CN102123981B - 6-取代氨基-3-氰基喹啉类化合物的制备方法及其中间体 - Google Patents

6-取代氨基-3-氰基喹啉类化合物的制备方法及其中间体 Download PDF

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Abstract

本发明涉及6-取代氨基-3-氰基喹啉类化合物(简称化合物A)的制备方法及其中间体。更具体而言，涉及结构式如下所示的通式(I)化合物、其制备方法、其中间体及其用于制备化合物A的用途。所述通式(I)所示的化合物在碱存在条件下发生环合反应，得到通式A所示的化合物，其中W＝OH；或者，通式(I)所示的化合物在碱存在条件下发生环合反应，而后进行氯代反应，得到通式A所示的化合物，其中W＝Cl。在本发明中，采用通式(I)化合物制备化合物A的方法，相对于已有的文献方法，可以避免使用高温条件，避免使用高沸点溶剂，环保而且安全，条件温和，操作简便，收率高，产品纯度高。

Description

6-取代氨基-3-氰基喹啉类化合物的制备方法及其中间体
技术领域
本发明涉及6-取代氨基-3-氰基喹啉类化合物(下文简称化合物A)的制备方法及其中间体，还涉及这些中间体的制备方法。更具体而言，涉及结构式如下文所示的通式(I)的化合物、其制备方法、制备过程中的中间体及其用于制备化合物A的用途。
背景技术
6-取代氨基-3-氰基喹啉(通式A化合物)是重要的医药中间体，是制备3，4-二取代喹啉类化合物的重要中间体。
例如，6-取代氨基-4-羟基-3-氰基喹啉(化合物A1)和6-取代氨基-4-氯-3-氰基喹啉(化合物A2)是制备HKI-272(结构式如下)的重要中间体，HKI-272是不可逆小分子酪氨酸激酶抑制剂(Journal of Medicinal Chemistry，46(1)：49-63)，对治疗大肠癌、乳腺癌和非小细胞肺癌有效，已经进入临床研究阶段，很有可能会成为有较好市场前景的抗肿瘤新药。因此，优化化合物A的合成工艺，就具有重要的实用价值。
化合物A的关键合成步骤在于喹啉母环的形成，而喹啉母环的合成多需用到高温条件，例如将化合物B于高沸点溶剂中加热到240℃-260℃反应10-20小时(参见如下反应式I)(WO03093241，WO2005065181，CN101012225)。所用反应条件较为苛刻，且高温的条件易导致产物降解，副产物多，纯度低，该步反应收率低，仅为40％左右。而且，高沸点溶剂如道生油(Dowtherm A)在高温下的挥发不可避免地对工作环境与操作人员的健康造成不利影响，对环境有污染。因此，寻找条件温和、收率高、对环境污染小、适于工业化生产的制备方法就变得尤为迫切。
发明内容
本发明人致力于寻找条件温和、操作简便、收率高、成本低、安全环保、适合大规模工业化生产的化合物A的制备方法。由此发明了结构式如下文所示的通式(I)化合物，并采用通式(I)化合物简便而安全地合成了化合物A。
因此，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物；本发明的另一目的在于提供所述通式(I)所示化合物的制备方法；本发明的还一目的在于提供制备通式(I)所示化合物的中间体；和本发明的又一目的在于提供通式(I)所示化合物用于制备化合物A的用途。
根据本发明的一目的，本发明提供如下通式(I)所示的化合物：
其中，Z为OR或NH2；
R为氢、C1～C10的直链或支链烷基、C2～C5的链烯基、芳基或芳基取代的C1～C5烷基；
R1和R2彼此相同或不同地为H、甲酰基、C1～C10烷基、C2～C10链烯基、芳基、芳基取代的C1～C10烷基、C1～C10烷酰基、芳酰基()、芳基取代的C1～C10烷酰基、C1～C10烷氧基羰基或芳基取代的C1～C10烷氧基羰基；
R3为C1～C10烷基、C2～C10链烯基或芳基，所述烷基非必须地被卤素、烷氧基、芳基或者含1～2个选自O和N中杂原子的杂环基取代，其中所述杂环基非必须地被C1～C10烷基或C1～C10烷氧基取代；
其中所述的芳基为苯基或芳杂环基，芳杂环基例如噻唑基、吡唑基、吡啶基或咪唑基等。
在本文中作如下定义，C1～C10烷酰基是指其中的烷基可以为含有1～10个碳原子的烷基，C1～C10烷氧基羰基是指其中的烷基可以为含有1～10个碳原子的烷基，类似的基团应作上述相同的理解。
在本发明优选的实施方案中，对于通式(I)所示的化合物，优选的是：
Z为OR或NH2；且更优选OR；
R为C1～C4的直链或支链烷基、苄基或苯基，更优选为甲基、乙基或苯基；
R1为H、甲酰基、C1～C4烷酰基或C1～C4烷基，更优选为H、甲酰基、乙酰基、甲基或乙基；
R2为H、甲酰基、C1～C4烷酰基或C1～C4烷基，更优选为H、甲酰基、乙酰基、甲基或乙基；
R3为C1～C5烷基、苯基、其中n＝1～5的整数，Alkyl为C1～C5烷基，且R3更优选为甲基、乙基、或
所述通式(I)所示的化合物最优选为如下化合物：
2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰胺基苯甲酸甲酯；
2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰胺基苯甲酸乙酯；或
2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰胺基苯甲酸苯酯。
根据本发明的另一目的，本发明提供通式(I)所示化合物的制备方法，该方法包括：
通式(II)所示化合物或其酸加成盐与氰基乙醛通过缩合反应，得到通式(I)所示化合物；
或者，通式(II)所示化合物或其酸加成盐与氰基乙醛的前体化合物(IV)或(V)反应，得到通式(I)所示化合物；
或者，在一锅反应中，化合物(VI)在一定反应条件下或催化剂存在条件下生成氰基乙醛，所得氰基乙醛不经分离直接与通式(II)所示化合物或其酸加成盐进行缩合反应，得到通式(I)所示化合物；
其反应式如下：
其中，通式(II)中Z、R1、R2、R3的定义同上，所述通式(II)所示化合物的酸加成盐为其无机酸盐，例如盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐等，或其有机酸盐，例如甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐等，但本发明不限于此。
氰基乙醛的前体化合物(IV)或(V)结构如下：
其中，Y为O或N-R5；R4、R5各自为H或C1～C5烷基，或R4与R5可连接成5～7元环，所述5～7元环可含有O、N、S等杂原子。优选的是，化合物(IV)为氰基乙醛缩二乙醇、氰基乙醛缩二甲醇或1，3-二氧戊环基-2-乙腈；化合物(V)为3-二甲氨基-2-丙烯氰或3-吗啉基-2-丙烯氰。
所述化合物(VI)为经反应能制备得到氰基乙醛的化合物，且优选为
例如：
对于氰基乙醛及化合物(Ⅳ)、(V)、(Ⅵ)为商业可供的化工原料，或可参照文献方法制备。
通式(II)所示化合物可由通式(III)化合物经硝基还原反应得到。还原条件可以是：在氢化催化剂存在条件下，通入氢气进行反应，氢化催化剂可以为钯碳、活性镍或PtO2；也可以是：加入还原剂，例如加入铁粉、锌粉或氯化亚锡。其反应式如下：
其中，通式(III)化合物，(1)在Z为OR的情况下，由相应的取代苯甲酸酯(VII)经硝化制备得到，反应式如下：
取代苯甲酸酯(VII)可由市场购买或按文献报道的方法制备，具体硝化方法可参照实施例1。(2)在Z为NH2的情况下，通式(III)化合物可由Z为OCH3的通式(III)化合物经氨解得到。
在通式(I)所示化合物的制备方法中，具体地，可由以下几种方法制备：
(1)化合物(IV)或化合物(V)先通过水解反应生成氰基乙醛；而后氰基乙醛再与通式(II)化合物或其酸加成盐经缩合反应，得到通式(I)化合物。其中水解反应优选酸性条件，酸性条件优选为在三氟乙酸、盐酸、硫酸存在下，缩合反应的反应温度一般为-20℃到回流的温度范围。
(2)化合物(IV)或化合物(V)与通式(II)化合物或其酸加成盐混合，经一锅反应，得到通式(I)化合物。其中反应条件可以是酸性或中性条件下，其中酸性条件优选为在三氟乙酸、乙酸或对甲苯磺酸存在下，反应温度一般为-20℃到回流的温度范围，溶剂优选乙酸、乙醇、水、氯仿、氯苯或其混合溶剂。
(3)在通式(I)所示化合物的制备方法中，也可由氰基乙醛直接与通式(II)化合物或其酸加成盐经缩合反应制备，得到通式(I)化合物。
(4)在一锅反应中，化合物(VI)在碱性条件下先得到氰基乙醛，所得氰基乙醛不经分离直接与通式(II)所示化合物或其酸加成盐进行缩合反应，得到通式(I)所示化合物。
在通式(I)所示化合物的制备方法中，优选上述方法(1)、(2)。特别优选的是，将化合物(V)在冰乙酸或对甲苯磺酸存在的条件下与通式(II)化合物或其酸加成盐进行反应，可以高产率地得到通式(I)化合物，收率可达95％，反应温度为-20℃到回流的温度范围。
根据本发明的还一目的，本发明还提供通式(I)所示化合物的用途，其特征在于，按如下方法采用通式(I)所示化合物来制备通式A所示的化合物：通式(I)所示的化合物在碱或碱金属存在条件下发生环合反应，得到通式A所示的化合物，其中W＝OH，其反应式为：
或者，通式(I)所示的化合物在碱或碱金属存在条件下发生环合反应，而后进行氯代反应，得到通式A所示的化合物，其中W＝Cl，其反应式为：
通式(I)化合物制备通式A化合物(W＝OH)的具体反应条件为：所述的碱选自有机碱和无机碱中，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、叔丁醇钾、NaH、NaOH、KOH、醇钠、醇钾、碳酸钾、吡啶或4-二甲胺基吡啶(DMAP)，但不局限于上述碱；且更优选醇钠、NaOH、NaH、DBU、叔丁醇钾或碳酸钾。所述的碱金属包括锂、钠、钾、铯等，优选钠、钾。反应温度为室温到回流的温度范围。溶剂优选甲醇、乙醇、叔丁醇、乙腈、DMF、甲苯或氯苯，但不局限于上述溶剂。
本发明实现的技术效果如下：
(1)在本发明中，用化合物(I)制备化合物A的方法，相对于已有的文献方法，可以避免使用高温条件，避免使用高沸点溶剂，环保而且安全。
(2)化合物(I)可由工业原料很方便、高产率地得到。
(3)试剂、催化剂为普通常用的工业原料，避免使用毒性大的溶剂，原料价廉易得，反应后处理方便，操作简单，生产成本低，适于工业化生产。
(4)条件温和，产物总收率高，产品纯度好，避免了原先高温条件下目标产物的降解以及相应导致的杂质多、收率低的缺点。
总之，通过本发明，实现了6-取代氨基-3-氰基喹啉类化合物的全新的合成路线，条件温和，操作简易，安全有效。
具体实施方式
通过以下实施例进一步说明本发明，以下实施例仅用于更具体说明本发明的优选实施方式，不用于对本发明的技术方案进行限定。以下实施例所采用温度和试剂，均可用上文所述相应温度和试剂替代以实现本发明的目的。
下述各实施例中，核磁共振由Bruker AMX-400型核磁共振仪测定，TMS为内标，化学位移单位为ppm。
实施例1 4-乙氧基-5-乙酰胺基-2-硝基苯甲酸甲酯(通式III化合物)
方法1：
常温下将3-乙酰胺基-4-乙氧基苯甲酸甲酯(市场购买得到，也可用市场购买的原料3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯按文献WO2005034955A1和WO2006127207的方法制备)(95.0g，0.4mol)溶于硝基甲烷(1300mL)中，加入发烟硝酸(10.0mL，0.24mol)，室温搅拌1h，再加入发烟硝酸(38.0mL，0.9mol)，于30℃搅拌2h，反应结束。将反应液倒入碳酸钠(80.0g，0.75mol)水溶液(1200mL)中，搅拌，加入二氯甲烷(1000mL)，分液，水洗有机层，干燥，蒸出溶剂，得淡黄色固体的标题化合物110.5g，收率98.0％。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.52(t，3H)，2.25(s，3H)，3.89(s，3H)，4.23(q，2H)，7.44(s，1H)，7.91(br，1H)，8.74(s，1H)。
MS/ESI：282.9(M+H)，305.0(M+Na)，281.0(M-H)。
方法2：
将3-乙酰胺基-4-乙氧基苯甲酸甲酯(95.0g，0.4mol)置于反应瓶中，加入CH2Cl2(600mL)，再加入发烟HNO3(1.2～3.2mol)，室温反应24-48h，将反应液倒入冰水，析出固体，搅拌均匀，抽滤，水洗，干燥得标题化合物，收率＞90％。
方法3：
在3-乙酰胺基-4-乙氧基苯甲酸甲酯(95.0g，0.4mol)中加入65wt.％HNO3(500mL)，室温反应12-24h，反应结束。将反应液倒入冰水，析出固体，搅拌均匀，抽滤，水洗，干燥得标题化合物，收率76％，纯度较好。
实施例3 4-乙氧基-5-乙酰胺基-2-氨基苯甲酸甲酯(化合物II，R＝甲基)
室温下，将实施例1的标题化合物4-乙氧基-5-乙酰胺基-2-硝基苯甲酸甲酯(320g，1.13mol)、RaneyNi(40g)与THF(1500mL)、甲醇(1500mL)混合，通氢气催化氢化，3h反应结束。过滤，二氯甲烷洗涤，蒸出溶剂，得到4-乙氧基-5-乙酰胺基-2-氨基苯甲酸甲酯260g，收率91％。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.45(t，3H)，2.16(s，3H)，3.82(s，3H)，4.06(q，2H)，5.71(br，1H)，6.04(s，1H)，7.26(s，1H)，7.35(br，1H)，8.68(s，1H)。
MS/ESI：252.9(M+H)。
实施例42-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰胺基苯甲酸甲酯(化合物I，R＝甲基)
室温下，将三氟乙酸(70mL)、水(11mL，0.6mol)混合，加入氰基乙醛缩二乙醇(23mL，0.15mol，市场购买)，室温反应12h，得溶液1。另将实施例3的标题化合物(化合物II，即4-乙氧基-5-乙酰胺基-2-氨基苯甲酸甲酯)(30g，0.12mol)悬浮于乙酸乙酯(400mL)，加入上述步骤得到的溶液1，反应液先变澄清再变悬浊，室温反应3～5h，反应结束。抽滤、乙酸乙酯洗涤、干燥得类白色粉末的标题化合物35g，收率96％。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ1.39(t，3H)，2.06(s，3H)，3.82(s，3H)，4.25(q，2H)，5.14(d，1H)，7.05(s，1H)，8.21(t，1H)，8.41(s，1H)，9.02(s，1H)，10.41(d，1H)。
MS/ESI：303.9(M+H)，326.0(M+Na)，302.0(M-H)。
实施例5 2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰胺基苯甲酸甲酯(化合物I，R＝甲基)
室温下，将三氟乙酸(90mL)、氯仿(30mL)、水(30mL)混合，加入氰基乙醛缩二乙醇(23mL，0.15mol，市场购买)，室温反应12h，得溶液1。另将实施例3的标题化合物(化合物II，4-乙氧基-5-乙酰胺基-2-氨基苯甲酸甲酯)(30g，0.12mol)悬浮于乙酸乙酯(700mL)中，加入上述步骤得到的溶液1，室温反应5h，反应结束。抽滤、乙酸乙酯洗涤、干燥得类白色粉末的标题化合物32g，收率86％。
实施例6 2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰胺基苯甲酸甲酯(化合物I，R＝甲基)
室温下，将三氟乙酸(60mL)、水(10mL)混合，加入氰基乙醛缩二乙醇(20mL，0.133mol，市场购买)，室温反应9h，得溶液1。另将实施例3的标题化合物(化合物II，4-乙氧基-5-乙酰胺基-2-氨基苯甲酸甲酯)(30g，0.12mol)悬浮于乙酸乙酯(700mL)中，加入上述步骤得到的溶液1，室温反应5h，反应结束。抽滤、乙酸乙酯洗涤、干燥得类白色粉末的标题化合物，收率91％。
实施例7 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，W＝羟基)
室温下，将实施例4的标题化合物(化合物I，2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰胺基苯甲酸甲酯)(30g，0.1mol)、NaOH(8g，0.2mol)悬浮于无水乙醇(1000mL)，N2气保护，60℃反应10h，反应结束。反应液略冷却至40-50℃，加水(1500mL)稀释，用10％盐酸调pH＝3，析出淡黄色固体，抽滤、水洗、干燥，得灰黄色固体的标题化合物21.4g，收率80％。产物结构经TLC和氢谱确证，与文献报道值相符。
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.45(t，3H，J＝6.6Hz)，2.14(s，3H)，4.20(q，2H，J＝6.6Hz)，7.05(s，1H)，8.59(d，1H，J＝6.3Hz)，8.70(s，1H)，9.18(s，1H)，12.52(d，1H，J＝6.3Hz)；
13C NMR(DMSO-d6，δ)：14.13，23.98，64.62，92.97，99.75，116.32，117.04，118.67，126.54，136.55，145.42，152.86，168.68，173.49；
ESI-MS(m/z)270(M-H)。
实施例8 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，W＝羟基)
室温下，将实施例4的标题化合物(化合物I，2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰胺基苯甲酸甲酯)(30g，0.1mol)、乙醇钠(0.2mol)加入无水乙醇(1000mL)中，回流反应2～3小时，反应结束。反应液略冷却至40-50℃，浓缩到300mL，加水(600mL)稀释，调pH＝3，析出淡黄色固体，抽滤、水洗、干燥，得灰黄色固体的标题化合物22.7g，收率85％。
实施例9 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，W＝羟基)
将实施例4的标题化合物(化合物I，2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰胺基苯甲酸甲酯)(15g，0.05mol)悬浮于乙腈(300mL，经P2O5干燥处理)，加入DBU(15mL，0.1mol)，N2保护，回流反应14～20h，反应完全。后处理同实施例7，收率85％。
实施例10 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，W＝羟基)
将实施例4的标题化合物(化合物I，(2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰胺基苯甲酸甲酯)(15g，0.05mol)、K2CO3(0.1mol)、DMF(100mL)混合，N2保护，100℃反应12h，反应完全。后处理同实施例7，收率80％。
实施例11 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，W＝羟基)
将实施例4的标题化合物(化合物I，(2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰胺基苯甲酸甲酯)(15g，0.05mol)悬浮于乙腈(300mL，经P2O5干燥处理)，加入NaOH(0.1mol)，N2保护，回流反应8h，反应完全。后处理同实施例7，收率89％。
实施例12 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，W＝羟基)
室温下，将实施例4的标题化合物(化合物I，(2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰胺基苯甲酸甲酯)(30g，0.1mol)、K2CO3(0.25mol)、无水乙醇(1000mL)混合，回流反应18小时，后处理同实施例7。收率87％。
实施例13 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，W＝羟基)
将实施例4的标题化合物(化合物I，(2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰胺基苯甲酸甲酯)(15g，0.05mol)悬浮于无水乙醇(300mL)，加入NaOH(0.1mol)，N2保护，回流反应2h，反应完全。后处理同实施例7，收率88％。
实施例14 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，W＝羟基)
将实施例4的标题化合物(化合物I，2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰胺基苯甲酸甲酯)(15g，0.05mol)悬浮于无水乙醇(300mL)，加入NaOH(0.1mol)，N2保护，60℃反应10h，反应完全。后处理同实施例7，收率85％。
实施例15 4-乙氧基-5-乙酰胺基-2-氨基苯甲酸乙酯(化合物II，R＝乙基)
采用3-乙酰胺基-4-乙氧基苯甲酸乙酯为原料，参照实施例1和实施例3制备，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.27(t，3H)，1.36(t，3H)，1.99(s，3H)，4.02(q，2H)，4.19(q，2H)，6.34(s，1H)，6.59(s，2H)，7.97(s，1H)，8.78(s，1H)。
MS/ESI：289.2(M+Na)。
实施例16 2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰胺基苯甲酸乙酯(化合物I，R＝乙基)
室温下，将三氟乙酸(60mL)、水(10mL)混合，加入氰基乙醛缩二乙醇(20mL，0.133mol，市场购买)，室温反应9h，得溶液1。另，在室温下将实施例15的标题化合物(26g，0.1mol)悬浮于乙酸乙酯(400mL)，加入上述步骤得到的溶液1，反应液先变澄清再变悬浊，室温反应12h，反应结束。抽滤、乙酸乙酯洗涤、干燥得灰白色粉末的标题化合物28g，收率90.6％。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ1.30(t，3H)，1.39(t，3H)，2.06(s，3H)，4.22(q，2H)，4.29(q，2H)，5.13(d，1H)，7.04(s，1H)，8.20(t，1H)，8.36(s，1H)，9.01(s，1H)，10.45(d，1H)。
MS/ESI：316.0(M-H)。
实施例17 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，W＝羟基)
将实施例16的标题化合物(15g，47mmol)、NaOH(4g，0.1mol)悬浮于无水乙醇(1000mL)，N2保护，回流1h，反应结束。反应液略冷却至40-50℃，加水(1500mL)稀释，用10％盐酸调pH＝3，析出白色固体，性状较好，抽滤、水洗、干燥得淡黄色固体的标题化合物，收率＞70％。
实施例18 2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰胺基苯甲酸乙酯(化合物I，R＝乙基)
室温下，将三氟乙酸(60mL)、水(10mL)混合，加入1，3-二氧戊环基-2-乙腈(0.13mol)(市场购买或按文献JP06087781A方法制备)，室温反应9h，得溶液1。另，室温下将实施例15的标题化合物(26g，0.1mol)悬浮于乙酸乙酯(400mL)，加入上述步骤得到的溶液1，室温反应12h，反应结束。抽滤、乙酸乙酯洗涤、干燥得灰白色粉末的标题化合物27g，收率87％。
实施例19 2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰胺基苯甲酸乙酯(化合物I，R＝乙基)
室温下将实施例15的标题化合物(26g，0.1mol)加入乙二醇二甲醚(400mL)，再加入3-二甲氨基-2-丙烯氰(市场购买或按文献Synthesis，1986，5，419-20方法制备)(0.13mol)，室温反应12h，反应结束。抽滤、乙酸乙酯洗涤、干燥得灰白色粉末的标题化合物27.5g，收率89％。
实施例20 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，W＝羟基)
室温下，将实施例19的标题化合物(0.1mol)、乙醇钠(0.2mol)悬浮于无水乙醇(1000mL)，N2气保护，60℃反应10h，反应结束。反应液略冷却至40-50℃，加水(1500mL)稀释，用10％盐酸调pH＝3，析出淡黄色固体，抽滤、水洗、干燥，得灰黄色固体的标题化合物，收率＞80％。
实施例21 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-氯喹啉(化合物A，W＝氯)
室温下，将实施例20的标题化合物(0.1mol)用二乙二醇二甲醚溶解，再加入三氯氧磷(22mL)，于80℃(外温)下反应。4h至4.5h反应完毕，将反应液缓慢倒入2体积冰水中并搅拌1h，析出黄色粉末，抽滤，水洗，再用少量二乙二醇二甲醚洗涤，40℃下干燥，得黄色粉末的标题化合物A(W＝Cl)。收率69％。
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.50(t，3H，J＝6.3Hz)，2.25(s，3H)，4.40(q，2H，J＝6.3Hz)，7.60(s，1H)，9.01(s，1H)，9.17(s，1H)，9.54(s，1H).ESI-MS(m/z)290(M+H)。
实施例22 2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰胺基苯甲酸甲酯(化合物I，R＝甲基)
室温下将实施例3的标题化合物(26g，0.1mol)加入醋酸(400mL)，再加入3-二甲氨基-2-丙烯氰(市场购买或按文献Synthesis，1986，5，419-20方法制备)(0.13mol)，室温反应12h，反应结束。抽滤、乙酸乙酯洗涤、干燥得灰白色粉末的标题化合物25.3g，收率81％。
实施例23 2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰胺基苯甲酸乙酯(化合物I，R＝乙基)
室温下将实施例15的标题化合物(26g，0.1mol)悬浮于乙酸乙酯(400mL)，加入氰基乙醛(0.13mol)，反应液先变澄清再变悬浊，室温反应12h，反应结束。抽滤、乙酸乙酯洗涤、干燥得灰白色粉末的标题化合物28.5g，收率92％。
实施例24 2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰胺基苯甲酸甲酯(化合物I，R＝甲基)
室温下将实施例3的标题化合物(30g，0.12mol)悬浮于乙酸乙酯(400mL)，加入氰基乙醛(0.15mol)，反应液先变澄清再变悬浊，室温反应12h，反应结束。抽滤、乙酸乙酯洗涤、干燥得灰白色粉末的标题化合物，收率＞90％。
实施例25 2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰胺基苯甲酸甲酯(化合物I，R＝甲基)
室温下，将实施例3的标题化合物(30g，0.12mol)悬浮于乙酸乙酯(400mL)，加入氰基乙醛缩二乙醇(23mL，0.15mol，市场购买)、三氟乙酸(70mL)和水(11mL，0.6mol)。室温反应10～12h，反应结束。抽滤、乙酸乙酯洗涤、干燥得类白色粉末的标题化合物，收率＞90％。
实施例26 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-氯喹啉(化合物A，W＝氯)
室温下，将实施例4的标题化合物(化合物I，2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰胺基苯甲酸甲酯)(30g，0.1mol)、K2CO3(0.25mol)、无水乙醇(1000mL)混合，回流反应10小时，后处理同实施例7。所得产物用乙二醇二甲醚溶解，再加入三氯氧磷(22mL)，于80℃(外温)下反应。4h至4.5h反应完毕，将反应液缓慢倒入2体积冰水中并搅拌1h，析出黄色粉末，抽滤，水洗，再用少量乙二醇二甲醚洗涤，40℃下干燥，得黄色粉末的标题化合物A(W＝Cl)。
实施例27 2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰胺基苯甲酸甲酯(化合物I，R＝甲基)
将实施例3的标题化合物(1kg，4mol)加入冰乙酸(9000mL)，室温搅拌全溶。再加入3-二甲氨基-2-丙烯氰(600mL，6mol)，25-30℃搅拌。逐渐生成大量灰黄色固体。继续反应1-2h，反应结束。TLC检测无原料后，加入50L水稀释，抽滤，干燥得标题化合物1.14kg，收率94.8％。
实施例28 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，W＝羟基)
将金属Na块(10.6g，0.461mol)加入无水乙醇1500mL中，搅拌全溶。加入实施例27的标题化合物(100g，0.354mol)，75℃反应，反应液很快溶清，约1.5h后TLC显示反应结束，自然降温至50℃左右，加水3000mL稀释醇溶液，2M HCl调pH＝6-7，析出大量固体，抽滤，干燥，得黄褐色固体的标题化合物88g，收率91.6％。
实施例29 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-氯喹啉(化合物A，W＝氯)
实施例28的化合物(23g，0.0857mol)加入二乙二醇二甲醚400mL中，再加入POCl3(24mL，0.257mol)，85℃加热搅拌。4h至4.5h反应完毕，将反应液缓慢倒入2体积冰水中并搅拌1h，析出黄色粉末，抽滤，水洗，再用少量二乙二醇二甲醚洗涤，40℃下干燥，得标题化合物23g，收率93.6％。
实施例30 2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰胺基苯甲酸甲酯(化合物I，R＝甲基)
将实施例3的标题化合物(2g，0.00793mol)与氯苯(40mL)、p-TsOH·H2O(300mg)混合，室温搅拌，加入3-二甲氨基-2-丙烯氰(1.1mL，0.011mol)，TLC显示有产物生成，1h后补加0.8eq的p-TsOH·H2O，产物生成明显增多。待反应结束后，过滤，干燥，得标题化合物1.73g，收率72％。
实施例31 2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰胺基苯甲酸甲酯(化合物I，R＝甲基)
将实施例3的标题化合物(2g，0.00793mol)与无水乙醇(40mL)、p-TsOH·H2O(750mg)混合，室温搅拌，基本全溶。加入3-二甲氨基-2-丙烯氰(1.1mL，0.011mol)，30min后生成固体，1.5h后补加p-TsOH·H2O 850mg，继续反应，TLC监控反应。反应结束后抽滤，得固体1.68g，TLC显示产物纯度较好，收率70％。
实施例32 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，W＝羟基)
60％NaH(28mg，0.0007mol)加入DMF(1.5mL)中，室温搅拌10min，加入实施例27的标题化合物(0.1g，0.00033mol)，90℃反应，反应液很快溶清，褐色。30min反应基本结束。用3mL水稀释反应液，2M HCl调pH＝3-4，抽滤，得红褐色固体的标题化合物。
实施例33 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，W＝羟基)
60％NaH(28mg，0.0007mol)加入氯苯(2mL)中，加DMF(0.2mL)，室温搅拌10min，加入实施例27的标题化合物(0.1g，0.00033mol)，100℃反应。1-2h反应基本结束。用3mL水稀释反应液，2M HCl调pH＝3-4，抽滤，得红褐色固体的标题化合物。
实施例34 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，W＝羟基)
60％NaH(28mg，0.0007mol)与甲苯(2mL)、DMF(0.2mL)混合，室温搅拌10min，加入实施例27的标题化合物(0.1g，0.00033mol)，100℃反应。1-2h反应基本结束。用3mL水稀释反应液，2M HCl调pH＝3-4，抽滤，得红褐色固体的标题化合物。
实施例35 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，W＝羟基)
实施例27的标题化合物(0.1g，0.00033mol)与乙腈3mL、DBU(0.1mL，2eq)混合，回流反应。反应液很快溶清，TLC检测反应，后处理同实施例28，得标题化合物。收率60％。
实施例36 2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰胺基苯甲酸甲酯(化合物I，R＝甲基)
将实施例3标题化合物(2.9g，0.01mol)溶于甲醇(20mL)中，滴加36％浓盐酸(0.84mL)，室温搅拌10分钟后，浓缩至干得到其盐酸盐。将该盐酸盐加入到冰乙酸(25mL)中，室温搅拌溶清。加入3-二甲氨基-2-丙烯氰(1.5mL，0.015mol)。逐渐有固体产物析出。继续反应1小时，TLC检测无原料后，抽滤，干燥得浅黄色固体的标题化合物2.7g，收率90％。
实施例38 2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰胺基苯甲酸甲酯(化合物I，R＝甲基)
将实施例3标题化合物的盐酸盐(2.9g，0.01mol)加入到冰乙酸(25mL)中，室温搅拌溶清。加入3-吗啉基-2-丙烯氰(2.1g，0.015mol，市场购买)。20min后固体产物开始析出。继续反应1小时，TLC检测无原料后，抽滤，干燥得浅黄色固体的标题化合物2.8g，收率92.4％。
实施例39 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，W＝羟基)
室温下将实施例27的标题化合物(3.03g，0.01mol)加入到叔丁醇(30mL)中，加入叔丁醇钾(1.44g，0.015mol)，升温到80℃反应2小时，TLC检测无原料后，浓缩干叔丁醇，加入水30mL，用4M盐酸调pH到3～4，析出固体，过滤，烘干，得到标题化合物2.4g，收率88.6％。
实施例40 4-乙氧基-5-乙酰胺基-2-氨基苯甲酸苯酯(化合物II，R＝苯基)
常温下将3-乙酰胺基-4-乙氧基苯甲酸苯酯(市场购买得到)(5.0g，16.7mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，加入95％发烟硝酸(2.8mL，63.3mmol)，于25℃搅拌2h，反应结束。将反应液分别用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，蒸出溶剂。得到的棕色固体溶于甲醇(75mL)中，加入活性镍，室温下常压加氢至不再吸收氢气为止。过滤，蒸除溶剂，得到标题化合物4.43g，两步总收率84％。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.85(1H，s)，8.23(1H，s)，7.44(2H，t)，7.21(1H，t)，7.18(2H，d)，6.68(2H，s)，6.41(1H，s)，4.07(2H，q)，2.01(3H，s)，1.38(3H，t)。
实施例41 2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰胺基苯甲酸苯酯(化合物I，R＝苯基)
将实施例40标题化合物(3.14g，0.01mol)加入到冰乙酸(25mL)中，室温搅拌溶清。加入3-吗啉基-2-丙烯氰(2.1g，0.015mol，市场购买)。反应1.5小时，TLC检测无原料后，抽滤，干燥得浅黄色固体的标题化合物3.29g，收率90.1％。
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.64(0.7H，d)，10.30(0.3H，d)，8.71(0.7H，s)，8.66(0.3H，s)，8.24(0.3H，t)，8.08(0.7H，dd)，7.53-7.23(5H，m)，7.12(0.3H，s)，7.10(0.7H，s)，5.17(0.3H，d)，4.66(0.7H，d)，4.28(2H，q)，2.09(3H，s)，1.42(3H，t)。
实施例42 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，W＝羟基)
冰浴条件下，60％NaH(82mg，2.05mmol)加入到DMSO(2.5mL)中，室温搅拌5min，分批加入实施例41的标题化合物(0.5g，1.37mmol)，加入完毕后室温反应2小时，TLC检测无原料后，将反应液倒入10mL水中，用4M HCl调pH＝3-4，抽滤，得浅黄色固体。过滤，烘干，得到标题化合物0.35g，收率94.3％。
实施例43 4-乙氧基-5-乙酰胺基-2-硝基苯甲酰胺(通式III化合物)
将实施例1的标题化合物(0.5g，1.77mmol)加入至25mL的单口烧瓶中，加入15mL氨水，室温搅拌反应过夜，TLC检测反应完全后，抽滤，水洗，干燥得到淡黄色固体，收率90％。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.39(t，3H)，2.16(s，3H)，4.2(m，2H)，7.5(s，1H)，7.6(s，1H)，7.9(s，1H)，8.3(s，1H)，9.4(s，1H)。
MS(ESI)m/z：268.2(M+1)，290.1(M+23)。
实施例44 4-乙氧基-5-乙酰胺基-2-氨基苯甲酰胺(化合物II，Z＝氨基)
将实施例43的标题化合物(4.7g，0.0177mol)、Fe(5.952g，0.106mmol，6eq)、NH4Cl(0.95g，0.0177mol，1eq)和95％乙醇(150mL)加入至500mL的单口瓶中，75℃反应，1h后补加2M HCl(5mL)，再反应1h后TLC显示反应完全。抽滤，滤液浓缩除去大部分乙醇，倒入冰水中大量固体析出，抽滤，干燥得到1.848g固体的标题化合物，收率为52％。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.3(t，3H)，2.0(s，3H)，4.0(m，2H)，6.3(s，1H)，6.6(s，1H)，7.6(s，1H)，8.3(s，1H)，8.8(s，1H)。
MS(ESI)m/z：260.2(M+23)，236.4(M-1)。
实施例45 2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰胺基苯甲酰胺(化合物I，Z＝氨基)
将CF3COOH(1mL)、CHCl3(0.3mL)、H2O(0.3mL)三种溶剂混合，然后再加入氰基乙醛缩乙二醇(126μL，0.842mmol，2eq)，室温下搅拌过夜，待用。
将实施例44的标题化合物(100mg，0.421mmol)，加入至10mL的单口烧瓶中，然后加入3mL乙酸乙酯搅拌呈悬浮状，加入前述新制的氰基乙醛，溶液立即变为澄清的黄褐色溶液，TLC检测基本反应完后，抽滤，干燥得到82mg固体，收率：68％。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.4(t，3H)，2.1(s，3H)，4.2(m，2H)，5.3(d，1H)，7.1(s，1H)，7.3(d，1H)，7.7(s，1H)，8.2(s，1H)，8.6(d，1H)，9.2(s，1H)，12.8(d，1H)。
MS(ESI)m/z：289.4(M+1)。
实施例46 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，W＝羟基)
将Na(8mg，0.378mmol，1.5eq)溶解于2mL乙醇中，然后加入实施例45的标题化合物(70mg，0.243mmol)于70℃反应，1h后TLC显示反应完全。加入少许水，用2M的盐酸调节pH值为3，有固体析出，抽滤，干燥得到黄褐色固体的标题化合物。

Claims (15)

1.一种如下通式(I)所示的化合物：
其特征是，所述的Z为OR；
所述的R为C1～C4的直链或支链烷基、苄基或苯基；
R1为H、甲酰基、C1～C4烷酰基或C1～C4烷基；
R2为H、甲酰基、C1～C4烷酰基或C1～C4烷基；和
R3为C1～C5烷基、苯基、其中n＝1～5的整数，Alkyl为C1～C5烷基。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其特征是，所述的Z为OR；
所述的R为甲基、乙基或苯基；
R1为H、甲酰基、乙酰基、甲基或乙基；
R2为H、甲酰基、乙酰基、甲基或乙基；和
R3为甲基、乙基、
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物，其特征是，所述化合物为：
2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰胺基苯甲酸甲酯；
2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰胺基苯甲酸乙酯；或
2-[(2-氰基乙烯基)氨基]-4-乙氧基-5-乙酰胺基苯甲酸苯酯。
4.一种权利要求1～3中任一项所述的通式(I)所示化合物的制备方法，其特征是，该方法包括：
通式(II)所示化合物或其酸加成盐与氰基乙醛通过缩合反应，得到通式(I)所示化合物；
或者，通式(II)所示化合物或其酸加成盐与化合物(IV)或(V)反应，得到通式(I)所示化合物；
或者，在一锅反应中，化合物(VI)在一定反应条件下或催化剂存在条件下生成氰基乙醛，所得氰基乙醛不经分离直接与通式(II)所示化合物或其酸加成盐进行缩合反应，得到通式(I)所示化合物；
其反应式如下：
其中，Z、R1、R2、R3的定义与所引用的权利要求中的定义相同，
所述化合物(IV)和(V)结构如下：
其中，Y为O或N-R5；R4、R5各自为H或C1～C5烷基，或R4与R5可连接成5～7元环，所述5～7元环可含有O、N、S杂原子；
所述化合物(VI)为
所述通式(II)所示化合物的酸加成盐为通式(II)所示化合物的无机酸盐或有机酸盐。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是，所述方法包括：
(1)化合物(IV)或化合物(V)先通过水解反应生成氰基乙醛；而后氰基乙醛再与通式(II)化合物或其酸加成盐经缩合反应，得到通式(I)化合物；或者
(2)化合物(IV)或化合物(V)与通式(II)化合物或其酸加成盐混合，经一锅反应，得到通式(I)化合物；或者
(3)氰基乙醛直接与通式(II)化合物或其酸加成盐经缩合反应，得到通式(I)化合物；或者
(4)在一锅反应中，化合物(VI)在碱性条件下先得到氰基乙醛，所得氰基乙醛直接与通式(II)所示化合物或其酸加成盐进行缩合反应，得到通式(I)所示化合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是，化合物(IV)或化合物(V)在酸性条件下通过水解反应生成氰基乙醛；而后氰基乙醛再与通式(II)化合物或其酸加成盐经缩合反应，得到通式(I)化合物，其中酸性条件为在三氟乙酸、盐酸或硫酸存在下，缩合反应的反应温度为-20℃到回流的温度范围；或者
化合物(IV)或化合物(V)与通式(II)化合物或其酸加成盐混合，经一锅反应，得到通式(I)化合物，其中反应条件为酸性或中性条件下，所述酸性条件为在三氟乙酸、乙酸或对甲苯磺酸存在下，反应温度为-20℃到回流的温度范围，溶剂为乙酸、乙醇、水、氯仿、氯苯或其混合溶剂。
7.根据权利要求4～6中任一项所述的制备方法，其特征是，所述化合物(IV)为氰基乙醛缩二乙醇、氰基乙醛缩二甲醇或1,3-二氧戊环基-2-乙腈，化合物(V)为3-二甲氨基-2-丙烯氰或3-吗啉基-2-丙烯氰。
8.根据权利要求4～6中任一项所述的制备方法，其特征是，该方法包括：通式(II)所示化合物或其酸加成盐与化合物(V)，在酸性条件冰乙酸或对甲苯磺酸存在下进行反应，得到通式(I)所示化合物。
9.根据权利要求4～6中任一项所述的制备方法，其特征是，所述通式(II)所示化合物由如下通式(III)化合物经硝基还原反应得到：
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征是，所述的硝基还原条件是：在氢化催化剂存在条件下，通入氢气进行反应，所述氢化催化剂为钯碳、活性镍或PtO2；或加入铁粉、锌粉或氯化亚锡进行还原反应。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征是，所述通式(III)所示化合物当Z为OR时，由如下取代苯甲酸酯化合物经硝化反应得到：
Z为NH2的通式(III)化合物由Z为OCH3的通式(III)化合物经氨解反应得到。
12.一种采用权利要求1～3中任一项所述的通式(I)所示化合物来制备通式A所示的化合物的方法，该方法包括：通式(I)所示的化合物在碱或碱金属存在条件下发生环合反应，得到通式A所示的化合物，其中W＝OH，其反应式为：
或者，通式(I)所示的化合物在碱或碱金属存在条件下发生环合反应，而后进行氯代反应，得到通式A所示的化合物，其中W＝Cl，其反应式为：
13.根据权利要求12所述的方法，其特征是，在碱或碱金属存在的条件下，所述的碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、叔丁醇钾、NaH、NaOH、KOH、醇钠、醇钾、碳酸钾、吡啶或4-二甲胺基吡啶；所述的碱金属为钠、钾；反应温度为室温到回流的温度范围；所用溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇、乙腈、DMF、甲苯或氯苯。
14.一种如下通式(II)所示的化合物或其酸加成盐：
其特征是，Z为OR；
所述的R为C1～C4的直链或支链烷基、苄基或苯基；
R1为H、甲酰基、C1～C4烷酰基或C1～C4烷基；
R2为H、甲酰基、C1～C4烷酰基或C1～C4烷基；
R3为C1～C4烷基或苯基；
所述通式(II)所示的化合物的无机酸盐为其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐，所述通式(II)所示的化合物的有机酸盐为其甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
15.根据权利要求14所述的通式(II)所示的化合物或其酸加成盐，其特征是，Z为OR；
所述的R为甲基、乙基或苯基；
R1为H、甲酰基、乙酰基、甲基或乙基；
R2为H、甲酰基、乙酰基、甲基或乙基；
R3为甲基或乙基；
所述通式(II)所示的化合物的无机酸盐为其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐，所述通式(II)所示的化合物的有机酸盐为其甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
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