WO2009103719A1 - Substituierte 4-(indol-3-yl)chinazoline und deren verwendung und herstellung - Google Patents

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WO2009103719A1
WO2009103719A1 PCT/EP2009/051890 EP2009051890W WO2009103719A1 WO 2009103719 A1 WO2009103719 A1 WO 2009103719A1 EP 2009051890 W EP2009051890 W EP 2009051890W WO 2009103719 A1 WO2009103719 A1 WO 2009103719A1
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morpholinopropoxy
chloro
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methoxy
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Werner LÖWE
Anja LÜTH
Sonja Wöge
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Freie Universität Berlin
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to the use of substituted 4- (indole-3-yl) quinazolines for the inhibition of protein kinase activity, in particular of EGFR and HER-2 receptor-specific protein tyrosine kinase, for the treatment of tumor diseases, osteoporosis or proliferative epidermis diseases, as well as novel substituted indol-3-yl) quinazolines and process for their preparation.
  • 3-yl) quinazolines as crop protection agents, in particular as insecticides, fungicides or herbicides.
  • the progression of tumors and metastases is controlled, inter alia, by growth factors that bind to receptors on the
  • EGFR Epidermal Growth Factor Receptor
  • HER-1 the first of four HER- (or erbB-) transmembrane receptors
  • the 170 kDa membrane-bound glycoprotein consists of three regions: an extracellular, amino-terminal ligand-binding domain, a transmembrane lipophilic section, and an intracellular domain with tyrosine kinase function (Salomon, D., Gullick, W .: The erbB family of receptors and theirs ligands: multiple targets for therapy, Signal, 2/3, 4-11, (2001)).
  • Kinases are enzymes that catalyze the transfer of phosphate groups from adenosine triphosphate (ATP) to target proteins.
  • EGF Epidermal Growth Factor
  • TGF- ⁇ Transforming Growth Factor alpha
  • Gefitinib inhibits EGFR tyrosine kinase with an IC 5 O of 0.023 ⁇ mol / L.
  • potent is erlotinib (with an IC 5 O of 0.02 mol / L Artaega, CL: The epidermal growth factor receptor:... From mutant oncogene in nonhuman Cancers to a therapeutic target in human neoplasia J. Clin Oncol 19/15, 32-40 (2001); Ciardiello, F.
  • WO 2006/084882 discloses indol-quinazoline compounds which carry an N-containing side chain at position 6 and an alkoxy side chain at position 7 of the quinazoline ring.
  • the object of the present invention is to provide novel compounds which inhibit the EGFR or HER-2 tyrosine kinase.
  • R 1 is H, methoxy, ethoxy, propoxy or -O- (CH 2 ) qO (CH 2 ) r CH 3 where q and r are independently 1, 2, 3 or 4,
  • R 2 is 2-dimethylaminoethoxy, 2-diethylaminoethoxy, 3-dimethylaminopropoxy, 3-diethylaminopropoxy, 2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy, 3- (pyrrolidin-1-yl) propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3 Piperidinopropoxy, 2-morpholinoethoxy, 3-morpholinopropoxy, 2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethoxy, 2- (imidazol-1-yl) ethoxy, 3- (imidazol-1-yl) propoxy, 2- [di- (2-methoxyethyl) amino] ethoxy, 3-morpholino-2-hydroxypropoxy or 5 - [(2-methylsulfonyl)
  • R 3 is independently halogen, 3-fluorobenzyloxy or Ci-C 5 alkyl, wherein at least one substituent R 3 represents a halogen, and n is 1, 2 or 3, and salts and / or solvates thereof.
  • N-containing side chain at position 7 and AI koxyseit chain at position 6 of the quinazoline ring distinguished EGFR and HER-2-tyrosine kinase show inhibitory activities.
  • halogen includes Br, F, Cl and iodine.
  • Halogen is preferably bromine, chlorine or fluorine, particularly noteworthy being chlorine or fluorine.
  • the substituents R 3 are located mainly at the 5'- and / or 6'-position. With double halogen substitution, compounds with 5'-chloro and 6'-fluoro or 6'-chloro and 5'-fluoro are particularly preferred.
  • R 3 may be 3-fluorobenzyloxy or a C 1 -C 5 -alkyl radical, in particular methyl or ethyl.
  • Ri is especially methoxy or -O- (CH 2 ) mO (CH 2 ) pCH 3 , where m and p are independently 1, 2, 3, or 4, more preferably 2-methoxyethoxy.
  • R 2 particularly represents 3-morpholino-2-hydroxypropoxy or 3-morpholinopropoxy, more preferably 3-morpholinopropoxy.
  • compounds of the formula A are particularly preferred in which • the substituents R 3 are 5'-chloro and 6'-fluoro or 6'-chloro and 5'-fluoro, and / or
  • Ri is methoxy and R2 is morpholinopropoxy.
  • Ri is more preferably methoxy
  • R 2 is morpholinopropoxy
  • the substituents R 3 is 5'-chloro and 6'-fluoro.
  • the compounds of formula A may exist in optically active or racemic form when one or more substituents contain an asymmetric carbon atom.
  • the invention includes optically active or racemic forms having antiproliferative activity.
  • the synthesis of optically active compounds can be carried out according to the standard techniques of organic chemistry, e.g. by preparation of optically active starting materials.
  • the quinazolines of formula A are unsubstituted in positions 2, 5 and 8. Therefore, there exists the possibility that quinazoline derivatives of formula A may be in solvated or unsolvated form, e.g. in hydrated form.
  • the invention includes solvated forms having antiproliferative activity.
  • a pharmaceutically acceptable salt of a quinazoline derivative of this invention having sufficient basicity is e.g. a mono- or di-acid addition salt of inorganic or organic acids, e.g. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, malonic acid, tartaric acid, fumaric acid, methanesulfonic acid or 4-toluenesulfonic acid.
  • the compounds of the formula A have valuable, pharmacologically useful properties.
  • the specific EGFR and HER-2 Tyrosine kinase inhibition of pharmacological interest are involved in signaling in a large number of mammalian cells, including the human cell.
  • the inhibition of EGFR receptor-specific and HER-2 receptor-specific tyrosine kinase can be achieved by known methods, for example using the recombinant intracellular domain of the EGF receptor and the HER-2 (see Example 4 and FIG 5) can be detected.
  • the tested compound 1 of the present invention shown in Scheme 1 exhibited tyrosine kinase inhibitory activities (see Examples 4 and 5).
  • Compound 1 shows strong fluorescence in UV light at wavelengths of 254 nm and 366 nm, making it suitable for use as a diagnostic for the characterization of ATP binding sites of EGFR tyrosine kinase in cell preparations. Part of the invention is thus also the use of such compounds as diagnostic agents.
  • the present invention further comprises pharmaceutical compositions containing compounds of formula A and salts or solvates, respectively. Hydrates thereof and pharmaceutically acceptable carriers.
  • compositions can be administered orally or parenterally.
  • Suitable carriers for injectable solutions or dispersions are, for example, solvents or dispersants, e.g. based on water, ethanol, polyols or mixtures thereof.
  • Suitable carriers for oral administration include well known excipients for the preparation of tablets, capsules, pills, syrups, etc.
  • the compositions of the invention may contain conventional excipients, preservatives, flavorings, etc.
  • the invention further relates to the use of compounds of the formula A and their pharmaceutically acceptable salts for the manufacture of a medicament for inhibiting the activity of protein kinases, in particular for the treatment of diseases associated with increased protein kinase activity.
  • diseases associated with increased protein kinase activity are particularly preferably protein tyrosine kinases, in particular the EGFR and HER-2 receptor-specific tyrosine kinases.
  • diseases include tumor diseases, osteoporosis or proliferative epidermis diseases such as psoriasis.
  • Another aspect of the present invention further relates to the use of the compound of the formula A as a crop protection agent.
  • pesticides encompasses in particular insecticides, fungicides, herbicides, nematicides, rhodenticides and acaricides.
  • the substituted 4- (indole-3-yl) quinazolines are useful as effective crop protection agents.
  • the plant protection agents according to the invention are particularly preferably in the form of aqueous formulations which may contain customary auxiliaries such as stabilizers, surfactants, defoamers, etc., as well as other customary pesticides, insecticides or herbicides in combination with the active compounds according to the invention.
  • a quinazoline dihexvate of the formula A or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be prepared by reacting the quinazoline in which Z is a leaving group with metallated indoles (Scheme 4).
  • a suitable leaving group Z is e.g. a halo, alkoxy, aryloxy or sulphonyloxy group, e.g. a chloro, bromo, methoxy, phenoxy, methanesulfonyloxy or toluene-4-sulfonyloxy group.
  • the metallated indoles are N-Li, N-K, N-Na and organomagnesium compounds which are prepared from the corresponding indoles using organomagnesium compounds R-Mg-X (Grignard compounds).
  • R is alkyl, aryl, alkenyl, arylalkyl or heteroarylalkyl.
  • diethyl ether and higher ethers e.g. Dibutyl ether and amyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, anisole, ligroin, benzene, xylene.
  • the hydrolysis of the N-Mg bond is carried out with water, ammonium chloride solution or dilute acids.
  • the quinazoline moiety required for the preparation of Compound 1 is prepared by reference to a patent of American Cyanamid Company (Kitchen, DB, Reich, MF, Wissner, A., Tsou, H.-R, Floyd, MB, Johnson; BD: Substituted 3-cyano quinalines, WO 9843960, (1998))
  • the crude product is purified by means of SC [dichloromethane / methanol (9 + 1)] and subsequent recrystallization from ethyl acetate / n-hexane. There are formed 0.55 g (0.002 mol) of ethyl 4- (3-morpholinopropoxy) -2-amino-3-methoxybenzoate as colorless crystals.
  • Incubation buffer 50 mM Hepes, 20 mM MgCl 2 , 0.2 mM Na 3 VO 4 , pH 7.4
  • Quantification method ELISA quantification of poly (Glu: Tyr-P) Significance criteria:> 50% of maximum stimulation or
  • Pre-incubation time 15 minutes, 25 ° C incubation time: 5 minutes, 25 ° C
  • Incubation buffer 50 mM Hepes, 20 mM DTT, 20 mM MgCl 2 ,
  • Quantification method ELISA quantification of poly (Glu: Tyr-P) Significance criteria:> 50% of maximum stimulation or
  • Compound 1 of the present invention shows good inhibitory activity over the tyrosine kinases examined.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung substituierter 4-(Indol-3- yl)chinazoline oder eines ihrer Salze zur Hemmung der Proteinkinaseaktivität, insbesondere der EGFR- bzw. HER-2-rezeptorspezifischen Proteintyrosinkinase, zur Behandlung von Tumorerkrankungen, Osteoporose oder proliferativen Epidermiserkrankungen, sowie neuartige substituierte 4-(Indol-3-yl)chinazoline oder eines ihrer Salze und Verfahren zu deren Herstellung. Die Erfindung bezieht sich ferner auf die Verwendung substituierter 4-(Indol-3- yl)chinazolin-Derivate oder eines ihrer Salze zur Hemmung der Proteinkinaseaktivität, insbesondere im Pflanzenschutz im Rahmen der Entwicklung fungizider, herbizider und insektizider Wirkstoffe, sowie auf neuartige substitutierte 4-(Indol-3-yl)chinazoline oder eines ihrer Salze.

Description

Substituierte 4-(lndol-3-yl)chinazoline und deren Verwendung und Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung substituierter 4-(lndol-3- yl)chinazoline zur Hemmung der Proteinkinaseaktivität, insbesondere der EGFR- und HER-2-rezeptorspezifischen Proteintyrosinkinase, zur Behandlung von Tumorerkrankungen, Osteoporose oder proliferativen Epidermiserkrankungen, sowie neuartige substituierte 4-(lndol-3-yl)chinazoline und Verfahren zu deren Herstellung.
Des Weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung dieser substituierten 4-(lndol-
3-yl)chinazoline als Pflanzenschutzmittel, insbesondere als Insektizide, Fungizide oder Herbizide.
Hintergrund der Erfindung
Die Erkenntnisse der modernen Tumorforschung haben einen Paradigmenwechsel in der Therapie eingeleitet. Während klassische Therapieformen, wie Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie ausschließlich die Eliminierung des Tumors zum Ziel haben, sind die neuen Ansätze darauf gerichtet, eine Wachstumsinhibition zu erreichen. Die konventionelle Chemotherapie ist nur wenig spezifisch für Tumorzellen und dadurch verbunden mit einer Vielzahl an Nebenwirkungen auf gesunde Zellen. Daher ist die Entwicklung neuer Medikamente mit spezifischeren Wirkungsmechanismen von großer Bedeutung. In den letzten Jahren wurden zahlreiche viel versprechende Krebstherapeutika entwickelt, die extrazelluläre Zellstrukturen oder intrazelluläre Signal- transduktionswege als Angriffsziel haben.
Die Progression von Tumoren und Metastasen wird unter anderem durch Wachstumsfaktoren kontrolliert, die nach Bindung an Rezeptoren auf der
Zelloberfläche komplexe Signaltransduktions-Kaskaden auslösen. Dies führt zu vermehrter Proliferation, Angiogenese, Metastasierung und Invasion sowie verminderter Apoptosefähigkeit der Tumorzellen. Daher sind Wachstumsfaktoren attraktive Angriffspunkte für die Tumorbekämpfung. Ein Großteil der soliden Tumoren exprimiert den Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR, HER-1 , erbB1 ), den ersten von vier Transmembran-Rezeptoren der HER-(oder erbB-)
Familie. Das 170 kDa große, membranständige Glykoprotein besteht aus drei Bereichen: einer extrazellulären, Amino-terminalen Ligandenbindungsdomäne, einem transmembranären lipophilen Abschnitt sowie einer intrazellulären Domäne mit Tyrosinkinase-Funktion (Salomon, D., Gullick, W.: The erbB family of receptors and their ligands: multiple targets for therapy, Signal, 2/3, 4-11 , (2001 )). Kinasen sind Enzyme, die den Transfer von Phosphat-Gruppen von Adenosintriphosphat (ATP) auf Zielproteine katalysieren.
Bindet ein spezifischer Ligand, zum Beispiel EGF (Epidermal Growth Factor) oder TGF-α (Transforming Growth Factor alpha), an der Zelloberfläche an den Rezeptor, dimerisiert dieser und stößt eine Reaktionskaskade im Zellinneren an. In der Folge katalysiert die Tyrosinkinase die Phosphorylierung von Proteinen, die als Signaltransduktoren wirken. Dabei wird ein Phosphatrest von Adenosintriphosphat auf eine Hydroxygruppe eines Substratproteins übertragen. Die phosphorylierten Proteine fungieren dann als Überträger des Wachstumssignals innerhalb der Zelle (Schlessinger, J.; Ullrich, A.: Growth Factor Signaimg by Receptor Tyrosine Kinases, Neuron 9, 383-391 (1992)). Erreicht dieses den Zellkern, werden Gentranskription und DNA-Replikation ausgelöst, wodurch die Zelle zur Reifung und Proliferation, Angiognese und Metastasierung angeregt wird.
Diese zentrale Funktion macht den EGFR als Target in der Tumortherapie hoch interessant. Es sind eine Reihe von Strategien zur EGFR-Inhibition erprobt worden. Zwei Ansätze führten inzwischen zu zugelassenen Arzneistoffen. Zum einen können monoklonale Antikörper wie Cetuximab (Erbitux®) die extrazelluläre Rezeptordomäne besetzen und damit die Ligandenbindung und Signalweiterleitung verhindern (Pivot, X.; Guardiola, E.; Stein, U.: Epidermal growth factor receptor as a target for anticancer therapy, CancerFutures, 1 , 90-93 (2002)). Zum anderen lagern sich kleine applizierbare Moleküle wie Gefitinib (Iressa®) und Erlotinib (Tarceva®) reversibel in die ATP-Bindungstasche und blockieren selektiv das Enzym. Dadurch wird die Phosphorylierung unterbunden, die pathologisch verstärkte Signalweiterleitung und die EGF-stimulierte Zeilproliferation werden gezielt unterdrückt. Gleichzeitig wird die Apoptose verstärkt und die Metastasierung unterdrückt. Gefitinib inhibiert die EGFR-Tyrosinkinase mit einer IC5O von 0,023 μmol/L. Ähnlich potent ist Erlotinib mit einer IC5O von 0,02 μmol/L (Artaega, C. L.: The epidermal growth factor receptor: from mutant oncogene in nonhuman Cancers to therapeutic target in human neoplasia. J. Clin. Oncol. 19/15, 32-40 (2001 ); Ciardiello, F.; Caputo, R.; Bianco, R.; Vincenzo, D.; Pomatico, G.; De Placido, S.; Bianco, R. A.; Tortora, G.: Antitumor Effect and Potentation of Cytotoxic Drugs Activity in human Cancer CeIIs by ZD-1839 (Iressa), an Epidermal Growth Factor Receptor-selective Tyrosine Kinase Inhibitor, Clin. Cancer Res. 6, 2053-2063 (2000)).
Die Weiterentwicklung dieser Tyrosinkinase-Inhibitoren stellt deshalb ein lohnendes Ziel der modernen Tumorforschung dar.
Sowohl von einigen 4-Anilinochinazolin-Dehvaten (EP-Anmeldungen Nr. 0520722, 0566226 und 0635498) als auch Chinazolinen, die in Position 4 mit einem Heteroarylaminorest substituiert sind (EP-Anmeldung Nr. 0602851 ) ist bekannt, dass sie Rezeptortyrosinkinasen hemmen. In der WO 96/39145A1 sind weitere A- (lndol-3-yl)chinazolindehvate beschrieben, die keine HER-2 Aktivität aufweisen. In einem Übersichtsartikel von A. Bridges; Pfizer Global Research; Chem. Rev. 2001 , 101 , 2541 -2571 wird angegeben, dass eine dort offenbarte Verbindung - A- (1 -Benzylindol-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolin - nur eine geringe HER-2 und keine EGFR-Aktivität aufweist. Aus der WO 2006/084882 sind Indol- chinazolinverbindungen bekannt, die eine N-haltige Seitenkette an Position 6 und eine Alkoxyseitenkette an Position 7 des Chinazolinrings tragen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen, die die EGFR- bzw. HER-2-Tyrosinkinase hemmen.
Beschreibung der Erfindung
Diese Aufgabe wird gelöst durch Verbindungen der Formel A
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worin
• Ri für H, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder -O-(CH2)qO(CH2)rCH3 steht, wobei q und r unabhängig voneinander 1 , 2, 3, oder 4 sind, • R2 für 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethyl- aminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2-(Pyrrolidin-1 -yl)ethoxy, 3- (Pyrrolidin-i -yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2- Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1 -yl)ethoxy, 2-(lmidazol-1-yl)ethoxy, 3-(lmidazol-1 -yl)propoxy, 2-[Di-(2-methoxyethyl)- amino]ethoxy, 3-Morpholino-2-hydroxypropoxy oder 5-[(2-Methylsulfonyl)- ethylamino]methyl-2-furyl steht,
• R3 unabhängig voneinander für Halogen, 3-Fluorbenzyloxy oder Ci-C5-Alkyl steht, wobei mindestens ein Substituent R3 ein Halogen darstellt, und n 1 , 2 oder 3 ist, sowie Salze und/oder Solvate davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich durch die Strukturmerkmale
• unsubstituiertes Indol-NH • halogensubstituierter Benzenring des Indols
• N-haltige Seittenkette an Position 7 und AI koxyseiten kette an Position 6 des des Chinazolinrings auszeichnen, zeigen EGFR- und HER-2-Tyrosinkinase inhibitorische Aktivitäten.
Verbindungen der Formel A enthalten als Substituenten R3 mindestens einen Halogensubstituenten am Indolring. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst Halogen Br, F, Cl und lod. Bevorzugt steht Halogen für Brom, Chlor oder Fluor, besonders hervorzuheben sind dabei Chlor oder Fluor. Die Substituenten R3 befinden sich vor allem an 5'- und/oder 6'-Position. Bei zweifacher Halogensubstitution sind Verbindungen mit 5'-Chlor und 6'-Fluor oder 6'-Chlor und 5'-Fluor besonders bevorzugt. Des Weiteren kann R3 für 3-Fluorbenzyloxy oder einen Ci-C5-Alkylrest stehen, insbesondere für Methyl oder Ethyl.
Ri steht vor allem für Methoxy oder -O-(CH2)mO(CH2)pCH3, wobei m und p unabhängig voneinander 1 , 2, 3, oder 4 sind, besonders bevorzugt ist 2- Methoxyethoxy.
R2 steht besonders für 3-Morpholino-2-hydroxypropoxy oder 3-Morpholinopropoxy, besonders bevorzugt für 3-Morpholinopropoxy.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind Verbindungen der Formel A besonders bevorzugt, worin • die Substituenten R3 5'-Chlor und 6'-Fluor oder 6'-Chlor und 5'-Fluor sind, und/oder
• Ri Methoxy ist und R2 Morpholinopropoxy ist.
Besonders bevorzugt steht Ri für Methoxy, R2 für Morpholinopropoxy und die Substituenten R3 für 5'-Chlor und 6'-Fluor.
Bei einem Vergleich der Verbindung 4 aus der WO 2006/084882, die einen Morpholinopropoxyrest an Position 6 und einen Methoxyrest an Position 7 des Chinazolinrings aufweist, mit der Verbindung 1 aus der vorliegenden Anmeldung, die einen Morpholinopropoxyrest an Position 7 und einen Methoxyrest an Position 6 des Chinazolinrings aufweist, zeigte sich, dass die Verbindung 1 gemäß der vorliegenden Anmeldung im Hinblick auf die EGFR-Tyrosinkinase-inhibitorische Aktivität stärker wirksam ist (IC50 von 211 nM der Verbindung 1 vs. IC50 von 333 nM der Verbindung 4, siehe Beispiel 4 der vorliegenden Anmeldung für nähere Angaben zur Testmethode).
Die Verbindungen der Formel A können in optisch aktiver oder racemischer Form vorliegen, wenn ein oder mehrere Substituenten ein asymmetrisches Kohlen- stoffatom enthalten. Die Erfindung schließt optisch aktive oder racemische Formen mit antiproliferativer Aktivität mit ein. Die Synthese optisch aktiver Verbindungen kann nach den Standardtechniken der organischen Chemie durchgeführt werden, z.B. durch Herstellung optisch aktiver Ausgangstoffe.
Die Chinazoline der Formel A sind in den Positionen 2, 5 und 8 unsubstituiert. Deshalb besteht die Möglichkeit, dass Chinazolinderivate der Formel A in solvatisierter bzw. nicht solvatisierter Form vorliegen, z.B. in hydratisierter Form. Die Erfindung schließt solvatisierte Formen mit antiproliferativer Aktivität mit ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner als freie Base oder als Salz vorliegen. Ein pharmazeutisch annehmbares Salz eines Chinazolinderivates dieser Erfindung mit ausreichender Basizität ist z.B. ein mono- oder di-Säure- additionssalz anorganischer oder organischer Säuren wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Malonsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure oder 4- Toluensulfonsäure.
Die Verbindungen der Formel A weisen wertvolle, pharmakologisch nützliche Eigenschaften auf. Dabei ist vor allem die spezifische EGFR- und HER-2- Tyrosinkinaseinhibition von pharmakologischem Interesse. Diese rezeptorspezifischen Enzymaktivitäten spielen eine Schlüsselrolle bei der Signalübertragung in einer großen Zahl von Säugetierzellen einschließlich der menschlichen Zelle. Die Hemmung der EGFR- rezeptorspezifischen und der HER- 2-rezeptorspezifischen Tyrosinkinase (EGFR- und HER-2-TK) kann mittels bekannter Verfahren, beispielsweise unter Verwendung der rekombinaten intrazellulären Domäne des EGF-Rezeptors und des HER-2 (siehe Beispiel 4 und 5) nachgewiesen werden.
Die untersuchte, erfindungsgemäße Verbindung 1 , die im Schema 1 dargestellt ist, zeigte Tyrosinkinase-inhibitorische Aktivitäten (siehe Beispiel 4 und 5).
Auffällig ist, dass die Verbindung 1 starke Fluoreszenzen im UV-Licht bei Wellenlängen von 254 nm und 366 nm zeigt, was sie für eine Verwendung als Diagnostikum zur Charakterisierung von ATP-Bindungsstellen der EGFR- Tyrosinkinase in Zellpräparationen geeignet macht. Teil der Erfindung ist somit auch die Verwendung solcher Verbindungen als Diagnostika.
Die vorliegende Erfindung umfasst ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der Formel A sowie Salze oder Solvate resp. Hydrate davon und pharmazeutisch annehmbare Träger.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral oder parenteral verabreicht werden. Geeignete Träger für injizierbare Lösungen oder Dispersionen sind beispielsweise Lösungs- oder Dispersionsmittel, z.B. auf der Basis von Wasser, Ethanol, Polyolen oder Mischungen davon. Geeignete Trägerstoffe für eine orale Verabreichung umfassen allgemein bekannte Hilfsstoffe zur Herstellung von Tabletten, Kapseln, Pillen, Sirupen usw. Daneben können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen übliche Hilfsstoffe, Konservierungs- mittel, Geschmacksstoffe usw. enthalten.
Teil der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel A sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Aktivität von Proteinkinasen, insbesondere zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer erhöhten Proteinkinaseaktivität in Zusammenhang stehen. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Proteintyrosinkinasen, insbesondere die EGFR- und HER-2-rezeptorspezifischen Tyrosinkinasen. Solche Krankheiten sind z.B. Tumorerkrankungen, Osteoporose oder proliferative Epidermiserkrankungen wie Psoriasis. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindung der Formel A als Pflanzenschutzmittel. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Pflanzenschutzmittel insbesondere Insektizide, Fungizide, Herbizide, Nematizide, Rhodentizide sowie Akarizide. Basierend auf der Hemmung der Proteinkinaseaktivität eignen sich die substituierten 4-(lndol-3- yl)chinazoline als wirksame Pflanzenschutzmittel. Besonders bevorzugt liegen die erfindungsgemäßen Pflanzenschutzmittel in Form von wässrigen Formulierungen vor, die übliche Hilfsstoffe wie Stabilisatoren, Tenside, Entschäumer usw. enthalten können, sowie auch weitere übliche Pestizide, Insektizide oder Herbizide in Kombination mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen.
Im Folgenden werden Verfahren zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel A vorgestellt, die gemäß Anspruch 4 ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung sind.
Herstellung der substituierten 4-(lndol-3-yl)chinazoline
Ein Chinazolindehvat der Formel A oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon kann durch Umsetzung des Chinazolins, in dem Z eine Abgangsgruppe ist, mit metallierten Indolen erfolgen (Schema 4).
Eine geeignete Abgangsgruppe Z ist z.B. eine Halogen-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Sulfonyloxygruppe, z.B. eine Chlor-, Brom-, Methoxy-, Phenoxy-, Methan- sulfonyloxy- oder Toluen-4-sulfonyloxygruppe.
Bei den metallierten Indolen handelt es sich um N-Li-, N-K-, N-Na- sowie um magnesiumorganische Verbindungen, die unter Verwendung von Organo- magnesiumverbindungen R-Mg-X (Grignardverbindungen) aus den entsprechenden Indolen hergestellt werden. R bedeutet Alkyl, Aryl, Alkenyl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl.
Als Lösemittel für die Deprotonierung der Indole mit den Grignardverbindungen dienen Diethylether und höhere Ether, z.B. Dibutylether und Amylether, Tetra- hydrofuran, 1 ,4-Dioxan, Anisol, Ligroin, Benzen, Xylen. Die Hydrolyse der N-Mg- Bindung erfolgt mit Wasser, Ammoniumchloridlösung oder verdünnten Säuren.
Die Herstellung der Chinazoline erfolgt gemäß Schema 2. Es zeigte sich, dass es vorteilhaft ist, die Einführung der N-haltigen Seitenkette, insbesondere der Morpholinopropoxygruppe, bereits in einem sehr frühen Stadium der Synthese vorzunehmen, insbesondere auf der Stufe des Ethyl-4-hydroxy-methoxybenzoats. Dadurch wird ein modifiziertes Chinazolin erhalten, welches bereits die N-haltige Seitenkette und die Alkoxyseitenkette enthält, wenn es mit einem halogenierten Indol in einer Grignard-vermittelten cross-coupling-Reaktion umgesetzt wird. Bei dem im experimentellen Teil der WO 2006/084882 beschriebenen Verfahren erfolgt der Einbau der N-haltigen Seitenkette an Position 6 erst nach der Cross- coupling-Reaktion, wobei die Position 6 während der Cross-coupling-Reaktion mit einer Acetoxy-Schutzgruppe versehen ist. Allerdings wurden im Rahmen der cross-coupling-Reaktion zum Teil Abspaltungen der Acetyl-Schutzgruppe beobachtet, so dass in Position 6 des Indolylchinazolin eine freie Hydroxygruppe auftrat, was zu Nebenreaktionen und somit zu Ausbeuteverlusten führte.
Die Herstellung der Indole erfolgt auf dem in Schema 3 dargestellten Weg oder sie sind, wie im Fall des 5-Brom-lndols, im Handel erhältlich.
Schema 1
Figure imgf000010_0001
1
Schema 2
Herstellung des Chinazolins
Figure imgf000010_0002
Schema 3 Herstellung von 5-Chlor-6-fluorindol
Figure imgf000011_0001
Schema 4
Herstellung des 4-(lndol-3-yl)chinazolins
Figure imgf000011_0002
ung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. Beispiel 1
Herstellung des Chinazolins
Der für die Herstellung der Verbindung 1 benötigte Chinazolin-Teil wird in Anlehnung an ein Patent der American Cyanamid Company durchgeführt (Kitchen, D. B.; Reich, M. F.; Wissner, A.; Tsou, H.-R.; Floyd, M. B.; Johnson, B. D.: Substituted 3-cyano Quinalines, WO 9843960, (1998))
Eine Mischung aus 1 ,90 g (0,01 mol) Ethyl-4-hydroxy-3-methoxybenzoat, 3,80 g K2CO3, 0,38 g, 18-Krone-6, 19O mL Acetonitril und 1 ,9 mL 3-Morpholino- propylchlorid wird vier Stunden lang unter Rühren bei 800C erhitzt, heiß filtriert und das überschüssige Lösemittel im Vakuum entfernt.
Es entstehen 1 ,37 g (0,004 mol) Ethyl-4-(3-morpholinopropoxy)-3-methoxybenzoat als zart lachsfarbenes Rückstand.
Smp.: 48°C
1H-NMR-Spektrum: (400 MHz/d6-DMSO): δ (ppm): 7,57 (dd, 1 H, 3J=8,27 Hz, 4J=I , 96 Hz, H6), 7,44 (d, 1 H, 4J=I , 88 Hz, H2), 7,07 (d, 1 H, 3J=8,49 Hz, H5), 4,28 (q, 2H, CH2),4,08 (t, 2H, 1 "), 3,81 (s, 3H, OCH3), 3,56 (m, 4H, H3\ H5'), 2,42 (t, 2H, H3"), 2,36 (m, 4H, H2\ H5'), 1 ,89 (m, 2H, H2"), 1 ,31 (t, 3H, CH3) Elementar-Analyse: Ber.: 63,14% H 7,79 N 4,33 Gel: C 63,26 H 8,15 N 4,30
25 mL gekühlte konz. HNO3 werden tropfenweise unter Kühlung in 1 ,00 g (0,003 mol) Ethyl-4-(3-morpholinopropoxy)-3-methoxybenzoat gegeben, und die Mischung wird zwei Stunden lang unter Eiskühlung gerührt. Anschließend wird diese auf Eis gegossen und mit NaOH (20%) alkalisiert. Nach Extraktion mit Dichlormethan und Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 wird das überschüssige Lösemittel im Vakuum entfernt.
Der verbleibende Rückstand wird getrocknet und ergibt 0,51 g (0,001 mol) Ethyl-4- (3-morpholinopropoxy)-3-methoxy-2-nitrobenzoat als gelbes Öl.
1H-NMR-Spektrum: (400 MHz/d6-DMSO): δ (ppm): 7,63 (s, 1 H, H6), 7,29 (s, 1 H, H3), 4,29 (q, 2H, CH2), 4,16 (t, 2H, H1 "), 3,91 (s, 3H, OCH3), 3,57 (m, 4H, H3\ H5'), 2,40 (m, 2H, H3"), 2,37 (m, 4H, H2\ H6'), 1 ,89 (m, 2H, H2"), 1 ,26 (t, 3H, CH3) Elementar-Analyse: Ber.: 55,43 H 6,57 N 7,60 Gel: 55,35 H 6,45 N 7,58
2,97 g (0,008 mol) Ethyl-4-(3-morpholinopropoxy)-3-nnethoxy-2-nitrobenzoat (68) werden in 300 ml_ Ethanol gelöst und mit 1 ,70 g Pd/C (5%) und 30 ml_ Cyclohexen versetzt. Diese Mischung wird zwei Stunden lang bei 1000C erhitzt, heiß filtriert und das Lösemittel im Vakuum entfernt.
Die Aufreinigung des Rohproduktes erfolgt mittels SC [Dichlormethan/Methanol (9+1 )] und anschließender Umkristallisation aus Ethylacetat/n-Hexan. Es entstehen 0,55 g (0,002 mol) Ethyl-4-(3-morpholinopropoxy)-2-amino-3- methoxybenzoat als farblose Kristalle.
Smp.: 85°C
1H-NMR-Spektrum: (400 MHz/d6-DMSO): δ (ppm): 7,12 (s, 1 H, H6), 6,39 (s, 2H, NH2), 6,34 (s, 1 H, H3), 4,20 (q, 2H, CH2), 3,95 (t, 2H, H1 "), 3,63 (s, 3H, OCH3), 3,55 (m, 4H, H3\ H5'), 2,40 (m, 2H, H3"), 2,31 (m, 2H, H2\ H6'), (m, 2H, H2"), 1 ,26 (t, 3H1 CH3) Elementar-Analyse: Ber.: C 60,34 H 7,74 N 8,28 Gel: C 60,29 H 7,66 N 8,
2,00 g (0,006 mol) Ethyl-4-(3-morpholinopropoxy)-2-amino-3-methoxybenzoat und 3,36 g (0,032 mol) Formamidinacetat werden in 39 ml_ 2-Methoxyethanol acht Stunden lang rückfließend erhitzt. Anschließend wird das überschüssige Lösemittel im Vakuum entfernt.
Das Rohprodukt wird mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet und ergibt 0,005 g (0,0002 mol) 7-(3-morpholinopropoxy)-6-methoxychinazolin-4-(3/-/)-on als farblose, leicht gelbliche Kristalle.
Smp.: 2110C
1H-NMR-Spektrum: (400 MHz/d6-DMSO): δ (ppm): 11 ,62 (s, 1 H, NH), 7,98 (s, 1 H, H2), 7,43 (s, 1 H, H5), 7,12 (s, 1 H, H8), 4,15 (t, 2H, H"), 3,87 (s, 3H, OCH3), 3,58 (m, 4H, H3\ H5'), 2,43 (t, 2H, H3"), 2,37 (m 4H, H2\ H6'), 1 ,93 (m, 2H, H2")
Elementar-Analyse: Ber.: C 60,17 H 6,63 N 13,16 Gel: C 59,76 H 6,72 N 12,84 0,34 g (0,001 mol) 7-(3-Morpholinopropoxy)-6-methoxychinazolin-4-(3/-/)-on werden in einer Mischung aus 2 ml_ Phosphorylchlorid und 0,25 g Phosphor- pentachlorid zwei Stunden lang unter Rühren bei 800C erhitzt. Das überschüssige Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der erhaltene Rückstand mit Diethylether gewaschen.
Es entstehen 0,30 g (0,0009 mol) 7-(3-morpholinopropoxy)-4-chlor-6-methoxy- chinazolin als beige-bräunliches Pulver.
1H-NMR-Spektrum: (400 MHz/d6-DMSO): δ (ppm): 8,88 (s, 1 H, H2), 7,49 (s, 1 H, H5), 7,40 (s, 1 H, H8), 4,35 (t, 2H, H'), 4,01 (2, 3H, OCH3), 3,77 (t, 4H, H2\ H6'), 3,23 (m, 2H, H3"), 3,09 (m, 4H, H3\ H5'), 2,30 (m, 2H, H2")
Beispiel 2 Herstellung von 5-Chlor-6-fluorindol
Die Herstellung von 5-Chlor-6-fluohndol erfolgt in Anlehnung an die Patente US 6,569,888 und US 5,494,928 unter Optimierung der Synthesevorschriften durch Änderung der Reaktionszeiten und -temperaturen, Elutionsmittel und Aufar- beitungsverfahren.
Es entsteht 5-Chlor-6-fluorindol als weißer Feststoff sowie das Nebenprodukte 7- Chlor-6-fluohndol als hellbrauner Feststoff.
5-Chlor-6-fluorindol: Smp: 830C
1H-NMR-Spektrum: (400 MHz/d6-DMSO): δ (ppm) 11.32 (s, 1 H, NH), 7.70 (d, 1 H, C4), 7.41 (t, 1 H, C2), 7.38 (d, 1 H, C7), 6.43 (s, 1 H, C3) Elementar-Analyse: Ber. C 56.66 H 2.97 N 8.26 Gef. C 56.67 H 3.06 N 8.24
7-Chlor-6-fluorindol:
Smp: 420C
1H-NMR-Spektrum: (400 MHz/d6-DMSO): δ (ppm) 11.61 (s, 1 H, NH), 7.53 (m, 1 H,
C4), 7.42 (t, 1 H, C2), 7.04 (dd, 1 H, C5), 6.54 (t, 1 H, C3)
Elementar-Analyse: Ber. C 56.66 H 2.97 N 8.26 Gef. C 56.63 H 3.09 N 8.17 Beispiel 3
Herstellung des 4-(5-Chlor-6-fluorindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4- ylpropoxy)chinazolins
Figure imgf000015_0001
1
0,15 g Magnesiumspäne werden zusammen mit etwas lod tropfenweise mit einer Mischung aus 0,80 ml_ lodmethan und 3 ml_ Diethylether unter Eiskühlung versetzt. Nachdem sich das Magnesium vollständig gelöst hat, wird die Reaktionslösung 15 Minuten lang auf Eis gerührt. Anschließend werden 0,30 g (0,001 mol) 5-Chlor-6-fluorindol, gelöst in 9 ml_ Ether, tropfenweise hinzugegeben und die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 0,40 g (0,001 mol) 7-(3-morpholinopropoxy)-4-chlor-6-methoxychinazolin wird 60 Minuten lang bei 600C rückfließend erhitzt, die Mischung auf Eis gegossen und viermal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und das überschüssige Lösemittel im Vakuum entfernt.
Das Rohprodukt wird einer SC [Ethylacetat/Ethanol (9+1 )] unterzogen und anschließend durch Diffusionsumkristallisation aus Ethylacetat/n-Hexan gereinigt. Es entstehen 0,024 g (0,00005 mol) 4-(5-Chlor-6-fluorindol-3-yl)-6-methoxy-7-(3- morpholin-4-ylpropoxy)chinazolin als hellgelbes Pulver.
Smp.: 190 0C
1H-NMR-Spektrum: (400 MHz/d6-DMSO): δ (ppm): 12,05 (s, 1 H, NH), 9,05 (s, 1 H, H2), 8,41 (d, 1 H, 4J=2,42 Hz, H2'), 8,36 (d, 1 H, 4JH-F=7,53 Hz, H4'), 7,67 (s, 1 H, H5), 7,53 (d, 1 H, 3JH-F=9,77 HZ, H7'), 7,37 (s, 1 H, H8), 4,25 (t, 1 H, H1 "), 3,92 (s, 3H, OCH3), 3,58 (4H, H2", H6"), 2,44 (t, 2H, H3'"), 2,37 (t, 4H, H3", H5"), 1 ,98 (m, 2H, H2'") Elementar-Analyse: Ber.: C 61 ,21 H 5,14 N 11 ,90 Gef.:61 ,44 H 5,53 N 11 ,81 2. 3-Morpholinopropylchloήd
Die Herstellung der Seitenkette 3-Morpholinopropylchlorid erfolgt nach einer Vorschrift des Patentes WO 02092579.
In den folgenden Beispielen wird die inhibitorische Aktivität von erfindungsgemäßen Verbindungen auf Tyrosinkinasen untersucht.
Beispiel 4 Proteintyrosinkinase, EGF Rezeptor
Quelle: humane A431 Zellen
Substrat: 10 μg/mL PoIy (GIu :Tyr)
Vehikel: 1 % DMSO PräinkubationszeitMemperatur: 15 Minuten, 25°C
InkubationszeitMemperatur: 60 Minuten, 25°C
Inkubationspuffer: 50 mM Hepes, 20 mM MgCI2, 0,2 mM Na3VO4, pH 7,4
Quantifizierungsmethode: ELISA-Quantifizierung von PoIy (Glu:Tyr-P) Signifikanzkriterien: > 50% der maximalen Stimulation bzw.
Hemmung
Beispiel 5 Proteintyrosinkinase, HER-2
Quelle: humane rekombinante Insekten Sf9 Zellen
Substrat: 10 μg/mL PoIy (GIu :Tyr)
Vehikel: 1 % DMSO
PräinkubationszeitMemperatur: 15 Minuten, 25°C InkubationszeitMemperatur: 5 Minuten, 25°C
Inkubationspuffer: 50 mM Hepes, 20 mM DTT, 20 mM MgCL2,
200 μM Na3VO4, pH 7,4
Quantifizierungsmethode: ELISA-Quantifizierung von PoIy (Glu:Tyr-P) Signifikanzkriterien: > 50% der maximalen Stimulation bzw.
Hemmung
Verbindung IC50 EGFR IC50 HER-2
1 211 nM 717 nM IC50 der EGFR-Tyrosinkinase- bzw. HER-2 Tyrosinkinase-Hemmung
Somit zeigt sich, dass die erfindungsgemäße Verbindung 1 eine gute inhibitorische Wiksamkeit gegenüber den untersuchten Tyrosinkinasen zeigt.
Weitere Angaben zu den inhibitorischen Studien sind den folgenden
Literaturstellen zu entnehmen:
Cheng, K.; Koland, J. G.: Nucleotide binding by the epidermal growth factor receptor protein-tyrosin kinase, J. Biol. Chem., 271 , 311 -318, (1996);
Farey, K.; Mett, H.; McGIynn, E.; Murray, B.;Lydon, N. B.: Development of solid phase enzyme-linked immunosorbent assays for the determination of epidermal growth factor receptor and ppβOc-src tyrosine protein kinase activity, Anal
Biochem., 203, 151-157, (1992).
Barbacci, E. G.; Pustilnik, L. R.; Rossi, A. M.; Emerson, E.; Miller, P. E.; Boscoe,
B. P.; Cox, E. D.; Iwata, K. K.; Jani, J. P.; Provoncha, K.; Kath, J. C; Liu, Z.; Moyer, J. D.: The biological and biochemical effects of CP-654577, a selctive erbB2 kinase inhibitor, on human breast Cancer cells, Cancer Res., 63, 4450-
4459, (2003)
Liu, E.; Thor, A.; He, M.; Barcos, M.; Ljung, B-M, Benz, C: The HER2 (c-erbB-2) oncogene is frequently amplified insitu carcinomas of the breast, Oncogene, 7, 1027-1032, (1992)

Claims

Patentansprüche
1 ) Verbindungen der Formel A
Figure imgf000018_0001
worin
• Ri für H, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder -O-(CH2)qO(CH2)rCH3 steht, wobei q und r unabhängig voneinander 1 , 2, 3, oder 4 sind, • R2 für 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethyl- aminopropoxy, 3-Diethyl-aminopropoxy, 2-(Pyrrolidin-1 -yl)ethoxy, 3- (Pyrrolidin-i -yl)propoxy, 2-Pipehdinoethoxy, 3-Pipehdinopropoxy, 2- Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1 -yl)ethoxy, 2-(lmidazol-1 -yl)ethoxy, 3-(lmidazol-1 -yl)propoxy, 2-[Di-(2-methoxyethyl)- amino]ethoxy, 3-Morpholino-2-hydroxypropoxy oder 5-[(2-Methylsulfonyl)- ethylamino]methyl-2-furyl steht,
• R3 unabhängig voneinander für Halogen, 3-Fluorbenzyloxy oder Ci-C5-Alkyl steht, wobei mindestens ein Substituent R3 ein Halogen darstellt, und n 1 , 2 oder 3 ist, sowie Salze oder Solvate davon.
2) Verbindungen nach Anspruch 1 , worin n gleich 2 ist und die Substituenten R3 für 5'-Chlor und 6'-Fluor oder 6'-Chlor und 5'-Fluor stehen.
3) Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin Ri Methoxy ist und R2 3- Morpholinopropoxy ist.
4) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 durch Umsetzung von einem N-metallierten Indol der Formel B
Figure imgf000019_0001
worin
• Me für Li, K, oder Na und Me-X für Mg-Cl, Mg-Br oder Mg-I steht, und
• R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist,
mit einem Chinazolin der Formel C
Figure imgf000019_0002
• worin Z für eine Halogen-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Sulfonyloxygruppe steht, und
• Ri und R2die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen.
5) Verfahren nach Anspruch 4, wobei Ri Methoxy ist, R2 3-Morpholinopropoxy ist und die Substituenten R3 für 5'-Chlor und 6'-Fluor stehen.
6) Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
7) Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Aktivität von Proteinkinasen . 8) Verwendung nach Anspruch 7, wobei es sich bei der Proteinkinase um eine EGF-rezeptorspezifische Tyrosinkinase oder um eine HER-2-rezeptor- spezifische Tyrosinkinase handelt.
9) Verwendung nach Anspruch 7 oder 8 zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer Proteinkinaseaktivität im Zusammenhang stehen.
10) Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Krankheiten Tumorerkrankungen, Osteoporose oder proliferative Epidermiserkrankungen umfassen.
11 ) Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Diagnostik der ATP-Bindungsstelle in der intrazellulären Domäne des EGF- Rezeptors aufgrund der fluoreszierenden Eigenschaften.
12) Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 als Pflanzenschutzmittel.
13) Pflanzenschutzmittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und einen Hilfsstoff.
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