SK18102002A3 - Substituované chinazolínové deriváty, ich použitie a kompozícia obsahujúca tieto deriváty - Google Patents

Substituované chinazolínové deriváty, ich použitie a kompozícia obsahujúca tieto deriváty Download PDF

Info

Publication number
SK18102002A3
SK18102002A3 SK1810-2002A SK18102002A SK18102002A3 SK 18102002 A3 SK18102002 A3 SK 18102002A3 SK 18102002 A SK18102002 A SK 18102002A SK 18102002 A3 SK18102002 A3 SK 18102002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
group
compound
mmol
alkoxy
Prior art date
Application number
SK1810-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Mortlock
Frederic Jung
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK18102002A3 publication Critical patent/SK18102002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Description

PP
Substituované chinazolinové deriváty, ich použitie a kompozícia obsahujúca tieto deriváty
Oblasť techniky
Vynález sa týka určitých chinazolínových derivátov na použitie pri liečení niektorých chorôb, najmä v prípade proliferatívnych chorôb, ako je rakovina, a na prípravu medikamentov na liečenie proliferatívnych chorôb, vynález sa . ďalej týka nových chinazolínových derivátov a spôsobov ich prípravy, ako aj farmaceutických prípravkov obsahujúcich chinazolinové deriváty ako aktívnu zložku.
I
Doterajší stav techniky
Rakovina (a ďalšie proliferativne ochorenia) je charakterizovaná nekontrolovateľnou bunkovou proliferáciou. Zdá sa, že táto strata normálnej regulácie bunkovej proliferácie vzniká ako výsledok genetického poškodenia bunkových biochemických dráh kontrolujúcich vývoj bunkového cyklu.
V prípade eukaryotov je bunkový cyklus väčšinou kontrolovaný riadenou kaskádou proteínovej fosforylácie. V súčasnosti sa identifikovalo niekoľko rodín proteínových kináz, ktoré zohrávajú závažnú úlohu v tejto kaskáde. Aktivita mnohých týchto kináz je zvýšená v prípade ľudských nádorov, ak ju porovnávame s normálnym tkanivom. K tomu môže dôjsť buď zvýšením úrovne expresie proteínov (ako výsledok napríklad génovej amplifikácie) alebo zmenou expresie koaktivátorov alebo inhibítorov proteínov.
Prvý identifikovaný a najviac študovaný z týchto regulátorov bunkového cyklu je cyklín-depedentná kináza (CDK). Aktivita určitej CDK v určitom čase je nevyhnutná tak na iniciáciu, ako aj na koordinovaný progres bunkového cyklu. Napríklad sa zdá, že CDK4 proteín kontroluje vstup do bunkového cyklu (G0-G1-S prechod) fosforyláciou retinoblastómového génového produktu pRb.
To stimuluje uvoľňovanie transkripčného faktora E2F z pRb, ktorý potom ovplyvňuje zvýšenie transkripcie génov potrebnej na vstup do S fázy. Katalytická aktivita CDK4 je stimulovaná naviazaním na partnerský protein, cyklín D. Jedna z prvých demonštrácii priamej súvislosti medzi rakovinou a bunkovým cyklom sa odhalila pozorovaním, že cyklín Dl gén sa amplifikoval a koncentrácia proteínu cyklín D sa zvýšila (a teda sa zvýšila aj aktivita CDK4) v mnohých ľudských nádoroch (pozri review v Sherr, Science 274, 1672-1677 (1996); Pines, Seminars in Cancer Biology 6, 63-72 (1995)). Ďalšie štúdie (Loda et al., Náture Medicíne 3 (2), 231-234 (1997); Gemma et al., International Journal of
Cancer 68 (5), 605-11 (1996); Elledge et al. Trends in Celí
Biology 6, 388-392 (1996)) ukázali, že negatívne regulátory CDK funkcie sú často potláčané (down-regulated) alebo vypustené v ľudských tumoroch, čo opäť vedie k nežiaducej aktivácii týchto kináz.
Nedávno sa identifikovali proteínové kinázy štruktúrne odlišné od CDK skupiny, ktoré zohrávajú kritickú úlohu pri regulácii bunkového cyklu, a ktoré sú zrejme takisto dôležité pri onkogenéze. Zahŕňajú novo identifikované ľudské homológy aurora proteínu u Drosophily a Ipli proteínu u S. cerevisiae. Aurora Drosophily a Ipli S. cerevisiae, ktoré sú vysoko homologické na úrovni aminokyselinovej sekvencie, kódujú proteínové serín/treonínkinážy. Tak aurora, ako aj Ipli sú známe tým, že sú zahrnuté v kontrole prechodu z G2 fázy bunkového cyklu cez mitózu, centrozómovú funkciu, vznik mitotického vretienka a zodpovedajúcu chromozómovú separáciu/segregáciu až do dcérskej bunky. Dva ľudské homológy týchto génov, nazývané ako auroral a auroraž, kódujú proteínové kinázy regulujúce bunkový cyklus. Tieto vykazujú maximum expresie a kinázovej aktivity na hranici G2/M (aurora2) a pri mitóze samotnej (auroral). Niektoré výskumy naznačujú účasť ľudských aurora proteinov, a najmä aurora2, pri rakovine. Aurora 2 gén je mapovaný na chromozóm 20ql3, oblasť, ktorá je často amplifikovaná v ľudských nádoroch, vrátane rako viny prsníkov a rakoviny hrubého čreva. Aurora2 môže byť hlavným cieľovým génom tejto oblasti, pretože aurora2 DNA sa amplifikuje a aurora2 mRNA sa nadmerne exprimuje u viac, ako 50% primárnych ľudských kolorektálnych nádorov. Ukázalo sa, že v týchto nádoroch je hladina proteínu aurora2 značne zvýšená v porovnaní s okolitým normálnym tkanivom. Okrem toho, transfekcia fibroblastov hlodavcov ľudským aurora 2 vedie k transformácii, ktorá prepožičiava schopnosť rásť na mäkkom agare a tvorí nádory u nahých myší (Bischoff a kol., 1998, The EMBO Journal, 17(11): 3052-3065). Ďalšia práca (Zhou a kol·., 1998, Náture Ge.netics, 20(2): 189-93) ukázala, že umelá nadmerná expresia aurora2 vedie k zvýšeniu počtu centrozómov a zvýšeniu aneuploidie. Dôležité je, že sa preukázalo, že zrušenie expresie a funkcie aurora2 pomocou antisense oligonukleotidovej liečby ľudských nádorových bunkových línií (WO 97/22702 a WO 99/37788) vedie k zastaveniu bunkového cyklu v G2 fáze bunkového cyklu a má antiproliferativny účinok na tieto nádorové bunkové línie. To indikuje, že inhibícia funkcie aurora 2 bude mať antiproliferatívny efekt, ktorý môže byť užitočný pri liečení ľudských nádorov a ďalších hyperproliferatívnych chorôb.
Navrhlo sa vela chinazolínových derivátov na použitie na inhibíciu rôznych kináz. Príklady takýchto návrhov sú zahrnuté v WO 92/20642 a EP-B-584222, čo sa vzťahuje na bicyklické zlúčeniny, ktoré inhibujú epidermálny rastový faktor (EGF) a doštičkový rastový faktor (PDGF) receptora tyrozínkinázy, WO 95/15758, ktorý opisuje, použitie bicyklického systému na .selektívnu inhibíciu CSF-1R tyrozínkinázovej aktivity, a WO 99/09016, WO 97/03069 a US 570158, ktoré opisujú použitie niektorých chinazolínových zlúčenín ako tyrozinkinázové inhibitory v ďalších súvislostiach .
Prihlasovatelia našli sériu zlúčenín, ktoré inhibujú pôsobenie aurora 2 kinázy, a ktoré sa teda môžu použiť na liečenie proliferatívnych chorôb, ako je rakovina, najmä takých chorôb, ako je rakovina hrubého čreva alebo rakovina prsníka, o ktorých je známe, že je tam aurora 2 aktívna.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I,
alebo ich sol, ester alebo amid, kde
X je 0 alebo S, S(0) alebo S (0)2 alebo NR6, kde R6 je vodík alebo alkyl, ktorý obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;
R5 je pripadne substituovaný päťčlenný heterocyklický kruh,
R1, R2, R3, R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, Ci_3alkylovú skupinu, skupinu NR7R8 (kde R7 a' R8, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každý reprezentuje vodík alebo alkyl, ktorý obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka) alebo -X’R3 (kde X1 reprezentuje priamu väzbu, skupinu -0-, skupinu -CH2-, skupinu -0C0-, karbonylovú skupinu, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -SO2-, skupinu -NR10CO-, skupinu -CONR11-, skupinu -SO2NR12-, skupinu -NR13SO2- alebo skupinu -NR1'- (kde R10, R11, R12, R13 a R14 každý nezávisle reprezentuje vodík,
Ci-3alkylovú skupinu alebo C1_3alkoxyC2-3-alkylovú skupinu) a R9 je vybraný z jednej z nasledovných skupín:
1) vodík alebo Ci-salkylová skupina, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo ktorá môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z hydroxyskupiny, fluóru alebo aminoskupiny;
2) skupina Ci_5alkylX2COR15 (kde X2 reprezentuje skupinu -O- alebo -NR16- (kde R15 predstavuje vodík, Ci-aalkylovú skupinu alebo Ci-3alkoxyC2-3alkylovú skupinu) a R16 predstavuje Ci_3alkylovú skupinu, skupinu -NR17R18 alebo skupinu -OR19 (kde R17, R18 a R19, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, reprezentuje každý vodík, Ci-3alkylovú skupinu alebo Ci-3alkoxyC2-3alkylovú skupinu) ) ;
3) skupina Ci-5alkylXJR20 (kde X3 reprezentuje skupinu -0-, sku- pinu -S-, skupinu -SO-, skupinu -S02-, skupinu -0C0-, skupinu -NR21CO-, skupinu -CONR22-, skupinu -SO2NR23-, skupinu -NR24SO2~ alebo skupinu -NR25- (kde R21, R22, R23, R24 a R25 každý nezávisle predstavuje vodík, Ci-3alkylovú skupinu alebo Ci-3alkoxyC2-3alkylovú skupinu) a R20 reprezentuje vodík, Ci-3alkylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú nasýtenú skupinu s 1 až 2 heteroatómami vybranými nezávisle zo skupiny obsahujúcej kyslík, síru a dusík, kde C1-3alkylová skupina môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané zo skupiny obsahujúcej oxoskupinu, hydroxyskupínu, halogén a Ci_4alkoxyskupinu, a kde cyklická skupina môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané zo skupiny obsahujúcej oxoskupinu, hydroxyskupinu, halogén, Ci-4alkylovú skupinu, C1.4hydroxyaikylovú skupinu a Ci-4alkoxyskupinu) ;
4) skupina Ci-5alkylX4Ci-5alkylX5R26 (kde X4 a X5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, sú každý skupina -0-, skupina -S-, skupina —SO—, skupina -S02-, skupina -NR27CO-, skupina -CONR28-, skupina - SO2NR29-, skupina -NR30SO2- alebo skupina -NR31- (kde R27',' R28, R29, R30 a R31 sú každý nezávisle vodík, Ci-3-alkylová skupina alebo Ci-3alkoxyC2-3alkylová skupina) a R26 reprezentuje vodík alebo Ci_3alkylovú skupinu) ;
5) R32 (kde R32 je päť- až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina (viazaná prostredníctvom uhlíka alebo dusíka) s 1 až 2 heteroatómami vybranými z kyslíka, síry a dusíka, pričom heterocyklická skupina môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané zo skupiny obsahujúcej oxoskupinu, hydroxyskupínu, halogén, Ci_46
-alkylovú skupinu, C1_4hydroxyalkylovú skupinu, Ci_4alkoxyskupinu, Ci-4alkoxyCi-4alkylovú skupinu a Ci_4alkylsulf onylCi_4alkylovú skupinu) ;
6) skupina C!-5alkylR32 (kde R32 sa už definoval) ;
7) skupina C2_5alkenylR32 (kde R32 sa už definoval);
8) skupina C2-5alkynylR32 (kde R32 sa už definoval);
9) R33 (kde R33 reprezentuje pyridónovú skupinu, fenylovú skupi- nu alebo päť- až šesťčlennú aromatickú heterocyklickú skupinu (viazanú prostredníctvom uhlíka alebo dusíka) s 1 až 3 heteroatómami vybranými z kyslíka, dusíka a síry, pričom pyridónová, fenylová alebo aromatická heterocyklická skupina môže niesť až päť substituentov na dostupných uhlíkových atómoch, vybraných zo skupiny obsahujúcej hydroxyskupinu, halogén, aminoskupinu, Ci_4-alkylovú skupinu, Ci-4alkoxylovú skupinu, Ci_4hydroxyalkylovú skupinu, Ci_4aminoalkylovú skupinu, Ci_4alkylaminoskupinu, Ci-4hydroxyalkoxylovú skupinu, karboxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, skupinu -CONR34R35 a skupinu -NR36COR37 (kde R34, R35, R36 a R37, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každý predstavuje vodík, C1_4alkylovú skupinu alebo Ci-3alkoxyC?-3alkylovú skupinu));
10) skupina Ci-5alkylR33 (kde R33 sa už definoval);
11) skupina C2_5alkenylR33 (kde R33 sa už definoval);
12) skupina C2-5alkinylR33 (kde R33 sa už definoval);
13) skupina Ci-5alkylXsR33 (kde X6 reprezentuje skupinu -C-, sku-
pinu -S-, skupinu -SO-, skupinu -SO2-, skupinu -NR38CO-, skupinu -CONR39-, -SO2NR40-, -NR41SO2- alebo skupinu -NR42- (kde R33, R35,
R40, R41 a R42 každý nezávisle predstavuje vodík, Ci-3aikylovú alebo Ci_3alkoxyC2_3alkylovú skupinu) a R33 sa už definoval) ;
14) skupina C2-5alkenylX7R33 (kde X7 reprezentuje skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -S02-, skupinu -NR43CO-, sku7 pinu -CONR44-, -SO2NR45-, -NR46SO2~ alebo skupina -NR47- (kde R43,
R44, R45, R46 a R47 každý nezávisle predstavuje vodík, C].-3alkylovú alebo C1.3alkoxyC2-3alkylovú skupinu) a R33 sa už definoval);
15) skupina C2_5alkinylX8R33 (kde X8 reprezentuje skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -S02-, skupinu -NR46CO-, skupinu -CONR49-, -SO2NR49-, -NR51SO2- alebo skupina -NR52- (kde R48,
R49, R50, R51 a R°2 každý nezávisle predstavuje vodík, Ci-3-alkylovú skupinu alebo Ci-3alkoxyC2-3alkylovú skupinu) a R33 sa už definoval);
16) skupina Ci-3alkylX9Ci_3alkylR33 (kde X9 reprezentuje skupinu
-0-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -S02-, skupinu -NR53CO-, skupinu -CONR54-, -SO2NR55-, -NR56SO2- alebo skupinu -NR:7- (kde
R53, R54, R55, R55 a R57 každý nezávisle predstavuje, vodík, Ci_3-alkylovú skupinu alebo Ci-3alkoxyC2_3alkylovou skupinu) a R33 sa už definoval); a
17) skupina Ci_3alkylX9Ci_3alkylR32 (kde X9 a R28 sa už definovali); na prípravu medikamentov na použitie na inhibíciu aurora 2 kinázy. Obzvlášť sú takéto medikamenty užitočné pri liečení proliferatívnych ochorení, ako je rakovina, a najmä takých druhov rakoviny, kde je aurora 2 „up-regulated, ako napríklad rakovina hrubého čreva alebo rakovina prsníka.
V tejto prihláške termín „alkyl použitý samostatne alebo ako predpona (suffix) zahŕňa štruktúry s rovným alebo rozvetveným reťazcom. Ak sa neuvádza inak, tieto skupiny môžu obsahovať až 10 atómov uhlíka, výhodne do 6 atómov uhlíka, a ešte výhodnejšie do 4 atómov uhlíka. Podobne, termín „alkenyl a „alkinyl označuje nenasýtené rovné alebo rozvetvené štruktúry obsahujúce napríklad od 2 do 10 atómov uhlíka, výhodne od 2 do 6 atómov uhlíka. Cyklické skupiny ako sú cykloalkyl, cykloalkenyl a cykloalkinyl sú podobného charakteru, majú však aspoň 3 atómy uhlíka. Termíny ako sú „alkoxy zahŕňajú alkylové skupiny vo zvyčajnom význame.
Termín „halogén zahŕňa fluór, chlór, bróm a jód. Odkazy na arylové skupiny zahŕňajú aromatické karbocyklické skupiny ako je fenyl a naftyl. Termín „heterocyklyl zahŕňa aromatické alebo nearomatické kruhy, napríklad obsahujúce od 4 do 20 atómov uhlíka, výhodne od 5 do 8 kruhových atómov, pričom aspoň jeden í z nich je heteroatóm, ako je kyslík, síra alebo dusík. Príklady týchto skupín zahŕňajú furyl, tienyl, pyrolyl, pyrolidinvl, imidazolyl, triazolyl, tiazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, chinolyl, izochinolyl, chinoxalinyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, benzotienyl alebo benzofuryl.
„Heteroaryl označuje také už opísané skupiny, ktoré majú aromatický charakter. Termín „aralkyl označuje arylsubstituované alkylové skupiny, ako napríklad benzyl.
Ďalšie výrazy používané vo vynáleze zahŕňajú „hydrokarbyl, čo označuje ľubovoľnú štruktúru zahŕňajúcu atómy uhlíka a vodíka. Napríklad to môžu byť alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl·, heterocyklyl, alkoxy, aralkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl alebo cykloalkinyl.
Termín „funkčná skupina opisuje reaktívne substituenty, ako je nitroskupina, kyanoskupina, halogén, oxoskupina, skupina =CR78R79, skupina C(O)XR77, skupina OR'7, skupina S(O)yR, skupina NR78R79, skupina C(O)NR78R79, skupina OC (0) NR78R79, skupina =NOR77, skupina -NR77C (0) XR78, skupina -NR77CONR78R79, skupina -N=CR78R7S, skupina S(O)yNR78R79 alebo skupina -NR77S (0) yR78 kde R77, R'8 a R79 sú nezávisle vybrané z vodíka alebo prípadne substituovaného hydrokarbylu, alebo R78 a R79 spoločne vytvoria pripadne substituovaný kruh, ktorý pripadne obsahuje ďalšie heteroatómy ako je S(O)y, kyslík alebo dusík, x je celé číslo 1 alebo 2, y je 0 alebo celé číslo 1 až 3.
Vhodné prípadné substituenty hydrokarbylových skupín R77, R'8 a R79 zahŕňajú halogén, perhaloalkylovú skupinu, ako je trifluórmetylová skupina, merkaptoskupina, hydroxyskupina, karboxyskupi9 na, alkoxyskupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, alkenyloxyskupina, alkinyloxyskupina, alkoxyalkoxyskupina, aryloxyskupina (kde arylová skupina môže byť substituovaná halogénom, nitroskupinou, alebo hydroxyskupinou), kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- alebo dialkylaminoskupina, oximinoskupina alebo skupina S(0)y, kde y sa už definovalo.
Výhodne R4 je vodík.
Vhodne R1 je vodík alebo skupiny uvedené v ďalšej časti opisu pre R2 alebo R3. Zvyčajne R1 je vodík.
Vo výhodnom uskutočnení aspoň jedna skupina R1, R2 alebo R3, výhodne R3, zahŕňa reťazec najmenej troch a výhodne aspoň štyroch prípadne substituovaných atómov uhlíka alebo heteroatómov, ako je kyslík, dusík alebo síra. Najvýhodnejšie je reťazec substituovaný polárnou skupinou, ktoré zvyšujú rozpustnosť.
Vhodnou skupinou R3 je skupina X3R9. V tomto prípade je výhodne X1 kyslík a R9 je vybraný z už uvedenej skupiny (1) až (10). Obzvlášť výhodné skupiny R9 sú také, ktoré sú v už uvedenej skupine (1), najmä alkyl, ako je metyl alebo halogénom substituovaný alkyl, alebo už uvedenej skupine (10). Vo výhodnom uskutočnení tohoto vynálezu je aspoň jedna skupina z Rz alebo R3 skupina -OCi-5alkylR33, a R33 je heterocyklický kruh ako je N-viazaný morfolinový kruh, ako ,je 3-morfolinopropoxyskupina.
Vhodná skupina R2 je vybraná zo skupiny obsahujúcej halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, trif luórmetylovú skupinu, Ci_3alkylovú skupinu, skupinu -NR9R10 (kde R9 a R10, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každý reprezentuje vodík alebo Ci-3alkylovú skupinu) alebo skupinu -X^11. Výhodné príklady -X^ pre R2 zahŕňajú už uvedené príklady pre R3.
Ďalšie príklady R2 a R3 zahŕňajú metoxyskupinu alebo 3,3,3-trifluóretoxyskupinu.
Výhodne X je -NH- alebo -0-, pričom najvýhodnejšia je skupina -NH-.
Príklady päťčlenných aromatických kruhov R5 zahŕňajú kruhy obsahujúce jeden alebo viacero heteroatómov vybraných zo síry, kyslíka a dusíka. Tieto kruhy zahŕňajú pyrol, pyrazol, pyrazolón, imidazol, oxazol, furán, tetrazol, triazol, tiazol, tiofén alebo tiadiazol, pričom lubovolný z nich môže byť substituovaný. Výhodne R5 zahŕňa aspoň jeden dusík alebo síru ako hecercatóm. Výhodné kruhy pre R5 sú pyrol, pyrazol, imidazol, triazol, tiazol, tiofén alebo tiadiazol.
V konkrétnom uskutočnení R5 je kruh obsahujúci síru. Vhodné R5 obsahujú tiazol, prípadne substituovaný tiofén alebo prípadne substituovaný tiadiazol, a výhodne prípadne substituovaný tiazol alebo prípadne substituovaný tiofén.
Výhodnejšie R5 je substituovaný tiazol alebo substituovaný tiofén.
Konkrétne R5 je skupina všeobecného vzorca (b), (c) alebo (d), a výhodne (a) alebo (b):
tuovanej skupiny a * označuje miesto viazania skupiny X vo všeobecnom vzorci I. Výhodne jeden z R60, 'R51 alebo R62 je skupina substituenta a druhé dve sú buď vodík alebo menší substituent, ako je C!_3alkylová skupina, napríklad metyl. Vhodnou R°2 je vodík. Výhodne R61 je niečo iné než vodík.
Alternatívne, R5 je prípadne substituovaný kruh obsahujúci dusík, ako sú skupiny všeobecného vzorca (f), (g), (h), (i) alebo (j ) :
(i)
N—N
R52 (j)
Vhodné substituenty pre skupiny R5 zahŕňajú prípadne substituovaný hydrokarbyl, prípadne substituovaný heterocyklyl alebo už uvedené funkčné skupiny.
Konkrétne, R60, R51 alebo R52 je skupina všeobecného subvzorca (k) :
P^(T)q^V kde p a q sú nezávisle 0 alebo 1, a kde
R1 a R1 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, hydroxyskupínu, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu, halogén, kyano skupinu, pripadne substituovanú alkylovú skupinu, pripadne substituovanú alkinylovú skupinu. Táto pripadne substituovaná alkylová alebo alkinylová skupina môže byť substituovaná halogénom, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, sulfamoylovou skupinou, C1_4alkylovou skupinou, C2-4alkenylovou skupinou, C2-4-alkinylovou skupinou, C3_6cykloalkylovou skupinou, Ca-g-cykloaikenylovou skupinou, Ci_4alkoxyskupinou, Ci-4-alkanoylovou skupinou, Ci-4alkanoyloxyskupinou, skupinou N-(Ci_4alkyl) , skupinou N-(Ci-4alkyl) 2, Ci-4alkanoylamino skupinou, skupinou (Ci-4alkanoyl) 2amino, N- (Ci-4alkyl) karbamoylovou skupinou, N, N-(Ci-4) 2karbamoylovou skupinou, skupinou Ci_4alkylS, skupinou Ci^alkylS(0), skupinou Ci-4alkyiS (0) -, Ci_4alkoxykarbonylovou skupinou, N-(C^alkyl) sulfamoylovou skupinou, N, N-(Ci-4alkyl) sulfamoylovou skupinou, Ci-^alkylsulfonylaminoskupinou, alebo heterocyklickou skupinou. R je výhodne Ci_4alkylová skupina, C2-4alkenylová skupina, alebo C2-4alkinylová skupina a R1 môže tvoriť s R1 crcj- až šesťčlenný kruh;
T je C=0, S0n, C(=NOR)CO, C(O)C(O), C=NCN-, -CV=NO-, pričom n je 0, 1 alebo 2 a V je nezávisle R63 alebo N (R63) R64, kde a R64 sú nezávisle vybrané z vodíka, prípadne substituovaného hydrokarbylu alebo prípadne substituovaného heterocyklylu, alebo R63 a R64 spoločne s dusíkom, na ktorý sa viažu vytvárajú prípadne substituovaný heterocyklický kruh.
Príklady skupín pre R63 a R64 zahŕňajú skupinu -(CH2)~R °, kde q a R70 sa definujú v ďalšej časti opisu v súvislosti so všeobecným vzorcom II.
Výhodne jeden z R63 alebo R64 je vodík alebo metyl, etyl alebo propyl, prípadne substituovaný hydroxyskupinou, a výhodne jeden z R63 alebo R54 je vodík. V takom prípade je vhodné, aby druhý substituent bol väčším substituentom, napríklad ktorý obsahuje aspoň 4 atómy uhlíka alebo heteroatómy, a je prípadne substituovaným hydrokarbylom alebo prípadne substituovaným heterocyklylom. Konkrétne prípadne substituované hydrokarbylové skupiny pre R63 alebo R64 zahŕňajú alkyl, cykloalkyl, alkenyl alebo aryl, pričom ktorýkoľvek z nich môže byť substituovaný už definovanou funkčnou skupinou, alebo v prípade arylovej skupiny, alkylovou skupinou, a v prípade alkylovej skupiny arylovcu alebo heterocyklickou skupinou, pričom ktorákoľvek z nich môže byť sama pripadne substituovaná alkylovou alebo funkčnou skupinou. Príklady prípadne substituovaných arylových skupín R63 alebo R°4 zahŕňajú fenyl pripadne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny obsahujúcej Ci-galkylovú skupinu, ako je metyl alebo etyl (ktoré môžu byť obe prípadne substituované funkčnou skupinou, ako je hydroxyskupina) alebo funkčnou skupinou podľa už uvedenej definície (ako je halogén, napríklad fluór, chlór alebo bróm, hydroxyskupina, alkoxyskupina, ako napríklad metoxyskupina, trifluórmetylová skupina, nitrcskupina, kyanoskupina, trifluórmetoxyskupina, skupina CONH2, skupina C(O)CH3, aminoskupina alebo dimetylaminoskupina) .
Keď R63 alebo R54 je prípadne substituovaná alkylová skupina, je vhodné aby bola Ci-galkylovou skupinou pripadne substituovanou jednou alebo viacerými funkčnými skupinami (ako je kyanoskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, konkrétne metoxyskupina, COOalkylová skupina, ako napríklad COOCH3) , alebo arylová skupina pripadne substituovaná už definovanou skupinou (obzvlášť v súvislosti so samotnými skupinami R63 alebo R64 alebo prípadne substituovanou heterocyklickou skupinou ako je N-metylpyrol.
Keď R63 a R64 sú pripadne substituovaný cykloalkyl, je vhodne cyklohexyl prípadne substituovaný funkčnou skupinou, ako je hydroxyskupina.
Keď R63 a R64 sú prípadne substituovaný alkenyl, je vhodne prop-2-enyl.
Keď R63 a R64 sú prípadne substituovaný heterocyklyl alebo R’J a R64 spoločne vytvárajú heterocyklickú skupinu, potom môžu byť aromatické alebo nearomatické a zahŕňajú obzvlášť piperidin, piperazin, morfolin, pyrolidin alebo pyridín, pričom ľubovoľný z nich môže byť prípadne substituovaný funkčnou skupinou, ako je hydroxyskupina, alkoxyskupina, ako napríklad metoxy, alebo alkylová skupina, ako napríklad metyl, ktorá môže byť samotná substituovaná napríklad hydroxyskupinou.
Alternatívne, aspoň jeden z R60, R61 alebo R62 je funkčná skupina a konkrétne jeden z R60, R61 alebo R°2 je funkčná skupina všeobecného vzorca (CR2) PC (0) XR77, kde R, p, x a R77 sa už definovali a konkrétne x je 2 a R77 je vodík alebo alkyl, ako je metyl.
Alternatívne, R5 je substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny obsahujúcej nitroskupinu, halogén, Ci-6alkylovú skupinu prípadne substituovanú Ci-galktxyskupinou, Ci_4alkoxymetylovú skupinu, di (Ci_4alkoxy) metylovú skupinu, Ci_6alkanoylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, C2_6alkenylovú skupinu, C2-6alkinylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú heuerocyklickú skupinu s 1 až 3 heteroatómami vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, pričom heterocyklická skupina môže byť aromatická' alebo nearomatická a môže byť nasýtená (viazaná prostredníctvom uhlíka alebo dusíka) alebo, nenasýtená (viazaná prostredníctvom uhlíka) , a kde fenylová, benzylová alebo heterocyklická skupina môže niesť na jednom alebo viacerých kruhových atómoch uhlíka až päť substituentov vybraných zo skupiny obsahujúcej hydroxyskupinu, halogén, Ci_3alkylovú skupinu, Ci-2alkoxyskupinu, Ci_3alkanoyloxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, C2-4alkanoylovú skupinu, Ci_4alkanoylaminoskupinu, Ci-4alkoxykarbonylovú skupinu, C>4alkylsulfanylovú skupinu, Ci-4-alkylsulf inylovú skupinu, Ci-4alkylsulfonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, N- (Ci-4-alkyl) karbamoylovú skupinu, N, N-(Cj.-4alkyl) 2karbamoylovú skupinu, aminosulfonylovú skupinu, N- (Ci_4alkyl) aminosulfonylovú skupinu, N, N--,Ci-4al kyl) 2arninosulf onylovú skupinu, Ci_4alkylsulfonylaminoskupinu a nasýtenú heterocyklickú skupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej morfolino, tiomorfolino, pyrolidinyl, piperazinyl, piperidyl, imidazolidinyl a pyrazolidinyl, pričom nasýtená heterocyklická skupina môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané zo skupiny obsahujúcej oxoskupinu, hydroxyskupinu, halogén, Ci-2álkylovú skupinu, Ci_3alkoxyskupinu, Ci-3alkanoyloxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu a Ci-4alkoxykarbonylovou skupinu.
Vhodný R5 je substituovaný aspoň jednou skupinou, ktorá obsahuje aspoň 4 atómy, ktoré môžu byť atómami uhlíka alebo heteroatómami tvoriacimi reťazec. Konkrétny príklad tohto substituenta je prípadne substituovaná alkoxyskupina alebo alkoxymetvlová skupina. Vhodné substituenty pre alkoxyskupinu zahŕňajú už uvedené substituenty v súvislosti s R77, R78 a R79.
*
Ďalšia konkrétna skupina substituenta pre Ŕ5 je skupina všeobecného subvzorca II:
CR1'R1 )
^R7° kde p a q sú nezávisle 0 a 1 a r je 0, 1, 2, 3 alebo 4, a
R1’, R1 a T sú podľa už uvedených definícií;
R70 je vodík, hydroxyskupina (iné než kde q je 0), C-±--:alkylova skupina, Ci-6alkoxyskupina, aminoskupina, N- (Ci-galkyl) aminoskupina, N, N- (Ci-6alkyl) 2aminoskupina, hydroxyC2-6alkoxyskupj.na, Ci_6alkoxyC2-6alkoxyskupina, aminoC2-6alkoxy skupina, N- (Ci-6alkyl) amino-C2_5alkoxyskupina, N, N- (Ci-galkyl) 2ami noC2-ó-alkoxyskupina alebo C3_7-cykloalkylová skupina, alebo
R70 je skupina všeobecného vzorca III:
—K—J kde
J je aryl, heteroaryl alebo heterocyklylová .skupina, a
K je väzba, oxyskupina, iminoskupina, N-(Ci_6alkyl)iminoskupina, oxyCi-5alkylénová skupina, iminoCi-galkylénová skupina, N-(Ci-e-alkyl) iminoCi-ealkylénová skupina, skupina -NHCO-, skupina -SO2NH~, skupina -NHSO2- alebo -NHCOCi_6alkvlénová skupina, a ľubovoľná arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v skupine R70 môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny obsahujúcej hydroxyskupinu, halogén, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovú skupinu, formylovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, Ci-^alkylovú skupinu, C2-6alkenylovú skupinu, C2-6alkinylovú skupinu, Ci_salkoxyskupinu, skupinu -0-(Ci_3alkyl)-0-, skupinu Ci_salkyl-S (0) r_(kde n je 0 až 2) , N- (Ci-Salkyl) aminoskupinu, N, N- (Ci-galkyl) 2aminoskupinu, Ci_6alkoxykarbonylovú skupinu, N-(Ci-gälkyl) karbamoylovú skupinu, N, N-(Ci_6alkyl) 2karbamoylovú skupinu, CQ-galkar.oylovú skupinu, Ci-galkanoyloxyskupinu, Ci-galkanoylaminoskupinu, N-(Ci_gI
-alkyl)sulfamoylovú skupinu, N,N-(Ci_6alkyl)2sulfamoylovú skupinu, Ci-6alkylsulfonylaminoskupinu a Ci-galkylsulfonylovú skupinu, alebo ľubovoľná arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v R70 môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami všeobecného vzorca IV:
7 Ί (IV) — Bi—(CH2) —A* kde
A1 je halogén, hydroxyskupina, Ci-5alkoxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, N- (Ci-galkyl) aminoskupina, N, N- (Ci_6alkvl) 2ami noskupina, karboxyskupina, Ci_6alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N- (Ci-galkyl) karbamoylová skupina alebo N, N- (Ci-6alkyl) 2karbamoylová skupina, p je 1 až 6, a i
B1 je väzba, oxyskupina, iminoskupina, .N- (Ci-galkyl) iminoskupina alebo skupina -NHC(O)-, s tou výhradou, že p je 2 alebo viac ak B1 je väzba alebo skupina -NHC(O)-;
alebo ľubovoľná arylová, heteroarylová alebo . heterocyklylová skupina v R70 môže byť pripadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami všeobecného vzorca V:
-E1-0! |V) kde
D1 je aryl, heteroaryl alebo heterocyklyl, a
E1 je väzba, Ci^alkylénová skupina, oxyCi_6alkylénová skupina, oxyskupina, iminoskupina, N-(Ci-6alkyl) iminoskupina, imino-Ci-6-alkylénová skupina, N-(Ci-galkyl) iminoCi-galkylénová skupina, Cx-galkylénoxyCi-galkylénová skupina, Ci-galkyléniminoCi-Salkylénová skupina, Ci-galkylén-N- (Ci_saikyl) iminoCi-6alkylénová skupina, skupina -NHCO-, skupina -NHSO2-, skupina -SO2NH- alebo -NHCOCi-ôalkylénová skupina, a ľubovoľná arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v substituente na D1 môžu byť pripadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny obsahujúcej hydroxyskupinu, halogén, Ci-galkylovú skupinu, Ci-galkoxyskupinu, karboxyskupinu, Ci_salkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, N-(Ci-6alkyl) karbamoylovú skupinu, N- (01-5)2 -karbamoylovú skupinu, C2-6alkanoylovú skupinu, aminoskupinu, N- (Ci-6alkyl) aminoskupinu a N, N- (Ci-6alkyl) 2aminoskupinu, a ľubovoľná C3_6cykloalkylová alebo heterocyklická skupina v R70 môže byť pripadne substituovaná jedným alebo dvoma oxo18 alebo tioxosubstituentami, a ľubovoľná z tu definovaných skupín R70, zahŕňajúca skupinu CH2, ktorá sa viaže na dva atómy uhlíka alebo skupina CH3 viazaná na atóm uhlíka, môže prípadne niesť na každej uvedenej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo skupiny obsahujúcej hydroxyskupinu, aminoskupinu, Ci-galkoxyskupinu, N- (Ci-6älkyl) aminoskupinu, N, N- (Ci-6alkyl) 2aminoskupinu a heterocyklyl.
Výhodným príkladom substituenta vo všeobecnom vzorci II je skupina, kde q je 0.
Konkrétnym príkladom skupiny R70 vo všeobecnom vzorci II je fenyl.
Ďalším výhodným substituentom pre R5 je skupina všeobecného vzorca VI:
kde
R71 a R72 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík alebo Ci-4alkylovú skupinu, alebo
R71 a R72 spoločne tvoria väzbu, a
R73 je skupina -OR74, -NR75R76, kde R74, R75 a R76 sú nezávisle vybrané z prípadne substituovaného hydrokarbylu alebo prípadne substituovanej heterocyklicke j skupiny, a R75 a R'° môžu okrem toho tvoriť spoločne s dusíkom, na ktorý sa viažu, aromatický alebo nearomatický heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať ďalšie heteroatómy.
Vhodné prípadné substituenty pre hydrokarbylové alebo heterocyklické skupiny R74, R75 a R76 zahŕňajú už definované funkčné skupiny. Heterocyklická skupiny R74, R75 a R76 môžu byt ďalej substituované hydrokarbylovými skupinami.
Konkrétne, R71 a R72 vo všeobecnom subvzorci VI sú vodíky.
Konkrétne príklady R73 sú skupiny OR74, kde R74 je Ci-4alkylová skupin'a.
Ďalšie príklady R73 sú skupiny všeobecného vzorca NR75R76, kde jeden z R75 alebo R76 je vodík a druhý je pripadne substituovaná Ci-6alkylová skupina, prípadne substituovaný aryl alebo pripadne substituovaná heterocyklylová skupina.
Konkrétne, jeden z R75 alebo R76 je vodík a druhý je Ci-6alkylová skupina prípadne substituovaná trifluórmetylovou skupinou, Ci_3alkoxyskupinou, ako je metoxy, kyanoskupinou, cioCi-4-alkylovou skupinou, ako je metyltio, alebo heterocyklylovou skupinou prípadne substituovanou hydrokarbylom, ako je indán, furán prípadne substituovaný Ci_4alkylom, ako je metyl.
V ďalšom uskutočnení jeden z R75 alebo R76 je vodík a druhý je prípadne substituovaná heterocyklická skupina, ako je pyridín, alebo fenylová skupina prípadne substituovaná napríklad jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny obsahujúcej halogén, nitroskupinu, alkylovú skupinu, ako napríklad metyl, alebo alkoxyskupinu, ako napríklad metoxy.
Vhodné farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I alebo všeobecného vzorca. IA zahŕňajú adičné soli, ako je metánsulfonát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, citrát, maleát a soli vzniknuté s kyselinou fosforečnou a kyselinou sírovou. Môže tu byť viac než jeden katión alebo anión v závislosti od počtu nabitých funkčných skupín a od mocenstva katiónov a aniónov. Tam, kde zlúčenina všeobecného vzorca I alebo všeobecného vzorca IA obsahuje kyslú funkčnú skupinu, môžu byť sólami bázické soli, ako sú soli alkalických kovov, napríklad sodíka, kovov alkalických zemín, napríklad vápenaté alebo horec naté, soli organických amínov, napríklad trietylamínu, morfolínu, N-metylpiperidínu, N-etylpiperidínu, prokaínu, dibenzylamínu, N,N-dibenzylamínu, alebo aminokyselín, napríklad lyzínu. Výhodná farmaceutický prijateľná soľ je sodná soľ.
In vivo. hydrolyzovateľný ester zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo všeobecného vzorca IA obsahujúci karboxylovú alebo hydroxylovú skupinu je napríklad farmaceutický prijateľný ester, ktorý sa hydrolyzuje v ľudskom alebo zvieracom tele, pričom vznikne materská kyselina alebo alkohol.
Vhodné farmaceutický prijateľné estery pre karboxyskupinu zahŕňajú Ci_6alkylestery, ako napríklad metyl- alebo etylestery, Ci-6alkoxymetylestery, ako napríklad metoxymetylester, C>;alkanoyloxymetylestery, ako napríklad pivaloyloxymetylester, ftalidylestery, C3_8cykloalkoxykarbonyloxyCi_6alkylestery, ako napríklad 1-cyklohexylkarbonyloxyetylester, 1,3-dioxolen-2-onylmetylestery, ako napríklad 1-metoxykarbonyloxyetylester, a môžu byť tvorené na ľubovoľnej karboxylovej skupine zlúčeniny podľa tohoo vynálezu.
In vivo hydrolyzovatelné estery zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo všeobecného vzorca IA obsahujúce hydroxyskupinu zahŕňajú anorganické estery, ako napríklad fosfátové estery, a a-acyloxyalkylétery a zodpovedajúce zlúčeniny, ktoré sa ako výsledok in vivo hydrolýzy esteru rozpadajú, pričom vznikne materská hydroxyskupina. Príklady α-acyloxyalkyléterov zahŕňajú acetoxymetoxyskupinu a 2,2-dimetylpropionyloxymetoxyskupinu. Výber in vivo hydrolyzovatelných skupín tvoriacich estery zahŕňa alkanovlové skupiny, benzoylové skupiny, fenylacetylové skupiny a substituované benzoylové a fenylacetylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny (pričom vzniknú alkylkarbonátové estery), dialkylkarbamoylové a N-(dialkylaminoetyl)-W-alkylkarbamoylové skupiny (pričom vzniknú karbamáty), dialkylaminoacetylové a karboxyacetylové skupiny.
Vhodné amidy sú odvodené od zlúčenín všeobecného vzorca I alebo všeobecného vzorca IA, ktoré obsahujú karboxylovú skupinu, ktorá sa prevedie na amid, ako je N- (Ci_6alkyl) amid a N,N-(Ci-6älkyl)2amid, napríklad Ν-metyl-, N-etyl-, Ν-propyl-, N,N-dimetyl-,
N-etyl-N-metyl- alebo N,N-dietylamid.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo všeobecného vzorca IA sú také, ktoré sú stabilné v potkaňom, myšom alebo ľudskom sére, výhodne také, ktoré sú stabilné v ľudskom sére.
Estery, ktoré nie sú hydrolyzovateľné in vivo, môžu byť užitočné ako intermediáty pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I alebo všeobecného vzorca IA podľa tohto vynálezu.
Konkrétne príklady zlúčenín všeobecného vzorca I alebo všeobecného vzorca IA sú uvedené v nasledovných Tabuľkách 1 až 30.
Tabuľka 1
Zlúčenina
Zlúčenina
NRR'
r
NRR'
Zlúčenina
NRR'
F Cl
F
Zlúčenina
NRR'
F
Zlúčenina
NRR'
HO
Me. „OH
N
MeO
HO
Tabuľka 2
Zlúčenina
NRR'
Tabuľka 3
CONRR'
Zlúčenina '
NRR'
Cl
Tabulka 4
CONRR'
Zlúčenina
NRR'
Tabuľka 5
Zlúčenina
NRR'
Tabuľka 6
CONRR'
Zlúčenina
NRR'
CONH:
NH
NH
COOMe
Tabuľka 7
Zlúčenina R2 R3 R60 r61
200 och3 och3 CH2COOCH2CH3 H
201 och3 och3 ch2cooh H
202 och3 och3 ch3 CCOCH2CH3
203 och3 0 (CH2) 3-N-morf olino ch3 CCOCH2CH3
204 och3 0 (CHJ 3-N-morfolino ch3 COOH
205 och3 0 (CHJ 3-N-morfolino CH2COOCH2CH3 H
2061 och3 0 (CHJ 3-N-morfolino cooch2ch3 H
207 och3 0 (CHJ 3-N-morfolino COOH H
208 och3 0 (CHJ 3-N-morfolino H ccoch2ch3
209 och3 0 (CH2) 3-N-morfolino H COOH
210 och3 0 (CHJ 3-N-morfolino ch2cooch2ch3 CH3
211 och3 O (CHJ 3-N-morf olino ch2cooh ch3
Tabuľka 8
Zlúčenina
212
213
214
R2
R3
R61
OCH3 O (CH2) 3-N-morfolino COOH
OCH3
OCH3 COOH
Tabuľka 9
Tabuľka 10
Zlúčenina
260
261
262
263
264
265
266
267
R' '
COOEt3
COOH
Tabuľka 11
Zlúčenina
268
269
270
271
272
R' '
COOCH2CH3
COOH
Tabuľka 12
Zlúčenina
300
301
R' ' '
H
COOCH2CH3
Tabuľka 13
CONRR'
Zlúčenina NRR' Zlúčenina NRR'
302 4-metoxyanilín 320 2-metyl-4-fluóranilín
303 4-metylanilín 321 2-fluór-5-metyl=nilín
304 2-aminopyridin 322 4-fluórbenzylamin
305 2-aminobenzylalkohol 323 3,4-difluórbenzylamin
306 4-metoxybenzylamín 324 2-metylanilin
307 3-nitroanilin 325 2-(metyltio)anilín
308 Aminoacetonitrií 326 5-aminoindol
309 2-metyl-5-nitro- anilin 327 3-aminobenzonizril
310 cyklopropylamín 328 2,4-difluórbenzylamin
311 4-nitrobenzylamín 329 3-(2-aminoetyi)pyridín
312 2-anilinoetanol 330 N-metylizobutylamin
313 furfurylamín 331 2-aminobenzylamin
314 3-chlóranilín 332 3-metylbutylamin
315 2-metoxyanilín 333 1-(aminometyl)-1-cyklohexanol
316 tiofén-2-metylamín 334 2-aminometylpyrazín
317 neopentylamín 335 3-metoxyanilín
318 319 2,6-difluórbenzyl- amín 2-metylalylamín 336 4-chlórbenzylamin
Tabulka 14
CONRR'
Zlúčenina NRR' Zlúčenina NRR'
337 anilín 357 2-metoxyanilín
338 3-chlór-4-fluór- anilin 358 2-fluóranilin
339 4-chlóranilín 359 tiofén-2-metylamin
340 3,4-difluóranilin 360 2-amino-l-fenyletanol
341 3-metoxyanilín 361 3- (1-hydroxyetyl)anilín
342 2-chlóranilin 362 neopentylamín
343 4-metoxyanilin 363 3-fluór-4-metoxyanilín
344 4-metylanilín 364 2-metyl-4-fluóranilin
345 2-metylanilin 365 2,5-difluóranilin
346 2-aminopyridín 366 2-fluór-4-chlóranilín
347 2-aminobenzylakohol 367 2-fluór-4-metvlanilín
348 2-amino-3-metyl-l- -butanol 368 3-metylanilín
349 2-anilinoetanol 369 2-(metyltio)anilín
350 3-chlór-4-mety1anilin 370 5-aminoindol
351 3-nitroanilín 371 2,4-difluóranilin
352 aminoacetonitril 372 2-fluór-4-metylani1ín
353 2-metyl-5-nitro- anilin 373 3-kyanoanilín
354 2-amino-5-chlórpyridin 374 2-metyl-5-fluóranilin
355 4-(trifluórmetyl)- 375 2-metyl-5-chlóranilín
anilín
356 3-chlóranilin
Tabuľka 15
CONRR'
Zlúčenina NRR' Zlúčenina NRR'
376 anilín 390 3-fluór-4-metoxyanilín
377 3-chlór-4-fluór- 391 2-mety1-4-fluóranilín
anilín
378 2-aminopyridin 392 2-amino-4-metylpyridín
379 3,4-difluóranilín 393 2,5-difluóranilín
380 2-chlóranilín 394 2-fluór-4-chlóranilín
381 4-metylanilín 395 2-fluór-5-metylanilín
382 2-metylanilín 396 3-metylanilín
383 4-chlóranilín 397 2,4-difluóranilín
384 4-fluóranilín 398 2-fluór-4-metylanilín
385 2-amino-6-metyl- 399 3-kyanoanilín
pyridín
386 3-metoxyanilín 400 2-metyl-4-fluóranilín
387 2-amino-5-chlór- 401 3,5-difluóranilín
pyridín
388 3-chlóranilín 402 3-fluóranilín
389 2-fluóranilín
Tabuľka 16
CONRR'
Zlúčenina NRR' Zlúčenina NRR'
403 anilín 418 2-fluór-4-metylani11n
404 3,4-difluóranilin 419 3-fluór-4-metcxyanilín
405 2-aminopyridin 420 2-metyl-4-fluóranilin
406 3-chlór-4-fluór- 421 2-amino-4-metylpyridin
anilin
407 2-chlóranilín 422 2,5-difluóranilin
408 4-metylanilín 423 2-fluór-4-chlóranilín
409 2-metylanilín 424 2-fluór-5-mety1anilín
410 4-chlóranilín 425 3-metylanilín
411 4-fluóranilin 426 2,4-difluóranilin
412 2-amino-6-metyl- 427 2-metyl-5-fluóranilin
pyridin
413 3-metoxyanilin 428 3,5-difluóranilin
414 2-amino-5-chlór- 429 3-fluóranilin
pyridin
415 3-chlóranilín
416 2-fluóranilin
417 3-kyanoanilin
Tabuľka 17
CONRR'
Zlúčenina R' ' NRR'
430 pyrolidin 3-chlóranilin
431 pyrolidin 3,4-difluóranilin
432 dimetylamin 3,5-difluóranilin
433 2-amino-2-metyl-l-propanol 3-chlór-4-fluóranilin
434 2-amino-2-metyl-l-propanol 3-fluóranilin
435 4-hydroxypiperidin 3,4-difluóranilin
436 N,N-dimetyletyléndiamin 3,4-difluóranilin
437 piperidin 3,4-difluóranilin
438 2-metylaminoetanol 3,4-difluóranilin
439 1, 2-diamino-2-metylpropán 3,4-difluóranilin
440 cyklohexylamin 3,4-difluóranilin
441 N,N,N'-trimetyletyléndiamin 3,4-difluóranilin
442 D-prolinol 3,4-difluóranilin
443 L-prolinol 3,4-difluóranilin
444 3-pyrolidinol 3,4-difluóranilin
445 1-(2-aminoetyl)pyrolidin 3,4-difluóranilin
446 1-acetylpiperazin 3,4-difluóranilin
447 1-(2-morfolinoetyl)piperazin 3,4-difluóranilin
448 2-(2-hydroxyetyl)piperidin 3,4-difluóranilin
449 1-(2-hydroxyetyl)piperazin 3,4-difluóranilin
450 cyklopentylamin 3,4-difluóranilin
451 4-(2-hydroxyetyl)piperidin 3,4-difluóranilin
452 L-alanin terc-butylester 3,4-difluóranilin
Zlúčenina
R' '
NRR'
453 3-hydroxypiperidin 3,4-difluórani lin
454 4-hydroxymetylpiperidin 3,4-difluórani lin
455 l-amino-2-propanol 3, 4-difluórani lin
456 L-alanin terc-butylester 3-chlóranilín
457 2-metylaminoetanol 3-chlóranilín
458 1,2-diamino-2-metylpropán 3-chlóranilin
459 cyklohexylamin 3-chlóranilin
460 N,N-dimetyletyléndiamin 3-chlóranilín
461 N,N,N'-trimetyletyléndiamin 3-chlóranilin
462 £>-prolinol 3-chlóranilin
463 L-prolinol 3-chlóranilín
464 4-hydroxypiperidin 3-chlóranilin
465 3-pyrolidinol 3-chlóranílín
466 1-(2-aminoetyl)pyrolidín 3-chlóranilin
467 4-(hydroxymetyl)piperidin 3-chlóranilir.
468 1-(2-hydroxyetyl)piperazín 3-chlóranilin
469 cyklopentylamín 3-chlóranilin
470 4-(2-hydroxyetyl)piperidin 3-chlóranilin
471 3-hydroxypiperidin 3-chlóranilír.
472 (S)-l-amino-2-propanol 3-chlóranilir.
473 (R)-l-amino-2-propanol 3-chlóranilír.
474 piperazín 3-chlóranilin
475 2- (2-hydroxyetyl)piperidin 3-chlóranilin
476 2-amíno-2-metyl-l-propanol 3-chlóranilin
477 1-(2-dimetylaminoetyl)- -piperazín 3-chlóranílín
478 dimetylamín 3-chlóranilin
479 aminometylcyklopropán 3-chlóranilin
480 piperidin 3-chlóranilin
481 1-(2-dimetylaminoetyl)-piperazín. 3,5-difluórani lin
482 (S)-(+)-2-pyrolidínmetanol 3, 5-difluórani lin
Zlúčenina R' ' NRR'
483 4-hydroxypiperidín 3,5-difluóranilín
484 3-pyrolidinol 3,5-difluóranilin
485 1- (2-aminoetyl)pyrolidín 3,5-difluóranilín
486 4- (hydroxymetyl)piperidin 3,5-difluóranilín ,.
487 2- (2-hydroxyetyl)piperidin 3,5-difluóranilín
488 1- (2-hydroxyetyl)piperazin 3,5-difluóranilin
489 4- (2-hydroxyetyl)piperidin 3,5-difluóranilín
490 3-hydroxypiperidin 3,5-difluóranilín
491 N, N,N'-trimetyletyléndiamin 3,5-difluóranilín
492 piperidin 3,5-difluóranilín
493 pyrolidín 3,5-difluóranilín
494 2-amino-2-metyi-l-propanol 3,5-difluóranilin
495 2-metylaminoetanol 3,5-difluóranilín
496 N,N-dimetyletyléndiamin 3,5-difluóranilín
497 (S)-(+)-l-amino-2-propanol 3,5-difluóranilín
498 (R)-(-)-l-amino-2-propanol 3,5-difluóranilín
499 piperazin 3,5-difluóranilín
500 N-alylpiperazín 3,5-difluóranilín
501 (R)-(-)-2-pyrolidínmetanol 3,5-difluóranilín
502 cyklopentylamín 3,5-difluóranilin
503 2-metylaminoetanol 3-chlór-4-fluóranilín
504 N,N,N'-trimetyletyléndiamin 3-chlór-4-fluóranilín
505 N-alylpiperazín 3-chlór-4-fluóranilín
506 4-hydroxypiperidin 3-chlór-4-fluóranilín
507 3-pyrolidinol 3-chlór-4-fluóranilín
508 1-(2-aminoetyl)pyrolidín 3-chlór-4-fluóranilín
509 N-acetylpiperazín 3-chlór-4-fluóranilín
510 2- (2-hydroxyetyl)piperidin 3-chlór-4-fluóranilín
511 1- (2-hydroxyetyl)piperazin 3-chlór-4-fluóranilín
512 cyklopentylamín 3-chlór-4-fluóranilin
513 4-(2-hydroxyetyl)piperidin 3-chlór-4-fluóranilín
514 3-hydroxypiperidin 3-chlór-4-fluóranilín
515 4- (hydroxymetyl)piperidin 3-chlór-4-fluóranilín
Zlúčenina R' ' NRR'
516 l-amino-2-propanol 3-chlór-4-fluóranilín
517 piperazín 3-chlór-4-fluóranilin
518 1-(2-morfolinoetyl)piperazín 3-chlór-4-fluóranilín
519 pyrolidín 3-chlór-4-fluóranilín
520 2-metylaminoetanol 3-fluóranilín
521 1,2-diamino-2-metylpropán 3-fluóranilín
522 N,N-dimetyletyléndiamín 3-fluóranilín
523 N,N,N'-trimetyletyléndiamín 3-fluóranilín
524 N-alylpiperazín 3-fluóranilín
525 4-hydroxypiperidín 3-fluóranilín
526 3-pyrolidinol 3-fluóranilín
527 1-(2-aminoetyl)pyrolidín 3-fluóranilín
528 N-acetylpiperazín 3-fluóranilín
529 1-(2-hydroxyetyl)piperazín 3-fluóranilín
530 cyklopentylamín 3-fluóranilín
531 4-(2-hydroxyetyl)piperidín 3-fluóranilín
532 3-hydroxypiperidín 3-fluóranilín
533 4-(hydroxymetyl)piperidín 3-fluóranilín
534 l-amino-2-propanol 3-fluóranilín
535 (R)-(-)-2-pyrolidínmeranol 3-fluóranilín
536 (S)-(+)-2-pyrolidínmetanol 3-fluóranilín
537 Piperazín 3-fluóranilín
538 1-(2-morfolinoetyl)piperazín 3-fluóranilín
539 2-amino-2-metyl-l-propanol 3-fluóranilín
Tabuľka 18
CONRR'
Zlúčenina NRR'
540 N-etylanilin
541 3-chlór-4-fluór-N-metylanilín
542 etyl-2-(3-chlór-4-fluóranilino)acetát
543 2-anilinoacetonitril
544 3-anilinopropionitril
545 N- (2-terc-butoxyetyl)-3-chlór-4-fluóranilin
546 N-alylanilín
547 N-etyl-3,4-(metyléndioxy)anilín
548 Etyl-4-(N-butylamino)benzoát
549 N-etyl-m-toluidín
550 N-(2-hydroxyetyl)-3-chlór-4-fluóranilín
Tabuľka 19
CONRR'
Zlúčenina NRR'
551 anilín
552 3-chlór-4-fľuóranilin
553 2-aminopyridín
554 3,4-difluóranilín
Tabuľka 20
OH
Zlúčenina R' ' NRR'
555 piperidín 3-chlór-4-fluóranilín
556 pyrolidin 3-chlór-4-fluóranílín
557 4-hydroxypiperidín 3-chlór-4-fluóranilín
558 piperazín 3-chlór-4-fluóranilín
559 cyklopentylamín 3-chlór-4-fluóranilín
560 2-amino-2-metyl-l- propanol 3-chlór-4-fluóranilín
561 piperidin 3,4-difluóranilín
562 pyrolidin 3,4-difluóranilín
563 4-hydroxypiperidin 3,4-difluóranilín
565 cyklopentylamín 3,4-difluóranilín
566 pyrolidin 3-chlóranilín
567 4-hydroxypiperidín 3-chlóranilín
568 cyklopentylamín 3-chlóranilín
569 2-amino-2-metyl-l- propanol 3-chlóranilín
570 piperazin 3-chlóranilín
571 OMe 3-chlóranilín
572 piperidín 3-chlóranilín
573 piperidín 3,5-difluóranilín
574 pyrolidin 3,5-difluóranilín
575 2-amino-2-metyl-l- propanol 3,5-difluóranilín
576 piperazín (acetát) 3,5-difluóranilín
577 piperazín 3,5-difluóranilín
578 pyrolidin 3-fluóranilín
579 piperidín 3-fluóranilín
Zlúčenina
580 piperazín
581 piperazín (acetát)
582 cyklopentylamín
NRR'
3-fluóranilín
3-fluóranilín
3-fluóranilín
Tabuľka 21
CONRR'
Zlúčenina
NRR'
583 3f 5-difluóranilín
584 3-chlóranilín
585 3-chlór-4-fluóranilín
586 3,4-difluóranilín
Tabuľka 22
CONRR'
Zlúčenina R' ' X NRR'
587 morfolin OH anilín
588 morfolin OH 3,4-difluóranilín
589 N-metylpiperazin OH 3,4-difluóranilín
590 piperidin OH 3-fluóranilín
591 piperidin OH 3-chlóranilín
. 592 N-metylpiperazin =N-OH 3,4-difluóranilín
Tabuľka 23
CONRR'
Zlúčenina NRR' Zlúčenina NRR'
593 2-aminopyridin 601 2-metoxyanilin
594 4-metylanilín 602 3-(2-hydroxyetyľ) -
-anilín
595 2-metylanilín 603 3-fluór-4-metoxyanilín
596 3-metoxyanilín 604 2-mety1-4-fluóranilín
597 2-(hydroxymetyl)- 605 2-fluór-2-metylanilín
-anilín
598 3-nitroanilín 606 3-kyanoanilín
599 4-(trifluórmetyl)- 607 izoamylamín
-anilín
600 3-chlóranilín 608 2-chlóranilín
Tabuľka 24
CONRR'
Zlúčenina NRR'
609 anilín
610 4-fluóranilín
611 3-hydroxyanilín
612 3-(metyltio)anilín
613 4-fluór-3-chlóranilín
614 2,4-difluórbenzylamín
615 3-fluóranilín
Tabuľka 25
CONRR'
Zlúčenina NRR'
616 anilín
617 4-fluóranilín
618 alylamín
Tabuľka 26
Zlúčenina
619
620
NRR' anilín alylamín
Tabuľka 27
Zlúčenina
621
H
H
COOMe
Tabuľka 28
Zlúčenina R3
622 CONH2
623 H
624 CONH2
625 CONH2
R4
H
H
H
H
R5 izopropyl COOalyl
H etyl ''
Tabuľka 29
Zlúčenina R4
626 Ph
627 Me
628 cf3
629 Ph
R5
H
COMe
COOEt
COOEt
Zlúčenina R4 R5
630 -(ch2)4-
631 4-acetylamínofenyl H
632 cf3 Ph
633 cf3 H
634 terc-butyl H
635 Me Me
636 Me H
637 Me -C (=N-OH)-Me
638 H -NHCOO-terc-butyl
639 Me -C(=N-OMe)-Me
640 Me -C(=N-OPh)-Me
641 H 4-metoxyfenyl
642 H Ph
643 H Et
644 H izopropyl
645 H -CH2Ph
646 H Me
647 H n-butyl
648 H CHO
649 H -CH=N-CH
Tabuľka 30
Zlúčenina R4 R5
650 S terc-butyl
651 S cyklopropyl
652 s -SEt
653 s -Ph
654 NH -NH-Ph
Ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo všeobecného
vzorca IA, najmä také, kde R5 nesie karboxylovú skupinu alebo
karboxylový ester, sa opisujú v nasledovných príkladoch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo všeobecného vzorca IA sa môžu pripraviť rôznymi spôsobmi, ktoré sú zrejmé z literatúry. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I, kde X je NH, sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII
(VII) kde R1, R2, R3 a R4 sa už definovali v súvislosti so všeobecným vzorcom I a R85 je skupina NR86R87, kde R86 a R37 sú nezávisle vybrané z alkylu, ako je napríklad metyl, so zlúčeninou všeobecné54 ho vzorca VIII
H2N—R5’ (VIII) kde R5 je skupina R5 definovaná v súvislosti so všeobecným vzorcom I alebo jej prekurzorom, a potom, ak je to potrebné, i sa prekurzor skupiny R5 prevedie na skupinu R5 a/alebo sa modifikuje substituent na skupine R5. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, ako je kyselina octová, pri zvýšenej teplote, zvyčajne pri teplote varu rozpúšťadla.
Príklady reakcií, pri ktorých sa prekurzor skupiny R5 prevádza na skupinu R5 a/alebo sa modifikujú substituenty na skupine R5, sú štandardnými chemickými reakciami, ako je prevedenie esterov na kyseliny a potom podlá potreby na výhodné amidy. Príklady týchto reakcií sa uvádzajú v ďalšej časti opisu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sa vhodne pripravujú reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX
CN
NH :ix) so zodpovedajúcim acetálom, ako je N,N-dimetylformamid dimetylacetál. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, ako je benzén, pri zvýšenej teplote, výhodne pri tepioze varu použitého rozpúšťadla.
Alternatívne sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X je NH, pripraviť prešmykom zlúčeniny všeobecného vzorca X (X)
kde R1, R2, R3 a R4 sa už definovali v súvislosti so všeobecným vzorcom I a R5 sa už definoval v súvislosti so všeobecným vzorcom VIII, a potom, ak je to potrebné, prevedením prekurzorovej skupiny R5 na skupinu R5 a/alebo modifikáciou substituentov na skupine R5, napríklad podlá už uvedeného všeobecného opisu.
Reakcia prešmyku sa uskutočňuje vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je alkylalkohol, obzvlášť metanol, etanol alebo cyklohexanol, kyselina octová alebo dimetylformamid, pričom sa používa silná báza, ako je hydroxid sodný, acetát sodný, metoxid sodný alebo dimetylamín. Používa sa zvýšená teplota, napríklad od 20 °C do 120 °C, a výhodne 75 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca X sa výhodne pripravujú reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XI
R1
R2\ /k CN Κ8θ
| (XI)
r3/ Ύ
R4
kde R1, R2, R3 a R4 sa už • 8 6 definovali vo všeobecnom vzorci I a R
je alkylová skupina, ako je metyl, so zlúčeninou všeobecného vzorca XII
H2N—R5' (XII) kde R5 sa už definoval vo všeobecnom vzorci VIII. Reakcia sa vhodne uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, v prítomnosti soli ako je pyridínium hydrochlorid. Pri reakcii sa používa stredne vysoká teplota od 0 °C do 50 °C, výhodne laboratórna teplota.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XI sa výhodne pripravujú reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX, ktorá sa už definovala, s trialkylortoformiátom, ako je trimetylortoformiát. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplotách od 50 °C do 120 °C, a výhodne pri teplote 100 °C, v prítomnosti katalytického množstva kyseliny, ako je kyselina p-toluénsulfónová.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IX sú buď známymi zlúčeninami alebo sa môžu pripraviť konvenčnými spôsobmi. Konkrétne sa zlúčeniny všeobecného vzorca IX môžu pripraviť redukciou zodpovedajúcej nitrozlúčeniny všeobecného vzorca XIII
CN
NO (xiii) kde R1, R2, R3 a R4 sa už definovali v súvislosti so všeobecným vzorcom I. Vhodné reakčné podmienky sa ilustrujú v ďalšej časti opisu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIII ša môžu získať nitráciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIV
(XIV) napríklad použitím kyseliny dusičnej ako nitračného činidla. Vhodné reakčné podmienky sa ilustrujú v ďalšej časti opisu.
Nitrily všeobecného vzorca XIV sa môžu odvodiť reakciou zodpovedajúceho formamidu s hydroxylamínom, ako sa ilustruje v ďalšej časti opisu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a všeobecného vzorca IA sú inhibitormi aurora 2 kinázy. Vďaka tomu sa môžu tieto zlúčeniny použiť na liečenie chorôb sprostredkovaných týmito činidlami, konkrétne proliferatívnych ochorení.
Podía ďalších aspektov tohto vynálezu, je zaistená metóda inhibície aurora 2 kinázy v prípade teplokrvných živočíchov, ako je človek, ktoré to potrebujú, pričom táto metóda spočíva v tom, že sa živočíchovi podáva účinné množstvo látky všeobecného vzorca I alebo všeobecného vzorca IA alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo in vivo hydrolyzovatelných esterov.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca'I sú nové a tieto tvoria ďalší aspekt tohto vynálezu. Vynález sa teda týka zlúčenín všeobecného vzorca IA
alebo ich solí, esterov alebo amidov, kde X sa už definovalo v definícii všeobecného vzorca I, R1 , R2 , R3', R4' sú ekvivalentné R1, R2, R3, R4 definovaných vo všeobecnom vzorci I a R5a je prípadne substituovaný päťčlenný heteroaromatický kruh, s nasledovnými výnimkami:
(i) kde R5a je pyrazolová skupina, nesie substituenty všeobecného vzorca (k), II alebo VI, ktoré sa už uviedli;
(ii) kde X je -NH- a R5a je substituovaná pyrazolónová alebo tetrazolylová skupina, aspoň jeden z R1’, R2', R3' a R4’ je iný než vodík; alebo (iii) kde X je -0- a R5a je l-metyl-4-nitro-lH-imidazol-5-yl, as-
poň jeden z R1', R2' , R3', R4' je iný než vodík.
Výhodne aspoň jeden z R1', R2', R3' a R4' je iný než vodík.
Výhodne je R5a vybraný zo skupiny obsahuj úcej subvzorce (a)
až (j) podľa už uvedeného opisu.
Výhodne R5a je pyrol, imidazol, triazol, tiazol, tiofén alebo tiadiazol, ktoré môžu byť substituované.
Konkrétne, R5a je substituovaný aspoň jednou skupinou všeobecného vzorca (k), II alebo VI, ktoré sa už uviedli.
Ďalšie výhodné alebo konkrétne skupiny a substituenty vo všeobecnom vzorci IA sa uvádzajú pri ekvivalentných skupinách vo všeobecnom vzorci I, ktorý sa už uviedol.
Podľa ďalšieho aspektu tohto vynálezu sa zaisťujú zlúčeniny všeobecného vzorca IA, ktoré sa už definovali, alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo in vivo hydrolyzovateľné estery, na použitie v spôsoboch liečenia ľudí alebo živočíchov pomocou terapie. Konkrétne, zlúčeniny sa používajú v spôsoboch liečenia proliferatívnych chorôb, ako je rakovina, a obzvlášť rakovina prsníka alebo rakovina hrubého čreva, kde je „upregulovaná aurora 2 .
Vynález sa týka aj farmaceutických kompozícií zahŕňajúcich zlúčeninu všeobecného vzorca IA, ktorá sa už definovala, alebo jej farmaceutický prijateľné soli alebo in vivo hydrolyzovateľné estery, v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom. Výhodné alebo konkrétne zlúčeniny všeobecného vzorca IA na použitie v kompozíciách podľa tohto vynálezu sa už uviedli v súvislosti s výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I.
Kompozície podlá tohto vynálezu môžu byť vo forme vhodnej na orálne použitie (napríklad tablety, pastilky, tuhé alebo mäkké kapsuly, vodné alebo olejové suspenzie, emulzie, disperaovateľné prášky alebo granuly, sirupy alebo elixíry), na topické použitie (napríklad krémy, masti, gély alebo vodné roztoky či suspenzie), na podávanie inhaláciou (napríklad jemne mleté prášky alebo kvapalný aerosól), na podávanie insufláciou (napríklad jemne mleté prášky) alebo na parenterálne podávanie (napríklad ako sterilné vodné alebo olejové roztoky na intravenózne, subkutánne alebo intramuskulárne dávkovanie alebo ako čapíky na rektálne podávanie) .
Kompozície podľa tohto vynálezu sa môžu získať konvenčnými postupmi, pričom sa používajú konvenčné farmaceutické excipienty dobre známe v odbore. Kompozície zamýšľané na orálne podávanie môžu obsahovať napríklad jedno alebo viac farbív, sladidlá, ochucovadlá alebo konzervačné činidlá.
Vhodné farmaceutický prijateľné excipienty pre tabletové formulácie zahŕňajú napríklad inertné riedidlá, ako napríklad laktózu, uhličitan sodný, fosforečnan vápenatý alebo uhličitan vápenatý, granulotvorné a dezintegračné činidlá, ako je kukuričný škrob alebo kyselina algínová, spojivá, ako napríklad škrob, lubrikačné činidlá, ako napríklad stearát horečnatý, kyselina stearová alebo mastenec, konzervačné činidlá, ako sú etyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoáty a antioxidačné činidlá, ako napríklad kyselina askorbová. Tabletové formulácie môžu byť nepotiahnuté alebo potiahnuté, a to na modifikáciu ich dezintegrácie a následnej absorpcie aktívnej látky v gastrointestinálnom trakte alebo na zlepšenie ich stability a/alebo vzhľadu, v každom prípade sa na poťahovanie používajú konvenčr.e známe poťahujúce činidlá a procedúry známe v odbore.
Kompozície na orálne použitie môžu byť vo forme tuhých želatínových kapsúl, v ktorých je aktívna zložka zmiešaná s inertným tuhým riedidlom, napríklad uhličitanom vápenatým, fosforeč nanom vápenatým alebo kaolínom, alebo vo forme mäkkých želatínových kapsúl, kde je aktívna zložka zmiešaná s vodou alebo olejom, ako je arašidov.ý olej, kvapalný parafín alebo olivový olej .
Vodné suspenzie všeobecne obsahujú aktívnu zložku v jemne mletej forme spoločne s jedným alebo viacerými suspenznými činidlami, ako je sodná soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrolidón, tragakant a akáciová guma, dispergačnými alebo zmáčacími činidlami, ako je lecitín alebo kondenzačný produkt alkylénoxidu s mastnými kyselinami, napríklad polyooxyetylénstearát, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s alifatickými alkoholmi s dlhým reťazcom, napríklad heptadekaetylénoxycetanol, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s parciálnymi estermi odvodenými od mastných kyselín a hexitolu, ak'o je polyoxyetylénsorbitolmonooleát alebo, kondenzačné produkty etylénoxidu s alifatickými alkoholmi s dlhým reťazcom, napríklad heptadekaetylénoxycetanol, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s parciálnymi estermi odvodenými od mastných kyselín a hexitolu, ako je polycxyetylénsorbitolmonooleát, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s parciálnymi estermi odvodenými od mastných kyselín a hexitolanhydridov, ako napríklad polyetylénsorbitanmonooleát. Vodné suspenzie môžu obsahovať jednu alebo viacero konzervačných látok (ako napríklad etyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoáty), anticxidanty (ako napríklad kyselina askorbová), farbivá, chuťové činidlá a/alebo sladidlá (ako napríklad sacharóza, sacharín alebo aspartám).
Olejové suspenzie sa môžu formulovať suspendovaním aktívnej zložky v rastlinnom oleji (ako napríklad arašidový olej, olivový olej, sezamový olej, kokosový olej) alebo v minerálnom oleji (ako napríklad kvapalný parafín). Olejové suspenzie môžu obsahovať aj zahusťovadlá, ako napríklad včelí vosk, tuhý parafín alebo cetylalkohol. Sladidlá, ako napríklad tie, ktoré sa už opísali, a chuťové látky sa môžu pridať na poskytnutie pri61 jateľného prípravku na orálne podávanie.
Tieto kompozície sa môžu chrániť pomocou antioxidancov, ako je napríklad kyselina askorbová.
Dispergovatelné prášky a granuly vhodné na prípravu preparátov na vodné suspenzie prídavkom vody všeobecne obsahujú aktívnu zložku spoločne s dispergačným alebo zmáčacím činidlom, suspendačným činidlom a jedným alebo viacerými konzervačnými činidlami. Vhodné dispergačné alebo zmáčacie činidlá a suspendačné činidlá sa už uviedli. Môžu byť prítomné aj ďalšie excipienty, ako sú sladidlá, chuťové činidlá a farbivá.
Farmaceutické kompozície podlá tohto vynálezu môžu byť aj vo forme emulzií olej vo vode. Olejovou fázou môže byť rastlinný olej, ako napríklad olivový olej alebo arašidový olej, 'alebo minerálny olej, ako napríklad kvapalný parafín alebo ich zmesi. Vhodnými emulgačnými činidlami môžu byť napríklad prírodné sa vyskytujúce gumy, ako napríklad akáciová guma alebo rragakant, prírodné sa vyskytujúce fosfatidy, ako napríklad sójc”ý olej, lecitín, estery alebo parciálne estery mastných kyselín a hexitolanhydridov, ako napríklad sorbitanmonooleát, a kcr.denzačné produkty uvedených parciálnych esterov s etylénoxidom, ako napríklad polyoxyetylénsorbitanmonooleát. Emulzie môžu obsahovať sladidlá, chuťové činidlá a konzervačné činidlá.
Sirupy a elixíry sa môžu formulovať so sladidlami, ako je glycerol, propylénglykol, sorbitol, aspartám alebo sacharóza, a môžu obsahovať demulgens, konzervačné činidlo, chuťové činidlo a/alebo farbivo.
Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu môžu byť aj vo forme sterilných injikovatelných vodných alebo olejových suspenzií, ktoré sa môžu formulovať podľa známych postupov, pričom sa používa jedno alebo viacero dispergačných alebo zmáčacicn činidiel a suspendačných činidiel, ktoré sa už uviedli. Sterilnými injikovateľnými preparátmi môžu byť aj sterilné roztoky alebo suspenzie v netoxickom parenterálne akceptovateľnom riedidle alebo rozpúšťadle, napríklad roztok v 1,3-butándiole.
Čapíkové formulácie sa môžu pripraviť zmiešaním aktívnej zložky s vhodným nedráždivým excipientom, ktorý je tuhý pri teplote miestnosti ale kvapalný pri teplote konečníka, a ktorý sa teda bude topiť v r.ekte za súčasného uvoľňovania drogy. Vhodnými excipientmi sú napríklad kakaové maslo a polyetylénglykoly.
Topické formulácie, ako sú krémy, masti, gély a vodné alebo vodné alebo olejové roztoky alebo suspenzie, sa môžu všeobecne získať formulovaním aktívnej zložky s konvenčným, topicky prijateľným vehikulom alebo zriedením, pričom sa používajú konvenčné postupy známe v odbore.
Kompozície na podávanie pomocou insuflácie môžu byť vo forme jemne rozptýleného prášku obsahujúceho častice s priemernou veľkosťou napríklad 30 pm alebo oveľa menšou, pričom prášok samotný obsahuje buď aktívnu zložku samotnú alebo je zriedený jedným alebo viacerými fyziologicky prijateľnými nosičmi, ako je napríklad laktóza. Prášok na insufláciu sa potom konvenčné uchováva v kapsuli obsahujúcej napríklad 1 až 50 mg aktívnej zložky na použitie v turboinhalačných prístrojoch, aké sa používajú na insufláciu známeho činidla kromoglykátu sodného.
Kompozície na podávanie inhaláciou môžu byť usporiadané vo forme konvenčných tlakových aerosólov na dispergovanie aktívnej látky buď ako aerosól obsahujúci jemne rozptýlené čiastočky alebo ako kvapôčky kvapaliny. Môžu sa použiť konvenčné aerosólové propelanty, ako sú prchavé fluórované uhľovodíky alebo uhľovodíky a aerosólové prístroje sú konvenčné upravené na dispergovanie meraného množstva aktívnej zložky.
Ďalšie informácie o formuláciách podľa tohto vynálezu sa dajú nájsť v Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch, Chairman of Editorial Board), Vol. 5, Pergamon Press 1990, kapitola 25.2.
Množstvo aktívnej zložky, ktoré sa kombinuje s jedným alebo viacerými excipientmi, pričom vznikne jedna dávková forma, bude nevyhnutne závisieť od liečeného pacienta a od spôsobov podávania. Napríklad formulácia zamýšľaná na orálne podávanie ľuďom bude všeobecne obsahovať od 0,5 mg 'do 2 g aktívnej látky spoločne so zodpovedajúcim a bežným množstvom excipientov, ktorých množstvo sa môže líšiť od 5 do asi 98 % celkovej hmotnosti prípravku. Dávková forma bude všeobecne obsahovať od 1 mg do asi 500 mg aktívnej zložky. Ďalšie informácie sa dajú nájsť v Routes of Administration and Dosage Regimes, Vol. 5, Pergamon Press 1990, kapitola 25.3.
Veľkosť a dávka na terapeutické alebo profylaktické použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I sa bude prirodzene pohybovať podľa okolností a závažnosti podmienok, veku a pohlavia zvieracieho alebo ľudského pacienta a spôsobu podávania podlá dobre známych princípov medicíny. Ako sa už uviedlo, zlúčeniny všeobecného vzorca I sú užitočné pri liečení ochorení alebo medicinálnych okolností, ktoré sú vyvolané úplne alebo čiastočne efektom aurora 2 kinázy.
Pri použití zlúčeniny všeobecného vzorca I na terapeutické účely sa bude všeobecne podávať také množstvo, aby denná dávka bola napríklad 0,5 mg až 75 mg na kg telesnej hmotnosti, pričom, ak sa to požaduje, ide o podanie v niekoľkých dávkach. Všeobecne sa budú nižšie dávky podávať, ak sa použije parenterálne cesta podávania. Tak napríklad, eobecne zahŕňa dávky v rozsahu od hmotnosti. Podobne podávanie sahu od napríklad
Orálne podávanie je intravenózne podávanie mg na kg nelesnej preferuje dávky v rozkg telesnej hmotnosti.
0,5 mg do inhaláciou
0,5 mg do 2 5 však výhodné.
mg na
Ďalší aspekt tohto vynálezu zahŕňa zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo všeobecného vzorca IA podľa už uvedenej definície alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo jej in vivo hy drolyzovateľný ester na použitie na výrobu medikamentov na liečenie proliferativneho ochorenia. Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo všeobecného vzorca IA na tieto účely sa už opísali.
Nasledovné príklady ilustrujú vynález.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecná schéma 1
Zlúčenina B
Aminonitril A (534 mg, 3 mmol) v benzéne (15 ml) reaguje s
N,N-dimetylformamid dimetylacetálom (535 mg, 4,5 mmol) pri tep lote 90 °C v banke opatrenej Dean-Starkovým nástavcom. Po 4,5 hodinách zohrievania na teplotu varu sa roztok zakoncentroval a zvyšný olej sa trituroval s éterom, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve vo forme tuhej látky (680 mg,
%) .
1H-NMR (CDC13) : 3,08 (s, 6H) ; 3,86 (s, 3H) ; 3,91 (s, 3H) ; 6,48 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,58 (s, 1H);
MS ES+: 234 (M+H)+.
Zlúčenina 200
Zmes amidínu B (1,4 g, 6 mmol), etyl-2-amino-4ytiazcracetátu (1,4 g, 7,5 mmol) v kyseline octovej (14 ml) sa zohrievala na teplotu 130 °C počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri
I zníženom tlaku, zvyšok sa trituroval s etanolom (5 ml', a roztokom NaHCO3 (pH 8) počas 10 minút. Tuhá látka sa odfiltrovala, premyla sa vodou, rozpustila sa v CH2CI2, a vysušila sa nad MgSO4. CH2CI2 sa odparil, zvyšný olej sa trituroval s érerom a petroléterom, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (1,8 g, 80 %) .
^-NMR (DMSO-d6): 1,2 (t, 3H) ; 3,74 (s, 2H) ; 3,95 (s, 6H) ; 4,1 (q, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,26 (s, 1H) ; 8,14 (s, 1H); 8,68 (s, 1H) .
Zlúčenina 201
Ester 200 (1, 8 g, 4,8 mmol) sa nechal reagovať s 2 N NaOH (4,8 ml, 9,6 mmol) v etanole (20 ml) pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Zmes sa ochladila na laboratórnu zeplotu, okyslila sa s 2 N HCI na pH 3. V miešaní sa pokračovalo počas ďalších 15 minút a vzniknutá žltá tuhá látka (zlúčenina uvedená v názve) sa odfiltrovala (1,7 g, 100 %).
^-NMR (DMSO-ds): 3,71 (s, 2H) ; 3,96 (s, 3H) ; 3,97 (s, 3H) ; 7,11 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 8,3 (br s, 1H); 8,88 (s, 1H).
Syntéza amidu C, všeobecná metóda
Kyselina 201 (86,5 mg, 0,25 mmol) v DMF (1 ml) sa nechala reagovať s rôznymi amínmi (25 mmol) v prítomnosti 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',Nz,-tetrametylurónium hexafluórfosfátu (98 mg, 0,26 mmol) a DIEA (33 mg, 0,26 mmol) pri laboratórnej teplote počas 0,5 hodiny. Potom sa k zmesi pridal rozrok NaHCO3 (1 ml) a voda (7 ml) . Zmes sa nechala stáť cez noc, vyzrážaná tuhá látka sa oddelila filtráciou, premyla sa vodou a sušila sa pri zníženom tlaku v prítomnosti P2O5, pričom vznikli zlúčeniny všeobecného vzorca C uvedené v ďalšej časti opisu.
Príklad 1
Použila sa analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-aminometylpyridín (27 mg, 0,25 mmol), poskytla zlúčeninu 1 uvedenú v Tabuľke 1 (50 mg, 46 %).
^-NMR (DMSO-d6) : 3,64 (s, 2H) ; 3,95 (s, 3H) ; 3,96 (s, 3H) ; 4,32 (d, 2H) ; 6,98 (s, 1H) ; 7,26 (m, 3H) ; 8,15 (s, 1H); 8,49 (m, 3H) ; 8,68 (s, 1H).
Príklad 2
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1,
pričom sa ako východisková zlúčenina použil mo r f 01 í n (23 mg,
0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 2 uvedenú v Tabuľke 1 (70 mg,
67 %) .
XH-NMR (DMSO-dj, TFA): 3,55 (br m, 8H) ; 3, 88 (s, 2H); 3 ,97 (s,
3H); 4, 0 (s, 3H); 7,15 (s, 1H); 7,27 (s, 1H) ; .7,92 (s, ); 9,07
(s, 1H).
Príklad 3
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1, pričom sa použil ako východisková zlúčenina 4-fluóranilín (29 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 3 uvedenú v Tabuľke 1 (75 mg, 68 %) .
XH-NMR (DMSO-d5) : 3,74 (s, 2H) ; 3,93 (s, 6H) ; 7,00 (s, 1H) ; 7,15 (t, 2H); 7,25 (s, 1H) ; 7,64 (m, 2H) ; 8,12 (s, 1H); 8,67 (s, 1H) ;
10,20 (s, 1H);
MS ES+: 440 (M+H)+.
Príklad 4
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil N, N-dimetyl-1,4-fenyléndiamín (35 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 4 uvedenú v Tabuľke 1 (65 mg, 56 %).
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 3,2 (s, 6H) ; 3,9 (s, 2H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,0 (s, 3H) ; 7,27 (s, 1H) ; 7,3 (s, 1H) ; 7,65 (d, 2H) ; 7,8 (d, 2H) ; 7,99 (s, 1H);
MS ES+: 465 (M+H)+.
Príklad 5
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-metcxyanilín (32 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 5 uvedenú v Tabuľke 1 (80 mg, 71 %).
XH-NMR (DMSO-dg): 3,71 (s, 5H) ; 3,93 (s, 3H) ; 3,94 (s, 3H) ; 6,88 (d, 2H) ; 6,99 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,53 (d, 2H); 8,13 (s, 1H) ; 8,67 (s, 1H); 9,99 (s, 1H) ;
MS ES+: 452 (M+H)+.
Príklad 6
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 5-metoxy-2-metylanilin (36 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 6 uvedenú v Tabuľke 1 (87 mg, 75 %) .
XH-NMR (DMSO-dg): 2,13 (s, 3H) ; 3, 69 (s, 3H); 3,81 (s, 2H); 3,96
(s, 6H); 6,65 (m, 1H) ; 7,05 (m, 1H) ; 7,09 (d, 1H); 7,21 (s, 1H);
7,26 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 9,3 (s, 1H) ;
MS ES+: 466 (M+H)+.
Príklad 7
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil aminoacetaldehyd dimetylacetál (27 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 7 uvedenú v Tabuľke 1 (80 mg, 74 %) .
1H-NMR (DMSO-de): 3,2 (t, 2H) ; 3,29 (s, 3H) ; 3,31 (s, 3H) ; 3,55 (s, 2H) ; 3,94 (s, 6H) ; 4,37 (t, 1H) ; 6,92 (s, 1H) ; 7,26 (s, 1H) ; 8,02 (t, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,67 (s, 1H);
MS ES+: 434 (M+H)+.
Príklad 8
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 3-(trifluórmetyl)-
-anilín bulke 1 (42 mg, 0,26 mmol), poskytla (72 mg, 59 %). zlúčeninu 8 uvedenú v Ta-
XH-NMR (DMSO-de): 3,80 (s, 2H) ; 3,93 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 7,04
(s, 1H) ; 7,26 (s, 1H) ; 7,41 (d, 1H); 7,55 (t, 1H) ; 7,81 (d, 1H);
8,13 (s , 1H) ; 8,69 (s, 1H) ; 10,50 (s, 1H) ;
MS ES+: 490 (M+l)+.
Príklad 9
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil N-metylpiperazín (26 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 9 uvedenú v Tabuľke 1 (65 mg, 61 %) .
^-NMR (DMSO-d6): 2,73 a 2,77 (dva t, 4H) ; 2,86 a 3,10 (dva s,
3H) ; 3,56 a 3,74 (dva t, 4H) ; 3,79 a 3,84 (dva s, 2H) ; 3,95 (s,
6H); 6,95 (m, 1H); 7,26 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,68 (s, 1H);
MS ES+: 429 (M+H)+.
Príklad 10
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 2-metoxyetylamín (20 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 10 uvedenú v Tabuľke 1 (68 mg, 67 %) .
’H-NMR (DMSO-dg): 3,25 (s, 3H) ; 3,3 (m, 6H) ; 3,54 (s, 2H) ; 3,94 (s, 6H) ; 6,92 (s, 1H) ; 7,26 (s, 1H) ; 8,0 (t, 1H) ; 8,14 (s, 1H) ; 8,67 (s, 1H);
MS ES+: 404 (M+H)+.
Príklad 11
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 2-(2-amir.oetyl) -N-metylpyrol (32 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 11 uvedenú v
Tabuľke 1 (93 mg, 82 % )
’h-nmr (DMSO-dg) : 3, 3 (m, 4H) ; 3,5 (s, 2H) ; 3,94 (s, cH) ; 5,78
(s, 1H) ; 5,84 (m, 1H) ; 6,58 (s, 1H); 6,89 (s, 1H); 7,24 (s, 1H) ;
8,01 (t, 1H); 8,13 (s, 1H) ; 8,66 (s, 1H) ;
MS ES+: 453 (M+H)+.
Príklad 12
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme, 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 3-(metylamíno)pro-
pionitril (22 mg, Tabuľke 1 (60 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 58 %) . 12 uvedenú v
’H-NMR (DMSO-d6) : 2,15 (s, 3H); 3,45 (m, 4H); 3,77 (s, 2H); 3,96
(s, 6H); 6,91 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 8, 67 s, 1H);
MS ES+: 413 (M+H)+.
Príklad 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-fluórbenzylamín (33 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 13 uvedenú v Tabulke 1 (81 mg, 81 %).
1H-NMR (DMSO-ds) : 3,59 (s, 2H) ; 3,95 (m, 6H) ; 4,27 (d, 2H) ; 6,94 (s, 1H); 7,15 (m, 2H); 7,26 (s, 1H) ; 7,31 (m, 2H); 7,95 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,41 (t, 1H); 8,67 (s, 1H);
MS ES+: 454 (M+H)\
Príklad 14
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-hydroxypiperidín (26 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 14 uvedenú v Tabuľke 1 (86 mg, 80 %).
1H-NMR (DMSO-ds) : 1/21 (m, 2H); 1,65 (m, 2H); 3,02 (m, 1H); 3,16
(m, 1H); 3,65 (m, 1H); 3,78 (m, 3H); 4,71 (d, 1H) ; 6,91 (s, 1H) ;
7,26 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 9,67 (s, 1H) ;
MS ES+: 430 (M+H)+.
Príklad 15
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 3-aminoacetofenón (35 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 15 uvedenú v Tabuľke 1 (92 mg, 79 %).
1H-NMR (DMSO-ds): 2,59 (s, 3H) ; 3,78 (s, 2H); 3,90 (s, 3H) ; 3,93
(s, 3H); 7,02 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,47 (t, 1H) ; 7, 67 (d, 1H) ;
7,89 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,68 (s, 1H) ; 10,36 (s,
1H) ;
MS ES+: 464 (M+H)+.
Príklad 16
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 3,5-difluóranilin (34 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 16 uvedenú v Tabuľke 1 (71 mg, 64 %).
1H-NMR (DMSO-dg, TFA): 3,90 (s, 2Hj ; 3,93 (s, 3H) ; 3,97 (s, 3 H) ; 6,89 (m, 1H) ; 7,27 (s, 1H.) ; 7,29 (s, 1H) ; 7,35 (m, 2H) ; 7,96 (m, 1H); 9,10 (s, 1H);
MS ES+: 458 (M+H)+.
Príklad 17
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1,
pričom sa ako východisková zlúčenina použil 3-kyanoanilin
(31 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 17 uvedenú v Tabuľke 1
(90 mg, 84 %) ;
MS ES+: 447 (M+H)+.
Príklad 18
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1,
pričom sa ako východisková zlúčenina použil 2-fluóranilin
(29 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 18 uvedenú v Tabuľke 1
(86 mg, 82 %) .
MS ES+: 440 (M+H)+.
Príklad 19
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 3-(1-hydroxyetyl)-anilín (36 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 19 uvedenú v Tabuľke 1 (92 mg, 82 %).
MS ES+: 466 (M+H) + .
Príklad 20
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 2,3-difluóranilín (34 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 20 uvedenú v Tabuľke 1 (51 mg, 47 %).
’H-NMR (DMSO-d6, TFA): 3,98 (s, 3H) ; 4,01 (s, 3H) ; 4,03 (s, 2H) ; 7,19 (m, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,73 (m, 1H); 7,99 (s, 1H); 9,11 (s, 1H);
MS ES+: 458 (M+H)+.
Príklad 21
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1,
pričom sa ako východisková zlúčenina použil 2-metyl-4-fluór-
anilín (33 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 21 uvedenú v Ta-
bulke 1 (94 mg, 86 %) .
MS ES+: 454 (M+H)+.
Príklad 22
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1,
pričom sa ako východisková zlúčenina použil 2-fluór-3-chlór-
anilín (38 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 22 uvedenú v Ta-
bulke 1 (60 mg, 53 %) .
’H-NMR (DMSO-de, TFA): 3,95 (s, 3H) ; 3,98 (s; 3H) ; 4,01 (s, 2H) ;
7,20 (m, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,26 (s, 1H) ; 7,31 (m, 1H); 7,88 (m,
1H); 7,96 (s, 1H); 9,08 (s, 1H);
MS ES+: 474 (M+H)+.
Príklad 23
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 2,5-difluóranilín (34 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 23 uvedenú v Tabuľke 1 (52 mg, 4 8 %) .
1H-NMR, (DMSO-dg, TFA) : 3, 97 (s, 3H); 4,00 (s, 2H) ; 4, 01 (s, 3H) ;
6,97 (m, 1H); 7,26 (s, 1H) ; 7,29 (s, 1H) ; 7,33 (m, 1H) ; 7, 94 (m,
1H) ; 7,98 (s, 1H) ; 9,11 (s, 1H) ;
MS ES+: 458(M+H)+.
Príklad 24
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1,
pričom sa ako východisková zlúčenina použil 3-aminobenzamid
(36 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 24 uvedenú v Tabuľke 1
(94 mg, 84 %).
MS ES+: 465 (M+H) ' +
Príklad 25
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1,
pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-aminofenol (29 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 25 uvedenú v Tabuľke 1 (89 mg,
%) .
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 3,81 (s, 2H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,00 (s, 3H) ; 6,71 (d, 2H); 7,23 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,40 (d, 2H); 7,95 (s, 1H); 9,09 (s, 1H) ;
MS ES+: 438 (M+H)+.
Príklad 26 ! ! I
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 2-fluór-5-metylanilin (33 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 26 uvedenú v Tabuľke 1 (88 mg, 81 %).
MS ES+: 454 (M+H)+.
Príklad 27
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 2-bróm-4-fluóranilin (50 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 27 uvedenú v Tabulke 1 (6 8 mg, 5 5 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 3,89 (s, 2H) ; 3,94 (s, 3H) ; 3,97 (s, 3H) ;
7,21 (m, 1H); 7,25 (s, 1 H); 7,6 (s, 1 H); 7,61 (m, lŕl) ; 7,92 (m, 1H); 7,95 (s, 1H); 9,07 (s, 1H).
MS ES+: 518, 520 (M+H)+.
Príklad 28
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 3,4-difluóranilin (34 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 28 uvedenú v Tabuľke 1 (81 mg, 74 %).
MS ES+: 458 (M+H)+.
Príklad 29
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil izonipekotamid (34 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 29 uvedenú v Tabuľke 1 (96 mg, 88 %) .
MS ES+: 457 (M+H)+.
Príklad 30
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-(trifľuórmetoxy)-anilín (47 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 30 uvedenú v Tabuľke 1 (105 mg, 87 %).
MS ES+: 506 (M+H)+.
Príklad 31
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1,
pričom sa ako východisková zlúčenina použil 5-amino-2-metoxy-
pyridín (33 mg, 0,26 mmol) , poskytla zlúčeninu 31 uvedenú v Ta-
bulke 1 (86 mg, 79 %) .
MS ES+: 453 (M+H)+.
Príklad 32
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Vše obecnej schéme 1,
pričom sa ako východisková zlúčenina použil 2,4-difluóranilín
(34 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 32 uvedenú v Tabuľke 1
(81 mg, 74 %) .
MS ES+: 458 (M+H)+.
Príklad 33
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1,
pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-aminorezorcinol
hydrochlorid (43 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 33 uvedenú v
Tabuľke 1 (84 mg, 77 %).
MS ES+: 454 (M+H)+.
Príklad 34
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1, pričom sa použil 3-aminopyridín (25 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 34 uvedenú v Tabuľke 1 (101 mg, 100 %).
MS ES+: 423(M+H)+.
Príklad 35
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-chlóranilín
Ί6 (34 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 35 uvedenú v Tabuľke 1 (109 mg, 100 %).
MS ES+: 456, 458 (M+H)+.
Príklad 36
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil pyrolidír. (19 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 36 uvedenú v Tabuľke 1 (33 mg,
%) .
MS ES+: 400 (M+H)+.
Príklad 37
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1,
pričom sa ako východisková zlúčenina použil 3-rnet cxyanilín
(33 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 37 uvedenú v ľabulke 1
(94 mg, 87 %) .
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 3,72 (s , 3H); 3,87 (s, 2H); 3,96 's, 3H);
4,0 (s, 3H) ; 6,64 (m, 1H) ; 7, 14 (d, 1H); 7,21 (d, 1H) ; , 22 (s,
1H); 7, 24 (s, 1H); 7,27 (s, 1H ) ; 7,95 (s, 1H) ; 9,09 (s,'_ - t
MS ES+: 452 (M+H)+.
Príklad 38
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 3-hydroxy-l-metoxy-
anilín (37 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 38 uvedenú v Ta-
bulke 1 (95 mg, 85 %).
MS ES+: 468 (M+H)+.
Príklad 39
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1,
pričom sa ako východisková zlúčenina použil 3-nitroanilín
(36 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 39 uvedenú v Tabulke 1
(87 mg, 78 %) .
MS ES': 467 (M+H)+.
Príklad 40
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1,
pričom sa ako východisková zlúčenina použil l-metyl-3-nitro-
anilín (40 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 40 uvedenú v Ta-
buľke 1 (50 mg, 44 %) .
MS ES+: 481 (M+H)+.
Príklad 41
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1,
pričom sa ako východisková zlúčenina použil 2-anilinoetanol
(36 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 41 uvedenú v Tabuľke 1
(45 mg, 41 %) .
MS ES+: 466 (M+H)+.
Príklad 42
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1,
pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4 -(trifluórmetyl)-
-anilín (43 mg, 0,26 mmo1), poskytla zlúčeninu 42 uvedenú v Ta-
buľke 1 (86 mg, 73 %) .
MS ES+: 490 (M+H)+.
Príklad 43
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1,
pričom sa ako východisková zlúčenina použil 3-amino-o-chlór-
pyridín (33 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 43 uvedenú v Ta-
buľke 1 (90 mg, 82 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 3,92 (s, 2H) ; 3,96 (s, 3H) ; 4,0 (s, 3H) ; 7,27 (s, 1H) ; 7,28 (s, 1H) ; 7,46 (d, 1H); 7,98 (s, 1H) ; 8,1 (d, 1H); 8,65 (d, 1H); 9,1 (s, 1H) ;
MS ES+: 457, 459 (M+H)+.
Príklad 44
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 2-metoxy-5-chlóranilín (42 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 44 uvedenú v. Tabuľke 1 (90 mg, 77 %) .
MS ES+: 486, 488 (M+H)+.
Príklad 45
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 2-metylamic.oetanol
(20 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 45 uvedenú v Tabuľke 1
(83 mg, 86 %) .
MS ES+: 404 (M+H)+.
Príklad 46
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1,
pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4 -am incpyridin
(25 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 46 uvedenú v Tabuľke 1
(101 mg, 100 %) .
MS ES+: 423 (M+H)+.
Príklad 47
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 3-metyl-4-brómanilin (49 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 47 uvedenú v Tabuľke 1 (120 mg, 97 %).
MS ES+: 516, 517 (M+H)+.
Príklad 48
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1,
pričom sa ako východisková zlúčenina použil 2-chlór-o-metoxy-
anilín (42 mg, 0,26 mmo1) , poskytla zlúčeninu 4 8 uveder: lú v Ta-
bulke 1 (65 mg, 56 %) .
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 3,73 (s, 2H); 3, 98 (m, 9H); 6,78 (m, IH) ;
7,28 (s , 2H) ; 7 ,39 (d, IH); 7,50 (d, IH) ; 7,98 (s, IH); 9,10 (s,
IH) .
MS ES+: 486, 488 (M+H)+.
Príklad 49
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1,
pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-aminotoluén
(28 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 49 uvedenú v Tabulke 1
(89 mg, 85 %) .
MS ES+: 436 (M+H)+.
Príklad 50
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil (R)-(-)-2-pyrolidínr metanol (27 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 50 -uvedenú v Tabuľke 1 (81 mg, 78 %) .
MS ES+: 430 (M+H)+.
Príklad 50A
Príprava zlúčeniny 202
COOEt
Amidín B (117 mg, 0,5 mmol) v kyseline octovej (1) nechal reagovať s etyl-2-amino-4-metyltiazol-5-karb (112 mg, 0,6 mmol) pri teplote 130 °C počas 3 hodín. Rez sa odparilo, zvyšok sa rozpustil v etanole a miešal : 10 minút s roztokom NaHCOj. Tuhá látka sa oddelila fil
premyla sa vodou a éterom a sušila sa pri zníženom tlaku
vznikla zlúčenina uvedená v názve vo forme žltej tuhí
(157 mg , 84 %) .
XH-NMR (DMSO-de) : 1,31 (t, 3H); 2,6 (s, 3H) ; 3,96 (s, 6)
(q, 2H) ; 7,28 (s, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,77 (s, 1H) ;
MS ES+: 375 (M+H)+.
l ml) sa oxylátom púšťadlo =a počas oráciou, , pričom :j látky
H. ; 4,27
Všeobecná schéma 2
E F f
J 203 *
204
Zlúčenina E
Vanilin (30,4 g, 0,2 mol) sa rozpustil v DMF (200 ml) v prítomnosti K2CO3 pri teplote 50 ’C, potom sa k tejto zmesi v priebehu 30 minút pomaly pridal N-(3-chlórpropyl)morfolín a vzniknutá zmes sa miešala cez noc pri teplote 80 °C. Vzniknutý KC1 sa odstránil filtráciou, rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšný oranžový olej sa rozpustil v EtOAc, premyl sa dvakrát vodou, vysušil sa nad MgSO4, prefiltroval sa a zakoncentroval sa. Zvyšný olej kryštalizoval, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej tuhej látky (45,6 g, 82 %).
XH-NMR (DMSO-d5, TFA): 2,22 (m, 2H) ; 3,13 (t, 2H) ; 3,32 (t, 2H);
3, 52 (d, 2H); 3,67 (t, 2H); 3,84 : (S, 3H) ; 4,02 (d, 2H); 4,18 (t,
2H) ; 7,20 (d, 1H); 7,43 (d, 1H) ; 7,58 (d, 1H) ; 9, 90 (s, IE);
MS ES+: 280 (M+H)+.
Zlúčenina F
Aldehyd E (5,6 g, 20 mmol) sa pridal k roztoku acetátu sodného (3,3 g, 40 mmol) a hydroxylamín hydrochloridu (2,8 g, 40 mmol) v kyseline octovej (25 ml) . Zmes sa zohrievala na teplotu varu počas 18 hod, ochladila sa, zriedila sa vodcu a extrahovala sa dichlórmetánom, vysušila sa nad MgSO4, prefiltrovala sa a zakoncentrovala sa, pričom vznikla zlúčenina uvedená v
názve (5,1 g, 93 %) ·
ľH-NMR (DMSO- d6, TFA): 2,19 (m, 2H) ; 3,12 (t, 2H) ; 3,29 ;(ť, 2H);
3,50 (d, 2H); 3, 67 (t, 2H) ; 3,81 (s, 3H); 4,01 (d, 2H); 4,15 (t,
2H) ; 7,12 (d, 1H ) ; 7,39 (s, 1H); 7,41 (d, 1H) ;
MS ES+: 277 (M+H)+.
Zlúčenina G
Nitril F (37,2 g, 135 mmol) v kyseline octovej (100 ml) sa pridal k roztoku kyseliny dusičnej (d = 1,42, 180 ml) takou rýchlosťou, aby sa teplota reakčnej zmesi udržiavala pod hod83 notou 30 °C. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. K roztoku sa potom pomaly pridal roztok hydroxidu draselného (10 N, 370 ml) pri teplote 0 °C až do finálneho pH 11-12. Reakčná zmes sa extrahovala dichlórmetánom, organická fáza sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala sa a odparila sa, pričom vznikla žltá tuhá látka, ktorá sa premyla éterom a sušila sa, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (22 g, 50 %).
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,2 (m, 2H) ; 3,13 (t, 2H) ; 3,3 (z, 2H) ;
3,53 (d, 2H); 3,67 (t, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,01 (d, 2H); 4,31 (t,
2H); 7,74 (s, 1H); 7,90 (s, 1H) .
Zlúčenina H
Zlúčenina G (21 g, 65 mmol) v roztoku dichlórmetánu (250 ml) sa nechala reagovať s hydrosulfitom sodným (92 g, 458 mmol) vo vodnom roztoku (250 ml) v prítomnosti tetrabutylamónium chloridu (12,7 g, 45,8 mmol) pri laboratórnej teplote cez noc. Potom sa pridal hydroxid sodný (2 N) a reakčná zmes sa extrahovala dichlórmetánom, organická fáze sa premyla vodou, vysušila sa nad MgSO4, prefiltrovala sa a odparila sa. Zvyšok sa prečistil pomocou chromatografie na silikagéli, eluent: EtOAc/CF^CL· 50 : 50 nasledovaný MeOH/EtOAc/CH2Cl2 5 : 45 : 50 až 20 : 30 : 50, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (12,5 g, 66 %) .
^-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,2 (m, 2H); 3,13 (t, 2H); 3,31 z, 2H);
3,53 (d, 2H) ; 3,68 (t, 2H) ; 3, 71 (s, 3H); 4,05 (m, 4H) ; 6,56 (s,
1H) ; .7,02 (s, 1H); .
MS ES+: 292 (M+H) +.
Zlúčenina J
Aminonitril H (2,91 g, 10 mmol) v toluéne (50 ml) sa nechal
reagovať s N,N-dimetylformamid dimetylacetálom (1, 79 g, 15 mmol)
pri teplote 105 °C počas 5 hodín v banke opatrenej Dean-Starkovým nástavcom. Rozpúšťadlo sa odparilo, zvyšok sa trituroval s éterom, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (3,4 g,
%) .
1H-NMR (DMSO-dg) : 1,87 (m, 2H); 2,36 (m, 6H) ; 2,95 (s, 3H); 3,04
(s, 3H) ; 3,56 (t, 4H); 3,72 (s, 3H); 4,06 (t, 2H); 6,72 (s, 1H);
7,07 (s, 1H); 7,89 (s, 1H) ;
MS ES+: 347 (M+H)+.
Zlúčenina 203
Amidín J (173 mg, 0,5 mmol) sa rozpustil v kyseline octovej
(1,7 ml) v prítomnosti etyl-2-amino-4-metyltiazol-5-karboxylátu (112 mg, 0,6 mmol) a zmes sa zohrievala na teplotu 130 °C počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku a zvyšný olej sa miešal v etanole a zriedenom roztoku NaHCO3 počas 10 minút. Tuhá látka sa premyla vodou a sušila sa nad P205 vo vákuu, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve vo forme žltého prášku (170 mg, 70 %) .
^-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,32 (t, 3H) ; 2,30 (m, 2H) ; 2,68 (s; 3H) ; 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H) ; 3,68 (t, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,03 (d, 2H) ; 4,32 (m, 4H) ; 7,38 (s, 1H) ; 8,01 (s, 1H) ;
9,26 (s, 1H);
MS ES+: 488 (M+H)+.
Zlúčenina 204
Ester 203 (122 mg, 0,25 mmol) sa suspendoval v etanole (5 ml) a nechal sa reagovať s hydroxidom sodným (10 N, 0,5 ml) pri teplote 80 °C počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila, okyslila sa (pH 3,5), žltá zrazenina sa odfiltrovala, premyla sa vodou a sušila sa pri zníženom tlaku, pričom vznikla zlúčenina
uvedená v názve (100 mg, 87 %) ·
1H-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,32 (m, 2H); 2, 62 (s, 3H) ; 3,16 (t, 2H);
3,36 (t , 2H); 3,57 (d, 2H) ; 3,71 (t, 2H) ; 3,99 (s, 3H); 4,03 (d,
2H); 4, 33 (t, 2H) ; 7,35 (s, 1H); 7,98 (s, 1H) ; 9,2 3 (s, 1H) ;
MS ES+: 460 (M+H)+.
Všeobecná schéma 3
205
Zlúčenina 205
Amidín J (2,08 g, 6 mmol) sa nechal reagovať s etyl-2-amino-4-tiazolacetátom (1,34 g, 7,2 mmol) v kyseline octovej (2 ml) pri teplote 130 °C počas 4 hodín pod argónovou atmosférou. Rozpúšťadlo sa odparilo, zvyšný olej sa trituroval zmesou éuer/'petroléter a tuhá látka sa odfiltrovala. Tuhá látka sa suspendovala vo vode pri hodnote pH 9 (NaHCO3) a sa extrahovala CH7CI2, 1 ' vysušila sa a odparila sa, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (2 g, 68 %) .
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,3 (m, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,36
3,56 (d, 2H) ; 3,69 (t, 2H) ; 3,87 (s, 2H) ; 4,0 (s
2H); 4,15 (q, 2H) ; 4,31 (t, 2H) ; 7,28 (s, 1H) ;
8,06 (s, 1H); 9,15 (s, 1H) ;
3H); 4,04 (d,
7,34 (s, 1H);
MS ES+: 488 (M+H)+.
Zlúčenina 206
Ester 205 (2 g, 4,1 mmol) sa suspendoval v etanole (20 ml). K suspenzii sa pridal 2 N hydroxid sodný (4,1 ml, 8,2 mmol), ktorá sa miešala počas 3 hodín pri laboratórnej teplote, potom sa k roztoku pridala 2 N HCI. Žltá zrazenina sa odŕilzrovala, premyla sa vodou, etanolom a éterom a sušila sa vo vákuu, pričom
vznikla zlúčenina uvedená v názve (1, 98 g, 99 ' %) ·
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,31 (m, 2H); 3, 16 (t, 2H) ; 3,55 (d, 2H);
3,71 (t, 2H); 3,79 (s, 2H); 4,0 (s, 3H) ; 4,03 (d, 2H); 4,31 (t,
2H); 7,25 (s, 1H); 7,34 (s, 1H); 8,01 (s, 1H) ; 9, 12 (s, LH);
MS ES+: 460 (M+H)+.
Syntéza amidov K, všeobecný postup
Kyselina 206 (83 mg, 0,17 mmol) v DMF (0,8 ml) sa nechala reagovať s amínom (0,17 mmol) v prítomnosti O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametylurónium hexafluórfosfátu (78 mg, 0,204 mmol) a DIEA (52 mg, 0,4 mmol) počas 6 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa potom zohrievala s roztokom NaHCCh (6 ml) za miešania počas 2 hodín. Potom sa premyla vodou, ochladila sa na teplotu 5 °C a tuhá látka sa odfiltrovala, triturovala sa s éterom sušila sa vo vákuu1 nad Ρ^Ο;, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve.
Príklad 51
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 3, pričom sa ako východisková zlúčenina použil anilín (19 mg, 0,2 mmol), poskytla zlúčeninu 51 uvedenú v Tabuľke 2 (73 mg, 81 %) .
^-NMR (DMSO-d6, TFA) : 2,29 (m, 2H); 3, 16 (t, 2H) ; 3, 35 (t, 2H);
3,54 (d, 2H); 3, 68 (t, 2H) ; 3,88 (s, 2H) ; 3, 98 (s, 3H) ; 4,03 (d,
2H); 4,3 (t, 2H) ; 7,09 (t, 1H); 7,27 (s, 1H) ; 7,33 (m, 3H); 7,63
(d, 2H); 7,99 (s , 1H); 9,12 (s, 1H);
MS ES+: S35 (M+H)+.
Príklad 52
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 3, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-fluóranilín (23 mg, 0,2 mmol), poskytla zlúčeninu 52 uvedenú v Tabuľke 2 (79 mg, 84 %).
1H-NMR (DMSO-d6, TFA) : 2,29 (m, 2H) ; 3,15 (t,· 2H) ; 3,34 (u, 2H) ;
3,54 (d, 2H); 3, 67 (t, 2H) ; 3,87 (s, 2H); 3,98 (s, 3H) ; 4,02 (d,
2H); 4,3 (t, 2H) ; 7,17 (t, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,32 (s, 1 H); 7,63
(m, 2H); 7,99 (s, 1H); 9,11 (s, 1H) ;
MS ES+: 553 (M+H)+.
Príklad 53
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 3, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-(dimetylamino)-anilín (28 mg, 0,2 mmol), poskytla zlúčeninu 53 uvedenú v Tabuľke 2 (52 mg, 53 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA) : 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,19 (s, 6H) ;
3,34 (t , 2H); 3,54 (d, 2H) ; 3,68 (t, 2H) ; 3,91 (.s, 2H); 3,98 (s,
3H) ; 4, 03 (d, 2H); 4, 30 (t, 2H); 7,28 (s, 1H) ; 7,33 (s, 1H) ;
7,64 (d , 1H) ; 7,77 (d, 1H); 8,01 (s, 1H) ; 9,12 (s, 1H);
MS ES + e 578 (M+H)+.
Príklad 54
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 3,
pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-chúóranilín
(2 6 mg, 0,2 mmol), poskytla zlúčeninu 54 uvedenú v T abuľke 2
(72 mg, 75 % ) ·
1H-NMR (DMSO —de, TFA): 2,31 (m, 2H) ; 3,14 (t, 2H); 3, 35 (t, 2H);
3,54 (d , 2H) ; 3, 68 (t, 2H); 3,89 (s, 2H); 3,98 (s, 3H) ; 4,03 (d,
2Η); 4,3 (t, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,0 (s, 1H); 9,12 (s, 1H);
MS ES + : 567, 569 (M+H)+.
Príklad 55 ' !
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 3, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 3-amino-6-chlór-
pyridín (26 mg, 0,2 mmol), poskytla zlúčeninu 55 uvedenú v Ta-
bulke 2 (80 mg, 83 %) .
1H-NMR (DMSO-d6, TFA) : 2,28 (m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H) ;
3,55 (d, 2H) ; 3,68 (t, 2H) ; 3,93 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,04 (d,
2H); 4,3 (t, 2H); 7,29 (s, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,49 (d, 1H) ; 8,01
(s, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,66 (d, 1H); 9,13 (s, 1H);
MS ES+: 570, 572 (M+H)+.
Príklad 56
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 3, pričom sa ako východisková zlúčenina použil morfolín (18 mg, 0,2 mmol), poskytla zlúčeninu 56 uvedenú v Tabulke 2 (14 mg,
%) .
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H) ; 3,17 (t, 2H); 3,37 i [t, 2H);
3,6 (m, 1H); 3,9 (s, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,03 (d, 2H) ; 4,3 (t,
2H) 7, 17 (s, 1H) ; 7,3 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 9,09 (s, 1H );
MS ES+: 529 (M+H)+.
Príklad 57
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 3, pričom sa ako východisková zlúčenina použil pyrolidín (14 mg,
0,2 mmol), poskytla zlúčeninu 57 uvedenú v Tabuľke 2 (73 mg,
%) .
/ 1H-NMR (DMSO-d
2H) ; 3,99 (s, (s, 1H); 7,94
e, TFA): 1,82 (m, 2H) ; 1,93 (m, 2H) ; 2,28 (m, 2H)
3,36 (m, 4H) ; 3,55 (m, 4H) ; 3, 68 (t, 2H) ; 3,71 (s
3H) ; 4,04 (d, 2H); 4,3 (t, 2H) ; 7,17 (s, 1H); 7,
(s, 1H); 9,08 (s, 1H);
r
MS ES+: 513 (M+H)+.
Príklad 58
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 3, pričom sa ako východisková zlúčenina použil cyklohexylamín (20 mg,
0,2 mmol), poskytla zlúčeninu 58 uvedenú v Tabuľke 2 (80 mg,
%) .
1H-NMR
3,15 (t, 2H);
2H); 3,99 (s,
3,35 (t,
3H); 4,04 (DMSO-d6, TFA):
1,25 (m, 4H) ; 1,75 (m, 4H); 2,3 (m, 2H);
2H) ; 3,56 (d, 2H); 3,6 (s, 2H); 3,69 (t,
(d, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,15 (s, 11 3); 7,97
(s, 1H); 9,09 (s, 1H);
MS ES+: 541 (M+H)
Všeobecná schéma
206'
207
Zlúčenina 2061
Amidín J (1,38 g, 4 mmol) v kyseline octovej (14 ml) sa nechal reagovať s etyl-2-amino-4-tiazolkarboxylátom (0,72 g, 4,2 mmol) pri teplote 130 °C počas 6 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo, zvyšok sa rozpustil v etanole a miešal sa s nasýteným roztokom NaHCO3. Zmes sa extrahovala dichlórmetánom, vysušila sa a prečistila sa pomocou chromatografie na silikagéli, eluent CH2C12/MeOH 98 : 2 až 90 : 10, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (0,738 g, 52 %).
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 1,34 (t, 3H) ; 2,28 (m, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ;
3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,04 (d,
2H) ; 4,34 (m, 4H) ; 7,45 (s, 1H) ; 8,33 (s, 1H) ; 8,44 (s, 1H) ;
9,26 (s, 1H);
MS ES+: 474 (M+H)+.
Zlúčenina 207
Ester 2061 (946 mg, 2 mmol) sa suspendoval v etanole (20 ml) a nechal sa reagovať s hydroxidom sodným (6 N, 4 ml) pri teplote 75 °C počas 45 minút. Reakčná zmes sa potom ochladila na laboratórnu teplotu, okyslila sa 6 N HC1 (pH 3) . Zrazenina sa
odfiltrovala, premyla sa etanolom, triturovala sa s éterom a
sušila sa vo vákuu, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve
(795 mg, 80 %).
XH-NMR (DMSO-de, TFA): 2,34 .(m, 2H) ; 3,15 (t, 2H); 3,35 .(t, 2H);
3,54 (d, 2H); 3,76 (t, 2H); 4,03 (m, 5H); 4,35 (t, 2H); 7,48 (s,
1H); 8,26 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 9,29 (s, 1H) .
Syntéza amidov všeobecnej štruktúry M, všeobecný postup
Kyselina 207 (79 mg, 0,16 mmol) v DMF (1 ml) sa nechala reagovať s aminom (0,19 mmol) v prítomnosti 0-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametylurónium hexafluórfosfátu (73 mg,
0,19 mmol) a DIEA (52 mg, 0,4 mmol) počas 1 hodiny pri labora91 tórnej teplote. Reakčná zmes sa potom nechala reagovať s roztokom NaHCCh (5 ml) za miešania počas 0,5 hodiny. Tuhá látka sa odfiltrovala a sušila sa vo vákuu nad P2O5. V prípade zlúčenín, ktoré sa z roztoku nezrážajú, sa roztok zakoncentroval dosucha, zvyšok sa premyl zmesou dichlórmetán/metanol a prefiltroval sa. Do roztoku v zmesi dichlórmetán/metanol sa pridala alumina a rozpúšťadlo sa odparilo. Prečistenie zlúčenín sa uskutočnilo pomocou chromatografie na alumine, pričom sa použil eluer.t ΟΗ2Ο12 a CH2Cl2/MeOH 95 : 5 a vznikli zlúčeniny uvedené v názve.
Príklad 59
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 4, pričom sa ako východisková zlúčenina použil anilír. (18 mg, 0,19 mmol), poskytla zlúčeninu 59 uvedenú v Tabuľke 3 (50 mg,
%) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3, 36 (r, 2H);
3, 55 (d, 2H); 3, 69 (t, 2H); 4,03 (d, 2H); 4,05 (s, 3H) ; 4,34 (t,
2H) ; 7,14 (t, 1H ); 7,39 (t, 2H) ; 7,45 (s, 1H) ; 7,8 (d, r H); 8,29
(s, 1H); 9,29 (s, 1H);
MS ES+: 521 (M+H)+.
Príklad 60
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 4,
pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-fluóranilin
(21 mg, 0,19 mmol ) , poskytla zlúčeninu 60 uvedenú v Tabuľke 3
(70 mg, 82 %) .
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,3 (m, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,33 (t, 2H) ;
3,56 (d, 2H) ; 3,68 (t, 2H) ; 4,03 (d, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,35 (t,
2H); 7,22 (t, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,83 (m, 2H); 8,28 (s, 1H) ; 8,4 (s, 1H); 9,27 (s, 1H) ;
MS ES+: 539 (M+H)+.
Príklad 61
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 4,
pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-chlóranilín
(24 mg, 0,19 mmol), poskytla zlúčeninu 61 uvedenú v Tabuľke 3
(70 mg, 79 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H) ;
3,56 (d , 2H); 3,68 (t, 2H) ; 4, 04 (m, 5H); 4,35 (t, 2H); 7,45 (m,
3H); 7, 84 (d, 2H); 8,29 (s, 1H ); 8,4 (s, 1H); 9,27 (s, 1E) ;
MS ES+: 555, 557 (M+H)+.
Príklad 62
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 4, pričom sa ako východisková zlúčenina použil cyklohexylamín (19 mg, 0,19 mmol), poskytla zlúčeninu 62 uvedenú v Tabuľke 3 (60 mg, 72 %) .
XH-NMR (DMSO-de, TFA); 1,32 (m, 5H) ; 1,62 (m, 1H) ; 1,73 (m, 2H) ;
1,87 (m, 2H); 2,33 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H) ; 3,54 (d,
2H); 3,68 (t, 2H) ; 3,75 (m, 1H) ; 4,03 (s, 3H).; 4,05 íd, 2H) ;
4,33 (t, 2H); 7,42 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 9,24 (s,
1H) ;
MS ES+: 527 (M+H)+.
Príklad 63
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 4, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 3-(metylamino)propionitril (16 mg, 0,19 mmol), poskytla zlúčeninu 63 uvedenú v Tabuľke 3 (40 mg, 49 %).
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,3 (m, 2H) ; 2,88 (m, 3H) ; 3,14 (m, 4H) ;
3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H) ; 3,71 (t, 2H) ; 3,75 (m, 2H) ; 4,02 (s,
3H) ; 4,04 (d, 2H) ; 4,33 (t, 2H) ; 7,44 (s, 1H) ; 7,85 (s, 1H) ;
8,37 (s, 1H); 9,27 (s, 1H);
MS ES+: 512 (M+H)+.
Príklad 64
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 4, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-hydroxypiperidín (19 mg, 0,19 mmol), poskytla zlúčeninu 64 uvedenú v Tabuľke 3 (45 mg, 54 %).
1H-NMR (DMSO-d 6, TFA): 1,36 (m, 2H) ; 1,78 (m, 2H); 2,3 (m, 2H) ;
3, 15 (t, 2H); 3,29 (m, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3, 68 (t,
2H) ; 3,77 (m, 2H) ; 3,84 (m , 1H) ; 4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H) ;
4,33 (t, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,27 (s,
1H);
MS ES+: 529 (M+H)+.
Príklad 65
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 4, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-amincpyridín (18 mg, 0,19 mmol), poskytla zlúčeninu 65 uvedenú v Tabuľke 3 (35 mg, 42 %).
^-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,29 (m, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ; 3,34 (t, 2H);
3,55 (d, 2H); 3 ,68 (t, 2H) ; 4, 03 (m, 5H); 4,34 (t, 2H); 7,48 (s,
1H); .8,41 (d, 2H) ; 8,4 3 (s t 1H) ; 8,52 (s, 1H) ; 8,81 (d, , 2H) ;
9,24 (s, 1H);
MS ES+: 522 (M+H)\
Príklad 66
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 4, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 2-chlóranilín (24 mg, 0,19 mmol), poskytla zlúčeninu 66 uvedenú v Tabuľke 3 (25 mg, 28 %) .
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H) ; 3,17 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H) ;
3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,04 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,24 (t, 1H); 7,42 (t, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,6 (d, 1H) .
Všeobecná schéma 5
J
CONRR'
Zlúčenina 208
Amidin J (1,52 g, 4,4 mmol) v kyseline octovej (15 ml) sa nechal reagovať s etyl-2-amino-5-tiazolkarboxylátom (757 mg, 4,4 mmol) pri teplote 130 °C počas 3 hodín pod argónovou atmosférou. Rozpúšťadlo sa odparilo, zvyšný olej sa rozpustil v dichlórmetáne a prečistil sa chromatograficky na silikagéli,
eluent CH2C12, CH2Cl2/MeOH 95 : 5, pričom vznikla zlúčenina
uvedená v názve vo forme žltej tuhej látky (1,44 g, 70 % / ·
XH-NMR ( DMSO-dg, TFA) : 1,33 (t, 3H) ; 2,3 (m, 2 H); 3,15 (t, 2H) ;
3,36 (t, 2H); 3, 55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,03 (d,
2H); 4,35 (m, 4H ); 7,41 (s, 1H) ; 8,14 (s, 1H); 8,44 (s, 1H) ; 9,3
(s, 1H) ;
MS ES+: 474 (M+H)+.
Príklad 209
Ester 208 (1,6 g, 3,4 mmol) sa suspendoval v etanole (32 ml) a nechal sa reagovať s hydroxidom sodným (6 N, 6 ml) pri teplote 75 °C počas 1 hodiny. Ochladený roztok sa okyslil s HC1 (6 N) na hodnotu pH 4. Tuhá látka sa odfiltrovala, premyla sa etanolom a éterom a sušila sa,· pričom vznikla žltá tuhá látka (1,65 g, 86 %) .
1H-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,28 (m, 2H) ; 3,12 (t, 2H); 3,32 (t, 2H);
3,51 (d, 2H); 3,66 (t, 2H) ; 3,97 (s,
3H); 3,99 (d,
2H); 4,31 (t,
2H); 7,37 (s, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 9,24 (s,
MS ES+: 446 ,(M+H)+.
Syntéza amidov všeobecnej štruktúry P, všeobecný postup
Kyselina 209 (95 mg, 0,17 mmol) v DMF (1 ml) sa nechala reagovať s aminom (0,2 mmol) v prítomnosti O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N, N,N',N'-tetrametylurónium hexafluórfosfátu 191 mg,
0,24 mmol) a DIEA (110 mg, 0,85 mmol) počas 14 hodín pri laboratórnej teplote a potom počas 5 hodín pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa nechala reagovať za miešania s roztokom NaHCO3 (1 ml) počas 0,5 hodiny a zakoncentrovala sa. Zvyšok sa premyl zmesou dichlórmetán/metanol 1 : 1 (25 ml). Do organickej fázy sa pridala alumina a rozpúšťadlo sa odparilo. Prečistenie zlúčeniny sa uskutočnilo pomocou chromatografie na alumine, eluent SH2CI2, CH2C12/MeOH 95 : 5, pričom vznikli zlúčeniny uvedené v názve.
Príklad 67
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil ' anilín (19 mg, 0,2 mmol), poskytla zlúčeninu 67 uvedenú v Tabuľke 4 ;30 mg, 34 %) .
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,31 (m, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H) ;
3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,33 (t,
2Η) ; 7,14 (t, 1H) ; 7,39 (m, 3H) ; 7,73 (d, 2H) ; 8,05 (s, 1H) ;
8,61 (s, 1H); 9,28 (s, 1H);
MS ES+: 521 (M+H)+.
Príklad 68
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-fluóranilín (23 mg, 0,2 mmol), poskytla zlúčeninu 68 uvedenú v Tabuľke 4 (58 mg, 64 %).
XH-NMR (DMSO-ds, TFA): 2,31 (m, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H) ;
3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,32 (t, 2H) ; 7,20 (t, 1H) ; 7,38 (s, 1H) ; 7,73 (m, 1H) ; 8,05 's, 1H) ;
8,87 (s, 1H); 9,28 (s, 1H);
MS ES+: 539 (M+H)+.
Príklad 69
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-chlóranilín (26 mg, 0,2 mmol), poskytla zlúčeninu 69 uvedenú v Tabuľke 4 (32 mg, 34 %) .
1H-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,32 (m, 2H) ; 3, 16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H) ;
3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,0 1 (s, 3H) ; 4,03 (d, 2H); 4,33 (t,
2H); 7,39 (s, 1H); 7,44 (d, 2H) ; 7,76 ; (d, 2H) ; 8,06 (s, 1H) ; 8,6
(s, 1H); 9,29 (s, 1H) ;
MS ES+: 555, 557 (M+H)+.
Príklad 70
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil alylamín (12 mg,
0,2 mmol), poskytla zlúčeninu 70 uvedenú v Tabuľke 4 (32 mg,
%) .
1H-NMR (DMSO-dg, TFA) : 2,3 (m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H) ;
3,56 (d, 2H); 3,7 (t, 2H) ; 3,92 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,03 (d,
2H); 4,33 (t, 2H); 5,16 (d, 1H) ; 5,25 (d, 1H) , ; 5,9 (m, 1H) ; 7, 38
(s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,24 (s, 1H) ;
MS ES+: 485 (M+H)+.
Príklad 71
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 3-(metylamino)propionitril (17 mg, 0,2 mmol), poskytla zlúčeninu 71 uvedenú v Tabuľke 4 (32 mg, 39 %).
’H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H) ; 2,89 (m, 3H) ; 3,15 (t, 2H) ;
3,34 (m, 4H); 3,55 (d, 2H) ; 3,69 (t, 2H) ; 3,8 (m, 2H) ; 4,01 (s, 3H) ; 4,03 (d, 2H) ; 4,33 (t, 2H) ; 7,38 (s, 1H) ; 8,07 (s, 1H) ;
8,22 (s, 1H); 9,25 (s, 1H);
MS ES+: 512 (M+H)+.
Príklad 72
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-hydroxypiperidín (20 mg, 0,2 mmol), poskytla zlúčeninu 72 uvedenú v Tabuľke 4 (12 mg, 13 %) .
’H-NMR (DMSO-de, TFA): 1,45 (m, 2H) ; 1,82 (m, 2H) ; 2,31 (m, 2H) ;
3,15 (m, 4H) ; 3,35 (t,
2H) ; 3,4 (m, 2H) ; 3,54 (d, 2H) ; 3,7 (t,
2H); 3,79 (m, 1H) ; 4,01 (s
3H) ; 4,03 (d, 2H) ; 4,32 (t, 2H) ;
7,38 (s, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,09 (s, 1H) ; 9,23 (s, 1H) ;
MS ES+: 529 (M+H)+.
Príklad 73
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-aminopyridín (19 mg, 0,2 mmol), poskytla zlúčeninu 73 uvedenú v Tabuľke 4 (50 mg, 57 %) .
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,29 (m, 2H) ; 3,17 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H) ;
3,56 (d, 2H) ; 3,7 (t, 2H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,03 (d, 2H) ; 4,34 (t,
2H); 7,46 (s, 1H) ; 8,15 (s, 1H) ; 8,25 (d, 2H) ; 8,78 (s, 1H).; 8,8 (d, 2H) ; 9, 31' (s, 1H) ;
MS ES+: 522 (M+H)+.
Všeobecná schéma 6
Zlúčenina 210
Amidin J (450 mg, 1,3 mmol) sa nechal reagovať s metyl-2-amino-5-metyl-4-tiazolacetátem (242 mg, 1,3 mmol) v kyseline octovej (5 ml) pri teplote 130 °C počas 3 hodín pod argónovou atmosférou. Rozpúšťadlo sa odparilo, k zvyšnému oleju sa pridali etylacetát a voda, hodnota pH sa adjustovala na 9 pomocou nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická fáze sa premyla nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušila sa nad síranom horečnatým, prefiltrovala sa a zakoncentrovala sa. Zvyšný olej sa prečistil pomocou chromatografie na silikagéli, eluent CH2Cl2/MeOH 98 : 2 až 95 : 5, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (380 mg, 60 %).
ľH-NMR (DMSO-de, TFA): 2,3 (m, 2H) ; 2,35 (s, 3H) ; 3,15 (t, 2H) ;
3,34 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,68 (s, 3H); 3,83 (s, 2H); 3,98 (s, 3H) ; 4,03 (d, 2H) ; 4,29 (t, 2H) ; 7,31 (s, 1H) ;
7,96 (s, 1H); 9,06 (s, 1H) ;
MS ES+: 488 (M+H)+.
Zlúčenina 211
Ester 210 (360 mg, 0,74 mmol) v etanole (10 ml) sa nechal reagovať s hydroxidom sodným (6 N, 1 ml) pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. K roztoku sa pri teplote 0 °C pridala HCI (6 N) a pH sa adjustovalo na hodnotu 3-4. Tuhá látka sa odfil trovala, premyla sa etanolom a éterom a sušila sa vo vákuu, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve vo forme dihydrochloridu (550 mg, 83 %) .
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,34 (m, 5H) ; 3, 13 (t, 2H) ; 3, 32 (t, 2H);
3,52 (d, 2H) ; 3, 74 (s, 2H); 3,' 78 (t, 2H) ; 3, 98 (s, 3H) ; 4,01 (d,
2H) ; 4,31 (t, 2H ); 7,37 (s, 1H) ; 7,91 (s, 1H) ; 9, 03 (s, 1H) ;
MS ES+: 474 (M+H)+.
i
Syntéza amidov všeobecnej štruktúry Q, všeobecný postup
Kyselina 211 (87 mg, 0,13 mmol) v DMF (1 ml) sa nechala reagovať s amínom (0,169 mmol) v prítomnosti 0-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametylurónium hexafluórfosfátu (69 mg, 0,182 mmol) a diizopropyletylamínu (84 mg, 0,65 mmol) pri laboratórnej teplote cez noc. Reakčná zmes sa zriedila vodou (5 ml) a pridal sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (1 ml). Tuhá látka sa odfiltrovala, premyla sa vodou, etanolom a éterom
100 a sušila sa vo vákuu, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve. V prípade zlúčenín, ktoré z roztoku nevypadávali, sa roztok odparil dosucha, zvyšok sa premyl dichlórmetánom a metanolom a prefiltroval sa. K roztoku látky v zmesi dichlórmetán/meuanol sa pridala alumina a rozpúšťadlo sa odparilo. Prečistenie zlúčenín sa uskutočnilo pomocou chromatografie na alumine, eluent CH2Cl2/MeOH 98 : 2 až 95 : 5, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve.
Príklad 74
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 6, pričom sa ako východisková zlúčenina použil anilín (16 mg,
0,17 mmol), poskytla zlúčeninu 74 uvedenú v Tabulke 5 (50 mg,
%) .
1H-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,28 (m, 2H) ; 2,37
'.t, 2H) ;
3,34 (t, 2H);
3,68 (t, 2H) ;
(t, 2H); 7,61 (d, 2H); 7,89 (s,
1H); 9,02
1H); 7,29 (s,
114); 7,3 (s, 1H);
MS ES+: 549 (M+H) + .
Príklad 75
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 6, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-fluóranilín (19 mg, 0,17 mmol), poskytla zlúčeninu 75 uvedenú v Tabuľke 5 (50 mg,
%) .
1H-NMR (DMSO-de, TFA): 2,3 (m, 2H) ; 2,38 (s, 3H) ; 3,16 (t, 2H) ;
3,34 (t, 2H) ; 3,54 (d, 2H) ; 3,68 (t, 2H) ; 3,84 (s, 2H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,03 (d, 2H) ; 4,29 (t, 2H) ; 7,16 (t, 2H) ; 7,29 ;s, 1H) ;
7,64 (m, 2H); 7,9 (s, 1H); 9,03 (s, 1H).
Príklad 76
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 6,
101 pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-chlóranilín (22 mg, 0,17 mmol), poskytla zlúčeninu 76 uvedenú v Tabulke 5 (45 mg, 59 %).
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,28 (m, 2H) ; 2,37 (s , 3H) ; 3, 15 (t, 2H)
3,34 (t, 2H) ; 3,55 (d, 2H) ; 3,68 (t, 2H) ; 3, 85 (s, 2H) ; 3, 97 (s
3H) ; 4,03 (d, 2H) ; 4,29 (t, 2H) ; 7,29 (s, IH) ; 7,37 (d, 2H)
7,65 (d, 2H); 7,9 (s, IH); 9,03 (s, IH) ;
MS ES+: 583 (M+H)+.
Príklad 77
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 6, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-hydroxypiperidin (17 mg, 0,17 mmol), poskytla zlúčeninu 77 uvedenú v Tabulke 5 (45 mg, 62 %) .
^-NM B (DMSO-d6, TFA) : 1,42 (m, 21 1); 1,82 (m, 2H); 2, 31 (m, 5H) ;
3,08 (m, IH); 3,16 (t, 2H); 3,27 (m, IH); 3,35 (t, 2H) ; 3,54 (d,
2H) ; 3,68 (t, 2H) ; 3, 78 (m, 2H) ; 3,83 (s, 2H) ; 3,92 (m, IH) ;
3,97 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,28 (s, IH) ; 7,85 (s,
IH) ; 9, 0 , (s, IH) ;
MS ES+: 557 (M+H)+.
Príklad 78
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 6, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-aminopyŕidín (16 mg, 0,17 mmol), poskytla zlúčeninu 78 uvedenú v Tabulke 5 (35 mg, 49 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,29
3,34 (t, 2H) ;
(m, 2H); 2,39 (t, 2H);
2H); 4,04 (s, (d, 2H); 8,76
3,55 (d, 2 H);
2H); 4,29 (t, (d; 2H); 9,06
3,68 (t, 2H) ;
H); 7,33 (s, (s, IH);
3,96 (s, 3H);
IH); 7,92 (s,
4,02 (d,
IH); 8,1
MS ES+: 550 (M+H)+.
102
Všeobecná schéma 7
212
W
Zlúčenina U
Aminonitril H (2,91 g, 10 mmol) sa nechal reagovať s trimetylortoformiátom (10 ml) v prítomnosti kyseliny p-toluénsulfónovej (38 mg, 2 mmol) pri teplote 80 °C počas 6 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo, zvyšok sa prekryštalizoval z éteru, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (3,01 g, 90,4 %) .
1H-NMR (DMSO-d6) : 1,9 (t, 2H) ; 2,4 (m, 6H) ; 3,58 (t, 4H) ; 3,78 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,08 (t, 2H); 6,88 (s, 1H) ; 7,28 (s, 1H) ; 8,2 (s, 1H) ;
MS ES+: 334 (M+H)+.
103
Zlúčenina V
Imidát U (0,25 g, 0,75 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa nechal reagovať s etyl-2-amino-5-tiofénkarboxylátom (0,13 g, 0,79 mmol) v prítomnosti pyridinium hydrochloridu (0,09 g, 0,75 mmol) pri laboratórnej teplote cez noc. Pridal sa erylacetát a tuhá látka sa oddelila filtráciou, premyla sa etylacetátom a sušila sa vo vákuu, pričom vznikol produkt (0,23 g, 65 i).
1H-NMR (DMSO-dg, TFA): 1,33 (t, 3H) ; 2,28 (m, 2H) ; 3,12 ;t, 2H) ; 3,32 (t, 2H); 3,53 (d, 2H) ; 3,73 (t, 2H) ; 3,96 (s, 3H); 4,02 (d, 2H); 4,37 (m, 4H) ; 7,45 (s, 1H) ; 7,67 (d, 1H) ; 7,95 (d, 1H) ;
8,12 (s, 1H); 8,52 (s, 1H);
MS ES+: 473 (M+H)+.
Zlúčenina 212
Ester V (1,1 g, 2,3 mmol) v metanole (20 ml) sa nechal reagovať s hydroxidom sodným (2 N, 20 ml) pri teplote 75 3C počas 4 hodín a potom pri laboratórnej teplote cez noc. Metanol sa odparil a zvyšný vodný roztok sa udržiaval počas 24 hodín pri
teplote 5 ’C. Tuhá látka sa odfiltroval .a, premyla sa vodou a
zmesou MeOH/CH2C12 1:1a su šila sa vo vákuu, pričom vznikla
zlúčenina uvedená v názve ( 0,9 g, 87 %) .
’H-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,31 (m, , 2H); 3,14 (t, 2H) ; 3,33 (t, 2H) ;
3,53 (d, 2H); 3,76 (t, 2H); 4, 01 (d, 2H); 4,07 (s , 3H); 4,33 (t,
2H); 7,44 (s, 1H) ; 7,54 ( d, 1H) ; 7,68 (d, 1H); 8,54 [s, 1.4);
9,22 (s, 1H);
MS ES+: 445 (M+H)+.
Syntéza amidov všeobecného vzorca W, všeobecný postup
Kyselina 212 (80 mg, 0,18 mmol) v DMF (1,5 ml) sa nechala reagovať s amínom (0,216 mmol) v prítomnosti O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametylurónium hexafluórfosfátu (80 mg,
104
0,21 mmol) a DIEA (80 μΐ, 0,46 mmol) počas 3 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa potom nechala reagovať s roztokom NaHCCó (2 ml) za miešania počas 0,5 hodiny, tuhá látka sa odfiltrovala, premyla sa vodou a éterom a sušila sa vo vákuu nad P2O5, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve.
Príklad 79
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 6, pričom sa ako východisková zlúčenina použil anilín (17 μΐ, 0,186 mmol), poskytla zlúčeninu 79 uvedenej v Tabuľke 6 (80 mg, 86 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,32 (m, 2H ) ; 3,15 (t, 2H ) ; 3,35 (t, 2H);
3,53 (d, 2H) ; 3,69 (t, 2H) ; 4,01 (d, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,3 (t,
2H); 7,7 (t, 1H); 7,32 (m, 4H); 7, 73 (d, 2H); 7, 98 (d, 1H); 8,18
(s, 1H); 9,22 (s, 1H);
MS ES+: 520 (M+H)+.
Príklad 80
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 6, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-fluóranilín (24 mg, 0,216 mmol), poskytla zlúčeninu 80 uvedenej v Tabuľke 6 (62 mg, 64 %) .
1H-NMR (DMSO-de, TFA): 2,3 (m, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ; 3,35 (t, 2H) ;
3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H) ; 4,05 (m, 5H); 4,33 (t, 2H); 7,21 (t, 2H) ; 7,33 (d, 1H); 7,4 (s, 1H) ; 7,77 (m, 2H) ; 7,98 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 9,25 (s, 1H);
MS ES+: 538 (M+H)+.
Príklad 81
Analogická reakcia,' ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 6, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 3-aminofenol (24 mg,
105
0,216 mmol), poskytla zlúčeninu 81 uvedenej v Tabuľke 6 66 %) .
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ; 3,35
3,55 (d, 2H) ; 3,7 (t, 2H) ; 4,04 (d, 2H) ; 4,06 (s, 3H) ; 2H) ; 6,53 (m, 1H); 7,13 (m, 2H); 7,3 (d, 1H) ; 7,36 (d, (s, 1H); 7,96 (s, 1H); 8,0 (d, 1H) ; 8,26 (s, 1H); 9,25 (
MS ES+: 536 (M+H)+.
Príklad 82
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej s pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-amir (20 mg, 0,216 mmol), poskytla zlúčeninu 82 uvedenej v I (16 mg, 19 %) .
XH-NMR (DMSO- d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35
3,54 (d , 2H) ; 3,68 (t, 2H) ; 4, 03 (d, 2H); 4,0 5 (s, 3H);
2H); 7, 01 (d, 1H); 7,03 (s, 1H i); 8,18 (d, 1H) ; 8,22 (s,
(d, 2H) ; 8,7 6 (d, 2H) ; 9,3 (s, 1H) .
MS ES+: 521 (M+H)+.
Príklad 83
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-amino(19 mg, 0,216 mmol), poskytla zlúčeninu 83 uvedenej v ! (22 mg, 28 %).
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,46 (m, 2H) ; 1,58 (m, 2H) ; 2,3 3,16 (t, 2H); 3,26 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H) ; 3,44 (t, 2H) ; 2H); 3,69 (t, 2H) ; 4,04 (m, 5H) ; 4,32 (t, 2H) ; 7,26 7,39 (s, 1H); 7,7 (d, 1H) ; 8,19 (s, 1H); 9,21 (s, 1H) ;
(60 mg, (t, 2H);
4,33 (t,
LH); 7,4 'Z 1H) ;
cnéme 6, 'lOpyridin ’abuľke 6 ít, 2H);
4,32 (t,
1H); 8,3 > ctéme 6,
1-butanol ’abuľke 6 (m, 2H) ;
3,55 (d, (d, 1H) ;
MS ES+: 516 (M+H)+.
106
Príklad 84
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 6, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 3-aminobenzamid (29 mg, 0,216 mmol), poskytla zlúčeninu 84 uvedenej v Tabuľke 6 (60 mg, 77 %).
1H-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H) ; 3,35 (u, 2H) ;
3,55 (d, 2H); 3,67 (t, 2H); 4,03 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 7,34 (d, 1H) ; 7,39 (s, 1H) ; 7,42 (t, 1H) ; 7,62 (d, 1H) ; 7,96 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,21 (m, 2H); 9,27 (s, 1H) ;
MS ES+: 563 (M+H)+.
Príklad 85
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 6, pričom sa’ ako východisková zlúčenina použil alylamín (12 mg, 0,216 mmol), poskytla zlúčeninu 85 uvedenej v Tabuľke 6 (20 mg,
%) .
1H-NMR (DMSO-de, TFA): 2,3 (m, 2H) ; 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H);
3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H) ; 3, 91 (d, 2H) ; 4,04 (m, 5H); 4,32 (t,
2H); 5,12 (d, 1H); 5,2 (d, 1H) ; 5,91 (m, 1H); 7,26 (d, 1H); 7,38
(s, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,19 (s , 1H); 9,22 (s, 1H) .
MS ES+: 484 (M+H)+.
Príklad 86
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 6, pričom sa ako východisková zlúčenina použil metyl-4-aminobutyrát (25 mg, 0,216 mmol), poskytla zlúčeninu 86 uvedenej v Tabuľke 6 (18 mg,
XH-NMR: 1,8 (t, 2H) ; 2,3 (m, 2H) ; 2,39 (t, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ;
3,28 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,56 (d, 2H) ; 3, 6 (s, 3H); 3,67 (t,
2H) ; 4,04 (m, 3H) ; 4,32 (t, 2H) ; 7,26 (d, 1H)·; 7,38 (s, 1H);
7,69 (d, 1H); 8,19 (s, 1H); 9,22 (s, 1H);
MS ES+: 544 (M+H)+.
107
Všeobecná schéma 8
r
Zlúčenina S
Aminonitril A (1,78 g, mmo1) sa nechal reagovať s trime ty lortoformiá tom (10 ml) a katalytickým množstvom kyseliny p-toluénsulfónovej pri teplote 100 °C počas 1 .hodiny. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu, pridal· sa etylacetát a nerozpustná látka sa odstránila filtráciou, rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa trituroval s pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve vo forme žltej tuhej látky (1,56 g,
%) .
1H-NMR (DMSO-d6) : 3,77 (s, 3H) ; 3,83 (s, 3H) ; 3,84 (s, 3H) ; 6,87 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 8,19 (s, 1H);
MS ES+: 221 (M+H)+.
Zlúčenina 213
Imidát S (0,165 g, 0,75 mmol) sa nechal reagovať s etyl-2-amino-5-tiofénkarboxylátom (0,13 g, 0,79 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) v prítomnosti pyridinium hydrochloridu (88 mg, 0,75 mmol) pri laboratórnej teplote počas 4 hodín.
108
Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli, eluent AcOEt/CH2Cl2 1 : 1 nasledovaný zmesou MeOH/AcOEt/CH2Cl2, 1:4:5, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (0,135 g , 50 %).
^-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,33 (t, 3H) ; 3,95 (s, 3H) ; 4,03 (s, 3H) ; 4,38 (q, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,67 (d, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,52 (s, 1H) .
MS ES+: 360 (M+H)+.
Zlúčenina 214
Ester 213 (72 mg, 0,2 mmol) v metanole (2 ml) sa nechal reagovať s hydroxidom sodným (2 N, 2 ml) pri teplote 75 °C počas
1,5 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a pH sa adjustovalo na hodnotu 3 pomocou prídavku 2 N HC1. Tuhá látka sa oddelila filtráciou, premyla sa vodou a sušila sa vo vákuu v prítomnosti P2O5, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (83 mg, 100 %) .
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 4,02 (s, 3H) ; 4,04 (s, 3H) ; 7,38 (s, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,21 (s, 1H) ;
MS ES+: 332 (M+H)+.
Príklad 87
Syntéza zlúčeniny všeobecného vzorca T, kde NRR' je NHPh (zlúčenina 87)
Chinazolín 214 (45 mg, 0,108 mmol) v DMF (1 ml) sa nechal reagovať s anilínom (12 μΐ, 0,13 mmol) v prítomnosti 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N, N, N' , N'-tetrametylurónium hexafluórfosfátu (50 mg, 0,13 mmol) a DIEA (75 mg, 0,43 mmol) počas
1,5 hodiny pri laboratórnej teplote. K zmesi sa pridal nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (2 ml) a zmes sa miešala počas 0,5 hodiny. Tuhá látka sa odfiltrovala, premyla sa vodou a
109 prečistila sa chromatografiou na alumine, eluent AcOEt/CH2Cl2 1 : 1 až MeOH/AcOEt/CH2C12 1:4:5, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (15 mg, 34 %).
1H-NMR (DMSO-d6): 3,97 (s, 3H) ; 4,01 (s, 3H) ; 7,05 (d, 1H) ; 7,09 (t, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,36 (t, 2H); 7,74 (d, 2H); 7,91 (d, 1H); 7, 92 (s, 1H) ; 8,72 (s',' 1H) ;
MS ES+: 406 (M+H)+.
Príklad 88
Syntéza zlúčeniny všeobecného vzorca T, kde NRR' je NHPh(4-F)
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 87, pričom sa ako východiskové zlúčeniny použili chinazolín 213 (60 mg,
0,14 mmol) a 4-fluóranilín (17 μΐ, 0,17 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (15 mg, 24 %).
^-NMR (DMSO-d6, TFA): 4,04 (s, 3H) ; 4,06 (s, 3H) ; 7,18 (t, 2H) ; 7,32 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,75 (t, 2H); 7,98 (d, 1H); 8,17 (s, 1H); 9,23 (s, 1H);
MS ES+: 425 (M+H)+.
110
Všeobecná schéma 9
N
COOH
251
Príklad 89
Príprava zlúčeniny 250 uvedenej v Tabuľke 9
Amidín J (1,04 g, 3 mmol) v kyseline octovej (10 ml·) sa nechal reagovať s metyl-4-amino-l-metyl-2-pyrolkarboxylát hydrochloridom (686 mg, 3,6 mmol) a dimetylamínom v metanole (1,25 M,
2,9 ml, 3,6 mmol) pri teplote 130 °C počas 5,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparilo, k zvyšku sa pridala voda a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, zrazenina sa odfiltrovala a sušila sa vo vákuu nad P2O5. Tuhá látka sa rozpustila vo veľkcm objeme zmesi tetrahydrofuránu, dichlórmetánu a metanolu, roztok sa zakoncentroval, tuhá látka sa odfiltrovala, premyla sa éterom a sušila sa, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (1,18 g, 86 %) .
1H-NMR (DMSO-de, TFA): 2,31 (m, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,35 (t, 2H) ;
3,55 (d, 2H) ; 3,69 (t, 2H) ; 3,8 (s, 3H) ; 3,95 ' (s, 3H) ; 4,01 (s,
3H); 4,03 (d, 2H) ; 4,29 (t, 2H) ; 7,26 (d, 1H) ; 7,32 (s, 1H) ;
111
7,69 (d, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,94 (s, 1H);
MS ES+: 456 (M+H) + .
Príklad 90
I
Príprava zlúčeniny 251 uvedenej v Tabuľke 9
Ester 250 (1,34 g, 3 mmol) sa nechal reagovať s hydroxidom sodným (6 N, 3 ml) v etanole (25 ml) pri teplote 75 °C počas 2 hodín. Roztok sa ochladil na laboratórnu teplotu, okyslil sa na hodnotu pH 3 pomocou HC1 (6 N), zrazenina sa odfiltrovala,
premyla sa etanolom a éterom a sušila sa vo vákuu, pričom
vznikla zlúčenina uvedená v názve (636 mg, 42 ' %) ·
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H) ; .3,15 (t, 2H) ; 3, 34 (t , 2H) ;
3,54 (d , 2H); 3,72 (t, 2H) ; 4,02 (m, 5H); 4,3 (t, 2H) ; 7, 19 (s,
1H); 7, 32 (s, 1H); 7,62 (s, 1H) ; 8 ,17 (s, 1H); 8,93 (s, 1H) /
MS ES+: 428 (M+H)+.
Príklad 91
Syntéza amidov všeobecného vzorca N, všeobecný postup
Kyselina 251 (79 mg, 0,15 mmol) v DMF (1 ml) sa nechala reagovať s 0-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametylurónium hexafluórfosfátom (62 mg, 0,165 mmol), príslušným amínom (1,65 mmol) a DIEA (68 mg, 0,525 mmol) pri laboratórnej teplote počas
1,5 hodiny. Reakčná zmes sa potom zriedila vodou (4 ml) a vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1 ml) . Tuhá látka sa oddelila filtráciou, opäť sa rozpustila v zmesi tetrahydrofuránu a dichlórmetánu a zakoncentrovala sa, vylúčená zrazenina sa odfiltrovala, premyla sa éterom a sušila sa vo vákuu, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve.
Príklad 92
Príprava zlúčeniny 252 uvedenej v Tabuľke 9
112
Zlúčenina 252 sa získala reakciou
N-hydroxybenzotriazol esteru zlúčeniny 251 (56 mg,
0,1 mmol) s anilínom
0,12 mmol) v dimetylformamide (1 ml) pri teplote 105 (11 mg, °C počas hodín. K ochladenej reakčnej zmesi sa pridala voda, zmes sa extrahovala etylacetátom, organická vrstva sa premyla vodou, vysušila sa nad MgSO4, prefiltrovala pričom vznikla zlúčenina uvedená v i sa a zakoncentrovala sa, droxybenzotriazol ester sa získal podlá opisu vo Všeobecnom postupe z Príkladu 91.
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,3
3, 15 (t, 2H);
3,35 (t, 2H) ;
3,55 (d, 2H);
3,97 (s,
4,02 (s,
MS ES+: 517 (M+H)+.
Príklad 93
Príprava zlúčeniny 253 uvedenej v Tabuľke 9
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 92, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-fluóranilír. (22 mg, 0,195 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (40 mg, 57 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H) ; 3,17 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H) ;
3,55 (d, 2H); 3,72 (t, 2H) ; 3,97 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,04 (d,
2H); 4,3 (t, 2H); 7,18 (t, 2H); 7,34 (s, 1H) ; 7,4 (d, 1H) ; 7,63 (d, 1H); 7,76 (m, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,94 (s, 1H).
Príklad 94
Príprava zlúčeniny 254 uvedenej v Tabuľke 9
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 92, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil cyklohexylamín (16 mg,
0,17 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (60 mg, 76 %).
113
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,14 (m, 1H) ; 1,3 (m, 4H) ; 1, 62 (m, 1H) ;
1,8 (m, 4H); 2,29 (m, 2H); 3, 15 (t, 2H) ; 3,34 (t, 2H) ; 3,54 (d,
2H) ; 3, 68 (m, 3H); 3,9 (s, 3H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,03 (d, 2H) ; 4,28
(t, 2H) ; 7,14 (d, 1H); 7,31 (s, 1H) ; 7,49 (d, 1H) ; 8,07 (s, 1H) ;
8,9 (S,1H);
MS ES+: 523 (M+H)+.
Príklad 95
Príprava zlúčeniny 255 uvedenej v Tabuľke 9
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 92, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N,N-dimetyl-1,4-fenyléndiamín (23 mg, 0,17 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (61 mg, 73 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,21 (s, 6H) ;
3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H) ; 3,69 (t , 2H) ; 3,97 (s, 3H); 4,01 (s,
3H) ; 4,03 (d, 2H) ; 4,29 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,45 (d, 1H) ;
7,66 (m, 3 H); 7,93 (d, 2H) ; 8,1 (s, 1H) ; 8,93 (s, 1H);
MS ES+: 560 (M+H)+.
114
Všeobecná schéma 10
256
Príklad 96
Príprava .zlúčeniny 256 uvedenej v Tabulke 9
Amidín J (1,38 g, 4 mmol) v kyseline octovej (14 ml) sa nechal reagovať s etyl-4-amino-2-pyrolkarboxylátom '0,702'g, 4,56 mmol) pri teplote 130 °C počas 5 hodín. Roztok sa zakoncentroval, tuhá látka sa oddelila filtráciou a premyla sa éte rom. Táto tuhá látka sa potom nechala reagovať so zriedeným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, prefiltrovala sa, premyla sa vodou a sušila sa vo vákuu nad P2O5, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (1,34 g, 73 %).
1H-NMR (DMSO-dg) : 1,3 (t, 3H) ; 1,95 (t, 2H) ; 2,38 (m, 4H) ; 2,44 (t, 2H); 3,58 (m, 4H); 3,94 (s, 3H) ; 4,16 (d, 2H) ; 4,23 (q, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 9,53 (s, 1H); 11,72 (s, 1H);
MS ES+: 456 (M+H)+.
115
Príklad 96
Príprava zlúčeniny 257 uvedenej v Tabuľke 9
Ester 256 (1,34 g, 3 mmol) v etanole (25 ml) sa nechal reagovať s hydroxidom sodným (6 N, 3 ml) pri teplote 75 =C počas 2 hodín. Roztok sa ochladil a okyslil sa pomocou' kyseliny chlo-r· rovodíkovej (6 N) na pH 3. Zrazenina sa odfiltrovala, premyla sa etanolom a éterom a sušila sa vo vákuu nad P2O5, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (0,63 g, 42 %).
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ; 3,34 (t, 2H) ;
3,54 (d, 2H) ; 3,72 (t, 2H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,03 (d, 2H) ; 4,3 (t, 2H) ; 7,19 (d, 1H) ; 7,32 (s, 1H) ; 7,62 (d, 1H) ; 8,17 (s, 1H) ; 8,93 (s, 1H) ;
MS ES+: 428 (M+H)+.
Príklad 97
Príprava zlúčeniny 258 uvedenej v Tabuľke 9
Kyselina 257 (75 mg, 0,15 mmol) v dimetylformamide (0,7 ml) sa nechala reagovať s O-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-cetrametylurónium hexafluórfosfátom (68 mg, 0,18 mmol), anilínom (17 g, 0,18 mmol) a DIEA (62 mg, 0,48 mmol) pri laboratórnej teplote cez noc. Reakčná zmes sa zriedila nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) a miešala sa počas 1 hodiny. Tuhá
I látka sa odfiltrovala, premyla sa vodou a sušila sá vo vákuu nad P2O5, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (30 mg, 40 *) .
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,16 (t, 2H) ; 3,37 (z, 2H) ;
3, 54 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,01 (s, 3H) ; 4,03 (d, 2H); 4,31 (t,
2H) ; 7,08 (t, 1H) ; 7,35 (m, 3H) ; 7,46 (d, 1H); 7,56 (d, 1H);
7,77 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,93 (s, 1H).
MS ES+: 503 (M+H)+.
116
Príklad 98
Príprava zlúčeniny 259 uvedenej v Tabuľke 9
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 97, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil cyklohexylamín (18 mg, 0,18 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v ,názve (30 mg, 39 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,13 (m, 1H) ; 1,3 (m, 4H) ; 1,63 (m,1H) ;
1.8 (m, 4H) ; 2,3 (m, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ; 3,35 (t, 2H) ; 3,54(d,
2H) ; 3,68 (t, 2H) ; 3,76 (m, 1H) ; 4,0 (s, 1H) ; 4,03 (d, 2H) ; 4,3 (t, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (s, 1H) ; 7,43 (d, 1H) ; 8,0 (s,1H) ;
8.9 (s, 1H);
MS ES+: 509 (M+H)+.
Všeobecná schéma 11
,Ž-COOE-
L v
Príklad 99
Príprava zlúčeniny 260 uvedenej v Tabuľke 10
117
Amidín J (1,04 g, 3 mmol) v kyseline octovej (10 ml) sa echal reagovať s etyl-4-amino-l-metyl-2-imidazolkarboxylát hyrochloridom (0,74 g, 3,6 mmol) v prítomnosti dimetyiamínu v etanole (1,25 N, 2,9 ml, 3,6 mmol) pri teplote 130 °C počas hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo, zvyšok sa trituroval s éterom prefiltroval sa. Tuhá látka sa rozpustila vo vode, pH sa adustovalo na hodnotu 9 'pomocou vodného roztoku hydrogenuhli čitanu sodného, suspenzia sa odfiltrovala, premyla sa vodou a ušila sa vo vákuu nad P20s, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (1,1 g, 78 %) .
^-NMR (DMSO-dg) : 1 ,32 (t, 3H) ; 1,96 (m, 2H); 2,37 (m, 4H); 2,44
(t, 2H) ; 3,58 (m, 4H) ; 3,94 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,17 (t, 2H);
4,28 (q, 2H); 7,16 (s, 1H); 7,99 (s, 1H) ; 8,07 (s, 1H) ; 8,53 (s,
1H); 10,55 (s, 1H).
Príklad 100
Príprava zlúčeniny 261 uvedenej v Tabuľke 10
Ester 260 (1,1 g, 2,34 mmol) v etanole (23 ml) sa nechal reagovať s hydroxidom sodným (6 N, 2,3 ml) pri teplote 80 °C počas 2,5 hodiny. Zmes sa ochladila a okyslila sa pomocou kyseliny chlorovodíkovej (6 N) na hodnotu pH 3. Suspenzia sa spra covala pomocou centrifugácie, zrazenina sa premyla etanolom a éterom a sušila sa vo vákuu nad P2O5, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (930 mg, 73 %).
^-NMR (DMSO-de, TFA): 2,31 (m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t,' 2H);
3,54 (d, 2H); 3, 76 (t, 2H) ; 4,01 (s, 3H) ; 4,05 (m, 5H); 4,32 (t,
2H); 7,41 (s, 1H ); 8,03 (s, 1H); 8,38 (s, 1H) ; 9,0 (s, 1 H) ;
MS ES+: 443 (M+H)+.
Príklad 101
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca L
118
Kyselina 261 (88 mg, 0,16 mmol) v dimetylformamide (1 ml) sa nechala reagovať s O-(benzotriazol-l-yl)-N,N, N', N'-tetrametylurónium hexafluórfosfátom (73 mg, 0,19 mmol), zodpovedajúcim amínom (0,18 mmol) a DIEA (82 mg, 0,4 mmol) pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Roztok sa potom zriedil nasýteným roztokom
I hydrogenuhličitanu sodného (4 ml) a miešal sa počas 3 hodín pri laboratórnej teplote. Zrazenina sa odfiltrovala, premyla sa vodou a sušila sa vo vákuu nad P2O5, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve.
Príklad 102
Príprava zlúčeniny 262 uvedenej v Tabuľke 10
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 101, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil anilín (17 mg, 0,18 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (37 mg, 44 %).
XH-NMR (DMSO-dg, TFA) : 2,3 (m, 2H ); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H);
3,55 (d, 2H) ; 3,69 (t, 2H); 4,02 (m, 5H) ; 4,06 (s, 3H) ; 4,31 (t,
2H); 7,13 (t, 1H) ; 7, 38 (m, 3H) ; 7,78 (d, 2H); 7,99 (s, 1H);
8,27 (s, 1H); 9,01 (s, 1H) ;
MS ES+: 518 (M+H)+.
Príklad 103
Príprava zlúčeniny 263 uvedenej v Tabuľke 10
Analogická reakcia , ako sa opísala v Príklade 101, pričom sa
však ako východisková zlúčenina použil 4-fluóranilín (20 mg,
0,18 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (84 mg, 97 %).
XH-NMR (DMSO-ds, TFA): 2,3 (m, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ;
3,56 (d, 2H) ; 3,69 (t, 2H) ; 4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,1 (s,
3H) ; 4,31 (t, 2H) ; 7,21 (t, 2H) ; 7,39(s, 1H); 7,82 (m, 2H); 7,98
(s, 1 H) ; 8,32 (s, 1H) ; 9,01 (s, 1H) ;
119
MS ES+: 536 (M+H) + .
Príklad 104
Príprava zlúčeniny 264 uvedenej v Tabuľke 10
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 101, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N,N-dimetyl-1,4-fenyléndiamín (24 mg, 0,18 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (80 mg, 88 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA) : 2,3 (m, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,21 (s, 6H);
3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H) ; 3,69 (t, 2H) ; 4,02 (m, 5H); 4,1 (s,
3H); 4,31 (t, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,66 (d, 2H) ; 7,98 (d, 2H) ·; 8,01
(s, 1H); 8,32 (s, 1H); 9,01 (s, 1H);
. MS ES+: 561 (M+H)+.
Príklad 105
Príprava zlúčeniny 265 uvedenej v Tabuľke 10
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 101, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-chlóranilín '23 mg, 0,18 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (55 mg, 62 1).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H) ; 3,17 (t, 2H) ; 3,35 (t, 2H) ;
3,55 (d, 2H); 3, 69 (t, 2H); 4,02 (s, 3H) ; 4,04 (d, 2H); 4,1 (s,
3H) ; 4,32 (t, 2H) ; 7,39 (s, 1H) ; 7,43 (d, 2H) ; 7,84 .d, 2H) ;
7,99’ (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 9,01 (s, 1H);
MS ES+: 552, 554 (M+H)+.
Príklad 106
Príprava zlúčeniny 266 uvedenej v Tabuľke 10
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 101, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil pyrolidín (13 mg,
120
0,18 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (50 mg, 62 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,85 (m, 4H) ; 2,28 (m, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ; 3,32 (t, 2H) ; 3,5 (m, 4H) ; 3,66 (t, 2H) ; 3,89 (m, 5H) ; 3,98 (m, 5H); 4,27 (t, 2H) ; 7,33 (s, 1H) ; 7,85 (s, 1H) ; 8,29 (s, 1H) ;
8,96 (s, 1H);
MS ES+: 496 (M+H)+.
Príklad 107
Príprava zlúčeniny 267 uvedenej v Tabuľke 10
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 101, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil cyklohexylamín (18 mg, 0,18 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (54 mg, 64 %).
1H-NM ÍR (DMSO-d6, TFA) : 1,19 (m, 1H) ; 1,35 (m, 4H); 1, 61 (~ ’ t 1H) ;
1,71 (m, 2H); 1,85 (m, 2H) ; 2,31 (m, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3, 34 (t,
2H) ; 3,54 (d, 2H); 3, 69 (t, 2H) ; 3, 75 (m, 1H); 4,01 (s / 3H) ;
4,04 (m, 5H); 4,3 (t, 2H) ; 7,37 (s, 1H); 7,9 (s, 1H) ; 8, 29 (S,
1H) ; 8,99 (s, 1H);
MS ES+: 524 (M+H)+.
121
Všeobecná schéma 12
Z1
CONRR'
Z
Príklad 108
Krok 1: Príprava intermediátov všeobecného vzorca Z1
Imidát U (2 g, 6 mmol) v dimetylformamide (40 ml) sa nechal reagovať s etyl-5-amino-4H-l, 2, 4-triazol-3-karboxylát hydrochloridom (1,16 g, 6 mmol) v prítomnosti hydridu sodného (60 %,
504 mg, 12,6 mmol) pri teplote 110 °C počas 7 hodín pod atmo122 sférou argónu. Zmes sa potom ochladila na laboratórnu teplotu a pridala sa kyselina octová (1,03 ml, 18 mmol), rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli, eluent CH2Cl2/MeOH 90 : 10, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (1,07 g, 39 %).
I
I 1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,39 (t, 3H) ; 2,28 (m, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ; 3,32 (t, 2H) ; 3,56 (d, 2H) ; 3,68 (t, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,05 (d, 2H); 4,37 (t, 2H) ; 4,52 (q, 2H) ; 7,49 (s, 1H) ; 8,12 (s, 1H) ;
8,71 (s, 1H);
MS ES+: 458 (M+H)+.
Krok 2: Príprava zlúčeniny 268 uvedenej v Tabuľke 11
Triazolový ester Z1 (80 mg, 0,17 mmol) v dimetylformamide (3 ml) sa nechal reagovať s dimetylamínacetálom (0,52 mmol) pri teplote 70 °C počas 20 minút. Zmes sa ochladila, rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli,
eluent CH2Cl2/MeOH/NH3 90 : : 10 : 1, pričom vznikla zlúčenina
uvedená v názve (60 mg, 75 % ) ·
XH-NMR (DMSO-dg, TFA) : 1,34 (t, 3H); 2,3 (m, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ;
3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H) ; 3,68 (t, 2H); 4,0 (s, 3H) ; 4,04 (d, O
2H); 4,36 (m, 4H); 7,48 (s, 1H); 8,26 (s, 1H) ; 9,01 (s, 1H) ;
MS ES+: 458 (M+H)\
Príklad 109
Príprava zlúčeniny 269 uvedenej v Tabuľke 11
Triazolový ester 268 (900 mg, 1,97 mmol) v metanole (20 ml) sa nechal reagovať s hydroxidom sodným (2 N, 20 ml) pri teplote 80 °C počas 1,5 hod. Zmes sa ochladila a okyslila sa na hodnotu pH 2,5 pomocou kyseliny chlorovodíkovej (6 N), tuhá látka sa oddelila filtráciou a sušila sa vo vákuu nad P2O5, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (843 mg, 100 %).
123
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,37 (m, 2H) ; 3, 12 (t, 2H) ; 3,3 (t, 2H)
3,5 (d, 2H); 3,87 (t, 2H) ; 3,97 (d, 2H) ; 4,01 (s, 3H) ; 4,35 (t
2H); 7,63 (s, 1H) ; 8,32 (s, 1H) ; 8,97 (s, 1H) ;
MS ES+: 430 (M+H)+.
I
Prík'lad 110
Príprava zlúčeniny 270 uvedenej v Tabuľke 11
Kyselina 269 (120 mg, 0,28 mmol) v dimetylformamide (2 ml) sa nechala reagovať s anilínom (0,025 ml, 0,28 mmol) ako východiskovou zlúčeninou v prítomnosti O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N, N, N',N'-tetrametylurónium hexafluórfosfátu (106 mg, 0,28 mmol) a DIEA (0,12 ml, 0,7 mmol) pri laboratórnej teplote počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo, zvyšok sa rozpustil v zmesi dichlórmetán/metanol a nechal sa reagovať s metanolickým roztokom dimetylamínu (2 M, 1 ml) pri laboratórnej teplote cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa prečistil flash chromatografiou na silikagéli, eluent CH2Cl2/MeOH 90 : 10, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (12 mg, 9 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,18 (t, 2H) ; 3,35
3,54 (d, 2H);
4,03 (d, 2H);
4,33 (t,
2H); 8,2 (s, 1H); 8,95 (s, 1H);
MS ES+: '505 (M+H)+.
Príklad 111
Príprava zlúčeniny 271 uvedenej v Tabuľke 11
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 110, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-fluóranilín (0,13 ml, 1,4 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (44 mg, 18 %).
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,3 (m, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ; 3,35 (t, 2H) ;
124
3,54 (d, 2H) ; 3,68 (t, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,04 (d, 2H) ; 4,33 (t, 2H); 7,23 (t, 2H) ; 7,44 (s, 1H) ; 7,86 (m, 1H) ; 8,18 (s, 1H) ;
8,93 (s, 1H);
MS ES+: 523 (M+H)+.
Príklad 112
Príprava zlúčeniny 272 uvedenej v Tabuľke 11
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 110 pričom sa však ako východisková zlúčenina použil alylamín (0,13 ml, 1,75 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (26 mg, 10 %).
1H-NMR (DMSO-d6, TFA) : 2,3 (m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,34 (t, 2H) ;
3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3, 94 (d, 2H) ; 3,99 (s, 3H); 4,03 (d,
2H) ; 4,32 (t, 2H) ; 5, 13 (d, 1H) ; 5,18 (d, 1H) ; 5,92 (m, 1H) ;
7,41 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,91 (s, 1H);
MS ES+: 469 (M+H)+.
125
Všeobecná schéma 13
aa
t
ab
300
Príklad 113
Príprava zlúčeniny 300 uvedenej v Tabulke 12
Krok 1: Príprava zlúčeniny aa
Imidát U (200 mg, 0,6 mmol) v dimetylformamide (4 ml) sa kondenzoval s 2-aminoimidazol sulfátom (160 mg, 0,6 mmol) v prítomnosti hydridu sodného (60 %, 50 mg, 1,26 mmol) pri teplote °C počas 2 hodín. Zmes sa ochladila, pridala sa kyselina octová (0,01 ml, 1,8 mmol), rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa
126 prečistil chromatografiou na silikagéli, eluent CH2Cl2/MeOH
90 : 10, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (112 mg,
48 %) ·
ΣΗ- -NMR (DMSO-de, TFA) : 2,3 (m, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ; 3,33 (t, 2H) ;
3/ 54 (d, 2H); 3, 68 (t, 2H) ; 3,97 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,36 (t,
2H ); 7,41 (s, 2H: 1; 7,47 (s , 1H); 8,13 (s, 1H); 8,66 (s, 1H) ;
MS ES+: 385 (M+H) +
Krok 2: Príprava zlúčeniny 300
Imidazol aa (105 mg, 0,273 mmol) v dimetylformamide (2 ml)
sa zohrieval na teplotu 80 °C počas 0,3 hodiny v prítomnosti
dimetylamin acetátu (0,819 mmol), rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli, eluent CH2Cl2/MeOH nasýtený NH3, 90 : 10, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (78 mg, 74 %) .
XH-NMR (DMSO-dg) : 1,96 (m, 2H) ; 2,39 (m, 4H) ; 2,46 (t, 2H) ; 3,6 (m, 4H) ; 3,9 (s, 3H) ; 4,18 (t, 2H) ; 6,9 (s, 2H) ; 7,14 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 8,39 (s, 1H);
MS ES+: 385 (M+H)+.
Príklad 114
Príprava zlúčeniny 301 uvedenej v Tabulke 12
Krok 1: Príprava zlúčeniny ab
Imidát U (250 mg, 0,751 mmol) v dimetylformamide (4 ml) sa nechal reagovať s etyl-2-aminoimidazol-4-karboxylátom (117 mg, 0,751 mmol) v prítomnosti hydridu sodného (60 %, 30 mg, 0,826 mmol) pri teplote 100 °C počas 3 hodín. Zmes sa ochladila, pridala sa kyselina octová (0,13 ml, 2,25 mmol), rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (125 mg, 36 %) .
127
’H-NMR (DMSO-dg, TFA): 1,32 (t, 3H); 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H) ;
3,34 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3, 68 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,03 (d,
2H); 4,33 (q, 2H); 4,37 (t, 2H) ; 7,49 (s, 1H); 8,11 (s, 1H) ; 8,2
(s, 1H); 8,65 (s, 1H);
MS ES+: 457 (M+H)T.
Krok 2: Príprava zlúčeniny 301 uvedenej v Tabuľke 12
Imidazol ab (122 mg, 0,268 mmol) v dimetylformamide (2 ml)
sa zohrieval na teplotu 80 °C počas 0,3 hodiny v prítomnosti dimetylamin acetátu (0,802 mmol). Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli, eluent CH2Cl2/MeOH nasýtený NH3 95 : 5 až 90 : 10, ' pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (105 mg, 86 %).
’H-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,32 (t, 3H) ; 2,3 (m, 2H); 3,15 (o, 2H) ; 3,34 (t, 2H); 3,54 (d, 2H) ; 3,68 (t, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,03 (d, 2H) ; 4,27 (t, 2H) ; 4,33 (q, 2H) ; 7,27 (s, 1H) ; 7,84 (s, 1H) ;
7,92 (s, 1H); 8,76 (s, 1H);
MS ES+: 457 (M+H)+.
Príklad 115
Príprava zlúčeniny 302 uvedenej v Tabuľke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-metoxyanilin (32 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 302 uvedenú v Tabuľke 13 (24 mg, 21 %).
’H-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H) ;
3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H) ; 3,76 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H) ; 4,33 (t, 2H) ; 6,96 (d, 2H) ; 7,38 (s, 1H) ; 7,62 (d, 2H) ;
8,04 (s, 1H); 8,55 (s, 1H) 9,27 (s, 1H);
MS ES+: 551 (M+H)+
MS ES+: 551 (M+H)+.
128
Príklad 116
Príprava zlúčeniny 303 uvedenej v Tabuľke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-metylanilín (28 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 303 uvedenú v Tabuľke 13 (23 mg, 22 %).
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,29 (s, 3H); 2,33 (t , 2H); 3,17 (t, 2H) ;
3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H) ; 3,69 (t, 2H) ; 4, 01 (s, 3H); 4,04 (d,
2H); 4,33 (t, 2H) ; 7, 19 (d, 2H) ; 7,38 (s, 1H); 7,60 (d, 2H) ;
8,05 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 9,28 (s, 1H).
MS ES+: 535 (M+H) + .
Príklad 117
Príprava zlúčeniny 304 uvedenej v Tabuľke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 2-amincpyridin (24 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 304 uvedenú v Tabuľke 13 (12 mg, 11 %) .
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,32 (t, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H) ;
3, 55 (d, 2H); 3, 69 (t, 2H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,04 (d, 2H); 4,34 (t,
2H) ; 7,33 (m, 1H) ; 7,41 (s, 1H) i ; 8 ,07 (m, 2H); 8,09 (s, 1H);
8,46 (d, 1H); 8,81 (s, 1H) ; 9,30 (s, 1H) ;
MS ES+: 522 (M+H)+.
Príklad 118
Príprava zlúčeniny 305 uvedenej v Tabuľke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 2-aminobenzylalkohol (32 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 305 uvedenú v Tabuľke 13
129 (54 mg, 60 %) .
1H-NMR (DMSO-de, TFA): 2,33 (t, 2H) ; 3,18 (t, 2H) ; 3,37 (t, 2H) ;
3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H) ; 3,78 (s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,05 (d,
2H) ; 4,34 (t, 2H) ; 6,73 (d, IH) ; 7,30 (m, 2H) ; 7,39 (s, IH) ;
7,40 (m, IH); 8,07 (s, IH) ; 8,62 (s, IH)'; 9,3 (s, IH);
MS ES+: 551 (M+H)+.
Príklad 119
Príprava zlúčeniny 306 uvedenej v Tabulke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-metoxybenzylamín (36 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 306 uvedenú v Tabulke 13 (29 mg, 26 %) ^-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,28 (t, 2H) ; 3,14 (t, 2H) ; 3,31 (t, 2H); 3,50 (d, 2H); 3,68 (t, 2H) ; 3,69 (s, 3H) ; 3,94 (s, 3H) ; 3,98 (d, 2H) ; 4,26 (t, 2H) ; 4,37 (s, 2H) ; 6,89 (m, 2H) ; 7,12 (m, 2H) ; 7,35 (s, IH); 7,90 (s, IH); 8,31 (s, IH); 9,15 (s, IH);
MS ES+: 565 (M+H) + .
Príklad 120
Príprava zlúčeniny 307 uvedenej v Tabulke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 3-nitroanilín (36 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 307 uvedenú v Tabulke 13 (27 mg, 24 %) .
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,30 (t, 2H) ; 3,17 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H) ;
3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,33 (t, 2H) ; 7,40 (s, IH) ; 7,71 (t, 1H) ; 7,99 (d, IH) ; 8,08 (s, IH) ; 8,14 (d, IH); 8,64 (s, IH); 8,71 (s, IH); 9,31 (s, IH);
130 sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, zlúčenina použil aminoacetonitril zlúčeninu 308 uvedenú v Tabuľke 13
MS ES+: 566 (M+H)+.
Príklad 121
Príprava zlúčeniny 308 uvedenej v Tabuľke 13
Analogická reakcia, ako pričom sa ako východisková (24 mg, 0,26 mmol), poskytla
1H-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,35 (t, 2H) ;
3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,02 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 4,37 (s, 2H) ; 7,39 (s, 1H) ; 8,06 (s, 1H) ; 8,36 (s, 1H) ;
9,27 (s, 1H);
MS ES+: 484 (M+H)+.
Príklad 122
Príprava zlúčeniny 309 uvedenej v Tabuľke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 2-metyl-5-nitroanilín (40 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 309 uvedenú v Tabuľke 13 (14 mg, 12 %) .
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H) ;
3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,01 (s, 3H) ; 4,03 (d, 2H); 4,32 (t, 2H) ; 7,39 (s, 1H) ; 7,58 (d, 1H) ; 8,04 (d, 1H) ; 8,08 (s, 1H) ;
8,34 (d, 1H); 8,62 (s, 1H); 9,29 (s, 1H);
MS ES+: 580 (M+H)+.
Príklad 123
Príprava zlúčeniny 310 uvedenej v Tabuľke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5,
131 pričom sa ako východisková zlúčenina použil cyklopropylamín (15 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 310 uvedenú v Tabuľke 13 (6 mg, 6 %) .
rH-NMR (DMSO-dg, TFA): 0,68 (m, 2H) ; 0,74 (m, 2H) ; 2,27 (t, 2H) ;
2,67 (m, 1H) ; 3, 12 (t, 2H) i; 3,31 (t, 2H); 3,51 (d, 2H); 3,69 (t,
2H) ; 3,95 (s, 3H) ; 3, 98 (d, 2H); 4,29 (t, 2H) ; 7,32 (s, 1H) ;
7,96 (s, 1H); 8,24 (s, 1H) ; 9,20 (s, 1H);
MS ES+: 485 (M+H) + .
Príklad 124
Príprava zlúčeniny 311 uvedenej v Tabuľke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-nitrobenzylamin (49 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 311 uvedenú v Tabuľke 13 (5 mg, 4 %) .
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,17 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H) ;
3,55 (d, 2H); 3, 69 (t, 2H) i; 4,00 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,32 (t,
2H) ; 4,63 (s, 2H) ; 7,38 (s, 1H); 7,62 (d, 2H); 8,04 (s, 1H);
8,23 (d, 2H); 8,40 (s, 1H) ; 9,25 (s, 1H);
MS ES+: 580 (M+H)+.
Príklad 125
Príprava zlúčeniny 312 uvedenej v Tabuľke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 2-anilincetanol (36 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 312 uvedenú v Tabuľke 13 (49 mg, 44 %).
XH-NMR, (DMSO-dg, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,17 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H) ;
3,55 (d, 2H); 3,7 (m, 4H) ; 4,01 (s, 3H) ; 4,03 (d, 2H) ; 4,33 (t,
2H) ; 4,49 (t, 2H) ; 7,15 (t, 1H) ; 7,26 (d, 2H) ; 7,41 (t, 2H) ;
132
7,43 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 9,31 (s, 1H); MS ES+: 565 (M+H)+.
Príklad 126
Príprava zlúčeniny 313 uvedenej v Tabuľke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil furfurylamír. (25 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 313 uvedenú v Tabuľke 13 (20 mg, 19 %) .
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H);
3,54 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,02 (d, 2H) ; 4,32 (t,
2H) ; 4,48 (s, 2H) ; 6, 33 (d, 1H) ; 6,41 (d, 1H); 7, 37 (s, 1H);
7,59 (s, 1H); 8,01 (s, 1H); 8,37 (s, 1H) ; 9,24 (s, 1H) ;
MS ES+: 525 (M+H)+.
Príklad 127
Príprava zlúčeniny 314 uvedenej v Tabuľke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 3-chióranilín (33 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 314 uvedenú v Tabuľke 13 (21 mg, 19 %).
^-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,17 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H) ;
3,54 (d, 2H); 3,69 (t, 2H) ; 4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,32 (t, 2H) ; 7,20 (d, 1H) ; 7,39 (s, 1H) ; 7,42 (t, 1H) ; 7,63 (d, 1H) ;
7,91 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,61 (s, 1H); 9,30 (s, 1H);
MS ES+: 555, 557 (M+H)+.
Príklad 128
Príprava zlúčeniny 315 uvedenej v Tabuľke 13
133
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 2-metoxyanilín (32 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 315 uvedenú v Tabuľke 13 (67 mg, 61 %) .
1H-NMR (DMSO-ds, TFA): 2,32 (t, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3, 36 (t, 2H) ;
3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,02 (s, 3H) ; 4,04 (d,
2H) ; 4,33 (t, 2H) ; 6,99 (t, 1H) ; 7,13 (d, 1H) ; 7,23 (t, 1H) ;
7,40 (s, 1H); 7,66 (d, 1H); 8,04 (s, 1H); 8,64 (s, 1H) ; 9,27 (s,
1H) ;
MS ES+: 551 (M+H)+.
Príklad 139
Príprava zlúčeniny 316 uvedenej v Tabuľke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil tiofén-2-metylamin (29 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 316 uvedenú v Tabuľke 13 (2 5 mg, 23 %) .
1H-NMR (DMSO-ds, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,18 (t, 2H) ; 3,37 (t, 2H) ;
3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,34 (t, 2H); 4,67 (s, 2H) ; 6,99 (m, 1H) ; 7,08 (m, 1H) ; 7,39 (s, 1H) ; 7,41 (d, 1H); 8,04 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,27 (s, 1H);
MS ES+: 541 (M+H)+.
Príklad 140
Príprava zlúčeniny 317 uvedenej v Tabuľke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil neopentylamín (23 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 317 uvedenú v Tabuľke 13 (31 mg, 30 %).
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 0,91 (s, 9H) ; 2,31 (t, 2H) ; 3,10 (s, 2H) ;
134
3,17 (t, 2H) ; 3,35 (t, 2H) ; 3,56 (d, 2H) ; 3,69 (t, 2H) ; 4,00 (s, 3H) ; 4,03 (d, 2H) ; 4,32 (t, 2H) ; 7,35 (s, 1H) ; 8,00 (s, 1H) ;
8,45 (s, 1H) ; 9,23 (s, 1H);
MS ES+: 515 (M+H)+.
I
Príklad 141
Príprava zlúčeniny 318 uvedenej v Tabuľke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 2,6-difluórbenzylamin (37 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 318 uvedenú v Tabuľke 13 (35 mg, 31 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,17 (t, 2H) ; 3,35 (t, 2H) ;
3, 55 (d, 2H) ; 3,68 (t, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,03 (d, 2H); 4,31 (t,
2H) ; 4,54 ( s, 2H); 7,11 (t, 2H) ; 7 , 36 (s, 1H) ; 7,42 (m, 1H) ;
8,00 (s, 1H) ; 8,35 (s, 1H) ; 9,24 (s, 1H) ;
MS ES + : 571 (M+H)+.
Príklad 142
Príprava zlúčeniny 319 uvedenej v Tabuľke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 2-metylalylamín (28 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 319 uvedenú v Tabuľke 13 (16 mg, 16 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,72 (s, 3H); 2,31 (t, 1H); 3, 15 (t, 2H) ;
3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,72 (s, 2H) ; 3,99 (s,
3H) ; 4,02 (d, 2H) ; 4,31 (t , 2H) i; 4,82 (s, 1H) ; 4,86 (s, 1H) ;
7,36 (s, 1H); 8,01 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,23 (s, 1H) ;
MS ES+: 499 (M+H)+.
Príklad 143
135
Príprava zlúčeniny 320 uvedenej v Tabuľke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 2-metyl-4-fluóranilín (33 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 320 uvedenú v Tabuľke 13 (47 mg, 43 %).
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,26 (s, 3H) ; 2,31 (t, 1H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H) ; 3,55 (d, 2H) ; 3,68 (t, 2H) ; 4,01 (s, 3H) ; 4,03 (d, 2H); 4,33 (t, 2H) ; 7,07 (m, 1H) ; 7,18 (d, 1H) ; 7,36 (m, 1H) ; 7,38 (s, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 9,27 (s, 1H);
MS ES+: 553 (M+H)+.
Príklad 144
Príprava zlúčeniny 321 uvedenej v Tabuľke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 2-fluór-5-metylanilín (33 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 321 uvedenú v Tabuľke 13 (60 mg, 54 %).
MS ES+: 553 (M+H)+.
Príklad 145
Príprava zlúčeniny 322 uvedenej v Tabuľke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-fluórbenzylamín (33 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 322 uvedenú v Tabuľke 13 (33 mg, 30 %).
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,31 (t, 1H) ; 3,15 (t, 2H) ; 3,35 (t, 2H) ;
3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,02 (d, 2H) ; 4,33 (t, 2H); 4,47 (s, 2H) ; 7,15 (t, 2H) ; 7,36 (s, 1H) ; 7,37 (m, 2H) ;
8,02 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,24 (s, 1H) ;
136
MS ES+: 553 (M+H)+.
Príklad 146
Príprava zlúčeniny 323 uvedenej v Tabuľke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 3,4-difluórbenzylamín (37 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 323 uvedenú v Tabuľke 13 (17 mg, 15 %)'.
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,32 (t, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,35 (t, 2H) ;
3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,33 (t, 2H) ; 4,48 (s, 2H) ; 7,21 (m, 1H) ; 7,38 (s, 1H) ; 7,38 (m, 2H) ;
8,03 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,24 (s, 1H) ;
MS ES+: 571 (M+H)+.
Príklad 147
Príprava zlúčeniny 324 uvedenej v Tabuľke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil
3-metylanilín (28 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 324 uvedenú v Tabuľke 13 (57 mg, XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,32 (m, 5H) ; 3,17 (t, 2H) ;
3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,04 (d,
3,36 (t, 2H);
2H) ; 6,95 (d,
1H) ; 7,24 (t, 1H) ; 7,38 (s, 1H) ; 7,53 (m, 2H) ; 8,04 (s, 1H) ;
8,59 (s, 1H); 9,28 (s, 1H) ;
MS ES+: 535 (M+H)+.
Príklad 148
Príprava zlúčeniny 325 uvedenej v Tabuľke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5,
137 pričom sa ako východisková zlúčenina použil 2-(metyltio)anilín (36 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 325 uvedenú v Tabuľke 13 (73 mg, 64 %).
1H-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 2,44 (s, 3H) ; 3,16 (t, 2H) ;
3,36 (t, 2H); 3, 55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H) ; 4,01 (s, 3H); 4,03 (d,
2H) ; 4,32 (t, 2H) ; 7,22 (t, 1H) ; 7,37 (m, 4H); 8,06 (s, 1H) ;
8,52 (s, 1H); 9,27 (s, 1H);
MS ES+: 567 (M+H)+.
Príklad 149
Príprava zlúčeniny 326 uvedenej v Tabuľke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 5-aminoindol (34 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 326 uvedenú v Tabuľke 13 (16 mg,
%) .
1H-NMR (DMSO-dá, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,37 (t, 2H) ;
3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,36 (m, 5H) ; 7,94 (s, 1H) ; 8,04 (s, 1H) ; 8,28 (s, 1H) ;
9,28 (s, 1H);
MS ES+: 560 (M+H)+.
Príklad 150
Príprava zlúčeniny 327 uvedenej v Tabuľke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 3-aminobenzonitril (31 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 327 uvedenú v Tabuľke 13 (30 mg, 28 %) .
XH-NMR (DMSO-ds, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,17 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H) ;
3,55 (d, 2H); 3,67 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,33 (t,
2H) ; 7,40 (s, 1H) ; 7,60 (m, 2H) ; 7,97 (m, 1H) ; 8,08 (s, 1H) ;
138
8,21 (s, 1H); 8,61 (s, 1H); 9,30 (s, 1H) ;
MS ES+: 546 (M+H)+.
Príklad 151
Príprava zlúčeniny 328 uvedenej v Tabuľke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 2, 4-difluórbenzylamín (37 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 328 uvedenú v Tabuľke 13 (27 mg, 24 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,35 (t, 2H) ;
3, 55 (d, 2H); 3,70 (t, 2H) ; 4,00 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,32 (t,
2H) ; 4,49 (s, 2H) ; 7, 09 (m, 1H] i ; 7,21 (m, 1H) ; 7,38 (s, 1H) ;
8,02 (s, 1H); 8,38 (s, 1H) ; 9,24 (s, 1H);
MS ES+: 571 (M+H)+.
Príklad 152
Príprava zlúčeniny 329 uvedenej v Tabuľke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 3-(2-aminoetyl)pyridín (32 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 329 uvedenú v Tabuľke 13 (33 mg, 30 %) .
^-NMR (DMSO-de, TFA): 2,33 (t, 2H) ; 3,11 (t, 2H) ; 3,18 (c, 2H) ; 3,35 (t, 2H); 3,57 (d, 2H) ; 3,66 (t, 2H) ; 3,68 (t, 2H) ; 4,01 (s, 3H); 4,05 (d, 2H) ; 4,34 (t, 2H) ; 7,41 (s, 1H) ; 8,05 (s, 1H) ; 8,08 (dd, 2H); 8,28 (s, 1H) ; 8,59 (d, 1H) ; 8,87 (d, 1H) ; 8,95 (s, 1H); 9,25 (s, 1H) ;
MS ES+: 550 (M+H)+.
139
Príklad 153
Príprava zlúčeniny 330 uvedenej v Tabuľke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil N-metylizobutylamín i
(23 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 330 uvedenú v Tabuľke 13 (23 mg, 22 %) .
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 0,88 (d, 6H) ; 2,02 (m, 1H) ; 2,31 (z, 2H) ;
3, 16 (t, 2H); 3,27 (m, 5H) ; 3,36 (t, 2H); 3, 56 (d, 2H); 3,69 (t,
2H ) ; 4,00 (s, 3H) ; 4,03 (d, 2H) ; 4,32 (t, 2H); 7,37 (s, 1H);
8, 03 (s, 1H); 8,18 (s, 1H) ; 9,23 (s, 1H);
MS ES+: 515 (M+H) + .
Príklad 154
Príprava zlúčeniny 331 uvedenej v Tabuľke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 2-aminobenzylamín (32 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 331 uvedenú v Tabuľke 13 (6 mg, 6 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,37 (t, 2H) ;
3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,00 (s, 3H) ; 4,03 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 4,47 (s, 2H) ; 7,41 (s, 1H) ; 7,46 (m, 4H) ; 8,06 (s, 1H) ;
8,42 (s, 1H); 9,24 (s, 1H);
MS ES+: 550 (M+H)+.
Príklad 155
Príprava zlúčeniny 332 uvedenej v Tabuľke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 3-metylbutylamín (23 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 332 uvedenú v Tabuľke 13
140 1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 0,90 (d, 6H) ; 1,43 (q, 2H) ; 1,62 (m, 1H) ;
2,31 (t, 2H); 3,15 (t, 2H) ; 3,28 (t, 2H) ; 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,02 (d, 2H) ; 4,31 (t, 2H) ;
I
7,35 (s, 1H); 8,00 (s, 1H); 8,31 (s, 1H) ; 9,23 (s, 1H) ; .
MS ES+: 515 (M+H)+.
Príklad 156
Príprava zlúčeniny 333 uvedenej v Tabuľke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 1-(aminomecyl)-1-cyklohexanol (43 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 333 uvedenú v Tabuľke 13 (7 mg, 6 %).
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,37 (m, 10H) ; 2,28 (t, 2H); 3,11 (č, 2H) ; 3,23 (s, 2H); 3,32 (t, 2H) ; 3,51 (d, 2H) ; 3,65 (t, 2H) ; 3,96 (s, 3H) ; 3,99 (d, 2H) ; 4,28 (t, 2H) ; 7,32 (s, 1H) ; 7,95 (s, 1H) ;
8,43 (s, 1H); 9,19 (s, 1H) ;
MS ES+: 557 (M+H)+.
Príklad 157
Príprava zlúčeniny 334 uvedenej v Tabuľke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 2-aminometylpyrazín (38 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 334 uvedenú v Tabuľke 13 (25 mg, 24 %).
1H-NMR
DMSO-d6, TFA): 2,33 (t, 2H) ; 3,13 (t, 2H) ; 3,36 (t
2H) ;
3, 55 (d, 2H); 3, 69 (t, 2H) ; 4,00 (s, 3H) ; 4,05 (d, 2H) ; 4,30 (t,
2H) ; 4,65 (s, 2H) ; 7,38 (s, 1H) ; 8,03 (s, 1H); 8,40 (s, 1H) ;
8,57 (d, 1H) ; 8,62 (d, 1H) ; 8,70 (s, 1H); 9,24 (s, 1H) ;
141
MS ES+: 537 (M+H)+.
Príklad 158
Príprava zlúčeniny 335 uvedenej v Tabuľke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 3-metcxyanilín (32 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 335 uvedenú v Tabuľke 13 (60 mg, 54 %) .
XH-NMR (DMSO-dg, TFA) : 2,31 (t, 2H) ; 3,17 (t, 2H) ; 3,37 (t, 2H);
3, 58 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 4,06 (d,
2H) ; 4,34 (t, 2H) ; 6, 73 (d, 1H) ; 7,29 (d, 1H) ; 7,32 'd, 1H);
7,41 (m, 2H) ; 8,07 (s, 1H); 8,62 (s, 1H); 9,30 (s, 1H) ;
MS ES+: 551 (M+H)+.
Príklad 159
Príprava zlúčeniny 336 uvedenej v Tabuľke 13
Analogická reakcia, ako sa opísala vo Všeobecnej schéme 5, pričom sa ako východisková zlúčenina použil 4-chlórbenzylamín (19 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu 336 uvedenú v Tabuľke 13 (31 mg, 54 %).
H-NMR (DMSO-de, TFA) : 2,31 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 S., 2H) ;
3,55 (d, 2H) ; 3,69 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4, 03 (d, 2H); 4,32 (t,
1H) ; 4,48 (s, 2H); 7, 42 (m, 5H) ; 8,02 (s, 1H) ; 8,37 s, 1H);
9,24 (s, 1H);
MS ES+: 569, 571 (M+H)+.
Príklad 160
Príprava zlúčeniny 337 uvedenej v Tabuľke 14
Kyselina 2-[6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazoiin-4-yl142 amino]-1,3-tiazol-5-yloctová (78 mg, 0,17 mmol) v dimetylformamide (1 ml) sa nechala reagovať s anilínom (19 mg, 0,2 mmol) v prítomnosti 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N, N',N'-tetrametylurónium hexafluórfosfátu (76 mg, 0,2 mmol) a DIEA (44 mg, 0,34 mmol) pri teplote 50 °C cez noc. Reakčná zmes sa ochladila, nechala sa reagovať s NaHCCh (1 ml) a zakoncentrovala sa. Žltá tuhá látka sa odfiltrovala a rozpustila sa v zmesi dichlórmetán/metanol 60 : 40 (20 ml). K zmesi sa pridala alumina (3 g), rozpúšťadlo sa odparilo a tuhý zvyšok sa naniesol na vrch stĺpca aluminy, ktorý sa eluoval pomocou CH2C12/MeOH 10 : 0 až 9 : 1) , pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (43 mg, 47 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,37
3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H) ; 3,99 (m, 5H) ; 4,04 (d, 2H) ;
2H) ; 7,08 (t, 1H) ; 7,32 (m, 3H) ; 7,62 (m, 3H) ; 7,91 (t, 2H);
4,30 (t, (s, 1H);
9,09 (s, 1H) ;
MS ES+: 535 (M+H)+.
Etyl-2-[6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4-ylamino]-1,3-tiazol-5-ylacetát
Amidín J zo schémy 2 (4,5 g, 13 mmol) v kyseline octovej (45 ml) sa nechal reagovať s etyl-(2-amino-l,3-tiazol-5-yl)acetátom (2,54 g, 13,65 mmol) pri teplote varu počas 5,5 hodiny pod argónovou atmosférou. Zmes sa zakoncentrovala a zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli, eluent CH2C12/MeCH 95 : 5 až 90 : 10, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (4,5 g, 63 %) .
XH-NMR (DMSO-ds): 1,22 (t, 3H) ; 1,96 (t, 2H) ; 2,37 (m, 414); 2,35 (t, 2H); 3,58 (m, 4H); 3,91 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,13 (q, 2H); 4,20 (t, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,36 (s, 1H) ; 8,10 (s, 1H); 8,66 (s, 1H) .
Kyselina 2-[6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4-ylamino]-1,3-tiazol-5-yloctová
143
Etyl-2-[6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4-ylamino]-1,3-tiazol-5-ylacetát (4,38 g, 8 mmol) v etanole (44 ml) sa nechal reagovať s hydroxidom sodným (2 N, 10 ml) pri teplote 50 °C počas 4 hodín. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a pH sa adjustovalo na hodnotu 3,5 pomocou 2 N HC1. Zvyšok sa rozpustil v 'zmesi dichlórmetán/metanol 60 : 40, pridal sa DIEA (3 g, 24 mmol), zmes sa miešala počas 10 minút pri laboratórnej teplote, prefiltrovala sa a roztok sa zakoncentroval, pričom vznikol olejovitý zvyšok. Tento zvyšok sa rozpustil v etanole a rozpúšťadlo sa čiastočne odparilo. Kryštalická tuhá látka sa odfiltrovala, suspendovala sa v etanole, premyla sa éterom a su-
šila sa vo vákuu, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve
(3,7 g, 100 %) .
1H-NMR (DMSO-dg, TFA' ): 2,28 (t, 2H) ; 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H);
3,54 (d, 2H); 3,70 ( t, 2H); 3,92 (s, 2H); 3,99 (s, 3H) ; 4,03 (d,
2H); 4,30 (t, 2H) ; 7,32 (s , 1H) ; 7,60 (s, 1H) ; 7,90 (s, 1H);
9, 08 (s, 1H) .
Priklad 161
Príprava zlúčeniny 338 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160 pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-chlór-4-fluóranilín (30 mg, 0,2 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (24 mg, 24 %) . · ' . , 1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,34 (t, 2H) ;
3,56 (d, 2H) ; 3,69 (t, 2H); 3,99 (m, 5H) ; 4,03 (d, 2H); 4,30 (t, 2H) ; 7,30 (s, 1H) ; 7,39 (t, 1H) ; 7,50 (m, 1H) ; 7,65 (s, 1H) ;
7,85 (s, 1H); 7,97 (d, 1H); 9,09 (s, 1H) ;
MS ES+: 587 (M+H)+.
Príklad 162
Príprava zlúčeniny 339 uvedenej v Tabuľke 14
144
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-chlóranilín (26 mg, 0,2 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (73 mg, 76 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,32 (t, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H) ; 3,55 (d, 2H) ; 3,69 (t, 2H) ; 3.,,89 (m, 5H) ; 4,04 (d, 2H) ; 4,30 (t, 2H) ; 7,30 (s, 1H) ; 7,39 (d, 2H) ; 7,64 (s, 1H) ; 7,65 (d, 2H) ;
7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H) ;
MS ES+: 569 (M+H)+.
Príklad 163
Príprava zlúčeniny 340 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3,4-difluóranilin (26 mg, 0,2 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (75 mg, 77 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,17 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H) ;
3,55 (d, 2H); 3,72 (t, 2H) ; 3,99 (m, 5H) ; 4,04 (d, 2H); 4,30 (t,
2H) ; 7,31 (s, 1H) ; 7,32 (m, 1H) ; 7,41 (q, 1H); 7,65 (s, 1H) ;
7,81 (m, 1H); 7,92 (s, 1H) ; 9,09 (s, 1H);
MS ES+: 571 (M+H)+.
Príklad 164
Príprava zlúčeniny 341 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-metoxyanilín (25 mg, 0,2 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (40 mg, 42 %).
XH-NM :R (DMSO-d 6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,16 (t , 2H); 3,36 (t, 2H) ;
3, 55 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,74 (s, 3H); 3, 97 (s, 2H); 3, 99 (s,
3H) ; 4,04 (d, 2H) ; 4,31 (t , 2H) ; 6,68 (d, 1H) ; 7,15 (d, 1H) ;
7,23 (t, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,33 (s, 1H); 7, 64 (s; 1H) ; 7,91 (s,
1H) ; 9,09 (s, 1H) ;
145
MS ES+: 565 (M+H)+.
Príklad 165
Príprava zlúčeniny 342 uvedenej v Tabulke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-chlóranilín (26 mg, 0,2 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (15 mg, 16 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,30 (t, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H) ;
3,56 (d, 2H) ; 3,69 (t, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,05 (m, 4H) ; 4,31 (t, 2H) ; 7,22 (t, 1H) ; 7,30 (s, 1H) ; 7,'35 (t, 1H) ; 7,51 (d, 1H) ; 7,65 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,08 (s, 1H);
MS ES+: 569 (M+H)+.
Príklad 166
Príprava zlúčeniny 343 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-metoxyanilín (26 mg, 0,21 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (55 mg, 57 %).
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,32 (t, 2H) ; 3,19 (t, 2H) ; 3,39 (t, 2H) ;
3,58 (d, 2H); 3,73 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,97 (s, 2H); 4,02 (s,
3H); 4,07 (d, 2H) ; 4,33 (t, 2H) ; 6,93 (d, 2H) ; 7,09 (s, 1H) ;
7,33 (s, 1H); 7,56 (d, 2H) ; 7,66 (s, 1H) ; 7,94 (s, 1H) ; 9,12 ('s,'
1H) ;
MS ES+: 565,6 (M+H)+.
Príklad 167
Príprava zlúčeniny 344 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-metylanilín (23 mg,
146
0,21 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (51 mg, 54 %). hl-NMR (DMSO-de, TFA): 2,29 (s, 3H) ; 2,31 (t, 2H) ; 3,19 (t, 2H) ;
3,38 (t, 2H); 3, 58 (d, 2H) ; 3,72 (t, 2H); 3,99 (s, 2H); 4,02 (s,
3H) ; 4,04 (d, 2H) ; 4, 33 (t, 2H) ; 7 ,16 (d, 2H); 7,33 (s, 1H);
7, 54 (d, 2H); 7, 67 (s, 1H) ; 7,94 (s, 1 1H); 9,d2 (s, 1H) ;
MS ES + : 549,7 (M+H)+
Príklad 168
Príprava zlúčeniny 345 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160 pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-metylanilín (23 mg, 0,21 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (42 mg, 45 %).
1H-NMR (DMSO-de, TFA): 2,24 (s, 3H) ; 2,31 (t, 2H) ; 3,16 (ľ, 2H) ;
3,36 (t, 2H) ; 3,56 (d, 2H) ; 3,69 (t, 2H) ; 3,99 (s, 2H) ; 4,02 (s,
3H) ; 4,04 (d, 2H) ; 4,30 (t, 2H) ; 7,12 (t, 1H) ; 7,19 (c, 1H) ;
7,24 (d, 1H); 7,31 (s, 1H) ; 7,43 (t, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,92 (s,
1H); 9,08 (s, 1H);
MS ES+: 549, 6 (M+H)+.
Príklad 169
Príprava zlúčeniny 346 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-aminopyridín (20 mg, 0,21 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (12 mg, 13 %) .
XH-NMR (DMSO-de, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,18 (t, 2H) ; 3,37 (t, 2H) ;
3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,00 (m, 5H); 4,04 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,34 (s, 1H) ; 7,37 (t, 1H) ; 7,68 (s, 1H) ; 7,93 (d, 1H) ;
7,94 (s, 1H); 8,10 (t, 1H); 8,42 (d, 1H); 9,10 (s, 1H) ;
MS ES+: 536, 6 (M+H) +.
147
Príklad 170
Príprava zlúčeniny 347 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-aminobenzylalkohol (26 mg, 0,21 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (24 mg, 24 %) .
MS ES+: 565,7 (M+H)+.
XH-NMR (DMSO-d e) : 1 ,97 (t, 2H); 2,41 (m, 6H) ; 3,59 (m,’4H); 3,91
(s, 2H); 3,97 (s, 3H) ; 4,21 (t, 2H); 4,50 (d, 2H) ; .5,27 (t, 1H);
7,18 (t, 1H); 7,25 (d, 1H) ; 7,26 (s, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,52 (d,
1H) ; 8,67 (s, 1H) ; 9, 59 (s, 1H) ;
MS ES+: 536,6 (M+H)+.
Príklad 171
Príprava zlúčeniny 348 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-amino-3-metyl-l-butanol (22 mg, 0,21 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (25 mg, 27 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 0,87 (d, 3H); 0,89 (d, 3H); 1,86 (m, 1H) ;
2,31 (t, 2H) ; 3,18 (t , . 2H) ; 3,37 (t, 2H) ; 3,44 (2s, 2 !H) ; 3,57
(d, 2H); 3,3 (q, 1H); 3,70 (t, 2H); 3,80 (d, 2H); 4,01 (t, 3H) ;
4,07 (d, 2H); 4,31 (t, 2H) ; 7,32 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,92 (s,
1H); 9,09 (s, 1H);
MS ES+: 545,7 (M+H)+.
Príklad 172
Príprava zlúčeniny 349 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa
148 však ako východisková zlúčenina použil 2-anilinoetanol 0,21 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (11 mg, 11 XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,17 (t, 2H) ;3,38
3.40 (m, 2H); 3,50 (t, 2H) ; 3,54 (d, 2H) ; 3,67 (m,2H) ;
2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,07 (d, 2H) ; 4,31 (t, 2H);'7,30
7.40 (s, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,52 (m, 3H); 7,89 (s,1H);
1H) ;
MS ES+: 579,7 (M+H) + .
Príklad 173
Príprava zlúčeniny 350 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, c však ako východisková zlúčenina použil 3-chlór-4-met (30 mg, 0,21 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názv3 %) .
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,32 (m, 5H) ; 3,20 (t, 2H) ;3,40
3,60 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,01 (s, 2H); 4,02 (s,3H);
2H); 4,33 (t, 2H) ; 7,32 (m, 2H) ; 7,42 (d, 1H) ;7,68
7,87 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 9,13 (s,1H);
MS ES+: 583,6 (M+H)+.
Príklad 174
Príprava zlúčeniny 351 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, : však ako východisková zlúčenina použil 3-nitroanilin 0,21 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (20 mg, 2.
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,33 (t, 2H) ; 3,20 (t, 2H) ; 3,39 (29 mg,
%) · (t, 2H);
3,75 (t, (s, . 1H);
9,08 (s, ričom sa ylanilín = (3 mg, .z, 2H) ;
4,07 (d, •s, 1H);
:ričom sa (29 mg, . %) · (t, 2H);
4,09 (s, (s, 1H);
3, 60 (d, 2K); 3,73 (t, 2H) ; 4,02 (s, 3H); 4,06 (d, 2H)
2H) ; 4,34 (t, 2H) ; 7,34 (s, 1H) ; 7,67 (d, 1H) ; 7,70
7, 95 (s, 1H); 7,98 (m, 2H) ; 8,74 (s, 1H); 9,15 (s, 1H) ;
149
MS ES+: 580,6 (M+H)+.
Príklad 175
Príprava zlúčeniny 352 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil aminoacetonitril (19 mg, 0,21 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (28 mg, 31 %).
XH-NMR (DMSO-dô, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,18 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H);
3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H) ; 3,84 (s, 2H); 3,99 (s, 3H) ; 4,04 (d,
2H); 4,21 (s, 2H) ; 4, 31 (t, 2H) ; 7,31 (s, 1H) ; 7,60 (s, 1H);
9,10 (s, 1H);
MS ES+: 498,6 (M+H)X
Príklad 176
Príprava zlúčeniny 353 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa
však ako východisková zlúčenina použil 2-metyl-5-nitroanilín (32 mg, 0,21 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (11 mg, 11 %) .
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,32 (t, 2H) ; 2,44 (s, 3H) ; 3,19 (t, 2H) ;
3,40 (t, 2H); 3,59 (d, 2H); 3,73 (t, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,07 (d,
2H); 4,16 (s, 2H) ; 4,34 (t, 2H) ; 7,34 (s, 1H)'; 7,57 (d, 1H) ;
7,71 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,01 (d, 1H) ; 8,58 (s, 1H) ; 9,13 (s,
1H) ;
MS ES+: 594,6 (M+H)+.
Príklad 177
Príprava zlúčeniny 354 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa
150 však ako východisková zlúčenina použil 2-amino-5-chlórpyridín (27 mg, 0,21 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (13 mg, 13 %) .
^-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,17 (t, 2H) ; 3,37 (t, 2H) ;
3,57 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,99 (s, 3H) ; 4,04 (d, 2H) ; 4,07 (s, 2H) ; 4,31' (t, 2H) ; 7,02 (d, IH) ; 7/36 (s, IH) ; 7,64 (s,. IH) ;
7,92 (s, IH); 7,98 (dd, IH); 8,21 (d, IH); 9,1 (s, IH);
MS ES+: 570,6 (M+H)+.
Príklad 178
Príprava zlúčeniny 355 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-(trifluórmetyl)anilín (34 mg, 0,21 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (26 mg, 25 %) .
yH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,30 (t, 2H) ; 3,17 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H) ; 3,56 (d, 2H); 3,72 (t, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,05 (m, 4H); 4,31 (t, 2H) ; 7,31 (s, IH) ; 7,66 (s, IH) ; 7,70 (d, 2H) ; 7,84 (d, 2H) ;
7,92 (s, IH); 9,10 (s, IH) ;
MS ES+: 603,7 (M+H)\
Príklad 179
Príprava zlúčeniny 356 uvedenej v Tabulke ,14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-chlóranilín (27 mg, 0,21 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (47 mg, 48 %) .
1H-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,37 (t, 2H) ;
3,56 (d, 2H); 3, 69 (t, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,00 (s, 2H); 4, 04 (d,
2H) ; 4,31 (t, 2H) ; 7, 14 (d, IH) ; 7,30 (s, IH) ; 7,37 (t / IH) ;
7,47 (d, IH) ; 7, 65 (s, IH) ; 7,87 (s, IH); 7,92 (s, IH); 9, 10 (s,
151
1Η) .
MS ES+: 569,7 (M+H)+.
Príklad 180
Príprava zlúčeniny 357 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-metoxyanilín (26 mg, 0,21 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (44 mg, 46 %).
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,33 (t, 2H) ; 3,20 (t, 2H) ; 3,40 (t, 2H) ;
3,60 (d, 2H) ; 3,73 (t, 2H) ; 3,91 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 4,08 (d,
2H); 4,11 (s, 2H) ; 4,34 (t, 2H) ; 6,96 (t, ,1H) ; 7,12 (m, 2H) ;
7,34 (s, 1H); 7,66 (s, 1H) ; 7,95 (s, 1H); 8,01 (d, 1H); 9,12 (s,
1H) ;
MS ES+: 565,7 (M+H)+.
Príklad 181
Príprava zlúčeniny 358 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-fluóranilín (23 mg, 0,21 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (43 mg, 46 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,18 (t, 2H) ; 3,37 (t, 2H) ;
3,57 (d, 2H); 3,70 (t, 2H) ; 4,00 (s, 3H) ; 4,05 (d, 2Hj ; 4,08 (s,
2H) ; 4,31 (t, 2H) ; 7,19 (m, 2H) ; 7,28 (m, 1H) ; 7,31 (s, 1H);
7,64 (s, 1H) ; 7,93 (m, 2H) ; 9,06 (s, 1H);
MS ES+: 553,7 (M+H)+.
Príklad 182
Príprava zlúčeniny 359 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa
152 však ako východisková zlúčenina použil tiofén-2-metylamín (24
mg, 0,21 mmol), poskytla zlúčeninu 53 %) . uvedenú v názve (50 mg,
’H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,32 (t, 2H) ; 3,18 (t , 2H) ; 3,38 (t, 2H) ;
3,58 (d, 2H) ; 3,72 (t, 2H) ; 3,80 (s, 2H); 4, 01 (s, 3H) ; 4,06 (d,
2H) ; 4,33 (t, 2H) ; 4,52 (s, 2H) 6, 98 (dd, ΊΗ) ; 7,02 (dd, 1 1H) ;
7,32 (s, 1H) ; 7,41 (dd, 1H) ; 7,60 i [q, 1H); 7, 93 (s, 1H) ; 9,11
(s, 1H);
MS ES+: 555,7 (M+H)+.
Príklad 183
Príprava zlúčeniny 360 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-amino-l-fenyletanol (29 mg, 0,21 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (32 mg, 33 %) .
’H-NMR (DMSO-d 6 t TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3, 18 (m, 3H) ; 3,36 (m, 3H);
3,56 (d, 2H); 3, 69 (t, 2H); 3,74 (s, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,05 (d,
2H); 4,30 (t, 2H ); 4,66 (m, 1H) ; 7,3 (m, 6H); 7,53 (s, 1H); 7,90
(s, 1H); 9,09 (s , 1H) ;
MS ES+: 579,7 (M+H)+.
Príklad 184
Príprava zlúčeniny 361 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-(1-hydroxyetyl)anilín (29 mg, 0,21 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (50 mg, 50 %) .
’H-NMR (DMSO-de, TFA): 1,34 (d, 3H) ; 2,31 (t, 2H) ; 3,18 (t, 2H) ;
3,38 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,00 (s, 2H); 4,02 (s,
153
3H); 4,07 (d, 2H) ; 4,33 (t, 2H) ; 4,72 (q, 1H) ; 7,07 (d, 1H) ;
7,29 (t, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,53 (d, 1H); 7,67 (s, 2H); 7,93 (s,
1H); 9,12 (s, 1H) ;
MS ES+: 579,7 (M+H) + .
Príklad 185
Príprava zlúčeniny 362 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil neopentylamín (18 mg, 0,21 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (57 mg, 64 %).
’H-NMR (DMSO-dg, TFA): 0,89 (s, , 9H); 2,33 (t , 2H); 2,97 (s, 2H) ;
3, 19 (t, 2H) ; 3,39 (t, 2H) ; 3, 59 (d, 2H); 3, 80 (s, 2H); 4,02 (s,
3H) ; 4,07 (d, 2H) ; 4,32 (t, 2H) ; 7,33 (s, 1H); 7,60 (s, 1H) ;
7,93 (s, 1H); 9,11 (s, 1H);
MS ES+: 529,7 (M+H)+.
Príklad 186
Príprava zlúčeniny 363 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-fluór-4-metoxyanilín (30 mg, 0,21 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (64 mg, 65 %) .
^-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,17 (t, 2H) ; 3,37 (t, 2H) ;
3,57 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,96 (s, 2H); 4,00 (s,
3H); 4,04 (d, 2H) ; 4,31 (t, 2H) ; 7,15 (t, 1H); 7,30 (d, 1H) ;
7,31 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,10 (s,
MS ES+: 583,7 (M+H)+.
154
Príklad 187
Príprava zlúčeniny 364 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-metyl-4-fluóranilin
(26 mg, 0,21 mmol) , poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (60 mg,
62 %) .
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,37 (t, 2H) ;
3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,00 (s, 3H) ; 4,01 (s, 2H) ; 4,04 (d,
2H) ; 4,31 (t, 2H) ; 7, 02 (t, 1H) ; 7,10 (d, 1H) ; 7,31 (s, 1H);
7,41 (q, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,92 (s, 1H) ; 9,09 (s, 1H) ;
MS ES+: 567,7 (M+H) +
Príklad 188
Príprava zlúčeniny 365 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcie i, ako sa opísala v Príklade 160, p ričom sa
však ako východisková zlúčenina použil 2,5-difluóranilin (27 mg, 0,21 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (14 mg, 14 %).
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,19 (t, 2H) ; 3,39 (t, 2H) ;
3,58 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,06 (d, 2H); 4,12 (s, 2H); 4,33 (t, 2H) ; 7,00 (m, 1H) ; 7,33 (m, 2H) ; 7,65 (s, 1H) ;
7,95 (m, 2H); 9,11 (s, 1H);
MS ES+: 571,7 (M+H)+.
Príklad 189
Príprava zlúčeniny 366 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-fluór-4-chlóranilín (31 mg, 0,21 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (12 mg,
%) .
155 1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,17 (t, 2H) ; 3,37 (t, 2H) ;
3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,04 (m, 4H); 4,31 (t, (s, 1H) ; 7,97 (d, 1H) ;
2H) ; 9, 09 7,29 (d, 1H) ; (s, 1H); 7,52 (dd, 1H); 7,64
MS ES + : 587, 6 (M+H)+
Príklad 190
Príprava zlúčeniny 367 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-fluór-4-metylanilín (26 mg, 0,21 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (20 mg, 20 %) .
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,31 (s, 3H) ; 2,32 (t, 2H) ; 3,20 (t, 2H) ;
3,39 (t,, 2H) ; 3,59 (d, 2H) ; 3,73 (t, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,07 (d,
2H) ; 4,34 (t, 2H) ; 7,1 02 (m , 1H) ; 7 ,18 (dd, 1H); 7,34 (s, 1H);
7,67 (s, 1H); 7,77 (d, 1H) ; 7,95 (s, 1H); 9,12 (s, 1H) ;
MS ES + : 567,7 (M+H)' F
Príklad 191
Príprava zlúčeniny 368 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-metylanilín (23 mg, 0,21 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (45 mg, 48 %,) .
XH-NMR (DMSO-de, TFA): 2,31 (m, 5H) ; 3,19 (t, 2H) ; 3,39 (t, 2H) ;
3, 58 (d, 2H) ; 3,72 (t, 2H) ; 4,00 (s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,07 (d,
2H) ; 4,33 (t, 2H) ; 6, 93 (d, 1H) ; 7,24 (t, 1H); 7,33 (s, 1H);
7,43 (d, 1H); 7,51 (s, 1H) ; 7,67 (s, 1H); 7,94 (s, 1H); 9,12 (s,
1H) ;
MS ES+: 549,7 (M+H)+.
156
Príklad 192
Príprava zlúčeniny 369 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-(metyltío)anilín (29 mg, 0,21 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (13 mg, 13 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 2,46 (s, 3H) ; 3,19 (t, 2H) ;
3,39 (t, 2H); 3,59 (d, 2H); 3,72 (t, 2H) ; 3,99 (s, 3H); 4,02 (s,
2H); 4,07 (d, 2H) ; 4,33 (t, 2H) ; 7,22 (t, 1H) ; 7,27 (t, 1H) ;
7,34 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,45 (d, 1H) ; 7,68 (s, 1H); 7,93 (s,
1H); 9,10 (s, 1H) ;
MS ES+: 581,7 (M+H)+.
Príklad 193
Príprava zlúčeniny 370 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 5-aminoindol (28 mg, 0,21 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (33 mg, 34 %).
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,18 (t, 2H) ; 3,36 )t, 2H) ; 3,57 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,97 (s, 2H) ; 4,00 (s, 3H); 4,03 (d, 2H) ; 4,31 (t, 2H) ; 7,32 (m, 6H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,91 .s, 1H) ;
9,10 (s, 1H);
MS ES+: 574,7 (M+H)+.
Príklad 194
Príprava zlúčeniny 371 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2,4-difluóranilín (27 mg,
0,21 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (28 mg, 29 %).
157 1H-NMR (DMSO-dg, TFA):: 2,32 (t, 2H) ; 3,19 (t, 2H) ; 3,39 (t, 2H) ;
3,59 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,07 (d, 2H); 4,08 (s, 2H); 4,34 (t, 2H) ; 7,12 (t, 1H) ; 7,34 (s, 1H) ; 7,36 (m, 1H) ;
7,89 (m, 1H); 7,95 (s, 1H); 9,12 (s, 1H) ;
MS ES+: 571,7 (M+H)+.
Príklad 195
Príprava zlúčeniny 372 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-fluór-4-metylanilín (26 mg, 0,21 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (35 mg, 37 %) .
^-NMR (DMSO-de, TFA): 2,33 (s, 5H) ; 3,19 (t, 2H) ; 3,39 (t, 2H) ;
3,58 (d, 2H); 3, 72 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,07 (s, 2H); 4,08 (d,
2H) ; 4,33 (t, 2H) ; 7,04 (d, 1H) ; 7,12 (d, 1H) ; 7,34 (s, 1H);
7,66 (s, 1H) 7,78 (t, 1H) ; 7,94 (s, 1H); 9, 12 (s, 1H) ;
MS ES+: 567,7 (M+H)+.
Príklad 196
Príprava zlúčeniny 373 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-kyanoanilín ’ (25 mg, 0,21 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (21 mg, 22 %) .
1H-NMR (DMSO-i d6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,19 (t, 2H) ; 3,39 (t, 2H) ;
3,58 (d, 2H) ; 3,72 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,06 (s, 2H) ; 4,07 (d,
2H); 4,33 (t, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,6 (m, 2H) ; 7,69 (s, 1H) ; 7,85
(m, 1H); 7,95 (s, 1H) ; 8,18 (s, 1H); 9,13 (s, 1H);
MS ES+: 560,7 (M+H)+.
158
Príklad 197
Príprava zlúčeniny 374 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-metyl-5-fluóranilín (26 mg, 0,21 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (15 mg, 16 %) .
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,27 (s, 3H) ; 2,32 (t, 2H) ; 3,20 (c, 2H) ;
3,39 (t, 2H); 3, 59 (d, 2H); 3,72 (t, 2H) ; 4,02 (s, 3H); 4,07 (d,
2H) ; 4,09 (s, 2H) ; 4, 33 (t, 2H) ; 6,96 (t, 1H); 7,29 (t, 1H);
7,34 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,69 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 9,12 (s,
1H) ;
MS ES+: 567,7 (M+H)+.
Príklad 198
Príprava zlúčeniny 375 uvedenej v Tabuľke 14
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 160, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-metyl-5-chióranilín (30 mg, 0,21 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (20 mg, 21 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,26 (s, 3H) ; 2,32 (t, 2H) ; 3,17 ·>, 2H) ;
3,38 (t, 2H) ; 3,58 (d, 2h; 1 ; 3,71 (t, 2H) ; 4,01 (s, 3H) ; 4,05 (d,
2H) ; 4,07 ’ (s, 2H) ; 4, 32 (t, 2H) ; 7,16 (dd, 1H); 7,27 (d, 1H) ;
7,31 (s, 1H); 7,65 (d, ih: ); 7,65 (s, 1H); 7,93 (s, 1H) ; 9, 10 (s,
1H) ;
MS ES+: 583,6 (M+H)+.
Príklad 199
Príprava zlúčeniny 376 uvedenej v Tabuľke 15
Kyselina 2-(6-metoxy-7-[(1-metylpiperid-4-y1)metoxy]cninazo159 lin-4-ylamino)-1,3-tiazol-5-yloctová (89 mg, 0,2 mmol) v dimetylformamide (1,5 ml) sa nechala reagovať s anilínom (22 mg, 0,24 mmol) v prítomnosti O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'tetrametylurónium hexafluórfosfátu (99 mg, 0,26 mmol) a DIEA (50 mg, 0,4 mmol) pri teplote 60 °C cez noc. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes nariedila dichlórmetánom a prečistila sa chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluovalo postupne dichlórmetánom, zmesou dichlórmetán/metanol 90 : 10, a dichlórmetán/metanol nasýtený NH3 90 : 10, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (50 mg, 42 %).
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,58 (m, 2H) ; 2,02 (m, 2H) ; 2,13 (m, 1H) ; 2,80 (s, 3H); 3,03 (t, 2H) ; 3,52 (d, 2H) ; 3,98 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,10 (d, 2H) ; 7,06 (t, 1H) ; 7,29 (s, 1H) ; 7,33 (t, 2H) ;
7,60 (d, 2H); 7,61 (s, 1H) ; 7,90 (s, 1H); 9,08 (s, 1H);
MS ES+: 519, 6 (M+H) +.
NMR spektrum Príkladu 199 v prítomnosti kyseliny sa vyznačuje existenciou 2 foriem v pomere približne 9 : 1. Signály menej zastúpenej formy sú viditeľné pri 1,95 (m) 3,23 (m) 3,32 (m) 4,28 (d) a 9,38 (m).
4-Benzyloxy-3-metoxybenzonitril
4-Benzyloxy-3-metoxybenzaldehyd (4,84 g, 20 mmol) v kyseline octovej (25 ml) a acetát sodný (3,3 g, 40 mmol) sa nechali reagovať s hydroxylamín hydrochloridom (2,8 g, 40 mmol) pri teplote varu počas 6 hodín. Zmes sa ochladila, zriedila sa vodou, extrahovala sa dichlórmetánom, vysušila sa nad MgSO4 a zakoncentrovala sa, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (4,8 g, 100 %).
1H-NMR (DMSO-d6) : 3,83 (s, 3H) ; 5,20 (s, 2H) ; 7,21 (d, 1H) ; 7,40 (m, 7H).
2-Nitro-4-benzyloxy-5-metoxybenzonitril
160
4-Benzyloxy-3-metoxybenzonitril (4,78 g, 20 mmol) v kyseline octovej (10 ml) sa pomaly pridal ku kyseline dusičnej (25 ml) pri teplote 20 °C až 30 °C. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 6 hodín, Zalkalizovala sa (pH 10-11) za chladenia (10 N KOH), extrahovala sa dichlórmetánom, vysušila, sa nad MgSO4 a odparila sa. Tuhá látka sa rekryštalizovala z horúceho EtOAc, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve vo forme žltej tuhej látky (3,62 g, 64 %) .
XH-NMR (DMSO-d6): 3,97 (s, 3H) ; 5,33 (s, 2H) ; 7,40 (m, 5H) ; 7,71 (s, 1H) ;
MS ES+: 285 (M+H)+.
2-Nitro-4-hydroxy-5-metoxybenzonitrií
2-Nitro-4-benzyloxy-5-metoxybenzonitril (3 g, 10,6 mmol) sa nechal reagovať s kyselinou trifluóroctovou (30 ml) pri teplote varu počas 0,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparilo, zvyšok sa trituroval s éterom, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve vo forme žltej tuhej látky (1,27 g, 62 %).
1H-NMR (DMSO-de) : 3,95 (s, 3H) ; 7,63 (s, 1H); 7,70 (s, 1H) .
2-Nitro-4-[(1-terc-butyloxykarbonylpiperid-4-yl)metoxy]-5-metoxybenzonitril
2-Nitro-4-hydroxy-5-metoxybenzonitril (388 mg, 2 mmol) v dimetylformamide (5 ml) a acetonitrile (5 ml) sa nechal reagovať so 4-(4-toluénsulfonyloxymetyl)-1-terc-butyloxykarbonylpiperidínom (738 mg, 2 mmol) a K2CO3 (414 mg, 3 mmol) pri teplote 110 °C počas 3,5 hodiny Zmes sa zriedila vodou, extrahovala sa etylacetátom, premyla sa HC1 (2 N) , vysušila sa nad MgSO4 a odparila sa, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (630 mg, 80 %).
ľH-NMR (CDCIs) : 1,31 (m, 2H) ; 1,47 (s, 9H) ; 1,85 (m, 2H) ; 2,07 (m, 1H) ; 2,77 (m, 2H); 3,96 (d, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,19 (m, 2H);
7,19 (s, 1H); 7,7 5 (s, 1H) .
161
2-Nitro-4-(l-piperid-4-ylmetoxy)-5-metoxybenzonitril
2-Nitro-4-[(1-terc-butyloxykarbonylpiperid-4-yl)metoxy]-5-metoxybenzonitril (1,17 g, 3,15 mmol) v dichlórmetáne (12 ml) sa nechal reagovať s TFA (2,4 ml) počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparilo, zvyšok sa rozpustil v zmesi dichlórmetánu ä koncentrovaného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, extrahoval sa CH2CI2· Organická fáza sa vysušila nad MgSO4 a zakoncentrovala sa, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve vo forme tuhej látky (770 mg, 88 %).
XH-NMR (CDC13) : 1,33 (m, 2H) ; 1,86 (d, 2H) ; 2,03 (m, 1H) ; 2,71 (t, 2H) ; 3,15 (d, 2H); 3,96 (d, 2H); 3,99 (s, 3H); 7,18 (s, 1H); 7,76 (s, 1H).
2-Nitro-4-(l-metylpiperid-4-ylmetoxy)-5-metoxybenzonitril
2-Nitro-4-(l-piperid-4-ylmetoxy)-5-metoxybenzonitril (771 mg, 2,65 mmol) v zmesi dichlórmetánu (8 ml) a metanolu (4 ml) sa nechal reagovať počas 0,5 hodiny s formaldehydom (13,3 M, 300 μΐ, 4 mmol) a kyselinou octovou (191 mg, 3,18 mmol) a potom sa pomaly pridal v priebehu 15 minút NaBH(OAc)3 (674 mg, 3,18 mmol). Roztok sa odparil, olejovitý zvyšok sa rozpustil v zmesi Na2CO3 a etylacetátu a extrahoval sa etylacetátom. Organická fáza sa vysušila nad MgSO4 a odparila sa, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve vo forme žltej tuhej látky (698 mg, 86 %) .
XH-NMR (CDCI3) : 4,7 (m, 2H) ; 1,88 (d, 2H) ; 1,90 (m, 1H) ; 2,0 (m, 2H) ; 2,3 (s, 3H) ; 2,91 (d, 2H); 2,95 (d, 2H) ; 2,99 (s, 3H) ; 7,18 (s, 1H); 7,76 (s, 1H).
2-Amino-4-(l-metylpiperid-4-ylmetoxy)-5-metoxybenzonitril
K roztoku 2-nitro-4-(l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)-5-metoxybenzonitrilu (1,1 g, 3,6 mmol) v THF (20 ml) v prítomnosti benzyltrimetylamóníum chloridu (334 mg, 1,8 mmol) sa pomaly pridal
Na2S2O4 (3,1 g, 18 mmol) vo vode (20 ml) . Po 0,5 hodine sa k
162 zmesi pridala HC1 (6 N, 20 ml) a zmes sa miešala pri teplote 60 °C počas 5 hodín. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a extrahovala sa etylacetátom. Vodná fáza sa zalkalizovala tuhým Na2CO3 a extrahovala sa etylacetátom. Organická fáza sa vysušila nad MgSO4 a zakoncentrovala sa, pričom vznikla zlúčenina uvedená
v názve vo forme žltej tuhej látky (748 mg, 75 %) ·
1H-NMR (DMSO-d6) : 1,29 (m, 2H ); 1,70 (m, 3H); 1,85 (t, 2H); 2,14
(s, 3H); 2,76 (d, 2H); 3, 64 (s, 3H); 3,75 (d, 2H) ; 5,57 (s, 2H) ;
6,40 (s, 1H); 6,87 (s, 1H).
N'-(2-kyano-4-metoxy-5-(l-metylpiperid-4-ylmetoxy)fenyl)-N,N-dimetylimidoformamid
2-Amino-4-(l-metylpiperid-4-ylmetoxy)-5-metoxybenzonitril (710 mg, 2,58 mmol) sa nechal reagovať s dimetylformamid dimetylacetálom (414 mg, 3,5 mmol) v toluéne (15 ml) pri teplote varu počas 5 hodín. Roztok sa zakoncentroval a olejovitý zvyšok sa trituroval s éterom, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve vo forme žltej tuhej látky (680 mg, 80 %) .
H-NMR (DMSO-d6) : 1,28 (m, 2H); 1,72 (m, 3H); 1,85 (t, 2H); 2,14
(s, 3H) ; 2,76 (d, 2H); 2, 95 (s, ,3H); 3,05 (s, 3H); 3,72 (s, 3H) ;
3,86 (d, 2H); 6,71 (s, 1H); 7,07 (s, 1H) ; 7,89 (s, 1H) .
Metyl-2-{6-metoxy-7-[(l-metylpiperid-4-yl)metoxy]chinazolin-4-ylamino}-l,3-tiazol-5-ylacetát
N'-(2-kyano-4-metoxy-5-(l-metylpiperid-4-ylmetoxy)fenyl)-N,N-dimetylimidoformamid (627 mg, 1,9 mmol) sa nechal reagovať s metyl-2-amino-l,3-tiazol-5-acetátem (360 mg, 2,1 mmol) v kyseline octovej (6,3 ml) pri teplote varu počas 4,5 hodiny pod dusíkovou atmosférou. Zmes sa zakoncentrovala a olejovitý zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli, eluent CH;C12/MeOH 90 : 10 a ΟΗ2Ο12/ΜθΟΗ nasýtený NH3 90 : 10, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (552 mg, 63 %).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,35 (m, 2H) ; 1,76 (m, 3H) ; 1,87 (t, 2H) ; 2,16
163 (d, 2H); 2,78 (d, 2H) ; 3,67 (s, 3H) ; 3,93 (s, 2H) ; 3,96 (s, 3H) ; 4,01 (d, 2H); 7,24 (s, 1H) ; 7,36 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,66 (s, 1H) .
Kyselina 2-{6-metoxy-7-[(l-metylpiperid-4-yl)metoxy]chinazolin-4-ylamino}-1,3-tiazol-5-yloctová
Mety1-2-{6-metoxy-7-[(l-metylpiperid-4-yl)metoxy]chinazolin4-ylamino)-1,3-tíazol-5-ylacetát (137 mg, 0,3 mmol) v etanole (1,4 ml) sa nechal reagovať s NaOH (2 N, 3,75 ml, 7,5 mmol) pri laboratórnej teplote počas 0,5 hodiny. Potom sa pridala HC1 (2 N) a pH sa adjustovalo na hodnotu 3. Roztok sa odparil, tuhá látka sa rozpustila v zmesi dichlórmetánu (6 ml) a metanolu (4 ml) a pridal sa DIEA (nadbytok). Nerozpustená časť sa odfiltrovala, filtrát sa zakoncentroval, pridal sa etanol, tuhá látka sa odfiltrovala a premyla sa éterom, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (102 mg, 77 %).
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 1,61 (m, 2H) ; 2,03 (d, 2H) ; 2,16 (m, 1H) ;
2,80 (S, 3H) ; 3,03 (t, 2H) ; 3,5 (d, 2H); 3,92 (s, 2H); 3,98 (s,
3H) ; 4,10 (d, 2H); 7,32 (s, 1H) ; 7,59 (s, 1H); 7,89 (s, 1H);
9, 07 (s, 1H);
MS ES+: 444,6 (M+H)+.
Príklad 200
Príprava zlúčeniny 377 uvedenej v Tabuľke 15
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 199, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-chlór-4-fluóranilín (44 mg, 0,3 mmol), poskytla zlúčeninu 377 uvedenú v Tabuľke 15 (63 mg, 60 %) .
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 1,64 (m, 2H) ; 2,04 (m, 2H) ; 2,15 (m, 1H) ;
2,8 (s, 3H); 3, 04 (t, 2H) ; 3, 51 (d, 2H) ; 3, 99 (s, 3H) ; 4,0 (s,
2H) ; 4,11 (d, 2H) ; 7, 34 (s, 1H) ; 7,39 (t, 1H) ; 7,5 (m, 1H); 7,65
(s, 1H); 7,91 (dd, 1H ); 9,09 (s, 1H) ;
164
MS ES+: 571 (M+H) + .
Príklad 201
Príprava zlúčeniny 378 uvedenej v Tabuľke 15
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 199, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-aminopyridín (40 mg, 0,42 mmol), poskytla zlúčeninu 378 uvedenú v Tabuľke 15 (100 mg,
%) .
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,65 (m, 2H) ; 2,02 (m, 2H) ; 2,15 (m, 1H) ;
2,78 (s, 3H); 3,02 (t, 2H) ; 3,48 (d, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,1 '(d,
2H) ; 4,14 (s, 2H) ; 7, 32 ( :m, 1H) ; 7, 39 (s, 1H ); 7,66 (s, 1H) ;
7,91 (s, 1H); 7,97 (d, 1H) ; 8,16 (t, 1H) ; 8,4 (d, 1H); 9,79 (s,
1H) ;
MS ES+: 520 (M+H)+.
Príklad 202
Príprava zlúčeniny 379 uvedenej v Tabuľke 15
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 199, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3,4-difluóranilín (54 mg, 0,42 mmol), poskytla zlúčeninu 379 uvedenú v Tabuľke 15 (120 mg, 72 %) .
XH-NMR (DMSO-de, TFA): 1,63 (m, 2H) ; 2,02 (m, 2H) ; 2,15 (m, 1H) ;
2,79 (s, 3H); 3,03 (t, 2H) ; 3,49 (d, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,0 (s,
2H) ; 4,10 (d, 2H); 7, 35 (s, 1H) ; 7,39 (m, 2H) ; 7,64 (s, 1H);
7,82 (dd, 1H); 7,90 (s, 1H) ; 9,08 (s, 1H);
MS ES+: 555 (M+H)+.
Príklad 203
Príprava zlúčeniny 380 uvedenej v Tabuľke 15
165
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 199, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-chlóranilin (54,5 mg, 0,42 mmol), poskytla zlúčeninu 380 uvedenú v Tabuľke 15 (29 mg,
%) .
1H-NMR (DMSO-de, TFA): 1,62. (m, 2H) ; 2,03 (m, 2H) ; 2,15 (m, 1H) ;
I I
2,81 (s, 3H) ; 3, 04 (t, 2H); 3,51 (d, 2H); 4,0 (s, 3H) ; 4,08 (s,
2H) ; 4,11 (d, 2H) ; 7,24 (t r 1H) ; 7,31 (s, 1H) ; 7,34 (dd, 1H) ;
7,53 (d, 1H); 7, 66 (s, 1H) ; 7,75 (d, 1H); 7,91 (s, 1H) ; 9,09 (s,
1H) ;
MS ES+: 553 (M+H)+.
Príklad 204
Príprava zlúčeniny 381 uvedenej v Tabuľke 15
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 199, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-metylanilín (45 mg, 0,42 mmol), poskytla- zlúčeninu 381 uvedenú v Tabuľke 15 (155 mg,
%) .
XH-NMR (DMSO-de, TFA) : 1,65 (m, 2H) ; 2,02 (m, 2H) ; 2,16 (m, 1H);
2,27 (s, 3H); 2,8 (s, 3H) ; 3,05 (t, 2H) ; 3,50 (d, 2H); 3,97 (s,
2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,11 (d, 2H) f 7,14 (d, 2H); 7,34 (s, 1H);
7,52 (d, 2H) ; 7,63 (s, 1H) ; 7,91 (S, 1H) ; 9,08 (s, 1H);
MS ES+: 533 (M+H)+.
Príklad 205
Príprava zlúčeniny 382 uvedenej v Tabuľke 15
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 199, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-metylanilín (45 mg, 0,42 mmol), poskytla zlúčeninu 382 uvedenú v Tabuľke 15 (126 mg, 69 %) .
XH-NMR (DMSO-de, TFA): 1,62 (m, 2H) ; 2,02 (m, 2H); 2,15 (m, 1H) ;
166
2,24 (s, 3H) ; 2,8 (s, 3H) ; 3,04 (t, 2H); 3,51 (d, 2H) ; 3, 99 (s,
3H) ; 4,02 (s, 2H) ; 4,10 (d, 2H) ; 7,11 (t, 1H); 7, 19 (t, 1H) ;
7,24 (d, 1H) ; 7,33 (s, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,65 (s, 1H) ; 7,91 (s,
1H) ; 9,07 (s, 1H);
MS ES+: 533 (M+H)+.
Príklad 206
Príprava zlúčeniny 383 uvedenej v Tabuľke 15
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 199, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-chlóranilin (54 mg, 0,42 mmol), poskytla zlúčeninu 383 uvedenú v Tabuľke 15 (128 mg, 68 %) .
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,65 (m, 2H) ; 2,04 (m, 2H) ; 2,15 (m, 1H) ;
2,79 (s, 3H); 3,04 (t, 2H) ; 3,50 (d, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,0 (s, 2H); 4,1 (d, 2H) ; 7,36 (s, 1H) ; 7,38 (d, 2H) ; 7,64 (s, 1H) ; 7,68 (d, 2H),; 7,9 (s, 1H) ; 9,08 (s, 1H) ;
MS ES+: 553 (M+H) + .
Príklad 207
Príprava zlúčeniny 384 uvedenej v Tabuľke 15
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 199, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-fluóranilín (47 mg, 0,42 mmol), poskytla zlúčeninu 384 uvedenú v Tabuľke 15 (136 mg, 84 %) .
1H-NMR (DMSO· -d6, TFA): 1,62 (m, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,15 (m, 1H) ;
2,79 (s, 3H) ; 3, 03 (t, 2H); 3,50 (d, 2H) ; 3,97 (s, 2H) ; 3,98 (s,
3H) ; 4,1 (d, 2H) ; 7,16 (t, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,63 (s, 1H).; 7,65
(m, 2H); 7,9 (s, 1H); 9,07 (s, 1H);
MS ES+: 537 (M+H)+.
167
Príklad 208
Príprava zlúčeniny 385 uvedenej v Tabuľke 15
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 199, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-amino-6-metylpyrimidín (45 mg, 0,42 mmol), poskytla zlúčeninu 385 uvedenú v Tabuľke 15 (91 mg, 57 %) .
’H-NMR (DMSO-dg, TFA) : 1, 61 (m, 2H) ; 2,05 (m, 2H.) ; 2,15 (m, 1H);
2,50 (s, 3H); 2, 8 (s, 3H) ; 3,03 (t, 2H) ; 3,52 (d, 2H) ; 4,02 (s,
3H); 4,1 (s, 2H) ; 4,11 (d, 2H) ; 7,15 (m, 1H) ; 7,33 (s, 1H); 7,65
(s, 1H); 7,8 (m, 2H) ; 7,91 (s, 1H); 9,07 (s, 1H) ;
MS ES+: 534 (M+H)+.
Príklad 209
Príprava zlúčeniny 386 uvedenej v Tabuľke 15
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 199, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-metoxyanilín (52 mg, 0,42 mmol), poskytla zlúčeninu 386 uvedenú v Tabuľke 15 (125 mg, 67 %) .
’H-NMR (DMSO-dg, TFA): 1,63 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 2,15 (m, 1H) ;
2,8 (s, 3H); 3,04 (t, 2H) ; 3,52 (d, 2H); 3,75 (s, 3H) ; 3, 98 (s,
2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,11 (d, 2H) ; 6,68 (m, 1H); 7,17 (d, 1H) ;
7,24 (t, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,64· (s, 1H) ; .7,92 (s,
1H); 9,09 (s, 1H);
MS ES+: 549 (M+H) + .
Príklad 210
Príprava zlúčeniny 387 uvedenej v Tabuľke 15
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 199, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-amino-5-chlórpyridín
168 (54 mg, 0,42 mmol), poskytla zlúčeninu 387 uvedenú v Tabuľke 15 (22 mg, 11 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,61 (m, 2H) ; 2,03 (m, 2H) ; 2,15 (m, 1H) ;
2,8 (s, 3H); 3,03 (t, 2H) ; 3,5 (d, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,07 (s,
2H) ; 4,11 (d, 2H); 7,30 (s, 1H) ; 7,63 (s, 1H) ; 7,9 (s, 1H) ; 7,93
(dd, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,41 (d, 1H) ;
MS ES+: 554 (M+H) +.
Príklad 211
Príprava zlúčeniny 388 uvedenej v Tabuľke 15
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 199, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-chlóranilín (54 mg, 0,42 mmol), poskytla zlúčeninu 388 uvedenú v Tabuľke 15 (1.30 mg, 69 %) .
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,62 (m, 2H) ; 2,02 (m, 2H); 2, 15 (m, 1H);
2,78 (s, 3H); 3,02 (t, 2H); 3,4 9 (d, 2H) ; 3,97 (s, 3H) ; 3,99 (s,
2H); 4,08 (d, 2H); 7,13 (d, 1H) ; 7,3 (s, 1H); 7,38 (t, 1H) ; 7,64
(s, 1H); 7,86 (s, 1H) ; 7,90 (s, 1H) ; 9, 07 (s, 1H);
MS ES+: 553 (M+H)+.
Príklad 212
Príprava zlúčeniny 389 uvedenej v Tabuľke 15
Analogická reakcia, ako sa opísa la v Príklade 199, pričom sa
však ako východisková zlúčenina použil 2-fluóranilin (47 mg, 0,42 mmol), poskytla zlúčeninu 389 uvedenú v Tabuľke 15 (116 mg,
%) .
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,64 (m, 2H) ; 2,04 (m, 2H) ; 2,15 (m, 1H) ;
2,79 (s, 3H); 3, 03 (t, 2H) ; 3,50 (d, 2H); 3,99 (s, 3H) ; 4,07 (s,
2H) ; 4,10 (d, 2H) ; 7,19 (m, 2H) ; 7,25 (m, 1H) ; 7, 35 (s, 1H) ;
7, 63 (s, 1H); 7,90 (s, 1H) ; 7,91 (m, 1H); 9,07 (s, 1H) ;
169
MS ES+: 537 (M+H)+.
Príklad 213
Príprava zlúčeniny 390 uvedenej v Tabuľke 15 i
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade ,199, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-fluór-4-metoxyanilín (59 mg, 0,42 mmol), poskytla zlúčeninu 390 uvedenú v Tabuľke 15 (151 mg, 8 5 %) .
^-NMR (DMSO-de, TFA) : 1,62 (m, 2H); 2,01 (m, 2H); 2,15 (m, 1H) ;
2,79 (s, 3H); 3 ,03 (t, 2H) ; 3,51 (d, 2H) ; 3,81 (s, 3H); 3,96 (s,
2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4, 10 (d , 2H) ; 7,14 (t, 1H) ; 7,28 (d, 1H) ;
7,34 (s, 1H); 7 ,59 (dd , 1H); 7,6 (s, 1H) ; 7,90 (s, 1H); 9, 07 (s,
1H) ;
MS ES+: 567 (M+H)+.
Príklad 214
Príprava zlúčeniny 391 Uvedené v Tabuľke 15
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 199, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-metyl-4-fluóranilin (53 mg, 0,42 mmol), poskytla zlúčeninu 391 uvedenú v Tabuľke 15 (151 mg, 81 %) .
1H-NMR (DMSO-de, TFA): 1,62 (m,. 2H) ; 2,02 (m, 2H) ; 2,15 (m, 1Ή) ;
2,33 (s, 3H); 2,79 (s, 3H) ; 2,93 (t, 2H) ; 3,48 (d, 2H) ; 3,97 (s,
3H) ; 3,99 (s, 2H) ; 4,09 I :d, 2H) ; 7, 01 (dt, 1H ) ; 7,1 (dd, 1H) ;
7,37 (s, 1H) ; 7,39 (m, 1H) ; 7,64 (s, 1H) ; 7,89 (s, 1H); 9,05 (s,
1H) ;
MS ES+: 551 (M+H)+.
Príklad 215
Príprava zlúčeniny 392 uvedenej v Tabuľke 15
170
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 199, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-amino-4-metylpyridín (45 mg, 0,42 mmol), poskytla zlúčeninu 392 uvedenú v Tabuľke 15 (119 mg, 66 %) .
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,66 (m, 2H) ; 2,05 (m, 2H) ; 2,15 (m, 1H) ;
2,77 (s, 3H); 3,03 (t, 2H); 3,48 (d, 2H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,09 (d,
2H) ; 4,21 (s, 2H) ; 7,35 (m, 1H) ; 7,45 (s, 1H); 7, 69 (s, 1H);
7,70 (s, 1H); 7,90 (s, 1H) ; 8,31 (d, 1H); 9,06 (s, 1H) ;
MS ES+: 534 (M+H)+.
Príklad 216
Príprava zlúčeniny 393 uvedenej v Tabuľke 15
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 199, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2,5-difluóranilin (54 mg, 0,42 mmol), poskytla zlúčeninu 393 uvedenú v Tabuľke 15 (42 mg,
%) .
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,60 (m, 2H) ; 2,02 (m, 2H) ; 2,15 (m, 1H) ;
2,81 (s, 3H); 3,04 (t, 2H) ; 3,52 (d, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,10 (s,
2H) ; 4,11 (d, 2H) ; 7,02 (m, 2H); 7,32 (s, 1H) ; 7,34 (m, 1H) ;
7, 64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H) ; 7,92 (m, 1H) ; 9,08 (s, 1H);
MS ES+: 555 (M+H) + .
Príklad 217
Príprava zlúčeniny 394 uvedenej v Tabuľke 15
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 199, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-fluór-4-chlóranilin (61 mg, 0,42 mmol), poskytla zlúčeninu 394 uvedenú v Tabuľke 15 (97 mg, 50 %).
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 1,63 (m, 2H) ; 2,04 (m, 2H) ; 2,15 (m, 1H) ;
2,77 (s, 3H); 3,03 (t, 2H); 3,48 (d, 2H) ; 3,98 (s, 3H); 4,07 (s,
171
2H) ; 4,09 (d, 2H) ; 7,26 (d, 1H) ; 7,38 (s, 1H); 7,5 (dd, 1H);
7,62 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,96 (t, 1H); 9,06 (s, 1H) ;
MS ES+: 571 (M+H)+.
Príklad 218 -
Príprava zlúčeniny 395 uvedenej v Tabuľke 15
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 199, pričom sa
však ako východisková zlúčenina použil 2-fluór-5-mezylanilín (53 mg, 0,42 mmol), poskytla zlúčeninu 395 uvedenú v Tabuľke 15 (119 mg, 63 %).
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,63 (m, 2H) ; 2,03 (m, 2H) ; 2,15 (m, 1H) ;
2,28 (s, 3H); 2,77 (s, 3H) ; 3,03 (t, 2H); 3,49 (d, 2H); 3,98 (s,
3H) ; 4,05 (s, 2H) ; 4,09 (d, 2H) ; 6, 98 (m, 1H) ; 7,15 (dd, 1H) ;
7,38 (s, 1H) ; 7,62 (s, 1H); 7,72 (m, 1H); 7,89 (s, 1H); 9,06 (s,
1H) ;
MS ES+: 551 (M+H)+.
Príklad 219
Príprava zlúčeniny 396 uvedenej v Tabuľke 15
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 199, pričom sa
však ako východisková zlúčenina použil 3-metylanilín (45 mg,
0,42 mmol), poskytla zlúčeninu 396 uvedenú v Tabuľke 15 (144 mg,
79 % ) ·
XH-NMR (DMSO-d6, TFA) : 1,64 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 2,15 (m, 1H) ;
2,3 (s, 3H); 2,79 (s, 3H); 3,04 (t, 2H) ; 3,51 (d, 2H); 3,98 (s,
2H) ; 3,99 (s, 3H); 4, 10 (d, 2H) ; 6,90 (d, 1H); 7,21 (t, 1H) ;
7,36 (s, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,49 (s, 1H) ; 7,63 (s, 1H) ; 7,9 (s,
1H) ; 9,07 (s, 1H);
MS ES+: 533 (M+H)+.
172
Príklad 220
Príprava zlúčeniny 397 uvedenej v Tabulke 15
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 199, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2,4-difluóranilín (54 mg, i
0,42 mmol), poskytla zlúčeninu 397 uvedenú v Tabulke 15 (12Γ mg,
%) .
1H-NMR (DMSO-, dg t TFA) 1, 63 (m, 2H) ; 2,03 (m, 2H) ; 2,15 (m, IH);
2,78 (s, 3H) ; 3, 03 l :t, 2H) ; ' 3,5 (d, 2H) ; 3,98 (s, 3H); 4,04 (s,
2H); 4,1 (d, 2H) ; 7, 08 (m, IH) ; 7,33 (m, IH) ; 7,36 (s, IH); 7,63
(s, IH); 7,86 (m , IH ); 7, 90 (s, IH); 9,07 (s, IH) ;
MS ES+: 555 (M+H)+.
Príklad 221
Príprava zlúčeniny 398 uvedenej v Tabulke 15
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 199, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-fluór-4-metylanilín (53 mg, 0,42 mmol), poskytla zlúčeninu 398 uvedenú v Tabulke 15 (147 mg, 79 %).
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,63 (m, 2H) ; 2,04 (m, 2H) ; 2,15 (m, IH);
2,3 (s, 3H) ; 2,79 (s, 3H) ; 3,04 (t, 2H) ; 3,51 . (d, 2H) ; 3,99 (s,
3H); 4, 04 (s, 2H); 4,1 (d, 2H) ; 6, 99 (d, IH) ; 7, 10 (d, IH); 7,35
(s, IH) ; 7,62 (s, IH); 7,75 (t, IH) ; 7,90 (s, IH) ; 9, 07 (s, IH);
MS ES+: 551 (M+H)+.
Príklad 222
Príprava zlúčeniny 399 uvedenej v Tabulke 15
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 199, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-kyanoanilín (50 mg,
0,42 mmol), poskytla zlúčeninu 399 uvedenú v Tabulke 15 (118 mg,
173
%) .
^-NMR (DMSO-dg, TFA): 1,66 (m, 2H) ; 2,07 (m, 2H) ; 2,17 (m, 1H) ;
2,81 (s, 3H); 3,06 (t, 2H) ; 3,53 (d, 2H) ; 4,0 (s, 3H); 4,05 (s,
2H) ; 4,11 (d, 2H) ; 7, 36 (s, 1H) ; 7, 54 (m, 2H) ; 7,65 (s, 1H) ;
7,86 (dd, 1H); 7,92 (s, . 1H) ; 8, 18 (s, 1H) ; 9,09 (s, 1H);
MS ES+: 544 (M+H)+
Príklad 223
Príprava zlúčeniny 400 uvedenej v Tabuľke 15
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 199, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-metyl-5-fluóranilín (53 mg, 0,42 mmol), poskytla zlúčeninu 400 uvedenú v Tabuľke 15 (107 mg, 57 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,65 (m, 2H); 2,04 (m, 2H) ; 2, 15 (m, 1H) ;
2,24 (s, 3H); 2,76 (s, 3H) ; 3,02 (t, 2H); 3,47 (d, 2H) ; 3,98 (s,
3H); 4,07 (s, 2H); 4,08 (d, 2H) ; 6,92 (m, 1H) ; 7,25 (t, 1H); 7,4
(s, 1H); 7,43 (m, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,88 (s, 1H) ; 9, 04 (S, 1H);
MS ES+: 551 (M+H)+.
Príklad 224
Príprava zlúčeniny 401 uvedenej v Tabuľke 15
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 199, pričom sa
však ako východisková zlúčenina použil 3,5-difluóranilín (54 mg,
0,42 mmol), poskytla zlúčeninu 401 uvedenú v Tabuľke 15 (83 mg,
%) .
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 1,66 (m, 2H) ; 2,02 (m, 2H) ; 2,16 (m, 1H) ; 2,76 (s, 3H) ; 3,03 (t, 2H); 3,45 (d, 2H) ; 3,97 (s, 3H); 4,03 (s, 2H); 4,08 (d, 2H) ; 6,90 (dd, 1H) ; 7,38 (m, 2H) ; 7,39 (s, 1H) ;
7,87 (s, 1H); 9,05 (s, 1H) ;
174
MS ES+: 555 (M+H)+.
Príklad 225
Príprava zlúčeniny 402 uvedenej v Tabuľke 15
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 199, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-fluóranilín (47 mg, 0,42 mmol), poskytla zlúčeninu 402 uvedenú v Tabuľke 15 (142 mg, 77 %) .
XH NMR (DMSO-d6, TFA): 1,62 (m, 2H) ; 2,03 (m, 2H) ; 2,15 (m, 1H) ; 2,78 (s, 3H) ; 3,02 (t, 2H) ; 3,49 (d, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,0 (s,
2H) ; 4,1 (d, 2H) ; 6,9 (s, 1H) ; 7,35 (s, 1H) ; 7,36 (m, 2H) ; 7,62 (m, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 9,08 (s, 1H);
MS ES+: 537 (M+H)+.
Príklad 226
Príprava zlúčeniny 403 uvedenej v Tabuľke 16
Kyselina 2-{6-metoxy-7-[3-(N-metylpiperazinyl)propoxy]chinazolin-4-ylamino}-1,3-tiazol-5-yloctová (142 mg,' 0,3 mmol·) v N-metylpyrolidóne (1,5 ml) sa nechal reagovať s anilínom (42 μΐ, 0,45 mmol) v prítomnosti O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametylurónium hexafluórfosfátu (173 mg, 0,45 mmol) a diizopropyletylaminu (105 μΐ, 0,6 mmol) pri teplote 65 °C pod dusíkovou atmosférou cez noc. Po ochladení na laboratórnu teplotu, sa reakčná zmes zriedila dichlórmetánom a prečistila sa chromatografiou na silikagéli, eluent CH2CI2, CH2Cl2/MeOH 9 : 1, CH2C12/MeOH nasýtený NH3 9 : 1, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (24 mg, 15 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 2,94 (s, 3H) ; 3,2-4,2 (m,
8H) ; 3,45 (t, 2H) ; 3,99 (s, 5H) ; 4,30 (t, 2H) ; 7,08 (t, 1H) ;
7,31 (s, 1H) ; 7,33 (d, 2H) ; 7,62 (d, 2H) ; 7,64 (s, 1H) ; 7,90 (s,
1H); 9,09 (s, 1H);
175
MS ES+: 548,6 (M+H)+.
2-Nitro-4-[3-(N-metylpiperazinyl)propoxy]-5-metoxybenzonitril
2-Nitro-4-hydroxy-5-metoxybenzonitril (4,85 g, 25 mmol) v dichlórmetáne (125 ml) sa nechal reagovať s di-terc-butylazodikarboxylátom , (6,9 g, 30 mmol) a, trifenylfosfinom (7,86' g, 30 mmol) pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Potom sa pridal roztok HC1 v éteri (2,3 N, 55 ml). Tuhá fáza sa odfiltrovala, premyla sa dichlórmetánom a éterom. Tuhá fáza sa rozpustila v MeOH, nechala sa reagovať s MeOH/NH3, rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli, eluent CH2Cl2/EtOAc 50 : 50 a CH2Cl2/MeOH 90 : 10, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (8,2 g, 98 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,29 (t, 2H) ; 3,95 (s, 3H) ; 3,2-4,0 (m,
8H) ; 3,38 (t, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,32 (t, 2H) ; 7,70 (s, 1H) ;
7,89 (s, 1H);
MS ES+: 335,6 (M+H)+.
2-Amino-4-[3-(N-metylpiperazinyl)propoxy]-5-metoxybenzonitril
2-Nitro-4-[3-(N-metylpiperazinyl)propoxy]-5-metoxybenzonitril (1,67 g, 5 mmol), benzyltrimetylamónium chlorid (0,46 g, 2,5 mmol) v dichlórmetáne (40 ml) sa nechal reagovať s hydrosulfitom sodným (4,35 g, 5 mmol) vo vode (40 ml) pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Potom sa pridala HC1 (6 N, 28 ml) a zmes sa počas 2,5 hodiny zohrievala na teplotu 60 °C. Zmes sa ochladila a extrahovala sa etylacetátom. Vodná fáza sa nechala reagovať s tuhým Na2CO3 a extrahovala sa etylacetátom. Organická fáze sa vysušila nad MgSO4 a zakoncentrovala sa, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (0,93 g, 61 %).
ľH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,18 (t, 2H) ; 2,93 (s, 3H) ; 3,1-4,1 (m,
8H) ; 3,39 (t, 2H) ; 3,66 (s, 3H) ; 4,05 (t, 2H) ; 6,54 (s, 1H) ;
7,00 (s, 1H);
176
MS ES+: 305,7 (M+H)+.
N'-{2-kyano-4-metoxy-5-[3-(N-metylpiperazinyl)propoxy]fenyl}-N,N-dimetylimidoformamid
2-Amino-4-[3-(N-metylpiperazinyl)propoxy]-5-metoxybenzonitril (16,4 g, mmol) sa nechal reagovať s dimetylformamid dimetylacetálom (12 ml, mmol) v teplote varu počas 4 hodín.
Rozpúšťadlo sa odparilo, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (19,4 g,
100 %) .
’H-NMR (DMSO-d6, TFA) :
2,28 (t, 2H)
2,96 (s,
3H); 3,26
3,35 (s, 3H) ;
3,40 (t,
3,1-4,0 (m, 8H) ;
(t, 2H); 7,32 (s, 1H);
7,53 (s, 1H);
8,56 (s,
MS ES+: 360,7 (M+H) +.
Metyl-2-{6-metoxy-7-[3-(N-metylpiperazinyl)propoxy]chinazclin-4-ylamino}-l,3-tiazol-5-ylacetát
N'-{2-kyano-4-metoxy-5-[3-(N-metylpiperazinyl)propoxy]fenyl } -N, N-dimetylimidof ormamid (9,7 g, 27 mmol) v kyseline octovej (100 ml) sa nechal reagovať s metyl-2-amino-l,3-tiazol-5-ylacetátom (5,2 g, 30 mmol) pri teplote varu počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli, eluent CH2C12/MeOH 99 : 1 až 97 : 3, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (9,15 g, 70 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,32 (t, 2H) ; 2,97 (s, ,3H);· 3,2-4,2 (m,
8H) ; 3,48 (t, 2H) ; 3,97 (s, 2H) ; 4,00 (s, 3H) ; 4,33 (z, 2H) ; 7,36 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,93 (s, 1H); 9,10 (s, 1H) ;
MS ES+: 487, 6 (M+H) +.
Kyselina 2-{6-metoxy-7-[3-(N-metylpiperazinyl)propoxy]chinazo1in-4-y1amino} -1,3-tiazol-5-yloctová
Mety1-2-{6-metoxy-7-[3-(N-metylpiperazinyl)propoxy]chinazolin-4-ylamino}-l,3-tiazol-5-ylacetát (8,25 g, 17 mmol) v etanole
177 (80 ml) sa nechal reagovať s hydroxidom sodným (2 N, 42,5 ml, 85 mmol) pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Potom sa k roztoku pridala kyselina chlorovodíková (2 N, pH 3) . Roztok sa odparil, zvyšok sa rozpustil v etanole a N-etyldiizopropylamíne (8,9 ml, 51 mmol).. K roztoku sa pridal éter a tuhá látka sa odfiltrovala a sušila sa, pričom' vznikla zlúčenina uvedená v názve (7,44 g, 93 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,30 (t, 2H) ; 2,94 (s, 3H) ; 3,2-4,1 (m,
8H) ; 3,45 (t, 2H) ; 3,89 (s, 2H) ; 3,97 (s, 3H); 4,29 (t, 2H) ;
7,30 (s, 1H) ; 7,56 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,06 (s, 1H) ;
MS ES+: 473,5 (M+H)+.
Príklad 227
Príprava zlúčeniny 404 uvedenej v Tabuľke 16
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 226, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3,4-difluóranilín (77 mg, 0,6 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (105 mg, 60 %).
1H-NMR (DMSO-d6, TFA) : 2,32 (t, 2H); 2,94 (s, 3H) ; 3,2-4,1 (m,
8H); 3,44 (t, 2H) ; 3,99 (s, 5H) ; 4,30 (t, 2H); 7,32 (s, 1H) ;
7,32 (m, 1H); 7,40 (q, 1H) ; 7,65 (s, 1H); 7,81 (m, 1H); 7,91 (s,
1H) ; 9,09 (s, 1H)
MS ES+: 584,6 (M+H) + .. •
Príklad 228
Príprava zlúčeniny 405 uvedenej v Tabuľke 16
Analogická reakcia , ako sa opísala v Príklade 226, pričom sa
však ako východisková zlúčenina použil 2-aminopyridín (56 mg,
0,6 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (53 mg, 36 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,30 (t, 2H) ; 2,94 (s, 3H) ; 3,1-4,1 (m,
8H); 3,41 (t, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,02 (s, 2H) ; 4,32 (t, 2H) ;
178
7,21 (m, 1H); 7,34 (s, 1H) ; 7,64 (s, 1H); 7,91 (m, 2H); 8,03 (d,
1H); 8,37 (m, 1H); 9, 98 (s, 1H) ;
MS ES+: 549,6 (M+H) +
Príklad 229
Príprava zlúčeniny 406 uvedenej v Tabuľke 16
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 226, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-chlór-4-fluóranilín (87 mg, 0,6 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (134 mg, 74 %) .
XH-NMR (DMSO-de, TFA) : 2,31 (t, 2H); 2,94 (s, 3H) ; 3, 43 (t, 2H) ;
3,1-4,1 (m, 8H) ; 3, 99 (s, 5H); 4,32 (t, 2H); 7,33 (s r 1H) ; 7,38
(t, 1H) ; 7,50 (m , 1H) ; 7,64 (s, 1H); 7,90 (s, 1H) ; 7, 96 (m, 1H) ;
9,09 (s, 1H) ;
MS ES+: 600,5 (M+H)+.
Príklad 230
Príprava zlúčeniny 407 uvedenej v Tabuľke 16
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 226, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-chlóranílín (77 mg, 0,6 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (46 mg, 26 i).
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 2,95 (s, 3H) ; .3,2-4,1 (m,
8H); 3,45 (t, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,07 (s, 2H) ; 4,30 (t, 2H) ;
7,22 (t, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,35 (t, 1H) ; 7,53 (d, 1H); 7,65 (s,
1H); 7,74 (d, 1H) ; 7,92 (s, 1H); 9,08 (s, 1H) ;
MS ES+: 582,6 (M+H)+.
Príklad 231
Príprava zlúčeniny 408 uvedenej v Tabuľke 16
179
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 226, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-metylanilín (64 mg,
0,6 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (105 mg, 62 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,26 (s, 3H); 2,31 (t, 2H) ; 2,95 (s, 3H);
3,1-4,1 (m, 8H); 3,43 (t, 2H) ; 3,95 (s, 2H) ; 3,98 (s,. 3H) ; 4,3 0
(t, 2H); 7,12 (d, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,50 (d, 2H) ; 7,63 (s, 1H)
7,90 (s, 1H); 9,08 (s, 1H);
MS ES+: 562,6 (M+H)+.
Príklad 232
Príprava zlúčeniny 409 uvedenej v Tabuľke 16
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 226, pričom sa
však ako východisková zlúčenina použil 2-metylanilín (64 mg,
0,6 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (127 mg, 75 %) .
XH-NMR (DMSO-de, TFA) : 2,24 (s, 3H) ; 2,31 (t, 2H) ; 2,95 (s, 3H) ;
3,2-4,1 (m, 8H); 3,44 (t, 2H); 3, 99 (s, 3H) ; 4,02 (s, 2H) ; 4,31
(t, 2H) ; 7,12 (t , 1H) ; 7,19 (t, 1H) ; 7,24 (d, 1H) ; 7,33 (s, 1H) ;
7,44 (d, 1H); 7, 66 (s, 1H) ; 7,91 (s, 1H) ; 9,08 (s, 1H) ;
MS ES+: 562,6 (M+H) +.
Príklad 233
Príprava zlúčeniny 410 uvedenej v Tabulke 16
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 226, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-chlóranilín (77 mg, 0,6 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (101 mg, 58 %) .
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,32 (t, 2H) ; 2,95 (s, 3H) ; 3,1-4,1 (m, 8H) ; 3,44 (t, 2H) ; 4,00 (s, 3H); 4,31 (t, 2H) ; 7,33 (s, 1H) ;
7,40 (d, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,66 (d, 2H); 7,92 (s, 1H); 9,10 (s, 1H) ;
180
MS ES+: 582,5 (M+H) + .
Príklad 234
Príprava zlúčeniny 411 uvedenej v Tabuľke 16
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 226, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-fluóranilín (67 mg, 0,6 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (97 mg, 57 %).
^-NMR (DMSO-de, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 2,94 (s; 3H) ; 3,1-4,1 (m, 8H) ; 3,44 (t, 2H) ; 3,97 (s, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,30 z, 2H) ;
7,17 (t, 2H); 7,34 (s, 1H) ; 7,64 (m, 3H); 7,90 (s, 1H); 9,09 (s, 1H) ;
MS ES+: 566,5 (M+H) + .
Príklad 235
Príprava zlúčeniny 412 uvedenej v Tabuľke 16
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 226, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-amino-6-metylpyridín (65 mg, 0,6 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (70 mg, 42 %) .
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,30 (t, 2H) ; 2,46 (s, 3H) ; 2,94 (s, 3H) ; 3,10-4,10 (m, 8H); 3,43 (t, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,06 (s, 2H) ;
4,30 (t, 2H); 7,08 (d, 1H); 7,32 (s, 1H) ; 7,63 (s, 1H); ~,79 (t, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H);
MS ES+: 563, 6 (M+H)+ .
Príklad 236
Príprava zlúčeniny 413 uvedenej v Tabuľke 16
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 226, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-metoxyanilín (74 mg,
181
0,6 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (99 mg, 57 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,30 (t, 2H) ; 2,94 (s, 3H) ; 3,1-4,1 (m,
8H) ; 3,43 (t, 2H); 3,74 (s, 3H) ; 3,97 (s, 2H) ; 3, 99 (s, 3H) ;
4,30 (t, 2H); 6, 67 (d, 1H) ; 7,15 (d, 1H); 7,24 (t, 1H) ; 7,33 (s,
2H) ; 7,64 (s, 1H) ; 7,90 (s , 1H) ; 9,09 (s, 1H)·;
MS ES + : 578,6 (M+H) +
Príklad 237
Príprava zlúčeniny 414 uvedenej v Tabuľke 16
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 226, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-amino-5-chlórpyridín (77 mg, 0,6 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (23 mg, 13 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,30 (t, 2H) ; 2,94 (s, 3H) ; 3,10-4,10 (m,
8H); 3,45 (t, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,06 (s, 2H) ; 4,30 (t, 2H) ;
7,31 (s, 1H) ; 7,63 (s, 1H) ; 7,90 (s, 1H) ; 7,91 (dd, 1H) ; 8,11 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 9,09 (s, 1H) ;
MS ES+: 583, 5 (M+H)+.
Príklad 238
Príprava zlúčeniny 415 uvedenej v Tabuľke 16
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 226, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-chlóranilín (77 mg, 0,6 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (96 mg, 55 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 2,94 (s, 3H) ; 3,2-4,2 (m, 8H) ; 3,45 (t, 2H) ; 3,98 (s, 5H) ; 4,28 (t, 2H) ; 7,12 (d, 1H) ;
7,31 (s, 1H); 7,34 (t, 1H); 7,46 (d, 1H) ; 7,62 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,07 (s, 1H) ;
MS ES+: 582,5 (M+H)+.
182
Príklad 239
Príprava zlúčeniny 416 uvedenej v Tabuľke 16
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 226, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil . 2-fluóranilín (67 mg, 0,6 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (68 mg, 40 %).
1H-NMR (DMSO-ds, TFA): 2,28 (t, 2H) ; 2,91 (s, 3H) ; 3,1-4,1 (m,
8H) ; 3,4 0 (t, 2H) ; 3, 95 (s, 3H) ; 4,03 (s, 2H); 4,26 (t, 2H);
7, 13 (m, 2H) ; 7,26 (m, 2H) ; 7,28 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,87 (s,
1H) ; 9,05 (s, 1H);
MS ES + : 596,6 (M+H) +
Príklad 240
Príprava zlúčeniny 417 uvedenej v Tabuľke 16
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 226, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-kyanoanilín (71 mg, 0,6 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (101 mg, 63 %).
^-NMR (DMSO-ds, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 2,95 (s, 3H) ; 3,1-4,1 (m, 8H) ; 3,45 (t, 2H) ; 4,00 (s, 3H) ; 4,04 (s, 2H) ; 4,31 (r, 2H) ;
7,33 (s, 1H); 7,56 (s, 1H) ; 7,57 (m, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,82 (m, 1H); 7,92 (s, 1H) ; 8,15 (s, 1H); 9,10 (s, 1H);
MS ES+: 573, 6 (M+H)+.
Príklad 241
Príprava zlúčeniny 418 uvedenej v Tabuľke 16
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 226, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-fluór-4-mezylanilín (75 mg, 0,6 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (109 mg, 63 %) .
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,29 (m, 5H) ; 2,94 (s, 3H) ; 3,1-4,1 (m,
183
8H) ; 6, 98 1H) ; 3,44 (t, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,03 (s, 2H); 7,63 (s, 4,30 1H) ; (t, 7,74 2H) ; (t,
(d, 1H); 7,09 (d, 7,90 (s, 1H); 9,08 1H); 7,32 (s, 1H); (s, 1H);
MS ES + : 580,6 (M+H)+.
Príkl ad 2'42 1
Príprava zlúčeniny 419 uvedenej v Tabuľke 16
Analogická reakcia , ako sa opísala v Príklade 226, pričom sa
však ako východisková zlúčenina použil 3-fluór- -4-metoxyanilín
(85 mg, 0,6 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (121 mg,
68 %) •
XH-NMR (DMSO-de, TFA) : 2,31 (t, 2H) ; 2,95 (s, 3H ) ; 3, 1-4,1 (m,
8H) ; 3,44 (t, 2H) ; 3, 81 (s, 3H) ; 3,95 (s, 2H); 3, 99 (s, 3H) ;
4,30 (t, 2H); 7,13 (t, 1H); 7,27 (m, 1H); 7,31 (s, 1H) ; 7,60 (m,
1H) ; 7,64 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,09 (s, 1H) ;
MS ES+: 596,6 (M+H)+.
Príklad 243
Príprava zlúčeniny 420 uvedenej v Tabuľke 16
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 226, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-metyl-4-fluóranilin (75 mg, 0,6 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (130 mg, 75 %) .
MS ES+: 580,6 (M+H)+.
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,23 (s, 3H) ; 2,29 (t, ZH) ; 2,95 (s, 3H);
3,1-4,1 (m, 8H) ; 3,44 (t, 2H) ; 3, 99 (s, 3H) ; 4,00 (s, 2H); 4,30
(t, 2H) ; 7,01 (m, 1H) ; 7,09 (dd, 1H); 7,32 (s, 1H) ; 7,40 (m,
1H); 7, 65 (s, 1H); 7,91 (s, 1H) ; 9,08 (s, 1H) ;
MS ES + : 596, 6 (M+H)+.
184
Príklad 244
Príprava zlúčeniny 421 uvedenej v Tabuľke 16
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 226, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-amino-4-metylpyridin (65 mg, 0,6 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (87 mg, 52 %) .
XH-NMR (DMSO-de, TEA) : 2,29 (t, 2H) ; 2, 45 (s, 3H) ; 2,94 (s, ' 3H) ;
3,1-4,1 (m, 8H); 3,44 (t, 2H) ; 3, 99 (s, 3H) ; 4,15 (s, 2H); 4,30
(t, 2H); 7,24 (d, 1H); 7,37 (s, 1H) ; 7,67 (s, 1H.) ; 7,72 (s, 1H) ;
7,92 (s, 1H); 8,29 (d, 1H); 9,08 (s, 1H) ;
MS ES+: 563,6 (M+H)+.
Príklad 245
Príprava zlúčeniny 422 uvedenej v Tabuľke 16
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 226, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2,5-difluóranilin (77 mg, 0,6 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (56 mg, 32 %).
XH-NMR (DMSO-de, TEA): 2,30 (t, 2H); 2, 94 (s, 3H); 3,1 -4,1 (m,
8H); 3,43 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,10 (s, 2H); 4,30 (t, 2H) ; . 7,0
(m, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,33 (m, 1H) ; 7, 64 (s, 1H); 7,91 (m, 2H) ;
9,09 (s, 1H);
MS ES+: 584,6 (M+H)+.
Príklad 246
Príprava zlúčeniny 423 uvedenej v Tabuľke 16
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 226, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-fluór-4-chľóranilín (87 mg, 0,6 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (69 mg,
%) .
185 ’H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,32 (t, 2H) ; 2,94 (s, 3H) ; 3,2-4,2 (m,
8H) ; 3,44 (t, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,07 (s, 2H) ; 4,30 (t, 2H) ; 7,20 (dd, 1H); 7,33 (s, 1H) ; 7,51 (dd, 1H) ; 7,64 (s, 1H) ; 7,91 (s, 1H); 7,97 (t, 1H); 9,09 (s, 1H);
MS ES+: 600,6 (M+H)+.
Príklad 247
Príprava zlúčeniny 424 uvedenej v Tabuľke 16
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 226, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-fluór-5-metylanilín (75 mg, 0,6 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (81 mg, 46 %) .
’h-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,27 (s, 3H) ; 2,32 (t, 2H) ; 2,94 (s, 3H) ; 3,1-4,1 (m, 8H); 3,44 (t, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,05 (s, 2H) ; 4,30 (t, 2H) ; 6,97 (m, 1H) ; 7,13 (dd, 1H) ; 7,34 (s, 1H) ; 7,63 (s,
1H) ; 7,74 (d, 1H); 7,91 (s, 1H) ; 9,08 (s, 1H) ;
MS ES+: 580,6 (M+H)+.
Príklad 248
Príprava zlúčeniny 425 uvedenej v Tabuľke 16
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 226, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-metylanilín (64 mg, 0,6 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (116 mg, 69 %).
’h-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,28 (s, 3H) ; 2,31 (t, 2H) ; 2,95 (s, 3H);
3,1-4,1 (m, 8H); 3,45 (t, 2H) ; 3,96 (s, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ;4,30 (t, 2H) ; 6,88 (d, 1H); 7,19 (t, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,39 (d, 1H);
7,47 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,08 (s, 1H);
MS ES+: 584,6 (M+H)+.
Príklad 249
186
Príprava zlúčeniny 426 uvedenej v Tabuľke 16
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 226, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2,4-difluóranilín (77 mg, 0,6 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (84 mg, 48 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,95 (s, 3H) ; 3,1-4,1 (m,
8H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4, 05 (s, 2H) ; 4,30 (t, 2H); 7,07 (t, 1H);
7,32 (m, 2H) ; 7,64 (s, 1H); 7,86 (m, 1H) ; 7,91 (s, 1H); 9,08 (s,
1H) ;
MS ES+: 584,6 (M+H) +
Príklad 250
Príprava zlúčeniny 427 uvedenej v Tabuľke lb
Analogická reakcia i, ako sa opísala v Príklade 226, pričom sa
však ako východisková zlúčenina použil 2-metyl-5-fluóranilín (75 mg, 0,6 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (98 mg, 57 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA) : 2,23 (s, 3H ); 2,31 (t, 2H); 2,94 (s, 3H) ;
3,1-4,1 (m, 8H); 3,43 (t, 2H); 3, 98 (s, 3H) ; 4,05 (s, 2H) ; 4,30
(t, 2H) ; 6,91 (m, 1H) ; 7,25 (t, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,44 (dd,
1H); 7,65 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,08 (s, 1H);
MS ES+: 580,6(M+H)+.
Príklad 251
Príprava zlúčeniny 428 uvedenej v Tabuľke 16
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 226, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3,5-difluóranilín (77 mg, 0,6 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (54 mg, 31 %).
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 2,95 (s, 3H) ; 3,1-4,1 (m,
8H); 3,45 (t, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,02 (s, 2H) ; 4,31 (t, 2H) ;
187
6,92 (m, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,66 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 9,10 (s, 1H);
MS ES+: 584,6 (M+H) + .
Príklad 252
Príprava zlúčeniny 429 uvedenej v Tabuľke 16
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 226, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-fluóranilín (67 mg, 0,6 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (120 mg, 70 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 2,94 (s, 3H) ; 3,2-4,2 (m,
8H) ; 3,44 (t, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 3,99 (s, 2H); 4,30 (t, 2H) ;
6, 90 (s, 1H); 7, 34 (s, 1H) ; 7,36 (m, 2H); 7, 61 (m, 1H); 7,64 (s,
1H) ; 7,90 (s, 1H) ; 9,09 (s , 1H) ;
MS ES+: 566,6 (M+H)+.
Príklad 253
Príprava zlúčeniny 430 uvedenej v Tabuľke 17
N-(3-Chlórfenyl)—2—{2—[7-(3-chlórpropoxy)-6-metoxychinazolin-4-ylamino]-1,3-tiazol-5-yl}acetamid (141 mg, 0,22 mmol) .v acetonitrile (2 ml) sa nechal reagovať s pyrolidínom (3,3 mmol) v pritomnosti jodidu draselného (100 mg, 0,6 mmol) pri teplote 80 °C počas 15 až 30 hodín. Po ukončení reakcie (TLC) sa pridal silikagél (2 g) , zmes sa odparila a zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli, eluent CH2C12/MeOH 95 : 5, CH2Cl2/MeOH nasýtený NH3 90 : 10, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (81 mg, 29 %).
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 1,90 (m, 2H) ; 2,06 (m, 2H) ; 2,26 (t, 2H) ;
3,09 (m, 2H) ; 3,36 (t, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,00 (s,
2H) ; 4,29 (t, 2H); 7, 14 (d, 1H) ; 7,30 (s, 1H) ; 7,37 (t, 1H) ;
7,47 (d, 1H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,85 (s, 1H); 7, 91 (s, 1H); 9,09 (s,
188
1Η) ;
MS ES+: 553,4, 554,4 (M+H)+.
3-Metoxy-4-benzyloxybenzonitril
3-Metoxy-4-benzyloxybenzaldehyd (4,87 g, 20 mmol) v kyseline octovej (25 ml) sa nechal reagovať s hydroxylamín hydrochloridom (2,8 g, 40 mmol) a acetátom sodným (3,3 g, 40 mmol) pri teplote varu počas 6 hodín. Zmes sa ochladila, extrahovala sa vodou a dichlórmetánom, vysušila sa nad MgSO4 a odparila sa, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (4,8 g, 100 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 3,72 (s, 3H) ; 5,15 (s, 2H) ; 7,18 (d, 1H) ;
7,39 (m, 7H).
2-Nitro-4-benzyloxy-5-metoxybenzonitril
3-Metoxy-4-benzyloxybenzonitril (4,78 g, 20 mmol) v kyseline octovej (10 ml) sa pomaly pridal ku kyseline dusičnej (d = 1,42, 25 ml) pri teplote 20 až 30 °C za chladenia v ľadovom kúpeli. Zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas o hodín. Reakčná zmes sa potom nechala reagovať s hydroxidom draselným (10 N) pri teplote 0 ’C. Bázická zmes (pH 10) sa extrahovala CH2CI2, organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a zakoncentrovala sa, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve.
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 3,97 (s, 3H) ; 5,33 (s, 2H) ; 7,42 (m, 5H) ;
7,70 (s, 1H); 8,03 (s, 1H) ;
MS ES+: 285 (M+H)+.
2-Amino-4-benzyloxy-5-metoxybenzonitril
2-Nitro-4-benzyloxy-5-metoxybenzonitril (40 g, 125 mmol) a tetrabutylamónium chlorid (21 g, 75 mmol) v dichlórmetáne (500 ml) sa nechal reagovať s Na2S204 (180 g, 87,9 mmol) vo vode (700 ml) , potom sa v priebehu 45 minút pridal hydrosulfit sodný a zmes sa miešala počas 2 hodín pri laboratórnej teplote. Pridal
189 sa hydroxid sodný (pH 8,2) a zmes sa extrahovala dichlórmetánom. Organická fáza sa okyslila roztokom HC1 v éteri (2,3 N, 250 ml), tuhá látka sa odfiltrovala, suspendovala sa v metanole (250 ml) a nechala sa reagovať s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (pH 8,1). Tuhá fáza sa odfiltrovala a premyla sa vodou a éterom, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (30,7 g, 97 %).
I 1H-NMR (DMSO-de): 3,65 (s, 3H) ; 5,04 (s, 2H) ; 5,61 (s, 2H) ; 6,51 (s, 1H); 6,91 (s, 1H); 7,40 (m, 5H).
N ' - (2-kyano-4-metoxy-5-benzyloxyfenyl)-N,N-dimetylimidoformamid
2-Amino-4-benzyloxy-5-metoxybenzonitril (102 g, 400 mmol) v toluéne (1,5 1) sa nechal reagovať s dimetylformamid dimetylacetálom (110 ml, 780 mmol) pri teplote varu počas -5 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa trituroval s éterom, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve vo forme žltej tuhej látky.
1H-NMR (DMSO-de): 2,96 (s, 3H) ; 3,06 (s, 3H) ; 3,73 (s; 3H) ; 5,15 (s, 2H); 6,87 (s, 1H); 7,11 (s, lHý; 7,40 (m, 5H); 7,89 (s, 1H).
N' -(2-kyano-4-metoxy 5-hydroxyfenyl)-N, N-dimetylimidoformamid
N'-(2-kyano-4-metoxy-5-benzyloxyfenyl)-N,N-dimetylimidoformamid (15,45 g, 50 mmol) v TFA (200 ml) sa ožaroval v mikrovlnnej peci pri teplote 75 °C počas 45 minút. Rozpúšťadlo sa odparilo, zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne, premyl sa hydrogenuhličitanom sodným, vysušil sa nad síranom horečnatým a odparila sa, pričom vznikla svetložltá tuhá látka (10,26 g, 94 %).
1H-NMR (DMSO-d5, TFA): 3,24 (s, 3H) ; 3,34 (s, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ;
7,02 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,56 (s, 1H).
N ' -[2-kyano-4-metoxy-5-(3-chlórpropoxyfenyl)-N, N-dimetylimidoformamid
N ' -(2-kyano-4-metoxy-5-hydroxyfenyl)-N, N-dimetylimidoformamid (439 mg, 2 mmol) v acetonitrile (5 ml) sa nechal reagovať s l-bróm-3-chlórpropánom (0,22 ml, 2,2 mmol) a uhličitanom céznym
190 (1,95 g, 5,98 mmol) pri teplote 85 °C počas 0,5 hodiny. Reakčná zmes sa odparila, rozpustila sa v dichlórmetáne a vode, extrahovala sa dichlórmetánom, vysušila sa nad MgSO4 a odparila sa, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve vo forme svetložltej tuhej látky (450 mg, 76 %).
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,26 (t, 2H) ; 3,26 (s, 3H) ; 3,37 (s, 3H) ; 3,81 (t, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,53 (s, 1H); 8,56 (s, 1H) ;
MS ES+: 296, 6 (M+H)+.
N-(3-Chlórfenyl)-2-{2-[7-(3-chlóropropoxy)-6-metoxychinazolin-4ylamino]-1,3-tiazol-5-yl}acetamid
N'-[2-kyano-4-metoxy-5-(3-chlórpropoxyfenyl)-N, N-dimetylimidoformamid (296 mg, 1 mmol) a 2-(2-amino-l,3-tiazol-5-yl)-ΜΗ 3-chlórfenyl ) acetamid (268 mg, 1 mmol) v kyseline octovej (1,5 ml) sa ožarovali počas 40 minút v mikrovlnnej peci pri teplote 120 °C. Zmes sa ochladila a tuhá látka sa odfiltrovala, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (445 mg, 72 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,84 (t, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 3,99 (s, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,13 (d, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,46 (d, 1H) ; 7,63 (s, 1H) ; 7,85 (s, 1H) ; 7,88 (s, 1H) ;
9, 07 (s, 1H) .
Príklad 254
Príprava zlúčeniny 431 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 253, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-(3,4-difluórfenyl)-2-{2-[7-(3-chlórpropoxy)-6-metoxychinazolin-4-ylamino]-1,3-tiazol-5-yl}acetamid (52 mg, 0,1 mmol) a pyrolidínu (150 μΐ,
1,8 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (26 mg, 47 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,91 (m, 2H) ; 2,07 (m, 2H) ; 2,28 (t, 2H) ;
191
3,10 (m, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,99 (s, 5H); 4,30 (t, 2H); 7,30 (s, 1H) ; 7,33 (m, 1H) ; 7,40 (q, 1H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7, 91 (s, 1H) ; 9,09 (s, 1H) .
Východiskový materiál N-(3,4-difluorfenyl)-2-{2-[7-(3-chlórpropoxy)-6~metoxychinazolin-4-ylamino)-1,3-tiazol-5-yl}acetamid sa získal analogickou reakciou, ako sa opísala v Príklade 130, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-(2-amino-1,3-tiazol-5-yl)-N-(3,4-difluórfenyl)acetamid (540 mg, 2 mmol), a vznikla zlúčenina uvedená v názve (980 mg, 78 %) .
XH-NMR (DMSO-d5) : 1,26 (t, 2H); 3,82 (t, 2H) ; 3, 88 (s, 2H); 3,97
(s, 3H); 4,29 (t, 2H) ; 7,29 (s, 1H); 7,32 (m, 1H) ; 7,36 (s, 1H);
7,39 (t, 1H); 7,80 (m, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H) ;
MS ES+: 520,4, 522,4 (M+H)+.
Príklad 255
Príprava zlúčeniny 432 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia , ako sa opísala v Príklade 253, pričom sa
však ako východiskové zlúčeniny použili N- (3 ,5-difluórfenyl)-2-
-{2-[7-(3-chlórpropoxy)-6-metoxychinazoli-4-yl-amino)-1,3-tiazol-5-yl)acetamid (138 mg, 0,22 mmol) a dimetylamín (3,6 M v CH2CI2, 3 ml, 3,6 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (47 mg, 4 0 %) .
[ 1H-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,25 (t, 2H) ; 3,28 (t, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,01 (s, 2H) ; 4,28 (t, 2H); 6,93 (m, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,65 (s, 1H) ; 7,90 (s, 1H) ; 9,09 (s, 1H) ;
MS ES+: 529,5 (M+H)+.
Východiskový materiál N-(3,5-difluórfenyl)-2-{2-[7-(3-chlórpropoxy) -6-metoxychinazolin-4-ylamino]-1,3-tiazol-5-yl}acetamid sa získal analogickou reakciou, ako sa opísala v Príklade 130, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-(2-amino-l,3192
-tiazol-5-yl)-N-(3,5-difluórfenyl)acetamid (810 mg, 3 mmol), a vznikla zlúčenina uvedená v názve (630 mg, 40 %).
XH-NMR (DMSO-dg) : 2,26 (t, 2H) ; 3,84 (t, 2H) ; 3,92 (s, 2H) ; 3,98
(s, 3H) ; 4,30 (t, 2H); 6,94 (m, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,35 (m, 2H);
7,40 (s , 1H); 8,14 (s, 1H); 8,69 (s, 1H) ; 10,64 (s, 1H);
MS ES+: 520,4, 522,4 (M+H)+.
Príklad 256
Príprava zlúčeniny 433 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 253, pričom sa však ako východiskové zlúčeniny použili N-(3-chlór-4-fluórfenyl) -2- { 2- [ 7- ( 3-chlórpropoxy)-6-metoxychinazolin-4-ylamino]-1,3-tiazol-5-yl}acetamid (123 mg, 0,22 mmol) a 2-amino-2-metyl-l-propanol (89,1 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v [
názve (6 mg, 5 %).
1H-NMR (DMSO-dg, TFA): 1,24 (s, 6H) ; 2,22 (t, 2H.) ; 3,10 (t, 2H) ; 3,45 (s, 2H); 3,98 (s, 3H) ; 4,31 (t, 2H) ; 7,29 (s, 1H); 7,38 (t, 1H) ; 7,50 (m, 1H) ; 7,64 (s, 1H) ; 7,91 (s, 1H) ; 7,97 (s, 1H) ;
9,09 (s, 1H);
MS ES+: 589,4 (M+H)+.
Východiskový materiál N-(3-chlór-4-fluórfenyl)-2-{2-[7-(3-chlórpropoxy)-6-metoxychinazolin-4-ylamino]-1,3-tiazol-5-yl}-acetamid sa získal analogickou reakciou, ako sa opísala v Príklade 130, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-(2-amino-l,3-tiazol-5-yl)-N-(3-chlór-4-fluórfenyl)acetamid (2,29 g, 8,0 mmol), a vznikla zlúčenina uvedená v názve (3,62 g, 84 %) .
1H-NMR (DMSO-dg): 2,26 (t, 2H) ; 3,82 (t, 2H) ; 3,88 (s, 2H) ; 3,96 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,28 (s, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,39 (s, 1H);
7,48 (m, 1H) ; 7,93 (m, 1H) ; 8,12 (s, 1H) ; 8,67 (s, 1H) ; 10,47
193 (s, 1H) ;
MS ES+: 536, 3, 538,3 (M+H) + .
Príklad 257
Príprava zlúčeniny 434 uvedenej v Tabuľke 17 , ,
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 253, pričom sa však ako východiskové zlúčeniny použili N-(3-fluórfenyl)-2-{2-[7-(3-chlórpropoxy)-6-metoxychinazolin-4-ylamino)-1,3-tiazol-5-yl)acetamid (116 mg, 0,22 mmol) a 2-amino-2-metyl-l-propanol (89 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (40 mg, 33 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,22 (t, 2H) ; 3, 09 (t, 2H); 3,16 (s, 2H);
3, 97 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 6,86 (t, 1H) ; 7,28 (s, 1H) ; 7,33 (m,
2H) ; 7,58 (m, 1H) ; 7,62 (s, 1H); 7,91 (s, 1H) ; 9, 07 (s, 1H) ;
MS ES+: 555,5 (M+H)+.
Východiskový materiál N-(3-fluórfenyl)-2-{2-[7-(3-chlórpropoxy) -6-metoxychinazolin-4-ylamino)-1,3-tiazol-5-yl)acetamid sa získal analogickou reakciou, ako sa opísala v Príklade 253, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-(2-amino-l,3-tiazol-5-yl)-N-(3-fluórfenyl)acetamid (2,01 g, 8 mmol), a vznikla zlúčenina uvedená v názve (3,08 g, 77 %).
XH-NMR (DMSO-d6): 2,28 (t, 2H) ; 3,84 (t,2H); 3,90 (s, 2H) ; 3,98 (s, 3H); 4,31 (t, 2H); 6,91 (t, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,35 (m, 2H);
7,39 (s, 1H); 7,63 (d, 1H) ; 8,14 (s, 1H) ; 8,69 (s, 1H) ; 10,48 (s; 1H);
MS ES+: 502,4, 504,4 (M+H)+.
Príklad 258
Príprava zlúčeniny 435 uvedenej v Tabuľke 17
194
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 254, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-hydroxyperidín (405 mg, 4,0 mmol), poskytla zlúčeninu 435 uvedenú v Tabuľke 17 (82 mg, 70 %) .
XH-NMR (DMSO-d e): 1,43 (m, 2H) ; 1,73 (m, 2H) ; 1, 95 (m, 2H); 2,03
(t, 2H); 2,44 (t, 2H); 2,74 (m, 2H); 3, 38 (m, lHj ; 3, 90 (s, 2H);
3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H) ; 4,53 (d, 1H) ; 7,2 6 (s, 1H) ; 7,31 (m,
1H); 7,39 (s, 1H) ; 7, 42 (ddd, 1H); 7,83 (m, 1H) ; 8,12 (s, 1H);
8,68 (s, 1H); 10,50 (s, 1H);
MS ES+: 585, 5 (M+H)+.
Príklad 259
Príprava zlúčeniny 436 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 254, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N, N-dimetyletylér.diamín (0,44 ml, 4,0 mmol), poskytla zlúčeninu 436 uvedenú v Tabuľke 17 (40 mg, 35 %).
XH-NMR (DMSO-d6) : 1,95 (m, 2H) ; 2,14 (s, 6H) ; 2,33 (t, 2H);2; 63 (t, 2H); 2,73 (t, 2H); 3,89 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,22 (t,2H);
7,26 (s, 1H); 7,34 (m, 1H) ; 7,38 (s, 1H) ; 7,41 (ddd, 1H) ;7,82 (m, 1H) 8,11 (s, 1H) ; 8,67 (s, 1H) ; 10,50 (s,1H) ;
MS ES+: 572,5 ((M+H)+.
Príklad 260
Príprava zlúčeniny 437 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 254, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil piperidín (0,4 ml, 3,0 mmol), poskytla zlúčeninu 437 uvedenú v Tabuľke 17 (67 mg, 59 %) .
XH-NMR (DMSO-d6) : 1,40 (m, ZH) ; 1,52 (m, 4H) ; 1,95 (m, 2H) ; 2,42
195
(m, 4H) ; 2,48 (t, 2H); 3,89 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H);
7,25 (s , IH); 7,33 (m, IH) ; 7,39 (s, IH); 7, 41 (ddd, IH); 7,82
(m, IH) ; 8,11 (s, IH); 8,68 (s, IH); 10,51 (s, IH)
MS ES+: 569, 5 (M+H) +.
Príklad'261
Príprava zlúčeniny 438 uvedenej v Tabulke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 254, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-metylaminoetanol (248 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 438 uvedenú v Tabulke 17 (23 mg, 19 %) .
^-NMR (DMSO-d6): 1,95 (m, 2H) ; 2,23 (s, 3H) ; 2,47 (m, 2H) ; 3,32 (m, 2H); 3,49 (m, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,21 (r, 2H); 4,37 (m, IH); 7,27 (s, IH) ; 7,34 (m, IH) ; 7,38 (s, IH) ; 7,40 (dd, IH) ; 7,82 (ddd, IH) ; 8,13 (br s, IH) ; 8,68 (s, IH) ; 10,50 (s, IH);
MS ES+: 559 (M+H)+.
Príklad 262
Príprava zlúčeniny 439 uvedenej v Tabulke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 254, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 1,2-diamlino-2-metylpropán (291 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 439 uvedenú v Tabuľke 17 (16 mg, 13 %) .
1H-NMR (DMSO-dô): 1,10 (s, 6H) ; 1,96 (m, 2H) ; 2,48 (s, 2H) ; 2,75 (t, 2H) ; 3,89 (s, 2H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,26 (t, 2H) ; 7,27 (s, IH) ;
7,37 (s, IH) ; 7,42 (dd, IH); 7,83 (ddd, 1H); 8,10 (s, IH) ; 8,66 (s, IH); 10,50 (s, IH);
MS ES+: 572 (M+H)+.
196
Príklad 263
Príprava zlúčeniny 440 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 254, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil cyklohexylamín (327 mg,
3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 440 uvedenú v Tabuľke 17 (70 mg,
%) .
1H-NMR (DMSO-de) : 1, 12 (m, 1H) ; 1,27 (m, 4H) ; 1,63 (br d, 1H);
1,78 (m, 2H); 2,04 (m, 2H) ; 2,16 (m, 2H) ; 3,03 (m, 1H); 3,16 (t,
2H) ; 3,90 (s, 2H); 3, 98 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,31 (s, 1H);
7,34 (m, 1H) ; 7,40 (s, 1H ); 7,42 (dd, 1H ); 7,82 (ddd, 1 H); 8,16
(br s , 1H); 8,70 (s, 1H) ; 10,51 (s, 1H);
MS ES+: 583 (M+H)+.
Príklad 264
Príprava zlúčeniny 441 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 254, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N, N,N'-trimetyletyléndiamin (337 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 441 uvedenú v
Tabuľke 17 (63 mg, 49 %) .
^-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,33 (m, 2H); 2,88 (s, 6H) ; 2,93 (s, 3H) ;
3,38 (m, 2H) ; 3,56 (m, 4H); 3,98 (s, 5H); 4,30 (t, 2H) ; ,29 (m,
1H); 7,33 (s, 1H); 7,35 (dd , 1H); 7,63 (s, 1H); 7, 80 (d dd, 1H) ;
7,91 (s, 1H) ; 9,09 (s, 1H) ;
MS ES+: 587 (M+H)+.
Príklad 265
Príprava zlúčeniny 442 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 254, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil (R)-(-)-2-pyrolidinmeta197 nol (334 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 442 uvedenú v Tabuľke 17 (90 mg, 70 %).
1H-NMR (DMSO-ds, TFA): 1,79 (m, 1H) ; 1,91 (m, 1H) ; 2,03 (m, 1H) ;
2,11 (m, 1H); 2,29 (m, 2H); 3,21 (m, 2H) ; 3,62 (m, 4H); 3,77 (m, 1H) ; 3,98 (s, SH) ; 4,29 (t, 2H) ; 7,30 (s, 1H) ; 7,32 (m, 1H) ;
7,39 (dd, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,80 (ddd, 1H); 7,90 (s, 1H) ; 9,08 (s, 1H);
MS ES+: 585 (M+H)+.
Príklad 266
Príprava zlúčeniny 443 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 254, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil (S)-(+)-2-pyrolidínmetanol (334 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 443 uvedenú v Tabuľke 17 (82 mg, 63 %).
1H-NMR (DMSO-ds, TFA) : 1,76 (m , 1H) ; 1,88 (m, 1H) ; 2,01 'm, 1H) ;
2, 10 (m, 1H) ; 2,26 (m, 2H) f 3,21 (m, 2H) ; 3,59 (m, 4H) ; 3,74
(dd, 1H) ; 3,95 (s, 5H) ; 4, 27 (t, 2H) ; 7,27 (s, 1H) ; ,28 (m,
1H) ; 7,34 (dd, 1H); 7,60 (s t 1H) ; 7,77 (ddd, 1H) ; 7,88 '.s, 1H) ;
9,05 (s, 1H);
MS ES+: 585 (M+H)+.
Príklad 267 · '
Príprava zlúčeniny 444 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 254, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-pyrolidinol (288 mg,
3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 444 uvedenú v Tabuľke 17 (15 mg,
%) .
1H-NMR (DMSO-ds, TFA): 1, 85-2,04 (m, 2H); 2,28 (m, 2H) ; 3,03-3,54 (m, 4H); 3,75 (m, 2H); 3,99 (s, SH); 4,28 (m, 2H); 4,40-4,52 (m,
198
1H); 7,29 (s, 1H) ; 7,33 (m, 1H) ; 7,39 (dd, 1H) ; 7,64 (s, 1H) ; 7,81 (ddd, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,08 (s, 1H);
MS ES+: 571 (M+H)+.
Príklad 268
Príprava zlúčeniny 445 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 254, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 1-(2-aminoetyl)pyrolidín (377 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 445 uvedenú v Tabulke 17 (20 mg, 15 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,92 (m, 2H) ; 2,06 (m, 2H) ; 2,24 (m, 2H);
3,11 (m, 2H); 3,23 (t, 2H); 3,42 (m, 2H); 3,49 (m, 2H); 3,52 (m, 2H); 4,00 (s, 3H) ; 4,32 (t, 2H) ; 7,32 (s, 1H) ; 7,33 (m, 1H) ;
7,39 (dd, 1H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,81 (ddd, 1H); 7,92 (s, 1H) ; 9,10 (s, 1H);
MS ES+: 598 (M+H)+.
Príklad 269
Príprava zlúčeniny 446 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 254, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil l-acetyľpiperazín (423 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 446 uvedenú v Tabuľke 17 (100 mg, 7 4 %) .
XH-NMR (DMSO-d6): 2,00 (s, 5H) ; 2,35 (m, 2H) ; 2,42 (m, 2H) ; 3,92-3,06 (m, 1H) ; 3,45 (m, 4H) ; 3,56 (t, 1H) ; 3,90 (s, 2H) ; 3,98 (s, 3H); 4,23 (t, 2H) ; 7,28 (s, 1H); 7,34 (m, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,42 (dd, 1H) ; 7,83 (ddd, 1H) ; 8,13 (br s, 1H) ; 3,69 (s, 1H) ;
MS ES+: 612 (M+H)+.
199
Príklad 270
Príprava zlúčeniny 447 uvedenej v Tabulke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 254, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 1-(2-morfolinoetyl)piperazín (658 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 447 uvedenú v Tabulke 17 (44 mg, 29 %).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,98 (m, 2H) ; 2,30-2,70 (m, 18H) ; 3,58 (m, 4H) ;
3,90 (s, 2H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,21 (t, ,2H) ; 7,26 (s, 1H) ; 7,33 (m, 1H) ; 7,40 (s, 1H) ; 7,41 (dd, 1H) ; 7,82 (ddd, 1H) ; 8,13 (br s, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,54 (s, 1H) ;
MS ES+: 683 (M+H)+.
Príklad 271
Príprava zlúčeniny 448 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 254, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-piperidínetanol (426 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 448 uvedenú v Tabuľke 17 (19 mg, 14 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA) : 1,45- 1, 92 (m, 7H) ; 2,00-2,15 (m, 1H);
2,20-2,40 (m, 2H) ; 3,10-3,70 (m, 7H) ; 3, 99 (s, 5H); 4,30 (m,
2H); 7,30 (s, 1H) ; 7, '34 (m, 1H) ; 7,40 (dd, 1H); 7,64 s, 1H) ;
7,81 (ddd, 1H); 7, 91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H) ;
MS ES+: 613 (M+H)+.
Príklad 272
Príprava zlúčeniny 449 uvedenej v Tabulke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 254, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 1-(2-hydroxyetyl)piperazín (430 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 449 uvedenú v Ta200 bulke 17 (90 mg, 66 %).
XH-NMR (DMSO-dg): 1,96 (m, 2H) ; 2,35-2,47 (m, 12H); 3,49 (q, 2H) ;
3,90 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 1H); 4,37 (t, 1H); 7,25 (s, 1H) ; 7,33 (m, 1H) ; 7,39 (s, 1H) ; 7,41 (dd, 1H) ; 7,81 (ddd, 1H) ;
8,12 (br s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,50 (s; 1H); 12,03 (br s, 1H) ;
MS ES+: 614 (M+H)+.
Príklad 273
Príprava zlúčeniny 450 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 254, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil cyklopentylamín (281 mg,
3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 450 uvedenú v Tabuľke 17 (43 mg,
%) .
XH-NMR (DMSO-ds) : 1,53 (m, 4H) , 1,69 (m, 2H) , 1,93 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H) , 3,00 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,98 (s, 3H),
4,28 (t, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,81 (ddd, 1H), 8,15 (br s, 1H), 8,70 (s, 1H), 10,51 (s, 1H) ;
MS ES+: 614 (M+H)+.
Príklad 274
Príprava zlúčeniny 451 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 254, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-(2-hydroxyetyl)piperidín (426 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 451 uvedenú v Tabuľke 17 (53 mg, 39 %).
XH-NMR (DMSO-dg) : 1,14 (m, 2H) ; 1,36 (m, 3H) ; 1,63 (br d, 2H) ; 1,87 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 2,45 (m, 1H); 2,86 (m, 2H); 3,44 (m,
2H) ; 3,90 (s, 2H) ; 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); lo 4,32 (t, 1H) ;
7,26 (s, 1H) ; 7, 33 (m, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,82
(ddd, 1H); 8,13 (br s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,50 (s, 1H); 12,02
201 (br s; 1H);
MS ES+: 613 (M+H)+.
Príklad 275
Príprava zlúčeniny 452 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 254, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil L-alanín-terc-butylester hydrochlorid (599 mg, 3,3 mmol), a reakcia surovej reakčnej zmesi s roztokom dichlórmetán/TFA 1 : 1 (4 ml), poskytla zlúčeninu 452 uvedenú v Tabuľke 17 (75 mg, 60 %).
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 1,48 (d, 3H) ; 2,24 (m, 2H) ; 3,22 (m, 2H)
3,97 (s, 3H); 4,15 (q, 1H); 4,30 (m, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,34 (m
1H); 7,40 (dd, 1H); 7,64 (s , 1H) ; 7,81 (ddd, 1H); 7,90 (s, 1H)
9,08 (s, 1H); 10,60 (s, 1H);
MS ES+: (573 (M+H)+.
Príklad 276
Príprava zlúčeniny 453 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 254, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-hydroxypiperidín (334 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 453 uvedenú v Tabuľke 17 (84 mg, 65 %) .
XH-NMR (DMSO-d5): 1,07 (m, 1H) ; 1,41 (m, 1H) ; 1,62 (m, 1H) ; 1,76 (m, 2H) ; 1,87 (m, 1H) ; 1,95 (m, 2H) ; 2,47 (m, 2H) ; 2,68 (m, 1H) ;
2,85 (m, 1H); 3,48 ( m, 1H) ; 3,90 (s, 2H) ; 3, 98 (s, 3H) ; 4,20 (t,
2H) ; 4,59 (d, 1H); 7,26 (s, 1H) ; 7,31 (m, 1H) ; 7, 39 (s, 1H);
7,42 (dd, 1H); 7,81 (ddd, 1H) ; 8,12 (br s, 1H) ; 8,68 (s, 1H) ;
10,50 (s, 1H) ; 12,02 (br s , 1H);
MS ES+: 585 (M+H)+.
202
Príklad 277
Príprava zlúčeniny 454 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 254, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-(hydroxymetyl) pipieridin (380 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 454 uvedenú v Tabuľke 17 (42 mg, 32 %) .
1H-NMR (DMSO-dg) : 1,13 (m, 2H) ; 1,33 (m, 1H) ; 1,62 (br d, 2H) ;
1,90 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 2,44 (m, 2H); 2,88 (m, 2H); 3,22 (t,
2H) ; 3,8 6 (s, 2H) ; 3,93 (s, 3H); 4,17 (t, 2H) ; 4,38 (t, 1H) ;
7,22 (s, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,36 (s, 1H) ; 7,38 (dd, 1.4) ; 7,80
(ddd, 1H); 8,09 (br s, 1H); 8,65 (s, 1H); 10,46 (s, 1.4); 12,00
(br s , 1H);
MS ES+: 599 (M+H)+.
Príklad 278
Príprava zlúčeniny 455 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 254, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil l-amino-2-propanol (248 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 455 uvedenú v Tabuľke 17 (52 mg, 4 2 %) .
’H-NMR (DMSO-dg): 1,06 (d, 3H) ; 1,95 (m, 2H) ; 2,48 (m, 2H) ; 2,72 (t, 2H); 3,68 (m, 1H); 3,89 (s, 2H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,23 (t, 2H); 4,46 (m, 1H) ; 7,26 (s, 1H) ; 7,32 (m, 1H) ; 7,38 (s, 1H) ; 7,41 (dd, 1H) ; 7,81 (ddd, 1H) ; 8,11 (s, 1H) ; 8,67 (s, 1H) ; 10,49 (s, 1H) ;
MS ES+: 573 (M+H) + .
Príklad 279
Príprava zlúčeniny 456 uvedenej v Tabuľke 17
203
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 253, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil ľ-alanín-terc-butylester hydrochlorid (599 mg, 3,3 mmol), a reakcia surovej reakčnej zmesi so zmesou dichlórmetán/TFA 1:1 (4 ml) poskytla zlúčeninu 456 uvedenú v Tabuľke 17 (106 mg, 84 %) .
H-NMR (DMSO-dg, TFA) : 1, 40 (d , 3H) ; 2,25 (m, 2H) ; 3, 20 (m, 2H) ;
3, 98 (s, 3H) ; 4,00 (s, 2H) ; 4,14 (m, 1H) ; 4,31 (t, 2H) ; 7, 13
(dd, 1H) ; 7, 32 (s, 1H) ; 7,35 (t, 1H) ; 7,47 (dd, 1H) ; 7,63 (s,
1H) ; 7,86 (t; 1H) ; 7,90 (s, 1H) ; 8,30 (m, 1H) ; 9,08 (s, 1H) ;
10,60 (s, 1H) ;
MS ES+: 571 (M+H)+.
Príklad 280
Príprava zlúčeniny 457 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 253, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-metylaminoetanol (248 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 157 uvedenú v Tabuľke 17 (86 mg, 70 %).
XH-NMR (DMSO-d6) : 1,93 (m, 2H) ; 2,20 (s, 3H); 2,43 (t, 2H) ; 2,48
(m, 1H) ; 2,55 (m, 1H) ; 3,47 (dd, 2H) ; 3,89 (s, 2H) ; 3,96 (s,
3H); 4,19 (t, 2H); 4,34 (t, 1H); 7,13 (br d, 1H) ; 7,25 (s, 1H) ;
7,35 (t, 1H) ; 7,38 (s, 1H) ; 7,47 (s, 1H) ; 7,84 (s, 1H) ; 8,11
(dd, 1H); 8,66 (s, 1H); 10,44 (s, 1H); 12,00 (dd, 1H);
MS ES+: 557 (M+H)+.
Príklad 281
Príprava zlúčeniny 458 uvedenej v Tabulke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 253, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 1,2-diamino-2-metylpropán (291 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 458 uvedenú v Tabulke 17
204 (21 mg, 17 %).
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,39 (s, 1H) ; 2,28 (m, 2H) ; 3,23 (m, 4H) ;
3,98 (s, 3H) ; 4,00 (s, 2H); 4,32 (m, 2H) ; 7,14 (ddd, 1H) ; 7,31
(s, 1H) ; 7,36 (t, 1H) ; 7,47 (ddd, 1H) ; 7,64 (s, 1H) ; 7,86 (t,
1H) ; 7,91 (s, 1H) ; 9,09 (s, 1H);
MS ES+: 570 (M+H)+.
Príklad 282
Príprava zlúčeniny 459 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 253, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil cyklohexylamín (327 mg,
3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 459 uvedenú v Tabuľke 17 (85 mg,
%) .
1H-NMR (DMSO-d6): 1,13 (m, 1H) ; 1,26 (m, 4H) ; 1,62 (br d, 1H) ;
1,77 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 3,07 (m, 1H); 3,14 (t, 2H) ; 3,90 (s, 2H) ; 3,97 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,13 (br d, 1H) ;
7,29 (s, 1H); 7,36 (t, 1H) ; 7,39 (s, 1H) ; 7,46 (dd, 1H) ; 8,16 (dd, 1H); 8,26 (br s, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,45 (s, 1H) ;
MS ES+: 581 (M+H)+.
Príklad 283
Príprava zlúčeniny 460 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 253, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N,N-dimetyletyléndiamín (291 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 460 uvedenú v Tabuľke 17 (41 mg, 32 %) .
1H-NMR (DMSO-d6): 2,00 (m, 1H) ; 2,17 (s, 6H) ; 2,38 (t, 2H) ; 2,72 (t, 2H); 2,81 (t, 2H); 3,91 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,24 (t, 2H);
7,14 (dd, 1H) ; 7,27 (s, 1H) ; 7,37 (t, 1H) ; 7,40 (s, 1H) ; 7,49 (dd, 1H) ; 7,86 (t, 1H) ; 8,13 (s, 1H) ; 8,69 (s, 1H) ; 10,50 (s,
205
1Η) ;
MS ES+: 570 (M+H)+.
Príklad 284
I
Príprava zlúčeniny 461 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 253, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N,N,N'-trimetyletyléndiamín (337 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 461 uvedenú v Tabuľke 17 (11 mg, 8 %) .
XH-NMR (DMSO-dg) : 1,91 (m, 2H) ; 2,12 (s, 6H) ; 2,20 (s, 3H) ;2,33 (m, 3H) ; 2,42 (m, 3H); 3,76 (s, 2H) ; 3,91 (s, 3H); 4,12 (t,2H);
6,98 (s, 1H) ; 7,11 (dd, 1H) ; 7,16 (s, 4H) ; 7,35 (t, 1H) ;7,52 (dd, 1H) ; 7,83 (s, 1H) ; 7,88 (t, 1H) ; 8,37 (s, 1H) ; 10,56(s,
1H) ;
MS ES+: 584 (M+H)+.
Príklad 285
Príprava zlúčeniny 462 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 253, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil (R) -(-)-2-pyrolidinmetanol (334 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 462 uvedenú v Tabuľke 17 (76 mg, 59 %) .
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 1,77 (m, 1H); 1,89 (m, 1H) ; 2,02 (m, 1H) ;
2,4 (m, 1H) ; 2,29 (m, 2H) ; 3,21 (m, 2H) ; 3,62 (m, 4H) ; 3,76 (m, 1H) ; 3,98 (s, 3H) ; 3,99 (s, 2H) ; 4,29 (t, 2H) ; 7,13 (dd, 1H) ;
7,29 (s, 1H); 7,35 (t, 1H) ; 7,46 (dd, 1H) ; 7,63 (s, 1H) ; 7,85 (t, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,08 (s, 1H);
MS ES+: 583 ( (M+H) +.
Príklad 286
206
Príprava zlúčeniny 463 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 253, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil (S)-(+)-2-pyrolidínmetanol (334 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 463 uvedenú v Tabuľke 17 (72 mg, 56 %) .
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,78 (m, 1H) ; 1,90 (m, 1H) ; 2,03 (m, 1H) ; 2,13 (m, 1H); 2,30 (m, 2H) ; 3,23 (m, 2H) ; 3,62 (m, 4H); 3,77 (m,
1H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,00 (s, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,14 (dd, 1H) ;
7,30 (s, 1H) ; 7,36 (t, 1H); 7, 46 (dd, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,85
(s, 1H); 7,90 (s, 1H); 9, 09 (s, 1H) ;
MS ES+: 583 (M+H)+.
Príklad 287
Príprava zlúčeniny 464 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 253, pričom sa
však ako východisková zlúčenina použil 4-hydroxypiperidín (334 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 464 uvedenú v Tabuľke 17 (63 mg, 49 %).
’H-NMR (DMSO-de): 1,41 (m, 2H) , 1,73 (m, 2H;) , 1,96 (m, 2H), 2,04
(m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,43 (s, 1H), 3,91 (s, 2H),
3,97 (s, 3H), 4,20 (t, 2H), 4,54 (d, 1H), 7,14 (d, 1H) ; 7,26 (s,
1H); 7,37 (t, 1H) ; 7, 40 (s, 1H) ; 7,49 (d, 1H) ; 7,86 (t, 1H);
8,13 (br s, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,46 (s, 1H) ;
MS ES+: 583 (M+H)+.
Príklad 288
Príprava zlúčeniny 465 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 253, pričom sa
však ako východisková zlúčenina použil 3-pyrolidinol (288 mg,
3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 465 uvedenú v Tabuľke 17 (57 mg,
207
%) .
XH-NMR (DMSO-d6) : 1,56 (m, • 1H) ; 1,99 (m, 4H); 2,36 (m, 1H) ; 2,56
(m, 4H) ; 2,74 (m, 1H); 3, 91 (s, 2H) ; • 3,98 (s, 3H) ; 4,21 (t, 2H) ;
4,70 (d, 1H) ; 7,14 (dd, 1H) ; 7,26 (s, 1H); 7,37 (t, 1H) ; 7,40
(s, 1H); 7,49 (dd, 1H) ; 7,86 (t, 1H); 8,12 (s, 1H) ; 8, 68 (s,
1H); 10,47 (s, 1H); 12,03 . '(br s , 1H) r
MS ES+: 569 (M+H)+.
Príklad 289
Príprava zlúčeniny 466 uvedenej v Tabulke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 253, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 1-(2-aminoetyl)pyrolidín (377 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 466 uvedenú v Tabulke 17 (39 mg, 29 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,91 (m, 2H) ; 2,06 (m, 2H) ; 2,24 (m, 2H) ;
3,11 (m, 2H) ; 3,23 (t, 2H) ; 3,42 (m, 2H) ; 3,48 (m, 2H); 3,67 (m,
2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 3,99 (s, 2H) ; 4,31 (t, 2H) ; 7,14 (d, 1H) ;
7,31 (s, 1H) ; 7,35 (t, 1H) ; 7,47 (d, 1H) ; 7,64 (s, 1H); 7,85 (t,
1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H);
MS ES+: 596 (M+H)+.
Príklad 290
Príprava zlúčeniny 467 uvedenej v Tabulke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 253, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-(hydroxymetyl)piperidín (380 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 467 uvedenú v Tabulke 17 (64 mg, 49 %).
1H-NMR (DMSO-dg) : 1,14 (m, 2H); 1,35 (m, 1H) ; 1,65 (br d, 2H) ;
1,88 (m, 2H); 1,97 (m, 2H) ; 2,47 (m, 2H) ; 2,90 (br d, 2H); 3,25
(t, 2H); 3,91 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,41 (t, 1H) ;
208
7,14 (d, 1H); 7,25 1H); 7,86 (s, 1H); 12,03 (s, 1H); (s, 1H); 8,12 (br' 7,37 (t, 1H); s, 1H) ; 8,68 7,39 (s, (s; 1H); 1H) ; 10,46 7,48 (s, (s, 1H);
MS ES+: 597 (M+H)+.
Príklad 291
Príprava zlúčeniny 468 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 253, pričom sa
však ako východisková zlúčenina použil 1-(2-hydroxyetyl)piperazin (430 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 468 uvedenú v Tabuľke 17 (63 mg, 47 %).
1H-NMR (DMSO-de) ' : 1,96 (m, 2H) ; 2,41 (m, 12H) ; 3, 50 (q, 2H) ; 3, 91
(s, 2H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,20 (t, 2H) ; 4,37 (t, 1H) ; 7,14 (dd,
1H); 7,25 (s, 1H); 7,37 (t, 1H) ; 7,39 (s, 1H) ; 7,48 (d, 1H) ;
7,86 (t, 1H); 8,12 (br s, 1H) ; 8,68 (s, 1H) ; 10,46 (s, 1Ή) ;
12,04 (s, 1H);
MS ES+: 612 (M+H)+.
Príklad 292
Príprava zlúčeniny 469 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 253, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil cyklopentylamin (281 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 469 uvedenú v Tabuľke 17 (77 mg,
%) .
1H-NMR (DMSO-dg): 1,58 (m, 4H) ; 1,73 (m, 2H); 2,00 (m, 2H) ; 2,17
(m, 2H); 3,12 (t, 2H); 3,56 (m, 1H); 3,92 (s, 3H); 3, 99 (s, 3H) ;
4,31 (t, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,37 (t, 1H) ; 7,41 (s,
1H); 7,48 (d, 1H) ; 7,86 (s, 1H) ; 8,16 (br s, 1H) ; 8,71 (s, 1H) ;
10,47 (s, 1H); 12,03 (br s, 1H);
MS ES+: 567 (M+H)+.
209
Príklad 293
Príprava zlúčeniny 470 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 253, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-(2-hydroxyetyl)piperidín (426 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 470 uvedenú v Tabuľke 17 (78 mg, 58 %).
XH-NMR (DMSO-d5) : 1, 16 (m, 2H); 1, 36 (m, 3H); 1, 63 (d, 2H); 1,88
(t, 2H) ; 1,96 (m, 2H) ; 2,44 (t, 2H) ; 2,87 (d, 2H) ; 3,44 (m, 2H) ;
3,9 (s, 2H) ; 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,33 (t, 1H); 7,14 (d,
1H); 7,25 (s, 1H) ; 7,37 (t, 1H); 7,40 (s, 1H) ; 7,49 (d, 1H) ;
7,86 (t, 1H) ; 8,12 (br s, 1H) ; 8,68 (s, 1H) ; 10,46 (s, 1H) ;
12,04 (s, 1H);
MS ES+: 611 (M+H)+.
Príklad 294
Príprava zlúčeniny 471 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 253, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-hydroxypiperidín (339 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 471 uvedenú v Tabuľke 17 (117 mg, 91 %) .
1H-NMR (DMSO-dg): 1,07 (m, 1H) ; 1,41 (m, 1H) ; 1,62 (m, 1H) ;
1,70-1, 90 (m, 3H) ; 1,95 (m, 2H) ; 2,46 (m, 2H) ; 2,67 (m, 1H) ;
2,83 (br d, 1H) ; 3,47 (m, 1H); 3,89 (s, 2H); 3,96 (s, 3H) ; '4,20
(t, 2H); 4,57 (d, 1H) ; 7,13 (ddd, 1H) ; 7,24 (s, 1H) ; 7,36 (t,
1H) ; 7,38 (s, 1H) ; 7,47 (d, 1H) ; 7 ,84 (t , 1H) ; 8,11 (br s, 1H) ;
8,67 (s, 1H); 10,46 (s, 1H) ; 12,00 (br s, 1H)
MS ES+: 583 (M+H)+.
Príklad 295
Príprava zlúčeniny 472 uvedenej v Tabuľke 17
210
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 253, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil (S)-l-amino-2-propanol (248 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 472 uvedenú v Tabuľke 17 (55 mg, 45 %).
1H-NMR (DMSO-d6) : 1,06 (d, 3H); 1,96 (m, 2H); 2,48 (m, 2H); 2,73
(t, 2H); 3,70 (m, 1H) ; 3,91 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,24 (t, 2H);
4,48 (br s, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,39
(s, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,86 (t, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H) ;
10,46 (s, 1H);
MS ES+: 557 (M+H)+.
Príklad 296
Príprava zlúčeniny 473 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 253, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil (R)-l-amíno-2-propanol (248 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 473 uvedenú v Tabuľke 17 (84 mg, 68 %).
XH-NMR (D MSO-dg) : 1,04 (d, 3H) ; 1,93 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 2, 70
(t, 2H); 3,67 (m, 1H) ; 3,88 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,21 -t, 2H ) ;
4,46 (br s, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,35 (t, IE); 7, 37
(s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,84 (t, 1H); 8,09 (s, 1H); 8,65 (s, 1H ) ;
10,45 (s, 1H) ;
MS ES+: 557 (M+H)+.
Príklad 297
Príprava zlúčeniny 474 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 253, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil terc-butyl-l-piperazinkarboxylát (615 mg, 3,3 mmol), a reakcia surovej reakčnej zmesi s kyselinou chlorovodíkovou v 1,4 dioxáne (4,0 M, 2 ml) poskytla
211 zlúčeninu 474 (3 HCI) uvedenú v Tabuľke 17 (89 mg, 61 %).
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,34 (m, 2H) ; 3,25-3,68 (m, 10H) ; 3,99 (s, 3H); 4,01 (s, 2H) ; 4,33 (t, 2H) ; 7,14 (dd, 1H) ; 7,35 (s, 1H) ; 7,37 (t, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,86 (t, 1H) ; 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H); 10,66 (s, 1H).
MS ES+: 568 (M+H) + .
Príklad 298
Príprava zlúčeniny 475 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 253, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-(2-hydroxyetyl)piperidín (426 mg, 3,3 mmol) poskytla zlúčeninu 475 uvedenú v Tabuľke 17 (29 mg, 22 .%) .
1H-NMR (DMSO-ds): 1,30 (m, 2H) ; 1,48 (m, 4H) ; 1,60 (m, 2H) ; 1,76 (m, 1H); 1,93 (m, 2H); 2,26 (m, 1H); 2,48 (m, 1H); 2,79 (m,2H) ;
3.46 (m, 2H) ; 3,89 (s, 2H) ; 3,96 (s, 3H) ; 4,18 (t, 2H) ; 4,40 (br s, 1H); 7,13 (d, 1H) ; 7,24 (s, 1H) ; 7,35 (t, 1H) ; 7,38 (s,1H) ;
7.47 (d, 1H); 7,84 (s, 1H); 8,11 (br s, 1H); 8,67 (s, 1H);10,44 (s, 1H);
MS ES+: 611 (M+H)+.
Príklad 299
Príprava zlúčeniny 476 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 253, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-amino-2-metyl-l-propanol (294 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 476 uvedenú v Tabuľke 17 (49 mg, 39 %) .
1H-NMR (DMSO-ds, TFA): 1,25 (s, 6H) ; 2,22 (m, 2H) ; 3,10 (m, 2H) ;
3,46 (s, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,00 (s, 2H) ; 4,32 (t, 2H) ; 7,15 (d,
1H); 7,30 (s, 1H) ; 7,37 (t, 1H) ; 7,47 (d, 1H) ; 7,65 (s, 1H) ;
212
7,86 (s, IH) ; 7,91 (s, IH); 9,09 (s, 4H); 10,56 (s, IH) ;
MS ES+: 571 (M+H)+.
Príklad 300
Príprava zlúčeniny 477 uvedenej v Tabulke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 253, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 1-(2-dimetylaminoetyl)-piperazin (519 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 477 uvedenú v Tabulke 17 (19 mg, 15 %).
XH-NMR (DMSO-d6): 1,96 (m, 2H) ; 2,13 (s,
3,89 (s, 2H);
3, 95 (s, 3H); 4,18 (t, 2H); 7,13 (d, ”,23 (s,
8,67
7,35 (t,
7,38 (s, IH) ; 7,84 (t, IH);
8, 10 (s, IH);
10,45
MS ES+: 639 (M+H)+.
Príklad 301
Príprava zlúčeniny 478 uvedenej v
Tabulke
Analogická reakcia, ako sa opísala v
Príklade
253, ricom sa však ako východisková zlúčenina použil roztok dimetvlamínu v uvedenú v Tabulke
M, 3 ml, 3,6 mmol), poskytla (44 mg, 34
%) · (s, 6H); 2,41 zlúčeninu
478 (t, ΣΕ:;
3,89
1,95
2,17 1H-NNR (DMSO-dg) :
(m, 2H);
(S, 2H) ; 3, 96 (s, 3H); 4,18 (t, 2H);
7,35 (t, IH) ; 7,38 (s, IH); 7,47 (d,
IH) ; 8,67 (s, IH) ; 10,45 (s, IH) ;
7,12 (d, IH);
7,23
MS ES+: 527 (M+H)+.
Príklad 302
Príprava zlúčeniny 479 uvedenej v Tabulke 17
213
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 253, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil aminometylcyklopropán (234 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 479 uvedenú v Tabuľke 17 (88 mg, 65 %).
1H-NMR (DMSO-d6) : 0,18 (m, 2H) ; 0,46 (m, 2H) ; 0,94 (m, 1H) ; 2,01 (m, 2H); 2,51 (d, 2H); 2,79 (t, 2H); 3,94 (s, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,18 (d, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,41 (t, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,53 (d, 1H) ; 7,90 (s, 1H) ; 8,16 (s, 1H) ; 8,72 (s, 1H) ;
10,53 (s, 1H) ;
MS ES+: 553 (M+H)+.
Príklad 303
Príprava zlúčeniny 480 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 253, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil piperidín (344 mg, 4,0 mmol), poskytla zlúčeninu 480 uvedenú v Tabuľke 17 (52 mg,
%) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,43 (m, 1H) ; 1,69 (m, 3H) ; 1,87 (d, 2H) ;
2,30 (m, 2H); 2,96 (t, 2H) ; 3,27 (t, '2H) ; 3,55 (d, 2H) ; 3,99 (s,
3H); 4,00 (s, 2H) ; 4,31 (t, 2H) ; 7,15 (d, 1H) ; 7,31 (s, 1H) ;
7,37 (t, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 7,91 (s,
1H); 9,09 (s, 1H); 10,56 (s, 1H);
MS ES+: 5 65 (M+H)+. , . .
Príklad 304
Príprava zlúčeniny 481 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 255, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 1-(2-dimetylaminometyl)Tabuľke 17 (81 mg, 64 %).
-piperazín (281 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 481 uvedenú v
214 XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,33 (m, 2H); 2,80-3,70 (m, 14H); 2,84 (s,
6H); 3,98 (s, 3H) ; 4,01 (s, 2H) ; 4,30 (br t, 1H) ; 6,90 (m, 1H) ; 7,32 (s, 2H); 7,35 (dd, 1H) ; 7,64 (s, 1H) ; 7,91 (s, 1H) ; 9,09 (s, 1H) ;
MS ES+: 641 (M+H)+. ,
Príklad 305
Príprava zlúčeniny 482 uvedenej v Tabulke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 255, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil (S)-(+)-2-pyrolidínmetanol (334 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 482 uvedenú v Tabuľke 17 (58 mg, 45 %).
MS ES+: 585 (M+H)+.
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 1,79 (m, 1H) ; 1,90 (m, 1H) ; 2,02 (m, 1H) ;
2, 13 (m, 1H) ; 2,30 (m, 2H) ; 3,33 (m, 2H) ; 3,62 (m, 4 : H); 3,77
(dd, IH) ; 3,99 (s, 3H); 4,01 (s, 2H); 4,30 (br t, 2H) ; 6,91 (t,
1H) ; 7,30 (s, 1H) ; 7,35 (dd, 2H) ; 7,64 (s, 1H) ; 7,91 (s, 1H);
9,09 (s, ÍH)·;
MS ES+: 641 (M+H)+.
Príklad 306
Príprava zlúčeniny 483 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 255, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-hydroxypiperidín (334 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 483 uvedenú v Tabuľke 17 (28 mg, 22 %).
XH-NMR (DMSO-dô): 1,40 (m, 2H) ; 1,73 (m, 2H) ; 1,96 (m, 2H) ; 2,03 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 2,74 (m, 2H); 3,45 (m, 1H); 3,92 (s, 2H);
3,97 (s, 3H); 3,97 (t, 2H); 4,54 (d, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,26 (s,
1H); 7,36 (dd, 2H); 7,40 (s, 1H); 8,14 (br s, 1H); 8,68 (s, 1H);
215
10,65 (s, 1H); 12,04 (br s, 1H);
MS ES+: 585 (M+H)+.
Príklad 307
Príprava zlúčeniny 484 uvedenej v Tabuľke '17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 255, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-pyrolidinol (288 mg,
3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 484 uvedenú v Tabuľke 17 (30 mg,
%) .
MS ES+: 571 (M+H)+.
XH-NMR (DMSO-d6) : 1,57 (m, 1H) ; 1,97 (m, 4H) ; 2,37 (m, 1H) ; 2,58 (m, 4H); 2,74 (m, 1H) ; 3,92 (s, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,22 (br t,
2H) ; 4,72 (br s, 1H); 6,95 (m, 1H) ; 7,26 (s, 1H) ; 7,36 (dd, 2H);
7,40 (s, 1H); 8,13 (br s, 1H); 8,69 (s, 1H) ; 10,65 (s, 1H);
12,04 (br s, 1H);
MS ES+: 585 (M+H)+.
Príklad 308
Príprava zlúčeniny 485 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 255, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 1-(2-aminoetyl)pyrolidin (377 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 485 uvedenú v Tabuľke 17 (25 mg, 19 %) .
XH-NM R (DMSO-d6, TFA): 1,91 (m, , 2H); 2,06 (m, 2H); 2,24 (m, 2H)
3, 11 (m, 2H); 3 ,23 (t, 2H); 3, 41 (m, 2H); 3,49 (m, 2H) ; 3,67 (m
2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,01 (s t 2H) ; 4,31 (t, 2H), 6,89 (t, 1H)
7,32 (s, 1H), 7 ,34 (d, 2H), 7, 64 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 9,09 (s
1H) ;
MS ES+: S98 (M+H)+.
216
Príklad 309
Príprava zlúčeniny 486 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 255, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-(hydroxymetyl)piperidin (380 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 486 uvedenú v Tabuľke 17 (62 mg, 47 %) .
XH-NMR (DMSO-dg): 1,14 (m, 2H); 1,34 (m, 1H); 1,65 (d, 2H); 1,88
(t, 2H); 1,96 (m, 2H); 2,45 (t, 2H); 2,90 (d, 2H); 3,25 (t, 2H) ;
3,92 (s, 2H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,20 (t, 2H); 4,41 (t, 1H) ; 6,94 (m,
1H); 7,26 (s, 1H); 7,36 • (dd, 2H); 7, 40 (s, 1H); 8,13 (br s, 1H) ;
8,68 (s, 1H); 10,64 (s, 1H) ; 12,07 (br s, 1H);
MS ES+: 599 (M+H)+
Príklad 310
Príprava zlúčeniny 487 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 255, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-(2-hydroxyetyl)piperidin (426 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 487 uvedenú v Tabuľke 17 (61 mg, 45 %) .
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 1,47-1,90 (m, 7H) ; 2,09 (m, 1H) ; 2,27 (m,
2H) ; 3,08-3,70 (m, 7H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,00 (s, 2H) ; 4,30 (m, 2H); 6,84 (m, 1H) ; 7,29 (d, 1H) ; 7,34 (dd, 1H) ; 7,62- (s, 1H) ; 7,92 (s, 1H); 9,08 (s, 1H);
MS ES+: 613 (M+H)+.
Príklad 311
Príprava zlúčeniny 488 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 255, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 1-(2-hydroxyetyl)pipe217 razin (430 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 488 uvedenú v Tabulke 17 (124 mg, 92 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA) : 1, 96 (m, 2H) ; 2,40 (m, 12H); 2,70 (m, 1H) ;
3,48 (m, 2H); 3, 90 (s, 2H) ; 3, 95 (s, 3H) ; 4,18 (t, 2H) ; 4,35 (br
t, 1H) ; 6,43 (m, 1H) ; 7,23 (s, 1H) ; 7,34 (dd, 2H); 7,38 (s, 1H) ;
8,10 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); 10,63 (s, 1H);
MS ES+: 614 (M+H)+.
Príklad 312
Príprava zlúčeniny 489 uvedenej v Tabulke '17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 255, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-(2-hydroxyetyl)piperidín (426 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 489 uvedenú v Tabuľke 17 (54 mg, 40 %) .
1H-NMR (DMSO-de) : 1,15 (m, 2H) ; 1,36 (m, 3H) ; 1,63 (br d, 2H) ;
1,88 (m, 2H) ; 1,96 (m, 2H) ; 2,44 (m, 2H) ; 2,87 (br d, 2H); 3, 44
(m, 2H) ; 3,92 (s, 2H); 3, 97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,33 (t, 1H) ;
6,95 (m, 1H) ; 7,26 (s, 1H) ; 7,36 (dd, 2H ); 7,40 (s, 1H) ; 8,13
(br s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,64 (s, 1H); 12,04 (br s, 1H);
MS ES+: 613 (M+H)+.
Príklad 313
Príprava zlúčeniny 490 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 255, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-hydroxypiperidín (334 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 490 uvedenú v Tabuľke 17 (53 mg, 41 %).
XH-NMR (DMSO-d6): 1,09 (m, 1H) ; 1,43 (m, 1H) ; 1,64 (m, 1H) ; 1,79 (m, 2H) ; 1,87 (m, 1H); 1,96 (m, 2H); 2,47 (m, 2H); 2,69 (m, 2H);
2,85 (m, 2H); 3,49 (m, 1H); 3,92 (s, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,21 (t,
218
2Η) ; 4,60 (d, 1H) ; 6,95 (t, 1H) ; 7,26 (s, 1H) ; 7,36 (d, 2H) ; 7,40 (s, 1H) ; 8,13 (br s, 1H) ; 8,69 (s, 1H) ; 10,65 (s, 1H) ; 12,04 (br s, 1H);
MS ES+: 559 (M+H)+.
i '
Príklad 314
Príprava zlúčeniny 491 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 255, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N,N,N'-trimetyletyléndiamín (337 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 491 uvedenú v Tabuľke 17 (54 mg, 42 %) . XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,32 (m, 1H) ; 2,34 (m, 1H) ; 2,88 (s, 6H) ;
2, 93 (s, 3H) ; 3,39 (m, 2H); 3,56 (m, 4H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,01 (s,
2H) ; 4,30 (t, 2H); 6, 91 (m, 1H) ; 7,33 (s, 1H); 7,35 (dd, 2H) ;
7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H) ; 9,09 (s, 1H);
MS ES+: 586 (M+H)+.
Príklad 315
Príprava zlúčeniny 492 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 255, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil piperidin (281 mg,
3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 492 uvedenú v Tabuľke 1-7· (81 mg, 64 %) .
XH-NMR (DMSO-d6) : 1,38 (m, 2H) ; 1,50 (m, 4H) ; 2,34 (br s, 4H) ;
2,41 (t, 2H); 3,90 (s, 2H) ; 3,96 (s, 3H) ; 4,19 (t, 2H) ; 6,93 (t,
1H) ; 7,24 (s, 1H) ; 7,34 (d, 2H) ; 7,38 (s, 1H) ; 8,11 (br s, 1H) ;
8,67 (s, 1H); 10,63 (s, 1H); 11,98 (br s, 1H);
MS ES+: 569 (M+H)+.
Príklad 316
219
Príprava zlúčeniny 493 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 255, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil pyrolidín (235 mg,
3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 493 uvedenú v Tabuľke 17 (66 mg, 54 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,90 (m, 2H) ; 2,06 (m, 2H) ; 2,28 (m, 2H) ;
3,09 (m, 2H); 3, 36 (m, 2H); 3,68 (m, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,01 (s,
2H) ; 4,29 (t, 2H) ; 6, 93 (m, 1H) ; 7,30 (s, 1H) ; 7,34 (dd, 2H) ;
7,65 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H);
MS ES+: 555 (M+H) + .
Príklad 317
Príprava zlúčeniny 494 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 255, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-amino-2-metyl-l-propanol (294 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 494 uvedenú v Tabuľke 17 (28 mg, 22 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,24 (s, 6H) ; 2,23 (m, 2H) ; 3,10 (t, 2H) ; 3,45 (s, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,01 (s, 2H) ; 4,31 (t, 2H) ; 6,91 (m, 1H) ; 7,30 (s, 1H) ; 7,34 (dd, 2H) ; 7,64 (s, 1H) ; 7,91 (s, 1H) ;
9,09 (s, 1H);
MS ES+: 573 (M+H) +.
1 I
Príklad 318
Príprava zlúčeniny 495 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 255, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-metylaminoetanol (248 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 495 uvedenú v Tabuľke 17 (33 mg, 27 %).
220 XH-NMR (DMSO-d6): 1,95 (m, 2H) ; 2,24 (s, 3H) ; 2,48 (m, 2H) ; 2,45 (m, 2H) ; 3,49 (m, 2H); 3,93 (s, 2H) ; 3,98 (s, 3H); 4,21 (t, 2H); 4,38 (m, 1H) ; 6,95 (m, 1H) ; 7,27 (s, 1H) ; 7,36 (dd, 2H) ; 7,40 (s, 1H); 8,13 (br s, 1H) ; 8,69 (s, 1H) ; 10,65 (s, 1H) ; 12,04 (br s, 1H);
MS ES+: 559 (M+H)+.
Príklad 319
Príprava zlúčeniny 496 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 255, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N, N-dimetyletyléndiamín (291 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 496 uvedenú v Tabuľke 17 (22 mg, 17 %) .
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,23 (m, 2H) ; 2,89 (s, 6H) ; 3,22 (m, 2H) ;
3,41 (s, 4H); 3,96 (s, 3H); 4,01 (s, 2H) ; 4,31 (t, 2H); 6,92 (m,
1H) ; 7,31 (s, 1H) ; 7,35 (dd, 2H) ; 7,64 (s, 1H) ; 7,91 (s, 1H);
9, 09 (s, 1H);
MS ES+: 572 (M+H)+.
Príklad 320
Príprava zlúčeniny 497 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 255, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil (S)-(+)-l-amino-2-propanol (248 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 497 uvedenú v Tabuľke 17 (32 mg, 26 %).
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 1,15 (d, 3H); 2,24 (m, 2H); 2,83 (dd, 1H) ;
3,06 (dd, 1H) ; 3,15 (t, 2H) ; 3,95 (m, 1H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,01
(s, 3H) ; 4,29 (t, 1H) ; 6,92 (m, 1H); 7,2 8 (s, 1H) ; 7,34 (dd,
2H); 7,65 (s, 1H) ; 7,91 (s, 1H) ; 9,09 (s, 1H) t
MS ES+: 559 (M+H)+.
221
Príklad 321
Príprava zlúčeniny 498 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 255 pričom sa však ako východisková zlúčenina použil (2?) - (-)-l-amino-2-prppanol (248 mg, 3,'3 mmol), poskytla -slúčeninu 498 uvedenú’ v Tabuľke 17 (40 mg, 32 %).
H-NMR (DMSO-d6, TFA): 1, , 15 (d, 3H) ; 2,24 (m, 2H); 2,83 (dd, 1H) ;
3,06 (dd, 1H) ; 3,15 (t, 21 4) ; 3, 95 (m, 1H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,01
(s, 3H) ; 4,29 (t, 1H); δ, 90 (m, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,34 (dd,
2H) ; 7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H) ; 9, 09 (s, 1H)
MS ES+: 559 (M+H)+.
Príklad 322
Príprava zlúčeniny 499 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 255, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil terc-butyl-l-piperazínkarboxylát (615 mg, 3,3 mmol), a reakcia surovej reakčnej zmesi s kyselinou chlorovodíkovou v 1,4-dioxáne (4 M, 2 ml) poskytla zlúčeninu 499 (3 HC1) uvedenú v Tabuľke 17 (66 mg, 45 %).
’H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,35 (m, 2H); 3,20-3,94 (m, 10H); 3,99 (s, 3H); 4,03 (s, 2H) ; 4,33 (t, 2H) ; 6,93 (m, 1H) ; 7,36 (s, 1H) ;
7,37 (dd, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 <s, 1H);
MS ES+: 570 (M+H)+.
Príklad 323
Príprava zlúčeniny 500 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 255, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-alylpiperazín (416 mg,
3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 500 uvedenú v Tabuľke 17 (33 mg,
222
%) .
1H-NMR (DMSO-de) : 1,96 (m, 2H) ; 2,30-2,50 (m, 10H) ; 2,93 (d, 2H) ;
3,92 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H) ; 5,12 (d, 1H); 5,18 (d,
1H) ; 5,82 (m, 1H); 6, 95 (m, 1H) ; 7,25 (s, 1H) ; 7,35 (dd, 2H) ;
7,40 (s, 1H); 8,12 (s , 1H) ; 8,68 (s, 1H) ; 10,,64 (s, 1H) ; 11,99
(br s , 1H) ;
MS ES+: 610 (M+H)+.
Príklad 324
Príprava zlúčeniny 501 uvedenej v Tabulke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 255, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil (R) -(-)-2-pyrolidínmetanol (334 mg, 3,3 mol), poskytla zlúčeninu 501 uvedenú v Tabulke 17 (51 mg, 40 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,57 (m, 1H) ; 1,67 (m, 2H) ; 1,82 (m, 1H) ; 1,96 (m, 2H); 2,18 (q, 1H) ; 2,45 (m, 3H); 2,98 (m, 1H); 3,10 (m, 1H) ; 3,20 (m, 1H) ; 3,92 (s, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,22 <t, 2H); 4,35 (br s, 1H); 6,95 (m, 1H) ; 7,27 (s, 1H); 7,36 (dd, 2H); 7,40 (s, 1H); 8,13 (s, 1H) ; 8,68 (s, 1H); 10,66 (s, 1H) ; 12,00 (br s, 1H) ;
MS ES+: 585 (M+H)+.
Príklad 325
Príprava zlúčeniny 502 uvedenej v Tabulke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 255, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil cyklopentylamín (281 mg,
3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 502 uvedenú v Tabulke 17 (28 mg,
%) .
MS ES+: 569 (M+H)+.
223 XH-NMR (DMSO-dg): 1,31 (m, 2H) ; 1,47 (m, 2H) ; 1', 62 (m, 2H) ; 1,73 (m, 2H) ; 1,93 (m, 2H) ; 2,70 (t, 2H) ; 3,03 (m, 1H) ; 3,92 (s, 2H) ; 3,97 (s, 3H); 4,23 (t, 2H) ; 6,94 (m, 1H) ; 7,26 (s, 1H) ; 7,36 (dd, 2H) ; 7,39 (s, 1H) ; 8,11 (s, 1H) ; 8,67 (s, 1H) ; 10,66 (s, 1H) ;
MS ES+: 585 (M+H)+.
Príklad 326
Príprava zlúčeniny 503 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 256, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-metylaminoetanol (248 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 503 uvedenú v Tabuľke 17 (31 mg, 24 %).
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,31 (m, 2H) ; 2,88 (s, 3H) ; 3,16-3,45 (m,
4H) ; 3,77 (t, 2H) ; 3,99 (s, 5H) ; 4,29 (t, 2H) ; 7,30 (s, 1H) ;
7,38 (t, 1H) ; 7,50 (m, 1H) ; 7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,97
(dd, 1H) ; 9,09 (s, 1H)’;
MS ES+: 575 (M+H)+.
Príklad 327
Príprava zlúčeniny 504 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 256, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N,N,N'-trimetyletyléndiamín (337 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 504 uvedenú v Tabuľke 17 (28 mg, 21 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,32 (m, 2H) ; 2,89 (s, 6H) ; 2, 93 (s, 3H) ;
3,38 (m, 2H); 3,56 (br s, 4H) ; 3, 99 (s, 5H) ; 4,30 (t, 2H) ; 7,35
(s, 1H); 7,39 (t, 1H); 7,50 (m, 1H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,91 (s, 1H) ;
7,97 (dd, 1H); 9,09 (s, 1H);
MS ES+: 602 (M+H)+.
224
Príklad 328
Príprava zlúčeniny 505 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 256, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-alylpiperazín (416 mg,
3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 505 uvedenú v Tabuľke 17 (42 mg,
%) .
MS ES*: 626 (M+H)+.
^-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,33 (m, 2H) ; 3,20-3,80 (m, 10H) ; 3,91 (d, 2H) ; 3,99 (s, 5H) ; 4,32 (t, 2H) ; 5,60 (m, 2H) ; 5,94 (m, 1H) ; 7,33 (s, 1H); 7,39 (t, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,65 (s, 1H) ; 7,91 (s, 1H); 7,97 (dd, 1H); 9,09 (s, 1H);
MS ES*: 602 (M+H)+.
Príklad 329
Príprava zlúčeniny 506 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 256, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-hydroxypiperidín (334 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 506 uvedenú v Tabuľke 17 (32 mg, 25 %).
XH-NMR (DMSO-d e) : 1,41 (m, 2H) ; 1,73 (m, 2H) ; 1,96 (m, 2H); 2, 03
(m, 2 H); 2,45 (m, 2H); 2,74 (m, 2H); 3,46 (m, 1H) ; 3,90 (s, 2H ) ;
3,98 (s, 3H); 4,21 (t, 2H); 4,55 (br s, 1H) ; 7,26 (s, 1H); 7, 40
(s, 1H); 7,41 (t, 1H); 7,51 (m, 1H) ; 7,97 (dd, 1H) ; 8, 13 (br s,
1H); 8,69 (s, 1H); 10,49 (s, 1H); 12,03 (br s, 1H);
MS ES*: 601 (M+H)*.
Príklad 330
Príprava zlúčeniny 507 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 256, pričom sa
225 však ako východisková zlúčenina použil 3-pyrolidinol (238 mg,
3,3 mmol) poskytla zlúčeninu 507 uvedenú v Tabuľke 17 (24 mg,
%) .
XH-NMR (DMSO-dg) : 1, 57 (m, 1H) ; 1,98 (m, 3H); 2,30 -2,81 (m, 6H) ;
3,38 (m, 1H); 3, 90 (s, 2H); 3,98 (s, 3H) ; i 4,22 (t, 2H) ; 4,74 (br
s, 1H); 7,27 (s, 1H) ; 7,39 (s, 1H); 7,40 (t, 1H); 7,50 (m, 1H) ;
7,96 (dd, 1H) ; 8,13 (br s, 1H) ; 8,69 (s, 1H) ; 10,49 (s, 1H) ;
12,05 (br s, 1H);
MS ES+: 587 (M+H)+.
Príklad 331
Príprava zlúčeniny 508 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 256, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 1-(2-aminoetyl)pyrolidín (377 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 508 uvedenú v Tabuľke 17 (18 mg, 13 %).
’H-NMR (DMSO-dg, TFA): 1,91 (m, 2H) ; 2,06 (m, 2H) ; 2,23 (m, 2H) ;
3,11 (m, 2H); 3,22 (t, 2H); 3,41 (m, 2H); 3,47 (m, 2H); 3,67 (m, 2H) ; 3,98 (s, 5H) ; 4,30 (t, 2H) ; 7,30 (s, 1H) ; 7,36 (t, 1H) ;
7,49 (m, 1H) ; 7,63 (s, 1H) ; 7,91 (s, 1H) , 7,95 (dd, IH) ; 9,09 (s, 1H);
MS ES+: 614 (M+H)+.
Príklad 332
Príprava zlúčeniny 509 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 256, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-acetylpiperazín (423 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 509 uvedenú v Tabuľke 17 (113 mg, 82 %).
’H-NMR (DMSO-dg): 1,98 (m, 2H) ; 2,00 (s, 3H) ; 2,36 (t, 2H) ; 2,42
226
(t, 2H); 2,92 (t, 0, 5H) ; 2,99 (t, 0,5H); 3, 45 (m, 4 H); 3,55 (t,
1H) ; 3,90 (s, 2H) ; 3, 98 (s, 3H) ; 4,23 (t, 2H) ; 7,27 (s, 1H) ;
7,40 (s, 1H); 7,41 (t, 1H) ; 7,52 (m, 1H) ; 7,97 (dd, 1H); 8, 13
(s, 1H) ; 8,69 (s, 1H) ; 10,51 (s, 1H) ;
MS ES+: 628 (M+H)+.
Príklad 333
Príprava zlúčeniny 510 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 256, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-(2-hydroxyetyl)piperidin (426 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 510 uvedenú v Tabuľke 17 (34 mg, 24 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 1, 48-1, 90 (m, 7H) ; 2,08 (m, 1H); 2,27 (m,
2H) ; 3,09· -3, 69 (m, 7H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,30 (m, 2H) ; 7,30 (d,
1H) ; 7,38 (t, 1H) ; 7,50 (m, 1H) ; 7, 64 (s, 1H) ; 7,91 (s, 1H);
7,97 (dd, 1H) ; 9,09 (s, 1H);
MS ES+: 629 (M+H)+.
Príklad 334
Príprava zlúčeniny 511 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 256, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-(2-hydroxyetyl)piperazín (430 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 511 uvedenú v Tabuľke 17 (80 mg, 58 %).
MS ES+: 630 (M+H)+.
XH-NMR (DMSO-d6) : 1,96 (m, 2H) ; 2,42 (m, 12H) ; 3,49 (dd, 2H) ;
3, 90 (s, 2H); 3, 97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H) ; 4,37 (t, 1H) ; 7,25 (s,
1H) ; 7,39 (s, 1H) ; 7, 40 (t, 1H); 7,51 (m, 1H); 7,97 (dd, 1H);
8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,42 (s, 1H) ; 12,02 (br s, 1H) ;
227
MS ES+: 629 (M+H)+.
Príklad 335
Príprava zlúčeniny 512 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 256, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil cyklopentylamín (281 mg,
3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 512 uvedenú v Tabulke 17 (12 mg,
%) .
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 1,59 (m, 4H) ; 1,73 (m, 2H) ; 2,00 (m, 2H) ;
2,21 (m, 2H); 3, 13 (t, 2 H); 3,56 (m, IH) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,31 (t,
2H) ; 7,29 (s, IH) ; 7,37 (t, IH) ; 7,4 9 (m, IH) ; 7,64 (s, IH);
7,92 (s, IH); 7,96 (dd, IH); 9,09 (s, IH);
MS ES+: 585 (M+H)+.
Príklad 336
Príprava zlúčeniny 513 uvedenej v Tabulke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 256, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-(2-hydroxyetyl)piperidín (426 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 513 uvedenú v Tabuľke (54 mg, 39 %).
XH-NMR (DMSO-d6): 1,15 (m, 2H) ; 1,36 (m, 3H) ; 1,63 (d, 2H) ; 1,88 (t, 2H) ; 1,96 (m, 2H); 2,44 (t, 2H); 2,87 (d, 2H); 3,44 (m, 2H) ;
3,90 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,33 (t, IH); 7,25 (s,
IH) ; 7,40 (s, IH) ; 7,41 (t, 1H) ; 7,51 (m, IH) ; 7,97 (dd, IH) ;
8,12 (s, IH); 8,68 (s, IH); 10,48 (s, IH); 12,03 (br s, IH);
MS ES+: 629 (M+H)+.
Príklad 337
Príprava zlúčeniny 514 uvedenej v Tabulke 17
228
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 256, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-hydroxypiperidín (334 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 514 uvedenú v Tabuľke 17 (96 mg, 73 %).
1H-NMR (D MSO-dg) : 1,09 (m, 1H); 1,43 (m, 1H); 1, 63 (m, 1H) ; 1,78
(m, 2H); 1,87 (m, 1H) ; 1,96 (m, 2H) ; 2,47 (m, 2H) ; 2,68 (m, 1H) ;
2,84 (br d, 1H) ; 3,50 (m, 1H); 3,90 (s, 2H); 3,98 (s, 3H) ; 4,20
(t, 2H); 4,59 (d, 1H) ; 7,26 (s, 1H); 7,40 (s, 1H) ; 7,41 (t, 1H) ;
7,51 (m, 1H); 7, 97 ( dd, 1H); 8,13 (br s, 1H) ; 8, 68 (s, 1H) ;
10,48 (s, 1H); 12 ,03 ( br s, 1H);
MS ES+: 601 (M+H)+.
Príklad 338
Príprava zlúčeniny 515 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 256, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-(hydroxymetyl)piperidín (380 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 515 uvedenú v Tabuľke 17 (18 mg, 13 %) .
^-NMR (DMSO-d5) : 1,15 (m, 2H) ; 1,35 (m, 1H) ; 1,65 (d, 2H) ; 1,88 (m, 2H); 1,97 (m, 2H); 2,46. (m, 2H); 2,91 (m, 2H); 3,25 (t, 2H) ;
3,90 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,21 (t, 2H); 4,41 (t, 1H); 7,26 (s, 1H) ; 7,40 (s, 1H) ; 7,41 (t, 1H) ; 7,50 (m, 1H) ; 7,97 (dd, 1H) ;
8,13 (br s, 1H); 8,68 (s, 1H) ; 10,49 (s, 1H) ; 12,03 (br s, 1H) ;
MS ES+: 615 (M+H) \
Príklad 339
Príprava zlúčeniny 516 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 256, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil l-amino-2-propanol (248 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 516 uvedenú v Tabuľke 17
229 (14 mg, 11 %) .
XH-NMR (DMSO-d6) : 1,06 (d, 3H) ; 1,96 (m, 2H); 2,49 (m, 2H) ; 2, 74
(t, 2H); 3,71 (m, 2H); 3,90 (s, 2H); 3, 98 ! (s, 3H); 4,24 (t, 2H ) ;
4,50 (br s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,41 (t, 1H); 7, 51
(m, 1H) ; 7,97 (dd, 1H) ; 8,12 (s, 1H) ; 8,68 (s, 1H) ; 10,49· (s,
1H) ;
MS ES+: 575 (M+H)+.
Príklad 340
Príprava zlúčeniny 517 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 256, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil terc-butyl-l-piperazínkarboxylát (615 mg, 3,3 mmol), a reakcia surovej reakčnej zmesi s kyselinou chlorovodíkovou v 1,4-dioxáne (4 M, 2 ml) poskytla zlúčeninu 517 uvedenú v Tabuľke 17 (61 mg, 47 %) .
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,31 (m, 2H) ; 3,00-3,95 (m, 10H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,31 (t, 2H) ; 7,32 (s, 1H) ; 7,39 (t, 1H) ; 7,50 (m, 1H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,91 (s, 1H); 7,97 (dd, 1H) ; 9,10 (s, 1H) ;
MS ES+: 586 (M+H)+.
Príklad 341
Príprava zlúčeniny 518 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 256, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 1-(2-morfolinoetyl)pipe-
razín (519 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 518 uvedenú v Ta-
bulke 17 (6 9 mg , 48 %) .
1H-NMR (DMSO-ds, TFA): 2,31 (m, 2H); 2,98 (m, 2H) ; 3,10-3, 75 (m,
16H) ; 3,86 (m, 4H) ; 3,99 (s, 5H) ; 4,31 (t, 2H) ; 7,33 (s , 1H) ;
7,39 (t, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,92 (s, 1H) ; 7,97
(dd, 1H) ; 9,10 (s, 1H);
230
MS ES+: 699 (M+H)+.
Príklad 342
Príprava zlúčeniny 519 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 256, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil pyrolidín (235 mg,
3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 519 uvedenú v Tabuľke 17 (55 mg, 44 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,90 (m, 2H) ; 2,06 (m, 2H) ; 2,27 (m, 2H) ; 3,09 (m, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,66 (m, 2H); 3,98 (s, 5H); 4,29 (t, 2H) ; 7,29 (s, 1H) ; 7,39 (t, 1H) ; 7,50 (m, 1H) ; 7,64 (s, 1H) ;
7,90 (s, 1H); 7,96 (dd, 1H); 9,09 (s, 1H);
MS ES+: 571 (M+H)+.
Príklad 343
Príprava zlúčeniny 520 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 257, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-metylaminoetanol (248 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 520 uvedenú v Tabuľke 17 (34 mg, 29 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,30 (m, 2H) ; 3,57 (s, 3H) ; 3,16-3,45 (m,
4H) ; 3,75 (t, 2H); 3,98 (s, 3H) ; 3,99 (s, 2H) ; 4,29 (t, 2H) ;
6, 89 (t, 1H) ; 7,29 (s, 1H) ; 7,30-7,40 (m, 2H) ; 7, 62 (d, 1H) ;
7,63 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,08 (s, 1H);
MS ES+: 541 (M+H)+.
Príklad 344
Príprava zlúčeniny 521 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 257, pričom sa
231 však ako východisková zlúčenina použil 1,2-diamino-2-metylpropán (291 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 521 uvedenú v Tabuľke 17 (10 mg, 8 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,39 (s, 6H) ; 2,27 (m, 2H) ; 3,22 (m, 4H) ;
3,97 (s, 3H); 3,98 (s, 2H) ; 4,32 (t, 2H) ; 6,89 (m, 1H) ; 7,29-7,39 (m, 3H) ; 7,62 (d, 1H) ; 7,63 (s, 1H) ; 7,92 (s, 1H) ; 9,08 (s, 1H);
MS ES+: 554 (M+H)+.
Príklad 345
Príprava zlúčeniny 522 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 257, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N,N-dimetyletyléndiamín (291 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 522 uvedenú v Tabuľke 17 (26 mg, 22 %).
XH-NMR (DMSO-dg) : 1,95 (m, 2H) ; 2,15 (s, 6H) ; 2,33 (t, 2H) ; 2,63 (t, 2H);
2,73 (t, 2H); 3,90 (s,
2H); 3,97 (s, 3H) ; 4,23 (t,
6,91 (m, 1H) ; 7,26 (s, 1H) ; 7,31-7,42 (m, 2H) ; 7,39 (s, 1H) ;
7,64 (d, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,48 (s, 1H) ;
MS ES+: 554 (M+H)+.
Príklad 346
Príprava zlúčeniny 523 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 257, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N,N,N'-trimetyletyléndiamin (337 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 523 uvedenú v Tabuľke 17 (37 mg, 30 %) .
MS ES+: 568 (M+H)+.
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,34 (m, 2H) ; 2,88 (s, 6H) ; 2,93 (s, 3H) ;
232
3,38 (m, 2H); 3,55 (m, 4H); 3,98 (s, 3H) ; 3, 99 (s, 2H); 4,29 (t,
2H); 6,89 (m, 1H) ; 7,29-7,41 (m, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,63 (d,
1H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H) ; 9,09 (s, 1H) ;
MS ES+: 554 (M+H)+.
Príklad 347
Príprava zlúčeniny 524 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 257, pričom sa
však ako východisková zlúčenina použil N-alylpiperazin (416 mg,
3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 524 uvedenú v Tabuľke 17 (77 mg,
%) .
1H-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,34 (m, 2H) ; 3,00-3,08 (m, 8H) ; 2,86 (d,
2H); 3,92 (m, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 3,99 (s, 2H) ; 4,31 (t, 2H);
5,53-5,66 (m, 2H) ; 5,60-5,87 (m, 1H) ; 6,89 (m, 1H) ; 7,31-7,40
(m, 3H) ; 7,62 (d, 1H) ; 7,63 (s, 1H) ; 7,91 (s, 1H) ; 9, 09 (s, 1H) ;
MS ES+: 592 (M+H)+.
Príklad 348
Príprava zlúčeniny 525 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 257, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-hydroxypiperidín (334 mg, 3,3 mmol), poskytla .zlúčeninu 525 uvedenú v Tabuľke 17 (21 mg, 17 %).
1h-nm R (DMSO-d6, TFA): 1,59 (m, 1H); 1,85 (m, 2H) ; 2,01 (d, 1H) ;
2,28 (m, 2H); 3,03 (t, 1H); 3,21 (m, 1H); 3,21 8 (m, 2H) ; 3,40 (m,
1H) ; 3,57 (d, 1H) ; 3,68 (m 1H) ; 3,98 (s, 3H) ; 3, 99 (s, 2H) ;
4,28 (t, 2H), 6,90 (t, 1H) ; 7,29 (s, 1 H) ; 7,30- 7,40 (m, 2H) ;
7,63 (d, 1H); 7,64 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 9, 09 (s, 1H) ;
MS ES+: 567 (M+H)+.
233
Príklad 349
Príprava zlúčeniny 526 uvedenej v Tabulke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 257, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-pyrolidinol (288 mg,
3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 526 uvedenú v Tabuľke 17 (18 mg,
%) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,84-2,03 (m, 2H); 2,27 (m, 2H); 3,02-3,79 (m, 6H) ; 3,99 (s, 3H); 4,00 (s, 2H); 4,29 (m, 2H); 4,41-4,51 (m, 1H); 6,91 (m, 1H) ; 7,28 (d, 1H) ; 7,31-7,41 (m·, 2H) ; 7,63 (d, 1H); 7,64 (s, 1H) ; 7,91 (s, 1H) ; 9,09 (s, 1H) ;
MS ES+: 553 (M+H)+.
Príklad 350
Príprava zlúčeniny 527 uvedenej v Tabulke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 257, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 1-(aminoetyl)pyrolidín (377 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 527 uvedenú v Tabulke 17 (34 mg, 27 %).
XH-NMR ( DMSO-dô) : 1,68 (m, 4H) ; 1, 97 (m, 2H) ; 2,47 (m, 6H); 2,70
(t, 2H) ; 2,77 (t, 2H); 3,91 (s, 2H) ; 3,97 (s, 3H); 4,24 (t, 2H) ;
6,91 (m. , 1H) ; 7,27 (s, 1H); 7 , 30-7 ,42 (m, 2H); 7,39 (s, 1H) ;
7,64 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H) ; 10,49 (s, 1H);
MS ES+: 580 (M+H)+.
Príklad 351
Príprava zlúčeniny 528 uvedenej v Tabulke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 257, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-acetylpiperazín (423 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 228 uvedenú v Tabulke 17
234 (93 mg, 71 %) .
1H-NMR (DMSO-d6): 1,99 (m, 2H) ; 2,00 (s, 3H) ; 2,35 (t, 2H) ; 2,41
(t, 2H) ; 2,49 (m, 2H); 3,45 (m, 4H); 3,91 (s, 2H); 3,97 (s, 3H);
4,23 (t, 2H) ; 6,92 (m, 1H) ; 7,27 (s, 1H) ; 7,32-7,42 (m, 2H) ;
7, 40 (s, 1H) ; 7,63 (d, 1H); 8,13 (br s, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,4 8
(s, 1H) ;
MS ES+: 594 (M+H)+.
Príklad 352
Príprava zlúčeniny 529 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 257, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 1-(2-hydroxyetyl)piperazín (430 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 529 uvedenú v Tabuľke 17 (91 mg, 69 %).
XH-NMR (DMSO-d6): 1,96 (m, 2H) ; 2,41 (m, 12H) ; 3,50 (q, 2H) ;3,91 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H) ; 4,37 (t, 1H); 6,91 (t, 1H);
7,25 (s, 1H) ; 7,32-7,42 (m, 2H) ; 7,39 (s, 1H) ; 7,65 (d, 1H);
8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,48 (s, 1H); 12,04 (br s,1H);
MS ES+: 596 (M±H)+.
Príklad 353
Príprava zlúčeniny 530 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 257, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil cyklopentylamín (281 mg,
3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 530 uvedenú v Tabuľke 17 (47 mg, 39 %) .
XH-NMR (DMSO-d6): 1,39 (m, 2H) ; 1,50 (m, 2H) ; 1,65 (m, 2H) ; 1,80 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,80 (t, 2H) ; 3,16 (m, 1H); 3,91 (s, 2H);
3,98 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,98 (t, 1H); 7,28 (s, 1H) ;
7,31-7,42 (m, 2H) ; 7,40 (s, 1H) ; 7,64 (d, 1H) ; 8,13 (s, 1H) ;
235
8,69 (s, 1H); 10,49 (s, 1H);
MS ES+: 551 (M+H)+.
Príklad 354
Príprava zlúčeniny 531 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 257, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-(2-hydroxyetyl)piperi-
dín (426 mg , 3,3 mmol) poskytla zlúčeninu 531 uvedenú v Tab uľke
17 (65 mg, 50 %) .
^-NMR (DMS< 0-d6) : 1,15 (m, 2H) ; 1,36 (m, 3H) ; 1, 63 (d, 2H); 1,88
(m, 2H); 1, 96 (m, 2H); 2,44 (m, 2H); 2,87 (d, 2H) ; 3,44 (m, 2H) ;
3,9 1 (s, 2H ); 3,97 (s; 3H); 4,20 (t, 2H); 4,33 (t, 1H) ; 6,91 (t,
1H) ; 7,25 (s, 1H); 7, 32-7,42 (: m, 2H) ; 7,40 (s, 1H); 7,63 (d,
1H) ; 8,12 (br s, 1H) ; 8,68 (s, 1H); 10,48 (s, 1 .H); 12,03 (s,
1H) t
MS ES+: 595 (M+H)+.
Príklad 355
Príprava zlúčeniny 532 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 257, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-hydroxypiperidín (334 mg, 3-, 3 mmol), poskytla zlúčeninu 532 uvedenú v Tabuľke 17 (72 mg, '58 %) .
XH-NMR (DMSO-dg) : 1,09 (m, 1H) ; 1,43 (m, 1H) ; 1,63 (m, 1H); 1,78
(m, 2H); 1,87 (m, 1H) , ; 1,96 (t, 2H); 2,47 (m, 2H) ; 2,69 (m, 1H) ;
2,85 (br d, 1H); 3, 49 (m, 1H); 3,91 (s, 2H) ; 3,98 (s, 3 H) ; 4,20
(t, 2H); 4,60 (d, 1H) . ; 6,91 (t, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,31-7,42 (m,
2H) ; 7,40 (s, 1H) ; 7, 64 (d, 1H); 8,13 (br s, 1H) ; 8,68 (s, 1H) ;
10,48 (s, 1H); 12,02 (br s, 1H);
MS ES+: 567 (M+H)+.
236
Príklad 356
Príprava zlúčeniny 533 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 257, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-hydroxymetylpiperidín (380 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 533 uvedenú v Tabuľke 17 (56 mg, 4 4 %) .
XH-NMR (DMSO-d e) : ' .,14 (m, 2H) ; 1,34 (m, 1H) ; 1,65 (d, 2H) ; 1,88
(t, 2H); 1,97 (m, 2H); 2,45 (t, 2H) ; 2,90 (d, 2H); 3,25 (t, 2H);
3, 91 (s, 2H); 3, 97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,41 (t, 1H); 6,93 (t,
1H) ; 7,25 (s, 1H) ; 7,32-7,42 (m, 2H) ; 7,40 (s, 1H); 7,63 (d,
1H) ; 8,12 (br s, í .H); 8,68 (s, 1H) ; 10,48 (s, 1H) ; 12,03 (br s,
1H) ;
MS ES*: 581 (M+H)*.
Príklad 357
Príprava zlúčeniny 534 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 257, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil l-amino-2-propanol (248 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 534 uvedenú v Tabuľke 17 (36 mg, 30 %).
XH-NMR (DMSO-d6) : 1,06 (d, 3H) ; 1,95 (m, 2H); 2,48 (m, 2H) ; 2,72
(t, 2H); 3,69 (m, 1H); 3,90 (s, 2H) ; 3,97 (s, 3H); 4,23 í t, 2H) ;
4,47 (br s, 1H) ; 6, 91 (t, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,32 -7,41 'm, 2H) ;
7,39 (s, 1H); 7,63 (d, 1H) ; 8,11 (s, 1H) ; 8,67 (s, 1H) ; 10,48 (s, 1H);
MS ES*: 541 (M+H)*.
Príklad 358
Príprava zlúčeniny 535 uvedenej v Tabuľke 17
237
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 257, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil (R)-(-)-2-pyrolidínemetanol (334 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 535 uvedenú v Tabuľke 17 (66 mg, 53 %).
XH-NMR (DMSO-d 6) : 1,57 (m, 1H) ; 1,67 (m, 2H); 2,82 (m, 1H) ; 1, 96
(m, 2H); 2,18 (m, 1H); 2,45 (m, 2H); 2,98 (m, 1H) ; 3, 10 (m, 1H) ;
3,20 (m, 1H) ; 3,41 (m, 1H); 3,91 (s, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,22 (t,
2H) ; 4,35 (br s, 1H); 6,91 (t, 1H) ; 7,26 (s, 1H); 7, 31 -7,42 (m,
2H) ; 7,39 (s, 1H) ; 7,64 (d, 1H) ; 8,13 (s, 1H); 8,68 (s, 1H) ;
10,48 (s, 1H); 12,01 (br s, 1H);
MS ES+: 567 (M+H)+.
Príklad 359
Príprava zlúčeniny 536 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 257, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil (S) -( + )-2-pyrolidínmetanol (334 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 536 uvedenú v Tabuľke 17 (59 mg, 48 %).
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 1,78 (m, 1H) ; 1,90 (m, 1H); 2,03 (m, 1H) ;
2,13 (m, , 1H); 2,31 (m, 2H) ; 3,23 (m, 2H) ; 3, 61 (m, 4H); 3,77 (q.
1H) ; 3, 98 (s, 3H) ; 3, 99 (s, 2H) ; 4,29 (t, 2H); 6,89 (t, 1H) ;
7,29 (s , 1H); 7,30 -7,40 (m, 2H) ; 7,63 (d, 1H) ; 7,64 (s, 1H) ;
7,91 (s, . 1H) ; 9,08 (s, 1H) /
MS ES+: 567 (M+H)+.
Príklad 360
Príprava zlúčeniny 537 uvedenej v Tabuľke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 257, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil terc-butyl-l-piperazínkarboxylát (615 mg, 3,3 mmol), a reakcia surovej reakčnej zmesi
238 s kyselinou chlorovodíkovou v 1,4-dioxáne (4 M, 2 ml) poskytla zlúčeninu 537 uvedenú v Tabulke 17 (35 mg, 27 %) .
XH-NMR (DMSO-de): 1,96 (m, 2H) ; 2,33 (br s, 4H) ; 2,42 (t, 2H) ;
2,73 (t, 4H); 3,89 (s, 2H) ; 3,95 (s, 3H); 4,19 (t, 2H); 6,89 (t, 1H) ; 7,24 (s, 1H) ; 7,32-7,42 (m, 2H) ; 7,37 (s, 1H) ; .7,62 (d,
1H); 8,10 (s, 1H) ; 8,66 (s, 1H) ; 10,47 (s, 1H) ;
MS ES+: 552 (M+H)+.
Príklad 361
Príprava zlúčeniny 538 uvedenej v Tabulke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 257, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 1-(2-morfolinoetyl)piperazín (519 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 538 uvedenú v Tabulke 17 (50 mg, 37 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA) : 2,33 (m, 2H); 2,99 (t, 2H) ; 3,05-3,75 (m,
16H ) ; 3,86 (br s, 4H) ; 3, 99 (s, 3H); 4,00 (s, 2H); 4,29 (t,
2H); 6,90 (t, 1H) ; 7,32 (s, 1H) ; 7,41-7,31 (m, 2H); 7,62 (d,
1H); 7,64 (s, 1H) ; 7,92 (s, 1H); 9,09 (s, 1H);
MS ES+: 665 (M+H)+.
Príklad 362
Príprava zlúčeniny 539 uvedenej v Tabulke 17
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 257, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-amino-2-metyl-l-propanol (294 mg, 3,3 mmol), poskytla zlúčeninu 539 uvedenú v Tabulke 17 (40 mg, 33 %) .
1H-NMR (DMSO-dg) : 0,96 (s, 6H) ; 1,91 (m, 2H) ; 2,67 (t, 2H) ; 3,19 (s, 2H); 3,90 (s, 2H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,24 (t, 2H) ; 4,53 (br s,
1H) ; 6,91 (m, 1H) ; 7,26 (s, 1H) ; 7,36 (m, 2H) ; 7,38 (s, 1H) ;
7,63 (d, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 10,48 (s, 1H) ;
239
MS ES+: 555 (M+H)+.
Príklad 363
Príprava zlúčeniny 540 uvedenej v Tabuľke 18
Kyselina 2 — {2 —[6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4-ylamino]-1,3-tiazol-5-yl}octová (125 mg, 0,27 mmol) v dimetylformamide (2,5 ml) sa nechala reagovať s N-etylanilínom (84,3 μΐ, 0,707 mmol) v prítomnosti O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametylurónium hexafluórfosfátu (136 mg, 0,37 mmol) a DIEA (95 μΐ, 0,54 mmol) pri teplote 50 °C počas 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladila, pridal sa hydrogenuhličitan sodný (nasýtený, 1 ml) a 3 g aluminy a zmes sa odparila dosucha. Zvyšok sa prečistil chromatografiou na alumine, eluent CH2C12,
CH2Cl2/MeOH 99 : 1 v názve (68 mg, 44 až %) · 95 : 5, pričom vznikla zlúčenina uvedená
1H-NMR. (DMSO-d6, TFA): 1,05 (t, 3H); 2,31 (t, 2H); 3,15 (t, 2H);
3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H) ; 3,65 (m, 6H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,03 (d,
2H) ; 4,29 (t, 2H) ; 7, 31 (s, 1H) ; 7,38 (s, 1H) ; 7,40 (m, 2H) ;
7,46 (m, 1H); 7,53 (m, 2H); 7,87 (s, 1H); 9,06 (s, 1H) '
MS ES+: 563,6 (M+H)+.
Príklad 364
Príprava zlúčeniny 541 uvedenej v Tabuľke 18
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 363, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-chlór-4-fluór-N-metylanilin (97 mg, 0,35 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (98 mg, 60 %) .
’H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,15 (t, 2H); 3,21 (s, 3H) ;
3, 35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,7 (m, 4H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,03 (d,
2H) ; 4,29 (t, 2H) ; 7,31 (s, 1H) f 7,41 (s, 1H) ; 7,50. (m, 2H) ;
7,80 (m, 1H); 7,87 (s, 1H); 9,06 (S, 1H) ;
240
MS ES+: 601,5; 603,5 (M+H) + .
N-(terc-Butyloxykarbonyl)-3-chlór-4-fluóranilín
3-Chlór-4-fluóranilín (2 g, 13,7 mmol) v THF (12,5 ml) sa pod argónovou atmosférou nechal reagovať s NaHMDS (1 M, 27,5 ml, 2.7,5 mmol) pri laboratórnej teplote počas 15 minút. K reakčnej zmesi sa pomaly pridal di-terc-butyldikarbonát v THF (10 ml) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 45 minút. Rozpúšťadlo sa odparilo, pridala sa zriedená HC1 (0,1 N) a reakčná zmes extrahovala sa etylacetátom, sušila sa a prečistila sa chromatografiou na silikagéli, eluent éter/petroléter 10 : 90 až 20 : 80, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (2,77 g, 82 %) .
1H-NMR (CDC13) : 1,49 (s, 9H) ; 6,42 (s, 1H) ; 7,01 (t, 1H) ; 7,01 (m, 1H); 7,54 (m, 1H).
3-Chlór-4-fluór-N-metylanilín
K roztoku N-(terc-butyloxykarbonyl)-3-chlór-4-fluóranilinu (250 mg, 1,02 mmol) v THF (4 ml) sa pri teplote 0 °C pridal hydrid sodný (60 %, 45 mg, 1,12 mmol), a zmes sa miešala počas minút. Potom sa k zmesi pridal metyljodid (70 μΐ, 1,12 mmol) a zmes sa miešala počas 4 hodín pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparilo, pridal sa nasýtený roztok chloridu sodného a zmes sa extrahovala dichlórmetánom, vysušila sa a prečistila sa chromatografiou na silikagéli, eluent éter/petroléter 8 : 2, pričom vznikla zlúčenina (235 mg). Táto zlúčenina sa rozpustila v dichlórmetáne (2 ml) a pridala sa TFA (2 ml) a voda (200 μΐ). Reakčná zmes sa miešala počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote a rozpúšťadlo sa odparilo, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (256 mg, 89 %).
XH-NMR (CDCI3) : 2,98 (s, 3H) ; 7,3 (m, 3H) .
Príklad 365
241
Príprava zlúčeniny 542 uvedenej v Tabuľke 18
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 363, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil etyl-2-(3-chlór-4-fluóranilino)acetát (151 mg, 0,65 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (10 mg, 4,5 %).. 1 XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 1,18 (t, 3H) ; 2,30 (t, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ;
3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H) ; 3,68 (t, 2H) ; 3,83 (s, 1H) ; 3,97 (s,
3H) ; 4,03 (m, 4H) ; 4,13 (s, 2H) ; 4,29 (t, 2H); 4,41 (s, 1H) ;
7,30 (s, 1H) ; 7, 44 (s, 1H) ; 7,55 (m, 2H); 7,78 (m, 1H); 7,87 (s,
1H) ; 9,06 (s, 1H) ;
MS ES + : 673,6 (M+H)+
Príklad 366
Príprava zlúčeniny 543 uvedenej v Tabuľke 18
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 363, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-anilinoacetonitril
(371 18 %) mg, 2,72 mmol) , poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (110 mg,
XH-NMR (DMSO-d 6, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3, 35 (t, 2H) ;
3, 55 (d, 2H); 3, 68 (t, 2H) ; 3,77 (s, 1H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,04 (d,
2H) ; 4,30 (t, 2H) ; 4,81 (s, 2H) ; 7,31 (s, 1H); 7,43 (s, 1H) ;
7,57 (m, 5H) ; 7,88 (s, 1H); 9,09 (s, 1H);
MS ES+: 574,6 (M+H)+.
Príklad 367
Príprava zlúčeniny 544 uvedenej v Tabuľke 18
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 363, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-anilinoacetonitril (335 mg, 2,18 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (100 mg,
%) .
242 XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,29 (t, 2H) ; 2,75 (t, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ;
3,35 (t, 2H) ; 3,55 (d, 2H) ; 3,68 (m, 4H) ; 3,95 (t, 2H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,04 (d, 2H) ; 4,29 (t, 2H) ; 7,29 (s, 1H) ; 7,42 (s, 1H) ;
7,48 (m, 3H) ; 7,55 (m, 2H); 7,87 (s, 1H) ; 9,08 (s, 1H) ;
MS ES’: 588,6 (M+H)+. ,
Príklad 368
Príprava zlúčeniny 545 uvedenej v Tabuľke 18
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 363, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-(2-terc-butyletyl)-3-chlór-4-fluóranilín (346 mg, 1,42 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (147 mg, 30 %).
^-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,08 (s, 9H); 2,31 (t, 2H) ; 3,14 (t, 2H) ;
4,3-4,5 (m, 4H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (m, 6H) ; 3, 97 (s, 3H); 4,03
(d, 2H) ; 4,29 (t, 2H); 7,30 (s, 1H) ; 7,41 (s, 1H) ; 7,51 (m, 2H) ;
7,78 (m , 1H); 7,87 (s, 1H) ; 9,06 (s, 1H) ;
MS ES+: 687,6 (M+H)+.
N-(2-Hydroxyetyl)-3-chlór-4-fluóranilín
Etyl-2-(3-chlór-4-fluóranilino)acetát (J. Med. Chem. 8, 405-407 (1965), 2 g, 8,6 mmol) v zmesi THF (15 ml) a éteru (10 ml) sa nechal reagovať s LíA1H4 (460 mg, 12,1 mmol) pri teplote 40 °C počas 4 hodín. Reakčná zmes sa vyliala na ľad, nechala sa reagovať s NaOH (2 N, 10 ml) , extrahovala sa etylace-
tátom, vysušila sa a odparila sa, pričom vznikla zlúčenina
uvedená v názve (1,48 9/ 90 %) .
1H-NMR (CDC13) : 1, 67 (s, 1H); 3,24 (t, 2H) ; 3,84 (t, 2H) ; 3,92
(s, 1H); 6,47 (m, 1H); 6,64 (m, 1H); 6,95 (t, 1H).
N-(2-terc-Butoxyetyl)-3-chlór-4-fluóranilín
N-(2-Hydroxyetyl)-3-chlór-4-fluóranilín (1,48 g, 7,81 mmol)
243 v dichlórmetáne (20 ml) sa nechal reagovať s N,N-diizopropyl-0-terc-butylizomočovinou (6,25 g, 31,2 mmol) pri laboratórnej teplote cez noc. Produkt sa prečistil chromatografiou na silikagéli, eluent éter/petroléter 5 : 95 až 10 : 90, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (1,15 g, 60 %).
XH-NMR (CDC13) : 1,20 (s, ,9H) ; 3,18 (t, 2H) ; 3,55 (t, 2H) ; 4,00 (s, 1H); 6,44 (m, 1H); 6,62 (m, 1H); 6,93 (t, 1H).
Príklad 369
Príprava zlúčeniny 546 uvedenej v Tabuľke 18
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 363, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-alylanilín (0,3 ml, 2,18 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (252 mg, 50 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ; 3,35 (t, 2H) ; 3,55 (d, 2H); 3,68 (m, 4H) ; 3,97 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,28 (m, 4H) ; 5,12 (m, 2H) ; 5,82 (m, 1H) ; 7,30 (s, 1H) ; 7,38 (m, 3H) ; 7,40 (s, 1H); 7,51 (m, 2H); 7,87 (s, 1H); 9,07 (s, 1H) ;
MS ES+: 575,7 (M+H)+.
Príklad 370
Príprava zlúčeniny 547 uvedenej v Tabuľke 18
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 363, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-etyl-3,4-(metyléndi-
oxy)anilín (320 μΐ, 2,18 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v ná-
zve (351 mg, 66 %).
1H-NMR (DMSO-dg, TFA): 1,04 (t, 3H) ; 2,31 (t, 2H); 3,16 (r, 2H) ;
3,34 (t, 2H); 3,54 (d, 2H) ; 3,68 (m, 6H) ; 3,97 (s, 3H); 4,09 (d,
2H) ; 4,29 (t, 2H) ; 6,12 (s, 2H) ; 6,83 (d, 1H); 7,02 (m, 2H) ;
7,30 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 9,06 (s, 1H) ;
MS ES+: 607,7 (M+H)+.
244
Príklad 371
Príprava zlúčeniny 548 uvedenej v Tabuľke 18
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 363, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil etyl-4-(N-butylamino)ben-
zoát (482 mg, 2,18 mmol), (58 mg, 10 %) . poskytla zlúčeninu uvedenú v názve
’H-NMR (DMSO-d6, TFA): 0,85 (t, 3H); 1,32 (m, 7 H) ; 2,31 (t, 2H);
3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,70 (m, 6H) ; 3,97 (s,
3H); 4,04 (d, 2H) ; 4,29 (t, 2H) ; 4,35 (s, 2H) ; 7,30 (s, 1H) ; 7,41 (s, 1H); 7,54 (d, 2H); 7,87 (s, 1H); 8,07 (d, 2H); 9,07 (s, 1H) ;
MS ES+: 663,7 (M+H)+.
Príklad 372
Príprava zlúčeniny 549 uvedenej v Tabuľke 18
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 363, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-etyl-m-toluidín (294 mg, 2,18 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (294 mg, 58 %) .
’H-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,05 (t, 9H) ; 2,31 (t, 2H) ; 2,38 (s, 3H) ;
3,16 (t, 2H) ; 3,35 (t, 2H) ; 3,54 (d, 2H) ; 3,67 (m, 6H) ; 3,97 (s,
3H) ; 4,04 (d, 2H) ; 4,29 (t, 2H) ; .7,18 (m, 2H) ; 7,28 (d, 1H) ;
7,30 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,86 (s, 1H); 9,07 (s,
1H) ;
MS ES+: 577,7 (M+H)+.
Príklad 373
Príprava zlúčeniny 550 uvedenej v Tabuľke 18
Zlúčenina 545 (120 mg) v dichlórmetáne (2 ml) sa nechala
245 reagovať s TFA (3 ml) a vodou (200 μΐ) pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (45 mg, 41 %).
1H-NMR (DMSO-d 6, TF A) : 2,2 9 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3, 35 (t, 2H) ;
3., 51 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,70 (m, 6H); 3,97 (s, . 3H) ; 4,03 (d,
2H) ; 4,30 (t, 2H) ; 7,30 . ( s, 1H) ; 7,42 (š, 1H); 7,54 (m, 2H) ;
7,78 (d, 1H) ; 7,87 (s, 1H); 9,06 (s, 1H);
MS ES + : 631,6 (.M+H) +
Príklad 374
Príprava zlúčeniny 551 uvedenej v Tabuľke 19
Kyselina 2—{2—[6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4-ylamino]-4-metyl-l,3-tiazol-5-ylJoctová (118 mg, 0,25 mmol) v dimetylformamide (1,5 ml) sa nechala reagovať s anilínom (32 mg, 0,35 mmol) v prítomnosti O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametylurónium hexafluórfosfátu (142 mg, 0,375 mmol) a DIEA (65 mg, 0,5 mmol) pri teplote 65 °C cez noc. Zmes sa ochladila, pridal sa hydrogenuhličitan sodný a vzniknutá zmes sa odparila. Zvyšok sa rozpustil v zmesi CH2Cl2/MeOH 92 : 8 až 95 : 5 a prečistil sa chromatografiou na alumine, eluent dichlórmetán, dichlórmetán/metanol 95 : 5 až 90 : 10, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (86 mg, 62 %).
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,34 (s, 3H); 3,15 (t, 2H) ;
3,34 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,72 (t, 2H) ; 3,90 (s, 2H) ; 3, 98 (s,
3H) ; 4,03 (d, 2H) ; 4,30 (t , 2H); 7,08 (t, 2H) ; 7,29 (s, 1H) ;
7,31 (t, 2H) ; 7,62 (d, ZH); 7,85 (s, 1H); 9,05 (s, 1H);
MS ES+: 549,6 (M+H)+.
Etyl-2 - { 2-[6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4-ylamino]-4-metyl-l,3-tiazol-5-yl}acetát
N'-(2-kyano-4-metoxy-5-(3-morfolinopropoxy)fenyl)-N,N-dime246 tylimidoformamid (1,38 g, 4 mmol) v kyseline octovej sa nechal reagovať s etyl-(2-amino-4-metyl-l,3-tiazol-5-yl)acetátom pri teplote varu počas 3,5 hodiny. Zmes sa ochladila a odparila sa, pridala sa kyselina chlorovodíková (1 N) a zmes sa extrahovala etylacetátom. K vodnej fáze sa opatrne pridal hydrogenuhličitan sodný a extrahovala sa etylacetátom. Organická fáza sa vysušila, odparila sa a zvyšok sa prečistil chromatografiou na alumine, eluent CH2C12, CH2Cl2/EtOAc 1 : 1, CH2Cl2/EtOAc/MeOH 50 : 45 : 5, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve vo forme žltej tuhej látky (1,12 g, 52 %) .
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 1,24 (t, 3H) ; 2,28 (m, 5H) ; 3,15 (t, 2H) ;
3,36 (t, 2H); 3, 55 (d, 2H); 3, 69 (t, 2H); 3,92 (s, 2H) ; 3,98 (s,
3H) ; 4,04 (d, 2H) ; 4, 15 (q, 2H) ; 4,30 (t, 2H) ; 7,30 (s, IH);
7,86 (s, IH); 9,05 (s, IH) ;
MS ES+: 502,6 (M+H)+.
Kyselina 2-{2-[6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4-ylamino]-4-metyl-l, 3-tiazol-5-yl}octová
Etyl-2-{2-[6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4-ylamino]-4-metyl-l, 3-tiazol-5-yl}acetát (1,1 g, 2,2 mmol) v etanole (11 ml) sa nechal reagovať s NaOH (2 N, 5,5 ml, 11 mmol) pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Zmes sa okyslila kyselinou chlorovodíkovou (2 N) na pH 3. Roztok sa odparil, tuhá látka sa suspendovala v dichlórmetáne (8 ml) a pridal sa metanol (6 ml) a DIEA (852 mg, 6,6 mmol). Reakčná zmes sa miešala počas 10 minút a prefiltrovala sa. Filtrát sa zakoncentroval, pridal sa etanol a tuhá látka sa odfiltrovala, pričom vznikla zlúčenina
uvedená v názve (980 mg, 94 %) ·
^-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,28 (m, 5 H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3, 36 2H);
3,55 (d, 2H); 3, 70 (t, 2H) ; 3,83 (s, 2H) ; 3, 98 (s, 3H) ; 4,04 (d,
2H); 4,30 (t, 2H ); 7,30 (s, IH); 7,86 (s, IH) ; 9, 05 (s, IH) .
Príklad 375
247
Príprava zlúčeniny 552 uvedenej v Tabuľke 19
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 374, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-chlór-4-fluóranilín (51 mg, 0,35 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (60 mg, 40 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,30 (t, 2H) ; 2,33 (s, 3H); 3,16 (t, 2H);
3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H) ; 3,69 (t, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,98 (s,
3H) ; 4,04 (d, 2H) ; 4,30 (t, 2H) i; 7,28 (s, 1H) ; 7,39 U, 1H) ;
7,49 (m, 1H); 7,86 (s, 1H); 7,96 (m, 1H); 9,05 (s, 1H);
MS ES+: 601,5 (M+H)+.
Príklad 376
Príprava zlúčeniny 553 uvedenej v Tabuľke 19
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 374, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-aminopyridín (33 mg, 0,35 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (45 mg, 32 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA) : 2,31 (t, 2H) ; 2,35 (s, 3H); 3,16 ‘t, 2H);
3, 36 (t, 2 H); 3,55 (d, 2H) ; 3,69 (t, 2H) ; 3,98 (s, 3H); 4,04 (m,
4H) ; 4,30 (t, 2H) ; 7, 30 (m, 2H) ; 7,87 (s, 1H); 7,95 (d, 1H);
8,05 (m, 1H); 8,40 (d, 1H); 9,04 (s, 1H);
MS ES+: 550,6 (M+H)+.
Príklad 377
Príprava zlúčeniny 554 uvedenej v Tabuľke 19
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 374, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3,4-difluóranilín (50 mg, 0,39 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (120 mg, 74 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,30 (t, 2H) ; 2,33 (s, 3H) ; 3,16 (t, 2H) ;
3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H) ; 3,67 (t, 2H) ; 3,90 (s, 2H) ; 3,98 (s,
248
3H); 4,05 (d, 2H) ; 4,31 (t, 2H) ; 7,28 (s, 1H) ; 7,32 (m, 1H) ;
7,40 (q, 1H); 7,80 (m, 1H); 7,86 (s, 1H); 9,05 (s, 1H);
MS ES+: 585,6 (M+H)+.
Príklad 378
Príprava zlúčeniny 555 uvedenej v Tabuľke 20
N'-{2-Kyano-5-[(2S)-2-hydroxy-3-piperidinopropoxy]-4-metoxyfenyl}-N,N-dimetylimidoformamid (381 mg, 0,96 mmol) v kyseline octovej (6 ml) sa ožaroval v mikrovlnnej peci v prítomnosti
N-(4-fluór-3-chlórfenyl)-2-(2-amino-l,3-tiazol-5-yl)acetamidu (275 mg, 0,96 mmol) počas 0,5 hodiny pri teplote varu. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli, eluent CH2Cl2/MeOH nasýtený NH3 95 : 5 až 93 : 7, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (230 mg, 40 %).
XH-NMR (DMSO-de, TFA): 1,42 (m, 1H); 1,6-1,9 (m, 5H) ; 3,02 (m,
2H) ; 3,28 (m, 2H) ; 3, 52 (m , 2H) ; 3,99 (s, 5H) ; 4,19 (d, 2H) ;
4,43 (m, 1H); 7,35 (s, 1H) ; 7,40 (t, 1H); 7,48 (m, 1H); 7,64 (s,
1H) ; 7,91 (s, 1H) ; 7,95 (m, 1H); 9,08 (s, 1H).
MS ES+: 601,5 (M+H)+.
N'-(2-Kyano-5-[(2S)-2-hydroxy-3-piperidinopropoxy]-4-metoxvfenyl}-N,N-dimetylimidoformamid
N'-[2-Kyano-5-(2 S)-oxiranylmetoxy-4-metoxyfenyl]-N,N-dimetylimidof ormamid (850 mg, 3,09 mmol) v zmesi chloroformu (6 ml) a etanolu (12 ml) sa ožaroval v piperidíne (0,46 ml, 4,6 mmol) v mikrovlnnej peci počas 10 minút. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli, eluent CH2Cl2/MeOH 90 : 10, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (954 mg, 86 %).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,43 (m, 6H) ; 2,4 (m, 6H) ; 2,97 (s, 3H) ; 3,06 (s, 3H) ; 3,75 (s, 3H) ; 3,95 (d, 2H) ; 4,03 (m, 1H) ; 4,83 (s, 1H) ;
249
6,75 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,90 (s, 1H);
MS ES+: 361,6 (M+H)+.
N'-[2-Kyano-5-(2 S)-oxiranylmetoxy-4-metoxyfenyl]-N,N-dimetvlimidoformamid
N' - ('2-Kyano-4-metoxy-5-hydroxyfenyl) -N, N-dimetylimidcfoŕmamid (1 g, 4,57 mmol) v dimetylformamide (25 ml) sa nechal reagovať s (2S)-glycidyltozylátom (1,15 g, 5,02 mmol) v prítomnosti uhličitanu cézneho (5,95 g, 18,3 mmol) pri teplote 60 cC pod argónovou atmosférou počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo, pridala sa voda a zmes sa extrahovala etylacetátom, vysušila sa, zakoncentrovala sa a prečistila sa chromatografiou na silikagéli, eluent CH2Cl2/AcOEt 80 : 20 až 70 : 30, pričom·vznikla zlú-
čenina uvedená v názve (1,13 g, 94 %) •
XH-NMR (DMSO-d6): 2,70 (m, 1H) ; 2,86 (m, 1H) ; 2,95 (s, 3H>; 3,01
(s, 3H); 3,35 (m, 1H); 3,75 (s, 3H) ; 3,90 (m, 1H); 4,37 (m, 1H) ;
6,75 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,89 (s, 1H) ;
MS ES+: 276, 6 (M+H) + .
Metyl-2-(2-tritylamino-l,3-tiazol-5-yl)acetát
Metyl-(2-amino-l,3-tiazol-5-yl)acetát (1 g, 5,8 mmol; v dichlórmetáne (15 ml) sa nechal reagovať s trifenymetylchloridom (1,73 g, 6,2 mmol) a trietylamínom (0,89 ml, 6,4 mmol) počas 1,5 hodiny pri teplote 0 °C. K zmesi sa pridala voda a zmes sa extrahovala etylacetátom, vysušila sa, odparila sa a prečistila sa chromatografiou na silikagéli, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (2,21 g, 91 %).
XH-NMR (DMSO-de): 3,58 (s, 3H) ; 3,59 (s, 2H) ; 6,57 (s, 1H) ; 7,23 (m, 15H); 8,40 (s, 1H).
Kyselina 2-(2-tritylamino-l,3-tiazol-5-yl)octová
Metyl-2-(2-tritylamino-l,3-tiazol-5-yl)acetát (2 g,
250
4,8 mmol) v zmesi THF (10 ml) a etanolu (10 ml) sa nechal reagovať s hydroxidom sodným (1 N, 7,2 ml, 7,2 mmol) pri laboratórnej teplote počas 1,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparilo, pridala sa kyselina chlorovodíková (6 N) a tuhá látka sa odfiltrovala, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (1,96 g).
XH-NMR (DMSO-d6) : 3,63 (s, 2H) ; 5·, 70 (s, 1H) ; 7,32 (m; 15H).
N-(4-Fluór-3-chlórfenyl)-2-(2-tritylamino-l,3-tiazol-5-yl)acetamid
Kyselina 2-(2-tritylamino-l,3-tiazol-5-yl)octová (1,96 g, 4,9 mmol) v dimetylformamide (25 ml) sa nechala reagovať s 3-chlór-4-fluóranilínom (1,07 g, 7,3 mmol) v prítomnosti O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametylurónium hexafluórfosfátu (2,42 g, 6,37 mmol) a DIEA (1,7 ml, 9,8 mmol) pri teplote 50 °C počas 18 hodín, dimetylformamid sa odparil, zvyšok sa previedol do zmesi dichlórmetán/etylacetát a premyl sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Zrazenina, ktorá sa vyzrážala v organickej fáze sa odfiltrovala, organická fáza sa odparila a pridal sa metanol, pričom vznikla tuhá látka, ktorá je druhým podielom zlúčeniny uvedenej v názve. Celkovo sa získalo 1,38 g (53 %) .
XH-NMR (DMSO-de): 3,56 (s, 2H) ; 6,61 (s, 1H) ; 7,28 (m, 17H) ; 7,88 (m, 1H); 8,41 (s, 1H).
N-(4-fluór-3-chlórfenyl)-2-(2-amino-l,3-tiazol-5-yl)acetamid
N-(4-fluór-3-chlórfenyl)-2-(2-tritylamino-l,3-tiazol-5-yl)-acetamid (12,28 g, 23 mmol) sa rozpustil v TFA (100 ml) a pridala sa voda (10 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 45 minút. K reakčnej zmesi sa pridala voda (300 ml), tuhá látka sa odfiltrovala, premyla sa vodou a éterom. Tuhá látka sa rozpustila v metanole a roztok sa nechal reagovať s vodným roztokom amoniaku (pH 8). Metanol sa potom čiastočne odparil, pridala sa voda a získala sa zrazenina zlúčeniny uvedenej v názve,
251 ktorá sa na záver sušila (5,37 g, 81 %) .
XH-NMR (DMSO-dg) : 3,64 (s, 2H) ; 6,76 (m, 3H) ; 7,38 (t, 1H) ; 7,48 (m, 1H); 7,92 (m, 1H).
Príklad 379
Príprava zlúčeniny 556 uvedenej v Tabulke 20
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 378, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N'-{2-kyano-5-[(2S)-2-hydroxy-3-pyrolidinopropoxy]-4-metoxyfenyl}-N,N-dimetylimidoformamid (267 mg, 0,77 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (213 mg,52%).
1H-NMR (DMSO-de) : 1,68 (m, 4H) ; 2,5 (m, 5H) ; 2,66 (m, 1 -H); 3,88
(s, 2H) ; 3,96 (s, 3H) ; 4,00 (m, 1H) ; 4,07 (m, 1H) ; 4,20 (m, 1H) ;
4,95 (m, 1H); 7,26 (s, 1H) ; 7,36 (s, 1H); 1,31 ' (m, 1H) ; 7,47 (m,
1H); 7,95 (m, 1H); 8,11 (s, 1H) ; 8,66 (s, 1H);
MS ES+: 587,5 (M+H) + .
N'-{2-Kyano-5-[(2S)-2-hydroxy-3-pyrolinopropoxy]-4-metoxyfenyl}-N,N-dimetylimidoformamid
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 378, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil pyrolidín (1,4 ml, 16 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (2,8 g, 74 %).
XH-NMR (DMSO-dg) : 1,67 (m, 4H) ; 1,45 (m, 4H) ; 1, 63 (m, 2 H.) ; 2,95
(s, 3H) ; 3,05 (s , 3H); 3,73 (s, 3H); 3,95 (m, 2Hj ; 4,04 (m, 1H);
4,93 (m, 1H); 6, 73 (s, 1H); 7,08 (s, 1H); 7,89 (s, 1H) ; .
MS ES+: 347,6 (M+H) +.
Príklad 380
Príprava zlúčeniny 557 uvedenej v Tabulke 20
252
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 378, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N'-{2-kyano-5-[(2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxypiperidinopropoxy)-4-metoxyfenyl]-N,N-dimetylimidoformamid (195 mg, 0,52 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (88 mg, 30 %).
XH-NMR (DMSO-d6): 1,4 0 (m,· 2H) ; 1,70 (m, 2H); 2,13 (m, 2H); 2,43
(m, 2H) ; 2,77 (m, 2H); 3,43 (m , 1H); 3,88 (s, 2H) ; 3,96 (s, 3H) ;
4,03 (m , 2H); 4,19 (m, 1H); 4, 52 (d, 1H); 4,87 (m, 1H); 7,27 (s,
1H); 7,39 (m, 2H); 7,49 (m, 1H); 7,99 (m, 1H); 8,67 (s, 1H);
MS ES+: 617,5, 619,5 (M+H)+.
N'-{2-Kyano-5-[(2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxypiperidino)propoxy]-4-metoxyfenyl}-N,N-dimetylimidoformamid
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 378, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-hydroxypiperidín (131 mg, 1,27 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (200 mg, 58 %) .
XH-NMR (DMSO-d5): 1,39 (m, 2H); 1, 68 (m, 2H); 2,10 (m, 2H); 2,40
(m, 2H); 2,75 (m, 2H); 2,95 (s, 3H) ; 3, 05 (s, 3H); 3,21 (s, 3H);
3,31 (m, 1H) ; 3,95 (m, 2H) ; 4,00 (m, 1H) ; 4,52 (m, 1H); 4,82 (m,
1H); 6,73 (s, 1H); 7,08 (s, 1H) ; 7,88 (s, 1H) ;
MS ES+: 377,6 (M+H)+ .
Príklad 381
Príprava zlúčeniny 558 uvedenej v Tabulke 20
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 378, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N'-{2-kyano-5-[(2S)-2— hydroxy-3- (4-terc-butyloxykarbonylpiperazino)propoxy]-4-metoxyfenyl}-N, N-dimetylimidoformamid (355 mg, 0,77 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (70 mg, 17 %).
XH-NMR (DMSO-d6): 2,42 (m, 6H) ; 2,73 (d, 4H) ; 3,88 (s, 2H) ; 3,96
253 (s, 3H); 4,04 (m, 2H); 4,19 (m, 1H); 4,90 (m, 1H); 7,28 (s, 1H) ;
7,37 (m, 2H); 7,47 (m, 1H); 7,94 (m, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,66 (s,
1H) ;
MS ES+: 602,4 (M+H)+.
N ' - {2-Kyano-5-[ (2S) -2-hydroxy-3- (4- terc-butyloxykarbonylpiperazino)propoxy]-4-metoxyfenyl}-N,N-dimetylimidoformamid
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 378, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil terc-butyloxykarconylpiperazín (284 mg, 1,53 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (444 mg,88%).
1H-NMR (DMSO-de): 1,39 (s, 9H) ; 2,40 (m, 6H) ; 2,95 (s, 3H) ; 3,04
(s, 3H); 3,30 (m, 4H); 3,72 (s, 3H) ; 3,95 (m, 2H) ; 4,02 'm, 1H) ;
4,91 (d, 1H); 6,74 (s, 1H); 7,09 (s, 1H) ; 7,88 (s, 1H) ;
MS ES+: 462,6 (M+H)+.
Príklad 382
Príprava zlúčeniny 559 uvedenej v Tabuľke 20
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 378, pričom sa
však ako východisková zlúčenina použil N' '-{2- kyano -5-[ ( 2 S)-2-hy-
droxy-3-cyklopentylaminopropoxy]-4-metoxyfenyl}-N,N-dimetylimidoformamid (290 mg, 0,77 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (226 mg, 54 %).
XH-NMR (DMSO-de): 1,32 (m, 2H) , 1,48 (m, 2H) ; 1,62 (m, 2H) ; 1,73 (m, 2H); 2,63 (m, 1H); 2,71 (m, 1H); 3,05 (m, 1H); 3,89 (s, 2H) ; 3,98 (m, 4H); 4,09 (m, 1H); 4,17 (m, 1H) ; 5,03 (m, 1H); 7,27 (s, 1H) ; 7,40 (m, 2H) ; 7,51 (m, 1H) ; 7,97 (m, 1H) ; 8,12 (s, 1H) ;
8,67 (s/ 1H)
MS ES+: 601,4 (M+H)+.
N'-(2-Kyano-5-[(2S)-2-hydroxy-3-cyklopentylaminopropoxy]-4254
-metoxyfenyl}-N,N-dimetylimidoformamid
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 378, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil cyklopentylamín (2,7 ml, 27 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (1,6 g, 82 %).
XH-NMR (DMSO-d6) : 1,30 (m, 2H); 1,48 (m, 2H) ; 1, 60 (m, 2H); 1,72
(m, 2H); 2,56 (m, 1H) ; 2,67 (m, 1H); 2,97 (s, 3H) ; 3,01 (m, 1H) ;
3,07 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 3,89 (m, 1H) ; 4,00 (m, 2H); 5,01 (m,
1H); 6,75 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,91 (s, 1H) ;
MS ES+: 361,6 (M+H)+.
Príklad 383
Príprava zlúčeniny 560 uvedenej v Tabuľke 20
Analogická reakcia , ako sa opísala v Príklade 378, pričom sa
však ako východisková zlúčenina použil N'-{2-kyano-5-[(2S)-2-hydroxy-3-(2-hydroxy-l,1-dimetyletylamino)propoxy]-4-metoxyfenyl}-N,N-dimetylimidoformamid (350 mg, 0,77 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (147 mg, 34 %).
1H-NMR (DMSO-d6) : 0,97 (s, 3H) ; 0,98 (s, 3H) ; 2,63 (m, 2H); 3,19
(dd, 2H); 3,89 (m, 3H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4, 10 (m, 1H) ; 4,18 (m,
1H) ; 4,56 (m, 1H) ; 7,29 (s, 1H) ; 7,39 (m, 2H) ; 7,50 (m, 1H);
7,97 (m, 1H); 8,13 (s, 1H) ; 8,68 (s, 1H);
MS ES+: 305,4 (M+H)+.
N'-{2-Kyano-5-[(2S)-2-hydroxy-3-(2-hydroxy-l,1-dimetyletylamino)propoxy]-4-metoxyfenyl}-N, N-dimetylimidoformamid
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 378, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-amino-2-metyl-l-propanol (1,8 ml, 18,2 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (1,25 g, 93 %) .
XH-NMR (DMSO-d6) : 0,93 (s, 3H) ; 0,94 (s, 3H) ; 2,58 (m, 2H) ; 3,19
255
(m, 2H); 3,73 (s, 3H); 3,80 (m; 1H); 3,97 (m, 1H); 4,03 (m, 1H) ;
4,50 (m, 1H); 4,95 (m, 1H); 6,75 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,91 (s,
1H) .
Príklad 384
Príprava zlúčeniny 561 uvedenej v Tabuľke 20 '
Analogická reakcia , ako sa opísala v Príklade 378, p ričom sa
však ako východiskové zlúčeniny použili N- (3,4-difluórc enyl)-2-
-(2-amino-l,3-tiazol-5-yl)acetamid (200 mg, 0,74 mmol) a kyselina octová (3 ml) , poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (263 mg, 60 %) .
XH-NMR (DMSO-d 6) : 1,37 (m, 2 H) ; 1,50 (m, 4H); 2,41 (m, cH) ; 3,88
(s, 2H) ; 3,96 (s, 3H); 4,03 (m , 2H) ; 4,18 (d, 1H); 4,88 :m, 1H) ;
7,28 (s , 1H) ; 7,40 (s, 1H); 7, 40 (m, 2H); 7,80 (m, 1H); 3,11 (s,
1H); 8, 66 (s, 1H) ;
MS ES+: 585,5 (M+H)+.
N-(3,4-Difluórfenyl)-2-(2-amino-l, 3-tiazol-5-yl)acetamid
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 378, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-(3,4-difluórfenyl)-2-(2-tritylamino-l,3-tiazol-5-yl)acetamid (1,75 g, 3,42 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (642 mg, 70 %).
XH-NMR (DMSO-dg): 3,62 (s, 2H) ; 6,73 (s, 1H) ; 6,74 (s, 2H) ; 7,28 (m, 1H); 7,37 (q, 1H); 7,77 (m, 1H).
N-(3, 4-Difluórfenyl)-2-(2-tritylamino-l,3-tiazol-5-yl)acezamid
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 378, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3,4-difluóranilín (0,97 ml, 9,75 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (1,75 g, 46 %).
XH-NMR (DMSO-dg): 3,54 (s, 2H) ; 6,58 (s, 1H) ; 7,25 (m, 17H) ; 7,71
256 (m, 1H); 8,39 (s, 1H);
MS ES+: 512,5 (M+H)+.
Príklad 385
Príprava zlúčeniny 562 uvedenej v Tabuľke 20
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 379, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-(3,4-difluórfenyl)-2-(2-amino-l,3-tiazol-5-yl)acetamid (200 mg, 0,74 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (226 mg, 53 %).
XH-NMR (DMSO-d6): 1 ,70 (m, 4H); 2,52 (m, 5H); 2,68 (m, 1H) ; 3,89
(s, 2H); 3,98 (s, 3H) ; 4,06 (m, 2H); 4,21 (m, 1H) ; 4,95 (m, 1H);
7,28 (s, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,40 (m, 1H); ',81 (m,
1H); 8,12 (s, 1H) ; 8,68 (s, 1H);
MS ES+: 571,5 (M+H) +
Príklad 386
Príprava zlúčeniny 563 uvedenej v Tabuľke 20
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 380, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-(3,4-difluórženyl)-2-(2-amino-l,3-tiazol-5-yl)acetamid (200 mg, 0,74 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (220 mg, 49 %).
XH-NMR (DMSO-de): 1,40 (m, 2H) ; 1,70 (m, 2H) ; 2,12 (m, 2H) ;2,40 (m, 2H) ; 2,78 (m, 2H); 3,43 (m, 1H); 3,88 (s, 2H); 3,96 (s,3H) ;
4,03 (m, 2H); 4,18 (m, 1H); 4,51 (d, 1H); 4,87 (m, 1H); 7,27 (s,
1H) ; 7,32 (m, 1H) ; 7,38 (s, 1H) ; 7,40 (m, 1H) ; 7,80 m, 1H) ;
8,11 (s, 1H); 8,67 (s,1H);
MS ES+: 601,5(M+H)+.
Príklad 387
257
Príprava zlúčeniny 565 uvedenej v Tabuľke 20
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 382, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-(3,4-difluórfenyl)-2-(2-amino-l,3-tiazol-5-yl)acetamid (200 mg, 0,74 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (233 mg, 53 %).
1H-NMR (DMSO-d 6) : 1 .,32 (m, 2H); 1,47 (m, 2H); 1,61 (m, 2 H); 1,72
(m, 2H); 2,63 (m, 1H); 2,72 (m, 1H); 3,05 (m, 1H); 3,89 (s, 2H);
3,97 (m, 4H) ; 4,09 (m, 1H); 4,16 (m, 1H) ; 5,05 (m, 1H) ; 7,27 (s,
1H) ; 7,34 (m, 1H) ; 7,38 (s, 1H) ; , 7, 42 (m, 1H); 7,82 (m, 1H) ;
8,12 (s, 1H); 8,67 (s, 1H);
MS ES+; 585,5 (M+H)+.
Príklad 388
Príprava zlúčeniny 566 uvedenej v Tabuľke 20
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 379, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-(3-chlórfenyl)-2-(2
-amino-1,3-tiazol-5-yl)acetamid (200 mg,
0,74 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (238 mg, 56 %).
1H-NMR (DMSO-dg): 1,70 (s, 1H) ; 2,52 (m, 5H) ; 2,68 (m, 1H) ; 3,90
(s, 2H) ; 3, 98 (s, 3H) ; 4,06 (m, 2H) ; 4,21 (m, 1H); 4,97 (m, 1H);
7,14 (d, 1H) ; 7,27 (s, 1H) ; 7,37 (m, 2H) ; 7,48 (d, 1H) ; 7,85 (m,
1H) ; 8,12 (s, 1H) ; 8, 68 (s, 1H) ;
MS ES+: 569, 5 (M+H) +.
N-(3-Chlórfenyl)-2-(2-amino-l,3-tiazol-5-yl)acetamid
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 378, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-(3-chlórfenyl)-2-(2-tritylamino-1,3-tiazol-5-yl)acetamid (3,62 g, 7,1 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (1,6 g, 84 %).
1H-NMR (DMSO-dg): 3,63 (s, 2H) ; 6,74 (m, 3H) ; 7,11 (m, 1H) ; 7,33
258 (t, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,79 (m, 1H).
N-(3-Chlórfenyl)-2-(2-tritylamino-l,3-tiazol-5-yl) acetamid
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 378, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-chlóranilín (1,4 ml, 13 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (3,62 g, 71>%).
1H-NMR (DMSO-d6): 3,55 (s, 2H) ; 6,59 (s, 1H) ; 7,21 (m, 1SH) ; 7,76 (m, 1H); 8,39 (s, 1H).
Príklad 389
Príprava zlúčeniny 567 uvedenej v Tabuľke 20
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 380, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-(3-chlórfenyl)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-yl)acetamid (200 mg, 0,75 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (156 mg, 35 %) .
XH-NMR (DMSO-d6): 1,40 (m, 2H) ; 1,70 (m, 2H) ; 2,12 (m, 2H) ;2,42 (m, 2H); 2,77 (m, 2H); 3,42 (m, 1H); 3,89 (s, 2H) ; 3,96 (s,3H) ;
4,02 (m, 2H); 4,18 (m, 1H); 4,52 (d, 1H); 4,89 (m, 1H); 7,12 (d,
1H); 7,26 (s, 1H) ; 7,35 (t, 1H) ; 7,38 (s, 1H) ; 7,46 .'d,1H) ;
7,84 (m, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,67 (s,1H);
MS ES+: 599,4; 601,4 (M+H)+.
Príklad 390
Príprava zlúčeniny 568 uvedenej v Tabuľke 20
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 382, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-(3-chlórfenyl)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-yl)acetamid (200 mg, 0,75 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (255 mg, 58 %).
XH-NMR (DMSO-d6) : 1,32 (m, 2H) ; 1,48 (m, 2H) ; 1,62 (m, 2H) ; 1,73 (m, 2H); 2,63 (m, 1H); 2,72 (m, 1H); 3,04 (m, 1H); 3,90 (s, 2H) ;
259
3,97 (m, 4H); 4,09 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 5,05 (m, 1H); 7,12 (d, 1H) ; 7,27 (s, 1H) ; 7,37 (t, 1H) ; 7,39 (s, 1H) ; 7,48 (m, 1H) ;
8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H) ;
MS ES+: 583,5; 585,5 (M+H)+.
Príklad 391
Príprava zlúčeniny 569 uvedenej v Tabuľke 20
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 383, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-(3-chlórfenyl)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-yl)acetamid (200 mg, 0,74 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (130 mg, 30 %).
’H-NMR (DMSO-d6)
0,97 (s, 6H) ; 2,63 (m, 2H) ; 3,19 (m, 2H) ; 3,90
(m, 3H) ; 3, 98 (s, 3H); 4,10 (m, 1H) ; 4,18 (m, 1H) ; 4,55 (m, 1H) ;
5,03 (m, 1H) ; 7,13 (d, 1H) ; 7,29 (s, 1H) ; 7,37 (t, 1H) ; 7,39 (s,
1H) ; 7,48 (d, 1H); 7,86 (m, 1H) ; 8,13 (s, 1H) ; 8,68 (s, 1H) ;
MS ES+: 587,5; 589,5 (M+H)\
Príklad 392
Príprava zlúčeniny 570 uvedenej v Tabuľke 20
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 381, pričom sa však ako východisková · zlúčenina použil N-(3-chlórfenyl)2-(2-amino-1,3-tiazol-5-yl)acetamid (200 mg, 0,75 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (211 mg, 48 %).
’H-NMR (DMSO-d6) : 2,37 (m, 6H) ; 2,70 (m, 4H) ; 3,89 (s, ZH) ; 3,96
(s, 3H) ; 4,05 (m, 2H) ; 4,19 (m, 1H); 4,90 (m, 1H) ; 7,12 (d, 1H) ;
7,27 (s, 1H) ; 7,35 (t, 1H) ; 7,37 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,84 (m,
1H) ; 8,10 (s, 1H) ; 8,66 (s, 1H) ;
MS ES+: 584,4 (M+H)\
Príklad 393
260
Príprava zlúčeniny 571 uvedenej v Tabuľke 20
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 388, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N'-{2-kyano-5-[(2S)-2-hydroxy-3-metoxy]propoxy-4-metoxyfenyl}-N, N-dimetylimidoformamid (252 mg, 0,82 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (200 mg, 50 %) .
1H-NMR (DMSO-d6): 3,22 (s, 3H) ; 3,42 (m, 2H) ; 3,91 (s, 2H) ; 3,98 (s, 2H) ; 4,10 (m, 3H); 5,21 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,26 (s, 1H) ; 7,37 (t, 1H) ; 7,39 (s, 1H) ; 7,48 (d, 1H) ; 7,85 (m, 1H); 8,13 (m, 1H); 8,69 (s, 1H);
MS ES+: 530, 4; 532,4 (M+H)+.
N'-{2-Kyano-5-[(2S)-2-hydroxy-3-metoxy]propoxy-4-metoxyfenyl}-N,N-dimetylimidoformamid
N'-{2-Kyano-5-[(2S)-oxiranylmetoxy-4-metoxyfenyl]-N,N-dimetylimidoformamid (1 g, 3,6 mmol) v metanole (80 ml) sa nechal reagovať s metoxidom sodným (10 g,· 218 mmol) pri teplcte varu počas 0,5 hodiny v mikrovlnnej peci. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli, eluent dichlórmetán/metanol 95 : 5, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (896 mg, 80 %).
1H-NMR (DMSO-dg): 2,97 (s, 1H) ; 3,07 (s, 1H) ; 3,29 (s, 1H) ; 3,38 (m, 2H) ; 3,75 (s, 3H); 3,98 (m, 3H) ; 5,16 (d, 1H); 6,75 (s, 1H) ; 7,10 (s, 1H); 7,93 (s, 1H) ;
Príklad 394
Príprava zlúčeniny 572 uvedenej v Tabuľke 20
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 378, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-(3-chlórfenyl)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-yl)acetamid (200 mg, 0,75 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (268 mg, 61 %).
261
XH-NMR (DMSO-d e): 1,38 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 2,43 (m, 6H); 3,91
(s, 2H) ; 3,98 (s, 3H); 4,05 (m, 2 H) ; 4,21 (m, 1H) ; 4,88 (m, 1H) ;
7,14 (d, 1H) ; 7,29 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,39 (s, 1H) ; 7,48 (d,
1H); 7,85 (m, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H);
MS ES+: 583,5 (M+H)+.
i
Príklad 395
Príprava zlúčeniny 573 uvedenej v Tabuľke 20
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 378, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-(3, 5-difluórfenyl)-2-(2-amino-l,3-tiazol-5-yl)acetamid (200 mg, 0,74 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (157 mg, 36 %).
XH-NMR (DMSO-d6) : 1,37 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 2,40 (m, 6H); 3,90
(s, 2H) ; 3,96 (s, 3H); 4,05 (m, 2H); 4,19 (m, 1H); 4,88 (m, 1H) ;
6, 92 (m , 1H) ; 7,28 (s, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,38 (s, 1H) ; 8,11 (s,
1H); 8,67 (s, 1H);
MS ES+: 585, 5 (M+H)+ .
N-(3,5-Difluórfenyl)-2-(2-amino-l,3-tiazol-5-yl)acetamid
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 378, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-(3,5-difluórfenyl)-2-(2-tritylamino-l,3-tiazol-5-yl)acetamid (11,4 g, 28,5 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (4,75 g, 62 %).
XH-NMR (DMSO-d6): 3,64 (s, 2H) ; 6,74 (s, 1H) ; 6,76 (s, 2H) ; 6,89 (m, 1H); 7,29 (m, 2H).
N-(3,5-Difluórfenyl)-2-(2-tritylamino-l,3-tiazol-5-yl)acetamid
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 378, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3,5-difluóranilín (1,68 g, 13 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (3,53 g,
%) .
262 XH-NMR (DMSO-ds): 3,56 (s, 2H) ; 6,59 (s, 1H) ; 6,90 (m, 1H) ; 7,28 (m, 17H); 8,40 (s, 1H).
Príklad 396
Príprava zlúčeniny 574 uvedenej v Tabulke 20
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 379 pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-(3,5-difluórfenyl)-2-(2-amino-l,3-tiazol-5-yl)acetamid (200 mg, 0,74 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (200 mg, 47 %).
XH-NMR (DMSO-dg): 1,65 (m, 4H) ; 2,50 (m, 5H) ; 2,65 (m, 1H); 3,91
(s, 1H); 3,96 (s, 3H); 4,04 (m, 2H) ; 4,20 (m, 1H) ; 4,95 ;m, 1H) ;
6,92 (m, 1H); 7,26 (s, 1H) ; 7,34 (m, 2H); 7,38 (s, 1H); :,11 (s,
1H); 8,66 (s, 1H);
MS ES+: 571,5 (M+H)+.
Príklad 397
Príprava zlúčeniny 575 uvedenej v Tabuľke 20
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 383, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-(3,5-difluórfenyl)-2-
-(2-amino-l,3-tiazol-5-yl)acetamid (200 mg, 0,74 mmol), poskytla
zlúčeninu uvedenú v názve (177 mg, 40 %).
XH-NMR (DMSO-dô): 0,96 (s, 3H) ; 0,97 (s, 3H) ; 2,64 (m, 2H); 3,19
(dd, 2H) ; 3,92 (m, 3H) 3,98 (s, 3H); 4,09 (m, 1H) ; -.,20 (m,
1H) ; 4,56 (m, 1H) ; 5,05 (m, 1H) ; 6,94 (m, 1H) ; 7,29 .s, 1H) ;
7,35 (m, 2H); 7,39 (s, 1H) ; 8,12 (s, 1H) ; 8,68 (s, 1H) ;
MS ES+: 589, 4 (M+H)+.
Príklad 398
Príprava zlúčeniny 576 uvedenej v Tabuľke 20
263
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 381 pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-(3,5-difluórfer.yl)-2- (2-amino-l,3-tiazol-5-yl)acetamid (200 mg, 0,74 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (40 mg, 9 %).
’H-NMR (DMSO-d6): 2,05 (m, 4H); 3,91 (s, 2H);
6,93 (m, 1H); 7,33 (s,
1H); 8,68 (s, 1H)'
MS ES+: 628,5 (M+H)+.
Príklad 399
Príprava zlúčeniny 577 (s, 3H); 2,40 (m,
3,97 (s, 3H); 4,35
TH) ; 7,35 (m, 2H);
4H); 2,57 (m, 2H) ; 2,69 (m, 2H); 5,31 (m, 1H) ;
7,39 (s, 1H) ; 8,13 (s, uvedenej v Tabuľke 20
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 381, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N- (3,5-difluórfenyl)-2-(2-amino-l,3-tiazol-5-yl)acetamid (200 mg, 0,74 mmol), poskytla
zlúčeninu uvedenú v názve (192 mg, 44 %) ·
1H-NMR (DMSO-dg) : 2,42 (m, 6H); 2,74 (m, 4H); 3,92 (s , 2 H' ; 3,98
(s, 3H); 4,09 (m, 2H); 4, 20 (m, 1H); 4,92 (m, 1H); 6,93 (m, 1H) ;
7,29 (s, 1H); 7,35 (m, 2H ); 7,39 (s, 1H) ; 8,12 (s, 1H); 8,68 (s,
1H) ;
MS ES+: 586, 5 (M+H)+.
Príklad 400
Príprava zlúčeniny 578 uvedenej v Tabuľke 20
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 379, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-(3-fluórfenyl'-2-(2-amino-1·, 3-tiazol-5-yl) acetamid (200 mg, 0,8 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (156 mg, 35 %).
1H-NMR (DMSO-dg): 1,70 (m, 4H) ; 2,5 (m, 5H) ; 2,67 (m, 1H) ; 3,90 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,06 (m, 2H); 4,20 (m, 1H) ; 4,97 ‘-t
264
6,92 (m, 1H); 7,28 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,63 (m, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H);
MS ES+: 553,5 (M+H)+.
N-(3-Fluórfenyl)-2-(2-amino-l,3-tiazol-5-yl)acetamid
I
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 378, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-(3-fluórfenyl)-2-(2-tritylamino-1,3-tiazol-5-yl)acetamid (14,6 g, 38,4 mmol) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (6,21 g, 65 %).
XH-NMR (DMSO-dg): 3,65 (s, 2H) ; 6,76 (m, 3H) ; 6,89 (t, 1H) ; 7,35 (m, 2H); 7,59 (d, 1H).
N-(3-Fluórfenyl)-2-(2-tritylamino-l,3-tiazol-5-yl)acetamid
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 378, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-fluóranilín, poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (14,6 g, 79 %).
XH-NMR (DMSO-de): 3,56 (s, 2H) ; 6,61 (s, 1H) ; 6,89 (t, 1H) ; 7,25 (m, 17H); 7,56 (d, 1H); 8,41 (s, 1H).
Príklad 401
Príprava zlúčeniny 579 uvedenej v Tabuľke 20
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 378, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-(3-fluórfenyl)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-yl)acetamid (200 mg, 0,8 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (214 mg, 47 %).
H-NMR (DMSO-de: ): 1,38 (m, 2H) ; 1,52 (m, 4H); 2,42 (m, 6 H) ; 3,91
(S, 2H) ; 3,98 ( s, 3H); 4,04 (m, 2H); 4,20 (m, 1H); 4,89 (m, 1H);
6,91 (m , 1H); 7,29 (s, 1H) ; 7,37 (m, 2H); 7,39 (s, 1H) ; 7,63 (m,
1H); 8, 13 (s, 1H) ; 8,68 (s, 1H) ;
MS ES+: 567,6 (M+H)
265
Príklad 402
Príprava zlúčeniny 580 uvedenej v Tabuľke 20
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 381, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-(3-fluórfenyl)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-yl)acetamid (200 mg, 0,8 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (210 mg, 46 %).
XH-NMR (DMSO-dg) : 2,38 (m, 6H) ; 2,70 (m, 4H); 3,89 (s, 2H); 3,96
(s, 3H); 4,02 (m, 2H); 4,19 (m , 1H) ; 4,98 (m, 1H); 6,89 (m, 1H) ;
7,27 (s, 1H); 7,32 (m, 2H); 7, 37 (s, 1H) ; 7,61 (m, 1H); 8,10 (s,
1H); 8,66 (s, 1H) ;
MS'ES+: 568,5 (M+H)+.
Príklad 403
Príprava zlúčeniny 581 uvedenej v Tabuľke 20
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 381, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-(3-fluórfenyl)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-yl)acetamid (200 mg, 0,8 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (35 mg, 7 %).
XH-NMR (DMSO-de): 2,03 (s, 3H) ; 2,38 (m, 4H); 2,57 (m, 2H); 2,69
(m, 4H) ; 3,88 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,34 (m, 2H) ; 5,30 (m, 1H);
6,89 (m ., 1H) ; 7,31 (s, 1H) ; 7,34 (m, 2H); 7,37 (s, 1H) ; 7,62 (m,
1H); 8, 11 (s, 1H); 8,66 (s , 1H) ;
MS ES+: 610,5 (M+H)+.
Príklad 404
Príprava zlúčeniny 582 uvedenej v Tabuľke 20
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 382, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-(3-fluórfenyl)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-yl)acetamid (200 mg, 0,8 mmol), poskytla
266 zlúčeninu uvedenú v názve (196 mg, 43 %).
XH-NMR (DMSO-d e): 1,30 (m, 2H) ; 1 ,41 (m, 2H); 1,61 (m, 2H) ; 1,73
(m, 3H); 2,62 (m, IH); 2,’ 71 (m, IH); 3,0 (m, IH) ; 3,89 (m, IH) ;
3, 97 (s, 3H); 4,07 (m, IH) ; 4,13 (m, IH); 5,03 .(m, IH) ; 6, 90 (m,
IH) ; 7,25 (s, IH); 7, 35 (m, 2H) ; 7,37 (s, IH); 7, 62 (m, /H) ;
8,10 (s, IH); 8,66 (s, IH) f
MS ES+: 567,5 (M+H)+.
Príklad 405
Príprava zlúčeniny 583 uvedenej v Tabulke 21
Kyselina 2-[2 - (6,7-dimetoxychinazolin-4-ylamino)-1,3-tiazol-5-yl] octová (173 mg, 0,5 mmol) v N-metylpyrolidóne (2 ml) sa nechala reagovať s 3,5-difluóranilínom (98 mg, 0,75 mmol) v prítomnosti O-(7-azabenzotriazol-l-yl) -N, N, N', N '-tetrametylurónium hexafluórfosfátu (285 mg, 0,75 mmol) a DIEA (130 μΐ, 0,75 mmol) pri teplote 50 °C počas 20 hodín. Zmes sa ochladila, pridal sa dimetylamín (2 M v MeOH, 2 ml) a vzniknutý roztok sa miešal počas 15 hodín pri laboratórnej teplote. MeOH sa odparil a k zmesi sa pridala voda (20 ml) , zrazenina sa odfiltrovala, premyla sa vodou a prečistila sa chromatografiou na silikagéli, eluent CH2Cl2/MeOH 50 : 40 : 10, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (22 mg, 10 %).
XH-NMR (DMSO-dg): 3,90 (s, 2H) ; 3,95 (s, 6H) ; 6,93 (t, IH) ; 7,26 (s, IH); 7,34 (d, 2H) ; 7,39 (s, IH); 8,12 (s, IH); 8,68 (s, IH).
Kyselina 2-(2-(6,7-dimetoxychinazolin-4-ylamino)-1,3-tiazol-5—y1]octová
Metyl-2-[2-(6,7-dimetoxychinazolin-4-ylamino)-1,3-tiazol-5-yljacetát (3,92 g, 10,9 mmol) v etanole 50 ml sa nechal reagovať s hydroxidom sodným (2 N, 27 ml, 54,5 mmol) počas 45 minút. Rozpúšťadlo sa odparilo, zvyšok sa rozpustil v zmesi dichlórmetán/MeOH, pridal sa trietylamín (3 ekv.) a vzniknutá
267 zrazenina sa odfiltrovala.
Filtrát sa odparil a trituroval sa s etanolom, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve vo forme tuhej látky (1,88 g, 50 %).
1H-NMR (DMSO-d6) : 3,83 (s, 2H) ; 3,96 (s, 6H) ; 7,27 (s, 1H) ; 7,35 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,69 (s, 1H).
Metyl-2-[2-(6,7-dimetoxychinazolin-4-ylamino)-1,3-tiazol-5-yl]acetát
N'-(2-Kyano-4,5-dimetoxyfenyl)-N,N-dimetylimidoformamid (3,5 g, 15 mmol) v kyseline octovej (35 ml) sa nechal reagovať s metyl-(2-amino-l,3-tiazol-5-yl)acetátom (3,22 g, 18,7 mmol) pri teplote varu počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa
prečistil chromatografiou na silikagéli, eluent dichlórme-
tán/MeOH 95 : 5, pričom vzni kla zlúčenina uvedená v názve
(3,92 g, 73 %).
XH-NMR (DMSO-d6): 3,69 (s, 3H) ; 3,95 (s, 2H) ; 3,96 (s, 6H); 7,27
(s, 1H) ; 7,38 (s, 1H) ;. 8, 12 (s, 1H) ; 8,69 (s, 1H) .
Príklad 406
Príprava zlúčeniny 584 uvedenej v Tabuľke 21
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 405, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-chlóranilinu (80 μΐ, 0,75 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (81 mg, 2.6 %) .
XH-NMR (DMSO-ds) : 3,91 (s, 2H) ; 3,96 (s, 6H) ; 7,14 (d, 1H) ; 7,28 (s, 1H) ; 7,37 (t, 1H) ; 7,48 (d, 1H) ; 7,85 (m, 1H.) ; 8,13 (s, 1H) ;
8,69 (s, 1H) ;
MS ES+: 456,4 ; 458 , 4 (M+H)+.
Príklad 407
Príprava zlúčeniny 585 uvedenej v Tabuľke 21
268
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 405, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-chlór-4-fluóranilín (110 mg, 0,75 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (93,7 mg, 40 %) .
^-NMR: 3,90 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 7,28 (s,. 1Ή) ; 7,40 (m, 1H) ;
7,40 (s, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,96 (m, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,70 (s,
1H) .
MS ES+: 474, 4; 476, 4 (M+H)+.
Príklad 408
Príprava i zlúčeniny 586 uvedenej v Tabulke 21
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 405, pričom sa
však ako východisková zlúčenina použil 3,4-difluóranilín (75 mg,
0,75 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (130 mg, 60 %) .
XH-NMR: 3,89 (s, 2H) ; 3,97 (s, 6H) ; 7,28 (s, 1H) ; 7,33 (m, 1H) ;
7,40 (s, 1H); 7,41 (m, 1H) 25; 7,82 (m, 1H) ; 8,14 (s, 1H) ; 8,69
(s, 1H) ;
MS ES+: 458,5 (M+H)+.
Príklad 409
Príprava zlúčeniny 587 uvedenej v Tabulke 22
(143 mg, 0,3 mmol) v dimetylformamide (4 ml) sa nechala reagovať s anilínom (36 mg, 0,39 mmol), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochloridom (63 mg, 0,33 mmol), 2-hydroxypyridín N-oxidom (33 mg, 0,3 mmol) a DIEA (36 mg, 0,3 mmol) pri teplote 90 °C počas 1 hodiny. Zmes sa ochladila, zriedila sa dichlórmetánom (8 ml) a prečistila sa chromatografiou na silikagéli, eluent dichlórmetán/MeOH 90 : 10 až 85 : 15. Spojené frakcie obsahujúce produkt sa odparili, zvyšok sa rozpustil v metanole, pridala sa voda a vzniknutá zrazenina sa odfiltrovala,
269 rozpustila v zmesi metanol/dichlórmetán, vysušila sa a zakoncentrovala, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (145 mg,
%) .
XH-NMR (DMSO-de, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,15 (t, 2H) ; 3,34 (t, 2H);
3,55 (d, 2H) ; 3,71 (t, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,03 (d,. 2H) ;
2H); 5,47 (s, 1H) ; 7,11 (t, 1H) ; 7,31 (s, 1H),· 7,33
4,31 (t, t, 2H) ;
7,70 (s, 1H); 7,73 (d, 2H); 7,92 (s, 1H); 9,12 (s, 1H);
MS ES+: 551,6 (M+H)+.
4-(2-amino-l,3-tiazol-5-yl)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-chinazolín
N'-[2-Kyano-4-metoxy-5-(3-morfolinopropoxy)fenyl]-N,N-dimetylimidoformamid (692 mg, 2 mmol) sa nechal reagovať s amino-1,3-tiazolom (240 mg, 2,4 mmol) v kyseline octovej (6,9 ml) pri teplote varu počas 4 hodín. Zmes sa zakoncentrovala, zvyšok sa rozpustil v etylacetáte, premyl sa vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, organická fáza sa vysušila a odparila a zvyšný olej sa trituroval s éterom, pričom vznikla tuhá látka (560 mg, 7 0 %) .
1H-NMR (DMSO-de, TFA): 2,29 (t, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H) ; 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,31 (t, 2H) ; 7,32 (s, 1H) ; 7,47 (d, 1H) ; 7,75 (d, 1H) ; 7,95 (s, 1H) ;
9,11 (s, 1H);
MS ES+: 402, 6 (M+H)+.
Kyselina 2-{2-[6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4-ylamino]-1,3-tiazol-5-yl}hydroxyoctová
4-(2-Amino-l,3-tiazol-5-yl)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-chinazolín (1,6 g, 4 mmol) v zmesi vody (16 ml) a metanolu (16 ml), sa nechal reagovať s kyselinou glyoxylovou (740 mg, 8 mmol) pri pH 11,5 (6 N NaOH) a teplote 45 až 50 °C počas 6 hodín. Metanol sa odparil, pH vodného roztoku sa adjustovalo na
270 hodnotu 3 (6 N HC1) a roztok sa nalial na stĺpec obsahujúci silný katex (Isolute®), ktorý sa premyl vodou (120 ml) a metanolom (120 ml) a eluoval sa zmesou dichlórmetán/MeOH (3 N NH3) 1 : 1 (200 ml), pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (1,58 g, 83 %) .
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ; 3,35 (t, 2H) ; 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,03 (d, 2H) ; 4,30 (t, 2H); 5,38 (s, 1H) ; 7,32 (s, 1H) ; 7,68 (s, 1H) ; 7,91 (s, 1H) ;
9,12 (s, 1H).
Príklad 410
Príprava zlúčeniny 588 uvedenej v Tabulke 22
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 409 pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3, 4-difluóranilín (34 mg, 0,26 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (30 mg, 26 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,35 (t, 2H) ; 3,54 (d, 2H); 3,69 (t, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,04 (d, 2H) ; 4,30 (t, 2H); 5,48 (s, 1H) ; 7,32 (s, 1H) ; 7,40 (q, 1H) ; 7,57 (m, 1H) ;
7,70 (s, 1H) ; 7,92 (m, 2H) ; 9,12 (s, 1H) ;
MS ES+: 587,5 (M+H)+.
Príklad 411
Príprava zlúčeniny 589 uvedenej v Tabuľke 22
N'-{2-Kyano-4-metoxy-5-[3-(N-metylpiperazino)propoxy] -4-metoxyfenyl}-N,N-dimetylimidoformamid (144 mg, 0,4 mmol) sa nechal reagovať s N-(3,4-difluórfenyl)-2-(2-amino-l, 3-tiazoi-5-yl)-2-hydroxyacetamidom (137 mg, 0,4 mmol) v kyseline octovej (350 μΐ) pri teplote varu počas 40 minút. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli, eluent CH2Cl2/MeOH/Et3N, 90 : 10 : 1, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (180 mg, 37 %).
271 XH-NMR (DMSO-de, TFA): 2,30 (t, 2H) ; 2,94 (s, 3H) ; 3,1-4,1 (m,
8H) ; 3,44 (t, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,30 (t, 2H) ; 5,48 (s, 1H) ; 7,32 (s, 1H) ; 7,40 (q, 1H) ; 7,57 (m, 1H) ; 7,70 (s, 1H); 7,92 (m, 2H); 9,12 (s, 1H) ;
MS ES+: 600,5 (M+H)+.
Metyl-(2-terc-butoxykarbonylamino-1, 3-tiazol-5-yl)acetát
Metyl-(2-amino-l,3-tiazol-5-yl)acetát (4,3 g, 25 mmol) sa nechal reagovať s di-terc-butyldikarbonátom (10,9 g, 50 mmol) bez rozpúšťadla pri teplote 100 °C počas 2 hodín. Ochladená zmes sa triturovala s éterom, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve vo forme tuhej látky (4,3 g, 63 %) .
XH-NMR (DMSO-d6): 1,48 (s, 9H) ; 3,66 (s, 3H) ; 3,86 (s, 2H); 7,17 (s, 1H).
Metyl-(2-terc-butoxykarbonylamino-1,3-tiazol-5-yl)oxoacetát
Metyl-(2-terc-butoxykarbonylamino-1,3-tiazol-5-yl)acerát (4,08 g, 15 mmol) v 1,4-dioxáne (60 ml) sa nechal reagovať s oxidom seleničitým (4 g, 36 mmol) pri teplote varu počas 45 minút. Zmes sa ochladila, pridala sa zmes dichlórmetán/MeOH 8 : 2 (150 ml), nerozpustený materiál sa odfiltroval, organická fáza sa premyla nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahovala sa ΟΗ2Ο1?, vysušila sa a prečistila sa chrcmatografiou na alumine, eluent CH2Cl2/MeOH 9 : 1, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (1 g, 23 %).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,57 (s, 9H) ; 3,94 (s, 3H); 8,48 (s, 1H) .
Kyselina (2-terc-butoxykarbonylamino-l, 3-tiazol-5-yl)oxooctová
Metyl-(2-terc-butoxykarbonylamino-l, 3-tiazol-5-yl)oxoacetát (1,14 g, 4 mmol) v etanole (10 ml) sa nechal reagovať s hydroxidom sodným (2 N, 4 ml, 8 mmol) počas 30 minút pri laboratórnej teplote. Etanol sa odstránil a vodný roztok sa okyslil (pH 3). Tuhá látka sa oddelila filtráciou a sušila sa, pričom vznikla
272 zlúčenina uvedená v názve (900 mg, 82 %).
XH-NMR (DMSO-dô): 1,53 (s, 9H) ; 8,41 (s, 1H) .
N-(3,4-Difluórfenyl)-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-l,3-tiazol-5-yl)oxoacetamid
Kyselina (2-terc-butoxykarbonylamino-1,3-tiazol-5-yl)oxooctová (136 mg, 0,5 mmol) v dimetylformamide (2 ml) sa nechala reagovať s 3,4-difluóranilinom (77 mg, 0,6 mmol) v prítomnosti 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametylurónium hexafluórfosfátom (203 mg, 0,55 mmol) a DIEA (77 mg, 0,6 mmol) počas 15 minút. Zmes sa zriedila vodou, tuhá látka sa odfiltrovala, premyla sa vodou a sušila sa, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (162 mg, 84 %).
XH-NMR (DMSO-d6): 1,53 (s, 9H) ; 7,48 (q, 1H) ; 7,68 (m, 1H) ; 7,98 (m, 1H); 8,61 (s, 1H) .
N-(3,4-Difluórfenyl)-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-1,3-ti=zol-5-yl)-2-hydroxyacetamid
N-(3,4-Difluórfenyl)-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-l,3-tiazol-5-yl)oxoacetamid (938 mg, 2,4 mmol) v zmesi THF (60 ml) a MeOH (10 ml) sa nechal reagovať s borohydridom sodn7~ (93 mg, 2,4 mmol) počas 30 minút. Zmes sa odparila, zvyšok sa rozpustil v etanole (3 ml), pridala sa voda (25 ml) a pH sa adjustovalo na hodnotu 6, potom sa pridala ďalšia voda a tuhá látka sa odfiltrovala, sušila sa a rekryštalizovala sa zo zmesi éter/petroléter, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (850 mg, 90 %).
XH-NMR (DMSO-dg) : 1,48 (s, 9H) ; 5,34 (d, 1H) ; 6,78 (d, 1H) ; 7,33 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,56 (m, 1H); 7,90 (m, 1H).
N-(3-Fluórfenyl)-2-(2-amino-l,3-tiazol-5-yl)-2-hydroxyacetamid
N-(3,4-Difluórfenyl)-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-l,3-tiazol-5-yl)-2-hydroxyacetamid (847 mg, 2,2 mmol) v zmesi dichlórmetánu (12 ml) a TFA (4 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote
273 počas 3 hod. Rozpúšťadlo sa odparilo, zvyšok sa rozpustil v zmesi MeOH/voda, pH sa adjustovalo na hodnotu 7 a zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa vysušila, odparila sa, zvyšok sa trituroval s éterom a tuhá fáza sa odfiltrovala, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (515 mg, 82 %).
1 I 1H-NMR (DMSO-d6): 5,17 (d, 1H) ; 6,51 (d, 1H) ; 6,91 (m, 3H) ; 7,39 (s, 1H); 7,52 (m,1H); 7,87 (m, 1H).
Príklad 412
Príprava zlúčeniny 590 uvedenej v Tabuľke 22
N' - [2-Kyano-4-metoxy-5- (3-piperidinopropoxy )-4-metoxyfenyl ] -N,N-dimetylimidoformamid (100 mg, 0,29 mmol) sa nechal reagovať s N-(3-fluórfenyl)-2-(2-amino-l,3-tiazol-5-yl)-2-hydroxyacetamidom (82 mg, 0,3 mmol) v kyseline octovej (260 mg) pri teplote 105 °C počas 40 minút. Zmes sa odparila a prečistila sa chromatografiou na silikagéli, eluent CH2C12/MeOH (3 N NH3) 9 : 1, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (42 mg, 2c %) .
XH-NMR (DMSO-d6): 1,4 (m, 2H) ; 1,51 (m, 4H) ; 1,95 (t, 2H) ; 2,40
(m, 6H) ; 3, 95 (s, 3H) ; 4,19 (t, 2H) ; 5,41 (d, 1H); 6,78 'd, 1H) ;
6, 91 (m, 1H) ; 7,25 (s, 1H) ; 7,35 (q. 1H) ; 7,50 (s, 1H); 7,55 (d,
1H) ; 7,71 (m, 1H) ; 8,10 (s, 1H) ; 8,68 (s, 1H) ;
MS ES+: 567,5 (M+H) + .
N'- [2-Kyano-4-metoxy-5- (3-piperidinopropoxy) -4-metoxyfer.yl] -N,N-dimetylimidoformamid
N'-[2-Kyano-4-metoxy-5-(3-chlórpropoxy)-4-metoxyfenyl]-N,N-dimetylimidoformamid (3 g, 10 mmol) v acetonitrile (50 ml) sa nechal reagovať s piperidínom (10 ml, 100 mmol) v prítomnosti KI (300 mg, 1,8 mmol) a K2CO3 (2,1 g, 0,015 mmol) pri teplote 75 °C pod argónovou atmosférou počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli, eluent dic’nlórmetán/MeOH (3 N NH3) 95 : 5, pričom vznikla zlúčenina
274 uvedená v názve (3,48 g, 100 %).
1H-NMR (DMSO-de): 1,4 (m, 2H) ; 1 , 50 (m, 4H) ; 1,88 (m, 2H) ; 2,35
(m, 6H) ; 2,95 (s, 3H); 3,05 (s, 3H) ; 3,72 (s, 3H); 4,05 (t, 2H);
6,72 (s, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,89 (s, 1H);
MS ES+: 345, 6 (M+H)+.
N-(3-Fluórfenyl)-2-(2-amino-l, 3-tiazol-5-yl)-2-hydroxyacetamid
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 411, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-(3-fluórbenzyl)-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-1, 3-tiazol-5-yl)-2-hydroxyacetamid (2,55 g, 0,69 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (1,37 g, 75 %) .
1H-NMR (DMSO-dg): 5,16 (d, 1H) ; 6,45 (d, 1H) ; 6,90 (m, 4H) ; 7,34 (q, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,70 (m, 1H);
MS ES+: 268,5 (M+H)+.
N-(3-Fluórfenyl)-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-l,3-tiazol-5-yl)-2-hydroxyacetamid
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 411, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-(3-fluórfenyl)-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-1,3-tiazol-5-yl)oxoacetamid (2,92 g, mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (2,59 g, 88 %).
XH-NMR (DMSO-d6): 1,48 (s, 9H) ; 5,34 (d, 1H) ; 6,74 (d, 1H) ; 6,90 (m, 1H); 7,33 (m, 2H); 7,54 (d, 1H); 7,70 (m, 1H).
N-(3-Fluórfenyl)-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-l,3-tiazol-5-yl)-oxoacetamid
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 411, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-fluóranilin (1,6 g, 14,4 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (4,06 g, 93 %).
XH-NMR (DMSO-de): 1,54 (s, 9H) ; 7,01 (m, 1H) ; 7,42 (m, 1H) ; 7,69
275 (m, 1H); 7,80 (m, 1H); 5 8,6 (s, 1H) .
Príklad 413
Príprava zlúčeniny 591 uvedenej v Tabuľke 22
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 412, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil
N-(3-chlórfenyl)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-yl)-2-hydroxyacetamid (99 mg,
0,35 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (47 mg, 23 %).
1H-NMR (DMSO-dg) : 1 , 38 (m, 2H); 1,51 (m, 4H); 1,95 (m, 2 H); 2,38
(m, 6H); 3,95 (s, 3H) ; 4, 19 (t, 2H) ; 5, 40 (d, 1H); 6,79 (d, 1H);
7,14 (d, 1H); 7,24 (s, 1H) ; 7,35 > (t, 1H) ; 7,50 (s, 1H); 7,67 (d,
1H); 7,95 (s, 1H); 8,10 (s, 1H) ; 8,68 (s, 1H) ;
MS ES+: 583,4 (M+H)+.
N-(3-Chlórfenyl)-2-(2-amino-l,3-tiazol-5-yl)-2-hydroxyacetamid
Analogická reakcia, ako'sa opísala v Príklade 412, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-(3-chlórfenyl)-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-1,3-tiazol-5-yl)-2-hydroxyacetamid (2,13 g, 5,5 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (1,02 g, 65 %) .
XH-NMR (DMSO-dg): 5,15 (d, 1H) ; 6,45 .(d, 1H) ; 6,90 (m, 3H) ; 7,12 (dd, 1H); 7,33 (t, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,89 (m, 1H).
N-(3-Chlórfenyl)-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-1,3-tiazol-5-yl)-2-hydroxyacetamid
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 412, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-(3-chlórfenyl)-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-1,3-tiazol-5-yl)oxoacetamid (2,5 g,
6,5 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (2,23 g, 89 %).
XH-NMR (DMSO-dg): 1,48 (s, 9H) ; 5,34 (d, 1H) ; 6,74 (d, 1H) ; 7,14 (m, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,65 (m, 1H); 7,92 (m, 1H).
276
N-(3-Chlórfenyl)-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-l, 3-tiazol-5-yl)-oxoacetamid.
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 412, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-chlóranilín (1,84 g, 14 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (3,6 g, 79 %).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,54 (s, 9H) ; 7,24 (d, 1H) ; 7,43 (t, 1H) ; 7,79 (d, 1H); 8,03 (s, 1H); 8,61 (s, 1H).
Príklad 414
Príprava zlúčeniny 592 uvedenej v Tabulke 22
N'-{2-kyano-4-metoxy-5-[3-(N-metylpiperazino)propoxy]fenyl}-N,N-dimetylimidoformamid (140 mg, 0,39 mmol) v kyseline octovej (0,5 ml) v prítomnosti N-(3,4-difluórfenyl)-2-(2-amino-l,3-tiazol-5-yl)-2-(hydroxyimino)acetamidu (116 mg, 0,39 mmol) sa zohrieval na teplotu 110 °C počas 16 hodín. Zmes sa zakoncentrovala a prečistila sa chromatografiou na silikagéli, eluent dichlórmetán/MeOH (3 N HN3) 95 : 5 až 90 : 10, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (23 mg, 10 %).
XH-NMR (DMSO-d6) : 2,0 (m, 2H) ; 2,22 (s, 3H) ; 2,47 (m, 10H) ; 4,0
(S, 3H) ; 4,22 (t, 2H) ; 7,29 (m, 1H) ; 7,47 (m, 1H) ; 7,57 (m, 1H) ;
7,97 (m , 1H); 8,2 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 8,80 (s, 1H) ;
MS ES+: 613,5 (M+H)+.
N-(3,4-Difluórfenyl)-2-(2-amino-l,3-tiazol-5-yl)-2-(hydroxyimino) acetamid
N-(3,4-Difluórfenyl)-2-(2-terc-butoxykarbonyl-amino-1,3-tiazol-5-yl)-2-(hydroxyimino)acetamid (600 mg, 1,5 mmol) v zmesi dichlórmetánu (12 ml) a TFA (4 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Zmes sa odparila, zvyšok sa rozpustil v metanole, hodnota pH sa adjustovala na 6 pomocou hydrogenuhličitanu sodného, pridala sa voda, zrazenina sa odfiltrovala a
277 sušila sa, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (388 mg, 86 %) .
MS ES+: 299, 4 (M+H) + ^-NMR (DMSO-d6) zmes izomérov: 7,05, 7,8 (2s, 1H) ; 7,43 (m, 4H) ;
7,88 (m, 1H).
N-(3, 4-Difluórfenyl)-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-1,3-tiazol-5-yl)-2-(hydroxyimino)acetamid
N-(3,4-Difluórfenyl)-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-1,3-tiazol-5-yl) oxoacetamid (100 mg, 0,26 mmol) v pyridíne (8 ml) sa nechal reagovať s hydroxylamín hydrochloridom (27 mg, 0,39 mmol) pri teplote 70 °C počas 15 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo, k zvyšku sa pridala voda, tuhá látka sa odfiltrovala, premyla sa vodou a sušila sa, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (84 mg, 81 %).
1H-NMR (DMSO-dô) zmes izomérov: 7,41, 8,18 (2s, 1H) ; 7,50 (m,
2H); 7,90 (m, 1H).
Príklad 415
Príprava zlúčeniny 593 uvedenej v Tabuľke 23
Kyselina 5-[6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4-ylamino]tiofén-2-karboxylová (80 mg, 0,18 mmol) v dimetylformamide (2 ml) sa nechala reagovať s 2-aminopyridinom (17 mg, 0,18 mmol) v prítomnosti O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N', N'-tetrametyl·urónium hexafluórfosfátu (70 mg, 0,18 mmol) a DIEA (80 μΐ, 0,46 mmol) pri teplote 50 °C počas 6 hodín. Potom sa pridal nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (2 ml) a zmes sa miešala počas 0,5 hodiny. Tuhá látka sa odfiltrovala, premyla sa vodou a sušila sa, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (15 mg, 16 %).
XH-NMR (DMSO-ds, TFA): 2,31 (m, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H) ;
278
3,55 (d, 2H); 3, 69 (t, 2H); 4,03 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,32 (t,
2H) ; 7,43 (m, 2H) ; 7,53 (t, 1H) ; 7,94 (d, 1H); 8,21 (m, 2H) ;
8,35 (t, 1H) ; 8,49 (d, 1H) ; 9,30 (s, 1H);
MS ES+: , 521 (M+H) +.
Príklad 416
Príprava zlúčeniny 594 uvedenej v Tabuľke 23
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 415, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-metylanilín (19 mg, 0,18 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (69 mg, 72 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,34 (s, 3H) ; 2,40 (t, 2H) ; 3,11 (t, 2H) ; 3,38 (t, 2H); 3,60 (d, 2H); 3,90 (t, 2H) ; 4,03 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H) ; 7,15 (d,' 2H) ; 7,27 (d, 1H) ; 7,52 (s, 1H) ; 7,62 (d, 2H); 7,85 (d, 1H); 8,15 (s, 1H) ; 8,87 (s, 1H);
MS ES+: 535 (M+H)+.
Príklad 417
Príprava zlúčeniny 595 uvedenej v Tabuľke 23
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 415, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-metylanilín (19 mg, 0,18 mmol), poskytla zlúčeninu1 uvedenú v názve (28 mg, 29 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,28 (s, 3H) ; 2,32 (t, 2H) ; 3,18 (t, 2H) ;
3,37 (t, 2H); 3,56 (d, 2H) ; 3,70 (t, 2H) ; 4,05 (d, 2H); 4,07 (s,
3H) ; 7,30 (m, 4H) ; 7,35 (d, 1H) ; 7,41 (s, 1H); 7,96 (d, 1H) ;
8,22 (s, 1H); 9,26 (s, 1H)
MS ES+: 535 (M+H)+.
Príklad 418
Príprava zlúčeniny 596 uvedenej v Tabuľke 23
279
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 415, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-metoxyanilin (22 mg, 0,18 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (14 mg, 14 %).
1H-NMR (DMSO-d6, TFA) : 2,32 (t, 2H); 3,17 (t, 2H) ; 3,37 (t, 2H) ;
3,57 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,78 (s, 3H) ; 4,04 (d, 2H) ; 4,06 (s,
3H); 4,33 (t, 2H); '6,7 (d, 1H); 7,28 (s, 1H) ; 7,35 (s, 1H)·; 7,36
(d, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,45 (s, 1H) ; 8,01 (d, 1H) ; 8,22 (s, 1H) ;
9,27 (s, 1H);
MS ES+: 550,6 (M+H)+.
Príklad 419
Príprava zlúčeniny 597 uvedenej v Tabuľke 23
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 415, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-(hydroxymetyl)anilín (22 mg, 0,18 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (7 mg, 7 %) .
^-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,31 (m, 2H) ; 3,18 (t, 2H) ; 3,36 (r, 2H) ;
3,56 (d, 2H) ; 3,69 (t, 2H) ; 4,06 (m, 5H); 4,32 (t, 2H) ; 4,65 (s,
2H); 7,22 (t, 1H) ; 7,32 (t, 1H) ; 7,37 (d, 1H) ; 7,40 (s, 1H) ;
7,46 (d, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,81 (d, 1H) ; 8,22 (s, 1H); 9,27 (s,
1H) ;
MS ES+: 550, 6 (M+H) +.
Príklad 420
Príprava zlúčeniny 598 uvedenej v Tabuľke 23
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 415, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-nitroanilín (25 mg, 0,18 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (6 mg, 6 %) .
XH-NMR (DMSO-ds, TFA): 2,32 (t, 2H) ; 3,18 (t, 2H) ; 3,38 (r, 2H) ;
3,58 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,05 (d, 2H) ; 4,07 (s, 3H); 4,33 (t,
280
2H); 7,39 (d, 1H) ; 7,42 (s, 1H) ; 7,68 (t, 1H) ; 7,98 (d, 1H) ; 8,08 (d, 1H) ; 8,20 (m, 1H) ; 8,23 (s, 1H) ; 8,77 (s, 1H) ; 9,3 (s, 1H) ;
MS ES+: 565,6 (M+H)+.
Príklad 421
Príprava zlúčeniny 599 uvedenej v Tabuľke 23
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 415, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-(trifluórmetyl)anilín (29 mg, 0,18 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (8 mg, 8 %) .
’h-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,33 (m, 2H) ; 3,19 (t, 2H) ; 3,41 (t, 2H) ;
3,61 (d, 2H); 3,75 (t, 2H); 4,05 (d, 2H) ; 4,08 (s, 1H) ; 4,37 (t, 2H) ; 7,39 (d, 1H) ; 7,43 (s, 1H) ; 7,72 (d, 2H) ; 8,03 (d, 2H) ;
8,10 (d, 1H); 8,23 (s, 1H); 9,29 (s, 1H) ;
MS ES+: 588,6 (M+H)+.
Príklad 422
Príprava zlúčeniny 600 uvedenej v Tabuľke 23
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 415, pričom sa
však ako východisková zlúčenina použil 3-chlóranilín (23 mg,
0,18 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (21 mg, 2 i %) ·
’H-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,32 (m, 2H ); 3,19 1 (t, 2H); 3, 37 (t, 2H);
3,57 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,03 ( :d, 2H); 4,07 (s, 3H) ; 4,34 (t,
2H) ; 7,17 (d, 1H) ; 7,37 (t, 1H); 7,40 (m, 2H) ; 7,70 (d, 1H);
7,95 (m, 1H); 8,02 (d, 1H) ; 8,22 ( s, 1H) ; 9,29 (s, 1H) .
Príklad 423
Príprava zlúčeniny 601 uvedenej v Tabuľke 23
281
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 415, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-metoxyanilín (22 mg, 0,18 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (32 mg, 32 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,35 (t, 2H) ; 3,18 (t, 2H) ; 3,37 (t, 2H) ;
3, 56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,87 (s, 3H) ; 4, 05 (d, 2H); 4,06 (s,
3H) ; 4,34 (t, 2H) ; 6, 99 (t, 1H) ; 7,11 (d, 1H) ; 7,20 (s, 1H) ;
7,33 (d, 1H) ; 7,40 (s, 1H) ; 7,73 (dd, 1H) ; 7,97 (d, 1H); 8,22
(s, 1H); 9,27 (s, 1H) .
Príklad 424
Príprava zlúčeniny 602 uvedenej v Tabuľke 23
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 415, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-(2-hydroxyetyl)anilín (25 mg, 0,18 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (27 mg, 26 %) .
XH-NMR (DMSO-ds, TFA) ) : 1,37 (d, 3H); 2,32 (t, 2H); 3, 19 (t, 2H) ;
3,38 (t, 2H) ; 3,58 ( d, 2H); 3,62 (t, 2H); 4,06 (d, 2H) ; 4, 38 (s,
3H) ; 4,36 (t, 2H); 4, 76 (q, 1H) ; 7,08 (d, 1H); 7,29 (t, 1H) ;
7,35 (d, 1H); 7,42 ( s, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,76 (s, 1H) ; 8,35 (d,
1H); 8,23 (s, 1H); 9,28 (s, 1H);
MS ES+: 564,7 (M+H)+.
Príklad 425
Príprava zlúčeniny 603 uvedenej v Tabuľke 23
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 415, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-fluór-4-metoxyanilín (25 mg, 0,18 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (14 mg, 14 %) .
1H-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,32 (t, 2H) ; 3,19 (t, 2H) ; 3,38 (t, 2H) ;
3,57 (d, 2H); 3,72 (t, 2H) ; 3,85 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,07 (s,
282
3H); 4,35 (t, 2H) ; 7,17
7,47 (dd, 1H); 7,73 (dd, (s, 1H);
(t, 1H); 7,36 (d, 1H) ; 7,42 (s, 1H) ;
1H); 7,98 (d, 1H) ; 8,24 (s, 1H) ; 9,27
MS ES+: 568,6 (M+H)+.
Príklad 426
Príprava zlúčeniny 604 uvedenej v Tabulke 23
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 415, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-metyl-4-fluóranilín (23 mg, 0,18 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (27 mg, 27 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,28 (s, 3H) ; 2,31 (t, 2H) ; 3,18 (t, 2H);
3,38 (t, 2H); 3,57 (d, 2H) ; 3,71 (t, 2H) ; 4,05 (d, 2H) ; 4,07 (s,
3H) ; 7,07 (dt, 1H) ; 7,15 (dd, 1H) ; 7,35 (d, 1H) ; 7,36 (m, 1H);
7,41 (s, 1H); 7,95 (d, 1H) ; 8,23 (s, 1H); 9,26 (s,1H);
MS ES+: 552,6 (M+H)+.
Príklad 427
Príprava zlúčeniny 605 uvedenej v Tabulke 23
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 415, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-fluór-5-metylanilín (23 mg, 0,18 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (9 mg, 9 %) .
XH-NMR (DMSO-dg, TFA) : 2,33 (m, 5H) ; 3,19 (t, 2H); 3,38 (t, 2H) ;
3,56 (d, 2H); 3,71 (t, , 2H) ; 4,04 (d, 2H) ; 4,C '7 (s, 3H); 4,35 (t,
2H) ; 7,09 (m, 1H); 7 ,18 (m, 1H) ; 7,35 (d, 1H); 7,40 (s, 1H) ;
7,41 (m, 1H); 8,0 (d, 1H) ; 8,23 (s, 1H); í 9,27 (s, 1H);
MS ES + : 552,6 (M+H)+.
Príklad 428
283
Príprava zlúčeniny 606 uvedenej v Tabuľke 23
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 415, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-kyanoanilin (21 mg, 0,18 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (9 mg, 9 %).
XH-NMR (DMSO-d6., TFA) : 2,33 (t, 2H); 3,21. (t, 2H); 3,39 (t, 2H)
3,60 (d, 2H); 3,72 (t, 2H) ; 4,07 (d, 2H); 4,10 (s, 3H) ; 4,37 (t,
2H) ; 7,40 (d, 1H) ; 7, 44 (s , 1H) ; 7,62' (s, 1H) ; 7,63 (m, 1H) ;
8,06 (m, 1H) ; 8,06 (d, 1H) ; 8,26 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 9, 32 (s,
1H) ;
MS ES+: 545,6 (M+H)+.
Príklad 429
Príprava zlúčeniny 607 uvedenej v Tabuľke 23
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 415, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil izoamylamín (16 mg, 0,18 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (15 mg, 17 %) .
^-NMR (CDC13) : 0,96 (d, 6H) ; 1,77 (m, 5H) ; 2,11 (m, 2H) ; 2,5 (m, 4H) ; 2,56 (t, 2H) ; 3,73 (m, 4H) ; 4,03 (s, 3H) ; 4,22 (t, 2H) ; 6,05 (t, 1H) ; 6,88 (d, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,39 (d, 1H) ; 7,58 (s, 1H); 8,70 (s, 1H) ;
MS ES+: 514,7 (M+H)+.
Príklad 430
Príprava zlúčeniny 608 uvedenej v Tabuľke 23
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 415, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-chlóranilín (23 mg, 0,18 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (5 mg, 5 %) .
1H-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,32 (t, 2H) ; 3,19 (t, 2H) ; 3,39 (t, 2H) ;
3,57 (d, 2H) ; 3,70 (t, 2H) ; 4,04 (d, 2H) ; 4,07 (s, 3H) ; 4,34 (t,
284
2H) ; 7,32 (t, 1H) ; 7,36 (d, 1H) ; 7,41 (s, 1H); 7,41 (t, 1H);
7,57 (d, 1H); 7,63 (d, 1H) ; 8,0 (d, 1H) ; 8,23 (s; 1H) ; 9,27 (s,
1H) ;
MS ES+: 554,5; 556,5 (M+H)+.
Príklad 431
Príprava zlúčeniny 609 uvedenej v Tabulke 24
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 415, pričom sa
však ako východiskové zlúčeniny použili kyselina 5- [6- metoxy-7-
-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4-ylamino]tiofén-3-karboxylová
(80 mg, 0,18 mmol) a anilín (20 μΐ, 0,22 mmol), poskytla zlúče-
ninu uvedenú v názve (28 mg, 30 % ) ·
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,18 (t, 2H); 3,38 (t, 2H);
3,56 (d, 2H); 3,71 (t, 2H); 4,05 (d, 2H) ; 4,06 (s, 3H); 4,34 (t,
2H) ; 7,12 (t, 1H); 7,37 (t , 2H) ; 7 ,40 (s, 1H); 7,76 d, 1H);
7,79 (d, 2H); 8,18 (s, 1H); 8,21 (d, 1H) ; 9,17 (s, 1H);
MS ES + : 520 (M+H)+.
Kyselina 5-[6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4-yl— amino]tiofén-3-karboxylová
Etyl-5-[6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4-ylamino]tiofén-3-karboxylát (1,05 g, 2,2 mmol) v metanole (10 ml) sa nechal reagovať s hydroxidom sodným (2 N, 10 ml) pri teplote 75 °C počas 1,5 hodiny. Metanol sa odparil, pridala sa HCI (2 N) (pH 3) tuhá látka sa odfiltrovala, opäť sa rozpustila v zmesi dichlórmetán/MeOH 1 : 1, pridal sa DIEA (1,5 ml, 8,8 mmcl), tuhá látka sa odfiltrovala, filtrát sa zakoncentroval a zvyšok sa opäť rozpustil v etanole. Zlúčenina uvedená v názve sa získala ako tuhá látka (0,7 g, 71 %) .
1H-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,36 (t, 2H) ; 3,17 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H);
3,56 (d, 2H); 3,79 (t, 2H); 4,03 (d, 2H); 4,08 (s, 3H); 4,35 (t,
285
2H); 7,45 (s, 1H) ; 7,81 (s, 1H) ; 8,03 (s, 1H) ; 8,50 (s, 1H) ;
9,15 (s, 1H);
MS ES+: 445 (M+H)+.
Etyl-5-[6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4-ylamino]-tiofén-3-karboxylát
4-Chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín (1 g, mmol) v izopropanole (25 ml) a izopropanol/HCl (0,5 ml) sa nechal reagovať s etyl-5-aminotiofén-3-karboxylátom (0,6 g, 3,3 mmol) pri teplote 110 °C počas 1 hod. Zmes sa ochladila, zriedila sa etylacetátom a prefiltrovala, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (1,58 g, 99 %) .
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 1,33 (t, 3H) ; 2,33 (t, 2H) ; 3,17 (t, 2H) ;
3, 35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H) ; 3,75 (t, 2H); 4,03 (d, 2H) ; 4,06 (s,
3H) ; 4,30 (q, 2H) ; 4,33 (t, 2H) ; 7,42 (s, 1H); 7,73 (s, 1H);
8,09 (s, 1H); 8,35 (s, 1H) ; 9,15 (s, 1H);
MS ES+: 473 (M+H)+.
Príklad 432
Príprava zlúčeniny 610 uvedenej v Tabulke 24
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 431, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-fluóranilín (24 mg, 0,18 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (20 mg, 22 %).
^-NMR (C )MSO-d6, TFA) : 2, 32 (t, 2H); 3,20 (t, 2H); 3,40 (t, 2H.) ;
3,60 (d, 2H); 3, 72 (t, 2H) ; 4,04 (d, 2H) ; 4,07 (s, 3H) ; 4,34 (t,
2H); 7,9 (s, 1H) ; 7,20 (m, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,82
(m, 1H) ; 8,19 (s , 1H) ; 8,21 (d, 1H); 9, 17 (s, 1H) ;
MS ES+: 538,5 (M+H)+.
Príklad 433
286
Príprava zlúčeniny 611 uvedenej v Tabuľke 24
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 431, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-hydroxyanilin (24 mg, 0,18 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (15 mg, 17 %).
MS ES+: 536,6 (M+H)+.
Príklad 434
Príprava zlúčeniny 612 uvedenej v Tabuľke 24
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 431, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-(metyltio)anilín
(30 mg, 0,18 mmol) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (23 mg,
24 %) .
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,17 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H) ;
3,56 (d, 2H) ; 3,69 (t, 2H); 4,04 (m, 5H); 4,33 (t, 2H); 7,24 (t,
IH) ; 7,32 (t, 1H) ; 7,41 (s, IH) ; 7,43 (m, 2H) ; 7,72 (d, 2H) ;
8,16 (m, 2H) ; 9,17 (s, IH).
Príklad 435
Príprava zlúčeniny 613 uvedenej v Tabuľke 24
Analogická rea kcia, ako sa opísala v Príklade 431, pričom sa
však ako východisková zlúčenina použil 4-fluór-3-chlóranilín (32 mg, 0,18 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (21 mg, 21 %) .
XH-NMR (DMSO-dô, TFA): 2,32 (t, 2H) ; 3,19 (t , 2H) ; 3,37 (t, 2H);
3,57 (d, 2H); 3 ,71 (t, 2H); 4,06 (m, 5H); 4, 34 (t, 2H); 7,41 (m,
2H); 7,75 (m, 2H) ; 8,11 (m, IH) ; 8,18 (s, IH) ; 8,21 (s, IH);
9,18 (s, IH);
MS ES+: 577 (M+H)+.
Príklad 436
287
Príprava zlúčeniny 614 uvedenej v Tabulke 24
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 431, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2,4-difluórbenzylamín (31 mg, 0,18 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (22 mg, 22 %) .
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,34 (t, 2H) ; 3,19 (t, 2H) ; 3,39 (t, 2H) ; 3,58 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,06 (m, 5H); 4,34 (t, 2H); 4,51 (s, 2H) ; 7,06 (t, 1H) ; 7,15 (t, 1H) ; 7,40 (s, 1H) ; 7,48 (m, 1H) ; 7,69 (d, 1H); 8,03 (d, 1H); 8,17 (s, 1H); 9,14 (s, 1H);
MS ES+: 570,5 (M+H)+.
Príklad 437
Príprava zlúčeniny 615 uvedenej v Tabulke 24
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 431, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 3-fluóranilín (24 mg, 0,18 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (27 mg, 29 %).
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,33 (t, 2H) ; 3,18 (t, 2H) ; 3,38 (t, 2H) ; 3,58 (d, 2H); 3,72 (d, 2H); 4,04 (d, 2H) ; 4,07 (s, 3H); 4,35 (t, 2H) ; 6,91 (m, 1H) ; 7,42 (m, 2H) ; 7,59 (d, 1H) ; 7,78 (d, 1H) ; 7,79 (m, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,24 (d, 1H); 9,18 (s, 1H);
MS ES+: 538,6 (M+H)+.
Príklad 438
Príprava zlúčeniny 616 uvedenej v Tabulke 25
Kyselina 2-[6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4-ylamino]imidazol-5-karboxylová (200 mg, 0,47 mmol) v dimetylformamide (3 ml) sa nechala reagovať s anilínom (43 μΐ, 0,47 mmol) v prítomnosti O- (7-azabenzotriazol-l-yl)-N, N, N', N'-tetrametylurónium hexafluórfosfátu (178 mg, 0,47 mmol) a DIEA (120 μΐ, 0,7 mmol) pri teplote 40 °C počas 3 hodín. Za miešania sa pridal
288 roztok dimetylamínu v metanole (2 M, 1 ml) a zmes sa miešala počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli, eluent ΟΗ2012/ΜβΟΗ nasýtený NH3 95 : 5, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (80 mg, 34 %).
’H-NMR (DMSO-dg, TFA) : 2,29 (t, 2H) ; 3,18 (t, 2H) ; 3,35 (t, 2H) ; 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H) ; 3,96 (s, 3H); 4,04 (d, 2H) ; 4,27 (t, 2H) ; 7,15 (t, 1H) ; 7,25 (s, 1H) ; 7,40 (t, 2H) ; 7,74 (d, 2H) ;
7,81 (s, 1H) ; 8,09 (s, 1H); 8,75 (s, 1H);
MS ES+: 504,1 (M+H)+.
Príklad 439
Príprava zlúčeniny 617 uvedenej v Tabuľke 25
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 438, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-fluóranilín (60 μΐ, 0,58 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (120 mg, 39 %) .
’H-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,29 (t, 2H) ; 3,17 (t, 2H) ; 3,36 (ľ, 2H) ;
3,55 (d, 1H); 3,69 (t, 2H) ; 3,96 (s, 3H) ; 4,04 (d, 2H); 4,27 (t, 2H) ; 7,22 (m, 3H) ; 7,74 (m, 2H) ; 7,82 (s, 1H) ; 8,07 (s, 1H) ;
8,76 (s, 1H);
MS ES+: 522,1 (M+H)+.
Príklad 440
Príprava zlúčeniny 618 uvedenej v Tabuľke 25
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 438, pričom sa však ako východisková zlúčenina pou
3,15
5H) ;
5, 88
žil aly) Lamín (50 μΐ.
izve (133 mg, 4 C ) i) ·
(t, 2H) ; 3,35 (t, 2H) ;
4,0‘ í (d, 2H) ; 4,26 (t,
(m, 1H) ; 7,23 (s, 1H) ;
0,7 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v ná ’H-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,28 (t, 2H) ;
3, 54
7,77
1H) ;
289
MS ES+: 468,1 (M+H)+.
Kyselina 2-[6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4-yl— amino]imidazol-5-karboxylová
Etyl-2-[4-imino-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-3(4H)-yl]imidazol-5-karboxylát (650 mg, 1,42 mmol) v metanole (14 ml) sa nechal reagovať s hydroxidom sodným (2 N, 14 ml) pri teplote 80 °C počas 1,5 hodiny. Metanol sa odparil, pridala sa kyselina chlorovodíková (6 N) (pH 2,5), zrazenina sa odfiltrovala a sušila sa, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (650 mg, 100 %).
1H-NMR (DMSO-dg, TFA) : 2,35 (t, 2H); 3,13 (t, 2H) ; 3,32 (t, 2H);
3,5 (d, 2H); 3,95 (m, 7H) ; 4,28 (t, 2H); 7,42 (s, 1H) ; 7,8 (s,
1H); 7,86 (s, 1H) ; 8,72 (s, 1H) .
Príklad 441
Príprava zlúčeniny 619 uvedenej v Tabulke 26
4-Chlór-6-metoxy-7-(.3-morfolinopropoxy) chinazolin (265 mg, 0,79 mmol) v 2-propanole (14 ml) sa nechal reagovať so 4-amino-N-fenyltiofén-3-karboxamid hydrochloridom (210 mg, C,~2 mmol) pri teplote 100 °C počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli, eluent dichlórmetán/MeOH nasýtený NH3 95 : 5, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (330 mg, 81 %).
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,30 (t, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ; 3,35 (r, 2H);
3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,32 (t,
2H); 7,13 (t, 1H) ; 7,35 (t, 2H) ; 7,39 (s, 1H) ; 7,69 (d, 2H);
7,79 (s, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,58 (d, 1H); 8,95 (s, 1H).;
MS ES+: 520,6 (M+H)+.
4-(terc-Butoxykarbonylamino)-N-fenyltiofén-3-karboxamid
Kyselina 4-(terc-butoxykarbonylamino)tiofén-3-karboxylová,
290 získaná podľa literárneho postupu opísaného v Tetrahedron Lett. 38, 2637 (1997) (385 mg, 1,58 mmol) v dimetylformamide (5 ml) sa nechala reagovať s anilínom (140 μΐ, 1,58 mmol) v prítomnosti 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametylurónium hexafluórfosfátu (602 mg, 1,58 mmol) pri teplote 40 °C počas 7 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli, eluent petroléter/etylacetát 80 : 20, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (348 mg, 70 %).
XH-NMR (CDC13) : 1,50 (s, 9H) ; 7,19 (t, 1H) ; 7,39 (t, 2H) ; 7,54 (d, 2H); 7,69 (s, 2H); 7,71 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
4-Amino-N-fenyltiofén-3-karboxamid
4-(terc-Butoxykarbonylamino)-N-fenyltiofén-3-karboxamid (300 mg, 0,94 mmol) v dichlórmetáne (3 ml) sa nechal reagovať s TFA (0,36 ml, 4,71 mmol) pri laboratórnej teplote počas 2,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparilo, zvyšok sa rozpustil v metanole/HCl, k roztoku sa pridal éter a zrazenina sa odfiltrovala, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (210 mg, 87 1), ktorá sa použila v ďalšom kroku.
Príklad 442
Príprava zlúčeniny 620 uvedenej v Tabuľke 26
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 441, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-amino-N-alyltiofén-3-karboxamid (218 mg, 1,06 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (366 mg, 75 %).
^-NMR (DMSO-de, TFA): 2,28 (t, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ; 3,35 (t, 2H) ;
3,54 (d, 2H) ; 3,68 (t, 2H) ; 3,95 (d, 2H); 4,03 (m, 5H) ; 4,32 (t,
2H) ; 5,14 (dd, 1H) ; 5, 24 (dd, 1H); 5,91 (m, 1H) ; 7,41 (s, 1H) ;
7, 59 (s, 1H); 8,28 (d, 1H) ; 8,51 (d, 1H) ; 9,04 (s, 1H) ;
MS ES+: 484, 6 (M+H) +.
291
4-(terc-Butoxykarbonylamino)-N-alyltiofén-3-karboxamid
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 319, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil alylamín (150 μΐ, 2,06 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (385 mg, 66 %).
ΧΗ-ΝΜΗ (CDC13) : 1,51 (s, 9H) ; 4,04 (m, 2H) ; 5,21 (dd, 1H) ; 5,29 (dd, 1H) ; 5,92 (m, 1H) ; 6,1 (m, 1H) ; 7,54 (d, 1H) ; 7,64 (m, 1H) ; 9,64 (s, 1H).
4-Amino-N-alyltiofén-3-karboxamid
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 441, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-(terc-butoxykarboxylamino)-N-alyltiofén-3-karboxamid (320 mg, 1,13 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (218 mg, 94 %), ktorá sa použila v nasledovnom kroku.
Príklad 443
Príprava zlúčeniny 621 uvedenej v Tabuľke 27
4-Chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín (100 mg,
0,29 mmol) v izopropanole (5 ml) sa nechal reagovať s metyl-4-
-aminotiofén- 4-karboxylát hydrochloridom (63,6 mg, 0,33 mmol)
pri teplote varu počas 1 hodiny. Do re akčnej zmesi s a pridal
etylacetát, tuhá látka sa odfiltrovala a sušila sa , pričom
vznikla zlúčenina uvedená v názve (140 mg, 89 %) .
1H-NMR (DMSO- d6, TFA): 2,39 (t, 2H); 3,19 (t, 2H); 3,40 (t, 2H);
3,58 (d, 2H); 3,77 (m, 5H); 4,06 (m, 5H) ; 4,37 (t, 2H); 7,42 (s,
1H); 7,95 (s, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,49 (d, 1H); 8,93 (s, .--i) ;
MS ES+: 459, 1 (M+H)+.
Príklad 444
Príprava zlúčeniny 622 uvedenej v Tabuľke 28
292
4-Chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín (110 mg, 0,3 mmol) v 2-pentanole (5 ml) a izopropanole/HCl (55 μΐ) sa nechal reagovať s 2-amino-5-izopropyltiofén-3-karboxamidom (60 mg, 0,33 mmol) pri teplote 100 °C počas 1 hod, pridal sa éter a etylacetát a zrazenina sa odfiltrovala, pričom vznikla
I · zlúčenina uvedená v názve (155 mg, 93 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA); 1,38 (d, 6H) ; 2,38 (t, 2H) ; 3,20 (m, 3H) ; 3,38 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,82 (t, 2H); 4,05 (d, 2H); 4,08 (s, 3H) ; 4,39 (t, 2H) ; 7,40 (s, 1H) ; 7,47 (s, 1H) ; 7,52 (s, 1H) ;
9,23 (s, 1H);
MS ES+: 486, 6 (M+H) +.
Príklad 445
Príprava zlúčeniny 623 uvedenej v Tabuľke 28
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 444, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil alyl-5-aminotiofén-2-karboxylát (67 mg, 0,33 mmol), pri teplote 100 °C počas 2 hodín poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (151 mg, 85 %) .
lH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,38 (t, 2H) ; 3,18 (t, 2H) ; 3,38 (t, 2H) ;
3,57 (d, 2H); 3,80 (t, 2H); 4,06 (d, 2H); 4,12 (s, 3H); 4,38 (t,
2H); 4,84 (d, 2H) ; 5,33 (d, 1H) ; 5,45 (d, 1H) ; 6,10 (m, ΊΗ) ;
7,48 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,84 (d, 1H); 8,64 (s, 1H); 9,30 (s,
1H) ;
MS ES+: 485,6 (M+H)+.
Príklad 446
Príprava zlúčeniny 624 uvedenej v Tabuľke 28
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 444, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-aminotiofén-3-karboxamid (46 mg, 0,33 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve
293 (154 mg, 99 %) .
XH-NMR (DMSO-de, TFA): 2,34 (t, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H) ; 3,54 (d, 2H); 3,76 (t, 2H); 4,02 (d, 2H) ; 4,05 (s, 3H); 4,36 (t, 2H); 7,32 (d, 1H) ; 7,41 (s, 1H) ; 7,48 (s, 1H) ; 7,66 (d, 1H) ;
9,23 (s, 1H);
I
MS ES+: 444,6 (M+H)+.
Príklad 447
Príprava zlúčeniny 625 uvedenej v Tabuľke 28
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 444, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-amino-5-etyltiofén-3-karboxamid (55 mg, 0,33 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (147 mg, 90 %) .
1H-NMR (DMSO-de, TFA): 1,34 (t, 3H) ; 2,38 (t, 2H) ; 2,86 (q, 2H) ; 3,18 (t, 2H); 3,38 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,80 (t, 2H); 4,05 (d, 2H); 4,07 (s, 3H) ; 4,38 (t, 2H) ; 7,40 (s, 1H) ; 7,43 (s, 1H) ;
7,52 (s, 1H) ; 9,21 (s, 1H);
MS ES+: 472,5 (M+H)+.
Príklad 448
Príprava zlúčeniny 626 uvedenej v Tabuľke 29
Metyl-2-kyano-4-metoxy-5-(3-morfolinopropoxy)fenylimidoformi át (100 mg, 0,3 mmol) v dimetylformamide (1,5 ml) sa nechal reagovať s 2-amino-4-fenyl-l, 3-tiazolom (58 mg, 0,33 mmol) v prítomnosti hydridu sodného (13,2 mg, 0,33 mmol) pri teplote 75 °C počas 1,5 hodiny. Potom sa pridala kyselina octová (1,5 ekv.) a rozpúšťadlo sa odparilo, pričom vznikol 6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-3-(4-fenyl-l, 3-tiazol-2-yl)chinazolín-4(3H)'-imín ako intermediát, ktorý sa opäť rozpustil v dimetylformamide (1,5 ml) a pridal sa acetát amónny (95 mg,
294
0,9 mmol) . Zmes sa miešala počas 1 hodiny pri teplote 75 °C, rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli, eluent CH2Cl2/MeOH 95 : 5 až 90 : 10, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (44 mg, 31 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,30 (t, 2H) ; 3, 17. (t, 2H) ; 3,36 (z, 2H) ; 3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,05 (m, 5H); 4,33 (t, 2H); 7,42 (m, 2H) ; 7,51 (t, 2H) ; 7,90 (s, 1H) ; 8,00 (d, 2H) ; 8,35 (s, 1H) ;
9,27 (s, 1H).
Príklad 449
Príprava zlúčeniny 627 uvedenej v Tabuľke 29
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 448, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-amino-4-metyl-5-acetyl-1,3-tiazol (103 mg, 0,66 mmol), zohrievanie na teplotu 75 °C počas 1 hodiny v prvom kroku a miešanie intermediátu počas 1 hodiny použitím už uvedených podmienok pri laboratórnej teplote poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve (71 mg, 55 %).
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,32 (t, 2H) ; 2,55 (s, 3H) ; 2,67 ;s, 3H) ;
3,16 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H) ; 3,56 (d, 2H) ; 3,69 (t, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,03 (d, 2H) ; 4,32 (t, 2H) ; 7,37 (s, 1H) ; 7,99 (s, 1H) ; 9,26 (s, 1H);
MS ES+: 458 (M+H)+.
Príklad 450 , ·
Príprava zlúčeniny 628 uvedenej v Tabuľke 29
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 448, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil etyl-2-amino-4-(trifluórmetyl) -1, 3-tiazol-5-karboxylát (79 mg, 0,33 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (81,5 mg, 50 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,34 (t, 3H) ; 2,32 (t, 2H) ; 3,17 (t, 2H) ;
295
3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,04 (d,
2H); 4,36 (m, 4H); 7,47 (s, 1H); 8,41 (s, 1H) ; 9,34 (s, 1H);
MS ES+: 542 (M+H)+.
Príklad 451
Príprava zlúčeniny 629 uvedenej v Tabuľke 29
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 448, pričom sa
však ako východisková zlúčenina použil etyl-2-amino-4-fenyí-l,3-tiazol-5-karboxylát (82 mg, 0,33 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (133 mg, 81 %).
1H-NMR (DMSO-dg, TFA): 1,25 (t, 2H) ; 2,32 (t, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H) ; 4,02 (s, 1H); 4,04 (d, 2H); 4,26 (q, 2H) ; 4,35 (t, 2H) ; 7,45 (s, 1H) ; 7,50 (m, 3H) ;
7,79 (m, 2H); 8,33 (s, 1H); 9,37 (s, 1H);
MS ES+: 550 (M+H)+.
Príklad 452
Príprava zlúčeniny 630 uvedenej v Tabuľke 29
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 448, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4,5, 6, 7-tetrahydro-l,3-benzotiazol-2-amín (51 mg, 0,33 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (97 mg, 71 %) .
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 1,83 (m, 4H) ; 2,29 (t, 2H) ; 2,61 (m, 2H) ;
2, 67 (m, 2H); 3,15 (t, 2H) ; 3,35 (t, 2H); 3, 55 (d, 2H) ; 3,68 (t,
2H) ; 3,97 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,29 (t, 2H) ; 7,28 (s, 1H);
7,84 (s, 1H); 9,0 (s, 1H);
MS ES+: 456 (M+H)+.
Príklad 453
296
Príprava zlúčeniny 631 uvedenej v Tabuľke 29
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 448, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-[4-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)fenyl]acetamid (77 mg, 0,33 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (58 mg, 36 %).
1H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,09 (s, 3H); 2,32 (t, 2H); 3,17 (r, 2H);
3,37 (t, 2H); 3,56 (d, 2H) ; 3,70 (t, 2H); 4,05 (s, 3 H); 4,06 (d,
2H) ; 4,35 (t, 2H) ; 7, 40 (s , 1H); 7,72 (d, 2H); 7,77 :s, 1H);
7,92 (d, 2H); 8,33 (s, 1H); 9,25 (s, 1H) '
MS ES+: 535 (M+H)+.
Príklad 454
Príprava zlúčeniny 632 uvedenej v Tabuľke 29
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 448, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 5-fenyl-4-(trifluórmetyl)-1,3-tiazol-2~amín (81 mg, 0,33 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (144 mg, 88 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 ;t, -2H) ;
3, 56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H) ; 4,04 1 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,36 (t,
2H) ; 7,49 (s, 1H); 7,54 (s, 5H) ; 8,46 (s, 1H); 9,30 (s, i:-:);
MS ES+: 546 (M+H)+.
Príklad 455
Príprava zlúčeniny 633 uvedenej v Tabuľke 29
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 448, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4-(trifluórmeuyl)-1,3-tiazol-2-amín (55 mg, 0,33 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (62 mg, 44 %).
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,32 (t, 2H) ; 3,17 (t, 2H) ; 3,37 (t, 2H) ;
297
3,56 (d, 2H) ; 3,69 (t, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,36 (t,
2H); 7,49 (s, 1H); 8,23 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,34 (s, 1H) ;
MS ES+: 470 (M+H)+.
Príklad 456
Príprava zlúčeniny 634 uvedenej v Tabuľke 29
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 448, pričom sa
však ako východisková zlúčenina použil 4-terc-butyl-l,3-tiazol-2-amín (52 mg, 0,33 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (90 mg, 65 %) .
’H-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,46 (s, 9H); 2,32 (t, 2H); 3,16 (t, 2H);
3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H) ; 3,69 (t, 2H) ; 4,00 (s, 3H) ; 4,03 (d,
2H) ; 4,32 (d, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,95 (s, 1H) ; 9,18 (s, 1H) ;
MS ES+: 458 (M+H)+.
Príklad 457
Príprava zlúčeniny 635 uvedenej v Tabuľke 29
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 448, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 4,5-dimetyl-l,3-tiazol-2-amin (42 mg, 0,33 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (61 mg, 47 %) .
’H-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,25 (s, 3H); 2,30 (m, 5H); 3,15 (t, 2H) ;
3,35 (t, 2H) ; 3,55 (d, 2H) ; 3,68 (t, 2H) ; 3,96 (s, 3H); 4,04 (d,
2H); 4,28 (t, 1H) ; 7,28 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 8,98 (s, 1H);
MS ES+: 430 (M+H)+.
Príklad 458
Príprava zlúčeniny 636 uvedenej v Tabuľke 29
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 448, pričom sa
298 však ako východisková zlúčenina použil 4-metyl-l,3-tiazol-2-amín (38 mg, 0,33 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (40 mg, 32 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H).; 2,34 (s, 3H) ; 3,15 (t, 2H) ; 3,37 (t, 2H); 3,55 (d, 2H) ; 3,69 (t, 2H) ; 3,99 (s, 3H); 4,04 (d, 2H) ; 4,29 (t, 2H) ; 7,03 (s, 1H) ; 7,29 (s, 1H) ; 7,87 (s, 1H) ;
9,05 (s, 1H);
MS ES+: 415 (M+H)+.
Príklad 459
Príprava zlúčeniny 637 uvedenej v Tabuľke 29
1- { 2 - [ 6-metoxy-7- (3-morfolinopropoxy) chinaz(olin-4-ylamino] -4-metyl-1,3-tiazol-5-yl}etanón (50 mg, 0,11 mmol) v zmesi etanolu (4 ml) a pyridínu (1 ml) sa nechal reagovať s hydroxylamín hydrochloridom (19,5 mg, 0,27 mmol) pri teplote varu počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo, k zvyšku sa pridala voda a tuhá látka sa odfiltrovala a premyla sa vodou, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (14 mg, 27 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,25 (s, 3H) ; 2,30 (t, 2H) ; 2,53 (s, 3H) ; 3,17 (t, 2H); 3,38 (t, 2H) ; 3,56 (d, 2H) ; 3,69 (t, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,05 (d, 2H) ; 4,32 (t, 2H) ; 7,32 (s, 1H) ; 7,88 (s, 1H) ;
9,12 (s, 1H);
MS ES + : 473 (M+H)+.
Príklad 460
Príprava zlúčeniny 638 uvedenej v Tabuľke 29
Kyselina 2-[6-metoxy-7 -(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4-yl.amino]-1,3-tiazol-5-karboxylová (89 mg, 0,2 mmol) v dimetylformamide (1,5 ml) sa nechala reagovať s difenylfosforylazidom (66 mg, 0,24 mmol) a trietylamínom (26 mg, 0,26 mmol). Roztok sa
299 miešal počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote a počas 1 hodiny pri teplote 45 °C. Pridal sa terc-butanol (1 ml) a zmes sa miešala počas 2 hodín pri teplote 90 °C'. Zmes sa zriedila etylacetátom, pridal sa vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická fáza sa oddelila a vysušila sa nad MgSO4, prefiltrovala a zakoncentrovala a prečistila sa chromatografiou na silikagéli, eluent dichlórmetán/MeOH 95 : 5 až 85 : 15, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve vo forme žltej tuhej látky (25 mg, 24 %) .
XH-NMR (DMSO-de, TFA): 1,50 (s, 9H) ; '2,31 (t, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ;
3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,04 (d, 2H) ; 4,29 (t, 2H) ; 7,13 (s, 1H) ; 7,26 (s, 1H) ; 7,94 (s, 1H) ;
9,11 (s, 1H);
MS ES+: 517 (M+H)+.
Príklad 461
Príprava zlúčeniny 639 uvedenej v Tabulke 29
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 459, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil O-metylhydroxylamín hy drochlorid (18 mg, 0,22 mmol), a zohrievanie na teplotu varu počas 72 hodín poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (39 mg, 63 %).
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,26 (s, 3H) ; 2,31 (t, 2H) ; 3,53 (s, 3H) ;
3,16 (t, 2H) ; 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,76 (s, 2H); 3,94 (s,
3H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,02 (d, 2H) ; 4,33 (t, 2H); 7,35 (s, 1H);
7,89 (s, 1H); 9,11 (s, 1H);
MS ES+: 487 (M+H)+.
Príklad 462
Príprava zlúčeniny 640 uvedenej v Tabulke 29
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 459 pričom sa
300 však ako východisková zlúčenina použil O-fenylhydroxylamín hydrochlorid (32 mg, 0,22 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (8 mg, 12 % ,) .
1H-NMR (DMSO-d6, TFA ): 2,28 (t, 2H); 3,12 (t, 2H); 3,32 (t, 2H) ;
3,52 (d, 2H); 3,65 (t, 2H) ; 3,96 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 4,27 (t,
2H) ; 7,06 (t, IH) ; 7, 20 ( d, 2H) ; 7,28 (s, IH) ; 7,34 (t, 2H) ;
7,91 (s, IH); 9,17 (s, IH) ;
MS ES+: 549 (M+H)+.
Príklad 463
Príprava zlúčeniny 641 uvedenej v Tabulke 29
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 448, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-amino-5-(4-metoxyfenyl)-1,3-tiazol hydrobromid (86 mg, 0,33 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (105 mg, 77 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,33 (t, 2H) ; 3,20 (t, 2H) ; 3,40 (t, 2H) ; 3,60 (d, 2H) ; 3,73 (t, 2H); 3,86 (s, 3H); 4,08 (s, 3H); 4,09 (d, 2H); 4,36 (t, 2H) ; 7,10 (d, 2H) ; 7,44 (s, IH) ; 7,76 (s, IH) ;
7,96 (d, 2H); 8,33 (s, IH); 9,26 (s, IH) ;
MS ES+: 508,6 (M+H)+.
Príklad 464
Príprava zlúčeniny 642 uvedenej v Tabulke 29
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 448, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-amino-5-fenyl-l,3-tiazol (58 mg, 0,33 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (120 mg, 84%).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,17 (t, 2H) ; 3,37 (t, 2H) ;
3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,32 (t,
2H); 7,34 (s, IH) ; 7,41 (t, IH) ; 7,51 (t, 2H) ; 7,72 (d, 2H) ;
301
7,97 (s, 1H); 8,24 (s, 1H); 9,16 (s, 1H);
MS ES+: 478,6 (M+H)+.
Príklad 465
Príprava zlúčeniny 643 uvedenej v Tabulke 29
Metyl-2-kyano-4-metoxy-5-(3-morfolinopropoxy)fenylimidoformiát (300 mg, 0,9 mmol) v dimetylformamide (4,5 ml) sa nechal reagovať s 2-amino-5-etyl-l, 3-tiazolom (127 mg, 0,99 mmol) v prítomnosti hydridu sodného (39,6 mg, 0,99 mmol) pri teplote 75 °C počas 2 hodín. Potom sa pridala kyselina octová (77 μΐ,
1,35 mmol) pri laboratórnej teplote, nasledovaná prídavkom MeOH/Me2NH (2 M, 90 μΐ, 0,18 mmol) a zmes sa miešala počas 1 hodiny pri teplote 75 °C. Rozpúšťadlo sa odparilo a zmes sa prečistila chromatografiou na silikagéli, eluent CH2Cl2/MeOH 95 : 5 až 90 : 10, pričom vznikla zlúčenina uvedená v názve (193 mg, 50 %) .
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,29 (t, 3H) ; 2,32 (t, 2H) ; 2,81 (q, 2H) ;
3,16 (t, 2H); 3, 36 (t, 2H); 3, 56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H) ; 3,98 (s,
3H) ; 4,05 (d, 2H) ; 4,30 (t, 2H) ; 7,30 (s, 1H) ; 7,50 (s, 1H);
7,87 (s, 1H) 9,04 (s, 1H);
MS ES + : 430,6 (M+H) +
Príklad 466
Príprava zlúčeniny 644 uvedenej v Tabulke 29
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 465, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-amino-5-izopropyl-l,3-tiazol (141 mg, 0,99 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (107 mg, 26 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 1,33 (d, 6H) ; 2,32 (t, 2H) ; 3,17 (t, 2H) ;
3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H) ; 3,98 (s, 3H); 4,04 (d,
302
2H); 4,30 (t, 2H) ; 7,29 (s, 1H) ; 7,49 (s, 1H) ; 7,87 (s, 1H) ;
9,05 (s, 1H) ;
MS ES+: 444,6 (M+H)+.
Príklad 467
Príprava zlúčeniny 645 uvedenej v Tabuľke 29
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 465, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-amino-5-benzyl-l,3-tiazolu (188 mg, 0,99 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (370 mg, 84 %).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,35 (t, 2H) ;
3,55 (d, 2H) ; 3, 69 (t, 2H) ; 3,98 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,18 (s,
2H) ; 4,29 (t, 2H) ; 7,27 (s, 1H) ; 7,28 (m, 1H) ; 7,35 (m, 4H);
7, 61 (s, 1H); 7,88 (s, 1H) ; 9,02 (s, 1H);
MS ES+: 492,6 (M+H)+.
Príklad 468
Príprava zlúčeniny 646 uvedenej v Tabuľke 29
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 465, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-amino-5-metyl-l, 3-tiazol (113 mg, 0,99 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (300 mg,80%).
XH-NMR (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 2,42 (s, 3H) ; 3,16 (t, 2H) ;
3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H) ; 3,68 (t, 2H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,04 (d, 2H) ; 4,29 (t, 2H) ; 7,30 (s, 1H) ; 7,48 (s, 1H) ; 7,86 (s, 1H) ;
9,03 (s, 1H);
MS ES+: 416,6 (M+H)+.
Príklad 469
303
Príprava zlúčeniny 647 uvedenej v Tabuľke 29
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 465, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-amino-5-butyl-l,3-tiažol (155 mg, 0,99 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (385 mg, 93%).
1H-NMR (DMSO-dg, TFA): 0,93 (t, 3H) ; 1,36 (m, 2H) ; 1,64 (m, 2H) ;
2,29 (t, 2H); 2,79 (t, 2H) ; 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d,
2H) ; 3,68 (t, 2H) ; 3, 97 (s, 3H) ; 4,04 (d, 2H); 4,29 (t, 2H);
7,29 (s, 1H); 7,51 (s, 1H) ; 7,86 (s, 1H); 9,03 (s, 1H);
MS ES+: 458,6 (M+H)+.
Príklad 470
Príprava zlúčeniny 648 uvedenej v Tabuľke 29
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 465, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-amino-5-formyl-1,3-tiazol (499,4 mg, 3,9 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (244 mg, 39 %).
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,17 (t, 2H) ; 3,37 (z, 2H);
3,57 (d, 2H); 3,70 (t, 2H) ; 4,03 (s, 3H); 4,06 (d, 2H); 4,35 (t,
2H); 7,4 5 (s, 1H) ; 8,12 (s, 1H); 8,71 (s, 1H) ; 9,32 (s, 1H;;
MS ES+: 430,6 (M+H) + 1
Príklad 471 i '
Príprava zlúčeniny 649 uvedenej v Tabuľke 29
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 459, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-{[6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4-yl]amino}-1,3-tiazol-5-karbaldehyd (100 mg, 0,23 mmol), a zohrievanie na teplotu 80 °C počas 4 hodín, poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (21 mg, 20 %).
304
XH-NMR (DMSO-d6, TEA) : 2,31 (t, 2H) ; 3,17 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H);
3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,32 (t,
2H); 7,36 (s, 1H) ; 7,92 (s, 1H) ; 7,98 (s, 1H); 8,33 (s, 1H);
9,20 (s, 1H);
MS ES+: 445, 6 (M+H)+.
Príklad 472
Príprava zlúčeniny 650 uvedenej v Tabuľke 30
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 448, pričom sa
však ako východisková zlúčenina použil 2-amino-5-terc-butyl-
-1,3,4-tiadiazol (52 mg, 0,33 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú
v názve (80 mg, 58 %) .
XH-NMR (DMSO-de, TFA) : 1,45 (s, 9H); 2,32 (t, 2H) ; 3,16 (u, 2H);
3,36 (t, 2H) ; 3, 56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,03 (d,
2H); 4,32 (t, 2H ); 7,38 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 9,18 (s, 1H);
MS ES+: 458 (M+H)+.
Príklad 473
Príprava zlúčeniny 651 uvedenej v Tabuľke 30
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 448, pričom sa však ako východisková . zlúčenina použil 2-amino-5-cyklooropyl-
-1,3,4-tiadiazol (47 mg, 0,33 mmol), poskytla zlúčeninu v názve (105 mg, 83 %). uvedenú
XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 1,08 (m, 2H) ; 1,23 (m, 3H) ; 2,32 (t, 2H);
3,15 (t, 2H) ; 3,35 (t, 2H) ; 3,55 (d, 2H) ; 3,68 (t, 2H) ; 3,99 (s,
3H) ; 4,04 (d, 2H) ; 4,32 (t, 2H) ; 7,38 (s, 1H) ; 7,93 (s, 1H) ;
9,14 (s, 1H);
MS ES+: 443 (M+H)+.
Príklad 474
305
Príprava zlúčeniny 652 uvedenej v Tabuľke 30
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 448, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil 2-amino-5-(etyltio)-1,3,4-tiadiazol (53 mg, 0,33 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú
v názve (103 mg, 75 %). ’H-NMR (DMSO-dg, TFA): 1,41 (t, 3H) ; 2,31 1 (t, 2H); 3,15 (t, 2H) ;
3,31 (q, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H) ; 4,00 (s,
3H); 4,04 (d, 2H) ; 4,33 (t, 2H) ; 7,41 (s, 1H); 8,08 (s, 1H) ;
9,19 (s, 1H);
MS ES+: 463 (M+H)+.
Príklad 475
Príprava zlúčeniny 653 uvedenej v Tabuľke 30
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 448, pričom sa
však ako východisková zlúčenina použil 2-amino- 5-fenvl-l, 3,4-
-tiadiazol (91 mg, 0,33 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (110 mg, 7 6 %) .
’H-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,32 (t, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,37 (t, 2H) ; 3,57 (d, 2H) ; 3,69 (t, 2H) ; 4,03 (s, 3H) ; 4,05 (d, 2H) '; 4,34 (t, 2H); 7,42 (s, 1H) ; 7,61 (m, 3H) ; 7,99 (m, 2H) ; 8,06 (s, 1H) ;
9,25 (s, 1H);
MS ES+: 479 (M+H) + .'
Príklad 476
Príprava zlúčeniny 654 uvedenej v Tabuľke 30
Analogická reakcia, ako sa opísala v Príklade 448, pričom sa však ako východisková zlúčenina použil N-fenyl-4/í-l, 2,4-triazol-3,5-diamín (58 mg, 0,33 mmol), poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (70 mg, 49 %).
306 XH-NMR (DMSO-dg, TFA): 2,32 (t, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,37 (r, 2H) ;
3,57 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,34 (t,
2H) ; 6,92 (t, 1H) ; 7,30 (t, 1H) ; 7,42 (s, 1H); 7,58 (d, 2H) ;
8,19 (s, 1H); 8, 95 (s, 1H);
MS ES+: 477 (M+H)+.
Biologické údaje
Zlúčeniny podlá tohto vynálezu sa vyznačujú inhibíciou serin/treoninkinázovej aktivity kinázy aurora 2 a teda innibujú bunkový cyklus a bunkovú proliferáciu. Tieto vlastnosti sa môžu hodnotiť napríklad pomocou jedného alebo viacerých nasledovných postupov:
(a) In vitro test inhibicie kinázy aurora 2
I
Toto stanovenie určuje schopnosť testovanej zlúčeniny inhibovať aktivitu serin/treoninkinázy. DNA kódujúca aurcra 2 sa môže získať úplnou syntézou génu alebo klonovanim. Táto DNA sa potom môže exprimovať vo vhodnom expresnom systéme na získanie polypeptidu so serin/treonínkinázovou aktivitou. V prípade aurora 2 sa kódujúca sekvencia izolovala z cDNA pomocou polymerázovej reťazovej reakcie (PCR) a klonovala sa do BamHl a Notl reštrikčných endonukleázových miest bakulovírusového expresného vektora pFastBac HTc (Gibco BRL/Life Technologies). 5'PCR primér obsahoval rozpoznávaciu sekvenciu pre reštrikčnú endcr.ukleázu BamHl 5' ku kódujúcej sékvencii aurora 2. To dovolilo inzerciu génu aurora 2 do čítacieho rámca spolu so 6 histidínovýmí zvyškami, oblasťou spacera a štiepiacim miestom rTEV proteázy kódovaným vektorom pFastBac HTc. 3'PCR primér nahradil step kodón aurora 2 ďalšou kódujúcou sekvenciou nasledovanou stop kedónom a rozpoznávacou sekvenciou pre reštrikčnú endonukleázu Norí. Táto dodatočná kódujúca sekvencia (5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3') kóduje polypeptidovú sekvenciu YPYDVPDYAS. Táto sekvencia, odvodená od proteinu hemaglutínu influenzy, sa často používa ako sekvencia epi307 topovej značky (tag) a môže sa identifikovať použitím špecifických monoklonálnych protilátok. Rekombinantný vektor pFastBac teda kóduje protein aurora 2 označený na N-konci značkou β-his a na C-konci epitopom hemaglutínu influenzy. Detaily metód pre prácu s rekombinantnými DNA molekulami sa môžu nájsť v štandardi 1 ných textoch, ako napríklad Sambrook et al., Molecular Clcning A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor Labcratory Press 1989 a Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. 1999.
Výroba rekombinantných vírusov sa môže uskutočniť podía nasledovného protokolu od firmy Gibco BRL. V stručnosti, pFastBac-Ι vektor nesúci gén aurora 2 sa transformoval do buniek E. coli DHlOBac obsahujúcich bakulovírusový genóm (bacmid DNA) 'a prostredníctvom transpozície v bunkách sa oblasť vektora pFastBac obsahujúca gén rezistencie na gentamycín a gén aurora 2 vrátane bakulovírusového polyhedrínového promótora transpcnovala priamo do bacmidu DNA. Selekciou na gentamycíne, kanamycíne, tetracyklíne a X-gal by mali výsledné biele kolónie obsahovať rekombinantnú bacmidovú DNA kódujúcu aurora 2. Bacmidová DNA sa extrahovala z malej kultúry niekoľkých BHlOBac bielych kolónií a transfektovala sa do buniek Spodoptera frugiperda Sf21 pestovaných v TC100 médiu (Gibco BRL) obsahujúcom 10 % séra, pričom sa použilo činidlo CellFECTIN (Gibco BRL) podľa návodu výrobcu. Vírusové častice sa získali odobratím bunkového média 72 hodín po transfekcii. 0,5 ml média sa použilo na infikovanie 100 ml suspenznej kultúry Sf21 obsahujúcej 1 x 107 buniek/ml. Punkové kultivačné médium sa odobralo 48 hodín po infekcii a titer vírusu sa stanovil využitím štandardného plakového testu. Zásoba vírusu sa použila na infikovanie Sf9 a „High 5 buniek s multiplicitou infekcie 3 na zistenie expresie rekombinantného proteínu aurora 2.
Na expresiu kinázy aurora 2 vo veľkom meradle, sa Sf21 hmyzie bunky pestovali pri teplote 28°C v TC100 médiu doplnenom % fetálneho teľacieho séra (FCS) (Viralex) a 0,2 % F68 Pluro308 nie (Sigma) v zariadení Wheaton Roller pri rýchlosti otáčania 3 otáčky za minútu. Keď hustota buniek dosiahla 1,2 x 106 buniek/ml, infikovali sa bezplakovým (plaque-pure) aurora 2 rekombinantným vírusom s multiplicitou infekcie 1 a bunky sa odobrali po 48 hodinách.· Všetky nasledovné čistiace kroky sa uskutočnili pri teplote 4 °C. Pelety zmrznutých hmyzích buniek obsahujúcich celkovo 2,0 x 108 buniek sa roztopili a zriedili sa lyzínovým pufrom (25 mM HEPES (kyselina N-(2-hydroxyetyl)piperazín-N'-(2-etánsulfónová) ) , pH 7,4 pri teplote 4 °C , 100 mM KC1, 25 mM NaF, 1 mM Na3V04, 1 mM PMSF (fenylmetylsulfonylfluorid) , 2 mM 2-merkaptoetanol, 2 mM imidazol, 1 μς/ιηΐ aprotinín, 1 μg/ml pepstatín, 1 μς/πιΐ leupeptin) , pričom sa použil 1,0 ml na 3 x 107 buniek. Lýza sa dosiahla využitím homogenizátora a potom sa lyzát centrifugoval pri 41 000 g počas 35 minút. Odsatá kvapalina sa napumpovala do chromatografickej kolóny s priemerom 5 mm obsahujúcej 500 μΐ Ni NTA (kyselina nitrilotrioctová) agarózy (Qiagen, produkt č. 30250), ktorá sa ekvilibrovala v lyzačnom pufri. UV absorbancia základnej čiary pre eluent sa dosiahla premývaním kolóny 12 ml lyzačného pufra, nasledovanom 7 ml premývacieho pufra (25 mM HEPES, pH7,4 pri teplote 4 ’C, 100 mM KC1, 20 mM imidazol, 2 mM 2-merkaptoetanol). Viazaný aurora 2 proteín sa eluoval z kolóny využitím elučného pufra (25 mM HEPES, pH7,4 pri teplote 4 °C, 100 mM KC1, 400 mM imidazol, 2 mM 2-merkaptoetanol). Eluované frakcie (2,5 ml) zodpovedajúce piku v UV absorbancii sa odobrali. Frakcie obsahujúce aktívnu aurora
I kinázu sa dôkladne dialyzovali proti dialyzačnému pufru (25 mM HEPES, pH7,4 pri teplote 4 ’C, 45 % glycerín (v/v) , 100 mM KC1, 0,25 % Nonidet P40 20 (v/v), 1 mM ditiotreitol).
Každá nová várka aurora 2 enzýmu sa titrovala v stanovení zriedením s enzýmovým riedidlom (25 mM Tris-HCl, pH 7,5, 12,5 mM KC1, 0,6 mM DTT). Pri typickej várke sa zásoba enzýmu zriedila 1 : 666 enzymatickým riedidlom a 20 μΐ riedeného enzýmu sa použilo do každej jamky pri stanovení. Testovaná zlúčenina (10 mM v dimetylsulfoxide (DMSO)) sa zriedila vodou a 10 μΐ zriedenej
309 zlúčeniny sa previedlo do jamiek testovacích doštičiek. Kontrolné jamky označené „total a „blank obsahovali 2,5 % DMSO namiesto zlúčeniny. 20 μΐ čerstvo destilovaného enzýmu sa pridalo do každej jamky s výnimkou „blank jamiek. 20 μΐ zriedeného enzýmu sa pridalo do „blank jamiek. 20 μΐ reakčnej zmesi (25 mM Tris-HCl, 78,4 mM KC1, 2,5 mM NaF, 0,6 mM ditiotreitol, 6,25 mM Μη012, 6,25 mM ATP, 7,5 μΜ peptidového substrátu [biotin-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) obsahujúcej 0,2 μθί [γ3Ρ]ΑΤΡ (Amersham Pharmacia, špecifická aktivita > 2500 Ci/mmol) sa potom pridalo do testovacích jamiek na spustenie reakcie. Dosky sa inkubovali pri laboratórnej teplote počas 60 minút. Na ukončenie reakcie sa do jamiek pridalo 100 μΐ 20 % (v/v) kyseliny ortofosforečnej . Peptidový substrát sa zachytil na pozitívne nabitý nitrocelulózový filter P30 filtermat (Whatman), pričom sa použil zberač buniek pre 96-jamkové dosky (TomTek) a potom sa stanovil na zabudovanie 35P pomocou zariadenia Beta Plate Counter. „Blank (bez enzýmu) a „total (bez zlúčeniny) kontrolné hodnoty sa použili na určenie hranice zriedenia testovanej zlúčeniny, ktorá dáva 50 % inhibíciu enzymatickej aktivity. V tomto teste dáva zlúčenina 52 v Tabulke 2 50 % inhibíciu enzymatickej aktivity pri koncentrácii 0,167 μΜ a zlúčenina 253 z Tabuľky 21 dáva 50 % inhibíciu enzymatickej aktivity pri koncentrácii 0,089 μΜ.
(a) In vitro stanovenie bunkovej proliferácie
Toto stanovenie určuje schopnosť testovanej zlúčeniny inhibovať rast adherentných cicavčích bunkových línií, napríklad ľudské nádorové bunkové línie MCF7. MCF7 (ATCC HTB-22) alebo iné adherentné bunky sa typicky naočkujú v koncentrácii 1 x 103 buniek/jamku (s výnimkou okrajových jamiek) v DMEM (Sigma Aldrich) bez fenolovej červene, plus 10 % fetálne teľacie sérum, 1 % L-glutamín a 1 % penicilín/streptomycín do 96-jamkovej dosky pre tkanivovú kultúru (Costar). Nasledovný deň (deň 1) sa médium odstránilo z kontrolnej dosky a dosiek uskladnených pri teplote -80 °C. Zvyšné dosky sa dávkovali so zlúčeninou (zriedenou z
310 mM zásobného roztoku v DMSO, pričom sa použil DMEM (bez fenolovej červene, 10 % FCS, 1 % L-glutamin, 1 % penicilin/streptomycín). Kontrolné jamky sa zahrnuli v každej doske. Po 3 dňoch v pritomnosti/bez prítomnosti zlúčeniny (deň 4) sa médium odstránilo a dosky sa skladovali pri teplote -80 °C. Po 24 hodinách sa dosky nechali roztopiť pri laboratórnej teplote a určila sa bunková hustota, pričom sa použil stanovovací kit pre bunkovú proliferáciu CyQUANT (c-7026/c-7027 Molecular Probes, Inc.) podľa pokynov výrobcu. V stručnosti, 200 μΐ zmesi bunkového lyzátu/farbiva (10 μΐ 20X bunkového lyzátového pufra B, 190 μΐ sterilnej vody, 0,25 μΐ CYQUANT GR farbivo) sa pridalo do každej jamky a dosky sa inkubovali pri laboratórnej teplote počas 5 minút v tme. Fluorescencia jamiek sa potom merala využitím fluorescenčnej mikrodoskovej čítačky (zisk 70, 2 čítania na jamku, 1 cyklus s excitáciou 485 nm a emisiou 530 nm, pričom sa použila CytoFluor dosková čítačka (PerSeptive Biosystems, Inc.)). Hodnoty z dňa 1 a dňa 4 (so zlúčeninou) spoločne s hodnotami získanými z buniek bez zlúčeniny sa použili na určenie koncentračného rozsahu testovanej zlúčeniny, ktorý spôsobuje 50 % inhibíciu bunkovej proliferácie. Zlúčenina 52 v Tabuľke 2 bola v tomto teste účinná pri koncentrácii 0,616 μΜ a zlúčenina 253 v Tabuľke 20 bola účinná pri 5,9 μΜ.
Tieto hodnoty sa môžu použiť aj na výpočet koncentračného rozsahu testovanej zlúčeniny, pri ktorom bunková hustota klesá pod hodnotu z kontrolnej vzorky zo dňa 1. To naznačuje cytotoxicitu zlúčeniny.
(a) In vitro stanovenie analýzy bunkového cyklu
Toto stanovenie určuje schopnosť testovanej zlúčeniny zabrzdiť bunky v konkrétnej fáze bunkového cyklu. V tomto stanovení sa môže použiť veľa rôznych cicavčích bunkových línií a MCF7 bunky sú tu zahrnuté ako príklad. MCF7 bunky sa očkovali v koncentrácii 3 x 105 buniek na T25 banku (Costar) v 5 ml DMEM (10 %
311
FCS bez fenolovej červene, 1 % L-glutamín, 1 % penicilín/strepťomycín). Banky sa potom inkubovali cez noc v zavlhčenom inkubátore pri teplote 37 °C s 5 % C02. Nasledovný deň sa do banky pridal 1 ml DMEM (10 % FCS bez fenolovej červene, 1 % L-glutamín, 1 % penicilin/streptomycin) nesúcej zodpovedajúce koncenI trácie testovanej zlúčeniny rozpustenej v DMSO. Zahrnulo sa aj· kontrolné meranie bez zlúčeniny (0,5 % DMSO). Bunky sa inkubovali v priebehu definovaného času (zvyčajne počas 24 hodin) so zlúčeninou. Po tomto čase sa médium odsalo od buniek a bunky sa premyli 5 ml predhriateho (teplota 37 °C) sterilného PBSA, potom sa oddelili z baniek krátkou inkubáciou s trypsínom a následným resuspendovaním v 10 ml 1 % albumínu bovinného séra (BSA, Sigma Aldrich Co.) v sterilnom PBSA. Vzorky sa centrifugovali pri 2200 otáčkach za minútu počas 10 minút. Kvapalina sa odsala a bunková peleta sa znovu suspendovala v 200 μΐ 0,1 % (w/v) citrátu sodného, 0,0564 % (w/v) NaCI, 0,03 % (v/v) Nonidet NP-40, pH 7,6. Potom sa pridal propridium jodid (Sigma Aldrich Co.) do 40 μg/ml a RNAáza A (Sigma Aldrich Co.) na 100 μΙ/ml. Bunky sa potom inkubovali počas 30 minút pri teplote 37°C. Vzorky sa centrifugovali pri 2200 otáčkach za minútu počas 10 minút, kvapalina sa odstránila a zvyšné pelety (jadrá) sa znovu suspendovali v 200 μΐ sterilného PBSA. Každá vzorka sa potom nastrekla 10 krát, pričom sa použila dlhá ihla (21 gauge) . Vzorky sa potom previedli do LPS skúmaviek a obsah DNA na bunku sa analyzoval pomocou metódy fluorescenčného triedenia aktivovaných buniek (FACS) . so zariadením FACScan Flow Cytometer (Becton Dickinson) . Typicky sa spočítalo 250000 udalostí a zaznamenávali sa využitím CellQuest vl.1 softwaru (Verity Software). Distribúcia bunkového cyklu populácie sa kalkulovala s použitím Modfit softwaru (Verity Software) a vyjadrila sa ako percento buniek v G0/G1, S a G2/M fáze bunkového cyklu.
Spracovanie MCF7 buniek s 1 μΜ zlúčeniny 52 v Tabuľke 2 počas 24 hodín vyvolalo nasledovné zmeny v distribúcii bunkového cyklu:
312
Spracovanie % buniek v G2/M
DMSO (kontrolná vzorka) 9,27 %
10 μΜ zlúčeniny 52 > 50 %
313

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli, esteru alebo amidu, kde
    X je -0- alebo -S-, -S (0) - alebo -S(0)2- alebo -NR0-, kde R6 je vodík alebo alkyl, ktorý obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;
    R5 je prípadne substituovaný päťčlenný heterocyklický kruh;
    R1, R2, R3, R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, Ci_3alkylovú skupinu, skupinu -NR7R8, kde R7 a R8, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každý reprezentuje vodík alebo alkyl, ktorý obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, alebo -X-?.3 (kde X1 reprezentuje priamu väzbu, skupinu -0-, skupinu -CH2-, skupinu -0C0-, karbonylovú skupinu, skupinu -S-, skupinu -SO—, skupinu -S02-, skupinu -NR10CO-, skupinu -CONR11-, skupinu —SO2NR12—, skupinu -NR13SO2- alebo skupinu -NR1- (kde R10, R11, R12, R13 a R14 každý nezávisle reprezentuje vodík,
    Ci-3-alkylovú skupinu alebo Ci-3-alkoxy-C2-3-alkylovú skupinu) a R9 je vybraný z jednej z nasledovných skupín:
    1) vodík alebo Ci-s-alkylová skupina, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo ktorá môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z hydroxyskupiny, fluóru alebo aminoskupiny,
    314
  2. 2) skupina Ci_5-alkylX2COR15 (kde X2 reprezentuje skupinu -0alebo -NR16- (kde R15 predstavuje vodík, Ci_3-al kýlovú skupinu alebo Ci-3-alkoxy-C2-3-alkylovú skupinu) a R16 predstavuje Ci-3-alkylovú skupinu, skupinu -NR17R18 alebo skupinu -OR19 (kde R17, R18 a R19, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, reprezentuje každý vodík, Ci_3-alkylovú skupinu alebo Ci-3-alkoxy-C2_3-alkýlovú skupinu) ) ;
  3. 3) skupina Ci-5-alkyl-X3R20 (kde X3 reprezentuje skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -S02-, skupinu -0C0-, skupinu -NR21CO-, skupinu -CONR22-, skupinu -SO2NR23-, skupinu -NR24SO2alebo skupinu -NR25- (kde R21, R22, R23, R24 a R25 každý nezávisle predstavuje vodík, Ci-3-alkylovú skupinu alebo Ci-3-alkoxy-C2_3-alkylovú skupinu) a R20 reprezentuje vodík, Ci-3-alkylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo päť- až šesťčlennú nasýtenú skupinu s 1 až 2 heteroatómami vybranými nezávisle zo skupiny obsahujúcej kyslík, síru a dusík, kde Ci-3-alkylová skupina môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané zo skupiny obsahujúcej oxoskupinu, hydroxyskupinu, halogén a Ci_4-alkoxyskupinu, a kde cyklická skupina môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané zo skupiny obsahujúcej oxoskupinu, hydroxyskupinu, halogén, Ci_4-alkylovú skupinu, Ci_4-hydroxyalkylovú skupinu a Ci_4-alkoxyskupinu) ;
  4. 4) skupina Ci-5-alkylX4Ci-5-alkylX5R26 (kde X4 a X5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne sú každý skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02~, skupina -NR27CO-, skupina -CONR28-, skupina -SO2NR29-, skupina -NR30SO2- alebo skupina -NR31- (kde R27, R , R , R a R su každý nezávisle vodík, Ci-3-alkylova skupina alebo Ci_3-alkoxy-C2-3-alkylová skupina) a R26 reprezentuje vodík alebo Ci-3-alkylovú skupinu) ;
  5. 5) R32 (kde R32 je päť- až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina (spojená prostredníctvom uhlíka alebo dusíka) s 1 až 2 heteroatómami vybranými z kyslíka, síry a dusíka, pričom heterocyklická skupina môže niesť jeden alebo dva substituenty vy315 brané zo skupiny obsahujúcej oxoskupinu, hydroxyskupinu, halogén, Ci-4-alkylovú skupinu, Ci_4-hydroxyalkylovú skupinu, Ci_4-alkoxyskupinu, Ci_4-alkoxy-Ci_4-alkylovú skupinu a Ci_4-alkylsulfonyl-Ci_4-alkylovú skupinu) ;
  6. 6) skupina Ci-5-alkylR32 (kde R32 sa už definoval) ;
  7. 7) skupina C2_5-alkenylR32 (kde R32 sa už definoval);
  8. 8) skupina C2_5-alkinylR32 (kde R32 sa už definoval);
  9. 9) R33 (kde R33 reprezentuje pyridónovú skupinu, fenylovú skupi- nu alebo päť- až šesťčlennú aromatickú heterocyklickú skupinu (viazanú prostredníctvom atómu uhlíka alebo dusíka) s 1 až 3 heteroatómami vybranými z kyslíka, dusíka a síry, pričom pyridónová, fenylová alebo aromatická heterocyklická skupina môže niesť až päť substituentov na dostupných atómoch uhlíka vybraných zo skupiny obsahujúcej hydroxyskupinu, halogén, aminoskupínu, C^-alkylovú skupinu, Ci-4-alkoxylovú skupinu, Ci_4-hydroxy~ alkylovú skupinu, Ci_4-amínoalkylovú skupinu, Ci-4-alkylaminoskupínu, Ci-4-hydroxyalkoxylovú skupinu, karboxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, skupinu -CONR34R35 a skupinu -NR36COR37 (kde R34, R35, R36 a R37, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každý predstavuje vodík, Ci_4-alkylovú skupinu alebo Ci_3-alkoxy-C2_3-alkylovú skupinu) ) ;
  10. 10) skupina Ci-s-alkylR33 (kde R33 sa už definoval) ;
  11. 11) skupina C2-s-alkenylR33 (kde R33 sa už definoval);
  12. 12) skupina C2-5-alkinylR33 (kde R33 sa už definoval) ;
  13. 13) skupina Ci-5-alkylX6R33 (kde X6 reprezentuje skupinu -0-, sku- pinu -S-, skupinu — SO—, skupinu -S02-, skupinu -NR38CO-, skupinu -CONR39-, -SO2NR40-, -NR41SO2- alebo skupina -NR42- (kde R38, R39,
    R40, R41 a R42 každý nezávisle predstavuje vodík, Ci-3-alkylovú alebo Ci_3-alkoxy-C2_3-alkylovú skupinu) a R33 sa už definoval) ;
  14. 14) skupina C2-5-alkenylX7R33 (kde X7 reprezentuje skupinu -0-,
    316 skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -S02-, skupinu -NR43CO-, skupinu -CONR44-, -SO2NR45-, -NR46SO2- alebo skupina -NR47- (kde R43,
    R44, R45, R46 a R47 každý nezávisle predstavuje vodík, Ci-3-alkylovú alebo C1-3-alkoxy-C2_3-alkylovú skupinu) a R33 sa už definoval) ;
  15. 15) skupina C2-5-alkinylX8R33 (kde X8 reprezentuje skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -S02-, skupinu -NR4cCO-, skupinu -CONR49-, -SO2NR50-, —NR51SO2 — alebo skupina -NR5z- (kde R48,
    R49, R50, R51 a R52 každý nezávisle predstavuje vodík, Ci-3-alkylovú skupinu alebo Ci-3-alkoxy-C2-3-alkylovú skupinu) a R33 sa už definoval) ;
  16. 16) skupina Ci-3-alkylX9-Ci-3-alkylR33 (kde X9 reprezentuje skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -S02-, skupinu -NR53CO-, skupinu -CONR54-, -SO2NR55-, -NR56SO2- alebo skupinu -NR';- (kde R53, R54, R55, R56 a R57 každý nezávisle predstavuje vodík, Ci-3-alkylovú alebo C1_3-alkoxy-C2-3-alkylovú skupinu) a R33 sa už definoval) ; a
  17. 17) skupina Ci-3-alkylX9-Ci_3-alkylR32 (kde X9 a R28 sa už definova- li) ;
    na prípravu medikamentov na použitie pri inhibícii aurora 2 kinázy.
    2. Spôsob inhibovania aurora 2 kinázy v prípade teplokrvných živočíchov, ako je napríklad človek, vyžadujúcich takéto liečenie, vyznačujúci sa tým, že sa uvedeným živočíchom podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo hydrolyzovateľného esteru.
    3. Zlúčenina všeobecného vzorca IA
    317 alebo jej soľ, ester alebo amid, kde X sa už definovalo v súvislosti so všeobecným vzorcom I, R1 , R2', R3', R4' sú ekvivalentné R1, R2, R3, R4 definovanými pre všeobecný vzorec I a R5a je prípadne substituovaný päťčlenný heteroaromatický kruh, s nasledovnými výnimkami:
    (i) kde R5a je pyrazolová skupina, tam nesie substituenty všeobecného vzorca k, II alebo VI, ktoré sa už uviedli;
    (ii) kde X je -NH- a R5a je substituovaná pyrazolónová alebo tetrazolylová skupina, aspoň jeden z R1 , R2 , R3 a R4 je iný než vodík; alebo (iii) kde X je 0 a R5a je l-metyl-4-nítro-lŕí-imidazol-5-yl, aspoň jeden z R1', R2', R3', R4' je iný než vodík;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester.
    4. Spôsob inhibovania aurora 2 kinázy v 'prípade teplokrvných živočíchov, ako je napríklad človek, vyžadujúcich takéto liečenie, vyznačujúci sa tým, že sa uvedeným živočíchom podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 3 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo hydrolyzovateľného esteru.
    5. Zlúčenina podľa nárokov 1 alebo 3 na použitie v spôsobe liečenia ľudského alebo zvieracieho tela pomocou terapie.
    318
    6. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 alebo 3 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
    7. Kompozícia podľa nároku 3, , vyznačujúca sa t ý m, že R5a je vybraný zo skupiny obsahujúcej:
    kde
SK1810-2002A 2000-06-28 2001-06-21 Substituované chinazolínové deriváty, ich použitie a kompozícia obsahujúca tieto deriváty SK18102002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00401842 2000-06-28
PCT/SE2001/001450 WO2002000649A1 (en) 2000-06-28 2001-06-21 Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK18102002A3 true SK18102002A3 (sk) 2003-07-01

Family

ID=8173742

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1810-2002A SK18102002A3 (sk) 2000-06-28 2001-06-21 Substituované chinazolínové deriváty, ich použitie a kompozícia obsahujúca tieto deriváty

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6919338B2 (sk)
EP (1) EP1299381B1 (sk)
JP (1) JP2004501914A (sk)
KR (1) KR20030014411A (sk)
CN (1) CN1267431C (sk)
AR (1) AR030432A1 (sk)
AT (1) ATE394102T1 (sk)
AU (1) AU2001266505A1 (sk)
BG (1) BG107376A (sk)
BR (1) BR0111754A (sk)
CA (1) CA2412592A1 (sk)
CZ (1) CZ20024120A3 (sk)
DE (1) DE60133897D1 (sk)
EE (1) EE200200715A (sk)
ES (1) ES2305081T3 (sk)
HK (1) HK1053124A1 (sk)
HU (1) HUP0301236A2 (sk)
IL (1) IL153246A0 (sk)
IS (1) IS6656A (sk)
MX (1) MXPA02011974A (sk)
NO (1) NO20026010L (sk)
NZ (1) NZ522696A (sk)
PL (1) PL360439A1 (sk)
RU (1) RU2283311C2 (sk)
SK (1) SK18102002A3 (sk)
WO (1) WO2002000649A1 (sk)
ZA (1) ZA200209412B (sk)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
CA2422377C (en) * 2000-09-15 2010-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1345922B1 (en) * 2000-12-21 2006-05-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ES2333702T3 (es) * 2001-12-24 2010-02-26 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina sustituidos que actuan como unhibidores de cinasas aurora.
ES2437391T3 (es) * 2002-02-06 2014-01-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de heteroarilo útiles como inhibidores de GSK-3
CA2476594C (en) * 2002-03-05 2012-10-09 Transtech Pharma, Inc. Mono-and bicyclic azole derivatives that inhibit the interaction of ligands with rage
ATE468336T1 (de) * 2002-03-15 2010-06-15 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
DE60335099D1 (de) 2002-05-06 2011-01-05 Vertex Pharma Thiadiazole oder oxadiazole und ihre verwendung als jak proteinkinaseinhibitoren
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
CA2491191C (en) 2002-07-15 2014-02-04 Exelixis, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
KR20050032105A (ko) * 2002-08-02 2005-04-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｇｓｋ-3의 억제제로서 유용한 피라졸 조성물
GB0221245D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Chemical process
KR20050087863A (ko) 2002-12-24 2005-08-31 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 화합물
UA86470C2 (ru) * 2002-12-24 2009-04-27 Астразенека Аб Производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение
UA83814C2 (ru) 2002-12-24 2008-08-26 Астразенека Аб Производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение
WO2004072029A2 (en) * 2003-02-06 2004-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridazines useful as inhibitors of protein kinases
US7691867B2 (en) 2003-04-16 2010-04-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2004251599A1 (en) * 2003-05-20 2005-01-06 Transtech Pharma, Inc. Rage antagonists as agents to reverse amyloidosis and diseases associated therewith
ES2308182T3 (es) * 2003-06-02 2008-12-01 Astrazeneca Ab Derivadosde (3-((quinazolin-4-il)amino)-1h-pirazol-1-il)acetamida y compuestos relacionados como inhibidores de quinasas aurora para el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el cancer.
TW200505452A (en) * 2003-06-17 2005-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0320793D0 (en) * 2003-09-05 2003-10-08 Astrazeneca Ab Chemical process
ATE517091T1 (de) 2003-09-26 2011-08-15 Exelixis Inc C-met-modulatoren und verwendungsverfahren
US20080051414A1 (en) * 2003-10-14 2008-02-28 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
EP1678166B1 (en) * 2003-10-14 2009-07-29 The Arizona Board of Regents on Behalf of the University of Arizona Protein kinase inhibitors
US20090099165A1 (en) * 2003-10-14 2009-04-16 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
US20090143399A1 (en) * 2003-10-14 2009-06-04 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
AU2004285052A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 Neurogen Corporation 4-amino (AZA) quinoline derivatives as capsaicin receptor agonists
JP2007513184A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なキノキサリン
JP2007514759A (ja) * 2003-12-19 2007-06-07 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
WO2005066152A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Thiophene derivatives for up-regulating hla-dm activity
JPWO2005090332A1 (ja) * 2004-03-23 2008-01-31 萬有製薬株式会社 置換キナゾリン又はピリドピリミジン誘導体
WO2005105788A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Takeda San Diego, Inc. Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors
WO2006023931A2 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
US20090036485A1 (en) * 2004-10-12 2009-02-05 Frederic Henri Jung Quinoline derivatives
CA2581516C (en) * 2004-10-12 2013-06-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7713973B2 (en) 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
CN1854130B (zh) * 2005-04-15 2011-04-20 中国医学科学院药物研究所 喹唑啉衍生物、及其制法和药物组合物与用途
GB0509227D0 (en) * 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Intracellular enzyme inhibitors
GB0510963D0 (en) * 2005-05-28 2005-07-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2007022384A2 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine kinase inhibitors
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
CN103145702A (zh) * 2005-11-03 2013-06-12 顶点医药品公司 用作激酶抑制剂的氨基嘧啶
EP1785420A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-16 4Sc Ag Thiazole analogues and uses thereof
DK1984353T3 (en) 2006-01-23 2016-03-14 Amgen Inc Aurorakinasemodulatorer and method of use
US7560551B2 (en) 2006-01-23 2009-07-14 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
US7868177B2 (en) * 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
WO2007099323A2 (en) * 2006-03-02 2007-09-07 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
WO2007113005A2 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 European Molecular Biology Laboratory (Embl) 2-substituted 3-aminosulfonyl-thiophene derivatives as aurora kinase inhibitors
GEP20135728B (en) 2006-10-09 2013-01-25 Takeda Pharmaceuticals Co Kinase inhibitors
US8883790B2 (en) 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8236823B2 (en) 2006-10-27 2012-08-07 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and methods of use
US20080207632A1 (en) * 2006-10-31 2008-08-28 Supergen, Inc. Protein kinase inhibitors
NZ576750A (en) * 2006-11-02 2012-01-12 Vertex Pharma Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
DE602007007985D1 (de) * 2006-12-19 2010-09-02 Vertex Pharma Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete aminopyrimidine
AU2008226461A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
CA2680029A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
WO2008112642A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
AU2008236670B2 (en) 2007-04-05 2011-12-01 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
AU2008240313A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Aj Park Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
EP2152694A2 (en) 2007-05-02 2010-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
CN101801959A (zh) * 2007-05-02 2010-08-11 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
CN101679387A (zh) * 2007-05-02 2010-03-24 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
AU2008257044A1 (en) * 2007-05-24 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
WO2008156726A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of janus kinases
CN101687821A (zh) * 2007-06-21 2010-03-31 Irm责任有限公司 蛋白激酶抑制剂及其使用方法
WO2009018415A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing 5-fluoro-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
DE102008015033A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Pyrazolyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
DE102008015032A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Pyrazolamide und ihre Verwendung
ES2413806T3 (es) * 2008-03-20 2013-07-17 Amgen Inc. Moduladores de la aurora cinasa y método de uso
US9126935B2 (en) 2008-08-14 2015-09-08 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and methods of use
MX2011002312A (es) * 2008-09-03 2011-04-26 Vertex Pharma Co-cristales y formulaciones farmaceuticas que comprenden los mismos.
GB0820819D0 (en) 2008-11-13 2008-12-24 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
EP3623374B1 (en) 2008-12-03 2021-09-08 The Scripps Research Institute Stem cell cultures
DE102008062863A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Thiophenyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
DE102008062878A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Furancarboxamide und ihre Verwendung
TW202241853A (zh) 2009-01-16 2022-11-01 美商艾克塞里克斯公司 包含n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之蘋果酸鹽之醫藥組合物及其用途
KR101699991B1 (ko) * 2009-02-11 2017-01-26 메르크 파텐트 게엠베하 신규의 아미노 아자헤테로시클릭 카르복사미드
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US8580833B2 (en) 2009-09-30 2013-11-12 Transtech Pharma, Inc. Substituted imidazole derivatives and methods of use thereof
CN102971313A (zh) 2010-04-14 2013-03-13 百时美施贵宝公司 新颖的葡糖激酶激活剂及其使用方法
US9090633B2 (en) 2010-11-18 2015-07-28 Kasina Laila Innova Pharmaceuticals Private Limited Substituted 4-(arylamino) selenophenopyrimidine compounds and methods of use thereof
EP2640392B1 (en) * 2010-11-18 2015-01-07 Kasina Laila Innova Pharmaceuticals Private Ltd. Substituted 4-(selenophen-2(or 3)-ylamino)pyrimidine compounds and methods of use thereof
US8785459B2 (en) * 2011-12-27 2014-07-22 Development Center For Biotechnology Quinazoline compounds as kinase inhibitors
GB201202027D0 (en) 2012-02-06 2012-03-21 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
DK3040336T3 (da) 2012-03-02 2020-06-22 Sareum Ltd Forbindelser til brug i behandling af TYK2 Kinase-medierede tilstande
CN103788085B (zh) * 2012-10-31 2016-09-07 复旦大学 2-（喹唑啉-4-氨基）-5-噻唑甲酰胺类衍生物及其生物药物用途
CN104098551B (zh) * 2013-04-03 2019-03-22 广东东阳光药业有限公司 作为欧若拉激酶抑制剂的取代喹唑啉类衍生物
MX370490B (es) 2013-09-16 2019-12-16 Astrazeneca Ab Nanopartículas poliméricas terapéuticas y métodos para su elaboración y uso.
US20190112317A1 (en) 2015-10-05 2019-04-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Activators of autophagic flux and phospholipase d and clearance of protein aggregates including tau and treatment of proteinopathies
GB201617871D0 (en) 2016-10-21 2016-12-07 Sareum Limited Pharmaceutical compounds
AR112027A1 (es) * 2017-06-15 2019-09-11 Biocryst Pharm Inc Inhibidores de alk 2 quinasa que contienen imidazol
CN114302876A (zh) * 2019-09-06 2022-04-08 英夫拉索姆有限公司 Nlrp3抑制剂
CN110746398A (zh) * 2019-10-18 2020-02-04 刘沛友 4-杂环取代喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途
CN111574473A (zh) * 2020-06-04 2020-08-25 宁夏农林科学院农业资源与环境研究所（宁夏土壤与植物营养重点实验室） 一种氨基噻唑类化合物的合成方法
CN113311166B (zh) * 2021-04-28 2022-10-28 新疆农垦科学院 一种用于绵羊早期妊娠诊断的蛋白生物标志物及其用于绵羊早期妊娠检测的方法
CN115557601A (zh) * 2022-11-08 2023-01-03 成都理工大学 生物质微球及其制备方法与应用、生物反应器、地下井

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3870725A (en) * 1971-03-30 1975-03-11 Lilly Industries Ltd Nitrothiazole derivatives
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
ES2108120T3 (es) 1991-05-10 1997-12-16 Rhone Poulenc Rorer Int Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf.
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
IL117620A0 (en) * 1995-03-27 1996-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
US6716575B2 (en) * 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
TW436485B (en) * 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ES2241324T3 (es) * 1998-10-08 2005-10-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
GB9922171D0 (en) * 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1299381B1 (en) 2008-05-07
CN1267431C (zh) 2006-08-02
JP2004501914A (ja) 2004-01-22
EE200200715A (et) 2004-08-16
IS6656A (is) 2002-12-17
MXPA02011974A (es) 2004-09-06
US20060046987A1 (en) 2006-03-02
BG107376A (bg) 2003-09-30
CN1496364A (zh) 2004-05-12
CZ20024120A3 (cs) 2003-03-12
ES2305081T3 (es) 2008-11-01
KR20030014411A (ko) 2003-02-17
PL360439A1 (en) 2004-09-06
IL153246A0 (en) 2003-07-06
BR0111754A (pt) 2003-04-29
NZ522696A (en) 2004-08-27
HK1053124A1 (en) 2003-10-10
NO20026010D0 (no) 2002-12-13
WO2002000649A1 (en) 2002-01-03
AU2001266505A1 (en) 2002-01-08
CA2412592A1 (en) 2002-01-03
RU2283311C2 (ru) 2006-09-10
US20030187002A1 (en) 2003-10-02
WO2002000649A9 (en) 2007-09-20
ZA200209412B (en) 2004-02-19
ATE394102T1 (de) 2008-05-15
AR030432A1 (es) 2003-08-20
US6919338B2 (en) 2005-07-19
NO20026010L (no) 2002-12-13
EP1299381A1 (en) 2003-04-09
HUP0301236A2 (hu) 2003-10-28
DE60133897D1 (de) 2008-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK18102002A3 (sk) Substituované chinazolínové deriváty, ich použitie a kompozícia obsahujúca tieto deriváty
JP5261575B2 (ja) 化学化合物
JP4498741B2 (ja) オーロラキナーゼ阻害剤としての置換キナゾリン誘導体
RU2636589C2 (ru) Аминопиримидиновые ингибиторы киназ
KR100738862B1 (ko) 피리미딘 유도체
CN101679401B (zh) 用于治疗肿瘤的作为met激酶抑制剂的2-氧代-3-苄基-苯并*唑-2-酮衍生物及相关化合物
US20030162802A1 (en) Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (PDE) 7
SK3822002A3 (en) Quinazoline derivatives, process for the preparation thereof and their use
SK9062003A3 (en) Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors
CN110719910A (zh) 新的抑制剂
CZ20021010A3 (cs) Nové sloučeniny chinazolinu a farmaceutické kompozice, které je obsahují
KR20010031896A (ko) 시클린 의존성 키나아제의 아미노티아졸 억제제
CZ20021007A3 (cs) Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
KR20150037877A (ko) 암, 자가면역성 염증 및 중추신경계 장애를 치료하기 위한 비플루오로디옥살란-아미노-벤즈이미다졸 키나제 억제제
IL191360A (en) Compounds Containing 5-Phenyl-6,3-Dihydro-2-Oxo-H6- [1,3,4] Thadiazines Converted, Process for their Preparation and Use for Drug Preparation
US7915267B2 (en) Heterocyclic amide compound and use thereof
KR20100124337A (ko) 치환 (피라졸릴카르보닐)이미다졸리디논 유도체 및 이의 용도
KR20120026615A (ko) 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도
US7125995B2 (en) Substituted amidoalkyl uracils and their use as inhibitors of the poly(adp-ribose) synthetase (PARS)

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure