CN111217745B - 卡博替尼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种卡博替尼的制备方法，包括4‑(6，7‑二甲氧基‑喹啉‑4‑基氧基)‑苯基胺与1‑[(4‑氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯混合，在催化剂作用下进行成酰胺反应，得到卡博替尼。本发明独辟蹊径，反复摸索中筛选到一种制备卡博替尼的方法，该方法的步骤少、操作简便，摩尔收率可高达94％，纯度更可高达99.5％。

Description

卡博替尼的制备方法
技术领域
本发明涉及一种卡博替尼的制备方法。
背景技术
苹果酸卡博替尼(Cabozantinib(S)-malate)，化学名：N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酸酰胺苹果酸盐，是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinases inhibitor)，靶向RET、MET、VEGFR-1,-2,-3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL、TIE-2等。酪氨酸激酶在肿瘤的发生、发展过程中起着非常重要的作用，以酪氨酸激酶为靶点进行药物研发已成为国际上抗肿瘤药物研究的热点。酪氨酸酶抑制剂通过抑制肿瘤细胞的损伤修复、使细胞分裂阻滞在G1期、诱导和维持细胞凋亡、抗新生血管形成等多途径实现抗肿瘤效果；其抗癌谱广，已经成为治疗各种癌症疾病的一线用药，目前用于治疗甲状腺髓样癌、肾细胞癌、肝癌等，市场需求很大。
目前，文献报道的苹果酸卡博替尼的合成方法有很多，但多存在反应步骤多、收率低或反应控制复杂等问题。
发明内容
本发明独辟蹊径，反复摸索中筛选到一种制备卡博替尼的方法，该方法的步骤少、操作简便，摩尔收率可高达94％，纯度更可高达99.5％。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种卡博替尼的制备方法，包括，4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺与1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯混合，在催化剂作用下进行成酰胺反应，即以制备酰胺产物卡博替尼为目的的反应。该方法中，所述成酰胺反应前，1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯可与4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺直接混合用于后面反应。本发明所用1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯即1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷羧酸与伯醇形成的酯，如伯醇为甲醇或苯甲醇，对应酯为1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸甲酯或1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸苄酯，酯可通过常规方法得到，比如相应的羧酸与伯醇反应成酯。4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺可通过4-氨基苯酚与4-氯代-6,7-二甲氧基喹啉反应制得。
可选地，所述4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺与1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯的摩尔比为1.1-1.3:1,如为1.2：1。
可选地，所述催化剂为铁盐催化剂，如FeCl3。催化剂与1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯的摩尔比可为1-4:100。
可选地，在水溶性有机溶剂，如二甲基甲酰胺DMF中进行所述成酰胺反应；溶剂的用量可为1毫摩尔1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯配用2-8mL溶剂，如为5mL。
可选地，所述成酰胺反应的温度为60-150℃，如100℃。
可选地，成酰胺反应时间可为2-10h。
可选地，所述成酰胺反应的后处理包括：水中析晶得到卡博替尼，析晶可通过降至低温实现，如在0℃下析晶，时间可为1-1.5h；析晶时可辅以搅拌；独立可选地，析晶时水的用量为1毫摩尔1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯配用10-30mL水，如为20mL；独立可选地，析晶后可用前述水溶性有机溶剂的水溶液(如使用DMF和水的混合液，DMF和水的体积比可为1:1-2)洗涤，得到更纯的卡博替尼。
本发明的有益效果为：
本发明独辟蹊径，反复摸索中筛选到一种制备卡博替尼的方法，该方法的步骤少、操作简便，摩尔收率可高达94％，纯度更可高达99.5％。
具体实施方式
实施例1：
将11mmol 4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺与50mL DMF混合，然后将10mmol 1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸苄酯全部加入，再加入氯化铁0.4mmol，升温至100℃后保持恒温，然后在搅拌下保温进行成酰胺反应2h，然后将反应液冷却并过滤，继续向滤液中加入200mL的冰水，0℃下搅拌析晶1h使晶体充分析出，所得晶体用90mL的DMF水溶液洗涤(DMF：水体积比为1:2)，所得固体经干燥得类白色固体4.54g，经鉴定为卡博替尼，其HPLC纯度高达99.3％。
MS：502(M+H)
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.16(s,1H),10.04(s,1H),8.47(d,1H),7.74(d,2H),7.64(dd,2H),7.51(s,1H),7.40(s,1H),7.22(d,2H),7.16(t,2H),6.46(d,1H),3.96(s,3H),3.93(s,3H),1.51(s,4H)
实施例2：
将12mmol 4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺与50mL DMF混合，然后将10mmol 1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸苄酯全部加入，再加入氯化铁0.4mmol，升温至100℃后保持恒温，然后在搅拌下保温进行成酰胺反应2h，然后将反应液冷却并过滤，继续向滤液中加入200mL的冰水，0℃下搅拌析晶1h使晶体充分析出，所得晶体用90mL的DMF水溶液洗涤(DMF：水体积比为1:2)，所得固体经干燥得类白色固体4.74g，经鉴定为卡博替尼，其HPLC纯度高达99.5％。
实施例3：
将13mmol 4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺与50mL DMF混合，然后将10mmol 1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸苄酯全部加入，再加入氯化铁0.4mmol，升温至100℃后保持恒温，然后在搅拌下保温进行成酰胺反应2h，然后将反应液冷却并过滤，继续向滤液中加入200mL的冰水，0℃下搅拌析晶1h使晶体充分析出，所得晶体用90mL的DMF水溶液洗涤(DMF：水体积比为1:2)，所得固体经干燥得类白色固体4.60g，经鉴定为卡博替尼，其HPLC纯度高达98.0％。
实施例4：
将12mmol 4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺与50mL DMF混合，然后将1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸甲酯全部加入，再加入氯化铁0.4mmol，升温至100℃后保持恒温，然后在搅拌下保温进行成酰胺反应2h，然后将反应液冷却并过滤，继续向滤液中加入200mL的冰水，0℃下搅拌析晶1h使晶体充分析出，所得晶体用90mL的DMF水溶液洗涤(DMF：水体积比为1:2)，所得固体经干燥得类白色固体4.34g，经鉴定为卡博替尼，其HPLC纯度为90.2％。

Claims (8)

1.制备卡博替尼的方法，包括4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺与1-[（4-氟苯基）氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯混合，在催化剂FeCl3作用下进行成酰胺反应，得到卡博替尼。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述1-[（4-氟苯基）氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯为1-[（4-氟苯基）氨基甲酰基]环丙烷甲酸甲酯或1-[（4-氟苯基）氨基甲酰基]环丙烷甲酸苄酯。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺与1-[（4-氟苯基）氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯的摩尔比为1.1-1.3:1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺与1-[（4-氟苯基）氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯的摩尔比为1.2:1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂与1-[（4-氟苯基）氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯的摩尔比为1-4:100。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述成酰胺反应的溶剂为水溶性有机溶剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述溶剂为二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述成酰胺反应的温度为60-150℃。
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