DE69427991T2

DE69427991T2 - 4,6-dianilino-pyrimidin derivate, deren herstellung und deren verwendung als tyrosin-kinase inhibitoren

Info

Publication number: DE69427991T2
Application number: DE69427991T
Authority: DE
Inventors: Andrew Peter Thomas
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1993-12-09
Filing date: 1994-12-05
Publication date: 2002-04-11
Anticipated expiration: 2014-12-06
Also published as: DK0733045T3; ZA949546B; GB9325217D0; US5880130A; ES2163492T3; EP0733045B1; DE69427991D1; GB9423966D0; ATE204260T1; PT733045E; JPH09506363A; AU1194895A; EP0733045A1; IL111896A0; JP3583783B2; WO1995015952A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrimidinderivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die antiproliferative Wirkung wie Antikrebswirkung aufweisen und sich demgemäß zur Verwendung bei Methoden zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers eignen. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Pyrimidinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Verwendung bei der Hervorrufung einer antiproliferativen Wirkung bei einem Warmblüter wie z. B. dem Menschen.
Bei vielen der derzeitigen Behandlungsschemata für Krebs kommen Verbindungen zum Einsatz, die die DNA- Synthese inhibieren. Derartige Verbindungen sind zwar generell zelltoxisch, jedoch kann sich ihre toxische Wirkung auf die schnellteilenden Tumorzellen als vorteilhaft erweisen. Alternative Ansätze für Antikrebsmittel, die ihre Wirkung nicht über die Inhibierung der DNA-Synthese, sondern über einen anderen Mechanismus entfalten, weisen potentiell erhöhte Wirkselektivität auf.
In den letzten Jahren wurde entdeckt, daß eine Zelle dadurch kanzerös werden kann, daß ein Teil ihrer DNA in ein Onkogen transformiert wird, d. h. ein Gen, das bei Aktivierung zur Bildung von malignen Tumorzellen führt (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Einige solcher Onkogene führen zur Produktion von Peptiden, die Rezeptoren für Wachstumsfaktoren darstellen. Der Komplex aus Wachstumsfaktor und Rezeptor führt anschließend zu einem Anstieg der Zellproliferation. So ist beispielsweise bekannt, daß einige Onkogene Tyrosinkinase-Enzyme kodieren und bestimmte Wachstumsfaktor-Rezeptoren auch Tyrosinkinase-Enzyme sind (Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem. 1989, Kap. 13).
Rezeptortyrosinkinasen sind bei der Übertragung von biochemischen Signalen, die die Zellvermehrung auslösen, von Bedeutung. Es handelt sich dabei um große, die Zellmembran durchspannende Enzyme mit einer extrazellulären Bindungsdomäne für Wachstumsfaktoren wie dem epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) und einem intrazellulären Teil, der als Kinase zur Phosphorylierung von Tyrosin-Aminosäuren in Proteinen fungiert und somit die Zellproliferation beeinflußt. Es sind verschiedene Klassen von Rezeptortyrosinkinasen bekannt (Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73), die auf den Familien von Wachstumsfaktoren, die an verschiedene Rezeptortyrosinkinasen binden, basieren. Die Klassifizierung beinhaltet Klasse-I- Rezeptortyrosinkinasen, die die EGF-Familie der Rezeptortyrosinkinasen wie z. B. die EGF-, NEU-, erbB-, Xmrk-, DER- und let23-Rezeptoren umfassen, Klasse-II- Rezeptortyrosinkinasen, die die Insulin-Familie der Rezeptortyrosinkinasen wie z. B. die Insulin-, IGFI- und IRR-Rezeptoren (IRR = Insulin-Related Receptor) umfassen, und Klasse-III-Rezeptortyrosinkinasen, die die PDGF-Familie (PDGF = Platelet-Derived Growth Factor) der Rezeptortyrosinkinasen wie z. B. die PDGFα-, PDGFβ- und CSF1-Rezeptoren (CSF1 = Colony Stimulating Factor 1) umfassen. Klasse-I-Kinasen wie die EGF- Familie der Rezeptortyrosinkinasen kommen bekanntlich häufig in geläufigen Krebserkrankungen des Menschen wie z. B. Brustkrebs (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21), Plattenepithelbronchialkarzinom (Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347), Blasenkrebs (Neal et al., Lancet, 1985, 366), Speiseröhrenkrebs (Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142), Gastrointestinalkrebserkrankungen wie Kolon-, Rektum- und Magenkarzinom (Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149), Leukämie (Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035) und Eierstock-, Lungen- oder Pankreaskrebs (europäisches Patent Nr. 0400586), vor. Es ist zu erwarten, daß bei der Prüfung weiterer Humantumorgewebe auf die EGF-Familie der Rezeptortyrosinkinasen deren weite Verbreitung in weiteren Krebserkrankungen wie Schilddrüsen- und Gebärmutterkrebs bestätigt werden wird. Es ist auch bekannt, daß EGF-Typ-Tyrosinkinaseaktivität in normalen Zellen nur selten, in malignen Zellen jedoch häufiger festgestellt werden kann (Hunter, Cell, 1987, 50, 823). Wie es kürzlich gezeigt wurde (W J Gullick, Brit. Med. Bull., 1991, 47, 87), werden EGF-Rezeptoren mit Tyrosinkinaseaktivität in vielen Krebserkrankungen des Menschen wie Hirn-, Plattenepithelbronchial-, Blasen-, Magen-, Brust-, Kopf- und Hals-, Speiseröhren-, gynäkologischen und Schilddrüsentumoren überexprimiert. Weiterhin ist zu erwarten, daß Rezeptortyrosinkinasen bei anderen Zellproliferationserkrankungen wie z. B. Psoriasis eine wichtige Rolle spielen.
Demgemäß hat man erkannt, daß ein Inhibitor von Rezeptortyrosinkinasen sich als selektiver Inhibitor des Wachstums von Säugetierkrebszellen eignen sollte (Yaish et al., Science, 1988, 242, 933). Gestützt wird diese Ansicht durch den Nachweis, daß Erbstatin, ein EGF-Rezeptortyrosinkinase-Inhibitor, bei athymischen Nacktmäusen das Wachstum eines transplantierten humanen Mammakarzinoms, das EGF-Rezeptortyrosinkinase exprimiert, spezifisch vermindert, aber auf das Wachstum eines anderen Karzinoms, das keine EGF-Rezeptortyrosinkinase exprimiert, keinen Einfluß hat (Toi et al., Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1990, 26, 722). Verschiedene Styrolderivate sollen tyrosinkinaseinhibierende Eigenschaften aufweisen (europäische Patentanmeldungen 0211363, 0304493 und 0322738) und zur Verwendung als Antitumormittel geeignet sein. Die in- vivo-Inhibitionswirkung von zwei derartigen Styrolderivaten, bei denen es sich um EGF-Rezeptortyrosinkinase- Inhibitoren handelt, wurde anhand des Wachstums von humanem Plattenepithelzellenkarzinom in Nacktmäusen nachgewiesen (Yoneda et al., Cancer Research, 1991, 51, 4430). Nach diesen Befunden sollten sich also Klasse-I- Rezeptortyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung einer Vielzahl von Krebserkrankungen des Menschen eignen. Verschiedene bekannte Tyrosinkinaseinhibitoren sind einer vor kurzem erschienenen Übersicht von T R Burke Jr. (Drugs of the Future, 1992, 17, 119) zu entnehmen.
Aus der europäischen Patentanmeldung Nr. 0564409 ist weiterhin bekannt, daß bestimmte 2-Anilinopyrimidinderivate selektive Inhibitoren von Proteinkinasen wie z. B. Proteinkinase C sind, die als Inhibitoren von anderen Kinasen wie PDGF-Rezeptortyrosinkinase wenigstens um einen Faktor von 100 weniger wirksam sind. Es wird behauptet, daß sich die Verbindungen zur Behandlung von Atherosklerose, Thrombose und zur Behandlung von Tumoren eignen.
Weiterhin ist aus der Patentanmeldung WO 92/20642 bekannt, daß bestimmte Aryl- und Heteroarylverbindungen EGF- und/oder PDGF-Rezeptortyrosinkinase inhibieren. Zwar werden bestimmte Pyrimidinderivate offenbart, es findet sich aber kein spezifischer Hinweis auf 4,6- Dianilinopyrimidinderivate.
Weiterhin ist aus den europäischen Patentanmeldungen Nrn. 0520722 und 0566226 bekannt, daß sich gewisse 4- Anilinochinazolinderivate als Inhibitoren von Rezeptortyrosinkinase eignen.
Aus den europäischen Patentanmeldungen Nrn. 0139613 und 0248349 ist weiterhin bekannt, daß bestimmte Pyrimidinderivate einschließlich bestimmter 4-(2- Nitroanilino)pyrimidinderivate und bestimmter 2-Alkyl- 4-(2-nitroanilino)pyrimidinderivate als Mikrobizide oder Pestizide, insbesondere als Fungizide, zur Verwendung in der Landwirtschaft eignen.
Darüber hinaus ist in der Patentanmeldung WO 94/02470 offenbart, daß sich gewisse substituierte Pyrimidinverbindungen einschließlich 4,6-Di-(3'-trifluormethylanilino)pyrimidin als Pestizide eignen.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte 4,6- Dianilinopyrimidinderivate antiproliferative Eigenschaften aufweisen, von denen angenommen wird, daß sie auf ihrer Klasse-I-Rezeptortyrosinkinase-hemmenden Wirkung beruhen.
Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung Pyrimidinderivate der Formel I
wobei m für 1, 2 oder 3 steht;
R¹ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, Nitro, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbamoyl, Ureido, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl, (1-4C)Alkoxycarbonyl, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-3C)Alkylendioxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl, Hydroxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(1-4C)alkyl, Halogen-(1-4C)alkyl, (2-4C)Alkanoyloxy-(1-4C)alkyl, Carboxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkyl, Carbamoyl-(1-4C)alkyl, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkyl, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkyl, Amino-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylamino-(1-4C)alkyl, Di-[(1-4C)alkyl]amino-(1-4C)alkyl, Cyano-(1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy, Halogen-(1-4C)alkoxy, (2-4C)Alkanoyloxy-(2-4C)alkoxy, Carboxy-(1-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkoxy, Cyano-(1-4C)alkoxy, Carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkoxy, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N,N-Di-[hydroxy-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, Amino-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkoxy, Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy, N,N-Di-[hydroxy-(2-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]-N-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy, Amino-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy, N-[(1-4C)Alkyl]amino-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy, N,N-Di-[hydroxy-(2-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]-N-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy, Amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy, N-[(1-4C)Alkyl]amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy, N,N-Di-[hydroxy-(2-4C)alkyl]amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]-N-[(1-4C)alkyl]amino-hydroxy- (2-4C)alkoxy, Amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy, N-[(1-4C)Alkyl]amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy- (2-4C)alkoxy, N,N-Di-[hydroxy-(2-4C)alkyl]amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy- (2-4C)alkoxy, Di-hydroxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-hydroxy-(2-4C)alkoxy, Hydroxy-(2-4C)alkoxy-hydroxy-(2-4C)alkoxy, Di-hydroxy-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-hydroxy-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy, Hydroxy-(2-4C)alkoxy-hydroxy-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy, N-[Amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-[N-{(1-4C)Alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-[N,N-Di-{(1-4C)alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl- (1-4C)alkoxy, N-[N-{Hydroxy-(2-4C)alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl- (1-4C)alkoxy, N-[N-{Hydroxy-(2-4C)alkyl}-N-{(1-4C)alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-[Di-{hydroxy-(2-4C)alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl- (1-4C)alkoxy, N-[Amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy, N-[N-{(1-4C)Alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy, N-[N,N-Di-{(1-4C)alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl- (1-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy, N-[N-{Hydroxy-(2-4C)alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl- (1-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy, N-[N-{Hydroxy-(2-4C)alkyl}-N-{(1-4C)alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy, N-[N,N-Di-{hydroxy-(2-4C)alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy, (2-4C)Alkanoyloxy, (2-4C)Alkanoylamino, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]amino, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]-N-[(1-4C)alkyl]amino oder (1-4C)Alkylsulfonylamino steht;
n für 1, 2 oder 3 steht; und
R² jeweils unabhängig für Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Nitro, Cyano, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl, (2-4C)Alkanoylamino, (2-4C)Alkanoyl oder (1-3C)Alkylendioxy steht;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; mit Ausnahme von 4,6-Di-(3'-trifluormethylanilino)pyrimidin, bereit.
In dieser Patentschrift umfaßt der Ausdruck "Alkyl" sowohl geradkettige wie auch verzweigte Alkylgruppen, Verweise auf individuelle Alkylgruppen wie z. B. "Propyl" sind jedoch spezifisch für die geradkettige Version. Eine entsprechende Übereinkunft trifft auch auf andere generische Ausdrücke zu.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Pyrimidinderivat der Formel I bereitgestellt, wobei m für 1, 2 oder 3 steht;
R¹ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, Nibo, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbamoyl, Ureido, N- (1-4C)Alkylcarbamoyl, N,N,-Di-[(1-4C)Alkyl]carbamoyl, (1-4C)Älkoxycarbonyl, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-3C)Alkylendioxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio, (1- 4C)Alkylsulfinyl, (1-4C) Alkylsulfonyl, Hydroxy-(1- 4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(1-4C)alkyl, Halogen-(1-4C)alkyl, (2-4C)Alkanoyloxy-(1-4C)alkyl, Carboxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxycarbonyl-(1-4C)alkyl, carbamoyl-(1-4C)alkyl, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(-(1- 4C)alkyl, N, N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkyl, Amino-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylamino-(1-4C)alkyl, Di-[(1-4C)alkyl]amino-(1-4C)alkyl, Cyano-(1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy, Halogen-(1-4C)alkoxy, (2-4C) Alkanoyloxy-(2-4C)alkoxy, Carboxy-(1-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkoxy, Cyano-(1-4C)alkoxy, Carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkoxy, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, Amino- (2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkoxy, Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy, (2-4C)Alkanoyloxy (2-4C)Alkanoylamino, oder (1-4C)alkylsulfonylamino steht;
n für 1, 2 oder 3 steht; und
R² jeweils unabhängig für Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Nitro, Cyano, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl, (2-4C)Alkanoylamino, (2-4C)Alkanoyl oder (1-3C)Alkylendioxy steht;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; mit Ausnahme von 4,6-Di-(3'-trifluormethylanilino)pyrimidin.
Die Pyrimidinderivate der Formel I sind in 2- und 5- Stellung unsubstituiert.
Es versteht sich weiterhin, daß bestimmte Pyrimidinderivate der Formel I nicht nur in unsolvatisierter Form sondern auch solvatisiert, beispielsweise hydratisiert, vorliegen können. Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle diese solvatisierten Formen mit Antikrebswirkung umfaßt.
Geeignete Werte für die oben angesprochenen generischen Reste sind unten aufgeführt.
Steht R¹ oder R² für Halogen, so sind beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Iod geeignete Werte; steht es für (1-4C)Alkyl, so sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl geeignete Werte; steht es für (1-4C)Alkoxy, so sind beispielsweise Methoxy, Ethoxy. Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy geeignete Werte; steht es für (1-4C)Alkylamino, so sind beispielsweise Methylamino, Ethylamino oder Propylamino geeignete Werte; steht es für Di-[(1-4C)alkyl]amino, so sind beispielsweise Dimethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, Diethylamino, N- Methyl-N-propylamino oder Dipropylamino geeignete Werte; steht es für (1-4C)Alkylthio, so sind beispielsweise Methylthio, Ethylthio oder Propylthio geeignete Werte; steht es für (1-4C)Alkylsulfinyl, so sind beispielsweise Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl oder Propylsulfinyl geeignete Werte; steht es für (1- 4C)Alkylsulfonyl, so sind beispielsweise Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl oder Propylsulfonyl geeignete Werte; steht es für (2-4C)Alkanoylamino, so sind beispielsweise Acetamido, Propionamido oder Butyramido geeignete Werte; und steht es für (1- 3C)Alkylendioxy, so sind beispielsweise Methylendioxy, Ethylendioxy oder Propylendioxy geeignete Werte.
Geeignete Werte für die einzelnen R¹-Substituenten, die vorhanden sein können, sind beispielsweise:
für (1-4)Alkoxycarbonyl: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl;
für N-(1-4C)Alkylcarbamoyl: N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl und N-Propylcarbamoyl;
für N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl: N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Ethyl-N-methylcarbamoyl und N,N-Diethylcarbamoyl;
für Halogen-(1-4C)alkyl: Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl und 2-Bromethyl;
für Hydroxy-(1-4C)alkyl: Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl und 3-Hydroxypropyl;
für (2-4C)Alkanoyloxy-(1-4C)alkyl: Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, 2-Acetoxyethyl und 3-Acetoxypropyl;
für (1-4C)Alkoxy-(1-4C)alkyl: Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 1-Methoxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl und 3-Methoxypropyl;
für Carboxy-(1-4C)alkyl: Carboxymethyl, 1-Carboxyethyl, 2-Carboxyethyl und 3-Carboxypropyl;
für (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkyl: Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, tert.-Butoxycarbonylmethyl, 1-Methoxycarbonylethyl, 1-Ethoxycarbonylethyl, 2-Methoxycarbonylethyl, 2-Ethoxycarbonylethyl, 3-Methoxycarbonylpropyl und 3-Ethoxycarbonylpropyl;
für Carbamoyl-(1-4C)alkyl: Carbamoylmethyl, 1-Carbamoylethyl, 2-Carbamoylethyl und 3-Carbamoylpropyl;
für N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkyl: N-Methylcarbamoylmethyl, N-Ethylcarbamoylmethyl, N-Propylcarbamoylmethyl, 1-(N-Methylcarbamoyl)ethyl, 1-(N-Ethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-Methylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-Ethylcarbamoyl)ethyl und 3-(N-Methylcarbamoyl)propyl;
für N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkyl: N,N-Dimethylcarbamoylmethyl, N-Ethyl-N-methylcarbamoylmethyl, N,N-Diethylcarbamoylmethyl, 1-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethyl, 1-(N,N-Diethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N,N-Diethylcarbamoyl)ethyl und 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)propyl;
für Amino-(1-4C)alkyl: Aminomethyl, 1-Aminoethyl, 2-Aminoethyl und 3-Aminopropyl;
für (1-4C)Alkylamino-(1-4C)alkyl: Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, 1-Methylaminoethyl, 2-Methylaminoethyl, 2-Ethylaminoethyl und 3-Methylaminopropyl;
für Di-[(1-4C)alkyl]amino-(1-4)alkyl: Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 1-Dimethylaminoethyl, 2-Dimethylaminoethyl und 3-Dimethylaminopropyl;
für Cyano-(1-4C)alkyl: Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl und 3-Cyanopropyl;
für Halogen-(1-4C)alkoxy: Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2-Fluorethoxy, 2-Chlorethoxy, 2-Bromethoxy, 3-Fluorpropoxy und 3-Chlorpropoxy;
für Hydroxy-(2-4C)alkoxy: 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy und 4-Hydroxybutoxy;
für (2-4C)Alkanoyloxy-(2-4C)alkoxy: 2-Acetoxyethoxy, 2-Propionyloxyethoxy, 2-Butyryloxyethoxy und 3-Acetoxypropoxy;
für (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy: 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy und 4-Methoxybutoxy;
für Carboxy-(1-4C)alkoxy: Carboxymethoxy, 1-Carboxyethoxy, 2-Carboxyethoxy und 3-Carboxypropoxy;
für (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkoxy: Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, 1-Methoxycarbonylethoxy, 2-Methoxycarbonylethoxy, 2-Ethoxycarbonylethoxy und 3-Methoxycarbonylpropoxy;
für Cyano-(1-4C)alkoxy: Cyanomethoxy, 1-Cyanoethoxy, 2-Cyanoethoxy und 3-Cyanopropoxy;
für Carbamoyl-(1-4C)alkoxy: Carbamoylmethoxy, 1-Carbamoylethoxy, 2-Carbamoylethoxy und 3-Carbamoylpropoxy;
für N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkoxy: N-Methylcarbamoylmethoxy, N-Ethylcarbamoylmethoxy, 2-(N-Methylcarbamoyl)ethoxy, 2-(N-Ethylcarbamoyl)ethoxy und 3-(N-Methylcarbamoyl)propoxy;
für N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy: N,N-Dimethylcarbamoylmethoxy, N-Ethyl-N-methylcarbamoylmethoxy, N,N-Diethyl-carbamoylmethoxy, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethoxy, 2-(N,N-Diethylcarbamoyl)ethoxy und 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)propoxy;
für N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy: N-(2-Hydroxyethyl)carbamoylmethoxy, 2-[N-(2-Hydroxyethyl)carbamoyl]ethoxy und 3-[N-(3-Hydroxypropyl)carbamoyl]propoxy;
für N,N-Di-[hydroxy-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy: N,N-Di-[2-hydroxyethyl]carbamoylmethoxy und 2-[N,N-Di-(2-hydroxyethyl)carbamoyl]ethoxy;-
für Amino-(2-4C)alkoxy: 2-Aminoethoxy und 3-Aminopropoxy;
für (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkoxy: 2-(Methylamino)ethoxy, 2-(Ethylamino)ethoxy, 2-(Propylamino)ethoxy, 3-(Methylamino)propoxy und 3-(Ethylamino)propoxy;
für Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy: 2-(Dimethylamino)ethoxy, 2-(N-Ethyl-N-ethyl-amino)ethoxy, 2-(Diethylamino)ethoxy, 2-(Dipropylamino)ethoxy, 3-(Dimethylamino)propoxy und 3-(Diethylamino)propoxy;
für N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy: 2-(2-Hydroxyethylamino)ethoxy, 3-(2-Hydroxyethylamino)propoxy und 2-(3-Hydroxypropylamino)ethoxy;
für N,N-Di-[hydroxy-(2-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy: 2-[N,N-Di-(2-hydroxyethyl)amino]ethoxy, 3-[N,N-Di-(2-hydroxy-ethyl)amino]propoxy und 2-[N,N-Di-(3-hydroxy-propyl)amino]ethoxy;
für N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]-N-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy: 2-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylamino]ethoxy, 2-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-ethylamino]ethoxy und 3-[N-(3-Hydroxypropyl)-N-ethylamino]propoxy;
für Amino-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy: 2-[2-Aminoethoxy]ethoxy und 2-[3-Amihopropoxy]ethoxy;-
für N-[(1-4C)Alkyl]amino-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy: 2-(2-Methylaminoethoxy)ethoxy, 2-(3-Methylaminopropoxy)ethoxy und 2-(2-Ethylaminoethoxy)ethoxy;
für N,N-Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy: 2-(2-Dimethylamino ethoxy)ethoxy, 2-(3-Dimethylaminopropoxy)ethoxy und 2-(2-Diethylaminoethoxy)ethoxy;
für N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy: 2-[2-(2-Hydroxyethylamino)ethoxy]ethoxy, 2-[3-(2-Hydroxyethylamino)propoxy]ethoxy und 3-[2-(3-Hydroxypropylamino)ethoxy]propoxy;
für N,N-Di-[hydroxy-(2-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy: 2-[2-Di-(2-hydroxyethyl)aminoethoxy]ethoxy, 3-[2-Di-(2-hydroxy-ethyl)aminoethoxy]propoxy, 2-[2-Di-(3-hydroxypropyl)amaminoethoxy]ethoxy und 2-[3-Di-(2-hydroxyethyl)aminopropoxy]ethoxy;
für N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]-N-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy: 2-[2-{N-(2-Hydroxyethyl)-N-methyl-amino}ethoxy]ethoxy, 2-[2-{N-(3-Hydroxypropyl)-N-methylamino}ethoxy]ethoxy und 2-[3-{N-(2-Hydroxyethyl)-N-ethylamino}propoxy]ethoxy;
für Amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy: 2-Amino-2-hydroxyethoxy, 3-Amino-2-hydroxypropoxy und 3-Amino-3-hydroxypropoxy;
für N-[(1-4C)Alkyl]amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy: 3-Methylamino-2-hydroxypropoxy und 4-Methylamino-3- hydroxybutoxy;
für N,N-Di-[(1-4C)alkyl]amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy: 3-Dimethylamino-2- hydroxypropoxy und 4-Dimethylamino-3-hydroxybutoxy;
für N-[Hydroxy-(2-4C)akyl]amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy: 3-(2-Hydroxyethyl)amino-2-hydroxypropoxy und (2-4C)alkoxy: 4-(2-Hydroxyethyl)amino-3-hydroxybutoxy;
für N,N-Di-[hydroxy-(2-4C)alkyl]amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy: 3-[Di-(2-hydroxyethyl)amino]-2-hydroxypropoxy und 4-[Di-(2-hydroxyethyl)amino]-3-hydroxy-butoxy;-
für N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]-N-[(1-4C)alkyl]amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy: 3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylamino]-2-hydroxypropoxy und 4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylamino]-3-hydroxybutoxy;
für Amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy: 3-Amino-2-(2-hydroxyethoxy)propoxy und 4-Amino-3-(2-hydroxyethoxy)butoxy;
für N-[(1-4C)Alkyl]amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy: 3-Methylamino-2-(2- hydroxyethoxy)propoxy, 3-Ethylamino-2-(2-hydroxyethoxy)propoxy and 4-Methylamino-3-(2-hydroxyethoxy)butoxy;
für N,N-Di-[(1-4C)alkyl]amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy: 3-Diethylamino-2-(2-hydroxyethoxy)propoxy und 4-Dimethylamino-3-(2- hydroxyethoxy)butoxy;
für N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy: 3-(2-Hydroxyethyl)amino-2-(2-hydroxyethoxy)propoxy und 4-(2-Hydroxyethyl)amino-3-(2-hydroxyethoxy)butoxy;
für N,N-Di-[hydroxy-(2-4C)alkyl]amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy: 3-[Di-(2-hydroxyethyl)amino]-2-(2-hydroxyethoxy)propoxy und 4-[Di-(2-hydroxyethyl)amino]-3-(2-hydroxyethoxy)butoxy;
für Di-hydroxy-(2-4C)alkoxy: 2,3-Dihydroxypropoxy und 3,4-Dihydroxybutoxy;
für (1-4C)Alkoxy-hydroxy-(2-4C)alkoxy: 3-Methoxy-2-hydroxypropoxy und 4-Methoxy-3-hydroxybutoxy;
für Hydroxy-(2-4C)alkoxy-hydroxy-(2-4C)alkoxy: 3-(2-Hydroxyethoxy)-2-hydroxypropoxy und 4-(2-Hydroxyethoxy)-3-hydroxybutoxy;
für Di-hydroxy-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy: 3-(2,3-Dihydroxypropoxy)propoxy und 4-(2,3-Dihydroxypropoxy)butoxy;
für (1-4C)Alkoxy-hydroxy-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy; 3-Methoxy-2-(2-hydroxy- ethoxy)propoxy und 4-Methoxy-3-(2-hydroxy-ethoxy)butoxy;
für Hydroxy-(2-4C)alkoxy-hydroxy-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy: 3-(2-Hydroxyethoxy)-2-(2-hydroxyethoxy)propoxy und 4-(2-Hydroxyethoxy)-3-(2-hydroxyethoxy)butoxy;
für N-[Amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy: N-(Aminoethyl)carbamoylmethoxy und 2-[N-(2-Aminoethyl)carbamoyl]ethoxy;
für N,[N-{(1-4C)Alkyl}-amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy: N-(2-Methylaminoethyl)carbamoylmethoxy und 2-[N-(2-Methylaminoethyl)carbamoyl]ethoxy;
für N,[N,N-Di-{(1-4C)alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alköxy: N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoylmethoxy, 2-[N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl]ethoxy;
für N-[N-{Hydroxy-(2-4C)alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy: N-[2-(2-Hydroxyethyl)aminoethyl]carbamoylmethoxy, 2-[N-{2-(2-Hydroxyethyl)aminoethyl}-carbamoyl]ethoxy;
für N-[N-{Hydroxy-(2-4C)alkyl}-N-{(1-4C)alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy: N-[2-{N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylamino}ethyl]carbamoylmethoxy und 2-(N-[2-{N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylamino}-ethyl]carbamoyl)ethoxy;
für N-[Di-{hydroxy-(2-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy: N-[2-{Di-(2-hydroxyethyl)amino}ethyl]carbamoylmethoxy und 2-{N-[2-Di-(2-hydroxyethyl)aminoethyl]carbamoyl}ethoxy;
für N-[Amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy: 2-[N-(2-Aminoethyl)carbamoylmethoxy]ethoxy und 2-[N-(3-Aminopropyl)carbamoylmethoxy]ethoxy;
für N-[N-{(1-4C)Alkyl}-amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy: 2-[N-(2-Methylaminoethyl)carbamoylmethoxy]ethoxy und 3-[N-(2-Methyl-aminoethyl)carbamoyl-methoxy]propoxy;
für N-[N,N-Di-{(1-4C)alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy: 2-[N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoylmethoxy]ethoxy und 3-[N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoylmethoxy]propoxy;
für N-[N-{Hydroxy-(2-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy: 2-[N-{2-(2-Hydroxyethyl)aminoethyl}-carbamoylmethoxy]ethoxy und 3-[N-{2-(2-Hydroxyethyl)aminoethyl}-carbamoylmethoxy]-propoxy;
für N-[N-{Hydroxy-(2-4C)alkyl}-N-{(1-4C)alkyl}-amino-(2-4C)alky1]carbamoyl-(1-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy: 2-(N-[2-{N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylamino}-ethyl]carbamoylmethoxy)ethoxy und 3-(N-[2-{N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylamino}ethyl]carbamoyl-methoxy)propoxy;
für N-[N,N-Di-{hydroxy-(2-4C)alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy: 2-(N-[2-{Di-(2-hydroxyethyl)amino}ethyl]carbamoylmethoxy)ethoxy und 3-(N-[2-{Di-(2-hydroxyethyl)amino}ethyl]carbamoylmethoxy)propoxy;
für (2-4C)Alkanoyloxy: Acetoxy, Propionyloxy und Butyryloxy;
für N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]amino: N-(2-Hydroxyethyl)amino und N-(3-Hydroxypropyl)amino;
für N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]-N-[(1-4C)alkyl]amino: N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylamino und N-(3-Hydroxypropyl)-N-ethylamino;
für (1-4C)Alkylsulfonylamino: Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino und Propylsulfonylamino.
Steht R¹ oder R² für (1-3C)Alkylendioxy, so nehmen die Sauerstoffatome dieser Gruppen jeweils die dem Anilinring benachbarten Positionen ein.
Steht R² für (2-4C)Alkanoyl, so sind geeignete Werte beispielsweise Acetyl, Propionyl oder Butyryl.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Pyrimidinderivate sind beispielsweise Säureadditionssalze von ausreichend basischen erfindungsgemäßen Pyrimidinderivaten, zum Beispiel Säureadditionssalze mit beispielsweise einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure oder Maleinsäure. Darüber hinaus sind geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze von ausreichend sauren erfindungsgemäßen Pyrimidinderivaten Alkalisalze, beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, beispielsweise Calcium- oder Magnesiumsalze, Ammoniumsalze oder Salze mit organischen Basen, die physiologisch verträgliche Kationen liefern, beispielsweise Salze mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris(2-hydroxyethyl)amin.
Besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise Pyrimidinderivate der Formel I oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, in denen:
(a) m für 1 oder 2 steht und R¹ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, Halogen, Cyano, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-3C)Alkylendioxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, Hydroxy- (2-4C)alkoxy oder (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy steht; und n und R² eine der oben definierten Bedeutungen haben oder sich in diesem Abschnitt auf bestimmte neue erfindungsgemäße Verbindungen beziehen.
(b) m für 1, 2 oder 3 steht und R¹ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkoxycarbonyl, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-3C)Alkylendioxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio, Halogen-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy- (1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylamino-(1-4C)alkyl, Di- [(1-4C)alkyl]amino-(1-4C)alkyl, Cyano-(1-4C)alkyl, Halogen-(1-4C)alkoxy, Hydroxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl- (1-4C)alkoxy, Cyano-(1-4C)alkoxy, Carbamoyl- (1-4C)alkoxy, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkoxy, N,N- Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkoxy, Di-[(1-4C)alkyl]amino- (2-4C)alkoxy oder (2-4C)Alkanoylamino steht; und n und R² eine der oben definierten Bedeutungen haben oder sich in diesem Abschnitt auf bestimmte neue erfindungsgemäße Verbindungen beziehen; mit Ausnahme von 4,6-Di-(3'-Trifluormethylanilino)pyrimidin;
(c) m für 1, 2 oder 3 steht und R¹ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkoxycarbonyl, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-3C)Alkylendioxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkylamino, (1-4C)Alkylthio, Halogen-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy- (1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylamino-(1-4C)alkyl, Di- [(1-4C)alkyl]amino-(1-4C)alkyl, Cyano-(1-4C)alkyl, Halogen-(1-4C)alkoxy, Hydroxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl- (1-4C)alkoxy, Cyano-(1-4C)alkoxy, Carbamoyl- (1-4C)alkoxy, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkoxy, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-[Hydroxy- (2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N,N-Di-[hydroxy- (2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, (1-4C)Alkylamino- (2-4C)alkoxy, Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy, (2-4C)Alkanoylamino, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]amino, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]-N-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylamino-hydroxy-(2-4C)alkoxy, Di-[(1-4C)alkyl]amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy, N-[Amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N,[N-{(1-4C)Alkyl]amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl- (1-4C)alkoxy oder N,[N,N-Di-{(1-4C)alkyl}amino- (2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy steht; und n und R² eine der oben definierten Bedeutungen haben oder sich in diesem Abschnitt auf bestimmte neue erfindungsgemäße Verbindungen beziehen; mit Ausnahme von 4,6-Di-(3'- trifluormethylanilino)pyrimidin;
(d) m für 1 oder 2 steht und R¹ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkoxycarbonyl, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-3C)Alkylendioxy, (1-4C)Alkylamino, Di- [(1-4C)alkyl]amino, Halogen-(1-4C)alkyl, Cyano- (1-4C)alkyl, Halogen-(1-4C)alkoxy, Hydroxy- (2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy, Cyano- (1-4C)alkoxy, Carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkoxy, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N,N-Di-[hydroxy-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkoxy, Di-[(1-4C)alkyl]amino- (2-4C)alkoxy, (2-4C)Alkanoylamino, N-[Hydroxy- (2-4C)alkyl]amino, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]-N- [(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylamino-hydroxy-(2-4C)alkoxy, Di-[(1-4C)alkyl]amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy, N-[Amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N,[N-{(1-4C)Alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy oder
N-[N,N-Di-{(1-4C)alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl- (1-4C)alkoxy steht; und n und R² eine der oben definierten Bedeutungen haben oder sich in diesem Abschnitt auf bestimmte neue erfindungsgemäße Verbindungen beziehen; mit Ausnahme von 4,6-Di-(3'-trifluormethylanilino)pyrimidin;
(e) m für 1, 2 oder 3 steht und R¹ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkoxycarbonyl, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-3C)Alkylendioxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio, Halogen-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylamino-(1-4C)alkyl, Di-[(1-4C)alkyl]amino-(1- 4C)alkyl, Cyano-(1-4C)alkyl, Halogen-(1-4C)alkoxy, Hydroxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkoxy, Cyano-(1-4C)alkoxy, Carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkoxy, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N,N,Di-[hydroxy-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkoxy, Di-[(1-4C)alkyl]amino- (2-4C)alkoxy, (2-4C)Alkanoylamino, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]amino, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]-N-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylamino-hydroxy-(2-4C)alkoxy, Di-[(1-4C)alkyl]amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy, N-[Amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-[N-{(1-4C)Alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy oder
N-[N,N-Di-{(1-4C)alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl- (1-4C)alkoxy steht;
n für 1, 2 oder 3 steht und
R² jeweils unabhängig für Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Nitro, Cyano, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino, Di- [(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio oder (2-4C)Alkanoylamino steht; mit Ausnahme von 4,6-Di-(3'- trifluormethylanilino)pyrimidin;
(f) m für 1 oder 2 steht und R¹ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkoxycarbonyl, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-3C)Alkylendioxy, (1-4C)Alkylamino, Di- [(1-4C)alkyl]amino, Halogen-(1-4C)alkyl, Cyano-(1-4C)alkyl, Halogen-(1-4C)alkoxy, Hydroxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy, Cyano-(1-4C)alkoxy, Carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkoxy, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N,N-Di-[hydroxy-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkoxy, Di-[(1-4C)alkyl]amino- (2-4C)alkoxy, (2-4C)Alkanoylamino, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]amino, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]-N-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylamino-hydroxy-(2-4C)alkoxy, Di-[(1-4C)alkyl]amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy, N-[Amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N,[N-{(1-4C)Alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl- (1-4C)alkoxy oder N,[N,N-Di-{(1-4C)alkyl}amino- (2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy steht;
n für 1, 2 oder 3 steht und
R² jeweils unabhängig für Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Nitro, Cyano, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio oder (2-4C)Alkanoylamino steht; mit Ausnahme von 4,6-Di-(3'- trifluormethylanilino)pyrimidin;
(g) m für 1 oder 2 steht und R¹ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkoxycarbonyl, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-3C)Alkylendioxy, (1-4C)Alkylamino, Di- [(1-4C)alkyl]amino, Halogen-(1-4C)alkyl, Cyano-(1-4C)alkyl, Halogen-(1-4C)alkoxy, Hydroxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy, Carbamoyl-(1-4C)alkoxy oder (2-4C)Alkanoylamino steht; und n und R² eine der oben definierten Bedeutungen haben oder sich in diesem Abschnitt auf bestimmte neue erfindungsgemäße Verbindungen beziehen; mit Ausnahme von 4,6-Di-(3'- trifluormethylanilino)pyrimidin; oder
(h) n für 1 oder 2 steht R² jeweils unabhängig für Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylthio steht; und m und R¹ eine der oben definierten Bedeutungen haben oder sich in diesem Abschnitt auf bestimmte neue erfindungsgemäße Verbindungen beziehen; mit Ausnahme von 4,6-Di-(3'- trifluormethylanilino)pyrimidin.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Pyrimidinderivate der Formel I, in denen m für 1 oder 2 steht und R¹ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylendioxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, Cyanomethoxy, Carbamoylmethoxy, N-Methylcarbamoylmethoxy, N,N-Dimethylcarbamoylmethoxy, 2-(Methylamino)ethoxy, 2-(Ethylamino)ethoxy, 3-(Methylamino)propoxy, 3-(Ethylamino)propoxy, 2-(Dimethylamino)ethoxy, 2-(Diethylamino)ethoxy, 3-(Dimethylamino)propoxy, 3-(Diethylamino)propoxy, Acetamido, N-(2-Hydroxyethyl)carbamoylmethoxy, 2-[N-(2-Hydroxyethyl)carbamoyl]ethoxy, N,N-Di-(2-hydroxyethyl)carbamoylmethoxy, 2-[N,N-Di-(2-hydroxyethyl)carbamoyl]ethoxy, N-(2-Hydroxyethyl)amino, N-(3-Hydroxypropyl)amino, N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylamino, N-(3-Hydroxypropyl)-N-ethylamino, 3-Amino-2-Hydroxypropoxy, 3-Methylamino-2-Hydroxypropoxy, 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy, N-(2-Aminoethyl)carbamoylmethoxy, 2-[N-(2-Aminoethyl)carbamoyl]ethoxy, N-(2-Methylaminoethyl)carbamoylmethoxy, 2-[N-(2-Methylaminoethyl)carbamoyl]ethoxy, N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoylmethoxy oder 2-[N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl]ethoxy steht; und
n für 1 oder 2 steht und R² jeweils unabhängig für Wasserstoff, Hydroxyl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; mit Ausnahme von 4,6-Di-(3'-trifluormethylanilino)pyrimidin.
Weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Pyrimidinderivate der Formel I, in denen m für 1 oder 2 steht und R¹ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylendioxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, Cyanomethoxy, Carbamoylmethoxy, N-Methylcarbamoylmethoxy, N,N-Dimethylcarbamoylmethoxy, 2-(Methylamino)ethoxy, 2-(Ethylamino)ethoxy, 2-(Dimethylamino)ethoxy, 2-(Diethylamino)ethoxy oder Acetamido steht; und
n für 1 oder 2 steht und R² jeweils unabhängig für Wasserstoff, Hydroxyl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon;
mit Ausnahme von 4,6-Di-(3'-trifluormethylanilino)pyrimidin.
Weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Pyrimidinderivate der Formel I, in denen m für 1 oder 2 steht und R¹ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Hydroxyl, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Dimethylamino, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, Cyanomethoxy, Carbamoylmethoxy, N-Methylcarbamoylmethoxy, N,N-Dimethylcarbamoylmethoxy, 2-(Dimethylamino)ethoxy, 3-(Dimethylamino)propoxy, N-(2-Hydroxyethyl)carbamoylmethoxy, N,N-Di-(2-hydroxyethyl)carbamoylmethoxy, N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylamino, 3-Methylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy oder N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoylmethoxy steht; und
n für 1 oder 2 steht und R² jeweils unabhängig für Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methyl oder Ethyl steht;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
Weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Pyrimidinderivate der Formel I, in denen m für 1 oder 2 steht und R¹ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Hydroxyl, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Methylendioxy, 2-Hydroxyethoxy, 2-Methoxyethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, Cyanomethoxy, N-Methylcarbamoylmethoxy oder N,N-Dimethylcarbamoylmethoxy steht; und
n für 1 oder 2 steht und R² jeweils unabhängig für Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methyl oder Ethyl steht;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
Weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Pyrimidinderivate der Formel I, in denen m für 1 steht und R¹ unabhängig für Wasserstoff, Hydroxyl, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Dimethylamino, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, Cyanomethoxy, Carbamoylmethoxy, N-Methylcarbamoylmethoxy, N,N-Dimethylcarbamoylmethoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, N-(2-Hydroxyethyl)carbamoylmethoxy, N,N-Di-(2-hydroxyethyl)carbamoylmethoxy, N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylamino, 3-Methylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy oder N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoylmethoxy steht; und
n für 1 oder 2 steht und R² jeweils unabhängig für Fluor, Chlor oder Methyl steht;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
Weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Pyrimidinderivate der Formel I, in denen m für 1 steht und R¹ für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy, Dimethylamino oder 2-Hydroxyethoxy steht; und n für 1 oder 2 steht und R² jeweils unabhängig für Fluor, Chlor oder Methyl steht; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die folgenden Pyrimidinderivate der Formel I:
4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-(4'-methoxyanilino)pyrimidin,
4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-(4'-dimethylaminoanilino)pyrimidin,
4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-[4'-(2-hydroxyethoxy)anilino]pyrimidin,
4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-(4'-methylanilino)pyrimidin,
4,6-Di-(3'-methylanilino)pyrimidin,
4-[4'-(Carbamoylmethoxy)anilino]-6-(3'-chlor-4'- fluoranilino)pyrimidin,
4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-[4'-(N,N-dimethylcarbamoylmethoxy)anilino]pyrimidin,
4-[4'-(2-Hydroxyethoxy)anilino]-6-(3'-methylanilino)pyrimidin,
4-[4'-(2-Dimethylaminoethoxy)anilino]-6-(3'-methylanilino)pyrimidin,
4-[4'-(3-Dimethylaminopropoxy)anilino]-6-(3'-methylanilino)pyrimidin,
4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-[4'-{N- (2-hydroxyethyl)carbamoylmethoxy}anilino]pyrimidin,
4-[4'-{N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoylmethoxy}- anilino]-6-(3'-methylanilino)pyrimidin oder
4-[4'-(3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy)anilino]-6-(3'- methylanilino)pyrimidin;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
Weitere besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die folgenden Pyrimidinderivate der Formel I:
4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-(4'-methoxyanilino)pyrimidin,
4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-(4'-dimethylaminoanilino)pyrimidin,
4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-(4'-(2-hydroxyethoxy)anilino)pyrimidin,
4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-(4'-methylanilino)pyrimidin oder
4,6-Di-(3'-methylanilino)pyrimidin;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
Pyrimidinderivate der Formel I bzw. deren pharmazeutisch verträgliche Salze lassen sich durch beliebige Verfahren, von denen bekannt ist, daß sie sich zur Darstellung von chemisch verwandten Verbindungen eignen, darstellen. Solche zur Darstellung eines Pyrimidinderivates der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon verwendeten Verfahren werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und sind in den folgenden repräsentativen Beispielen erläutert, wobei, wenn nicht anders angegeben, R¹, m, n und R² eine beliebige der oben für ein Pyrimidinderivat der Formel I definierten Bedeutungen haben. Die erforderlichen Ausgangsmaterialien lassen sich durch Standardverfahren der organischen Chemie erhalten. Die Darstellung solcher Ausgangsmaterialien wird in den beigefügten Beispielen beschrieben. Alternativ dazu lassen sich die benötigten Ausgangsmaterialien durch Vorschriften analog der beschriebenen Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie geläufig sind, erhalten.
(a) Die Umsetzung, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base, eines Pyrimidins der Formel II
wobei Z für eine austauschbare Gruppe steht, mit einem Anilin der Formel III
Eine geeignete austauschbare Gruppe Z ist beispielsweise eine Halogen-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Sulfonyloxygruppe, zum Beispiel eine Chlor-, Brom-, Methoxy-, Phenoxy-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-p-sulfonyloxygruppe.
Eine geeignete Base ist beispielsweise eine organische Aminbase wie zum Beispiel Pyridin, 2,6- Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, oder zum Beispiel ein Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -hydroxid, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
Die Reaktion wird zweckmäßig in Abwesenheit eines geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt. Alternativ dazu kann man die Reaktion zweckmäßig in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, beispielsweise eines Alkanols oder Esters wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Essigsäureethylester, eines halogenierten Lösungsmittels wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, eines Ethers wie z. B. Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, eines aromatischen Lösungsmittels wie z. B. Toluol oder eines dipolaren aprotischen Lösungsmittels wie z. B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid durchführen. Die Reaktion wird zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 250ºC, vorzugsweise im Bereich von 100-200ºC, durchgeführt.
Durch dieses Verfahren läßt sich das Pyrimidinderivat der Formel I in Form der freien Base oder alternativ dazu in Form eines Salzes mit der Säure der Formel H-Z, wobei Z die oben definierte Bedeutung hat, erhalten. Will man die freie Base aus dem Salz erhalten, so kann man das Salz unter Anwendung einer herkömmlichen Vorschrift mit einer wie oben definierten geeigneten Base behandeln.
(b) Die Umsetzung, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer wie oben definierten geeigneten Base, eines Pyrimidins der Formel IV
wobei Z für eine wie oben definierte austauschbare Gruppe steht, mit einem Anilin der Formel V
Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart oder Abwesenheit eines wie oben definierten geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 250ºC, vorzugsweise im Bereich von 100-200ºC, durchgeführt.
(c) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei m und n sowie R¹ und R² jeweils gleich definiert sind, die Umsetzung, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer wie oben definierten geeigneten Base, eines Pyrimidins der Formel VI
wobei Z für eine wie oben definierte austauschbare Gruppe steht, mit einem Anilin der Formel III.
Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart oder Abwesenheit eines wie oben definierten geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 250ºC, vorzugsweise im Bereich von 100-200ºC, durchgeführt.
(d) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei R¹ oder R² für eine (1-4C)Alkylsulfinyl- oder (1-4C)Alkylsulfonylgruppe steht, die Oxidation eines Pyrimidinderivates der Formel I, wobei R¹ oder R² für eine (1-4C)Alkylthiogruppe steht.
Ein geeignetes Oxidationsmittel ist beispielsweise ein beliebiges aus dem Stand der Technik als geeignet für die Oxidation von Thio zu Sulfinyl und/oder Sulfonyl bekanntes Mittel, beispielsweise Wasserstoffperoxid, eine Persäure (wie z. B. 3- Chlorperoxybenzoesäure oder Peroxyessigsäure), ein Alkaliperoxysulfat (wie z. B. Kaliumperoxymonosulfat), Chromtrioxid oder gasförmiger Sauerstoff in Gegenwart von Platin. Die Oxidation wird im allgemeinen unter möglichst schonenden Bedingungen und mit der erforderlichen stöchiometrischen Menge an Oxidationsmittel ausgeführt, um das Risiko einer Überoxidierung und einer Schädigung anderer funktioneller Gruppen zu verringern. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran oder tert.- Butylmethylether und bei einer Temperatur von beispielsweise -25 bis 50ºC, zweckmäßig bei Raumtemperatur oder in der Nähe davon, das heißt im Bereich von 15 bis 35ºC, durchgeführt. Benötigt man eine Verbindung mit einer Sulfinylgruppe, so kann man auch ein milderes Oxidationsmittel verwenden, beispielsweise Natrium- oder Kaliummetaperiodat, zweckmäßig in einem polaren Lösungsmittel wie z. B. Essigsäure oder Ethanol. Es versteht sich, daß man, wenn eine Verbindung der Formel I mit einer (1-4C)Alkylsulfonylgruppe benötigt wird, diese Verbindung sowohl durch Oxidation der entsprechenden (1- 4C)Alkylsulfinylverbindung wie auch der entsprechenden (1-4C)Alkylthioverbindung erhalten kann.
(e) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei R¹ oder R² für Amino steht, die Reduktion eines Pyrimidinderivates der Formel I, wobei R¹ oder R² für Nitro steht.
Die Reduktion läßt sich zweckmäßig nach einer der vielen für eine solche Umwandlung bekannten Vorschriften durchführen. Man kann die Reduktion beispielsweise durch die Hydrierung einer Lösung der Nitroverbindung in einem wie oben definierten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators wie z. B. Palladium oder Platin durchführen. Ein weiteres geeignetes Reduktionsmittel ist beispielsweise ein aktiviertes Metall, wie z. B. aktiviertes Eisen (das durch das Waschen von Eisenpulver mit einer verdünnten Lösung einer Säure wie z. B. Salzsäure erhalten wird). Die Reaktion läßt sich dann durch Erhitzen der Mischung aus Nitroverbindung und aktiviertem Metall in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie z. B. einer Mischung von Wasser und einem Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, auf eine Temperatur im Bereich von beispielsweise 50 bis 150ºC, zweckmäßig bei 70ºC und einer Temperatur um 70ºC, durchführen.
(f) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei R¹ oder R² für (2-4C)Alkanoylamino steht, die Acylierung eines Pyrimidinderivates der Formel I, wobei R¹ oder R² für Amino steht.
Geeignete Acylierungsmittel sind beispielsweise die im Stand der Technik bekannten Mittel zur Acylierung von Amino zu Acylamino, beispielsweise Säurehalogenide, zum Beispiel (2-4C)Alkanoylchloride oder -bromide oder Benzoylchloride oder -bromide, zweckmäßig in Gegenwart einer wie oben definierten geeigneten Base, eines Alkansäureanhydrids oder eines gemischten Anhydrids, beispielsweise eines (2-4C)Alkansäureanhydrids wie z. B. Essigsäureanhydrid oder das durch die Umsetzung einer Alkansäure und eines (2-4C)Alkoxycarbonylhalogenids gebildete gemischte Anhydrid, beispielsweise ein (1-4C)Alkoxycarbonylchlorid, in Gegenwart einer wie oben definierten geeigneten Base. Im allgemeinen wird die Acylierung in einem wie oben definierten geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise -30 bis 120ºC, zweckmäßig bei Raumtemperatur oder in der Nähe davon, durchgeführt.
(g) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei R¹ für (1-4C)Alkoxy oder substituiertes Alkoxy oder R² für (1-4C)Alkoxy steht, die Alkylierung, vorzugsweise in Gegenwart einer wie oben definierten geeigneten Base, eines Pyrimidinderivates der Formel I, wobei R¹ oder R² für Hydroxyl steht.
Geeignete Alkylierungsmittel sind beispielsweise die im Stand der Technik zur Alkylierung von Hydroxyl zu Alkoxy oder substituiertem Alkoxy bekannten Mittel, beispielsweise Alkylhalogenide oder substituierte Alkylhalogenide, zum Beispiel (1-4C)Alkylchloride, -bromide oder -iodide oder substituierte (1-4C)Alkylchloride, -bromide oder -iodide, in Gegenwart einer wie oben definierten geeigneten Base, in einem wie oben definierten geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 140ºC, zweckmäßig bei Raumtemperatur oder in der Nähe davon.
(h) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei R¹ für einen Carboxylsubstituenten oder einen Substituenten, der eine Carboxylgruppe umfaßt, steht, die Hydrolyse eines Pyrimidinderivates der Formel I, wobei R¹ für einen (1-4C)Alkoxycarbonylsubstituenten oder einen Substituenten, der eine (1-4C)Alkoxycarbonylgruppe umfaßt, steht.
Die Hydrolyse läßt sich zweckmäßig beispielsweise unter basischen Bedingungen durchführen.
(i) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei R¹ für einen amino-, oxy- oder cyanosubstituierten (1-4C)Alkylsubstituenten steht, die Umsetzung, vorzugsweise in Gegenwart einer wie oben definierten geeigneten Base, eines Pyrimidinderivates der Formel I, wobei R¹ für einen (1-4C)Alkylsubstituenten steht, der eine wie oben definierte austauschbare Gruppe trägt, mit einem geeigneten Amin, Alkohol oder Cyanid.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem wie oben definierten geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 100ºC, zweckmäßig bei Raumtemperatur oder in der Nähe davon, durchgeführt.
(j) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei R¹ für einen Carbamoylsubstituenten oder einen Substituenten, der eine Carbamoylgruppe oder eine substituierte Carbamoylgruppe enthält, steht, die Umsetzung eines Pyrimidinderivates der Formel I, wobei R¹ für eine Säuregruppe oder ein reaktives Derivat davon oder für einen Substituenten, der eine Säuregruppe oder ein reaktives Derivat davon enthält, steht, mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin.
Geeignete reaktive Säurederivate sind beispielsweise Säurehalogenide, zum Beispiel durch die Reaktion der Säure mit einem anorganischen Säurechlorid, z. B. Thionylchlorid gebildete Säurechloride; gemischte Anhydride, beispielsweise durch Reaktion der Säure mit einen Chlorameisensäureester wie z. B. Chlorameisensäureisobutylester gebildete Anhydride; aktivierte Ester, beispielsweise durch Reaktion der Säure mit einem Phenol wie z. B. Pentafluorphenol, einem Ester wie z. B. Trifluoressigsäurepentafluorphenolester oder einem Alkohol wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol oder N-Hydroxybenzotriazol gebildete Ester; Säureazide, beispielsweise durch Umsetzung der Säure mit einem Azid wie Diphenylphosphorylazid gebildete Azide; Säurecyanide, beispielsweise durch Umsetzung einer Säure mit einem Cyanid wie z. B. Diethylphosphorylcyanid gebildete Cyanide; oder das Produkt der Umsetzung der Säure mit einem Carbodiimid wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid.
Die Reaktion wird zweckmäßig beispielsweise in einem Alkanol-Lösungsmittel wie z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol durchgeführt, zweckmäßigerweise bei der Rückflußtemperatur des Alkanols.
(k) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei R¹ für einen Substituenten mit einer Ethanolamingruppe steht, die Umsetzung eines Pyrimidinderivates der Formel I, wobei R¹ für einen Substituenten mit einer Epoxidgruppe steht, mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin.
Die Reaktion wird zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkanol wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, oder in einer Mischung eines Alkanols und eines wie oben definierten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt. Die Reaktion wird zweckmäßig bei Raumtemperatur oder einer Temperatur um Raumtemperatur durchgeführt.
Wird ein pharmazeutisch verträgliches Salz eines Pyrimidinderivates der Formel I benötigt, beispielsweise ein Säureadditionssalz, so kann man dieses durch Umsetzung der Verbindung beispielsweise mit einer geeigneten Säure unter Anwendung einer herkömmlichen Vorgehensweise erhalten.
Wie bereits oben angegeben, besitzen die in der vorliegenden Erfindung definierten Pyrimidinderivate antiproliferative Wirkung, wie z. B. Antikrebswirkung, die vermutlich auf die Klasse-I-Rezeptortyrosinkinaseinhibitionswirkung der Verbindung zurückzuführen ist. Diese Eigenschaften können beispielsweise nach einer oder mehreren der nachfolgend geschilderten Methoden beurteilt werden:
(a) In-vitro-Assay, bei dem die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung des Enzyms EGF-Rezeptortyrosinkinase bestimmt wird. Rezeptortyrosinkinase wurde aus A-431-Zellen (aus humanem Vulvakarzinom) nach den nachfolgend beschriebenen Methoden, die an die Methoden gemäß Carpenter et al., J. Biol. Chem., 1979, 254, 4884, Cohen et al., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1523 und Braun et al., J. Biol. Chem., 1984, 259, 2051 angelehnt sind, in teilgereinigter Form erhalten.
A-431-Zellen wurden unter Verwendung von Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) mit 5% fötalem Kalbsserum (FCS) bis zur Konfluenz gezüchtet. Die so erhaltenen Zellen wurden in hypotonischem Borat/EDTA-Puffer bei pH 10,1 homogenisiert. Das Homogenisat wurde bei 0-4ºC 10 Minuten lang bei 400 g zentrifugiert. Der Überstand wurde bei 0-4ºC 30 Minuten lang bei 25 000 g zentrifugiert. Das pellettierte Material wurde in 30 mM Hepes-Puffer bei pH 7,4 mit 5% Glycerin, 4 mM Benzamidin und 1% Triton X-100 (eingetragenes Warenzeichen) suspendiert, 1 Stunde lang bei 0-4ºC gerührt und erneut bei 0-4ºC 1 Stunde lang bei 100 000 g zentrifugiert. Der solubilisierte Rezeptortyrosinkinase enthaltende Überstand wurde in flüssigem Stickstoff aufbewahrt.
Für Testzwecke wurden 40 ul der so erhaltenen Enzymlösung zu einer Mischung von 400 ul einer Mischung von 150 mM Hepes-Puffer bei pH 7,4, 500 uM Natriumorthovanadat, 0,1% Triton X-100 (eingetragenes Warenzeichen), 10% Glycerin, 200 ul Wasser und 80 ul 25 mM DTT und 80 ul einer Mischung aus 12,5 mM Manganchlorid, 125 mM. Magnesiumchlorid und destilliertem Wasser gegeben, was die Testenzymlösung ergab.
Jede Testverbindung wurde in einer Konzentration von 50 mM in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst, und die Lösung wurde anschließend mit 40 mM Hepes- Puffer mit 0,1% Triton X-100 (eingetragenes Warenzeichen), 10% Glycerin und 10% DMSO zu einer Lösung mit einer Konzentration von 500 uM verdünnt. Diese Lösung wurde mit dem gleichen Volumen einer Lösung von epidermalem Wachstumsfaktor (EGF; 20 ug/ml) vermischt.
[γ-³²P]ATP (3 000 Ci/mM, 250 uCi) wurde mit einer Lösung von ATP (100 uM) in destilliertem Wasser auf ein Volumen von 2 ml verdünnt und mit dem gleichen Volumen einer Lösung von 4 mg/ml des Peptids
Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg- Gly
in einer Mischung aus 40 mM Hepes-Puffer bei pH 7,4, 0,1% Triton X-100 (eingetragenes Warenzeichen) und 10% Glycerin versetzt.
Die Lösung (5 ul) aus Testverbindung und EGF- Mischung wurde der Testenzymlösung (10 ul) zugesetzt, und die Mischung wurde dann 30 Minuten lang bei 0-4ºC inkubiert. Nach Zusatz der ATP/Peptid-Mischung (10 ul) wurde 10 Minuten lang bei 25ºC inkubiert. Dann wurde die Phosphorylierungsreaktion durch Zusatz von 5%iger Trichloressigsäure (40 ul) und Rinderserumalbumin (BSA; 1 mg/ml, 5 ul) beendet. Die Mischung wurde bei 4ºC 30 Minuten lang stehengelassen und dann zentrifugiert. Ein Aliquot (40 ul) des Überstands wurde auf einen Streifen Phosphorcellulosepapier Whatman p 81 (eingetragenes Warenzeichen) aufgebracht. Der Streifen wurde mit 75 mM Phosphorsäure (4·10 ml) gewaschen und trocken getupft. Die im Filterpapier vorhandene Radioaktivität wurde mit einem Flüssigkeitsszintillationszähler (Sequenz A) gemessen. Die Reaktionssequenz wurde in Abwesenheit von EGF (Sequenz B) und nochmals in Abwesenheit der Testverbindung (Sequenz C) wiederholt.
Die Rezeptortyrosinkinase-Inhibierung wurde folgendermaßen berechnet:
% Inhibierung = 100 - (A - B)/C - B·100
Dann wurde der Inhibierungsgrad über einen Bereich von Testverbindungskonzentrationen bestimmt, wodurch man einen IC&sub5;&sub0;-Wert erhielt.
(b) In-vitro-Assay, bei dem die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung des EGF- stimulietten Wachstums der humanen Nasopharyngealkrebs-Zellinie KB bestimmt wird.
In Vertiefungen eingebrachte KB-Zellen (Dichte von 1·10&sup4; - 1,5·10&sup4; Zellen pro Vertiefung) wurden 24 Stunden lang in DMEM mit 5% FCS (aktivkohlegereinigt) kultiviert. Nach 3 Tagen Inkubation wurde das Zellwachstum anhand des Ausmaßes des Metabolismus von MTT-Tetrazolium-Farbstoff unter Lieferung einer bläulichen Farbe bestimmt. Danach wurde das Zeliwachstum in Gegenwart von EGF (10 ng/ml) bzw. in Gegenwart von EGF (10 ng/ml) und einer Testverbindung über einen Bereich von Konzentrationen bestimmt. Daraus konnte dann ein IC&sub5;&sub0;-Wert berechnet werden.
(c) In-vivo-Assay an einer Gruppe von männlichen Ratten, bei dem die Fähigkeit einer (üblicherweise oral als in der Kugelmühle zerkleinerte Suspension in 0,5% Polysorbat verabreichten) Testverbindung zur Inhibierung der Stimulierung des durch die Verabreichung des Wachstumsfaktors TGFα (400 ug/kg subkutan, gewöhnlich zwei Dosen, 3 bzw. 7 Stunden nach Verabreichung der Testverbindung) bewirkten Leberhepatozytenwachstum bestimmt wird.
Bei einer Kontrollgruppe von Ratten bewirkt die Verabreichung von TGFα durchschnittlich eine 5fache Stimulierung des Leberhepatozytenwachstums.
Das Zellwachstum in der Kontrollgruppe und bei den Testtieren wird wie folgt bestimmt:
Am Morgen des Tages nach der Verabreichung der Testverbindung (bzw. von 0,5% Polysorbat bei der Kontrollgruppe) wird den Tieren Bromdesoxyuridin (BrdU; 100 mg/kg intraperitoneal) verabreicht. Vier Stunden später werden die Tiere getötet und die Lebern entnommen. Von den Lebern werden jeweils Schnitte angefertigt, und die BrdU- Aufnahme wird durch ein herkömmliches Immunhistochemisches Verfahren ähnlich dem auf den Seiten 267 und 268 eines Artikels von Goldsworthy et al. in Chemically Induced Cell Proliferation: Implications for Risk Assessment, Wiley-Liss Inc., 1991, Seiten 253-284 beschriebenen Methode bestimmt. Zur Berechnung eines ungefähren ED&sub5;&sub0;- Wertes für die Inhibierung der Proliferation von Leberhepatozyten (bestimmt durch Inhibierung der Aufnahme von BrdU) wurden weitere Tests mit verschiedenen Dosierungen der Testverbindung durchgeführt.
Obwohl die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I erwartungsgemäß bei strukturellen Veränderungen variieren, läßt sich die den Verbindungen der Formel I eigene Aktivität im allgemeinen bei den folgenden Konzentrationen bzw. Dosen in einem oder mehreren der oben angeführten Tests (a), (b) und (c) zeigen:
Test (a): IC&sub5;&sub0; beispielsweise im Bereich von 0,01-1 uM;
Test (b): IC&sub5;&sub0; beispielsweise im Bereich von 0,1-10 uM;
Test (c) ED&sub5;&sub0; beispielsweise im Bereich von 1-100 uM;
So hat beispielsweise die Verbindung 4,6-Di-(3'- methylanilino)pyrimidin in Test (a) einen IC&sub5;&sub0;-Wert von 0,24 uM, in Test (b) einen IC&sub5;&sub0;-Wert von 1,1 uM und in Test (c) einen ED&sub5;&sub0;-Wert von < 12,5 mg/kg, 4-[4'-(2- Hydroxyethoxy)anilino]-6-(3'-methylanilino)pyrimidin hat in Test (a) einen IC&sub5;&sub0;-Wert von 0,001 uM, in Test (b) einen IC&sub5;&sub0;-Wert von 1,07 uM und in Test (c) einen ED&sub5;&sub0;-Wert von < 12,5 mg/kg und 4-[4'-(3- Dimethylamino-2-hydroxypropoxy)anilino]-6-(3'-methylanilino)pyrimidin hat in Test (a) einen IC&sub5;&sub0;-Wert von 0,01 uM und in Test (b) einen IC&sub5;&sub0;-Wert von 0,31 uM.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die das Pyrimidinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gemäß obiger Definitionen in Abmischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Die Zusammensetzung kann in einer für eine orale Verabreichung, beispielsweise als Tablette oder Kapsel, für eine parenterale Injektion (einschließlich intravenöser, subkutaner, intramuskulärer, intravaskulärer Injektion oder Infusion) als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, für die topische Verabreichung als Salbe oder Creme oder für die rektale Verabreichung als Zäpfchen geeigneten Form vorliegen.
Die obigen Zusammensetzungen können im allgemeinen nach herkömmlichen Methoden unter Verwendung üblicher Trägerstoffe hergestellt werden.
Das Pyrimidin wird einem Warmblüter normalerweise in einer Einzeldosis im Bereich von 5-5 000 mg pro Quadratmeter Körperfläche, d. h. ungefähr 0,1-100 mg/kg, verabreicht, was normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis liefert. Eine Einzeldosisform wie eine Tablette oder Kapsel enthält üblicherweise zum Beispiel 1-250 mg Wirkstoff. Vorzugsweise verwendet man eine Tagesdosis von 1-50 mg/kg. Die Tagesdosis muß jedoch je nach dem behandelten Wirt, dem beschrittenen Verabreichungsweg und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung variiert werden. Dementsprechend kann die optimale Dosis von dem einen bestimmten Patienten behandelnden Arzt bestimmt werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Pyrimidinderivate der Formel I gemäß obiger Definition zur Verwendung bei einer Methode zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers mittels Therapie bereitgestellt.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen antiproliferative Eigenschaften besitzen, die vermutlich auf ihre Klasse-I-Rezeptortyrosinkinase- Inhibitionswirkung zurückzuführen sind. Demgemäß ist zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten oder medizinischen Zuständen, die allein oder teilweise durch Klasse-I-Rezeptortyrosinkinasen vermittelt werden, geeignet sind, d. h. die Verbindungen können zur Hervorrufung einer Klasse-I-Rezeptortyrosinkinase- Inhibitionswirkung bei einem einer solchen Behandlung bedürftigen Warmblüter verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit ein durch die Inhibierung von Klasse-I-Rezeptortyrosinkinasen charakterisiertes Verfahren zur Behandlung der Proliferation von malignen Zellen bereit, d. h. die Verbindungen können zur Hervorrufung einer antiproliferativen Wirkung, die allein oder teilweise durch die Inhibierung von Klasse-I-Rezeptortyrosinkinasen vermittelt wird, verwendet werden. Demgemäß ist zu erwarten, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs eignen, indem sie eine antiproliferative Wirkung liefern, insbesondere bei der Behandlung von Klasse-I- Rezeptortyrosinkinase-empfindlichen Krebserkrankungen wie z. B. Brust-, Lungen-, Colon-, Rektum-, Magen-, Prostata-, Blasen-, Pankreas- und Eierstockkrebserkrankungen. Weiterhin ist zu erwarten, daß die Pyrimidinderivate der vorliegenden Erfindung Wirkung gegen andere Zellproliferationserkrankungen wie z. B. Psoriasis aufweisen werden.
Gemäß diesem Aspekt der Erfindung wird demgemäß die Verwendung eines wie oben definierten Pyrimidinderivats der Formel I oder eines wie oben definierten pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikamentes, das zur Erzeugung einer Antizellproliferationswirkung in Warmblütern wie dem Menschen verwendet wird, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Merkmal dieses Aspekts der Erfindung wird ein Verfahren zur Hervorrufung einer antiproliferativen Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der einer solchen Behandlung bedarf, bereitgestellt, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge eines wie unmittelbar oben definierten Pyrimidinderivates verabreicht.
Wie bereits oben bemerkt, muß die Größe der für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung bei einer bestimmten Zellproliferationserkrankung notwendigen Dosis je nach dem behandelten Wirt, dem Verabreichungsweg und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung variiert werden. Vorgesehen ist eine Einzeldosis im Bereich von beispielsweise 1-100 mg/kg, vorzugsweise 1-50 mg/kg.
Die vorstehend definierte antiproliferative Behandlung kann als alleinige Therapie angewandt werden oder neben dem erfindungsgemäßen Pyrimidinderivat auch noch eine oder mehrere Antitumorsubstanzen umfassen, beispielsweise diejenigen, die zum Beispiel unter Mitose-Inibitoren, beispielsweise Vinblastin, Alkylierungsmitteln, beispielsweise cis-Platin, Carboplatin und Cyclophosphamid; Antimetaboliten, beispielsweise 5-Fluoruracil, Cytosinarabinosid und Hydroxyharnstoff oder beispielsweise einer der bevorzugten Antimetaboliten gemäß der europäischen Patentanmeldung Nr. 239362, wie N-{5-[N-(3,4-Dihydro-2- methyl-4-oxochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]-2- thenoyl}-L-Glutaminsäure; interkalierenden Antibiotika, beispielsweise Adriamycin und Bleomycin; Enzymen, beispielsweise Asparaginase; Topoisomerase-Inhibitoren, beispielsweise Etoposid; die biologische Reaktion modifizierenden Mitteln, beispielsweise Interferon; und Antihormonen, beispielsweise Antiöstrogenen wie "NOVALDEX" (Tamoxifen), oder beispielsweise Antiandrogenen wie "CASODEX" (4'Cyano-3-(4- fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'- (trifluormethyl)propionanilid, ausgewählt sind. Für eine derartige Kombinationsbehandlung werden die Einzelkomponenten der Behandlung gleichzeitig, hintereinander oder getrennt verabreicht. Gemäß diesem Aspekt der Erfindung wird ein pharmazeutisches Produkt, enthaltend ein Pyrimidinderivat der Formel I gemäß obiger Definition und eine zusätzliche Antitumorsubstanz gemäß obiger Definition zur Kombinationsbehandlung von Krebs bereitgestellt.
Wie oben bereits erwähnt, stellt das in der vorliegenden Erfindung definierte Pyrimidinderivat ein wirksames Antikrebsmittel dar, wobei diese Eigenschaft vermutlich auf seine Klasse-I-Rezeptortyrosinkinase- Inhibitionswirkung zurückzuführen ist. Es ist zu erwarten, daß ein derartiges erfindungsgemäßes Pyrimidinderivat ein breites Spektrum von Antikrebseigenschaften aufweist, da Klasse-I-Rezeptortyrosinkinasen an vielen geläufigen Krebserkrankungen des Menschen beteiligt sind, wie z. B. Leukämie und Brust-, Lungen-, Colon-, Rektal-, Magen-, Prostata-, Blasen-, Pankreas- und Eierstockkrebs. Somit ist zu erwarten, daß ein erfindungsgemäßes Pyrimidinderviat Antikrebswirkung gegenüber diesen Krebserkrankungen besitzt. Außerdem ist zu erwarten, daß ein erfindungsgemäßes Pyrimidinderivat gegen eine Reihe von Leukämien, malignen Lymphomen und festen Tumoren wie z. B. Karzinomen und Sarkomen in Geweben wie Leber, Niere, Prostata und Pankreas wirksam ist.
Darüber hinaus ist zu erwarten, daß ein erfindungsgemäßes Pyrimidinderivat gegenüber anderen Krankheiten mit übermäßiger Zellproliferation, wie Psoriasis, wirksam ist.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert, in denen, wenn nicht anders angegeben:
(i) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und Aufarbeitungsmethoden nach Abfiltrieren von restlichen Feststoffen wie Trocknungsmitteln durchgeführt wurden;
(ii) alle Arbeiten bei Raumtemperatur, d. h. im Bereich von 18-25ºC, und unter einem Inertgas wie z. B. Argon durchgeführt wurden;
(iii) Säulenchromatographie (nach der Flash-Methode) und Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) an Merck Kieselgel (Art. 9385) oder Merck Lichroprep (eingetragenes Warenzeichen) RP-18 (Art. 9303) Reversed-Phase Kieselgel von E. Merck, Darmstadt, Deutschland, vorgenommen wurden;
(iv) Ausbeuten nur zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
(v) Schmelzpunkte auf einem automatischen Schmelzpunktmeßgerät Mettler SP62, einer Ölbadapparatur oder einer Koffler-Heizbank bestimmt wurden;
(vi) die Struktur der Endprodukte der Formel I durch kernmagnetische Resonanz (NMR, im allgemeinen Protonen-NMR) und Massenspektren bestätigt wurde; chemische Verschiebung bei der Protonen- NMR wurden auf der Delta-Skala gemessen, wobei die Signalmultiplizitäten folgendermaßen angegeben sind: s: Singulett, d: Doublett, t: Triplett, m: Multiplett;
(vii) Zwischenprodukte nicht generell vollständig charakterisiert wurden und die Reinheit mittels Dünnschichtchromatographie (DC), Infrarot- (IR-) oder NMR-Analyse abgeschätzt wurde;
(viii) die folgenden Abkürzungen verwendet wurden:
DMF N,N-Dimethylformamid;
NMP N-Methylpyrrolidin-2-on;
DMSO Dimethylsulfoxid.

Beispiel 1

Eine Mischung von 6-Chlor-4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)pyrimidin (0,2 g) und 4-Methoxyanilin (0,15 g) wurde 2 Stunden lang unter Rühren auf 140ºC erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde mit einer 4 : 1-Mischung von Methylenchlorid und Methanol verrieben. Dadurch erhielt man 4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-(4'-methoxyanilino)pyrimidin (0,11 g, 41%) mit Schmp. 251-253ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 3,7 (s, 3H), 6,0 (s, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,4 (d, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,2 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 9,3 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 58,7; H, 3,9; N, 15,8; C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;ClFN&sub4;O 0,25H&sub2;O erfordert C, 58,4; H, 4,2; N, 16,0%.
Das 6-Chlor-4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)pyrimidin wurde wie folgt erhalten:
Eine Mischung von 4,6-Dichlorpyrimidin (25 g), 3-Chlor- 4-fluoranilin (29,5 g), Triethylamin (28,3 ml) und Ethanol (150 ml) wurde unter Rühren 4 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid (300 ml) gelöst. Man gab Wasser (150 ml) zu und isolierte den Niederschlag. Der so erhaltene Feststoff wurde aus einer Mischung von Ethanol und Wasser umkristallisiert. Dadurch erhielt man 6-Chlor-4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)pyrimidin (19 g, 44%) mit Schmp. 177-179ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3; + CD&sub3;CO&sub2;D) 6,81 (s, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,5 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,5 (s, 1H).

Beispiel 2

Eine Mischung von 6-Chlor-4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)pyrimidin (0,5 g), 3-Chloranilin (7 ml), Triethylamin (0,27 ml) und NMP (15 ml) wurde 18 Stunden lang unter Rühren auf 145ºC erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Hexan versetzt. Der so erhaltene Niederschlag wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer 19 : 1-Mischung von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel gereinigt. Dadurch erhielt man 6-(3'-Chloranilino)-4-(3'-chlor-4'- fluoranilino)pyrimidin (0,38 g, 56%) mit Schmp. 228- 230ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 6,1 (d, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,3- 7,5 (m, 4H), 7,87 (t, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,4 (d, 2H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 54,7; H, 3,2; N, 15,6; C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub1;Cl&sub2;FN&sub4; erfordert C, 55,0; H, 3,2; N, 16,0%.

Beispiel 3

Die in Beispiel 1 beschriebene Vorschrift wurde wiederholt, jedoch wurde anstelle von 4-Methoxyanilin das entsprechende Anilin verwendet. Dadurch erhielt man die unten beschriebenen Verbindungen.
Beispiel 3(1): 4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-anilinopyrimidin in einer Ausbeute von 51%, Schmp. > 250ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 6,1 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (d, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 9,3 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 60,9; H, 3,6; N, 17,5; C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;ClFN&sub4; erfordert C, 61,1; H, 3,8; N, 17,8%.
Beispiel 3(2): 4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-(4'- dimethylaminoanilino)pyrimidin in einer Ausbeute von 20%, Schmp. > 250ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,9 (s, 6H), 5,9 (s, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,1 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 60,1; H, 4,7; N, 19,4; C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;FClN&sub5; erfordert C, 60,4; H, 4,8; N, 19,6%.
Beispiel 3(3): 4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-[4'-(2- hydroxyethoxy)anilino]pyrimidin in einer Ausbeute von 77%, Schmp. 180-184ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 3,7 (t, 2H), 4,0 (t, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,3 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 50,0; H, 3,9; N, 12,8; C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;ClFN&sub4;O&sub2; 1HCl 1H&sub2;O erfordert C, 50,3; H, 4,4; N, 13,0%.
Beispiel 3(4): 4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-[3'- chlor-4'-(2-hydroxyethoxy)anilino]pyrimidin in einer Ausbeute von 18%, Schmp. 209-213ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 3,7 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,1 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,6 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 10,0 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 47,5; H, 3,7; N, 11,6; C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;Cl&sub2;FN&sub4;O&sub2; 1HCl 0,5H&sub2;O erfordert C, 47,5; H, 3,7; N, 12,3%.
Das bei der Darstellung von Beispiel 3(4) als Ausgangsmaterial verwendete 3-Chlor-4-(2-hydroxyethoxy)anilin wurde wie folgt erhalten:
Eine Mischung von 3-Chlor-4-fluornitrobenzol (3,5 g), Ethylenglykol (5 ml) und DMF (10 ml) wurde unter Rühren portionsweise mit Kalium-tert.-butanolat (1 g) versetzt. Die Mischung wurde unter Rühren 4 Stunden lang auf 60ºC erhitzt. Die Mischung wurde in Wasser (100 ml) gegossen, durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Hexan und Essigsäureethylester umkristallisiert. Dadurch erhielt man 3-Chlor-4-(2- hydroxyethoxy)nitrobenzol (1,3 g, 32%).
Eine Mischung des so erhaltenen Materials, konzentrierter Salzsäure (10 ml) und Zinn(II)-chlorid (3 g) wurde unter Rühren 3 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde durch Zugabe von 10 N Natronlauge basisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Dadurch erhielt man 3-Chlor-4- (2-hydroxyethoxy)anilin (0,6 g, 50%);
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 3,66 (t, 2H), 3,87 (t, 2H), 4,74 (t, 1H), 4,87 (s, 2H), 6,44 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,8 (d, 1H).

Beispiel 4

Die in Beispiel 2 beschriebene Vorschrift wurde wiederholt, jedoch wurde anstelle von 3-Chloranilin das entsprechende Anilin verwendet. Dadurch erhielt man die unten beschriebenen Verbindungen.
Beispiel 4(1): 4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-(2'- methylanilino)pyrimidin in einer Ausbeute von 38%, Schmp. 178-180ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,2 (s, 3H), 5,7 (s, 1H), 7,09- 7,45 (m, 6H), 7,99 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,2 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 61,9; H, 4,2; N, 16,9; C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;ClFN&sub4; erfordert C, 62,1; H, 4,3; N, 17,0%.
Beispiel 4(2): 4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-(3'- methylanilino)pyrimidin in einer Ausbeute von 72%, Schmp. 250-252ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,28 (s, 3H), 6,11 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,15-7,48 (m, 5H), 7,98 (m, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 9,3 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 61,6; H, 4,3; N, 17,0; C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;ClFN&sub4; erfordert C, 62,1; H, 4,3; N, 17,0%.
Beispiel 4(3): 4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-(4' methylanilino)pyrimidin in einer Ausbeute von 74%, Schmp. > 250ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,25 (s, 3H), 6,18 (s, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,3-7,49 (m, 4H), 7,98 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,27 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 62,4; H, 4,3; N, 16,9; C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;ClFN&sub4; erfordert C, 62,1; H, 4,3; N, 17,0%.
Beispiel 4(4): 6-(4'-Chloranilino)-4-(3'-chlor-4'- fluoranilino)pyrimidin in einer Ausbeute von 44%, Schmp. 235-237ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 5,95 (s, 1H), 7,1-7,2 (m, 3H), 7,23-7,34 (m, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 9,17 (d, 2H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 55,3; H, 3,1; N, 16,0; C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub1;C&sub1;&sub2;FN&sub4; erfordert C, 55,0; H, 3,2; N, 16,0%.
Beispiel (4(5): 4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-(4'- cyanoanilino)pyrimidin in einer Ausbeute von 30%, Schmp. > 250ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 6,21 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,9 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,5 (s, 1H), 9,78 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 60,5; H, 3,5; N, 20,5; C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub1;ClFN&sub5; erfordert C, 60,1; H, 3,3; N, 20,6%.

Beispiel 5

Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 2 beschriebenen wurde 6-Chlor-4-(3'-methylanilino)pyrimidin mit 3-Methylanilin umgesetzt, wodurch man 4,6-Di-(3'-methylanilino)pyrimidin in einer Ausbeute von 25% erhielt, Schmp. 242-244ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,28 (s, 6H), 6,14 (s, 1H), 6,78 (d, 2H), 7,16 (t, 2H), 7,32 (d, 4H), 8,22 (s, 1H), 9,0 (s, 2H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 73,5; H, 6,2; N, 18,8; C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4; erfordert C, 74,5; H, 6,2; N, 19,3%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Chlor-4-(3'- methylanilino)pyrimidin wurde durch Umsetzung von 4,6-Dichlorpyrimidin und 3-Methylanilin unter Anwendung einer Vorschrift analog der in dem die Darstellung von Ausgangsmaterialien betreffenden Abschnitt von Beispiel 1 beschriebenen erhalten.

Beispiel 6

Eine Mischung von 6-Chlor-4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)pyrimidin (0,4 g) und 3,4-Dimethoxyanilin (0,54 g) wurde unter Rühren 4 Stunden lang auf 140ºC erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Methylenchlorid verrieben, wodurch man einen schwarzen Feststoff erhielt. Die Mutterlaugen wurden unter Verwendung von Essigsäureethylester als Laufmittel an Kieselgel chromatographiert, und das Produkt wurde mit dem schwarzen Feststoff vereinigt. Dadurch erhielt man nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Essigsäureethylester/Hexan 4-(3'-Chlor-4'- fluoranilino)-6-[3',4'-dimethoxyanilino]pyrimidin in einer Ausbeute von 12%, Schmp. 192-195ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 3,3 (s, 6H), 6,0 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,4 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,25 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 56,5; H, 4,4; N, 14,6; C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub6;N&sub4;ClO&sub2; 0,5H&sub2;O erfordert C, 56,4; H, 4,1; N, 14,5%.

Beispiel 7

Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 6 beschriebenen wurde 6-Chlor-4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)pyrimidin mit 3-Methoxyanilin umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde aus einer Mischung von Methylenchlorid, Methanol und Hexan umkristallisiert, wodurch man 4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-(3'-methoxyanilino)pyrimidin in einer Ausbeute von 16% erhielt, Schmp. 214-216ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 3,3 (s, 3H), 6,1 (s, 1H), 6,6 (m, 1H), 7,05-7,25 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 9,34 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 59,1; H, 3,6; N, 15,9; C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;ClFN&sub4;O erfordert C, 59,2; H, 3,6; N, 15,9%.

Beispiel 8

Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 6 beschriebenen wurde 6-Chlor-4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)pyrimidin (0,258 g) mit 4-Methoxycarbonylmethoxyanilin (0,195 g) umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert und aus einer Mischung von Methylenchlorid, Methanol und Hexan ausgefällt, wodurch man 4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6- (4'-methoxycarbonylmethoxyanilino)pyrimidin in einer Ausbeute von 26% erhielt, Schmp. 191-193ºC.
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 3,7 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,2 (t, 1H), 7,4-7,5 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,2 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 55,7; H, 3,9; N, 13,4; C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;ClFN&sub4;O&sub3; 0,5H&sub2;O erfordert C, 55,5; H, 4,1; N, 13,6%.

Beispiel 9

Die in Beispiel 8 beschriebene Vorschrift wurde wiederholt, jedoch wurde anstelle von 4-Methoxycarbonylmethoxyanilin das entsprechende Anilin verwendet. Dadurch erhielt man die unten beschriebenen Verbindungen.
Beispiel 9(1) 4-[4'-(Carbamoylmethoxy)anilino]-6-(3'- chlor-4'-fluoranilino)pyrimidin in einer Ausbeute von 12%;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 4,4 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,3 (t, 1H), 7,4-7,5 (m, 5H), 8,0 (m, 1H), 8,2 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 9,3 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 55,5; H, 4,0; N, 16,7; C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;ClFN&sub5;O&sub2; erfordert C, 55,8; H, 3,9; N, 18,1%.
Beispiel 9(2) 4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-[4'-(N,N- dimethylcarbamoylmethoxy)anilino]pyrimidin in einer Ausbeute von 10%;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,8 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 4,6 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,4 (m, 4H), 8,0 (m, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,2 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 56,6; H, 4,7; N, 14,9; C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;ClFN&sub5;O&sub2; erfordert C, 57,8; H, 4,6; N, 16,8%.

Beispiel 10

Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 6 beschriebenen wurde 6-Chlor-4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)pyrimidin (0,4 g) mit 3-(N,N-Dimethylamino)anilin (2 ml) umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert und aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert, wodurch man 4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-[3'-(N,N-dimethylamino)anilino]pyrimidin in einer Ausbeute von 10% erhielt, Schmp. 207-210ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,9 (s, 6H), 6,1 (s, 1H), 6,4 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,45 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 9,3 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 59,9; H, 4,6; N, 19,3; C&sub1;&sub8;K&sub1;&sub7;ClFN&sub5; erfordert C, 60,4; H, 4,8; N, 19,6%.

Beispiel 11

Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 6 beschriebenen wurde 6-Chlor-4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)pyrimidin (0,258 g) mit 4-(2-Methoxyethoxy)anilin (0,206 g) umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert und aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan ausgefällt, wodurch man 4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-[4'-(2-methoxyethoxy)anilino]pyrimidin in einer Ausbeute von 49% erhielt, Schmp. 208-210ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 3,3 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,0 (s, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,3 (t, 1H), 7,4-7,5 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,2 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 56,4; H, 4,3; N, 13,9; C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;ClFN&sub4;O&sub2; erfordert C, 58,7; H, 4,7; N, 14,4%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(2-Methoxyethoxy)anilin wurde wie folgt erhalten:
Eine Mischung von 4-Fluornitrobenzol (2,8 g), 2- Methoxyethanol (10 ml) und DMF (20 ml) wurde unter Rühren portionsweise mit Kalium-tert.-butanolat (2 g) versetzt. Die Mischung wurde unter Rühren 4 Stunden lang auf 60ºC erhitzt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Hexan und Essigsäureethylester umkristallisiert. Dadurch erhielt man 4-(2-Methoxyethoxy)nitrobenzol (1,06 g) mit Schmp. 86ºC.
Das so erhaltene Produkt wurde in Essigsäureethylester gelöst und in Gegenwart von 10%igem Pd/C-Katalysator hydriert, wodurch man 4-(2-Methoxyethoxy)anilin (0,7 g) erhielt.
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 3,3 (s, 3H), 3,6 (t, 2H), 3,9 (t, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,5 (d, 2H), 6,7 (d, 2H).

Beispiel 12

Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 6 beschriebenen wurde 6-Chlor-4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)pyrimidin (0,8 g) mit 4-(N-Methylcarbamoylmethoxy)anilin (0,56 g) umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert und aus einer Mischung von Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert, wodurch man 4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-[4'-(N-Methylcarbamoylmethoxy)anilino]pyrimidin in einer Ausbeute von 9% erhielt, Schmp. 213- 226ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,7 (d, 3H), 4,4 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,3 (t, 1H), 7,4 (m, 3H), 8,0 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 9,3 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 56,6; H, 4,2; N, 17,2; C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;ClFN&sub5;O&sub2; erfordert C, 56,8; H, 4,3; N, 17,4%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(N-Methylcarbamoylmethoxy)anilin wurde wie folgt dargestellt:
Eine Mischung von 4-Nitrophenoxyessigsäureethylester (2 g) und 33%igem Methylamin in Ethanol wurde 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt, wodurch man 4-(N- Methylcarbamoylmethoxy)nitrobenzol (1,57 g) erhielt;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,6 (d, 3H), 4,6 (s, 2H), 7,2 (d, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,2 (d, 2H).
Das so erhaltene Produkt wurde in Essigsäureethylester gelöst und in Gegenwart von einem 10%igen Pd/C- Katalysator hydriert, wodurch man 4-(N-Methyl/carbamoylmethoxy)anilin (0,72 g) erhielt.
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,6 (d, 3H), 4,3 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,5 (d, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,9 (s, 1H).

Beispiel 13

Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 6 beschriebenen wurde 4-Chlor-6-[4'-(2-hydroxyethoxy)anilino]pyrimidin (0,52 g) (dargestellt durch Umsetzung von 4,6-Dichlorpyrimidin und 4-(2-Hydroxyethoxy)anilin) mit 2-Fluoranilin (1 ml) umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert und aus einer Mischung von Methylenchlorid, Methanol und Hexan umkristallisiert, wodurch man 4-(2'-Fluoranilino)-6- [4'-(2-hydroxyethoxy)anilino]pyrimidin in einer Ausbeute von 24% erhielt, Schmp. 163-166ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 3,7 (t, 2H), 4,0 (t, 2H), 6,0 (s, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 8,2 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 9,2 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 61,2; H, 5,0; N, 15,8; C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;FN&sub4;O&sub2; erfordert C, 63,5; H, 5,0; N, 16,5%.

Beispiel 14

Eine Mischung von 6-Chlor-4-[4'-(2-hydroxyethoxy)anilino]pyrimidin (1,0 g), 3-Methylanilin (5 ml) und NMP (20 ml) wurde unter Rühren 72 Stunden lang auf 140ºC erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, die Essigsäureethylesterfraktion wurde an Kieselgel chromatographiert und die vereinigten Produkte wurden mit kochendem Essigsäureethylester extrahiert. Das Produkt wurde aus einer Mischung von Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert, wodurch man 4-[4'-(2-Hydroxyethoxy)anilino)-6-(3'-methylanilino)pyrimidin in einer Ausbeute von 20% erhielt, Schmp. 196-199ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,3 (s, 3H), 3,7 (m, 2H), 4,0 (t, 2H), 4,8 (t, 1H), 6,0 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,25-7,45 (m, 4H), 8,2 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,0 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 66,1; H, 66,1; N, 16,2; C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub2; 0,5H&sub2;O erfordert C, 66,3; H, 5,9; N, 16,1%.

Beispiel 15

Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 6 beschriebenen wurde 4-Chlor-6-(3'-methylanilino)pyrimidin (1,0 g) mit 4-Cyanomethoxyanilin (0,6 g) umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert, wodurch man 4-(4'-Cyanomethoxyanilino)-6-(3'-methylanilino)pryimidin in einer Ausbeute von 24% erhielt, Schmp. 207-210ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,2 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 6,1 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,45 (d, 2H), 8,2 (s, 1H), 9,0 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 68,6; H, 5,1; N, 20,8; C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;N&sub5;O erfordert C, 68,9; H, 5,2; N, 21,1%.

Beispiel 16

Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 6 beschriebenen wurde 6-Chlor-4-(3'-methylanilino)pyrimidin (0,435 g) mit 4-(N-Methylcarbamoylmethoxy)anilin (0,380 g) umgesetzt, wodurch man 4-(3'- Methylanilino)-6-[4'-(N-methylcarbamoylmethoxy)anilino] pyrimidin in einer Ausbeute von 15% erhielt, Schmp. 135-138ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,3 (s, 3H), 2,65 (d, 3H), 4,5 (s, 2H), 6,0 (s, 1H); 7,0 (m, 3H), 7,3-7,4 (m, 5H), 8,0 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 10,1 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 60,2; H, 5,7; N, 17,0; C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub5;O&sub2; HCl erfordert C, 60,2; H, 5,5; N, 17,5%.

Beispiel 17

Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 6 beschriebenen wurde 4-Chlor-6-(3'-methylanilino)pyrimidin (0,220 g) mit 3-Chlor-4-(2-hydroxyethoxy)anilin (0,190 g) umgesetzt und aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert, wodurch man 4-(3'-Chlor-4'-(2-hydroxyethoxy)anilino]-6-(3'-methylanilino)pyrimidin in einer Ausbeute von 23% erhielt, Schmp. 174-176ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,3 (s, 3H), 3,5 (t, 2H), 4,0 (t, 2H), 4,8 (s, 1H), 6,1 (s, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,7 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 9,0 (d, 2H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 60,3; H, 5,1; N, 14,8; C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;ClN&sub4;O&sub2; erfordert C, 61,5; H, 5,2; N, 15;1%.

Beispiel 18

Unter Anwendung einer Vorschrift analog der für Beispiel 6 beschriebenen wurde 6-Chlor-4-(3'- methylanilino)pyrimidin (0,410 g) mit 4-(N,N-Dimethylcarbamoylmethoxy)anilin (0,420 g) umgesetzt. Das Produkt wurde an Kieselgel chromatographiert und aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert, wodurch man 4-(3'-Methylanilino)-6- [4'-(N,N-dimethylcarbamoylmethoxy)anilino]pyrimidin in einer Ausbeute von 15% erhielt, Schmp. 135-138ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,2 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 4,6 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,65 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,35 (m, 4H), 8,2 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,0 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 66,1; H, 6,2; N, 18,1; C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub2; erfordert C, 66,8; H, 6,1; N, 18,6%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(N,N-Dimethylcarbamoylmethoxy)anilin wurde durch die Umsetzung von 4-Nitrophenoxyessigsäureethylester mit 33% Dimethylamin in Ethanol und anschließende Hydrierung unter Anwendung einer Vorschrift analog der in dem die Darstellung von Ausgangsmaterialien betreffenden Abschnitt von Beispiel 12 beschriebenen erhalten;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,6 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 4,7 (s, 2H), 6,46-6,66 (m, 4H).

Beispiel 19

Unter Anwendung einer Vorschrift analog der für Beispiel 18 beschriebenen wurde 4-Chlor-6-(3'- methylanilino)pyrimidin (0,33 g) mit 3-Chlor-4-(N,N- dimethylcarbamoylmethoxy)anilin umgesetzt, wodurch man 4-[3'-Chlor-4'-(N,N-dimethylcarbamoylmethoxy)anilino]- 6-(3'-methylanilino)pyrimidin in einer Ausbeute von 46% erhielt, Schmp. 190-193ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,3 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 4,86 (s, 2H), 6,1 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 9,0 (s, 2H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 61,3; H, 5,7; N, 16,2; C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;ClN&sub5;O&sub2; erfordert C, 61,2; H, 5,3; N, 17,0%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Chlor-4-(N,N- dimethylcarbamoylmethoxy)anilin wurde wie folgt erhalten:
Eine Mischung von 2-Chlor-4-nitrophenol (1,74 g), Bromessigsäuremethylester (1,1 ml) und Kaliumcarbonat (1,6 g) in DMF (10 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt, wodurch man 2-Chlor-4-nitrophenoxyessigsäuremethylester (2,4 g) erhielt. Das so erhaltene Produkt wurde in Ethanol mit 30% Dimethylamin umgesetzt und anschließend in Gegenwart eines 5%igen Pt/C- Katalysators hydriert. Das so erhaltene Produkt wurde aus einer Mischung von Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert, wodurch man 3-Chlor-4-(N,N- dimethylcarbamoylmethoxy)anilin erhielt;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,8 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 4,6 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 6,4 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,8 (d, 1H).

Beispiel 20

Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 13 beschriebenen wurde 4-Chlor-6-(3'-methylanilino)pyrimidin (0,23 g) mit 4-(Carbamoylmethoxy)anilin umgesetzt, wodurch man 4-[4'-(Carbamoylmethoxy)anilino]-6-(3'-methylanilino)pyrimidin in einer Ausbeute von 30% erhielt, Schmp. 212-215ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,25 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,4 (m, 6H), 8,2 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,0 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 62,6; H, 5,7; N, 19,0; C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub2; erfordert C, 65,3; H, 5,5; N, 20,0%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(Carbamoylmethoxy)anilin wurde wie folgt erhalten:
Eine Mischung von 4-Nitrophenol (2,8 g), Iodacetamid (3,72 g) und Kaliumcarbonat (2,8 g) in DMF (50 ml) wurde umgesetzt. Das so erhaltene Produkt wurde aus einer Mischung von Essigsäureethylester und Hexan unkristallisiert, wodurch man 4-(Carbamoylmethoxy)nitrobenzol (1,32 g) mit einem Schmp. von 153-156ºC erhielt. Das so erhaltene Produkt wurde in Essigsäureethylester gelöst und in Gegenwart eines 10%igen Pd/C-Katalysators hydriert. Das so erhaltene Produkt wurde aus einer Mischung von Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert, wodurch man 4-(Carbamoylmethoxy)anilin (0,58 g) mit Schmp. 125-127ºC erhielt;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 4,3 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,45- 6,75 (m, 4H), 7,3 (s, 1H).

Beispiel 21

Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 6 beschriebenen wurde 4-Chlor-6-(3'-methylanilino)pyrimidin (1,35 g) mit 4-(3-Hydroxypropoxy)anilin (1,0 g) umgesetzt. Das so erhaltene Produkt wurde an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid verrieben, wodurch man 4-[4'-(3-Hydroxypropoxy)anilino]-6-(3'-methylanilino)pyrimidin in einer Ausbeute von 18% erhielt, Schmp. 196-200ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 1,85 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 4,0 (t, 2H), 4,5 (t, 1H), 6,0 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,3 (m, 4H), 8,1 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 58,6; H, 6,1; N, 13,6; C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2; erfordert C, 68,6; H, 6,3; N, 16,0%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(3-Hydroxypropoxy)anilin wurde aus 4-Fluornitrobenzol und 1,3- Propandiol unter Anwendung einer Vorschrift analog der in dem Abschnitt von Beispiel 3(4), der die Darstellung von Ausgangsmaterialien betrifft, beschriebenen erhalten.

Beispiel 22

Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 6 beschriebenen wurde 6-Chlor-4-(4'-hydroxyanilino)pyrimidin (3,2 g) mit 3-Methylanilin (5 ml) umgesetzt.
Das so erhaltene Produkt wurde mit Methylenchlorid verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und mit heißem Wasser extrahiert. Beim Abkühlen fiel ein Feststoff aus der wäßrigen Lösung aus. Der Feststoff wurde mit Essigsäureethylester aus der wäßrigen Lösung extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und aus einer Mischung von Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert, wodurch man 4-(4'-Hydroxyanilino)-6-(3'- methylanilino)pyrimidin (0,15 g) mit Schmp. 242-245ºC erhielt;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,3 (s, 3H), 6,0 (s, 1H), 6,65- 6,8 (m, 3H), 7,1-7,2 (m, 3H), 7,3-7,4 (d, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,6 (s, 1H) 8,9 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 69,5; H, 6,3; N, 16,8; C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub4;O erfordert C, 69,8; H, 5,5; N, 19,2%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Chlor-4-(4'- hydroxyanilino)pyrimidin wurde wie folgt erhalten:
Eine Mischung von 4,6-Dichlorpyrimidin (3,0 g), 4- Aminophenol (2,2 g) und Triethylamin (6 ml) in Ethanol (50 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das so erhaltene Produkt wurde aus einer Mischung von Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert, wodurch man 6-Chlor-4-(4'-hydroxyanilino)pyrimidin in einer Ausbeute von 76% erhielt, Schmp. 241-244ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 6,6 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 9,6 (s, 1H).

Beispiel 23

Eine gerührte Suspension von Natriumhydrid (0,1 g, 60%) in Toluol (20 ml) wurde mit einer Lösung von 4-(4'- hydroxyanilino)-6-(3'-methylanilino)pyrimidin (0,6 g) in Toluol (5 ml) und DMF (10 ml) versetzt. Nach Ende der Gasentwicklung wurde die Reaktionsmischung auf Rückfluß erhitzt. Eine Lösung der freien Base von 2- Dimethylaminoethylchlorid in Toluol (50 ml), die durch Neutralisieren des Hydrochloridsalzes (1,6 g) und Extraktion mit Toluol erhalten worden war, wurde zu der Reaktionsmischung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das so erhaltene Produkt wurde mit Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase wurde abgenommen und eingedampft, und der Rückstand wurde aus einer Mischung von Methylenchlorid, Methanol und Hexan umkristallisiert, wodurch man 4-[4'- (2-Dimethylaminoethoxy)anilino]-6-(3'-methylanilino)pyrimidin in einer Ausbeute von 48% erhielt, Schmp. 219-222ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,2 (s, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,6 (t, 2H), 4,0 (t, 2H), 6,0 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,3-7,4 (m, 4H), 8,2 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,95 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 65,8; H, 6,5; N, 18,2; C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub5;O 1H&sub2;O erfordert C, 66,1; H, 7,1; N, 18,4%.

Beispiel 24

Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 23 beschriebenen wurde 4-(4'-Hydroxyanilino)-6-(3'- methylanilino)pryimidin (0,6 g) mit 3-Dimethylaminopropylchlorid umgesetzt. Das so erhaltene Produkt wurde an Kieselgel chromatographiert und aus einer Mischung von Methylenchlorid, Methanol und Hexan ausgefällt, wodurch man 4-[4'-(3-Dimethylaminopropoxy)anilino]-6- (3'-methylanilino)pyrimidin in einer Ausbeute von 13% erhielt, Schmp. 204-207ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 1,6 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,35 (t, 2H), 4,0 (t, 2H), 6,0 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,35 (m, 4H), 8,2 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,95 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 67,5; H, 7,0; N, 17,7; C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub5;O 0,75H&sub2;O erfordert C, 67,6; H, 7,3; N, 17,9%.

Beispiel 25

6-(3'-Methylanilino)-4-[3'-(ethoxycarbonylmethoxy)anilino]pyrimidin (0,05 g) wurde in 30% Methylamin in Ethanol (10 ml) gelöst und 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft und das Produkt mit Diethylether verrieben, wodurch man 6-(3'-Methylanilino)-4-[3'-(N-methylcarbamoylmethoxy)anilino]pyrimidin in einer Ausbeute von 79% erhielt, Schmp. 201-203ºC.
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,30 (s, 3H), 2,68 (d, 3H), 4,42 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,05-7,4 (m, 6H), 8,0 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,12 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 64,3; H, 5,9; N, 18,8; C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub2; 0,5H&sub2;O erfordert C, 64,3; H, 5,9; N, 18,8%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-(3'- Methylanilino)-4-[3'-(ethoxycarbonylmethoxy)anilino]pyrimidin wurde wie folgt dargestellt:
Eine Mischung von 3-Nitrophenol (6,95 g), Bromessigsäureethylester (8,35 g) und Kaliumcarbonat (6,9 g) in trockenem NMP (50 ml) wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser (300 ml) und Diethylether (75 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Der Rückstand wurde über Kieselgel filtriert und mit einer 3 : 2-Mischung von Hexan und Essigsäureethylester eluiert, wodurch man 3-Nitrophenoxyessigsäureethylester als zähes Öl in 98%iger Ausbeute erhielt.
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 1,22 (t, 3H), 4,19 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,86 (m, 1H);
Eine Mischung von 3-Nitrophenoxyessigsäureethylester (10 g) in Ethanol (200 ml), Eisenpulver (10 g) und konzentrierter Salzsäure (4,8 ml) wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Der feste Rückstand wurde durch Filtrieren der heißen Mischung abgetrennt und mit warmem Ethanol gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Natriumhydrogencarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit frischem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer 5 : 3-Mischung von Hexan und Essigsäureethylester als Laufmittel durch Kieselgel eluiert, wodurch man 3-Aminophenoxyessigsäureethylester als orangefarbenes Öl in einer Ausbeute von 66% erhielt.
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 1,21 (t, 3H), 4,16 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,03 (m, 1H), 6,10 (t, 1H), 6,18 (m, 1H), 6,89 (t, 1H).
Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 6 beschriebenen wurde 3-Aminophenoxyessigsäureethylester mit 4-Chlor-6-(3'-methylanilino)pyrimidin umgesetzt. Das so erhaltene Produkt wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei eine Mischung von Hexan und Essigsäureethylester, deren Polarität von einer 2 : 1- Mischung auf eine 3 : 2-Mischung erhöht wurde, als Laufmittel verwendet wurde. Das so erhaltene Produkt wurde mit Diethylether verrieben, wodurch man 6-(3'- Methylanilino)-4-[3'-(ethoxycarbonylmethoxy)anilino]pyrimidin in einer Ausbeute von 16% erhielt, Schmp. 162-164ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 1,22 (t, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,19 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,05-7,40 (m, 6H), 8,28 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,12 (s, 1H).

Beispiel 26

Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 25 beschriebenen wurde 6-(3'-Methylanilino)-4-[3'- (ethoxycarbonylmethoxy)anilino]pyrimidin mit einer gesättigten methanolischen Ammoniaklösung umgesetzt, wodurch man 4-[3'-(Carbamoylmethoxy)anilino]-6- (3'-methylanilino)pyrimidin in einer Ausbeute von 81% erhielt, Schmp. 192-194ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,19 (s, 3H), 4,39 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 6,56 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,1-7,4 (m, 7H), 7,47 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,10 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 63,3; H, 5,6; N, 19,0; C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub2; 0,5H&sub2;O erfordert C, 63,6; H, 5,5; N, 19,6%.

Beispiel 27

Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 23 beschriebenen wurde 4-(3'-Hydroxyanilino)-6-(3'- methylanilino)pyrimidin mit 2-Dimethylaminoethylchlorid umgesetzt. Das so erhaltene Produkt wurde mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert, und der Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und an Kieselgel chromatographiert, wobei eine Mischung von Methylenchlorid und Methanol, deren Polarität von reinem Methylenchlorid zu einer 4 : 1-Mischung von Methylenchlorid und Methanol erhöht wurde, als Laufmittel verwendet wurde. Dadurch erhielt man 4-[3'- (2-Dimethylaminoethoxy)anilino]-6-(3'-methylanilino)pyrimidin in einer Ausbeute von 6%, Schmp. 142-144ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,28 (s, 9H), 2,7 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,26-7,38 (m, 3H), 8,27 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,08 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 63,1; H, 6,5; N, 17,6; C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub5;O 1HCl erfordert C, 63,1; H, 6,5; N, 17,5%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(3'-Hydroxyanilino)-6-(3'-methylanilino)pyrimidin wurde wie folgt erhalten:
Eine Mischung von 4-Chlor-6-(3'-methylanilino)pyrimidin (9,56 g) und 3-Aminophenol (5,22 g) wurde unter Rühren 3 Stunden lang auf 140ºC erhitzt. Das so erhaltene Produkt wurde in Methylenchlorid und einigen Tropfen Methanol gelöst und an Kieselgel chromatographiert, wobei eine Mischung von Methylenchlorid und Methanol, deren Polarität von reinem Methylenchlorid auf eine 19 : 1-Mischung von Methylenchlorid und Methanol erhöht wurde, als Laufmittel verwendet wurde. Das so erhaltene Produkt wurde aus einer Mischung von Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert, wodurch man 4-(3'-Hydroxyanilino)-6-(3'-methylanilino)pyrimidin in einer Ausbeute von 39% erhielt, Schmp. 188-189ºC.
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,28 (s, 3H), 6,17 (s, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,00-7,22 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,95 (d, 2H), 9,28 (s, 1H).

Beispiel 28

Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 27 beschriebenen wurde 4-(3'-Hydroxyanilino)-6-(3'- methylanilino)pyrimidin (0,5 g) mit 3-Dimethylaminopropylchlorid umgesetzt, wodurch man 4-[3'-(3-Dimethylaminopropoxy)anilino]-6-(3'-methylanilino)pyrimidin in einer Ausbeute von 16% erhielt, Schmp. 142-144ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 1,85 (t, 2H), 2,2 (s, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,41 (t, 2H), 3,98 (t, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,03-7,25 (m, 4H), 7,32 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,06 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 60,0; H, 6,5; N, 16,2; C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub2; 1HCl 1,2H&sub2;O erfordert C, 60,6; H, 7,04; N, 16,8%.

Beispiel 29

Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 6 beschriebenen wurde 6-Chlor-4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)pyrimidin (0,52 g) mit 4-[N-(2-Hydroxyethyl)carbamoylmethoxy]anilin (0,42 g) umgesetzt. Das so erhaltene Produkt wurde an Kieselgel chromatographiert und aus einer Mischung von Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert, wodurch man 4-(3'-Chlor-4'- fluoranilino)-6-[4'-{N-(2-hydroxyethyl}carbamoylmethoxy)anilino]pyrimidin in einer Ausbeute von 15% erhielt, Schmp. 203-206ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3; + CD&sub3;COOD) 3,2 (m, 2H), 3,45 (t, 2H), 4,4 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,2 (t, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,9 (m, 1H), 8,2 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 54,9; H, 4,4; N, 15,5; C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;ClFN&sub5;O&sub3; 0,5H&sub2;O erfordert C, 54,5; H, 4,5; N, 15,9%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-[N-(2- Hydroxyethyl)carbamoylmethoxy]anilin wurde wie folgt erhalten:
Eine Mischung von 4-Nitrophenoxyessigsäureethylester (2,0 g) und 2-Aminoethanol (10 ml) in Ethanol wurde bei Rückfluß umgesetzt. Das so erhaltene Produkt, das beim Abkühlen kristallisierte, wurde in Essigsäureethylester gelöst und in Gegenwart eines 10%igen Pd/C-Katalysators hydriert, wodurch man 4-[N-(2-Hydroxyethyl)carbamoylmethoxy]anilin (1,0 g) erhielt;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 3,2 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,7 (m, 3H), 6,4-6,7 (m, 4H), 7,6 (t, 1H).

Beispiel 30

Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 6 beschriebenen wurde 4-Chlor-6-(3'-methylanilino)pyrimidin (0,56 g) mit 4-[N-(2-Hydroxyethyl)carbamoylmethoxy]anilin (0,54 g) umgesetzt. Das so erhaltene Produkt wurde an Kieselgel chromatographiert, wodurch man 4-[4'-{N-(2-Hydroxyethyl)carbamoylmethoxy}anilino]- 6-(3'-methylanilino)pyrimidin in einer Ausbeute von 8% erhielt, Schmp. 192-194ºC.
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3; + CD&sub3;COOD) 2,3 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 3,5 (t, 2H), 4,5 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,4 (d, 2H), 8,3 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 62,0; H, 5,9; N, 17,0; C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub3; 0,66H&sub2;O erfordert C, 62,2; H, 6,0; N, 17,3%.

Beispiel 31

Eine Mischung von 2-(N,N-Dimethylamino)ethylamin (1 ml) in Ethanol (10 ml) und 4-[4'-(Ethoxycarbonylmethoxy)anilino]-6-(3'-methylanilino)pyrimidin (0,20 g) wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, wodurch man beim Abkühlen 4-[4'-{N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoylmethoxy}anilino]-6-(3'-methylanilino)pyrimidin in einer Ausbeute von 41% erhielt, Schmp. 177-180ºC.
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,16 (s, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (t, 2H), 3,2 (t, 2H), 4,4 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,9 (t, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,95 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 64,3; H, 6,8; N, 19,6; C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N&sub6;O&sub2; 0,5H&sub2;O erfordert C, 64,3; H, 6,8; N, 19,5%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-[4'- (Ethoxycarbonylmethoxy)anilino]-6-(3'-methylanilino)pyrimidin wurde wie folgt erhalten:
Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 6 beschriebenen wurde 4-Chlor-6-(3'-methylanilino)pyrimidin (1,0 g) mit 4-Aminophenoxyessigsäureethylester (1,0 g) umgesetzt. Das so erhaltene Produkt wurde an Kieselgel chromatographiert, wodurch man 4-[4'- (Ethoxycarbonylmethoxy)anilino]-6-(3'-methylanilino)pyrimidin (0,57 g) erhielt.

Beispiel 32

Eine Mischung von 4-[4'-(Ethoxycarbonylmethoxy)anilino]-6-(3'-methylanilino)pyrimidin (0,30 g) und Diethanolamin (0,5 g) in Ethanol (10 ml) wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das so erhaltene Produkt wurde an Kieselgel chromatographiert, wodurch man 4-[4'-(N,N-Di-(2-hydroxyethyl)carbamoylmethoxy}anilino]-6-(3'-methylanilino)pyrimidin in einer Ausbeute von 21% erhielt, Schmp. 160-162ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,3 (s, 3H), 3,3-3,6 (m, 8H), 4,6 (t, 1H), 4,8 (s, 2H), 5,0 (t, 1H), 6,0 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,3 (m, 4H), 8,2 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,0 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 60,9; H, 6,4; N, 14,7; C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub4; 1H&sub2;O erfordert C, 60,7; H, 6,4; N, 15,4%.

Beispiel 33

Eine Mischung von 4-[4'-(2,3-Epoxypropoxy)anilino]-6- (3'-methylanilino)pyrimidin (0,35 g), 33% Dimethylamin in Ethanol (10 ml) und DMF (5 ml) wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert, und die organische Phase wurde eingedampft. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Methylenchlorid, Methanol und Hexan umkristallisiert, wodurch man 4-[4'-(3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy)anilino]-6-(3'-methylanilino)pyrimidin in einer Ausbeute von 54% erhielt, Schmp. 192-195ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3; + CD&sub3;COOD) 2,4 (s, 3H), 3,0 (s, 6H), 3,3 (m, 2H), 4,1 (d, 2H), 4,4 (m, 1H), 6,2 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,3 (t, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 8,3 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 66,5; H, 6,8; N, 17,3; C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub2; 0,25H&sub2;O erfordert C, 66,4; H, 6,9; N, 17,6%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-[4'-(2,3- Epoxypropoxy)anilino]-6-(3'-methylanilino)pyrimidin wurde wie folgt erhalten:
Eine Mischung von 4-[4'-Hydroxyanilino]-6-(3'- methylanilino)pyrimidin (1,14 g), 1-Brom-2,3-epoxypropan (0,5 ml) und Kaliumcarbonat (1,24 g) in DMSO (12 ml) wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, wodurch man 4-[4'-(2,3-Epoxypropoxy)anilino]- 6-(3'-methylanilino)pyrimidin erhielt 0,70 g);
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3; + CD&sub3;COOD) 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 2,8 (t, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 6,1 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 8,2 (s, 1H).

Beispiel 34

Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 6 beschriebenen wurde 6-Chlor-4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)pyrimidin (0,258 g) mit 4-[N-(2-Hydroxyethyl)- N-methylamino]anilin (0,166 g) umgesetzt. Das so erhaltene Produkt wurde aus einer Mischung von Methylenchlorid, Methanol und Hexan umkristallisiert, wodurch man 4-[3'-Chlor-4'-fluoranilino]-6-[4'-{N-(2- hydroxyethyl)-N-methylamino}anilino}pyrimidin in einer Ausbeute von 10% erhielt;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 3,0 (s, 3H), 3,4 (d, 2H), 3,6 (d, 2H), 6,0 (s, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,4 (m, 4H), 7,8 (m, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,5 (s, 1H), 9,8 (s; 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 54,4; H, 5,1; N, 15,6; C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub5;ClFO erfordert C, 58,6; H, 5,1; N, 18,0%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-[N-(2- Hydroxyethyl)-N-methylamino]anilin wurde wie folgt erhalten:
Eine Mischung von 4-Fluornitrobenzol (2,8 g), 2- Methylaminoethanol (5,0 g) und Kalium-tert.-butanolat (2,0 g) in DMF (50 ml) wurde unter Rühren 16 Stunden lang auf 60ºC erhitzt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert, und die organische Phase wurde eingedampft. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert, wodurch man 4-Nitro-[N-(2- hydroxyethyl)-N-methyl]anilin (2,4 g) erhielt, Schmp. 100-102ºC. Das so erhaltene Produkt wurde in Essigsäureethylester gelöst und in Gegenwart eines 10%igen Pd/C-Katalysators hydriert, wodurch man 4- Amino-[N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl]anilin (1,8 g) erhielt;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,7 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 3,5 (m, 2H), 4,3 (s, 2H), 4,5 (t, 1H) 6,5 (s, 4H).

Beispiel 35

Eine Mischung von 6-(3'-Methylanilino)-4- [3'(ethoxycarbonylmethoxy)anilino]pyrimidin (0,10 g) und Diethanolamin (0,06 g) in Ethanol (7 ml) wurde 72 Stunden lang auf RückfluS erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit Wasser (20 ml) versetzt. Das Ethanol wurde abgedampft und der Feststoff abfiltriert, wodurch man 4-(3'-{N,N-Di-(2-hydroxyethyl)carbamoylmethoxy}- anilino]-6-(3'-methylanilino)pyrimidin in einer Ausbeute von 39% erhielt, Schmp. 112-113ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,30 (s, 3H), 2,48 (t, 1H), 3,25-3,70 (m, 7H), 4,65 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,95 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,0-7,4 (m, 6H), 8,37 (s, 1H); 9,02 (s, 1H), 9,07 (s, 1H).

Beispiel 36

Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 33 beschriebenen wurde eine Mischung von 4-[3'-(2,3- Epoxypropoxy)anilino]-6-(3'-methylanilino)pyrimidin, 33% Dimethylamin in Ethanol und DMF über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das so erhaltene Produkt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Methylenchlorid, Methanol und Hexan umkristallisiert, wodurch man 4-[3'-(3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy)anilino]-6-(3'-methylanilino)pyrimidin in einer Ausbeute von 55% erhielt, Schmp. 120-122ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,25 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,78-3,98 (m, 3H), 4,89 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,03-7,38 (m, 7H), 8,27 (s, 1H), 9,05 (d, 2H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 66,4; H, 6,9; N, 16,9; C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub2; 0,4H&sub2;O erfordert C, 66,0; H, 7,0; N, 17,5%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-[3'-(2,3- Epoxypropoxy)anilino]-6-(3'-methylanilino)pyrimidin wurde wie folgt erhalten:
Eine Mischung von 4-[3'-Hydroxyanilino]-6-(3'- methylanilino)pyrimidin (1 g), 1-Brom-2,3-epoxypropan (0,44 ml) und Kaliumcarbonat (0,95 g) in DSMO (12 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch man 4-[3'-(2,3-Epoxypropoxy)anilino]-6-(3'-methylanilino)pyrimidin in einer Ausbeute von 38% erhielt, Schmp. 143-145ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,29 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,29-3,38 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,56 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,04-7,21 (m, 3H), 7,28-7,48 (m, 3H), 8,25 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,09 (s, 1H).

Beispiel 37

Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 33 beschriebenen wurde eine Mischung von 4-[3'-(2,3- Epoxypropoxy)anilino]-6-(3'-methylanilino)pyrimidin und 33% Methylamin in Ethanol und NMP 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das so erhaltene Produkt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Methylenchlorid, Methanol und Hexan umkristallisiert, wodurch man 4-[3'-(3-Methylamino-2-hydroxypropoxy)anilino]-6-(3'-methylanilino)pyrimidin in einer Ausbeute von 46% erhielt, Schmp. 88-90ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,28 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,58-2,63 (m, 2H), 3,82-3,96 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,56 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,08-7,35 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,07 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 64,3; H, 6,8; N, 16,5; C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub5;O&sub2; erfordert C, 66,5; H, 6,6; N, 18,5%.

Beispiel 38

Eine Mischung von 6-(3'-Methylanilino)-4-[3'-(ethoxycarbonylmethoxy)anilino]pyrimidin (0,10 g) und 2-(Dimethylamino)ethylamin (0,05 g) in Ethanol (5 ml) wurde 40 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde durch Abdampfen eingeengt und das Produkt mit Wasser ausgefällt, wodurch man 6-(3'-Methylanilino)-4-[3'-{N,N-(2-dimethylaminoethyl)carbamoylmethoxy}anilino]pyrimidin in einer Ausbeute von 52% erhielt, Schmp. 115-120ºC;
NMR-Spektrum: (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,13 (s, 6H), 2,2-2,4 (m, 5H), 3,21 (t, 2H), 4,44 (s, 2H), 6,00 (d, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,05-7,40 (m, 6H), 7,90 (t, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,11 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden C, 60,1; H, 6,5; N, 17,0; C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub2; 1H&sub2;CO&sub3; erfordert C, 60,1; H, 6,3; N, 17,4%.

Beispiel 39

Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon (im folgenden Verbindung X) enthalten, für die therapeutische oder prophylaktische Anwendung beim Menschen erläutert:

(a) Tablette I mg/Tablette

Verbindung X 100
Lactose Ph.Eur 182,75
Croscarmellose-Natrium 12,0
Maisstärkepaste (5% w/v Paste) 2,25
Magnesiumstearat 3,0

(b) Tablette II mg/Tablette

Verbindung X 50
Lactose Ph.Eur 223,75
Croscarmellose-Natrium 6,0
Maisstärke 15,0
Polyvinylpyrrolidon (5% w/v Paste) 2,25
Magnesiumstearat 3,0

(c) Tablette III mg/Tablette

Verbindung X 1,0
Lactose Ph.Eur 93,25
Croscarmellose-Natrium 4,0
Maisstärkepaste (5% w/v Paste) 0,75
Magnesiumstearat 1,0

(d) Kapsel mg/Kapsel

Verbindung X 10
Lactose Ph.Eur 488,5
Magnesiumstearat 1,5

(e) Injektion I (50 mg/ml)

Verbindung X 5,0% w/v
1M Natriumhydroxidlösung 15,0% v/v
0,1M Salzsäure (zur Einstellung eines pH-Werts von 7,6) Polyethylenglykol 400 4,5% w/v
Wasser für Injektionszwecke ad 100%

(f) Injektion II (10 mg/ml)

Verbindung X 1,0% w/v
Natriumphosphat BP 3,6% w/v
0,1M Natriumhydroxidlösung 15,0% v/v
Wasser für Injektionszwecke ad 100%

(g) Injektion III (1 mg/ml, auf pH 6 gepuffert)

Verbindung X 0,1% w/v
Natriumphosphat BP 2,26% w/v
Zitronensäure 0,38% w/v
Polyethylenglykol 400 3,5% w/v
Wasser für Injektionszwecke ad 100%

Anmerkung

Die obigen Formulierungen können nach in der Pharmazie gut bekannten herkömmlichen Methoden erhalten werden. Die Tabletten (a)-(c) können mit herkömmlichen Mitteln magensaftresistent überzogen werden, beispielsweise mit einem Überzug von Celluloseacetatphthalat.

Claims

1. Pyrimidinderivate der Formel I

wobei m für 1, 2 oder 3 steht;

R¹ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, Nitro, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbamoyl, Ureido, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl, (1-4C)Alkoxycarbonyl, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-3C)Alkylendioxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl, Hydroxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(1-4C)alkyl, Halogen-(1-4C)alkyl, (2-4C)Alkanoyloxy-(1-4C)alkyl, Carboxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkyl, Carbamoyl-(1-4C)alkyl, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkyl, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkyl, Amino-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylamino-(1-4C)alkyl, Di-[(1-4C)alkyl]amino-(1-4C)alkyl, Cyano-(1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy, Halogen-(1-4C)alkoxy, (2-4C)Alkanoyloxy-(2-4C)alkoxy, Carboxy-(1-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkoxy, Cyano-(1-4C)alkoxy, Carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkoxy, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N,N-Di-[hydroxy-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, Amino-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkoxy, Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy, N-(Hydroxy-(2-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy, N,N-Di-[hydroxy-(2-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy, N-[Hydroxy-(2-40)alkyl]-N-[(1-4C)alkyl]]amino- (2-4C)alkoxy, Amino-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy, N-[(1-4C)Alkyl]amino-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy- (2-4C)alkoxy, N,N-Di-[hydroxy-(2-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy- (2-4C)alkoxy, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]-N-[(1-4C)alkyl]amino- (2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy, Amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy, N-[(1-4C)Alkyl]amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy, N,N-Di-[hydroxy-(2-4C)alkyl]amino-hydroxy- (2-4C)alkoxy, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]-N-[(1-4C)alkyl]amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy, Amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy, N-[(1-4C)Alkyl]amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy- (2-4C)alkoxy, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy, N,N-Di-[hydroxy-(2-4C)alkyl]amino-hydroxy- (2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy, Di-hydroxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-hydroxy-(2-4C)alkoxy, Hydroxy-(2-4C)alkoxy-hydroxy-(2-4C)alkoxy, Di-hydroxy-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-hydroxy-(2-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy, Hydroxy-(2-4C)alkoxy-hydroxy-(2-4C)alkoxy- (2-4C)alkoxy, N-[Amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-[N-{(1-4C)Alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl- (1-4C)alkoxy, N-[N,N-Di-{(1-4C)alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-[N-{Hydroxy-(2-4C)alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-[N-{Hydroxy-(2-4C)alkyl}-N-{(1-4C)alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-[Di-{hydroxy-(2-4C)alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-[Amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy- (2-4C)alkoxy, N-[N-{(1-4C)Alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy, N-[N,N-Di-{(1-4C)alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy, N-[N-{Hydroxy-(2-4C)alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy, N-[N-{Hydroxy-(2-4C)alkyl}-N-{(1-4C)alkyl)amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy- (2-4C)alkoxy, N-[N,N-Di-{hydroxy-(2-4C)alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy, (2-4C)Alkanoyloxy, (2-4C)Alkanoylamino, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]amino, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]-N-[(1-4C)alkyl]amino oder (1-4C)Alkylsulfonylamino steht;

n für 1, 2 oder 3 steht; und

R² jeweils unabhängig für Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Nitro, Cyano, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl, (2-4C)Alkanoylamino, (2-4C)Alkanoyl oder (1-3C)Alkylendioxy steht;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; mit Ausnahme von 4,6-Di-(3'-trifluormethylanilino)pyrimidin.

2. Pyrimidinderivate der Formel I nach Anspruch 1, wobei

m für 1, 2 oder 3 steht und R¹ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkoxycarbonyl, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-3C)Alkylendioxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio, Halogen-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylamino-(1-4C)alkyl, Di-[(1-4C)alkyl]amino-(1-4C)alkyl, Cyano-(1-4C)alkyl, Halogen-(1-4C)alkoxy, Hydroxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkoxy, Cyano-(1-4C)alkoxy, Carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkoxy, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N,N-Di-[hydroxy-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkoxy, Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy, (2-4C)Alkanoylamino, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]amino, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]-N-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylamino-hydroxy-(2-4C)alkaxy, Di-[(1-4C)alkyl]amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy, N-[Amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-[N-{(1-4C)Alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl- (1-4C)alkoxy oder N-[N,N-Di-{(1-4C)alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy steht;

n für 1, 2 oder 3 steht; und

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon;

mit Ausnahme von 4,6-Di-(3'-trifluormethylanilino)pyrimidin.

3. Pyrimidinderivate der Formel I nach Anspruch 1, wobei

m für 1 oder 2 steht und R¹ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkoxycarbonyl, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-3C)Alkylendioxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, Halogen-(1-4C)alkyl, Cyano-(1-4C)alkyl, Halogen-(1-4C)alkoxy, Hydroxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy, Cyano-(1-4C)alkoxy, Carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkoxy, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N,N-Di-[hydroxy-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkoxy, Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy, (2-4C)Alkanoylamino, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]amino, N-[Hydroxy-(2-4C)alkyl]-N-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylamino-hydroxy-(2-4C)alkoxy, Di-[(1-4C)alkyl]amino-hydroxy-(2-4C)alkoxy, N-[Amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-[N-{(1-4C)Alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl- (1-4C)alkoxy oder N-[N,N-Di-{(1-4C)alkyl}amino-(2-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy steht;

n für 1, 2 oder 3 steht; und

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon;

mit Ausnahme von 4,6-Di-(3'-trifluormethylanilino)pyrimidin.

4. Pyrimidinderivate der Formel I nach Anspruch 1, wobei

m für 1 oder 2 steht und R¹ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylendioxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, Cyanomethoxy, Carbamoylmethoxy, N-Methylcarbamoylmethoxy, N,N-Dimethylcarbamoylmethoxy, 2-(Methylamino)ethoxy, 2-(Ethylamino)ethoxy, 3-(Methylamino)propoxy, 3-(Ethylamino)propoxy, 2-(Dimethylamino)ethoxy, 2-(Diethylamino)ethoxy, 3-(Dimethylamino)propoxy, 3-(Diethylamino)propoxy, Acetamido, N-(2-Hydroxyethyl)carbamoylmethoxy, 2-[N-(2-Hydroxyethyl)carbamoyl]ethoxy, N,N-Di-(2-hydroxyethyl)carbamoylmethoxy, 2-[N,N-Di-(2-hydroxyethyl)carbamoyl]ethoxy, N-(2-Hydroxyethyl)amino, N-(3-Hydroxypropyl)amino, N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylamino, N-(3-Hydroxypropyl)-N-ethylamino, 3-Amino-2-Hydroxypropoxy, 3-Methylamino-2-Hydroxypropoxy, 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy, N-(2-Aminoethyl)carbamoylmethoxy, 2-[N-(2-Aminoethyl)carbamoyl]ethoxy, N-(2-Methylaminoethyl)carbamoylmethoxy, 2-[N-(2-Methylaminoethyl)carbamoyl]ethoxy, N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoylmethoxy oder 2-[N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl]ethoxy steht; und

n für 1 oder 2 steht und R² jeweils unabhängig für Wasserstoff, Hydroxyl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon;

mit Ausnahme von 4, 6-Di-(3'-trifluormethylanilino)pyrimidin.

5. Pyrimidinderivate der Formel I nach Anspruch 1, wobei

m für 1 oder 2 steht und R¹ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Hydroxyl, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Dimethylamino, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, Cyanomethoxy, Carbamoylmethoxy, N-Methylcarbamoylmethoxy, N,N-Dimethylcarbamoylmethoxy, 2-(Dimethylamino)ethoxy, 3-(Dimethylamino)propoxy, N-(2-Hydroxyethyl)carbamoylmethoxy, N,N-Di-(2-hydroxyethyl)carbamoylmethoxy, N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylamino, 3-Methylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy oder N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoylmethoxy steht; und

n für 1 oder 2 steht und R² jeweils unabhängig für Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methyl oder Ethyl steht;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

6. Pyrimidinderivate der Formel I nach Anspruch 1, wobei

m für 1 steht und R¹ unabhängig für Wasserstoff, Hydroxyl, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Dimethylamino, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethbxy, Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, Cyanomethoxy, Carbamoylmethoxy, N-Methylcarbamoylmethoxy, N,N-Dimethylcarbamoylmethoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, N-(2-Hydroxyethyl)carbamoylmethoxy, N,N-Di-(2-hydroxyethyl)carbamoylmethoxy, N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylamino, 3-Methylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy oder N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoylmethoxy steht; und

n für 1 oder 2 steht und R² jeweils unabhängig für Fluor, Chlor oder Methyl steht;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

7. Pyrimidinderivate der Formel I, oder pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon, nach Anspruch 1, ausgewählt unter:

4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-(4'- methoxyanilino)pyrimidin, 4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-(4'- dimethylaminoanilino)pyrimidin, 4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-[4'-(2- hydroxyethoxy)anilino]pyrimidin, 4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-(4'- methylanilino)pyrimidin, 4,6-Di-(3'-methylanilino)pyrimidin, 4-[4'-(Carbamoylmethoxy)anilino]-6- (3'-chlor-4'-fluoranilino)pyrimidin, 4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-[4'-(N,N- dimethylcarbamoylmethoxy)anilino]pyrimidin, 4-[4'-(2-Hydroxyethoxy)anilino]-6-(3'- methylanilino)pyrimidin, 4-[4'-(2-Dimethylaminoethoxy)anilino]-6- (3'-methylanilino)pyrimidin, 4-[4'-(3-Dimethylaminopropoxy)anilino]-6- (3'-methylanilino)pyrimidin, 4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-[4'-{N- (2-hydroxyethyl)carbamoylmethoxy}anilino]pyrimidin, 4-[4'-{N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoylmethoxy}anilino]-6-(3'-methylanilino)pyrimidin oder 4-[4'-(3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy)anilino]-6-(3'-methylanilino)pyrimidin.

8. Verfahren zur Herstellung eines Pyrimidinderivates der Formel I, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, beinhaltend:

(a) Die Umsetzung eines Pyrimidins der Formel II

wobei Z für eine austauschbare Gruppe steht, mit einem Anilin der Formel III

(b) Die Umsetzung eines Pyrimidins der Formel IV

wobei Z für eine austauschbare Gruppe steht, mit einem Anilin der Formel V

(c) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei m und n sowie R¹ und R² jeweils gleich definiert sind, die Umsetzung eines Pyrimidins der Formel VI

wobei Z für eine austauschbare Gruppe steht, mit einem Anilin der Formel III;

(d) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei R¹ und R² für eine (1-4C)Alkylsulfinyl- oder (1-4C)Alkylsulfonylgruppe stehen, die Oxidation eines Pyrimidinderivates der Formel I, wobei R¹ und R² für eine (1-4C)Alkylthiogruppe stehen;

(e) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei R¹ und R² für Amino stehen, die Reduktion eines Pyrimidinderivates der Formel I, wobei R¹ und R² für Nitro stehen;

(f) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei R¹ und R² für (2-4C)Alkanoylamino stehen, die Acylierung eines Pyrimidinderivates der Formel I, wobei R¹ und R² für Amino stehen;

(g) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei R¹ für (1-4C)Alkoxy oder substituiertes Alkoxy steht oder R² für (1-4C)Alkoxy steht, die Alkylierung eines Pyrimidinderivates der Formel T, wobei R¹ und R² für Hydroxyl stehen;

(h) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei R¹ für einen Carboxylsubstituenten oder einen Substituenten, der eine Carboxylgruppe umfaßt, steht, die Hydrolyse eines Pyrimidinderivates der Formel I, wobei R¹ für einen (1-4C)Alkoxycarbonylsubstituenten oder einen Substituenten, der eine (1-4C)Alkoxycarbonylgruppe umfaßt, steht;

(i) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei R¹ für einen amino-, oxy- oder cyanosubstituierten (1-4C)Alkylsubstituenten steht, die Umsetzung eines Pyrimidinderivates der Formel I, wobei R¹ für einen (1-4C)Alkylsubstituenten steht, der eine austauschbare Gruppe trägt, mit einem geeigneten Amin, Alkohol oder Cyanid;

(j) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei R¹ für einen Carbamoylsubstituenten oder einen Substituenten, der eine Carbamoylgruppe oder eine substituierte Carbamoylgruppe enthält, steht, die Umsetzung eines Pyrimidinderivates der Formel I, wobei R¹ für eine Säuregruppe oder ein reaktives Derivat davon oder für einen Substituenten, der eine Säuregruppe oder ein reaktives Derivat davon enthält, steht, mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin;

(k) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei R¹ für einen Substituenten mit einer Ethanolamingruppe steht, die Umsetzung eines Pyrimidinderivates der Formel I, wobei R² für einen Substituenten mit einer Epoxidgruppe steht, mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin; und, wenn ein pharmazeutisch verträgliches Salz eines Pyrimidinderivates der Formel I erwünscht ist, so kann man dieses durch Umsetzung der Verbindung mit einer geeigneten Säure unter Anwendung einer herkömmlichen Vorgehensweise erhalten.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Pyrimidinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7, oder das Pyrimidinderivat 4,6-Di-(3'-trifluormethylanilino)pyrimidin, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.

10. Verwendung eines Pyrimidinderivates der Formel I, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 7, oder des Pyrimidinderivates 4,6-Di-(3'- trifluormethylanilino)pyrimidin, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, bei der Herstellung eines Medikamentes, das zur Erzeugung einer Antizellproliferationswirkung in Warmblütern wie Menschen verwendet wird.