DE69509553T2

DE69509553T2 - Chinazoline-derivate

Info

Publication number: DE69509553T2
Application number: DE69509553T
Authority: DE
Inventors: Andrew Barker
Original assignee: Zeneca Ltd
Current assignee: AstraZeneca UK Ltd
Priority date: 1994-11-30
Filing date: 1995-11-28
Publication date: 1999-09-02
Anticipated expiration: 2015-11-29
Also published as: GB9424233D0; AU3933095A; ATE179708T1; DE69509553D1; EP0794953A1; EP0794953B1; US5955464A; WO1996016960A1; JP4012245B2; JPH10509972A

Description

Die Erfindung betrifft Chinazolin-Derivate oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, die eine Anti- Zellproliferationsaktivität besitzen, wie Anti- Krebsaktivität, und entsprechend nützlich in Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers sind. Die Erfindung betrifft ebenfalls Verfahren zur Herstellung der Chinazolin-Derivate, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung bei der Herstellung von Medikamenten zur Verwendung in der Erzeugung eines Anti- Zellproliferationseffektes in einem warmblütigen Tier, wie dem Menschen.
Viele der derzeitigen Behandlungsmaßnahmen für Zellproliferationskrankheiten, wie Psoriasis und Krebs, verwenden Verbindungen, die die DNA-Synthese inhibieren. Solche Verbindungen sind allgemein zelltoxisch, aber ihre toxische Wirkung auf sich schnell teilende Zellen, wie Tumorzellen, kann von Vorteil sein. Alternative Ansätze für anti-proliferative Mittel, die durch andere Mechanismen als die Inhibierung der DNA-Synthese wirken, haben das Potential, eine verstärkte Wirkungsselektivität aufzuweisen.
In den vergangenen Jahren wurde entdeckt, daß eine Zelle aufgrund der Transformation eines Teiles ihrer DNA zu einem Onkogen krebsartig werden kann, d. h. einem Gen, das bei Aktivierung zur Bildung von bösartigen Tumorzellen führt (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Mehrere solcher Onkogene führen zur Produktion von Peptiden, die Rezeptoren für Wachstumsfaktoren sind. Der Wachstumsfaktor-Rezeptor- Komplex führt anschließend zu einem Anstieg der Zellproliferation. Es ist z. B. bekannt, daß mehrere Onkogene Tyrosinkinase-Enzyme kodieren, und daß bestimmte Wachstumsfaktor-Rezeptoren ebenfalls Tyrosinkinase-Enzyme sind (Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Kap. 13).
Rezeptor-Tyrosinkinasen sind wichtig bei der Übertragung von biochemischen Signalen, die die Zellreplikation initiieren. Sie sind große Enzyme, die sich durch die Zellmembran erstrecken und einen extrazellulären Bindungsbereich für Wachstumsfaktoren, wie den epidermalen Wachstumsfaktor ("epidermal growth factor", EGF), und einen intrazellulären Anteil besitzen, der als eine Kinase für Phosphorylattyrosin- Aminosäuren in Proteinen und damit zur Beeinflussung der Zellproliferation wirkt. Verschiedene Klassen von Rezeptor- Tyrosinkinasen sind bekannt (Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73), beruhend auf Familien von Wachstumsfaktoren, die an unterschiedliche Rezeptor- Tyrosinkinasen binden. Die Klassifizierung schließt Klasse I- Rezeptor-Tyrosinkinasen ein, die die EGF-Familie von Rezeptor-Tyrosinkinasen umfassen, wie die EGF-, transformierende Wachstumsfaktor α-(TGFα), NEU-, erbB-, Xmrk-, DER- und 1et23-Rezeptoren, Klasse II-Rezeptor- Tyrosinkinasen, die die Insulinfamilie von Rezeptor- Tyrosinkinasen umfassen, wie Insulin-, IGFI- und Insulinverwandter Rezeptor-(IRR)-Rezeptoren, und Klasse III- Rezeptor-Tyrosinkinasen, die die Blutplättchen-abstammende Wachstumsfaktor-(PDGF)-Familie von Rezeptor-Tyrosinkinasen umfaßt, wie die PDGFα-, PDGFβ- und Kolonie-stimulierender Faktor 1-(CSF1)-Rezeptoren. Es ist bekannt, daß Klasse I-Kinasen, wie die EGF-Familie von Rezeptor- Tyrosinkinasen, häufig in gewöhnlichen menschlichen Krebsarten vorliegen, wie Brustkrebs (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21), Schuppenzellkrebs der Lunge (Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347), Blasenkrebs (Neal et al., Lancet, 1985, 366), Speiseröhrenkrebs (Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142), Gastrointestinalkrebs, wie Kolon-, Rektum- oder Magenkrebs (Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149), Leukämie (Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035) und Eierstock-, Bronchial- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs (Europäische Patentbeschreibung Nr. 0400586). Da weitere menschliche Tumorgewebe auf die EGF-Familie von Rezeptor- Tyrosinkinasen untersucht werden, wird erwartet, daß ihr weitverbreitetes Vorherrschen in weiteren Krebsarten, wie Schilddrüsen- und Gebärmutterkrebs, anerkannt werden wird. Es ist ebenfalls bekannt, daß Tyrosinkinase-Aktivität vom EGF- Typ selten in normalen Zellen beobachtet wird, wohingegen sie häufiger in bösartigen Zellen nachweisbar ist (Hunter, Cell, 1987, 50, 823). Es wurde kürzlich gezeigt (W. J. Gullick, Brit. Met. Bull., 1991, 47, 87), daß EGF-Rezeptoren, die Tyrosinkinase-Aktivität besitzen, in vielen menschlichen Krebsarten überexprimiert sind, wie Hirn-, Lungenschuppenzell-, Blasen-, Magen-, Kolorektal-, Brust-, Kopf- und Nacken-, Speiseröhren-, gynäkologischen und Schilddrüsen-Tumoren.
Entsprechend wurde erkannt, daß ein Inhibitor für Rezeptor- Tyrosinkinasen wertvoll als selektiver Inhibitor für das Wachstum von Säugetierkrebszellen sein sollte (Yaish et al., Science, 1988, 242, 933). Unterstützung für diese Ansicht wird geliefert durch den Nachweis, daß Erbstatin, ein EGF- Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor, spezifisch das Wachstum eines transplantierten menschlichen Brustdrüsenkrebs- Karzinoms, das EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase exprimiert, in athymischen nackten Mäusen abschwächt, aber ohne Wirkung auf das Wachstum eines anderen Karzinoms ist, das nicht EGF- Rezeptor-Tyrosinkinase exprimiert (Toi et al., Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1990, 26, 722). Von mehreren Styrol-Derivaten wird ebenfalls angegeben, daß sie Tyrosinkinase-inhibierende Eigenschaften besitzen (EP-A-0211363, EP-A-0304493 und EP-A- 0322738) und nützlich als Anti-Tumormittel sind. Der in vivo inhibierende Effekt zweier solcher Styrol-Derivate, die EGF- Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren sind, wurde gegen das Wachstum von menschlichem Schuppenzellkarzinom gezeigt, das in nackte Mäuse geimpft war (Yoneda et al., Cancer Research, 1991, 51, 4430). Entsprechend wurde gezeigt, daß Klasse I- Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren sich als nützlich bei der Behandlung einer Vielzahl von menschlichen Krebsarten erweisen werden. Unterschiedliche bekannte Tyrosinkinase- Inhibitoren sind in einer kürzlichen Übersicht von T. R. Burke Jr. offenbart (Drugs of the Future, 1992, 17, 119).
Es wird ebenfalls erwartet, daß Inhibitoren für Rezeptor- Tyrosinkinasen vom EGF-Typ nützlich bei der Behandlung anderer Krankheiten mit übermäßiger zellulärer Proliferation sind, wie Psoriasis (worin von TGAα angenommen wird, daß es der wichtigste Wachstumsfaktor ist) und gutartiger Prostatahypertrophie ("benign prostatic hypertrophy", BPH).
Aus den EP-A-0520722 und EP-A-0566226 ist bekannt, daß bestimmte Chinazolin-Derivate, die einen Anilino- Substituenten an der 4-Position tragen, Rezeptor- Tyrosinkinase-inhibierende Aktivität besitzen. Es ist ferner aus der EP-A-0602851 bekannt, daß bestimmte Chinazolin- Derivate, die einen Heteroarylamino-Substituenten an der 4- Position tragen, ebenfalls Rezeptor-Tyrosinkinaseinhibierende Aktivität besitzen.
Es ist weiterhin aus der internationalen Patentanmeldung WO 92/20642 bekannt, daß bestimmte Aryl- und Heteroaryl- Verbindungen EGF- und/oder PDGF-Rezeptor-Tyrosinkinase inhibieren. Es gibt eine Offenbarung bestimmter Chinazolin- Derivate darin, aber 4-Anilinochinazolin-Derivate werden nicht erwähnt.
Es ist weiterhin aus der EP-A-0635507 bekannt, daß bestimmte tricyclische Verbindungen, die einen 5- oder 6-gliedrigen, an den Benzo-Ring eines Chinazolins kondensierten Ring umfassen, Rezeptor-Tyrosinkinase-inhibierende Aktivität besitzen. Es ist ebenfalls aus der EP-A-0635498 bekannt, daß bestimmte Chinazolin-Derivate, die eine Amino-Gruppe an der 6-Position und eine Halogen-Gruppe an der 7-Position tragen, Rezeptor- Tyrosinkinase-inhibierende Aktivität besitzen.
Die in vitro anti-proliferative Wirkung eines 4- Anilinochinazolin-Derivats wurde offenbart von Fry et al., Science, 1994, 265, 1093. Es wurde angegeben, daß die Verbindung 4-(3-Bromanilino)-6, 7-dimethoxychinazolin ein hochwirksamer Inhibitor für EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase war.
Die in vivo inhibierende Wirkung eines 4,5- Dianilinophthalimid-Derivats, welches ein Inhibitor für die EGF-Familie von Rezeptor-Tyrosinkinasen ist, wurde gegen das Wachstum in BALB/c nackten Mäusen mit einem menschlichen epidermoiden Karzinom A-431 oder mit einem menschlichen Eierstockkarzinom SKOV-3 gezeigt (Buchdunger et al., Proc., Nat. Acad. Sci., 1994, 91, 2334).
Es gibt keine Offenbarung von Chinazolin-Derivaten in diesen Druckschriften, die an der 4-Position einen Anilino- Substituenten und an der 6-Position einen Heteroaryl- Substituenten tragen.
Wir haben nun gefunden, daß bestimmte neuartige 6- substituierte 4-Anilinochinazolin-Derivate Anti- Zellproliferationseigenschaften besitzen, von denen geglaubt wird, daß sie aus ihrer Klasse I-Rezeptor-Tyrosinkinaseinhibierenden Aktivität stammt.
Erfindungsgemäß wird ein Chinazolin Derivat der Formel I bereitgestellt:
worin m 1 oder 2 ist;
jedes R¹ unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Amino, Nitro, Carbamoyl, Carboxy, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxycarbonyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylthio, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylamino, Di-[(C&sub1;&submin;&sub4;)- alkyl]amino, (C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkanoylamino oder (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy ist;
n 1, 2 oder 3 ist;
jedes R² unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Nitro, Cyano, (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylamino, Di-[(C&sub1;&submin;&sub4;)- alkyl]amino, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylthio, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylsulfinyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkylsulfonyl, (C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkanoylamino, (C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkanoyl oder (C&sub1;&submin;&sub3;)-Alkylendioxy ist, oder R² eine Gruppe der Formel -X-Q ist, die para zur NH-Gruppe in Formel I steht, und worin X eine Gruppe der Formel CO, C(R³)&sub2;, CH(OR³), C(R³)&sub2;-C(R³)&sub2;, C(R³)=C(R³), C C, CH(CN), O, S, SO, SO&sub2;, CONR³, SO&sub2;NR³, NR³CO, NR³SO&sub2;, OC(R³)&sub2;, SC(R³)&sub2;, C(R³)&sub2;O oder C(R³)&sub2;S ist, worin jeweils R³ unabhängig Wasserstoff oder (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl ist, und Q eine Phenyl- oder Naphthyl-Gruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige Heteroaryl-Einheit ist, die bis zu 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei die Heteroaryl-Einheit ein einzelner Ring ist oder an einen Benzo-Ring kondensiert ist, und worin die Phenyl- oder Naphthyl-Gruppe oder Heteroaryl-Einheit gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Carbamoyl, Hydroxy, Amino, Nitro, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkoxy, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylamino, Di-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl]amino, (C&sub2;&submin;&sub4;)- Alkanoylamino, N-(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-[(C&sub1;&submin;&sub4;)- alkyl]carbamoyl; und
Ar eine 5- oder 9-gliedrige Stickstoff-verknüpfte Heteroaryl- Einheit ist, die bis zu 4 Stickstoffheteroatome enthält,
oder Ar 2-Oxo-4-imidazolin-1-yl, 2-Oxo-1,2-dihydropyridin-1- yl, 4-Oxo-1,4-dihydropyridin-1-yl, 2-Oxo-1,2- dihydropyrimidin-1-yl, 4-Oxo-3,4-dihydropyrimidin-3-yl, 2,4- Dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-1-yl, 2-Oxo-1,2- dihydropyrazin-1-yl, 2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin-1- yl, 3-Oxo-2,3-dihydropyridazin-2-yl oder 3,6-Dioxo-1,2,3,6- tetrahydropyridazin-1-yl oder die entsprechenden Thioxo- Analoga davon ist, oder 2-Oxoindolin-1-yl, 2,3-Dioxoindolin- 1-yl, 2-Oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl, 3-Oxo-2,3-dihydro- 1H-indazol-1-yl, 3-Oxo-2,3-dihydro-1H-indazol-2-yl, 2-Oxo- 1,2-dihydrochinolin-1-yl, 2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1- yl, 1-Oxo-1,2-dihydroisochinolin-2-yl, 2-Oxo-1,2- dihydrochinazolin-1-yl, 2,4-Dioxo-1,2,3,4- tetrahydrochinazolin-1-yl, 2-Oxo-1,2-dihydrochinoxalin-1-yl, 2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl, 4-Oxo-1,4- dihydrocinnolin-1-yl, 3,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrocinnolin-1- yl oder 3,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrocinnolin-2-yl oder die entsprechenden Thioxo-Analoga davon,
und Ar gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Mercapto, Carboxy, Carbamoyl, (C&sub1;&submin;&sub4;) -Alkyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylaminö, Di-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl]amino, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylthio, (C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkanoyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxycarbonyl, (C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkanoylamino, N-(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl]carbamoyl, N- [Hydroxy-(C&sub2;&submin;&sub4;)-alkyl]carbamoyl, N,N-Di-[hydroxy-(C&sub2;&submin;&sub4;)- alkyl]carbamoyl, N-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy-(C&sub2;&submin;&sub4;)-alkyl]carbamoyl, N,N-Di-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxy-(C&sub2;&submin;&sub4;)-alkyl]carbamoyl, Amino-(C&sub1;&submin;&sub4;)- alkyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylamino-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl, Di-[(C&sub1;&submin;&sub4;)- alkyl]amino-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl, Pyrrolidin-1-yl-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl, Piperidino-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl, Morpholino-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl, Piperazin- 1-yl-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl und 4-(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylpiperazin-1-yl-(C&sub1;&submin;&sub4;)- alkyl;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Chinazolin-Derivat der Formel I bereitgestellt,
worin m 1 oder 2 ist;
jedes R¹ unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Amino, Nitro, Carbamoyl, Carboxy, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxycarbonyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylthio, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylamino, Di-[(C&sub1;&submin;&sub4;)- alkyl]amino, (C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkanoylamino oder (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy ist;
n 1, 2 oder 3 ist;
jedes R² unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Nitro, Cyano, (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylamino, Di-[(C&sub1;&submin;&sub4;)- alkyl]amino, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylthio, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylsulfinyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkylsulfonyl, (C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkanoylamino, (C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkanoyl oder (C&sub1;&submin;&sub3;)-Alkylendioxy ist; und
Ar eine 5- oder 9-gliedrige Stickstoff-verknüpfte Heteroaryl- Einheit ist, die bis zu 4 Stickstoffheteroatome enthält,
oder Ar 2-Oxo-1,2-dihydropyridin-1-yl, 4-Oxo-1,4- dihydropyridin-1-yl, 2-Oxo-1,2-dihydropyrimidin-1-yl, 4-Oxo- 3,4-dihydropyrimidin-3-yl, 2,4-Dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrimidin-1-yl, 2-Oxo-1,2-dihydropyrazin-1-yl, 2,3- Dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin-1-yl, 3-Oxo-2,3- dihydropyridazin-2-yl oder 3,6-Dioxo-1,2,3,6- tetrahydropyridazin-1-yl oder die entsprechenden Thioxo- Analoga davon ist, oder 2-Oxoindolin-1-yl, 2,3-Dioxoindolin- 1-yl, 2-Oxo-2, 3-dihydrobenzimidazol-1-yl, 3-Oxo-2, 3-dihydro- 1H-indazol-1-yl, 3-Oxo-2,3-dihydro-1H-indazol-2-yl, 2-Oxo- 1,2-dihydrochinolin-1-yl, 2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1- yl, 1-Oxo-1,2-dihydroisochinolin-2-yl, 2-Oxo-1,2- dihydrochinazolin-1-yl, 2,4-Dioxo-1,2,3,4- tetrahydrochinazolin-1-yl, 2-Oxo-1,2-dihydrochinoxalin-1-yl, 2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl, 4-Oxo-1,4- dihydrocinnolin-1-yl, 3,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrocinnolin-1- yl oder 3,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrocinnolin-2-yl oder die entsprechenden Thioxo-Analoga davon,
und Ar gegebenenfalls bis zu 3 Substituentenen tragen kann kann, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Mercapto, Carboxy, Carbamoyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkylamino, Di-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl]amino, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylthio, (C&sub2;&submin;&sub4;)- Alkanoyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxycarbonyl, N-(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl]carbamoyl, N-[Hydroxy-(C&sub1;&submin;&sub4;)- alkyl]carbamoyl, N,N-Di-[hydroxy-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl]carbamoyl, N- [(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl]carbamoyl und N,N-Di-[(C&sub1;&submin;&sub4;)- alkoxy-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl]carbamoyl;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
In dieser Beschreibung schließt der Begriff "Alkyl" sowohl gerad- als auch verzweigtkettige Alkyl-Gruppen ein, aber Verweise auf individuelle Alkyl-Gruppen wie "Propyl" sind spezifisch nur für die geradkettige Version. Eine analoge Konvention trifft auf die anderen allgemeinen Begriffe zu.
Die Chinazoline der Formel I sind unsubstituiert an der 2- Position. Dies ist in Formel I spezifisch durch das Wasserstoffatom an der 2-Position angegeben. Es versteht sich, daß sich die R¹-Gruppen nur am Benzo-Anteil des Chinazolin-Rings befinden.
Es versteht sich ebenfalls, daß, soweit bestimmte Verbindungen der oben definierten Formel I das Phänomen der Tautomerie aufweisen können, die Erfindung jede tautomere Form umfaßt, die Rezeptor-Tyrosinkinase-inhibierende Aktivität besitzt.
Es versteht sich ebenfalls, daß bestimmte Chinazolin-Derivate der Formel I in solvatisierten ebenso wie in unsolvatisierten Formen existieren können, wie z. B. hydrierten Formen. Es versteht sich, daß die Erfindung alle solchen solvatisierten Formen umfaßt, die Rezeptor-Tyrosinkinase-inhibierende Aktivität besitzen.
Geeignete Vertreter für die oben bezeichneten allgemeinen Radikale schließen die unten aufgeführten ein.
Ein geeigneter Vertreter für R¹ oder R², wenn es Halogen ist, ist z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod; wenn es (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkoxycarbonyl ist, ist z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl oder Butoxycarbonyl; wenn es (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl ist, ist z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl oder tert-Butyl; wenn es (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylthio ist, ist z. B. Methylthio, Ethylthio oder Propylthio; wenn es (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylamino ist, ist z. B. Methylamino, Ethylamino oder Propylamino; wenn es Di-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl]amino ist, ist z. B. Dimethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, Diethylamino, N-Methyl- N-propylamino oder Dipropylamino; wenn es (C&sub2;&submin;&sub4;)- Alkanoylamino ist, ist z. B. Acetamido, Propionamido oder Butyramido; und wenn es (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy ist, ist z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy.
Ein geeigneter Vertreter für R², wenn es (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylsulfinyl ist, ist z. B. Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl oder Propylsulfinyl, wenn es (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylsulfonyl ist, ist z. B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl oder Propylsulfonyl; wenn es (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkanoyl ist, ist z. B. Acetyl, Propionyl oder Butyryl; und wenn es (C&sub1;&submin;&sub3;)-Alkylendioxy ist, ist z. B. Methylendioxy, Ethylendioxy oder Propylendioxy.
Wenn R³ (C&sub1;&submin;&sub3;)-Alkylendioxy ist, besetzen die Sauerstoffatome von jeder solchen Gruppe benachbarte Positionen am Anilino- Ring.
Ein geeigneter Vertreter für die R³-Gruppe, die innerhalb X vorliegen kann, wenn die R³-Gruppe (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl ist, ist z. B. Methyl, Ethyl oder Propyl.
Ein geeigneter Vertreter für Q, wenn es eine Naphthyl-Gruppe ist, ist z. B. 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl.
Ein geeigneter Vertreter für Q, wenn es eine 5- oder 6- gliedrige Heteroaryl-Einheit ist, die bis zu 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, die ein einzelner Ring ist, ist z. B. Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyridyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Oxadiazolyl, Furazanyl oder Thiadiazolyl, oder die an einen Benzo-Ring kondensiert ist, ist z. B. Benzofuryl, Indolyl, Benzothienyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl oder Benzotriazolyl. Die Heteroaryl-Einheit kann an X durch jede vorhandene Position gebunden sein. Die optionalen Substituenten an Q können sich in jeder vorhandenen Position befinden, einschließlich an jedem vorhandenen Stickstoffheteroatom.
Ein geeigneter Vertreter für Ar, wenn es eine 5- oder 9- gliedrige Stickstoff-verknüpfte Heteroaryl-Einheit ist, die bis zu 4 Stickstoffheteroatome enthält, ist z. B. eine vollständig ungesättigte monocyclische Heteroaryl-Einheit, wie 1-Pyrrolyl, 1-Pyrazolyl, 1-Imidazolyl, 1,2,3-Triazol-1- yl, 1,2,3-Triazol-2-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-4- yl, 1H-Tetrazol-1-yl und 2H-Tetrazol-2-yl, oder z. B. eine vollständig ungesättigte bicyclische Benzo-kondensierte Heteroaryl-Einheit, wie 1-Indolyl, 2-Isoindolyl, 2H-Indazol- 1-yl, 2H-Indazol-2-yl, Benzimidazol-1-yl und Benzo-1,2,3- triazol-1-yl.
Geeignete Vertreter für die Substituenten, die von Q oder Ar getragen werden können, schließen z. B ein:
für Halogen: Fluor, Chlor, Brom und Jod;
für (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und tert-Butyl;
für (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy;
für (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylamino: Methylamino, Ethylamino und Propylamino;
für Di-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-)Alkyl]- amino: Dimethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, Diethylamino, N-Methyl-N-propylamino und Dipropylamino;
für (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylthio: Methylthio, Ethylthio und Propylthio;
für (C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkanoyl: Acetyl, Propionyl und Butyryl;
für (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxycarbonyl: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und Butoxycarbonyl;
für (C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkanoylamino: Acetamido, Propionamido und Butyramido;
für N-(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylcarbamoyl: N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl und N- Butylcarbamoyl;
Für N,N-Di-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl]- carbamoyl: N,N-Dimethylcarbamoyl, N,N- Diethylcarbamoyl, N-Ethyl-N- methylcarbamoyl, N,N- Dipropylcarbamoyl und N,N- Dibutylcarbamoyl;
für N-[Hydroxy-(C&sub2;&submin;&sub4;)- alkyl]-carbamoyl: N-[2-Hydroxyethyl]carbamoyl, N-[3- Hydroxypropyl]carbamoyl und N-[4- Hydroxybutyl]carbamoyl;
für N,N-Di-[hydroxy- (C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkyl]carbamoyl: N,N-Di-[2-hydroxyethyl)carbamoyl, N,N-Di-[3-hydroxypropyl]carbamoyl und N,N-Di-[4-hydroxybutyl]carbamoyl;
für N-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxy- (C&sub2;&submin;&sub4;)-alkyl]carbamoyl: N-[2-Methoxyethyl]carbamoyl, N-[2- Ethoxyethyl]carbamoyl, N-[3- Methoxypropyl]carbamoyl und N-[4- Methoxybutyl]carbamoyl;
für N,N-Di-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxy- (C&sub2;&submin;&sub4;)-alkyl]carbamoyl: N,N-Di-[2-methoxyethyl]carbamoyl, N,N-Di-[2-ethoxyethyl]carbamoyl, N,N- Di-[3-methoxypropyl]carbamoyl und N,N-Di-[4-methoxybutyl]carbamoyl;
für Amino-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl: Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3- Aminopropyl und 4-Aminobutyl;
für (C&sub1;&submin;&sub4;) -Alkylamino- (C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl: Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, 2-Ethylaminoethyl und 3-Methylaminopropyl;
für Di-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl]- amino-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl: Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 2-(N- Ethyl-N-methylamino)ethyl, 2-Diethyl- aminoethyl und 3-Dimethylaminopropyl;
für Pyrrolidin-1-yl- (C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl: Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-(Pyrrolidin- 1-yl)ethyl und 3-(Pyrrolidin-1- yl)propyl;
für Piperidino- (C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl: Piperidinomethyl, 2-Piperidinomethyl und 3-Piperidinopropyl;
für Morpholino- (C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl: Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl und 3-Morpholinopropyl;
für Piperazin-1-yl- (C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl: Piperazin-1-ylmethyl, 2-Piperazin-1- ylethyl und 3-Piperazin-1-ylpropyl;
für 4-(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylpiperazin- 1-yl-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl: 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl, 2-(4- Methylpiperazin-1-yl)ethyl und 3-(4- methylpiperazin-1-yl)propyl.
Ein geeignetes pharmazeutisch akzeptables Salz eines Chinazolin-Derivats der Erfindung ist z. B. ein Säureadditionssalz eines Chinazolin-Derivats der Erfindung, das ausreichend basisch ist, z. B. ein Säureadditionssalz mit z. B. einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Trifluoressig-, Zitronen- oder Maleinsäure. Zusätzlich ist ein geeignetes pharmazeutisch akzeptables Salz eines Chinazolin-Derivats der Erfindung, das ausreichend sauer ist, ein Alkalimetallsalz, z. B. ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, z. B. ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, die ein physiologisch akzeptables Kation liefert, z. B. ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin.
Besondere neue Verbindungen der Erfindung schließen z. B. Chinazolin-Derivate der Formel I oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon ein, worin:
(a) m 1 ist und R² ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen und (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy; und Ar, n und R² jede der Bedeutungen haben, die hier zuvor oder in diesem Abschnitt mit Bezug auf besondere neue Verbindungen der Erfindung definiert wurden;
(b) n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl oder (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy ist; und Ar, m und R¹ jede der Bedeutungen haben, die hier zuvor oder in diesem Abschnitt mit Bezug auf besondere neue Verbindungen der Erfindung definiert wurden;
(c) n 1 oder 2 ist, ein R² eine Gruppe der Formel -X-Q ist, die sich para zur NH-Gruppe in Formel I befindet, und worin X eine Gruppe der Formel CO, C(R³)&sub2;, CH(OR³), OC(R³)&sub2; oder SC(R³)&sub2; ist, worin jedes R³ unabhängig Wasserstoff oder (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl ist, und Q Phenyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyridyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, 1,2,4- Triazolyl, Oxadiazolyl oder Thiadiazolyl ist, das gegebenenfalls mit ein oder zwei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Cyano, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl und (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkoxy, und das andere R² (falls vorhanden) ausgewählt ist aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano und (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl; und Ar, m und R¹ jede der Bedeutungen haben, die hier zuvor oder in diesem Abschnitt mit Bezug auf besondere neue Verbindungen der Erfindung definiert wurden;
(d) n 1 oder 2 ist, ein R² eine Gruppe der Formel -X-Q ist, die sich para zur NH-Gruppe in Formel I befindet, und worin X eine Gruppe der Formel CO oder OCH&sub2; ist und Q Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Oxazolyl, Imidazolyl oder Thiazolyl ist, welches gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen und (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, und das andere R² (falls vorhanden) ausgewählt ist Halogen und (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl; und Ar, m und R¹ jede der Bedeutungen haben, die hier zuvor oder in diesem Abschnitt mit Bezug auf besondere neue Verbindungen der Erfindung definiert wurden;
(e) Ar eine 5- oder 9-gliedrige Stickstoff-verknüpfte Heteroaryl-Einheit ist, die bis zu 4 Stickstoffheteroatome enthält, die gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wie zuvor für Ar definiert, substituiert ist; und m, n, R¹ und R² jede der Bedeutungen haben, die hier zuvor oder in diesem Abschnitt mit Bezug auf besondere neue Verbindungen der Erfindung definiert wurden;
(f) Ar 2-Oxo-1,2-dihydropyridin-1-yl, 4-Oxo-1,4- dihydropyridin-1-yl, 2-Oxo-1,2-dihydropyrimidin-1-yl, 4-Oxo- 3,4-dihydropyrimidin-3-yl, 2,4-Dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrimidin-1-yl, 2-Oxo-1,2-dihydropyrazin-1-yl, 2,3- Dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin-1-yl, 3-Oxo-2,3- dihydropyridazin-2-yl oder 3,6-Dioxo-1,2,3,6- tetrahydropyridazin-1-yl oder die entsprechenden Thioxo- Analoga davon ist, oder 2-Oxoindolin-1-yl, 2,3-Dioxoindolin- 1-yl, 2-Oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl, 3-Oxo-2,3-dihydro- 1H-indazol-1-yl, 3-Oxo-2,3-dihydro-1H-indazol-2-yl, 2-Oxo- 1,2-dihydrochinolin-1-yl, 2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1- yl, 1-Oxo-1,2-dihydroisochinolin-2-yl, 2-Oxo-1,2- dihydrochinazolin-1-yl, 2,4-Dioxo-1,2,3,4- tetrahydrochinazolin-1-yl, 2-Oxo-1,2-dihydrochinoxalin-1-yl, 2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl, 4-Oxo-1,4- dihydrocinnolin-1-yl, 3,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrocinnolin-1- yl oder 3,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrocinnolin-2-yl oder die entsprechenden Thioxo-Analoga davon, und Ar gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wie hier zuvor für Ar definiert, substituiert ist; und m, n, R¹ und R² jede der Bedeutungen haben, die hier zuvor oder in diesem Abschnitt mit Bezug auf besondere neue Verbindungen der Erfindung definiert wurden;
(g) Ar eine 5-gliedrige Stickstoff-verknüpfte vollständig ungesättigte monocyclische Heteroaryl-Einheit ist, die bis zu 4 Stickstoffheteroatome enthält, die gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus den hier zuvor für Ar definierten; und m, n, R¹ und R² jede der Bedeutungen haben, die hier zuvor oder in diesem Abschnitt mit Bezug auf besondere neue Verbindungen der Erfindung definiert wurden;
(h) Ar eine 9-gliedrige Stickstoff-verknüpfte vollständig ungesättigte bicyclische Benzo-kondensierte Heteroaryl- Einheit ist, die bis zu 3 Stickstoffheteroatome enthält, die gegebenenfalls mit ein oder zwei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus den hier zuvor für Ar definierten; und m, n, R¹ und R² jede der Bedeutungen haben, die hier zuvor oder in diesem Abschnitt mit Bezug auf besondere neue Verbindungen der Erfindung definiert wurden;
(i) Ar 2-Oxo-1,2-dihydropyridin-1-yl, 4-Oxo-1,4- dihydropyridin-1-yl, 2-Oxo-1,2-dihydropyrimidin-1-yl, 4-Oxo- 3,4-dihydropyrimidin-3-yl, 2,4-Dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrimidin-1-yl, 2-Oxo-1,2-dihydropyrazin-1-yl, 2,3- Dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin-1-yl, 3-Oxo-2,3- dihydropyridazin-2-yl oder 3,6-Dioxo-1,2,3,6- tetrahydropyridazin-1-yl ist, und Ar gegebenenfalls mit einem oder zwei weiteren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus den hier zuvor für Ar definierten; und m, n, R¹ und R² jede der Bedeutungen haben, die hier zuvor oder in diesem Abschnitt mit Bezug auf besondere neue Verbindungen der Erfindung definiert wurden; oder
(j) Ar 2-Oxoindolin-1-yl, 2,3-Dioxoindolin-1-yl, 2-Oxo-2,3- dihydrobenzimidazol-1-yl, 3-Oxo-2,3-dihydro-1H-indazol-1-yl, 3-Oxo-2,3-dihydro-1H-indazol-2-yl, 2-Oxo-1,2-dihydrochinolin- 1-yl, 2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl, 1-Oxo-1,2- dihydroisochinolin-2-yl, 2-Oxo-1,2-dihydrochinazolin-1-yl, 2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-1-yl, 2-Oxo-1,2- dihydrochinoxalin-1-yl, 2,3-Dioxo-1,2,3,4- tetrahydrochinoxalin-1-yl, 4-Oxo-1,4-dihydrocinnolin-1-yl, 3,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrocinnolin-1-yl oder 3,4-Dioxo- 1,2,3,4-tetrahydrocinnolin-2-yl ist, und Ar gegebenenfalls mit einem oder zwei weiteren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus den hier zuvor für Ar definierten; und m, n, R¹ und R² jede der Bedeutungen haben, die hier zuvor oder in diesem Abschnitt mit Bezug auf besondere neue Verbindungen der Erfindung definiert wurden.
Eine bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Chinazolin- Derivat der Formel I, worin m 1 ist und R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy und Ethoxy;
n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Nitro, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Acetamido, Propionamido, Butyramido, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Methylendioxy, Ethylendioxy oder Propylendioxy ist;
Ar 1-Pyrrolyl, 1-Pyrazolyl, 1-Imidazolyl, 1,2,3-Triazol-1-yl, 1,2,3-Triazol-2-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-4-yl, 1H-Tetrazol-1-yl und 2H-Tetrazol-2-yl, 1-Indolyl, 2- Isoindolyl, 1H-Indazol-1-yl, 2H-Indazol-2-yl, 1- Benzimidazolyl oder Benzo-1,2,3-triazol-1-yl ist, und Ar einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unabhängig ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylthio, Ethylthio, Acetyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N,N- Dimethylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl, N-[2- Hydroxyethyl]carbamoyl, N-[3-Hydroxypropyl]carbamoyl, N,N-Di- [2-hydroxyethyl]carbamoyl, N,N-Di-[3-hydroxypropyl]carbamoyl, N-[2-Methoxyethyl]carbamoyl und N,N-Di-[2- methoxyethyl]carbamoyl;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Chinazolin-Derivat der Formel I, worin m 1 ist und R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy und Ethoxy;
n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Nitro, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Acetamido, Propionamido, Butyramido, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Methylendioxy, Ethylendioxy oder Propylendioxy ist;
Ar 2-Oxo-1,2-dihydropyridin-1-yl, 4-Oxo-1,4-dihydropyridin-1- yl, 2-Oxo-1,2-dihydropyrimidin-1-yl, 4-Oxo-3,4- dihydropyrimidin-3-yl, 2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin- 1-yl, 2-Oxo-1,2-dihydropyrazin-1-yl, 2,3-Dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrazin-1-yl, 3-Oxo-2,3-dihydropyridazin-2-yl und 3,6-Dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazin-1-yl oder die entsprechenden Thioxo-Analoga davon ist, wie 2-Thioxo-1,2- dihydropyridin-1-yl, 2-Oxoindolin-1-yl, 2,3-Dioxoindolin-1- yl, 2-Oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl, 3-Oxo-2, 3-dihydro-1Hindazol-1-yl, 3-Oxo-2,3-dihydro-1H-indazol-2-yl, 2-Oxo-1,2- dihydrochinolin-1-yl, 2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl, 1-Oxo-1,2-dihydroisochinolin-2-yl, 2-Oxo-1,2- dihydrochinazolin-1-yl, 2,4-Dioxo-1,2,3,4- tetrahydrochinazolin-1-yl, 2-Oxo-1,2-dihydrochinoxalin-1-yl, 2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl, 4-Oxo-1,4- dihydrocinnolin-1-yl, 3,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrocinnolin-1- yl und 3,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrocinnolin-2-yl oder die entsprechenden Thioxo-Analoga davon, wie 2-Thioxoindolin-1- yl, und
Ar einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unabhängig ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylthio, Ethylthio, Acetyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N,N- Dimethylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl, N-[2- Hydroxyethyl]carbamoyl, N-[3-Hydroxypropyl]carbamoyl, N,N-Di- [2-hydroxyethyl]carbamoyl, N,N-Di-[3-hydroxypropyl]carbamoyl, N-[2-Methoxyethyl]carbamoyl und N,N-Di-[2- methoxyethyl]carbamoyl;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Chinazolin-Derivat der Formel I,
worin m 1 ist und R¹ Wasserstoff, 7-Fluor, 7-Chlor oder 7- Methoxy ist;
n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig Fluor, Chlor oder Methyl ist; und
Ar 1-Pyrrolyl, 1-Pyrazolyl, 1-Imidazolyl, 1,2,3-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-4-yl, 1-Indolyl, 1H- Indazol-1-yl, 1-Benzimidazolyl oder 1,2,3-Triazol-1-yl ist, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten trägt, die ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, Methyl und Ethyl;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Eine weitere bevorzugt Verbindung der Erfindung ist ein Chinazolin-Derivat der Formel I, worin m 1 ist und R¹ Wasserstoff, 7-Fluor, 7-Chlor oder 7-Methoxy ist;
n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig Fluor, Chlor oder Methyl ist; und
Ar 2-Oxo-1,2-dihydropyridin-1-yl, 2-Oxo-1,2-dihydropyrimidin- 1-yl, 2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-1-yl, 2,3-Dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazin-1-yl, 2-Oxoindolin-1-yl, 2,3- Dioxoindolin-1-yl, 2-Oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl, 2-Oxo- 1,2-dihydrochinolin-1-yl, 2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1- yl, 2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-1-yl oder 2,3- Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl ist, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten trägt, die ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, Methyl und Ethyl;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Chinazolin-Derivat der Formel I, worin (R¹)m Wasserstoff ist; (R²)n 3-Chlor-4-fluor, 3,4-Dichlor, 3,4-Difluor, 3-Chlor-, 3- Fluor oder 3-Methyl ist; und Ar 1-Pyrazolyl, 1-Imidazolyl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-4-yl oder 1-Benzimidazolyl ist;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Chinazolin-Derivat der Formel I, worin (R¹)m Wasserstoff ist;
(R²)n 3-Chlor-4-fluor, 3,4-Dichlor, 3,4-Difluor, 3-Chlor, 3- Fluor oder 3-Methyl ist; und
Ar 2-Oxo-1,2-dihydropyridin-1-yl, 2-Oxoindolin-1-yl, 2-Oxo- 2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl, 2-Oxo-1,2-dihydrochinolin-1-yl oder 2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl ist;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Chinazolin-Derivat der Formel I, worin (R¹)m Wasserstoff ist;
(R²)n 3-Chlor-4-fluor, 3,4-Dichlor oder 3-Methyl ist; und
Ar 1-Imidazolyl, 1-Benzimidazolyl oder 2-Oxo-1,2- dihydropyridin-1-yl ist;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
Eine spezifische bevorzugte Verbindung der Erfindung ist das folgende Chinazolin-Derivat der Formel I:
4-(3-Methylanilino)-6-(1-imidazolyl)chinazolin oder 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(1-imidazolyl)chinazolin, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Chinazolin-Derivat der Formel I,
worin m 1 ist und R¹ Wasserstoff, 7-Fluor, 7-Chlor oder 7- Methoxy ist;
n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig Fluor, Chlor, Brom, Methyl und Ethyl ist, oder ein R² eine Gruppe der Formel -X-Q ist, die sich para zur NH-Gruppe in Formel I befindet, und worin X eine Gruppe der CO oder OCH&sub2; ist und Q Phenyl oder 2- Pyridyl ist, und das andere R² (falls vorhanden) ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, Brom, Methyl und Ethyl; und
Ar 1-Pyrazolyl, 1-Imidazolyl, 1,2,4-Triazol-1-yl oder 1- Benzimidazolyl ist, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Methyl und Ethyl;
oder ein pharmazeutisch akzeptabes Salz davon.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Chinazolin-Derivat der Formel I,
worin m 1 ist und R¹ Wasserstoff, 7-Fluor, 7-Chlor oder 7- Methoxy ist;
n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig Fluor, Chlor, Brom, Methyl und Ethyl ist, oder ein R² eine Gruppe der Formel -X-Q ist, die sich para zur NR-Gruppe in Formel I befindet, und worin X eine Gruppe der Formel CO oder OCH&sub2; ist und Q Phenyl oder 2-Pyridyl ist, und das andere R² (falls vorhanden) ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, Brom, Methyl und Ethyl; und
Ar 2-Oxo-1,2-dihydropyridin-1-yl ist;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Chinazolin-Derivat der Formel I, worin (R¹)m Wasserstoff oder 7-Methoxy ist;
(R²)n 3-Chlor-4-fluor, 3,4-Dichlor, 2,4-Difluor, 3,4-Difluor, 3-Methyl, 2-Fluor-4-(2-pyridylmethoxy), 3-Methyl-4-(2- pyridylmethoxy) oder 4-Benzoyl-3-chlor ist;
und Ar 1-Imidazolyl, 1-Benzimidazolyl, 1-Pyrazolyl, 1,2,4- Triazol-1-yl oder 2-Oxo-1,2-dihydropyridin-1-yl ist;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon. Eine weitere spezifische bevorzugte Verbindung der Erfindung ist das folgende Chinazolin-Derivat der Formel I:
6-(1-Imidazolyl)-4-[3-methyl-4-(2- pyridylmethoxy)anilino]chinazolin oder 4-(4-Benzoyl-3- chloranilino)-6-(1-imidazolyl)chinazolin;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon. Ein Chinazolin-Derivat der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon kann durch jedes Verfahren hergestellt werden, von dem bekannt ist, daß es zur Herstellung von chemisch verwandten Verbindungen angewendet werden kann. Solche Verfahren schließen z. B. diejenigen ein, die in den europäischen Patentanmeldungen Nrn. 0520722, 0566226, 0602851, 0635507 und 0635498 erläutert sind.
Solche Verfahren, wenn sie zur Herstellung eines Chinazolin- Derivats der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon verwendet werden, werden als ein weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und werden durch die nachfolgenden repräsentativen Beispiele erläutert, in denen, wenn nicht anders angegeben, Ar, R¹, m, n und R² jede der hier zuvor für Chinazolin-Derivat der Formel I definierten Bedeutungen haben. Notwendige Ausgangsstoffe können erhalten werden durch Standardverfahren der organischen Chemie. Die Herstellung solcher Ausgangsstoffe wird innerhalb der begleitenden, nicht beschränkenden Beispiele beschrieben. Alternativ sind notwendige Ausgangsstoffe erhältlich durch Verfahren, die zu den erläuterten analog sind, die innerhalb der gewöhnlich Begabung eines organischen Chemikers sind.
(a) Die Reaktion, zweckmäßig in Gegenwart einer geeigneten Base, eines Chinazolins der Formel II:
worin Z eine austauschbare Gruppe ist, mit einem Anilin der Formel III:
Eine geeignete Base ist z. B. eine organische Aminbase, wie z. B. Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, oder z. B. ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydroxid, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder z. B. ein Alkalimetallhydrid, z. B. Natriumhydrid.
Eine geeignete austauschbare Gruppe Z ist z. B. eine Halogen-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Sulfonyloxy-Gruppe, z. B. eine Chlor-, Brom-, Methoxy-, Phenoxy-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-psulfonyloxy-Gruppe. Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels durchgeführt, z. B. eines Alkanols oder Esters, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Ethylacetat, eines halogenierten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Kohlenstofftetrachlorid, eines Ethers, wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, eines aromatischen Lösungsmittels, wie Toluol, oder eines dipolaren aprotischen Lösungsmittels, wie N,N-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid. Die Reaktion wird zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von z. B. 10 bis 250ºC, bevorzugt im Bereich von 40 bis 80ºC durchgeführt.
Das Chinazolin-Derivat der Formel I kann aus diesem Verfahren in Form der freien Base erhalten werden, oder es kann alternativ in Form eines Salzes mit der Säure der Formel H-Z erhalten werden, worin Z die hier zuvor definierte Bedeutung hat, Wenn es erwünscht ist, die freie Base aus dem Salz zu erhalten, kann das Salz mit einer geeigneten Base behandelt werden, z. B. einer organischen Aminbase, wie z. B. Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7- en, oder z. B. einem Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydroxid, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
(b) Die Reaktion, zweckmäßig in Gegenwart einer geeigneten Base, wie hier zuvor definiert, eines Chinazolins der Formel IV:
worin Z eine austauschbare Gruppe ist, wie zuvor definiert, mit einer Gruppe der Formel Ar-H, worin Ar wie hier zuvor definiert ist.
Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels durchgeführt, wie zuvor definiert, und bei einer Temperatur im Bereich von z. B. 10 bis 250ºC, bevorzugt im Bereich von 100 bis 200ºC.
Wenn ein pharmazeutisch akzeptables Salz eines Chinazolin- Derivats der Formel I erforderlich ist, z. B. ein Säureadditionssalz, kann es z. B. durch Reaktion der Verbindung mit z. B. einer geeigneten Säure unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens erhalten werden.
Viele der hier definierten Zwischenstufen sind neu, z. B. diejenigen der Formel II, und diese werden als ein weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt.
Wie zuvor angegeben, besitzt das in der vorliegenden Erfindung definierte Chinazolin-Derivat Anti- Zellproliferations-Aktivität, wie Anti-Krebsaktivität, von der geglaubt wird, daß sie aus der Klasse I-Rezeptor- Tyrosinkinase-inhibierenden Aktivität der Verbindung stammt. Diese Eigenschaften können z. B. unter Verwendung einer oder mehrerer der unten aufgeführten Verfahren beurteilt werden:
(a) Ein in vitro-Assay, der die Fähigkeit einer Testverbindung bestimmt, das Enzym EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase zu inhibieren. Rezeptor-Tyrosinkinase wurde in teilweise gereinigter Form aus A-431-Zellen (aus menschlichem Vulvakarzinom stammend) durch die unten beschriebenen Verfahren erhalten, die mit denen verwandt sind, die beschrieben sind von Carpenter et al., J. Biol. Chem., 1979, 254, 4884, Cohen et al., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1523 und Braun et al., J. Biol. Chem., 1984, 259, 2051.
A-431-Zellen wurden zur Konfluenz herangezogen unter Verwendung von Dulbeccos modifiziertem Eagle-Medium (DMEM), das 5 % Kalbfötus-Serum ("fetal calfserum", FCS) enthielt. Die erhaltenen Zellen wurden in einem hypotonischen Borat/EDTA-Puffer bei pH 10,1 homogenisiert. Das Homogenat wurde bei 400 g für 10 min bei 0 bis 4ºC zentrifugiert. Der Überstand wurde bei 25 000 g für 30 min bei 0 bis 4ºC zentrifugiert. Das pelletisierte Material wurde in 30 mM Hepes-Puffer bei pH 7,4 suspendiert, der 5% Glycerin, 4 mM Benzamidin und 1% Triton X-100 enthielt, für 1 h bei 0 bis 4ºC gerührt und wieder bei 100 000 g für 1 h bei 0 bis 4ºC zentrifugiert. Der Überstand, der solubilisierte Rezeptor- Tyrosinkinase enthielt, wurde in flüssigem Stickstoff gelagert.
Für Testzwecke wurden 40 ul der so erhaltenen Enzymlösung zu einer Mischung von 400 ul einer Mischung von 150 mM Hepes- Puffer bei pH 7,4, 500 uM Natriumorthovanadat, 0,1% Triton- X-100, 10% Glycerin, 200 ul Wasser, 80 ul 25 mM DTT und 80 ul einer Mischung aus 12,5 mM Manganchlorid, 125 mM Magnesiumchlorid und destilliertem Wasser hinzugegeben. Dadurch wurde die Test-Enzymlösung erhalten.
Jede Testverbindung wurde in Dimethylsulfoxid (DMSO) aufgelöst, um eine 50 mM Lösung zu ergeben, die mit 40 mM Hepes-Puffer verdünnt wurde, der 0,1% Triton X-100, 10% Glycerin und 10% DMSO enthielt, um eine 500 uM Lösung zu ergeben. Gleiche Volumina dieser Lösung und einer Lösung von epidermalem Wachstumsfaktor (EGF; 20 ug/ml) wurden vermischt.
[γ-³²P]ADT (3000 Ci/mM, 250 uCi) wurde auf ein Volumen von 2 ml durch Zugabe einer Lösung von ATP (100 uM) in destilliertem Wasser verdünnt. Ein gleiches Volumen einer 4 mg/ml Lösung des Peptids Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu- Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly einer Mischung aus 40 mM Hepes-Puffer bei pH 7,4, 0,1% Triton X-100 und 10% Glycerin wurde hinzugegeben.
Die Testverbindung/EGF-Mischungslösung (5 ul) wurde zur Test- Enzymlösung (10 ul) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei 0 bis 4ºC für 30 min inkubiert. Die ATP/Peptid-Mischung (10 ul) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde bei 25ºC für 10 min inkubiert. Die Phosphorylierungs-Reaktion wurde durch Zugabe von 5% Trichloressigsäure (40 ul) und Rinderserumalbumin ("bovine serum albumin", BSA; 1 mg/ml, 5 ul) abgebrochen. Die Mischung wurde bei 4ºC für 30 min stehengelassen und dann zentrifugiert. Eine Aliquote (40 ul) des Überstandes wurde auf einen Streifen Whatman p 81 Phosphocellulose-Papier gegeben. Der Streifen wurde in 75 mM Phosphorsäure (4 · 10 ml) gewaschen und trockengetupft. Auf dem Filterpapier vorhandene Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Flüssigkeits-Szintillationszählers (Sequenz A) gemessen. Die Reaktionssequenz wurde in Abwesenheit des EGF (Sequenz B) wiederholt, und wieder in Abwesenheit der Testverbindung (Sequenz C).
Die Rezeptor-Tyrosinkinäse-Inhibierung wurde wie folgt berechnet:
Das Ausmaß der Inhibierung wurde dann in einem Bereich von Konzentrationen der Testverbindung bestimmt, um einen IC&sub5;&sub0;- Wert zu ergeben.
(b) Ein in vitro-Assay, der die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung des EGF-stimulierten Wachstums der menschlichen Nasopharyngeal-Krebszellinie KB bestimmt.
KB-Zellen wurden in Vertiefungen mit einer Dichte von 1 · 10&sup4; - 1,5 · 10&sup4; Zellen pro Vertiefung geimpft und für 24 h in DMEM, ergänzt mit 5% FCS (von Aktivkohle abgezogen), herangezogen. Das Zellwachstum wurde nach Inkubieren für 3 Tage durch das Ausmaß des Metabolismus von MTT-Tetrazolium- Farbstoff unter Lieferung einer bläulichen Farbe bestimmt. Das Zellwachstum wurde dann in Gegenwart von EGF (10 ng/ml) oder in Gegenwart von EGF (10 ng/ml) und einer Testverbindung in einem Bereich von Konzentrationen bestimmt. Ein IC&sub5;&sub0;-Wert konnte dann berechnet werden.
(c) Ein in vivo-Assay in einer Gruppe von männlichen Ratten, der die Fähigkeit einer Testverbindung (gewöhnlich oral verabreicht als eine kugelvermahlene Suspension in 0,5% Polysorbat) zur Inhibierung der Stimulierung des Leberzellwachstums bestimmt, hervorgerufen durch die Verabreichung des Wachstumsfaktors TGFα (400 ug/kg subkutan, gewöhnlich zweimal dosiert, 3 bzw. 7 h nach der Verabreichung der Testverbindung).
In einer Kontrollgruppe von Ratten verursacht die Verabreichung von TGFα im Durchschnitt eine 5-fache Stimulierung des Leberzellwachstums.
Das Zellwachstum in der Kontrolle und den Versuchstieren wird wie folgt bestimmt:
Am Morgen des Tags nach der Dosierung der Testverbindung (oder 0,5% Polysorbat in der Kontrollgruppe) werden die Tiere mit Bromdesoxyuridin dosiert (BrdU; 100 mg/kg intraperitoneal). Die Tieren werden 4 h später getötet, und die Lebern werden herausgeschnitten. Scheiben werden aus jeder Leber geschnitten, und die Aufnahme von BrdU wird durch eine herkömmliche immunohistochemische Technik bestimmt, ähnlich derjenigen, die beschrieben ist auf Seite 267 und 268 eines Artikels von Goldsworthy et al. in "Chemically Induced Cell Proliferation: Implications for Risk Assessment", Wiley- Liss Inc., 1991, Seiten 253-284. Weitere Untersuchungen wurden durchgeführt unter Verwendung eines Bereichs von Dosierungen der Testverbindungen, um die Berechnung eines angenäherten ED&sub5;&sub0;-Wertes für die Inhibierung der Leberzellproliferation zu erlauben, bestimmt durch Inhibierung der BrdU-Aufnahme.
(d) Ein in vivo-Assay in einer Gruppe von athymischen nackten Mäusen (Stamm ONU: Alpk), der die Fähigkeit einer Testverbindung (gewöhnlich oral verabreicht als eine kugelvermahlene Suspension in 0,5% Polysorbat) zur Inhibierung des Wachstums von Xeno-Transplantaten der menschlichen epidermoiden Vulvakarzinom-Zellinie A431 bestimmt.
A431-Zellen wurden in DMEM, ergänzt mit 5% FCS und 2 mM Glutamin, in Kultur gehalten. Frisch kutivierte Zellen wurden durch Trypsinierung geerntet und subkutan (10 Millionen Zellen/0,1 ml/Maus) in beide Flanken einer Anzahl von nackten Spendermäusen injiziert. Wenn ausreichend Tumormaterial erhältlich war (nach etwa 9 bis 14 Tagen), wurden Fragmente von Tumorgewebe in die Flanken von nackten Empfängermäusen transplantiert (Testtag 0). Am achten Tag nach der Transplantation (Testtag 7) wurden Gruppen von 8 bis 10 Mäusen mit Tumoren ähnlicher Größe ausgewählt, und die Dosierung der Testverbindung wurde begonnen. Eine einmal tägliche Dosierung der Testverbindung wurde für insgesamt 13 Tage fortgesetzt (Testtage 7 bis einschließlich 19). In einigen Untersuchungen wurde die Dosierung der Testverbindung über Testtag 19 hinaus fortgesetzt, z. B. bis zum Testtag 26. In jedem Fall wurden die Tiere am folgenden Tag getötet, und das Tumorendvolumen wurde aus Messungen der Länge und Dicke der Tumoren berechnet. Die Ergebnisse wurden als Prozent- Inhibierung des Tumorvolumens relativ zu unbehandelten Kontrollen berechnet.
Obwohl die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I wie erwartet mit der strukturellen Änderung variieren, kann die Aktivität der Verbindungen der Formel I im allgemeinen bei den folgenden Konzentrationen oder Dosierungen in einem oder mehreren der obigen Untersuchungen (a), (b), (c) und (d) gezeigt werden:
Untersuchung (a): IC&sub5;&sub0; im Bereich von z. B. 0,01-1 uM;
Untersuchung (b): IC&sub5;&sub0; im Bereich von z. B. 0,1-10 uM;
Untersuchung (c): ED&sub5;&sub0; im Bereich von z. B. 1-100 mg/kg;
Untersuchung (d): 20 bis 70% Inhibierung des Tumorvolumens durch eine tägliche Dosierung im Bereich von z. B. 50 bis 400 mg/kg.
Somit hat beispielsweise die Verbindung 4-(3-Methylanilino)- 6-(1-imidazolyl)chinazolin ein IC&sub5;&sub0; von 0,026 uM in Untersuchung (a), ein IC&sub5;&sub0; von 0,51 pH in Untersuchung (b), ein ED&sub5;&sub0; von < 12,5 mg/kg in Untersuchung (c) und ergibt 63% Inhibierung in Untersuchung (d) bei einer Dosierung von 200 mg/kg/Tag.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein Chinazolin-Derivat der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wie zuvor definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.
Die Zusammensetzung kann in einer zur oralen Verabreichung geeigneten Form, z. B. als Tablette oder Kapsel, zur parenteralen Injektion (einschließlich intravenöser, subkutaner, intramuskulärer, intravaskulärer oder Infusion) als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, zur topischen Verabreichung als Salbengrundlage oder Creme oder zur rektalen Verabreichung als Suppositorium sein.
Im allgemeinen können die obigen Zusammensetzungen in einer herkömmlichen Weise unter Verwendung herkömmlicher Arzneimittelzusatzstoffe hergestellt werden.
Das Chinazolin-Derivat wird normalerweise an ein warmblütiges Tier mit einer Einheitsdosis innerhalb des Bereiches von 5 bis 5000 mg/m² Körperfläche des Tieres verabreicht werden, d. h. etwa 0,1 bis 100 mg/kg, und dies stellt normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis bereit. Eine Einheitsarzneiform, wie eine Tablette oder Kapsel, wird gewöhnlich z. B. 1 bis 250 mg Wirkstoff enthalten. Bevorzugt wird eine tägliche Dosis im Bereich von 1 bis 100 mg/kg eingesetzt. Die tägliche Dosis wird jedoch notwendigerweise in Abhängigkeit vom behandelten Patienten, dem besonderen Verabreichungsweg und der Schwere der behandelten Krankheit variiert werden. Entsprechend kann die optimale Dosierung durch den behandelnden Arzt bestimmt werden, der jeden speziellen Patienten behandelt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Chinazolin-Derivat der Formel I, wie zuvor definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie bereitgestellt.
Wir haben nun gefunden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Anti-Zellproliferations-Eigenschaften besitzen, von denen geglaubt wird, daß sie aus ihrer Klasse I-Rezeptor- Tyrosinkinase-inhibierenden Aktivität stammen. Entsprechend wird von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung erwartet, daß sie nützlich bei der Behandlung von Krankheiten oder medizinischen Zuständen sind, die allein oder teilweise durch Klasse I-Rezeptor-Tyrosinkinase-Enzyme vermittelt werden, d. h. die Verbindungen können verwendet werden, um einen Klasse I-Rezeptor-Tyrosinkinase-inhibierenden Effekt in einem warmblütigen Tier zu erzeugen, das einer solchen Behandlung bedarf. Deshalb stellen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Behandlung der Proliferation von bösartigen Zellen bereit, gekennzeichnet durch Inhibierung von Klasse I-Rezeptor-Tyrosinkinase- Enzymen, d. h. die Verbindungen können verwendet werden, um einen anti-proliferativen Effekt zu erzeugen, der allein oder teilweise durch die Inhibierung von Klasse I-Rezeptor- Tyrosinkinase vermittelt wird. Entsprechend wird von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung erwartet, daß sie nützlich bei der Behandlung von Krebs sind, indem sie einen anti-proliferativen Effekt bereitstellen, insbesondere bei der Behandlung von Klasse I-Rezeptor-Tyrosinkinaseempfindlichen Krebsarten, wie Krebsarten der Brust, der Lunge, des Kolons, des Rektums, des Magens, der Prostata, der Blase, der Bauchspeicheldrüse und des Eierstocks. Von den erfindungsgemäßen Verbindungen wird ebenfalls erwartet, daß sie nützlich bei der Behandlung von anderen Zellproliferationskrankheiten sind, wie Psoriasis.
Somit wird gemäß diesem Aspekt der Erfindung die Verwendung eines Chinazolin-Derivats der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, wie zuvor definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Erzeugung eines Anti-Zellproliferationseffektes in einem warmblütigen Tier, wie dem Menschen, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Merkmal dieses Aspekts der Erfindung wird ein Verfahren zur Erzeugung eines Anti- Zellproliferationseffektes in einem warmblütigen Tier, wie dem Menschen, das einer solchen Behandlung bedarf, bereitgestellt, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge eines Chinazolin-Derivats, wie gerade zuvor definiert, an das Tier umfaßt.
Wie oben angegeben, wird die Höhe der zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung einer besonderen Zellproliferationskrankheit erforderlichen Dosis notwendigerweise in Abhängigkeit vom behandelten Patienten, dem Verabreichungsweg und der Schwere der behandelten Krankheit variiert werden. Eine Einheitsdosis im Bereich von z. B. 1 bis 100 mg/kg, bevorzugt 1 bis 50 mg/kg ist beabsichtigt.
Die zuvor definierte Anti-Zellproliferation kann als alleinige Therapie angewendet werden oder kann zusätzlich zum Chinazolin-Derivat der Erfindung eine herkömmliche Strahlentherapie oder ein oder mehrere andere Antitumorsubstanzen beinhalten, z. B. diejenigen, die ausgewählt sind aus z. B. Mitosehemmern, z. B. Vinblastin; Alkylierungsmittel, z. B. Cisplatin, Carboplatin und Cyclophosphamid; Antimetaboliten, z. B. 5-Fluoruracil, Cytosinarabinosid und Hydroxyharnstoff, oder z. B. einem der bevorzugten Antimetaboliten, offenbart in EP-A-239362, wie N-{5-[N-(3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxochinazolin-6-ylmethyl)-Nmethylamino]-2-thenoyl}-L-glutaminsäure; interkalierenden Antibiotika, z. B. Adriamycin und Bleomycin; Enzymen, z. B. Asparaginase; Topoisomerase-Inhibitoren, z.B. Etoposid; biologischen Reaktionsmodifizierern, z. B. Interferon; und Antihormonen, z. B. Antiöstrogenen, wie "NOLVADEX" (Tamoxifen), oder z. B. Antiandrogenen, wie "CASODEX" (4'- Cyano-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'- (trifluormethyl)propionanilid). Solche gemeinsame Behandlung kann erreicht werden mittels gleichzeitiger, aufeinanderfolgender oder separater Dosierung der individuellen Komponenten der Behandlung. Gemäß diesem Aspekt der Erfindung wird ein pharmazeutisches Produkt bereitgestellt, das ein Chinazolin-Derivat der Formel I, wie zuvor definiert, und eine zusätzliche Antitumorsubstanz, wie zuvor definiert, zur gemeinsamen Behandlung von Krebs umfaßt.
Wie oben angegeben, ist das in der vorliegenden Erfindung definierte Chinazolin-Derivat ein wirksames Antikrebsmittel, wobei von der Eigenschaft geglaubt wird, daß sie aus seinen Klasse I-Rezeptor-Tyrosinkinase-inhibierenden Eigenschaften stammt. Von solch einem Chinazolin-Derivat der Erfindung wird erwartet, daß es einen weiten Bereich von Antikrebseigenschaften besitzt, da Klasse I-Rezeptor- Tyrosinkinasen an vielen gewöhnlichen menschlichen Krebsarten beteiligt waren, wie Leukämie und Brust-, Lungen-, Kolon-, Rektum-, Magen-, Prostata-, Blasen-, Bauchspeicheldrüsen- und Eierstockkrebs. Deshalb wird erwartet, daß ein Chinazolin- Derivat der Erfindung Antikrebsaktivität gegen diese Krebsarten besitzen wird. Es wird zusätzlich erwartet, daß ein Chinazolin-Derivat der vorliegenden Erfindung Aktivität gegen eine Reihe von Leukämien, lymphoiden Bösartigkeiten und festen Tumoren besitzt, wie Karzinomen und Sarkomen in Geweben wie der Leber, der Niere, der Prostata und der Bauchspeicheldrüse.
Es wird weiterhin erwartet, daß ein Chinazolin-Derivat der vorliegenden Erfindung Aktivität gegen andere Zellproliferationskrankheiten besitzen wird, wie Psoriasis und gutartige Prostatahypertrophie (BPH).
Es wird ebenfalls erwartet, daß ein Chinazolin-Derivat der Erfindung nützlich bei der Behandlung von zusätzlichen Störungen des Zellwachstums sein wird, worin eine abartige Zellsignalleitung mittels Rezeptor-Tyrosinkinase-Enzymen, einschließlich noch nicht identifizierter Rezeptor- Tyrosinkinase-Enzymen, beteiligt ist. Solche Störungen schließen z. B. Entzündung, Gefäßbildung, vaskuläre Restenose, immunologische Störungen, Pankreatitis, Nierenkrankheit und Blastozytenreifung und Implantation ein.
Die Erfindung wird jetzt in den folgenden, nichtbeschränkenden Beispielen erläutert, in denen gilt, wenn nicht anders angegeben:
(i) Verdampfungen wurden durch Rotationsverdampfung im Vakuum durchgeführt, und Aufarbeitungsverfahren wurden nach Entfernen fester Rückstände, wie Trocknungsmittel, durch Filtration durchgeführt;
(ii) Die Abläufe wurden bei Umgebungstemperatur durchgeführt, d. h. im Bereich von 18 bis 25ºC, und unter einer Inertgasatmosphäre, wie Argon;
(iii) Säulenchromatographie (nach dem Flash-Verfahren) und Mitteldruck-Flüssigchromatographie (MPLC) wurden an Merck Kieselgel Silica (Art. 9385) oder Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303)-Umkehrphasensilica, erhalten von E. Merck, Darmstadt, Deutschland, durchgeführt;
(iv) Ausbeuten sind nur zur Erläuterung angegeben und sind nicht notwendigerweise die maximal erreichbaren;
(v) Schmelzpunkte wurden unter Verwendung eines automatischen Schmelzpunkt-Bestimmungsapparates Mettler SP62, eines Ölbadapparates oder eines Koffler-Heizplattenapparates bestimmt;
(vi) die Strukturen der Endprodukte der Formel I wurden durch Kernspinresonanz- (NMR) (im allgemeinen Protonen) und Massenspektrumtechniken bestätigt; die chemischen Verschiebungen der Protonen-Kernspinresonanz wurden auf der δ-Skala gemessen, und Peak-Multiplizitäten sind wie folgt gezeigt: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett, m, Multiplett;
(vii) Zwischenstufen wurden im allgemeinen nicht vollständig charakterisiert, und die Reinheit wurde durch Dünnschichtchromatographie (DSC), Infrarot- (IR) oder NMR- Analysen bestimmt;
(viii) die folgenden Abkürzungen wurden verwendet:
DMF N,N-Dimethylformamid;
DMA N,N-Dimethylacetamid;
NMP N-Methylpyrrolidin-2-on;
DMSO Dimethylsulfoxid.

Beispiel 1

Eine Mischung aus 4-Chlor-6-(1-imidazolyl)chinazolin (0,35 g) und 3-Methylanilin (0,162 ml) in Isopropanol (5 ml) würde für 1 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in einer Mischung aus Methylenchlorid, Methanol und Triethylamin suspendiert. Die Suspension wurde an Silica unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol mit zunehmender Polarität von reinem Methylenchlorid zu einer 19 : 1-Mischung aus Methylenchlorid : Methanol als Laufmittel chromatographiert. Somit wurde 4-(3-Methylanilino)-6-(1-imidazolyl)chinazolin in 39%iger Ausbeute erhalten, Smp.: 218-232ºC.
NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,36 (s, 3H), 6,98 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 9,72 (s, 1H). Elementaranalyse:
Das als Ausgangsmaterial verwendet 4-Chlor-6-(1- imidazolyl)chinazolin wurde wie folgt hergestellt:
Eine Mischung aus 5-Chlor-2-nitrobenzonitril (20,0 g) und Imidazol (22,3 g) in DMA (150 ml) wurde für 6 h auf 140ºC erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser verrieben, um 5-(1-Imidazolyl)-2- nitrobenzonitril (25,3 g) zu ergeben;
NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 7,20 (d, 1H), 8,05 (t, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,62 (m, 2H), 8,51 (d, 1H). Elementaranalyse:
Eine Mischung aus 5-(1-Imidazolyl)-2-nitrobenzonitril (2,14 g), Hydrazinhydrat (2 ml), Ethanol (25 ml) und DMA (10 ml) wurde gerührt und auf 40ºC erhitzt. Raney-Nickel (0,6 g) wurde in Portionen hinzugegeben, während die Temperatur bei 40 bis 50ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde für 2 h bei 40 bis 50ºC gerührt. Das Raney-Nickel wurde abfiltriert, die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (10 ml) verrieben, um 2- Amino-5-(1-imidazolyl)benzamid (2,03 g) zu ergeben.
NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 6,70 (s, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). Elementaranalyse:
Eine Mischung aus 2-Amino-5-(1-imidazolyl)benzamid (12,0 g) und Formamid (30 ml) wurde für 3 h auf 160ºC erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und zu Wasser hinzugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, um 6-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7,5 g) zu ergeben.
NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 7,15 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,13 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,41 (s, 1H). Elementaranalyse:
6-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,0 g) wurde in Phosphoroxychlorid (15 ml) aufgelöst. DMF (2 Tropfen) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde für 1 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft, der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst, mit Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, um 4-Chlor-6-(1- imidazolyl)chinazolin (0,36 g) zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Beispiel 2

Eine Mischung aus 4-Chlor-6-(1-imidazolyl)chinazolin (3,8 g) und 3-Chlor-4-fluoranilin (2,64 g) in Isopropanol (50 ml) wurde für 3 h zum Rückfluß erhitzt. Das so erhaltene feste Produkt wurde abfiltriert, mit Isopropanol und Diethylether gewaschen und getrocknet. Der so erhaltene Feststoff wurde in Wasser (40 ml) suspendiert, und eine wäßrige Ammoniumhydroxid-Lösung (15 ml) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde für 10 min gerührt, der Feststoff wurde abfiltriert, mit 20% wäßriger Ammoniumhydroxid-Lösung, Wasser, Aceton und Diethylether gewaschen und getrocknet, um 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(1-imidazolyl)chinazolin (1,10 g) zu ergeben.
NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 7,22 (s, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,19 (t, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 9,90 (s, 1H). Elementaranalyse:

Beispiel 3

Natriumhydrid (0,24 g) wurde zu einer Lösung von 2- Hydroxypyridin (0,95 g) in NMP (10 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 30 min gerührt. Eine Mischung aus einem Teil (3 ml) der resultierenden Lösung und 4-(3, 4-Dichloranilino)-6-fluorchinazolinhydrochlorid (0,172 g) wurde für 10 h auf 215ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Eisessig angesäuert und im Hochvakuum bei 90ºC eingedampft. Der Rückstand wurde an Silica unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol mit zunehmener Polarität von reinem Methylenchlorid zu einer 19 : 1-Mischung von Methylenchlorid : Methanol als Laufmittel chromatographiert. Das so erhaltene Produkt wurde mit einer 1 : 1-Mischung aus Isopropanol und Ethylacetat verrieben. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und im Hochvakuum getrocknet, um 4-(3,4-Dichloranilino)-6-(2-oxo-1,2- dihydropyridin-1-yl)chinazolin (0,099 g) zu ergeben.
NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 6,44 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 7,55 - 7,66 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,75-8,00 (m, 4H), 8,34 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,78 (s, 1H). Elementaranalyse:
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(3,4-Dichloranilino)-6- fluorchinazolinhydrochlorid wurde wie folgt hergestellt:
Eine Mischung aus 2-Amino-5-fluorbenzoesäure (2,07 g) und Formamid (4 ml) wurde für 2 h auf 160ºC erhitzt und für weitere 2 h auf 180ºC. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen, und Wasser wurde hinzugegeben. Das Reaktionsprodukt wurde abfiltriert und mit Wasser und Diethylether gewaschen, um 6-Fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on in 78%iger Ausbeute zu ergeben; Smp.: 269-271ºC. Elementaranalyse:
6-Fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,0 g) wurde in einer Mischung aus Thionylchlorid (10 ml) und DMF (1 bis 2 Tropfen) suspendiert. Die Mischung wurde für 2 bis 3 h zum Rückfluß erhitzt und abkühlen gelassen. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen entfernt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, um 4-Chlor-6-fluorchinazolin zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Eine Mischung aus 4-Chlor-6-fluorchinazolin (2 g), 3,4- Dichloranilin (1,78 g) und Isopropanol (30 ml) wurde für 2 h zum Rückfluß erhitzt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert, mit Isopropanol und Diethylether gewaschen, um 4-(3,4-Dichloranilino)-6-fluorchinazolinhydrochlorid (3,2 g) zu ergeben, Smp.: > 300ºC.
NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 7,74 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,07 (m, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,97 (m, 1H), 8,98 (s, 1H). Elementaranalyse:

Beispiel 4

Eine Mischung aus 4-Chlor-6-(1-imidazolyl)chinazolin (0,74 g), 2,4-Difluoranilin (0,61 g) und Isopropyl (10 ml) wurde gerührt und für 4 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und der Feststoff wurde isoliert und nacheinander mit Isopropanol und Diethylether gewaschen. Der so erhaltene Feststoff wurde in Wasser (10 ml) suspendiert, und eine konzentrierte wäßrige - Ammoniumhydroxid-Lösung (4 ml) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 30 min gerührt. Die Mischung wurde filtriert, und der so erhaltene Feststoff wurde nacheinander mit Wasser und Diethylether gewaschen. Der Feststoff wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer 100 : 8 : 1-Mischung von Methylenchlorid, Methanol und verdünntem wäßrigem Ammoniumhydroxid als Laufmittel gereinigt. Somit wurde 4-(2,4-Difluoranilino)-6-(1- imidazolyl)chinazolin (0,07 g) erhalten, Smp.: 232-234ºC.
NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 7,15 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,8 (breit s, 1H). Elementaranalyse:

Beispiel 5

Unter Verwendung eines dem in Beispiel 4 beschriebenen analogen Verfahrens wurde 4-Chlor-6-(1-imidazolyl)chinazolin mit 3,4-Difluoranilin umgesetzt, um 4-(3,4-Difluoranilino)-6- (1-imidazolyl)chinazolin in 35%iger Ausbeute zu ergeben.
NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 7,2 (s, 1H), 7,4 - 7,7 (m, 3H), 7,95 (d, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,7 (breit s, 1H). Elementaranalyse:

Beispiel 6

Unter Verwendung eines dem in Beispiel 4 beschriebenen analogen Verfahrens wurde 4-Chlor-6-(2-methylimidazol-1- yl)chinazolin mit 3-Chlor-4-fluoranilin umgesetzt, um 4-(3- Chlor-4-fluoranilino)-6-(2-methylimidazol-1-yl)chinazolin in 10%iger Ausbeute zu ergeben.
NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,4 (s, 3H), 7,0 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,7 (breit s, 1H).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlor-6-(2- methylimidazol-1-yl)chinazolin wurde wie folgt erhalten:
3-Fluorbenzonitril (25 g) wurde zu einer gerührten Mischung aus Kaliumnitrat (21,1 g) und konzentrierter Schwefelsäure (150 ml) hinzugegeben, die in einer Mischung aus Salz und Eis abgekühlt worden war. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 45 min gerührt. Die Mischung wurde auf Eis (800. ml) gegossen, und der Niederschlag wurde isoliert. Der so erhaltene Feststoff wurde in Methylenchlorid aufgelöst, getrocknet (MgSO&sub4;), und die Lösung wurde eingedampft, um 5-Fluor-2-nitrobenzonitril (19 g) zu ergeben.
Ein Teil (5 g) des so erhaltenen Materials wurde mit 2- Methylimidazol umgesetzt unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem, das im ersten Absatz des Teiles des Beispiels 1 beschrieben ist, der sich mit der Herstellung der Ausgangsstoffe beschäftigt. Somit wurde 5-(2-Methylimidazol- 1-yl)-2-nitrobenzonitril in 75%iger Ausbeute erhalten.
Das so erhaltene Material wurde anstelle von 5-(1- Imidazolyl)-2-nitrobenzonitril als Ausgangsstoff für die Reihenfolge von Reaktionen verwendet, die im zweiten, dritten und vierten Absatz des Teiles des Beispiels 1 beschrieben ist, der sich mit der Herstellung der Ausgangsstoffe beschäftigt. Somit wurde 4-Chlor-6-(2-methylimidazol-1- yl)chinazolin in 54%iger Ausbeute erhalten.

Beispiel 7

2-Aminoacetaldehyddiethylacetal (0,2 ml) und Triethylamin (0,2 ml) wurden nacheinander zu einer gerührten Mischung aus 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-isothiocyanato-7- methoxychinazolin (0,3 g) und Ethanol (5 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 1 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft, wäßrige 3 N Salzsäure (5 ml) wurde hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde für 1 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und der Niederschlag wurde isoliert und getrocknet. Somit wurde 4-(3-Chlor-4- fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-thioxo-4-imidazolin-1- yl)chinazolinhydrochloridsalz (0,32 g) erhalten, Smp.: 226-228ºC.
NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 4,0 (s, 3H), 7,1 (t, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 11,3 (breit s, 1H), 12,5 (breit s, 1H). Elementaranalyse:
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)- 6-isothiocyanato-7-methoxychinazolinhydrochloridsalz wurde wie folgt erhalten:
Unter Verwendung eines dem in Beispiel 1 beschriebenen analogen Verfahrens wurde 4,7-Dichlor-6-nitrochinazolin (EP-A-0635498, in Beispiel 9) mit 3-Chlor-4-fluoranilin umgesetzt, um 7-Chlor-4-(3-chlor-4-fluroanilino)-6- nitrochinazolin in 45%iger Ausbeute zu ergeben.
Natriummethylat (3,8 g) wurde portionsweise zu einer gerührten Mischung von 7-Chlor-4-(3-chlor-4-fluoranilino)-6- nitrochinazolin (3,5 g) und DMSO (50 ml) hinzugegeben, die in einem Eisbad gekühlt wurde. Die Mischung wurde für 3 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Zugabe von Eisessig angesäuert und dann eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel gereinigt. Dadurch wurde 4-(3-Chlor-4- fluoranilino)-7-methoxy-6-nitrochinazolin (2,9 g) erhalten.
Eine Mischung aus einem Teil (2,6 g) des so erhaltenen Stoffes, 10% Palladium auf Kohlenstoff-Katalysator (0,35 g), Ethanol (120 ml) und DMA (100 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur für 1 h gerührt und dann für 2 h bei 40ºC. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer 19 : 1-Mischung aus Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel gereinigt. Dadurch wurde 6-Amino-4-(3-chlor-4-fluoranilino)-7- methoxychinazolin (0,34 g) erhalten.
NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 3,96 (s, 3H), 5,48 (breit s, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,4 (breit s, 1H).
Nach Wiederholung der vorhergehenden Schritte wurde Thiophosgen (0,5 ml) zu einer gerührten Lösung von 6-Amino-4- (3-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxychinazolin (1,65 g) in wäßriger 2 N Salzsäure (45 ml) hinzugetropft. Die Mischung wurde für 16 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde isoliert und getrocknet, um 4-(3-Chlor-4- fluoranilino)-6-isothiocyanato-7-methoxychinazolin zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Beispiel 8

Eine Mischung aus 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2- thioxo-4-imidazolin-1-yl)chinazolin (0,84 g) und wäßrige Salpetersäure (20%, 20 ml) wurde gerührt und erhitzt, bis die Entwicklung von Stickstoffdioxid beobachtet wurde. Die Mischung wurde für weitere 15 min erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und Wasser (20 ml) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde durch Zugabe einer konzentrierten wäßrigen Ammoniumhydroxid-Lösung basisch gemacht. Die resultierende Mischung wurde in einem Eisbad abgekühlt, und der resultierende Niederschlag wurde isoliert und getrocknet. Dadurch wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6- (1-imidazolyl)-7-methoxychinazolin (0,46 g) erhalten; Smp.: 233-237ºC.
NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 4,05 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,9 (breit s, 1H). Elementaranalyse:

Beispiel 9

Unter Verwendung eines dem in Beispiel 4 beschriebenen analogen Verfahrens wurde 4-Chlor-6-(1-imidazolyl)chinazolin mit 4-Amino-3-fluorphenyl-2-pyridylmethylether umgesetzt, um 4-[2-Fluor-4-(2-pyridylmethoxy)anilino]-6-(1- imidazolyl)chinazolin in 7%iger Ausbeute zu ergeben.
NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 5,23 (s, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,83 - 7,95 (m, 3H), 8,2 (m, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,6 (m, 1H), 8,71 (d, 1H), 9,72 (breit s, 1H). Elementaranalyse:
Der als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-3-fluorphenyl-2- pyridylmethylether wurde wie folgt erhalten:
Eine Mischung aus 3-Fluor-4-nitrophenol (3,14 g), 2- Pyridylmethylchlorid (3,28 g), Kaliumcarbonat (5,52 g) und DMF (20 ml) wurde bei Umgebungstemperatur für 16 h gerührt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen von Hexan und Ethylacetat als Laufmittel gereinigt, um 3-Fluor-4-nitrophenyl-2-pyridylmethylether (0,86 g) zu ergeben.
Eine Mischung aus dem so erhaltenen Material, Ethylacetat (25 ml) und 10% Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator (0,08 g) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre für 5 h gerührt. Die Mischung wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen von Hexan und Ethylacetat als Laufmittel gereinigt. Dadurch wurde 4-Amino-3-fluorphenyl-2- pyridylmethylether (0,32 g) erhalten.
NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 4,6 (breit s, 2H), 5,0 (s, 2H), 6,7 (m, 3H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,6 (d, 1H).

Beispiel 10

Unter Verwendung eines dem in Beispiel 4 beschriebenen analogen Verfahrens wurde 4-Chlor-6-(1-imidazolyl)chinazolin mit 5-Amino-2-tolyl-2-pyridylmethylether umgesetzt, um 6-(1- Imidazolyl)-4-[3-methyl-4-(2- pyridylmethoxy)anilino]chinazolin in 14%iger Ausbeute zu ergeben. Smp.: 208-211ºC.
NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,3 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,87 (m, 3H), 8,15 (m, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,6 (m, 1H), 8,72 (d, 1H), 9,65 (breit s, 1H). Elementaranalyse:
Der als Ausgangsstoff verwendete 5-Amino-2-tolyl-2- pyridylmethylether wurde wie folgt erhalten:
Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 1,24 g) wurde zu einer Lösung von 2-Pyridylmethanol (2,49 ml) in NMP (100 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 15 min gerührt. 2-Fluor-5-nitrotoluol (4 g) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde für 2,5 h auf 140ºC erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, in Wasser (300 ml) gegossen und für 30 min gerührt. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Material wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel gereinigt. Dadurch wurde 5-Nitro-2-tolyl-2- pyridylmethylether (1,61 g, 26%) erhalten.
NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,32 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,6 (m, 1H).
Nach Wiederholung des vorhergehenden Schrittes wurde eine Mischung aus 5-Nitro-2-tolyl-2-pyridylmethylether (2 g), Eisenpulver (1 g), konzentrierter Salzsäure (1 ml), Wasser (2 ml) und Ethanol (50 ml) gerührt und für 4 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, durch Zugabe von wäßriger 2 N Natriumhydroxid- Lösung basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Dadurch wurde 5-Amino-2-tolyl-2- pyridylmethylether in 97%iger Ausbeute erhalten.
NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,09 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 6,32 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,54 (m, 1H).

Beispiel 11

Unter Verwendung eines dem in Beispiel 4 beschriebenen analogen Verfahrens, außer daß das Reaktionsprodukt durch Behandlung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonat- Lösung anstelle mit einer konzentrierten wäßrigen Ammoniumhydroxid-Lösung basisch gemacht wurde, wurde 4-Chlor- 6-(1-imidazolyl)chinazolin mit 4-Amino-2-chlorbenzophenon umgesetzt, um 4-(4-Benzoyl-3-chloranilino)-6-(1- imidazolyl)chinazolin in 11%iger Ausbeute zu ergeben. Smp.: 220-223ºC.
NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 7,2 (s, 1H), 7,5 - 7,8 (m, 6H), 7,9 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 10,0 (breit s, 1H). Elementaranalyse:
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-2-chlorbenzophenon wurde wie folgt erhalten:
Eine Mischung aus 2-Chlor-4-nitrobenzoesäure (20 g), Thionylchlorid (40 ml) und DMF (5 Tropfen) wurde gerührt und für 1 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft, um 2-Chlor-4-nitrobenzoylchlorid zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Aluminiumchlorid (14 g) wurde portionsweise zu einer gerührten Mischung aus dem so erhaltenen 2-Chlor-4- nitrobenzoylchlorid und Benzol (50 ml) hinzugegeben, die auf 5ºC abgekühlt worden war. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 16 h gerührt und dann für 1 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zu einer kräftig gerührten Mischung aus Eis und Wasser hinzugegeben. Das Rühren wurde fortgesetzt, und konzentrierte wäßrige Salzsäure (30 ml) wurde hinzugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und in Methylenchlorid (250 ml) aufgelöst. Die organische Lösung wurde mit wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (10%, 2 · 200 ml) und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Dadurch wurde 2-Chlor-4-nitrobenzophenon als Feststoff (20 g, 77%) erhalten.
Eine Mischung aus einem Teil (10 g) des so erhaltenen Materials, Zinn(II)-chlorid-Dihydrat (20 g) und konzentrierter wäßriger Salzsäure (100 ml) wurde gerührt und für 5 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, auf eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen und durch Zugabe von konzentrierter wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (30%) basisch gemacht. Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert, und die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen von Hexan und Ethylacetat als Laufmittel gereinigt. Das resultierende Produkt wurde aus einer Mischung aus Hexan und Methylenchlorid umkristallisiert. Dadurch wurde 4-Amino-2- Chlorbenzophenon (2 g) erhalten.
NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 6,0 (s, 2H), 6,6 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 3H).

Beispiel 12

Eine Mischung aus 6-(1-Pyrazolyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,32 g), DMF (4 Tropfen) und Thionylchlorid (8 ml) wurde gerührt und für 4 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft. Methylenchlorid wurde zum Rückstand hinzugegeben, und die Mischung wurde wieder eingedampft.
Eine Mischung aus dem so erhaltenen Material, 3-Chlor-4- fluoranilin (0,22 g) und Isopropanol (20 ml) wurde gerührt und für 3 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, Acton (15 ml) wurde hinzugegeben, und der Niederschlag wurde isoliert. Das so erhaltene Material wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer 3 : 2-Mischung aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Laufmittel gereinigt. Dadurch wurden nacheinander erhalten:
4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(4-chlorpyrazol-1-yl)chinazolin (0,047 g), Smp.: 225-226ºC.
NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 7,46 (t, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 9,99 (breit s, 1H). Elementaranalyse:
4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(1-pyrazolyl)chinazolin (0,093 g), Smp.: 243-244ºC.
NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 6,68 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,39 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 10,0 (breit s, 1H). Elementaranalyse:
Das als Ausgangsstoff verwendete 6-(1-Pyrazolyl)-3,4- dihydrochinazolin-4-on wurde wie folgt erhalten:
Eine Mischung aus 5-Fluor-2-nitrobenzonitril (0,166 g), Pyrazol (0,272 g), Triethylamin (0,55 ml) und DMSO (3 ml) wurde gerührt und für 16 h auf 85ºC erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und Wasser wurde hinzugegeben. Der Niederschlag wurde isoliert und durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid als Laufmittel gereinigt. Dadurch wurde 2-Nitro-5-(1- pyrazolyl)benzonitril (0,097 g) erhalten, Smp.: 166-168ºC.
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem, das im zweiten Absatz des Teils von Beispiel 1 beschrieben ist, der sich mit der Herstellung der Ausgangsstoffe beschäftigt, wurde 2-Nitro-5-(1-pyrazolyl)benzonitril mit Raney-Nickel reduziert, um 2-Amino-5-(1-pyrazolyl)benzamid in 61%iger Ausbeute zu ergeben, Smp.: 147-149ºC.
Eine Mischung aus dem so erhaltenen Stoff (1,62 g) und Formamid (5 ml) wurde gerührt und für 16 h auf 160ºC erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und unter Diethylether verrieben. Der resultierende Feststoff wurde nacheinander mit Aceton und Ethanol gewaschen. Dadurch wurde 6-(1-Pyrazolyl)-3,4-Dihydrochinazolin-4-on (1,35 g) erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Beispiel 13

Eine Mischung aus 4-Chlor-6-(1,2,4-triazol-1-yl)chinazolin (0,54 g), 3-Chlor-4-fluoranilin (0,34 g) und Isopropanol (25 ml) wurde gerührt und für 2 h zum RückfluS erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, Aceton (20 ml) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde mit Aceton gewaschen und getrocknet, um 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(1,2,4-triazol-1- yl)chinazolinhydrochloridsalz (0,61 g) zu ergeben, Smp.: > 250ºC.
NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 7,49 (t, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,03 - 8,08 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,62 (m, 2H) Elementaranalyse:
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Chlor-6-(1,2,4-triazol-1- yl)chinazolin wurde wie folgt erhalten:
Eine Mischung aus 5-Fluor-2-nitrobenzonitril (3 g), 1,2,4- Triazol (4,92 g), Triethylamin (9,9 ml) und DMSO (50 ml) wurde gerührt und für 16 h auf 85ºC erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und Wasser wurde hinzugegeben. Der Niederschlag wurde isoliert und getrocknet, um 2-Nitro-5-(1,2,4-triazol-1-yl)benzonitril (1,9 g) zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem, das im zweiten Absatz der Teils des Beispiel 1 beschrieben ist, der sich mit der Herstellung der Ausgangsstoffe beschäftigt, wurde 2-Nitro-5-(1,2,4-triazol-1-yl)benzonitril mit Raney- Nickel reduziert, um 2-Amino-5-(1,2,4-triazol-1-yl)benzamid in 83%iger Ausbeute zu ergeben, Smp.: 216-218ºC.
Eine Mischung aus dem so erhaltenen Stoff (1,62 g) und Formamid (7 ml) wurde gerührt und für 16 h auf 160ºC erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und Aceton wurde hinzugegeben. Der Feststoff wurde isoliert und getrocknet, um 6-(1,2,4-Triazol-1-yl)-3,4-dihydrochinazolin- 4-on (1,44 g) zu ergeben.
NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 7,87 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,5 (s, 1H), 12,45 (breit s, 1H).
Eine Mischung aus einem Teil (0,5 g) des so erhaltenen Materials, DMF (4 Tropfen) und Thionylchlorid (10 ml) wurde gerührt und für 3 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft, Methylenchlorid wurde zum Rückstand hinzugegeben, und die Mischung wurde wieder eingedampft. Dadurch wurde 4-Chlor-6-(1,2,4-triazol-1-yl)chinazolin (0,54 g) erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Beispiel 14

Unter Verwendung eines dem in Beispiel 13 beschriebenen analogen Verfahrens, außer daß das Reaktionsprodukt durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer 100 : 8 : 1-Mischung aus Methylenchlorid, Methanol und einer verdünnten wäßrigen Ammoniumhydroxid-Lösung gereinigt wurde, wurde 4-Chlor-6- (1,2,4-triazol-1-yl)chinazolin mit 2,4-Difluoranilin umgesetzt, um 4-(2,4-Difluoranilino)-6-(1,2,4-triazol-1- yl)chinazolin in 30%iger Ausbeute zu ergeben, Smp.: > 250ºC.
NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 7,18 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,38 (m, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,96 (d, 1H), 9,37 (s, 1H), 10,0 (breit s, 1H). Elementaranalyse:

Beispiel 15

Eine Mischung aus 6-Fluor-4-(3- methylanilino)chinazolinhydrochloridsalz (0,347 g), Benzimidazol (0,33 g), Kaliumcarbonat (0,78 g) und DMF (7 ml) wurde gerührt und für 24 h auf 150ºC erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol suspendiert. Die Suspension wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben, der mit Ethylacetat gewaschen und durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer 24 : 1-Mischung aus Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel gereinigt wurde. Der resultierende Feststoff wurde mit Methylenchlorid verrieben, filtriert und getrocknet, um 6-(1-Benzimidazolyl)- 4-(3-methylanilino)chinazolin (0,2 g) zu ergeben, Smp.: 245-246ºC.
NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,35 (s, 3H), 6,96 - 6,99 (d, 1H), 7,27 - 7,33 (t, 1H), 7,35 - 7,42 (m, 2H), 7,64 - 7,77 (m, 3H), 7,82 - 7,86 (m, 1H), 7,99 - 8,03 (d, 1H), 8,15 - 8,20 (m, 1H), 8,66 (s, 2H), 8,90 (d, 1H), 9,80 (s, 1H). Elementaranalyse:
Das als Ausgangsstoff verwendete 6-Fluor-4-(3- methylanilino)chinazolin wurde wie folgt erhalten:
4-Chlor-6-fluorchinazolin (1,1 g) wurde in Isopropanol (20 ml) suspendiert, und 3-Methylanilin (0,65 ml) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde für 2 h zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen, und der Niederschlag wurde abfiltriert. Der so erhaltene Feststoff wurde in wäßriger 2 N Salzsäure suspendiert und für mehrere Minuten gerührt. Die Mischung wurde filtriert, um 6- Fluor-4-(3-methylanilino)chinazolinhydrochloridsalz in 43%iger Ausbeute zu ergeben, Smp.: 255-260ºC. Elementaranalyse:

Beispiel 16

Das Folgende erläutert repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon (im folgenden Verbindung X) enthalten, zur therapeutischen oder prophylaktischen Verwendung bei Menschen:
(a) Tablette I mg/Tablette
Verbindung X 100
Lactose Ph. Eur. 182,75
Croscarmellose-Natrium 12,0
Maisstärkepaste (5% G/V Paste) 2,25
Magnesiumstearat 3,0
(b) Tablette II mg/Tablette
Verbindung X 50
Lactose Ph. Eur. 223,75
Croscarmellose-Natrium 6,0
Maisstärke 15,0
Polyvinylpyrrolidon 2,25
Magnesiumstearat 3,0
(c) Tablette III mg/Tablette
Verbindung X 1,0
Lactose Ph. Eur. 93,25
Croscarmellose-Natrium 4,0
Maisstärkepaste (5% G/V Paste) 0,75
Magnesiumstearat 1,0
(d) Kapsel mg/Kapsel
Verbindung X 10
Lactose Ph. Eur. 488,5
Magnesiumstearat 1,5
(e) Injektion I (50 mg/ml)
Verbindung X 5,0% G/V
1 M Natriumhydroxid-Lösung 15,0% G/V
0,1 M Salzsäure
(zur Einstellung auf pH 7,6)
Polyethylenglykol 400 4,5% G/V
Wasser zur Injektion auf 100%
(f) Injektion II (10 mg/ml)
Verbindung X 1,0% G/V
Natriumphosphat BP 3,6% G/V
0,1 M Natriumhydroxid-Lösung 15,0% V/V
Wasser zur Injektion auf 100%
(g) Injektion III (1 mg/ml, auf pH 6 gepuffert)
Verbindung X 1,0% G/V
Natriumphosphat BP 2,26% G/V
Zitronensäure 0,38% G/V
Polyethylenglykol 400 3,5% G/V
Wasser zur Injektion auf 100%

Anmerkung

Die obigen Formulierungen können durch herkömmliche Verfahren erhalten werden, die auf dem pharmazeutischen Gebiet wohlbekannt sind. Die Tabletten (a)-(c) können durch herkömmliche Mittel magensaftresistent umhüllt werden, z. B. um eine Umhüllung aus Celluloseacetatphthalat bereitzustellen.

Claims

1. Chinazolin-Derivat der Formel I:

worin m 1 oder 2 ist;

jedes R¹ unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Amino, Nitro, Carbamoyl, Carboxy, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxycarbonyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylthio, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylamino, Di- [(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl]amino, (C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkanoylamino oder (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkoxy ist;

n 1, 2 oder 3 ist;

jedes R² unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Nitro, Cyano, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylamino, Di- [(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl]amino, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylthio, (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkylsulfinyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylsulfonyl, (C&sub2;&submin;&sub4;)- Alkanoylamino, (C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkanoyl oder (C&sub1;&submin;&sub3;)-Alkylendioxy ist, oder R² eine Gruppe der Formel -X-Q ist, die para zur NH-Gruppe in Formel I steht, und worin X eine Gruppe der Formel CO, C(R³)&sub2;, CH(OR³), C(R³)&sub2;-C(R³)&sub2;, C(R³)=C(R³), C C, CH(CN), O, S, -SO, SO&sub2;, CONR³, SO&sub2;NR³, NR³CO, NR³SO&sub2;, OC(R³)&sub2;, SC(R³)&sub2;, C(R³)&sub2;O oder C(R³)&sub2;S ist, worin jeweils R³ unabhängig Wasserstoff oder (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl ist, und Q eine Phenyl- oder Naphthyl- Gruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige Heteroaryl-Einheit ist, die bis zu 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei die Heteroaryl-Einheit ein einzelner Ring ist oder an einen Benzo-Ring kondensiert ist, und worin die Phenyl- oder Naphthyl-Gruppe oder Heteroaryl-Einheit gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Carbamoyl, Hydroxy, Amino, Nitro, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkoxy, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylamino, Di-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl]amino, (C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkanoylamino, N-(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylcarbamoyl und N,N- Di-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl]carbamoyl; und

Ar eine 5- oder 9-gliedrige Stickstoff-verknüpfte Heteroaryl-Einheit ist, die bis zu 4 Stickstoffheteroatome enthält,

oder Ar 2-Oxo-4-imidazolin-1-yl, 2-Oxo-1,2- dihydropyridin-1-yl, 4-Oxo-1,4-dihydropyridin-1-yl, 2- Oxo-1,2-dihydropyrimidin-1-yl, 4-Oxo-3,4- dihydropyrimidin-3-yl, 2,4-Dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrimidin-1-yl, 2-Oxo-1,2-dihydropyrazin-1-yl, 2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin-1-yl, 3-Oxo-2,3- dihydropyridazin-2-yl oder 3,6-Dioxo-1,2,3,6- tetrahydropyridazin-1-yl oder die entsprechenden Thioxo- Analoga davon ist, oder 2-Oxoindolin-1-yl, 2,3- Dioxoindolin-1-yl, 2-Oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl, 3-Oxo-2,3-dihydro-1H-indazol-1-yl, 3-Oxo-2,3-dihydro-1Hindazol-2-yl, 2-Oxo-1,2-dihydrochinolin-1-yl, 2-Oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl, 1-Oxo-1,2- dihydroisochinolin-2-yl, 2-Oxo-1,2-dihydrochinazolin-1- yl, 2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-1-yl, 2-Oxo- 1,2-dihydrochinoxalin-1-yl, 2,3-Dioxo-1,2,3,4- tetrahydrochinoxalin-1-yl, 4-Oxo-1,4-dihydrocinnolin-1- yl, 3,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrocinnolin-1-yl oder 3,4- Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrocinnolin-2-yl oder die entsprechenden Thioxo-Analoga davon,

und Ar gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Mercapto, Carboxy, Carbamoyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylamino, Di-[(C&sub1;&submin;&sub4;)- alkyl]amino, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylthio, (C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkanoyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkoxycarbonyl, (C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkanoylamino, N-(C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl]carbamoyl, N- [Hydroxy-(C&sub2;&submin;&sub4;)-alkyl]carbamoyl, N,N-Di-[hydroxy-(C&sub2;&submin;&sub4;)- alkyl]carbamoyl, N-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy-(C&sub2;&submin;&sub4;)- alkyl]carbamoyl, N,N-Di-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxy-(C&sub2;&submin;&sub4;)- alkyl]carbamoyl, Amino-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylamino- (C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl, Di-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl]amino-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl, Pyrrolidin-1-yl-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl, Piperidino-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl, Morpholino-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl, Piperazin-1-yl-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl und 4-(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylpiperazin-1-yl-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl;

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.

2. Ein Chinazolin-Derivat der Formel I gemäß Anspruch 1,

worin m 1 oder 2 ist;

n 1, 2 oder 3 ist,

jedes R² unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Nitro, Cyano, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylamino, Di- [(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl]amino, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylthio, (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkylsulfinyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylsulfonyl, (C&sub2;&submin;&sub4;)- Alkanoylamino, (C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkanoyl oder (C&sub1;&submin;&sub3;)-Alkylendioxy ist; und

oder Ar 2-Oxo-1,2-dihydropyridin-1-yl, 4-Oxo-1,4- dihydropyridin-1-yl, 2-Oxo-1,2-dihydropyrimidin-1-yl, 4- Oxo-3,4-dihydropyrimidin-3-yl, 2,4-Dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrimidin-1-yl, 2-Oxo-1,2-dihydropyrazin-1-yl, 2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin-1-yl, 3-Oxo-2,3- dihydropyridazin-2-yl oder 3,6-Dioxo-1,2,3,6- tetrahydropyridazin-1-yl oder die entsprechenden Thioxo- Analoga davon ist, oder 2-Oxoindolin-1-yl, 2,3- Dioxoindolin-1-yl, 2-Oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl, 3-Oxo-2,3-dihydro-1H-indazol-1-yl, 3-Oxo-2,3-dihydro-1Hindazol-2-yl, 2-Oxo-1,2-dihydrochinolin-1-yl, 2-Oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl, 1-Oxo-1,2- dihydroisochinolin-2-yl, 2-Oxo-1,2-dihydrochinazolin-1- yl, 2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-1-yl, 2-Oxo- 1,2-dihydrochinoxalin-1-yl, 2,3-Dioxo-1,2,3,4- tetrahydrochinoxalin-1-yl, 4-Oxo-1,4-dihydrocinnolin-1- yl, 3,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrocinnolin-1-yl oder 3,4- Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrocinnolin-2-yl oder die entsprechenden Thioxo-Analoga davon,

und Ar gegebenenfalls bis zu 3 Substituentenen tragen kann kann, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Mercapto, Carboxy, Carbamoyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkoxy, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylamino, Di-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl]amino, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylthio, (C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkanoyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkoxycarbonyl, N-(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(C&sub1;&submin;&sub4;)- alkyl]carbamoyl, N-[Hydroxy-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl]carbamoyl, N,N- Di-[hydroxy-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl]carbamoyl, N-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy- (C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl]carbamoyl und N,N-Di-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxy-(C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl]carbamoyl;

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.

3. Chinazolin-Derivat der Formel I gemäß Anspruch 1,

worin m 1 ist und R¹ Wasserstoff, 7-Fluor, 7-Chlor oder 7-Methoxy ist;

n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig Fluor, Chlor, Brom, Methyl und Ethyl ist, oder ein R² eine Gruppe der Formel -X-Q ist, die sich para zur NH-Gruppe in Formel I befindet, und worin X eine Gruppe der CO oder OCH&sub2; ist und Q Phenyl oder 2-Pyridyl ist, und das andere R² (falls vorhanden) ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, Brom, Methyl und Ethyl; und

Ar 1-Pyrazolyl, 1-Imidazolyl, 1,2,4-Triazol-1-yl oder 1- Benzimidazolyl ist, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Methyl und Ethyl;

oder ein pharmazeutisch akzeptabes Salz davon.

4. Chinazolin-Derivat Formel I gemäß Anspruch 1,

worin m 1 ist und R¹ Wasserstoff, 7-Fluor, 7-Chlor oder 7-Methoxy ist;

n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig Fluor, Chlor, Brom, Methyl und Ethyl ist, oder ein R² eine Gruppe der Formel -X-Q ist, die sich para zur NH-Gruppe in Formel I befindet, und worin X eine Gruppe der Formel CO oder OCH&sub2; ist und Q Phenyl oder 2-Pyridyl ist, und das andere R² (falls vorhanden) ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, Brom, Methyl und Ethyl; und

Ar 2-Oxo-1,2-dihydropyridin-1-yl ist;

oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.

5. Chinazolin-Derivat der Formel I gemäß Anspruch 1,

worin (R¹)m Wasserstoff oder 7-Methoxy ist;

(R²)n 3-Chlor-4-fluor, 3,4-Dichlor, 2,4-Difluor, 3,4- Difluor, 3-Methyl, 2-Fluor-4-(2-pyridylmethoxy), 3- Methyl-4-(2-pyridylmethoxy) oder 4-Benzoyl-3-chlor ist;

und Ar 1-Imidazolyl, 1-Benzimidazolyl, 1-Pyrazolyl, 1,2,4-Triazol-1-yl oder 2-Oxo-1,2-dihydropyridin-1-yl ist;

oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.

6. Chinazolin-Derivat der Formel I gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus:

4-(3-Methylanilino)-6-(1-imidazolyl)chinazolin und 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(1-imidazolyl)chinazolin, oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon.

7. Chinazolin-Derivat der Formel I gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus:

6-(1-Imidazolyl)-4-[3-methyl-4-(2- pyridylmethoxy)anilino]chinazolin und 4-(4-Benzoyl-3- chloranilino)-6-(1-imidazolyl)chinazolin, oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon.

8. Verfahren zur Herstellung eines Chinazolin-Derivats der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, welches umfaßt:

(a) die Reaktion eines Chinazolins der Formel II:

worin Z eine austauschbare Gruppe ist, mit einem Anilin der Formel III:

oder

(b) die Reaktion eines Chinazolins der Formel IV:

worin Z eine austauschbare Gruppe ist, mit einer Gruppe der Formel Ar-H, worin Ar wie in Anspruch 1 definiert ist.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Chinazolin- Derivat der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.

10. Verwendung eines Chinazolin-Derivats der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Erzeugung einer Anti- Zellproliferationswirkung in einem warmblütigen Tier.