CN109988107B - 卡博替尼的制备方法 - Google Patents

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    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4

Abstract

本发明涉及卡博替尼的制备方法。本发明属于药物化学领域，通过两步制得了卡博替尼(Cabozantinib)化合物。本发明的方法包括：(1)化合物III与化合物VI缩合制备化合物V；(2)化合物V与对氟苯胺缩合制备卡博替尼。本发明涉及的制备方法具有操作简便，反应条件温和，产率高，工业化应用方便的特点。

Description

卡博替尼的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学和有机化学领域，具体涉及卡博替尼及其中间体的合成。
背景技术
卡博替尼，化学名为环丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟苯基)-酰胺，结构如式I所示。
Figure BDA0001532681490000011
卡博替尼(Cabozantinib)是由Exelixis公司开发的一种靶向MET、VEGFR2、AXL、Tie2、KIT、FLT3和RET的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。2013年1月以适应症进展性、转移性甲状腺髓样癌首次在美国上市，2014年3月在欧洲获批；2016年4月2日5，新适应症肾细胞癌在美国获批。据IMS统计，卡博替尼2015年在欧洲销售220.6万美元，比2014年增长426％。Thomson预测2020年美国销售额将达4亿美元。
专利WO2005030140是原研公司报道的化合物专利合成方法：
Figure BDA0001532681490000012
该方法是分两条路线分别制得3和5然后通过缩合来制备卡博替尼。其中一条路线是以环丙烷-1,1-二羧酸为原料，经缩合、取代来制备3。另一条路线是以1-(3,4-二甲氧基苯基)乙酮为原料经硝化、还原、环合、取代来制备5。该方法能耗高，使用基因毒性试剂，操作繁琐且收率较低。
专利CN103459373A是原研公司的制备专利：
Figure BDA0001532681490000021
该方法是分两条路线分别制得3和6然后通过缩合来制备卡博替尼。其中一条路线是4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉以为原料，经氯代、取代来制备3。另一条路线是以环丙烷-1,1-二羧酸为原料经缩合、氯化来制备5，然后缩合制得卡博替尼。该方法成本高，操作繁琐，工业化生产效率低。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种新的卡博替尼的制备方法，所述方法包括如下合成步骤：
Figure BDA0001532681490000022
其中R1为C1～C10的烷基，R2为C1～C10的烷基或者H，R1、R2为烷基时可以相同或者不同。
式III化合物可按照现有文献专利CN103459373A公开的方法来制备。
式V化合物与对氟苯胺缩合，在NaHMDS、KHMDS、LiHMDS或者格氏试剂等作用下直接缩合制备得到化合物卡博替尼：
Figure BDA0001532681490000023
优选地，所述反应温度为-20～80℃，优选-10～30℃，更优选20～30℃。
优选地，式V化合物与对氟苯胺的投料摩尔比为1～5：1，优选优选1.2～2：1；式V化合物与碱性物质的投料摩尔比为1：1～20，优选1：5～10。
式III化合物与式IV化合物缩合，得到式V化合物：
Figure BDA0001532681490000031
其中，R1为C1～C10的烷基，R2为C1～C10的烷基或者H，R1、R2为烷基时可以相同或者不同。
优选地，R1选自甲基、乙基、丙基和异丙基，R2选自H、甲基、乙基、丙基和异丙基。
优选地，反应温度为-20～50℃，优选20～40℃。
优选地，式III化合物与式IV化合物在缩合剂或者碱性条件下反应制备得到式V化合物。
优选地，所述缩合剂选自EDC·HCl或DCC，所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、NaHMDS、KHMDS、LiHMDS或者格氏试剂。EDC·HCl为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，DCC为二环己基碳二亚胺。NaHMDS为二(三甲基硅基)氨基钠，KHMDS为六甲基二硅基胺基钾，LiHMDS为六甲基二硅基胺基锂。优选地，式III化合物与式IV化合物的投料摩尔比为1：0.5～10，优选1：1.2～2。式III化合物与缩合剂的投料摩尔比为1：1～10，优选1：1.2～5，更优选1：1.2～2.5；式III化合物与碱的投料摩尔比为1：1～20，优选1：5～10，更优选1：5～8。本发明提供的卡博替尼及其中间体的新的制备方法，制备方法简单，反应成本低，操作方便，避免使用了毒性试剂，并且制备的产物收率高、纯度好，适合工业化生产。
具体实施方式
下面的具体实施例，其目的在于使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。本发明中使用的溶剂、试剂和原料等均为市售产品。
实施例1 4-((6,7-二甲氧基-4-基)氧基)苯胺的制备
Figure BDA0001532681490000032
将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(10g,0.045mol,1.0eq.)、4-氨基苯酚(6.9g,0.063mol,1.4eq.)加入到50mL N,N-二甲基乙酰胺中，降温至0℃，缓慢加入叔丁醇钠(6.1g,0.063mol,1.4eq.)与50mL N,N-二甲基乙酰胺的混悬液，加毕，升温至100℃，反应5小时，将反应液降温至0℃，加入纯化水400mL，搅拌析晶15～16h。停止搅拌，过滤，滤饼用纯化水20mL洗涤，得到4-((6,7-二甲氧基-4-基)氧基)苯胺11.2g，收率为84.5％，纯度为99.1％。
MS(ESI)：m/z 297.20[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ3.94(s,6H),5.19(s,2H),6.38(d,J＝2.8Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.37(s,1H),7.51(s,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H).
实施例2 4-((6,7-二甲氧基-4-基)氧基)苯胺的制备
Figure BDA0001532681490000041
将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(10g,0.045mol,1.0eq.)、4-氨基苯酚(6.9g,0.063mol,1.4eq.)加入到50mL N,N-二甲基乙酰胺中，降温至0℃，缓慢加入叔丁醇钠(6.1g,0.063mol,1.4eq.)与50mL N,N-二甲基乙酰胺的混悬液，加毕，升温至110℃，反应4小时，将反应液降温至0℃，加入纯化水400mL，搅拌析晶15～16h。停止搅拌，过滤，滤饼纯化水20mL洗涤，得到4-((6,7-二甲氧基-4-基)氧基)苯胺11.5g，收率86.8％，纯度为99.2％。
质谱和氢谱数据和实施例1基本一致。
实施例3 4-((6,7-二甲氧基-4-基)氧基)苯胺的制备
Figure BDA0001532681490000042
将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(10g,0.045mol,1.0eq.)、4-氨基苯酚(6.9g,0.063mol,1.4eq.)加入到50mL N,N-二甲基乙酰胺中，降温至0℃，缓慢加入叔丁醇钾(7.1g,0.063mol,1.4eq.)与50mL N,N-二甲基乙酰胺的混悬液，加毕，升温至100℃，反应5小时，将反应液降温至0℃，加入纯化水400mL，搅拌析晶15～16h。停止搅拌，过滤，滤饼纯化水20mL洗涤，得到4-((6,7-二甲氧基-4-基)氧基)苯胺10.9g，收率82.3％，纯度为99.1％。
质谱和氢谱数据和实施例1基本一致。
实施例4 1–((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸甲酯的制备
Figure BDA0001532681490000051
将4-((6,7-二甲氧基-4-基)氧基)苯胺(11.4g,0.039mol,1.0eq.)、1,1-环丙基二羧酸单甲酯(7.9g,0.055mol,1.4eq.)加入到二氯甲烷65mL中，搅拌下加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(11.2g,0.059mol,1.5eq.)，室温搅拌反应2h。浓缩除去二氯甲烷，向浓缩液中加入甲醇50mL，搅拌溶清，加入纯化水500mL搅拌析晶5～6h，过滤，滤饼纯化20mL水洗涤，得到1–((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸甲酯14.1g,收率86.8％，纯度为99.7％。
MS(ESI)：m/z 423.33[M+H]+,445.34[M+Na]+.
实施例5 1–((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸甲酯的制备
Figure BDA0001532681490000052
将4-((6,7-二甲氧基-4-基)氧基)苯胺(11.4g,0.039mol,1.0eq.)、1,1-环丙基二羧酸二甲酯(8.6g,0.055mol,1.4eq.)加入到100mL四氢呋喃中，降温至0℃，搅拌下加入2M的NaHMDS四氢呋喃溶液(100mL,0.2mol,5eq.)，室温搅拌反应2h。反应结束加入纯化水800mL搅拌析晶5～6h，过滤，滤饼纯化水20mL洗涤，得到1–((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸甲酯14.7g,收率90.5％，纯度为99.8％。
MS(ESI)：m/z 423.33[M+H]+,445.34[M+Na]+.
实施例6卡博替尼化合物的制备
Figure BDA0001532681490000053
将1–((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸甲酯(12.5g,0.03mol,1.0eq.)、对氟苯胺(4.59g,0.041mol,1.4eq.)加入到四氢呋喃100mL中，降温至0℃，缓慢加入2M的NaHMDS(90mL,0.18mol,6.0eq.)，加毕，室温反应4h，将反应液降温至0℃，缓慢加入纯化水1000mL，搅拌析晶5～6h，过滤，纯化水20mL洗涤，得卡博替尼固体13.8g,收率为93.2％，纯度为99.5％。
MS(ESI)：m/z 502.47[M+H]+,524.33[M+Na]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ1.48(s,4H),3.94(s,3H),3.95(s,3H),6.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.12～7.19(m,2H),7.22～7.25(m,2H),7.40(s,1H),7.51(s,1H),7.63～7.67(m,2H),7.77(d,J＝9.2Hz,2H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),10.06(s,1H),10.19(s,1H).
实施例7卡博替尼化合物的制备
Figure BDA0001532681490000061
将1–((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸甲酯(12.5g,0.03mol,1.0eq.)、对氟苯胺(4.59g,0.041mol,1.4eq.)加入到四氢呋喃100mL中，降温至0℃，缓慢加入2M的KHMDS(90mL,0.18mol,6.0eq.)，加毕，室温反应4h，将反应液降温至0℃，缓慢加入纯化水1000mL，搅拌析晶5～6h，过滤，纯化水20mL洗涤，得卡博替尼固体12.6g,收率为85.1％，纯度为99.6％。
质谱和氢谱数据和实施例6基本一致。
实施例8卡博替尼化合物的制备
Figure BDA0001532681490000062
将1–((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸甲酯(12.5g,0.03mol,1.0eq.)、对氟苯胺(4.59g,0.041mol,1.4eq.)加入到四氢呋喃100mL中，降温至0℃，缓慢加入2M的异丁基氯化镁四氢呋喃溶液(90mL,0.18mol,6.0eq.)，加毕，室温反应4h，将反应液降温至0℃，缓慢加入纯化水1000mL，搅拌析晶5～6h，过滤，纯化水20mL洗涤，得卡博替尼固体13g,收率为87.8％，纯度为99.6％。
质谱和氢谱数据和实施例6基本一致。

Claims (27)

1.一种卡博替尼化合物的制备方法，包括：式V化合物与对氟苯胺缩合，得到化合物卡博替尼，
Figure FDA0003331503110000011
其中，R1为C1～C10的烷基；
式V化合物和对氟苯胺在碱性物质下缩合，所述碱性物质选自NaHMDS、KHMDS、LiHMDS和格氏试剂。
2.根据权利要求1所述卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，式III化合物与式IV化合物缩合，得到式V化合物，
Figure FDA0003331503110000012
其中，R1为C1～C10的烷基，R2为C1～C10的烷基或者H，R1、R2为烷基时可以相同或者不同。
3.根据权利要求2所述卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，R1选自甲基、乙基、丙基和异丙基，R2选自H、甲基、乙基、丙基和异丙基。
4.根据权利要求1所述卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，式V化合物与对氟苯胺的反应温度为-20～80℃。
5.根据权利要求4所述卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，式V化合物与对氟苯胺的反应温度为-10～30℃。
6.根据权利要求4所述卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，式V化合物与对氟苯胺的反应温度为20～30℃。
7.根据权利要求1所述卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，式V化合物与对氟苯胺的投料摩尔比为1～5：1。
8.根据权利要求7所述卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，式V化合物与对氟苯胺的投料摩尔比为1.2～2：1。
9.根据权利要求1所述卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，式V化合物与碱性物质的投料摩尔比为1：1～20。
10.根据权利要求9所述卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，式V化合物与碱性物质的投料摩尔比为1：5～10。
11.根据权利要求9所述卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，式V化合物与碱性物质的投料摩尔比为1：5～8。
12.根据权利要求2所述卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，制备式V化合物的反应温度为-20～50℃。
13.根据权利要求12所述卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，制备式V化合物的反应温度为20～40℃。
14.根据权利要求2所述卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，式III化合物与式IV化合物在缩合剂或者碱性条件下反应。
15.根据权利要求2所述卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，式III化合物与式IV化合物的投料摩尔比为1：0.5～10。
16.根据权利要求15所述卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，式III化合物与式IV化合物的投料摩尔比为1：0.5～5。
17.根据权利要求15所述卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，式III化合物与式IV化合物的投料摩尔比为1：1.2～2。
18.根据权利要求14所述卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，式III化合物与缩合剂的投料摩尔比为1：1～10。
19.根据权利要求18所述卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，式III化合物与缩合剂的投料摩尔比为1：1.2～5。
20.根据权利要求14所述卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，式III化合物与碱的投料摩尔比为1：1～20。
21.根据权利要求20所述卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，式III化合物与碱的投料摩尔比为1：5～10。
22.根据权利要求20所述卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，式III化合物与碱的投料摩尔比1：5～8。
23.根据权利要求14所述卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、NaHMDS、KHMDS、LiHMDS或格氏试剂。
24.根据权利要求14所述卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，缩合剂选自EDC·HCl或DCC。
25.根据权利要求2所述卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，式I化合物与式II化合物在碱的作用下反应制备式III化合物，
Figure FDA0003331503110000031
其中，X选自F、Cl、Br或I。
26.根据权利要求25所述卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，碱选自叔丁醇钠或叔丁醇钾。
27.根据权利要求25所述卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，制备式III化合物的反应温度为90～120℃。
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