JP2008521804A - ベンズフェタミンの結晶化方法 - Google Patents
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Abstract
ベンズフェタミン塩酸塩の有機媒体からの結晶化方法が開示される。その方法は、水を系から非常に低いレベルまで除去し、次いで有機媒体の温度を下げ、酸塩の結晶化をもたらす各段階による。媒体の温度の低下の際に結晶化が起こらない場合、有機媒体の穏やかな加熱が、酸塩の結晶化をもたらすことが見出された。組成からメタンフェタミンを除去することにより、より高い温度の結晶化が提供されることも見出された。次いで、結晶性ベンズフェタミン塩酸塩を、濾過または遠心分離などの典型的な液体/固体分離手段により単離できる。
【化1】
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Description
発明の背景
本発明は、液体有機媒体からの塩の結晶化を誘導する便利な方法を利用する、ベンズフェタミン酸塩の精製および結晶化の方法に関する。
本発明は、液体有機媒体からの塩の結晶化を誘導する便利な方法を利用する、ベンズフェタミン酸塩の精製および結晶化の方法に関する。
ベンズフェタミンの製造は、相当に昔から知られており、Heinzelman らのUS2,789,138で開示された。生理活性物質ベンズフェタミンの化学名は、d−N−メチル−N−ベンジル−ベータ−フェニルイソプロピルアミンである。その特許によると、塩化ベンジルをメタンフェタミンと、塩基、典型的には炭酸ナトリウムの存在下で反応させる。この反応は、典型的には、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの非反応性有機媒体中で実施する。反応混合物を水と混合し、媒体で抽出し、次いで、約127℃の温度で、0.2mm水銀の圧力で分留し、次いで塩酸の添加によりベンズフェタミンを塩酸塩に変換することにより、生成物を回収する。かくして典型的には油状物の形態で製造される酸塩を、エーテルの添加により媒体から結晶化する。かかる精製方法には、生成物を高温に曝すこと、および所望の減圧を達成するための高価な真空ポンプおよび真空蒸留器を必要とすることを含む、いくつかの欠点がある。
有機化学では、還流、共沸蒸留、液体分配および結晶化などの標準的操作を含む精製および単離処理を提供することは一般的である。かかる方法は、米国特許第6,489,343号および第6,458,830号により説明されている。これらの特許は、本発明に関わる生成物に関係しないが、それらは、上記の生成物の精製および単離処理の代表例である。米国特許5,236,922では、1−(アミノフェニル)−2−アミノプロパノン誘導体の製造および単離が開示されている。生成物1−(4−アセチルアミノ−3−クロロフェニル)−2−クロロプロパノンが、トルエンから結晶化された。米国特許第4,277,420号では、N−(1−アロイル−1−アルケニルアミド類と記載されるエフェドリンおよびプソイドエフェドリン前駆体が、トルエンから再結晶された。米国特許第1,854,553号では、モノエチルアニリンを塩化ベンジルと反応させることによるエチルベンジルアニリンの製造が開示されている。この生成物は、トルエンから蒸留により回収される。
典型的には、ベンズフェタミン塩酸塩は、現行の方法では油状物を形成し、次いで、それは、反応媒体から油状物を分離し、結晶化できる物質を提供するために、減圧蒸留を必要とする。上記の米国特許第2,789,138号に記載の方法は、現在のところベンズフェタミン塩酸塩の製造の標準法と考えられるが、結晶のベンズフェタミン塩酸塩を、蒸留とそれに続く結晶化により単離するのではなく、反応媒体から直接得るための便利な方法が必要とされている。さらに、水/媒体抽出がさらなる精製の必要性をもたらすことが見出された。従って、可能な限り多くの水を系から排除するやり方で結晶形の生成物の単離をもたらす方法が必要である。
発明の要旨
本発明によると、ベンズフェタミン酸塩、典型的には塩酸塩の結晶化方法が提供され、その方法では、酸塩をトルエンなどの有機媒体から直接結晶化する。水レベルが遊離水および溶存水の両方で驚くべき低いレベルまで低下しない限り、ベンズフェタミン酸塩は結晶化しないことが見出された。痕跡量の水でさえ、かかる結晶化を阻害し、不純物を生成物に取り込ませ得ることが判明した。これは、所望の生成物の色を提供するために除去する必要がある。従って、本発明のある態様では、水含有量を驚くべき低いレベルまで低下させることにより、ベンズフェタミン塩酸塩を結晶化する。かかる除去は、典型的には様々なタイプの蒸留手段により実施する。本発明の他の実施態様では、約100℃より高い温度に加熱する際に、粗製ベンズフェタミン酸塩から水を除去する。
本発明によると、ベンズフェタミン酸塩、典型的には塩酸塩の結晶化方法が提供され、その方法では、酸塩をトルエンなどの有機媒体から直接結晶化する。水レベルが遊離水および溶存水の両方で驚くべき低いレベルまで低下しない限り、ベンズフェタミン酸塩は結晶化しないことが見出された。痕跡量の水でさえ、かかる結晶化を阻害し、不純物を生成物に取り込ませ得ることが判明した。これは、所望の生成物の色を提供するために除去する必要がある。従って、本発明のある態様では、水含有量を驚くべき低いレベルまで低下させることにより、ベンズフェタミン塩酸塩を結晶化する。かかる除去は、典型的には様々なタイプの蒸留手段により実施する。本発明の他の実施態様では、約100℃より高い温度に加熱する際に、粗製ベンズフェタミン酸塩から水を除去する。
この度、反応物(reaction mass)からのベンズフェタミン酸塩の結晶化のための、多段階の方法が提供される。それにより、蒸留、吸収または共沸蒸留などの典型的手段により、水を最初に反応物から除去する。次いで、反応物を外界温度に冷却する。酸塩の結晶化を誘導する意外な効果は、そのような反応物の激しい乾燥および制御された冷却の際に見出された。時には、反応媒体のゆっくりとした穏やかな加熱により、酸塩の結晶化を誘導する。このようなゆっくりとした穏やかな加熱は、酸塩の結晶化を誘導すると見出された。次いで、スラリーを約20℃またはそれ以下に冷却する。結晶のベンズフェタミン酸塩を、濾過などの任意の適する固体/液体分離手段により回収する。結晶は、典型的には、酢酸エチルなどの適する有機媒体で洗浄し、乾燥させる。
本発明のまた他の態様では、メタンフェタミン不純物の量が低レベルに減らされているとき、ベンズフェタミン酸塩の結晶化は、低い水レベルおよび高温で達成できることが見出された。そのような高温は、60℃ないし約100℃の範囲にある。
発明の詳細な説明
本発明は、ベンズフェタミンが本質的に不溶である液体媒体に生成物を分散させて二相混合物を形成させることにより、粗製ベンズフェタミン塩酸塩を精製し、結晶化する方法を含む。好ましくは、液体媒体は有機媒体である。「本質的に不溶」は、粗製ベンズフェタミン塩酸塩が、有機媒体と水の二相混合物中、有機媒体において約0.1より小さい分配係数を有することを意味する。好ましくは、有機媒体は、水共沸混合物を形成することができる。従って、適する有機媒体には、キシレン、トルエン、酢酸エチル、へプタン、シクロヘキサンおよびベンゼンが含まれる。好ましい有機媒体は、トルエンである。好ましくは、有機媒体1Lにつき、約200gないし約700gの粗製ベンズフェタミンを添加する。
本発明は、ベンズフェタミンが本質的に不溶である液体媒体に生成物を分散させて二相混合物を形成させることにより、粗製ベンズフェタミン塩酸塩を精製し、結晶化する方法を含む。好ましくは、液体媒体は有機媒体である。「本質的に不溶」は、粗製ベンズフェタミン塩酸塩が、有機媒体と水の二相混合物中、有機媒体において約0.1より小さい分配係数を有することを意味する。好ましくは、有機媒体は、水共沸混合物を形成することができる。従って、適する有機媒体には、キシレン、トルエン、酢酸エチル、へプタン、シクロヘキサンおよびベンゼンが含まれる。好ましい有機媒体は、トルエンである。好ましくは、有機媒体1Lにつき、約200gないし約700gの粗製ベンズフェタミンを添加する。
粗製ベンズフェタミンを液体媒体に添加することにより、二相混合物を得る。従って、二相混合物を激しく振盪し、粗製ベンズフェタミンを液体媒体中に分散させる。振盪は、機械的撹拌により、例えば、大スケールの製造用に2.5ftの半径を有する撹拌パドルの120rpmで、達成できる。実験室のスケールの製造では、振盪は、約500ないし約1200rpmでの機械的撹拌により達成できる。二相混合物は、好ましくは、0.11wt%より多い水が残らないように水が共沸乾燥により除去され、ベンズフェタミンが結晶化し、すぐに濾過または遠心分離できるようになるまで、共沸乾燥の間ずっと振盪する。
結晶化は、開始温度次第で、加熱および/または冷却のサイクルの間に起こり得る。ある実施態様では、一度水を除去したら、約60℃ないし約40℃の温度範囲を通して混合物をゆっくりと冷却する。混合物の開始温度が約60℃より低いならば、混合物の温度をゆっくりと約60℃より高く、より好ましくは約60℃ないし約100℃、より好ましくは約60℃ないし約75℃に加熱する。次いで、約60℃ないし約40℃の温度範囲に、混合物をゆっくりと冷却する。混合物が40℃より低く冷却される前にベンズフェタミン酸塩の結晶化が観察されないならば、加熱/冷却サイクルを繰り返し、それにより混合物を穏やかにゆっくりと約40℃ないし約80℃の範囲の温度に加熱することにより、ベンズフェタミン酸塩の結晶化を誘導できる。好ましくは、約5分間ないし約1,000分間の時間をかけて、反応物の温度をゆっくりと上昇させる。加熱の際に結晶化が起こらないならば、約60℃ないし約40℃の温度範囲を通して混合物を再度ゆっくりと冷却する。ある場合では、結晶化がこの時点で起こらないとき、追加的な新しい有機媒体を添加し、それを蒸留によりさらに除去する。
大気圧下、蒸留カラムを介して開放されている窒素ブランケットの容器中で、加熱/冷却サイクルを実施する。加熱した二相混合物を、例えば、二相混合物を保持しているコンテナを取り囲むジャケットに冷却液を適用することにより、冷却し得る。加熱/冷却サイクルは、約95%ないし約99%の精製を達成し、ベンズフェタミン塩酸塩は、約151℃ないし約158℃の融点を示す。
他の実施態様では、混合物中のメタンフェタミンの量が低レベルに減らされているとき、ベンズフェタミン酸塩のより高温での結晶化を達成できる。メタンフェタミンは、この生成物の製造の最も一般的な方法の結果として、この生成物の典型的な混入物である。そのような高温は、60℃ないし約100℃、より好ましくは約70℃ないし約95℃の範囲にある。
一度結晶化を誘導したら、次いで、スラリーを約20℃より低い温度に冷却し、最大の結晶化を提供する。最大の結晶化が誘導された後、ベンズフェタミン酸塩の結晶を任意の便利な手段で有機媒体から分離する。典型的には、結晶を単純濾過により取り出し、続いて酢酸エチル、トルエン、ベンゼン、キシレン、石油エーテルなどの適当な媒体で結晶を洗浄する。他の濾過手段には、減圧濾過および遠心分離が含まれるが、これらに限定されない。
精製されたベンズフェタミン塩酸塩は、ディーン・スターク共沸または回転式蒸発により、水から分離し得る。結晶化したベンズフェタミン塩酸塩は、濾過または遠心分離より有機媒体から単離し、続いて、すすぎ、乾燥させ得る。
本発明の方法における重要な知見は、ベンズフェタミン酸塩を含有する有機媒体における、約0.16%といった少量の水の存在でさえ、有機媒体からの酸塩の結晶化を阻害するということである。従って、本発明の方法で最初に行う段階は、痕跡量の水でさえ、ベンズフェタミン酸塩を含有する有機媒体から除去することである。従って、任意の適する水の除去手段が、本発明の方法の操作における第1段階である。例えば、一般的な水の除去手段は、回転式蒸発器を利用するものである。しかしながら、殆どの場合、そのような手段は、ベンズフェタミン塩の便利な結晶化に必要であるとこの度見出された非常に低いレベルまでは、水を除去しない。好ましくはないが、有機媒体を方法に導入する必要なく(減圧して、またはせずに)、熱だけをベンズフェタミン酸塩に適用して、水を除去できる。典型的には、100℃を超える温度を有機媒体の非存在下で用いる。
本発明のある態様では、本方法の第1段階は、任意の適する手段を用いる単純濾過により、できるだけ多くの水を除去することである。典型的には、ディーン・スターク・トラップを用いて、大部分の水を集める。しかしながら、非常に少量の水が結晶化を阻害することが見出された。従って、有機媒体、典型的にはトルエンを用いて、約0.11重量%より少ない、好ましくは約0.09重量%より少ない、より好ましくは約0.02重量%より少ない量まで、ベンズフェタミン塩から水を除去する。
ベンズフェタミン酸塩を含有する系から水を除去する他の便利な手段は、ゼオライト、硫酸マグネシウム、塩化カルシウムなどの乾燥剤の使用である。さらに、スプレー乾燥などの典型的な標準的操作により、水を除去し得る。
あるいは、有機媒体中に留まるそのような少量の水を除去する方法は、有機媒体の共沸蒸留の利用である。ベンズフェタミン酸塩の油状物および有機媒体を含有する混合物を、典型的には共沸蒸留に付して遊離の水を除去し、同時に遊離の水が排除されるまで、乾燥媒体を蒸留容器に戻し、次いで、体積で約80%までのトルエンを除去する。次いで、新しい乾燥トルエンを、蒸留により除去された体積を置き換える量で添加し戻す。典型的には、体積で約40%ないし約100%の範囲の量の有機媒体を除去すれば十分である。次いで、そのような添加した乾燥トルエンを、さらに蒸留し、かくしてベンズフェタミン酸塩中の水含有量の低減を継続する。トルエン共沸を使用する乾燥および結晶化の方法において、重大な利点は、トルエンとベンズフェタミン酸塩の油状混合物を振盪することにより達成され得る。激しい撹拌は、より小さい懸濁された油滴を生成させることができ、それは、結晶化されると、より多くの不純物を除外し、より小さくより丸い結晶化ベンズフェタミン酸塩の粒子を形成させる。この結果は、より高い純度の、より良好に流動する固体である。
本発明の他の方法では、約100℃より高い、より好ましくは110℃より高い温度に加熱する際に、水を粗製ベンズフェタミン酸塩から除去する。
本発明の方法の利点の1つは、ベンズフェタミン酸塩の精製である。塩化ベンジルなどの不純物およびその副生成物が有機媒体中に残り、それにより所望の生成物の色および純度を改善することが判明した。
塩酸塩を利用して本発明を説明しているが、他の酸ハロゲン化物の塩および任意の適する酸から誘導される酸塩などの、いかなる適する酸塩も用いることができることを理解すべきである。
以下の実施例および特許請求の範囲では、パーセントの数字は、重量パーセントを表す。
実施例1
典型的なやり方で、トルエン中でベンズフェタミン塩酸塩を製造する。メタンフェタミンを塩化ベンジルと炭酸ナトリウムの存在下で反応させた後、反応物は、酸塩28.76g(0.1202mole)を含有した。それは、収率82.5%であった。反応物に、脱イオン水100gを添加した。混合物を撹拌して塩を溶解し、次いで、分液漏斗に移した。反応フラスコを水50gおよびトルエン65gですすいだ。すすぎ液を分液漏斗に添加した。水層169.5gおよび有機層104.2gに層を分離した。水層を27gずつのトルエンで2回抽出した。有機層を合わせ、有機媒体の総量を156.1gとした。次いで、合わせたトルエン部分を脱イオン水33gで洗浄した。
典型的なやり方で、トルエン中でベンズフェタミン塩酸塩を製造する。メタンフェタミンを塩化ベンジルと炭酸ナトリウムの存在下で反応させた後、反応物は、酸塩28.76g(0.1202mole)を含有した。それは、収率82.5%であった。反応物に、脱イオン水100gを添加した。混合物を撹拌して塩を溶解し、次いで、分液漏斗に移した。反応フラスコを水50gおよびトルエン65gですすいだ。すすぎ液を分液漏斗に添加した。水層169.5gおよび有機層104.2gに層を分離した。水層を27gずつのトルエンで2回抽出した。有機層を合わせ、有機媒体の総量を156.1gとした。次いで、合わせたトルエン部分を脱イオン水33gで洗浄した。
この段落および他の下記の実施例に記載する抽出段階は、2004年11月22日に出願された「ベンズフェタミン塩酸塩の精製方法」と題する共に係属中の仮出願、米国仮出願番号60/630,008に記載され、特許請求されている。洗浄したトルエン層中の未反応のメタンフェタミンを水で抽出した。ベンズフェタミンを形成する反応でメタンフェタミンが生じ、トルエン中に持ち込まれた。抽出は、攪拌しながら、37.5%塩酸1.86g(0.0294mole)を加えた脱イオン水75g中で実施した。得られる水層のpHは、5.5であった。10%重炭酸ナトリウム溶液5.05g(0.0060mole)の添加により、水層のpHを6.3に調節した。水層80gを分離した。分析により、それは、メタンフェタミン塩酸塩5.4%(4.32g、0.0232mole)およびベンズフェタミン塩酸塩0.076%(0.0608g、0.00022mole)を含有すると示された。分析により、抽出されたトルエン層は、メタンフェタミン塩酸塩0.156重量%およびベンズフェタミン塩酸塩19.95%(31.14g、0.1129mole)を含有することが示された。この結果は、最初のメタンフェタミンをベースとして、ベンジル化の段階で取られたサンプルに基づき6.6%の補正した上で、収率83%を示す。
抽出したトルエン溶液を、37.5%塩酸12.85gの添加により酸性化し、pH1とした。ディーン・スターク・トラップ、冷却器および機械式撹拌機を取り付けた500mlの三口フラスコに全量を移した。分液漏斗を水27.1gですすぎ、それを三口フラスコに添加し、全重量182gとした。そこでフラスコの内容物を蒸留し、それにより水34.3gおよびトルエン96.8gが先に蒸留された。次いで、新しいトルエン86.2gをフラスコに添加した。トルエン74.7gが先に蒸留された。得られた物質は59gの重量であった。外界温度に冷却した際、この物質は結晶を産生しなかった。ゆっくりと50℃に再加熱すると、急速な結晶化が観察された。その物質を減圧濾過し、結晶を新しいトルエン31g(35ml)で洗浄した。31.77gの湿ったケーキを得、それを真空オーブン中で乾燥させ、融点151.2−154.1℃を有する黄褐色のベンズフェタミン塩酸塩粉末26gを得た。採取したサンプルについて補正した後、メタンフェタミンの最初の量をベースとして、70.7%の収率であった。乾燥させた粗製結晶は、メタンフェタミン塩酸塩約0.1重量%、ベンズフェタミン塩酸塩93.5重量%およびトルエン0.6重量%を含有した。
乾燥させた粗製ベンズフェタミン塩酸塩を、その23.25gを15.7%イソプロパノール−酢酸エチル混合溶媒106g中に溶解させることにより、再結晶した。混合溶媒80gをフラスコから留去し、新しい酢酸エチル86.8gを残留油状物に添加すると、即座に結晶化が生じた。混合物を氷浴に1時間浸し、次いで減圧濾過した。結晶を酢酸エチル61gで洗浄し、湿ったケーキ21.33gを得た。結晶を真空オーブン中、53℃で、19in.Hgで、窒素パージを用いて1時間乾燥させ、精製されたベンズフェタミン20.73gを得た。再結晶した生成物は、上述の'138特許で報告されたものよりも純粋な生成物を示す(融点の比較により、それは、'138特許で報告された129−130℃に対して154.5−158℃であった)。再結晶生成物のHPLC分析は、ベンズフェタミン塩酸塩98.1重量%およびメタンフェタミン塩酸塩0.03重量%を示した。
実施例2
炭酸ナトリウムの存在下で、メタンフェタミン、塩化ベンジルを用いる典型的な方法において製造された粗製ベンズフェタミン塩酸塩のサンプルを、約7torr.の減圧下、86℃までの温度で、回転式蒸発器を使用して溶媒除去した(stripped)。乾燥した生成物は、結晶化せず、油状物を形成した。より高い温度を達成するヒートガン(heat gun)を使用して、油状物をさらに乾燥させた。さらに13.6%の殆どが水である物質を留去し、得られる油状物は、冷えるにつれて容易に結晶化した。
炭酸ナトリウムの存在下で、メタンフェタミン、塩化ベンジルを用いる典型的な方法において製造された粗製ベンズフェタミン塩酸塩のサンプルを、約7torr.の減圧下、86℃までの温度で、回転式蒸発器を使用して溶媒除去した(stripped)。乾燥した生成物は、結晶化せず、油状物を形成した。より高い温度を達成するヒートガン(heat gun)を使用して、油状物をさらに乾燥させた。さらに13.6%の殆どが水である物質を留去し、得られる油状物は、冷えるにつれて容易に結晶化した。
実施例3−8
実施例1に記載の通りの本発明の方法により、さらなる結晶化処理を実施し、各実施例の生成物をHPLC分析に付した。各実施例に含まれる物質の量、生成物の量および分析結果を、下表1にまとめる。これらの実施例および表1では、示されているパーセントは、重量パーセントである。
実施例1に記載の通りの本発明の方法により、さらなる結晶化処理を実施し、各実施例の生成物をHPLC分析に付した。各実施例に含まれる物質の量、生成物の量および分析結果を、下表1にまとめる。これらの実施例および表1では、示されているパーセントは、重量パーセントである。
各実施例では、メタンフェタミン塩基および塩化ベンジルを、副生する塩酸を中和する炭酸ナトリウムの存在下、トルエン中で反応させることにより、ベンズフェタミンを合成した。反応を120℃で実施した。反応混合物を脱イオン水およびトルエンで処理して塩を溶解し、それらを反応生成物から分離した。分離物由来の水層をトルエンで2回抽出し、各バッチからの3つのトルエン層を合わせ、次いで、脱イオン水で洗浄した。
未反応のメタンフェタミンを、合わせたトルエン層から、分液漏斗中、脱イオン水および37%塩酸を添加し、激しく混合して2相間の接触をもたらすことにより抽出した。実施例3および4では、最終的な水相のpHは、目標範囲の6ないし7より低く、低い収量の粗製ベンズフェタミン塩酸塩に終わった。他の実施例では、必要に応じて5%水酸化ナトリウム溶液を添加し、最終的な水相のpHを約6に調節した。
上記の抽出からの水相を廃棄し、37.5%塩酸を用いて有機相をpH約1に酸性化した。次いで、酸性化した混合物を、窒素流入口、機械式撹拌機、ディーン・スターク・トラップおよび冷水冷却器を備えた2Lの三口フラスコに移した。20sccmの窒素パージ下で、88℃の温度でトルエン−水混合物が留出し始めるまでフラスコを加熱し、水をトラップ中に集め、トルエンを蒸留容器に戻した。水が集められなくなるまで蒸留を継続し、その時点でフラスコの温度は111℃であった。酸性化された混合物中のトルエンが70ないし80%除去されるまで、トルエンを留去し、トラップから排出させた。
濃縮した混合物を、新しいトルエンをフラスコに添加する前に、撹拌しながら80℃より低く冷却した。次いで、混合物を再加熱し、全ての実施例において、73℃ないし95℃の温度でベンズフェタミン塩酸塩が結晶化し始めた。固体が観察されたらすぐに加熱を取り止め、スラリーを濾過する前に25℃より低く冷却した。濾過した固体をトルエンで洗浄し、いくつかの場合では冷却した酢酸エチルで2回目の洗浄を行った。次いで、湿った固体を真空オーブン中、60℃で終夜乾燥させた。
これらの実施例における粗製ベンズフェタミン塩酸塩のメタンフェタミンからの収率は、69%ないし90%で変動し、より高い(85%ないし90%)収率は、メタンフェタミン抽出段階の水相のpHが6以下であるときに得られた。乾燥後、生成物は、自由に流動する白色結晶性固体であった。HPLC分析は、最大量の不純物は0.02%ないし0.32%のトルエンであり、メタンフェタミンまたはジベンジルアンフェタミンは、殆どまたは全く検出されないことを示した。
実施例9
100mlの三口フラスコに、機械式撹拌機を取り付け、メタンフェタミン17.10g(0.1145moles)、炭酸ナトリウム14.50g(0.1368mole)およびトルエン10.60gを添加した。反応物を120℃に加熱し、塩化ベンジル16.18g(0.1265mole)を180分間かけて添加した。全部で6.75時間反応を継続した。反応物を冷却し、機械式撹拌機を備えた500mlのフラスコに移した。このフラスコに、トルエン45mlおよび水90mlを添加した。混合物を激しく撹拌し、塩を溶解させた。層を分離し、水層を20mlずつのトルエンで2回洗浄した。合わせたトルエン層を水20mlで洗浄した。次いで、撹拌したトルエン層に、濃塩酸11.33gを添加した。フラスコにディーン・スターク・トラップおよび冷却器を備え付け、水を共沸蒸留により除去した。水8.9gがディーン・スターク・トラップから回収された。約60℃ないし約40℃に冷却すると、有機物質が結晶化し、粗製ベンズフェタミン塩酸塩19.79gを得た。それは収率70%である。
100mlの三口フラスコに、機械式撹拌機を取り付け、メタンフェタミン17.10g(0.1145moles)、炭酸ナトリウム14.50g(0.1368mole)およびトルエン10.60gを添加した。反応物を120℃に加熱し、塩化ベンジル16.18g(0.1265mole)を180分間かけて添加した。全部で6.75時間反応を継続した。反応物を冷却し、機械式撹拌機を備えた500mlのフラスコに移した。このフラスコに、トルエン45mlおよび水90mlを添加した。混合物を激しく撹拌し、塩を溶解させた。層を分離し、水層を20mlずつのトルエンで2回洗浄した。合わせたトルエン層を水20mlで洗浄した。次いで、撹拌したトルエン層に、濃塩酸11.33gを添加した。フラスコにディーン・スターク・トラップおよび冷却器を備え付け、水を共沸蒸留により除去した。水8.9gがディーン・スターク・トラップから回収された。約60℃ないし約40℃に冷却すると、有機物質が結晶化し、粗製ベンズフェタミン塩酸塩19.79gを得た。それは収率70%である。
実施例10
100mlの三口フラスコに、メタンフェタミン25.07g(0.1680mole)、炭酸ナトリウム24.26g(0.2289mole)およびトルエン13.58gを添加した。混合物を撹拌し、120℃に加熱した。次いで、塩化ベンジル23.04g(0.1820mole)を53分間かけて添加した。反応を全部で12時間継続した。反応が完了した後、混合物を外界温度に冷却し、トルエン75gおよび水150gを添加した。激しく混合した後、層を分離し、30mlずつのトルエンで水層を2回洗浄した。合わせたトルエン層に、濃塩酸12.04gを添加し、水層のpH1を達成した。混合物全体を、機械式撹拌機、ディーン・スターク・トラップおよび冷却器を取り付けた500mlの三口フラスコに移した。水を共沸蒸留により除去した。60℃ないし約40℃に冷却すると、ベンズフェタミン塩酸塩が結晶化した。濾過により、ベンズフェタミンHCl28.34g(0.1027mole)を得た。それは収率61%である。ベンズフェタミンHClは、融点150.3−152.4℃を有した。
100mlの三口フラスコに、メタンフェタミン25.07g(0.1680mole)、炭酸ナトリウム24.26g(0.2289mole)およびトルエン13.58gを添加した。混合物を撹拌し、120℃に加熱した。次いで、塩化ベンジル23.04g(0.1820mole)を53分間かけて添加した。反応を全部で12時間継続した。反応が完了した後、混合物を外界温度に冷却し、トルエン75gおよび水150gを添加した。激しく混合した後、層を分離し、30mlずつのトルエンで水層を2回洗浄した。合わせたトルエン層に、濃塩酸12.04gを添加し、水層のpH1を達成した。混合物全体を、機械式撹拌機、ディーン・スターク・トラップおよび冷却器を取り付けた500mlの三口フラスコに移した。水を共沸蒸留により除去した。60℃ないし約40℃に冷却すると、ベンズフェタミン塩酸塩が結晶化した。濾過により、ベンズフェタミンHCl28.34g(0.1027mole)を得た。それは収率61%である。ベンズフェタミンHClは、融点150.3−152.4℃を有した。
実施例11
250mlの三口フラスコに、メタンフェタミン17.92g(0.120mole)およびトルエン11.31gを添加した。これに、炭酸ナトリウム粉末14.72g(0.1389mole)を添加した。混合物を機械撹拌し、105℃に加熱した。次いで、塩化ベンジル15.69g(0.124mole)を、20分間かけて滴下して添加した。反応は発熱性であり、115℃まで自発加熱された。塩化ベンジルの添加が完了した後、反応物を120℃に加熱し、その温度で数時間維持した。反応物を70℃に冷却し、脱イオン水100mlを添加した。水の添加は、物質の温度を35℃に下げた。混合物を10分間激しく撹拌し、塩を溶解した。次いで、トルエン50mlを添加した。混合物を15分間激しく撹拌した。層を分離し、116.5gの下方の水層および82.99gの上方の有機層を得た。水層を20mlずつのトルエンで2回抽出した。合わせたトルエン層は、112.21gの重量であった。合わせたトルエン層を脱イオン水20mlで洗浄した。次いで、トルエン層を250mlの三口フラスコに移し、37.5wt%塩酸12.05g(0.124mole)を激しく振盪しながら添加した。振盪を20分間継続した。次いで、反応物127.7gを、回転式蒸発器中、アスピレーターの減圧下で、氷水を使用して濃縮し、水浴を使用して反応物を40−70℃に加熱した。琥珀色の油状物31.48gを得た。油状物に酢酸エチル42ml(38.23g)を添加した。これを撹拌し、70℃に2.5時間加熱した。冷却の際、結晶は形成されなかった。混合物にベンズフェタミン塩酸塩結晶0.003gを播いた。60時間かけて結晶が形成された。混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥させ、ベンズフェタミン塩酸塩結晶8.99g(0.0326mole)を得た。融点は151.1−155℃であった。ベンズフェタミン塩酸塩結晶のサンプル1.02gを、酢酸エチル7.64gおよびイソプロパノール1gに、68℃に加熱して結晶を溶解し、濾過し、冷却することにより、再結晶した。少量の結晶が単離され、それは、融点154.8−155.1℃を有した。結晶の分析により、ベンズフェタミン塩酸塩99.4wt%およびメタンフェタミン0.6wt%と判明した。
250mlの三口フラスコに、メタンフェタミン17.92g(0.120mole)およびトルエン11.31gを添加した。これに、炭酸ナトリウム粉末14.72g(0.1389mole)を添加した。混合物を機械撹拌し、105℃に加熱した。次いで、塩化ベンジル15.69g(0.124mole)を、20分間かけて滴下して添加した。反応は発熱性であり、115℃まで自発加熱された。塩化ベンジルの添加が完了した後、反応物を120℃に加熱し、その温度で数時間維持した。反応物を70℃に冷却し、脱イオン水100mlを添加した。水の添加は、物質の温度を35℃に下げた。混合物を10分間激しく撹拌し、塩を溶解した。次いで、トルエン50mlを添加した。混合物を15分間激しく撹拌した。層を分離し、116.5gの下方の水層および82.99gの上方の有機層を得た。水層を20mlずつのトルエンで2回抽出した。合わせたトルエン層は、112.21gの重量であった。合わせたトルエン層を脱イオン水20mlで洗浄した。次いで、トルエン層を250mlの三口フラスコに移し、37.5wt%塩酸12.05g(0.124mole)を激しく振盪しながら添加した。振盪を20分間継続した。次いで、反応物127.7gを、回転式蒸発器中、アスピレーターの減圧下で、氷水を使用して濃縮し、水浴を使用して反応物を40−70℃に加熱した。琥珀色の油状物31.48gを得た。油状物に酢酸エチル42ml(38.23g)を添加した。これを撹拌し、70℃に2.5時間加熱した。冷却の際、結晶は形成されなかった。混合物にベンズフェタミン塩酸塩結晶0.003gを播いた。60時間かけて結晶が形成された。混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥させ、ベンズフェタミン塩酸塩結晶8.99g(0.0326mole)を得た。融点は151.1−155℃であった。ベンズフェタミン塩酸塩結晶のサンプル1.02gを、酢酸エチル7.64gおよびイソプロパノール1gに、68℃に加熱して結晶を溶解し、濾過し、冷却することにより、再結晶した。少量の結晶が単離され、それは、融点154.8−155.1℃を有した。結晶の分析により、ベンズフェタミン塩酸塩99.4wt%およびメタンフェタミン0.6wt%と判明した。
実施例12
メタンフェタミン塩基(60.0g)を、250mLの三口フラスコに移した。フラスコに機械式撹拌機、温度計アダプターおよび温度計、並びに滴下漏斗を取り付けた。無水Na2CO3(47.06g)を添加し、厚いケーキをフラスコの底に形成させた。厚いケーキを溶解するために、トルエン(36.35g)を添加し、溶液を撹拌し、95℃に加熱した。
メタンフェタミン塩基(60.0g)を、250mLの三口フラスコに移した。フラスコに機械式撹拌機、温度計アダプターおよび温度計、並びに滴下漏斗を取り付けた。無水Na2CO3(47.06g)を添加し、厚いケーキをフラスコの底に形成させた。厚いケーキを溶解するために、トルエン(36.35g)を添加し、溶液を撹拌し、95℃に加熱した。
塩化ベンジルを滴下して添加した(51.17g、0.4042moles、Aldrich, Batch 13804-TAより)。それは、発熱反応を引き起こし、温度を急速に140℃に上昇させた。添加を停止し、フラスコを水浴中で冷却し、添加を再開する前に30分間撹拌した。全ての塩化ベンジルを添加するのに、45分間かかった。
フラスコを105℃に6時間加熱し、次いで、外界温度に冷却した。2.11gを分析用に採取した。次いで、フラスコを105℃に再加熱し、この温度で3時間維持し、次いで外界温度に冷却した。DI水(200mL)を滴下して添加した。
フラスコ中で、有機層と水層を分離した。粗製ベンズフェタミンを含有する有機層を500mLの三口フラスコに移し、水層を分液漏斗に移した。トルエン(48.4g)を分液漏斗に添加し、漏斗を激しく振盪した。層を分離したとき、有機層を500mLの三口フラスコに移した。さらなるトルエン(33.95g)を分液漏斗に添加し、それを振盪し、再度有機層を500mLの三口フラスコに移した。
有機層を含有する三口フラスコに、37%HCl(47.5g)を滴下して添加した。溶液を30分間撹拌し、1LのRBフラスコに移した。混合物を、52ないし86℃の温度および30torr.の圧力で、回転式蒸発により濃縮した。256.18gの重量である全溶液を、粗製ベンズフェタミン塩酸塩92.70gまで減らした。それは、70℃より低い温度で粘着性の油状物であった。分析用に生成物0.2448gを取り、DI水9.78gで希釈した。
2ヶ月後、粗製ベンズフェタミン塩酸塩油状物(それは、この時点で103.62gの重量であった)を、1LのRBフラスコに入れ、熱水浴に浸した。粗製油状物を78℃に加熱した。酢酸エチル(350mL)をフラスコに添加し、混合物を75℃に加熱した。油状物の殆どが溶媒に溶解したが、溶液は濁ったままであった。加熱を中止した。結晶化は起こらなかった。
水が粗製サンプル中の主要な不純物になったと考えられたので、次に、サンプルを回転式蒸発に付した。蒸発中に、サンプルをヒートガンで80℃に加熱し、30torr.の圧力に減圧した。粗製サンプルの重量は、回転式蒸発により103.62gから89.63gに減った。
乾燥サンプルに酢酸エチル(400mL)を添加し、溶液を透明になるまで還流し、撹拌した。フラスコを加熱から外してすぐに、溶液は濁った。サンプルを冷やし、それが冷却するにつれて、結晶が形成し始めた。それが外界温度に達した後、フラスコを氷浴に浸し、6℃に冷却した。
濾過後、固体のケーキおよびスターラーバー(75.42g)を、真空オーブン中、60℃、30torr.で、2時間乾燥させ、粉末状ベンズフェタミン塩酸塩75.11gを得た。ケーキからスターラーバーを除去した後、実際に回収された精製ベンズフェタミン塩酸塩サンプルは、68.12gの重量であり、76%の回収率を表した。融点測定によりサンプルを純度について試験した。その融点は153.5ないし154.5℃の範囲にあり、高純度の生成物を示した。この合成からの総収率は、出発物質のエフェドリンをベースとして、59.8%であった。
本発明を上記の実施例により説明したが、かかる実施例は、以下の特許請求の範囲により定義される通りの本発明の範囲を限定するよりも、むしろ例示説明のために選択されたものである。
Claims (31)
- 結晶形態のベンズフェタミン塩酸塩を製造する方法であって、
(a)ベンズフェタミン塩酸塩を、ベンズフェタミン塩酸塩が本質的に不溶である有機媒体に分散させ、ベンズフェタミン塩酸塩および有機媒体を含む二相混合物を形成させること;
(b)ベンズフェタミン塩酸塩から水を約0.11重量%以下まで除去すること;
(c)ベンズフェタミン塩酸塩を結晶化すること;および、
(d)結晶性ベンズフェタミン塩酸塩を有機媒体から分離すること、
を含む方法。 - 有機媒体が、キシレン、トルエン、酢酸エチル、へプタン、シクロヘキサンおよびベンゼンからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 有機媒体がトルエンである、請求項2に記載の方法。
- 有機媒体が、その中でベンズフェタミン酸塩が産生される反応媒体である、請求項1に記載の方法。
- 結晶化が、二相混合物を約60℃ないし約40℃の温度範囲を通して冷却することを含む、請求項1に記載の方法。
- 結晶化が、二相混合物を約60℃ないし約40℃の温度範囲を通して冷却し、次いで、二相混合物を約40℃より高い温度に加熱することを含む、請求項1に記載の方法。
- 二相混合物を約40℃ないし約100℃の温度に加熱する、請求項6に記載の方法。
- 結晶化が、二相混合物を約40℃ないし約100℃の温度に加熱することを含む、請求項1に記載の方法。
- 結晶化が、二相混合物を冷却して結晶のベンズフェタミン塩酸塩を沈殿させることをさらに含む、請求項8に記載の方法。
- 結晶のベンズフェタミン塩酸塩を、濾過により有機媒体から分離する、請求項1に記載の方法。
- 乾燥剤を提供することにより水を除去する、請求項1に記載の方法。
- 乾燥剤が、ゼオライト、硫酸マグネシウムおよび塩化カルシウムからなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 水含有量を約0.09%まで低下させる、請求項1に記載の方法。
- 水含有量を約0.02%まで低下させる、請求項1に記載の方法。
- 有機媒体の共沸蒸留により水を除去する、請求項1に記載の方法。
- 有機媒体がトルエンである、請求項15に記載の方法。
- ディーン・スターク・トラップを用いて共沸蒸留から凝縮させた水をトラップし、有機媒体を蒸留容器に戻す、請求項15に記載の方法。
- ベンズフェタミン酸塩に熱を加えることにより水を除去する、請求項1に記載の方法。
- ベンズフェタミン酸塩を約100℃より高い温度まで加熱することにより水を除去する、請求項18に記載の方法。
- ベンズフェタミン酸塩を約110℃より高い温度に加熱することにより水を除去する、請求項18に記載の方法。
- メタンフェタミンをベンズフェタミン酸塩から低レベルまで除去する、請求項1に記載の方法。
- ベンズフェタミン酸塩が、70℃ないし約95℃の範囲の温度で結晶化する、請求項21に記載の方法。
- スプレー乾燥を利用して水を除去する、請求項1に記載の方法。
- 結晶形態のベンズフェタミン塩酸塩を製造する方法であって、
(a)ベンズフェタミン塩酸塩を、ベンズフェタミン塩酸塩が本質的に不溶である有機媒体に分散させ、ベンズフェタミン塩酸塩および有機媒体を含む二相混合物を形成させること;
(b)有機媒体から水を除去すること;
(c)蒸留により、体積で約80%に達する有機媒体を除去すること;
(d)新しい有機媒体を混合物に添加すること;
(e)ベンズフェタミン塩酸塩を結晶化すること;および、
(f)固体\液体分離を利用して、結晶のベンズフェタミン塩酸塩を単離すること、
を含む方法。 - 有機媒体がトルエンである、請求項24に記載の方法。
- 有機媒体が酢酸エチルである、請求項24に記載の方法。
- 有機媒体が、その中でベンズフェタミンが産生される反応媒体である、請求項24に記載の方法。
- 固体\液体分離が濾過を利用するものである、請求項24に記載の方法。
- 固体\液体分離が遠心分離を利用するものである、請求項24に記載の方法。
- 固体\液体分離が減圧濾過を利用するものである、請求項26に記載の方法。
- 段階(d)が、新しい有機溶媒を混合物から蒸留することをさらに含む、請求項24に記載の方法。
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Legal Events
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20081030 |
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20090731 |