DE69733008T2 - Chinazolinderivate als antitumormittel - Google Patents

Chinazolinderivate als antitumormittel Download PDF

Info

Publication number
DE69733008T2
DE69733008T2 DE69733008T DE69733008T DE69733008T2 DE 69733008 T2 DE69733008 T2 DE 69733008T2 DE 69733008 T DE69733008 T DE 69733008T DE 69733008 T DE69733008 T DE 69733008T DE 69733008 T2 DE69733008 T2 DE 69733008T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
alkylamino
amino
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69733008T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69733008D1 (de
Inventor
John Andrew BARKER
Craig Johnstone
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of DE69733008D1 publication Critical patent/DE69733008D1/de
Publication of DE69733008T2 publication Critical patent/DE69733008T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Chinazolinderivate oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, die antiproliferative Wirkung wie Antikrebswirkung aufweisen und sich demgemäß zur Verwendung bei Methoden zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers eignen. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Chinazolinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Verwendung bei der Hervorrufung einer antiproliferativen Wirkung bei einem Warmblüter, wie dem Menschen.
  • Bei vielen der derzeitigen Behandlungsschemata für Zellproliferationskrankheiten wie Psoriasis und Krebs kommen Verbindungen zum Einsatz, die die DNA-Synthese inhibieren. Derartige Verbindungen sind zwar generell zelltoxisch, jedoch kann sich ihre toxische Wirkung auf schnellteilende Zellen wie Tumorzellen als vorteilhaft erweisen. Alternative Ansätze für Antitumormittel, die ihre Wirkung nicht über die Inhibierung der DNA-Synthese, sondern über andere Mechanismen entfalten, weisen potentiell erhöhte Wirkselektivität auf.
  • In den letzten Jahren wurde entdeckt, daß eine Zelle dadurch kanzerös werden kann, daß ein Teil ihrer DNA in ein Onkogen transformiert wird, d.h. ein Gen, das bei Aktivierung zur Bildung von malignen Tumorzellen führt (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Einige solche Onkogene führen zur Produktion von Peptiden, die Rezeptoren für Wachstumsfaktoren darstellen. Der Komplex aus Wachstumsfaktor und Rezeptor führt anschließend zu einem Anstieg der Zellproliferation. So ist beispielsweise bekannt, daß einige Onkogene Tyrosinkinase-Enzyme codieren und bestimmte Wachstumsfaktor-Rezeptoren auch Tyrosinkinase-Enzyme sind (Yarden et al, Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem. 1989, Kap. 13).
  • Rezeptortyrosinkinasen sind bei der Übertragung von biochemischen Signalen, die die Zellvermehrung auslösen, von Bedeutung. Es handelt sich dabei um große, die Zellmembran durchspannende Enzyme mit einer extrazellulären Bindungsdomäne für Wachstumsfaktoren wie epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) und einem intrazellulären Teil, der als Kinase zur Phosphorylierung von Tyrosin-Aminosäuren in Proteinen fungiert und somit die Zellproliferation beeinflußt. Es sind verschiedene Klassen von Rezeptortyrosinkinasen bekannt (Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43–73), die auf den Familien von Wachstumsfaktoren, die an verschiedene Rezeptortyrosinkinasen binden, basieren. Die Klassifizierung beinhaltet Klasse-I-Rezeptortyrosinkinasen, die die EGF-Familie der Rezeptortyrosinkinasen wie die EGF-, TGFα- (TGF = Transforming Growth Factor), NEU-, erbB-, Xmrk-, DER- und let23-Rezeptoren umfassen, Klasse-II-Rezeptortyrosinkinasen, die die Insulin-Familie der Rezeptortyrosinkinasen wie die Insulin-, IGFI- und IRR-Rezeptoren (IRR = Insulin Related Receptor) umfassen, und Klasse-III-Rezeptortyrosinkinasen, die die PDGF-Familie (PDGF = Platelet Derived Growth Factor) der Rezeptortyrosinkinasen wie die PDGFα-, PDGFβ- und CSF1-Rezeptoren (CSF1 = Colony Stimulating Factor 1) umfassen. Klasse-I-Kinasen wie die EGF-Familie der Rezeptortyrosinkinasen kommen bekanntlich häufig in geläufigen Krebserkrankungen des Menschen, wie Brustkrebs (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21, und Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73), nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) einschließlich Adenokarzinomen (Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; und Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379) und Plattenepithel-Bronchialkarzinom (Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347), Blasenkrebs (Neal et al., Lancet, 1985, 366), Speiseröhrenkrebs (Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142), Gastrointestinalkrebserkrankungen wie Kolon-, Rektum- oder Magenkarzinom (Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149), Prostatakrebs (Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481), Leukämie (Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035) und Eierstock-, Lungen- oder Pankreaskrebs (Europäische Patentanmeldung 0400586), vor. Es ist zu erwarten, daß bei der Prüfung weiterer Humantumorgewebe auf die EGF-Familie der Rezeptortyrosinkinasen deren weite Verbreitung in weiteren Krebserkrankungen wie Schilddrüsen- und Gebärmutterkrebs bestätigt werden wird. Es ist auch bekannt, daß EGF-Typ-Tyrosinkinaseaktivität in normalen Zellen nur selten, in malignen Zellen jedoch häufiger festgestellt werden kann (Hunter, Cell, 1987, 50, 823). Wie erst kürzlich gezeigt wurde (W. J. Gullick, Brit. Med. Bull., 1991, 47, 87), werden EGF-Rezeptoren mit Tyrosinkinaseaktivität in vielen Krebserkrankungen des Menschen wie Hirntumoren, Plattenepithelbronchialtumoren, Blasentumoren, Magentumoren, Darmtumoren, Brusttumoren, Kopf- und Halstumoren, Speiseröhrentumoren, gynäkologischen und Schilddrüsentumoren überexprimiert.
  • Demgemäß wurde erkannt, daß ein Inhibitor von Rezeptortyrosinkinasen als selektiver Inhibitor des Wachstums von Säugetierkrebszellen wertvoll sein sollte (Yaish et al., Science, 1988, 242, 933). Gestützt wird diese Ansicht durch den Nachweis, daß Erbstatin, ein EGF-Rezeptortyrosinkinase-Inhibitor, bei athymischen Nacktmäusen das Wachstum eines transplantierten humanen Mammakarzinoms, das EGF-Rezeptortyrosinkinase exprimiert, spezifisch vermindert, aber auf das Wachstum eines anderen Karzinoms, das keine EGF-Rezeptortyrosinkinase exprimiert, keinen Einfluß hat (Toi et al., Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1990, 26, 722). Verschiedene Styrolderivate sollen ebenfalls tyrosinkinaseinhibierende Eigenschaften aufweisen (Europäische Patentanmeldungen 0211363, 0304493 und 0322738) und zur Verwendung als Antitumormittel geeignet sein. Die in-vivo-Inhibitionswirkung von zwei derartigen Styrolderivaten, bei denen es sich um EGF-Rezeptortyrosinkinase-Inhibitoren handelt, wurde anhand des Wachstums von humanem Plattenepithelzellenkarzinom in Nacktmäusen nachgewiesen (Yoneda et al., Cancer Research, 1991, 51, 4430). Dementsprechend wurde angegeben, daß sich Klasse-I-Rezeptortyrosinkinase-Inhibitoren bei der Behandlung einer Reihe von Krebserkrankungen beim Menschen als nützlich erweisen werden. Verschiedene bekannte Tyrosinkinase-Inhibitoren sind einem erst vor kurzem erschienenen Übersichtsartikel von T. R. Burke Jr. (Drugs of the Future, 1992, 17, 119) zu entnehmen.
  • Rezeptortyrosinkinasen vom EGF-Typ wurden auch mit nichtmalignen proliferativen Erkrankungen wie Psoriasis in Verbindung gebracht (Elder et al., Science, 1989, 243, 811). Es wird daher erwartet, daß Inhibitoren von Rezeptortyrosinkinasen vom EGF-Typ für die Verwendung bei der Behandlung von nichtmalignen Krankheiten mit übermäßiger Zellproliferation, wie Psoriasis (wobei TGFα für den wichtigsten Wachstumsfaktor gehalten wird), benigner Prostatahypertrophie (BPH), Atherosklerose und Restenose, geeignet sind.
  • Aus den europäischen Patentanmeldungen 0520722 und 0566226 und aus den internationalen Patentanmeldungen WO 95/15758, WO 95/19169, WO 96/09294, WO 96/15118, WO 96/16960 und WO 96/30347 ist bekannt, daß bestimmte Chinazolinderivate, die in 4-Stellung einen Anilinsubstituenten tragen, Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionswirkung besitzen. Außerdem ist aus der europäischen Patentanmeldung 0602851 und aus der internationalen Patentanmeldung WO 95/23141 bekannt, daß bestimmte Chinazolinderivate, die in 4-Stellung einen Heteroarylaminosubstituenten tragen, ebenfalls Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionswirkung besitzen.
  • Weiterhin ist aus der internationalen Patentanmeldung WO 92/20642 bekannt, daß bestimmte Aryl- und Heteroarylverbindungen EGF- und/oder PDGF-Rezeptortyrosinkinase inhibieren. Zwar werden bestimmte Chinazolinderivate offenbart, aber es findet sich keinerlei Hinweis auf 4-Anilinochinazolinderivate.
  • Ferner ist aus der europäischen Patentanmeldung 0635507 und den internationalen Patentanmeldungen WO 95/06648, WO 95/19970 und WO 96/29331 bekannt, daß bestimmte tricyclische Verbindungen, die einen mit dem Benzoring eines Chinazolins anellierten 5- oder 6-gliedrigen Ring enthalten, Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionswirkung oder Phosphodiesterase-Inhibitionswirkung aufweisen. Außerdem ist aus der europäischen Patentanmeldung 0635498 bekannt, daß bestimmte Chinazolinderivate mit einer Aminogruppe in 6-Stellung und einer Halogengruppe in 7-Stellung Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionswirkung aufweisen.
  • Die antiproliferative Wirkung eines 4-Anilinochinazolinderivats in vitro wurde von Fry et al., Science, 1994, 265, 1093, beschrieben. Hiernach soll die Verbindung 4-(3-Bromanilino)-6,7-dimethoxychinazolin einen hochwirksamen Inhibitor von EGF-Rezeptortyrosinkinase darstellen.
  • Die in-vivo-Inhibitionswirkung eines 4,5-Dianilinophthalimidderivats, bei dem es sich um einen Inhibitor der EGF-Familie der Rezeptortyrosinkinasen handelt, wurde anhand des Wachstums von humanem Plattenepithelkarzinom A-431 oder humanem Ovarialkarzinom SKOV-3 in BALB/c-Nacktmäusen nachgewiesen (Buchdunger et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1994, 91, 2334).
  • Des weiteren ist aus den internationalen Patentanmeldungen WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980 und WO 96/33981 bekannt, daß bestimmte weitere Chinazolinderivate, die in 4-Stellung einen Anilin substituenten tragen, Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionswirkung aufweisen.
  • In diesen Druckschriften findet sich keine Beschreibung von Chinazolinderivaten, die eine direkt an die 6-Stellung gebundene Heteroarylgruppierung tragen (abgesehen von der Beschreibung bestimmter 4-Anilinochinazoline, die in der 6-Stellung eine 5- oder 9-gliedrige über Stickstoff gebundene Heteroarylgruppierung tragen, in der internationalen Patentanmeldung WO 96/16960) oder eine über eine ein- oder zweiatomige Kette an die 6-Stellung gebundene Heteroarylgruppierung tragen, oder einer direkt an die 6-Stellung oder über eine ein- oder zweiatomige Kette an die 6-Stellung gebundene Arylgruppierung [abgesehen von der Beschreibung bestimmter 4-Anilinochinazoline, die eine über eine CONH-, NHCH2-, CH2NH- oder SCH2-Verknüpfungskette an die 6-Stellung gebundene Arylgruppierung tragen (wobei die Arylgruppierung an das erste Atom dieser zweiatomigen Verknüpfungsgruppen gebunden ist, beispielsweise an das Kohlenstoffatom in der CONH-Gruppe), in der europäischen Patentanmeldung 0566226].
  • Es wurde nun gefunden, daß derartige Verbindungen antiproliferative Eigenschaften besitzen, die vermutlich auf ihre Klasse-I-(EGF-Typ)-Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionswirkung zurückzuführen sind.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I
    Figure 00070001
    worin X1 für eine direkte Bindung steht;
    Q1 für Phenyl, Naphthyl oder eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppierung mit bis zu 3 unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die heterocyclische Gruppierung einen einzelnen Ring darstellt oder zu einem Benzoring anelliert ist, und Q1 gegebenenfalls bis zu 3 unter Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, C2-4-Alkinyloxy, C1-3-Alkylendioxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di-(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, Pyrrolidin-1-yl-C1-4-alkyl, Piperidino-C1-4-alkyl, Morpholino-C1-4-alkyl, Piperazin-1-yl-C1-4-alkyl, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C1-4-alkyl, Halogen-C2-4-alkoxy, Hydroxy-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkoxy-C2-4-alkoxy, Amino-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkylamino-C2-4-alkoxy, Di-(C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkoxy, Pyrrolidin-1-yl-C2-4-alkoxy, Piperidino-C2-4-alkoxy, Morpholino-C2-4-alkoxy, Piperazin-1-yl-C2-4-alkoxy, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkylthio-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkylsulfinyl-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxy, Halogen-C2-4-alkylamino, Hydroxy-C2-4-alkylamino, C1-4-Alkoxy-C2-4-alkylamino, Amino-C2-4-alkylamino, C1-4-Alkylamino-C2-4-alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkylamino, Pyrrolidin-1-yl-C2-4-alkylamino, Piperidino-C2-4-alkylamino, Morpholino-C2-4-alkylamino, Piperazin-1- yl-C2-4-alkylamino, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C2-4-alkylamino, N-C1-4-Alkyl-halogen-C2-4-alkylamino, N-C1-4-Alkylhydroxy-C2-4-alkylamino, N-C1-4-Alkyl-C1-4-alkoxy-C2-4-alkylamino, Halogen-C2-4-alkanoylamino, Hydroxy-C2-4-alkanoylamino, C1-4-Alkoxy-C2-4-alkanoylamino, C3-4-Alkenoylamino, C3-4-Alkinoylamino, Amino-C2-4-alkanoylamino, C1-4-Alkylamino-C2-4-alkanoylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkanoylamino, Pyrrolidin-1-yl-C2-4-alkanoylamino, Piperidino-C2-4-alkanoylamino, Morpholino-C2-4-alkanoylamino, Piperazin-1-yl-C2-4-alkanoylamino und 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C2-4-alkanoylamino ausgewählte Substituenten trägt, wobei jeder der oben aufgeführten Substituenten, der eine nicht an eine Halogen-, SO- oder SO2-Gruppe oder an ein N-, O- oder S-Atom gebundene CH2-Gruppe (Methylengruppe) enthält, an dieser CH2-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino und Di-(C1-4-alkyl)amino ausgewählten Substituenten trägt;
    m für 1 oder 2 steht und R1 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbamoyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl oder N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl steht
    und Q2 für Phenyl oder eine 9- oder 10-gliedrige bicyclische heterocyclische Gruppierung mit 1 oder 2 Stickstoff-Heteroatomen und gegebenenfalls einem weiteren unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatom steht und gegebenenfalls bis zu 3 unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl ausgewählte Substituenten trägt;
    oder Q2 für eine Gruppe der Formel II
    Figure 00090001
    worin X2 eine Gruppe der Formel CO, C(R3)2, CH(OR3), C(R3)2-C(R3)2, C(R3)=C(R3), C≡C, CH(CN), O, S, SO, SO2, N(R3), CON(R3), SO2N(R3), N(R3)CO, N(R3)SO2, OC(R3)2, SC(R3)2, C(R3)2O oder C(R3)2S, worin R3 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht, bedeutet,
    Q3 Phenyl, Naphthyl oder eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppierung mit bis zu 3 unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen bedeutet, wobei die heterocyclische Gruppierung einen einzelnen Ring darstellt oder zu einem Benzoring anelliert ist und die Phenyl- oder Naphthylgruppe oder Heteroarylgruppierung gegebenenfalls bis zu 3 unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl ausgewählte Substituenten trägt,
    n 1, 2 oder 3 bedeutet und R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino oder C2-4-Alkanoylamino bedeutet, steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    mit der Maßgabe, daß Q1 nicht für eine 5- oder 9-gliedrige über Stickstoff gebundene Heteroarylgruppierung mit bis zu 3 Stickstoff-Heteroatomen steht, wenn X1 für eine direkte Bindung steht.
  • Gegenstand der Erfindung ist nach einer weiteren Ausgestaltung ein Chinazolinderivat der Formel I,
    worin X1 für eine direkte Bindung steht;
    Q1 für eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppierung mit bis zu 3 unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die heterocyclische Gruppierung einen einzelnen Ring darstellt oder zu einem Benzoring anelliert ist, und Q1 gegebenenfalls bis zu 3 unter Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, C2-4-Alkinyloxy, C1-3-Alkylendioxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di-(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, Pyrrolidin-1-yl-C1-4-alkyl, Piperidino-C1-4-alkyl, Morpholino-C1-4-alkyl, Piperazin-1-yl-C1-4-alkyl, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C1-4-alkyl, Halogen-C2-4-alkoxy, Hydroxy-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkoxy-C2-4-alkoxy, Amino-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkylamino-C2-4-alkoxy, Di-(C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkoxy, Pyrrolidin-1-yl-C2-4-alkoxy, Piperidino-C2-4-alkoxy, Morpholino-C2-4-alkoxy, Piperazin-1-yl-C2-4-alkoxy, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkylthio-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkylsulfinyl-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxy, Halogen-C2-4-alkylamino, Hydroxy-C2-4-alkylamino, C1-4-Alkoxy-C2-4-alkylamino, Amino-C2-4-alkylamino, C1-4-Alkylamino-C2-4-alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkylamino, Pyrrolidin-1-yl-C2-4-alkylamino, Piperidino-C2-4-alkylamino, Morpholino-C2-4-alkylamino, Piperazin-1-yl-C2-4-alkylamino, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C2-4-alkylamino, N-C1-4-Alkyl-halogen-C2-4-alkylamino, N-C1-4-Alkylhydroxy-C2-4-alkylamino, N-C1-4-Alkyl-C1-4-alkoxy-C2-4-alkylamino, Halogen-C2-4-alkanoylamino, Hydroxy-C2-4-alkanoylamino, C1-4-Alkoxy-C2-4-alkanoylamino, C3-4-Alkenoylamino, C3-4-Alkinoylamino, Amino-C2-4-alkanoylamino, C1-4-Alkylamino-C2-4-alkanoylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkanoylamino, Pyrrolidin-1-yl-C2-4-alkanoylamino, Piperidino-C2-4-alkanoylamino, Morpholino-C2-4-alkanoylamino, Piperazin-1-yl-C2-4-alkanoyl amino und 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C2-4-alkanoylamino ausgewählte Substituenten trägt, wobei jeder der oben aufgeführten Substituenten, der eine nicht an eine Halogen-, SO- oder SO2-Gruppe oder an ein N-, O- oder S-Atom gebundene CH2-Gruppe (Methylengruppe) enthält, an dieser CH2-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino und Di-(C1-4-alkyl)amino ausgewählten Substituenten trägt;
    m für 1 oder 2 steht und R1 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbamoyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl oder N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl steht
    und Q2 für Phenyl steht, welches gegebenenfalls bis zu 3 unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl ausgewählte Substituenten trägt;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    mit der Maßgabe, daß Q1 nicht für eine 5- oder 9-gliedrige über Stickstoff gebundene Heteroarylgruppierung mit bis zu 3 Stickstoff-Heteroatomen steht, wenn X1 für eine direkte Bindung steht.
  • In der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff "Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen ein, jedoch ist bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen wie „Propyl" ausschließlich die geradkettige Variante gemeint. Beispielsweise kann für den Fall, daß R1 für eine Hydroxy-C2-4-alkoxygruppe steht, dieser generische Rest u.a. für 2-Hydroxyethoxy, 2-Hydroxypropoxy, 1-Hydroxyprop-2-yloxy und 3-Hydroxypropoxy stehen. Eine analoge Konvention gilt für andere generische Begriffe.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht es sich, daß ein Chinazolinderivat der Formel I das Phänomen des Tautomerismus zeigen kann und daß die Formelzeichnungen in der vorliegenden Beschreibung lediglich eine der möglichen tautomeren Formen wiedergeben können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle tautomeren Formen mit antiproliferativer Wirkung umfaßt und nicht nur auf irgendeine in den Formelzeichnungen verwendete tautomere Form beschränkt ist.
  • Da die Chinazoline der Formel I in 2-Stellung unsubstituiert sind, stehen die R1-Gruppen selbstverständlich nur am Benzoteil des Chinazolinrings.
  • Außerdem versteht sich, daß bestimmte Chinazolinderivate der Formel I sowohl in solvatisierten als auch in unsolvatisierten Formen, wie beispielsweise hydratisierten Formen, existieren können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen mit antiproliferativer Wirkung umfaßt.
  • Geeignete Werte für die obigen generischen Reste sind beispielsweise die nachstehend aufgeführten Reste.
  • Ein geeigneter Wert für einen Substituenten an Q1, Q2 oder Q3, für einen Substituenten an einer CH2-Gruppe in einem Substituenten an Q1 oder für R1, R2, R3 oder R4,
    wenn es sich um Halogen handelt, ist beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod;
    wenn es sich um C1-4-Alkyl handelt, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl;
    wenn es sich um C1-4-Alkoxy handelt, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy;
    wenn es sich um C1-4-Alkylamino handelt, beispielsweise Methylamino, Ethylamino oder Propylamino;
    wenn es sich um Di-(C1-4-alkyl)amino handelt, beispielsweise Dimethylamino, Diethylamino N-Ethyl-N-methylamino oder Dipropylamino;
    wenn es sich um C2-4-Alkanoylamino handelt, beispielsweise Acetamido, Propionamido oder Butyramido;
    wenn es sich um C1-4-Alkoxycarbonyl handelt, beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl;
    wenn es sich um N-C1-4-Alkylcarbamoyl handelt, beispielsweise N-Methylcarbamoyl oder N-Ethylcarbamoyl;
    und wenn es sich um N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl handelt, beispielsweise N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Ethyl-N-methylcarbamoyl oder N,N-Diethylcarbamoyl.
  • Geeignete Werte für jeden Substituenten, der an Q1 stehen kann, sind beispielsweise:
    für C2-4-Alkenyloxy: Vinyloxy und Allyloxy;
    für C2-4-Alkinyloxy: 2-Propinyloxy;
    für C1-3-Alkylendioxy: Methylendioxy, Ethylendioxy und Propylendioxy;
    für 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl: 4-Methylpiperazin-1-yl und 4-Ethylpiperazin-1-yl;
    für Amino-C1-4-alkyl: Aminomethyl, 2-Aminoethyl und 3-Aminopropyl;
    für C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl: Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl und 3-Methylaminopropyl;
    für Di-(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl: Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 2-Diethylaminoethyl und 3-Dimethylaminopropyl;
    für Pyrrolidin-1-yl-C1-4-alkyl: Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl und 3-Pyrrolidin-1-yl-propyl;
    für Piperidino-C1-4-alkyl: Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl und 3-Piperidinopropyl;
    für Morpholino-C1-4-alkyl: Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl und 3-Morpholinopropyl;
    für Piperazin-1-yl-C1-4-alkyl: Piperazin-1-ylmethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl und 3-Piperazin-1-ylpropyl;
    für 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C1-4-alkyl: 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl;
    für Halogen-C2-4-alkoxy: 2-Fluorethoxy, 2-Chlorethoxy, 2-Bromethoxy, 3-Fluorpropoxy, 3-Chlorpropoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 1,1,2,2,2-Pentafluorethoxy, 2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy und 1,1,2,2,3,3,3-Heptafluorpropoxy;
    für Hydroxy-C2-4-alkoxy: 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy und 4-Hydroxybutoxy;
    für C1-4-Alkoxy-C2-4-alkoxy: 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy und 3-Ethoxypropoxy;
    für Amino-C2-4-alkoxy: 2-Aminoethoxy und 3-Aminopropoxy;
    für C1-4-Alkylamino-C2-4-alkoxy: 2-Methylaminoethoxy, 2-Ethylaminoethoxy, 2-Propylaminoethoxy, 3-Methylaminopropoxy und 3-Ethylaminopropoxy;
    für Di-(C1-4alkyl)amino-C2-4-alkoxy: 2-Dimethylaminoethoxy, 2-(N-Ethyl-N-methylamino)ethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 2-Dipropylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy und 3-Diethylaminopropoxy;
    für Pyrrolidin-1-yl-C2-4-alkoxy: 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethoxy und 3-(Pyrrolidin-1-yl)propoxy;
    für Piperidino-C2-4-alkoxy: 2-Piperidinoethoxy und 3-Piperidinopropoxy;
    für Morpholino-C2-4-alkoxy: 2-Morpholinoethoxy und 3-Morpholinopropoxy;
    für Piperazin-1-yl-C2-4-alkoxy: 2-(Piperazin-1-yl)ethoxy und 3-(Piperazin-1-yl)propoxy;
    für 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C2-4-alkoxy: 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy;
    für C1-4-Alkylthio-C2-4-alkoxy: 2-Methylthioethoxy und 3-Methylthiopropoxy;
    für C1-4-Alkylsulfinyl-C2-4-alkoxy: 2-Methylsulfinylethoxy und 3-Methylsulfinylpropoxy;
    für C1-4-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxy: 2-Methylsulfonylethoxy und 3-Methylsulfonylpropoxy;
    für Halogen-C2-4-alkylamino: 2-Fluorethylamino, 2-Chlorethylamino, 2-Bromethylamino, 3-Fluorpropylamino und 3-Chlorpropylamino;
    für Hydroxy-C2-4-alkylamino: 2-Hydroxyethylamino, 3-Hydroxypropylamino und 4-Hydroxybutylamino;
    für C1-4-Alkoxy-C2-4-alkylamino: 2-Methoxyethylamino, 2-Ethoxyethylamino, 3-Methoxypropylamino und 3-Ethoxypropylamino;
    für Amino-C2-4-alkylamino: 2-Aminoethylamino, 3-Aminopropylamino und 4-Aminobutylamino;
    für C1-4-Alkylamino-C2-4-alkylamino: 2-Methylaminoethylamino, 2-Ethylaminoethylamino, 2-Propylaminoethylamino, 3-Methylaminopropylamino, 3-Ethylaminopropylamino und 4-Methylaminobutylamino;
    für Di-(C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkylamino: 2-Dimethylaminoethylamino, 2-(N-Ethyl-N-methylamino)ethylamino, 2-Diethylaminoethylamino, 2-Dipropylaminoethylamino, 3-Dimethylaminopropylamino, 3-Diethylaminopropylamino und 4-Dimethylaminobutylamino;
    für Pyrrolidin-1-yl-C2-4-alkylamino: 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethylamino und 3-(Pyrrolidin-1-yl)propylamino;
    für Piperidino-C2-4-alkylamino: 2-Piperidinoethylamino und 3-Piperidinopropylamino;
    für Morpholino-C2-4-alkylamino: 2-Morpholinoethylamino und 3-Morpholinopropylamino;
    für Piperazin-1-yl-C2-4-alkylamino: 2-(Piperazin-1-yl)ethylamino und 3-(Piperazin-1-yl)propylamino;
    für 4-C1-4-Alkyl-piperazin-1-yl-C2-4-alkylamino: 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethylamino und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propylamino;
    für N-C1-4-Alkylhalogen-C2-4-alkylamino: N-(2-Chlorethyl)-N-methylamino, N-(2-Bromethyl)-N-methylamino und N-(2-Bromethyl)-N-ethylamino;
    für N-C1-4-Alkylhydroxy-C2-4-alkylamino: N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylamino, N-(3-Hydroxypropyl)-N-methylamino und N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)amino;
    für N-C1-4-Alkyl-C1-4-alkoxy-C2-4-alkylamino: N-Methyl-N-(2-methoxyethyl)amino, N-Methyl-N-(3-methoxypropyl)amino und N-Ethyl-N-(2-methoxyethyl)amino;
    für Halogen-C2-4-alkanoylamino: 2-Chloracetamido, 2-Bromacetamido, 3-Chlorpropionamido und 3-Brompropionamido;
    für Hydroxy-C2-4-alkanoylamino: 2-Hydroxyacetamido, 3-Hydroxypropionamido und 4-Hydroxybutyramido;
    für C1-4-Alkoxy-C2-4-alkanoylamino: 2-Methoxyacetamido, 2-Ethoxyacetamido, 2-Propoxyacetamido, 3-Methoxypropionamido, 3-Ethoxypropionamido und 4-Methoxybutyramido;
    für C3-4-Alkenoylamino: Acrylamido, Methacrylamido, Crotonamido und Isocrotonamido;
    für C3-4-Alkinoylamino: Propiolamido;
    für Amino-C2-4-alkanoylamino: 2-Aminoacetamido, 2-Aminopropionamido und 3-Aminopropionamido;
    für C1-4-Alkylamino-C2-4-alkanoylamino: 2-Methylaminoacetamido, 2-Ethylaminoacetamido, 2-Methylaminopropionamido und 3-Methylaminopropionamido;
    für Di-(C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkanoylamino: 2-Dimethylaminoacetamido, 2-Diethylaminoacetamido, 2-Dimethylaminopropionamido und 3-Dimethylaminopropionamido;
    für Pyrrolidin-1-yl-C2-4-alkanoylamino: 2-Pyrrolidin-1-ylacetamido, 2-Pyrrolidin-1-ylpropionamido und 3-Pyrrolidin-1-ylpropionamido;
    für Piperidino-C2-4-alkanoylamino: 2-Piperidinoacetamido, 2-Piperidinopropionamido und 3-Piperidinopropionamido;
    für Morpholino-C2-4-alkanoylamino: 2-Morpholinoacetamido, 2-Morpholinopropionamido und 3-Morpholinopropionamido;
    für Piperazin-1-yl-C2-4-alkanoylamino: 2-Piperazin-1-ylacetamido, 2-Piperazin-1-ylpropionamido und 3-Piperazin-1-ylpropionamido;
    für 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C2-4-alkanoylamino: 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)acetamido, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)propionamido und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propionamido.
  • Wenn eine an Q1 substituierte C1-3-Alkylendioxygruppe vorliegt, nehmen die Sauerstoffatome dieser Gruppe benachbarte Positionen am Q1-Ring ein.
  • Wenn m für 1 steht, befindet sich der Substituent R1 vorzugsweise in der 7-Stellung des Chinazolinrings.
  • Geeignete Substituenten, die gebildet werden, wenn einer der Substituenten an Q1, der eine nicht an eine Halogen-, SO- oder SO2-Gruppe oder an ein N-, O- oder S-Atom gebundene CH2-Gruppe enthält, an dieser CH2-Gruppe einen unter Hydroxy, Amino, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino und Di-(C1-4-alkyl)amino ausgewählten Substituenten trägt, sind beispielsweise substituierte C1-4-Alkylamino-C2-4-alkoxy- oder Di-(C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkoxygruppen, beispielsweise Hydroxy-C1-4-alkylamino-C2-4-alkoxy- oder Hydroxy-di-(C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkoxygruppen, wie 3-Methylamino-2-hydroxypropoxy und 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy.
  • Ein geeigneter Wert für Q1 und Q3, wenn es für eine Naphthylgruppe steht, ist beispielsweise 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl.
  • Ein geeigneter Wert für Q1 oder Q3, wenn es für eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppierung mit bis zu 3 unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen steht, welche einen einzelnen Ring darstellt, ist beispielsweise Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyridyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Oxadiazolyl, Furazanyl oder Thiadiazoylyl, oder welche mit einem Benzoring anelliert ist, ist beispielsweise Benzofuryl, Indolyl, Benzothienyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl oder Benzotriazolyl. Die Heteroarylgruppierung kann über eine beliebige verfügbare Position an X1 und X2 gebunden sein. Die fakultativen Substituenten an Q1 oder Q3 können in einer beliebigen verfügbaren Position einschließlich eines beliebigen verfügbaren Stickstoff-Heteroatoms stehen.
  • Ein geeigneter Wert für Q2, wenn es für eine 9- oder 10-gliedrige bicyclische heterocyclische Gruppierung mit 1 oder 2 Stickstoff-Heteroatomen und gegebenenfalls einem weiteren unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatom steht, ist beispielsweise eine benzoanellierte heterocyclische Gruppierung, wie Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, 1H-Benzimidazolyl, 1H-Indazolyl, Benzoxazolyl, Benzo[c]isoxazolyl, Benzo[d]isoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzo[c]isothiazolyl, Benzo[d]isothiazolyl, 1H-Benzotriazolyl, Benzo[c]furazanyl, Benzo[c][2,1,3]thiadiazolyl, Benzo[d][1,2,3]oxadiazolyl, Benzo[d][1,2,3]thiaadiazolyl, Chinolyl, 1,2-Dihydrochinolinyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, 4H-1,4-Benzooxazinyl oder 4H-1,4-Benzothiazinyl.
  • Die heterocyclische Gruppierung kann über eine beliebige verfügbare Position einschließlich einer Position von einem der beiden Ringe der bicyclischen heterocyclischen Gruppierung gebunden sein. Die heterocyclische Gruppierung kann an einem verfügbaren Stickstoffatom einen geeigneten Substituenten, wie einen C1-4-Alkylsubstituenten, tragen.
  • Es versteht sich auch, daß in der Struktur der Formel I für den Fall, daß X2 beispielsweise für eine Gruppe der Formel N(R3)SO2 steht, das N-Atom an den Phenylenring gebunden ist und die SO2-Gruppe an Q3 gebunden ist.
  • Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz eines erfindungsgemäßen Chinazolinderivats ist beispielsweise ein Säureadditionssalz eines ausreichend basischen erfindungsgemäßen Chinazolinderivats, beispielweise ein Säureadditionssalz, beispielsweise mit einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure. Darüber hinaus eignet sich als pharmazeutisch annehmbares Salz eines ausreichend sauren erfindungsgemäßen Chinazolinderivats ein Alkalimetallsalz, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, beispielsweise ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, die ein physiologisch annehmbares Kation ergibt, beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris(2-hydroxyethyl)amin.
  • Besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise Chinazolinderivate der Formel I oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, bei denen Q1, X1, m, R1 und Q2 eine der oben oder in diesem, besondere erfindungsgemäße Verbindungen betreffenden Abschnitt angegebenen Bedeutungen aufweist, sofern nicht anders vermerkt:
    • (d) Q1 steht für Phenyl, das gegebenenfalls der obigen Definition entsprechend substituiert ist;
    • (e) Q1 steht für eine 5- oder 6-gliedrige monocyclische Heteroarylgruppierung mit bis zu 3 unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen, die gegebenenfalls der obigen Definition entsprechend substituiert ist;
    • (f) Q1 steht für Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyridyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, 1,2,3-Triazolyl oder 1,2,4-Triazolyl, das über eine beliebige verfügbare Position, auch über ein Stickstoffatom, gebunden und gegebenenfalls der obigen Definition entsprechend substituiert ist;
    • (g) Q1 trägt keine fakultativen Substituenten;
    • (h) Q1 trägt 1 oder 2 Substituenten, die unter Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino und C2-4-Alkanoylamino ausgewählt sind;
    • (i) Q1 trägt einen Substituenten, der unter Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C1-4-alkyl, Pyrrolidin-1-yl-C1-4-alkyl, Piperidino-C1-4-alkyl, Morpholino-C1-4-alkyl, Piperazin-1-yl-C1-4-alkyl und 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C1-4-alkyl ausgewählt ist;
    • (j) m steht für 1 und R1 für Wasserstoff;
    • (k) m steht für 1 und R1 für C1-4-Alkoxy;
    • (l) Q2 steht für Phenyl, das gegebenenfalls der obigen Definition entsprechend substituiert ist;
    • (m) Q2 steht für eine Gruppe der Formel II
      Figure 00220001
      worin X2 eine Gruppe der Formel CO, CH2, CH(OH), S, SO2NH oder OCH2 bedeutet, Q3 Phenyl oder Pyridyl bedeutet, das gegebenenfalls 1 oder 2 unter Halogen, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten trägt, n 1 bedeutet und R4 Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy bedeutet;
    • (n) Q2 steht für eine Gruppe der Formel II, worin X2 eine Gruppe der Formel CO bedeutet, Q3 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls 1 oder 2 unter Halogen, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten trägt, n 1 bedeutet und R4 Wasserstoff, Halogen oder C1-4-Alkyl bedeutet; und
    • (o) Q2 steht für eine Gruppe der Formel II, worin X2 eine Gruppe der Formel OCH2 bedeutet, Q3 Pyridyl bedeutet, n 1 bedeutet und R4 Wasserstoff, Halogen oder C1-4-Alkyl bedeutet;
    mit den Maßgaben, daß X1 nicht für N(R2)CO, N(R2)SO2, OC(R2)2, N(R2)C(R2)2, C(R2)2S oder C(R2)2N(R2) steht, wenn Q1 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, und Q1 nicht für eine 5- oder 9-gliedrige über Stickstoff gebundene Heteroarylgruppierung mit bis zu 3 Stick stoff-Heteroatomen steht, wenn X1 für eine direkte Bindung steht.
  • Eine erfindungsgemäße bevorzugte Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I,
    worin X1 für eine direkte Bindung steht;
    Q1 für 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Isoxazolyl, 3-Pyrazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Isothiazolyl oder 1,2,3-Triazol-4-yl, das gegebenenfalls einen unter Methyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl, Piperazin-1-ylmethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl und 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl ausgewählten Substituenten trägt, steht;
    m für 1 steht und R1 für Wasserstoff oder Methoxy steht und Q2 für Phenyl, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Methyl und Methoxy ausgewählte Substituenten trägt, steht,
    oder Q2 für eine Gruppe der Formel II
    Figure 00230001
    worin X2 eine Gruppe der Formel CO oder OCH2 bedeutet,
    Q3 Phenyl oder 2-Pyridyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 unter Fluor, Chlor, Brom, Methyl und Methoxy ausgewählte Substituenten trägt, bedeutet, n 1 bedeutet und R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Methyl bedeutet, steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I,
    worin X1 für eine direkte Bindung steht;
    Q1 für 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Oxazolyl, 5-Isoxazolyl oder 4-Imidazolyl, das gegebenenfalls einen unter Aminomethyl, Morpholinomethyl und 2-Morpholinoethyl ausgewählten Substituenten trägt, steht;
    m für 1 steht und R1 für Wasserstoff oder Methoxy steht
    und Q2 für Phenyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 unter Fluor, Chlor, Brom und Methyl ausgewählte Substituenten trägt, steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist das Chinazolinderivat der Formel I:
    4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(3-furyl)chinazolin;
    4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(2-thienyl)chinazolin;
    4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-[5-(2-morpholinoethyl)-thien-2-yl)chinazolin oder
    4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(5-morpholinomethylthien-3-yl)chinazolin;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I,
    worin X1 für eine direkte Bindung steht;
    Q1 für Thienyl, das einen unter Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di-(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, Pyrrolidin-1-yl-C1-4-alkyl, Piperidino-C1-4-alkyl, Morpholino-C1-4-alkyl, Piperazin-1-yl-C1-4-alkyl und 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C1-4-alkyl ausgewählten Substituenten trägt, steht;
    m für 1 steht und R1 für Wasserstoff steht
    und Q2 für Phenyl, das gegebenenfalls bis zu 3 unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl ausgewählte Substituenten trägt, steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I,
    worin X1 für eine direkte Bindung steht;
    Q1 für 2-Thienyl, das gegebenenfalls einen unter Methyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl, Piperazin-1-ylmethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl und 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl ausgewählten Substituenten trägt, steht;
    m für 1 steht und R1 für Wasserstoff oder Methoxy steht
    und Q2 für Phenyl, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Methyl und Methoxy ausgewählte Substituenten trägt, steht,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I,
    worin X1 für eine direkte Bindung steht;
    Q1 für 2-Thienyl, das gegebenenfalls einen unter Aminomethyl, Morpholinomethyl und 2-Morpholinoethyl ausgewählten Substituenten trägt, steht;
    m für 1 steht und R1 für Wasserstoff oder Methoxy steht
    und Q2 für Phenyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 unter Fluor, Chlor, Brom und Methyl ausgewählte Substituenten trägt, steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist das Chinazolinderivat der Formel I:
    4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-[5-(2-morpholinoethyl)-thien-2-yl)chinazolin;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I,
    worin X1 für eine direkte Bindung steht;
    Q1 für Phenyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 unter Fluor, Chlor, Brom, Amino, Cyano, Nitro, Aminomethyl, Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl und 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl ausgewählte Substituenten trägt, steht;
    m für 1 steht und R1 für Wasserstoff oder Methoxy steht
    und Q2 für Phenyl, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Methyl und Methoxy ausgewählte Substituenten trägt, steht,
    oder Q2 für eine Gruppe der Formel II
    Figure 00260001
    worin X2 eine Gruppe der Formel OCH2 bedeutet, Q3 2-Pyridyl bedeutet, n 1 bedeutet und R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl bedeutet, steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I,
    worin X1 für eine direkte Bindung steht;
    Q1 für Phenyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 unter Amino, Aminomethyl, Diethylaminomethyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl und Morpholinomethyl ausgewählte Substituenten trägt, steht;
    m für 1 steht und R1 für Wasserstoff steht
    und Q2 für Phenyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 unter Fluor, Chlor und Methyl ausgewählte Substituenten trägt, steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist das Chinazolinderivat der Formel I:
    4-(3-Methylanilino)-6-phenylchinazolin und
    6-(4-Aminomethylphenyl)-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon kann man sich jedes Verfahrens bedienen, das bekanntlich zur Herstellung von chemisch verwandten Verbindungen geeignet ist. Als Verfahren eignen sich beispielsweise diejenigen gemäß den europäischen Patentanmeldungen 0520722, 0566226, 0602851, 0635507 und 0635498 und den internationalen Patentanmeldungen WO 96/15118 und WO 96/16960. Derartige Verfahren bilden ein weiteres Merkmal der Erfindung, wenn sie zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon angewandt werden, und werden anhand der folgenden repräsentativen Beispiele erläutert, worin X1, Q1, m, R1 und Q2 eine der oben für ein Chinazolinderivat der Formel I angegebenen Bedeutungen aufweisen, sofern nicht anders vermerkt. Die benötigten Ausgangsstoffe sind nach Standardmethoden der organischen Chemie erhältlich. Die Herstellung derartiger Ausgangsstoffe wird in den beigefügten, nicht einschränkenden Beispielen beschrieben. Alternativ dazu sind die benötigten Ausgangsstoffe in Anlehnung an die erläuterten Methoden nach Verfahrensweisen erhältlich, die zum üblichen Fachwissen des organischen Chemikers gehören.
  • (a) Umsetzung eines Chinazolins der Formel III
    Figure 00280001
    worin Z für eine austauschbare Gruppe steht, mit einem Anilin der Formel Q2-NH2, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base.
  • Als Base eignet sich beispielsweise eine organische Aminbase, wie beispielsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, oder beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydroxid, zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder beispielsweise ein Alkalimetallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid.
  • Als austauschbare Gruppe Z eignet sich beispielsweise eine Halogen-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Sulfonyloxygruppe, zum Beispiel eine Chlor-, Brom-, Methoxy-, Phenoxy-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-4-sulfonyloxygruppe. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, beispielsweise einem Alkanol oder Ester, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Essigsäureethylester, einem halogenierten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, einem Ether, wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, einem aromatischen Lösungsmittel, wie Toluol, oder einem Bipolar aprotischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 250°C, vorzugsweise im Bereich von 40 bis 80°C.
  • Bei diesem Verfahren kann das erfindungsgemäße Chinazolinderivat der Formel I in Form der freien Base oder auch in Form eines Salzes mit der Säure der Formel H-Z, worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden. Will man aus dem Salz die freie Base erhalten, so kann man das Salz mit einer geeigneten Base behandeln, beispielsweise einem organischen Amin, wie beispielsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, oder beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydroxid, zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
  • (b) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, in denen X1 für eine direkte Bindung steht, Umsetzung eines Chinazolins der Formel IV
    Figure 00290001
    worin Z für eine austauschbare Gruppe gemäß obiger Definition steht, mit einem bororganischen Reagenz der Formel Q1-B(L1)(L2), worin L1 und L2 gleich oder verschieden sein können und jeweils für einen geeigneten Liganden stehen, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Katalysators.
  • Als Liganden L1 und L2 am Boratom eignet sich beispielsweise ein Hydroxy-, C1-4-Alkoxy- oder C1-6-Alkylligand, beispielsweise ein Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylligand. Die Liganden L1 und L2 können aber auch verknüpft sein, so daß sie mit dem Boratom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden. So können L1 und L2 beispielsweise gemeinsam eine Oxy-C2-4-alkylenoxygruppe, beispielsweise eine Oxyethylenoxy- oder Oxytrimethylenoxygruppe definieren, so daß sie gemeinsam mit dem Boratom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Boronsäureestergruppe bilden. Beispiele für besonders gut geeignete bororganische Reagenzien sind Verbindungen der Formeln Q1-B(OH)2, Q1-B(OPri)2 und Q1-B(Et)2.
  • Als Katalysator für die Reaktion eignet sich beispielsweise ein Metallkatalysator, wie ein Palladium(0)-, Palladium(II)-, Nickel(0)- oder Nickel(II)-Katalysator, beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphan)palladium(0), Palladium(II)-chlorid, Palladium(II)-bromid, Bis(triphenylphosphan)palladium(II)-chlorid, Tetrakis(triphenylphosphan)nickel(0), Nickel(II)-chlorid, Nickel(II)-bromid oder Bis(triphenylphosphan)nickel(II)-chlorid. Ferner kann man zweckmäßigerweise einen radikalischen Initiator zusetzen, beispielsweise eine Azoverbindung wie Azo(bisisobutyronitril).
  • Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels oder Ver dünnungsmittels, beispielsweise einem Ether, wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan, einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur im Bereich von z.B. 10 bis 250°C, vorzugsweise im Bereich von 60 bis 120°C.
  • Bororganische Reagenzien der Formel Q1-B(L1)(L2) sind nach Standardmethoden der organischen Chemie erhältlich, die zum üblichen Fachwissen des organischen Chemikers gehören, beispielsweise durch Umsetzung einer metallorganischen Verbindung der Formel Q1-M, worin M beispielsweise für Lithium oder den Magnesiumhalogenidteil eines Grignard-Reagenzes steht, mit einer bororganischen Verbindung der Formel Z-B(L1)(L2), worin Z für eine austauschbare Gruppe gemäß obiger Definition steht. Vorzugsweise handelt es sich bei der Verbindung der Formel Z-B(L1)(L2) beispielsweise um Borsäure oder ein Borsäuretri-C1-4-alkylester, wie Borsäuretriisopropylester.
  • Bei einer alternativen Methode kann man die bororganische Verbindung der Formel Q1-B(L1)(L2) durch eine metallorganische Verbindung der Formel Q1-M, worin M für ein Metallatom oder eine Metallgruppe (d.h. ein Metallatom, das geeignete Liganden trägt) steht, ersetzen. Als Metallatom kommen beispielsweise Lithium und Kupfer in Betracht. Als Metallgruppe kommen beispielsweise Gruppen in Betracht, die ein Zinn-, Silicium-, Zirconium-, Aluminium-, Magnesium- oder Quecksilberatom enthalten. Als Liganden in einer derartigen Metallgruppe eignen sich beispielsweise Hydroxylgruppen, C1-6-Alkylgruppen, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppen, Halogengruppen, wie Chlor-, Brom- und Iodgruppen, und C1-6-Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und Butoxygruppen. Eine besondere metallorganische Verbindung der Formel Q1-M ist beispielsweise eine zinnorganische Verbindung, wie eine Verbindung der Formel Q1-SnBu3, eine siliciumorganische Verbindung, wie eine Verbindung der Formel Q1-Si(Me)F2, eine zirconiumorganische Verbindung, wie eine Verbindung der Formel Q1-ZrCl3, eine aluminiumorganische Verbindung, wie eine Verbindung der Formel Q1-AlEt2, eine magnesiumorganische Verbindung, wie eine Verbindung der Formel Q1-MgBr, oder eine quecksilberorganische Verbindung, wie eine Verbindung der Formel Q1-HgBr.
  • (c) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, in denen X1 für eine direkte Bindung steht, Umsetzung eines Chinazolins der Formel V
    Figure 00320001
    worin L1 und L2 gleich oder verschieden sein können und jeweils für einen geeigneten Liganden gemäß obiger Definition stehen, mit einer Verbindung der Formel Q1-Z, worin Z für eine austauschbare Gruppe gemäß obiger Definition steht, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Katalysators gemäß obiger Definition.
  • Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel und bei einer geeigneten Temperatur in Analogie zu den oben unter (b) beschriebenen Bedingungen.
  • Das Chinazolin der Formel V ist zweckmäßigerweise in Analogie zu den oben für die Herstellung des bororganischen Reagenzes der Formel Q1-B(L1)(L2) beschriebenen Methoden zugänglich.
  • (d) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, die einen Aminomethylsubstituenten aufweisen, Reduktion einer Verbindung der Formel I, die einen Cyanosubstituenten aufweist.
  • Die Reduktion kann nach einer der vielen für derartige Transformationen an sich bekannten Methoden erfolgen. Als Reduktionsmittel eignet sich beispielsweise ein Alkalimetallaluminiumhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid.
  • Die Reduktion erfolgt zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur im Bereich von z.B. 0 bis 80°C, vorzugsweise im Bereich von 15 bis 50°C.
  • (e) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, die einen Aminosubstituenten aufweisen, Reduktion einer Verbindung der Formel I, die einen Nitrosubstituenten aufweist.
  • Die Reduktion kann zweckmäßigerweise nach einer der vielen für eine derartige Transformation an sich bekannten Methoden erfolgen. Die Reduktion kann beispielsweise durch Hydrierung einer Lösung der Nitroverbindung in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel gemäß obiger Definition in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators, wie Palladium oder Platin, erfolgen. Als Reduktionsmittel eignet sich ferner ein aktiviertes Metall, wie aktiviertes Eisen (das durch Waschen von Eisenpulver mit einer verdünnten Lösung einer Säure, wie Salzsäure, hergestellt wird). So kann die Reduktion beispielsweise durch Erhitzen einer Mischung aus der Nitroverbindung und dem aktivierten Metall in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie einem Gemisch aus Wasser und einem Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, auf eine Temperatur im Bereich von z.B. 50 bis 150°C, vorzugsweise auf ungefähr 70°C, erfolgen.
  • Ist ein pharmazeutisch annehmbares Salz eines Chinazolinderivats der Formel I gewünscht, beispielsweise ein Mono- oder Disäureadditionssalz, so ist dieses beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit beispielsweise einer geeigneten Säure nach einer herkömmlichen Methode erhältlich.
  • Wie oben bereits angegeben, besitzt das in der vorliegenden Erfindung definierte Chinazolinderivat antiproliferative Wirkung, wie Antikrebswirkung, die vermutlich auf die Klasse-I-Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionswirkung der Verbindung zurückzuführen ist. Diese Eigenschaften können beispielsweise nach einer oder mehreren der nachfolgend geschilderten Methoden beurteilt werden:
    (a) In-vitro-Assay, bei dem die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung des Enzyms EGF-Rezeptortyrosinkinase bestimmt wird. Rezeptortyrosinkinase wurde aus A-431-Zellen (aus humanem Vulvakarzinom) nach den nachfolgend beschriebenen Methoden, die an die Methoden gemäß Carpenter et al., J. Biol. Chem., 1979, angelehnt sind, in teilgereinigter Form erhalten, Reduktion einer Verbindung der Formel I, die einen Cyanosubstituenten trägt oder in der X1 je nachdem für eine Gruppe der Formel N(R2)CO oder CON(R2)steht.
  • Die Reduktion kann nach einer der vielen für derartige Transformationen an sich bekannten Methoden erfolgen. Als Reduktionsmittel eignet sich beispielsweise ein Alkalimetallaluminiumhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid.
  • Die Reduktion erfolgt zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur im Bereich von z.B. 0 bis 80°C, vorzugsweise im Bereich von 15 bis 50°C.
  • (h) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, die einen Aminosubstituenten aufweisen, Reduktion einer Verbindung der Formel I, die einen Nitrosubstituenten aufweist.
  • Die Reduktion kann zweckmäßigerweise nach einer der vielen für eine derartige Transformation an sich bekannten Methoden erfolgen. Die Reduktion kann beispielsweise durch Hydrierung einer Lösung der Nitroverbindung in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel gemäß obiger Definition in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators, wie Palladium oder Platin, erfolgen. Als Reduktionsmittel eignet sich ferner ein aktiviertes Metall, wie aktiviertes Eisen (das durch Waschen von Eisenpulver mit einer verdünnten Lösung einer Säure, wie Salzsäure, hergestellt wird). So kann die Reduktion beispielsweise durch Erhitzen einer Mischung aus der Nitroverbindung und dem aktivierten Metall in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie einem Gemisch aus Wasser und einem Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, auf eine Temperatur im Bereich von z.B. 50 bis 150°C, vorzugsweise auf ungefähr 70°C, erfolgen.
  • (i) Zur Herstellung derjeningen Verbindungen der Formel I, worin X1 für eine Gruppe der Formel NHCH(R2) steht, reduktive Aminierung einer Ketoverbindung der Formel R2-CO-Q1 mit einem Amin der Formel VIII
  • Figure 00350001
  • Man kann ein beliebiges Reduktionsmittel verwenden, das an sich für die Förderung einer reduktiven Aminierungsreaktion bekannt ist. Ein geeignetes Reduktionsmittel ist beispielsweise ein Hydrid-Reduktionsmittel, beispielsweise ein Alkalimetallaluminiumhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, oder vorzugsweise ein Alkalimetallborhydrid, wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriethylborhydrid, Natriumtrimethoxyborhydrid und Natriumtriacetoxyborhydrid. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran und Diethylether für die kräftigeren Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid und beispielsweise Methylenchlorid oder einem protischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol für die weniger kräftigen Reduktionsmittel wie Natriumtriacetoxyborhydrid und Natriumcyanoborhydrid. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 80°C und vorzugsweise ungefähr bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
  • (j) Zur Herstellung derjeningen Verbindungen der Formel I, worin X1 für eine Gruppe der Formel O, S oder N(R2) steht, Kupplung eines entsprechenden Phenols, Thiophenols oder Anilins mit einer Verbindung der Formel Z-Q1, worin Z für eine austauschbare Gruppe gemäß obiger Definition steht, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base gemäß obiger Definition.
  • Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, beispielsweise eines Metallkatalysators, wie eines Palladium(0)- oder Kupfer(I)-Katalysators, beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphan)palladium(0), Kupfer(I)-chlorid oder Kupfer(I)-bromid, durchgeführt werden.
  • Die Kupplungsreaktion wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel gemäß obiger Definition, vorzugsweise in N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on, Dimethylsulfoxid oder Aceton, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei ungefähr 100°C, durchgeführt.
  • Ist ein pharmazeutisch annehmbares Salz eines Chinazolinderivats der Formel I gewünscht, beispielsweise ein Mono- oder Disäureadditionssalz, so ist dieses beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit beispielsweise einer geeigneten Säure nach einer herkömmlichen Methode erhältlich.
  • Wie oben bereits angegeben, besitzt das in der vorliegenden Erfindung definierte Chinazolinderivat antiproliferative Wirkung, wie Antikrebswirkung, die vermutlich auf die Klasse-I-Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionswirkung der Verbindung zurückzuführen ist. Diese Eigenschaften können beispielsweise nach einer oder mehreren der nachfolgend geschilderten Methoden beurteilt werden:
    (a) In-vitro-Assay, bei dem die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung des Enzyms EGF-Rezeptortyrosinkinase bestimmt wird. Rezeptortyrosinkinase wurde aus A-431-Zellen (aus humanem Vulvakarzinom) nach den nachfolgend beschriebenen Methoden, die an die Methoden gemäß Carpenter et al., J. Biol. Chem., 1979, 254, 4884, Cohen et al., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1523 und Braun et al., J. Biol. Chem., 1984, 259, 2051, angelehnt sind, in teilgereinigter Form erhalten.
  • A-431-Zellen wurden unter Verwendung von Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) mit 5% foetalem Kalbsserum (FCS) zur Konfluenz angezogen. Die erhaltenen Zellen wurden in hypotonischem Borat/EDTA-Puffer bei pH 10,1 homogenisiert. Das Homogenisat wurde bei 0–4°C 10 Minuten bei 400 g zentrifugiert. Der Überstand wurde bei 0–4°C 30 Minuten bei 25.000 g zentrifugiert. Das pelletierte Material wurde in 30 mM Hepes-Puffer bei pH 7,4 mit 5% Glycerin, 4 mM Benzamidin und 1% Triton X-100 suspendiert, bei 0–4°C 1 Stunde gerührt und erneut bei 0–4°C 1 Stunde bei 100.000 g zentrifugiert. Der solubilisierte Rezeptortyrosinkinase enthaltende Überstand wurde in flüssigem Stickstoff aufbewahrt.
  • Für Testzwecke wurden 40 μl der so erhaltenen Enzymlösung zu einer Mischung aus 400 μl einer Mischung von 150 mM Hepes-Puffer bei pH 7,4, 500 μM Natriumorthovanadat, 0,1% Triton X-100, 10% Glycerin, 200 μl Wasser und 80 μl 25 mM DTT und 80 μl einer Mischung aus 12,5 mM Manganchlorid, 125 mM Magnesiumchlorid und destilliertem Wasser gegeben, was die Testenzymlösung ergab.
  • Jede Testverbindung wurde in einer Konzentration von 50 mM in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst, wonach die Lösung mit 40 mM Hepes-Puffer mit 0,1% Triton X-100, 10% Glycerin und 10% DMSO zu einer Lösung mit einer Konzentration von 500 μM verdünnt wurde. Diese Lösung wurde mit dem gleichen Volumen einer Lösung von epidermalem Wachstumsfaktor (EGF; 20 μg/ml) vermischt.
  • [γ-32P]ATP (3000 Ci/mM, 250 μCi) wurde mit einer Lösung von ATP (100 μM) in destilliertem Wasser auf ein Volumen von 2 ml verdünnt und mit dem gleichen Volumen einer Lösung von 4 mg/ml des Peptids Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly in einer Mischung aus 40 mM Hepes-Puffer bei pH 7,4, 0,1% Triton X-100 und 10% Glycerin versetzt.
  • Die Lösung (5 μl) aus Testverbindung und EGF-Mischung wurde der Testenzymlösung (10 μl) zugesetzt, wonach die Mischung 30 Minuten bei 0–4°C inkubiert wurde. Nach Zusatz der ATP/Peptid-Mischung (10 μl) wurde 10 Minuten bei 25°C inkubiert. Dann wurde die Phosphorylierungs reaktion durch Zusatz von 5%iger Trichloressigsäure (40 μl) und Rinderserumalbumin (BSA; 1 mg/ml, 5 μl) beendet. Die Mischung wurde bei 4°C 30 Minuten stehengelassen und dann zentrifugiert. Ein Aliquot (40 μl) des Überstands wurde auf einen Streifen Phosphocellulosepapier Whatman p 81 aufgebracht. Der Streifen wurde in 75 mM Phosphorsäure (4 × 10 ml) gewaschen und trockengetupft. Die im Filterpapier vorhandene Radioaktivität wurde mit einem Flüssigkeitsszintillationszähler (Sequenz A) gemessen. Die Reaktionssequenz wurde in Abwesenheit von EGF (Sequenz B) und nochmals in Abwesenheit der Testverbindung (Sequenz C) wiederholt.
  • Die Rezeptortyrosinkinase-Inhibierung wurde folgendermaßen berechnet:
  • Figure 00390001
  • Dann wurde der Inhibierungsgrad über einen Bereich von Testverbindungskonzentrationen bestimmt, was einen IC50-Wert ergab.
  • (b) In-vitro-Assay, bei dem die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung des EGF-stimulierten Wachstums der humanen Nasopharyngealkrebs-Zellinie KB bestimmt wird.
  • In Vertiefungen eingebrachte KB-Zellen (Dichte von 1 × 104–1,5 × 104 Zellen pro Vertiefung) wurden in DMEM mit 5% FCS (aktivkohlegereinigt) 24 Stunden gezüchtet. Das Zellwachstum wurde nach 3 Tagen Inkubation anhand des Ausmaßes des Metabolismus von MTT-Tetrazolium-Farbstoff unter Lieferung einer bläulichen Farbe bestimmt. Danach wurde das Zellwachstum in Gegenwart von EGF (10 ng/ml) bzw. in Gegenwart von EGF (10 ng/ml) und einer Testverbindung über einen Bereich von Konzentrationen bestimmt. Daraus konnte dann ein IC50-Wert berechnet werden.
  • (c) In-vivo-Assay an einer Gruppe von männlichen Ratten, bei dem die Fähigkeit einer (üblicherweise oral als in der Kugelmühle zerkleinerte Suspension in 0,5% Polysorbat verabreichten) Testverbindung zur Inhibierung der Stimulierung des durch die Verabreichung des Wachstumsfaktors TGFα (400 μg/kg subkutan, in der Regel zwei Dosen, 3 bzw. 7 Stunden nach Verabreichung der Testverbindung) bewirkten Leberhepatozytenwachstums bestimmt wird.
  • Bei einer Kontrollgruppe von Ratten bewirkt die Verabreichung von TGFα durchschnittlich eine 5fache Stimulierung des Leberhepatozytenwachstums.
  • Das Zellwachstum bei den Kontroll- und Testtieren wird wie folgt bestimmt:
    Am Morgen des Tages nach der Verabreichung der Testverbindung (bzw. von 0,5% Polysorbat bei der Kontrollgruppe) wird den Tieren Bromdesoxyuridin (BrdU; 100 mg/kg intraperitoneal) verabreicht. Vier Stunden später werden die Tiere getötet und die Lebern entnommen. Von jeder Leber werden Schnitte angefertigt, und die BrdU-Aufnahme wird mit Hilfe einer herkömmlichen immunhistochemischen Methode in Analogie zu der auf den Seiten 267 und 268 eines Aufsatzes von Goldsworthy et al. in Chemically Induced Cell Proliferation: Implications for Risk Assessment, Wiley-Liss Inc., 1991, Seiten 253–284, beschriebenen Methode bestimmt. Zur Berechnung eines ungefähren ED50-Werts für die durch Inhibierung der Aufnahme von BrdU bestimmte Inhibierung der Leberhepatozytenproliferation wurden weitere Tests mit verschiedenen Dosierungen der Testverbindungen durchgeführt.
  • (d) In-vivo-Assay an einer Gruppe von athymischen Nacktmäusen (Stamm ONU:Alpk), bei dem die Fähigkeit einer (üblicherweise oral als in der Kugelmühle zerkleinerte Suspension in 0,5% Polysorbat verabreichten) Testverbindung zur Inhibierung des Wachstums von Xenografts der humanen Vulvaepithelzellenkarzinom-Zellinie A-431 bestimmt wird.
  • A-431-Zellen wurden in DMEM mit 5% FCS und 2 mM Glutamin in Kultur gehalten. Frisch kultivierte Zellen wurden durch Trypsinierung geerntet und subkutan (10 Millionen Zellen/0,1 ml/Maus) in beide Flanken einer Anzahl von Donor-Nacktmäusen injiziert. Wenn genügend Tumormaterial zur Verfügung stand (nach etwa 9 bis 14 Tagen) wurden Fragmente des Tumormaterials in die Flanken von Empfänger-Nacktmäusen transplantiert (Testtag 0). Im allgemeinen wurden am siebten Tag nach der Transplantation (Testtag 7) Gruppen von 7 bis 10 Mäusen mit Tumoren ähnlicher Größe ausgewählt, und es wurde mit der Verabreichung der Testverbindung begonnen. Die Testverbindung wurde über einen Zeitraum von insgesamt 13 Tagen (Testtage 7 bis 19 einschließlich) einmal täglich verabreicht. Bei einigen Studien wurde die Gabe der Testverbindung über den Testtag 19 hinaus fortgesetzt, beispielsweise bis zum Testtag 26. In jedem Fall wurden die Tiere am darauffolgenden Testtag getötet und aus Messungen von Tumorlänge und -breite das Endtumorvolumen berechnet. Die Ergebnisse wurden als prozentuale Inhibierung des Tumorvolumens gegenüber unbehandelten Kontrollen berechnet.
  • Wenngleich die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I wie erwartet mit Strukturänderungen variieren, kann die Wirkung von Verbindungen der Formel I im allgemeinen bei den folgenden Konzentrationen oder Dosen bei einem oder mehreren der obigen Tests (a), (b), (c) und (d) demonstriert werden:
    Test (a): IC50 im Bereich von z.B. 0,01–1 μM;
    Test (b): IC50 im Bereich von z.B. 0,1–10 μM;
    Test (c): ED50 im Bereich von z.B. 1–100 mg/kg;
    Test (d): 20 bis 70% Inhibierung des Tumorvolumens ab einer Tagesdosis im Bereich von z.B. 50 bis 400 mg/kg.
  • So weist beispielsweise die Verbindung 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-[(5-(2-morpholinoethyl)thien-2-yl]-chinazolin in Test (a) einen IC50-Wert von 0,04 μM und in Test (b) einen IC50-Wert von 0,19 μM auf und ergibt in Test (d) bei einer Dosis von 50 mg/kg/Tag eine Inhibierung von 64%.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Chinazolinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  • Die Zusammensetzung kann in geeigneter Form für die orale Verabreichung, beispielsweise als Tablette oder Kapsel, für die parenterale Injektion (einschließlich intravenöser, subkutaner, intramuskulärer, intravaskulärer Injektion oder Infusion) als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, für die topische Verabreichung als Salbe oder Creme oder für die rektale Verabreichung als Suppositorium vorliegen.
  • Die obigen Zusammensetzungen können im allgemeinen nach herkömmlichen Methoden unter Verwendung üblicher Trägerstoffe hergestellt werden.
  • Das Chinazolinderivat wird einem Warmblüter normalerweise in einer Einzeldosis im Bereich von 5–5000 mg pro Quadratmeter Körperfläche, d.h. ungefähr 0,1–100 mg/kg, verabreicht, was normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis liefert. Eine Einzeldosis form wie eine Tablette oder Kapsel enthält üblicherweise zum Beispiel 1–250 mg Wirkstoff. Vorzugsweise verwendet man eine Tagesdosis von 1–100 mg/kg. Die Tagesdosis muß jedoch je nach dem behandelten Wirt, dem speziellen Verabreichungsweg und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung variiert werden. Dementsprechend kann die optimale Dosis von dem einen bestimmten Patienten behandelnden Arzt bestimmt werden.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet ein Chinazolinderivat der Formel I gemäß obiger Definition zur Verwendung bei einer Methode zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers mittels Therapie.
  • Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen antiproliferative Eigenschaften besitzen, die vermutlich auf die Klasse-I-(EGF-Typ-)Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionswirkung der Verbindungen zurückzuführen sind. Demgemäß ist zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten oder medizinischen Zuständen, die allein oder teilweise durch Klasse-I-Rezeptortyrosinkinase-Enzyme vermittelt werden, geeignet sind, d.h. die Verbindungen können zur Hervorrufung einer Klasse-I-Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionswirkung bei einem Warmblüter, der einer derartigen Behandlung bedarf, verwendet werden. Somit eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der durch Inhibierung von Klasse-I-Rezeptortyrosinkinase-Enzymen gekennzeichneten Behandlung der Proliferation von malignen Zellen, d.h. die Verbindungen können zur Hervorrufung einer antiproliferativen Wirkung, die allein oder teilweise durch die Inhibierung von Klasse-I-Rezeptortyrosinkinase vermittelt wird, verwendet werden. Demgemäß ist zu erwarten, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs eignen, indem sie eine antiproliferative Wirkung liefern, insbesondere bei der Behandlung von Klasse-I-Rezeptortyrosinkinase-empfindlichen Krebserkrankungen wie Brust-, Lungen-, Kolon-, Rektum-, Magen-, Prostata-, Blasen-, Pankreas- und Eierstockkrebserkrankungen. Es wird auch erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von anderen Zellproliferationskrankheiten, wie Psoriasis, benigner Prostatahypertrophie, Atherosklerose und Restenose, geeignet sind.
  • Gegenstand der Erfindung ist demgemäß die Verwendung eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Hervorrufung einer antiproliferativen Wirkung bei einem Warmblüter, wie dem Menschen.
  • Gegenstand der Erfindung ist demgemäß weiterhin ein Verfahren zur Hervorrufung einer antiproliferativen Wirkung bei einem Warmblüter, wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge eines wie unmittelbar vorhergehend definierten Chinazolinderivats verabreicht.
  • Wie oben bereits bemerkt, muß die Größe der für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung einer bestimmten Zellproliferationskrankheit notwendigen Dosis je nach dem behandelten Wirt, dem Verabreichungsweg und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung variiert werden. Vorgesehen ist eine Einzeldosis im Bereich von beispielsweise 1–100 mg/kg, vorzugsweise 1–50 mg/kg.
  • Die vorstehend definierte antiproliferative Behandlung kann als alleinige Therapie angewandt werden oder neben der erfindungsgemäßen Chinazolinverbindung auch noch herkömmliche Strahlentherapie oder eine oder mehrere andere Antitumorsubstanzen umfassen, z.B. cytotoxische oder cytostatische Antitumorsubstanzen, beispielsweise diejenigen, die beispielsweise unter Mitose-Inhibitoren, beispielsweise Vinblastin, Vindesin und Vinorelbin; Alkylierungsmitteln, beispielsweise cis-Platin, Carboplatin und Cyclophosphamid; Antimetaboliten, beispielsweise 5-Fluoruracil, Tegafur, Methotrexat, Cytosinarabinosid und Hydroxyharnstoff oder beispielsweise einem der bevorzugten Antimetaboliten gemäß der europäischen Patentanmeldung 239362, wie N-{5-[N-(3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxochinazolin-6-yl-methyl)-N-methylamino]-2-thenoyl}-L-glutaminsäure; interkalierenden Antibiotika, beispielsweise Adriamycin, Mitomycin und Bleomycin; Enzymen, beispielsweise Asparaginase; Topoisomerase-Inhibitoren, beispielsweise Etoposid und Camptothecin; die biologische Reaktion modifizierenden Mitteln, beispielsweise Interferon; und Antihormonen, beispielsweise Antiöstrogenen, wie Tamoxifen, oder beispielsweise Antiandrogenen, wie 4'-Cyano-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluormethyl)propionanilid, oder beispielsweise LHRH-Antagonisten oder LHRH-Agonisten, wie z.B. Goserelin, Leuprorelin oder Buserelin und Inhibitoren der Hormonsynthese, beispielsweise Aromatase-Inhibitoren, wie den in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0296749 beschriebenen, beispielsweise 2,2'-[5-(1H-1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)-1,3-phenylen]bis(2-methylpropionitril), sowie beispielweise Inhibitoren von 5α-Reduktase, wie z.B. 17β-(N-tert.-Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on, ausgewählt sind. Für eine derartige Kombinationsbehandlung werden die Einzelkomponenten der Behandlung gleichzeitig, hintereinander oder getrennt dosiert. Gegenstand der Erfindung ist demgemäß ein pharmazeutisches Produkt, enthaltend ein Chinazolinderivat der Formel I gemäß obiger Definition und eine zusätzliche Antitumorsubstanz gemäß obiger Definition, zur Kombinationsbehandlung von Krebs.
  • Wie oben bereits erwähnt, stellt das in der vorliegenden Erfindung definierte Chinazolinderivat ein wirksames Antikrebsmittel dar, wobei diese Eigenschaft vermutlich auf seine Klasse-I-(EGF-Typ-)Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionswirkung zurückzuführen ist. Es ist zu erwarten, daß ein derartiges erfindungsgemäßes Chinazolinderivat ein breites Spektrum von Antikrebseigenschaften aufweist, da Klasse-I-Rezeptortyrosinkinasen an vielen geläufigen Krebserkrankungen des Menschen beteiligt sind, wie Leukämie und Brust-, Lungen-, Kolon-, Rektal-, Magen-, Prostata-, Blasen-, Pankreas- und Eierstockkrebs. Somit ist zu erwarten, daß ein erfindungsgemäßes Chinazolinderivat Antikrebswirkung gegenüber diesen Krebserkrankungen besitzt. Außerdem ist zu erwarten, daß ein erfindungsgemäßes Chinazolinderivat gegenüber einer Reihe von Leukämien, malignen Lymphomen und soliden Tumoren wie Karzinomen und Sarkomen in Geweben wie Leber, Niere, Prostata und Pankreas wirksam ist.
  • Darüber hinaus ist zu erwarten, daß ein erfindungsgemäßes Chinazolinderivat gegenüber anderen Zellproliferationskrankheiten, wie Psoriasis, benigner Prostatahypertrophie, Atherosklerose und Restenose, wirksam ist.
  • Es ist außerdem zu erwarten, daß ein erfindungsgemäßes Chinazolinderivat für die Verwendung bei der Behandlung weiterer Störungen des Zellwachstums mit anomaler Zellsignalübertragung über Rezeptortyrosinkinase-Enzyme einschließlich bislang nicht identifizierter Rezeptortyrosinkinase-Enzyme geeignet ist. Dazu gehören beispielsweise Entzündungen, Angiogenese, vaskuläre Restenose, immunologische Störungen, Pankreatitis, Nierenleiden und Blastocytenreifung und -implantation.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert, in denen, sofern nicht anders vermerkt:
    • (i) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und Aufarbeitungsmethoden nach Abfiltrieren von restlichen Feststoffen, wie Trocknungsmitteln, durchgeführt wurden;
    • (ii) alle Arbeiten bei Umgebungstemperatur, d.h. im Bereich von 18 bis 25°C, und unter einem Inertgas, wie Argon, durchgeführt wurden;
    • (iii) Säulenchromatographie (nach der Flash-Methode) und Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) an Merck Kieselgel (Art. 9385) oder Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) Umkehrphasenkieselgel von E. Merck, Darmstadt, Deutschland, vorgenommen wurden;
    • (iv) Ausbeuten nur zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
    • (v) Schmelzpunkte auf einem automatischen Schmelzpunktmeßgerät Mettler SP62, einer Ölbadapparatur oder einer Koffler-Heizbank bestimmt wurden;
    • (vi) die Strukturen der Endprodukte der Formel I durch kernmagnetische Resonanz (NMR; im allgemeinen Protonen-NMR) und Massenspektren bestätigt wurden; chemische Verschiebungen bei der Protonen-NMR wurden auf der Delta-Skala gemessen, wobei die Signalmultiplizitäten folgendermaßen angegeben sind: s: Singulett, d: Dublett, t: Triplett, m: Multiplett; sofern nicht anders vermerkt, wurden Endprodukte der Formel I für die Bestimmung von NMR-Werten in CD3SOCD3 gelöst;
    • (vii) Zwischenprodukte nicht generell vollständig charakterisiert wurden und die Reinheit mittels Dünnschichtchromatographie (TLC), Infrarot- (IR-) oder NMR-Analyse abgeschätzt wurde;
    • (viii) die folgenden Abkürzungen verwendet wurden:
      DMF
      N,N-Dimethylformamid;
      DMA
      N,N-Dimethylacetamid;
      NMP
      N-Methylpyrrolidin-2-on;
      THF
      Tetrahydrofuran;
      DME
      1,2-Dimethoxyethan.
  • Nur bestimmte der in den beigefügten Beispielen beschriebenen Verbindungen liegen im Schutzbereich der Verbindungsansprüche. Die relevanten derartigen Beispiele sind die Beispiele 1 bis 12, 38 und 39. Die anderen in den beigefügten Beispielen beschriebenen Verbindungen liegen nicht im Schutzbereich der Verbindungsansprüche, werden aber im folgenden als „Referenzbeispiele" beibehalten. Die relevanten derartigen Beispiele sind die Beispiele 13 bis 37.
  • Beispiel 1
  • Eine gerührte Mischung aus 6-Brom-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin-Hydrochloridsalz (0,25 g), gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (1,5 ml), 4-Cyanophenylboronsäurediisopropylester und DME (10 ml) wurde mit Tetrakis(triphenylphosphan)palladium(0) (0,04 g) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Mischung nacheinander mit Natronlauge (5 M, 2 ml) und Wasser versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und mittels Säulenchromatographie mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 10:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-5-(4-cyanophenyl)chinazolin (0,05 g, 18%), Fp. > 250°C, erhalten;
    NMR-Spektrum: 7,5 (t, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,0–8,15 (m, 4H), 8,2 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,9 (d, 1H), 10,0 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 66,1; H, 3,3; N, 14,3;
    Berechnet für C21H12ClFN4 0,35H2O: C, 66,2; H, 3,4; N, 14,7%.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 6-Brom-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin-Hydrochloridsalz wurde folgendermaßen erhalten:
    Eine Mischung aus 5-Bromanthranilsäure (15,2 g) und Formamid (20 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden auf 140°C und dann 2 Stunden auf 190°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Mischung mit Methanol (20 ml) versetzt und 5 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Wasser (150 ml) wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. So wurde 6-Brom-3,4-dihydrochinazolin-4-on (14,1 g) erhalten.
    Eine Mischung aus einem Teil der so erhaltenen Substanz (2,85 g), Thionylchlorid (30 ml) und DMF (4 Tropfen) wurde unter Rühren 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Durch Eindampfen der Mischung wurde 6-Brom-4-chlorchinazolin erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, 3-Chlor-4-fluoranilin (1,85 g) und Isopropanol (30 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und der Niederschlag isoliert, nacheinander mit Isopropanol und Diethylether gewaschen und getrocknet. So wurde 6-Brom-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin-Hydrochloridsalz (2,65 g) erhalten;
    NMR-Spektrum: 7,53 (t, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,3 (d, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 43,2; H, 2,4; N, 10,6;
    Berechnet für C14H8BrClFN3 1HCl: C, 43,2; H, 2,3; N, 10,8%.
  • Der als Ausgangsstoff verwendete 4-Cyanophenylboronsäurediisopropylester wurde folgendermaßen erhalten:
    Eine auf –78°C abgekühlte Mischung aus 4-Brombenzonitril (0,254 g), Borsäuretriisopropylester (0,4 ml) und THF (10 ml) wurde unter Rühren tropfenweise mit n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 1 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren auf Umgebungs temperatur kommen gelassen. Durch Eindampfen der Mischung wurde der gewünschte Ausgangsstoff erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 2
  • Eine Mischung aus 6-Brom-4-(3-methylanilino)chinazolin-Hydrochloridsalz (europäische Patentanmeldung 0520722, Beispiel 9, 0,245 g), gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (0,4 ml) und Toluol (1,2 ml) wurde nacheinander mit Tetrakis(triphenylphosphan)palladium(0) (0,019 g) und einer Lösung von Phenylboronsäure (0,083 g) in Ethanol (1 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester im Verhältnis 4:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(3-Methylanilino)-6-phenylchinazolin (0,159 g), Fp. 207–209°C, erhalten;
    NMR-Spektrum: 2,3 (s, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,4–7,9 (m, 8H), 8,2 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,85 (m, 1H), 9,8 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 78,8; H, 5,5; N, 12,7;
    Berechnet für C21H17N3 0,5H2O: C, 78,7; H, 5,6; N, 13,1%.
  • Beispiel 3
  • Lithiumaluminiumhydrid (1 M in Diethylether, 20 ml) wurde zu einer gerührten Mischung aus 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(4-cyanophenyl)chinazolin (0,706 g), Diethylether (25 ml) und THF (25 ml) getropft, wonach die erhaltene Mischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt und nacheinander mit Wasser (2 ml), Natronlauge (2 ml) und Wasser (6 ml) versetzt, wonach die Mischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen wurde. Danach wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 10:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 6-(4-Aminomethylphenyl)-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (0,409 g) erhalten;
    NMR-Spektrum: 4,0 (s, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,8–8,0 (m, 4H), 8,2 (m, 2H), 8,6 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 10,1 (breites s, 1H).
  • Beispiel 4
  • Eine Mischung aus 6-Brom-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin-Hydrochloridsalz (0,35 g), 3-Furylboronsäure (J. Het. Chem., 1975, 195; 0,208 g) und DME (15 ml) wurde nacheinander mit Tetrakis(triphenylphosphan)palladium(0) (0,05 g) und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt, wobei zunächst Methylenchlorid und dann zunehmend polarer werdende Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel verwendet wurden. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(3-furyl)chinazolin erhalten;
    NMR-Spektrum: 7,16 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,16 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,88 (s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 62,8; H, 3,4; N, 10,8;
    Berechnet für C18H11ClFN3O 0,25H2O: C, 62,8; H, 3,3; N, 12,2%.
  • Beispiel 5
  • Eine gerührte Mischung aus 6-Brom-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin-Hydrochloridsalz (0,613 g), gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml), 2-Furylboronsäurediisopropylester und DME (20 ml) wurde mit Tetrakis(triphenylphosphan)palladium(0) (0,05 g) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Mischung nacheinander mit Natronlauge (5 M, 10 ml) und Wasser versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit etwas Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(2-furyl)chinazolin (0,54 g), Fp. 232–234°C, erhalten;
    NMR-Spektrum: 6,7 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 3H), 8,2 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 10,0 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 57,8; H, 3,6; N, 10,9;
    Berechnet für C18H11ClFN3O 1,9H2O: C, 57,8; H, 4,0; N, 11,2%.
  • Der als Ausgangsstoff verwendete 2-Furylboronsäurediisopropylester wurde folgendermaßen erhalten:
    Eine auf 0°C abgekühlte Lösung von Furan (0,25 g) in THF (10 ml) wurde unter Rühren tropfenweise mit n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 2,75 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 20 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung auf –78°C abgekühlt und tropfenweise mit Borsäuretriisopropylester (1 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 2 Stunden gerührt. Durch Eindampfen der Mischung wurde der gewünschte Ausgangsstoff erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 6
  • In Analogie zu Beispiel 5, jedoch mit der Abwandlung, daß die Reaktionsmischung 3 Stunden am Rückfluß erhitzt wurde, wurde 6-Brom-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin-Hydrochloridsalz mit 2-Thienylboronsäurediisopropylester umgesetzt, was 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(2-thienyl)chinazolin in einer Ausbeute von 36% ergab, Fp. 205–208°C;
    NMR-Spektrum: 7,2 (m, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 8,15 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 10,0 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 58,6; H, 3,1; N, 11,3;
    Berechnet für C18H11ClFN3S 0,75H2O: C, 58,5; H, 3,4; N, 11,4%.
  • Der als Ausgangsstoff verwendete 2-Thienylboronsäurediisopropylester wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine auf –78°C abgekühlte Lösung von 2-Bromthiophen (0,515 g) in THF (6 ml) wurde unter Rühren tropfenweise mit n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 2 ml) versetzt. Nach Zutropfen von Borsäuretriisopropylester (0,75 ml) wurde die erhaltene Mischung unter Rühren auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Durch Eindampfen der Mischung wurde der gewünschte Ausgangsstoff erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 7
  • In Analogie zu Beispiel 5, jedoch mit der Abwandlung, daß die Reaktionsmischung 2 Stunden am Rückfluß erhitzt wurde, wurde 6-Brom-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin-Hydrochloridsalz mit 3-Thienylboronsäurediisopropylester umgesetzt, was 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(3-thienyl)chinazolin in einer Ausbeute von 51% ergab, Fp. 195–197°C;
    NMR-Spektrum: 7,5 (t, 1H), 7,7–7,9 (m, 4H), 8,05 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 9,9 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 57,8; H, 3,3; N, 10,6;
    Berechnet für C18H11ClFN3S 1,15H2O: C, 57,4; H, 3,6; N, 11,2%.
  • Der als Ausgangsstoff verwendete 3-Thienylboronsäurediisopropylester wurde in Analogie zu der in dem die Herstellung von Ausgangsstoffen betreffenden Teil von Beispiel 6 beschriebenen Verfahrensweise durch Umsetzung von 3-Bromthiophen mit Borsäuretriisopropylester erhalten.
  • Beispiel 8
  • In Analogie zu Beispiel 5, jedoch mit der Abwandlung, daß die Reaktionsmischung 4 Stunden am Rückfluß erhitzt wurde, wurde 6-Brom-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin-Hydrochloridsalz mit 5-(2-Morpholinoethyl)thien-2-ylboronsäurediisopropylester umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde unter einem Gemisch aus Hexan und Essigsäureethylester trituriert, was 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-[5-(2-morpholinoethyl)thien-2-yl]chinazolin in einer Ausbeute von 27% ergab;
    NMR-Spektrum: 2,6–2,7 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,65 (t, 4H), 7,0 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,95 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 59,0; H, 4,9; N, 11,3;
    Berechnet für C24H22ClFN4OS 1H2O: C, 59,2; H, 5,0; N, 11,5%.
  • Der als Ausgangsstoff verwendete 5-(2-Morpholinoethyl)thien-2-ylboronsäurediisopropylester wurde folgendermaßen erhalten:
    Eine Mischung aus Morpholin (17,5 ml) und Methylenchlorid (150 ml) wurde unter Rühren langsam mit 2-(2- Thienyl)acetylchlorid (16 g) versetzt. Nach Zugabe einer weiteren Portion (5 ml) Morpholin wurde die Mischung 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung nacheinander mit 2 M wäßriger Salzsäure, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter einem Gemisch aus Hexan und Diethylether trituriert, was N-[2-(2-Thienyl)acetyl]morpholin (20,9 g) ergab.
  • Eine Lösung von N-[2-(2-Thienyl)acetyl]morpholin (3 g) in THF (100 ml) wurde unter Rühren langsam mit Lithiumaluminiumhydrid (1 M in Diethylether, 28,3 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten auf 45°C erhitzt. Nach Zutropfen von 2 M wäßriger Salzsäurelösung zur Zerstörung des Reduktionsmittelüberschusses wurde die Mischung zwischen Methylenchlorid und 2 M Natronlauge verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was 2-(2-Morpholinoehyl)thiophen (1,7 g) ergab.
  • Eine Portion (1,22 g) der so erhaltenen Substanz wurde in THF (75 ml) gelöst, wonach die Lösung auf –78°C abgekühlt wurde. Nach Zutropfen von n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 3,86 ml) wurde die Mischung 30 Minuten bei –78°C gerührt. Dann wurde eine Lösung von Borsäuretriisopropylester (1,16 ml) in THF (25 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung dann auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Durch Eindampfen der Mischung wurde 5-(2-Morpholinoethyl)thien-2-ylboronsäurediisopropylester erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 9
  • In Analogie zu Beispiel 5, jedoch mit der Abwandlung, daß die Reaktionsmischung 2 Stunden am Rückfluß erhitzt wurde, wurde 6-Brom-4-(3-chlor-4-fluoranilino) chinazolin-Hydrochloridsalz mit 5-Morpholinomethylthien-3-ylboronsäurediisopropylester umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 25:1 als Elutionsmittel gereinigt. Das erhaltene Produkt wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(5-morpholinomethylthien-3-yl)chinazolin in einer Ausbeute von 30% erhalten;
    NMR-Spektrum: 2,5 (t, 4H), 3,6 (t, 4H), 3,75 (s, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,22 (m, 2H), 8,6 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,9 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 58,5; H, 4,8; N, 11,7;
    Berechnet für C23H20ClFN4OS 1H2O: C, 58,4; H, 4,7; N, 11,8%.
  • Der als Ausgangsstoff verwendete 5-Morpholinomethylthien-3-ylboronsäurediisopropylester wurde folgendermaßen erhalten:
    Eine Mischung aus 4-Brom-2-thiophencarbaldehyd (4,78 g), Morpholin (2,1 g), Eisessig (1,8 g) und Ethanol (125 ml) wurde unter Rühren portionsweise mit Natriumcyanoborhydrid (2 g) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft. Das erhaltene Öl wurde zwischen verdünnter (10%iger) wäßriger Salzsäurelösung und Methylenchlorid verteilt. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Das organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft, was 4-Brom-2-morpholinomethylthiophen (3,2 g) ergab;
    NMR-Spektrum: 2,4 (t, 4H), 3,55 (t, 4H), 3,65 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,5 (d, 1H).
  • Eine Portion (1,22 g) der so erhaltenen Substanz wurde in THF (100 ml) gelöst, wonach die Lösung auf –78°C abgekühlt wurde. Dann wurden nacheinander Borsäuretriisopropylester (0,963 g) und n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 2,91 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Durch Eindampfen der Mischung wurde 5-Morpholinomethylthien-3-ylboronsäurediisopropylester erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 10
  • Eine Mischung aus 6-(2-Chloracetyl)-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (0,5 g) und Formamid (2 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden auf 140°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Wasser versetzt. Der Niederschlag wurde isoliert und mittels Säulenchromatographie an einer C18-Umkehrphasenkieselgelsäule mit immer weniger polar werdenden Gemischen aus Wasser und Methanol (mit 0,2% Trifluoressigsäure) als Elutionsmittel gereinigt. So wurden nacheinander erhalten:
    4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(4-imidazolyl)chinazolin (0,135 g);
    NMR-Spektrum: 7,54 (t, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,01 (s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 42,9; H, 2,5; N, 11,4;
    Berechnet für C17H11ClFN5 1,4H2O 2CF3CO2H: C, 42,5; H, 2,7; N, 11,8%;
    und 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(4-oxazolyl)chinazolin (0,056 g);
    NMR-Spektrum: 7,53 (t, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,1 (d, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 47,0; H, 2,3; N, 11,2;
    Berechnet für C17H11ClFN4O 1,5CF3CO2H: C, 46,9; H, 2,3; N, 10,9%.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 6-(2-Chloracetyl)-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin wurde folgendermaßen erhalten:
    Eine Mischung aus 6-Brom-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin-Hydrochloridsalz (2,34 g), Triethylamin (3,4 ml), (Trimethylsilyl)acetylen (1,33 ml), Palladium(II)-chlorid (0,021 g), Kupfer(I)-iodid (0,045 g) und DMF (15 ml) wurde unter Rühren mit Triphenylphosphan (0,063 g) versetzt. Die Mischung wurde unter Rühren 2 Stunden auf 90°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie mit zunehmend polarer werdenden Gemischen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(2-trimethylsilylethinyl)chinazolin (2,2 g) erhalten.
  • Eine Mischung aus einer Portion (2 g) der so erhaltenen Substanz, Kaliumcarbonat (0,25 g) und Methanol (100 ml) wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann durch Zugabe von Eisessig bis pH 5 angesäuert. Die erhaltene Mischung wurde eingedampft, wonach der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt wurde. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-ethinylchinazolin (1,68 g) erhalten; Fp. 224–226°C;
    NMR-Spektrum: 4,42 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,8–7,93 (m, 2H), 8,23 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,8 (breites s, 1H).
  • Eine Mischung aus einer Portion (1,2 g) der so erhaltenen Substanz, Quecksilber(II)-trifluoracetat (0,1 g), Wasser (1 ml) und Trifluoressigsäure (15 ml) wurde unter Rühren 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie mit zunehmend polarer werdenden Gemischen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde unter Methylenchlorid trituriert. So wurde 6-Acetyl-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (0,37 g) erhalten, Fp. 211–213°C;
    NMR-Spektrum: 2,75 (s, 3H), 7,47 (t, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,19 (d, 1H).
  • In eine gerührte Mischung aus 6-Acetyl-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (0,11 g), Methylenchlorid (40 ml) und Ethanol (60 ml) wurde Chlorgas eingeleitet, und die Mischung wurde auf eine Temperatur im Bereich von 20 bis 25°C gekühlt. Nach 10 Minuten wurde die Chlorzufuhr beendet und die Reaktionsmischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Durch Eindampfen der Mischung wurde 6-(2-Chloracetyl)-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 11
  • Eine Mischung aus 6-Brom-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (0,5 g), 2-Pyridyl-tri-n-butylzinn (J. Het. Chem., 1990, 2165; 0,8 g), Tetrakis(triphenylphosphan)palladium(0) (0,05 g) und THF (20 ml) wurde unter Rühren 4 Tage auf 60°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt, wobei zunächst Methylenchlorid und dann zunehmend polarer werdende Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel verwendet wurden. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(2-pyridyl)chinazolin (0,11 g) erhalten;
    NMR-Spektrum: 7,45 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,75 (m, 1H), 9,19 (d, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 61,5; H, 3,6; N, 14,9;
    Berechnet für C19H12ClFN4 1,1H2O: C, 61,6; H, 3,8; N, 15,1%.
  • Beispiel 12
  • Eine Mischung aus 6-Brom-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (0,53 g), Kaliumhydroxidpulver (0,202 g), Tetra-n-butylammoniumbromid (0,042 g), Tetrakis(triphenylphosphan)palladium(0) (0,069 g) und THF (10 ml) wurde mit Diethyl-3-pyridylboran (0,176 g) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt, wobei zunächst Methylenchlorid und dann zunehmend polarer werdende Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel verwendet wurden. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(3-pyridyl)chinazolin (0,125 g) erhalten;
    NMR-Spektrum: 7,5 (t, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,68 (m, 2H), 8,91 (d, 1H), 9,16 (d, 1H), 10,02 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 64,3; H, 3,3; N, 15,6;
    Berechnet für C19H12ClFN4 0,25H2O: C, 64,2; H, 3,5; N, 15,8%.
  • Beispiel 13
  • Eine Mischung aus 6-Amino-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (0,576 g), 4-Chlorisochinazolin-Hydrochloridsalz (0,83 g) und Isopropanol (10 ml) wurde unter Rühren 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die heiße Reaktionsmischung wurde filtriert, wonach das Filtrat auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen wurde. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Isoproanol und Diethylether gewaschen und getrocknet. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(4-chinazolin-Dihydrochloridsalz (0,86 g) erhalten;
    NMR-Spektrum: 7,54 (t, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,92 (t, 1H), 8,0–8,2 (m, 4H), 8,38 (m, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 9,28 (d, 1H), 11,75 (breites s, 1H), 12,26 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 53,4; H, 3,4; N, 16,9;
    Berechnet für C22H14ClFN6 0,33H2O: C, 53,2; H, 3,4; N, 16,9%.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 6-Amino-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin wurde folgendermaßen erhalten:
    Eine Mischung aus 4-Chlor-6-nitrochinazolin (europäische Patentanmeldung 0566226, Beispiel 8 davon; 5 g), THF (10 ml) und DMF (10 ml) wurde unter Rühren mit 3-Chlor-4-fluoranilin (3,6 g) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde isoliert und zwischen Wasser und einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 9:1 verteilt. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von gesättiger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und erneut mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde unter einem Gemisch aus Ethanol und Wasser im Verhältnis 9:1 trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und getrocknet. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-nitrochinazolin (2,5 g) erhalten.
  • Eine Mischung aus einer Portion (2,3 g) der so erhaltenen Substanz, 10% Palladium auf Kohle als Katalysator (0,4 g), Ethanol (25 ml) und DMF (25 ml) wurde unter Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde unter einem Gemisch aus Ethanol und Wasser im Verhältnis 4:1 trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und getrocknet. So wurde 6-Amino-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (0,35 g, 17%) erhalten.
    NMR-Spektrum: 5,6 (breites s, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,53 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 58,1; H, 3,6; N, 19,0;
    Berechnet für C14H10ClFN4: C, 58,2; H, 3,5; N, 19,4%.
  • Beispiel 14
  • Eine Mischung aus 6-Amino-4-(3-methylanilino)chinazolin (europäische Patentanmeldung 0566226, Beispiel 8 davon; 0,2 g), 2-Fluorimidazol-4-Toluolsulfonsäuresalz (0,2 g), 4-Toluolsulfonsäure (0,26 g) und DMF (1 ml) wurde unter Rühren 16 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wonach der Rückstand mittels Säulenchromatographie mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 9:1 als Elutionsmittel gereinigt wurde. So wurde 6-(2-Imidazolylamino)-4-(3-methylanilino)chinazolin (0,09 g) erhalten, Fp. 256–258°C;
    NMR-Spektrum: 2,33 (s, 3H), 6,77 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,85 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 11,0 (s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 68,1; H, 5,3; N, 26,4;
    Berechnet für C18H16N6: C, 68,3; H, 5,1; N, 26,6%.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Fluorimidazol-4-Toluolsulfonsäuresalz wurde in Analogie zu den in J. Het. Chem., 1978, 1227, und J. Amer. Chem. Soc., 1973, 4619, beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt.
  • Beispiel 15
  • Eine Mischung aus 6-Amino-4-(3-methylanilino)chinazolin (0,25 g) und Pyridin (10 ml) wurde unter Rühren mit 1- Methylimidazol-4-sulfonylchlorid (0,181 g) versetzt und 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende ölige Feststoff wurde mit Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Der Feststoff wurde dann mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. So wurde 4-(3-Methylanilino)-6-(1-methylimidazol-4-sulfonamido)chinazolin (0,07 g) erhalten, Fp. > 250°C;
    NMR-Spektrum: (CD3SOCD3 + CD3CO2D) 2,37 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 6,98 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,5–7,8 (m, 6H), 8,2 (d, 1H), 8,48 (s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 54,7; H, 4,4; N, 19,7;
    Berechnet für C19H18N6O2S 1,2H2O: C, 54,8; H, 4,9; N, 20,2%.
  • Beispiel 16
  • Eine Mischung aus 6-Amino-4-(3-methylanilino)chinazolin (0,25 g), 3-Thiophencarbaldehyd (0,26 ml), Eisessig (0,114 ml) und Ethanol (20 ml) wurde unter Rühren portionsweise mit Natriumcyanoborhydrid (0,126 g) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung durch Zugabe von gesättiger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gestellt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. So wurde 4-(3-Methylanilino)-6-(3-thienylmethylamino)chinazolin (0,335 g) erhalten, Fp. 207–208°C;
    NMR-Spektrum: 2,3 (s, 3H), 4,45 (d, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,5 (m, 3H), 7,65 (m, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,2 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 68,6; H, 5,2; N, 15,3;
    Berechnet für C20H18N4S 0,3H2O: C, 68,3; H, 5,3; N, 15,9%.
  • Beispiel 17
  • Eine Mischung aus 6-Amino-4-(3-methylanilino)chinazolin (0,25 g), 2-Imidazolcarbaldehyd (0,192 g), Eisessig (0,114 ml) und Ethanol (20 ml) wurde unter Rühren portionsweise mit Natriumcyanoborhydrid (0,126 g) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung durch Zugabe von gesättiger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gestellt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. So wurde 6-(2-Imidazolylmethylamino)-4-(3-methylanilino)chinazolin (0,096 g) erhalten, Fp. 235–237°C;
    NMR-Spektrum: (CD3SOCD3 + CD3CO2D 100°C) 2,3 (s, 3H), 4,45 (d, 2H), 6,5 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,1 (s, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 12,0 (s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 67,4; H, 5,3; N, 24,8;
    Berechnet für C19H18N6 0,5H2O: C, 67,3; H, 5,6; N, 24,8%.
  • Beispiel 18
  • Eine Lösung von 6-Amino-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (1,04 g) in DMA (10 ml) wurde unter Rühren portionsweise mit 2-Thiophencarbonylchlorid (0,6 g) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von Methylenchlorid (25 ml) wurde der Niederschlag isoliert und getrocknet. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(thiophen-2-carboxamido)chinazolin-Hydrochloridsalz (1,35 g) erhalten; Fp. > 250°C;
    NMR-Spektrum: 7,27 (m, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,28 (m, 2H), 8,9 (s, 1H), 9,2 (d, 1H), 10,99 (s, 1H), 11,5 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 52,1; H, 3,3; N, 12,9;
    Berechnet für C19H12ClFN4OS 1HCl 0,15DMA: C, 52,5; H, 3,2; N, 13,0%.
  • Beispiel 19
  • Zu einer gerührten Mischung aus 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(thiophen-2-carboxamido)chinazolin-Hydrochloridsalz (1 g) und THF (200 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (1 M in Diethylether, 7,1 ml) getropft. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 1 Stunde auf 45°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zur Zerstörung des Reduktionsmittelüberschusses mit Eisessig (5 ml) versetzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und 5 M Natronlauge verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 99:1 als Elutionsmittel gereinigt. Das so erhaltene Produkt wurde unter Diethylether trituriert. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(2-thienylmethylamino)chinazolin (0,095 g) erhalten, Fp. 193–195°C;
    NMR-Spektrum: 4,65 (d, 2H), 6,75 (t, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,55 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,4 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 59,3; H, 3,8; N, 14,0;
    Berechnet für C19H14ClFN4S 0,1Et2O: C, 59,4; H, 3,85; N, 14,3%.
  • Beispiel 20
  • Eine Lösung von 6-Amino-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (0,577 g) in DMA (3 ml) wurde unter Rühren portionsweise mit 2-Furoylchlorid (0,287 g) versetzt, wonach die Mischung 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie mit zunehmend polarer werdenden Gemischen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(furan-2-carboxamido)chinazolin-Hydrochloridsalz (0,436 g) erhalten;
    NMR-Spektrum: 6,75 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 8,0 (m, 3H), 8,27 (m, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 10,85 (breites s, 1H), 11,5 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 54,3; H, 3,1; N, 13,3;
    Berechnet für C19H12ClFN4O2: C, 54,3; H, 3,1; N, 13,4%.
  • Beispiel 21
  • In Analogie zu Beispiel 19 wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(furan-2-carboxamido)chinazolin reduziert, was 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(2-furfurylamino)chinazolin in 16% Ausbeute ergab; Fp. 197–199°C;
    NMR-Spektrum: 4,45 (d, 2H); 6,4 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 7,3–7,6 (m, 5H), 7,8 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,5 (m, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 59,8; H, 3,7; N, 14,5;
    Berechnet für C19H14ClFN4O 0,2CH2Cl2: C, 59,8; H, 3,8; N, 14,5%.
  • Beispiel 22
  • In Analogie zu Beispiel 18 wurde 6-Amino-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin mit 5-Isoxazolcarbonylchlorid umgesetzt, was 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(isoxazol-5-carboxamido)chinazolin in 87% Ausbeute ergab; Fp. > 250°C;
    NMR-Spektrum: 7,4 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,65 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 8,85 (d, 1H), 8,9 (s, 1H), 11,4 (s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 50,8; H, 3,3; N, 16,3;
    Berechnet für C18H11ClFN5O2 1HCl 0,4H2O 0,24DMA: C, 50,8; H, 3,4; N, 16,4%.
  • Beispiel 23
  • Eine Mischung aus 1,2,3-Triazol-4-carbonsäure (0,226 g) und DMA (10 ml) wurde unter Rühren portionsweise mit N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (0,416 g) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden bei Umgebungs temperatur gerührt. Nach Zugabe einer Lösung von 6-Amino-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (0,576 g) in DMA (5 ml) wurde die Mischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie mit einem Gemisch aus Methylenchlorid, Methanol und Triethylamin im Verhältnis 9:1:0,2 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(1,2,3-triazol-4-carboxamido)chinazolin (0,145 g) erhalten;
    NMR-Spektrum: 7,43 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,18 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 9,89 (s, 1H), 10,55 (s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 55,6; H, 5,8; N, 21,4;
    Berechnet für C17H11ClFN7O 0,8H2O 1,1Et3N: C, 55,6; H, 5,7; N, 22,3%.
  • Beispiel 24
  • Eine Mischung aus 6-Amino-4-(3-chlor-4-fluoranilino)-7-methylaminochinazolin (europäische Patentanmeldung 0635507, in Beispiel 3 davon; 0,11 g), Triethylamin (0,101 g) und DMA (1 ml) wurde unter Rühren portionsweise mit 3-Pyridincarbonylchlorid-Hydrochloridsalz (0,107 g) versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an einer C18-Umkehrphasenkieselgelsäule mit immer weniger polar werdenden Gemischen aus Wasser und Methanol (mit 0,2% Trifluoressigsäure) als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde in Wasser suspendiert und durch Zugabe von Natronlauge basisch gestellt. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Feststoff wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-7-methylamino-6-(pyridin-3-carboxamido)chinazolin (0,061 g) erhalten, Fp. > 260°C;
    NMR-Spektrum: 2,83 (d, 3H), 6,41 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,79 (m, 1H), 9,24 (d, 1H), 9,5 (s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 55,1; H, 4,0; N, 18,4;
    Berechnet für C21H16ClFN6O 2H2O: C, 54,9; H, 4,4; N, 18,3%.
  • Beispiel 25
  • Eine Mischung aus 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-hydroxychinazolin (0,87 g), 4-Fluorbenzonitril (0,423 g), Kaliumcarbonat (0,828 g) und DMA (5 ml) wurde unter Rühren 4 Stunden auf 120°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde unter einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol trituriert. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(4-cyanophenoxy)chinazolin (0,54 g) erhalten;
    NMR-Spektrum: 7,21 (d, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,68 (s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 63,9; H, 3,0; N, 14,1;
    Berechnet für C21H12ClFN4O 0,2H2O: C, 64,0; H, 3,2; N, 14,2%.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-hydroxychinazolin wurde folgendermaßen erhalten:
    Eine Mischung aus 6-Acetoxy-4-chlorchinazolin (europäische Patentanmeldung 0566226, Beispiel 34, Anmerkung c; 54 g), 3-Chlor-4-fluoranilin (35,6 g) und Isopropanol (850 ml) wurde unter Rühren 90 Minuten am Rückfluß erhitzt und dann 16 Stunden bei Umgebungstemperatur aufbewahrt. Der Niederschlag wurde isoliert und nacheinander mit Isopropanol und Diethylether gewaschen. So wurde 6-Acetoxy-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (43,7 g, 49%) erhalten.
  • Eine Mischung aus 6-Acetoxy-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (22 g) und Methanol (200 ml) wurde unter Rühren mit konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxidlösung (30% Gewicht/Volumen, 35 ml) versetzt und 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung eingedampft und der Rückstand mit Wasser (300 ml) versetzt. Der Feststoff wurde isoliert, nacheinander mit Wasser (100 ml) und Ethanol (60 ml) gewaschen und getrocknet. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-hydroxychinazolin (16,1 g, 93%) erhalten;
    NMR-Spektrum: 7,43 (t, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,6 (breites s, 1H), 10,1 (breites s, 1H).
  • Beispiel 26
  • Eine Mischung aus 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-hydroxychinazolin (5 g), 4-Fluornitrobenzol (2,67 g), Kaliumcarbonat (4,74 g) und DMA (50 ml) wurde unter Rühren 10 Minuten auf 70°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und dann zu einer gerührten Aufschlämmung von Eis und Wasser getropft. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, nacheinander mit Wasser, etwas Methanol und Diethylether gewaschen und getrocknet. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(4-nitrophenoxy)chinazolin (6,8 g) erhalten;
    NMR-Spektrum: 7,27 (d, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,29 (d, 2H), 8,42 (d, 1H), 8,69 (s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 58,1; H, 2,8; N, 13,4;
    Berechnet für C20H12ClFN4O3: C, 58,5; H, 2,9; N, 13,6%.
  • Beispiel 27
  • Eine Mischung aus 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(4-nitrophenoxy)chinazolin (6 g), 10% Palladium auf Kohle als Katalysator und DMA (250 ml) wurde gerührt und unter Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden auf 60°C erhitzt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt, wobei zunächst Methylenchlorid und dann zunehmend polarer werdende Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel verwendet wurden. Das so erhaltene Produkt wurde unter Methanol trituriert. So wurde 6-(4-Aminophenoxy)-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (2,3 g) erhalten;
    NMR-Spektrum: 5,0 (breites s, 2H), 6,63 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,75 (s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 62,7; H, 3,8; N, 14,7;
    Berechnet für C20H14ClFN4O: C, 63,1; H, 3,7; N, 14,7%.
  • Beispiel 28
  • Eine Lösung von 6-(4-Aminophenoxy)-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (0,45 g) in DMF (25 ml) wurde unter Rühren mit tert.-Butylnitrit (0,243 g) versetzt, wonach die Mischung 3 Stunden auf 90°C erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und durch Zugabe von Eisessig angesäuert. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie mit zunehmend polarer werdenden Gemischen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-phenoxychinazolin (0,207 g) erhalten;
    NMR-Spektrum: 7,0–7,3 (m, 5H), 7,32 (d, 1H), 7,35–7,6 (m, 3H), 7,9 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,73 (s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 62,6; H, 3,9; N, 11,5;
    Berechnet für C20H13ClFN3O 1H2O: C, 62,6; H, 3,9; N, 11,5%.
  • Beispiel 29
  • Eine Mischung aus Lithiumaluminiumhydrid (1 M in THF, 10 ml) und Diethylether (50 ml) wurde unter Rühren portionsweise mit 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(4-cyanophenoxy)chinazolin (2,7 g) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde zur Zerstörung des Reduktionsmittelüberschusses Eisessig zugetropft. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und verdünnter wäßriger Ammoniumhydroxidlösung verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie mit zunehmend polarer werdenden Gemischen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 6-(4-Aminomethylphenoxy)-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (1,8 g) erhalten;
    NMR-Spektrum: 3,23 (s, 2H), 3,8 (breites s, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,65 (s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 61,0; H, 4,4; N, 13,3;
    Berechnet für C21H16ClFN4O 1H2O: C, 61,1; H, 4,4; N, 13,6%.
  • Beispiel 30
  • Eine Mischung aus 6-(4-Aminomethylphenoxy)-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin (0,5 g), Kaliumcarbonat (0,33 g) und DMA (5 ml) wurde unter Rühren mit Di(2-bromethyl)ether (0,28 g) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren 30 Minuten auf 70°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie mit zunehmend polarer werdenden Gemischen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(4-morpholinomethylphenoxy)chinazolin (0,192 g) erhalten;
    NMR-Spektrum: 2,37 (breites s, 4H), 3,49 (s, 2H), 3,62 (breites s, 4H), 7,02 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,2 (m, 2H), 8,62 (s, 1H), 9,79 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 63,4; H, 5,0; N, 12,0;
    Berechnet für C25H22ClFN4O2 0,5H2O: C, 63,4; H, 4,9; N, 11,8%.
  • Beispiel 31
  • Eine Mischung aus 6-Brommethyl-4-(3-methylanilino)chinazolin (europäische Patentanmeldung 0566226, Beispiel 35 davon; 0,3 g), Imidazol (0,264 g) und Ethanol (4 ml) wurde 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an einer C18-Umkehrphasenkieselgelsäule mit immer weniger polar werdenden Gemischen aus Wasser und Methanol, jeweils mit 0,2% Trifluoressigsäure, als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 6-(1-Imidazolylmethyl)-4-(3-methylanilino)chinazolin (0,27 g) erhalten; Fp. 151–155°C;
    NMR-Spektrum: 2,37 (s, 3H), 5,66 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 10,78 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 49,1; H, 3,8; N, 12,2;
    Berechnet für C19H17N5 2CF3CO2H 1H2O: C, 49,2; H, 3,7; N, 12,5%.
  • Beispiel 32
  • Eine Mischung aus 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolin (0,5 g), 2-Chlormethylpyridin-Hydrochloridsalz (0,282 g), Kaliumcarbonat (1,5 g) und DMF (15 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde isoliert und aus Methanol umkristallisiert. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-pyridylmethoxy)chinazolin (0,37 g) erhalten;
    NMR-Spektrum: 3,98 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 9,56 (s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 61,1; H, 4,0; N, 13,5;
    Berechnet für C21H16ClFN4O2: C, 61,4; H, 3,9; N, 13,6%.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolin wurde folgendermaßen erhalten:
    Methansulfonsäure (175 ml) wurde unter Rühren portionsweise mit 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (europäische Patentanmeldung 0566226, Beispiel 1 davon, 26,5 g) versetzt. Nach Zugabe von L-Methionin (22 g) wurde die erhaltene Mischung unter Rühren 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und auf ein Gemisch (750 ml) aus Eis und Wasser gegossen. Danach wurde die Mischung durch Zugabe von konzentrierter (40%iger) Natronlauge neutralisiert. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So wurde 6-Hydroxy-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (11,5 g) erhalten.
  • Nach Wiederholung der obigen Umsetzung wurde eine Mischung aus 6-Hydroxy-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (14,18 g), Essigsäureanhydrid (110 ml) und Pyridin (14 ml) unter Rühren 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf ein Gemisch (200 ml) aus Eis und Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So wurde 6-Acetoxy-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (13 g, 75%) erhalten;
    NMR-Spektrum: 2,3 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 12,2 (breites s, 1H).
  • Nach Wiederholung der vorhergehenden Schritte wurde eine Mischung aus 6-Acetoxy-7-methoxy-3,4-dihydro chinazolin-4-on (15 g), Thionylchlorid (215 ml) und DMF (4,3 ml) unter Rühren 4 Stunden auf 90°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und das Thionylchlorid abgedampft. So wurde 6-Acetoxy-4-chlor-7-methoxychinazolin-Hydrochloridsalz erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, 3-Chlor-4-fluoranilin (9,33 g) und Isopropanol (420 ml) wurde unter Rühren 5 Stunden auf 90°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und der Niederschlag isoliert, nacheinander mit Isopropanol und Methanol gewaschen und dann getrocket. So wurde 6-Acetoxy-4-(3-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxychinazolin-Hydrochloridsalz (14 g, 56%) erhalten;
    NMR-Spektrum: 2,4 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,5 (t, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 11,5 (breites s, 1H).
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz und Methanol (520 ml) wurde unter Rühren mit konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxidlösung (30% Gewicht/Volumen, 7,25 ml) versetzt. Die Mischung wurde 17 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 1,5 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt und der Niederschlag isoliert und getrocknet. So wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolin (10,62 g, 95%) erhalten, Fp. > 270°C (Zersetzung);
    NMR-Spektrum: 4,0 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,65 (s, 1H).
  • Beispiel 33
  • In Analogie zu Beispiel 32 wurde 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolin mit 3-Chlormethylpyridin-Hydrochloridsalz umgesetzt, was 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-pyridylmethoxy)chinazolin in 18% Ausbeute ergab;
    NMR-Spektrum: 3,93 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (m, 1H), 8,75 (m, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 61,0; H, 3,9; N, 13,5;
    Berechnet für C21H16ClFN4O2: C, 61,4; H, 3,9; N, 13,6%.
  • Beispiel 34
  • Eine Mischung aus 6-Brommethyl-4-(3-methylanilino)chinazolin (0,3 g), 4-Mercapto-1,2,3-triazol-Dinatriumsalz (0,535 g) und DMF (3 ml) wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an einer C18-Umkehrphasenkieselgelsäule mit einem Gemisch aus Methanol und Wasser, jeweils mit 0,2% Trifluoressigsäure, im Verhältnis 1:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(3-Methylanilino)-6-(1,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)chinazolin (0,22 g) erhalten, Fp. 64–68°C;
    NMR-Spektrum: 2,38 (s, 3H), 4,36 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,87 (s, 1H), 11,2 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 47,5; H, 3,4; N, 16,0;
    Berechnet für C18H16N6S 1,6CF3CO2H 0,2 5H2O: C, 47,6; H, 3,4; N, 15,7%.
  • Beispiel 35
  • In Analogie zu Beispiel 34 wurde 6-Brommethyl-4-(3-methylanilino)chinazolin mit 2-Mercapto-1-methylimidazol-Natriumsalz [hergestellt durch Umsetzung von 2-Mercapto-1-methylimidazol und Natriumethoxid in Methanol] umgesetzt, was 4-(3-Methylanilino)6-(N-methylimidazol-2-ylthiomethyl)chinazolin in 65% Ausbeute ergab, Fp. 137–139°C;
    NMR-Spektrum: 2,42 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 10,9 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 48,3; H, 3,6; N, 11,6;
    Berechnet für C20H19N5S 2CF3CO2H 0,5H2O: C, 48,1; H, 3,5; N, 11,7%.
  • Beispiel 36
  • Eine Mischung aus 6-Brommethyl-4-(3-methylanilino)chinazolin (1,6 g), 2-Mercaptoimidazol (0,316 g) und DMF (20 ml) wurde unter Rühren 6 Stunden auf 60°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie mit zunehmend polarer werdenden Gemischen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 6-(2-Imidazolylthiomethyl)-4-(3-methylanilino)chinazolin (0,43 g) erhalten, Fp. 217–219°C;
    NMR-Spektrum: 2,33 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,57 (s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 65,8; H, 4,6; N, 19,9;
    Berechnet für C19H17N5S: C, 65,7; H, 4,9; N, 20,2%.
  • Beispiel 37
  • In Analogie zu Beispiel 34 wurde 6-Brommethyl-4-(3-methylanilino)chinazolin mit 2-Mercaptobenzimidazol-Natriumsalz umgesetzt, was 6-(2-Benzimidazolylthiomethyl)-4-(3-methylanilino)chinazolin in 59% Ausbeute ergab, Fp. 123–129°C;
    NMR-Spektrum: 2,34 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,46 (breites s, 2H), 7,68 (m, 3H), 7,96 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 9,79 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 64,9; H, 5,3; N, 15,9;
    Berechnet für C23H19N5S 1,6H2O 0,1CH3OH: C, 64,5; H, 5,3; N, 16,3%.
  • Beispiel 38
  • In Analogie zu Beispiel 5 wurde 6-Brom-4-[3-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)anilino]chinazolin-Dihydrochloridsalz mit 2-Thienylboronsäurediisopropylester umgesetzt, was 4-[3-Methyl-4-(2-pyridylmethoxy)anilino]-6-(2-thienyl)-chinazolin in 70% Ausbeute ergab; Fp. 205–206°C;
    NMR-Spektrum: 2,3 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,6 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,8 (breites s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 70,8; H, 4,7; N, 13,0;
    Berechnet für C25H20N4OS: C, 70,7; H, 4,75, N, 13,2%.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 6-Brom-4-[3-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)anilino]chinazolin-Dihydrochloridsalz wurde folgendermaßen erhalten:
    Eine Lösung von 2-Pyridylmethanol (2,49 ml) in NMP (100 ml) wurde mit Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl, 1,24 g) versetzt, wonach die Mischung 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von 2-Fluor-5-nitrotoluol (4 g) wurde die Mischung 2,5 Stunden auf 140°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt, in Wasser (300 ml) gegossen und 30 Minuten gerührt. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die so erhaltene Substanz wurde mittels Säulenchromatographie mit zunehmend polarer werdenden Gemischen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 5-Nitro-2-tolyl-2-pyridylmethylether (1,61 g, 26%) erhalten;
    NMR-Spektrum: 2,32 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,6 (m, 1H).
  • Eine Mischung aus 5-Nitro-2-tolyl-2-pyridylmethylether (2 g), Eisenpulver (1 g), konzentrierter Salzsäure (1 ml), Wasser (2 ml) und Ethanol (50 ml) wurde unter Rühren 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen, durch Zugabe von 2 M Natronlauge basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. So wurde 5-Amino-2-tolyl-2-pyridylmethylether in 97% Ausbeute erhalten;
    NMR-Spektrum: 2,09 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 6,32 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,54 (m, 1H).
  • In Analogie zu der im dritten Absatz des die Herstellung von Ausgangsstoffen betreffenden Teils von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch mit der Abwandlung, daß das Produkt aus einem Gemisch aus Methanol und Ethanol umkristallisiert wurde, wurde 6-Brom-4-chlorchinazolin mit 5-Amino-2-tolyl-2-pyridylmethylether umgesetzt, was 6-Brom-4-[3-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)anilino]chinazolin-Dihydrochloridsalz in 68% Ausbeute ergab, Fp. 232–234°C;
    NMR-Spektrum: 2,3 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,63 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,7 (m, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,17 (d, 1H), 11,62 (d, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 48,4; H, 4,2; N, 10,6;
    Berechnet für C21H17BrN4O 2HCl 1,5H2O: C, 48,4; H, 4,25; N, 10,7%.
  • Beispiel 39
  • In Analogie zu Beispiel 5 wurde 6-Brom-4-[3-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)anilino]chinazolin-Dihydrochloridsalz mit 3-Furylboronsäurediisopropylester umgesetzt, was 6-(3-Furyl)-4-[3-methyl-4-(2-pyridylmethoxy)anilino]-chinazolin in 55% Ausbeute ergab; Fp. 206–208°C.
    NMR-Spektrum: 2,32 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,75 (d, 1H), 7,87 (m, 2H), 8,1 (m, 2H), 8,33 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,6 (m, 1H), 8,69 (d, 1H), 9,62 (s, 1H);
    Elementaranalyse: Gefunden: C, 73,2; H, 4,9; N, 13,6;
    Berechnet für C25H20N4O2: C, 73,5; H, 4,9; N, 13,7%.
  • Der als Ausgangsstoff verwendete 3-Furylboronsäurediisopropylester wurde folgendermaßen erhalten:
    Zu einer auf –78°C abgekühlten Mischung aus 3-Bromfuran (0,21 g), Borsäuretriisopropylester (0,4 ml) und THF (5 ml) wurde unter Rühren n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 1 ml) getropft. Die Mischung wurde unter Rühren auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Durch Eindampfen der Mischung wurde der gewünschte Ausgangsstoff erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 40
  • Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (im folgenden Verbindung X) enthalten, für die therapeutische oder prophylaktische Anwendung bei Menschen erläutert:
    • (a)
      Tablette I mg/Tablette
      Verbindung X 100
      Lactose Ph. Eur. 182,75
      Croscarmellose-Natrium 12,0
      Maisstärkepaste (5% w/v Paste) 2,25
      Magnesiumstearat 3,0
    • (b)
      Tablette II mg/Tablette
      Verbindung X 50
      Lactose Ph. Eur. 223,75
      Croscarmellose-Natrium 6,0
      Maisstärke 15,0
      Polyvinylpyrrolidon 2,25
      Magnesiumstearat 3,0
    • (c)
      Tablette III mg/Tablette
      Verbindung X 1,0
      Lactose Ph. Eur. 93,25
      Croscarmellose-Natrium 4,0
      Maisstärkepaste (5% w/v Paste) 0,75
      Magnesiumstearat 1,0
    • (d)
      Kapsel mg/Kapsel
      Verbindung X 10
      Lactose Ph. Eur. 488,5
      Magnesiumstearat 1,5
    • (e)
      Injektion I (50 mg/ml)
      Verbindung X 5,0% w/v
      1 M Natriumhydroxidlösung 15,0% w/v
      0,1 M Salzsäure (zur Einstellung eines pH-Werts von 7,6)
      Polyethylenglykol 400 4,5% w/v
      Wasser für Injektionszwecke ad 100%
    • (f)
      Injektion II (10 mg/ml)
      Verbindung X 1,0% w/v
      Natriumphosphat BP 3,6% w/v
      0,1 M Natriumhydroxidlösung 15,0% v/v
      Wasser für Injektionszwecke ad 100%
    • (g)
      Injektion III (1 mg/ml, auf pH 6 gepuffert)
      Verbindung X 0,1% w/v
      Natriumphosphat BP 2,26% w/v
      Citronensäure 0,38% w/v
      Polyethylenglykol 400 3,5% w/v
      Wasser für Injektionszwecke ad 100%
  • Anmerkung
  • Die obigen Formulierungen können nach in der Pharmazie gut bekannten herkömmlichen Methoden erhalten werden. Die Tabletten (a) bis (c) können mit herkömmlichen Mitteln magensaftresistent überzogen werden, beispielsweise mit einem Überzug aus Celluloseacetatphthalat.

Claims (15)

  1. Chinazolinderivat der Formel I
    Figure 00820001
    worin X1 für eine direkte Bindung steht; Q1 für Phenyl, Naphthyl oder eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppierung mit bis zu 3 unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die heterocyclische Gruppierung einen einzelnen Ring darstellt oder zu einem Benzoring anelliert ist, und Q1 gegebenenfalls bis zu 3 unter Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, C2-4-Alkinyloxy, C1-3-Alkylendioxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di-(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, Pyrrolidin-1-yl-C1-4-alkyl, Piperidino-C1-4-alkyl, Morpholino-C1-4-alkyl, Piperazin-1-yl-C1-4-alkyl, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C1-4-alkyl, Halogen-C2-4-alkoxy, Hydroxy-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkoxy-C2-4-alkoxy, Amino-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkylamino-C2-4-alkoxy, Di-(C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkoxy, Pyrrolidin-1-yl-C2-4-alkoxy, Piperidino-C2-4-alkoxy, Morpholino-C2-4-alkoxy, Piperazin-1-yl-C2-4-alkoxy, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkylthio-C2-4- alkoxy, C1-4-Alkylsulfinyl-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxy, Halogen-C2-4-alkylamino, Hydroxy-C2-4-alkylamino, C1-4-Alkoxy-C2-4-alkylamino, Amino-C2-4-alkylamino, C1-4-Alkylamino-C2-4-alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkylamino, Pyrrolidin-1-yl-C2-4-alkylamino, Piperidino-C2-4-alkylamino, Morpholino-C2-4-alkylamino, Piperazin-1-yl-C2-4-alkylamino, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C2-4-alkylamino, N-C1-4-Alkyl-halogen-C2-4-alkylamino, N-C1-4-Alkyl-hydroxy-C2-4-alkylamino, N-C1-4-Alkyl-C1-4-alkoxy-C2-4-alkylamino, Halogen-C2-4-alkanoylamino, Hydroxy-C2-4-alkanoylamino, C1-4-Alkoxy-C2-4-alkanoylamino, C3-4-Alkenoylamino, C3-4-Alkinoylamino, Amino-C2-4-alkanoylamino, C1-4-Alkylamino-C2-4-alkanoylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkanoylamino, Pyrrolidin-1-yl-C2-4-alkanoylamino, Piperidino-C2-4-alkanoylamino, Morpholino-C2-4-alkanoylamino, Piperazin-1-yl-C2-4-alkanoylamino und 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C2-4-alkanoylamino ausgewählte Substituenten trägt, wobei jeder der oben aufgeführten Substituenten, der eine nicht an eine Halogen-, SO- oder SO2-Gruppe oder an ein N-, O- oder S-Atom gebundene CH2-Gruppe (Methylengruppe) enthält, an dieser CH2-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino und Di-(C1-4-alkyl)amino ausgewählten Substituenten trägt; m für 1 oder 2 steht und R1 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbamoyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl oder N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl steht und Q2 für Phenyl oder eine 9- oder 10-gliedrige bicyclische heterocyclische Gruppierung mit 1 oder 2 Stickstoff-Heteroatomen und gegebenenfalls einem weiteren unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatom steht und gegebenenfalls bis zu 3 unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl ausgewählte Substituenten trägt; oder Q2 für eine Gruppe der Formel II
    Figure 00840001
    worin X2 eine Gruppe der Formel CO, C(R3)2, CH(OR3), C(R3)2-C(R3)2, C(R3)=C(R3), C≡C, CH(CN), O, S, SO, SO2, N(R3), CON(R3), SO2N(R3), N(R3)CO, N(R3)SO2, OC(R3)2, SC(R3)2, C(R3)2O oder C(R3)2S, worin R3 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht, bedeutet, Q3 Phenyl, Naphthyl oder eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppierung mit bis zu 3 unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen bedeutet, wobei die heterocyclische Gruppierung einen einzelnen Ring darstellt oder zu einem Benzoring anelliert ist und die Phenyl- oder Naphthylgruppe oder Heteroarylgruppierung gegebenenfalls bis zu 3 unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl ausgewählte Substituenten trägt, n 1, 2 oder 3 bedeutet und R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino oder C2-4-Alkanoylamino bedeutet, steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; mit der Maßgabe, daß Q1 nicht für eine 5- oder 9-gliedrige über Stickstoff gebundene Heteroarylgruppierung mit bis zu 3 Stickstoff-Heteroatomen steht, wenn X1 für eine direkte Bindung steht.
  2. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, worin X1 für eine direkte Bindung steht; Q1 für eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppierung mit bis zu 3 unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen steht, wobei die heterocyclische Gruppierung einen einzelnen Ring darstellt oder zu einem Benzoring anelliert ist, und Q1 gegebenenfalls bis zu 3 unter Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, C2-4-Alkinyloxy, C1-3-Alkylendioxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di-(C1-4-alkyl) amino-C1-4-alkyl, Pyrrolidin-1-yl-C1-4-alkyl, Piperidino-C1-4-alkyl, Morpholino-C1-4-alkyl, Piperazin-1-yl-C1-4-alkyl, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C1-4-alkyl, Halogen-C2-4-alkoxy, Hydroxy-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkoxy-C2-4-alkoxy, Amino-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkylamino-C2-4-alkoxy, Di-(C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkoxy, Pyrrolidin-1-yl-C2-4-alkoxy, Piperidino-C2-4-alkoxy, Morpholino-C2-4-alkoxy, Piperazin-1-yl-C2-4-alkoxy, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkylthio-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkylsulfinyl-C2-4-alkoxy, C1-4-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxy, Halogen-C2-4-alkylamino, Hydroxy-C2-4-alkylamino, C1-4-Alkoxy-C2-4-alkylamino, Amino-C2-4-alkylamino, C1-4-Alkylamino-C2-4-alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkylamino, Pyrrolidin-1-yl-C2-4-alkylamino, Piperidino-C2-4-alkylamino, Morpholino-C2-4-alkylamino, Piperazin-1-yl-C2-4- alkylamino, 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C2-4-alkylamino, N-C1-4-Alkyl-halogen-C2-4-alkylamino, N-C1-4-Alkyl-hydroxy-C2-4-alkylamino, N-C1-4-Alkyl-C1-4-alkoxy-C2-4-alkylamino, Halogen-C2-4-alkanoylamino, Hydroxy-C2-4-alkanoylamino, C1-4-Alkoxy-C2-4-alkanoylamino, C3-4-Alkenoylamino, C3-4-Alkinoylamino, Amino-C2-4-alkanoylamino, C1-4-Alkylamino-C2-4-alkanoylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino-C2-4-alkanoylamino, Pyrrolidin-1-yl-C2-4-alkanoylamino, Piperidino-C2-4-alkanoylamino, Morpholino-C2-4-alkanoylamino, Piperazin-1-yl-C2-4-alkanoylamino und 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C2-4-alkanoylamino ausgewählte Substituenten trägt, wobei jeder der oben aufgeführten Substituenten, der eine nicht an eine Halogen-, SO- oder SO2-Gruppe oder an ein N-, O- oder S-Atom gebundene CH2-Gruppe (Methylengruppe) enthält, an dieser CH2-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino und Di-(C1-4-alkyl)amino ausgewählten Substituenten trägt; m für 1 oder 2 steht und R1 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbamoyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl oder N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl steht und Q2 für Phenyl steht, welches gegebenenfalls bis zu 3 unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl ausgewählte Substituenten trägt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; mit der Maßgabe, daß Q1 nicht für eine 5- oder 9-gliedrige über Stickstoff gebundene Heteroarylgruppierung mit bis zu 3 Stickstoff-Heteroatomen steht, wenn X1 für eine direkte Bindung steht.
  3. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, worin X1 für eine direkte Bindung steht; Q1 für 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Isoxazolyl, 3-Pyrazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Isothiazolyl oder 1,2,3-Triazol-4-yl, das gegebenenfalls einen unter Methyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl, Piperazin-1-yl-methyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl und 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl ausgewählten Substituenten trägt, steht; m für 1 steht und R1 für Wasserstoff oder Methoxy steht und Q2 für Phenyl, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Methyl und Methoxy ausgewählte Substituenten trägt, steht, oder Q2 für eine Gruppe der Formel II
    Figure 00870001
    worin X2 eine Gruppe der Formel CO oder OCH2 bedeutet, Q3 Phenyl oder 2-Pyridyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 unter Fluor, Chlor, Brom, Methyl und Methoxy ausgewählte Substituenten trägt, bedeutet, n 1 bedeutet und R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Methyl bedeutet, steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  4. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, worin X1 für eine direkte Bindung steht; Q1 für 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Oxazolyl, 5-Isoxazolyl oder 4-Imidazolyl, das gegebenenfalls einen unter Aminomethyl, Morpholinomethyl und 2-Morpholinoethyl ausgewählten Substituenten trägt, steht; m für 1 steht und R1 für Wasserstoff oder Methoxy steht und Q2 für Phenyl, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 unter Fluor, Chlor, Brom und Methyl ausgewählte Substituenten trägt, steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  5. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, ausgewählt unter: 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(3-furyl)chinazolin; 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(2-thienyl)chinazolin; 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-[5-(2-morpholinoethyl)thien-2-yl)chinazolin und 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-(5-morpholinomethylthien-3-yl)chinazolin; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  6. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, worin X1 für eine direkte Bindung steht; Q1 für Thienyl, das einen unter Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, Di-(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, Pyrrolidin-1-yl-C1-4-alkyl, Piperidino-C1-4-alkyl, Morpholino-C1-4-alkyl, Piperazin-1-yl-C1-4-alkyl und 4-C1-4-Alkylpiperazin-1-yl-C1-4-alkyl ausgewählten Substituenten trägt, steht; m für 1 steht und R1 für Wasserstoff steht und Q2 für Phenyl, das gegebenenfalls bis zu 3 unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)amino, C2-4-Alkanoylamino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl ausgewählte Substituenten trägt, steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  7. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, worin X1 für eine direkte Bindung steht; Q1 für 2-Thienyl, das gegebenenfalls einen unter Methyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl, Piperazin-1-ylmethyl, 2-Piperazin-1-yl-ethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl und 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl ausgewählten Substituenten trägt, steht; m für 1 steht und R1 für Wasserstoff oder Methoxy steht und Q2 für Phenyl, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Methyl und Methoxy ausgewählte Substituenten trägt, steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  8. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, worin X1 für eine direkte Bindung steht; Q1 für 2-Thienyl, das gegebenenfalls einen unter Aminomethyl, Morpholinomethyl und 2-Morpholinoethyl ausgewählten Substituenten trägt, steht; m für 1 steht und R1 für Wasserstoff oder Methoxy steht und Q2 für Phenyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 unter Fluor, Chlor, Brom und Methyl ausgewählte Substituenten trägt, steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  9. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1: 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-6-[5-(2-morpholinoethyl)thien-2-yl)chinazolin; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  10. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, worin X1 für eine direkte Bindung steht; Q1 für Phenyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 unter Fluor, Chlor, Brom, Amino, Cyano, Nitro, Aminomethyl, Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl und 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl ausgewählte Substituenten trägt, steht; m für 1 steht und R1 für Wasserstoff oder Methoxy steht und Q2 für Phenyl, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Methyl und Methoxy ausgewählte Substituenten trägt, steht, oder Q2 für eine Gruppe der Formel II
    Figure 00900001
    worin X2 eine Gruppe der Formel OCH2 bedeutet, Q3 2-Pyridyl bedeutet, n 1 bedeutet und R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl bedeutet, steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  11. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, worin X1 für eine direkte Bindung steht; Q1 für Phenyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 unter Amino, Aminomethyl, Diethylaminomethyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl und Morpholinomethyl ausgewählte Substituenten trägt, steht; m für 1 steht und R1 für Wasserstoff steht und Q2 für Phenyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 unter Fluor, Chlor und Methyl ausgewählte Substituenten trägt, steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  12. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, ausgewählt unter: 4-(3-Methylanilino)-6-phenylchinazolin und 6-(4-Aminomethylphenyl)-4-(3-chlor-4-fluoranilino)chinazolin; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  13. Verfahren zur Herstellung eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 12, bei dem man: (a) ein Chinazolin der Formel III
    Figure 00910001
    worin Z für eine austauschbare Gruppe steht, mit einem Anilin der Formel Q2-NH2 umsetzt; (b) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, in denen X1 für eine direkte Bindung steht, ein Chinazolin der Formel IV
    Figure 00920001
    worin Z für eine austauschbare Gruppe steht, mit einem bororganischen Reagenz der Formel Q1-B(L1)(L2), worin L1 und L2 gleich oder verschieden sein können und jeweils für einen geeigneten Liganden stehen, umsetzt; (c) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, in denen X1 für eine direkte Bindung steht, ein Chinazolin der Formel V
    Figure 00920002
    worin L1 und L2 gleich oder verschieden sein können und jeweils für einen geeigneten Liganden stehen, mit einer Verbindung der Formel Q1-Z, worin Z für eine austauschbare Gruppe steht, umsetzt; (d) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, die einen Aminomethylsubstituenten aufweisen, eine Verbindung der Formel I, die einen Cyanosubstituenten aufweist, reduziert; oder (e) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, die einen Aminosubstituenten aufweisen, eine Verbindung der Formel I, die einen Nitrosubstituenten aufweist, reduziert; und gegebenenfalls zur Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes eines Chinazolinderivats der Formel I die Verbindung nach einem an sich bekannten Verfahren umsetzt.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Chinazolinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  15. Verwendung eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 12 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Hervorrufung einer antiproliferativen Wirkung bei einem Warmblüter, wie einem Menschen.
DE69733008T 1996-02-14 1997-02-10 Chinazolinderivate als antitumormittel Expired - Lifetime DE69733008T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9603095.2A GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-02-14 Quinazoline derivatives
GB9603095 1996-02-14
PCT/GB1997/000344 WO1997030034A1 (en) 1996-02-14 1997-02-10 Quinazoline derivatives as antitumor agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69733008D1 DE69733008D1 (de) 2005-05-19
DE69733008T2 true DE69733008T2 (de) 2006-02-16

Family

ID=10788732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69733008T Expired - Lifetime DE69733008T2 (de) 1996-02-14 1997-02-10 Chinazolinderivate als antitumormittel

Country Status (17)

Country Link
US (3) US5866572A (de)
EP (1) EP0880507B1 (de)
JP (1) JP4074342B2 (de)
KR (1) KR100494824B1 (de)
CN (1) CN1142919C (de)
AT (1) ATE293103T1 (de)
AU (1) AU707339B2 (de)
DE (1) DE69733008T2 (de)
ES (1) ES2239351T3 (de)
GB (1) GB9603095D0 (de)
IL (1) IL125685A (de)
MY (1) MY119992A (de)
NO (1) NO311936B1 (de)
NZ (1) NZ330816A (de)
PT (1) PT880507E (de)
WO (1) WO1997030034A1 (de)
ZA (1) ZA971231B (de)

Families Citing this family (548)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772432B2 (en) * 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
US6811779B2 (en) 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
US7060808B1 (en) * 1995-06-07 2006-06-13 Imclone Systems Incorporated Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody
JP4471404B2 (ja) 1996-02-13 2010-06-02 アストラゼネカ ユーケイ リミテッド Ｖｅｇｆインヒビターとしてのキナゾリン誘導体
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ATE211134T1 (de) 1996-03-05 2002-01-15 4-anilinochinazolin derivate
HU228446B1 (en) 1996-04-12 2013-03-28 Warner Lambert Co Kinazoline derivatives as irreversible inhibitors of protein-kinase, pharmaceutical compositions containing these compounds and use thereof
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP4386967B2 (ja) * 1996-07-13 2009-12-16 グラクソ、グループ、リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
AR012634A1 (es) * 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
ATE368665T1 (de) 1997-08-22 2007-08-15 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
GB9800575D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800569D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US20030224001A1 (en) * 1998-03-19 2003-12-04 Goldstein Neil I. Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors
ZA200007412B (en) * 1998-05-15 2002-03-12 Imclone Systems Inc Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases.
DK1117653T3 (da) * 1998-10-01 2003-05-26 Astrazeneca Ab Quinolin- og quinazolinderivater og deres anvendelse som inhibitorer af cykokin-merierede sygdomme
UA71945C2 (en) * 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) * 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
DK1553097T3 (da) 1999-02-10 2010-12-13 Astrazeneca Ab Quinazolinderivat som angiogeneseinhibitor og mellemprodukter dertil
HK1047236A1 (zh) * 1999-05-14 2003-02-14 Imclone Llc 用表皮生长因子受体拮抗剂治疗难治的人肿瘤
CA2375259C (en) * 1999-06-21 2009-04-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
JP2003504363A (ja) 1999-07-09 2003-02-04 グラクソ グループ リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としてのアニリノキナゾリン類
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
CZ20021010A3 (cs) * 1999-09-21 2002-06-12 Astrazeneca Ab Nové sloučeniny chinazolinu a farmaceutické kompozice, které je obsahují
PL203782B1 (pl) 1999-11-05 2009-11-30 Astrazeneca Ab Pochodne chinazoliny,sposoby ich wytwarzania,ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
US6521618B2 (en) * 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
AU779695B2 (en) 2000-04-07 2005-02-10 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
US6627634B2 (en) * 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
MXPA02012870A (es) * 2000-06-22 2003-05-14 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos sustituidos para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
JP2004527456A (ja) * 2000-08-09 2004-09-09 イムクローン システムズ インコーポレイティド Ｅｇｆ受容体拮抗剤による過増殖性の疾患の治療
AU2001278609B2 (en) 2000-08-21 2005-04-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU2001292138A1 (en) * 2000-10-13 2002-04-22 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
WO2002030926A1 (en) 2000-10-13 2002-04-18 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP3342411B1 (de) 2001-02-19 2019-08-21 Novartis Pharma AG Rapamycin-derivat zur behandlung von bauchspeicheldrüsenkrebs
US20080008704A1 (en) * 2001-03-16 2008-01-10 Mark Rubin Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies
KR20080091866A (ko) 2001-05-16 2008-10-14 노파르티스 아게 Ν-｛5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐｝-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 및 화학치료제를 포함하는 배합물
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
HUP0401646A2 (hu) * 2001-11-03 2004-12-28 Astrazeneca Ab, Tumorellenes hatású kinazolinszármazékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AU2002359431A1 (en) * 2001-11-19 2003-06-10 Interleukin Genetics, Inc. Functional polymorphisms of the interleukin-1 locus affecting transcription and susceptibility to inflammatory and infectious diseases
RU2004116345A (ru) * 2001-11-30 2005-03-27 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Способы получения замещенных бициклических производных, полезных для лечения патологического роста клеток
HRP20040530A2 (en) * 2001-12-12 2004-10-31 Pfizer Prod Inc Salt forms of e-2-methoxy-n-(3-(4-(3-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino)-quinazolin-6-yl)-allyl)-acetamide, its preparation and its use against cancer
WO2003049740A1 (en) * 2001-12-12 2003-06-19 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth
AU2002352444A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-09 Celltech R And D Limited Quinazolinedione derivatives
RS63204A (sr) * 2002-01-17 2006-10-27 Neurogen Corporation Supstituisani analozi hinazolin-4-ilamina kao modulatori kapsaicina
DK1474420T3 (da) 2002-02-01 2012-05-21 Astrazeneca Ab Quinazolinforbindelser
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) * 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
KR101064530B1 (ko) * 2002-03-30 2011-09-14 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 티로신 키나아제 억제제로서의 4-(ｎ-페닐아미노)-퀴나졸린/퀴놀린, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
NZ560662A (en) 2002-05-16 2009-09-25 Novartis Ag Use of EDG receptor binding agents in cancer
EP2280003B1 (de) 2002-07-15 2014-04-02 Symphony Evolution, Inc. Verfahren zur Herstellung von Rezeptorkinase-Modulatoren
KR20050043923A (ko) * 2002-09-16 2005-05-11 알콘 매뉴팩츄어링, 리미티드 혈관신생 치료를 위한 ｐｄｅ-ⅳ 저해제의 용도
NZ539408A (en) * 2002-11-04 2007-09-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as SRC tyrosine kinase inhibitors for treating solid tumours
AR042461A1 (es) * 2002-12-13 2005-06-22 Neurogen Corp Analogos 2-sustituidos de quinazolin-4-il - amina. composiciones farmaceuticas
CA2529611C (en) 2002-12-20 2009-12-15 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
EP1622941A2 (de) * 2003-03-20 2006-02-08 ImClone Systems Incorporated Methode zur produktion von anti-egfr antikörpern
CA2522522A1 (en) * 2003-04-16 2004-10-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinazoline compounds
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7429603B2 (en) * 2003-04-25 2008-09-30 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. C-fms kinase inhibitors
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005000833A1 (en) 2003-05-19 2005-01-06 Irm, Llc Immunosuppressant compounds and compositions
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
MXPA05012939A (es) 2003-05-30 2006-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Procedimiento.
CN1972712A (zh) 2003-06-09 2007-05-30 塞缪尔·瓦克萨尔 用胞外拮抗物和胞内拮抗物抑制受体酪氨酸激酶的方法
US7329664B2 (en) * 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
JP2007500177A (ja) * 2003-07-29 2007-01-11 アストラゼネカ アクチボラグ チロシンキナーゼ阻害剤としてのピペリジルキナゾリン誘導体
US7501427B2 (en) 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
KR101028952B1 (ko) 2003-08-14 2011-04-12 어레이 바이오파마 인크. 수용체 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유사체
AU2004270740A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 Neurogen Corporation 4 - heterobicyclyamino - substituted quinazolines and analogues therof as capsaicin - antagonists
EP1664028A1 (de) * 2003-09-16 2006-06-07 AstraZeneca AB Chinazolinderivate als tyrosinkinaseinhibitoren
AU2004272345A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
MXPA06002964A (es) 2003-09-16 2006-06-14 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de cinasa de tirosina.
US8318752B2 (en) * 2003-09-19 2012-11-27 Astrazeneca Ab 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(N-methylcarbamoyl-methyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline, its pharmaceutically acceptable salts, and pharmaceutical compositions comprising the same
ATE353888T1 (de) * 2003-09-19 2007-03-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1670786A1 (de) * 2003-09-25 2006-06-21 Astrazeneca AB Chinazolinderivate
EP2392565B1 (de) 2003-09-26 2014-03-19 Exelixis, Inc. c-Met-Modulatoren und Anwendungsverfahren
US7456189B2 (en) * 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005073224A2 (en) 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
WO2005070891A2 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Amgen Inc Compounds and methods of use
DE602005010824D1 (de) 2004-02-03 2008-12-18 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
ES2554330T3 (es) * 2004-02-19 2015-12-18 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. Derivados de quinazolina y uso terapéutico de los mismos
PT1735348E (pt) * 2004-03-19 2012-07-24 Imclone Llc Anticorpo anti-receptor do factor de crescimento humano
RS52545B (sr) 2004-04-07 2013-04-30 Novartis Ag Inhibitori protein apoptoze (iap)
NZ550796A (en) 2004-05-06 2010-07-30 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
CA2565721C (en) 2004-05-06 2015-10-06 Bioresponse, L.L.C. Diindolymethane formulations for the treatment of leiomyomas
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
JP2008513426A (ja) * 2004-09-20 2008-05-01 バイオリポックス エービー 炎症の治療に有用なピラゾール化合物
US20070054916A1 (en) * 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
AU2005293336B2 (en) 2004-10-12 2009-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1804803A4 (de) * 2004-10-28 2008-07-30 Irm Llc Verbindungen und zusammensetzungen als hedgehog-wegmodulatoren
JP2008521900A (ja) * 2004-11-30 2008-06-26 アムジエン・インコーポレーテツド キノリン及びキナゾリン類似体並びにがん治療のための医薬としてのその使用
WO2006064196A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidine compounds as antitumor agents
KR100735639B1 (ko) * 2004-12-29 2007-07-04 한미약품 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조방법
DE602005026328D1 (de) 2004-12-30 2011-03-24 Bioresponse Llc Verwendung von diindolylmethan-verwandten indolen zur behandlung und prävention von erkrankungen im zusammenhang mit dem respiratory syncytial virus
US20060188498A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Genentech, Inc. Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors
US20090155247A1 (en) * 2005-02-18 2009-06-18 Ashkenazi Avi J Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors
DK1854789T3 (da) * 2005-02-23 2013-10-21 Shionogi & Co Quinazolinderivat med tyrosin-kinase inhibitorisk aktivitet
ATE521603T1 (de) * 2005-02-26 2011-09-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als tyrosinkinaseinhibitoren
JO2787B1 (en) * 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006119676A1 (en) * 2005-05-12 2006-11-16 Wenlin Huang The preparation process of quinazoline derivatives and application for the manufacture for the treatment of tumor disease
CN101175732B (zh) * 2005-05-12 2010-06-16 黄文林 一种喹唑啉衍生物的制备方法及用作制备治疗肿瘤疾病药物的应用
DE112005003498T5 (de) * 2005-05-12 2008-03-27 Wenlin Huang Herstellungsverfahren für Chinazolinderivate und Anwendung zur Herstellung zur Behandlung von Tumorerkrankungen
CN101175733A (zh) * 2005-05-12 2008-05-07 黄文林 一种酪氨酸激酶抑制剂、其制备方法及作为抗肿瘤药物的应用
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
PT2100618E (pt) 2005-06-17 2014-04-07 Philadelphia Health & Educatio Um anticorpo anti-pdgfr-alfa para o tratamento de cancro ósseo metastático
CA2619366A1 (en) * 2005-08-22 2007-03-01 Amgen Inc. Bis-aryl urea compounds for the treatment of protein kinase-mediated diseases
JP2009505658A (ja) 2005-08-24 2009-02-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 上皮増殖因子受容体モデュレーターに対する感受性を決定するためのバイオマーカーおよび方法
US7820683B2 (en) 2005-09-20 2010-10-26 Astrazeneca Ab 4-(1H-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbB receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
TW200800911A (en) * 2005-10-20 2008-01-01 Biolipox Ab Pyrazoles useful in the treatment of inflammation
EA200801108A1 (ru) * 2005-10-31 2008-10-30 Биолипокс Аб Триазолы, пригодные для лечения воспалений
TW200732320A (en) * 2005-10-31 2007-09-01 Biolipox Ab Pyrazoles useful in the treatment of inflammation
JP2009513692A (ja) * 2005-11-01 2009-04-02 バイオリポックス エービー 炎症の治療に有用なピラゾール化合物
JP5688877B2 (ja) 2005-11-11 2015-03-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌疾患の治療用キナゾリン誘導体
KR101086967B1 (ko) 2005-11-15 2011-11-29 어레이 바이오파마 인크. 과다증식성 질환의 치료를 위한 ｅｒｂｂ 유형 ｉ 수용체티로신 키나제 억제제로서의 ｎ4-페닐-퀴나졸린-4-아민유도체 및 관련 화합물
NO20220050A1 (no) 2005-11-21 2008-08-12 Novartis Ag Neuroendokrin tumorbehandling
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
EP1994024A2 (de) * 2006-03-02 2008-11-26 AstraZeneca AB Chinolinderivate
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
DE102006012251A1 (de) * 2006-03-15 2007-11-08 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US20070231298A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Cell Genesys, Inc. Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations
WO2007124252A2 (en) 2006-04-05 2007-11-01 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
CN102861338A (zh) 2006-04-05 2013-01-09 诺瓦提斯公司 用于治疗癌症、包含bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk抑制剂的组合
KR20090007635A (ko) 2006-05-09 2009-01-19 노파르티스 아게 철 킬레이터 및 항-신생물 약제를 포함하는 조합물 및 그의용도
EA200802058A1 (ru) 2006-05-09 2009-06-30 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и их фармацевтические композиции
EP2021019A4 (de) * 2006-05-15 2009-12-09 Senex Biotechnology Inc Identifizierung von cdki-pfad-hemmern
WO2008002039A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Quinazoline derivatives for inhibiting the growth of cancer cell
KR100929146B1 (ko) * 2006-06-28 2009-12-01 한미약품 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체
US8673929B2 (en) 2006-07-20 2014-03-18 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections
US9259426B2 (en) 2006-07-20 2016-02-16 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
WO2008020302A2 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic quinoline-based compounds as phosphodiesterase (pde) inhibitors
WO2008033782A2 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Genentech, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using pdgfra, kit or kdr gene as genetic marker
DK2068880T3 (da) * 2006-09-18 2012-07-23 Boehringer Ingelheim Int Fremgangsmåde til behandling af cancer, der huser EGFR-mutationer
RU2009115954A (ru) 2006-09-29 2010-11-10 Новартис АГ (CH) Пиразолопиримидины в качестве ингибиторов липидной киназы р13к
WO2008057280A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-15 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and methods of use
US8586621B2 (en) 2006-10-27 2013-11-19 Michael A. Zeligs Anti-parasitic methods and compositions utilizing diindolylmethane-related indoles
EP1921070A1 (de) * 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
JP2010511382A (ja) * 2006-12-01 2010-04-15 エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ 癌関連タンパク質キナーゼ
EA200901041A1 (ru) * 2007-02-06 2010-02-26 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
EP1956010A1 (de) * 2007-02-06 2008-08-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel,deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20100069458A1 (en) 2007-02-15 2010-03-18 Peter Wisdom Atadja Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer
DK2146779T3 (en) 2007-04-18 2016-11-28 Pfizer Prod Inc Sulfonylamid derivatives to treat abnormal cell growth.
CA2687611A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Novel sulphoximine-substituted quinoline and quinazoline derivatives as kinase inhibitors
UY31137A1 (es) * 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
KR20100087185A (ko) 2007-10-29 2010-08-03 낫코 파마 리미티드 항암제로서의 신규한 4-(테트라졸-5-일)-퀴나졸린 유도체
MX2010004620A (es) * 2007-10-29 2010-07-28 Amgen Inc Derivados de benzomorfolina y metodos de uso.
WO2009067543A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 The Regents Of The University Of Colorado Treatment of histone deacetylase mediated disorders
EP2072502A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximid-substituierte Chinolin- und Chinazolinderivate als Kinase-Inhibitoren
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
JP5336516B2 (ja) * 2008-02-07 2013-11-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング スピロ環式複素環化合物、該化合物を含む医薬品、その使用及びその製造方法
KR101673621B1 (ko) 2008-03-24 2016-11-07 노파르티스 아게 아릴술폰아미드-계 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제
PT2260020E (pt) 2008-03-26 2014-10-28 Novartis Ag Inibidores das desacetilases b baseados no hidroxamato
BRPI0912170A2 (pt) 2008-05-13 2015-10-13 Astrazeneca Ab composto, forma a, processo para a preparação da mesma, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um câncer em um animal de sangue quente
CA2733153C (en) * 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
BRPI0918496A2 (pt) 2008-09-02 2019-09-24 Novartis Ag composto inibidor bicíclico de quinase, uso do mesmo, composição farmacêutica e método para inibir a atividade da quinase pim em uma célula
US20110223241A1 (en) 2008-10-16 2011-09-15 Celator Pharmaceuticals, Inc. Combination methods and compositions
MX2011004824A (es) 2008-11-07 2012-01-12 Triact Therapeutics Inc Uso de derivados de butano catecólico en terapia contra el cáncer.
KR20160064245A (ko) 2008-12-18 2016-06-07 노파르티스 아게 1-［4-［1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸］-2-에틸-벤질］-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염
MX2011006610A (es) 2008-12-18 2011-06-30 Novartis Ag Nueva forma polimorfica de acido 1-(4-{l-[(e)-4-ciclohexil-3 -trifluorometil-benciloxi-imino]-etil)-2-etil-bencil)-azetidin-3 carboxilico.
ES2478842T3 (es) 2008-12-18 2014-07-23 Novartis Ag Sal clorhidrato del ácido 1-(4-(1-((E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benziloxiimino)-etil)-2-etil-benzil)-azetidina-3-carboxílico
RS52754B2 (sr) 2009-01-16 2022-08-31 Exelixis Inc Malat so n-(4- {[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil-n'- (4-fluorofenil) ciklopropan-1,1-dikarboksamid-a, i njeni kristalni oblici za lečenje karcinoma
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
HRP20121006T1 (hr) 2009-01-29 2013-01-31 Novartis Ag Supstituirani benzimidazoli za lijeäśenje astrocitoma
EP2400985A2 (de) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Kombination eines anti-igf-1r-antikörpers oder eines igf-bindungsproteins und eines kleinmoleküligen igf-1r-kinase-inhibitors
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
EP2401614A1 (de) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Verfahren zur identifizierung von mesenchymähnlichen tumorzellen oder deren bildung hemmenden stoffen
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2408479A1 (de) 2009-03-18 2012-01-25 OSI Pharmaceuticals, LLC Kombinationskrebstherapie mit verabreichung eines egfr-hemmers und eines igf-1r-hemmers
NZ594665A (en) 2009-03-20 2013-08-30 Genentech Inc Bispecific anti-her antibodies
UY32730A (es) 2009-06-26 2011-01-31 Novartis Ag Inhibidores de cyp17
HUE044629T2 (hu) 2009-07-06 2019-11-28 Boehringer Ingelheim Int Eljárás BIBW2992, annak sói, valamint e hatóanyagot tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények szárítására
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
CA2770873A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
GEP201706639B (en) 2009-08-17 2017-03-27 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2771432A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
IN2012DN01693A (de) 2009-08-26 2015-06-05 Novartis Ag
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
WO2011029915A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 Novartis Ag Ether derivatives of bicyclic heteroaryls
WO2011053779A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance
EA201200651A1 (ru) 2009-11-04 2012-12-28 Новартис Аг Гетероциклические сульфонамидные производные, применимые в качестве ингибиторов мек
CN102612374A (zh) 2009-11-12 2012-07-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 提升树突棘密度的方法
JP2013510564A (ja) 2009-11-13 2013-03-28 パンガエア ビオテック、ソシエダッド、リミターダ 肺癌におけるチロシンキナーゼ阻害剤に対する応答を予測するための分子バイオマーカー
CN102781237A (zh) 2009-11-23 2012-11-14 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的基于环糊精的聚合物
US20120289501A1 (en) 2009-11-25 2012-11-15 Novartis Ag Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
ES2484171T3 (es) 2009-12-08 2014-08-11 Novartis Ag Derivados de sulfonamidas heterocíclicas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8461328B2 (en) 2010-01-12 2013-06-11 Genentech, Inc. Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
MX2012008958A (es) 2010-02-18 2012-08-23 Genentech Inc Antagonista de neurogulina y usos de los mismos para el tratamiento contra el cancer.
US20130096104A1 (en) 2010-03-17 2013-04-18 Genentech, Inc. Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
WO2011119995A2 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc. Formulations and methods of use
CN103038643A (zh) 2010-04-16 2013-04-10 基因泰克公司 作为pi3k/akt激酶途径抑制剂效能的预测性生物标记的foxo3a
EP2582681A1 (de) 2010-06-17 2013-04-24 Novartis AG Piperidinylsubstituierte 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylidenaminderivate
EP2582680A1 (de) 2010-06-17 2013-04-24 Novartis AG Biphenyl-substituierte 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylidenamidderivate
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
CA2808236A1 (en) 2010-08-31 2012-03-08 Genentech, Inc. Biomarkers and methods of treatment
RU2013114352A (ru) 2010-09-15 2014-10-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Азабензотиазолы, композиции и способы применения
EP2627648A1 (de) 2010-09-16 2013-08-21 Novartis AG 17a-HYDROXYLASE-C17, 20-LYASE-INHIBITOREN
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
CA2817785A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Toby Blench Pyrazolopyridines and pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors
CN102485735B (zh) * 2010-12-02 2014-09-24 东莞南方医大代谢医学研发有限公司 6-果糖氨-4-芳胺基喹唑啉衍生物及其用途
WO2012085815A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Novartis Ag Bi-heteroaryl compounds as vps34 inhibitors
EP2468883A1 (de) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molekulare Biomarker zur Vorhersage der Reaktion auf Tyrosinkinaseinhibitoren bei Lungenkrebs
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
WO2012112567A1 (en) * 2011-02-15 2012-08-23 Georgetown University Small molecule inhibitors of agbl2
CN102153519B (zh) * 2011-02-18 2012-10-24 上海长林化学科技有限公司 一类喹唑啉衍生物的制备方法
EP2492688A1 (de) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molekulare Biomarker zur Vorhersage der Reaktion auf die Antitumorbehandlung bei Lungenkrebs
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
US20130338152A1 (en) 2011-03-08 2013-12-19 Irm Llc Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
GB201106870D0 (en) 2011-04-26 2011-06-01 Univ Belfast Marker
MX359399B (es) 2011-04-28 2018-09-27 Novartis Ag Inhibidores de 17alfa-hidroxilasa/c17-20-liasa.
KR20140034898A (ko) 2011-06-09 2014-03-20 노파르티스 아게 헤테로시클릭 술폰아미드 유도체
WO2012175487A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
US8859535B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
AU2012277391A1 (en) 2011-06-27 2013-12-19 Novartis Ag Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013024011A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole compounds, compositions and methods of use
WO2014081405A2 (en) 2011-08-17 2014-05-30 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dibromodulcitol
KR20140057326A (ko) 2011-08-17 2014-05-12 제넨테크, 인크. 뉴레귤린 항체 및 그의 용도
WO2013033380A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Genentech, Inc. Diagnostic markers
AU2012310168B2 (en) 2011-09-15 2015-07-16 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
MX2014002949A (es) 2011-09-20 2014-04-30 Hoffmann La Roche Compuesto de imidazopiridina, composiciones y metodos de uso.
MD20140023A2 (ro) 2011-09-22 2014-06-30 Pfizer Inc. Derivaţi de pirolpirimidină şi purină
US20130084287A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Genentech, Inc. Diagnostic markers
US20140309229A1 (en) 2011-10-13 2014-10-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors
CN103086984A (zh) * 2011-11-03 2013-05-08 南京大学 一类4-苯氨基喹唑啉类衍生物及其制备方法与用途
WO2013080141A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
RU2019103083A (ru) 2011-11-30 2019-03-22 Дженентек, Инк. МУТАЦИИ ErbB3 ПРИ РАКЕ
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
IN2014CN04174A (de) 2011-12-22 2015-09-04 Novartis Ag
US20150148377A1 (en) 2011-12-22 2015-05-28 Novartis Ag Quinoline Derivatives
MX2014007731A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
BR112014015322A8 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos e composições para inibir a interação de bcl2 com parceiros de ligação
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
WO2013096055A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
CN104125955A (zh) 2011-12-23 2014-10-29 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
CA2859873A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
US8785459B2 (en) * 2011-12-27 2014-07-22 Development Center For Biotechnology Quinazoline compounds as kinase inhibitors
TWI557109B (zh) * 2011-12-29 2016-11-11 財團法人生物技術開發中心 喹唑啉化合物作為激酶抑制劑及其應用
US8815926B2 (en) 2012-01-26 2014-08-26 Novartis Ag Substituted pyrrolo[3,4-D]imidazoles for the treatment of MDM2/4 mediated diseases
WO2013143057A1 (zh) 2012-03-26 2013-10-03 中国科学院福建物质结构研究所 喹唑啉衍生物及用途
CN103360382B (zh) * 2012-03-26 2016-04-27 中国科学院福建物质结构研究所 喹唑啉衍生物及其用途
WO2013148315A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Genentech, Inc. Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors
EP3964513A1 (de) 2012-04-03 2022-03-09 Novartis AG Kombinationsprodukte mit tyrosinkinaseinhibitoren und deren verwendung
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
CN104321325B (zh) 2012-05-24 2016-11-16 诺华股份有限公司 吡咯并吡咯烷酮化合物
CN102702116B (zh) * 2012-06-13 2014-12-31 华南理工大学 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐和制备方法与应用
CN102924387B (zh) * 2012-06-13 2015-07-01 黄唯燕 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3,4-取代苯基)喹唑啉及盐和制法与应用
CN102702179A (zh) * 2012-06-13 2012-10-03 华南理工大学 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(呋喃-2-基)喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐和制备方法与应用
BR112014031421A2 (pt) 2012-06-15 2017-06-27 Brigham & Womens Hospital Inc composições para tratamento de câncer e métodos para produção das mesmas
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
EP2879675B1 (de) 2012-08-06 2019-11-13 Duke University Auf hsp90 gerichtete verbindungen und verfahren
AU2013337247B2 (en) 2012-11-05 2018-08-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. XBP1, CD138, and CS1 peptides, pharmaceutical compositions that include the peptides, and methods of using such peptides and compositions
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
WO2014115077A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Substituted purinone compounds
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
PL2958943T3 (pl) 2013-02-20 2020-04-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Leczenie nowotworu złośliwego za pomocą humanizowanego chimerycznego receptora antygenowego anty-egfrviii
EP2958592A1 (de) 2013-02-22 2015-12-30 F. Hoffmann-La Roche AG Verfahren zur behandlung von krebs und zur verhinderung von arzneimittelresistenz
US9834575B2 (en) 2013-02-26 2017-12-05 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
RU2015137610A (ru) 2013-03-06 2017-04-10 Дженентек, Инк. Способы лечения и профилактики лекарственной резистентности злокачественных опухолей
DK2964638T3 (en) 2013-03-06 2017-10-30 Astrazeneca Ab QUINAZOLIN INHIBITORS TO ACTIVATE MUTANEOUS FORMS OF EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR
EP2970307B1 (de) 2013-03-13 2020-03-11 Genentech, Inc. Pyrazolverbindungen und verwendungen davon
HK1220916A1 (zh) 2013-03-14 2017-05-19 基因泰克公司 治疗癌症和预防癌症药物抗性的方法
BR112015022576A2 (pt) 2013-03-14 2017-10-24 Genentech Inc produto farmacêutico e seu uso, kit e método para tratar uma disfunção hiperproliferativa
CN105339001A (zh) 2013-03-15 2016-02-17 基因泰克公司 治疗癌症和预防癌症耐药性的方法
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2014147246A1 (en) 2013-03-21 2014-09-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9505767B2 (en) 2013-09-05 2016-11-29 Genentech, Inc. Pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-7(4H)-onehistone demethylase inhibitors
CA2923667A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
TW201605857A (zh) 2013-10-03 2016-02-16 赫孚孟拉羅股份公司 Ｃｄｋ８之醫療性抑制劑及其用途
CN105744954B (zh) 2013-10-18 2021-03-05 豪夫迈·罗氏有限公司 抗rspo2和/或抗rspo3抗体及其用途
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
NZ760065A (en) 2013-12-17 2022-12-23 Genentech Inc Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
CA2934028A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
TWI624461B (zh) * 2013-12-19 2018-05-21 財團法人生物技術開發中心 喹唑啉化合物，其製備方法及用途
US9382331B2 (en) 2013-12-27 2016-07-05 Development Center For Biotechnology Alpha-enolase specific antibodies and methods of uses in cancer therapy
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
IN2014DE00554A (de) * 2014-02-27 2015-08-28 Csir
BR112016021383A2 (pt) 2014-03-24 2017-10-03 Genentech Inc Método para identificar um paciente com câncer que é susceptível ou menos susceptível a responder ao tratamento com um antagonista de cmet, método para identificar um paciente apresentando câncer previamente tratado, método para determinar a expressão do biomarcador hgf, antagonista anti-c-met e seu uso, kit de diagnóstico e seu método de preparo
US10000469B2 (en) 2014-03-25 2018-06-19 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
WO2015148868A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
RU2016142476A (ru) 2014-03-31 2018-05-07 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия, включающая антиангиогенезные агенты и агонисты, связывающие ох40
HRP20192285T1 (hr) 2014-03-31 2020-03-06 F. Hoffmann - La Roche Ag Anti-ox40 protutijela i postupci uporabe
MX2016012893A (es) 2014-04-03 2017-05-12 Invictus Oncology Pvt Ltd Sustancias terapéuticas combinadas supramoleculares.
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
WO2015166373A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 Pfizer Inc. Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
BR112017001695A2 (pt) 2014-07-31 2017-11-21 Novartis Ag terapia de combinação
JP6814730B2 (ja) 2014-09-05 2021-01-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
CN107073125A (zh) 2014-09-19 2017-08-18 基因泰克公司 Cbp/ep300和bet抑制剂用于治疗癌症的用途
CN107912040B (zh) 2014-10-10 2021-04-06 基因泰克公司 作为组蛋白脱甲基酶抑制剂的吡咯烷酰胺化合物
CN107109484B (zh) 2014-11-03 2021-12-14 豪夫迈·罗氏有限公司 用于ox40激动剂治疗的功效预测和评估的方法和生物标志物
AU2015343337A1 (en) 2014-11-03 2017-06-15 Genentech, Inc. Assays for detecting T cell immune subsets and methods of use thereof
KR20170072343A (ko) 2014-11-06 2017-06-26 제넨테크, 인크. Ox40 결합 효능제 및 tigit 억제제를 포함하는 병용 요법
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
WO2016077375A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Genentech, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MX2017006320A (es) 2014-11-17 2017-08-10 Genentech Inc Terapia combinada que comprende agonistas de unión de ox40 y antagonistas de unión del eje de pd-1.
CN107531690B (zh) 2014-11-27 2020-11-06 基因泰克公司 用作CBP和/或EP300抑制剂的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺化合物
WO2016100347A2 (en) 2014-12-15 2016-06-23 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of egfr and pi3k
MX2017006864A (es) 2014-12-23 2017-08-28 Genentech Inc Composiciones y métodos para tratar y diagnosticar cánceres resistentes a la quimioterapia.
EP3237638B1 (de) 2014-12-24 2020-01-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Therapeutisches, diagnostisches und prognostisches verfahren für blasenkrebs
EP3240908A2 (de) 2014-12-30 2017-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG Verfahren und zusammensetzungen zur diagnose und behandlung von krebs
CN107406414B (zh) 2015-01-09 2022-04-19 基因泰克公司 作为用于治疗癌症的组蛋白脱甲基酶kdm2b的抑制剂的(哌啶-3-基)(萘-2-基)甲酮衍生物
JP6889661B2 (ja) 2015-01-09 2021-06-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド ４，５−ジヒドロイミダゾール誘導体およびヒストンジメチラーゼ（ｋｄｍ２ｂ）インヒビターとしてのその使用
EP3242874B1 (de) 2015-01-09 2018-10-31 Genentech, Inc. Pyridazinon-derivate und deren verwendung zur behandlung von krebs
US12312316B2 (en) 2015-01-20 2025-05-27 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
CN107531692B (zh) 2015-01-29 2020-12-25 基因泰克公司 治疗化合物及其用途
CN107438593B (zh) 2015-01-30 2020-10-30 基因泰克公司 治疗化合物及其用途
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
PL3097102T3 (pl) 2015-03-04 2018-04-30 Gilead Sciences Inc Związki 4,6-diamino-pirydo[3,2-d]pirymidyny modulujące działanie receptora toll-podobnego
MX2017012805A (es) 2015-04-07 2018-04-11 Genentech Inc Complejo de unión a antígenos con actividad agonista y métodos de uso.
EP3294770B2 (de) 2015-05-12 2024-03-20 F. Hoffmann-La Roche AG Therapeutische und diagnostische verfahren für krebs
KR20250151554A (ko) 2015-05-29 2025-10-21 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
EP3303399A1 (de) 2015-06-08 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Verfahren zur krebsbehandlung mit anti-ox40-antikörpern
US20170000885A1 (en) 2015-06-08 2017-01-05 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
IL256080B2 (en) 2015-06-17 2025-06-01 Genentech Inc Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
WO2017033019A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos Iii (Cnio) Condensed tricyclic compounds as protein kinase inhibitors
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
KR20250021613A (ko) 2015-09-25 2025-02-13 제넨테크, 인크. 항-tigit 항체 및 이의 이용 방법
DK3389662T3 (da) 2015-12-16 2022-02-28 Genentech Inc Fremgangsmåde til fremstilling af tricykliske PI3K-inhibitorforbindelser og fremgangsmåder til anvendelse af disse til behandling af cancer
AR107303A1 (es) 2016-01-08 2018-04-18 Hoffmann La Roche Métodos de tratamiento de cánceres positivos para ace utilizando antagonistas de unión a eje pd-1 y anticuerpos biespecíficos anti-ace / anti-cd3, uso, composición, kit
KR102500659B1 (ko) 2016-02-29 2023-02-16 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
EP3443004A1 (de) 2016-04-14 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-rspo3-antikörper und verfahren zur verwendung
EP3443120A2 (de) 2016-04-15 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Verfahren zur überwachung und behandlung von krebs
CN109072311A (zh) 2016-04-15 2018-12-21 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
CA3019921A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
US11261187B2 (en) 2016-04-22 2022-03-01 Duke University Compounds and methods for targeting HSP90
JP7160688B2 (ja) 2016-05-24 2022-10-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃｂｐ／ｅｐ３００の複素環式インヒビターおよびがんの処置におけるそれらの使用
CN109476663B (zh) 2016-05-24 2021-11-09 基因泰克公司 用于治疗癌症的吡唑并吡啶衍生物
CN109312407A (zh) 2016-06-08 2019-02-05 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
AU2017289158C1 (en) * 2016-06-30 2020-07-23 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diaminoquinazolines as Cot modulators and methods of use thereof
EP3494139B1 (de) 2016-08-05 2022-01-12 F. Hoffmann-La Roche AG Multivalente und multiepitopische anitikörper mit agonistischer wirkung und verfahren zur verwendung
CN109476748B (zh) 2016-08-08 2023-05-23 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的治疗和诊断方法
EP3503914A1 (de) 2016-08-23 2019-07-03 Oncopep, Inc. Peptidimpfstoffe und durvalumab zur behandlung von brustkrebs
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
KR102268448B1 (ko) 2016-09-02 2021-06-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨 유사 수용체 조정제 화합물
ES2826748T3 (es) 2016-09-02 2021-05-19 Gilead Sciences Inc Derivados de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina como moduladores de receptores de tipo Toll
CA3035080A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
IL265759B2 (en) 2016-10-06 2025-10-01 Genentech Inc Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2018078143A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy
JP2019535250A (ja) 2016-10-29 2019-12-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｍｉｃ抗体及び使用方法
US10202357B2 (en) 2016-11-09 2019-02-12 RenoTarget Therapeutics, Inc. Class of quinolone heterocyclic aromatic molecules for cancer treatment
NZ754994A (en) 2016-12-22 2022-12-23 Amgen Inc Benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer
KR20190101406A (ko) 2016-12-23 2019-08-30 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 Egfr 단백질분해 표적화 키메라 분자 및 관련 사용 방법
PL3589754T3 (pl) 2017-03-01 2023-10-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposoby diagnostyczne i terapeutyczne w chorobach nowotworowych
JP2020516638A (ja) 2017-04-13 2020-06-11 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんを処置する方法における使用のための、インターロイキン２イムノコンジュゲート、ｃｄ４０アゴニスト、および任意選択のｐｄ−１軸結合アンタゴニスト
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
CN111492245A (zh) 2017-07-21 2020-08-04 基因泰克公司 癌症的治疗和诊断方法
CN111295394B (zh) 2017-08-11 2024-06-11 豪夫迈·罗氏有限公司 抗cd8抗体及其用途
ES2928576T3 (es) 2017-09-08 2022-11-21 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos
KR102811888B1 (ko) 2017-09-08 2025-05-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 진단 및 치료 방법
JP7286658B2 (ja) 2017-09-26 2023-06-05 セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッド キメラエンガルフメント受容体分子および使用方法
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
EP3700575A1 (de) 2017-10-24 2020-09-02 Oncopep, Inc. Peptidimpfstoffe und pembrolizumab zur behandlung von brustkrebs
WO2019084395A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 University Of Virginia Patent Foundation COMPOUNDS AND METHODS FOR REGULATING, LIMITING OR INHIBITING AVIL EXPRESSION
WO2019090263A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
AU2017444054B2 (en) 2017-12-21 2021-10-07 Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
EP3740756A4 (de) 2018-01-15 2021-10-27 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Mittel und verfahren zur vorhersage des ansprechens auf eine therapie
CA3083040A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2019148055A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Yale University Imide-based modulators of proteolysis and methods of use
MX2020008882A (es) 2018-02-26 2021-01-08 Genentech Inc Dosificación para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1.
WO2019191339A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
AU2019243154A1 (en) 2018-03-28 2020-10-01 Cero Therapeutics, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
EP3774906A1 (de) 2018-03-28 2021-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimäre tim4-rezeptoren und verwendungen davon
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3790886B1 (de) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c-inhibitoren zur behandlung von krebs
US20210363590A1 (en) 2018-05-21 2021-11-25 Nanostring Technologies, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
EP3802535B1 (de) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras-g12c-inhibitoren und verfahren zur verwendung davon
CA3099799A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
MA51848A (fr) 2018-06-12 2021-04-21 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
AU2019288728A1 (en) 2018-06-23 2021-01-14 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
BR112021000673A2 (pt) 2018-07-18 2021-04-20 Genentech, Inc. métodos para tratar um indivíduo com câncer de pulmão, kits, anticorpo anti-pd-l1 e composições
US12220423B2 (en) 2018-07-24 2025-02-11 Hygia Pharmaceuticals, Llc Compounds, derivatives, and analogs for cancer
TW202024023A (zh) 2018-09-03 2020-07-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及其使用方法
CN112955747A (zh) 2018-09-19 2021-06-11 豪夫迈·罗氏有限公司 膀胱癌的治疗和诊断方法
MX2021003213A (es) 2018-09-21 2021-05-12 Genentech Inc Metodos de diagnostico para cancer de mama triple negativo.
AU2019352741A1 (en) 2018-10-04 2021-05-06 Assistance Publique-Hôpitaux De Paris (Aphp) EGFR inhibitors for treating keratodermas
US12404540B2 (en) 2018-10-17 2025-09-02 The University Of Queensland Epigenetic biomarker and uses therefor
EP3867646A1 (de) 2018-10-18 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostische und therapeutische verfahren für sarkomatoiden nierenkrebs
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
US11053226B2 (en) 2018-11-19 2021-07-06 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
JP2022515198A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＦＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
CN113474337A (zh) 2018-12-19 2021-10-01 奥瑞生物药品公司 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
MA54550A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
EA202191730A1 (ru) 2018-12-20 2021-08-24 Эмджен Инк. Ингибиторы kif18a
AU2019401495B2 (en) 2018-12-20 2025-06-26 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
EP3921443A1 (de) 2019-02-08 2021-12-15 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnose- und therapieverfahren für krebs
BR112021016923A2 (pt) 2019-02-27 2021-11-03 Genentech Inc Métodos para tratar um paciente com câncer hematológico, métodos para tratar um paciente com mm recidivante ou refratário, métodos para tratar um paciente tendo um lnh recidivante ou refratário e kits
WO2020172712A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
KR20210146287A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
TWI879768B (zh) 2019-05-03 2025-04-11 美商建南德克公司 用抗pd-l1抗體治療癌症之方法
EP3738593A1 (de) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosierung von kras-inhibitor zur behandlung von krebserkrankungen
EP3972973A1 (de) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Festkörperformen
TWI879779B (zh) 2019-06-28 2025-04-11 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP7640521B2 (ja) 2019-08-02 2025-03-05 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
ES3051918T3 (en) 2019-08-02 2025-12-30 Amgen Inc Kif18a inhibitors
CN114391012B (zh) 2019-08-02 2025-10-31 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
KR20220057563A (ko) 2019-09-04 2022-05-09 제넨테크, 인크. Cd8 결합제 및 이의 용도
TW202126690A (zh) 2019-09-27 2021-07-16 美商建南德克公司 用抗ｔｉｇｉｔ和抗ｐｄ－ｌ１拮抗劑抗體給藥治療
WO2021067875A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
EP4048671B1 (de) 2019-10-24 2026-03-18 Amgen Inc. Pyridopyrimidinderivate als kras-g12c- und kras-g12d-inhibitoren zur behandlung von krebs
JP2023511472A (ja) 2019-10-29 2023-03-20 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療のための二官能性化合物
EP4054719B1 (de) 2019-11-04 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Ras-inhibitoren
KR20220109407A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
JP7823816B2 (ja) 2019-11-04 2026-03-04 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
CN115066613A (zh) 2019-11-06 2022-09-16 基因泰克公司 用于治疗血液癌症的诊断和治疗方法
BR112022008858A2 (pt) 2019-11-08 2022-09-06 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica e métodos para inibir sos1 em um sujeito, para inibir a interação de sos1 e uma proteína, para tratar ou prevenir uma doença e para tratar ou prevenir câncer
EP4058435A1 (de) 2019-11-13 2022-09-21 Genentech, Inc. Therapeutische verbindungen und verfahren zur verwendung
JP2023501528A (ja) 2019-11-14 2023-01-18 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改善された合成
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
US20220395553A1 (en) 2019-11-14 2022-12-15 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
PE20221511A1 (es) 2019-12-13 2022-10-04 Genentech Inc Anticuerpos anti-ly6g6d y metodos de uso
AU2020408562A1 (en) 2019-12-20 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CN114929279A (zh) 2020-01-07 2022-08-19 锐新医药公司 Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法
JP2023511595A (ja) 2020-01-27 2023-03-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｔｉｇｉｔアンタゴニスト抗体を用いたがんを処置するための方法
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
EP4127724A1 (de) 2020-04-03 2023-02-08 Genentech, Inc. Therapeutische und diagnostische verfahren für krebs
EP4136228A4 (de) 2020-04-15 2024-09-11 California Institute of Technology Thermische kontrolle der t-zell-immuntherapie durch molekulare und physikalische betätigung
JP2023523450A (ja) 2020-04-28 2023-06-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 非小細胞肺がん免疫療法のための方法及び組成物
CA3181820A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer
CA3183032A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Mallika Singh Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
IL298946A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Genentech Inc Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
JP2023536602A (ja) 2020-08-03 2023-08-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド リンパ腫のための診断及び治療方法
EP4192509A1 (de) 2020-08-05 2023-06-14 Ellipses Pharma Ltd Behandlung von krebs mit einem cyclodextrinhaltigen polymer-topoisomerase-inhibitor-konjugat und einem parp-inhibitor
EP4196612A1 (de) 2020-08-12 2023-06-21 Genentech, Inc. Diagnostische und therapeutische verfahren für krebs
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022047259A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 California Institute Of Technology Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
CR20230165A (es) 2020-09-15 2023-06-02 Revolution Medicines Inc Derivados indólicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cáncer
US12162893B2 (en) 2020-09-23 2024-12-10 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
IL301547A (en) 2020-10-05 2023-05-01 Genentech Inc Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
WO2022133345A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
IL303965A (en) 2020-12-22 2023-08-01 Mekanistic Therapeutics Llc Transmuted heteroaryl aminobenzyl compounds as EGFR and/or PI3K inhibitors
PE20231505A1 (es) 2021-02-12 2023-09-26 Hoffmann La Roche Derivados de tetrahidroazepina biciclicos para el tratamiento del cancer
IL305411A (en) 2021-02-26 2023-10-01 Kelonia Therapeutics Inc Lymphocyte-targeted lentiviral vectors
CR20230558A (es) 2021-05-05 2024-01-24 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cáncer
IL308193A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
EP4347603A1 (de) 2021-05-25 2024-04-10 Erasca, Inc. Schwefelhaltige heteroaromatische tricyclische kras-hemmer
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
US20250127896A1 (en) 2021-07-28 2025-04-24 Cero Therapeutics Holdings, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
WO2023018699A1 (en) 2021-08-10 2023-02-16 Erasca, Inc. Selective kras inhibitors
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
US12275745B2 (en) 2021-11-24 2025-04-15 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
JP2024541508A (ja) 2021-11-24 2024-11-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用インダゾール化合物およびがんの治療における使用方法
JP2025500878A (ja) 2021-12-17 2025-01-15 ジェンザイム・コーポレーション Ｓｈｐ２阻害剤としてのピラゾロピラジン化合物
EP4227307A1 (de) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazinverbindungen als shp2-inhibitoren
IL314883A (en) 2022-03-07 2024-10-01 Amgen Inc A process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
KR20240169042A (ko) 2022-04-01 2024-12-02 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체로 치료하기 위한 투약법
AU2022458320A1 (en) 2022-05-11 2024-11-28 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
IL317449A (en) 2022-06-07 2025-02-01 Genentech Inc Method for determining the efficacy of a lung cancer treatment comprising an anti-PD-L1 antagonist and an anti-TIGIT antibody-antagonist
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
EP4554978A1 (de) 2022-07-13 2025-05-21 Genentech, Inc. Dosierung zur behandlung mit bispezifischen anti-fcrh5/anti-cd3-antikörpern
IL318252A (en) 2022-07-19 2025-03-01 Genentech Inc Dosage for treatment with bispecific anti-FCRH5/anti-CD3 antibodies
IL318710A (en) 2022-08-02 2025-03-01 Univ Hokkaido Nat Univ Corp Methods for improving cellular therapy with organelle complexes
PE20251399A1 (es) 2022-08-11 2025-05-22 Hoffmann La Roche Derivados de tetrahidrotiazepina biciclicos
CR20250043A (es) 2022-08-11 2025-03-25 Hoffmann La Roche Derivados bicíclicos de tetrahidrotiazepina
CN119677732A (zh) 2022-08-11 2025-03-21 豪夫迈·罗氏有限公司 双环四氢氮杂䓬衍生物
JP2025526683A (ja) 2022-08-11 2025-08-15 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 二環式テトラヒドロチアゼピン誘導体
PE20251879A1 (es) 2022-10-14 2025-07-22 Black Diamond Therapeutics Inc Metodos de tratamiento del cancer usando derivados de isoquinolina o 6-aza-quinolina
JP2025538859A (ja) 2022-10-21 2025-12-02 公益財団法人川崎市産業振興財団 非吸着性またはスーパーステルス小胞
TW202426505A (zh) 2022-10-25 2024-07-01 美商建南德克公司 癌症之治療及診斷方法
TW202434206A (zh) 2023-02-17 2024-09-01 美商伊瑞斯卡公司 Ｋｒａｓ抑制劑
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
PE20260039A1 (es) 2023-04-07 2026-01-09 Revolution Medicines Inc Inhibidores macrociclicos de ras
TW202448897A (zh) 2023-04-14 2024-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法
CN121100123A (zh) 2023-04-14 2025-12-09 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
TW202448949A (zh) 2023-05-05 2024-12-16 美商建南德克公司 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
WO2024254455A1 (en) 2023-06-08 2024-12-12 Genentech, Inc. Macrophage signatures for diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
WO2025024257A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025049277A1 (en) 2023-08-25 2025-03-06 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating non-small cell lung cancer comprising an anti-tigit antagonist antibody and a pd-1 axis binding antagonist
TW202530228A (zh) 2023-10-12 2025-08-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
TW202542151A (zh) 2023-12-22 2025-11-01 美商銳格醫藥有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026030476A1 (en) 2024-07-30 2026-02-05 Genentech, Inc. Precision medicine for optimal dosage of combined therapies systems and methods of use thereof
WO2026030464A1 (en) 2024-07-30 2026-02-05 Genentech, Inc. Dosage regimen for reducing cytokine release syndrome (crs) with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies in multiple myeloma therapy
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3266990A (en) * 1963-09-24 1966-08-16 Warner Lambert Pharmaceutical Derivatives of quinazoline
DE1952867U (de) * 1966-09-06 1967-01-05 Robert Wolff Metalllwarenfabri Gehaeuse aus isolierstoff zur aufnahme von schalter, fassungen und kabelverbindungen.
JPS5538325A (en) * 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4343940A (en) * 1979-02-13 1982-08-10 Mead Johnson & Company Anti-tumor quinazoline compounds
GB2160201B (en) * 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
EP0326307B1 (de) * 1988-01-23 1994-08-17 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Pyridazinon-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
IL89029A (en) * 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
JPH06500117A (ja) * 1991-02-20 1994-01-06 フアイザー・インコーポレイテツド 抗腫瘍活性を増強させる２，４−ジアミノキナゾリン誘導体
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
AU658646B2 (en) * 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
FR2707642B1 (fr) * 1993-07-16 1995-10-13 Electricite De France Dérivés de polyéthers et d'hétérocycles pentacycliques, leurs polymères et leurs applications, notamment à la complexation d'ions métalliques.
GB9314884D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CA2148082A1 (en) * 1993-09-03 1995-03-09 Daisuke Machii Imidazoquinazoline derivatives
GB9325217D0 (en) * 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
IL112248A0 (en) * 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
AU686843B2 (en) * 1994-02-23 1998-02-12 Pfizer Inc. 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents
AU2096895A (en) * 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
EP0682027B1 (de) * 1994-05-03 1997-10-15 Novartis AG Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
DE19503151A1 (de) 1995-02-01 1996-08-08 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW414798B (en) * 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (de) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1996029331A1 (de) * 1995-03-20 1996-09-26 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazochinazoline, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE69522717T2 (de) * 1995-03-30 2002-02-14 Pfizer Inc., New York Chinazolinderivate
AU711592B2 (en) * 1995-04-03 1999-10-14 Novartis Ag Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0824525B1 (de) * 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Chinazolin derivate
IL117923A (en) * 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
CA2194756A1 (en) * 1995-05-12 1996-11-14 Jun Yuan Novel deazapurine derivatives; a new class of crf1 specific ligands
CA2223081C (en) * 1995-06-07 2001-03-06 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
EP0832073B1 (de) * 1995-06-07 2002-01-16 Sugen, Inc. Chinazoline und pharmazeutische zusammensetzungen
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
JP4386967B2 (ja) 1996-07-13 2009-12-16 グラクソ、グループ、リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
US6225318B1 (en) * 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES2239351T3 (es) 2005-09-16
IL125685A0 (en) 1999-04-11
US20030018029A1 (en) 2003-01-23
JP2000504713A (ja) 2000-04-18
NZ330816A (en) 2000-05-26
PT880507E (pt) 2005-07-29
CN1142919C (zh) 2004-03-24
CN1211240A (zh) 1999-03-17
GB9603095D0 (en) 1996-04-10
KR19990082583A (ko) 1999-11-25
NO983707L (no) 1998-10-13
ATE293103T1 (de) 2005-04-15
US5866572A (en) 1999-02-02
EP0880507B1 (de) 2005-04-13
AU1612697A (en) 1997-09-02
MY119992A (en) 2005-08-30
US6897214B2 (en) 2005-05-24
US6399602B1 (en) 2002-06-04
AU707339B2 (en) 1999-07-08
EP0880507A1 (de) 1998-12-02
DE69733008D1 (de) 2005-05-19
NO983707D0 (no) 1998-08-13
NO311936B1 (no) 2002-02-18
WO1997030034A1 (en) 1997-08-21
JP4074342B2 (ja) 2008-04-09
KR100494824B1 (ko) 2005-11-23
IL125685A (en) 2002-11-10
ZA971231B (en) 1997-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69733008T2 (de) Chinazolinderivate als antitumormittel
DE69709624T2 (de) Chinazolinverbindungen
DE69611361T2 (de) Chinazolin-derivate
DE69613367T2 (de) Chinazolin derivate
DE69507505T2 (de) Anilin derivate
DE69613368T2 (de) Chinazolin derivate
DE69706292T2 (de) Chinazoline derivate
DE69613369T2 (de) Chinazolin derivate
DE69610698T2 (de) Chinazolin-derivate
DE69509553T2 (de) Chinazoline-derivate
TWI280960B (en) Quinazoline derivatives process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
DE60105295T2 (de) Chinazolinderivate zur behandlung von tumoren
DE69305310T2 (de) Chinazoline-derivate
DE60319410T2 (de) Chinazolinderivate als src-tyrosinkinaseinhibitoren
HK1005371B (en) Quinazoline derivatives
MXPA97008177A (en) Quinazol derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition