ES2224134T3 - Compuestos de pirazolo(3,4-g)quinoxalina que inhiben la proteina tirosina-quinasa del receptor de pdgf. - Google Patents
Compuestos de pirazolo(3,4-g)quinoxalina que inhiben la proteina tirosina-quinasa del receptor de pdgf.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS PIRAZOLO-[3,4G]QUINOXALINA, QUE MUESTRAN ACTIVIDAD INHIBIDORA DE LA PROTEINA QUINASA. MAS ESPECIFICAMENTE, LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION SON NUEVOS COMO INHIBIDORES SELECTIVOS DEL RECEPTOR PDGF DE PROTEINA QUINASA, Y SE PUEDEN APLICAR COMO AGENTES TERAPEUTICOS POTENCIALES PARA VARIAS ENFERMEDADES, CARACTERIZADAS POR UNA PROLIFERACION CELULAR DESCONTROLADA. ADEMAS, LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y UN METODO DE TRATAMIENTO DE LAS CITADAS ALTERACIONES, QUE COMPRENDE LA ADMINISTRACION A UN PACIENTE, DE UNA CANTIDAD INHIBIDORA DE PDGF EFECTIVA, DE UN COMPUESTO DE PIRAZOLO-[3,4-G]QUINOXALINA, QUE MUESTRA ACTIVIDAD INHIBIDORA DE LA PROTEINA TIROSINA QUINASA. POR ULTIMO, SE PRESENTAN PROCEDIMIENTOS DE PREPARACION DE COMPUESTOS DE PIRAZOLO[3,4-G]QUINOXALINA.
Description
Compuestos de
pirazolo[3,4-g]quinoxalina que inhiben
la proteína tirosina-quinasa del receptor del
PDGF.
Esta invención se refiere a la inhibición de la
proliferación celular. Más específicamente, esta invención se
refiere al uso de compuestos de
pirazolo[3,4-g]quinoxalina para
inhibir la proliferación celular, incluyendo compuestos que son
inhibidores útiles de la proteína tirosina quinasa (PTK).
Se cree que la reproducción celular normal se
desencadena por la exposición del sustrato celular a uno o más
factores de crecimiento, de los que son ejemplos la insulina, el
factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento
derivado de plaquetas (PDGF). Tales receptores de factores de
crecimiento están incrustados y atraviesan la membrana celular. Se
cree que el inicio de la reproducción celular tiene lugar cuando un
factor de crecimiento se une al receptor correspondiente sobre la
superficie externa de la membrana celular. Esta unión factor de
crecimiento-receptor altera las características
químicas de la porción del receptor que existe dentro de la célula y
que funciona como una enzima para catalizar la fosforilación de un
sustrato intracelular o del propio receptor, denominándose esto
último autofosforilación. Los ejemplos de dichas enzimas de
fosforilación incluyen tirosina quinasas, que catalizan la
fosforilación de restos aminoacídicos de tirosina de sustratos
proteicos.
El inicio de la autofosforilación, es decir, la
fosforilación del propio receptor de factor de crecimiento, y de la
fosforilación de un hospedador de sustratos intracelulares son
algunos de los sucesos bioquímicos implicados en la mitogénesis y en
la proliferación celular. La fosforilación de sustratos proteicos
por otros receptores son las respuestas bioquímicas hormonales que
se identifican más pronto.
Los compuestos descritos en esta invención se
pueden aplicar al tratamiento de diversos estados de enfermedad
caracterizados por una proliferación celular incontrolada. En estos
estados de enfermedad están implicados diversos tipos celulares e
incluyen trastornos tales como reestenosis que se produce después de
una angioplastia, aterosclerosis, leucemia, artritis reumatoide,
aterosclerosis tras un trasplante, glomerulonefritis o
tumores/cáncer. La aplicación de los compuestos como inhibidores
selectivos de la actividad de la proteína tirosina quinasa puede
interferir con esta hiperplasia celular mediada por el factor de
crecimiento dando como resultado un agente terapéutico para el
tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente.
Los compuestos de esta invención son nuevos como
inhibidores selectivos de la proteína tirosina quinasa
PDGF-R y se pueden aplicar como agentes terapéuticos
potenciales para diversos estados de enfermedad que se caracterizan
por una proliferación celular incontrolada.
Las proteínas tirosina quinasas (PTK) son un
grupo de enzimas que juegan un papel crucial en la regulación de la
proliferación celular. Estas enzimas catalizan la transferencia del
\gamma-fosfato del ATP a restos de tirosina
específicos en diversos sustratos proteicos intracelulares, así como
la autofosforilación inducida por ligando de los receptores
transmembrana. Esta actividad enzimática se ha detectado en varios
productos oncogénicos víricos y celulares y está asociada con
diversos receptores de factores de crecimiento, incluyendo el factor
de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). La interacción de PDGF
con receptores específicos de la superficie celular estimula la
actividad tirosina quinasa asociada. Se cree que esta actividad
enzimática es un importante suceso inicial de los mecanismos de
transducción de señales que controlan la proliferación celular. La
reestenosis de las arterias coronarias después de una angioplastia
de balón se debe a la hiperplasia de la íntima de células del
músculo liso vascular y es el problema principal que limita la
eficacia a largo plazo de este procedimiento. Los compuestos que
inhiben la tirosina quinasa del receptor de PDGF pueden ser útiles
como agentes terapéuticos potenciales para el control de este y de
otros trastornos hiperproliferativos.
La Publicación Internacional Número WO 92/20642
de Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc.
describe compuestos de bis arilo y heteroarilo mono- y bicíclicos
que inhiben la tirosina quinasa del receptor de EGF y/o PDGF.
De acuerdo con la presente invención, se
proporcionan compuestos que poseen propiedades que pueden inhibir la
proliferación celular anormal en un paciente que padece un trastorno
caracterizado por dicha proliferación. Además, la presente invención
proporciona un método para tratar dichos trastornos que comprende la
administración a un paciente de una cantidad eficaz para inhibir el
receptor de PDGF de un compuesto de
pirazolo[3,4-g]quinoxalina que
presenta actividad de inhibición de la proteína tirosina quinasa,
donde a la parte quinoxalinilo de la molécula se une adicionalmente
un grupo arilo o heteroarilo. Dichos compuestos están opcionalmente
sustituidos o polisustituidos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a composiciones farmacéuticas que comprenden, mezclada con un
vehículo farmacéuticamente aceptable, una cantidad farmacéuticamente
eficaz de un nuevo compuesto del tipo mencionado anteriormente. Otro
aspecto de esta invención comprende nuevos compuestos útiles en la
práctica del presente método.
Más específicamente, los compuestos de esta
invención pueden describirse por los compuestos de Fórmula I:
en la
que:
--- puede ser un doble enlace;
R_{1} o R_{2} es hidrógeno, acilo,
1,2-dihidroxietilo,
1,2-dihidroxiprop-3-ilo,
o
(
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{5} }}R)_{x}---X
;
R_{3} o R_{4} es Y-Ar, siendo
el otro hidrógeno;
R_{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, hidroxi, alcoxi
C_{1-6}, carboxi, carbalcoxi o carbamoílo;
R es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
X es hidrógeno, alquilo
C_{4}-C_{6}, alquenilo, hidroxi,
1,2-dihidroxietilo,
1,2-dihidroxiprop-3-ilo,
alcoxi C_{1-6}, carboxi, carbalcoxi, acilo,
aciloxi, amino, mono- o di-(alquil
C_{1-6})-amino, acilamino, ciano,
carbamoílo, acilcarbamoílo, mono- o di-(alquil
C_{1-6})carbamoílo, tiocarbamoílo, mono- o
di-(alquil C_{1-6})tiocarbamoílo,
aciltio-carbamoílo,
2,2-di(alquil
C_{1-6})-1,3-dioxolan-5-ilo,
5-tetrazolilo, piperidinilo, piridilo, fenilo o
fenilo sustituido, pudiendo ser la sustitución uno o dos grupos
seleccionados independientemente entre alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
carboxi, carbalcoxi, carbamoílo, mono- o di-(alquil
C_{1-6})carbamoílo, tiocarbamoílo, mono- o
di-(alquil C_{1-6})tiocarbamoílo, halo o
halo(alquil C_{1-6});
Y es un enlace,
(CH_{2})_{1-3},
(CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{m},
(CH_{2})_{n}S(CH_{2})_{m} o
(CH_{2})_{n}NR(CH_{2})_{m};
n y m son, independientemente,
0-3 y n+m = 0-3;
x es 1-3;
Ar es fenilo, fenilo sustituido, tienilo, tienilo
sustituido, piridilo, piridilo sustituido, \alpha o \beta
naftilo o \alpha o \beta naftilo sustituido, pudiendo ser la
sustitución uno o dos grupos seleccionados independientemente entre
alquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi
C_{1-6}, halo, halo(alquil
C_{1-6}) o ciano; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
La nomenclatura de la
pirazolo[3,4-g]quinoxalina usada en
esta invención es la siguiente:
Como se ha empleado anteriormente y a lo largo de
esta descripción, debe entenderse que los siguientes términos, a
menos que se indique otra cosa, tienen los siguientes
significados:
"Alquilo" significa un hidrocarburo
alifático saturado, de cadena lineal o ramificada. El alquilo
preferido es "alquilo inferior" que tiene de aproximadamente 1
a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo
incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
butilo, sec-butilo, t-butilo y
hexilo.
"Alquenilo" se refiere a un grupo
hidrocarburo insaturado o parcialmente insaturado que contiene de 2
a aproximadamente 7 átomos de carbono, que puede ser de cadena
lineal o ramificada. Se prefiere el alilo.
"Alcoxi" se refiere a un grupo
alquil-O-. Son grupos alcoxi preferidos "alcoxilo
inferior", que tienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6
átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi,
i-propoxi, butoxi y t-butoxi.
"Acilo" se refiere a cualquier radical
orgánico derivado de un ácido orgánico mediante la retirada de su
grupo hidroxi, tal como formilo, acetilo, propionilo,
i-propionilo, butirilo y
t-butirilo.
"Acilamino" se refiere a un grupo amino
sustituido con un radical acilo.
"Aciloxi" se refiere a un grupo
acil-O-. Los grupos aciloxi preferidos incluyen
acetiloxi, propioniloxi, i-propioniloxi, butiriloxi
y t-butiriloxi.
"Carboxi" significa -COOH.
"Carbalcoxi" significa un éster de alquilo
de un ácido carboxílico.
"Carbamoílo" se refiere a cualquier radical
orgánico derivado de un ácido orgánico mediante la retirada de su
grupo hidroxi y sustituyéndolo con una amina o amina sustituida. Los
grupos carbamoílo preferidos incluyen carbamoílo, mono- y
di-alquilcarbamoílo y acilcarbamoílo.
"Tiocarbamoílo" significa un carbamoílo
donde el oxígeno se ha reemplazado por azufre. Los grupos
tiocarbamoílo preferidos incluyen tiocarbamoílo, mono- y
di-alquiltiocarbamoílo y aciltiocarbamoílo.
"Halo" significa halógeno. Los halógenos
preferidos incluyen cloruro, bromuro y fluoruro.
El grupo haloalquilo preferido es
trifluorometilo.
Los compuestos más preferidos de esta invención
incluyen los compuestos de Fórmulas II-V.
Los compuestos aún más preferidos se describen
por las Fórmula II-V, en las que:
R es hidrógeno o alquilo inferior;
X es hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior,
carboxi, carbalcoxi inferior, fenilo o fenilo sustituido, pudiendo
ser la sustitución uno o dos grupos seleccionados independientemente
entre alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, carbalcoxi
inferior, carbamoílo, cloro, flúor o trifluorometilo;
Y es un enlace,
(CH_{2})_{1-3} o
O(CH_{2})_{1-3};
Ar es fenilo, fenilo sustituido, tienilo o
tienilo sustituido, pudiendo ser la sustitución uno o dos grupos
seleccionados independientemente entre alquilo inferior, hidroxi,
alcoxi inferior, cloro, flúor o trifluorometilo.
Los compuestos más preferidos se describen por
las Fórmulas VI-XIII.
en las
que:
R_{1} o R_{2} es hidrógeno, acilo,
1,2-dihidroxietilo,
1,2-dihidroxiprop-3-ilo
o
(
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{5} }}R)_{x}---X
;
R es hidrógeno o alquilo inferior;
X es hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior,
carboxi, carbalcoxi inferior, fenilo o fenilo sustituido, pudiendo
ser la sustitución uno o dos grupos seleccionados independientemente
entre alquilo, alcoxi, carboxi o carbalcoxi inferior y
carbamoílo;
X es 1-3;
R' y R'' se seleccionan independientemente entre
alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halo o
trifluorometilo;
Los compuestos representativos incluyen los
siguientes:
7-(5-clorotien-2-il)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-metil-7-(5-clorotien-2-il)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-metil-7-(5-clorotien-2-il)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-metil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-metil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-acetil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-acetil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-alil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-alil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-etil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-etil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-bencil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-bencil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-(2-t-butiriloximetil)-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-(2-t-butiriloximetil)-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-(2-t-butiriloximetil)-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-(2-t-butiriloximetil)-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-carboetoximetil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-carboetoximetil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-(2-acetoxietil)-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-(2-acetoxietil)-[7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-carboximetil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-carboximetil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-cianometil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-cianometil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-[2-hidroxietil]-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-[2-hidroxietil]-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-[2-hidroxietil]-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-(N-piperidiniletil)-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-(N-piperidiniletil)-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-[(4R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil]-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-[(4R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil]-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-[(2R)-1,2-dihidroxiprop-3-il]-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-[(2R)-1,2-dihidroxiprop-3-il]-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-(3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-(tien-3-il)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-metil-7-(tien-3-il)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-metil-7-(tien-3-il)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-fenetil-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-(tien-3-il)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-(2-metoxietil)-7-(tien-3-il)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-(2-metoxietil)-7-(tien-3-il)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-acetamido-7-(tien-3-il)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-acetamido-7-(tien-3-il)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-(pirid-3-ilmetil)-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-(pirid-3-ilmetil)-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-(pirid-2-ilmetil)-7-(3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-(pirid-2-ilmetil)-7-(3-fluorofenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-hidroxietil-7-(tien-3-il)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-hidroxietil-7-(tien-3-il)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-(2-N,N-dietilacetamido)-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-(2-N,N-dietilacetamido)-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-(3-tiopropionamido)-7-(3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-(3-tiopropionamido)-7-(3-fluorofenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-(3-carboxietil)-7-(3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-(3-carboxietil)-7-(3-fluorofenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-(2-N,N-dimetilaminoetil)-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-(2-N,N-dimetilaminoetil)-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
Los compuestos de esta invención se pueden
preparar por los siguientes esquemas generales de reacción.
\newpage
en las
que:
R_{6} se define como R_{1} y R_{2} y es
distinto de hidrógeno y acilo y
R_{7} es acilo.
La condensación como se muestra en la Etapa A de
5,6-diaminoindazol con un glioxiloiltiofeno en
presencia de alcohol absoluto da como resultado la formación del
anillo de una mezcla de
6-tienil-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
y
7-tienil-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina.
Estos isómeros posicionales se pueden separar por procedimientos
convencionales, tales como cromatografía en columna.
Puede realizarse una preparación similar a la
mostrada en la Etapa C para obtener 6-fenil
sustituido-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
y 7-fenil
sustituido-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina.
Cuando las 6-tienil o
7-tienil-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalinas
mostradas en las Etapas Ba y Ab se hacen reaccionar con hidruro
sódico en un medio polar, tal como THF a temperaturas reducidas,
seguido de tratamiento con un haluro de alquilo sustituido a
temperatura ambiente, se obtiene una mezcla de
6-tienil o
7-tienil-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
sustituida en posición 1 y 6-tienil o
7-tienil-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
sustituida en posición 2. Si se desea, se puede emplear un tosilato
o mesilato de alquilo en lugar del haluro de alquilo. Estos isómeros
posicionales también se pueden separar mediante procedimientos
convencionales, tales como cromatografía en columna.
Se puede realizar una preparación similar como se
muestra en las Etapas Da y Db para obtener 6-fenil
sustituido o 7-fenil
sustituido-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
sustituida en posición 1 y 6-fenil sustituido o
7-fenil
sustituido-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
sustituida en posición 2.
Cuando se desea tener un sustituyente en la
posición 1- o 2- que consta de un grupo arilo como se muestra en las
Etapas Ea y Eb, entonces la 6-tienil o
7-tienil-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
se hace reaccionar, como en el caso anterior, con hidruro sódico en
un medio polar, tal como THF a temperatura reducida, seguido de
tratamiento con el anhídrido apropiado a temperatura ambiente, para
obtener 6-tienil o
7-tienil-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
sustituida en posición 1 y 6-tienil o
7-tienil-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
sustituida en posición 2. Estos isómeros posicionales se pueden
separar por procedimientos convencionales, tales como cromatografía
en columna.
Puede realizarse una preparación similar a la
mostrada en las Etapas Fa y Fb para obtener 6-fenil
o
7-fenil-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
sustituida en posición 1 y 6-fenil o
7-fenil-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
sustituida en posición 2.
Los materiales de partida de esta invención son
conocidos o se pueden preparar por métodos conocidos usando
materiales fácilmente adquiribles. De esta manera, por ejemplo, un
acetiltiofeno sustituido cuando se trata con óxido de selenio en un
medio de dioxano acuoso a temperaturas elevadas da como resultado el
glioxiloiltiofeno sustituido correspondiente. De manera similar, se
pueden preparar los glioxiloilbencenos sustituidos.
Los compuestos de esta invención pueden ser
útiles en forma de base libre, en forma de sales y como un hidrato.
Todas las formas se incluyen en el alcance de esta invención. Pueden
formarse sales de adición de ácidos y simplemente son una forma de
uso más conveniente; y en la práctica, el uso de la forma de sal
equivale intrínsecamente al uso de la forma básica. Los ácidos que
se pueden usar para preparar las sales de adición de ácidos incluyen
preferiblemente los que producen, cuando se combinan con la base
libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos
aniones son inocuos para el organismo animal en dosis farmacéuticas
de las sales, de manera que las propiedades beneficiosas intrínsecas
de la base libre no se vean perjudicadas por efectos secundarios
atribuibles a los aniones. Aunque las sales farmacéuticamente
aceptables de dicho compuesto básico son preferidas, todas las sales
de adición de ácidos son útiles como fuentes de la forma de base
libre, aunque la sal particular per se se desee sólo como
producto intermedio, como por ejemplo, cuando la sal se forma sólo
con fines de purificación e identificación, o cuando se usa como un
intermedio en la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable
mediante procedimientos de intercambio iónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluidas
en el alcance de la invención incluyen las derivadas de los
siguientes ácidos: ácidos minerales tales como ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido sulfámico; y ácidos
orgánicos tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico,
ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido
quínico y similares.
Las sales de adición de ácidos correspondientes
comprenden las siguientes: hidrocloruro, sulfato, fosfato,
sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, metanosulfonato,
etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfamato y quinato,
respectivamente.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos
de esta invención se preparan disolviendo la base libre en solución
acuosa o acuosa-alcohólica o en otros disolventes
adecuados que contengan el ácido apropiado y aislando la sal
evaporando la solución, o haciendo reaccionar la base libre y el
ácido en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa
directamente o puede obtenerse por concentración de la solución.
Ciertos compuestos de esta invención pueden tener
al menos un átomo de carbono asimétrico. Como resultado, los
compuestos de esta invención pueden obtenerse como mezclas
racémicas, mezclas diastereoisoméricas o como enantiómeros
individuales. El producto puede sintetizarse como una mezcla de los
isómeros y después el isómero deseado puede separarse por técnicas
convencionales tales como cromatografía o cristalización fraccionada
a partir de la cual puede resolverse cada uno de los diastereómeros.
Por otro lado, la síntesis puede realizarse mediante procesos
estereoespecíficos conocidos usando la forma deseada del intermedio
que tenga como resultado la obtención de la estereoespecificidad
deseada.
Debe entenderse que el alcance de esta invención
no sólo incluye los diversos isómeros que puedan existir, sino
también las diversas mezclas de isómeros que puedan formarse.
La resolución de los compuestos de esta invención
y de sus materiales de partida puede realizarse mediante
procedimientos conocidos. Se incorpora a este documento como
referencia el cuarto volumen del compendio Optical Resolution
Procedures for Chemical Compounds: Optical Resolution
Información Center, Manhattan College, Riverdale, Nueva York. Tales
procedimientos son útiles en la realización práctica de esta
invención. Otra referencia útil es Enantiomers, Racemates and
Resolutions: Jean Jacques, Andre Collet y Samuel H. Wilen; John
Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1981. Básicamente, la resolución
de los compuestos se basa en las diferencias en las propiedades
físicas de los diastereómeros. La conversión de los racematos en una
mezcla de diastereómeros mediante la unión de un resto
enantioméricamente puro da como resultado formas que pueden
separarse mediante cristalización fraccionada, destilación o
cromatografía.
Los diversos sustituyentes de los nuevos
compuestos de la presente invención pueden estar presentes en los
compuestos de partida, pueden añadirse a uno cualquiera de los
intermedios o pueden añadirse después de la formación de los
productos finales mediante métodos de sustitución o reacciones de
conversión conocidas. Si los propios sustituyentes son reactivos,
entonces los propios sustituyentes pueden protegerse de acuerdo con
los procedimientos conocidos en la técnica. Pueden emplearse
diversos grupos protectores conocidos en la técnica. Pueden
encontrarse ejemplos de muchos de estos posibles grupos en
"Protective Groups in Organic Synthesis" de T.W. Green,
John Wiley and Sons, 1981. Por ejemplo, pueden añadirse grupos nitro
por nitración y el grupo nitro puede convertirse en otros grupos,
tales como amino por reducción, y halo por diazotación del grupo
amino y reemplazo del grupo diazo. Los grupos acilo pueden añadirse
mediante acilación de Friedel-Crafts. Los grupos
acilo pueden transformarse después en los grupos alquilo
correspondiente por diversos métodos, incluyendo la reducción de
Wolff-Kishner y la reducción de Clemmenson. Los
grupos amino pueden alquilarse para formar grupos mono- y
di-alquilamino; y los grupos mercapto e hidroxi
pueden alquilarse para formar los éteres correspondientes. Los
alcoholes primarios pueden oxidarse por agentes oxidantes conocidos
en la técnica para formar ácidos carboxílicos. De esta manera,
pueden emplearse reacciones de sustitución o alteración para
proporcionar diversos sustituyentes en la molécula del material de
partida, de los intermedios, o del producto final.
Los compuestos de esta invención pueden
prepararse empleando procedimientos conocidos en la bibliografía a
partir de compuestos conocidos o intermedios fáciles de preparar. A
continuación se exponen procedimientos generales ejemplares.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse por los siguientes ejemplos representativos.
Etapa
A
Se calienta óxido de selenio (6,88%) para
disolverlo en 100 ml de dioxano acuoso (95:5 dioxano:H_{2}O). Se
añade
2-acetil-5-clorotiofeno
(5,00 g) a la mezcla. La mezcla resultante se calienta a reflujo
durante una noche, y después se enfría. El selenio metálico
precipitado se filtra tras la retirada del disolvente, y se obtiene
un aceite marrón espeso que solidifica con reposo. El sólido se
calienta para disolverlo en 400 ml de agua caliente, se filtra y se
deja enfriar a temperatura ambiente. El precipitado se recoge por
filtración, se lava con H_{2}O nueva y se seca para obtener una
escama de color marrón claro. La segunda extracción se obtiene
extrayendo las aguas madre con acetato de etilo, separándolas,
secándolas (MgSO_{4}) y concentrándolas al vacío para dar un
sólido amarillo claro que tras tratamiento con HPLC proporciona
2-cloro-5-glioxiloiltiofeno,
que se usa directamente en la siguiente etapa.
Etapa
B
A una mezcla de
5,6-diaminoindazol (0,5 g) en 30 ml de etanol
absoluto se le añade lentamente una solución de
2-cloro-5-glioxiloiltiofeno
(0,72 g) y 20 ml de etanol. La mezcla resultante se agita a
temperatura ambiente durante 4,5 horas. El sólido amarillo que se
forma se retira por filtración, se lava con etanol y después con
hexano y se seca al aire durante una noche.
Los productos se separan y se purifican por
cromatografía en columna de gel de sílice usando 3%, 6% y después 9%
de acetato de etilo en cloruro de metileno como eluyente para
obtener
6-(5-clorotien-2-il)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
y
7-(5-clorotien-2-il)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
(p.f. >300ºC).
Cuando se sigue el procedimiento del Ejemplo 1 y
se reemplaza
2-acetil-5-clorotiofeno
con 3-acetiltiofeno, entonces los productos
preparados son
6-(tien-2-il)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
y
7-(tien-2-il)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina.
Etapa
A
Se calienta óxido de selenio (4,953 g) para
disolverlo en 100 ml de dioxano acuoso (95:5 dioxano:H_{2}O). Se
añade
3-fluoro-4-metoxiacetofenona
(5,00 g) a la mezcla. La mezcla resultante se calienta a reflujo una
noche, y después se enfría. El selenio metálico precipitado se
filtra. El filtrado se concentra al vacío para dar una goma espesa
de color marrón. Se recristaliza en \sim200 ml de H_{2}O
caliente, se filtra en caliente y se deja reposar a TA durante una
noche. La escama de color rosa pálido precipitada se filtra, se lava
con H_{2}O y se deja secar al aire para dar
1-metoxi-2-fluoro-4-glioxiloilbenceno,
que se usa directamente en la siguiente etapa.
Etapa
B
A una mezcla enfriada con hielo de
5,6-diaminoindazol (0,5 g) en 20 ml de etanol
absoluto se le añade lentamente una solución de
1-metoxi-2-fluoro-4-glioxiloilbenceno
(0,75 g) en 30 ml de etanol. La mezcla resultante se agita a
temperatura ambiente durante una noche. El sólido que se forma se
retira por filtración, se lava con una pequeña cantidad de etanol y
después con hexano y se seca al aire para dar un material
amarillo.
Los productos se separan y se purifican por
cromatografía en columna de gel de sílice usando 3%, 6% y después 9%
de acetato de etilo en cloruro de metileno como eluyente para
obtener
7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
(p.f. 283-285ºC) y después con 20%, 30% y 40% de
acetato de etilo en cloruro de metileno como eluyente para obtener
6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
(p.f.>250ºC).
A una suspensión de NaH (0,062 g) enfriada con
hielo en 20 ml de THF anhidro en atmósfera de N_{2} se le añade
7-(5-clorotien-2-il)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
(0,63 g). La mezcla naranja-roja se agita a la misma
temperatura durante 5 minutos, y después se añade yodometano (0,374
g) gota a gota a la mezcla naranja-roja. La mezcla
resultante se agita a temperatura ambiente durante una noche,
después se vierte en agua, se extrae con cloruro de metileno, se
separa, se seca (MeSO_{4}), y se concentra al vacío para dar un
sólido amarillo. La purificación se realiza por cromatografía,
eluyendo en primer lugar con acetato de etilo al 5% en hexano, y
después aumentando gradualmente hasta acetato de etilo al 30% en
hexano para aislar
1-metil-7-(5-clorotien-2-il)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
(p.f. 225-227ºC), y después aumentando hasta hexano
al 10% en acetato de etilo para aislar
2-metil-7-(5-clorotien-2-il)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
(p.f. 222-224ºC).
Cuando se sigue el procedimiento del Ejemplo 4 y
se reemplaza
7-(5-clorotien-2-il)-H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
por
7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina,
entonces los productos preparados son
1-metil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
(p.f. 229-231ºC) y
2-metil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
(p.f. 201-205ºC).
Cuando se sigue el procedimiento del Ejemplo 4 y
se reemplaza yodometano por yodoetano, entonces los productos
preparados son
1-etil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
(p.f. 164-171ºC) y
2-etil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
(p.f. 185-189ºC).
A una suspensión de NaH enfriada con hielo (0,029
g) en 30 ml de THF anhidro en atmósfera de N_{2} se le añade
7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
(0,30 g). La mezcla naranja-roja se agita a la misma
temperatura durante 5 minutos, y después a la mezcla se le añade
anhídrido acético (0,122 g) gota a gota. Se forma un sólido amarillo
durante las adiciones de anhídrido acético. La mezcla resultante se
agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vierte
en agua. El sólido amarillo se filtra, se lava con agua y después
con éter y se seca. El producto se purifica mediante cromatografía
en columna eluyendo con acetato de etilo al 15% en hexano, acetato
de etilo al 25% en hexano y después acetato de etilo al 5% en
cloruro de metileno para obtener
1-acetil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
(p.f. 261-265ºC) y
1-acetil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina.
A una suspensión de 0,50 g de
7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina,
se le añaden 30 ml de THF anhidro y 0,061 g de NaH al 60%. Se agita
a temperatura ambiente durante 10 minutos, y a la mezcla roja
después se le añaden 0,206 g de bromuro de alilo gota a gota. La
mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante una noche
y después se vierte en agua, se extrae con cloruro de metileno y la
capa orgánica se separa, se seca (Na_{2}SO_{4}), y se concentra
al vacío dando un producto bruto amarillo. Éste se purifica por
cromatografía en columna de gel de sílice usando cloruro de
metileno, y cambiando después a acetona al
1-4%/cloruro de metileno como sistema disolvente
para obtener
1-alil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
(p.f. 121-124ºC) y
2-alil-7-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
(p.f. 196-200ºC).
A una suspensión de 0,50 g de
7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina,
se le añaden 30 ml de THF anhidro y 0,061 g de NaH al 60%. La mezcla
roja-naranja se agita a temperatura ambiente durante
10 minutos, y después se añaden 0,265 g de yoduro de bencilo y se
agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtra
y se lava con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado y el lavado de
CH_{2}Cl_{2} se combinan y se mezclan con agua, se extraen con
CH_{2}Cl_{2}, se separan, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se
concentran al vacío para dar un sólido amarillo bruto. Éste se
purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando la
combinación de acetato de etilo: hexano: cloruro de metileno como
disolvente para obtener
1-bencil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
(p.f. 149-155ºC) y
2-bencil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
(p.f. 225-227ºC).
Se añade lentamente NaH (60%, 1,84 g) a una
mezcla de 15,04 g de
6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
en 150 ml de THF anhidro. Esta mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 15 minutos, y después se añaden gota a gota
lentamente 7,7 g de yoduro de
2-t-butiriloximetilo a la mezcla.
Después, la mezcla se agita a temperatura ambiente. La mezcla se
filtra y el filtrado se lava con agua, se extrae con cloruro de
metileno, se separa, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra al
vacío para dar 13,46 g de un sólido amarillo bruto, que se purifica
mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de
etilo:cloruro de metileno:hexano como eluyente partiendo de la
proporción de combinación 1:3:6, respectivamente, y cambiando a una
proporción entre cloruro de metileno y hexano y acetato de etilo
(por ejemplo, 1:3,5:5,5; 1:4:5 \rightarrow 1:6:3) que permite
obtener
2-(2-t-butiriloximetil)-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]-quinoxalina
(p.f. 199-201ºC).
Cuando se sigue el procedimiento del Ejemplo 10 y
se reemplaza
6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
por
7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina,
entonces los productos preparados son
1-(2-t-butiril)-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo[3,4-g]-quinoxalina
(p.f. 193-194ºC) y
2-(2-t-butiriloximetil)-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazo[3,4-g]-quinoxalina
(p.f. 161-163ºC).
Se añade NaH (60%; 0,35 g) a una solución en
agitación de 2,14 g de
7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
en 30 ml de DMF anhidra, se agita durante 15 minutos, y después se
añaden lentamente 1,34 g de 2-bromoacetato de etilo
a la mezcla. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente
durante 2,5 horas, después se vierte en agua y el producto se retira
por filtración, se lava con agua y se seca. Este producto se
purifica por cromatografía en columna usando 5% \rightarrow 20% de
acetato de etilo en cloruro de metileno como eluyente para obtener
1-(2-acetoxietil)-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
(p.f. 164-166ºC) y
2-(2-acetoxietil)-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
(p.f. 175-178ºC).
Cuando se usa
6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
en el procedimiento anterior, los productos preparados son
1-(2-acetoxietil)-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
y
2-(2-acetoxietil)-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina.
Cuando se sigue el procedimiento del Ejemplo 12 y
se reemplaza bromuro de acetoxi por bromoacetato de etilo, entonces
el producto preparado es
1-carboetoximetil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
(p.f. 179-181ºC) y
2-carboetoximetil-7-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina.
A una solución de KOH (0,22 g) en 15 ml de
metanol se le añade
1-carboetoximetil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
(0,3 g). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1,5 horas
y después se calienta a 60ºC durante 2 horas. La mezcla se concentra
al vacío y el residuo se agita en 20 ml de HCI acuoso 0,5 N durante
0,5 horas, y después el sólido se filtra, se lava con agua y éter y
se seca al aire para obtener
1-carboximetil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
(p.f. >260ºC).
Cuando se sigue el procedimiento anterior y se
reemplaza el
1-carboetoximetil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
por con
2-carboetoximetil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina,
entonces el producto preparado es
2-carboximetil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina.
A una solución de 0,5 g de
7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
y 10 ml de DMF anhidra se le añade NaH (0,082 g). La mezcla se
agita durante 15 minutos, y después se le añaden lentamente 0,22 g
de bromoacetonitrito a la mezcla. La mezcla resultante se agita a
temperatura ambiente durante 48 horas después se vierte en agua. El
producto se recoge por filtración, se lava con agua y se seca al
aire y se purifica por cromatografía usando 5%-20% de acetato de
etilo en cloruro de metileno como eluyente para obtener
1-cianometil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
(p.f. 248-252ºC) y
2-cianometil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina.
A una mezcla de 0,36 g de
1-(2-acetoxietil)-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
en 50 ml de THF:MeOH:H_{2}O (3:1:1), se le añaden 0,39 g de
LiOH:H_{2}O y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente
durante una noche. Después, el MeOH y el THF se retiran al vacío y
en la solución acuosa precipita un sólido amarillo cristalino. Se
añade más agua a la mezcla y se enfría en un baño de hielo durante
0,5 horas. El producto se recoge por filtración, se lava con agua y
se seca al aire. El producto se recristaliza en acetato de etilo, se
recoge y se seca al aire para obtener
1-[2-hidroxietil]-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
(p.f. 192-195ºC).
Cuando se sigue el procedimiento del Ejemplo 15 y
se reemplaza
1-(2-acetoxietil-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
por
2-(2-acetoxietil-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina,
entonces el producto preparado es
2-[2-hidroxietil]-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
(p.f. 210-212ºC).
A soluciones en agitación de 0,5 g de
7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
y 20 ml de DMF anhidra se les añade NaH (0,08 g). Después de 10
minutos de agitación, se añaden 0,393 g de mesilato de
(R)-(-)-2,2-dimetil-1,3-dioxalano-4-metanol
a la mezcla. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente
durante 2,5 horas, y después se calienta a reflujo suave durante 2
horas. La mezcla se vierte en agua y el precipitado se filtra, se
lava con agua y se seca al aire. El producto se purifica mediante
cromatografía en gel de sílice usando 5%- 20% de acetato de etilo en
cloruro de metileno como eluyente para obtener
1-[(4R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil]-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
(p.f. 145-151ºC) y
2-[(4R)-2,2-dimetil-1,3]dioxolan-4-ilmetil]-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
(p.f. 175-179ºC).
Una mezcla de 0,24 g de
1-[(4R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil]-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina,
0,05 g de p-toluenosulfonato de piridinio y 20 ml de
acetona acuosa (1:4 H_{2}O:acetona) se calienta a reflujo durante
una noche. Después, la acetona se retira al vacío y el residuo se
mezcla con éter, se filtra y el sólido amarillo se trata con
NaHCO_{3} saturado, se filtra, se lava con agua y se seca al aire.
Se recristaliza en acetato de etilo, se filtra y se seca durante una
noche. Después, se recristaliza en CHCl_{3} y el producto
resultante se purifica por cromatografía en columna usando MeOH al
3% en cloruro de metileno para obtener
1-[(2R)-1,2-dihidroxiprop-3-il)-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo-[3,4-g]quinoxalina
(p.f. 228-234ºC) y
2-[(2R)-1,2-dihidroxiprop-3-il)-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo-[3,4-g]quinoxalina.
Etapa
A
Se añade piridina (0,83 g) lentamente a una
mezcla de
1-(2-piperidin-l-iletil)-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
(1,42 g), y cloruro de p-tosilo (0,96 g) en 50 ml de
CH_{2}Cl_{2} anhidro. La mezcla resultante se agita a
temperatura ambiente durante una noche. La TLC demuestra que la
reacción está yendo lentamente, por lo que se añaden 2,6 eq. de
Et_{3}N a la mezcla y se agita durante una noche. La sal se retira
por filtración, se lava con CH_{2}Cl_{2} y el filtrado se lava
con agua. La capa orgánica se separa, se seca (Na_{2}SO_{4}), se
concentra al vacío y cristaliza tras un periodo de reposo. Esto se
purifica por cromatografía usando acetato de etilo al 5%/cloruro de
metileno como eluyente para obtener
1-(2-tosiloxietil)-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina.
\newpage
Etapa
B
Una mezcla de
1-(2-tosiloxietil)-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
(0,3 g), piperidina (0,11 g) y 20 ml de DMF anhidra se agita a
temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se agita a reflujo
suave durante 2,5 horas. Después de enfriar, se vierte en agua y el
precipitado se filtra, se lava con agua y se seca al aire. Después,
se purifica por cromatografía usando (3:7-1:9)
cloruro de metileno en acetato de etilo como eluyente para obtener
0,220 g del producto deseado,
1-(2-piperidin-1-iletil)-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
(p.f. 117-120ºC (desc)).
Cuando se siguen los procedimientos de los
ejemplos anteriores, pueden prepararse los siguientes compuestos
representativos:
6-(3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-(3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-(3-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-(3-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-(3-bromofenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-(3-bromofenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-(3,5-diclorofenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-(3,5-diclorofenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-(3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-(3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-(4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-(4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-(3-etoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-(3-etoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-(3,4-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-(3,4-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-(3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-(3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-(2,6-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-(2,6-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-(2,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-(2,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-(3-fluoro-4-etoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-(3-fluoro-4-etoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-(3-cloro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-(3-cloro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-bencil-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-bencil-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-fenetil-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-fenetil-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-benciloxi-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-benciloxi-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-fenoxi-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-fenoxi-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-anilino-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-anilino-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-feniltio-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-feniltio-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-pirid-2-il-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-pirid-2-il-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-pirid-3-il-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-pirid-3-il-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-naft-1-il-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-naft-1-il-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-naft-2-il-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-naft-2-il-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-(N-metilbencilamino)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-(N-metilbencilamino)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-benciloximetil-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-benciloximetil-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-feniltiometil-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-feniltiometil-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-fenoximetil-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-fenoximetil-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-(2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-(2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-(3-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-(3-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-(4-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-(4-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-(2,4-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-(2,4-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-(3,4-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-(3,4-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-(3-cianofenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-(3-cianofenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
6-(4-cianofenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
7-(4-cianofenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-metil-7-(tien-3-il)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-metil-7-(tien-3-il)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-(2-metoxietil)-7-(tien-3-il)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-(2-metoxietil)-7-(tien-3-il)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-acetamido-7-(tien-3-il)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-acetamido-7-(tien-3-il)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-(pirid-3-ilmetil)-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-(pirid-3-ilmetil)-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-(pirid-2-ilmetil)-7-(3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-(pirid-2-ilmetil)-7-(3-fluorofenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-hidroxietil-7-(tien-3-il)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-hidroxietil-7-(tien-3-il)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-(2-N,N-dietilacetamido)-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-(2-N,N-dietilacetamido)-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-(3-tioproionamido)-7-(3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-(3-tioproionamido)-7-(3-fluorofenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-(3-carboxietil)-7-(3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-(3-carboxietil)-7-(3-fluorofenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
1-(2-N,N-dimetilaminoetil)-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
2-(2-N,N-dimetilaminoetil)-7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-pirazolo[3,4-g]quinoxalina
Los compuestos incluidos en el alcance de esta
invención muestran una actividad significativa como inhibidores de
proteínas tirosina quinasas y poseen valor terapéutico como agentes
contra la proliferación celular para el tratamiento de ciertas
afecciones incluyendo lesiones de psoriasis, aterosclerosis y
reestenosis. Es de esperar que la invención sea particularmente
aplicable al tratamiento de la aterosclerosis. Con respecto al
tratamiento de algunas afecciones, por ejemplo, la aterosclerosis,
algunas personas pueden considerarse personas de alto riesgo debido,
por ejemplo, a factores genéticos, ambientales o históricos. Los
compuestos incluidos en el alcance de la presente invención muestran
la modulación y/o inhibición de la señalización celular, la
proliferación celular, la respuesta inflamatoria celular, el control
del crecimiento celular anormal y de la reproducción celular, y
pueden usarse en la prevención o retraso de la aparición o
reaparición de tales afecciones o para tratar de otra manera la
afección.
Para determinar la eficacia de los compuestos de
esta invención, se utilizan los siguientes ensayos farmacológicos
descritos a continuación, que se aceptan en la técnica y se reconoce
que se correlacionan con la actividad farmacológica en mamíferos.
Los compuestos incluidos en el alcance de esta invención se han
sometido a estos diversos ensayos, y se cree que los resultados
obtenidos se correlacionan con una actividad contra la proliferación
celular útil. Los ensayos descritos a continuación son útiles para
determinar las actividades de inhibición de la quinasa del receptor
de EGF, la quinasa del receptor de PDGF y la quinasa del receptor de
insulina de los compuestos descritos en este documento. Se cree que
los resultados de estos ensayos proporcionan una información
suficiente a los especialistas en las técnicas de química
farmacológica y médica para determinar los parámetros usando los
compuestos estudiados en una o más terapias descritas en este
documento.
Para ensayar la actividad de inhibición de los
compuestos de la presente invención, se usa el siguiente
procedimiento que usa la estimulación de PDGF. "CI_{50},"
como se usa más adelante, se refiere a la concentración de inhibidor
(mM) a la que la velocidad de autofosforilación es la mitad de la
obtenida cuando el medio no contiene inhibidor.
Se diluyó a un tercio lisado de células NIH 3T3
en tampón sin Triton y se estimuló con 10 ng/ml de PDGF durante 30
minutos a 4ºC. Se usó el equivalente de 1/15 de una placa de 175
cm^{2} de lisado por muestra. Después, el lisado estimulado se
inmunoprecipitó con anticuerpos policlonales de conejo
anti-receptor de PDGF inducidos contra un péptido
sintético de la región COOH-terminal (aminoácidos
1094-1106) o la subunidad \beta de receptor de
PDGF humano y se añadió a concentraciones crecientes del compuesto
de ensayo de la presente invención. Después de 10 minutos a 4ºC, se
añadieron 10 \muCi de
[\gamma-^{32}P]ATP y la mezcla se incubó
adicionalmente durante 10 minutos a 4ºC. Las muestras se separaron
por SDS-PAGE en geles al 6%.
Se siembran células que sobreexpresan el receptor
de EGF (HER14) a 1 x 10^{5} células por pocillo en placas Costar
de 24 pocillos pre-recubiertas con fibronectina
humana (por incubación durante 30 minutos a temperatura ambiente con
10 \mug/0,5 ml/pocillo). Las células se dejan crecer hasta la
confluencia durante 2 días. El medio se cambia por DMEM que contiene
0,5 de suero de ternero durante 36-48 horas y
después las células se incuban con EGF (Toyobo, Nueva York, N.Y.)
(20 ng/ml), PDGF (Amgen) (20 ng/ml) o suero (suero de ternera al
10%, FCS) y diferentes concentraciones del compuesto de la presente
invención. Se añade [^{3}H]timidina, (NEN, Boston, MA)
16-24 horas más tarde a 0,5 \muCi/ml durante 2
horas. Se cuantifica el material TCA precipitable mediante recuento
de centelleo (4ºC). Se determinan los resultados de este ensayo. Se
calcula la "CI_{50}" como la concentración de inhibidor (nM)
a la que la incorporación de [^{3}H]timidina es la mitad de
la obtenida cuando el medio no contiene tampón. Como FCS contiene
una amplia serie de factores de crecimiento, los valores de
CI_{50} para el PDGF deben ser menores que para el FCS, lo que
indica que los compuestos de la presente invención no actúan como
inhibidores generales.
Los resultados de estos ensayos indican que los
compuestos incluidos en el alcance de la invención inhiben los
receptores del factor de crecimiento PDGF.
Las siguientes tablas muestran ejemplos de
compuestos representativos de esta invención y sus resultados de
ensayo, determinados por la inhibición anterior del procedimiento de
autofosforilación sin células de PDGF-R.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los resultados obtenidos por los métodos
experimentales anteriores ponen de manifiesto las propiedades útiles
de inhibición de proteína tirosina quinasa de los compuestos
incluidos en el alcance de la presente invención y que poseen valor
terapéutico como agentes contra la proliferación celular. Los
resultados del ensayo farmacológico anterior pueden usarse para
determinar la dosificación y el modo de administración para la
terapia particular buscada.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse a un hospedador mamífero de diversas formas adaptadas
a la vía de administración elegida, es decir, por vía oral o
parenteral. La administración parenteral a este respecto incluye la
administración por las siguientes vías: intravenosa, intramuscular,
subcutánea, intraocular, intrasinovial, transepitelial incluyendo
transdérmica, oftálmica, sublingual y bucal; tópica, incluyendo
oftálmica, dérmica, ocular, rectal e inhalación nasal mediante
insuflación y aerosol, y sistémica rectal.
El compuesto activo puede administrarse por vía
oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo
comestible asimilable, puede encerrarse en cápsulas de gelatina dura
o blanda, puede comprimirse para formar comprimidos, o se puede
incorporar directamente con el alimento de la dieta. Para la
administración terapéutica oral, el compuesto activo puede
incorporarse con un excipiente y usarse en forma de comprimidos
ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires,
suspensiones, jarabes, obleas y similares. Tales composiciones y
preparaciones deben contener al menos 0,1% de compuesto activo. El
porcentaje de las composiciones y preparaciones, por supuesto, puede
variarse y convenientemente puede estar comprendido entre
aproximadamente 2 y aproximadamente 6% del peso de la unidad. La
cantidad de compuesto activo en dichas composiciones
terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación
adecuada. Las composiciones o preparaciones preferidas de acuerdo
con la presente invención se preparan de manera que una forma de
dosificación unitaria oral contenga entre aproximadamente 1 y 1000
mg de compuesto activo.
Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas y
similares pueden contener también lo siguiente: un aglutinante tal
como goma tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina;
excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal
como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares;
un lubricante tal como estearato de magnesio; y puede añadirse un
agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina o un agente
aromatizante tal como menta, aceite de gaulteria, o aroma de
cerezas. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula,
puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo
líquido. Pueden estar presentes otros materiales diversos tales como
recubrimientos o para modificar de otra manera la forma física de la
unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras o
cápsulas pueden recubrirse con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe
o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa como agente
edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante
y aromatizantes tales como aroma de cerezas o de naranja. Por
supuesto, cualquier material usado en la preparación de cualquier
forma de dosificación unitaria debe ser farmacéuticamente puro y
sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el
compuesto activo puede incorporarse en preparaciones y formulaciones
de liberación sostenida.
El compuesto activo puede administrarse también
por vía parenteral o intraperitoneal. Pueden prepararse soluciones
del compuesto activo como una base libre o una sal
farmacológicamente aceptable en agua mezclada convenientemente con
un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. También puede
prepararse una dispersión en glicerol, polietilenglicoles líquidos y
mezclas de los mismos y en aceites. En las condiciones habituales de
almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante
para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso
inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y
polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o
dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, deben ser
estériles y deben ser fluidas hasta el punto que se puedan inyectar
fácilmente. Pueden ser estables en las condiciones de fabricación y
almacenamiento y deben conservarse contra la acción contaminante de
microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser
un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua,
etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y
polietilenglicol líquido, y similares), mezclas adecuadas de los
mismos y aceites vegetales. Puede mantenerse la fluidez apropiada,
por ejemplo, usando un recubrimiento tal como lecitina, manteniendo
el tamaño de partículas necesario en el caso de una dispersión y
usando tensioactivos. La prevención de la acción de los
microorganismos puede conseguirse mediante diversos agentes
antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos,
clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y similares. En
muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por
ejemplo, azúcares o cloruro sódico. La absorción prolongada de las
composiciones inyectables puede conseguirse usando agentes que
retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y
gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se preparan
incorporando el compuesto activo en la cantidad necesaria en el
disolvente apropiado con diversos de los ingredientes diferentes
enumerados anteriormente, según se necesite, seguido de
esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se
preparan incorporando los diversos ingredientes activos
esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio básico de
dispersión y los otros ingredientes necesarios de los enumerados
anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de
soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación
preferidos son secado al vacío y la técnica de liofilización, que
produce un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente
adicional deseado de la solución de los mismos esterilizada por
filtración previamente.
Los compuestos terapéuticos de esta invención
pueden administrarse a un mamífero solos o en combinación con
vehículos farmacéuticamente aceptables, como se ha indicado
anteriormente, determinándose la proporción mediante la solubilidad
y naturaleza química del compuesto, la vía de administración elegida
y la práctica farmacéutica convencional.
La dosificación de los agentes terapéuticos de la
presente invención que será más adecuada para la profilaxis o el
tratamiento variará con la forma de administración, el compuesto
particular elegido y las características fisiológicas del paciente
particular en tratamiento. Generalmente, se usarán dosificaciones
pequeñas inicialmente y, si fuera necesario, se aumentarán en
pequeños incrementos hasta que se consiga el efecto óptimo en esas
circunstancias. La dosificación terapéutica para seres humanos,
basada en estudios fisiológicos usando ratas, generalmente será de
aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal
por día o de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 10 g o más,
aunque puede administrarse en varias unidades de dosificación
diferentes de una a varias veces al día. La administración oral
necesita dosificaciones mayores.
Claims (24)
1. Un compuesto de la fórmula:
en la
que:
--- puede ser un doble enlace;
R_{1} o R_{2} es hidrógeno, acilo,
1,2-dihidroxietilo,
1,2-dihidroxiprop-3-ilo,
o
(
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{5} }}R)_{x}---X
;R_{3} o R_{4} es Y-Ar, siendo
el otro hidrógeno;
R_{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, hidroxi, alcoxi
C_{1-6}, carboxi, carbalcoxi o carbamoílo;
R es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
X es hidrógeno, alquilo
C_{4}-C_{6}, alquenilo, hidroxi,
1,2-dihidroxietilo,
1,2-dihidroxiprop-3-ilo,
alcoxi C_{1-6}, carboxi, carbalcoxi, acilo,
aciloxi, amino, mono- o di-(alquil
C_{1-6})-amino, acilamino, ciano,
carbamoílo, acilcarbamoílo, mono- o di-(alquil
C_{1-6})carbamoílo, tiocarbamoílo, mono- o
di-(alquil C_{1-6})tiocarbamoílo,
aciltio-carbamoílo,
2,2-di(alquil
C_{1-6})-1,3-dioxolan-5-ilo,
5-tetrazolilo, piperidinilo, piridilo, fenilo o
fenilo sustituido, pudiendo ser la sustitución uno o dos grupos
seleccionados independientemente entre alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
carboxi, carbalcoxi, carbamoílo, mono- o di-(alquil
C_{1-6})carbamoílo, tiocarbamoílo, mono- o
di-(alquil C_{1-6})tiocarbamoílo, halo o
halo(alquilo C_{1-6});
Y es un enlace,
(CH_{2})_{1-3},
(CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{m},
(CH_{2})_{n}S(CH_{2})_{m} o
(CH_{2})_{n}NR(CH_{2})_{m};
n y m son, independientemente,
0-3 y n+m = 0-3;
x es 1-3;
Ar es fenilo, fenilo sustituido, tienilo, tienilo
sustituido, piridilo, piridilo sustituido, \alpha o \beta
naftilo o \alpha o \beta naftilo sustituido, pudiendo ser la
sustitución uno o dos grupos seleccionados independientemente entre
alquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi
C_{1-6}, halo, halo(alquilo
C_{1-6}) o ciano; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de la reivindicación 1 de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de la reivindicación 1 de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de la reivindicación 1 de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de la reivindicación 2 de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de la reivindicación 2 de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de la reivindicación 3 de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de la reivindicación 3 de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de la reivindicación 4 de la
fórmula:
11. Un compuesto de la reivindicación 4 de la
fórmula:
12. Un compuesto de la reivindicación 5 de la
fórmula:
13. Un compuesto de la reivindicación 5 de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un compuesto de la reivindicación 6 de la
fórmula:
15. Un compuesto de la reivindicación 7 de la
fórmula:
16. Un compuesto de la reivindicación 11 de la
fórmula:
17. Un compuesto de la reivindicación 11 de la
fórmula:
18. Un compuesto de la reivindicación 11 de la
fórmula:
19. Un compuesto de la reivindicación 11 de la
fórmula:
20. Un compuesto de la reivindicación 11 de la
fórmula:
21. Un compuesto de la reivindicación 11 de la
fórmula:
22. Un compuesto de la reivindicación 7 de la
fórmula:
23. Una composición farmacéutica para inhibir la
proliferación celular que comprende una cantidad eficaz para inhibir
el receptor de PDGF de un compuesto de la reivindicación 1 mezclado
con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
24. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 en
la fabricación de un medicamento para inhibir la proliferación
celular en un paciente que padece un trastorno caracterizado
por tal proliferación.
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|---|---|---|---|
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| US08/303,097 US5476851A (en) | 1994-09-08 | 1994-09-08 | Pyrazolo[3,4-g]quinoxaline compounds which inhibit PDGF receptor protein tyrosine kinase |
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