TWI557109B - 喹唑啉化合物作為激酶抑制劑及其應用 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種喹唑啉化合物和其用途,該化合物可作為激酶抑制劑,也可用於治療與蛋白激酶相關的疾病。
蛋白激酶在細胞內訊息傳遞路徑中扮演著重要的角色,其調控了許多種細胞功能,例如:細胞分化、增生、轉移和凋亡。蛋白激酶不正常活化被前人發現與多種疾病誘導造成的癌症有關連(K. Novak,MedGenMed. 2004;6(2): 25.),因此蛋白激酶可做為治療疾病的標的。蛋白質激酶抑制劑(可阻斷蛋白質激酶活性的化合物)已被開發並廣泛的應用於臨床用途上,例如:酪胺酸激酶抑制劑被用來抑制T細胞增生,因此可用來做為移植手術後預防或治療移植排斥的免疫抑制劑,也可用來預防或治療自體免疫疾病(例如:風濕性關節炎、牛皮癬及愛滋病)。
雖然目前已有三十多種蛋白質激酶抑制劑已在進行癌症治療的臨床試驗,但仍需開發新的蛋白質激酶來治療其他多種疾病。本發明發現某些喹唑啉化合物能抑制蛋白質激酶(例如:B-Raf、B-Raf(V600E)、C-Raf、EGFR、EGFR(T790M)、VEGFR-2、FGFR1及CDK1),這些特性讓這些喹唑啉化合物可用來治療有關蛋白質激酶誘導造成的癌症。
本發明之一個或多個具體實施例之細節將於下文所示,其他本發明之特性、物件及優點可見於具體實施例之細節並附加在申請專利範圍中。
本發明之具體實係關於使用喹唑啉化合物治療蛋白質激酶來治療蛋白質激酶相關疾病或身體不適。其中該蛋白質激酶相關疾病或身體不適包括癌症。根據本發明之實施例,該蛋白質激酶包含然不限於B-Raf、B-Raf(V600E)、C-Raf、EGFR、EGFR(T790M)、VEGFR-2、FGFR1或CDK1。
本文中的用語「喹唑啉化合物」也包括其同功異質體,其中位於喹唑啉3號位置的N取代為CH(其結構可見於式(A),其中該X係CH)。然而,為了讓說明書更明確,該化合物(包括其同功異質體)將統稱為喹唑啉化合物。
本文中的用語「烷基」係一直鍊或有分枝的單價飽和碳氫結構,除了另外說明,該碳氫結構包含1-20個碳原子(例如:C1-C20、C1-C10、C1-C6、C1-C4或C1-C3)。該烷基包含然不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及三級丁基。該烷基可任意被一個或多個下述的取代基取代。
本文中的用語「烯基」係一直鍊或有分枝的單價碳氫結構,包含2-20個碳原子(例如:C2-C20、C2-C10、C2-C6或C-C4)及一個或多個雙鍵。該烯基包含然不限於乙烯基、丙烯基、丙烯基及1,4-丁二烯基。該烯基可任意被一個或多個下述的取代基取代。
本文中的用語「炔基」係一直鍊或有分枝的單價碳氫結構,包含2-20個碳原子(例如:C2-C20、C2-C10、C2-C6或C-C4)及一個或多個三鍵。該烯基包含然不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丁炔基及1-甲基2-丁炔基。該炔基可任意被一個或多個下述的取代基取代。
本文中的用語「烷氧基」係一-O-烷基,其中該烷基部分定義於上述「烷基」用語。該烷氧基包含然不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、液丁氧基、二級丁氧基及三級丁氧基。
本文中的用語「醯氧基」係一-O-C(O)-R基,其中R可為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基或雜芳基。
本文中的用語「氨基」係NH2,本文中的用語「烷氨基」係一-N(R)-烷基,其中該烷基部分定義於上述「烷基」用語,其中R可為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基或雜芳基。
本文中的用語「醯胺基」與「脲基」係一-NRC(O)R’及-C(O)NRR’基,其中該R及R’可分別為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基或雜芳基。
本文中的用語「環烷基」係指一單價飽和碳氫環狀結構,其中含有3-30個碳原子(例如:C3-C12、C3-C20或C3-C30)。該環烷基包含然不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及金鋼環烷基,該環烷基可任意被一個或多個下述的取代基取代。
本文中的用語「環烯基」係指一單價不飽和碳氫環狀結構,其中含有3-30個碳原子(例如:C3-C6、C3-C8、C3-C12、C3-C15、C3-C20或C3-C30)及一或多個雙鍵。該環烯基包含然不限於環戊烯基、環己烯基及環庚烯基,該環烯基可任意被一個或多個下述的取代基取代。
本文中的用語「雜環烷基」係指一單價非芳基5-8員單環、8-12員雙環或11-14員三環或者其組合,其含有一或多個雜原子(例如:O、N、S或Se),其中兩個或多個環可能互相融合。該雜環烷基包含然不限於六氫吡嗪基、咯啶基、六氫啶基、雙氧烷基、嗎咻基及三氧喃基,該雜環烷基可任意被一個或多個下述的取代基取代。
本文中的用語「雜環烯基」係指一單價非芳基5-8員單環、8-12員雙環或11-14員三環或者其組合,其含有一或多個雜原子(例如:O、N、S或Se)及一或多個雙鍵,其中兩個或多個環可能互相融合,該雜環烯基可任意被一個或多個下述的取代基取代。
本文中的用語「芳基」係指一單價芳香環系統含有6-20個碳原子(例如:C6-C20芳基),包含6碳單環(例如:C6芳基)、10碳雙環(例如:C10芳基)、14碳三環(例如:C14芳基)或其組合之芳香環系統,該芳基包含然不限於苯基、萘基及蔥基,該芳基可任意被一個或多個下述的取代基取代。
本文中的用語「烷氧基」係指一-O-烷基,其中該烷基部分定義於上述「烷基」用語。
本文中的用語「烷胺基」係指一-N(R)-烷基,其中該烷基部分定義同上,及該R可能係H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基或雜芳基。
本文中的用語「雜芳基」係指一單價芳香環系統含有5-14員環及一個或多個雜原子(例如:O、N、S或Se)。一雜芳基可能包含一5-8員單環、一8-12員雙環或一11-14員三環系統,或其組合,其中兩個或多個環可能互相融合。該芳基環包含之碳原子數不少於其含有之雜原子數,例如:一5員環可能包含1-2個雜原子及3-4個碳原子。因此一5-8員雜芳基環可能被表示為C3-C7雜芳基、一8-12員雜芳基環可能被表示為C4-C11雜芳基、一11-14員雜芳基環可能被表示為C6-C13雜芳基及一5-14員雜芳基環可能被表示為C3-C13雜芳基。該雜芳基包含然不限於砒啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吲哚基、噻唑基、吡咯基、異喹啉基、嘌呤基、噁唑基、吡唑基及咔唑基,該雜芳基可任意被一個或多個下述的取代基取代。
上述之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、氨基、烷胺基、芳胺基、烷氧基、芳氧基、芳基及雜芳基可任意被取代,換言之其包含取代及未取代之部份。可能在氨基、烷胺基、芳胺基、烷氧基、芳氧基、芳基及雜芳基上的取代基包含然不限於C1-C3烷基、C1-C6烷基、C1-C10烷基、C2-C4烯基、C2-C6烯基、C2-C10烯基、C2-C4炔基、C2-C6炔基、C2-C10炔基、C3-C6環烷基、C3-C12環烷基、C3-C20環烷基、C3-C6環烯基、C3-C12環烯基、C3-C20環烯基、C1-C6雜環烷基、C1-C10雜環烷基、C1-C20雜環烷基、C1-C6雜環烯基、C1-C10雜環烯基、C1-C20雜環烯基、C1-C3烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C10烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、氨基、C1-C10芳胺基、芳胺基、氫氧基、鹵代、氧基(O=)、硫基(S=)、硫基、矽烷基、C1-C10烷硫基、芳硫基、C1-C10烷磺醯基、芳磺醯基、醯胺基、胺醯基、胺硫醯基、甲脒基、氫硫基、醯胺基、硫脲基、硫氰基、磺醯胺基、胍基、脲基、氰基、硝基、醯基、硫醯基、醯氧基、脲基、胺甲醯基(-C(O)NH2)、羧基(-COOH)及羧酯基,其中之每個取代基皆不能進一步被取代。環烷基、環烯基、雜環烯基、芳基及雜芳基也可各別互相融合。
本文中的用語「蛋白質激酶相關疾病」係指一有不正常之蛋白質激酶活性特性之疾病或身體狀況,或可使用改變至少一個蛋白質基酶活性來治療之疾病或身體狀況。不正常之蛋白質激酶活性可以由蛋白質激酶表現量提升所引起,或在一平常不會發生之情況下表現蛋白質激酶。本文所述之蛋白質激酶相關疾病包含然不限於癌症、糖尿病、一過度增生疾病、過度增生之腎臟疾病、逢希伯-林道症、血管狹窄、纖維化疾病、牛皮癬、關節炎、類風濕性關節炎、一發炎疾病、免疫疾病,例如自體免疫疾病(如AIDS、紅斑性狼瘡等)、心血管疾病(如血管粥狀硬化)及血管增生疾病,例如不正常血管新生。
本文中的用語「治療」係指施予一具有蛋白質激酶相關疾病或具有一導致其發生之症狀之個體一喹唑啉化合物,用於治癒、恢復健康、減輕、緩和、改變、治療、改善、改進、影響或減少該疾病、症狀或導致疾病發生之風險的目的。
本文中的用語「一有效劑量」係指在一個體可達到預期治療效果之活性成分劑量。該有效劑量可根據該領域已知技術、投藥的途徑、賦形劑的使用及可能同時使用之其他成分來更改。該領域之習知技藝者不需經過度實驗來決定一有效劑量,因為其流程為例行程序。該需治療之個體可以係一哺乳類。該用語「哺乳類」係指人類或非人類之哺乳類,例如:狗、貓、豬、綿羊、山羊、馬、大鼠或小鼠。
如上所註,本發明之具體實施例係關於使用喹唑啉化合物治療蛋白質激酶相關疾病或身體不適。尤其,本發明之具體實施例係關於含有式(A)結構之喹唑啉化合物:
其中該X係N或CH;Y係NH、O或CH2;Z係一芳基或一雜芳基;及該R1、R2、R3及R4分別係一氫、鹵代、硝基、氰基、芳基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N=CRaRb或-NRaC(O)NHRb,其中該Ra及Rb分別係一氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、烷氧基、氫氧基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、環烯基或雜環烯基;或該Ra和Rb與其共同連接的氮原子形成一雜芳基、雜環烷基或雜環烯基;或該R3和R4係同上述定義;及該R1和R2與其共同連接的碳原子形成一雜環烯基或雜芳基,其中該雜芳基係一吡咯、呋喃、塞吩、吡唑或咪唑。
本發明之化合物中,每個上述所示之(A)結構中之該X、Y、R1、R2、R3及R4係可分開挑選,因此,本發明之化合物包含上述多個組別所有可能的組合。其中一些共有一個或多個相同取代基之化合物可能被分類為一亞屬(子群組)。
例如:本發明之一些化合物包括式(A)結構,其中該X係CH、而Y及R1、R2、R3及R4係同上述所定義。同樣,本發明之一些合物包括式(A)結構,其中該X係N,而Y及R1、R2、R3及R4係同上述所定義。
相同的,本發明之一實施例係關於式(A)之化合物,其中X係CH及Y係NH,而R1、R2、R3及R4係同上述所定義。本發明之一實施例係關於式(A)之化合物,其中X係CH及Y係O,而R1、R2、R3及R4係同上述所定義。本發明之一實施例係關於式(A)之化合物,其中X係CH及Y係CH2,而R1、R2、R3及R4係同上述所定義。本發明之一實施例係關於式(A)之化合物,其中X係N及Y係NH,而R1、R2、R3及R4係同上述所定義。本發明之一實施例係關於式(A)之化合物,其中X係N及Y係O,而R1、R2、R3及R4係同上述所定義。本發明之一實施例係關於式(A)之化合物,其中X係N及Y係CH2,而R1、R2、R3及R4係同上述所定義。
更進一步地,本發明之一實施例係關於上述之式(A)之化合物,其中R1及R2與其共同連接的碳原子形成一雜環烯基或雜芳基,其中該雜芳基係一吡咯、呋喃、塞吩、吡唑或咪唑。
依照本發明之一實施例,該式(A)化合物之該Z取代基係一烷基及該喹唑啉化合物結構如式(I)所示:
其中該X、Y、R1、R2、R3及R4係同上述所定義,及每個R5、R6及R7個別地係一氫、鹵代、硝基、氰基、芳基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N=CRaRb或-NRaC(O)NHRb,其中該Ra及Rb個別地係一氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、烷氧基、氫氧基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、環烯基或雜環烯基;或該Ra和Rb與其共同連接的氮原子形成一雜芳基、雜環烷基或雜環烯基;或任兩個該R5、R6、及R7與其共同連接的碳原子形成一環烯基、雜環烯基、芳基或雜芳基。
依照本發明之一具體實施例,每個上述式(I)中之該X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7係可分開挑選。因此,本發明之化合物包含上述多個組別所有可能的組合。其中一些共有一個或多個相同取代基之化合物可能被分類為一亞屬(子群組)。
例如:本發明之一些化合物包括式(I)結構,其中該X係CH,而該Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7係同上述所定義。同樣地,本發明之一些化合物包可能係含有式(I)結構之化合物,其中該X係N,而該Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7係同上述所定義。
相同地,本發明之一具體實施例中係關於含有式(I)之化合物,其中該X係CH及該Y係NH,而該R1、R2、R3及R4係同上述所定義。本發明之一具體實施例中係關於含有式(I)之化合物,其中該X係CH及該Y係O,而該R1、R2、R3及R4係同上述所定義。本發明之一具體實施例中係關於含有式(I)之化合物,其中該X係CH及該Y係CH2,而該R1、R2、R3及R4係同上述所定義。本發明之一具體實施例中係關於含有式(I)之化合物,其中該X係N及該Y係NH,而該R1、R2、R3及R4係同上述所定義。本發明之一具體實施例中係關於含有式(I)之化合物,其中該X係N及該Y係O,而該R1、R2、R3及R4係同上述所定義。本發明之一具體實施例中係關於含有式(I)之化合物,其中該X係N及該Y係CH2,而該R1、R2、R3及R4係同上述所定義。
更進一步地,本發明一具體實施例係關於人何含有上述式(I)之相關化合物,其中該R1和R2與其共同連接的碳原子形成一雜芳基,其中該雜芳烯係一吡咯、呋喃、塞吩、吡唑或咪唑。
依照本發明之一實施例,該式(A)化合物之該Z取代基係一雜芳基及該喹唑啉化合物結構如式(II)所示:
其中該該X、Y、R1、R2、R3及R4係同上述所定義,及一雜芳基係連結於Y。
依照本發明之一實施例,該含有式(II)結構喹唑啉化合物中之該雜芳基可能係選自於下列所示:
其中每個R5、R6、及R7係同上述所定義。
依照本發明之一具體實施例,每個上述式(II)中之該X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7係可分開挑選。因此,本發明之化合物包含上述多個組別所有可能的組合。其中一些共有一個或多個相同取代基之化合物可能被分類為一亞屬(子群組)。
例如,本發明之一具體實施例中係關於含有式(II)之化合物,其中該X係CH,而該Y、R1、R2、R3及R4係同上述所定義。同樣地,本發明之一些化合物包可能係含有式(II)結構之化合物,其中該X係N,而該Y、R1、R2、R3及R4係同上述所定義。
相同地,本發明之一具體實施例中係關於含有式(II)之化合物,其中該X係CH及該Y係NH,而該R1、R2、R3及R4係同上述所定義。本發明之一具體實施例中係關於含有式(II)之化合物,其中該X係CH及該Y係O,而該R1、R2、R3及R4係同上述所定義。本發明之一具體實施例中係關於含有式(II)之化合物,其中該X係CH及該Y係CH2,而該R1、R2、R3及R4係同上述所定義。本發明之一具體實施例中係關於含有式(II)之化合物,其中該X係N及該Y係NH,而該R1、R2、R3及R4係同上述所定義。本發明之一具體實施例中係關於含有式(II)之化合物,其中該X係N及該Y係O,而該R1、R2、R3及R4係同上述所定義。本發明之一具體實施例中係關於含有式(II)之化合物,其中該X係N及該Y係CH2,而該R1、R2、R3及R4係同上述所定義。
更進一步地,本發明一具體實施例係關於任何含有上述式(II)之相關化合物,其中該R1和R2與其共同連接的碳原子形成一雜芳基,其中該雜芳烯係一吡咯、呋喃、塞吩、吡唑或咪唑。
依照本發明之具體實施例,其中該喹唑啉化合物包括該化合物本身及其鹽類(包含醫藥上可接受之鹽類)、其溶劑(包含醫藥上可接受之溶劑)及其先驅藥物,如可實施的話,更包括含有該喹唑啉化合物之組合物。
依照本發明之具體實施例,一鹽類,例如:在喹唑啉化合物之上形成可形成一介於一負離子及一正電基團(例如一氨基)之鹽類。合適的負離子包括氯、溴、碘、硫酸、亞硫酸、胺基磺酸、硝酸、磷酸、雙磷酸、草酸、鹽酸、氫氧化溴、磺酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸酯、三氟乙酸鹽、麩胺酸鹽、葡萄醣醛酸鹽、戊二酸鹽、蘋果酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、醋酸鹽、萘磺酸鹽、及乙酸鹽。相同地,一鹽類也可以系在喹唑啉化合物之上形成一介於一陽離子與負電基團(例如一羧酸鹽)。合適的陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子及一銨陽離子,例如四甲銨離子。該喹唑啉化合物也包括那些含有四級氨原子之鹽類。
依照本發明之具體實施例,先驅藥物的範例包括酯、醯胺及其他醫藥上可接受之衍生物,其用於投藥給一個體時能夠提供具有活性之喹唑啉化合物。
依照本發明之具體實施例,該醫藥組合物包含一或多個上述之喹唑啉化合物,用於治療蛋白質激酶相關疾病例如癌症,及其醫療用途及該化合物用於製造一治療蛋白質激酶相關疾病之藥物。
本發明之另一具體實施例係關於一降低至少一個蛋白質激酶活性的方法,藉由連接至少一個蛋白質激酶與一個或多個上述之喹唑啉化合物。根據本發明一具體實施例,該目標標蛋白質激酶係一B-Raf、B-Raf(V600E)、C-Raf、EGFR、EGFR(T790M)、VEGFR-2、FGFR1或CDK1激酶。
本發明之一具體實施例係關於一種治療蛋白質激酶相關疾病之醫藥組合物,其係藉施予一有需求之個體一有效劑量之一個或多個上述之喹唑啉化合物。一蛋白質激酶相關疾病可以係一過度增生疾病(例如一癌症)、糖尿病、一腎臟疾病(例如一過度增生之腎臟疾病)、逢希伯-林道症、纖維化疾病、骨關節炎、一自體免疫疾病(例如牛皮癬和風濕性關節炎),或一血管增生疾病(例如血管粥狀硬化和血管狹窄)。在較佳具體實施例中,該蛋白質激酶相關疾病係一癌症。
依照本發明之具體實施例該喹唑啉化合物可能係用慣用反應來製備,其詳細步驟如圖1所示。使用這些步驟,合成出含有式(A)結構之化合物。一些示範的化合物如表1所示及其特性描述示於表2。
本發明代表性之化合物係測試其具有抑制多種蛋白質激酶的能力(例如:B-Raf、B-Raf(V600E)、C-Raf、EGFR、EGFR(T790M)、VEGFR-2、FGFR1、FLT3及CDK1),其測試結果如表3及表4所示。
該代表性化合物之抗增生活性係使用多種癌症細胞株來測試,及其測試結果如表5所示。更進一步地,其抑制動物體內腫瘤生長之活性係使用小鼠來測試,及其測試結果如表6所示。
表1顯示本發明之示範的化合物
同上所註,本發明中該喹唑啉化合物可被慣用化學轉換方法製備(包含保護基方法)。一所屬領域之尋常技術人員不需努力創新即可製備這些化合物,例如:該反應係記載於R. Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989);T.W. Greene and P.GM. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley and Sons(1999);L. Fieser and M. Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994);及L. Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)與其再版文獻。
根據該慣用合成反應,一所屬領域之技術人員不需過度實驗或是努力創新即可知道如何製備這些喹唑啉化合物,例如:圖1說明了一示範的本發明喹唑啉化合物合成方法。
簡要來說,將2-氨基-5-溴苯甲酸(A,50.0克,0.233毫莫耳,1.0 equiv)加入甲醯胺(50.0毫升,d=1.133,56.7克,1.26毫莫耳),再將此混合物加熱回流12小時,待溶液降至70℃,加入100毫升乙醇。過濾後得到的沉澱物並用50毫升乙醇清洗,抽氣乾燥而得到6-溴-3H-喹唑啉-4-酮(B,42.5克,0.189莫耳),產率81%: ESI-MS m/z 225.0(M+H)+。
接著,在含有6-溴-3H-喹唑啉-4-酮(B,15.0克,66.7毫莫耳,1.0 equiv)之二氧陸圜溶液中加入三氯氧磷(20.0毫升,d=1.67,33.4克,219毫莫耳,3.3 equiv),接著一滴一滴加入三乙胺(30.0毫升,d=0.726,21.8克,215毫莫耳),將此混合物加熱回流12小時,待溶液降至室溫,將其倒入含有冰及水的混和溶液。過濾後得到的沉澱物並用100毫升水清洗,抽氣乾燥而得到6-溴-4-氯-喹唑啉(C,15.4克,63.2毫莫耳),產率95%:ESI-MS m/z 243.0(M+H)+。
在6-溴-4-氯喹唑啉(C,1.0equiv)之酒精溶液中加入芳基胺(Ar1NH2,1.5equiv),將此混合物加熱回流12小時,待溶液降溫,將所得的固體過濾收集並用酒精清洗,抽氣乾燥而得到4-芳胺基-6-溴喹唑啉(D)。
在4-芳胺基-6-溴喹唑啉(D,1.0equiv)與四(三苯基)膦鈀(0.10equiv)混和之二甲基甲醯胺/乙醇溶液(4:1)中加入芳基硼酸(1.5equiv)或4,4,5,5-四甲基-2-芳基-1,3,2-二噁硼烷(1.5equiv)與碳酸鈉水溶液(2.0莫耳,2.0equiv)。將此混合物加熱回流12小時,用矽鈣石過濾並收集濾液。加入冷水至濾液直到沉澱產生,收集固體並用二氯甲烷及甲醇清洗,抽氣乾燥而得到4-芳胺基-6-芳基喹唑啉(E)。
合成之喹唑啉化合物可以經由任何合適的純化技術如快速管柱層析、高效液相層析、結晶或任何其他適合的方法進一步被純化。
合成圖式說明了一般製備本發明之唑啉化合物之程序,發明所屬技術領域中具通常知識者會明白這些反應為常見的有機反應且不需
過度實驗即可施行。發明所屬技術領域中具通常知識者也會明白在圖1中不同的Ar1與Ar2可以是相關的取代基。此外,這些反應所用的試劑為不同公司之市售產品,包括Sigma-Adrich、Acros Co.、TCI,Merck與Alfa。
此處所述的喹唑啉類化合物可能含有非芳香族的雙鍵和一個或多個不對稱中心。因此他們可以為立體異構物,如消旋物和消旋混合物、單鏡像異構物、個別非對掌異構物、非對掌異構混合物與順反異構物。所有這些同分異構物皆在發明的範圍內。
本發明的範圍內也包含(1)一醫藥組合物,每個都包含有效劑量之至少一個本發明之喹唑啉類化合物和其藥學上可接受的載體;(2)蛋白激酶有關的疾病之醫藥組合物(如癌症),其為給予一需治療對象一有效濃度之本發明之喹唑啉化合物;和(3)一降低至少一種蛋白質激酶活性的方法,其經由本發明之至少一喹唑啉化合物與至少一種蛋白質激酶接觸。
本發明之化合物可用來治療激酶相關之疾病或症狀如癌症。本發明之醫藥組合物可用來治療之癌症或腫瘤包含任何不管是惡性、癌變前或非惡性之不正常增生之細胞或組織。這些疾病的特點是細胞不受控制的增生,也許會或也許不會侵入周圍組織,因此,也許會或也許不會轉移到新的部位。這些癌症包括上皮細胞癌,如鱗狀上皮細胞
癌、腺癌、惡性黑色素瘤和肝細胞瘤。癌症還包括肉瘤,這是間葉來源的腫瘤,如骨性肉瘤、白血病和惡性淋巴瘤。癌症可能涉及一個或多個腫瘤細胞類型。「癌症」一詞包括但不僅限於肺癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、攝護腺癌、肝癌、胰臟癌、膀胱癌、胃癌、腎癌、唾腺癌、卵巢癌、子宮體癌、子宮頸癌、口腔癌、皮膚癌、腦癌、惡性淋巴瘤與白血病。它還包括抗藥性的癌症(包括但不僅限於多重抗藥性的癌症)。
此處所述的化合物,可施予哺乳動物,可選擇配合放射治療、免疫治療、單株抗體治療、荷爾蒙治療、使用其他藥劑之化學治療,和/或手術治療。所配合之治療不必在同時間進行,可以是一個療程或交互進行和/或休息和恢復時期。
依據本發明之一個或多個實施例,一與蛋白激酶相關之疾病如癌症,可以經由給予一哺乳動物一有效濃度之至少一個本發明之喹唑啉類化合物(選自至少一個化學治療藥劑)之醫藥組合物而得到治療。化學治療藥劑之不限定實例包括這裡提到之蛋白激酶抑制劑以外之藥劑(例如,基利克錠imatinib mesylate、艾瑞莎膜衣錠gefitinib、柏萊膜衣錠dasatinib、得舒緩膜衣錠erlotinib、泰嘉錠lapatinib、紓癌特膠囊sunitinib、泰息安膠囊nilotinib和蕾莎瓦膜衣錠sorafenib;抗體如賀癌平凍晶注射劑trastuzumab、莫須瘤注射劑rituximab、爾必
得舒注射液cetuximab和癌思停注射劑bevacizumab;雙羥蒽醌注射液mitoxantrone;得立生錠dexamethasone;強的松prednisone和帝盟多膠囊temozolomide),烷基化藥物(例如,威克瘤錠melphalan、瘤克寧錠chlorambucil、邁樂寧錠busulfan、息安的寶thiotepa、好克癌注射劑ifosfamide、卡莫司汀carmustine、洛莫司汀lomustine、司莫司汀semustine、鏈 佐菌素streptozocin、達卡巴嗪decarbazine和癌德星錠cyclophosphamide),細胞分裂抑制劑、抗代謝的藥物(例如,截瘤達capecitibine、健擇注射劑gemcitabine、服樂癌注射劑5-fluorouracil或服樂癌注射劑/若克瘤注射液5-fluorouracil/leucovorin、福達樂膜衣錠fludarabine、賽德薩注射劑cytarabine、美克多能錠mercaptopurine、朗必思錠thioguanine、噴司他丁pentostatin和易滅得庇福注射液methotrexate),細胞週期抑制製劑、酵素、荷爾蒙、荷爾蒙抑制劑、生長激素抑制劑、植物鹼類和萜類、拓樸異構酶抑制劑(例如,滅必治軟膠囊etoposide、替尼泊苷teniposide、喜樹鹼camptothecin、癌康定注射劑topotecan、抗癌妥靜脈輸注濃縮液irinotecan、艾黴素注射劑doxorubicin和唐黴素注射劑daunorubicin),抗腫瘤抗生素(例如,可美淨注射液actinomycin D、撲類惡注射劑bleomycin、排多癌注射劑mitomycin C、阿霉素adriamycin、唐黴素注射劑daunorubicin、艾達黴素注射劑idarubicin、
艾黴素注射劑doxorubicin和康利斯微脂粒注射劑pegylated liposomal doxorubicin),長春花生物鹼類(例如,敏克瘤注射液vincristine和敏畢瘤凍晶注射劑vinblastin),紫杉醇(例如,汰癌勝注射液paclitaxel和剋癌易注射劑docetaxel),鉑化物(例如,阿樂癌注射液cisplatin、佳鉑帝凍晶注射劑carboplatin和歐力普注射劑oxaliplatin),沙利竇邁和相似之類似物(例如,雷利度胺CC-5013和CC-4047),單株抗體和抗血管新生製劑。
本文中所使用的術語「接觸」是指使一本發明之化合物與至少一蛋白激酶結合,該化合物可以直接的,如直接作用於該蛋白激酶本身,或間接的,即通過作用於另一種分子,其中至少有一個蛋白激酶的活性是依賴該分子以降低至少一蛋白激酶之活性。「接觸」可以在體內或體外,例如在含有至少一蛋白激酶之試管中;在含有全細胞生長之培養盤中;或在所給予本發明化合物之哺乳動物中。以蛋白激酶為標的之實例包含但不限於EGFR、CDK1、Aurora A & B kinase、MAP、CDK2、Raf、NEK(包含NEK 4a、NEK 4b、NEK 5和NEK 6)、BUB1、VEGFR、C-MET、HER2、HER3、HER4、IR、IGF-IR、IRR、PDGFRct、PDGFRO、CSFIR、C-Kit、C-fms、Flk-1 R、Flk4、KDRlFlk-1、FLT-1、FLT3、FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、FGFR4、Src、Frk、Btk、
Csk、Abl、ZAP70、Fes、Fps、Fak、Jak、Ack、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr、Aur2和Yrk。
為了施行本發明的方法,以上所述的醫藥組合物可以口服、腸胃外的,經由噴霧吸入、外用、直腸、鼻腔、口腔、陰道或通過一植入的貯存器。「腸胃外的」在此指皮下、皮內、靜脈、肌肉、關節內、動脈、膜腔、胸骨內、鞘內、疾病部位內與顱內注射或輸液技術。根據本發明的一實施例,本發明之喹唑啉類化合物可經由靜脈注射給予,合適的載體可包含但不限於生理食鹽水或磷酸鹽緩衝溶液(PBS)與包含增稠劑和增溶劑之溶液如如葡萄糖,聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物。
無菌注射成分(如:水溶液或油性懸浮液)可以根據該領域中已知之技術按照配方使用合適的分散劑或濕著劑(舉例來說,如乳化劑Tween 80)及懸浮劑。無菌注射調劑也可以將無菌注射溶液或懸浮液加入無毒性非口服之稀釋劑或溶劑,例如1,3-丁二醇(1,3-Butanediol)中。在可接受的賦形劑及溶劑中,可被使用的有甘露醇(mannitol)、林格爾氏溶液(Ringer's solution)及等滲透壓氯化鈉溶液(isotonic sodiumchloride solution),此外,無菌的固定油是常用來做為溶劑或懸浮介質(如:合成的單或雙酸甘油酯)。脂肪酸,例如油酸(oleicacid)與其甘油酯衍生物亦可用在注射劑的調製,其為天然藥學上可接受的油,例如橄欄油、蓖麻油(castor oil),特別是其聚氧乙基化的(polyoxyethylated)變化形式。這些油溶液或懸浮液也可包含一長鏈醇類稀釋劑或分散劑,或者羧基甲基纖維素(carboxymethyl cellulose)或類似的分散劑。其他常用的介面活性劑如Tweens或Spans或其他相似的乳化劑或常用於製造在藥學上可接受的固體、液體或其他劑型之生物可利用促進劑也可用於此配方。
口服藥的組成物可為下列任何可接受之口服形式,但不侷限於這幾類,包含但不限於膠囊、藥錠、乳狀液、水溶液懸浮物、散劑與溶液。一般做為口服藥錠的載體包含乳糖及玉米粉,而潤滑劑如硬脂酸鎂亦是典型的藥錠添加物。在膠囊型的口服給藥方式中,稀釋劑包含乳糖及乾燥的玉米粉。當以水溶液懸浮物或乳劑為口服給藥方式時,可懸浮或溶解有效成分於與乳化或懸浮劑結合的油相中。如果需要的話,可加入特定甜味、香味或顏色劑。吸入劑之組成物係根據該領域中已知之藥物處方技術來製備,一含有喹唑啉類化合物之組合物也可製成直腸用的栓劑。
用於藥學組成物的載體必須是「可接受的」,其與配方的有效成分相容(以及較佳為具有穩定有效成分之能力)以及不對病患有害。一種或多種助溶劑,例如環狀糊精(cyclodextrins),其與活性喹唑啉類化合物形成可溶性複合體,可被用來做為運送有效成分之藥物載體。其它載體的例子包含膠狀二氧化矽(silicon dioxide)、硬脂酸鎂(magnesium stearate)、烷基硫酸鹽(sodium lauryl sulfate)及適用於藥物及化妝品之十號黃色素(D&C Yellow#10)。
本發明之化合物已被證明是有效的蛋白激酶抑製劑,且在體外和體內階能抑制癌細胞的生長。合適的體外試驗可以用來初步評估本發明之喹唑啉類化合物的抗癌功效,如抑制腫瘤細胞的增長。該化合物可以進一步被研究他們在治療癌症的功效。例如,給與患有癌症之動物(例如,小鼠實驗模式)一化合物並評估其治療功效。根據研究結果,一個合適的劑量範圍和給藥途徑也可確定。
在沒有更進一步的闡述下,相信由以上之敘述足以呈現本發明。因此,接下來的實施例是純粹做為解說性之實例,無論如何不受限於其餘以任何形式公開的事情。所有在此文中被引用之刊物皆已全部整合於參考文獻中。
本發明之實施例將進一步用下面的實例說明。發明所屬技術領域中具通常知識者可以了解這些實例僅用於說明,各種修改和變化在不偏離本發明的範圍下為可行的,因此,下述的實施例僅作為本發明代表性的不同面向及特徵,而非用來限本發明。
4-(4-(3-羥基苯胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚(8)之合成如圖2之描繪,參考自圖1。簡單來說,將一包含6-溴-4-氯-喹唑啉(5.0克,21毫莫耳,1.0 equiv)和3-胺基苯酚(3.36克,30.8毫莫耳,1.5 equiv)之酒精溶液加熱回流12小時。將溶液冷卻至室溫,並經由過濾收集沉澱物,用酒精洗淨後抽氣乾燥而得到黃色固體化合物F(4.90克,15.4毫莫耳),產率73%:ESI-MS m/z 316.0(M+H)+。
化合物F(2.0克,6.3毫莫耳,1.0 equiv)與四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4,0.73克,0.63毫莫耳)、2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯酚(2.37克,9.5毫莫耳,1.5 equiv)和碳酸鈉在二甲基甲醯胺溶液(80毫升)、酒精(10毫升)和水(20毫升)溶液中混合。將此混合物加熱回流12小時且經由矽鈣石過濾。將水加入濾液並收集所得之固體,用二氯甲烷及甲醇清洗,使用抽氣乾燥而得到產物8(4-(4-(3-羥基苯胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚,1.90克,5.29毫莫耳),產率84%:ESI-MS m/z 360.0(M+H)+。
列於表1之其他喹唑啉化合物,其合成方法類似實例1。他們的計算分子量與電噴霧質譜數據列於表2。
式(I)及(II)之多種化合物被用來測試其抑制多種蛋白激酶如B-Raf、B-Raf(V600E)、C-Raf、EGFR、EGFR(T790M)、VEGFR-2、FGFR1與CDK1基酶的能力。不同測試法之簡單敘述如下:
經由測定在欲測試的化合物存在下受質納入[33P]之含量即可計算本測試化合物抑制激酶的活性。標準測試法之條件為2奈克之重組C-Raf或5奈克之重組B-Raf或5奈克之重組B-Raf(V600E)激酶(Upstate Biotechnology)與500奈克MEK1(K97R)溶於緩衝液中{8微莫耳ATP,0.5微居里[33P]-γ-ATP(比活性3000居里/毫莫耳,PerkinElmer),50毫莫耳Tris/HCl(pH 7.5),and 1毫莫耳EGTA,1毫莫耳Na3VO4,1% 2-mercaptoethanol,0.1% Brij 35,and 0.2毫克/毫升BSA},使其最終體積為25微升。反應在30℃下作用30分鐘,藉由加入3%磷酸終止反應,使用細胞收集器(unifilter harvester,PerkinElmer)將產物收集於GF/B UniFilter 96孔盤(PerkinElmer)中,並用微定量盤式閃爍計數儀(TopCount microplate scintillation counter,PerkinElmer)計數。抑制劑之IC50經由測試每一化合物之3倍系列稀釋濃度而得,並做二重複測試。所得之結果使用線性迴歸軟體(GraphPad Prism 4;GraphPad Software Inc.)分析。表1所列之多種化合物其抑制B-Raf、B-raf(V600E)和C-Raf激酶之數據整理於表3。IC50為所測試之化合物達到最高抑制激酶活性之一半的濃度。
經由測定在欲測試的化合物存在下其受質納入[33P]之含量即可計算此處所揭露之化合物抑制EGFR激酶的活性。簡單的說,一反應混合物包含25奈克之EGFR激酶(僅含EGFR激酶活性區域,Millipore)、3微克之受質[poly(Glu-Tyr),Sigma]、激酶反應之緩衝液(10毫莫耳MOPS pH 7.0,0.3毫莫耳EDTA,0.5% glycerol,0.001% Brij-35,10毫莫耳MnCl2,0.1毫克/毫升BSA,100微莫耳ATP,0.1微居里/孔[33P]-γ-ATP(2,500-3,000居里/毫莫耳))和一測試化合物(100奈莫耳,使用4% DMSO稀釋)或DMSO(當作對照組),其最終體積為25微升。在30℃下反應30分鐘,加入5微升之3%磷酸溶液中止反應。將所得之溶液倒入一過濾盤中(UniFilter-96 GF/B,PerkinElmer),使用去離子水清洗20次,每次5分鐘。接著加入30微升之MicroScintTM-20 Cocktail(PerkinElmer)。使用微定量盤式閃爍及冷光計數分析系統(TopCountTM,PerkinElmer)測量殘留在濾膜上之放射量。所得之結果使用線性迴歸軟體(GraphPad PrismTM 4;GraphPad Software Inc.)分析。表1所列之具代表性化合物,其抑制EGFR激酶之結果列於表4。IC50為所測試之化合物達到最高抑制激酶活性之一半的濃度。
經由測定在欲測試的化合物存在下其受質納入[33P]之含量即可計算此處所揭露之化合物抑制EGFR(T790M)激酶的活性。簡單的說,一反應混合物包含25奈克之EGFR(T790M)激酶(僅含EGFR(T790M)激酶活性區域,Millipore)、5微克之受質[poly(Glu-Tyr),Sigma]、激酶反應之緩衝液(10毫莫耳MOPS pH 7.0,0.3毫莫耳EDTA,0.5% glycerol,0.001%Brij-35,10毫莫耳MnCl2,0.1毫克/毫升BSA,100微莫耳ATP,0.1微居里/孔[33P]-γ-ATP(2,500-3,000居里/毫莫耳))和一測試化合物(100奈莫耳,使用4% DMSO稀釋)或DMSO(當作對照組),其最終體積為25微升。在30℃下反應60分鐘,加入5微升之3%磷酸溶液中止反應。將所得之溶液倒入一過濾盤中(UniFilter-96 GF/B,PerkinElmer),使用去離子水清洗20次,每次5分鐘,接著加入30微升之MicroScintTM-20 Cocktail(PerkinElmer)。使用微定量盤式閃爍及冷光計數分析系統(TopCountTM,PerkinElmer)測量殘留在濾膜上之放射量。所得之結果使用線性迴歸軟體(GraphPad PrismTM 4;GraphPad Software Inc.)分析。藉由計算測試物所殘留之放射量除以對照組所殘留之放射量可得所測試之化合物其抑制EGFR(T790M)之百分比,其結果列於表4。
經由測定在欲測試的化合物存在下其受質納入[33P]之含量即可計算此處所揭露之化合物抑制VEGFR2激酶的活性。具體地,一反應混合物包含6.25奈克之VEGFR2激酶(經由純化重組之VEGFR2激酶區域而來,其於胺基端接有6個His標籤,並經由桿狀病毒表現)、5微克之受質(Poly(Glu-Tyr,4:1)(Sigma)、激酶反應之緩衝液(20毫莫耳MOPS pH 7.0,1毫莫耳EDTA,5%glycerol,0.01% Brij-35,0.1% β-mercaptoethanol,1毫克/毫升BSA,100微莫耳ATP,0.1微居里/孔[33P]-γ-ATP(2,500-3,000居里/毫莫耳))和500奈莫耳之測試化合物(DMSO之最終濃度為4%)或4%之DMSO(當作對照組),其最終體積為25微升。在30℃下反應30分鐘,加入5微升之3%磷酸溶液中止反應。將所得之溶液移入一過濾盤中(UniFilter-96 GF/B,PerkinElmer),使用去離子水清洗過濾盤20次,每次5分鐘,接著加入30微升之MicroScintTM-20 Cocktail(PerkinElmer)。將過濾盤密封後,使用微定量盤式閃爍及冷光計數分析系統(TopCountTM,PerkinElmer)測量殘留在濾膜上之放射量。藉由計算測試物所殘留之放射量除以對照組所殘留之放射量可得所測試之化合物其抑制率,其結果列於表4。
經由測定在欲測試的化合物存在下其受質納入[33P]之含量即可計算此處所揭露之化合物抑制FGFR1激酶的活性。簡單的說,一反應混合物包含1奈克之FGFR1激酶(僅含FGFR1激酶活性區域,Millipore)、5奈克之受質[poly(Glu-Tyr),Sigma]、激酶反應之緩衝液(14毫莫耳MOPS pH 7.0,0.2毫莫耳EDTA,0.5% glycerol,0.001% Brij-35,0.01%β-mercaptoethanol,0.1毫克/毫升BSA,100微莫耳ATP,0.1微居里/孔[33P]-γ-ATP(2,500-3,000居里/毫莫耳))和一測試化合物(100奈莫耳,使用4%DMSO稀釋)或DMSO(當作對照組),其最終體積為25微升。在30℃下反應60分鐘,加入5微升之3%磷酸溶液中止反應。將所得之溶液倒入一過濾盤中(UniFilter-96 GF/B,PerkinElmer),使用去離子水清洗20次,每次5分鐘,接著加入30微升之MicroScintTM-20 Cocktail(PerkinElmer)。使用微定量盤式閃爍及冷光計數分析系統(TopCountTM,PerkinElmer)測量殘留在濾膜上之放射量。所得之結果使用線性迴歸軟體(GraphPad PrismTM 4;GraphPad Software Inc.)分析。表1所列之具代表性化合物,其抑制FGFR1激酶之結果列於表4。IC50為所測試之化合物達到最高抑制激酶活性之一半的濃度。
經由測定在欲測試的化合物存在下其受質納入[33P]之含量即可計算此處所揭露之化合物抑制FLT3激酶的活性。簡單的說,一反應混合物包含5奈克之Flt3激酶(經由純化重組之Flt3激酶區域而來,其於胺基端接有6個His標籤,並經由桿狀病毒表現)、5微克之受質(Poly(Glu-Tyr,4:1)(Sigma)、激酶反應之緩衝液(20毫莫耳MOPS pH7.0,1毫莫耳EDTA,5%glycerol,0.01%Brij-35,0.1%β-mercaptoethanol,1毫克/毫升BSA,100微莫耳ATP,0.1微居里/孔[33P]-γ-ATP(2,500-3,000居里/毫莫耳)和一測試化合物(100奈莫耳,使用4% DMSO稀釋)或DMSO(當作對照組),其最終體積為25微升。在30℃下反應30分鐘,加入5微升之3%磷酸溶液中止反應。將所得之溶液倒入一過濾盤中(UniFilter-96 GF/B,PerkinElmer),使用去離子水清洗20次,每次5分鐘,接著加入30微升之MicroScintTM-20 Cocktail(PerkinElmer)。使用微定量盤式閃爍及冷光計數分析系統(TopCountTM,PerkinElmer)定量。表1所列之具代表性化合物,其抑制FLT3激酶之結果列於表4。IC50為所測試之化合物達到最高抑制激酶活性之一半的濃度。
經由測定在欲測試的化合物存在下其受質納入[33P]之含量即可計算此處所揭露之化合物抑制CDK1激酶的活性。簡單的說,一反應混合物包含5奈克之CDK1激酶(僅含CDK1激酶區域,Millipore)、3微克之受質[Histone H1]、激酶反應之緩衝液(10毫莫耳MOPS pH 7.0,0.3毫莫耳EDTA,0.5% glycerol,0.001% Brij-35,0.1毫克/毫升BSA,10微莫耳ATP,0.1微居里/孔[33P]-γ-ATP(2,500-3,000居里/毫莫耳)和一測試化合物(100奈莫耳,使用4% DMSO稀釋)或DMSO(當作對照組),其最終體積為25微升。在30℃下反應30分鐘,加入5微升之3%磷酸溶液中止反應。將所得之溶液倒入一過濾盤中(UniFilter-96 GF/B,PerkinElmer),使用去離子水清洗20次,每次5分鐘,接著加入30微升之MicroScintTM-20 Cocktail(PerkinElmer)。使用微定量盤式閃爍及冷光計數分析系統(TopCountTM,PerkinElmer)測量殘留在濾膜上之放射量。所得之結果使用線性迴歸軟體(GraphPad PrismTM 4;GraphPad Software Inc.)分析。表1所列之具代表性化合物,其抑制CDK1激酶之結果列於表4。
依照操作手冊使用CellTiterTM-96反應試劑(Promega),即可測得式(I)及式(II)之化合物,其對於四種人類癌細胞株(A549、A375、MDA-MB-231和COLO205)之抑制增生的活性。簡單的說,細胞在37℃及5%二氧化碳下培養於含有10%胎牛血清之培養液(DMEM)。在96孔盤中種入2,000細胞數/孔之細胞,培養24小時,再加入不同濃度之化合物並再培養72小時。於時間終了時加入CellTiterTM-96 Aqueous One Solution Reagent(Promega),並再培養4小時。使用微量盤樣品測讀機EMax® microplate reader(Molecular Devices),判讀在490nm之吸光值,即可分析該細胞之存活率。使用GraphPad Prism version 4處理並分析數據,化合物抑制增生之活性列於表5。
A375腫瘤細胞(1×106細胞/小鼠)以皮下注射方式注入五週大之NOD/SCID公鼠(BioLASCO)之右側腹。一但腫瘤長到可觸摸之大小,即使用電子游標尺來測量(在植入後10-15天內)。1至3週後,當腫瘤長到平均大小為約50至100平方毫米時,使用化合物治療。將小鼠分成如表6所列之5種組別,以腹腔注射方式注入50毫克/公斤之欲測試之化合物或對照試劑(DMSO:Cremophor:PBS(pH 7.4)=5:10:8.5),每天注射一次。第58號化合物調配於5% DMSO、10% Cremophor和85% PBS溶液中。正對照之試劑為
PLX4032溶於100% PBS中。每2到3天測量小鼠之體重並使用電子游標尺測量不同組老鼠其腫瘤大小。結果顯示施以58號化合物於實驗動物中,有抑制其腫瘤生長卻不會明顯造成該動物體重減輕之情形。
所有在此說明書中揭露之特徵可以在任何組合中被結合。在此說明書中所揭露之每一特徵可以被另一具有相同的、同等的或相似的目的之其他特徵所取代。因此,除非另外說明,在此揭露之每一特徵僅做為一等同或相似特徵之通例。
根據以上所述,任何熟習此技藝者可以輕易了解本發明之基本特徵,並在不脫離本發明之精神和範圍內,當可作些許之更動與潤飾以符合其他用法與狀態。因此,其他實施例也在後附之申請專利範圍內。
圖1:一種喹唑啉化合物的製備方法。
圖2:4-(4-(3-羥基苯胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚的合成方法。
Claims (10)
- 一種選自下列之化合物,2-甲氧基-4-(4-(苯胺基)喹唑啉-6-基)苯酚、4-(4-(3-羥苯胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、4-(4-(3,4-二甲氧苯胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、4-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、4-(4-(4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、4-(4-(4-氯-2-氟苯胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、4-(4-(2-氟-4-甲苯胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、2-甲氧基-4-(4-(3-(三氟甲基)苯胺基)喹唑啉-6-基)苯酚、4-(4-(4-羥苯胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、4-(4-(2,4-二氟苯胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、4-(4-(4-氯-2-羥苯胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、2-甲氧基-4-(4-(3-甲氧苯胺基)喹唑啉-6-基)苯酚、4-(4-(2-羥苯胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、4-(4-(3-羥基-4-甲苯胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、3-(6-(4-羥基-3-甲氧苯基)喹唑啉-4-基胺基)苯磺醯胺、4-(4-(3-羥基-4-甲苯胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、3-(6-(4-羥基-3-甲氧苯基)喹唑啉-4-基胺基)苯甲酸、 2-(6-(4-羥基-3-甲氧苯基)喹唑啉-4-基胺基)苯甲醯胺、3-羥基-4-(6-(4-羥基-3-甲氧苯基)喹唑啉-4-基胺基)苯甲酸、3-(6-(4-羥基-3-甲氧苯基)喹唑啉-4-基胺基)苯甲醯胺、2-甲氧基-4-(4-(3-硝苯胺基)喹唑啉-6-基)苯酚、4-(4-(3-胺苯胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、4-(4-(苯并[d][1,3]二氧雜環物烯-5-基胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、4-(4-(1氫-吲唑-6-基胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、4-(4-(1氫-吲哚-6-基胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、氮-(3-(6-(4-羥基-3-甲氧苯胺基)喹唑啉-4-基胺基)苯基)乙醯胺、2,2,2-三氟-氮-(3-(6-(4-羥基-3-甲氧苯基)喹唑啉-4-基胺基)苯基)乙醯胺、4-(6-(4-羥基-3-甲氧苯基)喹唑啉-4-基胺基)苯磺醯胺、4-(6-(4-羥基-3-甲氧苯基)喹唑啉-4-基胺基)苯甲醯胺、2-(6-(4-羥基-3-甲氧苯基)喹唑啉-4-基胺基)-4-甲氧苯甲酸、3-(6-(4-羥苯基)-7-甲氧喹唑啉-4-基胺基)苯酚、2-(6-(4-羥基-3-甲氧苯基)喹唑啉-4-基胺基)苯甲酸、4-(4-(1氫-吲唑-4-基胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、4-(4-(3-氟苯胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、 3-(6-(4-羥基-3-甲氧苯基)喹唑啉-4-基胺基)-2-甲氧苯酚、4-(4-(1氫-苯并[d]咪唑-6-基胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、4-(4-(5-羥基-2-甲氧苯胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、氮-(3-(6-(4-羥基-3-甲氧苯基)喹唑啉-4-基胺基)苯基)甲烷磺醯胺、4-(4-(2-氟-5-羥苯胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、4-(4-(2-氯-5-羥苯胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、2-氯-3-(6-(4-羥基-3-甲氧苯基)喹唑啉-4-基胺基)苯酚、2,4-二氯-5-(6-(4-羥基-3-甲氧苯基)喹唑啉-4-基胺基)苯酚、1,1,1-三氟-氮-(3-(6-(4-羥基-3-甲氧苯基)喹唑啉-4-基胺基)苯基)甲烷磺醯胺、4-(4-(1氫-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、4-(4-(1氫-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、4-(4-(1氫-吲唑-4-基胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、4-(4-(3-羥苯胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、4-(4-(2-氟-5-羥苯胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、4-(4-(1氫-吲唑-4-基胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、4-(4-(3-(雙氟甲氧基)苯胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、4-(4-(2-氟苯胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、4-(4-(3-氯-1氫-吲唑-4-基胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、 氮-(4-氟3-(6-(4-羥基-3-甲氧苯基)喹唑啉-4-基胺基)苯基)甲烷磺醯胺、氮-(4-氟3-(6-(4-羥基-3-甲氧苯基)喹唑啉-4-基胺基)苯基)甲烷磺醯胺、氮-(2-氟-5-(6-(4-羥基-3-甲氧苯基)喹唑啉-4-基胺基)苯基)甲烷磺醯胺、4-(4-(2,6-雙氟苯胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、4-(1氫-吲唑-4-基胺基)-6-(4-羥基-3-甲氧苯基)喹唑啉-3-羰腈、4-(4-(5-氟-1氫-吲唑-4-基胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、氮-(4-氯-3-(6-(4-羥基-3-甲氧苯基)喹唑啉-4-基胺基)苯基)甲苯磺醯胺、氮-(2-氯-5-(6-(4-羥基-3-甲氧苯基)喹唑啉-4-基胺基)苯基)甲苯磺醯胺、氮-(2-氯-5-(6-(4-羥基-3-甲氧苯基)喹唑啉-4-基胺基)苯基)甲苯磺醯胺、氮-(2-氟-5-(6-(4-羥基-3-甲氧苯基)喹唑啉-4-基胺基)苯基)甲烷磺醯胺、4-(4-(5氟-1-氫-吲唑-4-基胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、氮-(2,4-二氟-5-(6-(4-羥基-3-甲氧苯基)喹唑啉-4-基胺基)苯基)甲苯磺醯胺、 4-(4-(5-羥基-2-甲苯胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、2-甲氧基-4-(4-(5-甲基-1氫-吲唑-4-基胺基)喹唑啉-6-基)苯酚、4-氟-5-(6-(4-羥基-3-甲氧苯基)喹唑啉-4-基胺基)-2-甲苯酚、4-(4-(4-氯-3-羥苯胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚、2,4-二氟-5-(6-(4-羥基-3-甲氧苯基)喹唑啉-4-基胺基)苯酚、2-氯-4-氟-5-(6-(4-羥基-3-甲氧苯基)喹唑啉-4-基胺基)苯酚或4-(4-(4-氟-3-羥苯胺基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧苯酚,及其可接受之鹽類或立體異構物。
- 一種醫藥組合物,包含根據申請專利範圍第1項之化合物與一製藥上可接受之載體。
- 一種用於治療與蛋白質激酶相關的疾病之醫藥組合物,其包含根據申請專利範圍第1項之化合物。
- 如申請專利範圍第3項之醫藥組合物,其中與蛋白質激酶相關的疾病為癌症、糖尿病、腎臟疾病、逢希伯-林道症、纖維化疾病、骨關節炎、自體免疫疾病,或血管增生疾病。
- 如申請專利範圍第3項之醫藥組合物,其中與蛋白質激酶相關的疾病為癌症。
- 如申請專利範圍第5項之醫藥組合物,其中癌症為肺癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、攝護腺癌、肝癌、胰臟癌、膀胱癌、胃癌、 腎癌、唾腺癌、卵巢癌、子宮體癌、子宮頸癌、口腔癌、皮膚癌、腦癌、惡性淋巴瘤或白血病。
- 如申請專利範圍第3項之醫藥組合物,其中至少一蛋白質激酶選自於由B-Raf、B-Raf(V600E)、C-Raf、EGFR、EGFR(T790M)、VEGFR-2、FGFR1及CDK1激酶所組成的群組。
- 一種降低至少一種蛋白質激酶活性的組合物,其包含根據申請專利範圍第1項之化合物。
- 如申請專利範圍第8項之組合物,其係與至少一種蛋白質激酶接觸。
- 如申請專利範圍第9項之組合物,其中至少一蛋白質激酶係選自於由B-Raf、B-Raf(V600E)、C-Raf、EGFR、EGFR(T790M)、VEGFR-2、FGFR1及CDK1激酶所組成的群組。
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