DE69216158T2

DE69216158T2 - Chinazolinderivate enthaltende therapeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69216158T2
Application number: DE69216158T
Authority: DE
Inventors: Andrew John Barker; David Huw Davies
Original assignee: Zeneca Ltd
Current assignee: AstraZeneca UK Ltd
Priority date: 1991-06-28
Filing date: 1992-06-22
Publication date: 1997-04-10
Anticipated expiration: 2012-06-23
Also published as: IL102204A0; NO180105C; NO180105B; JPH05208911A; NZ243082A; IE921799A1; EP0520722A1; GB9213181D0; GR3022167T3; SK182792A3; NO922517D0; FI922785A0; IL102204A; CA2071087A1; TW202436B; HUT61290A; DE69216158D1; HU9201964D0; NO922517L; EP0520722B1

Description

Die Erfindung betrifft therapeutische Präparationen, und zwar insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen von Chinazolin-Derivaten oder pharmazeutisch geeigneten Salzen davon, die Antikrebswirkung besitzen. Die Erfindung betrifft ferner bestimmte neue Chinazolin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung betrifft außerdem sowohl die Verwendung der neuen Chinazolin- Derivate der Erfindung als auch bestimmter bekannter Chinazolin-Derivate zur Herstellung von Arzneimitteln zur Erzeugung einer Antikrebswirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen.
Bei vielen der derzeitigen Krebs-Behandlungsverfahren werden Verbindungen verwendet, welche die DNA-Synthese inhibieren. Diese Verbindungen sind generell für Zellen toxisch, jedoch kann ihre toxische Wirkung auf die sich rasch teilenden Tumorzellen vorteilhaft sein. Alternative Konzepte betreffen Antikrebsmittel, die durch andere Mechanismen als durch die Inhibition der DNA-Synthese wirken und eine erhöhte Selektivität der Wirkung gegen Krebszellen haben.
In den letzten Jahren wurde gefunden, daß eine Zelle durch die Transformation eines Teils ihrer DNA in ein Onkogen, d.h. ein Gen, das durch Aktivierung zur Bildung von malignen Tumorzellen führt, cancerös werden kann (Bradshaw, Mutagenesis 1986, 1, 91). Mehrere derartige Onkogene führen zur Bildung von Peptiden, bei denen es sich um Rezeptoren für Wachstumsfaktoren handelt. Der Wachstumsfaktor- Rezeptorkomplex hat anschließend einen Anstieg der Zellproliferation zur Folge. Beispielsweise ist bekannt, daß mehrere onkogene Tyrosinkinase-Enzyme kodieren und das bestimmte Wachstumsfaktor-Rezeptoren ebenfalls Tyrosinkinase-Enzyme sind (Yarden et al., Ann. Rev. Biochem. 1988, 57, 443; Larsen et al. Ann. Reports in Med. Chem. 1989, Kap. 13).
Rezeptor-Tyrosinkinasen sind für die übertragung von biochemischen Signalen wichtig, welche die Zellreplikation auslösen. Es handelt sich um große Enzyme, welche die Zellmembran durchspannen und eine extrazelluläre Bindungsdomäne für Wachstumsfaktoren wie den epidermalen Wachstumsfaktor und einen intrazellulären Teil, der als Kinase zur Phosphorylierung von Tyrosin-Aminosäuren in Proteinen wirkt, besitzen und somit die Zellproliferation beeinflussen. Es ist bekannt, daß derartige Kinasen häufig in verbreiteten menschlichen Krebsarten wie dem Brustkrebs (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer 1988, 58, 458; Guerin et al., oncogene Res. 1988, 3, 21), gastromtestinalen Krebsarten wie dem Colon-, dem Rektum- oder dem Magenkrebs (Bolen et al., Oncogene Res. 1987, 1, 149), der Leukämie (Konaka et al., Cell 1984, 37, 1035) und dem Eierstock-, Bronchien- oder Pankreaskrebs (europäische Patentschrift Nr. 0400586) vorkommen. Da weitere menschliche Tumorgewebe auf die Aktivität der Rezeptor-Tyrosinkinase untersucht werden, wird erwartet, daß deren weitverbreitetes Vorherrschen bei weiteren Krebsarten wie dem Schilddrüsenund dem Gebärrnutterkrebs festgestellt wird. Ferner ist bekannt, daß die Typrosinkinase-Aktivität in normalen Zellen kaum nachweisbar ist, während sie in malignen Zellen häufiger nachweisbar ist (Hunter, Cell 1987, 50, 823). Kürzlich ist gezeigt worden (W. J. Gullick, Brit. Med. Bull. 1991, 47, 87) daß der Rezeptor für den epidermalen Wachstumsfaktor, der Tyrosinkinase-Aktivität besitzt, in vielen menschlichen Krebsarten, beispielsweise Gehirn-, Lungenplattenepithel-, Blasen-, Magen-, Brust-, Kopf- und Nacken-, Speiseröhre-, gynäkologischen und Schilddrüsen-Tumoren, überexprimiert wird.
Es wurde folglich erkannt, daß ein Inhibitor der Rezeptor- Tyrosinkinase als selektiver Inhibitor des Wachstums von Säugerkrebszellen von Wert sein sollte (Yaish et al. Science 1988, 242, 933). Diese Ansicht wird dadurch gestützt, daß gezeigt werden konnte, daß Erbstatin, ein Inhibitor der Rezeptor-Tyrosinkinase, spezifisch das Wachstum eines menschlichen Brustcarcinoms, welches die Rezeptor-Tyrosinkinase des epidermalen Wachstumsfaktors (EGF) exprirniert, vermindert, aber ohne Wirkung auf das Wachstum von anderen Carcinomarten ist, welche die Rezeptor-Tyrosinkinase des EGF nicht exprimieren (Toi et al., Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1990, 26, 722). Ferner wurde festgetellt, daß verschiedene Styrol-Derivate inhibierende Eigenschaften hinsichtlich der Tyrosinkinase besitzen (europäische Patentanmeldung 0211363, 0304493 und 0322738) und sich als Antitumormittel eignen. Verschiedene bekannte Tyrosinkinase-Inhibitoren sind in einem kürzlich erschienenen Übersichtsartikel von T. R. Burke Jr. (Drugs of the Future 1992, 17, 119) offenbart.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Chinazolin-Derivate und auch neue Chinazolin-Derivate Antikrebseigenschaften besitzen, von denen angenommen wird, daß sie sich durch ihre inhibierenden Eigenschaften auf die Rezeptor- Tyrosinkinase ergeben.
Nach einem Aspekt der Erfindung wirde eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I (im folgenden angegeben) enthält, wobei:
R¹ für Wasserstoff, Trifluormethyl oder Nitro steht, n 1 ist und R² für Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, N-(1-4C)Alkylamino, N,N-Di- [(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl oder (1-4C)Alkylsulfonyl steht, wobei 7-Trifluormethyl-4- (4'methoxyanilino)chinazolin oder die pharmazeutisch geeigneten Salze davon ausgenommen sind,
oder wobei R¹ für 5-Chlor, 6-Chlor, 6-Brom oder 8-Chlor steht, n 1 ist und R² für 3'Chlor oder 3'Methyl steht, wobei 5-Chlor-4-(3'chloranilino)-, 6-Chlor-4-(3' methylanilino)- und 8-Chlor-4-(3-chloranilino)chinazolin oder die pharmazeutisch geeigneten Salze davon ausgenommen sind,
oder wobei R¹ für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro steht, n 2 ist und jedes R², das gleich oder unterschiedlich sein kann, für Halogen, (1-4C)Alkyl oder (1-4C)Alkoxy steht, wobei 6-Fluor-4-(2',4'dimethylanilino)chinazolin oder die pharmazeutisch geeigneten Salze davon ausgenommen sind,
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, und einen pharmazeutisch geeigneten Streckstoff oder Trägerstoff.
Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I enthält, wobei R¹ für Wasserstoff steht, n 1 ist und R² für Halogen, (1-4C)Alkyl oder (1-4C)Alkoxy steht, oder R¹ für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro steht, n 2 ist und jedes R², das gleich oder unterschiedlich sein kann, für Halogen, (1-4C)Alkyl oder (1-4C)Alkoxy steht, wobei 6-Fluor-4- (2',4'dimethylanilino)chinazolin oder die pharmazeutisch geeigneten Salze davon ausgenommen sind,
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, und einen pharmazeutisch geeigneten Streckstoff oder Trägerstoff.
Die chemischen Formeln, auf die hier durch römische Ziffern Bezug genommen wird, sind aus Gründen der Bequemlichkeit unten auf einem separaten Blatt angegeben.
In dieser Beschreibung umfaßt die Bezeichnung "Alkyl" Alkyl-Gruppen mit sowohl unverzweigten als auch verzweigten Ketten, wobei aber Bezugnahmen auf einzelne Alkyl-Gruppen wie Propyl nur für die unverzweigte Kette spezifisch sind. Eine analoge Übereinkunft gilt für die anderen Gattungsbezeichnungen.
Die Chinazoline mit der Formel I sind in der Position 2 unsubstituiert. Dies ist in Formel I durch das Wasserstoffatom in der Position 2 konkret dargestellt. Es wird darauf hingewiesen, daß die Gruppen R¹ nur am Benzo-Teil des Chinazolin-Rings lokalisiert sind.
Es wird darauf hingewiesen, daß im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Chinazolin-Derivat mit der hier definierten Formel I das Phänomen der Tautomerie zeigen kann, und daß die chemischen Formeln in dieser Beschreibung lediglich eine der möglichen tautomeren Formen darstellen können. Es wird darauf hingewiesen, daß die Erfindung jede beliebige tautomere Form umfaßt, die Antikrebsaktivität besitzt, und nicht auf irgendeine tautomere Form beschränkt werden soll, die in den Formelabbildungen spezifiziert worden ist.
Es wird ferner darauf hingewiesen, daß bestimmte Chinazoline mit der Formel I sowohl in solvatisierten als auch in unsolvatisierten Formen vorliegen können, beispielsweise in hydratisierten Formen. Es wird darauf hingewiesen, daß die Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen umfaßt, die Antikrebsaktivität besitzen.
Geeignete Werte für die oben angegebenen allgemeinen Reste umfassen die im folgenden angegebenen.
Wenn R¹ oder R² für Halogen stehen, sind geeignete Werte dafür beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Wenn R² für (1-4C)Alkyl steht, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, wenn R² für (1-4C)Alkoxy steht, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Isopropoxy, wenn R² für N-(1-4C)Alkylamino steht, beispielsweise N-Methylamino, N-Ethylamino oder N-Propylamino, wenn R² für N,N-Di-[(1-4C)alkyl]amino steht, beispielsweise N,N-Dimethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N,N-Diethylamino, N-Methyl-N-propylamino oder N,N-Dipropylamino, wenn R² für (1-4C)Alkylthio steht, beispielsweise Methylthio, Ethylthio oder Propylthio, wenn R² für (1-4C)Alkylsulfinyl steht, beispielsweise Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl oder Propylsulfinyl, und wenn R² für (1-4C)Alkylsulfonyl steht, beispielsweise Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl oder Propylsulfonyl.
Ein verwendbares pharmazeutisch geeignetes Salz eines Chinazolins der Erfindung, das ausreichend basisch ist, ist beispielsweise ein Säureadditionssalz mit z.B. einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Trifluoressig-, Citronen-, Malein-, Oxal-, Fumar- oder Weinsäure.
Die Zusammensetzung kann in einer Form vorliegen, die zur oralen Verabreichung geeignet ist, beispielsweise in Form einer Tablette oder Kapsel, zur parenteralen Injektion (einschließlich der intravenösen, subkutanen, intramuskulären, intravaskulären Injektion oder durch Infusion) in Form einer sterilen Lösung, Suspension oder Emulsion, zur topischen Anwendung in Form einer Salbe oder Creme oder zur rekatalen Verabreichung in Form eines Suppositioriums.
Im allgemeinen sind die obigen Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise und unter Verwendung von herkömmlichen Arzneiträgern herstellbar.
Das Chinazolin wird normalerweise einem Warmblüter in einer Dosiereinheit im Bereich von 5 - 5000 mg/m² Körperfläche des Tieres verabreicht, d.h. etwa 0,1 - 100 mg/kg. Dies ist normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis. Eine Dosiereinheit wie eine Tablette oder Kapsel enthält gewöhnlich beispielsweise 1 - 250 mg des wirksamen Inhaltsstoffs. Vorzugsweise wird eine tägliche Dosis im Bereich von 1 - 50 mg/kg verwendet. Die tägliche Dosis wird jedoch notwendigerweise in Abhängigkeit von dem behandelten Patienten, dem bestimmten Verabreichungsweg und der Schwere der behandelten Erkrankung variiert. Daher wird die optimale Dosierung von dem Praktiker bestimmt, der einen konkreten Patienten behandelt.
Viele Chinazolin-Derivate sind bereits bekannt, und einige besitzen bekanntermaßen auch pharmakologische Eigenschaften. Es wird jedoch angenommen, daß die oben definierten pharmazeutischen Zusammensetzungen ein derartiges pharmakologisch wirksames Chinazolin-Derivat nicht umfassen.
Aus der UK-Patentanmeldung 2 033 894 ist bekannt, daß bestimmte Chinazolin-Derivate analgetische und antiinflammatorische Eigenschaften besitzen. Die Verbindungen sowie pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie enthalten, sind durch eine allgemeine Formel II offenbart, in der R¹ für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro steht, R² für Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy steht und R³ für Wasserstoff oder Alkyl steht.
Von einer Ausnahme abgesehen, ist es hier bei allen Beispielen und benannten Verbindungen erforderlich, daß R¹ ein Substituent ist, bei dem es sich nicht um Wasserstoff handelt. Diese Ausnahme ist die Verbindung 4-(N-Methylanilino)chinazolin, in der R¹ und R² jeweils für Wasserstoff stehen und R³ für Methyl steht. Es wird angenommen, daß die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die oben offenbarten Chinazolin-Derivate enthalten, keine Zusammensetzungen umfassen, die eine der konkret offenbarten Verbindungen der UK-Patentschrift 2 033 894 enthalten.
Weitere bekannte Chinazolin-Derivate, die in UK 2 033 894 erwähnt werden, sind beispielsweise die Verbindungen 4- Anilinochinazolin und 4-Anilino-6-chlorchinazolin [J. Org. Chem., 1976, 41, 2646 bzw. US Patent 3 985 749]. Diese werden zur Behandlung der Kokzidose verwendet.
Aus der japanischen Patentschrift 57144266 [Chemical Abstracts, Band 98, Abstract Nr. 89384x und die dazugehörigen Eintragungen in die Registerdatei] ist bekannt, daß bestimmte 4-Anilino-6-fluorchinazoline analgetische und antimfiammatorische Eigenschaften besitzen. Das hier offenbarte einzige di-substituierte Anilino-Derivat soll 6-Fluor-4-(2',4'dimethylanilino)chinazolin sein.
Außerdem ist aus den Chemical Abstracts, Band 96, Abstract 122727v und den Einträgen in die dazugehörige Registerdatei bekannt, daß bestimmte 4-(3'Aminomethyl-4'hydroxyanilino)chinazoline anti-arrhythmische Eigenschaften besitzen. Die als Zwischenprodukte erwähnten Verbindungen sind beispielsweise 4-(2'Chloranilino)-, 4-(2',4' Dichloranilino)- und 4-(4'Bromanilino)chinazolin. Aus den Chemical Abstracts, Band 100, Abstract 34492k und den Einträgen in die dazugehörige Registerdatei ist bekannt, daß bestimmte 4-substituierte Chinazoline auf herbicide, insecticide, arcaricide und fungicide Aktivität untersucht wurden. Lediglich bei 4-Chlorchinazolin wurde irgendeine Aktivität festgestellt. Die offenbarten Verbindungen umfassen 4-(3'Chloranilino)- und 4-(3',4'Dimethylanilino)chinazolin. Weitere bekannte Chinazolin-Derivate, bei denen keine pharmakologischen Eigenschaften festgestellt wurden, sind 4-(4'Chloranilino)- und 4- (2',6'Dimethylanilino)chinazolin [Chem. Abs., 107 198230u] und 4-(4'Ethylanilino)- und 4-(4' Methoxyanilino)chinazolin [Chem. Abs., 76, 34199f]
Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Chinazolin-Derivat mit der oben definierten Formel I zur Verwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers bereitgestellt.
Bestimmte Chinazolin-Derivate mit der Formel I sind neu und stellen einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung dar. Nach diesem Aspekt wird ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I bereitgestellt, in der R¹ für Wasserstoff steht, n 1 ist und R² für 2'Methoxy, 3'Methoxy, 3'Fluor, 3'Brom, 3'Jod, 3'Ethyl, 3'Nitro, 3'Cyano, 3'Methylthio oder 3'(N,N-Dimethylamino) steht, oder wobei R¹ für 5-Chlor-, 6-Chlor, 8-Chlor, 6-Brom oder 7-Nitro steht, n 1 ist und R² für 3'Chlor oder 3'Methyl steht, wobei 5-Chlor-4-(3' chloranilino)-, 6-Chlor-4-(3'methylanilino)- und 8-Chlor- 4-(3'chloranilino)chinazolin oder deren pharmazeutisch geeigneten Salze ausgenommen sind, oder wobei R¹ für Wasserstoff oder Chlor steht, n 2 ist und jedes R², das gleich oder unterschiedlich sein kann, für Chlor, Methyl oder Methoxy steht, wobei 4-(2',4'Dichloranilino)-, 4- (2',6'Dimethylanilino)- und 4-(3',4'Dimethylanilino)chinazolin oder deren pharmazeutisch geeigneten Salze ausgenommen sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I bereitgestellt, in der R¹ für 5-Chlor, 6-Chlor, 8-Chlor, 6-Brom, 6-Nitro oder 7- Nitro steht, n 1 ist und R² für 3'Chlor oder 3'Methyl steht, wobei 5-Chlor-4-(3'chloranilino)-, 6-Chlor-4-(3' methylanilino)- und 8-Chlor-4-(3'chloranilino)chinazolin oder die pharmazeutisch geeigneten Salze davon ausgenommen sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I bereitgestellt, in der R¹ für Wasserstoff steht, n 1 ist und R² für 2' oder 3' Methoxy steht, oder R¹ für Wasserstoff oder Chlor steht, n 2 ist und jedes R², das gleich oder unterschiedlich sein kann, für Chlor, Methyl oder Methoxy steht, wobei 4-(2',4' Dichloranilino)-, 4-(2',6'Dimethylanilino)- und 4-(3',4' Dimethylanilino)chinazolin oder die pharmazeutisch geeigneten Salze davon ausgenommen sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Eine konkrete bevorzugte neue Verbindung der Erfindung ist 4-(3'Methoxyanilino)chinazolin oder 7-Chlor-4-(4'chlor- 2'methylanilino)chinazolin oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon.
Weitere konkrete bevorzugte neue Verbindungen der Erfindung sind:-
4-(3'Bromanilino)chinazolin,
4-(3'Jodanilino)chinazolin,
6-Chlor-4-(3'chloranilino)chinazolin,
6-Brom-4-(3'methylanilino)chinazolin und
4-(3'Nitroanilino)chinazolin
oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon.
Es wurde nun gefunden, daß viele der bekannten Verbindungen und die neuen Verbindungen der Erfindung Antikrebswirkung besitzen, von der angenommen wird, daß sie auf ihren inhibierenden Eigenschaften hinsichtlich der Rezeptor- Tyrosinkinase beruhen.
Somit wird nach diesem Aspekt der Erfindung die Verwendung der Chinazolin-Derivate mit der Formel I, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, wobei R¹ für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro steht, n 1 oder 2 ist und jedes R², das gleich oder unterschiedlich sein kann, für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Amino, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, N-(1-4C)Alkylamino, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl oder (1-4C)Alkylsulfonyl steht, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erzeugung einer Antikrebswirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen angegeben.
Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung der Chinazolin-Derivate mit der Formel I, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, wobei R¹ für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro steht, n 1 oder 2 ist und jedes R², das gleich oder unterschiedlich sein kann, für Wasserstoff, Halogen, (1-4C)Alkyl oder (1-4C)Alkoxy steht, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erzeugung einer Antikrebswirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen angegeben.
Geeignete Werte für die oben angegebenen allgemeinen Reste umfassen die oben angegebenen.
Nach einem weiteren Merkmal dieses Aspekts der Erfindung wird ein Verfahren zur Erzeugung einer Antikrebswirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bereitgestellt, bei welchem dem Tier eine wirksame Menge eines in den unmittelbar oben stehenden Absätzen definierten Chinazolin-Derivats verabreicht wird.
Besondere Gruppen von Verbindungen der Erfindung zur oben definierten Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln oder zur Verwendung in einem oben definierten Behandlungsverfahren umfassen beispielsweise die folgenden Verbindungen mit der Formel I, oder pharmazeutisch geeignete Salze davon, für die folgendes gilt:
(a) R¹ ist Wasserstoff, Fluor oder Chlor, n ist 1 oder 2 und jedes R², das gleich oder unterschiedlich sein kann ist Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy;
(b) R¹ ist Wasserstoff oder Chlor, n ist 1 oder 2 und jedes R², das gleich oder unterschiedlich sein kann, ist Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy;
(c) R¹ ist Wasserstoff, n ist 1 und R² ist Chlor, Methyl oder Methoxy;
(d) R¹ ist Wasserstoff oder Chlor, n ist 2 und jedes R², das gleich oder unterschiedlich sein kann, ist Chlor oder Methyl;
(e) 4-(3'Methylanilino)chinazolin oder 4-(3'Chloranilino)chinazolin;
(f) R¹ ist Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Nitro, n ist 1 oder 2 und jedes R², das gleich oder unterschiedlich sein kann, ist Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio oder N,N-Dimethylamino;
(g) R¹ ist Wasserstoff, Chlor oder Brom, n ist 1 und R² ist Chlor, Brom, Jod, Nitro, Methyl oder Methoxy;
(h) R¹ ist Wasserstoff, 6-Chlor, 7-Chlor oder 6-Brom, n ist 1 und R² ist 3'Chlor, 3'Brom, 3'Jod, 3'Nitro, 3' Methyl oder 3'Methoxy;
(i) 4-(3'Bromanilino)chinazolin, 4-(3'Jodanilino)chinazolin, 6-Brom-4-(3'methylanilino)chinazolin oder 7- Chlor-4-(3'chloranilino)chinazolin.
Die oben definierte Anti-Krebsbehandlung kann als einzige Therapie angewendet werden, oder es kann zusätzlich zu dem Chinazolin-Derivat der Erfindung eine oder mehrere andere Anti-Tumorsubstanzen verabreicht werden, beispielsweise solche, die beispielsweise unter Mitose-Inhibitoren, beispielsweise Vinblastin, Alkylierungsmitteln, beispielsweise cis-Platin, Carboplatin und Cyclophosphamid, Antimetaboliten, beispielsweise 5-Fluoracil, Cytosinarabinosid und Hydroxyharnstoff oder beispielsweise einem der in der europaischen Patentanmeldung 239 362 offenbarten bevorzugten Antimetaboliten wie N-{5-[N-(3,4-Dihydro-2-methyl-4- oxochinazolin-6-ylmethyl)N-methylamino]-2-thenoyl}-L- glutaminsäure, interkalierenden Antibiotika, beispielsweise Adriamycin und Bleomycin, Enzymen, beispielsweise Asparaginase, Topoisomerase-Inhibitoren, beispielsweise Etoposid, Immun-Modulatoren, beispielsweise Interferon und Anti-Hormonen, beispielsweise Antioestrogenen wie "NOLVADEX" (Tamoxifen) oder beispielsweise Antiandrogenen wie "CASODEX" (4'Cyano-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2- hydroxy-2-methyl-3'(trifluormethyl)propionanilid ausgewählt sind. Eine derartige verbundene Behandlung kann durch simultane, aufeinanderfolgende oder separate Dosierung der einzelnen Bestandteile der Behandlung erfolgen. Nach diesem Aspekt der Erfindung wird ein pharmazeutisches Produkt bereitgestellt, das ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, nämlich wie oben definiert, und eine weitere Anti-Tumorsubstanz, nämlich wie oben definiert, zur verbundenen Behandlung von Krebs aufweist.
Wie oben angegeben, handelt es sich bei dem in der vorliegenden Erfindung definierten Chinazolin-Derivat um ein wirksames Antikrebsmittel, dessen Eigenschaften auf seinen inhibitorischen Eigenschaften hinsichtlich der Rezeptorkinase beruhen sollten. Es wird erwartet, daß ein derartiges Chinazolin-Derivat der Erfindung Wirksamkeit gegen eine große Anzahl von Krebsarten besitzt, weil die Rezeptor-Tyrosinkinase bei vielen häufigen menschlichen Krebsarten wie der Leukämie und dem Brust-, Lungen-, Colon-, Rectum-, Magen-, Prostata-, Blasen-, Pankreas- und dem Eierstockkrebs eine Rolle spielen. Es wird erwartet, daß ein Chinazolin-Derivat der Erfindung Antikrebswirkung gegen diese Krebsarten besitzt. Außerdem wird erwartet, daß ein Chinazolin der vorliegenden Erfindung Wirkung gegen eine Anzahl von Leukämien, lymphoiden Malagnitäten und soliden Tumoren wie Carcinomen und Sarkomen in Geweben wie der Leber, Niere, Prostata und Pankreas besitzt.
Ein neues Chinazolin-Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, kann nach jedem Verfahren hergestellt werden, das bekanntermaßen zur Herstellung von chemisch verwandten Verbindungen anwendbar ist. Ein geeignetes Verfahren ist beispielsweise in der UK- Patentanmeldung 2 033 894 angegeben. Ein derartiges Verfahren, sofern es zur Herstellung eines neuen Chinazolin- Derivats der Formel I, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, angewendet wird, wird als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und durch die folgenden repräsentativen Beispiele veranschaulicht, in denen, sofern nichts anderes angegeben ist, R¹, n und R² jede der oben für ein neues Chinazolin-Derivat mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben.
Ein Chinazolin mit der Formel III (im folgenden angegeben), in der Z für eine substituierbare Gruppe steht, wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem Anilin mit der Formel IV umgesetzt.
Eine geeignete substituierbare Gruppe Z ist beispielsweise eine Halogen- oder Sulfonyloxy-Gruppe, beispielsweise eine Chlor-, Brom-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-p-sulfonyloxy-Gruppe.
Eine geeignete Base ist beispielsweise eine organische Aminbase wie beispielsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en oder beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydroxid, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels oder Streckmittels durchgeführt, beispielsweise in einem (1-4C)Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol, einem halogenierten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, einem Ether wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, einem aromatischen Lösungsmittel wie Toluol oder einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel wie N,N- Dimethylformamid, N, N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150ºC, vorzugsweise im Bereich von 20 - 80ºC, durchgeführt.
Das Chinazolin-Derivat mit der Formel I ist mit diesem Verfahren in Form der freien Base erhältlich oder ist alternativ in Form eines Salzes mit der Säure mit der Formel H-Z, in der Z die oben definierte Bedeutung hat, erhältlich. Wenn die freie Base aus dem Salz erhalten werden soll, kann das Salz mit einer oben definierten geeigneten Base unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens behandelt werden.
Wenn ein pharmazeutisch geeignetes Salz eines neuen Chinazolin-Derivats mit der Formel I erforderlich ist, ist dieses z. B. durch Umsetzung der Verbindung mit beispielsweise einer geeigneten Säure unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens erhältlich.
Wie oben angegeben, besitzen die in der vorliegenden Erfindung definierten Chinazolin-Derivate Antikrebsaktivität, von der angenommen wird, daß sie durch die inhibierende Wirkung der Verbindung auf die Rezeptor- Tyrosinkinase entsteht. Diese Eigenschaften können beispielsweise unter Anwendung eines oder mehrerer der im folgenden angegebenen Verfahren bestimmt werden:-
(a) Mit einem In-vitro-Assay wird das Vermögen einer Testverbindung, das Enzym Rezeptor-Tyrosinkinase zu inhibieren, bestimmt. Die Rezeptor-Tyrosinkinase wurde in teilweise gereinigter Form aus A-431-Zellen (die vom menschlichen Vulva-Carcinom stammen) erhalten, und zwar durch Verfahren, die mit dem von Carpenter et al., J. Biol. Chem. 1979, 254, 4884, Cohen et al., J. Biol. Chem. 1982, 257, 1523 und von Braun et al., J. Biol. Chem. 1984, 259, 2051, beschriebenen verwandt sind.
Die A-431-Zellen wurden bis zur Konfluenz unter Verwendung von Dulbecco's modifiziertem Eagle'schen Medium (DMEM), das 5 % fötales Kalbserum (FCS) enthielt, gezüchtet. Die erhaltenen Zellen wurden in einem hypotonischen Borat/EDTA- Puffer bei pH 10,1 homogenisiert. Das Homogenisat wurde 10 min mit 400 g und bei 0 - 4ºC zentrifugiert. Der Überstand wurde dann 30 min bei 0 - 4ºC mit 25 000 g zentrifugiert. Das pelletierte Material wurde in 30 mM Hepes- Puffer, pH 7,4, der 5 % Glycerol, 4 mM Benzamidin und 1 % Triton X-100 enthielt, suspendiert, 1 h bei 0 - 4ºC gerührt und 1 h bei 0 - 4ºC mit 100 000 g rezentrifugiert. Der Überstand, der solubilisierte Rezeptor-Tyrosinkinase enthielt, wurde in flüssigem Stickstoff aufbewahrt.
Für die Testzwecke wurden 40 µl der so erhaltenen Enzym- Lösung zu einem Gemisch aus 400 µl eines Gemisches aus 150 mM Hepes-Puffer, pH 7,4, 500 µM Natriumorthovanadat, 0,1 % Triton X-100, 10 % Glycerol, 200 µl Wasser, 80 µl 25 mM DTT und 80 µl eines Gemisches aus 12,5 mM Manganchlorid, 125 mM Magnesiumchlorid und destilliertem Wasser gegeben. So ergab sich die Testenzymlösung.
Jede Testverbindung wurde in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst, so daß sich eine 50 mM Lösung ergab, die mit 40 mM Hepes-Puffer, der 0,1 % Triton X-100, 10 % Glycerol und 10 % DMSO enthielt, unter Erhalt einer 500 µM Lösung verdünnt wurde. Dann wurden gleiche Volumina dieser Lösung und einer Lösung des epidermalen Wachstumsfaktors (EGF, 20 µg/ml) gemischt.
[γ-³²P]ATP (3000 Ci/mM, 250 µCi) wurde auf ein Volumen von 2 ml verdünnt, und zwar durch die Zugabe einer Lösung von ATP (100 µM) in destilliertem Wasser. Dann wurde ein gleiches Volumen einer Lösung mit 4 mg/ml des Peptids Arg-Arg- Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly in einem Gemisch aus 40 mM Hepes-Puffer, pH 7,4, 0,1 % Triton X-100 und 10 0% Glycerol dazugegeben
Die Testverbindung/EGF-Gemisch-Lösung (5 µl) wurde zu der Testenzymlösung (10 µl) gegeben, worauf das Gemisch 30 min bei 0 - 4ºC inkubiert wurde. Dann wurde das ATP/Peptid- Gemisch (10 µl) dazugegeben, worauf das Gemisch bei 25ºC 10 min inkubiert wurde. Die Phosphorylierungsreaktion wurde durch die Zugabe von 5&sup0;%iger Trichloressigsäure (40 µl) und Rinderserurnalbumin (BSA, 1 mg/ml, 5 µl) beendet. Das Gemisch wurde bei 4ºC 30 min stehen gelassen und dann zentrifugiert. Ein Aliquot (40 µl) des Überstandes wurde auf einen Streifen Whatman-p-81-Phosphocellulosepapier gegeben. Der Streifen wurde mit 75 mM Phosphorsäure (4 x 10 ml) gewaschen und trockengeblottet. Die auf dem Filterpapier vorhandene Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Flüssigkeitsszintillationszähler (Sequenz A) bestimmt. Die Reaktionssequenz wurde in Abwesenheit des EGF (Sequenz B) wiederholt und nochmal in Abwesenheit der Testverbindung (Sequenz C).
Die Inhibition der Rezeptor-Tyrosinkinase wurde folgendermaßen berechnet:-
% Inhibition = [100 - (A-B]/[C - B] x 100
Das Ausmaß der Inhibition wurde dann unter Erhalt eines IC&sub5;&sub0;-Wertes für einen Bereich von Konzentrationen der Testverbindung bestimmt.
(b) Mit einem In-vitro-Assay wird die Fähigkeit einer Testverbindung, das Wachstum der menschlichen nasopharyngalen Krebszellinie KB zu inhibieren, bestimmt.
Die KB-Zellen wurden mit einer Dichte von 1 x 10&sup4; - 1,5 x 10&sup4; Zellen pro Vertiefung in Vertiefungen eingeimpft und 24 h in DMEM, das mit 5 % FCS (Holzkohle-gestrippt) ergänzt war, gezüchtet. Das Zellwachstum wurde nach dreitägiger Inkubation bestimmt, und zwar anhand des Ausmaßes der Metabolisierung von MTT-Tetrazolium-Farbstoff unter Bildung einer bläulichen Farbe. Das Zellwachstum wurde dann in Gegenwart von EGF (10 ng/ml) oder in Gegenwart von EGF (10 ng/ml) und einer Testverbindung in einem Bereich von Konzentrationen bestimmt. So kann dann ein IC&sub5;&sub0;-Wert berechnet werden.
Obwohl die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen mit der Formel I wie erwartet mit den strukturellen Änderungen variieren, haben die Verbindungen mit der Formel I im allgemeinen die folgende Aktivität, die bei den folgenden Konzentrationen nur Dosen in einem oder mehreren der oben beschriebenen Tests (a) und (b) demonstriert werden kann:
Test (a) : Eine IC&sub5;&sub0; im Bereich von beispielsweise 0,01 - 10 µM,
Test (b) : Eine IC&sub5;&sub0; im Bereich von beispielsweise 0,1 - 100 µM.
So hat beispielsweise eine Verbindung 4-(3'Methylanilino)chinazolin eine IC&sub5;&sub0; von 0,18 µM in Test (a) und eine IC&sub5;&sub0; von etwa 5 µm in Test (b). Die Verbindung 4-(3' Chloranilino)chinazolin hat eine IC&sub5;&sub0; von 0,04 µM in Test (a) und eine IC&sub5;&sub0; von etwa 5 µM in Test (b). Die Verbindung 4-(3'Bromanilino)chinazolin hat eine IC&sub5;&sub0; von 0,02 µM in Test (a) und eine IC&sub5;&sub0; von 0,78 µM in Test (b), und die Verbindung 7-Chlor-4-(3'chloranilino)chinazolin hat eine IC&sub5;&sub0; von 0,02 µM in Test (a) und eine IC&sub5;&sub0; von 1,0 µM in Test (b)
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht beschränkenden Beispiele veranschaulicht, in denen folgendes gilt, sofern nichts anderes angegeben ist:-
(i) Verdampfungen wurden durch Rotationseindampfung im Vakuum durchgeführt, und die Aufarbeitungsverfahren wurden nach der Entfernung von Feststoffrückständen wie Trocknungsmitteln durch Filtration durchgeführt.
(ii) Die Ausbeuten dienen nur zur Veranschaulichung und sind nicht notwendigerweise die maximal erreichbaren.
(iii) Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert und wurden unter Verwendung einer automatischen Schmelzpunktvorrichtung vom Typ Mettler SP62, einer Ölbad-Vorrichtung oder einer Koffler-Heizplattenvorrichtung bestimmt.

Beispiel 1

Zu einem Gemisch aus 4-Chlorchinazolin (9 g), Triethylamin (6,2 ml) und Methylenchlorid (90 ml) wurde 3-Chloranilin (7,3 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 30 min gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (250 ml) gelöst, woraufhin die Lösung 30 min auf Rückfluß erhitzt wurde. Anschließend wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlen und 4 h stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit kaltem Ethanol gewaschen. So ergab sich 4-(3'Chloranilino)chinazolin- Hydrochlorid (11 g, 68 %).
Fp.: 218 - 225ºC.
Elementaranalyse:
C H N
gefunden (%) 57,4; 3,8; 14,1;
C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;Cl&sub2;N&sub3; erfordert (%) : 57,6; 3,8; 14,4.

Beispiel 2

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß das entsprechende Anilin anstelle von 3-Chloranilin verwendet wurde. So ergaben sich in Form der Hydrochloridsalze die in der folgenden Tabelle angegebenen Verbindungen, deren Strukturen durch Elementaranalyse bestätigt wurden. Tabelle 1

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 4-Chlorchinazolin (1,65 g) und 2,5- Dimethylanilin (2,42 g) wurde 3 Tage auf 100ºC erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt wurde. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 4'(2',5'Dimethylanilino)chinazolin (2,2 g).
Fp.: 112 - 113ºC.
Elementaranalyse
C H N
gefunden (%) : 76,9; 6,1; 16,7;
C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3; erfordert (%) : 77,1; 6,0; 16,9.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 4,7-Dichlorchinazolin (1,89 g) und 4-Chlor- 2-methylanilin (1,40 g) wurde 5 min auf 100ºC erhitzt. Es wurde beobachtet, daß das Gemisch schmolz und dann wieder fest wurde. Dann wurde Ethanol (5 ml) dazugegeben, worauf das Gemisch 30 min auf 100ºC erhitzt wurde. Anschließend wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, und der Feststoff wurde isoliert. So ergab sich 7-Chlor-4-(4' chlor-2'methylanilino)chinazolin-Hydrochlorid (1,5 g).
Fp.: 275 - 280ºC (aus Ethanol umkristallisiert)
Elementaranalyse
C H N
gefunden (%) : 52,5; 3,7; 12,2;
C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;C1N&sub3; erfordert (%) : 52,9; 3,5; 12,3.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4,7-Dichlorchinazolin wurde folgendermaßen erhalten:
Ein Gemisch aus 4-Chloranthranilsäure (17,2 g) und Formamid (10 ml) wurde 45 min unter Rühren auf 130ºC erhitzt und 75 min auf 175ºC. Das Gemisch wurde auf etwa 100ºC abkühlen gelassen und dann mit 2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol (50 ml) versetzt. Die so gebildete Lösung wurde in ein Gemisch (250 ml) aus Eis und Wasser eingegossen. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So ergab sich 7-Chlorchinazolin-4-on (15,3 g, 85 %).
Zu einem gerührten Gemisch aus 7-Chlorchinazolin-4-on (8,09 g), N,N-Dimethylanilin (9,77 g) und Toluol (140 ml) wurde tropfenweise Phosphorylchlorid (8,35 ml) gegeben. Das Gemisch wurde dann 4 h auf Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich das erforderliche Ausgangsmaterial (4,72 g, 53 0%).

Beispiel 5

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß das geeignete Anilin anstelle von 3-Chloranilin verwendet wurde, und, sofern angebracht, das geeignete substituierte 4-Chlorchinazolin anstelle von 4-Chlorchinazolin verwendet wurde. So ergaben sich in Form der Hydrochloridsalze die in der folgenden Tabelle angegebenen Verbindungen, deren Strukturen durch Elementaranalyse bestätigt wurden. Tabelle II

Anmerkungen

a. Das als Ausgangsmaterial verwendete 4,6-Dichlorchinazolin wurde folgendermaßen erhalten:
Ein Gemisch aus 5-Chloranthranilsäure (17,2 g) und Formamid (10 ml) wurde 45 min unter Rühren auf 130ºC erhitzt und 75 min auf 175ºC. Dann wurde das Gemisch auf etwa 100ºC abkühlen gelassen und mit 2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol (50 ml) versetzt. Die so gebildete Lösung wurde in ein Gemisch (250 ml) aus Eis und Wasser eingegossen. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So ergab sich 6- Chlorchinazolin-4-on (17,45 g, 96 %).
Zu einer gerührten Suepension von 6-Chlorchinazolin-4- on (6,63 g), N,N-Dimethylanilin (8,01 g) und Toluol (100 ml) wurde tropfenweise Phosphorylchlorid (6,84 ml) gegeben, worauf das Gemisch 5 h unter Rühren auf Rückfluß erhitzt wurde. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in eine gesattigte wäßrige Ammoniumhydroxid-Lösung eingegossen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und dann eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter anfänglicher Verwendung von Methylenchlorid und dann ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich das erforderliche Ausgangsmaterial (5,34 g, 75 %).
b. Das Produkt enthielt nur 0,55 Äquivalente Chlorwasserstoff.
c. Das Produkt enthielt nur 0,05 Äquivalente Chlorwasserstoff.
d. Durch Zugabe von Diethylether zu der ethanolischen Lösung kam es zur Ausfällung des Produkts.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4,5-Dichlorchinazolin ergab sich aus 6-Chloranthranilsäure unter Anwendung von Verfahren, die den in der obigen Anmerkung a. beschriebenen analog sind.
e. Das als Ausgangsmaterial verwendete 4,8-Dichlorchinazolin wurde aus 3-Chloranthranilsäure unter Anwendung von Verfahren erhalten, die den oben in Anmerkung a. beschriebenen analog sind.
f. Aus der ethanolischen Lösung fiel kein Niederschlag aus. Die Lösung wurde eingedampft, und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von ansteigend polaren Gemischen aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 4- [3'(N,N-Dimethylamino)anilino] chinazolin mit 60 % Ausbeute.

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 4-Chlorchinazolin (0,5 g) und 2-Chloranilin (1 ml) wurde 10 min unter Rühren auf 80ºC erhitzt. Das feste Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und aus Isopropanol umkristallisiert. So ergab sich 4-(2' Chloranilino)chinazolin (0,57 g).
Fp.: 225 - 227,5ºC.
Elementaranalyse
C H N
gefunden (%) : 57,5; 4,5; 13,0; C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;ClN&sub3;. 1,2HCl. 0,5(CH&sub3;)&sub2;CHOH
erfordert (%) : 57,3; 4,7; 12,9.

Beispiel 7

3-Bromanilin (0,52 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 4-Chlorchinazolin (0,5 g) in Isopropanol (10 ml), die auf 80ºC erhitzt worden war, gegeben, worauf das Gemisch 30 min bei 80ºC gerührt wurde. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfutriert und mit kaltem Isopropanol gewaschen. So ergab sich 4-(3'Bromanilino)chinazolin-Hydrochlorid (0,61 g, 61 %).
Fp.: 252 - 256ºC.
Elementaranalyse:
C H N
gefunden (%) : 49,9; 3,2; 12,4;
C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;BRN&sub3;. HCl erfordert (%) : 49,9; 3,3; 12,5.

Beispiel 8

Das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß das geeignete Anilin anstelle von 3-Bromanilin verwendet wurde, und, sofern angebracht, das geeignete substituierte 4-Chlorchinazolin anstelle von 4-Chlorchinazolin. So ergaben sich in Form der Hydrochloridsalze die in der folgenden Tabelle angegebenen Verbindungen, deren Strukturen durch Elementaranalyse bestätigt wurden. Tabelle III

Anmerkungen

a. Das Produkt enthielt 1,0 Äquivalente Chlorwasserstoff und 0,9 Äquivalente Isopropanol.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlor-7-nitrochinazolin ergab sich aus 4-Nitroanthranilsäure unter Anwendung von Verfahren, die den in Anmerkung a. unterhalb Tabelle II von Beispiel 5 beschriebenen analog sind, mit dem Unterschied, daß das 7-Nitrochinazolin-4-on-Zwischenprodukt in 4-Chlor-7-nitrochinazolin umgewandelt wurde, und zwar durch Behandlung mit Thionylchlorid, das einen Tropfen Dimethylformamid enthielt, nämlich 2 h lang unter Rückfluß und Eindampfen der sich ergebenden Lösung.
b. Die Reaktanten wurden nicht auf 80ºC erhitzt, sondern lediglich 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde isoliert und nacheinander mit Isopropanol und Diethylether gewaschen. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
C H N
gefunden (%) : 57,4; 4,8; 16,3;
C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub2;. HCl. 0,3(CH&sub3;)&sub2;CHOH erfordert (%) : 57,0; 4,6; 16,7.
c. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
C H N
gefunden (%) : 55,5; 3,6; 18,3;
C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;N&sub4;O&sub2;. HCl erfordert (%) : 55,5; 3,6; 18,5.
d. Zur Ausfällung des Produkts wurde Diethylether zu der Isopropanol-Lösung gegeben.

Beispiel 9

Ein Gemisch aus 6-Brom-4-chlorchinazolin (2 g), 3- Methylanilin (0,88 g) und Isopropanol (30 ml) wurde 1 h unter Rühren auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit kalten Isopropanol und mit Diethylether gewaschen. So ergab sich 6-Brom-4-(3'methylanilino)chinazolin-Hydrochlorid (1,36 g, 47 %).
Fp.: 245 - 251ºC.
Elementaranalyse
C H N
gefunden (%) : 50,4; 3,6; 12,0; C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;BRN&sub3;. 1, 1*HCl erfordert (%) : 50,4; 3,7; 11,8.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Brom-4-chlorchinazolin wurde folgendermaßen erhalten:
Ein Gemisch aus 5-Bromanthranilsäure (15,2 g) und Formamid (20 ml) wurde 2 h auf 140ºC erhitzt und dann 2 h auf 190ºC. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde Methanol (20 ml) dazugegeben, worauf das Gemisch 5 min auf Rückfluß erhitzt wurde. Anschießend wurde Wasser (150 ml) dazugegeben, worauf das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. So ergab sich 6-Bromchinazolin-4-on (14,1 g).
Dann wurden der Reihe nach N,N-Dimethylanilin (7,77 g) und Phosphorylchlorid (10,9 g) zu einem gerührten Gemisch aus 6-Bromchinazolin-4-on (8 g) und Toluol (80 ml) gegeben, worauf das Gemisch 30 min auf Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und 16 h stehen gelassen. Der Niederschlag wurde unter Erhalt des erforderlichen Ausgangsmaterials (5,7 g) isoliert.

Beispiel 10

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 9 beschriebenen analog ist, wurde 4-Chlorchinazolin mit 3- Cyanoanilin unter Erhalt von 4-(3'Cyanoanilino)chinazolin- Hydrochlorid mit 88 % Ausbeute umgesetzt.
Fp.: > 280ºC.
Elementaranalyse
C H N
gefunden (%) : 64,0; 3,9; 19,9; C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub0;N&sub4;. HCl erfordert (%) : 63,6; 3,9; 19,8.

Beispiel 11

Zu einem gerührten Gemisch aus 4-Chlorchinazolin (0,358 g) und Isopropanol (10 ml) wurde 3,5-Dichloranilin (0,364 g) gegeben, worauf das Gemisch 5 min bei Raumtemperatur gerührt wurde. Der Niederschlag wurde isoliert und nacheinander mit Isopropanol und Diethylether gewaschen. So ergab sich 4-(3',5'Dichloranilino)chinazolin-Hydrochlorid (0,556 g, 78 %).
Fp.: > 290ºC.
Massenspektrum: P m/e 290.
Elementaranalyse
C H N
gefunden (%) : 51,3; 3,1; 12,9;
C&sub1;&sub4;H&sub9;Cl&sub2;N&sub3;. 1HCl erfordert (%) : 51,5; 3,1; 12,8.

Beispiel 12

Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 11 beschriebenen analog ist, wurde 4-Chlorchinazolin mit 3,5- Dimethylanilin unter Erhalt von 4-(3',5'Dimethylanilino)chinazolin-Hydrochlorid mit 49 % Ausbeute umgesetzt.
Fp.: 285 - 288ºC.
Massenspektrum: (P+1) m/e 250.
Elementaranalyse
C H N
gefunden (%) : 66,8; 5,8; 14,4;
C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;. 1HCl erfordert (%) : 67,2; 5,6; 14,7.

Beispiel 13

Zu einem Gemisch aus 4-Chlor-6-nitrochinazolin (0,25 g) und Isopropanol (5 ml) wurde 3-Methylanilin (0,139 g) gegeben, worauf das Gemisch 2 h unter Rühren auf Rückfluß erhitzt wurde. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich ein Öl, das durch Trituration unter einem Gemisch aus Diethylether und Isopropanol fest wurde. So ergab sich 4-(3'Methylanilino)-6-nitrochinazolin < 0,09 g, 26 %)
Fp.: 248 - 249ºC.
Massenspektrum: (P+1) m/e 281.
Elementaranalyse
C H N
gefunden (%) : 64,0; 4,5; 18,6;
C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub2;. 0,25 (CH&sub3;)&sub2;CHOH erfordert (%): 64,1; 4,8; 18,9.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlor-6-nitrochinazolin wurde folgendermaßen erhalten:-
5-Nitroanthranilsäure wurde mit Formamid unter Anwendung eines Verfahrens umgesetzt, das dem in Anmerkung a. unter Tabelle II in Beispiel 5 zur entsprechenden Umsetzung von 5-Chloranthranilsäure beschriebenen analog ist. So ergab sich 6-Nitrochinazolin-4-on mit 82 % Ausbeute.
Fp.: 268 - 271ºC.
Ein Gemisch aus 6-Nitrochinazolin-4-on (10 g), Phosphorpentachlorid (16,4 g) und Phosphorylchlorid (20 ml) wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Hexan (700 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 16 h bei 0ºC aufbewahrt. Der Niederschlag wurde isoliert und zwischen Chloroform (700 ml) und Wasser (500 ml) ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde durch Zugabe von 2 N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung basisch gemacht und mit Chloroform (2 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. So ergab sich das erforderliche Ausgangsmaterial (1,6 g), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. CHEMISCHE FORMELN

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Chinazolin- Derivat mit der folgenden Formel I enthält:

in der

R¹ für Wasserstoff, Trifluormethyl oder Nitro steht, n 1 ist und R² für Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, N-(1-4C)Alkylamino, N,N-Di-[ (1-4C)alkyljamino, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl oder (1-4C)Alkylsulfonyl steht, wobei 7-Trifluormethyl-4-(4'methoxyanilino)chinazolin oder die pharmazeutisch geeigneten Salze davon ausgenommen sind,

oder wobei R¹ für 5-Chlor, 6-Chlor, 6-Brom oder 8- Chlor steht, n 1 ist und R² für 3'Chlor oder 3' Methyl steht, wobei 5-Chlor-4-(3'chloranilino)-, 6- Chlor-4-(3'methylanilino)- und 8-Chlor-4-(3' chloranilino)chinazolin oder die pharmazeutisch geeigneten Salze davon ausgenommen sind,

oder wobei R¹ für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro steht, n 2 ist und jedes R², das gleich oder unterschiedlich sein kann, für Halogen, (1-4C)Alkyl oder (1-4C)Alkoxy steht, wobei 6-Fluor-4- (2',4'dimethylanilino)chinazolin oder die pharmazeutisch geeigneten Salze davon ausgenommen sind,

oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, und einen pharmazeutisch geeigneten Streckstoff oder Trägerstoff.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Chinazolin- Derivat mit der in Anspruch 1 definierten Formel I enthält, wobei:

R¹ für Wasserstoff steht, n 1 ist und R² für Halogen, (1-4C)Alkyl oder (1-4C)Alkoxy steht, oder R¹ für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro steht, n 2 ist und jedes R², das gleich oder unterschiedlich sein kann, für Halogen, (1-4C)Alkyl oder (1-4C)Alkoxy steht, wobei 6-Fluor-4-(2',4'dimethylanilino)chinazolin oder die pharmazeutisch geeigneten Salze davon ausgenommen sind,

3. Chinazolin-Derivat mit der Formel I:

in der:

R¹ für Wasserstoff steht, n 1 ist und R² für 2' Methoxy, 3'Methoxy, 3'Fluor, 3'Brom, 3'Jod, 3' Ethyl, 3'Nitro, 3'Cyano, 3'Methylthio oder 3'(N,N- Dimethylamino) steht, oder wobei R¹ für 5-Chlor-, 6- Chlor, 8-Chlor, 6-Brom oder 7-Nitro steht, n 1 ist und R² für 3'Chlor oder 3'Methyl steht, wobei 5-Chlor-4- (3'chloranilino)-, 6-Chlor-4-(3'methylanilino)- und 8-Chlor-4-(3'chloranilino)chinazolin oder deren pharmazeutisch geeigneten Salze ausgenommen sind, oder wobei R¹ für Wasserstoff oder Chlor steht, n 2 ist und jedes R², das gleich oder unterschiedlich sein kann, für Chlor, Methyl oder Methoxy steht, wobei 4-(2',4' Dichloranilino)-, 4-(2',6'Dimethylanilino)- und 4- (3',4'Dimethylanilino)chinazolin oder deren pharmazeutisch geeigneten Salze davon ausgenommen sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.

4. Chinazolin-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 3, wobei

R¹ für 5-Chlor, 6-Chlor, 8-Chlor, 6-Brom, 6-Nitro oder 7-Nitro steht, n 1 ist und R² für 3'Chlor oder 3' Methyl steht, wobei 5-Chlor-4-(3'chloranilino)-, 6- Chlor-4-(3'methylanilino)- und 8-Chlor-4-(3'chloranilino)chinazolin oder die pharmazeutisch geeigneten Salze davon ausgenommen sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.

Chinazolin-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 3, wobei

R¹ für Wasserstoff steht, n 1 ist und R² für 2' oder 3'Methoxy steht, oder R¹ für Wasserstoff oder Chlor steht, n 2 ist und jedes R², das gleich oder unterschiedlich sein kann, für Chlor, Methyl oder Methoxy steht, wobei 4-(2',4'Dichloranilino)-, 4-(2',6' Dimethylanilino)- und 4-(3',4'Dimethylanilino)chinazolin oder die pharmazeutisch geeigneten Salze davon ausgenommen sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.

6. Chinazolin-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 3, das ausgewählt ist unter:

4-(3'Methoxyanilino)chinazolin und 7-Chlor-4-(4' chlor-2'methylanilino)chinazolin, oder einem pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalz davon.

7. Chinazolin-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 3, das ausgewählt ist unter:

4-(3'Bromanilino)chinazolin,

4-(3'Jodanilino)chinazolin,

6-Chlor-4-(3'chloranilino)chinazolin,

6-Brom-4-(3'methylanilino)chinazolin und

4-(3'Nitroanilino)chinazolin

oder einem pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalz davon.

8. Verwendung eines Chinazolin-Derivats mit der Formel II oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, nach einem der Ansprüche 3 bis 7, oder wobei

R¹ für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro steht, n 1 oder 2 ist und jedes R², das gleich oder unterschiedlich sein kann, für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Amino, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, N-(1-4C)Alkylamino, N,N-Di-[ (1-4C)- alkyl] amino, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl oder (1-4C)Alkylsulfonyl steht, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erzeugung einer Antikrebswirkung an einem Waruiblüter wie dem Menschen.

9. Verwendung eines Chinazolin-Derivats mit der Formel I, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, wie in Anspruch 2 definiert, nach Anspruch 5 oder 6, oder wobei

R¹ für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro steht, n 1 oder 2 ist und jedes R², das gleich oder unterschiedlich sein kann, für Wasserstoff, Halogen, (1-4C)Alkyl oder (1-4C)Alkoxy steht, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erzeugung einer Antikrebswirkung in einem Warinblüter wie dem Menschen.

10. Verfahren zur Herstellung eines Chinazolin-Derivats mit der Formel I, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, wie in Anspruch 3 definiert, bei dem:

ein Chinazolin mit der Formel III

in der Z für eine substituierbare Gruppe steht, mit einem Anilin mit der Formel IV

umgesetzt wird, woraufhin, wenn ein pharmazeutisch geeignetes Salz eines neuen Chinazolin-Derivats mit der Formel I erforderlich ist, dieses unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens erhältlich ist.