MX2011007620A - Sal de malato de n(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-n '-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida, y sus formas cristalinas para el tratamiento de cancer. - Google Patents

Sal de malato de n(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-n '-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida, y sus formas cristalinas para el tratamiento de cancer.

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Abstract

Se describen sales de malato de N-(4-( (6, 7-bis (metiloxi)- quinolin-4-il) oxi ) fenilI-N- (4-fluorofenil)- ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, incluyendo una sal de (L)- malato, una sal de (D)-malato, una sal de (DL)-malato, y mezclas de las mismas; y formas cristalinas y amorfas de las sales de malato. También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden al menos una de las sales de malato de N-(4-( (6, 7-bis (metiloxi) quinolin-4-il) oxi) fenil)- N-(a-fluorofenil)-ciclopropano-1, 1-dicarboxamida; y métodos para tratar cáncer que comprenden administrar al menos una de las sales de malato de N-(4-( (6, 7-bis (metiloxi) quinolin-4-il) oxi) fenil) -N- (4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida.

Description

SAL DE MALATO DE N- (4- {[ 6 , 7-BIS (METILOXI) QUINOLIN-4- IL]OXI}FENIL) -N' - (4-FLUOROFENIL) CICLOPROPANO-1 , 1- DICARBOXAMIDA Y SUS FORMAS CRISTALINAS PARA EL TRATAMIENTO DE CANCER Campo de la Invención Esta descripción se refiere a sales de malato de N- (4- { { 6 , 7-bis (metiloxi) -quinolin-4-il] oxi} fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida y a formas cristalinas y amorfas de las sales de malato de N-(4-{{6,7-bis (metiloxi) -quinolin-4 -il] oxi}fenil) -N' - (4-fluorofenil) -ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida . Las sales de malato de N(4- ( [6, 7-bis (metiloxi) -quinolin-4-il] oxi}fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida incluyen una de (1) la sal de (L) -malato, (2) la sal de (D) -malato, (3) la sal de (D,L) -malato y (4) mezclas de las mismas. La descripción también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos una sal de malato de N-(4-{ [6,7-bis (metiloxi) quinolin-4 -il] oxi}fenil) -N' - (4-fluorofenil) -ciclopropano-1, 1-dicarboxamida.
La descripción también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una forma cristalina o amorfa de al menos una sal de malato de N-(4-{ [6,7-bis (metiloxi) quinolin-4-ilioxi} fenil) -N' - (4-fluorofenil) -ciclopropano-1, 1-dicarboxamida.
REF. 222088 La descripción también se refiere a métodos para tratar cáncer que comprenden administrar al menos una sal de malato de N- (4 - ( [6 , 7-bis (metiloxi) quinolin-4-il] oxi} fenil) -N' - ( -fluorofenil) ciclopropano- 1 , 1-dicar-boxamida .
La descripción también se refiere a métodos para tratar cáncer que comprenden administrar una forma cristalina o amorfa de al menos una sal de malato de N-(4-{ [6,7-bis (metiloxi) quinolin-4-il] oxi}fenil) -N' - (4-fluoro-fenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida .
Antecedentes de la Invención Tradicionalmente, se asocian mejoras drásticas en el tratamiento de cáncer con la identificación de agentes terapéuticos que actúan a través de nuevos mecanismos. Un mecanismo que se puede aprovechar en el tratamiento de cáncer es la modulación de la actividad de las proteína-cinasas debido a que la transducción de señales a través de la activación de proteína-cinasas es responsable de muchas de las características de las células tumorales . La transducción de señales de las proteína-cinasas es de particular importancia, por ejemplo, en cánceres de tiroides, gástrico, de cabeza y cuello, de pulmón, de mama, de próstata y colorrectal, así como en el crecimiento y proliferación de células de tumor de cerebro.
Las proteína-cinasas se pueden categorizar como tipo receptor o tipo no receptor. Las tirosina-cinasas tipo receptor están comprendidas de un gran número de receptores transmembrana con diversas actividades biológicas. Para un análisis detallado de las tirosina-cinasas tipo receptor, ver Plowman et al., DN&P 7 (6) : 334-339 , 1994. Puesto que las proteína-cinasas y sus ligandos juegan papeles críticos en varias actividades celulares, la desregulación de la actividad enzimática de las proteína-cinasa puede conducir a propiedades celulares alteradas, tales como crecimientos celulares incontrolados asociados con cáncer. Además de las indicaciones oncológicas, la señalización alterada de la cinasa está implicada en numerosas enfermedades patológicas diferentes, que incluyen, por ejemplo, trastornos inmunológicos , enfermedades cardiovasculares, enfermedades inflamatorias y enfermedades degenerativas. Por lo tanto, las proteína-cinasas son objetivos atractivos para el descubrimiento de fármacos de molécula pequeña. Los objetivos particularmente atractivos para la modulación de moléculas pequeñas con respecto a la actividad antiangiogénica y antiproliferativa incluyen tirosinas-cinasas tipo receptor, Ret, c-Met y VEGFR2.
La cinasa c-Met es el miembro prototípico de una subfamilia de tirocina-cinasas tipo receptor (RTK) heterodiméricas que incluyen Met, Ron y Sea. El ligando el endógeno para c-Met es el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) , un potente inductor de la angiogénesis. La unión de HGF a c-Met induce a activación del receptor mediante autofosforilación que da por resultado un incremento de la señalización dependiente de receptor, que promueve la invasión y crecimiento celular. Se ha mostrado que los anticuerpos Anti-HGF o antagonistas de HGF inhiben la metástasis tumoral in vivo (Ver: Maulik et al Cytokine & Growth Factor Reviews 2002 13, 41-59). La sobreexpresión de c-Met, VEGER2 y/o Ret se ha demostrado en una amplia variedad de tipos tumorales incluyendo tumor de mama, de colon, renal, de pulmón, leucemia mieloide de células escamosas, hemangiomas, melanomas, tumor astrocítico (que incluye glioblastoma, glioblastoma de células gigantes, gliosarcoma y glioblastoma con componentes oligodendrogliales) . La proteína Ret es un receptor transmembrana con actividad de tirosina-cinasa. La Ret está mutada en la mayoría de las formas familiares de cáncer de tiroides medular. Estas mutaciones activan la función de las cinasas de Ret y la convierten en un producto oncogénico.
La inhibición de EGF, VEGF y transducción de señal de efrina impedirá la proliferación celular y la angiogénesis , dos procesos celulares claves necesarios para el crecimiento y supervivencia de tumores (Matter A. Drug Disc. Technol. 2001 6, 1005-1024). La cinasa KDR (que se refiere a tirosina-cinasa, tipo receptor, de dominio de inserción de cinasas) y flt-4 ( tirosina-cinasa-4 tipo fms) son ambas receptores del factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF) . La inhibición de EGF, VEGF y transduccion de señal de efrina impedirá la angiogénesis y la proliferación celular, dos procesos celulares claves necesarios para la supervivencia y crecimientos de tumores (Matter A. Drug Disc. Technol. 2001 6, 1005-1024). Los receptores de EGF y VEGF son objetivos deseables para la inhibición de moléculas pequeñas.
Por consiguiente, los compuestos de moléculas pequeñas que inhiben, que regulan y/o modulan de manera especifica la transduccion de señales de cinasas, incluyendo de manera particular Ret, c-Met y VEGFR2 descritas anteriormente, son particularmente deseables como un medio para tratar o prevenir estados de enfermedad asociados con angiogénesis y proliferación celular anormal. Una de estas moléculas pequeñas es N- (4 - { [6 , 7-bis (metiloxi) quinolin-4 -il] oxi) fenil) -N' - (4 -fluorofenil) -ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, que tiene la estructura química: La WO 2005/030140 describe la síntesis de N-(4-{ [6, 7-bis (metiloxi) quinolin-4 -il] oxi}fenil) -N' - (4-fluoro-fenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida (Ejemplo 12, 37, 38 y 48) y también describe la actividad terapéutica de esta molécula para inhibir, regular y/o modular la transducción de señales de cinasas, (Ensayos, Tabla 4, entrada 289). El Ejemplo 48 está en el párrafo
[0353] en la O 2005/030140.
Además de la eficiencia terapéutica, el desarrollador de fármacos se esfuerza para proporcionar una forma adecuada del agente terapéutico que tiene propiedades que se relacionan con el procesamiento, producción, estabilidad de almacenamiento y/o utilidad como un fármaco. Por consiguiente, para el desarrollo de fármacos es vital el descubrimiento de una forma que posea algunas o todas de estas propiedades deseadas.
Los solicitantes han encontrado una forma de sal del fármaco N- (4- { [6 , 7-bis (metiloxi) quinolin-4-il] oxi } -fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida que tiene propiedades adecuadas para el uso en una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad proliferativa tal como cáncer. La nueva forma de la sal de la invención existe en formas cristalina y amorfa.
Breve Descripción de la Invención Esta descripción se refiere a sales de malato de N-(4- { [6, 7-bis (metiloxi) quinolin-4-il] oxi} fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida como se describe en la presente, las composiciones farmacéuticas de la misma como se describe en la presente y a los usos de la misma como se describe en la presente.
Otró aspecto se refiere a formas cristalina y amorfa de las sales de malato de N- (4 - { [6 , 7 -bis- (metiloxi) - quinolin-4-il]oxi}fenil) -N' - (4-fluorofenil) -ciclopropano-1, 1- dicarboxamida como se describe en la presente, las composiciones farmacéuticas de la misma como se describe en la presente, y a los usos de la misma como se describe en la presente .
Breve Descripción de las Figuras La figura 1 muestra el patrón de XRPD experimental para el Compuesto cristalino (I) , Forma N-l a 25°C.
La Figura 2 muestra el espectro de RMN 13C de estado sólido del Compuesto cristalino (I), Forma N-l.
La Figura 3 muestra el espectro de RMN 15N de estado sólido del Compuesto cristalino (I), Forma N-l.
La Figura 4 muestra el espectro de RMN 19F de estado sólido del Compuesto cristalino (I), Forma N-l.
La Figura 5 muestra el análisis gravimétrico térmico (TGA) del Compuesto cristalino (I), Forma N-l.
La Figura 6 muestra la calorimetría de exploración diferencial (DSC) del Compuesto cristalino (I), Forma N-l.
La Figura 7 muestra la absorción de humedad del Compuesto cristalino (I), Forma N-l.
La Figura 8 muestra el patrón de XRPD experimental para el Compuesto cristalino (I) , Forma N-2 a 25°C.
La Figura 9 muestra el espectro RNM 13C de estado sólido del Compuesto cristalino (I), Forma N-2.
La Figura 10 muestra el espectro de RMN 15N de estado sólido del Compuesto cristalino (I), Forma N-2.
La Figura 11 muestra el espectro de RMN 19F de estado sólido del Compuesto cristalino (I), Forma N-2.
La Figura 12 muestra el análisis gravimétrico térmico (TGA) del Compuesto cristalino (I), Forma N-2.
La Figura 13 muestra la calorimetría de exploración diferencial (DSC) del Compuesto cristalino (I), Forma N-2.
La Figura 14 muestra la absorción de humedad del Compuesto cristalino (I), Forma N-2.
La Figura 15 muestra los patrones de XRPD experimentales y simulados para el Compuesto cristalino (III), Forma N-l a temperatura ambiente.
La Figura 16 muestra el espectro de RMN 13C de estado sólido del Compuesto cristalino (III), Forma N-l.
La Figura 17 muestra el espectro de RMN 15N de estado sólido del Compuesto cristalino (III), Forma N-l.
La Figura 18 muestra el espectro de RMN 19F de estado sólido del Compuesto cristalino (III), Forma N-l.
La Figura 19 muestra el análisis gravimétrico térmico (TGA) del Compuesto cristalino (III), Forma N-l.
La Figura 20 muestra la calorimetría de exploración diferencial (DSC) del Compuesto cristalino (III), Forma N-l.
La Figura 21 muestra la absorción de humedad del Compuesto cristalino (III), Forma N-l.
La Figura 22 muestra el patrón de XRPD del Compuesto amorfo (I) a temperatura ambiente.
La Figura 23 muestra el espectro de RMN 13C de estado sólido del Compuesto amorfo (I) .
La Figura 24 muestra el espectro de RMN 15N de estado sólido del Compuesto amorfo (I) .
La Figura 25 muestra el espectro de RMN 19F de estado sólido del Compuesto amorfo (I) .
La Figura 26 muestra la calorimetría de exploración diferencial (DSC) del Compuesto amorfo (I) .
La Figura 27 muestra la absorción de humedad del Compuesto amorfo (I) .
Descripción Detallada de la Invención Esta descripción se refiere a mejoras de las propiedades fisicoquímicas de N- (4 - [6, 7-bis (metiloxi) -quinolin-4 - il] oxi} fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida, por lo que este compuesto puede ser adecuado para el desarrollo de fármacos. Se describe en la presente sales de malato de N- (4 - { [6 , 7 -bis (metiloxi) -quinolin- -il] oxi} fenil) -N' - (4 -fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida . También se describen nuevas formas de estado sólido de estas sales. Las sales de malato, así como sus formas cristalina y amorfa descritas en la presente representan cada una aspectos separados de la descripción.
Aunque las sales de mal'ato y sus formas de estado sólido se describen en la presente, la invención también se refiere a nuevas composiciones que contienen las sales descritas y las formas de estado sólido. Los usos terapéuticos de las sales y formas de estado sólido descritas así como las composiciones terapéuticas que las contienen representan aspectos separados de la descripción. Las características usadas para caracterizar las sales y sus formas de estado sólido se describen en los ejemplos posteriores. Estas técnicas, solas o en combinación, se pueden usar para caracterizar las sales y sus formas de estado sólido descritas en la presente. Las sales y sus formas de estado sólido también se pueden caracterizar por referencia a las figuras descritas.
Se encontró que N-(4-{[6,7-bis (metiloxi) quinolin-4 -il] oxijfenil) -N' - (4 -fluorofenil) -ciclopropano-1, 1-dicarboxamida tiene un valor IC5o de enzima Ret de aproximadamente 5.2 nM (nanomolar) y un valor de IC50 de enzima c-Met de aproximadamente 1.3 nM (nanomolar) . El ensayo que se usó para medir esta actividad de c-Met se describe en el párrafo
[0458] en la WO2005-030140.
La actividad bioquímica de RET se valoró usando un formato de ensayo de Cinasa Quimioluminiscente Acoplado a Luciferasa (LCCA) como se describe en WO2005-03014Q . La actividad de cinasa se midió como el porciento de ATP que permanece después de la reacción de cinasa. Se detectó el ATP restante por quimiolurainiscencia acoplada a luciferasa- luciferina. De manera específica, la reacción se inició al mezclar los compuestos de prueba, ATP 2µ?, poli-EY luM y RET 15nM (dominio M700-D1042 de cinasa RET humana expresada en baculovirus con una marca (His)6 en el N-término) en un amortiguador de ensayo de 20uL (Tris-HCL 20mM pH 7.5, MgCl lOmM, Tritón X-100 al 0.01 %, DTT lmM, MnCl2 3m ) . La mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 2 horas después de lo cual se adicionó la mezcla de luciferasa-luciferina 20 uL y la señal quimioluminiscente se leyó usando un lector Wallac Víctor2. La mezcla de luciferasa- luciferina consiste de HEPES 50 mM, pH 7.8, 8.5ug/mL de ácido oxálico (pH 7.8), DTT 5 mM, Tritón X-100 al 0.4 %, 0.25 mg/mL de coenzima A, AMP 63 µ?, 28 pg/mL de luciferina y 40,000 unidades de luz/mL de luciferasa .
Sales de Malato de N- (4 -{ [6 , 7-bis (metiloxi) quinolin-4 -il] -oxi } fenil) - ' - (4 -fluorofenil) ciclopropano- 1 , 1-dicarboxamida Esta descripción se refiere a sales de malato de N-(4-{ [6, 7-bis (metiloxi) quinolin-4 - il] oxi } fenil) -N' - (4 -fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida . Estas sales de malato son una combinación de N- (4- { {6, 7-bis (metiloxi) -quinolin-4 -il] oxijfenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano- 1 , 1-dicarboxamida con ácido málico que forma una sal de malato 1:1 de N- (4- { [6 , 7-bis (metiloxi) quinolin-4 - il] oxi} -fenil) -N' -(4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida.
El ácido málico tiene la siguiente estructura: Debido a su carbono quiral, existen dos enantiómeros de ácido málico, ácido (L) -málico y ácido (D) -málico.
El ácido (L) -málico tiene la siguiente estructura: Hay varios nombres o designaciones para el ácido (L) -málico que se conocen en la técnica. Estos incluyen ácido butanodioico, hidroxi-, (2S)-(9CI); ácido butanodioico, hidroxi-, (S)-; ácido málico, L-(8CI); ácido málico, 1- (3CI) ; ácido (-)- (S) -málico; ácido (-) -hidroxisuccínico; ácido (-)- (L) -málico; ácido (-) -málico; ácido (2S)-2-hidroxibutanodioico; ácido (2S) -2 -hidroxisuccínico; ácido (S) -málico; ácido de manzana; ácido L- (-) -málico; ácido (L) -málico; NSC 9232; ácido S- (-) -málico; y ácido S-2-hidroxibutanodioico .
El ácido (D) málico tiene la siguiente estructura: Hay varios nombres o designaciones para el ácido (D) -málico que se conocen en la técnica.
Estos incluyen ácido butanodioico, ácido 2 -hidroxi- , (2R)-; ácido butanodioico, ácido hidroxi-, ácido (2R)- (9CI) ; ácido butanodioico, ácido hidroxi-, (R)-; (+) -málico; ácido (2R) -2-hidroxibutanodioico; ácido (2R) -málico,· ácido (R) - (+) -málico; ácido (R) -málico; ácido D- (+) -2-hidroxisuccínico; ácido D- (+) -málico; y ácido D-málico.
Como se analiza anteriormente, la estructura química de N- (4- { [6, 7-bis (metiloxi) quinolin-4 -il] oxi} -fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano- 1 , 1-dicarboxamida es No hay carbonos quirales en su estructura química. Hay varios nombres para N-(4-{[6,7- bis (metiloxi) -quinolin-4 -il] oxi} fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida que se conocen públicamente, y algunos de estos varios nombres y designaciones incluyen 1,1-ciclopropanodicarboxamida, 1, 1-ciclopropanodi-carboxamida, N 1 [4- [ (6, 7-dimetoxi-4 -quino-linil) oxi] fenil] -N(4-fluorofenil) - y 1 , 1-ciclopropanodi-carboxamida, N-[4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil) oxi] fenil] -N' - (4-fluorofenil) - (9CI) .
Se pueden preparar N- (4-{ [6, 7-bis (metiloxi) -quinolin-4-il] oxi} fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano- 1, 1-dicarboxamida de acuerdo con cualquiera de varias metodologías diferentes, ya sea en una escala por gramo (<1 kg) o una escala por kilogramo (>1 kg) . Un método a escala de gramo se expone en WO 2005-030140, que describe la síntesis de N- (4- { [6, 7-bis (metiloxi) quinolin-4 -il] oxi}fenil) -N' - (4- fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicar-boxamida (Ejemplos 25, 37, 38 y 48) , que se incorpora de este modo por referencia. De manera alternativa, N- (4- { [6, 7-bis (metiloxi) quinolin-4-il] oxi } fenil) -N' - (4 -fluoro-fenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, que incluye los compuestos activos, se pueden preparar en una escala de kilogramo usando el procedimiento expuesto en el ejemplo I posterior.
Esta descripción se refiere a sales de malato de N- (4- { [6 , 7-bis (metiloxi) quinolin-4 -il] oxi }fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida : la sal de (L) -malato de N- (4 -{{ 6 , 7-bis (metiloxi) quinolin-4-il] oxijfenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclo-propano-1 , 1-dicarboxamida, (compuesto (I) ) ; la sal de (D) -malato de N- (4- { {6, 7-bis (metiloxi) quinolin-4 -il] oxi}fenil) - ' - (4 -fluorofenil) ciclo-propano-1, 1-dicarboxamida, (compuesto (II)); y la sal de (DL) -malato de N- (4 - [6 , 7-bis (metiloxi) quinolin-4-il] oxi}fenil) -N' - (4 -fluorofenil) ciclo-propano-1, 1-dicarboxamida (compuesto (III)).
Cada uno tiene propiedades mejoradas con respecto a N- (4- { [6, 7-bis (metiloxi) quinolin-4-il] oxi} -fenil) -N' - (4- fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida y sus otras sales. Los nombres usados en la presente para caracterizar una forma específica, por ejemplo "N-2" etcétera, no se proponen que se limiten para excluir cualquier otra sustancia que posea características físicas y químicas similares o idénticas, sino más bien estos nombres se usan como identificadores únicos que se van interpretar de acuerdo con la información de caracterización presentada en la presente.
Las sales de malato de N- (4- { [6, 7-bis (metiloxi) -quinolin-4-il] oxi}fenil) - ' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, y de manera particular el Compuesto (I) , tiene una combinación preferida de propiedades farmacéuticas para el desarrollo. Bajo la condiciones de 25°C/60 % de humedad relativa (RH) y 40°C/60 % de humedad relativa, el Compuesto (I) no mostró cambio en el ensayo, pureza, humedad y disolución. El DSC/TGA muestra que el Compuesto (I) es estable hasta 185 °C. No se observaron pérdidas de solvente. La captación de agua por la sal de (L) -malato fue reversible con una histéresis ligera. La cantidad de agua tomada se calculó en aproximadamente 0.60 % en peso a 90 % de humedad relativa. La sal de (L) -malato se sintetizó con buen rendimiento y pureza >90 % y tiene suficiente solubilidad para el uso en una composición farmacéutica. La cantidad de agua asociada con esta sal se calculó en aproximadamente 0.5 % en peso por análisis de Karl Fischer y correlaciona con el análisis por TGA y GVS . La sal de (D) -malato de N-(4- { [6, 7-bis (metiloxi) quinolin-4-il] oxi}fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida) tendrá las mismas propiedades como la sal de (L) -malato de N-(4-{[6,7- bis (metiloxi) quinolin-4 -il] oxi} fenil) -N' - (4-fluorofenil) - ciclopropano-1, 1-dicarboxamida) .
La sal misma del Compuesto (I) , y de manera separada sus formas cristalina y amorfa, exhiben propiedades benéficas sobre la base libre y las otras sales de la N- (4- { [6 , 7-bis (metiloxi) quinolin-4 -il] oxi } -fenil) -N- (4 - fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida. Por ejemplo, la sal de clorhidrato de N- (4 -{ [6 , 7 -bis- (metiloxi) quinolin-4 -il] oxi}fenil) -N' - (4-fluorofenil) -ciclopropano-1, 1-dicarboxamida exhibe sensibilidad indeseable a humedad, cambio de fase a la exposición a alta humedad (75 % de humedad) y alta temperatura (40°C) . La sal de maleato tiene baja solubilidad. La sal de tartrato tiene baja cristalinidad y baja solubilidad. La sal de fosfato exhibió una ganancia de peso de 8 % debido a la absorción de H20, la más alta entre las sales probadas .
La solubilidad en agua de las varias sales se determinó usando 10 mg de sólidos por mL de agua. Las sales se prepararon en un examen de sal al hacer reaccionar una solución en acetona de la base libre con soluciones concentradas de tetrahidrofurano (THF) de una variedad de ácidos en aproximadamente una relación molar de 1:1. La Tabla 1 posterior resume la solubilidad en agua y otros datos que se relacionan con la base libre y con cada sal.
Tabla 1 Solubilidad (mg/ml) Base libre <<0.001 muy baja solubilidad Propionato <<0.001 ninguna formación de sal; mezcla de base libre y ácido Acetato <<0.001 ninguna formación de sal; mezcla de base libre y ácido Succionato 0.010 ninguna formación de sal; mezcla de base libre y ácido Benzoato 0.005 ninguna formación de sal; mezcla de base libre y ácido L-Lactato 0.015 Amorfa, sal Pirroglutamato 0.44 Amorfa, sal Glicolato 0.016 Amorfa, sal L-Ascorbato 0.053 Sal cristalina, baja solubilidad Sulfato 0.004 Sal cristalina, baja solubilidad Tosilato 0.007 Sal cristalina, baja solubilidad Malonato 0.003 Sal cristalina, baja solubilidad 2,5- <<0.001 Sal cristalina, baja solubilidad didroxibenzoato Fumarato 0.008 Sal cristalina, baja solubilidad Citrato 0.002 Sal cristalina, baja solubilidad Mesilato 0.175 Sal cristalina,- posible formación de ácido sulfónico cuando se produce con alcohol .
Esilato 0.194 Sal cristalina, posible formación de ácido sulfónico cuando se produce con alcohol .
Benceno- 0.039 Sal cristalina, posible formación sulfonato de ácido sulfónico cuando se produce con alcohol .
Cloruro 0.070 Cristalina pero higroscópica; posible formación de hidrato. Cambio en patrón de XRPD en la exposición a humedad.
Maleato 0.005 Sal cristalina, posible formación de hidrato; baja solubilidad; diferente patrón de XRPD observado en aumento de escala (posible cuestión de polimorfismo) .
Fosfato 0.026 Cristalina pero Higroscópica L-tartrato 0.014 Bajo grado de cristalinilidad; Higroscópica.
(L) -Malato 0.059 Cristalina; no Higroscópica si indicación de formación de hidrato. Solubilidad adecuada, y estabilidad química/física.
Otro aspecto de esta descripción se refiere a formas cristalinas del Compuesto (I), que incluyen la forma cristalina N-1 y/o N-2 del Compuesto (I) como se describe en la presente. Cada forma del Compuesto (I) es un aspecto separado de la descripción. De manera similar, otro aspecto de esta descripción se refiere a formas cristalinas del Compuesto (II) , que incluye la forma cristalina N-1 y/o N-2 del Compuesto (II) como se describe en la presente. Cada uno de los cuales también es un aspecto separado de la descripción. Como se conoce en la técnica, la sal de (D) malato cristalina formará la misma forma cristalina y tendrá las mismas propiedades como el Compuesto cristalino (I) . Ver WO 2008/083319, que analiza las propiedades de enantiómeros cristalinos. Las mezclas de las formas cristalinas de los Compuestos (I) y (II) son otro aspecto de la descripción.
Las formas N-1 cristalinas de los Compuestos (I) y (II) como se describe en la presente se pueden caracterizar por al menos uno de los siguientes: (i) un espectro de RMN 13C de estado sólido con picos en 18.1, 42.9, 44.5, 70.4, 123.2, 156.2, 170.8, 175.7 y 182.1 ppm, + 0.2 ppm; (ii) un espectro de RMN 13C de estado sólido sustancialmente de acuerdo con el patrón mostrado en la Figura 2 ; (iii) un patrón de difracción en polvo de rayos x (?a?a?=1.5418Á) que comprende cuatro o más picos seleccionados de: 6.4, 9.0, 12.0, 12.8, 13.5, 16.9, 19.4, 21.5, 22.8, 25.1 y 27.6°2? ± 0.2°2?, en donde la medición de la forma cristalina es a temperatura ambiente; (iv) un espectro de difracción en polvo de rayos x (XRPD) sustancialmente de acuerdo con el patrón mostrado en la Figura 1; (v) un espectro de RMN 15N de estado sólido con picos en 118.6, 119.6, 120.7, 134.8, 167.1, 176.0 y 180 ppm, ±0.2 ppm; y/o (vi) un espectro de RMN 15N de estado sólido sustancialmente de acuerdo con el patrón mostrado en la Figura 3.
Otras propiedades de estado sólido que se pueden usar para caracterizar las formas N-l cristalinas de los Compuestos (I) y (II) se muestran en las figuras y se analizan en los ejemplos posteriores. Para el Compuesto cristalino (I) , la fase de esta sólido y el grado cristalinidad permanece sin cambio después de la exposición a 7.5 % de humedad relativa a 40°C durante 1 semana.
Las formas N-2 cristalinas de los Compuestos (I) y (II) como se describe en la presente se pueden caracterizar por al menos uno de los siguientes: (i) un espectro de RMN 13C de estado sólido con picos en 23.0, 25.9, 38.0, 54.4, 56.11, 41.7, 69.7, 102.0, 122.5, 177.3, 179.3, 180.0 y 180.3, ± 0.2 ppm; (ii) un espectro de RMN 13C de estado sólido sustancialmente de acuerdo con el patrón mostrado en la Figura 9 ; (iii) un patrón de difracción en polvo de rayos x (?a?a?=1.5418Á) que comprende cuatro o más picos seleccionados de: 6.4, 9.1, 12.0, 12.8, 13.7, 17.1, 20.9, 21.9, 22.6 y 23.7°2? ± 0.2°2?, en donde la medición de la forma cristalina es a temperatura ambiente; (iv) un espectro de difracción en polvo de rayos x (XRPD) sustancialmente de acuerdo con el patrón mostrado en la Figura 8 ; (v) un espectro de RMA 15N de estado sólido con picos en 118.5, 120.8, 135.1, 167.3 y 180.1 ppm; y/o (vi) un espectro de RMN 1SN de estado sólido sustancialmente de acuerdo con el patrón mostrado en la Figura 10.
Otras propiedades de estado sólido que se pueden usar para caracterizar las formas N-2 cristalinas de los Compuestos (I) y (II) se muestran en las figuras y se analizan en los ejemplos posteriores.
En otra modalidad, la descripción se refiere a una forma cristalina del Compuesto (I) , como se describe en la presente en cualquiera de los aspectos y/o modalidades, es sustancialmente la forma N-l pura.
En otra modalidad, la descripción se refiere a una forma cristalina del Compuesto (I) , como se describe en la presente en cualquiera de los aspectos y/o modalidades, es sustancialmente la forma N-2 pura.
La descripción también se refiere a formas amorfas de los Compuestos (I) y (II) . La preparación y las propiedades de estado sólido y las características de la forma amorfa del Compuesto (I) se describen en los ejemplos posteriores. Las formas amorfas de los Compuestos (I) y (II) representan otro aspecto de la descripción.
Un aspecto adicional de la descripción se refiere a mezclas del Compuesto (I) y el Compuesto (II) . Las mezclas pueden tener un % en peso desde mayor de cero a menor de 100 % en peso del Compuesto (I) y desde menos de 100 % en peso a un % en peso mayor de cero del Compuesto (II) , con base en el peso total del Compuesto (I) y el Compuesto (II) . En otras modalidades, la mezcla comprende desde aproximadamente 1 a aproximadamente 99 % en peso del Compuesto (I) y de aproximadamente 99 a aproximadamente 1 % en peso del Compuesto (II) , con base en el peso total del Compuesto (I) y el Compuesto (II) en la mezcla. En una modalidad adicional, la mezcla comprende desde aproximadamente 90 % en peso a menos que 100 % en peso del Compuesto (I) y desde un % en peso mayor de cero a aproximadamente 10 % en peso del Compuesto (II) , con base en el peso total del Compuesto (I) y el Compuesto (II) . Por consiguiente, la mezcla puede tener 1-10 % en peso del Compuesto (I) ,· 11-20 % en peso del Compuesto (I) ; 21-30 % en peso del Compuesto (I) ; 31-40 % en peso del Compuesto (I) ; 41-50 % en peso del Compuesto (I) ; 51-60 % en peso del Compuesto (I) ; 61-70 % en peso del Compuesto (I) ; 71-80 % en peso del Compuesto (I) ; 81-90 % en peso del Compuesto (I) ; o 91-99 % en peso del Compuesto (I) con el restante porcentaje en peso de la sal de malato que es aquella del Compuesto (II) .
Otro aspecto de esta descripción se refiere a formas cristalinas de la sal de (DL) -malato de N-(4- [6,7-bis (metiloxi) quinolin-4-il] oxijfenil) -N' - (4-fluoro-fenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, Compuesto (III). La sal de (DL) -malato se prepara a partir de ácido málico racémico. La forma N-l cristalina del Compuesto (III) como se describe en la presente se puede caracterizar por al menos uno de los siguientes: (i) un espectro de RMN C de estado sólido con cuatro o más picos seleccionados de 20.8, 26.2, 44.8, 55.7, 70.7, 100.4, 101.0, 114.7, 115.2, 116.0, 119.7, 120.4, 121.6, 124.4, 136.9, 138.9, 141.1, 145.7, 150.3, 156.5, 157.6, 159.6, 165.2, 167.4, 171.2, 176.3, 182.1 ppm, ± 0.2 ppm; (ii) un espectro de RMN 13C de estado sólido sustancialmente de acuerdo con el patrón mostrado en la Figura 16; (iii) un patrón de difracción en polvo de rayos x (?a?a?=1.5418Á) que comprende cuatro o más valores 2T seleccionados de: 12.8, 13.5, 16.9, 19.4, 21.5, 22.8, 25.1, y 27.6, ±0.2°2?, en donde la medición de la forma cristalina es a temperatura de temperatura ambiente; (iv) un espectro de difracción en polvo de rayos x (XRPD) sustancialmente de acuerdo con el patrón mostrado en la Figura 15; (v) un espectro de RMN 15N de estado sólido con picos en 119.6, 134,7 y 175.5 ppm, ± 0.2 ppm; y/o (vi) un espectro de NMR 15N de estado sólido sustancialmente de acuerdo con el patrón mostrado en la Figura 17.
Otras propiedades de estado sólido que se pueden usar para caracterizar la forma N-l cristalina del Compuesto (III) se muestran en las figuras y se analizan en los ejemplos posteriores. En una modalidad, la forma N-l del Compuesto (III) se caracteriza por los parámetros de celda unitaria aproximadamente iguales a los siguientes: Dimensiones de celda a = 14.60Á b = 5.20Á C = 39.09Á a = 90.0o ß = 90.4° ? = 90.0° Grupo de espacio: ?2?/? Moléculas del Compuesto (I) /celda unitaria: 4 Volumen = 2969 Á3 Densidad (calculada) = 1.422 g/cm3 Los parámetros de celda unitaria de la forma N-1 del Compuesto (III) se midieron a una temperatura de aproximadamente 25 °C, por ejemplo, temperatura ambiente.
Cada una de las formas N-1 y N-2 cristalinas de los Compuestos (I) y (II) y la forma cristalina de N-1 del Compuesto (III) tienen características únicas que pueden distinguirlas entre sí. Estas características se pueden entender al comparar las propiedades físicas de las formas de estado sólido que están presentes en los ejemplos posteriores. Por ejemplo, la Tabla 2 lista las posiciones pico característica de XRPD (°2?±0.2°2?) para el compuesto cristalino (III) , Forma N-1 y Formas N-1 y N-2 del compuesto cristalino (I) . Las formas amorfas no presentan picos de reflexión en sus patrones de XRPD.
Tabla 2 Posiciones pico de difracción, características (grados 2?±0.2) a RT, con base en el patrón recolectado con un difractómetro (CuKot) con un capilar giratorio. *reflexiones únicas entre el Compuesto (I) , Forma N-l y Compuesto (I), Forma N-2.
Las reflexiones únicas entre las Formas N-l y N-2 del compuesto cristalino (II) se designan por un asterisco (*) . Como se analiza anteriormente, el Compuesto (II) es un enantiómero del Compuesto (I) y de esta manera, el Compuesto (II), Forma N-l tendrá el mismo patrón de reflexión característico y los picos únicos como aquellos listados en la Tabla 2 para el Compuesto (I) , Forma N-l. Igualmente, el Compuesto (II) , Forma N-2 tendrá el mismo patrón de reflexión característico y picos únicos como aquellos listados en la Tabla 2 para el Compuesto (I) , Forma N-2. Los compuestos (I) y (II) son distintos uno del otro en base a su estereoquímica absoluta, es decir, la sal de (L)-malato versus la sal de (D)-malato, respectivamente. El compuesto cristalino (III), Forma N-l, es distinto como la sal de (D , L) -malato .
Los picos característicos de la RMN de estado sólido también pueden servir para distinguir las formas cristalinas y amorfas descritas en la presente. Por ejemplo, la Tabla 3 lista los picos de RMN 13C de estado sólido característicos para el Compuesto cristalino (III), Forma N-l; Compuesto cristalino (I) , Formas N-l y N-2 y la forma amorfa del Compuesto (I) .
Tabla 3 Los espectros de RMN 19F y 15N de estado sólido, como se analiza más adelante, proporcionan datos para la caracterización y comparación similar. Como se analiza anteriormente, siendo, un enantiómero del Compuesto (I), las Formas cristalinas N-l y N-2 y la forma amorfa del Compuesto (II) tendrán las mismas resonancias de RMN de estado sólido, y picos únicos entre estos, como aquellos listados en la Tabla 3 para las Formas N-l y N-2 del compuesto cristalino (I) · Composiciones Farmacéuticas y Métodos de Tratamiento Otro aspecto de esta descripción se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un Compuesto (I) , Compuesto (II), Compuesto (III), o combinaciones de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La cantidad del Compuesto (I) , Compuesto (II) , Compuesto (III) , o combinaciones de los mismos en la composición farmacéutica puede ser una cantidad terapéuticamente efectiva. El Compuesto (I), Compuesto (II), o Compuesto (III) pueden estar presente de manera individual en la composición farmacéutica como una de las formas de estado sólido analizadas anteriormente o combinaciones de las mismas. Las formas cristalinas son formas de estado sólido, preferidas. Por consiguiente, otro aspecto de esta descripción se refiere a una composición farmacéutica de dispersión o de sólido que comprende al menos una de una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina del Compuesto (I) , Compuesto (II) , Compuesto (III) , o combinaciones de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de esta descripción se refiere a un método para tratar cáncer que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, al menos uno del Compuesto (I) , Compuesto (II) , Compuesto (III) o combinaciones de estos. La cantidad del Compuesto (I), Compuesto (II), o combinaciones de estos administrada puede ser una cantidad terapéuticamente efectiva. El Compuesto (I) , Compuesto (II) , o Compuesto (III) pueden ser administrados de manera individual como una de las formas de estado sólido analizadas anteriormente o combinaciones de las mismas . Las formas cristalinas son formas de estado sólido, preferidas, con el Compuesto cristalino (I) , Formas N-l o N-2 que es lo preferido. Por consiguiente, otro aspecto de esta descripción se refiere a un método para tratar cáncer que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno del Compuesto (I) , Compuesto (II) , Compuesto (III) , o combinaciones de estos, en donde el Compuesto (I) , Compuesto (II) , o Compuesto (III) está presente en una forma cristalina. En otro aspecto de esta descripción, el método de tratamiento se puede practicar al administrar una composición farmacéutica de al menos uno del Compuesto (I) , Compuesto (II) , Compuesto (III) o combinaciones de estos tal como se analiza anteriormente.
Otro aspecto de esta descripción se refiere a un método para tratar cáncer, como se analiza anteriormente, donde el cáncer es tratado el cáncer de estómago, carcinoma esofágico, cáncer de riñon, cáncer de hígado, carcinoma de ovario, carcinoma cervical, cáncer de intestino grueso, cáncer de intestino delgado, cáncer de cerebro (incluyendo tumor astrocítico, que incluye glioblastoma, glioblastoma de células gigantes, gliosarcoma y alioblastoma con componentes oligodendrogliales) , cáncer de pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células no pequeñas) , cáncer de hueso, carcinoma de próstata, carcinoma pancreático, carcinoma de piel, cáncer de hueso, linfoma, tumores sólidos, enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin o cáncer de tiroides (incluyendo cáncer de tiroides medular) .
Los inhibidores de tirosina-cinasas también se han usado para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) . Gefitinib y Erlotinib son inhibidores de angiogénesis que tienen como objetivo los receptores de un factor de crecimiento epidérmico llamado tirosina-cinasa . Actualmente se están usando Erlotinib y Gefitinib para tratar NSCLC. Otro aspecto de esta descripción se refiere a un método para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) en un sujeto, el método que comprende administrar al sujeto en necesidad del tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de N-(4-{[6,7-bis (metiloxi) quinolin-4 -il] oxi} -fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con Erlotinib o Gefitinib. En otra modalidad, la combinación es con Erlotinib.
Otro aspecto de esta descripción se refiere a un método para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) en un sujeto, el método que comprende administrar al sujeto en necesita del tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de Erlotinib o Gefitinib en combinación con al menos uno del Compuesto (I) , Compuesto (II), Compuesto (III) o combinaciones de los mismos. El Compuesto (I) , Compuesto (II) , o Compuesto (III) se puede administrar de manera individual como una de las formas de estado sólido analizadas anteriormente o combinaciones de estos. Las formas cristalinas son formas de estado sólido, preferidas. Por consiguiente, otro aspecto de esta descripción se refiere a un método para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) en un sujeto, el método que comprende administrar al sujeto en necesidad del tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de Erlotinib o Gefitinib en combinación con al menos uno del Compuesto (I) , Compuesto (II) , Compuesto (III) , o combinaciones de los mismos, en donde el Compuesto (I) , Compuesto (II) , o Compuesto (III) está presente en una forma cristalina. En otro aspecto de esta descripción, este método de tratamiento se puede practicar al administrar una composición farmacéutica de al menos uno del Compuesto (I) , Compuesto (II) , Compuesto (III) o combinaciones de estos tal como se analiza anteriormente. Otra de modalidad, la combinación administrada en este método es Erlotinib con al menos uno del Compuesto (I) , Compuesto (II) , Compuesto (III) , o combinaciones de estos.
Otro aspecto de esta descripción se refiere a un método para tratar un tumor astrocítico (que incluye glioblastoma, glioblastoma de células gigantes, gliosarcoma, y glioblastoma con componentes oligodendrogliales en un sujeto) en un sujeto, el método que comprende administrar al sujeto en necesidad del tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de N- (4- { [6, 7 -bis (metiloxi) -quinolin-4-il] oxijfenil) - ' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida .
Otro aspecto de esta descripción se refiere a un método para tratar un tumor astrocítico (que incluye glioblastoma, glioblastoma de células gigantes, gliosarcoma, y glioblastoma con componentes oligodendrogliales en un sujeto) en un sujeto, el método que comprende administrar al sujeto en necesidad del tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno del Compuesto (I) , Compuesto (II), Compuesto (III) o combinaciones de estos. El Compuesto (I) , Compuesto (II) , o Compuesto (III) se puede administrar de manera individual como una de las formas de estado sólido analizadas anteriormente o combinaciones de estas. Las formas cristalinas son formas de estado sólido, preferidas. Por consiguiente, otro aspecto de esta descripción se refiere a un método para tratar un tumor astrocítico que comprende administrar a un sujeto en necesidad de esto una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno del Compuesto (I) , Compuesto (II) , Compuesto (III) , o combinaciones de estos, en donde el Compuesto (I) , Compuesto (II) , o Compuesto (III) está presente en una forma cristalina. En otro aspecto de esta descripción, este método de tratamiento se puede practicar al administrar una composición farmacéutica de al menos uno del Compuesto (I) , Compuesto (II) , Compuesto (III) o combinaciones de estos como se analiza anteriormente.
Otro aspecto de esta descripción se refiere a un método para tratar cáncer de tiroides (incluyendo cáncer de tiroides medular) en un sujeto, el método que comprende administrar al sujeto en necesidad del tratamiento N-(4-{ [6, 7-bis (metiloxi) quinolin-4 -il] oxijfenil) -N' - (4-fluoro-fenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La cantidad administrada puede ser una cantidad terapéuticamente efectiva .
Otro aspecto de la descripción se refiere a un método para tratar cáncer de tiroides (incluyendo cáncer de tiroides medular) en un sujeto, el método que comprende administrar al sujeto en necesidad del tratamiento al menos uno del Compuesto (I) , Compuesto (II) , Compuesto (III) o combinaciones de los mismos. El Compuesto (I), Compuesto (II) , o Compuesto (III) se puede administrar de manera individual como una de las formas de estado sólido analizadas anteriormente o combinaciones de las mismas. Las formas cristalinas son formas de estado sólido, preferidas. Por consiguiente, otro aspecto de esta descripción se refiere a un método para tratar cáncer de tiroides que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno del Compuesto (I) , Compuesto (II) , Compuesto (III) , o combinaciones de estos, en donde el Compuesto (I) , Compuesto (II) , o Compuesto (III) está presente en una forma cristalina. En otro aspecto de esta descripción, este método de tratamiento se puede practicar al administrar una composición farmacéutica de al menos uno del Compuesto (I), Compuesto (II), Compuesto (III) o combinaciones de estos tal como se analiza anteriormente.
Otro aspecto de esta descripción se refiere a un método para tratar enfermedades o trastornos asociados con actividades celulares descontroladas, normales y/o indeseadas . Este método administra, a un sujeto en necesidad del mismo, al menos uno del Compuesto (I) , Compuesto Compuesto (III) o combinaciones de los mismos. La cantidad del Compuesto (I), Compuesto (II), o combinaciones de estos administrados pueden ser una cantidad terapéuticamente efectiva. El Compuesto (I) , Compuesto (II) , o Compuesto (III) se pueden administrar de manera individual como una de las formas de estado sólido analizadas anteriormente o combinaciones de los mismos. Las formas cristalinas son formas de estado sólido, preferidas.
Por consiguiente, otro aspecto de esta descripción se refiere a un método para tratar enfermedades o trastornos asociados con actividades celulares descontroladas, normales y/o indeseadas que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno del Compuesto (I) Compuesto (II) , Compuesto (III) , o combinaciones de los mismos, en donde el Compuesto (I) , Compuesto (II) , o Compuesto (III) está presente en una forma cristalina. En otro aspecto de esta descripción, el método de tratamiento se puede practicar al administrar una composición farmacéutica de al menos uno del Compuesto (I) , Compuesto (II) , Compuesto (III) o combinaciones de los mismos tal como se analiza anteriormente. Otro aspecto de esta descripción se refiere a un método para tratar enfermedades o trastornos asociados con actividades celulares descontroladas, normales y/o indeseadas. Este método administra, a un sujeto en necesidad del mismo, una forma cristalina del Compuesto (I) , Compuesto (II) , o cualquier combinación del Compuesto (I) y (II) . La cantidad del Compuesto (I) , Compuesto (II) , o cualquier combinación del Compuesto (I) y (II) administrada puede ser una cantidad terapéuticamente efectiva.
Otro aspecto de esta descripción se refiere al uso de la sal de malato de N- (4- { [6, 7-bis (metiloxi) quinolin-4- il] oxi}fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxa-mida, de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno analizado anteriormente. Cuandó se disuelve, una forma cristalina o amorfa de acuerdo con esta descripción pierde su estructura de estado sólido, y por lo tanto se refiere como una solución de, por ejemplo, el Compuesto (I) . Al menos una forma cristalina descrita en la presente se puede usar para preparar al menos una formulación líquida en la cual se disuelve y/o suspende al menos una forma cristalina de acuerdo con la descripción.
Una composición farmacéutica tal como se analiza anteriormente puede ser cualquier forma farmacéutica que contiene el Compuesto (I) , Compuesto y (II) y/o Compuesto (III) activo incluyendo las formas de estado sólido de los mismos (referido más adelante en la presente como compuestos activos) . La composición farmacéutica puede ser, por ejemplo, una tableta, c psula, suspensión líquida, inyectable, tópica o transdérmica . Las composiciones farmacéuticas contienen en general de aproximadamente 1 % a aproximadamente 99 % en peso de los compuestos activos, o una forma cristalina de los compuestos activos, y de 99 % a 1 % en peso de un excipiente farmacéutico adecuado. En un ejemplo, la composición será de entre aproximadamente 5 % y aproximadamente 75 % en peso del compuesto activo, con el resto que son excipientes farmacéuticos adecuados u otros adyuvantes, tal como se analiza más adelante.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos activos, o una forma cristalina o amorfa de los compuestos activos, de acuerdo con esta descripción para inhibir, regular y/o modular la transducción de señales de cinasas (analizadas aquí con respecto a las composiciones farmacéuticas) se refiere a una cantidad suficiente para tratar a un paciente que padece de cualquiera de una variedad de cánceres asociados con proliferación celular anormal y angiogénesis . Una cantidad terapéuticamente efectiva de acuerdo con esta descripción es una cantidad terapéuticamente útil para el tratamiento o prevención de los estados de enfermedad y trastornos analizados en la presente. Los Compuestos (I) , (II) y/o (III) (incluyendo sus formas de estado sólido) , poseen actividad terapéutica para inhibir, regular y/o modular la transducción de señales de cinasas, tal como se describe en WO2005-030140. N-(4-{[6,7-bis (metiloxi) quinolin-4-il] oxi} fenil) -N' - (4-fluorofenil) -ciclopropano-1, l-dicarboxamida.
La cantidad real requerida para el tratamiento de cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, que incluyen el estado de enfermedad que se trate y su severidad, la composición farmacéutica específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el modo de administración; el tiempo de administración; la ruta de administración; y la velocidad de excreción de los compuestos activos, o una forma cristalina de los compuestos activos, de acuerdo con esta descripción; la duración del tratamiento; cualquiera de los fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado; otros factores bien conocidos en las técnicas médicas. Estos factores se analizan en Goodman y Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics" , Tenth Edition, A. Gilman, J.Hardman and L. Limbird, eds . , McGraw-Hill Press, 155-173, 2001, que se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos activos, o una forma cristalina de los compuestos activos, de acuerdo con esta descripción y las composiciones farmacéuticas que los comprenden, se pueden usar en combinación con otros agentes anticáncer que en general se administran a un paciente que se trata de cáncer. También pueden ser co- formulados con uno o más de estos agentes en una composición farmacéutica individual .
Dependiendo del tipo de composición farmacéutica, el portador farmacéuticamente aceptable se puede elegir de cualquiera o una combinación de portadores conocidos en la técnica. La elección del portador farmacéuticamente aceptable depende parcialmente del método deseado de administración que va a usar. Para un composición farmacéutica de esta descripción, es decir, uno de los compuestos activos, o una forma cristalina de los compuestos activos, de esta descripción, se debe elegir un portador para mantener sustancialmente la forma particular de . los compuestos activos, ya sea que sea cristalino o no . En otras palabras, el portador no debe alterar sustancialmente la forma en que están los compuestos activos. Ni el portador debe ser de otro modo incompatible con la forma de los compuestos activos, tal como al producir cualquier efecto biológico indeseable o interactúa de otro modo de manera perjudicial con cualquiera de los otros componentes de la composición farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas de esta descripción se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica de formulación farmacéutica, Por ejemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. , (Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, 1990) . En una forma de dosis sólida, el Compuesto (I) se mezcla con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como citrato sódico o fosfato dicalcio o (a) agentes de relleno o extendedores, como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglutinantes, como por ejemplo, derivados de celulosa, almidón, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma de acacia, (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol, (d) agentes desintegrantes, como por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, croscarmelosa sódica, silicatos complejos y carbonato de sodio, (e) retardadores de solución, como por ejemplo parafina, (f) aceleradores de absorción, como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes, como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, estearato de magnesio y similares (h) adsorbedores , como por ejemplo, caolín y bentonita, y (i) lubricantes, por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril-sulfato de sodio, o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis también pueden comprender agentes amortiguadores.
Los adyuvantes farmacéuticamente aceptables conocidos en la formulación farmacéutica también se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de esta descripción. Estos incluyen, pero no se limitan a, agentes conservadores, humectantes, de suspensión, edulcorantes, saborizantes, aromatizantes, emulsionantes y dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos se puede asegurar por varios agentes antibacterianos y antifungales , por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. Si se desea, una composición farmacéutica de esta descripción también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares, tal como agentes humectantes o emulsionantes, agentes amortiguadores de pH y antioxidantes, tal como, por ejemplo, ácido cítrico, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, y hidroxitolueno butiliado.
Las formas de dosis sólidas, como se describen anteriormente se pueden preparar con revestimientos y cubiertas, tal como revestimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener agentes opacificadores , y también pueden ser de una composición tal que liberen el compuesto o los compuestos activos en una cierta parte del tracto intestinal de una manera retardada. Los ejemplos de las composiciones incrustadas que se pueden usar son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente .
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen-sorbitol, y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares.
Las composiciones para administraciones rectales son, por ejemplo, supositorios que se pueden preparar al mezclar los compuestos activos, o una forma cristalina de los compuestos activos, con, por ejemplo, excipientes o portadores no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio, que son sólidos a temperaturas ordinarias, pero líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto, se funden, en tanto que están en una cavidad corporal adecuada y liberan en la misma el componente activo.
Debido a que los compuestos activos, o una forma cristalina de los compuestos activos, se mantiene durante su preparación, las formas de dosis sólida se prefieren para la composición farmacéutica de esta descripción. Las formas de dosis sólida para administración oral, que incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulados, son particularmente preferidos. En estas formas de dosis sólida, los compuestos activos, mezclados con al menos un excipiente inerte farmacéuticamente aceptable (también conocido como un portador farmacéuticamente aceptable) . La administración de los compuestos activos, o una forma cristalina de los compuestos activos, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, se puede llevar a cabo mediante cualquiera de los modos aceptados de administración o agentes para servir para utilidades similares. De esta manera, la administración puede ser, por ejemplo, de manera oral, nasal, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea) , de manera tópica, transdérmica, intravaginal , intravesical , intracistémica, o rectal, en forma de sólido, semisólido, polvo liofilizado, o formas de dosis líquida, tal como por ejemplo, tabletas, supositorios, pildoras, cápsulas de gelatina dura y elástica blanda, polvos, soluciones, suspensiones o aerosoles, o similar, de manera preferente en formas de dosis unitarias adecuadas para la administración simple de dosis precisas. Una ruta preferible de administración es la administración oral, usando un régimen conveniente de dosis que se puede ajustar de acuerdo al grado de gravedad del estado de enfermedad que se trate.
Métodos de Preparación General de Formas Cristalinas Se pueden preparar formas cristalinas por medio de una variedad de métodos que incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, cristalización o recristalización en una mezcla adecuada de solventes; sublimación; crecimiento de una masa fundida; transformación en estado sólido de otra fase; cristalización de un fluido supercrítico; y aspersión por chorro. Las técnicas para cristalización o recristalización de formas cristalinas de una mezcla de solventes incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, la evaporación del solvente, disminuir la temperatura de la mezcla de solventes, siembra de cristales de una mezcla de solventes supersaturada del compuesto y/o sal del mismo; siembra de cristales de una mezcla supersaturada de solventes del compuesto y/o una sal del mismo; secado por congelación de la mezcla de solventes; y la adición de antisolventes (contrasolventes) a la mezcla de solventes. Se pueden emplear técnicas de cristalización de alto rendimiento para preparar formas cristalinas que incluyen sustancias polimórficas .
Los cristales de fármacos, incluyendo sustancias polimorfas, los métodos de preparación, y la caracterización de cristales de fármacos se analizan en Solid-State Chemistry oí Dzugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer y J.G. Stowell, 2nd Ed, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999) .
En una técnica de cristalización en la cual se emplea el solvente, los solventes se eligen típicamente en base a uno o más factores, que incluyen pero no limitado a, por ejemplo, solubilidad del compuesto; técnica de cristalización utilizada; y presión de vapor del solvente. Se pueden emplear combinaciones de solventes. Por ejemplo, el compuesto se puede solubilizar en un primer solvente para dar una solución a la cual entonces se adiciona el antisolvente para disminuir la solubilidad del Compuesto (I) en la solución y precipitar la formación de cristales. Un antisolvente es un solvente en el cual un compuesto tiene baja solubilidad.
En un método que se puede usar al preparar cristales, el Compuesto (I) , Compuesto (II) y/o Compuesto (III) se pueden suspender y/o agitar en un solvente adecuado para dar una suspensión espesa, que se puede calentar para promover disolución. El término "suspensión espesa", como se usa en la presente, significa una solución saturada del compuesto, en donde la solución puede contener una cantidad adicional de compuesto para dar una mezcla heterogénea de compuesto y solvente a una temperatura determinada.
Los cristales de siembra se pueden adicionar a cualquier mezcla de cristalización para promover la cristalización. Se puede emplear la siembra para controlar el crecimiento de una sustancia polimórfica particular y/o para controlar la distribución del tamaño de partícula del producto cristalino. Por consiguiente, el cálculo de la cantidad de semillas necesarias depende del tamaño de la semilla disponible y el tamaño deseado de una partícula promedio de producto como se describe, por ejemplo, en Programmed Cooling Batch Crystallizers, "J.W. Mullin y J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 3690377. En general, se necesitan semillas de pequeño tamaño para controlar de manera efectiva el crecimiento de cristales en el lote. Se pueden generar semillas de pequeño tamaño por tamizado, molienda o micronización de cristales grandes o al microcristalizar una solución. En la molienda o micronización de cristales, se debe tener cuidado para evitar cambiar la cristalinidad de la forma cristalina deseada (es decir, cambiar a una forma amorfa u otra polimórfica) .
Una mezcla de cristalización enfriada se puede filtrar bajo vacío y el producto sólido aislado se lava con un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, solvente de recristalización frío. Después de que se lava, el producto se puede secar bajo una purga de nitrógeno para dar la forma cristalina deseada. El producto se puede analizar por una técnica analítica o espectroscópica adecuada, que incluye pero no se limita a, por ejemplo, calorimetría de exploración diferencial (DSC) , difracción en polvo de rayos x (XRPD) : y análisis termogravimétrico (TGA) para asegurar que se ha formado la forma cristalina del compuesto. La forma cristalina resultante se puede producir en una cantidad mayor de aproximadamente 70 % en peso de rendimiento aislado, con base en el peso del compuesto originalmente empleado en el procedimiento de cristalización, y de manera preferente mayor de aproximadamente 90 % en peso de rendimiento aislado. Opcionalmente, el producto se puede desaglomerar al ser co-molido o al hacerlo pasar a través de un tamiz de malla.
Las características y ventajas de esta descripción se pueden entender más fácilmente por los expertos en la técnica al leer la siguiente descripción detallada. Se va a apreciar que ciertas características de la invención que son, por razones de claridad, descritas anteriormente y más adelante en el contexto de modalidades separadas, también se pueden combinar para formar una modalidad adicional. Por el contrario, también se pueden combinar varias características de esta descripción que son, por razones de brevedad, descritas en el contexto de una modalidad individual, para formar sub-combinaciones de las mismas. La descripción se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos, que no se van a considerar como que limitan la descripción en el alcance o espíritu a los procedimientos específicos descritos en la misma.
Las definiciones expuestas en la presente toman precedencia sobre las definiciones expuestas en cualquier patente, solicitud de patente y/o publicación de solicitud de patente incorporada en la presente por referencia. Todas las mediciones se someten a error experimental y están dentro del espíritu de la invención.
Como se usa en la presente, "amorfo" se refiere a una forma sólida de una molécula y/o ión que no es cristalino. Un sólido amorfo no presenta un patrón de difracción de rayos x definitivo con máximo agudo.
Como se usa en la presente, el término "sustancialmente puro" significa la forma cristalina del Compuesto (I) referido por contener al menos aproximadamente 90 % en peso con base en el peso de esta forma cristalina. El término "al menos aproximadamente 90 % en peso" , en tanto que no se propone que limite la aplicabilidad de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, incluye, pero no se limita a, por ejemplo, aproximadamente 90, aproximadamente 91, aproximadamente 92, aproximadamente 93, aproximadamente 94, aproximadamente 95, aproximadamente 96, aproximadamente 97, aproximadamente 98, aproximadamente 99 y aproximadamente 100 % en peso. El %, se refiere con base en el peso de la forma cristalina. El resto de la forma cristalina del Compuesto (I) puede comprender otras formas del Compuesto (I) y/o impurezas de reacción y/o impurezas de procesamiento que surgen, por ejemplo, cuando se prepara la forma cristalina. La presencia de impurezas de reacción y/o impurezas de procesamiento se puede determinar por técnicas analíticas conocidas en la técnica, tal como, por ejemplo, cromatografía, espectroscopia de resonancia magnética nuclear, espectroscopia de masa y/o espectroscopia infrarroja.
Ejemplos Preparativos Ejemplo 1: Preparación de N- (4 - { [6 , 7 -bis - (metiloxi) quinolin-4-il] oxi}fenil) -N' - (4-fluorofenil) -ciclopropano-1, 1-dicarboxamida y la sal de (L) -malato de la misma (Compuesto (I)) .
La ruta sintética usada para la preparación de N- (4- { [6, 7-bis (metiloxi) quinolin-4-il] oxi}fenil) -N' - (4- fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida y la sal de (L) - malato de la misma se representa en el esquema de reacción 1: Esquema de Reacción 1 El proceso mostrado en el Esquema de reacción 1 se describe en más detalle más adelante. 1.1 Preparación de 4—Cloro-6 , 7—dimetoxi—quinolina Se cargó un reactor de manera secuencial con 6,7— dimetoxi—quinolina-4-ol (1 L, 10.0 kg) y acetonitrilo (64.0 L) . La mezcla resultante se calentó a aproximadamente 65 °C y se adicionó oxicloruro de fósforo (POCl3í 50.0 kg) . Después de la adición de POCl3, la temperatura de la mezcla de reacción se aumentó a aproximadamente 80°C. La reacción se juzgo completa (aproximadamente 9.0 horas) cuando <2 % del material de inicio permaneció (en el análisis por cromatografía líquida de alto desempeño [HPLC] del proceso) . La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 10°C y luego se extinguió en una solución enfriada de diclorometano (DCM, 238.0 kg) , NH4OH al 30 % (135.0 kg) y hielo (440.0 kg) . La mezcla resultante se calentó a aproximadamente 14 °C, y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua (40.0 kg) y se concentró por destilación al vacío con la remoción de solvente (aproximadamente 190.0 kg) . Se adicionó al lote éter t-butílico de metilo (MTBE, 50.0 kg) , y la mezcla se enfrió a aproximadamente 10°C, tiempo durante el cual el producto se cristalizó. Los sólidos se recuperaron por centrifugación, se lavaron con n-heptano (20.0 kg) y se secaron a aproximadamente 40°C para dar el compuesto del título (8.0 kg) . 1.2 Preparación de 6, 7-Dimetil-4- (4-nitro-fenoxi) -quinolina Secuencialmente se cargo un reactor con 4-cloro-6 , 7-dimetoxi-quinolina (8.0 kg) , 4-nitrofenol (7.0 kg) , 4-dimetilaminopiridina (0.9 kg) , y 2,6-lutidina (40.0 kg) . Los contenidos del reactor se calentaron a aproximadamente 147°C. Cuando se terminó la reacción (<5 % de material de inició que permanece como se determina por el análisis de HPLC en proceso, aproximadamente 20 horas) , los contenidos del reactor se dejaron enfriar a aproximadamente 25 °C. Se adiciono metanol (26.0 kg) , seguido por carbonato de potasio (3.0 kg) disuelto en agua (50.0 kg) . Los contenidos del reactor se agitaron durante aproximadamente 2 horas. El precipitado sólido resultante se filtró, se lavó con agua (67.0 kg) y se secó a 25 °C durante aproximadamente 12 horas para dar el compuesto del título (4.0 kg) . 1.3 Preparación de 4- (6, 7-Dimetoxi-quinolina-4-iloxi) -fenilamina Una solución que contiene formiato de potasio (5.0 kg) , ácido fórmico (3.0 kg) y agua (16.0 kg) se adicionó a una mezcla de 6, 7-dimetoxi-4- (4-nitro-fenoxi) -quinolina (4.0 kg) , paladio al 10 % en carbono (50 % de agua, húmedo, 0.4 kg) en tetrahidrofurano (40.0 kg) que se ha calentado a aproximadamente 60°C. La adición se llevó a cabo tal que la temperatura de la mezcla de reacción permaneció aproximadamente 60°C. Cuando la reacción se juzgo completa como se determina usando análisis de HPLC en proceso (<2 % de material de inicio que permanece, típicamente 15 horas) , los contenidos del reactor se filtraron. El filtrado se concentró por destilación al vacío aproximadamente 35°C a la mitad de su volumen original, lo que dio por resultado la precipitación del producto. El producto se recuperó por filtración, se lavó con agua (12.0 kg) y se secó bajo vacío a aproximadamente 50°C para dar el compuesto del título (3.0 kg; 97 % AUC) . 1.4 Preparación de ácido 1- (4-fluoro-fenil-carbamoil) - ciclopropanocarboxílico Se adicionó trietilamina (8.0 kg) a una solución enfriada (aproximadamente 4°C) de ácido ciclopropano-1 , 1-dicarboxílico comercialmente disponible (2 1, 10.0 kg) en THF (63.0 kg) a una velocidad tal que la temperatura del lote no excede 10°C. La solución se agitó durante aproximadamente 30 minutos, y luego se adicionó cloruro de tionilo (9.0 kg) , manteniendo la temperatura del lote por abajo de 10 °C. Cuando se terminó la adición, se adicionó una solución de 4-fluoroanilina (9.0 kg) en THF (25.0 kg) a una velocidad tal que la temperatura del lote no excede 10 °C. La mezcla se agitó durante aproximadamente 4 horas y luego se diluyó con acetato de isopropilo (87.0 kg) . Esta solución se lavó secuencialmente con hidróxido de sodio acuoso (2.0 kg disuelto en 50.0 L de agua), agua (40.0 L) , y cloruro de sodio acuoso (10.0 kg disuelto en 40.0 L de agua) . La solución orgánica se concentró por destilación al vacío seguido por la adición de heptano, que dio por resultado la precipitación de sólido. El sólido se recuperó por centrifugación y luego se secó a aproximadamente 35°C bajo vacío para dar el compuesto del título. (10.0 kg) . 1.5 Preparación de cloruro de 1- (4-fluoro-fenilcarbamoil) -ciclopropanocarbonilo Se adicionó cloruro de oxalilo (1.0 kg) a una solución de ácido 1- (4-fluoro-fenilcarbamoil) -ciclopropano-carboxílico (2.0 kg) en una mezcla de THF (11 kg) y N,N-dimetilformamida (DMF; 0.02 kg) a una velocidad tal que la temperatura del lote no excede 30°C. Esta solución se usó en el siguiente paso sin procesamiento adicional. 1.6 Preparación de N- (4 { [6 , 7-bis (metiloxi) quinolin-4 - il] oxi) fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano- 1 , 1 -dicarboxamida La solución del paso anterior que contiene cloruro de 1- (4-fluoro-fenilcarbamoil) -ciclopropanocarbonilo se adicionó a una mezcla de 4- (6, 7-dimetoxi-quinolina-4- iloxi) -fenilamina (3.0 kg) y carbonato de potasio (4.0 kg) en THF (27.0 kg) y agua (13.0 kg) a una velocidad tal que la temperatura del lote no excede 30°C. La mezcla se agitó a 15-30°C durante aproximadamente 10 horas lo que dio por resultado la precipitación del producto. El producto se recuperó por filtración, se lavó con una solución pre-producida de THF (11.0 kg) y agua (24.0 kg) , y se secó a aproximadamente 65°C bajo vacío durante aproximadamente 12 horas para dar el compuesto del título (base libre, 5.0 kg) . RMN-1H (400 MHz, dg-DMSO) : d 10.2 (s, 1H) , 10.05 (s, 1H) , 8.4 (s, 1H) , 7.8 (m, 2H) , 7.65 (m, 2H) , 7.5 (s, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.25 (m, 2H) , 7.15 (m, 2H) , 6.4 (s, 1H) , 4.0 (d, 6H) , 1.5 (s, 4H) . LC/MS: +H= 502. 1.7 Preparación de sal de (L) -malato de N- (4 { [6 , 7-bis (metiloxi) quinolin-4 -il] oxijfenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, (Compuesto (I)) Una solución de ácido (L) -málico (2.0 kg) en agua (2.0 kg) se adicionó una solución de base libre de [4- (6,7— dimetoxi-quinolina-4—iloxi)—fenil] -amida (4-fluoro-fenil) -amida del ácido ciclopropano-1 , 1—dicarboxílico (1 5, 5.0 kg) en etanol, manteniendo una temperatura de lote de aproximadamente 25°C. Entonces se adicionaron carbono (0.5 kg) y tiol-sílice (0.1 kg) , y la mezcla resultante se calentó a aproximadamente 78 °C, punto en el cual se adicionó agua (6.0 kg) . La mezcla de reacción entonces se filtró, seguido por la adición de isopropanol (38.0 kg) , y se dejó enfriar a aproximadamente 25 °C. El producto se recuperó por filtración y se lavó con isopropanol (20.0 kg) y se secó a aproximadamente 65°C para dar el Compuesto (I) (5.0 kg) .
Ejemplo 2: Preparación de Compuesto cristalino (I), Forma N-l Se preparó una solución al adicionar tetrahidrofurano (12 mL/g-volumen-LR reactivo limitante) ; 1.20 L) y N- (4- { [6, 7-bis (metiloxi) -quinolin-4 -il] oxijfenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, (100 g; 1.00 equiv; 100.00 g) y ácido (L) -málico (1.2 equiv (molar); 32.08 g) a un reactor de 1 L. Se adicionó agua (0.5317 mL/g-volumen-LR; 53.17 mL) y la solución se calentó a 60°C y se mantuvo a esa temperatura, durante una hora hasta que se disolvieron completamente los sólidos. La solución se hizo pasar a través de un filtro de cera.
A 60 °C, se adicionó acetonitrilo (12 mL/g-volumen-L ; 1.20 L) durante un período de 8 horas. La solución se mantuvo a 60 °C durante 10 horas. La solución entonces se enfrió a 20°C y se mantuvo durante 1 hora. Los sólidos se filtraron y se lavaron con acetonitrilo (12 mL/g-volumen-LR; 1.20 L) . Los sólidos se secaron a 60°C (25 mm de Hg) durante 6 horas para dar el Compuesto (I), Forma N-l (108 g; 0.85 equiv; 108.00 g; 85.22 % de rendimiento) como un sólido cristalino blanco.
Ejemplo 3: Preparación Alterna del Compuesto cristalino (I) , Forma N-l Se preparó una solución con 190 mL de tetrahidrofurano (110 mL) , metil-isobutil-cetona, y 29 mL de agua. Entones, se transfirieron 20 mL de esta solución en una botella ámbar, y luego se saturó al adicionar N-(4-{[6,7-bis (metiloxi) -quinolin-4-il] oxi}fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, (L) -malato hasta que se formó una suspensión espesa, y se envejeció durante al menos 2 h con agitación a temperatura ambiente. Los sólidos se removieron por filtración a través de un embudo Buchner, produciendo una solución saturada, clara.
De manera separada, se produjo una mezcla de polvo con cantidades conocidas de dos lotes del Compuesto (I) : (1) 300 mg del lote 1, que contuvo aproximadamente 41 % del Compuesto (I) , Forma N-l y 59 % del Compuesto (I) , Forma N-2 por análisis de espectroscopia Raman, y (2) 200 mg del lote 2, que tiene un patrón de XPRD similar al Compuesto (I) , Forma N-2.
La mezcla en polvo del Compuesto (I) , Forma N-l y el Compuesto. (I) , Forma N-2 se adicionó a la solución saturada, y la suspensión espesa se envejeció bajo agitación magnética a temperatura ambiente durante 25 días. La suspensión espesa entonces se muestreó y filtró a través de un embudo Buchner para obtener 162 mg de la torta húmeda. La torta húmeda se secó en un horno de vacío a 45°C para dar 128 mg del compuesto cristalino (I) en la Forma N-l.
Ejemplo 4: Preparación del Compuesto cristalino (I), Forma N-2 4.1 Preparación del Compuesto cristalino (I), Forma N-2 Cristales de Siembra Se preparó una solución al combinar 20 mi de acetona y 300 mg de la base libre N- (4- { [6 , 7-bis (metiloxi) quinolin-4-il] oxi} fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida en un frasco con tapa de rosca de 25 mi. Entonces, se adicionaron 0.758 mi de una solución concentrada de ácido (L) -málico 0.79 al frasco con agitación magnética. La solución entonces se dejó agitar durante 24 horas a temperatura ambiente. La muestra entonces se filtró por succión con un cartucho de filtro de PTFE de 0.45 µ?? y se secó in vacuo a temperatura ambiente durante la noche. 4.2 Preparación de Compuesto cristalino (I), Forma N-2.
Al reactor se adicionaron N- (4- { [6, 7-bis (metiloxi) -quinolin-4 -il] oxi}fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida (48 g; 1.00 equiv; 48.00 g) y tetrahidrofurano (16.5 mL/g-volumen-LR; 792.00 mL) . El contenido de agua se ajustó a 1 % en peso de agua. La solución se calentó a 60°C. Una vez disuelta, la solución se hizo pasar a través de un filtro de cera para proporcionar la primera solución.
En . un reactor separado, se disolvió ácido (L) -málico (1.2 equiv (molar); 15.40 g) en metil-isobutil-cetona (10 mL/g-volumen-LR; 480.00 mL) y tetrahidrofurano (1 mL/g-volumen-LR; 48.00 mL) . Entonces, se adicionaron 50 mL de la solución de ácido (L) -málico a la primera solución a 50°C. Se adicionaron cristales de siembra (1 %, 480 mg) y la solución de ácido málico se adicionó a 50 °C gota a gota mediante un embudo de adición (1.3 ml/min (3 h) ) . La suspensión espesa se mantuvo a 50°C durante 18 horas y luego se enfrió a 25°C durante 30 minutos. Los sólidos se filtraron, y se lavaron con tetrahidrofurano/metil-isobutil-cetona al 20 % (10V, 480 mL) . Los sólidos se secaron bajo vacío a 60°C durante 5 horas para dar el Compuesto (I) (55.7 g; 0.92 equiv; 55.70 g; 91.56 % de rendimiento) como un sólido cristalino blanquecino.
Ejemplo 5: Preparación de Compuesto cristalino (III), Forma N-l Una alícuota de 1 mi de sal de ácido (DL) -málico de N- (4- { [6, 7-bis (metiloxi) -quinolin-4 -iloxi } fenil) -N' - (4- fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, en suspensión espesa en tetrahidrofurano (THF) , se calentó a 60 °C en una placa caliente en un frasco de medio dracma. Entonces, se adicionó gota a gota tetrahidrofurano hasta que se obtuvo una solución casi clara. El frasco se tapó, se removió de la placa caliente y se puso en equilibrio a temperatura ambiente sin agitación. La cristalización fue evidente después de varias horas y la solución se dejo reposar durante la noche para permitir la terminación. Se colocaron varias gotas de la suspensión espesa resultante en un portaobjeto de vidrios para análisis microscópico. El material cristalino consistió de muchas placas alargadas que varían de hasta 60 micrones en la dimensión más larga.
Preparación Alternativa de Compuesto cristalino (III) Forma N-l A un reactor se adicionaron N- (4- { [6, 7-bis (metiloxi) -quinolin-4 -il] oxi}fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida (15 g; 1.00 equiv; 15.00 g) y tetrahidrofurano (16.5 mL/g-volumen-LR; 792.00 mL) . El contenido de agua se ajustó a 1 % en peso de agua. La solución se calentó a 60°C. Una vez disuelto, la solución se hizo pasar a través de un filtro de cera para proporcionar la primera solución.
En un reactor separado, se disolvió ácido (DL) - málico (1.2 equiv (molar); 4.53 g) en metil-isobutil-cetona (8 mL/g-volumen-LR; 120.00 mL) y tetrahidrofurano (1 mL/g-volumen-LR; 15.00 mL) . Entonces, se adicionaron 20 mL de la solución a la primera solución a 50°C. La solución de ácido málico se adicionó gota a gota a 50°C mediante un embudo de adición (1.3 ml/min (3 h) ) . La suspensión espesa se mantuvo a 50°C durante 18 horas y luego se enfrió a 25°C durante 30 minutos. Los sólidos se filtraron, y se lavaron con THF/MIBK al 20 ¾ (10V, 150 mL) . Los sólidos se secaron bajo vacío a 60°C durante 5 horas para dar el Compuesto (III) (15.52 g; 86.68 % de rendimiento) como un sólido blanquecino.
Ejemplo 6: Preparación de Compuesto Amorfo (I) Se preparó una solución con 5 g de N- (4- { [6 , 7-bis (metiloxi) quinolin-4 -il] oxi}fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, (L) -malato y 250 mL de una mezcla 1:1 (v:v) de metanol y diclorometano . La solución brumosa se filtró a través de un filtro de 0.45 micrones para producir una solución amarillenta, clara. La solución se bombeó a través de la boquilla del secador de aspersión a una velocidad de 12.9 cc/min, y se atomizó por gas nitrógeno alimentado a una velocidad de 10.9 L/min. La temperatura en la entrada del ciclón se ajustó a 65 °C para secar las gotas húmedas. Se recolectó polvo amorfo seco (1.5 g) (rendimiento = 30 %) .
Ejemplos de Caracterización I. Espectros de RMN en Solución de Sulfóxido de Dimetilo 1.1 Compuesto (I), Forma N-l RMN-1!! (400 MHz , d6-DMSO) : d 1.48 (s, 1H) , 2.42-2.48 (m, 1H) , 2.60-2.65 (ra, 1H) , 3.93-3.96 (m, 6H) , 4.25-4.30 (dd, 1 H, J = 5, 8 Hz) , 6.44 (d, 1 H, J = 5 Hz, 1H) , 7.12-7.19 (ra, 2H) , 7.22-7.26 (ra, 2H) , 7.40 (a, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.63-7.68 (m, 2H) , 7.76-7.80 (m, 2H) , 8.46-8.49 (m, 1H) , 10.08 (s, 11H) , 10.21 (s, 1 H) .
RMN-13C (d6-DMSO) : 15.36, 31.55, 55.64, 55.67, 66.91, 99.03, 102.95, 107.66, 114.89, 115.07, 115.11, 121.17, 22.11 122.32, 122.39, 135.15, 136.41, 146.25, 148.7, 149.28, 49.38, 152.54, 157.03, 159.42, 160.02, 168.07, 171.83, 7 .68. .2 Compuesto (I), Forma N-2 RMN-XH (400 MHz, d6-DMSO) : d 1.48 (s, 1H) , 2.42-2.48 (m, 1H) , 2.60-2.65 (m, 1H) , 3.93-3.96 (m, 6H) , 4.25-4.30 (dd, H, J = 5, 8 Hz), 6.44 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7.12-7.19 (m, 2H) , .22-7.26 (m, 2H) , 7.40 (s, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.63-7.68 (m, H) , 7.76-7.80 (m, 2H) , 8.46-8.49 (m, 1H) , 10.08 (s, 1H), 0.21 (s, 1 H) .
RMN-13C (d6-DMS0) : 15.36, 31.55, 55.64, 55.67, 6.91, 99.03, 102.95, 107.66, 114.89, 115.07, 115.11, 121.17, 122.11, 122.32, 122.39, 135.15, 136.41, 146.25, 148.7, 149.28, 149.38, 152.54, 157.03, 159.42, 160.02, 168.07, 171.83, 174.68. 1.3 Compuesto (III), Forma N-l RMN-1H (400 MHz, d6-DMSO) : d 1.48 (s, 1H) , 2.42-2.48 (m, 1H) , 2.60-2.65 (m, 1H) , 3.93-3.96 (m, 6H) , 4.25-4.30 (dd, 1H, J = 5, 8 Hz) , 6.44 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7.12-7.19 (m, 2H) , 7.22-7.26 (m, 2H) , 7.40 (s, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.63-7.68 (m, 2H) , 7.76-7.80 (m, 2H) , 8.46-8.49 (m, 1H) , 10.08 (s, 1H) , 10.21 (S, 1 H) .
R N-13C (d6-D SO) : 15.36, 31.55, 55.64, 55.67, 66.91, 99.03, 102.95, 107.66, 114.89, 115.07, 115.11, 121.17, 122.11, 122.32, 122.39, 135.15, 136.41, 146.25, 148.7, 149.28, 149.38, 152.54, 157.03, 159.42, 160.02, 168.07, 171.83, 174.68.
Caracterización de las Formas de Estado Sólido de N-(4-{[6,7-bis (metiloxi) guiñolin-4 -il] oxi } fenil) -N' - (4 -fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida, malato II Estudios de Difracción en Polvo de Rayos X (X PD) Se recolectaron patrones de difracción en polvo de rayos X (XRPD) en un difractómetro Bruker AXS C2 GADDS equipado con una etapa XYZ automatizada, microscopio de video- láser para colocación de muestra y un detector de área bidimensional HiStar. La fuente de radiación usada fue cobre (Cu Ka = 1.5406 Á) , en donde el voltaje se ajustó a 40 kV y la corriente se ajustó a 40 mA, la óptica de rayos X consiste de un espejo multicapa Góbel individual acoplado con un colimador de agujero minúsculo de 0.3 mm. La divergencia del haz, es decir, el tamaño efectivo del haz de rayos X en la muestra, fue aproximadamente 4 mm. Se empleó un modo de exploración continua T-T con una distancia de muestra-detector de 20 cm que da un intervalo 2? efectivo de 3.2°-29.8°. La corrida de las muestras bajo condiciones ambiente (de aproximadamente 18 °C a aproximadamente 25 °C) se prepararon como especímenes de placa plana usando polvo como se recibe sin molienda. Se prensaron ligeramente a aproximadamente 1-2 mg de la muestra en un portaobjeto de vidrios para obtener una superficie plana. Típicamente, la muestra se expondrá al haz de rayos X durante 120 segundos. La divergencia del haz (es decir, el tamaño efectivo del punto de rayos X) da un valor de aproximadamente 4 mm. De manera alternativa, las muestras de polvo se colocaron en capilares de vidrios sellados de 1 mm o menos de diámetro; el capilar se hizo girar durante la recolección de datos a una distancia de muestra-detector de 15 cm. Se recolectaron datos para 3=2T=35° con un tiempo de exposición de muestra de al menos 2000 segundos. Las áreas de difracción bidimensionales resultante se integraron para crear un patrón de XRPD 1-dimensional, tradicional con un tamaño de paso de 0.02 °2? en el intervalo de 3 a 35 °2? ± 0.2 °2?. El software usado para la recolección de datos fue GADDS para W T 4.1.16 y los datos se analizaron y presentaron usando Diffrac Plus EVA v 9.0.0.2 o v 13.0.0.2. 11.1 Compuesto (I), Forma N-l La Figura 1 muestra el patrón de XRPD experimental del Compuesto cristalino (I) , Forma N-l adquirido a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) . En la Tabla 2 anterior se muestran una lista de los picos. Los valores 2? a 19.4, 21.5, 22.8, 25.1, y 27.6 (± 0.2°2?) son útiles para caracterizar el Compuesto cristalino (I), Forma N-l. La lista completa de picos, o un subconjunto de los mismos, puede ser suficiente para caracterizar el Compuesto cristalino (I) , Forma N-l. 11.2 Compuesto (I), Forma N-2 La Figura 8 muestra el patrón de XRPD experimental del Compuesto cristalino (I) , Forma N-2 adquirido a temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C) . En la Tabla 2 anterior se muestra una lista de los picos. Los valores 2T a 20.9 y 21.9 (± 0.2°2?) son útiles para caracterizar el Compuesto cristalino (I), Forma N-2. La lista completa de los picos, o un subconjunto de los mismos, puede ser suficiente para caracterizar el Compuesto cristalino (I), Forma N-2. 11.3 Compuesto (III), Forma N-l La Figura 15 muestra el patrón de XRPD simulado y experimental del Compuesto cristalino (III) , Forma N-l, adquirido a 25°C usando una muestra capilar giratoria. En la Tabla 2 anterior se muestra una lista de los picos. La lista completa de los picos, o un subconjunto de los mismos, puede ser suficiente para caracterizar el Compuesto cristalino (III) , Forma N-2.
II.4 Compuesto Amorfo (I) La Figura 22 muestra el patrón de XRPD experimental del Compuesto amorfo (I) adquirido a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) . Los espectros se caracterizan por un pico amplio y la ausencia de picos agudos, que es consistente con un material amorfo.
III. Estudio de Rayos X de Cristal Individual para el Compuesto (III) , Forma N-l Se recolectaron datos en un difractómetro en serie Bruker-Nonius CAD4. Los parámetros de la celda unitaria se obtuvieron a través del análisis por mínimos cuadrados de los ajustes del difractómetro experimental de 25 reflexiones de alto ángulo. Se midieron las intensidades usando radiación de Cu ?a (? = 1.5418 Á) a una temperatura constante con la técnica de exploración variable de T-2T y se corrigieron sólo para los factores de polarización Lorentz. Se recolectaron las cuentas de fondo en los extremos de la exploración para la mitad del tiempo de la exploración. De manera alternativa, se recolectaron los datos de cristales individuales en un sistema Bruker-Nonius Kappa CCD 2000 usando radiación de Cu ?a (?, = 1.5418 Á) . La indexación y procesamiento de los datos de intensidad medidos se llevó a cabo con el paquete de software H L2000 (Otwinowski, Z. & Minor, . (1997) en Macromolecular Crystallography, eds . Cárter, W.C. Jr & Sweet, R.M. (Academic, NY) , Vol . 276, pp.307-326) en la suite del programa Collect (Collect Data collection and processing user interface: Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B.V., 1998). De manera alternativa, se recolectaron datos de cristal individual en un sistema Bruker-AXS APEX2 CCD usando radiación de Cu ? (?= 1.5418 Á) . La indexación y procesamiento de los datos medidos de intensidad se llevó a cabo con la suite de programa/paquete de software APEX2 (APEX2 Data collection and processing user interface: APEX2 User Manual, vi.27) . Cuando se indica, los cristales se enfriaron en la corriente fría de un sistema criogénico Oxford (Oxford Cryosystems Cryostream cooler: J. Cosier y A.M. Glazer, J. Appl. Cryst., 1986, 19, 105) durante la recolección de los datos.
Las estructuras se resolvieron por métodos directos y se retinaron en base a las reflexiones observadas usando ya sea el paquete de software SDP (SDP, Structure Determination Package, Enraf-Nonius , Bohemia NY 11716. Factores de dispersión, incluyendo f y f' ' , en el software SDP se tomaron de las "Tablas Internacional para Cristalografía", Kynoch Press, Birmingham, Inglaterra, 1974; Vol IV, Tablas 2.2A y 2.3.1) con modificaciones locales menores o los paquetes cristalográficos (suite de software de refinamiento y solución MAXUS : S. Mackay, C.J. Gilmore, C. Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, K. Shankland. maXus : un programa de computadora para la solución y refinamiento de estructuras cristalinas a partir de datos de difracción) o SHELXTL (APEX2 Data collection and processing user interface : APEX2 User Manual, vi .27) .
Los parámetros atómicos derivados (coordenadas y factores de temperatura) se refinaron a través de mínimos cuadrados de matriz completa. La función minimizada en las refinaciones fue ?w ( | se define como ?|| en tanto que | ) 2/?w ( I | 2] 1/2 donde w es una función de ponderación apropiada en base a errores en las intensidades observadas . Se examinaron mapas de diferencia en todas las etapas de refinación. Se introdujeron hidrógenos en las posiciones idealizadas con factores isotrópicos de temperatura, pero no se variaron los parámetros de los hidrógenos .
Se generaron patrones en polvo de rayos X simulados, "Híbridos" como se describe en la literatura (Yin. S.; Scaringe, R. P. ; DiMarco, J. ; Galella, M. y Gougoutas, J. Z., American Pharmaceutical Review, 2003, 6,2, 80). Los parámetros de celda a temperatura ambiente se obtuvieron al realizar una refinación de celda usando el programa CellRefine.xls. La entradas al programa incluye la posición 2 -teta de ca. 10 reflexiones, obtenido del patrón en polvo experimental a temperatura ambiente; los correspondientes índices de Miller, hkl, se asignaron en base a los datos de cristalina individual recolectados a baja temperatura. Se calculó un huevo XRPD (híbrido) (por cualquiera de los programas de software, Alex o LatticeView) al insertar la estructura molecular determinada a baja temperatura en la celda a temperatura ambiente obtenida en el primer paso del procedimiento. Las moléculas se insertan de una manera que retiene el tamaño y forma de la molécula y la posición de las moléculas con respecto al origen de la celda, pero, permite que las distancias intermoleculares se expandan con la celda.
Se seleccionó un cristal individual, que mide 40 x 30 x 10 micrones, a partir de la suspensión espesa de cristales descritos en el Ejemplo 5 para análisis de difracción de cristal individual. El cristal seleccionado se fijó a una fibra de vidrio delgada con una pequeña cantidad de grasa ligera, y se montó a temperatura ambiente en un difractómetro de cristal individual Bruker ApexII equipado con un ánodo giratorio de cobre .
El Compuesto cristalino (III) , Forma N-l se caracteriza por los parámetros de celda unitaria aproximadamente iguales a aquellos reportados en la Tabla 4. Los parámetros de celda unitaria se midieron a una temperatura de aproximadamente Tabla 4 a = 14 60 Á b = 5. 20 Á c = 39 09 Á a = 90 .0 0 P = 90 .4 ° Y = : 90 .0o Grupo de espacio R2i/n Moléculas de Compuesto (I) /celda unitaria: 4 Volumen = 2969 Á3 La refinación y solución de la estructura fue de rutina en el grupo de espacio monoclínico, P2i/n, con cuatro unidades de fórmula en la celda unitaria. La estructura contiene cationes de N- ( - { [6 , 7-bis (metiloxi) -quinolin-4 - il] oxijfenil) -N' (4-fluorofenil) ciclopropano- 1 , 1 -dicarboxamida, protonada en el átomo de nitrógeno de quinolina, y aniones individualmente ionizados de ácido málico, en una relación 1:1. Adicionalmente, el cristal contuvo una relación 1:1 de iones de ácido (L) -málico a iones de ácido (D) -málico. La Tabla 5 muestra las coordenadas atómicas fracciónales para el Compuesto (III) , Forma N-1 calculadas a una temperatura de aproximadamente 25°C.
En base a los datos de rayos X de cristal individual, el Compuesto cristalino (III), Forma N-1 se puede caracterizar por un patrón simulado de difracción en polvo de rayos X (XRPD) sustancialmente de acuerdo con el patrón simulado mostrado en la Figura 15 y/o por un patrón observado de XRPD sustancialmente de acuerdo con los patrones experimentales mostrados en la Figura 15.
Tabla 5 Coordenadas Atómicas Fracciónales para Compuesto (III) , Forma N-1 Calculadas a una a Temperatura de aproximadamente 25°C Átomo X Y Z Átomo X Y Z 01 0.30601 -0.52166 0.22875 C40 0.25712 -0.35516 0.17574 02 0.29518 0.12504 0.09391 C41 0.63543 0.13842 0.29041 03 0.19041 -0.53232 0.18147 C42 0.22703 0.46640 0.06306 F5 -0.07307 2.12170 -0.08811 C43 0.34559 1.01717 -0.10021 06 0.18186 1.20500 -0.03241 C44 0.39312 1.20834 -0.08137 07 0.57137 0.22739 0.23473 C45 0.48224 0.32340 0.15059 08 0.58700 -0.17911 0.24998 046 0.77400 0.04784 0.34652 09 0.41742 0.76377 -0.04319 C47 0.79349 0.09920 0.31966 N10 0.28649 0.82210 -0.01420 H10 0.22646 0.91057 -0.01479 átomo X Y Z Átomo X Y Z 011 0.87391 0.22086 0.31241 H16 0.24790 1.42164 -0.10317 N12 0.46887 0.17029 0.17613 H19 -0.04176 1.82973 -0.03893 C13 0.29647 0.64886 0.01247 H20 0.16347 1.73025 -0.13083 C14 0.31416 1.08187 -0.06304 H22 0.43179 -0.17902 0.22447 C15 0.33900 -0.02207 0.14761 H23 0.17093 0.73524 0.03244 N16 0.20651 1.40640 -0.08267 H27 0.21953 -0.24212 0.12962 C17 0.40079, -0.01723 0.17602 H29 0.07954 1.50390 -0.03492 C18 0.29743 0.29956 0.06604 H30 0.04671 2.05817 -0.13354 C19 0.00418 1.80556 -0.05680 H33 0.41851 0.16255 0.04395 C20 0.119251 1.73626 -0.11097 H34 0.43433 0.41859 0.10106 C21 0.22556 1.24019 -0.05791 H38 0.41440 0.45648 -0.00227 C22 0.39150 -0.17467 0.20389 H41 0.61062 0.02238 0.31086 C23 0.22558 0.63870 0.03619 H42 0.17752 0.45794 0.07911 024 0.62714 0.39565 0.29760 H45 0.53033 0.44239 0.15049 C25 0.34591 0.87438 -0.03961 H31a 0.76754 0.12071 0.26693 C26 0.36467 -0.51389 0.25773 H31b 0.74726 -0.15247 0.28137 C27 0.26562 -0.20277 0.14859 H43a 0.30237 1.06909 -0.12187 C28 0.35380 0.15272 0.12054 H43b 0.36868 0.85693 -0.10836 C29 0.07365 1.60604 -0.05443 H44a 0.45563 1.18725 -0.07495 C30 0.04897 1.92890 -0.11212 H44b 0.38932 1.39942 -0.08846 C31 0.73841 0.04517 0.28641 «26a 0.35958 -0.37184 0.27147 C32 0.32089 -0.35160 0.20385 ¦Í26b 3.42813 -0.55605 3.25348 C33 0.36641 0.29052 0.04302 -Í26c 3.34954 -0.66814 D .27571 Átomo X V Z Á omo X Y Z C34 0.42458 0.32272 0.12143 H35a 0.08189 -0.39941 0.15398 C35 0.11723 -0.54030 0.15742 H35b 0.06671 -0.68838 0.16269 C36 0.12933 1.59042 -0.08228 H35C 0.13276 -0.61095 0.13323 C37 -0.00344 1.93494 -0.08547 Hll 0.88836 0.21926 0.28968 C38 0.36439 0.47245 0.01586 H12 0.50720 0.16494 0.19477 C39 0.59040 0.05797 0.25625 H24 0.61522 0.45898 0.27789 IV. Resonancia Magnética Nuclear de Estado Sólido (SSNMR) Se realizaron todas las mediciones de RMNC-13 de estado sólido con un espectrómetro de RMN de 400 MHz Bruker DSX-400. Se obtuvieron espectros de alta resolución usando desacoplamiento de protones de alta potencia y la secuencia de impulsos de TPPM y la polarización cruzada de amplitud de rampa (RAMP-CP) con giro de ángulo mágico (MAS) a aproximadamente 12 kHz (A.E. Bennett et al, J. Chem. Phys . , 1995, 103, 6951) , (G. Metz, X. Wu y S.O.' Smith J. Magn. Reson. A, . 1994, 110, 219-227) . Aproximadamente 70 mg de la muestra, envasada en un rotor de zirconia de diseño tipo lata se usó para cada experimento. Se refieren los cambios químicos (d) a adamantano externo con la resonancia de alta frecuencia que se ajusta a 38.56 ppm (W.L. Earl y D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54).
IV.1 Compuesto (I), Forma N-l El espectro de RMN 13C de estado sólido del Compuesto cristalino (I) , Forma N-l se muestra en la Figura 2. A la vista completa de picos, un subconjunto de los mismos, puede ser suficiente para caracterizar el Compuesto cristalino (I), Forma N-l.
Picos de RMN 13C SS: 18.1, 20.6, 26.0, 42.9, 44.5, 54.4, 55.4, 56.1, 70.4, 99.4, 100.1, 100.6, 114.4, 11.4.9, 115.8, 119.6, 120.1, 121.6, 123.2, 124.1, 136.4, 138.6, 40.6, 145.4, 150.1, 150.9, 156.2, 157.4, 159.4, 164.9, 167.1, 170.8, 175.7, y 182.1 ppm, ± 0.2 ppm .
La Figura 3 muestra el espectro de RMN de estado sólido del Compuesto cristalino (I) , Forma N-l. El espectro muestra los picos a 118.6, 119.6, 120.7, 134.8, 167.1, 176.0, y 180 ppm, + 0.2 ppm. La lista completa de picos, o un subconjunto de los mismos, puede ser suficiente para caracterizar el Compuesto cristalino (I), Forma N-l.
La Figura 4 muestra el espectro de RMN 19F de estado sólido del Compuesto cristalino (I), Forma N-l. El espectro muestra un pico a -121.6, -120.8, y -118.0 ppm, ± 0.2 ppm. IV.2 Compuesto (I) , Forma N-2 El espectro de RMN 13C de estado sólido del Compuesto cristalino (I) , Forma N-2 se muestra en la Figura 9. La lista completa de picos, o un subconjunto de los mismos, puede ser suficiente para caracterizar Compuesto cristalino (1), Forma N-2.
Picos de RMN 13C SS: 20.5, 21.8, 23.0, 25.9, 26.4, 38.0, 41.7, 54.7, 55.8, 56.2, 56.6, 69..7, 99.4, 100.0, 100• 4, 100 • 8, 102.3, 114 ¦ 5, 115.5, 116. 7, 119.0, 120.2, 121 • 1, 121 .2, 122.1, 122. .9, 124.5, 136. 0, 137.3, 138.1, 138. ¦ 9, 139 .5, 140.2, 144. 9, 145.7, 146. 1, 150.7, 156.7, 157. 7, 159 • 6, 159.7, 165. 1, 167.0, 168. 0, 171.5, 177.3, 179. 3, 180 .0, y 180.3 ppm, ± o .2 ppm.
La Figura 10 muestra el espectro de RMN 15N de estado sólido del Compuesto cristalino (I), Forma N-2. El espectro muestra picos a 118.5, 120.8, 135.1, 167.3, y 180.1 ppm, ± 0.2 ppm. La lista completa de picos, o un subconjunto de los mismos, puede ser suficiente para caracterizar el Compuesto cristalino (I), Forma N-2.
La Figura 11 muestra el espectro de RMN 19F de estado sólido del Compuesto cristalino (I), Forma N-2. El espectro muestra picos a -121.0 y -119.1 ppm, + 0.2 ppm. Estos picos, de manera individual o conjuntamente, pueden ser suficientes para caracterizar el Compuesto cristalino (I) , Forma N-2.
IV.3 Compuesto (III), Forma N-1 El espectro de RMN 13C de estado sólido del Compuesto cristalino (III) , Forma N-1 se muestra en la Figura 16. La lista completa de picos, o un subconjunto de los mismos, puede ser suficiente para caracterizar el Compuesto cristalino (III), Forma N-1.
Picos de RRMN 13C SS: 20.8, 26.2, 44.8, 55.7, 70.7, 100.4, 101.0, 114.7, 115.2, 116.0, 119.7, 120.4, 121.6, 124.4, 136.9, 138.9, 141.1, 145.7, 150.3, 156.5, 157.6, 159.6, 165.2, 167.4, 171.2, 176.3, y 182.1 pm, ± 0.2 ppm.
La Figura 17 muestra el espectro de RM 15N de estado sólido del Compuesto cristalino (III), Forma N-l. El espectro muestra picos a 119.6, 134.7, y 175.5 ppm, + 0.2 ppm. La lista completa de picos, o un subconjunto de los mismos, puede ser suficiente para caracterizar el Compuesto cristalino (III), Forma N-l.
La Figura 18 muestra el espectro de MR 19F de estado sólido del Compuesto cristalino (III), Forma N-l. El espectro muestra un pico a -120.5 ppm, ± 0.2 ppm.
IV.4 Compuesto (I), Amorfo La Figura 23 muestra el espectro de RMN 13C de estado sólido del Compuesto amorfo (I) . La lista completa de picos, o un subconjunto de los mismos, puede ser suficiente para caracterizar el Compuesto amorfo (I) .
Picos de RMN 13C SS (ppm): 12.2, 17.8, 20.3, 21.8, 27.2, 33.8, 41.7, 56.9, 69.9, 99.9, 102.2, 115.6, 122.2, 134.4, 137.8, 142.9, 149.1, 150.9, 157.3, 159.7, 167.0, 171.7, 173.1, 177.4, y 179.5 ppm, ± 0.2 ppm.
La Figura 24 muestra el espectro de RMN 15N de estado sólido el Compuesto amorfo (1) . El espectro muestra picos a 120.8, 131.8, 174.7, y 178.3 ppm, ± 0.2 ppm. La lista completa de picos, o un subconjunto de los mismos, puede ser suficiente para caracterizar el Compuesto amorfo (I).
La Figura 25 muestra el espectro de RMN 19F de estado sólido del Compuesto amorfo (I) . El espectro muestra un pico a -118.9 ppm, ± 0.2 ppm.
V. Mediciones de Caracterización Térmica Análisis Gravimétrico Térmico (TGA) Las mediciones de TGA se realizaron en un TA InstrumentsMR modelo Q500 o 2950, que emplea una disposición de bandeja abierta. La muestra (aproximadamente 10-30 mg) se colocó en una bandeja de platino previamente tarada. El peso de la muestra se midió de manera exacta y se registró a un milésimo de un miligramo por el instrumento. El horno se purgó con gas nitrógeno a 100 mL/min. Los datos se recolectaron entre temperatura ambiente y 300°C a 10°C/min de velocidad de calentamiento.
Análisis por Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) Se realizaron mediciones de DSC en un TA InstrumentsMR modelo Q2000, Q1000 o 2920, empleando una exposición de bandeja abierta. La muestra (aproximadamente 2-6 mg) se pesó en una bandeja de aluminio y se registró de manera exacta a un centésimo de un miligramo, y se transfirió a la DSC. El instrumento se purgó con gas nitrógeno a 50mL/min. Los datos se recolectaron entre temperatura ambienté y 300°C a 10°C/min de velocidad de calentamiento. La gráfica se hizo con los picos endotérmicos que apuntan hacia abajo .
V.l Compuesto (I), Forma N-l La Figura 5 muestra el te mograma de TGA para el Compuesto cristalino (I), Forma N-l, que muestra un pérdida de peso de aproximadamente 0.4 % en peso a una a temperatura de 170°C.
La Figura 6 muestra el termograma de DSC para el Compuesto cristalino (I), Forma N-l, que muestra un punto de fusión de aproximadamente 187°C.
V.2 Compuesto (I), Forma N-2 La Figura 12 muestra el termograma de TGA para el Compuesto cristalino (I), Forma N-2, que muestra una pérdida de peso de aproximadamente 0.1 % en peso a una temperatura de 170°C.
La Figura 13 muestra el termograma de DSC para el Compuesto cristalino (I), Forma N-2, que muestra un punto de fusión de aproximadamente 186°C.
V.3 Compuesto (III), Forma N-l La Figura 19 muestra el termograma de TGA para el Compuesto cristalino (III), Forma N-l, que muestra una pérdida de peso de aproximadamente 0.2 % en peso a una temperatura de 170 °C.
La Figura 20 muestra el termograma de DSC para el Compuesto cristalino (III) , Forma N-l, que muestra un punto de fusión de aproximadamente 186°C.
V.2 Compuesto (I), Amorfo La Figura 26 muestra la DSC para el Compuesto cristalino (I) .
VI. Mediciones de Isoterma de Vapor de Humedad Se recolectaron las isotermas de absorción de humedad en un analizador de vapor simétrico VTI SGA-100 usando aproximadamente 10 mg de la muestra. La muestra se secó a 60 °C hasta que durante 10 minutos se obtuvo una velocidad de pérdida de 0.0005 % en peso/min. La muestra se probó a 25°C y 3 o 4, 5, 15, 25, 35, 45, 50, 65, 75, 85, y 95 % de humedad relativa. El equilibrio en cada humedad relativa se alcanzó cuando la velocidad de 0.0003 % en peso/min durante 35 minutos se logró o un máximo de 600 minutos.
VI.l Compuesto (I), Forma N-l La Figura 7 muestra la isoterma de vapor de humedad para el Compuesto cristalino (I), Forma N-l.
VI.2 Compuesto (I), Forma N-l La Figura 14 muestra la isoterma de vapor de humedad del Compuesto cristalino (I), Forma N-2.
VI.3 Compuesto (III), Forma N-l La Figura 21 muestra la isoterma de vapor de humedad del Compuesto cristalino (III), Forma N-l.
VI.4 Compuesto (I), Amorfo La Figura 27 muestra la isoterma de vapor de humedad del Compuesto amorfo (I) .
La descripción anterior se ha presentado en cierto detalle a manera de ilustración y ejemplo, para propósitos de claridad y entendimiento. La invención se ha descrito con referencia a varias modalidades y técnicas específicas preferidas, sin embargo, se debe entender que se pueden hacer muchas variaciones y modificaciones en tanto que permanezcan dentro del espíritu y alcance de la invención. Será obvió para un experto en la técnica que se pueden practicar cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por lo tanto, se va a entender que la descripción anterior se propone que sea ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención por lo tanto se debe determinar no con referencia a la descripción anterior, sino en cambio se determina con referencia a las siguientes reivindicaciones anexas, junto con el alcance completo de equivalentes al cual están facultadas estas reivindicaciones.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Sal de malato de N- (4- { [6 , 7-bis (metiloxi) quinolin-4 - il] oxi}fenil) -N' - (4 - fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida .
2. La sal de malato de N- (4 -{ [6 , 7-bis (metiloxi) quinolin-4-il] oxi}fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es la sal de (DL) -malato.
3. La sal de malato de N- (4 -{ [6 , 7-bis (metiloxi) quinolin-4-il] oxi}fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es una sal de (L)->malato o una sal de (D) -malato .
4. La sal de malato de N- (4 -{ [6 , 7-bis (metiloxi) quinolin-4-il] oxi}fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque es la sal de (L) -malato.
5. La sal de malto de N- (4-{ [6, 7-bis (metiloxi) quinolin-4-il] oxilfenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque es la sal de (D) -malato.
6. La sal de malato de N- (4 -{{ 6 , 7-bis (metiloxi) quinolin-4-il] oxi}fenil) -N' - (4 - fluorofenil) ciclopropano- 1 , 1-dicarboxamida, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, caracterizada porque es cristalina.
7. La sal malato de N- (4 -{ [6 , 7-bis (metiloxi) quinolin-4-il] oxi}fenil) -N' - ( -fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida, de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la sal es la forma cristalina N-1 y la Forma N-1 se distingue por al menos uno de los siguientes: (i) un espectro de RMN 13C de estado sólido con cuatro o más picos seleccionados de 18.1, 42.9, 44.5, 70.4, 123.2, 156.2, 170.8, 175.7, y 182.1, ± 0.2 ppm; (ii) un patrón de difracción de polvo de rayos X (CuKa =l .5418Á) que comprende cuatro o más valores 2T seleccionados de: 12.8±0.2°2?, 13.5±0.2°2?, 16.9±0.2°2?, 19.4±0.2°2?, 21.5±0.2°2?, 22.8±0.2°2?, 25.1±0.2°2?, 27.6±0.2 °2?, en donde la medición de la forma cristalina es a temperatura ambiente; y/o (iii) un patrón de difracción en polvo de rayos x (XRPD) sustancialmente de acuerdo con el patrón mostrado en la Figura 1.
8. La sal de malato de N- (4-{ [6, 7-bis (metiloxi) quinolin-4-il] oxi} fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano- 1, 1-dicarboxamida de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la sal es al menos 90 % en peso de la Forma N-l, con base en el peso de la sal.
9. La sal de malato de N- (4 -{ [6 , 7-bis (metiloxi) guinolin-4-il] oxi}fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano- 1 , 1-dicarboxamida de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la sal es la forma cristalina N-2 y la Forma N-2 se caracteriza por al menos uno de los siguientes: (i) un espectro de RMN 13C de estado sólido con cuatro o más picos seleccionados de 23.0, 25.9, 38.0, 41.7, 69.7, 102.0, 122.5, 177.3, 179.3, 180.0, y 180.3, ± 0.2 ppm; (ii) un patrón de difracción en polvo de rayos x (???a?=1.5418Á) que comprende valores 2T a 20.9±0.2°2? y 21.9±0.2°2?, y dos o más valores 2? seleccionados de: 6.4±0.2°2?, 9.1±0.2°2?, 12.0±0.2°2?, 12.8±0.2, 13.7±0.2, 17.1+0.2, 22.6+0.2, 23.7+0.2, donde la medición de la forma cristalina es a temperatura ambiente; y/o (iii) un patrón de difracción en polvo de rayos x (XRPD) sustancialmente de acuerdo con el patrón mostrado en la Figura 8.
10. La sal de malato de N- (4 -{ [6 , 7-bis (metiloxi) quinolin-4-il] oxi}fenil) -N' - (4 - fluorofenil ) ciclopropano- 1 , 1-dicarboxamida de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la sal es al menos 90 % en peso de la Forma N-2, con base en el peso de la sal.
11. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende la sal de malato de N- (4- { [6 , 7-bis (metiloxi) quinolin-4-il] oxilfenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4-10; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. Uso de la sal de malato de N- (4-{ [6, -bis (metiloxi) quinolin-4-il] oxi}fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-10, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
13. La sal de malato de N- (4- { [6 , 7-bis (metiloxi) quinolin-4-il] oxijfenil) - 1 - (4 -fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-10, para el uso en terapia en el tratamiento de cáncer.
14. La forma cristalina de la sal de (L) -malato de N- (4 - { [6 , 7-bis (metiloxi) quinolin-4 - il] oxijfenil) -N' - (4 -fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6-10, caracterizada porque es para el uso como un medicamento para tratar cáncer de tiroides en un sujeto.
15. La forma cristalina de la sal de (L) -malato de N-(4- { [6, 7-bis (metiloxi) quinolin-4-il] oxi}fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-10, caracterizada porque es para el uso como un medicamento para tratar glioblastoma en un sujeto.
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