RS52754B2 - Malat so n-(4- {[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil-n'- (4-fluorofenil) ciklopropan-1,1-dikarboksamid-a, i njeni kristalni oblici za lečenje karcinoma - Google Patents

Description

Oblast tehnike

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na malat soli N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)-hinolin-4-il] oksi} fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida i kristalne i amorfne oblike malat soli N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)-hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboks amida. Malat soli N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)-hinolin-4-il] oksi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida obuhvataju jednu od (1) (L)-malat soli, (2) (D)-malat soli, (3) (D,L)-malat soli, i (4) njihove smeše. Ovaj pronalazak se ta kođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže bar jednu malat so N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)-hinolin-4-il]oksi}fenil)-N’-(4-fluoro fenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida.

[0002] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže kristalni ili amorfni oblik bar jedne malat soli N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)-hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida.

[0003] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupke lečenja karcinoma koji obuhvataju primenu bar jedne malat soli N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)-hinolin-4-il]oksi}fenil)-N’-(4-fluorofenil) ciklopropan-1,1-dikarboksamida.

[0004] Ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupke lečenja karcinoma koji obuhvataju primenu kristalnog ili amorfnog oblika bar jedne malat soli N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)-hinolin-4-il]oksi}fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida.

Prethodno stanje tehnike

[0005] Tradicionalno, dramatična poboljšanja u tečenju karcinoma povezuju se sa određivanjem terapeutskih agenasa koji deluju putem novih mehanizama. Jedan mehanizam koji može biti upotrebljen u lečenju karcinoma je modulacija aktivnosti proteinske kinaze, jer je transdukcija signala putem aktivacije proteinske kinaze odgovorna za mnoge karakteristike tumorskihćelija. Transdukcija signala proteinske kinaze je od naročite važnosti kod, na primer, tiroidnog, gastričnog karcinoma, karcinoma glave i vrata, pluća, dojki, prostate i kolorektalnog karcinoma, kao i kod rasta i proiiferacije tumorskih ćelija na mozgu.

[0006] Proteinske kinaze mogu biti kategorisane kao proteinske kinaze receptorskog tipa i ne-receptorskog tipa. Tirozin kinaze receptorskog tipa sačinjene su od velikog broja transmembranskih receptora sa raznovrsnom biloškom aktivnosti. Za detaljno razmatranje tirozin kinaza receptorskog tipa, videti Plowman i dr., DN&P 7(6): 334-339, 1994. Pošto proteinske kinaze i njihovi ligandi imaju ključne uloge kod različitih ćelijskih aktivnosti, deregulacija enzimske aktivnosti proteinske kinaze može dovesti do izmenjenih ćelijskih svojstava, kao što su nekontrolisani rast ćelija povezan sa karcinomom. Pored onkoloških indikacija, izmenjeno signaliziranje kinaze se javlja kod brojnih drugih patoloških bolesti, uključujući, na primer, imunološke poremećaje, kardiovaskularne bolesti, inflamatorne bolesti, i degenerativne bolesti. Prema tome, proteinske kinaze predstavljaju važne mete u otkrivanju leka malog molekula. Naročito važne mete za modulaciju malog-molekula u pogledu na antiangiogenske i antiproliferativne aktivnosti obuhvataju receptorske tirozin kinaze Ret, c-Met, i VEGFR2.

[0007] Kinaza c-Met je prototipski član podfamilije heterodimernih receptor tirozin kinaza (RTK) koje obuhvataju Met, Ron i Sea. Endogeni ligand za c-Met je hepatocit faktor rasta (HGF), potentni induktor angiogeneze. Vezivanje HGF-a za c-Met indukuje aktiviranje receptora putem autofosforilacije što dovodi do povećanja receptor-zavisnog signalizaranja, koje podstiče ćelijski rast i invaziju. Pokazalo se da anti-HGF antitela ili HGF antagonisti inhibiraju metastaze tumora in vivo (Videti: Maulik i dr. Cztokine & Growth Factor Reviews 200213, 41-59). Prekomema ekspresija c-Met, VEGFR2 i/ili Ret uočena je kod velikog broja različitih vrsta tumora uključujući tumor dojki, kolona, renaini tumor, tumor pluća, mijeloidnu leukemiju skvamoznih ćelija, hemangiome, melanome, astrocitni tumor (koji obuhvata glioblastom, gioblastom gigantskih ćelija, gliosarkom, i glioblastom sa oligodendroglialnim komponentama). Ret protein je transmembranski receptor sa aktivnošću tirozin kinaze. Ret je muti ran kod većine familijarnih oblika medularnog tiroidnog karcinoma. Ove mutacije aktiviraju funkciju kinaze Ret-a i pretvaraju ga u onkogeni proizvod.

[0008] Inhibicija EGF-a, VEGF-a i efrin-transdukcija signala će sprečiti ćelijsku proliferaciju i angiogenezu, dva ključna ćelijska procesa neophodna za rast i opstanak tumora (Matter A. Drug Disc. Technol.20016, 1005-1024). Kinaza KDR (odnosi se na engl. kinase insert domain receptora tirozin kinaze) i flt-4 (fms-slična tirozin kinaza-4) su oba receptori vaskularnog endotelijalnog faktora rasta (VEGF). Inhibicija EGF-a, VEGF-a i efrintransdukcije signala sprečLće ćelijsku proliferaciju i angiogenezu, dva ključna ćelijska procesa neophodna za rast i opstanak tumora (Matter A. Drug Disc. Technol.20016, 1005-1024). EGF i VEGF receptori su poželjne mete za inhibiciju malog molekula.

[0009] Slično tome, jedinjenja malog-molekula koja posebno inhibiraju, regulišu i/ili moduliraju transdukciju signala kinaza, uključujući prvenstveno Ret, c-Met i VEGFR2 koja su prethodno opisana, naročito su poželjna kao sredstvo za lečenje ili prevenciju stanja bolesti povezanih sa abnormalnom ćelijskom proliferacijom i angiogenezom. Jedno takvo jedinjenje malog-molekula je N-(4--{[67-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid, koje ima hemijsku strukturu:

WO 2005/030140 opisuje sintezu N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida (Primeri 12, 37, 38, i 48) i takođe objavljuje terapeutsko dejstvo ovog molekula da inhibira, reguliše i/ili modulira transdukciju signala kinaza, (Assays, Tabela 4, odrednica 289). Primer 48 se nalazi u pasusu [0353] u WO 2005/030140.

[0010] Pored terapeutske efikasnosti, istraživač leka nastoji i da obežbedi odgovarajući oblik terapeutskog agensa koji poseduje svojstva koja se odnose na obradu, proizvodnju, stabilnost čuvanja, i/ili korisnost leka. Prema tome, otkriće oblika koji poseduje neka ili sva navedena željena svojstva je od vitalnog značaja za razvoj leka.

[0011] Ovde je otkriven oblik soli leka N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida koji ima odgovarajuća svojstva za primenu u farmaceutskoj kompoziciji za lečenje proliferativne bolesti kao što je karcinom. Oblik soli prema otkriću postoji u kristalnim i amorfnim oblicima.

Kratak opis pronalaska

[0012] Ovaj pronalazak se odnosi na malat soli N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolih-4-il]oksi}fenil)-N’-(4-fluorofenil)cikIopropan-1,1-dikarboksamida kao što je ovde opisano, njihove farmaceutske kompozicije kao što su ovde opisane, i njihove primene kao što su ovde opisane.

[0013] Predmetni pronalazak se odnosi na kristalne i amorfne oblike malat soli N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida, njihove farmaceutske kompozicije, i njihove primene, kao što su definisani u priloženim zahtevima.

Kratak opis slika

[0014]

Slika 1 prikazuje eksperimentalni XRPD obrazac za kristalno Jedinjenje (I), Oblika N-1 na 25 °C.

Slika 2 prikazuje<13>C NMR spektar čvrstog stanja kristalnog Jedinjenja (I), Oblika N-1.

Slika 3 prikazuje<15>N NMR spektar čvrstog stanja kristalnog Jedinjenja (I), Oblika N-1.

Slika 4 prikazuje<19>F NMR spektar čvrstog stanja kristalnog Jedinjenja (I), Oblika N-1.

Slika 5 prikazuje termalnu gravimetrijsku analizu (TGA) kristalnog Jedinjenja (I), Oblika N-1. Slika 6 prikazuje diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC) kristalnog Jedinjenja (I), Oblika N-1.

Slika 7 prikazuje sorpciju vlage kristalnog Jedinjenja (I), Oblika N-1.

Slika 8 prikazuje eksperimentalni XRPD obrazac za kristalno Jedinjenje (I), Oblika N-2 na 25 °C.

Slika 9 prikazuje<13>C NMR spektar čvrstog stanja kristalnog Jedinjenja (I), Oblika N-2.

Slika 10 prikazuje<15>N NMR spektar čvrstog stanja kristalnog Jedinjenja (I), Oblika N-2.

Slika 11 prikazuje<19>F NMR spektar čvrstog stanja kristalnog Jedinjenja (1), Oblika N-2. Slika 12 prikazuje termalnu gravimetrijsku analizu (TGA) kristalnog Jedinjenja (I), Oblika N-2. Slika 13 prikazuje diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC) kristalnog Jedinjenja (1), Oblika N-2.

Slika 14 prikazuje sorpciju vlage kristalnog Jedinjenja (I), Oblika N-2.

Slika 15 prikazuje eksperimentalne i simulirane XRPD obrasce za kristalno Jedinjenje (III), Oblika N-1 na sobnoj temperaturi.

Slika 16 prikazuje<13>C NMR spektar čvrstog stanja kristalnog Jedinjenja (III), Oblika N-1. Slika 17 prikazuje<15>N NMR spektar čvrstog stanja kristalnog Jedinjenja (III), Oblika N-1. Slika 18 prikazuje<19>F NMR spektar čvrstog stanja kristalnog Jedinjenja (III), Oblika N-1. Slika 19 prikazuje termalnu gravimetrijsku analizu (TGA) kristalnog Jedinjenja (III), Oblika N-1.

Slika 20 prikazuje diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC) kristalnog Jedinjenja (III), Oblika N-1.

Slika 21 prikazuje sorpciju vlage kristalnog Jedinjenja (III), Oblika N-1.

Slika 22 prikazuje XRPD obrazac amorfnog Jedinjenja (I) na sobnoj temperaturi.

Slika 23 prikazuje<13>C NMR spektar čvrstog stanja amorfnog Jedinjenja (I).

Slika 24 prikazuje<15>N NMR spektar čvrstog stanja amorfnog Jedinjenja (I).

Slika 25 prikazuje<19>F NMR spektar čvrstog stanja amorfnog Jedinjenja (I).

Slika 26 prikazuje diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC) amorfnog Jedinjenja (I). Slika 27 prikazuje sorpciju vlage amorfnog Jedinjenja (I).

Detaljan opis

[0015] Ovaj pronalazak se odnosi na poboljšana fiziohemijska svojstva N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida, po kojima ovo jedinjenje može biti pogodno za razvoj leka. Ovde su objavljene malat soli N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida. Novi oblici ovih soli u čvrstom stanju su takođe objavljeni. Malat soli, kao i njihovi kristalni i amorfni oblici objavljeni ovde, predstavljaju svaki ponaosob odvojene aspekte ovog pronalaska. lako su ovde opisane malat soli i njihovi oblici u čvrstom stanju, ovo otkriće se takođe odnosi i na kompozicije koje sadrže objavljene soli i njihove oblike u čvrstom stanju. Terapeutske primene opisanih soli i njihovih oblika u čvrstom stanju, kao i terapeutske kompozicije u čiji sastav ulaze, predstavljaju odvojene aspekte ovog pronalaska. Postupci kojima su naznačene soli i njihovi oblici u čvrstom stanju opisani su u primerima koji slede. Ovi postupci, pojedinačno ili u kombinaciji, mogu se primenjivati za karakterizaciju soli i njihovih oblika u čvrstom stanju objavljenih ovde. Soli i njihovi oblici u čvrstom stanju mogu takođe biti naznačeni uputnicom na objavljene slike.

[0016] Otkriveno je da N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid ima vrednost enzima Ret IC50oko 5.2 nM (nanomolar) i vrednost enzima c-Met IC50oko 1.3 nM (nanomolar). Analiza pomoću koje je izmerena ova aktivnost c-Met-a opisana je u pasusu [0458] u WO2005-030140.

[0017] Biohemijska aktivnost RET-a je određena pomoću formata za ispitivanje Luciferazom-vezane Hemiluminescencije Kinaze (engl. Luciferase-Coupled Chemiluminescent Kinase assay (LCCA)) kao što je opisano u WO2005-030140. Aktivnost kinaze je izmerena kao procentualni ATP preostao nakon reakcije kinaze. Preostali ATP je uočen pomoću luceferaza-luciferin-vezane hemiluminescencije. Naročito, reakcija je započeta mešanjem ispitivanih jedinjenja, 2 µM ATP, 1 µM poli-EY i 15 nM RET (bakulovirus izraženog domena humane RET kinaze M700-D1042 sa (His)6oznakom na N-terminusu) u 20 uL pufera za analizu (20 mM Tris-HCL pH 7.5, 10 mM MgCI2, 0.01% Triton X-100, 1 mM DTT, 3 mM MnCI2). Smeša je inkubirana 2 sata na temperaturi okoline, nakon čega joj je dodato 20 uL smeše luciferin-luciferaze i hemiluminescentni signal je očitan pomoću Wallac Victor<2>čitača. Smeša luciferin-luciferaze sastoji se od 50 mM HEPES, pH 7.8, 8.5 ug/mL oksalne kiseline (pH 7.8), 5 mM DTT, 0.4% Triton X-100, 0.25 mg/mL koenzima A, 63 µM AMP, 28 µg/mL luciferina i 40,000 jedinica svetlo/mL luciferaze.

Malat soli N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida

[0018] Ovaj pronalazak se odnosi na malat soli N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida. Ove malat soli su kombinacija N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida i malične kiseline čime se dobija 1:1 malat so N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N’-(4-fluoro fenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida.

[0018] Malična kiselina ima sledeću strukturu:

Zbog svog hiralnog ugljenika, postoje dva enantiomera matične kiseline, (L)-malična kiselina i (D)-malična kiselina.

[0019] (L)-malična kiselina ima sledeću strukturu:

Postoje različiti nazivi ili oznake za (L)-maličnu kiselinu koji su poznati u stanju tehnike. Oni obuhvataju butandionsku kiselinu, hidroksi-, (2S)- (9CI); butandionsku kiselinu, hidroksi-, (S)-; maličnu kiselinu, L- (8CI); maličnu kiselinu, 1-(3CI); (-)-(S)-maličnu kiselinu; (-)-Hidroksisukcinsku kiselinu; (-)-(L)-maličnu kiselinu, (-)-maličnu kiselinu; (2S)-2-hidroksibutandionsku kiselinu; (2S)-2-hidroksisukcinsku kiselinu; (S)-maličnu kiselinu; jabučnu kiselinu; L-(-)maličnu kiselinu; (L)-maličnu kiselinu; NSC 9232; S-(-)-maličnu kiselinu; i S-2-hidroksibutandionsku kiselinu.

[0021] (D)-malična kiselina ima sledeću strukturu:

Postoje različiti nazivi ili oznake za (D)-maličnu kiselinu koji su poznati u stanju tehnike. Oni obuhvataju butandionsku kiselinu, 2-hidroksi-, (2R)-, butandionsku kiselinu, hidroksi-, (2R)-(9CI); butandionsku kiselinu, hidroksi-, (R)-; (+)-maličnu kiselinu; (2R)-2-hidroksibutandionsku kiselinu; (2R)-maličnu kiselinu; (R)-(+)-maličnu kiselinu; (R)-maličnu kiselinu; D-(+)-2-hidroksisukcinsku kiselinu; D-(+)-maličnu kiselinu; i D-maličnu kiselinu.

[0022] Kao što je prethodno rečeno, hemijska struktura N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida je

U svojoj hemijskoj strukturi ovo jedinjenje nema hiralnih ugljenika. Postoje različiti nazivi za N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid koji su javno poznati, a neki od tih različitih naziva i oznaka obuhvataju 1,1-ciklopropandikarboksamid, N'[4-[(67-dimetoksi-4-hinolinil)oksi]fenil]-N-(4-fluorofenil)- i 1,1-ciklopropandikarboksamid, N-[4-[(6,7-dimetoksi-4-hinolinil)oksi]fenil]-N'-(4-fluorofenil)-(9CI).

[0023] N-(4-{[67-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan dikarboksamid se može dobiti prema bilo kojoj od nekoliko različitih metodologija, bilo na gram skali (< 1 kg) ili na kilogram skali (> 1 kg). Postupak prema gram-skali je predstavljen u WO 2005-030140, kojim opisuje sintezu N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida (Primeri 25, 37, 38 i 48), a koji je ovde obuhvaćen kao referenca. Alternativno, N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid, uključujući aktivno(a) jedinjenje(a) se može dobiti na kilogram skali pomoću postupka predstavljenog u Primeru 1 koji sledi.

[0024] Ovaj pronalazak se odnosi na malat soli N-(4-{[617-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi} fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida:

(L)-malat so N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-iljoksi}fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida, (Jedinjenje (I));

(D)-malat so N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida, (Jedinjenje (II)); i

(DL)-malat so N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida, (Jedinjenje (III)).

Svaka so ima poboljšana svojstva u odnosu na N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid i njegove druge soli. Nazivi koji su ovde korišćeni za označavanje određenog oblika, npr. "N-2" i dr., ne treba da budu ograničeni tako da isključuju bilo koju drugu supstancu koja poseduje slične ili identične fizičke i hemijske karakteristike, već ih treba koristiti samo kao oznake koje treba tumačiti u skladu sa podacima ovde predstavljenim u okviru njihove karakterizacije.

[0025] Malat soli N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida, a naročito Jedinjenja (I), imaju poželjnu kombinaciju farmaceutskih svojstava za razvoj. Pod uslovima od 25 °C/60% relativne vlažnosti (RH) i 40 °C/60% RH, kod Jedinjenja (I) nije uočena nikakva pramena u ispitivanju, čistoći, vlazi i rastvaranju. Nakon DSG/TGA Jedinjenje (I) se pokazalo kao stabilno do 185 °C. Nisu uočeni gubici rastvarača. Apsorpcija vode od strane (L)-malat soli bila je reverzibilna sa malim histerezisom. Izračunato je da je količina apsorbovane vode oko 0.60 wt% na 90%RH. (L)-malat so je sintetisana sa dobrim prinosom i čistoćom > 90% i imala je dovoljnu rastvorljivost za primenu u farmaceutskoj kompoziciji. Količina vode u slučaju ove soli izračunata je na oko 0.5 wt% pomoću Karl Fišerove analize i odgovara TGA i GVS analizama, (D)-malat so N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida imaće ista svojstva kao (L)-malat so N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid amida.

[0026] Sama so kao Jedinjenje (I), i pojedinačno njeni kristalni i amorfni oblici, pokazuju povoljna svojstva u odnosu na slobodnu bazu i ostale soli N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida. Na primer, hidrohloridna so N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}-fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida ispoljava neželjenu osetljivost na vlagu, menjajući fazu nakon izlaganja visokoj vlažnosti (75% vlažnosti) i visokoj temperaturi (40 °C). Maleat so je imala nisku rastvorljivost. Tartrat so je imala nisku kristalnost i nisku rastvorljivost. Fosfatna so je ispoljila prinos od 8% težine usled apsorpcije H2O - što je najviše u odnosu na ostale ispitivane soli.

[0027] Rastvorljivost u vodi različitih soli određena je primenom 10 mg čvrstih materija na mL vode. Soli su dobijene na filteru za so u reakciji acetonskog rastvora slobodne baze sa koncentrovanim tetrahidrofuran rastvorima (THF) različitih kiselina u molarnom odnosu 1:1.

Siedeća Tabela prikazuje rastvorljivost u vodi i druge podatke koji se odnose na slobodnu bazu i svaku so.

Tabela 1

[0028] Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na kristalne oblike Jedinjenja (I), koji obuhvataju N-1 i/ili N-2 kristalni oblik Jedinjenja (I) kao što je ovde opisano. Svaki oblik Jedinjenja (I) predstavlja zasebni aspekt ovog pronalaska. Slično tome, još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na kristalne oblike Jedinjenja (II), koji obuhvataju N-1 i/ili N-2 kristalni oblik Jedinjenja (II) kao što je ovde opisano. Svaki od njih predstavlja takođe zasebni aspekt ovog pronalaska. Kao što je poznato u stanju tehnike, kristalna (D) malat so će formirati isti kristalni oblik i imati ista svojstva kao i kristalno Jedinjenje (I). Videti WO 2008/083319, gde se govori o svojstvima kristalnih enantiomera. Smeše kristalnih oblika Jedinjenja (I) i (II) su još jedan aspekt ovog pronalaska.

[0029] Kristalni N-1 oblici Jedinjenja (I) i (II) kao što su ovde opisani mogu biti naznačeni barem jednim od sledećeg:

1

(i)<13>ɋ NMR spektrom čvrstog stanja sa pikovima u 18.1, 42.9, 44.5, 70.4, 123.2, 156.2, 170.8, 175.7, i 182.1 ppm. ±0.2 ppm;

(ii)<13>C NMR spektrom čvrstog stanja koji u osnovi odgovara obrascu prikazanom na Slici 2;

(iii) obrascem difrakcije X-zračenja na kristalnom prahu (CuKĮ Ȝ=1.5418Å) koji sadrži četiri ili više pikova odabranih među: 6.4, 9.0, 12.0, 12.8, 13.5, 16.9, 19.4, 21.5, 22.8, 25.1, i 27.6 °2ș ± 0.2 °2ș, gde se merenje kristalnog oblika odvija na temperaturi okoline;

(iv) spektrom difrakcije X-zračenja na kristalnom prahu (XRPD) koji u osnovi odgovara obrascu prikazanom na Slici 1;

(v) spektrom<15>N NMR čvrstog stanja sa pikovima u 118.6, 119.6, 120.7, 134.8, 167.1, 176.0, i 180 ppm, ± 0.2 ppm; i/ili

(vi) spektrom<15>N NMR čvrstog stanja koji u osnovi odgovara obrascu prikazanom na Slici 3.

[0030] Ostala svojstva čvrstog stanja koja se mogu koristiti za označavanje kristalnih N-1 oblika Jedinjenja (I) i (II) su prikazana na slikama i o njima će biti reči u primerima koji slede. Kod kristalnog Jedinjenja (I), faza čvrstog stanja i stepen kristalnosti ostaju nepromenjeni nakon izlaganja na 75% RH na 40°C nedelju dana.

[0031] Kristalni N-2 oblici Jedinjenja (I) i (II) kao što su ovde opisani mogu biti naznačeni barem jednim od sledećeg:

(i)<13>C NMR spektrom čvrstog stanja sa pikovima u 23.0, 25.9, 38.0, 54.4, 56.11, 41.7, 69.7,102.2, 122.5,177.3,179.3,180.0, i 180.3, ± 0.2 ppm;

(ii)<13>C NMR spektrom čvrstog stanja koji u osnovi odgovara obrascu prikazanom na Slici 9;

(iii) obrascem difrakcije X-zračenja na kristalnom prahu (CuKĮ Ȝ=1.5418Å) koji sadrži četiri ili više pikova odabranih među: 6.4, 9.1, 12.0, 12.8, 13.7, 17.1, 20.9, 21.9, 22.6, i 23.7 °2ș ± 0.2 °2ș, gde se merenje kristalnog oblika odvija na temperaturi okoline; (iv) spektrom difrakcije X-zračenja na kristalnom prahu (XRPD) koji u osnovi odgovara obrascu prikazanom na Slici 8;

(v) spektrom<15>N NMR čvrstog stanja sa pikovima u 118.5, 120.8, 135.1, 167.3, i 180.1 ppm; i/ili

(vi) spektrom<15>N NMR čvrstog stanja koji u osnovi odgovara obrascu prikazanom na Slici 10.

[0032] Prema još jednom rešenju, ovaj pronalazak se odnosi na kristalni oblik Jedinjenja (I), kao što je ovde opisano prema bilo kom aspektu i/ili rešenju, koji je u osnovi čist N-1 oblik.

[0033] Prema još jednom rešenju, ovaj pronalazak se odnosi na kristalni oblik Jedinjenja (I), kao što je ovde opisano prema bilo kom aspektu i/ili rešenju, koji je u osnovi čist N-2 oblik.

[0034] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na amorfne oblike Jedinjenja (I) i (II). Dobijanje i svojstva čvrstog stanja, kao i karakteristike amorfnog oblika Jedinjenja (I) su opisani u primerima koji štede. Amorfni oblici Jedinjenja (I) i (II) predstavljaju još jedan aspekt ovog pronalaska.

[0035] Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na smeše Jedinjenja (I) i Jedinjenja (II). Smeše mogu imati više od nula težinskih % do manje od 100 težinskih % Jedinjenja (I) i od manje od 100 težinskih % do više od nula težinskih % Jedinjenja (II), na osnovu ukupne težine Jedinjenja (I) i Jedinjenja (II). Prema drugim rešenjima, smeša sadrži od oko 1 do oko 99 težinskih % Jedinjenja (I) i od oko 99 do oko 1 težinskih % Jedinjenja (II), na osnovu ukupne težine Jedinjenja (I) i Jedinjenja (II) u navedenoj smeši. Prema daljem rešenju, smeša sadrži od oko 99 težine % do manje od 100 težine % Jedinjenja (I) i od više od nula težinskih % do oko 10 težinskih % Jedinjenja (II), na osnovu ukupne težine Jedinjenja (I) i Jedinjenja (II). Prema tome, smeša može imati 1-10 % po težini Jedinjenja (I); 11-20% po težini Jedinjenja (I); 21-30% po težini Jedinjenja (I); 31-40% po težini Jedinjenja (I); 41-50% po težini Jedinjenja (I); 51-60% po težini Jedinjenja (I); 61-70% po težini Jedinjenja (l); 71-80% po težini Jedinjenja (I); 81-90% po težini Jedinjenja (I); 91-99% po težini Jedinjenja (I) gde ostatak težinskih procenta malat soli čini Jedinjenje (II).

[0036] Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na kristalne oblike soli (DL)-malat N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida, Jedinjenje (III). So (DL)-malat se dobija iz racemske malične kiseline. Kristalni N-1 oblik Jedinjenja (III) kao što je ovde opisan može biti naznačen barem jednim od sledećeg:

(i)<13>C NMR spektrom u čvrstom stanju sa četiri ili više pikova odabranih među 20.8,

26.2, 44.8, 55.7, 70.7, 100.4.101.4, 114.7, 115.2, 116.0, 119.7, 120.4, 121.6, 124.4,

136.9,138.9, 141.1, 145.7, 150.3, 156.5, 157.6,159.6.165.2, 167.4, 171.2, 176.3,

182.1 ppm, ± 0.2 ppm;

(ii)<13>C NMR spektrom u čvrstom stanju koji u osnovi odgovara obrascu prikazanom na Slici 16;

(iii) obrascem difrakcije X-zračenja na kristalnom prahu. (CuKĮ Ȝ=1.5418Å) koji sadrži četiri ili više 29 vrednosti odabranih među: 12.8, 13.5, 16.9, 19.4, 21.5, 22.8, 25.1, i 27.6, ± 0.2 °2ș, gde se merenje kristalnog oblika odvija na sobnoj temperaturi;

(iv) spektrom difrakcije X-zračenja na kristalnom prahu (XRPD) koji u osnovi odgovara obrascu prikazanom na Slici 15;

(v) spektrom<15>N NMR čvrstog stanja sa pikovima u 119.6, 134.7, i 175.5 ppm, ± 0.2 ppm; i/ili

(vi) spektrom<15>N NMR čvrstog stanja koji u osnovi odgovara obrascu prikazanom na Slici 17.

Ostala svojstva čvrstog stanja koja se mogu koristiti za označavanje kristalnog N-1 oblika Jedinjenja (III) su prikazana na slikama i o njima će biti reči u primerima koji slede. Prema jednom rešenju, N-1 Oblik Jedinjenja (III) naznačen je parametrima jedinične ćelije koji su približno jednaki sledećem:

Dimenzije ćelije: a = 14.60 A

b = 5.20A

c = 39.09 A

Į = 90.08 = 90.4

Y = 90.0

Prostorna grupa: P21/n

Molekuli Jedinjenja (l)/jedinična ćelija: 4

Zapremina = 2969 Å<3>

Gustina (izračunata) = 1.422 g/cm<3>

Parametri jedinične ćelije Oblika N-1 Jedinjenja (III) izmereni su na temperaturi od oko 25°C, npr., temperaturi okoline ili sobnoj temperaturi.

[0037] Svaki od N-1 i N-2 kristalnih oblika Jedinjenja (I) i (II) i kristalni oblik N-1 Jedinjenja (III) imaju jedinstvene karakteristike pomoću kojih se međusobno razlikuju. Ove karakteristike se mogu razumeti poređenjem fizičkih svojstava oblika u čvrstom stanju koji su predstavljeni u Primerima koji slede. Na primer, u Tabeli 2 su predstavljene karakteristike pozicija pikova XRPD (°2ș ±0.2 °2ș) za kristalno Jedinjenje (III), Oblik N-1 i Oblike N-1 i N-2 kristalnog Jedinjenja (I). Amorfni oblici ne pokazuju pikove refleksije u svojim obrascima XRPD.

1

Tabela 2

Jedinstvene refleksije između Oblika N-1 i N-2 kristalnog Jedinjenja (II) su označene asteriskom (*). Kao što je već bilo reči o tome, Jedinjenje (II) je enantiomer Jedinjenja (I) i stoga će, Jedinjenje (II), Oblik N-1 imati isti karakteristični obrazac refleksije i jedinstvene pikove kao oni navedeni u Tabeli 2 za Jedinjenje (I), Oblik N-1. Na isti način, Jedinjenje (II), Oblik N-2 će imati isti karakteristični obrazac refleksije i jedinstvene pikove kao oni navedeni u Tabeli 2 za Jedinjenje (I), Oblik N-2. Jedinjenja (I) i (II) se razlikuju jedno od drugog na osnovu svoje apsolutne stereohemije, odnosno, (L)-malat soli nasuprot (D)-malat soli, respektivno. Kristalno Jedinjenje (III), Oblik N-1 je distinktivno kao (D,L)-malat so. ;;[0038] Karakteristični pikovi iz NMR čvrstog stanja takođe mogu služiti za razlikovanje kristalnih i amorfnih oblika koji su ovde objavljeni. Na primer, u Tabeli 3 su predstavljeni karakteristični pikovi<13>ɋ NMR čvrstog stanja za kristalno Jedinjenje (III), Oblik N-1; kristalno Jedinjenje (I), Oblici N-1 i N-2, i amorfni oblik Jedinjenja (I). ;;Tabela 3 ;;; ; ;;; Spektri<9>F i<15>N NMR čvrstog stanja, o kojima će biti reči u daljem tekstu, obezbeđuju podatke za slična upoređivanja i karakterizaciju. Kao što je već bilo reči o tome, pošto su enantiomer Jedinjenja (I), kristalni Oblici N-1 i N-2 i amorfni oblik Jedinjenja (I) imaće iste rezonance NMR čvrstog stanja, i jedinstvene pikove između njih, kao oni koji su navedeni u Tabeli 3 za Oblike N-1 i N-2 kristalnog Jedinjenja (I). ;;Farmaceutske kompozicije i postupci lečenia ;;[0039] Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže barem jedno od Jedinjenja (I), Jedinjenja (II), Jedinjenja (III), ili njihovih kombinacija, i farmaceutski prihvatljivu pomoćnu supstancu. Količina Jedinjenja (I), Jedinjenja (II), Jedinjenja (III) ili njihovih kombinacija u farmaceutskoj kompoziciji može biti terapeutski efektivna količina. Jedinjenje (I), Jedinjenje (II), ili Jedinjenje (III) mogu zasebno biti prisutni u farmaceutskoj kompoziciji kao jedan od oblika u čvrstom stanju o kojima je prethodno bilo reči, ili njihove kombinacije. Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na čvrstu ili disperzivnu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efektivnu količinu barem jednog od kristalnog oblika Jedinjenja (I), Jedinjenja (II), Jedinjenja (III) ili njihovih kombinacija i farmaceutski prihvatljivu pomoćnu supstancu. ;;[0040] Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na postupak lečenja karcinoma koji obuhvata davanje osobi koji za tim ima potrebu barem jednog od Jedinjenja (I), Jedinjenja (II), Jedinjenja (III) ili njihove kombinacije. Količina Jedinjenja (i), Jedinjenja (li) ili njohovih kombinacija koja se daje može biti terapeutski efektivna količina. Jedinjenje (I), Jedinjenje (II), ili Jedinjenje (III) se mogu pojedinačno davati kao jedan od oblika čvrstog stanja o kojima je prethodno bilo reči ili kao njihova kombinacija. Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na postupak lečenja karcinoma koji obuhvata davanje osobi koja za tim ima potrebu terapeutski efektivne količine barem jednog od Jedinjenja (I), Jedinjenja (II), Jedinjenja (III), ili njihove kombinacije, gde je Jedinjenje (I), Jedinjenje (II), ili Jedinjenje (III) prisutno u kristalnom obliku. Prema još jednom aspektu ovog pronalaska, postupak lečenja ;;;1 ;se može praktikovati davanjem farmaceutske kompozicije barem jednog od Jedinjenja (I), Jedinjenja (II), Jedinjenja (III) ili njihovih kombinacija kao što je prethodno navedeno. ;;[0041] Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na postupak lečenja karcinoma, kao što je već bilo reči o tome. gde je iečeni karcinom iz grupe stomačnog karcinoma, ezofagealnog karcinoma, karcinoma bubrega, karcinoma jetre, karcinoma jajnika, karcinoma cerviksa, karcinoma debelog creva, karcinoma tankog creva, karcinoma mozga (uključujući astrocitni tumor, koji obuhvata glioblastom, glioblastom gigantskih ćelija, gliosarkom, i glioblastom sa oligodendroglialnim komponentama), karcinom pluća (uključujući karcinom pluća ne-malih ćelija), karcinom kostiju, karcinom prostate, karcinom pankreasa, karcinom kože, karcinom kostiju, limfom, čvrste tumore, Hočkinsovu bolest, ne-Hočkinsov limfom, ili tiroidni karcinom (koji obuhvata medularni tiroidni karcinom). ;;[0042] Inhibitori tirozin kinaze se takođe koriste u tečenju karcinoma pluća ne-malih ćelija (eng. NSCLC). Gefitinib i erlotinib su inhibitori angiogeneze koji reaguju na receptore epidermalnog faktora rasta koji se zove tirozin kinaza. Erlotinib i Geftinib se trenutno koriste za lečenje karcinoma pluća ne-malih ćelija. Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na postupak lečenja karcinoma pluća ne-malih ćelija (eng. NSCLC) kod pacijenta, postupak koji obuhvata davanje, pacijentu kome je lečenje potrebno, terapeutski efektivne količine N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, opciono u kombinaciji sa Erlotinibom ili Gefrtinibom. Prema daljem rešenju, kombinacija je sa Erlotinibom. ;;[0043] Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na postupak lečenja karcinoma pluća ne-malih ćelija (eng. NSCLC) kod pacijenta, postupak koji obuhvata davanje, pacijentu kome je lečenje potrebno, terapeutski efektivne količine Erlotiniba ili Gefitiniba i kombinaciji sa bar jednim od Jedinjenja (I), Jedinjenja (II), Jedinjenja (III) ili njihovih kombinacija. Jedinjenje (I), Jedinjenje (II), ili Jedinjenje (III) mogu se davati pojedinačno kao jedan od oblika čvrstog stanja o čemu je prethodno bilo reči ili kao njihove kombinacije. Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na postupak lečenja karcinoma pluća ne-malih ćelija (eng. NSCLC) kod pacijenta, postupak koji obuhvata davanje, pacijentu kome je lečenje potrebno, terapeutski efektivne količine Erlotiniba ili Gefitiniba u kombinaciji sa barem jednim od Jedinjenja (I), Jedinjenja (II), Jedinjenja (III) ili njihovih kombinacija, gde je Jedinjenje (I), Jedinjenje (II), ili Jedinjenje (III) prisutno u kristalnom obliku. Prema daljem aspektu ovog pronalaska, ovaj postupak lečenja može biti praktikovan davanjem farmaceutske kompozicije od barem jednog od Jedinjenja (I), Jedinjenja (li), Jedinjenja (III) ili njihovih kombinacija kao što je prethodno navedeno. Prema daljem rešenju, kombinacija koja se daje ;;;1 ;prema ovom postupku je Eriotinib sa bar jednim od Jedinjenja (I), Jedinjenja (II), Jedinjenja (III), ili njihovih kombinacija. ;;[0044] Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na postupak lečenja astrocitnog tumora (koji obuhvata glioblastom, glioblastom gigantsih ćelija, gliosarkom, i glioblastom sa oligodendroglialnim komponentama kod pacijenta) kod pacijenta, postupak koji obuhvata davanje terapeutski efektivne količine N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida pacijentu kome je potrebno lečenje. ;;[0045] Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na postupak lečenja astrocitnog tumora (koji obuhvata glioblastom, glioblastom gigantskih ćelija, gliosarkom, i glioblastom sa oligodendroglialnim komponentama kod pacijenta) kod pacijenta, postupak koji obuhvata davanje terapeutski efektivne količine barem jednog od Jedinjenja (i), Jedinjenja (II), ili Jedinjenja (III) ili njihovih kombinacija pacijentu kome je potrebno lečenje. Jedinjenje (I), Jedinjenje (II) ili Jedinjenje (III) se mogu davati pojedinačno kao jedan od oblika čvrstog stanja o kojima je bilo reči ranije ili kao njihove kombinacije. Kristalni oblici su poželjni oblici čvrstog stanja. Prema tome, još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na postupak lečenja astrocitnog tumora koji obuhvata davanje, pacijentu kome je potrebno lečenje, terapeutski efektivne količine barem jednog od Jedinjenja (i), Jedinjenja (II), Jedinjenja (ili), ili njihovih kombinacija, gde je Jedinjenje (I), Jedinjenje (II), ili Jedinjenje (III) prisutno u kristalnom obliku. Prema daljem aspektu ovog pronalaska, ovaj postupak lečenja može biti praktikovan davanjem farmaceutski prihvatljive kompozicije barem jednog od Jedinjenja (I), Jedinjenja (II), Jedinjenja (III) ili njihovih kombinacija kao što je prethodno bilo reči o tome. ;;[0046] Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na postupak lečenja tiroidnog karcinoma (koji obuhvata medularni tiroidni karcinom) kod pacijenta, postupak koji obuhvata davanje N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli pacijentu kome je lečenje potrebno. Količina koja se daje može biti terapeutski efektivna količina. ;;[0047] Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na postupak lečenja tiroidnog karcinoma (koji obuhvata medularni tiroidni karcinom) kod pacijenta, postupak koji obuhvata davanje, pacijentu kome je lečenje potrebno, barem jednog od Jedinjenja (I), Jedinjenja (II), Jedinjenja (III) ili njihovih kombinacija. Jedinjenje (I), Jedinjenje (II), ili Jedinjenje (III) se mogu davati pojedinačno kao jedan od oblika čvrstog stanja o čemu je prethodno bilo reči, ili kao njihove kombinacije. Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na postupak lečenja tiroidnog karcinoma koji obuhvata davanje, pacijentu kome je potrebno lečenje, teraputski ;;;1 ;efektivne količine barem jednog od Jedinjenja (I), Jedinjenja (li), Jedinjenja (lit) ili njihovih kombinacija, gde je Jedinjenje (I), Jedinjenje (II), ili Jedinjenje (III) prisutno u kristalnom obliku. Prema još jednom aspektu ovog pronalaska, ovaj postupak lečenja može biti praktikovan davanjem farmaceutske kompozicije od bar jednog od Jedinjenja (I), Jedinjenja (II), Jedinjenja (III) ili njihovih kombinacija kao što je prethodno navedeno. ;;[0048] Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na postupak lečenja bolesti ili poremećaja povezanih sa nekontrolisanim, abnormalnim, i/ili neželjenim ćelijskim aktivnostima. Prema ovom postupku lečenja, pacijentu kome je ovakvo lečenje potrebno, daje se barem jedno od Jedinjenja (I), Jedinjenja (II), Jedinjenja (III) ili njihovih kombinacija. Količina Jedinjenja (I), Jedinjenja (II) ili njihovih kombinacija koje se daju može biti terapeutski efektivna količina. Jedinjenje (I), Jedinjenje (II), ili Jedinjenje (III) se mogu davati pojedinačno kao jedan od oblika čvrstog stanja o čemu je prethodno bilo reči, ili kao njihove kombinacije. ;;[0049] Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na postupak lečenja bolesti ili poremećaja povezanih sa nekontrolisanim, abnormalnim, i/ili neželjenim ćelijskim aktivnostima koji obuhvata davanje, pacijentu kome je ovakvo lečenje potrebno, terapeutski efektivne količine barem jednog od Jedinjenja (I), Jedinjenja (II), Jedinjenja (III) ili njihovih kombinacija, gde je Jedinjenje (I), Jedinjenje (II), ili Jedinjenje (III) prisutno u kristalnom obliku. Prema još jednom aspektu ovog pronalaska, ovaj postupak lečenja može biti praktikovan davanjem farmaceutske kompozicije od bar jednog od Jedinjenja (I), Jedinjenja (II), Jedinjenja (III) ili njihovih kombinacija kao što je prethodno navedeno. Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na postupak lečenja bolesti ili poremećaja povezanih sa nekontrolisanim, abnormalnim, i/ili neželjenim ćelijskim aktivnostima. Prema ovom postupku lečenja, pacijentu kome je ovakvo lečenje potrebno daje se kristalni oblik Jedinjenja (I), Jedinjenja (II), ili bilo koje kombinacije Jedinjenja (I) i Jedinjenja (II). Količina Jedinjenja (I), Jedinjenja (II) ili bilo koje kombinacije Jedinjenja (I) i Jedinjenja (II) koja se daje može biti terapeutski efektivna količina. ;;[0050] Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na primenu N-(4-{[6,7-bis(metiloksi) hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fiuorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida, malat soli prema bilo kom od prethodno navedenih rešenja za proizvodnju leka za lečenje bolesti ili poremećaja prethodno navedenih. Nakon rastvaranja, kristalni ili amorfni oblik prema ovom pronalasku gubi svoju strukturu čvrstog stanja, i stoga se označava kao rastvor, na primer, Jedinjenja (I). Barem jedan kristalni oblik koji je ovde objavljen može se koristiti za dobijanje barem ;;;1 ;jedne tečne formulacije u kojoj je barem jedan kristalni oblik prema ovom pronalasku rastvoren i/ili suspendovan. ;;[0051] Farmaceutska kompozicija kao što je prethodno spomenuta može biti bilo koji farmaceutski oblik koji sadrži aktivno Jedinjenje (I), Jedinjenje (II) i/ili Jedinjenje (III), uključujući njihove oblike čvrstog stanja (u daljem tekstu označeni kao aktivno/a jedinjenje/a). Farmaceutska kompozicija može biti, na primer, tableta, kapsula, tečna suspenzija, injektirajuća, topikalna ili transdermalna. Farmaceutske kompozicije generalno sadrže od oko 1% do oko 99% po težini odgovarajuće farmaceutske pomoćne supstance. Prema jednom primeru, kompozicija će biti između 5% i 75% po težini aktivnog jedinjenja, gde će ostatak činiti odgovarajuće farmaceutske pomoćne supstance ili drugi adjuvanti, o čemu će biti reči u daljem tekstu. ;;[0052] "Terapeutski efektivna količina" aktivnih jedinjenja, ili kristalni ili amorfni oblik aktivnog/ih jedinjenja, prema ovom pronalasku za inhibiranje, regulaciju i/ili modulaciju transdukcije signala kinaza (o čemu je ovde bilo reči u vezi sa farmaceutskim kompozicijama) odnosi se na količinu koja je dovoljna za lečenje pacijenta koji boluje od bilo kog karcinoma iz velike grupe karcinoma povezanih sa abnormalnom proliferacijom ćelija i angiogenezom. Terapeutski efektivna količina prema ovom pronalasku je količina koja je terapeutski korisna za lečenje ili prevenciju bolesnih stanja ili poremećaja ovde spomenutih. Jedinjenja (I), (II), i/ili (III) (uključujući njihove oblike u čvrstom stanju), poseduju terapeutsko dejstvo da inhibiraju, regulišu i/ili moduliraju transdukciju signala kinaza kao što je opisano u WO2005-030140. N-(4-{[6,7-bis(mettloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid. ;;[0053] Ona količina koja je neophodna za lečenje bilo kog određenog pacijenta će zavisiti od niza faktora uključujući stanje bolesti koja se leči i njenu težinu; određenu farmaceutsku kompoziciju koja se koristi; starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol i ishranu pacijenta; način primene leka; vreme primene leka; put primene leka; i stopu ekskrecije aktivnog/ih jedinjenja, ili kristalnog oblika aktivnog/ih jedinjenja, prema ovoj objavi; trajanje tečenja; bilo koje lekove koji se koriste u kombinaciji ili slučajno sa određenim jedinjenjem koje se primenjuje; i ostale slične faktore dobro poznate u stanju tehnike iz oblasti medicine. O ovim faktorima govore Goodman i Gilman u del u "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 10. izdanje, urednici A. Gilman, J. Hardman i L.Limbird, McGraw-Hill Press, 155-173, 2001. Aktivno/a jedinjenje/a, ili kristalni oblik aktivnog/ih jedinjenja, prema ovom pronalasku i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže, mogu se primenjivati u kombinaciji sa antikancerogenim ili drugim agensima koji se generalno daju pacijentu koji se leči od ;;;1 ;karcinoma. One mogu biti takođe zajedno formulisane sa jednim ili više takvih supstanci u jednoj farmaceutkoj kompoziciji. ;;[0054] U zavisnosti od vrste farmaceutske kompozicije, farmaceutski prihvatljiv nosač može biti bilo koji nosač ili bilo koja kombinacija nosača poznatih u stanju tehnike. Izbor farmaceutski prihvatljivih nosača delimično zavisi od željenog postupka primene leka koji će se koristiti. Za farmaceutsku kompoziciju prema ovom pronalasku, što je jedno od aktivnog/ih jedinjenja, ili kristalni oblik aktivnog/ih jedinjenja, prema ovom pronalasku, nosač treba biti odabran tako da u osnovi zadrži određeni oblik aktivnog/ih jedinjenja, bilo da je to kristalni oblik ili ne. Drugim rečima, nosač ne bi trebalo da znatno menja oblik aktivnog/ih jedinjenja. Takođe, nosač ne treba da bude na drugi način nekompatibilan sa oblikom aktivnog/ih jedinjenja, na primer da proizvodi bilo kakav neželjeni efekat ili da na drugi način stupa u međusobno štetno dejstvo sa bilo kojim drugom/im komponeritomftama farmaceutske kompozicije. ;;[0055] Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu se dobiti postupcima poznatim u stanju tehnike iz oblasti farmaceutskih formulacija, videti, na primer, Remingtonovo delo "Pharmaceutical Sciences", 18. izdanje, (Mack Publishing Company, Easton, Pa,, 1990). U čvrstim doznim oblicima Jedinjenje (1) je umešano sa bar jednom farmaceutski prihvatljivom pomoćnom supstancom kao što su natrijum citrat ili dikalcijum fosfat ili (a) punjači ili razblaživači, kao što su, na primer, škrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol, i silikatna kiselina, (b) vezivna sredstva, kao što su, na primer, derivati celuloze, škrob, alginati, želatin, polivinilpirolidon, saharoza, i akacija guma, (c) ovlažnjivači, kao što je, na primer, glicerol, (d) sredstva za razlaganje, kao što su, na primer, agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov ili tapioka škrob, algininska kiselina, kroskarmeloza natrijum, složeni silikati, i natrijum karbonat, (e) rastvori usporivači, kao što je, na primer, parafin, (f) pospešivači apsorpcije, kao što su, na primer, kvaternarna amonijakova jedinjenja (g) agensi za ovlaživanje, kao što su, na primer, cetil alkohol, i glicerol monostearat, magnezijum stearat i slično (h) adsorbenti, kao što su, na primer, kaolin i bentonit, i (i) lubrikanti, kao što su, na primer, talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum iauril sulfat, ili njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta, i pilula, dozni oblici mogu takođe sadržati puferska sredstva. ;;[0056] Farmaceutski prihvatljivi adjuvanti poznati u stanju tehnike u oblasti farmaceutskih formulacija mogu se takođe koristiti u farmaceutskim kompozicijama prema ovom pronalasku. Oni obuhvataju, ali nisu ograničeni na njih, sredstva za konzervaciju, vlaženje, suspendovanje, zaslađh/anje, pojačavanje ukusa, parftmisanje, stvaranje emulzija, i ;;;2 ;dispenziju. Prevencija delovanja mikroorganizama može biti obezbeđena različitim antibakterijskom i antifungalnim sredstvima, na primer, parabenom, hlorobutanolom, fenolom, sorbinskom kiselinom, i sličnim. Takođe može biti poželjno obuhvatiti izotonična sredstva, na primer, šećere, natrijum hlorid, i slično. Ako je poželjno, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku može takođe sadržati male količine pomoćnih supstanci kao što su sredstva za ovlaživanje ili emulziona sredstva, pH puferska sredstva, i antioksidanse, kao što su, na primer, limunska kiselina, sorbitan monolaurat, trietanolamin oleat, i butilizovan hidroksitoluen. ;;[0057] ývrsti dozni oblici kao što su prethodno opisani mogu se dobiti sa prevlakom i oblogama, kao što su enterične prevlake i druge poznate u stanju tehnike. One mogu sadržati umirujuća srdstva, i mogu biti takvog sastava da otpuštaju aktivno jedinjenje ili jedinjenja u određenom delu intestinalnog trakta sa odloženim delovanjem. Primeri umetnutih kompozicija koje se mogu koristiti su polimerne supstance i voskovi. Aktivna jedinjenja mogu takođe biti u mikroenkapsuliranom obliku, ako je poželjno, sa jednom ili više prethodno navedenom pomoćnom supstancom. ;;[0058] Suspenzije, pored aktivnih jedinjenja, mogu sadržati sredstva za suspendovanje, kao što su, na primer, etoksilirani izostearil alkoholi, estri polioksietilen sorbitola i sorbitana, mikrokristalna celuloza, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragakant, iii smeše ovih supstanci, i slično. ;;[0059] Kompozicije za rektalnu primenu su, na primer, supozitorije koje se mogu dobiti mešanjem aktivnog/ih jedinjenja, ili kristalnog oblika aktivnog/ih jedinjenja i, na primer, odgovarajuće ne-iritirajućih pomoćnih supstanci ili nosača kao što su kakao puter, polietilenglikol ili vosak za supozitorije, koji su u čvrstom stanju na uobičajenim temperaturama, ali prelaze u tečno stanje pri telesnoj temperaturi i stoga se, tope dok se nalaze u odgovarajućoj telesnoj šupljini gde otpuštaju aktivno jedinjenje. ;;[0060] Zbog toga što se aktivno/a jedinjenje/a, ili kristalni oblik aktivnog/ih jedinjenja, održava u toku procesa pripreme, čvrsti dozni oblici su poželjni za farmaceutsku kompoziciju prema ovom pronalasku. ývrsti dozni oblici za oralnu primenu, koji obuhvataju kapsule, tablete, pilule, praškove, i granule su naročito poželjne. Kod takvih čvrstih doznih oblika, aktivno/a jedinjenje/a je pomesano sa bar jednom inertnom, farmaceutski prihvatljivom pomoćnom supstancom (koja je takođe poznata kao farmaceutski prihvatljivi nosač). ;Primena aktivnog/ih jedinjenja, ili kristalnog oblika aktivnog/ih jedinjenja, u čistom obliku ili u odgovoarajućoj farmaceutskoj kompoziciji, može se sprovesti na bilo koji prihvaćeni način primene ili putem sredstava koja služe u slične svrhe. Stoga, primena može biti, na primer, oralna, nazalna, parenteralna (intravenozna, intramuskuiarna, ili subkutana), topikalna, transdermalna, intravaginalna, intravezikalna, intracistermalna, ili rektalna, u čvrstom, polučvrstom obliku, kao liofilizovani prah, ili kao tečni dozni oblici, kao što su, na primer, tablete, supozitorije, pilule, mekane elastične i čvrste želatinozne kapsule, praškovi, rastvori, suspenzije, ili aerosoli, ili slično tome, poželjno kao jedinični dozni oblici odgovarajući za jednostavnu primenu preciznih doza. Jedan poželjan put primene je oralna primena, pomoću odgovarajućeg načina primene doza koji može biti prilagođen prema stepenu težine bolesti -stanja koje se leći. ;;Pošti postupci za dobijanje kristalnih oblika ;;[0061] Kristalni oblici se mogu dobiti pomoću mnoštva postupaka koji obuhvataju, ali nisu na njih ograničeni, na primer, kristalizaciju ili rekristalizaciju iz odgovarajuće smeše rastvarača; sublimaciju; rast metodom topljenja; pretvaranje čvrstog stanja iz druge faze; kristalizaciju iz superkritičnog fluida; i raspršavanje mlazom. Tehnike za kristalizaciju ili rekristalizaciju kristalnih oblika smeše rastvarača obuhvataju, ali nisu na njih ograničene, na primer, uparavanje rastvarača; smanjivanje temperature smeše rastvarača; zasejavanje kristala superzasićene smeše rastvarača jedinjenja i/ili njegove soli; zasejavanje kristala superzasićene smeše rastvarača jedinjenja i/ili soli iz istog; iiofilizacija smeše rastvarača; i dodavanje antirastvarača (protivrastvarač) smeši rastvarača. visoko propusne kristalizacione tehnike mogu biti angažovane za dobijanje kristalnih oblika uključujući polimorfe. ;;[0062] O kristalima lekova, uključujući polimorfe, postupke za dobijanje, i karakterizaciju kristala lekova govori se u Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R: Pfeiffer, i J.G. Stowell, drugo izdanje, SSCI, West Lafayettte, Indiana (1999). ;;[0063] U postupku kristalizacije gde se koristi rastvarač, rastvarali) se obično bira u odnosu na jedan ili više faktora koji obuhvataju, ali nisu na njih ograničeni, na primer, rastvorljivost jedinjenja; postupke kristalizacije koji se koriste; i pritisak pare rastvarača. Mogu se koristiti kombinacije rastvarača. Na primer, jedinjenje može biti rastvoreno u prvom rastvaraču kako bi se dobio rastvor kome se zatim dodaje antirastvaračkako bi se smanjila rastvorljivost Jedinjenja (i) u rastvoru i istaložili obrazovani kristali. Antirastvarač je rastvarač u kome jedinjenje ima nisku rastvorljivost. ;[0064] Prema jednom postupku koji se može koristiti za dobijanje kristala, Jedinjenje (I), Jedinjenje (II) i/ili Jedinjenje (III) mogu biti suspendovani i/ili mešani u odgovarajućem rastvaraču kako bi se dobio mulj, koji se može zagrejati da bi se pospešilo rastvaranje. Termin "mulj", kako je ovde upotrebljen, predstavlja zasićeni rastvor jedinjenja, pri čemu takav rastvor može sadržati dodatnu količinu jedinjenja da bi se dobila homogena smeša jedinjenja i rastvarača na datoj temperaturi. ;;[0065] Klice kristala se mogu dodati bilo kojoj smeši u postupku kristalizacije kako bi se kristalizacija pospešila. Ubacivanje klica se može koristiti za kontrolu rasta određenog polimorfa i/ili za kontrolu raspodele veličine čestica kristalnog proizvoda. Prema tome, izračunavanje količine klica zavisi od veličine klica koje su dostupne i željene veličine čestica prosečnog proizvoda kao što je opisano, na primer, u "Programmed Cooling Batch Crystallizers", J.W. Mullin i J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 3690377. Uopšteno, klice male veličine su potrebne kako bi se efikasno kontrolisao rast kristala u šarži. Klice male veličine se mogu dobiti prosejavanjem, drobljenjem, ili mikronizacijom velikih kristala, ili mikrokristalizacijom rastvora. Kod drobljenja ili mikronizovanja kristala, treba voditi računa da se izbegne pramena kristalnosti željenog kristalnog oblika (odn. pramena u amorfni ili drugi polimorfni oblik). ;;[0066] Ohlađena kristalizovana smeša može biti filtrirana pod vakuumom, a izolivani čvrsti proizvod ispran odgovarajućim rastvaračem, kao što je, na primer, hladni rastvarač za rekristalizaciju. Nakon ispiranja, proizvod može biti osušen produvavanjem azotom kako bi se dobio željeni kristalni oblik. Proizvod može biti analiziran odgovarajućom spektroskopskom ili analitičkom tehnikom uključujući, ali nisu na njih ograničene, na primer, diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC); difrakciju X-zračenja na kristalnom prahu (XRPD); i termogravimetrijsku analizu (TGA) kako bi bili sigurni da je kristalni oblik jedinjenja formiran. Dobijeni kristalni oblik može biti proizveden količini većoj od 70 wt.% izolovanog prinosa, na osnovu težine jedinjenja koje je prvobitno korišćeno u postupku kristalizacije, a poželjno u količini većoj od 90 wt.% izolovanog prinosa. Opciono, proizvod može biti razgrudvan kombinovanim drobljenjem ili propuštanjem kroz sito sa otvorima. ;;[0067] Osobe prosečne veštine iz ove oblasti će verovatno lakše razumeti osobine i prednosti ovog pronalaska nakon što pročitaju detaljan opis koji sledi. Treba razumeti da se kombinovanjem određenih osobina pronalaska koje su, radi bolje jasnoće, opisane u prethodnom tekstu i tekstu koji sledi u kontekstu odvojenih rešenja, može dobiti jedno rešenje pronalaska. Suprotno tome, različite osobine ovog pronalaska koje su, radi sažetijeg izražavanja, opisane u kontekstu jednog rešenja, mogu takođe kombinovanjem dati ;;;2 ;podkombinacije rešenja. Ovaj pronalazak je dalje ilustrovan sledećim primerima, koje ne treba tumačiti kao ograničavanje opsega i prirode pronalaska na određene postupke koji su u njima opisani. ;;[0068] Definicije koje su ovde date. imaju prvenstvo nad definicijama datim u bilo kom drugom patentu, patentnoj prijavi, i/ili objavi patentne prijave koje su ovde uključene referencama. Sve veličine su podložne eksperimentalnoj grešci i u skladu su sa prirodom pronalaska. ;;[0069] Kao što je ovde upotrebljen, pojam "amorfni" se odnosi na čvrsti oblik molekula i/ili jona koji nije kristalni. Amorfna čvrsta supstanca ne ispoljava konačan obrazac difrakcije xzračenja sa oštrim maksimumima. ;;[0070] Kao što je ovde upotrebljen, pojam "u osnovi čist" znači određeni kristalni oblik Jedinjenja (I), koji sadrži najmanje oko 90 wt. % na osnovu težine tog kristalnog oblika. Pojam "najmanje oko 90 wt. %", bez namere da ograničava primenljivost principa ekvivalenata na opseg patentnih zahteva, podrazumeva, ali nije na njih ograničen, na primer, oko 90, oko 91, oko 92, oko 93, oko 94, oko 95, oko 96, oko 97, oko 98, oko 99 i oko 100 wt. %, na osnovu težine kristalnog oblika na koji se odnosi. Ostatak kristalnog oblika Jedinjenja (I) može sadržati drugi(e) Oblik(e) Jedinjenja (I) i/ili nečistoće iz reakcije i/ili nečistoće dobijene iz samog postupka, na primer, postupka dobijanja kristalnog oblika. Prisustvo nečistoća iz reakcije i/ili nečistoća iz celokupnog postupka može biti određeno analitičkim tehnikama poznatim u stanju tehnike, kao što su, na primer, hromatografija, NMR spektroskopija, masena spektroskopija i/ili infracrvena spektroskopija. ;;PRIMERI DOBIJANJA JEDINJENJA ;;Primer 1: Dobijanje N-{4-{[6,7-bis(metiloksi)-hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'–(4-fluoro fenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida i njegove (L)-malat soli (Jedinjenje (I)). ;;[0071] Sintetski postupak koji se koristi za dobijanje N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)-hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluorofenii)ciklopropan-1,1-dikarboksamida i njegove (L)-malat soli predstavljen je na Šemi 1: ;;ŠEMA 1 ; ;;; [0072] Postupak prikazan na Šemi 1 je detaljnije opisan u tekstu koji sledi. ;;1.1 Dobijanje 4-Hloro-6,7-dimetoksi-hinolina ;;[0073] U reaktor je serijski stavljan 6,7-dimetoksi-hinolin-4-ol (1 L, 10.0 kg) i acetonitrile (64.0 L). Dobijena smeša je zagrejana na približno 65°C i dodat je fosfor oksihlorid (POCI3, 50.0 kg). Nakon dodavanja POCI3, temperature reakcione smeše je podignuta na približno 80°C. Reakcija je smatrana završenom (približno 9.0 sati) onda kada je preostalo < 2% početnog materijala (u postupku analize tečne hromatografije visokih performansi [HPLC]). Reakciona smeša je ohlađena na približno 10°C, a zatim naglo ohlađena u hladnom rastvoru dihlorometana (DCM, 238.0 kg), 30% NH4OH (135.0 kg) i leda (440.0 kg). Dobijena smeša je zagrejana na približno 14 °C, i faze su izdvojene. Organska faza je isprana vodom (40.0 kg) i koncentrovana destilacijom pod vakuumom uz uklanjanje rastvarača (približno 190.0 kg). Metil-t-butil etar (MTBE, 50.0 kg) je dodat šarži, a smeša je ohlađena na približno 10°C, tokom čega se proizvod kristalizovao. ývrste supstance su odvojene centrifugiranjem, isprane n-heptanom (20.0 kg), i osušene na približno 40°C kako bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu (8.0 kg). ;;;2 ;1.2 Dobijanje 6,7-Dimetil-4-(4-nitro-fenoksi)-hinolina ;;[0074] U reaktor je serijski stavljan 4-hloro-6,7-dimetoksi-hinolin (8.0 kg), 4 nitrofenol (7.0 kg), 4 dimetilaminopiridin (0.9 kg), i 2,6 lutidin (40.0 kg). Sadržaj reaktora je zagrejan na približno 147 °C. Kada je reakcija zavržena (< 5% preostalog početnog materijala kako je određeno u postupku HPLC analize, približno 20 sati), sadržaj iz reaktora je ostavljen da se ohladi na približno 25 °C. Dodat je metanol (26.0 kg), a zatim i kalijum karbonat (3.0 kg) koji je rastvoren u vodi (50.0 kg). Sadržaj reaktora je mešan približno 2 sata. Dobijeni čvrsti talog je filtriran, ispran vodom (67.0 kg), i sušen na 25 °*C približno 12 sati kako bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu (4.0 kg).

1.3 Dobijanje 4-(6,7-Dimetoksi-hinolin-4-iloksi)-fenilamina

[0075] Rastvor koji sadrži kalijum format (5.0 kg), mravlju kiselinu (3.0 kg), i vodu (16.0) kg dodat je smeši od 6,7-dimetoksi-4-(4-nitro-fenoksi)-hinolin (4.0 kg), 10% paladijum/ugljenika (50% vodom ovlažen, 0.4 kg) u tetrahidrofuranu (40.0 kg) koji je prethodno zagrejan na približno 60 °C. Dodavanje je izvedeno tako da je temperatura reakcione smeše ostala približno 60 °C. Kada je procenjeno da je reakcija završena na osnovu postupka HPLC analize (< 2% početnog materijala je preostalo, uobičajeno 15 sati), sadržaj iz reaktora je filtriran. Filtrat je koncentrovan destilacijom pod vakuumom na približno 35 °C do polovine svoje prvobitne zapremine, čime je dobijen talog proizvoda. Proizvod je izdvojen filtracijom, ispran vodom (12.0 kg), i sušen pod vakuumom na približno 50 °C kako bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu (3.0 kg; 97% AUC).

1.4 Dobijanje 1-(4-Fluoro-fenilkarbamoil)-ciklopropankarboksilne kiseline

[0076] Trietilamin (8.0 kg) je dodat ohlađenom (na približno 4 °C) rastvoru komercijalno dostupne ciklopropan-1,1-dikarboksilne kiseline (2 I, 10.0 kg) u THF (63.0 kg) tom brzinom da temperatura šarže nije premašila 10°C. Rastvor je mešan približno 30 minuta, nakon čega je dodat tionil hlorid (9.0 kg), održavajući temperatura šarže ispod 10 °C. Kada je dodavanje završeno, rastvor 4-fluoroanilina (9.0 kg) u THF (25.0 kg) dodat je takvom brzinom da temperatura šarže nije premašila 10°C. Smeša je mešana približno 4 sata, a zatim razblažena izopropil acetatom (87.0 kg). Ovaj rastvor je serijski ispiran vodenim natrijum hidroksidom (2.0 kg rastvorena u 50.0 L vode) vodom (40.0 L), i vodenim natrijum hloridom (10.0 kg rastvoreno u 40.0 L vode). Organski rastvor je koncentrovan destilacijom pod vakuumom, nakon čega mu je dodat heptan, čime je dobijen talog čvrste materije.

2

ývrsta materija je izdvojena centrifugiranjem a zatim osušena na približno 35 °C pod vakuumom kako bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu (10.0 kg).

1.5 Dobijanje 1-{4-Fluoro-fenilkarbamoil)-ciklopropankarbonil hlorida

[0077] Oksalil hlorid (1.0 kg) dodat je rastvoru 1-(4-fluoro-fenilkarbamoil)-ciklopropan karboksilne kiseline (2.0 kg) u smeši THF-a (11 kg) i N, N-dimetilformamida (DMF; 0.02 kg) pri takvoj brzini da temperature šarže nije premašila 30°C. Ovaj rastvor je korišćen u sledećem koraku bez dalje obrade.

1.6 Dobijanje N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N,-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida

[0078] Rastvor iz prethodnog koraka koji sadrži 1-(4-fluoro-fenilkarbamoil)-ciklopropan karbonil hlorid je dodat smeši od 4-(6,7-dimetoksi-hinolin-4-iloksi)-fenilamina (3.0 kg) i kalijum karbonata (4.0 kg) u THF (27.0 kg) i vodi (13.0 kg) pri brzini takvoj da temperature šarže nije premašila 30 °C. Kada je reakcija završena (obično za 10 minuta), dodata je voda (74.0 kg). Smeša je mešana na 15-30 °C približno 10 sati, nakon čega je dobijen talog proizvoda. Proizvod je izdvojen filtracijom, ispran prethodno napravljenim rastvorom THF-a (11.0 kg) i vode (24.0 kg), i sušen pod vakuumom na približno 65 °C oko 12 sati kako bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu (slobodna baza, 5.0 kg).<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): ɛ 10.2 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.4 (s, 1H), 4.0 (d, 6H), 1.5 (S, 4H). LC/MS: M H= 502.

1.7 Dobijanje N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluorofenil) ciklopropan-1,1-dikarboksamida, (L) malat soli (Jedinjenje (I))

[0079] Rastvor (L)-malične kiseline (2.0 kg) u vodi (2.0 kg) je dodat rastvoru Ciklopropan-1,1-dikarboksilne kiseline [4-(6,7-dimetoksi-hinolin-4-iloksi)-fenil]-amid (4-fluoro-fenil)-amid slobodne baze (15, 5.0 kg) u etanolu, održavajući temperaturu šarže na otprilike 25°C. Ugljenik (0.5 kg) i tiol silika (0.1 kg) su zatim dodati, i dobijena smeša je zagrejana na otprilike 78°C, kada je i voda (6.0 kg) dodata. Reakciona smeša je zatim filtrirana, nakon čega joj je dodat izopropanol (38.0 kg), i ostavljena je da se ohladi na otprilike 25 °C.

Proizvod je izdvojen filtracijom i ispran izopropanolom (20.0 kg), a onda osušen na otprilike 65°C kako bi se dobilo Jedinjenje (I) (5.0 kg).

2

Primer 2: Dobijanje kristalnog Jedinjenja (I), Oblika N-1

[0080] Rastvor je dobijen dodavanjem tetrahidrofuran (12 mL/g- zapremina-LR (ograničavajući reagens); 1.20 L) i N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida, (100 g, 1.00 ekviv; 100.00 g) i (L)-malične kiseline (1.2 ekviv (molar); 32.08 g) u 1 L reaktoru. Voda (0.5317 mL/g-zapremina-LR; 53.17 mL) je dodata i rastvor je zagrejan na 60 °C i održavan na toj temperature jedan sat sve dok se čvrste supstance nisu potpuno rastvorile. Rastvor je propušten kroz filter za poliranje.

[0081] Na 60°C dodavan je acetonitril (12 mL/g-zapremina-LR; 1.20 L) tokom 8 sati. Rastvor je održavan na 60°C 10 sati. Rastvor je zatim ohlađen na 20°C i održavan na toj temperature 1 sat. ývrste supstance su filtrirane i isprane acetonitrilom (12 mL/g-zapremina-LR; 1.20 L). ývrste supstance su sušene na 60°C (25 mm Hg) 6 sati kako bi se dobilo Jedinjenje (I), Oblik N-1 (108 g; 0.85 ekviv; 108.00 g; 85.22% prinosa) kao bela čvrsta kristalna supstanca.

Primer 3: Alternativni način dobijanja kristalnog Jedinjenja (I), Oblika N-1

[0082] Rastvor je dobijen od 190 mL tetrahidrofurana (110 mL), metil izobutil ketone, i 29 mL vode. Sledeće, 20 mL ovog rastvora je prebačeno u bocu od ćilibara, a zatim zasićeno dodavanjem N-(4-{[6,7-bis(meriloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida, (L)-malata sve dok se nije dobio gust mulj, koji je ostavljen na najmanje dvočasovno starenje uz mešanje na sobnoj temperaturi. ývrste supstance su uklonjene filtracijom kroz Bihnerov levak, čime je dobijen čist zasićeni rastvor.

[0083] Na drugoj strani, mešavina praha je napravljena pomoću poznatih količina dveju šarži Jedinjenja (I): (1) 300 mg šarže 1, koja je sadržala približno 41% Jedinjenja (I), Oblik N-1 i 59% Jedinjenja (I), Oblik N-2 pomoću analize Ramanovom spektroskopijom, i (2) 200 mg šarže 2, čiji je XRPD obrazac bio sličan Jedinjenju (I), Obliku N-2.

[0084] Jedinjenje (I), Oblik N-1 i Jedinjenje (I), Oblik N-2 mešavina praha dodati su zasićenom rastvoru, i mulj je ostavljen da stari pod magnetskim mešanjem na sobnoj temperature 25 dana. Mulj je zatim uzorkovan i filtriran kroz Bihnerov levak kako bi se dobilo 162 mg vlažnog kolača. Vlažni kolač je osušen u vakuumu na 45°C kako bi se dobilo 128 mg kristalnog Jedinjenja (I) u N-1 obliku,

2

Primer 4: Dobijanje kristalnog Jedinjenja (I), Oblika N-2

4.1 Dobijanje kristalnog Jedinjenja (I), Oblik N-2 klice kristala

[0085] Rastvor je dobijen kombinovanjem 20 ml acetona i 300 mg slobodne baze N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida u 25 ml bočicu sa navojnim poklopcem. Sledeće, 0.758 ml 0.79 M koncentrovanog rastvora (L)-malične kiseline je dodato u bočicu sa magnetnim mešanjem. Rastvor je zatim ostavljen 24 sata uz mešanje na temperaturi okoline. Uzorak je zatim filtriran usisavanjem pomoću 0.45 um PTFE filter patronom i sušen u vakuumu na temperaturi okoline preko noći.

4.2 Dobijanje kristalnog Jedinjenja (I), Oblika N-2

[0086] U reaktor su dodati N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)-hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluorofenil) ciklopropan-1,1-dikarboksamid (48 g; 1.00 ekviv; 48.00 g) i tetrahidrofuran (16.5 mL/gzapremina-LR; 792.00 mL). Sadržaj vode je podešen na 1 wt% vode. Rastvor je zagrejan na 60°C. Nakon rastvaranja, rastvor je propušten kroz filter za poliranje kako bi se dobio prvi rastvor.

[0087] U odvojenom reaktoru, (L)-malična kiselina (1.2 ekviv. (molar); 15.40 g) je rastvorena u metil izobutil ketonu (10 mL/g-zapremina-LR; 480.00 mL) i tetrahidrofuranu (1 mL/gzapremina-LR; 48.00 mL). Sledeće, 50 mL rastvora (L)-malične kiseline je dodato prvom rastvoru na 50°C. Dodate su klice kristala (1%, 480 mg) i u kapima je dodat rastvor malične kiseline na 50 "C pomoću levka za dodavanje (1.3 ml/min (3 h)). Mulj je čuvan na 50"C 18 h a zatim hlađen do 25°C preko 30 min. ývrste supstance su filtrirane, i isprane 20% tetrahidrofuran/metil izobutil ketonom (10 V, 480 mL). ývrste supstance su sušene pod vakuumom na 60°C 5 h kako bi se dobilo Jedinjenje (I) (55.7 g; 0.92 ekviv; 55.70 g; 91.56% prinosa) kao beličasta kristalna čvrsta supstanca.

Primer 5: Dobijanje kristalnog Jedinjenja (III), Oblika N-1

[0088] Jedan ml alikvota (DL)-malične kiselinske soli N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida, zamućen u tetrahidrofuranu (THF) zagrejan je na 60 °C na vrućoj ploči u boci od oko 900 mg. Sledeće, u kapima je dodat tetrahidrofuran dok se nije dobio skoro čist rastvor. Bočica je zatvorena, sklonjena sa vruće ploče i držana u ravnoteži na temperaturi okoline bez mešanja. Kristalizacija se mogla uočiti nakon nekoliko sati i rastvor je ostavljen preko noći kako bi se završila reakcija.

2

Nekoliko kapljica dobijenog mulja je stavljeno na stakleni slajd radi mikroskopske analize. Kristalni materijal se sastojao od više izduženih pločica koje su imale čak 60 mikrona u svojoj najdužoj dimenziji.

Alternativno dobijanje kristalnog Jedinjenja (III), Oblika N-1

[0089] U reaktor su dodati N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluorofenil) ciklopropan-1,1-dikarboksamid (15 g; 1.00 ekviv; 15.00 g) i tetrahidrofuran (16.5 mL/gzapremina-LR; 792.00 mL). Sadržaj vode je podešen na 1 wt % vode. Rastvor je zagrejan na 60°C. Nakon rastvaranje, rastvor je propušten kroz filter za poliranje kako bi se dobio prvi rastvor.

[0090] U odvojenom reaktoru, (DL)-malična kiselina (1.2 ekviv (molar); 4.53 g) je rastvorena u metil izobutil ketonu (8 mL/g-zapremina-LR; 120.00 mL) i tetrahidrofuranu (1 mL/gzapremina-LR; 15.00 mL). Sledeće, 20 mL rastvora je dodato prvom rastvoru na 50°C. Rastvor malične kiseline je dodat na 50°C u kapima pomoću levka za dodavanje (1.3 ml/min (3h)). Mulj je držan na 50°C 18 h, a zatim ohlađen na 25°C preko 30 min. ývrste supstance su filtrirane i isprane 20 % THF/MIBK (10V, 150 mL). čvrste supstance su sušene pod vakuumom na 60°C 5h, kako bi se dobilo Jedinjenje (III) (15.52 g; 86.68 % prinosa) kao beličasta čvrsta supstanca.

Referentni Primer 6: Dobijanje amorfnog Jedinjenja (I)

[0091] Rastvor je dobijen od 5 g N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluoro fenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida, (L)-malata i 250 mL 1:1 (v:v) smeše metanola i dihlorometana. Zamućeni rastvor je filtriran kroz filter od 0.45 mikrona kako bi se dobio čist, žućkasti rastvor. Rastvor je propušten kroz mlaznicu za sušenje sprejom pri brzini od 12.9 cc/min, a zatim je atomizovan azotnim gasom koji je dodat pri brzini od 10.9 L/min.

Temperatura na ulazu ciklona je podešena na 65°C kako bi se osušile vlažne kapljice. Suvi amorfni prah (1.5 g) je sakupljen (prinos = 30%).

PRIMERI KARAKTERIZACIJE

I. NMR spektar u dimetil sulfoksid rastvoru

I.1 Jedinjenje (I), Oblik N-1

[0092]<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): į 1.48 (s, 1 H), 2.42-2.48 (m, 1 H), 2.60-2.65 (m, 1 H), 3.93-3.96 (m, 6 H), 4.25-4.30 (dd, 1H,J = 5,8 Hz), 6.44 (d, 1H, J= 5 Hz, 1 H).7.12-7.19 (m, 2 H), 7.22-7.26 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.63-7.68 (m, 2 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 8.46-8.49 (m, 1 H), 10.08 (s, 1 H), 10.21 (s, 1 H).

[0093]<13>CNMR(d6-DMSO): 15.36, 31.55, 55.64, 55.67, 66.91, 99.03, 102.95, 107.66, 114.89, 115.07, 115.11, 121.17, 122.11, 122.32, 122.39, 135.15, 136.41, 146.25,148.7, 149.28, 149.38, 152.54, 157.03, 159.42, 160.02, 168.07, 171.83, 174.68.

I.2 Jedinjenje (I), Oblik N-2

[0094]<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): į 1.48 (s, 1 H), 2.42-2.48 (m, 1 H), 2.60-2.65 (m, 1 H), 3.93-3.96 (m, 6 H), 4.25-4.30 (dd.1 H, J = 5, 8 Hz), 6.44 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.12-7.19 (m, 2 H).7.22-7.26 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.63-7.68 (m, 2 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 8.46-8.49 (m, 1 H), 10.08 (s, 1 H), 10.21 (s, 1 H).

[0095]<13>CNMR(d6-DMSO): 15.36, 31.55, 55.64, 55.67, 66.91, 99.03, 102.95, 107.66.

114.89, 115.07, 115.11, 121.17, 122.11, 122.32, 122.39, 135.15, 136.41, 146.25, 148.7, 149.28, 149.38, 152.54, 157.03, 159.42, 160.02, 168.07, 171.83, 174.68.

I.3 Jedinjenje (III), Oblik N-1

[0096]<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): ɛ 1.48 (s, 1 H), 2.42-2.48 (m, 1 H), 2.60-2.65 (m, 1 H), 3.93-3.96 (m, 6 H), 4.25-4.30 (dd, 1 H, J = 5, 8 Hz), 6.44 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.12-7.19 (m, 2 H), 7.22-7.26 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.63-7.68 (m, 2 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 8.46-8.49 (m, 1 H), 10.08 (s, 1 H), 10.21 (s, 1 H).

[0097]<13>CNMR (d6-DMSO): 15.36, 31.55, 55.64, 55.67,66.91, 99.03, 102.95, 107.66, 114.89, 115.07, 115.11, 121.17, 122.11, 122.32, 122.39, 135.15, 136.41, 146.25, 148.7, 149.28, 149.38, 152.54, 157.03, 159.42, 160.02, 168.07, 171.83, 174.68.

Karakterizacija oblika čvrstog stanja N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida, malat

II. Proučavanje difrakcije x-zračenja na prahu (XRPD)

1

[0098] Obrasci difrakcije x-zračenja na prahu (XRPD) su sakupljeni na Brukerovom AXS C2 GADDS difraktometru opremljen sa automatizovanom XYZ fazom, laserskim video mikroskopom za automatsko pozicioniranje uzorka i HiStar 2-dimenzionalnom detektoru zona. Korišćeni izvor radijacije je bio bakar (Cu KĮ = 1.5406 Å), gde je voltaža podešena na 40 kV, a struja je podešena na 40 mA, gde se optika X-zračenja sastoji iz pojedinačnog Göbel višeslojnog ogledala zajedno sa kolimatorom sa otvorima od 0.3 mm. Divergencija snopa, odn. Efektivna veličina snopa ɏ-zračenja na uzorku je bila približno 4 mm. Korišćen je 0-0 način kontinuiranog skeniranja sa razmakom između uzorka i detektora od 20 cm, što je dalo efektivni 20 opseg od 3.2° - 29.8°. Uzorci koji su bili pod uslovima okoline (od oko 18°C do oko 25°C) su dobijeni kao uzorci ravne ploče pomoću praha kakav je dobijen bez mlevenja. Približno 1-2 mg uzorka je blago pritisnuto na staklenom slajdu kako bi se dobila ravna površina. Obično bi uzorak bio izložen snopu X-zračenja 120 sekundi. Divergencija snopa (odn. efektivna veličina tačke X-zraka, daje vrednost od približno 4 mm. Alternativno, uzorci praha su stavljeni u zatvorene staklene kapilare od 1 mm ili manje u prečniku, kapiiar je rotiran tokom prikupljanja podataka na razdaljini između uzorka i detektora od 15 cm. Podaci su prikupljeni za 3 ș 35° sa vremenom izlaganja uzorka od najmanje 2000 sekundi. Dobijeni dvodimenzionalni difrakcioni lukovi su integrisani kako bi se dobio tradicionalni jednodimenzionalni XRPD obrazac sa veličinom koraka od 0.02 °2ș u opsegu od 3 do 35 °2ș ± 0.2 °2ș. Softver koji je korišćen za prikupljanje podataka bio je GADDS za WNT 4.1.16 i podaci su analizirani i predstavljeni pomoću Difrac Plus EVA v 9.0.0.2 ili v 13.0.0.2.

II.1 Jedinjenje (I), Oblik N-1

[0099] Slika 1 prikazuje eksperimentalni obrazac XRPD kristalnog Jedinjenja (I), Oblik N-1 dobijen na temperaturi okoline (oko 25°C). Lista pikova je prikazana u prethodnoj Tabeli 2.

26 vrednosti na 19.4, 21.5, 22.8, 25.1, i 27.6 (± 0.2 °2ș) su korisni za karakterizaciju kristalnog Jedinjenja (I), Oblik N-1. Celukupna lista pikova, ili njena podgrupa, može biti dovoljna za karakterizaciju kristalnog Jedinjenja (I), Oblika N-1.

II.2 Jedinjenje (I), Oblik N-2

[0100] Slika 8 prikazuje eksperimentalni obrazac XRPD kristalnog Jedinjenja (I), Oblik N-2 dobijen na sobnoj temperaturi (oko 25°C). Lista pikova je prikazana u prethodnoj Tabeli 2.

23 vrednosti na 20.9 i 21.9 (± 0.2 °2ș) su korisni za karakterizaciju kristalnog Jedinjenja (I), Oblik N-2. Celukupna lista pikova, ili njena podgrupa, može biti dovoljna za karakterizaciju kristalnog Jedinjenja (I), Oblika N-2.

2

II.3 Jedinjenje (III), Oblik N-1

[0101] Slika 15 prikazuje eksperimentalni i simulirani obrazac XRPD kristalnog Jedinjenja (III), Oblik N-1, dobijen na 25° C pomoću uzorka iz rotirajućeg kapilara. Lista pikova je prikazana u Tabeli 2. Celukupna lista pikova, ili njena podgrupa, može biti dovoljna za karakterizaciju kristalnog Jedinjenja (III), Oblika N-2.

II.4 Amorfno Jedinjenje (I)

[0102] Slika 22 prikazuje eksperimentalni obrazac XRPD amorfnog Jedinjenja (1) dobijen na sobnoj temperaturi (oko 25° C). Spektar je naznačen širokim pikom i odsustvom oštrih pikova, što je u skaldu sa amorfnim materijalom.

IlI. Studija X-zračenja pojedinačnog kristala za Jedinjenje (III), Oblika N-1

[0103] Podaci su prikupljeni na Bruker-Nonius CAD4 serijskom difraktometru. Parametri jedinične ćelije su dobijeni analizom najmanjih kvadrata eksperimentalnih podešavanja difraktometra na 25 refleksija visokog ugla. Intenziteti su izmereni pomoću Cu Ka radijacije Ȝ = 1.5418 Å) na konstantnoj temperaturi sa 8-26 tehnikom skeniranja varijabli i korigovani su samo za Loreno-polarizacione faktore. Pozadinske veličine su prikupljene na ekstremnim delovima skeniranja tokom polovine ukupnog vremena skeniranja. Alternativno, podaci o pojedinačnom kristalu su prikupljeni na sistemu Bruker-Nonius Kappa CCD 2000 pomoću Cu Ka radijacije (Ȝ = 1.5418 Å). Indeksiranje i obrada podataka o izmerenom intenzitetu su izvedeni pomoću paket softvera HKL2000 (Otwinowski, Z. & Sweet, R.M. (Academic, NY), Vol. 276, pp.307-326) Macromolecular Crystallography, eds. Carter, W.C.Jr & Sweet, R.M. (Academic, NY), Vol.276, pp.307-326) u Collect program paketu (Collect korisnički interfejs za prikupljanje i obradu podataka: Collect: softver za prikupljanje podataka, R. Hooft, Nonius B.V., 1998). Alternativno, podaci o pojedinačnom kristalu su prikupljeni na Bruker-AXS APEX2 CCD sistemu pomoću Cu Ka radijacije (A = 1.5418 A). Indeksiranje i obrada podataka o izmerenom intenzitetu su izvedeni pomoću paketa softvera/programa APEX2 (APEX2 korisnički interfejs za prikupljanje i obradu podataka: APEX2 Priručnik za korisnike, v1.27). Kada je naznačeno, kristali su ohlađeni u hladnom mlazu Oksford krio sistema (Oxford Cryostream cooler: J. Cosier i A. M. Glazer, J. Appl. Cryst., 1986,19,105) tokom prikupljanja podataka.

[0104] Strukture su određene direktnim metodama i fino su podešene na osnovu zabeleženih refleksija pomoću SDP paket softvera (SDP, Paket za određivanje strukture, Enraf-Nonius, Bohemia NY 11716. Faktori rasejanja, uključujući f' i f", u SDP softveru su uzeti iz " International Tables for Crystallography", Kynoch Press, Birmingham, England, 1974; Vol IV, Tabele 2.2A i 2.3.1) sa manjim lokalnim modifikacijama ili pomoću kristalografskih paketa MAXUS (maXus paket softvera za određivanje i fino podešavanje: S. Mackay, C.J. Gilmore, C. Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, K. Shankland. maXus: kompjuterski program za određivanje i fino podešavanje kristalnih struktura iz podataka o difrakciji) ili pomoću SHELXTL (ȺɊȿɏ2 korisnički interfejs za prikupljanje i obradu podataka: ȺɊȿɏ2 Priručnik za korisnike, v1.27).

[0105] Izvedeni atomski parametri (koordinate i faktori temperature) su fino podešeni kroz najmanje kvadrate pune matrice. Funkcija koja je minimalizovana tokom prerade je bila Ȉw(|Fo|-|Fcl)<2>. R je đefinisano kao as Ȉ ||Fo| - |Fc||/Ȉ |Fo| dok je Rw = [Ȉw( |Fo| - |Fc|)2/Ȉw |Fo|<2>]<1/2>gde je w odgovarajuća funkcija težine na osnovu grešaka zabeleženih intenziteta. Mape razlika analizirane u svim fazama finog podešavanja. Hidrogeni su stavljeni na idealnim pozicijama sa izotropskim faktorima temperature, ali se parametri hidrogena nisu menjali.

[0106] "Hibridni" simulirani obrasci difrakcije X-zračenja na prahu dobijeni su kao što je opisano u literaturi (Yin. S.; Scaringe, R. P.; DiMarco, J.; Galella, M. and Gougoutas, J. Z., American Pharmaceutical Review, 2003, 6, 2, 80). Parametri ćelija na sobnoj temperature su dobijeni finim podešavanjem ćelija pomoću programa CellRefine.xls. Unos u program obuhvata 2-teta pozicije ca.10 refleksija, dobijenih iz eksperimentalnog obrasca na prahu na sobnoj temperaturi; odgovarajući Miller indeksi, hkl, su dodeljeni na osnovu podataka prikupljenih o pojedinačnom kristalu na niskoj temperaturi. Novi (hibridni) XRPD je izračunat (pomoću jednog od programa Alex ili LatticeView) ubacivanjem molekularne strukture određene na niskoj temperaturi u ćeliju na sobnoj temperaturi koja je dobijena u prvom koraku postupka. Molekuli su ubačeni na takav način da su zadržani veličina i oblik molekula i pozicija molekula u odnosu na poreklo ćelije, ali tako da je omogućeno da se interćelijske razdaljine proširuju sa ćelijom.

[0107] Pojedinačni kristal, dimenzija 40 ɯ 30 ɯ 10 mikrona, odabran je iz mulja kristala kako je opisano u Primeru 5 za analizu difrakcije pojedinačnog kristala, Odabrani kristal je prilepljen za tanko stakleno vlakno pomoću male količine laganog premaza i stavljen na sobnoj temperature na Bruker Apexll difraktometar pojedinačnog kristala koji je opremljen bakarnom anodom.

4

[0108] Kristalno Jedinjenje (III), Oblik N-1 je naznačeno parametrima jedinične ćelije koji su približno isti kao oni navedeni u Tabeli 4. Parametri jedinične ćelije su izmereni na temperaturi od oko 25° C.

Tabela 4

[0109] Određivanje i fino podešavanje strukture su bili rutinski u prostornoj grupi, P21/n, sa četiri jedinice formule u jediničnoj ćeliji. Struktura sadrži kafjone N-(4-{[6,7-bis(metiloksi) hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1 dikarboksamida, protonisane na hinolin azot atomu, i jednostruko jonizovane anjone matične kiseline, u odnosu 1:1. Dalje, kristal je sadržao jone (L)-malične kiseline i jone (D)-malične kiseline u odnosu 1:1. Tabela 5 frakcione koordinate atoma za Jedinjenje (III), Oblik N-1 izračunate na temperaturi oko 25° C.

[0110] Na osnovu podataka X-zračenja pojedinačnog kristala, kristalno Jedinjenje (III), Oblik N-1 može biti naznačeno simuliranim obrascem difrakcije ɏ-zračenja na prahu (XRPD) što je u velikoj meri u skladu sa simuliranim obrascem prikazanim na Slici 15 i /ili zabeleženim XRPD obrascem koji je u velikoj meri u skladu sa eksperimentalnim obrascem prikazanim na Slici 15.

Tabela 5

IV. Nuklearna magnetna rezonanca čvrstog stanja (SSNMR)

[0111] Sve veličine C-13 NMR čvrstog stanja su izmerene Bruker DCX-400, 400 MHz NMR spektrometrom. Spektri visoke rezolucije su dobijeni pomoću razdvajanja protona visokom snagom i TPPM niza pulseva i unakrsne polarizacije naponske amplitude (RAMP-CP) sa rotiranjem magičnim uglom MAS (pod uglom od 54.74°) na približno 12 kHz (A.E. Bennett i dr, J. Chem. Phys., 1995, 103, 6951),(G. Metz, X. Wu i S.O. Smith, J. Magn. Reson. A,. 1994, 110, 219-227). Približno 70 mg uzorka, upakovanog u rotor od cirkonijuma u obliku kanistera je korišteno za svaki eksperiment. Hemijska pomeranja (į) su se odnosila na spoljni adamantan sa rezonancom visoke frekvencije podešenom na 38.56 ppm (W.L. Earl and D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982,48, 35-54).

IV.1 Jedinjenje (I), Oblik N-1

[0112]<13>C NMR spektar čvrstog stanja kristalnog Jedinjenja (I), Oblika N-1 je prikazan na Slici 2. Celokupna lista pikova, ili njena podgrupa, može biti dovoljna za karakterizaciju kristalnog Jedinjenja (I), Oblika N-1.

[0113] SS<13>C NMR Pikovi: 18.1, 20.6, 26.0, 42.9, 44.5, 54.4, 55.4, 56.1, 70.4, 99.4, 100.1, 100.6,114.4, 114.9,115.8, 119.6,120.1, 121.6,123.2, 124.1, 136.4, 138.6, 140.6, 145.4, 150.1, 150.9,156.2,157.4,159.4, 164.9,167.1, 170,8,175.6, i 182.1 ppm, ± 0.2 ppm.

[0114] Slika 3 prikazuje<15>N NMR spektar čvrstog stanja kristalnog Jedinjenja (I), Oblika N-1. Spektar pokazuje pikove u 118.6, 119,6, 120.7, 134.8, 167.1, 176.0, i 180 ppm, ± 0.2 ppm. Celokupna lista pikova, ili njena podgrupa, može biti dovoljna za karakterizaciju kristalnog Jedinjenja (I), Oblik N-1.

[0115] Slika 4 prikazuje iaF NMR spektar čvrstog stanja kristalnog Jedinjenja (I), Oblika N-1. Spektar pokazuje pikove u -121.6, -120.8, i -118.0 ppm, ± 0.2 ppm.

IV.2 Jedinjenje (I), Oblik N-2

[0116]<13>C NMR spektar čvrstog stanja kristalnog Jedinjenja (I), Oblika N-2 je prikazan na Slici 9. Celokupna lista pikova, ili njena podgrupa, može biti dovoljna za karakterizaciju kristalnog Jedinjenja (I), Oblika N-2.

[0117] SS<13>C NMR Pikovi: 20.5.21.8, 23.0, 25.9, 26.4, 38.0, 41.7, 54.7, 55.8, 56.2, 56.6, 69.7, 99.4, 100.0, 100.4, 100.8, 102.3, 114.5, 115.5, 116.7, 119.0, 120.2, 121.1, 121.2, 122.1, 122.9, 124.5, 136.0, 137.3, 138.1, 138.9, 139.5, 140.2, 144.9, 145.7, 146.1, 150.7, 156.7, 157.7, 159.6,159.7.165.1,167.0, 168.0, 171.5, 177.3, 179.3, 180.0, i 180.3 ppm, ±0.2 ppm.

[0118] Slika 10 pokazuje<15>N NMR spektar čvrstog stanja kristalnog Jedinjenja (I), Oblika N-2. Spektar pokazuje pikove u 118.5, 120.8, 135.1, 167.3, i 180.1 ppm, ± 0.2 ppm. Celokupna lista pikova, ili njena podgrupa, može biti dovoljna za karakterizaciju kristalnog Jedinjenja (I), Oblika N-2.

[0118] Slika 11 prikazuje<19>F NMR spektar ývrstog stanja kristalnog Jedinjenja (I), Oblika N-2. Spektar pokazuje pikove u -121.0, i -119.1 ppm, ± 0.2 ppm. Ovi pikovi, pojedinačno ili zajedno, mogu biti dovoljni za karakterizaciju kristalnog Jedinjenja (I), Oblika N-2.

IV.3 Jedinjenje (III), Oblik N-1

[0120]<13>C NMR spektar čvrstog stanja kristalnog Jedinjenja (III), Oblika N-1 je prikazan na Slici 16. Celokupna lista pikova, ili njena podgrupa, može biti dovoljna za karakterizaciju kristalnog Jedinjenja (III), Oblika N-1.

[0121] SS<13>C NMR Pikovi: 20.8, 26.2.44.8, 55.7, 70.7,100.4,101.0,114.7,115.2, 116.0, 119.7,130.4, 121.6, 124.4, 136.9, 138.9,141.1, 145.7,150.3,156.5,157.6.159.6,165.2, 167.4, 171.2,176.3, i 182.1 ppm, ± 0.2 ppm.

[0122] Slika 17 pokazuje<15>N NMR spektar čvrstog stanja kristalnog Jedinjenja (III), Oblika N-1. Spektar pokazuje pikove u 119.6, 134.7, i 175.5 ppm, ± 0.2 ppm. Celokupna lista pikova, ili njena podgrupa, može biti dovoljna za karakterizaciju kristalnog Jedinjenja (III), Oblika N-1.

[0123] Slika 18 prikazuje<19>F NMR spektar čvrstog stanja kristalnog Jedinjenja (III), Oblika N-1. Spektar pokazuje pik u -120.5 ppm, ± 0.2 ppm.

IV.4 Jedinjenje (I), amorfno

[0124] Slika 23 prikazuje<13>C NMR spektar čvrstog stanja amorfnog Jedinjenja (I).

Celokupna lista pikova, ili njena podgrupa, može biti dovoljna za karakterizaciju amorfnog Jedinjenja (I).

[0125] SS<13>C NMR Pikovi (ppm): 12.2, 17.8, 20.3, 21.8, 27.2, 33.8, 41.7, 56.9, 69.9, 99.9, 102.2, 115.6, 122.2, 134.4, 137.8, 142.9, 149.1, 150.9, 157.3, 159.7, 167.0, 171.7, 173.1, 177.4, i 179.5 ppm, ± 0.2 ppm.

[0126] Slika 24 pokazuje<15>N NMR spektar čvrstog stanja amorfnog Jedinjenja (I). Spektar pokazuje pikove u 120.8,131.8, 174.7, i 178.3 ppm, ± 0.2 ppm. Celokupna lista pikova, ili njena podgrupa, može biti dovoljna za karakterizaciju amorfnog Jedinjenja (I).

[00127] Slika 25 prikazuje<19>F NMR spektar čvrstog stanja amorfnog Jedinjenja (I). Spektar pokazuje pik u -118.9 ppm, ± 0.2 ppm.

V. Merenja termalne karakterizacije

Termalna gravfmetrijska analiza (TGA)

[0128] TGA merenja su izvedena pomoću TA instruments™ modela Q500 ili 2950, koristeći podešavanja otvorenog rezervoara. Uzorak (oko 10-30 mg) je stavljen u rezervoar od platine koji je prethodno izmeren. Težina uzorka je precizno izmerena i ub'eležen je i hiljaditi deo miligrama pomoću instrumenta. Peć je pročišćena azotnim gasom na 100 mL/min. Podaci su prikupljeni između sobne temperature i 300°C na 10°C/min brzine zagrevanja.

Analiza diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC)

[0129] DSC merenja su izvedena pomoću TA Instruments™ modela Q2000, Q1000 ili 2920, koristeći podešavanja otvorenog rezervoara. Uzorak (oko 2-6 mg) je izmeren u aluminijumskom rezervoaru i ubeležen je i hiljaditi deo miligrama, a zatim je prebačen na DSC. Instrument je prečišćen azotnim gasom na 50 mL/min. Podaci su prikupljeni između sobne temperature i 300°C na 10°C/min brzine zagrevanja. Grafikon je napravljen sa endotermičkim pikovima usmerenim na dole.

V.1 Jedinjenje (I), Oblik N-1

[0130] Slika 5 prikazuje TGA termogram za kristalno Jedinjenje (I), Oblik N-1, koji pokazuje gubitak težine od približno 0.4 težine % na temperaturi od 170°C.

[0131] Slika 6 prikazuje DSC termogram za kristalno Jedinjenje (I), Oblik N-1, koje je pokazalo tačku topljenja na približno 187°C.

V.2 Jedinjenje (I), Oblik N-2

[0132] Slika 12 prikazuje TGA termogram za kristalno Jedinjenje (I), Oblik N-2, koji pokazuje gubitak težine od približno 0.1 težine % na temperaturi od 170°C.

[0133] Slika 13 prikazuje DSC termogram za kristalno Jedinjenje (I), Oblik N-2, koje je pokazalo tačku topljenja na približno 186°C.

V.3 Jedinjenje (III), Oblik N-1

[0134] Slika 19 prikazuje TGA termogram za kristalno Jedinjenje (III), Oblik N-1, koji pokazuje gubitak težine od približno 0.2 težinskim % na temperaturi od 170°C.

[0135] Slika 20 prikazuje DSC termogram za kristalno Jedinjenje (III), Oblik N-1, koje je pokazalo tačku topljenja na približno 186°C.

V.2 Jedinjenje (I), amorfno

[0136] Slika 26 prikazuje DSC za kristalno Jedinjenje (I).

VI. Merenja izotermi isparenja vlage

[0137] Izoterme sorpcije vlage su prikupljene pomoću VTI SGA-100 simetrijskog analizatora vlage koristeći približno 10 mg uzorka. Uzorak je osušen na 60°C sve dok brzina gubitka od 0.0005 wt%/min nije postignuta za 10 minuta. Uzorak je testiran na 25°C i 3 ili 4, 5, 15, 25, 35, 45, 50, 65, 75, 85, i 05% RH. Uravnoteženje na svakom RH je postignuto kada je postignuta brzina od 0.0003 wt%7min za 35 minuta ili maksimum od 600.

VI.1 Jedinjenje (I), Oblik N-1

[0138] Slika 7 prikazuje izotermu isparenja vlage kristalnog Jedinjenja (I), Oblika N-1.

V1.2 Jedinjenje (I), Oblik N-1

[0139] Slika 14 prikazuje izotermu isparenja vlage kristalnog Jedinjenja (I), Oblika N-2.

VI.3 Jedinjenje (III), Oblik N-1

[0140] Slika 21 prikazuje izotermu isparenja vlage kristalnog Jedinjenja (III), Oblika N-1.

VI.4 Jedinjenje (I), amorfno

[0141] Slika 27 prikazuje izotermu isparenja vlage amorfnog Jedinjenja (I).

[0142] Navedeni pronalazak je opisan do određenog stepena putem ilustracija i primera, radi pojašnjavanja i boljeg razumevanja. Pronalazak je opisan u odnosu na različita specifična i poželjna rešenja i postupke. Osobi koja poseduje veštinu iz ove oblasti biće jasno da se promene i modifikacije mogu praktikovati u okviru priloženih patentnih zahteva. Stoga, treba razumeti da je navedeni opis naveden kao ilustrativan i nerestriktivan. Stoga, opseg

4

pronalaska ne treba da bude određen u odnosu na navedeni opis, već treba da bude određen u odnosu na sledeće priložene patentne zahteve.

Claims (14)

Patentni zahtevi

1. N-(4-[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluorofeniI)ciklopropan-1,1-dikarboks amid, malat so, gde je navedena so kristalna.

2. N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboks amid, malat so prema zahtevu 1, gde je navedena so (DL)-malat so.

3. N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid, malat so prema zahtevu 1, gde je navedena so (L)-malat so ili (D)-malat so.

4. N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinoIin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboks amid, malat so prema zahtevu 3, gde je navedena so (L)-malat so.

5. N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N<'>-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboks amid, malat so prema zahtevu 3, gde je navedena so (D)-malat so.

6. N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid, malat so prema bilo kom od zahteva od 3 do 5, gde je navedena so u kristalnom Obliku N-1 i navedeni Oblik N-1 je naznačen bar jednim od sledećeg:

(i)<13>C NMR spektrom čvrstog stanja sa četiri ili više pikova odabranih među 18.1, 42.9, 44.5, 70.4, 123.2, 156.2, 170.8,1757, i 182.1, ± 0.2 ppm;

(ii) obrascem difrakcije x-zračenja na prahu (CuKĮ Ȝ = 1.5418 Å) koji sadrži četiri ili više 2ș vrednosti odabranih među: 12.8±0.2 °2ș, 13.5±0.2 °2ș, 16.9±0.2 °2ș, 19.4±0.2 °2ș, 21.5±0.2 °2ș, 22.8±0.2 °2ș, 25.1±0.2 °2ș, 27.6±0.2 °2ș, gde se merenje kristalnog oblika obavlja na sobnoj temperature; i/ili

(iii) obrascem difrakcije x-zračenja na prahu (XRPD) koji je u velikoj meri u skladu sa obrascem prikazanim na Slici 1.

7. N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N<'>-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid, malat so prema zahtevu 6, gde je navedena so barem 90 težinskih % Oblika N-1, na osnovu težine navedene soli.

8. N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid, malt so prema bilo kom od zahteva od 3 do 5, gde je navedena so u kristalnom Obliku N-2 i navedeni Oblik N-2 je naznačen barem jednim od sledećeg: (i)<13>C NMR spektrom čvrstog stanja sa četiri ili više pikova odabranih među 23.0, 25.9, 38.0, 41.7.69.7, 102.0, 122.5, 177.3, 179.3, 180.0, i 180.3. ± 0.2 ppm;

(ii) obrascem difrakcije x-zračenja na prahu (CuKĮ Ȝ = 1.5418 Å) koji sadrži 2ș vrednosti u 20.9±0.2 °2ș i 21.9±0.2 °2ș, i dve ili više 2ș vrednosti odabranih među: 6.4±0.2 °2ș, 9.1±0.2 °2ș, 12.0±0.2 °2ș, 12.8±0.2 °2ș, 13.7±0.2 °2ș.17.1±0.2 °2ș, 22.6±0.2 °2ș, 23.7±0.2 °2ș, gde se merenje kristalnog oblika obavlja na sobnoj temperaturi; i/ili

(III) obrascem difrakcije x-zračenja na prahu (XRPD) koji je u velikoj meri u skladu sa obrascem prikazanim na Slici 8.

9. N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N<'>-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboks amid, malat so prema zahtevu 8, gde je navedena so barem 90 težinskih % Oblika N-2, na osnovu težine navedene soli.

10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid, malat so prema bilo kom od zahteva od 3 do 9; i farmaceutski prihvatljivu pomoćnu supstancu.

11. Primena N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N<'>-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboks amid, malat soli prema bilo kom od zahteva od 3 do 9, za proizvodnju leka za lečenje karcinoma.

12. N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid, malat so prema bilo kom od zahteva od 3 do 9, za primenu u terapiji lečenja karcinoma.

13. Kristalni oblik (L)-malat soli N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida prema bilo kom od zahteva 3, 4 i od 6 do 9, za primenu kao lek za lečenje tiroidnog karcinoma kod pacijenta.

14. Kristalni oblik (L)-malat soli N-(4-{[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil)-N-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida prema bilo kom od zahteva 3, 4 i od 6 do 9, za primenu kao lek za lečenje glioblastoma kod pacijenta.

4