
(c) 화합물 단독에 대한 구조를 모사하거나 예측 상호작용을 포함하는 화합물을 선별하고;
(d) 디자인된 화합물을 합성하고;
(e) 결합하고 c-Abl 키나제 활성을 저해하는 분자의 능력을 결정하는 것을 포함한다.
본 발명은 추가로 화학식(I) 및 (II)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 신규한 일련의 N-치환된 트리사이클릭 3-아미노피라졸 화합물 및 종양, 재협착, 류마티스 관절염, 당뇨망막병증 등과 같은 세포 증식성 질환을 치료하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 더욱 특히, 화합물은 PDGF 수용체 티로신 키나제의 저해제이다.
본 발명은 신규 N-치환된 트리사이클릭 3-아미노피라졸, 그의 합성 및 PDGF-R 관련 장애, 예를 들어 종양, 재협착증, 류마티스성 관절염, 당뇨성 망막병증 등의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
1. 화학식 (I)
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
n은 1 내지 4의 정수이고;
R1은 수소, 저급 알킬, -OH, 알콕시, -옥소, -NH2, -NH(알킬) 또는 -N(알킬)2중에서 선택되고;
는 아릴, 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로아릴, 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬 그룹 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬 그룹로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서, 벤조-융합된 헤테로아릴, 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬 또는 벤조-융합된 사이클로알킬 그룹은 페닐 환이 분자의부분에 직접 결합되도록 분자에 부착되고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
R2는및 -X-A1-Y-A2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
여기에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -O-, -NH-, -N(알킬)-, -S-, -SO-, -S02-, -OC(=O), -C(=O)O-, -NHC(=O)-, -N(알킬)C(=O)-, -C(=O)NH-, -C(=O)N(알킬)-, -OC(=O)O-, -NHC(=O)O-, -OC(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)O-, -OC(=O)N(알킬)-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)N(알킬)-, -NHS02-, -S02NH-, -N(알킬)S02- 및 -S02N(알킬)-로 구성된 그룹중에서 선택되고;
A1은 존재하지 않거나, 알킬 및 알케닐로 구성된 그룹중에서 선택되고;
A2는 알킬, 알케닐 및 H로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서, A1또는 A2가 알킬 또는 알케닐인 경우, 이 알킬 또는 알케닐 그룹은 할로겐, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 티오, 할로겐화 알콕시, -OC(=O)알킬, -OC(=O)O알킬, 아미노, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, 디알킬아미노, -NHC(=O)NH2,-NHC(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS02알킬, -N(알킬)S02알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S02알킬, 할로겐화-S02알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2및 -OC(=O)N(알킬)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고;
는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 시아노, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, 디알킬아미노, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS02알킬, -N(알킬)S02알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S02알킬, 할로겐화-S02알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2및-OC(=O)N(알킬)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
q는 0 내지 4의 정수이고;
R3은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 시아노, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알킬옥시, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, 디알킬아미노, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS02알킬, -N(알킬)S02알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S02알킬, 할로겐화-S02알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2및 -OC(=O)N(알킬)2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
단 p와 q의 합은 0 내지 4의 정수이고;
L1은 존재하지 않거나, 알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택된다.
화학식 (I)에서,가 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로아릴, 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬, 또는 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬 그룹인 경우, 벤조-융합된 헤테로아릴, 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬 또는 벤조-융합된 사이클로알킬 그룹은 페닐 환이 "x" 및 "y"로 표시된 탄소에서 분자의부분에 직접 결합하도록 분자에 부착된다. 예를 들어,가 비치환된 3,4- 메틸렌디옥시페닐인 경우, 1,3-메틸렌디옥시페닐 그룹은 화학식 (I)의 화합물의 나머지 부분에 결합하여 화학식 (Im), (In) 또는 (Ip)의 화합물을 형성할 수 있다:
상기 식에서, 정확한 배향은 제조된 화합물의 구조 또는 명칭으로부터 확인활 수 있다.
1.a 화학식 (1)의 구체예
본 발명의 구체예로,는 페닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 3,4-메틸렌디옥시페닐로 구성된 그룹중에서 선택된다.
바람직하게,는 페닐, 티에닐 및 3,4-메틸렌디옥시페닐로 구성된 그룹중에서 선택된다.
본 발명의 다른 구체예로,는 5 또는 6 원 헤테로아릴로 구성된 그룹중에서 선택된다.
본 발명의 다른 구체예로,는 9 또는 10 원 벤조-융합된 헤테로아릴, 9 또는 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬 및 9 또는 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택된다.
본 발명의 다른 구체예로, R1은 수소, 하이드록시, 메틸 및 옥소로 구성된 그룹중에서 선택되고, R1은 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 일례로, n은 1 내지 2의 정수이다.
본 발명의 다른 구체예로, p는 0이고 q는 0 내지 2의 정수이다. 본 발명의 또 다른 구체예로, p 1 내지 2의 정수이고, q는 0 내지 1의 정수이다.
본 발명의 일례로, R2는이고, 여기에서, X, A1및는 본 원에 정의된 바와 같다. 바람직하게, X는 O이다. 본 발명의 다른 구체예로, X는 O이고,는 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 여기에서, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 할로겐, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 구체예로, R2는 X-A1-Y-A2이고, 여기에서 X, A1, Y, A2는 본 원에 정의된 바와 같다. 바람직하게, X 및 Y는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, O이다.
본 발명의 다른 구체예로, R3은 알콕시, 할로겐, 아미노, 디알킬아미노, 저급 알킬 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된다. 바람직하게, R3은 저급 알킬 또는 저급 알콕시이다.
본 발명의 다른 구체예로, L1은 저급 알킬, 바람직하게는 메틸렌이다. 본 발명의 다른 구체예로, L1은 존재하지 않는다.
본 발명의 바람직한 구체예에서,는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. 바람직하게,는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명의 일례는 화학식 (la)의 화합물 또는 그의 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
n, R1, p, R2, q, R3, L1및는 본 원에서 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예는 다음과 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
n 1 내지 2의 정수이고;
R1은 수소이고;
는 페닐, 5 내지 6 원 헤테로아릴 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬 그룹로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기에서 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬 그룹은 페닐 환이 분자 부분에 직접 결합되도록 분자에 부착되고;
바람직하게,는 페닐, 티에닐 및 1,3-벤조디옥솔릴로 구성된 그룹중에서 선택되고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
R2는 디(저급 알킬)아미노-알콕시, 저급 알킬-알콕시, 하이드록시 치환된 알콕시 및로 구성된 그룹중에서 선택되고;
여기에서, A1은 저급 알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고; 이 저급 알킬은 하이드록시, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
는 5 또는 6원 헤테로아릴 및 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬노로 구성된 그룹중에서 선택되고; 이 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노 및 디(저급 알킬)아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 바람직하게, R2는 3-디메틸아미노-프로폭시, 3-메톡시-프로폭시, 2,3-디하이드록시-n-프로폭시, 3-하이드록시-프로폭시, 2-하이드록시-3-피롤피딘-1-일-프로폭시 및 3-(4-메틸-피페라진-1-일-프로폭시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
q는 0 내지 2의 정수이고;
R3은 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택되고; 바람직하게, R3은 메틸, 메톡시 및 에톡시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
L1은 존재하지 않거나, 저급 알킬, 바람직하게, L1은 존재하지 않거나, CH2이고;
는 페닐 및 5 또는 6원 헤테로아릴 그룹으로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서 페닐 또는 헤테로아릴 그룹은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 벤질옥시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
바람직하게,는 페닐 및 피리딜로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서, 페닐은 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 또는 벤질옥시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 구체예는 다음과 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
R1은 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고; 바람직하게 R1은 수소 및 메틸로 구성된 그룹중에서 선택되고;
페닐, 5 내지 6 원 헤테로아릴 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로아릴로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서 페닐, 5 내지 6 원 헤테로아릴 또는 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 저급 알콕시-저급 알콕시중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
바람직하게는 페닐, 3, 5-디메톡시페닐, 4, 5-디에톡시페닐, 4,5-디(트리플루오로메톡시)-페닐, 4,5-디(메톡시에톡시)페닐, 4,5-디(메톡시프로폭시)-페닐, 4,5-디(이소프로폭시)-페닐, 4,5-디(디플루오로메톡시)-페닐, 4-클로로-5-메톡시-페닐, 4-메톡시에톡시-5-에톡시-페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 5-클로로-티에닐, 3-에톡시-티에닐, 이속사졸릴, 3-메틸-이속사졸릴, 2-메틸-8-에톡시-벤족사졸릴 및 벤조티에닐중에서 선택되고;
L1은 존재하지 않거나, 저급 알킬중에서 선택되고,
바람직하게 L1은 존재하지 않거나, 메틸 또는 에틸중에서 선택되고;
는 아릴, 사이클로알킬 및 5 내지 6 원 헤테로아릴로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은할로겐, 저급 알킬, 하이드록시 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노설포닐, (저급 알킬) 아미노, 디(저급 알킬) 아미노, 디(저급 알킬) 아미노-알콕시카보닐, 저급 알콕시카보닐, 헤테로사이클로알킬-저급 알킬아미노카보닐, 디(저급 알킬) 아미노-저급 알킬아미노카보닐 또는 헤테로아릴-저급 알킬아미노카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 여기에서 헤테로사이클로알킬-저급 알킬아미노카보닐 또는 헤테로아릴-저급 알킬아미노카보닐 치환체의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 부분은 저급 알킬, 하이드록시 및 하이드록시 치환된 저급 알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되고;
바람직하게,는 페닐, 벤질, 페닐에틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실-메틸, 3-하이드록시사이클로헥실, 4-하이드록시-사이클로헥실, 2-플루오로벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 2,3-디클로로벤질, 2,6-디클로로벤질, 2-플루오로페닐에틸, 3-플루오로페닐, 3-브로모페닐, 3-클로로페닐, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-하이드록시메틸페닐, 2-하이드록시메틸벤질, 3-클로로-4-플루오로-벤질, 2-아미노설포닐-벤질, 2-아미노설포닐-페닐, 3-아미노설포닐-페닐, 4-아미노설포닐-페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-(디메틸아미노-에틸아미노카보닐)-페닐, 3-에톡시카보닐-페닐, 3-(2-피롤피딘-1-일-에틸아미노카보닐)-페닐, 3-(2-피롤피딘-1-일-n-프로필아미노카보닐)-페닐, 3-(디메틸아미노-에틸아미노카보닐)-페닐, 3-(2-이미다졸-1-일-에틸아미노카보닐-페닐, 3-(2-(1-메틸-이미다졸-2-일)에틸아미노카보닐)-페닐, 3-[3-(하이드록시메틸-피롤피딘-1-일-프로필)-아미노카보닐]-페닐, 피리딜-메틸, 피리딜-에틸, 피리미디닐-메틸 및 3-메틸-이미다졸릴-메틸로 구성된 그룹중에서 선택된다.
1.b. 화학식 (I)의 화합물의 제조
본 발명은 또한
화학식 (S1)의 화합물을 염기의 존재하에 비양성자성 용매중에서 1,1'-티오카보닐이미다졸과 반응시켜 화학식 (S5)의 화합물을 수득하고,
-2
화학식 (S5)의 화합물을 비양성자성 용매중에서 화학식 (S6)의 화합물과 반응시켜 1,1'-티오카보닐이미다졸과 반응시켜 화학식 (S3)의 화합물을 수득하고,
화학식 (S3)의 화합물을 히드라진과 반응시켜 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여,
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
n은 1 내지 4의 정수이고;
R1은 수소, 저급 알킬, -OH, 알콕시, -옥소, -NH2, -NH(알킬) 또는 -N(알킬)2중에서 선택되고;
는 아릴, 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로아릴, 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬 그룹 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬 그룹로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서, 벤조-융합된 헤테로아릴, 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬 또는 벤조-융합된 사이클로알킬 그룹은 페닐 환이 분자의부분에 직접 결합되도록 분자에 부착되고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
R2는및 -X-A1-Y-A2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
여기에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -O-, -NH-, -N(알킬)-, -S-, -SO-, -S02-, -OC(=O), -C(=O)O-, -NHC(=O)-, -N(알킬)C(=O)-, -C(=O)NH-, -C(=O)N(알킬)-, -OC(=O)O-, -NHC(=O)O-, -OC(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)O-, -OC(=O)N(알킬)-,-NHC(=O)NH-, -NHC(=O)N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)N(알킬)-, -NHS02-, -S02NH-, -N(알킬)S02- 및 -S02N(알킬)-로 구성된 그룹중에서 선택되고;
A1은 존재하지 않거나, 알킬 및 알케닐로 구성된 그룹중에서 선택되고;
A2는 알킬, 알케닐 및 H로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서, A1또는 A2가 알킬 또는 알케닐인 경우, 이 알킬 또는 알케닐 그룹은 할로겐, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 티오, 할로겐화 알콕시, -OC(=O)알킬, -OC(=O)O알킬, 아미노, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, 디알킬아미노, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS02알킬, -N(알킬)S02알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S02알킬, 할로겐화-S02알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2및 -OC(=O)N(알킬)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고;
는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, 아미노,티오, 니트로, 시아노, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, 디알킬아미노, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS02알킬, -N(알킬)S02알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S02알킬, 할로겐화-S02알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2및-OC(=O)N(알킬)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
q는 0 내지 4의 정수이고;
R3은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 시아노, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알킬옥시, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, 디알킬아미노, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS02알킬, -N(알킬)S02알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S02알킬, 할로겐화-S02알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2및 -OC(=O)N(알킬)2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
단 p와 q의 합은 0 내지 4의 정수이고;
L1은 존재하지 않거나, 알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택된다.
2. 화학식 (II)
본 발명은 또한 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
는 화학식 A-1, A-2 및 A-3로 구성된 그룹중에서 선택되고: :
여기에서, 화학식 A-1은 화학식 A-1의 b1면상에서 화학식 (II)의 L2환에 부착되고 화학식 A-1-a, A-1-b 및 A-1-c로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체에 의해 임의로 치환되고:
여기에서, 식 A-1-a은 a1면상에서 식 A-1의 d1또는 d2면상의 인접한 탄소에 부착되고:
여기에서, 식 A-1-b는 a2면상에서 식 A-1의 d1또는 d2면상의 인접한 탄소에 부착되고:
여기에서, 식 A-1-c는 a6면상에서 식 A-1의 d1또는 d2면상의 인접한 탄소에 부착되고:
상기 식에서, R8은 H 또는 알킬이고;
여기에서, 식 A-2는 식 A-2의 b2면상에서 화학식 (II)의 L2환에 부착되고, A1, A2, A3, A4는 (i) -N-; 또는 (ii) H 또는 알콕시로 치환된 -C-이고, 여기에서 알콕시는 말단 탄소상에서 3개 이하의 할로겐 원자 또는 말단 탄소상에서 알콕시로추가로 치환될 수 있으나; 단 A1, A2, A3, A4의 적어도 하나 및 2개 이하는 -N-이고;
여기에서,
식 A-3는 식 A-3의 b3면상에서 화학식 (II)의 L2환에 부착되고, B1, B2및 B3는 독립적으로 (i) 알킬, 아릴, 알콕시, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 -CH-, (ii) -S-; (iii) -O-; 또는 (iv) -N-이나; B1, B2및 B3의 1개 이하는 -S- 또는 -0-이고, B1, B2및 B3의 하나가 -S- 또는 -O-인 경우, 인접한 환 원은 -S- 또는 -O-가 아니고;
R9는 독립적으로 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알킬옥시, 할로겐화-S02알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS02알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -S02알킬, 티오 및 티오알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
L2는 -(CH2)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -O(CH2)1-4-,-OCH(R100)-, -OC(R100)2-, -S-, -NH-, -N(저급 알킬)-, -N(CO알킬)-, -N(아릴)-, -N (C02알킬)-, -N(CONH알킬)-, -N(S02알킬) 및 -N(S02아릴)-로 구성된 그룹중에서 선택된 연결 그룹이고;
여기에서 R100은 알킬, 하이드록시, 아릴, 알콕시, 옥소, -NH2, -NH(알킬)-N(알킬)2, =N(OH) 또는 -NH20H중에서 선택되나, 단 L2가 -CH2CH2-인 경우, R6이나 R7어느것도 -CH2-(C=O)NH알킬, -CH2-(C=O)N(알킬)2또는 -CH2C(=O)O알킬이 아니고; L2가 -OCH(R100)-인 경우, R100은 알콕시이고,는 페닐이고, R5는 -C(=O)NH-NH2가 아니며; L2가 -O- 또는 -S-인 경우, R6이나 R7어느것도 -CH3가 아니며;
R10은 독립적으로로 구성된 그룹중에서 선택되고;
여기에서,
X1및 Y1은 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -(알킬)C(=O)N(알킬)-, -C(=O)N(알킬)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)-, -N(알킬)C(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)O-, -N(알킬)SO2-, -NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)N(알킬)-,-NHC(=O)NH, -NHC(=O)O-, -NHS02-, -0-, -OC(=O), -OC(=O)N(알킬)-, -OC(=O)NH-, -OC(=O)O-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(알킬)- 및 -S02NH-로 구성된 그룹중에서 선택되고;
A20은 존재하지 않거나, 알킬 또는 알케닐로 구성된 그룹중에서 선택되고;
A21은 알킬, 알케닐, 또는 H로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서, A20및 A21이 알킬 또는 알케닐인 경우, 알킬 또는 알케닐은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화-S02알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS02알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -S02알킬, 티오 및 티오알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고;
는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서, 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 시아노, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, 디알킬아미노, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS02알킬, -N(알킬)S02알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S02알킬, 할로겐화-S02알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2및 -OC(=O)N(알킬)2로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
s는 0 내지 2의 정수이고;
m은 0 내지 4의 정수이나;가 식 A-1-a, A-1-b 또는 A-1-c로 치환되지 않는 경우, m과 s의 합은 0 내지 4의 정수이고;가 식 A-1-a, A-1-b 또는 A-1-c로 치환된 경우, m과 s의 합은 0 내지 2의 정수이고;
R6및 R7은 독립적으로 (a) H;
(b)(단 R4는가 아니다)
(c) -H, -메틸, -O알킬, - CH20H, -CH(CH3)OH, -O(C=O)알킬, -(C=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)O아릴, -C(=O)O헤테로아릴, -(C=O)NH2, -(C=O)NH알킬, -(C=O)N(알킬)2, -C(=O)알킬, -페닐-OCH3및 -페닐-OC(=O)알킬로 구성된 하나의 치환체에 의해 치환된 -CH2-;
(d) H, 메틸, 에틸, 또는 벤질로 종결된 -C(=O)(CH2CH20-)1-10;
(e) H, 메틸, 에틸, 또는 벤질로 종결된 -C(=O)CH20(CH2CH20-)1-10;
(f) -C(=O)알킬, 또는 -C(=O)(C3-6)사이클로알킬, 이때 -C(=O)알킬 및 -C(=O)(C3-6)사이클로알킬은 -OH, -O알킬, -O알킬아릴, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS02알킬, 또는 -OC(=O)알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
(g) -C(=O)(CH2)1-3아릴, -C(=O)아릴, -C(=O)(CH2)1-3헤테로아릴, 또는 -C(=O)헤테로아릴, 여기에서 -C(=O)(CH2)1-3아릴, -C(=O)아릴, -C(=O)(CH2)1-3헤테로아릴, 및 -C(=O)헤테로아릴은 -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHSO2알킬, 할로겐, 니트릴 및 -OC(=O)알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
(h) 메틸, 에틸, -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 또는 헤테로사이클로알킬로 종결된 -C(=O)(CH2)1-6C(=O)-;
(hh) -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 또는 헤테로사이클로알킬로종결된 -C(=O)알킬OC(=O)알킬-;
(i) H, 메틸, 에틸, 또는 벤질로 종결된 -C(=O)O(CH2CH20-)1-10;
(j)-C(=O)O알킬, 또는 -C(=O)O(C3-6)사이클로알킬, 여기에서 -C(=O)O알킬, 및 -C(=O)O(C3-6)사이클로알킬은 -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS02알킬, -OC(=O)알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH알킬, 또는 -C(=O)N(알킬)2로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
(k) -C(=O)O(CH2)1-3아릴, -C(=O)O아릴, -C(=O)O(CH2)1-3헤테로아릴, 또는 -C(=O)O헤테로아릴, 여기에서 -C(=O)O(CH2)1-3아릴, -C(=O)O아릴, -C(=O)O(CH2)1-3헤테로아릴, 또는 -C(=O)O헤테로아릴은 -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS02알킬, 할로겐, 니트릴, 및 -OC(=O)알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
(l) -H, 메틸, 에틸, 벤질, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH알킬, -CH2CH2N(알킬)2, -CH2CH2-1-피롤리디닐, -CH2CH2-1-피페리디닐, -CH2CH2-4-모르폴리닐, -CH2CH2-1-피페라지닐, -CH2CH2-1-(4-CH3)-피페라지닐 또는 -C(=O)알킬로 종결된 -C(=O)NH(CH2CH20-)1-10;
(m) -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-20)알킬, -C(=O)NH(C3-6)사이클로알킬, 또는 -C(=O)N(알킬)2, 여기에서 -C(=O)NH(C1-20)알킬, -C(=O)NH(C3-6)사이클로알킬, 및 -C(=O)N(알킬)2는 -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS02알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)알케닐, -NHC(=O)아릴, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH알킬 및 -C(=O)N(알킬)2로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고, -NHC(=O)아릴의 아릴 부분은 알킬, -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 할로겐 및 니트릴로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
(n) -C(=O)NH(CH2)1-3아릴, -C(=O)NH아릴, -C(=O)NH(CH2)1-3헤테로아릴, 또는 -C(=O)NH헤테로아릴, 여기에서 -C(=O)NH(CH2)1-3아릴, -C(=O)NH아릴, -C(=O)NH(CH2)1-3헤테로아릴, 및 -C(=O)NH헤테로아릴은 -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS02알킬, 할로겐, 니트릴 및 -OC(=O)알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
(o) H, 메틸, 에틸, -CH2CH2NH알킬, -CH2CH2N(알킬)2, -CH2CH2-1-피롤리디닐, -CH2CH2-1-피페리디닐, -CH2CH2-4-모르폴리닐, -CH2CH2-1-피페라지닐, -CH2CH2-1-(4-CH3)-피페라지닐, -CH2CH20H, -CH2CH20CH3, -CH2CH20CH2CH3, -CH2CH20C(=O)알킬, 또는 -C(=O)아릴로 종결된 -C(=O)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)0-3; 여기에서 -C(=O)아릴의 아릴 부분은 알킬, -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 할로겐 또는 니트릴로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
(p) -C(=S)NH2;
(q) -C(=S)NH알킬;
(r) -C(=S)N(알킬)2;
(s) -S02NH2;
(t) -S02NH알킬;
(u) -S02N(알킬)2;
(v) -P(=O)(OCH3)2; 및
(w) -P(=O)(OCH2CH3)2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
단 R6이 존재하면 R7은 존재하지 않고; R7이 존재하면 R6이 존재하지 않으며;
R4는 H 및로 구성된 그룹중에서 선택되나;
R6및 R7중의 하나가이면 R4는 H이고;
L3은 존재하지 않거나, 알킬디일, 카보닐 및 -S02-로 구성된 그룹중에서 선택된 연결 그룹이고;
는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로아릴 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
r은 0 내지 4의 정수이고;
R5는 독립적으로 알킬, 알킬 아미노, 알킬옥시, 아미노, -C(=O)NH2, -C(=O)O알킬, -C(=O)OH, -CH20H, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알킬옥시, 할로겐화 S02-알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, 하이드록시 알킬, - N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2,-NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, - NHS02알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -S02알킬, -S02NH2, 티오, 티오알킬,및 -V-B10-W-B20으로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기에서 V 및 W 는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -C(=O), -C(=O)N(알킬)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)-, -N(알킬)C(=O)N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)O-, -N(알킬)S02-, -NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)N(알킬)-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -NHS02-, -O-, -OC(=O), -OC(=O)N(알킬)-, -OC(=O)NH-, -OC(=O)O-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(알킬)- 및 -S02NH-로 구성된 그룹중에서 선택되고;
B10은 존재하지 않거나, 알킬 또는 알케닐로 구성된 그룹중에서 선택되고;
B20은 존재하지 않거나, 알킬, 알케닐, 또는 H로 구성된 그룹중에서 선택되고;
B10또는 B20은 알킬 또는 알케닐인 경우, 알킬 또는 알케닐 그룹은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화-S02알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시-N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NCH(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS02알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -S02알킬, 티오 및 티오알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고;
는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬, 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기에서 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화-SO2알킬, 할로겐화 티오알킬, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시 알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS02알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -S02알킬, 티오 및 티오알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
화학식 (II)에서, "화학식 (II)의 L2환"이란 L2치환체를 가지는 화학식 (II)의 환을 의미한다.
화학식 (II)의환은환에 대한 부착점이 R6치환체를 가지는 피라졸 질소로부터 시계 반대방향으로 제 2 및 제 3 탄소가 되도록 화학식 (II)의 L2환에 부착된다.
예를 들어, L2가 -CH2-이고,이 페닐인 경우, 부착점은 다음과 같거나:
예를 들어, L2가 -CH2CH2-이고,이 페닐인 경우, 부착점은 다음과 같다:
2. 화학식 (II)의 구체예
2.a.1
본 발명의 또 다른 구체예는 E, L2, R6, R7, R4, L3H, 및 (R5)r이 이후 개별적으로 달라지거나 이들의 변형 조합을 포함하는 화학식 (II)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이을 포함한다:
는 식 A-1, A-2 및 A-3로 구성된 그룹중에서 선택되고: :
여기에서, 식 A-1은 식 A-1의 b1면상에서 화학식 (II)의 L2환에 부착되고 식 A-1-a, A-1-b 및 A-1-c로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체에 의해 임의로 치환되고:
여기에서, 식 A-1-a은 a1면상에서 식 A-1의 d1또는 d2면상의 인접한 탄소에 부착되고:
여기에서, 식 A-1-b는 a2면상에서 식 A-1의 d1또는 d2면상의 인접한 탄소에 부착되고:
여기에서, 식 A-1-c는 a6면상에서 식 A-1의 d1또는 d2면상의 인접한 탄소에 부착되고:
상기 식에서, R8은 H 또는 알킬이고;
여기에서, 식 A-2는 식 A-2의 b2면상에서 화학식 (II)의 L2환에 부착되고, A1, A2, A3, A4는 (i) -N-; 또는 (ii) H 또는 알콕시로 치환된 -C-이고, 여기에서 알콕시는 말단 탄소상에서 3개 이하의 할로겐 원자 또는 말단 탄소상에서 알콕시로 추가로 치환될 수 있고;
여기에서,
식 A-3는 식 A-3의 b3면상에서 화학식 (II)의 L2환에 부착되고, B1, B2및 B3는 독립적으로 (i) C1-4알킬, 아릴, 알콕시, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 -CH-,(ii) -S-; (iii) -O-; 또는 (iv) -N-이나; B1, B2및 B3의 1개 이하는 -S- 또는 -0-이고, B1, B2및 B3의 하나가 -S- 또는 -O-인 경우, 인접한 환 원은 -S- 또는 -O-가 아니다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
는 식 A-1, A-2 및 A-3로 구성된 그룹중에서 선택되고: :
여기에서, 식 A-1은 식 A-1의 b1면상에서 화학식 (II)의 L2환에 부착되고 식 A-1-a, A-1-b 및 A-1-c로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체에 의해 임의로 치환되고:
여기에서, 식 A-1-a은 a1면상에서 식 A-1의 d1또는 d2면상의 인접한 탄소에 부착되고:
여기에서, 식 A-1-b는 a2면상에서 식 A-1의 d1또는 d2면상의 인접한 탄소에 부착되고:
여기에서, 식 A-1-c는 a6면상에서 식 A-1의 d1또는 d2면상의 인접한 탄소에 부착되고:
상기 식에서, R8은 H 또는 알킬이고;
여기에서, 식 A-2는 피리딜 및 피리미디닐중에서 선택되고; 식 A-2의 b2면상에서 화학식 (II)의 L2환에 부착되고, 탄소 환 원상에서 H 또는 알콕시에 의해 임의로 치환되고, 여기에서 알콕시는 말단 탄소상에서 3개 이하의 할로겐 원자 또는 말단 탄소상에서 알콕시로 추가로 치환될 수 있고;
여기에서,
식 A-3는 티에닐, 이속사졸릴 및 푸릴중에서 선택되고; 식 A-3의 b3면상에서 화학식 (II)의 L2환에 부착되고, C1-4알킬, 아릴, 알콕시, 또는 할로겐으로 임의로 치환된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
는 하기 그룹중에서 선택되고: :
여기에서, 식 A-4는 식 A-4의 b1면상에서 화학식 (II)의 L2환에 부착되고:
여기에서, 식 A-5는 b1면상에서 화학식 (II)의 L2환에 부착되고:
여기에서, 식 A-6는 b1면상에서 화학식 (II) L2환에 부착되고:
여기에서, 식 A-3-a는 식 A-3-1의 b3면상에서 화학식 (II) L2환에 부착되고: 여기에서 R12는 독립적으로 H, 메틸, 페닐, 에톡시, 클로로 또는 플루오로중에서 선택되고;
m은 0 내지 4의 정수이나;이 식 A-4인 경우, m과 s의 합은 0 내지 4의 정수이고,이 식 A-5 또는 A-6인 경우, m과 s의 합은 0 내지 2이다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
는 하기 그룹중에서 선택되고: :
여기에서, 식 A-4는 식 A-4의 b1면상에서 화학식 (II)의 L2환에 부착되고:
여기에서, 식 A-5는 식 A-5의 b1면상에서 화학식 (II)의 L2환에 부착되고:
여기에서, R8은 H 또는 저급 알킬이고;
여기에서, 식 A-3-a는 식 A-3-1의 b3면상에서 화학식 (II) L2환에 부착되고: 여기에서 R12는 독립적으로 H, 메틸, 페닐, 에톡시, 클로로 또는 플루오로중에서 선택되고;
m은 0 내지 4의 정수이나;이 식 A-4인 경우, m과 s의 합은 0 내지 4의 정수이고,이 식 A-5 또는 A-6인 경우, m과 s의 합은 0 내지 2이다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
는 하기 그룹중에서 선택되고: :
여기에서, 식 A-4는 식 A-4의 b1면상에서 화학식 (II)의 L2환에 부착되고:
m은 0 내지 4의 정수이나;이 식 A-4인 경우, m과 s의 합은 0 내지 4의 정수이다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
R9는 독립적으로 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알킬옥시, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHSO2-알킬, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬 및 티오알킬로 구성된 그룹중에서 선택된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
R9는 독립적으로 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알킬옥시, 하이드록시, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS02알킬 및 티오알킬로 구성된 그룹중에서 선택된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
R9는 알콕시, 알킬, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알킬옥시, 하이드록시 및 -NHC(=O)알킬로 구성된 그룹중에서 선택된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
R9는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 메틸, 아미노, 시아노, N, N-디메틸-아미노, 브로모, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시 및 N-(1-옥소-에틸)-아미노로 구성된 그룹중에서 선택된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
L2는 -(CH2)-, -(CH2)3-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -O(CH2)1-4-, -OCH(R100)-, -OC(R100)2-, -S-, -NH-, -N(저급 알킬)-, -N(CO알킬)-, -N(아릴)-, - N(C02알킬)-, -N (CONH알킬)-, -N(S02알킬) 및 -N(S02아릴)-로 구성된 그룹중에서 선택된 연결그룹이다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
L2는 -(CH2)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -O(CH2)1-4-, -OCH(R200)-, -OC(R100)2-, -S-, -NH-, -N(저급 알킬)-, -N(CO알킬)-, -N(아릴)-, - N(C02알킬)-, -N (CONH알킬)-, -N(S02알킬) 및 -N(S02아릴)-로 구성된 그룹중에서 선택된 연결그룹이고, R200은 알킬, 하이드록시, 아릴, 옥소, -NH2, -NH(알킬) -N(알킬)2, =N(OH) 또는 -NH20H중에서 선택된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
L2는 -(CH2)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -O(CH2)1-4-,-OCH(R200)-, -OC(R100)2-, -NH-, -N(저급 알킬)-, -N(CO알킬)-, -N(아릴)-, - N(C02알킬)-, -N (CONH알킬)-, -N(S02알킬) 및 -N(S02아릴)-로 구성된 그룹중에서 선택된 연결그룹이다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
L2는 -(CH2)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O(CH2)1-4-, -OCH(R200)-, -OC(R100)2-, -NH-, -N(저급 알킬)-, -N(CO알킬)-, -N(아릴)-, - N(C02알킬)-, -N (CONH알킬)-, -N(S02알킬) 및 -N(S02아릴)-로 구성된 그룹중에서 선택된 연결그룹이다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
L2는 -(CH2)-, -(CH2)3-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -O(CH2)1-4-, -OCH(R200)-, -OC(R100)2-, -NH-, -N(저급 알킬)-, -N(CO알킬)-, -N(아릴)-, - N(C02알킬)-, -N(CONH알킬)-, -N(S02알킬) 및 -N(S02아릴)-로 구성된 그룹중에서 선택된 연결그룹이고, R200은 알킬, 하이드록시, 아릴, 옥소, -NH2, -NH(알킬) -N(알킬)2, =N(OH) 또는 -NH20H중에서 선택된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
L2는 -(CH2)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -O(CH2)1-4-, -OCH(R100)-, -OC(R100)2-, -NH-, -N(저급 알킬)-, -N(CO알킬)-, -N(아릴)-, - N(C02알킬)-, -N (CONH알킬)-, -N(S02알킬) 및 -N(S02아릴)-로 구성된 그룹중에서 선택된 연결그룹이고, L2가 -CH2CH2-이면, R6및 R은 -CH2-(C=O)NH알킬이 아니다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
L2는 -(CH2)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -C(CH2)1-4-, -OCH(R100)-, -OC(R100)2-, - S-, -NH-, -N(저급 알킬)-, -N(CO알킬)-, -N(아릴)-, -N(C02알킬)-, - N(CONH알킬)-, -N(S02알킬) 및 -N(S02아릴)-로 구성된 그룹중에서 선택된 연결그룹이고, L2가 -CH2CH2-이면, R6및 R7은 -CH2-(C=O)NH알킬 또는 -CH2-(C=O)N(알킬)2이 아니다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
L2는 -(CH2)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -C(CH2)1-4-, -OCH(R100)-, -OC(R100)2-, - S-, -NH-, -N(저급 알킬)-, -N(CO알킬)-, -N(아릴)-,-N(C02알킬)-, - N(CONH알킬)-, -N(S02알킬) 및 -N(S02아릴)-로 구성된 그룹중에서 선택된 연결그룹이고, L2가 -CH2CH2-이면, R6및 R7은 -CH2-(C=O)O알킬이 아니다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
L2는 -(CH2)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -C(CH2)1-4-, -OCH(R100)-, -OC(R100)2-, - S-, -NH-, -N(저급 알킬)-, -N(CO알킬)-, -N(아릴)-, -N(C02알킬)-, - N(CONH알킬)-, -N(S02알킬) 및 -N(S02아릴)-로 구성된 그룹중에서 선택된 연결그룹이고, L2가 -CH2CH2-이면, R6및 R7은 -CH2-(C=O)NH알킬, -CH2-(C=O)N(알킬)2또는 -CH2-(C=O)O알킬이 아니다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
L2는 -(CH₂)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -O(CH₂)1-4-, -OCH(R100)-, -OC(R100)2-, -S-, -NH-, -N(저급 알킬)-, -N(CO알킬)-, -N(아릴)-, - N(C0₂알킬)-, -N (CONH알킬)-, -N(S0₂알킬) 및 -N(S0₂아릴)-로 구성된 그룹중에서 선택된 연결그룹이며; L2가 -OCH(R100)-, R100이 알콕시, 및가 페닐인 경우 R5는 -C(=O)NH-NH₂가 아니다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
L2는 -(CH₂)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -O(CH₂)1-4-, -OCH(R100)-, -OC(R100)2-, -S-, -NH-, -N(저급 알킬)-, -N(CO알킬)-, -N(아릴)-, - N(C0₂알킬)-, -N (CONH알킬)-, -N(S0₂알킬) 및 -N(S0₂아릴)-로 구성된 그룹중에서 선택된 연결그룹이며; L2가 -O-인 경우에는 R6또는 R7는 -CH₃가 아니다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
L2는 -(CH₂)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -O(CH₂)1-4-, -OCH(R100)-, -OC(R100)2-, -S-, -NH-, -N(저급 알킬)-, -N(CO알킬)-, -N(아릴)-, - N(C0₂알킬)-, -N (CONH알킬)-, -N(S0₂알킬) 및 -N(S0₂아릴)-로 구성된 그룹중에서 선택된 연결그룹이며; L2가 -S-인 경우에는 R6또는 R7는 -CH₃가 아니다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
L2는 -(CH₂)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -O(CH₂)1-4-, -OCH(R100)-, -OC(R100)2-, -S-, -NH-, -N(저급 알킬)-, -N(CO알킬)-, -N(아릴)-, - N(C0₂알킬)-, -N (CONH알킬)-, -N(S0₂알킬) 및 -N(S0₂아릴)-로 구성된 그룹중에서선택된 연결그룹이고; L2가 -O- 또는 -S-인 경우에는 R6또는 R7는 -CH₃가 아니다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
L2는 -(CH₂)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -O(CH₂)1-4-, -N(CO알킬)-, -N(아릴)-, - N(C0₂알킬)-, -N (CONH알킬)-, -N(S0₂알킬) 및 -N(S0₂아릴)-로 구성된 그룹중에서 선택된 연결그룹이다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
L2는 -(CH₂)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, 및 -O(CH₂)1-4-로 구성된 그룹중에서 선택된 연결그룹이다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
R100은 알킬, 하이드록시, 아릴, 옥소 또는 =N (OH)로부터 선택된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
R100은 알킬, 하이드록시, 아릴, 또는 옥소로부터 선택된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
R100은 메틸, 하이드록시, 페닐, 옥소 또는 =N (OH)로부터 선택된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
R100은 메틸, 하이드록시, 페닐, 또는 옥소로부터 선택된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
R10은 독립적으로 하기 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
R10은 독립적으로 하기 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
X1및 Y1는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)NH, -NHC(=O)O-, -NHS0₂-, -0-, -OC(=O), -OC(=O)NH-, -OC(=O)O-, -S-, - SO-, -S0₂- 및 -S0₂NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
X1및 Y1는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -NH-, -0-, -S0₂- 및 -S0₂NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
X1및 Y1는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -0-이다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
X1는 존재하지 않거나, -0-이다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
Y1는 존재하지 않는다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
A20은 존재하지 않거나, 알킬이고; 및
여기서 A20이 알킬인 경우, 알킬은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화 -S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHSO2알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -S0₂알킬, 티오 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
A20은 존재하지 않거나, 알킬이고; 및
여기서 A20이 알킬인 경우, 알킬은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 하이드록시, -NHC(=O)NH₂, - NHS0₂알킬, -S0₂알킬 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
A20은 존재하지 않거나, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로부터 선택되고; 여기서 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필은 알콕시, 디알킬아미노 또는 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
A20은 존재하지 않거나, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로부터 선택되고; 여기서 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필은 메톡시, 디메틸-아미노 또는 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
A21은 알킬, 알케닐, 또는 수소로부터 선택되고; 및
여기서 A21이 알킬 또는 알케닐인 경우, 알킬 또는 알케닐은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화-S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -S0₂알킬, 티오 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
A21은 알킬, 알케닐, 또는 수소로부터 선택되고; 및
여기서 A21이 알킬 또는 알케닐인 경우, 알킬 또는 알케닐은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 하이드록시, -NHC(=O)NH₂, -NHS0₂알킬 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 일례는 A21이 수소인 화학식 (II)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
는 할로겐, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 시아노, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, 또는 디알킬아미노, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, -N(알킬)S02알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S0₂알킬, 할로겐화-S0₂알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2또는 -OC(=O)N(알킬)2로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
는 할로겐, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 시아노, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, 또는 디알킬아미노, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -NHSO2알킬, -N(알킬)S02알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S0₂알킬, 할로겐화-S0₂알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2또는 -OC(=O)N(알킬)2. 아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
는 할로겐, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 시아노, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, 또는 디알킬아미노, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, -N(알킬)S0₂알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -SO2알킬, 할로겐화 -SO2알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2또는 -OC(=O)N(알킬)2로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
는 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, -NHS0₂알킬 또는 -S0₂알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
는 클로로, 플루오로, 하이드록시 또는 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
R9및 R10은 1- 피페리디닐, 2- (피롤피딘-1-일)-에톡시, 2,3-디하이드록시-프로폭시, 2-하이드록시- 3-피롤피딘-1-일-프로폭시, 3- (4-메틸-피레라진-1-일)-프로폭시, 3- (N, N- 디메틸-아미노)-프로폭시, 3-하이드록시-프로폭시, 3-이미다졸-1-일-프로폭시, 3-메톡시-프로폭시, 3-모르폴린-4-일-프로폭시, 3-피롤피딘-1-일-2- 하이드록시-프로폭시, 3-피롤피딘-1-일-프로폭시, 4-메틸-피레라진-1-일, 아미노, 벤질, 벤질옥시, 브로모, 클로로, 시아노, 에톡시, 플루오로, H, 하이드록시, 이소프로폭시, 메톡시, 메틸, N- (1-옥소-에틸)-아미노, 및 N, N- 디메틸-아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다
R6및 R7은
(a) H;
(b)인 경우 R4는가 아니고;
(c) -H, -메틸, -O알킬, -CH₂OH, -CH (CH₃)OH, -O (C=O)알킬, - (C=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)O아릴, -C(=O)O헤테로아릴, -(C=O)NH₂, -(C=O)NH알킬, - (C=O)N(알킬)₂, -C(=O)알킬, -페닐-OCH₃ 또는 -페닐-OC(=O)알킬로부터 선택된 하나의 그룹으로 치환된 -CH₂-;
(d) 수소로 종결된 -C(=O)(CH₂CH₂0-)1-10;
(e) 수소로 종결된 -C(=O) CH₂0 (CH₂CH₂0-)1-10;
(f) -OH, -O알킬, -O알킬아릴, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 또는 -OC(=O)알킬 로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)알킬;
(g) -C(=O) (CH₂)1-3아릴 또는 -C(=O)아릴, 여기서 -C(=O)아릴은 -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 할로겐, 니트릴, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고;
(h) 메틸, 에틸, -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 또는 헤테로사이클로알킬로 종결된 -C(=O)(CH₂)1-6C(=O)-;
(hh) -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬 또는 -N(알킬)₂로 종결된 -C(=O)알킬OC(=O)알킬-;
(i) 수소, 메틸, 에틸 또는 벤질로 종결된 -C(=O)O(CH₂CH₂0-)1-10;
(j) OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH알킬, 또는 -C(=O)N(알킬)₂로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)O알킬-;
(k) -C(=O)O(CH₂)1-3아릴 또는 -C(=O)O아릴, 여기서 -C(=O)O아릴은 -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 할로겐, 니트릴, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고;
(l) H, 메틸, 에틸, 벤질, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH알킬, -CH₂CH₂N(알킬)₂, -CH₂CH₂-1- 피롤리디닐, -CH₂CH₂-1-피페리디닐, -CH₂CH₂-4-모르폴리닐-CH₂CH₂-1-피페라지닐, -CH₂CH₂-1-(4-CH₃)-피페라지닐 또는 -C(=O)알킬로 종결된- -C(=O)NH (CH₂CH₂0-)1-10;
(m) -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C1-20)알킬, 또는 -C(=O)N(Cl-20알킬)₂, 여기서 -C(=O)NH(C1-20)알킬은 -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)알케닐, -NHC(=O)아릴, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH알킬, 또는 -C(=O)N(알킬)₂로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고; 상기 -NHC(=O)아릴에서 아릴부분은 알킬, -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 할로겐 또는 니트릴로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임으로 치환될 수 있고;
(n) -C(=O)NH(CH)1-3아릴 또는 -C(=O)NH아릴, 여기서 -C(=O)NH아릴은 -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 할로겐, 니트릴, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고;
(o) 수소, 메틸, 에틸, -CH₂CH₂NH알킬, -CH₂CH₂N(알킬)2-, -CH₂CH₂-1-피롤리디닐, -CH₂CH₂-1-피페리디닐, -CH₂CH₂-4-모르폴리닐, -CH₂CH₂-1-피페라지닐, -CH₂CH₂-1-(4-CH₃)-피페라지닐, -CH₂CH₂0H, -CH₂CH₂0CH₃, -CH₂CH₂OCH₂CH₃, -CH₂CH₂OC(=O)알킬 또는 -C(=O) 아릴로 종결된 -C(=O)NHCH₂CH₂NH(CH₂CH₂NH-)0-3; 여기서 상기 -C(=O) 아릴의 아릴부분은 알킬, -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 할로겐 또는 니트릴로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임으로 치환될 수 있고;
(p) -C (=S)NH₂;
(q) -C (=S)NH알킬;
(r) -C (=S)N(알킬)₂;
(s)-S0₂NH₂;
(t)-S0₂NH알킬;
(u)-S0₂N(알킬)₂;
(v) -P (=O) (OCH₃)₂; 및
(w) -P (=O) (OCH₂CH₃)₂로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고: 단 R6가 존재하는 경우 R7는 존재하지 않고; 및 R7가 존재하는 경우 R6는 존재하지 않는다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다
R6및 R7은
(a) H;
(b)인 경우 R4는가 아니고;
(c) -H, -메틸, -O알킬, -CH₂OH, -CH (CH₃)OH, -O (C=O)알킬, - (C=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)O아릴, -C(=O)O헤테로아릴, -C(=O)NH₂, -(C=O)NH알킬, - (C=O)N(알킬)₂, -C(=O)알킬, -페닐-OCH₃ 또는 -페닐-OC(=O)알킬로부터 선택된 하나의 그룹으로 치환된-CH₂-;
(f) -OH, -O알킬, -O알킬아릴, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)알킬;
(g) -C(=O)(CH₂)1-3아릴 또는 -C(=O)아릴, 상기에서 -C(=O)아릴은 -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 할로겐, 니트릴, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고;
(h) 메틸, 에틸, -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 또는 헤테로사이클로알킬로 종결된 -C(=O)(CH₂)1-6C(=0)-;
(hh) -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬 또는 -N(알킬)₂로 종결된 -C(=O)알킬OC(=O)알킬-;
(i) 수소, 메틸, 에틸, 또는 벤질로 종결된 -C(=O)O(CH₂CH₂0-)1-10;
(j)-OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH알킬, 또는 -C(=O)N(알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)O알킬;
(k) -C(=O)O (CH₂)1-3아릴 또는 -C(=O)O아릴, 상기에서 -C(=O)O아릴은 -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 할로겐, 니트릴, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고;
(l) -H, 메틸, 에틸, 벤질, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH알킬, -CH₂CH₂N(알킬)₂, -CH₂CH₂-1- 피롤리디닐, -CH₂CH₂-1-피페리디닐, -CH₂CH₂-4-모르폴리닐, -CH₂CH₂-1- 피페라지닐, -CH₂CH₂-1- (4-CH₃)-피페라지닐 또는 -C(=O)알킬로 종결된 -C(=O)NH (CH₂CH₂0-)1-10;
(m) -C(=O)NH₂, -C(=O)NH (C1-20)알킬, 또는 -C(=O)N (C1-20알킬)₂, 여기서 상기 -C(=O)NH (C1-20)알킬은 -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)알케닐, -NHC(=O)아릴, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH알킬, 또는 -C(=O)N(알킬)₂로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고; 및, 여기서 상기 -NHC(=O)아릴의 아릴부분은 알킬, -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 할로겐 또는 니트릴로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임으로 치환될 수 있고;
(n) -C(=O)NH(CH₂)1-3아릴 또는 -C(=O)NH아릴, 여기서 상기 -C(=O)NH아릴은 -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 할로겐, 니트릴, 또는 - OC(=O)알킬 로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고;
(o) 수소, 메틸, 에틸, -CH₂CH₂NH알킬, -CH₂CH₂N(알킬)2, -CH₂CH₂-1-피롤리디닐, -CH₂CH₂-1-피페리디닐, -CH₂CH₂-4-모르폴리닐, -CH₂CH₂-1-피페라지닐, -CH₂CH₂-1-(4-CH₃)-피페라지닐, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂0CH₂CH₃, -CH₂CH₂0C(=O)알킬, 또는 -C(=O)아릴로 종결된 -C(=O)NHCH₂CH₂NH (CH₂CH₂NH-)0-3; 여기서 상기 -C(=O) 아릴의 아릴부위는 알킬, -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 할로겐 또는 니트릴 ; (p) -C (=S)NH₂로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임으로 치환될 수 있고;
(u)-S0₂N(알킬)₂; 및
(w) -P (=O) (OCH₂CH₃)₂ 로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고: 단 R6가 존재하는 경우 R7는 존재하지 않고; 및 R7가 존재하는 경우 R6는 존재하지 않는다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다
R6및 R7은
(a) H;
(b)인 경우 R4는가 아니고;
(c) -H, -메틸, -O알킬, -CH₂OH, -CH (CH₃)OH, -O (C=O)알킬, - (C=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)O아릴, -C(=O)-O헤테로아릴, -(C=O)NH₂, -(C=O)NH알킬, - (C=O)N(알킬)₂, -C(=O)알킬, -페닐-OCH₃ 또는 -페닐-OC(=O)알킬로부터 선택된 하나의 그룹으로 치환된 -CH₂-;
(f) -OH, -O알킬, -O알킬아릴, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)알킬;
(g) -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 할로겐, 니트릴, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O) 아릴;
(h) 메틸, 에틸, -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 또는 헤테로사이클로알킬 로 종결된 -C(=O)(CH₂)1-6C(=O)-;
(hh) -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬 또는 -N(알킬)₂로 종결된 -C(=O)알킬OC(=O)알킬-;
(i) 수소, 메틸, 에틸, 또는 벤질로 종결된 -C(=O)O (CH₂CH₂0-)1-10;
(j) -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH알킬, 또는 -C(=O)N(알킬)₂로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)O알킬;
(k) -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 할로겐, 니트릴, 또는 -OC(=O)알킬 로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)O아릴;
(l)-H, 메틸, 에틸, 벤질, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH알킬, -CH₂CH₂N(알킬)₂, -CH₂CH₂-1- 피롤리디닐, -CH₂CH₂-1-피페리디닐, -CH₂CH₂-4-모르폴리닐, -CH₂CH₂-1- 피페라지닐, -CH₂CH₂-1- (4-CH₃)-피페라지닐 또는 -C(=O)알킬 로 종결된 -C(=O)NH (CH₂CH₂0-)1-10;
(m) -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)알케닐, -NHC(=O) 아릴, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH알킬, 또는 -C(=O)N(알킬)₂로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)NH (C1-20)알킬; 및 여기서 상기 -NHC(=O) 아릴의 아릴부분은 알킬, -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 할로겐 또는 니트릴로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임으로 치환될 수 있고;
(n) -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 할로겐, 니트릴, 또는 -OC(=O)알킬 로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)NH아릴;
(o) 수소, 메틸, 에틸, -CH₂CH₂NH알킬, -CH₂CH₂N(알킬)2, -CH₂CH₂-1-피롤리디닐, -CH₂CH₂-1-피페리디닐, -CH₂CH₂-4-모르폴리닐, -CH₂CH₂-1-피페라지닐, - CH₂CH₂-1- (4-CH₃)-피페라지닐, -CH₂CH₂0H, -CH₂CH₂0CH₃, -CH₂CH₂-OCH₂CH₃, -CH₂CH₂OC(=O)알킬, 또는 -C(=O) 아릴로 종결된 -C(=O)NHCH₂CH₂NH (CH₂CH₂NH-)0-3; 여기서 상기 -C(=O) 아릴의 아릴 부위는 알킬, -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 할로겐 또는 니트릴 ; (p) -C (=S)NH₂로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임으로 치환될 수 있고;
(u)-S0₂N(알킬)₂; 및
(w) -P (=O) (OCH₂CH₃)₂로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고: 단 R6가 존재하는 경우 R7는 존재하지 않고; 및 R7가 존재하는 경우 R6는 존재하지 않는다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다
R6및 R7은
(a) H;
(b)인 경우 R4는가 아니고;
(c) -H, -메틸, -O알킬, -CH₂OH, -CH (CH₃)OH, -O (C=O)알킬, -(C=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)O아릴, -C(=O)O헤테로아릴, - (C=O)NH₂, - (C=O)NH알킬, - (C=O)N(알킬)₂, -C(=O)알킬, -페닐-OCH₃ 또는 -페닐-OC(=O)알킬로부터 선택된 하나의 그룹으로 치환된 -CH₂-;
(f) -OH, -O알킬, -O알킬-페닐, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)알킬;
(g) -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 클로로, 플루오로, 니트릴, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O) 아릴 ;
(h) 메틸, 에틸, -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 또는 피롤리디닐로 종결된 -C(=O) (CH₂)1-6C(=O)-;
(hh) -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬 또는 -N(알킬)₂로 종결된-C(=O)알킬OC(=O)알킬- ;
(i) 수소, 메틸, 에틸, 또는 벤질로 종결된 -C(=O)O (CH₂CH₂0-)1-10;
(j) -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH₂,-C(=O)NH알킬, 또는 -C(=O)N(알킬)₂로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)O알킬;
(k) -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 클로로, 플루오로, 니트릴, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)O아릴;
(l)-H, 메틸, 에틸, 벤질, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH알킬, -CH₂CH₂N(알킬)₂, -CH₂CH₂-1- 피롤리디닐, -CH₂CH₂-1-피페리디닐, -CH₂CH₂-4-모르폴리닐, -CH₂CH₂-1- 피페라지닐, -CH₂CH₂-1- (4-CH₃)-피페라지닐 또는 -C(=O)알킬로 종결된 -C(=O)NH (CH₂CH₂0-)1-10;
(m) -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 피롤리디닐, 모르폴리닐, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)알케닐, -NHC(=O) 페닐, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH알킬, 또는 -C(=O)N(알킬)₂로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)NH (C1-20)알킬; 및, 상기 -NHC(=O) 페닐이 페닐 부위는 알킬, -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 할로겐 또는 니트릴로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임으로 치환될 수 있고;
(n) -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 클로로, 플루오로, 니트릴, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)NH아릴;
(o) 수소, 메틸, 에틸, -CH₂CH₂NH알킬, -CH₂CH₂N(알킬)2, -CH₂CH₂-1-피롤리디닐, -CH₂CH₂-1-피페리디닐, -CH₂CH₂-4-모르폴리닐, -CH₂CH₂-1-피페라지닐, - CH₂CH₂-1- (4-CH₃)-피페라지닐, -CH₂CH₂0H, -CH₂CH₂0CH₃, -CH₂CH₂OCH₂CH₃, -CH₂CH₂OC(=O)알킬, 또는 -C(=O) 페닐로 종결된 -C(=O)NHCH₂CH₂NH(CH₂CH₂NH-)0-3; 여기서 상기 -C(=O)페닐의 페닐부위는 알킬, -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 할로겐 또는 니트릴로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임으로 치환될 수 있고;
(p) -C (=S)NH₂;
(u)-S0₂N(알킬)₂ 및
(w) -P (=O) (OCH₂CH₃)₂로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고: 단 R6가 존재하는 경우 R7는 존재하지 않고; 및 R7가 존재하는 경우 R6는 존재하지 않는다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다
R6및 R7은
(a) H;
(b)인 경우 R4는가 아니고;
(c) -H, -메틸, -O알킬, -CH₂OH, -CH (CH₃)OH, -O (C=O)알킬, -C(=O)O알킬, - (C=O)NH₂, -C(=O)알킬 또는 -페닐-OC(=O)알킬 로부터 선택된 하나의 그룹으로 치환된 -CH₂-;
(f) -OH, -O알킬, -O알킬-페닐 또는 -OC(=O)알킬 로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)알킬;
(g) -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 클로로, 플루오로,, 니트릴, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O) 페닐;
(h) -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 또는 피롤리디닐 로 종결된 -C(=O) (CH₂)1-6C(=O)-;
(hh) -O알킬로 종결된 -C(=O)알킬OC(=O)알킬-;
(i) 수소 또는 벤질로 종결된 -C(=O)O (CH₂CH₂0-)1-10;
(j) 하나 또는 그 이상의 -O알킬 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)O알킬;
(k) -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 클로로, 플루오로, 니트릴, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)O페닐 ;
(l)-H 로 종결된-C(=O)NH (CH₂CH₂0-)1-10;
(m) -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 피롤리디닐, 모르폴리닐, -NHC(=O)알킬, -OC(=O)알케닐, -NHC(=O) 페닐 또는 -C(=O)O알킬 로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)NH (C1-20)알킬; 및, 여기서 상기-NHC(=O) 페닐의 페닐 부위는 알킬, -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 할로겐 또는 니트릴로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임으로 치환될 수 있고;
(n) -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 클로로, 플루오로, 니트릴, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)NH페닐;
(o) 수소, 메틸, 에틸, -CH₂CH₂NH알킬, -CH₂CH₂N(알킬)₂, -CH₂CH₂-1-피롤리디닐, - CH₂CH₂-1-피페리디닐, -CH₂CH₂-4-모르폴리닐, -CH₂CH₂-1-피페라지닐, -CH₂CH₂-1-(4-CH₃)-피페라지닐, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂0CH₂CH₃, -CH₂CH₂0C(=O)알킬, 및 -C(=O) 페닐로 종결된 -C(=O)NHCH₂CH₂NH (CH₂CH₂NH-)0-3; 여기서 상기 -C(=O) 페닐의 페닐부위는 알킬, -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)2, 할로겐 및 니트릴로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임으로 치환될 수 있고;
(p) -C(=S)NH₂;
(u) -SO2N(알킬)2; 및
(w) -P(=O)(OCH₂CH₃)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 단 R6가 존재하는 경우 R7는 존재하지 않고; 및 R7가 존재하는 경우 R6는 존재하지 않는다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다
R6및 R7은
(a) H;
(b)인 경우 R4는가 아니고;
(c) -H, -메틸, -O알킬, - CH₂0H, -CH (CH₃)OH, -O (C=O)알킬, -C(=O)O알킬, - (C=O)NH₂, -C(=O)알킬 또는 -페닐-OC(=O)알킬로부터 선택된 하나의 그룹으로 치환된 -CH₂-;
(f) -OH, -O알킬, -O알킬-페닐 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)알킬;
(g) -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 클로로, 플루오로, 니트릴, 및 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O) 페닐 ;
(h) -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 또는 피롤리디닐로 종결된 -C(=O) (CH₂)1-6C(=O)- ;
(hh) -O알킬로 종결된 -C(=O)알킬OC(=O)알킬- ;
(i) 수소 또는 벤질로 종결된 -C(=O)O (CH₂CH₂0-)1-10;
(j) 하나 또는 그 이상의 -O알킬 그룹으로 치환된 -C(=O)O알킬;
(k) -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 클로로, 플루오로, 니트릴, 및 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)O페닐;
(I) -H로 종결된 -C(=O)NH (CH₂CH₂0-)1-10;
(m) -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 피롤리디닐, 모르폴리닐, -NHC(=O)알킬, -OC(=O)알케닐, -NHC(=O) 페닐 또는 -C(=O)O알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)NH (C1-20)알킬; 및, 여기서 상기 -NHC(=O) 페닐의 페닐 부위는 알킬, -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 할로겐 및 니트릴로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임으로 치환될 수 있고;
(n) -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 클로로, 플루오로, 니트릴, 및 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)NH페닐;
(o) -CH₂CH₂0H 및 -C(=O) 페닐로 종결된 -C(=O)NHCH₂CH₂NH (CH₂CH₂NH-)0-3; 여기서 상기 -C(=O) 페닐의 페닐 부위는 알킬, -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 할로겐 및 니트릴로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임으로 치환될 수 있고;
(p) -C (=S)NH₂;
(u)-S0₂N(알킬)₂; 및
(w) -P (=O) (OCH₂CH₃)₂로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 단 R6가 존재하는 경우 R7는 존재하지 않고; 및 R7가 존재하는 경우 R6는 존재하지 않는다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다
R6및 R7은
(a) H;
(b)인 경우 R4는가 아니고;
(c) -H, -메틸, -O알킬, - CH₂0H, -CH (CH₃)OH, -O (C=O)알킬, -C(=O)O알킬, - (C=O)NH₂, -C(=O)알킬 또는 -페닐-OC(=O)알킬로부터 선택된 하나의 그룹으로 치환된 -CH₂-;
(f) -OH, -O알킬, -O알킬-페닐 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)알킬;
(g) -알킬, 클로로 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O) 페닐;
(h) -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 또는 피롤리디닐로 종결된 -C(=O) (CH₂)1-6C(=O)-;
(hh) -O알킬로 종결된 -C(=O)알킬OC(=O)알킬- ;
(i) 수소 또는 벤질로 종결된 -C(=O)O (CH₂CH₂0-)1-10;
(j) 하나 또는 그 이상의 -O알킬로 임의로 치환된 -C(=O)O알킬;
(k) 하나 또는 그 이상의 클로로, 플루오로 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)O페닐;
(l) -H로 종결된 -C(=O)NH (CH₂CH₂0-)1-10;
(m) -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 피롤리디닐, 모르폴리닐, -NHC(=O)알킬, -OC(=O)알케닐, -NHC(=O) 페닐 또는 -C(=O)O알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)NH (C1-20)알킬; 및, 여기서 상기 -NHC(=O) 페닐의 페닐 부위는 알킬, -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 할로겐 및 니트릴로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임으로 치환될 수 있고;
(n) 하나 또는 그 이상의 플루오로 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)NH페닐;
(o) -CH₂CH₂0H 및 -C(=O) 페닐로 종결된 -C(=O)NHCH₂CH₂NH (CH₂CH₂NH-)0-3; 여기서 상기 -C(=O) 페닐은 하나 또는 그 이상의 -OH그룹으로 임으로 치환될 수 있고;
(p) -C (=S)NH₂;
(u)-S0₂N(알킬)₂; 및
(w) -P (=O) (OCH₂CH₃)₂로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 단 R6가 존재하는 경우 R7는 존재하지 않고; 및 R7가 존재하는 경우 R6는 존재하지 않는다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
R6및 R7은
H,(이 경우 R4는가 아니다),
1-메톡시-1-옥소-에틸, 1-메틸-에톡시-카보닐, 1-옥소-부톡시-메틸, 1-옥소-에톡시-메틸, 1-옥소-에틸, 1-옥소-프로필, 2-(1-옥소-에톡시)-1-옥소-에틸, 2-(2-메톡시-1-옥소-에톡시)-1-옥소-에틸, 2-(2-메틸-1-옥소-프로폭시)-1-옥소-에틸, 2-아미노-2-옥소-에틸, 2, 2-디메틸-1-옥소-프로폭시-메틸, 2-에톡시2-옥소-에틸, 2-메톡시-2-옥소-에틸, 2, 6-디플루오로-벤조일, 2- [2- (2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에톡시-카보닐, 2-벤질옥시-1-옥소-에틸, 2-벤질옥시-에톡시-카보닐, 2-클로로-페녹시-카보닐, 2-플루오로-벤조일, 2-하이드록시-1-옥소-에틸, 2-하이드록시-에틸, 2-하이드록시-프로필, 2-메톡시-l-옥소-에틸, 2-메톡시-에톡시-카보닐, 2-메틸-1-옥소-프로필, 2-옥소-프로필, 3-(N,N-디에틸 아미노) -1, 3-디옥소-프로필, 3-1H-피롤피딘-1-일-1, 3-디옥소-프로필, 3-에톡시-1, 3-디옥소-프로필, 3-1H-피롤피딘-1-일-1,3-디옥소-프로필, 4-(1-옥소-에톡시)-벤질, 4-아미노-1, 4-디옥소-n-부틸, 4-에톡시-1, 4-디옥소-n-부틸, 4-하이드록시-1, 4-디옥소-n-부틸, 4-메톡시-1, 4-디옥소-n-부틸, 4-클로로-벤조일, 4-클로로-페녹시-카보닐, 4-플루오로-벤조일, 4-플루오로-페녹시-카보닐, 4-메톡시-벤조일, 5- (N-메틸-아미노)-1, 5-디옥소-펜틸, 5-메톡시-1, 5-디옥소-펜틸, 벤조일, 디에톡시-포스피닐, 에톡시-카보닐, 메톡시-카보닐, 메톡시-메틸, 메틸, N- (2-에톡시-2-옥소-에틸)-아미노-카보닐, N- (2-1 H-피롤피딘-1-일-에틸)-아미노-카보닐, N- (2-아미노-에틸)-아미노-카보닐,
N-(2-a모르폴린-4-일-에틸)-아미노-카보닐,
N- (3-에톡시-3-옥소-프로필)-아미노-카보닐,
N- (3-플루오로-페닐)-아미노-카보닐, N- (펜타데실)-아미노-카보닐,
N, N-디메틸-아미노-설포닐,
N- [2- (2-메테닐-1-옥소-프로폭시)-에틸]-아미노-카보닐,
N- [2- (3-메틸-1-메톡시-1-옥소)-n-부틸]-아미노-카보닐,
N- [2- (4-메틸-1-메톡시-1-옥소)-펜틸]-아미노-카보닐,
N-[2-(N,N-디메틸-아미노)-에틸]-아미노-카보닐,
N- [2- (N-벤조일-아미노)-에틸]-아미노-카보닐,
N- [2- (N-메틸-아미노)-에틸]-아미노-카보닐,
N- [2- [2- (2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에틸]-아미노-카보닐,
N- [2- [N- (1-옥소-에틸)-아미노]-에틸]-아미노-카보닐,
N- [2- [N- (2-하이드록시-벤조일)-아미노]-에틸]-아미노-카보닐,
N-[2-[N-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸]-아미노-카보닐,
N-[2-[N-(2-메틸-1-옥소-프로필)-아미노]-에틸]-아미노-카보닐,
N-메틸-아미노-카보닐, N-메틸-아미노-티오카보닐, 및 페녹시-카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고: 단 R6가 존재하는 경우 R7는 존재하지 않고; 및 R7가 존재하는 경우 R6는 존재하지 않는다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
L3은 존재하지 않거나, 메틸렌, 에틸렌, 카보닐 또는 -SO-2로 구성된 그룹으로부터 선택된 결합 그룹이다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
L3은 존재하지 않거나, 메틸렌, 에틸렌 또는 카보닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 결합 그룹이다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로아릴, 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬, 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
는 페닐, 사이클로헥실, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 인돌일, 인다졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 인다닐, 2, 3-디하이드로-1H-인돌일 및 벤조디옥솔릴로 구성된 그룹으로부터 선택된다..
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
R5는 알킬, 알킬옥시, 아미노, -C(=O)NH₂, -C(=O)O알킬, -C(=O)OH, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알킬옥시, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, 하이드록시 알킬, -NHC(=O)NH₂, -NHS0₂알킬, 니트로, -S0₂알킬, - S0₂NH₂, 티오, 티오알킬,, 및 -V-B10-W-B20로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
R5는 알킬, 알킬옥시, -C(=O)NH₂, -C(=O)O알킬, -C(=O)OH, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알킬옥시, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, 하이드록시 알킬, 니트로, -S0₂NH₂, 티오알킬,, 및 -V-B10-W-B20로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
R5는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 메톡시, 에톡시, -C(=O)NH₂, -C(=O)O메틸, -C(=O)O에틸, -C(=O)OH, 시아노, 디메틸-아미노, 브로모, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 티오-트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 니트로, -S0₂NH₂, 티오메틸,, 및 -V-B10-W-B20로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
V 및 W 는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -C(=O), -C(=O)N(알킬)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -NHS0₂-, -0-, -OC(=O), -OC(=O)NH-, -OC(=O)O-, -S-, -SO-, -S0₂-, 및 -S0₂NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
V 및 W 는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -C(=O), -C(=O)N(알킬)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -NH-, -O- 및 -S0₂-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. .
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
V 는 존재하지 않거나, -C(=O), -C(=O)N(알킬)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -NH-, -O- 및-S0₂-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
V 는 존재하지 않거나, -C(=O)NH-, - C(=O)O-, -NH-, -O- 및 -S0₂-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. .
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
W는 존재하지 않는다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
B10는 존재하지 않거나, 알킬이고 ; 및 여기서 B10이 알킬인 경우, 알킬은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화 -S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시-N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)₂, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -S0₂알킬, 티오 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임으로 치환될 수 있다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
B10는 존재하지 않거나, 알킬이고 ; 및 여기서 B10이 알킬인 경우, 알킬은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 하이드록시-NHC(=O)NH₂, - NHS0₂알킬, -S0₂알킬 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임으로 치환될 수 있다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
B10는 존재하지 않거나, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고; 여기서 메틸 또는 에틸은 디알킬아미노 또는 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
B10는 존재하지 않거나, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고; 여기서 메틸 또는 에틸은 디메틸-아미노 또는 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
B20은 존재하지 않거나, 알킬, 알케닐, 또는 H로부터 선택되고; 및 여기서 B20이 알킬 또는 알케닐인 경우, 알킬 또는 알케닐그룹은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화-S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시-N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)₂, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -SO₂알킬, 티오 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임으로 치환될 수 있다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
B20은 존재하지 않거나, 알킬, 알케닐, 또는 H로부터 선택되고; 및 여기서 B20이 알킬 또는 알케닐인 경우, 알킬 또는 알케닐그룹은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 하이드록시, -NHC(=O)NH₂, -NHS0₂알킬 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임으로 치환될 수 있다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
B20은 존재하지 않거나, H이다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
는 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화-S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시 알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, - NHS0₂알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)₂, -OC(=O)NH알킬, -S0₂알킬, 티오 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
는 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화-S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시 알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, - N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, - NHS0₂알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)₂, -OC(=O)NH알킬, -S0₂알킬, 티오 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
는 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 아미노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화 알킬, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시 알킬, - NHC(=O)NH₂, -NHS0₂알킬, 니트로 또는 -S0₂알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
는 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 피리디닐, 하이드록시 또는 하이드록시메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
는 1- (3-메톡시- 페닐)- (S*) 에틸 ; 2- (3-브로모)-피리딜 ; 2- (3-메틸)-피리딜 ; 2- (3-메틸- 5-브로모)-피리딜 ; 2- (4, 6-디메틸)-피리딜 ; 2- (4-브로모)-피리딜 ; 2- (피페리딘-1-일)-에틸 ; 2, 2-디플루오로-1, 3-벤조디옥소l-4-일 ; 2, 3-디클로로- 벤질 ; 2, 3-디클로로-페닐 ; 2, 3-디하이드로-1H-인돌-1-일 ; 2,3-디메톡시- 벤질 ; 2,4, 6-트리플루오로-페닐 ; 2, 4-디클로로-페닐 ; 2, 4-디플루오로-벤질 ; 2, 4-디메톡시-페닐 ; 2, 4-디메톡시-페닐 ; 2, 5-디클로로-벤질 ; 2,5- 디클로로-페닐 ; 2, 5-디플루오로-벤질 ; 2, 5-디플루오로-페닐 ; 2,5-디메톡시- 벤질 ; 2, 5-디메톡시-페닐 ; 2, 6-디클로로-벤질 ; 2, 6-디플루오로-벤질 ; 2, 6-디플루오로-페닐 ; 2-브로모-3-플루오로-페닐 ; 2-브로모-벤질 ; 2-브로모- 페닐 ; 2-클로로-벤질 ; 2-클로로-페닐 ; 2-에틸-페닐 ; 2-플루오로-벤질 ; 2-플루오로-페닐 ; 2-푸릴 ; 2-이소프로필-페닐 ; 2-메톡시-벤질 ; 2- 메톡시-페닐 ; 2-메틸-벤질 ; 2-메틸-페닐 ; 2-모르폴린-4-일- 에틸 ; 2-피리딜 ; 2-피리딜-메틸 ; 2-트리플루오로메톡시-벤질 ; 2- 트리플루오로메톡시-페닐 ; 2-트리플루오로메틸-4-브로모-페닐 ; 2- 트리플루오로메틸-벤질 ; 2-트리플루오로메틸-페닐 ; 3-(1-하이드록시-에틸)- 페닐 ; 3- (2, 4-디메톡시)-피리딜 ; 3- (2-클로로)-피리딜 ; 3- (2-하이드록시- 에틸-아미노-카보닐)-페닐 ; 3- (4-메톡시)-피리딜 ; 3- (4-메틸- 피페라지닐-카보닐)-페닐 ; 3- (4-트리플루오로메틸)-피리딜 ; 3- (아미노- 카보닐)-페닐 ; 3- (아미노-설포닐)-페닐 ; 3- (에톡시-카보닐)-페닐 ; 3- (메톡시-카보닐)-페닐 ; 3- (트리플루오로메틸-티오)-페닐 ; 3,4, 5- 트리메톡시-페닐 ; 3, 4-디클로로-벤질 ; 3, 4-디클로로-페닐 ; 3, 4-디플루오로- 벤질 ; 3, 4-디메톡시-페닐 ; 3, 4-디메틸-벤질 ; 3, 4-메틸렌디옥시- 페닐 ; 3,5-디(터트-부틸)-페닐 ; 3,5-디(트리플루오로메틸)-페닐 ; 3,5- 디클로로-벤질 ; 3, 5-디클로로-페닐 ; 3, 5-디플루오로-페닐 ; 3,5-디메톡시- 페닐 ; 3, 5-디메틸-페닐 ; 3- [N- (3-피롤피딘-1-일-프로필)-아미노- 카보닐]-페닐 ; 3-벤질옥시-페닐 ; 3-브로모-페닐 ;3-카복시- 페닐 ; 3-클로로-4-플루오로-페닐 ; 3-클로로-4-메톡시-페닐 ; 3-클로로-4- 메틸-벤질 ; 3-클로로-벤질 ; 3-클로로-페닐 ; 3-시아노-페닐 ; 3- 에톡시-페닐 ; 3-에틸-페닐 ; 3-플루오로-벤질 ; 3-플루오로-페닐 ; 3- 하이드록시메틸-페닐 ; 3-하이드록시-페닐 ; 3-이소프로폭시-페닐 ; 3- 메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐 ; 3-메톡시-벤질 ; 3-메틸-벤질 ; 3- 메틸-페닐 ; 3-메틸티오-페닐 ; 3-피리딜 ; 3-피리딜-메틸 ; 3- 트리플루오로메톡시-페닐 ; 3-트리플루오로메틸-페닐 ; 4- (4-메틸-피레라진- 1-일)-페닐 ; 4- (에톡시-카보닐)-페닐 ; 4-(N,N-디메틸-아미노)-페닐 ; 4- (피페리딘-4-일-설포닐)-페닐 ; 4-벤질옥시-페닐 ; 4-브로모-페닐 ; 4-클로로-3-메틸-벤질 ; 4-클로로-페닐 ; 4-시아노-페닐 ; 4- 디메틸아미노-페닐 ; 4-플루오로-3-클로로-페닐 ; 4-플루오로-3-니트로-페닐 ; 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐 ; 4-플루오로-벤질 ; 4-플루오로-페닐 ; 4- 메톡시-벤질 ; 4-메틸-3- [N- [4- (3-피리딜)-피리미딘-2-일] 아미노]- 페닐 ; 4-메틸-벤질 ; 4-메틸-페닐 ; 4-트리플루오로메톡시-페닐 ; 4- 트리플루오로메틸-페닐 ; 5-(페닐)-이속사졸-3-일-메틸 ; 5-브로모-2,3- 디하이드로-1H-인돌-1-일 ; 5-클로로-2-메톡시-페닐 ; 5-클로로-2-메틸- 페닐 ; 5-인다닐 ; 5-인돌일 ; 5-인돌일 ; 5-트리플루오로메틸-2-플루오로-페닐 ; 6-인다졸릴 ; 벤질 ; 사이클로헥실 ; 사이클로헥실-메틸 ; 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
2. a. 2
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
는 화학식 A-1, A-2 및 A-3로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
여기서 화학식 A-1 는 화학식 A-1의b 1 면이 화학식 (II)의 L2링에 부착되고 화학식 A-1-a, A-1-b 및 A-1-c로 구성된 그룹으로부터 서택된 하나의 치환체에 의하여 임의로 치환된다:
여기서 화학식 A-1-a은a l 면에서 화학식 A-1의d 1 또는d 2 면에 존재하는 인접한 탄소에 부착되고;
여기서 화학식 A-1-b은a 2 면에서 화학식 A-1의d 1 또는d 2 면에 존재하는 인접한 탄소에 부착되고;
여기서 화학식 A-1-c은a 6 면에서 화학식 A-1의d 1 또는d 2 면에 존재하는 인접한 탄소에 부착되고; 여기서 R8은 H 또는 저급 알킬이고 ;
여기서 화학식 A-2는 피리딜 및 피리미디닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 화학식 A-2의b 2 면이 화학식 (II)의 L2링에 부착되고; 및 탄소 링 멤버가 수소 또는 알콕시로 임의로 치환되고; 여기서 알콕시는 임의로 말단 탄소상에서 알콕시로 또는 말단 탄소상에서 3미만의 할로겐으로 추가로 치환될 수 있고; 및
여기서 화학식 A-3는 티에닐, 이속사졸릴 및 푸릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 화학식 A-3의b 3 면이 화학식 (II)의 L2링에 부착되고; 및 탄소 링 멤버가 C1-4알킬, 아릴, 알콕시, 또는 할로겐로 임의로 치환되고;
s 는 0 내지 2의 정수이고;
m 는 0 내지 4의 정수이고; 단가 화학식 A-1-a, A-1-b 또는 A-1-c로 치환되지 않은 경우, m 및 s의 합은 0 내지 4의 정수이고, 및가 화학식 A-1-a, A-1-b 또는 A-1-c로 치환된 경우, m 및 s의 합은 0 내지 2의 정수이고;
R9는 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알킬옥시, 하이드록시, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
L2는 - (CH₂)-, - (CH₂)3-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -O (CH₂)1-4-, -OCH(R)-, -OC(R100)₂-, -S-, -NH-, -N(저급 알킬)-, -N(CO알킬)-, -N (아릴)-, -N(CO₂알킬)-, -N(CONH알킬)-, -N(SO₂알킬) 및 -N (S0₂아릴)- 로 구성된 그룹으로부터 선택된 결합 그룹이고; 단 L2가 -O-인 경우 R6또는 R7는 -CH₃가 아니고;
R100은 알킬, 하이드록시, 아릴, 옥소 또는 =N (OH)로부터 선택되고;
Rl0은
로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 X1및 Y1은 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -NH-, -O-, -S0₂-및 -S0₂NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
A20은 존재하지 않거나, 알킬이고 ; 여기서 A20이 알킬인 경우, 알킬은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화-S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S0₂알킬, - NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)₂, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -S0₂알킬, 티오 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임으로 치환될 수 있고;
A21은 알킬, 알케닐, 또는 H로부터 선택되고; 여기서 A21이 알킬 또는 알케닐인 경우, 알킬 또는 알케닐은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화-S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)₂, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -S0₂알킬, 티오 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임으로 치환될 수 있고; 및
는 할로겐, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 시아노, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)알킬,또는 디알킬아미노, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, - N(알킬)C(=O)NH알킬, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, - N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, -N(알킬) S0₂알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S0₂알킬, 할로겐화-S0₂알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂ 또는 -OC(=O)N(알킬)₂로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R6및 R7은
(a) H;
(b)인 경우 R4는가 아니고;
(c) -H, -메틸, -O알킬, -CH₂OH, -CH (CH₃)OH, -O (C=O)알킬, - (C=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)O아릴, -C(=O)O헤테로아릴, -(C=O)NH₂, -(C=O)NH알킬, - (C=O)N(알킬)₂, -C(=O)알킬, -페닐-OCH₃ 또는 -페닐-OC(=O)알킬로부터 선택된 하나의 그룹으로 치환된 -CH₂-;
(d) 수소로 종결된 -C(=O)(CH₂CH₂0-)1-10;
(e) 수소로 종결된 -C(=O) CH₂0 (CH₂CH₂0-)1-10;
(f) -OH, -O알킬, -O알킬아릴, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 또는 -OC(=O)알킬 로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)알킬;
(g) -C(=O) (CH₂)1-3아릴 또는 -C(=O)아릴, 여기서 -C(=O)아릴은 -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 할로겐, 니트릴, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고;
(h) 메틸, 에틸, -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 또는 헤테로사이클로알킬로 종결된 -C(=O)(CH₂)1-6C(=O)-;
(hh) -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬 또는 -N(알킬)₂로 종결된 -C(=O)알킬OC(=O)알킬-;
(i) 수소, 메틸, 에틸 또는 벤질로 종결된 -C(=O)O(CH₂CH₂0-)1-10;
(j) OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH알킬, 또는 -C(=O)N(알킬)₂로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)O알킬-;
(k) -C(=O)O(CH₂)1-3아릴 또는 -C(=O)O아릴, 여기서 -C(=O)O아릴은 -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 할로겐, 니트릴, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고;
(l) H, 메틸, 에틸, 벤질, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH알킬, -CH₂CH₂N(알킬)₂, -CH₂CH₂-1- 피롤리디닐, -CH₂CH₂-1-피페리디닐, -CH₂CH₂-4-모르폴리닐-CH₂CH₂-1-피페라지닐, -CH₂CH₂-1-(4-CH₃)-피페라지닐 또는 -C(=O)알킬로 종결된- -C(=O)NH (CH₂CH₂0-)1-10;
(m) -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C1-20)알킬, 또는 -C(=O)N(Cl-20알킬)₂, 여기서 -C(=O)NH(C1-20)알킬은 -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)알케닐, -NHC(=O)아릴, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH알킬, 또는 -C(=O)N(알킬)₂로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고; 상기 -NHC(=O)아릴에서 아릴부분은 알킬, -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 할로겐 또는 니트릴로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임으로 치환될 수 있고;
(n) -C(=O)NH(CH)1-3아릴 또는 -C(=O)NH아릴, 여기서 -C(=O)NH아릴은 -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 할로겐, 니트릴, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고;
(o) 수소, 메틸, 에틸, -CH₂CH₂NH알킬, -CH₂CH₂N(알킬)2-, -CH₂CH₂-1-피롤리디닐, -CH₂CH₂-1-피페리디닐, -CH₂CH₂-4-모르폴리닐, -CH₂CH₂-1-피페라지닐, -CH₂CH₂-1-(4-CH₃)-피페라지닐, -CH₂CH₂0H, -CH₂CH₂0CH₃, -CH₂CH₂OCH₂CH₃, -CH₂CH₂OC(=O)알킬 또는 -C(=O) 아릴로 종결된 -C(=O)NHCH₂CH₂NH(CH₂CH₂NH-)0-3; 여기서 상기 -C(=O) 아릴의 아릴부분은 알킬, -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 할로겐 또는 니트릴로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임으로 치환될 수 있고;
(p) -C (=S)NH₂;
(q) -C (=S)NH알킬;
(r) -C (=S)N(알킬)₂;
(s)-S0₂NH₂;
(t)-S0₂NH알킬;
(u)-S0₂N(알킬)₂;
(v) -P (=O) (OCH₃)₂; 및
(w) -P (=O) (OCH₂CH₃)₂로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고: 단 R6가 존재하는 경우 R7는 존재하지 않고; 및 R7가 존재하는 경우 R6는 존재하지 않고;
R4는 H 및로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 단 R6및 R7이인 경우 R4는 H이고;
L3는 존재하지 않거나, 메틸렌, 에틸렌, 카보닐 또는 -S0₂- 로 구성된 그룹으로부터 선택된 결합 그룹이고;
는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로아릴, 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬 로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
r 는 0 내지 4의 정수이고; 및
R5는 알킬, 알킬옥시, 아미노, -C(=O)NH₂, -C(=O)O알킬, -C(=O)OH, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알킬옥시, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, 하이드록시 알킬, -NHC(=O)NH₂, -NHS0₂알킬, 니트로, -S0₂알킬, -SO2NH₂, 티오, 티오알킬,및 -V-B10-W-B20으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서
V 및 W 는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -C(=O), -C(=O)N(알킬)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -NHS0₂-, -0-, -OC(=O), -OC(=O)NH-, - OC(=O)O-, -S-, -SO-, -S0₂-, 및 -S0₂NH- 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
B10은 존재하지 않거나, 알킬이고 ; 여기서 B10이 알킬인 경우, 알킬은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화-S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시 -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHSO₂알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)₂, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -S0₂알킬, 티오 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임으로 치환될 수 있고;
B20은 존재하지 않거나, 알킬, 알케닐, 또는 H로부터 선택되고; 여기서, B20이 알킬 또는 알케닐인 경우, 알킬 또는 알케닐 그룹은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화-S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시-N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)₂, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -S0₂알킬, 티오 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임으로 치환될 수 있고; 및
는 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화-S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시 알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, - NHS0₂알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)₂, -OC(=O)NH알킬, -S0₂알킬, 티오 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
또는 광학 이소머, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
본 발명의 일례는 다음과 같은 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
는
,
여기서 화학식 A-4 는 화학식 A-4의b 1 면이 화학식 (II)의 L2링에 부착되고;
여기서 화학식 A-5는 화학식 A-5의b 1 면이 화학식 (II)의 L2링에 부착되고; 여기서 R8은 수소 또는 저급알킬이고;
여기서 화학식 A-6은 화학식 A-6의b 1 면이 화학식 (II)의 L2링에 부착되고;
여기서 화학식 A-3-a는 화학식 A-3-a의b 3 면이 화학식 (II)의 L2링에 부착되고; 여기서 R12는 독립적으로 H, 메틸, 페닐, 에톡시, 클로로 또는 플루오로로부터 선택되고;
s 는 0 내지 2의 정수이고; 및
m 는 0 내지 4의 정수이고; 단가 화학식 A-4인 경우 m 및 s의 합은 0 내지 4의 정수이고, 및가 화학식 A-5 또는 A-6인 경우, m 및 s의 합은 0 내지 2의 정수이고;
R9는 알콕시, 알킬, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알킬옥시, 하이드록시 및 -NHC(=O)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
L2는 -(CH₂)-, -(CH₂)3-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O(CH₂)1-4-, -OCH (R100)-, -OC (R100)₂-, -S-, -NH-, -N (저급 알킬)-, -N (CO알킬)-, -N (아릴)-, - N (C0₂알킬)-, -N (CONH알킬)-, -N (S0₂알킬) 및 -N (SO2아릴)-로 구성된 그룹으로부터 선택된 결합 그룹이고;
R100은 알킬, 하이드록시, 아릴, 옥소 또는 =N (OH)로부터 선택되고;
R10은
로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서
X1및 Y1는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -O-이고;
A20은 존재하지 않거나, 알킬이고 ; 여기서 A20이 알킬인 경우, 알킬은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 하이드록시, -NHC(=O)NH₂, -NHS0₂알킬, -S0₂알킬 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임으로 치환될 수 있고;
A21은 알킬, 알케닐, 또는 H로부터 선택되고; 여기서 A21 이 알킬 또는 알케닐인 경우, 알킬 또는 알케닐은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 하이드록시, -NHC(=O)NH₂, -NHSO₂알킬 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임으로 치환될 수 있고; 및
는 할로겐, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 시아노, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, 또는 디알킬아미노, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, -N(알킬) S0₂알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S0₂알킬, 할로겐화-S0₂알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂ 또는 -OC(=O)N(알킬)₂로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R6및 R7은
(a) H;
(b)인 경우 R4는가 아니고;
(c) -H, -메틸, -O알킬, -CH₂OH, -CH (CH₃)OH, -O (C=O)알킬, - (C=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)O아릴, -C(=O)O헤테로아릴, - (C=O)NH₂, - (C=O)NH알킬, -(C=O)N(알킬)₂, -C(=O)알킬, -페닐-OCH₃ 또는 -페닐-OC(=O)알킬로부터 선택된 하나의 그룹으로 치환된 -CH₂-;
(f) -OH, -O알킬, -O알킬아릴, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)알킬;
(g) -C(=O) (CH₂)1-3아릴 또는 -C(=O) 아릴, 여기서 상기 -C(=O)아릴은 -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 할로겐, 니트릴, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고;
(h) 메틸, 에틸, -OH, -O알킬, - NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 또는 헤테로사이클로알킬로 종결된 -C(=O)(CH₂)1-6C(=O)-;
(hh) -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬 또는 -N(알킬)₂로 종결된 -C(=O)알킬OC(=O)알킬- ;
(i) 수소, 메틸, 에틸, 또는 벤질로 종결된 -C(=O)O (CH₂CH₂0-)1-10;
(j) -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH알킬, 또는 -C(=O)N(알킬)₂로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)O알킬;
(k) -C(=O)O (CH₂)1-3아릴 또는 -C(=O)O아릴, 여기서 상기-C(=O)O아릴은 -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 할로겐, 니트릴, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고;
(l) -H, 메틸, 에틸, 벤질, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH알킬, -CH₂CH₂N(알킬)₂, -CH₂CH₂-1-피롤리디닐, -CH₂CH₂-1-피페리디닐, -CH₂CH₂-4-모르폴리닐, -CH₂CH₂-1- 피페라지닐, -CH₂CH₂-1- (4-CH₃)-피페라지닐 또는 -C(=O)알킬로 종결된 -C(=O)NH (CH₂CH₂0-)1-10;
(m) -C(=O)NH₂, -C(=O)NH (Cl-20)알킬, 또는 -C(=O)N (C1-20알킬)₂, 여기서 상기 -C(=O)NH (C1-20)알킬은 -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)알케닐, -NHC(=O) 아릴, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH알킬, 또는 -C(=O)N(알킬)₂로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고; 및 여기서 상기 -NHC(=O) 아릴의 아릴부분은 알킬, -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 할로겐 또는 니트릴로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임으로 치환될 수 있고;
(n) -C(=O)NH (CH₂)1-3아릴 또는 -C(=O)NH아릴, 여기서 상기 -C(=O)NH아릴은 -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 할로겐, 니트릴, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고;
(o) 수소, 메틸, 에틸, -CH₂CH₂NH알킬, -CH₂CH₂N(알킬)2, -CH₂CH₂-1-피롤리디닐, -CH₂CH₂-1-피페리디닐, -CH₂CH₂-4-모르폴리닐, -CH₂CH₂-1-피페라지닐, - CH₂CH₂-1- (4-CH₃)-피페라지닐, -CH₂CH₂0H, -CH₂CH₂0CH₃, -CH₂CH₂OCH₂CH₃, -CH₂CH₂OC(=O)알킬, 또는 -C(=O) 아릴로 종결된 -C(=O)NHCH₂CH₂NH (CH₂CH₂NH-)0-3; 여기서 상기 -C(=O) 아릴의 아릴 부위는 알킬, -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 할로겐 또는 니트릴로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임으로 치환될 수 있고;
(p) -C (=S)NH₂;
(u)-S0₂N(알킬)₂; 및
(w) -P (=O) (OCH₂CH₃)₂; 단 R6가 존재하는 경우 R7는 존재하지 않고; 및 R7가 존재하는 경우 R6는 존재하지 않고;
R4는 H 및로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 단, R6및 R7중 하나가인 경우 R4is 수소이고;
L3은 존재하지 않거나, 메틸렌, 에틸렌 또는 카보닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 결합 그룹이고;
는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
r 는 0 내지 4의 정수이고; 및
R5는 알킬, 알킬옥시, -C(=O)NH₂, -C(=O)O알킬, -C(=O)OH, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알킬옥시, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, 하이드록시 알킬, 니트로, -S0₂NH₂, 티오알킬,, 및 B10-W-B20로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서
V 및 W 는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -C(=O), -C(=O)N(알킬)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -NH-, -O- 및 -S0₂- 로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
B10은 존재하지 않거나, 알킬이고;
여기서 B10이 알킬인 경우, 알킬은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 하이드록시-NHC(=O)NH₂, -NHS0₂알킬, -S0₂알킬 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임으로 치환될 수 있고;
B20은 존재하지 않거나, 알킬, 알케닐, 또는 H로부터 선택되며;
여기서, B20이 알킬 또는 알케닐인 경우, 알킬 또는 알케닐 그룹은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 하이드록시, -NHC(=O)NH₂, -NHS0₂알킬 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 임으로 치환될 수 있고; 및
는 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화-S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시 알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, - NHS0₂알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)₂, -OC(=O)NH알킬, -S0₂알킬, 티오 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
또는 광학 이소머, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
2. b 화학식 (II-AA) 내지 (Il-JJ)
본 발명은 또한 화학식 (II-AA)의 화합물에 관한 것이다.
상기식에서:
Rl00은 H 및 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
RB및 RC는 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 및
R5는 알콕시 및 할로겐로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
또는 광학 이소머, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
본 발명의 바람직한 일예는 R100은 H, 메틸, 에틸로 구성된 그룹으로부터 선택되고; RB및 RC는 메톡시 및 에톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 및 R5는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 클로로, 브로모, 및 플루오로로 구성된 그룹으로부터 선택된 화학식 (II-AA)를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 (II- BB)의 화합물에 관한 것이다.
여기서 Rc는 -O(CH₂)30H이고;
R100은 H 및 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
RB는 알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 및
R5는 알콕시 및 할로겐로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
또는 광학 이소머, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염
본 발명의 바람직한 일예는 R100은 H, 메틸, 에틸로 구성된 그룹으로부터 선택되고; RB는 메톡시 및 에톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 및 R5는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 클로로, 브로모, 및 플루오로로 구성된 그룹으로부터 선택된 화학식 (II-BB)를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 (II- CC)의 화합물에 관한 것이다.
여기서 R100은 H 및 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
RB및 Rc는 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 및
R5는 알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시 및 할로겐로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
또는 광학 이소머, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
본 발명의 바람직한 일예는 R100은 H, 메틸, 에틸로 구성된 그룹으로부터 선택되고; RB및 RC는 메톡시 및 에톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 및 R5는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 클로로, 메틸, 시아노 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 선택된 화학식 (II-CC)를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 (I l-DD)의 화합물에 관한 것이다.
여기서 Rc는 -O(CH₂)30H이고;
R100은 H 및 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
RB는 알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 및
R5는 알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시 및 할로겐로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
또는 광학 이소머, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
본 발명의 바람직한 일예는 R100은 H, 메틸, 에틸로 구성된 그룹으로부터 선택되고; RB는 메톡시 및 에톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 및R5는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 클로로, 메틸, 시아노 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 선택된 화학식 (Il-DD)를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 (II-EE)의 화합물에 관한 것이다.
여기서 R5는 알콕시 및 할로겐로 구성된 그룹으로부터 선택되며; 및
Rc는 알콕시,
로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
또는 광학 이소머, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 추가로 화학식 (II-FF)의 화합물 또는 그의 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관련된다.
여기에서,
R9는 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알킬옥시, 할로겐화-S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHSO₂알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)₂, - OC(=O)NH알킬, -S0₂알킬, 티오 및 티오알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고 ;
L2는 -(CH₂)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)₂-, -O-, -O(CH₂)1-4-, -OCH(R100)-, -OC(R100)₂-, -S-, -NH-, -N(저급 알킬)-, -N(CO알킬)-, -N(아릴)-, -N(C0₂알킬)-, -N(CONH알킬)-, -N(S0₂알킬) 및 -N(SO₂아릴)- 로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 연결 그룹이며; 여기에서, R100은 알킬, 하이드록시, 아릴, 알콕시, 옥소, -NH₂, -NH(알킬) -N(알킬)₂, =N(OH) 또는 -NH₂0H로부터 선택되고; 단, L²가 -CH₂CH₂- 일 때, R6이나 R7어느것도 -CH₂-(C=O)NH알킬, -CH₂-(C=O)N(알킬)₂ 또는 -CH₂C(=O)O알킬이 아니고 ; 단, L²가 -OCH(R100)-일때, R100은 알콕시이고,은 페닐이며, R5는 -C(=O)NH-NH₂가 아니고; 단, L²가 -O- 또는 -S-일 때, R6이나 R7어느것도 -CH₃이 아니며 ;
R10은
로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고
여기에서 X1및 Y1는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -(알킬)C(=O)N(알킬)-, -C(=O)N(알킬)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)-, -N(알킬)C(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)O-, -N(알킬) S0₂-, -NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)N(알킬)-, -NHC(=O)NH, -NHC(=O)0-, -NHSOz-, -0-, -OC(=O), -OC(=O)N(알킬)-, - OC(=O)NH-, -OC(=O)O-, -S-, -SO-, -S0₂-, -S0₂N(알킬)-, 및 -S0₂NH- 로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; A20은 존재하지 않거나, 알킬 또는 알케닐로부터 선택되며 ; A21은 알킬, 알케닐, 또는 H로부터 선택되고; 여기에서 A20또는 A21이 알킬 또는 알케닐일 때, 알킬 또는 알케닐은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화-S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, - N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬,-NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)₂, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -S0₂알킬, 티오 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있으며 ;
은 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬, 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고 ; 여기에서, 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬은, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 시아노, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, 또는 디알킬아미노, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, -N(알킬) S0₂알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S0₂알킬, 할로겐화-S0₂알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂ 또는 -OC(=O)N(알킬)₂로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
s는 0 내지 2의 정수이고;
m은 0 내지 4의 정수이며;
단, m 및 s의 합은 0 내지 4의 정수이고 ;
R6및 R7은 독립적으로 로 이루어진 그룹 중에서 선택
(a) H;
(b), 단, R4는가 아니며,
(c) -H, -메틸, -O알킬, -CH₂OH, -CH(CH₃)OH, -O(C=O)알킬, -(C=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)O아릴, -C(=O)O헤테로아릴, -(C=O)NH₂, -(C=O)NH알킬, -(C=O)N(알킬)₂, -C(=O)알킬, -페닐-OCH₃ 또는 -페닐-OC(=O)알킬로부터 선택되는 하나의 그룹으로 치환된 -CH₂- ;
(d) H, 메틸, 에틸, 또는 벤질로 종결된 -C(=O)(CH₂CH₂0-)1-10;
(e) H, 메틸, 에틸, 또는 벤질로 종결된 -C(=O) CH₂0(CH₂CH₂0-)1-10;
(f) -C(=O)알킬, 또는 -C(=O)(C3-6)사이클로알킬, 여기에서 상기 -C(=O)알킬, 및 -C(=O)(C3-6)사이클로알킬은 -OH, -O알킬, -O알킬아릴, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있으며 ;
(g) -C(=O)(CH₂)₃아릴, -C(=O)아릴, -C(=O)(CH₂)1-3헤테로아릴, 또는 -C(=O) 헤테로아릴, 여기에서 상기 -C(=O)(CH₂)1-3아릴, -C(=O)아릴, -C(=O)(CH₂)₃헤테로아릴, 및 -C(=O) 헤테로아릴은 -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 할로겐, 니트릴, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고 ;
(h) 메틸, 에틸, -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 또는 헤테로사이클로알킬로 구성되는 -C(=O)(CH₂)1-6C(=O)- ;
(hh) -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 또는 헤테로사이클로알킬로 종결되는 -C(=O)알킬OC(=O)알킬-;
(i) H, 메틸, 에틸, 또는 벤질로 종결되는 -C(=O)O(CH₂CH₂0-)1-10;
(j) -C(=O)O알킬, 또는 -C(=O)O(C3-6)사이클로알킬, 여기에서 상기 -C(=O)O알킬, 및 -C(=O)O(C3-6)사이클로알킬은 -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH알킬, 또는 -C(=O)N(알킬)₂로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있으며;
(k) -C(=O)O(CH₂)1-3아릴, -C(=O)O아릴, -C(=O)O아릴, -C(=O)O(CH₂)1-3헤테로아릴, 또는 -C(=O)O헤테로아릴, 여기에서 상기 -C(=O)O(CH₂)1-3아릴, -C(=O)O아릴, -C(=O)O(CH₂)1-3헤테로아릴, 또는 -C(=O)O헤테로아릴은 -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 할로겐, 니트릴, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고 ;
(I) -H, 메틸, 에틸, 벤질, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH알킬, -CH₂CH₂N(알킬)₂, -CH₂CH₂-1- 피롤리디닐, -CH₂CH₂-1-피페리디닐, -CH₂CH₂-4-모르폴리닐, -CH₂CH₂-1- 피페라지닐, -CH₂CH₂-1-(4-CH₃)-피페라지닐 또는 -C(=O)알킬로 종결되는 -C(=O)NH(CH₂CH₂0-)1-10;
(m) -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C1-20)알킬, -C(=O)NH(C3-6)사이클로알킬, 또는 -C(=O)N(알킬)₂, 여기에서 상기 -C(=O)NH(C1-20)알킬, -C(=O)NH(C3-6)사이클로알킬, 및 -C(=O)N(알킬)₂은 -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)알케닐, -NHC(=O)아릴, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH알킬, 또는 -C(=O)N(알킬)₂로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고; 여기에서 상기 -NHC(=O)아릴의 아릴 부분은 알킬, -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 할로겐 또는 니트릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 선택될 수 있으며 ;
(n) -C(=O)NH(CH₂)1-3아릴, -C(=O)NH아릴, -C(=O)NH(CH₂)₃헤테로아릴, 또는 -C(=O)NH헤테로아릴, 여기에서 상기 -C(=O)NH(CH₂)1-3아릴, -C(=O)NH아릴, -C(=O)NH(CH₂)₃헤테로아릴, 및 -C(=O)NH헤테로아릴은 -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 할로겐, 니트릴, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 선택되고 ;
(o) H, 메틸, 에틸, -CH₂CH₂NH알킬, -CH₂CH₂N(알킬)₂, -CH₂CH₂-1-피롤리디닐, -CH₂-CH₂-1-피페리디닐, -CH₂CH₂-4-모르폴리닐, -CH₂CH₂-1-피페라지닐, - CH₂CH₂-1-(4-CH₃)-피페라지닐, -CH₂CH₂0H, -CH₂CH₂0CH₃, -CH₂CH₂0CH₂CH₃, -CH₂CH₂0C(=O)알킬, 또는 -C(=O)아릴로 종결되는 -C(=O)NHCH₂CH₂NH(CH₂CH₂NH-)0-3; 여기에서 상기 -C(=O)아릴의 아릴 부분은 알킬, -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 할로겐 또는 니트릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 선택되고 ;
(p) -C(=S)NH₂;
(q) -C(=S)NH알킬 ;
(r) -C(=S)N(알킬)₂;
(s) -S0₂NH₂ ;
(t) -S0₂NH알킬 ;
(u) -S0₂N(알킬)₂;
(v) -P(=O)(OCH₃)₂;
(w) -P(=O)(OCH₂CH₃)₂;
단, R6이 존재할 때, R7 은 존재하지 않고; 단, R7이 존재할 때, R6은 존재하지 않으며;
R4는 H 및로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; 단, R6및 R7중하나가이면, R4은 H이고 ; L3은 존재하지 않거나, 알킬디일, 카보닐 또는 -SO₂-로 구성된 그룹으로부터 선택되는 연결 그룹이고;
는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로아릴, 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고 ; r은 0 내지 4의 정수이고; R5는 알킬, 알킬 아미노, 알킬옥시, 아미노, -C(=O)NH₂, -C(=O)O알킬, -C(=O)OH, -CH₂0H, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알킬옥시, 할로겐화 S0₂-알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, 하이드록시 알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, - NHS0₂알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)₂, -OC(=O)NH알킬, -S0₂알킬, - S0₂NH₂, 티오, 티오알킬,및 -V-B10-W-B20으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
여기에서, V 및 W 는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -C(=O), -C(=O)N(알킬)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)-, -N(알킬)C(=O)N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)O-, -N(알킬) S0₂-, -NH-, -NHC(=O)-,-NHC(=O)N(알킬)-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -NHS0₂-, -O-, -OC(=O), -OC(=O)N(알킬)-, -OC(=O)NH-, -OC(=O)O-, -S-, -SO-, -S0₂-, -SO₂N(알킬)- 및 -S0₂NH-로 구성되는 그룹으로부터 선택되고 ; B10은 존재하지 않거나, 알킬 또는 알케닐로부터 선택되고 ;
B20은 존재하지 않거나, 알킬, 알케닐, 또는 H로부터 선택되고;
여기에서, B10또는 B20이 알킬 또는 알케닐일 때, 알킬 또는 알케닐 그룹은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화-S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시-N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)₂, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -S0₂알킬, 티오 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고 ;
는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬, 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고,
여기에서, 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화-S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시 알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)₂, - OC(=O)NH알킬, -S0₂알킬, 티오 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가적 구체예는 L2, R4, R6, R7, L3H, 및 (R5)r이 화학식 II 및 그들의 변형 조합에 대한 상기 섹션 2.a.a에서의 그 자체와 같은 변화하는 화학식 IIFF의 화합물을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (Il-GG)의 화합물 또는 그의 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관련된다 :
여기에서:
은 화학식 A-1, A-2 및 A-3로 구성되는 그룹으로부터 선택되며:
여기에서 화학식 A-1는 화학식 A-1의 b¹면상에서 화학식 (Il-GG)의 L² 환에 부착되고 화학식 A-1-a, A-1-b 및 A-1-c로 구성된 그룹 중에서 선택되는 하나의 치환체로 임의로 치환되고:
여기에서 화학식 A-1-a은 a1면상에서 화학식 A-1의 d1또는 d2면상의 인접한 탄소에 부착되며;
여기에서 화학식 A-1-b는 a2면상에서 화학식 A-1의 d¹ 또는 d²면상의 인접한 탄소에 부착되고;
여기에서 화학식 A-1-c는 a6면상에서 화학식 A-1의 d1또는 d2면상의 인접한탄소에 부착되며;
여기에서 R8은 H 또는 알킬이고 ;
여기에서 화학식 A-2는 화학식 A-2의 b2 면상에서 화학식 (Il-GG)의 L2환에 부착되고, A1, A2, A3, A4는 (i) -N-; 또는 (ii) H 또는 알콕시로 치환된 -C-이고, 여기에서 알콕시는 말단 탄소 상에서 알콕시로 또는 말단 탄소상에서 3개 이하의 할로겐으로 추가로 치환될 수 있고; 단, 적어도 하나 및 2 이하의 A1, A2, A3, A4가 N- 이고;
여기에서 화학식 A-3은 화학식 A-3의 b3면상에서 화학식 (II-GG)의 L²환에 부착되고, B1, B2및 B3는 독립적으로 (i) 알킬, 아릴, 알콕시, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 -CH-, (ii) -S-; (iii) -O-; 또는 (iv) -N-이고; 단, 1 이하의 B1, B2또는 B3가 -S- 또는 -0-이고, 단, 하나의 B1, B2또는 B3가 -S- 또는 -O-일 때, 인접한 환 원은 -S- 또는 -O-이 아니고;
R9는 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알킬옥시, 할로겐화-S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)₂, -OC(=O)NH알킬, -S0₂알킬, 티오 및 티오알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며 ;
L2는 -(CH₂)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)₂-, -O-, -O(CH₂)1-4-, -OCH(R)-, -OC(R)₂-, -S-, -N H-, -N(저급 알킬)-, -N(CO알킬)-, -N(아릴)-, - N(C0₂알킬)-, -N(CONH알킬)-, -N(S0₂알킬) 및 -N(S0₂아릴)-로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 연결 그룹이고 ; 여기에서 R100은 알킬, 하이드록시, 아릴, 알콕시, 옥소, -NH₂, -NH(알킬) -N(알킬)₂, =N(OH) 또는 -NH₂0H로부터 선택되며 ; 단, L²가 -OCH(R100)-일 때, R100은 알콕시이고,는 페닐이며, R5는 C(=O)NH-NH₂가 아니고;
R10은
로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
여기에서 X1및 Y1은 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -(알킬)C(=O)N(알킬)-, -C(=O)N(알킬)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)-, -N(알킬)C(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)O-, -N(알킬) S0₂-, -NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)N(알킬)-, -NHC(=O)NH, -NHC(=O)O-, -NHS0₂-, -O-, -OC(=O), -OC(=O)N(알킬)-, -OC(=O)NH-, -OC(=O)O-, -S-, -SO-, -S0₂-, -S0₂N(알킬)-, 및 -S0₂NH-로 구성되는 그룹으로부터 선택되고 ;
A20은 존재하지 않거나, 알킬 또는 알케닐로부터 선택되고 ;
A21은 알킬, 알케닐, 또는 H로부터 선택되며;
여기에서 A20또는 A21이 알킬 또는 알케닐일 때, 알킬 또는 알케닐은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화-S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)₂, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -S0₂알킬, 티오 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고 ;
은 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬, 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며 ; 여기에서, 아릴,사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬은, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 시아노, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, 또는 디알킬아미노, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, -N(알킬) S0₂알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S0₂알킬, 할로겐화-S0₂알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂ 또는 -OC(=O)N(알킬)₂로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
s는 0 내지 2의 정수이고;
m은 0 내지 4의 정수이며; 단,이 화학식 A-1-a, A-1-b 또는 A-1-c로 치환되지 않을 때, m 및 s의 합은 0 내지 4의 정수이고,가 화학식 A-1-a, A-1-b, 또는 A-1-c 중 하나로 치환될 때, m 및 s의 합은 0 내지 2의 정수이고;
R6및 R7은
(a) H;
(b)단, R4는가 아니다
(c) 알킬
(d) -C(=O)알킬OH ;
(e) -C(=O) CH₂0알콕시 ;
로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며,
단, R6이 존재할 때, R7은 존재하지 않고; 단, R7이 존재할 때, R6은 존재하지 않으며; R4는 H 및로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 단,
R6및 R7중 하나가이면, R4는 H이고;
L3은 존재하지 않거나, 알킬디일, 카보닐 또는 -S0₂- 로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 연결 그룹이고;
는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로아릴, 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며 ;
r은 0 내지 4의 정수이고;
R5는 알킬, 알킬 아미노, 알킬옥시, 아미노, -C(=O)NH₂, -C(=O)O알킬, -C(=O)OH, -CH₂0H, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알킬옥시, 할로겐화 SO₂-알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, 하이드록시 알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)₂, -OC(=O)NH알킬, -S0₂알킬, - S0₂NH₂, 티오, 티오알킬,및 -V-B10-W-B20으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며'
여기에서,
V 및 W 는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -C(=O), -C(=O)N(알킬)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)-, -N(알킬)C(=O)N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)O-, -N(알킬) S0₂-, -NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)N(알킬)-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -NHS0₂-, -O-, -OC(=O), -OC(=O)N(알킬)-, - OC(=O)NH-, -OC(=O)O-, -S-, -SO-, -S0₂-, -S0₂N(알킬)- 및 -S0₂NH- 로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
B10은 존재하지 않거나, 알킬 또는 알케닐로부터 선택되고 ;
B20은 존재하지 않거나, 알킬, 알케닐, 또는 H로부터 선택되며;
여기에서, B10또는 B20은 알킬 또는 알케닐이며, 알킬 또는 알케닐 그룹은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화-S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시-N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬,-N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)₂, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -S0₂알킬, 티오 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고;
는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬, 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,
여기에서, 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬은, 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화-S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시 알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)alyl, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)₂, -OC(=O)NH알킬, -S0₂알킬, 티오 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가적 구체예는 화학식 II에 대해 상기 섹션 2. a. 1에서 상세하게 설명한 바와 같이 E, L2, R4, L3H, 및 (R5)r가 변화하고, R6및 R7가 하기 상술하는 바와 같이 변화하며, E, L2, R4, L3H, (R5)r, R6및 R7의 상기 변형의 배합과 같이 변화하는 화학식 II-GG의 화합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예는, R7은 존재하지 않고, R6는
(a) H;
(b)단, R4는가 아니며,
(c) 메틸
(d) -C(=O) CH₂0H;
(e) -C(=O) CH₂0메톡시;로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화학식 II-GG의 화합물이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 추가로 화학식 (II-HH)의 화합물 또는 그의 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 또는 약제학적으로 허용되는 염과 관련된다 :
는 화학식 A-1, A-2 및 A-3로 구성되는 그룹으로부터 선택되고:
여기에서 화학식 A-1는 화학식 A-1의 b1면상에서 화학식 (II-HH)의 L²환에 부착되고, 화학식 A-1-a, A-1-b 및 A-1-c로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의로 치환되며:
여기에서 화학식 A-1-a는 a1면상에서 화학식 A-1의 d¹ 또는 d²면상의 인접한 탄소에 부착되고;
여기에서 화학식 A-1-b은 a2면상에서 화학식 A-1의 d¹ 또는 d²면상의 인접한 탄소에 부착되고;
여기에서 화학식 A-1-c는 a6면상에서 화학식 A-1의 d2면상의 인접한 탄소에 부착되며;
여기에서 R8은 H 또는 알킬이고 ;
여기에서 화학식 A-2는 화학식 A-2의 b2면상에서 화학식 (II-HH)의 L²환에 부착되고, A1, A2, A3, A4는 (i) -N-; 또는 (ii) H 또는 알콕시로 치환된 -C-이고, 여기에서 알콕시는 말단 탄소 상에서 알콜시로 또는 말단 탄소 상에서 3개 이하의 할로겐으로 추가로 치환될 수 있으며; 단, 적어도 하나 및 2 이하의 A1, A2, A3, A4가 -N-이며 ;
여기에서 화학식 A-3는 화학식 A-3의 b3면상에서 화학식 (II-HH)의 L²환에 부착되고, B1, B2및 B3는 독립적으로 (i) 알킬, 아릴, 알콕시, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 -CH-, (ii) -S-; (iii) -O-; 또는 (iv) -N- 이고; 단, 1 이하의 B1, B2또는 B3가 -S- 또는 -O-이고, 단, B1, B2또는 B3중 하나가 -S- 또는 -0-일 때, 인접한 환 원은 -S- 또는 -O-가 아니고;
R9는 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알킬옥시, 할로겐화-S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHSO₂알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)₂, -OC(=O)NH알킬, -S0₂알킬, 티오 및 티오알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고 ;
L²는 -(CH₂)-, -CH(CH₃)-, -CH(CH₂CH₃)-, 및 -O-로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 연결 그룹이고, 단, L²이 -O-일 때, R6나 R7어느것도 -CH₃가 아니고;
R10은
로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
여기에서 X1및 Y1는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -(알킬)C(=O)N(알킬)-, -C(=O)N(알킬)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)-, -N(알킬)C(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)O-, -N(알킬) SO₂-, -NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)N(알킬)-, -NHC(=O)NH, -NHC(=O)O-, -NHS0₂-, -O-, -OC(=O), -OC(=O)N(알킬)-, -OC(=O)NH-, -OC(=O)O-, -S-, -SO-, -S0₂-, -S0₂N(알킬)-, 및 -S0₂NH- 로 구성되는 그룹으로부터 선택되고 ;
A20은 존재하지 않거나, 알킬 또는 알케닐로부터 선택되고 ;
A21은 알킬, 알케닐, 또는 H로부터 선택되며;
여기에서 A20또는 A21이 알킬 또는 알케닐일 때, 알킬 또는 알케닐은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화-S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)₂, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -S0₂알킬, 티오 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고 ;
는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬, 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고 ; 여기에서, 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬은: 할로겐, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 시아노, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, 또는 디알킬아미노, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, -N(알킬) S0₂알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -SO₂알킬, 할로겐화-S0₂알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂ 또는 -OC(=O)N(알킬)₂로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며 ;
s는 0 내지 2의 정수이고;
m은 0 내지 4의 정수이며; 단,가 화학식 A-1-a, A-1-b 또는 A-1-c로 치환되지 않을 때, m 및 s의 합은 0 내지 4의 정수이고,가 화학식 A-1-a, A-1-b, 또는 A-1-c 중 하나로 치환될 때, m 및 s의 합은 0 내지 2의 정수이며;
R6및 R7은:
(a) H;
(b)단, R4는가 아니고
(c) -H, -메틸, -O알킬, -CH₂0H, -CH(CH₃)OH, -O(C=O)알킬, -(C=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)O아릴, -C(=O)O헤테로아릴, -(C=O)NH₂, -(C=O)NH알킬, -(C=O)N(알킬)₂, -C(=O)알킬, -페닐-OCH₃ 또는 -페닐-OC(=O)알킬로부터 선택되는 하나의 그룹으로 치환된 -CH₂- ;
(d) H, 메틸, 에틸, 또는 벤질로 종결되는 -(C=O)(CH₂CH₂0-)1-10;
(e) H, 메틸, 에틸, 또는 벤질로 종결되는 -C(=O) CH₂0(CH₂CH₂0-)1-10;
(f) -C(=O)알킬, 또는 -C(=O)(C3-6)사이클로알킬, 여기에서 상기 -C(=O)알킬, 및 -C(=O)(C3-6)사이클로알킬은: -OH, -O알킬, -O알킬아릴, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHSO₂알킬, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고 ;
(g) -C(=O)(CH₂)1-3아릴, -C(=O)아릴, -C(=O)(CH₂)1-3헤테로아릴, 또는 -C(=O) 헤테로아릴, 여기에서 상기 -C(=O)(CH₂)1-3아릴, -C(=O)아릴, -C(=O)(CH₂)1-3헤테로아릴, 및 -C(=O) 헤테로아릴은: -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 할로겐, 니트릴, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고 ;
(h) 메틸, 에틸, -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 또는 헤테로사이클로알킬로 종결되는 -C(=O)(CH₂)1-6C(=O)- ;
(hh) -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 또는 헤테로사이클로알킬로 종결되는 -C(=O)알킬OC(=O)알킬- ;
(i) H, 메틸, 에틸, 또는 벤질로 종결되는 -C(=O)O(CH₂CH₂0-)1-10;
(j) -C(=O)O알킬, 또는 -C(=O)O(C3-6)사이클로알킬, 여기에서 상기 -C(=O)O알킬, 및 -C(=O)O(C3-6)사이클로알킬은 : -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH알킬, 또는 -C(=O)N(알킬)₂로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고 ;
(k) -C(=O)O(CH₂)1-3아릴, -C(=O)O아릴, -C(-O)O(CH₂)1-3헤테로아릴, 또는-C(=O)O헤테로아릴, 여기에서 상기 -C(=O)O(CH₂)1-3아릴, -C(=O)O아릴, -C(=O)O(CH₂)1-3헤테로아릴, 또는 -C(=O)O헤테로아릴은: -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 할로겐, 니트릴, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고 ;
(I) -H, 메틸, 에틸, 벤질, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH알킬, -CH₂CH₂N(알킬)₂, -CH₂CH₂-1- 피롤리디닐, -CH₂CH₂-1-피페리디닐, -CH₂CH₂-4-모르폴리닐, -CH₂CH₂-1- 피페라지닐, -CH₂CH₂-1-(4-CH₃)-피페라지닐 또는 -C(=O)알킬 로 종결되는 -C(=O)NH(CH₂CH₂0-)1-10;
(m) -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C1-20)알킬, -C(=O)NH(C3-6)사이클로알킬, 또는 - C(=0)N(알킬)₂, 여기에서 상기 -C(=O)NH(C1-20)알킬, -C(=O)NH(C3-6)사이클로알킬, 및 -C(=O)N(알킬)₂은 : -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)알케닐, -NHC(=O)아릴, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH알킬, 또는 -C(=O)N(알킬)₂ 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고; 여기에서 상기 -NHC(=O)아릴의 아릴 부분은 : 알킬, -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 할로겐 또는 니트릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고 ;
(n) -C(=O)NH(CH₂)1-3아릴, -C(=O)NH아릴, -C(=O)NH(CH₂)₃헤테로아릴, 또는 -C(=O)NH헤테로아릴, 여기에서 상기 -C(=O)NH(CH₂)1-3아릴, -C(=O)NH아릴, -C(=O)NH(CH₂)1-3헤테로아릴, 및 -C(=O)NH헤테로아릴은 :-OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 할로겐, 니트릴, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고 ;
(o) H, 메틸, 에틸, - CH₂CH₂NH알킬, -CH₂CH₂N(알킬)₂, -CH₂CH₂-1-피롤리디닐, -CH₂CH₂-1-피페리디닐, -CH₂CH₂-4-모르폴리닐, -CH₂CH₂-1-피페라지닐, - CH₂CH₂-1-(4-CH₃)-피페라지닐, -CH₂CH₂0H, -CH₂CH₂0CH₃, -CH₂CH₂0CH₂CH₃, -CH₂CH₂0C(=O)알킬, 또는 -C(=O)아릴로 종결되는 -C(=O)NHCH₂CH₂NH(CH₂CH₂NH-)0-3; 여기에서 상기 -C(=O)아릴의 아릴 부분은 : 알킬, -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 할로겐 또는 니트릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고 ;
(p) -C(=S)NH₂;
(q) -C(=S)NH알킬 ;
(r) -C(=S)N(알킬)₂;
(s)-S0₂NH₂ ;
(t) -S0₂NH알킬 ;
(u)-S0₂N(알킬)₂;
(v) -P(=O)(OCH₃)₂;
(w) -P(=O)(OCH₂CH₃)₂ ; 단, R6이 존재할 때, R7은 존재하지 않고; 단, R7이 존재할 때, R6은 존재하지 않으며; R4는 : H 및로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; 단, R6및 R7중 하나가이면 R4는 H이며; 로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
L3은 존재하지 않거나, 알킬디일, 카보닐 또는 -S0₂- 로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 연결 그룹이고 ;
은 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로아릴, 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고 ;
r은 0 내지 4의 정수이며;
R5는: 알킬, 알킬 아미노, 알킬옥시, 아미노, -C(=O)NH₂, -C(=O)O알킬, -C(=O)OH, -CH₂0H, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알킬옥시, 할로겐화 S0₂-알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, 하이드록시 알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, - NHS0₂알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)₂, -OC(=O)NH알킬, -S0₂알킬, -SO₂NH₂, 티오, 티오알킬,및 -V-B10-W-B20으 로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
여기에서, V 및 W 는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -C(=O), -C(=O)N(알킬)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)-, -N(알킬)C(=O)N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)O-, -N(알킬) S0₂-, -NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)N(알킬)-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -NHS0₂-, -O-, -OC(=O), -OC(=O)N(알킬)-, -OC(=O)NH-, -OC(=O)O-, -S-, -SO-, -S0₂-, -S0₂N(알킬)- 및 -S0₂NH- 로 구성되는 그룹으로부터 선택되고 ;
B10은 존재하지 않거나, 알킬 또는 알케닐로부터 선택되고 ;
B20은 존재하지 않거나, 알킬, 알케닐, 또는 H로부터 선택되며;
여기에서, B10또는 B20이 알킬 또는 알케닐일 때, 알킬 또는 알케닐 그룹은 : 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화-S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시-N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)₂, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -S0₂알킬, 티오 또는 티오알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고 ;
은: 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬, 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기에서, 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬은, 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화-S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시 알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHSO₂알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)₂, - OC(=O)NH알킬, -S0₂알킬, 티오 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가적 구체예는 E, R4, R5, R7, L3H, 및 (R5)r가 화학식 II에 대해 상기 섹션 2. a. 1에서 상술한 바와 같이 변화하고, L²가 하기 상술하는 바와 같이 변화하는 화학식 IIHH의 화합물, 및 E, L2, R4, R6, R7, L3H, (R5)r의 상기 변화의 배합의 화학식 IIHH의 화합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예는 L2가: -(CH₂)-, -CH(CH₃)-, -CH(CH₂CH₃)-로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 연결 그룹인 화학식 II-HH의 화합물이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (II-JJ)의 화합물 또는 그의 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트 또는 약제학적으로 허용되는 염 과 관련된다 :
여기에서 R6및 R7는 :
(a) H;
(b)단, R4는가 아니고
(c) H, -메틸, -O알킬, -CH₂OH, -CH(CH₃)OH, -O(C=O)알킬, -(C=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)O아릴, -C(=O)O헤테로아릴, -C(=O)NH₂, -(C=O)NH알킬, -(C=O)N(알킬)₂, -C(=O)알킬, -페닐-OCH₃ 또는 -페닐-OC(=O)알킬로부터 선택되는 -CH₂-
(d) H, 메틸, 에틸, 또는 벤질로 종결되는 -C(=O)(CH₂CH₂0-)1-10;
(e) H, 메틸, 에틸, 또는 벤질로 종결되는 -C(=O) CH₂0(CH₂CH₂0-)1-10;
(f) -C(=O)알킬, 또는 -C(=O)(C3-6)사이클로알킬, 여기에서 상기 -C(=O)알킬, 및 -C(=O)(C3-6)사이클로알킬은 :-OH, -O알킬, -O알킬아릴, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고 ;
(g) -C(=O)(CH₂)1-3아릴, -C(=O)아릴, -C(=O)(CH₂)1-3헤테로아릴, 또는 -C(=O) 헤테로아릴, 여기에서 상기 -C(=O)(CH₂)1-3아릴, -C(=O)아릴, -C(=O)(CH₂)1-3헤테로아릴, 및 -C(=O) 헤테로아릴은 :-OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 할로겐, 니트릴, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고 ;
(h) 메틸, 에틸, -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 또는 헤테로사이클로알킬로 종결되는 -C(=O)(CH₂)1-6C(=O)- ;
(hh) -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 또는 헤테로사이클로알킬로 종결되는 -C(=O)알킬OC(=O)알킬- ;
(i) H, 메틸, 에틸, 또는 벤질로 종결되는 -C(=O)O(CH₂CH₂O-)1-10;
(j) -C(=O)O알킬, 또는 -C(=O)O(C3-6)사이클로알킬, 여기에서 상기 -C(=O)O알킬, 및 -C(=O)O(C3-6)사이클로알킬은: -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH알킬, 또는 -C(=O)N(알킬)₂ 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고;
(k) -C(=O)O(CH₂)1-3아릴, -C(=O)O아릴, -C(=O)O(CH₂)1-3헤테로아릴, 또는 -C(=O)O헤테로아릴, 여기에서 상기 -C(=O)O(CH₂)1-3아릴, -C(=O)O아릴, -C(=O)O(CH₂)1-3헤테로아릴, 또는 -C(=O)O헤테로아릴은 :-OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHSO₂알킬, 할로겐, 니트릴, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고 ;
(l) -H, 메틸, 에틸, 벤질, - CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH알킬, -CH₂CH₂N(알킬)₂, -CH₂CH₂-1- 피롤리디닐, -CH₂CH₂-1-피페리디닐, -CH₂CH₂-4-모르폴리닐, -CH₂CH₂-1- 피페라지닐, -CH₂CH₂-1-(4-CH₃)-피페라지닐 또는 -C(=O)알킬로 종결되는 -C(=O)NH(CH₂CH₂0-)1-10;
(m) -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C1-20)알킬, -C(=O)NH(C3-6)사이클로알킬, 또는 -C(=O)N(알킬)₂, 여기에서 상기 -C(=O)NH(C1-20)알킬, -C(=O)NH(C3-6)사이클로알킬, 및 -C(=O)N(알킬)₂은 : -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)알케닐, -NHC(=O)아릴,-C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH알킬, 또는 -C(=O)N(알킬)₂로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고; 여기에서 상기 -NHC(=O)아릴 중 아릴 부분은 : 알킬, -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 할로겐 또는 니트릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 선택될 수 있으며 ;
(n) -C(=O)NH(CH₂)1-3아릴, -C(=O)NH아릴, -C(=O)NH(CH₂)1-3헤테로아릴, 또는 -C(=O)NH헤테로아릴, 여기에서 상기 -C(=O)NH(CH₂)1-3아릴, -C(=O)NH아릴, -C(=O)NH(CH₂)1-3헤테로아릴, 및 -C(=O)NH헤테로아릴은 : -OH, -O알킬, -NH₂, -NH알킬, -N(알킬)₂, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS0₂알킬, 할로겐, 니트릴, 또는 -OC(=O)알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고 ;
(o) H, 메틸, 에틸, -CH₂CH₂NH알킬, -CH₂CH₂N(알킬)₂, -CH₂CH₂-1-피롤리디닐, -CH₂CH₂-1-피페리디닐, -CH₂CH₂-4-모르폴리닐, -CH₂CH₂-1-피페라지닐, - CH₂CH₂-1-(4-CH₃)-피페라지닐, -CH₂CH₂0H, -CH₂CH₂0CH₃, -CH₂CH₂0CH₂CH₃, -CH₂CH₂0C(=O)알킬, 또는 -C(=O)아릴로 종결되는 -C(=O)NHCH₂CH₂NH(CH₂CH₂NH-)0-3; 여기에서 상기 -C(=O)아릴의 아릴 부분은 : 알킬, -OH, -O알킬, -NH₂, NH알킬, -N(알킬)₂, 할로겐 또는 니트릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고 ;
(p) -C(=S)NH₂; (q) -C(=S)NH알킬 ;
(r) -C(=S)N(알킬)₂;
(s) -S0₂NH₂ ;
(t) -S0₂NH알킬 ;
(u) -S0₂N(알킬)₂;
(v) -P(=O)(OCH₃)₂;
(w) -P(=O)(OCH₂CH₃)₂;
단, R6이 존재할 때, R7은 존재하지 않고; 단, R7이 존재할 때, R6은 존재하지 않으며;
R4는 : H 및로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; 단, R6및 R7중 하나가이면, R4는 H이다.
본 발명의 추가의 구체예는 R6및 R7가 화학식 II에 대해 상기 섹션 2. a. 1에서 상술한 바와 같이 변화하는 화학식 II-JJ의 화합물을 포함한다.
2. c 바람직한 화합물
바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물에 추가로 관련된다:
바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물에 추가로 관련된다:
바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물에 추가로 관련된다:
바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물에 추가로 관련된다:
바람직한 구체예에서, 하기 화학식의 화합물에 추가로 관련된다:
바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물에 추가로 관련된다:
2. d. 화학식 (IIa)의 화합물의 제조
본 발명은 화학식 (Ila)의 화합물의 제조 방법에 추가로 관련된다 :
여기에서,
은 화학식 A-1, A-2 및 A-3로 구성되는 그룹으로부터 선택되고:
여기에서 화학식 A-1는 화학식 A-1의 b1면상에서 화학식 (II)의 L²환에 부착되고 화학식 A-1-a, A-1-b 및 A-1-c로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의로 치환되며:
여기에서 화학식 A-1-a는 a1면상에서 화학식 A-1의 d1또는 d2면상의 인접한 탄소에 부착되며;
여기에서 화학식 A-1-b는 a2면상에서 화학식 A-1의 d¹또는 d²면상의 인접한 탄소에 부착되고;
여기에서 화학식 A-1-c는 a6면상에서 화학식 A-1의 d1또는 d2면상의 인접한 탄소에 부착되고;
여기에서 R8은 H 또는 알킬이고;
여기에서 화학식 A-2는 화학식 A-2의 b2면상에서 화학식 (II) L²환에 부착되고 , 및 A1, A2, A3, A4 는 (i) -N-; 또는 (ii) H 또는 알콕시로 치환된 -C-이고, 여기에서 알콕시는 임의로 말단 탄소 상의 알콕시 또는 말단 탄소상의 3이하의 할로겐에 의해 치환되며; 단, 적어도 하나 및 2 이하의 A1, A2, A3, A4 는 -N-이며; 및
여기에서 화학식 A-3은 화학식 A-3의 b3면상에서 화학식 (II)의 L²환에 부착되고, 및 B1, B2 및 B3 는 독립적으로 (i)C1-4알킬, 아릴, 알콕시, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 -CH-, (ii) -S-; (iii) -O-; 또는 (iv)-N-이고 ; 단, 1 이하의 B1, B2 또는 B3 가 -S- 또는 -O-이고, 및, 단, B1, B2 또는 B3중 하나가 -S- 또는 -0-인 경우, 인접한 환 원은 -S- 또는 -O-가 아니고-;
R9는 독립적으로 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알킬옥시, 할로겐화-S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)₂, - OC(=O)NH알킬, -S0₂알킬, 티오 및 티오알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
L²는 -(CH₂)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)₂-, -O-, -O(CH₂)1-4-, -OCH(R)-, -OC(R100)₂-, -S-, -NH-, -N(저급 알킬)-, -N(CO알킬)-, -N(아릴)-, -N(C0₂알킬)-, -N(CONH알킬)-, -N(S0₂알킬) 및 -N(S0₂아릴)-로 이루어진 그룹 주에서 선택된 연결 그룹이고; 여기에서 R100은 알킬, 하이드록시, 아릴, 알콕시, 옥소, -NH₂, -NH(알킬) -N(알킬)₂, =N(OH) 또는 -NH₂0H로 부터 선택되고 ; 단, L²가 -OCH(R100)-인 경우, R100은 알콕시, 및는 페닐이고, R5는 -C(=O)NH-NH₂가 아니며;
R10은
로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
여기에서 X1및 Y1는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -(알킬)C(=O)N(알킬)-, -C(=O)N(알킬)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)-, -N(알킬)C(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)O-, -N(알킬) S0₂-, -NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)N(알킬)-, -NHC(=O)NH, -NHC(=O)O-, -NHS0₂-, -0-, -OC(=O), -OC(=O)N(알킬)-, -OC(=O)NH-, -OC(=O)O-, -S-, -SO-, -S0₂-, -S0₂N(알킬)-, 및 -S0₂NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
A20은 존재하지 않거나, 알킬 또는 알케닐로부터 선택되고;
A21은 알킬, 알케닐, 또는 H로부터 선택되며; 여기에서 A20또는 A21이 알킬 또는 알케닐일 때, 알킬 또는 알케닐은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화-S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, - N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)₂, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -S0₂알킬, 티오또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고;
는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬, 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; 여기에서, 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬은, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 시아노, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, 또는 디알킬아미노, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, -N(알킬) S0₂알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S0₂알킬, 할로겐화-S0₂알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂ 또는 -OC(=O)N(알킬)₂로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며 ;
s는 0 내지 2의 정수이고;
m은 0 내지 4의 정수이며; 단,가 화학식 A-1-a, A-1-b 또는 A-1-c 중 하나로 치환되지 않은 경우, m 및 s의 합은 0 내지 4의 정수이고, 및가 화학식 A-1-a, A-1-b, 또는 A-1-c중 하나로 치환된 경우, m 및 s의 합은 0 내지 2의 정수이고;
L3은 존재하지 않거나, 알킬디일, 카보닐 또는 -S0₂- 로 이루어진 그룹 주에서 선택된 연결 그룹이며;
는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로아릴, 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
r은 0 내지 4의 정수이고;
R5는 독립적으로 알킬, 알킬 아미노, 알킬옥시, 아미노, -C(=O)NH₂, -C(=O)O알킬, -C(=O)OH, -CH₂OH, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알킬옥시, 할로겐화 S0₂-알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, 하이드록시 알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, - NHS0₂알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)₂, -OC(=O)NH알킬, -S0₂알킬, - S0₂NH₂, 티오, 티오알킬,및 -V-B10-W-B20으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
여기에서, V 및 W 는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -C(=O), -C(=O)N(알킬)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)-, -N(알킬)C(=O)N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)O-, -N(알킬) S0₂-, -NH-, -NHC(=O)-,-NHC(=O)N(알킬)-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -NHS0₂-, -O-, -OC(=O), -OC(=O)N(알킬)-, -OC(=O)NH-, -OC(=O)O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -SO₂N(알킬)- 및 -SO₂NH-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
B10은 존재하지 않거나, 알킬 또는 알케닐로부터 선택되고;
B20은 존재하지 않거나, 알킬, 알케닐, 또는 H로부터 선택되며; 여기에서, B10또는 B20이 알킬 또는 알케닐일 때, 알킬 또는 알케닐 그룹은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화-S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시-N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)₂, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -S0₂알킬, 티오 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고;
는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬, 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,
여기에서, 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화-S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시 알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, - N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)₂, - OC(=O)NH알킬, -S0₂알킬, 티오 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염이고;
상기에서 화학식 (Ila)의 화합물의 제조 방법은
화학식 (T1)의 화합물을 염기의 존재하에, 비양성자성 용매에서, 1, 1'-티오카보닐디이미다졸과 반응시켜 대응하는 화학식 (T5)의 화합물을 수득하고;
화학식 (T5)의 화합물을 비양성자성 용매에서 화학식 (T6)의 화합물과 반응시켜 대응하는 화학식 (T3)의 화합물을 수득하고;
화학식 (T3)의 화합물을 히드라진과 반응시켜, 대응하는 화학식 (Ila)의 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 (T5)의 화합물 제조방법에 관한 것이다.
상기에서
는 화학식 A-1, A-2 및 A-3로 구성되는 그룹으로부터 선택되고:
여기에서 화학식 A-1은 화학식 A-1의 b1면상에서 화학식 (II)의 L²환에 부착되고 및 화학식 A-1-a, A-1-b 및 A-1-c로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의로 치환되며:
여기에서 화학식 A-1-a 는 a1면상에서 화학식 A-1의 d¹또는 d²면상의 인접한 탄소에 부착되고;
여기에서 화학식 A-1-b 는 a2면상에서 화학식 A-1의 d¹또는 d²면상의 인접한 탄소에 부착되며;
여기에서 화학식 A-1-c 는 a6면상에서 화학식 A-1의 d¹또는 d²면상의 인접한 탄소에 부착되고;
여기에서 R8은 H 또는 알킬이고;
여기에서 화학식 A-2는 화학식 A-2의 b2면상에서 화학식 (II)의 L²환에 부착되고, 및 A1, A2, A3, A4 는 (i)-N- ; 또는 (ii) H 또는 알콕시로 치환된 -C-이고, 여기에서 알콕시는 임의로 말단 탄소상의 알콕시 또는 말단 탄소상의 3 이하의 할로겐에 의해 추가로 치환되고; 단, 적어도 하나 및 2 이하의 A1, A2, A3, A4 는-N-이고;
여기에서 화학식 A-3 은 화학식 A-3의 b3면상에서 화학식 (II)의 L²환에 부착되고, 및 B1, B2및 B3는 독립적으로 (i)아릴, 알콕시, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 -CH-알킬, (ii) -S-, (iii) -O-; 또는 (iv) -N-이고; 단, 1 이하의 B1, B2또는 B3가 -S- 또는 -O-이고, 하나의 B1, B2 또는 B3 가 -S- 또는 -0-인 경우, 인접한 환 원은 -S- 또는 -O-가 아니고;
R9는 독립적으로 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알킬옥시, 할로겐화-S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) SO₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)₂, - OC(=O)NH알킬, -S0₂알킬, 티오 및 티오알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
L²은 -(CH₂)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)₂-, -O-, -O(CH₂)1-4-, -OCH(R100)-, -OC(R100)₂-, -S-, -NH-, -N(저급 알킬)-, -N(CO알킬)-, -N(아릴)-, -N(C0₂알킬)-, -N(CONH알킬)-, -N(S0₂알킬) 및 -N(S0₂아릴)- 로 이루어진 그룹 중에서 선택된 결합 그룹이고; 여기에서 R100은 알킬, 하이드록시, 아릴, 알콕시, 옥소, -NH₂, -NH(알킬) -N(알킬)₂, =N(OH) 또는 -NH₂0H로부터 선택되고;
R10은
로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
여기에서 X1및 Y1는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -(알킬)C(=O)N(알킬)-, -C(=O)N(알킬)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)-, -N(알킬)C(=O)NH-, - N(알킬)C(=O)O-, -N(알킬) S0₂-, -NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)N(알킬)-, -NHC(=O)NH, -NHC(=O)O-, -NHS0₂-, -O-, -OC(=O), -OC(=O)N(알킬)-, -OC(=O)NH-, -OC(=O)O-, -S-, -SO-, -S0₂-, -S0₂N(알킬)-, 및 -SO₂NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
A20은 존재하지 않거나, 알킬 또는 알케닐로부터 선택되고;
A21은 알킬, 알케닐, 또는 H로부터 선택되며; 여기에서 A20또는 A21이 알킬 또는 알케닐일 때, 알킬 또는 알케닐은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화-S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, - N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬,-NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)₂, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -S0₂알킬, 티오 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고;
는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬, 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; 여기에서, 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 시아노, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, 또는 디알킬아미노, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, -N(알킬) S0₂알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -SO₂알킬, 할로겐화-S0₂알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂ 또는 -OC(=O)N(알킬)₂로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
s는 0 내지 2의 정수이고;
m은 0 내지 4의 정수이며; 단,가 화학식 A-1-a, A-1-b 또는 A-1-c으로 치환되지 않은 경우, m 및 s의 합은 0 내지 4의 정수이고, 및가 화학식 A-1-a, A-1-b, 또는 A-1-c 중 하나로 치환된 경우, m 및 s의 합은 0 내지 2의 정수이며;
또는 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
상기에서 화학식 (T5)의 화합물의 제조 방법은
화학식 (T1)의 화합물을 염기의 존재하에, 비양성자성 용매에서, 1, 1'-티오카보닐디이미다졸과 반응시켜 대응하는 화학식 (T5)의 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 (T3)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
여기에서:
는 화학식 A-1, A-2 및 A-3로 구성되는 그룹으로부터 선택되고:
여기에서 화학식 A-1는 화학식 A-1의 b1면상에서 화학식 (II)의 L²환에 부착되고 및 화학식 A-1-a, A-1-b 및 A-1-c로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의로 치환되며:
여기에서 화학식 A-1-a는 a1면상에서 화학식 A-1의 d¹또는 d²면상의 인접한 탄소에 부착되고;
여기에서 화학식 A-1-b는 a2면상에서 화학식 A-1의 d¹또는 d²면상의 인접한 탄소에 부착되고;
여기에서 화학식 A-1-c는 a6면상에서 화학식 A-1의 d¹또는 d²면상의 인접한 탄소에 부착되고;
여기에서 R8은 H 또는 알킬이고;
여기에서 화학식 A-2는 화학식 A-2의 b2면상에서 화학식 (II)의 L²환에 부착되고, 및 A1, A2, A3, A4 는 (i)-N- ; 또는 (ii) H 또는 알콕시로 치환된 -C-이고, 여기에서 알콕시는 임의로 말단 탄소상의 알콕시 또는 말단 탄소상의 3 이하의 할로겐에 의해 추가로 치환되고; 단, 적어도 하나 및 2 이하의 A1, A2, A3, A4 는 -N-이고;
여기에서 화학식 A-3 은 화학식 A-3의 b3면상에서 화학식 (II)의 L²환에 부착되고, 및 B1, B2및 B3는 독립적으로 (i)아릴, 알콕시, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 -CH-알킬, (ii) -S-, (iii) -O-; 또는 (iv) -N-이고; 단, 1 이하의 B1, B2또는 B3가 -S- 또는 -O-이고, 하나의 B1, B2 또는 B3 가 -S- 또는 -0-인 경우, 인접한 환 원은 -S- 또는 -O-가 아니고;
R9는 독립적으로 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알킬옥시, 할로겐화-S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) SO₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)₂, - OC(=O)NH알킬, -S0₂알킬, 티오 및 티오알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
L²은 -(CH₂)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)₂-, -O-, -O(CH₂)1-4-, -OCH(R100)-, -OC(R100)₂-, -S-, -NH-, -N(저급 알킬)-, -N(CO알킬)-, -N(아릴)-, - N(C0₂알킬)-, -N(CONH알킬)-, -N(S0₂알킬) 및 -N(S0₂아릴)- 로 이루어진 그룹 중에서 선택된 결합 그룹이고; 여기에서 R100은 알킬, 하이드록시, 아릴, 알콕시, 옥소, -NH₂, -NH(알킬) -N(알킬)₂, =N(OH) 또는 -NH₂0H로부터 선택되고; 단, L²가 -OCH(R100)-이고, R100이 알콕시인 경우, 및가 페닐인 경우, R5는 -C(=O)NH-NH₂가 아니고;
R10은
로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
여기에서 X1및 Y1는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -(알킬)C(=O)N(알킬)-, -C(=O)N(알킬)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)-, -N(알킬)C(=O)NH-, - N(알킬)C(=O)O-, -N(알킬) S0₂-, -NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)N(알킬)-, -NHC(=O)NH, -NHC(=O)O-, -NHS0₂-, -O-, -OC(=O), -OC(=O)N(알킬)-, -OC(=O)NH-, -OC(=O)O-, -S-, -SO-, -S0₂-, -S0₂N(알킬)-, 및 -SO₂NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
A20은 존재하지 않거나, 알킬 또는 알케닐로부터 선택되고;
A21은 알킬, 알케닐, 또는 H로부터 선택되며; 여기에서 A20또는 A21이 알킬 또는 알케닐일 때, 알킬 또는 알케닐은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화-S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, - N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)₂, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -S0₂알킬, 티오 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고;
는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬, 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; 여기에서, 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 시아노, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시,알킬아미노, -NHC(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, 또는 디알킬아미노, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, -N(알킬) S0₂알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -SO₂알킬, 할로겐화-S0₂알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂ 또는 -OC(=O)N(알킬)₂로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
s는 0 내지 2의 정수이고;
m은 0 내지 4의 정수이며; 단,가 화학식 A-1-a, A-1-b 또는 A-1-c으로 치환되지 않은 경우, m 및 s의 합은 0 내지 4의 정수이고, 및가 화학식 A-1-a, A-1-b, 또는 A-1-c 중 하나로 치환된 경우, m 및 s의 합은 0 내지 2의 정수이며;
L3은 존재하지 않거나, 알킬디일, 카보닐 또는 -S0₂- 로 이루어진 그룹 주에서 선택된 연결 그룹이며;
는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로아릴, 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
r은 0 내지 4의 정수이고;
R5는 독립적으로 알킬, 알킬 아미노, 알킬옥시, 아미노, -C(=O)NH₂, -C(=O)O알킬, -C(=O)OH, -CH₂OH, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알킬옥시, 할로겐화 S0₂-알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, 하이드록시 알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, - NHS0₂알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)₂, -OC(=O)NH알킬, -S0₂알킬, - S0₂NH₂, 티오, 티오알킬,및 -V-B10-W-B20로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
여기에서, V 및 W 는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -C(=O), -C(=O)N(알킬)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)-, -N(알킬)C(=O)N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)O-, -N(알킬) S0₂-, -NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)N(알킬)-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -NHS0₂-, -O-, -OC(=O), -OC(=O)N(알킬)-, -OC(=O)NH-, -OC(=O)O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -SO₂N(알킬)- 및 -SO₂NH-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
B10은 존재하지 않거나, 알킬 또는 알케닐로부터 선택되고;
B20은 존재하지 않거나, 알킬, 알케닐, 또는 H로부터 선택되며; 여기에서, B10또는 B20이 알킬 또는 알케닐일 때, 알킬 또는 알케닐 그룹은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화-S0₂알킬,할로겐화 티오알킬, 하이드록시-N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, -N(알킬)C(=O)NH₂, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)alkyol, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)₂, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -S0₂알킬, 티오 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고;
는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬, 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,
여기에서, 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화-S0₂알킬, 할로겐화 티오알킬, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시 알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)₂, - N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S0₂알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS0₂알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)₂, - OC(=O)NH알킬, -S0₂알킬, 티오 또는 티오알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염이고;
상기에서 화학식 (T3)의 화합물의 제조 방법은
화학식 (T5)의 화합물을 비양성자성 용매에서 화학식 (T6)의 화합물과 반응시켜 대응하는 화학식 (T3)의 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
대표적인 화합물
본 발명의 구체예에 있어서, 화합물은 이하의 표 1 내지 12에 열거된 바와 같다. "MS"로서 표시된 분자량은 m/z(M+H)+단위로 나타내었다. 합성된 화합물은 표 1 내지 5 및 7 내지 13에 열거된 바와 같다.
일반식 (I) 및 (II)의 화합물과 관련하여,
G는 일반식 (I)에서및 일반식 (II)에서을 나타내고;
RA, RB, RC및 RD는 일반식 (I)에서 R2또는 R3그룹 및/또는 일반식 (II)에서 R9및 R10을 나타낸다. 본 발명의 범위에서 화합물의 추가의 대표적인 예는 표 6에 열거되어 있다.
아래 표 4 및 6에서, 일반식 (I)에서환 (A 환) 및 일반식 (II)에서환(E 환)을 나타내는환(A/E 환)은 규정에 의해 달리 지적되지 않는 한 시계방향으로 계수하는 규정을 기초로 하여 번호를 매기며, 숫자는 나머지 코어 분자에 결합된 탄소 원자를 나타낸다. 따라서, 예를 들어 아래 구조식의 경우, 치환체 A/E 환은 4,5-(3-메틸-이속사졸릴)으로 명명된다:
* 앞에 있는 치환체 A/E 환은 규정에 따라 반시계방향으로 번호를 매긴다. 예를 들어, 아래 구조식에서, 치환체 A/E 환은 5,6-(2-메틸-8-에톡시-벤족사졸릴)*로 명명된다:
또한, A/E 환이 페닐인 경우, 페닐 그룹은 정의에 따라 1,2 위치에서 결합되고, 페닐 환 치환체는 위에 나타낸 첫 번째 구조식 (4,5-이속사졸릴)에서와 같이 시계방향으로 계수하여 번호가 매겨진다.
표 1
화합물 G RA MS
8 페닐 메톡시 278
23 페닐 메틸 262
71 페닐 3-(N,N-디메틸-아미노)-프로폭시 349
72 3-클로로-페닐 3-(N,N-디메틸-아미노)-프로폭시 383
73 4-플루오로-페닐 3-(N,N-디메틸-아미노)-프로폭시 367
74 3-메톡시-페닐 3-(N,N-디메틸-아미노)-프로폭시 379
75 3-피리딜 3-(N,N-디메틸-아미노)-프로폭시 350
77 3-(메톡시-카보닐)-페닐 3-(N,N-디메틸-아미노)-프로폭시 407
90 3-플루오로-페닐 3-(N,N-디메틸-아미노)-프로폭시 367
화합물 G RA MS
98 4-플루오로-페닐 메틸 280
99 3-플루오로-페닐 메틸 280
100 3-피리딜 메틸 263
101 2,5-디메톡시-페닐 메틸 322
102 2,4-디메톡시-페닐 메틸 322
103 2,5-디플루오로-페닐 메틸 298
104 4-트리플루오로메톡시-페닐 메틸 346
105 4-트리플루오로메톡시-페닐 메틸 330
144 4-플루오로-페닐 메톡시 296
145 4-메톡시-페닐 메톡시 308
146 3-피리딜 메톡시 279
147 2,5-디메톡시-페닐 메톡시 338
148 2,4-디메톡시-페닐 메톡시 338
149 3-트리플루오로메톡시-페닐 메톡시 362
150 3-트리플루오로메틸-페닐 메톡시 346
392 3-클로로-페닐 3-모르폴린-4-일-프로폭시 425
393 3-플루오로-페닐 3-모르폴린-4-일-프로폭시 409
394 3-에톡시-페닐 3-모르폴린-4-일-프로폭시 435
414 2,6-디플루오로-벤질 3-모르폴린-4-일-프로폭시 441
415 2,6-디플루오로-벤질 3-모르폴린-4-일-프로폭시 474
416 2-플루오로-벤질 3-모르폴린-4-일-프로폭시 423
417 3-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐 메톡시 376
418 3-(아미노-설포닐)-페닐 메톡시 357
422 3-플루오로-페닐 메톡시 296
423 2,6-디플루오로-벤질 메톡시 328
440 3-클로로-페닐 3-하이드록시-프로폭시 356
441 3-에톡시-페닐 3-하이드록시-프로폭시 366
442 3-플루오로-페닐 3-하이드록시-프로폭시 340
화합물 G RA MS
443 2,6-디플루오로-벤질 3-하이드록시-프로폭시 372
444 2-플루오로-벤질 3-하이드록시-프로폭시 354
445 2-메틸-벤질 3-하이드록시-프로폭시 350
468 3-브로모-페닐 2,3-디하이드록시-프로폭시 417
469 3-플루오로-페닐 2,3-디하이드록시-프로폭시 356
478 3-브로모-페닐 2-(피롤리딘-1-일)-에톡시 440
479 2,6-디플루오로-벤질 2,3-디하이드록시-프로폭시 421
표 2
화합물 G RB RC MS
1 페닐 H H 248
2 페닐 메톡시 메톡시 308
3 4-클로로-페닐 H H 282
4 3-클로로-페닐 메톡시 메톡시 342
5 4-클로로-페닐 메톡시 메톡시 342
6 4-메톡시-페닐 메톡시 메톡시 338
7 페닐 메톡시 H 278
9 2-클로로-페닐 메톡시 메톡시 342
10 4-(에톡시-카보닐)-페닐 메톡시 메톡시 380
11 3-(메톡시-카보닐)-페닐 메톡시 메톡시 366
12 2-플루오로-페닐 메톡시 메톡시 326
13 4-플루오로-페닐 메톡시 메톡시 326
14 3-플루오로-페닐 메톡시 메톡시 326
15 2-트리플루오로메톡시-페닐 메톡시 메톡시 392
화합물 G RB RC MS
16 4-트리플루오로메톡시-페닐 메톡시 메톡시 392
17 2,4-디클로로-페닐 메톡시 메톡시 377
18 3,4-디클로로-페닐 메톡시 메톡시 377
19 3,5-디클로로-페닐 메톡시 메톡시 377
20 2,3-디클로로-페닐 메톡시 메톡시 377
21 페닐 클로로 H 282
22 페닐 H 메틸 262
24 페닐 플루오로 H 266
25 4-트리플루오로메틸-페닐 메톡시 메톡시 376
26 3-트리플루오로메틸-페닐 메톡시 메톡시 376
27 2-메톡시-페닐 메톡시 메톡시 338
28 2-트리플루오로메틸-페닐 메톡시 메톡시 376
29 3-메톡시-페닐 메톡시 메톡시 338
30 3-피리딜 메톡시 메톡시 309
31 2-메틸-페닐 메톡시 메톡시 322
32 3-메틸-페닐 메톡시 메톡시 322
33 4-메틸-페닐 메톡시 메톡시 322
34 2,5-디클로로-페닐 메톡시 메톡시 377
36 3-하이드록시-메틸-페닐 메톡시 메톡시 338
37 6-인다졸릴 메톡시 메톡시 348
38 3-하이드록시-페닐 메톡시 메톡시 324
39 페닐 H 메톡시 278
40 4,-(N,N-디메틸아미노)-페닐 메톡시 메톡시 351
41 3,5-디메톡시-페닐 메톡시 메톡시 368
42 3,4,5-트리메톡시페닐 메톡시 메톡시 398
43 2-브로모-페닐 메톡시 메톡시 387
44 3-브로모-페닐 메톡시 메톡시 387
화합물 G RB RC MS
45 4-브로모-페닐 메톡시 메톡시 387
46 5-클로로-2-메틸-페닐 메톡시 메톡시 356
47 2,4-디메톡시-페닐 메톡시 메톡시 386
48 2,5-디메톡시-페닐 메톡시 메톡시 368
49 3,4-디메톡시-페닐 메톡시 메톡시 368
51 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐 메톡시 메톡시 406
53 3-클로로-4-플루오로-페닐 메톡시 메톡시 360
54 3-벤질옥시-페닐 메톡시 메톡시 414
55 2,5-디플루오로-페닐 메톡시 메톡시 344
56 5-클로로-2-메톡시-페닐 메톡시 메톡시 372
57 2-이소프로필-페닐 메톡시 메톡시 350
58 2-에틸-페닐 메톡시 메톡시 336
59 4-시아노-페닐 메톡시 메톡시 333
61 3-시아노-페닐 메톡시 메톡시 333
62 3,4-메틸렌디옥시-페닐 메톡시 메톡시 352
64 페닐 4-메틸-피페라진-1-일 H 346
65 페닐 1-피페리디닐 H 331
66 페닐 아미노 H 263
67 사이클로헥실 메톡시 메톡시 314
70 3,5-디(트리플루오로메틸)-페닐 메톡시 메톡시 444
76 2-트리플루오로메틸-4-브로모-페닐 메톡시 메톡시 455
78 2-푸릴 메톡시 메톡시 298
79 5-인다닐 메톡시 메톡시 348
화합물 G RB RC MS
81 2-(피레리딘-1-일)-에틸 메톡시 메톡시 343
82 4-플루오로-페닐 메톡시 H 296
83 3-브로모-페닐 메톡시 H 357
84 3-피리딜 메톡시 H 279
85 2,5-디메톡시-페닐 메톡시 H 338
86 3,4-디메톡시-페닐 메톡시 H 338
87 2,5-디플루오로-페닐 메톡시 H 314
88 4-트리플루오로메톡시-페닐 메톡시 H 362
89 4-트리플루오로-페닐페닐 메톡시 H 346
92 페닐 N,N-디메틸-아미노 H 291
115 3-카복시-페닐 메톡시 메톡시 352
116 3-(아미노-카보닐)-페닐 메톡시 메톡시 351
117 3-브로모-페닐 아미노 H 342
118 3-메톡시-페닐 아미노 H 293
119 3-클로로-페닐 아미노 H 297
120 3-(메톡시-카보닐)-페닐 아미노 H 321
121 3-플루오로-페닐 아미노 H 281
122 3-브로모-페닐 4-메틸-피페라진-1-일 H 425
123 3-메톡시-페닐 4-메틸-피페라진-1-일 H 376
124 3-클로로-페닐 4-메틸-피페라진-1-일 H 380
125 3-브로모-페닐 하이드록시 하이드록시 359
129 3-피리딜 3-모르폴린-4-일-프로폭시 메톡시 422
130 3-브로모-페닐 3-모르폴린-4-일-프로폭시 메톡시 500
화합물 G RB RC MS
131 3-메톡시-페닐 3-모르폴린-4-일-프로폭시 메톡시 451
132 3-클로로-페닐 3-모르폴린-4-일-프로폭시 메톡시 455
133 3-(메톡시-카보닐)-페닐 3-모르폴린-4-일-프로폭시 메톡시 479
134 3-플루오로-페닐 3-모르폴린-4-일-프로폭시 메톡시 439
135 3-클로로-페닐 3-메톡시-프로폭시 H 370
136 3-플루오로-페닐 3-메톡시-프로폭시 H 354
137 3-(메톡시-카보닐)-페닐 3-메톡시-프로폭시 H 394
138 3-플루오로-페닐 3-메톡시-프로폭시 H 354
139 3-메톡시-페닐 3-메톡시-프로폭시 H 366
140 페닐 3-메톡시-프로폭시 H 336
141 3-브로모-페닐 3-메톡시-프로폭시 H 415
142 3-피리딜 3-메톡시-프로폭시 H 337
143 4-메톡시-페닐 3-메톡시-프로폭시 H 366
151 3-플루오로-페닐 브로모 H 345
152 3-피리딜 브로모 H 328
153 2,5-디플루오로-페닐 브로모 H 363
154 3-트리플루오로메틸-페닐 브로모 H 411
155 3-트리플루오로메틸-페닐 브로모 H 395
156 3-메톡시-페닐 3-피롤리딘-1-일-프로폭시 메톡시 435
157 3-(메톡시-카보닐)-페닐 3-피롤리딘-1-일-프로폭시 메톡시 463
158 페닐 브로모 H 327
화합물 G RB RC MS
159 4-플루오로-페닐 3-(N,N-디메틸-아미노)-프로폭시 H 367
160 3-플루오로-페닐 3-(N,N-디메틸-아미노)-프로폭시 H 367
161 3-피리딜 3-(N,N-디메틸-아미노)-프로폭시 H 350
162 2,5-디메톡시-페닐 3-(N,N-디메틸-아미노)-프로폭시 H 409
163 2,5-디플루오로-페닐 3-(N,N-디메틸-아미노)-프로폭시 H 385
165 3-트리플루오로메틸-페닐 3-(N,N-디메틸-아미노)-프로폭시 H 417
166 3-클로로-4-플루오로-페닐 3-메톡시-프로폭시 메톡시 418
167 3-클로로-4-플루오로-페닐 이소프로폭시 이소프로폭시 416
168 3-메톡시-페닐 이소프로폭시 이소프로폭시 394
169 3-플루오로-페닐 이소프로폭시 이소프로폭시 382
170 4-플루오로-페닐 H 메톡시 296
171 4-메톡시-페닐 H 메톡시 308
172 3-플루오로-페닐 H 메톡시 296
173 3-피리딜 H 메톡시 279
174 2,5-디메톡시-페닐 H 메톡시 338
175 2,4-디메톡시-페닐 H 메톡시 338
176 2,5-디플루오로-페닐 H 메톡시 314
177 4-트리플루오로메톡시-페닐 H 메톡시 362
178 4-트리플루오로메틸-페닐 H 메톡시 346
179 3-클로로-4-플루오로-페닐 3-모르폴린-4-일-프로폭시 메톡시 473
180 3-플루오로-페닐 3-모르폴린-4-일-프로폭시 메톡시 423
181 3-클로로-4-플루오로-페닐 3-모르폴린-4-일-프로폭시 메톡시 457
화합물 G RB RC MS
182 3-플루오로-페닐 H 메틸 280
183 4-메톡시-페닐 H 메틸 292
184 2,5-디메톡시-페닐 H 메틸 322
185 2,5-디플루오로-페닐 H 메틸 298
186 4-트리플루오로메톡시-페닐 H 메틸 346
187 3-트리플루오로메틸-페닐 H 메틸 330
188 3-피리딜 클로로 H 283
189 4-메톡시-페닐 클로로 H 312
190 3-메톡시-페닐 클로로 H 312
191 3-플루오로-페닐 클로로 H 300
192 2,5-디플루오로-페닐 클로로 H 318
193 4-트리플루오로메틸-페닐 클로로 H 350
194 4-트리플루오로메톡시-페닐 클로로 H 366
195 3,5-디(트리플루오로메틸)-페닐 클로로 H 418
196 4-디메틸아미노-페닐 클로로 H 325
197 3-메틸-페닐 클로로 H 296
198 4-메틸-페닐 클로로 H 296
199 3-플루오로-페닐 3-(N,N-디메틸-아미노)-프로폭시 메톡시 397
200 3-클로로-4-플루오로-페닐 3-(N,N-디메틸-아미노)-프로폭시 메톡시 431
201 4-플루오로-페닐 플루오로 H 284
202 3-클로로-4-플루오로-페닐 플루오로 H 318
203 2,5-디메톡시-페닐 플루오로 H 326
화합물 G RB RC MS
204 3,4-디메톡시-페닐 플루오로 H 326
205 3,4-디메톡시-페닐 플루오로 H 326
206 3,5-디메틸-페닐 메톡시 메톡시 336
207 3,5-디플루오로-페닐 메톡시 메톡시 344
208 3-메틸티오-페닐 메톡시 메톡시 354
209 3-에틸-페닐 메톡시 메톡시 336
210 3-(에톡시-카보닐)-페닐 메톡시 메톡시 380
211 3-(트리플루오로메틸티오)-페닐 메톡시 메톡시 408
212 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐 메톡시 메톡시 394
213 3-클로로-페닐 3-(4-메틸-1-피페라진-1-일)-프로폭시 메톡시 468
214 3-클로로-4-플루오로-페닐 3-(4-메틸-1-피페라진-1-일)-프로폭시 메톡시 486
215 3-메톡시-페닐 3-(4-메틸-1-피페라진-1-일)-프로폭시 메톡시 464
216 3-플루오로-페닐 3-(4-메틸-1-피페라진-1-일)-프로폭시 메톡시 452
217 4-트리플루오로메톡시-페닐 3-(N,N-디메틸-아미노)-프로폭시 H 433
218 4-벤질옥시-페닐 메톡시 메톡시 414
221 4-(피페리딘-4-일-설포닐)-페닐 메톡시 메톡시 455
226 3-플루오로-페닐 3-이미다졸-1-일-프로폭시 메톡시 420
227 3-클로로-4-플루오로-페닐 3-이미다졸-1-일-프로폭시 메톡시 454
233 4-메톡시-페닐 플루오로 H 296
234 3-메톡시-페닐 플루오로 H 296
화합물 G RB RC MS
235 3-플루오로-페닐 플루오로 H 284
236 2,5-디플루오로-페닐 플루오로 H 302
237 4-트리플루오로메틸-페닐 플루오로 H 334
238 4-트리플루오로메톡시-페닐 플루오로 H 350
239 3,5-디(트리플루오로메틸)-페닐 플루오로 H 402
240 3-메틸-페닐 플루오로 H 280
242 3-플루오로-페닐 3-메톡시-프로폭시 메톡시 384
244 3-메톡시-페닐 3-메톡시-프로폭시 메톡시 396
245 3-메톡시-페닐 에톡시 에톡시 366
246 3-클로로-4-플루오로-페닐 에톡시 에톡시 388
259 3-클로로-4-플루오로-페닐 2,3-디하이드록시-프로폭시 메톡시 402
260 3-메톡시-페닐 2,3-디하이드록시-프로폭시 메톡시 398
261 3-클로로-4-플루오로-페닐 2,3-디하이드록시-프로폭시 메톡시 420
262 3-플루오로-페닐 2,3-디하이드록시-프로폭시 메톡시 386
263 3-피리딜 2,3-디하이드록시-프로폭시 메톡시 369
265 3-플루오로-페닐 3-하이드록시-프로폭시 메톡시 370
266 3-메톡시-페닐 3-하이드록시-프로폭시 메톡시 382
267 3-클로로-4-플루오로-페닐 3-하이드록시-프로폭시 메톡시 404
268 3-클로로-페닐 3-하이드록시-프로폭시 메톡시 386
269 3-플루오로-페닐 2-하이드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시 메톡시 439
화합물 G RR RC MS
270 3-메톡시-페닐 2-하이드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시 메톡시 451
276 4-플루오로-3-니트로-페닐 메톡시 메톡시 371
277 3-클로로-4-메톡시-페닐 메톡시 메톡시 372
278 3-(1-하이드록시-에틸)-페닐 메톡시 메톡시 352
279 3,5-디(tert-부틸)-페닐 메톡시 메톡시 420
280 3-클로로-4-플루오로-페닐 2-하이드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시 메톡시 473
281 3-피리딜 2-하이드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시 메톡시 422
282 3-클로로-페닐 2-하이드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시 메톡시 455
283 3-플루오로-페닐 3-메톡시-프로폭시 3-메톡시-프로폭시 442
284 3-메톡시-페닐 3-메톡시-프로폭시 3-메톡시-프로폭시 454
285 3-클로로-페닐 3-메톡시-프로폭시 3-메톡시-프로폭시 458
286 3-피리딜 3-메톡시-프로폭시 3-메톡시-프로폭시 425
287 3-클로로-4-플루오로-페닐 3-메톡시-프로폭시 3-메톡시-프로폭시 476
288 3-클로로-4-메톡시-페닐 플루오로 H 330
289 3-(1-하이드록시-에틸)-페닐 플루오로 H 310
290 5-인돌릴 플루오로 H 305
291 3-플루오로-페닐 벤질옥시 메톡시 402
화합물 G RB RC MS
297 3-(2-하이드록시-에틸-아미노-카보닐)-페닐 메톡시 메톡시 395
298 3-[N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-아미노-카보닐]-페닐 메톡시 메톡시 462
299 페닐 H 플루오로 266
303 3,5-디(tert-부틸)-페닐 플루오로 H 378
309 3-클로로-4-메톡시-페닐 H 메틸 326
310 3-(1-하이드록시-에틸)-페닐 H 메틸 306
311 5-인돌릴 H 메틸 301
312 3,5-디(tert-부틸)-페닐 H 메틸 374
319 3-(4-메틸-피페라지닐-카보닐)-페닐 메톡시 메톡시 434
334 3-플루오로-페닐 H 플루오로 284
337 3-플루오로-페닐 H H 266
338 5-클로로-2-메틸-페닐 H H 296
339 2,5-디플루오로-페닐 H H 284
340 5-트리플루오로메틸-2-플루오로-페닐 H H 334
341 5-클로로-2-메톡시-페닐 H H 308
342 3-메톡시-페닐 H H 312
343 3-메톡시-페닐 H H 278
357 3-플루오로-페닐 플루오로 메톡시 314
358 3-브로모-페닐 플루오로 메톡시 375
359 3-클로로-4-플루오로-페닐 플루오로 메톡시 348
360 3-메톡시-페닐 플루오로 메톡시 326
361 4-플루오로-페닐 플루오로 메톡시 314
화합물 G RB RC MS
362 3-플루오로-페닐 하이드록시 하이드록시 298
363 3-플루오로-페닐 하이드록시 메톡시 312
364 3-피리딜 플루오로 메톡시 297
365 3-플루오로-페닐 에톡시 3-하이드록시-프로폭시 384
366 3-메톡시-페닐 에톡시 3-하이드록시-프로폭시 396
367 3-클로로-페닐 에톡시 3-하이드록시-프로폭시 400
368 3-클로로-4-플루오로-페닐 에톡시 3-하이드록시-프로폭시 418
369 3-플루오로-페닐 브로모 메톡시 375
370 3-메톡시-페닐 브로모 메톡시 387
371 3-피리딜 에톡시 3-하이드록시-프로폭시 367
372 3-피리딜 3-하이드록시-프로폭시 3-하이드록시-프로폭시 397
373 3-클로로-페닐 3-하이드록시-프로폭시 3-하이드록시-프로폭시 430
374 3-에톡시-페닐 메톡시 메톡시 352
375 3-에톡시-페닐 에톡시 에톡시 380
376 3-에톡시-페닐 3-하이드록시-프로폭시 메톡시 396
377 3-(2-클로로)-피리딜 메톡시 메톡시 343
379 3-에톡시-페닐 2,3-디하이드록시-프로폭시 메톡시 412
382 3-플루오로-페닐 3-하이드록시-프로폭시 에톡시 384
383 3-피리딜 3-하이드록시-프로폭시 에톡시 367
384 3-메톡시-페닐 3-하이드록시-프로폭시 에톡시 396
388 3-에톡시-페닐 에톡시 3-하이드록시-프로폭시 410
389 3-크로로-4-플루오로-페닐 3-하이드록시-프로폭시 3-하이드록시-프로폭시 448
화합물 G RB RC MS
398 3-플루오로-페닐 3-하이드록시-프로폭시 3-하이드록시-프로폭시 414
400 3-메톡시-페닐 3-하이드록시-프로폭시 3-하이드록시-프로폭시 426
401 3-에톡시-페닐 3-하이드록시-프로폭시 3-하이드록시-프로폭시 440
410 2-브로모-3-플루오로-페닐 메톡시 메톡시 405
452 4-메틸-3-[N-[4-(3-피리딜)-피리미딘-2-일]아미노]-페닐 메톡시 메톡시 492
453 3-(4-메톡시)-피리딜 메톡시 메톡시 339
454 3-(2,4-디메톡시)-피리딜 메톡시 메톡시 369
460 3-플루오로-페닐 에톡시 3-피롤리딘-1-일-2-하이드록시-프로폭시 453
461 3-피리딜 에톡시 3-피롤리딘-1-일-2-하이드록시-프로폭시 436
462 3-메톡시-페닐 에톡시 3-피롤리딘-1-일-2-하이드록시-프로폭시 465
463 3-에톡시-페닐 에톡시 3-피롤리딘-1-일-2-하이드록시-프로폭시 479
476 2,6-디플루오로-페닐 메톡시 메톡시 344
477 2,4,6-트리플루오로-페닐 메톡시 메톡시 362
549 3-플루오로-페닐 메톡시 벤질옥시 402
562 2-피리딜 메톡시 메톡시 309
565 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일 메톡시 메톡시 388
566 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일 메톡시 메톡시 334
567 5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일 메톡시 메톡시 413
576 2-(3-메틸-5-브로모)-피리딜 메톡시 메톡시 402
화합물 G RB RC MS
577 3-(4-트리플루오로메틸)-피리딜 메톡시 메톡시 377
582 2-(3-브로모)-피리딜 메톡시 메톡시 388
583 2-(4-브로모)-피리딜 메톡시 메톡시 388
584 3-이소프로폭시-페닐 메톡시 메톡시 367
587 2-(3-메틸)-피리딜 메톡시 메톡시 324
588 2-(4,6-디메틸)-피리딜 메톡시 메톡시 338
594 3-플루오로-페닐 에톡시 에톡시 355
608 3-플루오로-페닐 메톡시 하이드록시 313
표 3
화합물 G RB RC MS
63 벤질 메톡시 메톡시 322
69 2-모르폴린-4-일-에틸 메톡시 메톡시 345
219 3,4-디클로로-벤질 메톡시 메톡시 391
220 사이클로헥실-메틸 메톡시 메톡시 328
222 4-메틸-벤질 메톡시 메톡시 336
223 2-메틸-벤질 메톡시 메톡시 336
224 2-메톡시-벤질 메톡시 메톡시 352
225 3-메톡시-벤질 메톡시 메톡시 352
230 2-클로로-벤질 메톡시 메톡시 356
231 4-메톡시-벤질 메톡시 메톡시 352
264 벤질 에톡시 에톡시 350
271 3,5-디클로로-벤질 메톡시 메톡시 390
272 3-메틸-벤질 메톡시 메톡시 336
273 4-클로로-3-메틸-벤질 메톡시 메톡시 370
화합물 G RB RC MS
274 2,5-디메톡시-벤질 메톡시 메톡시 382
275 3,4-디플루오로-벤질 메톡시 메톡시 358
293 2-플루오로-벤질 에톡시 에톡시 368
294 3-플루오로-벤질 에톡시 에톡시 368
295 2,6-디클로로-페닐 에톡시 에톡시 418
296 2-메톡시-벤질 에톡시 에톡시 380
301 2-트리플루오로메톡시-벤질 에톡시 에톡시 434
292 2-클로로-벤질 에톡시 에톡시 384
304 3,5-디클로로-벤질 플루오로 H 349
305 3-메틸-벤질 플루오로 H 294
306 3-클로로-4-메틸-벤질 플루오로 H 328
307 2,5-디메톡시-벤질 플루오로 H 340
308 3,4-디플루오로-벤질 플루오로 H 316
313 3,5-디클로로-벤질 H 메틸 345
314 3-메틸-벤질 H 메틸 290
315 3-클로로-4-메틸-벤질 H 메틸 324
316 2,5-디메톡시-벤질 H 메틸 336
317 3,4-디플루오로-벤질 H 메틸 312
320 3,4-디메틸-벤질 메톡시 메톡시 350
321 2,6-디플루오로-벤질 메톡시 메톡시 358
322 2,3-디메톡시-벤질 메톡시 메톡시 382
323 2,5-디플루오로-벤질 메톡시 메톡시 358
324 1-(3-메톡시-페닐)-(S*)에틸 메톡시 메톡시 366
325 2-플루오로-벤질 메톡시 메톡시 340
326 2,3-디클로로-벤질 메톡시 메톡시 391
327 3-플루오로-벤질 메톡시 메톡시 340
328 2,4-디플루오로-벤질 메톡시 메톡시 358
329 2-트리플루오로메틸-벤질 메톡시 메톡시 390
330 2,5-디클로로-벤질 메톡시 메톡시 391
331 4-플루오로-벤질 메톡시 메톡시 340
화합물 G RB RC MS
333 3-클로로-벤질 메톡시 메톡시 370
378 2-메틸-벤질 플루오로 H 296
385 2-클로로-벤질 3-하이드록시-프로폭시 메톡시 400
386 2-플루오로-벤질 3-하이드록시-프로폭시 메톡시 384
387 2-플루오로-벤질 2,3-디하이드록시-프로폭시 메톡시 400
390 2,6-디클로로-벤질 메톡시 3-피롤리딘-1-일-2-하이드록시-프로폭시 504
391 2,6-디플루오로-벤질 메톡시 3-피롤리딘-1-일-2-하이드록시-프로폭시 471
396 2-클로로-벤질 메톡시 3-피롤리딘-1-일-2-하이드록시-프로폭시 469
397 2-플루오로-벤질 메톡시 3-피롤리딘-1-일-2-하이드록시-프로폭시 453
424 3-클로로-벤질 메톡시 메톡시 370
425 2-메틸-벤질 플루오로 메톡시 324
426 2-플루오로-벤질 플루오로 메톡시 328
448 2,6-디클로로-벤질 3-하이드록시-프로폭시 메톡시 435
449 2,6-디플루오로-벤질 3-하이드록시-프로폭시 메톡시 402
450 2,6-디클로로-벤질 2,3-디하이드록시-프로폭시 메톡시 451
451 2-클로로-벤질 2,3-디하이드록시-프로폭시 메톡시 416
455 5-(페닐)-이속사졸-3-일-메틸 메톡시 메톡시 389
457 2,6-디플루오로-벤질 2,3-디하이드록시-프로폭시 메톡시 418
563 2-피리딜-메틸 메톡시 메톡시 323
564 3-피리딜-메틸 메톡시 메톡시 323
575 2-브로모-벤질 메톡시 메톡시 401
표 4
화합물 L2 G A/E 환 MS
52 -(CH2)2- 페닐 4,5-티에닐 268
93 -(CH2)2- 페닐 페닐 262
94 -CH2- 페닐 4,5-티에닐 254
95 -CH2- 3-브로모-페닐 5,6-(1,3-벤조디옥솔릴) 371
96 -CH2- 3-플루오로-페닐 5,6-(1,3-벤조디옥솔릴) 310
97 -CH2- 3-메톡시-페닐 5,6-(1,3-벤조디옥솔릴) 322
126 -CH2- 3-피리딜 5,6-(1,3-벤조디옥솔릴) 293
127 -CH2- 3-(메톡시-카보닐)-페닐 5,6-(1,3-벤조디옥솔릴) 350
128 -CH2- 3-클로로-페닐 5,6-(1,3-벤조디옥솔릴) 326
232 -CH2- 3-메톡시-페닐 4,5-티에닐 284
335 -CH2- 3-플루오로-페닐 4,5-티에닐 274
402 -CH2- 3-피리딜 4,5-티에닐 255
403 -CH2- 3-클로로-페닐 4,5-티에닐 288
404 -CH2- 4-플루오로-3-클로로-페닐 4,5-티에닐 306
405 -CH2- 3-에톡시-페닐 4,5-티에닐 298
표 5
화합물 G RB RC R1/100 MS
35 페닐 H H 옥소 262
50 페닐 H H 하이드록시 264
106 4-플루오로-페닐 H H 메틸 280
107 4-메톡시-페닐 H H 메틸 292
108 3-플루오로-페닐 H H 메틸 280
109 3-피리딜 H H 메틸 263
110 2,5-디메톡시-페닐 H H 메틸 322
111 2,4-디메톡시-페닐 H H 메틸 322
112 2,5-디플루오로-페닐 H H 메틸 298
113 4-트리플루오로메톡시-페닐 H H 메틸 346
114 4-트리플루오로메틸-페닐 H H 메틸 330
247 페닐 메톡시 메톡시 메틸 322
248 4-플루오로-페닐 메톡시 메톡시 메틸 340
249 3-플루오로-페닐 메톡시 메톡시 메틸 340
250 3-클로로-4-플루오로-페닐 메톡시 메톡시 메틸 374
251 3,5-디플루오로-페닐 메톡시 메톡시 메틸 358
252 2,5-디플루오로-페닐 메톡시 메톡시 메틸 358
253 3-메톡시-페닐 메톡시 메톡시 메틸 352
254 3-벤질옥시-페닐 메톡시 메톡시 메틸 428
255 3-메틸티오-페닐 메톡시 메톡시 메틸 368
화합물 G RB RC R1/100 MS
256 3-브로모-페닐 메톡시 메톡시 메틸 400
257 3-클로로-페닐 메톡시 메톡시 메틸 356
258 2,5-디메톡시-페닐 메톡시 메톡시 메틸 382
344 3-플루오로-페닐 에톡시 에톡시 메틸 368
345 3-피리딜 에톡시 에톡시 메틸 351
346 3-브로모-페닐 에톡시 에톡시 메틸 429
347 4-플루오로-3-클로로-페닐 에톡시 에톡시 메틸 402
348 3-메톡시-페닐 에톡시 에톡시 메틸 380
349 4-플루오로-페닐 에톡시 에톡시 메틸 368
351 3-플루오로-페닐 이소프로폭시 이소프로폭시 메틸 396
352 3-피리딜 이소프로폭시 이소프로폭시 메틸 379
353 3-브로모-페닐 이소프로폭시 이소프로폭시 메틸 357
354 4-플루오로-3-클로로-페닐 이소프로폭시 이소프로폭시 메틸 430
355 3-메톡시-페닐 이소프로폭시 이소프로폭시 메틸 408
356 4-플루오로-페닐 이소프로폭시 이소프로폭시 메틸 396
419 3-클로로-페닐 메톡시 메톡시 에틸 370
420 3-브로모-페닐 메톡시 메톡시 에틸 415
421 4-플루오로-페닐 메톡시 메톡시 에틸 354
482 3-브로모-페닐 메톡시 메톡시 (R*)에틸 415
483 3-브로모-페닐 메톡시 메톡시 (S*)에틸 415
485 3-브로모-페닐 메톡시 메톡시 4,4-디메틸 415
486 3-클로로-페닐 메톡시 메톡시 4,4-디메틸 370
487 3-플루오로-페닐 메톡시 메톡시 4,4-디메틸 354
488 3-메톡시-페닐 메톡시 메톡시 4,4-디메틸 366
489 3-에톡시-페닐 메톡시 메톡시 4,4-디메틸 380
504 3-에톡시-페닐 에톡시 에톡시 메틸 394
504 3-에톡시-페닐 메톡시 메톡시 에틸 380
512 3-메톡시-페닐 메톡시 메톡시 에틸 366
538 3-브로모-페닐 메톡시 메톡시 2-이소프로필 429
540 3-클로로-페닐 메톡시 메톡시 2-이소프로필 384
화합물 G RB RC R1/100 MS
541 3-메톡시-페닐 메톡시 메톡시 2-이소프로필 380
553 3-브로모-페닐 메톡시 메톡시 (R*)메틸 401
554 3-메톡시-페닐 메톡시 메톡시 (R*)메틸 366
555 3-브로모-페닐 메톡시 메톡시 (R*)에틸 415
556 3-메톡시-페닐 메톡시 메톡시 (R*)에틸 380
559 3-(2-클로로)-피리딜 메톡시 메톡시 (R*)메틸 357
568 3-브로모-페닐 메톡시 메톡시 (S*)메틸 401
569 3-에톡시-페닐 메톡시 메톡시 (S*)메틸 366
570 3-브로모-페닐 메톡시 메톡시 (S*)에틸 415
571 3-에톡시-페닐 메톡시 메톡시 (S*)에틸 380
585 2,6-디클로로-벤질 메톡시 메톡시 (S*)에틸 420
586 2,6-디클로로-벤질 메톡시 메톡시 (S*)메틸 405
607 3-(2-클로로)-피리딜 메톡시 메톡시 (R*)에틸 371
표 6
ID 번호 A/E 환 R1/100 G
ID-1 5,6-피리딜 H 3-플루오로-페닐
ID-2 5,6-피리딜 H 3-브로모-페닐
ID-3 5,6-피리딜 H 벤질
ID-4 4,5-피리딜 H 3-플루오로-페닐
ID-5 4,5-피리딜 H 3-메톡시-페닐
ID-6 4,5-피리딜 H 3-클로로-벤질
ID-7 3,4-피리딜 H 3-플루오로-페닐
ID-8 3,4-피리딜 H 3-클로로-페닐
ID-9 3,4-피리딜 H 3-플루오로-벤질
ID-10 5,6-피리미닐 H 3-하이드록시메틸-페닐
ID 번호 A/E 환 R1/100 G
ID-11 5,6-피리미디닐 H 3-브로모-페닐
ID-12 5,6-피리미디닐 H 2-플루오로-벤질
ID-13 4,5-피리미디닐 H 3-하이드록시메틸-페닐
ID-14 4,5-피리미디닐 H 3-브로모-페닐
ID-15 4,5-피리미디닐 H 2-플루오로-벤질
ID-16 2,3-(5-클로로-티에닐) H 3-플루오로-페닐
ID-17 2,3-(5-클로로-티에닐) H 3-피리딜
ID-18 2,3-(5-클로로-티에닐) H 2-클로로-벤질
ID-19 4,5-(2-페닐-푸릴) H 페닐
ID-20 4,5-(2-페닐-푸릴) H 3-클로로-4-플루오로-벤질
ID-21 4,5-티에닐 H 3-플루오로-페닐
ID-22 4,5-티에닐 H 3-클로로-페닐
ID-23 4,5-티에닐 H 벤질
ID-24 3,4-푸릴 H 3-하이드록시메틸-페닐
ID-25 3,4-푸릴 H 3-클로로-페닐
ID-26 3,4-푸릴 H 2-아미노설포닐-벤질
ID-27 3,4-이속사졸릴* H 3-디메틸아미노-페닐
ID-28 3,4-이속사졸릴* H 3-클로로-페닐
ID-29 3,4-이속사졸릴* H 2,6-디클로로-벤질
ID-30 4,5-(3-메틸-이속사졸릴) H 4-메톡시-페닐
ID-31 4,5-(3-메틸-이속사졸릴) H 3-클로로-페닐
ID-32 4,5-(3-메틸-이속사졸릴) H 2-플루오로-벤질
ID-33 1,2-[4,5-디(트리플루오로메톡시)-페닐] H 3-플루오로-페닐
ID-34 1,2-[4,5-디(트리플루오로메톡시)-페닐] H 3-브로모-페닐
ID-35 1,2-[4,5-디(트리플루오로메톡시)-페닐] H 3-메틸-벤질
ID-36 1,2-(3,5-디메톡시-페닐) H 3-메톡시-페닐
ID-37 1,2-(3,5-디메톡시-페닐) H 3-브로모-페닐
ID-38 1,2-(3,5-디메톡시-페닐) H 2-클로로-벤질
ID-39 1,2-(4-클로로-5-메톡시-페닐) H 3-클로로-페닐
ID 번호 A/E 환 R1/100 G
ID-40 1,2-(4-클로로-5-메톡시-페닐) H 3-브로모-페닐
ID-41 1,2-(4-클로로-5-메톡시-페닐) H 2-클로로-벤질
ID-42 1,2-(4-클로로-5-에톡시-페닐) H 3-플루오로-페닐
ID-43 1,2-(4-클로로-5-에톡시-페닐) H 3-메톡시-페닐
ID-44 1,2-(4-클로로-5-에톡시-페닐) H 2-메틸-벤질
ID-45 5,6-(2-메틸-8-에톡시-벤족사졸릴)* H 3-플루오로-페닐
ID-46 5,6-(2-메틸-8-에톡시-벤족사졸릴)* H 3-브로모-페닐
ID-47 5,6-(2-메틸-8-에톡시-벤족사졸릴)* H 2-메틸-벤질
ID-48 5,6-벤조티아졸릴 H 3-클로로-페닐
ID-49 5,6-벤조티아졸릴 H 3-메톡시-페닐
ID-50 5,6-벤조티아졸릴 H 3-클로로-벤질
ID-51 1,2-(4,5-디에톡시-페닐) H 2,3-디클로로-벤질
ID-52 1,2-(4,5-디에톡시-페닐) H 3-클로로-벤질
ID-53 1,2-(4,5-디에톡시-페닐) H 벤질
ID-54 1,2-(4,5-디(3-메톡시-프로폭시)-페닐) H 3-플루오로-페닐
ID-55 1,2-[4,5-디(이소프로폭시)-페닐] H 3-메톡시-페닐
ID-56 1,2-[4,5-디(이소프로폭시)-페닐] H 2-메틸-벤질
ID-57 1,2-[4,5-디(이소프로폭시)-페닐] H 2,3-디클로로-벤질
ID-58 1,2-[4,5-디(이소프로폭시)-페닐] H 3-클로로-벤질
ID-59 1,2-[4,5-디(이소프로폭시)-페닐] H 2-메틸-벤질
ID-60 1,2-[4,5-디(이소프로폭시)-페닐] 메틸 2,3-디클로로-벤질
ID 번호 A/E 환 R1/100 G
ID-61 1,2-[4,5-디(이소프로폭시)-페닐] 메틸 3-클로로-벤질
ID-62 1,2-(4,5-디(이소프로폭시)-페닐] 메틸 2-메틸-벤질
ID-63 1,2-(4,5-디에톡시-페닐) 메틸 2,3-디클로로-벤질
ID-64 1,2-(4,5-디에톡시-페닐) 메틸 3-클로로-벤질
ID-65 1,2-(4,5-디에톡시-페닐) 메틸 2-메틸-벤질
ID-66 1,2-(4,5-디에톡시-페닐) H 3-(디메틸아미노-에틸아미노-카보닐)-페닐
ID-67 1,2-(4,5-디에톡시-페닐) H 3-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노-카보닐)-페닐
ID-68 1,2-(4,5-디에톡시-페닐) H 3-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노-카보닐)-페닐
ID-69 1,2-(4-메톡시에톡시-5-에톡시-페닐) H 3-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노-카보닐)-페닐
ID-70 1,2-(4-메톡시에톡시-5-에톡시-페닐) H 3-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노-카보닐)-페닐
ID-71 1,2-(4-메톡시에톡시-5-에톡시-페닐) H 3-(3-피롤리딘-1-일-에틸아미노-카보닐)-페닐
ID-72 1,2-(4,5-디에톡시-페닐) H 3-[2-(이미다졸-1-일-에틸아미노-카보닐)-페닐]
ID-73 1,2-(4,5-디에톡시-페닐) H 3-[2-(이미다졸-1-일-에틸아미노-카보닐)-페닐]
ID-74 1,2-(4,5-디에톡시-페닐) H 3-[N-(3-하이드록시메틸-1-피롤리딘-1-일-프로필)-아미노-카보닐]-페닐
ID-75 1,2-(4,5-디에톡시-페닐) H 2-아미노설포닐-페닐
ID-76 1,2-(4,5-디에톡시-페닐) H 3-아미노설포닐-페닐
ID-77 1,2-(4,5-디에톡시-페닐) H 4-아미노설포닐-페닐
ID-78 1,2-(4,5-디(플루오로메톡시)-페닐) H 3-플루오로-페닐
ID 번호 A/E 환 R1/100 G
ID-79 1,2-(4,5-디(디플루오로메톡시)-페닐) 메틸 3-아미노설포닐-페닐
ID-80 1,2-(4,5-디(디플루오로메톡시)-페닐) 메틸 3-(에톡시-카보닐)-페닐
ID-81 4,5-(3-에톡시-티에닐) 메틸 3-피리딜-메틸
ID-82 4,5-(3-에톡시-티에닐) 메틸 3-클로로-벤질
ID-83 4,5-(3-에톡시-티에닐) 메틸 벤질
ID-84 4,5-(3-에톡시-티에닐) H 사이클로헥실메틸
ID-85 4,5-(3-에톡시-티에닐) H 사이클로헥실메틸
ID-86 4,5-(3-에톡시-티에닐) H 페닐에틸
ID-87 5,6-피리미디닐 H 사이클로헥실메틸
ID-88 5,6-피리미디닐 H 페닐에틸
ID-89 4,5-(3-메틸-이속사졸릴) H 사이클로헥실
ID-90 4,5-(3-메틸-이속사졸릴) H 2-플루오로-페닐에틸
ID-91 4,5-피리딜 H 3-하이드록시-사이클로헥실
ID-92 4,5-피리딜 H 2-메틸벤질
ID-93 4,5-피리딜 H 3-메톡시-페닐에틸
ID-94 5,6-피리미디닐 H 4-하이드록시-사이클로헥실
ID-95 5,6-피리미디닐 H 2-하이드록시메틸-벤질
ID-96 5,6-피리미디닐 H 2-플루오로-페닐에틸
ID-97 4,5-피리미디닐 H 4-하이드록시-사이클로헥실
ID-98 4,5-피리미디닐 H 2-하이드록시메틸-벤질
ID-99 4,5-피리미디닐 H 2-플루오로-페닐 에틸
ID-100 1,2-(4,5-디에톡시-페닐) H 3-피리딜메틸
ID-101 1,2-(4,5-디에톡시-페닐) H 1-메틸-5-이미다졸릴메틸
ID-102 1,2-(4,5-디에톡시-페닐) H 6-피리미디닐메틸
ID-103 1,2-(4,5-디에톡시-페닐) H 3-피리딜에틸
ID-104 1,2-(4,5-디메톡시-페닐) H 1-메틸-5-이미다졸릴메틸
ID-105 1,2-(4,5-디메톡시-페닐) H 6-피리미디닐메틸
표 7
화합물 RA RB RC RD L2 G MS
318 H H H H 옥시에틸렌 페닐 278
350 H 시아노 H H 에틸렌 페닐 287
380 H H H H 옥시 3-플루오로-페닐 268
381 H H H H 옥시 3-클로로-4-플루오로-페닐 302
595 메톡시 H H H 옥시 페닐 281
606 H 메톡시 하이드록시 벤질 메틸렌 3-플루오로-페닐 403
표 8
화합물 RA RB G MS
332 메톡시 메톡시 페닐 308
표 9
화합물 RB RC R1/100 R6 G MS
91 메톡시 메톡시 H 메틸 3-브로모-페닐 401
409 메톡시 메톡시 H 2,2-디메틸-1-옥소-프로폭시-메틸 3-플루오로-페닐 440
427 메톡시 메톡시 H 벤조일 3-플루오로-페닐 430
428 메톡시 메톡시 H 4-메톡시-1,4-디옥소-n-부틸 3-플루오로-페닐 440
429 메톡시 메톡시 H 4-에톡시-1,4-디옥소-n-부틸 3-플루오로-페닐 454
430 메톡시 메톡시 H 1-옥소-프로필 3-플루오로-페닐 382
431 메톡시 메톡시 H 2-메틸-1-옥소 3-플루오로-페닐 396
432 메톡시 메톡시 H 2-하이드록시-1-옥소-에틸 3-플루오로-페닐 384
433 메톡시 메톡시 H 페녹시-카보닐 3-플루오로-페닐 446
438 메톡시 메톡시 H 2-메톡시-에톡시-카보닐 3-플루오로-페닐 428
439 메톡시 메톡시 H 메톡시-카보닐 3-플루오로-페닐 384
446 메톡시 메톡시 H 디에톡시-포스피닐 3-플루오로-페닐 462
447 메톡시 메톡시 H N,N-디메틸-아미노-설포닐 3-플루오로-페닐 433
화합물 RB RC R1/100 R6 G MS
458 메톡시 메톡시 H 4-메톡시-벤조일 3-플루오로-페닐 460
459 메톡시 메톡시 H 3-에톡시-1,3-디옥소-프로필 3-플루오로-페닐 440
464 메톡시 메톡시 H 5-메톡시-1,5-디옥소-펜틸 3-플루오로-페닐 454
465 메톡시 메톡시 H 2-메톡시-1-옥소-에틸 3-플루오로-페닐 398
466 메톡시 메톡시 H 4-하이드록시-1,4-디옥소-n-부틸 3-플루오로-페닐 426
467 메톡시 메톡시 H 2-(1-옥소-에톡시)-1-옥소-에틸 3-플루오로-페닐 426
470 메톡시 메톡시 H 2-벤질옥시-에톡시-카보닐 3-플루오로-페닐 504
471 메톡시 메톡시 H 2-[2-(2-하이드록시에톡시)-에톡시]-에톡시-카보닐 3-플루오로-페닐 502
472 메톡시 메톡시 H 메톡시-메틸 3-플루오로-페닐 370
473 메톡시 메톡시 H 2-(2-메톡시-1-옥소-에톡시)-1-옥소-에틸 3-플루오로-페닐 456
474 메톡시 메톡시 H 2-(2-메틸1-옥소-프로폭시)-1-옥소-에틸 3-플루오로-페닐 454
480 메톡시 메톡시 H 2,6-디플루오로-벤조일 3-플루오로-페닐 466
481 메톡시 메톡시 H 2-플루오로-벤조일 3-플루오로-페닐 448
484 메톡시 메톡시 H 2-옥소-프로필 3-플루오로-페닐 382
490 메톡시 메톡시 H 1-옥소-부톡시-메틸 3-플루오로-페닐 426
492 메톡시 메톡시 H 4-플루오로-벤조일 3-플루오로-페닐 448
494 메톡시 메톡시 H 4-클로로-벤조일 3-플루오로-페닐 464
496 메톡시 메톡시 H 1-옥소-에톡시-메틸 3-플루오로-페닐 398
화합물 RB RC R1/100 R6 G MS
498 메톡시 메톡시 H 4-(1-옥소-에톡시)-벤질 3-플루오로-페닐 474
500 메톡시 메톡시 H 4-플루오로-페녹시-카보닐 3-플루오로-페닐 464
501 메톡시 메톡시 H 4-클로로-페녹시-카보닐 3-플루오로-페닐 480
502 메톡시 메톡시 H 2-하이드록시-프로필 3-플루오로-페닐 384
506 메톡시 메톡시 H 5-(N-메틸-아미노)-1,5-디옥소-펜틸 3-플루오로-페닐 453
509 메톡시 메톡시 H 2-메톡시-2-옥소-에틸 3-플루오로-페닐 398
511 메톡시 메톡시 H 2-에톡시-2-옥소-에틸 3-플루오로-페닐 412
513 메톡시 메톡시 H 2-클로로-페녹시-카보닐 3-플루오로-페닐 480
514 메톡시 메톡시 에틸 2-메톡시-1-옥소-에틸 3-플루오로-페닐 487
516 메톡시 메톡시 H N-(2-아미노-에틸)-아미노-카보닐 3-플루오로-페닐 412
517 메톡시 메톡시 H N-[2-(N,N-디메틸-아미노)-에틸]-아미노-카보닐 3-플루오로-페닐 440
519 메톡시 메톡시 에틸 2-벤질옥시-1-옥소-에틸 3-플루오로-페닐 563
520 메톡시 메톡시 H N-(2-1H-피롤리딘-1-일-에틸)-아미노-카보닐 3-플루오로-페닐 466
521 메톡시 메톡시 H N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노-카보닐 3-플루오로-페닐 482
523 메톡시 메톡시 H N-[2-[N-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸]-아미노-카보닐 3-플루오로-페닐 456
524 메톡시 메톡시 H N-[2-[N-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸]-아미노-카보닐 3-플루오로-페닐 426
화합물 RB RC R1/100 R6 G MS
525 메톡시 메톡시 H N-[2-[N-(2-메틸-1-옥소-프로필)-아미노]-에틸]-아미노-카보닐 3-플루오로-페닐 474
526 메톡시 메톡시 H N-[2-[N-(1-옥소-에틸)-아미노]-에틸]-아미노-카보닐 3-플루오로-페닐 464
527 메톡시 메톡시 H N-[2-[N-(2-메테닐-1-옥소-프로폭시)-에틸]-아미노-카보닐 3-플루오로-페닐 480
530 메톡시 메톡시 H N-[2-(3-메틸-1-메톡시-1-옥소)-n-부틸]-아미노-카보닐 3-플루오로-페닐 384
531 메톡시 메톡시 H 4-아미노-1,4-디옥소-n-부틸 3-플루오로-페닐 453
532 메톡시 메톡시 H N-[2-(N-벤조일-아미노)-에틸]-아미노-카보닐 3-플루오로-페닐 398
534 메톡시 메톡시 H 2-아미노-2-옥소-에틸 3-플루오로-페닐 412
536 메톡시 메톡시 H 3-1H-피롤리딘-1-일-1,3-디옥소-프로필 3-플루오로-페닐 480
537 메톡시 메톡시 에틸 3-(N,N-디에틸-아미노)-1,3-디옥소-프로필 3-플루오로-페닐 487
542 메톡시 메톡시 H N-[2-N-(2-하이드록시-벤조일)-아미노]-에틸]-아미노-카보닐 3-플루오로-페닐 412
544 메톡시 메톡시 H N-[2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-아미노-카보닐 3-플루오로-페닐 440
546 메톡시 메톡시 에틸 벤조일 3-플루오로-페닐 563
화합물 RB RC R1/100 R6 G MS
547 메톡시 메톡시 에틸 2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에톡시-카보닐 3-브로모-페닐 591
548 메톡시 메톡시 메틸 2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에톡시-카보닐 3-브로모-페닐 577
572 메톡시 메톡시 H 2-하이드록시-에틸 3-플루오로-페닐 370
578 메톡시 메톡시 H N-메틸-아미노-카보닐 3-플루오로-페닐 383
581 메톡시 메톡시 H N-메틸-아미노-티오카보닐 3-플루오로-페닐 399
609 메톡시 메톡시 H 메틸 3-플루오로-페닐 340
611 메톡시 메톡시 H (R)3,(S)4,(S)5-트리하이드록시-(S)6-카복시-테트라하이드로-(R)2-피란 3-플루오로-페닐 503
표 10
화합물 RB RC R1/100 R7 G MS
300 메톡시 메톡시 페닐 H 페닐 384
302 메톡시 메톡시 페닐 H 3-플루오로-페닐 402
395 메톡시 메톡시 H N-(3-플루오로-페닐)-아미노-카보닐 3-플루오로-페닐 463
406 메톡시 메톡시 에틸 1-옥소-에틸 3-플루오로-페닐 368
화합물 RB RC R1/100 R7 G MS
407 메톡시 메톡시 H N-(2-에톡시-2-옥소-에틸)-아미노-카보닐 3-플루오로-페닐 455
408 메톡시 메톡시 H 2,2-디메틸-1-옥소-프로폭시-메틸 3-플루오로-페닐 440
411 메톡시 메톡시 H N-(3-에톡시-3-옥소-프로필)-아미노-카보닐 페닐 451
412 메톡시 메톡시 H N-[2-(4-메틸-1-메톡시-1-옥소)-펜틸]-아미노-카보닐 3-플루오로-페닐 497
413 메톡시 메톡시 H N-[2-(3-메틸-1-메톡시-1-옥소)-n-부틸]-아미노-카보닐 3-플루오로-페닐 483
434 메톡시 메톡시 H 메톡시-카보닐 3-플루오로-페닐 384
435 메톡시 메톡시 H 에톡시-카보닐 3-플루오로-페닐 398
436 메톡시 메톡시 H 1-메틸-에톡시-카보닐 3-플루오로-페닐 412
437 메톡시 메톡시 H 2-메톡시-에톡시-카보닐 3-플루오로-페닐 428
475 메톡시 메톡시 H 메톡시-메틸 3-플루오로-페닐 370
491 메톡시 메톡시 H 1-옥소-부톡시-메틸 3-플루오로-페닐 426
497 메톡시 메톡시 H 1-옥소-에톡시-메틸 3-플루오로-페닐 398
499 메톡시 메톡시 H 4-(1-옥소-에톡시)-벤질 페닐 474
503 메톡시 메톡시 H 4-플루오로-페녹시-카보닐 3-플루오로-페닐 464
510 메톡시 메톡시 H 2-에톡시-2-옥소-에틸 3-플루오로-페닐 412
515 메톡시 메톡시 에틸 2-메톡시-1-옥소-에틸 3-플루오로-페닐 487
화합물 RB RC R1/100 R7 G MS
518 메톡시 메톡시 H 2-벤질옥시-1-옥소-에틸 3-플루오로-페닐 563
522 메톡시 메톡시 H N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노-카보닐 3-플루오로-페닐 482
528 메톡시 메톡시 H N-[2-(2-메테닐-1-옥소-프로폭시)-에틸]-아미노-카보닐 3-플루오로-페닐 481
529 메톡시 메톡시 H (R)3,(S)4,(S)5-트리하이드록시-(S)6-카복시-테트라하이드로-(R)2-피란 3-플루오로-페닐 503
535 메톡시 메톡시 H 3-1H-피롤리딘-1-일-1,3-디옥소-프로필 3-플루오로-페닐 465
573 메톡시 메톡시 H 2-하이드록시-에틸 3-플루오로-페닐 370
579 메톡시 메톡시 H N-메틸-아미노-카보닐 3-플루오로-페닐 383
580 메톡시 메톡시 H N-메틸-아미노-티오카보닐 3-플루오로-페닐 399
598 메톡시 메톡시 H N-(펜타데실)-아미노-카보닐 3-플루오로-페닐 580
602 메톡시 메톡시 H 1-메톡시-1-옥소-에틸-메틸 3-플루오로-페닐 399
604 메톡시 메톡시 H N-[2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에틸]-아미노-카보닐 3-플루오로-페닐 502
608 메톡시 메톡시 H 메틸 3-플루오로-페닐 340
표 11
화합물 RC R8G G MS
560 메톡시 메틸 3-메톡시-페닐 363
574 메톡시 메틸 2-플루오로-벤질 365
605 메톡시 메틸 3-플루오로-페닐 352
표 12
화합물 R A R B R C G MS
557 N-(1-옥소-에틸)-아미노 메톡시 메톡시 3-플루오로-페닐 383
558 아미노 메톡시 메톡시 3-플루오로-페닐 341
표 13
화합물 RB RC R4 G MS
591 메톡시 메톡시 (R)3,(S)4,(S)5-트리하이드록시-(S)6-카복시-테트라하이드로-(R)2-피란 3-플루오로-페닐 503
달리 언급하지 않는 한, 단독 또는 치환체 그룹의 일부로서 본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 10 개 또는 이 범위내의 임의의 수의 탄소원자를 가진 직쇄 및 측쇄 사슬을 포함한다. 예를 들어, 알킬 래디칼에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-(2-메틸)부틸, 2-펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실, 2-메틸펜틸 등이 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 저금 알킬은 1 내지 4 개 또는 이 범위내의 임의의 수의 탄소원자를 가진 직쇄 및 측쇄 사슬을 포함한다.
달리 언급하지 않는한, 단독 또는 치환체 그룹의 일부로서 본원에 사용된 용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 본원에서 동의어로서 사용되며, 상기 기술된 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹의 산소 에테르 래디칼을 의미한다. 예를 들어, 알콕시 래디칼로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, s-부톡시, t-부톡시, n-헥실옥시 등이 포함된다. 알킬 부분과 관련하여 산소 원자의 특정 위치는 각각 -OCH3및 -CH2O-를 기술하기 위해 다음과 같은 방식, "-O알킬" 또는 "-알킬O"로 구체화된다(여기서, 알킬은 예로서 메틸이다).
달리 언급하지 않는 한, 단독 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 "아릴"(예., 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬)은 탄소원자를 포함하는 방향족 환 구조, 예를 들어 페닐, 나프틸, 플루오레 등을 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 "아르알킬"은 페닐, 나프틸 등과 같은 아릴 그룹으로 치환된 임의의 저급 알킬 그룹, 예를 들어 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 나프틸메틸 등을 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 단독 또는 치환체 그룹의 부분으로서 본 원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 임의의 안정한 포화된 3-10 원 환 시스템, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 단독 또는 치환체 그룹의 부분으로서 본원에 사용된 용어 "부분포화된 카보사이클"은 카보사이클이 적어도 하나의 불포화 결합을 가진 임의의 안정한 부분포화된 5-10 원 환 시스템, 예를 들어 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 등을 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 단독 또는 치환체 그룹의 부분으로서 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴 그룹"은 탄소원자, 및 O, N 및 S로 구성된 그룹중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고, O, N 및 S로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10 원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 환 구조를 의미한다. 헤테로아릴 그룹은 결과물의 구조가 안정하도록 환의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 결합될 수 있다. 적합한 헤테로아릴 그룹의 예로는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 푸라자닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 니소티아졸릴, 신놀리닐, 프탈라자닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 탄소원자, 및 O, N 및 S로 구성된 그룹중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고, O, N 및 S로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10 원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 부분포화된 환 구조를 의미한다. 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로알킬 그룹은 결과물의 구조가 안정하도록 환의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 결합될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹으로는 피롤리닐, 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 트리티아닐, 인돌리닐, 크로메닐, 1,3-메틸렌디옥시페닐(벤조융합된 디옥솔릴에 상당), 1,4-에틸렌디옥시페닐(벤조융합된 디옥사닐에 상당), 2,3-디하이드로벤조푸릴 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 "벤조-융합된 헤테로아릴"은 하나의 환이 페닐이고 다른 환이 5 내지 6원 헤테로아릴인 비사이클릭 구조를 의미한다. 벤조-융합된 헤테로아릴은 헤테로아릴의 서브셋이다. 적합한 예로는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 "벤조-융합된 헤테로사이클로알킬"은 하나의 환이 페닐이고 다른 환이 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬인 비사이클릭 구조를 의미한다. 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬은 헤테로사이클로알킬 그룹의 서브셋이다. 적합한 예로는 인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴(1,3-메틸렌디옥시페닐로서 또한 공지됨), 인돌리닐, 1,4-벤조디옥솔라닐(1,4-에틸렌디옥시페닐로서 또한 공지됨), 벤조디하이드로푸라닐, 벤조테트라하이드로피라닐, 벤조디하이드로티오펜 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 "벤조-융합된 사이클로알킬"은 하나의 환이 페닐이고 다른 환이 3 내지 8 원 사이클로알킬인 비사이클릭 구조를 의미한다. 적합한 예로는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-벤조사이클로옥테닐 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "결합 그룹(linking group)"은 예를 들어 각각 두 개의 상이한 원자로부터 적어도 하나의 수소 원자의 제거 또는 단일 원자로부터 두 개의 수소 원자를 제거함으로써, 두 개의 일가 래디칼 중심 또는 단일의 이가 래디칼 중심이 상이한 원자와 함께 결합을 형성하도록 유도된 이가 래디칼을 의미하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "알킬디일"은 각각 두개의 상이한 탄소원자로부터 하나의 수소원자를 제거 또는 단일 탄소원자로부터 두 개의 수소원자를 제거함으로써 유도된, 1 내지 10 개, 또는 이 범위내의 임의의 수의 탄소원자를 가진 직쇄 및 측쇄 이가 또는 일가 탄화수소 래디칼을 포함한다. 예로서 메틸디일(본원에서 메틸렌이라고도 함), 및 에틸디일(본원에서 에틸렌이라고도 함), 예컨대 에탄-1,1-디일 및 에탄-1,2-디일이 포함된다.
일반적으로, IUPAC 명명규칙이 본 명세서를 통해 사용된다. 래디칼 치환체에 대한 명명규칙은 -(C1-10)알킬-C(O)NH-(C1-10)알킬-페닐에서와 같이 먼저 하이픈으로서 결합점을 가진 작용기를 표시한 다음, 측쇄의 말단부쪽으로 인접하는 작용기를 표시함으로써 유도되거나, 페닐-(C1-10)알킬아미도-(C1-10)알킬에서와 같이 리드 하이픈이 사용되지 않는 경우 먼저 측쇄의 말단부를 나타낸 다음, 결합점쪽으로 인접하는 작용기를 나타냄으로써 유도되거나, 세 개의 래디칼이 모두 하기 화학식으로서 언급되는 페닐알킬아미도알킬로써 유도된다:
여기서, 두 개의 결합점, 예를 들어 결합 그룹, 또는 하나의 멤버인 경우, 두 개의 결합점은 선행 하이픈 및 최종 하이픈으로서 나타내어진다. 예를 들어 두개의 일가 래디칼 중심을 가진 결합 그룹의 결합점은 -(CH2)2- 또는 -O(CH2)2- 등으로서 표시되며; 단일의 이가 래디칼 중심을 가진 결합 그룹의 결합점은 -NH- 또는 -N(C=O 알킬)- 등으로서 표시된다. 방향족 환 멤버의 결합점은 예를 들어 -N-, -S- 또는 -CH- 등으로서 표시된다.
문장 "을 가진 말단"이 사용되는 경우, 말단 치환체에 대한 결합점은 "로서 나타낸다. 예를 들어, 문장 "-H, 메틸, 에틸 또는 벤질을 가진 -C(=O)-(CH2CH2O-)1-10"의 경우, 선택된 말단 치환체에 대한 결합점은 말단 산소, 예를 들어 -C(=O)-(CH2CH2OH) 또는 -C(=O)-(CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3)이다.
특정 그룹이 "치환된"경우(예., 페닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴), 이 그룹은 치환체 리스트로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 5 개의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체, 가장 바람직하게는 1 내지 2 개의 치환체를 가질 수 있다.
치환체와 관련하여, 용어 "독립적으로"는 하나 이상의 치환체가 가능한 경우, 치환체가 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
분자의 특정 위치에서 임의의 치환체 또는 변수의 정의는 그 분자의 다른 위치에서 그의 정의로부터 독립적임을 의도한다. 본 발명의 화합물에세 치환체 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하고 당업계에 공지된 기술 및 본원에 설명된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명에 예시된 화합물은 당업계에 잘 알려진 명명규칙 또는 Autonom Version 2.2(CambridgeSoft.com에 의해 시판되는 ChemDrawR7.0.1 Office Suite에 제공된 명명 소프트웨어의 브랜드)에 따라 명명되었다.
본 명세서, 특히 반응식 및 실시예에 사용된 약어는 다음과 같다:
Aq. = 수성
ATP = 아데노신 트리포스페이트
DBU = 2,2'-디아자비사이클로운데칸
DCM = 디클로로메탄
DME = 디메톡시에틸렌
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭사이드
DTT = 디티오트레이톨
EtOAc = 에틸 아세테이트
HPLC = 고압 액체 크로마토그래피
IprOH = 이소프로필 알콜
MeOH = 메탄올
PBS = 인산 완충 염수
PLC = 포스포리파제 C
RAR = 래트 대동맥 환
Sat. = 포화된
SMGS = 평활근 성장 보조제
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
TLC = 박층 크로마토그래피
Tris HCL 또는 Tris-Cl=트리스[하이드록시메틸]아미노메틸 하이드로클로라이드
본 발명의 화합물은 일반적으로 이하에 기술된 바와 같은, 보다 특히는 본원에 따르는 실시예에 기술된 바와 같은 임의의 수의 공정에 의해 제조될 수 있다.
본원에 기술된 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 공정동안, 관련된 분자중 어느 것에서 민감성 또는 반응성 그룹(예를 들어 하이드록시, 아미노, 티오, 옥소 또는 카복시 그룹)을 보호할 필요가 있고/있거나 요구될 수 있다. 이는Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Green & P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons, 1991.에 기술된 것들과 같은 통상의 보호 그룹에 의해 달성될 수 있다. 보호 그룹은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 후속 단계에서 제거될 수 있다.
합성방법
본 발명의 화합물을 합성하는 방법으로는 이후 기술된 방법이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 방법에서 사용되는 출발물질 A부터 E는 일반적으로, 일반식 (S1)의 출발 케톤이다:
상기 식에서, R1, R2, R3, p, q 및 n은 일반식 (I)에 대해 본원에 정의된 바와 같다.
일반식 (S1)의 화합물은 공지되었거나 상업적으로 입수가능하거나 공지된 화학작용에 의해 공지된 화합물로 제조될 수 있는 화합물이다.
방향족 케톤은 프리델-크라프트(Friedel-Crafts) 반응에 의해 제조될 수 있다(참조.Practical Organic Chemistryby Vogel, Third Edition, pp 724-749). 예를 들어, 일반식 (S1a)의 치환된 아릴 프로판산 또는 그의 유도체의 프리델-크라프트 아실화는 문헌에 개시된 바와 같이 일반식 (S1b)의 치환된 인단-1-온을 제공할 것이다. 유사하게, 치환된 부탄산 또는 그의 유도체의 프리델-크라프트 아실화는 치환된 알파-테트라론을 제공할 것이다(참조예, Cho, H. et al., Heterocycles (1996), 431(1), 127-131; Baddeley et al., J. Chem. Sco, (1956), 4647; Reeve et al., J. Amer. Chem. Soc. (1951), 73, 1371).
일반식 (S1b)의 출발 케톤은 또한 각종 공지된 산화제를 사용하여 일반식 (S1c)의 상응하는 알콜 또는 일반식 (S1d)의 알칸을 산화시키는 것으로부터 제조될 수 있다(참조예, Mandal et al., Tetrahedron Lett, (1996), 37(21), 3769-3772; Ishihara, et al, J. Org. Chem. (1997), 62(17), 5664-5665).
출발 피리딜 헤테로아릴 케톤은 각각 일반식 (S1f) 프로판디케탈 또는 일반식 (S1h)의 프로펜알데하이드와 일반식 (S1e)의 디온 또는 일반식 (S1g)의 엔아미논의 축합에 의해 제조될 수 있다(참조예, Huang et al., Synth. Commun. (1998), 28(7), 1197-1200; Reimann et al., Pharmazie(1995), 50(9), 589-592).
출발 테에닐 헤테로아릴 케톤은 알루미늄 클로라이드, 폴리프로폰산 또는 트리플루오로아세트산 등을 사용하는 헤테로아릴프로판산의 프리델-크라프트 아실화에 의해 제조될 수 있다. (참조예, Cantrell et al., Tetrahedron Lett (1967), 4477; Muraro et al., C R Hbed Seances Acad Sci (1971), 273, 1362; Macdowell, et al., J. Org. Chem. (1967), 32, 1226; Binder, et al, Monatsh Chem (1998), 129(8), 887-896).
일반식 (S1)의 출발 푸라닐 헤테로아릴 케톤은 또한 Kraus et al., Synlett (1997), 11, 1259-1260; Hoye, et al., J. Org. Chem. (1990), 55(15), 4518; 및 Lee, et al., Bull Korean Chem. Soc. (1998_, 19(10), 1080-1083에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
출발 피롤릴케톤은 아래 도시된 바와 같이 결합된 알킨과 아조메티드 일리드의 분자간 환상부가반응을 통해 제조될 수 있다(Nayyar, et al, J Org Chem (1997), 62(4), 982-991). 또한, 출발 피롤 케톤은 디케톤을 알파-브로모케논 또는 알파-브로모피루베이트와 반응시킨 다음 적절히 치환된 아민과의 Paal-Knorr 폐환을 수행함으로써 제조될 수 있다(참조예, Stojanovic et al, J Serb Chem Soc (1997), 62(9), 749-7530).
티아졸릴 헤테로아릴 케톤은 Mailard, et al, Eur J Med Chem Ther (1984), 19(5), 451에 개시된 바와 같이 티오아세트아미드와 브로모케톤의 축합을 통해 제조될 수 있다
옥사졸 케톤과 푸라닐 케톤은 니트릴 또는 아세틸렌과 알파-디아조디케톤의 Rhodium 촉매된 환상부가반응을 통해 제조될 수 있다. 유사하게, 로도늄 일리드는 아세틸렌 및 니트릴과 Rh2(OAc)4 촉매된 열 [3+2]-환상부가반응을 거쳐 상응하는 푸란 및 옥사졸을 각각 형성할 수 있다. (참조예 Lee, et al., Heterocycles (1998), 48(5), 875-883; 및 Gogonas, et al, Tetrahedron Lett (2000), 41(48), 9299-9303)
출발 이속사졸 케톤은 이하에 나타낸 바와 같이 사이클릭 케톤 또는 에논과 N-옥사이드의 환상부가반응에 의해 1-단계 반응으로 제조될 수 있다)참조예, Akhrem et al., Khim Geterotsikl Soedin (1974), 7, 901-4; Akhrem, et al, Synthesis (1978), 1, 43)
당업자라면 본 발명의 화합물을 제조하기 위해, 출발 물질, 즉 상기 일반식 (S1)의 화합물이 공지된 화합물이거나 예를 들어 위에 기술된 바와 같은 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는 화합물임을 인지할 것이다. n이 2 내지 4에서 선택된 일반식 (S1)의 출발 화합물은 유사하게 공지된 화합물이거나, 공지된 방법에 따라 또는 상술한 예시적인 방법의 변형된 방법에 따라 유사하게 제조될 수 있다.
방법 A
일반식 (I)의 화합물은 방법 A에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 일반식 (S1) 의 화합물을 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드 등과 같은 염기의 존재하에 THF, 디옥산, DMF 등과 같은 비양성자성 유기 용매중에서 약 -78 내지 약 100 ℃ 범위의 온도에서 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 적절히 치환된 일반식 (S2) 의 화합물과 반응시켜 일반식 (S3)의 상응하는 화합물을 수득한다.
일반식 (S3)의 화합물을 바람직하게는 아세트산, 염산 등과 같은 대략 일가의 산의 존재하에 승온, 바람직하게는 약 환류 온도에서 하이드라진과 반응시켜 상응하는 일반식 (I)의 화합물을 수득한다.
상술한 방법 A의 2 단계에 기술된 것과 유사하게 하이드라진과 β-케토티오아미드 폐환반응(S3에서 I)이 아닐리논피라졸을 형성하는 예가 문헌에 보고되어 있다(참조예, M. Suesse and S. John, J. [rakt. Chem; (1986), 328(4), 635-9). 추가로, 일분 케토티오아미드가 예를 들어 Wesolowska et al., 378(1), 45-59; Augustin, et al., J Prakt Chem. (1979), 321(2), 205-14; Schoen et al, Rocz. Chem (1971), 45(1), 73-60).
방법 B
일반식 (I)의 화합물은 다르게는 방법 B에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 일반식 (S1) 의 화합물을 소듐 하이드라이드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드 등과 같은 강염기의 존재하에 THF, 디옥산, DMF 등과 같은 비양성자성 유기 용매중에서 약 -78 내지 약 0 ℃ 범위의 감소된 온도에서 일반식 (S4)의 화합물(1,1'-티오카보닐디이미다졸)과 반응시켜 일반식 (S5)의 상응하는 화합물을 수득한다.
일반식 (S5)의 화합물을 THF, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, DMF 등과 같은 비양성자성 유기 용매중에서 공지된 화합물이거나 공지된 방법에 의해제조된 일반식 (S6)의 적절히 치환된 화합물과 반응시켜 상응하는 일반식 (S3)의 화합물을 수득한다.
일반식 (S3)의 화합물을 바람직하게는 아세트산, 염산 등과 같은 대략 일가의 산의 존재하에 승온, 바람직하게는 약 환류 온도에서 하이드라진과 반응시켜 상응하는 일반식 (I)의 화합물을 수득한다.
본 발명은 또한 상기 방법 B에 더욱 상세히 기술된 바와 같이, 일반식 (I)의 제조방법에 관한 것이다 본 발명의 하나의 구체예에서, 본 발명은 상기 방법 B를 사용하여 일반식 (S5)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 방법 B에 기술된 방법을 사용하여 일반식 (S3)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
방법 C
일반식 (I)의 화합물은 다르게는 방법 C에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
보다 특히는, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 일반식 (S1) 의 화합물을 소듐 하이드라이드의 존재하에 THF, DMF 등과 같은 비양성자성 유기 용매중에서 약 0 내지 약 100 ℃ 범위의 온도에서 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 적절히 치환된 일반식 (S2) 의 화합물을 반응시켜 상응하는 일반식 (S3)의 화합물을 수득한다.
일반식 (S3)의 화합물을 바람직하게는 아세트산, 염산 등과 같은 대략 일가의 산의 존재하에 승온, 바람직하게는 약 환류 온도에서 하이드라진과 반응시켜 상응하는 일반식 (I)의 화합물을 수득한다.
방법 D
일반식 (I)의 화합물은 다르게는 방법 D에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 일반식 (S1) 의 화합물을 소듐 하이드라이드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드 등과 같은 염기의 존재하에 THF, DMF 등과 같은 비양성자성 유기 용매중에서 약 25 내지 약 100 ℃ 범위의 승온에서 카본 디설파이드 및 메틸 요오다이드와 반응시켜 상응하는 일반식 (S7)의 화합물을 수득한다. 일반식 (S7)의 일부 화합물은 예를 들어 Villemin et al, Synthesis (1991), (4), 301-3; Augustin, et al., J. Prakt. Chem. (1979), 321(2), 215-25; 및 WIPO 공개 WO 95/07893에 기술된 바와 같이 공지되어 있다.
일반식 (S7)의 화합물을 염산, 황산, p-톨루엔 설폰산 등과 같은 산의 촉매량의 산의 존재하에 THF, DMF 등과 같은 비양성자성 유기 용매중에서 약 25 내지약 100 ℃ 범위의 승온에서 공지된 화합물이거나 공지된 방법에 의해 제조된 적절히 치환된 일반식 (S6)의 화합물과 반응시켜 상응하는 일반식 (S8)의 화합물을 수득한다.
일반식 (S8)의 화합물을 바람직하게는 아세트산, 염산 등과 같은 대략 일가의 산의 존재하에 승온, 바람직하게는 약 환류 온도에서 하이드라진과 반응시켜 상응하는 일반식 (I)의 화합물을 수득한다.
방법 E
일반식 (I)의 화합물은 다르게는 방법 E에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 일반식 (S1) 의 화합물을 DBU, NaH, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드 등과 같은 염기의 존재하에 아세토니트릴, THF, DMF 등과 같은 비양성자성 유기 용매중에서 약 0 내지 약 100 ℃ 범위의 승온에서 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 적절히 치환된 일반식 (S2) 의 화합물과 반응시켜 일반식 (S8)의 상응하는 화합물을 수득한다.
일반식 (S8)의 화합물을 바람직하게는 아세트산, 염산 등과 같은 대략 일가의 산의 존재하에 승온, 바람직하게는 약 환류 온도에서 하이드라진과 반응시켜 상응하는 일반식 (I)의 화합물을 수득한다.
방법 F
구조식 (IIa)를 가진 일반식 (II)의 화합물은 방법 F에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 일반식(T1) 의 화합물을 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드 등과 같은 염기의 존재하에 THF, 디옥산, DMF 등과 같은 비양성자성 유기 용매중에서 약 -78 내지 약 100 ℃ 범위의 온도에서 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 적절히 치환된 일반식 (T2) 의 화합물과 반응시켜 일반식 (T3)의 상응하는 화합물을 수득한다.
L2가 산소, 황 또는 질소 원자를 가진 일반식 (T1)의 화합물은 또한 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.(참조예. A R. Deshapande, et al, Synthetic Communications, (1990), 20(6), 809-816; W-S. Li, et al., Tetrahedron Letters, (2002), 43, 1923-1925; C Brian, et al., Tetrahedron, (1987), 43(1), 69-76; H. Winfvoid, et al., Chemie, (1970), 10(9), 343: C. Mukerjee, et al. Synletters, (2002), (2), 325-327; T. Sugasawa, et al., J. Org. Chem. (1979), 44(4), 578-586: S; 및 Torii, et al., J Org. Chem., (1978), 43(14), 2882-2885).
일반식 (T3)의 화합물을 바람직하게는 아세트산, 염산 등과 같은 대략 일가의 산의 존재하에 승온, 바람직하게는 약 환류 온도에서 하이드라진과 반응시켜 상응하는 일반식 (IIa)의 화합물을 수득한다.
상술한 방법 F의 2 단계에 기술된 것과 유사하게 하이드라진과 β키토티오아미드 폐환반응(T3에서 IIa)이 아닐리논피라졸을 형성하는 예가 문헌에 보고되어 있다(참조예, M. Suesse and S. John, J. [rakt. Chem; (1986), 328(4), 635-9). 추가로, 일분 케토티오아미드가 예를 들어 Wesolowska et al., 378(1), 45-59; Augustin, et al., J Prakt Chem. (1979), 321(2), 205-14; Schoen et al, Rocz.Chem (1971), 45(1), 73-60).
방법 G
구조식 (IIa)를 가진 일반식 (II)의 화합물은 다르게는 방법 G에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 일반식 (T1) 의 화합물을 소듐 하이드라이드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드 등과 같은 강염기의 존재하에 THF, 디옥산, DMF 등과 같은 비양성자성 유기 용매중에서 약 -78 내지 약 0 ℃ 범위의 감소된 온도에서 일반식 (T4)의 화합물(1,1'-티오카보닐디이미다졸)과 반응시켜 일반식 (T5)의 상응하는 화합물을 수득한다.
일반식 (T5)의 화합물을 THF, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, DMF 등과 같은 비양성자성 유기 용매중에서 공지된 화합물이거나 공지된 방법에 의해 제조된 일반식 (T6)의 적절히 치환된 화합물과 반응시켜 상응하는 일반식 (T3)의 화합물을 수득한다.
일반식 (T3)의 화합물을 바람직하게는 아세트산, 염산 등과 같은 대략 일가의 산의 존재하에 승온, 바람직하게는 약 환류 온도에서 하이드라진과 반응시켜 상응하는 일반식 (IIa)의 화합물을 수득한다.
본 발명은 또한 상기 방법 G에 더욱 상세히 기술된 바와 같이, 일반식 (IIa)의 제조방법에 관한 것이다 본 발명의 하나의 구체예에서, 본 발명은 상기 방법 G를 사용하여 일반식 (T5)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 방법 G에 기술된 방법을 사용하여 일반식 (T3)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
방법 H
구조식 (IIa)를 가진 일반식 (II)의 화합물은 다르게는 방법 H에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
보다 특히는, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 일반식 (T1) 의 화합물을 소듐 하이드라이드의 존재하에 THF, DMF 등과 같은 비양성자성 유기 용매중에서 약 0 내지 약 120 ℃ 범위의 온도에서 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 적절히 치환된 일반식 (T2) 의 화합물을 반응시켜 상응하는 일반식 (T3)의 화합물을 수득한다.
일반식 (T3)의 화합물을 바람직하게는 아세트산, 염산 등과 같은 대략 일가의 산의 존재하에 승온, 바람직하게는 약 환류 온도에서 하이드라진과 반응시켜 상응하는 일반식 (IIa)의 화합물을 수득한다.
방법 I
구조식 (IIa)를 가진 일반식 (II)의 화합물은 다르게는 방법 I에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 일반식 (T1) 의 화합물을 소듐 하이드라이드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드 등과 같은 염기의 존재하에 THF, DMF 등과 같은 비양성자성 유기 용매중에서 약 25 내지 약 100 ℃ 범위의 승온에서 카본 디설파이드 및 메틸 요오다이드와 반응시켜 상응하는 일반식 (T7)의 화합물을 수득한다.
일반식 (T7)의 화합물을 염산, 황산, p-톨루엔 설폰산 등과 같은 산의 촉매량의 산의 존재하에 THF, DMF 등과 같은 비양성자성 유기 용매중에서 약 25 내지 약 1500 ℃ 범위의 승온에서 공지된 화합물이거나 공지된 방법에 의해 제조된 적절히 치환된 일반식 (T6)의 화합물과 반응시켜 상응하는 일반식 (T8)의 화합물을 수득한다.
일반식 (T8)의 화합물을 바람직하게는 아세트산, 염산 등과 같은 대략 일가의 산의 존재하에 승온, 바람직하게는 약 환류 온도에서 하이드라진과 반응시켜 상응하는 일반식 (IIa)의 화합물을 수득한다.
방법 J
구조식 (IIa)를 가진 일반식 (II)의 화합물은 다르게는 방법 J에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 일반식 (T1) 의 화합물을 DBU, NaH, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드 등과 같은 염기의 존재하에 아세토니트릴, THF, DMF 등과 같은 비양성자성 유기 용매중에서 약 0 내지 약 100 ℃ 범위의 승온에서 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 적절히 치환된 일반식 (T2) 의 화합물과 반응시켜 일반식 (T8)의 상응하는 화합물을 수득한다.
일반식 (T8)의 화합물을 바람직하게는 아세트산, 염산 등과 같은 대략 일가의 산의 존재하에 승온, 바람직하게는 약 환류 온도에서 하이드라진과 반응시켜 상응하는 일반식 (IIa)의 화합물을 수득한다.
본 발명은 R6또는 R7중 하나가 존재하고 수소가 아닌 일반식 (II)의 화합물을 포함한다(즉, 이하에 더욱 상세히 정의된 일반식 (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (IIk), (IIl), (IIm), (IIn), (IIo), (IIp), (IIq), (IIr) 및 (IIs)) 상기 화합물은 어쩌면 일반식 (I) 및 (II)의 화합물의 프로드럭이다. 본 발명은 또한 일반식 (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (IIk), (IIl), (IIm), (IIn), (IIo), (IIp), (IIq), (IIr) 및 (IIs)의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다
프로드럭으로서, R6또는 R7중 하나가 존재하고 수소가 아닌 일반식 (II)의 화합물은 생체내에서 흡수된 다음 일반식 (I) 또는 (II)의 상응하는 화합물로 대사되거나 가수분해되는 것으로 판단된다. R6또는 R7중 하나가 존재하고 수소가 아닌 일반식 (II)의 화합물은 추가로 일반식 (I) 및/또는 (II)의 모화합물과 유사한 고유의 생물활성을 가질 수 있다.
방법 L
R6또는 R7중 하나가 일반식 (II)의 단락 (c)로 구성된 그룹중에서 선택되는일반식 (IIb) 및 (IIc)의 화합물은 방법 L에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
따라서, 일반식 (IIa)의 적절히 치환된 화합물을 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 염기의 존재하에 THF, DMF 등과 같은 비양성자성 용매의 존재하에 -70 내지 100 ℃ 범위의 온도에서 적절히 치환된 알킬화제, 즉 공지된 화합물, 예를 들어 메틸 요오다이드, 디메틸 설페이트, 클로로메틸피발레이트, 에틸렌 옥사이드 등이거나 공지된 방법에 의해 제조된 화합물, 예를 들어 할라이드, 메실레이트, 토실레이트, 에폭시드 및 트리플레이트인 일반식 (T9)의 화합물과 반응시켜 상응하는 레지오이성체의 혼합물로서 일반식 (IIb) 및 (IIc)의 화합물을 수득한다. 두 레지오이성체의 비는 사용된 염기 및 용매에 따라 달라진다. 바람직하게도, 두 이성체는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 일반식 (IIb) 및 (IIc)의 화합물을 수득한다.
방법 M
R6또는 R7중 하나가 일반식 (II)의 단락 (d), (e), (f), (g), (h) 및 (hh)로 구성된 그룹중에서 선택되는 일반식 (IIb) 및 (IIc)의 화합물은 방법 M에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
따라서, 일반식 (IIa)의 적절히 치환된 화합물을 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 염기의 존재하에 THF, DMF, 피리딘 등과 같은 비양성자성 용매중에서 -70 내지 100 ℃ 범위의 온도에서 적합한 아실화제, 즉 공지되었거나 공지된 방법에 의해 제조된 일반식 (T11) 또는 (T12)의 화합물, 예를 들어 아세틸 클로라이드, 이소부티릴 클로라이드, 숙신산 무수물, 메톡시아세틸클로라이드, 벤질옥시아세틸클로라이드, 벤조일 클로라이드 등과 반응시켜 상응하는 레지오이성체의 혼합물로서 일반식 (IId) 및 (IIe)의 화합물을 수득한다. 두 레지오이성체의 비는 사용된 염기 및 용매에 따라 달라진다. 바람직하게도, 두 이성체는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 일반식 (IId) 및 (IIe)의 화합물을 수득한다.
방법 N
R6또는 R7중 하나가 일반식 (II)의 단락 (d), (e), (f), (g), (h) 및 (hh)로 구성된 그룹중에서 선택되는 일반식 (IIb) 및 (IIc)의 화합물은 방법 N에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
따라서, 일반식 (IIa)의 적절히 치환된 화합물을 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 염기의 존재하에 THF, DMF 등과 같은 비양성자성 용매중에서 -70 내지 100 ℃ 범위의 온도에서 적절히 치환된 카복시산, 즉 공지된 화합물이거나 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 일반식 (T13)의 화합물, 예를 들어 3-옥소-3-피롤리딘-1-프로피온산과 반응시켜 상응하는 레지오이성체의 혼합물로서 일반식 (IId) 및 (IIe)의 화합물을 수득한다. 두 레지오이성체의 비는 사용된 염기 및 용매에 따라 달라진다. 바람직하게도, 두 이성체는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 일반식 (IId) 및 (IIe)의 화합물을 수득한다.
당업자라면 벤조산, 프로판산 등과 같은 일반식 (T13)의 카복시산인 경우,적합한 펩티드 커플링제, 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC) 및 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 등의 존재하에 반응이 완료됨을 인지할 것이다.
방법 O
R6또는 R7중 하나가 일반식 (II)의 단락 (i), (j) 및 (k)로 구성된 그룹중에서 선택되는 일반식 (IIf) 및 (IIg)의 화합물은 방법 O에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
따라서, 일반식 (IIa)의 적절히 치환된 화합물을 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 염기의 존재하에 THF, DMF, DCM 등과 같은 비양성자성 용매중에서 약 -70 내지 약 100 ℃ 범위의 온도에서 적절히 치환된 클로로포르메이트, 즉 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 일반식 (T14)의 화합물, 예를 들어 에틸 클로로포르메이트, 2-메톡시에틸 클로로포르메이트, 이소프로필클로로포르메이트, 트리(에틸렌글리콜), 비스(클로로포르메이트) 등과 반응시켜 상응하는 레지오이성체의 혼합물로서 일반식 (IIf) 및 (IIg)의 화합물을 수득한다. 두 레지오이성체의 비는 사용된 염기 및 용매에 따라 달라진다. 바람직하게도, 두 이성체는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 일반식 (IIf) 및 (IIg)의 화합물을 수득한다.
방법 P
R6또는 R7중 하나가 일반식 (II)의 단락 (l), (m), (o) 및 (p)로 구성된 그룹중에서 선택되는 일반식 (IIh) 및 (IIj)의 화합물은 방법 P에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
따라서, 일반식 (IIa)의 적절히 치환된 화합물을 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 염기의 존재하에 THF, DMF, DCM 등과 같은 비양성자성 용매중에서 약 -70 내지 약 100 ℃ 범위의 온도에서 적절히 치환된 아릴 클로로포르메이트, 즉 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 일반식 (T15)의 화합물, 예를 들어 페닐 클로로포르메이트, 4-니트로페닐 클로로포르메이트 등과 반응시켜 상응하는 레지오이성체의 혼합물로서 일반식 (T16) 및 (T17)의 화합물을 수득한다. 일반식 (T16) 및 (T17)의 화합물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시킨다.
일반식 (T16) 및 (T17)의 화합물을 별도로 DMSO, THF 등과 같은 비양성자성 용매중에 -70 내지 약 100 ℃ 범위의 온도에서 적절히 치환된 아민, 즉 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 일반식 (T18)의 화합물, 예를 들어 1-메틸-1-에틸-1,2-디아민, 프로필아민, 3-(모르폴린-4-일)-1-프로필아민 등과 반응시켜 상응하는 일반식 (IIh) 및 (IIj)의 화합물을 수득한다.
다르게는, 혼합물로서 일반식 (T16) 및 (T17)의 화합물을 적절히 치환된 아민, 즉 일반식 (T18)의 화합물과 반응시켜 일반식 (IIh) 및 (IIj)의 화합물의 혼합물을 수득한다. 일반식 (IIh) 및 (IIj)의 화합물은 공지된 방법, 예를 들어 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 도는 역상 컬럼 크로마토그래프에 의해 분리시킨다.
두 시퀀스 모두 목적하는 일반식 (IIh) 및 (IIj)의 화합물을 제공한다. 화합물의 제조는 일반식 (T16) 및 (T17)의 화합물을 반응시킨 다음 분리하는 것보다 일반식 (T16) 및 (T17)의 화합물을 별도로 반응시키는 것이 더욱 효율적으로 달성된다.
방법 Q
R6또는 R7중 하나가 일반식 (II)의 단락 (l), (m), (o) 및 (p)로 구성된 그룹중에서 선택되는 일반식 (IIk) 및 (IIm)의 화합물은 방법 Q에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
따라서, 일반식 (IIa)의 적절히 치환된 화합물을 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 염기의 존재하에 THF, DMF, DMF 등과 같은 비양성자성 용매중에서 약 -20 내지 약 100 ℃ 범위의 온도에서 적절히 치환된 티오이소시아네이트, 즉 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 일반식 (T19)의 화합물 또는 적절히 치환된 이소시아네이트, 특 일반식 (T20)의 화합물, 예를 들어 페닐이소시아네이트, 메틸이소시아네이트, 메틸티오이소시아네이트 등과 반응시켜 상응하는 레지오이성체의 혼합물로서 일반식 (IIk) 및 (IIm)의 화합물을 수득한다. 두 레지오이성체의 비는 사용된 염기 및 용매에 따라 달라진다. 바람직하게도, 두 레지오이성체는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되어 일반식 (IIk) 및 (IIm)의 화합물을 수득한다.
당업자라면 일반식 (IIa)의 화합물을 이소시아네이트와 반응시키면, 상응하는 일반식 (IIk) 및 (IIm)의 화합물이 -C(O)NHR""'의 R6또는 R7치환체를 가질 것임을 인지할 것이다. 유사하게, 일반식 (IIa)의 화합물을 이소시아네이트와 반응시키면, 상응하는 일반식 (IIk) 및 (IIm)의 화합물이 -C(S)NHR""'의 R6또는 R7치환체를 가질 것이다.
방법 R
R6또는 R7중 하나가 일반식 (II)의 단락 (s), (t) 및 (u)로 구성된 그룹중에서 선택되는 일반식 (IIn) 및 (IIo)의 화합물은 방법 Q에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
따라서, 일반식 (IIa)의 적절히 치환된 화합물을 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 염기의 존재하에 THF, DMF, DMF 등과 같은 비양성자성 용매중에서 약 -20 내지 약 100 ℃ 범위의 온도에서 적절히 치환된 설파모일 클로라이드, 즉 공지된 화합물, 예를 들어 디메틸설파모일 클로라이드, 에틸설파모일 클로라이드 등, 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 일반식 (T21)의 화합물과 반응시켜 상응하는 레지오이성체의 혼합물로서 일반식 (IIn) 및 (IIo)의 화합물을 수득한다. 두 레지오이성체의 비는 사용된 염기 및 용매에 따라 달라진다. 바람직하게도, 두 레지오이성체는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되어 일반식 (IIn) 및 (IIo)의 화합물을 수득한다.
당업자라면 일반식 (IIa)의 화합물을 설파밀과 반응시키면, 상응하는 일반식 (IIn) 및 (IIo)의 화합물이 -SO2NHR""' 및 -SO2N(R""')2의 R6또는 R7치환체를 가질 것이다.
방법 S
R6또는 R7중 하나가 일반식 (II)의 단락 (v) 및 (w)로 구성된 그룹중에서 선택되는 일반식 (IIp) 및 (IIq)의 화합물은 방법 S에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
따라서, 일반식 (IIa)의 적절히 치환된 화합물을 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 염기의 존재하에 THF, DMF, DMF 등과 같은 비양성자성 용매중에서 약 -20 내지 약 100 ℃ 범위의 온도에서 적절히 치환된 알킬 클로로포스페이트, 즐 공지된 화합물, 예를 들어 디메틸클로로포스페이트, 딩틸클로로포스페이트 등, 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 일반식 (T22)의 화합물과 반응시켜 상응하는 레지오이성체의 혼합물로서 일반식 (IIp) 및 (IIq)의 화합물을 수득한다. 두 레지오이성체의 비는 사용된 염기 및 용매에 따라 달라진다. 바람직하게도, 두 레지오이성체는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되어 일반식 (IIp) 및 (IIq)의 화합물을 수득한다.
당업자라면 일반식 (IIa)의 화합물을 디알킬 클로로포스페이트와 반응시키면, 상응하는 일반식 (IIp) 및 (IIq)의 화합물이 -P(=O)(O(C1-C3)알킬)2의 R6또는 R7치환체를 가질 것이다.
방법 T
R6또는 R7중 하나가 일반식 (II)의 단락 (r)로 구성된 그룹중에서 선택되는 일반식 (IIr) 및 (IIs)의 화합물은 방법 T에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
따라서, 일반식 (IIa)의 적절히 치환된 화합물을 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 염기의 존재하에 THF, DMF, DMF 등과 같은 비양성자성 용매중에서 약 -70 내지 약 100 ℃ 범위의 온도에서 적절히 치환된 아릴 티오노클로로포르메이트, 즉 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 일반식 (T23)의 화합물, 예를 들어 페닐티오노클로로포르메이트 등과 반응시켜 상응하는 레지오이성체의 혼합물로서 일반식 (T24) 및 (T25)의 화합물을 수득한다. 일반식 (T24) 및 (T25)의 화합물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리된다.
일반식 (T24) 및 (T25)의 화합물을 별도로 DMSO, THF 등과 같은 비양성자성 용매중에 -70 내지 약 100 ℃ 범위의 온도에서 적절히 치환된 아민, 즉 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 일반식 (T26)의 화합물, 예를 들어 피페리딘, 모르폴린, 디메틸아민, 피롤리딘 등과 반응시켜 상응하는 일반식 (T24) 및 (T25)의 화합물을 수득한다.
다르게는, 혼합물로서 일반식 (T24) 및 (T25)의 화합물을 적절히 치환된 아민, 즉 일반식 (T26)의 화합물과 반응시켜 일반식 (IIr) 및 (IIs)의 화합물의 혼합물을 수득한다. 일반식 (IIr) 및 (IIs)의 화합물은 공지된 방법, 예를 들어 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 도는 역상 컬럼 크로마토그래프에 의해 분리시킨다.
두 시퀀스 모두 목적하는 일반식 (IIr) 및 (IIs)의 화합물을 제공한다. 화합물의 제조는 일반식 (T24) 및 (T25)의 화합물을 반응시킨 다음 분리하는 것보다 일반식 (T24) 및 (T25)의 화합물을 별도로 반응시키는 것이 더욱 효율적으로 달성된다.
N-글루쿠로나이드 합성
등급을 다양화하기 위해, 본 발명의 화합물은 생체내에서 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제류의 다양한 내인성 동종효소에 의해 N-글루쿠로나이드화를 거친다.(Chiu, S-HL; Huskey, S-EW; 1996 ASPET N- glucuronidation of xenobiotics symposium : Species differences in N- glucuronidation, Drug Metabolism and Disposition 1998,26 (9): 838-847).
당업자라면 생체내에서 일반식 (I) 및 (II)의 화합물의 대사물이 내인성 β-글루쿠로니다제의 작용에 의해 일반식 (I) 및 (II)의 화합물로 쉽게 복귀할 수 있하는 것을 이해할 것이다. 과학 논문에는 종양 조직이 일반적으로 높은 수준의 내인성 β-글루쿠로니다제를 함유하는 것이 상세히 나타나 있다. 내인성 β-글루쿠로니다제의 작용에 의해, 원위치에서 일반식 (I) 및 (II)의 화합물의 재-생성이 달성될 수 있다. 이러한 방식으로, 본 발명의 화합물의 가역적 글루쿠론화능에 의해 본 발명의 화합물이 종양 조직을 표적할 수 있다(Sperker, B; Backman, JT ; Kroemer, HK, The role of fl- glucuronidase in drug disposition and drug targeting in humans, Clin. Pharmacokinet. , 1997,33 (1) : 18-31).
또한, 본 화합물의 가역성 글루쿠론화는 또한 일반식 (I) 및 (II)의 화합물을 무독화할 수 있는 방법으로서 당업자에게 인지될 수 있을 것이고(Caldwell, J; The significance of phase 11 conjugation reactions in drug disposition and toxicity, Life Sci, 1979,24 : 571-578), 따라서, 형성된 N-글루쿠로니드 대사물이 원위치에서 종양 관련 β-글루쿠로니다제에 의해 충분히 생물학적으로 활성인 일반식 (I) 및 (II)의 화합물을 쉽게 나타낼 수 있는 일반식 (I) 및 (II)의 화합물에 대한 잠재적인 비독성 저장소로서 역할을 하게 한다.
일반식 (I) 및 (II)의 화합물의 N-글루쿠로니드 대사물은GLU A,GLU B, 및GLU C로서 이하에 나타낸 구조를 가진다:
통상, 특히 글루쿠로니드가 당업자들에게 달려진 확립된 효소 방법에 의해 생성된 경우, 글루쿠론화된 화합물은 아노머 탄소원자에 대해 β-배위를 가질 것이다(Luukkanen, L; Kilpelaeinen, l ; Kangas, H; Ottoila, P; Elovaara, E;Taskinen, J, EnzymeAssisted Synthesis and Structural Characterization of Nitrocatechol Glucuronides, Bioconjugate Chemistry (1999), 10 (1), 150-154).
N-글루쿠로니드는 또한 당업자들에게 공지된 합성 방법론에 의해 일반식 (I) 및 (II)의 화합물을 적절히 보호된 글루쿠로노실 할라이드와 반응시킴으로써 직접 제조될 수 있다(Upadhyaya, Pramod; Mclntee, Edward J.; Hecht, Stephen S., Preparation of Pyridine-N-glucuronides of Tobacco-Specific Nitrosamines., Chemical Research in Toxicology (2001), 14 (5), 555-561).
당업자라면 일반식 (I) 및 (II)의 화합물의 GLU A, GLU B 및 GLU C 유도체가 상기 언급된 방법에 적응시킴으로써 공지된 방법에 의해 제조될 수 있음을 인질할 것이다.
별도의 방법
당업자라면 또한 일반식 (Icore)의 화합물인 일반식 (I)의 코어 구조의 형성후,및/또는환상의 R2및/또는 R3그룹이 공지된 방법에 의해 일반식 (I)의 화합물에 다르게 혼입될 수 있음을 인지할 것이다:
상기 식에서, 각각의 z는또는환에 직접 결합되거나 R2또는 R3치환체의 부분에 결합된다(예를 들어 목적하는 R2그룹이 X-A1-Y-A2인 경우, Z 그룹은또는환에 결합된 X-A1그룹에 결합될 수 있다).
예를 들어, Z 그룹중 하나 이상이 하이드록시인 경우, 하이드록시 그룹은 공지된 방법에 따라 알킬 할라이드와 반응하여 상응하는 -O-알킬 치환체; Cl-C(O)-알킬 또는 Cl-C(O)-아릴과 반응하여 상응하는 -C(O)-알킬 또는 -C(O)-아릴 치환체; Cl-C(O)O-알킬 또는 Cl-C(O)O-아릴과 반응하여 상응하는 -C(O)0-알킬 또는 -C(O)O-아릴 치환체; 또는 C(O)N(알킬) 또는 C(O)C(아릴)과 반응하여 상응하는 -OC(O)N(알킬) 또는 -OC(O)N(아릴) 치환체를 형성할 수 있다.
Z 그룹중 하나 이상이 아미노인 경우, 아미노 그룹은 공지된 방법에 따라 HC(O)-알킬 또는 HC(O)-아릴과 반응하여 상응하는 -NHCH2-알킬 또는 -NHCH2-아릴 치환체; Cl-C(O)-알킬 또는 Cl-C(O)-아릴과 반응하여 -NHC(O)-알킬 또는 -NHC(O)아릴 치환체; C(O)N-알킬 또는 C(O)N-아리리과 반응하여 상응하는 NHC(O)NH-알킬 또는 -NHC(O)NH-아릴 치환체; Cl-C(O)0-알킬 또는 ClC(O)O-아릴과 반응하여 상응하는 -NHC(O)0-알킬 또는 -NHC(O)O-아릴 치환체; 또는 Cl-SO2-알킬 또는 Cl-S02-아릴과 반응하여 상응하는 -NHS02-알킬 또는 -NHS02-아릴 치환체를 형성할 수 있다. 당업자라면, 또한 Z 그룹이 알킬 아미노 또는 아릴 아미노 그룹인 경우, 유사한 화학적 성질이 A 또는 B 환에 직접 결합된 N 그룹이 알킬 또는 아릴 그룹과 치환된 상응하는 치환체를 수득하도록 예비형성될 수 있음을 인지할 것이다.
Z 그룹중 하나 이상이 티오인 경우, 티오 그룹은 공지된 방법에 따라 알킬 할라이드와 반응하여 상응하는 알킬 티오 치환체를 형성할 수 있다. Z 그룹중 하나 이상이 알킬티오인 경우, 알킬티오 그룹은 공지된 방법에 따라 상응하는 설포닐 치환체를 형성할 수 있다.
Z 그룹중 하나 이상이 카복시인 경우, 카복시 그룹은 공지된 방법에 따라 상응하는 -C(O)Cl 그룹을 형성한 다음 이어 추가로 반응하여 목적하는 R2및/또는 R3치환체를 형성할 수 있다.
Z 그룹중 하나 이상이 -C(O)Cl인 경우, -C(O)Cl 그룹은 공지된 방법에 따라 알콕시와 반응하여 상응하는 C(O)0-알킬 치환체; -NH(알킬) 또는 N(알킬)2와 반응하여 상응하는 -C(O)NH(알킬) 또는 -C(O)N(알킬)2치환체를 형성할 수 있다.
Z 그룹중 하나 이상이 요오드 또는 브롬과 같은 할로겐인 경우, 할로겐은 공지된 방법에 따라 B(OH)2-알킬, B(OH)2-아릴 또는 B(OH)2-헤테로아릴과 반응하여 할로겐을 상응하는 -알킬, -아릴 또는 -헤테로아릴 그룹으로 치환할 수 있다.
다르게는, Z 그룹중 하나 이상이 요오드 또는 브롬과 같은 할로겐인 경우, 할로겐은 공지된 방법에 따라 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 헤테로아릴아민 또는 헤테로사이클로알킬아민과 반응하여 할로겐을 상응하는 -NH-알킬, -N(알킬)2, -N-아릴, -NH-헤테로아릴 또는 -NH-헤테로사이클로알킬 그룹으로 치환할 수 있다.
다르게는, Z 그룹중 하나 이상이 요오드 또는 브롬과 같은 할로겐인 경우,할로겐은 공지된 방법에 따라 HO-알킬, HO-아릴, HO-헤테로아릴 또는 HO-헤테로사이클로알킬과 반응하여 할로겐을 상응하는 -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴 또는 -O-헤테로사이클로알킬 그룹으로 치환할 수 있다.
다르게는, Z 그룹중 하나 이상이 요오드 또는 브롬과 같은 할로겐인 경우, 할로겐은 공지된 방법에 따라 HS-알킬, HS-아릴, HS-헤테로아릴 또는 HS-헤테로사이클로알킬과 반응하여 할로겐을 상응하는 -S-알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴 또는 -S-헤테로사이클로알킬 그룹으로 치환할 수 있다.
Z 그룹중 하나 이상이 -O-SO2-아릴 또는 -O-SO2-알킬인 경우, -O-SO2-아릴 또는 -O-SO2-알킬 그룹은 공지된 방법에 따라 알킬 아민, 디알킬아민, 아릴 아민 또는 헤테로아릴아미노와 반응하여 상응하는 -NH-알킬, -N(알킬)2, -N-(아릴), -NH-(헤테로아릴)을 형성할 수 있다.
다르게는, Z 그룹중 하나 이상이 -O-SO2-아릴 또는 -O-SO2-알킬인 경우, -O-SO2-아릴 또는 -O-SO2-알킬 그룹은 공지된 방법에 따라 -O-SO2- 그룹을 Br 또는 I와 같은 할로겐 원자로 치환함으로써, 추가로 반응하여 목적하는 치환체를 형성할 수 있는 반응성 중간체를 형성할 수 있다.
Z 그룹중 하나 이상이 S-알킬, S-아릴, S-헤테로아릴 또는 S-헤테로사이클로알킬인 경우, S 그룹을 공지된 방법에 따라 산화시켜 상응하는 -SO2-알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴 또는 -SO2-헤테로사이클로알킬 치환체를 형성할 수 있다.
Z 그룹중 하나 이상이 말단 불포화 결합을 가진 경우, Z 그룹은 공지된 방법에 따라 상응하는 에폭시드를 형성할 수 있고, 이것은 이어 치환된 아민, 예컨대 알킬아미노, 디알킬아민, 아릴아민, 헤테로아릴아민, 헤테로사이클로알킬아민 또는 사이클릭 아민(예턴대 피페리딘, 모르폴린, 이미다졸 등)과 반응하여 상응하는 -CH(OH)CH2-NH-알킬, -CH(OH)CH2-N(알킬)2, -CH(OH)CH2-NH-아릴, -CH(OH)CH2-NH-헤테로아릴, -CH(OH)CH2-NH-헤테로사이클로알킬 또는 -CH(OH)CH2-(N 원자를 통해 결합된 사이클릭 아민) 치환체를 형성할 수 있다.
당업자라면 또한 상술된 것들과 유사한 변형 또는 반응이 일반식 (II)의 화합물의 제조에 사용(또는 적용)될 수 있음을 인지할 것이다. 보다 특히,또는환상에 R2및 R3그룹을 도입하기 위한 상술된 방법은및/또는환상에 R5, R9및 R10치환체를 결합시키는데 사용될 수 있다.
당업자라면, R1이 옥소(=O)인 일반식 (I)의 화합물이 공지된 방법에 따라 R1이 하이드록시인 일반식 (I)의 화합물로 전환될 수 있거나(환원에 의해), R1이 =NHOH인 중간체 화합물로 전환(NH4OH)될 수 있음을 인지할 것이다. 그후, R1이 =NHOH인 중간체 화합물은 공지된 방법에 따라 상응하는 아민으로 환원될 수 있고, 이것은 이후 상응하는 치환된 아민으로 추가로 임의로 작용화될 수 있다.
R1이 하이드록시인 일반식 (I)의 화합물이 공지된 방법에 따라 중간체 화합물을 상응하는 Cl-O-SO2-아릴 또는 Cl-O-SO2-알킬 시약과 반응시킴으로써 R1이 -O-SO2-아릴 또는 -O-SO2-알킬인 중간체 화합물을 형성하도록 전환시킬 수 있다. 그후, -O-SO2-아릴 또는 -O-SO2-알킬 R1그룹은 추가로 공지된 방법에 따라 임으로 반응하여 아민을 형성할 수 있다(NaN3와 반응시킨 다음 환원시킴으로써).
다르게는, R1이 하이드록시인 일반식 (I)의 화합물은 공지된 방법에 따라 상응하는 알킬 할라이드와 반응시킴으로써 R1이 -O-알킬인 일반식 (I)의 화합물을 형성하도록 전환될 수 있다.
R1이 아민 또는 알킬 아민인 일반식 (I)의 화합물은 공지된 방법에 따라 HC(O)-알킬과 반응함으로써 R1이 -NH-CH2-알킬 또는 -NH-(CH2-알킬)2인 일반식 (I)의 화합물을 형성할 수 있다.
당업자라면 또한 상술된 것들과 유사한 변형 또는 반응이 일반식 (II)의 화합물의 제조에 사용(또는 적용)될 수 있음을 인지할 것이다. 보다 특히는, 일반식 (I)의 화합물에서 R1그룹의 도입 및 임의의 전환에 대하여 상술된 방법이 일반식 (II)의 화합물을 제조하는데 유사하게 적용될 수 있고, 이러한 변형이 목적하는L2그룹의 제조에 적합하다.
당업자라면 또한 목적하는 치환체 그룹을 일반식 (I)의 화합물 및/또는 일반식 (II)의 화합물에 포함시키기 위한 상술한 예가 모두를 포함하는 것이 아니라 대표적인 치환체의 결합에 대하여 공지된 화학물질의 예를 제공하기 위해 의도된 것임을 인지할 것이다. 본원에 구체적으로 기술되지 않은 추가의 치환체 그룹은 공지된 방법에 의해 일반식 (I)의 화합물 및/또는 일반식 (II)의 화합물에 결합될 수 있다.
상술한 방법에 의해 합성된 본 발명에 따른 대표적 화합물을 이하에 나타내었다. 특정 화합물의 합성 예를 그 뒤에 나타내었다.
다음의 실시예는 본 발명에 따른 화합물의 다양한 합성 방법을 설명하기 위해 제시된 것이지, 본 발명의 어느 방식으로 제한하는 것을 의미하지 않는다.
실시예 1
1-옥소-인단-2-카보티온산 페닐아미드, 중간체 A (방법 A)
THF(5 mL)중의 화합물 1a인 인단-1-온(0.50 g, 3.79 mmole) 및 NaH(광유중 60% 분산액, 0.25 g, 6 mmol)을 아르곤하에 혼합하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 5분간 교반하였다. 이어, 화합물 1b인 페닐이소시아네이트(0.46 mL, 3.79 mmole)을 이 혼합물에 첨가하였다. 추가의 5분후, 반응을 TLC 분석에 의해 나타낸 ㅂ바와 같이 완료시키고, 반응 혼합물을 NH4Cl에 부은 다음 후속적으로 여과하였다. 황색 고체로서 1-옥소-인단-2-카보티온산 페닐아미드(중간체 A)를 CH3CN으로부터 결정화하였다.
실시예 2
2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-페닐아민, 화합물 1(방법 A)
(중간체 A) 1-옥소-인단-2-카보티온산 페닐아미드(0.35 g, 1.31 mmole), 에탄올(2 mL) 및 하이드라진(0.043 mL 1.38 mmole)을 아르곤하에 플라스크에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 스팀 배쓰상에서 1 시간 가열한 다음 냉각시키고 용매를 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 CH2Cl2에 추가로 용해시키고, 1N HCl, 3N NaOH 및 염수로 세척하였다. 생성된 유기물(0.31g)을 건조시키고(Na2SOㅁ), 여과한 다음 진공에서 용매를 제거하였다. 생성물을 2% 메탄올:메틸렌 클로라이드를 가진 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 표제 화합물(화합물 1)을 백색 고체로서 메틸사이클로헥산:톨루엔으로부터 후속적으로 결정화시켰다.
실시예 3
(3,5-디클로로-페닐)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민, 화합물 19 (방법 A)
화합물 3a인 5,6-디메톡시인단-1-온(4 g, 0.021 mole), 화합물 3b인 3,5-디클로로페닐 이소티오시아네이트(4.45 g, 0.022 mole) 및 THF(30 mL)를 실온에서 교반하면서 리튬 헥사메틸디실란(26.9 mL, 0.269 mole)에 적가하였다. 하이드라진(1.04 mL, 0.032 mole) 및 아세트산(1.65 mL)를 이 반응 혼합물에 첨가한 다음 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응을 75℃에서 계속하였다. 생성된 유기물을 먼저 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수 용액으로 세척하고 건조시킨 다음(Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하였다. 화학 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하였다. 고체의 제 1 및 제 2 크롭을 모아 뜨거운 CH3CN에 용해시키고, 같은 부피의 HCl-에테르 용액에 첨가하여 표제 화합물(화합물 19)를 침전시키고, 수집 및 진공하에 60 ℃에서 건조시켰다.
실시예 4
(3-플루오로-페닐)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민, 화합물 14 (방법 A)
화합물 3a인 5,6-메톡시인단-1-온(3.0 g, 0.0154 mole), 화합물 4a인 3-플루오로-페닐 이소티오시아테이트(2.4 g, 0.0157 mole) 및 THF(3.0 mL)를 실온에서 교반하면서 리튬 헥사메틸디실란(15.4 mL, 0.0154 mole)에 적가하였다. 반응 혼합물을 12 시간동안 교반하였다. 하이드라진(0.75 mL, 0.0154 mole) 및 아세트산(0.96 mL)를 이 반응 혼합물에 첨가한 다음 환류온도에서 24 시간 가열하였다. 생성된 혼합물을 물(30 mL)에 첨가한 다음 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 모아 NaHCO3수용액으로 세척한 다음 물 및 염수 용액으로 세척하고 건조시킨 다음(Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 뜨거운 CH3CN에 용해시켰다. 그후, 이 혼합물에 1당량의 HCl-에테르 용액에 첨가하여 표제 화합물의 침전물을 수득하였다. 침전물을 CH3CN에 용해시키고, 목탄으로 탈색한 다음 재결정화하여 백색 고체로서 화합물 14를 제공하였다.
실시예 5
2-(이미다졸-1-카보티오일)-5,6-디메톡시-인단-1-온. 중간체 B (방법 B)
THF (20 mL) 및 THF(11 mL, 11 mmol) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를질소 대기하에 건조 플라스크에서 교반하면서 혼합하였다. 15 mL THF중의 5,6-디메톡시인단-1-온(1.92g, 10 mmol)을 플라스크에 첨가하였다. 그후, 반응 혼합물을 건조-얼음-아세톤 배쓰에서 냉각시켰다. 반응 용액을 -78℃에서 교반하고, 15 mL THF중의 티오디이미다졸(2.18g, 11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 5 시간 교반한 다음 40 mL의 포화 NH4Cl 용액으로 퀀치하고 실온으로 가온하였다. 혼합물의 수용액을 에틸아세테이트로 두번 추출하여 유기 용액으로 표제 화합물을 수득하였다. 이 혼합물을 물 및 NaCl 포화용액으로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하였다. 2-(이미다졸-1-카보티오일)-5,6-디메톡시-인단-1-온을 황색 고체로서 수득하였다. HPLC 분석에 의해 생성물이 순수한 것으로 나타났다.
실시예 6
[3-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일아미노)-페닐]-메탄올, 화합물 36 (방법 B)
중간체 B인 2-(이미다졸-1-카보티오일)-5,6-디메톡시-인단-1-온(1.0 g, 3.3mmol)을 플라스크에서 3-아미노벤질 알콜(0.40 g, 3.3 mmol) 및 30 mL THF와 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 교반한 후, 5,6-디메톡시-1-옥소-인단-2-카보티온산 (3-하이드록시메틸-페닐)-아미드를 수득하였다. HPLC/MS m/z 358 (M+H)+. 중간체를 분리하지 않고, 이 혼합물을 하이드라진(0.13 mL, 4 mmol) 및 아세트산(2-3 방울)과 혼합하였다. 반응을 78℃에서 12 시간 가열하였다. 그후, 반응 용액을 에틸아세테이트로 희석하고, 물로 세척한 다음 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 표제 화합물을 구배용매로서 CH3CN-H20-TFA 및 C-18 역상 컬럼을 가진 HPLC에 의해 정제하였다. 표제 화합물 [3-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로인데노[1,2-c]피라졸-3-일아미노)-페닐]-메틴올(화합물 36)을 고체 TFA 염으로서 수득하였다.
실시예 7
N3-페닐-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3,6-디아민, 화합물 66 (방법C)
NaH(광유중의 60% 분산액(0.25g, 6mmol)) 및 건조 THF(25 mL)을 아르곤 대기하에 플라스크에서 혼합하였다. 그후, 화합물 7a인 5-아미노인단-온(0.22 g, 15 mmol) 및 화합물 1b인 페닐이소티오시아네이트(0.18 mL, 15 mmol)를 교반하면서 반응에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 하이드라진(0.45 mL, 75 mmol), 이어 아세트산 (0.070 mL, 2.25 mmol)을 첨가하였다. 반응을 70℃에서 밤새 교반하면서 계속하였다. 반응을 NaHC03수용액으로 희석한 다음 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(화합물 66)을 TFA 염으로서 수득하였다.
실시예 8
2-(비스-메틸설파닐-메틸렌)-5,6-디메톡시-인단-1-온, 중간체 D (방법 D)
NaH(광유중 60% 분산액; 3.37 g, 44.3 mmol), 이황화탄소(3.37 g, 44.3 mmol) 및 THF(50 mL)를 질소하에 건조 플라스크에 첨가하였다. 반응 플라스크를 얼음-물 배쓰로 냉각시킨 다음, THF (50 mL)중 화합물 3a인 5,6-디메톡시-인단-1-온(7.1 g, 37 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 이어, 메틸요오다이드(5.2mL, 44. 3mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, NH4Cl 수용액(150mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(150 mL)를 첨가하였다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 유기 용액을 물로 세척한 다음 NaCl 수용액을 첨가하였다. 용액을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하였다. 생성된 고체를 에탄올로 분쇄하여 2-(비스-메틸설파닐-메틸렌)-5,6-디메톡시-인단-1-온(중간체 D)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 9
(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c1피라졸-3-일)-(4-메톡시-페닐)- 아민, 화합물 6 (방법 D)
중간체 D(상기 실시예 8에서 기술된 바와 같이 제조됨) 50mg(0. 17mmol), 25 mg의 4-메톡시아닐린(0. 2mmol) 및 1 mL의 아세트산을 반응 플라스크에 넣었다. 혼합물을 70 ℃에서 밤새 가열하였다. 그후, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 세척하고, 건조한 다음 농축하여 진갈색 잔류물을얻었다. 잔류물을 에탄올에 현탁시키고 0.050 mL의 하이드라진과 혼합하였다. 그후, 반응 혼합물을 70 ℃에서 밤새 가열하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 희석한 다음 물로 세척하고 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼상에서 정제하였다. 순수한 분획물을 모으고 농축하여 표제 화합물(화합물 6) (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(4-메톡시-페닐)-아민을 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 10
3-페닐아미노-2H-인데노[1,2-c]피라졸-4-온, 화합물 35 (방법 E)
1,3-인디온(5g, 0. 0342mol) 및 화합물 1b인 페닐 이소티오시아네이트(4.1 mL, 0.0342mol)을 아세토니트릴(50mL)에 첨가하고 0 ℃으로 냉각하였다. 그후, DBU(10.2mL, 0.0684mol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 두 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃으로 냉각한 다음 메틸 요오다이드(3.2mL, 0.051 mol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반한 다음 50/50 아세트산/물 용액(300 mL)으로 퀀치하였다. 침전물을 여과하고 물로 세척하였다.
침전물(0.50g, 0. 0017mol), 하이드라진(0.08mL, 0. 0026mol) 및 아세트산(0.5mL, 0. 006mol)을 함께 아세토니트릴(10mL)에 첨가한 다음, 75 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHC03포화수용액으로 퀀치하고 에틸아세테이트로 추출한 다음 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 조 물질을 디클로로메틴 및 메탄올로 분쇄하여 표제 화합물(화합물 35) 3-페닐아미노-2H-인데노[1,2c]피라졸-4-온을 수득하였다.
실시예 11
3-페닐아미노-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-4-올, 화합물 50 (방법E)
실시예 10에서 제조한 화합물 35(0.15 g, 0.00057 mol)를 50/50 DCM/MeOH (50mL)의 혼합물에 현탁하고, 소듐 보로하이드라이드(800mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 두 시간동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 NaHC03포화수용액으로 퀀치하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 조 물질을 디클로로메탄 및 메탄올로 분쇄하여 표제 화합물 3-페닐아미노-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-4-올을수득하였다
실시예 12
5-하이드록시-6-메톡시-인단-1-온, 중간체 H
5,6-디메톡시인단-1-온(25.0 g, 0.13 mole), 리튬 클로라이드(20.0 g, 0.47 mole) 및 DMF(200.0 mL)의 혼합물을 160℃에서 60 시간동안 교반하였다. 물(400.OmL)를 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성층을 2N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트(2 x 300.0 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 용매를 진공에서 제거하였다. 조 물질을 용리액으로서 DCM/MeOH (97/3)을 사용하여 실리카겔 컬럼상에서 정제하였다. 용매를 진공에서 제거하여, 5-하이드록시-6-메톡시-인단-1-온(중간체 H)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 179 (M+H)+: 179 m/z. 표제 화합물(중간체 H)은 공지된 화합물이고, 100 ℃에서 KCN/DMSO를 사용하여 5,6-디메톡시인단-1-온의 디메틸화에 의해 또한 제조될 수 있다(J. M. Saa et al., J. Org. Chem. 1992,57, 589).
실시예 13
5-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메톡시)-6-메톡시-인단-1-온, 중간체 I
5-하이드록시-6-인단-온, 중간체 H, (0.50 g, 0.0028 mol), 4-클로로메틸-2, 2-디메틸-1, 3-디옥솔란(0.766 mL, 0.0056 mol), 탄산칼륨(1.54 g, 0.011 mol) 및DMF (20.0 mL) 혼합물을 3일동안 95℃에서 교반하였다. 물(150.0 mL)을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHC03, 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 5- (2, 2-디메틸- [1, 3] 디옥솔란-4-일메톡시)-6-메톡시-인단-1-온 (중간체 I)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z 293 (M+H)+.
실시예 14
3-[3-[(3-클로로-페닐아미노)-7-메톡시-2, 4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1, 2-디올, 화합물 259 (방법 A)
5-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6-메톡시-인단-1-온(중간체 I)(0.30 g, 0.001 mole), 3-클로로-페닐 이소티오시아네이트 (화합물 14a) (0.14 mL, 0.0011 mole) 및 THF (1.5 mL)의 혼합물을 교반하면서 실온에서 리튬헥사메틸디실란 (1.2 mL, 0.0012 mole)에 적가하였다. 반응 혼합물을 4 시간동안 교반하였다. 하이드라진 (0.070 mL, 0.0022 mole) 및 아세트산(0. 132mL, 0.0022 mole)을 반응 혼합물에 가한 후, 18시간동안 환류온도에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 먼저 물(10mL)에 가한 후 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 혼합하고 NaHC03수용액으로 세척한 후 물 및 염수 용액으로 세척하고 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하였다. 조 물질을 역상 HPLC상에서 정제하고 0. 1 % TFA 용액에서 정치하였을 때 원하는 산물로 전환시켰다. 동결건조시켜 표제 화합물, 3-[3-[(3-클로로-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1,2-디올을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 15
5-(3-브로모-프로폭시)-6-메톡시-인단-1-온. 중간체 J
5-하이드록시-6-메톡시-인단-1-온 (중간체 H) (5.0 g, 0.028 mole), 1, 3-디브로모프로판 (5.7 mL, 0.056 mole) 및 수소화나트륨(1.2g, 0. 028mole) 혼합물을 아르곤하에서 밤새도록 실온에서 50mL의 DMF에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150mL)로 퀸칭하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하고 표제 화합물, 5- (3-브로모-프로폭시) -6-메톡시-인단-1-온을 수득하였다. MS m/z 297 (M+H)+.
실시예 16
6-메톡시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-인단-1-온, 중간체 K
5-(3-브로모-프로폭시)-6-메톡시-인단-1-온 (중간체 J) (2.0 g, 0.0066 mole) 및 피롤리딘 (1.7 mL, 0.02 mole) 혼합물을 50mL의 DME (1,2-디메톡시에탄) 밤새도록 실온에서 아르곤하에 교반하였다. 반응물을 물(150mL)로 퀸칭하고 1 N HCl (50 mL)로 산성화하였다. 수용액을 에틸아세테이트로 세척하고, 3N NaOH (25 mL)로 염기화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z 290 (M+H)+.
실시예 17
(3-플루오로-페닐)-[7-메톡시-6-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-2,4-디하이드로- 인데노[1, 2-c]피라졸-3-일]-아민, 화합물 180 (방법 A)
6-메톡시-5-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-인단-1-온 (중간체 K, 0.45 g, 0.00155 mole), 3-플루오로-페닐 이소티오시아네이트 (화합물 4a) (0.19 mL, 0.0017 mole) 및 THF (1.5 mL) 혼합물을 교반하면서 실온에서 리튬헥사메틸디실란 (1.8 mL, 0.0018 mole)에 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 교반하였다. 하이드라진 (0.095 mL, 0.003 mole) 및 아세트산 (0. 180mL, 0.003 mole)을 반응 혼합물에 가하였다. 이어서 반응 혼합물을 18시간동안 환류온도에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 먼저 물(10mL)에 가한 후 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 혼합하고NaHC03수용액으로 세척한 후 물 및 염수 용액으로 세척하고 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하였다. 조 물질을 역상 HPLC상에서 정제하였다. 동결건조하여 표제 화합물, (3-플루오로-페닐)-[7-메톡시-6-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노 [1,2-c] 피라졸-3-일]아민을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 18
6-메톡시-5-[3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-프로폭시]-인단-1-온, 중간체 L
5-하이드록시-6-메톡시-인단-1-온 (중간체 H, 2.98g, 0. 017mole), 2-(3-클로로-프로폭시)-테트라하이드로-피란 (화합물 18a) (6.0 g, 0. 034mole), 및 탄산칼륨(10. 0g, 0.0725 mole) 혼합물을 50mL의 DMF에서 밤새도록 80℃에서 아르곤하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 200 mL의에틸 아세테이트로 희석하고 물로 3회 세척하였다.황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 물질을 방치시켜 고형화시켜 표제 화합물, 6-메톡시-5-[3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-프로폭시]-인단-1-온을 수득하였다. MS m/z 309 (M+H)+.
실시예 19
3-[7-메톡시-3-3-메톡시-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시-프로판-1-올, 화합물 266 (방법 A)
6-메톡시-5-[3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-프로폭시]-인단-1-온(중간체L) (0.16 g, 0.0005 mole), 3-메톡시-페닐 이소티오시아네이트 (화합물 19a) (0.08 mL, 0.0006 mole) 및 THF (1.5 mL) 혼합물을 교반하면서 실온에서 리튬헥사메틸디실란 (0.7 mL, 0.0007 mole)에 적가하였다. 반응 혼합물을 4 시간동안 교반하였다. 하이드라진 (0.035 mL, 0.0011 mole) 및 아세트산 (0.66 mL, 0.0011 mole) 을 반응 혼합물에 가하고 18시간동안 환류온도에서 가열하였다. 생성된 혼합물에 물(10mL)을 가한 후 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 혼합하고 NaHC03수용액으로 세척하고 물 및 염수 용액으로 세척하고 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하였다. 조 물질을 역상 HPLC상에서 정제하고 1 % TFA in CH3CN: 수용액에서 정치시킬 때 원하는 산물로 전환시켰다. 동결건조하여 표제 화합물, 3-[7-메톡시-3- (3-메톡시-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 20
6-메톡시-5-옥시라닐메톡시-인단-1-온. 중간체 M
5-하이드록시-6-메톡시-인단-1-온 (중간체 H, 5. 0g, 0. 028mole), 2-클로로메틸-옥시란 (4.4mL, 0. 056mole), 및 탄산칼륨(11. 6g, 0. 084mole) 혼합물을 아르곤하에 70℃에서 50mL의 DMF에서 교반하였다. 200 mL의 에틸 아세테이트로 반응물을 희석시키고 물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하고 표제 화합물 (중간체 M)을 수득하였다. MS m/z 236 (M+H)+.
실시예 21
5-(2-하이드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-인단-1-온, 중간체 N
6-메톡시-5-옥시라닐메톡시-인단-1-온 (중간체 M, 2.5g, 0. 0106mole) 및 피롤리딘 (0.9 mL, 0.011 mole) 혼합물을 50 mL의 DME중에 50℃에서 5시간동안 아르곤하에 교반하였다. 150 mL의 에틸 아세테이트를 가하고 용액을 물(2x)로 세척하였다. 1N HCl로 추출한 후, 산성의 수층을 3N NaOH로 염기화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z 306 (M+H)+.
실시예 22
1-[7-메톡시-3-(3-메톡시-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올, 화합물 270 (방법 A)
5-(2-하이드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-6-메톡시-인단-1-온(중간체 N) (0.16 g, 0.0005 mole), 3-메톡시-페닐 이소티오시아네이트 (화합물 19a) (0.08 mL, 0.0006 mole) 및 THF (1.5 mL)의 혼합물을 실온에서 교반하면서 리튬 헥사메틸디실란 (0.7 mL, 0.0007 mole)에 적가하였다. 반응 혼합물을 4 시간동안 교반하였다. 하이드라진(0.035 mL, 0.0011 mole) 및 아세트산(0.66 mL, 0.0011 mole)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 그후, 반응 혼합물을 환류온도에서 18 시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 먼저 물(10mL)을 첨가한 다음 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 모아 NaHC03수용액으로 세척한 다음 물 및 염수 용액으로 세척하고 (Na2SO4)상에서 건조하고 용매를 진공에서 제거하였다. 조 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 동결건조에 의해 표제 화합물, 1-[7-메톡시-3-(3-메톡시-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 23
5,6-디하이드록시-인단-1-온, 중간체 0
200mL의 메틸렌 클로라이드 중의 5,6-디메톡시인단-1-온(화합물 3a)(19g, 0. 094mole)의 용액을 건조-얼음/iPrOH 배쓰로 -78 ℃에서 냉각하였다. 그후, 이 용액에 200mL (0.2 mole)의 CH2Cl2중의 BBr31 M 용액을 적가하였다 생성된 용액을 -78℃에서 1 시간동안 교반한 다음 0℃에서 1 시간 교반하였다. 그후, 이 용액을 건조-얼음/iPrOH 배쓰로 -78 ℃으로 냉각시키고, 50 mL의 MeOH로 퀀치하였다. 이 용액을 회전 증발기상에서 건조시키고, 고체를 MeOH에 재용해시킨 다음 두번 이상 다시 농축하였다. 적색 고체의 표제 화합물을 추가의 정제없이 후속 반응에 사용하였다. MS m/z 165 (M+H)+.
실시예 24
5,6-디에톡시-인단-1-온, 중간체 P
DMF (200 mL)중의 디에틸 브로마이드(56 mL, 0. 75mole), 탄산칼륨(60 g, 0.43 mole) 및 5,6-디하이드록시-인단-1-온 (중간체 O) (24 g, 0.146 mole)의 혼합물을 60 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 물(150 mL)를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2x150 mL)로 추출하였다. 이 에틸 아세테이트 추출물을 NaHC03포화 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z 221 (M+H)+.
실시예 26
4-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-일]-4-옥소-부티르산 메틸 에스테르, 화합물 428 (방법 M)
(6,7-디메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민(화합물 14) (0.50g, 1. 5mmol), 3-클로로카보닐-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 26a) (0. 277g, 1.8 mmole) 및 DMF(1.5 mL)의 혼합물에 디이소프로필에틸아민(DIEA) (0.52 mL, 3.0 mmole)을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 물로 퀀치하고 EtOAc로 추출하였다. 용매를 로토뱁(rotovap)을 통해 제거하고, 조 물질을 역상 HPLC상에 침전시켰다. 동결건조에 의해 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 27
1-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-일]-2-하이드록시-에타논, 화합물 432 (방법 M)
(6,7-디메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민(화합물 14)(3.6g, 10. Ommol), 벤질옥시-아세틸 클로라이드(화합물 27a) (2.2g, 12.0 mmole) 및 DMF (50 mL)의 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (5.2 mL, 30 mmole)을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 물로 퀀치하고 EtOAc로 추출하였다. 황산나트륨상에서 건조한 다음 진공에서 용매를 제거하였다. 조 물질을 에탄올에 녹인 다음 0.5g의 Pd/C를 첨가하였다 반응을 수소화장치에서 밤새 진탕하였다 반응을 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 용매를 제거하였다. 소량의 EtOAc에서 분쇄하였다. 3.2g의 약 -90% 순도의 물질을 수득하였다. 300mg의 조물질을 Gilson상에서 침전시키고, 동결건조에 의해 화합물 432를 백색 분말로서 수득하였다. MS m/z 384 (M+H)+
실시예 28
1-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-대메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-일]-3-피롤리딘-1-일-프로판-1,3-디온, 화합물 536 (방법 N)
(6,7-디메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민(화합물 14) (0.36, 1.Ommol), 3-옥소-3-피롤리딘-1-일-프로판산(화합물 28a) (0.157g, 1.0 mmole), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC) (0.24g, 1.25mmol), 하이드록시벤조-트리아졸 하이드레이트(HOBT) (0.17g, 1.25mmol) 및 DIEA (0.220mL, 1.25mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 10mL DMF에서 교반하였다. 반응을 NaHC03로 퀀치하고 EtOAc로 추출하였다. 용매를 진공에서 제거한 다음 조 물질을 Gilson상에 침전시켰다. 동결건조에 의해 백색 분말을 수득하였다.
실시예 29
1-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-2-일]-3-피롤리딘-1-일-프로판-1,3-디온. 화합물 535 (방법 N)
(6,7-디메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민(화합물 14) (0.36, 1.O mmol), 3-옥소-3-피롤리딘-1-일-프로피온산(화합물 28a) (0.157g, 1.0 mmole), EDC (0.24g, 1.25mmol), HOBt(0.17g, 1.25mol) 및 DIEA (0.220mL, 1.25mmol)의 혼합물을 10mL DMF중에서 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 NaHC03로 퀀치하고 EtOAc로 추출하였다. 용매를 진공에서 제거한 다음 조 물질을 Gilson상에 침전시켰다. 동결건조에 의해 화합물 535의 백색 분말을 수득하였다.
실시예 30
5-하이드록시-6-메톡시-4-nitro-인단-1-온. 중간체 Q
중간체 H는 공지된 화합물이고, Jose M. saa, etal J. Org Chem., 57 (2), 589, 1992에 개시된 방법에 따라 제조하였다. 5-하이드록시-6-메톡시-인단-1-온 (중간체 H) (3. 0g. 0. 017mol)를 100mL 디에틸 에테르에 용해시킨 다음 7.5mL의 질산을 적가하였다. 반응을 실온에서 두 시간동안 교반하였다. 반응을 HPLC에 의해 완료하였다. 침전물을 여과하고 에테르로 세척하였다. 3.2g의 황색 고체(중간체 Q)를 생성하였다.
실시예 31
4-아미노-5-하이드록시-6-메톡시-인단-1-온. 중간체 R
중간체 Q는 공지된 화합물이고, Jose M. saa, etal J. Org Chem. , 57 (2), 589, 1992에 개시된 방법에 의해 제조하였다. 5-하이드록시-6-메톡시-4-니트로-인단-1-온 (중간체 Q) (2. 0g, 9. Ommol)를 아이스 배쓰상에서 30mL 진한 HCI중의 틴클로라이드 디하이드레이트(10.0g, 44mmol)에 첨가하였다. 반응을 실온에서 교반하였다 반응을 HPLC에 의해 완료하였다. 반응을 물로 퀀치하고 고체 NaOH 펠렛으로 중성으로 만들었다. 형성된 고체 침전물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 수성층을 EtOAc로 추출한 다음 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하였다. 용매를 로토뱁을 통해 제거하여 1.5g의 중간체 R을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 32
4-메톡시-2-메틸-7,8-디하이드로-인데노[4,5dl옥사졸-6-온, 중간체 S
중간체 R은 공지된 화합물이고, Jose M. saa, etal J. Org Chem. , 57 (2), 589, 1992에 공지된 방법에 의해 제조하였다. 4-아미노-5-하이드록시-6-메톡시-인단-1-온 (중간체 R) (1.5g, 7. 8mmol)을 40mL의 빙초산에 용해시킨 다음 밤새 부드럽게 환류시켰다. 반응이 HPLC에 의해 완료되지 않아, 반응을 하루 이상 계속하였다. 물로 퀀치하고 3N NaOH로 염기성으로 만든 다음 EtOAc로 추출하였다. 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨 다음 진공에서 용매를 제거하였다. 1.2g의 거무스름한 고체(중간체 Q)을 생성하였다. MS m/z 218 (M+H)+.
실시예 33
(3-플루오로-페닐)-(4-메톡시-2-메틸-7,9-디하이드로-3-옥사-1,6,7-트리아자-사이클로펜타fbl-as-인다센-8-일)-아민, 화합물 605 (방법 A)
4-메톡시-2-메틸-7,8-디하이드로-인데노[4,5-d]옥사졸-6-온 (화합물 33a) (0.22 g, 0.001 mole), 3-플루오로-페닐 이소티오시아네이트 (화합물 4a) (0.14 mL, 0.0011 mole) 및 THF (1.5 mL)의 혼합물을 리튬 헥사메틸디실란 (1.2 mL, 0.0012 mole)에 실온에서 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 4 시간동안 교반하여 중간체 생성물 (화합물 33b)을 제공하고, 분리하지 않았다. 히드라진 (0.070 mL, 0.0022 mole) 및 아세트산 (0.132mL, 0.0022 mole)을 반응 혼합물에 첨가하고, 환류 온도에서 18 시간동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 먼저 물 (10mL)에 가한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHC03 수용액, 물 및 염수로 차례로 세척한 후, 건조 (Na2SO4)시키고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 조 물질을 역상HPLC상에서 수득하였다. 동결건조로 화합물 605를 백색 분말로 수득하였다.
실시예 34
5,6-디메톡시-4-니트로-인단-1-온, 중간체 T
5-하이드록시-6-메톡시-4-니트로-인단-1-온 (중간체 Q) (4.4g, 0. 02mol) 및 탄산칼륨 (2.7g, 0. 02mol)을 DMF에 취하였다. 메틸 요오다이드 (5.0mL, 0. 08mol)를 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC에 의해 15% 만이 전환되어 반응을 50 ℃에서 4 일간 더 수행하였다. 반응을 물로 퀀치하여 EtOAc로 추출하였다. 염수로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공중에서 용매를 제거하였다. 조 물질 3.4 g(중간체 T)를 수득하였다. MS m/z 238 (M+H) +.
실시예 35
4-아미노-5. 6-디메톡시-인단-1-온, 중간체 U
5,6-디메톡시-4-니트로-인단-1-온 (중간체 T) (2. 0g, 8. 4mmol)을 빙조에서 30mL 진한 HCl 중 염화주석 디하이드레이트 (10. 0g, 44mmol)에 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 HPLC로 완결하였다. 반응을 물로 퀀치하고, 고체 NaOH 펠렛으로 중성으로 만들었다. 형성된 고체 침전을 셀라이트를 통해 여과하였다. 수층을 EtOAc로 추출하여 염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 rotovap을 통해 제거하여 1.2g의 황색 고체 (중간체 U)를 수득하였다.
실시예 36
N-(5,6-디메톡시-1-옥소-인단-4-일)-아세트아미드, 중간체 V
4-아미노-5,6-디메톡시-인단-1-온 (중간체 U) (0.214g, 1.Ommol)을 5mL의 DMF 및 아세틸 클로라이드 (0. 071 mL, 1.Ommol)에 취하고, DIEA (0.18mL,1.0mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 중탄산나트륨으로 퀀치하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하여 Na2SO4상에서 건조시킨 후, 진공중에서 제거하였다. 0.25g의 조 물질수득하였다 (중간체 V). MS m/z 250.1 (M+H)+.
실시예 37
N-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-5-일]-아세트아미드. 화합물 557 (방법 A)
N-(5,6-디메톡시-1-옥소-인단-4-일)-아세트아미드 (중간체 V) (0.25 g, 0.001 mole), 3-플루오로-페닐 이소티오시아네이트 (화합물 4a) (0.14 mL, 0.0011 mole) 및 THF (1.5 mL)의 혼합물을 리튬 헥사메틸디실란 (1.2 mL, 0.0012 mole)에 실온에서 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 4 시간동안 교반하여 중간체 생성물 (화합물 37a)을 수득하고, 분리하지 않았다. 히드라진 (0.070 mL, 0.0022 mole) 및 아세트산 (0.132mL, 0.0022 mole)을 반응 혼합물을에 가하고, 환류 온도에서 18 시간동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 먼저 물 (1OmL)로 세척한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHC03 수용액으로 세척한 후, 물 및 염수로 세척하여, 건조 (Na2SO4)시킨 다음, 용매를 진공중에서 제거하였다. 조 물질을 역상 HPLC에 의해 수득하였다. 동결건조로 백색 분말을 수득하였다. (화합물 557).
실시예 38
3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노(1,2-cl피라졸-1-카복실산 이소프로필 에스테르, 화합물 436 (방법 0)
(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c] 피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민 HCl (화합물 14) (0.50 g, 0.0014 mole), THF (10 mL), 및 디이소프로필 아민 (0.512 mL, 0.00295 mole)의 용액을 고체가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이소프로필 클로로포르메이트 (1.5 mL, 0.0015 mole)를 실온에서 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 유기용액으로부터 용매를 진공중에서 제거하였다. 역상 크로마토그래피로 이성체를 분리하려는 시도는실패히였다. 이성체를 함유하는 부분을 냉장고에 놓았다. 대부분의 이성체가 결정화되었다. 여과하여 용액으로부터 표제 화합물을 백색 결정으로 수득하였다.
실시예 39
3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-카복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 화합물 438 (방법 0)
(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c] 피라졸-3-일)-(3-플루오로- 페닐)-아민 HCl (화합물 14) (0.50 g, 0.0014 mole), THF (10 mL), 및 디이소프로필 아민 (0.512 mL, 0.00295 mole)의 용액을 고체가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 2-메톡시에틸 클로로포르메이트 (0.178 mL, 0.00154 mole)를 실온에서 적가하였다. 2 시간 교반후, 반응이 완결되었다. 용매를 진공중에서 제거하고, 유기 오일을 역상 크로마토그래피 시스템에 도입하여 이성체를 분리하였다. 분리는 성공적이었다. 분획들을 모으고 동결건조시켜 담황색 고체 (화합물 438)를 수득하였다. NMR은 주 이성체가 표제 화합물임을 나타내었다.
실시예 40
3-(3-플루오로-페닐-아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-2-카복실산 2-메톡시-에틸 에스테르, 화합물 437 (방법 0)
(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c] 피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민 HCl (화합물 14) (0.50 g, 0.0014 mole), THF (10 mL), 및 디이소프로필 아민 (0.512 mL, 0.00295 mole)의 용액을 고체가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 2-메톡시에틸 클로로포르메이트 (0.178 mL, 0.00154 mole)를 실온에서 적가하였다. 2 시간 교반후, 반응이 완결되었다. 용매를 진공중에서 제거하고, 유기 오일을 역상 크로마토그래피 시스템에 도입하여 이성체를 분리하였다. 분리는 성공적이었다. 분획들을 모으고 동결건조시켜 담황색 고체 (화합물 437)를 수득하였다. NMR은 주 이성체가 표제 화합물임을 나타내었다.
실시예 41
3-(3-플루오로-페닐-아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-카복실산 2-[2-(2-하이드록시에톡시)-에톡시1-에틸) 에스테르. 화합물 471 (방법 0)
두개의 플라스크를 각각 50 mL의 THF를 함유하도록 설치하였다. 제 1 플라스크에 (6,7- 디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c] 피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민 HCl (화합물 14) (0.50 g, 0.0014 mole) 및 디이소프로필 아민 (0.512 mL, 0.00295 mole)을 가하고, 아르곤하에서 고체가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 트리(에틸렌글리콜)비스(클로로포르메이트) (1.134 mL, 0.0055 mole)를 제 2 플라스크에 가하고, 아르곤하에 드라이아이스/이소프로필 알콜조에 놓았다. 제 1 플라스크를 단번에 제 2 플라스크에 가하였다. 반응이 10 분내에 완결되었다. 반응물을 실온으로 하였다. 용매를 진공중에서 제거하였다. 생성된 갈색 오일을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄에 취하고. 중탄산나트륨으로 세척하였다. 형성된 유기물을 건조시키고 (황산나트륨), 여과한 후, 용매를 진공중에서 제거하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 주 이성체 (화합물 471)를 소수로부터 분리하였다.1H NMR에 의해 유리된 클로로포르메이트를 역상 칼럼을 충전하기 위하여 사용된 DMSO에서 알콜로 가수분해하였다. 각각의 이성체 분획을 모아 동결건조시켰다.
실시예 42
(6,7-디메톡시-1-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-cl피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민, 화합물 609 (방법 L)
요오도메탄 (0.141g, 0.001 mole)을 (3-플루오로- 페닐)-6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c] 1-N-메틸-피라졸-3-일)- 아민 (화합물 14) (321 mg, 0. 001 mole), 디이소프로필에틸아민 (0.129g, 0.001 mole), 및 DCM (5mL)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 먼저 물 (5mL)에 가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHC03 수용액으로 세척하고, 물로 세척한 후, (Na2SO4)상에서 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하였다. 혼합물은 HPLC/ms 분석에 기초해 두개의 이성체를 함유하였다. 혼합물을 HPLC로 분리하였다 (C-18 역상 칼럼 사용, 구배 용매: CH3CN-H20-TFA). 표제 화합물 (화합물 609; 주 이성체)을 고체 TFA 염으로 수득하였다.
실시예 43
(6,7-디메톡시-2-메틸-1,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로- 페닐)-아민, 화합물 610 (방법 L)
요오도메탄 (0.141g, 0. 001mole)을 (3-플루오로-페닐)-6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c] 1-N-메틸-피라졸-3-일)-아민 (화합물 14) (321mg, 0. 001mole), 디이소프로필에틸아민 (0.129g, 0.001 mole), 및 DCM (5mL)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 먼저 물 (5mL)에 가한 후, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHC03 수용액으로 세척한 후, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 용매를 진공중에서 제거하였다. 혼합물은 HPLC/ms 분석에 기초해 두개의 이성체를 함유하였다. 혼합물을 HPLC로 분리하였다 (C-18 역상 칼럼 사용, 구배 용매: CH3CN-H20-TFA). 표제 화합물 (화합물 610; 주 이성체)을 고체 TFA 염으로 수득하였다.
실시예 44
3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-2-카복실산 (3-플루오로-페닐)-아미드, 화합물 395 (방법 Q)
(3-플루오로-페닐)-6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c] 1-N-메틸-피라졸-3-일)-아민 (화합물 14) (321 mg, 0.001mole), 디이소프로필에틸아민 (0.129g, 0.001 mole), 및 DCM (5mL)의 혼합물에 3-플루오로페닐이소시아네이트 (화합물 44a) (0.137g 0.001 mole)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 먼저 물 (5mL)에 가한 후, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHC03 수용액으로 세척한 후, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 용매를 진공중에서 제거하였다. 혼합물은 HPLC/ms 분석에 기초해 두개의 이성체를 함유하였다. 혼합물을 HPLC로 분리하였다 (C-18 역상 칼럼 사용, 구배 용매: CH3CN-H20-TFA). 표제 화합물을 고체 TFA 염으로 수득하였다.
실시예 46
(2-클로로-피리딜-3-일)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로인데노[1,2-cl피라졸-3-일 아민, 화합물 377 (방법 B)
2-(이미다졸-1-카보티오일)-5,6-디메톡시-인단-1-온 (중간체 B) (0.302g, 0.001 mole) (실시예 5에서 제조) 용액을 플라스크에서 3-아미노-2-클로로피리딘 (화합물 46a) (0.128g, 0.001 mole) 및 10mL THF와 혼합하였다. 반응 혼합물을 4 시간동안 교반한 후, 5,6-디메톡시-1-옥소-인단-2-카보티온산 (4-클로로-N-메틸-페닐)-아미드 (화합물 46b)를 수득하였다 (HPLC/MS로 확인). HPLC/MS m/z 362 (M+H)+
중간체 (화합물 46b)를 분리하지 않고, 혼합물을 계속해서 히드라진 (0.04mL, 1. 3mmol), 및 아세트산 (2 방울)으로 처리하였다. 반응물을 75 ℃에서 18 시간동안 가열하였다. 반응 용액을 CH2Cl2로 희석하여 NaHC03 수용액으로 세척한 후, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하였다. 표제 화합물을 HPLC로 정제하였다 (C-18 역상 칼럼 사용, 구배 용매: CH3CN-H20-TFA). 표제 화합물 (화합물 529)을 고체 TFA 염으로 수득하였다.
실시예 47
5,6-디메톡시-3-에틸-인단-1-온. 중간체 W
1,2-디메톡시-벤젠 (화합물 47a) (21.9 mL, 0.170 mole) 및 펜테-3-노산 (화합물 47b) (25.5 g, 0.255 mole)의 혼합물을 빙조에서 아르곤하에 교반하였다. 폴리인산 (230 g, 1.05 mole)을 천천히 가하였다. 완전히 가한 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 60 ℃에서 16 시간동안 가열하였다. 반응물을 얼음물에 가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 3N NaOH, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하여 조 표제 화합물을 함유하는 적색 오일을 수득하였다. 조 물질을 실리카겔 칼럼상에서 정제하였다 (용리제: 디클로로메탄). 순수한 분획을 합해 농축하여 표제 화합물의 라세미 혼합물을 회백색 고체로 수득하였다.
실시예 48
* R-5,6-디메톡시-3-에틸-인단-1-온, 중간체 W ( * R): * S-5,6-디메톡시- 3-에틸-인단-1-온, 중간체 W ( * S)
실시예 47에서 제조된 라세미 혼합물을 키랄 분리하였다. 분리를 용리제로 헥산/에탄올: 88/12를 이소크래티컬하게 (isocratically) 사용하여 Chiralpack AD 칼럼 (500 g, 5 cm ID 및 41 cm 길이) 상에서 행하였다. 순수한 에난티오머를 모으고, 용매를 진공중에서 제거하여 표제 화합물의 회백색 결정을 수득하였다.
*R 및 *S 구조는 다음과 같다. 절대 배위는 결정되지 않았다.
*R 이성체의 회전: a (MeOH) =-20.55
*S 이성체의 회전: a (MeOH) = +18.60
실시예 49
5,6-디메톡시-3-메틸-인단-1-온. 중간체 X
1,2-디메톡시-벤젠 (화합물 47a) (19.1 mL, 0.150 mole) 및 부트-3-엔산 (화합물 49a) (19.2 mL, 0.225 mole)의 혼합물을 빙조에서 아르곤하에 교반하였다. 폴리인산을 (230 g, 1.05 mole)을 천천히 가하였다. 완전히 가한 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 60 ℃에서 16 시간동안 가열하였다. 반응물을 얼음물에 가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 3N NaOH, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하여 표제 화합물의 라세미 혼합물을 함유하는 황색 고체를 수득하였다. 조 물질을 실리카겔 칼럼상에서 정제하였다 (용리제: 1:2 EtOAc:헥산). 순수한 분획을 합해 농축하여 표제 화합물의 라세미 혼합물을 회백색 고체로 수득하였다 (중간체 X).
실시예 50
(3R)-5,6-디메톡시-3-메틸)-인단-1-온, 중간체 X (*R); (3S)-(5,6- 디메톡시-3-메틸)-인단-1-온. 중간체 X (*S)
실시예 49에서 제조된 라세미 혼합물 (중간체 X)을 키랄 분리하였다. 분리를 용리제로 헥산/에탄올: 88/12를 이소크래티컬하게 사용하여 Chiralpack AD 칼럼 (500 g, 5 cm ID 및 41 cm 길이) 상에서 행하였다. 순수한 에난티오머를 모으고, 용매를 진공중에서 제거하여 표제 화합물의 회백색 결정을 수득하였다.
*R 및 *S 구조는 다음과 같다. 절대 배위는 결정되지 않았다.
*R 이성체의 회전: a (MeOH) =-5.85
*S 이성체의 회전: a (MeOH) = +6.00
실시예 51
(4R)-N-(3-브로모-페닐)-(6,7-디메톡시-4-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민 화합물 553 (방법 A)
*R-5,6-디메톡시-3-메틸-인단-1-온 (중간체 X (*R) ) (0.250 g, 0.0012 mole)을 아르곤하에 플라스크에 가하고, THF에서 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 리튬 헥사메틸디실란 (1.22 mL, 0.00122 mole)을 적가하였다. 용액을 진한 적색으로 될때까지 30 분동안 교반하였다. 3-Br-이소티오시아네이트 (화합물 51a) (0.261 g, 0.00122 mole)를 가하였더니 반응물이 더 진한 적색으로 변하였다. 아세트산 (0.076 mL, 0.00132 mole) 및 히드라진 하이드레이트 (0.059 mL, 0.00122 mole)를 가하였다. 반응물을 80 ℃에서 18 시간동안 환류시켰다. 완결되면, 1 mL의 물을 반응물에 가하였다. 용액을 건조 칼럼상에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 질소 가스로 취입처리하고, 조 물질을 DMSO에 용해시켜 역상 HPLC상에서 정제하였다. 순수한 분획을 모아 동결건조시켜 표제 화합물 (화합물 553)을 담황색 고체로 수득하였다.
*R 이성체 회전: α(MeOH) = +62.85
절대 배위는 결정되지 않았다.
실시예 52
*S-(3-브로모-페닐)-(6,7-디메톡시-4-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민. 화합물 568 (방법 A)
*S-5,6-디메톡시-3-메틸-인단-1-온 (중간체 X (*S) ) (0.250 g, 0.0012 mole)을 아르곤하에 플라스크에 가하고, THF에서 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 리튬 헥사메틸디실란 (1.22 mL, 0.00122 mole)을 적가하였다. 용액을 진한 적색으로 될때까지 30 분동안 교반하였다. 3-Br-이소티오시아네이트 (화합물 51a) (0.261 g, 0.00122 mole)를 가하였더니 반응물이 더 진한 적색으로 변하였다. 아세트산 (0.076 mL, 0.00132 mole) 및 히드라진 하이드레이트 (0.059 mL, 0.00122 mole)를 가하였다. 반응물을 80 ℃에서 18 시간동안 환류시켰다. 완결되면, 1 mL의 물을 반응물에 가하였다. 용액을 건조 칼럼상에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 질소 가스로 취입처리하고, 조 물질을 DMSO에 용해시켜 역상 HPLC상에서 정제하였다. 순수한 분획을 모아 동결건조시켜 표제 화합물 (화합물 568)을 담황색 고체로 수득하였다.
*S 이성체 회전: α(MeOH) = -62.60
절대 배위는 결정되지 않았다.
실시예 53
*R-(3-브로모-페닐)-(6,7-디메톡시-4-에틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라종- 3-일)-아민 화합물 555 (방법 A)
*R-5,6-디메톡시-3-에틸-인단-1-온 (중간체 W(*R)) (0.250g, 0.0011 mol)을 아르곤하에 플라스크에 가하고, THF에서 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 리튬 헥사메틸디실란 (1.22 mL, 0.00122 mole)을 적가하였다. 용액을 진한 적색으로 될때까지 30 분동안 교반하였다. 3-Br-이소티오시아네이트 (화합물 51a) (0.261 g, 0.00122 mole)를 가하였더니 반응물이 더 진한 적색으로 변하였다. 아세트산 (0.076 mL, 0.00132 mole) 및 히드라진 하이드레이트 (0.059 mL, 0.00122 mole)를 가하였다. 반응물을 80 ℃에서 18 시간동안 환류시켰다. 완결되면, 1 mL의 물을 반응물에 가하였다. 용액을 건조 칼럼상에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 질소 가스로 취입처리하고, 조 물질을 DMSO에 용해시켜 역상 HPLC상에서 정제하였다. 순수한 분획을 모아 동결건조시켜 표제 화합물 (화합물 555)을 담황색 고체로 수득하였다.
*R 이성체 회전: α(MeOH) = +74.64
절대 배위는 결정되지 않았다.
실시예 54
*S-(3-브로모-페닐)-(6,7-디메톡시-4-에틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민, 화합물 570 (방법 A)
*S-5,6-디메톡시-3-에틸-인단-1-온 (중간체 W (*S) ) (0.250 g, 0.0011 mole)을 아르곤하에 플라스크에 가하고, THF에서 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 리튬 헥사메틸디실란 (1.22 mL, 0.00122 mole)을 적가하였다. 용액을 진한 적색으로 될때까지 30 분동안 교반하였다. 3-Br-이소티오시아네이트 (화합물 51a) (0.261 g, 0.00122 mole)를 가하였더니 반응물이 더 진한 적색으로 변하였다. 아세트산 (0.076 mL, 0.00132 mole) 및 히드라진 하이드레이트 (0.059 mL, 0.00122 mole)를 가하였다. 반응물을 80 ℃에서 18 시간동안 환류시켰다. 완결되면, 1 mL의 물을 반응물에 가하였다. 용액을 건조 칼럼상에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 질소 가스로 취입처리하고, 조 물질을 DMSO에 용해시켜 역상 HPLC상에서 정제하였다. 순수한 분획을 모아 동결건조시켜 표제 화합물 (화합물 570)을 담황색 고체로 수득하였다.
*S 이성체 회전: α(MeOH) = -53.85
절대 배위는 결정되지 않았다.
실시예 55
3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-cl피라졸-1-카복실산 페닐 에스테르 (방법 O), 화합물 433
(6,7-디메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민 (화합물 14) (1.5g g, 4. 2mmol), 페닐 클로로포르메이트 (화합물 55a) (0.76mL, 6. 3mmole) 및 THF (10mL)의 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (1.4 mL, 8. 4mmole)을 실온에서 교반하면서 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 중탄산나트륨으로 퀀치하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 황산나트륨상에서 건조시키고, rotovap을 통해 제거하여 조 물질 (화합물 433)을 수득하였다. MS m/z 446.1 (M+H)+.
실시예 56
3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-카복실산 (2-메틸아미노-에틸)-아미드. 화합물 524 (방법 P)
3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c] 피라졸-1-카복실산 페닐 에스테르 (화합물 433) (0.50g, 1. 12mmol) 및 N-1-메틸-에탄-1,2-디아민 (화합물 56a) (0.12mL, 1. 3mmol)을 5mL의 DMSO에 취하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 중탄산나트륨으로 퀀치하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 황산나트륨상에서 건조시키고, rotovap을 통해 제거하였다. 조 물질을 Gilson HPLC상에서 수득하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 TFA 염으로 수득하였다.
실시예 57
(3-플루오로-페닐)-(2H-8-옥사-2,3-디아자-사이클로펜타[a]인덴-1-일)-아민. 화합물 380 (방법 A)
벤조퓨란-3-온 (화합물 57a) (0.150 g, 0.00112 mol), 3-플루오로-페닐 이소티오시아네이트 (화합물 4a) (0.259 g, 0.00134 mmol) 및 THF (2.00 mL)의 혼합물에 리튬 헥사메틸디디실란 (1.34 mL, 0.00134 mol)을 실온에서 교반하면서 적가하였다. 히드라진 (0.084mL, 0.00268 mol), 및 아세트산 (0.154mL, 0.00268mol)을 반응 혼합물에 가하고, 환류 온도에서 48 시간동안 가열하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하여 물로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하였다. 표제 화합물을 HPLC로 정제하였다 (C-18 역상 칼럼 사용, 구배 용매: CH3CN-H20-TFA). 표제 화합물을 TFA 염으로 수득하였다.
실시예 58
2,2-디메틸-프로피온산 3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H- 인데노[1,2-c]피라졸-1-일 메틸 에스테르 화합물 409 (방법 L)
(3-플루오로-페닐)-6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민 (화합물 14) (1.25 g, 0.00385 mol), 디이소프로필에틸아민 (1.00 mL, 0.00578 mol), 클로로메틸피발레이트 (0.833 mL, 0.00578 mol) 및 요오드화칼륨 (0.960 g, 0.00578 mol)의 THF (19 mL) 혼합물을 75 ℃에서 12 시간동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 염수로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시켰다. 먼저 나온 표제 화합물을 HPLC (C-18 역상 칼럼 사용, 구배 용매: CH3CN-H20-TFA)로 분리하였다. 그러나, 이 이성체는 출발물질인 (3-플루오로-페닐)-6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민 (화합물 14)을 함유하였다. 표제 화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (1% Et3N (헥산중)으로 예비세척)에 의해 추가로 정제하였다(용리제: 2:1 헥산:에틸 아세테이트).
실시예 59
2,2-디메틸-프로피온산 3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H- 인데노[,2-c]라졸-2-일 메틸 에스테르 화합물 408 (방법 L)
(3-플루오로-페닐)-6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민 (화합물 14) (1.25 g, 0.00385 mol) 디이소프로필에틸아민 (1.00 mL, 0.00578 mol), 클로로메틸피발레이트 (0.833 mL, 0.00578 mol) 및 요오드화칼륨 (0.960 g, 0.00578 mol)의 THF (19 mL) 혼합물을 75 ℃에서 12 시간동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 염수로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시켰다. 먼저 나온 표제 화합물을 HPLC (C-18 역상 칼럼 사용, 구배 용매: CH3CN-H20-TFA)로 분리하였다. 그러나, 이 이성체는 출발물질인 (3-플루오로-페닐)-6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민 (화합물 14)을 함유하였다. 표제 화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (1% Et3N (헥산중)으로 예비세척)에 의해 추가로 정제하였다(용리제: 2:1 헥산:에틸 아세테이트).
실시예 60
5,6-비스[3-테트라하이드로푸란-2-일옥시)-프로폭시]-인단-1-온, 중간체 Y
5,6-디하이드록시-인단-1-온 (중간체 O) (2.00 g, 0.0122 mole), 탄산칼륨 (4.22 g, 0.0305 mol), 2-(3-클로로-프로폭시)-테트라하이드로피란 (화합물 18a) (4.36 g, 0.0244 mol) 및 요오드화칼륨 (4.00 g, 0.0244 mol)의 DMF (20 mL) 혼합물을 60 ℃에서 36 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 물로 세척하고, MgS04상에서 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 표제 화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: 3:1 헥산:에틸 아세테이트).
실시예 61
3- [3-(3-플루오로-페닐아미노)-6-(3-하이드록시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-7-일옥시]-프로판-1-올, 화합물 398 (방법 A)
5,6-비스[3-테트라하이드로피란-2-일옥시)-프로폭시]-인단-1-온 (중간체 Y) (0.100 g, 0.00022 mol), 3-플루오로페닐 이소티오시아네이트 (화합물 4a) (0.031mL, 0.00026 mol) 및 THF (4 mL)의 혼합물에 히드라진 (0.008mL, 0.00026 mol), 및 아세트산 (0.015mL, 0.00026mol)을 반응 혼합물에 가하고, 환류 온도에서 24 시간동안 가열하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하여 물로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 표제 화합물을 HPLC로 정제하였다 (C-18 역상 칼럼 사용, 구배 용매: CH3CN-H20-TFA). 표제 화합물을 TFA 염으로 수득하였다.
실시예 62
5-에톡시-6-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-프로폭시-인단-1-온, 중간체 Z
5,6-디하이드록시-인단-1-온 (중간체 O) (2.00 g, 0.0122 mole), 탄산칼륨 (4.22 g, 0.0305 mol) 및 에틸 브로마이드 (0.911 mL, 0.0122 mol)의 DMF (20 mL) 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 물로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하였다. 형성된 5-에톡시-6-하이드록시-인단-1-온 (화합물 62a)을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 3:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다.
5-에톡시-6-하이드록시-인단-1-온 (화합물 62a) (0.520 g, 0.00271 mol), 2-(3-클로로-프로폭시)-테트라하이드로피란 (화합물 18a) (0.938 g, 0.00542 mol), 탄산칼륨 (0.936 g, 0.00678 mol) 및 요오드화칼륨 (0.900 g, 0.00542 mol)의 DMF (5.5 mL) 혼합물을 60 ℃에서 12 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 물로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하였다. 형성된 5-에톡시-6-하이드록시-인단-1-온 (화합물 62a)을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 3:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다.
실시예 63
3-[6-에톡시-3-(3-플루오로-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-7-일옥시-프로판-1-올, 화합물 365 (방법 A)
5-에톡시-6-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-프로폭시]-인단-1-온 (중간체 Z) (0.100 g, 0.0003 mol), 3-플루오로페닐 이소티오시아네이트 (화합물 4a) (0.043 mL, 0.00036 mol) 및 THF (3 mL)의 혼합물에 리튬 헥사메틸디실란 (0.360 mL, 0.00036 mol)을 실온에서 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 5 시간동안교반하였다. 히드라진 (0.011mL, 0.00036 mol) 및 아세트산 (0.021mL, 0.00036 mol)을 반응 혼합물에 가하고, 환류 온도에서 12 시간동안 가열하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하여 물로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 조 물질을 역상 HPLC 상에서 정제한 후, 0.1% TFA 용액에서 방치하여 목적 생성물을 수득하였다. 동결건조로 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다.
실시예 64
6-에톡시-5-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-프로폭시]-인단-1-온, 중간체 AA
5,6-디하이드록시-인단-1-온 (중간체 O) (1.80 g, 0.01098 mol), 탄산칼륨 (3.80 g, 0.02744 mol), 2-(3-클로로-프로폭시)-테트라하이드로피란 (화합물 18a) (1.37 g, 0.00769 mol) 및 요오드화칼륨 (1.28 g, 0.00769 mol)의 DMF (20 mL) 혼합물을 60 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 이 혼합물에 에틸 브로마이드 (1.64mL, 0.02196mol)을 가하고, 4 시간동안 추가로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 물로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공중에서제거하고, 표제 화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 3:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다.
실시예 65
3-[7-에톡시-3-(3-플루오로-페닐아미노)-2,4-디하이드로인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시-프로판-1-올, 화합물 382 (방법 A)
6-에톡시-5-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-프로폭시]-인단-1-온 (중간체 AA) (0.100 g, 0.0003 mol), 3-플루오로페닐 이소티오시아네이트 (화합물 4a) (0.043 mL, 0.00036 mol) 및 THF (3 mL)의 혼합물에 리튬 헥사메틸디실란 (0.360 mL, 0.00036 mol)을 실온에서 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 48 시간동안 교반하였다. 히드라진 (0.011mL, 0.00036 mol) 및 아세트산 (0.021mL, 0.00036 mol)을 반응 혼합물에 가하고, 환류 온도에서 12 시간동안 가열하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하여 물로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 조 물질을 역상 HPLC 상에서 정제한 후, 0.1% TFA 용액에서 방치하여 목적 생성물을 수득하였다. 동결건조로 표제 화합물을 백색 분말로수득하였다.
실시예 66
3-티오펜-2-일-아크릴산, 중간체 AB
티오펜-2-카브알데하이드 (화합물 66a) (1.20 g, 0.0107 mol), 말론산 (1.11 g, 0.0107 mol) 및 암모늄 아세테이트 (0.825 g, 0.0107 mol)의 DMF (8.5 mL) 혼합물을 100 ℃에서 3 시간동안 가열하였다. 시스템을 에틸 아세테이트로 희석하여 물로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 표제 화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 3:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다.
실시예 67
3-티오펜-2-일-프로피온산, 중간체 AC
3-티오펜-2-일-아크릴산 (중간체 AB) (2.00 g, 0.01299 mol), 10% Pd/C(2.00 g)의 메탄올 (200 mL) 혼합물을 H2(50 PSI) 분위기하에서 18 시간동안 교반하였다. 형성된 시스템을 N2로 퍼징하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하여 3-티오펜-2-일-프로피온산을 수득하였다.
실시예 68
5,6-디하이드로-사이클로펜타[b]티오펜-4-온, 중간체 AD
3-티오펜-2-일-프로피온산 (중간체 AC) (1.75 g, 0.01122 mol)의 디클로로메탄 용액 (50 mL)에 SOCl2(1.67 mL, 0.02244 mol)를 가하고, 실온에서 6 시간동안 교반하였다. 이 용액을 디클로로메탄 (50mL)중의 AlCl3(2.98 g, 0.02244 mol) 현탁액에 45 분간 적가하였다. 형성된 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 시스템에 물 (10 mL)을 가하여 퀀치하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 표제 화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 4:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다.
실시예 69
(5,7-디하이드로-1-티아-4,5-디아자-사이클로펜타[a]펜탈렌-6-일)-(3-에톡시-p페닐)아민, 화합물 405 (방법 A)
5,6-디하이드로-사이클로펜타[b]티오펜-4-온 (중간체 AD) (0.065 g, 0.00047 mol), 3-에톡시-페닐 이소티오시아네이트 (화합물 69a) (0.108 g, 0.00056 mol) 및 THF (2.5 mL)의 혼합물에 리튬 헥사메틸디실란 (0.560 mL, 0.00056 mol)을 실온에서 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 3 시간동안 교반하였다. 히드라진 (0.036mL, 0.00112 mol), 및 아세트산 (0.0032mL, 0.00056mol)을 반응 혼합물에 가하고, 50 ℃에서 8 시간동안 가열하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하여 물로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 표제 화합물을 HPLC로 정제하였다 (C-18 역상 칼럼 사용, 구배 용매: CH3CN-H20-TFA). 표제 화합물을 고체 TFA 염으로 수득하였다.
실시예 70
3-6-에톡시-3-(3-에톡시-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노{1,2-c}피라졸-7-일옥시-프로판-1-올, 화합물 388 (방법 A)
5-에톡시-6-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-프로폭시]-인단-1-온 (중간체 Z) (0.100 g, 0.0003 mol), 3-에톡시페닐 이소티오시아네이트 (화합물 69a) (0.043 mL, 0.00036 mol) 및 THF (3 mL)의 혼합물에 리튬 헥사메틸디실란 (0.360 mL, 0.00036 mol)을 실온에서 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 5 시간동안 교반하였다. 히드라진 (0.011mL, 0.00036 mol), 및 아세트산 (0.021mL, 0.00036mol)을 반응 혼합물에 가하고, 환류 온도에서 12 시간동안 가열하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하여 물로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 조 물질을 역상 HPLC 상에서 정제한 후, 0.1% TFA 용액에서 방치하여 목적 생성물로 전환시켰다. 동결건조로 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다.
생물학적 활성
본 발명의 화합물의 생물학적 활성
본 발명의 범주내 화합물을 다양한 시험 테스테에서 시험하였다. 이 시험 결과를 통해 본 발명의 범주내 화합물이 PDGF-R 키나제 활성을 저해한다고 밝혀졌다. 또한 본 발명의 범주내 화합물은 c-Abㅣ 키나제에 대하여 저해 활성을 나타내었다. 또한, 본 발명의 범주내 화합물은 PDGF 자극의 존재 또는 부재하에서 세포(정상 조직 세포, 종양 세포 및 백혁병 세포 포함) 증식을 저해하였다. 다른 연구에서 본 발명의 범주내 화합물은 혈관신생을 저해하고 화합물은 항-종양 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 추가로, 본 발명의 범주내 화합물은 방사선 치료를 위한 종양 세포를 감작시켰다. 본 발명의 범주내 화합물의 프로드럭은 생체내에서 모(parent) 화합물로 전환된다고 밝혀졌다.
하기 대표적인 에세이는 본 발명의 범주내 화합물의 생물학적 활성을 측정할 때 수행하였다. 이들은 비제한적인 방식으로 본 발명을 설명하기 위하여 제공된다.
1. PDGF-수용체 키나제 활성 저해
PDGF-R 키나제 활성은 무세포 시스템에서 그의 표적 단백질중 하나인 PLCγ을 인산화시키는 능력에 의해 평가하고, 특히 본 에세이를 위해 인산화가 일어나는 티로신 잔기를 포함하는 PLC1 펩티드를 사용하였다.
재료
본 에세이를 위해 하기 시약을 제조하였다: 10X 키나제 버퍼 (500 mM Tris-HCl pH=8, 100 mM MgCl2, 1mM Na3VO4); 10 mM DTT (에세이에서 최종 농도 1 mM); 10 mM ATP (에세이에서 최종 농도 5μM); NEN으로부터 구입한33P-γ-ATP (Cat. No.: NEG/602H. 2000-3000 Ci/mmol); 0.4 mg/mL의 티로신 키나제 영역을 포함하는 정제된 가용성 재조합 PDGF-수용체 베타 효소(GenBank Access NO: AAA36427의 545 내지 1106의 아미노산); 효소 희석 버퍼 (50 mM Tris-HCl pH=8.0, 0. 1% BSA); 세척/스톱 버퍼 (PBS +100 mM EDTA); 바이오티닐화된 PLC1 펩티드에 결합하지만 PDGF-R 효소에는 결합하지 않는 NEN 스트렙타비딘 플래쉬플레이트(Cat. No.: SMP-103); 50 mM Tris-HCl중 1mM, pH 8.0의 PLC1 펩티드 (Biotin-KHKKLAEGSAYEEV-Amide).
방법
시약을 먼저 하기 방법에 따라 혼합하였다:
원 플레이트(㎕) 웰당(㎕)
10X 키나제 버퍼 1100 10
10 mM DTT 1100 10
10 mM 냉 ATP 5.5 0.05
1 mM PLC1 펩티드 2.75 0.025
33p-γ-ATP (10μCi/㎕) 8.8 0.08
H2O 5475 49.77
상기 반응 혼합물을 플래쉬플레이트 각 웰에 70 ㎕/웰로 분배하였다. PDGF-R 키나제 활성에 대한 화합물의 효능을 시험하기 위하여 고정된 농도 또는 100% DMSO중 일련의 희석된 농도의 시험 화합물을 1㎕/웰로 적절한 웰에 가하였다.
효소 PDGF-R를 하기와 같이 효소 희석 버퍼에서 희석하였다:
효소 희석 버퍼 3289 ㎕
PDGF-R 효소 100㎕
뜨거운 ATP 및 PLC1을 포함하는 플래쉬플레이트의 각 웰에 플레이트 배경을 산출하기 위하여 사용되는 E줄 12칸의 웰을 제외하고, 30㎕의 희석된 PDGF-R 효소 용액을 가하여 키나제 반응을 시작하였다. 플래쉬플레이트를 휘저어 혼합하고, 60분동안 30℃에서 인큐베이션시켰다. 이어서 반응 혼합물을 버리고 플래쉬플레이트를 각각 200㎕의 세척/스톱 버퍼를 사용하여 3회 세척하였다. 연속하여 플래쉬플레이트상의 각 웰에 200㎕의의 세척/스톱 버퍼를 채웠다. 플레이트를 투명한 플레이트 실러로 실링한 후 Packard TopCount를 사용하여 각 웰에 보유된33P의 양을 측정하였다.
시험 화합물이 PDGF-R 키나제 활성을 저해시켰을 때, 상기 화합물을 포함하는 웰은 화합물을 포함하지 않는 웰과 비교하여 소량의33P을 포함하였다. PDGF-R 키나제 활성에 대한 시험 화합물의 저해율(%)은 화합물을 포함하는 웰에 보유된33P의 양을 화합물을 포함하지 않는 웰에 보유된33P의 양으로 나눈 것으로 정의한다. 기술한 에세이 조건하에서 시험된 바, 최종 농도 10μM의 본 발명의 범주내 600개 이상의 화합물이 PDGF-R 키나제 활성에 대하여 저해 활성을 갖는 것으로 증명되었다.
시험 화합물의 저해 효능을 시험하기 위하여, 각 화합물에 대한 IC50을 상기 방법에 따라 측정하였다. 본 명세서에서 사용하고 있는 바, PDGF-R 키나제 활성에 대한 IC50은 저해제를 포함하지 않는 반응과 비교했을 때 PDGF-R 키나제 활성이 1/2로 감소되었을 때의 저해제의 농도를 언급한다.
상기 기술한 분석을 사용하여 PDGF-R 키나제 활성의 저해는 바람직하게 약75μM 이하의 IC50을 언급한다. 바람직하게, 화합물은 PDGF-R 키나제 활성을 약 10μM 이하, 더욱 바람직하하게 약 1μM 이하, 가장 바람직하게 약 0.1μM 이하의 IC50으로 저해하할 수 있다. IC50이 화합물의 효능으로서 제시되기 때문에 더욱 낮은 IC50값이 바람직하다. 본 분야에 공지된 다른 요소, 예로서 화합물의 반감기, 생체분포, 및 독성 또한 치료적 사용에 고려되어야 한다. 다른 요소는 더욱 높은 IC50을 갖는 화합물이 더욱 낮은 IC50값을 갖는 화합물과 비교하여 생체내에서 더욱 월등한 효능을 갖도록 할 수 있다.
본 발명의 대표적인 화합물을 PDGF-R 키나제 활성에 대하여 시험하고 저해율(%) 및/또는 IC50결과를 표에 열거하였다.
표 A
PDGF-R 키나제 활성에 대한 저해율(%) 및 IC50
2.c-Abl 키나제 활성의 저해
앞의 연구를 통해 선택적 PDGF-R 키나제 저해제 STI-571 (상기)는 또한 c-Abl 키나제 활성에 대한 선택적 저해제이고 따라서 Bcr-Abl 온코진 산물에 대한 선택적 저해제인 것으로 나타났다(리뷰: therapeutic interventions on Bcr-Abl 참조 Kindler et al., 2002, Expert Opin Ther Targets ; 6 (1) : 85-101). Bcr-Abl의 변이체는 다양한 형태의 인간 백혈병, 예로서, 만성골수성 백혈병 (CML); 급성림프모구백혈병 (ALL); 만성호중구성 백혈병 (CNL); 급성 미분화백혈병 (AUL); 및 급성 골수 백혈병 (AML) (Anjali et al., 2002, Leukemia Research, 26 (8): 713-720)에 관련된다. 하기 방법에 따라 본 발명의 화합물의 c-Abl 키나제 활성에 대한 저해 활성에 대하여 시험하였다.
재료
1. 10X 키나제 버퍼 (500 mM Tris-HCl pH=8, 100 mM MgCl2, 1mM Na3VO4)
2. 10 mM DTT (에세이에서 최종 농도 1 mM)
3. 10 mM ATP (에세이에서 최종 농도 5μM)(Gibco, Cat No: 18330-019, Carlsbad, CA)
4.33P-γ-ATP (Cat. No.: NEG/602H. 2000-3000 Ci/mmol), 10μCi/㎕으로 각 웰당 2 μCuries(0. 2㎕/웰)
5. Abl 효소 (New England Biolabs, Cat No. P6050L, Beverly, MA), 100 유니트/㎕로 사용 10유니트/웰(0.1 ㎕/well)
6. 효소 희석 버퍼 [50 mM Tris-HCl pH=8.0, 0. 1% BSA]
7. 세척/스톱 버퍼 [PBS +100 mM EDTA]
8. NEN 스트렙타비딘 플래쉬플레이트 (New England Nuclear, Cat No. SMP-103, Boston, MA).
9. Abl 펩티드 기질 (Biotin-EAIYAAPFAKKK-아미드) 50 mM Tris-HCL중 1 mM, pH = 8.0(1. 0 M으로 사용).
방법
시약을 먼저 하기 방법에 따라 혼합하였다:
원 플레이트(㎕) 웰당(㎕)
10X 키나제 버퍼 1100 10
10 mM DTT 1100 10
10 mM 냉 ATP 5.5 0.05
1 mM AbI펩티드 11 0.1
33p-γ-ATP (10μCi/㎕) 22 0.2
H2O 5462 49.65
상기 반응 혼합물을 플래쉬플레이트 각 웰에 70 ㎕/웰로 분배하였다. Abl 키나제 활성에 대한 화합물의 효능을 시험하기 위하여 고정된 농도 또는 100% DMSO중 일련의 희석된 농도의 시험 화합물을 1㎕/웰로 적절한 웰에 가하였다.
효소 Abl를 하기와 같이 효소 희석 버퍼에서 희석하였다:
효소 희석 버퍼 3289 ㎕
Abl 효소 11㎕
뜨거운 ATP(2μCi/웰) 및 AbI 펩티드 기질(최종 농도 1μM)을 포함하는 플래쉬플레이트의 각 웰에 플레이트 배경을 산출하기 위하여 사용되는 E 및 F줄 12칸의웰을 제외하고, 30㎕의 희석된 Abl 효소 용액을 가하여 키나제 반응을 시작하였다. 플래쉬플레이트를 휘저어 혼합하고, 60분동안 30℃에서 인큐베이션시켰다. 이어서 반응 혼합물을 버리고 플래쉬플레이트를 각각 200㎕의 세척/스톱 버퍼를 사용하여 3회 세척하였다. 연속하여 플래쉬플레이트상의 각 웰에 200㎕의의 세척/스톱 버퍼를 채웠다. 플레이트를 투명한 플레이트 실러로 실링한 후 Packard TopCount를 사용하여 각 웰에 보유된33P의 양을 측정하였다.
시험 화합물이 c-Abl 키나제 활성을 저해시켰을 때, 상기 화합물을 포함하는 웰은 화합물을 포함하지 않는 웰과 비교하여 소량의33P을 포함하였다. 기술한 에세이 조건하에서 시험된 바, 본 발명의 범주내 화합물이 c-Abl 키나제 활성에 대하여 저해 활성을 갖는 것으로 증명되었다.
본 발명의 화합물의 저해 효능을 시험하기 위하여 상기 방법을 사용하여 각 개 화합물의 IC50를 측정하였다. 본 명세서에서 사용하고 있는 바, 저해제를 포함하지 않는 반응과 비교하여 c-Abl 키나제 활성을 1/2로 감소시켰을 때의 저해제의 농도를 c-Abl 키나제 활성에 대한 IC50으로 정의한다. 본 발명의 각 대표적인 화합물의 c-Abl 키나제 활성에 대한 IC50를 표 B에 열거한다.
표 B. c-Abl 키나제 활성에 대한 화합물의 IC50
3. 항-세포 증식 에세이
상기 무세포 에세이외에도, 본 발명의 화합물의 생물학적 활서은 세포-기초 에세이에서 측정하였다. 에세이는 다양한 세포 타입에서 PDGF 자극의 존재 또는 부재하에 세포 증식에 대한 화합물을 효능을 측정하는 것이다.
3a. PDGF 자극의 존재하에 정상 세포에서의 항-세포 증식
PDGF 자극의 존재하에 정상 인간 1차 세포, 특히 냉동보관된 인간 관상동맥 평활근 세포에서 세포 증식에 대한 본 발명의 화합물의 효능을14C-티미딘을 세포 DNA에 도입한 것에 기초하여 시험하였다.
재료
하기 재료를 그의 각 구입원으로부터 구입하였다: 재조합 인간 PDGF 베타 호모다이머, rhPDGF-BB (이하 "PDGF-BB"로 언급함)(R & D System (Minneapolis, MN,Cat. No 220-BB)로부터 입수); 냉동보관된 인간 관상동맥 평활근 세포(HCASMC), HCASMC용 조직 배양 배지, 및 평활근 성장 보충액(SMGS)(Cascade Biologics (Portland, OR, HCASMC Cat. No: C-017-5C; 배지 231 Cat. No: M-231-500; and SMGS Cat. No: S-007-25)로부터 구입); 섬광 마이크로플레이트로 처리된 96-웰 CytoStar 조직 배양액(Amersham (Piscataway, NJ, Cat. No: RPNQ0160)로부터 구입); 56 mCi/mmol (250 μCi/2. 5 mL)의 메틸14C-티미딘(NEN(Cat. No.: NEC568)로부터 구입); DMSO(Sigma (St. Louis, MO, Cat. No: D-5879)로부터 구입); 멸균 시약 저장소(Costar(VWR International, Inc., West Chester, PA, Cat. No: 4870)로부터 구입); Dulbecco's PBS(Gibco (Cat. No: 14190-136)로부터 구입); CytoStar 플레이트 바닥에 대한 배킹 테이프 백색 플레이트 커버(Packard (Cat. No: 6005199)로부터 구입)
방법
용량 100㎕의 SMGS을 포함하는 완전 배지 231중 대략 4000개의 세포/웰로 HCASMC을 시딩하였다. 80% 융합시까지 세포를 48시간동안 배양하였다. 이어서 24시간동안 무 SMGS 배지 231에서 정치시켰다. 총 용량 100㎕/웰중 50 ng/mL의 PDGF-BB를 포함하는 무 SMGS 배지 231로 세포 배지를 채우고; 100% DMSO중 일련의 희석된 농도의 1㎕의 시험 화합물을 각 웰에 가하였다. 최대 성장 대조군 웰에 대하여 1㎕의 100% DMSO를 가하고, 최소 성장(블랭크) 웰에 대하여 1㎕의 10mM 사이클로헥스이미드를 각 웰에 가하였다. 24시간동안 인큐베이션시킨 후, 20㎕의14C-티미딘 믹스를 각 웰에 가하고14C-티미딘 믹스를 하기 방법에 따라 제조하였다:
시약 원 플레이트(㎕) 웰(㎕)
14C-티미딘 220 2
무 SMGS 배지 231 1980 18
전체 믹스 2200 20
시험 화합물, PDGF-BB 및14C-티미딘을 포함하는 배지에서 추가로 24시간동안 세포를 인큐베이션시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 버리고 플레이트를 각각 200㎕의 PBS를 사용하여 3회 세척하였다. 연속하여 플레이트상의 각 웰에 200㎕의 PBS를 채웠다. 플레이트의 상부를 투명한 플레이트 실러로 실링하고 백색 플레이트 백킹 실러를 플레이트 하부에 적용시켰다. 각 웰 안쪽에 보유된14C를 Packard TopCount를 사용하여 측정하였다.
웰 안쪽의 보유된14C의 양을 웰 안쪽 세포의 증식과 관련시켰다. 시험 화합물이 PDGF-BB 유도된 HCASMC 증식을 저해하였을 때 화합물을 포함하는 웰은 화합물을 포함하지 않는 최대 성장 대조군 웰과 비교하여 소량의14C를 보유하였다. 본 화합물의 저해 효능을 시험하기 위하여 PDGF-BB 유도된 HCASMC 증식 저해에 대한 각 혼합물의 IC50을 상기 방법을 사용하여 측정하였다. 본 명세서에서 사용되는 바, 화합물을 포함하지 않는 최대 성장 대조군 웰과 비교하여 PDGF-BB 유도 HCASMC 증식의 양이 1/2로 감소되었을 때의 시험 화합물의 농도를 언급한다. 각 대표 화합물의 표 C에 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 IC50를 나타낸다.
3b. PDGF 자극 부재하에 정상 세포에서의 항-세포 증식
PDGF 자극의 부재하에 정상 인간 1차 세포, 특히 배꼽정맥내피세포(HUVEC)에서 세포 증식에 대한 본 발명의 화합물의 효능을 BrdU를 세포 DNA에 도입한 것에 기초하여 시험하였다.
재료
하기 재료를 그의 각 구입원으로부터 구입하였다: HUVEC 세포(Cascade Biologics, Cat No: C-015-10C); 배지 200(Cascade Biologics, Cat No: M-200-500); 저혈청 성장 보충액 (LSGS)(Cascade Biologics, Cat No: S-003-10); F12-K 배지(Gibco/BRL, Cat No: 21127-022); BrdU 키트 (Roche, Cat No: 1 647 229); 및 트립신/EDTA 용액(Cascade Biologics, Cat No: R-001-100).
방법
증식을 위해 HUVEC 세포를 LSGS로 보충된 M-200 배지에서 배양하였다. 연구를 위해 세포를 트립신/EDTA 용액으로 분리하고 10 mL의 F12K (LS, 저혈청) 배지로 3회 세척한 후 400xG에서 5분간 원심분리하였다. F-12K (LS) 배지는 0.2% 열-처리 송아지 혈청을 포함하는 F-12K 배지이다.
세포 농도를 F-12K (LS) 배지에서 약 5 x 104세포/mL로 조절하고 200㎕ (대략 1 x 104세포)를 96-웰 플레이트의 각 웰에 가하였다. 이어서 세포를 95% 대기/5% C02하에서 20시간동안 38℃에서 인큐베이션시켜 세포가 부착되도록 하고, 정치시켰다(quiescent).
세포 증식을 F12K (LS)중 50㎕의 LSGS의 1 : 10의 희석액을 가하여 자극시켰다. 최대-자극 대조군 웰은 50㎕의 LSGS의 1 : 10의 희석액을 가하여 제조하였다. 제로 대조군 웰은 50㎕의 F-12K (LS) 배지만을 포함하였다. 100% DMSO중 시험 화합물을 2.5㎕로 가하여 원하는 최종 약물 농도를 얻었다. 각 조건당 8개의 웰 복제물을 시험하였다. 세포를 37℃을 밤새도록 인큐베이션시켰다. 다음날 25㎕의 BrdU (F-12K (LS) 배지중 1: 100 희석된 저장액)을 각 웰에 가하였다.
세포를 추가로 20-24시간동안 인큐베이션시켰다. 배지를 제거하고 세포를 200㎕의 FixDent 용액 (BrdU 키트에 포함된)을 각 웰에 가하여 고정시킨 후 실온에서 추가로 30분간 인큐베이션시켰다. FixDent는 살짝 손가락으로 치고 플레이트를 빨아들여 제거하고 항체 희석 용액(BrdU 키트에 포함된)중 1:100 희석액으로 희석된 100㎕의 항-BrdU-POD (BrdU 키트에 포함된)를 각 웰에 가하였다. 희석된 항- BrdU-POD 용액을 사용 직전에 제조하였다. 플레이트를 실온에서 90분간 인큐베이션시켰다.
비결합 항체는 세척 용액(세척당 200㎕)으로 3회 세척하여 제거하였다. 세척 용액은 증류수로 세척 버퍼 저장액 (BrdU 키트에 포함된)을 1: 10으로 희석하여 제조하였다. 기질 용액(BrdU 키트에 포함된) (100㎕)을 각 웰에 가하고 추가의 30-40분간 인큐베이션시켰다. 플레이트를 96-웰 플레이트 판독기상에서 405 nm에서 판독하였다.
본 화합물의 저해 효능을 시험하기 위하여, PDGF-BB 비의존성 HUVEC 증식 저해에 대한 각개 화합물의 IC50을 상기 방법을 사용하여 측정하였다. 본 명세서에서 사용하고 있는 바, 화합물을 포함하지 않는 최대 성장 대조군 웰과 비교하여 HUVEC 증식 양이 1/2로 감소되었을 때의 시험 화합물의 농도를 언급한다. 본 발명의 대표 화합물에 대한 IC50를 표 C에 나타낸다.
3c. 종양 세포에서의 항-세포 증식
다양한 종양 세포에서의 세포 증식에 대한 본 발명의 화합물의 효능은14C-티미딘를 세포 DNA에 도입하여 시험하였다.
재료
상이한 세포, 세포성장 배지 및 성장 보충액을 사용한 것을 제외하고, 3a에 기술된 것과 유사하게 시험하였다. 다양한 인간 조직 오리진으로부터 유랠된 인간 종양 세포주(LoVo(결장으로부터), H460(폐로부터), T47D (유방으로부터), PC3(전립선으로부터), A375(흑색종으로부터), AsPC1(체장으로부터))를 American Type Culture Collection (ATCC)으로부터 입수하고 ATCC에 의해 제공받은 바와 같이 각 세포에 필요한 특정의 조건하에서 배양하였다. 완전 배지를 Cellgro로부터 입수하였다: Iscove's 배지(10% 우태아 혈청(FBS) 포함(Mediatech, Inc., Herndon, VA 20171, Cat. No. 10-016-CV).
방법
용량 100㎕의 완전 배지중 대략 웰당 3000-8000개의 세포로 종양 세포를 시딩하였다. 세포를 24시간동안 완전 배지에서 배양하고, 1㎕의의 시험 화합물을100% DMSO중에서 연속하여 희석하고 각 웰에 가하였다. 최대 성장 대조군 웰에 대하여 1㎕의 100% DMSO를 가하였다. 24시간동안 인큐베이션시킨 후, 20㎕의14C-티미딘 마스터 믹스를 각 웰에 가하고14C-티미딘 마스터 믹스를 하기 방법에 따라 제조하였다:
시약 원 플레이트(㎕) 웰(㎕)
14C-티미딘 220 2
완전 배지 1980 18
전체 믹스 2200 20
시험 화합물 및14C-티미딘을 포함하는 배지에서 추가로 24시간동안 37℃에서 세포를 인큐베이션시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 버리고 플레이트를 각각 200㎕의 PBS를 사용하여 2회 세척하였다. 연속하여 플레이트상의 각 웰에 200㎕의 PBS를 채웠다. 플레이트의 상부를 투명한 플레이트 실러로 실링하고 백색 플레이트 백킹 실러를 플레이트 하부에 적용시켰다. 각 웰 안쪽에 보유된14C를 Packard TopCount를 사용하여 측정하였다.
본 화합물의 저해 효능을 시험하기 위하여, 종양 세포주 증식 저해에 대한 각개 화합물의 IC50을 상기 방법을 사용하여 측정하였다. 본 명세서에서 사용하고 있는 바, 화합물을 포함하지 않는 최대 성장 대조군 웰과 비교하여 HUVEC 증식 양이 1/2로 감소되었을 때의 시험 화합물의 농도를 언급한다. 본 발명의 대표 화합물에 대한 IC50를 표 C에 나타낸다.
표 C. 세포 증식에 대한 대표 화합물의 IC50
3d. 백혈병 세포에서의 항-세포 증식
백혈병 세포, 특히 인간 만성골수성 백혈병 (CML) K562 세포주에서 세포 증식에 대한 본 발명의 화합물의 효능을 흐름세포측정 및 트립판 블루 배제 세포 계수 분석에 의해 시험하였다. CML K562 세포주에서 인간 CML의 유전자 홀마크인 온코진 bcr/abl을 발현시킨다고 밝혀졌다(Wu et al., 1995, Leukemia, 9 (5): 858-862).
재료 및 방법
인간 만성골수성 백혈병 (CML) K562 세포주를 American Type CultureCollection (ATCC)으로부터 입수하고 ATCC에 의해 제공받은 바와 같이 각 세포에 필요한 특정의 조건하에서 배양하였다. Becton Dickinson FACSCalibur 기기를 사용하여 흐름세포측정하였다. CycleTEST PLUS DNA Reagent Kit (Cat. No. 340242, Becton Dickinson)를 세포 염색을 위한 연구에서 사용하였다. Becton Dickinson으로부터 구입한 CycleTEST PLUS DNA Reagent Kit에 대한 프로토콜 및 표준 조작법에 따라 연구를 수행하였다. 간단하게, 상이하게 염색된 CML K562 세포주의 흐름세포측정 분석을 사용하여 24시간동안 다양한 농도의 화합물로 처리된 세포의 세포 주기 단계 분포 및 DNA 함량을 추측하였다. 화합물 14번으로 처리된 CML K562 세포를 먼저 프로피디움 요오다이드로 염색한 후 형광 분석법에 의해 세포 주기 프로파일을 측량하였다. 데이타 분석은 ModFit LT 세포 주기 데이타 분석 프로그램(Verity Software House, Topsham, Maine 04086, www. vsh. com)을 사용하여 수행하였다. 세포 생육성 시험은 본 분야의 기술자에게 공지되어 있는 방법으로 Trypan Blue 배재 분석(Trypan Blue from Sigma, Cat No. T 0776)을 사용하였다.
흐름세포측정 스펙트럼을 통해 화합물을 24시간동안 처리한 후 주기중 G2/M 단계에서 세포가 축적되고 농도-의존 방식으로 인간 CML K562 세포의 성장을 저지시킨다는 것이 입증되었다(표 D).
표 D. 화합물 처리 후 다양한 성장 단계에서의 세포(%)
Trypan Blue 배재 분석을 사용한 세포 생육성 연구를 통해 K562 세포를 화합물 14번으로 처리하므로써 농도-의존 방식으로 K562 세포에서 세포 증식인 감소된다는 것이 입증되었다. K562에서의 화합물 14번의 IC50은(즉, 화합물을 포함하지 않는 최대 성장 대조군과 비교하여 K562 세포 증식 양을 1/2로 감소시키는 화합물의 농도) Trypan Blue 배재 분석으로부터 측정된 바 약 10nM이었다.
흐름세포측정 및 Trypan Blue 배재 세포 계수 분석과 유사한 프로토콜을 사용하여 화합물 14번은 또한 G2/M 세포 주기 단계에서 다른 타입의 세포 예로서, H460 및 LoVo의 성장을 차단할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 범주내 화합물을 본 명세서에서 기술된 바와 같은 다양한 프로토콜을 사용하여 세포 증식을 저해하는 능력에 대하여 시험하였다.
4. 항-혈관신생 분석.
본 발명의 화합물의 혈관신생 저해 활성을 혈관신생의 matrigel 마우스 모델(MM 에세이)를 사용하여 생체내에서 측정할 수 있다(Passaniti et al., LaboratoryInvestigation, 67: 519-528,1992). matrigel 마우스 에세이는 혈관 신생을 측량하기에 잘 정착된 방법이다(see e g. Capogrossi et al., Methods in Molecular Medicine, Vascular Disease : Molecular Biology and Gene Therapy Protocols, Edited by: A. H. Baker, Humana Press Inc., Totowa, NJ, 1999). 이 모델은 혈관 신생 과정의 모사로서 관련성을 갖고 생체내에서 다양한 화합물/시약의 혈관신생 및 항-혈관신생을 평가하기 위하여 사용될 수 있다. 다른 혈관 신생 모델(예: RAR 에세이)에서 입증된 항-혈관신생 활성을 갖는 화합물은 인간 종양 이종이식 모델에서 종양 성장을 감소시키고 MM 에세이에서 혈관신생의 효능이 있는 저해제로서 밝혀졌다. 동물을 포함하는 모든 방법은 American Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care (AAALAC)에서 전체적으로 인정받은 동물 시설에서, Guide for the Care and Use of LaboratoryAnimals (NIH)에 따라 수행하였다. RWJ-PRI Internal Animal Care and Use Committee (IACUC)에 의해 프로토콜을 허가받았다.
방법
일반 수컷 마우스(C57BL/6J)에 단일 정제된 프로-신생혈관 성장 인자 (100-500 ng/mL of either rhPDGF-BB (supra), 재조합 인간 기초 섬유모세포 성장 인자, rhFGF-기초 (R & D System Cat. No 233-FB) 또는 재조합 인간 혈관 내피 성장 인자, rhVEGF (PanVera Cat. No R2951) 및 헤파린 (35 U/mL)가 보충된 냉각된 매트리겔 1.0 mL를 피하 주사했다(복근 중간에서 흉곽 아래에 정맥으로). 화합물을 0.5%메틸셀룰로스 중의 0.1 % 현탁액 (1 mg/mL 최종 농도)으로서 제조했다. 비히클 또는 테스트 화합물 (치료군 당 8-10마리의 마우스)을 매트리겔 주사 2시간 후 위관 영양 시작에 의해 경구적으로 투여했다. 투여는 3일 연속 계속되었다(즉, 제1일에 qd 투여, 제 2일에 bid 투여, 제3일에 bid 투여).
비히클 또는 약물의 마지막 투여 대략 18시간 후, 마우스를 안락사시키고, 매트리겔 플러그를 손상되지 않게 외과적으로 제거했다 (지지를 위해 복막 안쪽의 일부를 유지하면서 덮여 있는 피부를 제거하고, 플러그를 잘라냈다). 플러그를 1.0 mL 멸균된 0℃ 물을 함유하는 라벨을 붙이기 전의 튜브에 두고, 잘게 썰고 헤모글로빈(Hb)에 대해 밤새 37 ℃ 수조에서 약한 교반을 주면서 추출했다. 튜브를 다음날 3000 rpm에서 20분 동안 원심분리했다. 상청액을 제거하고, 플러그 추출물 중의 헤모글로빈의 농도를 Drabkin 분석 방법을 이용하여 분광 광도적으로 측정하고(Drabkin's reagent kit 525-A; SIGMA) 및 Beckman DU 7400 스펙트로포토미터 상에서 읽었다. 플러그의 헤모글로빈 함량은 신생혈관 반응의 직접적인 지료로서 이용되었으며, 플러그 헤모글로민 함량의 감소는 인 비보 항-신생혈관 활성의 지표였다. 인 비보에서 PDGF-BB-자극된 신생혈관형성을 저해하는 화합물의 능력을 비히클 처리된 대조군 마우스와 직접 비교하였다. 통계학적 유의성이 고려된 0.05 또는 그 미만의 ap-값으로 그룹간 차이를 Mann-Whitney 테스트를 이용하여 통계학적으로 계산하였다.
본 발명의 범위내의 임의의 화합물은 여기에서 기술된 인 비보 MM 분석 프로토콜을 이용하여 시험될 수 있다. PDGF가 보충된 인 비보 MM 분석으로부터의 본발명의 대표적인 화합물의 결과는 표 E로 나타난다.
표 E. PDGF-BB로 보충된 인 비보 MM 분석에서의 신생혈관형성을 저해하는 대표적인 화합물
화합물 No. 30mg/kg po에서의 % 저해
14 40
12 45
26 42
5. 항-종양 분석
실험적 화합물의 항종양 활성은 인간 종양 누드 마우스 이종이식 모델을 이용하여 인 비보에서 평가되었다. 동물을 포함한 모든 과정은 AAALAC(the American Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care ) 및 NIH(The Guide for the Care and Use ofLaboratoryAnimals)와 협력에 의해 모든 완전히 공인된 동물 설비 중에서 수행되었다. RWJ-PRI IACUC( Internal Animal Care and Use Committee)에 의해 프로토콜이 승인되었다.
인간 종양 세포주 (LoVo, MDA-MB-231, H460 등 )은 American Type Culture Collection으로부터 얻었으며, 각각의 세포 유형에 대해 요구되는 특이적 조건 하에서 배양했다. 암컷 무-흉선 누드 마우스(Charles River nu/nu)에 제 0일에 0.1 mL 부피로 1-2 x 106종양 세포를 허벅다리 서혜부 지역에 피하 주사했다. 성장 지연 연구를 위해, 종양 세포 접종 3일 후 시작하여 마우스에 비히클(대조군) 또는 실험 화합물을 경구적으로 투여했다. 화합물은 0.5% 메틸셀룰로스 중에서 제조되었으며, 치료군은 30-35 연속일 동안 bid로 투여했다. 종양성장을 치료 기간 동안칼리퍼를 이용하여 주 2회 측정했다. 종양 지역(mm2)을 길이 x 너비의 결과로 계산했다. 체중량을 주 2회 얻고, 체중의 감소를 전체 독성의 척도로서 이용하였다. 연구 종결시, 마우스를 안락시키고, 고체 종양을 외과적으로 손상없이 절개해 무게를 쟀다. 최종 종양 무게는 첫번째 효능 종점으로서 제공되었다. 치료군과 대조군 마우스 간의 차이는 ANOVA 및 Dunnett의 t-테스트로 통계학적으로 분석되었다.
본 발명의 범위 내의 임의의 화합물은 여기에서 기술된 인간 종양 누드 마우스 이종이식 모델을 이용하여 인 비보에서 시험될 수 잇다. 대표적인 화합물, 화합물 No. 14는 인 비보 인간 종양 누드 마우스 이종이식 모델 연구로부터 50mg/kg의 약물로 72 %까지 종양 성장을 억제했다 .
6. 방사선과 병용된 치료
방사선치료는 인간 전립선 및 난소 암을 포함한 모든 유형의 암을 치료함에 있어 주된 치료 양태이다. 본 발명의 범위 내의 화합물의 항 증식성 활성을 방사선 치료와 함께 병용하여 시험했다. 클로노제니시티(clonogenicity) 분석이 두 개의 사잉한 인간 암 세포주, DU145 (전립선 암) 및 MDAH2774 (난소 암) 상에서 방사선 및 본 발명의 대표적 화합물, 화합물 No. 14의 병용 치료 후 수행되었다 .
재료 :
세포 DU145 (전립선 암) 및 MDAH2774 (난소 암)를 ATCC로부터 얻었다 ; 성장배지 MEM 배지 (Mediatech, Herndon, VA)를 8% FBS, 50 U/ml 페니실린 및 50㎍/㎖ 스트렙토마이신(Hyclone, Logan, UT), 2mM L-글루타민(Hyclone, Logan, UT), 25mM HEPES(Hyclone, Logan, UT)로 보충했으며; McCoy's 5A 배지(Mediatech, Herndon, VA)는 8% FBS, 50 U/ml 페니실린 및 50㎍/㎖-Strep (Hyclone, Logan, UT) 및 글루타민 2mM L-글루타민 (Hyclone, Logan,UT)로 보충하였고,137Cs γ-공급원은 감마셀 1000 엘리트 방사선조사장치(Gammacell 1000 Elite irradiator)였다 (MDS Nordion, Kanata, Ontario, Canada); DMSO; 1X PBS; 메탄올 ; 0.25% 크리스탈 바이올렛, 및 60mm 조직 배양 접시.
방법:
원하는 세포 수에서 DU145 또는 MDAH2774 세포를 초기 로그기(log phase)에서 각각 8% FBS, 페니실린, 스트렙토마이신, L-글루타민이 보충된 MEM 배지, 또는 8% FBS, 페니실린, 스트렙토마이신 및 글루타민이 보충된 McCoys 배지 중의 60mm 디쉬 상에 플래이팅했다. 세포를 세 배로 플레이팅했다. 다양한 농도의 화합물 No. 14를 플레이팅 14시간 후 세포에 가했다. 세포 배지 내의 화합물의 최종 농도는 1 내지 100nM 범위였다. 시험 화합물로의 24시간 배양 후 동일한 크기의 두 그룹으로 나누었다. 첫번째 그룹 내의 플래이트를137Cs γ-공급원(투여율 3.32 Gy/min)를 이용하여 7.3Gy (DU145 세포를 함유한 플래이트) 또는 5.4Gy (MDAH2774 세포를 함유한 플래이트)로 방사선 조사했다. 플래이트의 두번째 그룹은 동일하게 처리하였으나 방사선 조사하지는 않았다. 세포를 시험 화합물을 함유하는 배지 중에서 추가적 24시간 동안 배양했다. 그 후, 세포에 신선한 화합물이 없는 배지로 보충하고, 추가적인 11일 동안 자라도록 했다. 그 후, 세포를 메탄올로 고정시키고, 0.25% 크리스탈 바이올렛로 염색하고, 50 세포 이상을 함유하는 클론들을 계수했다.
이들 연구로부터 얻은 결과는 30 nM 농도에서 시작하여, 화합물 No. 14가 방사선의 존재 또는 부존재 하에서 DU145 및 MDAH2774 세포 둘다에서의 콜로니 형성에 대한 두드러진 저해적 활성을 보이나, 저해적 효과는 명백하게도 방사선으로의 것보다는 더 크다는 것을 나타냈다(표 F). 더욱 극적인 효과를 갖는 농도 의존적으로 나타나는 활성은 각각의 세포주에서 방사선 조사와 함꼐 100 nM 화합물에서 달성되었다.
결과는 G2/M 성장 정지 하의 세포가 방사선과 같은 추가적인 상해에 보다 취약하고 민감하다고 예상되므로 화합물 No. 14 가 증식하는 암세포에 있어서 G2/M 성장 중지를 야기한다는 관찰과 일치했다.
본 발명의 범위 내의 임의의 화합물은 여기에서 기술된 프로토콜을 이용하여 방사선 치료에 대한 세포를 민감하게 하는 그들의 능력에 대해 시험될 수 있었다.
표 F. 방사선 조사 및 화합물 No. 14의 병용 치료 상의 클로제니시티 분석.
화합물 농도(nM) DU145 클론의 수(3개의 플래이트의 평균) MDAH2774 클론의 수(3개의 플래이트의 평균)
W/o 방사선(초기플래이팅된 200개의 세포 W/o 방사선(초기플래이팅된 1200개의 세포 W/o 방사선(초기플래이팅된 200개의 세포 W/o 방사선(초기플래이팅된 1000개의 세포
0 133 134 101 121
1 118 117 98 121
3 108 100 96 125
10 111 126 110 121
30 100 57 35 8
100 22 5 8 3
이 연구는 낮은 농도의 본 발명의 화합물로 선처리된 암 세포가 화합물 또는 방사선 단독과 비교하여, 방사선과 병용된 경우 콜로니 형성의 더 높은 감소를 보인다는 것을 보였다. 이 일차적 연구는 방사선 치료가 표준 치료 양태인 경우 암에 있어서 방사선 요법과 병용하여 본 발명의 화합물을 이용하는 이론을 뒷받침한다.
7. 모 화합물의 프로드럭으로의 전환
활성 제제의 화학적 수정은 특정 바이오스페이스의 관점에서 용해성, 안정성, 흡수성, 이동성 및 생체 이용률과 같은 화학-물리적 특성을 유의미하게 변화시킬 수 있다는 것이 증명된 바 있다 (Bioreversible Carrier in Drug Design, by Edward B. Roche, Pergamon Press, 1987 참조). 프로드럭은 에스테라제와 같은 효소에 의해 활성 제제로 가역적으로 가수분해되어 되돌아갈 수 있는 분자이다. 본 발명의 화합물의 프로-드럭은 모 화합물로의 그들의 가능한 인 비보 전환에 대해 인 비트로 및 인 비보 분석 시스템에서 평가되었다.
본 발명의 대표적인 화합물, 화합물 No. 14의 프로-드럭을 2시간 동안 신선하게 제조된 래트 혈장 중에서 배양했다. 이들 프로-드럭의 PDGF-R 키나아제 저해적 활성을 혈장 배양 전 및 후에 분석했다. PDGF-R 키나아제 저해 분석을 상기한 바와 같이 수행하였다. 혈장 중에서의 2시간 배양이 프로드럭의 PDGF-R 키나아제 저해적 활성을 유의하게 증가시키는 것으로 나타났다. 이는 유의한 양의 프로드럭이 래트 혈장 중에서 모 약물로 전환되었음을 제시한다. 실제로, 유의한 양의 모화합물이 래트 혈정으로의 2시간 배양 후의 HPLC 분석에 의해 탐지되었다(표 G).
또한, 프로드럭은 약물 동력학 연구에 있어서 래트에게 경구적으로 투여되었으며(10 mg/kg), 프로드럭의 모화합물로의 전환은 HPLC/MS/MS 분석에 의해 관찰되었다. 모 화합물 또는 모 화합물의 글루쿠로나이드 컨쥬게이트가 약물 동력학 연구로부터 래트의 혈장 중에서 탐지되었다 (표 G).
표 G: HPLC에 의해 측정된 대표적인 프로드럭의 모화합물 No. 14로의 전환.
화합물 번호 래트 혈장 중에서의 배양(2시간) 빠른 PK (0. 5h) (농도. μM)
모화합물의 % 프로드럭 모화합물 글루쿠로나이드 컨쥬게이트
578 0% 7.8 0 0.007
432 22% 0.08 0.05 0.9
465 6% 0.223 0 6.664
433 47% 0.06 0.1 3.9
471 56% 0 1.856 34.79
436 1.5% 0.038 0 3.347
본 발명의 범위 내의 임의의 모 화합물로의 프로드럭의 전환은 여기에서 기술된 프로토콜을 이용하여 시험될 수 있었다.
본 발명의 화합물의 이용의 방법
본 발명의 화합물은 세포 증식 질환 또는 PDGF-R 관련 장애의 치료/예방의 방법으로 이용될 수 있다. 그들은 또한 신규한 PDGF-R 저해제를 동정하는 방법, 예를 들어 합리적 설계(rational design)를 통한 방법에 이용될 수 있다.
1. 합리적 설계에 기초한 신규한 PDGF-R 키나아제 저해제의 동정 방법.
본 발명의 한 면으로, 본 발명의 화합물은 합리적 설계에 기초한 신규한 PDGF-R 키나아제 저해제를 동정하기 위해 이용될 수 있다.
여기에서 사용된 "합리적 설계(rational design)"는 PDGF-R 키나아제의 저해제의 3차원전 구조에 기초한 PDGF-R 키나아제 저해제의 설계 방법, 바람직하게는 PDGF-R 단백질과 복합된 PDGF-R 키나아제, 바람직하게는 인간 PDGF-R 단백질, 및 보다 바람직하게는 인간 PDGF-R 단백질의 키나아제 촉매적 도메인의 3차원적 구조를 포함하는 방법을 말한다. 여기에서 사용된, "PDGF-R 키나아제 촉매적 도메인PDGF-R 키나아제 활성에 요구되는 최소한의 아미노산 서열로 구성되는 폴리펩티드를 말하며, 여기에서 PDGF-R 키나아제 활성에 요구되는 최소한의 아미노산 서열은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 촉매적 도메인은 인간 또는 동물의 PDGF-R의 것일 수 있다. 예를 들어, "PDGF-R 키나아제 촉매적 도메인"은 GenBank 수탁 번호: AAA36427의 아미노산 545 내지 1106을 포함할 수 있다.
합리적 설계에 기초한 구조는 프로테아제 및 단백질 티로신 포스파타제와 같은 다양한 효소에 대한 신규한 소분자 저해제를 동정하는데 성공적으로 이용된다. 합리적 설계에 근거한 신규한 PDGF-R 키나아제 저해제를 동정하는 방법은:
(a) PDGF-R 키나아제 촉매적 도메인를 포함하는 폴리펩티드의 부존재 또는 존재 하에서 화학식 I 또는 II의 화합물의 3차원적 구조를 결정하고;
(b) 화합물 단독 또는 상기 화합물 및 PDGF-R 간의 분자간의 상호작용에 대한 3 차원적 구조를 분석하며;
(c) 화합물 단독에 대한 구조를 모방하거나 예상되는 상호작용을 결합시키는화합물을 선택하고;
(d) 상기 설계된 화합물을 합성하며;
(e) 결합하여 PDGF-R 키나아제 활성을 저해하는 분자의 능력을 결정하는 단계를 포함한다. 이 단계들은 상호작용 특징을 정밀하게 조율하여 최적의 화합물을 얻기 위해 반복될 수 있다.
3차 구조는 예를 들어, X-선 결정학, 핵자기공명 또는 호모로지 모델링(homology 모델ing)과 같은 잘 알려진 모든 방법에 의해 얻을 수 있다.
본 발명의 특정 방법은 상기 화합물 및 PDGF-R간의 분자간의 상호작용에 대한 3차원적 구조, 바람직하게는 PDGF-R의 활성 키나아제 도메인을 분석하는 것을 포함한다. 본 발명은 분자간의 상호작용을 분석함에 있어서 도움을 주는 분자 모델링 소프트웨어에서 PDGF-R과 복합된 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 3차원적 구조의 정보의 이용을 포함한다. 분자간 상호작용에 중요한, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 키(key) 잔기 뿐만 아니라 PDGF-R 상에 유사하게 결합하는 부위가 동적 및 분석될 것이다.
본 발명의 또다른 특정 방법은 상기 동정되는 예상되는 상호 작용을 결합시키는 화합물을 설계하는 것을 포함한다. 그러한 컴퓨터-어시스트 모델링 및 약물 설계는 화학적 구조 분석, 분자의 정전기적 포텐셜, 단백질 접힘 등과 같은 정보를 이용할 수 있다. 그러므로, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 및 PDGF-R 간의 분자간 상호작용에 따라, 신규한 PDGF-R 키나아제 저해제는 설계된 화합물의 PDGF-R에의 특이적 결합을 허용하도록 설계될 것이다. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 초기설계에 대한 주형으로 제공될 것이다.
발명의 또다른 특정 방법은 상기 동정되는 예상되는 상호작용을 결합시키는 설계된 화합물을 합성하는 것을 포함한다. 그러한 화합물의 계열은 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 합성될 수 있다. 예를 들어, 여기에서 기술된 합성 방법 또는 이들 방법의 변형은 설계된 화합물을 합성하기 위해 유용한 것으로 증명될 수 있다.
또한 발명의 또다른 특정 방법은 결합하여 PDGF-R 활성을 저해하는 그들의 능력에 대한 신규한 화합물을 분석하는 것을 포함한다. PDGF-R 키나아제 활성을 저해하는 화합물의 능력은 무-세포 PDGF-R 키나아제 분석; PDGF-BB 자극 HCASMC 세포 증식 및 인간 종양 세포 증식 분석; 인 비보 항혈관신생 MM 분석; 및 인간 종양 마우스 이종이식 분석를 포함하는, 상기 기술된 임의의 생물학적 분서긍ㄹ 이용하여 측정할 수 있다.
본 발명의 범위 내의 화합물은 또한 c-Abl 키나아제에 대한 저해적 활성을 나타내므로, 신규한 c-Abl 키나아제 저해제는 상기 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 합리적 설계에 의해 동정될 수 있다.
그러한 방법은
(a) c-Abl 키나아제 촉매적 도메인을 포함하는 폴리펩티드의 부존재 또는 존재 하에서 화학식 I 또는 II의 화합물의 3차원적 구조를 결정하고;
(b) 화합물 단독 또는 상기 화합물 및 c-Abl 간의 분자간 상호작용에 대한 3차원적 구조를 분석하며 ;
(c) 화합물 단독에 대한 구조를 모방하거나 예상되는 상호작용을 결합시키는 화합물을 선택하고;
(d) 상기 설계된 화합물을 합성하여;
(e) 결합하여 c-Abl 키나아제 활성을 저해하는 분자의 능력을 결정하는 단계를 포함한다.
2. 치료/예방의 방법
본 발명의 또다른 면에서, 본 발명의 화합물은 세포 또는 대상체에서 PDGF-R 키나아제 또는 c-Abl 키나아제 활성을 저해 또는 감소시키거나, 대상체에서 PDGF-R 또는 세포 증식 관련된 장애를 치료하기 위해 이용될 수 있다.
이 측면에 대한 하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물로 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는 세포 내에서 PDGF-R 또는 c-Abl의 키나아제 활성을 감소 또는 저해하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에 있어서 PDGF-R 또는 c-Abl의 카나아제 활성을 저해하는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물로 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에 있어서 세포 증식을 저해하는 방법을 제공한다.
세포 또는 대상체 있어서 PDGF-R 또는 c-Abl의 키나아제 활성은 상기 기술된 PDGF-R 키나아제 분석 또는 c-Abl 키나아제 분석과 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다.
여기에서 사용된, 용어 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인, 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 말한다.
이 측면에 대한 다른 구체예에서, 본 발명은 세포 증식성 장애 또는 PDGF-R 관련 장애의 발전의 위험에 있는(또는 그러기 쉬운) 대상체를 치료하기 위한 예방적 및 치료학적 방법을 둘다를 제공한다..
한 예에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 예방적 유효량의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함으로써, 대상체에 있어서 세포 증식성 장애 또는 PDGF-R 관련 장애를 예방하기 위한 방법을 제공한다. 상기 예방제의 투여는 질환 또는 장애가 예방되거나, 다르게는 그의 진행이 지연되도록 세포 증식성 장애 또는 PDGF-R 관련 장애의 증상 특징의 징후 이전에 일어날 수 있다.
또다른 예에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함으로써 대상체에 있어서 세포 증식성 장애 또는 PDGF-R 관련 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 상기 치료제의 투여는 상기 치료제가 세포 증식성 장애 또는 PDGF-R 관련 장애에 상쇄적인 요법으로서 제공되도록, 장애의 증상 특징의 징후와 동시에 일어날 수 있다.
용어 "예방적 유효량"은 연구원, 수의사, 의학 박사 또는 기타 임상의에 의해 여겨지는 질병의 개시를 대상체에 있어서 저해하거나 지연시키는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 말한다.
여기에서 사용된, 용어 "치료학적 유효량"은 치료되어질 질환 또는 장애의 증상의 완화를 포함하는, 연구원, 수의사, 의학 박사 또는 기타 임상의에 의해 여겨지는 대상에에 있어서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 말한다.
본 약제학적 조성물에 대한 치료학적 및 예방적 유효 투여량을 결정하기 위한 방법은 당업계에에 공지되어 있다.
여기에서 사용된, 용어 "조성물"은 특정된 양으로 특정된 성분을 포함하는 산물 및 직접적 또는 간접적으로, 특정된 양의 특정된 성분의 배합으로부터 생겨난 임의의 산물을 포함하는 것으로 의도된다.
여기에서 사용된, 용어 "PDGF-R 관련 장애", 또는 "PDGF 수용체 관련 장애", 또는 "PDGF 수용체 관련 장애 티로신 키나아제"는 PDGF-R 활성, 예를 들어, PDGF-R의 과활성, 및 이들 질병에 수반되는 증상에 관련되거나 포함하는 질환을 포함할 것이다.
용어 "PDGF-R의 과활성"은
1) 일반적으로 PDGF-R를 발현하지 않는 세포 내에서의 PDGF-R의 발현;
2) 일반적으로 PDGF를 발현하지 않는 세포에 의한 PDGF의 발현;
3) 원치않는 세포 증식을 이끄는 증가된 PDGF-R 발현;
4) 원치않는 세포 증식을 이끄는 증가된 PDGF 발현; 또는
5) PDGF-R의 구조적 활성화를 이끄는 돌연변이를 말한다.
"PDGF-R 관련 장애"의 예는 비정상적으로 높은 양의 PDGF 또는 PDGF에서의돌연변이에 기인하는 PDGF-R의 과자극으로 발생된 장애, 또는 비정상적으로 높은 양의 PDGF-R 또는 PDGF-R에서의 돌연변이에 기인하는 비정상적으로 높은 양의 PDGF-R 활성으로 발생된 장애를 포함한다. PDGF의 과활성은 암(신경아교종, 폐, 유방, 결장, 전립선, 위 및 식도, 백혈병 및 림프종), 및 죽상경화증, 이식-유도 혈관병증, 신생혈관내막 형성, 폐 섬유증(lung fibrosis), 재발협착, 허파 섬유증(pulmonary fibrosis), 사구체신염, 사구체경화증, 선천성 다낭성 신이형성증, 신장 섬유증, 및 류마티스성 관절염과 같은 기타 세포 증식성 장애를 포함하는 많은 심각한 질환의 병리학에 관련되는 것으로 알려져 있다 (Ostman A, Heldin CH., Adv. 암 Res, 80: 1-38,2001, 및 references therein).
용어 "세포 증식성 장애"는 다세포성 생물체에 해로운(즉, 불안 또는 감소된 기대 수명) 다세포성 생물체에서의 하나 이상의 아집단 세포의 원치않는 세포 증식을 말한다. 세포 증식성 장애는 동물 및 인간의 상이한 유형에서 일어날 수 있다. 예를 들어, 여기에서 사용된 "세포 증식성 장애"는 종양성 및 기타 세포 증식성 장애를 포함한다. 여기에서 사용된 "종양성 장애"는 제어되지않는 세포의 과생장을 말한다. 종양성 장애의 예는 이에 제한되는 것은 아니나, 신경아교종 암, 폐 암, 유방 암,결장 암, 전립선 암, 위 암,식도 암, 결장 암, 이자 암, 난소 암, 척수이형성증, 다발골수종, 백혈병 및 림프종과 같은 암을 포함한다. 백혈병의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니나 만성 골수성 백혈병 (CML); 급성 림프구성 백혈병 (ALL); 만성 호중구성 백혈병 (CNL); 급성 미분화성 백혈병 (AUL); 및 급성 골수성 백혈병 (AML)을 포함한다. 기타 세포 증식성 장애의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 죽상경화증, 이식-유도 혈관병증, 신생혈관내막 형성, 폐 섬유증, 황반 변성, 재발협착, 허파 섬유증(pulmonary fibrosis),사구체신염, 사구체경화증, 선천성 다낭성 신이형성증, 신장 섬유증, 당뇨망막병증 및 류마티스성 관절염을 포함한다.
이 측면에 대한 추가의 구체예에서, 본 발명은 대상체에서 세포 증식성 장애 또는 PDGF-R 관련 장애의 발병을 치료 또는 저해하는 복합 요법을 포함한다. 복합 요법은 치료학적 또는 예방적 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 대상체에 투여하는 것, 및 화학요법, 방사선 요법, 유전자 치료 및 면역요법을 포함하는 하나 이상의 항-세포 증식 요법을 포함한다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학용법과 병용하여 투여될 수 있다. 여기에서 사용된, 화학요법은 화학요법제를 포함하는 치료를 말한다.
다양한 화학요법제가 여기에서 개시된 복합된 치료 방법에서 사용될 수 있다. 대표적인 것으로서 고려되는 화학요법제는, 이에 제한되는 것은 아니나, 안드리아마이신, 닥티노마이신, 미토마이신, 카미노마이신, 다우노마이신, 독소루비신, 타목시펜, 탁솔, 탁소테르, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 에토포사이드 (VP-1. 6), 5-플루오로우라실 (5FU), 사이토신 아라비노사이드, 사이클로포파미드, 티오테파, 메쏘트렉세이트, 캄프토테신, 헤르셉틴, 액티노마이신-D, 미토마이신 C, 시스플라틴 (CDDP), 아미노프테린, 콤브레타스타틴(combretastatin(s)) 및 그의 유도체 및 프로드럭을 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 방사선 요법과 병용하여투여될 수 있다. 여기에서 사용된, "방사선 요법"은 방사선에 그를 필요로 하는 대상체를 노출시키는 것을 포함하는 치료를 말한다. 그러한 요법은 당업자에게 공지되어 있다. 방사선 요법의 적당한 계획은 임상적 요법에서 이미 사용되는 것들과 유사할 것이며, 여기에서 방사선 요법은 단독으로 또는 다른 화학요법과 병용하여 사용된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 유전자 치료와 병용하여 투여될 수 있다. 여기에서 사용된, "유전자 치료"은 종양 발달에 관련된 특정 유전자를 표적으로 하는 치료를 말한다. 가능한 유전자 치료 전략은 불완전한 암-저해적 유전자의 복원, 성장 인자 및 그들의 수용체를 코딩하는 유전자에 상응하는 안티센스 DNA 또는 소위 '자살 유전자'로의 트랜스덕션 및 또는 트랜스펙션을 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 면역 요법과 병용하여 투여될 수 있다. 여기에서 사용된, "면역 요법"은 특정 단백질에 특이적인 항체를 통하여 종양 발달과 관련된 특정 단백질을 표적으로 하는 치료를 말한다. 예를 들어, 혈관 내피 성장 인자에 대한 모노클로날 항체가 암을 치료하는데 사용된 바 있다.
본 발명의 화합물에 부가하여 제 2의 약제가 이용되는 경우, 두 개의 약제는 함께 단일 조성물로, 분리하여, 순차적으로, 대략 동시에 또는 분리적인 투여 계획 상으로 투여될 수 있다.
당업자에 이해되어질 것과 같이, 화학요법제의 적당한 투여량은 일반적으로임상적 치료에서 이미 사용된 것과 유사하거나 그보다 적을 것이며, 여기서 화학요법은 단독으로 또는 다른 화학요법과 병용하여 투여된다. 오직 예의 방식으로서, 시스플라틴과 같은 제제, 및 기타 DNA 알킬화제가 암을 치료하기 위해 널리 사용된다. 임상적 적용에서 사용된 시스플라틴의 유효 투여량은 총 3번의 과정에 대해 매 3주간 5일 동안 20mg/m2이다. 시스플라틴은 경구적으로 흡수되지 않으므로, 정맥내, 피하, 종양내 또는 복막 내로 운반될 것이다.
추가로 유용한 제제는 DNA 복제, 유사분열 및 염색체 분리에 관여하는 화합물을 포함한다. 독소루비신으로 또한 알려진 안드리아마이신, 에토포사이드, 베라파밀, 포도필로톡신 등을 포함하는 화학요법 화합물이 신생물의 치료를 위한 임상적 셋팅에서 넓게 사용된다. 이들 화합물은 안드리아마이신에 대해 21일 간격으로 25-75mg/m2의 범위의 투여량으로 정맥으로 볼루스 주사를 통해 투여되고, 에토포사이드에 대해서는 정맥으로 35-50mg/m2또는 정맥 투여량의 두 배로 경구적으로 투여된다. 5-플루오로우라실 (5-FU)과 같이 폴리뉴클레오티드 전구체의 합성 또는 충실을 방해하는 제제가 신생물 세포을 표적으로 하는데 우선적으로 이용된다. 꽤 독성임에도 불구하고, 5-FU는 3 내지 15 mg/kg/일의 범위의 투여량으로 정맥내 투여를 통해 일반적으로 이용된다.
본 발명의 화합물은 대상체에 전신적으로, 예를 들어, 정맥내로, 경구적으로, 피하로, 근육내로, 진피내로, 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 대상체에 국소적으로 투여될 수 있다. 국소 전달 시스템의 비 제한적 예로 정맥내 약물 전달 카테터, 와이어, 약물학적 스텐트 및 관내 포장(endoluminal paving)을 포함하는 관내 의학적 장치의 이용을 포함한다. 본 발명의 화합물은 추가로 표적 부위에서 매우 높은 농도의 화합물을 달성하기 위한 표적하는 제제와 병용하여 대상체에게 투여될 수 있다. 추가로, 화합물은 수시간에서 수주의 범위의 기간 동안 표적 조직과 접촉하는 약물 또는 제제를 보유하는 목적으로 신속 방출성 또는 서방성으로 제제화될 수 있다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 연합하여 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 광학적 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 약 0.1 mg 및 1000 mg, 바람직하게는 약 100 내지 500 mg의 화합물을 함유할 수 있으며, 선택된 투여의 방식에 대해 적합한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 구 "약제학적으로 허용되는"은 동물 또는 인간에 투여될 때 적합한 것으로 역작용, 알레르기 작용 또는 기타 부작용을 만들어 내지 않는 분자적 실체 및 조성물을 말한다. 수의학적 이용은 본 발명 내에 동일하게 포함되며 "약제학적으로 허용되는" 제제는 임상적 및/또는 수의학적 이용 모두에 대한 제제를 포함한다. 담체는 이에 제한되는 것은 아니나, 결합제, 현탁 제제, 윤활제, 향미제, 감미제, 보존제, 염료 및 코팅제를 포함하는 필요한 불활성 약제학적 부형제를 포함한다. 경구투여에 적합한 조성물은 환제, 정제, 캐플릿, 캡슐제(각각 즉시 방출, 정기 방출 및 서방제를 포함한다), 과립제 및 분제와 같은 고체 형태, 및 용액제, 시럽, 엘릭시르제, 유제 및 현탁제와 같은 액제 형태를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 멸균 용액제 , 유제 및 현탁제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명 화합물의 서방성을 위한 약제학적 조성물을 또한 포함한다. 조성물은 서방성 담체(일반적으로 폴리머성 담체) 및 본 발명의 화합물을 포함한다. 서방성 생분해성 담체는 당업계에 잘 알려져 있다. 이들은 입자 내에 활성 화합물(들)을 포획하고 안정한 환경 하에서(예컨대, 수성, 산성, 염기성 등) 서서히 붕괴/용해시키는 입자를 형성하여, 체액 내에서 붕괴/용해시키고 그 내의 활성 화합물(들)을 방출시키는 물질이다. 입자는 바람직하게는 나노입자 (즉, 직경 약 1 내지 500 nm, 바람직하게는 약 50-200 nm, 및 가장 바람직하게는 약 100 nm)이다.
본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 광학적 이성체, 에난티오머, 에스테르, 디아스테레오머, 라세미 화합물 또는 라세미 혼합물 및 그의 염을 활성성분으로, 통상적인 약제학적 합성 기술에 따라 약제학적 담체와 친밀히 혼합되며, 담체는 투여, 예컨대 , 경구 또는 근육내로와 같은 비경구 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여형으로 조성물을 제조함에 있어서, 임의의 유용한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 현탁액, 엘릭시르제 및 용액제와 같은 액체 경구 제제에 대해, 적합한 담체 및 부가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 발색제 등을 포함하며; 예를 들어, 분제, 캡슐제, 캐플릿, 겔캡 및 정제와 같은 고체 경구 제제에 대해, 적합한 담체 및 부가제는 녹말, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등을 포함한다.
그들의 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐제가 가장 이로운 경구 단위 투여형으로 대표되며, 이 경우 고체 약제학적 담체가 명백하게 사용된다. 원한다면, 정제는 표준적 기술에 의해 당 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 비경구에 대해, 담체는 다른 성분이 포함될 수 있음에도 불구하고 예를 들어, 용해성을 돕는 목적을 위해 또는 보존을 위해, 대개는 멸균수를 포함할 것이다. 주가가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있으며, 이 경우 적합한 액체 담체, 현탁화 제제 등이 사용될 수 있다. 서방성을 위한 제제에서, 서방성 담체, 일반적으로 폴리머성 담체, 및 그들의 화합물이 유기 용매 중에서 첫번째로 용해 또는 분산된다. 그 후, 용해된 유기 용매는 수성 용액으로 가해져 유-중-수 타입의 유액을 얻는다. 바람직하게는, 수성 용액은 표면 활성제(들)를 포함한다. 결과적으로 유기 용매는 유-중-수 타입 유액으로부터 증발되어 서방성 담체 및 본 발명의 화합물을 함유하는 입자의 콜로이드성 현탁액을 얻는다.
여기에서 약제학적 조성물은, 예컨대, 정제, 캡슐제, 분말제, 주사, 티스푼풀 등의 투여 단위 당, 상기 기술된 유효 투여량을 전달하기에 필요한 활성성분의 양을 함유할 것이다. 여기에서 약제학적 조성물은 예컨대, 정제, 캡슐제, 분제, 주사제, 좌제, 티스푼풀 등의 투여 단위 당, 일일 약 0.01 mg 내지 200 mg/kg 체중량을 함유할 것이다. 바람직하게는, 그 범위는 일일 약 0.03 내지 약 100 mg/kg 체중량이고, 가장 바람직하게는, 일일 약 0.05 내지 약 10 mg/kg 체중량이다. 화합물은 일일 1 내지 5 회의 요법으로 투여될 수 있다. 그러나, 투여량은 환자의 요구, 치료되는 증상의 경중도 및 사용되는 화합물에 따라 다양화될 수 있다. 일일 투여 또는 기간 후 투여(post-periodic dosing)의 이용이 사용될 것이다.
바람직하게는 이들 조성물은 경구 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여에 대해 또는 흡입법 또는 통기법에 의한 투여에 대해, 정제, 환제, 캡슐제, 분제, 과립제, 멸균 비경구 용액제 또는 현택액, 계량 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적제, 앰플제, 자동주사 장치 또는 좌제와 같은 단위 투여형이다. 다르게는, 조성물은 주 1회 또는 월 1회 투여에 적합한 형태로 존재할 수 있다; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육 주사에 대해 데포 제제로 제공되도록 개조될 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조함에 대해, 주요한 활성화합물은 약제학적 담체, 예컨대, 옥수수 녹말, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 마그테슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트 또는 검과 같은 통상적인 정제화 성분, 및 예컨대, 물과 같은 약제학적 희석제와 혼합하여, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 프리포뮬레이션을 형성한다. 이들 프리포뮬레이션 조성물을 균질한 것으로서 언급할 때, 이는 활성성분이 조성물에 고르게 분산되어 있어, 조성물이 그러한 정제, 환제 및 캡슐제로부터 동등하게 효과적인 투여량 형태로 쉽게 세분될 수 있음을 의미한다. 이 고체 프리포뮬레이션 조성물은 0.1 내지 약 500 mg 의 본 발명의 활성성분을 함유하는 상기 기술된 유형의 단위 투여량 형태내로 세분될 수 있다. 신규한 조성물의 정제 또는 환제는 코팅되거나, 연장된 작용의 이점을 주는 투여량 형태를 제공하기 위해 다른 방식으로 혼합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자의 것은 전자의 것을 덮는 형태이다. 두 성분은 위에서의 분해를 저해하고 내부의 성분이 십이지장을 완전하게 통과하거나 방출을 지연시키도록 제공하는 장용 층(enteric layer)에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 그러한 장용 층 또는 피복에 대해 사용될 있으며, 그 물질은 셸락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과 함께 많은 폴리머성 산을 포함한다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 경구적으로 또는 주사에 의한 투여에 대해 포함될 수 있는 액제 형태는, 수용액제, 적합하게 향미된 시럽, 수성 또는 유성 현탁제, 및 목화씨 유, 참깨 유, 코코넛 유 도는 피넛 유와 같은 식용 유 및 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 갖는 향미된 유액을 포함한다. 수성 현탁제에 대한 적합한 분산 또는 현탁 제제는 트래거캔스, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴과 같은 합성 또는 천연 검을 포함한다. 적합하게 향미된 현탁 또는 분산화제에 있어서 액체 형태 또한 예를 들어 트래거캔스, 아카시아, 메틸 셀룰로스 등과 같은 합성 또는 천연 검을 포함할 수 있다. 비경구 투여에 대해 무균 현탁액 및 용액제가 바람직하다. 일반적으로 적합한 보존제를 함유하는 등장성 제제는 정맥 투여가 요구될 때 사용된다.
이롭게는, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 단일의 일일 투여량으로 또는 일일 2, 3, 4 회의 분할된 투여량으로 투여될 수 있는 총 일일 투여량으로 투여될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 적합한 비강내 비히클의 국소적 사용을 통한 또는 경피적 피부 패치를 통한 비강내 형태로 투여될 수 있다.경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위해, 투여량 투여는 물론 투여량 요법을 통해 간헐적이기 보다는 지속적일 것이다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로의 경구 투여에 대해, 활성 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는, 제한 없이, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕괴제는, 제한 없이, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다.
산물의 일일 투여량은 일일 성인 1 내지 5,000 mg의 넓은 범위로 다양할 수 있다. 경구 투여에 대해, 조성물은 바람직하게는 치료되는 환자에게의 투여량의 증상적 조절을 위해 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 밀리그램의 활성 성분를 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 약물의 유효량은 통상적으로 일일 약 0.01 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 체중량의 투여량 수준으로 공급된다. 바람직하게는, 그 범위는 일일 약 0.03 mg/kg 내지 약 15 mg/kg 체중량, 보다 바람직하게는 일일 약 0.05 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 체중량이다. 화합물은 일일 4회 까지 또는 그 이상의 요법으로, 바람직하게는 일일 1 내지 2회의 요법으로 투여될 수 있다.
투여될 최적의 투여량은 쉽게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여의 방식, 제제의 위력, 및 질환 상태의 발전에 따라 변화할 수 있을 것이다. 또한, 대상체의 나이, 체중, 식이 및 투여의 시간을 포함한, 치료되는 특정 대상체에 관련된 인자는 적당한 치료적 수준에 투여량을 조절할 필요를 만들 것이다.
본 발명의 화합물은 소 단일라멜라 비히클, 대 단일라멜라 비히클 및 다층라멜라 비히클과 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 지질, 이에 제한 되는 것은 아니나, 포스파티딜콜린, 스핑고미엘린, 포스파티딜에탄올아민, 포파티딜콜린, 카디오리핀, 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜이노시톨, 디아실 트리메틸암모늄 프로판, 디아실 디메틸암모늄 프로판 및 스테아릴아민과 같은 양친성 지질, 트리글리세리드와 같은 천연 지질 및 그의 복합물을 포함하는 다양한 지질로터 형성될 수 있다. 그들은 콜레스테롤을 함유하거나 또는 콜레스톨을 갖지 않을 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 국소 투여될 수 있다. 정맥내 약물 전달 카테테르, 와이어, 약리학적 스텐트 및 관내 페이빙과 같은 전달 장치가 이용될 수 있다. 전달 장치가 화합물을 용리하거나 방출하는 코팅 또는 시쓰를 포함하는 스텐트로 구성되는 것이 바람직하다. 이러한 장치를 위한 전달 시스템은 화합물을 관리자에 의해 제어된 속도로 전달하는 국소 주입 카테테르를 포함할 수 있다.
본 발명은 관내 의료장치, 바람직하게는 스텐트를 포함하는 약물 전달 장치, 및 본 발명의 화합물의 치료 투여량(dosage)을 제공한다.
"스텐트"란 카테테르에 의해 전달될 수 있는 장치를 의미한다. 스텐트는 수술 외상으로 인한 혈관 조직의 불필요한 내부 성장과 같은 신체적 이형으로 인해 혈관 폐쇄를 방지하는데 일상적으로 사용된다. 때로 스텐트는 폐색을 완화하도록 덕트의 루멘(lumen) 내부에 방치되는데 적합한 관형의, 확장 격자형 구조를 가진다. 스텐트는 루멘 벽-접촉면과 루멘-노출면을 가지고 있다. 루멘-벽 접촉면은 튜브 외표면이며 루멘-노출면은 튜브의 내표면이다. 스텐트는 폴리머성, 금속성 또는 폴리머성과 금속성일 수 있으며, 임의로 생분해성일 수 있다.
통상, 스텐트는 비확장형에서 루멘으로 삽입되고 자발적으로, 또는 현장에서 제 2 장치의 도움으로 확장된다. 전형적인 확장 방법은 혈관의 벽 성분에 관련된 폐색을 막고 분쇄하고 확대된 루멘을 얻기 위해 협착 혈관 또는 체강내에서 팽창하는 카테테르-고정 혈관성형 풍선의 이용을 통해 일어난다. US 2002/0016625A1 (Falotico et al., 계류중임)에 기재된 자기-확장 스텐트가 또한 이용될 수 있다. 염증 및 증식을 방지하는 약물, 제제 또는 화합물과 스텐트의 결합은 혈관성형후 재협착증(restenosis)의 가장 효과적인 치료법을 제공할 수 있다.
다양한 방법에 의해 많은 종류의 생적합성 물질을 이용하여 본 발명의 화합물을 스텐트로 합체시키거나 고착시킬 수 있다. 일예의 구체예에서, 화합물을 폴리머 매트릭스, 이를테면 폴리머 폴리피롤에 합체시키고, 이어서 스텐트의 외표면상에 코팅한다. 본질적으로, 화합물은 폴리머 분자를 통한 확산에 의해 매트릭스로부터 용리한다. 스텐트와 스텐트상에 약물을 코팅하는 방법은 WIPO 공보 WO9632907에 상세히 논의되어 있다. 다른 일예의 구체예에서, 스텐트를 처음에 화합물, 에틸렌-코-비닐아세테이트, 및 폴리부틸메타크릴레이트의 용액을 포함하는베이스층으로서 코팅한다. 그후, 스텐트를 추가로 폴리부틸메타크릴레이트만을 포함하는 외부층으로 코팅한다. 외부층은 확산 격벽으로서 작용하여 화합물이 너무 빠르게 용리하여 주위 조직으로 들어가는 것을 방지한다. 외부층 또는 톱코트(topcoat)의 두께는 화합물이 매트릭스로부터 용리하는 속도를 결정한다. 스텐트와 코팅방법이 미국특허공보 2002/0016625호와 본 발명에서 개시된 참고문헌에서 상세히 논의되고 있다.
본 발명의 화합물과 생적합성 물질/폴리머의 용액은 다양한 방법으로 스텐트내에 또는 스텐트 상에 합체될 수 있다. 예를들어, 용액을 스텐트상에 분무하거나 스텐트를 용액에 침지시킬 수 있다. 바람직한 일예에서, 용액을 스텐트상에 분무한 다음 건조시킨다. 다른 일예에서, 용액을 하나의 극성으로 하전시킨다음 스텐트를 반대 극성으로 하전시킬 수 있다. 이러한 방식으로, 용액과 스텐트가 서로 끌어 당기게 될 것이다. 이러한 형태의 분무 방법을 이용함으로써, 폐기물을 감소시키고 층 두께가 더 조절될 수 있게 한다. 화합물이 조직 하나와 접촉하는 스텐트의 외부 표면에 고착되는 것만이 바람직하다. 그러나, 일부 화합물에 대해, 전체 스텐트를 코팅할 수 있다. 스텐트에 도포된 화합물의 투여량과 약물의 방출을 조절하는 폴리머 코팅의 조합은 약물의 효능에서 중요하다. 화합물은 바람직하게도 적어도 3일 동안 약 6개월까지 스텐트상에 남아 있으며, 보다 바람직하게는 7 내지 30일간 남아 있다.
다양한 비침식성 생적합성 폴리머가 본 발명의 화합물과 관련하여 이용될 수 있다. 다른 폴리머가 다른 스텐트에 이용될 수 있음을 주의해야 한다. 예를들어,상기한 에틸렌-코-비닐아세테이트와 폴리부틸메타크릴레이트 매트릭스는 스테인레스강 스텐트와 잘 맞는다. 니켈과 티타늄의 합금과 같이 초가소성을 나타내는 물질을 포함하여, 다른 물질로부터 형성된 스텐트에 다른 폴리머가 보다 효과적으로 이용될 수 있다.
본 발명은 추가로 관내 의료장치, 이를테면 스텐트로부터 방출에 의해, 치료유효량의 본 발명 화합물을 전달 제어하는 것을 포함하는, 혈관벽에서, PDGF-R 관련 질병, 구체적으로 재협착증, 내막증식 또는 염증의 치료방법을 제공한다.
신체의 루멘으로 스텐트를 도입하는 방법은 잘 알려져 있으며 본 발명의 화합물-코팅 스텐트는 바람직하게도 카테테르를 이용하여 도입된다. 본 기술의 당업자에 의해 확인되듯이, 스텐트 이식 위치를 기초로 약간 달라질 것이다. 관상동맥 스텐트 이식에 대해, 스텐트를 가진 풍선 카테테르가 관상동맥에 삽입되고 스텐트는 원하는 위치에 지정된다. 풍선이 팽창되어, 스텐트를 확장한다. 스텐트가 확장됨에 따라, 스텐트는 루멘 벽과 접촉한다. 스텐트가 일단 지정되면, 풍선은 수축되어 제거된다. 화합물이 있는 루멘-접촉면이 루멘 벽 표면과 직접 접촉하면서, 스텐트는 적소에 남게 된다. 스텐트 이식은 필요하다면 항응고 치료와 동반할 수 있다.
본 발명의 스텐트에 사용하는 화합물의 전달을 위한 최적 조건은 사용된 화합물의 특성과 농도 외에도 사용된 다른 국소 전달 시스템에 따라 달라질 수 있다. 최적화될 수 있는 조건은 예를들어 화합물의 농도, 전달 부피, 전달 속도, 혈관벽의 침투 깊이, 인접 팽창 압력, 천공의 양과 크기 및 약물 전달 카테테르 풍선의적합성을 포함한다. 예를들어 평활근 세포의 증식 능력에 의해, 또는 혈관 저항 또는 루멘 직경의 변화에 의해 측정될 때, 재협착증으로 인한 심각한 동맥 봉쇄가 발생되지 않도록 손상 부위에 평활근 세포 증식의 억제를 위한 조건이 최적화될 수 있다. 최적 조건은 일과적인 컴퓨터 방법을 이용하여 동물 모델 연구로부터 데이타에 기초하여 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물을 관리하기 위한 별도 방법은 화합물을 표적 제제에 컨쥬게이팅하는 것일 수 있으며, 표적 제제는 컨쥬게이트(conjugate)를 그의 목적 작용 부위, 즉, 혈관 내피세포, 또는 종양 세포로 향하게 한다. 항체 및 비항체 표적 제제 모두가 사용될 수 있다. 표적 제제와 그의 대응하는 결합 파트너 사이의 특정 상호 작용 때문에, 본 발명의 화합물이 표적 부위에서 또는 근처에서 국소 고농도로 관리될 수 있으며 따라서 표적 부위의 장애를 보다 효과적으로 치료할 수 있다.
항체 표적 제제는 종양 세포, 종양 혈관구조, 또는 종양 기질의 표적화 가능한 또는 접근가능한 성분에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편을 포함한다. 종양 세포, 종양 혈관구조 또는 종양 기질의 "표적화 가능한 또는 접근가능한 성분" 은 바람직하게는 표면-발현된, 표면-접근가능한 또는 표면-편재화 성분이다. 또한 항체 표적화 제제는 괴저성 종양 세포로부터 유리되는 세포내 성분에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편을 포함한다. 바람직하게는 이러한 항체는 침투성이 유발될 수 있는 세포, 또는 실질적으로 모든 종양 세포 및 정상 세포의 유령 세포(cell ghosts)에 존재하나, 포유류의 정상 생존 세포의 외부에 존재하지 않거나 접근가능서이 없는 불용성 세포내 항원에 결합되는 일클론 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이다.
본 발명에서 사용된 "항체"란 재조합 항체, 인간화 항체, 이중특이성(bispecific) 항체, 등과 같이 공학적(engineered) 항체 외에 IgG, IgM, IgA, IgE, F(ab')2와 같은 면역학적 결합 제제, Fab', Fab, Dab와 같은 일가 단편으로 광범위한 의미를 갖는다. 항체는 일클론이 바람직하지만, 다클론 또는 일클론의 어는 것일 수 있다. 실질적으로 고체 종양형의 세포 표면에 대해 면역학적 특이성을 가진 매우 광범위한 배열(array)의 본 기술의 공지 항체가 존재한다(참조 Thorpe et al의 US 5855866에서 고체 종양을 위한 일클론 항체에 대한 요약표). 종양에 대한 항체를 생산하고 분리하는 방법이 본 기술의 숙련자에게 알려져 있다(참조 즉 Thorpe et al.의 US 5855866 및 Thorpe et al.의 US 6342219).
비항체 표적화 제제는 성장 인자, 이를테면 PDGF, VEGF 및 FGF; 종양 혈관구조에 특이적으로 결합하는, 트리펩티드 R-G-D를 함유한 펩티드; 및 아넥신과 관련 리간드와 같은 다른 표적화 성분을 포함한다. 또한, 다양한 다른 유기 분자가 또한 종양용 표적화 제제로서 사용될 수 있으며, 일예는 히알루로난-결합 단백질을 특이적으로 인식하는 히알루로난 올리고사카라이드, 종양 세포 및 내피 세포 이동중 그리고 모세혈관과 같은 관 형성중 발현된 세포 표면 단백질(US 5902795, Toole et al.), 및 폴리안이이온익(polyanionic) 화합물, 구체적으로 N- 및 O-설페이트화 폴리안이온익 폴리사카라이드, 폴리스티렌 설포네이트 및 US 5762918(Torpe)에 기재된, 혈관 내피 세포에 선택적으로 결합하는, 다른 폴리안이온익 화합물이다.
항체에 치료 부분을 컨쥬게이팅하는 기술이 잘 알려져 있다[참조예, Amon et al., "Monoclonal Antibodies for Immunotargeting of Drugs in Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al, "Antibodies for Drug Delivery", in Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers of Cytotoxic Agents in Cancer Therapy: A Review". in Monoclonal Antibodies '84: Biological and Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985)]. 유사한 기술이 또한 본 발명의 화합물을 비항체 표적화 제제에 부착하는데 적용될 수 있다. 본 기술의 숙련자는 비항체 표적화 제제, 이를템ㄴ 소분자, 올리고펩티드, 폴리사카라이드, 또는 다른 폴리안이온익 화합물과 컨쥬게이트를 형성하는 방법을 알거나 결정할 수 있다.
혈액내에서 상당히 안정한 연결 부분이 본 발명의 화합물을 표적화 제제에 연결하는데 사용될 수 있지만, 생물학적으로 방출가능한 결합 및/또는 선택적으로 분리가능한 스페이서(spacer) 또는 링커(linker)가 바람직하다. "생물학적으로-방출가능한 결합" 및 "선택적으로 분리가능한 스페이서 또는 링커"는 순환에서 상당한 안정성을 가지고 있으나, 어떤 조건하에, 즉 어떤 환경내에서, 또는 특정 제제와 접촉하에 유일하게 또는 우세하게 방출가능하거나, 분리가능하거나 가수분해가능하다. 이러한 결합은 예를 들어 US 5,474,765 및 5,762,918호에 기재된 디설파이드와 트리설파이드 및 산-불안정 결합 및 US 5,474,765 및 5,762,918호에 기재된펩티드 결합, 에스테르, 아미드, 포스포디에스테르 및 글리코시드를 비롯하여, 효소-민감성 결합을 포함한다. 이러한 선택적-방출 디자인 특징은 목적 표적 부위에서 컨쥬게이트로부터 화합물의 지속 방출을 용이하게 한다.
본 발명은 표적화 제제에 컨쥬게이트된 유효량의 본 발명 화합물 및 상기한 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 PDGF-R에 관련된 질환, 특히 종양을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 표적화 제제에 컨쥬게이트된 치료 유효량의 일반식(I 또는 II) 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 항체 또는 성장 인자와 같은 단백질, 또는 폴리사카라이드가 표적화 제제로서 사용될 때, 이들은 바람직하게는 주사 조성물의 형태로 투여된다. 항체 주사 용액은 2분 내지 약 45분, 바람직하게는 10 내지 20분의 코스에 걸쳐 정맥, 동맥으로 투여되거나 척수로 투여될 것이다. 어떤 경우에, 피부 및/또는 특정 체강의 특정 부위에 근접한 영역에 제한된 종양에 대해 피부내 및 강내 투여가 유용하다. 또한, 뇌에 위치한 종양에 대해 경막내 투여가 사용될 수 있다.
표적화 제제에 컨쥬게이트된 본 발명의 화합물의 치료 유효 투여량은 개인, 질병형태, 질병 상태, 투여 방법 및 다른 임상적 변수에 좌우된다. 유효 투여량은 동물 모델로부터 데이터를 이용하여 쉽게 측정될 수 있다. 고체 종양을 가진 실험 동물이 임상적 환경으로 변형시키기 전에 적합한 치료 투여량을 최적화하는데 자주 사용된다. 이러한 모델은 유효 항암 전략을 예상하는데 매우 믿을 만한 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 고체 종양을 가진 새앙쥐가 최소 독성으로서 유용항 항암효과를 제공하는 치료제의 실시 범위를 결정하도록 예비임상적 시험에 널리 사용되고 있다.
본 기술의 숙련자는 일반식 (I 또는 II)의 화합물이 그 구조에 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 가질 수 있다는 사실을 인정할 것이다. 본 발명은 화합물의 라세메이트 외에 이들의 입체화학적 순수 이성체 형태를 그 범위내에 포함하는 것을 의도하고 있다. 입체화학적 순수 이성체 형태는 공지된 기술 원리의 적용에 의해 얻어질 수 있다. 부분입체이성체는 분별결정 및 크로마토그래피 기술과 같은 물리적 분리 방법에 의해 분리될 수 있으며, 에난시오머(enantiomer)는 광학적 활성 산 또는 염기와 함께 부분입체이성체 염의 선택 결정에 의해 또는 키랄 크로마토그래피에 의해 서로 분리될 수 있다. 순수 입체이성체는 또한 적합한 입체화학적 순수 출발물질로부터 합성적으로, 또는 입체선택적 반응에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 일부는 트란스 및 시스 이성체를 가질 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이 입체이성체의 혼합물을 생성할 경우, 이들 이성체는 예비 크로마토그래피와 같은 종래의 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 단일 입체이성체 또는 몇몇 가능한 입체이성체의 혼합물로서 라세믹 형태로 제조될 수 있다. 비라세믹 형태는 합성 또는 분해에 의해 얻어질 수 있다. 화합물은 예를 들어 표준 기술, 이를테면 염형성에 의한 부분입체이성체 쌍의 형성에 의해 이들의 성분 에난시오머로 분해될 수 있다. 화합물은 또한 키랄 조제로 공유 결합에 의해, 이어서 크로마토그래피 분리 및/또는 결정학적 분리, 및 키랄 조제의 제거에 의해 분해될 수 있다. 별도로, 화합물은 키랄 크로마토그래피를 이용하여 분해될수 있다. 본 발명의 범위는 시스 및 트란스 이성체의 혼합물, 부분입체이성체의 혼합물 및 에난시오머(광학 이성체)의 라세믹 혼합물 외에, 이러한 이성체 모두 또는 입체이성체 자체를 포함한다.
상기 명세서는 예시 목적으로 제공된 실시예와 함께 본 발명의 원리를 교시하고 있지만, 본 발명의 실시는 다음 청구범위 및 이들의 대등물내에 포함된 통상의 변형, 적응 및/또는 수정 모두를 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims (80)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    n은 1 내지 4의 정수이고;
    R1은 수소, 저급 알킬, -OH, 알콕시, -옥소, -NH2, -NH(알킬) 또는 -N(알킬)2중에서 선택되고;
    는 아릴, 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로아릴, 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬 그룹 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬 그룹로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서, 벤조-융합된 헤테로아릴, 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬 또는 벤조-융합된 사이클로알킬 그룹은 페닐 환이 분자의부분에 직접 결합되도록 분자에 부착되고;
    p는 0 내지 2의 정수이고;
    R2는및 -X-A1-Y-A2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    여기에서,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -O-, -NH-, -N(알킬)-, -S-, -SO-, -S02-, -OC(=O), -C(=O)O-, -NHC(=O)-, -N(알킬)C(=O)-, -C(=O)NH-, -C(=O)N(알킬)-, -OC(=O)O-, -NHC(=O)O-, -OC(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)O-, -OC(=O)N(알킬)-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)N(알킬)-, -NHS02-, -S02NH-, -N(알킬)S02- 및 -S02N(알킬)-로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    A1은 존재하지 않거나, 알킬 및 알케닐로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    A2는 알킬, 알케닐 및 H로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서, A1또는 A2가 알킬 또는 알케닐인 경우, 이 알킬 또는 알케닐 그룹은 할로겐, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 티오, 할로겐화 알콕시, -OC(=O)알킬, -OC(=O)O알킬, 아미노, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, 디알킬아미노, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS02알킬, -N(알킬)S02알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S02알킬, 할로겐화-S02알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2및 -OC(=O)N(알킬)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 시아노, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, 디알킬아미노, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS02알킬, -N(알킬)S02알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S02알킬, 할로겐화-S02알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2및-OC(=O)N(알킬)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
    q는 0 내지 4의 정수이고;
    R3은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 시아노, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알킬옥시, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, 디알킬아미노, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS02알킬, -N(알킬)S02알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S02알킬, 할로겐화-S02알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2및 -OC(=O)N(알킬)2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    단 p와 q의 합은 0 내지 4의 정수이고;
    L1은 존재하지 않거나, 알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물:
  3. 제 1 항에 있어서,
    n 1 내지 2의 정수이고;
    R1은 수소이고;
    는 페닐, 5 내지 6 원 헤테로아릴 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬 그룹로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기에서 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬 그룹은 페닐 환이 분자의부분에 직접 결합되도록 분자에 부착되고;
    p는 0 내지 2의 정수이고;
    R2는 디(저급 알킬)아미노-알콕시, 저급 알킬-알콕시, 하이드록시 치환된 알콕시 및로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    여기에서, A1은 저급 알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고; 이 저급 알킬은 하이드록시, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    는 5 또는 6원 헤테로아릴 및 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬노로 구성된 그룹중에서 선택되고; 이 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노 및 디(저급 알킬)아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    q는 0 내지 2의 정수이고;
    R3은 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    L1은 존재하지 않거나, 저급 알킬이고;
    는 페닐 및 5 또는 6원 헤테로아릴 그룹으로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서 페닐 또는 헤테로아릴 그룹은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 벤질옥시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물, 또는 그의 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    n 1 내지 2의 정수이고;
    R1은 수소이고;
    는 페닐, 티에닐 및 1,3-벤조디옥솔릴로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    p는 0 내지 2의 정수이고;
    R2는 3-디메틸아미노-프로폭시, 3-메톡시-프로폭시, 2,3-디하이드록시-n-프로폭시, 3-하이드록시-프로폭시, 2-하이드록시-3-피롤피딘-1-일-프로폭시 및 3-(4-메틸-피페라진-1-일-프로폭시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    q는 0 내지 2의 정수이고;
    R3은 메틸, 메톡시 및 에톡시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    L1은 존재하지 않거나, CH2이고;
    는 페닐 및 피리딜로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서, 페닐은 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 또는 벤질옥시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    는 페닐, 5 원 헤테로아릴, 9 원 벤조-융합 헤테로아릴 및 9 원 벤조-융합 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R1은 수소, 하이드록시, 옥소 및 저급 알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    p는 0 내지 2의 정수이고;
    R2는 헤테로사이클로알킬, 벤질옥시, 디(저급 알킬) 아미노-저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 헤테로아릴-저급 알콕시, 헤테로사이클로알킬-저급 알콕시 및 저급 알콕시로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서 헤테로사이클로알킬은 단독으로 또는 치환체 그룹의 일부로서 저급 알킬 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되고; 여기에서 저급 알콕시는 단독으로 또는 치환체 그룹의 일부로서 하나 또는 두개의 하이드록시에 의해 임의로 치환되고;
    q 0 내지 2의 정수이고;
    R3은 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐, 아미노, (저급 알킬)아미노 및 디(저급 알킬)아미노로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    는 페닐, 사이클로알킬, 벤조-융합 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서 페닐은 하이드록시, 카복시, 할로겐, 저급 알킬, 하이드록시 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노, 시아노, 니트로, 아미노카보닐, 저급 알킬아미노카보닐, 디(저급 알킬)아미노카보닐, (하이드록시 치환된 저급 알킬)-아미노카보닐, (헤테로아릴-저급 알킬)아미노카보닐, 저급 알킬-티오, 트리플루오로메틸티오, 아르알킬옥시, 헤테로사이클로알킬, 저급 알킬 치환된 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬설포닐로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    는 페닐, 티에닐 및 1,3- 벤조디옥솔릴로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R1은 수소, 하이드록시, 옥소 및 메틸로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    p 0 내지 2의 정수이고;
    R2는 피페리디닐, 4-메틸-피페라진-1-일, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시, 3-디메틸아미노-프로폭시, 3- 메톡시-프로폭시, 3-모르폴린-1-일-프로폭시, 3-피롤리딘-1-일-프로폭시, 3-이미다졸-1-일-프로폭시, 2,3-디하이드록시-프로폭시, 3-하이드록시-프로폭시, 2-하이드록시-3- 피롤리딘-1-일-프로폭시 및 벤질옥시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    q 0 내지 2의 정수이고;
    R3은 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 메틸, 브로모, 플루오로, 클로로, 아미노 및 디메틸아미노로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    L1은 존재하지 않거나, 메틸 및 에틸로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    는 페닐, 4- 클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 2-이소프로필페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3- 메톡시카보닐페닐, 3-에톡시카보닐페닐, 4-에톡시카보닐페닐, 3- 하이드록시페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3-카복시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-하이드록시메틸-페닐, 3-(1-하이드록시에틸)페닐, 3-메틸티오페닐, 3- 트리플루오로메틸티오페닐, 3-벤질옥시-페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-메틸아미노페닐, 4-디메틸아미노페닐, 3-아미노카보닐페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,5-디메틸페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)-페닐, 3,5-디(tert-부틸)-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 3-클로로-4-메톡시-페닐, 4-클로로-3-메틸-페닐, 5-클로로-2-메틸-페닐, 5-클로로-2-메톡시-페닐, 4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-3-니트로-페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-페닐, 4-(피페리딘-4-설포닐)-페닐, 3-(2-하이드록시-에틸아미노카보닐)-페닐, 3-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노카보닐)-페닐, 사이클로헥실, 2-푸릴, 3-피리딜, 4-모르폴리닐, 5-인돌릴, 6-인다졸릴, 5-인다닐, 피페리디닐 및 3,4-메틸렌디옥시페닐로 구성된 그룹중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    는 식 A-1, A-2 및 A-3로 구성된 그룹중에서 선택되고: :
    여기에서, 식 A-1은 식 A-1의 b1면상에서 화학식 (II)의 L2환에 부착되고 식 A-1-a, A-1-b 및 A-1-c로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체에 의해 임의로 치환되고:
    여기에서, 식 A-1-a은 a1면상에서 식 A-1의 d1또는 d2면상의 인접한 탄소에 부착되고:
    여기에서, 식 A-1-b는 a2면상에서 식 A-1의 d1또는 d2면상의 인접한 탄소에 부착되고:
    여기에서, 식 A-1-c는 a6면상에서 식 A-1의 d1또는 d2면상의 인접한 탄소에 부착되고:
    R8은 H 또는 알킬이고;
    여기에서, 식 A-2는 식 A-2의 b2면상에서 화학식 (II)의 L2환에 부착되고, A1, A2, A3, A4는 (i) -N-; 또는 (ii) H 또는 알콕시로 치환된 -C-이고, 여기에서 알콕시는 말단 탄소상에서 3개 이하의 할로겐 원자 또는 말단 탄소상에서 알콕시로 추가로 치환될 수 있으나; 단 A1, A2, A3, A4의 적어도 하나 및 2개 이하는 -N-이고;
    여기에서,
    식 A-3는 식 A-3의 b3면상에서 화학식 (II)의 L2환에 부착되고, B1, B2및 B3는 독립적으로 (i)알킬, 아릴, 알콕시, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 -CH-, (ii) -S-; (iii) -O-; 또는 (iv) -N-이나; B1, B2및 B3의 1개 이하는 -S- 또는 -0-이고, B1, B2및 B3의 하나가 -S- 또는 -O-인 경우, 인접한 환 원은 -S- 또는 -O-가 아니고;
    R9는 독립적으로 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알킬옥시, 할로겐화-S02알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS02알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -S02알킬, 티오 및 티오알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    L2는 -(CH2)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -O(CH2)1-4-, -OCH(R100)-, -OC(R100)2-, -S-, -NH-, -N(저급 알킬)-, -N(CO알킬)-, -N(아릴)-, -N (C02알킬)-, -N(CONH알킬)-, -N(S02알킬) 및 -N(S02아릴)-로 구성된 그룹중에서 선택된 연결 그룹이고;
    여기에서 R100은 알킬, 하이드록시, 아릴, 알콕시, 옥소, -NH2, -NH(알킬)-N(알킬)2, =N(OH) 및 -NH20H중에서 선택되나, 단 L2가 -CH2CH2-인 경우, R6이나 R7어느것도 -CH2-(C=O)NH알킬, -CH2-(C=O)N(알킬)2또는 -CH2C(=O)O알킬이 아니고; L2가 -OCH(R100)-인 경우, R100은 알콕시이고,는 페닐이고, R5는 -C(=O)NH-NH2가 아니며; L2가 -O- 또는 -S-인 경우, R6이나 R7어느것도 -CH3가 아니며;
    R10은 독립적으로
    로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    여기에서,
    X1및 Y1은 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -(알킬)C(=O)N(알킬)-, -C(=O)N(알킬)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)-, -N(알킬)C(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)O-, -N(알킬)SO2-, -NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)N(알킬)-, -NHC(=O)NH, -NHC(=O)O-, -NHS02-, -0-, -OC(=O), -OC(=O)N(알킬)-, -OC(=O)NH-, -OC(=O)O-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(알킬)- 및 -S02NH-로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    A20은 존재하지 않거나, 알킬 및 알케닐로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    A21은 알킬, 알케닐 및 H로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    여기에서, A20및 A21이 알킬 또는 알케닐인 경우, 알킬 또는 알케닐은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화-S02알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS02알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -S02알킬, 티오 및 티오알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서, 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 시아노, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, 디알킬아미노, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS02알킬, -N(알킬)S02알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S02알킬, 할로겐화-S02알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2및 -OC(=O)N(알킬)2로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    s는 0 내지 2의 정수이고;
    m은 0 내지 4의 정수이나;가 식 A-1-a, A-1-b 또는 A-1-c로 치환되지 않는 경우, m과 s의 합은 0 내지 4의 정수이고;가 식 A-1-a, A-1-b 또는 A-1-c로 치환된 경우, m과 s의 합은 0 내지 2의 정수이고;
    R6및 R7은 독립적으로 (a) H;
    (B)(단 R4는가 아니다)
    (c) -H, -메틸, -O알킬, -CH20H, -CH(CH3)OH, -O(C=O)알킬, -(C=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)O아릴, -C(=O)O헤테로아릴, -(C=O)NH2, -(C=O)NH알킬, -(C=O)N(알킬)2, -C(=O)알킬, -페닐-OCH3및 -페닐-OC(=O)알킬로 구성된 하나의 치환체에 의해 치환된 -CH2-;
    (d) H, 메틸, 에틸, 또는 벤질로 종결된 -C(=O)(CH2CH20-)1-10;
    (e) H, 메틸, 에틸, 또는 벤질로 종결된 -C(=O)CH20(CH2CH20-)1-10;
    (f) -C(=O)알킬, 또는 -C(=O)(C3-6)사이클로알킬, 여기에서 -C(=O)알킬 및 -C(=O)(C3-6)사이클로알킬은 -OH, -O알킬, -O알킬아릴, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS02알킬, 및 -OC(=O)알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    (g) -C(=O)(CH2)1-3아릴, -C(=O)아릴, -C(=O)(CH2)1-3헤테로아릴, 또는 -C(=O)헤테로아릴, 여기에서 -C(=O)(CH2)1-3아릴, -C(=O)아릴, -C(=O)(CH2)1-3헤테로아릴, 및 -C(=O)헤테로아릴은 -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHSO2알킬, 할로겐, 니트릴 및 -OC(=O)알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    (h) 메틸, 에틸, -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 또는 헤테로사이클로알킬로 종결된 -C(=O)(CH2)1-6C(=O)-;
    (hh) -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 또는 헤테로사이클로알킬로 종결된 -C(=O)알킬OC(=O)알킬-;
    (i) H, 메틸, 에틸, 또는 벤질로 종결된 -C(=O)O(CH2CH20-)1-10;
    (j)-C(=O)O알킬, 또는 -C(=O)O(C3-6)사이클로알킬, 여기에서 -C(=O)O알킬, 및-C(=O)O(C3-6)사이클로알킬은 -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS02알킬, -OC(=O)알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH알킬, 또는 -C(=O)N(알킬)2로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    (k) -C(=O)O(CH2)1-3아릴, -C(=O)O아릴, -C(=O)O(CH2)1-3헤테로아릴, 또는 -C(=O)O헤테로아릴, 여기에서 -C(=O)O(CH2)1-3아릴, -C(=O)O아릴, -C(=O)O(CH2)1-3헤테로아릴, 또는 -C(=O)O헤테로아릴은 -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS02알킬, 할로겐, 니트릴, 및 -OC(=O)알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    (l) -H, 메틸, 에틸, 벤질, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH알킬, -CH2CH2N(알킬)2, -CH2CH2-1-피롤리디닐, -CH2CH2-1-피페리디닐, -CH2CH2-4-모르폴리닐, -CH2CH2-1-피페라지닐, -CH2CH2-1-(4-CH3)-피페라지닐 또는 -C(=O)알킬로 종결된 -C(=O)NH(CH2CH20-)1-10;
    (m) -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-20)알킬, -C(=O)NH(C3-6)사이클로알킬, 또는 -C(=O)N(알킬)2, 여기에서 -C(=O)NH(C1-20)알킬, -C(=O)NH(C3-6)사이클로알킬, 및-C(=O)N(알킬)2는 -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS02알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)알케닐, -NHC(=O)아릴, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH알킬 및 -C(=O)N(알킬)2로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고, -NHC(=O)아릴의 아릴 부분은 알킬, -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 할로겐 및 니트릴로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    (n) -C(=O)NH(CH2)1-3아릴, -C(=O)NH아릴, -C(=O)NH(CH2)1-3헤테로아릴, 또는 -C(=O)NH헤테로아릴, 여기에서 -C(=O)NH(CH2)1-3아릴, -C(=O)NH아릴, -C(=O)NH(CH2)1-3헤테로아릴, 및 -C(=O)NH헤테로아릴은 -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS02알킬, 할로겐, 니트릴 및 -OC(=O)알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    (o) H, 메틸, 에틸, -CH2CH2NH알킬, -CH2CH2N(알킬)2, -CH2CH2-1-피롤리디닐, -CH2CH2-1-피페리디닐, -CH2CH2-4-모르폴리닐, -CH2CH2-1-피페라지닐, -CH2CH2-1-(4-CH3)-피페라지닐, -CH2CH20H, -CH2CH20CH3, -CH2CH20CH2CH3, -CH2CH20C(=O)알킬, 또는-C(=O)아릴로 종결된 -C(=O)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)0-3; 여기에서 -C(=O)아릴의 아릴 부분은 알킬, -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 할로겐 및 니트릴로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    (p) -C(=S)NH2;
    (q) -C(=S)NH알킬;
    (r) -C(=S)N(알킬)2;
    (s) -S02NH2;
    (t) -S02NH알킬;
    (u) -S02N(알킬)2;
    (v) -P(=O)(OCH3)2; 및
    (w) -P(=O)(OCH2CH3)2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    단 R6이 존재하면 R7은 존재하지 않고; R7이 존재하면 R6이 존재하지 않으며;
    R4는 H 및로 구성된 그룹중에서 선택되나;
    R6및 R7중의 하나가이면 R4는 H이고;
    L3은 존재하지 않거나, 알킬디일, 카보닐 및 -S02-로 구성된 그룹중에서 선택된 연결 그룹이고;
    는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로아릴 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    r은 0 내지 4의 정수이고;
    R5는 독립적으로 알킬, 알킬 아미노, 알킬옥시, 아미노, -C(=O)NH2, -C(=O)O알킬, -C(=O)OH, -CH20H, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알킬옥시, 할로겐화 S02-알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, 하이드록시 알킬, - N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, - NHS02알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -S02알킬, -S02NH2, 티오, 티오알킬,및 -V-B10-W-B20으로 구성된 그룹중에서 선택되고,
    여기에서
    V 및 W 는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -C(=O), -C(=O)N(알킬)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)-, -N(알킬)C(=O)N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)O-, -N(알킬)S02-, -NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)N(알킬)-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -NHS02-, -O-, -OC(=O), -OC(=O)N(알킬)-, -OC(=O)NH-, -OC(=O)O-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(알킬)- 및 -S02NH-로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    B10은 존재하지 않거나, 알킬 및 알케닐로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    B20은 존재하지 않거나, 알킬, 알케닐 및 H로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    B10또는 B20이 알킬 또는 알케닐인 경우, 알킬 또는 알케닐 그룹은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화-S02알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시-N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NCH(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS02알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -S02알킬, 티오 및 티오알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬, 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고,
    여기에서 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화-SO2알킬, 할로겐화 티오알킬, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시 알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS02알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -S02알킬, 티오 및 티오알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    는 식 A-1, A-2 및 A-3로 구성된 그룹중에서 선택되고: :
    여기에서, 식 A-1은 식 A-1의 b1면상에서 화학식 (II)의 L2환에 부착되고 식 A-1-a, A-1-b 및 A-1-c로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체에 의해 임의로 치환되고:
    여기에서, 식 A-1-a은 a1면상에서 식 A-1의 d1또는 d2면상의 인접한 탄소에 부착되고:
    여기에서, 식 A-1-b는 a2면상에서 식 A-1의 d1또는 d2면상의 인접한 탄소에 부착되고:
    여기에서, 식 A-1-c는 a6면상에서 식 A-1의 d1또는 d2면상의 인접한 탄소에 부착되고:
    R8은 H 또는 알킬이고;
    여기에서, 식 A-2는 A-2는 피리딜 및 피리미디닐중에서 선택되고; 식 A-2의 b2면상에서 화학식 (II)의 L2환에 부착되고, 탄소 환 원상에서 H 또는 알콕시에 의해 임의로 치환되고, 여기에서 알콕시는 말단 탄소상에서 3개 이하의 할로겐 원자 또는 말단 탄소상에서 알콕시로 추가로 치환될 수 있고;
    여기에서,
    식 A-3는 티에닐, 이속사졸릴 및 푸릴중에서 선택되고; 식 A-3의 b3면상에서 화학식 (II)의 L2환에 부착되고, C1-4알킬, 아릴, 알콕시, 또는 할로겐으로 임의로 치환되는 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    는이고,
    여기에서, 식 A-4는 식 A-4의 b1면상에서 화학식 (II)의 L2환에 부착되고;
    m은 0 내지 4의 정수이나;가 식 A-4인 경우 m과 s의 합은 0 내지 4의 정수인 화합물.
  10. 제 7 항에 있어서.
    L2가 -(CH2)-, -(CH2)3-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O(CH2)1-4-, -OCH(R200)-, -OC(R100)22-, -NH-, -N(저급 알킬)-, -N(CO알킬)-, -N (아릴)-, -N(C02알킬)-, -N(CONH알킬)-, -N(S02알킬) 및 -N(S02아릴)-로 구성된 그룹중에서 선택된 연결 그룹이고,
    여기에서, R200은 알킬, 하이드록시, 아릴, 옥소, -NH2, -NH(알킬)-N(알킬)2,=N(OH) 및 -NH20H중에서 선택되는 화합물.
  11. 제 7 항에 있어서.
    R9및 R10이 독립적으로 1-피페리디닐, 2-(피롤리딘-1-일)-에톡시, 2,3-디하이드록시-프로폭시, 2-하이드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시, 3-(N,N-디메틸-아미노)-프로폭시, 3-하이드록시-프로폭시, 3-이미다졸-1-일-프로폭시, 3-메톡시-프로폭시, 3-모르폴린-4-일-프로폭시, 3- 피롤리딘-1-일-2-하이드록시-프로폭시, 3-피롤리딘-1-일-프로폭시, 4-메틸-피페라진-1-일, 아미노, 벤질, 벤질옥시, 브로모, 클로로, 시아노, 에톡시, 플루오로, H, 하이드록시, 이소프로폭시, 메톡시, 메틸, N-(1-옥소-에틸)-아미노 및 N,N-디메틸-아미노로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  12. 제 7 항에 있어서,
    R6및 R7이
    (a) H;
    (B)(단 R4는가 아니다)
    (c) -H, -메틸, -O알킬, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -O(C=O)알킬, -C(=O)O알킬, -(C=O)NH2, -C(=O)알킬 및 -페닐-OC(=O)알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 그룹으로 치환된 -CH2-;
    (f) -OH, -O알킬, -O알킬-페닐 및 -OC(=O)알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 -C(=O)알킬;
    (g) -알킬, 클로로 및 플루오로로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 -C(=O) 페닐;
    (h) -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 또는 피롤리디닐로 종결된 -C(=O)(CH2)1-6C(=O)-;
    (hh) -O알킬로 종결된 -C(=O)알킬OC(=O)알킬-;
    (i) H 또는 벤질로 종결된 -C(=O)O(CH2CH20-)1-10;
    (j) 하나 이상의 -O알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 -C(=O)O알킬;
    (k) 하나 이상의 클로로, 플루오로 그룹에 의해 임의로 치환된 -C(=O)O페닐;
    (l) -H로 종결된 -C(=O)NH(CH2CH20-)1-10;
    (m) NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 피롤리디닐, 모르폴리닐, -NHC(=O)알킬, -OC(=O)알케닐, -NHC(=O)페닐 및 -C(=O)O알킬중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 -C(=O)NH(C1-20)알킬; 여기에서 -NHC(=O)페닐의 페닐 부분은 알킬,-OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 할로겐 및 니트릴로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    (n) 하나 이상의 플루오로 그룹에 의해 임의로 치환된 -C(=O)NH페닐;
    (o) -CH2CH20H 및 -C(=O)페닐로 종결된 -C(=O)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)0-3; 여기에서 C(=O)페닐의 페닐 부분은 하나 이상의 -OH 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    (p) -C(=S)NH2;
    (u) -S02N(알킬)2; 및
    (w) -P(=O)(OCH2CH3)2로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되나; 단 R6이 존재하면 R7은 존재하지 않고; R7이 존재하면 R6이 존재하지 않는 화합물.
  13. 제 7 항에 있어서,
    R6및 R7이 독립적으로
    H,
    (단 R4는가 아니다)
    1-메톡시-1-옥소-에틸, 1-메틸-에톡시-카보닐, 1-옥소-부톡시-메틸, 1-옥소-에톡시-메틸, 1-옥소-에틸, 1-옥소-프로필, 2-(1-옥소-에톡시)-1-옥소-에틸, 2- (2-메톡시-1-옥소-에톡시)-1-옥소-에틸, 2-(2-메틸-1-옥소-프로폭시)-1-옥소-에틸, 2-아미노-2-옥소-에틸, 2,2-디메틸-1-옥소-프로폭시-메틸, 2-에톡시-2-옥소-에틸, 2-메톡시-2-옥소-에틸, 2,6-디플루오로-벤조일, 2- [2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에톡시-카보닐, 2-벤질옥시-1-옥소-에틸, 2-벤질옥시-에톡시-카보닐, 2-클로로-페녹시-카보닐, 2-플루오로-벤조일, 2-하이드록시-1-옥소-에틸, 2-하이드록시-에틸, 2-하이드록시-프로필, 2-메톡시-l-옥소-에틸, 2-메톡시-에톡시-카보닐, 2-메틸-1-옥소-프로필, 2-옥소-프로필, 3-(N,N-디에틸 아미노)-1,3-디옥소-프로필, 3-1H-피롤리딘-1-일-1,3-디옥소-프로필, 3-에톡시-1,3-디옥소-프로필, 3-1H-피롤리딘-1-일-1,3-디옥소-프로필, 4-(1-옥소-에톡시)-벤질, 4-아미노-1,4-디옥소-n-부틸, 4-에톡시-1,4-디옥소-n-부틸, 4-하이드록시-1,4-디옥소-n-부틸, 4-메톡시-1,4-디옥소-n-부틸, 4-클로로-벤조일, 4-클로로-페녹시-카보닐, 4-플루오로-벤조일, 4-플루오로-페녹시-카보닐, 4-메톡시-벤조일, 5-(N-메틸-아미노)-1,5-디옥소-펜틸, 5-메톡시-1,5-디옥소-펜틸, 벤조일, 디에톡시-포스피닐, 에톡시-카보닐, 메톡시-카보닐, 메톡시-메틸, 메틸, N-(2-에톡시-2-옥소-에틸)-아미노-카보닐, N-(2-1H-피롤리딘-1-일-에틸)-아미노-카보닐, N-(2-아미노-에틸)-아미노-카보닐, N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노-카보닐, N-(3-에톡시-3-옥소-프로필)-아미노-카보닐, N-(3-플루오로-페닐)-아미노-카보닐, N-(펜타데실)-아미노-카보닐, N,N-디메틸-아미노-설포닐, N-[2-(2-메테닐-1-옥소-프로폭시)-에틸]-아미노-카보닐, N-[2-(3-메틸-1-메톡시-1-옥소)-n-부틸]-아미노-카보닐, N-[2-(4-메틸-1-메톡시-1-옥소)-펜틸]-아미노-카보닐, N-[2-(N,N-디메틸-아미노)-에틸]-아미노-카보닐, N-(2-(N-벤조일-아미노)-에틸]-아미노-카보닐, N-[2-(N-메틸-아미노)-에틸]-아미노-카보닐, N-[2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에틸]-아미노-카보닐, N-[2-[N-(1-옥소-에틸)-아미노]-에틸]-아미노-카보닐, N-[2-[N-(2-하이드록시-벤조일)-아미노]-에틸]-아미노-카보닐, N-[2-[N-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸]-아미노-카보닐, N-[2-[N-(2-메틸-1-옥소-프로필)-아미노]-에틸]-아미노-카보닐, N-메틸-아미노-카보닐, N-메틸-아미노-티오카보닐 및 페녹시-카보닐로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되나; 단 R6이존재하면 R7은 존재하지 않고; R7이 존재하면 R6이 존재하지 않는 화합물.
  14. 제 7 항에 있어서,
    L3은 존재하지 않거나, 메틸렌, 에틸렌 및 카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 연결 그룹인 화합물.
  15. 제 7 항에 있어서,
    가 페닐, 사이클로헥실, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 인다닐, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴 및 벤조디옥솔릴로 구성된 그룹중에서 선택된 연결 그룹인 화합물.
  16. 제 7 항에 있어서,
    R5가 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 메톡시, 에톡시, -C(=O)NH2-C(=O)O메틸, -C (=O)O에틸, -C(=O)OH, 시아노, 디메틸-아미노, 브로모, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 티오-트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 니트로, -S02NH2및 티오메틸,및으로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    V 및 W가 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -C(=O), -C(=O)N(알킬)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -NH-, -O- 및 -SO2-로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    B10은 존재하지 않거나, 메틸 및 에틸로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    여기에서 메틸 또는 에틸은 디메틸-아미노 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    B20은 존재하지 않거나, 알킬, 알케닐 및 H로 구성된 그룹중에서 선택되고, B20이 알킬 또는 알케닐인 경우, 알킬 또는 알케닐 그룹은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 하이드록시, -NHC(=O)NH2, NHS02알킬 및 티오알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    가 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 피리디닐, 하이드록시 및 하이드록시메틸로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 가 페닐, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  19. 제 9 항에 있어서,
    가 1-(3-메톡시-페닐)-(S*)에틸; 2-(3-브로모)-피리딜; 2-(3-메틸)-피리딜; 2-(3-메틸-5-브로모)-피리딜; 2-(4,6-디메틸)-피리딜; 2-(4-브로모)-피리딜; 2-(피페리딘-1-일)-에틸; 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일; 2,3-디클로로-벤질; 2, 3-디클로로-페닐; 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일; 2,3-디메톡시-벤질; 2,5,6-트리플루오로-페닐; 2,4-디클로로-페닐; 2,4-디플루오로-벤질; 2,5-디메톡시-페닐; 2,5-디메톡시-페닐; 2, 5-디클로로-벤질; 2,5- 디클로로-페닐; 2,5-디플루오로-벤질; 2,5-디플루오로-페닐; 2,5-디메톡시-벤질; 2,5-디메톡시-페닐; 2,6-디클로로-벤질; 2,6-디플루오로-벤질; 2,6-디플루오로-페닐; 2-브로모-3-플루오로-페닐; 2-브로모-벤질; 2-브로모- 페닐; 2-클로로-벤질; 2-클로로-페닐; 2-에틸-페닐; 2-플루오로-벤질; 2-플루오로-페닐; 2-푸릴; 2-이소프로필-페닐; 2-메톡시-벤질; 2-메톡시-페닐; 2-메틸-벤질; 2-메틸-페닐; 2-모르폴린-4-일- 에틸; 2-피리딜; 2-피리딜-메틸; 2-트리플루오로메톡시-벤질; 2-트리플루오로메톡시-페닐; 2-트리플루오로메틸-4-브로모-페닐; 2-트리플루오로메틸-벤질; 2-트리플루오로메틸-페닐; 3-(1-하이드록시-에틸)-페닐; 3-(2,5-디메톡시)-피리딜; 3-(2-클로로)-피리딜; 3-(2-하이드록시-에틸-아미노-카보닐)-페닐; 3-(4-메톡시)-피리딜; 3-(4-메틸-피페라지닐-카보닐)-페닐; 3-(4-트리플루오로메틸)-피리딜; 3-(아미노-카보닐)-페닐; 3-(아미노-설포닐)-페닐; 3-(에톡시-카보닐)-페닐; 3-(메톡시-카보닐)-페닐;3-(트리플루오로메틸-티오)-페닐; 3,4,5-트리메톡시-페닐; 3,4-디클로로-벤질; 3,4-디클로로-페닐; 3,4-디플루오로-벤질; 3,4-디메톡시-페닐; 3,4-디메틸-벤질; 3,4-메틸렌디옥시-페닐; 3,5-디(tert-부틸)-페닐; 3,5-디(트리플루오로메틸)-페닐; 3,5-디클로로-벤질; 3,5-디클로로-페닐; 3,5-디플루오로-페닐; 3,5-디메톡시-페닐; 3,5-디메틸-페닐; 3-[N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-아미노-카보닐]-페닐; 3-벤질옥시-페닐; 3-브로모-페닐; 3-카복시-페닐; 3-클로로-4-플루오로-페닐; 3-클로로-4-메톡시-페닐; 3-클로로-4-메틸-벤질; 3-클로로-벤질; 3-클로로-페닐; 3-시아노-페닐; 3-에톡시-페닐; 3-에틸-페닐; 3-플루오로-벤질; 3-플루오로-페닐; 3-하이드록시메틸-페닐; 3-하이드록시-페닐; 3-이소프로폭시-페닐; 3-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐; 3-메톡시-벤질; 3-메틸-벤질; 3-메틸-페닐; 3-메틸티오-페닐; 3-피리딜; 3-피리딜-메틸; 3-트리플루오로메톡시-페닐; 3-트리플루오로메틸-페닐; 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐; 4-(에톡시-카보닐)-페닐; 4-(N,N-디메틸-아미노)-페닐; 4-(피페리딘-4-일-설포닐)-페닐; 4-벤질옥시-페닐; 4-브로모-페닐; 4-클로로-3-메틸-벤질; 4-클로로-페닐; 4-시아노-페닐; 4-디메틸아미노-페닐; 4-플루오로-3-클로로-페닐; 4-플루오로-3-니트로-페닐; 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐; 4-플루오로-벤질; 4-플루오로-페닐; 4-메톡시-벤질; 4-메틸-3-[N-[4-(3-피리딜)-피리미딘-2-일]아미노]-페닐; 4-메틸-벤질; 4-메틸-페닐; 4-트리플루오로메톡시-페닐; 4-트리플루오로메틸-페닐; 5-(페닐)-이속사졸-3-일-메틸; 5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일; 5-클로로-2-메톡시-페닐; 5-클로로-2-메틸-페닐; 5-인다닐; 5-인돌릴; 5-인돌릴; 5-트리플루오로메틸-2-플루오로-페닐; 6-인다졸릴; 벤질; 사이클로헥실;사이클로헥실-메틸; 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  20. 화학식 (II-AA)의 화합물 또는 그의 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R100은 H 및 알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    RB및 Rc는 독립적으로 알콕시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R5는 알콕시 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된다.
  21. 제 20 항에 있어서,
    R100이 H, 메틸 및 에틸로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    RB및 Rc는 독립적으로 메톡시 및 에톡시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R5는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 클로로, 브로모, 및 플루오로로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  22. 화학식 (II-BB)의 화합물 또는 그의 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    Rc는 -O(CH2)30H이고
    R100은 H 및 알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    RB및 Rc는 독립적으로 알콕시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R5는 알콕시 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된다.
  23. 제 22항에 있어서,
    R100이 H, 메틸 및 에틸로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    RB및 Rc는 독립적으로 메톡시 및 에톡시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R5는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 클로로, 브로모, 및 플루오로로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  24. 화학식 (II-CC)의 화합물 또는 그의 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R100은 H 및 알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    RB및 Rc는 독립적으로 알콕시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R5는 알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된다.
  25. 제 24 항에 있어서,
    R100이 H, 메틸 및 에틸로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    RB및 Rc는 독립적으로 메톡시 및 에톡시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R5는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 클로로, 메틸, 시아노 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  26. 화학식 (II-DD)의 화합물 또는 그의 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    Rc는 -O(CH2)30H이고
    R100은 H 및 알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    RB는 알콕시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R5는 알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된다.
  27. 제 16항에 있어서,
    R100이 H, 메틸 및 에틸로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    RB는 메톡시 및 에톡시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R5는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 클로로, 메틸, 시아노 및 하이드록시로구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  28. 화학식 (II-EE)의 화합물 또는 그의 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R5는 알콕시 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된다.
    Rc는 알콕시,
    로 구성된 그룹중에서 선택된다.
  29. 화학식 (II-FF)의 화합물 또는 그의 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R9는 독립적으로 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 아미노, 시아노, di알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알킬옥시, 할로겐화-S02알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2-N(알킬)C(=O)NH알킬, -N (알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬) SO2알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHSO2알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -SO2알킬, 티오 및 티오알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    L2는 -(CH2)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -O(CH2)1-4-, -OCH(R100)- -OC(R100)2-, -S-, -NH-, -N(저급 알킬)-, -N(CO알킬)-, -N(아릴)-, - N(C02알킬)-, -N(CONH알킬)-, -N(S02알킬) 및 -N(S02아릴)-로 구성된 그룹중에서 선택된 연결 그룹이고; 여기에서, R100은 알킬, 하이드록시, 아릴, 알콕시, 옥소,-NH2, -NH(알킬) -N(알킬)2, =N(OH) 또는 -NH20H로 구성된 그룹중에서 선택되나; 단 L2가 -CH2CH2-, R6나 R7어느것도 -CH2-(C=O)NH알킬, -CH2-(C=O)N(알킬)2또는 -CH2C(=O)O알킬이 아니며; L2이 -OCH(R100)-인 경우, R100은 알콕시이고,는 페닐이며, R5는 -C(=O)NH-NH2가 아니고; L2가 -O- 또는 -S-인 경우, R6나 R7어느것도 -CH3가 아니고;
    R10은 독립적으로로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    여기에서,
    X1및 Y1은 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -(알킬)C(=O)N(알킬)-, -C(=O)N(알킬)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)-, -N(알킬)C(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)O-, -N(알킬)S02-, -NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)N(알킬)-, -NHC(=O)NH, -NHC(=O)O-, -NHS02-, -O-, -OC(=O), -OC(=O)N(알킬)-, -OC(=O)NH-, -OC(=O)O-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(알킬)-, 및 -S02NH-로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    A20은 존재하지 않거나, 알킬 및 알케닐로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    A21은 알킬, 알케닐 및 H로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서 A20또는A21이 알킬 또는 알케닐인 경우, 알킬 또는 알케닐은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화-S02알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS02알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -S02알킬, 티오 및 티오알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합 사이클로알킬, 및 9 내지 10 원 벤조-융합 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합 사이클로알킬 또는 벤조-융합 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 시아노, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, 디알킬아미노, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -NHSO2알킬, -N(알킬)SO2알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S02알킬, 할로겐화-S02알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2및 -OC(=O)N(알킬)2로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 1 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    s는 0 내지 2의 정수이고;
    m은 0 내지 4의 정수이나; 단 m과 s의 합은 0 내지 4의 정수이고;
    R6및 R7은 독립적으로
    (a) H;
    (b)(단 R4는가 아니다)
    (c) -H, -메틸, -O알킬, - CH20H, -CH(CH3)OH, -O(C=O)알킬, -(C=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)O아릴, -C(=O)O헤테로아릴, -(C=O)NH2, -(C=O)NH알킬, -(C=O)N(알킬)2, -C(=O)알킬, -페닐-OCH3및 -페닐-OC(=O)알킬중에서 선택된 하나의 그룹으로 치환된 -CH2-;
    (d) H, 메틸, 에틸, 또는 벤질로 종결된 -C(=O)(CH2CH20-);
    (e) H, 메틸, 에틸, 또는 벤질로 종결된 -C(=O)CH20(CH2CH20-);
    (f) -C(=O)알킬 또는 -C(=O)(C3-6)사이클로알킬, 여기에서 -C(=O)알킬 및-C(=O)(C3-6)사이클로알킬은 -OH, -O알킬, -O알킬아릴, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS02알킬 및 -OC(=O)알킬중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    (g) -C(=O)(CH2)1-3아릴, -C(=O)아릴, -C(=O)(CH2)1-3헤테로아릴 또는 -C(=O)헤테로아릴, 여기에서 -C(=O)(CH2)1-3아릴, -C(=O)아릴, -C(=O)(CH2)1-3헤테로아릴, 및 -C(=O)헤테로아릴은 -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHSO2알킬, 할로겐, 니트릴 및 -OC(=O)알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    (h) 메틸, 에틸, -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 또는 헤테로사이클로알킬로 종결된 -C(=O)(CH2)1-6C(=O)-;
    (hh) -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 또는 헤테로사이클로알킬로 종결된 -C(=O)알킬OC(=O)알킬-;
    (i) H, 메틸, 에틸, 또는 벤질로 종결된 -C(=O)O(CH2CH20-)1-10;
    (j) -C(=O)O알킬, 또는 -C(=O)O(C3-6)사이클로알킬, 여기에서 -C(=O)O알킬, 및 -C(=O)O(C3-6)사이클로알킬은 -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS02알킬, -OC(=O)알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬,-C(=O)NH2, -C(=O)NH알킬, 또는 -C(=O)N(알킬)2로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    (k) -C(=O)O(CH2)1-3아릴, -C(=O)O아릴, -C(=O)O(CH2)1-3헤테로아릴, 또는 -C(=O)O헤테로아릴, 여기에서 -C(=O)O(CH2)1-3아릴, -C(=O)O아릴, -C(=O)O(CH2)1-3헤테로아릴, 또는 -C(=O)O헤테로아릴은 -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS02알킬, 할로겐, 니트릴, 및 -OC(=O)알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    (l) -H, 메틸, 에틸, 벤질, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH알킬, -CH2CH2N(알킬)2, -CH2CH2-1-피롤리디닐, -CH2CH2-1-피페리디닐, -CH2CH2-4-모르폴리닐, -CH2CH2-1-피페라지닐, -CH2CH2-1-(4-CH3)-피페라지닐 또는 -C(=O)알킬로 종결된 -C(=O)NH(CH2CH20-)1-10;
    (m) -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-20)알킬, -C(=O)NH(C3-6)사이클로알킬, 또는 -C(=O)N(알킬)2, 여기에서 -C(=O)NH(C1-20)알킬, -C(=O)NH(C3-6)사이클로알킬, 및 -C(=O)N(알킬)2는 -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS02알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)알케닐, -NHC(=O)아릴, -C(=O)OH,-C(=O)O알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH알킬 및 -C(=O)N(알킬)2로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고, -NHC(=O)아릴의 아릴 부분은 알킬, -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 할로겐 및 니트릴로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    (n) -C(=O)NH(CH2)1-3아릴, -C(=O)NH아릴, -C(=O)NH(CH2)1-3헤테로아릴, 또는 -C(=O)NH헤테로아릴, 여기에서 -C(=O)NH(CH2)1-3아릴, -C(=O)NH아릴, -C(=O)NH(CH2)1-3헤테로아릴, 및 -C(=O)NH헤테로아릴은 -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS02알킬, 할로겐, 니트릴 및 -OC(=O)알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    (o) H, 메틸, 에틸, -CH2CH2NH알킬, -CH2CH2N(알킬)2, -CH2CH2-1-피롤리디닐, -CH2CH2-1-피페리디닐, -CH2CH2-4-모르폴리닐, -CH2CH2-1-피페라지닐, -CH2CH2-1-(4-CH3)-피페라지닐, -CH2CH20H, -CH2CH20CH3, -CH2CH20CH2CH3, -CH2CH20C(=O)알킬, 또는 -C(=O)아릴로 종결된 -C(=O)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)0-3; 여기에서 -C(=O)아릴의 아릴 부분은 알킬, -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 할로겐 또는 니트릴로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    (p) -C(=S)NH2;
    (q) -C(=S)NH알킬;
    (r) -C(=S)N(알킬)2;
    (s) -S02NH2;
    (t) -S02NH알킬;
    (u) -S02N(알킬)2;
    (v) -P(=O)(OCH3)2; 및
    (w) -P(=O)(OCH2CH3)2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    단 R6이 존재하면 R7은 존재하지 않고; R7이 존재하면 R6이 존재하지 않으며;
    R4는 H 및로 구성된 그룹중에서 선택되나;
    R6및 R7중의 하나가이면 R4는 H이고;
    L3은 존재하지 않거나, 알킬디일, 카보닐 및 -S02-로 구성된 그룹중에서 선택된 연결 그룹이고;
    는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로아릴 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    r은 0 내지 4의 정수이고;
    R5는 독립적으로 알킬, 알킬 아미노, 알킬옥시, 아미노, -C(=O)NH2, -C(=O)O알킬, -C(=O)OH, -CH20H, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알킬옥시, 할로겐화 S02-알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, 하이드록시 알킬, - N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS02알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -S02알킬, -S02NH2, 티오, 티오알킬,및 -V-B10-W-B20으로 구성된 그룹중에서 선택되고,
    여기에서 V 및 W 는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -C(=O), -C(=O)N(알킬)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)-, -N(알킬)C(=O)N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)O-, -N(알킬)S02-, -NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)N(알킬)-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -NHS02-, -O-, -OC(=O), -OC(=O)N(알킬)-,-OC(=O)NH-, -OC(=O)O-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(알킬)- 및 -S02NH-로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    B10은 존재하지 않거나, 알킬 또는 알케닐로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    B20은 존재하지 않거나, 알킬, 알케닐, 또는 H로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    B10또는 B20은 알킬 또는 알케닐인 경우, 알킬 또는 알케닐 그룹은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화-S02알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시-N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NCH(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS02알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -S02알킬, 티오 및 티오알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬, 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기에서 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된사이클로알킬, 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화-SO2알킬, 할로겐화 티오알킬, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시 알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS02알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -S02알킬, 티오 및 티오알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
  30. 화학식 (II-GG)의 화합물, 또는 그의 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    는 식 A-1, A-2 및 A-3로 구성된 그룹중에서 선택되고: :
    여기에서, 식 A-1은 식 A-1의 b1면상에서 화학식 (II-GG)의 L2환에 부착되고 식 A-1-a, A-1-b 및 A-1-c로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체에 의해 임의로 치환되고:
    여기에서, 식 A-1-a은 a1면상에서 식 A-1의 d1또는 d2면상의 인접한 탄소에 부착되고:
    여기에서, 식 A-1-b는 a2면상에서 식 A-1의 d1또는 d2면상의 인접한 탄소에 부착되고:
    여기에서, 식 A-1-c는 a6면상에서 식 A-1의 d1또는 d2면상의 인접한 탄소에 부착되고:
    R8은 H 또는 알킬이고;
    여기에서, 식 A-2는 식 A-2의 b2면상에서 화학식 (II-GG)의 L2환에 부착되고, A1, A2, A3, A4는 (i) -N-; 또는 (ii) H 또는 알콕시로 치환된 -C-이고, 여기에서 알콕시는 말단 탄소상에서 3개 이하의 할로겐 원자 또는 말단 탄소상에서 알콕시로 추가로 치환될 수 있으나; 단 A1, A2, A3, A4의 적어도 하나 및 2개 이하는 -N-이고;
    여기에서,
    식 A-3는 식 A-3의 b3면상에서 화학식 (II-GG)의 L2환에 부착되고, B1, B2및 B3는 독립적으로 (i) 알킬, 아릴, 알콕시, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 -CH-, (ii) -S-; (iii) -O-; 또는 (iv) -N-이나; B1, B2및 B3의 1개 이하는 -S- 또는 -0-이고, B1, B2및 B3의 하나가 -S- 또는 -O-인 경우, 인접한 환 원은 -S- 또는 -O-가 아니고;
    R9는 독립적으로 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알킬옥시, 할로겐화-S02알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS02알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -S02알킬, 티오 및 티오알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    L2는 -(CH2)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -O(CH2)1-4-, -OCH(R100)-, -OC(R100)2-, -S-, -NH-, -N(저급 알킬)-, -N(CO알킬)-, -N(아릴)-, -N(C02알킬)-, -N(CONH알킬)-, -N(S02알킬) 및 -N(S02아릴)-로 구성된 그룹중에서 선택된 연결 그룹이고;
    여기에서 R100은 알킬, 하이드록시, 아릴, 알콕시, 옥소, -NH2, -NH(알킬)-N(알킬)2, =N(OH) 및 -NH20H중에서 선택되나, 단 L2가 -OCH(R100)-인 경우, R100은 알콕시이고,는 페닐이며, R5는 -C(=O)NH-NH2가 아니고;
    R10은 독립적으로로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    여기에서,
    X1및 Y1은 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -(알킬)C(=O)N(알킬)-, -C(=O)N(알킬)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)-, -N(알킬)C(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)O-, -N(알킬)SO2-, -NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)N(알킬)-, -NHC(=O)NH, -NHC(=O)O-, -NHS02-, -0-, -OC(=O), -OC(=O)N(알킬)-, -OC(=O)NH-, -OC(=O)O-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(알킬)- 및 -S02NH-로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    A20은 존재하지 않거나, 알킬 및 알케닐로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    A21은 알킬, 알케닐 및 H로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    여기에서, A20및 A21이 알킬 또는 알케닐인 경우, 알킬 또는 알케닐은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화-S02알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS02알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬,-S02알킬, 티오 및 티오알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서, 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 시아노, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, 디알킬아미노, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS02알킬, -N(알킬)S02알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S02알킬, 할로겐화-S02알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2및 -OC(=O)N(알킬)2로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    s는 0 내지 2의 정수이고;
    m은 0 내지 4의 정수이나;가 식 A-1-a, A-1-b 또는 A-1-c로 치환되지 않는 경우, m과 s의 합은 0 내지 4의 정수이고;가 식 A-1-a, A-1-b 또는 A-1-c로 치환된 경우, m과 s의 합은 0 내지 2의 정수이고;
    R6및 R7은 독립적으로
    (a) H;
    (B)(단 R4는가 아니다)
    (c) 알킬;
    (d) -C(=O)알킬0H; 및
    (e) -C(=O)CH20알콕시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    단 R6이 존재하면 R7은 존재하지 않고; R7이 존재하면 R6이 존재하지 않으며;
    R4는 H 및로 구성된 그룹중에서 선택되나;
    R6및 R7중의 하나가이면 R4는 H이고;
    L3은 존재하지 않거나, 알킬디일, 카보닐 및 -S02-로 구성된 그룹중에서 선택된 연결 그룹이고;
    는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로아릴 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    r은 0 내지 4의 정수이고;
    R5는 독립적으로 알킬, 알킬 아미노, 알킬옥시, 아미노, -C(=O)NH2, -C(=O)O알킬, -C(=O)OH, -CH20H, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알킬옥시, 할로겐화 S02-알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, 하이드록시 알킬, - N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, - NHS02알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -S02알킬, -S02NH2, 티오, 티오알킬,및 V-B10-W-B20으로 구성된 그룹중에서 선택되고,
    여기에서
    V 및 W 는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -C(=O), -C(=O)N(알킬)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)-, -N(알킬)C(=O)N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)O-, -N(알킬)S02-, -NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)N(알킬)-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -NHS02-, -O-, -OC(=O), -OC(=O)N(알킬)-, -OC(=O)NH-, -OC(=O)O-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(알킬)- 및 -S02NH-로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    B10은 존재하지 않거나, 알킬 및 알케닐로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    B20은 존재하지 않거나, 알킬, 알케닐 및 H로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    B10또는 B20이 알킬 또는 알케닐인 경우, 알킬 또는 알케닐 그룹은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화-S02알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시-N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NCH(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS02알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -S02알킬, 티오 및 티오알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬, 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고,
    여기에서 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시,할로겐화 알킬, 할로겐화-SO2알킬, 할로겐화 티오알킬, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시 알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS02알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -S02알킬, 티오 및 티오알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
  31. 제 30 항에 있어서,
    R은 존재하지 않고,
    R6은
    (a) H;
    (b)(단, R4는가 아니다)
    (c) 메틸
    (d) -C(=O)CH20H; 및
    (e) -C(=O)CH20메톡시로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  32. 화학식 (II-HH)의 화합물, 또는 그의 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    는 식 A-1, A-2 및 A-3로 구성된 그룹중에서 선택되고: :
    여기에서, 식 A-1은 식 A-1의 b1면상에서 화학식 (II-HH)의 L2환에 부착되고 식 A-1-a, A-1-b 및 A-1-c로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체에 의해 임의로 치환되고:
    여기에서, 식 A-1-a은 a1면상에서 식 A-1의 d1또는 d2면상의 인접한 탄소에 부착되고:
    여기에서, 식 A-1-b는 a2면상에서 식 A-1의 d1또는 d2면상의 인접한 탄소에 부착되고:
    여기에서, 식 A-1-c는 a6면상에서 식 A-1의 d1또는 d2면상의 인접한 탄소에 부착되고:
    R8은 H 또는 알킬이고;
    여기에서, 식 A-2는 식 A-2의 b2면상에서 화학식 (II-HH)의 L2환에 부착되고, A1, A2, A3, A4는 (i) -N-; 또는 (ii) H 또는 알콕시로 치환된 -C-이고, 여기에서 알콕시는 말단 탄소상에서 3개 이하의 할로겐 원자 또는 말단 탄소상에서 알콕시로 추가로 치환될 수 있으나; 단 A1, A2, A3, A4의 적어도 하나 및 2개 이하는 -N-이고;
    여기에서,
    식 A-3는 식 A-3의 b3면상에서 화학식 (II-HH)의 L2환에 부착되고, B1, B2및 B3는 독립적으로 (i) 알킬, 아릴, 알콕시, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 -CH-, (ii) -S-; (iii) -O-; 또는 (iv) -N-이나; B1, B2및 B3의 1개 이하는 -S- 또는 -0-이고, B1, B2및 B3의 하나가 -S- 또는 -O-인 경우, 인접한 환 원은 -S- 또는 -O-가 아니고;
    R9는 독립적으로 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알킬옥시, 할로겐화-S02알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS02알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -S02알킬, 티오 및 티오알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    L2는 -(CH2)-, -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)- 및 -O-로 구성된 그룹중에서 선택된연결 그룹이나; 단 L2가 -O-인 경우, R6이나 R7은 어느 것도 -CH3가 아니고;
    R10은 독립적으로로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    여기에서,
    X1및 Y1은 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -(알킬)C(=O)N(알킬)-, -C(=O)N(알킬)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)-, -N(알킬)C(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)O-, -N(알킬)SO2-, -NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)N(알킬)-, -NHC(=O)NH, -NHC(=O)O-, -NHS02-, -0-, -OC(=O), -OC(=O)N(알킬)-, -OC(=O)NH-, -OC(=O)O-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(알킬)- 및 -S02NH-로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    A20은 존재하지 않거나, 알킬 및 알케닐로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    A21은 알킬, 알케닐 및 H로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    여기에서, A20및 A21이 알킬 또는 알케닐인 경우, 알킬 또는 알케닐은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화-S02알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS02알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -S02알킬, 티오 및 티오알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서, 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 시아노, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, 디알킬아미노, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS02알킬, -N(알킬)S02알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S02알킬, 할로겐화-S02알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2및 -OC(=O)N(알킬)2로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    s는 0 내지 2의 정수이고;
    m은 0 내지 4의 정수이나;가 식 A-1-a, A-1-b 또는 A-1-c로 치환되지 않는 경우, m과 s의 합은 0 내지 4의 정수이고;가 식 A-1-a, A-1-b 또는 A-1-c로 치환된 경우, m과 s의 합은 0 내지 2의 정수이고;
    R6및 R7은 독립적으로
    (a) H;
    (B)(단 R4는가 아니다)
    (c) -H, -메틸, -O알킬, -CH20H, -CH(CH3)OH, -O(C=O)알킬, -(C=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)O아릴, -C(=O)O헤테로아릴, -(C=O)NH2, -(C=O)NH알킬, -(C=O)N(알킬)2, -C(=O)알킬, -페닐-OCH3및 -페닐-OC(=O)알킬로 구성된 하나의 치환체에 의해 치환된 -CH2-;
    (d) H, 메틸, 에틸, 또는 벤질로 종결된 -C(=O)(CH2CH20-)1-10;
    (e) H, 메틸, 에틸, 또는 벤질로 종결된 -C(=O)CH20(CH2CH20-)1-10;
    (f) -C(=O)알킬, 또는 -C(=O)(C3-6)사이클로알킬, 여기에서 -C(=O)알킬 및 -C(=O)(C3-6)사이클로알킬은 -OH, -O알킬, -O알킬아릴, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS02알킬, 및 -OC(=O)알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    (g) -C(=O)(CH2)1-3아릴, -C(=O)아릴, -C(=O)(CH2)1-3헤테로아릴, 또는 -C(=O)헤테로아릴, 여기에서 -C(=O)(CH2)1-3아릴, -C(=O)아릴, -C(=O)(CH2)1-3헤테로아릴, 및 -C(=O)헤테로아릴은 -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHSO2알킬, 할로겐, 니트릴 및 -OC(=O)알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    (h) 메틸, 에틸, -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 또는 헤테로사이클로알킬로 종결된 -C(=O)(CH2)1-6C(=O)-;
    (hh) -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 또는 헤테로사이클로알킬로 종결된 -C(=O)알킬OC(=O)알킬-;
    (i) H, 메틸, 에틸, 또는 벤질로 종결된 -C(=O)O(CH2CH20-)1-10;
    (j) -C(=O)O알킬, 또는 -C(=O)O(C3-6)사이클로알킬, 여기에서 -C(=O)O알킬, 및 -C(=O)O(C3-6)사이클로알킬은 -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS02알킬, -OC(=O)알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH알킬, 또는 -C(=O)N(알킬)2로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    (k) -C(=O)O(CH2)1-3아릴, -C(=O)O아릴, -C(=O)O(CH2)1-3헤테로아릴, 또는 -C(=O)O헤테로아릴, 여기에서 -C(=O)O(CH2)1-3아릴, -C(=O)O아릴, -C(=O)O(CH2)1-3헤테로아릴, 또는 -C(=O)O헤테로아릴은 -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS02알킬, 할로겐, 니트릴, 및 -OC(=O)알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    (l) -H, 메틸, 에틸, 벤질, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH알킬, -CH2CH2N(알킬)2, -CH2CH2-1-피롤리디닐, -CH2CH2-1-피페리디닐, -CH2CH2-4-모르폴리닐, -CH2CH2-1-피페라지닐, -CH2CH2-1-(4-CH3)-피페라지닐 또는 -C(=O)알킬로 종결된 -C(=O)NH(CH2CH20-)1-10;
    (m) -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-20)알킬, -C(=O)NH(C3-6)사이클로알킬, 또는 -C(=O)N(알킬)2, 여기에서 -C(=O)NH(C1-20)알킬, -C(=O)NH(C3-6)사이클로알킬, 및 -C(=O)N(알킬)2는 -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS02알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)알케닐, -NHC(=O)아릴, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH알킬 및 -C(=O)N(알킬)2로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고, -NHC(=O)아릴의 아릴 부분은 알킬, -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 할로겐 및 니트릴로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    (n) -C(=O)NH(CH2)1-3아릴, -C(=O)NH아릴, -C(=O)NH(CH2)1-3헤테로아릴, 또는 -C(=O)NH헤테로아릴, 여기에서 -C(=O)NH(CH2)1-3아릴, -C(=O)NH아릴, -C(=O)NH(CH2)1-3헤테로아릴, 및 -C(=O)NH헤테로아릴은 -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS02알킬, 할로겐, 니트릴 및 -OC(=O)알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    (o) H, 메틸, 에틸, -CH2CH2NH알킬, -CH2CH2N(알킬)2, -CH2CH2-1-피롤리디닐, -CH2CH2-1-피페리디닐, -CH2CH2-4-모르폴리닐, -CH2CH2-1-피페라지닐, -CH2CH2-1-(4-CH3)-피페라지닐, -CH2CH20H, -CH2CH20CH3, -CH2CH20CH2CH3, -CH2CH20C(=O)알킬, 또는 -C(=O)아릴로 종결된 -C(=O)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)0-3; 여기에서 -C(=O)아릴의 아릴 부분은 알킬, -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 할로겐 및 니트릴로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    (p) -C(=S)NH2;
    (q) -C(=S)NH알킬;
    (r) -C(=S)N(알킬)2;
    (s) -S02NH2;
    (t) -S02NH알킬;
    (u) -S02N(알킬)2;
    (v) -P(=O)(OCH3)2; 및
    (w) -P(=O)(OCH2CH3)2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    단 R6이 존재하면 R7은 존재하지 않고; R7이 존재하면 R6이 존재하지 않으며;
    R4는 H 및로 구성된 그룹중에서 선택되나;
    R6및 R7중의 하나가이면 R4는 H이고;
    L3은 존재하지 않거나, 알킬디일, 카보닐 및 -S02-로 구성된 그룹중에서 선택된 연결 그룹이고;
    는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로아릴 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    r은 0 내지 4의 정수이고;
    R5는 독립적으로 알킬, 알킬 아미노, 알킬옥시, 아미노, -C(=O)NH2, -C(=O)O알킬, -C(=O)OH, -CH20H, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알킬옥시, 할로겐화 S02-알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, 하이드록시 알킬, - N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, - NHS02알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -S02알킬, -S02NH2, 티오, 티오알킬,및 -V-B10-W-B20으로 구성된 그룹중에서 선택되고,
    여기에서
    V 및 W 는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -C(=O), -C(=O)N(알킬)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)-, -N(알킬)C(=O)N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)O-, -N(알킬)S02-, -NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)N(알킬)-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -NHS02-, -O-, -OC(=O), -OC(=O)N(알킬)-, -OC(=O)NH-, -OC(=O)O-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(알킬)- 및 -S02NH-로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    B10은 존재하지 않거나, 알킬 및 알케닐로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    B20은 존재하지 않거나, 알킬, 알케닐 및 H로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    B10또는 B20이 알킬 또는 알케닐인 경우, 알킬 또는 알케닐 그룹은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화-S02알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시-N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NCH(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS02알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -S02알킬, 티오 및 티오알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬, 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고,
    여기에서 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시,할로겐화 알킬, 할로겐화-SO2알킬, 할로겐화 티오알킬, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시 알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS02알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -S02알킬, 티오 및 티오알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
  33. 제 32 항에 있어서,
    L2가 -(CH2)-, -CH(CH3)- 및 -CH(CH2CH3)-로 구성된 그룹중에서 선택된 연결 그룹인 화합물.
  34. 화학식 (II-JJ)의 화합물, 또는 그의 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R6및 R7은 독립적으로
    (a) H;
    (B)(단 R4는가 아니다)
    (c) -H, -메틸, -O알킬, -CH20H, -CH(CH3)OH, -O(C=O)알킬, -(C=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)O아릴, -C(=O)O헤테로아릴, -(C=O)NH2, -(C=O)NH알킬, -(C=O)N(알킬)2, -C(=O)알킬, -페닐-OCH3및 -페닐-OC(=O)알킬로 구성된 하나의 치환체에 의해 치환된 -CH2-;
    (d) H, 메틸, 에틸, 또는 벤질로 종결된 -C(=O)(CH2CH20-)1-10;
    (e) H, 메틸, 에틸, 또는 벤질로 종결된 -C(=O)CH20(CH2CH20-)1-10;
    (f) -C(=O)알킬, 또는 -C(=O)(C3-6)사이클로알킬, 여기에서 -C(=O)알킬 및 -C(=O)(C3-6)사이클로알킬은 -OH, -O알킬, -O알킬아릴, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS02알킬, 및 -OC(=O)알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    (g) -C(=O)(CH2)1-3아릴, -C(=O)아릴, -C(=O)(CH2)1-3헤테로아릴, 또는 -C(=O)헤테로아릴, 여기에서 -C(=O)(CH2)1-3아릴, -C(=O)아릴, -C(=O)(CH2)1-3헤테로아릴, 및 -C(=O)헤테로아릴은 -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHSO2알킬, 할로겐, 니트릴 및 -OC(=O)알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    (h) 메틸, 에틸, -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 또는 헤테로사이클로알킬로 종결된 -C(=O)(CH2)1-6C(=O)-;
    (hh) -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 또는 헤테로사이클로알킬로 종결된 -C(=O)알킬OC(=O)알킬-;
    (i) H, 메틸, 에틸, 또는 벤질로 종결된 -C(=O)O(CH2CH20-)1-10;
    (j) -C(=O)O알킬, 또는 -C(=O)O(C3-6)사이클로알킬, 여기에서 -C(=O)O알킬, 및 -C(=O)O(C3-6)사이클로알킬은 -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS02알킬, -OC(=O)알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH알킬, 또는 -C(=O)N(알킬)2로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    (k) -C(=O)O(CH2)1-3아릴, -C(=O)O아릴, -C(=O)O(CH2)1-3헤테로아릴, 또는 -C(=O)O헤테로아릴, 여기에서 -C(=O)O(CH2)1-3아릴, -C(=O)O아릴, -C(=O)O(CH2)1-3헤테로아릴, 또는 -C(=O)O헤테로아릴은 -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS02알킬, 할로겐, 니트릴, 및 -OC(=O)알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    (l) -H, 메틸, 에틸, 벤질, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH알킬, -CH2CH2N(알킬)2, -CH2CH2-1-피롤리디닐, -CH2CH2-1-피페리디닐, -CH2CH2-4-모르폴리닐, -CH2CH2-1-피페라지닐, -CH2CH2-1-(4-CH3)-피페라지닐 또는 -C(=O)알킬로 종결된 -C(=O)NH(CH2CH20-)1-10;
    (m) -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-20)알킬, -C(=O)NH(C3-6)사이클로알킬, 또는 -C(=O)N(알킬)2, 여기에서 -C(=O)NH(C1-20)알킬, -C(=O)NH(C3-6)사이클로알킬, 및 -C(=O)N(알킬)2는 -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS02알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)알케닐, -NHC(=O)아릴, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH알킬 및 -C(=O)N(알킬)2로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고, -NHC(=O)아릴의 아릴 부분은 알킬, -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 할로겐 및 니트릴로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될수 있고;
    (n) -C(=O)NH(CH2)1-3아릴, -C(=O)NH아릴, -C(=O)NH(CH2)1-3헤테로아릴, 또는 -C(=O)NH헤테로아릴, 여기에서 -C(=O)NH(CH2)1-3아릴, -C(=O)NH아릴, -C(=O)NH(CH2)1-3헤테로아릴, 및 -C(=O)NH헤테로아릴은 -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)알킬, -NHS02알킬, 할로겐, 니트릴 및 -OC(=O)알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    (o) H, 메틸, 에틸, -CH2CH2NH알킬, -CH2CH2N(알킬)2, -CH2CH2-1-피롤리디닐, -CH2CH2-1-피페리디닐, -CH2CH2-4-모르폴리닐, -CH2CH2-1-피페라지닐, -CH2CH2-1-(4-CH3)-피페라지닐, -CH2CH20H, -CH2CH20CH3, -CH2CH20CH2CH3, -CH2CH20C(=O)알킬, 또는 -C(=O)아릴로 종결된 -C(=O)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)0-3; 여기에서 -C(=O)아릴의 아릴 부분은 알킬, -OH, -O알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, 할로겐 및 니트릴로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    (p) -C(=S)NH2;
    (q) -C(=S)NH알킬;
    (r) -C(=S)N(알킬)2;
    (s) -S02NH2;
    (t) -S02NH알킬;
    (u) -S02N(알킬)2;
    (v) -P(=O)(OCH3)2; 및
    (w) -P(=O)(OCH2CH3)2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    단 R6이 존재하면 R7은 존재하지 않고; R7이 존재하면 R6이 존재하지 않으며;
    R4는 H 및로 구성된 그룹중에서 선택되나;
    R6및 R7중의 하나가이면 R4는 H이다.
  35. 하기 그룹중에서 선택된 화합물:
  36. 하기 그룹중에서 선택된 화합물:
  37. 하기 화학식의 화합물:
  38. 하기 화학식의 화합물:
  39. 하기 화학식의 화합물:
  40. 하기 화학식의 화합물:
  41. 1-[3-(3-클로로-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    [7-메톡시-6-(3-메톡시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-(3-메톡시-페닐)-아민;
    1-[7-메톡시-3-(3-메톡시-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    (3-브로모-페닐)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    1-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    3-[3-(2,6-디클로로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    (3-메톡시-페닐)-[7-메톡시-6-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    (6,7-디에톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-메톡시-페닐)-아민;
    3-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    3-[3-(3-클로로-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[7-메톡시-3-(3-메톡시-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    3-[7-메톡시-3-(3-메톡시-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    (2,6-디클로로-벤질)-(6,7-디에톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민;
    1-[3-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    3-[3-(2,6-디클로로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    (2-클로로-벤질)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (3-클로로-4-플루오로-페닐)-[6-(3-디메틸아미노-프로폭시)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    (6-플루오로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-m-톨릴-아민;
    3-[3-(2-클로로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    1-[3-(2,6-디클로로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    3-[3-(3-클로로-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    (2-브로모-벤질)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (3-브로모-페닐)-[7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    1-[6-에톡시-3-(3-메톡시-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-7-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    (6-플루오로-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(2-메틸-벤질)-아민;
    1-[7-메톡시-3-(피리딘-3-일아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    (3-클로로-페닐)-{7-메톡시-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일}-아민;
    [6,7-비스-(3-메톡시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-(3-클로로-페닐)-아민;
    3-[7-(3-하이드록시-프로폭시)-3-(3-메톡시-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    (3-클로로-페닐)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-메틸설파닐-페닐)-아민;
    (3-플루오로-페닐)-[6-(3-이미다졸-1-일-프로폭시)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    3-[3-(2,6-디플루오로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    3-[3-(3-클로로-페닐아미노)-7-(3-하이드록시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[3-(2-클로로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[3-(2,6-디플루오로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    1-[6-에톡시-3-(3-플루오로-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-7-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    [6,7-비스-(3-메톡시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-(3-플루오로-페닐)-아민;
    (3-플루오로-페닐)-(7-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (2,5-디플루오로-페닐)-(6-플루오로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    [6,7-비스-(3-메톡시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-(3-메톡시-페닐)-아민;
    (3-플루오로-페닐)-(4-메톡시-2-메틸-8a,9-디하이드로-3-옥사-1,6,7-트리아자-사이클로펜타[b]-as-인다센-8-일)-아민;
    1-[3-(2-클로로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    3-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일아미노)-벤즈아미드;
    (3-클로로-페닐)-[7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    3-(3-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-올;
    3-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[7-에톡시-3-(3-메톡시-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    {7-메톡시-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-메톡시-페닐)-아민;
    (3-플루오로-페닐)-{7-메톡시-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일}-아민;
    [6-(3-디메틸아미노-프로폭시)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-(3-플루오로-페닐)-아민;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-페닐-아민;
    (6,7-디메톡시-4-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(4-플루오로-페닐)-아민;
    (3-브로모-페닐)-(6,7-디메톡시-4-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    1-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-일]-2-메톡시-에타논;
    1-[3-(2,6-디플루오로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    3-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-7-(3-하이드록시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[7-메톡시-6-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
    (2,6-디플루오로-벤질)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (6-플루오로-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-메톡시-페닐)-아민;
    1-[6-에톡시-3-(피리딘-3-일아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-7-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    1-[3-(2-플루오로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    (3-브로모-페닐)-(6,7-디메톡시-4-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-메톡시-페닐)-아민;
    3-[3-(3-에톡시-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    3-[3-(3-클로로-페닐아미노)-6-에톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-7-일옥시]-프로판-1-올;
    (2-클로로-피리딘-3-일)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (7-플루오로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민;
    [5-(3-디메틸아미노-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-(3-플루오로-페닐)-아민;
    (3-브로모-페닐)-(6-플루오로-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민;
    메톡시-아세트산 2-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-일]-2-옥소-에틸 에스테르;
    (6-플루오로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(4-플루오로-페닐)-아민;
    3-[3-(3-에톡시-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    (6-플루오로-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-메톡시-페닐)-아민;
    (3,5-디플루오로-페닐)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    3-[3-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    (3-플루오로-페닐)-[7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    (3-에톡시-페닐)-(4-에틸-6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    3-[3-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    1-[6-에톡시-3-(3-에톡시-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-7-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    3-[3-(2-플루오로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-이소프로폭시-페닐)-아민;
    3-[6-에톡시-3-(3-플루오로-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-7-일옥시]-프로판-1-올;
    (6-플루오로-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(4-플루오로-페닐)-아민;
    3-[3-(2-플루오로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    3-[7-에톡시-3-(3-플루오로-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-m-톨릴-아민;
    3-[6-에톡시-3-(3-메톡시-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-7-일옥시]-프로판-1-올;
    (3-클로로-4-플루오로-페닐)-(6,7-디에톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    N3-(3-플루오로-페닐)-6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3, 5-디아민;
    (6-브로모-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-메톡시-페닐)-아민;
    (3-클로로-4-플루오로-페닐)-(6-플루오로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    [7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-(3-메톡시-페닐)-아민;
    (3-플루오로-페닐)-[7-메톡시-6-(3-메톡시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    (3-플루오로-페닐)-(7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (3-플루오로-페닐)-[7-메톡시-6-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    아세트산 3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-일메틸 에스테르;
    [6-(3-메톡시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-페닐-아민;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-에톡시-페닐)-아민;
    (6-플루오로-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-피리딘-3-일-아민;
    3-[3-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-(3-하이드록시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    (3-플루오로-페닐)-(2H-8-옥사-2,3-디아자-사이클로펜타[a]인덴-1-일)-아민;
    (3-클로로-4-플루오로-페닐)-[7-메톡시-6-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    3-[7-(3-하이드록시-프로폭시)-3-(피리딘-3-일아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    (6,7-디에톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민;
    3-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르;
    (2,5-디메톡시-페닐)-(6-플루오로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-피리딘-3-일-아민;
    (3-브로모-페닐)-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    (2,5-디클로로-벤질)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    [6,7-비스-(3-메톡시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-피리딘-3-일-아민;
    (3-클로로-페닐)-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    (6,7-디메톡시-4-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-메톡시-페닐)-아민;
    아세트산 2-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-일]-2-옥소-에틸 에스테르;
    (7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-페닐-아민;
    (2-클로로-벤질)-(6,7-디에톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    1-[3-(6-플루오로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일아미노)-페닐]-에탄올;
    (6-브로모-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민;
    (7-플루오로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-페닐-아민;
    N3-(3-클로로-페닐)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3,6-디아민;
    1-[3-(7-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일아미노)-페닐]-에탄올;
    (6,7-디메톡시-4-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-에톡시-페닐)-아민;
    (3-브로모-페닐)-(4-에틸-6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    N3-(3-메톡시-페닐)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3,6-디아민;
    3-[3-(3-에톡시-페닐아미노)-7-(3-하이드록시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    4-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-일]-4-옥소-부티르아미드;
    (4-메톡시-2-메틸-6,9-디하이드로-3-옥사-1,6,7-트리아자-사이클로펜타[b] -as-인다센-8-일)-(3-메톡시-페닐)-아민;
    (7-메톡시-2H-8-옥사-2,3-디아자-사이클로펜타[a]인덴-1-일)-페닐-아민;
    3-[3-(2-메틸-벤질아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-5-일옥시]-프로판-1-올;
    (6,7-디에톡시-4-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-메톡시-페닐)-아민;
    3-[7-에톡시-3-(피리딘-3-일아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    (2,6-디클로로-벤질)-[5-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    3-(3-플루오로-페닐아미노)-6-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-7-올;
    [6,7-비스-(3-메톡시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아민;
    (5-클로로-2-메톡시-페닐)-(2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (4-플루오로-페닐)-(7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (6-플루오로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(4-메톡시-페닐)-아민;
    (2,6-디클로로-벤질)-(6,7-디메톡시-4-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    부티르산 3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-메틸 에스테르;
    5-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-일]-5-옥소-펜탄산 메틸아미드;
    1-[3-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일아미노)-페닐]-에탄올;
    (3-플루오로-페닐)-(5-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (3-클로로-4-메톡시-페닐)-(7-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    3-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일아미노)-페놀;
    4-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-일]-4-옥소-부티르산;
    1-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-2-일]-3-피롤리딘-1-일-프로판-1,3-디온;
    N-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-5-일]-아세트아미드;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-에틸-페닐)-아민;
    [3-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일아미노)-페닐]-메탄올;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3,5-디메톡시-페닐)-아민;
    (3-벤질옥시-페닐)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (3-클로로-4-플루오로-페닐)-[6-(3-이미다졸-1-일-프로폭시)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    (6,7-디이소프로폭시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민;
    3-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-일]-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르;
    3-[6-에톡시-3-(3-에톡시-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-7-일옥시]-프로판-1-올;
    [7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-피리딘-3-일-아민;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아민;
    (2-클로로-피리딘-3-일)-(6,7-디메톡시-4-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    3-[7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
    (3,5-디메톡시-페닐)-(6-플루오로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    1-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-일]-2-하이드록시-에타논;
    (3-브로모-페닐)-(4-에틸-6,7-디메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (5,7-디하이드로-1-티아-4,5-디아자-사이클로펜타[a]펜탈렌-6-일)-(3-메톡시-페닐)-아민;
    (6-클로로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-메톡시-페닐)-아민;
    (2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(2,5-디메톡시-페닐)-아민;
    (3-클로로-4-플루오로-페닐)-(6-플루오로-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (6-클로로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-피리딘-3-일-아민;
    (7-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-페닐-아민;
    3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-2-카복실산 4-플루오로-페닐 에스테르;
    3-[3-(3-클로로-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-5-일옥시]-프로판-1-올;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(2-메틸-벤질)-아민;
    3-[7-메톡시-3-(피리딘-3-일아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    (3,4-디메톡시-페닐)-(6-플루오로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    3-[6-에톡시-3-(피리딘-3-일아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-7-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[3-(3-브로모-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-5-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    (2,5-디플루오로-페닐)-(7-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-아민;
    (6-플루오로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민;
    (3-브로모-페닐)-(4-에틸-6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (5-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-페닐-아민;
    (2,9-디하이드로-5,7-디옥사-2,3-디아자-사이클로펜타[a]-s-인다센-1-일)-(3-메톡시-페닐)-아민;
    (2,3-디메톡시-벤질)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (3-클로로-4-플루오로-페닐)-(2H-8-옥사-2,3-디아자-사이클로펜타[a]인덴-1-일)-아민;
    3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-카복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(2-플루오로-페닐)-아민;
    [6-(3-디메틸아미노-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-(3-플루오로-페닐)-아민;
    (3-클로로-4-플루오로-페닐)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (3-클로로-페닐)-(2,9-디하이드로-5,7-디옥사-2,3-디아자-사이클로펜타[a]-s-인다센-1-일)-아민;
    (6-플루오로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(1H-인돌-5-일)-아민;
    (3-클로로-페닐)-(4-에틸-6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    3-[3-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-6-에톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-7-일옥시]-프로판-1-올;
    (3-브로모-페닐)-(2,9-디하이드로-5,7-디옥사-2,3-디아자-사이클로펜타[a] -s-인다센-1-일)-아민;
    이소부티르산 2-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-일]-2-옥소-에틸 에스테르;
    (5,7-디하이드로-1-티아-4, 5-디아자-사이클로펜타[a]펜탈렌-6-일)-(3-에톡시-페닐)-아민;
    (6,7-디에톡시-4-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민;
    3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
    3-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일아미노)-벤조산 에틸 에스테르;
    (6-클로로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민;
    (6,7-디이소프로폭시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-메톡시-페닐)-아민;
    (2,5-디플루오로-페닐)-(6-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (6,7-디에톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(2-플루오로-벤질)-아민;
    (6,7-디메톡시-4-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-페닐-아민;
    (3-클로로-4-플루오로-페닐)-[7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    (3-브로모-페닐)-(6-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (3-브로모-페닐)-(6,7-디에톡시-4-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-메톡시-벤질)-아민;
    (1H-인돌-5-일)-(7-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    1-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-2-일]-에타논;
    (2,9-디하이드로-5,7-디옥사-2,3-디아자-사이클로펜타[a]-s-인다센-1-일)-(3-플루오로-페닐)-아민;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아민;
    아세트산 3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-2-일메틸 에스테르;
    (3-클로로-벤질)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (6,7-디에톡시-4-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(4-플루오로-페닐)-아민;
    (4-에틸-6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민;
    3-[(6,7-디메톡시-3-페닐아미노-4H-인데노[1,2-c]피라졸-2-카보닐)-아미노] -프로피온산 에틸 에스테르;
    (2,5-디플루오로-페닐)-(4-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-피리딘-2-일-아민;
    (6-플루오로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-페닐-아민;
    (3-클로로-4-플루오로-페닐)-[7-메톡시-6-(3-메톡시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    벤질-(6,7-디에톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (3-클로로-페닐)-(5,7-디하이드로-1-티아-4, 5-디아자-사이클로펜타[a]펜탈렌-6-일)-아민;
    (6,7-디에톡시-4-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-피리딘-3-일-아민;
    (7-벤질옥시-6-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민;
    (6-브로모-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민;
    N3-페닐-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3,6-디아민;
    3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-카복실산 4-클로로-페닐 에스테르;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(2-플루오로-벤질)-아민;
    3-[3-(2,6-디플루오로-벤질아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-5-일옥시]-프로판-1-올;
    (3-메톡시-페닐)-[6-(3-메톡시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민; 및
    [6-(3-디메틸아미노-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-(4-플루오로-페닐)-아민으로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물.
  42. (5-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-페닐-아민;
    3-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(2-플루오로-페닐)-아민;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(4-플루오로-페닐)-아민;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민;
    (7-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-페닐-아민;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아민;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-메톡시-페닐)-아민;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-피리딘-3-일-아민;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-m-톨릴-아민;
    [3-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일아미노)페닐]-메탄올;
    3-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일아미노)페놀;
    (7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-페닐-아민;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3,5-디메톡시-페닐)-아민;
    (3-브로모-페닐)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (3-클로로-4-플루오로-페닐)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (3-벤질옥시-페닐)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    [5-(3-디메틸아미노-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-(3-플루오로-페닐)-아민;
    (2,9-디하이드로-5,7-디옥사-2,3-디아자-사이클로펜타[a]-s-인다센-1-일)-(3-메톡시-페닐)-아민;
    3-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일아미노)-벤즈아미드;
    N3-(3-메톡시-페닐)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3,6-디아민;
    N3-(3-클로로-페닐)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3,6-디아민;
    (3-브로모-페닐)-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    (3-클로로-페닐)-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    (3-클로로-페닐)-(2,9-디하이드로-5,7-디옥사-2,3-디아자-사이클로펜타[a] -s-인다센-1-일)-아민;
    [7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-피리딘-3-일-아민;
    (3-브로모-페닐)-[7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    [7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-(3-메톡시-페닐)-아민;
    (3-클로로-페닐)-[7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    3-[7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
    (3-플루오로-페닐)-[7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    [6-(3-메톡시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-페닐-아민;
    (3-메톡시-페닐)-[7-메톡시-6-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    3-[7-메톡시-6-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
    [6-(3-디메틸아미노-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-(3-플루오로-페닐)-아민;
    (6,7-디이소프로폭시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민;
    (4-플루오로-페닐)-(7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (3-플루오로-페닐)-(7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (3-플루오로-페닐)-[7-메톡시-6-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    (3-클로로-4-플루오로-페닐)-[7-메톡시-6-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    (3-플루오로-페닐)-(7-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (2,5-디플루오로-페닐)-(7-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (6-클로로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-피리딘-3-일-아민;
    (6-클로로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-메톡시-페닐)-아민;
    [6-(3-디메틸아미노-프로폭시)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-(3-플루오로-페닐)-아민;
    (3-클로로-4-플루오로-페닐)-[6-(3-디메틸아미노-프로폭시)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    (3-클로로-4-플루오로-페닐)-(6-플루오로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (2,5-디메톡시-페닐)-(6-플루오로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (3,5-디메톡시-페닐)-(6-플루오로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (3,4-디메톡시-페닐)-(6-플루오로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (3,5-디플루오로-페닐)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-메틸설파닐-페닐)-아민;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-에틸-페닐)-아민;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-아민;
    (3-클로로-페닐)-{7-메톡시-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일}-아민;
    {7-메톡시-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일}-(3-메톡시-페닐)-아민;
    (3-플루오로-페닐)-{7-메톡시-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일}-아민;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(2-메틸-벤질)-아민;
    (3-플루오로-페닐)-[6-(3-이미다졸-1-일-프로폭시)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    (3-클로로-4-플루오로-페닐)-[6-(3-이미다졸-1-일-프로폭시)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    (2-클로로-벤질)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (5,7-디하이드로-1-티아-4,5-디아자-사이클로펜타[a]펜탈렌-6-일)-(3-메톡시-페닐)-아민;
    (6-플루오로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(4-메톡시-페닐)-아민;
    (2,5-디플루오로-페닐)-(6-플루오로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (6-플루오로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민;
    (6-플루오로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-m-톨릴-아민;
    (3-플루오로-페닐)-[7-메톡시-6-(3-메톡시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    [7-메톡시-6-(3-메톡시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-(3-메톡시-페닐)-아민;
    (6,7-디에톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-메톡시-페닐)-아민;
    (3-클로로-4-플루오로-페닐)-(6,7-디에톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)아민;
    (6,7-디메톡시-4-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민;
    (6,7-디메톡시-4-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-메톡시-페닐)-아민;
    (3-브로모-페닐)-(6,7-디메톡시-4-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    3-[3-(3-클로로-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    3-[7-메톡시-3-(3-메톡시-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    3-[3-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    3-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    3-[7-메톡시-3-(피리딘-3-일아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    3-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[7-메톡시-3-(3-메톡시-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[3-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[3-(3-클로로-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    1-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    1-[7-메톡시-3-(3-메톡시-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    1-[3-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일아미노)-페닐]-에탄올;
    1-[3-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    1-[7-메톡시-3-(피리딘-3-일아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    1-[3-(3-클로로-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    [6,7-비스-(3-메톡시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-(3-플루오로-페닐)-아민;
    [6,7-비스-(3-메톡시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-(3-메톡시-페닐)-아민;
    [6,7-비스-(3-메톡시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-(3-클로로-페닐)-아민;
    [6,7-비스-(3-메톡시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-피리딘-3-일-아민;
    [6,7-비스-(3-메톡시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아민;
    1-[3-(6-플루오로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일아미노)-페닐]-에탄올;
    (2-클로로-벤질)-(6,7-디에톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (2,6-디클로로-벤질)-(6,7-디에톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (7-플루오로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-페닐-아민;
    (3-클로로-4-메톡시-페닐)-(7-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    1-[3-(7-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일아미노)-페닐]-에탄올;
    (2,6-디플루오로-벤질)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (2,3-디메톡시-벤질)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (2,5-디클로로-벤질)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (7-플루오로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민;
    (2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민;
    (2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(2,5-디메톡시-페닐)-아민;
    (5-클로로-2-메톡시-페닐)-(2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-메톡시-페닐)-아민;
    (6,7-디에톡시-4-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-메톡시-페닐)-아민;
    (6-플루오로-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민;
    (3-브로모-페닐)-(6-플루오로-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (3-클로로-4-플루오로-페닐)-(6-플루오로-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (6-플루오로-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-메톡시-페닐)-아민;
    (6-플루오로-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(4-플루오로-페닐)-아민;
    3-(3-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-올;
    (6-플루오로-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-피리딘-3-일-아민;
    3-[6-에톡시-3-(3-플루오로-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-7-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[6-에톡시-3-(3-메톡시-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-7-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[3-(3-클로로-페닐아미노)-6-에톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-7-일옥시]-프로판-1-올;
    (6-브로모-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민;
    (6-브로모-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-메톡시-페닐)-아민;
    3-[6-에톡시-3-(피리딘-3-일아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-7-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[7-(3-하이드록시-프로폭시)-3-(피리딘-3-일아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[3-(3-클로로-페닐아미노)-7-(3-하이드록시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-에톡시-페닐)-아민;
    3-[3-(3-에톡시-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    (2-클로로-피리딘-3-일)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    3-[3-(3-에톡시-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    (3-플루오로-페닐)-(2H-8-옥사-2,3-디아자-사이클로펜타[a]인덴-1-일)-아민;
    (3-클로로-4-플루오로-페닐)-(2H-8-옥사-2,3-디아자-사이클로펜타[a]인덴-1-일)-아민;
    3-[7-에톡시-3-(3-플루오로-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[7-에톡시-3-(피리딘-3-일아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[7-에톡시-3-(3-메톡시-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[3-(2-클로로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[3-(2-플루오로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[3-(2-플루오로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    3-[6-에톡시-3-(3-에톡시-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-7-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[3-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-(3-하이드록시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    1-[3-(2,6-디클로로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    1-[3-(2,6-디플루오로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    1-[3-(2-클로로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    1-[3-(2-플루오로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    3-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-7-(3-하이드록시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[7-(3-하이드록시-프로폭시)-3-(3-메톡시-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[3-(3-에톡시-페닐아미노)-7-(3-하이드록시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    (2,6-디클로로-벤질)-[5-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    (3-브로모-페닐)-(4-에틸-6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (3-플루오로-페닐)-(5-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (6-플루오로-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(2-메틸-벤질)-아민;
    1-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-일]-2-하이드록시-에타논;
    3-[3-(3-클로로-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-5-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[3-(2-메틸-벤질아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-5-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[3-(2,6-디클로로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[3-(2,6-디플루오로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[3-(2,6-디클로로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    3-[3-(2-클로로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    3-[3-(2,6-디플루오로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    3-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[l,2-c]피라졸-1-일]-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르;
    1-[6-에톡시-3-(3-플루오로-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-7-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    1-[6-에톡시-3-(피리딘-3-일아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-7-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    1-[6-에톡시-3-(3-메톡시-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-7-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    1-[6-에톡시-3-(3-에톡시-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-7-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    1-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-일]-2-메톡시-에타논;
    4-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-일]-4-옥소-부티르산;
    아세트산 2-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-일]-2-옥소-에틸 에스테르;
    3-[3-(3-브로모-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-5-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    메톡시-아세트산 2-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-일]-2-옥소-에틸 에스테르;
    (3-브로모-페닐)-(4-에틸-6,7-디메톡시-1,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    부티르산 3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-메틸 에스테르;
    아세트산 3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-일메틸 에스테르;
    아세트산 3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-2-일메틸 에스테르;
    3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-2-카복실산 4-플루오로-페닐 에스테르;
    5-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-일]-5-옥소-펜탄산 메틸아미드;
    3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-카복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드;
    4-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-일]-4-옥소-부티르아미드;
    1-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-2-일]-3-피롤리딘-1-일-프로판-1,3-디온;
    (3-브로모-페닐)-(6,7-디메톡시-4-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (6,7-디메톡시-4-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-에톡시-페닐)-아민;
    (3-브로모-페닐)-(4-에틸-6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (3-에톡시-페닐)-(4-에틸-6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    N-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-5-일]-아세트아미드;
    N3-(3-플루오로-페닐)-6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3, 5-디아민;
    (2-클로로-피리딘-3-일)-(6,7-디메톡시-4-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (4-메톡시-2-메틸-6,9-디하이드로-3-옥사-1,6,7-트리아자-사이클로펜타[b]-as-인다센-8-일)-(3-메톡시-페닐)-아민;
    (2-브로모-벤질)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (5-브로모-피리딘-2-일)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-이소프로폭시-페닐)-아민;
    (2,6-디클로로-벤질)-(6,7-디메톡시-4-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (6,7-디에톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민;
    (7-메톡시-2H-8-옥사-2,3-디아자-사이클로펜타[a]인덴-1-일)-페닐-아민;
    (3-플루오로-페닐)-(4-메톡시-2-메틸-8a,9-디하이드로-3-옥사-1,6,7-트리아자-사이클로펜타[b]-as-인다센-8-일)-아민; 및
    3-(3-플루오로-페닐아미노)-6-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-7-올로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물.
  43. 3-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(4-플루오로-페닐)-아민;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-메톡시-페닐)-아민;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-피리딘-3-일-아민;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-m-톨릴-아민;
    (7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-페닐-아민;
    (3-브로모-페닐)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    [5-(3-디메틸아미노-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-(3-플루오로-페닐)-아민;
    3-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일아미노)-벤즈아미드;
    N3-(3-메톡시-페닐)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3,6-디아민;
    N3-(3-클로로-페닐)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3,6-디아민;
    (3-브로모-페닐)-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    (3-클로로-페닐)-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    (3-브로모-페닐)-[7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    [7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-(3-메톡시-페닐)-아민;
    (3-클로로-페닐)-[7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    (3-플루오로-페닐)-[7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    [6-(3-메톡시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-페닐-아민;
    (3-메톡시-페닐)-[7-메톡시-6-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    3-[7-메톡시-6-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
    (4-플루오로-페닐)-(7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (3-플루오로-페닐)-(7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (3-플루오로-페닐)-[7-메톡시-6-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    (3-클로로-4-플루오로-페닐)-[7-메톡시-6-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    (3-플루오로-페닐)-(7-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    [6-(3-디메틸아미노-프로폭시)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-(3-플루오로-페닐)-아민;
    (3-클로로-4-플루오로-페닐)-[6-(3-디메틸아미노-프로폭시)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    (3-클로로-4-플루오로-페닐)-(6-플루오로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (2,5-디메톡시-페닐)-(6-플루오로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (3,5-디플루오로-페닐)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-메틸설파닐-페닐)-아민;
    (3-클로로-페닐)-{7-메톡시-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일}-아민;
    {7-메톡시-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-2,4-디하이드로-인덴 [1,2-c]피라졸-3-일}-(3-메톡시-페닐)-아민;
    (3-플루오로-페닐)-{7-메톡시-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일}-아민;
    (3-플루오로-페닐)-[6-(3-이미다졸-1-일-프로폭시)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    (2-클로로-벤질)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (2,5-디플루오로-페닐)-(6-플루오로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (6-플루오로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-m-톨릴-아민;
    (3-플루오로-페닐)-[7-메톡시-6-(3-메톡시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    [7-메톡시-6-(3-메톡시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-(3-메톡시-페닐)-아민;
    (6,7-디에톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-메톡시-페닐)-아민;
    (3-클로로-4-플루오로-페닐)-(6,7-디에톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (6,7-디메톡시-4-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민;
    (6,7-디메톡시-4-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-메톡시-페닐)-아민;
    (3-브로모-페닐)-(6,7-디메톡시-4-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    3-[3-(3-클로로-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    3-[7-메톡시-3-(3-메톡시-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    3-[3-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    3-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    3-[7-메톡시-3-(3-메톡시-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[3-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[3-(3-클로로-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    1-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    1-[7-메톡시-3-(3-메톡시-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    1-[3-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    1-[7-메톡시-3-(피리딘-3-일아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    1-[3-(3-클로로-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    [6,7-비스-(3-메톡시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-(3-플루오로-페닐)-아민;
    [6,7-비스-(3-메톡시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-(3-메톡시-페닐)-아민;
    [6,7-비스-(3-메톡시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-(3-클로로-페닐)-아민;
    [6,7-비스-(3-메톡시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-피리딘-3-일-아민;
    1-[3-(6-플루오로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일아미노)-페닐]-에탄올;
    (2-클로로-벤질)-(6,7-디에톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (2,6-디클로로-벤질)-(6,7-디에톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (7-플루오로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-페닐-아민;
    1-[3-(7-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일아미노)-페닐]-에탄올;
    (2,6-디플루오로-벤질)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (2,5-디클로로-벤질)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (7-플루오로-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민;
    (2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민;
    (2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-메톡시-페닐)-아민;
    (6,7-디에톡시-4-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-메톡시-페닐)-아민;
    (6-플루오로-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민;
    (3-브로모-페닐)-(6-플루오로-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (6-플루오로-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-메톡시-페닐)-아민;
    (6-플루오로-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(4-플루오로-페닐)-아민;
    3-(3-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-올;
    (6-플루오로-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-피리딘-3-일-아민;
    3-[6-에톡시-3-(3-플루오로-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-7-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[6-에톡시-3-(3-메톡시-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-7-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[3-(3-클로로-페닐아미노)-6-에톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-7-일옥시]-프로판-1-올;
    (6-브로모-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민;
    (6-브로모-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-메톡시-페닐)-아민;
    3-[7-(3-하이드록시-프로폭시)-3-(피리딘-3-일아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[3-(3-클로로-페닐아미노)-7-(3-하이드록시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-에톡시-페닐)-아민;
    3-[3-(3-에톡시-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    (2-클로로-피리딘-3-일)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    3-[3-(3-에톡시-페닐아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    (3-플루오로-페닐)-(2H-8-옥사-2,3-디아자-사이클로펜타[a]인덴-1-일)-아민;
    (3-클로로-4-플루오로-페닐)-(2H-8-옥사-2,3-디아자-사이클로펜타[a]인덴-1-일)-아민;
    3-[7-에톡시-3-(3-플루오로-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[7-에톡시-3-(피리딘-3-일아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[7-에톡시-3-(3-메톡시-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[3-(2-클로로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[3-(2-플루오로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[3-(2-플루오로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    3-[3-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-(3-하이드록시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    1-[3-(2,6-디클로로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    1-[3-(2,6-디플루오로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    1-[3-(2-클로로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    1-[3-(2-플루오로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    3-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-7-(3-하이드록시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[7-(3-하이드록시-프로폭시)-3-(3-메톡시-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[3-(3-에톡시-페닐아미노)-7-(3-하이드록시-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    (2,6-디클로로-벤질)-[5-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일]-아민;
    (3-플루오로-페닐)-(5-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (6-플루오로-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(2-메틸-벤질)-아민;
    3-[3-(2-메틸-벤질아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-5-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[3-(2,6-디클로로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[3-(2,6-디플루오로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1-올;
    3-[3-(2,6-디클로로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    3-[3-(2-클로로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    3-[3-(2,6-디플루오로-벤질아미노)-7-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-6-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    1-[6-에톡시-3-(3-플루오로-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-7-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    1-[6-에톡시-3-(피리딘-3-일아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-7-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    1-[6-에톡시-3-(3-메톡시-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-7-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
    1-[6-에톡시-3-(3-에톡시-페닐아미노)-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-7-일옥시]-3-피롤리딘-1-일]-프로판-2-올;
    1-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-일]-2-메톡시-에타논;
    아세트산 2-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-일]-2-옥소-에틸 에스테르;
    메톡시-아세트산 2-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-일]-2-옥소-에틸 에스테르;
    아세트산 3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-y 메틸 에스테르;
    4-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-4H-인데노[1,2-c]피라졸-1-일]-4-옥소-부티르아미드;
    (3-브로모-페닐)-(6,7-디메톡시-4-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (6,7-디메톡시-4-메틸-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-에톡시-페닐)-아민;
    (3-브로모-페닐)-(4-에틸-6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (3-에톡시-페닐)-(4-에틸-6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    N3-(3-플루오로-페닐)-6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3, 5-디아민;
    (4-메톡시-2-메틸-6,9-디하이드로-3-옥사-1,6,7-트리아자-사이클로펜타[b] -as-인다센-8-일)-(3-메톡시-페닐)-아민;
    (2-브로모-벤질)-(6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-아민;
    (6,7-디메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-이소프로폭시-페닐)-아민;
    (6,7-디에톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-3-일)-(3-플루오로-페닐)-아민;
    (7-메톡시-2H-8-옥사-2,3-디아자-사이클로펜타[a]인덴-1-일)-페닐-아민;
    (3-플루오로-페닐)-(4-메톡시-2-메틸-8a,9-디하이드로-3-옥사-1,6,7-트리아자-사이클로펜타[b]-as-인다센-8-일)-아민; 및
    3-(3-플루오로-페닐아미노)-6-메톡시-2,4-디하이드로-인데노[1,2-c]피라졸-7-올로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물.
  44. 약제학적으로 허용되는 담체 및 제 1, 7, 20, 22, 24, 26, 28-30, 32, 34 항 및 36-43 항중 어느 한항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  45. 제 1, 7, 20, 22, 24, 26, 28-30, 32, 34 항 및 36-43 항중 어느 한항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 제조된 약제학적 조성물.
  46. 제 1, 7, 20, 22, 24, 26, 28-30, 32, 34 항 및 36-43 항중 어느 한항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 것을 특징으로 하여 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  47. 치료적으로 유효한 양의 제 1, 7, 20, 22, 24, 26, 28-30, 32, 34 항 및 36-43 항중 어느 한항의 화합물을 대상체에 투여하는 것을 특징으로 하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 PDGF 수용체 관련 질환 또는 세포 증식성 질환을 치료하는 방법.
  48. 치료적으로 유효한 양의 제 44 항의 화합물을 대상체에 투여하는 것을 특징으로 하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 세포 증식성 질환 또는 PDGF 수용체 관련 질환을 치료하는 방법.
  49. 제 48 항에 있어서, 세포 증식성 질환이 신생물형성 질환인 방법.
  50. 제 49 항에 있어서, 신생물형성 질환이 신경교종암, 폐암, 유방암, 직장결장암, 전립선암, 위암, 식도암, 결장암, 췌장암, 난소암, 흑색종, 척수형성이상, 다발성 골수종, 림프종 및 백혈병으로 구성된 그룹중에서 선택된 암인 방법.
  51. 제 50 항에 있어서, 백혈병이 만성 골수 백혈병 (CML); 급성 림프구백혈병 (ALL); 만성 호중구 백혈병 (CNL); 급성 미분화 백혈병 (AUL); 및 급성 골수 백혈병 (AML) 중에서 선택되는 방법.
  52. 제 48 항에 있어서, 세포증식성 질환이 신생물형성 질환이 아닌 방법.
  53. 제 52 항에 있어서, 세포증식성 질환이 동맥경화증, 이식-유도 혈관병증, 신생혈관내막 형성, 폐섬유증, 황반변성, 재협착증, 허파 섬유증, 사구체신염, 사구체경화증, 선천성 낭성 신이형성증, 신장섬유증, 당뇨성 망막병증 및 류마티스성 관절염중에서 선택되는 방법.
  54. 치료적으로 유효한 양의 제 1, 7, 20, 22, 24, 26, 28-30, 32, 34 항 및 36-43 항중 어느 한항의 화합물을 화학요법, 방사선 요법, 유전자 요법 및 면역요법중에서 선택된 하나 이상의 요법과 병용하여 투여하는 것을 특징으로 하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 세포 증식성 질환 또는 PDGF 수용체 관련 질환을 치료하는 방법.
  55. 치료적으로 유효한 양의 제 1, 7, 20, 22, 24, 26, 28-30, 32, 34 항 및 36-43 항중 어느 한항의 화합물을 관내(intraluminal) 의료 장치로부터 방출하여 조절 전달하는 것을 특징으로 하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 세포 증식성 질환 또는 PDGF-R 관련 질환을 치료하는 방법.
  56. 제 55 항에 있어서, 세포 증식성 질환 또는 PDGF-R 관련 질환이 혈관벽내 재협착증, 내막 과다형성, 죽상경화증 또는 염증인 방법.
  57. 관내 의료 장치 및 치료적으로 유효한 양의 제 1, 7, 20, 22, 24, 26, 28-30, 32, 34 항 및 36-43 항중 어느 한항의 화합물을 포함하는 약물 전달 장치.
  58. 제 57 항에 있어서, 관내 의료 장치가 스텐트(stent)인 약물 전달 장치.
  59. 표적제에 콘쥬게이트된 치료적으로 유효한 양의 제 1, 7, 20, 22, 24, 26, 28-30, 32, 34 항 및 36-43 항중 어느 한항의 화합물을 대상체에 투여하는 것을 특징으로 하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 세포 증식성 질환 또는 PDGF 수용체 관련 질환을 치료하는 방법.
  60. 제 59 항에 있어서, 신생물형성 질환이 신경교종암, 폐암, 유방암, 직장결장암, 전립선암, 위암, 식도암, 결장암, 췌장암, 난소암, 흑색종, 척수형성이상, 다발성 골수종, 백혈병 및 림프종으로 구성된 그룹중에서 선택된 암인 방법.
  61. 표적제에 콘쥬게이트된 제 1, 7, 20, 22, 24, 26, 28-30, 32, 34 항 및 36-43 항중 어느 한항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  62. 표적제에 콘쥬게이트된 제 1, 7, 20, 22, 24, 26, 28-30, 32, 34 항 및 36-43 항중 어느 한항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 제조된 약제학적 조성물.
  63. 표적제에 콘쥬게이트된 제 1, 7, 20, 22, 24, 26, 28-30, 32, 34 항 및 36-43 항중 어느 한항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 것을 특징으로 하여, 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  64. (a) PDGF-R 키나제 촉매 도메인을 포함하는 폴리펩타이드의 존재 또는 부재하에 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 삼차원 구조를 결정하고;
    (b) 화합물 단독에 대한 삼차원 구조 또는 화합물과 PDGF-R 사이의 분자간 상호작용을 분석하며;
    (c) 화합물 단독에 대한 구조를 모사하거나, 예측는 상호작용을 도입하는 화합물을 선별하고;
    (d) 디자인된 화합물을 합성하며;
    (e) 분자의 PDGF-R 키나제에 대한 결합능 및 PDGF-R 키나제 활성 저해능을 결정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하여, 신규 PDGF-R 키나제 저해제를 동정하는 방법.
  65. (a) c-Abl 키나제 촉매 도메인을 포함하는 폴리펩타이드의 존재 또는 부재하에 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 삼차원 구조를 결정하고;
    (b) 화합물 단독에 대한 삼차원 구조 또는 화합물과 c-Abl 사이의 분자간 상호작용을 분석하며;
    (c) 화합물 단독에 대한 구조를 모사하거나, 예측 상호작용을 도입하는 화합물을 선정하고;
    (d) 디자인된 화합물을 합성하며;
    (e) 분자의 c-Abl 키나제에 대한 결합능 및 c-Abl 키나제 활성 저해능을 결정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하여, 신규 c-Abl 키나제 저해제를 동정하는 방법.
  66. 세포를 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하여, 세포의 PDGF-R 키나제 활성을 감소 또는 억제하는 방법.
  67. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 대상체에 투여하는 것을 특징으로 하여, 대상체의 PDGF-R 키나제 활성을 감소 또는 억제하는 방법.
  68. 세포를 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하여, 세포의 c-Abl 키나제 활성을 감소 또는 억제하는 방법.
  69. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 대상체에 투여하는 것을 특징으로 하여,대상체의 c-Abl 키나제 활성을 감소 또는 억제하는 방법.
  70. 세포를 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하여, 세포의 세포 증식을 억제하는 방법.
  71. 화학식 (S3)의 화합물을 히드라진과 반응시켜 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여,
    화학식 (I)의 화합물 또는 그의 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    n은 1 내지 4의 정수이고;
    R1은 수소, 저급 알킬, -OH, 알콕시, -옥소, -NH2, -NH(알킬) 또는 -N(알킬)2중에서 선택되고;
    는 아릴, 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로아릴, 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬 그룹 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬 그룹로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서, 벤조-융합된 헤테로아릴, 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬 또는 벤조-융합된 사이클로알킬 그룹은 페닐 환이 분자의부분에 직접 결합되도록 분자에 부착되고;
    p는 0 내지 2의 정수이고;
    R2는및 -X-A1-Y-A2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    여기에서,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -O-, -NH-, -N(알킬)-, -S-, -SO-, -S02-, -OC(=O), -C(=O)O-, -NHC(=O)-, -N(알킬)C(=O)-, -C(=O)NH-, -C(=O)N(알킬)-, -OC(=O)O-, -NHC(=O)O-, -OC(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)O-, -OC(=O)N(알킬)-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)N(알킬)-, -NHS02-, -S02NH-, -N(알킬)S02- 및 -S02N(알킬)-로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    A1은 존재하지 않거나, 알킬 및 알케닐로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    A2는 알킬, 알케닐 및 H로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    여기에서, A1또는 A2가 알킬 또는 알케닐인 경우, 이 알킬 또는 알케닐 그룹은 할로겐, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 티오, 할로겐화 알콕시, -OC(=O)알킬, -OC(=O)O알킬, 아미노, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, 디알킬아미노, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS02알킬, -N(알킬)S02알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S02알킬, 할로겐화-S02알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2및 -OC(=O)N(알킬)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 시아노, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, 디알킬아미노, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS02알킬, -N(알킬)S02알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S02알킬, 할로겐화-S02알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2및-OC(=O)N(알킬)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
    q는 0 내지 4의 정수이고;
    R3은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 시아노, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알킬옥시, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, 디알킬아미노, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS02알킬, -N(알킬)S02알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S02알킬, 할로겐화-S02알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2및 -OC(=O)N(알킬)2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    단 p와 q의 합은 0 내지 4의 정수이고;
    L1은 존재하지 않거나, 알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    는 아릴, 사이클로알킬, 부분 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10 원 벤조-융합된 사이클로알킬 및 9 내지 10 원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택된다.
  72. 제 71 항에 있어서, 화학식 (S5)의 화합물을 비양성자성 용매중에서 화학식 (S6)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (S3)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
  73. 제 72 항에 있어서, 화학식 (S1)의 화합물을 염기의 존재하에서 1,1'-티오카보닐이미다졸과 반응시켜 상응하는 화학식 (S5)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  74. 염기의 존재하에 비양성자성 용매에서 화학식 (S1)의 화합물과 1,1'-티오카보닐이미다졸을 반응시켜 화학식 (S5)에 상응하는 화합물을 얻는 것을 포함하는, 화학식 (S5)의 화합물, 그의 광학이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법:
    여기서, n은 1 내지 4의 정수이고;
    R1는 수소, 저급 알킬, -OH, 알콕시, -옥소, -NH2, -NH(알킬)및 -N(알킬)2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    는 아릴, 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 9 내지 10원 벤조-융합된 헤테로아릴, 9 내지 10원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬 그룹, 및 9 내지 10원 벤조-융합된 사이클로알킬 그룹으로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기서, 벤조-융합된 헤테로아릴, 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬 또는 벤조-융합된 사이클로알킬 그룹은 페닐환이 상기 분자의부분에 직접 결합하여 상기 분자에부착되고;
    p는 0 내지 2의 정수이고;
    R2는및 X-A1-Y-A2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    여기서, X 및 Y는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -O-, -NH-, -N(알킬)-, -S-, -SO-, -S02-, -OC(=O), -C(=O)O-, -NHC(=O)-, -N(알킬)C(=O)-, -C(=O)NH-, -C(=O)N(알킬)-, -OC(=O)O-, -NHC(=O)O-, -OC(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)O-, -OC(=O)N(알킬)-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)N(알킬)-, -NHS02-, -S02NH-, -N(알킬)S02- 및 -S02N(알킬)-로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    A1는 존재하지 않거나 알킬 또는 알케닐에서 선택되고; A2는 알킬, 알케닐, 또는 H에서 선택되고; 여기서, A1또는 A2가 알킬 또는 알케닐일 때, 알킬 또는 알케닐 그룹은 할로겐, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 티오, 할로겐화 알콕시, -OC(=O)알킬, -OC(=O)O알킬, 아미노, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, - N(알킬)C(=O)알킬, 디알킬아미노, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, - N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, - N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS02알킬, -N(알킬)S02알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S02알킬, 할로겐화 -S02알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, - N(알킬)C(=O)N(알킬)2또는 -OC(=O)N(알킬)2에서 독립적으로선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    은 아릴, 사이클로알킬, 부분적으로 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10원 벤조-융합된 사이클로알킬, 및 9 내지 10원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기서, 아릴, 사이클로알킬, 부분적으로 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 시아노, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, - N(알킬)C(=O)알킬, 또는 디알킬아미노, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, - N(알킬)C(=O)NH알킬, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, - N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS02알킬, -N(알킬)S02알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S02알킬, 할로겐화 -SO2알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2및 -OC(=O)N(알킬)2에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    q는 0 내지 4의 정수이고;
    R3은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 시아노, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, - N(알킬)C(=O)알킬, 또는 디알킬아미노, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, - N(알킬)C(=O)NH알킬, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, - N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS02알킬, -N(알킬)S02알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S02알킬, 할로겐화 -SO2알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2및 -OC(=O)N(알킬)2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    단 p 및 q의 합계가 0 내지 4의 정수이다.
  75. 비양성자성 용매에서 화학식 (S5)의 화합물과 화학식 (S6)의 화합물을 반응시켜 화학식 (S3)에 상응하는 화합물을 얻는 것을 포함하는, 화학식 (S3)의 화합물, 그의 광학이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법:
    여기서, n은 1 내지 4의 정수이고;
    R1은 수소, 저급알킬, -OH, 알콕시, -옥소, -NH2, -NH(알킬) 및 -N(알킬)2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    은 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 9 내지 10원 벤조-융합된 헤테로아릴, 9 내지 10원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬 그룹, 및 9 내지 10원 벤조-융합된 사이클로알킬 그룹으로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기서, 벤조-융합된 헤테로아릴, 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬 또는 벤조-융합된 사이클로알킬 그룹은 페닐환이 상기 분자의부분에 직접 결합하여 상기 분자에 부착되고;
    p는 0 내지 2의 정수이고;
    R2는및 X-A1-Y-A2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    여기서, X 및 Y는 각각 독립적으로 존재하지 않거나 -O-, -NH-, -N(알킬)-, -S-, -SO-, -S02-, -OC(=O), -C(=O)O-, -NHC(=O)-, -N(알킬)C(=O)-, -C(=O)NH-, -C(=O)N(알킬)-, -OC(=O)O-, -NHC(=O)-O-, -OC(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)O-, -OC(=O)N(알킬)-, -NHC(=O)NH- -NHC(=O)N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)N(알킬)-, -NHSO2-, - S02NH-, -N(알킬)S02- 및 -S02N(알킬)-로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    A1은 존재하지 않거나 알킬 또는 알케닐에서 선택되고; A2는 알킬, 알케닐, 또는 H에서 선택되고; 여기서, A1또는 A2가 알킬 또는 알케닐일 때, 알킬 또는 알케닐 그룹은 할로겐, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 티오, 할로겐화 알콕시, OC(=O)알킬, -OC(=O)O알킬, 아미노, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, N(알킬)C(=O)알킬, 디알킬아미노, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS02알킬, -N(알킬)S02알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S02알킬, 할로겐화 -S02알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, N(알킬)C(=O)N(알킬)2또는 -OC(=O)N(알킬)2에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고;
    은 아릴, 사이클로알킬, 부분적으로 불포화된카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10원 벤조-융합된 사이클로알킬, 및 9 내지 10원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기서, 아릴, 사이클로알킬, 부분적으로 불포화된카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 시아노, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, - N(알킬)C(=O)알킬, 또는 디알킬아미노, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, - N(알킬)C(=O)NH알킬, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, - N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS02알킬, -N(알킬)S02알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S02알킬, 할로겐화 -S02알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2또는-OC(=O)N(알킬)2에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    q는 0 내지 4의 정수이고;
    R3은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 시아노, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알킬옥시, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, 또는 디알킬아미노, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, - N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS02알킬, -N(알킬)S02알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S02알킬, 할로겐화 -S02알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2및 -OC(=O)N(알킬)2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    단 p 및 q의 합계가 0 내지 4의 정수이고;
    L1은 존재하지 않거나 알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    는 아릴, 사이클로알킬, 부분적으로 불포화된카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10원 벤조-융합된 사이클로알킬, 및 9 내지 10원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택된다.
  76. 화학식 (T3)의 화합물과 히드라진을 반응시켜 화학식 (IIa)에 상응하는 화합물을 얻는 것을 포함하는, 화학식 (IIa)의 화합물, 그의 광학이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법:
    여기서,
    는 화학식 A-1, A-2 및 A-3으로 구성된 그룹중에서 선택되고:
    여기서, 화학식 A-1는 화학식 (II)의 L2환에 화학식 A-1의 b1부가 부착하고, 화학식 A-1-a, A-1-b 및 A-1-c로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 치환체에 의해 임의로 치환되고:
    여기서, 화학식 A-1-a는 화학식 A-1의 d1또는 d2면 상의 인접 탄소에 a1부가 부착하고;
    여기서, 화학식 A-1-b는 화학식 A-1의 d1또는 d2면 상의 인접 탄소에 a2부 가 부착하고;
    여기서, 화학식 A-1-c는 화학식 A-1의 d1또는 d2면 상의 인접 탄소에 a6부 가 부착하고;
    여기서, R8은 H 또는 알킬이고;
    여기서, 화학식 A-2는 화학식 (II)의 L2환에 화학식 A-2의 b2부가 부착하고, A1, A2, A3, A4는 (i)-N-; 또는 (ii) H 또는 알콕시에 의해 치환된 -C-, 여기서, 알콕시는 말단 탄소상 또는 말단 탄소상의 3개의 할로겐 원자까지 알콕시에 의해임의로 추가적으로 치환될 수 있고; 단 적어도 1 및 2개의 A1, A2, A3, A4는 N-이고;
    여기서, 화학식 A-3은 화학식 (II)의 L2환에 화학식 A-3의 b3부가 부착하고, B1, B2및 B3는 독립적으로 (i) 임의로 알킬, 아릴, 알콕시, 또는 할로겐에 의해 치환된 -CH-, (ii) -S-; (iii) -O-; 또는 (iv) -N-이고; 단 B1, B2또는 B3중 1개는 -S 또는 -0-이고, 단 B1, B2또는 B3중 1개가 -S- 또는 -O-일 때, 인접 환 멤버는 -S- 또는 -O-이 아니고;
    R9는 독립적으로 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화알킬옥시, 할로겐화 -SO2알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS02알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -S02알킬, 티오 및 티오알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    L2는 -(CH2)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -O(CH2)1-4-,-OCH(R100)-, -OC(R100)2-, -S-, -NH-, -N(저급 알킬)-, -N(CO알킬)-, -N(아릴)-, -N(C02알킬)-, -N(CONH알킬)-, -N(S02알킬)및 -N(S02아릴)-로 구성된 그룹중에서 선택된 연결 그룹이고 ; 여기서, R100은 알킬, 하이드록시, 아릴, 알콕시, 옥소, -NH2, -NH(알킬)-N(알킬)2, =N(OH)또는 -NH2OH에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 치환기이고; 단 L2가 -OCH(R100)-일 때, R100은 알콕시이고,은 페닐이고, R5는 -C(=O)NH-NH2가 아니고;
    R10은및 로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되고,
    여기서, X1및 Y1은 각각 독립적으로 존재하지 않거나 -(알킬)C(=O)N(알킬)-, -C(=O)N(알킬)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)-, -N(알킬)C(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)O-, -N(알킬)S02-, -NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)N(알킬)-, -NHC(=O)NH, -NHC(=O)O-, -NHS02-, -O-, -OC(=O), -OC(=O)N(알킬)-, -OC(=O)NH-, -OC(=O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -S02N(알킬)-, 및 -S02NH-로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    A20은 존재하지 않거나 알킬 또는 알케닐에서 선택되고;
    A21은 알킬, 알케닐, 또는 H에서 선택되고;
    여기서, A20또는 A21이 알킬 또는 알케닐일 때, 알킬 또는 알케닐은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화알콕시, 할로겐화 -S02알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS02알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -S02알킬, 티오 또는 티오알킬에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고;
    은 아릴, 사이클로알킬, 부분적으로 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10원 벤조-융합된 사이클로알킬, 및 9 내지 10원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기서, 아릴, 사이클로알킬, 부분적으로 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 시아노, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, 또는 디알킬아미노, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS02알킬, -N(알킬)S02알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S02알킬, 할로겐화 -S02알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, - N(알킬)C(=O)N(알킬)2또는 -OC(=O)N(알킬)2에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    s는 0 내지 2의 정수이고;
    m은 0 내지 4의 정수이고; 단이 화학식 A-1-a, A-1-b, 또는 A-1-c에 의해 치환되지 않을 때, m 및 s의 합계는 0 내지 4의 정수이고;이 화학식 A-1-a, A-1-b, 또는 A-1-c의 하나에 의해 치환될 때, m 및 s의 합계는 0 내지 2의 정수이고;
    L3은 존재하지 않거나 알킬디일, 카보닐 또는 -S02-로 구성된 그룹중에서 선택되는 연결 그룹이고;
    은 아릴, 사이클로알킬, 부분적으로 불포화된 카보사이클, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10원 벤조-융합된 사이클로알킬, 9 내지 10원 벤조-융합된 헤테로아릴, 및 9 내지 10원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    r은 0 내지 4의 정수이고;
    R5는 알킬, 알킬 아미노, 알킬옥시, 아미노, -C(=O)NH2, -C(=O)O알킬,-C(=O)OH, -CH2OH, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알킬옥시, 할로겐화S02-알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, 하이드록시 알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, - NHS02알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -S02알킬, - S02NH2, 티오, 티오알킬,및 -V-B10-W-B20으로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되고;
    여기서, V 및 W는 각각 독립적으로 존재하지 않거나 -C(=O), -C(=O)N(알킬)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)-, -N(알킬)C(=O)N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)O-, -N(알킬)SO2-, -NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)N(알킬)-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -NHS02-, -0-, -OC(=O), -OC(=O)N(알킬)-, -OC(=O)NH-, -OC(=O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(알킬)- 및 -SO2NH-로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    B10은 존재하지 않거나 알킬 또는 알케닐에서 선택되고;
    B20은 존재하지 않거나 알킬, 알케닐, 또는 H에서 선택되고;
    여기서, B10또는 B20이 알킬 또는 알케닐일 때, 알킬 또는 알케닐 그룹은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화 -S02알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시-N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS02알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -S02알킬, 티오 또는 티오알킬에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    은 아릴, 사이클로알킬, 부분적으로 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10원 벤조-융합된 사이클로알킬, 및 9 내지 10원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고,
    여기서, 아릴, 사이클로알킬, 부분적으로 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 -S02알킬, 할로겐화 티오알킬, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시 알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS02알킬, 니트로,-OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -S02알킬, 티오 또는 티오알킬에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
  77. 제 76항에 있어서, 비양성자성 용매에서 화학식 (T5)의 화합물과 화학식 (T6)의 화합물을 반응시켜 화학식 (T3)에 상응하는 화합물을 얻는 것을 추가적으로 포함하는 방법:
  78. 제77항에 있어서, 염기의 존재하에 비양성자성 용매에서 화학식 (T1)의 화합물과 1,1'-티오카보닐디이미다졸을 반응시켜 화학식 (T5)에 상응하는 화합물을 얻는 것을 추가적으로 포함하는 방법:
  79. 염기의 존재하에 비양성자성 용매에서 화학식 (T1)의 화합물과 1,1'-티오카보닐이미다졸을 반응시켜 화학식 (T5)에 상응하는 화합물을 얻는 것을 포함하는,화학식 (T5)의 화합물, 그의 광학이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법:
    여기서,
    는 화학식 A-1, A-2 및 A-3로 구성된 그룹중에서 선택되고
    여기서, 화학식 A-1는 화학식 (II)의 L2환에 화학식 A-1의 b1부가 부착하고, 화학식 A-1-a, A-1-b 및 A-1-c로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 치환체에 의해 임의로 치환되고:
    여기서, 화학식 A-1-a는 화학식 A-1의 d1또는 d2면 상의 인접 탄소에 a1부 가 부착하고;
    여기서, 화학식 A-1-b는 화학식 A-1의 d1또는 d2면 상의 인접 탄소에 a2부 가 부착하고;
    여기서, 화학식 A-1-c는 화학식 A-1의 d1또는 d2면 상의 인접 탄소에 a6부 가 부착하고;
    여기서, R8은 H 또는 알킬이고;
    여기서, 화학식 A-2는 화학식 (II)의 L2환에 화학식 A-2의 b2부가 부착하고, A1, A2, A3, A4는 (i)-N-; 또는 (ii) H 또는 알콕시에 의해 치환된 -C-, 여기서, 알콕시는 말단 탄소상 또는 말단 탄소상의 3개의 할로겐 원자까지 알콕시에 의해임의로 추가적으로 치환될 수 있고; 단 적어도 1 및 2개의 A1, A2, A3, A4는 N-이고;
    여기서, 화학식 A-3은 화학식 (II)의 L2환에 화학식 A-3의 b3부가 부착하고, B1, B2및 B3는 독립적으로 (i) 임의로 알킬, 아릴, 알콕시, 또는 할로겐에 의해 치환된 -CH-, (ii) -S-; (iii) -O-; 또는 (iv) -N-이고; 단 B1, B2또는 B3중 1개는 -S 또는 -0-이고, 단 B1, B2또는 B3중 1개가 -S- 또는 -O-일 때, 인접 환 멤버는 -S- 또는 -O-이 아니고;
    R9는 독립적으로 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화알킬옥시, 할로겐화 -SO2알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS02알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -S02알킬, 티오 및 티오알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    L2는 -(CH2)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -O(CH2)1-4-,-OCH(R100)-, -OC(R100)2-, -S-, -NH-, -N(저급 알킬)-, -N(CO알킬)-, -N(아릴)-, -N(C02알킬)-, -N(CONH알킬)-, -N(S02알킬)및 -N(S02아릴)-로 구성된 그룹중에서 선택된 연결 그룹이고 ; 여기서, R100은 알킬, 하이드록시, 아릴, 알콕시, 옥소, -NH2, -NH(알킬)-N(알킬)2, =N(OH)또는 -NH2OH에서 선택되고,
    R10은로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되고,
    여기서, X1및 Y1은 각각 독립적으로 존재하지 않거나 -(알킬)C(=O)N(알킬)-, -C(=O)N(알킬)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)-, -N(알킬)C(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)O-, -N(알킬)S02-, -NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)N(알킬)-, -NHC(=O)NH, -NHC(=O)O-, -NHS02-, -O-, -OC(=O), -OC(=O)N(알킬)-, -OC(=O)NH-, -OC(=O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -S02N(알킬)-, 및 -S02NH-로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    A20은 존재하지 않거나 알킬 또는 알케닐에서 선택되고;
    A21은 알킬, 알케닐, 또는 H에서 선택되고;
    여기서, A20또는 A21이 알킬 또는 알케닐일 때, 알킬 또는 알케닐은 알콕시,알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화알콕시, 할로겐화 -S02알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS02알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -S02알킬, 티오 또는 티오알킬에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고;
    은 아릴, 사이클로알킬, 부분적으로 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10원 벤조-융합된 사이클로알킬, 및 9 내지 10원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기서, 아릴, 사이클로알킬, 부분적으로 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 시아노, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, 또는 디알킬아미노, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS02알킬, -N(알킬)S02알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S02알킬, 할로겐화 -S02알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, - N(알킬)C(=O)N(알킬)2또는-OC(=O)N(알킬)2에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    s는 0 내지 2의 정수이고;
    m은 0 내지 4의 정수이고; 단이 화학식 A-1-a, A-1-b, 또는 A-1-c에 의해 치환되지 않을 때, m 및 s의 합계는 0 내지 4의 정수이고;이 화학식 A-1-a, A-1-b, 또는 A-1-c의 하나에 의해 치환될 때, m 및 s의 합계는 0 내지 2의 정수이다.
  80. 비양성자성 용매에서 화학식 (T5)의 화합물과 화학식 (T6)의 화합물을 반응시켜 화학식 (T3)에 상응하는 화합물을 얻는 것을 포함하는, 화학식 (T3)의 화합물, 그의 광학이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법:
    여기서,
    는 화학식 A-1, A-2 및 A-3로 구성된 그룹중에서 선택되고
    여기서, 화학식 A-1는 화학식 (II)의 L2환에 화학식 A-1의 b1부가 부착하고, 화학식 A-1-a, A-1-b 및 A-1-c로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 치환체에 의해 임의로 치환되고:
    여기서, 화학식 A-1-a는 화학식 A-1의 d1또는 d2면 상의 인접 탄소에 a1부 가 부착하고;
    여기서, 화학식 A-1-b는 화학식 A-1의 d1또는 d2면 상의 인접 탄소에 a2부 가 부착하고;
    여기서, 화학식 A-1-c는 화학식 A-1의 d1또는 d2면 상의 인접 탄소에 a6부 가 부착하고;
    여기서, R8은 H 또는 알킬이고;
    여기서, 화학식 A-2는 화학식 (II)의 L2환에 화학식 A-2의 b2부가 부착하고, A1, A2, A3, A4는 (i)-N-; 또는 (ii) H 또는 알콕시에 의해 치환된 -C-, 여기서, 알콕시는 말단 탄소상 또는 말단 탄소상의 3개의 할로겐 원자까지 알콕시에 의해 임의로 추가적으로 치환될 수 있고; 단 적어도 1 및 2개의 A1, A2, A3, A4는 N-이고;
    여기서, 화학식 A-3은 화학식 (II)의 L2환에 화학식 A-3의 b3부가 부착하고, B1, B2및 B3는 독립적으로 (i) 임의로 알킬, 아릴, 알콕시, 또는 할로겐에 의해 치환된 -CH-, (ii) -S-; (iii) -O-; 또는 (iv) -N-이고; 단 B1, B2또는 B3중 1개는 -S 또는 -0-이고, 단 B1, B2또는 B3중 1개가 -S- 또는 -O-일 때, 인접 환 멤버는 -S- 또는 -O-이 아니고;
    R9는 독립적으로 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화알킬옥시, 할로겐화 -SO2알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS02알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -S02알킬, 티오 및 티오알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    L2는 -(CH2)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -O(CH2)1-4-, -OCH(R100)-, -OC(R100)2-, -S-, -NH-, -N(저급 알킬)-, -N(CO알킬)-, -N(아릴)-, -N(C02알킬)-, -N(CONH알킬)-, -N(S02알킬)및 -N(S02아릴)-로 구성된 그룹중에서 선택된 연결 그룹이고 ; 여기서, R100은 알킬, 하이드록시, 아릴, 알콕시, 옥소, -NH2, -NH(알킬)-N(알킬)2, =N(OH)또는 -NH2OH에서 선택되고,
    R10은로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되고,
    여기서, X1및 Y1은 각각 독립적으로 존재하지 않거나 -(알킬)C(=O)N(알킬)-, -C(=O)N(알킬)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)-, -N(알킬)C(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)O-, -N(알킬)S02-, -NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)N(알킬)-, -NHC(=O)NH, -NHC(=O)O-, -NHS02-, -O-, -OC(=O), -OC(=O)N(알킬)-, -OC(=O)NH-, -OC(=O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -S02N(알킬)-, 및 -S02NH-로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    A20은 존재하지 않거나 알킬 또는 알케닐에서 선택되고;
    A21은 알킬, 알케닐, 또는 H에서 선택되고;
    여기서, A20또는 A21이 알킬 또는 알케닐일 때, 알킬 또는 알케닐은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화알콕시, 할로겐화 -S02알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS02알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -S02알킬, 티오 또는 티오알킬에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고;
    은 아릴, 사이클로알킬, 부분적으로 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10원 벤조-융합된 사이클로알킬, 및 9 내지 10원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기서, 아릴, 사이클로알킬, 부분적으로 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 티오, 니트로, 시아노, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 알킬아미노, -NHC(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, 또는 디알킬아미노, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -OC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -NHS02알킬, -N(알킬)S02알킬, 티오알킬, 할로겐화 티오알킬, -S02알킬, 할로겐화 -S02알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, - N(알킬)C(=O)N(알킬)2또는 -OC(=O)N(알킬)2에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    s는 0 내지 2의 정수이고;
    m은 0 내지 4의 정수이고; 단이 화학식 A-1-a, A-1-b, 또는 A-1-c에 의해 치환되지 않을 때, m 및 s의 합계는 0 내지 4의 정수이고;이 화학식 A-1-a, A-1-b, 또는 A-1-c의 하나에 의해 치환될 때, m 및 s의 합계는 0 내지 2의 정수이고;
    L3은 존재하지 않거나 알킬디일, 카보닐 또는 -S02-로 구성된 그룹중에서 선택되는 연결 그룹이고;
    은 아릴, 사이클로알킬, 부분적으로 불포화된 카보사이클, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10원 벤조-융합된 사이클로알킬, 9 내지 10원 벤조-융합된 헤테로아릴, 및 9 내지 10원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    r은 0 내지 4의 정수이고;
    R5는 알킬, 알킬 아미노, 알킬옥시, 아미노, -C(=O)NH2, -C(=O)O알킬, -C(=O)OH, -CH2OH, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알킬옥시, 할로겐화S02-알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시, 하이드록시 알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, - NHS02알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -S02알킬, - S02NH2, 티오, 티오알킬,및로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되고;
    여기서, V 및 W는 각각 독립적으로 존재하지 않거나 -C(=O), -C(=O)N(알킬)-, -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)-, -N(알킬)C(=O)N(알킬)-, -N(알킬)C(=O)NH-, -N(알킬)C(=O)O-, -N(알킬)SO2-, -NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)N(알킬)-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -NHS02-, -0-, -OC(=O), -OC(=O)N(알킬)-, -OC(=O)NH-, -OC(=O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(알킬)- 및 -SO2NH-로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    B10은 존재하지 않거나 알킬 또는 알케닐에서 선택되고;
    B20은 존재하지 않거나 알킬, 알케닐, 또는 H에서 선택되고;
    여기서, B10또는 B20이 알킬 또는 알케닐일 때, 알킬 또는 알케닐 그룹은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화 -S02알킬, 할로겐화 티오알킬, 하이드록시-N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS02알킬, -OC(=O)알킬, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -OC(=O)O알킬, -S02알킬, 티오 또는 티오알킬에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    은 아릴, 사이클로알킬, 부분적으로 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 9 내지 10원 벤조-융합된 사이클로알킬, 및 9 내지 10원 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고,
    여기서, 아릴, 사이클로알킬, 부분적으로 불포화된 카보사이클, 헤테로아릴,헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬은 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로겐화 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 -S02알킬, 할로겐화 티오알킬, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시 알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(알킬)C(=O)N(알킬)2, -N(알킬)C(=O)NH알킬, -N(알킬)C(=O)O알킬, -N(알킬)S02알킬, -NHC(=O)알킬, -NHC(=O)N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)O알킬, -NHS02알킬, 니트로, -OC(=O)N(알킬)2, -OC(=O)NH알킬, -S02알킬, 티오 또는 티오알킬에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
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