ES2402524T5 - Sal de malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida y formas cristalinas de la misma para el tratamiento del cáncer - Google Patents
Sal de malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida y formas cristalinas de la misma para el tratamiento del cáncer Download PDFInfo
- Publication number
- ES2402524T5 ES2402524T5 ES10701175T ES10701175T ES2402524T5 ES 2402524 T5 ES2402524 T5 ES 2402524T5 ES 10701175 T ES10701175 T ES 10701175T ES 10701175 T ES10701175 T ES 10701175T ES 2402524 T5 ES2402524 T5 ES 2402524T5
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- salt
- fluorophenyl
- oxy
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- -1 N-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide malate salt Chemical class 0.000 title claims description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 84
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 34
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 13
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 5
- FEHLGOYZDFFMND-UHFFFAOYSA-N cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1(C(N)=O)CC1 FEHLGOYZDFFMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 343
- 238000000034 method Methods 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 238000002204 nitrogen-15 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 14
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 10
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 9
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 9
- BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N (R)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 238000000806 fluorine-19 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 7
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 6
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 6
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 5
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 5
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 5
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 5
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000030883 malignant astrocytoma Diseases 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 5
- UXJDYCVBZLEFIC-UHFFFAOYSA-N 1-n'-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-1-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1N(C=1C=CC(F)=CC=1)C(=O)C1(C(N)=O)CC1 UXJDYCVBZLEFIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 201000011610 giant cell glioblastoma Diseases 0.000 description 4
- 208000002409 gliosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012297 crystallization seed Substances 0.000 description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 3
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- ULHLNVIDIVAORK-QRLADXQJSA-N (2R)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C([C@H](O)CC(=O)O)(=O)O.C([C@H](O)CC(=O)O)(=O)O ULHLNVIDIVAORK-QRLADXQJSA-N 0.000 description 2
- PFMAFXYUHZDKPY-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)carbamoyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1NC(=O)C1(C(=O)O)CC1 PFMAFXYUHZDKPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXEQRXJATQUJSN-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C(N)C=C1 VXEQRXJATQUJSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRVHQEYBCDPZEU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-dimethoxyquinoline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 WRVHQEYBCDPZEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710098940 Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 102000012803 ephrin Human genes 0.000 description 2
- 108060002566 ephrin Proteins 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000011234 negative regulation of signal transduction Effects 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- ULHLNVIDIVAORK-BXRBKJIMSA-N (2S)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O ULHLNVIDIVAORK-BXRBKJIMSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- JQWTVIFNRAALHM-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)carbamoyl]cyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C1(C(Cl)=O)CC1 JQWTVIFNRAALHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZAIOXUZHHTJKN-UHFFFAOYSA-N 2-Desoxy-D-glycero-tetronsaeure Natural products OCC(O)CC(O)=O DZAIOXUZHHTJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMLZRNJIEIVVDY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]cyclopropane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC1=CC=C(C=C1)C1C(C1)(C(=O)O)C(=O)O QMLZRNJIEIVVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOGPNCUTXVZQSL-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC(O)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 QOGPNCUTXVZQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRYKZXCOGVCXBN-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-4-(4-nitrophenoxy)quinoline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YRYKZXCOGVCXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRECQXWRHWPICF-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-4-(4-nitrophenoxy)quinoline Chemical compound C=12C=C(C)C(C)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IRECQXWRHWPICF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 101100438156 Arabidopsis thaliana CAD7 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150071647 CAD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 101100322652 Catharanthus roseus ADH13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100087088 Catharanthus roseus Redox1 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- HDUHSISAGHHYRW-UHFFFAOYSA-N [N].N1=CC=CC2=CC=CC=C21 Chemical group [N].N1=CC=CC2=CC=CC=C21 HDUHSISAGHHYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- FDKLLWKMYAMLIF-UHFFFAOYSA-N cyclopropane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CC1 FDKLLWKMYAMLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 239000007904 elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012035 limiting reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001622 two pulse phase modulation pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229910001928 zirconium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DESCRIPCIÓN
Sal de malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida y formas cristalinas de la misma para el tratamiento del cáncer
Campo técnico
[0001] Esta divulgación se refiere a sales de malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida y a formas cristalinas y amorfas de las sales de malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida. Las sales de malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida incluyen una de (1) la sal de (L)-malato, (2) la sal de (D)-malato, (3) la sal de (D,L)-malato y (4) mezclas de las mismas. La divulgación también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos una sal de malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida.
[0002] La divulgación también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una forma cristalina o amorfa de al menos una sal de malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)-ciclopropano-1,1 -dicarboxamida.
[0003] La divulgación también se refiere a procedimientos para el tratamiento del cáncer que comprenden la administración de al menos una sal de malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida.
[0004] La divulgación se refiere asimismo a procedimientos para el tratamiento del cáncer que comprenden la administración de una forma cristalina o amorfa de al menos una sal de malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida.
Antecedentes
[0005] Tradicionalmente, las mejoras importantes en el tratamiento del cáncer han estado asociadas a la identificación de agentes terapéuticos que actúan a través de nuevos mecanismos. Un mecanismo que se puede aprovechar para el tratamiento del cáncer es la modulación de la actividad proteína cinasa, puesto que la transducción de señales a través de la activación de las proteína cinasas es responsable de muchas de las características de las células tumorales. La transducción de señales a través de proteína cinasas es especialmente relevante, por ejemplo, en los cánceres tiroideo, gástrico, de cabeza y cuello, pulmón, mama, próstata y colorrectal, así como en el crecimiento y la proliferación de células tumorales en el cerebro.
[0006] Las proteína cinasas pueden ser de tipo receptor o de tipo no receptor. Las tirosina cinasas de tipo receptor abarcan un gran número de receptores transmembrana con diversas actividades biológicas. Véase Plowman y col., DN&P 7(6): 334-339, 1994, para una discusión detallada de las tirosina cinasas de tipo receptor. Puesto que las proteína cinasas y sus ligandos desempeñan papeles críticos en diversas actividades celulares, la desregulación de la actividad enzimática de las proteína cinasas puede conducir a una alteración de las propiedades celulares, como a un crecimiento celular incontrolado asociado con cáncer. Además de en indicaciones oncológicas, la señalización alterada a través de cinasas está implicada en numerosos otros trastornos patológicos que incluyen, por ejemplo, trastornos inmunológicos, enfermedades cardiovasculares, enfermedades inflamatorias y enfermedades degenerativas. Por lo tanto, las proteína cinasas son dianas atractivas para el descubrimiento de fármacos de molécula pequeña. Las dianas especialmente atractivas para la modulación de las actividades antiangiogénica y antiproliferativa mediante moléculas pequeñas incluyen las tirosina cinasas de tipo receptor Ret, c-Met y VEGFR2.
[0007] La cinasa c-Met es el miembro prototípico de una subfamilia de tirosina cinasas receptoras (RTK) heterodiméricas que incluyen Met, Ron y Sea. El ligando endógeno de la c-Met es el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), un potente inductor de la angiogénesis. La unión del HGF a la c-Met induce la activación del receptor mediante autofosforilación, dando como resultado un aumento de la señalización dependiente de receptor que promueve el crecimiento e invasión celulares. Se ha demostrado que anticuerpos dirigidos contra el HGF o antagonistas del HGF inhiben las metástasis tumorales in vivo (véase: Maulik y col., Cytokine & Growth Factor Reviews 2002, 13, 41-59). Se ha demostrado la expresión en exceso de c-Met, VEGFR2 y/o Ret en una amplia variedad de tipos de tumores, que incluyen tumores de mama, colon, riñón, pulmón, leucemia mieloide de células escamosas, hemangiomas, melanomas, tumores astrocíticos (que incluyen glioblastoma, glioblastoma de células gigantes, gliosarcoma y glioblastoma con componentes oligodendrogliales). La proteína Ret es un receptor
transmembrana con actividad tirosina cinasa. La Ret está mutada en la mayoría de las formas familiares del cáncer medular tiroideo. Estas mutaciones activan la función cinasa de Ret y la convierten en un producto oncogénico.
[0008] La inhibición de la transducción de señales a través de EGF, VEGF y efrina previene la proliferación celular y la angiogénesis, dos procesos celulares clave necesarios para el crecimiento y la supervivencia del tumor (Matter A. Drug Disc. Technol. 2001, 6, 1005-1024). Las cinasas k Dr (se refiere a la tirosina cinasa receptora con dominio de cinasa insertado) y fit-4 (tirosina cinasa 4 similar a fms) son ambas receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). La inhibición de la transducción de señales a través de EGF, VEGF y efrina previene la proliferación celular y la angiogénesis, dos procesos celulares clave necesarios para el crecimiento y la supervivencia del tumor (Matter A. Drug Disc. Technol. 2001, 6, 1005-1024). Los receptores de EGF y VEGF son dianas deseables para la inhibición mediante moléculas pequeñas.
[0009] Por consiguiente, los compuestos de molécula pequeña que inhiban, regulen y/o modulen específicamente la transducción de señales a través de cinasas, que incluyen, en particular, Ret, c-Met y VEGFR2 descritas anteriormente, son especialmente deseables como medio para tratar o prevenir estados patológicos asociados con una proliferación celular y angiogénesis anormales. Una molécula pequeña de este tipo es la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, que presenta la estructura química:
El documento WO 2005/030140 describe la síntesis de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (ejemplos 12, 37, 38 y 48) y revela asimismo la actividad terapéutica de esta molécula al inhibir, regular y/o modular la transducción de señales a través de cinasas (ensayos, tabla 4, entrada 289). El ejemplo 48 se encuentra en el párrafo [0353] del documento WO 2005/030140.
[0010] Aparte de la eficacia terapéutica, el desarrollador de fármacos procura proporcionar una forma adecuada del agente terapéutico que presente propiedades relacionadas con el procesamiento, la fabricación, la estabilidad al almacenamiento y/o la utilidad como fármaco. Por consiguiente, el descubrimiento de una forma que posea algunas o todas estas propiedades deseadas es vital para el desarrollo de fármacos.
[0011] En el presente documento se describe una forma salina del fármaco N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida que presenta propiedades adecuadas para el uso en una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, tal como cáncer. La forma salina de la divulgación existe en las formas cristalinas y amorfas.
Resumen
[0012] Esta divulgación se refiere a sales de malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida como se describen en la presente memoria, a composiciones farmacéuticas de las mismas como se describen en la presente memoria y a usos de las mismas como se describen en la presente memoria.
[0013] La presente invención se refiere a las formas cristalinas de las sales de malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, a composiciones farmacéuticas de las mismas y a usos de las mismas, tal como se definen en las reivindicaciones adjuntas.
Breve descripción de las figuras
[0014] La figura 1 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) experimental para el compuesto (I) cristalino, forma N-1, a 25°C.
La figura 2 muestra el espectro de RMN-13C en estado sólido del compuesto (I) cristalino, forma N-1.
La figura 3 muestra el espectro de RMN-15N en estado sólido del compuesto (I) cristalino, forma N-1.
La figura 4 muestra el espectro de RMN-19F en estado sólido del compuesto (I) cristalino, forma N-1.
La figura 5 muestra el análisis termogravimétrico (TGA) del compuesto (I) cristalino, forma N-1.
La figura 6 muestra la calorimetría diferencial de barrido (DSC) del compuesto (I) cristalino, forma N-1.
La figura 7 muestra la absorción de humedad del compuesto (I) cristalino, forma N-1.
La figura 8 muestra el patrón de XRPD experimental para el compuesto (I) cristalino, forma N-2, a 25°C.
La figura 9 muestra el espectro de RMN-13C en estado sólido del compuesto (I) cristalino, forma N-2.
La figura 10 muestra el espectro de RMN-15N en estado sólido del compuesto (I) cristalino, forma N-2.
La figura 11 muestra el espectro de RMN-19F en estado sólido del compuesto (I) cristalino, forma N-2.
La figura 12 muestra el análisis termogravimétrico (TGA) del compuesto (I) cristalino, forma N-2.
La figura 13 muestra la calorimetría diferencial de barrido (DSC) del compuesto (I) cristalino, forma N-2.
La figura 14 muestra la absorción de humedad del compuesto (I) cristalino, forma N-2.
La figura 15 muestra los patrones de XRPD experimental y simulado para el compuesto (III) cristalino, forma N-1, a temperatura ambiente.
La figura 16 muestra el espectro de RMN-13C en estado sólido del compuesto (III) cristalino, forma N-1.
La figura 17 muestra el espectro de RMN-15N en estado sólido del compuesto (III) cristalino, forma N-1.
La figura 18 muestra el espectro de RMN-19F en estado sólido del compuesto (III) cristalino, forma N-1.
La figura 19 muestra el análisis termogravimétrico (TGA) del compuesto (III) cristalino, forma N-1.
La figura 20 muestra la calorimetría diferencial de barrido (DSC) del compuesto (III) cristalino, forma N-1.
La figura 21 muestra la absorción de humedad del compuesto (III) cristalino, forma N-1.
La figura 22 muestra el patrón de XRPD para el compuesto (I) amorfo a temperatura ambiente.
La figura 23 muestra el espectro de RMN-13C en estado sólido del compuesto (I) amorfo.
La figura 24 muestra el espectro de RMN-15N en estado sólido del compuesto (I) amorfo.
La figura 25 muestra el espectro de RMN-19F en estado sólido del compuesto (I) amorfo.
La figura 26 muestra la calorimetría diferencial de barrido (DSC) del compuesto (I) amorfo.
La figura 27 muestra la absorción de humedad del compuesto (I) amorfo.
Descripción detallada
[0015] Esta divulgación se refiere a mejoras en las propiedades fisicoquímicas de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)
quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida por medio de las cuales este compuesto puede ser adecuado para el desarrollo de fármacos. En la presente memoria se revelan sales de malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida. Asimismo se revelan nuevas formas en estado sólido de aquellas sales. Las sales de malato, así como sus formas cristalinas y amorfas descritas en la presente memoria, representan cada una aspectos separados de la divulgación. Aunque en la presente memoria se describan las sales de malato y sus formas en estado sólido, la divulgación también se refiere a composiciones que contengan las sales y formas en estado sólido descritas. Los usos terapéuticos de las sales y formas en estado sólido descritas, así como las composiciones terapéuticas que las contienen, representan aspectos separados de la divulgación. Las técnicas usadas para caracterizar las sales y sus formas en estado sólido se describen en los ejemplos más adelante. Estas técnicas se pueden usar solas o en combinación para caracterizar las sales y sus formas en estado sólido descritas en la presente memoria. Las sales y sus formas en estado sólido también se pueden caracterizar haciendo referencia a las figuras descritas.
[0016] Se ha descubierto que la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida presenta un valor de CI50 para la enzima Ret de aproximadamente 5,2 nM (nanomolar) y un valor de CI 50 para la enzima c-Met de aproximadamente 1,3 nM (nanomolar). El ensayo que se usó para medir esta actividad de la c-Met se describe en el párrafo [0458] del documento WO2005-030140.
[0017] La actividad bioquímica de Ret se valoró usando un formato de ensayo de cinasa quimioluminiscente acoplado a luciferasa (LCCA) como se describe en el documento WO2005-030140. La actividad cinasa se midió como porcentaje de ATP residual obtenido después de la reacción de la cinasa. El ATP residual se detectó por quimioluminiscencia acoplada a luciferasa-luciferina. Específicamente, la reacción se inició mezclando los compuestos de ensayo, ATP 2 jM, poli-EY 1 jM y Ret 15 nM (dominio M700-D1042 de la cinasa Ret humana expresado en baculovirus con una cola (His)a en el extremo N-terminal) en 20 j l de tampón de ensayo (Tris-HCl 20 mM pH 7,5, MgCh 10 mM, 0,01% de Triton X-100, DTT 1 mM, MnCh 3 mM). La mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual se añadieron 20 j l de la mezcla de luciferasa-luciferina y se leyó la señal quimioluminiscente usando un lector Wallac Victor2. La mezcla de luciferasa-luciferina se compone de HEPES 50 mM, pH 7,8, 8,5 jg/ml de ácido oxálico (pH 7,8), DTT 5 mM, 0,4% de Triton X-100, 0,25 mg/ml de coenzima A, AMP 63 jM, 28 jg/ml de luciferina y 40.000 unidades de luz/ml de luciferasa.
Sales de malato de la N-(4-{[6.7-b¡s(met¡lox¡)-qu¡nol¡n-4-¡l1ox¡}fen¡l)-N'-(4-fluorofen¡l)c¡clopropano-1.1-d¡carboxamida [0018] Esta divulgación se refiere a sales de malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida. Estas sales de malato son una combinación de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-qu¡nol¡n-4-¡l]ox¡}fen¡l)-N'-(4-fluorofen¡l)c¡clopropano-1,1-d¡carboxam¡da con ácido málico que forma una sal de malato 1:1 de la N-(4-{[6,7-b¡s(met¡lox¡)-qu¡nol¡n-4-¡l]ox¡}fen¡l)-N'-(4-fluorofen¡l)c¡clopropano-1,1-d¡carboxam¡da.
[0019] El ácido málico presenta la siguiente estructura:
Debido a su carbono quiral, existen dos enantiómeros del ácido málico, el ácido (L)-málico y el ácido (D)-málico.
[0020] El ácido (L)-málico presenta la siguiente estructura:
Existen diversos nombres o designaciones para el ácido (L)-málico conocidos en la técnica. Éstos incluyen ácido (2S)-(9Cl)-hidroxibutanodioico; ácido (S)-hidroxibutanodioico; ácido (L)-(8Cl)-málico; ácido 1-(3Cl)-málico; ácido (-)(S)-málico; ácido (-)-hidroxisuccínico; ácido (-)-(L)-málico; ácido (-)-málico; ácido (2S)-2-hidroxibutanodioico; ácido (2S)-2-hidroxisuccínico; ácido (S)-málico; ácido málico de manzana; ácido L-(-)-málico; ácido (L)-málico; NSC 9232; ácido S-(-)-málico; y ácido S-2-hidroxibutanodioico.
[0021] El ácido (D)-málico presenta la siguiente estructura:
Existen diversos nombres o designaciones para el ácido (D)-málico conocidos en la técnica. Éstos incluyen ácido (2R)-2-hidroxibutanodioico; ácido (2R)-(9Cl)-hidroxibutanodioico; ácido (R)-hidroxibutanodioico; ácido (+)-málico; ácido (2R)-2-hidroxibutanodioico; ácido (2R)-málico; ácido (R)-(+)-málico; ácido (R)-málico; ácido D-(+)-2-hidroxisuccínico; ácido D-(+)-málico; y ácido D-málico.
[0022] Como se ha comentado anteriormente, la estructura química de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida es
No hay carbonos quirales en su estructura química. Existen diversos nombres para la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida que se conocen públicamente, y algunos de estos diversos nombres o designaciones incluyen 1,1-ciclopropanodicarboxamida, N'-[4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil]-N-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida, N-[4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil]-N'-(4-fluorofenil)-(9Cl).
[0023] La N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida se puede preparar de acuerdo con cualquiera de una serie de metodologías diferentes, bien a escala de gramos (<1 kg) o bien a escala de kilogramos (>1 kg). Un procedimiento a escala de gramos se expone en el documento WO 2005 030140, en el cual se describe la síntesis de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (ejemplos 25, 37, 38 y 48), que se incorpora por referencia. De forma alternativa, la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, incluido(s) el/los compuesto(s) activo(s), se puede preparar a escala de kilogramos usando el procedimiento expuesto en el ejemplo 1 más adelante.
[0024] Esta divulgación se refiere a sales de malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida:
la sal de (L)-malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (compuesto (I));
la sal de (D)-malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (compuesto (II)); y
la sal de (DL)-malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (compuesto (III)).
Cada una presenta propiedades mejoradas con respecto a la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida y sus demás sales. Los nombres usados en la presente memoria para caracterizar una forma específica, por ejemplo "N-2", etc., no deben ser limitantes en el sentido de excluir cualquier
otra sustancia que posea características físicas y químicas similares o idénticas, sino que tales nombres se usan como simples identificadores que se han de interpretar de acuerdo con la información de caracterización presentada en la presente memoria.
[0025] Las sales de malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, en particular el compuesto (I), presentan una combinación preferida de propiedades farmacéuticas para el desarrollo. En las condiciones de 25°C/60% de humedad relativa (HR) y 40°C/60% Hr , el compuesto (I) no mostró ningún cambio en el ensayo, la pureza, la humedad y la disolución. La DSC y el TGA demostraron que el compuesto (I) es estable hasta los 185°C. No se observaron pérdidas de disolvente. La absorción de agua por la sal de (L)-malato fue reversible con una ligera histéresis. La cantidad de agua absorbida se calculó en aproximadamente 0,60% en peso a 90% de HR. La sal de (L)-malato se sintetizó con un buen rendimiento y una pureza >90%, y presentaba una solubilidad suficiente para el uso en una composición farmacéutica. La cantidad de agua asociada con esta sal se calculó en aproximadamente 0,5% en peso mediante el análisis de Karl Fischer y se correlaciona con los análisis TGA y GVS. La sal de (D)-malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida presenta las mismas propiedades que la sal de (L)-malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida.
[0026] La sal del compuesto (I) propiamente dicha y, por separado, sus formas cristalinas y amorfas muestran propiedades beneficiosas con respecto a la base libre y las demás sales de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida. Por ejemplo, la sal de hidrocloruro de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida mostraba una sensibilidad indeseable a la humedad, cambiando de fase tras la exposición a humedad elevada (75% de humedad) y temperatura elevada (40°C). La sal de maleato presentaba una solubilidad baja. La sal de tartrato presentaba una cristalinidad baja y una solubilidad baja. La sal de fosfato mostraba un incremento de peso del 8% debido a la absorción de H2O, el mayor entre las sales ensayadas.
[0027] La solubilidad de las diferentes sales en agua se determinó usando 10 mg de sólidos por ml de agua. Las sales se prepararon en un separador de sales haciendo reaccionar una solución de la base libre en acetona con soluciones madre de una serie de ácidos en tetrahidrofurano (THF) en una relación molar de aproximadamente 1:1. En la tabla 1 siguiente se resumen la solubilidad en agua y otros datos relacionados con la base libre y cada sal.
T l 1
[0028] Otro aspecto de esta divulgación se refiere a formas cristalinas del compuesto (I), que incluyen la forma cristalina N-1 y/o N-2 del compuesto (I) como se describen en la presente memoria. Cada forma del compuesto (I) es un aspecto separado de la divulgación. De forma similar, otro aspecto de esta divulgación se refiere a formas cristalinas del compuesto (II), que incluyen la forma cristalina N-1 y/o N-2 del compuesto (II) como se describen en la presente memoria. Cada una de ellas es también un aspecto separado de la divulgación. Como se sabe en la técnica, la sal cristalina de (D)-malato tendrá la misma forma cristalina y presentará las mismas propiedades que el compuesto (I) cristalino. Véase el documento WO 2008/083319, en el que se comentan las propiedades de los enantiómeros cristalinos. Las mezclas de las formas cristalinas de los compuestos (I) y (II) son otro aspecto de la divulgación.
[0029] Las formas cristalinas N-1 de los compuestos (I) y (II) como se describen en la presente memoria se pueden caracterizar mediante al menos una de las siguientes propiedades:
(i) un espectro de RMN-13C en estado sólido con picos a 18,1, 42,9, 44,5, 70,4, 123,2, 156,2, 170,8, 175,7 y 182,1 ppm, 0,2 ppm;
(ii) un espectro de RMN-13C en estado sólido que es sustancialmente como el patrón mostrado en la figura 2;
(iii) un patrón de difracción de rayos X de polvo (CuKa X=1,5418 A) que comprende cuatro o más picos seleccionados entre: 6,4, 9,0, 12,0, 12,8, 13,5, 16,9, 19,4, 21,5, 22,8, 25,1 y 27,6 °20 0,2 °20, realizándose la medición de la forma cristalina a temperatura ambiente;
(iv) un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que es sustancialmente como el patrón mostrado en la figura 1;
(v) un espectro de RMN-15N en estado sólido con picos a 118,6, 119,6, 120,7, 134,8, 167,1, 176,0 y 180 ppm, 0,2 ppm; y/o
(vi) un espectro de RMN-15N en estado sólido que es sustancialmente como el patrón mostrado en la figura 3.
[0030] Otras propiedades del estado sólido que se pueden usar para caracterizar las formas cristalinas N-1 de los compuestos (I) y (II) se muestran en las figuras y se comentan en los ejemplos más adelante. Para el compuesto (I) cristalino, la fase de estado sólido y el grado de cristalinidad permanecieron inalterados tras la exposición a 75% de HR y 40°C durante 1 semana.
[0031] Las formas cristalinas N-2 de los compuestos (I) y (II) como se describen en la presente memoria se pueden caracterizar mediante al menos una de las siguientes propiedades:
(i) un espectro de RMN-13C en estado sólido con picos a 23,0, 25,9, 38,0, 54,4, 56,11, 41,7, 69,7, 102,0, 122,5, 177,3, 179,3, 180,0 y 180,3 ppm, 0,2 ppm;
(ii) un espectro de RMN-13C en estado sólido que es sustancialmente como el patrón mostrado en la figura 9;
(iii) un patrón de difracción de rayos X de polvo (CuKa X=1,5418 A) que comprende cuatro o más picos seleccionados entre: 6,4, 9,1, 12,0, 12,8, 13,7, 17,1, 20,9, 21,9, 22,6 y 23,7 °20 0,2 °20, realizándose la medición de la forma cristalina a temperatura ambiente;
(iv) un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que es sustancialmente como el patrón mostrado en la figura 8;
(v) un espectro de RMN-15N en estado sólido con picos a 118,5, 120,8, 135,1, 167,3 y 180,1 ppm; y/o
(vi) un espectro de RMN-15N en estado sólido que es sustancialmente como el patrón mostrado en la figura 10.
Otras propiedades del estado sólido que se pueden usar para caracterizar las formas cristalinas N-2 de los compuestos (I) y (II) se muestran en las figuras y se comentan en los ejemplos más adelante.
[0032] En otra realización, la divulgación se refiere a una forma cristalina del compuesto (I) como se describe en la presente memoria en cualquiera de los aspectos y/o realizaciones, y es sustancialmente la forma N-1 pura.
[0033] En otra realización, la divulgación se refiere a una forma cristalina del compuesto (I) como se describe en la presente memoria en cualquiera de los aspectos y/o realizaciones, y es sustancialmente la forma N-2 pura.
[0034] La divulgación también se refiere a formas amorfas de los compuestos (I) y (II). En los ejemplos más adelante se describen la preparación de las formas amorfas del compuesto (I) y sus propiedades y características en estado sólido. Las formas amorfas de los compuestos (I) y (II) representan otro aspecto de la divulgación.
[0035] Otro aspecto más de la divulgación se refiere a mezclas del compuesto (I) y el compuesto (II). Las mezclas pueden presentar entre más de cero % en peso y menos de 100% en peso del compuesto (I) y entre menos de 100% en peso y más de cero % en peso del compuesto (II), respecto al peso total del compuesto (I) y el compuesto (II). En otra realización, la mezcla comprende entre aproximadamente 1 y aproximadamente 99% en peso del compuesto (I) y entre aproximadamente 99 y aproximadamente 1% en peso del compuesto (II), respecto al peso total del compuesto (I) y el compuesto (II) en dicha mezcla. En otra realización más, la mezcla comprende entre aproximadamente 90% en peso y menos de 100% en peso del compuesto (I) y entre más de cero % en peso y aproximadamente 10% en peso del compuesto (II), respecto al peso total del compuesto (I) y el compuesto (II). Por consiguiente, la mezcla puede presentar entre 1 y 10% en peso del compuesto (I); entre 11 y 20% en peso del compuesto (I); entre 21 y 30% en peso del compuesto (I); entre 31 y 40% en peso del compuesto (I); entre 41 y 50% en peso del compuesto (I); entre 51 y 60% en peso del compuesto (I); entre 61 y 70% en peso del compuesto (I); entre 71 y 80% en peso del compuesto (I); entre 81 y 90% en peso del compuesto (I); o entre 91 y 99% en peso del compuesto (I), constituyendo el compuesto (II) el porcentaje en peso restante de la sal de malato.
[0036] Otro aspecto de esta divulgación se refiere a formas cristalinas de la sal de (DL)-malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, el compuesto (III). La sal de (DL)-malato se prepara a partir de ácido málico racémico. La forma cristalina N-1 del compuesto (III) como se describe en la presente memoria se puede caracterizar mediante al menos una de las siguientes propiedades:
(i) un espectro de RMN-13C en estado sólido con cuatro o más picos seleccionados entre 20,8, 26,2, 44,8, 55,7, 70,7, 100,4, 101,0, 114,7, 115,2, 116,0, 119,7, 120,4, 121,6, 124,4, 136,9, 138,9, 141,1, 145,7, 150,3, 156,5, 157,6, 159,6, 165,2, 167,4, 171,2, 176,3, 182,1 ppm, 0,2 ppm;
(ii) un espectro de RMN-13C en estado sólido que es sustancialmente como el patrón mostrado en la figura 16; (iii) un patrón de difracción de rayos X de polvo (CuKa X=1,5418 A) que comprende cuatro o más valores para 20 seleccionados entre: 12,8, 13,5, 16,9, 19,4, 21,5, 22,8, 25,1 y 27,6, 0,2 °20, realizándose la medición de la forma cristalina a temperatura ambiente;
(iv) un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que es sustancialmente como el patrón mostrado en la figura 15;
(v) un espectro de RMN-15N en estado sólido con picos a 119,6, 134,7 y 175,5 ppm, 0,2 ppm; y/o
(vi) un espectro de RMN-15N en estado sólido que es sustancialmente como el patrón mostrado en la figura 17.
Otras propiedades del estado sólido que se pueden usar para caracterizar la forma cristalina N-1 del compuesto (III) se muestran en las figuras y se comentan en los ejemplos más adelante. En una realización, la forma N-1 del compuesto (III) se caracteriza por unos parámetros de la celda unitaria aproximadamente iguales a los siguientes:
Dimensiones de la celda:
a = 14,60 A
b = 5,20 A
c = 38,09 A
a = 90,0°
P = 90,4°
y = 90,0°
Grupo de simetría espacial: P2-i/n
Moléculas del compuesto (I)/celda unitaria: 4
Volumen = 2969 A3
Densidad (calculada) = 1,422 g/cm3
Los parámetros de la celda unitaria de la forma N-1 del compuesto (III) se midieron a una temperatura de aproximadamente 25°C, por ejemplo a temperatura ambiente.
[0037] Cada una de las formas cristalinas N-1 y N-2 de los compuestos (I) y (II) y la forma cristalina N-1 del compuesto (III) poseen características únicas que permiten distinguir unas de otras. Estas características se pueden entender comparando las propiedades físicas de las formas en estado sólido que se presentan en los ejemplos más
adelante. Por ejemplo, la tabla 2 enumera las posiciones de los picos de XRPD característicos (°20 0,2 o20) para el compuesto (III) cristalino (forma N-1) y las formas N-1 y N-2 del compuesto (I) cristalino. Las formas amorfas no muestran picos de reflexión en sus patrones de XRPD.
T l 2
Las reflexiones únicas entre las formas N-1 y N-2 del compuesto (II) cristalino están marcadas con un asterisco (*). Como se ha comentado anteriormente, el compuesto (II) es un enantiómero del compuesto (I) y, así, el compuesto (II), forma N-1, presentará el mismo patrón de reflexión característico y los mismos picos únicos que los enumerados en la tabla 2 para el compuesto (I), forma N-1. Igualmente, el compuesto (II), forma N-2, presentará el mismo patrón de reflexión característico y los mismos picos únicos que los enumerados en la tabla 2 para el compuesto (I), forma N-2. Los compuestos (I) y (II) se distinguen el uno del otro por su estereoquímica absoluta, es decir, la sal de (L)-malato frente a la sal de (D)-malato, respectivamente. Como sal de (D,L)-malato, el compuesto (III) cristalino, forma N-1, es distinto.
[0038] Los picos característicos de RMN en estado sólido también pueden servir para distinguir las formas cristalinas y amorfas descritas en la presente memoria. Por ejemplo, la tabla 3 enumera los picos de RMN-13C en estado sólido característicos para el compuesto (III) cristalino, forma N-1; el compuesto (I) cristalino, formas N-1 y N-2; y la forma amorfa del compuesto (I).
T l
Los espectros de RMN-19F y -15N en estado sólido, comentados más adelante, proporcionan datos para una comparación y caracterización similares. Como se ha comentado anteriormente, las formas cristalinas N-1 y N-2 y la forma amorfa del compuesto (II), al ser éste un enantiómero del compuesto (I), presentarán las mismas resonancias RMN en estado sólido y los mismos picos únicos entre ellos que los enumerados en la tabla 3 para las formas N-1 y N-2 del compuesto (I) cristalino.
Composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento
[0039] Otro aspecto de esta divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos uno de entre el compuesto (I), el compuesto (II), el compuesto (III) o combinaciones de los mismos y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto (I), compuesto (II), compuesto (III) o de las combinaciones de los mismos en la composición farmacéutica puede ser una cantidad terapéuticamente eficaz. El compuesto (I), el compuesto (II) o el compuesto (III) puede estar presente en la composición farmacéutica individualmente como una de las formas en estado sólido comentadas anteriormente o como combinaciones de las mismas. Otro aspecto de esta divulgación se refiere a una composición farmacéutica sólida o dispersa que comprende al menos una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del compuesto (I), del compuesto (II), del compuesto (III) o de combinaciones de las mismas y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0040] Otro aspecto de esta divulgación se refiere a un procedimiento para el tratamiento del cáncer que comprende administrar a un sujeto que lo necesite al menos uno de entre el compuesto (I), el compuesto (II), el compuesto (III) o combinaciones de los mismos. La cantidad administrada de compuesto (I), compuesto (II) o de las combinaciones de los mismos puede ser una cantidad terapéuticamente eficaz. El compuesto (I), el compuesto (II) o el compuesto (III) se puede administrar individualmente como una de las formas en estado sólido comentadas anteriormente o como combinaciones de las mismas. Otro aspecto de esta divulgación se refiere a un procedimiento para el tratamiento del cáncer que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de entre el compuesto (I), el compuesto (II), el compuesto (III) o combinaciones de los mismos, estando el compuesto (I), el compuesto (II) o el compuesto (III) presente en una forma cristalina. En otro aspecto de esta divulgación, el procedimiento de tratamiento se puede realizar administrando una composición farmacéutica de al menos uno de entre el compuesto (I), el compuesto (II), el compuesto (III) o combinaciones de los mismos, como se ha comentado anteriormente.
[0041] Otro aspecto de esta divulgación se refiere a un procedimiento para el tratamiento del cáncer como se ha comentado anteriormente, en el que el cáncer tratado es cáncer de estómago, carcinoma esofágico, cáncer de riñón, cáncer de hígado, carcinoma de ovario, carcinoma de cuello de útero, cáncer de colon, cáncer de intestino delgado, cáncer cerebral (que incluye tumores astrocíticos que incluyen glioblastoma, glioblastoma de células gigantes, gliosarcoma y glioblastoma con componentes oligodendrogliales), cáncer de pulmón (que incluye cáncer pulmonar de células no pequeñas), cáncer de huesos, carcinoma de próstata, carcinoma pancreático, cáncer de piel, cáncer de huesos, linfoma, tumores sólidos, la enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin o cáncer tiroideo (que incluye cáncer medular tiroideo).
[0042] También se han usado inhibidores de la tirosina cinasa para tratar el cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC). El gefitinib y el erlotinib son inhibidores de la angiogénesis que se dirigen a receptores de un factor de crecimiento epidérmico denominado tirosina cinasa. El erlotinib y el gefitinib se están usando actualmente para el tratamiento del NSCLC. Otro aspecto de esta divulgación se refiere a un procedimiento para el tratamiento del cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto que necesite el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, opcionalmente en combinación con erlotinib o gefitinib. En otra realización, la combinación es con erlotinib.
[0043] Otro aspecto de esta divulgación se refiere a un procedimiento para el tratamiento del cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto que necesite el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de erlotinib o gefitinib en combinación con al menos uno de entre el compuesto (I), el compuesto (II), el compuesto (III) o combinaciones de los mismos. El compuesto (I), el compuesto (II) o el compuesto (III) se puede administrar individualmente como una de las formas en estado sólido comentadas anteriormente o como combinaciones de las mismas. Otro aspecto de esta divulgación se refiere a un procedimiento para el tratamiento del cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto que necesite el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de erlotinib o gefitinib en combinación con al menos uno de entre el compuesto (I), el compuesto (II), el compuesto (III) o combinaciones de los mismos, estando el compuesto (I), el compuesto (II) o el compuesto (III) presente en una forma cristalina. En otro aspecto de esta divulgación, el procedimiento de tratamiento se puede realizar administrando una composición farmacéutica de al menos uno de entre el compuesto (I), el compuesto (II), el compuesto (III) o combinaciones de los mismos, como se ha comentado anteriormente. En otra realización, la combinación administrada en este procedimiento consta de erlotinib con al menos uno de entre el compuesto (I), el compuesto (II), el compuesto (III) o combinaciones de los mismos.
[0044] Otro aspecto de esta divulgación se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un tumor astrocítico
(que incluye glioblastoma, glioblastoma de células gigantes, gliosarcoma y glioblastoma con componentes oligodendrogliales) en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto que necesite el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida.
[0045] Otro aspecto de esta divulgación se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un tumor astrocítico
(que incluye glioblastoma, glioblastoma de células gigantes, gliosarcoma y glioblastoma con componentes oligodendrogliales) en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto que necesite el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de entre el compuesto (I), el compuesto (II), el compuesto (III) o combinaciones de los mismos. El compuesto (I), el compuesto (II) o el compuesto (III) se puede administrar individualmente como una de las formas en estado sólido comentadas anteriormente o como combinaciones de las mismas. Otro aspecto de esta divulgación se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un tumor astrocítico que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de entre el compuesto (I), el compuesto (II), el compuesto (III) o combinaciones de los mismos, estando el compuesto
(I), el compuesto (II) o el compuesto (III) presente en una forma cristalina. En otro aspecto de esta divulgación, este procedimiento de tratamiento se puede realizar administrando una composición farmacéutica de al menos uno de entre el compuesto (I), el compuesto (II), el compuesto (III) o combinaciones de los mismos, como se ha comentado anteriormente.
[0046] Otro aspecto de esta divulgación se refiere a un procedimiento para el tratamiento del cáncer tiroideo (que incluye cáncer medular tiroideo) en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto que necesite el tratamiento N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La cantidad administrada puede ser una cantidad terapéuticamente eficaz.
[0047] Otro aspecto de esta divulgación se refiere a un procedimiento para el tratamiento del cáncer tiroideo (que incluye cáncer medular tiroideo) en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto que necesite el tratamiento al menos uno de entre el compuesto (I), el compuesto (II), el compuesto (III) o combinaciones de los mismos. El compuesto (I), el compuesto (II) o el compuesto (III) se puede administrar individualmente como una de las formas en estado sólido comentadas anteriormente o como combinaciones de las mismas. Otro aspecto de esta divulgación se refiere a un procedimiento para el tratamiento del cáncer tiroideo que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de entre el compuesto (I), el compuesto (II), el compuesto (III) o combinaciones de los mismos, estando el compuesto (I), el compuesto (II) o el compuesto (III) presente en una forma cristalina. En otro aspecto de esta divulgación, este procedimiento de tratamiento se puede realizar administrando una composición farmacéutica de al menos uno de entre el compuesto
(I), el compuesto (II), el compuesto (III) o combinaciones de los mismos, como se ha comentado anteriormente.
[0048] Otro aspecto de esta divulgación se refiere a un procedimiento para el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con actividades celulares incontroladas, anormales y/o no deseadas. En este procedimiento se administra a un sujeto que lo necesite al menos uno de entre el compuesto (I), el compuesto (II), el compuesto (III) o combinaciones de los mismos. La cantidad administrada de compuesto (I), compuesto (II) o de las combinaciones de los mismos puede ser una cantidad terapéuticamente eficaz. El compuesto (I), el compuesto (II) o el compuesto (III) se puede administrar individualmente como una de las formas en estado sólido comentadas anteriormente o como combinaciones de las mismas.
[0049] Otro aspecto de esta divulgación se refiere a un procedimiento para el tratamiento de enfermedade trastornos asociados con actividades celulares incontroladas, anormales y/o no deseadas que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de entre el compuesto
(I), el compuesto (II), el compuesto (III) o combinaciones de los mismos, estando el compuesto (I), el compuesto (II) o el compuesto (III) presente en una forma cristalina. En otro aspecto de esta divulgación, este procedimiento de tratamiento se puede realizar administrando una composición farmacéutica de al menos uno de entre el compuesto
(I), el compuesto (II), el compuesto (III) o combinaciones de los mismos, como se ha comentado anteriormente. Otro aspecto de esta divulgación se refiere a un procedimiento para el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con actividades celulares incontroladas, anormales y/o no deseadas. En este procedimiento se administra a un sujeto que lo necesite una forma cristalina del compuesto (I), del compuesto (II) o cualquier combinación de los compuestos (I) y (II). La cantidad administrada de compuesto (I), compuesto (II) o de cualquier combinación de los compuestos (I) y (II) puede ser una cantidad terapéuticamente eficaz.
[0050] Otro aspecto de esta divulgación se refiere al uso de la sal de malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno comentado anteriormente. Cuando se disuelve, la forma cristalina o amorfa de acuerdo con esta divulgación pierde su estructura de estado sólido y, por tanto, se denomina solución, por ejemplo del compuesto (I). Se puede usar al menos una forma cristalina descrita en la presente memoria para preparar al menos una formulación líquida en la que se disuelve y/o suspende al menos una forma cristalina de acuerdo con la divulgación.
[0051] Una composición farmacéutica como se ha comentado anteriormente puede ser cualquier forma farmacéutica que contenga el compuesto (I), el compuesto (II) y/o el compuesto (III) activo, incluidas las formas en estado sólido de los mismos (denominados en lo sucesivo compuesto(s) activo(s)). La composición farmacéutica puede ser, por ejemplo, un comprimido, una cápsula, una suspensión líquida, inyectable, tópica o transdérmica. Las composiciones farmacéuticas contienen generalmente entre aproximadamente 1% y aproximadamente 99% en peso del/los compuesto(s) activo(s) o de una forma cristalina del/los compuesto(s) activo(s) y entre 99% y 1% en peso de un excipiente farmacéutico adecuado. En un ejemplo, la composición presenta entre aproximadamente 5% y aproximadamente 75% en peso del compuesto activo, siendo el resto excipientes farmacéuticos adecuados u otros adyuvantes, como se comentará más adelante.
[0052] Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de los compuestos activos o de una forma cristalina o amorfa del/los compuesto(s) activo(s) de acuerdo con esta divulgación para inhibir, regular y/o modular la transducción de señales a través de cinasas (comentada en este caso en relación con las composiciones farmacéuticas) se refiere a una cantidad suficiente para tratar a un paciente que sufre de cualquiera de una diversidad de cánceres asociados con una proliferación celular y angiogénesis anormales. Una cantidad terapéuticamente eficaz de acuerdo con esta divulgación es una cantidad terapéuticamente útil para el tratamiento o la prevención de los estados patológicos y trastornos comentados en la presente memoria. Los compuestos (I), (II) y/o (III) (incluidas sus formas en estado sólido) poseen actividad terapéutica para inhibir, regular y/o modular la transducción de señales a través de cinasas, como se describe en el documento WO2005-030140. N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida.
[0053] La cantidad real necesaria para el tratamiento de un paciente concreto dependerá de una diversidad de factores, que incluyen el estado patológico que se esté tratando y su gravedad; la composición farmacéutica específica usada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el modo de administración; el tiempo de administración; la ruta de administración; y la velocidad de excreción del/los compuesto(s) activo(s) o de una forma cristalina del/los compuesto(s) activo(s) de acuerdo con esta divulgación; la duración del tratamiento; cualquier fármaco usado en combinación o simultáneamente con el compuesto específico usado; y otros factores conocidos en la técnica médica. Estos factores se comentan en Goodman y Gilman "The Pharmacological Basis of Therapeutics", décima edición, A. Gilman, J. Hardman y L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001. El/los compuesto(s) activo(s) o una forma cristalina del/los compuesto(s) activo(s) de acuerdo con esta divulgación y las composiciones farmacéuticas que los comprenden se pueden usar en combinación con agentes anticancerosos u otros agentes que se administren generalmente a un paciente en tratamiento del cáncer. También se pueden coformular con uno o más de estos agentes en una única composición farmacéutica.
[0054] Dependiendo del tipo de composición farmacéutica, el vehículo farmacéuticamente aceptable se puede elegir entre uno cualquiera o una combinación de vehículos conocidos en la técnica. La elección del vehículo farmacéuticamente aceptable depende, en parte, del procedimiento de administración que se desee usar. Para una composición farmacéutica de esta divulgación, es decir, uno del/los compuesto(s) activo(s) o una forma cristalina del/los compuesto(s) activo(s) de esta divulgación, el vehículo se deberá elegir de manera que se mantenga sustancialmente la forma concreta del/los compuesto(s) activo(s), tanto si es cristalina como si no. En otras palabras, el vehículo no deberá alterar sustancialmente la forma en que se encuentra(n) el/los compuesto(s) activo(s). El vehículo tampoco debe ser incompatible de otro modo con la forma del/los compuesto(s) activo(s), por ejemplo produciendo un efecto biológico no deseable o interactuando de otra manera deletérea con cualquier otro componente de la composición farmacéutica.
[0055] Las composiciones farmacéuticas de esta divulgación se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica de formulación farmacéutica; véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990). En una forma de dosificación sólida el compuesto (I) se mezcla con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como citrato sódico o fosfato dicálcico o (a) cargas o diluyentes como, por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglutinantes como,
por ejemplo, derivados de celulosa, almidón, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma de acacia, (c) humectantes como, por ejemplo, glicerol, (d) agentes de desintegración como, por ejemplo, agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, croscarmelosa sódica, silicatos complejos y carbonato sódico, (e) retardantes de la disolución como, por ejemplo, parafina, (f) aceleradores de la absorción como, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes tensioactivos como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, estearato de magnesio y similares, (h) adsorbentes como, por ejemplo, caolín y bentonita, y (i) lubricantes como, por ejemplo, talco, estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes.
[0056] En las composiciones farmacéuticas de esta divulgación también se pueden usar adyuvantes farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Éstos incluyen, pero no se limitan a, agentes conservantes, tensioactivos, de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, perfumantes, emulsionantes y dispersantes. La acción de microorganismos se puede prevenir mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. Asimismo puede resultar deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro sódico y similares. Si se desea, una composición farmacéutica de esta divulgación también puede contener cantidades minoritarias de sustancias auxiliares, como agentes tensioactivos o emulsionantes, agentes tamponantes de pH y antioxidantes como, por ejemplo, ácido cítrico, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina e hidroxitolueno butilado.
[0057] Las formas de dosificación sólidas descritas anteriormente se pueden preparar con recubrimientos y envolturas, tales como recubrimientos entéricos y otros conocidos en la técnica. Pueden contener agentes suavizantes y también pueden presentar una composición tal que liberen el compuesto o compuestos activos de manera retardada en una parte determinada del tracto intestinal. Ejemplos de composiciones embebidas que se pueden usar son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden encontrarse, si fuera apropiado, en forma microencapsulada con uno o más de los excipientes antes mencionados.
[0058] Las suspensiones pueden contener, además de los compuestos activos, agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias y similares.
[0059] Las composiciones para administración rectal son, por ejemplo, supositorios, que se pueden preparar mezclando el/los compuesto(s) activo(s) o una forma cristalina del/los compuesto(s) activo(s) con, por ejemplo, excipientes o vehículos no irritantes adecuados, como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que sean sólidos a temperaturas normales pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se fundan en una cavidad corporal adecuada y liberen el componente activo en ella.
[0060] Para la composición farmacéutica de esta divulgación se prefieren las formas de dosificación sólidas, puesto que el/los compuesto(s) activo(s) o una forma cristalina del/los compuesto(s) activo(s) se mantiene(n) durante su preparación. Se prefieren especialmente las formas de dosificación sólidas para la administración oral, que incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas el/los compuesto(s) activo(s) se mezcla(n) con al menos un excipiente inerte farmacéuticamente aceptable (conocido también como vehículo farmacéuticamente aceptable). La administración del/los compuesto(s) activo(s) o de una forma cristalina del/los compuesto(s) activo(s) en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada se puede llevar a cabo mediante cualquiera de los modos de administración aceptados o agentes que proporcionen utilidades similares. Así, por ejemplo, la administración puede ser por vía oral, nasal, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), tópica, transdérmica, intravaginal, intravesical, intracisternal o rectal, en forma de formas de dosificación sólidas, semisólidas, en polvo liofilizado o líquidas, como, por ejemplo, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas de gelatina elástica blanda y dura, polvos, soluciones, suspensiones o aerosoles o similares, preferentemente en formas de dosificación unitarias adecuadas para una sola administración de dosis precisas. Una vía de administración preferida es la administración oral, usando un régimen de dosificación conveniente que se pueda ajustar al grado de gravedad del estado patológico que se vaya a tratar.
Procedimientos de preparación generales de las formas cristalinas
[0061] Las formas cristalinas se pueden preparar mediante una diversidad de procedimientos que incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a, cristalización o recristalización en una mezcla de disolventes adecuada; sublimación; crecimiento a partir de una masa fundida; transformación en estado sólido a partir de otra fase; cristalización en un líquido supercrítico; y pulverización por chorro. Las técnicas de cristalización o recristalización de formas cristalinas
en una mezcla de disolventes incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a, evaporación del disolvente; reducción de la temperatura de la mezcla de disolventes; siembra de cristales en una mezcla de disolventes supersaturada del compuesto y/o de una sal del mismo; liofilización de la mezcla de disolventes; y adición de antidisolventes (contradisolventes) a la mezcla de disolventes. Se pueden usar técnicas de cristalización de alto rendimiento para preparar formas cristalinas, incluidos los polimorfos.
[0062] En Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer y J.G. Stowell, 2a edición, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999), se comentan cristales de fármacos, incluidos los polimorfos, procedimientos de preparación y la caracterización de los cristales de fármacos.
[0063] En una técnica de cristalización en la que se use disolvente, el/los disolvente(s) se elige(n) típicamente en base a uno o más factores que incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a, la solubilidad del compuesto; la técnica de cristalización usada; y la presión de vapor del disolvente. Se pueden usar combinaciones de disolventes. Por ejemplo, el compuesto se puede solubilizar en un primer disolvente para obtener una solución a la que se añade después un antidisolvente para reducir la solubilidad del compuesto en la solución y precipitar la formación de cristales. Un antidisolvente es un disolvente en el que un compuesto presenta una baja solubilidad.
[0064] En un procedimiento que se puede usar para preparar cristales el compuesto (I), el compuesto (II) y/o el compuesto (III) se pueden suspender y/o agitar en un disolvente adecuado para proporcionar una suspensión, la cual se puede calentar para fomentar la disolución. El término "suspensión" como se usa en la presente memoria se refiere a una solución saturada del compuesto, pudiendo contener tal solución una cantidad adicional del compuesto para proporcionar una mezcla heterogénea de compuesto y disolvente a una temperatura dada.
[0065] Se pueden añadir gérmenes de cristalización a cualquier mezcla de cristalización para fomentar la cristalización. La siembra se puede usar para controlar el crecimiento de un polimorfo concreto y/o para controlar la distribución del tamaño de partícula del producto cristalino. Por consiguiente, el cálculo de la cantidad de gérmenes necesarios depende del tamaño del germen disponible y del tamaño deseado de una partícula producto media, como se describe, por ejemplo, en "Programmed Cooling Batch Crystallizers", J.W. Mullin y J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 3690377. En general se necesitan gérmenes de pequeño tamaño para controlar de forma eficaz el crecimiento de los cristales en el lote. Los gérmenes de pequeño tamaño se pueden generar tamizando, moliendo o micronizando cristales grandes o microcristalizando una solución. Durante la molienda o micronización de los cristales se debe tratar de evitar cambiar la cristalinidad de la forma cristalina deseada (es decir, cambiar a una forma amorfa u otra forma polimórfica).
[0066] Una mezcla de cristalización enfriada se puede filtrar al vacío, y el producto sólido aislado se puede lavar con un disolvente adecuado, como, por ejemplo, un disolvente de recristalización frío. Una vez lavado, el producto se puede secar bajo una purga de nitrógeno para proporcionar la forma cristalina deseada. El producto se puede analizar mediante una técnica espectroscópica o analítica adecuada que incluye, por ejemplo, pero no se limita a, calorimetría diferencial de barrido (DSC); difracción de rayos X de polvo (XRPD); y análisis termogravimétrico (TGA), para asegurarse de que se ha formado la forma cristalina del compuesto. La forma cristalina resultante se puede producir en una cantidad mayor que aproximadamente 70% en peso del producto aislado, respecto al peso del compuesto usado originalmente en el procedimiento de cristalización, y preferentemente mayor que aproximadamente 90% en peso del producto aislado. Opcionalmente, los grumos se pueden eliminar del producto comoliéndolo o pasándolo a través de un tamiz de malla.
[0067] Los expertos normales en la técnica podrán entender mejor las características y ventajas de esta divulgación después de leer la siguiente descripción detallada. Se debe apreciar que ciertas características de la invención que por motivos de claridad se describen anterior y posteriormente en el contexto de realizaciones separadas también se pueden combinar para formar una sola realización. A la inversa, las diversas características de esta divulgación que, para abreviar, se describen en el contexto de una sola realización también se pueden combinar para formar subcombinaciones de las mismas. La divulgación se ilustra adicionalmente mediante los ejemplos siguientes, que no deben interpretarse como que limitan la divulgación en su alcance o espíritu a los procedimientos específicos descritos en ellos.
[0068] Las definiciones expuestas en la presente memoria priman sobre las definiciones expuestas en cualquier patente, solicitud de patente y/o publicación de solicitud de patente incorporada en la presente memoria por referencia. Todas las mediciones están sujetas a errores experimentales y se encuentran dentro del espíritu de la invención.
[0069] Como se usa en la presente memoria, "amorfo" se refiere a una forma sólida de una molécula y/o ion que no es cristalina. Un sólido amorfo no muestra un patrón de difracción de rayos X definitivo con máximos nítidos.
[0070] Como se usa en la presente memoria, la expresión "sustancialmente puro" significa que la forma cristalina del compuesto (I) citado representa al menos aproximadamente 90% en peso respecto al peso de esta forma cristalina. La expresión "al menos aproximadamente 90% en peso", si bien no se pretende limitar la aplicabilidad de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, incluye, por ejemplo, pero no se limita a, aproximadamente 90, aproximadamente 91, aproximadamente 92, aproximadamente 93, aproximadamente 94, aproximadamente 95, aproximadamente 96, aproximadamente 97, aproximadamente 98, aproximadamente 99 y aproximadamente 100% en peso, respecto al peso de la forma cristalina citada. El resto de la forma cristalina del compuesto (I) puede comprender otra(s) forma(s) del compuesto (I) y/o impurezas de reacción y/o impurezas de procesamiento que se originan, por ejemplo, al preparar la forma cristalina. La presencia de impurezas de reacción y/o impurezas de procesamiento se puede determinar mediante técnicas analíticas conocidas en la técnica, como, por ejemplo, cromatografía, espectroscopia de resonancia magnética nuclear, espectroscopia de masas y/o espectroscopia infrarroja.
EJEMPLOS PREPARATIVOS
Ejemplo 1: Preparación de N-(4-{[6,7-bis(metMoxi)-qumolm-4-N]oxi}feml)-N'-(4-fluorofeml)-cidopropano-1,1-dicarboxamida y la sal de (L)-malato de la misma (compuesto (I)).
[0071] En el esquema 1 se representa la ruta de síntesis usada para la preparación de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida y de la sal de (L)-malato de la misma:
ESQUEMA 1
[0072] A continuación se describe con más detalle el proceso mostrado en el esquema 1.
1.1 Preparación de 4-cloro-6,7-dimetoxi-quinolina
[0073] Un reactor se cargó sucesivamente con 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol (1 l, 10,0 kg) y acetonitrilo (64,0 l). La mezcla resultante se calentó a aproximadamente 65°C y se añadió oxicloruro de fósforo (POCh, 50,0 kg). Tras la adición de POCh se aumentó la temperatura de la mezcla de reacción a aproximadamente 80°C. La reacción se consideró completada (aproximadamente 9,0 horas) cuando quedaba <2% del material de partida (en el análisis por cromatografía líquida de alta resolución [HPLC] durante el proceso). La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 10°C y después se inactivó en una solución helada de diclorometano (DCM, 238,0 kg), NH4OH al 30% (135,0 kg) y hielo (440,0 kg). La mezcla resultante se calentó a aproximadamente 14°C y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (40,0 kg) y se concentró por destilación al vacío con la eliminación del disolvente (aproximadamente 190,0 kg). Se añadió éter metil-t-butílico (MTBE, 50,0 kg) al lote y la mezcla se enfrió a aproximadamente 10°C, durante lo cual cristalizó el producto. Los sólidos se recuperaron por centrifugación, se lavaron con n-heptano (20,0 kg) y se secaron a aproximadamente 40°C para proporcionar el compuesto del título (8,0 kg).
1.2 Preparación de 6,7-dimetil-4-(4-nitrofenoxi)-quinolina
[0074] Un reactor se cargó sucesivamente con 4-cloro-6,7-dimetoxi-quinolina (8,0 kg), 4-nitrofenol (7,0 kg), 4 dimetilaminopiridina (0,9 kg) y 2,6-lutidina (40,0 kg). El contenido del reactor se calentó a aproximadamente 147°C. Una vez completada la reacción (<5% de material de partida residual según se determinó mediante el análisis por HPLC durante el proceso, aproximadamente 20 horas), el contenido del reactor se dejó enfriar a aproximadamente 25°C. Se añadió metanol (26,0 kg) y, seguidamente, carbonato potásico (3,0 kg) disuelto en agua (50,0 kg). El contenido del reactor se agitó durante aproximadamente 2 horas. El precipitado sólido resultante se filtró, se lavó con agua (67,0 kg) y se secó a 25°C durante aproximadamente 12 horas para proporcionar el compuesto del título (4,0 kg).
1.3 Preparación de 4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenilamina
[0075] Se añadió una solución que contenía formiato potásico (5,0 kg), ácido fórmico (3,0 kg) y agua (16,0 kg) a una mezcla de 6,7-dimetoxi-4-(4-nitrofenoxi)-quinolina (4,0 kg) y paladio sobre carbono al 10% (mojado al 50% por agua, 0,4 kg) en tetrahidrofurano (40,0 kg) que se había calentado a aproximadamente 60°C. La adición se llevó a cabo de manera que la temperatura de la mezcla de reacción se mantuviera a aproximadamente 60°C. Cuando la reacción se consideró completada según se determinó usando el análisis por HPLC durante el proceso (<2% de material de partida residual, típicamente 15 horas), se filtró el contenido del reactor. El filtrado se concentró por destilación al vacío a aproximadamente 35°C hasta la mitad de su volumen original, lo que dio lugar a la precipitación del producto. El producto se recuperó por filtración, se lavó con agua (12,0 kg) y se secó al vacío a aproximadamente 50°C para proporcionar el compuesto del título (3,0 kg; ABC 97%).
1.4 Preparación de ácido 1-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-ciclopropanocarboxílico
[0076] Se añadió trietilamina (8,0 kg) a una solución enfriada (aproximadamente 4°C) de ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico disponible en el mercado (2 l, 10,0 kg) en THF (63,0 kg) a una velocidad tal que la temperatura del lote no superara los 10°C. La solución se agitó durante aproximadamente 30 minutos y después se añadió cloruro de tionilo (9,0 kg), manteniendo la temperatura del lote por debajo de 10°C. Una vez completada la adición, se añadió una solución de 4-fluoroanilina (9,0 kg) en THF (25,0 kg) a una velocidad tal que la temperatura del lote no superara los 10°C. La mezcla se agitó durante aproximadamente 4 horas y después se diluyó con acetato de isopropilo (87,0 kg). Esta solución se lavó sucesivamente con hidróxido de sodio acuoso (2,0 kg disueltos en 50,0 l de agua), agua (40,0 l) y cloruro sódico acuoso (10,0 kg disueltos en 40,0 l de agua). La solución orgánica se concentró por destilación al vacío y, seguidamente, se añadió heptano, lo que dio lugar a la precipitación del sólido. El sólido se recuperó por centrifugación y después se secó a aproximadamente 35°C al vacío para proporcionar el compuesto del título (1 0 , 0 kg).
1.5 Preparación de cloruro de 1-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-ciclopropanocarbonilo
[0077] Se añadió cloruro de oxalilo (1,0 kg) a una solución de ácido 1-(4-fluorofenilcarbamoil)-ciclopropanocarboxílico (2,0 kg) en una mezcla de THF (11 kg) y N,N-dimetilformamida (DMF; 0,02 kg) a una velocidad tal que la temperatura del lote no superara los 30°C. Esta solución se usó en el paso siguiente sin más procesamiento.
1.6 Preparación de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolm-4-il]oxi}feml)-N'-(4-fluorofeml)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
[0078] La solución del paso previo que contenía cloruro de 1-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-cidopropanocarbonilo se añadió a una mezcla de 4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenilamina (3,0 kg) y carbonato potásico (4,0 kg) en THF (27,0 kg) y agua (13,0 kg) a una velocidad tal que la temperatura del lote no superara los 30°C. Una vez completada la reacción (en típicamente 10 minutos), se añadió agua (74,0 kg). La mezcla se agitó entre 15 y 30°C durante aproximadamente 10 horas, lo que dio lugar a la precipitación del producto. El producto se recuperó por filtración, se lavó con una solución preparada previamente de THF (11,0 kg) y agua (24,0 kg) y se secó a aproximadamente 65°C al vacío durante aproximadamente 12 horas para proporcionar el compuesto del título (base libre, 5,0 kg). RMN-1H (400 MHz, da-DMSO): 810,2 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,4 (s, 1H), 4,0 (d, 6H), 1,5 (s, 4H). CL/EM: M+H = 502.
1.7 Preparación de la sal de (L)-malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolm-4-il]oxi}feml)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (compuesto (I))
[0079] Se añadió una solución de ácido (L)-málico (2,0 kg) en agua (2,0 kg) a una solución de [4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-fenil]-amido-(4-fluoro-fenil)-amida del ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico, base libre (15, 5,0 kg) en etanol, manteniendo una temperatura del lote de aproximadamente 25°C. Después se añadieron carbono (0,5 kg) y sílice funcionalizada con grupos tiol (0,1 kg) y la mezcla resultante se calentó a aproximadamente 78°C, momento en el que se añadió agua (6,0 kg). La mezcla de reacción se filtró, seguidamente se añadió isopropanol (38,0 kg) y se dejó enfriar a aproximadamente 25°C. El producto se recuperó por filtración, se lavó con isopropanol (20,0 kg) y se secó a aproximadamente 65°C para proporcionar el compuesto (I) (5,0 kg).
Ejemplo 2: Preparación del compuesto (I) cristalino, forma N-1
[0080] Se preparó una solución añadiendo tetrahidrofurano (12 ml/g de RL (reactivo limitante) en exceso; 1,20 l), N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (100 g; 1,00 equiv.; 100,00 g) y ácido (L)-málico (1,2 equiv. (molar); 32,08 g) a un reactor de 1 l. Se añadió agua (0,5317 ml/g de RL en exceso; 53,17 ml), y la solución se calentó a 60°C y se mantuvo a esa temperatura durante una hora hasta que los sólidos se hubieron disuelto por completo. La solución se pasó a través de un filtro de pulido.
[0081] Se añadió a 60°C acetonitrilo (12 ml/g de RL en exceso; 1,20 l) en un plazo de 8 horas. La solución se mantuvo a 60°C durante 10 horas. La solución se enfrió después a 20°C y se mantuvo durante 1 hora. Los sólidos se filtraron y se lavaron con acetonitrilo (12 ml/g de RL en exceso; 1,20 l). Los sólidos se secaron a 60°C (15 mm Hg) durante 6 horas para proporcionar el compuesto (I), forma N-1 (108 g; 0,85 equiv.; 108,00 g; rendimiento 85,22%) en forma de un sólido cristalino blanco.
Ejemplo 3: Preparación alternativa del compuesto (I) cristalino, forma N-1
[0082] Se preparó una solución con 190 ml de tetrahidrofurano (110 ml), metilisobutilcetona y 29 ml de agua. A continuación se transfirieron 20 ml de esta solución a un frasco ámbar y después se saturaron por adición de (L)-malato de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida hasta formarse una suspensión espesa y envejecimiento durante al menos 2 h con agitación a temperatura ambiente. Los sólidos se eliminaron por filtración a través de un embudo Buchner, proporcionando una solución saturada transparente.
[0083] Se preparó por separado una mezcla de polvo con cantidades conocidas de dos lotes del compuesto (I): (1) 300 mg del lote 1 que contenía aproximadamente 41% del compuesto (I), forma N-1, y 59% del compuesto (I), forma N-2, según el análisis por espectroscopia Raman, y (2) 200 mg del lote 2 que presentaba un patrón de XRPD similar al del compuesto (I), forma N-2.
[0084] La mezcla de polvo del compuesto (I), forma N-1, y el compuesto (I), forma N-2, se añadió a la solución saturada y la suspensión se envejeció bajo agitación magnética a temperatura ambiente durante 25 días. Después, la suspensión se muestreó y se filtró a través de un embudo Buchner para obtener 162 mg de una torta húmeda. La torta húmeda se secó en un horno de vacío a 45°C para proporcionar 128 mg del compuesto (I) cristalino en la forma N-1.
Ejemplo 4: Preparación del compuesto (I) cristalino, forma N-2
4.1 Preparación de gérmenes de cristalización del compuesto (I) cristalino, forma N-2
[0085] Se preparó una solución combinando 20 ml de acetona y 300 mg de la base libre de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida en un vial de 25 ml con tapa roscada. A continuación se añadieron al vial con agitación magnética 0,758 ml de una solución madre de ácido (L)-málico 0,79 M. La solución se dejó agitando durante 24 h a temperatura ambiente. La muestra se filtró con succión a través de un cartucho filtrante de PTFE de 0,45 pm y se secó al vacío a temperatura ambiente durante la noche. 4.2 Preparación del compuesto (I) cristalino, forma N-2
[0086] A un reactor se añadieron N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (48 g; 1,00 equiv.; 48,00 g) y tetrahidrofurano (16,5 ml/g de RL en exceso; 792,00 ml). El contenido de agua se ajustó a 1% en peso de agua. La solución se calentó a 60°C. Una vez disuelta, la solución se pasó a través de un filtro de pulido para proporcionar la primera solución.
[0087] En un reactor separado se disolvió ácido (L)-málico (1,2 equiv. (molar); 15,40 g) en metilisobutilcetona (10 ml/g de RL en exceso; 480,00 ml) y tetrahidrofurano (1 ml/g de RL en exceso; 48,00 ml). A continuación se añadieron 50 ml de la solución de ácido (L)-málico a la primera solución a 50°C. Se añadieron gérmenes de cristalización (1%, 480 mg) y la solución de ácido málico se añadió gota a gota a 50°C mediante un embudo de adición (1,3 ml/min (3 h)). La suspensión se mantuvo a 50°C durante 18 h y después se enfrió a 25°C en un plazo de 30 min. Los sólidos se filtraron y se lavaron con tetrahidrofurano/ metilisobutilcetona al 20% (10 V, 480 ml). Los sólidos se secaron al vacío a 60°C durante 5 h para proporcionar el compuesto (I) (55,7 g; 0,92 equiv.; 55,70 g; rendimiento 91,56%) en forma de un sólido cristalino blanquecino.
Ejemplo 5: Preparación del compuesto (III) cristalino, forma N-1
[0088] Una alícuota de 1 ml de la sal de (DL)-malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, suspendida en tetrahidrofurano (THF), se calentó a 60°C sobre una placa caliente en un vial de media dracma. A continuación se añadió gota a gota tetrahidrofurano hasta obtener una solución casi transparente. El vial se cerró, se retiró de la placa caliente y se equilibró a temperatura ambiente sin agitación. La cristalización resultó evidente después de varias horas, y la solución se dejó reposar durante la noche para completarla. Se aplicaron varias gotas de la suspensión resultante sobre un portaobjetos de vidrio para el análisis microscópico. El material cristalino se componía de muchas placas alargadas que medían hasta 60 micrómetros en la dimensión más larga.
Preparación alternativa del compuesto (III) cristalino, forma N-1
[0089] A un reactor se añadieron N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (15 g; 1,00 equiv.; 15,00 g) y tetrahidrofurano (16,5 ml/g de Rl en exceso; 792,00 ml). El contenido de agua se ajustó a 1% en peso de agua. La solución se calentó a 60°C. Una vez disuelta, la solución se pasó a través de un filtro de pulido para proporcionar la primera solución.
[0090] En un reactor separado se disolvió ácido (DL)-málico (1,2 equiv. (molar); 4,53 g) en metilisobutilcetona (8 ml/g de RL en exceso; 120,00 ml) y tetrahidrofurano (1 ml/g de RL en exceso; 15,00 ml). A continuación se añadieron 20 ml de la solución a la primera solución a 50°C. La solución de ácido málico se añadió gota a gota a 50°C mediante un embudo de adición (1,3 ml/min (3 h)). La suspensión se mantuvo a 50°C durante 18 h y después se enfrió a 25°C en un plazo de 30 min. Los sólidos se filtraron y se lavaron con THF/MIBK al 20% (10 V, 150 ml). Los sólidos se secaron al vacío a 60°C durante 5 h para proporcionar el compuesto (III) (15,52 g; rendimiento 86,68%) en forma de un sólido blanquecino.
Ejemplo 6 de referencia: Preparación del compuesto (I) amorfo
[0091] Se preparó una solución con 5 g de (L)-malato de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida y 250 ml de una mezcla 1:1 (v/v) de metanol y diclorometano. La solución turbia se filtró a través de un filtro de 0,45 micrómetros para proporcionar una solución transparente amarillenta. La solución se bombeó a través de la tobera del secador de pulverización a una velocidad de 12,9 cc/min y se atomizó mediante gas nitrógeno alimentado a una velocidad de 10,9 l/min. La temperatura a la entrada del ciclón se fijó en 65°C para secar las gotas húmedas. Se recogió un polvo amorfo seco (1,5 g) (rendimiento = 30%).
EJEMPLOS DE CARACTERIZACIÓN
I. Espectros de RMN en solución de dimetilsulfóxido
1.1 Compuesto (I), forma N-1
[0092] RMN-1H (400 MHz, da-DMSO): 8 1,48 (s, 1H), 2,42-2,48 (m, 1H), 2,60-2,65 (m, 1H), 3,93-3,96 (m, 6H), 4.25- 4,30 (dd, 1H, J = 5,8 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 5 Hz, 1H), 7,12-7,19 (m, 2H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,51 (s 1H), 7,63-7,68 (m, 2H), 7,76-7,80 (m, 2H), 8,46-8,49 (m, 1H), 10,08 (s, 1H), 10,21 (s, 1H).
[0093] RMN-13C (d6-DMSO): 15,36, 31,55, 55,64, 55,67, 66,91, 99,03, 102,95, 107,66, 114,89, 115,07, 115,11, 121.17, 122,11, 122,32, 122,39, 135,15, 136,41, 146,25, 148,7, 149,28, 149,38, 152,54, 157,03, 159,42, 160,02, 168.07, 171,83, 174,68.
1.2 Compuesto (I), forma N-2
[0094] RMN-1H (400 MHz, d6-DMSO): 8 1,48 (s, 1H), 2,42-2,48 (m, 1H), 2,60-2,65 (m, 1H), 3,93-3,96 (m, 6H), 4.25- 4,30 (dd, 1H, J = 5,8 Hz), 6,44 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,12-7,19 (m, 2H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,51 (s 1H), 7,63-7,68 (m, 2H), 7,76-7,80 (m, 2H), 8,46-8,49 (m, 1H), 10,08 (s, 1H), 10,21 (s, 1H).
[0095] RMN-13C (d6-DMSO): 15,36, 31,55, 55,64, 55,67, 66,91, 99,03, 102,95, 107,66, 114,89, 115,07, 115,11, 121.17, 122,11, 122,32, 122,39, 135,15, 136,41, 146,25, 148,7, 149,28, 149,38, 152,54, 157,03, 159,42, 160,02, 168.07, 171,83, 174,68.
1.3 Compuesto (III), forma N-1
[0096] RMN-1H (400 MHz, d6-DMSO): 8 1,48 (s, 1H), 2,42-2,48 (m, 1H), 2,60-2,65 (m, 1H), 3,93-3,96 (m, 6H), 4.25- 4,30 (dd, 1H, J = 5,8 Hz), 6,44 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,12-7,19 (m, 2H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,51 (s 1H), 7,63-7,68 (m, 2H), 7,76-7,80 (m, 2H), 8,46-8,49 (m, 1H), 10,08 (s, 1H), 10,21 (s, 1H).
[0097] RMN-13C (d6-DMSO): 15,36, 31,55, 55,64, 55,67, 66,91, 99,03, 102,95, 107,66, 114,89, 115,07, 115,11, 121.17, 122,11, 122,32, 122,39, 135,15, 136,41, 146,25, 148,7, 149,28, 149,38, 152,54, 157,03, 159,42, 160,02, 168.07, 171,83, 174,68.
Caracterización de las formas en estado sólido de malato de N-(4-{[6,7-bis(metNoxi)qumoMn-4-N]oxi}fenM)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
II. Estudios de difracción de rayos X de polvo (XRPD)
[0098] Los patrones de difracción de rayos X de polvo (XRPD) se recogieron en un difractómetro Bruker AXS C2 GADDs equipado con una plataforma XYZ automática, un microscopio láser/vídeo para el posicionamiento automático de muestras y un detector de área bidimensional HiStar. La fuente de radiación usada fue cobre (Cu Ka = 1,5406 A), en la que el voltaje se fijó en 40 kV y la corriente se fijó en 40 mA, y la óptica de rayos X constaba de un solo espejo multicapa Gobel acoplado con un colimador de foco puntual de 0,3 mm. La divergencia del haz, es decir, el tamaño efectivo del haz de rayos X sobre la muestra, ascendió a aproximadamente 4 mm. Se usó un modo de barrido 0-0 continuo con una distancia de 20 cm entre la muestra y el detector, que proporciona un intervalo 20 efectivo de 3,2° a 29,8°. Las muestras analizadas en condiciones ambiente (de aproximadamente 18°C a aproximadamente 25°C) se prepararon en forma de muestras planas usando el polvo según se recibió sin triturar. Se comprimieron ligeramente alrededor de 1 a 2 mg de la muestra sobre un portaobjetos de vidrio para obtener una superficie plana. Típicamente, la muestra se expuso al haz de rayos X durante 120 segundos. La divergencia del haz (es decir, el tamaño efectivo del punto focal de rayos X) da un valor de aproximadamente 4 mm. De forma alternativa, las muestras de polvo se introdujeron en capilares de vidrio sellados con un diámetro de 1 mm o menor; el capilar se hizo girar durante la recogida de datos a una distancia de 15 cm entre la muestra y el detector. Se recogieron datos para 3 < 20 < 35°, con un tiempo de exposición de la muestra de al menos 2.000 segundos. Los arcos de difracción bidimensionales resultantes se integraron para crear un patrón de XRPD unidimensional tradicional con una amplitud de paso de 0,02 °20 en el intervalo de 3 a 35 °20 0,2 °20. El software usado para la recogida de datos fue GADDS para WNT 4.1.16, y los datos se analizaron y presentaron usando Diffrac Plus EVA v 9.0.0.2 o v 13.0.0.2.
II.1 Compuesto (I), forma N-1
[0099] La figura 1 muestra el patrón de XRPD experimental del compuesto (I) cristalino, forma N-1, registrado a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C). En la tabla 2 anterior se muestra una lista de los picos. Los valores de 20 a 19,4, 21,5, 22,8, 25,1 y 27,6 (+ 0,2° 20) son útiles para caracterizar el compuesto (I) cristalino, forma N-1. La lista entera de picos o un subconjunto de la misma puede ser suficiente para caracterizar el compuesto (I) cristalino, forma N-1.
II.2 Compuesto (I), forma N-2
[00100] La figura 8 muestra el patrón de XRPD experimental del compuesto (I) cristalino, forma N-2, registrado a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C). En la tabla 2 anterior se muestra una lista de los picos. Los valores de 20 a 20,9 y 21,9 (+ 0,2° 20) son útiles para caracterizar el compuesto (I) cristalino, forma N-2. La lista entera de picos o un subconjunto de la misma puede ser suficiente para caracterizar el compuesto (I) cristalino, forma N-2. 11.3 Compuesto (III), forma N-1
[00101] La figura 15 muestra los patrones de XRPD experimental y simulado del compuesto (III) cristalino, forma N-1, registrado a 25°C usando una muestra en capilar de rotación. En la tabla 2 anterior se muestra una lista de los picos. La lista entera de picos o un subconjunto de la misma puede ser suficiente para caracterizar el compuesto (III) cristalino, forma N-2.
11.4 Compuesto (I) amorfo
[00102] La figura 22 muestra el patrón de XRPD experimental del compuesto (I) amorfo registrado a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C). El espectro se caracteriza por un pico ancho y la ausencia de picos nítidos, lo que es consistente con un material amorfo.
III. Estudio de rayos X de monocristal para el compuesto (III), forma N-1
[00103] Los datos se recogieron en un difractómetro serial Bruker-Nonius CAD4. Los parámetros de la celda unitaria se obtuvieron mediante un análisis de mínimos cuadrados de los ajustes experimentales del difractómetro de 25 reflexiones de gran ángulo. Las intensidades se midieron usando radiación Cu Ka (X = 1,5418 A) a una temperatura constante con la técnica de barrido variable en 0-20 y se corrigieron únicamente para los factores de polarización de Lorentz. Se recogieron cuentas de fondo en los extremos del barrido para la mitad del tiempo de barrido. De forma alternativa, los datos de monocristales se recogieron en un sistema Bruker-Nonius Kappa CCD 2000 usando radiación Cu Ka (X = 1,5418 A). La indexación y el procesamiento de los datos de intensidad medidos se llevaron a cabo con el paquete de software HKL2000 (Otwinowski, Z. y Minor, W. (1997) en Macromolecular Crystallography, eds. Carter, W.C. Jr. y Sweet, R.M. (academic, NY), vol. 276, págs. 307-326) en el conjunto de programas Collect (Collect Data collection and processing user interface: Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius, B.V., 1998). De forma alternativa, los datos de monocristales se recogieron en un sistema Bruker-AXS APEX2 CCD usando radiación Cu Ka (X = 1,5418 A). La indexación y el procesamiento de los datos de intensidad medidos se llevaron a cabo con el paquete de software/conjunto de programas APEX2 (APEX2 Data collection and processing user interface: APEX2 User Manual, v1.27). Cuando se indique, los cristales se enfriaron durante la recogida de datos en una corriente fría de un crio-sistema Oxford (Oxford Cryosystems Cryostream cooler: J. Cosier y A.M. Glazer, J. Appl. Cryst., 1986, 19, 105).
[00104] Las estructuras se resolvieron mediante procedimientos directos y se refinaron en base a las reflexiones observadas usando el paquete de software SDP (SDP, Structure Determination Package, Enraf-Nonius, Bohemia NY 11716. Los factores de dispersión, incluidos f' y f', en el software SDP se tomaron de "International Tables for Crystallography", Kynoch Press, Birmingham, Inglaterra, 1974; vol IV, tablas 2.2A y 2.3.1) con pequeñas modificaciones locales o los paquetes cristalográficos MAXUS (maXus solution and refinement software suite: S. Mackay, C.J. Gilmore, C. Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, K. Shankland. maXus: a computer program for the solution and refinement of crystal structures from diffraction data) o SHELXTL (APEX2 Data collection and processing user interface: APEX2 User Manual, v1.27).
[00105] Los parámetros atómicos derivados (coordenadas y factores de temperatura) se refinaron mediante mínimos cuadrados con matrices densas. La función minimizada en los refinamientos era Zw(|Fo| - |Fc|)2. R se define
como E||F0| - |Fc||/S|Fo| mientras que Rw = [£w(|Fo| - |Fc|)2/Ew|Fo|2]1/2, donde w es una función de corrección apropiada basada en errores en las intensidades observadas. Se examinaron mapas de diferencias en todas las etapas de refinamiento. Se introdujeron hidrógenos en posiciones idealizadas con factores de temperatura isotrópicos, pero no se variaron los parámetros del hidrógeno.
[00106] Los patrones de rayos X de polvo simulados "híbridos" se generaron como se describe en la bibliografía (Yin, S.; Scaringe, R. P.; DiMarco, J.; Galella, M. y Gougoutas, J.Z., American Pharmaceutical Review, 2003, 6, 2, 80). Los parámetros de las celdas a temperatura ambiente se obtuvieron realizando un refinamiento de celdas usando el programa CellRefine.xls. La entrada en el programa incluye la posición 2-theta de aproximadamente 10 reflexiones, obtenida a partir del patrón de polvo experimental a temperatura ambiente; los índices de Miller correspondientes, hkl, se asignaron en base a los datos de monocristales recogidos a baja temperatura. Se calculó un nuevo XRPD (híbrido) (mediante cualquiera de los programas de software Alex o LatticeView) insertando la estructura molecular determinada a baja temperatura en la celda a temperatura ambiente obtenida en el primer paso del procedimiento. Las moléculas se insertan de forma que retengan el tamaño y la forma de la molécula y la posición de las moléculas con respecto al origen de la celda pero permitan que las distancias intermoleculares se expandan con la celda.
[00107] Para el análisis de difracción de monocristal se seleccionó de la suspensión de cristales descrita en el ejemplo 5 un monocristal que medía 40 x 30 x 10 micrómetros. El cristal seleccionado se fijó a una fibra de vidrio delgada con una pequeña cantidad de una grasa ligera y se montó a temperatura ambiente en un difractómetro de monocristal Bruker ApexII equipado con un ánodo de cobre giratorio.
[00108] El compuesto cristalino (III), forma N-1, se caracteriza por unos parámetros de celda unitaria aproximadamente iguales a los expuestos en la tabla 4. Los parámetros de celda unitaria se midieron a una temperatura de aproximadamente 25°C.
Tabla 4
[00109] La resolución y el refinamiento estructurales fueron rutinarios en el grupo de simetría espacial monoclínico P2-i/n, con cuatro unidades fórmula por cada celda unitaria. La estructura contiene cationes de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, protonados en el átomo de nitrógeno de la quinolina, y aniones de ácido málico mono-ionizados en una relación 1:1. Además, el cristal contenía una relación 1:1 de iones de ácido (L)-málico e iones de ácido (D)-málico. La tabla 5 muestra las coordenadas atómicas fraccionadas para el compuesto (III), forma N-1, calculadas a una temperatura de aproximadamente 25°C.
[00110] En base a los datos de rayos X de monocristal, el compuesto (III) cristalino, forma N-1, se puede caracterizar mediante un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) simulado que es sustancialmente como el patrón simulado mostrado en la figura 15 y/o mediante un patrón de XRPD observado que es sustancialmente como el patrón experimental mostrado en la figura 15.
Tabla 5
IV. Resonancia magnética nuclear en estado sólido (RMNES)
[00111] Todas las mediciones de RMN de C-13 en estado sólido se realizaron con un espectrómetro de RMN a 400 MHz Bruker DSX-400. Los espectros de alta resolución se obtuvieron usando desacoplamiento de protones de alta energía y la secuencia de pulsos TPPM y polarización cruzada con amplitud en rampa (RAMP-CP) con rotación en ángulo mágico (MAS) a aproximadamente 12 kHz (A.E. Bennett y col., J. Chem. Phys., 1995, 103, 6951), (G. Metz, X. Wu y S.O. Smith, J. Magn. Reson. A., 1994, 110, 219-227). Para cada experimento se usaron aproximadamente 70 mg de muestra empaquetada en un rotor de óxido de circonio de tipo depósito. Como referencia para los desplazamientos químicos (8) se tomó adamantano externo, ajustándose la resonancia de alta frecuencia a 38,56 ppm (W.L. Earl y D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54).
IV.1 Compuesto (I), forma N-1
[00112] En la figura 2 se muestra el espectro de RMN-13C en estado sólido del compuesto (I) cristalino, forma N-1. La lista entera de picos o un subconjunto de la misma puede ser suficiente para caracterizar el compuesto (I) cristalino, forma N-1.
[00113] Picos de RMN-13C en ES: 18,1, 20,6, 26,0, 42,9, 44,5, 54,4, 55,4, 56,1, 70,4, 99,4, 100,1, 100,6, 114,4, 114,9, 115,8, 119,6, 120,1, 121,6, 123,2, 124,1, 136,4, 138,6, 140,6, 145,4, 150,1, 150,9, 156,2, 157,4, 159,4, 164,9, 167,1, 170,8, 175,7 y 182,1 ppm, 0,2 ppm.
[00114] La figura 3 muestra el espectro de RMN-15N en estado sólido del compuesto (I) cristalino, forma N-1. El espectro muestra picos a 118,6, 119,6, 120,7, 134,8, 167,1, 176,0 y 180 ppm, 0,2 ppm. La lista entera de picos o
un subconjunto de la misma puede ser suficiente para caracterizar el compuesto (I) cristalino, forma N-1.
[00115] La figura 4 muestra el espectro de RMN-19F en estado sólido del compuesto (I) cristalino, forma N-1. El espectro muestra un pico a -121,6, -120,8 y -118,0 ppm, 0,2 ppm.
IV.2 Compuesto (I), forma N-2
[00116] En la figura 9 se muestra el espectro de RMN-13C en estado sólido del compuesto (I) cristalino, forma N-2. La lista entera de picos o un subconjunto de la misma puede ser suficiente para caracterizar el compuesto (I) cristalino, forma N-2.
[00117] Picos de RMN-13C en ES: 20,5, 21,8, 23,0, 25,9, 26,4, 38,0, 41,7, 54,7, 55,8, 56,2, 56,6, 69,7, 99,4, 100,0, 100.4, 100,8, 102,3, 114,5, 115,5, 116,7, 119,0, 120,2, 121,1, 121,2, 122,1, 122,9, 124,5, 136,0, 137,3, 138,1, 138,9, 139.5, 140,2, 144,9, 145,7, 146,1, 150,7, 156,7, 157,7, 159,6, 159,7, 165,1, 167,0, 168,0, 171,5, 177,3, 179,31 180,0 y 180,3 ppm, 0,2 ppm.
[00118] La figura 10 muestra el espectro de RMN-15N en estado sólido del compuesto (I) cristalino, forma N-2. El espectro muestra picos a 118,5, 120,8, 135,1, 167,3 y 180,1 ppm, 0,2 ppm. La lista entera de picos o un subconjunto de la misma puede ser suficiente para caracterizar el compuesto (I) cristalino, forma N-2.
[00119] La figura 11 muestra el espectro de RMN-19F en estado sólido del compuesto (I) cristalino, forma N-2. El espectro muestra picos a -121,0 y -119,1 ppm, 0,2 ppm. Estos picos, tanto individualmente como juntos, pueden ser suficientes para caracterizar el compuesto (I) cristalino, forma N-2.
IV. Compuesto (III), forma N-1
[00120] En la figura 16 se muestra el espectro de RMN-13C en estado sólido del compuesto (III) cristalino, forma N-1. La lista entera de picos o un subconjunto de la misma puede ser suficiente para caracterizar el compuesto (III) cristalino, forma N-1.
[00121] Picos de RMN-13C en ES: 20,8, 26,2, 44,8, 55,7, 70,7, 100,4, 101,0, 114,7, 115,2, 116,0, 119,7, 130,4, 121.6, 124,4, 136,9, 138,9, 141,1, 145,7, 150,3, 156,5, 157,6, 159,6, 165,2, 167,4, 171,2, 176,3 y 182,1 ppm, 0,2 ppm.
[00122] La figura 17 muestra el espectro de RMN-15N en estado sólido del compuesto (III) cristalino, forma N-1. El espectro muestra picos a 119,6, 134,7 y 175,5 ppm, 0,2 ppm. La lista entera de picos o un subconjunto de la misma puede ser suficiente para caracterizar el compuesto (III) cristalino, forma N-1.
[00123] La figura 18 muestra el espectro de RMN-19F en estado sólido del compuesto (III) cristalino, forma N-1. El espectro muestra un pico a -120,5 ppm, 02, ppm.
IV.4 Compuesto (I), amorfo
[00124] La figura 23 muestra el espectro de RMN-13C en estado sólido del compuesto (I) amorfo. La lista entera de picos o un subconjunto de la misma puede ser suficiente para caracterizar el compuesto (I) amorfo.
[00125] Picos de RMN-13C en ES (ppm): 12,2, 17,8, 20,3, 21,8, 27,2, 33,8, 41,7, 56,9, 69,9, 99,9, 102,2, 115,6, 122,2, 134,4, 137,8, 142,9, 149,1, 150,9, 157,3, 159,7, 167,0, 171,7, 173,1, 177,4, y 179,5 ppm, 0,2 ppm.
[00126] La figura 24 muestra el espectro de RMN-15N en estado sólido del compuesto (I) amorfo. El espectro muestra picos a 120,8, 131,8, 174,7 y 178,3 ppm, 0,2 ppm. La lista entera de picos o un subconjunto de la misma puede ser suficiente para caracterizar el compuesto (I) amorfo.
[00127] La figura 25 muestra el espectro de RMN-19F en estado sólido del compuesto (I) amorfo. El espectro muestra un pico a -118,9 ppm, 02, ppm.
V. Mediciones para la caracterización térmica
Análisis termogravimétrico (TGA)
[00128] Las mediciones de TGA se realizaron en un TA Instruments™, modelo Q500 o 2950, usando una disposición de artesa abierta. La muestra (aproximadamente 10 a 30 mg) se colocó en una artesa de platino tarada previamente. El peso de la muestra se midió con precisión y se registró en el instrumento hasta una milésima parte de un miligramo. El horno se purgó con gas nitrógeno a 100 ml/min. Los datos se recogieron entre temperatura ambiente y 300°C a una velocidad de calentamiento de 10°C/min.
Análisis por calorimetría diferencial de barrido (DSC)
[00129] Las mediciones de DSC se realizaron en un TA Instruments™, modelo Q2000, Q1000 o 2920, usando una disposición de artesa abierta. La muestra (aproximadamente 2 a 6 mg) se pesó en una artesa de aluminio, se registró hasta una centésima parte de un miligramo y se transfirió a la DSC. El instrumento se purgó con gas nitrógeno a 50 ml/min. Los datos se recogieron entre temperatura ambiente y 300°C a una velocidad de calentamiento de 10°C/min. El gráfico se realizó con los picos endotérmicos descendentes.
V.1 Compuesto (I), forma N-1
[00130] La figura 5 muestra el termograma de TGA para el compuesto (I) cristalino, forma N-1, que muestra una pérdida de peso de aproximadamente 0,4% en peso a una temperatura de 170°C.
[00131] La figura 6 muestra el termograma de DSC para el compuesto (I) cristalino, forma N-1, que muestra un punto de fusión de aproximadamente 187°C.
V.2 Compuesto (I), forma N-2
[00132] La figura 12 muestra el termograma de TGA para el compuesto (I) cristalino, forma N-2, que muestra una pérdida de peso de aproximadamente 0,1% en peso a una temperatura de 170°C.
[00133] La figura 13 muestra el termograma de DSC para el compuesto (I) cristalino, forma N-2, que muestra un punto de fusión de aproximadamente 186°C.
V.3 Compuesto (III), forma N-1
[00134] La figura 19 muestra el termograma de TGA para el compuesto (III) cristalino, forma N-1, que muestra una pérdida de peso de aproximadamente 0,2% en peso a una temperatura de 170°C.
[00135] La figura 20 muestra el termograma de DSC para el compuesto (III) cristalino, forma N-1, que muestra un punto de fusión de aproximadamente 186°C.
V. 2 Compuesto (I), amorfo
[00136] La figura 26 muestra la DSC para el compuesto (I) amorfo.
VI. Mediciones isotérmicas de vapor de humedad
[00137] Se registraron isotermas de adsorción de humedad en un analizador de vapor simétrico VTI SGA-100 usando aproximadamente 10 mg de muestra. La muestra se secó a 60°C hasta obtener una velocidad de pérdida de 0,0005% en peso/min durante 10 minutos. La muestra se ensayó a 25°C y 3 o 4, 5, 15, 25, 35, 45, 50, 65, 75, 85 y 95% de HR. El equilibrio a cada HR se alcanzó al obtener a una velocidad de 0,0003% en peso/min durante 35 minutos o un máximo de 600 minutos.
VI. 1 Compuesto (I), forma N-1
[00138] La figura 7 muestra la isoterma de vapor de humedad del compuesto (I) cristalino, forma N-1.
VI.2 Compuesto (I), forma N-2
[00139] La figura 14 muestra la isoterma de vapor de humedad del compuesto (I) cristalino, forma N-2.
VI.3 Compuesto (III), forma N-1
[00140] La figura 21 muestra la isoterma de vapor de humedad del compuesto (III) cristalino, forma N-1.
VI.4 Compuesto (I), amorfo
[00141] La figura 27 muestra la isoterma de vapor de humedad del compuesto (I) amorfo.
[00142] La divulgación precedente se ha descrito con cierto detalle por medio de ilustraciones y ejemplos para mayor claridad y comprensión. La invención se ha descrito con referencia a diversas realizaciones y técnicas específicas y preferidas. Resultará obvio para un experto en la técnica que se pueden realizar cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, se entiende que la descripción anterior pretende ser ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención debe determinarse, por tanto, no con referencia a la descripción anterior sino que debe determinarse con referencia a las siguientes reivindicaciones adjuntas.
Claims (14)
1. Sal de malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, en la que dicha sal es cristalina.
2. Sal de malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha sal es la sal de (DL)-malato.
3. Sal de malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha sal es una sal de (L)-malato o una sal de (D)-malato.
4. Sal de malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida de acuerdo con la reivindicación 3, en la que dicha sal es la sal de (L)-malato.
5. Sal de malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida de acuerdo con la reivindicación 3, en la que dicha sal es la sal de (D)-malato.
6. Sal de malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3-5, en la que dicha sal se encuentra en la forma cristalina N-1 y dicha forma N-1, caracterizada por al menos una de las siguientes propiedades:
(i) un espectro de RMN-13C en estado sólido con cuatro o más picos seleccionados entre 18,1, 42,9, 44,5, 70,4, 123,2, 156,2, 170,8, 175,7 y 182,1 ppm, 0,2 ppm;
(ii) un patrón de difracción de rayos X de polvo (CuKa X=1,5418 A) que comprende cuatro o más valores para 20 seleccionados entre: 12,8 0,2 °20, 13,5 0,2 °20, 16,9 0,2 °20, 19,4 0,2 °20, 21,5 0,2 °20, 22,8 0,2 °20, 25,1 0,2 °20, 27,6, 0,2 °20, realizándose la medición de la forma cristalina a temperatura ambiente; y/o
(iii) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que es sustancialmente como el patrón mostrado en la figura 1.
7. Sal de malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida de acuerdo con la reivindicación 6, en la que dicha sal se compone en al menos un 90% en peso de la forma N-1, respecto al peso de dicha sal.
8. Sal de malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3-5, en la que dicha sal se encuentra en la forma cristalina N-2 y dicha forma N-2, caracterizada por al menos una de las siguientes propiedades:
(i) un espectro de RMN-13C en estado sólido con cuatro o más picos seleccionados entre 23,0, 25,9, 38,0, 41,7, 69,7, 102,0, 122,5, 177,3, 179,3, 180,0 y 180,3 ppm, 0,2 ppm;
(ii) un patrón de difracción de rayos X de polvo (CuKa X=1,5418 A) que comprende valores para 20 de 20,9 0,2 °20 y 21,9, 0,2 °20, y dos o más valores para 20 seleccionados entre: 6,4 0,2 °20, 9,1 0,2 °20, 12,0 0,2 °20, 12,8 0,2 °20, 13,7 0,2 °20, 17,1 0,2 °20, 22,6 0,2 °20, 23,7 0,2 °20, realizándose la medición de la forma cristalina a temperatura ambiente; y/o
(iii) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que es sustancialmente como el patrón mostrado en la figura 8.
9. Sal de malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida de acuerdo con la reivindicación 8, en la que dicha sal se compone de, al menos, un 90% en peso de la forma N-2, respecto al peso de dicha sal.
10. Composición farmacéutica que comprende la sal de malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. Uso de la sal de malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)-ciclopropano-1,1-dicarboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9 para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
12. Sal de malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N-(4-fluorofenil)-ciclopropano-1,1-dicarboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9 para el uso terapéutico en el tratamiento del cáncer.
13. Forma cristalina de la sal de (L)-malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N-(4-fluorofenil)-cidopropano-1,1-dicarboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3, 4 y 6 a 9 para el uso como medicamento para el tratamiento del cáncer tiroideo en un sujeto.
14. Forma cristalina de la sal de (L)-malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)-ciclopropano-1,1-dicarboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3, 4 y 6 a 9 para el uso como medicamento para el tratamiento del glioblastoma en un sujeto.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14542109P | 2009-01-16 | 2009-01-16 | |
US145421P | 2009-01-16 | ||
PCT/US2010/021194 WO2010083414A1 (en) | 2009-01-16 | 2010-01-15 | Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quin0lin-4-yl] oxy}phenyl-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2402524T3 ES2402524T3 (es) | 2013-05-06 |
ES2402524T5 true ES2402524T5 (es) | 2022-07-29 |
Family
ID=41820137
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES10701175T Active ES2402524T5 (es) | 2009-01-16 | 2010-01-15 | Sal de malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida y formas cristalinas de la misma para el tratamiento del cáncer |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (12) | US8877776B2 (es) |
EP (1) | EP2387563B2 (es) |
JP (6) | JP5677318B2 (es) |
KR (8) | KR20230008268A (es) |
CN (3) | CN102388024A (es) |
AR (1) | AR075025A1 (es) |
AU (3) | AU2010204619B2 (es) |
BR (1) | BRPI1006812B8 (es) |
CA (2) | CA2995880C (es) |
DK (1) | DK2387563T4 (es) |
EA (3) | EA038195B1 (es) |
ES (1) | ES2402524T5 (es) |
HK (1) | HK1164305A1 (es) |
HR (1) | HRP20130458T4 (es) |
IL (2) | IL214086A (es) |
MX (3) | MX2011007620A (es) |
NZ (3) | NZ618004A (es) |
PL (1) | PL2387563T5 (es) |
PT (1) | PT2387563E (es) |
RS (1) | RS52754B2 (es) |
SG (1) | SG173014A1 (es) |
SM (1) | SMT201300050B (es) |
TW (7) | TWI447108B (es) |
WO (1) | WO2010083414A1 (es) |
ZA (1) | ZA201105167B (es) |
Families Citing this family (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2537812C (en) * | 2003-09-26 | 2013-01-22 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and method of use |
CA2995880C (en) * | 2009-01-16 | 2021-01-05 | Exelixis, Inc. | Processes for preparing n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide |
UA108618C2 (uk) * | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
US20120070368A1 (en) * | 2010-04-16 | 2012-03-22 | Exelixis, Inc. | Methods of Using C-Met Modulators |
ES2904646T3 (es) | 2010-07-16 | 2022-04-05 | Exelixis Inc | Composiciones farmacéuticas moduladoras de c-Met |
DK2621481T4 (da) | 2010-09-27 | 2023-01-09 | Exelixis Inc | Dobbelte inhibitorer af MET og VEGF til behandling af kastrationsresistent prostatacancer og osteoblastiske knoglemetastaser |
TW201309650A (zh) * | 2011-02-10 | 2013-03-01 | Exelixis Inc | 製造喹啉化合物之方法及包含該化合物之醫藥組合物 |
US20120252840A1 (en) * | 2011-04-04 | 2012-10-04 | Exelixis, Inc. | Method of Treating Cancer |
BR212013028314U2 (pt) | 2011-05-02 | 2015-11-03 | Exelixis Inc | método para tratar câncer e dor de câncer de osso |
UA115866C2 (uk) | 2011-09-22 | 2018-01-10 | Екселіксіс, Інк. | Спосіб лікування остеопорозу |
HUE048023T2 (hu) | 2011-10-20 | 2020-05-28 | Exelixis Inc | Eljárás kinolin-származékok elõállítására |
JP2015515988A (ja) | 2012-05-02 | 2015-06-04 | エクセリクシス, インク. | 溶骨性骨転移を治療するためのmet−vegf二重調節剤 |
ES2726605T3 (es) * | 2012-09-07 | 2019-10-08 | Exelixis Inc | Inhibidores de MET, VEGFR y RET para usar en el tratamiento del adenocarcinoma de pulmón |
CN103664776B (zh) * | 2012-09-26 | 2016-05-04 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法 |
NZ712330A (en) | 2013-03-15 | 2020-04-24 | Exelixis Inc | Metabolites of n-(4-{ [6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy} phenyl)-n’-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide |
US11564915B2 (en) | 2013-04-04 | 2023-01-31 | Exelixis, Inc. | Cabozantinib dosage form and use in the treatment of cancer |
MX2015014046A (es) * | 2013-04-04 | 2016-05-16 | Exelixis Inc | Combinaciones de farmacos para tratar cancer. |
CN104109124B (zh) * | 2013-04-19 | 2016-08-31 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 卡博替尼·0.5苹果酸盐的晶体 |
CN104370811B (zh) * | 2013-08-15 | 2019-02-12 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种喹啉化合物的新晶型及其制备方法 |
CN104649969B (zh) * | 2013-11-22 | 2019-02-12 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种替尼类药物的盐及其制备方法 |
BR112016018450A2 (pt) | 2014-02-14 | 2018-09-18 | Exelixis Inc | formas sólidas cristalinas de n-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-n'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, processos de preparo e métodos de uso |
EP3119476A1 (en) * | 2014-03-17 | 2017-01-25 | Exelixis, Inc. | Dosing of cabozantinib formulations |
EP3134084B1 (en) * | 2014-04-25 | 2021-03-17 | Exelixis, Inc. | Method of treating lung adenocarcinoma |
EP3145913A1 (en) * | 2014-05-23 | 2017-03-29 | Mylan Laboratories Ltd. | Novel polymorphs of cabozantinib (s)-malate and cabozantinib free base |
CN104788372B (zh) * | 2014-07-25 | 2018-01-30 | 上海圣考医药科技有限公司 | 一种氘代卡博替尼衍生物、其制备方法、应用及其中间体 |
ES2929888T3 (es) | 2014-07-31 | 2022-12-02 | Exelixis Inc | Procedimiento para preparar cabozantinib marcado con flúor 18 y sus análogos |
BR112017002318A2 (pt) | 2014-08-05 | 2018-07-17 | Exelixis, Inc. | combinações de fármacos para tratar mieloma múltiplo. |
CN105503717A (zh) * | 2014-09-24 | 2016-04-20 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种苹果酸卡博替尼化合物及其药物组合物 |
CN104961680B (zh) * | 2014-11-07 | 2017-09-12 | 苏州晶云药物科技有限公司 | N‑(4‑{[6,7‑双(甲基氧基)喹啉‑4‑基]氧基}苯基)‑n’‑(4‑氟苯基)环丙烷‑1,1‑二甲酰胺的盐酸盐及其多晶型 |
CN104961681B (zh) * | 2014-11-13 | 2017-06-13 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 卡博替尼的粘酸盐及其晶型 |
WO2016150963A1 (en) * | 2015-03-25 | 2016-09-29 | Sandoz Ag | Cabozantinib salts and their use as anti-cancer agents |
ES2716633T3 (es) | 2015-03-25 | 2019-06-13 | Sandoz Ag | Formas cristalinas de fosfato de cabozantinib e hidrocloruro de cabozantinib |
CN107646030A (zh) | 2015-08-19 | 2018-01-30 | 桑多斯股份公司 | 丙二酸酯衍生物的不对称双酰胺化 |
WO2017181187A1 (en) * | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Exelixis, Inc. | Method of treating renal cell carcinoma using n-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy) phenyl)-n'-(4-fluoropheny)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, (2s)-hydroxybutanedioate |
US10980792B2 (en) | 2016-09-12 | 2021-04-20 | Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. | Formulations of Cabozantinib |
KR101829706B1 (ko) | 2016-09-21 | 2018-02-19 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 벤즈이미다졸 유도체의 산부가염 |
CN117205312A (zh) | 2017-01-20 | 2023-12-12 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 治疗癌症的卡博替尼与阿特珠单抗组合 |
CN108341773A (zh) * | 2017-01-21 | 2018-07-31 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 卡博替尼苹果酸盐的晶型ii |
EP3630726B1 (en) * | 2017-05-26 | 2021-12-22 | Exelixis, Inc. | Crystalline solid forms of salts of n-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl) oxy]phenyl}-n'-(4-fluorphenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use |
MX2019014298A (es) | 2017-06-09 | 2020-02-03 | Exelixis Inc | Formas de dosificacion liquida para tratar el cancer. |
CN109836382B (zh) * | 2017-11-29 | 2021-11-05 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 苹果酸卡博替尼及其中间体的制备方法 |
CN111757735B (zh) | 2018-01-26 | 2023-09-22 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 用于治疗激酶依赖性病症的化合物 |
US11498902B2 (en) * | 2018-06-05 | 2022-11-15 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of Cabozantinib and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
AU2019285066B2 (en) | 2018-06-15 | 2024-06-13 | Handa Pharmaceuticals, Inc. | Kinase inhibitor salts and compositions thereof |
WO2020075196A1 (en) | 2018-10-11 | 2020-04-16 | Cipla Limited | Polymorphs of n-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy) phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1, 1-dicarboxamide, (s)- malate, methods of production and pharmaceutical uses thereof |
MA54458A (fr) | 2018-12-13 | 2021-10-20 | Exelixis Inc | Formes cristallines et formes salines d'un inhibiteur de kinase |
WO2021209940A1 (en) * | 2020-04-14 | 2021-10-21 | Msn Laboratories Private Limited, R&D Center | Pharmaceutical composition containing n-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy)phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, (2s)-hydroxybutanedioate |
IT202000027678A1 (it) | 2020-11-18 | 2022-05-18 | Indena Spa | Dispersioni solide amorfe di cabozantinib-(s)-malato e processi per la loro preparazione |
CA3202761A1 (en) | 2020-11-25 | 2022-06-02 | Nanocopoeia, Llc | Amorphous cabozantinib particles and uses thereof |
US11590122B2 (en) | 2021-02-19 | 2023-02-28 | Slayback Pharma Llc | Pharmaceutical compositions of cabozantinib |
WO2022201079A1 (en) * | 2021-03-24 | 2022-09-29 | Biocon Limited | Process for preparation of cabozantinib |
CN115215797B (zh) * | 2021-04-15 | 2024-04-12 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种苹果酸卡博替尼新晶型及其制备方法 |
WO2023098853A1 (zh) * | 2021-12-03 | 2023-06-08 | 湖南湘源美东医药科技有限公司 | 卡博替尼共晶及制备方法以及作为药物或在药物制剂中的应用 |
WO2023165948A1 (en) | 2022-03-01 | 2023-09-07 | Synthon B.V. | Cabozantinib salt with l-(+)-tartaric acid and solid forms thereof |
WO2023222946A1 (en) | 2022-05-18 | 2023-11-23 | Fermion Oy | Process for the preparation of cabozantinib |
US11814356B1 (en) | 2023-03-29 | 2023-11-14 | Apotex Inc. | Salt of cabozantinib |
Family Cites Families (206)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2160201B (en) | 1984-06-14 | 1988-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Quinazoline and cinnoline derivatives |
US5123951A (en) | 1986-03-31 | 1992-06-23 | Rhone-Poulenc Nederland B.V. | Synergistic plant growth regulator compositions |
JPS646261A (en) | 1987-03-31 | 1989-01-10 | Nisshin Flour Milling Co | 4-thioquinazoline derivative, its production and antiulcer agent containing said derivative as active component |
US5143854A (en) | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
US5034393A (en) | 1989-07-27 | 1991-07-23 | Dowelanco | Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives |
US5238951A (en) | 1991-02-01 | 1993-08-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Heterocyclic amido prostaglandin analogs |
DE4114733A1 (de) | 1991-05-06 | 1992-11-12 | Huels Chemische Werke Ag | Verfahren zur herstellung von substituierten malonesteraniliden und malonsaeure-monoaniliden |
US5480883A (en) | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US6057344A (en) | 1991-11-26 | 2000-05-02 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension, and angina using optically pure (-) amlodipine |
US6498144B1 (en) | 1993-10-18 | 2002-12-24 | North Shore - Long Island Jewish Research Institute | Use of scatter factor to enhance angiogenesis |
IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
TW321649B (es) | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
WO1996040648A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Sugen, Inc. | Quinazolines and pharmaceutical compositions |
PT831829E (pt) | 1995-06-07 | 2003-12-31 | Pfizer | Derivados de pirimidina heterociclicos de aneis fundidos |
US5650415A (en) | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Sugen, Inc. | Quinoline compounds |
GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
WO1997017329A1 (fr) | 1995-11-07 | 1997-05-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Derives de quinoline et derives de quinazoline inhibant l'autophosphorylation d'un recepteur de facteur de croissance originaire de plaquettes, et compositions pharmaceutiques les contenant |
GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
GB9526546D0 (en) | 1995-12-23 | 1996-02-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
EP0880508B1 (en) | 1996-02-13 | 2003-04-16 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
ATE211134T1 (de) | 1996-03-05 | 2002-01-15 | 4-anilinochinazolin derivate | |
EP0888310B1 (en) | 1996-03-15 | 2005-09-07 | AstraZeneca AB | Cinnoline derivatives and use as medicine |
US6107300A (en) | 1996-03-27 | 2000-08-22 | Dupont Pharmaceuticals | Arylamino fused pyrimidines |
RO121900B1 (ro) | 1996-04-12 | 2008-07-30 | Warner-Lambert Company | Compuşi inhibitori, ireversibili, ai tirozin kinazelor, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi utilizarea acestora |
HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
AR007857A1 (es) | 1996-07-13 | 1999-11-24 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen. |
US5962407A (en) | 1996-07-26 | 1999-10-05 | Kelly; Michael T. | Loloatin derivatives and analogs |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
IL128994A (en) | 1996-09-25 | 2004-12-15 | Zeneca Ltd | History of quinoline and naphthyridine and their salts, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use as medicines |
EP0882717B1 (en) | 1996-10-01 | 2010-09-08 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Nitrogenous heterocyclic compounds |
GB9700504D0 (en) | 1997-01-11 | 1997-02-26 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB9705361D0 (en) | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
UA73073C2 (uk) | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
ATE244225T1 (de) | 1997-04-18 | 2003-07-15 | Kirin Brewery | Verfahren zur herstellung von chinolinderivaten |
DK0977737T3 (da) | 1997-04-22 | 2004-01-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | CRF-antagonistisk quino- og quinazoline |
GB9708917D0 (en) | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
AR012634A1 (es) | 1997-05-02 | 2000-11-08 | Sugen Inc | Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion |
ZA986732B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
DE69838172T2 (de) | 1997-08-22 | 2008-04-10 | Astrazeneca Ab | Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer |
RS49779B (sr) | 1998-01-12 | 2008-06-05 | Glaxo Group Limited, | Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze |
EP1082311A1 (en) | 1998-05-28 | 2001-03-14 | Parker Hughes Institute | Quinazolines for treating brain tumor |
ATE459616T1 (de) | 1998-08-11 | 2010-03-15 | Novartis Ag | Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung |
HUP0103386A3 (en) | 1998-08-21 | 2002-07-29 | Parker Hughes Inst St Paul | Use of quinazoline derivatives for producing pharmaceutical compositions having jak 3-inhibitor effect |
US6184226B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-02-06 | Scios Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α |
US6740326B1 (en) | 1998-09-10 | 2004-05-25 | Bioequal Ag | Topical nail care compositions |
US6288082B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-09-11 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
ES2211175T3 (es) | 1998-09-29 | 2004-07-01 | Wyeth Holdings Corporation | Inhibidores de proteinas de tipo tirosina quinasas a base de 3-cianoquinolinas sustituidas. |
CN1158266C (zh) | 1998-10-01 | 2004-07-21 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 化合物 |
FR2784030B1 (fr) | 1998-10-02 | 2002-12-20 | Inst Nat Sante Rech Med | Utilisation de bloqueurs des canaux calciques et/ou cgmp-dependants pour le traitement de pathologies de la retine |
KR100860295B1 (ko) | 1998-10-08 | 2008-09-25 | 아스트라제네카 아베 | 퀴나졸린 유도체 |
WO2000031048A1 (en) | 1998-11-19 | 2000-06-02 | Warner-Lambert Company | N-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide, an irreversible inhibitor of tyrosine kinases |
ES2281591T3 (es) | 1999-01-22 | 2007-10-01 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Derivados de n-((quinolinil)oxil)-fenil)-urea y de n-((quinazolinil)oxil)-fenil)-urea con actividad antitumoral. |
ATE482946T1 (de) | 1999-02-10 | 2010-10-15 | Astrazeneca Ab | Chinazolinderivate als angiogenesehemmer und zwischenprodukte dafür |
GB9904103D0 (en) | 1999-02-24 | 1999-04-14 | Zeneca Ltd | Quinoline derivatives |
US6080747A (en) | 1999-03-05 | 2000-06-27 | Hughes Institute | JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders |
DE19911509A1 (de) | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
CA2366998A1 (en) | 1999-03-19 | 2000-09-28 | Mingshu Li | Quinazoline formulations and therapeutic use thereof |
US6258820B1 (en) | 1999-03-19 | 2001-07-10 | Parker Hughes Institute | Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines |
US6225307B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-05-01 | The Procter & Gamble Company | Viral treatment |
RS49836B (sr) | 1999-03-31 | 2008-08-07 | Pfizer Products Inc., | Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja |
GB9910580D0 (en) | 1999-05-08 | 1999-07-07 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9910577D0 (en) | 1999-05-08 | 1999-07-07 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6126917A (en) | 1999-06-01 | 2000-10-03 | Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. | Epidermal growth factor receptor binding compounds for positron emission tomography |
PT1731511E (pt) | 1999-06-21 | 2015-11-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos bicíclicos, medicamentos contendo estes compostos, a sua utilização e processos para a sua preparação |
GB9922171D0 (en) | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
WO2001021596A1 (en) | 1999-09-21 | 2001-03-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals |
US6759410B1 (en) | 1999-11-23 | 2004-07-06 | Smithline Beecham Corporation | 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors |
WO2001045641A2 (en) | 1999-11-30 | 2001-06-28 | Parker Hughes Institute | Inhibitors of thrombin induced platelet aggregation |
US20020002169A1 (en) | 1999-12-08 | 2002-01-03 | Griffin John H. | Protein kinase inhibitors |
AU2223201A (en) | 1999-12-24 | 2001-07-09 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same |
US6525046B1 (en) | 2000-01-18 | 2003-02-25 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents |
EP1294709A2 (en) | 2000-01-28 | 2003-03-26 | AstraZeneca AB | Quinoline derivatives and their use as aurora 2 kinase inhibitors |
US6664390B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-12-16 | Warner-Lambert Company Llc | Method for the simplified production of (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazoline-4-yl]-amine or (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino-quinazoline-4-yl]-amine |
KR20020084116A (ko) | 2000-02-07 | 2002-11-04 | 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 | 2-벤조티아졸릴 우레아 유도체 및 이의 단백질 키나제억제제로서의 용도 |
SK287142B6 (sk) | 2000-02-15 | 2010-01-07 | Sugen, Inc. | Inhibítory proteínkináz na báze pyrolom substituovaného 2-indolinónu, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie |
BR0109165A (pt) | 2000-03-13 | 2003-04-22 | American Cyanamid Co | Método de tratamento de pólipos colÈnicos |
US6521618B2 (en) | 2000-03-28 | 2003-02-18 | Wyeth | 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors |
US6608048B2 (en) | 2000-03-28 | 2003-08-19 | Wyeth Holdings | Tricyclic protein kinase inhibitors |
US6627634B2 (en) | 2000-04-08 | 2003-09-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
UA73993C2 (uk) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
MXPA02012870A (es) | 2000-06-22 | 2003-05-14 | Pfizer Prod Inc | Derivados biciclicos sustituidos para el tratamiento del crecimiento celular anormal. |
EP1174118A1 (de) | 2000-06-28 | 2002-01-23 | Cognis France S.A. | Verwendung von Inulinen und Inulinderivaten |
NZ522696A (en) | 2000-06-28 | 2004-08-27 | Astrazeneca Ab | Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors |
FR2811658B1 (fr) | 2000-07-17 | 2004-07-02 | Cfpi Nufarm | Reacteur biologique a lit fixe immerge et procede de traitement d'effluents liquides |
JP2002030083A (ja) * | 2000-07-18 | 2002-01-29 | Kirin Brewery Co Ltd | N−(2−クロロ−4−{[6−メトキシ−7−(3−ピリジルメトキシ)−4−キノリル]オキシ}フェニル)−n’−プロピルウレアの二塩酸塩 |
US7427689B2 (en) | 2000-07-28 | 2008-09-23 | Georgetown University | ErbB-2 selective small molecule kinase inhibitors |
BR0113358A (pt) | 2000-08-21 | 2003-07-01 | Astrazeneca Ab | Derivado de quinazolina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, processo para a sua preparação, composição farmacêutica, e, uso do derivado ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável |
FR2813307B1 (fr) | 2000-08-23 | 2002-11-08 | Sanofi Synthelabo | Aminoalkenylbenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant |
US6740651B2 (en) | 2000-08-26 | 2004-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
US6656946B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
US6653305B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-11-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
DE10042058A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6403580B1 (en) | 2000-08-26 | 2002-06-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
US6617329B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-09-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines and their use as medicaments |
JP2004511479A (ja) | 2000-10-13 | 2004-04-15 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン誘導体 |
US6939866B2 (en) | 2000-10-13 | 2005-09-06 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
ES2282299T3 (es) | 2000-10-20 | 2007-10-16 | EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. | Compuestos aromaticos con anillos de nitrogeno como agentes anticancerigenos. |
WO2002034744A1 (en) | 2000-10-25 | 2002-05-02 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
JPWO2002036577A1 (ja) | 2000-11-02 | 2004-03-11 | 日本新薬株式会社 | キナゾリン誘導体及び医薬 |
AU2002210714A1 (en) | 2000-11-02 | 2002-06-11 | Astrazeneca Ab | Substituted quinolines as antitumor agents |
US7253184B2 (en) | 2000-11-02 | 2007-08-07 | Astrazeneca Ab | 4-Substituted quinolines as antitumor agents |
US7019012B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US6900220B2 (en) | 2001-01-02 | 2005-05-31 | Syntex (U.S.A.) Llc | Quinazolone derivatives as alpha 1A/B adrenergic receptor antagonists |
GB0103046D0 (en) | 2001-02-07 | 2001-03-21 | Novartis Ag | Organic Compounds |
JP2002265365A (ja) | 2001-03-08 | 2002-09-18 | Koyo Chemical Kk | 好中球機能抑制剤 |
WO2002085895A1 (en) | 2001-04-19 | 2002-10-31 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
PL209822B1 (pl) | 2001-04-27 | 2011-10-31 | Kirin Pharma Kk | Pochodna chinoliny lub chinazoliny, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie |
SE0101675D0 (sv) | 2001-05-11 | 2001-05-11 | Astrazeneca Ab | Novel composition |
WO2002092579A1 (en) | 2001-05-14 | 2002-11-21 | Astrazeneca Ab | 4-anilinoquinazoline derivatives |
WO2002092577A1 (en) | 2001-05-14 | 2002-11-21 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
WO2002092578A1 (en) | 2001-05-14 | 2002-11-21 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US6734303B2 (en) | 2001-05-18 | 2004-05-11 | Pfizer Inc. | Process for the production of quinazolines |
DE10125432A1 (de) | 2001-05-25 | 2002-11-28 | Bayer Ag | Substituierte Benzoylketone |
AU2002350105A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel quinazolines and uses thereof |
JP4342935B2 (ja) * | 2001-06-22 | 2009-10-14 | 協和発酵キリン株式会社 | 肝細胞増殖因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物 |
KR100397792B1 (ko) | 2001-06-28 | 2003-09-13 | 한국과학기술연구원 | 4-(페닐아미노)-[1,4]디옥사노[2,3-g]퀴나졸린 유도체 및그의 제조방법 |
GB0118752D0 (en) | 2001-08-01 | 2001-09-26 | Pfizer Ltd | Process for the production of quinazolines |
US7229774B2 (en) | 2001-08-02 | 2007-06-12 | Regents Of The University Of Michigan | Expression profile of prostate cancer |
EP3168218B1 (en) | 2001-08-15 | 2018-11-14 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | A crystal comprising an l-malic acid salt of n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide for use as a medicament |
US20030066060A1 (en) | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Ford Richard L. | Cross profile guided optimization of program execution |
US7495104B2 (en) | 2001-10-17 | 2009-02-24 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline or quinazoline derivatives inhibiting auto-phosphorylation of fibroblast growth factor receptors |
US7169788B2 (en) | 2001-10-30 | 2007-01-30 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
GB0126433D0 (en) | 2001-11-03 | 2002-01-02 | Astrazeneca Ab | Compounds |
US7319107B2 (en) | 2001-11-08 | 2008-01-15 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | 1,2,4-thiadiazolium derivatives as melanocortin receptor modulators |
GB0128108D0 (en) | 2001-11-23 | 2002-01-16 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
UA77469C2 (en) | 2001-11-27 | 2006-12-15 | White Holdings Corp | 3-cyanoquinolines as egf-r and her2 kinase inhibitors |
GB0129099D0 (en) | 2001-12-05 | 2002-01-23 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
AU2002347359A1 (en) | 2001-12-05 | 2003-06-17 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives |
AU2002347336A1 (en) | 2001-12-05 | 2003-06-17 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives |
US6710070B2 (en) | 2001-12-10 | 2004-03-23 | Aryx Therapeutics | Compounds for treatment of cardiac arrhythmia, synthesis, and methods of use |
UA75482C2 (en) | 2001-12-12 | 2006-04-17 | Pfizer Prod Inc | Salts of e-2-methoxy-n-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridine-3-yloxy)phenylamino]quinozaline -6-yl}alyl)acetamide, a method for the preparation and use thereof for the treatment of cancer |
AU2002339687A1 (en) | 2001-12-12 | 2003-06-23 | Pfizer Products Inc. | Quinazoline derivatives for the treatement of abnormal cell growth |
TW200301123A (en) | 2001-12-21 | 2003-07-01 | Astrazeneca Uk Ltd | New use |
WO2003055866A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents |
PL211694B1 (pl) | 2001-12-24 | 2012-06-29 | Astrazeneca Ab | Podstawiona pochodna chinazoliny, jej zastosowania oraz jej kompozycja farmaceutyczna |
TW200406410A (en) | 2002-01-29 | 2004-05-01 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
AU2003239302A1 (en) | 2002-01-29 | 2003-09-02 | Glaxo Group Limited | Aminopiperidine compounds, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
EP1474420B1 (en) | 2002-02-01 | 2012-03-14 | AstraZeneca AB | Quinazoline compounds |
DE10204462A1 (de) | 2002-02-05 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse |
TW200813014A (en) | 2002-03-28 | 2008-03-16 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
DE10217689A1 (de) | 2002-04-19 | 2003-11-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6693198B2 (en) | 2002-04-22 | 2004-02-17 | Xanthus Life Sciences, Inc. | Amonafide salts |
AU2003235838A1 (en) | 2002-05-01 | 2003-11-17 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of macrophage colony stimulating factor receptor |
US7323479B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-01-29 | Celgene Corporation | Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline |
EP1521747B1 (en) | 2002-07-15 | 2018-09-05 | Symphony Evolution, Inc. | Receptor-type kinase modulators and methods of use |
GB0219746D0 (en) | 2002-08-23 | 2002-10-02 | Inst Of Ex Botany Ascr | Azapurine derivatives |
WO2004018430A1 (ja) | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | TGFβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物 |
US7419984B2 (en) | 2002-10-17 | 2008-09-02 | Cell Therapeutics, Inc. | Pyrimidines and uses thereof |
JP3763414B2 (ja) | 2002-10-21 | 2006-04-05 | 麒麟麦酒株式会社 | N−{2−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]フェニル}−n’−(5−メチル−3−イソキサゾリル)ウレアの塩の結晶形 |
US20080207617A1 (en) | 2002-10-29 | 2008-08-28 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline Derivatives and Quinazoline Derivatives Inhibiting Autophosphrylation of Flt3 and Medicinal Compositions Containing the Same |
SI1562955T1 (sl) | 2002-11-04 | 2008-06-30 | Astrazeneca Ab | Derivati kinazolina kot inhibitorji Src-triozin kinaze |
JP2006515847A (ja) | 2002-12-13 | 2006-06-08 | ニューロジェン・コーポレーション | カプサイシン受容体調節剤としてのカルボン酸、ホスフェート又はホスホネート置換キナゾリン−4−イルアミン類縁体 |
WO2004054585A1 (en) | 2002-12-18 | 2004-07-01 | Pfizer Products Inc. | 4-anilino quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
AU2003299943A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-22 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Heterocycles and uses thereof |
WO2004060373A1 (ja) | 2002-12-27 | 2004-07-22 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 滲出型加齢黄斑変性治療剤 |
US8176532B1 (en) | 2003-03-17 | 2012-05-08 | Sprint Communications Company L.P. | Secure access point for scada devices |
JP4960085B2 (ja) | 2003-03-19 | 2012-06-27 | エクセリクシス, インク. | Tie−2モジュレータと使用方法 |
KR100559180B1 (ko) | 2003-05-20 | 2006-03-14 | 김민서 | 조건부 거래에 따른 전자결제 방법 및 전자결제 서버 |
WO2005003140A1 (en) | 2003-07-02 | 2005-01-13 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | 4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridine-5-carboxamides as antiviral agents |
US20070213374A1 (en) | 2003-07-07 | 2007-09-13 | Merck Patent Gmbh | Malonamide Derivatives |
JP4299090B2 (ja) * | 2003-09-24 | 2009-07-22 | 株式会社東海理化電機製作所 | 車両用空調装置の操作装置 |
CA2537812C (en) | 2003-09-26 | 2013-01-22 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and method of use |
JP4890255B2 (ja) | 2003-11-07 | 2012-03-07 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス,インコーポレーテッド | 改良された薬物特性を有するキノリノン化合物の薬学的に受容可能な塩 |
EP2567955A3 (en) | 2003-12-25 | 2013-03-27 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Crystal of salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide or of solvate thereof and processes for producing these |
EP1711495A2 (en) | 2004-01-23 | 2006-10-18 | Amgen Inc. | Quinoline, quinazoline, pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation, angiogenesis and cancer |
AR047530A1 (es) | 2004-02-04 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Formas de sal de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-n-(4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)-benzamida |
US20060035940A1 (en) | 2004-03-16 | 2006-02-16 | Sepracor Inc. | (S)-Amlodipine malate |
US20050288290A1 (en) | 2004-06-28 | 2005-12-29 | Borzilleri Robert M | Fused heterocyclic kinase inhibitors |
WO2006014325A2 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and method of use |
JP2008537784A (ja) * | 2005-03-04 | 2008-09-25 | カラーリンク・インコーポレイテッド | 4パネル表示システム |
WO2006108059A1 (en) | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and methods of use |
WO2007062135A2 (en) | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Junji Shiraishi | Computer-aided method for detection of interval changes in successive whole-body bone scans and related computer program product and system |
EP2001880A2 (en) | 2006-03-07 | 2008-12-17 | Array Biopharma, Inc. | Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use |
WO2007102074A2 (en) | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Cadila Healthcare Limited | Salts of quetiapine |
WO2007109799A2 (en) | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of eszopiclone malate |
US20080004273A1 (en) | 2006-05-30 | 2008-01-03 | Stephane Raeppel | Inhibitors of protein tyrosine kinase activity |
ES2375284T3 (es) | 2006-08-23 | 2012-02-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Sal de un derivado de fenoxipiridina, o cristal de la misma, y procedimiento de producción de la misma. |
WO2008070616A2 (en) | 2006-12-01 | 2008-06-12 | University Of Utah Research Foundation | METHODS AND COMPOSITIONS RELATED TO HIF-1α |
WO2008076415A1 (en) | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Exelixis, Inc. | Methods of using mek inhibitors |
WO2008083319A1 (en) | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Il Yang Pharmaceutical Company, Ltd. | Solid state forms of enantiopure ilaprazole |
CA2747000C (en) | 2007-12-19 | 2013-09-03 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Maleate, besylate, and l-malate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
UY31800A (es) | 2008-05-05 | 2009-11-10 | Smithkline Beckman Corp | Metodo de tratamiento de cancer usando un inhibidor de cmet y axl y un inhibidor de erbb |
UY32142A (es) | 2008-09-26 | 2010-05-31 | Smithkline Beckman Corp | Preparación de una quinoliniloxidifenilciclopropanodicarboxamida |
AU2009300328A1 (en) | 2008-10-01 | 2010-04-08 | Ludwig Institute For Cancer Research | Methods for the treatment of cancer |
CN102282134B (zh) | 2008-11-13 | 2015-04-01 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 喹啉衍生物制备方法 |
TW201028383A (en) | 2008-12-04 | 2010-08-01 | Exelixis Inc | Methods of preparing quinoline derivatives |
CA2995880C (en) * | 2009-01-16 | 2021-01-05 | Exelixis, Inc. | Processes for preparing n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide |
KR20120051702A (ko) | 2009-07-17 | 2012-05-22 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | N-〔3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-〔(3-모르폴린-4-일프로필)옥시〕퀴놀린-4-일}옥시)페닐〕-n''-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드의 결정형 |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
WO2011031840A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Quintiles Transnational Corp. | Methods and compositions for the treatment of receptor tyrosine kinase mediated diseases or disorders |
KR20130038206A (ko) | 2010-03-12 | 2013-04-17 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | N-〔3-플루오로-4-({6-(메틸옥시)-7-〔(3-모폴린-4-일프로필)옥시〕-퀴놀린-4-일}옥시)페닐〕-n’-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사미드의 수화된 결정형 형태 |
US20120070368A1 (en) | 2010-04-16 | 2012-03-22 | Exelixis, Inc. | Methods of Using C-Met Modulators |
ES2904646T3 (es) | 2010-07-16 | 2022-04-05 | Exelixis Inc | Composiciones farmacéuticas moduladoras de c-Met |
TW201309650A (zh) | 2011-02-10 | 2013-03-01 | Exelixis Inc | 製造喹啉化合物之方法及包含該化合物之醫藥組合物 |
US20120252840A1 (en) | 2011-04-04 | 2012-10-04 | Exelixis, Inc. | Method of Treating Cancer |
UA115866C2 (uk) | 2011-09-22 | 2018-01-10 | Екселіксіс, Інк. | Спосіб лікування остеопорозу |
JP2015515988A (ja) | 2012-05-02 | 2015-06-04 | エクセリクシス, インク. | 溶骨性骨転移を治療するためのmet−vegf二重調節剤 |
ES2726605T3 (es) | 2012-09-07 | 2019-10-08 | Exelixis Inc | Inhibidores de MET, VEGFR y RET para usar en el tratamiento del adenocarcinoma de pulmón |
MX2015014046A (es) | 2013-04-04 | 2016-05-16 | Exelixis Inc | Combinaciones de farmacos para tratar cancer. |
EP3119476A1 (en) | 2014-03-17 | 2017-01-25 | Exelixis, Inc. | Dosing of cabozantinib formulations |
-
2010
- 2010-01-15 CA CA2995880A patent/CA2995880C/en active Active
- 2010-01-15 KR KR1020237000106A patent/KR20230008268A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-01-15 TW TW099101140A patent/TWI447108B/zh active
- 2010-01-15 NZ NZ618004A patent/NZ618004A/en unknown
- 2010-01-15 MX MX2011007620A patent/MX2011007620A/es active IP Right Grant
- 2010-01-15 JP JP2011546390A patent/JP5677318B2/ja active Active
- 2010-01-15 TW TW107128219A patent/TW201920110A/zh unknown
- 2010-01-15 WO PCT/US2010/021194 patent/WO2010083414A1/en active Application Filing
- 2010-01-15 SG SG2011051422A patent/SG173014A1/en unknown
- 2010-01-15 KR KR1020187026467A patent/KR102088588B1/ko active Application Filing
- 2010-01-15 EA EA201692224A patent/EA038195B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2010-01-15 TW TW104129563A patent/TWI577664B/zh active
- 2010-01-15 CN CN2010800126565A patent/CN102388024A/zh not_active Withdrawn
- 2010-01-15 TW TW105143226A patent/TWI641593B/zh active
- 2010-01-15 AR ARP100100098A patent/AR075025A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-01-15 DK DK10701175.1T patent/DK2387563T4/da active
- 2010-01-15 KR KR1020207006546A patent/KR102187034B1/ko active IP Right Grant
- 2010-01-15 KR KR1020247001034A patent/KR20240011244A/ko active Application Filing
- 2010-01-15 EA EA201170941A patent/EA019959B1/ru unknown
- 2010-01-15 TW TW103115685A patent/TWI511956B/zh active
- 2010-01-15 RS RS20130135A patent/RS52754B2/sr unknown
- 2010-01-15 NZ NZ594594A patent/NZ594594A/xx unknown
- 2010-01-15 PT PT107011751T patent/PT2387563E/pt unknown
- 2010-01-15 NZ NZ779754A patent/NZ779754A/en unknown
- 2010-01-15 CN CN201610140984.2A patent/CN106083714B/zh not_active Ceased
- 2010-01-15 EA EA201400110A patent/EA026425B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2010-01-15 KR KR1020207034429A patent/KR20200137052A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-01-15 TW TW111100787A patent/TW202241853A/zh unknown
- 2010-01-15 PL PL10701175.1T patent/PL2387563T5/pl unknown
- 2010-01-15 US US13/145,054 patent/US8877776B2/en active Active
- 2010-01-15 CA CA2758030A patent/CA2758030C/en active Active
- 2010-01-15 MX MX2012010502A patent/MX350898B/es unknown
- 2010-01-15 KR KR1020217039169A patent/KR20210151988A/ko active Application Filing
- 2010-01-15 AU AU2010204619A patent/AU2010204619B2/en active Active
- 2010-01-15 KR KR1020177011913A patent/KR20170052702A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-01-15 KR KR1020117018924A patent/KR101733773B1/ko active Search and Examination
- 2010-01-15 EP EP10701175.1A patent/EP2387563B2/en active Active
- 2010-01-15 TW TW109120834A patent/TW202112751A/zh unknown
- 2010-01-15 ES ES10701175T patent/ES2402524T5/es active Active
- 2010-01-15 CN CN201910791380.8A patent/CN110818633A/zh active Pending
- 2010-01-15 BR BRPI1006812A patent/BRPI1006812B8/pt active IP Right Grant
-
2011
- 2011-07-13 ZA ZA2011/05167A patent/ZA201105167B/en unknown
- 2011-07-14 IL IL214086A patent/IL214086A/en active IP Right Grant
- 2011-07-15 MX MX2022014444A patent/MX2022014444A/es unknown
-
2012
- 2012-05-18 HK HK12104893.6A patent/HK1164305A1/xx unknown
-
2013
- 2013-04-11 AU AU2013203780A patent/AU2013203780B2/en active Active
- 2013-05-15 SM SM201300050T patent/SMT201300050B/xx unknown
- 2013-05-24 HR HRP20130458TT patent/HRP20130458T4/hr unknown
-
2014
- 2014-07-25 US US14/340,871 patent/US9809549B2/en active Active
- 2014-08-13 IL IL234097A patent/IL234097B/en active IP Right Grant
- 2014-12-26 JP JP2014264071A patent/JP5980894B2/ja active Active
-
2016
- 2016-07-27 JP JP2016146934A patent/JP6342456B2/ja active Active
- 2016-11-24 AU AU2016262732A patent/AU2016262732B2/en active Active
-
2017
- 2017-06-08 US US15/617,725 patent/US20180002289A1/en not_active Abandoned
- 2017-06-09 US US15/618,593 patent/US20180037552A1/en not_active Abandoned
- 2017-06-13 US US15/621,527 patent/US20170275251A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-05-16 JP JP2018094391A patent/JP6542429B2/ja active Active
-
2019
- 2019-06-12 JP JP2019109267A patent/JP6931372B2/ja active Active
-
2020
- 2020-02-20 US US16/796,250 patent/US20200190032A1/en not_active Abandoned
- 2020-10-14 US US17/070,514 patent/US11091439B2/en active Active
-
2021
- 2021-01-14 US US17/149,365 patent/US11091440B2/en active Active
- 2021-02-09 US US17/171,752 patent/US11098015B2/en active Active
- 2021-07-09 US US17/371,372 patent/US20220259151A9/en not_active Abandoned
- 2021-08-13 JP JP2021131901A patent/JP2021191756A/ja active Pending
- 2021-10-19 US US17/505,275 patent/US20220033357A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-01-20 US US18/157,568 patent/US20230167063A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2402524T5 (es) | Sal de malato de la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida y formas cristalinas de la misma para el tratamiento del cáncer |