CN107646030A - 丙二酸酯衍生物的不对称双酰胺化 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于丙二酸酯衍生物的不对称双酰胺化的方法、方法步骤和中间体，其中所述的新方法、方法步骤和中间体可以例如用于制备不对称丙二酸双苯胺，例如卡博替尼。

Description

丙二酸酯衍生物的不对称双酰胺化
技术领域
本发明涉及用于丙二酸酯衍生物的不对称双酰胺化的方法、方法步骤和中间体。该新的方法、方法步骤和中间体可以例如用于制备不对称丙二酸双苯胺，例如卡博替尼。
背景技术
二取代的丙二酸的不对称双苯胺是临床研究中新型酪氨酸激酶抑制剂如altiratinib、卡博替尼、foretinib、golvatinib和sitravatinib(MG-516)中存在的结构基元。这些化合物之一的N-{4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N'-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺(国际非专利名称(INN)：卡博替尼)由下列化学结构表示：
其为RET、MET、KIT和VEGFR2受体酪氨酸激酶抑制剂。它目前以商标名Cometriq用于治疗甲状腺癌。卡博替尼为BCS II类化合物，具有低水溶性和高渗透性。
上述化合物在本申请中是指其国际非专利名称，即卡博替尼。
国际专利申请WO 2005/030140公开了制备卡博替尼及其类似物的多步骤方法。从通过皂化自相应的酯获得的1,1-环丙烷二羧酸开始，通过酰氯中间体以65％的产率制备单取代的氟代苯基氨基甲酰基环丙烷羧酸。在下一步骤中，在EDCI存在下，在二氯甲烷(94％)中，通过与4-苄氧基苯胺缩合形成第二酰胺键。随后，钯催化的氢解除去苄基提供了苯酚中间体(94％)。最后，于165℃、在2,6-二甲基吡啶中，通过采用三氟甲磺酸6,7-二甲氧基-喹啉-4-基酯处理形成醚键，以88％的收率获得卡博替尼。
WO 2010/083414公开了另一种制备卡博替尼的多步骤方法，其中根据WO 2005/030140所述类似方法以三步骤顺序由1,1-环丙烷二羧酸酯制备的单取代的氟苯基氨基甲酰基环丙烷羧酸用草酰氯处理，随后用4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺处理转化成相应的酰氯。
以上两种方法的缺点在于都涉及多个步骤并且以腐蚀性酰氯作为中间体。此外，使用作为腐蚀性试剂的亚硫酰氯会对工艺处理和安全性产生不利影响。
F.D.Chattaway等(J.Chem.Soc.97,339 1910)公开了将未取代的丙二酸二乙酯与各种卤代苯胺在回流条件(例如，对于DEM为199℃)转化为单-和双苯胺。收率报告为低或没有。
此外，在US 5,334,747中已经公开了丙二酸单酯单苯胺和对称双苯胺的制备，其通过在适当的有机溶剂中、在甲醇钠存在下通过取代的苯胺与丙二酸二乙酯的反应制备。
最后，Sechi等(Molecules 2008,13,2442－2461)描述了对称的双苯胺的制备方法，其中丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯已经与芳族胺在185℃的温度下反应。
然而，目前尚未公开通过将酯官能团直接转化成酰胺而无需皂化和随后酸的活化来形成不对称双苯胺的方法。
因此，开发从二烷基丙二酸酯开始制备不对称丙二酸双苯胺(如卡博替尼、altiratinib、卡博替尼、foretinib、golvatinib和sitravatinib(MG-516)或衍生物)的少步骤、规模化方法是有益的。所设想的方法应当避免某些或全部的上述缺点。
发明内容
发明概述
本发明涉及从1,1-二取代的二羧酸酯开始的两步法，所述二羧酸酯优选1,1-环丙烷二羧酸酯，其中两个酰胺键通过与所需胺的碱金属盐或碱土金属盐的顺序反应形成，所述胺优选苯胺。
任选，中间体单酰胺可以通过分离沉淀的碱金属盐或碱土金属盐或者游离形式的结晶来纯化。另一种选择是使得1,1-环丙烷二羧酸酯与作为其碱金属盐或碱土金属盐的两种胺在一锅法反应中顺序反应，而无需分离中间体。
本发明的方法提供纯了不对称双酰胺，无需色谱纯化即可获得从良好到优异的收率。
(1)根据本发明的构思，优选的是，在第一步中，将1,1-二取代的二羧酸酯与伯胺的碱金属盐或碱土金属盐反应，在第二步中将分别得到的碱金属盐或碱土金属盐转化为不对称双酰胺。
因此，本发明涉及式(IV)的不对称丙二酸二酰胺或其可药用盐：
该方法包括：
(i)使得式(I)化合物
与化合物H2N-X1的Ma盐反应，获得包含式(II)的Ma盐的反应混合物
或包含式(II')的Ma盐的反应混合物
或式(II)的Ma盐和式(II')的Ma盐的混合物；
(ii)将式(II)和/或式(II')的Ma盐转化为式(IV)化合物，包括在式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)中包含的酯部分的碳原子与化合物H2N-X2中包含的氮原子之间形成酰胺键；
其中：
R1和R1'为烷基或芳基，R1和R1'是相同或不同的；
R2和R3为烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，R2和R3是相同或不同的，或R2和R3与R2和R3连接的C原子一起形成环；
X1为取代的芳族或杂芳族基团；
X2为取代的或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳族或杂芳族基团，其中X1与X2不同；
Ma为碱金属或碱土金属。
对于基团R1而言，没有特别限制，只要可以实施本发明的方法即可。例如，R1可以是任选取代的烷基或任选取代的芳基。优选R1是C1-C6烷基，即具有1或2或3或4或5或6个碳原子的烷基。更优选R1是C1-C3烷基，更优选C1或C2烷基。对于基团R1'而言，没有特别的限制，只要能够实施本发明的方法即可。例如，R1'可以是任选取代的烷基或任选取代的芳基。优选R1'是C1-C6烷基，即具有1或2或3或4或5或6个碳原子的烷基。更优选R1'是C1-C3烷基，更优选C1或C2烷基。优选R1和R1'是相同的。更优选R1和R1'均为甲基。
对于基团R2和R3而言，没有特别限制，只要可以实施本发明的方法即可。例如，R2和R3可以彼此独立为任选适当取代的烷基、任选适当取代的烷氧基、任选适当取代的烷基芳基、任选适当取代的芳基烷基、任选适当取代的芳基或任选适当取代的杂芳基。优选R2为C1-C6烷基，即具有1或2或3或4或5或6个碳原子的烷基；C1-C6烷氧基，即具有1或2或3或4或5或6个碳原子的烷氧基；具有5－10个原子的芳基或杂芳基，即5或6或7或8或9或10个原子构成的芳基或杂芳基结构。优选R3为C1-C6烷基，即具有1或2或3或4或5或6个碳原子的烷基；C1-C6烷氧基，即具有1或2或3或4或5或6个碳原子的烷氧基；具有5－10个原子的芳基或杂芳基，即5或6或7或8或9或10原子构成的芳基或杂芳基结构。还可以优选R2和R3与R2和R3连接的C原子一起形成具有3－6个原子的环，即3或4或5或6个原子的环，优选3－5个原子，即3或4或5个原子，更优选3或4个原子。因此，式(I)化合物优选
更优选
对于化合物H2N-X1的Ma盐而言，优选Ma包括，优选为碱金属、碱土金属或其两种或多种的组合。优选Ma包括碱金属。更优选Ma为碱金属。尽管通常化合物H2N-X1的Ma盐可以为(Ma)2N-X1，优选化合物H2N-X1的Ma盐为MaHN-X1。优选Ma包括钠或钾。更优选Ma为钠或钾。更优选Ma包括钠。更优选Ma为钠。更优选化合物H2N-X1的Ma盐为MaHN-X1。
如上所述，X1为取代的芳族或取代的杂芳族基团，优选具有5－10个原子，即5或6或7或8或9或10个原子构成芳族或杂芳族结构。如果X1为杂芳族基团，其可以包含一或多个杂原子，其中所述杂原子可以包括N、O或S。对于X1的取代模式而言，没有特别限制，只要可以实施本发明的方法即可。例如，X1可以具有1或2或3或4或5或更多个取代基，它们可以是相同或不同的。优选X1被一或多个下列基团取代：卤素，优选一或多个F、Cl和Br，更优选一或多个F和Cl；烷基，优选C1-C6烷基，即具有1或2或3或4或5或6个碳原子的烷基；烷氧基，优选C1-C6烷氧基，即具有1或2或3或4或5或6个碳原子的烷氧基；芳氧基；和杂芳氧基。优选X1为单取代的。更优选X1为单取代的苯基，即对-或间-或邻-单取代的苯基，更优选对-或邻-单取代的苯基。更优选X1为单取代的苯基，即对-或间-或邻-单取代的苯基，更优选对-或邻-单取代的苯基，更优选对-单取代的苯基，其中所述取代基包括，优选为F或Cl，更优选F。因此，优选化合物H2N-X1为4-卤代苯胺，优选4-氟苯胺。
因此，根据本发明的优选的实施方案，式(I)化合物为
化合物H2N-X1为4-氟苯胺，
式(II)的Ma盐为
优选
因此，本发明还涉及式(II)化合物
其中Ma如上文所定义，优选镁、钠或钾，更优选钠。另外，本发明涉及该化合物在制备式(IV)的不对称丙二酸二酰胺中的用途，优选二锅法制备，
其中X2如上文所定义。优选X2如实施方案60－75所定义。
通常，可以根据(i)的方法在没有溶剂存在下进行该反应。然而，优选(i)包括使得式(I)化合物与化合物H2N-X1的Ma盐在反应溶剂中进行反应。就反应溶剂的化学性质而言，没有特别限制，前提是可以进行根据(i)的反应。然而，优选(i)选择的溶剂和溶剂体系能够使得化合物H2N-X1的Ma盐不能快速质子化。
可以使用两种或多种适当溶剂的混合物。优选当式(I)化合物与化合物H2N-X1的Ma盐反应时，不存在或仅有低水平的质子溶剂，从而可以进行根据(i)的反应。优选反应溶剂含有并优选包含一种或多种质子惰性溶剂，更优选一种或多种C5-C8烷烃、被一个或多个C1-C2烷基取代的苯、C1-C4二烷基醚、5-和6-元环醚，更优选一种或多种环己烷、甲苯、二甲苯和四氢呋喃。更优选的反应溶剂包含甲苯。更优选的反应溶剂为甲苯。
对于(i)，优选式(I)化合物在式(I)化合物的溶剂中提供。就式(I)化合物的溶剂的化学性质而言，没有特别限制，前提是可以进行根据(i)的反应。然而，优选(i)选择的溶剂和溶剂体系能够使得化合物H2N-X1的Ma盐不能快速质子化。可以使用两种或多种合适溶剂的混合物。优选当式(I)化合物与化合物H2N-X1的Ma盐反应时，不存在或仅有低水平的质子溶剂，从而可以进行根据(i)的反应。优选式(I)化合物的溶剂含有一种或多种质子惰性溶剂，更优选一或多种C5-C8烷烃、被一个或多个C1-C2烷基取代的苯、C1-C4二烷基醚、5-和6-元环醚，更优选一或多种环己烷、甲苯、二甲苯和四氢呋喃。更优选式(I)化合物的溶剂含有甲苯。更优选式(I)化合物的溶剂为甲苯。优选式(I)化合物的溶剂为如上文所定义的反应溶剂。
根据(i)，式(I)化合物与化合物H2N-X1的Ma盐反应。化合物H2N-X1的Ma盐可以根据任何可能的方法提供或制备。化合物H2N-X1的Ma盐可以以固体形式提供，与式(I)化合物一起加入反应物中。或者，化合物H2N-X1的Ma盐可以如下制备：使得化合物H2N-X1与适当的醇化物MaORa反应，除去醇化物与胺反应形成的醇，如此使得平衡向化合物H2N-X1的Ma盐的方向进行。优选Ra为任选适当取代的烷基，更优选为烷残基。更优选Ra为C1-C6烷基，更优选C1-C5烷基，更优选C1-C4烷基，更优选甲基、乙基或叔-丁基，更优选甲基或乙基，更优选甲基。因此，优选基团Ra为R1或R1’，优选R1。具体地讲，优选式(I)化合物为
化合物H2N-X1为4-氟苯胺，式(II)的Ma盐为
优选为
化合物MaORa为NaOCH3。
就此而言，优选在化合物H2N-X1的适当的溶剂中提供化合物H2N-X1。对化合物H2N-X1的溶剂的化学性质没有特别的限制，前提是根据(i)的反应可以进行。然而，优选(i)选择的溶剂和溶剂体系能够使得获得的化合物H2N-X1的Ma盐不被快速质子化。可以使用两种或更多种合适溶剂的混合物。优选当式(I)化合物与化合物H2N-X1的Ma盐反应时，不存在或仅有低水平的质子溶剂，从而可以进行根据(i)的反应。优选化合物H2N-X1的溶剂含有一种或多种质子惰性溶剂，更优选一或多种C5-C8烷烃、被一个或多个C1-C2烷基取代的苯、C1-C4二烷基醚、5-和6-元环醚，更优选一或多种环己烷、甲苯、二甲苯和四氢呋喃。更优选化合物H2N-X1的溶剂含有甲苯。更优选化合物H2N-X1的溶剂为甲苯。优选化合物H2N-X1的溶剂为如上文所定义的反应溶剂。因此，优选化合物H2N-X1的溶剂为式(I)的溶剂，该溶剂为反应溶剂。
对于化合物H2N-X1与适当的醇化物MaORa的反应而言，优选化合物MaORa在适当的溶剂中提供。就该溶剂的化学性质而言，只要能够进行反应即可，没有特别的限制。优选化合物MaORa的溶剂包含，更优选为醇HORa，其中Ra如上文所定义。更优选HORa为甲醇。
根据本发明，优选当化合物H2N-X1与化合物MaORa反应时，由此获得的化合物H2N-X1的Ma盐、如上所述的化合物H2N-X1的溶剂以及化合物H2N-X1与化合物MaORa反应形成的化合物HORa一起形成共沸混合物，如此能够使得醇化物与胺反应形成的醇可以除去，从而使得平衡向化合物H2N-X1的Ma盐的方向进行。如果如上所述化合物MaORa在适当的溶剂中提供，并且如果适当的溶剂为HORa，则化合物H2N-X1与化合物MaORa反应而形成的化合物HORa与该适当的溶剂HORa相同。优选，化合物H2N-X1与化合物MaORa的反应在能够蒸馏出该共沸混合物的温度下进行。如果，例如，HORa为HOCH3并且化合物H2N-X1的溶剂为甲苯，则能够蒸馏出共沸混合物(包含甲醇和甲苯，优选基本上由其组成)的温度优选至少为65℃，更优选为至少70℃，更优选至少80℃，更优选在80至100℃范围内，更优选在90至100℃的范围内。
当式(I)化合物与化合物H2N-X1的Ma盐根据(i)反应时，优选上述反应溶剂与化合物HORa形成共沸混合物。优选，式(I)化合物与化合物H2N-X1的Ma盐的反应在反应溶剂存在下在能够蒸馏出该共沸混合物的温度下进行。此外，当式(I)化合物与化合物H2N-X1的Ma盐根据(i)反应时，优选上述反应溶剂与化合物HOR1或HOR1’形成共沸混合物，优选HOR1。优选，式(I)化合物与化合物H2N-X1的Ma盐的反应在反应溶剂存在下在能够蒸馏出该共沸混合物的温度下进行。如果，例如，HORa为HOCH3、HOR1或HOR1’(优选HOR1为HOCH3)并且化合物H2N-X1的溶剂为甲苯，则能够蒸馏出共沸混合物(包含甲醇和甲苯，优选基本上由其组成)的温度优选至少为65℃，更优选为至少70℃，更优选至少80℃，更优选在80至100℃范围内，更优选在90至100℃的范围内。通过共沸蒸馏除去由醇化物与胺的反应形成的醇，醇化物/胺体系(amin system)的平衡将被驱动向化合物H2N-X1的Ma盐的方向进行，然后可以使其与式(I)化合物的酯官能团反应。
通常，根据(i)，相对于彼此反应的化合物的量，没有特别的限制。优选，在根据(i)反应之前，根据(i)提供的式(I)化合物相对于根据(i)提供的化合物H2N-X1的摩尔比在2:1至1:1的范围内，优选在1.5:1至1:1的范围内，更优选在1.1:1至1:1的范围内。优选，在根据(i)反应之前，根据(i)提供的化合物MaORa相对于根据(i)提供的化合物H2N-X1的摩尔比在2:1至1:1的范围内，优选在1.5:1至1:1的范围内，更优选在1.1:1至1:1的范围内。
根据本发明的一个非常优选的方面，由(i)获得的式(II)和/或式(II’)的Ma盐(优选式(II)的Ma盐)为固体混合物，其可以分离自各自的反应混合物。
直接获自(i)的组合物(即通过式(I)化合物与化合物H2N-X1的Ma盐的反应直接获得)为包含下列成分的组合物：
式(II)的Ma盐
或式(II')的Ma盐
或式(II)的Ma盐和式(II')的Ma盐的混合物，其纯度在75:25至95:5的范围内，优选85:15至95:1，更优选92:8至95.5，更优选93:7至95:5，其中纯度定义为组合物中包含的式(II)的Ma盐或式(II')的Ma盐或式(II)的Ma盐和式(II')的Ma盐的混合物的摩尔量相对于组合物中包含的式(S)的对称的丙二酸二酰胺的Ma盐的摩尔量
根据(ii)，式(II)和/或式(II’)的Ma盐可以转化为式(IV)化合物，包括在式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)中包含的酯部分的碳原子与化合物H2N-X1中包含的氮原子之间形成酰胺键。
(a)
根据本发明的第一个优选的实施方案，所述根据(ii)的转化包括
(ii.a.1)将式(II)的Ma盐转化为式(III)化合物
或将式(II')的Ma盐转化为式(III')化合物
或式(II)的Ma盐和式(II’)的Ma盐的混合物转化为式(III)和式(III’)化合物。
通常，如何进行步骤(ii.a.1)没有具体限制。优选酰胺氮是适当质子化的，根据(ii.a.1)的转化包括
(ii.a.1.1)优选通过使得式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)与酸接触，将式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)中的酰胺氮质子化。
根据(ii.a.1.1)使用的酸没有任何具体限制，可以是一或多种无机酸、一或多种有机酸或者一或多种无机酸和一或多种有机酸的混合物。优选所述酸包括，优选为盐酸、硫酸、甲酸和乙酸中的一或多种，优选盐酸。所述质子化优选在-10℃至50℃的温度范围内进行，优选0至40℃，更优选10至30℃，其中在所述质子化之前，所述一或多种酸相对于式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)的摩尔比优选在1.0:1至1.5:1的范围内，更优选为1.0:1至1.1:1。
根据本发明的一个特别优选的实施方案，所述质子化进行得相对较快，即全部量的酸与全部量的式(II)和/或式(II')化合物(优选式(II)化合物)在非常短的时间内接触。尽管不希望受任何理论束缚，但据信这种快速质子化能够使得式(II)和/或式(II')化合物(优选式(II)化合物)暴露于水性碱性系统的时间最小化，因此避免了酯(II)和/或(II’)的皂化。因此，优选与1摩尔的式(II)和/或式(II')化合物(优选式(II)化合物)接触的酸的量在0.01至0.2mol/秒的范围内，优选为0.05至0.1mol/秒。
优选地，该步骤中使用的酸包含在水性系统中，其中更优选至少5％(重量比)、更优选至少50％(重量比)、更优选至少90％(重量比)、更优选至少99％(重量比)的水性系统由水组成，其中更优选该水性系统为水。更优选获得的式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)不溶于该水性系统。根据该优选的反应混合物包含水性系统的实施方案，优选该方法还包括：
(ii.a.1.2)从水性系统中分离获得的式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)。
通常，可以根据任何可能的方法从水性系统中分离获得的式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)。优选，该分离包括优选采用萃取剂萃取式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)，所述萃取剂包括二氯甲烷、异戊烷、环己烷、庚烷和甲苯中的一或多种，更优选二氯甲烷和异戊烷中的一或多种，其中特别优选异戊烷作为萃取剂。在后续步骤中，可以通过优选蒸发将萃取剂与式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)分离，从而获得作为固体的式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)，优选为结晶固体。
因此，本发明还涉及包含下列化合物的组合物：
式(III)化合物
或式(III')化合物
或式(III)和式(III’)化合物的混合物，其中式(III)化合物或式(III')化合物或式(III)和式(III’)化合物的混合物溶于溶剂系统，所述溶剂系统优选包含(更优选由其组成)二氯甲烷、异戊烷、环己烷、庚烷和甲苯中的一或多种，优选二氯甲烷和异戊烷中的一或多种，更优选异戊烷。
特别对于(但未必限于)式(III)化合物
异戊烷作为萃取剂使用具有较多的优点，即式(III)化合物可以完全溶于异戊烷，而反应形成的主要杂质式(S)化合物
完全不溶于异戊烷。因此，使用特定的萃取剂(特别是异戊烷)可以将有价值的产物(式(III)的化合物)与反应的主要杂质(式(S)化合物)进行非常简单和直接的分离。
因此，优选在(ii.a.1.1)之后和(ii.a.1.2)之前，式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)的纯度在75:25－95:5的范围内，优选为85:15－95:1，更优选为92:8－95:5，更优选为93:7－95:5，其中纯度的定义为式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)相对于各自式(S)的对称丙二酸二酰胺的摩尔比，
(ii.a.2)之后，式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)的纯度在98:2－100:0的范围内，优选99:1-100:0，更优选99.5:0.5－100:0，更优选99.9:0.1－100:0，其中纯度的定义为式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)相对于各自式(S)的对称丙二酸二酰胺的摩尔比。
步骤(ii.a.1)之后，形成酰胺键。没有具体限制。优选，酰胺键如下形成：
(ii.a.2)使得式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)与化合物H2N-X2的Mb盐反应；
其中Mb为碱金属或碱土金属，优选Mg、Na或K，更优选Na。
优选X2为取代的芳族或杂芳族基团，其具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，其中更优选X2为取代的(优选单-、二-或三-取代的)芳族或杂芳族基团，具有6－10个原子(优选6个原子)构成的芳族或杂芳族结构。例如，X2为单-、二-或三-取代的苯基。作为另一个实例，X2为芳族或杂芳族基团，其具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，其可以被一或多个卤素、烷基(优选C1-C6烷基)、烷氧基(优选C1-C6烷氧基)、烷基硫酰基(优选C1-C6烷基硫酰基)和任选取代的芳氧基或杂芳氧基，其优选具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构。作为另一个实例，X2为芳族或杂芳族基团，其具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构；其被取代的芳氧基或杂芳氧基单取代，该芳氧基或杂芳氧基优选具有5－10个原子(更优选具有6－10个原子)构成的芳族或杂芳族结构，其中更优选取代的芳氧基或杂芳氧基被一或多种下列基团取代：卤素，优选F和Cl；烷基，优选C1-C6烷基；烷氧基，优选C1-C6烷氧基；烷基硫酰基，优选C1-C6烷基硫酰基，任选取代的芳氧基或杂芳氧基优选具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，其中例如所述取代的芳氧基或杂芳氧基为
化合物H2N-X2为
式(I)化合物为
化合物H2N-X1为4-氟苯胺，式(II)的Ma盐为
其中X为卤素，优选F和Cl；烷基，优选C1-C6烷基；烷氧基，优选C1-C6烷氧基；芳氧基或杂芳氧基，式(IV)化合物为：
优选
还优选X2为
其中Rc为卤素、叠氮化物、硝基、苯二酰亚胺基、羟基羰基、烷氧基羰基、氰基、羰基氨基、取代的氨基甲酰基-N-烷基-氨基、取代的氨基甲酰基-N-烷基-氨基或N-酰基氨基，式(IV)化合物更优选为
还优选X2为
其中Rp为羟基、烷氧基、芳氧基或氮保护基团，优选烯丙基、Boc、Troc或三苯甲基，式(IV)化合物更优选
还优选式(IV)化合物为
还优选X2为芳族或杂芳族基团，其具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，其可以被一或多个卤素和取代的芳氧基或杂芳氧基三取代，所述芳氧基或杂芳氧基优选具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，式(IV)化合物更优选为
通常，可以在溶剂不存在的情况下进行根据(ii.a.2)的反应。然而，优选(ii.a.2)包括在反应溶剂中反应。对于反应溶剂的化学性质，没有特别限制，前提是可以进行根据(ii.a.2)的反应。然而，优选为(ii.a.2)选择的溶剂和溶剂体系能够使得化合物H2N-Xs的Mb盐不会被迅速质子化。可以使用两种或更多种适当的溶剂的混合物。优选当式(III)或(III’)化合物与化合物H2N-X2的Mb盐反应时，不存在或仅有低水平的质子溶剂存在，从而可以进行根据(ii.a.2)的反应。优选反应溶剂含有一种或多种质子惰性溶剂并优选由一种或多种质子惰性溶剂组成，更优选一种或多种C5-C8烷烃、被一个或多个C1-C2烷基取代的苯、C1-C4二烷基醚、5-和6-元环醚，更优选一种或多种环己烷、甲苯、二甲苯和四氢呋喃。更优选的反应溶剂包含甲苯。更优选的反应溶剂为甲苯。
对于(ii.a.2)，优选式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)在式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)的溶剂中提供。对于式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)的溶剂的化学性质而言，没有特别限制，前提是可以进行根据(ii.a.2)的反应。然而，优选(ii.a.2)选择的溶剂和溶剂体系能够使得化合物H2N-Xs的Mb盐不能快速质子化。可以使用两种或多种合适溶剂的混合物。优选当式(III)或式(III’)化合物与化合物H2N-X2的Mb盐反应时，不存在或仅有低水平的质子溶剂存在，从而可以进行根据(ii.a.2)的反应。优选反应溶剂含有一种或多种质子惰性溶剂并优选由其组成，更优选一或多种C5-C8烷烃、被一个或多个C1-C2烷基取代的苯、C1-C4二烷基醚、5-和6-元环醚，更优选一或多种环己烷、甲苯、二甲苯和四氢呋喃。更优选式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)的溶剂含有甲苯。更优选式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)的溶剂为甲苯。优选式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)的溶剂为如上文所定义的反应溶剂。
根据(ii.a.2)，式(III)化合物和/或式(III’)(优选式(III))化合物与化合物H2N-X2的Mb盐反应。化合物H2N-X2的Mb盐可以根据任何可能的方法提供或制备。优选，化合物H2N-X2的Mb盐可以通过化合物H2N-X2与适当的醇化物MbORb的反应而制备。优选Rb为任选适当取代的烷基，更优选烷基。更优选Rb为C1-C6烷基，更优选C1-C5烷基，更优选C1-C4烷基，更优选甲基、乙基或叔-丁基，更优选甲基或乙基，更优选甲基。因此，优选基团Rb为R1或R1’，优选R1。
在此方面，优选化合物H2N-X2在化合物H2N-X2的适当的溶剂中提供。对于化合物H2N-X2的溶剂的化学性质而言，没有特别限制，前提是可以进行根据(ii.a.2)的反应。可以使用两种或多种合适溶剂的混合物。优选化合物H2N-X2的溶剂含有一或多种质子惰性溶剂，更优选一或多种C5-C8烷烃、被一个或多个C1-C2烷基取代的苯、C1-C4二烷基醚、5-和6-元环醚，更优选一或多种环己烷、甲苯、二甲苯和四氢呋喃。更优选化合物H2N-X2的溶剂含有甲苯。更优选化合物H2N-X2的溶剂为甲苯。优选化合物H2N-X2的溶剂为如上文所定义的反应溶剂。因此，化合物H2N-X2的溶剂为式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)的溶剂，该溶剂为反应溶剂。
对于化合物H2N-X2与适当的醇化物MbORb的反应而言，优选化合物MbORb在适当的溶剂中提供。对于该溶剂的化学性质而言，只要能够进行反应即可，没有特别的限制。优选化合物MbORb的溶剂包含，更优选为醇HORb，其中Rb如上文所定义。更优选HORb为甲醇。
根据第一个优选的替代方案，(ii.a.2)包括使得化合物MbORb与化合物H2N-X2反应，获得化合物H2N-X2的Mb盐；将H2N-X2的Mb盐加至式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)中。根据第二个优选的替代方案，(ii.a.2)包括使得化合物MbORb与化合物H2N-X2和式(III)和/或式(III’)化合物的混合物(优选式(III)化合物)反应。优选，(ii.a.2)还包括从化合物H2N-X1的Ma盐中分离化合物HORa，其中至少部分是在化合物MbORb与化合物H2N-X2反应过程中形成的，优选通过蒸馏或共蒸馏分离。
通常，根据(ii.a.2)，相对于彼此反应的化合物的量，没有特别的限制。优选，根据(ii.a.2)提供的式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)相对于根据(ii.a.2)提供的化合物H2N-X2的摩尔比在1.5:1至1:1的范围内，优选1.2:1至1:1，更优选在1.1:1至1:1，根据(ii.a.2)提供的化合物MbORb相对于根据(ii.a.2)提供的化合物H2N-X2的摩尔比在2.5:1至2:1的范围内，优选在2.2:1至2:1的范围内，更优选在2.1:1至2:1的范围内。
当式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)与化合物H2N-X2的Mb盐根据(ii.a.2)反应时，优选上述反应溶剂与化合物HORb一起形成共沸混合物。优选，在反应溶剂存在下式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)与化合物H2N-X2的Mb盐的反应在能够蒸馏出该共沸混合物的温度下进行，如此能够使得醇化物与胺反应形成的醇可以被除去，从而驱动平衡向化合物H2N-X2的Mb盐的方向进行。此外，当式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)与化合物H2N-X2的Mb盐根据(ii.a.2)反应时，优选上述反应溶剂与化合物HOR1或HOR1’一起形成共沸混合物，优选HOR1。优选，在反应溶剂存在下式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)与化合物H2N-X2的Mb盐的反应在能够蒸馏出该共沸混合物的温度下进行。如果，例如，HORb为HOCH3、HOR1或HOR1’(优选HOR1为HOCH3)并且化合物H2N-X2的溶剂为甲苯，则能够蒸馏出共沸混合物(包含甲醇和甲苯，优选基本上由其组成)的温度优选至少为65℃，更优选至少70℃，更优选至少80℃，更优选在80至100℃范围内，更优选在90至100℃的范围内。通过共沸蒸馏除去由醇化物与胺的反应形成的醇，醇化物/胺体系的平衡将被驱动向化合物H2N-X2的Mb盐的方向进行，然后可以使其与式(III)或(III’)化合物的酯官能团反应。
如果需要，可以根据任何适当的方法，从获自(ii.a.2)的混合物中分离式(IV)化合物。优选，该分离包括：
(ii.a.3.1)向获自(ii.a.2)的反应混合物中加入有机溶剂；
(ii.a.3.2)向获自(ii.a.3.1)的混合物中加入酸，获得溶于(ii.a.3.1)的有机溶剂中的式(IV)化合物；
(ii.a.3.3)从式(IV)化合物中分离有机溶剂；
(ii.a.3.4)采用萃取剂萃取式(IV)化合物。
优选(ii.a.3.1)的有机溶剂包含乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚和二氯甲烷中的一或多种，优选乙酸乙酯。优选(ii.a.3.2)的酸包括氯化铵，优选氯化铵水溶液，更优选饱和的氯化铵水溶液，其中更优选该酸为饱和的氯化铵水溶液。优选根据(ii.a.3.3)分离有机溶剂包括蒸发有机溶剂。优选根据(ii.a.3.4)的萃取剂包含，优选为甲基叔丁基醚。
本发明还涉及包含可获自(ii.a.3.4)的式(IV)化合物的组合物，涉及可获自(ii.a.3.4)的式(IV)化合物。
(b)
根据本发明的第二个优选的实施方案，所述根据(ii)的转化包括：
(ii.b.1)使得式(II)和/或(II’)化合物与化合物H2N-X2的Mb盐反应；
其中Mb为碱金属或碱土金属，优选Mg、Na或K，更优选Na。
因此，与上述第一个优选的实施方案相比，式(II)和/或式(II’)化合物的Ma盐可以直接与化合物H2N-X2的Mb盐反应，无需将Ma盐转化为各自的酰胺。
优选X2为取代的芳族或杂芳族基团，其具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，其中更优选X2为取代的(优选单-、二-或三-取代的)芳族或杂芳族基团，其具有6－10个原子(优选6个原子)构成的芳族或杂芳族结构。例如，X2为单-、二-或三-取代的苯基。作为另一个实例，X2为芳族或杂芳族基团，其具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，其可以被一或多种下列基团取代：卤素；烷基，优选C1-C6烷基；烷氧基，优选C1-C6烷氧基；烷基硫酰基，优选C1-C6烷基硫酰基；和任选取代的芳氧基或杂芳氧基，其优选5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构。作为另一个实例，X2为芳族或杂芳族基团，其具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，可以被取代的芳氧基或杂芳氧基单-取代，该芳氧基或杂芳氧基优选具有5－10个原子(更优选具有6－10个原子)构成的芳族或杂芳族结构，其中，更优选取代的芳氧基或杂芳氧基被一或多种下列基团取代：卤素，优选F和Cl；烷基，优选C1-C6烷基；烷氧基，优选C1-C6烷氧基；烷基硫酰基，优选C1-C6烷基硫酰基；和任选取代的芳氧基或杂芳氧基，其优选5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，其中，例如所述取代的芳氧基或杂芳氧基为
化合物H2N-X2为
式(I)化合物为
化合物H2N-X1为4-氟苯胺，式(II)的Ma盐为
其中X为卤素，优选F和Cl；烷基，优选C1-C6烷基；烷氧基，优选C1-C6烷氧基；芳氧基或杂芳氧基，式(IV)化合物为
优选
还优选X2为
其中Rc为卤素、叠氮化物、硝基、苯二酰亚胺基、羟基羰基、烷氧基羰基、氰基、羰基氨基、取代的氨基甲酰基-N-烷基-氨基、取代的氨基甲酰基-N-烷基-氨基或N-酰基氨基，式(IV)化合物更优选为
还优选X2为
其中Rp为羟基、烷氧基、芳氧基或氮保护基团，优选烯丙基、Boc、Troc或三苯甲基，式(IV)化合物更优选为
还优选式(IV)化合物为
还优选X2为芳族或杂芳族基团，其具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，被一或多个卤素和取代的芳氧基或杂芳氧基三取代，所述芳氧基或杂芳氧基优选具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，式(IV)化合物更优选为
通常，可以在溶剂不存在下进行根据(ii.b.1)的反应。然而，优选(ii.b.1)包括在反应溶剂中的反应。对于反应溶剂的化学性质，没有特别限制，前提是可以进行根据(ii.b.1)的反应。然而，优选为(ii.b.1)选择的溶剂和溶剂体系能够使得化合物H2N-Xs的Mb盐不会被迅速质子化。可以使用两种或更多种适当的溶剂的混合物。优选当式(II)或(II’)化合物与化合物H2N-X2的Mb盐反应时，不存在或仅有低水平的质子溶剂存在，从而可以进行根据(ii.b.1)的反应。优选反应溶剂含有一种或多种质子惰性溶剂并优选由一种或多种质子惰性溶剂组成，更优选一种或多种C5-C8烷烃、被一个或多个C1-C2烷基取代的苯、C1-C4二烷基醚、5-和6-元环醚，更优选一种或多种环己烷、甲苯、二甲苯和四氢呋喃。更优选反应溶剂包含甲苯。更优选反应溶剂为甲苯。
优选在(ii.b.1)中，提供式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)、化合物H2N-Xb和化合物MbORb(其中Rb为烷基)。优选Rb为C1-C6烷基，更优选C1-C5烷基，更优选C1-C4烷基，更优选甲基、乙基或叔-丁基，更优选甲基或乙基，更优选甲基。因此，优选基团Rb为R1或R1’，优选R1。
优选，对于(ii.b.1)，式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)在式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)的溶剂中提供。对于式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)的溶剂的化学性质，没有特别限制，前提是可以进行根据(ii.b.1)的反应。可以使用两种或更多种适当的溶剂的混合物。优选式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)的溶剂含有一种或多种质子惰性溶剂，更优选一种或多种C5-C8烷烃、被一个或多个C1-C2烷基取代的苯、C1-C4二烷基醚、5-和6-元环醚，更优选一种或多种环己烷、甲苯、二甲苯和四氢呋喃。更优选式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)的溶剂包含甲苯。更优选式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)的溶剂为甲苯。优选式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)的溶剂为如上文所定义的反应溶剂。
在此方面，优选化合物H2N-X2在化合物H2N-X2的适当的溶剂中提供。对于化合物H2N-X2的溶剂的化学性质而言，没有特别限制，前提是可以进行根据(ii.b.1)的反应。可以使用两种或多种合适溶剂的混合物。优选化合物H2N-X2的溶剂含有一或多种质子惰性溶剂，更优选一或多种C5-C8烷烃、被一个或多个C1-C2烷基取代的苯、C1-C4二烷基醚、5-和6-元环醚，更优选一或多种环己烷、甲苯、二甲苯和四氢呋喃。更优选化合物H2N-X2的溶剂含有甲苯。更优选化合物H2N-X2的溶剂为甲苯。优选化合物H2N-X2的溶剂为如上文所定义的反应溶剂。因此，优选化合物H2N-X2的溶剂为式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)的溶剂，该溶剂为反应溶剂。
对于化合物H2N-X2与适当的醇化物MbORb的反应而言，优选化合物MbORb在适当的溶剂中提供。对于该溶剂的化学性质而言，只要能够进行反应即可，没有特别的限制。优选化合物MbORb的溶剂包含一或多种质子惰性溶剂，优选一或多种C5-C8烷烃、被一个或多个C1-C2烷基取代的苯、C1-C4二烷基醚、5-和6-元环醚，更优选一或多种环己烷、甲苯、二甲苯和四氢呋喃。更优选化合物MbORb的溶剂含有，优选为甲苯。
根据第一个优选的替代方案，(ii.b.1)包括使得化合物MbORb与化合物H2N-X2反应，获得化合物H2N-X2的Mb盐；将H2N-X2的Mb盐加至式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)。根据第二个优选的替代方案，(ii.b.1)包括将化合物H2N-X2加至式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)的Ma盐或者式(II)的Ma盐和式(II’)的Ma盐的混合物中，然后将化合物MbORb加至反应混合物中。
通常，根据(ii.b.1)，对于彼此反应的化合物的量，没有特别的限制。优选根据(ii.b.1)提供的式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)相对于根据(ii.b.1)提供的化合物H2N-X2的摩尔比在1.5:1至1:1的范围内，优选在1.2:1至1:1的范围内，更优选在1.1:1至1:1的范围内，根据(ii.b.1)提供的化合物MbORb相对于根据(ii.b.1)提供的化合物H2N-X2的摩尔比在1.5:1至1:1的范围内，优选在1.2:1至1:1的范围内，更优选在1.1:1至1:1的范围内。
对于该优选实施方案，优选(i)和(ii.b.1)在相同的溶剂中进行，优选在甲苯中进行，其中更优选(i)和(ii.b.1)作为一锅法进行，一锅法避免了从(i)获得的反应混合物中分离出式(II)或(II’)化合物(优选式(II)化合物)的化合物的需要。
当式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)与化合物H2N-X2的Mb盐根据(ii.b.1)反应时，优选上述反应溶剂与化合物HORb一起形成共沸混合物。优选，在反应溶剂存在下式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)与化合物H2N-X2的Mb盐的反应在能够蒸馏出该共沸混合物的温度下进行，如此能够使得醇化物与胺反应形成的醇可以被除去，从而驱动平衡向化合物H2N-X2的Mb盐的方向进行。此外，当式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)与化合物H2N-X2的Mb盐根据(ii.b.1)反应时，优选上述反应溶剂与化合物HOR1或HOR1’一起形成共沸混合物，优选HOR1。优选，在反应溶剂存在下式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)与化合物H2N-X2的Mb盐的反应在能够蒸馏出该共沸混合物的温度下进行。如果，例如，HORb为HOCH3、HOR1或HOR1’(优选HOR1为HOCH3)并且化合物H2N-X2的溶剂为甲苯，则能够蒸馏出共沸混合物(包含甲醇和甲苯，优选基本上由其组成)的温度优选至少为65℃，更优选至少70℃，更优选至少80℃，更优选在80至100℃范围内，更优选在90至100℃的范围内。通过共沸蒸馏除去由醇化物与胺的反应形成的醇，醇化物/胺体系的平衡将被驱动向化合物H2N-X2的Mb盐的方向进行，然后可以使其与式(II)或(II’)化合物的酯官能团反应。
如果需要，可以根据任何适当的方法，从获自(ii.b.1)的混合物中分离式(IV)化合物。优选，该分离包括：
(ii.b.2.1)向获自(ii.b.1)的反应混合物中加入有机溶剂；
(ii.b.2.2)向获自(ii.b.2.1)的混合物中加入酸，获得溶于(ii.b.2.1)的有机溶剂中的式(IV)化合物；
(ii.b.2.3)从式(IV)化合物中分离有机溶剂；
(ii.b.2.4)采用萃取剂萃取式(IV)化合物。
优选(ii.b.2.1)的有机溶剂包含乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚和二氯甲烷中的一或多种，优选乙酸乙酯。优选(ii.b.2.2)的酸包括氯化铵，优选氯化铵水溶液，更优选饱和的氯化铵水溶液，其中更优选该酸为饱和的氯化铵水溶液。优选根据(ii.b.2.3)分离有机溶剂包括蒸发有机溶剂。优选根据(ii.b.2.4)的萃取剂包含，优选为甲基叔丁基醚。
本发明还涉及包含可获自(ii.b.2.4)的式(IV)化合物的组合物，涉及可获自(ii.b.2.4)的式(IV)化合物。
(c)
根据本发明的第三个优选的实施方案，所述根据(ii)的转化可以通过其中酰胺键通过包括下列步骤形成的方法实现：
(ii.c.1)使得式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)与化合物H2N-X2反应；
其中X2为取代的或未取代的烷基、链烯基或环烷基。
伯和仲烷基胺、链烯基胺和环烷基胺具有足够的反应性，如此能够使得它们可以根据本领域众所周知的方法直接与式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)的酯官能团反应，例如在高温下直接反应。
对于(ii.c.1)的反应条件，没有具体限制，前提是可以获得式(IV)化合物。
(d)
根据本发明的第四个优选的实施方案，所述根据(ii)的转化可以通过其中酰胺键通过包括下列步骤形成的方法实现：
(ii.d.1)使得式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)皂化。
对于(ii.d.1)的皂化条件，没有具体限制，本领域技术人员可以适当地选择。优选(ii.d.1)的皂化的选择应当能够使得通过皂化获得的羧酸酯或碳酸可以作为中间体获得。优选，基于该中间体，所述方法还包括：
(ii.d.2)在与化合物H2N-X2或其碱金属或碱土金属盐进一步反应之前，将羧酸酯或碳酸转化为能够与伯胺形成酰胺键的活性碳酸衍生物。
所述根据(ii.d.2)的转化可以使用本领域技术人员已知的所有合适的活化剂进行，前提是分别获得的碳酸衍生物比游离羧基更容易受到亲核攻击。例如，酰氯和硫酯是活性碳酸衍生物。对于(ii.d.2)的反应条件，没有具体限制，前提是可以获得活性碳酸衍生物。活性碳酸衍生物的制备参考Jerry March,Advanced Organic chemistry,John Wiley和sons，第7版。
基于活性碳酸衍生物，优选通过下列方法制备式(IV)化合物：
(ii.d.3)使得活性碳酸衍生物与化合物H2N-X2或其碱金属或碱土金属盐反应。
对于优选的、更优选的、特别优选的基团X2和各个优选的式(IV)的化合物，参考上文在章节(a)的第一个优选实施方案和章节(b)的第二个优选实施方案的上下文中的各个公开内容。
对于(ii.d.3)的反应条件，没有具体限制，前提是可以获得式(IV)化合物。
(e)
根据本发明的第五个优选的实施方案，所述根据(ii)的转化可以通过其中酰胺键通过包括下列步骤形成的方法实现：
(ii.e.1)使得式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)皂化。
对于(ii.e.1)的皂化条件，没有具体限制，由本领域技术人员适当选择。优选(ii.e.1)的皂化的选择应当能够使得通过皂化获得的羧酸酯或碳酸可以作为中间体获得。优选，基于该中间体，所述方法还包括：
(ii.e.2)在与化合物H2N-X2或其碱金属或碱土金属盐进一步反应之前，将羧酸酯或碳酸转化为能够与伯胺形成酰胺键的活性碳酸衍生物。
所述根据(ii.e.2)的转化可以使用本领域技术人员已知的所有合适的活化剂进行，前提是分别获得的碳酸衍生物比游离羧基更容易受到亲核攻击。例如，酰氯和硫酯是活性碳酸衍生物。对于(ii.e.2)的反应条件，没有具体限制，前提是可以获得活性碳酸衍生物。活性碳酸衍生物的制备参考Jerry March,Advanced Organic chemistry,John Wiley和sons，第7版。
基于活性碳酸衍生物，优选通过下列方法制备式(IV)化合物：
(ii.e.3)使得活性碳酸衍生物与化合物H2N-X2或其碱金属或碱土金属盐反应。
对于优选的、更优选的、特别优选的基团X2和各个优选的式(IV)的化合物，参考上文在章节(a)的第一个优选实施方案和章节(b)的第二个优选实施方案的上下文中的各个公开内容。
对于(ii.e.3)的反应条件，没有具体限制，前提是可以获得式(IV)化合物。
(2)
根据本发明的构思，还可以优选其中一个羧酸基团被衍生化为酰胺基团的1,1-二取代的二羧酸酯与胺的碱金属盐或碱土金属盐反应，在第二步中将碱金属盐或碱土金属盐转化为不对称双酰胺。
因此，本发明涉及式(IV)的不对称丙二酸二酰胺的制备方法
或其可药用盐，该方法包括：
(i)使得式(III)化合物
或式(III')化合物
或式(III)化合物和式(III’)化合物的混合物
与H2N-X2的Mb盐反应，获得反应混合物，其包含式(IV)化合物的Mb盐；
(ii)将式(IV)化合物的Mb盐转化为式(IV)化合物；
其中：
R1和R1'为烷基或芳基，R1和R1'是相同或不同的；
R2和R3为烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，R2和R3是相同或不同的，或R2和R3与R2和R3连接的C原子一起形成环；
X1为取代的芳族或杂芳族基团；
X2为取代的或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳族或杂芳族基团，其中X1不同于X2；
Mb为碱金属或碱土金属。
对于章节(2)步骤(i)，完全参考上文章节(1)的步骤(ii.a.2)。(1)的步骤(ii.1.2)中所述的所有反应条件和优选的反应条件以及化合物和条件和优选的化合物和基团的所有定义与本章节(2)中步骤(i)的相同。
如果需要，可以根据任何适当的方法，从获自(i)的混合物(如上所述，在所有方面均与上面章节(1)的(ii.a.2)相同)中分离式(IV)化合物。优选，该分离包括：
(ii.1)向获自(i)的反应混合物中加入有机溶剂；
(ii.2)向获自(ii.a.1)的混合物中加入酸，获得溶于(ii.1)的有机溶剂中的式(IV)化合物；
(ii.3)从式(IV)化合物中分离有机溶剂；
(ii.4)采用萃取剂萃取式(IV)化合物。
优选(ii.1)的有机溶剂包含乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚和二氯甲烷中的一或多种，优选乙酸乙酯。优选(ii.2)的酸包括氯化铵，优选氯化铵水溶液，更优选饱和的氯化铵水溶液，其中更优选该酸为饱和的氯化铵水溶液。优选根据(ii.3)分离有机溶剂包括蒸发有机溶剂。优选根据(ii.4)的萃取剂包含，优选为甲基叔丁基醚。
本发明还涉及包含可获自(ii.4)的式(IV)化合物的组合物，涉及可获自(ii.4)的式(IV)化合物。
对于在上面该章节(2)的步骤(i)中用作原料的式(III)化合物、式(III’)化合物或式(III)化合物和式(III’)化合物的混合物而言，没有具体限制这些化合物如何提供和/或制备。优选式(III)化合物或式(III’)化合物或式(III)化合物和式(III’)化合物的混合物(优选式(III)化合物)可以通过上面章节(1)中所定义的方法获得，特别可以通过上面章节(1)中所定义的方法的步骤(ii.a.1)获得。
(1)+(2)
根据上述章节(1)和(2)中所述的方法获得的式(Ⅳ)化合物可进一步加工形成盐。因此，本发明还涉及上述章节(1)中所述的方法和上述章节(2)中所述的方法，其还包括：
(iii)制备式(IV)化合物的可药用的盐。
优选地，所述盐为马来酸盐，优选单马来酸盐；或为琥珀酸盐，优选单琥珀酸盐；或为磷酸盐，优选单磷酸盐。
(3)本发明的概念还包括富集其中一个羧酸基团从混合物衍生化为酰胺基团1,1-二取代的二羧酸酯的方法，该混合物中，除了该化合物外，还含有相应的其中两个羧酸基团被衍生化为酰胺基团的1,1-二取代的二羧酸酯。
因此，本发明还涉及一种使式(III)化合物富集的方法，
该方法从包含式(III)化合物和式(S)化合物的起始混合物开始
所述方法包括使得起始混合物与包含异戊烷的萃取剂接触，获得包含萃取剂和式(III)化合物的液相，其中在所述液相中，式(III)化合物相对于化合物(S)的摩尔比高于起始混合物中相应的摩尔比；其中
R1为烷基或芳基；
R2和R3与R2和R3连接的C原子一起形成具有3个碳原子的环；
X1为4-卤代苯胺，优选4-氟苯胺。
对于基团R1的优选定义，可以参考书目章节(1)中的各个公开内容。R1为C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，更优选C1或C2烷基，其中更优选式(III)化合物为下列化合物：
虽然对于包含式(III)化合物和式(S)化合物的起始混合物的其它组合没有特别限制，但优选其包含式(III)化合物、式(S)化合物和反应溶剂，其中反应溶剂优选包含一种或多种质子惰性溶剂，更优选一种或多种C5-C8烷烃、被一个或多个C1-C2烷基取代的苯、C1-C4二烷基醚，更优选环己烷、甲苯、二甲苯和四氢呋喃中的一种或多种，其中更优选起始混合物包含式(III)化合物、式(S)化合物和甲苯，所述起始混合物任选包含水。
更优选地，所述起始混合物可通过上述章节(1)中所述方法的步骤(ii.a.1.1)获得。因此，富集式(III)化合物的方法优选还包括通过包括如上文章节(1)所述的步骤(ii.a.1.1)的方法制备起始混合物，优选包含作为最后步骤的所述步骤(ii.a.1.1)。
还优选，所述富集包括采用二氯甲烷作为第一萃取剂从起始混合物萃取式(III)化合物，优选通过蒸发分离第一萃取剂，得到包含式(III)化合物的混合物，采用异戊烷作为第二萃取剂从混合物中萃取式(III)化合物，得到液相。然后优选将包含异戊烷的萃取剂与液相分离，其中所述分离剂优选包括蒸发包含异戊烷的萃取剂，更优选由其组成。通过所述分离，优选蒸发，优选获得作为固体的式(III)化合物，更优选为结晶固体。
在所述富集之前，起始混合物中式(III)化合物的纯度可以为，优选为75:25至95:5，更优选为85:15至95:1，更优选为92:8－95:5，更优选为93:7－95:5，其中富集后，液相中式(III)化合物的纯度优选为98:2－100:0，更优选为99:1－100:0，更优选为99.5:0.5－100:0，更优选为99.9:0.1－100:0，其中纯度定义为式(III)化合物相对于式(S)化合物的摩尔比。
(4)本发明的概念还通常包括使用胺的碱金属或碱土金属盐制备不对称双酰胺。特别地，本发明还涉及化合物H2N-X2的Mb盐用于制备式(IV)的不对称丙二酸二酰胺的用途。
其中：
R2和R3为烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，R2和R3是相同或不同的，或者R2和R3与R2和R3连接的C原子一起形成环；
X1为取代的芳族或杂芳族基团；
X2为取代的或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳族或杂芳族基团，其中X1不同于X2；
Mb为碱金属或碱土金属。
对于R2、R3、X1、X2和Mb的定义，可以完全参考上面章节(1)中各自的定义。
优选，本发明涉及用于制备式(IV)化合物的所述用途，其中式(IV)化合物为
其中X2为取代的芳族或杂芳族残基，不同于对-C6H4-F。
更优选,本发明涉及用于制备选自下列的式(IV)化合物的所述用途：
通过由如下所述的各个从属性(dependencies)和参考(references)获得的下面的实施方案和实施方案的组合进一步说明本发明：
1.制备式(IV)的不对称丙二酸二酰胺的方法
或其可药用盐，该方法包括：
(i)使得式(I)化合物
与化合物H2N-X1的Ma盐反应，获得包含式(II)的Ma盐或式(II')的Ma盐或式(II)的Ma盐和式(II’)的Ma盐的混合物的反应混合物
(ii)将式(II)和/或式(II’)的Ma盐转化为式(IV)化合物，包括在式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)中包含的酯部分的碳原子与化合物H2N-X2中包含的氮原子之间形成酰胺键；
其中
R1和R1'为烷基或芳基，R1和R1'是相同或不同的；
R2和R3为烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，R2和R3是相同或不同的，
或者R2和R3与R2和R3连接的C原子一起形成环；
X1为取代的芳族或杂芳族基团；
X2为取代的或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳族或杂芳族基团，
其中X1不同于X2；
Ma为碱金属或碱土金属。
2.实施方案1的方法，其中R1为C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，更优选C1或C2烷基，其中R1'为C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，更优选C1或C2烷基。
3.实施方案1或2的方法，其中R1和R1'是相同的，该方法包括：
(i)使得式(I)化合物
与化合物H2N-X1的Ma盐反应，获得式(II)的Ma盐
(ii)将式(II)的Ma盐转化为式(IV)化合物。
4.实施方案3的方法，其中R1为甲基或乙基，优选其中R1为甲基。
5.实施方案1－4中任一项的方法，其中R2和R3为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、具有5－10个原子构成的芳基结构的芳基或具有5－10个原子构成的杂芳基结构的杂芳基，其中R2和R3是相同或不同的。
6.实施方案1－5中任一项的方法，其中R2和R3为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、具有5－10个原子构成的芳基结构的芳基或具有5－10个原子构成的杂芳基结构的杂芳基，其中R2和R3是相同或不同的并且被一或多种下列基团取代：烷基，优选C1-C6烷基；烷氧基，优选C1-C6烷氧基；芳基，优选具有5－10个原子构成的芳基结构；和杂芳基，优选具有5－10个原子构成的杂芳基结构。
7.实施方案1－6中任一项的方法，其中R2和R3与R2和R3连接的C原子一起形成具有3－6个原子的环，优选3－5个原子，优选3或4个原子。
8.实施方案1－7中任一项的方法，其中R2和R3与R2和R3连接的C原子一起形成具有3个碳原子的环。
9.实施方案1－8中任一项的方法，其中所述式(I)化合物为
10.实施方案1－9中任一项的方法，其中Ma为Mg、Na或K，优选Na。
11.实施方案1－10中任一项的方法，其中化合物H2N-X1的Ma盐为MaHN-X1。
12.实施方案1－11中任一项的方法，其中X1为取代的具有5－10个原子构成的芳族结构的芳族基团或取代的具有5－10个原子构成的杂芳族结构的杂芳族基团。
13.实施方案12的方法，其中X1为具有5－10个原子构成的芳族结构的芳族基团，其被一或多个下列基团取代：卤素，优选F和Cl；烷基，优选C1-C6烷基；烷氧基，优选C1-C6烷氧基；芳氧基和杂芳氧基，或者为具有5－10个原子构成的杂芳族结构的杂芳族基团，其被一或多个下列基团取代：卤素，优选F和Cl；烷基，优选C1-C6烷基；烷氧基，优选C1-C6烷氧基；芳氧基和杂芳氧基。
14.实施方案1－13中任一项的方法，其中X1为单取代的具有5－10个原子构成的芳族结构的芳族基团或单取代的具有5－10个原子构成的杂芳族结构的杂芳族基团，优选对-或邻-单取代的具有5－10个原子构成的芳族结构的芳族基团或者对-或邻-单取代的具有5－10个原子构成的杂芳族结构的杂芳族基团，其中所述取代基优选卤素，更优选F或Cl，更优选F。
15.实施方案1－14中任一项的方法，其中化合物H2N-X1为4-卤代苯胺，优选4-氟苯胺。
16.实施方案1－15中任一项的方法，其中所述式(I)化合物为
化合物H2N-X1为4-氟苯胺，式(II)的Ma盐为
优选
17.实施方案1－16中任一项的方法，其中(i)包括使得式(I)化合物与化合物H2N-X1的Ma盐在反应溶剂中反应。
18.实施方案17的方法，其中所述反应溶剂包含一或多种质子惰性溶剂。更优选C5-C8烷烃、被一个或多个C1-C2烷基取代的苯、C1-C4二烷基醚、5-和6-元环醚中的一或多种，更优选环己烷、甲苯、二甲苯和四氢呋喃中的一或多种。
19.实施方案17或18的方法，其中所述反应溶剂含有，优选为甲苯。
20.实施方案1－19中任一项的方法，其中(i)包括提供式(I)化合物、化合物H2N-X1和化合物MaORa，其中Ra为烷基。
21.实施方案20的方法，其中Ra为R1或R1’，优选R1。
22.实施方案20或21的方法，其中Ra为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、乙基或叔-丁基，更优选甲基或乙基，更优选甲基。
23.实施方案20－22中任一项的方法，其中所述式(I)化合物在式(I)化合物的溶剂中提供，其中式(I)化合物的溶剂优选含有一或多种质子惰性溶剂，更优选C5-C8烷烃、被一个或多个C1-C2烷基取代的苯、C1-C4二烷基醚、5-和6-元环醚中的一或多种，更优选环己烷、甲苯、二甲苯和四氢呋喃中的一或多种。
24.实施方案23的方法，其中式(I)化合物的溶剂含有，优选为反应溶剂，优选甲苯。
25.实施方案20－24中任一项的方法，其中化合物H2N-X1在化合物H2N-X1的溶剂中提供，其中化合物H2N-X1的溶剂优选含有一或多种质子惰性溶剂，更优选C5-C8烷烃、被一个或多个C1-C2烷基取代的苯、C1-C4二烷基醚、5-和6-元环醚中的一或多种，更优选环己烷、甲苯、二甲苯和四氢呋喃中的一或多种。
26.实施方案25的方法，其中化合物H2N-X1的溶剂含有，优选为反应溶剂，优选甲苯。
27.实施方案20－26中任一项的方法，其中化合物MaORa在化合物MaORa的溶剂中提供，其优选含有，更优选为HORa，更优选甲醇。
28.实施方案20－27中任一项的方法，其中(i)含有包括使得化合物H2N-X1与化合物MaORa反应，获得化合物H2N-X1的Ma盐。
29.实施方案28的方法，其中化合物H2N-X1的溶剂和通过化合物H2N-X1与化合物MaORa的反应而获得的化合物HORa形成共沸混合物，其中化合物H2N-X1与化合物MaORa的反应在能够蒸馏出共沸混合物的温度下进行。
30.实施方案29的方法，其中化合物H2N-X1与化合物MaORa的反应包括蒸馏出共沸混合物。
31.实施方案29或30的方法，其中共沸混合物含有甲苯和甲醇。
32.实施方案29－31中任一项的方法，其中化合物HORa与式(I)化合物的溶剂形成共沸混合物，其中根据(i)的式(I)化合物与化合物H2N-X1的Ma盐反应在能够蒸馏出共沸混合物的温度下进行。
33.实施方案32的方法，其中根据(i)的式(I)化合物与化合物H2N-X1的Ma盐的反应包括蒸馏出共沸混合物。
34.实施方案32或33的方法，其中共沸混合物含有甲苯和甲醇。
35.实施方案20－34中任一项的方法，其中在根据(i)反应之前，根据(i)提供的式(I)化合物相对于根据(i)提供的化合物H2N-X1的摩尔比在2:1至1:1的范围内，优选在1.5:1至1:1的范围内，更优选在1.1:1至1:1的范围内。
36.实施方案20－35中任一项的方法，其中在根据(i)反应之前，根据(i)提供的化合物MaORa相对于根据(i)提供的化合物H2N-X1的摩尔比在2:1至1:1的范围内，优选在1.5:1至1:1的范围内，更优选在1.1:1至1:1的范围内。
37.实施方案20－36中任一项的方法，其中(i)还包括从化合物H2N-X1的Ma盐中分离化合物HORa，其中至少部分是在根据(i)的反应过程中形成的，优选通过蒸馏或共蒸馏分离。
38.实施方案1－37中任一项的方法，其中式(II)和/或式(II’)的Ma盐，优选式(II)的Ma盐，作为固体自(i)获得。
39.实施方案38的方法，其中式(II)和/或式(II’)的固体Ma盐，优选式(II)的固体Ma盐，分离自反应混合物。
40.实施方案1－39中任一项的方法，其中将式(II)和/或式(II’)的Ma盐，优选式(II)化合物，根据(ii)转化式(IV)化合物，其包括：
(ii.a.1)将式(II)的Ma盐转化为式(III)化合物
或将式(II’)的Ma盐转化为式(III')化合物
或将式(II)的Ma盐和式(II’)的Ma盐的混合物转化为式(III)和式(III’)化合物的混合物。
41.实施方案40的方法，其中根据(ii.a.1)的转化包括
(ii.a.1.1)优选通过使得式(II)和/或式(II’)化合物，优选式(II)化合物，与酸接触，将式(II)和/或式(II’)化合物，优选式(II)化合物，中的酰胺氮质子化。
42.实施方案41的方法，其中所述酸含有，优选为盐酸、硫酸、甲酸和乙酸中的一或多种，优选盐酸。
43.实施方案41或42的方法，其中所述质子化，优选通过与酸接触质子化，优选在-10℃至50℃的温度范围内进行，优选0至40℃，更优选10至30℃。
44.实施方案41－43中任一项的方法，其中在根据(ii.a.1.1)质子化之前，所述一或多种酸相对于式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)的摩尔比优选在1.0:1至1.5:1的范围内，更优选为1.0:1至1.1:1。
45.实施方案41－44中任一项的方法，其中与1摩尔的式(II)和/或式(II')化合物(优选式(II)化合物)接触的酸的量在0.01至0.2mol/秒的范围内，优选为0.05至0.1mol/秒。
46.实施方案41－45中任一项的方法，其中与式(II)和/或式(II')化合物(优选式(II)化合物)接触的酸包含在水性系统中，获得式(III)和/或式(III’)化合物，优选式(III)化合物。
47.实施方案46的方法，其中至少5％(重量比)、优选至少50％(重量比)、更优选至少90％(重量比)、更优选至少99％(重量比)的水性系统由水组成，其中更优选该水性系统为水。
48.实施方案46或47的方法，其中获得的式(III)和/或式(III’)化合物，优选式(III)化合物，不包含在水性系统中。
49.实施方案46－48中任一项的方法，其中(ii.a.1)还包括：
(ii.a.1.2)从水性系统中分离获得的式(III)和/或式(III’)化合物，优选式(III)化合物。
50.实施方案49的方法，其中所述分离包括萃取式(III)和/或式(III’)化合物，优选式(III)化合物，优选采用萃取剂萃取，所述萃取剂包括二氯甲烷、异戊烷、环己烷、庚烷和甲苯中的一或多种，更优选二氯甲烷和异戊烷中的一或多种。
51.实施方案49或50的方法，其中所述分离包括采用异戊烷作为萃取剂萃取式(III)和/或式(III’)化合物，优选式(III)化合物。
52.实施方案51的方法，其中所述分离包括采用二氯甲烷作为萃取剂萃取式(III)和/或式(III’)化合物，优选式(III)化合物，优选通过蒸发分离萃取剂，获得的残留物包含式(III)和/或式(III’)化合物，优选式(III)化合物，然后采用异戊烷作为萃取剂从残留物中萃取式(III)和/或式(III’)化合物，优选式(III)化合物。
53.实施方案50－52中任一项的方法，该方法还包括从式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)中分离萃取剂(优选异戊烷)，所述分离萃取剂优选包括萃取剂，更优选由其组成。
54.实施方案53的方法，其中通过分离萃取剂，优选通过蒸发，获得为固体的式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)，优选为结晶固体。
55.实施方案41－54中任一项的方法，其中在(ii.a.1.1)之后和(ii.a.1.2)之前，式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)的纯度在75:25－95:5的范围内，优选为85:15－95:1，更优选为92:8－95:5，更优选为93:7－95:5，其中纯度的定义为式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)相对于各自式(S)的对称丙二酸二酰胺的摩尔比
56.实施方案49－50中任一项的方法，其中(ii.a.2)之后，式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)的纯度在98:2－100:0的范围内，优选99:1-100:0，更优选99.5:0.5－100:0，更优选99.9:0.1－100:0，其中纯度的定义为式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)相对于各自式(S)的对称丙二酸二酰胺的摩尔比
57.实施方案40－56中任一项的方法，其中所述酰胺键如下形成：
(ii.a.2)使得式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)与化合物H2N-X2的Mb盐反应；
其中Mb为碱金属或碱土金属。
58.实施方案57的方法，其中Mb为Mg、Na或K，优选Na。
59.实施方案57或58的方法，其中化合物H2N-X2的Mb盐为MbHN-X2。
60.实施方案57－59中任一项的方法，其中X2为取代的芳族或杂芳族基团，具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构。
61.实施方案60的方法，其中X2为取代的，优选单-、二-或三-取代的芳族或杂芳族基团，具有6－10个原子、优选6个原子构成的芳族或杂芳族结构。
62.实施方案61的方法，其中X2为单-、二-或三-取代的苯基。
63.实施方案60－62中任一项的方法,其中X2为芳族或杂芳族基团，其具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，其可以被一或多个下列基团取代：卤素；烷基，优选C1-C6烷基；烷氧基，优选C1-C6烷氧基；烷基硫酰基，优选C1-C6烷基硫酰基；和任选取代的芳氧基或杂芳氧基，其优选具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构。
64.实施方案60－63中任一项的方法，其中X2为芳族或杂芳族基团，其具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，被取代的芳氧基或杂芳氧基单-取代，该芳氧基或杂芳氧基优选具有5－10个原子、更优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构。
65.实施方案64的方法，其中所述取代的芳氧基或杂芳氧基可以被一或多个下列基团取代：卤素，优选F和Cl；烷基，优选C1-C6烷基；烷氧基，优选C1-C6烷氧基；烷基硫酰基，优选C1-C6烷基硫酰基；和任选取代的芳氧基或杂芳氧基，其优选具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构。
66.实施方案65的方法，其中所述取代的芳氧基或杂芳氧基为
67.实施方案60－66中任一项的方法，其中化合物H2N-X2为
68.实施方案60－67中任一项的方法，其中式(I)化合物为
化合物H2N-X1为4-氟苯胺，式(II)的Ma盐为
其中X为卤素，优选F和Cl；烷基，优选C1-C6烷基；烷氧基，优选C1-C6烷氧基；芳氧基或杂芳氧基，式(II)化合物为
化合物H2N-X2为
式(IV)化合物为
69.实施方案68的方法，其中式(II)化合物为
式(IV)化合物为
70.实施方案60－63中任一项的方法，其中X2为
其中Rc为卤素、叠氮化物、硝基、苯二酰亚胺基、羟基羰基、烷氧基羰基、氰基、羰基氨基、取代的氨基甲酰基-N-烷基-氨基、取代的氨基甲酰基-N-烷基-氨基或N-酰基氨基。
71.实施方案70的方法，其中式(IV)化合物为
72.实施方案60－63中任一项的方法，其中X2为
其中Rp为羟基、烷氧基、芳氧基或氮保护基团，优选烯丙基、Boc、Troc或三苯甲基。
73.实施方案72的方法，其中式(IV)化合物为
74.实施方案60－63中任一项的方法，其中式(IV)化合物为
75.实施方案60－63中任一项的方法，其中X2为芳族或杂芳族基团，其具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，被取代的芳氧基或杂芳氧基三-取代，该芳氧基或杂芳氧基优选具有5－10个原子、更优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构。
76.实施方案75的方法，其中式(IV)化合物为
77.实施方案57－76中任一项的方法，其中(ii.a.2)包括使得式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)与化合物H2N-X2的Mb盐在反应溶剂中反应。
78.实施方案77的方法，其中反应溶剂包含一或多种质子惰性溶剂，更优选C5-C8烷烃、被一个或多个C1-C2烷基取代的苯、C1-C4二烷基醚、5-和6-元环醚中的一或多种，更优选环己烷、甲苯、二甲苯和四氢呋喃中的一或多种。
79.实施方案77或78的方法，其中反应溶剂含有，优选为甲苯。
80.实施方案57－79中任一项的方法，其中(ii.a.2)包括提供式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)、化合物H2N-Xb和化合物MbORb，其中Rb为烷基。
81.实施方案80的方法，其中Rb为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、乙基或叔-丁基，更优选甲基或乙基，更优选甲基。
82.实施方案80或81的方法，其中式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)在式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)的溶剂中提供，其中式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)的溶剂优选含有一种或多种质子惰性溶剂，更优选C5-C8烷烃、被一个或多个C1-C2烷基取代的苯、C1-C4二烷基醚、5-和6-元环醚中的一或多种，更优选环己烷、甲苯、二甲苯和四氢呋喃中的一或多种。
83.实施方案82的方法，其中式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)的溶剂含有，优选为甲苯。
84.实施方案80－83中任一项的方法，其中化合物H2N-X2在化合物H2N-X2的溶剂中提供，其中化合物H2N-X2的溶剂优选含有一或多种质子惰性溶剂，更优选C5-C8烷烃、被一个或多个C1-C2烷基取代的苯、C1-C4二烷基醚、5-和6-元环醚中的一或多种，更优选环己烷、甲苯、二甲苯和四氢呋喃中的一或多种。
85.实施方案84的方法，其中化合物H2N-X2的溶剂含有，优选为甲苯。
86.实施方案80－85中任一项的方法，其中化合物MbORb在化合物MbORb的溶剂中提供，其中化合物MbORb的溶剂优选含有一或多种质子惰性溶剂，更优选C5-C8烷烃、被一个或多个C1-C2烷基取代的苯、C1-C4二烷基醚、5-和6-元环醚中的一或多种，更优选环己烷、甲苯、二甲苯和四氢呋喃中的一或多种。
87.实施方案86的方法，其中化合物MbORb的溶剂含有，优选为甲苯。
88.实施方案80－87中任一项的方法，其中(ii.a.2)包括使得化合物MbORb与化合物H2N-X2反应，获得化合物H2N-X2的Mb盐；将H2N-X2的Mb盐加至式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)中。
89.实施方案80－87中任一项的方法，其中(ii.a.2)包括使得化合物MbORb与化合物H2N-X2和式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)的混合物反应。
90.实施方案88或89的方法，其中(ii.a.2)还包括从化合物H2N-X1的Ma盐中分离化合物HORa，其中至少部分是在化合物MbORb与化合物H2N-X2反应过程中形成的，优选通过蒸馏或共蒸馏分离。
91.实施方案80－90中任一项的方法，其中根据(ii.a.2)提供的式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)相对于根据(ii.a.2)提供的化合物H2N-X2的摩尔比在1.5:1至1:1的范围内，优选1.2:1至1:1，更优选1.1:1至1:1。
92.实施方案80－91中任一项的方法，其中根据(ii.a.2)提供的化合物MbORb相对于根据(ii.a.2)提供的化合物H2N-X2的摩尔比在2.5:1至2:1的范围内，优选2.2:1至2:1，更优选2.1:1至2:1。
93.实施方案77－92中任一项的方法，其中(i)、(ii.a.1)和(ii.a.2)在相同的溶剂中进行，优选在甲苯中进行。
94.实施方案57－93中任一项的方法，其中式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)与化合物H2N-X2的Mb盐的反应而获得的化合物HOR1或化合物HOR1’或化合物HOR1和HOR1’的混合物与式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)的溶剂形成共沸混合物，其中式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)与化合物H2N-X2的Mb盐根据(ii.2)的反应在能够蒸馏出共沸混合物的温度下进行。
95.实施方案94的方法，其中式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)与化合物H2N-X2的Mb盐根据(ii.a.2)的反应包括蒸馏出共沸混合物。
96.实施方案57－95中任一项的方法，该方法还包括：
(ii.a.3.1)向获自(ii.a.2)的反应混合物中加入有机溶剂；
(ii.a.3.2)向获自(ii.a.3.1)的混合物中加入酸，获得溶于(ii.a.3.1)的有机溶剂中的式(IV)化合物；
(ii.a.3.3)从式(IV)化合物中分离有机溶剂；
(ii.a.3.4)采用萃取剂萃取式(IV)化合物。
97.实施方案96的方法，其中根据(ii.a.3.1)的有机溶剂包含乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚和二氯甲烷中的一或多种，优选乙酸乙酯。
98.实施方案96或97的方法，其中根据(ii.a.3.2)的酸包括氯化铵，优选氯化铵水溶液，更优选饱和的氯化铵水溶液，其中更优选该酸为饱和的氯化铵水溶液。
99.实施方案96－98中任一项的方法，其中根据(ii.a.3.3)分离有机溶剂包括蒸发有机溶剂。
100.实施方案96－99中任一项的方法，其中根据(ii.a.3.4)的萃取剂含有，优选为甲基叔-丁基醚。
101.实施方案1－39中任一项的方法，其中所述酰胺键如下形成：
(ii.b.1)使得式(II)和/或式(II’)化合物与化合物H2N-X2的Mb盐反应；
其中Mb为碱金属或碱土金属。
102.实施方案101的方法，其中Mb为Mg、Na或K，优选Na。
103.实施方案101或102的方法，其中化合物H2N-X2的Mb盐为MbHN-X2。
104.实施方案101－103中任一项的方法，其中X2为取代的芳族或杂芳族基团，具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构。
105.实施方案104的方法，其中X2为取代的，优选单-、二-或三-取代的芳族或杂芳族基团，具有6－10个原子、优选6个原子构成的芳族或杂芳族结构。
106.实施方案105的方法，其中X2为单-、二-或三-取代的苯基。
107.实施方案104－107中任一项的方法，其中X2为芳族或杂芳族基团，其具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，其可以被一或多个下列基团取代：卤素；烷基，优选C1-C6烷基；烷氧基，优选C1-C6烷氧基；烷基硫酰基，优选C1-C6烷基硫酰基；和任选取代的芳氧基或杂芳氧基，其优选具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构。
108.实施方案104－107中任一项的方法，其中X2为芳族或杂芳族基团，其具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，被取代的芳氧基或杂芳氧基单-取代，该芳氧基或杂芳氧基优选具有5－10个原子、更优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构。
109.实施方案108的方法，其中所述取代的芳氧基或杂芳氧基可以被一或多个下列基团取代：卤素，优选F和Cl；烷基，优选C1-C6烷基；烷氧基，优选C1-C6烷氧基；烷基硫酰基，优选C1-C6烷基硫酰基；和任选取代的芳氧基或杂芳氧基，其优选具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构。
110.实施方案109的方法，其中所述取代的芳氧基或杂芳氧基为
111.实施方案104－110中任一项的方法，其中化合物H2N-X2为
112.实施方案104－111中任一项的方法，其中式(I)化合物为
化合物H2N-X1为4-氟苯胺，式(II)的Ma盐为
其中X为卤素，优选F和Cl；烷基，优选C1-C6烷基；烷氧基，优选C1-C6烷氧基；芳氧基或杂芳氧基，式(II)化合物为
化合物H2N-X2为
式(IV)化合物为
113.实施方案112的方法，其中式(II)化合物为
式(IV)化合物为
114.实施方案104－107中任一项的方法，其中X2为
其中Rc为卤素、叠氮化物、硝基、苯二酰亚胺基、羟基羰基、烷氧基羰基、氰基、羰基氨基、取代的氨基甲酰基-N-烷基-氨基、取代的氨基甲酰基-N-烷基-氨基或N-酰基氨基。
115.实施方案114的方法，其中式(IV)化合物为
116.实施方案104－107中任一项的方法，其中X2为
其中Rp为羟基、烷氧基、芳氧基或氮保护基团，优选烯丙基、Boc、Troc或三苯甲基。
117.实施方案116的方法，其中式(IV)化合物为
118.实施方案104－107中任一项的方法，其中式(IV)化合物为
119.实施方案104－107中任一项的方法，其中X2为芳族或杂芳族基团，其具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，被取代的芳氧基或杂芳氧基三-取代，该芳氧基或杂芳氧基优选具有5－10个原子、更优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构。
120.实施方案119的方法，其中式(IV)化合物为
121.实施方案101－120中任一项的方法，其中(ii.b.1)包括使得式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)与化合物H2N-X2的Mb盐在反应溶剂在反应。
122.实施方案121的方法，其中所述反应溶剂含有一或多种质子惰性溶剂，更优选C5-C8烷烃、被一个或多个C1-C2烷基取代的苯、C1-C4二烷基醚、5-和6-元环醚中的一或多种，更优选环己烷、甲苯、二甲苯和四氢呋喃中的一或多种。
123.实施方案121或122的方法，其中所述反应溶剂含有，优选为甲苯。
124.实施方案101－123中任一项的方法，其中(ii.b.1)包括提供式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)、化合物H2N-Xb和化合物MbORb，其中Rb为烷基。
125.实施方案126的方法，其中Rb为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、乙基或叔-丁基，更优选甲基或乙基，更优选甲基。
126.实施方案124或125的方法，其中式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)在式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)的溶剂中提供，其中式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)的溶剂优选含有一或多种质子惰性溶剂，更优选C5-C8烷烃、被一个或多个C1-C2烷基取代的苯、C1-C4二烷基醚、5-和6-元环醚中的一或多种，更优选环己烷、甲苯、二甲苯和四氢呋喃中的一或多种。
127.实施方案126的方法，其中式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)的溶剂含有，优选为甲苯。
128.实施方案124－127中任一项的方法，其中化合物H2N-X2在化合物H2N-X2的溶剂中提供，其中化合物H2N-X2的溶剂优选含有一或多种质子惰性溶剂，更优选C5-C8烷烃、被一个或多个C1-C2烷基取代的苯、C1-C4二烷基醚、5-和6-元环醚中的一或多种，更优选环己烷、甲苯、二甲苯和四氢呋喃中的一或多种。
129.实施方案128的方法，其中化合物H2N-X2的溶剂含有，优选为甲苯。
130.实施方案124－129中任一项的方法，其中化合物MbORb在化合物MbORb的溶剂中提供，其中化合物MbORb的溶剂优选含有一或多种质子惰性溶剂，更优选C5-C8烷烃、被一个或多个C1-C2烷基取代的苯、C1-C4二烷基醚、5-和6-元环醚中的一或多种，更优选环己烷、甲苯、二甲苯和四氢呋喃中的一或多种。
131.实施方案130的方法，其中化合物MbORb的溶剂含有，优选为甲苯。
132.实施方案124－131中任一项的方法，其中(ii.b.1)包括使得化合物MbORb与化合物H2N-X2反应，获得化合物H2N-X2的Mb盐；将H2N-X2的Mb盐加至式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)中。
133.实施方案124－131中任一项的方法，其中(ii.b.1)包括将化合物H2N-X2加至式(II)和/或式(II’)化合物的Ma盐或者式(II)的Ma盐和式(II’)的Ma盐的混合物中，然后将化合物MbORb加至反应混合物中。
134.实施方案133的方法，其中还包括从反应混合物中分离化合物HORb，其中至少部分是在化合物MbORb与化合物H2N-X2的反应过程中形成的，优选通过蒸馏或共蒸馏分离。
135.实施方案124－134中任一项的方法，其中根据(ii.b.1)提供的式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)相对于根据(ii.b.1)提供的化合物H2N-X2的摩尔比在1.5:1至1:1的范围内，优选1.2:1至1:1，更优选1.1:1至1:1。
136.实施方案124－135中任一项的方法，其中根据(ii.b.1)提供的化合物MbORb相对于根据(ii.b.1)提供的化合物H2N-X2的摩尔比在1.5:1至1:1的范围内，优选1.2:1至1:1，更优选1.1:1至1:1。
137.实施方案124－136中任一项的方法，其中(i)和(ii.b.1)在相同的溶剂中进行，优选在甲苯中进行。
138.实施方案124－137中任一项的方法，其以一锅法进行。
139.实施方案124－138中任一项的方法，其中通过式化合物式H2N-X2与化合物MbORb反应而获得的化合物HOR1或化合物HOR1’或化合物HOR1和HOR1’的混合物与式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)的溶剂一起形成共沸混合物，其中根据(ii.b.1)形成酰胺键可以在能够蒸馏出共沸混合物的温度下进行。
140.实施方案139的方法，其中根据(ii.b.1)进行的式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)与化合物H2N-X2的Mb盐的反应包括蒸馏出共沸混合物。
141.实施方案101－140中任一项的方法，该方法还包括：
(ii.b.2.1)向获自(ii.b.1)的反应混合物中加入有机溶剂；
(ii.b.2.2)向获自(ii.b.2.1)的混合物中加入酸，获得溶于(ii.b.2.1)的有机溶剂中的式(IV)化合物；
(ii.b.2.3)从式(IV)化合物中分离有机溶剂；
(ii.b.2.4)采用萃取剂萃取式(IV)化合物。
142.实施方案141的方法，其中根据(ii.b.2.1)的有机溶剂包含乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚和二氯甲烷中的一或多种，优选乙酸乙酯。
143.实施方案141或142的方法，其中根据(ii.b.2.2)的酸包括氯化铵，优选氯化铵水溶液，更优选饱和的氯化铵水溶液，其中更优选该酸为饱和的氯化铵水溶液。
144.实施方案141－143中任一项的方法，其中根据(ii.b.2.3)分离有机溶剂包括蒸发有机溶剂。
145.实施方案141－144中任一项的方法，其中根据(ii.b.2.4)的萃取剂含有，优选为甲基叔-丁基醚。
146.实施方案1－39中任一项的方法，其中酰胺键如下形成：
(ii.c.1)使得式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)与化合物H2N-X2反应；
其中X2为取代的或未取代的烷基、链烯基或环烷基。
147.实施方案1－39中任一项的方法，其中酰胺键通过包括下列步骤的方法形成：
(ii.d.1)将式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)皂化。
148.实施方案1－39中任一项的方法，其中酰胺键通过包括下列步骤的方法形成：
(ii.e.1)将式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)皂化。
149.实施方案147或148的方法，其中通过式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)皂化获得的或者通过式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)皂化获得的羧酸酯或碳酸作为中间体形成。
150.实施方案149的方法，该方法还包括在与化合物H2N-X2进一步反应之前，将羧酸酯或碳酸转化为能够与伯胺形成酰胺键的活性碳酸衍生物。
151.实施方案150的方法，其中与伯胺形成酰胺键的活性碳酸衍生物为碳酰氯。
152.实施方案1－151中任一项的方法，该方法还包括：
(iii)制备式(IV)化合物的可药用的盐。
153.实施方案152的方法，其中所述盐为马来酸盐，优选单马来酸盐；琥珀酸盐，优选单琥珀酸盐；或磷酸盐，优选单磷酸盐。
154.制备式(IV)的不对称丙二酸二酰胺或其可药用盐的方法
该方法包括：
(i)使得式(III)化合物
或式(III')化合物
或式(III)化合物和式(III’)化合物的混合物与化合物H2N-X2的Mb盐反应，获得包含式(IV)化合物的Mb盐的反应混合物；
(ii)将式(IV)化合物的Mb盐转化为式(IV)化合物；
其中：
R1和R1'为烷基或芳基，R1和R1'是相同或不同的；
R2和R3为烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，R2和R3是相同或不同的，或R2和R3与R2和R3连接的C原子一起形成环；
X1为取代的芳族或杂芳族基团；
X2为取代的或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳族或杂芳族基团，其中X1不同于X2；
Mb为碱金属或碱土金属。
155.实施方案154的方法，其中R1为C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，更优选C1或C2烷基；其中R1'为C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，更优选C1或C2烷基。
156.实施方案155的方法，其中R1为甲基或乙基，优选其中R1为甲基。
157.实施方案154－156中任一项的方法，其中R2和R3为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、具有5－10个原子构成的芳基结构的芳基或具有5－10个原子构成的杂芳基结构的杂芳基，其中R2和R3是相同或不同的。
158.实施方案154－157中任一项的方法，其中R2和R3为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、具有5－10个原子构成的芳基结构的芳基或具有5－10个原子构成的杂芳基结构的杂芳基，其中R2和R3是相同或不同的，被一或多个下列基团取代：烷基，优选C1-C6烷基；烷氧基，优选C1-C6烷氧基；芳基，优选具有5－10个原子构成的芳基结构；杂芳基，优选具有5－10个原子构成的杂芳基结构。
159.实施方案154－158中任一项的方法，其中R2和R3与R2和R3连接的C原子一起形成具有3－6个原子的环，优选3－5个原子，优选3或4个原子。
160.实施方案154－159中任一项的方法，其中R2和R3与R2和R3连接的C原子一起形成具有3个碳原子的环。
161.实施方案154－160中任一项的方法，其中X1为取代的具有5－10个原子构成的芳族结构的芳族基团或取代的具有5－10个原子构成的杂芳族结构的杂芳族基团。
162.实施方案161的方法，其中X1为具有5－10个原子构成的芳族结构的芳族基团，被一或多个下列基团取代：卤素，优选F和Cl；烷基，优选C1-C6烷基；烷氧基，优选C1-C6烷氧基；芳氧基和杂芳氧基，或者X1为具有5－10个原子构成的杂芳族结构的杂芳族基团，被一或多个下列基团取代：卤素，优选F和Cl；烷基，优选C1-C6烷基；烷氧基，优选C1-C6烷氧基；芳氧基和杂芳氧基。
163.实施方案1－162中任一项的方法，其中X1为单取代的具有5－10个原子构成的芳族结构的芳族基团或单取代的具有5－10个原子构成的杂芳族结构的杂芳族基团，优选对-或邻-单取代的具有5－10个原子构成的芳族结构的芳族基团或对-或邻-单取代的具有5－10个原子构成的杂芳族结构的杂芳族基团，其中所述取代基优选为卤素，更优选F或Cl，更优选F。
164.实施方案154－163中任一项的方法，其中Mb为Mg、Na或K，优选Na。
165.实施方案154－164中任一项的方法，其中化合物H2N-X2的Mb盐为MbHN-X2。
166.实施方案154－165中任一项的方法，其中X2为取代的芳族或杂芳族基团，具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构。
167.实施方案166的方法，其中X2为取代的，优选单-、二-或三-取代的芳族或杂芳族基团，具有6－10个原子、优选6个原子构成的芳族或杂芳族结构。
168.实施方案167的方法，其中X2为单-、二-或三-取代的苯基。
169.实施方案166－168中任一项的方法，其中X2为芳族或杂芳族基团，其具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，其可以被一或多个下列基团取代：卤素；烷基，优选C1-C6烷基；烷氧基，优选C1-C6烷氧基；烷基硫酰基，优选C1-C6烷基硫酰基；和任选取代的芳氧基或杂芳氧基，其优选具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构。
170.实施方案166－169中任一项的方法，其中X2为芳族或杂芳族基团，其具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，被取代的芳氧基或杂芳氧基单-取代，该芳氧基或杂芳氧基优选具有5－10个原子、更优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构。
171.实施方案170的方法，其中所述取代的芳氧基或杂芳氧基可以被一或多个下列基团取代：卤素，优选F和Cl；烷基，优选C1-C6烷基；烷氧基，优选C1-C6烷氧基；烷基硫酰基，优选C1-C6烷基硫酰基；和任选取代的芳氧基或杂芳氧基，其优选具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构。
172.实施方案170的方法，其中所述取代的芳氧基或杂芳氧基为
173.实施方案166－172中任一项的方法，其中化合物H2N-X2为
174.实施方案166－173中任一项的方法，其中式(I)化合物为
化合物H2N-X1为4-氟苯胺，
式(II)的Ma盐为
其中X为卤素，优选F和Cl；烷基，优选C1-C6烷基；烷氧基，优选C1-C6烷氧基；芳氧基或杂芳氧基，
式(II)化合物为
化合物H2N-X2为
式(IV)化合物为
175.实施方案174的方法，其中式(II)化合物为
式(IV)化合物为
176.实施方案166－169中任一项的方法，其中X2为
其中Rc为卤素、叠氮化物、硝基、苯二酰亚胺基、羟基羰基、烷氧基羰基、氰基、羰基氨基、取代的氨基甲酰基-N-烷基-氨基、取代的氨基甲酰基-N-烷基-氨基或N-酰基氨基。
177.实施方案176的方法，其中式(IV)化合物为
178.实施方案166－169中任一项的方法，其中X2为
其中Rp为羟基、烷氧基、芳氧基或氮保护基团，优选烯丙基、Boc、Troc或三苯甲基。
179.实施方案178的方法，其中式(IV)化合物为
180.实施方案166－169中任一项的方法，其中式(IV)化合物为
181.实施方案166－169中任一项的方法，其中X2为芳族或杂芳族基团，其具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，被一或多个卤素和取代的芳氧基或杂芳氧基三-取代，该芳氧基或杂芳氧基优选具有5－10个原子、更优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构。
182.实施方案180的方法，其中式(IV)化合物为
183.实施方案154－182中任一项的方法，其中(i)包括使得式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)与化合物H2N-X2的Mb盐在反应溶剂中反应。
184.实施方案183的方法，其中反应溶剂含有一或多种质子惰性溶剂，更优选C5-C8烷烃、被一个或多个C1-C2烷基取代的苯、C1-C4二烷基醚、5-和6-元环醚中的一或多种，更优选环己烷、甲苯、二甲苯和四氢呋喃中的一或多种。
185.实施方案183或184的方法，其中反应溶剂含有，优选为甲苯。
186.实施方案154－185中任一项的方法，其中(i)包括提供式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)、化合物H2N-Xb和化合物MbORb，其中Rb为烷基。
187.实施方案186的方法，其中Rb为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、乙基或叔-丁基，更优选甲基或乙基，更优选甲基。
188.实施方案186或187的方法，其中式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)在式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)的溶剂中提供，其中式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)的溶剂优选含有一或多种质子惰性溶剂，更优选C5-C8烷烃、被一个或多个C1-C2烷基取代的苯、C1-C4二烷基醚、5-和6-元环醚中的一或多种，更优选环己烷、甲苯、二甲苯和四氢呋喃中的一或多种。
189.实施方案188的方法，其中式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)的溶剂含有，优选为甲苯。
190.实施方案186－189中任一项的方法，其中化合物H2N-X2在化合物H2N-X2的溶剂中提供，其中化合物H2N-X2的溶剂优选含有一或多种质子惰性溶剂，更优选C5-C8烷烃、被一个或多个C1-C2烷基取代的苯、C1-C4二烷基醚、5-和6-元环醚中的一或多种，更优选环己烷、甲苯、二甲苯和四氢呋喃中的一或多种。
191.实施方案190的方法，其中化合物H2N-X2的溶剂含有，优选为甲苯。
192.实施方案186－191中任一项的方法，其中化合物MbORb在化合物MbORb的溶剂中提供，其中化合物MbORb的溶剂优选含有一或多种质子惰性溶剂，更优选C5-C8烷烃、被一个或多个C1-C2烷基取代的苯、C1-C4二烷基醚、5-和6-元环醚中的一或多种，更优选环己烷、甲苯、二甲苯和四氢呋喃中的一或多种。
193.实施方案192的方法，其中化合物MbORb的溶剂含有，优选为甲苯。
194.实施方案186－193中任一项的方法，其中(i)包括使得化合物MbORb与化合物H2N-X2反应，获得化合物H2N-X2的Mb盐；将H2N-X2的Mb盐加至式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)中。
195.实施方案186－194中任一项的方法，其中(i)包括使得化合物MbORb与化合物H2N-X2和式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)的混合物反应。
196.实施方案194或195的方法，其中(i)还包括从化合物H2N-X1的Mb盐中分离化合物HORb，其中至少部分是在化合物MbORb与化合物H2N-X2反应过程中形成的，优选通过蒸馏或共蒸馏分离。
197.实施方案196的方法，其中化合物HORb与式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)的溶剂一起形成共沸混合物，其中根据(i)的式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)与化合物H2N-X2的Mb盐的反应在能够蒸馏出共沸混合物的温度下进行。
198.实施方案197的方法，其中式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)与化合物H2N-X2的Mb盐的反应包括蒸馏出共沸混合物。
199.实施方案186－198中任一项的方法，其中根据(i)提供的式(III)和/或式(III’)化合物(优选式(III)化合物)相对于根据(i)提供的化合物H2N-X2的摩尔比在1.5:1至1:1的范围内，优选1.2:1至1:1，更优选1.1:1至1:1。
200.实施方案186－199中任一项的方法，其中根据(i)提供的化合物MbORb相对于根据(i)提供的化合物H2N-X2的摩尔比在2.5:1至2:1的范围内，优选2.2:1至2:1，更优选2.1:1至2:1。
201.实施方案154－200中任一项的方法，其中(ii)包括：
(ii.1)向获自(i)的反应混合物中加入有机溶剂；
(ii.2)向获自(ii.a.1)的混合物中加入酸，获得溶于(ii.1)的有机溶剂中的式(IV)化合物；
(ii.3)从式(IV)化合物中分离有机溶剂；
(ii.4)采用萃取剂萃取式(IV)化合物。
202.实施方案201的方法，其中根据(ii.a.1)的有机溶剂包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚和二氯甲烷中的一或多种，优选乙酸乙酯。
203.实施方案201或202的方法，其中根据(ii.a.2)的酸包括氯化铵，优选氯化铵水溶液，更优选饱和的氯化铵水溶液，其中更优选该酸为饱和的氯化铵水溶液。
204.实施方案201－203中任一项的方法，其中根据(ii.a.3)分离有机溶剂包括蒸发有机溶剂。
205.实施方案201－2042中任一项的方法，其中根据(ii.a.4)的萃取剂含有，优选为甲基叔-丁基醚。
206.实施方案154－205中任一项的方法，其中式(III)化合物或式(III’)化合物或式(II)化合物和式(III’)化合物的混合物(优选式(III)化合物)通过实施方案40－56中任一项所定义的方法获得。
207.实施方案154－205中任一项的方法，该方法包括通过实施方案40－56中任一项所定义的方法制备式(III)化合物或式(III’)化合物或式(II)化合物和式(III’)化合物的混合物，优选式(III)化合物。
208.实施方案154－207中任一项的方法，该方法还包括：
(iii)制备式(IV)化合物的可药用的盐。
209.实施方案208的方法，其中所述盐为马来酸盐，优选单马来酸盐；或为琥珀酸盐，优选单琥珀酸盐；或为磷酸盐，优选单磷酸盐。
210.富集式(III)化合物的方法
该方法从包含式(III)化合物和式(S)化合物的起始混合物开始
所述方法包括使得混合物与包含异戊烷的萃取剂接触，获得包含萃取剂和式(III)化合物的液相，其中在所述液相中，式(III)化合物相对于化合物(S)的摩尔比高于起始混合物中相应的摩尔比；其中
R1为烷基或芳基；
R2和R3与R2和R3连接的C原子一起形成具有3个碳原子的环；
X1为4-卤代苯胺,优选4-氟苯胺。
211.实施方案210的方法，其中R1为C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，更优选C1或C2烷基，其中更优选式(III)化合物为下面的化合物
212.实施方案210或211的方法，其中起始混合物包含式(III)化合物、式(S)化合物和反应溶剂，其中反应溶剂优选含有一或多种质子惰性溶剂，更优选C5-C8烷烃、被一个或多个C1-C2烷基取代的苯、C1-C4二烷基醚、5-和6-元环醚中的一或多种，更优选环己烷、甲苯、二甲苯和四氢呋喃中的一或多种，其中更优选起始混合物包含式(III)化合物、式(S)化合物和甲苯，所述起始混合物任选包含水。
213.实施方案211或212的方法，其中所述富集包括采用异戊烷作为萃取剂从起始混合物中萃取式(III)化合物，获得液相。
214.实施方案211或212的方法，其中所述富集包括采用二氯甲烷作为第一萃取剂从起始混合物中萃取式(III)化合物，优选通过蒸发分离第一萃取剂，得到包含式(III)化合物的混合物，采用异戊烷作为第二萃取剂从混合物中萃取式(III)化合物，得到液相。
215.实施方案210－214中任一项的方法，该方法还包括从液相中分离包含异戊烷的萃取剂，其中所述分离萃取剂优选蒸发包含异戊烷的萃取剂，更优选由其组成。
216.实施方案215的方法，其中通过分离萃取剂优选蒸发包含异戊烷的萃取剂，获得为固体的式(III)化合物，优选为结晶固体。
217.实施方案210－216中任一项的方法，其中在所述富集之前，起始混合物中式(III)化合物的纯度在75:25至95:5的范围内，更优选为85:15至95:1，更优选为92:8至95:5，更优选为93:7至95:5，其中在富集后，液相中式(III)化合物的纯度在98:2至100:0的范围内，更优选为99:1至100:0，更优选为99.5:0.5至100:0，更优选为99.9:0.1至100:0，其中所述纯度定义为式(III)化合物相对于式(S)化合物的摩尔比。
218.化合物H2N-X2的Mb盐用于制备不对称丙二酸二酰胺式(IV)的用途
其中：
R2和R3为烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，R2和R3是相同或不同的，或R2和R3与R2和R3连接的C原子一起形成环；
X1为取代的芳族或杂芳族基团；
X2为取代的或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳族或杂芳族基团，其中X1不同于X2；
Mb为碱金属或碱土金属。
219.实施方案218的用途，其中Mb为Mg、Na或K，优选Na。
220.实施方案218或219的用途，其中化合物H2N-X2的Mb盐为MbHN-X2。
221.实施方案218－220中任一项的用途，其中R2和R3为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、具有5－10个原子构成的芳基结构的芳基或具有5－10个原子构成的杂芳基结构的杂芳基，其中R2和R3是相同或不同的。
222.实施方案218－220中任一项的用途，其中R2和R3为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、具有5－10个原子构成的芳基结构的芳基或具有5－10个原子构成的杂芳基结构的杂芳基，其中R2和R3是相同或不同的，被一或多个下列基团取代：烷基，优选C1-C6烷基；烷氧基，优选C1-C6烷氧基；芳基，优选具有5－10个原子构成的芳基结构；和杂芳基，优选具有5－10个原子构成的杂芳基结构。
223.实施方案218－222中任一项的用途，其中R2和R3与R2和R3连接的C原子一起形成具有3－6个原子的环，优选3－5个原子，优选3或4个原子。
224.实施方案218－223中任一项的用途，其中R2和R3与R2和R3连接的C原子一起形成具有3个碳原子的环。
225.实施方案218－224中任一项的用途，其中X1为取代的具有5－10个原子构成的芳族结构的芳族基团或取代的具有5－10个原子构成的杂芳族结构的杂芳族基团。
226.实施方案225的用途，其中X1为具有5－10个原子构成的芳族结构的芳族基团，被一或多个卤素，优选F和Cl；烷基，优选C1-C6烷基；烷氧基，优选C1-C6烷氧基；芳氧基和杂芳氧基取代；或为具有5－10个原子构成的杂芳族结构的杂芳族基团，被一或多个卤素，优选F和Cl；烷基，优选C1-C6烷基；烷氧基，优选C1-C6烷氧基；芳氧基和杂芳氧基取代。
227.实施方案218－226中任一项的用途，其中X1为单取代的具有5－10个原子构成的芳族结构的芳族基团或单取代的具有5－10个原子构成的杂芳族结构的杂芳族基团，优选对-或邻-单取代的具有5－10个原子构成的芳族结构的芳族基团或对-或邻-单取代的具有5－10个原子构成的杂芳族结构的杂芳族基团，其中所述取代基优选卤素，更优选F或Cl，更优选F。
228.实施方案218－227中任一项的用途，其中X2为取代的芳族或杂芳族基团，具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构。
229.实施方案228的用途，其中X2为取代的，优选单-、二-或三-取代的芳族或杂芳族基团，具有6－10个原子、优选6个原子构成的芳族或杂芳族结构。
230.实施方案229的用途，其中X2为单-、二-或三-取代的苯基。
231.实施方案218－230中任一项的用途，其中X2为芳族或杂芳族基团，其具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，其可以被一或多个下列基团取代：卤素；烷基，优选C1-C6烷基；烷氧基，优选C1-C6烷氧基；烷基硫酰基，优选C1-C6烷基硫酰基；和任选取代的芳氧基或杂芳氧基，优选具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构。
232.实施方案218－231中任一项的用途，其中X2为芳族或杂芳族基团，其具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，被取代的芳氧基或杂芳氧基单-取代，该芳氧基或杂芳氧基优选具有5－10个原子、更优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构。
233.实施方案232的用途，其中所述取代的芳氧基或杂芳氧基可以被一或多个下列基团取代：卤素，优选F和Cl；烷基，优选C1-C6烷基；烷氧基，优选C1-C6烷氧基；烷基硫酰基，优选C1-C6烷基硫酰基；和任选取代的芳氧基或杂芳氧基，其优选具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构。
234.实施方案218－220中任一项的用途，其中式(IV)化合物为下面的化合物
235.实施方案218－220中任一项的用途，其中式(IV)化合物为下面的化合物
236.实施方案218－220中任一项的用途，其中式(IV)化合物为下面的化合物
237.实施方案218－220中任一项的用途，其中式(IV)化合物为下面的化合物
238.实施方案218－220中任一项的用途，其中式(IV)化合物为下面的化合物
239.式(II)的Ma盐
其中Ma为碱金属，优选钠或钾。
240.实施方案239的Ma盐，为
241.实施方案239或240的Ma盐，用于制备式(IV)的不对称丙二酸二酰胺，优选采用两锅法方法制备，
其中X2为取代的芳族或杂芳族基团，不同于对-C6H4-F，X2优选为
242.组合物，该组合物包含式(II)的Ma盐
或式(II')的Ma盐
或式(II)的Ma盐和式(II’)的Ma盐的混合物，其纯度在75:25至95:5的范围内，优选85:15至95:1，更优选92:8至95.5，更优选93:7至95:5，其中所述纯度定义为所述组合物中包含的式(II)的Ma盐或式(II’)的Ma盐或式(II)的Ma盐和式(II’)的Ma盐的混合物的摩尔量相对于组合物中包含的式(S)的对称丙二酸二酰胺的Ma盐的摩尔量
其中：
R1和R1'为烷基或芳基，R1和R1'是相同或不同的；
R2和R3为烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，R2和R3是相同或不同的，或R2和R3与R2和R3连接的C原子一起形成环；
X1为取代的芳族或杂芳族基团；
Ma为碱金属或碱土金属。
243.实施方案242的组合物，该组合物包含式(II)的Ma盐
其纯度在75:25至95:5的范围内，优选85:15至95:1，更优选92:8至95.5，更优选93:7至95:5，其中所述纯度定义为所述组合物中包含的式(II)的Ma盐的摩尔量相对于组合物中包含的式(S)的对称丙二酸二酰胺的Ma盐的摩尔量
244.实施方案242或243的组合物，该组合物包含式(II)的Ma盐
其纯度在75:25至95:5的范围内，优选85:15至95:1，更优选92:8至95.5，更优选93:7至95:5，其中所述纯度定义为所述组合物中包含的式(II)的Ma盐的摩尔量相对于组合物中包含的式(S)的对称丙二酸二酰胺的Ma盐的摩尔量
245.实施方案242至244中任一项的组合物，其通过实施方案1－37中任一项所定义的方法的步骤(i)直接获得。
246.组合物，该组合物包含式(III)化合物
或式(III')化合物
或式(III)和式(III’)化合物的混合物，其中式(III)化合物或式(III')化合物或式(III)和式(III’)化合物的混合物溶于溶剂系统，所述溶剂系统优选包含二氯甲烷、异戊烷、环己烷、庚烷和甲苯中的一或多种，更优选由其组成，优选二氯甲烷和异戊烷中的一或多种，更优选异戊烷，其中：
R1和R1'为烷基或芳基，R1和R1'是相同或不同的；
R2和R3为烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，R2和R3是相同或不同的，或R2和R3与R2和R3连接的C原子一起形成环；
X1为取代的芳族或杂芳族基团。
247.实施方案246的组合物，该组合物包含式(III)化合物
其中式(III)化合物溶于溶剂系统，所述溶剂系统优选包含(更优选由其组成)二氯甲烷、异戊烷、环己烷、庚烷和甲苯中的一或多种，优选二氯甲烷和异戊烷中的一或多种，更优选异戊烷，其中：
R1为烷基或芳基；
R2和R3为烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，R2和R3是相同或不同的，或R2和R3与R2和R3连接的C原子一起形成环；
X1为取代的芳族或杂芳族基团。
248.实施方案246或247的组合物，其中式(III)化合物为
249.实施方案246至248中任一项的组合物，该组合物还包含式(S)化合物
其中式(S)化合物不溶于所述溶剂系统，式(S)化合物优选为
250.组合物，该组合物包含一或多种质子惰性溶剂、化合物H2N-X2的Mb盐和式(III)化合物
或式化合物式(III')
或式(III)和式(III’)化合物的混合物，其中：
R1和R1'为烷基或芳基，R1和R1'是相同或不同的；
R2和R3为烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，R2和R3是相同或不同的，或R2和R3与R2和R3连接的C原子一起形成环；
X1为取代的芳族或杂芳族基团，
X2为取代的或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳族或杂芳族基团，其中X1不同于X2；
Mb为碱金属或碱土金属。
251.实施方案250的组合物，该组合物包含一或多种质子惰性溶剂、化合物H2N-X2的Mb盐和式(III)化合物
其中：
R1为烷基或芳基；
R2和R3为烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，R2和R3是相同或不同的，或R2和R3与R2和R3连接的C原子一起形成环；
X1为取代的芳族或杂芳族基团；
X2为取代的或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳族或杂芳族基团，其中X1不同于X2；
Mb为碱金属或碱土金属。
252.实施方案250或251的组合物，其中式(III)化合物为
253.实施方案250至252中任一项的组合物，其中所述一或多种质子惰性溶剂为C5-C8烷烃、被一个或多个C1-C2烷基取代的苯、C1-C4二烷基醚、5-和6-元环醚中的一或多种，更优选环己烷、甲苯、二甲苯和四氢呋喃中的一或多种，更优选甲苯。
254.实施方案250至253中任一项的组合物，其中化合物H2N-X2的Mb盐为MbHN-X2，其中Mb优选为钠或钾，更优选钠。
255.实施方案250至254中任一项的组合物，其中X2为取代的芳族或杂芳族基团，其具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，更优选取代的，更优选单-、二-或三-取代的芳族或杂芳族结构，具有6个原子构成的芳族或杂芳族结构，更优选单-、二-或三-取代的苯基。
256.实施方案250至255中任一项的组合物，其中X2为
257.根据实施方案242至256中任一项的组合物的用途，用于制备式(IV)化合物，优选采用两锅法制备，
其中：
R2和R3为烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，R2和R3是相同或不同的，或R2和R3与R2和R3连接的C原子一起形成环；
X1为取代的芳族或杂芳族基团；
X2为取代的或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳族或杂芳族基团，其中X1不同于X2。
258.实施方案257的用途，其中式(IV)化合物为
其中X2为取代的芳族或杂芳族基团，不同于对-C6H4-F，X2优选为
259.实施方案258的用途，其中X2为
其中Rc为卤素、叠氮化物、硝基、苯二酰亚胺基、羟基羰基、烷氧基羰基、氰基、羰基氨基、取代的氨基甲酰基-N-烷基-氨基、取代的氨基甲酰基-N-烷基-氨基或N-酰基氨基。
260.实施方案259的用途，其中式(IV)化合物为
261.实施方案258的用途，其中X2为
其中Rp为羟基、烷氧基、芳氧基或氮保护基团，优选烯丙基、Boc、Troc或三苯甲基。
262.实施方案261的用途，其中式(IV)化合物为
263.实施方案258的用途，其中式(IV)化合物为
264.实施方案258的用途，其中X2被一或多个卤素、取代的芳氧基或杂芳氧基三-取代，该芳氧基或杂芳氧基优选具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构、更优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构。
265.实施方案264的用途，其中式(IV)化合物为
266.式(II)的Ma盐的用途
用于制备式(IV)化合物
其中：
R1为烷基或芳基；
R2和R3为烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，R2和R3是相同或不同的，或R2和R3与R2和R3连接的C原子一起形成环；
X1为取代的芳族或杂芳族基团；
X2为取代的或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳族或杂芳族基团，其中X1不同于X2；
Ma为碱金属或碱土金属。
267.实施方案266的用途，其中式(IV)化合物为
其中X2为取代的(杂)芳族基团，不同于对-C6H4-F，X2优选为
268.实施方案267的用途，其中X2为被一或多种卤素和取代的芳氧基或杂芳氧基二-取代，该芳氧基或杂芳氧基优选具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构，更优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构。
269.实施方案268的用途，其中X2为
其中Rc为卤素、叠氮化物、硝基、苯二酰亚胺基、羟基羰基、烷氧基羰基、氰基、羰基氨基、取代的氨基甲酰基-N-烷基-氨基、取代的氨基甲酰基-N-烷基-氨基或N-酰基氨基。
270.实施方案269的用途，其中式(IV)化合物为
271.实施方案270的用途，其中X2为
其中Rp为羟基、烷氧基、芳氧基或氮保护基团，优选烯丙基、Boc、Troc或三苯甲基。
272.实施方案271的用途，其中式(IV)化合物为
273.实施方案266的用途，其中式(IV)化合物为
274.实施方案266的用途，其中X2为被一或多种卤素和取代的芳氧基或杂芳氧基三-取代，该芳氧基或杂芳氧基优选具有5－10个原子构成的芳族或杂芳族结构、更优选具有6－10个原子构成的芳族或杂芳族结构。
275.实施方案274的用途，其中式(IV)化合物为
本发明通过下面的实施例进一步说明。
实施例
实施例1：1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷羧酸甲酯的制备
将4-氟苯胺(1.11g,10mmol)溶于甲苯(12mL)，加入甲醇钠(0.54g,10mmol)。然后将混合物在惰性环境中搅拌30分钟，其中浴温升高至80至100℃，将约2mL的共沸甲醇/甲苯混合物蒸发。然后，加入环丙烷-1,1-二羧酸二甲酯(1.58g,10mmol)的甲苯(5mL)溶液，将共沸蒸馏物在搅拌和惰性气流下再继续继续30分钟。冷却至室温时，加入水(10mL)和1N盐酸(10mL 1M)，将混合物搅拌10分钟，采用二氯甲烷(10mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥并蒸发溶剂。残留物(2.07g)用异戊烷萃取(12×10mL)。蒸发溶剂，获得1.32g(56％)结晶目标化合物(m.p.:76℃)。
实施例2：N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟-苯基)环-丙烷-1,1-二甲酰胺(卡博替尼)的制备
实验1：
将4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺(90mg,0.30mmol)和甲醇钠(36mg,0.67mmol)的甲苯(5mL)溶液于100℃、惰性气流中搅拌，同时蒸发大部分溶剂。随后，加入甲苯(5mL)和1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷羧酸甲酯(76mg,0.32mmol)的甲苯(5mL)溶液并共沸蒸馏，将浴温升高至120℃，在惰性气流中再继续搅拌50分钟。在该过程中，加入另一份溶剂(10mL)以便于补偿蒸发。当冷却至室温时，将残留物溶于乙酸乙酯，用饱和的氯化铵水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，蒸发溶剂。残留物(140mg)用MTBE(3×1mL)萃取，获得为黄色固体的100mg目标化合物。通过1H-NMR测定产物的纯度，为30％。
实验2：
将4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺(240mg,0.81mmol)和甲醇钠(115mg,2.1mmol)的甲苯(15mL)溶液于100℃、惰性气流下搅拌1小时，从而蒸发大多数溶剂。随后，加入1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷羧酸甲酯(230mg,0.97mmol)的甲苯(15mL)溶液，蒸馏出甲苯/甲醇共沸物。将浴温升高至110℃，再在惰性气流下继续搅拌4小时。在此期间，加入数份甲苯(3×20mL)以便于补偿蒸发。当冷却至室温时，将残留物溶于乙酸乙酯(30mL)，用饱和的氯化铵水溶液(30mL)和碳酸氢盐(10mL)溶液按顺序洗涤。有机层经硫酸镁干燥，蒸发溶剂。将残留物用MTBE(3×3mL)萃取，真空干燥后获得230mg纯的目标化合物，为淡褐色粉末，收率62％。各个获得的产物经1H-NMR分析；1H-NMR如图1所示。
附图说明
图1显示了获自实施例2实验2的产物的1H-NMR谱。
参考文献
-WO 2005/030140
-WO 2010/083414
-F.D.Chattaway等,J.Chem.Soc.97,339,第1910页
-US 5,334,747
-Sechi等,Molecules 2008,13,第2442-2461页。

Claims (15)

1.制备式(IV)的不对称丙二酸二酰胺或其可药用盐的方法：
该方法包括：
(i)使得式(I)化合物
与化合物H2N-X1的Ma盐反应，获得反应混合物，其包含式(II)的Ma盐
或式(II')的Ma盐
或式(II)的Ma盐和式(II’)的Ma盐的混合物；
(ii)将式(II)和/或式(II’)的Ma盐转化为式(IV)化合物，包括在式(II)和/或式(II’)化合物，优选式(II)化合物中包含的酯部分的碳原子与化合物H2N-X2中包含的氮原子之间形成酰胺键；
其中：
R1和R1'为烷基或芳基，R1和R1'是相同或不同的；
R2和R3为烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，R2和R3是相同或不同的，或R2和R3与R2和R3连接的C原子一起形成环；
X1为取代的芳族或杂芳族基团；
X2为取代的或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳族或杂芳族基团，其中X1不同于X2；
Ma为碱金属或碱土金属。
2.权利要求1的方法，其中R1和R1'是相同的，所述方法包括：
(i)使得式(I)化合物
与化合物H2N-X1的Ma盐反应，获得式(II)的Ma盐
(ii)将式(II)的Ma盐转化为式(IV)化合物。
3.权利要求1或2的方法，其中式(I)化合物为
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中Ma为Mg、Na或K。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中式(I)化合物为
化合物H2N-X1为4-氟苯胺，
式(II)的Ma盐为
6.权利要求5的方法，其中式(II)的Ma盐为
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中根据(ii)将式(II)和/或式(II’)的Ma盐，优选式(II)化合物转化至式(IV)化合物，该方法包括：
(ii.a.1)将式(II)的Ma盐转化为式(III)化合物
或者将式(II’)的Ma盐转化为式(III′)化合物
或将式(II)的Ma盐和式(II’)的Ma盐的混合物转化为式(III)和式(III’)化合物的混合物。
8.权利要求7的方法，其中酰胺键如下形成：
(ii.a.2)使得式(III)和/或式(III’)化合物，优选式(III)化合物与化合物H2N-X2的Mb盐反应；
其中Mb为碱金属或碱土金属。
9.权利要求1-6中任一项的方法，其中酰胺键如下形成：
(ii.b.1)使得式(II)和/或式(II’)化合物，优选式(II)化合物与化合物H2N-X2的Mb盐反应；
其中Mb为碱金属或碱土金属。
10.式(IV)的不对称丙二酸二酰胺或其可药用盐的制备方法
该方法包括：
(i)使得式(III)化合物
或式(III')化合物
或式(III)化合物和式化合物式(III’)的混合物与化合物H2N-X2的Mb盐反应，获得包含式(IV)化合物的Mb盐的反应混合物；
(ii)将式(IV)化合物的Mb盐转化为式(IV)化合物；
其中：
R1和R1'为烷基或芳基，R1和R1'是相同或不同的；
R2和R3为烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，R2和R3是相同或不同的，或R2和R3与R2和R3连接的C原子一起形成环；
X1为取代的芳族或杂芳族基团；
X2为取代的或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳族或杂芳族基团，其中X1不同于X2；
Mb为碱金属或碱土金属。
11.化合物H2N-X2的Mb盐的用途，用于制备式(IV)的不对称丙二酸二酰胺
其中：
R2和R3为烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，R2和R3是相同或不同的，或R2和R3与R2和R3连接的C原子一起形成环；
X1为取代的芳族或杂芳族基团；
X2为取代的或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳族或杂芳族基团，其中X1不同于X2；
Mb为碱金属或碱土金属。
12.权利要求11的用途，其中R2和R3与R2和R3连接的C原子一起形成具有3个碳原子的环。
13.权利要求11或12的用途，其中式(IV)化合物为
其中X2为不同于对-C6H4-F的取代的芳族或杂芳族基团，X2优选为
14.权利要求11-13中任一项的用途，其中式(IV)化合物为化合物
15.式(II)的Ma盐
其中Ma为碱金属。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111217745A (zh) * 2020-02-25 2020-06-02 漯河医学高等专科学校 卡博替尼的制备方法
CN112142619A (zh) * 2020-10-20 2020-12-29 浙江工业大学 一种1,1-环丙烷二羧酸酰胺类化合物及其制备方法和应用

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109836382B (zh) * 2017-11-29 2021-11-05 江苏豪森药业集团有限公司 苹果酸卡博替尼及其中间体的制备方法
AU2018388439B2 (en) 2017-12-20 2021-05-20 Angex Pharmaceutical, Inc. Carbamate and urea compounds as multikinase inhibitors
CN109988108B (zh) * 2017-12-29 2022-04-29 江苏豪森药业集团有限公司 一种卡博替尼的制备方法
CN109988107B (zh) * 2017-12-29 2022-01-14 江苏豪森药业集团有限公司 卡博替尼的制备方法
CA3150267A1 (en) * 2019-09-10 2021-03-18 Stephane L. Raeppel CRYSTALLINE FORM OF A MULTIPLE TYROSINE KINASE INHIBITOR, METHOD FOR PREPARATION AND USE

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5334747A (en) * 1991-05-06 1994-08-02 Huls Aktiengesellschaft Method of preparing substituted malonic ester anilides and malonic acid mono-anilides
EP2210607A1 (en) * 2003-09-26 2010-07-28 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-piperidin-1-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010083414A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Exelixis, Inc. Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quin0lin-4-yl] oxy}phenyl-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5334747A (en) * 1991-05-06 1994-08-02 Huls Aktiengesellschaft Method of preparing substituted malonic ester anilides and malonic acid mono-anilides
EP2210607A1 (en) * 2003-09-26 2010-07-28 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-piperidin-1-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111217745A (zh) * 2020-02-25 2020-06-02 漯河医学高等专科学校 卡博替尼的制备方法
CN111217745B (zh) * 2020-02-25 2021-05-11 漯河医学高等专科学校 卡博替尼的制备方法
CN112142619A (zh) * 2020-10-20 2020-12-29 浙江工业大学 一种1,1-环丙烷二羧酸酰胺类化合物及其制备方法和应用

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