DE69300754T2 - Chinazolinderivate. - Google Patents

Chinazolinderivate.

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Description

  • Die Erfindung betrifft Chinazolin-Derivate, oder pharmazeutisch geeignete Salze davon, die antikarzinogene Wirkung besitzen und deshalb in Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder des Tierkörpers verwendbar sind. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Chinazolin-Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Erzeugung einer antikarzinogenen Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen.
  • Viele der derzeitigen therapeutischen Vorgehensweisen gegen Krebs nutzen Verbindungen, welche die DNA-Synthese inhibieren. Diese Verbindungen sind im allgemeinen toxisch für Zellen, aber ihre toxische Wirkung auf die sich rasch teilenden Tumorzellen kann vorteilhaft sein. Alternative antikarzinogene Mittel, die durch andere Mechanismen als durch die Inhibition der DNA-Synthese wirken, zeigen potentiell eine erhöhte Wirkungsselektivität gegen Krebszellen.
  • In den letzten Jahren ist entdeckt worden, daß eine Zelle kanzerös werden kann, indem ein Teil ihrer DNA in ein Onkogen transformiert wird, d.h. ein Gen, das nach der Aktivierung zur Bildung von malignen Tumorzellen führt (Bradshaw, Mutagenesis 1986, 1, 91). Mehrere dieser Onkogene führen zur Bildung von Peptiden, bei denen es sich um Rezeptoren für Wachstumsfaktoren handelt. Der Wachstumsfaktor-Rezeptorkomplex führt anschließend zu einem Ansteigen der Zellproliferation. Es ist beispielsweise bekannt, daß mehrere Onkogene Tyrosinkinase-Enzyme kodieren, und das bestimmte Wachstumsfaktor-Rezeptoren ebenfalls Tyrosinkinase-Enzyme sind (Yarden et al., Ann. Rev. Biochem. 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem. 1989; Kap. 13).
  • Rezeptor-Tyrosinkinasen sind für die Übertragung von biochemischen Signalen, welche die Zellreplikation einleiten, wichtig. Es sind große Enzyme, welche die Zellmembran durchspannen und eine extrazelluläre Bindungsdomäne für Wachstumsfaktoren wie den epidermalen Wachstumsfaktor und einen intrazellulären Teil besitzen, der die Funktion einer Kinase hat und Tyrosin-Aminosäuren in Proteinen phosphoryliert und daher die Zellproliferation beeinflußt. Es ist bekannt, daß derartige Kinasen häufig in gewöhnlichen menschlichen Krebsarten wie dem Brustkrebs (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res. 1988; 3, 21), gastrointestinalen Krebsarten wie dem Dickdarm-, Mastdarm- oder Magenkrebs (Bolen et al., Oncogene Res. 1987, 1, 149), bei der Leukämie (Konaka et al., Cell 1984, 37, 1035) und im Eierstock-, Bronchial- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs (Europäische Patentschrift 0 400 586) vorkommen. Wenn weitere menschliche Tumorgewebe auf die Rezeptor-Tyrosinkinase-Aktivität untersucht werden, ist zu erwarten, daß ihre weite Verbreitung für weitere Krebsarten wie dem Schilddrüsen- und dem Gebärmutterkrebs festgestellt wird. Es ist ferner bekannt, daß die Tyrosinkinase-Aktivität in normalen Zellen selten nachzuweisen ist, wohingegen sie häufiger in malignen Zellen nachweisbar ist (Hunter, Cell 1987, 50, 823). Kürzlich ist gezeigt worden (W. J. Gullick, Brit. Med. Bull. 1991, 47, 87), daß der Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors, der Tyrosinkinase-Aktivität besitzt, in vielen menschlichen Krebsarten wie Gehirn-, Lungen-Plattenepithel-, Blasen-, Magen-, Brust-, Kopf- und Hals-, Speiseröhren-, gynäkologischen und Schilddrüsentumoren überproduziert wird.
  • Daher ist erkannt worden, daß ein Inhibitor der Rezeptor- Tyrosinkinase als selektiver Inhibitor des Wachstums von Säugerkrebszellen verwendbar sein sollte (Yaish et al., Science 1988, 242, 933). Diese Ansicht wird dadurch gestützt, daß Erbstatin, ein Rezeptor-Typrosinkinase-Inhibitor, in thymuslosen Nacktmäusen spezifisch das Wachstum eines transplantierten menschlichen Brustkarzinoms verringert, das die Rezeptor-Tyrosinkinase des epidermalen Wachstumsfaktors (EGF) exprimiert, aber ohne Wirkung auf das Wachstum von anderen Karzinomen ist, welche die EGF- Rezeptor-Tyrosinkinase nicht exprimieren (Toi et al., Eur. J. Cancer Clin . Oncol. 1990, 26, 722). Ferner wurde festgestellt, daß verschiedene Styrol-Derivate tyrosinkinaseinhibierende Eigenschaften besitzen (Europäische Patentanmeldungen 0 211 363, 0 304 493 und 0 322 738) und als Anti-Tumormittel verwendet werden können. Die in-vivo- inhibierende Wirkung zweier derartiger Styrol-Derivate gegen das Wachstum des menschlichen Platten-Epithelkarzinoms, das Nacktmäusen eingeimpft wurde, ist demonstriert worden (Yoneda et al., Cancer Research 1991, 51, 4430). Daher ist darauf hingewiesen worden, daß Rezeptor- Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung einer Vielzahl von menschlichen Krebsarten verwendbar sein werden. Verschiedene bekannte Tyrosinkinase-Inhibitoren sind in der kürzlich erschienenen Übersicht von T. R. Burke, jr. (Drugs of the Future 1992, 17, 119) offenbart.
  • Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Chinazolin-Derivate antikarzinogene Eigenschaften besitzen, von denen angenommen wird, daß sie auf ihren inhibitorischen Eigenschaften gegen die Rezeptor-Tyrosinkinase beruhen.
  • Es sind bereits viele Chinazolin-Derivate bekannt, jedoch ist keine öffentlich zugängliche Offenbarung bekannt, daß irgendein derartiges Chinazolin-Derivat antikarzinogene Eigenschaften besitzt, die auf inhibitorischen Eigenschaften gegen die Rezeptor-Tyrosinkinase beruhen.
  • Aus der UK-Patentanmeldung 2 033 894 ist bekannt, daß bestimmte Chinazolin-Derivate schmerzstillende und entzündungshemmende Eigenschaften besitzen. Die Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, sind in Form einer allgemeinen Formel II (im folgenden angegeben) offenbart, in der R¹ für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro steht, R² für Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy steht und R³ für Wasserstoff oder Alkyl steht.
  • Von einer Ausnahme abgesehen, ist bei allen Beispielen oder benannten Verbindungen darin erforderlich, daß R¹ für einen Substituenten steht, bei dem es sich nicht um Wasserstoff handelt. Diese Ausnahme ist die Verbindung 4-(N-Methylanilino)chinazolin, d.h. R¹ und R² stehen jeweils für Wasserstoff und R³ steht für Methyl. Es wird angenommen, daß die im folgenden offenbarten Chinazolin-Derivate keine der konkret offenbarten Verbindungen der UK-Patentschrift 2 033 894 einschließen.
  • Weitere bekannte Chinazolin-Derivate, die in UK 2 033 894 erwähnt werden, sind beispielsweise die Verbindungen 4- Anilinochinazolin und 4-Anilino-6-chlorchinazolin [J. Org. Chem. 1976, 41, 2646 bzw. US-Patent 3 985 749], die zur Behandlung von Kokzidiose bekannt sind.
  • Aus J. Sci. Ind. Research (India) 1956, 15C, 1 - 7 (Chemical Abstracts, Bd. 51, Abstrakt-Nr. 9625b) ist bekannt, daß bestimmte 8-Hydroxy- und 8-Methoxy-Chinazolin- Derivate auf amöbicide Wirkung untersucht worden sind. Die 4-Anilinochinazolin-Derivate 4-(4'-Methoxyanilino)-8- methoxychinazolin, 4-(4'Chloranilino)-8-methoxychinazolin, 8-Hydroxy-4-(4'-methoxyanilino)chinazolin und 4-(4'-Chloranilino)-8-hydroxychinazolin sind offenbart.
  • Aus Chemical Abstracts, Bd. 107, Abstrakt-Nr. 134278h ist bekannt, daß bestimmte 4-(4'-Hydroxyanilino)chinazolin- Derivate auf antiarrhytmische Eigenschaften untersucht worden sind. Die Verbindungen, die als chemische Zwischenprodukte erwähnt werden, schließen 4-(4'-Hydroxyanilino)-6- methoxychinazolin und 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin ein. Aus Chemical Abstracts, Bd. 70, Abstrakt-Nr. 68419u ist bekannt, daß bestimmte 4-Aminochinazolin-Derivate bronchodilatatorische und/oder blutdrucksenkende Eigenschaften besitzen. Eine derartige offenbarte Verbindung ist 4-Anilino-6,7-dimethoxychinazolin. Ferner ist aus Chemical Abstracts, Bd. 92, Abstrakt-Nr. 76445u bekannt, daß bestimmte 6,7,8- Trimethoxychinazolin-Derivate malariahemmende Eigenschaften besitzen. Eine als chemisches Zwischenprodukt erwähnte Verbindung ist 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7,8-trimethoxychinazolin.
  • Ferner ist aus Chemical Abstracts, Bd. 58, Abstrakt-Nr. 9268 bekannt, daß bestimmte 4-(4'-Azoanilino)chinazolin- Derivate Farbstoffe sind. Eine hier als Zwischenprodukt erwähnte Verbindung ist 6-Amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin. Außerdem ist aus J. Chem. Soc. 1962, 4679 bekannt, daß 4-Chlor-6-methylchinazolin mit Anilin unter Bildung von 4-Anilino-6-methylchinazolin reagiert.
  • Nach einem Aspekt der Erfindung wird ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I (im folgenden angegeben) bereitgestellt, in der
  • m 1, 2 oder 3 ist und jedes R¹ unabhängig für folgendes steht: Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkoxycarbonyl, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl, N,N-Di- [(1-4C)alkyl]carbamoyl, Hydroxyamino, (1-4C)Alkoxyamino, (2-4C)Alkanoyloxyamino, Trifluormethoxy, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-3C)Alkylendioxy, (1-4C)Alkylamino, Di- [(1-4C)alkyl]amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-(1-4C)Alkylpiperazin-1-yl, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl, Halogen-(1-4C)alkyl (nicht Trifluormethyl), Hydroxy-(1-4C)alkyl, (2-4C)Alkanoyloxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy- (1-4C)alkyl, Carboxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxycarbonyl- (1-4C)alkyl, Carbamoyl-(1-4C)alkyl, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl- (1-4C)alkyl, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]-carbamoyl-(1-4C)alkyl, Amino-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylamino-(1-4C)alkyl, Di- [(1-4C)alkyl]amino-(1-4C)alkyl, Piperidino-(1-4C)alkyl, Morpholino-(1-4C)alkyl, Piperazin-1-yl-(1-4C)alkyl, 4- (1-4C)Alkylpiperazin-1-yl-(1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkoxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy-(1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkylamino-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylamino-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylthio-(1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkylthio-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylthio-(1-4C)alkyl, Phenoxy-(1-4C)alkyl, Anilino-(1-4C)alkyl, Phenylthio-(1-4C)alkyl, Cyano-(1-4C)alkyl, Halogen- (2-4C)alkoxy, Hydroxy-(2-4C)alkoxy, (2-4C)Alkanoyloxy- (2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy, Carboxy-(1-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkoxy, Carbamoyl- (1-4C)alkoxy, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkoxy, N,N-Di- [(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, Amino-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkoxy, Di-[(1-4C)alkyl]amino- (2-4C)alkoxy, (2-4C)Alkanoyloxy, Hydroxy-(2-4C)alkanoyloxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkanoyloxy, Phenyl-(1-4C)alkoxy, Phenoxy-(2-4C)alkoxy, Anilino-(2-4C)alkoxy, Phenylthio- (2-4C)alkoxy, Piperidino-(2-4C)alkoxy, Morpholino- (2-4C)alkoxy, Piperazin-1-yl-(2-4C)alkoxy, 4-(1-4C)Alkylpiperazin-1-yl-(2-4C)alkoxy, Halogen-(2-4C)alkylamino, Hydroxy-(2-4C)alkylamino, (2-4C)Alkanoyloxy-(2-4C)alkylamino, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylamino, Carboxy- (1-4C)alkylamino, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkylamino, Carbamoyl-(1-4C)alkylamino, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkylamino, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkylamino, Amino-(2-4C)alkylamino, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkylamino, Phenyl-(1-4C)alkylamino, Phenoxy-(2-4C)alkylamino, Anilino-(2-4C)alkylamino, Phenylthio-(2-4C)alkylamino, (2-4C)Alkanoylamino, (1-4C)Alkoxycarbonylamino, (1-4C)Alkylsulfonylamino, Benzamido, Benzolsulfonamido, 3-Phenylureido, 2-Oxopyrrolidin-1-yl, 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl, Halogen-(2-4C)alkanoylamino, Hydroxy-(2-4C)alkanoylamino, (1-4C)Alkoxy- (2-4C)alkanoylamino, Carboxy-(2-4C)alkanoylamino, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(2-4C)alkanoylamino, Carbamoyl-(2-4C)alkanoylamino, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(2-4C)alkanoylamino, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(2-4C)alkanoylamino, Amino- (2-4C)alkanoylamino, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkanoylamino oder Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkanoylamino, wobei der Benzamido- oder Benzolsulfonamido-Substituent oder jede Anilino-, Phenoxy- oder Phenyl-Gruppe in einem R¹-Substituenten gegebenenfalls einen oder zwei Halogen-, (1-4C)Alkyl- oder (1-4C)Alkoxy-Substituenten tragen kann;
  • n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig für folgendes steht:
  • Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Cyano, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl oder (1-4C)Alkylsulfonyl;
  • oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon;
  • wobei 4-(4'-Hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7,8-trimethoxychinazolin, 4-(4-Methoxyanilino)-8-methoxychinazolin, 4-(4'-Chloranilino)-8-methoxychinazolin, 8-Hydroxy-4-(4'-methoxyanilino)chinazolin, 4-(4'-Chloranilino)-8-hydroxychinazolin, 6-Amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-Anilino-6-methylchinazolin oder das Hydrochlorid-Salz davon und 4-Anilino-6,7-dimethoxychinazolin oder das Hydrochlorid-Salz davon ausgenommen sind.
  • Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Chinazolin-Derivat mit der oben definierten Formel I bereitgestellt, in der außerdem R² für (2-4C)Alkanoylamino, Benzamido oder (2-4C)Alkanoyl stehen kann, wobei die Benzamido-Gruppe gegebenenfalls einen oder zwei Halogen-, (1-4C)Alkyl- oder (1-4C)Alkoxy-Substituenten tragen kann; oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
  • Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I bereitgestellt, in der m 1, 2 oder 3 ist und jedes R¹ unabhängig für folgendes steht: Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkoxycarbonyl, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl, N,N-Di- [(1-4C)alkyl]carbamoyl, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-3C)Alkylendioxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl, Halogen-(1-4C)alkyl (nicht Trifluormethyl), Hydroxy-(1-4C)alkyl, (2-4C)Alkanoyloxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(1-4C)alkyl, Carboxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkyl, Carbamoyl-(1-4C)alkyl, N- (1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkyl, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkyl, Amino-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylamino- (1-4C)alkyl, Di-[(1-4C)alkyl]amino-(1-4C)alkyl, Piperidino- (1-4C)alkyl, Morpholino-(1-4C)alkyl, Piperazin-1-yl- (1-4C)alkyl, 4-(1-4C)Alkylpiperazin-1-yl-(1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkoxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy-(1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkylamino-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylamino-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylthio- (1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkylthio-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylthio-(1-4C)alkyl, Halogen-(2-4C)alkoxy, Hydroxy-(2-4C)alkoxy, (2-4C)Alkanoyloxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy, Carboxy-(1-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkoxy, Carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkoxy, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, Amino-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkoxy, Di-[(1-4C)alkyl]amino- (2-4C)alkoxy, Halogen-(2-4C)alkylamino, Hydroxy-(2-4C)alkylamino, (2-4C)Alkanoyloxy-(2-4C)alkylamino, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylamino, Carboxy-(1-4C)alkylamino, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkylamino, Carbamoyl- (1-4C)alkylamino, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkylamino, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkylamino, Amino- (2-4C)alkylamino, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkylamino, Di- [(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkylamino, (2-4C)Alkanoylamino, (1-4C)Alkoxycarbonylamino, (1-4C)Alkylsulfonylamino, Benzamido, Benzolsulfonamido, Halogen-(2-4C)alkanoylamino, Hydroxy-(2-4C)alkanoylamino, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkanoylamino, Carboxy-(2-4C)alkanoylamino, (1-4C)Alkoxycarbonyl- (2-4C)alkanoylamino, Carbamoyl-(2-4C)alkanoylamino, N- (1-4C)Alkylcarbamoyl-(2-4C)alkanoylamino, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(2-4C)alkanoylamino, Amino-(2-4C)alkanoylamino, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkanoylamino oder Di- [(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkanoylamino, wobei der Benzamido- oder Benzolsulfonamido-Substituent gegebenenfalls einen oder zwei Halogen-, (1-4C)Alkyl- oder (1-4C)Alkoxy- Substituenten tragen kann;
  • n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig für folgendes steht:
  • Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Cyano, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl oder (1-4C)Alkylsulfonyl;
  • oder ein pharmazeutisch geeignet Salz davon;
  • wobei 4-(4'-Hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7,8-trimethoxychinazolin, 4-(4'-Methoxyanilino)-8-methoxychinazolin, 4-(4'-Chloranilino)-8-methoxychinazolin, 8-Hydroxy-4-(4'-methoxyanilino)chinazolin, 4-(4'-Chloranilino)-8-hydroxychinazolin, 6-Amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-Anilino-6-methylchinazolin oder das Hydrochlorid-Salz davon und 4-Anilino-6,7-dimethoxychinazolin oder das Hydrochlorid-Salz davon ausgenommen sind.
  • Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I bereitgestellt, in der m 1 oder 2 ist und jedes R¹ unabhängig für folgendes steht:
  • Hydroxy, Amino, Carboxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-3C)Alkylendioxy, (1-4C)Alkylamino, Di- [(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl, Hydroxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy- (1-4C)alkyl, Amino-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylamino-(1-4C)alkyl, Di-[(1-4C)alkyl]amino-(1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy, Carboxy-(1-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkoxy, (2-4C)Alkanoylamino, (1-4C)Alkylsulfonylamino, Benzamido oder Benzolsulfonamido, wobei die letzten zwei Substituenten gegebenenfalls einen oder zwei Halogen-, (1-4C)Alkyl- oder (1-4C)Alkoxy-Substituenten tragen können;
  • n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig für folgendes steht:
  • Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Cyano, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl oder (1-4C)Alkylsulfonyl;
  • oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon;
  • wobei 4-(4'-Hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 4-(4'-Methoxyanilino)-8-methoxychinazolin, 4-(4'-Chloranilino)-8-methoxychinazolin, 8-Hydroxy-4-(4'-methoxyanilino)chinazolin, 4-(4'-Chloranilino)-8-hydroxychinazolin, 6-Amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-Anilino-6-methylchinazolin oder das Hydrochlorid-Salz davon und 4-Anilino-6,7-dimethoxychinazolin oder das Hydrochlorid-Salz davon ausgenommen sind.
  • Die chemischen Formeln, auf die hier durch römische Ziffern Bezug genommen wird, sind der Zweckmäßigkeit halber im folgenden auf einem separaten Blatt angegeben. In dieser Beschreibung umfaßt die Angabe "Alkyl" sowohl unverzweigte als auch verzweigt Alkyl-Gruppen, wobei aber Bezugnahmen auf individuelle Alkyl-Gruppen wie "Propyl" sich konkret nur auf die unverzweigte Version beziehen. Eine analoge Übereinkunft gilt für die anderen allgemeinen Angaben.
  • Es wird darauf hingewiesen, daß im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Chinazolin mit der Formel I das Phänomen der Tautomerie zeigen kann und daß die Formelabbildungen in dieser Beschreibung lediglich eine der möglichen tautomeren Formen darstellen können. Es wird darauf hingewiesen, daß die Erfindung jede tautomere Form umfaßt, die antikanzerogene Wirkung besitzt, und nicht lediglich auf eine tautomere Form beschränkt ist, die in den Formelabbildungen verwendet wird.
  • Die Chinazoline mit der Formel I sind in 2-Stellung unsubstituiert. Dies wird in Formel I durch das Wasserstoffatom in 2-Stellung konkret angegeben. Es wird darauf hingewiesen, daß sich die R¹-Gruppen nur an der Benzo-Position des Chinazolin-Rings befinden.
  • Ebenfalls wird darauf hingewiesen, daß bestimmte Chinazoline mit der Formel I sowohl in solvatisierter als auch in unsolvatisierter Form, beispielsweise in hydratisierter Form, vorliegen können. Es wird darauf hingewiesen, daß die Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen umfaßt, die antikanzerogene Wirkung besitzen.
  • Geeignete Werte für die oben angegebenen allgemeinen Reste sind beispielsweise die im folgenden angegeben.
  • Wenn R¹ oder R² für (1-4C)Alkyl stehen, sind geeignete Werte dafür beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl oder tert-Butyl; wenn sie für (1-4C)Alkoxy stehen, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy; wenn sie für (1-4C)Alkylamino stehen, beispielsweise Methylamino, Ethylamino oder Propylamino; wenn sie für Di-[(1-4C)alkyl]amino stehen, beispielsweise Dimethylamino, N-Ethyl-N- methylamino, Diethylamino, N-Methyl-N-propylamino oder Dipropylamino; wenn sie für (1-4C)Alkylthio stehen, beispielsweise Methylthio, Ethylthio oder Propylthio; wenn sie für (1-4C)Alkylsulfinyl stehen, beispielsweise Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl oder Propylsulfinyl; wenn sie für (1-4C)Alkylsulfonyl stehen, beispielsweise Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl oder Propylsulfonyl; und wenn sie für (2-4C)Alkanoylamino stehen, beispielsweise Acetamido, Propionamido oder Butyramido.
  • Geeignete werte für jeden R¹-Substituenten, der sich an dem Chinazolin-Ring befinden kann, sind beispielsweise:-
  • für (1-4C)Alkoxycarbonyl: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl;
  • für N-(1-4C)Alkylcarbamoyl: N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl und N-Propylcarbamoyl;
  • für N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl: N,N-Dimethylcarbamoyl, N- Ethyl-N-methylcarbamoyl und N,N-Diethylcarbamoyl;
  • für (1-4C)Alkoxyamino: Methoxyamino, Ethoxyamino und Propoxyamino;
  • für (2-4C)Alkanoyloxyamino: Acetoxyamino, Propionyloxyamino und Butyryloxyamino;
  • für (1-3C)Alkylendioxy: Methylendioxy, Ethylendioxy und Propylendioxy;
  • für 4-(1-4C)Alkylpiperazin-1-yl: 4-Methylpiperazin-1-yl und 4-Ethylpiperazin-1-yl;
  • für Halogen-(1-4C)alkyl: Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl und 2-Bromethyl, wobei Trifluormethyl ausgenommen ist;
  • für Hydroxy-(1-4C)alkyl: Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl und 3- Hydroxypropyl;
  • für (2-4C)Alkanoyloxy-(1-4C)alkyl: Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, 2-Acetoxyethyl und 3-Acetoxypropyl;
  • für (1-4C)Alkoxy-(1-4C)alkyl: Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 1-Methoxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl und 3- Methoxypropyl;
  • für Carboxy-(1-4C)alkyl: Carboxymethyl, 1-Carboxyethyl, 2-Carboxyethyl und 3- Carboxypropyl;
  • für (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkyl: Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, tert- Butoxycarbonylmethyl, 1-Methoxycarbonylethyl, 1-Ethoxycarbonylethyl, 2-Methoxycarbonylethyl, 2-Ethoxycarbonylethyl, 3-Methoxycarbonylpropyl und 3-Ethoxycarbonylpropyl;
  • für Carbamoyl-(1-4C)alkyl: Carbamoylmethyl, 1-Carbamoylethyl, 2-Carbamoylethyl und 3-Carbamoylpropyl;
  • für N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkyl: N-Methylcarbamoylmethyl, N-Ethylcarbamoylmethyl, N-Propylcarbamoylmethyl, 1-(N-Methylcarbamoyl)ethyl, 1-(N-Ethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-Methylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-Ethylcarbamoyl)ethyl und 3-(N-methylcarbamoyl)propyl;
  • für N,N-Di-[(1-4C)Alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkyl: N,N-Dimethylcarbamoylmethyl, N-Ethyl-N-methylcarbamoylmethyl, N,N-Diethylcarbamoylmethyl, 1-(N,N- Dimethylcarbamoyl)ethyl, 1- (N,N-Diethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N,N-Diethylcarbamoyl)ethyl und 3-(N,N- Dimethylcarbamoyl)propyl;
  • für Amino-(1-4C)alkyl: Aminomethyl, 1-Aminoethyl, 2-Aminoethyl und 3-Aminopropyl;
  • für (1-4C)Alkylamino-(1-4C)alkyl: Methylaminoethyl, Ethylaminomethyl, 1-Methylaminoethyl, 2-Methylaminoethyl, 2-Ethylaminoethyl und 3-Methylaminopropyl;
  • für Di-[(1-4C)alkyl]amino-(1-4C)alkyl: Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 1-Dimethylaminoethyl, 2-Dimethylaminoethyl und 3-Dimethylaminopropyl;
  • für Piperidino-(1-4C)alkyl: Piperidinomethyl und 2-Piperidinoethyl;
  • für Morpholino-(1-4C)alkyl: Morpholinomethyl und 2-Morpholinoethyl;
  • für Piperazin-1-yl-(1-4C)alkyl: Piperazin-1-ylmethyl und 2-(Piperazin-1-yl)ethyl;
  • für 4-(1-4C)Alkylpiperazin-1-yl-(1-4C)alkyl: 4-Methylpiperazin-1- ylmethyl, 4-Ethylpiperazin- 1-ylmethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl und 2-(4-Ethylpiperazin-1- yl)ethyl;
  • für Hydroxy-(2-4C)alkoxy-(1-4C)alkyl: 2-Hydroxyethoxymethyl, 3-Hydroxypropoxymethyl, 2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl und 2-(3-Hydroxypropoxy)ethyl;
  • für (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy-(1-4C)alkyl: 2-Methoxyethoxymethyl, 2-Ethoxyethoxymethyl, 3-Methoxypropoxymethyl, 3-Ethoxypropoxymethyl, 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl und 2-(2-Ethoxyethoxy)ethyl;
  • für Hydroxy-(2-4C)alkylamino-(1-4C)alkyl: 2-Hydroxyethylaminomethyl, 3-Hydroxypropylaminomethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl und 2-(3-Hydroxypropylamino)ethyl;
  • für (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylamino-(1-4C)alkyl: 2-Methoxyethylaminomethyl, 2-Ethoxyethylaminomethyl, 3-Methoxypropylaminomethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl und 2-(2-Ethoxyethylamino)ethyl;
  • für (1-4C)Alkylthio-(1-4C)alkyl: Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, 2-Methylthioethyl, 2-Ethylthioethyl, 3- Methylthiopropyl und 3- Ethylthiopropyl;
  • für Hydroxy-(2-4C)alkylthio-(1-4C)alkyl: 2-Hydroxyethylthiomethyl, 3-Hydroxypropylthiomethyl, 2-(2-Hydroxyethylthio)ethyl und 2-(3-Hydroxypropylthio)ethyl;
  • für (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylthio-(1-4C)alkyl: 2-Methoxythiomethyl, 2-Ethoxyethylthiomethyl, 3-Methoxypropylthiomethyl, 2-(2-Methoxyethylthio)ethyl und 2-(2-Ethoxyethylthio)ethyl;
  • für Phenoxy-(1-4C)alkyl: Phenoxymethyl, 2-Phenoxyethyl und 3-Phenoxypropyl;
  • für Anilino-(1-4C)alkyl: Anilinomethyl, 2-Anilinoethyl und 3-Anilinopropyl;
  • für Phenylthio-(1-4C)alkyl: Phenylthiomethyl, 2-Phenylthioethyl und 3-Phenylthiopropyl;
  • für Cyano-(1-4C)alkyl: Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl und 3-Cyanopropyl;
  • für Halogen-(2-4C)alkoxy: 2-Fluorethoxy, 2-Chlorethoxy, 2-Bromethoxy, 3-Fluorpropoxy und 3-Chlorpropoxy;
  • für Hydroxy-(2-4C)alkoxy: 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy und 4-Hydroxybutoxy;
  • für (2-4C)Alkanoyloxy-(2-4C)alkoxy: 2-Acetoxyethoxy, 2-Propionyloxyethoxy, 2-Butyryloxyethoxy und 3-Acetoxypropoxy;
  • für (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy: 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy und 4-Methoxybutoxy;
  • für Carboxy-(1-4C)alkoxy: Carboxymethoxy, 1-Carboxyethoxy, 2-Carboxyethoxy und 3-Carboxypropoxy;
  • für (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkoxy: Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, 1-Methoxycarbonylethoxy, 2-Methoxycarbonylethoxy, 2-Ethoxycarbonylethoxy und 3-Methoxycarbonylpropoxy;
  • für Carbamoyl-(1-4C)alkoxy: Carbamoylmethoxy, 1-Carbamoylethoxy, 2-Carbamoylethoxy und 3-Carbamoylpropoxy;
  • für N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkoxy: N-Methylcarbamoylmethoxy, N-Ethylcarbamoylmethoxy, 2-(N-Methylcarbamoyl)ethoxy, 2-(N-Ethylcarbamoyl)ethoxy und 3-(N-Methylcarbamoyl)propoxy;
  • für N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy: N,N-Dimethylcarbamoylmethoxy, N-Ethyl-N-methylcarbamoylmethoxy, N,N- Diethylcarbamoylmethoxy, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethoxy, 2-(N,N-Diethylcarbamoyl)ethoxy und 3-(N,N- Dimethylcarbamoyl)propoxy;
  • für Amino-(2-4C)alkoxy: 2-Aminoethoxy und 3-Aminopropoxy;
  • für (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkoxy: 2-Methylaminoethoxy, 2- Ethylaminoethoxy, 2-Propylaminoethoxy, 3-Methylaminopropoxy und 3-Ethylaminopropoxy;
  • für Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy: 2-Dimethylaminoethoxy, 2-(N-Ethyl-N-methyl)ethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 2-Dipropylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy und 3-Diethylaminopropoxy;
  • für (2-4C)Alkanoyloxy: Acetoxy, Propionyloxy und Butyryloxy;
  • für Hydroxy-(2-4C)alkanoyloxy: 2-Hydroxyacetoxy, 3-Hydroxypropionyloxy und 4-Hydroxybutyryloxy;
  • für (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkanoyloxy: 2-Methoxyacetoxy, 2-Ethoxyacetoxy und 3-Methoxypropionyloxy;
  • für Phenyl-(1-4C)alkoxy: Benzyloxy, 2-Phenylethoxy und 3-Phenylpropoxy;
  • für Phenoxy-(2-4C)alkoxy: 2-Phenoxyethoxy, 3-Phenoxypropoxy und 4-Phenoxybutoxy;
  • für Anilino-(2-4C)alkoxy: 2-Anilinoethoxy, 3-Anilinopropoxy und 4-Anilinobutoxy;
  • für Phenylthio-(2-4C)alkoxy: 2-Phenylthioethoxy, 3-Phenylthiopropoxy und 4-Phenylthiobutoxy;
  • für Piperidino-(2-4C)alkoxy: 2-Piperidinoethoxy und 3-Piperidinopropoxy;
  • für Morpholino-(2-4C)alkoxy: 2-Morpholinoethoxy und 3-Morpholinopropoxy;
  • für Piperazin-1-yl-(2-4C)alkoxy: 2-(Piperazin-1-yl)ethoxy und 3-(Piperazin-1-yl)propoxy;
  • für 4-(1-4C)Alkylpiperazin-1-yl-(2-4C)alkoxy: 2-(4-Methylpiperazin-1- yl)ethoxy und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy;
  • für Halogen-(2-4C)alkylamino: 2-Fluorethylamino, 2-Chlorethylamino, 2-Bromethylamino, 3-Fluorpropylamino und 3-Chlorpropylamino;
  • für Hydroxy-(2-4C)alkylamino: 2-Hydroxyethylamino, 3-Hydroxypropylamino und 4-Hydroxybutylamino;
  • für (2-4C)Alkanoyloxy-(2-4C)alkylamino: 2-Acetoxyethylamino, 2-Propionyloxyethylamino, 2-Butyryloxyethylamino und 3-Acetoxypropylamino;
  • für (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylamino: 2-Methoxyethylamino, 2-Ethoxyethylamino, 3-Methoxypropylamino und 3-Ethoxypropylamino;
  • für Carboxy-(1-4C)alkylamino: Carboxymethylamino, 1-Carboxyethylamino, 2-Carboxyethylamino und 3-Carboxypropylamino;
  • für (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkylamino: Methoxycarbonylmethylamino, Ethoxycarbonylmethylamino, 1-Methoxycarbonylethylamino, 2-Methoxycarbonylethylamino, 2-Ethoxycarbonylethylamino, und 3-Methoxycarbonylpropylamino;
  • für Carbamoyl-(1-4C)alkylamino: Carbamoylmethylamino, 1-Carbamoylethylamino, 2-Carbamoylethylamino und 3-Carbamoylpropylamino;
  • für N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkylamino: N-Methylcarbamoylmethylamino, N-Ethylcarbamoylmethylamino, 2-(N-Methylcarbamoyl)ethylamino, 2-(N-Ethylcarbamoyl)ethylamino und 3-(N-Methylcarbamoyl)propylamino;
  • für N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkylamino: N,N-Dimethylcarbamoylmethylamino, N-Ethyl-N-methylcarbamoylmethylamino, N,N- Diethylcarbamoylmethylamino, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethylamino, 2-(N,N-Diethylcarbamoyl)ethylamino und 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)propylamino;
  • für Amino-(2-4C)alkylamino: 2-Aminoethylamino, 3-Aminopropylamino und 4-Aminobutylamino;
  • für (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkylamino: 2-Methylaminoethylamino, 2-Ethylaminoethylamino, 2-Propylaminoethylamino, 3-Methylaminopropylamino 3-Ethylaminopropylamino und 4-Methylaminobutylamino;
  • für Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkylamino: 2-Dimethylaminoethylamino, 2-(N-Ethyl-N-methylamino)ethylamino, 2-Diethylaminoethylamino, 2-Dipropylaminoethylamino, 3-Dimethylaminopropylamino, 3-Diethylaminopropylamino und 4-Dimethylaminobutylamino;
  • für Phenyl-(1-4C)alkylamino: Benzylamino, Phenethylamino und 3-Phenylpropylamino;
  • für Phenoxy-(2-4C)alkylamino: 2-Phenoxyethylamino und 3-Phenoxypropylamino;
  • für Anilino-(2-4C)alkylamino: 2-Anilinoethylamino und 3-Anilinopropylamino;
  • für Phenylthio-(2-4C)alkylamino: 2-Phenylthioethylamino und 3-Phenylthiopropylamino;
  • für (1-4C)Alkoxycarbonylamino: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino und Propoxycarbonylamino;
  • für (1-4C)Alkylsulfonylamino: Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino und Propylsulfonylamino;
  • für Halogen-(2-4C)alkanoylamino: 2-Chloracetamido, 2-Bromacetamido, 3-Chlorpropionamido und 3-Brompropionamido;
  • für Hydroxy-(2-4C)alkanoylamino: 2-Hydroxyacetamido, 3-Hydroxypropionamido und 4-Hydroxybutyramido;
  • für (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkanoylamino: 2-Methoxyacetamido, 2-Ethoxyacetamido, 2-Propoxyacetamido, 3-Methoxypropionamido, 3-Ethoxypropionamido und 4-Methoxybutyramido;
  • für Carboxy-(2-4C)alkanoylamino: 2-Carboxyacetamido, 3-Carboxypropionamido und 4-Carboxybutyramido;
  • für (1-4C)Alkoxycarbonyl-(2-4C)alkanoylamino: 2-Methoxycarbonylacetamido, 2-Ethoxycarbonylacetamido, 3-Methoxycarbonylpropionamido und 3-Ethoxycarbonylpropionamido;
  • für Carbamoyl-(2-4C)alkanoylamino: 2-Carbamoylacetamido, 3-Carbamoylpropionamido und 4-Carbamoylbutyramido;
  • für N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(2-4C)alkanoylamino: 2-(N-Methylcarbamoyl)acetamido, 2-(N-Ethylcarbamoyl)acetamido, 3-(N-Methylcarbamoyl)propionamido, 3-(N-Ethylcarbamoyl)propionamido und 4-(N-Methylcarbamoyl)butyramido;
  • für N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(2-4C)alkanoylamino: 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)acetamido, 2-(N-Ethyl-N- methylcarbamoyl)acetamido, 2-(N,N-Diethylcarbamoyl)acetamido, 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)propionamido, 3-(N,N-Diethylcarbamoyl)propionamido und 4-(N,N-Dimethylcarbamoyl)butyramido;
  • für Amino-(2-4C)alkanoylamino: 2-Aminoacetamido, 3-Aminopropionamido und 4-Aminobutyramido;
  • für (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkanoylamino: 2-Methylaminoacetamido, 2-Ethylaminoacetamido, 2-Propylaminoacetamido, 3-Methylaminopropionamido, 3-Ethylaminopropionamido und 4-Methylaminobutyramido;
  • für Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkanoylamino: 2-Dimethylaminoacetamido, 2-(N-Ethyl-N-methylamino)acetamido, 2-Diethylaminoacetamido, 3-Dimethylaminopropionamido, 3-Diethylaminopropionamido und 4-Dimethylaminobutyramido.
  • Wenn R¹ für (1-3C)Alkylendioxy steht, besetzen die Sauerstoffatome jeder derartigen Gruppe benachbarte Stellungen an dem Chinazolin-Ring.
  • Geeignete Werte für die Substituenten, die sich an dem Phenyl-Ring befinden können, wenn R¹ für Benzamido oder Benzolsulfonamido steht, R² für Benzamido steht oder an einem R¹-Substituenten, der eine Anilino-, Phenoxy- oder Phenyl-Gruppe enthält, sind beispielsweise:-
  • für Halogen: Fluor, Chlor und Brom;
  • für (1-4C)Alkyl: Methyl, Ethyl und Propyl;
  • für (1-4C)Alkoxy: Methoxy, Ethoxy und Propoxy.
  • Wenn R² für Halogen steht, sind geeignete Werte dafür beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Jod, und wenn es für (2-4C)Alkanoyl steht, beispielsweise Acetyl, Propionyl oder Butyryl.
  • Ein verwendbares pharmazeutisch geeignetes Salz eines Chinazolin-Derivats der Erfindung ist beispielsweise ein Säureadditionssalz eines ausreichend basischen Chinazolin- Derivats der Erfindung, beispielsweise ein Säureadditionssalz mit z.B. einer anorganischen oder organischen Säure wie beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Trifluoressig-, Citronen- oder Maleinsäure. Ferner ist ein verwendbares pharmazeutisch geeignetes Salz eines ausreichend sauren Chinazolin- Derivats der Erfindung ein Alkalimetallsalz, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, beispielsweise ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, die ein physiologisch geeignetes Kation liefert, beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin, oder Tris-(2-Hydroxyethyl)amin.
  • Besondere neue Verbindungen der Erfindung sind beispielsweise Chinazolin-Derivate mit der Formel I, oder pharmazeutisch geeignete Salze davon, wobei die oben definierten Ausschlüsse gelten, bei denen:-
  • (a) m 1 oder 2 ist und jedes R¹ unabhängig für Hydroxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy oder (1-3C)Alkylendioxy steht; und n und R² jede der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere neue Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben;
  • (b) m 1 oder 2 ist und jedes R¹ unabhängig für folgendes steht: Hydroxy, Amino, (1-4C)Alkoxycarbonyl, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-3C)Alkylendioxy, Halogen- (1-4C)alkyl (aber Trifluormethyl ist ausgenommen), (1-4C)Alkylamino-(1-4C)alkyl, Di-[(1-4C)alkyl]amino- (1-4C)alkyl, Piperidino-(1-4C)alkyl, Morpholino-(1-4C)alkyl, Piperazin-1-yl-(1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkylthio- (1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkoxy, Carbamoyl- (1-4C)alkoxy, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkoxy, Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy, Hydroxy-(2-4C)alkylamino, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylamino, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkylamino, (2-4C)Alkanoylamino, Hydroxy-(2-4C)alkanoylamino oder (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkanoylamino; und n und R² jede der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere neue Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben;
  • (c) m 1 oder 2 ist und jedes R¹ unabhängig für Hydroxy, (1-4C)Alkoxy, (1-3C)Alkylendioxy, Hydroxy- (2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkoxy, Carbamoyl-(1-4C)alkoxy oder Di- [(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy steht; und n und R² jede der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere neue Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben;
  • (d) m 1 oder 2 ist und jedes R¹ unabhängig für Amino, Hydroxy-(2-4C)alkylamino, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkylamino, (2-4C)Alkanoylamino, Hydroxy-(2-4C)alkanoylamino oder (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkanoylamino steht; und n und R² jede der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere neue Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben;
  • (e) m 1, 2 oder 3 ist und jedes R¹ unabhängig für folgendes steht: Hydroxy, Amino, Carboxy, Ureido, (1-4C)Alkoxycarbonyl, Hydroxyamino, Trifluormethoxy, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-3C)Alkylendioxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-(1-4C)Alkylpiperazin-1-yl, (1-4C)Alkylthio, Halogen-(1-4C)alkyl (aber Trifluormethyl ist ausgenommen), (1-4C)Alkoxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylamino-(1-4C)alkyl, Di-[(1-4C)alkyl]amino-(1-4C)alkyl, Piperidino-(1-4C)alkyl, Morpholino-(1-4C)alkyl, Piperazin- 1-yl-(1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkoxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylthio- (1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkylthio-(1-4C)alkyl, Anilino- (1-4C)alkyl, Phenylthio-(1-4C)alkyl, Cyano-(1-4C)alkyl, Halogen-(2-4C)alkoxy, Hydroxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy- (2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkoxy, Carbamoyl- (1-4C)alkoxy, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkoxy, Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkanoyloxy, Phenyl-(1-4C)alkoxy, Phenoxy-(2-4C)alkoxy, Anilino-(2-4C)alkoxy, Piperidino-(2-4C)alkoxy, Morpholino-(2-4C)alkoxy, Piperazin-1-yl-(2-4C)alkoxy, Hydroxy-(2-4C)alkylamino, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylamino, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkylamino, (2-4C)Alkanoylamino, Benzamido, 3-Phenylureido, 2-Oxopyrrolidin-1-yl, Halogen-(2-4C)alkanoylamino, Hydroxy- (2-4C)alkanoylamino, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkanoylamino oder (1-4C)Alkoxycarbonyl-(2-4C)alkanoylamino; und n und R² jede der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere neue Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben;
  • (f) m 1 oder 2 ist, und jedes R¹ unabhängig für folgendes steht: Hydroxy, Amino, Ureido, (1-4C)Alkoxycarbonyl, Trifluormethoxy, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-3C)Alkylendioxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, Piperidino, Morpholino, (1-4C)Alkylthio, Halogen- (1-4C)alkyl (aber Trifluormethyl ist ausgenommen), Cyano- (1-4C)alkyl, Halogen-(2-4C)alkoxy, Hydroxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy, Carbamoyl-(1-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkanoyloxy, Phenyl-(1-4C)alkoxy, Anilino-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylamino, (2-4C)Alkanoylamino, Halogen-(2-4C)alkanoylamino, 3-Phenylureido, 2-Oxopyrrolidin-1-yl oder (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkanoylamino; und n und R² jede der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere neue Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben;
  • (g) n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, (1-4C)Alkyl, Di-[(1-4C)alkyl]amino oder (1-4C)Alkylthio steht; und m und R¹ jede der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere neue Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben;
  • (h) n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig für Halogen, Trifluormethyl oder (1-4C)Alkyl steht; und m und R¹ jede der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere neue Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben; oder
  • (i) n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Cyano oder (1-4C)Alkyl steht; und m und R¹ jede der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere neue Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben.
  • Eine bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, in der m 1 oder 2 ist, und in der jedes R¹ unabhängig für Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Methylendioxy steht;
  • n 1 ist und R² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Methyl oder Ethyl steht;
  • oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon;
  • wobei 4-(4'-Chloranilino)-8-methoxychinazolin, 4-(4'-Chloranilino)-8-hydroxychinazolin, 4-Anilino-6-methylchinazolin oder das Hydrochlorid-Salz davon und 4-Anilino-6,7-dimethoxychinazolin oder das Hydrochlorid-Salz davon ausgenommen sind.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, in der
  • (R¹)m für 6-Hydroxy, 7-Hydroxy, 6,7-Dihydroxy, 6-Methyl, 7- Methyl, 6-Methoxy, 7-Methoxy, 6,7-Dimethoxy oder 6,7- Methylendioxy steht; und
  • (R²)n für 3'-Chlor, 3'-Brom oder 3'-Methyl steht; oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon.
  • Konkrete bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die folgenden Chinazolin-Derivate mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon:-
  • 6,7-Dimethoxy-4-(3-methylanilino)chinazolin,
  • 6,7-Dimethoxy-4-(3-chloranilino)chinazolin,
  • 6,7-Dimethoxy-4-(3-bromanilino)chinazolin,
  • 6,7-Methylendioxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
  • 7-Methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
  • 7-Hydroxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
  • 6-Methyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin, oder
  • 7-Methoxycarbonyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, in der
  • m 1 oder 2 ist und jedes R¹ unabhängig für folgendes steht: Hydroxy, Amino, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylendioxy, Dibrommethyl, Dimethylaminomethyl, Piperazin-1-ylmethyl, 2-Hydroxyethylthiomethyl, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, 3-Ethoxypropoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, Carbamoylmethoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 2- Hydroxyethylamino, 3-Hydroxypropylamino, 2-Methoxyethylamino, 2-Ethoxyethylamino, 3-Methoxypropylamino, 3-Ethoxypropylamino, 2-Dimethylaminoethylamino, 2-Diethylaminoethylamino, 3-Dimethylaminopropylamino, 3-Diethylaminopropylamino, Acetamido, Propionamido, 2-Methoxyacetamido oder 2-Ethoxyacetamido;
  • n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig für Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methyl oder Ethyl steht; wobei 4-(4'-Chloranilino)-8-Methoxychinazolin und 4-(4'-Chloranilino)-8-hydroxychinazolin ausgenommen sind; oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, in der
  • (R¹)m für 6-Hydroxy, 7-Hydroxy, 6,7-Hydroxy, 6-Amino, 7- Amino, 6-Methyl, 6,7-Dimethyl, 7-Methoxy, 6,7-Dimethoxy, 6- Hydroxy-7-methoxy, 7-Hydroxy-6-methoxy, 6, 7-Methylendioxy, 6-(2-Hydroxyethylthiomethyl), 7-(2-Hydroxyethoxy)-6- methoxy, 6,7-Di-(2-Hydroxyethoxy), 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy), 7-Carbamoylmethoxy-6-methoxy, 7-(2-Dimethylaminoethoxy)-6-methoxy, 6-(2-Methoxyethylamino), 6-Acetamido oder 7-(2-Methoxyacetamido) steht; und
  • (R²)n für 4'-Fluor, 3'-Chlor, 3'-Brom, 3'-Methyl, 3'-Trifluormethyl oder 4-Fluor-3'-trifluormethyl steht; oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, in der
  • (R¹)m für 6-Amino, 7-Amino, 6-(2-Methoxyethylamino), 6-Acetamido oder 7-(2-Methoxyacetamido) steht; und
  • (R²)n für 3'-Chlor, 3'-Methyl oder 3'-Trifluormethyl steht; oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon.
  • Weitere konkrete bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die folgenden Chinazolin-Derivate mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon:-
  • 6,7-Dimethoxy-4-(3'-trifluormethylanilino)chinazolin,
  • 6-Hydroxy-7-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
  • 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
  • 7-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
  • 6-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
  • 6-Amino-4-(3'-chloranilino)chinazolin,
  • 6-Acetamido-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
  • 6-(2-Methoxyethylamino)-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
  • 7-(2-Methoxyacetamido)-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
  • 7-(2-Hydroxyethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin oder
  • 7-(2-Methoxyethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, in der
  • m 1, 2 oder 3 ist und jedes R¹ unabhängig für folgendes steht: Hydroxy, Amino, Ureido, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Hydroxyamino, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Piperidino, Morpholino, Methylthio, Ethylthio, Brommethyl, Dibrommethyl, Methoxymethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl, Methoxyethoxymethyl, Methylthiomethyl, 2-Hydroxyethylthiomethyl, Anilinomethyl, Phenylthiomethyl, Cyanomethyl, 2-Bromethoxy, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, 3-Ethoxypropoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, Carbamoylmethoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 2- Methoxyacetoxy, Benzyloxy, 2-Anilinoethoxy, 2-Piperidinoethoxy, 2-Morpholinoethoxy, 2-(Piperazin-1-yl)ethoxy, 2- Hydroxyethylamino, 3-Hydroxypropylamino, 2-Methoxyethylamino, 2-Ethoxyethylamino, 3-Methoxypropylamino, 3-Ethoxypropylamino, 2-Dimethylaminoethylamino, 2-Diethylaminoethylamino, 3-Dimethylaminopropylamino, 3-Diethylaminopropylamino, Acetamido, Propionamido, Benzamido, 3-Phenylureido, 2-Chloracetamido, 2-Oxopyrrolidin-1-yl, 2-Hydroxyacetamido, 2-Methoxyacetamido oder 2-Ethoxyacetamido;
  • n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Methyl oder Ethyl steht;
  • oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon;
  • wobei 4-(4'-Chloranilino)-8-methoxychianzolin und 4-(4'- Chloranilino)-8-hydroxychinazolin ausgenommen sind.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, in der
  • (R¹)m für 6-Hydroxy, 7-Hydroxy, 6,7-Dihydroxy, 6-Amino, 7- Amino, 6-Ureido, 6-Trifluormethoxy, 6-Methyl, 6,7-Dimethyl, 6-Methoxy, 7-Methoxy, 6,7-Dimethoxy, 6,7-Diethoxy, 6- Hydroxy-7-methoxy, 7-Hydroxy-6-methoxy, 6-Amino-7-methoxy, 6-Amino-7-methylthio, 5-Amino-6,7-dimethoxy, 6-Methoxy-7- isopropoxy, 6,7-Methylendioxy, 6,7-Ethylendioxy, 6-Dimethylamino, 6-Methoxymethyl, 6-(2-Methoxyethoxymethyl), 6- Cyanomethyl, 7-(2-Hydroxyethoxy)-6-methoxy, 6,7-Di-(2- hydroxyethoxy), 6-(2-Methoxyethoxy), 6-Methoxy-7-(2- methoxyethoxy), 6,7-Di-(2-methoxyethoxy), 7-(2-Bromethoxy)6-methoxy, 7-Benzyloxy-6-methoxy, 6-(2-Methoxyethylamino), 6-Acetamido, 6-(2-Chloracetamido), 6-(2-Methoxyacetamido oder 7-(2-Methoxyacetamido) steht;
  • und (R²)n für Wasserstoff, 4'-Fluor, 3'-Chlor, 3'-Brom, 3',4'-Dichlor, 4'-Fluor-3'-chlor, 3'-Trifluormethyl, 4'- Fluor-3'-trifluormethyl, 3'-Nitro, 3'-Nitro-4'-chlor, 3'- Nitro-4'-fluor oder 3'-Methyl steht;
  • oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon.
  • Weitere konkrete bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die folgenden Chinazolin-Derivate mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon:-
  • 4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6,7-dimethoxychinazolin,
  • 4-(3',4'-Dichloranilino)-6,7-dimethoxychinazolin,
  • 6,7-Dimethoxy-4-(3'-nitroanilino)chinazolin,
  • 6,7-Diethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
  • 6-Methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
  • 4-(3'-Chloranilino)-6-methoxychinazolin,
  • 6,7-Ethylendioxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
  • 6-Amino-7-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
  • 4-(3'-Methylanilino)-6-ureidochinazolin oder
  • 6-(2-Methoxyethoxymethyl)-4-(3'-methylanilino)chinazolin
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, in der
  • (R¹)m für folgendes steht: 6-Hydroxy, 7-Hydroxy, 6,7- Dihydroxy, 6-Amino, 7-Amino, 6-Ureido, 6-Trifluormethoxy, 6-Methyl, 6,7-Dimethyl, 6-Methoxy, 7-Methoxy, 6,7-Dimethoxy, 6,7-Diethoxy, 6-Hydroxy-7-methoxy, 7-Hydroxy-6- methoxy, 6-Amino-7-methoxy, 6-Amino-7-methylthio, 5-Amino- 6,7-dimethoxy, 6-Methoxy-7-isopropoxy, 6,7-Methylendioxy, 6,7-Ethylendioxy, 6-Methylamino, 7-Methylamino, 6-Dimethylamino, 6-Amino-7-methylamino, 6-Methoxymethyl, 6-Brommethyl, 6-(2-Methoxyethoxymethyl), 6-Cyanomethyl, 6-Methylthiomethyl, 6-Phenylthiomethyl, 7-(2-Hydroxyethoxy)-6- methoxy, 6,7-Di-(2-hydroxyethoxy), 6-(2-Bromethoxy), 6-(2- Methoxyethoxy), 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy), 6,7-Di-(2- methoxyethoxy), 7-(2-Bromethoxy)-6-methoxy, 7-Benzyloxy-6- methoxy, 6-(2-Methoxyethylamino), 6-Acetamido, 6-Benzamido, 6-(2-Chloracetamido), 6-(2-Methoxyacetamido) oder 7-(2- Methoxyacetamido); und
  • (R²)n für Wasserstoff, 4'-Fluor, 3'-Chlor, 3'-Brom, 3',4'- Dichlor, 4' -Fluor-3'-chlor, 3'-Trifluormethyl, 4' -Fluor-3'- trifluormethyl, 3'-Nitro, 3'-Nitro-4'-chlor, 3'-Nitro-4'- fluor oder 3'-Methyl steht;
  • oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon.
  • Weitere konkrete bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die folgenden Chinazolin-Derivate mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon:-
  • 6,7-Di-(2-methoxyethoxy)-4-(3'-methylanilino)chinazolin, 6- Dimethylamino-4-(3'-methylanilino)chinazolin oder 6-Benzamido-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
  • Ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, kann nach jedem Verfahren hergestellt werden, das bekanntermaßen zur Herstellung von chemisch verwandten Verbindungen angewendet werden kann. Ein geeignetes Verfahren ist beispielsweise das in der UK- Patentanmeldung 2 033 894 angewendete. Derartige Verfahren werden, wenn sie zur Herstellung eines Chinazolin-Derivats mit der Formel I, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, verwendet werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und durch die folgenden repräsentativen Beispiele veranschaulicht, in denen, sofern nichts anderes angegeben ist, R¹, in, n und R² jede der oben für ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I definierten Bedeutungen haben. Die erforderlichen Ausgangssubstanzen sind nach Standardverfahren der organischen Chemie erhältlich. Die Herstellung derartiger Ausgangssubstanzen wird in den nicht beschränkenden Beispielen beschrieben. Alternativ sind die erforderlichen Ausgangssubstanzen nach Verfahren erhältlich, die den veranschaulichten analog sind, welche im Rahmen der Möglichkeiten eines durchschnittlichen organischen Chemikers liegen.
  • (a) ein Chinazolin mit der Formel III (im fogenden angegeben), in der Z für eine austauschbare Gruppe steht, wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem Anilin mit der Formel IV umgesetzt.
  • Eine geeignete austauschbare Gruppe Z ist beispielsweise eine Halogen-, Alkoxy-, Aryloxy oder Sulfonyloxy-Gruppe, beispielsweise eine Chlor-, Brom-, Methoxy-, Phenoxy-, Methansulfonyloxy- oder Tuluol-p-sulfonyloxy-Gruppe.
  • Eine geeignete Base ist beispielsweise eine organische Amin-Base wie z.B. Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin-, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, oder beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydroxid, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
  • Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels durchgeführt, beispielsweise eines Alkanols oder Esters wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Ethylacetat, eines halogenierten Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, eines Ethers wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, eines aromatischen Lösungsmittels wie Toluol, oder eines dipolaren aprotischen Lösungsmittels wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150ºC, vorzugsweise im Bereich 20 bis 80ºC durchgeführt.
  • Das Chinazolin-Derivat mit der Formel I ist nach diesem Verfahren in Form der freien Base erhältlich oder ist alternativ in Form eines Salzes mit der Säure mit der Formel H-Z, in der Z die oben definierte Bedeutung hat, erhältlich. Wenn die freie Base aus dem Salz erhalten werden soll, kann das Salz unter Anwendung eines üblichen Verfahrens mit einer oben definierten geeigneten Base behandelt werden.
  • (b) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ oder R² für Hydroxy steht, wird ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, bei dem R¹ oder R² für (1-4C)Alkoxy steht, gespalten.
  • Die Spaltungsreaktion kann zweckmäßigerweise nach jedem beliebigen der vielen für eine derartige Umwandlung bekannten Verfahren durchgeführt werden. Die Reaktion kann beispielsweise durch Behandlung des Chinazolin-Derivats mit einem Alkalimetall-(1-4C)alkylsulfid wie Natriumethanthiolat durchgeführt werden, oder beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetalldiarylphosphid wie Lithiumdiphenylphosphid. Alternativ kann die Spaltungsreaktion zweckmäßigerweise beispielsweise durch Behandlung des Chinazolin-Derivats mit einem Bor- oder Aluminiumtrihalogenid wie Bortribromid durchgeführt werden. Diese Umsetzungen werden vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, nämlich wie oben definiert, und bei einer geeigneten Temperatur, die beispielsweise in den Beispielen angegeben wird, durchgeführt.
  • (c) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ oder R² für eine (1-4C)Alkylsulfinyl- oder (1-4C)Alkylsulfonyl-Gruppe steht, wird ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, bei dem R¹ oder R² für eine (1-4C)Alkylthio-Gruppe steht, oxidiert.
  • Ein geeignetes Oxidationsmittel ist beispielsweise jedes auf dem Fachgebiet zur Oxidation von Thio zu Sulfinyl und/oder Sulfonyl bekannte Mittel, beispielsweise Wasserstoffperoxid, eine Persäure (wie 3-Chlorperoxybenzoe- oder Peroxyessigsäure), ein Alkalimetallperoxysulfat (wie Kaliumperoxymonosulfat), Chromtrioxid oder gasförmiger Sauerstoff in Gegenwart von Platin. Die Oxidation wird im allgemeinen unter so milden Bedingungen wie möglich durchgeführt und mit der erforderlichen stöchiometrischen Menge des oxidationsmittels, um die Gefahr der Überoxidation und der Zerstörung der anderen funktionellen Gruppen zu verringern. Im allgemeinen wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran oder tert- Butylmethylether und bei einer Temperatur von beispielsweise -25 bis 50ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur, d.h. im Bereich 15 bis 35ºC, durchgeführt. Wenn eine Verbindung mit einer Sulfinyl-Gruppe benötigt wird, kann auch ein milderes Oxidationsmittel verwendet werden, beispielsweise Natrium- oder Kaliummetaperjodat, und zwar zweckmäßigerweise in einem polaren Lösungsmittel wie Essigsäure oder Ethanol. Es ist klar, daß, wenn eine Verbindung mit der Formel I benötigt wird, die eine (1-4C)Alkylsulfinyl-Gruppe enthält, diese durch Oxidation sowohl der korrespondierenden (1-4C)Alkylsulfinyl-Verbindung als auch der korrespondierenden (1-4C)Alkylthio-Verbindung erhältlich ist.
  • (d) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ für Amino steht, wird ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, bei dem R¹ für Nitro steht, reduziert.
  • Die Reduktion kann zweckmäßigerweise mit jedem beliebigen der vielen für eine derartige Umwandlung bekannten Verfahren durchgeführt werden. Die Reduktion kann beispielsweise durch die Hydrierung einer Lösung der Nitro-Verbindung in einem wie oben definierten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators wie Palladium oder Platin erfolgen. Ein weiteres geeignetes Reduktionsmittel ist beispielsweise ein aktiviertes Metall wie aktiviertes Eisen (das durch Waschen von Eisenpulver mit einer verdünnten Lösung einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure hergestellt wird). So kann die Reduktion beispielsweise durchgeführt werden, indem ein Gemisch aus der Nitro-Verbindung und dem aktivierten Metall in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie einem Gemisch aus Wasser und einem Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, auf eine Temperatur im Bereich von beispielsweise 50 bis 150ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe von 70ºC, erhitzt wird.
  • (e) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ für (2-4C)Alkanoylamino oder substituiertes (2-4C)Alkanoylamino, Ureido, 3-Phenylureido oder Benzamido steht, oder R² für Acetamido oder Benzamido steht, wird ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, bei dem R¹ oder R² für Amino steht, acyliert.
  • Ein geeignetes Acylierungsmittel ist beispielsweise jedes auf dem Fachgebiet zur Acylierung von Amino zu Acylamino bekannte Mittel, z.B. ein Acylhalogenid, beispielsweise ein (2-4C)Alkanoylchlorid oder -bromid, oder ein Benzoylchlorid oder -bromid, und zwar zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base, nämlich wie oben definiert, ein Alkansäureanhydrid oder gemischtes Anhydrid, beispielsweise ein (2-4C)Alkansäureanhydrid wie Essigsäureanhydrid oder das gemischte Anhydrid, das durch die Umsetzung einer Alkansäure und eines (1-4C)Alkoxycarbonylhalogenids wie beispielsweise eines (1-4C)Alkoxycarbonylchlorids in Gegenwart einer geeigneten Base, nämlich wie oben definiert, gebildet wird. Zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ für Ureido oder 3-Phenylureido steht, ist ein geeignetes Acylierungsmittel beispielsweise ein Cyanat, z.B. ein Alkalimetallcyanat wie Natriumcyanat oder beispielsweise ein Isocyanat wie Phenylisocyanat. Im allgemeinen wird die Acylierung in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, nämlich wie oben definiert, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise -30 bis 120ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur, durchgeführt.
  • (f) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ für (1-4C)Alkoxy oder substituiertes (1-4C)Alkoxy steht oder R¹ für (1-4C)Alkylamino oder substituiertes (1-4C)Alkylamino steht, wird ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, bei dem R¹ je nach Zweckmäßigkeit für Hydroxy oder Amino steht, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer wie oben definierten geeigneten Base, alkyliert.
  • Ein geeignetes Alkylierungsmittel ist beispielsweise jedes auf dem Fachgebiet zur Alkylierung von Hydroxy zu Alkoxy oder substituiertem Alkoxy, oder zur Alkylierung von Amino zu Alkylamino oder substituiertem Alkylamino bekannte Mittel, beispielsweise ein Alkyl- oder substituiertes Alkylhalogenid, z.B. ein (1-4C)Alkylchlorid, -bromid oder -jodid, oder ein substituiertes (1-4C)Alkylchlorid, -bromid oder -jodid, und zwar in Gegenwart einer wie oben definierten geeigneten Base, in einem oben definierten geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 140ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur.
  • (g) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ für einen Carboxy-Substituenten oder einen eine Carboxy-Gruppe enthaltenden Substituenten steht, wird ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, bei dem R¹ für einen (1-4C)Alkoxycarbonyl-Substituenten oder einen eine (1-4C)Alkoxycarbonyl-Gruppe enthaltenden Substituenten steht, hydrolysiert.
  • Die Hydrolyse kann zweckmäßigerweise beispielsweise unter basischen Bedingung durchgeführt werden, nämlich wie in den Beispielen veranschaulicht.
  • (h) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ für einen Amino-, Oxy-, Thio- oder Cyano-substituierten (1-4C)Alkyl-Substituenten steht, wird ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, bei dem R¹ für einen eine wie oben definierte austauschbare Gruppe tragenden (1-4C)Alkyl-Substituenten steht, vorzugsweise in Gegenwart einer wie oben definierten geeigneten Base mit einem geeigneten Amin, Alkohol, Thiol oder Cyanid umgesetzt.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, nämlich wie oben definiert, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 100ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Wenn ein pharmazeutisch geeignetes Salz eines Chinazolin- Derivats mit der Formel I benötigt wird, ist dieses beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit beispielsweise einer geeigneten Säure unter Anwendung eines üblichen Verfahrens erhältlich.
  • Viele der hier definierten Zwischenprodukte sind neu, beispielsweise die mit der Formel III, und diese werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt. Ferner sind einige der in der oben beschriebenen Verfahrensvariante (d) verwendeten Ausgangssubstanzen, nämlich diejenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen m 2 oder 3 ist und eine der R¹-Gruppen für Nitro steht, nicht nur neu, sondern auch als Inhibitoren der Rezeptor-Tyrosinkinase wirksam. Daher werden diese Verbindungen als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt.
  • Wie oben angegeben, besitzen die in der vorliegenden Erfindung definierten Chinazolin-Derivate antikarzinogene Wirkung, von der angenommen wird, daß sie auf der inhibierenden Wirkung der Verbindung auf die Rezeptor-Tyrosinkinase beruht. Diese Eigenschaften können beispielsweise unter Anwendung eines oder mehrerer der im folgenden angegebenen Verfahren beurteilt werden:-
  • (a) Mit einem In-vitro-Assay wird die Fähigkeit einer Testverbindung, das Enzym Rezeptor-Tyrosinkinase zu hemmen, ermittelt. Die Rezeptor-Tyrosinkinase wurde in teilweise gereinigter Form aus A-431-Zellen (die vom menschlichen Vulvakarzinom stammen) erhalten, und zwar nach Verfahren, die den von Carpenter et al., J. Biol. Chem. 1979, 254, 4884, Cohen et al., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1523 und Braun et al., J. Biol. Chem. 1984, 259, 2051 beschriebenen verwandt sind.
  • Die A-431-Zellen wurden unter Verwendung von Dulbecco's modifiziertem Eagle-Medium (DMEM), das 5% fötales Kalbsserum (FCS) enthielt, bis zur Konfluenz gezüchtet. Die erhaltenen Zellen wurden in hypotonem Borat/EDTA-Puffer bei pH 10,1 homogenisiert. Das Homogenisat wurde mit 400 x g 10 min bei 0 - 4ºC zentrifugiert. Der Überstand wurde mit 25 000 x g 30 min bei 0 - 4ºC zentrifugiert. Das pelletierte Material wurde in 30 mM Hepes-Puffer, pH 7,4, der 5 % Glycerol, 4 mM Benzamidin und 1 % Triton X-100 enthielt, suspendiert, 1 h bei 0 - 4ºC gerührt und dann mit 100 000 x g 1 h bei 0 - 4ºC rezentrifugiert. Der Überstand, der solubilisierte Rezeptor-Tyrosinkinase enthielt, wurde in flüssigem Stickstoff aufbewahrt.
  • Für den Test wurden 40 ul der so erhaltenen Enzym-Lösung zu einem Gemisch aus 400 ul eines Gemisches aus 150 mM Hepes- Puffer, pH 7,4, 500 uM Natriumorthovanadat, 0,1 % Triton X- 100, 10 % Glycerol, 200 ul Wasser, 80 ul 25 mM DTT und 80 ul eines Gemisches aus 12,5 mM Manganchlorid, 125 mM Magnesiumchlorid und destilliertem Wasser gegeben. So ergab sich die Enzym-Testlösung.
  • Jede Testverbindung wurde in Dimethylsulfoxid (DMSO) unter Erhalt einer 50 mM Lösung gelöst, die mit 40 mM Hepes- Puffer, der 0,1 % Triton X-100, 10 % Glycerol und 10 % DMSO enthielt, unter Erhalt einer 500 um Lösung verdünnt. Es wurden gleiche Volumina dieser Lösung und einer Lösung des epidermalen Wachstumsfaktors (EGF, 20 ug/ml) gemischt.
  • [γ-³²P]ATP (3000 Ci/mM, 250 uCi) wurde durch Zugabe einer Lösung von ATP (100 um) in destilliertem Wasser auf ein Volumen von 2 ml verdünnt. Dann wurde ein gleiches Volumen einer 4 mg/ml-Lösung des Peptids Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp- Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly in einem Gemisch aus 40 mM Hepes-Puffer bei pH 7,4, 0,1 % Triton X-100 und 10 % Glycerol zugegeben.
  • Die Testverbindung/EGF-Gemisch-Lösung (5 ul) wurde zu der Enzym-Testlösung (10 ul) gegeben, und das Gemisch wurde bei 0 - 4ºC 30 min inkubiert. Das ATP/Peptid-Gemisch (10 ul) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei 25ºC 10 min inkubiert. Die Phosphorylierungsreaktion wurde durch Zugabe von 5 % Trichloressigsäure (40 ul) und Rinderserumalbumin (BSA, 1 mg/ml, 5 ul) beendet. Das Gemisch wurde bei 4ºC 30 min stehen gelassen und dann zentrifugiert. Ein Aliquot (40 ul) des Überstands wurde auf einen Streifen Whatman p 81 Phosphocellulose-Papier gegeben. Der Streifen wurde mit 75 mM Phosphorsäure (4 x 10 ml) gewaschen und mit Löschpapier getrocknet. Die auf dem Filterpapier vorhandene Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Flüssigkeitsszintillationszählers (Sequenz A) gemessen. Die Reaktionssequenz wurde in Abwesenheit von EGF wiederholt (Sequenz B) und noch mal in Abwesenheit der Testverbindung (Sequenz C). Die Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibition wurde folgendermaßen berechnet:
  • % Inhibition = 100 - (A-B)/C - B x 100
  • Das Ausmaß der Inhibition wurde dann mit einer Reihe von Konzentrationen der Testverbindung ermittelt, um einen IC&sub5;&sub0;-Wert zu erhalten.
  • (b) Mit einem In-vitro-Assay wird das Vermögen einer Testverbindung, das Wachstum der Zellinie KB des menschlichen Nasenrachenraumkrebes zu inhibieren, ermittelt.
  • Die KB-Zellen wurden in Vertiefungen gegeben, und zwar in einer Dichte von 1 x 10&sup4; - 1,5 x 10&sup4; Zellen pro Vertiefung, und 24 h in mit 5 % FCS (Holzkohle-gestrippt) ergänztem DMEM gezüchtet. Das Zellwachstum wurde nach 3tägiger Inkubation ermittelt, und zwar anhand des Ausmaßes, mit dem MTT-Tetrazolium-Farbstoff unter Erhalt einer bläulichen Farbe metabolisiert wird. Das Zellwachstum wurde dann in Gegenwart von EGF (10 ng/ml) oder in Gegenwart von EGF (10 ng/ml) und einer Testverbindung in einer Anzahl von Konzentrationen ermittelt. So konnte ein IC&sub5;&sub0;-Wert berechnet werden.
  • (c) Mit einem In-vivo-Assay in einer Gruppe von männlichen Ratten wird die Fähigkeit einer Testverbindung (die gewöhnlich oral in Form einer mit einer Kugelmühle hergestellten Suspension in 0,5 % Polysorbat verabreicht wird), die Stimulation des Leberhepatocyten-Wachstums, das durch die Verabreichung des Wachstumsfaktors TGFα (400 ug/kg subkutan, gewöhnlich zweimal dosiert, und zwar 3 bzw. 7 h nach der Verabreichung der Testverbindung) hervorgerufen wird, zu inhibieren, bestimmt.
  • In einer Kontrollgruppe Ratten verursacht die Verabreichung von TGFα im Durchschnitt eine 5-fache Stimulation des Leberhepatocyten-Wachstums.
  • Das Zellwachstum in den Kontroll- und Testtieren wird folgendermaßen ermittelt:
  • Am Morgen des Tages nach der Dosierung der Testverbindung (oder 0,5 % Polysorbat in der Kontrollgruppe) wurden die Tiere mit Bromdeoxyuridin (BrdU, 100 mg/kg intraperitoneal) dosiert. 4 Stunden später wurden die Tiere getötet, und die Leber wurde herausgeschnitten. Aus jeder Leber wurden Streifen herausgeschnitten, und die BrdU-Aufnahme wurde mit einer üblichen immunohistochemischen Technik, die der auf den Seiten 267 und 268 des Aufsatzes von Goldsworthy et al. in Chemically Induced Cell Proliferation: Implications for Risk Assessment, Wiley-Liss Inc. 1991, Seiten 253 - 284 beschriebenen ähnelt, ermittelt.
  • Dann wurden weitere Tests unter Verwendung einer Anzahl von Dosierungen der Testverbindungen durchgeführt, um die Berechnung eines ungefähren ED-50-Werts für die Inhibition der Leberhepatocyten-Proliferation, die durch die Inhibition der BrdU-Aufnahme ermittelt wird, zu gestatten.
  • Obwohl die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen mit der Formel I erwartungsgemäß mit den strukturellen Änderungen variieren, haben die Verbindungen mit der Formel I im allgemeinen bei den folgenden Konzentrationen oder Dosierungen in einem oder mehreren der obigen Tests (a) und (c) Wirkung:-
  • Test (a):- Eine IC&sub5;&sub0; im Bereich von beispielsweise 0,0005 - 1 uM;
  • Test (b):- Eine IC&sub5;&sub0; im Bereich von beispielsweise 0,01 - 10 uM;
  • Test (c):- Eine ED&sub5;&sub0; im Bereich von beispielsweise 1 - 100 mg/kg.
  • So hat beispielsweise die Verbindung 6,7-Dimethoxy-4-(3'- methylanilino)chinazolin in Test (a) eine IC&sub5;&sub0; von 0,005 uM, eine IC&sub5;&sub0; von 0,05 uM in Test (b) und eine ED&sub5;&sub0; von < 5 mg/kg in Test (c); die Verbindung 6,7-Dimethoxy-4- (3'-trifluormethylanilino)chinazolin hat eine IC&sub5;&sub0; von 0,01 uM in Test (a) und eine IC&sub5;&sub0; von 0,3 uM in Test (b); die Verbindung 6-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin hat eine IC&sub5;&sub0; von 0,055 uM in Test (a), eine IC&sub5;&sub0; von 1 uM in Test (b) und eine ED&sub5;&sub0; von < 5 mg/kg in Test (c); die Verbindung 6-Acetamido-4-(3'-methylanilino)chinazolin hat eine IC&sub5;&sub0; von 0,01 uM in Test (a) und eine IC&sub5;&sub0; von 0,65 uM in Test (b); und die Verbindung 7-(2-Hydroxyethoxy)-6- methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin hat eine IC&sub5;&sub0; von 0,005 uM in Test (a) und eine IC&sub5;&sub0; von 0,14 uM in Test (b).
  • Wie oben erwähnt, ist die Verbindung 4-Anilino-6,7- dimethoxychinazolin bekannt und soll bronchodilatatorische und/oder blutdrucksenkende Eigenschaften besitzen. Es gibt keine Offenbarung, daß die anderen Chinazolin-Derivate, die von der Definition der Erfindung ausgenommen sind, pharmakologische Eigenschaften besitzen.
  • Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, nämlich wie oben definiert, oder ein Chinazolin-Derivat, das unter 4-(4'-Hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino-6,7- methylendioxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7,8- trimethoxychinazolin, 6-Amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin und 4-Anilino-6-Methylchinazolin oder dem Hydrochlorid-Salz davon ausgewählt ist, in Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten Streckmittel oder Trägermittel enthält.
  • Die Zusammensetzung kann in einer Form vorliegen, die zur oralen Verabreichung, beispielsweise als Tablette oder Kapsel, zur parenteralen Injektion (einschließlich der intravenösen, subkutanen, intramuskulären, intravaskulären oder durch Infusion) als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, zur topischen Anwendung als Salbe oder Creme oder zu rektalen Verabreichung als Suppositiorium geeignet ist.
  • Im allgemeinen können die obigen Zusammensetzungen auf übliche Weise unter Verwendung üblicher Arzneimittelträger hergestellt werden.
  • Das Chinazolin wird einem Warmblüter gewöhnlich in einer Dosiereinheit im Bereich von 5 - 5000 mg pro Quadratmeter Körperfläche des Tiers verabreicht, d.h. ungefähr 0,1 - 100 mg/kg, wodurch sich gewöhnlich eine therapeutisch wirksame Dosis ergibt. Eine Dosiereinheitsform wie eine Tablette oder eine Kapsel enthält gewöhnlich beispielsweise 1 - 250 mg wirksamen Inhaltsstoff. Vorzugsweise wird eine tägliche Dosis im Bereich von 1 - 50 mg/kg angewendet. Die tägliche Dosis wird jedoch notwendigerweise in Abhängigkeit von dem behandelten Empfänger, dem bestimmten Verabreichungsweg und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung variiert. Daher kann die optimale Dosierung durch den Anwender ermittelt werden, der einen bestimmten Patienten behandelt.
  • Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, nämlich wie oben definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder des Tierkörpers bereitgestellt.
  • Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und die bekannten Verbindungen, die von der Definition der Verbindungen der Erfindung ausgenommen sind, antikarzinogene Eigenschaften besitzen, von den angenommen wird, daß sie auf ihrer inhibierenden Wirkung auf die Rezeptor-Tyrosinkinase beruhen.
  • Daher wird nach diesem Aspekt der Erfindung die Verwendung eines Chinazolin-Derivats mit der Formel I, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, nämlich wie oben definiert, oder eines Chinazolin-Derivats, das unter 4-(4'- Hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino- 6,7-methylendioxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7,8- trimethoxychinazolin, 6-Amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-Anilino-6-Methylchinazolin oder dem Hydrochlorid-Salz davon und 4-Anilino-6,7-dimethoxychinazolin oder dem Hydrochlorid-Salz davon ausgewählt ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erzeugung einer antikarzinogenen Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen angegeben.
  • Nach einem weiteren Merkmal dieses Aspekts der Erfindung wird ein Verfahren zur Erzeugung einer antikarzinogenen Wirkung in einem warmblütigen Tier, beispielsweise dem Menschen, das einer derartigen Behandlung bedarf, bereitgestellt, bei dem dem Tier eine wirksame Menge eines unmittelbar oben definierten Chinazolin-Derivats verabreicht wird.
  • Wie oben erwähnt, wird die Höhe der zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung einer bestimmten Krebsart erforderlichen Dosis notwendigerweise in Abhängigkeit des behandelten Empfängers, des Verabreichungsweges und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung variiert. Dafür kommt eine Dosiseinheit im Bereich von beispielsweise 1 - 100 mg/kg, vorzugsweise 1 - 50 mg/kg in Frage.
  • Die oben definierte Anti-Krebsbehandlung kann die einzige angewendete Therapie sein, oder es können zusätzlich zu dem Chinazolin-Derivat der Erfindung eine oder mehrere andere Anti-Tumor-Substanzen verwendet werden, die beispielsweise unter Mitose-Inhibitoren, z.B. Vinblastin, Alkylierungsmitteln, beispielsweise Cis-Platin, Carboplatin und Cyclophosphamid, Antimetaboliten, beispielsweise 5- Fluoruracil, Cytosinarabinosid und Hydroxyharnstoff, oder beispielsweise einem der bevorzugten Antimetaboliten, die in der europäischen Patentanmeldung 239 362 offenbart sind, z.B. N-{5-[N-(3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxochinazolin-6- ylmethyl)-N-methylamino]-2-thenoyl}-L-glutaminsäure, interkalierenden Antibiotika, beispielsweise Adriamycin und Bleomycin, Enzymen, beispielsweise Asparaginase, Topoisomerase-Inhibitoren, beispielsweise Etoposid, Modifikatoren der biologischen Reizantwort, beispielsweise Interferon, und Anti-Hormonen, beispielsweise Anti- Östrogene wie "NOLVADEX" (Tamoxifen) oder beispielsweise Anti-Androgene wie "CASODEX" (4'-Cyano-3-(4- fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'- (trifluormethyl)propionanilid ausgewählt sind. Eine derartige Kombinationsbehandlung kann durch die gleichzeitige, aufeinanderfolgende oder separate Dosierung der individuellen Bestandteile der Behandlung erreicht werden. Nach diesem Aspekt der Erfindung wird ein pharmazeutisches Produkt bereitgestellt, das ein Chinazolin-Derivat mit der oben definierten Formel I oder ein unter 4-(4'-Hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 6-Amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-Anilino-6-methylchinazolin oder dem Hydrochlorid-Salz davon und 4-Anilino-6,7-dimethoxychinazolin oder dem Hydrochlorid- Salz davon ausgewähltes Chinazolin-Derivat und eine weitere Anti-Tumor-Substanz, nämlich wie oben definiert, zur Kombinationsbehandlung von Krebs aufweist.
  • Wie oben angegeben, handelt es sich bei dem in der vorliegenden Erfindung definierten Chinazolin-Derivat um ein wirksames antikarzinogenes Mittel, von dem angenommen wird, daß seine Eigenschaft auf seinen inhibitorischen Wirkungen auf die Rezeptor-Tyrosinkinase beruht. Es wird erwartet, daß ein derartiges Chinazolin-Derivat der Erfindung eine große Zahl antikarzinogene Eigenschaften besitzt, weil die Rezeptor-Tyrosinkinasen mit vielen gewöhnlichen menschlichen Krebsarten wie Leukämie und Brust-, Lungen-, Dickdarm-, Mastdarm-, Magen-, Prostata-, Blasen-, Bauchspeicheldrüsen- und Eierstockkrebs in Verbindung gebracht werden. Es wird daher erwartet, daß ein Chinazolin-Derivat der Erfindung gegen diese Krebsarten antikarzinogene Eigenschaften besitzt. Ferner wird erwartet, daß ein Chinazolin der vorliegenden Erfindung Wirkung gegen eine Anzahl von Leukämien, lymphoiden Malignitäten und soliden Tumoren wie Karzinomen oder Sarkomen in Geweben wie der Leber, den Nieren, der Prostata und der Bauchspeicheldrüse besitzen.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht beschränkenden Beispiele veranschaulicht, für die, wenn nicht anderes angegeben ist, folgendes gilt:--
  • (i) Eindampfungen wurden durch Rotationseindampfung im Vakuum durchgeführt, und die Aufarbeitungsverfahren wurden nach der Entfernung von Feststoffrückständen wie Trocknungsmitteln durch Filtration durchgeführt;
  • (ii) die Arbeitsschritte wurden bei Raumtemperatur ausgeführt, d.h. im Bereich von 18 - 25ºC, und unter einer Inertgas-Atmosphäre wie beispielsweise Argon;
  • (iii) die Säulenchromatographie (nach dem Blitzverfahren) und die Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) wurden auf Merck Kieselgel Silica (Art. 9385) oder Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303)- Umkehrphasensilica, die von E. Merck, Darmstadt, Deutschland, erhältlich sind, durchgeführt;
  • (iv) die Ausbeuten sind nur zur Veranschaulichung angegeben und sind nicht notwendigerweise die maximal erreichbaren;
  • (v) die Schmelzpunkte sind unkorrigiert und wurden unter Verwendung einer automatischen Schmelzpunktvorrichtung vom Typ Mettler SP62, einer Ölbad-Vorrichtung oder einer Koffler-Heizplattenvorrichtung bestimmt;
  • (vi) die Strukturen der Endprodukte mit der Formel I wurden durch kern(im allgemeinen protonen-)magnetische Resonanz (NMR) und massenspektroskopische Techniken bestätigt, wobei die Werte für die chemische Verschiebung der Protonenmagnetresonanz mit Hilfe der &delta;-Skala gemessen wurden und die Peakmultiplizitäten folgendermaßen bezeichnet werden: s, Singulett, d, Dublett, t, Triplett, m, Multiplett;
  • (vii) die Zwischenprodukte wurden im allgemeinen nicht vollständig charakterisiert, und die Reinheit wurde durch Dünnschichtchromatographie (TLC), Infrarot (IR)- oder NMR-Analyse beurteilt;
  • (viii) die folgenden Abkürzungen werden verwendet:
  • DMF N,N-Dimethylformamid;
  • DMA N,N-Dimethylacetamid;
  • THF Tetrahydrofuran.
    • Beispiel 1
  • Ein Gemisch aus 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (0,3 g), 3- Methylanilin (0,143 g) und Isopropanol (5 ml) wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit kaltem Isopropanol und mit Diethylether gewaschen. So ergab sich 6,7-Dimethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin-Hydrochlorid (0,226 g, 51 %), Fp.: 248 - 249ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,36 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,13 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,49 (s, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,80 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 61,4 5,4 12,5
  • C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2;. HCl erfordert: 61,4 5,4 12,7.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin wurde folgendermaßen erhalten:--
  • Ein Gemisch aus 4,5-Dimethoxyanthranilsäure (19,7 g) und Formamid (10 ml) wurde 5 h gerührt und auf 190ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf ungefähr 80ºC abkühlen gelassen, und dann wurde Wasser (50 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h aufbewahrt. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So ergab sich 6,7-Dimethoxychinazolin-4-on (3,65 g).
  • Ein Gemisch aus einem Teil (2,06 g) des so erhaltenen Materials, Thionylchlorid (20 ml) und DMF (1 Tropfen) wurde 2 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat- Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich die gewünscht Ausgangssubstanz (0,6 g, 27 %).
    • Beispiel 2
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß das geeignete Anilin anstelle von 3-Methylanilin verwendet wurde, und, nämlich wenn zweckmäßig, das geeignete substituierte 4-Chlorchinazolin anstelle von 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin verwendet wurde. So ergaben sich die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen in Form ihrer Hydrochlorid- Salze, deren Strukturen durch protonenmagnetische Resonanzspektroskopie und durch Elementaranalyse bestätigt wurden. Tabelle I Beispiel 2 Verbdg.-Nr. 6,7-Dimethoxy 6,7-Methylendioxy 7-Methoxy 7-Methoxycarbonyl 3'-Chlor 3'-Brom 3'-Methyl (zersetzt sich)
    • Anmerkungen:
  • a. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 48,3 3,6 10,4
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;BrN&sub3;O&sub2;. HCl erfordert: 48,4 3,8 10,6;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 4,0 (s, 3H), 4,22 (s, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,66 (s, 1H).
  • b. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 60,3 4,3 13,3
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub2;. 1,08 HCl erfordert: 60,2 4,4 13,2;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,36 (s, 3H), 6,37 (s, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,78 (s, 1H).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-Chlor-6,7-methylendioxychinazolin wurde aus 4,5-Methylendioxyanthranilsäure unter Anwendung von Verfahren erhalten, die zu den in dem Teil von Beispiel 1 beschriebenen analog sind, der die Herstellung von Ausgangssubstanzen betrifft.
  • c. Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-Chlor-7- methoxychinazolin wurde aus 4,5-Methoxyanthranilsäure unter Anwendung von Verfahren erhalten, die zu den in dem Teil von Beispiel 1 beschriebenen analog sind, der die Herstellung von Ausgangssubstanzen betrifft.
  • d. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Es setzte sich kein Niederschlag ab, wenn das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Das Gemisch wurde in Wasser (50 ml) eingegossen, und dann wurde tropfenweise eine gesättigte wäßrige Ammoniumhydroxid-Lösung zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So ergab sich 7-Methoxycarbonyl-4- (3'-methylanilino)chinazolin mit 47 % Ausbeute.
  • Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 69,8 5,2 13,9
  • C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub2; erfordert: 69,6 5,2 14,3;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,36 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,98 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,67 (m, 2H), 8,08 (m, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,70 (s, 1H).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-Chlor-7-methoxycarbonylchinazolin wurde folgendermaßen erhalten:--
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in dem ersten Absatz des Teils von Beispiel 1 beschriebenen analog ist, der die Herstellung von Ausgangssubstanzen betrifft, wurde 4-Carboxyanthranilsäure (14,2 g) mit Formamid unter Erhalt von 7-Carboxychinazolin-4-on (8,5 g) umgesetzt. Ein Gemisch aus einem Teil (4 g) des so erhaltenen Materials, Methanol (40 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (2 ml) wurde 6 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und der Niederschlag wurde isoliert. So ergab sich 7-Methoxycarbonylchinazolin-4-on (5,7 g).
  • Ein Gemisch aus einem Teil (0,5 g) des so erhaltenen Materials, Phosphorylchlorid (2 ml) und DMF (1 Tropfen) wurde 2 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde unter Erhalt von 4-Chlor-7-methoxycarbonylchinazolin eingedampft, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Beispiel 3
  • Ein Gemisch aus 4-Chlor-6-methylchinazolin (0,5 g), 3- Methylanilin (0,33 g) und Isopropanol (10 ml) wurde 1 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit kaltem Isopropanol und mit Diethylether gewaschen. So ergab sich 6-Methyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,61 g, 76 %), Fp.: 243 - 245ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,38 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 7,1 - 8,0 (m, 6H), 8,77 (s, 1H), 8,88 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 67,0 5,5 14,5
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;. HCl erfordert: 67,2 5,6 14,7.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-Chlor-6-methylchinazolin wurde folgendermaßen erhalten:--
  • Ein Gemisch aus 6-Methylchinazolin-4-on (10 g, J. Med. Chem. 1989, 32, 847), Phosphorylchlorid (12,5 ml), N,N- Dimethylanilin (14,25 ml) und Toluol (150 ml) wurde 2,5 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. So ergab sich die benötigte Ausgangssubstanz in Form eines Feststoffs (10,4 g, 93 %), der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Beispiel 4
  • Ein Gemisch aus 7-Methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,106 g), Natriumethanthiolat (0,336 g) und DMF (5 ml) wurde 4 h gerührt und auf 140ºC erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 45:55:0,2 V/V-Gemisches aus Wasser, Methanol und Trifluoressigsäure als Elutionsmittel gereinigt. 50 ergab sich 7-Hydroxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,068 g, 41 %), Fp.: 52 - 60ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 51,6 3,6 10,3
  • C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;N&sub3;O. 1,4CF&sub3;COH erfordert: 52,0 3,5 10,2.
    • Beispiel 5
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 4 beschriebenen analog ist, wurde 6,7-Dimethoxy-4-(3'-chloranilino)chinazolin mit Natriumethanthiolat unter Erhalt von 6,7-Dihydroxy-4-(3'-chloranilino)chinazolin mit 68 % Ausbeute umgesetzt, Fp.: 233 - 235ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 46,3 2,7 10,0
  • C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;ClN&sub3;O&sub2;. 1,18CF&sub3;CO&sub2;H
  • erfordert: 46,6 2,7 10,0.
    • Beispiel 6
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß das geeignete Anilin anstelle von 3-Methylanilin verwendet wurde, und wo zweckmäßig, daß das geeignete substituierte 4-Chlorchinazolin anstelle von 4- Chlor-6,7-dimethoxychinazolin verwendet wurde. So ergaben sich die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen in Form ihrer Hydrochlorid-Salze, deren Strukturen durch protonenmagnetische Resonanzspektroskopie und durch Elementaranalyse bestätigt wurden. Tabelle II Beispiel 6 Verbdg. Nr. 6,7-Dimethoxy 6,7-Dimethyl 6-Dibrommethyl 3'-Trifluormethyl 4'-Fluor-3'-trifluormethyl 4'-Fluor 3'-Methyl 3'-Chlor
    • Anmerkungen:
  • a. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 52,9 4,0 10,6
  • C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub2;. HCl. 0,1(CH&sub3;)&sub2;CHOH
  • erfordert: 53,0 4,0 10,7;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 4,0 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 11,59 (breit s, 1H).
  • b. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 50,3 3,7 9,9
  • C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;F&sub4;N&sub3;O&sub2;. HCl. 0,5EtOH
  • erfordert: 50,7 3,6 9,9;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 4,0 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,65 (t, 1H), 8,1 - 8,25 (m, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 11,76 (s, 1H).
  • c. Das Produkt, das zunächst in Form des Hydrochlorid-Salzes erhalten wurde, wurde folgendermaßen in die entsprechende freie Base umgewandelt. Das Salz wurde zwischen Ethylacetat und 1N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das so erhaltene Material wurde unter Ethylacetat trituriert. So ergab sich die benötigte freie Base, Fp.: 227 - 230ºC;
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 3,94 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,16 - 7,25 (m, 3H), 7,7 - 7,8 (m, 3H), 8,40 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 64,1 4,7 13, 8
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;FN&sub3;O&sub2; erfordert: 64,2 4,7 14,0.
  • d. Zwei Äquivalente Triethylamin wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, bevor das Reaktionsgemisch 3 h unter Rückfluß erhitzt wurde. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropanol unter Erhalt des gewünschten Produkts umkristallisiert.
  • e. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 70,7 6,3 14,3
  • C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;. 0,7HCl erfordert: 70,7 6,15 14,5;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,36 (s, 3H), 2,5 (s, 6H), 7,1 - 7,7 (m, 5H), 8,56 (s, 1H), 8,77 (s, 1H).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-Chlor-6,7-dimethylchinazolin wurde aus 4,5-Dimethylanthranilsäure (Acta Chemica Scand. 1967, 21, 983) unter Anwendung von Verfahren erhalten, die denen in dem Teil von Beispiel beschriebenen analog sind, der die Herstellung von Ausgangssubstanzen betrifft.
  • f. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 58,2 5,9 10,6
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;ClN&sub3;. 1,3HCl. 0,8(CH&sub3;)&sub2;CHOH
  • erfordert: 58,2 5,8 11,0;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,5 (s, 6H), 7,37 (m, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,96 (t, 1H), 8,74 (s, 1H) , 8,92 (s, 1H), 11,5 (breit s, 1H).
  • g. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 41,4 3,4 9,1
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;BrN&sub3;. HCl. 1,1H&sub2;O
  • erfordert: 41,4 3,5 9,1;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,38 (s, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 11,7 (s, 1H).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-Chlor-6-dibrommethylchinazolin wurde folgendermaßen erhalten:--
  • Ein Gemisch aus 4-Chlor-6-methylchinazolin (7,3 g) [durch Umsetzung von 6-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin (europäische Patentanmeldung 86 304 148.9) mit Thionylchlorid erhalten], N-Bromsuccinimid (7,32 g), Dibenzoylperoxid (0,1 g) und Tetrachlorkohlenstoff (200 ml) wurde 6 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergaben sich der Reihe nach 4-Chlor-6-dibrommethylchinazolin (0,5 g) und 6-Brommethyl-4-chlorchinazolin (4 g).
    • Beispiel 7
  • Ammoniumformiat (3,6 g) wurde zu einem gerührten Gemisch aus 4-(3'-Methylanilino)-7-nitrochinazolin (4 g), 10 % Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (0,4 g) und Ethanol (200 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert. So ergab sich 7-Amino- 4-(3'-methylanilino)chinazolin (3,39 g), Fp.: 196 - 197ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,32 (s, 3H), 5,96 (breit s, 2H), 6,7 - 6,9 (m, 3H), 7,23 (t, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,38 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 69,1 6,8 19,0
  • C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;N&sub4;. C&sub2;H&sub5;OH erfordert: 69,1 6,8 18,9.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(3'-Methylanilino)-7- nitrochinazolin wurde folgendermaßen erhalten:--
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in dem Teil von Beispiel 1 beschriebenen analog ist, der die Herstellung von Ausgangssubstanzen betrifft, wurde 4-Nitroanthranilsäure in 4-Chlor-7-nitrochinazolin umgewandelt. Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen analog ist, mit der Ausnahme, daß die Reaktanten bei Raumtemperatur 20 min zusammen gerührt wurden, wurde 4-Chlor-7-nitrochinazolin mit 3-Methylanilin unter Erhalt von 4-(3'-Methylanilino)-7-nitrochinazolin umgesetzt.
    • Beispiel 8
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 7 beschriebenen analog ist, wurde 4-(3'-Methylanilino)-6- nitrochinazolin unter Erhalt von 6-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin mit 43 % Ausbeute reduziert. Fp.: 205 - 206ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,32 (s, 3H), 5,6 (breit s, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,2 - 7,7 (m, 6H), 8,34 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 71,7 5,7 22,4
  • C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;N&sub4; erfordert: 72,0 5,6 22,4.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(3'-Methylanilino)-6- nitrochinazolin wurde folgendermaßen erhalten:--
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in dem ersten Absatz des Teils von Beispiel 1 beschriebenen analog ist, der die Herstellung von Ausgangssubstanzen betrifft, wurde 5-Nitroanthranilsäure mit Formamid unter Erhalt von 6- Nitrochinazolin-4-on mit 82 % Ausbeute umgesetzt, Fp.: 268 - 271ºC.
  • Ein Gemisch aus 6-Nitrochinazolin-4-on (10 g), Phosphorpentachlorid (16,4 g) und Phosphorylchlorid (20 ml) wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und dann wurde Hexan (700 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0ºC 16 h aufbewahrt. Der Niederschlag wurde isoliert und zwischen Chloroform (700 ml) und Wasser (550 ml) ausgeschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde durch Zugabe von 2N wäßriger Natriumhydroxid- Lösung basisch gemacht und mit Chloroform (2 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. So ergab sich 4-Chlor- 6-nitrochinazolin (1,6 g), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Zu einem Gemisch aus 4-Chlor-6-nitrochinazolin (0,25 g) und Isopropanol (5 ml) wurde 3-Methylanilin (0,139 g) gegeben, und das Gemisch wurde 2 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich ein Öl, das durch Trituration unter einem Gemisch aus Diethylether und Isopropanol fest wurde. So ergab sich 4-(3'-Methylanilino)-6-nitrochinazolin (0,09 g, 26 %),
  • Fp.: 248 - 249ºC.
  • Massenspektrum: (P+1) m/e 281.
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 64,0 4,5 18,6
  • C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub2;. 0,25(CH&sub3;)&sub2;CHOH
  • erfordert: 64,1 4,8 18,9.
    • Beispiel 9
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 7 beschriebenen analog ist, wurde 4-(3'-Chloranilino)-6- nitrochinazolin unter Erhalt von 6-Amino-4-(3'-chloranilino)chinazolin mit 18 % Ausbeute reduziert, Fp.: > 150ºC (zersetzt sich).
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 7,27 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,97 (t, 1H), 8,60 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 56,4 4,5 18,4
  • C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;ClN&sub4;. 0,5HCl. 0,5H&sub2;O
  • erfordert: 56,4 4,2 18, 8.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(3'-Chloranilino)-6- nitrochinazolin wurde folgendermaßen erhalten:--
  • Zu einem gerührten Gemisch 4-Chlor-6-nitrochinazolin (5 g) und Isopropanol (40 ml) wurden der Reihe nach Triethylamin (2,53 g) und 3-Chloranilin (3,35 g) gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und 1 h auf 80ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und der Niederschlag wurde isoliert und mit Diethylether gewaschen. So ergab sich die benötigte Ausgangssubstanz (5,09 g), Fp.: 272 - 274ºC.
    • Beispiel 10
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 7 beschriebenen analog ist, wurde 6-Nitro-4-(3'-trifluormethylanilino)chinazolin unter Erhalt von 6-Amino-4-(3'- trifluormethylanilino)chinazolin mit 38 % Ausbeute reduziert, Fp.: 190 - 192ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 5,7 (breit s, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,23 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,42 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 57,4 3,6 17,6
  • C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;F&sub3;N&sub4;. 0,5H&sub2;O erfordert: 57,5 3,8 17,9.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 6-Nitro-4-(3'trifluormethylanilino)chinazolin wurde folgendermaßen erhalten:
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 4-Chlor-6-nitrochinazolin (4,5 g) und Isopropanol (30 ml) wurden der Reihe nach Triethylamin (3,46 g) und 3-Trifluormethylanilin (3,46 g) gegeben. Das Gemisch wurde 1 h auf 80ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich die benötigte Ausgangssubstanz (1,76 g), Fp.: 206 - 207ºC.
    • Beispiel 11
  • Zu einer gerührten Lösung von 6-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,5 g) in DMA (5 ml) wurde Essigsäureanhydrid (0,204 g) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde aus einem 4:1:2 Gemisch aus Isopropanol, Aceton und Wasser umkristallisiert. So ergab sich 6-Acetamido-4- (3'-methylanilino)chinazolin (0,413 g).
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,12 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 6,93 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 9,68 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 69,6 5,5 19,1
  • C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub4;O erfordert: 69,8 5,5 19,2.
    • Beispiel 12
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 11 beschriebenen analog ist, wurde 6-Amino-4-(3'-chloranilino)chinazolin mit Essigsäureanhydrid unter Erhalt von 6-Acetamido-4-(3'-chloranilino)chinazolin mit 50 % Ausbeute umgesetzt, Fp.: 260 - 262ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,13 (s, 3H), 7,13 (m, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,8 (m, 3H), 8,03 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 9,87 (breit s, 1H), 10,24 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 61,2 4,1 18,0
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;ClN&sub4;O erfordert: 61,4 4,2 17,9.
    • Beispiel 13
  • Zu einer gerührten Lösung von 7-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,206 g) in DMA (4 ml) wurde 2- Methoxyacetylchlorid (0,094 g) gegeben. Das Gemisch wurde 1 h gerührt und auf 100ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in ein Gemisch aus Methylenchlorid und Wasser eingegossen. Das Gemisch wurde durch Zugabe von verdünnter wäßriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 9 basisch gemacht. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter anfänglicher Verwendung eines 100:1 Gemisches aus Methylenchlorid und Ethanol und dann ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 7-(2-Methoxyacetamido)-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,085 g), Fp.: 222ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,34 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 6,9 - 7,9 (m, 4H), 8,21 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 10,2 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 66,6 5,7 17,0
  • C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub2;. 0,1H&sub2;O erfordert: 66,7 5,6 17,3.
    • Beispiel 14
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 13 beschriebenen analog ist, mit der Ausnahme, daß das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur gerührt statt auf 100ºC erhitzt wurde, wurde 6-Amino-4-(3'-chloranilin)chinazolin mit 2-Methoxyacetylchlorid unter Erhalt von 6-(2-Methoxyacetamido)-4-(3-chloranilino)chinazolin mit 41 % Ausbeute umgesetzt, Fp.: 177 - 180ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 3,44 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,05 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 59,7 4,4 16,2
  • C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub2; erfordert: 59,6 4,4 16,3.
    • Beispiel 15
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 7-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,2 g), Triethylamin (0,181 g) und Methylenchlorid (10 ml), das auf 3ºC gekühlt worden war, wurde Benzolsulfonylchlorid (0,158 g) gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 16 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 7-Benzolsulfonamido-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,05 g), Fp.: 180 - 185ºC (zersetzt sich).
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 61,5 4,8 13,4
  • C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub2;S. H&sub2;O erfordert: 61,7 4,4 13,7.
    • Beispiel 16
  • Zu einem Gemisch aus 7-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,2 g), Kaliumcarbonat (0,218 g) und DMA (6 ml) wurde 2- Bromethanol (0,109 g) gegeben. Das Gemisch wurde 1 h gerührt und auf 110ºC erhitzt. Dann wurden periodisch weitere Portionen 2-Bromethanol (3 x 0,109 g) zugegeben, und das Gemisch wurde 5 h auf 110ºC erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethanol als Elutionsmittel gereinigt. Das so erhaltene Produkt wurde durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie unter anfänglicher Verwendung eines 25:75:0,2 Gemisches aus Methanol, Wasser und Trifluoressigsäure und schließlich eines 50:50:0,2 Gemisches aus diesen Lösungsmitteln als Elutionsmittel weiter gereinigt. So ergab sich 7-(2-Hydroxyethylamino)-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,027 g).
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,36 (s, 3H), 3,77 (t, 2H), 4,34 (t, 2H), 6,8 - 7,5 (m, 7H), 8,37 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 10,79 (s, 1H).
    • Beispiel 17
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 16 beschriebenen analog ist, wurde 6-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin mit 2-Bromethylmethylether unter Erhalt von 6-(2-Methoxyethylamino)-4-(3'-methylanilino)chinazolin mit 20 % Ausbeute umgesetzt, Fp.: 163 - 167ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3; + CD&sub3;CO&sub2;D): 2,39 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,44 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,4 - 7,7 (m, 6H), 8,6 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 56,4 5,0 13,1
  • C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub4;O. CF&sub3;CO&sub2;H erfordert: 56,8 5,0 13,3.
    • Beispiel 18
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 7 beschriebenen analog ist, wurde 7-(3-Dimethylaminopropylamino)-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolin unter Erhalt von 6-Amino-7-(3-dimethylaminopropylamino)-4-(3'- methylanilino)chinazolin mit 56 % Ausbeute reduziert, Fp.: 60 - 66ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,84 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,31 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 8,24 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 66,5 7,6 22,8
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub6;. 0,66H&sub2;O erfordert: 66,3 7,6 23,2.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 7-(3-Dimethylaminopropylamino)-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolin wurde folgendermaßen erhalten:
  • Ein Gemisch aus 4-Chloranthranilsäure (17,2 g) und Formamid (10 ml) wurde 45 min gerührt und auf 130ºC erhitzt und 75 min auf 175ºC. Das Gemisch wurde auf ungefähr 100ºC abkühlen gelassen, und dann wurde 2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol (50 ml) zugegeben. Die so gebildete Lösung wurde in ein Gemisch (250 ml) aus Eis und Wasser eingegossen. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So ergab sich 7-Chlorchinazolin-4-on (15,3 g, 85 %).
  • Ein Teil (6 g) des so erhaltenen Materials wurde portionsweise zu einem gerührten Gemisch aus konzentrierter Schwefelsäure (12 ml) und rauchender Salpetersäure (12 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 30 min auf 110ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Eis gegossen. Der Feststoff wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So ergab sich 7-Chlor-6-nitrochinazolin-4-on (6,89 g, 92 %).
  • Ein Gemisch aus einem Teil (4 g) des so erhaltenen Materials, Thionylchlorid (30 ml), Phosphorylchlorid (5 ml) und DMF (10 Tropfen) wurde 4 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft. Ein Gemisch aus dem Rückstand, 3'-Methylanilin (1,89 g) und Isopropanol (25 ml) wurde 2 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit Isopropanol und mit Diethylether gewaschen. So ergab sich 7-Chlor-4- (3'-methylanilino)-6-nitrochinazolin (3,74 g, 67 %), Fp.: 271 - 274ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,37 (s, 3H), 7,13 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,57 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,72 (s, 1H).
  • Zu einer gerührten Lösung eines Teils (0,75 g) des so erhaltenen Materials in DMA (20 ml) wurde 3-Dimethylaminopropylamin (2,44 g) gegeben. Das Gemisch wurde 1 h auf 70ºC erhitzt und eine weitere Stunde auf 90ºC. Das Gemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde unter Wasser unter Erhalt eines Feststoff trituriert. Der Feststoff wurde in heißes Methanol aufgenommen. Dann wurde Wasser zugegeben und die Lösung wurde abkühlen gelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert und getrocknet. So ergab sich 7-(3-Dimethylaminopropylamino)-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolin (0,47 g, 52 %), Fp.: 112 - 118ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,61 (m, 2H), 2,2 - 2,3 (3 s's, 9H), 2,39 (t, 2H), 3,39 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,36 (t, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 10,07 (breit s, 1H).
    • Beispiel 19
  • Ein Gemisch aus 6,7-Dimethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (4 g), Natriumethanthiolat (9,8 g) und DMF (100 ml) wurde 6 h gerührt und auf 80ºC erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und in ein Gemisch aus Ethylacetat und Wasser eingegossen. Das Gemisch wurde durch Zugabe von verdünnter wäßriger Chlorwasserstoffsäure auf pH 7 angesäuert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Das so erhaltene Öl wurde unter Diethylether unter Erhalt eines Feststoffs trituriert. So ergab sich 7-Hydroxy-6- methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (1,02 g) Fp.: 139 - 149ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,35 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,90 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,5 - 7,7 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,34 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 66,5 5,7 13,7
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub2;. 0,15Et&sub2;O. 0,5H&sub2;0
  • erfordert: 66,3 5,5 14,0.
    • Beispiel 20
  • Ein Gemisch aus 6,7-Dimethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (4 g), Natriumethanthiolat (9,8 g) und DMF (100 ml) wurde 3 h gerührt und auf 80ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Zugabe von Eisessig auf pH 4 angesäuert. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6-Hydroxy-7-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,3 g), Fp.: 265 - 267ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,32 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,90 (m, 1H), 7,15 - 7,30 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,24 (breit s, 1H), 9,53 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 65,2 5,2 14,0
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub2;. 0,67H&sub2;O erfordert: 65,5 5,6 14,3.
    • Beispiel 21
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(3'- methylanilino)chinazolin (0,05 g), Kaliumcarbonat (0,074 g) und DMF (1 ml) wurde tropfenweise Bromessigsäureethylester (0,033 g) gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 7-(Ethoxycarbonylmethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,051 g), Fp.: 165 - 168ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,24 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,99 (q, 2H), 4,33 (s, 2H), 6,9 - 7,9 (m, 6H), 8,43 (s, 1H), 9,40 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 64,8 5,9 10,9
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub4;. 0,2H&sub2;O erfordert: 64,7 5,8 11,3.
    • Beispiel 22
  • Das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 2-Jodacetamid anstelle von Bromessigsäureethylester verwendet wurde. So ergab sich 7- (Carbamoylmethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin mit 91 % Ausbeute, Fp.: 214 - 222ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,35 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 6,9 - 7,9 (m, 6H), 8,45 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 47,8 4,9 11,9
  • C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub3;. 0,1HI erfordert: 47,5 4,8 12,3.
    • Beispiel 23
  • Ein Gemisch aus 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,556 g), 2-Bromethanol (0,153 ml), Kaliumcarbonat (0,819 g) und DMF (10 ml) wurde 3 h gerührt und auf 80ºC erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 19:1 Gemisches aus Ethylacetat und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Dann wurde das Produkt durch Umkehrphasenchromatographie unter Verwendung eines 50:50:0,2 Gemisches aus Methanol, Wasser und Trifluoressigsäure als Elutionsmittel weiter gereinigt. So ergab sich 7-(2-Hydroxyethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,154 g), Fp.: 122 - 124ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,35 (s, 3H), 3,81 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,17 (t, 2H), 6,9 - 7,9 (m, 6H), 8,45 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 52,9 4,9 8,7
  • C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3;. 1,1CF&sub3;CO&sub2;H. 0,5H&sub2;O
  • erfordert: 52,7 4,6 9,1.
    • Beispiel 24
  • Das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 2-Bromethylmethylether anstelle von Bromessigsäureethylester verwendet wurde, und daß das Gemisch bei Raumtemperatur 16 h gerührt wurde. So ergab sich 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-(3'-methylanilino)chinazolin in Form eines farblosen Öls. Das Öl wurde in Ethylacetat (2 ml) gelöst, und dann wurde eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether zugegeben. So ergab sich das Hydrochlorid-Salz des Produkts mit einer Gesamtausbeute von 73 %, Fp.: 211 - 227ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,35 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,78 (q, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,31 (q, 2H), 6,9 - 7,6 (m, 5H), 8,23 (s, 1H), 8,75 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 61,2 6,0 10,9
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3;. 0,9HCl erfordert: 61,2 5,9 11,3.
    • Beispiel 25
  • Ein Gemisch aus 7-(Ethoxycarbonylmethoxy)-6-methoxy-4-(3'- methylanilino)chinazolin (0,262 g), 2N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (2 ml) und 1,4-Dioxan (2 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von 2N wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und die Azidität wurde durch Zugabe von wäßriger Ammoniumhydroxid- Lösung auf pH 6 verringert. Der Niederschlag wurde isoliert und getrocknet. So ergab sich 7-(Carboxymethoxy)-6-methoxy- 4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,159 g), Fp.: 215 - 222ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,34 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 6,9 - 7,9 (m, 6H), 8,41 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 53,5 5,0 10,5
  • C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub6;NaN&sub3;O&sub4;. 2,3H&sub2;O erfordert: 53,6 5,1 10,4.
    • Beispiel 26
  • Ein Gemisch aus 7-(2-Hydroxyethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,23 g), DMF (1 Tropfen) und Thionylchlorid (5 ml) wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft.
  • Der Rückstand wurde in DMF (3 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit Dimethylamin-Gas gesättigt. Die Lösung wurde gerührt und 3 h auf 100ºC erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Umkehrphasen- Säulenchromatographie unter Verwendung eines 50:50:0,2 Gemisches aus Methanol, Wasser und Trifluoressigsäure als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 7-(2-Dimethylaminoethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,24 g), Fp.: 97 - 100ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,37 (s, 3H), 2,93 (s, 6H), 3,66 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,57 (t, 2H), 7,1 - 8,2 (m, 6H), 8,78 (s, 1H), 10,82 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 46,4 4,2 8,8
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub2;. 2,6CF&sub3;CO&sub2;H
  • erfordert: 46,6 4,1 8,6.
    • Beispiel 27
  • Zu einem Gemisch aus 6,7-Dihydroxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,534 g), Kaliumcarbonat (1,1 g) und DMA (10 ml) wurde 2-Jodethanol (0,327 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Umkehrphasen- Säulenchromatographie unter Verwendung eines 50:50:0,2 Gemisches aus Methanol, Wasser und Trifluoressigsäure als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6,7-Di-(2-hydroxyethoxy)-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,049 g), Fp.: 96 - 102ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,37 (s, 3H), 3,85 (m, 4H), 4,23 (m, 4H), 7,05 - 7,55 (m, 5H), 8,06 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 10,78 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 49,2 4,5 7,9
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub4;. 1,6CF&sub3;CO&sub2;H
  • erfordert: 49,5 4,2 7,8.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 6,7-Dihydroxy-4-(3'- methylanilino)chinazolin wurde mit 77 % Ausbeute aus 6,7- Dimethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin unter Anwendung eines Verfahrens erhalten, das dem in Beispiel 4 beschriebenen analog ist.
    • Beispiel 28
  • Eine Lösung von 6-Brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin in DMF (3 ml) wurde mit Dimethylamin-Gas gesättigt, und die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 17:3 Gemisches aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Der erhaltene Feststoff (0,308 g) wurde durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie unter Verwendung eines 3:2:0,01 Gemisches aus Wasser, Methanol und Trifluoressigsäure als Elutionsmittel weiter gereinigt. So ergab sich 6-Dimethylaminomethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,172 g), Fp. 174 - 177ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,35 (s, 3H), 2,85 (s, 6H), 4,47 (s, 2H), 7,0 - 8,1 (m, 6H), 8,66 (d, 1H), 8,85 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 49,2 4,2 10,4
  • C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub4;. 2,25CF&sub3;CO&sub2;H
  • erfordert: 49,2 4,1 10,2.
    • Beispiel 29
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 28 beschriebenen analog ist, wurde 6-Brommethyl-4-chlorchinazolin mit 3-Methylanilin umgesetzt und das so gebildete Produkt wurde mit Piperazin umgesetzt. So ergab sich 4-(3'-Methylanilino)-6-(piperazin-1-ylmethyl)chinazolin mit 45 % Ausbeute, Fp.: 175 - 178ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,38 (s, 3H), 2,73 (m, 4H), 3,17 (m, 4H), 3,86 (s, 2H), 7,1 - 8,1 (m, 6H), 8,66 (d, 1H), 8,90 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 43,0 3,7 9,0
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub5;. 3,9CF&sub3;CO&sub2;H erfordert: 42,9 3,5 9,0.
    • Beispiel 30
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 28 beschriebenen analog ist, wurde 6-Brommethyl-4-chlorchinazolin (0,5 g) mit 3-Methylanilin (0,204 g) umgesetzt.
  • Ein Gemisch aus dem so gebildeten Produkt und dem Natriumsalz von 2-Mercaptoethanol [durch Umsetzung von 2-Mercaptoethanol (0,38 g) mit Natriumhydrid (60 %ige Dispersion in Mineralöl, 0,17 g) in DMA (5 ml) hergestellt] wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie unter Verwendung eines 11:9:0,04 Gemisches aus Methanol, Wasser und Trifluoressigsäure als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6-(2-Hydroxyethylthiomethyl)-4- (3'-methylanilino)chinazolin (0,38 g), Fp.: 93 - 94ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,37 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 7,1 - 8,1 (m, 6H), 8,60 (d, 1H), 8,84 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 54,1 4,5 9,3
  • C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub3;OS. 1,1CF&sub3;CO&sub2;H
  • erfordert: 53,8 4,5 9,3.
    • Beispiel 31
  • Ein Gemisch aus 7-Methoxycarbonyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin (1,3 g) und 2N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (10 ml) wurde 4 h gerührt und auf 40ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und durch Zugabe von Eisessig auf pH 6 angesäuert. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So ergab sich 7-Carboxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (1,16 g), Fp.: > 280ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,36 (s 3H), 6,98 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,66 (m, 2H), 8,18 (m, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 9,88 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 67,3 4,8 14,8
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub2;. 0,3H&sub2;O erfordert: 67,3 4,8 14,7.
    • Beispiel 32
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 7-Carboxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,3 g) und THF (5 ml) wurden der Reihe nach Chlorameisensäureethylester (0,146 g) und Triethylamin (0,162 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Dann wurde Natriumborhydrid (0,123 g) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von 2N wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe einer gesättigten wäßrigen Ammoniumhydroxid-Lösung auf pH 9 basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 7-Hydroxymethyl-4-(3'- methylanilino)chinazolin (0,125 g), Fp.: 175 - 177ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,35 (s, 3H), 4,70 (d, 2H), 5,45 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,2 - 7,7 (m, 5H), 8,50 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,64 (s, 1H).
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 72,2 5,8 15,8
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;O erfordert: 72,4 5,7 15,8.
    • Beispiel 33
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 11 beschriebenen analog ist, wurde 6-Amino-4-(3'-trifluormethylanilino)chinazolin mit Essigsäureanhydrid unter Erhalt von 6-Acetamido-4-(3'-trifluormethylanilino)chinazolin mit 87 % Ausbeute in Form eines Feststoffs umgesetzt.
  • NMR-Spektrum (CDSOCD&sub3;): 2,14 (s, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,73 (d, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 58,7 3,9 16,1
  • C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;F&sub3;N&sub4;O erfordert: 59,0 3,8 16,5.
    • Beispiel 34
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen analog ist, wurde das geeignet substituierte 4-Chlorchinazolin mit dem geeigneten Anilin unter Erhalt der in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen in Form der Hydrochlorid-Salze umgesetzt, deren Strukturen durch protonenmagnetische Resonanzspektroskopie und durch Elementaranalyse bestätigt wurden. Tabelle III Beispiel 34 Verbdg.-Nr. 6-Methoxy 6-Hydroxy 6-Trifluormethyl 6,7-Dimethoxy 3'-Methyl 3'-Chlor 3'-Chlor-4'-fluor 3'-Chlor-4'-cyano 3',4'-Dichlor 3'-Nitro Wasserstoff Tabelle III (Fortsetzung) Beispiel 34 Verbdg.-Nr. 6,7-Dimethoxy 4'-Chlor-3'nitro 4'-Fluor-3'nitro
    • Anmerkungen:
  • a. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 63,1 5,2 13,5
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;O. 1,1HCl erfordert: 62,9 5,3 13,8;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,37 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,84 (s, 1H), 11,63 (s, 1H).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-Chlor-6-methoxychinazolin wurde aus 5-Methoxyanthranilsäure erhalten, und zwar unter Anwendung von Verfahren, die den in dem Teil von Beispiel 1 beschriebenen analog sind, der die Herstellung von Ausgangssubstanzen betrifft.
  • Die als Ausgangssubstanz verwendete 5-Methoxyanthranilsäure wurde folgendermaßen erhalten:--
  • Ein Gemisch aus 5-Chlor-2-nitrobenzoesäure (60,5 g) und Thionylchlorid (113 ml) wurde 4 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft. Das so erhaltene Material wurde zu einer Lösung gegeben, die durch Zugabe von Natrium (15,2 g) zu Methanol (250 ml) erhalten wurde. Das Gemisch wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 5- Methoxy-2-nitrobenzoesäuremethylester in Form eines Öls (22,5g).
  • Ein Gemisch aus dem so erhaltenen Material, 10 %igem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (2,1 g), Ethanol (200 ml) und Ammoniumformiat (25,2 g) wurde 2 h gerührt und auf 70ºC erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und einer verdünnten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt von 2-Amino-5- methoxybenzoesäuremethylester (15,2 g) eingedampft.
  • Ein Gemisch aus dem so erhaltenen Material, 2N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (150 ml) und 1,4-Dioxan (50 ml) wurde 3 h gerührt und auf 40ºC erhitzt. Der Großteil des 1,4-Dioxans wurde abgedampft, der wäßrige Rückstand wurde durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 angesäuert, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt von 5-Methoxyanthranilsäure (14,1 g) eingedampft.
  • b. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 55,4 4,0 12,8
  • C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O. 1,1HCl erfordert: 55,2 4,0 12,9;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 4,02 (s, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,51 (d, 1H), 8,91 (s, 1H), 11,62 (s, 1H).
  • c. Als geeignetes Chinazolin wurde 6-Acetoxy-4- chlorchinazolin verwendet, und das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 58,6 5,3 13,4
  • C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;N&sub3;O. 1HCl. 1H&sub2;O
  • erfordert: 58,9 5,2 13,7;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,36 (s, 3H), 7,14 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 11,22 (s, 1H).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 6-Acetoxy-4- chlorchinazolin wurde folgendermaßen erhalten:--
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in dem Teil von Beispiel 1 beschriebenen analog ist, der die Herstellung von Ausgangssubstanzen betrifft, wurde 5-Hydroxyanthranilsäure in 6-Hydroxychinazolin-4-on umgewandelt. Zu einem Gemisch aus 6-Hydroxychinazolin-4-on (2 g), Triethylamin (1,37 g) und DMF (60 ml) wurde tropfenweise Essigsäureanhydrid (1,38 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Gemisch wurde unter Erhalt von 6-Acetoxychinazolin-4-on eingedampft, das mit Thionylchlorid umgesetzt wurde, und zwar unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in dem Teil von Beispiel 1 beschriebenen analog ist, der die Herstellung von Ausgangssubstanzen betrifft.
  • d. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 54,1 3,7 11,7
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;F&sub3;N&sub3;O. 1HCl erfordert: 54,0 3,7 11,8;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,37 (s, 3H), 7,17 (s, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,51 (d, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,91 (m, 2H), 11,45 (s, 1H).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-Chlor-6-trifluormethoxychinazolin wurde aus 5-Trifluormethoxyanthranilsäure erhalten, und zwar unter Anwendung von Verfahren, die zu den in dem Teil von Beispiel 1 beschriebenen analog sind, der die Herstellung von Ausgangssubstanzen betrifft.
  • e. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 51,7 3,7 11,1
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;ClFN&sub3;O&sub2;. 1HCl erfordert: 51,9 3,8 11,4;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 4,01 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 11,74 (s, 1H).
  • f. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt ergab die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 4,04 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,93 (s, 1H).
  • g. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 49,7 3,7 11,0
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;. 1HCl erfordert: 49,7 3,65 10,9;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 4,01 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,91 (s, 1H) , 11,55 (s, 1H).
  • h. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 53,1 4,2 15,3
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub4; 1HCl erfordert: 53,0 4,2 15,4;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 4,0 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,75 (t, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,88 (s, 1H), 11,58 (s, 1H).
  • i. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 59,1 5,0 12,7
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub2;. 1HCl. 0,35H&sub2;O
  • erfordert: 59,3 5,2 13,0;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 3,99 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,1 - 7,6 (m, 4H), 7,68 - 7,75 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).
  • j. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 48,3 3,5 13,5
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;ClN&sub4;O&sub4;. 1HCl erfordert: 48,4 3,5 14,1;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 4,01 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,94 (s, 1H), 11,87 (s, 1H).
  • k. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 50,7 3,4 14,2
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;FN&sub4;O&sub4;. 1HCl erfordert: 50,5 3,7 14,7;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 4,0 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,65 (m, 1H), 8,92 (s, 1H), 11,9 (breit s, 1H).
    • Beispiel 35
  • Zu einer gerührten Lösung von 6-Brommethyl-4-chlorchinazolin (0,3 g) in DMF (3 ml) wurde tropfenweise 3- Methylanilin (0,123 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Dann wurde Diethylether (10 ml) zugegeben, und der Niederschlag wurde isoliert. So ergab sich 6-Brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin mit 32 % Ausbeute, Fp.: > 26ºC (zersetzt sich):
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,37 (s, 3H), 4,98 (s, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,96 (d, 1H), 11,59 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 56,5 4,6 12,3
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;BrN&sub3;. 0,25HCl erfordert: 56,9 4,3 12,4.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 6-Brommethyl-4-chlorchinazolin wurde wie in Anmerkung g unter Tabelle II in Beispiel 6 beschrieben erhalten.
    • Beispiel 36
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 7 beschriebenen analog ist, wurde 6,7-Dimethoxy-4-(3'-methylanilino)-5-nitrochinazolin unter Erhalt von 5-Amino-6,7- dimethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin reduziert, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt wurde. So ergab sich das benötigte Produkt mit 55 % Ausbeute, Fp.: 181 - 182ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,30 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,51 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,90 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 65,4 5,9 17,6
  • C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub2;. 0,15H&sub2;O erfordert: 65,2 5,8 17,9.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 6,7-Dimethoxy-4-(3'- methylanilino)-5-nitrochinazolin wurde folgendermaßen erhalten:
  • Zu einem gerührten Gemisch aus konzentrierter Schwefelsäure (30 ml) und rauchender Salpetersäure (30 ml), das auf 0ºC gekühlt worden war, wurde portionsweise 6,7-Dimethoxychinazolin-4-on (10 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Gemisch wurde auf ein Gemisch aus Eis und Wasser (500 ml) gegeben. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So ergab sich 6,7-Dimethoxy-5-nitrochinazolin-4- on (9,51 g).
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen analog ist, wurde die so erhaltene Verbindung in 6,7-Dimethoxy-4-(3'-methylanilino)-5-nitrochinazolin mit 71 % Ausbeute umgewandelt, Fp.: 151 - 155ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,30 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 6,75 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,85 (s, 1H).
    • Beispiel 37
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 7 beschriebenen analog ist, mit der Ausnahme, daß das Reaktionsgemisch 2 h auf 70ºC erhitzt wurde, wurde 4-(3'- Methylanilino)-7-methylthio-6-nitrochinazolin zu 6-Amino-4- (3'-methylanilino)-7-methylthiochinazolin reduziert, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung von ansteigend polaren Gemischen aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt wurde. So ergab sich das benötigte Produkt mit 22 % Ausbeute, Fp.: 217 - 218ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,33 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 5,34 (breit s, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 8,47 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 64,8 5,4 18,7
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub4;S erfordert: 64,8 5,4 18,9.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(3'-Methylanilino)-7- methylthio-6-nitrochinazolin wurde folgendermaßen erhalten:
  • Ein Gemisch aus 4-Chloranthranilsäure (17,2 g) und Formamid (10 ml) wurde 45 min gerührt und auf 130ºC erhitzt und 75 min auf 175ºC. Das Gemisch wurde auf ungefähr 100ºC abkühlen gelassen, und dann wurde 2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol (50 ml) zugegeben. Die so gebildete Lösung wurde in ein Gemisch (250 ml) aus Eis und Wasser eingegossen. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So ergab sich 7-Chlorchinazolin-4-on (15,3 g, 85 %).
  • Nach der Wiederholung dieser Umsetzung wurde 7-Chlorchinazolin-4-on (30 g) portionsweise zu einem gerührten Gemisch aus konzentrierter Schwefelsäure (60 ml) und rauchender Salpetersäure (60 ml), das auf 0ºC gekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 30 min auf 110ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und auf ein Gemisch aus Eis und Wasser (1 l) gegossen. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So ergab sich 7-Chlor-6-nitrochinazolin-4-on (38,1 g).
  • Unter Anwendung von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wurde das so erhaltene Material in 7-Chlor-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolin mit 59 % Ausbeute umgewandelt, Fp.: 271 - 274ºC.
  • Ein Teil (0,9 g) des so erhaltenen Materials wurde in DMA (15 ml) gelöst. Dann wurde Natriummethanthiolat (0,44 g) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Dann wurde das Gemisch durch Zugabe von Eisessig angesäuert. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde unter Methylenchlorid trituriert. Der so erhaltene Feststoff wurde zwischen Methylenchlorid und einer verdünnten wäßrigen Ammoniumhydroxid-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt von 4-(3'-Methylanilino)-7-methylthio-6-nitrochinazolin (0,473 g) eingedampft, Fp.: 230 - 231ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,33 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 6,97 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 9,70 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 58,6 4,6 17,2
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub2;S erfordert: 58,8 4,3 17,1.
    • Beispiel 38
  • Ein Gemisch aus 7-Methoxy-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolin (0,4 g), 10 %igem Palladium-auf-Holzkohle- Katalysator (0,06 g), DMF (5 ml) und Ethanol (20 ml) wurde 5 h unter einer Atmosphäre Wasserstoff gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Umkehrphasensilica unter Verwendung absteigend polarer Gemische aus Methanol, Wasser und Trifluoressigsäure als Elutionsmittel gereinigt. So ergaben sich der Reihe nach:--
  • 6-Hydroxyamino-7-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,038 g), Fp.: 130 - 147ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,35 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,12 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,48 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,70 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 44,0 3,5 10,5
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub2;. 1H&sub2;O. 2CF&sub3;CO&sub2;H
  • erfordert: 44,3 3,7 10,7;
  • und 6-Amino-7-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,049 g), Fp.: 85 - 95ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,36 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 7,12 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,69 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 52,3 4,0 13,0
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub4;O. 1,3CF&sub3;CO&sub2;H
  • erfordert: 52,1 4,0 13,1.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 7-Methoxy-4-(3'- methylanilino)-6-nitrochinazolin wurde folgendermaßen erhalten:--
  • Zu einer methanolischen Lösung von Natriummethoxid [durch Zugabe von Natrium (0,055 g) zu Methanol (5 ml) hergestellt] wurde portionsweise 7-Chlor-4-(3'-methylanilino)- 6-nitrochinazolin (0,35 g) gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und 1 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde eine zweite Portion Natrium (0,069 g) zugegeben, und das Gemisch wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Umkehrphasensilica unter anfänglicher Verwendung eines 50:50:0,2 Gemisches aus Wasser, Methylenchlorid und Trifluoressigsäure und dann absteigend polarer Gemische aus Wasser, Methanol und Trifluoressigsäure als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 7-Methoxy-4-(3'- methylanilino)-6-nitrochinazolin (0,81 g), Fp.: 149 - 154ºC.
    • Beispiel 39
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(3'- methylanilino)chinazolin (2,5 g), Kaliumcarbonat (3,69 g) und DMF (60 ml) wurde 1,2-Dibromethan (10,9 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt, dann 2 h auf 80ºC erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 7-(2-Bromethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (2,8 g), Fp.: 86 - 89ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,35 (s, 3H), 3,89 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,51 (t, 2H), 7,21 (5, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,94 (d, 1H), 9,46 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 55,7 5,9 11,9
  • C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;Br N&sub3;O&sub2;. 0,9DMF
  • erfordert: 55,5 5,6 11,7.
    • Beispiel 40
  • Ein Gemisch aus 7-(2-Bromethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,25 g) und Anilin (4 ml) wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 7-(2-Anilinoethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,169 g), Fp.: 160 - 162ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,35 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 6,58 (t, 1H), 6,66 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,12 (t, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,50 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 69,6 6,2 13,6
  • C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub2;. 0,75H&sub2;O erfordert: 69,6 6,2 13,5.
    • Beispiel 41
  • Ein Gemisch aus 7-(2-Bromethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,25 g) und Morpholin (4 ml) wurde bei Raumtemperatur 4 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und einer verdünnten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Diethylether unter Erhalt von 6-Methoxy-4-(3'-methylanilino)-7-(2- morpholinoethoxy)chinazolin (0,198 g) trituriert, Fp.: 168 - 170ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3; + CD&sub3;CO&sub2;D): 2,35 (s, 3H), 3,15 (t, 4H), 3,81 (t, 4H), 3,96 (s, 3H), 6,93 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,58 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 64,3 6,9 13,8
  • C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;. 0,9H&sub2;O erfordert: 64,3 6,8 13,6.
    • Beispiel 42
  • Zu einer gerührten Lösung von 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(3'- methylanilino)chinazolin (0,2 g) in DMA (1 ml) wurde 2- Methoxyacetylchlorid (0,085 g) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Dann wurde eine zweite Portion 2-Methoxyacetylchlorid (0,085 g) zugegeben, und das Gemisch wurde 3 h auf 45ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und dann wurde Ethylacetat (5 ml) zugegeben. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Ethylacetat und mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. So ergab sich 6-Methoxy-7-(2-methoxyacetoxy)-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,218 g), Fp.: 215 - 219ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,37 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,52 (m, 2H), 8,83 (s, 1H), 8,62 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 53,5 5,8 10,0
  • C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub4;. 1HCl. 2H&sub2;O
  • erfordert: 53,5 5,6 9,9.
    • Beispiel 43
  • Ein Gemisch aus 6-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,25 g), Benzoylchlorid (0,149 g), Triethylamin (2 ml) und DMF (2 ml) wurde 3 h gerührt und auf 100ºC erhitzt. Dann wurde eine weitere Portion Benzoylchlorid (0,296 g) zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 3 h auf 100ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;)und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6-Benzamido-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,142 g), Fp. 243 - 245ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,34 (s, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,6 (m, 5H), 7,79 (d, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,04 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 9,80 (s, 1H), 10,55 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 73,2 5,0 15,4
  • C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub4;O. 0,25H&sub2;O erfordert: 73,6 5,2 15,6.
    • Beispiel 44
  • Ein Gemisch aus 6-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,75 g), 3-Chlorformylpropionsäuremethylester (0,451 g), Triethylamin (0,303 g) und Toluol (6 ml) wurde 4 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6- (3-Methoxycarbonylpropionamido)-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,46 g), Fp.: 202 - 203ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,34 (s, 3H), 2,68 (m, 4H), 3,61 (s, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,6 (s, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 9,8 (s, 1H), 10,3 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 65,3 5,5 14,8
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3; erfordert: 65,2 5,5 15,0.
    • Beispiel 45
  • Ein Gemisch aus 6-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,5 g), 4-Chlorbuttersäuremethylester (1 ml) und Triethylamin (0,55 ml) wurde 4 h gerührt und auf 100ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 20:1 Gemisches aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6- (3-Methoxycarbonylpropylamino)-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,32 g).
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,92 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,23 (m, 4H), 3,61 (s, 3H), 6,22 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,25 (s, 1H).
  • Ein Gemisch aus dem so erhaltenen Material und Diphenylether (0,5 ml) wurde 3 h gerührt und auf 160ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 20:1 Gemisches aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 4-(3'-Methylanilino)-6-(2-oxopyrrolidin-1-yl)chinazolin (0,053 g), Fp.: 212 - 215ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,15 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 4,01 (t, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 9,88 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 64,8 5,0 14,9
  • C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub4;O. 0,75CH&sub2;Cl&sub2;. 0,5H&sub2;O
  • erfordert: 64,4 5,4 14,6.
    • Beispiel 46
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 6-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,39 g) und THF (15 ml), das auf -2ºC gekühlt worden war, wurde Phenylisocyanat (0,193 g) gegeben. Das Gemisch wurde 10 min bei 5ºC gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 20:1 Gemisches aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 4-(3'-Methylanilino)-6-(3-phenylureido)chinazolin (0,335 g), Fp.: 224 - 226ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,34 (s, 3H), 6,94 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 9,75 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 65,2 5,5 17,2
  • C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub5;O. 2H&sub2;O erfordert: 65,2 5,7 17,3.
    • Beispiel 47
  • Zu einer gerührten Lösung von 6-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,25 g) in Wasser (5 ml) und Essigsäure (0,1 ml) wurde eine Lösung von Natriumcyanat (0,195 g) in Wasser (3 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Umkehrphasensilica unter anfänglicher Verwendung eines 30:70:0,2 Gemisches und dann eines 45:55:0,2 Gemisches aus Methanol, Wasser und Trifluoressigsäure als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 4-(3'-Methylanilino)-6-ureidochinazolin (0,047 g), Fp.: > 230ºC (zersetzt sich).
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,36 (s, 3H), 6,18 (s, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 11,12 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 48,8 4,1 15,4
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub5;O. 1H&sub2;O. 1,3CF&sub3;CO&sub2;H
  • erfordert: 48,6 4,0 15,2.
    • Beispiel 48
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(3'- methylanilino)chinazolin (0,281 g), Kaliumcarbonat (0,414 g) und DMA (4 ml) wurde Benzylchlorid (0,378 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 min gerührt und dann 1 h auf 60ºC erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter anfänglicher Verwendung von Methylenchlorid und dann eines 100:3 Gemisches aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 7- Benzyloxyl-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,225 g), Fp.: 203 - 205ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,34 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,22 - 7,55 (m, 5H), 7,58 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,41 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 74,0 5,8 11,1
  • C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub2; erfordert: 74,4 5,7 11,3.
    • Beispiel 49
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(3'- methylanilino)chinazolin (0,281 g), Kaliumcarbonat (0,414 g) und DMA (3 ml) wurde Isopropylbromid (0,246 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt und dann 1 h auf 70ºC erhitzt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt von 7-Isopropoxy-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,28 g) eingedampft, Fp.: 218 - 221ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,36 (d, 6H), 2,34 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,83 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,43 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 69,4 6,7 12,0
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub2;. 0,3H&sub2;O. 0,1EtOAc
  • erfordert: 69,0 6,6 12,4.
    • Beispiel 50
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 6,7-Dihydroxy-4-(3'- methylanilino)chinazolin (0,534 g), Kaliumcarbonat (0,828 g) und DMA (10 ml) wurde Ethyljodid (0,624 g) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h auf 50ºC erhitzt. Dann wurde eine zweite Portion Ethyljodid (0,624 g) zugegeben, und das Gemisch wurde 2 h auf 60ºC erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter anfänglicher Verwendung von Methylenchlorid und dann ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6,7-Diethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,26 g), Fp.: 178 - 180ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,43 & 1,44 (2 t's, 6H), 2,34 (s, 3H), 4,2 (m, 4H), 6,92 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,42 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 69,1 6,6 12,2
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub2;. 0,48H&sub2;O erfordert: 68,7 6,6 12,6.
    • Beispiel 51
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 6,7-Dihydroxy-4-(3'- methylanilino)chinazolin (0,534 g), Kaliumcarbonat (0,828 g) und DMA (10 ml) wurde 2-Bromethylmethylether (0,834 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Der so erhaltene Gummi wurde in Ethylacetat (4 ml) gelöst und durch Zugabe einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether angesäuert. Der Niederschlag wurde isoliert. So ergab sich 6,7-Di-(2-methoxyethoxy)-4-(3'-methylanilino)chinazolin-Hydrochlorid (0,292 g), Fp.: 218 - 220ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,34 (s, 3H), 3,36 (s, 6H), 3,75 - 3,8 (m, 4H), 4,1 - 4,5 (m, 4H), 7,14 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,79 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 59,8 6,4 9,9
  • C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4;. 1HCl erfordert: 60,0 6,2 10,0.
    • Beispiel 52
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 6,7-Dihydroxy-4-(3'- methylanilino)chinazolin (0,534 g), Kaliumcarbonat (0,828 g) und DMA (20 ml) wurde 1,2-Dibromethan (0,376 g) gegeben. Das Gemisch wurde 30 min auf 100ºC erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6,7-Ethylendioxy-4-(3'- methylanilino)chinazolin (0,23 g), Fp.: 223 - 226ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,34 (s, 3H), 4,40 (s, 4H), 7,14 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,66 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,38 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 67,5 5,1 13,0
  • C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub2;. 0,33H&sub2;O. 0,25EtOAc
  • erfordert: 67,2 5,5 13,1.
    • Beispiel 53
  • Ein Gemisch aus 6-Brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,415 g) und Morpholin (2 ml) wurde 2 h gerührt und auf 60ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und der Niederschlag wurde isoliert. Der so erhaltene Feststoff wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. So ergab sich 6-Morpholinomethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,195 g), Fp.: 191 - 193ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,34 (s, 3H), 2,49 (t, 4H), 3,62 (t, 4H), 3,69 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,71 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 71,2 6,8 16,2
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub4;O erfordert: 71,2 6,6 16,6.
    • Beispiel 54
  • Ein Gemisch aus 6-Brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,3 g), Anilin (0,085 g) und DMA (5 ml) wurde 2 h gerührt und auf 80ºC erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6- Anilinomethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin in Form eines Öls (0,254 g), das in Ethylacetat gelöst wurde. Dann wurde eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether zugegeben, und der so gebildete Niederschlag wurde isoliert. So ergab sich 6-Anilinomethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin-Dihydrochlorid, Fp.: 216 - 221ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,30 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 6,6 (t, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,02 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 60,4 5,8 12,9
  • C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub4;. 2HCl. 1,33H&sub2;O
  • erfordert: 60,4 5,6 12,8.
    • Beispiel 55
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 6-Brommethyl-4-(3'- methylanilino)chinazolin (0,3 g) und Methanol (5 ml) wurde Natriummethoxid (0,073 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6-Methoxymethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin in Form eines Gummis (0,045 g).
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,36 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).
    • Beispiel 56
  • Ein Gemisch aus 6-Brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,5 g) und 2-Methoxyethanol (2,5 ml) wurde 2 h gerührt und auf 80ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6-(2- Methoxyethoxymethyl)-4-(3'-methylanilino)chinazolin in Form eines Öls (0,211 g).
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,34 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,53 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 8,5 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,8 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 68,5 6,8 12,5
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub2; erfordert: 68,6 6,7 12,6.
    • Beispiel 57
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 6-Brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,6 g), Triethylamin (0,203 g) und DMF (2 ml) wurde Natriummethanthiolat (0,141 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich ein Öl, das unter einem Gemisch aus Mexan und Diethylether unter Erhalt von 4-(3'- Methylanilino)-6-methylthiomethylchinazolin (0,205 g) trituriert wurde, Fp.: 134 - 136ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,01 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (d. 1H), 7,83 (m, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,8 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 69,7 5,8 14,2
  • C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;S. 0,1C&sub6;H&sub1;&sub4; erfordert: 69,5 6,1 13,8.
    • Beispiel 58
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 6-Brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,33 g), Benzolthiol (0,11 g) und DMA (2 ml) wurde Triethylamin (0,1 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 4-(3'-Methylanilino)-6-phenylthiomethylchinazolin (0,155 g), Fp.: 145 - 148ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,34 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,3 (s, 5H), 7,65 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,73 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 73,7 5,3 11,5
  • C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub3;S erfordert: 73,9 5,4 11,8.
    • Beispiel 59
  • Zu einem Gemisch aus 6-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,32 g), Triethylamin (0,128 g) und Toluol (5 ml) wurde Succinyldichlorid (0,207 g) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 4-(3'-Methylanilino)-6-(2,5-dioxopyrrolidin- 1-yl)chinazolin (0,082 g), Fp.: > 150ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,34 (s, 3H), 2,90 (s, 4H), 6,98 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,95 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 64,9 5,2 15,2
  • C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub2;. 0,4HCl 0,4CH&sub3;OH
  • erfordert: 64,8 5,0 15,6.
    • Beispiel 60
  • Zu einem Gemisch aus 6-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin (1 g), Triethylamin (0,423 g) und DMF (5 ml) wurde 3-Chloracetylchlorid (0,473 g) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h gerührt und auf 50ºC erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6-(2-Chloracetamido)-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,775 g), Fp.: > 290ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,32 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 9,80 (s, 1H), 10,57 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 62,6 4,5 17,1
  • C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;ClN&sub4;O erfordert: 62,5 4,6 17,1.
    • Beispiel 61
  • Zu einem Gemisch aus 6-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,5 g), Formaldehyd (37 %ige Lösung in Wasser, 0,8 ml) und Acetonitril (15 ml) wurde portionsweise Natriumcyanoborhydrid (0,2 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 45 min gerührt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von Eisessig neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und 2N wäßrigem Natriumhydroxid ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von ansteigend polaren Gemischen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6-Dimethylamino-4- (3'-methylanilino)chinazolin (0,237 g), Fp.: > 200ºC (zersetzt sich).
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,33 (s, 3H), 3,06 (s, 6H), 6,95 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 71,2 6,3 19,4
  • C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub4;. 0,4H&sub2;O erfordert: 71,5 6,6 19,6.
    • Beispiel 62
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 39 beschriebenen analog ist, mit der Ausnahme, daß DMA anstelle von DMF verwendet, und daß das Reaktionsgemisch 4 h auf 80ºC erhitzt wurde, wurde 6-Hydroxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin mit 1,2-Dibromethan unter Erhalt von 6- (2-Bromethoxy)-4-(3'-methylanilino)chinazolin mit 47 % Ausbeute umgesetzt, Fp.: 129 - 135ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,35 (s, 3H), 3,92 (t, 2H), 4,52 (t, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,52 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 57,5 4,2 11,5
  • C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;BrN&sub3;O erfordert: 57,0 4,5 11,7.
    • Beispiel 63
  • Das in Beispiel 62 beschriebene Verfahren wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 2-Bromethylmethylether anstelle von 1,2-Dibromethan verwendet wurde. So ergab sich 6-(2- Methoxyethoxy)-4-(3'-methylanilino)chinazolin mit 52 % Ausbeute, Fp.: 177 - 179ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,35 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,76 (t, 2H), 4,29 (t, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,49 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 69,4 6,2 13,2
  • C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub2;. 0,1H&sub2;O erfordert: 69,4 6,2 13,5.
    • Beispiel 64
  • In eine gerührte Lösung von 6-(2-Bromethoxy)-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,237 g) in DMA (5 ml) wurde Diethylamin-Gas eingeleitet, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6-(2- Dimethylaminoethoxy)-4-(3'-methylanilino)chinazolin-Hydrobromid (0,177 g), Fp.: 83 - 86ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,35 (s, 3H), 2,5 (s, 6H), 3,09 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,54 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 56,6 5,9 13,6
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub4;O. 1HBr erfordert: 56,6 5,7 13,9.
    • Beispiel 65
  • Zu einem Gemisch aus 6-Brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,3 g) und DMA (5 ml) wurden der Reihe nach Natriumcyanid (0,121 g) und Triethylamin (0,303 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6-Cyanomethyl-4-(3'- methylanilino)chinazolin in Form eines Feststoffs (0,084 g).
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,34 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,83 (s, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,62 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 72,7 4,9 19,6
  • C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;N&sub4;. 0,33H&sub2;O erfordert: 72,8 5,2 20,0.
    • Beispiel 66
  • Zu einem Gemisch aus 7-Carboxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,558 g), THF (40 ml) und DMF (20 ml) wurde Di- (1-imidazolyl)keton (0,421 g) gegeben. Das Gemisch wurde 90 min gerührt und auf 40ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf 5ºC gekühlt, und dann wurde 40 min lang Dimethylamin in das Gemisch geleitet. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde unter Wasser trituriert. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und getrocknet. So ergab sich 7- (N,N-Dimethylcarbamoyl)-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,55 g), Fp.: 207 - 209ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3; + CD&sub3;CO&sub2;D): 2,35 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 7,04 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,82 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,64 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 69,6 5,8 18,1
  • C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O. 0,2H&sub2;O erfordert: 69,8 5,9 18,1.
    • Beispiel 67
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen analog ist, wurde 4-Chlor-6-morpholinochinazolin mit 3-Methylanilin unter Erhalt von 4-(3'- Methylanilino)-6-morpholinochinazolin-Hydrochlorid mit 76 % Ausbeute umgesetzt, Fp.: 276 - 278ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,38 (s, 3H), 3,41 (m, 4H), 3,82 (m, 4H), 7,18 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,87 (s, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,75 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 63,9 6,0 15,4
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub4;O. 1HCl erfordert: 64,1 5,9 15,8.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-Chlor-6-morpholinochinazolin wurde folgendermaßen erhalten:--
  • Ein Gemisch aus 5-Chlor-2-nitrobenzoesäure (20,2 g) und Morpholin (50 ml) wurde 3 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft. Dann wurde Wasser (100 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So ergab sich 2-Nitro-5-morpholinobenzoesäure (24,3 g).
  • Ein Gemisch aus einem Teil (10 g) des so erhaltenen Materials, 10 %igem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (1 g) und DMA (150 ml) wurde auf 40ºC erhitzt und 4 h unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde unter Diethylether unter Erhalt von 5-Morpholinoanthranilsäure (6,05 g) trituriert.
  • Ein Gemisch aus einem Teil (5,5 g) des so erhaltenen Materials und Formamid (20 ml) wurde 4 h gerührt und auf 170ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und der Niederschlag wurde isoliert, der Reihe nach mit Formamid, Ethylacetat und Diethylether gewaschen und getrocknet. So ergab sich 6-Morpholinochinazolin-4-on (4,8 g), Fp.: 270 - 273ºC.
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 6-Morpholinochinazolin (0,5 g), N,N-Dimethylanilin (0,471 g) und Toluol (10 ml) wurde Phosphorylchlorid (0,664 g) gegeben. Das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Toluol (25 ml) verdünnt und mit verdünnter wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 4-Chlor-6-morpholinochinazolin in Form eines Feststoffs (0,52 g).
    • Beispiel 68
  • Ein Gemisch aus 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (0,449 g), 1,3-Phenylendiamin (0,433 g) und THF (16 ml) wurde 20 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. So ergab sich 4- (3'-Aminoanilino)-6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid (0,367 g), Fp.: 242 - 243ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 3,97 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 6,64 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 10,99 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 57,6 5,0 16,4
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub2;. 1HCl. 0,1H&sub2;O
  • erfordert: 57,4 5,2 16,7.
    • Beispiel 69
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 68 beschriebenen analog ist, wurde 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin mit 3-Aminophenol unter Erhalt von 4-(3'- Hydroxyanilino)-6,7-dimethoxychinazolin in 92 % Ausbeute umgesetzt. Fp.: 256 - 257ºC.
  • NMR-Spektrum: 3,98 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 6,75 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,5 (breiter Buckel, 1H), 11,4 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 57,1 4,8 12,1
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub3;. 1HCl. 0,25H&sub2;O
  • erfordert: 56,8 4,9 12,4.
    • Beispiel 70
  • Ein Gemisch aus 4-Chlor-6-Piperidinochinazolin (0,371 g), 3,4-Dichloranilin (0,243 g), Isopropanol (3 ml) und TMF (4 ml) wurde 3 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde isoliert, mit THF und Diethylether gewaschen und getrocknet. So ergab sich 4-(3,4'-Dichloranilino)-6-piperidinchinazolin-Hydrochlorid (0,331 g, 54 %), Fp.: > 280ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,68 (m, 6H), 3,49 (m, 4H), 7,7 - 8,0 (m, 5H), 8,13 (s, 1H), 8,81 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 56,4 4,7 13,6
  • C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;Cl&sub2;N&sub4;. 0,9HCl erfordert: 56,3 4,7 13,8.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-Chlor-6-piperidinochinazolin wurde folgendermaßen erhalten:--
  • Ein Gemisch aus 5-Chlor-2-nitrobenzoesäure (13,7 g), Piperidin (27 ml) und DMA (100 ml) wurde 18 h gerührt und auf 120ºC erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, und die Lösung wurde durch Zugabe von 2N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 10 basisch gemacht. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt von 2-Nitro-5- piperidinobenzoesäure (16,25 g) eingedampft, Fp.: 130 - 140ºC.
  • Ein Gemisch aus einem Teil (10 g) des so erhaltenen Materials, 10 %igem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (1 g) und DMA (150 ml) wurde 4 h auf 40ºC erhitzt und unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. So ergab sich 5- Piperidinoanthranilsäure in Form eines Öls (12,1 g), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Ein Gemisch aus dem so erhaltenen Material und Formamid (50 ml) wurde 90 min gerührt und auf 170ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Formamid und mit Diethylether gewaschen und getrocknet. So ergab sich 6- Piperidinochinazolin-4-on (5,95 g), Fp.: 160 - 166ºC.
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 6-Piperidinochinazolin (4 g), N,N-Dimethylanilin (3,81 g) und Toluol (70 ml) wurde Phosphorylchlorid (5,37 g) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit Toluol (80 ml) verdünnt und mit verdünnter wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 4-Chlor-6-piperidinochinazolin in Form eines Feststoffs (2,01 g).
    • Beispiel 71
  • Ein Gemisch aus 7-Methylamino-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolin (1 g), 10 %igem Palladium-auf-Holzkohle- Katalysator (0,1 g) und DMA (20 ml) wurde 3 h unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt und auf 50ºC erhitzt. Das Gemisch wurd auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und wäßriger Ammoniumhydroxid-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6-Amino-7-methylamino-4- (3'-methylanilino)chinazolin (0,056 g, 6 %), Fp.: 229 - 232ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,31 (s, 3H), 2,86 (d, 3H), 5,10 (breit s, 2H), 5,98 (breit s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 9,10 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 65,9 5,8 23,8
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;N&sub5;. 0,1H&sub2;O. 0,15CH&sub2;Cl&sub2;
  • erfordert: 66,2 5,9 23,7.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 7-Methylamino-4-(3'- methylanilino)-6-nitrochinazolin wurde folgendermaßen erhalten:--
  • Ein Gemisch aus 7-Chlor-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolin (10,5 g), einer ethanolischen Methylamin-Lösung (30 % G/V, 100 ml) und Ethanol (100 ml) wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter Erhalt der gewünschten Ausgangssubstanz eingedampft, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Beispiel 72
  • Zu einem Gemisch aus 6-Amino-4-(3'-methylanilino)-7- morpholinochinazolin (0,167 g) und DMF (5 ml), das auf 65ºC erhitzt worden war, wurde tert-Butylnitrit (0,051 g) gegeben. Das Gemisch wurde 30 min auf 65ºC erhitzt. Dann wurde eine zweite Portion (0,051 g) tert-Butylnitrid zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 65 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie unter Verwendung eines 60:40:0,2 Gemisches aus Methanol, Wasser und Trifluoressigsäure als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 4-(3'-Methylanilino)-7-morpholinochinazolin (0,066 g, 41 %), Fp.: 227 - 229ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,33 (s, 3H), 3,50 (m, 4H), 3,82 (m, 4H), 6,93 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 10,93 (breit s, 1H).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 6-Amino-4-(3'-methylanilino)-7-morpholinochinazolin wurde folgendermaßen erhalten:--
  • Ein Gemisch aus 7-Chlor-4-(3'methylanilino)-6-nitrochinazolin (1 g) und Morpholin (0,306 ml) wurde 3 h gerührt und auf 70ºC erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde unter Methylenchlorid trituriert. So ergab sich 4-(3'-Methylanilino)-7-morpholino-6-nitrochinazolin (1,02 g), Fp.: 212 - 215ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,34 (s, 3H), 3,11 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 6,97 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,90 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 55,7 16,4 4,7
  • C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub3;. 0,73CH&sub2;Cl&sub2;
  • erfordert: 55,4 16,4 4,6.
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 70 beschriebenen analog ist, mit der Ausnahme, daß die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt wurde, wurde 4-(3'- Methylanilino)-7-morpholino-6-nitrochinazolin unter Erhalt von 6-Amino-4-(3'methylanilino-7-morpholinochinazolin mit 48 % Ausbeute reduziert, Fp.: 211 - 213ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,32 (s, 3H), 2,98 (m, 4H), 3,84 (m, 4H), 5,24 (breit s, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 8,38 (s, 1H), 9,37 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 67,7 6,4 20,5
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub5;O erfordert: 68,0 6,3 20,9.
    • Beispiel 73
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen analog ist, mit der Ausnahme, daß das Reaktionsgemisch 2 h unter Rückfluß erhitzt wurde, wurde das geeignete 4-Chlorchinazolin mit dem geeigneten Anilin unter Erhalt der in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen in Form ihrer Hydrochlorid-Salze (sofern nichts anderes angegeben ist) umgesetzt, wobei die Strukturen durch protonenmagnetische Resonanzspektroskopie und durch Elementaranalyse bestätigt wurden. Tabelle IV Beispiel 73 Verbdg.-Nr. 6,7-Dimethoxy 6-Piperidino 3'-Cyano 3'-Acetyl 2',6'-Difluor 3'-Methyl
    • Anmerkungen
  • a. Das Produkt, das zunächst in Form des Hydrochlorid-Salzes erhalten wurde, wurde folgendermaßen in die entsprechende freie Base umgewandelt. Das Salz wurde mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und 1N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung behandelt. Das Gemisch wurde filtriert, und der so isolierte Feststoff wurde mit einem 10:1 Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol gewaschen und getrocknet. So ergab sich die benötigte freie Base, Fp.: > 240ºC;
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 3,97 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,67 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 66,0 4,6 18,0
  • C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub2;. 0,2H&sub2;O erfordert: 65,9 4,7 18,1.
  • b. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 58,3 5,0 11,2
  • C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3;. 1HCl. 0,5H&sub2;O
  • erfordert: 58,6 5,2 11,4;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten: 2,62 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 11,74 (breit s, 1H).
  • c. Das Produkt, das anfänglich in Form des Hydrochlorid-Salzes erhalten wurde, wurde folgendermaßen in die entsprechende freie Base umgewandelt. Das Salz wurde zwischen Ethylacetat und 1N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 19:1-Gemisches aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich die benötigte freie Base, Fp.: > 240ºC;
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 3,82 (s, 6H), 7,05 - 7,35 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 9,34 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 60,6 4,1 13,4
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;F&sub2;N&sub3;O&sub2; erfordert: 60,6 4,1 13,2.
  • d. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 67,8 6,9 15,3
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub4;. 1,03HCl erfordert: 67,4 6,5 15,7;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,63 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 3,45 (m, 4H), 7,13 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 11,2 (breit s, 1H).
    • Beispiel 74
  • Ein Gemisch aus 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (0,674 g), 1,2-Phenylendiamin (0,649 g) und THF (24 ml) wurde 40 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. So ergab sich 4- (2'-Aminoanilino)-6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid (0,83 g, 83 %), Fp.: 241 - 243ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 3,98 (s, 6H), 6,68 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 11,05 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 57,9 5,2 16,6
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub2;. 1HCl erfordert: 57,7 5,15 16,8.
    • Beispiel 75
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 74 beschriebenen analog ist, wurde 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin mit 1,4-Phenylendiamin unter Erhalt von 4-(4'- Aminoanilino)-6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid mit 85 % Ausbeute umgesetzt, Fp.: 274 - 276ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 3,95 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,75 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 11,05 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 57,6 5,0 16,9
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub2;. 1HCl erfordert: 57,7 5,15 16,8.
    • Beispiel 76
  • Zu einem Gemisch aus 6-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,5 g), Formaldehyd (37 %ige Lösung in Wasser, 0,16 ml) und DMA (5 ml) wurde Natriumcyanoborhydrid (0,013 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von Eisessig neutralisiert. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6-Methylamino-4- (3'-methylanilino)chinazolin (0,15 g, 28 %), Fp.: 99 - 102ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,34 (s, 3H), 2,85 (d, 3H), 6,32 (q, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 9,52 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 70,8 5,9 20,5
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub4;. 0,4H&sub2;O erfordert: 70,7 6,2 20,6.
    • Beispiel 77
  • Ein Gemisch aus 6-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,05 g) Benzaldehyd (0,02 ml) und Methanol (5 ml) wurde 1 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und dann wurde portionsweise Natriumborhydrid (0,0076 g) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 4:1 Gemisches aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6-Benzylamino-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,068 g).
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,35 (s, 3H), 4,36 (d, 1H), 6,67 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,2 - 7,7 (m, 11H), 8,33 (s, 1H), 9,26 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 77,3 6,1 16,0
  • C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub4;. 0,125H&sub2;O erfordert: 77,1 5,9 16,4.
    • Beispiel 78
  • DMA (3 ml) wurde mit Dimethylamin-Gas gesättigt und dann wurde 6-(2-Chloracetamido)-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,2 g) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6-(2- Dimethylaminoacetamido)-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,127 g, 62 %), Fp.: 146 - 148ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,32 (s, 9H), 3,14 (s, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 9,64 (breit s, 1H), 9,89 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 67,7 6,5 20,6
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub5;O erfordert: 68,0 6,3 20,9.
    • Beispiel 79
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 11 beschriebenen analog ist, wurde 4-(3'-Aminoanilino)-6,7- dimethoxychinazolin-Hydrochlorid mit Essigsäureanhydrid umgesetzt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 150:8:1 Gemisches aus Methylenchlorid, Methanol und Ammoniak als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 4-(3'-Acetamidoanilino)-6,7- dimethoxychinazolin mit 47 % Ausbeute, Fp.: 252 - 255ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,06 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,18 (s, 1H), 7,27 - 7,35 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,5 (breit s, 1H), 9,9 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 62,9 5,5 16,1
  • C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub3;. 0,25H&sub2;O erfordert: 63,1 5,4 16,3.
    • Beispiel 80
  • Ein Gemisch aus 4-(3'-Aminoanilino)-6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid (0,083 g), Benzoylchldorid (0,042 g), Triethylamin (0,101 g) und DMF (1,5 ml) wurde bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 100:8:1 Gemisches aus Methylenchlorid, Methanol und Ammoniak als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 4-(3'-Benzamidoanilino)-6,7- dimethoxychinazolin (0,15 g, 15 %), Fp.: 239 - 242ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 3,92 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,18 (s, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,45 - 7,63 (m, 5H), 7,87 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,26 (t, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,52 (breit s, 1H), 10,29 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 65,9 5,3 13,0
  • C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;. 0,3CH&sub3;OH. 0,75H&sub2;O
  • erfordert: 66,1 5,4 13,2.
    • Beispiel 81
  • Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen veranschaulicht, welche die Verbindung mit der Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon (im folgenden Verbindung X), zur therapeutischen oder prophylaktischen Verwendung in Menschen enthalten: Tablette I mg/Tablette Verbindung X Lactose Ph.Eur. Croscarmellose-Natrium Maisstärkepaste (5%ige G/V-Paste) Magnesiumstearat Tablette II mg/Tablette Verbindung X Lactose Ph.Eur. Croscarmellose-Natrium Maisstärke Polyvinylpyrrolidon (5%ige G/V-Paste) Magnesiumstearat Tablette III mg/Tablette Verbindung X Lactose Ph.Eur. Croscarmellose-Natrium Maisstärkepaste (5%ige G/V-Paste) Magnesiumstearat Kapsel mg/Kapsel Verbindung X Lactose Ph.Eur. Magnesiumstearat Injektion I (50 mg/ml) Verbindung X 1M Natriumhydroxid-Lösung 0,1 M Chlorwasserstoffsäure (um den pH auf 7,6 einzustellen) Polyethylenglycol 400 Wasser zur Injektion auf 100 % Injektion II (10 mg/ml) Verbindung X Natriumphosphat BP 0,1 M Natriumhydroxid-Lösung Wasser zur Injektion auf 100 % Injektion III (1 mg/ml, auf pH 6 gepuffert) Verbindung X Natriumphosphat BP Citronensäure Polyethylenglycol 400 Wasser zur Injektion auf 100 %
    • Anmerkung
  • Die obigen Formulierungen sind mit herkömmlichen Verfahren erhältlich, die in der Pharmazie wohlbekannt sind. Die Tabletten (a) - (c) können mit üblichen Mitteln enteral beschichtet werden, beispielsweise um eine Beschichtung mit Celluloseacetatphthalat vorzusehen. Chemische Formeln

Claims (12)

1. Chinazolin-Derivat mit der Formel I:
in der
m 1, 2 oder 3 ist und jedes R¹ unabhängig für folgendes steht: Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkoxycarbonyl, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl, Hydroxyamino, (1-4C)Alkoxyamino, (2-4C)Alkanoyloxyamino, Trifluormethoxy, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-3C)Alkylendioxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1- yl, 4-(1-4C)Alkylpiperazin-1-yl, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl, Halogen- (1-4C)alkyl (nicht Trifluormethyl), Hydroxy-(1-4C)alkyl, (2-4C)Alkanoyloxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy- (1-4C)alkyl, Carboxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkyl, Carbamoyl-(1-4C)alkyl, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkyl, N,N-Di- [(1-4C)alkyl]-carbamoyl-(1-4C)alkyl, Amino- (1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylamino-(1-4C)alkyl, Di- [(1-4C)alkyl]amino-(1-4C)alkyl, Piperidino- (1-4C)alkyl, Morpholino-(1-4C)alkyl, Piperazin-1-yl- (1-4C)alkyl, 4-(1-4C)Alkylpiperazin-1-yl-(1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkoxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy- (2-4C)alkoxy-(1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkylamino- (1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylamino-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylthio-(1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkylthio-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylthio- (1-4C)alkyl, Phenoxy-(1-4C)alkyl, Anilino-(1-4C)alkyl, Phenylthio-(1-4C)alkyl, Cyano-(1-4C)alkyl, Halogen- (2-4C)alkoxy, Hydroxy-(2-4C)alkoxy, (2-4C)Alkanoyloxy- (2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy, Carboxy- (1-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkoxy, Carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkoxy, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, Amino-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkoxy, Di- [(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy, (2-4C)Alkanoyloxy, Hydroxy-(2-4C)alkanoyloxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkanoyloxy, Phenyl-(1-4C)alkoxy, Phenoxy-(2-4C)alkoxy, Anilino-(2-4C)alkoxy, Phenylthio-(2-4C)alkoxy, Piperidino-(2-4C)alkoxy, Morpholino-(2-4C)alkoxy, Piperazin-1-yl-(2-4C)alkoxy, 4-(1-4C)Alkylpiperazin-1- yl-(2-4C)alkoxy, Halogen-(2-4C)alkylamino, Hydroxy- (2-4C)alkylamino, (2-4C)Alkanoyloxy-(2-4C)alkylamino, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylamino, Carboxy-(1-4C)alkylamino, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkylamino, Carbamoyl-(1-4C)alkylamino, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl- (1-4C)alkylamino, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl- (1-4C)alkylamino, Amino-(2-4C)alkylamino, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino- (2-4C)alkylamino, Phenyl-(1-4C)alkylamino, Phenoxy- (2-4C)alkylamino, Anilino-(2-4C)alkylamino, Phenylthio-(2-4C)alkylamino, (2-4C)Alkanoylamino, (1-4C)Alkoxycarbonylamino, (1-4C)Alkylsulfonylamino, Benzamido, Benzolsulfonamido, 3-Phenylureido, 2- Oxopyrrolidin-1-yl, 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl, Halogen- (2-4C)alkanoylamino, Hydroxy-(2-4C)alkanoylamino, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkanoylamino, Carboxy-(2-4C)alkanoylamino, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(2-4C)alkanoylamino, Carbamoyl-(2-4C)alkanoylamino, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(2-4C)alkanoylamino, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(2-4C)alkanoylamino, Amino-(2-4C)alkanoylamino, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkanoylamino oder Di- [(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkanoylamino, wobei der Benzamido- oder Benzolsulfonamido-Substituent oder jede Anilino-, Phenoxy- oder Phenyl-Gruppe in einem R¹-Substituenten gegebenenfalls einen oder zwei Halogen-, (1-4C)Alkyl- oder (1-4C)Alkoxy-Substituenten tragen kann;
n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig für folgendes steht: Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Cyano, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl oder (1-4C)Alkylsulfonyl;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon;
wobei 4-(4'-Hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7,8-trimethoxychinazolin, 4-(4'-Methoxyanilino)-8-methoxychinazolin, 4-(4'-Chloranilino)-8-methoxychinazolin, 8-Hydroxy-4-(4'-methoxyanilino)chinazolin, 4-(4'-Chloranilino)-8-hydroxychinazolin, 6-Amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-Anilino-6-methylchinazolin oder das Hydrochlorid- Salz davon und 4-Anilino-6,7-dimethoxychinazolin oder das Hydrochlorid-Salz davon ausgenommen sind.
2. Chinazolin-Derivat mit der in Anspruch 1 definierten Formel I, wobei R² außerdem für (2-4C)Alkanoylamino, Benzamido oder (2-4C)Alkanoyl stehen kann, wobei die Benzamido-Gruppe gegebenenfalls einen oder zwei Halogen-, (1-4C)Alkyl- oder (1-4C)Alkoxy-Substituenten tragen kann;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
3. Chinazolin-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, in der
m 1, 2 oder 3 ist und jedes R¹ unabhängig für folgendes steht: Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkoxycarbonyl, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-3C)Alkylendioxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl, Halogen-(1-4C)alkyl (nicht Trifluormethyl), Hydroxy-(1-4C)alkyl, (2-4C)Alkanoyloxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy- (1-4C)alkyl, Carboxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkyl, Carbamoyl-(1-4C)alkyl, N- (1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkyl, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]-carbamoyl-(1-4C)alkyl, Amino-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylamino-(1-4C)alkyl, Di-[(1-4C)alkyl]amino- (1-4C)alkyl, Piperidino-(1-4C)alkyl, Morpholino- (1-4C)alkyl, Piperazin-1-yl-(1-4C)alkyl, 4- (1-4C)Alkylpiperazin-1-yl-(1-4C)alkyl, Hydroxy- (2-4C)alkoxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy- (1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkylamino-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylamino-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylthio-(1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkylthio- (1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylthio-(1-4C)alkyl, Halogen-(2-4C)alkoxy, Hydroxy-(2-4C)alkoxy, (2-4C)Alkanoyloxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy- (2-4C)alkoxy, Carboxy-(1-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkoxy, Carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkoxy, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, Amino-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkoxy, Di-[(1-4C)alkyl]amino- (2-4C)alkoxy, Halogen-(2-4C)alkylamino, Hydroxy- (2-4C)alkylamino, (2-4C)Alkanoyloxy-(2-4C)alkylamino, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylamino, Carboxy-(1-4C)alkylamino, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkylamino, Carbamoyl-(1-4C)alkylamino, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl- (1-4C)alkylamino, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl- (1-4C)alkylamino, Amino-(2-4C)alkylamino, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino- (2-4C)alkylamino, (2-4C)Alkanoylamino, (1-4C)Alkoxycarbonylamino, (1-4C)Alkylsulfonylamino, Benzamido, Benzolsulfonamido, Halogen-(2-4C)alkanoylamino, Hydroxy-(2-4C)alkanoylamino, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkanoylamino, Carboxy-(2-4C)alkanoylamino, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(2-4C)alkanoylamino, Carbamoyl- (2-4C)alkanoylamino, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl- (2-4C)alkanoylamino, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl- (2-4C)alkanoylamino, Amino-(2-4C)alkanoylamino, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkanoylamino oder Di- [(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkanoylamino, wobei der Benzamido- oder Benzolsulfonamido-Substituent gegebenenfalls einen oder zwei Halogen-, (1-4C)Alkyl- oder (1-4C)Alkoxy-Substituenten tragen kann;
n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig für folgendes steht: Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Cyano, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl oder (1-4C)Alkylsulfonyl;
oder ein pharmazeutisch geeignet Salz davon;
wobei 4-(4'-Hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7,8-trimethoxychinazolin, 4-(4'-Methoxyanilino)-8-methoxychinazolin, 4-(4'-Chloranilino)-8-methoxychinazolin, 8-Hydroxy-4-(4'-methoxyanilino)chinazolin, 4-(4'-Chloranilino)-8-hydroxychinazolin, 6-Amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-Anilino-6-methylchinazolin oder das Hydrochlorid- Salz davon und 4-Anilino-6,7-dimethoxychinazolin oder das Hydrochlorid-Salz davon ausgenommen sind.
4. Chinazolin-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, in der
m 1 oder 2 ist und jedes R¹ unabhängig für folgendes steht: Hydroxy, Amino, Carboxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-3C)Alkylendioxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl, Hydroxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(1-4C)alkyl, Amino- (1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylamino-(1-4C)alkyl, Di- [(1-4C)alkyliamino-(1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy, Carboxy-(1-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkoxy, (2-4C)Alkanoylamino, (1-4C)Alkylsulfonylamino, Benzamido oder Benzolsulfonamido, wobei die letzten zwei Substituenten gegebenenfalls einen oder zwei Halogen-, (1-4C)Alkyl- oder (1-4C)Alkoxy-Substituenten tragen können;
n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig für folgendes steht: Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Cyano, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl oder (1-4C)Alkylsulfonyl;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon;
wobei 4-(4'-Hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 4-(4'-Methoxyanilino)-8-methoxychinazolin, 4-(4'-Chloranilino)-8-methoxychinazolin, 8-Hydroxy-4-(4'-methoxyanilino)chinazolin, 4-(4'-Chloranilino)-8-hydroxychinazolin, 6-Amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-Anilino-6-methylchinazolin oder das Hydrochlorid- Salz davon und 4-Anilino-6,7-dimethoxychinazolin oder das Hydrochlorid-Salz davon ausgenommen sind.
5. Chinazolin-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, wobei die in Anspruch 1 angegebenen Voraussetzungen gelten, in der
m 1, 2 oder 3 ist und jedes R¹ unabhängig für folgendes steht: Hydroxy, Amino, Ureido, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Hydroxyamino, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Piperidino, Morpholino, Methylthio, Ethylthio, Brommethyl, Dibrommethyl, Methoxymethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl, Methoxyethoxymethyl, Methylthiomethyl, 2-Hydroxyethylthiomethyl, Anilinomethyl, Phenylthiomethyl, Cyanomethyl, 2-Bromethoxy, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, 3-Ethoxypropoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, Carbamoylmethoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 2-Methoxyacetoxy, Benzyloxy, 2-Anilinoethoxy, 2-Piperidinoethoxy, 2-Morpholinoethoxy, 2-(Piperazin-1-yl)ethoxy, 2-Hydroxyethylamino, 3-Hydroxypropylamino, 2-Methoxyethylamino, 2-Ethoxyethylamino, 3-Methoxypropylamino, 3-Ethoxypropylamino, 2-Dimethylaminoethylamino, 2-Diethylaminoethylamino, 3-Dimethylaminopropylamino, 3-Diethylaminopropylamino, Acetamido, Propionamido, Benzamido, 3-Phenylureido, 2-Chloracetamido, 2-Oxopyrrolidin-1-yl, 2-Hydroxyacetamido, 2-Methoxyacetamido oder 2-Ethoxyacetamido;
n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Methyl oder Ethyl steht;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon;
wobei 4-(4'-Chloranilino)-8-methoxychianzolin und 4- (4'-Chloranilino)-8-hydroxychinazolin ausgenommen sind.
6. Chinazolin-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, wobei die in Anspruch 1 angegebenen Voraussetzungen zutreffen, in der
(R¹)m für 6-Hydroxy, 7-Hydroxy, 6,7-Dihydroxy, 6-Amino, 7-Amino, 6-Ureido, 6-Trifluormethoxy, 6-Methyl, 6,7-Dimethyl, 6-Methoxy, 7-Methoxy, 6,7-Dimethoxy, 6,7-Diethoxy, 6-Hydroxy-7-methoxy, 7- Hydroxy-6-methoxy, 6-Amino-7-methoxy, 6-Amino-7- methylthio, 5-Amino-6,7-dimethoxy, 6-Methoxy-7- isopropoxy, 6,7-Methylendioxy, 6,7-Ethylendioxy, 6- Dimethylamino, 6-Methoxymethyl, 6-(2-Methoxyethoxymethyl), 6-Cyanomethyl, 7-(2-Hydroxyethoxy)-6-methoxy, 6,7-Di-(2-hydroxyethoxy), 6-(2-Methoxyethoxy), 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy), 6,7-Di-(2-methoxyethoxy), 7-(2-Bromethoxy)-6-methoxy, 7-Benzyloxy-6- methoxy, 6-(2-Methoxyethylamino), 6-Acetamido, 6-(2- Chloracetamido), 6-(2-Methoxyacetamido oder 7-(2- Methoxyacetamido) steht;
und (R²)n für Wasserstoff, 4'-Fluor, 3'-Chlor, 3'- Brom, 3',4'-Dichlor, 4'-Fluor-3'-chlor, 3'-Trifluormethyl, 4'-Fluor-3'-trifluormethyl, 3'-Nitro, 3'- Nitro-4'-chlor, 3'-Nitro-4'-fluor oder 3'-Methyl steht;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon.
7. Chinazolin-Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon, nach Anspruch 1, das ausgewählt ist unter:--
4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6,7-dimethoxychinazolin,
4-(3',4'-Dichloranilino)-6,7-dimethoxychinazolin,
6,7-Dimethoxy-4-(3'-nitroanilino)chinazolin,
6,7-Diethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
6-Methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
4-(3'-Chloranilino)-6-methoxychinazolin,
6,7-Ethylendioxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
6-Amino-7-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
4-(3'-Methylanilino)-6-ureidochinazolin und
6-(2-Methoxyethoxymethyl)-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
8. Chinazolin-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, wobei die in Anspruch 1 angegebenen Voraussetzungen zutreffen, in der
(R¹)m für folgendes steht: 6-Hydroxy, 7-Hydroxy, 6,7-Dihydroxy, 6-Amino, 7-Amino, 6-Ureido, 6-Trifluormethoxy, 6-Methyl, 6,7-Dimethyl, 6-Methoxy, 7-Methoxy, 6,7-Dimethoxy, 6,7-Diethoxy, 6-Hydroxy-7-methoxy, 7-Hydroxy-6-methoxy, 6-Amino-7-methoxy, 6-Amino-7- methylthio, 5-Amino-6,7-dimethoxy, 6-Methoxy-7- isopropoxy, 6,7-Methylendioxy, 6,7-Ethylendioxy, 6- Methylamino, 7-Methylamino, 6-Dimethylamino, 6-Amino- 7-methylamino, 6-Methoxymethyl, 6-Brommethyl, 6-(2- Methoxyethoxymethyl), 6-Cyanomethyl, 6-Methylthiomethyl, 6-Phenylthiomethyl, 7-(2-Hydroxyethoxy)-6- methoxy, 6,7-Di-(2-hydroxyethoxy), 6-(2-Bromethoxy), 6-(2-Methoxyethoxy), 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy), 6,7-Di-(2-methoxyethoxy), 7-(2-Bromethoxy)-6-methoxy, 7-Benzyloxy-6-methoxy, 6-(2-Methoxyethylamino), 6-Acetamido, 6-Benzamido, 6-(2-Chloracetamido), 6-(2-Methoxyacetamido) oder 7-(2-Methoxyacetamido); und
(R²)n für Wasserstoff, 4'-Fluor, 3'-Chlor, 3'-Brom, 3',4'-Dichlor, 4'-Fluor-3'-chlor, 3'-Trifluormethyl, 4'-Fluor-3'-trifluormethyl, 3'-Nitro, 3'-Nitro-4'- chlor, 3'-Nitro-4'-fluor oder 3'-Methyl steht;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon.
9. Chinazolin-Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon, nach Anspruch 1, das ausgewählt ist unter:--
6,7-Di-(2-methoxyethoxy)-4-(3- methylanilino)chinazolin, 6-Dimethylamino-4-(3'- methylanilino)chinazolin und 6-Benzamido-4-(3'- methylanilino)chinazolin.
10. Verfahren zur Herstellung eines Chinazolin-Derivats mit der Formel I, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert, bei dem:--
(a) ein Chinazolin mit der Formel III
in der Z für eine austauschbare Gruppe steht, mit einem Anilin mit der Formel IV
umgesetzt wird;
(b) zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ oder R² für Hydroxy steht, ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, bei dem R¹ oder R² für (1-4C)Alkoxy steht, gespalten wird;
(c) zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ oder R² für eine (1-4C)Alkylsulfinyl- oder (1-4C)Alkylsulfonyl-Gruppe steht, ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, bei der R¹ oder R² für eine (1-4C)Alkylthiogruppe steht, oxidiert wird;
(d) zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ für Amino steht, ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, bei dem R¹ für Nitro steht, reduziert wird;
(e) zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ für ((2-4C)Alkanoylamino oder substituiertes (2-4C)Alkanoylamino, Ureido, 3- Phenylureido oder Benzamido steht, oder R² für Acetamido oder Benzamido steht, ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, bei dem R¹ oder R² für Amino steht, acyliert wird;
(f) zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ für (1-4C)Alkoxy oder substituiertes (1-4C)Alkoxy steht, oder R¹ für (1-4C)Alkylamino oder substituiertes (1-4C)Alkylamino steht, ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, bei dem R¹ je nach Zweckmäßigkeit für Hydroxy oder Amino steht, alkyliert wird;
(g) zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ für einen Carboxy-Substituenten oder einen eine Carboxy-Gruppe enthaltenden Substituenten steht, ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, bei dem R¹ für einen (1-4C)Alkoxycarbonyl- Substituenten oder einen eine (1-4C)Alkoxycarbonyl- Gruppe enthaltenden Substituenten steht, hydrolysiert wird; oder
(h) zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ für einen Amino-, Oxy-, Thio- oder Cyano-substituierten (1-4C)Alkyl-Substituenten steht, ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, bei dem R¹ für einen eine austauschbare Gruppe tragenden (1-4C)Alkyl-Substituenten steht, mit einem geeigneten Amin, Alkohol, Thiol oder Cyanid umgesetzt wird;
wenn ein pharmazeutisch geeignetes Salz eines Chinazolin-Derivats mit der Formel I benötigt wird, dieses durch Umsetzung der Verbindung mit einer geeigneten Säure unter Anwendung eines üblichen Verfahrens erhältlich ist.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Chinazolin- Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 9, oder ein Chinazolin-Derivat, das unter 4-(4'- Hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7,8-trimethoxychinazolin, 6-Amino-4-(4'- aminoanilino)chinazolin und 4-Anilino-6-methylchinazolin oder dem Hydrochlorid-Salz davon ausgewählt ist, in Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten Streckmittel oder Trägermittel enthält.
12. Verwendung eines Chinazolin-Derivats mit der Formel I, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines Chinazolin-Derivats, das unter 4-(4'-Hydroxyanilino)- 6-methoxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7- methylendioxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7,8- trimethoxychinazolin, 6-Amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-Anilino-6-methylchinazolin oder dem Hydrochlorid-Salz davon und 4-Anilino-6,7-dimethoxychinazolin oder dem Hydrochlorid-Salz davon ausgewählt ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erzeugung einer antikarzinogenen Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen.
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Families Citing this family (681)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5714493A (en) * 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6645969B1 (en) * 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
USRE37650E1 (en) 1991-05-10 2002-04-09 Aventis Pharmacetical Products, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US7772432B2 (en) 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
US5712395A (en) * 1992-11-13 1998-01-27 Yissum Research Development Corp. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US5981569A (en) * 1992-11-13 1999-11-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5792771A (en) * 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5763441A (en) * 1992-11-13 1998-06-09 Sugen, Inc. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
PH31122A (en) * 1993-03-31 1998-02-23 Eisai Co Ltd Nitrogen-containing fused-heterocycle compounds.
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9325217D0 (en) * 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
AU739382B2 (en) * 1993-12-10 2001-10-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US6524832B1 (en) * 1994-02-04 2003-02-25 Arch Development Corporation DNA damaging agents in combination with tyrosine kinase inhibitors
CZ288955B6 (cs) * 1994-02-23 2001-10-17 Pfizer Inc. Substituované chinazolinové deriváty, jejich pouľití a farmaceutické prostředky na jejich bázi
AU2096895A (en) * 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
DE59500788D1 (de) * 1994-05-03 1997-11-20 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
CN1046731C (zh) * 1994-09-29 1999-11-24 诺瓦蒂斯有限公司 吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其应用
TW321649B (de) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP3103799B1 (de) 1995-03-30 2018-06-06 OSI Pharmaceuticals, LLC Chinazolinderivate
AU778961B2 (en) * 1995-03-30 2004-12-23 Osi Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for the preparation of 4-(substituted phenylamino)quinazoline derivatives
WO1996031510A1 (en) * 1995-04-03 1996-10-10 Novartis Ag Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof
US5721277A (en) * 1995-04-21 1998-02-24 Sugen, Inc. Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0824525B1 (de) * 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Chinazolin derivate
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
US5639757A (en) * 1995-05-23 1997-06-17 Pfizer Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US7060808B1 (en) * 1995-06-07 2006-06-13 Imclone Systems Incorporated Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
EP0832073B1 (de) * 1995-06-07 2002-01-16 Sugen, Inc. Chinazoline und pharmazeutische zusammensetzungen
US6147106A (en) 1997-08-20 2000-11-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
US5763470A (en) * 1995-06-07 1998-06-09 Sugen Inc. Benzopyran compounds and methods for their use
US6316635B1 (en) 1995-06-07 2001-11-13 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US6716575B2 (en) 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
US7119174B2 (en) 1995-12-18 2006-10-10 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
ZA9756B (en) * 1996-01-16 1997-07-17 Warner Lambert Co Process for preparing 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]-pyrimidines
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
KR19990082463A (ko) * 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CN1116286C (zh) * 1996-03-05 2003-07-30 曾尼卡有限公司 4－苯胺基喹唑啉衍生物
IL126351A0 (en) 1996-04-12 1999-05-09 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DK0912559T3 (da) 1996-07-13 2003-03-10 Glaxo Group Ltd Kondenserede heterocykliske forbindelser som proteintyrosinkinaseinhibitorer
BR9710808A (pt) * 1996-08-06 1999-08-17 Pfizer Derivados biciclicos 6,6 ou 6,7 contendo pirito ou pirimido substitu¡dos
US6004967A (en) * 1996-09-13 1999-12-21 Sugen, Inc. Psoriasis treatment with quinazoline compounds
CA2265630A1 (en) * 1996-09-13 1998-03-19 Gerald Mcmahon Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
EP0837063A1 (de) * 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazolinderivate
WO1998023613A1 (en) * 1996-11-27 1998-06-04 Pfizer Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives
US6002008A (en) * 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US6818440B2 (en) 1997-04-28 2004-11-16 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of alk-7 related disorders
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
US6486185B1 (en) 1997-05-07 2002-11-26 Sugen, Inc. 3-heteroarylidene-2-indolinone protein kinase inhibitors
US6316429B1 (en) 1997-05-07 2001-11-13 Sugen, Inc. Bicyclic protein kinase inhibitors
US6316479B1 (en) 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
US6228641B1 (en) 1997-05-20 2001-05-08 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP04 related disorders
US6342593B1 (en) 1997-06-11 2002-01-29 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of ALP related disorders
US6987113B2 (en) 1997-06-11 2006-01-17 Sugen, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7115710B2 (en) 1997-06-11 2006-10-03 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP related disorders
US6388063B1 (en) 1997-06-18 2002-05-14 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of SAD related disorders
US6051593A (en) * 1997-06-20 2000-04-18 Sugen, Inc. 3-(cycloalkanoheteroarylidenyl)-2- indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
US6313158B1 (en) 1997-06-20 2001-11-06 Sugen, Inc. Bioavailability of 3-heteroarylidenyl-2-indolinones active as protein tyrosine kinase inhibitors
US6114371A (en) * 1997-06-20 2000-09-05 Sugen, Inc. 3-(cyclohexanoheteroarylidenyl)-2-indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
US6130238A (en) * 1997-06-20 2000-10-10 Sugen, Inc. 3-(cyclohexanoheteroarylidenyl)-2-indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
US6235769B1 (en) 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
AU8689298A (en) 1997-08-05 1999-03-01 Sugen, Inc. Tricyclic quinoxaline derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
HUP0003194A3 (en) * 1997-08-15 2003-03-28 Cephalon Inc West Chester Use of tyrosine kinase inhibitor in synergic pharmaceutical composition treating prostate cancer
WO1999010349A1 (en) 1997-08-22 1999-03-04 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
HUP0004024A3 (en) 1997-09-26 2001-10-29 Zentaris Gmbh Azabenzimidazole-based compounds, process for their preparation and pharmaceutical composition thereof
US6133305A (en) 1997-09-26 2000-10-17 Sugen, Inc. 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity
UA71555C2 (en) 1997-10-06 2004-12-15 Zentaris Gmbh Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives
US6323209B1 (en) 1997-11-06 2001-11-27 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
US6531502B1 (en) 1998-01-21 2003-03-11 Sugen, Inc. 3-Methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase
US6495353B1 (en) 1998-01-21 2002-12-17 Sugen, Inc. Human orthologues of wart
CA2321307A1 (en) 1998-02-27 1999-09-02 Venkatachala L. Narayanan Disubstituted lavendustin a analogs and pharmaceutical compositions comprising the analogs
US20030224001A1 (en) * 1998-03-19 2003-12-04 Goldstein Neil I. Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors
US6514981B1 (en) 1998-04-02 2003-02-04 Sugen, Inc. Methods of modulating tyrosine protein kinase function with indolinone compounds
JP2002522009A (ja) 1998-04-14 2002-07-23 スージェン・インコーポレーテッド Ｓｔｅ−２０関連蛋白質キナーゼ
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
ZA200007412B (en) * 1998-05-15 2002-03-12 Imclone Systems Inc Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases.
MXPA00011773A (es) * 1998-05-28 2002-06-04 Parker Hughes Inst Quinazolinas para tratar tumores en el cerebro.
AU759226B2 (en) 1998-05-29 2003-04-10 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
US6384223B1 (en) 1998-07-30 2002-05-07 American Home Products Corporation Substituted quinazoline derivatives
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
EP1117397A1 (de) 1998-08-31 2001-07-25 Sugen, Inc. Geometrisch verhinderte 2-indolinonderivate als modulatoren der protein kinase aktivität
US6680335B2 (en) 1998-09-28 2004-01-20 Sugen, Inc. Methods of modulating protein tyrosine kinase function with substituted indolinone compounds
BR9914164A (pt) 1998-09-29 2001-06-26 American Cyanamid Co Composto, método para o tratamento, inibição do crescimento de, ou erradiacação de um neoplasma, e de doença de rim policìstico, em um mamìfero em necessidade do mesmo, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
EP1117653B1 (de) 1998-10-01 2003-02-05 AstraZeneca AB Chinolin- und chinazolin derivate und ihre verwendung als inhibitoren von krankheiten, bei denen cytokine beteiligt wird
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
KR100838617B1 (ko) 1999-02-10 2008-06-16 아스트라제네카 아베 혈관형성 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
BR0009083B1 (pt) 1999-03-17 2011-11-01 derivado de amida compreendendo um núcleo de quinazolinona, processo para a preparação de um derivado de amida, composição farmacêutica, e, uso de um derivado de amida.
US6258820B1 (en) 1999-03-19 2001-07-10 Parker Hughes Institute Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines
US7064114B2 (en) * 1999-03-19 2006-06-20 Parker Hughes Institute Gel-microemulsion formulations
YU13200A (sh) * 1999-03-31 2002-10-18 Pfizer Products Inc. Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
EE200100603A (et) * 1999-05-14 2003-02-17 Imclone Systems Incorporated Inimese refraktaarsete kasvajate ravi epidermaalse kasvufaktori retseptori antagonistidega
US6126917A (en) * 1999-06-01 2000-10-03 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Epidermal growth factor receptor binding compounds for positron emission tomography
UA71976C2 (en) * 1999-06-21 2005-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles and a medicament based thereon
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
EP1192151B1 (de) 1999-07-09 2007-11-07 Glaxo Group Limited Anilinochinazoline als protein-tyrosin-kinasehemmer
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
SK3832002A3 (en) 1999-09-21 2002-11-06 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them
WO2001021596A1 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals
AU763033B2 (en) * 1999-10-01 2003-07-10 Japan Energy Corporation Novel quinazoline derivatives
GB9924092D0 (en) * 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
WO2001032632A2 (en) * 1999-11-01 2001-05-10 Eli Lilly And Company Pharmaceutically active 4-substituted pyrimidine derivatives
GB9925958D0 (en) 1999-11-02 1999-12-29 Bundred Nigel J Therapeutic use
PT1244647E (pt) 1999-11-05 2006-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores de vegf
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
US6878733B1 (en) 1999-11-24 2005-04-12 Sugen, Inc. Formulations for pharmaceutical agents ionizable as free acids or free bases
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
CN1422262A (zh) 2000-02-07 2003-06-04 艾博特股份有限两合公司 2－苯并噻唑基脲衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的应用
GB0002952D0 (en) * 2000-02-09 2000-03-29 Pharma Mar Sa Process for producing kahalalide F compounds
ME00415B (me) 2000-02-15 2011-10-10 Pharmacia & Upjohn Co Llc Pirol supstituisani 2-indol protein kinazni inhibitori
EP1274692B1 (de) * 2000-04-07 2006-08-02 AstraZeneca AB Chinazolinverbindungen
UA73993C2 (uk) * 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
AU9500201A (en) * 2000-08-09 2002-02-18 Imclone Systems Inc Treatment of hyperproliferative diseases with epidermal growth factor receptor antagonists
SK2142003A3 (en) 2000-08-21 2003-07-01 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition comprising same and their use
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
DE10042059A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2002036587A2 (en) 2000-11-01 2002-05-10 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
US6582919B2 (en) 2001-06-11 2003-06-24 Response Genetics, Inc. Method of determining epidermal growth factor receptor and HER2-neu gene expression and correlation of levels thereof with survival rates
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AR042586A1 (es) 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
EP2269603B1 (de) 2001-02-19 2015-05-20 Novartis AG Behandlung von Brusttumoren mit einem Rapamycinderivat in Kombination mit Exemestan
US7572798B2 (en) * 2001-02-26 2009-08-11 Mcgill University Combi-molecules having signal transduction inhibitory properties and DNA damaging properties
US20080008704A1 (en) * 2001-03-16 2008-01-10 Mark Rubin Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
EP1385983A4 (de) * 2001-04-02 2005-11-16 Merck & Co Inc In-vivo-verfahren zur bestimmung der aktivität von rezeptorartigen kinaseinhibitoren
US20040136949A1 (en) 2001-04-24 2004-07-15 Matthias Grell Combination therapy using anti-angiogenic agents and tnf alpha
US20100056762A1 (en) 2001-05-11 2010-03-04 Old Lloyd J Specific binding proteins and uses thereof
CA2447139C (en) 2001-05-11 2013-11-19 Ludwig Institute For Cancer Research Specific binding proteins and uses thereof
US20110313230A1 (en) 2001-05-11 2011-12-22 Terrance Grant Johns Specific binding proteins and uses thereof
WO2002092577A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
PL392652A1 (pl) 2001-05-16 2010-12-06 Novartis Ag Kombinacja zawierająca N-{5-[4-(4-metylo-piperazyno-metylo)-benzoiloamido]-2-metylofenylo}-4-(3-pirydylo)-2-pirymidyno-aminę oraz środek chemoterapeutyczny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz zestaw zawierający taką kombinację
EP1408980A4 (de) 2001-06-21 2004-10-20 Ariad Pharma Inc Neue chinazoline und ihre verwendungszwecke
KR100397792B1 (ko) 2001-06-28 2003-09-13 한국과학기술연구원 4-(페닐아미노)-[1,4]디옥사노[2,3-ｇ]퀴나졸린 유도체 및그의 제조방법
EP1434774A1 (de) 2001-10-10 2004-07-07 Sugen, Inc. 3-(4-substituierte heterocyclyl)-pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivate als protein-kinase-inhibitoren
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
MXPA04006882A (es) * 2002-01-17 2004-12-06 Neurogen Corp Analogos substituidos de quinazolin-4-ilamina como moduladores de receptores de capsaicina.
CN101607958A (zh) 2002-02-01 2009-12-23 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉化合物
GB0204392D0 (en) * 2002-02-26 2002-04-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compound
IL163689A0 (en) * 2002-02-26 2005-12-18 Astrazeneca Ab Novel crystalline forms of the anti-cancer compound zd1839
NZ534513A (en) * 2002-02-26 2007-04-27 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of iressa comprising a water-soluble cellulose derivative
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
US7078409B2 (en) 2002-03-28 2006-07-18 Beta Pharma, Inc. Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
ATE353650T1 (de) * 2002-04-16 2007-03-15 Astrazeneca Ab Kombinationstherapie zur behandlung von krebs
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
CN1652757B (zh) 2002-05-16 2012-02-08 诺瓦提斯公司 Edg受体结合剂在癌症中的应用
AU2003251397B2 (en) 2002-06-05 2009-10-01 Genentech, Inc. Compositions and methods for liver growth and liver protection
GB0221245D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0223854D0 (en) * 2002-10-12 2002-11-20 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0304367D0 (en) * 2003-02-26 2003-04-02 Pharma Mar Sau Methods for treating psoriasis
JP2006515847A (ja) * 2002-12-13 2006-06-08 ニューロジェン・コーポレーション カプサイシン受容体調節剤としてのカルボン酸、ホスフェート又はホスホネート置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体
RS20060097A (en) 2002-12-20 2008-11-28 Pfizer Products Inc., Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CA2514479A1 (en) * 2003-01-23 2004-08-05 T.K. Signal Ltd. Irreversible inhibitors of egf receptor tyrosine kinases and uses thereof
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
EP1622941A2 (de) * 2003-03-20 2006-02-08 ImClone Systems Incorporated Methode zur produktion von anti-egfr antikörpern
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
PE20050158A1 (es) 2003-05-19 2005-05-12 Irm Llc Compuestos inmunosupresores y composiciones
KR101126560B1 (ko) 2003-05-30 2012-04-05 도꾜 다이가꾸 약제 반응 예측 방법
WO2005001053A2 (en) 2003-06-09 2005-01-06 Samuel Waksal Method of inhibiting receptor tyrosine kinases with an extracellular antagonist and an intracellular antagonist
CN100378101C (zh) 2003-06-10 2008-04-02 霍夫曼-拉罗奇有限公司 1.3.4-三氮杂-非那烯和1,3,4,6-四氮杂非那烯衍生物
GB0317663D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition
UY28441A1 (es) * 2003-07-29 2005-02-28 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
KR20060065662A (ko) * 2003-07-31 2006-06-14 사노피-아벤티스 아미노퀴놀린 유도체 및 아데노신 ａ3 리간드로서의 이의용도
US7105562B2 (en) 2003-08-06 2006-09-12 Sugen, Inc. Geometrically restricted 3-cyclopentylidene-1,3-dihydroindol-2-ones as potent protein tyrosine kinase inhibitors
GB0318422D0 (en) 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0321066D0 (en) * 2003-09-09 2003-10-08 Pharma Mar Sau New antitumoral compounds
DK1667991T3 (da) * 2003-09-16 2008-08-18 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater som tyrosinkinaseinhibitorer
US20080234263A1 (en) * 2003-09-16 2008-09-25 Laurent Francois Andre Hennequin Quinazoline Derivatives
WO2005028470A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DK1667992T3 (da) * 2003-09-19 2007-04-30 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater
BRPI0414735A (pt) * 2003-09-25 2006-11-21 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, composto, composição farmacêutica, uso de derivado de quinazolina, método para produzir um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
US7232824B2 (en) * 2003-09-30 2007-06-19 Scios, Inc. Quinazoline derivatives as medicaments
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
WO2005048928A2 (en) * 2003-11-12 2005-06-02 George Mason Intellectual Property Methods for treating viral infection
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2545711A1 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Ambit Biosciences Corporation Urea derivatives as kinase modulators
WO2005067667A2 (en) * 2004-01-07 2005-07-28 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators
EP1713781B1 (de) 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Chinazolinderivate
BRPI0400869B8 (pt) * 2004-03-02 2021-05-25 Univ Estadual Campinas Unicamp novos compostos derivados de 4-anilinoquinazolinas com propriedade inibidora de adenosinacinases
US7388014B2 (en) 2004-02-19 2008-06-17 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives and therapeutic use thereof
EP1735348B1 (de) 2004-03-19 2012-06-20 Imclone LLC Humaner antikörper gegen den rezeptor des epidermalen wachstumsfaktors
CN104774931B (zh) 2004-03-31 2017-11-10 综合医院公司 测定癌症对表皮生长因子受体靶向性治疗反应性的方法
KR20080083220A (ko) 2004-04-07 2008-09-16 노파르티스 아게 Ｉａｐ 억제제
UA85706C2 (en) 2004-05-06 2009-02-25 Уорнер-Ламберт Компани Ллси 4-phenylaminoquinazolin-6-yl amides
US8080577B2 (en) 2004-05-06 2011-12-20 Bioresponse, L.L.C. Diindolylmethane formulations for the treatment of leiomyomas
CA2566647A1 (en) * 2004-05-13 2005-12-22 Imclone Systems Incorporated Inhibition of macrophage-stimulating protein receptor (ron)
CA2571421A1 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Nicholas Valiante Compounds for immunopotentiation
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
AU2005293336B2 (en) 2004-10-12 2009-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ATE501148T1 (de) 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
ATE497762T1 (de) 2004-12-30 2011-02-15 Bioresponse Llc Verwendung von diindolylmethan-verwandten indolen zur behandlung und prävention von erkrankungen im zusammenhang mit dem respiratory syncytial virus
US20060188498A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Genentech, Inc. Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors
US20090155247A1 (en) * 2005-02-18 2009-06-18 Ashkenazi Avi J Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors
PT1854789E (pt) 2005-02-23 2013-10-23 Shionogi & Co Derivado de quinazolina possuindo actividade inibidora de tirosina-cinase
US8735410B2 (en) 2005-02-26 2014-05-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2006104971A1 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Atp competitive kinase inhibitors
CA2604735A1 (en) * 2005-04-12 2006-10-19 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate quinazoline derivative formulations
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
CN101287761A (zh) 2005-06-15 2008-10-15 先灵公司 抗-igf1r抗体制剂
ES2452115T3 (es) 2005-06-17 2014-03-31 Imclone Llc Un anticuerpo anti-PDGFRalfa para su uso en el tratamiento de cáncer de huesos metastásico
US8129114B2 (en) * 2005-08-24 2012-03-06 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators
CA2621111A1 (en) 2005-09-06 2007-03-15 T.K. Signal Ltd. Polyalkylene glycol derivatives of 4- (phenylamino)quinazolines useful as irreversible inhibitors of epidermal gr0wth fact0r receptor tyrosine kinase
EP1928861B1 (de) 2005-09-20 2010-11-17 AstraZeneca AB 4-(1h-indazol-5-ylamino)chinazolinverbindungen als inhibitoren der erbb-rezeptortyrosinkinase zur behandlung von krebs
AU2006201635A1 (en) * 2005-10-20 2007-05-10 Ludwig Institute For Cancer Research Novel inhibitors and methods for their preparation
EP3173084B1 (de) 2005-11-11 2019-10-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Chinazolinderivate zur behandlung von krebserkrankungen
NO20220050A1 (no) 2005-11-21 2008-08-12 Novartis Ag Neuroendokrin tumorbehandling
EP1966159A2 (de) * 2005-12-22 2008-09-10 AstraZeneca AB Chemische verbindungen
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
JP5198289B2 (ja) 2006-02-03 2013-05-15 イムクローン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 前立腺癌の治療用アジュバントとしてのｉｇｆ−ｉｒアンタゴニスト
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
JP2009528336A (ja) * 2006-03-02 2009-08-06 アストラゼネカ アクチボラグ キノリン誘導体
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
US20070231298A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Cell Genesys, Inc. Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations
EP2591775A1 (de) 2006-04-05 2013-05-15 Novartis AG Kombinationen mit MTOR-Hemmern zur Krebsbehandlung
KR20080109068A (ko) 2006-04-05 2008-12-16 노파르티스 아게 암을 치료하기 위한 ｂｃｒ-ａｂｌ/ｃ-ｋｉｔ/ｐｄｇｆ-ｒ ｔｋ 억제제를 포함하는 조합물
TW200808739A (en) * 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
US20070293491A1 (en) 2006-04-19 2007-12-20 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole compounds and methods for inhibition of cdc7
CA2651629A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
BRPI0711385A2 (pt) 2006-05-09 2011-11-08 Novartis Ag combinação compreendendo um quelante de ferro e um agente anti-neoplástico e seu uso
EP2032989B2 (de) 2006-06-30 2015-10-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Igfbp2-biomarker
CN101100466B (zh) 2006-07-05 2013-12-25 天津和美生物技术有限公司 不可逆蛋白质酪氨酸磷酰化酶抑制剂及其制备和应用
US7977347B2 (en) 2006-09-11 2011-07-12 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors
SG174774A1 (en) 2006-09-11 2011-10-28 Curis Inc Quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
JP2010502743A (ja) * 2006-09-11 2010-01-28 キュリス，インコーポレイテッド 抗増殖薬剤としての多機能性低分子
US7547781B2 (en) 2006-09-11 2009-06-16 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
EP2061906B1 (de) 2006-09-12 2011-08-31 Genentech, Inc. Verfahren und zusammensetzungen zur diagnose und behandlung von lungenkrebs mittels pdgfra-, kit- oder kdg-gen als genmarker
ES2385613T3 (es) 2006-09-18 2012-07-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Método para tratar cánceres que portan mutaciones de EGFR
CA2664697A1 (en) * 2006-09-28 2008-04-10 Follica, Inc. Methods, kits, and compositions for generating new hair follicles and growing hair
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
JO3598B1 (ar) * 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
WO2008057253A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Bioresponse, L.L.C. Anti-parasitic methods and compositions utilizing diindolylmethane-related indoles
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
CN104013956B (zh) 2007-01-25 2018-12-18 达娜-法勃肿瘤研究所公司 抗egfr抗体在治疗egfr突变体介导的疾病中的用途
MX2009007610A (es) 2007-02-06 2009-07-24 Boehringer Ingelheim Int Heterociclicos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y procedimientos para su preparacion.
CN101245050A (zh) 2007-02-14 2008-08-20 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐
BRPI0807812A2 (pt) 2007-02-15 2020-06-23 Novartis Ag Combinações de lbh589 com outros agentes terapêuticos para tratar câncer
JP5618549B2 (ja) 2007-03-15 2014-11-05 ルードヴィッヒ インスティテュート フォー キャンサーリサーチ リミテッド Ｅｇｆｒ抗体及びｓｒｃ阻害剤を用いる治療方法及び関連製剤
PL2154967T3 (pl) * 2007-04-16 2014-08-29 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pochodne pirymidyny
CN103951658B (zh) 2007-04-18 2017-10-13 辉瑞产品公司 用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物
CA2687611A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Novel sulphoximine-substituted quinoline and quinazoline derivatives as kinase inhibitors
ES2609915T3 (es) * 2007-08-14 2017-04-25 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Anticuerpo monoclonal 175 direccionado al receptor de EGF y derivados y usos del mismo
WO2009035718A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Tartrate salts or complexes of quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
US8119616B2 (en) * 2007-09-10 2012-02-21 Curis, Inc. Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
NZ584695A (en) * 2007-10-19 2011-06-30 Pharma Mar Sa Improved antitumoral treatments using PM02734 and an EGFR tyrosine kinase inhibitor (erlotinib)
CN101918579A (zh) * 2007-10-22 2010-12-15 先灵公司 完全人抗-vegf抗体和使用方法
CN101878203A (zh) * 2007-10-29 2010-11-03 纳科法尔马有限公司 作为抗癌剂的新的4-(四唑-5-基)喹唑啉衍生物
CN101909630A (zh) 2007-11-02 2010-12-08 新加坡科技研究局 预防和治疗肿瘤的方法和化合物
EP2060565A1 (de) 2007-11-16 2009-05-20 4Sc Ag Neue bifunktionelle Verbindungen die Proteinkinasen und Histonedeacetylasen hemmen
US20110053991A1 (en) * 2007-11-19 2011-03-03 Gore Lia Treatment of Histone Deacetylase Mediated Disorders
WO2009067242A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Imclone Llc Co-crystal of antibody 11f8 fab fragment and egfr extracellular domain and uses thereof
CL2008003449A1 (es) * 2007-11-21 2010-02-19 Imclone Llc Anticuerpo o fragmentos del mismo contra el receptor de proteína estimulante de macrófagos/ron; composición farmacéutica que lo comprende; uso para inhibir angiogénesis, crecimiento tumoral, proliferación, migración e invasión de células tumorales, activación de ron o fosforilación de mapk y/o akt; y uso para tratar cáncer.
PA8809001A1 (es) 2007-12-20 2009-07-23 Novartis Ag Compuestos organicos
EP2072502A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximid-substituierte Chinolin- und Chinazolinderivate als Kinase-Inhibitoren
ES2642159T3 (es) 2008-01-18 2017-11-15 Natco Pharma Limited Proceso para la preparación de derivados de 6,7-dialcoxi-quinazolina
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
EP2252315A1 (de) * 2008-01-30 2010-11-24 Pharma Mar, S.A. Verbesserte antitumorale behandlungen
WO2009098061A1 (de) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE102008009609A1 (de) 2008-02-18 2009-08-20 Freie Universität Berlin Substituierte 4-(Indol-3-yl)chinazoline und deren Verwendung und Herstellung
EP2591805A1 (de) * 2008-03-05 2013-05-15 Novartis AG Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Behandlung von EGFR-abhängigen Krankheiten oder Krankheiten, die eine Beständigkeit gegen auf EGFR-Familienmitglieder zielende Mittel entwickelt haben
CA2717117A1 (en) * 2008-03-07 2009-09-11 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
ES2524259T3 (es) 2008-03-24 2014-12-04 Novartis Ag Inhibidores de metaloproteinasa de matriz a base de arilsulfonamida
ES2519474T3 (es) 2008-03-26 2014-11-07 Novartis Ag Inhibidores de las desacetilasas B basados en hidroxamato
TW201000107A (en) * 2008-04-09 2010-01-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US7829574B2 (en) 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
CN101584696A (zh) * 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
US8426430B2 (en) * 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
TW201008933A (en) * 2008-08-29 2010-03-01 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pyrimidine compounds
EP2344161B1 (de) 2008-10-16 2018-12-19 Celator Pharmaceuticals, Inc. Kombinationen eines liposomalen wasserlöslichen camptothecins mit cetuximab oder bevacizumab
WO2010054264A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Triact Therapeutics, Inc. Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy
US20100222371A1 (en) * 2008-11-20 2010-09-02 Children's Medical Center Corporation Prevention of surgical adhesions
US8486930B2 (en) 2008-12-18 2013-07-16 Novartis Ag Salts
ES2531831T3 (es) 2008-12-18 2015-03-20 Novartis Ag Forma polimórfica del ácido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxilico
MX2011006609A (es) 2008-12-18 2011-06-30 Novartis Ag Sal de hemi-fumarato del acido 1-[4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluoro-m etil-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-bencil]-azetidin-3-carboxilico .
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
SI2391366T1 (sl) 2009-01-29 2013-01-31 Novartis Ag Substituirani benzimidazoli za zdravljenje astrocitomov
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
EP2400990A2 (de) 2009-02-26 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC In-situ-verfahren zur überwachung des emt-status von tumorzellen in vivo
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401614A1 (de) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Verfahren zur identifizierung von mesenchymähnlichen tumorzellen oder deren bildung hemmenden stoffen
US20120064072A1 (en) 2009-03-18 2012-03-15 Maryland Franklin Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor
RU2504553C2 (ru) 2009-03-20 2014-01-20 Дженентек, Инк. Антитела к her
JP2012523424A (ja) 2009-04-07 2012-10-04 インフイニトイ プハルマセウトイカルス インコーポレイテッド 脂肪酸アミドヒドロラーゼの阻害薬
EP2417115A4 (de) 2009-04-07 2012-10-31 Infinity Pharmaceuticals Inc Fettsäureamidhydrolase-hemmer
JO2892B1 (en) 2009-06-26 2015-09-15 نوفارتيس ايه جي CYP inhibitors 17
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
US9545381B2 (en) 2009-07-06 2017-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for drying of BIBW2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
US9050341B2 (en) 2009-07-14 2015-06-09 Natco Pharma Limited Methods of treating drug resistant and other tumors by administering 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
CA2770873A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
SG178454A1 (en) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
IN2012DN01453A (de) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
BR112012008075A2 (pt) 2009-08-26 2016-03-01 Novartis Ag compostos de heteroarila tetrassubstituídos e seu uso como moduladores de mdm2 e/ou mdm4
EP2473500A2 (de) 2009-09-01 2012-07-11 Pfizer Inc. Benzimidazolderivate
SG178592A1 (en) 2009-09-03 2012-04-27 Bristol Myers Squibb Co Quinazolines as potassium ion channel inhibitors
JP2013504543A (ja) 2009-09-10 2013-02-07 ノバルティス アーゲー 二環ヘテロアリール類のエーテル誘導体
US20110076232A1 (en) 2009-09-29 2011-03-31 Ludwig Institute For Cancer Research Specific binding proteins and uses thereof
CN102574852B (zh) 2009-10-23 2014-06-25 伊莱利利公司 Akt抑制剂
EP2494070A2 (de) 2009-10-30 2012-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Verfahren zur krebsbehandlung bei patienten mit igf-1r-hemmer-resistenz
PE20121471A1 (es) 2009-11-04 2012-11-01 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterociclicos utiles como inhibidores de mek
BR112012009997A2 (pt) 2009-11-12 2019-09-24 Genentech Inc ''método para aumentar a densidade de espinhas dentriticas nos neurônios de um paciente com um distúrbios cognitivo ou psiquiatrico,método de manutenção da cognição em um sujeito durante o processo de envelhecimento,uso de um antagonista de dr6 na preparação de um medicamento para uso em um paciente com um disturbio cognitivo uo psiquíatrico e uso de um antagonista de p75 na preparação de um medicamento para uso em um paciente com um distúrbio cognitivo ou psiquiátrico''
JP2013510564A (ja) 2009-11-13 2013-03-28 パンガエア ビオテック、ソシエダッド、リミターダ 肺癌におけるチロシンキナーゼ阻害剤に対する応答を予測するための分子バイオマーカー
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment
EA201200617A1 (ru) 2009-11-23 2012-11-30 Серулин Фарма Инк. Полимеры на основе циклодекстрина для доставки лекарственных средств
CN102712648A (zh) 2009-11-25 2012-10-03 诺瓦提斯公司 双环杂芳基的与苯稠合的6元含氧杂环衍生物
WO2011070030A1 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
TW201129565A (en) 2010-01-12 2011-09-01 Hoffmann La Roche Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
CA2788587C (en) 2010-02-03 2020-03-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid amide hydrolase inhibitors
SI2536748T1 (sl) 2010-02-18 2014-12-31 Genentech, Inc. Nevrogulinski antagonisti in njihova uporaba pri zdravljenju raka
CN102803227B (zh) * 2010-03-16 2016-01-20 默克专利有限公司 吗啉基喹唑啉
RU2012141536A (ru) 2010-03-17 2014-04-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Имидазопиридины, композиции и способы применения
US20110237686A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc Formulations and methods of use
TWI406853B (zh) * 2010-04-07 2013-09-01 Dev Center Biotechnology Ｅｇｆｒ與ｖｅｇｆｒ－２雙重抑制劑及其用途與製法
CA2793892A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Elizabeth Punnoose Foxo3a as predictive biomarker for pi3k/akt kinase pathway inhibitor efficacy
CN102947275A (zh) 2010-06-17 2013-02-27 诺瓦提斯公司 哌啶基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物
JP2013528635A (ja) 2010-06-17 2013-07-11 ノバルティス アーゲー ビフェニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
SG187886A1 (en) 2010-08-31 2013-04-30 Genentech Inc Biomarkers and methods of treatment
TW201217387A (en) 2010-09-15 2012-05-01 Hoffmann La Roche Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
WO2012035078A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
US9056865B2 (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators
CA2817785A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Toby Blench Pyrazolopyridines and pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors
WO2012085815A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Novartis Ag Bi-heteroaryl compounds as vps34 inhibitors
EP2468883A1 (de) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molekulare Biomarker zur Vorhersage der Reaktion auf Tyrosinkinaseinhibitoren bei Lungenkrebs
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
KR101928116B1 (ko) 2011-01-31 2018-12-11 노파르티스 아게 신규 헤테로시클릭 유도체
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
EP2492688A1 (de) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molekulare Biomarker zur Vorhersage der Reaktion auf die Antitumorbehandlung bei Lungenkrebs
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
KR20200003933A (ko) 2011-03-04 2020-01-10 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법
EA023998B1 (ru) 2011-03-04 2016-08-31 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Аминохинолины в качестве ингибиторов киназ
JP2014507465A (ja) 2011-03-08 2014-03-27 ノバルティス アーゲー フルオロフェニル二環式ヘテロアリール化合物
US9295676B2 (en) 2011-03-17 2016-03-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of EGFR
CN103648500B (zh) 2011-03-17 2016-05-04 宾夕法尼亚大学理事会 双功能酶制钳型分子的方法和用途
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
GB201106870D0 (en) 2011-04-26 2011-06-01 Univ Belfast Marker
WO2012149413A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
WO2012155339A1 (zh) 2011-05-17 2012-11-22 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
EP2718276A1 (de) 2011-06-09 2014-04-16 Novartis AG Heterocyclische sulfonamidderivate
EP2721008B1 (de) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Hydroxy substituierte isochinolinone als p53 (mdm2 or mdm4) inhibitoren
US8859586B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
SG195067A1 (en) 2011-06-27 2013-12-30 Novartis Ag Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
JP5855253B2 (ja) 2011-08-12 2016-02-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ インダゾール化合物、組成物及び使用方法
KR20140057326A (ko) 2011-08-17 2014-05-12 제넨테크, 인크. 뉴레귤린 항체 및 그의 용도
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
RU2614254C2 (ru) 2011-08-31 2017-03-24 Дженентек, Инк. Диагностические маркеры
CA2848809A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase
RU2014113236A (ru) 2011-09-20 2015-10-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения имидазопиридина, композиции и способы применения
EP2758402B9 (de) 2011-09-22 2016-09-14 Pfizer Inc Pyrrolopyrimidin-und purinderivate
EP2761025A1 (de) 2011-09-30 2014-08-06 Genentech, Inc. Diagnostische methylierungsmarker vom epithelialen oder mesenchymalen phenotyp und reaktion auf egfr-kinaseinhibitor bei tumoren oder tumorzellen
US20140309229A1 (en) 2011-10-13 2014-10-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors
CA2853256C (en) 2011-10-28 2019-05-14 Novartis Ag Novel purine derivatives and their use in the treatment of disease
WO2013080141A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
KR20140098834A (ko) 2011-11-30 2014-08-08 제넨테크, 인크. 암에서의 erbb3 돌연변이
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
EP2796451B1 (de) 2011-12-20 2018-08-01 Wei Qian Heterocyclisches amidoalkyloxysubstituiertes chinazolinderivat und verwendung davon
US20150148377A1 (en) 2011-12-22 2015-05-28 Novartis Ag Quinoline Derivatives
IN2014CN04174A (de) 2011-12-22 2015-09-04 Novartis Ag
MX2014007725A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
BR112014015322A8 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos e composições para inibir a interação de bcl2 com parceiros de ligação
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
US20140357633A1 (en) 2011-12-23 2014-12-04 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
BR112014015308A8 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos para inibição da interação de bcl2 com contrapartes de ligação
KR20140107573A (ko) 2011-12-23 2014-09-04 노파르티스 아게 Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
EP2752413B1 (de) 2012-03-26 2016-03-23 Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences Chinazolinderivat und anwendung davon
BR112014024017A8 (pt) 2012-03-27 2017-07-25 Genentech Inc Métodos de tratamento de um tipo de câncer, de tratamento do carcinoma, para selecionar uma terapia e para quantificação e inibidor de her3
EP3964513A1 (de) 2012-04-03 2022-03-09 Novartis AG Kombinationsprodukte mit tyrosinkinaseinhibitoren und deren verwendung
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
CN103373966A (zh) * 2012-04-17 2013-10-30 南京大学 一类4-苯胺喹唑啉类酰胺衍生物及其制备方法与用途
SG11201406550QA (en) 2012-05-16 2014-11-27 Novartis Ag Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor
JP6171003B2 (ja) 2012-05-24 2017-07-26 ノバルティス アーゲー ピロロピロリジノン化合物
CN104582732A (zh) 2012-06-15 2015-04-29 布里格姆及妇女医院股份有限公司 治疗癌症的组合物及其制造方法
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
WO2014025395A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
US9637523B2 (en) 2012-08-31 2017-05-02 Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster Methods and peptides for preventing and treating a BCR-ABL and a C-ABL associated disease
TW201425307A (zh) 2012-09-13 2014-07-01 Glaxosmithkline Llc 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
US9950047B2 (en) 2012-11-05 2018-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. XBP1, CD138, and CS1 peptides, pharmaceutical compositions that include the peptides, and methods of using such peptides and compositions
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
EP2948453B1 (de) 2013-01-22 2017-08-02 Novartis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinonverbindungen als inhibitoren der p53/mdm2-interaktion
EP2948451B1 (de) 2013-01-22 2017-07-12 Novartis AG Substituierte purinonverbindungen
CN104968200B (zh) 2013-02-01 2018-03-06 维尔斯达医疗公司 具有抗炎、抗真菌、抗寄生物和抗癌活性的胺化合物
RU2708032C2 (ru) 2013-02-20 2019-12-03 Новартис Аг ЛЕЧЕНИЕ РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ХИМЕРНОГО АНТИГЕНСПЕЦИФИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА НА ОСНОВЕ ГУМАНИЗИРОВАННОГО АНТИТЕЛА ПРОТИВ EGFRvIII
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
JP6301374B2 (ja) 2013-02-21 2018-03-28 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン類
CA2900097A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cancer and preventing drug resistance
JP6255038B2 (ja) 2013-02-26 2017-12-27 トリアクト セラピューティクス，インク． 癌治療
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
KR20150123250A (ko) 2013-03-06 2015-11-03 제넨테크, 인크. 암 약물 내성의 치료 및 예방 방법
MX362247B (es) 2013-03-06 2019-01-09 Astrazeneca Ab Inhibidores quinazolinicos de formas mutadas activantes del receptor del factor de crecimiento epidermico.
JP6660182B2 (ja) 2013-03-13 2020-03-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピラゾロ化合物及びその使用
RU2015139054A (ru) 2013-03-14 2017-04-19 Дженентек, Инк. Способы лечения рака и профилактики лекарственной резистентности рака
WO2014152358A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use
CA2905123A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2014147246A1 (en) 2013-03-21 2014-09-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
WO2014147631A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Natco Pharma Limited Formulation comprising gefitinib as oral suspension
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
US9688662B2 (en) 2013-04-04 2017-06-27 Janssen Pharmaceutica Nv N-(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-4-quinazolinamine and N-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-4-quinazolinamine derivatives as perk inhibitors
CN103275019B (zh) * 2013-04-26 2016-05-18 浙江工业大学 4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物及制备和应用
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
CN103382182B (zh) * 2013-05-17 2016-08-10 河北医科大学 苯基脲偶联喹唑啉类化合物及其制备方法、药物组合物及药物用途
CN103304491A (zh) * 2013-06-17 2013-09-18 连云港盛和生物科技有限公司 一种吉非替尼的制备方法
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9505767B2 (en) 2013-09-05 2016-11-29 Genentech, Inc. Pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-7(4H)-onehistone demethylase inhibitors
EP3044593A4 (de) 2013-09-09 2017-05-17 Triact Therapeutics, Inc. Krebstherapie
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
CN103483276B (zh) * 2013-09-22 2018-04-17 南京恒道医药科技有限公司 一种凡德他尼杂质的制备方法
WO2015049325A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic inhibitors of cdk8 and uses thereof
CN105744954B (zh) 2013-10-18 2021-03-05 豪夫迈·罗氏有限公司 抗rspo2和/或抗rspo3抗体及其用途
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
KR20160095035A (ko) 2013-12-06 2016-08-10 노파르티스 아게 알파-이소형 선택성 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제를 위한 투여 요법
KR20160089531A (ko) 2013-12-17 2016-07-27 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 항-her2 항체를 사용하여 her2-양성 암을 치료하는 방법
CN106102774A (zh) 2013-12-17 2016-11-09 豪夫迈·罗氏有限公司 包含ox40结合激动剂和pd‑1轴结合拮抗剂的组合疗法
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
JP2017516458A (ja) 2014-03-24 2017-06-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド ｃ−ｍｅｔ拮抗剤による癌治療及びｃ−ｍｅｔ拮抗剤のＨＧＦ発現との相関
WO2015148714A1 (en) 2014-03-25 2015-10-01 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
PL3122358T3 (pl) 2014-03-26 2021-06-14 Astex Therapeutics Ltd. Połączenia inhibitorów fgfr i cmet w leczeniu nowotworu
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
US9399637B2 (en) 2014-03-28 2016-07-26 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
PE20161571A1 (es) 2014-03-31 2017-02-07 Genentech Inc Anticuerpos anti-ox40 y metodos de uso
EP3126386A1 (de) 2014-03-31 2017-02-08 F. Hoffmann-La Roche AG Kombinationstherapie mit antiangiogenesewirkstoffen und ox40-bindenden agonisten
CA2944401A1 (en) 2014-04-03 2015-10-08 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
AP2016009530A0 (en) 2014-04-30 2016-10-31 Pfizer Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
AU2015294889B2 (en) 2014-07-31 2018-03-15 Novartis Ag Combination therapy
JP6814730B2 (ja) 2014-09-05 2021-01-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
JP2017529358A (ja) 2014-09-19 2017-10-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの処置のためのｃｂｐ／ｅｐ３００阻害剤およびｂｅｔ阻害剤の使用
JP6783230B2 (ja) 2014-10-10 2020-11-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド ヒストンデメチラーゼのインヒビターとしてのピロリドンアミド化合物
MX2017005751A (es) 2014-11-03 2018-04-10 Genentech Inc Métodos y biomarcadores para predecir la eficacia y evaluación de un tratamiento con agonista de ox40.
SG11201703448QA (en) 2014-11-03 2017-05-30 Genentech Inc Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
RU2017119428A (ru) 2014-11-06 2018-12-06 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия, включающая применение агонистов, связывающихся с ох40, и ингибиторов tigit
JP6639497B2 (ja) 2014-11-10 2020-02-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド ブロモドメインインヒビターおよびその使用
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
BR112017010198A2 (pt) 2014-11-17 2017-12-26 Genentech Inc terapia de combinação compreendendo agonistas de ligação a ox40 e antagonistas de ligação ao eixo de pd-1
CN107531690B (zh) 2014-11-27 2020-11-06 基因泰克公司 用作CBP和/或EP300抑制剂的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺化合物
JP2018508183A (ja) 2014-12-23 2018-03-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 化学療法耐性癌を治療及び診断する組成物及び方法
CA2969830A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Genentech, Inc. Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder
CN107208138A (zh) 2014-12-30 2017-09-26 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症预后和治疗的方法和组合物
JP6889661B2 (ja) 2015-01-09 2021-06-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド ４，５−ジヒドロイミダゾール誘導体およびヒストンジメチラーゼ（ｋｄｍ２ｂ）インヒビターとしてのその使用
CN107406429B (zh) 2015-01-09 2021-07-06 基因泰克公司 哒嗪酮衍生物及其在治疗癌症中的用途
JP6855379B2 (ja) 2015-01-09 2021-04-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌の処置のためのヒストンデメチラーゼｋｄｍ２ｂのインヒビターとしての（ピペリジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン誘導体および関連化合物
JP6709792B2 (ja) 2015-01-29 2020-06-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
JP6636031B2 (ja) 2015-01-30 2020-01-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
AU2016246695A1 (en) 2015-04-07 2017-10-26 Genentech, Inc. Antigen binding complex having agonistic activity and methods of use
LT3294770T (lt) 2015-05-12 2020-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Vėžio gydymo ir diagnostikos būdai
ES2789500T5 (es) 2015-05-29 2023-09-20 Hoffmann La Roche Procedimientos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer
MX2017015937A (es) 2015-06-08 2018-12-11 Genentech Inc Métodos de tratamiento del cáncer con anticuerpos anti-ox40 y antagonistas de unión al eje de pd-1.
MX2017014740A (es) 2015-06-08 2018-08-15 Genentech Inc Métodos de tratamiento del cáncer con anticuerpos anti-ox40.
CA2986263A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Genentech, Inc. Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
WO2017003668A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 California Institute Of Technology Cationic mucic acid polymer-based delivery systems
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
CN105001167B (zh) * 2015-07-16 2018-01-05 西安交通大学 1‑取代苯基‑3‑（4‑取代苯基氨基‑6‑喹唑啉基）脲类化合物及制备方法和用途
CA2996233C (en) 2015-08-26 2024-01-16 Fundacion Del Sector Publico Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii (F.S.P. Cnio) Condensed tricyclic compounds as protein kinase inhibitors
JP2018527362A (ja) 2015-09-11 2018-09-20 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
TWI811892B (zh) 2015-09-25 2023-08-11 美商建南德克公司 抗tigit抗體及使用方法
KR20180086187A (ko) 2015-10-05 2018-07-30 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 자가포식 유동의 활성체 및 포스포리파제 d 및 타우를 포함하는 단백질 응집물의 클리어런스 및 단백질질환의 치료
EP3913068B1 (de) 2015-10-12 2023-08-02 Advanced Cell Diagnostics, Inc. In-situ-detektion von nukleotidvarianten bei proben mit hohem rauschen sowie zugehörige zusammensetzungen und verfahren
CA3002954A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Novartis Ag Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
AU2016369528B2 (en) 2015-12-16 2021-04-22 Genentech, Inc. Process for the preparation of tricyclic PI3K inhibitor compounds and methods for using the same for the treatment of cancer
WO2017114735A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Synthon B.V. Process for making crystalline form a of gefitinib
AR107303A1 (es) 2016-01-08 2018-04-18 Hoffmann La Roche Métodos de tratamiento de cánceres positivos para ace utilizando antagonistas de unión a eje pd-1 y anticuerpos biespecíficos anti-ace / anti-cd3, uso, composición, kit
WO2017122205A1 (en) 2016-01-13 2017-07-20 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Radiolabeled erlotinib analogs and uses thereof
WO2017151502A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2017180864A1 (en) 2016-04-14 2017-10-19 Genentech, Inc. Anti-rspo3 antibodies and methods of use
WO2017181111A2 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
AU2017248766A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
MX2018012471A (es) 2016-04-15 2019-02-21 Genentech Inc Metodos de diagnostico y terapeuticos para el cancer.
US11261187B2 (en) 2016-04-22 2022-03-01 Duke University Compounds and methods for targeting HSP90
CN109476663B (zh) 2016-05-24 2021-11-09 基因泰克公司 用于治疗癌症的吡唑并吡啶衍生物
CN109476641B (zh) 2016-05-24 2022-07-05 基因泰克公司 Cbp/ep300的杂环抑制剂及其在治疗癌症中的用途
US20200129519A1 (en) 2016-06-08 2020-04-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
JP2019530434A (ja) 2016-08-05 2019-10-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド アゴニスト活性を有する多価及び多重エピトープ抗体ならびに使用方法
EP3497129A1 (de) 2016-08-08 2019-06-19 H. Hoffnabb-La Roche Ag Therapeutische und diagnostische verfahren für krebs
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
CA3034666A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
JP2019536471A (ja) 2016-09-27 2019-12-19 セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＣＥＲＯ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． キメラエンガルフメント受容体分子
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
CA3038712A1 (en) 2016-10-06 2018-04-12 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2018078143A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy
EP3532091A2 (de) 2016-10-29 2019-09-04 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-mic-antikörper und verfahren zur verwendung
HUE056777T2 (hu) 2016-12-22 2022-03-28 Amgen Inc Benzizotiazol-, izotiazolo[3,4-b]piridin-, kinazolin-, ftálazin-, pirido[2,3-d]piridazin- és pirido[2,3-d]pirimidin-származékok mint KRAS G12C inhibitorok tüdõ-, hasnyálmirigy- vagy vastagbélrák kezelésére
WO2018121758A1 (zh) * 2016-12-30 2018-07-05 南京明德新药研发股份有限公司 作为egfr抑制的喹唑啉类化合物
AU2018228873A1 (en) 2017-03-01 2019-08-29 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
KR20190136076A (ko) 2017-04-13 2019-12-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 암 치료 방법에 사용하기 위한 인터루킨-2 면역접합체, cd40 작용제 및 임의적인 pd-1 축 결합 길항제
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
SG11201912397RA (en) 2017-06-22 2020-01-30 Curadev Pharma Ltd Small molecule modulators of human sting
MX2020000604A (es) 2017-07-21 2020-09-10 Genentech Inc Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer.
CN111295394B (zh) 2017-08-11 2024-06-11 豪夫迈·罗氏有限公司 抗cd8抗体及其用途
MA50077A (fr) 2017-09-08 2020-07-15 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
KR20200041387A (ko) 2017-09-08 2020-04-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 진단 및 치료 방법
AU2018341244A1 (en) 2017-09-26 2020-03-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use
AU2018353984A1 (en) 2017-10-24 2020-05-07 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
US11369608B2 (en) 2017-10-27 2022-06-28 University Of Virginia Patent Foundation Compounds and methods for regulating, limiting, or inhibiting AVIL expression
WO2019090263A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
JP2021506974A (ja) * 2017-12-18 2021-02-22 スターングリーン、インク． チロシンキナーゼ阻害剤として有用なピリミジン化合物
JP7021356B2 (ja) 2017-12-21 2022-02-16 ヘフェイ インスティテューツ オブ フィジカル サイエンス， チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ ピリミジン誘導体系キナーゼ阻害剤類
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2019165434A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
EP3774906A1 (de) 2018-03-28 2021-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimäre tim4-rezeptoren und verwendungen davon
CN112218886A (zh) 2018-03-28 2021-01-12 森罗治疗公司 嵌合吞噬受体的表达载体、基因修饰的宿主细胞及其用途
CN112218887A (zh) 2018-03-28 2021-01-12 森罗治疗公司 细胞免疫疗法组合物及其用途
MX2020011582A (es) 2018-05-04 2020-11-24 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
CA3098574A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
US20210363590A1 (en) 2018-05-21 2021-11-25 Nanostring Technologies, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
MA52765A (fr) 2018-06-01 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
AU2019284472B2 (en) 2018-06-11 2024-05-30 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
CA3100390A1 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
US20190381188A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 California Institute Of Technology Nanoparticles For Crossing The Blood Brain Barrier And Methods Of Treatment Using The Same
TWI819011B (zh) 2018-06-23 2023-10-21 美商建南德克公司 以pd-1 軸結合拮抗劑、鉑劑及拓撲異構酶ii 抑制劑治療肺癌之方法
KR20210034622A (ko) 2018-07-18 2021-03-30 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제, 항 대사제, 및 백금 제제를 이용한 폐암 치료 방법
EP3826988A4 (de) 2018-07-24 2023-03-22 Hygia Pharmaceuticals, LLC Verbindungen, derivate und analoga für krebs
TW202024023A (zh) 2018-09-03 2020-07-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及其使用方法
JP2022500430A (ja) * 2018-09-13 2022-01-04 ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア 治療薬としての、グアノシン一リン酸合成酵素の新規阻害剤
JP2022501332A (ja) 2018-09-19 2022-01-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド 膀胱がんの治療方法および診断方法
AU2019342133A1 (en) 2018-09-21 2021-04-22 Genentech, Inc. Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
US20210393632A1 (en) 2018-10-04 2021-12-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas
CN113196061A (zh) 2018-10-18 2021-07-30 豪夫迈·罗氏有限公司 肉瘤样肾癌的诊断和治疗方法
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
MX2021005700A (es) 2018-11-19 2021-07-07 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos de uso de los mismos.
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
EP3898626A1 (de) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituierte pyrazolo[1,5-a]pyridin-verbindungen als inhibitoren von fgfr-tyrosinkinasen
CA3123227A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
MX2021007156A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
EP3897855B1 (de) 2018-12-20 2023-06-07 Amgen Inc. Kif18a-inhibitoren
US20220002311A1 (en) 2018-12-20 2022-01-06 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN113396230A (zh) 2019-02-08 2021-09-14 豪夫迈·罗氏有限公司 癌症的诊断和治疗方法
CA3130695A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-cd20 or anti-cd38 antibodies
CN113677994A (zh) 2019-02-27 2021-11-19 外延轴治疗股份有限公司 用于评估t细胞功能和预测对疗法的应答的方法和药剂
JP2022522778A (ja) 2019-03-01 2022-04-20 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロシクリル化合物及びその使用
US20230148450A9 (en) 2019-03-01 2023-05-11 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
CN109796415B (zh) * 2019-03-29 2020-10-30 武汉德诺美生物医药股份有限公司 Egfr抑制剂及其应用
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
AU2020270376A1 (en) 2019-05-03 2021-10-07 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with an anti-PD-L1 antibody
EP3738593A1 (de) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosierung von kras-inhibitor zur behandlung von krebserkrankungen
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
CN114269731A (zh) 2019-08-02 2022-04-01 美国安进公司 Kif18a抑制剂
MX2022001302A (es) 2019-08-02 2022-03-02 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP2022542319A (ja) 2019-08-02 2022-09-30 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
MX2022002738A (es) 2019-09-04 2022-06-27 Genentech Inc Agentes de union a cd8 y uso de los mismos.
MX2022003610A (es) 2019-09-27 2022-04-20 Genentech Inc Administracion de dosis para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1.
WO2021067875A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
JP2023511472A (ja) 2019-10-29 2023-03-20 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療のための二官能性化合物
WO2021091967A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CA3159561A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP2022553859A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
WO2021092171A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers
US20210139517A1 (en) 2019-11-08 2021-05-13 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2021097110A1 (en) 2019-11-13 2021-05-20 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2021097256A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
MX2022005726A (es) 2019-11-14 2022-06-09 Amgen Inc Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras.
US20230192681A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
TW202128767A (zh) 2019-12-13 2021-08-01 美商建南德克公司 抗ly6g6d抗體及其使用方法
AU2020408562A1 (en) 2019-12-20 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
AU2021206217A1 (en) 2020-01-07 2022-09-01 Revolution Medicines, Inc. SHP2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
TW202142230A (zh) 2020-01-27 2021-11-16 美商建南德克公司 用於以抗ｔｉｇｉｔ拮抗體抗體治療癌症之方法
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
EP4127724A1 (de) 2020-04-03 2023-02-08 Genentech, Inc. Therapeutische und diagnostische verfahren für krebs
WO2021222167A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
CN111499583B (zh) * 2020-05-22 2022-02-15 沈阳工业大学 喹唑啉衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用
CA3181820A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer
BR112022025550A2 (pt) 2020-06-18 2023-03-07 Revolution Medicines Inc Métodos para retardar, prevenir e tratar resistência adquirida aos inibidores de ras
TW202200616A (zh) 2020-06-18 2022-01-01 美商建南德克公司 使用抗tigit抗體及pd-1軸結合拮抗劑之治療
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2022031749A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
WO2022029220A1 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
EP4196612A1 (de) 2020-08-12 2023-06-21 Genentech, Inc. Diagnostische und therapeutische verfahren für krebs
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
US11999964B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 California Institute Of Technology Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
CA3194067A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP2023544450A (ja) 2020-09-23 2023-10-23 エラスカ・インコーポレイテッド 三環式ピリドン及びピリミドン
KR20230082632A (ko) 2020-10-05 2023-06-08 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체를 사용한 치료를 위한 투약
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
TW202241885A (zh) 2020-12-22 2022-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
AU2022221124A1 (en) 2021-02-12 2023-08-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives for the treatment of cancer
CN117203223A (zh) 2021-02-26 2023-12-08 凯洛尼亚疗法有限公司 淋巴细胞靶向慢病毒载体
PE20240088A1 (es) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
AR125787A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
KR20240026948A (ko) 2021-05-25 2024-02-29 에라스카, 아이엔씨. 황 함유 헤테로방향족 트리사이클릭 kras 억제제
US20240293558A1 (en) 2021-06-16 2024-09-05 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
EP4376874A1 (de) 2021-07-28 2024-06-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimäre tim4-rezeptoren und verwendungen davon
TW202321261A (zh) 2021-08-10 2023-06-01 美商伊瑞斯卡公司 選擇性ｋｒａｓ抑制劑
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202340212A (zh) 2021-11-24 2023-10-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
WO2023097195A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Genentech, Inc. Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (de) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazinverbindungen als shp2-inhibitoren
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
AU2022450448A1 (en) 2022-04-01 2024-10-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
TW202417042A (zh) 2022-07-13 2024-05-01 美商建南德克公司 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024030441A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 National University Corporation Hokkaido University Methods of improving cellular therapy with organelle complexes
WO2024033389A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033388A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033458A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024085242A2 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Kawasaki Institute Of Industrial Promotion Non-fouling or super stealth vesicle
TW202426505A (zh) 2022-10-25 2024-07-01 美商建南德克公司 癌症之治療及診斷方法
WO2024173842A1 (en) 2023-02-17 2024-08-22 Erasca, Inc. Kras inhibitors
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US398749A (en) * 1889-02-26 Harvey d
US3985742A (en) * 1971-12-01 1976-10-12 Merck & Co., Inc. Process for preparing 3-hydroxymethyl cephalosporins
US3985749A (en) * 1975-12-22 1976-10-12 Eastman Kodak Company Process for preparation of 4-aminoquinazoline
JPS5538325A (en) * 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
JPS5620577A (en) * 1979-07-27 1981-02-26 Sankyo Co Ltd 4- n-alkylanilino quinazoline derivative and its preparation
US4510307A (en) * 1980-08-20 1985-04-09 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha 6-Quinazolinesulfonyl derivatives and process for preparation thereof
JPS57143266A (en) * 1981-02-27 1982-09-04 Shin Kobe Electric Mach Co Ltd Plate for lead acid battery
JPS57143296A (en) * 1981-02-28 1982-09-04 Matsushita Electric Works Ltd Switching unit
JPS5913765A (ja) * 1982-07-15 1984-01-24 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−（４−キナゾリル）アミノ安息香酸誘導体
GB2160201B (en) * 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
GB8424979D0 (en) * 1984-10-03 1984-11-07 Wyeth John & Brother Ltd Benzenesulphonamide derivatives
KR930703270A (ko) * 1991-02-20 1993-11-29 알렌 제이. 스피겔 항종양 활성을 향상시키기 위한 2,4-디아미노퀴나졸린 유도체
WO1992020642A1 (en) * 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem

Also Published As

Publication number Publication date
HU9300094D0 (en) 1993-04-28
UA34426C2 (uk) 2001-03-15
CZ282038B6 (cs) 1997-04-16
FI930208A0 (fi) 1993-01-19
AU661533B2 (en) 1995-07-27
DK0566226T3 (da) 1996-03-18
HU211311A9 (en) 1995-11-28
HK36497A (en) 1997-04-04
GR3018143T3 (en) 1996-02-29
NO930178L (no) 1993-07-21
KR930016407A (ko) 1993-08-26
ES2078798T3 (es) 1995-12-16
US5616582A (en) 1997-04-01
TW283146B (de) 1996-08-11
IL104479A (en) 1999-12-22
DE69300754D1 (de) 1995-12-14
EP0566226A1 (de) 1993-10-20
HUT63153A (en) 1993-07-28
NZ245662A (en) 1995-09-26
US5457105A (en) 1995-10-10
EP0566226B1 (de) 1995-11-08
FI930208A (fi) 1993-07-21
RU2127263C1 (ru) 1999-03-10
CZ4393A3 (en) 1993-10-13
FI111631B (fi) 2003-08-29
SK281551B6 (sk) 2001-05-10
KR100229294B1 (ko) 1999-11-01
HU221622B1 (hu) 2002-12-28
IL104479A0 (en) 1993-05-13
CA2086968C (en) 1998-06-23
ATE130000T1 (de) 1995-11-15
NO301541B1 (no) 1997-11-10
GB9300059D0 (en) 1993-03-03
SK1693A3 (en) 1993-09-09
AU3101093A (en) 1993-07-22
CA2086968A1 (en) 1993-07-21
NO930178D0 (no) 1993-01-19

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