CZ20024120A3

CZ20024120A3 - Substituované chinazolinové deriváty a jejich použití jako inhibitory

Info

Publication number: CZ20024120A3
Application number: CZ20024120A
Authority: CZ
Inventors: Andrew Mortlock; Frederic Jung
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2000-06-28
Filing date: 2001-06-21
Publication date: 2003-03-12
Also published as: HK1053124A1; NO20026010L; SK18102002A3; AR030432A1; PL360439A1; CN1267431C; MXPA02011974A; ATE394102T1; WO2002000649A9; US20060046987A1; RU2283311C2; EE200200715A; ES2305081T3; CN1496364A; US20030187002A1; NO20026010D0; EP1299381B1; NZ522696A; DE60133897D1; HUP0301236A2

Description

Oblast techniky

Vynález se týká určitých chinazolinových derivátů pro použití při léčení některých nemocí, obzvláště u proliferativních nemocí jako je rakovina, a při přípravě medikamentů na léčení proliferativních nemocí, vynález se dále týká nových chinazolinových derivátů a způsobů jejich přípravy, stejně jako farmaceutických přípravků obsahujících chinazolinové deriváty jak aktivní složku.

Dosavadní stav techniky

Rakovina (a další proliferativní onemocnění) je charakterizována nekontrolovatelnou buněčnou proliferaci. Zdá se, že k tato ztráta normální regulace buněčné proliferace vzniká jako výsledek genetického poškození buněčné reakční cesty kontrolující vývoj buněčného cyklu.

U eukaryotů je buněčný cyklus většinou kontrolován řízenou kaskádou proteinové fosforylace. Dnes bylo identifikováno několik rodin proteinových kinás, které hrají závažnou roli v této kaskádě. Aktivita mnoha těchto kinás je zvýšena u lidských nádorů, pokud ji srovnáváme s normální tkání. K tomu může dojít buď zvýšením úrovně exprese proteinů (jako výsledek například genové amplifikace) nebo změnou exprese koaktivátorů nebo inhibitorů proteinů.

První identifikovaný a nejvíce studovaný z těchto buněčných regulátorů je cyklin-závislá kinása (CDK). Aktivita určitého CDK v určitém čase je nezbytná jak pro iniciaci tak i pro koordinovaný progres buněčného cyklu. Například, zdá i

4 4 · • * · 4 · · se, že CDK4 protein kontroluje vstup do buněčného cyklu (G0Gl-S přechod) fosforylaci retinoblastomového genového produktu pRb. To stimuluje uvolňování transkripčního faktoru E2F z pRb, který poté ovlivňuje zvýšení transkripce genů potřebné pro vstup do S fáze. Katalytická aktivita CDK4 je stimulována navázáním k partnerskému proteinu, cyklinu D. Jedna z prvních demonstrací přímé souvislosti mezi rakovinou a buněčným cyklem byla odhalena pozorováním, že cyklin Dl gen byl amplifikován a koncentrace proteinu cyklin D byla zvýšena (a tedy i zvýšená aktivita CDK4) v mnoha lidských nádorech (viz review v Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677; Pines, 1995, Seminars in Cancer Biology 6: 63-72). Další studie (Loda et al., 1997, Nátuře Medicine 3(2): 231-234; Gemma et al. , 1996, International Journal of Cancer 68 (5): 605-11; Elledge et al. 1996, Trends in Cell Biology 6; 388-392) ukázaly, že negativní regulátory CDK funkce jsou často podregulovány nebo zcela vymazány v lidských tumorech, což opět vede k neodpovídající aktivaci těchto kináz.

Nedávno byly identifikovány proteinové kinásy strukturně odlišné od CDK skupiny, které hrají kritickou roli při regulaci buněčného cyklu a které jsou zřejmě také důležité při onkogenezi. Ty zahrnují nově identifikované lidské homology Drosophila aurora a S. cerevisiae Ipll proteiny. Drosophila aurora a S. cerevisiae Ipll, které jsou vysoce homologické na úrovni sekvence aminokyselin, kódují serin/threonin proteinové kinásy. Jak aurora tak i Ipll jsou známé tím, že jsou zahrnuty v kontrole přechodu od G2 fáze buněčného cyklu přes mitosu, centrosomovou funkci, vznik mitotického vřetena a odpovídající chromosomovou separaci/segregaci až do dceřinné buňky. Dva lidské homology těchto genů, nazývané aurora 1 a aurora 2, kódují buněčný cyklus regulovaný proteinovými kinásami. Vykazují maximum pro

expresi a kinásovou aktivitu na G2/M rozhraní (aurora 2) a při samotné mitose (aurora 2) . Další pozorování odhalila zapojení lidských aurora proteinů a obzvláště aurora2 v rakovině. Gen aurora 2 se mapuje do chromozomu 20ql3, oblasti jež je často amlifikována v lidských nádorech zahrnujících rakovinu prsu a rakovinu tlustého střeva. Aurora 2 může být hlavním cílovým genem při této amplifikaci, protože aurora2 DNA je amlifikována a aurora2 mRNA je nadbytečně exprimována o více než 50% u primární rakoviny lidského tlustého střeva. Zdá se, že koncentrace proteinu aurora2 těchto tumorů je velmi zvýšená ve srovnání s přilehlou normální tkání. Kromě toho, transfekce hlodavčího fibroblastů s lidskou aurora2 vede k transformaci, která jim umožňuje schopnost růstu v měkkém agaru a tvorby nádorů u holých myší (Bischoff et al., 1998, The EMBO Journal. 17(11): 3052-3065). Další práce (Zhou et aL, 1998, Nátuře Genetics. 20(2): 189-93) ukázala, že tato umělá zvýšená exprese auroryž vede ke zvýšení počtu centrosomů a ke zvýšení aneuploidy.

Je důležité, že také bylo demonstrováno, že abrogace exprese aurory2 a působení antisense oligonukleotidovým opracováním lidských nádorových buněčných linií (WO 97/22702 a WO 99/37788) vede k buněčnému cyklu uzavřenému v G2 fázi buněčného cyklu a vykazuje antiproliferativní účinek u těchto nádorových buněčných linií. To indikuje, že inhibice funkce aurory2 bude mít antiproliferativní efekt, který může být užitečný při léčení lidských nádorů a dalších hyperproliferatívních nemocí.

Bylo navrženo mnoho chinazolinových derivátů pro použití při inhibici různých kináz. Příklady takovýchto návrhů jsou zahrnuty v WO 92/20642 a EP-B-584222, což se vztahuje k bicyklickým sloučeninám, které inhibují epidermální růstový faktor (EGF) a destičkový růstový faktor (PDGF) receptoru

tyrosin kinásy, WO 95/15758, který biskruhového systému pro selektivní tyrosinkinásové aktivity a WO 99/09016, WO 97/03069 a US 570158, které popisují použití některých chinazolinových sloučenin jako tyrosinkinásové inhibitory v dalších souvislostech.

Přihlašovatelé nalezli sérii sloučenin, které inhibují působení auroraž kinásy a které lze tedy použít pro léčení proliferativních nemocí jako je rakovina, obzvláště takových nemocí jako je rakovina tlustého střeva nebo rakovina prsu, o kterých je známo, že je tam auroraž aktivní.

popisuje použití inhibici CSF-1R

Podstata vynálezu sloučeniny vzorce I,

Tento vynález poskytuje

kde X je O nebo S, S(O) nebo S(O)2 nebo NR⁶, kde R⁶ je vodík nebo alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku;

R⁵ je případně substituovaný pětičlenný heterocyklický kruh, R¹, R², R³, R⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, Ci_3alkylovou skupinu, skupinu NR⁷R⁸ (kde R⁷ a R⁸, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý reprezentuje vodík nebo alkyl mající 1 až 3 atomy uhlíku) nebo -X¹R⁹ (kde X¹ reprezentuje přímou vazbu, skupinu -O-, skupinu -CH₂-,

skupinu -OCO-, karbonylovou skupinu, skupinu -S-, skupinu S0-, skupinu -S0₂-, skupinu -NR¹⁰CO~, skupinu -CONR¹¹-, skupinu -SO2NR¹²-, skupinu -NR¹³SO2- nebo skupinu -NR¹⁴- (kde R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ a R¹⁴ každý nezávisle reprezentuje vodík, Ci-₃alkylovou skupinu nebo Ci_₃alkoxyC₂-3alkylovou skupinu) a R⁹ je vybrán z jedné z následujících skupin:

1) vodík nebo Ci-₅alkylová skupina, která může být nesubstituovaná nebo která může být substituovaná s jednou nebo více skupinami vybranými z hydroxyskupiny, fluoroskupiny nebo aminoskupiny,

2) Ci-5alkylX²COR¹⁵ skupina (kde X² reprezentuje skupinu -0nebo -NR¹⁶- (kde R¹⁵ představuje vodík, Ci-3alkylovou skupinu nebo Ci-3alkoxyC2-3alkylovou skupinu) a R¹⁶ představuje Ci_3 alkylovou skupinu, skupinu -NR¹⁷R¹⁸ nebo skupinu -OR¹⁹ (kde R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹, které mohou být stejné nebo rozdílné, reprezentuje každý vodík, Ci-₃alkylovou skupinu nebo C₃_ ₃alkoxyC2-₃alkylskupinu) ) ;

3) Ci-5alkylX³R²⁰ (kde X³ reprezentuje skupinu -0-, skupinu -S, skupinu -S0-, skupinu -S02~, skupinu -OCO-, skupinu -NR²¹C0, skupinu -CONR²²-, skupinu -SO2NR²³-, skupinu -NR²⁴SO₂- nebo skupinu -NR²⁵- (kde R²¹, R²², R²³, R²⁴ a R²⁵ každý nezávisle představuje vodík, Ci-₃alkylovou skupinu nebo Ci-₃alkoxyC₂ ₃alkylskupinu) a R²⁰ reprezentuje vodík, Ci-₃a lky lovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo 5-ti až

6-ti člennou nasycenou skupinu s 1 až 2 heteroatomy, vybranými nezávisle ze skupiny obsahující 0, S a N, kde Ci_₃alkylová skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny obsahující oxoskupinu, hydroxyškupinu, halogenoskupinu a Ci-4alkoxyskupinu, a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny obsahující oxoskupinu, hydroxyškupinu, halogenoskupinu, Ci_4alkylovou skupinu, Ci-4hydroxyalkylovou skupinu a Ci_4alkoxyskupinu) ;

4) Ci-₅alkylX Ci_₅alkylX R skupina (kde X a X⁵, které mohou být stejné nebo rozdílné jsou každý skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina

-so₂skupina -NR²⁷CO-, skupinu

-CONR²⁸-, skupina -SO2NR²⁹-, skupina -NR³⁰SO2- nebo skupina NR³¹- (kde R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰ a R³¹ jsou každý nezávisle vodík, Ci-3alkylová skupina nebo Ci-3alkoxyC2-3alkylová skupina) a R²⁶reprezentuje vodík nebo Ci-3alkylová skupina) ;

,32

5) R³² (kde R^ÓZ je 5-ti až 6-tičlenná nasycená heterocyklická skupina (spojená prostřednictvím uhlíku nebo dusíku) s 1 až 2 heteroatomy, vybranými z 0, S a N, přičemž heterocyklická skupna může nést jeden nebo dva substituenty vybranými ze skupiny obsahující oxoskupinu, hydroxyskupinu, halogenoskupinu, Ci_₄alkylovou skupinu, Ci-₄hydroxyalkylovou skupinu, Ci_₄alkoxyskupinu, Ci_₄alkoxyCi-₄alkylovou a Ci-₄alkylsulfonylCi-4alkylovou skupinu) ;

6) Ci-salkylR³² skupina (kde R^J2 je definován výše) ;

7) Ci-₅alkenylR³² skupina (kde R³² je definován výše);

8) Ci-salkynylR³² skupina (kde R³² je definován výše) ;

9) R³³ (kde R³³ reprezentuje pyridonovou skupinu, fenylovou skupinu nebo 5-ti až β-tičlennou aromatickou heterocyklickou skupinu (připojenou uhlíkovým nebo dusíkovým atomem) s jedním až třemi heteroatomy vybranými z 0, N a S, přičemž pyridonová, fenylová nebo aromatická heterocyklická skupina může nést až pět substituentů na dostupných uhlíkových atomech, vybraných ze skupiny obsahující hydroxyskupinu, halogenoskupinu, aminoskupinu, Ci_₄alkylovou skupinu, Ci_ ₄alkoxylovou skupinu, Ci_₄hydroxyalkylovou ₄aminoalkylovou skupinu, Ci-₄alkylaminovou ₄hydroxyalkoxylovou skupinu,

CiCi.

skupinu, skupinu, karboxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -CONR³⁴R³⁵ a skupinu -NR³⁶COR³⁷ (kde R

R³⁶ a R³⁷.

které mohou být

I stejné nebo rozdílné, každý představuje vodík, Ci-₄alkylovou skupinu nebo Ci_₃alkoxyC₂-₃alkylovou skupinu) ) ;

10) Ci-salkylR³³ skupina (kde R³³ je definován -výše) ;

11) C₂-₅alkenylR³³ skupina (kde R³³ je definován výše);

12) C₂_5alkynylR³³ skupina (kde R³³ je definován výše);

13) Ci_5alkylX⁶R³³ skupina (kde X⁶ reprezentuje skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -S0₂~, skupinu -NR³⁸CO-( skupinu -CONR³⁹-, -SO2NR⁴⁰-, -NR⁴¹SO₂- nebo skupina -NR⁴²- (kde

R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹ a R⁴² každý nezávisle představuje vodík, Ci_ 3alkylovou nebo Ci-₃alkoxylC₂_₃alkylovou skupinu) a R³³ je definována výše);

14) C₂-5alkenylX⁷R³³ skupina (kde X⁷ reprezentuje skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -S0₂-, skupinu -NR⁴³CO-, skupinu -CONR⁴⁴-, -SO2NR⁴⁵-, -NR⁴⁶SO2- nebo skupina -NR⁴⁷- (kde

R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶ a R⁴⁷ každý nezávisle představuje vodík, Ci3alkylovou nebo Ci_₃alkoxylC₂_₃alkylovou skupinu) a R³³ je definována výše);

15) C₂_₅alkynylX⁸R³³ skupina (kde X⁸ reprezentuje skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -S0₂-, skupinu -NR⁴⁸CO-, skupinu -CONR⁴⁹-, -SO2NR⁴⁹-, -NR⁵¹SO2- nebo skupina -NR⁵²- (kde

R⁴⁸, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹ a R⁵² každý nezávisle představuje vodík, Ci₃alkylovou nebo C₁.₃alkoxylC₂_₃alkylovou skupinu) a R³³ je definována výše);

16) Ci-₃alkylX⁹Ci_₃alkylR³³ skupina (kde X⁹ reprezentuje skupinu

-0-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -S0₂~, skupinu NR⁵³CO-, skupinu -CONR⁵⁴-, -SO2NR⁵⁵-, -NR⁵⁶SO2- nebo skupina NR⁵⁷- (kde R⁵³, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶ a R⁵⁷ každý nezávisle představuje vodík, Ci_₃alkylovou nebo Ci-₃alkoxylC₂-₃alkylovou skupinu) a R³³ je definována výše) ; a

17) Ci-₃alkylX⁹Ci_₃alkylR³² skupina (kde X⁹ a R²⁸ jsou definovány výše);

• · • * v přípravě medikamentů pro použití při inhibici aurora2 kinásy. Obzvláště jsou takovéto medikamenty užitečné při léčení proliferativních onemocnění jako je rakovina a obzvláště takových druhů rakoviny, kde je aurora2 přeregulována, jako třeba rakovina tlustého střeva nebo rakovina prsu.

V této přihlášce termín „alkyl použitý samostatně nebo jako předpona (suffix) zahrnuje struktury s rovným nebo rozvětveným řetězcem. Pokud není uvedeno jinak, tyto skupiny mohou obsahovat až 10 uhlíkových atomů, s výhodou do 6 uhlíkových atomů a ještě výhodněji do 4 uhlíkových atomů. Podobně, termín „alkenyl a „alkynyl označuje nenasycené rovné nebo rozvětvené struktury obsahující např. od 2 do 10 uhlíkových atomů, s výhodou od 2 do 6 uhlíkových atomů. Cyklické skupiny jako jsou cykloalkyl, cykloalkenyl a cykloalkynyl jsou podobného charakteru, ovšem mají alespoň 3 uhlíkové atomy. Termíny jako jsou „alkoxy zahrnují alkylové skupiny v obvyklém významu.

Termín „halo zahrnuje fluor, chlor, brom a jod. Odkazy na arylové skupiny zahrnují aromatické karbocyklické skupiny jako je fenyl a naftyl. Termín „heterocyklyl zahrnuje aromatické nebo nearomatické kruhy, např. obsahující od 4 do 20 uhlíkových atomů, s výhodou od 5 do 8 kruhových atomů, přičemž alespoň jeden z nich j heteroatom jako je kyslík, síra nebo dusík. Příklady těchto skupin zahrnují furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, quinolinyl, isochinolinyl, chinoxalinyl, benzoxazolyl, benzothienyl nebo benzofuryl.

imidazolyl, isoxazolyl, pyridazinyl, triazolyl, pyrazolyl, triazinyl, benzothiazolyl,

„Heteroaryl označuje takové skupiny popsané výše, které jsou aromatického charakteru. Termín „aralkyl označuje arylsubstituované alkylové skupiny jako třeba benzyl.

Další výrazy používané ve vynálezu zahrnují „hydrokarbyl, což označuje libovolnou strukturu zahrnující uhlíkové a vodíkové atomy. Například to mohou být alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heterocyklyl, alkoxy, aralkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo cyklolkynyl.

Termín „funkční skupina popisuje reaktivní substituenty jako je nitroskupina, kyanoskupina, haloskupina, oxoskupina, skupina =CR⁷⁸R⁷⁹, skupina C(O)XR⁷⁷, skupina OR⁷⁷, skupina S(O)YR⁷⁷, skupina NR⁷⁸R⁷⁹, skupina C(O)NR⁷⁸R⁷⁹, skupina OC (0) NR⁷⁸R⁷⁹, skupina =NOR⁷⁷, skupina -NR⁷⁷C (0) XR⁷⁸, skupina NR⁷⁷CONR⁷⁸R⁷⁹, skupina N=CR⁷⁸R⁷⁹, skupina S(O)yNR⁷⁸R⁷⁹ nebo skupina -NR⁷⁷S (O)yR⁷⁸ kde R⁷⁷ , R⁷⁸ a R⁷⁹ jsou nezávisle vybrány z vodíku nebo případně substituovaného hydrokarbylu nebo R⁷⁸a R spolecne vytváří případně substituovaný kruh, který případně obsahuje další heteroatomy jako je (S0)y kyslík nebo dusík, x je celé číslo 1 nebo 2, y je 0 nebo celé číslo 1 až 3.

Vhodné případné substituenty hydrokarbylových skupin R⁷⁷, R⁷⁸ a R⁷⁹ zahrnují halogen, perhal oal kyl ovou skupinu jako je trifluoromethylová skupina, meřkaptoskupina, hydroxyskupina, karboxyskupina, alkoxyskupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, alkenyloxyskupina, alkynyloxyskupina, alkoxyalkoxyskupina, aryloxy skupina (kde arylová skupina může být substituvána s halogenem, nitroskupinou, nebo hydroxyskupinou), kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo di-alkyl aminoskupina, oximinoskupina nebo skupina S(0)_y kde y je definováno výše.

S výhodou R⁴ je vodík.

S výhodou R¹ je vodík nebo skupiny níže uvedené pro R² •5 nebo R , zahrnující řetězec nejméně tří a s výhodou alespoň čtyřech případně substituovaných uhlíkových atomů nebo heteroatomů jako je kyslík, dusík nebo síra. Nejvýhodněji je řetězec substituovaný polární skupinou, které zvyšují rozpustnost.

Vhodnou R³ skupinou je skupina Χ^Ή⁹. V tomto případě je s výhodou X¹ kyslík a R⁹ je vybrán z výše uvedené skupiny (1) až (10). Obzvláště výhodné skupiny R⁹ jsou takové, které jsou ve výše uvedené skupině (1), obzvláště alkyl jako je methyl nebo halogenem substituovaný alkyl nebo skupina (10) uvedená výše. V preferovaném provedení tohoto vynálezu je alespoň jedna skupina z R² nebo R³ skupina-OCi-salkylR³³ a R³³ je heterocyklický kruh jako je N-připojený morfolinový kruh jako je 3-morfolinopropoxy skupina.

Vhodná skupina R² je vybrána ze skupiny obsahující halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, Cx_₃alkylovou skupinu, skupinu -NR⁹R¹⁰ (kde R⁹ a R¹⁰, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý reprezentuje vodík nebo Ci-3alkylovou skupinu) nebo skupinu -Χ^Ή¹¹. Preferované příklady -X¹R¹¹ pro R² zahrnují příklady uvedené výše pro R³.

Další příklady R² a R³ zahrnují methoxyskupinu nebo 3,3,3-trifluorethoxyskupinu.

S výhodou X je NH nebo O, přičemž nejpreferovanější je skupina NH.

Příklady 5-tičlenných aromatických kruhů R⁵ zahrnují kruhy obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze síry, kyslíku a dusíku. Tyto kruhy zahrnují pyrrol, pyrazol, pyrazolon, imidazol, oxazol, furan, tetrazol, triazol, thiazol, thiofen nebo thiadiazol, přičemž libovolný z nich může být substituován. S výhodou R⁵ zahrnuje alespoň jeden ·· ·♦ ·· ···· dusík nebo síru coby heteroatom. Preferované kruhy pro R5 jsou pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, thiazol, thiofen nebo thiadiazol.

V konkrétním provedení R⁵ je kruh obsahující síru. Vhodné R⁵ obsahují thiazol, případně substituovaný thiofen nebo případně substituovaný thiadiazol a s výhodou případně substituovaný thiazol nebo případně substituovaný thiofen.

Výhodněji, R⁵ je substituovaný thiazol nebo substituovaná thiofenová skupina.

Konkrétně, R⁵ je skupina vzorce (a), (b) , (c) nebo (d) a s výhodou (a) nebo (b):

/R«°

X * s (b)

R61

R' kde R jsou nezávisle vybrané z vodíku nebo substituované skupiny a * označuje místo připojení skupiny X ve vzorci I. S výhodou jeden z R⁶⁰, R⁶¹ nebo R⁶² je skupina substituentu a druhé dvě jsou buď vodík nebo menší substituent jako je Ci_3alkylová skupina, například methyl. Vhodnou R⁶² je vodík. S výhodou R⁶¹ je něco jiného než vodík.

Alternativně, R5 je případně substituovaný kru obsahující dusík jako jsou skupiny vzorce (f), (g), (h) , (i) nebo (j):

R62 (g)

(h) (Ο

(i)

N-N

0)

Vhodné substituenty pro skupiny R⁵ zahrnují případně substituovaný hydrokarbyl, případně substituovaný heterocyklyl nebo funkční skupiny uvedené výše.

Konkrétně, R⁶⁰, R⁶¹ nebo R⁶² je skupina subvzorce (k) /W)_P\

(k) kde p a g jsou nezávisle 0 nebo 1 a kde Ri' a Ri'' jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, hydroxyskupinu, případně substituovanou alkylovou skupinu, případně substituovanou cykloalkylovou skupinu, halogen, kyanoskupinu, případně substituovanou alkylovou skupinu, případně substituovanou alkynylovou skupinu. Případně substituovaná alkylová nebo alkynylová skupina může být substituována s halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, trifluoromethylovou skupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, sulfamoylovou skupinou, Ci-4alkylovou skupinou, C2-4alkenylovou skupinou, C₂-4alkynylovou skupinou, C₃-₆ cykloalkylovou skupinou, C₃-6 cykloalkenylovou skupinou, Ci-4alkoxyskupinou, C1-4 alkanoylovou skupinou, Ci-₄alkanoyloxyskupinou, skupinou ·· ··· ···· ·* ····

Ci-₄alkanoy lamino N- (Ci-₄alkyl) N- (Ci_4alkyl) , skupinou N (C1-.4al.kyl) ₂, skupinou, skupinou (Ci-₄alkanoyl) ₂amino, karbamoyl ovou skupinou, N, N- (C1-4) ₂karbamoy lovou skupinou, skupinou Ci-₄)S, skupinou Ci-₄S(O), skupinou (Ci-₄alkyl) S (0) ₂, (Ci-₄) alkoxykarbony lovou skupinou, N-(Ci-₄alkyl) sulf amoylovou skupinou, N,N-(Ci-₄alkyl) sulf amoylovou skupinou, C1-4 alkylsolfonylamino skupinou, nebo heterocyklyckou skupinou. R je s výhodou Ci_₄alkylová skupina, C₂-₄alkenylová skupina, nebo C₂-₄ alkynylová skupina a Ri' může tvořit s Ri a 3 až 6-ti členný kruh.

T je C=0, S0_n, C(=NOR)CO, C(O)NCN, CV=NO přičemž n = 0, 1 nebo 2 a V je nezávisle R⁶³ nebo N(R⁶³)R⁶⁴, kde R⁶³ a R⁶⁴ jsou nezávisle vybrány z vodíku, případně substituovaného hydrokarbylu nebo případně substituovaného heterocyklylu nebo r63 _{a R}64 _Sp_Oi_eč_ně s dusíkovým atomem, k němuž je připojen, vytváří případně substituovaný heterocyklický kruh.

Příklady skupin pro R⁶³ a R⁶⁴ zahrnují skupinu -(CH₂)_qR⁷⁰, kde q a R⁷⁰ jsou definovány níže v souvislosti se vzorcem II.

S výhodou jeden z R⁶³ nebo R⁶⁴ je vodík nebo methyl, ethyl nebo propyl, případně substituovaný s hydroxyskupinou a s výhodou jeden z R⁶³ nebo R⁶⁴ je vodík. V takovém případě je vhodné, aby druhý substituent byl větší substituent, například mající alespoň 4 uhlíkové atomy nebo heteroatomy, a je případně substituovaný hydrokarbyl nebo případně substituovaný heterocyklyl. Konkrétní případně substituované hydrokarbylové skupiny pro R⁶³ nebo R⁶⁴ zahrnují alkyl, cykloalkyl, alkenyl nebo aryl, přičemž kterýkoliv z nich může být substituovaný s funkční skupinou definovanou výše nebo v případě arylové skupiny, s alkylovou skupinou, a v případě alkylové skupiny s arylovou nebo heterocyklickou skupinou, přičemž kterákoliv z nich může být sama případně substituována s alkylovou nebo funkční skupinou. Příklady • v

99

9999 případně substituovaných arylových skupin nebo R¹ zahrnují fenyl případně substituovaný s jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny obsahující Ci-6 alkylovou skupinu jako je methyl nebo ethyl (které mohou být obě případně substituovány hydroxyskupina) definice (jako hydroxyskupina, tri fluormethyl, s funkční skupinou jako je nebo funkční skupinu podle výše uvedené je halogen, např. fluor, chlor nebo brom, alkoxyskupina jako třeba methoxy, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethoxy skupina, skupina CONH₂, skupina C(O)CH₃, aminoskupina nebo dimethylaminoskupina).

,64

Když R⁶³ nebo R^b,i je případně substituovaná alkylová skupina, je vhodné aby byla Ci_₆ alkylovou skupinou, případně substituovanou s jednou nebo více funkčních skupin (jako je kyanoskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, konkrétně methoxyskupina, COOalkylová skupina jako třeba COOCH₃) , nebo arylová skupina případně substituovaná se skupinou definovanou výše (obzvláště v souvislosti skupinami R⁶³ nebo R⁶⁴ nebo případně se samotnými substituovanou heterocyklickou skupinou jako je N-methylpyrrol.

Když R⁶³ a R⁶⁴ jsou případně substituovaný cykloalkyl, je s výhodou cyklohexyl případně substituovaný s funkční skupinou jako je hydroxyskupina.

Když R⁶³ a R⁶⁴ jsou případně substituovaný alkenyl, je s výhodou prop-2-enyl.

Když R⁶³ a R⁶⁴ jsou případně substituovaný heterocyklyl nebo R⁶³ a R⁶⁴ společně vytváří heterocyklickou skupinu, potom mohou být aromatické nebo nearomatické a zahrnují obzvláště piperidín, piperazin, morfolin, pyrrolidin nebo pyridin, přičemž libovolný z nich může být případně substituovaný s funkční skupinou jako je hydroxyskupina, alkoxyskupina jako

4« třeba methoxy nebo alkylová skupina jako třeba methyl, která může být samotná substituována např. s hydroxyskupinou.

Alternativně, alespoň jeden z R⁵⁰, R⁶¹ nebo R⁶² je funkční skupina a konkrétně jeden z R⁶⁰, R⁶¹ nebo R⁶² je funkční skupina vzorce (CR₂)_PC (0)_xR⁷⁷, kde R, p, x a R⁷⁷ jsou definovány výše a konkrétně x je 2 a R⁷⁷ je vodík nebo alkyl jako je methyl.

Alternativně, R⁵ je substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny obsahující nitroskupinu, halogen, Ci_ ₆alkylovou skupinu, případně substituovanou Ci_6alkoxyskupinu, Ci-₄alkoxymethylovou skupinu, di (Ci-₄alkoxy) methylovou skupinu, Ci_₆alkanoylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, C2-6alkenylovou skupinu, C₂ ₆alkynylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo 5-ti až 6-tičlennou heterocyklickou skupinu s 1 až 3 heteroatomy, vybranými nezávisle z 0, S a N, přičemž heterocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická a může být nasycená (připojená prostřednictvím uhlíkového nebo dusíkového atomu) nebo nenasycená (připojená prostřednictvím uhlíkového atomu) a kde fenylová, benzylová nebo heterocyklická skupina může nést na jednom nebo více kruhových uhlíkových atomech až 5 substituentů vybraných ze skupiny obsahující hydroxyskupinu, halogen, Ci_₃alkylovou skupinu, Ci_₃alkoxyskupina, Ci_3alkanoyloxyskupinu, trifluoromethylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, C₂_₄alkanoylovou skupinu, Ci_₄alkanoylamino skupinu, Ci-₄alkoxykarbonylovou skupinu, Ci-₄alkylsulfanylovou skupinu, Ci_₄alkylsulf inylovou skupinu, Ci_₄alkylsulfonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, N-Ci-₄alkylkarbamoylovou skupinu, N, N-di (Ci-₄alkyl) karbamoylovou skupinou, aminosulfonylovou skupinou, N-Ci_₄alkylaminosulfonylovou skupinou, N, N-di (Ci-₄alkyl) aminosulf onylovou skupinou, Ci16

• 9*	9 99	99	«9
9 9	·· 9 9	« 9	•
9 9 99	9 9	9 9	9
			9
9 · ·	9 9	9 9	9
99 99	• 99 9999	99	«···

piperidinyl nasycená imidazolidínyl heterocyklická ^alkylsulfonylamino skupinou, a nasycenou heterocyklickou skupinu vybranou ze skupiny obshující morfolino, thiomorfolino, pyrrolidinyl, piperazinyl, a pyrazolidinyl, přičemž skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny obsahující oxoskupinu, hydroxyskupinu, halogen, Ci-₃alkylovou skupinu, Ci_₃alkoxyskupinu, Ci. ₃alkanoyloxy skupinu, trifluoromethylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu a Ci_₄alkoxykarbonylovou skupinu.

Vhodný R⁵ je substituován s alespoň jednou skupinou mající alespoň 4 atomy, které mohou být uhlíky nebo heteroatomy tvořící řetězec. Konkrétní příklad tohoto substituentu je případně substituovaný alkoxyskupina nebo skupina. Vhodné substituenty zahrnuje substituenty uvedené pro výše

R⁷⁸ a R⁷⁹, alkoxymethylová alkoxyskupinu v souvislosti s R⁷⁷

Další konkrétní skupina substituentu pro R⁵ je skupina subvzorce II,

-(CHR,'), kde p a q jsou nezávisle 0 a Rl', Rl'' a T jsou podle dříve R⁷⁰ je vodík, hydroxyskupina

R70 (Π) larjeO, 1, 2, 3 nebo 4 a uvedené definici;

(jiné než kde q je 0), Ci-6 alkylskupina, Ci-ealkoxyskupina, aminoskupina, N-Ci-6 alkylaminoskupina, N,N-(Ci-6alkyl) ₂amino skupina, hydroxyC₂-6 alkoxyskupina, Ci_6alkoxyC₂-6alkoxy skupina, -aminoC₂_₆alkoxy skupina, N-Ci-6alkylaminoC₂-6alkoxy skupina, N,N- (Ci_e alkyl) ₂aminoC₂-6alkoxy skupina nebo C₃_7cykloalkylová skupina,

• «4	• 44	4«	«1«
·· 4	• 4 4 4	•
• · ·*	• 4	•	4 4
• « ·	4 4	4	4 4
··» »4		• 4	44« t

nebo R⁷⁰ je skupina vzorce III:

^J <m) kde J je aryl, heteroaryl nebo heterocyklylová skupina a K je vazba, oxyskupina, iminoskupina, N- (Ci_₆alkyl)iminoskupina, oxyCi_6alkylenová skupina, iminoCi-galkylenová skupina, N- (Cigalkyl)iminoCi_6alkylenová skupina, skupina -NHC(O)-, skupina -SO2NH-, skupina -NHSO2- nebo -NHC(0)-Ci_6alkylenová skupina, a libovolná arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině R⁷⁰ může být případně substituována jednou nebo více . skupinami vybranými ze skupiny obsahující hydroxyskupinu, halogen, trifluoromethylovou skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, formylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, Ci-6alkylovou skupinu, C2-6alkenylovou skupinu, C2-6alkynylovou skupinu, Ci^alkoxyskupinu, skupinu -0-(Ci-₃alkyl)-0-, skupinu Ci-₆alkyl-S (0) _n- (kde n je 0-2), NCi_₆alkylaminoskupinu, N,N- (Ci-galkyl)₂aminoskupinu, Ci_₆alkoxyckarbonylová skupinu, N-Ci_₆alkylkarbamoylovou skupinu, N,N(Ci-galkyl) ₂karbamoylovou skupinu, C₂-₆alkanoylovou skupinu, Ci_ ealkanoyloxyskupinu, Ci_ealkanoylaminoskupinu, N- Ci-6alkylsulfamoylovou skupinu, N,N- (Ci-galkyl) ₂sulfamoylovou skupinu, Ci-₆alkylsulfonylamino skupinu a Ci^alkylsulfonylovou skupinu N-(Ci-6alkyl)aminoskupinu, nebo libovolná arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v R⁷⁰ může být případně substituovaná s jednou nebo více skupinami vzorce IV:

-bHcha-a' (TV)

4 ··	• 4*	«4		44
• ·	>4 4 4	•	4	4
• 4··	4 4	4	4	. 4
• 4 4 • 4 44	4 · •44 4444	4 44	•	• 4444

kde A¹ je halogen, hydroxyskupina, Ci-6alkoxyskupina, kyanoskupina, amino i skupina, N-Ci_₆alkylaminoskupina, N,N-(Ci_ealkyl) ₂aminoskupina, karboxyskupina, Ci_₆alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-Ci_6alkylkarbamoylová skupina, nebo N,N- (Ci_6alkyl) 2karbamoylová skupina, p je 1 až 6 a B¹ je vazba, oxyskupina, iminoskupina, N- (Ci-galkyl) imino skupina nebo -NHC(O)- skupina, s tou výhradou, že p je 2 nebo více pokud B¹ je vazba nebo skupina -NHC(O)-;

nebo libovolná arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v R⁷⁰ může být případně substituována s jednou nebo více skupin vzorce V:

-E—D¹ (V) kde D¹ je aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl a E¹ je vazba, Ci_6alkylenová skupina, oxyCi_6alkylenová skupina, oxyskupina, iminoskupina, N-(Ci_₆alkyl) iminoskupina, iminoCi-₆alkylenová skupina, N-(Ci_₆alkyl)-iminoCi-galkylenová skupina, Ci-6alkylenoxyCi-₆alkylenová skupina, Ci_₆alkylen-iminoCi-₆alkylenová skupina, Ci_6čtlkylen-N- (Ci_6alkyl) iminoCi_6alkylenová skupina, skupina -NHC(O)-, skupina -NHSO₂-, skupina -SO₂NH- nebo skupina -NHC (0)-Ci-6alkylenová skupina a libovolná arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na D¹ mohou být případně substituovány s jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny obsahující hydroxyskupinu, halogen, Ci_6alkylovou skupinu, Ci_6alkoxyskupinu, karboxyskupinu, Ci-6alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, N-Ci-6alkylkarbamoylovou skupinu, N-(Ci-6)2 karbamoylovou skupinu, C₂_6alkanoylovou skupinu, aminoskupinu, N-Ci_₆alkylaminoskupinu a N,N- (Ci_6alkyl) ₂amino skupinu, a libovolná C₃_6cykloalkylová nebo heterocyklické skupina v R⁷⁰může být případně substituována s jedním nebo dvěma oxo- nebo thioxo-substituenty, a libovolná ze zde definovaných R⁷⁰ skupina, zahrnující CH₂skupinu, která je připojena ke dvěma uhlíkovým atomům nebo CH₃ skupina připojená k uhlíkovému atomu, může případně nést na každé zmíněné CH₂ nebo CH₃ skupině substituent vybraný ze skupiny obsahující hydroxyskupinu, aminoskupinu, Ci-6 alkoxyskupinu, N-Ci_6alkylaminoskupinu, N, N-(Ci-galkyl) ₂amino skupinu a heterocyklyl.

Preferovaný příklad substituentu ve vzorci II je skupina, kde q je 0.

Konkrétní příklad skupiny R ve vzorci II je fenyl.

Další preferovaný substituent pro R⁵ je skupina vzorce

VI

kde R⁷¹ a R⁷² jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík nebo Ci_4alkylovou skupinu nebo R⁷¹ a R⁷² společně tvoří vazbu a R⁷³ je skupina OR⁷⁴, NR⁷⁵R⁷⁶, kde R⁷⁴, R⁷⁵ a R⁷⁶ jsou nezávisle vybrány z případně substituovaného hydrokarbylu nebo případně substituované heterocyklické skupiny a R⁷⁵ a R⁷⁶mohou kromě toho tvořit společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou připojeny, aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh, který může obsahovat další heteroatomy.

Vhodné případné substituenty pro hydrokarbylové nebo heterocyklické skupiny R⁷⁴, R⁷⁵ a R⁷⁶ zahrnují funkční skupiny • ·

definované výše. Heterocyklické skupiny R⁷⁴, R⁷⁵ a R⁷⁶ mohou být dále substituovány hydrokarbylovými skupinami.

Konkrétně, R⁷¹ a R⁷² v sub-vzorci VI jsou vodíky.

Konkrétní příklady R⁷³ jsou skupiny OR⁷⁴, kde R⁷⁴ je C1-4 alkylová skupina.

Další příklady R⁷³ jsou skupiny vzorce NR⁷⁵R⁷⁶, kde jeden z R⁷⁵ nebo R⁷⁶ je vodík a druhý je případně substituovaná Ci_g alkylová skupina, případně substituovaný aryl nebo případně substituovaná heterocyklylová skupina.

Konkrétně, jeden z R⁷⁵ nebo R⁷⁶ je vodík a druhý je C1-6 alkylová skupina, případně substituovaná s trifluormethylovou skupinou, Ci_₃alkoxyskupinou jako je methoxy, kyanoskupinou, thioCi_4alkylovou skupinou jako je methyl thio nebo heterocyklylovou skupinou případně substituovanou s hydrokarbylem jako je indan, furan, případně substituovaný s Ci-4alkylem jako je methyl.

V dalším provedení jeden z R⁷⁵ nebo R⁷⁶ je vodík a druhý je případně substituovaná heterocyklické skupina jako je pyridin, nebo fenylová skupina případně substituovaná s např. jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny obsahující halogen, nitroskupinu, alkylovou skupinu jako třeba methyl nebo alkoxyskupínu jako třeba methoxy.

Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce I nebo vzorce IA zahrnují adiční soli jako je methansulfonát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, citrát, maleát a soli vzniklé s kyselinou fosforečnou a kyselinou sírovou. Může zde být více než jeden kation nebo aniont v závislosti na počtu nabitých funkcí a na valenci kationtů a aniontů. Tam kde sloučenina vzorce I nebo vzorce IA obsahuje kyselou funkční skupinu mohou být solemi bazické soli jako jsou soli alkalických kovů např. sodíku, kovů alkalických zemin jako např. vápenaté nebo hořečnaté, soli organických aminů jako • · • · · • · např. triethylaminu, morfolinu, N-methylpiperidinu, Nethylpiperidinu, procainu, dibenzylaminu, Ν,Ν-dibenzylaminu nebo aminokyselin jako napřů lysinu. Preferovaná farmaceuticky přijatelná sůl je sodná sůl.

In vivo hydrolyzovatelný ester sloučeniny vzorce I nebo vzorce IA obsahující karboxylovou nebo hydroxylovou skupinu je například farmaceuticky přijatelný ester, který je hydrolyzován v lidském nebo zvířecím těle za vzniku matečné kyseliny nebo alkoholu.

Vhodné farmaceuticky přijatelné estery pro karboxyskupinu zahrnují Ci-galkylestery jako třeba methyl nebo ethylestery, Ci-6alkoxymethylestery jako např. methoxymethyl ester, Ci-6alkanoyloxymethyl estery jako např. pivaloyloxymethyl, ftalidylestery, C3_₈cykloalkoxy-karbonyloxyCi-6alkyl estery např. 1-cyklohexylkarbonyloxyethyl; 1,3dioxolen-2-onylmethylové estery např. 1methoxykarbonyloxyethyl a mohou být tvořeny na libovolné karboxylové skupině sloučeniny podle tohoto vynálezu.

In vivo hydrolyzovatelné estery sloučeniny vzorce I nebo vzorce IA obsahující hydroxyskupinu zahrnují anorganické estery jako třeba fosfátové estery a a-acyloxyalkylethery a odpovídající sloučeniny, které se jako výsledek in vivo hydrolýzy esteru rozpadají za vzniku matečné hydroxyskupiny. Příklady α-acyloxyalkyletherů zahrnují acetoxymethoxy skupinu a 2,2-dimethylpropionyloxymethoxy skupinu. Výběr in vivo hydrolyzovatelných skupin tvořících estery zahrnuje alkanoylové skupiny, benzoylové skupiny, fenylacetylové skupiny a substituované benzoylové a fenacetylové skupiny, alkoxykarbonylové (za vzniku alkylkarbonátových esterů), dialkylkarbamoyl a N-(dialkylaminoethyl)-N-alkylkarbamoyl (za vzniku karbamátů), dialkylaminoacetyl a karboxyacetyl.

Vhodné amidy jsou odvozeny od sloučenin vzorce I nebo vzorce IA, které mají karboxylovou skupinu, jež je převedena na amid jako je N-Ci-_Salkylamid a N,N-di-(Ci-₆alkyl) amid jako třeba N-methyl, N-ethyl, N-propyl, N,N-dimethyl, N-ethyl-Nmethyl nebo N,N-diethylamid.

Preferované sloučeniny vzorce I nebo vzorce IA jsou takové, které jsou stabilní v krysím, myším nebo lidském séru, s výhodou takové, které jsou stabilní v lidském séru.

Estery, které nejsou hydrolyzovatelné in vivo, mohou být užitečné jako intermediáty v přípravě sloučenin vzorce I nebo vzorce IA podle tohoto vynálezu.

Konkrétní příklady sloučenin vzorce I nebo sloučenin vzorce IA jsou v níže uvedených Tabulkách 1 až 30.

• ·

Tabulka 1 (pokračování)

Sloučenina NRR'

··

Tabulka 2

• *· • · · fr • · • ··

Tabulka 3

CONRFt'

Cl

• ·»

Tabulka 4

N )-OH

NH

W // • · • ··

Tabulka 5 • ·* φ · 9 » • · • · • ♦ *·» 9999 ·· 99

9

9999

• 0

Tabulka 6

00 ·· · · 0 0 • · « ♦

0 0 0 0

0 0 0

0000 0· «000

COOMe

4 · · 4

4 4 • 4 · 4 • 4 4 4 • · 4 4 · ·· * ¹

_RS0

No.	R²	R³	ŘSD	R⁵¹
200	och₃	och₃	CH₂COOCH₂CH₃	H
201	och₃	och₃	ch₂cooh	H
202	och₃	och₃	ch₃	COOCH₂CH₃
203	och₃	O(CH₂)₃-N-morfolino	ch₃	cooch₂ch₃
204	och₃	0(CH2)₃-N-morfolino	ch₃	COOH
205	och₃	0(CH2)₃-N-morfolino	ch₂cooch₂ch₃	H
206¹	och₃	0(CH2)₃-N-morfolino	cooch₂ch₃	H
207	och₃	0(CH₂)₃-N-morfolino	COOH	H
208	och₃	O(CH₂)₃-N-morfolmo	H	COOCH₂CH₃
209	och₃	O(CřÍ2)₃-N-morfolino	H	COOH
210	och₃	0(CH2)₃-N-morfolino	CH₂COOCH₂CH₃	ch₃
211	och₃	O(CH2)₃-N-morfolino	CH2COOH	ch₃

« · • · » * f · · ·<· 9· 9

99

9 9

9 9 · • · · « * ··99

Tabulka 8 / R⁶¹

No.	R²	R³
212	och₃	O(CH2)₃-N-morfolino	COOH
213	COOEt NH S-Z Me°y\A_NA/
214	och₃	och₃	COOH

·<· ·· ·· • · ♦ • ♦ * • · · • * · « · · · · ·

Sloučenina

R'

R

250

CH₃

OCH₃

OH

251

CH₃

252

CH₃

253

CH₃

254

CH₃

255

CH₃

256

257

258

259 ^nhaJ

Tabulka 10

0· 0 00 00 00 • 0 0 0 · 0 0 0 ··· 0 0 0 0 * «00 00 000 • 00 0· 000 0000 00 0000

/—\ w

Sloučenina

268

269

270

271

272 • ·♦ · ·· ·· ·· ·· » ·· ♦ · * · · • · ·· · · · · ♦ • · · ·· · · · ··· ·· to·· ···· ·· ····

Sloučenina

300

301

R’”

H

COOCH₂CH₃ • t • ·« ·· o··

Tabulka 13

Sloučenina NRR'

302 4-methoxyanilin

303 4-methylanilin

304 2-aminopyridin

305 2-aminobenzylalkohol

306 4-raethoxybenzylamin

307 3-nitroanilin

308 Aminoacetonitril

309 2-methyl-5-nitroanilin

310 Cyklopropylamin

311 4-nitrobenzylamin

312 2-anilinoethanol

313 Furfiuylamin

314 3-chloroanilin

Sloučenina NRR⁷

320 2-methyl-4-fluoranilin

321 2-fluor-5-methylanilin

322 4-fluorbenzylamin

323 3,4-difluorbenzylamin

324 3-methylanilin

325 2-(methylthio)anilin

326 5-aminoindol

327 3-aminobenzonitril

328 2,4-difluorbenzylamin

329 3-(2-aminoethyl)pyridin

330 N-methylisobutylamin

331 2-aminobenzylamin

332 3-methylbutylamin • ·» » ·» ·· ·· ·« · · · · » ··· ···· · ··· · ,·· ·· ··· ··· »· ti· ···· ·· ····

315	2-methoxyanilin	333	1 -aminomethyl-1 -cyclohexanol
316	thiophene-2-meťhylamin	334	2-aminomethylpyrazin
317	Neopentylamin	335	3-methoxyanilin
318	2,6-difluorobenzylamin	336	4-chlorobenzylamin
319	2-methylallylamin

Tabulka 14

Sloučenina NRR’

337 Anilin

338 3-ehloro-4-fluoroanilin

339 4-chloroanilin

340 3,4-difluoroanilin

341 3-methoxyanilin

342 2-chloroanilin

Sloučenina NRR’

357 2-methoxyanilin

358 2-fluoroanilin

359 thiophene-2-methylamin

360 2-amino-l-phenylethanol

361 3-(l-hydroxyethyl)anilin

362 neopentylamin

• 0« 0 0 0 «0« • 0 0 0 0 0 0	« 0 0 0 0 0	·· 0 0 0 0 0
00 00

·» • · « e

0

0« •

0000

343	4-methoxyani1in	363	3-fluor-4-methoxyanilin
344	4-methylanilin	364	2-methyl-4-fluoranilin
345	2-methylanilin	365	2,5-difluoranilin
346	2-aminopyridin	366	2-fluor-4-chloranilin
347	2-aminobenzylalcohol	367	2-fluor-4-methylanilin
348	2-amino-3-methyl-l-butanol	368	3-methylanilin
349	2-anilino ethanol	369	2-(methylthio)anilin
350	3-chlor-4-methylanilin	370	5-aminoindol
351	3-nitroanilin	371	2,4-difluoranilin
352	aminoacetonitril	372	2-fluor-4-methylanilin
353	2-methyl-5-nitroanilin	373	3-kyanoani1in
354	2-amino-5-chlorpyridin	374	2-methyl-5-fluorani1in
355	4-trifluoromethylanilin	375	2-methyl-5-chloranilin
356	3-chloroanilin

• 44 • ·

I • 4* ·· 4»

4 4 · ·

4 4 4

4 4 • 4 4444

Tabulka 15

CONRR'

Sloučenina NRR’

376 anilin

377 3-chlor-4-fluoranilin

378 2-aminopyridin

379 3,4-difluoranilin

380 2-chloranilin

381 4-methylanilin

382 2-methylanilin

383 4-chloranilin

384 4-fluoranilin

385 2-amino-6-methylpyridin

386 3-methoxyanilin

387 2-amino-5-chlorpyridin

388 3-chloranilin

389 2-fluoranilin

Sloučenina NRR'390

3-fluor-4-methoxyanilin

391 2-methyl-4-fluoranilin

392 2-amino-4-methylpyridin

393 2,5-difluoranilin

394 2-fluor-4-chloranilin

395 2-fluor-5-methylanilin

396 3-methylanilin

397 2,4-difluoranilin

398 2-fluor-4-methylanilin

399 3-kyanoanilin

400 2-methyl-5-fluoranilin

401 3,5-difluoranilin

402 3-fluoranilin

Sloučenina NRR' Sloučenina NRR'

403	Anilin
404	3,4-dfifluoranilin
405	2-aminopyridin	418	2-fluor-4-methylanilin
406	3-chlor-4-fluoranilin	419	3-fluor-4-methoxyanilin
407	2-chloranilin
408	4-methylanilin	420	2-methyl-4-fluroanilin
409	2-methylanilin	421	2-amino-4-methylpyridin
410	4-chloranilin	422	2,5-difluoranilin
411	4-fluoranilin	423	2-fluor-4-chloroanilin
412	2-amino-6-methyIpyridin	424	2-fluor-5-methylanilin
413	3-methoxyanilin	425	3-methylanilin
414	2-amino-5-chlorpyridin	426	2,4-difluoranilin
415	3-chloranilin	427	2-methyl-5-fluoranilin
416	2-fluoranilin	426	3,5-difluoranilin
415	3-kyanoani1in	427	3-fluoranilin

• · • · · · · <

Tabulka 17

Sloučenina R' ·	NRR'
430 pyrrolidin	3-chloranilin
431 pyrrolidin	3,4-difluoranilin
432 dimethylamin	3,5-difluoranilin
433 2-amino-2-methyl-l-propanol	3-chlor-4-fluoranilin
434 2-amino-2-methyl-l-propanol	3-fluoranilin
435 4-hydroxypiperidin	3, 4-difluoranilin
436 N,N-dimethylethylenediamin	3,4-difluoranilin
437 piperidin	3,4-difluoranilin
438 2-methylaminoethanol	3,4-difluoranilin
439 1,2-diamino-2-methylpropan	3,4-difluoranilin
440 cyklohexylamin	3,4-difluoranilin
441 Ν,Ν,Ν’ -trimethylethylendiamin 3,4-difluoranilin
442 D-prolinol	3,4-difluoranilin

	42	• · ·· • · · · • · · ··· ··
443	L-prolinol	3,4-difluoranilin
444	3-pyrrolidinol	3,4-difluoranilin
445	1-(2-aminoethyl)pyrrolidin	3,4-difluoranilin
446	1-acetylpiperazin	3,4-difluoranilin
447	1- (2-morfolinoethyl)piperazin 3,4-difluoranilin
448	2-(2-hydroxyethy1)piperidin	3,4-difluoranilin
449	1-(2-hydroxyethyl)piperazin	3,4-difluoranilin
450	cyklopentylamin	3,4-difluoranilin
451	4-(2-hydroxyethyl)piperidin	3,4-difluoranilin
452	L-alanin terc-butylester	3,4-difluoranilin
453	3-hydroxypiperidin	3,4-difluoranilin
454	4-hydroxymethylpiperidine	3,4-difluoranilin
455	1-amino-2-propanol	3,4-difluoranilin
456	L-alanin-terc-butylester	3-chloranilin
457	2-methylaminoethanol	3-chloranilin
458	1,2-diamino-2-methylpropan	3-chloranilin
459	cyklohexylamin	3-chloranilin
460	N,N-dimethylethylenediamine	3-chloranilin
461	Ν,Ν,Ν' -trimethylethylendiamin 3-chloranilin

462 D-prolinol

3-chloranilin

463	L-prolinol	3-chloranilin
464	4-hydroxypiperidin	3-chloranilin
465	3-pyrrolidinol	3-chloranilin
466	1- (2-aminoethyl)pyrrolidin	3-chloranilin
467	4-hydroxymethylpiperidin	3-chloranilin
468	1-(2-hydroxyethyl)piperazin	3-chloranilin
469	cyklopentylamin	3-chloranilin
470	4-(2-hydroxyethyl)piperidin	3-chloranilin
471	3-hydroxypiperidin	3-chloranilin
472	(S)-l-amino-2-propanol	3-chloranilin
473	(R)-I-amino-2-propanol	3-chloranilin
474	piperazin	3-chloranilin
475	2-(2-hydroxyethyl)piperidin	3-chloranilin
476	2-amino-2-methyl-1-propanol	3-chloranilin
477	1-(2-dimethylaminoethyl)piperazin 3-chloranilin
478	dimethylamin	3-chloranilin
479	aminome thy1cyk1opropan	3-chloranilin
480	piperidin	3-chloranilin
481	1-(2-dimethylaminoethyl)piperazin 3,5-difluoranilin

482 (S) - ( + )-2-Pyrrolidin methanol 3,5-difluoranilin

483 4-hydroxypiperidin

484 3-pyrrolidinol

485 1-(2-aminoethyl)pyrrolidin

486 4-hydroxymethylpiperidin

487 2-(2-hydroxyethyl)piperidin

488 I-(2-hydroxyethyl)piperazin

489 4-(2-hydroxyethyl)piperidin

490 3-hydroxypiperidin

491 Ν,Ν,Ν'-trimethyIethylenediamin

492 piperidin

493 pyrrolidin

494 2-amino-2-methyl-l-propanol

495 2-methylaminoethanol

496 N,N-dimethylethylenediamin

497 (S)-(+)-l-amino-2-propanol

498 (R)-(-)-l-amino-2-propanol

499 piperazin

500 N-allylpiperazin

501 (R)-(-)-2-pyrrolidinmethanol

502 cyclopentylamin

4 4* ·

4 4 4 4

4 4 4

444 44 444 4<

3,5-difluoranilin

503	2-methylaminoethanol	3-chlor-4-fluoranilin
504	N,N,N'-trimethylethylendiamin	3-chlor-4-fluoranilin
505	N-allylpiperazin	3-chlor-4-fluoranilin
506	4-hydroxypiperidin	3-chlor-4-fluoranilin
507	3-pyrrolidinol	3-chlor-4-fluoranilin
508	1-(2-aminoethyl)pyrrolidin	3-chlor-4-fluoranilin
509	N-acetylpiperazin	3-chlor-4-fluoranilin
510	2-(2-hydroxyethyl)piperidin	3-chlor-4-fluoranilin
511	1-(2-hydroxyethyl)piperazin	3-chlor-4-fluoranilin
512	cyklopentylamin	3-chlor-4-fluoranilin
513	4-(2-hydroxyethyl)piperidin	3-chlor-4-fluoranilin
514	3-hydroxypiperidin	3-chlor-4-fluoranilin
515	4-hydroxymethylpiperidin	3-chlor-4-fluoranilin
516	1-amino-2-propanol	3-chlor-4-fluoranilin
517	piperazin	3-chlor-4-fluoranilin
518	1-(2-morpholinoethyl)piperazin	3-chlor-4-fluoranilin
519	pyrrolidin	3-chlor-4-fluoranilin
520	2-methylaminoethanol	3-fluoranilin
521	1,2-diamino-2-methylpropan	3-fluoranilin
522	N,N-dimethylethylenediamin	3-fluoranilin

4 ·· • ·· · • 44 · • · 4 · ·

523	Ν,Ν,Ν'-trimethylethylendiamin	3-fluoranilin
524	N-allylpiperazin	3-fluoranilin
525	4-hydroxypiperidin	3-fluoranilin
526	3-pyrrolidinol	3-fluoranilin
527	1-(aminoethyl)pyrrolidin	3-fluoranilin
528	N-acetylpiperazin	3-fluoranilin
529	1-(2-hydroxyethyl)píperazin	3-fluoranilin
530	cyklopentylamin	3-fluoranilin
531	4-(2-hydroxyethyl)piperidin	3-fluoranilin
532	3-hydroxypiperidin	3-fluoranilin
533	4-hydroxymethylpiperidin	3-fluoranilin
534	l-amino-2-propanol	3-fluoranilin
535	(R)-(-)-2-pyrrolidinmethanol	3-fluoranilin
536	(S)-(+)-2-pyrrolidinmethanol	3-fluoranilin
537	píperazin	3-fluoranilin
538	1-(2-morfolinoethyl)píperazin	3-fluoranilin
539	2-amino-2-methyl-1-propanol	3-fluoranilin

• · »* ···«

Tabulka 18

Sloučenina NRR'

540 N-ethylanilin

541 3-chlor-4-fluor-N-methylanilin

542 ethyl-2-(3-chlor-4-fluoranilino)acetát

543 2-anilinoacetonitril

544 3-anilinoproponitril

545 N-(2-terc-butoxyethyl)-3-chlor-4-fluoranilin

546 N-allylanilin

547 N-ethyl-3,4-(methylmedioxy)anilin

548 ethyl-4-(N-butylamino)benzoát

549 N-ethyl-M-toluidin

550 N-(2-hydroxythy1)-3-chlor-4-fluoranilin

• 44

Tabulka 19

Sloučenina NRR'

551 anilin

552 3-chlor-4-fluoranilin

553 2-aminopyridin

554 3,4-difluoranilin «9

·· ·· * » · • · · • · · • · · ·· ····

Tabulka 20

Sloučenina

555 piperidin

556 pyrrolidin

NRR'

3-chlor-4-fluoranilin

557 4-hydroxypiperidin 3-chlor-4-fluoranilin

558 piperazin

559 cyklopentylamin

3-chlor-4-fluoranilin

560 2-amino-2-methyl-l-propanol 3-chlor-4-fluoranilin

561 piperidin 3,4-difluoranilin

562 pyrrolidin 3,4-difluoranilin

563 4-hydroxypiperidin 3,4-difluoroanilin

565 cyklopentylamin

3,4-difluoranilin ·· • ·♦ · · 9

99 • · · • · · 9 9 9

9 9

9999

566	pyrrolidin	3-chloranilin
567	4-hydroxypiperidin	3-chloranilin
568	cyklopentylamin	3-chloranilin
569	2-amino-2-methyl-1 -	-propanol 3-chloranilin
570	piperazin	3-chloranilin
571	OMe	3-chloranilin
572	piperidin	3-chloranilin
573	piperidin	3,5-difluoranilin
574	pyrrolidin	3,5-difluoranilin
575	2-amino-2-methyl-1-	-propanol 3,5-difluoranil
576	piperazin (acetát)	3,5-difluoranilin
577	piperazin	3,5-difluoranilin
578	pyrrolidin	3-fluoranilin
579	piperidin	3-fluoranilin
580	piperazin	3-fluoranilin
581	piperazin (acetát)	3-fluoranilin

582 cyklopentylamin

3-fluoranilin »4 » 4 4 » · 4

Tabulka 21

Sloučenina	NRR'
583	3,5-difluoranilin
584	3-chloranilin
585	3-chlor-4-fluoranilin
586	3,4-difluoranilin

·· ♦· • · · · · • · · · * · · · ♦ • · · · ···· ·· ····

Tabulka 22

Sloučenina x

587 morfolin OH

588 morfolin OH

589 N-Me-piperazin OH

590 piperidin OH

591 piperidin OH

592 N-Me-piperazin

NRR' anilin

3,4-difluoranilin 3,4-difluoranilin 3-fluoranilin 3-chloranilin 3,4-difluoranilin =N-OH • ··

•	··	··	to·
• ·	• ·	•	•	•
•	•	•	•	•
•	«	• ·	«	•
•	•	•	•	•
		··		♦ ···

Tabulka 23

CONRR'

Sloučenina NRR'

593 2-aminopyridin

594 4-methylanilin

595 2-methylanilin

596 3-methoxyanilin

597 2-hydroxymethylanilin

598 3-nitroanilin

599 4-trifluoromethylanilin

600 3-chloranilin

Sloučenina NRR'

601 2-methoxyaniline

602 3-(2-hydroxyethy1)anilin

603 3-fluor-4-methoxyanilin

604 2-methyl-4-fluoranilin

605 2-fluor-5-methylanilin

606 3-kyanoanilin

607 isoamylamin

608 2-chloranilin • ··

Tabulka 24

CONRR'

• 9 9 • 9

99 9 *9

9 9

9»

9999

Sloučenina	NRR'
609	anilin
610	4-fluoranilin
611	3-hydroxyani1in
612	3 -(methylthio)anilin
613	4-fluor-3-chloranilin
614	2,4-difluorbenzylamin
615	3-fluoranilin

9	* ··		··		44
• 4 ·	·· » 9	4		•	•
• · ··	• «	v		•	4
4 4 ·	• ·	4		4	•
• 44 44	··· 44··		• 4		4444

Tabulka 25

CONRR'

Sloučenina NRR'

616 anilin

617 4-fluoranilin

618 allylamin • · · • · · • ·· ·· ·· • * · · · · · • 9 9 9 9

9 9 9

999 99 9999

Tabulka 26

Sloučenina NRR'

619 anilin

620 allylamin

Sloučenina R₂ R4

621 COOMe H

Rs

H

Sloučenina	r₃	Ra	Rs
621	CONH2	H	isopropyl
623	H	H	COOallyl
624	CONH2	H	H
625	CONH2	H	ethyl

Tabulka 29

Sloučenina	R4	R5
626	Ph	H
627	Me	COCH3
628	CF3	COOEt
629	Ph	COOEt
630	-(CH2)4-
631	4-acetylaminofenyl	H
632	CF3	Ph
633	CF3	H
634	terc-butyl	H
635	Me	Me
636	Me	H
637	Me	-C(=N-OH) -Me
638	H	-NHCOO-terc-butyl
639	Me	-C(=N-OMe)-Me
640	Me	-C(=N-OPh)-Me
641	H	4-methoxyfenyl
642	H	Ph

·· ·· • · · • · · • « ··· ·

643	Η	Et
644	Η	isopropyl
645	Η	-CH2Ph
646	Η	Me
647	Η	n-butyl
648	Η	CHO
649	Η	-CH=N-OH

·♦ *

• ·· • ·

• « ··· ·

Sloučenina	X	R5
650	s	terc-butyl
651	s	cyklopropyl
652	s	-S-CH2-CH3
653	s	-Ph
654	NH	-NH-Ph

Další sloučeniny vzorce I nebo vzorce IA, obzvláště takové kde R⁵ nese karboxylovou funkci nebo karboxylový ester jsou popsány v níže uvedených příkladech.

Sloučeniny vzorce I nebo vzorce IA mohou být připraveny různými způsoby, které jsou zřejmé z literatury. Například, sloučenina vzorce I, kde X je NH může být připravena reakcí sloučeniny vzorce VII

R¹

(VII) kde R¹, R², R³ a R⁴ jsou definovány v souvislosti se vzorcem I a R⁸⁵ je skupina NR⁸⁶R⁸⁷, kde R⁸⁶ a R⁸⁷ jsou nezávisle vybrány z alkylu jako je třeba methyl, se sloučeninou vzorce VIII h₂n-r⁵’ (vm) kde R⁵’ je skupina R⁵ definovaná v souvislosti se vzorcem I a R⁸⁵ nebo jejím prekurzorem, a poté pokud je to potřebné se prekurzor skupiny R⁵' na skupinu R⁵ a/nebo se modifikuje substituent na skupině R⁵. Reakce se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle jako je kyselina octová při zvýšené teplotě, obvykle při teplotě varu rozpouštědla.

Příklady reakcí, při kterých se prekurzor skupiny R⁵' převádí na skupinu R⁵ a/nebo se modifikují substituenty na skupině R⁵, jsou standardní chemické reakce jako je převedení esterů na kyseliny a poté podle potřeby na preferované amidy. Příklady těchto reakcí jsou uvedeny dále.

Sloučeniny vzorce VII jsou vhodně připravovány reakcí sloučeniny vzorce IX

(IX) s odpovídajícím acetalem jako je dimethylacetal. Reakce se s výhodou rozpouštědle jako je benzen, za zvýšené refluxu použitého rozpouštědla.

Alternativně mohou být sloučeniny připraveny přesmykem sloučeniny vzorce X

N,N-dimethylformamid provádí v organickém teploty, s výhodou za vzorce I, kde X je NH

I

kde R¹, R², R³ a R⁴ jsou definovány v souvislosti se vzorcem I a R⁵' je definován v souvislosti se vzorcem VIII, a poté pokud je to potřebné, převedením prekurzorové skupiny R⁵' na skupinu R⁵a/nebo modifikací substituentů na skupině R⁵, například podle výše uvedeného obecného popisu.

Reakce přesmyku se provádí ve vhodném organickém rozpouštědle jako je alkylalkohol, obzvláště methanol, ethanol nebo cyklohexanol, kyseliny octová nebo dimethylformamid, s využitím silné báze jako je hydroxid sodný, acetát sodný, methoxid sodný nebo dimethylaminu. Používá se zvýšená teplota, např. od 20 do 120 °C a s výhodou 75 °C.

Sloučeniny vzorce X se s výhodou připravují reakcí sloučeniny vzorce XI

kde R¹, R², R³ a R⁴ podle definice ve vzorci I a R⁸⁶ je alkylová skupina jako je methyl, se sloučeninou vzorce XII h₂n-r⁵' (ΧΠ) kde R5' je definován ve vzorci VIII. Reakce se vhodně provádí v organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid, v přítomnosti soli jako je pyridinium hydrochlorid. Pro reakci se používá středně vysoká teplota od 0 do 50 °C, s výhodou laboratorní teplota.

• ·

Sloučeniny vzorce XI se s výhodou připravují reakcí sloučeniny vzorce IX definované výše, s trialkylorthoformiátem jako je trimethylorthoformiát. Reakce se s výhodou provádí při zvýšené teplotě, například při teplotách od 50 do 120 °C, a s výhodou při teplotě 100 °C, v přítomnosti katalytického množství kyseliny jako je p-toluensulfonová kyselina.

Sloučeniny vzorce IX jsou buď známé sloučeniny nebo mohou být připraveny konvenčními způsoby. Konkrétně sloučeniny vzorce IX mohou být připraveny redukcí odpovídající nitrosloučeniny vzorce XIII

kde R¹, R², R³ a R⁴ jsou definovány v souvislosti se vzorcem I. Vhodné reakční podmínky jsou ilustrovány dále.

Sloučeniny vzorce XIII mohou být získány nitrací sloučeniny vzorce XIV

(XIV) např. s využitím kyseliny dusičné jako nitračního činidla. Vhodné reakční podmínky jsou ilustrovány dále.

Nitril vzorce XIV mohou být odvozeny reakcí odpovídajícího formamidu s hydroxylaminem jak je dále ilustrováno.

Sloučeniny vzorce I a vzorce IA jsou inhibitory aurora2 kinásy. Díky tomu mohou být tyto sloučeniny použity k léčení nemocí zprostředkovaných těmito činidly, konkrétně proliferativních onemocnění.

·· • ·· • · ·· ·· ·· • · * · · • · · ♦ • · · · · • · · · ·«·· · · ··· ·

Podle dalších aspektů tohoto vynálezu je zajištěna metoda inhibice aurora2 kinásy u potřebných teplokrevných živočichů, jako je člověk, přičemž tato metoda spočívá v tom, že se živočichovi podává účinné množství látky vzorce I nebo vzorce IA nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo in vivo hydrolyzovatelných esterů.

Některé sloučeniny vzorce I jsou nové a tyto tvoří další aspekt tohoto vynálezu. Vynález se tedy týká sloučenin vzorce

nebo jejích solí, esterů nebo amidů;

kde X je definován v definici vzorce I

R¹', R²’, R³', R⁴' jsou ekvivalentní R¹, R², R³, R⁴ definovaných ve vzorci I a R^5a je případně substituovaný 5-tičlenný heteroaromatický kruh, s následující výjimkami:

(i) kde R^5a je pyrazolová skupina, nese substituenty vzorce (k), (II) nebo (VI) uvedené výše;

(ii) kde X je NH a R^5a je substituovaná pyrazolonová nebo tetrazolylová skupina, alespoň jeden z R¹’, R²’, R³' a R⁴' je jiný než vodík; nebo (iii) kde X je O a R^5a je l-methyl-4-nitro-lH-imidazol-5-yl, alespoň jeden z R¹', R²’, R³', R⁴’ je jiný než vodík.

S výhodou alespoň jeden z R¹', R²’, R³' a R⁴' je jiný než vodík

S výhodou je R^5a vybrán ze skupiny obsahující podvzorce (a) až (j) podle výše uvedeného popisu.

S výhodou R^5a je pyrrol, imidazol, triazol, thiazol, thiofen nebo thiadiazol, které mohou být substituovány.

00

0 00 «0 ·« 00 »0 0 0 0 • · ♦ · 0 • 0·0 0 0000 00 0000

Konkrétně, R5a je substituovaný alespoň jednou skupinou vzorce (k), (II) or VI uvedené výše.

Další preferované nebo konkrétní skupiny a substituenty ve vzorci IA jsou uvedeny u ekvivalentních skupin u vzorce I uvedeného výše.

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu jsou zajištěny sloučeniny vzorce IA definované výše nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelné estery, pro použití ve způsobech léčení lidí nebo živočichů pomocí terapie. Konkrétně, sloučeniny se používají ve způsobech léčení proliferativních nemocí jako je rakovina a obzvláště rakovina prsu nebo rakovina tlustého střeva, kde je porušená regulace aurory 2.

Vynález se také týká farmaceutických přípravků zahrnujících sloučeninu vzorce IA definovanou výše, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo in vivo hydrolyzovatelných esterů, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem. Preferované neb konkrétní sloučeniny vzorce IA pro použití v přípravcích podle tohoto vynálezu jsou uvedeny výše v souvislosti s preferovanými sloučeninami vzorce I.

Přípravky podle tohoto vynálezu mohou být ve formě vhodné pro orální použití (např. tablety, pastilky, tuhé nebo měkké kapsle, vodné nebo olejové suspenze, emulze, dispergovatelné prášky nebo granule, sirupy nebo elixíry), pro topické použití (například krémy, mazání, gely nebo vodné roztoky či suspenze), pro podávání inhalací (například jemně mleté prášky nebo kapalný aerosol), pro podávání insuflací (např. jemně mleté prášky) nebo pro parenterální podávání (např. jako sterilní vodné nebo olejové roztoky pro intravenosní, subkutánní, intramuskulární nebo intramuskulární dávkování nebo jako čípky pro rektální podávání).

Přípravky podle tohoto vynálezu mohou být získány konvenčními postupy s využitím farmaceutických excipientů,

« 4·	• ··	4*	44
44 ·	44 « 4		«	*
4 444	4 4	*	4	4
4 4 4	4 ·	«	4	<
»44 4«	4«« 4*44	4·		4444

dobře známých v oboru. Přípravky jsou zamýšlené pro orální podávání mohou obsahovat např. jedno nebo více barvících činidel, sladidla, chuťové látky nebo preservativa.

Vhodné farmaceuticky akceptovatelné excipienty pro tabletové přípravky zahrnují např. inertní ředidla jako třeba laktosu, uhličitan sodný, fosforečnan vápenatý nebo uhličitan vápenatý, granulotvorná a desintegrační činidla jako je obilný škrob nebo kyselina algenová, pojivá jako třeba škrob, lubrikační činidla jako např. stearát hořečnatý, kyselina stearová nebo talek, preservační činidla jako jsou ethyl nebo propyl p-hydroxybenzoáty a antioxidační činidla jako třeba kyselina askorbová. Tabletové přípravky mohou být nepotažené nebo potažené, a to kvůli modifikaci jejich desintegrace a následné absorpce aktivní látky v gastrointestinálním traktu nebo kvůli zlepšení jejich stability a/nebo vzhledu, v každém případě se pro potahování používají konvenčně známé metody a procedury známé v oboru.

Přípravky pro orální použití mohou být ve formě pevných želatinových kapslí, ve kterých je aktivní složka smíchána s inertním pevným ředidlem, např. uhličitanem vápenatým, fosfátem vápenatým nebo kaolinem nebo ve formě měkkých želatinových kapslí, kde je aktivní složka smíchána s vodou nebo olejem jako je arašídový olej, kapalný parafín nebo olivový olej.

VOdné suspenze obecně obsahují aktivní složku v jemně mleté formě společně s jedním nebo více suspenzními činidly jako je natrium-karboxymethylcelulosa, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragacanth a akáciová guma, dispergačními nebo smáčecími činidly jako je lecithin nebo kondenzační produkt alkylenoxidu s mastnými kyselinami (např. polyooxyethylen stearát) nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, např. heptadekaethylenoxycetanol nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery

odvozenými od mastných kyselin a hexitolu jako je polyoxyethylensorbitol monooleát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, např. heptadekaethylenoxycetanol nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu jako je polyoxyethylensorbitol monooleát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolanhydridů, jako např. polyethylensorbitan monooleát. Vodné suspenze mohou obsahovat jednu nebo více chránících látek (jako třeba ethyl nebo propyl p-hydroxybenzoáty), antioxidanty (jako třeba kyselina askorbová) , barviva, chuťová činidla a/nebo sladidla (jako třeba sacharosa, sacharin nebo aspartám).

Olejové suspenze mohou být formulovány suspendováním aktivní složky v rostlinném oleji (jako třeba arašídový olej, olivový olej, sesamový olej, kokosový olej) nebo v minerálním oleji (jako třeba kapalný parafín). Olejové suspenze mohou také obsahovat zahušťovadla jako třeba včelí vosk, tuhý parafín nebo cetylalkohol. Sladidla jako třeba ta popsaná výše a chuťové látky mohou být přidány za účelem zajištění přijatelného přípravku pro orální podávání.

Tyto přípravky mohou být chráněny pomocí antioxidantů jako je třeba kyselina askorbová.

Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu preparátů pro vodné suspenze přídavkem vody, obecně obsahují aktivní složku společně s dispergačním nebo smáčecím činidlem, suspendačním činidlem a jedním nebo více preservačními činidly. Vhodná dispergační nebo smáčecí činidla a suspendační činidla jsou uvedena výše. Může být také přítomno další excipiens jako jsou sladidla, chuťová činidla a barviva.

Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu mohou být také ve formě emulsí olej ve vodě. Olejová fáze může být rostlinný olej jako třeba olivový olej nebo arašídový olej, nebo minerální olej jako třeba kapalný parafín nebo jejich směsi. Vhodná emulgační činidla mohou být např. přírodně se vyskytující gumy jako třeba akáciová guma nebo tragacanth, přírodně se vyskytující fofsatidy jako třeba sojový olej, lecithin, estery nebo parciální estery mastných kyselin a hexitolanhydridů (např. sorbitan-monooleát) a kondenzační produkty zmíněných parciálních esterů s ethylenoxidem jako třeba polyoxyethylensorbitan monooleát. Emulze mohou obsahovat sladidla, chuťová činidla a preservační činidla.

Sirupy a elixíry mohou být formulovány se sladidly jako je glycerín, propylenglykol, sorbitol, aspartám nebo sacharosa, a mohou obsahovat demulcent, preservační činidlo, chuťové činidlo a/nebo barvivo.

Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu mohou být také ve formě sterilních injektovatelných vodných nebo olejových suspenzí, které mohou být formulovány podle známých postupů s využitím jednoho nebo více dispergačních nebo smáčecích činidel a suspendačních činidel, zmíněných dříve. Sterilní injektovatelné preparáty mohou být roztoky nebo suspenze v netoxickém akceptovatelném ředidlu nebo rozpouštědlu, např. butandiolu.

Čípkové přípravky mohou být připraveny smícháním aktivní složky s vhodným nedráždivým excipientem, který je tuhý při pokojové teplotě, ovšem kapalný při teplotě konečníku, a který tedy bude tát za současného uvolňování drogy. Vhodné excipienty jsou např. kakaové máslo a polyethylenglykoly.

Topické přípravky jako jsou krémy, gely a vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze mohou být obecně získány formulováním aktivní složky s konvenčním, topicky přijatelným vehikulem nebo naředěním s využitím konvenčních postupů známých v oboru.

Přípravky pro podávání pomocí insuflace mohou být ve formě jemně rozptýleného prášku obsahujícího částice o průměrné velikosti, např. 30 gm nebo mnohem menší, přičemž také sterilní parenterálně roztok v 1,369 • · ·· · ·· prášek samotný obsahuje buď aktivní složku samotnou nebo je naředěn s jedním nebo více fyziologicky přijatelnými nosiči jako je třeba laktosa. Prášek pro insuflaci se poté konvenčně uchovává v kapsli obsahující např. 1 až 50 mg aktivní složky pro použití v turfoo-inhalačních přístrojích, jako se používají pro insuflaci známého činidla natrium-kromoglykátu.

Přípravky pro podávání inhalací mohou být uspořádány ve formě konvenčních tlakových aerosolů pro dispergování aktivní látky buď jako aerosol obsahující jemně rozptýlené částečky nebo jako kapičky kapaliny. Konvenční aerosolové propelanty jako jsou těkavé fluorované uhlovodíky nebo uhlovodíky mohou být použity. Aerosolové přístroje jsou konvenčně utvářeny k dispergování měřeného množství aktivní složky.

Další informace o formulování přípravcků podle tohoto vynálezu může čtenář nalézt v kapitole 25.2 dílu 5 v Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch, Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.

Množství aktivní složky, které se kombinuje s jedním nebo více excipienty za vzniku jedné dávkové formy bude nezbytně záviset na druhu léčeného pacienta a na způsobech podávání. Například, formulace zamýšlená pro orální podávání lidem bude obecně obsahovat od 0,5 mg do 2 g aktivní látky složené s odpovídajícím a běžným množstvím excipientů, které se mohou lišit od 5 do asi 98 % celkové hmotnosti přípravku. Dávková forma bude obecně obsahovat od 1 mg do asi 500 mg aktivní složky. Další informace viz. Routes of Administration and Dosage Regimes, kapitola 25.3, vol. 5, Pergamon Press 1990.

Velikost a dávka pro terapeutické nebo profylaktické účinky sloučeniny vzorce I se bude přirozeně pohybovat podle okolností a závažnosti podmínek, věku a pohlaví zvířecího nebo lidského pacienta a způsobu podávání podle dobře známých principů medicíny. Jak bylo zmíněno výše, sloučeniny vzorce I jsou užitečné pro léčení onemocnění nebo medicinálních ·

4 4 okolností, které jsou vyvolané zcela nebo částečně efektem aurora 2 kinásy.

Při použití sloučeniny vzorce I pro terapeutické účely bude obecně podáváno takové množství, aby denní dávka byla např. 0,5 mg až 75 mg na kg tělesné hmotnosti, přičemž pokud je to požadováno, jde o podání v několika dávkách. Obecně, nižší dávky budou podávány je-li použita parenterální cesta podávání. Tak například, intravenosní podávání obecně zahrnuje dávky v rozsahu od 0,5 mg do 30 mg na kg tělesné hmotnosti. Podobně, podávání inhalací preferuje dávky v rozmezí od např. 0,5 mg do 25 mg na kg tělesné hmotnosti. Orální podávání je ovšem preferováno.

Další aspekt tohoto vynálezu zahrnuje sloučeninu vzorce I nebo sloučeninu vzorce IA podle výše uvedené definice nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její in vivo hydrolyzovatelný ester pro použití při výrobě medikamentů pro léčení proliferativního onemocnění. Preferované sloučeniny vzorce I nebo vzorce IA pro tyto účely jsou popsány výše.

Následující příklady ilustrují vynález.

Příklady provedení vynálezu

Obecné schéma 1

c

201 ··

Sloučenina Β

Aminonitril A (534 mg, 3 mmol) v benzenu (15 ml) byl nechán reagovat s N,N-dimethylformamiddimethylacetalem (535 mg, 4,5 mmol) při 90 °C v baňce opatřené Dean-Stárkovým nástavcem. Po 4,5 hod refluxu byl roztok zkoncentrován a zbylý olej triturován s etherem za vzniku titulní sloučeniny ve formě tuhé látky (680 mg, 90%).

¹HNMR (CDC1₃) : 3,08 (s, 6H); 3,86 (s, 3H) ; 3,91 (s, 3H) ; 6,48 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,58 (s, 1H).

MS ES+ : 234 (M+H)⁺

Sloučenina 200

Směs amidinu B (1,4 g, 6 mmol), ethyl 2-amino-4-thiazolacetátu (1,4 g, 7,5 mmol) v kyselině octové (14 ml) byla zahřívána na 130 °C po dobu 3 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl triturován v ethanolu (5 ml) a roztoku NaHCCh (pH 8) po dobu 10 minut. Tuhá látka byla zfiltrována, promyta s vodou, rozpuštěna v CH₂C1₂, a byla sušena nad MgSO,j · CH₂C1₂ byl odpařen, zbylý olej byl triturován s etherem a petroletherem za vzniku titulní sloučeniny (1,8 g, 80 %) .

NMR (DMSO-d₆) : 1,2 (t, 3H); 3,74 (s, 2H); 3,95 (s, 6H); 4,1 (q, 2H) ; 7,02 (s, 1H) ; 7,26 (s, 1H) ; 8,14 (s, 1H) ; 8,68 (s, 1H) .

Sloučenina 201

Ester 200 (1,8 g, 4,8 mmol) byl nechán reagovat s 2N NaOH (4,8 ml, 9,6 mmol) v ethanolu (20 ml) při laboratorní teplotě po dobu 2 hod. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, okyselena s EtOH, HCl (2N) na pH 3. V míchání bylo pokračováno dalších 15 minut a vzniklá žlutá tuhá látka (titulní sloučenina) byla zfiltrována (1,7 g, 100 %).

^XH NMR (DMSO-dg) : 3,71 (s, 2H) ; 3,96 (s, 3H) ; 3,97 (s, 3H) ;

7,11 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 8,3 (brs, 1H); 8,88 (s, 1H).

Syntéza amidu C, Obecná metoda

Kyselina 201 (86,5 mg, 0,25 mmol) v DMF (1 ml) byla nechána reagovat s různými aminy (2,6 25 mmol) v přítomnosti O-(7azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',Ν',-tetraměthyluronium hexafluorfosfátu (98 mg, 0,26 mmol), DIEA (33 mg, 0,26 mmol) při laboratorní teplotě po dobu 0,5 hod. Pak byl ke směsi přidán roztok NaHCO3 (1 ml) a vody (7 ml) . Směs byla ponechána přes noc, vysrážená tuhá látka byla sebrána pomocí filtrace, promyta s vodou a sušena za sníženého tlaku v přítomnosti P₂O₅za vzniku sloučenin C uvedených níže.

Příklad 1

Podobná reakce jako bylo popsáno v Obecném schématu 1, s využitím 4-aminomethylpyridinu jako výchozí sloučeniny (27 mg, 0,25 mmol) poskytla Sloučenina č. 1 uvedené v Tabulce 1 (50 mg, 46 %).

^MR (DMSO-d₅) : 3,64 (s, 2H) ; 3,95 (s, 3H) ; 3,96 (s, 3H) ; 4,32 (d, 2H) ; 6,98 (s, 1H) ; 7,26 (m, 3H) ; 8,15 (s, 1H) ; 8,49 (m, 3H); 8,68 (s, 1H).

Příklad 2

Analogická reakce jako bylo popsáno v Obecném schématu 1, s využitím morfolinu (23 mg, 0,26 mmol) jako výchozí sloučeniny poskytla Sloučeninu č. 2 uvedené v Tabulce 1 (70 mg, 67 %).

²Η NMR (DMSO-de, TFA) : 3,55 (br m, 8H) ; 3,88 (s, 2H); 3,97 (s, 3H) ; 4,0 (s, 3H) ; 7,15 (s, 1H) ; 7,27 (s, 1H) ; 7,92 (s, 1H) ;

9,07 (s, 1H).

Příklad 3

Analogická reakce jako bylo popsáno v Obecném schématu 1, s využitím 4-fluoranilinu (29 mg, 0,26 mmol) jako výchozí sloučeniny poskytla Sloučeninu No, 3 uvedené v Tabulce 1 (75 mg, 68 %).

• 9 • · · · • · · 9 · 9 · • 9 9 · 9 9 • 99 9999 99 99 ^XH NMR (DMSO-d₆) : 3,74 (s, 2H) ; 3,93 (s, 6H) ; 7,00 (s, IH) ; 7,15 (t, 2l-~; 7,25 (s, IH); 7,64 (m, 2H); 8,12 (s, IH); 8,67 (s, IH); 10,20 (s, IH), MS ES+ : 440 (M+H)⁺

Příklad 4

Analogická reakce jako bylo popsáno v Obecném schématu 1, s využitím N,N-dimethyl-1,4-fenylendiaminu jako výchozí látky (35 mg, 0,26 mmol) poskytla sloučeninu 4 uvedené v Tabulce 1 (65 mg, 56 %) .

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) : 3,2 (s, 6H); 3,9 (s, 2H); 3,97 (s, 3H) ; 4,0 (s, 3H) ; 7,27 (s, IH) ; 7,3 (s, IH); 7,65 (d, 2H) ; 7,8 (d, 2H); 7,99 (s, IH).

MS ES+ : 465 (M+H)⁺

Příklad 5

Analogická reakce jako bylo popsáno v Obecném schématu 1, s využitím 4-methoxyanilinu (32 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 5 uvedené v Tabulce 1 (80 mg, 71

%) · ^XH NMR (DMSO-d₆) : 3,71 (s, 5H) ; 3,93 (s, 3H) ; 3,94 (s, 3H) ;

6,88 (d, 2H) ; 6,99 (s, IH) ; 7,25 (s, IH) ; 7,53 (d, 2H) ; 8,13 (s, IH); 8,67 (s, IH); 9,99 (s, IH).

MS ES+ : 452 (M+H)⁺

Příklad 6

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 5-methoxy-2-methylanilinu (36 mg, 0,26 mmol) jako

výchozí látky, poskytla	sloučeninu 6	uvedené v Tabulce 1	(87
mg, 75 %).
^XH NMR (DMSO-dg) : 2,13	(s, 3H) ;	3,69	(s, 3H) ; 3,81 (s,	2H) ;
3,96 (s, 6H) ; 6,65 (m,	IH); 7,05	(m,	IH); 7,09 (d, IH) ;	7,21
(s, IH); 7,26 (s,lH);8,13 (s,lH);	8,68	(s, IH); 9,3 (s, IH)

MS ES+ : 466 (M+H)+

Příklad 7

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím aminoacetaldehyd-dimethylacetalu (27 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 7 uvedené v Tabulce 1 (80 mg, 74 %).

^ΤΗ NMR (DMSO-d6) : 3,2 (t, 2H) ; 3,29 (s, 3H) ; 3,31 (s, 3H) ; 3,55 (s, 2H) ; 3,94 (s, 6H) ; 4,37 (t, IH) ; 6,92 (s, IH) ; 7,26 (s, IH); 8,02 (t, IH); 8,14 (s, IH); 8,67 (s, IH).

MS ES+ : 434 (M + H)⁺

Příklad 8

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 3-trifluormethylanilinu (42 mg, 0,26 mmol) jako

výchozí látky, poskytla	sloučeninu 8	uvedené v	Tabulce 1 (72
mg, 59 %).
NMR (DMSO-dg) : 3,80	(s,	2H); 3,93	(s,	3H) ;	3,94 (s, 3H) ;
7,04 (s, IH) ; 7,26 (s,	IH) ;	7,41 (d,	IH) ;	7,55	(t, IH.) ; 7,81

(d, IH) ; 8,13 (s, IH) ; 8,69 (s, IH) ; 10,50 (s, IH) .

MS ES+ : 490 (M+l)⁺

Příklad 9

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím N-methylpiperazinem (26 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látkou, poskytla sloučeninu 9 uvedené v Tabulce 1 (65 mg, 61

%) . ^:H NMR (DMSO-dg) : 2,73 a 2,77 (dva t, 4H) ; 2,86 a 3,10 (dva s, 3H); 3,56 a 3,74 (dva t, 4H); 3,79 a 3,84 (dva s, 2H) ; 3,95 (s, 6H) ; 6,95 (m, IH) ; 7,26 (s, IH) ; 8,14 (s, IH) ; 8,68 (s, IH).

MS ES+ : 429 (M+H)⁺

Příklad 10

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 2-methoxyethylaminu (20 mg, 0,26 mmol) jako výchozí • «* · ·« ·· »· • · · ··»· ·»· ···· · · ·· látky, poskytla sloučeninu 10 uvedené v Tabulce 1 (68 mg, 67

%) .

⁴H NMR (DMSO-de) : 3,2 5	(s,	3H); 3,3	(m,	6H) ;	3,54 (s,	2H) ;
3,94 (s, 6H) ; 6,92 (s, (s, IH); 8,67 (s, IH). MS ES+ : 404 (M+H)⁺	IH) ;	7,26 (s,	IH)	; 8,0	(t, IH) ;	8,14
Příklad 11
Analogická reakce jako	byla	popsána	v Obecném	schématu	1, s
využitím 2-(2-aminoethyl	)-N-methylpyrrolu	(32 mg, 0,26	mmol)

jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 11 uvedené v Tabulce 1 (93 mg, 82 %) .

'K NMR (DMSO-de) : 3,3 (m, 4H) ; 3,5 (s, 2H) ; 3,94 (s, 6H) ; 5,78 (s, IH) ; 5,84 (m, IH) ; 6,58 (s, IH) ; 6,89 (s, IH) ; 7,24 (s, IH); 8,01 (t, IH); 8,13 (s, IH); 8,66 (s, IH).

MS ES+ : 453 (M+I)⁺

Příklad 12

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 3-(methylamino)propionitrilu (22 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 12 uvedené v Tabulce 1(60 mg, 58 %).

^XH NMR (DMSO-de) : 2,15 (s, 3H) ; 3,45 (m, 4H) ; 3,77 (s, 2H) ; 3,96 (s, 6H) ; 6,91 (s, IH) ; 7,25 (s, IH) ; 8,14 (s, IH) ; 8,67 (s, IH).

MS ES+ : 413 (M+H)⁺

Příklad 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 4-fluorbenzylaminu (33 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 13 uvedené v Tabulce 1 (81 mg, 81

%) ·

4« 44 44 «4 4 4 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4 «44 4444 44 ···«

4«

44 ⁴H NMR (DMSO-dg) : 3,59 (s, 2H) ; 3,95 (m, 6H) ; 4,27 (d, 2H) ; 6,94 (s, IH) ; 7,15 (m, 2H) ; 7,26 (s, IH) ; 7,31 (m, 2H) ; 7,95 (s, IH); 8,14 (s, IH); 8,41 (t, IH); 8,67 (s, IH).

MS ES+: 454 (M+H)⁺

Příklad 14

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 4-hydroxypiperidinu (26 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 14 uvedené v Tabulce 1 (86 mg, 80

%) · ^XH NMR (DMSO-dg) : 1,21 (m, 2H) ; 1,65 (m, 2H) ; 3,02 (m, IH) ; 3,16 (m, IH) ; 3,65 (m, IH) ; 3,78 (m, 3H) ; 4,71 (d, IH) ; 6,91 (s, IH); 7,26 (s, IH); 8,14 (s, IH); 9,67 (s, IH).

MS ES+ : 430 (M+H)⁺

Příklad 15

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 3-aminoacetofenonu (35 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 15 uvedené v Tabulce 1 (92 mg, 79

%) ·

Ή NMR	(DMSO-dg) :	2,59	(s,	3H) ;	3,78	(s,	2H) ;	3,90	(s,
3,93 (s	, 3H); 7,02	(s,	IH) ;	7,26	(s,	IH) ;	7,47	(t,	IH) ;
(d, IH)	; 7,89 (d,	IH) ;	8,12	(s,	IH) ;	8,2	(s,	IH) ;	8,68

IH); 10,36 (s, IH).

MS ES+ : 464 (M+H)⁺,

Příklad 16,

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 3,5-difluoranilinu (34 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 16 uvedené v Tabulce 1 (71 mg, 64

%) · ¹H NMR (DMSO-dg, TFA) : 3,90 (s, 2H) ; 3,93 (s, 3H) ; 3,97 (s,

3H) ; 6,89 (m, IH) ; 7,27 (s, IH) ; 7,29 (s, IH) ; 7,35 (m, 2H) ;

7,96 (m, IH); 9,10 (s, IH), ·« « ·· ·· »· * ··*· · · · ··· · · · · ··· · ···· · • * · · · · · ·· ······· ·» ···

MS ES+ : 458 (M+H)⁺

Příklad 17

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 3-kyanoanilinu (31 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 17 uvedené v Tabulce 1 (90 mg, 84 %)

MS ES+ : 447 (M+H)⁺

Příklad 18

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 2-fluoranilinu (29 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 18 uvedené v Tabulce 1 (86 mg, 82 %).

MS ES+ : 440 (M+H)⁺

Příklad 19

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 3-(1-hydroxyethyl)anilinu (36 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 19 uvedené v Tabulce 1 (92 mg, 82 %). MS ES + : 466 (M+H)⁺

Příklad 20

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 2,3-difluoranilinu (34 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 20 uvedené v Tabulce 1 (51 mg, 47

%) .

NMR (DMSO-d₆, TFA) : 3,98 (s, 3H) ; 4,01 (s, 3H) ; 4,03 (s, 2H) ; 7,19 (m, 2H) ; 7,27 (s, 1H) ; 7,29 (s, 1H) ; 7,73 (m, 1H) ; 7,99 (s, 1H); 9,11 (s, 1H).

MS ES+ : 458 (M+H)⁺

Příklad 21

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 2-methyl-4-fluoranilinu (33 mg, 0,26 mmol) jako

t ·» 0	00	00	00
0 0	• 0	0 0	•	0	0
0 000	0	0	•	0	0
0 0 0 0	0	0	0 0	0	0
«00	•	0	0	0	0
·· 00			0»		000«

výchozí látky, poskytla sloučeninu 21 uvedené v Tabulce 1 (94 mg, 86 %). MS ES+ : 454 (M+H)⁺

Příklad 22

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 2-fluor-3-chloranilinu (38 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 22 uvedené v Tabulce 1 (60 mg, 53 %).

NMR (DMSO-dg, TFA) : 3,95 (s, 3H) ; 3,98 (s; 3H) ; 4,01 (s, 2H) ; 7,20 (m, 1H) ; 7,24 (s, 1H) ; 7,26 (s, 1H) ; 7,31 (m, 1H) ; 7,88 (m, 1H); 7,96 (s, 1H); 9,08 (s, 1H),

MS ES + : 474 (M+H)⁺

Příklad 23

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 2,5-difluoranilinu (34 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 23 uvedené v Tabulce 1 (52 mg, 48

%) .

^ΧΗ NMR, (DMSO-de, TFA) : 3,97 (s, 3H) ; 4,00 (s, 2H) ; 4,01 (s, 3H) ; 6,97 (m, 1H) ; 7,26 (s, 1H) ; 7,29 (s, 1H) ; 7,33 (m, 1H) ; 7,94 (m, 1H); 7,98 (s, 1H); 9,11 (s, 1H).

MS ES+ : 458(M+H)⁺

Příklad 24

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 3-aminobenzamidu (36 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 24 uvedené v Tabulce 1 (94 mg, 84

%) ·

MS ES+ : 465 (M+H)⁺

Příklad 25

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 4-aminofenolu (29 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 25 uvedené v Tabulce 1 (89 mg, 84 %).

I

	79	♦ * ·· 9 ·· • ··· fr • · · ·	frfr • ♦ • •	•fr >· * 9 · • · « • · ·
*H NMR (DMSO-d₆, TFA) :	3,81	(s,	2H) ;	3,97	(s,	3H) ;	4,00	(s,
3H) ; 6,71 (d, 2H); 7,23	(s,	1H) ;	7,27	(s,	1H) ;	7,40	(d,	2H) ;

7,95 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

MS ES+ : 438 (M+H) ⁺ ,

Příklad 26

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 2-fluor-5-methylanilinu (33 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 26 uvedené v Tabulce 1 (88 mg, 81 %). MS ES + : 454 (M+H)⁺

Příklad 27

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 2-brom-4-fluoranilinu (50 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 27 uvedené v Tabulce 1 (68 mg, 55

^XH NMR	(DMSO-db, TFA) :	3,89 (s,	2H); 3,94	(s, 3H) ;	3,97 (s,
3H!	' ; 7,	21 (m,	1H); 7,25	(s, 1 H) ;	7,6 (s,	1	H); 7,61	(m, 1 H) ;
7,92 (m,1 H);	7:95 (s, 1	H) ; 9,07	(s, 1 H)	•
MS	ES+	: 518,	520 (M+H)⁺

Příklad 28

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 3,4-difluoranilinu (34 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 28 uvedené v Tabulce 1 (81 mg, 74

%) .

MS ES+ : 458 (M+H) ⁺

Příklad 29

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím isonipekotamidu (34 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 29 uvedené v Tabulce 1 (96 mg, 88

%) ·

MS ES+ : 457 (M+H)⁺ • ·

Příklad 30

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 4-trifluormethoxyanilinu (47 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 30 uvedené v Tabulce 1 (105 mg, 87 %). MS ES+ : 506 (M+H)⁺

Příklad 31

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 5-amino-2-methoxypyridinu (33 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 31 uvedené v Tabulce 1 (86 mg, 79 %) . MS ES+ : 453 (M+H) ⁺

Příklad 32

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 2,4-difluoranilinu (34 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 32 uvedené v Tabulce 1 (81 mg, 74

%) ·

MS ES+ : 458 (M+H)+

Příklad 33

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 4-aminoresorcinol hydrochloridú (43 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 33 uvedené v Tabulce 1 (84 mg, 77 %).

MS ES+ : 454 (M+H)⁺

Příklad 3a

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 3-aminopyridinu (25 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 34 uvedené v Tabulce 1 (101 mg, 100

%) ·

MS ES+ : 423(M+H)⁺

Příklad 35

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 4-chloranilinu (34 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 35 uvedené v Tabulce 1 (109 mg, 100 %).

MS ES+ : 456, 458 (M+H)⁺,

Příklad 36

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím pyrrolidinu (19 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 36 uvedené v Tabulce 1 (33 mg, 35 %).

MS ES+ í 400 (M+H)⁺

Příklad 37

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 3-methoxyanilinu (33 mg, 0,26 mmol) jako -výchozí látky, poskytla sloučeninu 37 uvedené v Tabulce 1 (94 mg, 87

%)

NMR (DMSO-d₆, TFA) :	3,72	(s,	3H) ;	3,87	(s,	2H) ;	3,96 (s,
3H) ;	4,0 (s, 3H); 6,64	(m,	1H) ;	7,14	(d,	1H) ;	7,21	(d,	1H) ;
7,22	(s, 1H) ; 7,24 (s,	1H) ;	7,27	(s,	1H) ;	7,95	(s,	1H) ;	9,09

(s,1H).

MS ES+ : 452 (M+H)⁺

Příklad 38

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 3-hydroxy-4-methoxyanilinu (37 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 38 uvedené v Tabulce 1 (95 mg, 85 %) .

MS ES+ : 468 (M+H)⁺

Příklad 39

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 3-nitroanilinu (36 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 39 uvedené v Tabulce 1 (87 mg, 78 %).

MS ES+ : 467 (M+H)⁺

Příklad 40

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím l-methyl-3-nitroanilinu (40 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 40 uvedené v Tabulce 1 (50 mg, 44 %) .

MS ES + : 481 (M+H)⁺

Příklad 41

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 2-anilinoethanolu (36 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 41 uvedené v Tabulce 1 (45 mg, 41

%) .

MS ES+ : 466 (M+H)⁺

Příklad 42

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 4-trifluormethylanilinu (43 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 42 uvedené v Tabulce 1 (86 mg, 73 %). MS ES+ : 490 (M+H)⁺ ,

Příklad 43

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 3-amino-6-chlorpyridinu (33 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 43 uvedené v Tabulce 1 (90 mg, 82 %) . ^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) : 3,92 (s, 2H) ; 3,96 (s, 3H) ; 4,0 (s, 3H) ; 7,27 (s, IH) ; 7,28 (s, IH) ; 7,46 (d, IH) ; 7,98 (S, IH); 8,1 (d, IH); 8,65 (d, IH); 9,1 (s, IH),

MS ES+ : 457,459 (M+H)⁺

Příklad 44

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 2-methoxy-5-chloranilinu (42 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 44 uvedené v Tabulce 1 (90 mg, 77 %) .

MS ES+ : 486, 488 (M+H)+

Příklad 45

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 2-methylaminoethanolu (20 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 45 uvedené v Tabulce 1 (83 mg, 86

%) 20 MS ES+ : 404 (M+H)⁺

Příklad 46

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 4-aminopyridinu (25 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 46 uvedené v Tabulce 1 (101 mg, 100

%) ·

MS ES+ : 423 (M+H)⁺

Příklad 47

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 3-methyl-4-bromanilinu (49 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 47 uvedené v Tabulce 1 (120 mg, 97 %) . MS ES+ : 516, 517 (M+H) ⁺

Příklad 48

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 2-chlor-5-methoxyanilinu (42 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 48 uvedené v Tabulce 1 (65 mg, 56 %).

^ΧΗ NMR (DMSO-dg, TFA) : 3,73 (s, 2H) ; 3,98 (m, 9H) ; 6,78 (m, IH) ; 7,28 (s, 2H) ; 7,39 (d, IH) ; 7,50 (d, IH) ; 7,98 (s, IH) ; 9,10 (s, IH).

MS ES± : 486, 488 (M+H)⁺ • · · ··

Příklad 49

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím 4-aminotoluenu (28 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 49 uvedené v Tabulce 1 (89 mg, 85 %),

MS ES+ : 436 (M+H)⁺

Příklad 50

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 1, s využitím R(-)-2-pyrrolidinemethanolu (27 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla Sloučeninu č. 50 uvedené v Tabulce 1 (81 mg, 78 %).

MS ES+ : 430 (M+H)⁺

Příklad 50A

Příprava Sloučeniny 202

B

202

Amidin B (117 mg, 0,5 mmol) v kyselině octové (12 ml) byl nechán reagovat s ethyl-2-amino-4-methylthiazol-5-karboxylátem (112 mg, 0,6 mmol) při teplotě 130 °C po dobu 3 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek byl rozpuštěn v ethanolu a míchán 10 minut s roztokem NaHCC>3. Tuhá látka byla sebrána filtrací, promyta s vodou, etherem a sušena za sníženého tlaku za vzniku titulní sloučeniny ve formě žluté tuhé látky (157 mg, 84 %) .

¹H NMR (DMSO-d₆) : 1,31 (t, 3H) ; 2,6 (s, 3H) ; 3,96 (s, 6H) ;

4,27 (q, 2H); 7,28 (s, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,77 (s, 1H).

MS ES+ : 375 (M+H)⁺

Obecné schéma 2

Sloučenina E

Vanilin (30,4 g, 0,2 mol) byl rozpuštěn v DMF (200 ml) v přítomnosti K2CO3 při 50 °C, pak byl k této směsi během 30 minut pomalu přidán N-(3-chlorpropyl)morfolin, a vzniklá směs byla míchána přes noc při 80 °C. Vzniklý KC1 byl odstraněn filtrací, rozpouštědlo bylo odpařeno a zbylý oranžový olej byl rozpouštěn v AcOEt, promyt s vodou 2x, sušen nad MgSO₄, zfiltrován a zkoncentrován. Zbylý olej krystalizuje za vzniku titulní sloučenina za vzniku bílé tuhé látky (45,6 g, 82 %).

Ή NMR (DMSO-d₆, TFA) : 2,22 (m, 2H) ; 3,13 (t, 2H) ; 3,32 (t, 2H) ; 3,52 (d, 2H) ; 3,67 (t, 2H) ; 3,84 (s, 3H) ; 4,02 (d, 2H) ;

· • · · «« 44 44 « · · · 4 • · 4 · • · · · · • · 4 ♦ • ···· 4· 4···

4,18 (t, 2Η) ; 7,20 (d, 1H) ; 7,43 (d, 1H) ; 7,58 (d, 1H) ; 9,90 (s, 1H).

MS ES+ : 280 (M+H)⁺

Součenina F

Aldehyd E (5,6 g, 20 mmol) byl přidán k roztoku acetátu sodného (3,3 g, 40 mmol) a hydroxylamin hydrochloridu (2,8 g, mmol) v kyselině octové (25 ml) . Směs byla zahřívána k refluxu 18 hod, ochlazena, naředěna s vodou a extrahována s methylenchloridem, sušena nad MgSO₄, zfiltrována, zkoncentrována za vzniku titulní sloučeniny (5,1 g, 93 %).

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) : 2,19 (m, 2H) ; 3,12 (t, 2H) ; 3,29 (t,

2H) ; 3,50 (d, 2H) ; 3,67 (t, 2H) ; 3,81 (s, 3Ή) ; 4,01 (d, 2H) ; 4,15 (t, 2H); 7,12 (d, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,41 (d, 1H).

MS ES+ : 277 (M+H)⁺

Sloučenina G

Nitril F (37,2 g, 135 mmol) v kyselině octové (100 ml) byl přidán k roztoku kyseliny dusičné (d = 1,42) 180 ml takovou rychlostí, aby se teplota reakční směsi držela pod hodnotou 30 ’C. Směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc.

K roztoku byl pak pomalu přidán roztok hydroxidu draselného (10N, 370 ml) při teplotě 0 °C až do finálního pH 11-12.

Reakce byla extrahována s dichlořmethanem, organická fáze byla sušena nad MgSO₄, zfiltrována, odpařena za vzniku žluté tuhé látky, která byla promyta s etherem a sušena za vzniku titulní sloučeniny (22 g, 50 %) .

’ή NMR (DMSO-d_6ř TFA) : 2,2 (m, 2H); 3,13 (t, 2H); 3,3 (t, 2H) ; 3,53 (d, 2H) ; 3,67 (t, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,01 (d, 2H) ; 4,31 (t, 2H); 7,74 (s, 1H); 7,90 (s, 1H).

Sloučenina H

Sloučenina G (21 g, 65 mmol) v roztoku dichlormathanu (250 ml) , byla nechána reagovat s hydrosulf i tem sodným (92 g, 458 mmol) ve vodném roztoku (250 ml) v přítomnosti

4 tetrabutylammonium chloridu (12,7 g, 45,8 mmol) při laboratorní teplotě přes noc. Pak byl přidán hydroxide sodný (2N), a reakční směs byla extrahována s dichlormethanem, organická fáze byla promyta s vodou, sušena nad MgSO₄, zfiltrována, odpařena. Zbytek byl čištěn pomocí chromatografie na silikagelu, eluent : AcOEt/CH₂Cl₂ : 50/50 následovaný

MeOH/AcOEt/CH₂Cl₂ 5/45/50 až 20/30/50 za vzniku titulní sloučeniny (12,5 g, 66 %).

^ΧΗ NMR (DMSO-de, TFA) : 2,2 (m, 2H) ; 3,13 (t, 2H) ; 3,31 (t, 2H) ; 3,53 (d, 2H) ; 3,68 (t, 2H) ; 3,71 (s, 3H) ; 4,05 (m, 4H) ; 6,56 (s, IH); 7,02 (s, IH).

MS ES+ : 292(M+H)⁺

Sloučenina J

Aminonitril H (2,91 g, 10 mmol) v toluenu (50 ml) byl nechán reagovat s N,N-dimethylformamid dimethylacetalem (1,79 g, 15 mmol) při 105 °C po dobu 5 hod v baňce opatřené Dean-Stárkovým nástavcem. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek byl triturován

s etherem za vzniku	titulní sloučeniny	(3,4	g, 98	%) ·
NMR (DMSO-de)	1,87 (m, 2H); 2,36	(m,	6H) ;	2,95 (s,	, 3H) ;
3,04 (s, 3H); 3,56 (t, 4H); , 3,72 (s, (s, IH); 7,07 (s, IH); 7,89 (s, IH). MS ES+ : 347 (M+H)⁺	3H) ;	4,06	(t, 2H)	; 6,72
Sloučenina 203
Amidin J (173 mg,	0,5 mmol) byl rozpuštěn	v AcOH (1,7	ml) v

přítomnosti ethyl-2-amino-4-methyl thiazol-5-karboxylátu (112 mg, 0,6 mmol) a směs byla zahřívána na 130 °C po dobu 3 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbylý olej byk míchán v ethanolu a ředěném roztoku NaHCCh po dobu 10 minut. Tuhá látka byla promyta s vodou, sušena nad P₂0s pod vakuem za vzniku žlutého prášku titulní sloučeniny (170 mg, 70 %) .

	88	• · · • 4 4 4 4 4 4 4 • · ·· 4 4 4	9 4 4 · 4 4 4 •	99 • 4 4 4 » 4 4 • 4
NMR (DMSO-d₆, TFA) :	1,32	(t,	3H) ;	2,30	(m, 2H) ;	2,68	(s;
3H); 3,16 (t, 2H); 3,35	(t,	2H) ;	3,54	(d,	2H); 3,68	(t,	2H) ;
3,99 (s, 3H) ; 4,03 (d,	2H) ;	4,32	(m,	4H) ;	7,38 (s,	1H) ;	8,01

(s, 1H); 9,26 (s, 1H).

MS ES+ : 488 (M+H)⁺

Sloučenina 204

Ester 2 03 (122 mg, 0,25 mmol) byl suspendován v ethanolu (5 ml) a byl nechán reagovat s hydroxidem sodným (ION, 0,5 ml) při 80 °C po dobu 1 hod. Reakční směs byla ochlazena, okyselena (pH 3,5), žlutá sražena byla zfiltrována, promyta s vodou, sušena za sníženého tlaku za vzniku titulní sloučeniny (100 mg, 87 %).

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) : 2,32 (m,	2H) ;	2,62	(s,	3H) ;	3,16	(t,
2H) ; 3,36 (t, 2H) ; 3,57 (d, 2H) ;	3,71	(t,	2H) ;	3,99	(s,	3H) ;
4,03 (d, 2H) ; 4,33 (t, 2H) ; 7,35	(s,	1H) ;	7,98	(s,	1H) ;	9,23

(s, 1H).

MS ES+ : 460 (M+H)⁺

Obecné schéma 3

Sloučenina 205 • 9

Amidin J (2,08 g, 6 mmol) byl nechán reagovat s ethyl 2-amino4-thiazolacetátem (1,34 g, 7,2 mmol) v kyselině octové (2 ml) při 130 °C po dobu 4 hod pod argonovou atmosférou. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbylý olej byl triturován směsí ether/petrolether a tuhá látka byla zfiltrována. Tuhá látka byla suspendována ve vodě při hodnotě pH 9 (NaHCCb) a byla extrahována s CH2CI2, sušena, a odpařena za vzniku titulní sloučeniny (2 g, 68 %).

^ΧΗ NMR (DMSO-d_6z TFA) :	2,3	(m,	2H); 3,16	(t,	2H) ;	3,36	(t,
2H) ;	3,56 (d, 2H) ;	3,69	(t,	2H) ;	3,87 (s,	2H) ;	4,0	(s,	3H) ;
4,04	(d, 2H); 4,15	(q,	2H~;	4,31	(t, 2H);	7,28	(s,	IH) ;	7,34

(s, IH); 8,06 (s, IH); 9,15 (s, IH). MS ES+ : 488 (M+H)⁺

Sloučenina 206

Ester 205 (2 g, 4,1 mmol) byl suspendován v ethanolu (20 ml).

2N hydroxid sodný (4,1 ml, 8,2 mmol) byl přidán k suspenzi, která byla míchána 3 hod při laboratorní teplotě, pak byla k roztoku přidán HCl 2N. Žlutá sraženina byla zfiltrována,

promyta s vodou, ethanolem,	etherem	a	sušena	ve	vakuu za
vzniku titulní sloučeniny (1,	98 g, 99 %	) ·
^XH NMR (DMSO-dg, TFA) : 2,31	(m, 2H) ;	3,	16 (t,	2H) ;	3,55	(d,
2H) ; 3,71 (t, 2H) ; 3,79 (s,	2H); 4,0	(s	, 3H) ;	4,03	(d,	2H) ;
4,31 (t, 2H) ; 7,25 (s, IH) ;	7,34 (s,	IH)	; 8,01	(s,	IH) ;	9,12

(s, IH).

MS ES+ : 460 (M+H)+

Syntéza amidů K, Obecný postup

Kyselina 206 (83 mg, 0,17 mmol) v DMF (0,8 ml) byla nechána reagovat s aminem (0,17 mmol) v přítomnosti 0-(7azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N¹-tetramethyluronium hexaf luorf osf átu (78 mg, 0,204 mmol), DIEA (S2 mg, 0,4 mmol), po dobu 6 hod při laboratorní teplotě. Reakční směs byla poté zahřívána s roztokem NaHCCh (6 ml) za míchání po dobu 2 hod.

4

Poté byla promyta s vodou, ochlazena na 5 °C, a tuhá látka byla zfiltrována, triturována s etherem, sušena pod vakuem nad P2O5 za vzniku titulní sloučeniny.

Příklad 51

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 3, s využitím anilinu (19 mg, 0,2 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 51 uvedené v Tabulce 2 (73 mg, 81 %).

^XH NMR (DMSO-dg, TFA)	: 2,29	(m, 2H) ;	3,16 (t,	2H) ;	3,35	(t,
2H) ; 3,54 (d, 2H) ; 3,	68 (t,	2H); 3,88	(s, 2H);	3,98	(s,	3H) ;
4,03 (d, 2H) ; 4,3 (t,	2H) ;	7,09 (t.	IH); 7,27	(s,	IH) ;	7,33
(m, 3H); 7,63 (d, 2H);	7,99 (	s, IH); 9,	12 (s, IH)	•
MS ES+ : S35 (M+H)⁺,

Příklad 52

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 3, s využitím 4-fluoranilinu (23 mg, 0,2 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 52 uvedené v Tabulce 2 (79 mg, 84 %).

Ή NMR (DMSO-dg-TFA) : 2,29	(m,	2H) ;	3,15	(t,	2H) ;	3,34	(t,
2H) ;	3,54 (d, 2H); 3,67 (t,	2H) ;	3,87	(s,	2H) ;	3,98	(s,	3H) ;
4,02	(d, 2H) ; 4,3 (t, 2H) ;	7,17	(t,	2H) ;	7,27	(s,	IH) ;	7,32

(s, IH); 7,63 (m, 2H); 7,99 (s, IH); 9,11 (s, IH).

MS ES + : 553 (M+H)⁺,

Příklad 53

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 3, s využitím 4-dimethylaminoanilinu (28 mg, 0,2 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 53 uvedené v Tabulce 2 (52 mg, S3

%) · ’Ή NMR (DMSO-dg-TFA) : 2,3 (m, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ; 3,19 (s, 6H) ;

3,34	(t,	2H) ;	3,54	(d,	2H) ; 3,68 (t, 2H) ; 3,91	(s, 2H); 3,98
(s,	3H) ;	4,03	(d,	2H) ;	4,30 (t, 2H) ; 7,28 (s,	IH) ; 7,33 (s,
IH) ;	7,64	(d,	IH) ;	7,77	(d, IH); 8,01 (s, IH); 9,	12 (s, IH).

MS ES+ : 578 (M+H)⁺ • ·4

4 4 • · ··

Příklad 54

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 3, s využitím 4-chloranilinu (26 mg, 0,2 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 54 uvedené v Tabulce 2 (72 mg, 75 %).

NMR (DMSO-de, TFA) :	2,31	(m, 2H) ;	3,14	(t,	2H) ;	3,35	(t,
2H) ;	3,54 (d, 2H) ; 3,68	(t,	10 2H);	3,89	(s,	2H) ;	3,98	(s,
3H) ;	4,03 (d, 2H) ; 4,3	(t,	2H); 7,27	(s,	1H) ;	7,32	(s,	1H) ;

7,38 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,0 (s, MS ES' : 567, 569 (M+H)⁺,	1H); 9,12 (s,	1H) .
Příklad 55
Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 3, s
využitím 3-amino-6-chlorpyridinu	(2 6 mg, 0,2	mmol) jako

výchozí látky, poskytla sloučeninu 55 uvedené v Tabulce 2 (80 mg, 83 %) .

^ΧΗ NMR (DMSO-dg, TFA)	: 2,28	(m,	2H) ;	3,16	(t,	2H) ;	3,35 (t,
2H) ;	3,55 (d,	2H); 3,	68 (t,	2H) ;	3,93	(s,	2H) ;	3,98	(s,	3H) ;
4,04	(d, 2H) ;	4,3 (t,	2H) ;	7,29	(s,	1H) ;	7,33	(s,	1H) ;	7,49
(d,	1H); 8,01	(s, 1H)	; 8,09	(d,	1H) ;	8,66	(d,	1H) ;	9,13 (s,

1H) .

MS ES + : 570, 572 (M+H)⁺

Příklad 56

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 3, s využitím morfolinu (18 mg, 0,2 mmol) jako výchozí látky, poskytlo Sloučeninu 56 uvedené v Tabulce 2 (14 mg, 16 %).

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) : 2,3 (m, 2H) ; 3,17 (t, 2H) ; 3,37 (t,

2H); 3,6	(m, 1H); 3,9 (s, 2H); 3,99 (s	, 3H); 4,03 (d,	2H); 4,3
(t, 2H) ;	7,17 (s, 1H); 7,3 (s, 1H) ;	7,95 (s, 1H) ;	9,09 (s,
1H) .
MS ES+ :	529 (M+H)⁺

Příklad 57

• AA	A AA	AA	A A
• A	• 0	• A	•	•	A
• · A A	•	A	•	♦	9
A A · A	•	•	• A	•	•
• A A	•	•	•	A	A
AA AA				··	A A A A

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 3, s využitím pyrrolidinu (14 mg, 0,2 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 57 uvedené v Tabulce 2 (73 mg, 84 %).

^XH NMR (DMSO-de, TFA) :	1,82	(m,	2H) ;	1,93	(m,	2H) ;	2,28 (m,
2H); 3,16 (t, 2H); 3,36	(m,	4H) ;	3,55	(m,	4H) ;	3,68	(t, 2H) ;
3,71 (s, 2H) ; 3,99 (s,	3H) ;	4,04	(d,	2H) ;	4,3	(t,	2H); 7,17
(s, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,94 (s	, 1H)	; 9,08 (s,	1H) .

MS ES+ : 513 (M+H)⁺

Příklad 58

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 3, s využitím cyklohexylaminu (20 mg, 0,2 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 58 uvedené v Tabulce 2 (80 mg, 87 %).

^ΧΗ NMR (DMSO-de, TFA) :	1,25 (m,	4H)	; 1,75	(m, 4H) ; 2,3 (m,
2H); 3,15 (t, 2H); 3,35	(t, 2H) ;	3,	56 (d,	2H); 3,6 (s, 2H);
3,69 (t, 2H) ; 3,99 (s,	3H); 4,04	(d,	2H) ;	4,3 (t, 2H); 7,15
(s; 1H) ; 7,97 (s, 1H) ; 9,	09 (s, 1H)	•
MS ES+ : 541 (M+H)⁺
Obecné schéma 4

COOEt

O.

M

207 • ·

• 9

Sloučenina 206

Amidin J (1,38 g, 4 mmol) v kyselině octové (14 ml) bylnechán reagovat s ethyl 2-amino-4-thiazolkarboxylátem (0,72 g, 4,2 mmol) při teplotě 130 °C po dobu 6 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek byl rozpuštěn v ethanolu a míchán s nasyceným roztokem NaHCO₃. Směs byla extrahována s dichlormethanem, sušena a čištěna pomocí chromatogfrafie na silikagelu, eluent CH₂Cl2/MeOH 98/2 až 90/10, za vzniku titulní sloučeniny (0,738 g, 52 %).

^XH NMR (DMSO-de, TFA) :	1,34	(t,	3H); 2,28 (m,	2H) ;	3,16	(t,
2H) ; 3,35 (t, 2H); 3,55	(d,	2H) ;	3,68 (t, 2H);	4,03	(s,	3H) ;
4,04 (d, 2H) ; 4,34 (m,	4H) ;	7,45	(s, IH) ; 8,33	(s,	IH) ;	8,44

(s, IH); 9,26 (s, IH).

MS ES+ : 474 (M+H)⁺

Sloučenina 207

Ester 206 (946 mg, 2 mmol) byl suspendován v ethanolu (20 ml) a byl nechán reagovat s hydroxidem sodným (6N, 4 ml) při teplotě 75 °C po dobu 45 minut. Reakční směs byla poté ochlazena na laboratorní teplotu, okyselena (pH 3) s 6N HCI. Sraýenina byla zfiltrována, promyta s ethanolem, triturována s etherem, sušena pod vakuem za vzniku titulní sloučeniny (795 mg, 80 %) .

NMR (DMSO-d₆, TFA) : 2,34 (m, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ; 3,35 (t, 2H) ; 3,54 (d, 2H) ; 3,76 (t, 2H) ; 4,03 (m, 5H) ; 4,35 (t, 2H) ; 7,48 (s, IH); 8,26 (s, IH); 8,41 (s, IH); 9,29 (s, IH).

Syntéza amidů obecné struktury M, obecný postup

Kyselina 207 (79 mg, 0,16 mmol) v DMF (1 ml) byla nechána reagovat s aminem (0,19 mmol) v přítomnosti O-(7azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N'-tetraměthyluronium hexaf luorf osfátu (73 mg, 0,19 mmol), DIEA (52 mg, 0,4 mmol) po dobu 1 hod při laboratorní teplotě. Reakční směs byla poté nechána reagovat s roztokem NaHCO₃ (5 ml) za míchání po dobu 0,5 hod. Pevná látka byla zfiltrována, sušena pod vakuem nad »· ····

Ρ₂Ο₅. U sloučenin, které se z roztoku nesráží, byl roztok byl promyt Do roztoku ve směsi směsi zkoncentrován do sucha, zbytek methylenchlorid/methanol, zfiltrován.

rnethylenchlorid/methanol byla přidána alumina a rozpouštědlo bylo odpařeno. Čištění sloučenin bylo provedeno pomocí chromatografíe na alumině s využitím eluentu CH2CI2; ΟΗ₂Ο1₂/ΜβΟΗ : 95/5, za vzniku titulních sloučenin.

Příklad 59

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 4, s využitím anilinu (18 mg, 0,19 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 59 uvedené v Tabulce 3(50 mg, 60 %).

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) :	2,3 (m,	2H) ;	3,16	(t,	2H) ;	3,36	(t,
2H) ; 3,55 (d, 2H); 3,69	(t, 2H) ;	4,03	(d,	2H) ;	4,05	(s,	3H) ;
4,34 (t, 2H) ; 7,14 (t,	1H); 7,39	(t,	2H) ;	7,45	(s,	1H) ;	7,8

(d, 2H); 8,29 (s, 1H); 9,29 (s, 1H). MS ES+ : 521 (M+H)⁺,

Příklad 60

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 4, s využitím 4-fluoroanilinu (21 mg, 0,19 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 60 uvedené v Tabulce 3 (70 mg, 82 %) · ^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) : 2,3 (m, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,33 (t, 2H) ; 3,56 (d, 2H) ; 3,68 (t, 2H) ; 4,03 (d, 2H) ; 4,04 (s,3H); 4,35 (t, 2H) ; 7,22 (t, 2H) ; 7,45 (s, 1H) ; 7,83 (m, 2H) ; 8,28 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 9,27 (s, 1H).

MS ES+ : 539 (M+H)⁺

Příklad 61

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 4, s využitím 4-chloranilinu (24 mg, 0,19 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 61 uvedené v Tabulce 3(70 mg, 79 %).

	44	4	44	44	44
• ·		• 4	4 4 ·	4	4
• 4	• ·	•	• 4	4	4
• 4	• ·	4	4 4 4	4	4
9 ·	•	•	• 4	4	4
♦ 4	• 4			4 4	4 44 4

NMR (DMSO-d₆,	TF	A) :	2,3	(m,	2H) ;	3,15	(t,	2H) ;	3,36 (t,
2H) ;	3,56 (d, 2H	) ;	3,68	(t,	2H) ;	4,04	(m,	SH) ;	4,35	(t, 2H) ;
7,45	(m, 3H) ; 7,	84	(d,	2H) ;	8,29	(s,	1H) ;	8,4	(s,	1H) ;9,27

(s, 1H) .

MS ES+ : 555, 557 (M+H)⁺

Příklad 62

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 4, s využitím cyklohexylaminu (19 mg, 0,19 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 62 uvedené v Tabulce 3 (60 mg, 72

^TH NMR (DMSO-d6, TFA) :	1,32	(m,	5H) ;	1,62	(m,	1H) ;	1,73	(m,
2H); 1,87 (m,	2H); 2,33	(m,	2H) ;	3,15	(t,	2H) ;	3,35	(t,	2H) ;
3,54 (d, 2H) ;	3,68 (t,	2H) ;	3,75	(m,	1H) ;	4,03	(s,	3H) ;	4,05
(d, 2H); 4,33	(t, 2H);	7,42	(s,	1H) ;	8,07	(s,	1H) ;	8,32	(s,

1H) ; 9,24 (s, 1H) , MS ES+ : 527 (M+H) ⁺

Příklad 63

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 4, s využitím 3-(methylamino)-propionitrilu (16 mg, 0,19 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 63 uvedené v Tabulce 3 (40 mg, 49 %) .

NMR (DMSO-d₆, ¹	TFA)	: 2,3	(m,	2H) ;	2,88	5m,	3H); 3,14	(m,
4H) ;	3,35 (t, 2H)	; 3,	54 (d,	2H) ;	3,71	. (t,	2H) ;	3,75 (m,	2H) ;
4,02	(S,3H); 4,04	(d,	2H) ;	4,33	(t,	2H) ;	7,44	(s, 1H);	7,85

(s, 1H) ; 8,37 (s, lH) ; 9,27 (s, 1H) .

MS ES+ : 512 (M+H)⁺

Příklad 64

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 4, s využitím 4-hydroxypiperidinu (19 mg, 0,19 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 64 uvedené v Tabulce 3 (45 mg, 54

M) . ²H NMR (DMSO-d₆, TFA): 1,36 (m, 2H) ; 1,78 (m, 2H) ; 2,3 (m,

2H) ; 3,15 (t, 2H) ; 3,29 (m, 2H) ; 3,37 (t, 2H) ; 3,54 (d, 2H) ;

3,68	(t,	2H) ;	3,77	(m,	2H) ;	3,84	(m,	1H); 4,02	(s,	3H) ;	4,04
(d,	2H) ;	4,33	(t,	2H) ;	7,42	(s,	1H) ;	7,75 (s,	1H) ;	8,35	(s,
1H) ;	9,27	(s,	1H) .

MS ES+ : 529 (M+H)⁺,

Příklad 65

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 4, s využitím 4-aminopyridinu (18 mg, 0,19 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 65 uvedené v Tabulce 3 (35 mg, 42 %) ·

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) :	2,29	(m,	2H) ;	3,15	(t, 2H); 3,34	(t,
2H); 3,55 (d, 2H); 3,68	(t,	2H) ;	4,03	(m,	5H) ; 4,34 (t,	2H) ;
7,48 (s, 1H); 8,41 (d,	2H) ;	8,43	(s,	1H) ;	8,52 (s, 1H) ;	8,81

(d, 2H); 9,24 (s, 1H). MS ES+ : 522 (M+H)⁺

Příklad 66

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 4, s využitím 2-chloranilinu (24 mg, 0,19 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 66 uvedené v Tabulce 3 (25 mg, 28 %).

^XH NMR (DMSO-d₅, TFA) :	2,3	(m,	2H) ;	3,17	(t, 2H) ; 3,36	(t,
2H) ; 3,55 (d, 2H); 3,69	(t,	2H) ;	4,04	(d,	2H) ;	4,05	(s,	3H) ;
4,35 (t, 2H) ; 7,24 (t,	1H) ;	7,42	(t,	1H) ;	7,47	(s,	1H) ;	7,6

(d, 1H).

Obecné schéma ·* ···

*	F·	··	·«
·*	·> ·	« ·	•
•	•	• ♦	4
•	•	• · ·	•
•	•	• ·	•
		♦ ·	• ·· ·

nechán reagovat s mg, 4,4 mmol) při 130 atmosférou. Rozpouštědlo

Sloučenina 208

Amidin J (1,52 g, 4,4 mmol) v kyselině octové (15 ml) byl ethyl 2-amino-5-thiazolckarboxylátem (757 C po dobu 3 hod pod argonovou bylo odpařeno, zbylý olej byl rozpuštěn v methylenchloridu a čištěn chromatograicky na silikagelu, eluent CH2CI2, CH₂Cl₂/MeOH: 95/5, za vzniku titulní sloučeniny ve formě žluté tuhé látky (1,44 g, 70 %).

^XH NMR (DMSO-de, TFA)

: 1,33	(t,	3H) ;	2,3 (m,	2H) ;	3,15	(t,
5 (d,	2H) ;	3,68	(t, 2H) ;	4,01	(s,	3H) ;
4H) ;	7,41	(s,	IH) ; 8,14	(s,	IH) ;	8,44

(s, 1 H) ; 9,3 (s, 1 H) . MS ES+ : 474 (M+H)⁺

Příklad 209

Ester 208 (1,6 g, 3,4 mmol) byl suspendován v ethanolu (32 ml) a byl nechán reagovat s hydroxidem sodným (6N, 6 ml) při 75 °C po dobu 1 hod. Ochlazený roztok byl okyselen s HCl (6N) na hodnotu pH 4. Tuhá látka byla zfiltrována, promyta s EtOH, etherem, sušena za vzniku žluté tuhé látky (1,65 g, 86 %).

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) : 2,28 (m, 2H) ; 3,12 (t, 2H) ; 3,32 (t,

2H) ; 3,51 (d, 2H) ; 3,66 (t, 2H) ; 3,97 (s, 3H) ; 3,99 (d, 2H) ;

• · · • ·

·· 9t • · · · *

9 9 · • · ·

9999

4,31 (t, 2H) ; 7,37 (s, 1H) ; 8,06 (s, 1H) ; 8,32 (s, 1H) ; 9,24 (s, 1H).

MS ES+ : 446 (M+H)⁺

Syntéza amidů obecné struktury P, Obecný postup

Kyselina 2 09 (95 mg, 0,17 mmol) v DMF, 1 ml byla nechána reagovat s aminem (0,2 mmol) v přítomnosti O-(7azabenzotriazol-l-yl) Ν,Ν,Ν’,Ν’ -tetraměthyluronium hexaf luorf osf átu (91 mg, 0,24 mmol), DIEA (110 mg, 0,85 mmol) po dobu 14 hod při laboratorní teplotě a poté 5 hod při 50 °C. Reakční směs byla nechána reagovat za míchání s roztokem NaHCCb (1 ml) po dobu 0,5 hod a zkoncentrována. Zbytek byl promyt směsí methylenchlorid/methanol (1/1, 25 ml) . Do organické fáze byla přidána alumina, rozpouštědlo bylo odpařeno. Čištění sloučeniny bylo prováděno pomocí chromatografie na alumině, eluent CH2CI2, CH₂Cl2/MeOH / 95/5 za vzniku titulních sloučenin.

Příklad 67

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím anilinu (19 mg, 0,2 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 67 uvedené v Tabulce 4 (30 mg, 34 %).

^:Η NMR (DMSO-dg, TFA) :	2,31	(m,	2H) ;	3,16	(t,	2H) ;	3,36	(t,
2H); 3,56 (d, 2H); 3,69	(t,	2H) ;	4,02	(s,	3H) ;	4,04	(d,	2H) ;
4,33 (t, 2H) ; 7,14 (t,	1H) ;	7,39	(m,	3H) ;	7,73	(d,	2H) ;	8,05

(s, 1H); 8,61 (s, 1H); 9,28 (s, 1H).

MS ES+ : 521 (M+H)⁺

Příklad 68

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 4-fluoranilinu (23 mg, 0,2 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 68 uvedené v Tabulce 4 (58 mg, 64 %).

^ΧΗ NMR (DMSO-d₆, TFA) : 2,31 (m, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ;

2H) ; 3,56 (d, 2H) ; 3,69 (t, 2H) ; 4,01 (s, 3H) ; 4,03

3,36 (t, (d, 2H);

·· »· • · ·

4,3 2 (t, 2H) ; 7,20 (t, 1 H) ; 7,3 8 (s, 1 H) ; 7,73 (m, IH) ;

8,05 (s,lH); s,s7 (s,lH); 9,28 (s,lH).

MS ES+ : 539 (M+H)⁺

Příklad 69

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 4-chloranilinu (26 mg, 0,2 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 69 uvedené v Tabulce 4 (32 mg, 34 %).

^XH NMR (DMSO-de, TFA) : 2,32 (m, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,36 (t,

2H) ; 3,56 (d, 2H) ; 3,69 (t, 2H) ; 4,01 (s, 3H) ; 4,03 (d, 2H) ; 4,33 (t, 2H) ; 7,39 (s, IH); 7,44 (d, 2H) ; 7,76 (d, 2H) , 8,06 30 (s, IH); 8,6 (s, IH); 9,29 (s, IH).

MS ES+ : 555, 557 (M+H)⁺

Příklad 70

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím allylaminem (12 mg, 0,2 mmol) jako výchozí látku, poskytla sloučeninu 70 uvedené v Tabulce 4 (32 mg, 39 %).

NMR (DMSO-d₆, TFA) : 2,3 (m, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H) ; 3,56 (d, 2H) ; 3,7 (t, 2H) ; 3,92 (d, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,03 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 5,16 (d, IH); 5,25 (d, IH); 5,9(m, IH) ; 7,38 (s, IH) ; 8,02 (s, IH); 8,36 (s, IH); 9,24 (s, IH) ,

MS ES+ : 485 (M+H)⁺

Příklad 71

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 3-(methylamino)-propionitrilu (17 mg, 0,2 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 71 uvedené v Tabulce 4 (32 mg, 39 %) .

⁴Η NMR (DMSO-d₆, TFA) :	2,3	(m, 2H) ; 2,89	(m,	3H) ;	3,15	(t,
2H) ; 3,34 (m, 4H) ; 3,55	(d,	2H) ; 3,69 (t,	2H) ;	3,8	(m,	2H) ;
4,01 (s, 3H) ; 4,03 (d,	2H) ;	4,33 (t, 2H) ;	7,38	(s,	IH) ;	8,07

(s, IH) ; 8,22 (s, IH) ; 9,25 (s, IH) . MS ES+ : 512 (M+H)⁺,

100 • · · • · · ·

Příklad 72

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 4-hydroxypiperidinu (20 mg, 0,2 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 72 uvedené v Tabulce 4 (12 mg, 13

%) ·

²H NMR	(DMSO-dg, TFA) : 1,45 (m,	2H);1,82	(m,	2H) ;	2,31	(m,
2H) ; 3,	15 (m, 4H) ; 3,35 (t, 2H) ;	3,4	(m,	2H) ;	3,54	(d,	2H) ;
3,7 (t,	2H) ; 3,79 (m, 1H) ; 4,01	(s,	3H) ;	4,03	(d,	2H) ;	4,32
(t, 2H)	; 7,38 (s, 1H) ; 8,06 (s,	1H); 8,09	(s,	1H) ;	9,23	(s,

1H) .

MS ES+ : 529 (M+H)⁺

Příklad 73

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 4-aminopyridinu (19 mg, 0,2 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 73 uvedené v Tabulce 4 (50 mg, 57 %).

^ΧΗ NMR (DMSO-de-TFA)		2,29	(m,	2H) ;	3,17	(t,	2H) ;	3,36	(t,
2H) ; 3,56 (d, 2H) ;	3,7	(t,	2H) ;	4,02	(s,	3H) ;	4,03	(d,	2H) ;
4,34 (t, 2H); 7,46	(s,	1H) ;	8,15	(s,	1H) ;	8,2T	(d,	2H) ;	8,78
(s, 1H); 8,8 (d, 2H)	; 9/	31 (s	, 1H)

MS ES+ : 522 (M+H)⁺

Obecné schéma 6

·· • · ·

101

Sloučenina 210

Amidin J (450 mg, 1,3 mmol) byl nechán reagovat s methyl 2amino-5-methyl-4-thiazolacetátem (242 mg, 1,3 mmol) v kyselině octové (5 ml) při 130 °C po dobu 3 hod pod argonovou atmosférou. Rozpouštědlo bylo odpařeno, ke zbylému oleji byly přidány ethylacetát a voda, hodnota pH byla adjustována na 9 pomocí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs byla extrahována s ethyl-acetátem. Organická fáze byla promyta s nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zkoncentrována. Zbylý olej byl čištěn pomocí chromatografie na silikagelu, eluent CH₂Cl₂/MeOH

: 98/2 až 95/5	za vzniku	titulní	sloučeniny	(380	mg,	60%) .
²H NMR (DMSO-dfí, TFA) :	2,3 (m,	2H); 2,35	(s,	3H)	; 3,15	(t,
2H) ; 3,34 (t,	2H); 3,55	(d, 2H)	; 3,68 (t,	2H) ;	3,68 (s,	3H) ;
3,83 (s, 2H) ;	3,98 (s,	3H) ; 4,03 (d, 2H) ;	4,29	(t,	2H) ;	7,31

(s, 1H); 7,96 (s, 1H); 9,06 (s, 1H). MS ES+ : 488 (M+H)⁺

Sloučenina 211

Ester 210 (360 mg, 0,74 mmol) reagovat s hydroxidem sodným teplotě po dobu 1 hd. K roztoku v ethanolu (10 ml) byl nechán (6N, 1 ml) při laboratorní byla při 0 °C přidána HCI (6N)

102

a pH bylo adjustováno na hodnotu 3-4. Tuhá látka byla zfiltrována, promyta s ethanolem, etherem, sušena ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny ve formě dihydrochloridu (550 mg, 83 %) ·

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	2,34	(m,	5H) ;	3,13	(t,	2H) ; 3,32 (t,
2H) ; 3,52 (d, 2H) ; 3,74	(s,	2H) ;	3,78	(t,	2H) ;	3,98 (s, 3H);
4,01 (d, 2H) ; 4,31 (t,	2H) ;	7,37	(s,	IH) ;	7,91	(s, IH); 9,03

(s, IH).

MS ES+ : 474 (M+H)⁺

Syntéza amidů obecné struktury 0, Obecný postup

Kyselina 211 (87 mg, 0,13 mmol) v DMF (1 ml) byla nechána reagovat s aminem (0,169 mmol) v přítomnosti O-(7azabensotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluronium hexafluorfosfátu (69 mg, 0,182 mmol), diisopropylethylaminu (84 mg, 0,65 mmol) při laboratorní teplotě přes noc. Reakční směs byla naředěna s vodou (5 ml) a byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (1 ml). Tuhá látka byla zfiltrována, promyta s vodou, ethanolem, etherem a byla sušena ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny. U sloučenin, které z roztoku nevypadávaly, byl roztok odpařen dosucha, zbytek byl promyt s methylenchloridem, methanolem, zfiltrován. K roztoku látky ve směsi methylenchlorid/methanol byla přidána alumina a rozpouštědlo bylo odpařeno. Čištění sloučenin bylo prováděno pomocí chromatografie na alumině, eluent CH₂Cl2/MeOH : 98/2 až 95/5, za vzniku titulní sloučeniny.

Příklad 74

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 6, s využitím anilinu (16 mg, 0,17 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 74 uvedené v Tabulce 5 (50 mg, 70 %).

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) :	2,28	(m,	2H) ;	2,37 (s,	3H) ;	3,15	(t,
2H) ; 3,34 (t, 2H); 3,56	(d,	2H) ;	3,68	(t, 2H);	3,84	(s,	2H) ;
3,96 (s, 3H) ; 4,03 (d,	2H) ;	4,28	(t,	2H); 7,07	(t,	IH) ;	7,29

103 • · · · (s, IH) ; 7,3 (t, 2H) ; 7,61 (d, 2H) ; 7,89 (s,

IH) .

MS ES+ : 549 (M+H)⁺

Příklad 75

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném využitím 4-fluoranilinu (19 mg, 0,17 mmol) jako poskytla sloučeninu 75 uvedené v Tabulce 5 (50 mg, 67 %).

IH) ; 9,02 (s, schématu 6, s výchozí látky,

G NMR (DMSO-ds, TFA) :	2,3	(m,	2H) ;	2,38	(s,	3H) ;	3,16	(t,
2H) ;	3,34 (t, 2H); 3,54	(d,	2H) ;	3,68	(t,	2H) ;	3,84	(s,	2H) ;
3,97	(s, 3H); 4,03 (d,	2H) ;	4,29	(t,	2H) ;	7,16	(t,	2H) ;	7,29

(s, IH); 7,64 (m, 2H); 7,9 (s, IH); 9,03 (s, IH).

Příklad 76

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 6, s využitím 4-chloranilinu (22 mg, 0,17 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 76 uvedené v Tabulce 5 (45 mg, 59 %).

G NMR (DMSO-	dg, TFA) : 2,2 8	(m,	2H); 2,37	(s,	3H) ;	3,15	(t,
2H) ; 3,34 (t,	2H) ; 3,55 (d,	2H) ;	3,68 (t,	2H) ;	3,85	(s,	2H) ;
3,97 (s, 3H) ;	4,03 (d, 2H);	4,29	(t, 2H);	7,29	(s,	IH) ;	7,37
(d, 2H); 7,65	(d, 2H); 7,9 (s	, IH)	; 9,03 (s,	IH) .

MS ES + : 583 (M+H)⁺

Příklad 77

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 6, s využitím 4-hydroxypiperidinu (17 mg, 0,17 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 77 uvedené v Tabulce 5 (45 mg, 62

%) . ^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	1,42	(m,	2H) ;	1,82	(m,	2H) ;	2,31
(m, 5H) ; 3,08 (m, IH) ; 3,16	(t,	2H) ;	3,27	(m,	IH) ;	3,35	(t,
2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t,	2H) ;	3,78	(m,	2H) ;	3,83	(s,	2H) ;
3,92 (m, IH) ; 3,97 (s, 3H) ;	4,03	(d,	2H) ;	4,29	(t,	2H) ;	7,28

(s, IH); 7,85 (s, IH); 9,0 (s, IH). MS ES+ : 557 (M+H)⁺,

104

Příklad 78

Analogická reakce jako byla popsana v Obecnem schématu 6, s využitím 4-aminopyridinem (16 mg, 0,17 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 78 uvedené v Tabulce 5 (35 mg, 49

%) · ^XH NMR (DMSO-d_6í TFA) : 2,29 (m,

2H) ; 3,34 (t, 2H) ; 3,55 (d, 2H) ; 4,02 (d, 2H) ; 4,04 (s, 2H) ; 4,29 (s, 1H); 8,1 (d, 2H); 8,76 (d; 2H) MS ES+ : 550 (M+H)⁺,

2H) ;	2,39	(s,	3H) ;	3,15	(t,
3,68	(t,	2H) ;	3,96	(s,	3H) ;
(t,	2H) ;	7,33	(s,	1H) ;	7,92

; 9,06 (s, 1H).

Obecné schéma 7

Sloučenina U

Aminonitril H (2,91 g, trimethylorthoformiátem toluensulfonové kyseliny hod. Rozpouštědlo bylo z etheru za vzniku titulní mmol) byl nechán reagovat s (10 ml) v přítomnosti p(38 mg, 2 mmol) při 80 °C po dobu 6 odpařeno, zbytek byl krystalizován sloučeniny (3,01 g, 90,4 %).

105 ¹HNMR (DMSO-d_e) : 1,9 (t, 2H); 2,4 (m, 6H) ; 3,58 (t, 4H) ; 3,78 (s, 3H) ; 3,85 (s; 3H) ; 4,08 (t, 2H) ; 6,88 (s, 1H) ; 7,28 (s, 1H) ; 8,2 (s, 1H) .

MS ES+ : 334 (M+H)⁺

Sloučenina V

Imidát U (0,25 g, 0,75 mmol) v dichlormethanu (5 ml) byl nechán reagovat s ethyl 2-amino-5-thiofenkarboxylátem (0,13 g, 0,79 mmol) v přítomnosti pyridinium hydrochloridu (0,09 g, 0,75 mmol), při laboratorní teplotě přes noc. Ethyl-acetát byl přidán a tuhá látka byla sebrána filtrací, promyta s ethylacetátem, sušena ve vakuu za vzniku produktu (0,23 g, 65 %).

^ΧΗ NMR (DMSO-d₆, TFA) :	1,33	(t,	3H) ;	2,28	(m,	2H) ;	3,12	(t,
2H) ;	3,32 (t, 2H) ;	3,53	(d,	2H) ;	3,73	(t,	2H) ;	3,96	(s,	3H) ;
4,02	(d, 2H); 4,37	(m,	4H) ;	7,45	(S,	1H) ;	7,67	(d,	1H) ;	7,95

(d, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,52 (s, 1H).

MS ES+ : 473 (M+H)⁺

Sloučenina 212

Ester V (1,1 g, 2,3 mmol) v methanolu (20 ml) byl nechán reagovat s hydroxidem sodným (2N, 20 ml) při 75 °C po dobu 4 hod a poté při laboratorní teplotě přes noc. Methanol byl odpařen a zbylý vodný roztok byl udržován 24 hod při 5 °C.

Tuhá látka byla zfiltrována, promyta s vodou, MeOH/CH₂Cl2 :

1/1, sušena ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,9 g, 87 %) .

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) : 2,31	(m,	2H) ;	3,14	(t,	2H) ;	3,33	(t,
2H) ;	3,53 (d, 2H) ;	3,76 (t,	2H) ;	4,01	(d,	2H) ;	4,07	(s,	3H) ;
4,33	(t, 2H); 7,44	(s, 1H) ;	7,54	(d,	1H) ;	7,68	(d,	1H) ;	8,54

(s, 1H) ; 9,22 (s, 1H) . MS ES+ : 445 (M+H)⁺

Syntéza amidů obecného vzorce W, Obecný postup

Kyselina 212 (80 mg, 0,18 mmol) v DMF (1,5 ml) byla nechána reagovat s aminem (0,216 mmol) v přítomnosti O-(7azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',Ν’-tetraměthyluronium hexafluorfosfátu (80 mg, 0,21 mmol), DIEA (80 μΐ, 0,46 mmol), po dobu 3 hod při laboratorní teplotě. Reakční směs byla poté nechána reagovat s roztokem NaHCO₃ (2 ml) za míchání po dobu 0,5 hod, tuhá látka byla zfiltrována, promyta s vodou, etherem, sušena ve vakuu nad P2O5, za vzniku titulní sloučeniny.

Příklad 79

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 6, s využitím anilinu (17 μΐ, 0,186 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 79 uvedené v Tabulce 6 (80 mg, 86 %).

^XH NMR	(DMSO-d₆, TFA) :	2,32 (m, 2H) ; 3,15 (t,	2H) ;	3,35	(t,
2H); 3,	53 (d, 2H); 3,69	(t, 2H); 4,01 (d, 2H) ;	4,03	(s,	3H) ;
4:3 (t,	2H) ; 7,7 (t, IH)	; 7,32 (m, 4H); 7,73 (d,	2H) ;	7,98	(d,

IH) ; 8,18 (s, IH) ; 9,22 (s, IH) .

MS ES+ : 520 (M+H)⁺

Příklad 80

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 6, s využitím 4-fluoranilinu (24 mg, 0,216 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 80 uvedené v Tabulce 6 (62 mg, 64

%)

^ΧΗ NMR (DMSO-de, TFA) :	2,3	(m, 2H) ;	3,15 (t,	2H) ;	3,35	(t,
2H); 3,55 (d, 2H); 3,68	(t,	2H); 4,05	(m, 5H) ;	4,33	(t,	2H) ;
7,21 (t, 2H) ; 7,33 (d,	IH) ;	7,4 (s,	IH); 7,77	(m,	2H) ;	7,98

(d, IH) ; 8,2 (s, IH) ; 9,25 (s, IH) . MS ES+ : 53 8 (M+H)⁺,

Příklad 81 • 9 •9 9» 99

107 • ·

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 6, s využitím 3-aminofenolu (24 mg, 0,216 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 81 uvedené v Tabulce 6 (60 mg, 66 %).

^XH NMR (DMSO-dg,	TFA) :	2,	3 (m, 2H); 3,15	(t,	2H) ;	3,35	(t,
2H); 3,55 (d, 2H); 3,7	(t,	2H) ; 4,04 (d,	2H) ;	4,06	(s,	3H) ;
4,33 (t, 2H) ; 6,	53 (m,	IH)	; 7,13 (m, 2H) ;	7,3	(d,	IH) ;	7,36
(d, IH); 7,4 (s,	IH); 7,96	(s, IH); 8,0 (d,	IH) ;	8,26	(s,	IH) ;

9,25 (s, IH).

MS ES+ : 536 (M+H)⁺,

Příklad 82

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 6, s využitím 4-aminopyridinu (20 mg, 0,216 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 82 uvedené v Tabulce 6 (16 mg, 19

%) ·

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) : 2,3	(m,	2H) ;	3,15	(t,	2H) ;	3,35	(t,
2H) ; 3,54 (d, 2H); 3,68 (t,	2H) ;	4,03	(d,	2H) ;	4,05	(s,	3H) ;
4,32 (t, 2H) ; 7,01 (d, IH) ;	7,03	(s,	IH) ;	8,18	(d,	IH) ;	8,22
(s, IH); 8,3 (d, 2H); 8,76 (d	, 2H)	; 9,3	(s,	IH) .

MS ES+ : 521 (M+H)⁺,

Příklad 83

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 6, s využitím 4-amino-l-butanolu (19 mg, 0,216 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 83 uvedené v Tabulce 6 (22 mg, 28

%) .

H NMR (DMSO-dg, TFA) : 1,46 (m,

2H) ;	3,16	(t,	2H) ;	3,26	(t,	2H) ;
3,55	(d,	2H) ;	3,69	(t,	2H) ;	4,04
(d,	IH) ;	7,39	(s,	IH) ;	7, '7	(d,

2H) ;	1,58 (m,	2H)	; 2,3	(m,
3,36	(t,	2H) ;	3,44	(t,	2H) ;
(m,	5H) ;	4,32	(t,	2H) ;	7,26
IH) ;	8,19	(s,	1Ή) ;	9,21	(s,

IH) .

MS ES+ : 516 (M+H)⁺

Příklad 84

108

• ··	9 99	·· 9 •	·· • 9
99 9 9 9	9 9	99 9 9 9 9	9 9
9 9	9	9 9	•		•	9
99 9	99			• 9		999 9

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 6, s využitím 3-aminobenzamidu (29 mg, 0,216 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 84 uvedené v Tabulce 6 (60 mg, 77

%) ·

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) :	2,3	(m,	2H) ;	3,15	(t,	2H) ;	3,35	(t,
2H) ; 3,55 (d, 2H) ; 3,67	(t,	2H) ;	4,03	(d,	2H) ;	4,05	(s,	3H) ;
4,32 (t, 2H>); 7,34 (d,	IH) ;	7,39	(s,	IH) ;	7,42	(t,	IH) ;	7,62
(d, IH) ; 7,96 (d, IH) ;	8,05	(d,	IH) ;	8,21	(m,	2H) ;	9,27	(s,

IH) .

MS ES+ : 563 (M+H)⁺,

Příklad 85

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 6, s využitím allylaminu (12 mg, 0,216 mmol) jako výchozí látku, poskytla Sloučeninu 85 uvedené v Tabulce 6 (20 mg, 43 %).

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) :	2,3	(m,	2H); 3,15	(t, 2H) ;	3,35	(t,
2H) ; 3,55 (d, 2H) ; 3,68	(t,	2H) ;	3,91 (d,	2H); 4,04	(m,	5H) ;
4,32 (t, 2H) ; 5,12 (d,	IH) ;	5,2	(d, IH) ;	5,91 (m,	IH) ;	7,26
(d, IH); 7,38 (s, IH) ;	7,75	(d,	IH); 8,19	(s, IH) ;	9,22	(s,

IH) .

MS ES+ : 484 (M+H)⁺,

Příklad 86

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 6, s využitím Methyl-4-aminobutyrátu (25 mg, 0,216 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 86 uvedené v Tabulce 6 (18 mg, 23 %).

^XH NMR : 1,8 (	t, 2H); 2,3 (m,	2H); 2,39 (t,	2H) ;	3,16	(t,	2H) ;
3,28 (t, 2H) ;	3,35 (t, 2H);	3,56 (d, 2H) ;	3,6	(s,	3H) ;	3,67
(t, 2H); 4,04	(m, ŠH) ; 4,32	(t, 2H); 7,26	(d,	IH) ;	7,38	(s,
IH); 7,69 (d,	IH) ; 8,19 (s, IH); 9,22 (s, IH)	•

MS ES+ : 544 (M+H)⁺,

Obecné schéma 8

109 • · ·* • 99 94 99

9 9 9 9 9 • 9 9 9 9

9 9 9 9 ·

9 9 9 9

999 9999 99 ····

Sloučenina S

Aminonitril A (1,78 g, 10 mmol) byl nechán reagovat s trimethylorthoformiátem (10 ml) a katalytickým množstvím ptoluen- sulfonové kyseliny při 100 °C po dobu 1 hod. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, byl přidán ethyl-acetát a nerozpustná látka byla odstraněna filtrací, rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl triturován s etherem za vzniku titulní sloučeniny ve formě žluté tuhé látky (1,56 g, 71 %) .

^ΧΗ NMR (DMSO-de) : 3,77 (s, 3H) ; 3,83 (s, 3H) ; 3,84 (s, 3H) ;

6,87 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 8,19 (s, 1H).

MS ES+ : 221 (M+H)⁺,

Sloučenina 213

Imidát S (0,165 g, 0,75 mmol) byl nechán reagovat s ethyl 2amino-5-thiofenkarboxylátem (0,13 g, 0,79 mmol) v methylenchloridu (4 ml) v přítomnosti pyridinium hydrochloridu (88 mg, 0,75 mmol) při laboratorní teplotě po dobu 4 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl čištěn pomocí chromatografie na silikagelu, eluent : AcOEt/CH2CI2, 1/1;

následovaná směsí MeOH/AcOEt/CH2Cl2, 1/4/5,	za vzniku	titulní
sloučeniny (0,135 g , 50 %).
^XH NMR (DMSO-de, TFA) : 1,33 (t, 3H) ; 3,95	(s, 3H);	4,03 (s,
3H); 4,38 (q, 2H) ; 7,43 (s, 1H) ; 7,67 (d,	1H) ; 8,05	(s, 1H) ;

8,52 (s, 1H).

110

Sloučenina 214

Ester 213 (72 mg, 0,2 mmol) v methanolu (2 ml) byl nechán reagovat s hydroxidem sodným (2N, 2 ml) při 75 °C po dobu 1,5 hod. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a pH bylo adjustováno na hodnotu 3 pomocí přídavku 2N HCI. Tuhá látka byla shromážděna filtrací, promyta s vodou, sušena ve vakuu v přítomnosti P₂Os za vzniku titulní sloučeniny (83 mg, 100 %) .

^ΧΗ NMR (DMSO-d₆, TFA) : 4,02 (s, 3H) ; 4,04 (s, 3H) ; 7,38 (s,

1H); 7,42 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,21 (s, 1H).

MS ES+ : 332 (M+H)⁺,

Příklad 87

Syntéza sloučenin Obecné struktury vzorce T, kde NRR' = NHPh (Sloučenina 87)

Chinazolin 214 (45 mg, 0,108 mmol) v DMF (1 ml) byl nechán reagovat s anilinem (12 μΐ, 0,13 mmol) v přítomnosti 0-(7azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorfosfátem (50 mg, 0,13 mmol), DIEA (75 N,l, 0,43 mmol) po dobu 1,5 hod za laboratorní teplotu. Ke směsi byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (2 ml) a směs byla míchána 0,5 hod. Tuhá látka byla zfiltrována, promyta s vodou a byla

čištěna pomocí
chromatografie na alumině,	eluent	AcOEt/CH₂Cl₂ : 1/1	až
MeOH/AcOEt /CH2CI2 : 1/4/5,	za vzniku	titulní sloučeniny	(15
mg, 34 %).
^XH NMR (DMSO-dg) : 3,97 (s,	3H); 4,01	(s, 3H) ; 7,05 (d,	1H) ;
7,09 (t, 1H) ; 7,29 (s, 1H) ;	7,36 (t,	2H) ; 7,74 (d, 2H) ;	7,91

(d, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,72 (s, 1H).

MS ES+ : 406 (M+H)⁺

Příklad 88

Syntéza sloučeniny obecného vzorce T, kde NRR' je NHPh(4-F)

111

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 87, s využitím chinazolinu 213 (60 mg, 0,14 mmol) jako výchozí látky, poskytl

4-fluoranilin (17 μί, 0,17 mmol) titulní sloučeninu (15 mg, 24 %), ^XH NMR (DMSO-dg, TFA) : 4,04 (s, 3H) ; 4,06 (s, 3H) ; 7,18 (t, 2H) ; 7,32 (d, IH) ; 7,35 (s, IH) ; 7,75 (t, 2H) ; 7,98 (d, IH) ; 8,17 (s, IH) ; 9,23 (s, IH) .

MS ES+ : 425 (M+H)⁺,

Obecné schéma 9

N

Příklad 89

Příprava sloučeniny 250 uvedené v Tabulce 9

Amidin J (1,04 g, 3 mmol) v kyselině octové (10 ml) byl nechán reagovat s methyl 4-amino-l-methyl-2-pyrrolkarboxylát hydrochloridem (686 mg, 3,6 mmol) a dimethylaminem v methanolu (1,25 M 2,9 ml, 3,6 mmol) při 130 °C podobu 5,5 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno, ke zbytku byla přidána voda a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, sraženina byla sušena ve vakuu nad P2O5.

ve velkém objemu methylenchloridu, methanolu, roztok byl zkoncentrován, tuhá látka byla zfiltrována, promyta s etherem, sušena za vzniku titulní sloučeniny (1,18 g, 86 %).

NMR (DMSO-d₆, TFA) : 2,31 (m, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,35 (t, 2H) ; 3,55 (d, 2H) ; 3,69 (t, 2H) ; 3,8 (s, 3H) ; 3,95 (s, 3H) ;

Tuhá látka byla tetrahydrofuranu, zfiltrována a rozpuštěna

112 «fr »

► · ·

4,01 (s, 3H) ; 4,03 (d, 2H) ; 4,29 (t, 2H) ; 7,26 (d, 1H) ; 7,32 (s, 1H); 7,69 (d, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,94 (s, 1H).

MS ES+ : 456 [M+H]⁺

Příklad 90

Příprava sloučeniny 251 uvedené v Tabulce 9

Ester 250 (1,34 g, 3 mmol) byl nechán reagovat s hydroxidem

sodným	(6N, 3 ml) v ethanolu (25	ml)	při	75° po dobu 2 hod.
Roztok	byl ochlazen na laboratorní	teplotu, okyselen na
hodnotu	pH 3 pomocí UC1 (6N) ,	sraženina	byla zfiltrována,
promyta	s ethanolem, etherem, sušena ve	vakuu za vzniku
titulní	sloučeniny (636 mg, 42 %) .
^XH NMR	(DMSO-d_6/ TFA) : 2,3 (m,	2H) ;	3,15	(t, 2H) ; 3,34 (t,
2H); 3,	54 (d, 2H) ; 3,72 (t, 2H) ;	4,02 (m,	5H) ; 4,3 (t, 2H);
7,19 (s	, 1H) ; 7,32 (s, 1H) ; 7,62	(s,	1H) ;	8,17 (s, 1H); 8,93
(s, 1H)	•
MS ES +	: 428 [M+H]⁺
Příklad	91

Syntéza amidů N, obecný postup

Kyselina 251 (79 mg, 0,15 mmol) v DMF (1 ml) byla nechána reagovat s O-(Benzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluronium hexafluor-fosfátem (62 mg, 0,165 mmol), příslušným aminem (1,65 mmol) a DIEA (68 mg, 0,525 mmol) při laboratorní teplotě po dobu 1,5 hod. Reakční směs byla poté naředěna s vodou (4 ml) a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 ml) . Tuhá látka byla sebrána filtrací, opět rozpuštěna v tetrahydrofuranu, methylenchloridu, a zkoncentrována, vyloučená sraženina byla zfiltrována, promyta s etherem, sušena ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny.

Příklad 92

Příprava sloučeniny 252 uvedené v Tabulce 9

113 • · · ·

Sloučenina 252 byla získána reakcí N-hydroxybenzotriazol esteru sloučeniny 251 (56 mg, 0,1 mmol) s anilinem (11 mg,

0,12 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) při teplotě 105 °C po dobu 3 hod. K ochlazené reakční směsi byla přidána voda, směs byla extrahována s ethylacetátem, organická vrstva byla promyta s vodou, sušena nad MgSCh, zfiltrována a zkoncentrována mg,

;) . The Nza vzniku titulní sloučeniny (12 hydroxybenzotriazol ester byl získán podle popisu v Obecném postupu z Příkladu 91.

^XH NMR (DMSO-d	6, TFA) :	2,3	(m,	2H) ;	3,15	(t,	2H) ;	3,35	(t,
2H) ; 3,55 (d,	2H); 3,68	(t,	2H) ;	3,97	(s,	3H) ;	4,02	(s,	3H) ;
4,04 (d, 2H) ;	4,29 (t,	2H) ;	7,08	(t,	1H) ;	7,33	(m,	3H) ;	7,4
(s, 1H) ; 7,63	(s, 1H);	7,74	(d,	2H) ;	8,1	(s,	1H) ;	8,93	(s,

1H) .

MS ES+

517 [M+H]

Příklad 93

Příprava sloučeniny 253 uvedené v Tabulce 9

Analogická reakce jaká byla popsána v Příkladu 92, ovšem s využitím 4-fluoranilinu (22 mg, 0,195 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (40 mg, 57 %).

¹H NMR (DMSO-d₆, TFA) : 2,3 (m, 2H) ; 3,17 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H) ; 3,55 (d, 2H) ; 3,72 (t, 2H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,04 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,18 (t, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7.63 (d, lH); 7.76 (m, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,94 (s, 1H).

Příklad 94

Příprava sloučenina 254 uvedené v Tabulce 9

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 92, ovšem s využitím cyklohexylaminu (16 mg, 0,17 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (60 mg, 76 %).

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) : 1,14 (m, 1H) ; 1,3 (m, 4H) ; 1,62 (m,

1H) ; 1,8 (m, 4H) ; 2,29 (m, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ; 3,34 (t, 2H) ;

3,54 (d, 2H); 3,68 (m, 3H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,03 (d, • · · ·

114

2H) ; 4,28 (t, 2H) ; 7,14 (d, 1H) ; 7,31 (s, 1H) ; 7,49 (d, 1H) ;

8,07 (s, 1H); 8,9 (s,1H).

MS ES+ : 523 [M+H]⁺

Příklad 95

Příprava sloučeniny 255 uvedené v Tabulce 9

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 92, ovšem s využitím N,N-dimethyl-1,4-fenylendiaminu (23 mg, 0,17 mmol) jako výchozí látky, byla získána titulní sloučenina (61 mg, 73 %) .

^XH NMR (DMSO-de, TFA) :	2,3	(m,	2H) ;	3,15	(t,	2H) ;	3,21	(s,
6H); 3,35 (t, 2H);	3,55	(d,	2H) ;	3,69	(t,	2H) ;	3,97	(s,	3H) ;
4,01 (s, 3H); 4,03	(d,	2H) ;	4,29	(t, 2H);	7,35	(s,	1H) ;	7,45
(d, 1H); 7,66 (m,	3H) ;	7,93	(d,	2H) ;	8,1	(s,	1H) ;	8,93	(s,

1H) .

MS ES+ : 560 [M+H]⁺

Obecné schéma 10

R

Příklad 96

Příprava sloučeniny 256 uvedené v Tabulce 9

Amidin J (1,38 g, 4 mmol) v kyselině octové (14 ml) byl nechán reagovat s ethyl 4-amino-2-pyrrolkarboxylátem (0,702 g, 4,56 mmol) při 130 °C po dobu 5 hod. Roztok byl zkoncentrován, tuhá látka byla sebrána filtrací a promyta s etherem. Tato tuhá

115

látka se poté nechá reagovat s ředěným roztokem hydrogeuhličitanu sodného, zfiltrována, promyta s vodou a sušena ve vakuu nad P2O5 za vzniku titulní sloučeniny (1,34 g, 73 %) .

⁴H NMR (DMSO-ds) :	1,3	(t, 3H); 1,95	(t, 2H) ;	2,38	(m,	4H) ;
2,44 (t, 2H); 3,58	(m,	4H); 5 3,94 (s,	3H); 4,16	(d,	2H) ;	4,23
(q, 2H) ; 7:05 (d,	1H) ;	7,14 (s, 1H);	7,59 (d,	1H) ;	7,75	(s,
1H); 8,46 (s, 1H);	9,53	(s, 1H); 11,72	(s, 1H) .

MS ES+ : 456 [M+H]⁺

Příklad 96

Příprava sloučeniny 257 uvedené v Tabulce 9

Ester 256 (1,34 g, 3 mmol) v ethanolu (25 ml) byl nechán reagovat s hydroxidem sodným (6N, 3 ml) při 7 5 C po dobu 2 hod. Roztok byl ochlazen a okyselen pomocí chlorovodíkové kyseliny (6N) na pH 3. Sraženina byla zfiltrována, promyta s ethanolem, etherem, sušena ve vakuu nad P2O5 za vzniku titulní sloučeniny (0,63 g, 42 %) .

NMR (DMSO-d₆, TFA) :	2,3	(m,	2H) ;	3,15	(t,	2H); 3,34	(t,
2H) ; 3,54 (d, 2H) ; 3,72	(t,	15	2H) ;	4,02	(s,	3H) ;	4,03	(d,
2H) ; 4,3 (t, 2H) ; 7,19	(d,	1H) ;	7,32	(s,	1H) ;	7,62	(d,	1H) ;

8,17 (s, 1H); 8,93 (s, 1H) .

MS ES+ : 428 [M+H]⁺

Příklad 97

Příprava sloučeniny 258 uvedené v Tabulce 9

Kyselina 257 (75 mg, 0,15 mmol) v dimethylf ormamidu (0,7 ml) byla nechána reagovat s O-(benzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν¹,N'tetramethyluronium hexafluorfosfátem (68 mg, 0,18 mmol), anilinem (17 mg, 0,18 mmol) a DIEA (62 mg, 0,4 8 mmol) při laboratorní teplotě přes noc. Reakční směs byla naředěna s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) a míchána 1 hour. Tuhá látka byla zfiltrována, promyta s vodou, • ·

116

• · · · • β · ♦ · • * · · • · · -· · · · · · sušena ve vakuu nad P2O5 za vzniku titulní sloučeniny (30 mg,

%) .

⁴H NMR (DMSO-de, TFA) :	2,3 (m,	2Ή) ;	3,16	(t,	2H) ;	3,37	(t,
2H) ; 3,54 (d, 2H) ; 3,69	(t, 2H) ;	4,01	(s,	3H) ;	4,03	(d,	2H) ;
4,31 (t, 2H); 7,08 (t,	IH); 7,35	(m,	3H) ;	7,46	(d,	IH) ;	7,56

(d, IH); 7,77 (d; IH); 8,1 (s, IH); 8,93 (s, IH). MS ES+ : 503 [M+H)⁺

Příklad 98

Příprava sloučeniny 259 uvedené v Tabulce 9

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 97, ovšem s využitím cyklohexylaminu (18 mg, 0,18 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (30 mg, 39%).

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) : 1,13 (m, IH) ; 1,3 (m, 4H) ; 1,63 (m, IH) ; 1,8 (m, 4H) ; 2,3 (m, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ; 3,35 (t, 2H) ; 3,54 (d, 2H) ; 3,68 (t, 2H) ; 3,76 (m, IH) ; 4,0 (s, IH) ; 4,03 (d, 2H) ; 4,3 (t, 2H) ; 7,2 (d, IH) ; 7,3 (s, IH) ; 7,43 (d, IH) ; 8,0 (s, IH); 8,9 (s, IH).

MS ES+ : 509 [M+H]⁺

Obecné schéma 11

L

Příklad 99

Příprava sloučeniny 260 uvedené v Tabulce 10

117

Amidin J (1,04 g, 3 mmol) v kyselině octové (10 ml) byl nechán reagovat s ethyl 4-amino-l-methyl-2-imidazolkarboxylátem hydrochlorovodíkovou kysleinou (0,74 g, 3,6 mmol) v přítomnosti dimethylamin/MeOH (1,25N, 2,9 ml, 3,6 mmol) při 130 °C po dobu 3 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek byl triturován s etherem a zfiltrován. Tuhá látka byla rozpuštěna ve vodě, pH bylo adjustováno na hodnotu 9 pomocí vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suspenze byla zfiltrována,

promyta s vodou,	sušena	ve	vakuu nad	P2O5 za	vzniku titulní
sloučeniny (1,1 g,	78 %) ,
^XH NMR (DMSO-d₆) :	1,32	(t,	3H); 1,96	(m, 2H);	2,37 (m, 4Fi);
2,44 (t, 2H) ; 3,58 (m,	4H) ;	3,94 (s,	3H); 4,0	(s, 3H) ; 4,17
(t, 2H) ; 4,28 (q,	2H) ;	7,16	(s, 1H) ;	7,99 (s,	1H) ; 8,07 (s,
1H); 8,53 (s, 1H) ;	10,55	(s,	1H) ,

Příklad 100

Příprava sloučeniny 261 uvedené v Tabulce 10

Ester 260 (1,1 g, 2,34 mmol) v ethanolu (23 ml) byl nechán reagovat s hydroxidem sodným (6N, 2,3 ml) při 80 °C po dobu 2,5 hod. Směs byla ochlazena a okyselena pomocí chlorovodíkové kyseliny (6N) na hodnotu pH 3. Suspenze byla zpracována pomocí centrifugace, sraženina promyta s ethanolem, etherem, sušena ve vakuu nad P2O5 za vzniku titulní sloučeniny (930 mg, 73 %).

²H NMR (DMSO-d₆, TFA) :	2,31	(m,	2H) ;	3,16	(t,	2H) ;	3,35	(t,
2H) ;	3,54 (d, 2H); 3,76	(t,	2H) ;	4,01	(s,	3H) ;	4,05	(m,	5H) ;
4,32	(t, 2H) ; 7,41 (s,	1H) ;	8,03	(s,	1H) ;	8,38	(s,	1H) ;	9,0

(s, 1H),

MS ES+ : 443 [M+H)⁺

Příklad 101

Příprava sloučenin obecné struktury L

Kyselina 261 (88 mg, 0,16 mmol) v dimethyl formami du (1 ml) byla nechána reagovat s O-(benzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N'tetramethyluronium hexafluorfosfátem (73 mg, 0,19 mmol), • ·· * ·· ·· ·· ··· · 4 · 4 » · ·

4 44 · · · ·

118

4 4 · · · 4

4 4 · · 44*4444 · · «4·· odpovídajícím aminem (0,18 mmol) a DIEA (82 mg, 0,4 mmol) při laboratorní teplotě po dobu 3 hod. Roztok byl poté naředěn nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (4 ml) a míchán 3 hod při laboratorní teplotě. Sraženina byla zfiltrována, promyta s vodou, sušena ve vakuu nad P2O5 za vzniku titulní sloučeniny.

Příklad 102

Příprava sloučeniny 262 uvedené v Tabulce 10

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 101, ovšem s využitím anilinu (17 mg, 0,18 mmol) jako výchozí látky,

poskytla titulní sloučeninu	(37 mg	, 44	%) ·
Ή NMR (DMSO-d₆, TFA) : 2,3	(m,	2H) ;	3,16	(t,	2H) ;	3,35 (t,
2H) ; 3,55 (d, 2H) ; 3,69 (t,	2H) ;	4,02	(m,	5H) ;	4,06	(s, 3H) ;
4,31 (t, 2H) ; 7,13 (t, IH) ;	7,38	(m,	3H) ;	7,78	(d,	2H); 7,99

(s, IH) ; 8,27 (s, IH) ; 9,01 (s, IH) .

2o MS ES+ : 518 [M+H]⁺

Příklad 103

Příprava sloučeniny 263 uvedené v Tabulce 10

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 101, ovšem s využitím 4-fluoroanilinu (20 mg, 0,18 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (84 mg, 97 %).

^:H NMR (DMSO-dg, TFA) : 2,3 (m, 2H) ; 3,16 (t, 2I~; 3,36 (t, 2H) ; 3,56 (d, 2H) ; 3,69 (t, 2H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,04 (d, 2H) ; 4,1 (s, 3H); 4,31 (t, 2H); 7,21 (t, 2H); 7,39(s, IH); 7,82 (m, 2H) ; 7,98 (s, 1 H) ; 8,32 (s, 1 H); 9,01 (s, 1 H) .

MS ES+ : 536 [M+H]⁺

Příklad 104

Příprava sloučeniny 264 uvedené v Tabulce 10

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 101, ovšem s využitím N,N-dimethyl-l, 4-f eny lendi aminu (24 mg, 0,18 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (80 mg, 88 %).

119 • 0 « ·· ·· ««

0« 0 » » 0 • · « · · « · · 0 0 0 0 9 9 9

9999999 9· ·9 »· ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆, TFA) : 2,3 (m, 2Η) ; 3,17 (t, 2H) ; 3,21 (s, 6H) ; 3,35 (t, 2H) ; 3,55 (d, 2H) ; 3,69 (t, 2H) ; 4,02 (m, SH) ; 4,1 (s, 3H); 4,31 (t, 2H); 7,4 (s, IH); 7,66 (d, 2H); 7,98 (d, 2H); 8,01 (s, IH); 8,32 (s, IH); 9,01 (s, IH).

MS ES+ : 561 [M+H]⁺

Příklad 105

Příprava sloučeniny 265 uvedené v Tabulce 10

Analogická reakce jako byla popsána v Příklad 101, ovšem s využitím 4-chloranilinu (23 mg, 0,18 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (55 mg, 62 %).

⁷h	NMR (DMSO-	d₆, TFA)	: 2,3	(m, 2H) ; 3,17	(t,	2H) ;	3,35	(t,
2H)	; 3,55 (d,	2H); 3,	69 (t,	2H); 4,02 (s,	3H) ;	4,04	(d,	2H) ;
4,1	(s, 3H) ;	4,32 (t,	2H) ;	7,39 (s, IH) ;	7,43	(d,	2H) ;	7,84
(d,	2H); 7,99	(S, IH);	8,32	(s, IH); 9,01 (s	, IH)

MS ES+ : 552, 554 [M+H]⁺

Příklad 106

Příprava sloučeniny 266 uvedené v Tabulce 10

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 101, ovšem s využitím pyrrolidinu (13 mg, 0,18 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (50 mg, 62 %).

^XH NMR (DMSO-de, TFA) : 1,85 (m,	4H) ;	2,28	(m,	2H) ;	3,15	(t,
2H) ; 3,32 (t, 2H) ; 3,5 (m; 4H) ;	3,66	(t,	2H) ;	3,89	(m,	5H) ;
3,98 (m, 5H) ; 4,27 (t, 2H) ; 7,33	(s,	IH) ;	7,85	(s,	IH) ;	8,29

(s, IH); 8,96 (s, IH) .

MS ES+ : 496 [M+H]⁺

Příklad 107

Příprava sloučeniny 267 uvedené v Tabulce 10

Analogická reakce jako byla popsána v Příklad 101, ovšem s využitím cyklohexylaminu (18 mg, 0,18 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (54 mg, 64 %).

120 ·· • ·♦ ► · · · « ·

¹H NMR (DMSO-de, TFA) : 1,19 (m,	IH) ; 1,35 (m,	4H); 1,61	(m,
IH) ; 1,71 (m, 2H) ; 1,85 (m, 2H) ;	2,31 (m, 2H) ;	3,16 (t,	2H) ;
3,34 (t, 2H) ; 3,54 (d, 2H) ; 3,69	(t, 2H); 3,75	(m, IH) ;	4, 01
(s, 3H) ; 4,04 (m, 5); 4,3 (t, 2H)	; 7,37 (s, IH)	; 7,9 (s,	IH) ;
8,29 (s, IH) ; 8,99 (s, IH) .
MS ES+ : 524 [M+H]⁺

Obecné schéma 12

o Ν' V_7 z

Příklad 108,

Příprava intermediátů obecného vzorce W

Imidát U (2 g, 6 inmol) v dimethylformamidu (40 ml) byl nechán reagovat s ethyl 5-amino-4H-l, 2,4-triazol-3-karboxylát chlorovodíkovou kyseliny (1,16 g, 6 mmól) v přítomnosti hydridu sodného (60 %, 504 mg, 12,6 mmol) při 110 °C po dobu 7 hod pod atmosférou argonu. Směs byla poté ochlazena na laboratorní teplotu a byla přidána kyselina octová (1,03 ml, 18 mmol), rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku,

121 • to· to toto toto toto • to to · to · to · to · • « to · · * « · · • toto · · · to to «· ·*· ···· «· ···· zbytek byl čištěn pomocí chromatografie na silikagelu, eluent : CH₂Cl₂/MeOH, 90/10 za vzniku titulní sloučeniny (1,07 g, 39 %)

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) : 1,39	(t,	3H) ;	2,28 (m, 2H) ;	3,15	(t,
2H) ; 3,32 (t, 2H) ; 3,56 (d,	2H) ;	3,68	(t, 2H); 3,98	(s,	3H) ;
4,05 (d, 2H); 4,37 (t, 2H) ;	4,52	(q,	2H) ; 7,49 (s,	1H) ;	8,12

(s, 1H); 8,71 (s, 1H).

MS ES+ : 458 [M+H]⁺

Krok (b) : Příprava sloučeniny 268 uvedené v Tabulce 11

Triazolový ester W (80 mg, 0,17 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) byl nechán reagovat s dimethylamin-acetalem (0,52 mmol) při 70 °C po dobu 20 min. Směs byla ochlazena, rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl čištěn pomocí chromatografie na

silikagelu, eluent	CH₂C1₂ /	MeOH / NH₃,	90/10/1	za vzniku
titulní sloučeniny	(60	mg, 7 5	%) ·
^XH NMR (DMSO-d₆, TFA)	: 1,34	(t, 3H); 2,3	(m, 2H)	; 3,15 (t,
2H); 3,35 (t, 2H) ;	3,	54 (d,	2H); 3,68 (t,	2H); 4,	0 (s, 3H) ;
4,04 (d, 2H); 4,36	(m,	4H); 7,48 (s, 1H); 8,26 (s, :	1H); 9,01 s

(s, 1H).

MS ES+ : 458 [M+H]⁺

Příklad 109

Příprava sloučeniny 269 uvedené v Tabulce 11

Triazolový ester 268 (900 mg, 1,97 mmol) v methanolu (20 ml) byl nechán reagovat s hydroxidem sodným (2N, 20 ml) při 80 °C po dobu 1,5 hod. Směs byla ochlazena a okyselena na hodnotu pH 2,5 pomocí chlorovodíkové kyseliny (6N) , tuhá látka byla sebrána filtrací, sušena ve vakuu nad P₂Os za vzniku titulní sloučeniny (843 mg, 100 %).

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) : 2,37 (m, 2H) ; 3,12 (t, 2H) ; 3,3 (t,

2H) ; 3,5 (d, 2H) ; 3,87 (t, 2H) ; 3,97 (d, 2H) ; 4,01 (s, 3H) ; 4,35 (t, 2H); 7,63 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,97 (s, 1H).

MS ES+ : 430 (M+H)⁺,

122 ·· « ·· 11 ·· • · « · < 11 · · · »

I 119 1 1

II 19 1

991 1119 99 1191

Příklad 110

Příprava sloučeniny 270 uvedené v Tabulce 11

Kyselina 269 (120 mg, 0,28 mmol) v dimethylf ormamidu (2 ml) byla nechána reagovat s anilinem (0,025 ml, 0,28 mmol) jako výchozí látkou, v přítomnosti O-(7-azabenzotriazol-l-yl)Ν,Ν,Ν',Ν'- tetramethyluronium hexafluorfosfátu (106 mg, 0,28 mmol) a DIEA (0,12 ml, 0,7 mmol) při laboratorní teplotě po dobu 4 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu/methanolu a byl nechán s methanolickým roztokem dimethylaminu (2M, 1 laboratorní teplotě pře noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografií na silikagelu, eluent CH2Cl2/MeOH, 90/10 za vzniku titulní sloučeniny (12 mg, reagovat ml) při

%) .

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	2,3 (m,	2H) ;	3,18	(t,	2H) ;	3,35	(t,
2H); 3,54 (d, 2H); 3,68	(t, 2H) ;	4,01	(s,	3H) ;	4,03	(d,	2H) ;
4,33 (t, 2H); 7,16 (t,	IH); 7,39	(t,	2H) ;	7:45	(s,	IH) ;	7,83

(d, 2H); 8,2 (s, IH); 8,95 (s, IH). MS ES+ : 505 [M+H)⁺

Příklad 111

Příprava sloučeniny 271 uvedené v Tabulce 11

Analogická reakce jako byla popsána v Příklad 110, ovšem s využitím 4-fluoranilinu (0,13 ml, 1,4 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (44 mg, 18 %).

^XH NMR (DMSO-de, TFA) :	2,3	(m, 2H) ;	3,15	(t,	2H) ;	3,35	(t,
2H) ; 3,54 (d, 2H) ; 3,68	(t,	2H); 4,0	(s,	3H) ;	4,04	(d,	2H) ;
4,33 (t, 2H) ; 7,23 (t,	2H) ;	7,44 (s,	IH) ;	7,86	(m,	IH) ;	8,18

(s, IH) ; 8,93 (s, IH) . MS ES+ : 523 [M+H]⁺

Příklad 112

Příprava sloučeniny 272 uvedené v Tabulce 11

123 • 4 »· * 4 4

4 9

4 4

Analogická reakce jako byla popsána v Příklad 110 ovšem s využitím allylaminu (0,13 ml, 1,75 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (26 mg, 10 %) .

²H NMR (DMSO-dg, TFA) :	2,3	(m,	2H) ;	3,16	(t, 2H); 3,34	( (,
2H); 3,54 (d, 2H); 3,68	(t,	2H) ;	3,94	(d,	2H); 3,99 (s,	3H) ;
4,03 (d, 2H) ; 4,32 (t,	2H) ;	5,13	(d,	IH) ;	5,18 (d, IH);	5,92

(m, IH); 7,41 (s, IH); 8,17 (s, IH); 8,91 (s, IH). MS ES+ : 469 [M+H]⁺

Obecné schéma 13

Příklad 113

Příprava sloučeniny 300 uvedené v Tabulce 12

Krok 1. Příprava sloučeniny aa

Imidát u, (200 mg, 0,6 mmol) v dimethyl formamidu (4 ml) byl kondenzován s 2-aminoimidazol sulfátem (160 mg, 0,6 mmol) v přítomnosti hydridu sodného (60 %, 50 mg, 1,26 mmol) při 90 °C po' dobu 2 hod. Směs byla ochlazena, byla přidána kyselina

124 octová (0,01 ml, 1,8 mmol), rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl čištěn pomocí chromatografie na silikagelu, eluent CH₂Cl2/MeOH, 90/10 za vzniku titulní sloučeniny (112 mg, 48 %).

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) :	2,3	(m,	2H) ;	3,15	(t, 2H) ; 3,33	(t,
2H) ; 3,54 (d, 2H) ; 3,68	(t,	2H) ;	3,97	(s,	3H) ; 4,03 (d,	2H) ;
4,36 (t, ZH) ; 7,41 (s,	2H) ;	7,47	(s,	IH) ;	8,13 (s, IH) ;	8,66

(s, IH).

MS ES+ : 385 [M+H]⁺

Krok 2: Příprava sloučeniny 300

Imidazol aa (105 mg, 0,273 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) byl zahříván na 80 °C po dobu 0,3 hour v přítomnosti dimethylamin acetátu (0,819 mmol), rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu, eluent CH₂Cl2/MeOH nas.NH₃, 90/ 10 za vzniku titulní sloučeniny (78 mg, 74 %).

^ΧΗ NMR (DMSO) : 1,96 (m, 2H) ; 2,39 (m, 4H) ; 2,46 (t, 2H) ; 3,6 (m, 4H) ; 3,9 (s, 3H) ; 4,18 (t, 2H) , 6,9 (s, 2H) ; 7,14 (s, IH); 7,84 (s, IH); 8,39 (s, IH).

MS ES+ : 385 [M+H]⁺

Příklad 114

Příprava sloučeniny 301 uvedené v Tabulce 12

Krok 1: Příprava sloučeniny ab

Imidát u (250 mg, 0,751 mmol) v dimethylformamidu (4 ml) byl nechán reagovat s ethyl 2-aminoimidazol-4-karboxylátem (117 mg, 0,751 mmol) v přítomnosti hydridu sodného (60 %, 30 mg,

0,826 mmol) při teplotě 100° C po dobu 3 hod. Směs byla ochlazena, byla přidána kyselina octová (0,13 ml, 2,25 mmol), rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl čištěn pomocí chromatografie na silikagelu za vzniku titulní sloučeniny (125 mg, 36 %).

^XH NMR (DMSO-db, TFA) : 1,32 (t, 3H) ; 2,3 (m, 2H) ; 3,15 (t,

2H) ; 3,34 (t, 2H) ; 3,55 (d, 2H) ; 3,68 (t, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ;

125

4,03 (d, 2H) ; 4,33 (q, 2H) ; 4,37 (t, 2H) ; 7,49 (s, 1H) ; 8,11 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,65 (s, lH).

MS ES+ : 457 [M+H]⁺

Krok 2: Příprava sloučeniny 301 uvedené v Tabulce 12

Imidazol 3 (122 mg, 0,268 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) byl zahříván na teplotu 80 °C po dobu 0,3 hod v přítomnosti dimethylamin acetátu (0,802 mmol). Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu, eluent

CH₂Cl₂/MeOH nas. NH₃	95/5	až	90/10	za vzniku	titulní	sloučeniny
(105 mg, 86 %) .
^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) :	1,32 (t,	3H); 2,3	(m,	2H)	; 3,15	(t,
2H) ; 3,34 (t, 2H) ;	3,54	(d,	2H) ;	3,68 (t,	2H) ;	3,94 (s,	3H) ;
4,03 (d, 2H); 4,27	(t,	2H) ;	4,33	(q, 2H) ;	7,27	(s,	1H) ;	7,84

(s, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,76 (s, 1H).

MS ES+ : 457 [M+H]⁺

Příklad 115

Příprava sloučeniny 302 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 4-methoxyanilinu (32 mg, 0,2 6 mmol) jako 'výchozí látky, poskytla sloučeninu 302 uvedené v Tabulce 13 (24 mg, 21%) .

MS ES+ : 551 (M + H)⁺

^XH NMR (DMSO-d₆, TF	A) :	2,31	(t,	2H) ;	3,16	(t ;	2H) ;	3,36 (t,
2H) ;	3,55 (d, 2H) ;	3,69	(t,	2H) ;	3,76	(s,	3H) ;	4,02	(s, 3H);
4,04	(d, 2H); 4,33	(t,	2H) ;	6,96	(d,	2H) ;	7,38	(s,	1H); 7,62

(d, 2H); 8,04 (s, 1H); 8,55 (s, 1H) 9,27 (s, 1H).

Příklad 116

Příprava sloučeniny 303 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 4-methylanilinu (28 mg, 0,26 mmol) jako výchozí

126 • ·· 4 ·· 44 • 4 4 44 4 4 ·

4444 4 · 4

4444 · 4444 4

4*4 44 444

444 44 444 4444 44 4444 látky, poskytla sloučeninu 303 uvedené v Tabulce 13 (23 mg,

22%) .

MS ES+ : 535 (M + H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	2,29	(s,	3H) ;	2,33	(t,	2H); 3,17 (t,
2H) ; 3,36 (t, 2H) ; 3,55	(d,	2H) ;	3,69	(t,	2H) ;	4,01 (s, 3H);
4,04 (d, 21~; 4,33 (t,	2H) ;	7,19	(d,	2H) ;	7,38	(s, 1H); 7,60

(d, 2H); 8,05 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 9,28 (s, 1H).

Příklad 117

Příprava sloučeniny 304 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 2-aminopyridinu (24 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 304 uvedené v Tabulce 13 (12 mg, 11%) .

MS ES+ : 522 (M + H) ⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	2,32 (t,	2H) ;	3,16	(t,	2H) ;	3,36	(t,
2H); 3,55 (d, 2H); 3,69	(t, 2H);	4,02	(s,	3H) ;	4,04	(d,	2H) ;
4,34 (t, 2H); 7,33 (m,	1H) ; 7,41	(s,	1H) ;	8,07	(m,	2H) ;	8, 09

(s, 1H); 8,46 (d, lH); 8,81 (s, 1H); 9,30 (s, 1H).

Příklad 118

Příprava sloučeniny 305 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 2-aminobenzylalkoholu (32 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 305 uvedené v Tabulce 13 (54 mg,

60%). MS ES+ : 551 (M + H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	2,33	(t,	2H) ;	3,18	(t,	2H) ;	3,37	(t,
2H) ;	3,56 (d, 2H) ;	3,70	(t,	2H) ;	3,78	(s,	2H) ;	4,02	(s,	3H) ;
4,05	(d, 2H); 4,34	(t,	2H) ;	6,73	(d,	1H) ;	7,30	(m,	2H) ;	7,39
(s,	1H) ; 7,40 (m,	1H) ;	8,07	(s,	1H) ;	8,62	(s,	1H) ,	; 9,3	(s,

1H) .

Příklad 119

Příprava sloučeniny 306 uvedené v Tabulce 13 • 99 9 99 99 99

999 9 9 9 9 999 •999 9 9 · 9 t

127 • 99 99 · 9 9 ··· ·· ···»»·< 9· 9999

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 4-methoxybenzylaminu (36 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 306 uvedenou v Tabulce 13 (29 mg,

26%), MS ES+ : 565 (M + H)⁺

^ΧΗ NMR (DMSO-d₆, TFA) :	2,28	(t,	2H) ;	3,14 (t,	2H) ;	3,31 (t,
2H); 3,50 (d, 2H); 3,68	(t,	2H) ;	3,69	(s, 3H);	3,94	(s, 3H) ;
3,98 (d, 2H); 4,26 (t,	2H) ;	4,37	(s,	2H); 6,89	(m,	2H); 7,12
(m, 2H) ; 7,35 (s, IH) ;	7,90	(S,	IH) ;	8,31 (S,	IH) ;	9,15 (S,

IH) ,

Příklad 120

Příprava sloučeniny 307 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 3-nitroanilinu (36 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 307 uvedenou v Tabulce 13 (27 mg, 24%).

MS ES+ : 566 (M + H)⁺

¹H NMR (DMSO-d	(₆, TF	Ά) :	2,30	(t,	2H) ;	3,17	(t,	2H) ;	3,36	(t,
2H) ;	3,56 (d,	2H) ;	3,69	(t,	2H) ;	4,02	(s,	3H) ;	4,04	(d,	2H) ;
4,33	(t, 2H) ;	7,40	(s,	IH) ;	7,71	(t,	IH) ;	7,99	(d,	IH) ;	8,08
(s,	IH); 8,14	(d,	IH) ;	8,64	(s;	IH) ;	8,71	(s,	IH) ;	9,31	(s,

IH) .

Příklad 121

Příprava sloučeniny 308 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím aminoacetonitrilu (24 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 308 uvedenou v Tabulce 13 (29 mg,

30%) .

MS ES+ : 484 (M + H)⁺

¹H NMR (DMSO-dg, TFA) :	2,31	(t,	2H) ;	3,16	(t, 2H); 3,35 (t,
2H) ; 3,55 (d, 2H); 3,68	(t,	2H) ;	4,00	(s,	3H) ; 4,02 (d, 2H) ;
4,32 (t, 2H); 4,37 (s,	2H) ;	7,39	(s,	IH) ;	8,06 (S,1H); 8,36

(s, IH); 9,27 (s, IH) .

128 ·«

94 « 99 99

9 9 4 4 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

4·4 9499 49 9999

Příklad 122

Příprava sloučeniny 309 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 2-methyl-5-nitroanilinu (40 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 309 uvedenou v Tabulce 13 (14 mg, 12%). MS ES+ : 580 (M + H)⁺

^XH NMR (DMSO-de, TFA) :	2,31	(t, 2H); 3,16	(t,	2H) ;	3,36	(t,
2H) ; 3,54 (d, 2H); 3,68	(t,	2H); 4,01 (s,	3H) ;	4,03	(d,	2H) ;
4,32 (t, 2H); 7,39 (s,	1H) ;	7,58 (d, 1H);	8,04	(d,	1H) ;	8,08

(s, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,62 (s, 1H); 9,29 (s, 1H).

Příklad 123

Příprava sloučeniny 310 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím cyklopropylaminu (15 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 310 uvedenou v Tabulce 13 (6 mg,

6%) .

MS ES+ : 485 (M + H)⁺

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA)	: 0,68	(m,	2H) ;	0,74 (m,	2H) ;	2,27	(t,
2H) ; 2,67 (m, 1H) ; 3,	12 (t,	2H) ;	3,31	(t, 2H) ;	3,51	(d,	2H) ;
3,69 (t, 2H); 3,95 (s	, 3H) ;	3,98	(d,	2H) ; 4,29	(t,	2H) ;	7,32
(s, 1H); 7,96 (s, 1H);	8,24 (	s, 1H)	; 9,	20 (s, 1H)

Příklad 124

Příprava sloučeniny 311 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 4-nitrobenzylaminu (49 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 311 uvedenou v Tabulce 13 (5 mg,

4%) .

MS ES+ : 580 (M + H)⁺

^XH NMR (DMSO-de, TFA) :	2,31	(t,	2H) ;	3,17	(t,	2H) ; 3,36 (t,
2H) ; 3,55 (d, 2H); 3,69	(t,	2H) ;	4, 00	(s,	3H) ;	4,03 (d, 2H);
4,32 (t, 2H) ; 4,63 (s,	2H) ;	7,38	(s,	1H) ;	7,62	(d, 2H); 8,04

(s,· 1H); 8,23 (d, 2H) ; 8,40 (s, 1H) ; 9,25 (s, 1H) .

129

• ·«	9	99	99		99
• «	9 9	9 9	•	9	9
• ···	•	9	•	9	4
• · · ·	•	9	• 9	9	•
9 9 9 99 99	9	9	9 99	9	• ····

Příklad 125

Příprava sloučeniny 312 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 2-anilinoethanolu (36 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 312 uvedené v Tabulce 13 (49 mg, 44%) .

MS ES + : 565 (M + H)⁺

¹H NMR, (DMSO-de, TFA) :	2,31 (t,	2H) ;	3,17 (t, 2H);	3,36 (t,
2H) ; 3,55 (d, 2H) ; 3,7	(m, 4H) ;	4,01	(s, 3H) ; 4,03	(d, 2H) ;
4,33 (t, 2H); 4,49 (t,	2H); 7,15	(t,	1H) ; 7,26 (d,	2H); 7,41
(t, 2H) ; 7,43 (s, 1H) ;	8,15 (s,	1H) ;	8,48 (s,1H);	9,31 (s,

1H) .

Příklad 126

Příprava sloučeniny 313 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím furfurylaminu (25 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 313 uvedenou v Tabulce 13 (20 mg, 19%).

MS ES+ : 525 (M + H)⁺

NMR (DMSO-de, TFA) :	2,32	(t,	2H) ;	3,16	(t, 2H); 3,35	(t,
2H) ; 3,54 (d, 2H); 3,69	(t,	2H) ;	3,99	(s,	3H) ; 4,02 (d,	2H) ;
4,32 (t, 2I~; 4,48 (s,	2H) ;	6,33	(d,	1H) ;	6,41 (d,lH);	7,37
(s, 1H) ; 7,59 (s, 1H) ;	8,01	(s,	1H) ;	8,37	(s, 1H) ; 9,24	(s,

1H) .

Příklad 127

Příprava sloučeniny 314 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 3-chloranilinu (33 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 314 uvedenou v Tabulce 13 (21 mg, 19%).

MS ES+ : 555, 557 (M + H)⁺ ^XH NMR (DMSO-de, TFA) : 2,31 (t, 2H) ; 3,17 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H) ; 3,54 (d, 2H) ; 3,69 (t, 2H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,04 (d, 2H) ;

130 ·· · « « « · • · « · · • · · · · > <· · « ♦ ··· ···· ·> ·*··

4,32	(t,	2H) ;	7,20	(d, 1H) ;	7,39	(s,	1H); 7,42	(t,	1H) ;	7,63
(d, 1H) .	1H) ;	7,91	(s,	1H); 8,07	(s,	1H) ;	8,61 (s,	1H) ;	9,30	(s,

Příklad 128

Příprava sloučeniny 315 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 2-methoxyanilinu (32 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 315 uvedenou v Tabulce 13 (67 mg,

%) .

MS ES+ : 551 (M + H)⁺

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) :	2,32	(t,	2H) ;	3,16	(t,	2H) ;	3,36	(t,
2H) ; 3,56 (d,	2H); 3,69	(t,	2H) ;	3,87	(s,	3H) ;	4,02	(s,	3H) ;
4,04 (d, 2H) ;	4,33 (t,	2H) ;	6,99	(t,	1H) ;	7,13	(d,	1H) ;	7,23
(t, 1H); 7,40	(s, 1H) ;	7,66	(d,	1H) ;	8,04	(s,	1H) ;	8,64	(s,

1H) ; 9,27 (s, 1H) .

Příklad 139

Příprava sloučeniny 316 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím thiofen-2-methylaminu (29 mg, 0,26 mmol) jako výchozí

látky,	poskytla	sloučeninu 316 uvedenou v	Tabulce 13 (25	mg,
23%) .
MS ES+	: 541 (M	+ H) ⁺
^XH NMR	(DMSO-d₆,	TFA)	: 2,31 (t, 2H); 3,18	(t, 2H) ; 3,37	(t,

2H); 3,56 (d, 2H) ; 3,70 (t, 2H) ; 4,01 (s, 3H) ; 4,04 (d, 2H) ; 4,34 (t, 2H); 4,67 (s, 2H); 6,99(m, 1H); 7,08(m, 1H); 7,39 (s, 1H) ; 7,41 (d, 1H); 8,04 (s, 1H); 8,36 (s, 1H) ; 9,27 (s, 1H) .

Příklad 140

Příprava sloučeniny 317 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím neopentylaminu (23 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 317 uvedenou v Tabulce 13 (31 mg, 30%).

131 • · · • 4 ··«*·

2H) ; 3,10 (s,

3,69 (t, 2H) ;

• *· • · « * · ·· • · · « • · ♦ ··· ♦·

MS ES+ : 515 (Μ + H)⁺ ²H NMR (DMSO-dg, TFA) : 0,91 (s, 9H) ; 2,31 (t,

2H) ; 3,17 (t, 2H) ; 3,35 (t, 2H) ; 3,56 (d, 2H) ;

4,00 (s, 3H) ; 4,03 (d, 2H) ; 4,32 (t, 2H) ; 7,35 (s, IH) ; 8,00 (s, IH) ; 8,45 (s, IH) ; 9,23 (s, IH) .

Příklad 141

Příprava sloučeniny 318 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 2,6-difluorbenzylaminu (37 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 318 uvedenou v Tabulce 13 (35 mg, 31%). MS ES+ : 571 (M + H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	2,31	(t,	2H) ;	3,17 (t, 2H) ;	3,35 (t,
2H) ;	3,55 (d, 2H); 3,68	(t,	2H) ;	3,99	(s,	3H) ;	4,03	(d, 2H) ;
4,31	(t, 2H); 4,54 (s,	2H) ;	7,11	(t,	2H) ;	7,36	(s,	IH); 7,42

(m, IH); 8,00 (s, IH); 8,35 (s, IH); 9,24 (s, IH).

Příklad 142

Příprava sloučeniny 319 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 2-methylallylaminu (28 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 319 uvedenou v Tabulce 13 (16 mg,

16%) .

MS ES+ : 499 (M + H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	1,72	(s,	3H) ;	2,31	(t,	IH) ;	3,15	(t,
2H) ; 3,36 (t, 2H); 3,55	(d,	2H) ;	3,69	(t,	2H) ;	3,72	(S,	2H) ;
3,99 (s, 3H) ; 4,02 (d,	2H) ;	4,31	(t;	2H) ;	4,82	(s,	IH) ;	4,86
(s, IH) ; 7,36 (s, IH) ;	8,01	(s,	IH) ;	8,37	(s,	IH) ;	9,23	(s,

IH) .

Příklad 143

Příprava sloučeniny 320 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 2-methyl-4-fluoranilinu (33 mg, 0,26 mmol) jako

132

♦ 99	• 99	99	99
·· ·	• 9	9 9	«	9	<9
♦ 9 99	»	9	♦ 9	9
9 9 9	9	9	9	9	9
• 99 99			99	999·

výchozí látky, poskytla sloučeninu 320 uvedené v Tabulce 13 (47 mg, 43%).

MS ES+ : 553 (M + H)⁺

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) :	2,26	(s,	3H) ;	2,31	(t,	IH) ;	3,16	(t,
2H) ; 3,36 (t, 2H) ; 3,55	(d,	2H) ;	3,68	(t,	2H) ;	4,01	(s,	3H) ;
4,03 (d, 2H); 4,33 (t,	2H) ;	7,07	(m,	IH) ;	7,18	(d,	IH) ;	7,36
(m, IH) ; 7,38 (s, IH) ;	8,06	(s,	IH) ;	8,53	(s,	IH) ;	9,27	(s,

IH) .

Příklad 144

Příprava sloučeniny 321 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 2-fluor-5-methylanilinu (33 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 321 uvedenou v Tabulce 13 (60 mg, 54%). MS ES+ : 553 (M + H)⁺

Příklad 145

Příprava sloučeniny 322 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 4-fluorbenzylaminu (33 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 322 uvedenou v Tabulce 13 (33 mg,

30%) .

MS ES+ : 553 (M + H)⁺

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) :	2,31	(t,	IH) ;	3,15	(t,	2H) ;	3,35	(t,
2H) ;	3,55 (d, 2H);	3,69	(t,	2H) ;	3,99	(s,	3H) ;	4,02	(d,	2H) ;
4,33	(t, 2H); 4,47	(s,	2H) ;	7,15	(t,	2H) ;	7,36	(s,	IH) ;	7,37

(m, 2H); 8,02 (s, IH); 8,36 (s, IH); 9,24 (s, IH) .

Příklad 146

Příprava sloučeniny 323 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 3,4-difluorbenzylaminu (37 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 323 uvedenou v Tabulce 13 (17 mg, 15%). MS ES+ : 571 (M + H)⁺ *·

133 • · · · ·

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) :	2,32	(t,	2H) ; 3,16 (t,	2H) ;	3,35	(t,
2H); 3,55 (d, 2H); 3,69	(t,	2H) ;	4,00 (s, 3H) ;	4,04	(d,	2H) ;
4,33 (t, 2H) ; 4,48 (s,	2H) ;	7,21	(m, 1H); 7,38	(s.	1H) ;	7,38

(m, 2H); 8,03 (s, 1H); 8,38 s, 1H) ; 9,24 (s, 1H) .

Příklad 147

Příprava sloučeniny 324 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 3-methylanilinu (28 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 324 uvedenou v Tabulce 13 (57 mg,

53%) .

MS ES+ : 535 (M + H)⁺

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) :	2,32	(m,	5H) ;	3,17 (t,	2H) ;	3,36	(t,
2H) ; 3,56 (d, 2H) ; 3,69	(t,	2H) ;	4,01	(s, 3H);	4,04	(d,	2H) ;
6,95 (d, 1H) ; 7,24 (t,	1H) ;	7,38	(s,	1H); 7,53	(m,	2H) ;	8,04

(s, 1H); 8,59 (s, 1H); 9,28 (s, 1H).

Příklad 148

Příprava sloučeniny 325 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 2-(methylthio)anilinu (36 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 325 uvedenou v Tabulce 13 (73 mg,

64%). MS ES+ : 567 (M + H)⁺

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) :	2,31 (t,	2H) ;	2,44	(s,	3H) ;	3,16	(t,
2H); 3,36 (t, 2H); 3,55	(d, 2H) ;	3,68	(t,	2H) ;	4,01	(s,	3H) ;
4,03 (d, 2H) ; 4,32 (t,	2H); 7,22	(t,	1H) ;	7,37	(m,	4H) ;	8,06

(s, 1H); 8,52 (s, 1H); 9,27 (s, 1H).

Příklad 149

Příprava sloučeniny 326 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 5-aminoindolu (34 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 326 uvedenou v Tabulce 13 (16 mg, 15%).

2o MS ES+ : 560 (M + H)⁺

	134	• * · • · · • · · · 9 9 * ·	• • · • 9 · · 9 9	• · • · • • · •	·· • « · • · • · • ·
^XH NMR (DMSO-de, TFA) :	2,31	(t,	2H) ;	3,16	(t,	2H) ;	3:37	(t,
2H) ;	3,55 (d, 2H); 3,69	(t,	2H) ;	4,02	(s,	3H) ;	4,04	(d,	2H) ;
4,32	(t, 2H); 7,36 (m,	5H) ;	7,94	(s,	IH) ;	8,04	(s,	IH) ;	8,28

(s, IH); 9,28 (s, IH).

Příklad 150

Příprava sloučeniny 327 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 3-aminobenzonitrilu (31 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 327 uvedenou v Tabulce 13 (30 mg,

28%). MS ES+ : 546 (M + H)⁺

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) : 2,31 (t,	2H) ;	3,17	(t,	2H) ;	3,36	(t,
2H) ; 3,55 (d, 2H) ; 3,67 (t, 2H) ;	4,02	(s,	3H) ;	4,04	(d,	2H) ;
4,33 (t, 2H) ; 7,40 (s, IH) ; 7,60	(m,	2H) ;	7,97	(m,	IH) ;	8,08
(s, IH); 8,21 (S,1H); 8,61 (S,1H);	9,30	(s,	IH) .

Příklad 151

Příprava sloučeniny 328 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 2,4-difluorbenzylaminu (37 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 328 uvedenou v Tabulce 13 (27 mg, 24%). MS ES+ : 571 (M + H)⁺

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) :	2,31 (t,	2H) ;	3,16	(t,	2H) ;	3,35 (t,
2H); 3,55 (d, 2H); 3,70	(t, 2H);	4,00	(s,	3H) ;	4,03	(d, 2H);
4,32 (t, 2H) ; 4,49 (s,	2H); 7,09	(m,	IH) ;	7,21	(m,	IH); 7,38

(s, IH); 8,02 (s, IH); 8,38 (s, IH); 9,24 (s, IH).

Příklad 152

Příprava sloučeniny 329 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu S, s využitím 3-(2-aminoethyl)pyridinu (32 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 329 uvedenou v Tabulce 13 (33 mg, 30%). MS ES+ : 550 (M + H)⁺

135 ^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) : 2,33 (t,

2H) ; 3,35 (t, 2H) ; 3,57 (d, 2H) ; 4,01 (s, 3H) ; 4,05 (d, 2H) ; 4,34 (s, 1H) ; 8,08 (dd, 2H) ; 8,28 (s,

1H); 8,95 (s, 1H); 9,25 (s, 1H).

• ·· · ♦· ·« · «4·· · · · ···· · · ·· · • · · · · · · · · · ©·· · · · · · ··· ·· ··· ·♦·· ·« ····

2H) ;	3,11	(t,	2H) ;	3,18	(t,
3,66	(t,	2H) ;	3,68	(t,	2H) ;
(t,	2H) ;	7,41	(s,	1H) ;	8,05
1H) ;	8,59	(d,	1H) ;	8,87	(d,

Příklad 153

Příprava sloučeniny 330 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím N-methylisobutylaminu (23 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 330 uvedenou v Tabulce 13 (23 mg,

22%) .

2o MS ES+ : 515 (M + H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA)	: 0,88 (d,	6H) ;	2,02	(m,	1H) ;	2,31	(t,
2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,	27 (m, 5H) ;	3,36	(t,	2H) ;	3,56	(d,	2H) ;
3,69 (t, 2H); 4,00 (s	, 3H); 4,03	(d,	2H) ;	4,32	(t,	2H) ;	7,37
(s, 1H); 8,03 (s, 1H);	8,18 (s, 1H)	; 9,	23 (s	, 1H)

Příklad 154

Příprava sloučeniny 331 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 2-aminobenzylaminu (32 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 331 uvedenou v Tabulce 13 (6 mg,

6%) .

MS ES+ : 550 (M + H) ⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	2,31	(t,	2H) ;	3,16	(t, 2H) ; 3,37	(t,
2H) ; 3,56 (d, 2H); 3,70	(t,	2H) ;	4,00	(s,	3H) ; 4,03 (d,	2H) ;
4,32 (t, 2H) ; 4,47 (s,	2H) ;	7,41	(s,	1H) ;	7,46 (m, 4H) ;	8,06

(S, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,24 (s, 1H).

Příklad 155

Příprava sloučeniny 332 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 3-methylbutylaminu (23 mg, 0,26 mmol) jako výchozí • · 4

136 • 4 4 4 4·44 · • 4 4 4 4 · 4 látky, poskytla sloučeninu 332 uvedenou v Tabulce 13 (48 mg,

47%) .

MS ES+ : 515 (M + H)⁺

H NMR (DMSO-d₆, TFA) :	0,90	(d,	6H) ;	1,43	(q,	2H) ;	1,62	(m,
IH) ; 2,31 (t, 2H); 3,15	(t,	2H) ;	3,28	(t,	2H) ;	3,35	(t,	2H) ;
3,54 (d, 2H) ; 3,68 (t,	2H) ;	3,99	(s,	3H) ;	4,02	(d,	2H) ;	4,31
(t, 2H) ; 7,35 (s, IH) ;	8,00	(s,	IH) ;	8,31	(s,	IH) ;	9,23	(s,

IH) .

Příklad 156

Příprava sloučeniny 333 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 1-aminomethyl-l-cyklohexanolu (43 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 333 uvedenou v Tabulce 13 (7 mg, 6%) .

MS ES+ : 557 (M + H)⁺

⁴Η NMR (DMSO-d₆, TFA) :	1,37	(m,	10H) ;	2,28 (t, 2H); 3,11	(t,
2H) ; 3,23 (s, 2H); 3,32	(t,	2H) ;	3,51	(d, 2H); 3,65 (t,	2H) ;
3,96 (s, 3H); 3,99 (d,	2H) ;	4,28	(t,	2H); 7,32 (s, IH) ;	7,95

(s, IH) ; 8,43 (s, IH); 9,19 (s, IH) .

Příklad 157

Příprava sloučeniny 334 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 2-aminomethylpyrazinu (38 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 334 uvedenou v Tabulce 13 (25 mg,

24%). MS ES+ : 537 (M + H)⁺

^ΧΗ NMR (DMSO-dg, TFA) :	2,33	(t,	2H) ;	3,13 (t,	2H) ;	3,36	(t,
2H) ; 3,55 (d, 2H) ; 3,69	(t,	2H) ;	4,00	(s, 3H) ;	4,05	(d,	2H) ;
4,30 (t, 2H); 4,65 (s,	2H) ;	7,38	(s,	IH); 8,03	(s,	IH) ;	8,40
(s, IH); 8,57 (d, IH) ;	8,62	(d,	IH) ;	8,70 (s,	IH) ;	9,24	(s,

IH) .

Příklad 158 ··· ··· 4»·· ··· ···· · ·» • · · · · · ·

Příprava sloučeniny 335 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 3-methoxyanilinu (32 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 335 uvedenou v Tabulce 13 (60 mg,

54%) .

MS ES+ : 551 (M + H)⁺

Ή NMR (DMSO-d	Le, TE	Ά) :	2,31	(t,	2H) ;	3,17	(t,	2H) ;	3,37	(t,
2H) ;	3,58 (d,	2H) ;	3,70	(t,	2H) ;	3,79	(S,	3H) ;	4,03	(s,	3H) ;
4,06	(d, 2H) ;	4,34	(t,	2H) ;	6,73	(d,	1H) ;	7,29	(d,	1H) ;	7,32
(d,	1H); 7,41	(m,	2H) ;	8,07	(s,	1H) ;	8,62	(s,	1H) ;	9,30	(s,

1H) .

Příklad 159

Příprava sloučeniny 336 uvedené v Tabulce 13

Analogická reakce jako byla popsána v Obecném schématu 5, s využitím 4-chlorobenzylaminu (19 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 336 uvedenou v Tabulce 13 (31 mg,

54%). MS ES+ : 569, 571 (M + H)⁺

’Ή NMR (DMSO-d₆, TFA) :	2,31	(t,	2H) ;	3,15	(t,	2H) ;	3,35	(t,
2H) ;	3,55 (d, 2H); 3,69	(t, 2H);	4,00	(s,	3H) ;	4,03	(d, 2H) ;
4,32	(t, 1H) ; 4,48 (s,	2H) ;	7,42	(m,	SH) ;	8,02	(s,	1H) ;	8,37

(s, 1H); 9,24 (s, 1H) .

Příklad 160

Příprava sloučeniny 337 uvedené v Tabulce 14

4-((2-amino-l,3-thiazol-5-yl)octová kyselina)-6-methoxy-7-(3morfolinopropoxy)chinazolin (78 mg, 0,17 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) byl nechán reagovat s anilinem (19 mg, 0,2 mmol) v přítomnosti 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)Ν,Ν,Ν’,N'-tetramethyl-uronium hexafluorfosfátu (76 mg, 0,2 mmol) a DIEA (44 mg, 0,34 mmol) při 50 °C přes noc. Reakční směs byla ochlazena, nechána reagovat s NaHCO₃ (1 ml), zkoncentrována. Žlutá tuhá látka byla zfiltrována, rozpuštěna ve’ směsi dichlormethan/MeOH (60/40) 20 ml. Ke směsi byla

138 ·<>· · ··« přidána alumina (3 g), rozpouštědlo bylo odpařeno a tuhý zbytek byl nanesen na vršek sloupce aluminy, který byl eluován pomocí CH2Cl2/MeOH (10/0 až 9/1) za vzniku titulní sloučeniny (43 mg, 47 %) .

MS ES+ : 535 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) :	2,31 (t,	2H) ;	3,16	(t,	2H) ;	3,37	(t,
2H) ; 3,55 (d, 2H); 3,69	(t, 2H) ;	3,99	(m,	5H) ;	4,04	(d,	2H) ;
4,30 (t, 2H); 7,08 (t,	IH); 7,32	(m,	3H) ;	7,62	(m,	3H) ;	7,91

(s, IH); 9,09 (s, IH) .

4-(ethyl(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)acetát)-6-methoxy-7-(3morfolinopropoxy)chinazolin.

Amidin J ze schématu 2 (4,5 g, 13 mmol) v kyselině octové (45 ml) byl nechán reagovat s ethyl-(2-amino-l,3-thiazol-5yl)acetátem (2,54 g, 13,65 mmol) za refluxu po dobu 5,5 hod pod argonovou atmosférou. Směs byla zkoncentrována a zbytek byl čištěn pomocí chromatografie na silikagelu, eluent CH2Cl2/MeOH, 95/5 až 90/10 za vzniku titulní sloučeniny (4,5 g,

%) .

¹HNMR (DMSO-d₆)	: 1,22	(t, 3H);	1,96	(t, 2H) ;	2,37	(m,	4H) ;
2,35 (t, 2H) ;	3,58 (m,	4H); 3,91	(s,	2H); 3,95	(s,	3H) ;	4,13
(q, 2H); 4,20	(t, 2H) ;	7,25 (s,	IH) ;	7,36 (s,	IH) ;	8,10	(s,

IH); 8,66 (s, IH).

4-((2-amino-l,3-thiazol-5-yl)octová kyselina)-6-methoxy-7-(3morfolinopropoxy)chinazolin.

4-(ethyl(2-amino-l,3-thiazole-5-yl)acetát)-6-methoxy-7-(3morfolinopropoxy)chinazolin (4,38 g, 8 mmol) v ethanolu (44 ml) byl nechán reagovat s hydroxidem sodným (2N, 10 ml) při teplotě 50 °C po dobu hod. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a pH bylo adjustováno na hodnotu 3,5 pomoci

2N

HC1.

Zbytek byl rozpuštěn ve směsi dichlormethan/MeOH, 60/40, byl přidán DIEA (3 g, 24 mmoles) , směs byla míchána minut při laboratorní teplotě, zfiltrována a roztok byl zkoncentrován za vzniku olejového zbytku. Tento zbytek byl rozpuštěn v ethanolu a rozpouštědlo « Φ» · ♦· ·· ··

000 0000 0 0 0 ···· 0 0 ·· ·

0000 0 0000 · «·· 00 000

0·0 00 0 00 0000 00 0000

139 bylo částečně odpařeno. Krystalická tuhá zfiltrována, suspendována v ethanolu, promyta sušena ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (3,7 látka byla s etherem a g, 100 %).

^XH NIMR (DMSO-de, TFA) : 2,28	(t,	2H) ;	3,16 (t,	2H) ;	3,35	(t,
2H) ; 3,54 (d, 2H) ; 3,70 (t,	2H) ;	3,92	(s, 2H) ;	3,99	(s,	3H) ;
4,03 (d, 2H) ; 4,30 (t, 2H) ;	7,32	(s,	IH); 7,60	(s,	IH) ;	7,90

(s, IH); 9,08 (s, IH).

Příklad 161

Příprava sloučeniny 338 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160 ovšem s využitím 3-chlor-4-fluoranilinu (30 mg, 0,2 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (24 mg, 24 %).

MS ES+ : 587 (M+H)⁺

⁴H NMR (DMSO-de, TFA) :	2,31	(t,	2H) ;	3,16	(t,	2H) ;	3,34	(t,
2H) ;	3,56 (d, 2H); 3,69	(t,	2H) ;	3,99	(m,	5H) ;	4,03	(d,	2H) ;
4,30	(t, 2H); 7,30 (s,	IH) ;	7,39	(t,	IH) ;	7,50	(m,	IH) ;	7,65

(s, IH); 7,85 (s, IH); 7,97 (d, IH); 9,09 (s, IH).

Příklad 162

Příprava sloučeniny 339 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím 4-chloroanilinu (26 mg, 0,2 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (73 mg, 76 %).

MS ES+ : 569 (M+H)⁺

IH NMR (DMSO-de, TFA) : 2,32 (t, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,36 (t, 2H) ; 3,55 (d, 2H) ; 3,69 (t, 2H) ; 3,89 (m, 5H) ; 4,04 (d, 2H) ; 4,30 (t, 2H) ; 7,30 (s, IH) ; 7,39 (d, 2H) ; 7,64 (s, IH) ;

7,65(d, 2H); 7,91 (s, IH); 9,09 (s, IH).

Příklad 163

Příprava sloučeniny 340 uvedené v Tabulce 14

140 • · • ·· »'· · · < • · · · ·

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím 3,4-difluoroanilinu (26 mg, 0,2 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (75 mg, 77 %).

MS ES+ : 571(M+H)⁺

NMR (DMSO-d₆, TFA) 2,31 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,36 (t, 2H);

3,55	(d,	2H) ;	3,72	(t,	2H) ; 3,99 (m, 5H); 4,04	(d, 2H); 4,30
(t,	2H) ;	7,31	(s,	1H) ;	7,32 (m, 1H) ; 7,41 (q,	1H) ; 7,65 (s,
1H) ;	7,81	(m.	1H) ;	7,92	(s, 1H) ; 9,09 (s, 1H) .

Příklad 164

Příprava sloučeniny 341 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím 3-methoxyanilinu (25 mg, 0,2 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (40 mg, 42 %).

MS ES+ : 565 (M+H)⁺

¹HNMR (DMSO-de, TFA) :	2,31	(t,	2H) ;	3,16	(t,	2H) ;	3,36	(t,
2H) ;	3,55 (d,	2H) ;	3,70	(t,	2H) ;	3,74	(s,	3H) ;	3,97	(s,	2H) ;
3,99	(s, 3H);	4, 04	(d,	2H) ;	4,31	(t,	2H) ;	6,68	(d,	1H) ;	7,15
(d,	1H); 7,23	(t,	1H) ;	7,29	(s,	1H) ;	7,33	(s,	1H) ;	7,64	(s;

1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

Příklad 165

Příprava sloučeniny 342 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím 2-chloranilinu (26 mg, 0,2 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (15 mg, 16 %).

MS ES+ : 569 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) :	2,30	(t,	2H) ;	3,16 (t,	2H) ;	3,36 (t,
2H); 3,56 (d, 2H); 3,69	(t,	2H) ;	3,99	(s, 3H);	4,05	(m, 4H) ;
4,31 (t, ZH) ; 7,22 (t,	1H) ;	7,30	(s,	IH); 7,35	(t,	1H); 7,51
(d, 1H) ; 7,65 (s, 1H) ;	7,75	(d,	1H) ;	7,91 (S,	1H) ;	9,08 (s,

1H) .

141

Příklad 166

Příprava sloučeniny 343 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím 4-methoxyanilinu (26 mg, 0,21 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (55 mg, 57 %).

MS ES+ : 565,6 (M+H)⁺

¹H NMR (DMSO-d	t₆, TB	Ά) :	2,32	(t,	2H) ;	3,19	(t,	2H) ;	3,39	(t,
2H) ;	3,58 (d,	2H) ;	3,73	(t,	2H) ;	3,80	(s,	3H) ;	3,97	(s,	2H) ;
4,02	(s, 3H) ;	4, 07	(d,	2H) ;	4,33	(t,	2H) ;	6,93	(d.	2H) ;	7,09
(s,	IH); 7,33	(s,	IH) ;	7,56	(d,	2H) ;	7,66	(s,	IH) ;	7,94	(S,

IH); 9,12 (s, IH) .

Příklad 167

Příprava sloučeniny 344 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím 4-methylanilinu (23 mg, 0,21 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (51 mg, 54 %).

MS ES+ : 549,7 (M+H)⁺

NMR (DMSO-d₆, TFA) :	2,29	(s,	3H) ;	2,31	(t, 2H) ; 3,19	(t,
2H) ; 3,38 (t, 2H) ; 3,58	(d,	2H) ;	3,72	(t,	2H) ; 3,99 (s,	2H) ;
4,02 (s, 3H); 4,04 (d,	2H) ;	4,33	(t,	ZH) ;	7,16 (d, 2H);	7,33
(s, IH); 7,54 (d, 2H) ;	7,67	(s,	IH) ;	7,94	(s, IH) ; 9,12	(s,

IH) .

Příklad 168

Příprava sloučeniny 345 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160 ovšem s využitím 2-methylanilinu (23 mg, 0,21 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (42 mg, 45 %).

MS ES+: 549,6 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-de, TFA): 2,24	(s,	3H) ;	2,31	(t,	2H) ;	3,16	(t.
2H) ; 3,36 (t, 2H) ; 3,56 (d,	2H) ;	3,69	(t,	2H) ;	3,99	(s,	2H) ;
4,02 (s, 3H) ; 4,04 (d, 2H) ;	4,30	(t,	2H) ;	7,12	(t,	IH) ;	7,19

• to

142 ♦ · ♦ • ··>

to to «to* toto toto ·· to »· ·· · toto· • to ···· (t, 1H) ; 7,24 (d, 1H) ; 7,31 (s, 1H) ; 7,43 (t, 1H) ; 7,66 (s,

1H); 7,92 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).

Příklad 169

Příprava sloučeniny 346 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím 2-aminopyridinu (20 mg, 0,21 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (12 mg, 13 %).

MS ES+: 536,6 (M+H)⁺

NMR (DMSO-de, TFA): 2,31	(t,	2H) ;	3,18	(t, 2H);	3,37	(t,
2H) ; 3,56 (d, 2H); 3,70 (t,	2H) ;	4,00	(m,	SH); 4,04	(d,	2H) ;
4,33 (t, 2H) ; 7,34 (s, 1H) ;	7,37	(t,	1H) ;	7,68 (s;	1H) ;	7,93
(d, 1H) ; 7,94 (s, 1H) ; 8,10	(t,	1H) ;	8,42	(d, 1H) ;	9,10	(s,

1H) .

Příklad 170

Příprava sloučeniny 347 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím 2-aminobenzylalkoholu (26 mg, 0,21 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (24 mg, 24 %).

MS ES+: 565,7 (M+H)⁺

NMR (DMSO-de) :	1,97	(t,	2H) ;	2,41	(m,	6H) ;	3,59	(m,	4H) ;
3,91 (s, 2H); 3,97	(s,	3H) ;	4,21	(t,	2H); 4,50	(d,	2H) ;	5,27
(t, 1H) ; 7,18 (t,	1H) ;	7,25	(d,	1H) ;	7,26	(s,	1H) ;	7,42	(m,

2H); 7,52 (d, 1H); 8,67 (s, 1H); 9,59 (s, 1H).

Příklad 171

Příprava sloučeniny 348 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příprava 160, ovšem s využitím 2-amino-3-methyl-l-butanolu (22 mg, 0,21 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (25 mg, 27 %).

MS ES+: 545,7 (M+H)⁺

NMR (DMSO-d₆, TFA): 0,87 (d, 3H) ; 0,89 (d, 3H) ; 1,86 (m, 1H); 2,31 (t, 2H); 3,18 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,44 (2s, 2H);

143 • 4» 4 ♦ » <4 44

444 <4 · » 4 44 • ··· · · 44 4

444 « · *444 4

4 4 4 4 4 4 4

3,57	(d,	2H) ;	3,b3	(q,	1H); 3,70	(t,	2H); 3,80	(d,	2H); 4,01
(t,	3H) ;	4,07	(d,	2H) ;	4,31 (t,	2H) ;	7,32 (s,	1H) ;	7,58 (s,
1H) ;	7,92	(s,	1H) ;	9,09	(s, 1H).

Příklad 172

Příprava sloučeniny 349 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím 2-anilinoethanolu (29 mg, 0,21 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (11 mg, 11 %).

MS ES+: 579,7 (M+H)⁺

^TH NMR (DMSO-d⁶, TFA): 2,31	(t,	2H) ;	3,17	(t,	2H) ;	3,38	(t,
2H) ; 3,40 (m, 2H); 3,50 (t,	2H) ;	3,54	(d,	2H) ;	3,67	(m,	2H) ;
3,75 (t, 2H); 3,98 (s, 3H) ;	4,07	(d,	2H) ;	4,31	(t,	2H) ;	7,30
(s, 1H) ; 7,40 (s, 1H) ; 7,45	(m,	2H) ;	7,52	(m,	3H) ;	7,89	(s,

1H) ; 9,08 (s, 1H) .

Příklad 173

Příprava sloučeniny 350 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím 3-chlor-4-methylaminu (30 mg, 0,21 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (3 mg, 3 %).

MS ES+: 583,6 (M+H) ⁺

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA): 2,32	(m,	5H) ;	3,20	(t.	2H) ;	3,40	(t,
2H) ; 3,60 (d, 2H) ; 3,72 (t,	2H) ;	4,01	(s,	2H) ;	4,02	(s,	3H) ;
4,07 (d, 2H) ; 4:33 (t, 2H) ;	7,32	(m,	2H) ;	7,42	(d,	1H) ;	7,68

(s, 1H) ; 7,87 (s, 1H) ; 7,95 (s, 1H) ; 9,13 (s, 1H) .

Příklad 174

Příprava sloučeniny 351 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím 3-nitroanilinu (29 mg, 0,21 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (20 mg, 21 %).

MS ES+: 580,6 (M+H)⁺ • · * 4 Ο · *J · ·

444 4 · « » 4 4-4

44·· · · 44 ·

44·· · 4444 4

4 4 44 444 ··· 44 4·4 «·4· ·· 4··4

144

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) :	2,33	(t,	2H) ;	3,20	(t,	2H) ;	3,39	(t,
2H) ; 3,60 (d, 2H) ; 3,73	(t,	2H) ;	4,02	(s,	3H) ;	4,06	(d,	2H) ;
4,09 (s, 2H); 4,34 (t,	2H) ;	7,34	(s,	IH) ;	7,67	(d,	IH) ;	7,70
(s, IH) ; 7,95 (s, IH) ;	7,98	(m,	2H) ;	8,74	(s,	IH) ;	9,15	(s,

1Η) .

Příklad 175

Příprava sloučeniny 352 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím aminoacetonitrilu (19 mg, 0,21 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (28 mg, 31 %).

MS ES+ : 498,6 (M+H)⁺

NMR	(DMSO-d₆, TFA): 2,31	(t,	2H) ;	3,18	(t,	2H) ;	3,36	(t,
2H) ;	3,	56 (d, 2H); 3,70 (t,	2H) ;	3,84	(s,	2H) ;	3,99	(s,	3H) ;
4,04	(d	, 2H); 4,21 (s, 2H);	4,31	(t,	2H) ;	7,31	(s,	IH) ;	7,60

(s, IH); 9,10 (s, IH).

Příklad 176

Příprava sloučeniny 353 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím 2-methyl-5-nitroanilinu (32 mg, 0,21 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (11 mg, 11 %).

MS ES+: 594,6 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-d₅, TFA): 2,32	(t,	2H) ;	2,44	(s,	3H) ;	3,19	(t,
2H) ; 3,40 (t, 2H); 3,59 (d,	2H) ;	3,73	(t,	2H) ;	4,03	(s,	3H) ;
4,07 (d, 2H) ; 4,16 (s, 2H) ;	4,34	(t,	2H) ;	7,34	(s,	IH) ;	7,57
(d, IH) ; 7,71 (s, IH) ; 7,95	(s,	IH) ;	8,01	(d,	IH) ;	8,58	(s,

IH); 9,13 (s, IH) .

Příklad 177

Příprava sloučeniny 354 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím 2-amino-5-chlorpyridinu (27 mg, 0,21 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (13 mg, 13 %).

99 · 99 ·· ·· • •9 · 9 9 » 9 99

999· 9 9 99

145

MS ES+:	570,6	(M+H)	+				9*9 ·			♦ 9
^XH NMR	(DMSO-	d₆, TFA) :	2,31	(t,	2H) ;	3,17 (t,	2H) ;	3,37	(t,
2H); 3,	57 (d,	2H) ;	3,70	(t,	2H) ;	3,99	(s, 3H) ;	4,04	(d,	2H) ;
4,07 (s	, 2H) ;	4,31	(t,	2H) ;	7,02	(d,	IH); 7,36	(s,	IH) ;	7,64
(s, IH)	; 7,92	(s,	IH) ;	7,98	(dd,	IH)	8,21 (d,	IH)	; 9,1	(s,

IH) .

Příklad 178

Příprava sloučeniny 355 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím 4-trifluormethylanilinu (34 mg, 0,21 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (26 mg, 25 %).

MS ES+: 603,7 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA): 2,30	(t,	2H) ;	3,17	(t, 2H) ; 3,36	(t,
2H) ; 3,56 (d, 2H) ; 3,72 (t,	2H) ;	3,99	(s,	3H) ; 4,05 (m,	4H) ;
4,31 (t, 2H); 7,31 (s, IH) ;	7,66	(s,	IH) ;	7,70 (d, 2H);	7,84

(d, 2H); 7,92 (s, IH); 9,10 (s, IH).

Příklad 179

Příprava sloučeniny 356 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím 3-chloranilinu (27 mg, 0,21 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (47 mg, 48 %).

MS ES+: 569,7 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	2,31 (t, 2H); 3,16	(t,	2H) ;	3,37	(t,
2H) ; 3,56 (d, 2 H) ; 3,	69 (t, 2H); 3,99 (s,	3H) ;	4,00	(s,	2H) ;
4,04 (d, 2H); 4,31 (t,	2H); 7,14 (d, IH) ;	7,30	(s,	IH) ;	7,37
(t, IH) ; 7,47 (d, IH)	; 7,65 (S,1H); 7,87	(s,	IH) ;	7,92	(s,

IH); 9,10 (s, IH).

Příklad 180

Příprava sloučeniny 357 uvedené v Tabulce 14

146

• 4*	4 4 4	44	44
• 4 4	4 4 4 4	4	4	4
4 4 4*	• 4	4	4	4
4 4·	4 4	4	4	4
4 44 «·	«44 <444	• 4		4444

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím 2-methoxyanilinu (26 mg, 0,21 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (44 mg, 46 %).

MS ES+: 565,7 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA): 2,33	(t,	2H) ;	3,20	(t, 2H) ;	3,40	(t,
2H) ; 3,60 (d, 2H); 3,73 (t,	2H) ;	3,91	(s,	3H); 4,03	(s,	3H) ;
4,08 (d, 2H) ; 4,11 (s, 2H) ;	4,34	(t,	2H) ;	6,96 (t,	1H) ;	7,12
(m, 2H) ; 7,34 (s, 1H) ; 7,66	(s,	1H) ;	7,95	(s, 1H);	8,01	(d,

1H); 9,12 (s, 1H) .

Příklad 181

Příprava sloučeniny 358 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím 2-fluoranilinu (23 mg, 0,21 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (43 mg, 46 %).

MS ES+: 553,7 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA): 2,31	(t,	2H) ;	3,18	(t,	2H) ;	3,37	(t,
2H); 3,57 (d, 2H) ; 3,70 (t,	2H) ;	4,00	(s,	3H) ;	4,05	(d,	2H) ;
4,08 (s, 2H) ; 4,31 (t, 2H) ;	7,19	(m,	2H) ;	7,28	(m,	1H) ;	7,31
(s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,93	(m, 2H); 9,	06 (,	1H) .

Příklad 182

Příprava sloučeniny 359 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím thiofen-2-methylaminu (24 mg, 0,21 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (50 mg, 53 %).

ES+: 555,7 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	2,32	(t,	2H) ;	3,18	(t, 2H) ; 3,38	(t,
2H) ; 3,58 (d, 2H); 3,72	(t,	2H) ;	3,80	(s,	2H); 4,01 (s,	3H) ;
4,06 (d, 2H); 4,33 (t,	2H) ;	4,52	(s, 2H);	6,98 (dd, 1H);	7,02
(dd, 1H) ; 7,32 (s, 1H) ;	7,41	(dd,	1H) ;	7,60	(sq, 1H); 7,93	(s,
1H); 9,11 (s, 1H).

Příklad 183

147

4 44 • 4 4 4 44	4 44 4 4 4 * 4 4	44	44 4
4 4	4 4
4 4 4	4 4	4	4	4
4 4 4 4		4 ·		444

Příprava sloučeniny 360 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím 2-amino-l-fenylethanolu (29 mg, 0,21 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (32 mg, 33 %).

MS ES+: 579,7 (M+H)⁺

^ΧΗ NMR (DMSO-d₆, TFA): 2,31	(t,	2H) ;	3,18	(m, 3H) ; 3,36	(m,
3H) ; 3,56 (d, 2H) ; 3,69 (t,	2H) ;	3,74	(s,	2H) ; 3,99 (s,	3H) ;
4,05 (d, 2H) ; 4,30 (t, 2H) ;	4,66	(m,	1H) ;	7,3 (m, 6H);	7,53

(s, 1H) ; 7,90 (s, 1H) ; 9,09 (s, 1H) .

Příklad 184

Příprava sloučeniny 361 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím 3-(1-hydroxyethyl)anilinu (29 mg, 0,21 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (50 mg, 50 %).

MS ES+ : 579,7 (M+H)⁺

²H NMR (DMSO-	d₆, TFA): 1,34	(d,	3H) ;	2,31	(t,	2H) ;	3,18	(t,
2H) ;	3,38 (t,	2H) ;	3,58 (d,	2H) ;	3,72	(t,	2H) ;	4,00	(s,	2H) ;
4,02	(s, 3H);	4,07	(d, 2H) ;	4,33	(t,	2H) ;	4,72	(q,	1H) ;	7,07
(d,	1H); 7,29	(t,	1H); 7,33	(s,	1H) ;	7,53	(d,	1H) ;	7,67	(s,

2H); 7,93 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).

Příklad 185

Příprava sloučeniny 362 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím neopentylaminu (18 mg, 0,21 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (57 mg, 64 %).

MS ES+ : 529,7 (M+H)⁺

²H NMR (DMSO-de, TFA) :	0,89	(s,	9H) ;	2,33	(t,	2H) ; 2,97 (s,
2H) ; 3,19 (t, 2H); 3,39	(t,	2H) ;	3,59	(d,	2H) ;	3,80 (s, 2H);
4,02 (s, 3H) ; 4,07 (d,	2H) ;	4,32	(t,	2H) ;	7,33	(s, 1H) ; 7,60

(s, 1H); 7,93 (s, 1H); 9,11 (S, 1H).

Příklad 186

148 • AA A Α· «Α AA

AAA · « A · · A A • ··· A · 4 A A • AA AA AAA

AAA AA ··· ···· AA «···

Příprava sloučeniny 363 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím 3-fluor-4rnethoxyanilinu (30 mg, 0,21 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (64 mg, 65 %).

MS ES+: 583,7 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-de, TFA) :	2,31	(t,	2H) ;	3,17	(t,	2H) ;	3,37	(t,
2H) ;	3,57 (d, 2H) ;	3,70	(t,	2H) ;	3,82	(s,	3H) ;	3,96	(s,	2H) ;
4,00	(s, 3H); 4,04	(d,	2H) ;	4,31	(t,	2H) ;	7,15	(t,	1H) ;	7,30
(d,	1H) ; 7,31 (s,	1H) ;	7,61	(s,	1H) ;	7,64	(s,	1H) ;	7,91	(s,

1H) ; 9,10 (s, 1H) .

Příklad 187

Příprava sloučeniny 364 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím 2-methyl-4-fluoranilinu (26 mg, 0,21 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (60 mg, 62 %).

MS ES+: 567,7 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-	d₆, TFA) :	2,31	(t,	2H) ;	3,17	(t,	2H) ;	3,37	(t,
2H) ;	3,56 (d,	2H); 3,70	(t,	2H) ;	4,00	(s,	3H) ;	4,01	(s,	2H) ;
4,04	(d, 2H);	4,31 (t,	2H) ;	7,02	(t,	1H) ;	7,10	(d,	1H) ;	7,31
(S,	1H); 7,41	(q, 1H) ;	7,66	(s,	1H) ;	7,92	(s,	1H) ;	9,09	(s,

1H) .

Příklad 188

Příprava sloučeniny 365 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím 2,5-difluoranilinu (27 mg, 0,21 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (14 mg, 14 %).

MS ES+: 571,7 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-de, TFA) :	2,31	(t,	2H) ;	3,19	(t, 2H) ; 3,39	(t,
2H) ; 3,58 (d, 2H); 3,72	(t,	2Hj ;	4,01	(s,	3H) ; 4,06 (d,	2H) ;
4,12 (s, 2H) ; 4,33 (t,	2H) ;	7,00	(m,	1H) ;	7,33 (m, 2H) ;	7,65

(s, 1H); 7,95 (m, 2H); 9,11 (s, 1H).

149

Příklad 189

Příprava sloučeniny 366 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím 2-fluoro-4-chloranilinu (31 mg, 0,21 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (12 mg, 12 %).

MS ES+: 587,6 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-de, TFA): 2,31	(t,	2H) ;	3,17	(t,	2H) ; 3,37 (t,
2H) ; 3,56 (d, 2H) ; 3,70 (t,	2H) ;	3,99	(s,	3H) ;	4,04 (m, 4H);
4,31 (t, 2H); 7,29 (d, 1H);	7,52	(dd,	1H) ;	7,64	(s, 1H); 7,97

(d, 1H); 9,09 (s, 1H).

Příklad 190

Příprava sloučeniny 367 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím 2-fluor-4-methylaniline (26 mg, 0,21 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (20 mg, 20 %).

MS ES+: 567,7 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-de, TFA) :	2,31	(s, 31—;	: 2,32 (t,	2H) ;	3,20	(t,
2H) ;	3,39 (t,	2H) ;	3,59 (d,	2H)? 3,73 (t, 2H) ;	4,03	(s,	3H) ;
4,07	(d, 2H);	4,34	(t,	2H) ;	7,02 (m,	1H); 7,18	(dd,	1H) ;	7,34
(s,	1H) ; 7,67	(s,	1H) ;	7,77	(d, 1H) ;	; 7,95 (s,	1H) ;	9,12	(S,

1H) .

Příklad 191

Příprava sloučeniny 368 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím 3-methylanilinu (23 mg, 0,21 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (45 mg, 48 %).

MS ES+: 549,7 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-de, TFA): 2,31	(m,	5H) ;	3,19	(t,	2H) ,·	3,39	(t,
2H) ; 3,58 (d, 2H) ; 3,72 (t,	2H) ;	4,00	(s,	2H) ,·	4,02	(s,	3H) ,·
4,07 (d, 2H); 4,33 (t, 2H) ;	6,93	(d,	1H) 7	7,24	(t,	1H) ;	7,33
(s, 1H) ; 7,43 (d, 1H) ; 7,51	(s,	1H) ;	7,67	(s,	1H) ;	7,94	(s,

1H); 9,12 (s, 1H).

150

9 99	• 99	99	99
9 9 9	99	9 9	9	•	9
9 9 99	•	•	9	9	9
• 9 ·	9	9	9	9	9
• 99 9 ·			9«		9999

Příklad 192

Příprava sloučeniny 369 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím 2-(methylthio)anilinu (29 mg, 0,21 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (13 mg, 13 %).

MS ES+: 581,7 (M+H)⁺

NMR (DMSO-de, TFA): 2,31	(t,	2H) ;	2,46	(s,	3H) ;	3,19	(t,
2H) ; 3,39 (t, 2H) ; 3,59 (d,	2H) ;	3,72	(t,	2H) ;	3,99	(s,	3H) ;
4,02 (s, 2H) ; 4,07 (d, 2H) ;	4,33	(t,	2H) ;	7,22	(t,	IH) ;	7,27
(t, IH) ; 7,34 (s, IH) ; 7,39	(d,	IH) ;	7,45	(d,	IH) ;	7,68	(s,

IH); 7,93 (s, IH); 9,10 (s, IH).

Příklad 193

Příprava sloučeniny 370 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím 5-aminoindolu (28 mg, 0,21 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (33 mg, 34 %).

MS ES+: 574,7 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-de, TFA) :	2,31	(t, 2H) ; 3,18	(t,	2H) ;	3,36	(t,
2H); 3,57 (d, 2H); 3,70	(t,	2H); 3,97 (s,	2H) ;	4,00	(s,	3H) ;
4,03 (d, 2H) ; 4,31 (t,	2H) ;	7,32 (m, 6H) ;	7,65	(s,	IH) ;	7,91

(s, IH); 9,10 (s, IH).

Příklad 194

Příprava sloučeniny 371 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím 2,4-difluoranilinu (27 mg, 0,21 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (28 mg, 29 %).

MS ES+: 571,7 (M+H)⁺

^ΧΗ NMR (DMSO-de, TFA): 2,32	(t,	2H) ;	3,19	(t,	2H) ;	3,39	(t,
2H) ; 3,59 (d, 2H) ; 3,72 (t,	2H) ;	4,02	(s,	3H) ;	4,07	(d,	2H) ;
4,08 (s, 2H) ; 4,34 (t, 2H) ;	7,12	(t,	IH.) ;	7,34	(s,	IH) ;	7,36

(m, IH); 7,89 (m, IH); 7,95 (s, IH); 9,12 (s, IH).

151

• 44	• 4·	44	44
• · 4	44 4 4	•	4	4
• 4 44	• 4	4	4	4
4 4 4	4 4	4	•	4
444 44		4 4		4444

Příklad 195

Příprava sloučeniny 372 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím 2-fluor-4-methylanilinu (26 mg, 0,21 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (35 mg, 37 %).

MS ES+: 567,7 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-d	6, TFA) :	2,33	(s,	5H) ;	3,19	(t,	2H) ;	3,39	(t,
2H) ;	3,58 (d,	2H) ;	3,72	(t,	2H) ;	4,02	(s,	3H) ;	4, 07	(s,	2H) ;
4,08	(d, 2H) ;	4,33	(t,	2H) ;	7,04	(d,	IH) ;	7,12	(d,	IH) ;	7,34
(s,	IH); 7,66	(s,	IH) ;	7,78	(t,	IH) ;	7,94	(s,	IH) ;	9,12	(s,

IH) .

Příklad 196

Příprava sloučeniny 373 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím 3-kyanoanilinu (25 mg, 0,21 mmol) jako -výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (21 mg, 22 %).

MS ES+: 560,7 (M+H)⁺

¹H NMR (E	»MSO-d₆, TFA) :	2,31	(t,	2H) ;	3,19	(t,	2H) ;	3,39	(t,
2H) ;	3,58	(d, 2H) ; 3,72	(t,	2H) ;	4,02	(s,	3H) ;	4,06	(s,	2H) ;
4,07	(d,	ZH) ; 4,33 (t,	2H) ;	7,34	(s,	IH) ;	7,6	(m,	2H) ;	7,69
(s,	IH) ;	7,85 (m, IH) ;	7,95	(s,	IH) ;	8,18	(s,	IH) ;	9,13	(s,

IH) .

Příklad 197

Příprava sloučeniny 374 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím 2-methyl-5-fluoranilinu (26 mg, 0,21 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (15 mg, 16 %).

MS ES+: 567,7 (M+H)⁺

^:H NMR (DMSO-d₆, TFA): 2,27	(s,	3H) ;	2,32	(t,	2H) ;	3,20	(t,
2H) ; 3,39 (t, 2H) ; 3,59 (d,	2H) ;	3,72	(t,	2H) ;	4,02	(s,	3H) ;
4,07 (d, 2Ή) ; 4,09 (s, 2H) ;	4,33	(t,	2H) ;	6,96	(t,	IH) ;	7,29

152

•	99	9 99	99	99
• · ·		99 9 9	9	•	9
9 9	99	9 9	9	•	•
* ·	9	9 9	•	9	9
999	99		• ·		9999

(t, IH) ; 7,34 (s, IH) ; 7,48 (d, IH) ; 7,69 (s, IH) ; 7,95 (s,

IH); 9,12 (s, IH) .

Příklad 198

Příprava sloučeniny 375 uvedené v Tabulce 14

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 160, ovšem s využitím 2-methyl-5-chloranilinu (30 mg, 0,21 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (20 mg, 21 %).

MS ES+ : 583,6 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-d	6, TFA)	: 2,26	(s,	3H) ;	2,32 (t,	2H) ;	3,17	(t,
2H) ;	3,38 (t,	2H) ;	3,	58 (d,	2H) ;	3,71	(t, 2H) ;	4,01	(s,	3H) ;
4,05	(d, 2H);	4,07	(s,	, 2H) ;	4,32	(t, 2H); 7,16	(dd,	IH) ;	7,27
(d,	IH); 7,31	(s,	IH)	; 7,65	(d,	IH) ;	7,65 (s,	IH) ;	7,93	(s,

IH); 9,10 (s, IH).

Příklad 199

Příprava sloučeniny 376 uvedené v Tabulce 15

4-((2-amino-l,3-thiazol-5-yl)octová kyselina)-6-methoxy-7-((1methyl-piperidin-4-yl)methoxy)chainazolin (89 mg, 0,2 mmol) v dimethylformamidu (1,5 ml) byl nechán reagovat s anilinem (22 mg,

0,24 mmol) v přítomnosti O-(7-azabenzotriazol-l-yl)N,N,N¹,N'-tetramethyluronium hexafluorfosfátu (99 mg, 0,26 mmol) a DIEA (50 mg, 0,4 mmol) při teplotě 60 °C přes noc. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs naředěna s dichloromethanem a čištěna pomocí chromatografie na silikagelu, eluovaném postupně s dichlormethanem, dichlormethan/MeOH 90/10, a dichlormethan/MeOH nas. NH₃ 90/10 za vzniku titulní sloučeniny (50 mg, 42 %).

MS ES+: 519,6 (M+H)⁺

¹H NMR (DMSO-de, TFA) :	1,58	(m,	2H) ;	2,02 (m,	2H) ;	2,13	(m,
IH) ; 2,80 (s, 3H); 3,03	(t,	2H) ;	3,52	(d, 2H);	3,98	(s,	2H) ;
3,98 (s, 3H); 4,10 (d,	2H) ;	7,06	(t,	IH); 7,29	(s,	IH) ;	7,33

153

♦ ·» ·	·· • · *	©·	©· • ©
• · · • · ··	© · •	• •	• •
© · ·	•	©	©	•	•
·♦· ··			• ·		©·· ·

(t, 2H); 7,60 (d, 2H) ; 7,61 (s, 1H) ; 7,90 (s, 1H) ; 9,08 (s, 1H) .

NMR spektrum Příkladu 199 v přítomnosti kyseliny vykazuje existenci 2 forem v poměru přibližně 9:1. Signály méně zastoupené formy jsou vidět při 1,95 (m) 3,23 (m) 3,32 (m)

4,28 (d) 9,38 (m).

4-benzyloxy-3-methoxybenzonitrile

4-benzyloxy-3-methoxybenzaldehyd (4,84 g, 20 mmol) v octové kyselině (25 ml) a acetát sodný (3,3 g, 40 mmol) byl nechán reagovat s hydroxylamin hydrochloridem (2,8 g, 40 mmol) za refluxu po dobu 6 hod. Směs byla ochlazena, naředěna s vodou, extrahována s methylenchloridem, sušena nad MgSO₄, zkoncentrována za vzniku titulní sloučeniny (4,8 g, 100 %).

^XH NMR (DMSO-dg): 3,83 (s, 3H) ; 5,20 (s, 2H) ; 7,21 (d, 1H) ;

7,40 (m, 7H).

2-ni tro-4-benzyloxy-5-methoxybenzoni tri1

4-benzyloxy-3-methoxybenzonitril (4,78 g, 20 mmol) v kyselině octové (10 ml) byl pomalu přidán ke kyselině dusičné (25 ml) při teplotě 20 °C až 30 °C. Směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 6 hod, bazifikována (pH 10-11) za chlazení (KOH 10N), extrahována s methylenchloridem, sušena nad MgSO₄, odpařena. Tuhá látka byla rekrystalizována z horkého EtOAc za vzniku titulní sloučeniny ve formě žluté tuhé látky (3,62 g, 64 %) .

MS ES+: 285 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-dg) 3.97 (s, 3H); 5.33 (s, 2H); 7,40 (m, 5H) ; 7,71 (s, 1H).

2-ni tro-4-hydroxy-5-methoxybenzonitri1

2-nitro-4-benzyloxy-5-methoxybenzonitril (3 g, 10,6 mmol) byla nechán reagovat s kyselinou trifluoroctovou (30 ml) za refluxu po dobu 0,5 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek byl triturován e etherem za vzniku titulní sloučeniny ve formě žluté tuhé látky (1,27 g, 62 %).

^.NMR (DMSO-dg) : 3,95 (s, 3H) ; 7,63 (s, 1H) ; 7,70 (s, 1H) .

154

4 ·♦	•	·*		99		99
·· ·	• ·	• ·	•		9	9
• · ··	«	•	•		•	9
• · · • 4· *»	•	•	•	9 ·	9	9 9999

2-nitro-4-((1-terc-butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)methoxy)-5methoxybenzonitril

2-nitro-4-hydroxy-5-methoxybenzonitrii (388 mg, 2 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) a acetonitrilu (5 ml) byl nechán reagovat s 4-(4-tolylsulfonyloxymethyl)-l-tercbutyloxykarbonyl-piperidlnem (738, mg, 2 mmol) a K₂CO₃ (414 mg, 3 mmol) při teplotě 110 °C po dobu 3,5 hod. Směs byla naředěna s vodou, extrahována s ethylacetátem, promyta s HCl (2N), sušena nad MgSO₄, odpařena za vzniku titulní sloučeniny (630 mg, 80 %).

^XH NMR (CDC1₃) : 1,31 (m, 2H) ; 1,47 (s, 9H); 1,85 (m, 2H); 2,07 (m, 1H) ; 2,77 (m, 2H) ; 3,96 (d, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,19 (m,

2H) ; 7,19 (s, 1H) ; 7,75 (s, 1H) .

2-nitro-4-(l-piperidin-4-ylmethoxy)-5-methoxybenzonitril. 2-nitro-4-((l-terc-butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)methoxy)-5methoxybenzonitrii (1,17 g, 3 15 mmol) v dichlormethanu (12 ml) byl nechán reagovat s TFA (2,4 ml) po dobu 1 hod za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek byl rozpuštěn ve směsi dichlormethanu a koncentrovaného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahován s CH₂C1₂. Organické fáze byly sušeny nad MgSO₄, zkoncentrován za vzniku titulní sloučeniny ve formě tuhé látky (770 mg, 88 %).

^XH NMR (CDC1₃) : 1,33 (m, 2H) ; 1,86 (d, 2H) ; 2,03 (m, 1H) ; 2,71 (t, 2H); 3,15 (d, 2H); 20 3,96 (d, 2H); 3,99 (s, 3H); 7,18 (s, 1H); 7,76 (s, 1H).

2-nitro-4-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-5methoxybenzonitril.

2-nitro-4-(l-piperidin-4-ylmethoxy)-5-methoxybenzonitril (771 mg, 2,65 mmol) v dichlormethanu (8 ml) a MeOH (4 ml) byl nechán reagovat 0,5 hod s formaldehydem (13,3 M, 3 00 μΐ, 4 mmol), kyselině octové (191 mg, 3,18 mmol) a pak byl pomalu přidán během 15 minut NaBH(OAc)₃ (674 mg, 3,18 mmol). Roztok byl odpařen, olejový zbytek byl rozpuštěn ve směsi Na₂CO₃ a ethylacetátu, extrahován s ethylacetátem. Organická fáze byla

155 • ·· » ·· 99

4 44 4 4 · 4 · • 444 4 · 4 4 · • 4 4 4 · 4 4 4 4 4 • 44 44 444 • 44 44 444 444· 44 44·· sušena nad MgSO₄, a odpařena za vzniku titulní sloučeniny ve formě žluté tuhé látky (698 mg, 86 %).

^TH NMR (CDC1₃) : 4,7 (m, 2H) ; 1,88 (d, 2H) ; 1,90 (m, IH) ; 2,0 (m, 2H) ; 2,3 (s, 3H) ; 2,91 (d, 2H) ; 2,95 (d, 2H) ; 2,99 (s,

3H); 7,18 (s, IH); 7,76 (s, IH).

2-amino-4-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-5methoxybenzonitril.

K roztoku 2-nitro-4-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-5-methoxybenzonitrilu (1,1 g, 3,6 mmol) v THF (20 ml) v přítomnosti benzyltrimethyl-ammonium chloridu (334 mg, 1,8 mmol) byl pomalu přidán Na₂S₂O₄ (3,1 g, 18 mmol) ve vodě (20 ml) . Po 0,5 hod byla ke směsi přidána HCI (6N, 20 ml) a směs byla míchána při teplotě 60 °C po dobu 5 h. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, extrahována s ethylacetátem. Vodná fáze byla bazifikována s tuhým Na₂CC>3 a extrahována s ethylacetátem. Organická fáze byla sušena nad MgSO₄, zkoncentrována za vzniku titulní sloučeniny ve formě žluté tuhé látky (748 mg, 75 %).

^XH NMR (DMSO-dg): 1,29	(m,	2H)	; 1,70	(m,	3H) ;	1,85	(t, 2H);
2,14 (s, 3H); 2,76 (d,	2H)	; 3,	64 (s,	3H) ;	3,75	(d,	2H); 5,57
(s, 2H); 6,40 (s, IH);	6,87	(s,	IH) .

Ν' -(2-kyano-4-methoxy-5-(l-methylpiperidin-4-yhnethoxy)fenyl)N,N-dimethylimidoformamid.

2-amino-4-(l-methylpiperidin-4-ylinethoxy)-5-methoxybenzonitril (710 mg, 2,58 mmol) byl nechán reagovat s DMF DMA (414 mg, 3,5 mmol) v toluenu (15 ml) za refluxu po dobu 5 hod. Roztok byl zkoncentrován, olejový zbytek byl triturován s etherem za vzniku titulní sloučeniny ve formě žluté tuhé látky (680 mg, 80 %).

⁴H NMR (DMSO-dg) :	1,28	(m, 2H) ;	1,72	(m,	3H) ;	1,85	(t,	2H) ;
2,14 (s, 3H); 2,76	(d,	2H); 2,95	(s,	3H) ;	3,05	(s,	3H) ;	3,72
(s, 3H) ; 3,86 (d,	2H) ;	6,71 (s,	IH) ;	7,07	(S,	IH) ;	7,89	(s,

IH) .

156

• 44 ·	4	44	44
• ·	44	• ·	• ·	4
• · »·	•	•	• ·	4
4 4 4 4	•	•	• 4 ·	•
• · ·	•	•	4 4	•
44 44			• 4	4444

4-(methyl(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)acetát)-6-methoxy-7-((1methylpiperidin-4yl)methoxy)chinazolin.

Ν' -(2-kyano-4-methoxy-5-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)fenyl)N, N-diemethylimidof ormamid (627 mg, 1,9 mmol) byl nechán reagovat s methyl-2-amino-l,3-thiazol-5-acetátem (360 mg, 2,1 mmol) v kyselině octové (6,3 ml) za refluxu po dobu 4,5 hod pod dusíkatou atmosférou. Směs byla zkoncentrována a olejový zbytek byl čištěn pomocí chromatografie na silikagelu, Eluent : CH₂C1₂ / MeOH 90/10 a CH₂Cl₂/MeOH nas. NH₃ 90/10 za vzniku titulní sloučeniny (552 mg, 63 %).

^XH NMR (DMSO-dg) : 1,35	(m,	2H) ;	1,76	(m,	3H) ; 1,87 (t,	2H) ;
2,16 (d, 2H) ; 2,78 (d,	2H)	; 25	3,67	(s,	3H) ; 3,93 (s,	2H) ;
3,96 (s, 3H) ; 4,01 (d,	2H)	; 7,24 (s,	1H)	; 7,36 (S,1H);	8,10

(s, 1H); 8,66 (s, 1H).

4-((2-amino-l,3-thiazol-5-yl)octová kyselina)-6-methoxy-7-((1methylpiperidin-4yl)methoxy)chinazolin

4-(methyl(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)acetát)-6-methoxy-7-( (1methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (137 mg, 0,3 mmol) v ethanolu (1,4 ml) byl nechán reagovat s NaOH (2N, 3,75 ml, 7,5 mmol) při laboratorní teplotě po dobu 0,5 hod. Pak byla přidána HC1 (2N) a pH bylo adjustováno na hodnotu 3. Roztok byl odpařen, tuhá látka byla rozpuštěna v dichlormethanu (6 ml) MeOH (4 ml) a byl přidán DIEA (přebytek) . Nerozpuštěná část byla odfiltrována, filtrát byl zkoncentrován, byl přidán ethanol, tuhá látka byla zfiltrována, promyta s etherem za vzniku titulní sloučeniny (102 mg, 77 %).

MS ES+: 444,6 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA): 1,61 (m,	2H); 2,03	(d,	2H) ;	2,16	(m,
1H) ; 2,80 (s, 3H) ; 3,03 (t, 2H)	; 3,5 (d,	2H) ;	3,92	(s,	2H) ;
3,98 (s, 3H); 4,10 (d, 2H) ; 7,32	(s, 1H) ;	7,59	(s,	1H) ;	7,89

(s, 1H); 9,07 (s, 1H).

Příklad 200

Příprava sloučeniny 377 uvedené v Tabulce 15

157 • · · · · · • · · ·

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 199, ovšem s využitím 3-chlor-4-fluoranilinu (44 mg, 0,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 377 uvedenou v Tabulce 15 (63 mg,

%) .

MS ES+: 571 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-de, TFA): 1,64 (m, 2H) ; 2,04 (m, 2H) ; 2,15 (m, IH) ; 2,8 (s, 3H) ; 3,04 (t, 2H) ; 3,51 (d, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,0 (s, 2H); 4,11 (d, 2H); 7,34 (s, IH); 7,39 (t, IH); 7,5 (m, IH); 7,65 (s, IH); 7,91 (dd, IH); 9,09 (s, IH).

Příklad 201

Příprava sloučeniny 378 uvedené v Tabulce 15

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 199, ovšem s využitím 2-aminopyridinu (40 mg, 0,42 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 378 uvedenou v Tabulce 15 (100 mg,

%) .

MS ES+: 520 (M+H)⁺

	NMR (DMSO-de, T:	FA) :	1,65	(m,	2H) ;	2,02	(m,	2H) ;	2,15	(m,
IH)	; 2,78 (s, 3H);	3,0	2 (t,	2H) ;	3,48	(d,	2H) ;	3,99	(s,	3H) ;
4,1	(d, 2H) ; 4,14	(s,	2H) ;	7,32	(m,	IH) ;	7,39	(s,	IH) ;	7,66
(s,	IH) ; 7,91 (s,	IH)	; 7,97	(d,	IH) ;	8,1<	5 (t,	IH) ,	; 8,4	(d,

IH); 9,079 (s, IH).

Příklad 202

Příprava sloučeniny 379 uvedené v Tabulce 15

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 199, ovšem s využitím 3,4-difluoranilinu (54 mg, 0,42 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 379 uvedenou v Tabulce 15 (120 mg,

%) .

MS ES+: 555 (M+H)⁺

⁴Η NMR (DMSO-de, TFA) :	1,63	(m,	2H); 2,02	(m, 2H) ;	2,15	(m,
IH) ; 2,79 (s, 3H) ; 3,03 (t,	2H) ,	; 3,49 (d,	2H); 3,99	(s,	3H) ;
4,0 (s, 2H) ; 4,10 (d,	2H) ;	7,35	(s, IH) ;	7,39 (m,	2H) ;	7,64
(s, IH); 7,82 (dd, IH);	7,90	(s,	IH); 9,08 (	:s, ih).

158 • · ·· ·· • · · • · « • * · • v · • · « · · 9

Příklad 203

Příprava sloučeniny 380 uvedené v Tabulce 15

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 199, ovšem s využitím 2-chloranilinu (54 5 mg, 0,42 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 380 uvedenou v Tabulce 15 (29 mg,

16 %) .
MS	ES+ :	553 (M+H)⁺
	NMR	(DMSO-d₆, TFA) :	1,62 (m, 2H) ; 2,03 (m, 2H) ;	2,15 (m

IH) ;	2,81	(S,	3H) ;	3,04	(t,	2H) ;	3,51 (d, 2H) ;	4,0	(s,	3H) ;
4,08	(s,	2H) ;	4,11	(d,	2H) ;	7,24	(t, IH) ; 7,31	(s,	IH) ;	7,34
(dd,	IH) ;	7,53	(d,	IH) ;	7,66	(s,	IH); 7,75 (d,	IH) ;	7,91	(s,

IH); 9,09 (s, IH).

Příklad 204

Příprava sloučeniny 381 uvedené v Tabulce 15

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 199, ovšem s využitím 4-methylanilinu (45 mg, 0,42 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 381 uvedenou v Tabulce 15 (155 mg,

%) .

MS ES+: 533 (M+H)⁺

Ή NMR (DMSO-dg, TFA) :	1,65	(m,	2H) ;	2,02	(m,	2H) ;	2,16	(m,
IH) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,8	(s,	3H) ;	3,05	(t,	2H) ;	3,50	(d,	2H) ;
3,97 (s, 2H); 3,99 (s,	3H) ;	4,11	(d,	2H) ;	7,14	(d,	2H) ;	7,34
(s, IH) ; 7,52 (d, 2H) ;	7,63	(s,	IH) ;	7,91	(s,	IH) ;	9,08	(s,

IH) .

Příklad 205

Příprava sloučeniny 382 uvedené v Tabulce 15

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 199, ovšem s využitím 2-methylanilinu (45 mg, 0,42 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 382 uvedenou v Tabulce 15 (126 mg,

MS ES+: 533 (M+H)⁺

%) .

• * ·· • ·

					159			• · • • •	• • · · • · · • ·	β · · • · • ·	• * · · • · · * • · ·
²H NMR (DMSO-	d₆, T	FA) :	1,62	(m,	2H) ;	2,02	(m,	2H) ;	2,15	(m,
1H) ;	2,24 (s,	3H) ;	2,8	(s,	3H) ;	3,04	(t,	2H) ;	3,51	(d,	2H) ;
3,99	(s, 3H) ;	4,02	(s,	2H) ;	4,10	(d,	2H) ;	7,11	(t.	1H) ;	7,19
(t,	1H); 7,24	(d,	1H) ;	7,33	(s,	1H) ;	7,43	(d,	1H) ;	7,65	(s,
1H) ;	7,91 (s,	1H) ;	9,07	(s, 1	H) .

Příklad 206

Příprava sloučeniny 383 uvedené v Tabulce 15

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 199, ovšem s využitím 4-chloranilinu (54 mg, 0,42 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 383 uvedenou v Tabulce 15 (128 mg, 68 %).

3o MS ES+: 553 (M+H)⁺ ^ΧΗ NMR (DMSO-de, TFA): 1,65 (m, 2H) ; 2,04 (m, 2H) ; 2,15 (m,

1H) ; 2,79 (s, 3H) ; 3,04 (t, 2H) ; 3,50 (d, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,0 (s, 2H) ; 4,1 (d, 2H) ; 7,36 (s, 1H) ; 7,38 (d, 2H) ; 7,64 (s, 1H); 7,68 (d, 2H); 7,9 (s, 1H) ; 9,08 (s, 1H) .

Příklad 207

Příprava sloučeniny 384 uvedené v Tabulce 15

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 199, ovšem s využitím 4-fluoranilinu (47 mg, 0,42 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 384 uvedenou v Tabulce 15 (136 mg, 84 %).

MS ES*: 537 (M+H)⁺

NMR (DMSO-de, TFA) :	1,62	(m,	2H) ;	2,02 (m,	2H) ;	2,15	(m,
1H) ; 2,79 (s, 3H) ; 3,03	(t,	2H) ;	3,50	(d, 2H) ;	3,97	(s,	2H) ;
3,98 (s, 3H) ; 4,1 (d, :	2H) ;	7,16	(t,	2H); 7,34	(s,	IH) ;	7,63

(s, 1H); 7,65 (m, 2H) ; 7,9 (s, 1H) ; 9,07 (s, 1H) .

Příklad 208

Příprava sloučeniny 385 uvedené v Tabulce 15

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 199, ovšem s využitím 2-amino-6-me thy Ipyr imidinu (45 mg, 0,42 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 385 uvedenou v Tabulce 15 (91 mg, 57 %) .

160 • · · • · · · • · · • · ·

MS ES+: 534 (M+H)⁺

Ή NMR (DMSO-ds, TFA): 1,61	(m,	2H) ;	2,05	(m,	2H) ;
IH) ; 2,50 (s, 3H) ; 2,8 (s,	3H) ;	3,03	(t,	2H) ;	3,52
4,02 (s, 3H) ; 4,1 (s, 2H) ;	4,11	(d,	2H) ;	7,15	(m,
(s, IH) ; 7,65 (s, IH) ; 7,8	(m,	2H) ;	7,91	(s,	IH) ;

2,15	(m,
(d,	2H) ;
IH) ;	7,33
9,07	(s.

IH) .

Příklad 209

Příprava sloučeniny 386 uvedené v Tabulce 15

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 199, ovšem s využitím 3-methoxyanilinu (52 mg, 0,42 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 386 uvedenou v Tabulce 15 (125 mg,

%) .

MS ES+: 549 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-	dg, TFA) :	1,63	(m,	2H) ;	2,04	(m,	2H) ;	2,15	(m,
IH) ;	2,8 (s,	3H); 3,04	(t,	2H) ;	3,52	(d,	2H) ;	3,75	(s,	3H) ;
3,98	(s, 2H);	3,99 (s,	3H) ;	4,11	(d,	2H) ;	6,68	(m,	IH) ;	7,17
(d,	IH); 7,24	(t, IH) ;	7,33	(s,	IH) ;	7,35	(d,	IH) ;	7,64	(s,

IH); 7,92 (s, lH); 9,09 (s, lH).

Příklad 210

Příprava sloučeniny 387 uvedené v Tabulce 15

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 199, ovšem s využitím 2-amino-5-chlorpyridinu (54 mg, 0,42 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 387 uvedenou v Tabulce 15 (22 mg, 11 %).

MS ES+: 554(M+H)⁺

^ΧΗ NMR (DMSO-dg,	TFA) :	1,61	(m,	2H) ;	2,03	(m, 2H) ;	2,15	(m,
IH) ; 2,8 (s, 3H)	; 3,03	(t,	2H) ;	3,5	(d,	2H); 3,98	(s,	3H) ;
4,07 (s, 2H); 4,	11 (d,	2H) ;	7,30	(s,	IH) ;	7,63 (s,	IH) ;	7,9

(s, IH); 7,93 (dd, IH); 8,12 (d, IH); 8,41 (d, IH).

Příklad 211

Příprava sloučeniny 388 uvedené v Tabulce 15

161 « « « 9 9 9 9

9 · 9 · 9 9

9 9 9 · • 9 9 9 9 ·

9· 9 9 9 • 9.9 9999 99 9999

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 199, ovšem s využitím 3-chloranilinu (54 mg, 0,42 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 388 uvedenou v Tabulce 15 (130 mg, 69 %).

MS ES+: 553 (M+H)⁺

H NMR (DMSO-dg, TFA) :	1,62	(m, 2H) ; 2,02	(m,	2H) ;	2,15	(m,
IH) ; 2,78 (s, 3H); 3,02	(t,	2H) ; 3,49 (d,	2H) ;	3,97	(s,	3H) ;
3,99 (s, 2H) ; 4,08 (d,	2H) ;	7,13 (d, IH);	7,3	(s,	IH) ;	7,38
(t, IH) ; 7,64 (s, IH) ;	7,86	(s, IH) ; 7,90	(s,	IH) ;	9,07	(s,

IH) .

Příklad 212

Příprava sloučeniny 389 uvedené v Tabulce 15

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 199, ovšem s využitím 2-fluoranilinu (47 mg, 0,42 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 389 uvedenou v Tabulce 15 (116 mg, 63 %).

MS ES+: 537 (M+H)⁺

¹H NMR (DMSO-dg, TFA) :	1,64	(m,	2H) ;	2,04	(m,	2H) ;	2,15	(m,
IH) ; 2,79 (s,	3H); 3,03	(t,	2H) ;	3,50	(d,	2H) ;	3,99	(s,	3H) ;
4,07 (s, 2H) ;	4,10 (d,	2H) ;	7,19	(m,	2H) ;	7,25	(m,	IH) ;	7,35
(s, IH) ; 7,63	(s, 1F~;	7,90	(s,	IH) ;	7,91	(m,	IH) ;	9,07	(s,

IH) .

Příklad 213

Příprava sloučeniny 390 uvedené v Tabulce 15

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 199, ovšem s využitím 3-fluor-4-methoxyanilinu (59 mg, 0,42 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 390 uvedenou v Tabulce 15 (151 mg, 85 %) .

MS ES+: 567 (M+H)⁺

¹H NMR (DMSO-dg, TFA):	1,62	(m, 2H) ;	2,01	(m;	2H) ;	2,15	(m,
IH) ; 2,79 (s, 3H) ; 3,03	(t,	2H); 3,51	(d,	2H) ;	3,81	(s,	3H) ;
3,96 (s, 2H); 3,98 (s,	3H) ;	4,10 (d,	2H) ;	7,14	(t,	IH) ;	7,28
(d, IH) ; 7,34 (s, IH) ;	7,59	(dd, IH) ;	' 7,6	(s,	IH) ;	7,90	(s,

IH).; 9,07 (s, IH) .

162 • · ··· ·

Příklad 214

Příprava sloučeniny 391 Uvedené v Tabulce 15

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 199, ovšem s využitím 2-methyl-4fluoranilinu (53 mg, 0,42 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 391 uvedenou v Tabulce 15 (151 mg, 81 %) .

MS ES+: SSI (M+H)⁺

NMR (DMSO-dg, TFA) :	1,62	(m,	2H) ;	2,02	(m, 2H); 2,15	(m,
1H) ; 2,33 (s, 3H) ; 2,79	(s,	3H) ;	2,93	(t,	2H) ; 3,48 (d,	2H) ;
3,97 (s, 3H); 3,99 (s,	2H) ;	4,09	(d,	2H) ;	7,01 (dt, 1H) ;	7,1
(dd, 1H) ; 7,37 (s, 1H) ;	7,39	(m,	1H) ;	7,64	(Ξ, 1H); 7,89	(s,

1H); 9,05 (s, 1H).

Příklad 215

Příprava sloučeniny 392 uvedené v Tabulce 15

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 199, ovšem s využitím 2-amino-4-methylpyridinu (45 mg, 0,42 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 392 uvedenou v Tabulce 15 (119 mg, 66 %) .

MS ES+: 534 (M+H)⁺

NMR (DMSO-d₆, TFA) :	1,66	(m,	2H) ;	2,05	(m, 2H) ; 2,15	(m,
1H); 2,77 (s,	3H); 3,03	(t,	2H) ;	3,48	(d,	2H) ;	3,97	(s,	3H) ;
4,09 (d, 2H) ;	4,21 (s,	2H) ;	7,35	(m,	1H) ;	7,45	(s,	1H) ;	7,69
(s, 1H); 7,70	(s, 1H) ;	7,90	(s,	1H) ;	8,31	(d,	1H) ;	9,06	(s,

1H) .

Příklad 216

Příprava sloučeniny 393 uvedené v Tabulce 15

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 199, ovšem s využitím 2,5-difluoranilinu (54 mg, 0,42 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 393 uvedenou v Tabulce 15 (42 mg,

%) .

MS.ES+: 555 (M+H)⁺ * »« • · · * • · *· ι ϊ : · • e · 4 · ·

163

²H NMR (DMS0-d₆, TFA) :	1,60	(m,	2H) ;	2,02	(m,	2H) ;
1H) ; 2,81 (s, 3H) ; 3,04	(t,	2H) ;	3,52	(d,	2H) ;	3,99
4,10 (s, 2H); 4,11 (d,	2H) ;	7,02	(m,	2H) ;	7,32	(s,
(m, 1H) ; 7,64 (s, lH) ;	7,91	(s,	1H) ;	7,92	(m,	1H) ;

2,15 (m,

(s, 3H) ;

1H); 7,34

9,08 (s,

1H) .

Příklad 217

Příprava sloučeniny 394 uvedené v Tabulce 15

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 199, ovšem s využitím 2-fluor-4-chloranilinu (61 mg, 0,42 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 394 uvedenou v Tabulce 15 (97 mg, 50 %) .

MS ES+: 571 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA): 1,63	(m,	2H) ;	2,04 (m,	2H) ;	2,15	(m,
1H); 2,77 (s, 3H) ; 3,03 (t,	2H) ;	3,48	(d, 2H) ;	3,98	(s,	3H) ;
4,07 (s, 2H) ; 4,09 (d, 2H) ;	7,26	(d,	1H); 7,38	(s,	1H) ;	7,5
(dd, 1H) ; 7,62 (s, 1H) ; 7,89	(s,	1H) ;	7,96 (t,	1H) ;	9,06	(s,

1H) .

Příklad 218

Příprava sloučeniny 395 uvedené v Tabulce 15

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 199, ovšem s využitím 2-fluor-5-methylanilinu (53 mg, 0,42 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 395 uvedenou v Tabulce 15 (119 mg, 63 %) .

MS ES+: 551 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA): 1,63	(m,	2H); 2,03	(m,	2H) ;	2,15	(m,
1H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,77 (s,	3H) ;	3,03 (t,	2H) ;	3,49	(d,	2H) ;
3,98 (s, 3H) ; 4,05 (s, 2H) ;	4,09	(d, 2H) ;	6,98	(m,	1H) ;	7,15
(dd, IH) ; 7,38 (s, 1H) ; 7,62	(s,	1H); 7,72	(m,	1H) ;	7,89	(s,

1H); 9,06 (s, 1H).

Příklad 219

Příprava sloučeniny 396 uvedené v Tabulce 15

164 »* i

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 199, ovšem s využitím 3-methylanilinu (45 mg, 0,42 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 396 uvedenou v Tabulce 15 (144g, 79 %) ·

MS ES+: 533 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-d₆, TFA): 1,64 (m, 2H) ; 2,04 (m, 2H) ; 2,15 (m,

IH); 2,3 (s, 3H) ; 2,79 (s, 3H) ; 3,04 (t, 2H) ; 3,51 (d, 2H) ;

3,98 (s, ZH) ; 3,99 (3H) ; 4,10 (d, 2H) ; 6,90 (d, IH) ; 7,21 (t,

IH) ; 7,36 (s, IH) ; 7,42 (d, IH) ; 7,49 (s, IH) ; 7,63 (s, IH) ;

7,9 (s, IH); 9,07 (s, IH).

Příklad 220

Příprava sloučeniny 397 uvedené v Tabulce 15

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 199, ovšem s využitím 2,4-difluoranilinu (54 mg, 0,42 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 397 uvedenou v Tabulce 15 (121 mg,

%) .

MS ES+: 555 (M+H)⁺

¹HNMR (DMSO-d₆, TFA): 1,	63 (m, 2H)	; 2,	03 (m, 2H);	2,	15 (m, IH) ;
2,78	(s,	3H) ; 3,03 (t,	2H); 3,5	(d,	2H); 3,98	(s,	3H); 4,04
(s,	2H) ;	4,1 (d, 2H) ;	7,08 (m,	IH) ;	7,33 (m,	IH)	; 7,36 (s,
IH) ;	7,63	(s, IH); 7,86	(m, IH); 7,90	(s, IH); 9,	07	(s, IH).

Příklad 221

Příprava sloučeniny 398 uvedené v Tabulce 15

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 199, ovšem s využitím 2-fluor-4-methylanilinu (53 mg, 0,42 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 398 uvedenou v Tabulce 15 (147 mg, 79 %) .

MS ES+: 551 (M+H)⁺

^ΧΗ NMR (DMSO	-d₆,	TFA) :	1,63	(m,	2H) ;	2,04	(m,	2H) ;	2,15	(m,
IH) ; 2,3 (s,	3H)	; 2,79	(s,	3H) ;	3,04	(t,	2H) ;	3,51	(d,	2H) ;
3,99 (s, 3H)	; 4,	04 (s,	2H) ;	4,1	(d,	2H) ;	6,99	(d,	IH) ;	7,10

165 • 9 (d, IH) ; 7,35 (s, IH) ;

7,62 (s, IH) ; 7,75 (t, IH) ;

7,90 (s,

IH) ; 9,07 (s, IH) .

Příklad 222

Příprava sloučeniny 399 uvedené v Tabulce 15

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 199, ovšem s využitím 3-kyanoanilinu (50 mg, 0,42 mmol) jako výchozí látky,

poskytla sloučeninu	399	uvedei	tiou v Tabu	lce 15 (118 mg,	71 %	) ·
MS ES+: 544 (M+H)⁺
^ΤΗ NMR (DMSO-dg, TF	A) :	1,66	(m,	2H) ;	2,07 (m, 2H) ;	2,17	(m,
IH) ; 2,81 (s, 3H) ;	3,0	6 (t,	2H) ;	3,52	) (d, 2H) ; 4,0	(s,	3H) ;
4,05 (s, 2H); 4,11	(d,	2H) ;	7,36	(S,	IH) ; 7,54 (m,	2H) ;	7,65
(s, IH) ; 7,86 (dd,	IH) ;	7,92	(s,	IH) ;	8,18 (s, IH);	9,09	(s,

IH) .

Příklad 223

Příprava sloučeniny 400 uvedené v Tabulce 15

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 199, ovšem s využitím 2-methyl-5-f luoranilinu (53 mg, 0,42 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 400 uvedenou v Tabulce 15 (107 mg, 57 %) .

MS ES+: 551 (M+H)⁺

NMR (DMSO-d₆, TFA) :	1,65	(m,	2H) ;	2,04	(m,	2H) ;	2,15	(m,
IH) ; 2,24 (s, 3H); 2,76	(s,	3H) ;	3,02	(t,	2H) ;	3,47	(d,	2H) ;
3,98 (s, 3H) ; 4,07 (s,	2H) ;	4,08	(d,	2H) ;	6,92	(m,	IH) ;	7,25
(t, IH) ; 7,4 (s, IH) ;	7,43	(m,	IH) ;	7,64	(s,	IH) ;	7,88	(s,

IH); 9,04 (s, IH).

Příklad 224

Příprava sloučeniny 401 uvedené v Tabulce 15

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 199, ovšem s využitím 3,5-difluoranilinu (54 mg, 0,42 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 401 uvedenou v Tabulce 15 (83 mg, .%) .

166 «

frfr ·· fr *fr · * · · · ·

4· 4444

MS ES+: 555 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-de, TFA) :	1,66	(m,	2H) ;	2,02	(m, 2H) ; 2,16	(m,
1H) ; 2,76 (s, 3H); 3,03	(t,	2H) ;	3,45	(d,	2H); 3,97 (s,	3H) ;
4,03 (s, 2H); 4,08 (d,	2H) ;	6,90	(dd,	1H) ;	7,38 (m, 2H);	7,39

(s, 1H); 7,87 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).

Příklad 225

Příprava sloučeniny 402 uvedené v Tabulce 15

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 199, ovšem s využitím 3-fluoranilinu (47 mg, 0,42 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 402 uvedenou v Tabulce 15 (142 mg, 77 %).

MS ES+ : 537 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) : 1,62 (m, 2H) ; 2,03 (m, 2H) ; 2,15 (m,

1H) ; 2,78 (s, 3H) ; 3,02 (t, 2H) ; 3,49 (d, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ;

4,0 (s, 2H) ; 4,1 (d, 2H); 6,9 (s, 1H) ; 7,35 (s, 1H) ; 7,36 (m,

2H); 7,62 (m, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).

Příklad 226

Příprava sloučeniny 403 uvedené v Tabulce 16

4-((2-amino-l,3-thiazol-5-yl)octová kyselina)-6-methoxy-7-(3N-methylpiperazinylpropoxy)chinazolin (142 mg, 0,3 mmol) v NMP (1,5 ml) byl nechán reagovat s anilinem (42 μΐ, 0,45 mmol) v přítomnosti O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',Ν'- tetramethyluronium hexaf luorfhosfátu (173 mg, 0,45 mmol) a diisopropylethylaminu (105 μΐ, 0,6 mmol) při teplotě 65 °C pod dusíkovou atmosférou přes noc. Po chlazení na laboratorní teplotu, byla reakční směs naředěna s dichlormethanem a čištěna pomocí chromatografie na silikagelu, eluent CH₂C1₂, CH₂Cl₂/MeOH, 9/1, CH₂Cl₂/MeOH nas. NH3 9/1 za vzniku titulní sloučeniny (24 mg, 15 %) .

MS ES+: 548,6 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-de, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 2,94 (s, 3H) ; 3,2-4,2 (m,

8H) ; 3,45 (t, 2H) ; 3,99 (s, 5H) ; 4,30 (t, 2H) ; 7,08 (t, 1H) ;

167

4	• ·	4 ··	44	44
4 4 4		• 4 4 4	4	4	4
• 4	4 ·	« ·	4	•	•
4 ·	•	4 4	4	4	4
4 4 4	• 4		4 ·		44 4 4

7,31 (s, IH) ; 7,33 (, 2H); 7,62 (d, 2H); 7,64 (s, IH); 7,90 5 <S,1H); 9,09 (s, IH).

2-nitro-4-(3 N-methylpiperazinylpropoxy)-5-methoxybenzonitril 2-nitro-4-hydroxy-5-methoxybenzonitril (45 g, 25 mmol) v dichlormethanu (125 ml) byl nechán reagovat s di-terč-butylazodikarboxylátem (6,9 g, 30 mmol) trifenylfosfinem (7,86 g, 30 mmol) při laboratorní teplotě po dobu 2 hod. Pak byl přidán roztok etheru (2,3N HCl, 55 ml). Tuhá fáze byla zfiltrována, promyta s dichlormethanem, etherem. Tuhá fáze byla rozpuštěna v MeOH, byla nechána reagovat s MeOH/NH₃, rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl čištěn chromatografii na silikagelu, eluent : CH₂Cl₂/AcOEt 50/50, CH₂Cl2/MeOH 90/10 za vzniku titulní sloučeniny (8,2 g, 98 %). MS ES+: 335,6 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-d₆, TFA): 2,29 (t, 2H) ; 3,95 (s, 3H) ; 3,2-4 (m, 8H) ; 3,38 (t, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,32 (t, 2H) ; 7,70 (s, IH) ; 7,89 (s, IH).

2-amino-4-(3-N-methylpiperazinylpropoxy)-5-methoxybenzonitril.

2-nitro-4-(3-N-methylpiperazinylpropoxy)-5-methoxybenzonitril (1,67 g, 5 mmol), benzyltrimethylammonium chlorid (0,46 g, 2,5 mmol) v methylenchloridu (40 ml) byl nechán reagovat s natrium- hydrosulfitem (4,35 g, 5 mmol) ve vodě (40 ml) při laboratorní teplotě po dobu 1 hod. Pak byla přidána HCl (6N, 28 ml) a směs byla 2,5 hod zahřívána na teplotu 60 °C. Směs byla ochlazena a extrahována s ethylacetátem. Vodná fáze byla nechána reagovat s pevným Na₂CO₃, extrahována s ethylacetátem. Organická fáze byla sušena nad MgSO₄, zkoncentrována za vzniku titulní sloučeniny (0,93 g, 61 %).

MS ES+: 305,7 (M+H)⁺ ¹H NMR (DMSO-d₆, TFA): 2,18 (t, 2H); 2,93 (s, 3H); 3,1-4,1 (m,

8H) ; 3,39 (t, 2H) ; 3,66 (s, 3H) ; 4,05 (t, 2H) ; 6,54 (s, IH) ;

7,00 (s, IH).

168

Ν' -(2-kyano-4-methoxy-5-(3-N-methylpiperazinylpropoxy)fenyl)N,N-dimethylimidoformamid.

2-amino-4-(3-N-methylpiperazinylpropoxy)-5-methoxybenzonitril (16,4 g, 54 mmol) byl nechán reagovat s dimethylformamid dimethyl acetalem (12 ml, 90 mmol) v toluenu (400 ml) za refluxu po dobu 4 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vzniku titulní sloučeniny (19,4 g, 100 %).

MS ES+: 360,7 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-dg, TFA): 2,28 (t, 2H) ; 2,96 (s, 3H) ; 3,26 (s, 3H) ; 3,35 (s, 3H); 3,40 (t, 2H); 3,1-4 (m, 8H); 3,88 (s, 3H) ;

4,21 (t, 2H); 7,32 (s, lH); 7,53 (s, 1H); 8,56 (s, 1H).

4-(methyl-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)acetát)-6-methoxy-4-((3-Nmethylpiperazinylpropoxy) chinazolin

Ν' -(2-kyano-4-methoxy-5-(3-N-piperazinylpropoxy)fenyl)-N,Ndimethylimidoformamid (9,7 g, 27 mmol) v kyselině octové (100 ml) byl nechán reagovat s methyl (2-amino-l,3-thiazol5yl)acetátem (5,2 g, 3 0 mmol) za refluxu po dobu 4 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl čištěn pomocí chromatograf ie na silikagelu, Eluent : CH₂Cl2/MeOH 99/1 až 97/3 za vzniku titulní sloučeniny (9,15 g, 70 %).

MS ES+: 487,6(M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-dg, TFA): 2,32 (t, 2H) ; 2,97 (s, 3H) ; 3,2-4,2 (m,

8H) ; 3,48 (t, 2H) ; 3,97 (s, 2H) ; 4,00 (s, 3H) ; 4,33 (t, 2H) ;

7,36 (s, 1H); 7,61 (s, lH); 7,93 (s, 1H); 9,10 (s, 1H).

4-((2-amino-l,3-thiazole-5-yl)kyselina octová)-6-methoxy-7-(3(N-methylpiperazinylpropoxy)chinazolin

4-(methyl-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)acetát)-6-methoxy-7-(3-(Nmethylpiperazinylpropoxy) chinazolin (8,25 g, 17 mmol) v ethanolu (80 ml) byl nechán reagovat s hydroxidem sodným (2N, 42,5 ml, 85 mmol) při laboratorní teplotě po dobu 1 hod. Pak byla kroztoku přidána kyselina chlorovodíková (2N) (pH 3) . Roztok byl odpařen, zbytek byl rozpuštěn v ethanolu a Nethyldiisopropyl aminu (8,9 ml, 51 mmol). K roztoku byl přidán

169 ·· AAAA ether a tuhá látka byla zfiltrována a sušena za vzniku titulní sloučeniny (7,44 g, 93 %). MS ES+: 473,5 (M+H)⁺ ¹HNMR (DMSO-de, TFA): 2,30 (t, 2H) ; 2,94 (s, 3H) ; 3,2-4,1 (m, 8H) ; 3,45 (t, 2H) ; 3,89 (s, 2H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,29 (t, 2H) ;

7,30 (s, 1H) ; 7,56 (s, 1H) ; 7,90 (s, 1H) ; 9,06 (s, 1H) .

Příklad 227

Příprava sloučeniny 404 uvedené v Tabulce 16

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 226, ovšem s využitím 3,4-difluoranilinu (77 mg, 0,6 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (105 mg, 60 %) .

MS ES+: 584,6 (M+H)⁺ ¹HNMR (DMSO-de, TFA): 2,32 (t, 2H) ; 2,94 (s, 3H) ; 3,2-4,1 (m,

8H) ; 3,44 (t, 2H) ; 3,99 (s,	5H) ; 7,65	4,30 (t, 2H) ;	7,32 (m,	(s, 1H) ;	1H) ; 7,91
7,32 (m, 1H) ; 7,40 (q, (s, 1H) ; 9,09 (s, 1H) .	1H) ;	(s, 1H) ;	7,81
Příklad 228
Příprava sloučeniny 405	uvedené v	Tabulce 16
Analogická reakce jako	byla	popsána v Příkladu	226,	ovšem s

využitím 2-aminopyridinu (56 mg, 0,6 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (53 mg, 36 %).

MS ES+: 549,6 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-de, TFA): 2,30 (t, 2H) ; 2,94 (s, 3H) ; 3,1-4,1 (m,

8H) ; 3,41 (t, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,02 (s, 2H) ; 4,32 (t, 2H) ;

7,21 (m, 1H) ; 7,34 (s, 1H) ; 7,64 (s, 1H) ; 7,91 (m, 2H) ; 8,03 (d, 1H) ; 8,37 (m, 1H) ; 9,98 (s, 1H) .

Příklad 229

Příprava sloučeniny 406 uvedené v Tabulce 16

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 226, ovšem s využitím 3-chlor-4-fluoranilinu (87 mg, 0,6 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (134 mg, 74 %).

MS. ES+ : 600,5 (M+H) ⁺

170 * 4 ·

4 4

4 4 · • 4 4 ♦ ·· 11*

4« 4 »· * * • 444 * _Λ*

4 4 4 · «

^TH	NMR (DMSO-d₆,	TFA): 2,31	(t, 2H) ;	2,94	(s,	3H) ;	3,43
2H)	; 3,1-4,1 (m,	8H) ; 3,99	(s, 5H);	4,32	(t,	2H) ;	7,33
1H)	; 7,38 (t, 1H)	; 7,50 (m,	1H) ; 7,64	(s,	1H) ;	7,90	(s,

(t, (s,

1H) ;

7,96 (m, 1H); 9,09 (s, 1H).

Příklad 230

Příprava sloučeniny 407 uvedené v Tabulce 16

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 226, ovšem s využitím 3-chloranilinu (77 mg, 0,6 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (46 mg, 26 %).

MS ES+: 582,6 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-dg, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 2,95 (s, 3H) ; 3,2-4,1 (m,

8H) ; 3,45 (t, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,07 (s, 2H) ; 4,30 (t, 2H) ;

7,22 (t, 1H) ; 7,31 (s, 1H) ; 7,35 (t, 1H) ; 7,53 (d, 1H) ; 7,65 (s, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,92 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).

Příklad 231

Příprava sloučeniny 408 uvedené v Tabulce 16

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 226, ovšem s využitím 4-methylanilinu (64 mg, 0,6 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (105 mg, 62 %).

MS ES+: 562,6 (M+H)⁺ ¹H NMR (DMSOds, TFA): 2,26 (s, 3H); 2,31 (t, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,1-4,1 (m, 8H) ; 3,43 (t, 2H) ; 3,95 (s, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ;

4,30 (t, 2H) ; 7,12 (d, 2H) ; 7,31 (s, 1H) ; 7,50 (d, 2H) ; 7,63 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).

Příklad 232

Příprava sloučeniny 409 uvedené v Tabulce 16

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 226, ovšem s využitím 2-methylanilinu (64 mg, 0,6 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (127 mg, 75 %).

MS ES+ : 562,6 (M+H)⁺

171 * » » · » ·♦»» · • · · ·» · » · • a. a. a»· ·.·· ·» ♦·»·

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	2,24	(s,	3H) ;	2,31	(t,	2H) ;	2,95	(s,
3H) ;	3,2-4,1 (m, 8H) ;	3,44	(t,	2H) ;	3,99	(s,	3H) ;	4,02	(s,
2H) ;	4,31 (t, 2H); 7,12	(t,	1H) ;	7,19	(t,	1H) ;	7,24	(d,	1H) ;
7,33	(s, 1H); 7,44 (d,	1H) ;	7,66	(s,	1H) ;	7,91	(s,	1H) ;	9,08

(s, 1H).

Příklad 233

Příprava sloučeniny 410 uvedené v Tabulce 16

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 226, ovšem s využitím 4-chloranilinu (77 mg, 0,6 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (101 mg, 58 %).

MS ES+: 582,5 (M+H)⁺ ~H KMR (DMSO-dg, TFA): 2,32 (t, 2H) ; 2,95 (s, 3H) ; 3,1-4,1 (m,

8H); 3,44 (t, 2H) ;	4,00	(s,	SH) ;	4,31 (t, 2H) ;	7,33 (s, 1H) ;
7,40 (d, 2H); 7,65	(s,	1H) ;	7,66	(d, 2H); 7,92	(s, 1H); 9,10
(S, 1H).
Příklad 234
Příprava sloučeniny	411	uvedené v	Tabulce 16

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 226, ovšem s využitím 4-fluoranilinu (67 mg, 0,6 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (97 mg, 57 %).

MS ES+: 566,5 (M+H)⁺ ¹HNMR (DMSO-d₆, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 2,94 (s; 3H) ; 3,1-4,1 (m,

8H); 3,44 (t, 2H) ; 3,97 (s, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,30 (t, 2H) ; 7,17 (t, 2H) ; 7,34 (s 1H) ; 7,64 (m, 3H) ; 7,90 (s, 1H) ; 9,09 (s, 1 H) .

Příklad 235

Příprava sloučeniny 412 uvedené v Tabulce 16

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 226, ovšem s využitím 2-amino-6-methylpyridinu (65 mg, 0,6 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (70 mg, 42 %).

MS-ES+ : 563,6 (M+H)⁺

172 < ·· · ·* ·· ·« ·· · ·« * » · · · ···· · · < # » » · · * · · · · · « • « · · · 9 · · ··· ·· ··· ···· «· ···· ¹H NMR (DMSO-d₆, TFA): 2,30 (t, 2H) ; 2,46 (s, 3H) ; 2,94 (s,

3H) ; 3,10-4,10 (m, 8H) ; 3,43 (t, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,06 (s,

2H) ; 4,30 (t, 2H) ; 7,08 (d, IH) ; 7,32 (s, IH) ; 7,63 (s, IH) ; 7,79 (t, IH); 7,88 (d, IH); 7,91 (s, IH) ; 9,09 (s, IH) .

Příklad 236

Příprava sloučeniny 413 uvedené v Tabulce 16

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 226, ovšem s využitím 2-methoxyanilinu (74 mg, 0,6 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (99 mg, 57 %).

MS ES+: 578,6 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-d₆, TFA): 2,30 (t, 2H) ; 2,94 (s, 3H) ; 3,1-4,1 (m,

8H) ; 3,43 (t, 2H) ; 3,74 (s, 3H) ; 3,97 <s, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ;

4,30 (t, 2H) ; 6,67 (d, IH) ; 7,15 (d, IH) ; 7,24 (t, IH) ; 7,33 (s, 2H); 7,64 (s, IH); 7,90 (s, IH); 9,09 (s, IH).

Příklad 237

Příprava sloučeniny 414 uvedené v Tabulce 16

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 226, ovšem s využitím 2-amino-5-chlorpyridinu (77 mg, 0,6 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (23 mg, 13 %).

MS	ES+: 583,5 (M+H)⁺
^XH	NMR (DMSO-d₆, TFA): 2,30	(t,	2H); 2,94	(s, 3H) ;	3,10-4,10
(m,	8H); 3,45 (t, 2H); 3,98	(s,	3H); 4,06	(s, 2H) ;	4,30 (t,
2H)	; 7,31 (s, IH); 7,63 (s,	IH) ;	7,90 (s,	IH); 7,91	(dd, IH);

8,11 (d, IH); 8,40 (d, IH); 9,09 (s, IH).

Příklad 238

Příprava sloučeniny 415 uvedené v Tabulce 16

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 226, ovšem s využitím 3-chloranilinu (77 mg, 0,6 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (96 mg, 55 %) .

MS ES+: 582,5 (M+H)⁺

173 ··· · · · · · »·· 99 *·* *··· «» ···· ¹HMMR (DMSO-d_6í TFA): 2,31 (t, 2H) ; 2,94 (s, 3H) ; 3,2-4,2 (m,

8H) ; 3,45 (t, 2H) ; 3,98 (s, 5H) ; 4,28 (t, 2H) ; 7,12 (d, IH) ;

7,31 (s, IH) ; 7,34 (t, IH) ; 7,46 (d, IH) ; 7,62 (s, IH) ; 7,85 (s, IH) ; 7,91 (s, IH) ; 9,07 (s, IH) .

Příklad 239

Příprava sloučeniny 416 uvedené v Tabulce 16

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 226, ovšem s využitím 2-fluoranilinu (67 mg, 0,6 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (68 mg, 40 %).

MS ES+: 596,6 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-d₆, TFA): 2,28 (t, 2H) ; 2,91 (s, 3H) ; 3,1-4,1 (m,

8H) ; 3,40 (t, 2H) ;	3,95	(s,	3H) ;	4,03 (s, 2H) ;	4,26	(t, 2H);
7,13 (m, 2H); 7,26	(m,	2H) ;	7,28	(s, IH) ; 7,60	(s,	IH); 7,87
(s, IH) ; 9,05 (s, IH) .
Příklad 240
Příprava sloučeniny	417	uvedené v	Tabulce 16

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 226, ovšem s využitím 3-kyanoanilinu (71 mg, 0,6 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (101 mg, 63 %).

MS ES+: 573,6 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-dg, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 2,95 (s, 3H) ; 3,1-4,1 (m,

8H) ; 3,45 (t, 2H) ; 4,00 (s, 3H) ; 4,04 (s, 2H) ; 4,31 (t, 2H) ; 7,33 (s, IH) ; 7,56 (s, IH) ; 7,57 (m, IH) ; 7,66 (s, IH) ; 7,82 (m, IH); 7,92 (s, IH); 8,15 (s, IH); 9,10 (s, IH).

Příklad 241

Příprava sloučeniny 418 uvedené v Tabulce 16

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 226, ovšem s využitím 2-fluor-4-methylanilinu (75 mg, 0,6 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (109 mg, 63 %).

MS ES+: 580,6 (M+H)⁺

174

0 • 00

00 0·

0 0 0 0

0 0 ·

0 0 0 0 • 0 0 0

0000 00 0000 ¹HNMR (DMSO-d₆, TFA): 2,29 (m, 5H) ; 2,94 (s, 3H) ; 3,1-4,1 (m,

8H) ; 3,44 (t, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,03 (s, 2H) ; 4,30 (t, 2H) ; 6,98 (d, IH); 7,09 (d, IH) ; 7,32 (s, IH) ; 7,63 (s, IH) ; 7,74 (t, IH); 7,90 (s, IH); 9,08 (s, IH).

Příklad 242

Příprava sloučeniny 419 uvedené v Tabulce 16

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 226, ovšem s využitím 3-fluor-4-methoxyanilinu (85 mg, 0,6 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (121 mg, 68 %).

MS ES+: 596,6 (M+H)⁺ ³Η NMR (DMSO-d₆, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 2,95 (s, 3H) ; 3,1-4,1 (m,

8H); 3,44 (t, 2H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,95 (s, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,30 (t; 2H) ; 7,13 (t, IH) ; 7,27 (m, IH) ; 7,31 (s, IH) ; 7,60 (m, IH) ; 7,64 (s, IH) ; 7,90 (s, IH) ; 9,09 (s, IH) .

Příklad 243

Příprava sloučeniny 420 uvedené v Tabulce 16

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 226, ovšem s využitím 2-methyl-4-fluoranilineu (75 mg, 0,6 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (130 mg, 75 %).

MS ES+: 580,6 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) : 2,23 (s,	3H) ;	2,29	(t,	ZH) ;	2,95	(s,
3H) ;	3,1-4,1 (m, 8H) ; 3,44 (t,	2H) ;	3,99	(s,	3H) ;	4,00	(s,
2H) ;	4,30 (t, 2H); 7,01 (m, IH) ;	7,09	(dd,	IH) ;	7,32	(s,	IH) ;
7,40	(m, IH); 7,65 (s, IH); 7,91	(s, IH)	; 9,	08 (s	, IH)

Příklad 244

Příprava sloučeniny 421 uvedené v Tabulce 16

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 226, ovšem s využitím 2-amino-4-methylpyridinu (65 mg, 0,6 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (87 mg, 52 %).

MS ES+: 563,6 (M+H) ⁺

NMR (DMSO-d₆, TFA) : 2,2 9	175	• ·· ·· · · • · · · • · · * • · · ··· ·· · (s, 3H) ;	99 9 · 9 9 9	·· • 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 99 9999 (S,
(t,	2H) ;	2,45	2,94
3H); 3,1-4,1 (m, 8H) ; 3,44	(t,	2H) ;	3,99	(s, 3H);	4,15	(s,
2H) ; 4,30 (t, 2H); 7,24 (d,	IH) ;	7,37	(s,	IH); 7,67	(s,	IH) ;

7,72 (s, IH); 7,92 (s, IH); 8,29 (d, IH); 9,08 (s, IH).

Příklad 245

Příprava sloučeniny 422 uvedené v Tabulce 16

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 226, ovšem s využitím 2,5-difluoranilinu (77 mg, 0,6 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (56 mg, 32 %).

MS ES+: 584,6 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) : 2,30 (t, 2H); 2,94 (s, 3H); 3,1-4,1 (m, 8H) ; 3,43 (t, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,10 (s, 2H) ; 4,30 (t, 2H) ; 7,0 (m, IH) ; 7,32 (s, IH) ; 7,33 (m, IH) ; 7,64 (s, IH) ; 7,91 (m, 2H); 9,09 (s, IH).

Příklad 246

Příprava sloučeniny 423 uvedené v Tabulce 16

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 226, ovšem s využitím 2-fluor-4-chloranilinu (87 mg, 0,6 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (69 mg, 38 %).

MS ES+ : 600,6 (M+H)⁺ ’Ή NMR (DMSO-d₆, TFA) : 2,32 (t, 2H); 2,94 (s, 3H); 3,2-4,2 (m, 8H) ; 3,44 (t, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,07 (s, 2H) ; 4,30 (t, 2H) ; 7,20 (dd, IH); 7,33 (s, IH); 7,51 (dd, IH); 7,64 (s, IH); 7,91 (s, IH); 7,97 (t, IH); 9,09 (s, IH).

Příklad 247

Příprava sloučeniny 424 uvedené v Tabulce 16

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 226, ovšem s využitím 2-fluor-5-methylanilinu (75 mg, 0,6 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (81 mg, 46 %).

MS ES+: 580,6 (M+H)⁺

			176			to	to· to · • «· • «to • ·	to· to · * to •	• • • · «
NMR (DMSO-	d₆, TFA): 2,27	(s,	3H) ;	2,32	(t	2H) ;	2,94	(S,
3H) ;	3,1-4,1	(m, 8H) ; 3,44	(t,	2H) ;	3,99	(s	, 3H) ;	4,05	(S,
2H) ;	4,30 (t,	2H); 6,97 (m,	1H) ;	7,13	(dd,	1H)	; 7,34	(s,	1H) ;
7,63	(s, 1H);	7,74 (d, 1H);	7,91	(s, 1H); 9,	08	(s, 1H)

Příklad 248

Příprava sloučeniny 425 uvedené v Tabulce 16

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 226, ovšem s využitím 3-methylanilinu (64 mg, 0,6 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (116 mg, 69 %).

MS ES + : 584,6 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA): 2,28	(s,	3H) ;	2,31	(t,	2H) ;	2,95	(s,
3H) ;	3,1-4,1 (m, 8H) ; 3,45	(t,	2H) ;	3,96	(s,	2H) ;	3,98	(s,
3H) ;	4,30 (t, 2H); 6,88 (d,	1H) ;	7,19	(t,	1H) ;	7,30	(s,	1H) ;
7,39	(d, 1H) ; 7,47 (s, 1H) ;	7,62	(s,	1H) ;	7,91	(s,	1H) ;	9,08

(s, 1H) .

Příklad 249

Příprava sloučeniny 426 uvedené v Tabulce 16

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 226, ovšem s využitím 2,4-difluoranilinu (77 mg, 0,6 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (84 mg, 48 %).

MS ES+: 584,6 (M+H)⁺ ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 2,95 (s, 3H) ; 3,1-4,1 (m,

8H); 3,99 (s, 3H) ;	4,05	(s,	2H) ;	4,30 (t, 2H) ;	7,07	(t, IH);
7,32 (m, 2H); 7,64	(s,	1H) ;	7,86	(m, 1H); 7,91	(s,	1H); 9,08
(s, 1H).
Příklad 250
Příprava sloučeniny	427	uvedené v	Tabulce lb
Analogická reakce	j ako	byla	popsána v Příkladu	226,	ovšem s

využitím 2-methyl-5-fluoranilinu (75 mg, 0,6 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (98 mg, 57 %).

MS ES+: 580,6(M+H)⁺

ΪΊΊ • 99 « «· ·· ·· ·· · »· * · · · · • ♦ ·· * · * ♦ ·

9 9 9 » ··#· · • · 9 9 9 9 9 9

999 99 999 9999 99 9999

^XH	NMR (DMSO-de,	TFA) : 2,23	(s, 3H) ;	2,31	(t,	2H) ;	2,94	(s,
3H)	; 3,1-4,1 (m,	8H); 3,43	(t, 2H) ;	3,98	(s,	3H) ;	4,05	(s,
2H)	; 4,30 (t, 2H)	; 6,91 (m,	IH); 7,25	(t,	IH) ;	7,32	(s,	IH) ;

7,44 (dd, 1Η); 7,65 (s, IH); 7,91 (s, IH); 9,08 (s, IH).

Příklad 251

Příprava sloučeniny 428 uvedené v Tabulce 16

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 226, ovšem s využitím 3,5-difluoranilinu (77 mg, 0,6 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (54 mg, 31 %).

MS ES+: 584,6 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-d₆, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,1-4,1 (m, 8H) ; 3,45 (t, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,02 (s, 2H) ; 4,31 (t, 2H) ; 6,92 (m, IH) ; 7,33 (s, IH) ; 7,35 (m, 2H) ; 7,66 (s, IH) ; 7,92 (s, IH); 9,10 (s, IH).

Příklad 252

Příprava sloučeniny 429 uvedené v Tabulce 16

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 226, ovšem s využitím 3-fluoranilinu (67 mg, 0,6 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (120 mg, 70 %).

MS ES+: 566,6 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-de, TFA) : 2,31 (t, 2H); 2,94 (s, 3H); 3,2-4,2 (m, 8H) ; 3,44 (t, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 3,99 (s, 2H) ; 4,30 (t, 2H) ; 6,90 (s, IH) ; 7,34 (s, IH) ; 7,36 (m, 2H) ; 7,61 (m, IH) ; 7,64 (s, IH); 7,90 (s, IH); 9,09 (s, IH).

Příklad 253

Příprava sloučeniny 430 uvedené v Tabulce 17

N-(3-chlorfenyl)-2-(2-(7-(3-chlorpropoxy)-6-methoxychinazolin4-yl-amino)-1,3-thiazol-5-yl)acetamid (141 mg, 0,22 mmol) v acetonitrilu (2 ml) byl nechán reagovat s pyrrolidinem (3,3 mmol) v přítomnosti jodidu draselného (100 mg, 0,6 mmol) při teplotě 80 °C po dobu 15 h/30 hod. Po ukončení reakce (TLC)

178

4 ·«	9	r·	4«		44
44 *	• ·	4 4	4	4	4
• 4 44	9	•	•	•	4
• 4 ·	•	•	•	4	4
··· ··			44		4444

DMF (2 ml) , byla přidán silikagel (2 g) , směs byla odpařena a zbytek byl čištěn pomocí chromatografie na silikagelu, eluent : CH₂Cl₂/MeOH 95/5, CH₂Cl₂/MeOH nasyc. NH₃ 90/10 za vzniku titulní sloučeniny (81 mg, 29 %).

MS ES+: 553,4, 554,4 (M+H)⁺

^XH NMR	(DMSO-dg, TFA): 1,90	(m,	2H) ;	2,06	(m,	2H); 2,26	(t,
2H); 3,	09 (m,	2H) ;	3,36 (t,	2H) ;	3,67	(m,	2H) ;	3,99	(s,	3H) ;
4,00 (s	, 2H) ;	4,29	(t, 2H);	7,14	(d,	1H) ;	7,30	(s,	1H) ;	7,37
(t, 1H)	; 7,47	(d,	1H) ; 7,65	(s,	1H) ;	7,85	(s,	1H) ;	7,91	(s,

1H); 9,09 (s, 1H).

3-methoxy-4-benzyloxybenz oni tri1

3-methoxy-4-benzyloxybenzaldehyd (4,87 g, 20 mmol) v kyselině octové (25 ml) byl nechán reagovat s hydroxylaminem.HC1 (2,8 g, 40 mmol), acetátem sodným (3,3 g, 40 mmol) za refluxu po dobu 6 hod. Směs byl ochlazena, extrahována s vodou a methylenechloridem, sušena nad MgS0₄, odpařena za vzniku titulní sloučeniny (4,8 g, 100 %) .

⁴Η NMR (DMSO-dg, TFA): 3,72 (s, 3H) ; 5,15 (s, 2H) ; 7,18 (d,

1H) ; 7,39 (m, 7H) .

2- nitro-4-benzyloxy-5-methoxybenzonitrii.

3- methoxy-4-benzyloxybenzonitrii (4,78 g, 20 mmol) v kyselině octové byl (10 ml) pomalu přidán ke kyselině dusičné (d 1,42, 25 ml) při teplotě 20-30 °C s chlazením na ledové lázni. Směs byla poté míchána při laboratorní teplotě po dobu 6 hod. Reakční směs byla poté nechána reagovat s hydroxidem draselným (10N) při teplotě 0 °C. Bazická směs (pH 10) byla extrahována s CH₂C1₂, organická vrstva byla sušena nad MgSO₄, zkoncentrována za vzniku titulní sloučeniny.

MS ES+: 285 (M+H)⁺ ⁷H NMR (DMSO-dg, TFA): 3,97 (s, 3H) ; 5,33 (s, 2H) ; 7,42 (m,

5H); 7,70 (s, 1H); 8,03 (s, 1H).

2-amino-4-benzyloxy-5-methoxybenzonitrii.

179

• 9 • ·	• 9 99	99 9	99 9 9 9	99 9 9	99 9 9 9
9 9	9	9	9	9	9 9
<9	99			99	999

2-nitro-4-benzyloxy-5-methoxybenzonitril (40 g, 125 mmol) tetrabutylammonium chlorid (21 g, 75 mmol) v methylenechloridu (500 ml) byl nechán reagovat s Na₂S₂0₄ (180 g, 87,9 mmol) ve vodě (700 ml), pak byl během 45 minut přidán natriumhydrosulfit a směs byla míchána 2 hod při laboratorní teplotě. Byl přidán hydroxid sodný (pH 8,2) směs byla extrahována s methylenchloridem. Organická fáze byla okyselena směsí HC1ether (2,3N, 250 ml), tuhá látka byla zfiltrována, suspendována v methanolu (250 ml) a nechána reagovat s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (pH 8,1). Tuhá

fáze byla zfiltrována, promyta	s	vodou,	etherem za vzniku
titulní sloučeniny	(30,7	g, 97 %)	•
^XH NMR (DMSO-d_s) :	3,65	(s, 3H) ;	5,	04 (s,	2H) ; 5,61 (s, 2H) ;
6,51 (s, IH); 6,91	(s, IH); 7,40	(m,	5H) .

Ν' -(2-kyano-4-methoxy-5-benzyloxyfenyl)-N,Ndimethylimidoformamid.

2-amino-4-benzyloxy-5-methoxy benzonitril (102 g, 400 mmol) v toluenu (1,51) byl nechán reagovat s DMF-DMA (110 ml, 780 mmol) za refluxu po dobu 5 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek byl triturován s etherem za vzniku titulní sloučeniny ve formě žluté tuhé látky.

^XH NMR (DMSO-dg) : 2,96 (s, 3H) ; 3,06 (s, 3H) ; 3,73 (s; 3H) ; 5,15 (s, 2H) ; 6,87 (s, IH) ; 7,11 (s, IH) ; 7,40 (m, SH) ; 7,89 (s, IH).

Ν' -(2-kyano-4-methoxy 5-hydroxyfenyl)-N,Ndimethylimidoformamid.

Ν' -(2-ckyano-4-methoxy-5-benzyloxyfenyl)-N,Ndimethylimidoformamid (15,45 g, 50 mmol) v TFA (200 ml) byl ozařován v mikrovlnné peci při teplotě 75 °C po dobu 45 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek byl rozpuštěn v dichloromethanu, promyt s hydrogenuhličitanem sodným, sušen nad sírane hořečnatým, odpařen za vzniku světle žluté tuhé látky (10,26 g, 94%).

^lou ♦·»······» • · Λ ·· ♦·· «·· ·· ··· ···· ·· ···» ²H NMR (DMSO-d₆, TFA) : 3,24 (s, 3I~; 3,34 (s, 3H) ; 3,87 (s,

3H); 7,02 (s, IH); 7,49 (s, IH); 8,56 (s, IH).

Ν' -(2-kyano-4-methoxy-5-(3-chlorpropoxyfenyl)-N,Ndimethylimidoformamid.

Ν' -(2-kyano-4-methoxy-5-hydroxyfenyl)-N,Ndimethylimidoformamid (439 mg, 2 mmol) v acetonitrilu (5 ml) byl nechán reagovat s l-brom-3-chlorpropanem (0,22 ml, 2,2 mmol) a uhličitanem česným (1,95 g, 5,98 mmol) při teplotě 85 °C po dobu 0,5 hod. Reakční směs byla odpařena, rozpuštěna v methylenchloridu a vodě, extrahována s dichlormethanem, sušena nad MgSO₄, odpařena za vzniku titulní sloučeniny ve formě světle žluté tuhé látky (450 mg, 76 %).

MS ES+: 296,6 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-dg, TFA): 2,26 (t, 2H) ; 3,26 (s, 3H) ; 3,37 (s,

3H) ; 3,81 (t, 2H) ; 3,87 (s, 3H) ; 4,23 (t, 2H) ; 7,34 (s, lH) ;

7,53 (s, IH); 8,56 (s, IH).

g) N-(3-chlorfenyl)-2-(2-(7-(3-chloropropoxy)-6methoxychinazolin-4-ylamino)-1,3-thiazol-5-yl)acetamid.

Ν' -(2-kyano-4-methoxy-5-(3-chlorpropoxyfenyl)-N,Ndimethylimidoformamid (296 mg, 1 mmol) a 2-(2-amino-l,3thiazol-5-yl)-N-(3-chlorfenyl)acetamid (268 mg, 1 mmol) v AcOH (1,5 ml) byly ozařovány 40 minut v mikrovlnné troubě při teplotě 120 °C. Směs byla ochlazena, tuhá látka byla zfiltrována za vzniku titulní sloučeniny (445 mg, 72 %).

Ή NMR (DMSO-d₆, TFA): 2,31	(t,	2H) ;	3,84	(t,	2H) ;	3,98	(S,
3H) ; 3,99 (s, 2H) ; 4,32 (t,	2H) ;	7,13	(d,	IH) ;	7,29	(s,	IH) ;
7,36 (t, IH) ; 7,46 (d, IH) ;	7,63	(s,	IH) ;	7,85	(s,	IH) ;	7,88

(s, IH); 9,07 (s, IH) .

Příklad 254

Příprava sloučeniny 431 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 253, ovšem s využitím N-(3,4-difluorfenyl)-2-(2-(7-(3-chlorpropoxy)-6methoxychinazolin-4-yl-amino)1,3-thiazol-5-yl)acetamidu (52

181

• · · · · mg, 0,1 mmol) a pyrrolidinu (150 μΐ, 1,8 mmol) jako výchozích látek, poskytla titulní sloučeninu (26 mg, 47 %).

NMR (DMSO-dg, TFA): 1,91	(m,	2H); 2,07	(m,	2H) ;	2,28	(t,
2H) ; 3,10 (m, 2H) ; 3,37 (t,	2H) ;	3,67	(m,	2H) ;	3,99	(s,	5H) ;
4,30 (t, 2H) ; 7,30 (s, IH) ;	7,33	(m,	IH) ;	7,40	<q,	IH) ;	7,65

(s, IH); 7,91 (s, IH); 9,09 (s, IH).

Výchozí materiál N- (3,4-difluorfenyl)-2-(2-(7-(3chlorpropoxy)-6-methoxy chinazolin-4-yl-amino)1,3-thiazol-5yl)acetamid byl získán analogickou reakcí jako byla popsána v Příkladu 130, ovšem s využitím 2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)-N(3,4-difluorfenyl)-acetamidu (540 mg, 2 mmol) za vzniku titulní sloučeniny (980 mg, 78 %).

MS ES+: 520,4, 522,4(M+H)⁺

³Η NMR (DMSO-dg) :	1,26	(t,	2H) ;	3,82	(t,	2H) ;	3,88	(s,	2H) ;
3,97 (s, 3H) ; 4,29	(t,	2H) ;	7,29	(s,	IH) ;	7,32	(m,	IH) ;	7,36
(s, IH) ; 7,39 (t,	IH) ;	7,80	(m,	IH) ;	8,12	(s,	IH) ;	8,68	(s,

IH) .

Příklad 255

Příprava sloučeniny 432 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 253, ovšem s využitím N-(3,5-difluorfenyl)-2-(2-(7-(3-chlorpropoxy)-6methoxychinazolin-4-yl-amino) 1,3-thiazol-5-yl)acetamidu (138 mg, 0,22 mmol) a dimethylaminu (3,6 M v CH2CI2, 3 ml, 3,6 mmol) jako výchozích látek, poskytla titulní sloučeninu (47 mg, 40 %) ·

MS ES+: 529,5 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-dg, TFA): 2,25 (t, 2H) ; 3,28 (t, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,01 (s, 2H) ; 4,28 (t, 2H) ; 6,93 (m, IH) ; 7,30 (s, IH) ; 7,34 (m, 2H); 7,65 (s, IH); 7,90 (s, IH); 9,09 (s, IH).

Výchozí materiál N-(3,5-difluorfenyl)-2-(2-(7-(3chlorpropoxy)-6-methoxychinazolin-4-yl-amino)1,3-thiazol-5yl)acetamid byl získán analogickou reakcí jako byla popsána v Příkladu 130, ovšem s využitím 2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)-N182 • 4 · · 4« · · *· ··· ···· · · · • · · · · · ·· * (3,5-difluorfenyl)-acetamidu (810 mg, 3 mmol) za vzniku titulní sloučeniny (630 mg, 40 %).

MS ES+: 520,4, 522,4 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg) :	2,26	(t,	2H) ;	3,84	(t,	2H) ;	3,92	(s,	2H) ;
3,98 (s, 3H); 4,30	(t,	2H) ;	6,94	(m,	1H) ;	7,30	(s,	1H) ;	7,35
(m, 2H) ; 7,40 (s,	1H) ;	8,14	(s,	1H) ;	8,69	(s,	1H) ;	10,64	(s,

1H) .

Příklad 256

Příprava sloučeniny 433 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 253, ovšem s využitím N-(3-chlor-4-fluorfenyl)-2-(2-(7-(3-chlorpropoxy)-6methoxychinazolin-4-yl-amino)1,3-thiazol-5-yl)acetamidu (123 mg, 0,22 mmol) a 2-amino-2-methyl-1-propanolu (89,1 mg, 3,3 mmol) jako výchozích látek, poskytla titulní sloučeninu (6 mg, 5 %) .

MS ES+: 589,4 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-de, TFA) :	1,24	(s,	6H) ;	2,22	(t, 2H); 3,10	(t,
2H) ; 3,45 (s, 2H) ; 3,98	(s,	3H) ;	4,31	(t,	2H) ; 7,29 (s,	1H) ;
7,38 (t, 1H); 7,50 (m,	1H) ;	7,64	(s,	1H) ;	7,91 (s, 1H);	7,97

(s, 1H); 9,09 (s, 1H).

Výchozí materiál N-(3-chlor-4-fluorfenyl)-2-(2-(7-(3chlorpropoxy)-6-methoxychinazolin-4-yl-amino)1,3-thiazol-5yl)acetamid byl získán analogickou reakcí jako byla popsána v Příkladu 130, ovšem s využitím 2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)-N(3-chlor-4-fluorfenyl)acetamidu (2,29 g, 8,0 mmol) jako výchozí látky, za vzniku titulní sloučeniny (3,62 g, 84 %).

MS ES+: 536,3, 538,3 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-de) :	2,26	(t,	2H) ;	3,82	(t,	2H) ;	3,88	(S,	2H) ;
3,96 (s, 3H) ; 4,29	(t,	2H) ;	7,28	(s,	1H) ;	7,38	(t,	1H) ;	7,39
(s, 1H) ; 7,48 (m,	1H) ;	7,93	(m,	1H) ;	8,12	(s,	1H) ;	8,67	(s,

1H); 10,47 (s, 1H).

Příklad 257

183

Příprava sloučeniny 434 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 253, ovšem s využitím N-(3-fluorfenyl)2-(2-(7-(3-chlorpropoxy)-6-methoxychinazolin-4-yl-amino)1,3-thiazol-5-yl)acetamidu (116 mg, 0,22 mmol) a 2-amino-2-methyl-l-propanolu (89 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (40 mg, 33 %).

MS ES+: 555,5 (M+H)⁺

NMR (DMSO-d6, TFA) :	2,22	(t,	2H) ;	3,09	(t,	2H) ;	3,16	(s,
2H); 3,97 (s, 3H); 4,30	(t,	2H) ;	6,86	(t,	IH) ;	7,28	(s,	IH) ;
7,33 (m, 2H); 7,58 (m,	IH) ;	7,62	(s,	IH) ;	7,91	(s,	IH) ;	9,07

(s, IH).

Výchozí materiál N-(3-fluorfenyl)-2-(2-(7-(3-chlorpropoxy)-6methoxychinazolin-4-yl-amino)1,3-thiazol-5-yl)acetamid byl získán analogickou reakcí jako byla popsána v Příkladu 253, ovšem s využitím 2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)-N-(3fluorfenyl)acetamidu (2,01 g, 8 mmol) jako výchozí látky, za vzniku titulní sloučeniny (3,08 g, 77 %).

MS ES+: 502,4, 504,4 (M+H)⁺
^XH NMR (DMSO-d₆) : 2,28 (t, 2H) ; 3,84	(t,	2H) ;	3,90	(s,	2H) ;
3,98 (s, 3H) ; 4,31 (t, 2H) ; 6,91 20	(t,	IH) ;	7,30	(s,	IH) ;
7,35 (m, 2H) ; 7,39 (s, IH) ; 7,63 (d,	IH) ;	8,14	(s,	IH) ;	8,69
(s, IH) ; 10,48 (s; IH) .

Příklad 258

Příprava sloučeniny 435 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 254, ovšem s využitím 4-hydroxyperidinu (405 mg, 4,0 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 435 uvedenou v Tabulce 17 (82 mg,

%) .

MS ES+: 585,5 (M+H)⁺

NMR	(DMSO-de) : 1,43	(m, 2H) ;	1,73	(m,	2H) ;	1,95	(m, 2H) ;
2,03 (t,	2H); 2,44 (t,	2H); 2,74	(m,	2H) ;	3,38	(m,	IH); 3,90
(s, 2H) ;	3,97 (s, 3H) ;	4,20 (t,	2H) ;	4,53	(d,	IH) ;	7,26 (s,

184 (m, 1H) ;

ovsem s • · · · ί · · · i · · * · · ·

1Η) ; 7,31 (m, 1H) ; 7,39 (s, lH) ; 7,42 (ddd, 1H) ; 7,83 8,12 (s, 1H) ; 8,68 (s, 1H) ; 10,50 (s, lH) .

Příklad 259

Příprava sloučeniny 436 uvedené v Tabulce 17 Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 254, využitím N, N-dimethylendiaminu. (0,44 ml, 4,0 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 436 uvedenou v Tabulce 17 (40 mg, 35 %).

MS ES+: 572,5 ((M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-d₆) : 1,95 (m, 2H) ; 2,14 (s, 6H) ; 2,33 (t, 2H) ;

2,63	(t,	2H) ;	2,73	(t,	2H) ;	3,89 (s,	2H); 3,	97 (s,	3H)	; 4,22
(t,	2H) ;	7,26	(s,	1H) ;	7,34	(m, 1H) ;	7,38 (s,	1H) ;	7,41	(ddd,
1H) ;	7,82	(m,	1H) ;	8,11	(s,	1H); 8,67	(S, 1H);	10,50	(s,	1H) .

Příklad 260

Příprava sloučeniny 437 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 254, ovšem s využitím piperidinu (0,4 ml, 3,0 mmol) jako výchozí látky,

poskytla sloučeninu 437	uvedenou v Tabulce	17 (67 mg, 59	%) ·
MS ES+: 569,5 (M+H)⁺
⁷H NMR (DMSO-d6): 1,40	(m,	ZH) ; 1,52 (m,	4H) ; 1,95 (m	, 2H) ;
2,42 (m, 4H) ; 2,48 (t,	2H) ;	3,89 (s, 2H) ;	3,97 (s, 3H)	; 4,20
(t, 2H); 7,25 (s, IH) ;	7,33	(m, IH); 7,39	(s, IH); 7,41	(ddd,
1H) ; 7,82 (m, IH); 8,11	(s,	IH); 8,68 (s, IH); 10,51 (s,	IH) .

Příklad 261

Příprava sloučeniny 438 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 254, ovšem s využitím 2-methylaminoethanolu. (248 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 438 uvedenou v Tabulce 17 (23 mg,

%) .

MS ES+: 559 (M+H)⁺

185 • ·· ·· ·· • · · · · · * ···· · · · · · « · · · « · · · · · • · · · · « · · ··· ·« «·····« ·· ····

^:H NMR (DMSO-de) : 1,95	(m,	2H); 2,23	(s,	3H) ;	2,47	(m,	2H) ;
3,32 (m, 2H) ; 3,49 (m,	2H) ;	3,90 (s,	2H) ;	3,98	(s,	3H) ;	4,21
(t, 2H) ; 4,37 (m, 1H) ;	7,27	(s, 1H);	7,34	(m,	1H) ;	7,38	(s,

1H) ; 7,40 (dd, 1H) ; 7,82 (ddd, 1H) ; 8,13 (brs, 1H) ; 8,68 (s,

1H); 10,50 (s, 1H).

Příklad 262

Příprava sloučeniny 439 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 254, ovšem s využitím 1,2-diamino-2-methylpropanu (291 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 439 uvedenou v Tabulce 17 (16 mg, 13 %) .

MS ES+: 572 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-de): 1,10	(s,	6H) ;	1,96 (m,	2H) ;	2,48	(s,	2H) ;
2,75 (t, 2H); 3,89 (s,	2H) ;	3,97	(s, 3H) ;	4,26	(t,	2H) ;	7,27
(s, 1H); 7,37 (s, 1H) ;	7,42	(dd,	1H); 7,83	(ddd,	1H) ;	8,10	(s,

1H); 8,66 (s, 1H); 10,50 (s, 1H) .

Příklad 263

Příprava sloučeniny 440 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 254, ovšem s využitím cyklohexylaminu (327 mg, 3,3 mmol) jako výchozí

látky,	poskytla sloučeninu	440	uvedenou v Tabulce 17 (70	mg,
55 %) .
MS ES+:	583 (M+H)⁺
²H NMR	(DMSO-de): 1,12 (m,	1H) ;	1,27 (m, 4H) ; 1,63 (brd,	1H) ;

1,78	(m,	2H); 2,04	(m, 2H) ; 2,16 (m, 2H) ; 3,03 (m,	1H) ;	3,16
(t,	2H) ;	3,90	(s,	2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,29 (t, 2H)	; 7,31 (s,
1H) ;	7,34	(m,	1H) ;	7,40 (s, 1H) ; 7,42 (dd, 1H) ;	7,82	(ddd,
1H) ;	8,16	(brs, 1H)	; 8,70 (s, 1H); 10,51 (s, 1H) .

Příklad 264

Příprava sloučeniny 441 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 254, ovšem s využitím N,N,N'-trimethylethylendiaminu (337 mg, 3,3 mmol)

186 • frfr · fr· · fr ·· • · · · · « · fr · · ··· · · fr·· ··· ·· ······· ·♦ ···· jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 441 uvedenou v Tabulce 17 (63 mg, 49 %) .

MS ES+: 587 (M+H)⁺

^XH NM	R (DMSO-dg, TF	A) :	2,33	(m,	2H) ;	2,88	(s,	6H) ;	2,93 (s,
3H) ;	3,38 (m, 2H) ;	3,56	(m,	4H) ;	3,98	(s,	5H) ;	4,30	(t, 2H);
7,29	(m, 1H); 7,33	(s,	1H) ;	7,35	(dd,	1H) ;	7,63	(s,	1H); 7,80
(ddd,	1H); 7,91 (s,	1H) ;	9,09	(s,	1H) .

Příklad 265

Příprava sloučeniny 442 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 254, ovšem s využitím (R)-(-)-2-pyrrolidinmethanolu (334 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 442 uvedenou v Tabulce 17 (90 mg, 70 %).

MS ES+: 585 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	1,79	(m,	1H); 1,91	(m,	1H) ;	2,03	(m,
1H) ; 2,11 (m, 1H) ;	2,29	(m,	2H) ;	3,21 (m,	2H) ;	3,62	(m,	4H) ;
3,77 (m, 1H) ; 3,98	(s,	SH) ;	4,29	(t, 2H) ;	7,30	(s,	1H) ;	7,32
(m, 1H); 7,39 (dd,	1H) ;	7,64	(s,	1H); 7,80	(ddd,	1H) ;	7,90	(s,

1H); 9,08 (s, 1H).

Příklad 266

Příprava sloučeniny 443 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 254, ovšem s využitím (S)-(+)-2-pyrrolidinmethanolu (334 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 443 uvedené v Tabulce 17 (82 mg, 63 %) .

MS ES+: 585 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA): 1,76	(m,	1H) ;	1,88	(m,	1H) ;	2,01 (m,
1H) ; 2,10 (m, 1H) ; 2,26 (m,	2H)	; 3,21	(m,	2H) ;	3,59	(m, 4H) ;
3,74 (dd, 1H) ; 3,95 (s, 5H) ;	4,27 (t,	2H) ;	7,27	(s,	1H); 7,28
(m, 1H); 7,34 (dd, 1H); 7,60	(s,	1H) ;	7,77	(ddd,	1H) ;	7,88 (s,

1H); 9,05 (s, 1H).

187

• © · • · • · © ·	• ·· ·· · · • ·	«'· • «	• •	·· ©
• · « ·· ··	© ·	© • ·	•	• ·· ·

Příklad 267

Příprava sloučeniny 444 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 254, ovšem s využitím 3-pyrrolidinolu (288 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 444 uvedenou v Tabulce 17 (15 mg,

%) .

MS ES+: 571 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	1,85-2,04	(m,	2H)	; 2,28	(m, 2H); 3,03-
3,54 (m, 4H); 3,75 (m,	2H); 3,99	(s,	SH)	; 4,28	(m, 2H); 4,40-
4,52 (m, 1H); 7,29 (s,	1H); 7,33	(m,	1H)	; 7,39	(dd, 1H); 7,64
(s, 1H); 7,81 (ddd, 1H)	; 7,91 (s,	1H)	; 9,	08 (s,	1H) .
Příklad 268
Příprava sloučeniny 445	uvedené v	Tabulce	17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 254, ovšem s využitím 1-(2-aminoethyl)pyrrolidinu (377 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 445 uvedenou v Tabulce 17 (20 mg, 15%) .

MS ES+: 598 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	1,92	(m, 2H) ; 2,06	(m,	2H) ;	2,24	(m,
2H) ; 3,11 (m, 2H); 3,23	(t,	2H) ; 3,42 (m,	2H) ;	3,49	(m,	2H) ;
3,52 (m, 2H) ; 4,00 (s,	SH) ;	4,32 (t, 2H) ;	7,32	(s,	1H) ;	7,33
(m, 1H); 7,39 (dd, 1H);	7,65	(s, 1H); 7,81	(ddd,	1H) ;	7,92	(s,

1H); 9,10 (s, 1H).

Příklad 269

Příprava sloučeniny 446 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 254, ovšem s využitím 1-acetylpiperazinu (423 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 446 uvedenou v Tabulce 17 (100 mg,

%) .

MS ES+: 612 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-d6): 2,00 (s, 5H) ; 2,35 (m, 2H) ; 2,42 (m, 2H) ; 3,92-3,06 (m, 1H) ; 3,45 (m, 4H) ; 3,56 (t, 1H) ; 3,90 (s, 2H) ;

188

• «	• 4	4 4 ·	<» 4 4	* 4 4	4	44 4
• ·	• ·	•	•	4	4	•
4 4	4	4	•	4 4	4	4
• ·	4	4	4	•	•	•
• ·	• ·			• ·		4 4 4 4

3,98	(s,	3H) ;	4,23	(t, 2H)	; 7,28 (s, IH) ; 7,34 (m,	IH) ,-	7,40
(s,	IH) ;	7,42	(dd,	IH); 7,	83 (ddd, IH) ; 8,13 (brs,	IH) ;	8,69
(s,	IH) .

Příklad 270

Příprava sloučeniny 447 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 254, ovšem s využitím 1-(2-morfolinoethyl)-piperazinu (658 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 447 uvedenou v Tabulce 17 (44 mg, 29 %) .

MS ES~: 683 (M+H)⁺ ^ΧΗ NMR (DMSO-dg) : 1,98 (m; 2H) ; 2,30-2,70 (m, 18H) ; 3,58 (m,

4H) ;	3,90	(s,	2H); 3,97	(s,	3H) ; 4,21 (t, 2H) ; 7,26 (s, IH) ;
7,33	(m,	IH) ;	7,40 (s,	IH) ;	7,41 (dd, IH) ; 7,82 (ddd, IH) ;
8,13	(brs,	IH)	; 8,69 (s,	IH) ;	10,54 (s, IH).

Příklad 271

Příprava sloučeniny 448 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 254, ovšem s využitím 2-piperidinethanolu (426 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 448 uvedenou v Tabulce 17 (19 mg,

%) .

MS ES+: 613 (M+H)⁺ ^ΧΗ NMR (DMSO-dg, TFA): 1,45-1,92 (m, 7H) ; 2,00-2,15 (m, IH) ;

2,20-	-2,40	(m,	2H) ;	3,10-	3,70 (m,	7H) ;	3,99	(s,	5H) ;	4,30 (m,
2H) ;	7,30	(s,	IH) ;	7,34	(m, IH);	7,40	(dd,	IH) ;	7,64	(s, IH) ;
7,81	(ddd,	IH)	; 7,9	1 (s,	IH) ; 9,09	(s,	IH) .

Příklad 272

Příprava sloučeniny 449 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 254, ovšem s využitím 1-(2-hydroxyethyl)piperazinu (430 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 449 uvedenou v Tabulce 17 (9 0 mg, 66 %) .

		• 0		·· ·» • ♦ » «
189		• · ·	*	• · 9
		• ·	• ·	9 · «
MS ES+: 614 (M+H)⁺
^XH NMR (DMSO-de): 1,96 (m, 2H) ; 2,35-2,47	(m,	12H) ;	3,49	(q,
2H) ; 3,90 (s, 2H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,20 (t,	1H) ;	4,37	(t,	1H) ;
7,25 (s, 1H) ; 7,33 (m, 1H) ; 7,39 (s, 1H) ;	7,41	(dd.	1H) ;	7,81

(ddd, 1H) ; 8,12 (brs, 1H) ; 8,68 (s, 1H) ; 10,50 (s; 1H) ; 12,03 (brs, 1H).

Příklad 273

Příprava sloučeniny 450 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 254, ovšem s využitím cyklopentylaminu (281 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 450 uvedenou v Tabulce 17 (43 mg,

%) .

MS ES+: 614 (M+H)⁺

1H NMR (DMSO-d6) : 1,53 (m, 4H) , 1,69 (m, 2H) , 1,93 (m, 2H) ,

2,10 (m, 2H) , 3,00 (m, 2H) , 3,38 (m, 2H) , 3,90 (s, 2H) , 3,98 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 7,30 (s, 1H) , 7,42 (dd, 1H), 7,81 (ddd, 1H), 8,15 (brs, 1H), 8,70 (s, 1H), 10,51 (s, 1H).

Příklad 274

Příprava sloučeniny 451 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 254, ovšem s využitím 4-(2-hydroxyethyl)piperidinu (426 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 451 uvedenou v Tabulce 17 (53 mg, 39 %) .

MS ES+: 613 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-de) : 1,14 (m, 2H) ; 1,36 (m, 3H) ; 1,63 (brd, 2H) ;

1,87 (m, 2H) ; 1,95 (m, 2H) ; 2,45 (m, 1H) ; 2,86 (m, 2H) ; 3,44

(m,	2H); 3,90 (s, 2H); 3,97	(s, 3H); 4,20	(t,	2H); lo	4,32	(t,
1H) ;	7,26 (s, 1H); 7,33 (m,	IH); 7,40 (s,	IH)	; 7,42	(dd,	IH) ;
7,82	(ddd, 1H) ; 8,13 (brs,	1H) ; 8,68 (s,	1H)	; 10,50	(s,	IH) ;

12,02 (brs; 1H).

Příklad 275

190 • 99 · 9· 99 ·» • 9 « 9 9 9 9 · · · • · ·» · * · 9 • 9 * 9 · 9 Λ · · 9 « 9 99 9»·

Příprava sloučeniny 452 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 254, ovšem s

využitím L-alanin-T-butylester	hydrochloridu (599	mg,	3,3
mmol) jako výchozí látky, a	reakcí surové reakční směsi s	1:1
roztokem dichlormethan-TFA	(4	ml) poskytla sloučeninu	452
uvedenou v Tabulce 17 (75 mg,	60	%) ·
MS ES+: (573 (M+H)⁺
^XH NMR (DMSO-dg, TFA): 1,48	(d,	3H) ; 2,24 (m, 2H) ;	3,22	(m,
2H) ; 3,97 (s, SH) ; 4,15 (q,	IH)	; 4,30 (m, 2H); 7,30	(s,	IH) ;

7,34 (m, IH) ; 7,40 (dd, IH) ; 7,64 (s, IH) ; 7,81 (ddd, IH) ;

7,90 (s, IH); 9,08 (s, IH); 10,60 (s, IH).

Příklad 276

Příprava sloučeniny 453 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 254, ovšem s využitím 3-hydroxypiperidinu (334 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 453 uvedenou v Tabulce 17 (84 mg,

%) .

MS ES+: 585 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-dg) : 1,07 (m, IH) ; 1,41 (m, IH) ; 1,62 (m, IH) ; 1,76 (m, 2H) ; 1,87 (m, IH) ; 1,95 (m, 2H) ; 2,47 (m, 2H) ; 2,68 (m, IH) ; 2,85 (m, IH) ; 3,48 (m, IH) ; 3,90 (s, 2H) ; 3,98 (s, 3H); 4,20 (t, 2l-~; 4,59 (d, IH); 7,26 (s, IH); 7,31 (m, IH) ;

7,39 (s, IH) ; 7,42 (dd, IH) ; 7,81 (ddd, IH) ; 8,12 (brs, IH) ;

8,68 (s, IH); 10,50 (s, IH); 12,02 (brs, IH).

Příklad 277

Příprava sloučeniny 454 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 254, ovšem s využitím 4-hydroxymethylpiperidinu (380 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 454 uvedenou v Tabulce 17 (42 mg, 32 %).

MS ES+: 599 (M+H)⁺ • ·< · «· ·· · ♦♦ · * • · · * · · « · ♦ A · · • · · · ♦ • · * · · 999 9999 • ·

191

9

9999 ²H NMR (DMSO-d₆): 1,13 (m, 2H) ;

1,90	(m, 2H) ;	1,95	(m,	2H) ;	2,44
(t,	2H); 3,86	(s,	2H) ;	3,93	(s,
IH) ;	7,22 (s,	IH) ;	7,31 (m,	IH) ;
7,80	(ddd, IH)	; 8,	09	(brs,	IH) ;

12,00 (brs, IH).

,33	(m,	IH); 1,62	(brd,	2H) ;
(m,	2H)	; 2,88 (m,	2H) ;	3,22
3H) ;	4,	17 (t, 2H);	4,38	(t,
7,36	(S,	, IH); 7,38	(dd,	IH) ;
8,65	(s,	, IH) ; 10,4)	5 (s,	IH) ;

Příklad 278

Příprava sloučeniny 455 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 254, ovšem s využitím l-amino-2-propanolu (248 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 455 uvedenou v Tabulce 17 (52 mg,

%) .

MS ES+: 573 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg): 1,06	(d, 3H) ;	1,95	(m,	2H) ;	2,48	(m,	2H) ;
2,72 (t, ZH) ; 3,68 (m,	IH); 3,89	(s,	2H) ;	3,97	(s,	3H) ;	4,23
(t, 2H) ; 4,46 (m, IH) ;	7,26 (s,	IH) ;	7,32	(m,	IH) ;	7,38	(s,
IH) ; 7,41 (dd, IH) ; 7,81 (ddd,	IH) ;	8,11	(s,	IH) ;	8,67	(s,

IH); 10,49 (s, IH).

Příklad 279

Příprava sloučeniny 456 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 253, ovšem s využitím L-alanin-t-butylester hydrochloridu (599 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, a reakcí surové reakční směsi s dichlormethan-TFA (1/1, 4 ml) poskytla sloučeninu 456 uvedenou v Tabulce 17 (106 mg, 84 %).

MS ES+: 571 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-d6, TFA) :	1,40	(d,	3H) ;	2,25 (m,	2H) ;	3,20	(m,
2H); 3,98 (s, 3H); 4,00	(s,	2H) ;	4,14	(m, IH) ;	4,31	(t,	2H) ;
7,13 (dd, IH); 7,32 (s,	IH) ;	7,35	(t,	IH); 7,47	(dd,	IH) ;	7,63
(s, IH) ; 7,86 (t? IH) ;	7,90	(s,	IH) ;	8,30 (m,	IH) ;	9,08	(s,

IH); 10,60 (s, IH).

192 ·· · ·· ·· ·· • · ♦ · · · · • a · · a · · a · « · · · · · *·· ·· aaa ···· ·· ····

Příklad 280

Příprava sloučeniny 457 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 253, ovšem s využitím 2-methylaminoethanolu (248 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 157 uvedenou v Tabulce 17 (86 mg, 70%).

MS ES+: 557 (M+H)⁺

G NMR (DMSO-dg) : 1,93 (m, 2H) ; 2,20 (s, 3H) ; 2,43 (t, 2H) ;

2,48 (m, IH) ; 2,55 (m, IH); 3,47 (dd, 2H); 3,89 (s, 2H) ; 3,96 (s, 3H) ; 4,19 (t, 2H) ; 4,34 (t, IH) ; 7,13 (brd, IH) ; 7,25 (s,

IH) ; 7,35 (t, IH) ; 7,38 (s, IH) ; 7,47 (s, IH) ; 7,84 (s, IH) ;

8,11 (dd, IH); 8,66 (s, IH); 10,44 (s, IH); 12,00 (dd, IH).

Příklad 281

Příprava sloučeniny 458 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 253, ovšem s využitím 1,2-diamino-2-methylpropanu (291 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 458 uvedenou v Tabulce 17 (21 mg, 17 %).

MS ES+: 570 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-	d₆,	TFA)	: 1,39	(s,	IH) ;	2,28 (m, ZH) ;	3,23	(m,
4H); 3,98 (s,	3H)	; 4,	00 (s,	2H) ;	4,32	(m, 2H); 7,14	(ddd,	IH) ;
7,31 (s, IH);	7:36 (t	, IH) ;	7,47	(ddd,	IH); 7,64 (s,	IH) ;	7,86
(t, IH); 7,91	(s, IH);	: 9,09	(S, IH).

Příklad 282

Příprava sloučeniny 459 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 253, ovšem s

využitím cyklohexylaminu	(327	mg,	3,3	mmol) jako výchozí
látky, poskytla sloučeninu	459	uvedenou	v Tabulce 17 (85 mg,
66 %) .
MS ES+: 581 (M+H)⁺
¹H NMR (DMSO-dg): 1,13 (m,	IH) ;	1,26	(m.	4H) ; 1,62 (brd, IH);
1,77 (m, 2H) ; 2,03 (m, 2H)	; 2,	15 (m,	2H)	; 3,07 (m, IH); 3,14

193 *· «

• · * ·· « (t, 2H) ; 3,90 (s, 2H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,29 (t, 2H) ; 7,13 (brd, IH) ; 7,29 (s, IH) ; 7,36 (t, IH) ; 7,39 (s, IH) ; 7,46 (dd, IH) ; 8,16 (dd, IH); 8,26 (brs, IH); 8,69 (s, IH); 10,45 (s, IH) .

Příklad 283

Příprava sloučeniny 460 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 253, ovšem s využitím N,N-dimethylethylendiaminu (291 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 460 uvedenou v Tabulce 17 (41 mg, 32%).

MS ES+: 570 (M+H)⁺

⁴H NMR (DMSO-Č	ί₅) : 2,00	(m, 1	H) ; 2,17	(s,	6H) ;	2,38	(t,	2H) ;
2,72 (t,	2H) ;	2,81 (t,	2H) ;	3,91 (s,	2H) ;	3,98	(s,	3H) ;	4,24
(t, 2H);	7,14	(dd, IH) ;	; 7,27	(s, IH) ;	7,37	(t,	IH) ;	7,40	(s,
IH); 7,49	(dd,	IH); 7,8	6 (t,	IH); 8,13	(s,	IH) ;	8,69	(s,	IH) ;
10,50 (s,	IH) .

Příklad 284

Příprava sloučeniny 461 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 253, ovšem s využitím N,N;N'-trimethylethylendiaminu (337 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 461 uvedenou v Tabulce 17 (11 mg, 8 %) .

MS ES+: 584 (M+H)⁺

⁴H NMR (DMSO-dg) : 1,91 (m,	2H) ; 2,12	(s,	6H) ;	2,20	(s,	3H) ;
2,33 (m, 3H) ; 2,42 (m, 3H) ;	3,76 (s,	2H) ;	3,91	(s,	3H) ;	4,12
(t, 2H) ; 6,98 (s, IH) ; 7,11	(dd, IH);	7,16	(s,	4H) ;	7,35	(t,
IH) ; 7,52 (dd, IH) ; 7,83 (s,	IH); 7,88	(t,	IH) ;	8,37	(s,	IH) ;

10,56 (s, IH).

Příklad 285

Příprava sloučeniny 462 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 253, ovšem s využitím (R)-(-)-2-pyrrolidinmethanolu (334 mg, 3,3 mmol) jako

194 výchozí látky, poskytla sloučeninu 462 uvedenou v Tabulce 17 (76 mg, 59 %).

MS ES+: 583 ((M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	1,77 (m,	1H) ;	1,89 (m,	1H) ;	2,02 (m,
1H) ;	2,4	(m, 1H) ; 2,29	(m, 2H) ;	3,21	(m, 2H) ;	3,62	(m, 4H) ;
3,76	(m,	1H); 3,98 (s,	3H); 3,99	(s,	2H); 4,29	(t,	2H); 7,13
(dd,	1H) ;	7,29 (S, 1H);	7,35 (t,	1H) ;	7,46 (dd,	1H) ;	7,63 (s,
1H) ;	7,85	(t, 1H); 7,90	(s, 1H); 9,08	(S, 1H).

Příklad 286

Příprava sloučeniny 463 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 253, ovšem s využitím (S)-(+)-2-pyrrolidinmethanolu (334 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 463 uvedenou v Tabulce 17 (72 mg, 56 %).

MS ES+: 583 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-d₅, TFA): 1,78

1H) ;	2,13	(m,	1H) ;	2,30	(m,
3,77	(m,	1H) ;	3,98	(s,	3H) ;
(dd,	1H) ;	7,30	(s,	1H) ;	7,36

1H); 7,85 s, 1H); 7,90

(m,	1H) ;	1,90	(m,	1H) ;	2,03	(m,
2H) ;	3,23	(m,	2H) ;	3,62	(m,	4H) ;
4,00	(s,	2H) ;	4,30	(t,	2H) ;	7,14
(t,	1H) ;	7,46	(dd,	1H) ;	7,64	(s,

(s, 1H).

(s, 1H); 9,09

Příklad 287

Příprava sloučeniny 4 64 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 253, ovšem s využitím 4-hydroxypiperidinu (334 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 464 uvedenou v Tabulce 17 (63 mg,

%) .

MS ES+: 583 (M+H)⁺

1H NMR (DMSO-d6) :	1,41	(m,	2H) ,	1,73	(m,	2H) ,	1,96	(m,	2H) ,
2,04 (m, 2H), 2,74	(m,	2H) ,	2,50	(m,	2H) ,	3,43	(s,	1H) ,	3,91
(s, 2H), 3,97 (s,	3H) ,	4,20	(t,	2H) ,	4,54	(d,	1H) ,	7,14	(d,
1H); 7,26 (s, 1H) ;	7,37	(t,	1H) ;	7,40	(s,	1H) ;	7:49	(d,	1H) ;
7,86 (t, 1H); 8,13	(brs,	1H) ;	8,69	(s,	1H) ;	10,46	(s,	1H) .

195 • to • toto • to toto » to · » · <

• to toto · ·

Příklad 288

Příprava sloučeniny 465 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 253, ovšem s využitím 3-pyrrolidinolu (288 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 465 uvedenou v Tabulce 17 (57 mg,

%) .

MS ES+: 569 (M+H)⁺

NMR (DMSO-d₆) : 1,56 (m, IH) ; 1,99 (m, 4H) ; 2,36 (m, IH) ;

2,56	(m,	4H) ;	2,74	(m,	IH) ;	3,91	(s,	2H); 3:98	(s,	3H) ;	4,21
(t,	2H) ;	4,70	(d,	IH) ;	7,14	(dd,	IH) ;	7,26 (s,	IH) ;	7,37	(t,
IH) ;	7,40	(s,	1I-;	7,49	(dd,	IH) ;	7,86	(t, IH) ;	8,12	(s,	IH) ;
8,68	(s,	IH) ;	10,47	(s,	IH) ;	12,03	(brs	, IH) .

Příklad 289

Příprava sloučeniny 466 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 253, ovšem s využitím 1-(2-aminoethyl)pyrrolidinu (377 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 466 uvedenou v Tabulce 17 (39 mg, 29 %).

MS ES+: 596 (M+H)⁺

^ΤΗ NMR (DMSO-de, TFA) :	1,91	(m,	2H) ;	2,06	(m,	2H) ;	2,24 (m,
2H) ; 3,11 (m, 2H); 3,23	(t,	2H) ;	3,42	(m,	2H) ;	3,48	(m, 2H) ;
3,67 (m, 2H) ; 3,98 (s,	3H) ;	3,99	(s,	2H) ;	4,31	(t,	2H); 7,14
(d, IH) ; 7,31 (s, IH) ;	7,35	(t,	IH) ;	7,47	(d,	IH) ;	7,64 (s,

IH); 7,85 (t, IH); 7,91 (s, IH); 9,09 (s, IH).

Příklad 290

Příprava sloučeniny 467 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 253, ovšem s využitím 4-hydroxymethylpiperidinu (380 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 467 uvedenou v Tabulce 17 (64 mg, 49

%) ·

196 • · ► ·· ·<

MS ES+ : 597 (M+H)+ ^XH NMR (DMSO-d₆) : 1,14 (m, 2H) ; 1,35 (m, IH) ; 1,65 (brd, 2H) ;

1,88 (m, 2H); 1,97 (m, 2H); 2,47 (m,	2H) ; 2,90 (brd,	2H) ;	3,25
(t, 2H) ; 3,91 (s, 2H) ; 3,97 (s, 3H(	>; 4,20 (t, 2H) ;	4,41	(t,
IH) ; 7,14 (d, IH) ; 7,25 (s, IH) ; 7,	37 (t, IH); 7,39	(s,	IH) ;
7,48 (s, IH) ; 7,86 (s, IH) ; 8,12	(brs, IH) ; 8,68	(S;	IH) ;
10,46 (s, IH); 12,03 (s, IH).

Příklad 291

Příprava sloučeniny 468 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 253, ovšem s využitím 1-(2-hydroxyethyl)piperazinu (430 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 468 uvedenou v Tabulce 17 (63 mg, 47 %).

MS ES+: 612 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-de) : 1,	96	(m, 2H) ; 2,41	(m,	12H) ;	3,50	(q-	2H) ;
3,91	(S, 2H); 3,97	(s,	3H); 4,20 (t,	2H) ;	4,37	(t,	1H) ;	7,14
(dd,	IH) ; 7,25 (s,	IH) ;	; 7,37 (t, IH)	; 7,39 (s,	IH) ;	7,48	(d,
IH) ;	7,86 (t, IH) ;	8,12 (brs, IH) ;	8,68	(s,	IH) ;	10,46	(s,

IH); 12,04 (s, IH).

Příklad 292

Příprava sloučeniny 469 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 253, ovšem s využitím cyklopentylaminem 281 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 469 uvedenou v Tabulce 17 (77 mg,

%) .

MS ES+: 567 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-de) :	1,58	(m,	4H) ;	1,73 (m, 2H) ;	2,00	(m,	2H) ;
2,17	(m, 2H); 3,12	(t,	2H)	; 3,56	(m, IH) ; 3,92 (s,	3H) ;	3,99
(s,	3H) ; 4,31 (t,	2H) ;	7,15 (d,	IH); 7,31 (s,	IH) ;	7,37	(t,
IH) ;	7,41 (s, IH);	7,48	(d,	IH) ;	7,86 (S, IH) ;	8,16	(brs,	IH) ;
8,71	s, IH); 10,47	(s, 1	H) ;	12,03	(brs, IH).

197

4 «4	• 44	44	4 4	44 4 4
4 4 4 4 4	44	44 4 4 4 4	4 4
• 4	4	• 4	4		4	4
444	44			44		4444

Příklad 293

Příprava sloučeniny 470 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 253, ovšem s využitím 4-(2-hydroxyethyl)piperidinu (426 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 470 uvedenou v Tabulce 17 (78 mg, 58%).

MS ES+: 611 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg): 1,16 (m, 2H) ; 1,36	(m,	3H) ;	1,63	(d,	2H) ;
1,88 (t, 2H) ; 1,96 (m, 2H) ; 2,44 (t,	2H) ;	2,87	(d,	2H) ;	3,44
(m, 2H) ; 3,9 (s, 2H) ; 3,97 (s, 3H) ;	4,20	(t,	2H) ;	4,33	(t,
1H) ; 7,14 (d, 1H) ; 7,25 (s, 1H) ; 7,37	(t,	1H) ;	7,40	(s,	1H) ;
7,49 (d, 1H) ; 7,86 (t, 1H) ; 8,12 (brs,	1H) ;	8,68	(s,	1H) ;

10,46 (s, 1H) ; 12,04 (s, 1H) .

Příklad 294

Příprava sloučeniny 471 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 253, ovšem s využitím 3-hydroxypiperidinu (339 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 471 uvedenou v Tabulce 17 (117 mg,

%) .

MS ES+: 583 (M+H)⁺

⁴H NMR (DMSO-d₆) : 1,07	(m, IH) ; 1,41	(m, IH) ; 1,62	(m,	IH) ;
1,70-1,90 (m, 3H) ; 1,95	(m, 2H); 2,46	(m, 2H); 2,67	(m,	IH) ;
2,83 (brd, 1H); 3,47 (m,	, IH); 3,89 (s,	2H); 3,96 (s,	3H) ;	4,20
(t, ZH) ; 4,57 (d, IH) ;	7,13 (ddd, IH);	7,24 (s, IH) ;	7,36	(t,
IH) ; 7,38 (s, IH) ; 7,47	(d, IH); 7,84	(t, IH); 8,11	(brs,	IH) ;
8,67 (s, IH); 10,46 (s,	IH); 12,00 (brs, IH).

Příklad 295

Příprava sloučeniny 472 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 253, ovšem s využitím (S)-l-amino-2-propanolu (248 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 472 uvedenou v Tabulce 17 (55 mg, 45 %).

198

* ··	• ··	f ·	©«
• ©	• ·	© ·	•	•	•
• ···	•	©	•	•	<
• · © ·	•	β	• ·	•	•
• · ·	•	•	©	©	©
·· Φ©				·©	·· · <

MS ES+: 557 (M+H) ⁺

¹H NMR (DMSO-d₆): 1,06	(d,	3H) ; 1,96	(m,	2H) ;	2,48	(m,	2H) ;
2,73	(t, 2H) ; 3,70 (m,	1H) ;	3,91 (s,	2H) ;	3,97	(s,	3H) ;	4,24
(t,	2H) ; 4,48 (brs, 1H)	; 7,14 (d, 1H);	7,2	7 (s,	1H) ;	7,37	(t,
1H) ;	7,39 (s, 1H); 7,49	(d,	1H); 7,86	(t,	1H) ;	8,12	(s,	1H) ;
8,68	(s, 1H); 10,46 (s,	1H) .

Příklad 296

Příprava sloučeniny 473 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 253, ovšem s využitím (R)-l-amino-2-propanolu (248 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 473 uvedenou v Tabulce 17 (84 mg, 68 %) .

MS ES+: 557 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-	dg): 1,04	(d, 3H) ;	1,93	(m,	2H) ;	2,45	(m,	2H) ;
2,70 (t, 2H);	3,67 (m,	1H); 3,88	(s,	2H) ;	3,95	(s,	3H) ;	4,21
(t, 2H); 4,46	(brs, 1H) ,	; 7,12 (d,	1H) ;	7,24 (s,	1H) ;	7,35 (t,
1H) ; 7,37 (s,	1H); 7,47	(d, 1H) ;	7,84	(t,	1H) ;	8,09	(s,	1H) ;

8,65 (s, 1H); 10,45 (s, 1H).

Příklad 297

Příprava sloučeniny 474 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 253, ovšem s využitím tert-butyl-l-piperazinkarboxylátu (615 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, a reakcí surové reakční směsi s chlorovodíkovou kyselinou v 1,4 dioxanu ( 4,0 M , 2 ml) poskytla sloučeninu 474 (3 HCl) uvedenou v Tabulce 17 (89 mg,

%) .

MS ES+: 568 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA): 2,34	(m, 2H); 3,25-3,68	(m, 10H); 3,99
(s,	3H); 4,01	(s, 2H); 4,33	(t, 2H) ; 7,14 (dd,	1H) ;	7,35 (s,
1H) ;	7,37 (t,	1H); 7,49 (d,	1H); 7,65 (s, 1H) ;	7,86	(t, 1H) ;
7,91	(s, 1H);	9,09 (s, 1H);	10,66 (s, 1H).

199

9 ··	• 99		··		• 9
99 »	<9 9 9	•		9	9
• ···	9 9	•		•	•
• · ·	9 9	9		•	9
··· «9	•99 9999		99		····

Příklad 298

Příprava sloučeniny 475 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 253, ovšem s využitím 2-(2-hydroxyethyl)piperidinu (426 mg, 3,3 mmol) poskytla sloučeninu 475 uvedenou v Tabulce 17 (29 mg, 22 %).

MS ES+: 611 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg) : 1,3 0	(m, 2H) ;	1,48 (m, 4H) ;	1,60	(m ,2H);
1,76 (m, IH) ; 1,93 (m,	2H); 2,26	(m, IH); 2,48	(m,	IH); 2,79
(m, 2H) ; 3,46 (m, 2H) ;	3,89 (s,	2H) ; 3,96 (s,	3H) ;	4,18 (t,
2H) ; 4,40 (brs, IH) ; 7,	13 (d, IH)	; 7,24 (s, IH) ;	7,35	(t, IH) ;
7,38 (s, IH); 7,47 (d,	IH); 7,84	(s, IH); 8,11 (brs,	IH); 8,67
(s, IH); 10,44 (s, IH).
Příklad 299
Příprava sloučeniny 476	uvedené v	Tabulce 17
Analogická reakce jako	byla popsána v Příkladu	253,	ovšem s

využitím 2-amino-2-methyl-l-propanolu (294 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 476 uvedenou v Tabulce 17 (49 mg, 39 %) .

MS ES+: 571 (M+H) ⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	1,25	(s,	6H) ;	2,22	(m,	2H) ;	3,10	(m,
2H) ; 3,46 (s, 2H) ; 3,99	(s,	3H) ;	4,00	(s,	2H) ;	4,32	(t,	2H) ;
7,15 (d, IH); 7,30 (s,	IH) ;	7,37	(t,	IH) ;	7,47	(d,	IH) ;	7,65
(s, IH) ; 7,86 (s, IH) ;	7,91	(s,	IH) ;	9,09	(s,	4H) ;	10,56	(s,

IH) .

Příklad 300

Příprava sloučeniny 477 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 253, ovšem s využitím 1-(2-dimethylaminoethylpiperazinu (519 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 477 uvedenou v Tabulce 17 (19 mg, 15 %) .

MS ES+: 639 (M+H)⁺

200 • · · · • · · «

4 9 · • 9 · ·

99 4 4 94 44

NMR (DMSO-de) : 1,96 (m, 2H) ; 2,13 (s, 6H) ; 2,30-2,52 (m,

14H) ; 3,89 (s, 2H); 3,95 (s, 3H) ; 4,18 (t, 2H) ; 7,13 (d, IH) ; 7,23 (s, IH); 7,35 (t, IH) ; 7,38 (s, IH) ; 7,84 (t, IH) ; 8,10 (s, IH); 8,67 (s, IH); 10,45 (s, lH).

Příklad 301

Příprava sloučeniny 478 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 253, ovšem s využitím roztoku dimethylaminu v chloroformu (3,6M, 3 ml, 3,6 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 478 uvedenou v Tabulce 17 (44 mg, 34%).

MS ES+: 527 (M+H)⁺

NNm (DMSO-d₆) :	1,95	(m, 2H) ;	2,17	(s,	6H) ;	2,41	(t,	2H) ;
3,89 (s, 2H); 3,96	(s,	3H); 4,18 (t,	2H); 7,12	(d,	IH) ;	7,23
(s, IH) ; 7,35 (t,	IH) ;	7,38 (s,	IH) ;	7,47	(d,	IH) ;	7,84	(t,
IH); 8,11 (s, IH);	8,67	(s, IH);	10,45	(s, IH).

Příklad 302

Příprava sloučeniny 479 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 253, ovšem s využitím aminomethylcyklopropanu (234 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 479 uvedenou v Tabulce 17 (88 mg, 65 %) .

MS ES+: 553 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-d₆) :	0,18	(m,	2H) ;	0,46	(m, 2H) ;	0,94	(m,	IH) ;
2,01 (m, 2H); 2,51	(d,	2H) ;	2,79	(t,	2H); 3,94	(s,	2H) ;	4,01
(s, 3H) ; 4,28 (t,	2H) ;	7,18	(d,	IH) ;	7,31 (s,	IH) ;	7,41	(t,
IH); 7,43 (s, IH) ;	7,53	(d,	IH) ;	7,90	(ε, IH) ;	8,16	(S,	IH) ;

8,72 (s, IH); 10,53 (s, IH).

Příklad 303

Příprava sloučeniny 480 uvedené v Tabulce 17 ··

201 • · · · · » · · » i · · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ·

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 253, ovšem s využitím piperidinu (344 mg, 4,0 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 480 uvedenou v Tabulce 17 (52 mg, 40 %).

MS ES+: 565 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-de, TFA) :	1,43	(m,	IH) ;	1,69	(m,	3H) ;	1,87	(d,
2H); 2,30 (m,	2H); 2,96	(t,	2H) ;	3,27	(t,	2H) ;	3,55	(d,	2H) ;
3,99 (s, 3H) ;	4,00 (s,	2H) ;	4,31	(t,	2H) ;	7,15	(d,	IH) ;	7,31
(s, IH) ; 7,37 (t, IH) ;	7,47	(d,	IH) ;	7,65	(s,	IH) ;	7,86	(S,

IH); 7,91 (s, IH); 9,09 (s, IH); 10,56 (s, IH) .

Příklad 304

Příprava sloučeniny 481 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 255, ovšem s využitím 1-(2-dimethylaminomethyl)piperazinu (281 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 481 uvedenou v Tabulce 17 (81 mg, 64 %).

MS ES+: 641 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-de, TFA) : 2,33 (m, 2H); 2,80-3,70 (m, 14H); 2,84 (s, 6H) ; 3,98 (s, 3H); 4,01 (s, 2H); 4,30 (brt, IH); 6,90 (m, IH) ; 7,32 (s, 2H) ; 7,35 (dd, IH) ; 7,64 (s, IH) ; 7,91 (s, IH) ; 9,09 (s, IH).

Příklad 305

Příprava sloučeniny 482 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 255, ovšem s využitím (S)-(+)-2-pyrrolidinemethanolu (334 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 482 uvedenou v Tabulce

17	(58 mg, 45 %) .
MS	ES+: 585 (M+H)⁺
^XH	NMR (DMSO-de, TFA)	: 1,79	(m,	IH) ;	1,90	(m, IH) ; 2,02	(m,
IH)	; 2,13 (m, IH) ; 2,	30 (m,	2H) ;	3,33	(m,	2H) ; 3,62 (m,	4H) ;
3,7	'7 (dd, IH); 3,99	(s, 3H)	; 4,	01 (s	, 2H)	; 4,30 (brt,	2H) ;
6,9	1 (t, IH); 7,30 (s	, IH) ;	7,35	(dd,	2H) ;	7,64 (s, IH);	7,91

(s, IH); 9,09 (s, IH).

202 ··

Příklad 306

Příprava sloučeniny 483 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 255, ovšem s využitím 4-hydroxypiperidinu (334 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 483 uvedenou v Tabulce 17 (28 mg,

%) .

MS ES+: 585 (M+H)⁺

¹H NMR (DMSO-dg) :	1,40	(m, 2H) ;	1,73	(m, 2H) ;	1,96 (m,	2H) ;
2,03	(m, 2H); 2,45	(m,	ZH) ; 2,74	(m,	2H); 3,45	(m, IH) ;	3,92
(s,	2H) ; 3,97 (s,	3H) ;	3,97 (t,	2H) ;	4,54 (d,	IH) ; 6,95 (m,
IH) ;	7,26 (s, IH)	; 7,3 6 (dd, 2H) ; 7,	40 (s, IH) ; 8,14	(brs,

1H);8,68 (s, IH); 10,65 (s, IH); 12,04 (brs, IH).

Příklad 307

Příprava sloučeniny 484 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 255, ovšem s využitím 3-pyrrolidinolu (288 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 484 uvedenou v Tabulce 17 (30 mg,

%) .

MS ES+: 571 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg)		1,57 (m, IH) ;	1,97 m,	4H) ;	2,37 (m, IH) ;
2,58	(m, 4H) ; 2	,74	(m, IH); 3,92	(s, 2H)	; 3,98 (s	3H); 4,22
(brt,	2H) ; 4,72	(brs, IH) ; 6,95	(m, IH) ;	7,26	(s,	IH); 7,36
(dd,	2H) ; 7,40	(s.	IH) ; 8,13 (brs, IH) ;	8,69	(s,	IH); 10,65

(s, IH); 12,04 (brs, IH).

Příklad 308

Příprava sloučeniny 485 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 255, ovšem s využitím 1-(2-aminoethyl)pyrrolidinu (377 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 485 uvedenou v Tabulce 17 (25 mg, 19%).

MS ES+: S98 (M+H)⁺

203

NMR (DMSO-d	6, TFA) :
2H) ;	3,11 (m,	2H) ;	3,23
3,67	(m, 2H);	3,99	(s,
(t,	IH), 7,32	(s,	IH) ,

1Η), 9,09 (s, IH).

*

1,91	(m,	2H) ;	2,06	(m,	2H) ;	2,24	(m,
(t,	2H) ;	3,41	(lm,	2H) ;	3,49	(m,	2H) ;
3H) ;	4,01	(s,	2H) ;	4,31	(t,	2H) ,	6,89
7,34	(d,	2H) ,	7,64	(s,	IH) ,	7,92	(s,

Příklad 309

Příprava sloučeniny 486 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 255, ovšem s využitím 4-hydroxymethylpyperidinu (380 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 486 uvedenou v Tabulce 17 (62 mg, 47% ).

MS ES+: 599 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg) :	1,14	(m,	2H) ;	1,34	(m,	IH) ;	1,65 (d,	2H) ;
1,88 (t, 2H); 1,96	(m,	2H) ;	2,45	(t,	2H) ;	2,90	(d, 2H);	3,25
(t, 2H) ; 3,92 (s,	2H) ;	3,97	(s,	3H) ;	4,20	(t,	2H); 4,41	(t,
IH) ; 6,94 (m, IH) ;	7,26	(s,	IH) ;	7,36	(dd,	2H) ;	7,40 (s,	IH) ;

8,13 (brs, IH); 8,68 (s, IH); 10,64 (s, IH); 12,07 (brs, IH).

Příklad 310

Příprava sloučeniny 487 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 255, ovšem s využitím 2-(2-hydroxyethyl)piperidinu (426 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 487 uvedenou v Tabulce 17 (61 mg, 45%).

MS ES+: 613 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	1,47-1,90	(m,	7H) ;	2,09	(m, IH) ;	2,27
(m, 2H); 3,08-3,70 (m,	7H); 3,99	(s,	3H) ;	4,00	(s, 2H);	4,30
(m, 2H) ; 6,84 (m, IH) ;	7,29 (d,	IH) ;	7,34	(dd,	IH); 7,62	(s,
IH); 7,92 (s, IH); 9,08	(s, IH).

Příklad 311

Příprava sloučeniny 488 uvedené v Tabulce 17

204 * A · · • A A A · • A * · •AA ·· AAAA

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 255, ovšem s využitím 1-(2-hydroxyethyl)piperazinu (430 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 488 uvedenou v Tabulce 17 (124 mg, 92 %).

MS ES+: 614 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-d₆, TFA): 1,96 (m, 2H) ; 2,40 (m, 12H) ; 2,70 (m,

1H) ; 3,48 (m, 2H) ; 3,90 (s, 2H) ; 3,95 (s, 3H) ; 4,18 (t, 2H) ; 4,35 (brt, 1H) ; 6,43 (m, 1H) ; 7,23 (s, 1H) ; 7,34 (dd, 2H) ; 7,38 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); 10,63 (s, 1H).

Příklad 312

Příprava sloučeniny 489 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 255, ovšem s využitím 4-(2-hydroxyethyl)piperidinu (426 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 489 uvedenou v Tabulce 17 (54 mg, 40 %).

MS ES+: 613 (M+H)⁺

T NMR (DMSO-de): 1,15 (m, 2H) ; 1,36 (m, 3H) ; 1,63 (brd, 2H) ;

1,88	(m,	2H) ;	1,96	(m, 2H); 2,44 (m, 2H); 2,87 (brd,	2H) ;	3,44
(m,	2H) ;	3,92	(s,	2H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,20 (t, 2H) ;	4,33	(t,
1H) ;	6,95	(m,	1H) ;	7,26 (s, 1H); 7,36 (dd, 2H); 7,40	(s,	1H) ;

8,13 (brs, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,64 (s, 1H); 12,04 (brs, 1H).

Příklad 313

Příprava sloučeniny 490 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 255, ovšem s využitím 3-hydroxypiperidinu (334 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 490 uvedenou v Tabulce 17 (53 mg,

%) .

MS ES+: 559 (M+H)⁺

¹H NMR (DMSO-	d₆): 1,09	(m,	1H) ;	1,43	(m,	1H) ;	1,64	(m,	1H) ;
1,79 (m, 2H) ;	1,87 (m,	1H) ;	1,96	(m,	2H) ;	2,47	(m,	2H) ;	2,69
(m, 2H) ; 2,85	(m, 2H) ;	3,49	(m,	1H) ;	3,92	(s,	2H) ;	3,98	(s,
3H) ; 4,21 (t,	2H); 4,60	(d,	1H) ;	6,95	(t,	1H) ;	7,26	(s,	1H) ;

• · • ·

7,36 (d, 2H) ; 7,40 (s, IH) ; 8,13 (brs, IH) ; 8,69 (s, IH) ;

10,65 (s, IH); 12,04 (brs, IH).

Příklad 314

Příprava sloučeniny 491 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 255, ovšem s využitím N,N,N'-trimethylethylendiaminu (337 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 491 uvedenou v Tabulce 17 (54 mg, 42 %) .

MS ES+: 586 (M+H)⁺ ⁴H NMR (DMSO-dg, TFA) : 2,32 (m, IH) ; 2,34 (m, IH) ; 2,88 (s,

6H) ;	2,93	(s,	3H) ;	3,39	(m,	2H) ; 3,56 (m, 4H) ; 3,99 (s, 3H) ;
4,01	(s,	2H) ;	4,30	(t,	2H) ;	6,91 (m, IH); 7,33 (s, IH) ; 7,35
(dd,	2H) ;	7,64	(S,	IH) ;	7,91	(s, IH); 9,09 (s, IH).

Příklad 315

Příprava sloučeniny 492 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 255, ovšem s využitím piperidinu (281 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky,

poskytla sloučeninu 492 uvedenou v Tabulce 17 (81 mg, 64 %).
MS ES+: 569 (M+H)⁺ ⁴H NMR (DMSO-d₆) :	1,38	(m, 2H);	1,50 (m, 4H); 2,34 (brs, 4H) ;
2,41 (t, 2H); 3,90	(s,	2H); 3,96 (s, 3H) ; 4,19 (t, 2H) ; 6,93
(t, IH); 7,24 (s,	IH) ;	7,34 (d,	2H); 7,38 (s, IH); 8,11 (brs,
IH); 8,67 (s, IH);	10,63	(s, IH);	11,98 (brs, IH).

Příklad 316

Příprava sloučeniny 493 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 255, ovšem s využitím pyrrolidinu (235 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 493 uvedenou v Tabulce 17 (66 mg, 54 %) .

MS ES+: 555 (M+H)⁺

NMR (DMSO-dg, TFA): 1,90 (m, 2H) ; 2,06 (m, 2H) ; 2,28 (m, 2H) ; 3,09 (m, 2H) ; 3,36 (m, 2H) ; 3,68 (m, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ;

206 ··· * · · * · · ·· · · · · · * ; · · · · · * ·· «·· ···· ·· ····

4,01 (s, 2H) ; 4,29 (t, 2H) ; 6,93 (xn, 1H) ; 7,30 (s, 1H) ; 7,34 (dd, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

Příklad 317

Příprava sloučeniny 494 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 255, ovšem s využitím 2-amino-2-methyl-l-propanolu (294 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 494 uvedenou v Tabulce 17 (28 mg, 22 %).

MS ES+: 573 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA): 1,24	(s,	6H) ;	2,23	(m,	2H) ;	3,10	(t,
2H) ; 3,45 (s, 2H) ; 3,99 (s,	3H) ;	4,01	(s,	2H) ;	4,31	(t,	2H) ;
6,91 (m, 1H) ; 7,30 (s, 1H) ;	7,34	(dd,	2H) ;	7,64	(s,	1H) ;	7,91

(s, 1H); 9,09 (s, 1H).

Příklad 318

Příprava sloučeniny 495 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 255, ovšem s využitím 2-methylaminoethanolu (248 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 495 uvedenou v Tabulce 17 (33 mg,

%) .

MS ES+: 559 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg) :	1,95	(m,	2H) ;	2,24	(s,	3H) ;	2,48	(m,	2H) ;
2,45 (m, 2H); 3,49	(m,	2H) ;	3,93	(s,	2H) ;	3,98	(s,	3H) ;	4,21
(t, 2H); 4,38 (m,	1H) ;	6,95	(m,	1H) ;	7,27	(s,	1H) ;	7,36	(dd,

2H) ; 7,40 (s, 1H) ; 8,13 (brs, 1H) ; 8,69 (s, 1H) ; 10,65 (s,

1H); 12,04 (brs, 1H).

Příklad 319, Příprava sloučeniny 496 uvedené v Tabulce 17 Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 255, ovšem s využitím N,N-dimethylethylendiaminu (291 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 496 uvedenou v Tabulce 17 (22 mg, 17 %).

MS ES+: 572 (M+H)⁺

207

^XH NMR (DMSO-dg, TFA): 2,23 (m, 2H) ;	2,89	(s,	6H) ;	3,22	(m,
2H) ; 3,41 (s, 4H) ; 3,96 (s, 3H) ; 4,01	(s,	2H) ;	4,31	(t,	2H) ;
6,92 (m, 1H) ; 7,31 (s, 1H) ; 7,35 (dd,	2H) ;	7,64	(s,	1H) ;	7,91
(s, 1H); 9,09 (s, 1H).

Příklad 320

Příprava sloučeniny 497 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 255, ovšem s využitím (S)-(+)-l-amino-2-propanol (248 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 497 uvedenou v Tabulce 17 (32 Mg, 26 %).

MS ES+: 559 (M+H)⁺

NMR (DMSO-d₆, TFA): 1,15 (d, 3H) ; 2,24 (m, 2H) ; 2,83 (dd,

1H) ; 3,06 (dd, 1H) ; 3,15 (t, 2H) ; 3,95 (m, 1H) ; 3,99 (s, 3H) ;

4,01 (s, 3H) ; 4,29 (t, 1H) ; 6,92 (m, 1H) ; 7,28 (s, 1H) ; 7,34 (dd, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

Příklad 321

Příprava sloučeniny 498 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 255 ovšem s využitím (R) -(-)-l-amino-2-propanolu (248 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 498 uvedenou v Tabulce 17 (40 mg, 32 %).

MS ES+: 559 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA): 1,15	(d,	3H); 2,24	(m, 2H); 2,83	(dd,
1H) ;	3,06 (dd, 1H); 3,15 (t,	2H)	; 3,95 (m,	1H); 3,99 (s,	3H) ;
4,01	(s, 3H) ; 4,29 (t, 1H) ;	6,90	(m, 1H) ;	7,28 (s, 1H);	7,34

(dd, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

Příklad 322

Příprava sloučeniny 499 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 255, ovšem s využitím terc-bu.tyl-1-piperazin karboxylátu (615 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, a reakcí surové reakční směsi

208 • « • · · ·« ···« s chlorovodíkovou kyselinou v 1,4-dioxanu (4M, 2 ml) poskytla sloučeninu 499 uvedenou v Tabulce 17 (66 mg, 45 %, 3 HC1).

MS ES+: 570 (M+H)⁺

Ή NMR (DMSO-d₆, TFA) : 2,35 (m, 2H); 3,20-3,94 (m, 10H); 3,99 (s, 3H) ; 4,03 (s, 2H) ; 4,33 (t, 2H) ; 6,93 (m, lH) ; 7,36 (s, IH); 7,37 (dd, 2H); 7,65 (s, IH); 7,91 (s, IH); 9,09 (s, IH).

Příklad 323

Příprava sloučeniny 500 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 255, ovšem s využitím N-allylpiperazinu (416 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 500 uvedenou v Tabulce 17 (33 mg,

%) .

MS ES+: 610 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg) :	1,96	(m,	2H) ;	2,30-	2,50	(m,	10H) ;	2,93	(d.
2H) ;	3,92 (s, 2H) ;	3,97	(s,	3H) ;	4,20	(t,	2H) ;	5,12	(d,	IH) ;
5,18	(d, IH); 5,82	(m,	IH) ;	6,95	(m,	IH) ;	7,25	(s,	IH) ;	7,35
(dd,	2H); 7,40 (s,	IH) ;	8,12	(s,	IH) ;	8,68	(s,	IH) ;	10,64	(s,
IH) ;	11,99 (brs, IH	) -

Příklad 324

Příprava sloučeniny 501 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 255, ovšem s využitím (R)-(-)-2-pyrrolidinmethanolu (334 mg, 3,3 mol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 501 uvedenou v Tabulce 17 (51 mg,40%).

MS ES+: 585 (M+H)⁺

Ή NMR (DMSO-dg, TFA): 1,57	(m,	IH) ;	1,67	(m,	2H) ;	1,82	(m,
IH) ; 1,96 (m, 2H) ; 2,18 (q,	IH) ;	2,45	(m,	3H) ;	2,98	(m,	IH) ;
3,10 (m, IH) ; 3,20 (m, IH) ;	3,92	(s,	2H) ;	3,98	(s,	3H) ;	4,22
(t, 2H); 4,35 (brs, IH); 6,95 (m,	IH) ;	7,27	(s,	IH) ;	7,36	(dd,
2H) ; 7,40 (s, IH); 8,13 (s,	IH) ;	8,68	(s,	IH) ;	10,66	(s,	IH) ;

12,00 (brs, IH).

*· *· « 9 9 *

19 ·

4 4 4 1

111

111 44 mi *

209

Příklad 325

Příprava sloučeniny 502 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 255, využitím cyklopentylaminu (281 ml, 3,3 mmol) jako látky, poskytla sloučeninu 502 uvedenou v Tabulce 17 ovšem s výchozí (28 mg,

%) .

MS ES+: 569 (M+H)⁺

^ΧΗ NMR (DMSO-dg) : 1,31	(m,	2H) ; 1,47	(m,	2H) ;	1,62	(m,	2H) ;
1,73 (m, ZH) ; 1,93 (m,	2H) ;	2,70 (t,	2H) ;	3,03	(m,	IH) ;	3,92
(s, 2H); 3,97 (s, 3H)	; 4,23	(t, 2H) ;	6,94	(m,	IH) ;	7,26	(s,
IH); 7,36 (dd, 2H); 7,	39 (s,	IH); 8,11	(s,	IH) ;	8,67	(s,	IH) ;

10,66 (s, IH).

Příklad 326

Příprava sloučeniny 503 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 256, ovšem s využitím 2-methylaminoethanolu (248 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 503 uvedenou v Tabulce 17 (31 mg,

24%) .

MS ES+: 575 (M+H)⁺

*H NMR (DMSO-dg, TFA) :	2,31	(m,	2H) ;	2,88	(s,	3H); 3,16-3,45
(m, 4H) ; 3,77 (t, 2H) ;	3,99	(s,	5H) ;	4,29	(t,	2H) ; 7,30 (s,
IH) ; 7,38 (t, IH); 7,50	(m,	IH) ;	7,64	(s,	IH) ;	7,91 (s, IH);

7,97 (dd, IH); 9,09 (s, IH).

Příklad 327

Příprava sloučeniny 504 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 256, ovšem s využitím Ν,Ν,Ν'-trimethylethylendiaminu (337 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 504 uvedenou v Tabulce (28 mg, 21%).

MS ES+: 602 (M+H)⁺

NMR (DMSO-d₆, TFA) : 2,32 (m, 2H) ; 2,89 (s, 6H) ; 2,93 (s, 3H); 3,38 (m, 2H); 3,56 (brs, 4H); 3,99 (s, 5H); 4,30 (t, 2H);

9

210 *· ► » · ·· *··»

7,35 (s, IH) ; 7,39 (t, IH) ; 7,50 (m, IH) ; 7,65 (s, IH); 7,97 (dd, IH); 9,09 (s, IH).

(s, IH); 7,91

Příklad 328

Příprava sloučeniny 505 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 256, ovšem s využitím N-allylpyperazine (416 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 505 uvedenou v Tabulce 17 (42 mg,

%) .

MS ES+: 626 (M+H)⁺

*H NMR (DMSO-dg, TFA) :	2,33	(m,	2H); 3,20-3,80 (m, 10H) ;	3,91
(d, 2H); 3,99 (s,	5H) ;	4,32	(t,	2H) ; 5,60 (m, 2H) ; 5,94	(m,
IH) ; 7,33 (s, IH) ;	7,39	(t,	IH) ;	7,50 (m, IH) ; 7,65 (s,	IH) ;
7,91 (s, IH); 7,97	(dd,	IH) ;	9,09	(s, IH).
Příklad 329
Příprava sloučeniny	506	uvedené v	Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 256, ovšem s využitím 4-hydroxypiperidinu (334 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 506 uvedenou v Tabulce 17 (32 mg,

%) .

MS ES+: 601 (M+H)⁺

²Η NMR (DMSO-dg) :	1,41	(m,	2H); 1,73	(m,	2H) ; 1,96	(m,	2H) ;
2,03 (m, 2H); 2,45	(m,	2H) ;	2,74 (m,	2H) ;	3,46 (m,	IH) ;	3,90
(s, 2H); 3,98 (s,	3H) ;	4,21	(t, 2H);	4,55	(brs, IH) ;	7,26	(s,
IH) ; 7,40 (s, IH) ;	7,41	(t,	IH); 7,51	(m,	IH); 7,97	(dd,	IH) ;

8,13 (brs, IH); 8,69 (s, IH); 10,49 (s, IH); 12,03 (brs, IH).

Příklad 330

Příprava sloučeniny 507 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 256, ovšem s využitím 3-pyrrolidinolu (288 mg, 3,3 mmol) poskytla sloučeninu 507 uvedené v Tabulce 17 (24 mg, 19 %).

MS ES+: 587 (M+H)

211

¹H NMR (DMSO-d	₆): 1,57	(m, IH) ; 1,98	(m,	3H) ;	2,30-2,81 (m,
6H) ; 3,38 (m,	IH); 3,90	(s, 2H) ; 3,98	(s,	3H) ;	4,22 (t,	2H) ;
4,74 (brs, IH);	? 7,27 (s,	IH); 7,39 (s,	IH)	; 7,40	(t, IH) ;	7,50
(m, IH) ; 7,96	(dd, IH) ;	8,13 (brs, IH) ;	8,69	(s, IH) ;	10,49
(s, IH); 12,05	(brs, IH)	_e

Příklad 331

Příprava sloučeniny 508 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 256, ovšem s využitím 1-(2-aminoethyl)pyrrolidinu (377 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 508 uvedenou v Tabulce 17 (18 mg, 13%).

MS ES+: 614 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-	d₆, TFA):	1,91	(m,	2H) ;	2,06	(m,	2H) ;	2,23	(m,
2H) ; 3,11 (m,	2H); 3,22	(t,	2H) ;	3,41	(m,	2H) ;	3,47	(m,	2H) ;
3,67 (m, 2H) ;	3,98 (s,	5H) ;	4,30	(t,	2H) ;	7,30	(s,	IH) ;	7,36
(t, IH); 7,49	(m, IH) ;	7,63	(s,	IH) ;	7,91	(s,	IH) ,	7,95	(dd,

IH); 9,09 (s, IH).

Příklad 332

Příprava sloučeniny 509 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 256, ovšem s využitím N-acetylpiperazinu (423 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 509 uvedenou v Tabulce 17 (113 mg,

%) .

MS ES+: 628 (M+H)

^ΧΗ NMR (DMSO-de) : 1,98	(m,	2H); 2,00	(s, 3H) ;	2,36	(t,	2H) ;
2,42 (t, 2H) ; 2,92 (t,	0,5H); 2,99	(t, 0,5H);	3,45	(m,	4H) ;
3,55 (t, IH) ; 3,90 (s,	2H) ;	3,98 (s,	3H); 4,23	(t,	2H) ;	7,27
(s, IH); 7,40 (s, IH) ;	7,41	(t, IH) ;	7,52 (m,	IH) ;	7,97	(dd,

IH); 8,13 (s, IH); 8,69 (s, IH); 10,51 (s, IH).

Příklad 333

Příprava sloučeniny 510 uvedené v Tabulce 17

212

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 256, ovšem s využitím 2-(2-hydroxyethyl)piperidinu (426 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 510 uvedenou v Tabulce 17 (34 mg, 24%).

MS ES+: 629 (M+H)⁺

NMR (DMSO-dg, TFA) :	1,48-1,90	(m,	7H) ;	2,08	(m,	IH) ;	2,27
(m, 2H) ; 3,09-3,69 (m,	7H); 3,99	(s,	SH) ;	4,30	(m,	2H) ;	7,30
(d, IH) ; 7,38 (t, IH) ;	7,50 (m,	IH) ;	7,64	(s,	IH) ;	7,91	(s,

IH); 7,97 (dd, IH); 9,09 (s, IH).

Příklad 334

Příprava sloučeniny 511 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 256, ovšem s využitím 2-(2-hydroxyethyl)piperazinu (430 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 511 uvedenu v Tabulce 17 (80 mg, 58 %),

MS ES+: 630 (M+H)⁺

G NMR (DMSO-dg) : 1,96 (m, 2H) ; 2,42 (m, 12H) ; 3,49 (dd, 2H) ;

3,90	(s,	2H) ;	3,97	(s, 3H) ;	4,20	(t,	2H) ;	4,37 (t, IH) ;	7,25
(s,	IH) ;	7,39	(s,	IH) ;	7,40	(t,	IH) ;	7,51	(m, IH) ; 7,97	(dd,
IH) ;	8,12	(s,	IH) ;	8,68	(s,	IH) ;	: 10,	42 (s	, IH); 12,02	(brs,

IH) .

Příklad 335

Příprava sloučeniny 512 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 256, ovšem s využitím cyklopentylaminu (281 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 512 uvedenou v Tabulce 17 (12 mg, 9

%) .

MS ES+: 585 (M+H)⁺

NMR (DMSO-dg, TFA) :	1,59	(m,	4H) ;	1,73	(m, 2H); 2,00	(m,
2H) ; 2,21 (m, 2H); 3,13	(t,	2H) ;	3,56	(m,	IH); 3,99 (s,	SH) ;
4,31 (t, 2H) ; 7,29 (s,	IH) ;	7,37	(t,	IH) ;	7,49 (m, IH);	7,64

(s, IH); 7,92 (s, IH); 7,96 (dd, IH); 9,09 (s, IH).

* · *

• · ·

213

Příklad 336

Příprava sloučeniny 513 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 256, ovšem s využitím 4-(2-hydroxyethyl)piperidinu (426 m8, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 513 uvedené v Tabulce 17 (54 mg, 39 %).

MS ES+: 629 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg) :	1,15	(m,	2H) ;	1,36	(m,	3H) ;	1,63	(d,	2H) ;
1,88 (t, 2H); 1,96	(m,	2H) ;	2,44	(t,	2H) ;	2,87	(d,	2H) ;	3,44
(m, 2H); 3,90 (s,	2H) ;	3,97	(S,	3H) ;	4,20	(t,	2H) ;	4,33	(t,
1H) ; 7,25 (s, 1H) ;	7,40	(s,	1H) ;	7,41	(t,	1H) ;	7,51	(m,	1H) ;

7,97 (dd, 1H) ; 8,12 (s, 1H) ; 8,68 (s, 1H) ; 10,48 (s, 1H) ;

12,03 (brs, 1H).

Příklad 337

Příprava sloučeniny 514 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 256, ovšem s využitím 3-hydroxypiperidinu (334 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 514 uvedenou v Tabulce 17 (96 mg,

%) .

MS ES+:601 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg) :	1,09	(m, 1H) ; 1,43 (m, 1H) ;	1,63	(m,	1H) ;
1,78 (m, 2H); 1,87	(m,	1H); 1,96 (m, 2H); 2,47	(m,	2H) ;	2,68
(m, 1H) ; 2,84 (brd,	1H)	; 3,50 (m, 1H); 3,90 (s,	2H) ;	3,98	(s,
3H); 4,20 (t, 2H) ;	4,59	(d, 1H) ; 7,26 (s, 1H) ;	7,40	(S,	1H) ;
7,41 (t, 1H) ; 7,51	(m,	1H) ; 7,97 (dd, 1H) ; 8,13 (brs,	1H) ;
8,68 (s, 1H); 10,48	(s,	1H); 12,03 (brs, 1H).

Příklad 338

Příprava sloučeniny 515 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 256, ovšem s využitím 4-hydroxymethylpyperidinu (380 mg, 3,3 mmol) jako

214

0* 0 · 000

000 ·0 ·00 0000 0· ·♦·· výchozí látky, poskytla sloučeninu 515 uvedenou v Tabulce 17 (18 mg, 13 %) .

MS ES+: 615 (M+H)⁺

^XH NMR (E	IMSO-	d₆) : 1,15	(m, 2H) ;	1,35	(m, IH) ;	1,65	(d,	2H) ;
1,88	(m,	2H) ;	1,97 (m,	2H); 2,46	(m,	2H); 2,91	(m,	2H) ;	3,25
(t,	2H) ;	3,90	(s, 2H) ;	3,97 (s,	3H) ;	4,21 (t,	2H) ;	4,41	(t,
IH) ;	7,26	(s,	IH); 7,40	(s, IH);	7,41	(t, IH);	7,50	(m,	IH) ;
7,97	(dd,	IH)	; 8,13 (brs, IH) ; 8,68	(s, IH) ;	10,49	(s,	IH) ;

12,03 (brs, IH) .

Příklad 339

Příprava sloučeniny 516 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 256, ovšem s využitím l-amino-2-propanolu (248 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 516 uvedenou v Tabulce 17 (14 mg,

%) .

MS ES+: 575 (M+H)⁺

*H NMR (DMSO-d₆): 1,06	(d, 3H) ; 1,96	(m, 2H) ;	2,49	(m,	2H) ;
2,74 (t, 2H); 3,71 (m,	2H); 3,90 (s,	2H); 3,98	(s,	3H) ;	4,24
(t, 2H); 4,50 (brs, IH)	; 7,27 (s, IH) ;	7,39 (s,	IH) ;	7,41	(t,
IH); 7,51 (m, IH); 7,97	(dd, IH) ; 8,12	(s, IH) ;	8,68	(s,	IH) ;

10,49 (s, IH).

Příklad 340

Příprava sloučeniny 517 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 256, ovšem s využitím terc-butyl-l-piperazinkarboxylátu (615 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, a reakcí surové reakční směs s chlorovodíkovou kyselinou v 1,4-dioxanu (4M, 2 ml) poskytla sloučeninu 517 uvedenou v Tabulce 17 (61 mg, 47%).

MS ES+: 586 (M+H)⁺ ¹H NMR (DMSO-dg, TFA) : 2,31 (m, 2H); 3,00-3,95 (m, 10 H); 3,99 (s, SH) ; 4,31 (t, 2H) ; 7,32 (s, IH) ; 7,39 (t, IH) ; 7,50 (m, IH); 7,65 (s, IH); 7,91 (s, IH); 7,97 (dd, IH); 9,10 (s, IH).

··

215

Příklad 341

Příprava sloučeniny 518 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 256, ovšem s využitím 1-(2-morfolinoethyl)piperazinu (519 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 518 uvedenou v Tabulce

17 (69 mg, 48 %) . MS ES+: 699 (M+H)⁺
^XH NMR (DMSO-d₆, TFA): 2,31	(m,	2H) ; 2,98 (m,	2H) ;	3,10-	37,5
(m, 16H) ; 3,86 (m,	4H); 3,99	(s,	5H) ; 4,31 (t,	2H) ;	7,33	(s,
IH); 7,39 (t, IH) ;	7,50 (m,	IH) ;	7,65 (s, IH);	7,92	(s,	IH) ;
7,97 (dd, IH); 9,10	(s, IH).

Příklad 342

Příprava sloučeniny 519 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 256, ovšem s využitím pyrrolidinu (235 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky,

poskytla sloučeninu	519 uvedené v	Tabulce 17	(55	mg,	44 %) .
MS ES+: 571 (M+H)⁺
⁴H NMR (DMSO-dg, TFA) : 1,90	(m,	2H); 2,06	(m,	2H)	; 2,27	(m,
2H) ; 3,09 (m, 2H) ;	3,36 (t,	2H) ;	3,66 (m,	2H) ;	3,	98 s,	5H) ;
4,29 (t, 2H); 7,29	(s, IH) ;	7,39	(t, IH) ;	7,50	(m,	IH) ;	7,64

(s, IH); 7,90 (s, IH); 7,96 (dd, IH); 9,09 (s, IH).

Příklad 343

Příprava sloučeniny 520 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 257, ovšem s využitím 2-methylaminoethanolu (248 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 520 uvedenou v Tabulce 17 (34 mg,

%) .

MS ES+: 541 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-dg, TFA) : 2,30 (m, 2H) ; 3,57 (s, 3H) ; 3,16-3,45 (m, 4H) ; 3,75 (t, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 3,99 (s, 2H) ; 4,29 (t,

216 •φ · *· 44 44 • · * · « 4 4 4 *«· 4 · · ·

4·· 44 44*

444 44 444 4444 44 4444

2Η) ; 6,89 (t, IH) ; 7,29 (s, IH) ; 7,30-7,40 (m, 2H) ; 7,62 (d,

IH); 7,63 (s, IH); 7,91 (s, IH); 9,08 (s, IH).

Příklad 344

Příprava sloučeniny 521 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 257, ovšem s využitím 1,2-diamino-2methylpropanu (291 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 521 uvedenou v Tabulce 17 (10 mg, 8 %).

MS ES+: 554 (M+H)⁺

^ςΗ NMR (DMSO-ds, TFA)		1,39	(s,	6H) ;	2,27	(m,	2H) ;	3,22	(m,
4H); 3,97	(s, 3H) ; 3,	98	(s,	2H) ;	4,32	(t,	2H) ;	6,89	(m,	IH) ;
7,29-7,39	(m, 3H) ; 7,	62	(d,	IH) ;	7,63	(s,	IH) ;	7,92	(s,	IH) ;

9,08 (s, IH).

Příklad 345

Příprava sloučeniny 522 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 257, ovšem s využitím N,N-dimethylethylendiaminu (291 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 522 uvedenou v Tabulce 17 (26 mg, 22 %).

MS ES+: 554 (M+H)⁺

NMR (DMSO-dg) :	1,95	(m,	2H) ;	2,15	(s,	6H) ;	2,33 (t,	2H) ;
2,63 (t, 2H); 2,73	(t,	2H) ;	3,90	(s,	2H) ;	3,97	(s, 3H);	4,23
(t, 2H); 6,91 (m,	IH) ;	7,26	(s,	IH) ;	7,31·	-7,42	(m, 2H) ;	7,39
(s, IH); 7,64 (d,	IH) ;	8,11	(s,	IH) ;	8,68	(s,	IH); 10,48	(s,

IH) .

Příklad 346

Příprava sloučeniny 523 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 257, ovšem s využitím N,N,N'-trimethylethylendiaminu (337 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 523 uvedenou v Tabulce 17 (37 mg, 30%).

217

9 ♦·	9 99	99	9 9
• 9 9	99 9 9	9	•	9
9 9 9 9	9 9	9	9	9
9 9 *	9 9	9	9	9
999 99		99		999 9

MS ES+: 568 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	2,34	(m,	2H) ;	2,88	(s,	6H) ; 2,93 (s,
3H); 3,38 (m, 2H); 3,55	(m,	4H) ;	3,98	(s,	3H) ;	3,99 (s, 2H) ;
4,29 (t, 2H) ; 6,89 (m,	IH) ;	7,29	-7,41	(m,	2H) ;	7,33 (s, IH) ;

7,63 (d, IH); 7,64 (s, IH); 7,91 (s, IH); 9,09 (s, IH) .

Příklad 347

Příprava sloučeniny 524 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 257, ovšem s využitím N-allylpiperazinu (416 mg, 3,3 mmol) jako výchozí

látky, poskytla sloučeninu 5	24 u-	vedenou v Tabul	ce	17 (77 mg,
59 %) .
MS ES+: 592 (M+H)⁺
^XH NMR (DMSO-dg, TFA): 2,34	(m,	2H) ;	3,00-3,08	(m,	8H); 2,86
(d, 2H) ; 3,92 (m, 2H) ; 3,98	(s,	3H) ;	3,99 (s,	2H)	; 4,31 (t,
2H) ; 5,53-5,66 (m, 2H) ; 5,60-	5,87	(m,	IH); 6,89	(m,	IH); 7,31-
7,40 (m, 3H) ; 7,62 (d, IH) ;	7,63	(s,	IH); 7,91	(s,	1H); 9,09
(s, IH).
Příklad 348
Příprava sloučeniny 525 uvede:	né v	Tabu	lce 17
Analogická reakce jako byla	pops	ána	v Příkladu	25'	7, ovšem s
využitím 4-hydroxypyperidinu	(334	mg,	3,3 mmol)	j a	:ko výchozí

látky, poskytla sloučeninu 525 uvedenou v Tabulce 17 (21 mg,

%) .

MS ES+: 567 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) : 1,59	(m,	IH); 1,85	(m,	2H) ; 2,01 (d,
IH) ; 2,28 (m, 2H) ; 3,03 (t,	lo	IH); 3,21	(m,	IH) ; 3,28 (m,
2H) ; 3,40 (m, IH) ; 3,57 (d,	IH) ;	3,68 (m,	IH) ;	3,98 (s, 3H);
3,99 (s, 2H); 4,28 (t, 2H) ,	6,90	(t, IH);	7,29	(s, IH); 7,30-
7,40 (m, 2H) ; 7,63 (d, IH) ;	7,64	(S,1H) ,	7,91	(s, IH); 9,09

(s, IH).

Příklad 349

218 • ♦· * ·· ·· ·· · ·♦ · · · ·» ···· · · · · • · · · · 9 · · · • β « · · · · ··· ·· ··· ··♦· ·· ·

Příprava sloučeniny 526 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 257, ovšem s využitím 3-pyrrolidinolu (288 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 526 uvedenou v Tabulce 17 (18 mg,

%) .

MS ES+: 553 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-dg, TFA): 1,84-2,03 (m, 2H) ; 2,27 (m, 2H) ; 3,02-

3,79	(m,	6H) ;	3,99	(s,	3H) ; 4,00 (s, 2H) ; 4,29 (m, 2H) ; 4,41-
4,51	(m,	IH) ;	6,91	(m,	1H) ; 7,28 (d, IH) ; 7,31-7,41 (m, 2H) ;
7,63	(d, IH);	7,64	(s,	IH) ; 7,91 (s, IH) ; 9,09 (s, IH) .

Příklad 350

Příprava sloučeniny 527 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 257, ovšem s využitím 1-(aminoethyl)pyrrolidinu (377 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 527 uvedenou v Tabulce 17 (34 mg, 27%).

MS ES+: 580(M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg) : 1,68	(m,	4H) ;	1,97	(m, 2H) ;	2,47	(m,	6H) ;
2,70 (t, 2H); 2,77 (t,	2H) ;	3,91	(s,	2H); 3,97	(s,	3H) ;	4,24
(t, 2H) ; 6,91 (m, IH) ;	7,27	(s,	IH) ;	7,30-7,42	(m,	2H) ;	7,39
(s, IH); 7,64 (d,IH) ,	8,12	(s,	IH) ;	8,68 (s,	IH) ;	10,49	(s,

IH) .

Příklad 351

Příprava sloučeniny 528 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 257, ovšem s využitím N-acetylpiperazinu (423 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 228 uvedenou v Tabulce 17 (93 mg,

71%) .

MS ES+: 594 (M+H)⁺

^XH NMR	(DMSO-dg): 1,99	(m,	2H) ;	2,00	(s,	3H) ;	2,35	(t,	2H) ;
2,41 (t,	2H) ; 2,49 (m,	2H) ;	3,45	(m,	4H) ;	3,91	(s,	2H) ;	3,97
(s, 3H). ;	4,23 (t, 2H) ;	6,92	(m,	IH) ;	7,27	(s,	IH) ;	7,32	7,42

219

© ©«	• ··	«·	©·
• · ·		• · · ·	•	©	©
• ·	• ·	• ·	•	•	•
• ·	•	• ·	•	•	•
··	·©		··		··©·

(m, 2H) ; 7,40 (s, 1H) ; 7,63 (d, 1H) ; 10,48 (s, 1H) .

1H); 8,13 (brs, 1H); 8,69 (s,

Příklad 352

Příprava sloučeniny 529 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 257, ovšem s využitím 1-(2-hydroxyethyl)piperazinu (430 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 529 uvedenou v Tabulce 17 (91 mg, 69 %).

MS ES+: 596 (M±H)⁺

^XH NMR	(DMSO-dg) : 1	,96	(m, 2H) ; 2,	41	(m, 12H) ;	3,50 (q,	2H) ;
3,91 (s	, 2H); 3,97	(s,	3H); 4,20	(t,	2H); 4,37	(t, 1H);	6,91
(t, 1H)	; 7,25 (s,	1H) ;	7,32-7,42	(m,	2H); 7,39	(s, 1H);	7,65
(d, 1H)	; 8,12 (s,	1H) ,	; 8,68 (s,	1H)	; 10,48	(s, 1H);	12,04

(brs, 1H).

Příklad 353

Příprava sloučeniny 530 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 257, ovšem s využitím cyklopentylaminu (281 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 530 uvedenou v Tabulce 17 (47 mg,

%) .

MS ES+: 551 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg) :	1,39	(m, 2H) ;	1,50 (m,	2H) ;	1,65	(m,	2H) ;
1,80 (m, 2H); 2,00	(m,	2H); 2,80	(t, 2H);	3,16	(m,	1H) ;	3,91
(s, 2H) ; 3,98 (s,	3H) ;	4,25 (t,	2H); 6,98	(t,	1H) ;	7,28	(s,
1H); 7,31-7,42 (m,	2H) ;	7,40 (s,	1H); 7,64	(d,	1H) ;	8,13	(s,
1H); 8,69 (s, 1H);	10,49	(s, 1H).

Příklad 354

Příprava sloučeniny 531 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 257, ovšem s využitím 4-(2-hydroxyethyl)piperidinu (426 mg, 3,3 mmol) poskytla sloučeninu 531 uvedenou v Tabulce 17 (65 mg, 50%).

• 4«	• fc·	4*	• fc
• fc	• ·	• «	•	*	•
• fcfcfc	fc	•	fc	•	fc
• · · ·	•	•	• fc	fc	«1
• · ·	•	•	•	•	•
·· ··			• fc		····

MS ES+: 595 (M+H) ⁺

^XH NMR	(DMSO-dg): 1,15	(m, 2H) ;	1,36 (m, 3H) ;	1,63	(d,	2H) ;
1,88 (m	, 2H); 1,96 (m,	2H); 2,44	(m, 2H); 2,87	(d,	2H) ;	3,44
(m, 2H)	; 3,91 (s, 2H) ;	3,97 (s;	3H) ; 4,20 (t,	2H) ;	4,33	(t,
IH); 6,	91 (t, IH) ; 7,25	(s, IH) ;	7,32-7,42 (m,	2H) ;	7,40	(s,
IH); 7,	63 (d, IH) ; 8,12 (brs, IH) ; 8,68 (s,	IH) ;	10,48	(s,

IH); 12,03 (s, IH).

Příklad 355

Příprava sloučeniny 532 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 257, ovšem s využitím 3-hydroxypiperidinu (334 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 532 uvedenou v Tabulce 17 (72 mg,

%) .

MS ES+: 567 (M+H) ⁺

NMR (DMSO-d₆) : 1,09 (m, IH) ; 1,43 (m, IH) ; 1,63 (m, IH) ;

1,78 (m, 2H) ; 1,87 (m, IH) ; 1,96 (t, 2H) ; 2,47 (m, 2H) ; 2,69 (m, IH) ; 2,85 (brd, IH); 3,49 (m, IH); 3,91 (s, 2H) ; 3,98 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,60 (d, IH) , 6,91 (t, IH); 7,26 (s, IH);

7,31-7,42 (m, 2H); 7,40 (s, IH); 7,64 (d, IH); 8,13 (brs, IH);

8,68 (s, IH); 10,48 (s, IH); 12,02 (brs, IH).

Příklad 356

Příprava sloučeniny 533 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 257, ovšem s využitím 4-hydroxymethylpyperidinu (380 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 533 uvedenou v Tabulce 17 (56 mg, 44%). MS ES+: 581 (M+H)⁺

²H NMR (DMSO-d₆) :	1,14 (m, 2H) ;	1,34 (m,	IH) ;	1,65	(d,	2H) ;
1,88 (t, 2H); 1,97	(m, 2H) ; 2,45 (t, 2H) ;	2,90	(d,	2H) ;	3,25
(t, 2H) ; 3,91 (s,	2H) ; 3,97 (s,	3H); 4,20	(t,	2H) ;	4,41	(t,
IH) ; 6,93 (t, IH) ;	7,25 (s, IH)	; 7,32-7,42	(m,	2H) ;	7,40	(s,
IH) ; 7,63 (d, IH)	; 8,12 (brs,	IH) ; 8,68	(s,	IH) ;	10,48	(s,
IH); 12,03 (brs, IH).

*· • «·

221 «»· »· fr» • · · «« · • · · ·»»»

Příklad 357

Příprava sloučeniny 534 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 257, ovšem s využitím l-amino-2-propanolu (248 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 534 uvedenou v Tabulce 17 (36 mg,

%) .

MS ES+: 541 (M+H)⁺

^XH NMR	(DMSO-dg): 1,06	(d, 3H) ;	1,95	(m,	2H) ;	2,48	(m,	2H) ;
2,72 (t,	2H) ; 3,69 (m,	1H); 3,90	(s,	2H); 3,97	(s,	3H); 4,23
(t, 2H);	4,47 (brs, 1H)	; 6,91 (t,	1H) ;	7,26 (s,	1H) ;	7,32-7,41
(m, 2H) ; 7,39 (s, 1H) ; 1H); 10,48 (s, 1H).	7,63 (d,	1H) ;	8,11	(s,	1H) ;	8,67	(s,

Příklad 358, Příprava sloučeniny 535 uvedené v Tabulce 17 Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 257, ovšem s využitím (R)-(-)-2-pyrrolidinemethanolu (334 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 535 uvedenou v Tabulce 17 (66 mg, 53 %) .

MS ES+: 567 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg): 1,57	(m,	1H) ;	1,67 (m, 2H) ; 2,82	(m,	1H) ;
1,96 (m, 2H) ; 2,18 (m,	1H) ;	2,45	(m, 2H) ; 2,98 (m,	1H) ;	3,10
(m, 1H) ; 3,20 (m, 1H) ;	3,41	(m,	1H) ; 3,91 (s, 2H) ;	3,98	(s,
3H) ; 4,22 (t, 2H) ; 4,35	(brs	, 1H) ;	; 6,91 (t, 1H); 7,26	(s,	1H) ;
7,31-7,42 (m, 2H) ; 7,39 8,68 (s, 1H); 10,48 (s,	(s, 1H) ;	1H) ; 12,01	7,64 (d, 1H); 8,13 (brs, 1H).	(s, 1H) ;

Příklad 359

Příprava sloučeniny 536 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 257, ovšem s využitím (S)-( + )-2-pyrrolidinmethanolu (334 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 536 uvedenou v Tabulce 17 (59 mg, 48 %).

MS ES+:. 567 (M+H) ⁺

222

³H NMR (DMSO-d₆, TFA) :	1,78 (m,
IH) ; 2,13 (m,	IH) ;	2,31	(m, 2H);
3,77 (q, IH);	3,98	(s,	3H); 3,99
(t, IH); 7,29	(s,	IH) ;	7,30-7,40

		9 4· · ·· ·· · ·· * *	94 * ·
		9 · · · · ·	9 9 9
		9 9 9 9 9 999 99 ···	99
IH) ;	1,90	(m, IH); 2,03	(m,
3,23	(m,	2H); 3,61 (m,	4H) ;
(s,	2H) ;	4,29 (t, 2H) ;	6,89
(m,	2H) ;	7,63 (d, IH) ;	7,64

(s, IH); 7,91 (s, IH); 9,08 (s, IH).

Příklad 360

Příprava sloučeniny 537 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 257, ovšem s využitím t-butyl-l-pyperazinkarboxylátu (615 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, a reakcí surové reakční směsi s kyselinou chlorovodíkovou v 1,4-dioxanu (4M, 2 ml) poskytla sloučeninu 537 uvedenou v Tabulce 17 (35 mg, 27 %) .

MS ES+: 552 (M+H)⁺

⁴Η NMR (DMSO-d₆) : 1,96	(m, 2H);	2,33	(brs,	4H) ;	2,42	(t,	2H) ;
2,73 (t, 4H); 3,89 (s,	2H); 3,	95 (s	, 3H) ;	4,19	(t,	2H) ;	6,89
(t, IH) ; 7,24 (s, IH) ;	7,32-7,	42 (m	, 2H) ;	7,37	(s,	IH) ;	7,62
(d, IH); 8,10 (s, IH);	8,66 (s,	IH) ;	10,47	(s, IH)

Příklad 361

Příprava sloučeniny 538 uvedené v Tabulce 17

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 257, ovšem s využitím 1-(2-morfolinoethyl)piperazinu (519 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 538 uvedenou v Tabulce 17 (50 mg, 37 %) .

MS ES+: 665 (M+H)⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, TFA) :	2,	33	(m,	2H) ;	2,99	(t,	2H) ;	3,05-3,75
(m, 16H ); 3,86 (brs,	4H)	Z	3,99	(s,	3H) ;	4,00	(s,	2H) ; 4,29
(t, ZH) ; 6,90 (t, IH) ;	7,	32	(s,	IH) ;	7,41-	-7,31	(rn,	2H); 7,62

(d, IH) ; 7,64 (s, IH); 7,92 (s, IH); 9,09 (s, IH) .

Příklad 362

Příprava sloučeniny 539 uvedené v Tabulce 17

223

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 257, ovšem s využitím 2-amino-2-methyl-l-propanolu (294 mg, 3,3 mmol) jako výchozí látky, poskytla sloučeninu 539 uvedenou v Tabulce 17 (40 mg, 33 %).

MS ES+ : 555 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg)		0,96	(s, 6H) ;	1,91	(m, 2H) ;	2,67	(t, 2H);
3,19 (s, 2H); 3,	90	(s,	2H); 3,97	(s,	3H); 4,24	(t,	2H); 4,53
(brs, IH); 6,91	(m,	IH)	; 7,26 (s,	IH) ;	7,36 (m,	2H) ;	7,38 (s,

IH); 7,63 (d, IH); 8,11 (s, IH); 8,67 (s, IH); 10,48 (s, IH)

Příklad 363

Příprava sloučeniny 540 uvedené v Tabulce 18

4-((2-amino-l,3-thiazol-5-yl)octová kyselina)-6-methoxy-7-(3morfolinopropoxy) chinazolin (125 mg, 0,27 mmol) v DMF (2,5 ml) byl nechán reagovat s N-ethylanilinem (84,3 μΐ, 0,707 mmol) v přítomnosti O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluronium hexaf luorf osfátu (136 mg, 0,37 mmol) a DIEA (95 μΐ, 0,54 mmol) při teplotě 50 °C po dobu 18 hod. Reakční směs byla ochlazena, byl přidán hydrogenuhličitan sodný (nasyc., 1 ml), 3 g aluminy a směs byla odpařena do sucha. Zbytek byl čištěn chromatografií na alumině, eluent CH₂C1₂, CH₂Cl₂/MeOH 99/1 až

95/5 za vzniku	titulní sloučeniny	(68 mg, 44	%) ·
MS ES+: 563,6	(M+H)⁺
^XH NMR (DMSO-dg, TFA) : 1,05 (t,	3H) ; 2,31	(t,	2H) ;	3,15	(t,
2H); 3,35 (t,	2H) ; 3,54 (d, 2H) ;	3,65 (m,	6H) ;	3,97	(s,	3H) ;
4,03 (d, 2H) ;	4,29 (t, 2H); 7,31	(s, IH);	7,38	(s,	IH) ;	7,40
(m, 2H) ; 7,46	(m, IH) ; 7,53 (m,	2H); 7,87	(s,	IH) ;	9,06	(s,

IH) .

Příklad 364

Příprava sloučeniny 541 uvedené v Tabulce 18

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 363, ovšem s využitím 3-chlor-4-fluor-N-methylanilinu (97 mg, 0,35 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (98 mg, 60%).

224

MS ES+: 601,5; 603,5 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-de, TFA) ; 2,31 (t, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ; 3,21 (s, 3H) ; 3,35 (t, 2H) ; 3,54 (d, 2H) ; 3,7 (m, 4H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,03 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,31 (s, IH); 7,41 (s, IH); 7,50 5 (m, 2H) ; 7,80 (m, IH); 7,87 (s, IH); 9,06 (s, IH) .

N-(terc-butyloxykarbonyl)-3-chlor-4-fluoraniline 3-chlor-4-fluoranilin (2 g, 13,7 mmol) v THF (12,5 ml) byl pod argonovou atmosférou nechán reagovat s NaHMDS (1 M, 27,5 ml, 27,5 mmol) při laboratorní teplotě po dobu 15 minut. Di-tercbutyl dikarbonát v THF (10 ml) byl pomalu přidán k reakční směsi a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 45 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno, byla přidána ředěná HCl (0,1 N) a reakční směs byla extrahována s ethylacetátem, sušena a čištěna chromatografií na silikagelu, ether/petrolether 10-20 / 90-80 za vzniku titulní sloučeniny (2,77 g, 82 %).

NMR (CDC1₃) : 1,49 (s, 9H); 6,42 (s, IH); 7,01 (t, IH); 7,01 (m, IH); 7,54 (m, IH).

3-chlor-4~fluor-N-methylanilin

K roztoku N-(terc-butyloxykarbonyl)-3-chlor-4fluoranilinu (250 mg, 1,02 mmol) v THF (4 ml) byl při teplotě 0 °C přidán hydrid sodný (60 %, 45 mg, 1,12 mmol), a směs byla míchána 20 minut. Pak byl ke směsi přidán methyljodid (70 μΐ, 1,12 mmol) a směs byla míchána 4 hod laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odpařeno, byl přidán nasycený roztok chloridu sodného, a směs byla extrahována s dichlořmethanem, sušena, a čištěna chromatografií na silikagelu, ether/petrolether, 8/2 za vzniku sloučeniny (235 mg) . Tato sloučeniny byla rozpuštěna v dichlormethanu (2 ml) a byl přidán TFA (2 ml), voda (200 μΐ). Reakční směs byla míchána 1 hod při laboratorní teplotě, rozpouštědlo bylo odpařeno za vzniku titulní sloučeniny (256 mg, 89 %).

¹H NMR (CDCI3) : 2,98 (s, 3H); 7,3 (m, 3H).

225 • · ···· · · · ·· ·· ·· • · · • · ·

Příklad 365

Příprava sloučeniny 542 uvedené v Tabulce 18

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 363, ovšem s využitím ethyl-2-(3-chlor-4-fluoranilin)acetátu (151 mg, 0,65 mmol) poskytla titulní sloučeninu (10 mg, 4,5 %).

MS ES+: 673,6 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA): 1,18	(t.	3H) ;	2,30	(t,	2H) ;	3,16	(t,
2H) ; 3,35 (t, 2H) ; 3,54 (d,	2H) ;	3,68	(t,	2H) ;	3,83	(s,	1H) ;
3,97 (s, 3H) ; 4,03 (m, 4H) ;	4,13	(s,	2H) ;	4,29	(t,	2H) ;	4,41
(s, 1H) ; 7,30 (s, 1H) ; 7,44	(s,	1H) ;	7,55	(m,	2H) ;	7,78	(m,

1H); 7,87 (s, 1H); 9,06 (s, 1H).

Příklad 366

Příprava sloučeniny 543 uvedené v Tabulce 18

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 363, ovšem s využitím 2-anilinoacetonitrilu (371 mg, 2,72 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (110 mg, 18 %).

MS ES+: 574,6 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA): 2,31	(t,	2H)	z	3,16	(t,	2H) ;	3,35	(t,
2H) ; 3,55 (d, 2H) ; 3,68 (t,	2H) ;	3,	77	(s,	1H) ;	3,97	(s,	3H) ;
4,04 (d, 2H) ; 4,30 (t, 2H) ;	4,81	(s	l	2H) ;	7,31	(s,	1H) ;	7,43
(s, 1H); 7,57 (m, 5H); 7,88	(s, 1H);	9,	09 (s	, 1H)

Příklad 367

Příprava sloučeniny 544 uvedené v Tabulce 18

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 363, ovšem s využitím 3-anilinoacetonitrilu (335 mg, 2,18 mmol) poskytla titulní sloučeninu (100 mg, 18 %).

MS ES+: 588,6 (M+H)

^XH NMR (DMSO-dg, TFA): 2,29	(t,	2H) ;	2,75	(t,	2H) ;	3,16	(t,
2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d,	2H) ;	3:68	(m,	4H) ;	3,95	(t,	2H) ;
3,97 (s, 3H) ; 4,04 (d, 2H) ;	4,29	(t,	2H) ;	7,29	(s,	1H) ;	7,42

226 (s, 1H) ; 7,48 (m, 3H) ; 7,55 (m, 2H) ; 7,87 (s, 1H) ; 9,08 (s,

1H) .

Příklad 368

Příprava sloučeniny 545 uvedené v Tabulce 18

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 363, ovšem s využitím N-(2-terc-butylethyl)-3-chlor-4-fluoranilinu (346 mg,

1,42 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (147 mg, 30%) .

MS ES+: 687,6 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-d₆, TFA): 1,08 (s,

2H) ; 4,3-4,5 (m, 4H) ; 3,55 (d, 3H) ; 4,03 (d, 2H) ; 4,29 (t, 2H) 7,51 (m, 2H); 7,78 (m, 1H); 7,87

9H) ;	2,31	(t,	2H) ;	3,14	(t,
2H) ;	3,68	(m,	6H) ;	3,97	(s,
7,30	(s,	1H) ;	7,41	(s,	1H) ;

(s, 1H); 9,06 (s, 1H).

N-(2-hydroxyethyl)-3-chloro-4-fluoroaniline.

ethyl-2-(3-chlor-4-fluoranilino)acetát (J. Med. Chem. 1965, 405-407) (2 g, 8,6 mmol) v THF (15 ml) a etheru (10 ml) byl nechán reagovat s LiAlH₄ (460 mg, 12,1 mmol) při teplotě 40 °C po dobu 4 hod. Reakční směs byla nalita do ledu, byla nechána reagovat s NaOH (2N, 10 ml), extrahována s ethylacetátem, sušena, odpařena za vzniku titulní sloučeniny (1,48 g, 90 %).

^XH NMR (CDC1₃) : 1,67 (s, 1H) ; 3,24 (t, 2H); 3,84 (t, 2H) ; 3,92 (s, 1H); 6,47 (m, 1H); 6,64 (m, 1H); 6,95 (t, 1H).

N-(2-terc-butoxyethyl)-3-chlor-4-fluoranilin

N-2-hydroxyethyl-3-chlor-4-fluoranilin (1,48 g, 7,81 mmol) v dichlormethanu (20 ml) byl nechán reagovat s N,N-diisopropyl O-terc-butyl-isoureou (6,25 g, 31,2 mmol) při laboratorní teplotě přes noc. Produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu, eluent, ether/petrolether 5/95, 10/90 za vzniku titulní sloučeniny (1,15 g, 60 %) .

^XH NMR (CDCI3) : 1,20 (s, 9H) ; 3,18 (t, 2H) ; 3,55 (t, 2H); 4,00 (s, 1H).; 6,44 (m, 1H) ; 6,62 (m, 1H) ; 6,93 (t, 1H) .

227 <*· «

• · »

Příklad 369

Příprava sloučeniny 546 uvedené v Tabulce 18

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 363, ovšem s využitím N-allylanilinu (0,3 ml, 2,18 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (252 mg, 50 %).

MS ES+: 575,7 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-	d₆, TFA): 2,31	(t,	2H) ;	3,15	(t,	2H) ;	3,35	(t,
2H) ; 3,55 (d,	2H) ;	3,68 (m,	4H) ;	3,97	(s,	3H) ;	4,03	(d.	2H) ;
4,28 (m, 4H) ;	5,12	(m, 2H) ;	5,82	(m,	IH) ;	7,30	(s,	IH) ;	7,38
(m, 3H); 7,40	(s,	IH); 7,51	(m,	2H) ;	7,87	(s,	IH) ;	9,07	(s,

IH) .

Příklad 370

Příprava sloučeniny 547 uvedené v Tabulce 18

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 363, ovšem s využitím N-ethyl-3,4-(methylendioxy)anilinu (320 μΐ, 2,18 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (351 mg, 66 %) .

MS ES+: 607,7 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-de, TFA) :	1,04	(t,	3H) ;	2,31	(t,	2H) ;	3,16	(t,
2H) ; 3,34 (t, 2H) ; 3,54	(d,	2H) ;	3,68	(m,	6H) ;	3,97	(s,	3H) ;
4,09 (d, 2H) ; 4,29 (t,	2H) ;	6,12	(s,	2H) ;	6,83	(d,	IH) ;	7,02
(m, 2H) ; 7,3 0 (s, IH) ;	7,42	(s,	IH) ;	7,86	(s,	IH) ;	9,06	(s,

IH) .

Příklad 371

Příprava sloučeniny 548 uvedené v Tabulce 18

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 363, ovšem s využitím ethyl-4-(N-butylamino)benzoátu (482 mg, 2,18 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (58 mg, 10 %). MS ES+: 663,7 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-dg, TFA): 0,85 (t, 3H) ; 1,32 (m, 7H) ; 2,31 (t, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,35 (t, 2H) ; 3,54 (d, 2H) ; 3,70 (m, 6H) ;

* 99

228 • · t :

« · · « ·

3,97

(s,

3H) ;

4,04

(d,

2H) ;

4,29

(t,

2H) ;

4,35

(s,

2H) ;

7,30

(s,

IH) ;

7,41

(s,

IH) ;

7,54

(d.

2H) ;

7,87

(s,

IH) ;

8,07

(d,

2H) ;

9,07

(s,

IH) .

Příklad 372

Příprava sloučeniny 549 uvedené v Tabulce 18

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 363, ovšem s využitím N-ethyl-m-toluidinu (294 mg, 2,18 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (294 mg, 58 %).

MS ES+: 577,7 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	1,05	(t,	9H) ;	2,31	(t,	2H) ;	2,38	(s,
3H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,35	(t,	2H) ;	3,54	(d,	2H) ;	3,67	(m,	6H) ;
3,97 (s, 3H) ; 4,04 (d,	2H) ;	4,29	(t,	2H) ;	7,18	(m,	2H) ;	7,28
(d, IH) ; 7,30 (s, IH) ;	7,39	(s,	IH) ;	7,42	(d,	IH) ;	7,86	(s,

IH); 9,07 (s, IH).

Příklad 373

Příprava sloučeniny 550 uvedené v Tabulce 18

Sloučenina 545 (120 mg) v dichlormethanu (2 ml) byla nechána reagovat s TFA (3 ml) a vodou (200 μΐ) za laboratorní teploty po dobu 3 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vzniku titulní sloučeniny (45 mg, 41%).

MS ES+ : 631,6 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	2,29	(t,	2H); 3,16	(t,	2H) ;	3,35 (t,
2H); 3,51 (t, 2H); 3,54	(d,	2H) ;	3,70 (m,	6H) ;	3,97	(s, 3H);
4,03 (d, 2H) ; 4,30 (t,	2H) ;	7,30	(s, IH);	7,42	(s,	IH); 7,54

(m, 2H); 7,78 (d, IH); 7,87 (s, IH); 9,06 (s, IH).

Příklad 374

Příprava sloučeniny 551 uvedené v Tabulce 19

4-((2-amino-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)octová kyselina)-6methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (118 mg, 0,25 mmol) v dimethylformamidu (1,5 ml) byl nechán reagovat s anilinem (32 mg, 0,35 mmol) v přítomnosti 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)229

Ν,Ν,Ν',Ν¹-tetramethyluronium hexafluorfosfátu (142 mg, 0,375 mmol) a DIEA (65 mg, 0,5 mmol) při teplotě 65° pře noc. Směs byla ochlazena, byl přidán hydrogenuhličitan sodný a vzniklá směs byla odpařena. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi CH₂Cl₂/MeOH 92/8 až 95/5 a čištěn chromatografií na alumině, eluent dichlormethan, dichlormethan /MeOH 95/5 to 90/10 za vzniku titulní sloučeniny (86 mg, 62 %).

MS ES+: 549,6 (M+H)⁺

³H NMR	(DMSO-d₆, TFA): 2,31	(t, 2H);	2,34	(s,	3H) ;	3,15	(t,
2H); 3,	34 (t, 2H) ; 3,54 (d,	2H); 3,72	(t,	2H) ;	3,90	(s,	2H) ;
3,98 (s	, 3H);{4,03); (d, 2H) ;	4,30 (t,	2H) ;	7,08	(t,	2H) ;	7,29
(s, IH)	; 7,31 (t, 2H) ; 7,62	(d, ZH) ;	7,85	(s,	IH) ;	9,05	(s,

IH) .

4-(ethyl(2-amino-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)acetát)-6-methoxy7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin

Ν’ -(2-kyano-4-methoxy-5-(3-morfolinopropoxy)fenyl)-N,Ndimethyl-imidoformamid (1,38 g, 4 mmol) v kyselině octové býl nechán reagovat s ethyl-2-amino-4-methyl-l,3-thiazol5yl)acetátem ze refluxu po dobu 3,5 hod. Směs byla ochlazen, odpařena, byla přidána kyselina chlorovodíková (IN) a směs byla extrahována s ethylacetátem. K vodné fázi byl opatrně přidán hydrogenuhličitan sodný a vodná fáze byla extrahována s ethylacetátem. Organická fáze byla sušena, odpařena a zbytek byl čištěn pomocí chromatografie na alumině, eluent CH₂C1₂, CH₂Cl₂/AcOEt 1/1, CH₂C1₂ /AcOEt/MeOH 50/45/5 za vzniku výchozího materiálu jako žluté tuhé látky (1,12 g, 52 %).

MS ES+: 502,6 (M+H)⁺

^:Η NMR (DMSO-d₆, TFA): 1,24	(t,	3H) ;	2,28	(m,	5H) ;	3,15	(t,
2H) ; 3,36 (t, 2H) ; 3,55 (d,	2H) ;	3,69	(t,	2H) ;	3,92	(s,	2H) ;
3,98 (s, 3H); 4,04 (d, 2H) ;	4,15	(Q/	2H) ;	4,30	(t,	2H) ;	7,30

(s, IH); 7,86 (s, IH); 9,05 (s, IH).

230 j · · · · · • 4 44 kyselina)-644 *444

2,2	mmol)	v ethanolu
5, 5	ml, 11	mmol) při
Směs	byla	okyselena

4-((2-amino-4-methyl-l,3-thiazol-5-yl)octová methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin

4-(ethyl(2-amino-4-methyl-l,3-thiazol-5-yl)acetát)-6-methoxy7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (1,1 g (11 ml) byl nechán reagovat s NaOH (21 laboratorní teplotě po dobu 1 hod.

s chlorovodíkovou kyselinou (2N) na pH 3. Roztok byl odpařen, tuhá látka byla suspendována v dichlormethanu (8 ml), byl přidán MeOH (6 ml), a DIEA (852 mg, 6,6 mmol) . Reakční směs byla míchána 10 minut, zfiltrována. Filtrát byl zkoncentrován, byl přidán ethanol a tuhá látka byla zfiltrována za vzniku titulní sloučeniny (980 mg, 94 %).

MS ES+: 474,5 (M+H)⁺

*H NMR (DMSO-dg, TFA) :	2,28	(m,	SH) ;	3,16	(t.	2H) ;	3,36 (t,
2H) ; 3,55 (d, 2H) ; 3,70	(t,	2H) ;	3,83	(s,	2H) ;	3,98	(s, 3H) ;
4,04 (d, 2H); 4,30 (t,	2H) ;	7,30	(s,	IH) ;	7,86	(s,	IH) ; 9,05

(s, IH).

Příklad 375

Příprava sloučeniny 552 uvedené v Tabulce 19

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 374, ovšem s využitím 3-chlor-4-fluoranilinu (51 mg, 0,35 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (60 mg, 40 %).

MS ES+ : 601,5 (M+H)⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, TFA): 2,30 (t, 2H) ; 2,33	(S,	3H) ;	3,16	(t,
2H); 3,36 (t, 2H); (3,55) (d, 2H); 3,69 (t,	2H) ;	3,90	(s,	2H) ;
3,98 (s, 3H) ; 4,04 (d, 2H) ; 4,30 (t, 2H) ;	7,28	(s,	IH) ;	7,39
(t, IH) ; 7,49 (m, IH) ; 7,86 (s, IH) ; 7,96	(m,	IH) ;	9,05	(s,

IH) .

Příklad 376

Příprava sloučeniny 553 uvedené v Tabulce 19 • · ♦ • · · · • · · ·· ····

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu využitím 2-aminopyridinu (33 mg, 0,35 mmol) látky, poskytla titulní sloučeninu (45 mg, 32 %). MS ES+: 550,6 (M+H)⁺

374, ovšem s jako výchozí

^ΧΗ	NMR (DMSO-dg, TFA): 2,31 (t,	2H) ;	2,35	(s,	3H) ;	3,16	(t,
2H)	; 3,36 (t, 2H) ; 3,55 (d, 10	2H) ;	3,69	(t,	2H) ;	3,98	(s,
3H)	; 4,04 (m, 4H) ; 4,30 (t, 2H) ;	7,30	(m,	2H) ;	7,87	(s,	1H) ;

7,95 (d, 1H); 8,05 (m, 1H); 8,40 (d, lH); 9,04 (s, 1H).

Příklad 377

Příprava sloučeniny 554 uvedené v Tabulce 19

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 374, ovšem s využitím 3,4-difluoranilinu (50 mg, 0,39 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (120 mg, 74 %).

MS ES+: 585,6 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	2,30	(t,	2H) ;	2,33	(s,	3H) ;	3,16	(t,
2H); 3,36 (t, 2H); 3,55	(d,	2H) ;	3,67	(t,	2H) ;	3,90	(s,	2H) ;
3,98 (s, 3H); 4,05 (d,	2H) ;	4,31	(t,	2H) ;	7,28	(s,	1H) ;	7,32
(m, 1H) ; 7,40 (q, 1H) ;	7,80	(m,	1H) ;	7,86	(s,	1H) ;	9,05	(s,

1H) .

Příklad 378

Příprava sloučeniny 555 uvedené v Tabulce 20

N'-(2-kyano-5-((2S)-2-hydroxy-3-piperidinylpropoxy)-4methoxyfenyl)-N,N-dimethylimidoformamid (381 mg, 0,96 mmol) v octové kyselině (6 ml) byl ozařován v mikrovlnné troubě v přítomnosti N-(4-fluor-3-chlorfenyl)-2-(2-amino-l,3-thiazol-5yl)acetamidu (275 mg, 0,96 mmol) 0,5 hod za refluxu. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu, eluent CH₂Cl2/MeOH nasyc. NH₃ 95/5 až 93/7 za vzniku titulní sloučeniny (230 mg, 40 %) .

MS ES+ : 601,5 (M+H)⁺ ¹HNMR (DMSO-d₆, TFA) : 1,42 (m, 1H); 1,6-1,9 (m, SH); 3,02 (m,

2H) ; 3-,28 (m, 2H) ; 3,52 30 (m, 2H) ; 3,99 (s, SH) ; 4,19 (d,

232

99 9 99 99 99 ·· » 9 9 9 9 9 9 9

9999 9 9 99 9

9 9 1» 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

999 99 999 9999 99 9999

2H) ; 4,43 (m, IH) ; 7,35 (s, IH) ; 7,40 (t, IH) ; 7,48 (m, IH) ;

7,64 (s, IH); 7,91 (s, IH); 7,95 (m, IH); 9,08 (s, IH).

Ν’ -(2-kyano-5-((2S)-2-hydroxy-3-piperidinylpropoxy)-4methoxyfenyl)-N,N-dimethylimidoformamid

Ν' -(2-kyano-5-(2S)-oxiranylmethoxy-4-methoxyfenyl)-Ν,Νdimethy 1 imi do formami d (850 mg, 3,09 mmol) v chloroformu (6 ml) a ethanolu (12 ml) byl ozařován v piperidinu (0,46 ml, 4,6 mmol) v mikrovlnné troubě po dobu 10 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu, eluent CH2CI2/ MeOH 90/10 za vzniku titulní sloučeniny (954 mg,

%) .

MS ES+: 361,6 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-de): 1,43 (m, 6H) ; 2,4 (m, 6H); 2,97 (s, 3H) ; 3,06 (s, 3H) ; 3,75 (s, 3H) ; 3,95 (d, 2H) ; 4,03 (m, IH) ; 4,83 (s,

IH); 6,75 (s, IH); 7,10 (s, IH); 7,90 (s, IH).

Ν' -(2-kyano-5-(2S)-oxiranylmethoxy-4-methoxyfenyl)-Ν,Ndimethylimidoformamid.

Ν'-(2-kyano-4-methoxy-5-hydroxyfenyl)-N,N-dimethylimidof ormamid (1 g, 4,57 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) byl nechán reagovat s (2S) glycidyltosylátem (1,15 g, 5,02 mmol) v přítomnosti uhličitanu česného (5,95 g, 18,3 mmol) při teplotě 60 °C pod argonovou atmosférou 2 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno, byla přidána voda a směs byla extrahována s ethylacetátem, sušena a zkoncentrována a čištěna chromatograficky na silikagelu, eluent CH₂Cl2/AcOEt 80/20 až 70/30 za vzniku titulní sloučeniny (1,13 g, 94 %).

MS ES+: 276,6 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-d6) : 2,70 (m, IH) ; 2,86 (m, IH) ; 2,95 (s, 3H) ;

3,01 (s, 3H) ; 3,35 (m, IH) ; 3,75 (s, 3H) ; 3,90 (m, IH) ; 4,37 (m, IH); 6,75 (s, IH); 7,11 (s; IH); 7,89 (s, IH).

methyl-(2-tritylamino-1,3-thiazol-5-yl)acetát • *· • · * • · ··

233 • · Λ ·

Methyl-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)acetát (1 g, 5,8 mmol) v dichlormethanu (15 ml) byl nechán reagovat s trifenymethyl chloridem (1,73 g, 6,2 mmol) a triethylaminem (0,89 ml, 6,4 mmol) 1,5 hod při teplotě 0 °C. Ke směsi byl přidána voda a směs byla extrahována s ethylacetátem, sušena, odpařena a čištěna chromatografiky na silikagelu za vzniku titulní sloučeniny (2,21 g, 91 %).

⁴H NMR (DMSO-dg) : 3,58 (s, 3H) ; 3,59 (s, 2H) ; 6,57 (s, IH) ;

7,23 (m, 15H); 8,40 (s, IH).

(2-tritylamino-l,3-thiazol-5-yl)octová kyselina

Methyl(2-tritylamino-l,3-thiazol-5-yl)acetát (2 g, 4,8 mmol) v THF (10 ml) a ethanolu (10 ml) byl nechán reagovat s hydroxidem sodným (IN, 7,2 ml, 7,2 mmol) při laboratorní teplotě po dobu 1,5 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno, byla přidána kyselina chlorovodíková HCI (6N), tuhá látka byla zfiltrována za vzniku titulní sloučeniny (1,96 g) .

¹HNMR (DMSO-dg) : 3,63 (s, 2H) ; 5,70 (s, IH) ; 7,32 (m; 15H) .

N-(4-fluor-3-chlorfenyl)-2-tritylamino-l,3-thiazol-5yl)acetamid (2-tritylamino-l,3-thiazol-5-yl)octová kyselina (1,96 g, 4,9 mmol) v dimethylf ormamidu (25 ml) byl nechán reagovat s 3chlor-4-fluoranilinem (1,07 g, 7,3 mmol) v přítomnosti O-(7azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν', Ν'-tetraměthyluronium hexaf luorofosfátu (2,42 g, 6,37 mmol) a DIEA (1,7 ml, 9,8 mmol) při teplotě 50 °C po dobu 18 hod, DMF bylo odpařeno, zbytek byl dán do dichlormethan/EtOAc, promyt s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Sraženina vysrážená v organické fázi byla zfiltrováns, organická fáze byla odpařena, byl přidán methanol za vzniku tuhé látky, která je druhým podílem titulní sloučeniny. Celkem bylo získáno (1,38 g, 53 %) .

^XH NMR (DMSO-dg): 3,56 (s, 2H) ; 6,61 (s, IH) ; 7,28 (m, 17H) ;

7,88 (m, IH); 8,41 (s, IH).

234 ' · 00 00 00 * · · · 0 000 00» 0 000 0 000 0 0000 0 0·0 00 000 000 0» 000 00*0 0< 000« Ν-(4-fluor-3-chlorfenyl)-2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)acetamid N-(4-fluor-3-chlorfenyl)-2-(2-tritylamino-l,3-thiazol-5yl)acetamid (12,28 g, 23 mmol) byl rozpouštěn v TFA (100 ml) a byla přidána voda (10 ml) . Směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 45 minut. K reakční směsi byla přidána voda (300 ml), tuhá látka byla zfiltrována, promyta s vodou a etherem. Tuhá látka byla rozpuštěna v methánolu a roztok byl nechán reagovat s vodným roztokem amoniaku (pH 8). MeOH byl poté částečně odpařen, byla přidána voda a byla získána sraženina titulní sloučeniny, která byla na závěr sušena (5,37 g, 81 %) .

^XH NMR (DMSO-d₆): 3,64 (s, 2H) ; 6,76 (m, 3H) ; 7,38 (t, IH) ;

7,48 (m, IH) ; 7,92 (m, IH) .

Příklad 379

Příprava sloučeniny 556 uvedené v Tabulce 20

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 378, ovšem s využitím Ν' -(2-kyano-5-((2S)-2-hydroxy-3-pyrrolidinylpropoxy)4-methoxyfenyl)-N,N,-dimethylimido-formamidu (267 mg, 0,77 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (213 mg,

%) .

MS ES+: 587,5 (M+H)⁺ ’ή NMR (DMSO-de): 1,68 (m, 4H); 2,5 (m, SH); 2,66 (m, IH); 3,88 (s, 2H) ; 3,96 (s, 3H); 25 4,00 (m, IH); 4,07 (m, IH); 4,20 (m,

IH) ; 4,95 (m, IH) ; 7,26 (s, IH) ; 7,36 (s, IH) ; 7,37 (m, IH) ;

7,47 (m, IH); 7,95 (m, IH); 8,11 (s, IH); 8,66 (s, IH).

Ν' -(2-kyano-5-((2S)-2-hydroxy-3-pyrrolinylpropoxy)-4methoxyfenyl)-N,N-dimethylimidoformamid.

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 378,, ovšem s

využitím pyrrolidinu (1,4 ml, 30 16 mmol)	jako výchozí látky,
poskytla titulní sloučeninu	(2,8 g	, 74	%) .
MS ES+: 347,6 (M+H)₊
¹H NMR (DMSO-de) : 1,67 (m,	4H) ;	1,45	(m,	4H) ;	1,63 (m, 2H) ;
2,95 (s, 3H) ; 3,05 (s, 3H) ;	3,73	(s,	3H) ;	3,95	(m, 2H) ; 4,04

235 ·· • 4 (m, IH) ; 4,93 (m, IH) ; 6,73 (s, IH) ; 7,08 (s, IH) ; 7,89 (s,

IH) .

Příklad 380

Příprava sloučeniny 557 uvedené v Tabulce 20

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 378, ovšem s využitím Ν' -(2-kyano-5-((2S)-2-hydroxy-3-(4hydroxypiperidinyl)-propoxy)-4-methoxyfenyl)-N,Ndimethylimidoformamidu (195 mg, 0,52 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (88 mg, 30 %).

MS ES+: 617,5, 619,5 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-	dg) :	1,40	(m,	2H) ;	1,70	(m,	2H) ;	2,13	(m,	2H) ;
2,43 (m, 2H) ;	2,77	(m,	2H) ;	3,43	(m,	IH) ;	3,88	(s,	2H) ;	3,96
(s, 3H); 4,03	(m,	2H) ;	4,19	(m,	IH) ;	4,52	(d,	IH) ;	4,87	(m,
IH); 7,27 (s,	IH) ;	7,39	(m,	2H) ;	7,49	(m,	IH) ;	7,99	(m,	IH) ;

8,67 (s, IH).

Ν' -(2-kyano-5-((2S)-2-hydroxy-3-(4hydroxypiperidinyl)propoxy)-4-methoxyfenyl)-N,Ndimethylimidoformamid

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 378,, ovšem s využitím 4-hydroxypiperidinu (131 mg, 1,27 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (200 mg, 58 %) .

MS ES+: 377,6 (M+H)⁺ ³H NMR (DMSO-dg): 1,39 (m, 2H) ; 1,68 (m, 2H) ; 2,10 (m, 2H) ; 2,40 (m, 2H) ; 2,75 (m, 2H) ; 2,95 (s, 3H) ; 3,05 (s, 3H) ; 3,21 (s, 3H); 3,31 (m, IH); 3,95 (m, 2H); 4,00 (m, IH); 4,52 20 (m, IH) ; 4,82 (m, IH) ; 6,73 (s, IH) ; 7,08 (s, IH) ; 7,88 (s, IH) .

Příklad 381

Příprava sloučeniny 558 uvedené v Tabulce 20

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 378, ovšem s využitím Ν' -(2-kyano-5-((2S)-2-hydroxy-3-(4-tercbutyloxykarbonyl-piperazinyl)propoxy)-4-methoxtfenyl)-N,N236 * · · · ♦ ·»· ©·· «· ··· ···· ♦· ···· dimethylimidoformamidu (355 mg, 0,77 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (70 mg, 17 %).

MS ES+: 602,4 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg) :	2,42	(m,	6H) ;	2,73	(d,	4H) ;	3,88	(s,	2H) ;
3,96 (s, 3H); 4,04	(m,	2H) ;	4,19	(m,	1H) ;	4,90	(m,	1H) ;	7,28
(s, 1H); 7,37 (m,	2H) ;	7,47	(m,	1H) ;	7,94	(m,	1H) ;	8,11	(s,
1H); 8,66 (s, 1H).

Ν' -(2-kyano-5-((2S)-2-hydroxy-3-(4-terc-butyloxykarbonylpiperazinyl)propoxy)-4-methoxyfenyl)-N,Ndimethylimidoformamid.

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 378, ovšem s využitím terc-butyloxykarbonylpiperazinu (284 mg, 1,53 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (444 mg, 88

MS ES+: 462,6 (M+H)⁺

^XH NMR	(DMSO-dg) :	1,39	(s,	9H) ;	2,40	(m,	6H) ;	2,95	(s,	3H) ;
3,04 (s	, 3H); 3,30	(m,	4H); 5 3,	72 (s,	3H) ;	3,95	(m,	2H); 4,02
(m, 1H)	; 4,91 (d,	1H) ;	6,74	(s,	1H) ;	7,09	(s,	1H) ;	7,88	(S,

1H) .

Příklad 382

Příprava sloučeniny 559 uvedené v Tabulce 20

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 378, ovšem s využitím Ν' -(2-kyano-5-((2S)-2-hydroxy-3cyklopentylaminopropoxy)-4-methoxyfenyl)-N,Ndimethylimidoformamidu (290 mg, 0,77 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (226 mg, 54 %).

MS ES+: 601,4 (M+H)⁺

NMR (DMSO-dg): 1,32	(m, 2H) ,	1,48	(m,	2H) ;	1,62 (m,	2H) ;
1,73 (m, 2H) ; 2,63 (m,	1H); 2,71	(m,	1H) ;	3,05	(m,	1H) ;	3,89
(s, 2H) ; 3,98 (m, 4H) ;	4,09 (m,	1H) ;	4,17	(m,	1H) ;	5,03	(m,
1H) ; 7,27 (s, 1H) ; 7,40	(m, 2H) ;	7,51	(m,	1H) ;	7,97	(m,	1H) ;

8,12 (s, 1H); 8,67 (s, 1H).

237

··

Ν' -(2-kyano-5-((2S)-2-hydroxy-3-cyklopentylaminopropoxy)-4methoxyfenyl)-N,N-dimethylimidoformamid.

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 378, ovšem s využitím cyklopentylaminu (2,7 ml, 27 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (1,6 g, 82 %).

MS ES+: 361,6 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg) : 1,30	(m, 2H) ; 1,48 (m,	2H) ;	1,60	(m,	2H) ;
1,72 (m, 2H); 2,56 (m;	IH); 2,67	(m, IH) ;	2,97	(s,	3H) ;	3,01
(m, IH) ; 3,07 (s, 3H) ;	3,75 (s,	3H); 3,89	(m,	IH) ;	4,00	(m,

2H); 5,01 (m, IH); 6,75 (s, IH); 7,10 (s, IH); 7,91 (s, IH).

Příklad 383

Příprava sloučeniny 560 uvedené v Tabulce 20

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 378, ovšem s využitím Ν' -(2-kyano-5((2S)-2-hydroxy-3-((2-hydroxy-1,1dimethyl-ethyl)amino)propoxy-4-methoxyfenyl)-N,Ndimethylimidoformamid (350 mg, 0,77 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (147 mg, 34 %).

MS ES+: 305,4 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg) :	0,97 (s,	3H) ;	0,98	(s,	3H) ;	2,63	(m,	2H) ;
3,19 (dd,	2H); 3,	89 (m, 3H);	3,98	(s,	3H) ;	4,10	(m,	IH) ;	4,18
(m, IH) ;	4,56 (m,	, IH) ; 7,29	(s,	IH) ;	7,39	(m,	2H) ;	7,50	(m,

IH); 7,97 (m, IH); 8,13 (s, IH); 8,68 (s, IH).

Ν' -(2-kyano-5-((2S)-2-hydroxy-3-((2-hydroxy-1,1dimethylethyl)-amino)propoxy)-4methoxyfenyl)-N,Ndimethylimidoformamid. Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 378, ovšem s využitím 2-amino-2-methyl-l-propanolu (1,8 ml, 18,2 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (1,25 g, 93 %).

^XH NMR (DMSO-dg): 0,93	(s,	3H) ;	0,94	(s,	3H) ;	2,58	(m,	2H) ;
3,19 (m, 2H) ; 3,73 (s,	3H); 3,80	(m; IH) ;	3,97	(m,	IH) ;	4,03
(m, IH) ; 4,50 (m, IH) ;	4,95	(m,	IH) ;	6,75	(s,	IH) ;	7,10	(s,

IH); 7,91 (s, IH).

238 ·· ···«

Příklad 384

Příprava sloučeniny 561 uvedené v Tabulce 20

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 378, ovšem s využitím N-(3,4-difluorfenyl)-2-(2-amino-l,3-thiazol-5yl)acet-amidu (200 mg, 0,74 mmol) a kyseliny octové (3 ml) jako výchozích látek, poskytla titulní sloučeninu (263 mg, 60 %) ·

MS ES+: 585,5 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg): 1,37	(m,	2H) ;	1,50	(m,	4H) ;	2,41	(m, 6H) ;
3,88 (s, 2H); 3,96 (s,	3H); 4,03	(m,	2H) ;	4,18	(d,	IH); 4,88
(m, IH) ; 7,28 (s, IH) ;	7,40	(s,	IH) ;	7,40	(m,	2H) ;	7,80 (m,
IH); 8,11 (s, IH); 8,66	(s, IH).

N- (3,4-difluorfenyl)-2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)acetamid. Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 378, ovšem s využitím N-(3,4-difluorfenyl)-2-(2-tritylamino-l,3-thiazol-5yl)acetamidu (1,75 g, 3,42 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (642 mg, 70 %).

^XH NMR (DMSO-dg): 3,62 (s, 2H) ; 6,73 (s, IH) ; 6,74 (s, 2H) ;

7,28 (m, IH); 7,37 (q, IH); 7,77 (m, IH).

N-(3,4-difluorfenyl)-2-(2-tritylamino-l,3-thiazol-5yl)acetamid. Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 378, ovšem s využitím 3,4-difluoranilinu (0,97 ml, 9,75 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (1,75 g, 46 %) ·

MS ES+: 512,5 (M+H)⁺ ¹H NMR (DMSO-dg): 3,54 (s, 2H) ; 6,58 (s, IH) ; 7,25 (m, 17H) ;

7,71 (m, IH); 8,39 (s, IH).

Příklad 385

Příprava sloučeniny 562 uvedené v Tabulce 20

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 379, ovšem s využitím N-(3,4-difluorfenyl)-2-(2-amino-l,3-thiazol-5239 « ·· · frfr ·· fr· • · · · · · fr ··· • ··· · · · · fr • · fr · · ···· · • · · ·« ♦ · · • frfr 99 fr·· ···· 99 9999 yl)acetamidu (200 mg, 0,74 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (226 mg, 53 %).

MS ES+: 571,5 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg) : 1,70	(m,	4H) ;	2,52	(m,	5H) ;	2,68	(m,	1H) ;
3,89 (s, 2H); 3,98 (s,	3H) ;	4,06	(m,	2H) ;	4,21	(m,	1H) ;	4,95
(m, 1H) ; 7,28 (s, 1H) ;	7,33	(m,	1H) ;	7,39	(s,	1H) ;	7,40	(m,

1H); 7,81 (m, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H).

Příklad 386

Příprava sloučeniny 563 uvedené v Tabulce 20

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 380, ovšem s využitím N-(3,4-difluorfenyl)-2-(2-amino-l,3-thiazol-5yl)acetamidu (200 mg, 0,74 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (220 mg, 49 %).

MS ES+: 601,5(M+H)⁺

^ÁH NMR (DMSO-dg) :	1,40	(m,	2H) ; 1,70	(m,	2H) ;	2,12	(m,	2H) ;
2,40 (m, 2H); 2,78	(m,	ZH) ;	3,43 (m,	1H) ;	3,88	(S,	2H) ;	3,96
(s, 3H) ; 4,03 (m,	2H) ;	4,18	(m, 1H) ;	4,51	(d,	1H) ;	4,87	(m,
1H); 7,27 (s, 1H) ;	7,32	(m,	1H); 7,38	(s,	1H) ;	7,40	(m,	1H) ;

7,80 (m, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,67 (s, 1H).

Přiklad 387

Příprava sloučeniny 565 uvedené v Tabulce 20

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 382, ovšem s využitím N-(3,4-difluorfenyl)-2-(2(amino-1,3-thiazol-5yl)acetamidu (200 mg, 0,74 mmol) titulní sloučeninu (233 mg, 53 %) MS ES+: 585,5 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-d₆) : 1,32 (m, 2H) ;

1,72	(m,	2H) ;	2,63	(m, 1H) ; 2,72
(s,	2H) ;	3,97	(m,	4H) ; 4,09 (m,
1H) ;	7,27	(S,	1H) ;	7,34 (m, 1H) ;
7,82	(m,	1H) ;	8,12	(s, 1H); 8,67 1

jako výchozí látky, poskytla

1,47	(m,	2H) ;	1,61	(m,	2H) ;
(m,	1H) ;	3,05	(m,	1H) ;	3,89
1H) ;	4,16	(m,	1H) ;	5,05	(m,
7,38	(s,	1H) ;	7,42	(m,	1H) ;

s, 1H).

240 • 9

Prenaration of comnound 566 uvedené v Tabulce 20

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 379, ovšem s využitím N-(3-chlorfenyl)2-(2-amino-l, 3-thiazol-5-yl)acetamidu (200 mg, 0,74 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (238 mg, 56 %).

• 9 • ·

99

99 ·

• 9

9

9999

Příklad 388

MS ES+: 569,5 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-de) :	1,70	(s,	IH) ;	2,52	(m,	5H) ;	2,68	(m,	IH) ;
3,90 (s, 2H); 3,98	(s,	3H) ;	4,06	(m,	2H) ;	4,21	(m,	IH) ;	4,97
(m, IH) ; 7,14 (d,	IH) ;	7,27	(s,	IH) ;	7,37	(m,	ZH) ;	7,48	(d,

IH); 7,85 (m, IH); 8,12 (s, IH); 8,68 (s, IH).

N-(3-chlorfenyl)-2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)acetamid.

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 378, ovšem s využitím N-(3-chlorfenyl)-2-(2-tritylamino-l,3-thiazol-5-

yl)acetamidu (3,62	g, 7,1	mmol)	jako výchozí	látky, poskytla
titulní sloučeninu	(1,6 g,	84 %) .
^:H NMR (DMSO-d₆) :	3,63 (s,	2H) ;	6,74 (m, 3H)	; 7,11 (m, IH);
7,33 (t, IH); 7,42	(d, IH);	7,79	(m, IH) .

N- (3-chlorfenyl)-2-(2-tritylamino-l,3-thiazol-5-yl)acetamid Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 378, ovšem s využitím 3-chloranilinu (1,4 ml, 13 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (3,62 g, 71 %) .

^ΧΗ NMR (DMSO-dg): 3,55 (s, 2H) ; 6,59 (s, IH) ; 7,21 (m, 18H) ;

7,76 (m, IH) ; 8,39 (s, IH) .

Příklad 389

Příprava sloučeniny 567 uvedené v Tabulce 20

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 380, ovšem s využitím N-(3-chlorfenyl)2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)acetamidu (200 mg, 0,75 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (156 mg, 35 %).

MS ES+: 599,4, 601,4 (M+H)⁺ ³H NMR (DMSO-de): 1,40 (m, 2H) ; 1,70 (m, 2H) ; 2,12 (m, 2H) ;

2,42 (m, 2H) ; 2,77 (m, 2H) ; 3,42 (m, IH) ; 3,89 (s, 2H) ; 3,96 ··

241 • fc· fcfc • ·· • fc ·· • · · • · · • · · • · · •fc ···· (S, 3H) ; 4,02 (m, 2H) ; 4,18 (m, IH) ; 4,52 (d, IH) ; 4,89 (m, IH); 7,12 (d, IH) ; 7,26 (s, IH) ; 7,35 (t, IH) ; 7,38 (s, IH) ; 7,46 (d, IH); 7,84 (m, IH); 8,11 (s, IH); 8,67 (s, IH).

Příklad 390

Příprava sloučeniny 56$ uvedené v Tabulce 20

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 382, ovšem s využitím N-(3-chlorfenyl)2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)acetamidu (200 mg, 0,75 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (255 mg, 58 %).

MS ES+: 583,5, 585,5 (M+H)⁺

^ΣΗ NMR (DMSO-dg) : 1,32	(m,	2H) ;	1,48	(m,	2H) ;	1,62	(m,	2H) ;
1,73 (m, 2H) ; 2,63 (m,	IH) ;	2,72	(m,	IH) ;	3,04	(m,	IH) ;	3,90
(s, 2H) ; 3,97 (m, 4H) ;	4,09	(m,	IH) ;	4,16	(m,	IH) ;	5,05	(m,
IH) ; 7,12 (d, IH) ; 7,27	(s,	IH) ;	7,37	(t,	IH) ;	7,39	(s,	IH) ;

7,48 (m, IH); 8,12 (s, IH); 8,68 (s, IH).

Příklad 391

Příprava sloučeniny 569 uvedené v Tabulce 20

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 383, ovšem s využitím N-(3-chlorfenyl)-2-(2-amino-l,3-thiazol-5yl)acetamidu (200 mg, 0,74 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (130 mg, 30 %).

MS ES+: 587,5, 589,5 (M+H)⁺

²H NMR (DMSO-	dg) :	0,97	(s,	6H) ;	2,63	(m,	2H) ;	3,19	(m,	2H) ;
3,90	(m, 3H) ;	3,98	(s,	3H) ;	4,10	(m,	IH) ;	4,18	(m,	IH) ;	4,55
(m,	IH); 5,03	(m,	IH) ;	7,13	(d,	IH) ;	7,29	(s,	IH) ;	7,37	(t,
IH) ;	7,39 (s,	IH) ;	7,48	(d,	IH) ;	7,86	(m,	IH) ;	8,13	(s,	IH) ;

8,68 (s, IH).

Příklad 392

Příprava sloučeniny 570 uvedené v Tabulce 20

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 381, ovšem s využitím N-(3-chlorfenyl)2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)acetamidu

242

	• ··	*·	99
·· ·	·· · ·	• ·	9
e · ··	• ·	• 9	9
• · · ··· ··	• ·	• · ·*	• 99 · 9

(200 mg, 0,75 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (211 mg, 48 %).

MS ES+: 584,4 (M+H)⁺

¹H NMR (DMSO-dg) :	2,37	(m,	6H) ;	2,70	(m,	4H) ;	3,89	(s,	ZH) ;
3,96 (s, 3H); 4,05	(m,	2H) ;	4,19	(m,	1H) ;	4,90	(m,	1H) ;	7,12
(d, 1H) ; 7,27 (s,	1H) ;	7,35	(t,	1H) ;	7,37	(s,	1H) ;	7,47	(d,

1H) ; 7,84 (m, 1H) ; 8,10 (s, 1H) ; 8,66 (s, 1H) .

Příklad 393

Příprava sloučeniny 571 uvedené v Tabulce 20

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 388, ovšem s využitím Ν' -(2-kyano-5-((2S)-2-hydroxy-3-methoxy)propoxy-4methoxyfenyl)-N,N-dimethylimidoformamidu (252 mg, 0,82 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (200 mg, 50 %) ·

MS ES+: 530,4, 532,4 (M+H)⁺

^ΧΗ NMR (DMSO-dg) :	3,22	(s,	3H) ;	3,42	(m,	2H) ;	3,91	(s, 2H) ;
3,98 (s, 2H); 4,10	(m,	3H) ;	5,21	(d,	1H) ;	7,13	(d,	1H); 7,26
(s, 1H) ; 7,37 (t,	1H) ;	7,39	(s,	1H) ;	7,48	(d,	1H) ;	7,85 (m,

1H); 8,13 (m, 1H); 8,69 (s, 1H).

Ν' -(2-kyano-5-((2S)-2-hydroxy-3-methoxy)propoxy-4-methoxyfenyl)-N,N-dimethylimidoformamid.

Ν' -(2-kyano-5-(2S)-oxiranylmethoxy-4-methoxyfenyl)-N,Ndimethyl-imidoformamid (1 g, 3,6 mmol) v methanolu (80 ml) byl nechán reagovat s methoxidem sodným (10 g, 218 mmol) refluxu 0,5 hod v mikrovlnné troubě.

odpařeno a zbytek byl čištěn pomocí silikagelu, eluent dichlormethan/ MeOH 95/5 za vzniku titulní sloučeniny (896 mg, 80%).

^XH NMR (DMSO-dg) : 2,97 (s, 1H) ; 3,07 (s, 1H) ; 3,29 (s, 1H) ; 3,38 (m, 2H) ; 3,75 (s, 3H) ; 3,98 (m, 3H) ; 5,16 (d, 1H) ; 6,75 (S, 1H); 7,10 (S, 1H); 7,93 (s, 1H).

za

Rozpouštědlo bylo chromatografie na

Příklad 394

243

• · «	• • * •	·· • · •	··	•
♦ •	• •
• · ·	•	•	•	•	•
··			··		···

Příprava sloučeniny 572 uvedené v Tabulce 20

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 378, ovšem s využitím N-(3-chlorfenyl)2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)acetamidu (200 mg, 0,75 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (268 mg, 61 %).

MS ES+: 583,5 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg): 1,38	(m, 2H) ;	1,50	(m, 4H) ; 2,43	(m,	6H) ;
3,91 (s, 2H); 3,98 (s,	3H); 4,05 (m,	2H) ; 4,21 (m,	IH) ;	4,88
(m, IH); 7,14 (d, IH) ;	7,29 (s,	IH) ;	7,37 (t, IH) ;	7,39	(s,
IH); 7,48 (d, IH); 7,85	(m, IH) ;	8,12	(s, IH); 8,68 (s	, IH)

Příklad 395

Příprava sloučeniny 573 uvedené v Tabulce 20

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 378, ovšem s využitím N-(3,5-difluorfenyl)-2-(2-amino-l,3-thiazol-5-

yl)acetamidu (200 mg,	0,74	mmol)	jako	výchozí látky, poskytla
titulní sloučeninu (157	mg,	36 %)	•
MS ES+ : 585,5 (M+H)⁺
^XH NMR (DMSO-d₆): 1,37	(m,	2H) ;	1,50	(m,	4H) ; 2,40 (m, 6H) ;
3,90 (s, 2H); 3,96 (s,	3H) ;	4,05 (m,	ZH) ;	4,19 (m, IH); 4,88
(m, IH) ; 6,92 (m, IH) ;	7,28	(s,	IH) ;	7,34	(m, 2H); 7,38 5 (s,
IH); 8,11 (s, IH); 8,67	(s,	IH) .

N-(3,5-difluorfenyl)-2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl) acetamid Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 378, ovšem s využitím N-(3,5-difluorfenyl)-2-(2-tritylamino-l,3-thiazol-5yl)acetamidu (11,4 g, 28,5 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (4,75 g, 62 %).

^XH NMR (DMSO-d₆: 3,64 (s, ZH); 6,74 (s, IH); 6,76 (s, 2H); 6,89 (m, IH); 7,29 (m, 2H).

N-(3,5-difluorfenyl)-2-(2-tritylamino-l,3-thiazol-5yl)acetamid.

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 378,, ovšem s využitím 3,5-difluoroanilinu (1,68 g, 13 mmol) jako výchozí látky, -poskytla titulní sloučeninu (3,53 g, 69 %).

244 (m, IH) ;

• « ·· · I

NMR (DMSO-d₆) : 3,56 (s, 2H) ; 6,59 (s, IH) ; 6,90

7,28 (m, 17H); 8,40 (s, IH).

Příklad 396

Příprava sloučeniny 574 uvedené v Tabulce 20 Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 379 využitím N-(3,5-difluorfenyl)-2-(2-amino-l,3-thiazol-5yl)acetamidu {200 mg, 0,74 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (200 mg, 47 %).

MS ES+ : 571,5 (M+H)⁺ ovsem s

	NMR (DMSO-de) :	1,65	(m,	4H) ;	2,50	(m,	SH) ;	2,65	(m,	IH) ;
3,	91 (s, IH); 3,96	(s,	3H) ;	4,04	(m,	2H) ;	4,20	(m,	IH) ;	4,95
(m	, IH) ; 6,92 (m,	IH) ;	7,26	(s,	IH) ;	7,34	(m,	2H) ;	7,38	(s,

IH); 8,11 (s, IH); 8,66 (s, IH).

Příklad 397

Příprava sloučeniny 575 uvedené v Tabulce 20

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 383, ovšem s využitím N-(3,5-difluorfenyl)-2-(2-amino-l,3-thiazol-5yl)acetamidu (200 mg, 0,74 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (177 mg, 40 %) .

MS ES+: 589,4 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-de): 0,96 (s, 3H) ;	0,97	(s,	3H) ;	2,64	(m, 2H) ;
3,19 (dd, 2H); 3,92 (m, 3H); 3,98	(s,	3H) ;	4,09	(m,	IH); 4,20
(m, IH) ; 4,56 (m, IH) ; 5,05 (m,	IH) ;	6,94	(m,	IH) ;	7,29 (s,

IH); 7,35 (m, 2H); 7,39 (s, IH); 8,12 (s, IH); 8,68 (s, IH).

Příklad 398

Příprava sloučeniny 576 uvedené v Tabulce 20

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 381 ovšem s využitím N-(3,5-difluorfenyl)-2-(2-amino-l,3-thiazol-5yl)acetamidu (200 mg, 0,74 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (40 mg, 9 %).

MS ES+· : 628,5 (M+H) ⁺

245 • · · * AAAA ·

AAA • · · ♦ AAAA ^XH NMR (DMSO-d₆) : 2,05 (s, 3H) ;

2,69	(m,	4H) ;	3,91	(s,	2H); 3,97
(m,	1H) ;	6,93	(m,	1H) ;	7,33 (s,
1H) ;	8,13	(s,	1H) ;	8,68	(s, 1H).

2,40	(m.	4H) ;	2,57	(m,	2H) ;
(s, 3H);	4,35	(m,	2H) ;	5,31
1H) ;	7,35	(m,	2H) ;	7,39	(s,

Příklad 399

Příprava sloučeniny 577 uvedené v Tabulce 20

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 381, ovšem s využitím N-(3,5-difluorfenyl)-2-(2-amino-l,3-thiazol-5yl)acetamidu (200 mg, 0,74 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (192 mg, 44 %).

MS ES+ : 586,5 (M+H)⁺

^XH NMR	(DMSO-d6	: 2,	42	(m,	6H)	; 2,74 (m,	4H) ;	3,92	(s,	2H) ;	3,98
(s, 3H)	; 4,09	(m,	2H)	z	4,20	(m, 1H) ;	4,92	(m,	1H) ;	6,93	(m,
1H); 7,	29 (s,	1H) ;	7,	35	(m,	2H); 7,39	(s,	1H) ;	8,12	(s,	IH) ;

8,68 (s, 1H).

Příklad 400

Příprava sloučeniny 578 uvedené v Tabulce 20

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 379, ovšem s využitím N-(3-fluorfenyl)-2-(2-amino-l,3-thiazol-5yl)acetamidu (200 mg, 0,8 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (156 mg, 35 %).

MS ES+ : 553,5 (M+H)⁺

¹H NMR	(DMSO-d₆) : 1,70 (m, 4H)	; 2,	5 (m,	5H) ;	2,67	(m,	1H); 3,90
(s, 2H)	; 3,98 (s, 3H) ; 4,06	(m,	2H) ;	4,20	(m,	1H) ;	4,97 (m,
1H); 6,	92 (m, 1H) ; 7,28 (m,	1H) ;	7,35	(m,	2H) ;	7,39	(s, 1H) ;

7,63 (m, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H).

N-(3-fluorfenyl)-2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)acetamid

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 378, ovšem s využitím N-(3-fluorfenyl)-2-(2-tritylamino-l,3-thiazol-5yl)acetamid (14,6 g, 38,4 mmol) poskytla titulní sloučeninu (6,21 g, 65 %) .

«· ·· • · ► * · • · · • · · · • · · • · · · · * O ³H NMR (DMSO-dg): 3,65 (s, 2H) ; 6,76 (m, 3H) ; 6,89 (t, IH) ;

7,35 (m, 2H); 7,59 (d, IH).

N-(3-fluorfenyl)-2-(2-tritylamino-l,3-thiazol-5-yl)acetamid. Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 378, ovšem s využitím 3-fluoranilinu jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (14,6 g, 79 %).

NMR (DMSO-dg): 3,56 (s, 2H) ; 6,61 (s, IH) ; 6,89 (t, IH) ;

7,25 (m, 17H); 7,56 (d, IH); 8,41 (s, IH).

Příklad 401

Příprava sloučeniny 579 uvedené v Tabulce 20

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 378, ovšem s využitím N-(3-fluorfenyl)-2-(2-amino-l,3-thiazol-5yl)acetamidu (200 mg, 0,8 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (214 mg, 47 %).

MS ES+ : 567,6 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-de) :	1,38	(m, 2H) ; 1,52	(m, 4H) ;	2,42	(m,	6H) ;
3,91 (s, 2H) ; 3,98	(s,	3H) ; 4,04 (m,	2H); 4,20	(m,	IH) ;	4,89
(m, IH) ; 6,91 (m,	IH) ;	7,29 (s, IH);	7,37 (m,	2H) ;	7,39	(s,
IH); 7,63 (m, IH) ;	8,13	(s, IH); 8,68	(s, IH).

Příklad 402

Příprava sloučeniny 580 uvedené v Tabulce 20

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 381, ovšem s využitím N-(3-fluorfenyl)2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)acetamidu (200 mg, 0,8 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (210 mg, 46 %).

2o MS ES+: 568,5 (M+H)⁺

^TH NMR (DMSO-d₆): 2,38	(m,	6H) ;	2,70	(m,	4H) ;	3,89	(s,	2H) ;
3,96 (s, 3H) ; 4,02 (m,	2H) ;	4,19	(m,	IH) ;	4,98	(m,	IH) ;	6,89
(m, IH) ; 7,27 (s, IH) ;	7,32	(m,	2H) ;	7,37	(s,	IH) ;	7,61	(m,

IH); 8,10 (s, IH); 8,66 (s, IH).

Příklad· 403 • ·

247

Příprava sloučeniny 581 uvedené v Tabulce 20

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 381, ovšem s využitím N-(3-fluorfenyl)-2-(2-amino-l,3-thiazol-5yl)acetamidu (200 mg, 0,8 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (35 mg, 7%).

MS ES+: 610,5 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-d₆) : 2,03	(s,	3H) ;	2,38	(m,	4H) ;	2,57	(m,	2H) ;
2,69 (m, 4H); 3,88 (s,	2H) ;	3,95	(s,	3H) ;	4,34	(m,	2H) ;	5,30
(m, IH) ; 6,89 (m, IH) ;	7,31	(s,	IH) ;	7,34	(m,	2H) ;	7,37	(s,

IH); 7,62 (m, IH); 8,11 (s, IH); 8,66 (s, IH).

Příklad 404

Příprava sloučeniny 582 uvedené v Tabulce 20

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 382, ovšem s využitím N-(3-fluorfenyl)2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)acetamidu (200 mg, 0,8 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (196 mg, 5 43 %).

MS ES+ : 567,5 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-d₆) :	1,30	(m,	2H); 1,47	(m,	2H) ;	1,61 (m,	2H) ;
1,73 (m, 3H) ; 2,62	(m,	IH) ;	2,71 (m,	IH) ;	3,0	(m, IH) ;	3,89
(m, IH) ; 3,97 (s,	3H) ;	4,07	(m, IH) ;	4,13	(m,	IH); 5,03	(m,
IH); 6,90 (m, IH);	7,25	(s,	IH); 7,35	(rn,	2H) ;	7,37 (s,	IH) ;

7,62 (m, IH); 8,10 (s, IH); 8,66 (s, IH) .

Příklad 405

Příprava sloučeniny 583 uvedené v Tabulce 21

4-((2-amino-l,3-thiazol-5-yl)octová kyselina)-6,7-dimethoxyhinazolin (173 mg, 0,5 mmol) v NMP (2 ml) byl nechán reagovat s 3,5-difluoranilinem (98 mg, 0,75 mmol) v přítomnosti 0-(7azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyluronium hexafluorfosfátu (285 mg, 0,75 mmol) a DIEA (130 μΐ, 0,75 mmol) při teplotě 50 °C po dobu 20 hod. Snes byla ochlazena, byl přidán dimethylamin (2M MeOH, 2 ml) a vzniklý roztok byl míchán 15 hod při laboratorní teplotě. MeOH byl odpařen a ke

248 • · · · · « ·«

I » · · směsi byla přidána voda (20 ml) , sraženina byla zfiltrována, promyta s vodou, a čištěna pomocí silikagelu, eluent CH₂Cl2/MeOH 50/40/10 sloučeniny (22 mg, 10 %).

³H NMR (DMSO-ds) : 3,90 (s, 2H) ; 3,95 (s, 6H) ; 6,93 (t, IH) ;

7,26 (s, IH) ; 7,34 (d, 2H) ; 7,39 (s, IH) ; 8,12 (s, IH) ; 8,68 (s, IH) . 4-((2-amino-l,3-thiazol-5-yl)octová kyselina)-6,7dimethoxy-chinazolin

4-(methyl(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)acetát)-6,7dimethoxychinazolin (3,92 g, 10,9 mmol) v ethanolu 50 ml byl nechán reagovat s hydroxidem sodným (2N, 27 ml, 54,5 mmol) po dobu 45 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek byl rozpouštěn ve směsi dichlormethan/MeOH, byl přidán triethylamin (3 eq, ) a vzniklá sraženina byla zfiltrována. Filtrát byl odpařen a triturován s ethanolem za vzniku titulní sloučeniny ve formě tuhé látky (1,88 g, 50 %).

¹H NMR (DMSO-d₆) : 3,83 (s, 2H) ; 3,96 (s, 6H) ; 7,27 (s, IH) ; 7,35 (s, IH); 8,13 (s, IH); 8,69 (s, IH).

4-(methyl(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)acetát)-6,7dimethoxychinazolin

N'-(2-kyano-4,5-dimethoxyfenyl)-N,N-dimethylimidoformamid (3,5 g, 15 mmol) v kyselině octové (35 ml) byl nechán reagovat s methyl (2-amino-l,3-thiazol-5-yl)acetátem (3,22 g, 18,7 mmol) za refluxu po dobu 4 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl čištěn pomocí chromatografie na silikagelu, eluaent dichlormethan/MeOH 95/5 za vzniku titulní sloučeniny (3,92 g, 73 %) .

^1tH NMR (DMSO-d₆) : 3,69 (s, 3H) ; 3,95 (s, 2H) ; 3,96 (s, 6H) ;

chromatografie na za vzniku titulní

7,27 (s, IH); 7,38 (s, IH); 8,12 (s, IH); 8,69 (s, IH).

Příklad 406

Příprava sloučeniny 584 uvedené v Tabulce 21

249 • ·♦ • 4 • < • ··

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 405, ovšem s využitím 3-chloranilinu (80 p,l, 0,75 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (81 mg, 26 %).

MS ES+ : 456,4, 458,4 (M+H)⁺

Ή NMR (DMSO-d₆) : 3,91 (s, 2H) ; 3,96 (s, 6H) ; 7,14 (d, IH) ;

7,28 (s, IH) ; 7,37 (t, IH) ; 7,48 (d, IH) ; 7,85 (m, IH) ; 8,13 (s, IH); 8,69 (s, IH).

Příklad 407

Příprava sloučeniny S8S uvedené v Tabulce 21

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 405, ovšem s využitím 3-chlor-4-f luoranilinu ( 110 mg, 0,75 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (93,7 mg, 40 %).

MS ES+ : 474,4, 476,4 (M+H)⁺ ^XH NMR : 3,90 (s, 2H) ; 3,97 (s, 3H) ; 7,28 (s, IH) ; 7,40 (m, IH) ; 7,40 (S, IH); 7,50 (m, IH) ; 7,96 (m, IH) ; 8,14 (s, IH) ; 8,70 (s, IH).

Příklad 408

Příprava sloučeniny S86 uvedené v Tabulce 21

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 405, ovšem s využitím 3,4-difluoranilinu (75 mg, 0,75 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (130 mg, 60 %).

MS ES+ : 458,5 (M+H)⁺ ^XH NMR : 3,89 (s, 2H) ; 3,97 (s, 6H) ; 7,28 (s, IH) ; 7,33 (m,

IH) ; 7,40 (s, IH) ; 7,41 (m, IH) 25; 7,82 (m, IH) ; 8,14 (s,

IH); 8,69 (s, IH).

Příklad 409

Příprava sloučeniny ~87 uvedené v Tabulce 22

4-{(2-amino-l,3-thiazole-5-yl)(hydroxy)octová kyselina)-6methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (143 mg, 0,3 mmol) v dimethylformamidu (4 ml) byl nechán reagovat s anilinem (36 mg, 0>39 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid • ·

250 hydrochloridem (63 mg, 0,33 mmol), 2-hydroxypyridin N-oxidem (33 mg, 0,3 mmol) a DIEA (36 mg, 0,3 mmol) při teplotě 90 °C po dobu 1 hod. Směs byla ochlazena, naředěna s dichlormethanem (8 ml) a čištěna chromatografií na silikagelu, eluent dichlormethan/MeOH 90/10 až 85/15. Spojené frakce obsahující produkt byly odpařeny, zbytek byl rozpuštěn v methanolu, byla přidána voda a vzniklá sraženina byla zfiltrována, rozpuštěna ve směsi methanol/dichlormethan, sušena, zkoncentrována za vzniku titulní sloučeniny (145 mg, 88 %).

MS ES+: 551,6 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	2,31	(t,	2H) ;	3,15	(t,	2H) ;	3,34	(t,
2H); 3,55 (d, 2H); 3,71	(t,	2H) ;	3,98	(s,	3H) ;	4,03	(d,	2H) ;
4,31 (t, 2H); 5,47 (s,	1H) ;	7,11	(t,	1H) ;	7,31	(s,	1H) ;	7,33
(t, 2H); 7,70 (s, 1H) ;	7,73	(d,	2H) ;	7,92	(s;	1H) ;	9,12	(s,

1H) .

4-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin

Ν' -(2-kyano-4-methoxy-5-(3-morfolinopropoxy)fenyl)-N,Ndimethyl-imidoformamid (692 mg, 2 mmol) byl nechán reagovat s amino-1,3-thiazolem (240 mg, 2,4 mmol) v kyselině octové (6,9 ml) za refluxu po dobu 4 hod. Směs byla zkoncentrována, zbytek byl rozpuštěn v AcOEt, promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organické fáze byla vysušeny, odpařeny, zbylý olej byl triturován v etheru za vzniku tuhé látky (560 mg, 70 %) .

MS ES+: 402,6 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA): 2,29	(t,	2H) ; 3,16 (t,	2H) ;	3,36	(t,
2H) ;	3,56 (d, 2H);	3,69 (t,	2H) ;	3,99 (s, 3H);	4,04	(d,	2H) ;
4,31	(t, 2H); 7,32	(s, 1H);	7,47	(d, 1H); 7,75(	(d,	1H) ;	7,95

(s, 1H); 9,11 (s, 1H).

4-((2-amino-l,3-thiazol-5-yl)(hydroxy)octová kyselina)-6methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin.

4- (2-amino-l,3-thiazol-5-yl)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (1,6 g, 4 mmol) ve vodě (16 ml), MeOH (16 ml), byl

251 nechán reagovat s glyoxylovou kyselinou (740 mg, 8 mmol) při pH 11,5 (NaOH 6N) a teplotě 45-50 °C po dobu 6 hod. Methanol byl odpařen a pH vodného roztoku bylo adjustováno na hodnotu 3 (HCI 6N) , a roztok byl nalit na kolonu obsahující silný kation-exchanger (isolute®), promyt s vodou (120 ml), methanolem (120 ml) a eluován směsí dichlormethan/MeOH, NH₃(3N) 1/1 200 ml za vzniku titulní sloučeniny (1,58 g, 83 %).

'H NMR (DMSO-d₆, TFA): 2,31 (t, 2H) ; 3,15 (t,2H); 3,35 (t, 2H) ; 3,54 (d, 2H) ; 3,68 (t, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,03 (d, 2H) ; 4,30 (t, 2H) ; 5,38 (s, IH) ; 7,32 (s, IH) ; 7,68 (s, IH) ; 7,91 (s, IH); 9,12 (s, IH).

Příklad 410

Příprava sloučeniny 588 uvedené v Tabulce 22

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 409 ovšem s využitím 3,4-(difluoranilinu (34 mg, 0,26 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (30 mg, 26 %).

MS ES+: 587,5 (M+H)⁺

¹H NMR (DMSO-dé, TFA): 2,31	(t,	2H) ;	3,16	(t, 2H) ;	3,35	(t,
2H) ; 3,54 (d, 2H) ; 3,69 (t,	2H) ;	3,98	(s,	3H); 4,04	(d,	2H) ;
4,30 (t, 2H) ; 5,48 (s, IH) ;	7,32	(s,	IH) ;	7,40 (q,	IH) ;	7,57
(m, 1 H); 7,70 (s, 1 H); 7,92	(m,	2H) ;	9,12	(S, 1 H) .

Příklad 411

Příprava sloučeniny 589 uvedené v Tabulce 22

Ν' -(2-kyano-4-methoxy-5-(3-N-methylpiperazinylpropoxy)-4methoxyfenyl)-N, N-dimethylimidof ormamid (144 mg, 0,4 mmol) byl nechán reagovat s N-(3,4-difluorfenyl)-2-(2-amino-l,3-thiazol5-yl)-2-hydroxyacetamidem (137 mg, 0,4 mmol) v kyselině octové (350 μΐ) za refluxu po dobu 40 minut. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl čištěn pomocí chromatografíe na silikagelu, eluent CH₂Cl2/MeOH/Et3N, 90,10,1 za vzniku titulní sloučeniny (180 mg, 37

%) .

252 • ·· · ·· 9999

9» 9999 · · ·

9999 9 · ··

MS ES+: 600,5 (M+H)⁺ ^JH NMR (DMSO-d₆, TFA) : 2,30 (t, 2H); 2,94 (s, 3H); 3,1-4,1 (m, 8H) ; 3,44 (t, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,30 (t, 2H) ; 5,48 (s, IH) ;

7,32 (s, IH) ; 7,40 (q, IH) ; 7,57 (m, IH) ; 7,70 (s, IH) ; 7,92 (m, 2H); 9,12 (s, IH).

Methyl(2-terc-butoxykarbonylamino-l,3-thiazol-5-yl)acetát Methyl(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)acetát (4,3 g, 25 mmol) byl nechán reagovat s di-terc-butyl-dikarbonátem (10,9 g, 50 mmol) bez rozpouštědla při teplotě 100 °C po dobu 2 hod. Studená směs byla triturována s etherem za vzniku titulní sloučeniny ve formě tuhé látky (4,3 g, 63 %).

^XH NMR (DMSO-dg) : 1,48 (s, 9H) ; 3,66 (s, 3H) ; 3,86 (s, 2H) ;

7,17 (s, IH).

Methyl(2-terc-butoxykarbonylamino-l,3-thiazol-5yl)(oxo)acetát.

Methyl(2-terc-butoxykarbonylamino-l,3-thiazol-5-yl)acetát (4,08 g, 15 mmol) v dioxanu (60 ml) byl nechán reagovat se seleniumdioxidem (4 g, 3 6 mmol) za refluxu po dobu 45 minut. Směs byla ochlazena, byla přidána směs dichlormethan/MeOH 8/2 (150 ml), nerozpuštěný materiál byl zfiltrován, organická fáze byla promyta s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahována s CH2CI2/ sušena, čištěna chromatografií na alumině, eluent CH2Cl2/MeOH 9/1 za vzniku titulní sloučeniny (1 g, 23 %) .

^XH NMR (DMSO-de): 1,57 (s, 9H); 3,94 (s, 3H); 8,48 (s, IH). (2-terc-butoxykarbonylamino-l,3-thiazol-5-yl)(oxo)octová kyselina.

Methyl(2-terc-butoxykarbonylamino-l,3-thiazol-5-yl)(oxo)acetát (1,14 g, 4 mmol) v ethanolu (10 ml) byl nechán reagovat s hydroxidem sodným (2N, 4 ml, 8 mmol) po dobu 3M minut při laboratorní teplotě. Ethanol byl odstraněn, vodný roztok byl okyselen (pH 3). Tuhá látka byla sebrána filtrací, sušena za vzniku titulního produktu (900 mg, 82 %).

^XH NMR (DMSO-de): 1,53 (s, 9H); 8,41 (s, IH).

« · · · • · · ♦ · · ·· 1

N- (3,4-difluorfenyl)-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-l,3thiazol-5-yl)(oxo)acetamid

2-terc-butoxykarbonylamino-l,3-thiazol-5-yl)(oxo)octová kyselina (136 mg, 0,5 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) byla nechána reagovat s 3,4-difluoranilinem (77 mg, 0,6 mmol) v přítomnosti 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N'tetramethyluronium hexafluorfosfátem (203 mg, 0,55 mmol) a DIEA (77 mg, 0,6 mmol) po dobu 15 minut. Směs byla naředěna s vodou, tuhá látka byla zfiltrována, promyta s vodou a sušena za vzniku titulní sloučeniny (162 mg, 84 %).

^XH NMR (DMSO-d₅) : 1,53 (s, 9H) ; 7,48 (q, IH) ; 7,68 (m, IH) ;

7,98 (m, IH); 8,61 (s, IH).

N-(3,4-difluorfenyl)-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-l,3thiazol-5-yl)-2-hydroxyacetamid.

N-(3,4-difluorfenyl)-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-l,3thiazol-5-yl) (oxo) acetamid (938 mg, 2,4 mmol) v THF (50 ml) a MeOH (10 ml) byl nechán reagovat s natrium-borohydridem (93 mg, 2,4 mmol) po dobu 30 minut. Směs byla odpařena, zbytek byl rozpuštěn v ethanolu (3 ml), byla přidána voda (25 ml) a pH bylo adjustováno na hodnotu 6, pak byla přidána další voda a tuhá látka byla zfiltrována, sušena, rekrystalizována ze směsi ether / petrolether za vzniku titulní sloučeniny (850 mg, 90 %) .

^XH NMR (DMSO-d₆) : 1,48 (s, 9H) ; 5,34 (d, IH) ; 6,78, (d, IH) ;

7,33 (S, IH); 7,40 (s, IH); 7,56 (m, IH); 7,90 (m, IH).

N-(3,4-difluorfenyl)-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-l,3thiazol-5-yl)-2-hydroxyacetamid (847 mg, 2,2 mmol) v dichlormethanu (12 ml) a TFA (4 ml) byl míchán při laboratorní teplotě po dobu 3 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek byl rozpouštěn ve směsi MeOH / voda, pH bylo adjustována na hodnotu 7 a směs byla extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla sušena, odpařena, zbytek byl triturován s etherem, pevná fáze byl zfiltrována za vzniku titulní sloučeniny (515 mg, 82·%) .

254 (m, 3H) ;

reagovat ^XH NMR (DMSO-dg): 5,17 (d, IH) ; 6,51 (d, IH) ; 6,91

7,39 (s, IH); 7,52 (m,lH); 7,87 (m, IH).

Příklad 412

Příprava sloučeniny 590 uvedené v Tabulce 22

Ν' -(2-kyano-4-methoxy-5-(3-piperidinylpropoxy)-4methoxyfenyl)-N,N

-dimethylimidoformamid (100 mg, 0,29 mmol) byl nechán s N-(3-fluorfenyl)-2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)-2hydroxyacetamidem (82 mg, 0,3 mmol) v kyselině octové (260 mg) při teplotě 105 °C po dobu 40 minut. Směs byla odpařena a čištěna pomocí chromatografie na silikagelu, eluent CH2CI2 / MeOH (NH₃ 3N) 9/1 za vzniku titulní sloučeniny (42 mg, 26 %).

MS ES+: 567,5 (M+H)⁺

^XH	NMR	(DMSO-dg) : 1,4 (m, 2H) ; 1,51 (m,	4H) ;	1,95	(t,	2H) ;	2,40
(m,	6H)	; 3,95 (s, 3H) ; 4,19 (t, 2H) ;	5,41	(d,	IH) ;	6,78	(d,
IH)	; 6,	91 'm, IH) ; 7,25 (s, IH) ; 7,35	(q,	IH) ;	7,50	(s,	IH) ;

7,55 (d, IH); 7,71 (m, IH); 8,10 (s, IH); 8,68 (s, IH).

Ν' -(2-kyano-4-methoxy-5-(3-piperidinylpropoxy)-4methoxyfenyl)-N,N-dimethylimidoformamid.

Ν' -(2-kyano-4-methoxy-5-(3-chlorpropoxy)-4-methoxyfenyl)-N,Ndimethyl imi dof ormamid (3 g, 10 mmol) v acetonitrilu (50 ml) byl nechán reagovat s piperidinem (10 ml, 100 mmol) v přítomnosti KI (300 mg, 1,8 mmol) a K₂CO₃ (2,1 g, 0,015 mmol) při teplotě 75 °C pod argonovou atmosférou po dobu 3 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl čištěn pomocí chromatografie na silikagelu, eluent dichlormethan/MeOH, NH₃ 3N

95/5 za vzniku titulní sloučeniny (3,48 g, 100 %).
MS ES+:	345,6 (M+H)⁺
^XH NMR	(DMSO-dg): 1,4 (m, 2H); 1,50 (m,	4H); 1,88	(m,	2H); 2,35
(m, 6H)	; 2,95 (S, 3H) ; 3,05 (s, 3H) ;	3,72 (s,	3H) ;	4,05 (t,

2H); 6,72 (s, IH); 7,07 (s, IH); 7,89 (s, IH).

N-(3-fluorfenyl)-2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)-2hydroxyacetomid.

255

•9 99 99

9 9 9 *

9 9

9 9 9 ·

9 9 9 ··♦· 9· ·99

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 411, ovšem s využitím N-(3-fluorbenzyl)-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-l,3thiazol-5-yl)-2-hydroxyacetamidu (2,55 g, 0,69 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (1,37 g, 75 %).

MS ES+: 268,5 (M+H)⁺ ⁴Η NMR (DMSO-d₆) : 5,16 (d, IH) ; 6,45 (d, IH) ; 6,90 (m, 4H) ;

7,34 (g, IH); 7,49 (d, IH); 7,70 (m, IH).

N- (3-fluorfenyl)-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-l,3-thiazol-5yl)-2-hydroxyacetamid.

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 411, ovšem s využitím N-(3-fluorfenyl)2-(2-terc-butoxykarbonylamino-l,3thiazol-5-yl)(oxo)acetamidu (2,92 g, 8 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (2,59 g, 88 %).

^XH NMR (DMSO-d₆) : 1,48 (s, 9H) ; 5,34 (d, IH) ; 6,74 (d, IH) ;

6,90 (m, IH); 7,33 (m, 2H); 7,54 (d, IH); 7,70 (m, IH).

N-(3-fluorfenyl)-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-l,3-thiazol-5yl) (oxo) acetamid.

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 411, ovšem s využitím 3-fluoranilinu (1,6 g, 14,4 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (4,06 g, 93 %).

^XH NMR (DMSO-d₆) : 1,54 (s, 9H) ; 7,01 (m, IH) ; 7,42 (m, IH) ;

7,69 (m, IH); 7,80 (m, IH); 5 8,6 (s, IH) .

Příklad 413

Příprava sloučeniny 591 uvedené v Tabulce 22

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 412, ovšem s využitím N-(3-chlorfenyl)2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)-2hydroxy-acetamidu (99 mg, 0,35 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (47 mg, 23 %).

MS ES+: 583,4 (M+H)⁺

⁴Η NMR (DMSO-dg) :	1,38	(m,	2H) ;	1,51	(m,	4H) ;	1,95	(m, 2H) ;
2,38 (m, 6H); 3,95	(s,	3H) ;	4,19	(t,	2H) ;	5,40	(d,	IH); 6,79
(d, IH) ; 7,14 (d,	IH) ;	7,24	(s,	IH) ;	7,35	(t,	IH) ;	7,50 (s,

IH); 7,67 (d, IH); 7,95 (s, IH); 8,10 (s, IH); 8,68 (s, IH).

256

• • · · · · • · · • 9 9 9

9 9

9 9 999

N- (3-chlorfenyl)-2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)-2hydroxyacetamid.

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 412, ovšem s využitím N-(3-chlorfenyl)2-(2-terc-butoxykarbonylamino-1,3thiazol-5-yl)-2-hydroxyacetamidu (2,13 g, 5,5 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (1,02 g, 65 %).

NMR (DMSO-dg) : 5,15 (d, IH) ; 6,45 (d, IH) ; 6,90 (m, 3H) ; 7,12 (dd, IH); 7,33 (t, IH); 20 7,62 (d, IH); 7,89 (m, IH).

N-(3-chlorfenyl)-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-l,3-thiazol-5yl)-2-hydroxyacetamid.

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 412, ovšem s využitím N-(3-chlorfenyl)2-(2-terc-butoxykarbonylamino-l,3thiazol-5-yl)(oxo)acetamidu (2,5 g, 6,5 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (2,23 g, 89 %).

^XH NMR (DMSO-dg): 1,48 (s, 9H) ; 5,34 (d, IH) ; 6,74 (d, IH) ;

7,14 (m, IH); 7,34 (m, 2H); 7,65 (m, IH); 7,92 (m, IH).

N-(3-chlorfenyl)-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-l,3-thiazol-5yl) (oxo) acetamid.

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 412, ovšem s využitím 3-chloranilinu (1,84 g, 14 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (3,6 g, 79 %).

^τΗ NMR (DMSO-dg): 1,54 (s, 9H) ; 7,24 (d, IH) ; 7,43 (t, IH) ;

7,79 (d, IH); 8,03 (s, IH); 8,61 (s, IH).

Příklad 414

Příprava sloučeniny 592 uvedené v Tabulce 22

Ν' -(2(kyano-4-methoxy-5-(N-methyl-3-piperazinylpropoxyfenyl)N,N-dimethylimidoformamid (140 mg, 0,39 mmol) v kyselině octové (0,5 ml) v přítomnosti N-(3,4-difluorfenyl)-2-(2-amino1,3-thiazol-5-yl)-2-(hydroxyimino)acetamidu (116 mg, 0,39 mmol) byl zahříván na teplotu 110 °C po dobu 16 hod. Směs byla zkoncentrována a čištěna chromatografii na silikagelu, eluent dichlormethan/ MeOH, HN₃ 3N 95/5 až90/10, za vzniku titulní sloučeniny (23 mg, 10 %) .

257 • ·· • · ·· ····

MS ES+: 613,5 (M+H)⁺

T NMR (DMS0-d6): 2,0 (m, 2H); 2,22 (s, 3H); 2,47 (m, 1OH); 4,0 (s, 3H) ; 4,22 (t, 2H) ; 7,29 (m, IH) ; 7,47 (m, IH) ; 7,57 (m,

IH); 7,97 (m, IH); 8,2 (s, IH); 8,38 (s, IH); 8,80 (s, IH).

N-(3,4-difluorfenyl)-2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)-2(hydroxyimino)acetamid.

N-(3,4-difluorfenyl)-2-(2-terc-butoxykarbonyl-amino-l,3thiazol-5-yl)-2-(hydroxyimino)acetamid (600 mg, 1,5 mmol) v dichlormethanu (12 ml) a TFA (4 ml) byl míchán při laboratorní teplotě po dobu 2 hod. Směs byla odpařena, zbytek byl rozpuštěn v methanolu, hodnota pH byla adjustována na 6 pomocí hydrogenuhličitanu sodného, byla přidána voda, sraženina byla zfiltrována, sušena za vzniku titulní sloučeniny (388 mg, 86 %) ·

MS ES+ : 299,4 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-dg) směs izomerů 7,05, 7,8 (2s, IH) ; 7,43 (m, 4H) ; 7,88 (m, IH).

N-(3,4-difluorfenyl)-2-(2-terc-butoxykarbonyl-amino-l,3thiazol-5-yl)-2-(hydroxyimino)acetamid.

N-(3,4-difluorfenyl)-2-(2-terc-butoxykarbonyl-amino-l,3thiazol-5-yl) (oxo) acetamid ( 100 mg, 0,26 mmol) v pyridinu (8 ml) byl nechán reagovat s hydroxylamin hydrochloridem (27 mg, 0,39 mmol) při teplotě 70 °C po dobu 15 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno, ke zbytku byla přidána voda, tuhá látka byla zfiltrována, promyta s vodou, sušena za vzniku titulní sloučeniny (84 mg, 81 %).

^XH NMR (DMSO-dg) směs izomerů 7,41, 8,18 (2s, IH) ; 7,50 (m,

2H) ; 7,90 (m, IH) .

Příklad 415

Příprava sloučeniny 593 uvedené v Tabulce 23

5-((6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4yl)amino)thiofen-2-karboxylová kyselina (80 mg, 0,18 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) byla nechána reagovat s 2«· »

• ·*

258 « ·♦ ·· ·* • · * · » · · • · · * • · » · · · • · · · · ··· »*«· ·· ··· aminopyridinem (17 mg, 0,18 mmol) v přítomnosti O-(7azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyl-uronium hexafluorfosfátu (70 mg, 0,18 mmol) a DIEA (80 μΐ, 0,46 mmol) při teplotě 50 °C po dobu 6 hod. Pak byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (2 ml) a směs byla míchána 0,5 hod. Tuhá látka byla zfiltrována, promyta s vodou, sušena za vzniku titulní sloučeniny (15 mg, 16 %).

MS ES +:, 521 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	2,31	(m,	2H) ;	3,16	(t, 2H) ;	3,36	(t,
2H); 3,55 (d, 2H); 3,69	(t,	2H) ;	4,03	(d,	2H); 4,05	(s,	3H) ;
4,32 (t, 2H) ; 7,43 (m,	2H) ;	7,53	(t,	1H) ;	7,94 (d,	1H) ;	8,21

(m, 2H); 8,35 (t, 1H); 8,49 (d, 1H); 9,30 (s, 1H).

Příklad 416

Příprava sloučeniny 594 uvedené v Tabulce 23

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 415, ovšem s využitím 4-methylanilinu (19 10 mg, 0,18 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (69 mg, 72 %).

MS ES+:	535 (M+H)⁺	2,40	(t,	2H) ;	3,11	(t,
^XH	NMR	(DMSO-dg, TFA): 2,34	(s,	3H) ;
2H)	; 3,	38 (t, 2H) ; 3,60 (d,	2H) ;	3,90	(t,	2H) ;	4,03	(d,	2H) ;
4,05 (s	, 3H); 4,35 (t, 2H) ;	7,15	(d,	2H) ;	7,27	(d,	1H) ;	7,52
(s,	1H)	; 7,62 (d, 2H); 7,85	(d,	1H) ;	8,15	(s,	1H) ;	8,87	(s,

1H) .

Příklad 417

Příprava sloučeniny 595 uvedené v Tabulce 23

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 415, ovšem s využitím 2-methylanilinu (19 mg, 0,18 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (28 mg, 29 %).

MS ES+: 535 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-dg, TFA): 2,28 (s, 3H) ; 2,32 (t, 2H) ; 3,18 (t,

2H) ; 3,37 (t, 2H) ; 3,56 (d, 2H) ; 3,70 (t, 2H) ; 4,05 (d, 2H) ;

4 4

4

259 • *·

4 »444

4 * «44

4 4

4444

4,07 (s, 3H) ; 7,30 (m, 4H) ; 7,35 (d, IH) ; 7,41 (s, IH) ; 7,96 (d, IH); 8,22 (s, IH); 9,26 (s, IH).

Příklad 418

Příprava sloučeniny 596 uvedené v Tabulce 23

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 415, ovšem s využitím 3-methoxyanilinu (22 mg, 0,18 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (14 mg, 14 %).

MS ES+: 550,6 (M+H)⁺

*Η NMR (DMSO-d₆, TFA): 2,32 (t,	2H) ;	3,17	(t,	2H) ;	3,37	(t,
2H) ; 3,57 (d, 2H) ; 3,70 (t, 2H) ;	3,78	(s,	3H) ;	4,04	(d,	2H) ;
4,06 (s, 3H) ; 4,33 (t, 2H) ; 6,7	(d,	IH) ;	7,28	(s,	IH) ;	7,35
(s, 30 IH); 7,36 (d, IH); 7,41 (s	, IH)	; 7,45 (s,	IH) ;	8,01	(d,

IH) ; 8,22 (s, IH) ; 9,27 (s, IH) .

Příklad 419

Příprava sloučeniny 597 uvedené v Tabulce 23

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 415, ovšem s využitím 2-hydroxymethylanilinu (22 mg, 0,18 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (7 mg, 7 %).

MS ES+: 550,6 (M+H)⁺

^ΤΗ NMR (DMSO-d	6, TF	Ά) :	2,31	(m,	2H) ;	3,18	(t,	2H) ;	3,36	(t,
2H) ;	3,56 (d,	2H) ;	3,69	(t,	2H) ;	4,06	(m,	5H) ;	4,32	(t,	2H) ;
4,65	(s, 2H);	7,22	(t,	IH) ;	7,32	(t,	IH) ;	7,37	(d,	IH) ;	7,40
(s,	IH); 7,46	(d,	IH) ;	7,72	(d,	IH) ;	7,81	(d,	IH) ;	8,22	(S,

IH); 9,27 (s, IH).

Příklad 420

Příprava sloučeniny 598 uvedené v Tabulce 23

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 415, ovšem s využitím 3-nitroanilinu (25 mg, 0,18 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (6 mg, 6 %).

MS ES+: 565,6 (M+H) ⁺

260 • · · · · »· · · * :

^XH NMR (DMSO-dg, TFA): 2,32 (t, 2H) ;	3,18 (t, 2H) ;	3,38	(t,
2H) ; 3,58 (d, 2H) ; 3,70 (t, 2H) ; 4,05	(d,	2H); 4,07	(s,	3H) ;
4,33 (t, 2H) ; 7,39 (d, IH) ; 7,42 i	[s,	IH); 7,68	(t,	IH) ;
7,98(d, IH) ; 8,08 (d, IH) ; 8,20 (m,	IH) ;	8,23 (s,	IH) ;	8,77

(s, IH) ; 9,3 (s, IH) .

Příklad 421

Příprava sloučeniny 599 uvedené v Tabulce 23

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 415, ovšem s využitím 4-trifluormethylanilinu (29 mg, 0,18 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (8 mg, 8 %).

MS ES+: 588,6 (M+H)⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, TFA): 2,33	(m,	2H)	z	3,19	(t,	2H) ;	3,41	(t,
2H) ; 3,61 (d, 2H) ; 3,75 (t,	2H) ;	4,	05	(d,	2H) ;	4,08	(s,	IH) ;
4,37 (t, 2H) ; 7,39 (d, IH) ;	7,43	(s	z	IH) ;	7,72	(d,	2H) ;	8,03
(d, 2H); 8,10 (d, IH); 8,23	(S, IH) ;	9,	29 (s	, IH)

Příklad 422

Příprava sloučeniny 600 uvedené v Tabulce 23

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 415, ovšem s využitím 3-chloranilinu (23 mg, 0,18 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (21 mg, 21 %).

^XH NMR (DMSO-	d₆, TFA) :	2,32	(m,	2H) ;	3,19	(t,	2H) ;	3,37	(t,
2H) ;	3,57 (d,	2H) ;	3,7	0 (t,	2H) ;	4,03	(d,	2H) ;	4,07	(s,	3H) ;
4,34	(t, 2H) ;	7,17	(d,	IH) ;	7,37	(t,	IH) ;	7,40	(m,	2H) ;	7,70
(d,	IH); 7,95	(m,	IH) ;	8,02	(d,	IH) ;	8,22	(s,	IH) ;	9,29	(s,

IH) .

Příklad 423

Příprava sloučeniny 601 uvedené v Tabulce 23

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 415, ovšem s využitím 2-methoxyanilinu (22 mg, 0,18 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (32 mg, 32 %) .

261

²H NMR (DMSO-d_e, TFA) :	2,35	(t,	2H) ;	3,18	(t,	2H) ; 3,37	(t,
2H); 3,56 (d, 2H); 3,70	(t,	2H) ;	3,87	(s,	3H) ;	4,05 (d,	2H) ;
4,06 (s, 3H); 4,34 (t,	2H) ;	6,99	(t,	IH) ;	7,11	(d, IH) ;	7,20
(s, IH) ; 7,33 (d, lH) ;	7,40	(s,	IH) ;	7,73	(dd,	IH); 7,97	(d,
IH); 8,22 (s, IH); 9,27	(s, :	IH) .

Příklad 424

Příprava sloučeniny 602 uvedené v Tabulce 23

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 415, ovšem s využitím 3-(2-hydroxyethyl)anilinu (25 mg, 0,18 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (27 mg, 26 %).

MS ES+: 564,7 (M+H)⁺

’Ή NMR (DMSO-d₆, TFA) :	1,37	(d, 3H) ;	2,32	(t,	2H) ;	3,19	(t,
2H) ; 3,38 (t, 2H); 3,58	(d,	2H) ;	3,62	(t,	2H) ;	4,06	(d,	2H) ;
4,08 (s, 3H); 4,36 (t,	2H) ;	4,76	(q,	IH) ;	7,08	(d,	IH) ;	7,29
(t, IH) ; 7,35 (d, IH) ;	7,42	(s,	IH) ;	7,70	(d,	IH) ;	7,76	(s,

IH); 8,05 (d, IH); 8,23 (s, IH); 9,28 (s, IH).

Příklad 425

Příprava sloučeniny 603 uvedené v Tabulce 23

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 415, ovšem s využitím 3-fluor-4-methoxyanilinu (25 mg, 0,18 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (14 mg, 14 %).

MS ES+: 568,6 (M+H)⁺

^ΧΗ NMR (DMSO-de, TFA) :	2,32	(t,	2H) ;	3,19 (t,	2H) ;	3,38	(t,
2H) ; 3,57 (d, 2H); 3,72	(t,	ZH) ;	3,85	(s, 3H);	4,04	(d,	2H) ;
4,07 (s, 3H) ; 4,35 (t,	2H) ;	7,17	(t,	IH); 7,36	(d,	IH) ;	7,42
(s, IH); 7,47 (dd, IH);	7,73	(dd,	IH) ;	7,98 (d,	IH) ;	8,24	(s,

IH); 9,27 (s, IH) .

Příklad 426

Příprava sloučeniny 604 uvedené v Tabulce 23

262 • ·

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 415, ovšem s využitím 2-methyl-4-fluoranilinu (23 mg, 0,18 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (27 mg, 27 %).

MS ES+: 552,6 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	2,28	(s,	3H) ;	2,31	(t,	2H) ;	3,18 (t,
2H); 3,38 (t, 2H); 3,57	(d,	2H) ;	3,71	(t,	2H) ;	4,05	(d, 2H);
4,07 (s, 3H); 7,07 (dt,	IH) ;	7,15	(dd,	IH) ;	7,35	(d,	IH); 7,36
(m, IH) ; 7,41 (s, IH) ;	7,95	(d,	IH) ;	8,23	(s,	IH) ;	9,26 (s,

IH) .

Příklad 427

Příprava sloučeniny 605 uvedené v Tabulce 23

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 415, ovšem s využitím 2-fluor-5-methylanilinu (23 mg, 0,18 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (9 mg, 9 %).

MS ES+: 552,6 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	2,33	(m, 5H); 3,19	(t,	2H) ;	3,38	(t,
2H); 3,56 (d, 2H); 3,71	(t,	2H) ; 4,04 (d,	2H) ;	4,07	(s,	3H) ;
4,35 (t, 2H); 7,09 (m,	IH) ;	7,18 (m, IH);	7,35	(d,	IH) ;	7,40
(s, IH) ; 7,41 (m, IH) ;	8,0	(d, IH) ; 8,23	(s,	IH) ;	9,27	(s,

IH) .

Příklad 428

Příprava sloučeniny 606 uvedené v Tabulce 23

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 415, ovšem s využitím 3-kyanoanilinu (21 mg, 0,18 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (9 mg, 9 %).

MS ES+: 545,6 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA): 2,33	(t,	2H) ;	3,21	(t,	2H) ;	3,39	(t,
2H) ; 3,60 (d, 2H) ; 3,72 (t,	2H) ;	4,07	(d,	2H) ;	4,10	(s,	3H) ;
4,37 (t, 2H) ; 7,40 (d, IH) ;	7,44	(s,	IH) ;	7,62	(s,	IH) ;	7,63
(m, IH) ; 8,06 (m, IH) ; 8,06	(d,	IH) ;	8,26	(s,	IH) ;	8,30	(s.

IH); 9,32 (s, IH) .

• ·

263 • · · · · · • · φ · · ······· ·«

Příklad 429

Příprava sloučeniny 607 uvedené v Tabulce 23

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 415, ovšem s využitím isoamylaminu (16 mg, 0,18 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (15 mg, 17 %) .

MS ES+: 514,7 (M+H)⁺

^XH NMR	(CDCls)	: 0,96	(d, 6H)	; 1,	77 (m,	5H); 2,11 (m,	2H); 2,5
(m, 4H)	; 2,56	(t, 2H)	; 3,73	(m,	4H) ;	4,03 (s, 3H) ;	4,22 (t,
2H); 6,	05 (t,	IH); 6,	88 (d,	IH) ;	7,24	(s, IH) ; 7,39	(d, IH) ;
7,58 (s	, IH) ;	8,70 (s,	IH) .

Příklad 430

Příprava sloučeniny 608 uvedené v Tabulce 23

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 415, ovšem s využitím 2-chloranilinu (23 mj, 0,18 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (5 mg, 5 %).

MS ES+ : 554,5, 556,5 (M+H)⁺

^XH NMR (D

MSO-d

6, TF

A) :

2,32

(t,

2H) ;

3,19

(t,

2H) ;

3,39

(t,

2H) ;

3,57

(d,

2H) ;

3,70

(t,

2H) ;

4,04

(d,

2H) ;

4,07

(s,

3H) ;

4,34

(t,

2H) ;

7,32

(t,

IH) ;

7,36

(d,

IH) ;

7,41

(s,

IH) ;

7,41

(t,

IH) ;

7,57

(d,

IH) ;

7,63

(d,

IH) ;

8,0

(d,

IH) ;

8,23

(s;

IH); 9,27 (s, IH) .

Příklad 431, Příprava sloučeniny 609 uvedené v Tabulce 24 Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 415, ovšem s využitím 5-((6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4yl)amino)thiofen-3-karboxylové kyseliny (80 mg, 0,18 mmol) a anilinu (20 μΐ, 0,22 mmol) jako výchozích látek, poskytla titulní sloučeninu (28 mg, 30 %).

MS ES+: 520 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA): 2,32	(t,	2H) ;	3,18	(t,	2H) ;	3,38	(t,
2H) ; 3,56 (d, 2H); 3,71 (t,	2H) ;	4,05	(d,	2H) ;	4,06	(s,	3H) ;
4,34 (t, 2H) ; 7,12 (t, IH) ;	7,37	(t,	2H) ;	7,40	(s,	IH) ;	7,76

264

(d, IH) ; 7,79 (d, 2H) ; 8,18 (s, IH) ; 8,21 (d, IH) ; 9,17 (s,

IH) .

5-((6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4yl)amino)thiofen-3-karboxylová kyselina.

Ethyl-5-((6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4yl)amino thiofen-3-karboxylát (1,05 g, 2,2 mmol) v methanolu (10 ml) byl nechán reagovat s hydroxidem sodným (2N, 10 ml) při teplotě 75 °C po dobu 1,5 hod. Methanol byl odpařen, byla přidána HC1 (2N) (pH 3) tuhá látka byla zfiltrována, opět rozpuštěna ve směsi dichlormehan/MeOH 1/1, bylo přidáno DIEA (1,5 ml, 8,8 mmol) tuhá látka byla zfiltrována, filtrát byl zkoncentrován a zbytek byl opět rozpuštěn v ethanolu. Titulní

sloučenina byla získána	j ako	tuhá	látka	(0,7	<3,	71 %) .
MS ES+: 445 (M+H)⁺
^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) :	2,36	(t,	2H) ;	3,17	(t,	2H) ;	3,36	(t,
2H) ; 3,56 (d, 2H) ; 3,79	(t,	2H) ;	4,03	(d,	2H) ;	4,08	(s,	3H) ;
4,35 (t, 2H); 7,45 (s,	IH) ;	7,81	(s,	IH) ;	8,03	(s,	IH) ;	8,50

(s, IH); 9,15 (S, IH) .

Ethyl-5-((6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4yl)aminothiofen-3-karboxylát.

4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (1 g, 3 mmol) v isopropanolu (25 ml) a isopropanol/HCl (0,5 ml) byl nechán reagovat s ethyl 5-aminothiofen-3-karboxylátem (0,6 g, 3,3 mmol) při teplotě 110 °C po dobu 1 hod. Směs byla ochlazena, naředěna s EtOAc, zfiltrována za vzniku titulní sloučeniny (1,58 g, 99 %).

MS ES+: 473 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA): 1,33	(t,	3H) ;	2,33	(t, 2H); 3,17	(t,
2H) ; 3,35 (t, 2H); 3,54 (d,	2H) ;	3,75	(t,	2H) ; 4,03 (d,	2H) ;
4,06 (s, 3H) ; 4,30 (q, 2H) ;	4,33	(t,	2H) ;	7,42 (s, IH);	7,73

(s, IH); 8,09 (s, IH) ; 8,35 (s, IH); 9,15 (s, IH).

Příklad 432

Příprava sloučeniny 610 uvedené v Tabulce 24

265

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 431, ovšem s využitím 4-fluoranilinu (24 mg, 0,18 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (20 mg, 22 %).

MS ES+: 538,5 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-de, TFA) :	2,32	(t,	2H) ;	3,20	(t, 2H); 3,40	(t,
2H) ; 3,60 (d, 2H) ; 3,72 (t,	2H) ;	4,04	(d,	2H) ; 4,07 (s,	3H) ;
4,34 (t, 2H) ; 7,9 (s,	IH) ;	7,20	(m,	2H) ;	7,41 (s, IH);	7,76
(d, IH) ; 7,82 (m, IH) ;	8,19	(s,	IH) ;	8,21	(d, IH); 9,17	(s,

IH) .

Příklad 433

Příprava sloučeniny 611 uvedené v Tabulce 24

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 431, ovsem s využitím 3-hydroxyanilinu (24 mg, 0,18 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (15 mg, 17 %).

MS ES+: 536,6 (M+H)⁺

Příklad 434

Příprava sloučeniny 612 uvedené v Tabulce 24

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 431, ovšem s využitím 3-(methylthio)anilinu (30 mg, 0,18 mmol) poskytla titulní sloučeninu (23 mg, 24 %).

^XH NMR (DMSO-de, TFA): 2,31	(t,	2H) ;	3,17	(t,	2H) ;	3,36	(t,
2H) ;	3,56 (d, 2H); 3,69 (t,	2H) ;	4,04	(m,	5H) ;	4,33	(t,	2H) ;
7,24	(t, IH); 7,32 (t, IH) ;	7,41	(S,	IH) ;	7,43	(m,	2H) ;	7,72

(d, 2H); 8,16 (m, 2H); 9,17 (s, IH) .

Příklad 435, Příprava sloučeniny 613 uvedené v Tabulce 24 20 Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 431, ovšem s využitím 4-fluor-3-chloranilinu (32 mg, 0,18 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (21 mg, 21 %).

MS ES+: 577 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-de, TFA): 2,32 (t, 2H) ; 3,19 (t, 2H) ; 3,37 (t,

2H) ; 3,57 (d, 2H) ; 3,71 (t, 2H) ; 4,06 (m, SH) ; 4,34 (t, 2H) ;

266

9

7,41 (m, 2H) ; 7,75 (m, 2H) ; 8,11 (m, IH) ; 8,18 (s, IH) ; 8,21 (s, IH); 9,18 (s, IH).

Příklad 436

Příprava sloučeniny 614 uvedené v Tabulce 24

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 431, ovšem s využitím 2,4-difluorbenzylaminu (31 mg, 0,18 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (22 mg, 22 %).

MS ES+: 570,5 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA): 2,34	(t,	2H) ;	3,19	(t,	2H) ;	3,39	(t,
2H) ; 3,58 (d, 2H) ; 3,72 (t,	2H) ;	4,06	(m,	SH) ;	4,34	(t,	2H) ;
4,51 (s, 2H) ; 7,06 (t, IH) ;	7,15	(t,	IH) ;	7,40	(s,	IH) ;	7,48
(m, IH) ; 7,69 (d, IH) ; 8,03	(d,	IH) ;	8,17	(s;	IH) ;	9,14	(s,

IH) .

Příklad 437

Příprava sloučeniny 615 uvedené v Tabulce 24

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 431, ovšem s využitím 3-fluoroanilinu (24 5 mg, 0,18 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (27 mg, 29 %).

MS ES+ : 538,6 (M+H)⁺

^ΤΗ NMR (Π	MSO-d	6 z TF	Ά) :	2,33	(t,	2H) ;	3,18	(t,	2H) ;	3,38	(t,
2H); 3,58	(d,	2H) ;	3,72	(d,	2H) ;	4,04	(d,	2H) ;	4,07	(s,	3H) ;
4,35 (t,	2H) ;	6,91	(m,	IH) ;	7,42	(m,	2H) ;	7,59	(d,	IH) ;	7,78
(d, IH) ;	7,79	(m,	IH) ;	8,19	(s,	IH) ;	8,24	(d,	IH) ;	9,18	(s,

IH) .

Příklad 438

Příprava sloučeniny 616 uvedené v Tabulce 25

2-((6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4-yl)amino)imidazol-5-karboxylová kyselina (200 mg, 0,47 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) byla nechána reagovat s anilinem (43 μί, 0,47 mmol) v přítomnosti O-(7-azabenzotriazol-l-yl)Ν,Ν,Ν',N'-tetraměthyluronium hexafluorfosfátu (178 mg, 0,47

267 mmol) a DIEA (120 μΐ, 0,7 mmol) při teplotě 40 °C po dobu 3 hod. Roztok dimethylaminu v methanolu (2M, 1 ml) byl přidán za míchání a směs byla míchána 3 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno a směs byla čištěna chromatografií na silikagelu, eluent CH₂C1₂/ MeOH NH₃ (sat.) 95/5 za vzniku titulní sloučeniny (80 mg, 34 %).

MS ES+ : 504,1 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) :	2,29	(t,	2H) ;	3,18	(t,	2H) ; 3:35 (t,
2H) ; 3,56 (d, 2H) ; 3,69	(t,	2H) ;	3,96	(s,	3H) ;	4,04 (d, 2H) ;
4,27 (t, 2H) ; 7,15 (t,	IH) ;	7,25	(s,	IH) ;	7,40	(t, 2H); 7,74

(d, 2H); 7,81 (s, IH); 8,09 (s, IH); 8,75 (s, IH).

Příklad 439

Příprava sloučeniny 617 uvedené v Tabulce 25

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 438, ovšem s využitím 4-fluoranilinu (60 μΐ, 0,58 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (120 mg, 39 %).

MS ES+ : 522,1 (M+H)⁺

G NMR (DMSO-dg, TFA) :	2,29 (t,	2H) ;	3,17	(t,	2H) ;	3,36	(t,
2H) ; 3,5~ (d, IH) ; 3,69	(t, 2H);	3,96	(s,	3H) ;	4,04	(d,	2H) ;
4,27 (t, 2H) ; 7,22 (m,	3H); 7,74	(m,	2H) ;	7,82	(s,	IH) ;	8,07

(s, IH); 8,76 (s, IH).

Příklad 440

Příprava sloučeniny 618 uvedené v Tabulce 25

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 438, ovšem s využitím allylamine 50 μΐ, 0,7 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (133 mg, 40 %) .

MS ES+ : 468,1 (M+H)⁺

⁴H NMR (DMSO-dg, TFA) :	2,28	(t,	2H) ;	3,15 (t,	2H) ;	3,35	(t,
2H) ; 3,54 (d, 2H); 3,68	(t,	2H) ;	3,94	(m, 5H) ;	4,04	(d,	2H) ;
4,26 (t, 2Ή); 5,14 (dd,	IH) ;	5,23	(dd,	IH); 5,88	(m,	IH) ;	7,23

(s, IH); 7,77 (s, IH); 7,86 (s, IH); 8,71 (s, IH).

268 * «« *9» ·· ·· • · · · · · 4 · · · ···· · · · · • · * · · · · · · · ··· 9 9 9 9 9 ·«· ·· ·· ···· ·· 999

2-((6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4-yl)aminů)imidazol-5-karboxylová kyselina.

ethyl-2((4-imino-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-3(4H)-yl)imidazol-5-karboxylát (650 mg, 1,42 mmol) v methanolu (14 ml) byl nechán reagovat s hydroxidem sodným (2N, 14 ml) při teplotě 80 °C po dobu 1,5 hod. Methanol byl odpařen, byla přidána chlorovodíková kyselina (6N) (pH 2,5), sraženina byla zfiltrována, sušena za vzniku titulní sloučeniny (650 mg, 100 %) · ^XH NMR (DMSO-dg, TFA) : 2,35 (t, 2H) ; 3,13 (t, 2H) ; 3,32 (t,

2H) ; 3,5 (d, 2H) ; 3,95 (m, 7H) ; 4,28 (t, 2H) ; 7,42 (s, 1H) ;

7,8 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 8,72 (s, 1H).

Příklad 441

Příprava sloučeniny 619 uvedené v Tabulce 26

4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (265 mg,

0,79 mmol) ve 2-propanolu (14 ml) byl nechán reagovat s 4amino-N-fenylthiofen-3-karboxamid hydrochloridem (210 mg, 0,82 mmol) při teplotě 100 °C po dobu 2 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu, eluent dichlormethan/ MeOH, NH₃ sat, 95/5 za vzniku titulní sloučeniny (330 mg, 81 %).

MS ES+ : 520,6 (M+H)⁺

¹H NMR (DMSO-d₆, TFA) :	2,30	(t,	2H) ;	3,15	(t,	2H) ;	3,35	(t,
2H); 3,54 (d, 2H); 3,68	(t,	2H) ;	4,03	(s,	3H) ;	4,04	(d,	2H) ;
4,32 (t, 2H) ; 7,13 (t,	1H) ;	7,35	(t,	2H) ;	7,39	(s,	1H) ;	7,69
(d, 2H) ; 7,79 (s, 1H) ;	8,13	(d,	1H) ;	8,58	(d,	1H) ;	8,95	(s,

1H) .

4-(terc-butoxykarbonylamino-N-fenylthiofen-3-karboxamid 4-(terc-butoxykarbonylamino)thiofen-3-karboxylová kyselina, získaná podle literární procedury Tetrahedron Letters 1997, 2637, (385 mg, 1,58 mmol) v dimethyl formami du (5 ml) byla nechána reagovat s anilinem (140 μΐ, 1,58 mmol) v přítomnosti O-(7-ázabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluronium

269 • ·· ·9 ·«· φ · · · · · · * · · · · · · · • · · ·· ··« *·· ·· *·· ···* · * ···« hexaf luorofosf átu (602 mg, 1,58 mmol) při teplotě 40 °C po dobu 7 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno, a zbytek byl čištěn pomocí chromatografie na silikagelu, eluent petrolether / AcOEt : 80/20 za vzniku titulní sloučeniny (348 mg, 70 %).

^XH NMR (CDC1₃) : 1,50 (s, 9H) ; 7,19 (t, 1H) ; 7,39 (t, 2H); 7,54 (d, 2H); 7,69 (s, 2H); 7,71 (s, 1H); 9,45 (s, lH).

4-amino-N-fenylthiofen-3-karboxamid

4-(terč-butoxykarbonylamino)-N-feny1thiofen-3-karboxamid (300 mg, 0,94 mmol) v dichlormethanu (3 ml) byl nechán reagovat s TFA (0,36 ml, 4,71 mmol) při laboratorní teplotě po dobu 2,5 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek byl rozpuštěn v methanolu/HCl, k roztoku byl přidán ether, sraženina byla zfiltrována za vzniku titulní sloučeniny (210 mg, 87 %) , která byla použita v dalším kroku.

Příklad 442, Příprava sloučeniny 620 uvedené v Tabulce 26 Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 441, ovšem s využitím 4-amino-N-allylthiofen-3-karboxamidu (218 mg, 1,06 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (366 mg, 75 %) .

MS ES+ : 484,6 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	2,28	(t,	2H) ;	3,15	(t,	2H) ;	3,35	(t,
2H) ; 3,54 (d, 2H) ; 3,68	(t,	2H) ;	3,95	(d,	2H) ;	4,03	(m,	5H) ;
4,32 (t, 2H); 5,14 (dd,	1H) ;	5,24	(dd,	1H) ;	5,91	(m,	1H) ;	7,41
(s, 1H) ; 7,59 (s, 1H) ;	8,28	(d,	1H) ;	8,51	(d,	1H) ;	9,04	(s,

1H) .

4-terc-butoxykarbonylamino)-N-allylthiofen-3-karboxamid Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 319, ovšem s využitím allylaminu (150 μΐ, 2,06 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (385 mg, 66 %).

^XH NMH (CDCI3) : 1,51 (s, 9H) ; 4,04 (m, 2H) ; 5,21 (dd, 1H) ; 5,29 (dd, 1H); 5,92 (m, lH) ; 6,1 (m, 1H) ; 7,54 (d, 1H) ; 7,64 (m, 1H); 9,64 (s, 1H).

4-amino-N-allylthiofen-3-karboxamid

270

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 441, ovšem s využitím 4-terc-butoxykarboxylamino-N-allyl-thiofen-3karboxamidu (320 mg, 1,13 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (218 mg, 94 %) , která byla použita v následujícím kroku.

Příklad 443

Příprava sloučeniny 621 uvedené v Tabulce 27

4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinzaolin (100 mg, 0,29 mmol) v isopropanolu (5 ml) byl nechán reagovat s methyl4-amino-thiofen-4-karboxylát hydrochloridem (63,6 mg, 0,33 mmol) za refluxu po dobu 1 hod. Ethylacetát byl přidán do reakční směsi, pevná látka byla zfiltrována, sušena za vzniku titulní sloučeniny (140 mg, 89 %).

MS ES+ : 459,1 (M+H)⁺ *H NMR (DMSO-dg, TFA) : 2,39 (t, 2H) ; 3,19 (t, 2H) ; 3,40 (t,

2H) ; 3,58 (d, 2H) ; 3,77 (m, 5H) ; 4,06 (m, SH) ; 4,37 (t, 2H) ; 7,42 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,49 (d, 1H); 5 8,93 (s, 1H).

Příklad 444

Příprava sloučeniny 622 uvedené v Tabulce 28

4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (110 mg, 0,3 mmol) ve 2-pentanolu (5 ml) a isopropanolu/HCl (55 μΐ) byl nechán reagovat s 2-amino-5-isopropylthiofen-3-karboxamidem (60 mg, 0,33 mmol) při teplotě 100 °C po dobu 1 hod, byl přidán ether a ethylacetát, sraženina byla zfiltrována za vzniku titulní sloučeniny (155 mg, 93 %).

MS ES+ : 486,6 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA); 1,38	(d,	6H) ;	2,38	(t,	2H) ;	3,20 (m,
3H) ; 3,38 (t, 2H) ; 3,57 (d,	2H) ;	3,82	(t,	2H) ;	4,05	(d, 2H);
4,08 (s, 3H) ; 4,39 (t, 2H) ;	7,40	(s,	1H) ;	7,47	(s,	1H); 7,52

(S, 1H); 9,23 (S, 1H) .

271 ·· ♦ 9 9

9

Příklad 445

Příprava sloučeniny 623 uvedené v Tabulce 28

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 444, ovšem s využitím allyl-5-aminothiofen-2-karboxylátu (67 mg, 0,33 mmol) jako výchozí látky, při teplotě 100 °C po dobu 2 hod poskytla titulní sloučeninu (151 mg, 85 %).

MS ES+ : 485,6 (M+H)+

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) :	2,38	(t,	2H) ;	3,18	(t, 2H) ;	3,38	(t,
2H) ; 3,57 (d, 2H) ; 3,80	(t,	2H) ;	4,06	(d,	2H); 4,12	(s,	3H) ;
4,38 (t, 2H) ; 4,84 (d,	2H) ;	5,33	(d,	IH) ;	5,45 (d,	IH) ;	6,10
(m, IH) ; 7,48 (s; IH) ;	7,65	(d,	IH) ;	7,84	(d, IH) ;	8,64	(s,

IH); 9,30 (s, IH).

Příklad 446

Příprava sloučeniny 624 uvedené v Tabulce 28

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 444, ovšem s využitím 2-aminothiofen-3-karboxamidu (46 mg, 0,33 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (154 mg, 99 %).

MS ES+ : 444,6 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-de, TFA) :	2,34	(t,	2H) ;	3,15	(t,	2H) ;	3,36 (t,
2H) ;	3,54 (d, 2H) ;	3,76	(t,	2H) ;	4,02	(d,	2H) ;	4,05	(s, 3H) ;
4,36	(t, 2H); 7,32	(d,	IH) ;	7,41	(s,	IH) ;	7,48	(s,	IH) ; 7,66

(d, IH); 9,23 (s, IH).

Příklad 447

Příprava sloučeniny 625 uvedené v Tabulce 28

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 444, ovšem s využitím 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxamidu (55 mg, 0,33 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (147 mg, 90 %) .

MS ES+ : 472,5 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) : 1,34 (t, 3H) ; 2,38 (t, 2H) ; 2,86 (q, 2H) ; 3,18 (t, 2H) ; 3,38 (t, 2H) ; 3,57 (d, 2H) ; 3,80 (t, 2H) ;

272

4,05 (d, 2H) ; 4,07 (s, 3H) ; 4,38 (t, 2H) ; 7,40 (s, IH) ; 7,43 (s, IH); 7,52 (s, IH); 9,21 (s, IH).

Příklad 448

Příprava sloučeniny 626 uvedené v Tabulce 29

Methyl-2-kyano-4-methoxy-5-(3morfolinopropoxy)fenylimidoformiát (100 mg; 0,3 mmol) v dimethylformamidu (1,5 ml) byl nechán reagovat s 2-amino-4fenyl-1,3-thiazolem (58 mg; 0,33 mmol) v přítomnosti hydridu sodného (13,2 mg; 0,33 mmol) při teplotě 75 °C 1,5 hod. Pak byla přidána kyselina octová (1,5 ekv.) a rozpouštědo bylo odpařeno za vzniku 6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-3-(4fenyl-1,3-thiazol-2-yl)chinazolin-4(3H)-iminu jako intermediátu, který byl opět rozpuštěn v dimethylformamidu (1,5 ml) a byl přidán acetát amonný (95 mg; 0,9 mmol) . Směs byla míchána 1 hod při teplotě 75 °C, rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu, CH2Cl2/MeOH 95/5 až 90/10 za vzniku titulní sloučeniny (44 mg, 31 %) .

²H NMR (DMSO-de, TFA) :	2,30 (t,	2H) ;	3,17	(t,	2H) ;	3,36	(t,
2H); 3,56 (d, 2H); 3,70	(t, 2H);	4,05	(m,	5H) ;	4,33	(t,	2H) ;
7,42 (m, 2H) ; 7,51 (t,	2H); 7,90	(s,	IH) ;	8,00	(d,	2H) ;	8,35

(s, IH) ; 9,27 (s, IH) .

Příklad 449

Příprava sloučeniny 627 uvedené v Tabulce 29

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 448, ovšem s využitím 2-amino-4-methyl-5-acetyl-l,3-thiazolu (103 mg, 0,66 mmol) jako výchozí látky, zahřívání na teplotu 75 °C po dobu 1 h v prvním kroku a míchání intermediátu 1 hod za výše zmíněných podmínek při laboratorní teplotě poskytlo titulní sloučeninu (71 mg, 55 %).

MS ES+ : 458 (M+H)⁺

273

NMR (DMSO-d₆, TFA) : 2,32 (t,

3H) ;	3,16	(t,	2H)	; 3,3 6 (t, 2H)
2H) ;	4,0	(s,	3H) ;	4,03 (d, 2H) ;
7,99	(s, IH);	9,26	(s, IH).

···

		* · ·	• ·	··>···· ·
2H) ;	2,55	(s,	3H) ;	2,67 (s,
30;	3,56	(d,	ZH) ;	3,69 (t,
4,32	(t,	2H) ;	7,37	(s, IH);

Příklad 450

Příprava sloučeniny 628 uvedené v Tabulce 29

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 448, ovšem s využitím ethyl-2-amino-4trifluormethyl-1,3-thiazol-5karboxylátu (79 mg, 0,33 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (81 5 mg, 50 %).

MS ES+ : 542 (M+H)⁺

¹H NMR (DMSO-dg, TFA) :	1,34	(t,	3H) ;	2,32	(t, 2H); 3,17	(t,
2H) ; 3,36 (t, 2H); 3,55	(d,	2H) ;	3,69	(t,	2H); 4,03 (s,	3H) ;
4,04 (d, 2H) ; 4,36 (m,	4H) ;	7,47	(s,	IH) ;	8,41 (s, IH);	9,34

(s, IH).

Příklad 451

Příprava sloučeniny 629 uvedené v Tabulce 29

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 448, ovšem s využitím ethyl-2-amino-4-fenyl-1,3-thiazol-5-karboxylátu (82 mg, 0,33 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (133 mg, 81 %) .

MS ES+ : 550 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	1,25	(t,	2H) ;	2,32	(t,	2H) ;	3,16	(t,
2H) ;	3,36 (t, 2H) ;	3,56	(d,	2H) ;	3,69	(t,	2H) ;	4,02	(s,	IH) ;
4,04	(d, 2H); 4,26	(Qz	2H) ;	4,35	(t,	2H) ;	7,45	(s,	IH) ;	7,50

(m, 3H); 7,79 (m, 2H); 8,33 (s, IH); 9,37 (s, IH).

Příklad 452

Příprava sloučeniny 630 uvedené v Tabulce 29

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 448, ovšem s využitím 4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-2-aminu (51 mg,

274

0,33 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (97 mg, 71 %).

MS ES+ : 456 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-ds, TFA) :	1,83	(m,	4H) ;	2,29	(t,	2H); 2,61 (m,
2H) ; 2,67 (m, 2H) ; 3,15	(t,	2H) ;	3,35	(t,	2H) ;	3,55 (d, 2H) ;
3,68 (t, 2H); 3,97 (s,	3H) ;	4,04	(d,	2H) ;	4,29	(t, 2H) ; 7,28

(s, IH); 7,84 (s, IH); 9,0 (s, IH).

Příklad 453

Příprava sloučeniny 631 uvedené v Tabulce 29

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 448, ovšem s využitím N-(4-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)fenyl)acetamidu (77 mg, 0,33 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (58 mg, 36 %).

MS ES+ : 535 (M+H)

^XH NMR (DMSO-de, TFA) :	2,09	(s,	3H) ;	2,32 (t,	2H) ;	3,17	(t,
2H) ; 3,37 (t, 2H); 3,56	(d,	2H) ;	3,70	(t, 2H);	4,05	(s,	3H) ;
4,06 (d, 2H) ; 4,35 (t,	2H) ;	7,40	(s,	IH) ; 7,72	(d,	2H) ;	7,77

(s, IH); 7,92 (d, 2H); 8,33 (s, IH); 9,25 (s, IH).

Příklad 454

Příprava sloučeniny 632 uvedené v Tabulce 29

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 448, ovšem s využitím 5-fenyl-4-(trifluormethyl)-1,3-thiazol-2-aminu (81 mg, 0,33 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (144 mg, 88 %) .

MS ES+ : 546 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-de, TFA) :	2,32 (t,	2H) ;	3,16	(t,	2H) ;	3,36	(t,
2H) ; 3,56 (d, 2H); 3,69	(t, 2H);	4,04	(d,	2H) ;	4,05	(s,	3H) ;
4,36 (t, 2H); 7,49 (s,	IH); 7,54	(s,	5H) ;	8,46	(s,	IH) ;	9,30

(s, IH).

Příklad 455

Příprava sloučeniny 633 uvedené v Tabulce 29 •a# a ·» aa aa aa · aa a a · a a • · ·· a a aa

275 aaa aa aae aaa aa aaa aaaa a· aaa·

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 448, ovšem S využitím 4-(trifluormethyl)-1,3-thiazol-2-aminu (55 mg, 0,33 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (62 mg, 44 %) .

MS ES+ : 470 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	2,32	(t, 2H); 3,17	(t,	2H) ;	3,37	(t,
2H); 3,56 (d, 2H); 3,69	(t,	2H) ; 4,04 (s,	3H) ;	4,05	(d,	2H) ;
4,36 (t, 2H); 7,49 (s,	IH) ;	8,23 (s, IH) ;	8,44	(s,	IH) ;	9,34

(s, IH) .

Příklad 456

Příprava sloučeniny 634 uvedené v Tabulce 29

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 448, ovšem s využitím 4-terc-butyl-1,3-thiazol-2-aminu (52 mg, 0,33 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (90 mg, 65 %). MS ES+ : 458 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	1,46	(s,	9H) ;	2,32	(t,	2H) ;	3,16	(t,
2H) ;	3,36 (t, 2H);	3,55	(d,	2H) ;	3,69	(t,	2H) ;	4,00	(s,	3H) ;
4,03	(d, 2H) ; 4,32	(d,	2H) ;	7,38	(s,	IH) ;	7,95	(s,	IH) ;	9,18

(s, IH) .

Příklad 457

Příprava sloučeniny 635 uvedené v Tabulce 29

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 448, ovšem s využitím 4,5-dimethyl-l,3-thiazol-2-aminu (42 mg, 0,33 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (61 mg, 47 %). MS ES+ : 430 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	2,25	(s,	3H) ; 2,30 (m,	SH) ;	3,15	(t,
2H) ; 3,35 (t, 2H); 3,55	(d,	2H) ;	3,68 (t, 2H);	3,96	(s,	3H) ;
4,04 (d, 2H); 4,28 (t,	IH) ;	7,28	(s, IH); 7,82	(s,	IH) ;	8,98

(s, IH).

Příklad 458

Příprava sloučeniny 636 uvedené v Tabulce 29

276

• ·· • · © · ·♦	• • · •	©· ♦ · •	*· • ©	·© © © ©
• ·	•	•	©	•	• ·
• ·	© ©			• «	···

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 448, ovšem s využitím 4-methyl-l,3-thiazol-2-aminu (38 mg, 0,33 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (40 mg, 32 %).

MS ES+ : 415 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSOdb, TFA) :	2,31	(t,	2H) ;	2,34	(s, 3H); 3,15	(t,
2H) ; 3,37 (t, 2H) ; 3,55	(d,	2H) ;	3,69	(t,	2H) ;	3,99	(s,	3H) ;
4,04 (d, 2H); 4,29 (t,	2H) ;	7,03	(s,	1H) ;	7,29	(s,	1H) ;	7,87

(s, 1H); 9,05 (s, 1H).

Příklad 459

Příprava sloučeniny 637 uvedené v Tabulce 29

1-(2-((6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4-yl)amino)4-methyl-l,3-thiazol-5-yl)ethanon (50 mg, 0,11 mmol) v ethanolu (4 ml) a pyridinu (1 ml) byl nechán reagovat s hydroxylamin hydrochloridem (19,5 mg, 0,27 mmol) za refluxu po dobu for 3 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno, ke zbytku byla přidána voda a tuhá látka byla zfiltrována, promyta s vodou za vzniku titulní sloučeniny (14 mg, 27 %) .

MS ES+ : 473 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	2,25	(s,	3H) ;	2,30	(t,	2H) ;	2,53	(s,
3H) ; 3,17 (t, 2H) ; 3,38	(t, 2H);	3,56	(d,	2H) ;	3,69	(t,	2H) ;
3,99 (s, 3H) ; 4,05 (d,	2H) ;	4,32	(t,	2H) ;	7,32	(s,	1H) ;	7,88

(s, 1H) ; 9,12 (s, 1H) .

Příklad 460

Příprava sloučeniny 638 uvedené v Tabulce 29

2-((6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4-yl)amino)1,3-thiazol-5-karboxylová kyselina (89 mg, 0,2 mmol) v dimethylformamidu (1,5 ml) byla nechána reagovat s difenylfosforyl azidem (66 mg, 0,24 mmol) a triethylaminem (26 mg, 0,26 mmol). Roztok byl míchán 1 hod při laboratorní teplotě a 1 hod při teplotě 45 °C. Byl přidán terc-butanol (1 ml) a směs byla míchána 2 hod při teplotě 90 °C. Směs byla naředěna s ethylacetátem, byl přidán vodný roztok

	• «·	9 ·♦	·· ·9
277	·· · • · · · • · · ♦ « · · ·	99 · · • · • ·	• 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9999

hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze byla oddělena a sušena nad MgSO₄, zfiltrována, zkoncentrována a čištěna pomocí chromatografie na silikagelu, eluent dichlormethan /MeOH 95/5 až 85/15 za vzniku titulní sloučeniny ve formě žluté tuhé látky (25 mg, 24 %).

MS ES+ : 517 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	1,50	(s,	9H) ;	2,31 (t,	2H) ;	3,15	(t,
2H) ; 3,35 (t, 2H) ; 3,55	(d,	2H) ;	3,69	(t, 2H);	3,97	(s.	3H) ;
4,04 (d, 2H) ; 4,29 (t,	2H) ;	7,13	(s,	IH); 7,26	(s,	IH) ;	7,94

(s, IH); 9,11 (s, IH).

Příklad 461

Příprava sloučeniny 639 uvedené v Tabulce 29

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 459, ovšem s využitím O-methylhydroxylamin hydrochloridu (18 mg, 0,22 mmol) jako výchozí látky, a zahříváním k refluxu po dobu 72 h poskytla titulní sloučeninu (39 mg, 63 %).

MS ES+ : 487 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) :	2,26	(s,	3H) ;	2,31	(t,	2H) ;	3,53	(s,
3H) ;	3,16 (t, 2H); 3,35	(t,	2H) ;	3,54	(d,	ZH) ;	3,76	(s,	2H) ;
3,94	(s, 3H) ; 3,99 (s,	3H) ;	4,02	(d,	2H) ;	4,33	(t,	2H) ;	7,35

(s, IH); 7,89 (s, IH); 9,11 (s, IH).

Příklad 462

Příprava sloučeniny 640 uvedené v Tabulce 29

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 459 ovšem s využitím O-fenylhydroxylamin hydrochloridu (32 mg, 0,22 mmol)

jako výchozí látky,	poskytla	titulní sloučeninu	(8 mg,	12%)	•
MS ES+ : 549 (M+H)⁺
^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) : 2,28	(t,	2H); 3,12	(t,	2H) ;	3,32	(t,
2H) ; 3,52 (d, 2H) ;	3,65 (t,	2H) ;	3,96 (s,	3H)	; 4,0	(d,	2H) ;
4,27 (t, 2H); 7,06	(t, IH);	7,20	(d, 2H);	7,28	(s,	IH) ;	7,34

(t, 2H); 7,91 (s, IH); 9,17 (s, IH).

278

•	··	94	94
• ·	4 4	4	4	4
*	4	9	4	9
•	4	4 4	9	4
•	4	4	4	•
		94		444 9

Příklad 463

Příprava sloučeniny 641 uvedené v Tabulce 29

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 448, ovšem s využitím 2-amino-5-(4-methoxyfenyl)-1,3-thiazol.HBr (86 mg, 0,33 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (105 mg, 77 %).

MS ES+ : 508,6 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-d_s, TFA) : 2,33 (t,	2H) ;	3,20 (t,	2H) ;	3,40	(t,
2H) ; 3,60 (d, 2H) ; 3,73 (t, 2H) ;	3,86	(s, 3H) ;	4,08	(s,	3H) ;
4,09 (d, 2H); 4,36 (t, 2H); 7,10	(d,	2H); 7,44	(s,	IH) ;	7,76

(s, IH); 7,96 (d, 2H); 8,33 (s, IH); 9,26 (s, IH).

Příklad 464

Příprava sloučeniny 642 uvedené v Tabulce 29

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 448, ovšem s využitím 2-amino-5-fenyl-1,3-thiazolu (58 mg, 0,33 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (120 mg, 84 %).

MS ES+ : 478,6 (M+H)⁺

^XH	NMR	(DMSO-dg, TFA) :	2,31	(t,	2H) ;	3,17	(t,	2H) ;	3,37	(t,
ZH)	; 3,	56 (d, 2H) ; 3,70	(t,	2H)	10;	4,01	(s,	3H) ;	4,05	(d,
2H)	; 4,	32 (t, 2H); 7,34	(s,	IH) ;	7,41	(t,	IH) ;	7,51	(t,	2H) ;

7,72 (d, 2H); 7,97 (s, IH); 8,24 (s, IH); 9,16 (s, IH).

Příklad 465

Příprava sloučeniny 643 uvedené v Tabulce 29

Methyl-2-kyano-4-methoxy-5-(3-morfolinopropoxy)fenylimidoformiát (300 mg, 0,9 mmol) v dimethylformamidu (4,5 ml) byl nechán reagovat s 2-amino-5-ethyl-l,3-thiazolem (127 mg, 0,99 mmol) v přítomnosti hydridu sodného (39,6 mg, 0,99 mmol) při teplotě 75 °C po dobu 2 h. Pak byla přidána kyselina octová (77 μΐ, 1,35 mmol) při laboratorní teplotě, následovaná přídavkem MeOH~Me₂NH (2M) (90 μΐ, 0,18 mmol) a směs byla míchána 1 hod při teplotě 75 °C. Rozpouštědlo bylo odpařeno a směs byla čištěn pomocí chromatogfrafie na silikagelu, eluent

2Ί9

•	• 9	• 9	9*
9 9	9 9	9	9	9
•	•	•	•	9
•	9	• 9	9	9
•	9	9	•	9
		99		999 9

CH₂Cl₂/MeOH 95/5 až 90/10 za vzniku titulní sloučeniny (193 mg, 50 %) .

MS ES+ : 430,6 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) :	1,29	(t,	3H) ;	2,32 (t,	2H) ;	2,81	(q,
2H); 3,16 (t, 2H); 3,36	(t,	2H) ;	3,56	(d, 2H) ;	3,69	(t,	2H) ;
3,98 (s, 3H); 4,05 (d,	2H) ;	4,30	(t,	2H); 7,30	(s,	IH) ;	7,50

(S, IH); 7,87 (s, IH); 9,04 (s, IH).

Příklad 466

Příprava sloučeniny 644 uvedené v Tabulce 29

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 465, ovšem s využitím 2-amino-5-isopropyl-l,3-thiazolu (141 mg, 0,99 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (107 mg, 26 %) ·

MS ES+ : 444,6 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) :	1,33	(d, 6H) ; 2,32	(t,	2H) ;	3,17	(t,
2H) ; 3,36 (t, 2H) ; 3,55	(d,	2H); 3,69 (t,	2H) ;	3,98	(s,	3H) ;
4,04 (d, 2H); 4,30 (t,	2H) ;	7,29 (s, IH);	7,49	(s,	IH) ;	7,87

(s, IH); 9,05 (s, IH).

Příklad 467

Příprava sloučeniny 645 uvedené v Tabulce 29

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 465, ovšem s využitím 2-amino-5-benzyl-l,3-thiazolu (188 mg, 0,99 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (370 mg, 84 %) .

MS ES+ : 492,6 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	2,31	(t,	2H) ;	3,16	(t, 2H); 3,35	(t,
2H) ; 3,55 (d, 2H); 3,69	(t,	2H) ;	3,98	(s,	3H) ; 4,04 (d,	2H) ;
4,18 (s, 2H) ; 4,29 (t,	2H) ;	7,27	(s,	IH) ;	7,28 (m, IH);	7,35

(m, 4H); 7,61 (s, IH); 7,88 (s, IH); 9,02 (s, IH).

Příklad 468

Příprava sloučeniny 646 uvedené v Tabulce 29

280

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 465, ovšem s využitím 2-amino-5-methyl-l,3-thiazolu (113 mg, 0,99 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (300 mg, 80 %) ·

MS ES+ : 416,6 (M+H)⁺

^XH NMR (DMS0-d₆, TFA) :	2,31	(t,	2H) ;	2,42	(s, 3H) ; 3,16	(t,
2H) ; 3,35 (t, 2H) ; 3,55	(d,	2H) ;	3,68	(t,	2H); 3,97 (s,	3H) ;
4,04 (d, 2H) ; 4,29 (t,	2H) ;	7,30	(s,	IH) ;	7,48 (s, IH) ;	7,86

(s, IH); 9,03 (s, IH).

Příklad 469

Příprava sloučeniny 647 uvedené v Tabulce 29

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 465, ovšem s využitím 2-amino-5-butyl-l,3-thiazolu (155 mg, 0,99 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (385 mg, 93 %).

MS ES+ : 458,6 (M+H) ⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	0,93	(t,	3H) ;	1,36	(m,	2H) ;	1,64	(m,
2H) ; 2,29 (t, 2H); 2,79	(t,	2H) ;	3,16	(t,	2H) ;	3,35	(t,	2H) ;
3,55 (d, 2H); 3,68 (t,	2H) ;	3,97	(s,	3H) ;	4,04	(d,	2H) ;	4,29
(t, 2H) ; 7,29 (s, IH) ;	7,51	(s,	IH) ;	7,86	(s,	IH) ;	9,03	(s,

IH) .

Příklad 470

Příprava sloučeniny 648 uvedené v Tabulce 29

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 465, ovšem s využitím 2-amino-5-formyl-l,3-thiazolu (499,4 mg, 3,9 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (244 mg, 39. %) .

MS ES+ : 430,6 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) :	2,32	(t,	2H) ;	3,17	(t,	2H) ; 3,37 (t,
2H); 3,57 (d, 2H); 3,70	(t,	2H) ;	4,03	(s,	3H) ;	4,06 (d, 2H);
4,35 (t, 2H); 7,45 (s,	IH) ;	8,12	(s,	IH) ;	8,71	(s, IH); 9,32

(s, IH).

281 ·· ·· • · ·

Příklad 471

Příprava sloučeniny 649 uvedené v Tabulce 29

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 459, ovšem s využitím 2-((6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4yl)amino-1,3-thiazol-5-karbaldehydu (100 mg, 0,23 mmol) jako výchozí látky, a zahříváním na teplotu 80 °C po dobu 4 h, poskytla titulní sloučeninu (21 mg, 20 %).

MS ES+ : 445,6 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-dg, TFA) : 2,31	(t,	2H) ;	3,17	(t,	2H) ;	3,36	(t,
2H) ; 3,56 (d, 2H) ; 3,70 (t,	2H) ;	4,00	(s,	3H) ;	4,05	(d,	2H) ;
4,32 (t, 2H) ; 7,3 6 (s, IH) ;	7,92	(s,	IH) ;	7,98	(s,	IH) ;	8,33

(s, 10 IH); 9,20 (s, IH).

Příklad 472

Příprava sloučeniny 650 uvedené v Tabulce 30

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 448, ovšem s využitím 2-amino-5-terc-butyl-1,3,4-thiadiazolu (52 mg, 0,33 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (80 mg, 58 %) .

MS ES+ : 458 (M+H)⁺

^XH NMR (DMSO-de, TFA) : 1,45	(s,	9H) ;	2,32	(t,	2H) ; 3,16 (t,
2H) ; 3,36 (t, 2H) ; 3,56 (d,	2H) ;	3,69	(t,	2H) ;	4,00 (s, 3H);
4,03 (d, 2H) ; 4,32 (t, 2H) ;	7,38	(s,	IH) ;	7,95	(s, IH); 9,18

(s, IH).

Příklad 473

Příprava sloučeniny 651 uvedené v Tabulce 30

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 448, ovšem s využitím 2-amino-5-cyklopropyl-l,3,4-thiadiazolu (47 mg, 0,33 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (105 mg, 83 %) .

MS ES+ : 443 (M+H)⁺ ^XH NMR (DMSO-dg, TFA) : 1,08 (m, 2H) ; 1,23 (m, 3H) ; 2,32 (t,

2H) ; 3-,15 (t, 2H) ; 3,35 (t, 25 2H) ; 3,55 (d, 2H) ; 3,68 (t, « ·· » ·· ·· ·· ··· ···« ♦ · ·

282

2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,04 (d, 2H) ; 4,32 (t, 2H) ; 7,38 (s, IH) ;

7,93 (s, IH); 9,14 (s, IH).

Příklad 474

Příprava sloučeniny 652 uvedené v Tabulce 30

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 448, ovšem s využitím 2-amino-5-ethylthio-l,3,4-thiadiazolu (53 mg, 0,33 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (103 mg, 75 %) .

MS ES+ : 463 (M+H)⁺

⁴H NMR (DMSO-d₅, TFA) :	1,41	(t,	3H) ;	2,31 (t, 2H) ;	3,15	(t,
2H); 3,31 (q, 2H); 3,35	(t,	2H) ;	3,55	(d, 2H); 3,69	(t,	2H) ;
4,00 (s, 3H); 4,04 (d,	2H) ;	4,33	(t,	2H); 7,41 (s,	IH) ;	8,08

(s, IH); 9,19 (s, IH).

Příklad 475

Příprava sloučeniny 653 uvedené v Tabulce 30

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 448, ovšem s využitím 2-amino-5-fenyl-l,3,4-thiadiazolu (91 mg, 0,33 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (110 mg, 76

MS ES+ : 479 (M+H)⁺

⁴H NMR (DMSO-d₅, TFA) :	2,32	(t,	2H) ;	3,16	(t, 2H);	3,37	(t,
2H) ; 3,57 (d, 2H); 3,69	(t,	2H) ;	4,03	(s,	3H); 4,05	(d,	2H) ;
4,34 (t, 2H) ; 7,42 (s,	IH) ;	7,61	(m,	3H) ;	7,99 (m,	2H) ;	8,06

(s, IH) ; 9,25 (s, IH) .

Příklad 476

Příprava sloučeniny 654 uvedené v Tabulce 30

Analogická reakce jako byla popsána v Příkladu 448, ovšem s využitím N-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3,5-diaminu (58 mg, 0,33 mmol) jako výchozí látky, poskytla titulní sloučeninu (70 mg, 49 %) .

MS ES'+ : 477 (M+H) ⁺

		283			• · · ·· · · • · · · • · · · • · ·	• · · • ft « • · • · • ·	• · • · • · • · · • ·
^XH NMR (DMSO-d₆, TFA) :	2,32	(t,	2H) ;	3,16	(t, 2H) ;	3,37	(t,
2H) ; 3,57 (d, 2H) ; 3,70	(t,	2H) ;	4,02	(s,	3H); 4,05	(d;	2H) ;
4,34 (t, 2H) ; 6,92 (t,	IH) ;	7,30	(t,	IH) ;	7,42 (s,	IH) ;	7,58

(d, 2H); 8,19 (s, IH); 8,95 (s, IH).

Biologická data

Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují inhibici serin/threonin kinásové aktivity aurora2 kinásy a tedy inhibují buněčný cyklus a buněčnou proliferaci. Tyto vlastnosti mohou být určeny například pomocí jednoho nebo více níže uvedených postupů:

(a) In vitro test inhibice aurora2 kinásy

Toto stanovení určuje schopnost testované sloučeniny inhibovat serin/threonin kinásovou aktivitu. Tato DNA může být poté exprimována ve vhodném exprimačním systému za vzniku polypeptidu se serin/threonin kinásovou aktivitou. V případě aurory2 byla kódovací sekvence izolována z cDNA pomocí polymerásové řetězové reakce (PCR) a klonována do BamHl a Notl restrikčních endonukleásových míst baculovirového expresního vektoru pFastBac HTc (GibcoBRL/Life technologies) . 5' PCR primer obsahoval rozpoznávací sekvenci pro restrikční endonukleásu BamHl 5' ke kódovací sekvenci aurora2. To dovolilo inserci genu aurora2 společně s 6 histidinovým zbytkem do spacer oblasti a štěpícího místa rTEV proteásy pomocí pFastBac HTc vektoru. 3'PCR primer byl nahrazen stop kodonem aurora2 s další kódovací sekvencí následovanou stop kodonem a rozpoznávací sekvencí pro restrikční endonukleásu Notl. Tato dodatečná kódovací sekvence (5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3') kóduje polypeptidovou sekvenci YPYDVPDYAS. Tato sekvence, odvozená od proteinu influenza hemagglutinu, se často používá jako sekvence tag epitopu, která může být identifikována s využitím specifických monoklonálních protilátek. Rekombinantní pFastBac vektor tedy • ·

284 kóduje N-terminální 6-his tagovaný, C terminální influenza hemagglutin epitopem tagovaný aurora2 protein. Detaily metod pro práci s rekombinantními DNA molekulami mohou být nalezeny ve standardních textech, jako např. Sambrook et al, 1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press a Ausubel et al, 1999, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons lne.

Výroba rekombinantních virů může být provedena podle následujícího protokolu od firmy GibcoBRL. Ve stručnosti, pFastBac-1 vektor nesoucí aurora2 gen byl transformován do buněk E. coli DHlOBac, obsahujících baculovirový genom (bacmid DNA) a prostřednictvím transpozice v buňkách byla oblast pFastBac vektoru obsahující gen resistentní ke gentamycinu a aurora2 gen, zahrnující baculovirový polyhedrinový promotér, transponována přímo do bacmidu DNA. Výběrem vzniklých bílých kolonií na gentamycin, kanamycin, tetracyklin a X-gal by měl obsahovat rekombinantní bacmid DNA kódující auroru2. Bacmid DNA byl extrahován z malé kultury několika BHlOBac bílých kolonií a transfektován do buněk Spodoptera frugiperda Sf21 pěstovaných v TC100 mediu (Gibco BRL) obsahujícím 10% sera s využitím CellFECTIN činidla (GibcoBRL) podle popisu výrobce. Virové částice byly získány sebráním buněčného média 72 hodin po transfekci. 0,5 ml média bylo použito pro infektování 100 ml suspenzní kultury Sf21 obsahující 1 x 10⁷ buněk/ml. Buněčné kultivační médium bylo sebráno 48 hodin po infekci a virový titr byl stanoven s využitím standardního povlakového stanovení. Zásoba viru byla použita k infikování Sf9 a „Higb 5 buněk s multiplicitou infekce 3 kvůli zjištění exprese rekombinantního proteinu aurora2.

Pro expresi aurora2 kinásové aktivity ve velkém měřítku, byly Sf21 hnyzí buňky pěstovány při 28 °C v TC100 médiu doplněném 10% šerem telecího plodu (Viralex) a 0,2% F68 Pluronic (Sigma) v zařízení Wheaton roller při rychlosti otáčení 3 otáčky za minutu. Když hustota buněk dosáhla hranice

285 « *· ·· ·* ·· · · · · ♦ • · · · · • · · · · · • · · · · ······· ·· · · · ·

1,2 x 10⁶ buněk/ml, byly infikovány s bezpovlakovým aurora2 rekombinantním virem s multiplicitou infekce 1 a buňky byly sebrány po 48 hod. Všechny následující šistící kroky byly provedeny při 4 °C. Pelety zmrzlých hmyzích buněk obsahující celkem 2,0 x 10⁸ buněk byly roztátý a naředěny s lysinovým pufrem (25 mM HEPES (N-[2-hydroxyethyl]-piperazin-N'-[2ethansulfonová kyselina]) pH 7,4 při 4 °C , 100 mM KCI, 25 mM

NaF, 1 mM Na₃V04, 1 mM PMSF, (f enylmethyl sul fonyl fluorid), 2 mM 2-merkaptoethanol, 2 mM imidazol, 1 gg/ml aprotinin, 1 gg/ml pepstatin, 1 μρ/ιηΐ leupeptin) , s využitím 1,0 ml na 3 x 10⁷buněk. Lýze bylo dosaženo s využitím homogenizátoru, poté byl lyzát centrifugován při 41 000 g po dobu 35 minut. Odsátá kapalina byla napumpována do chromatografické kolony o průměru 5 mm obsahující 500 μΐ Ni NTA (nitrilo-tri-octová kyselina) agarosy (Qiagen, produkt č. 30250), která byla ekvilibrována v lysátovém pufru. UV absorbance základní čáry pro eluent byla dosažena promýváním kolony s 12 ml lysátového pufru, následovaném 7 ml promývacího pufru (25 mM HEPES pH7,4 při 4 °C , 100 mM KCI, 20 mM imidazol, 2 mM 2-merkaptoethanol) .

Vázaný aurora2 protein byl eluován z kolony s využitím elučního pufru (25 mM HEPES pH7,4 při 4 °C , 100 mM KCI, 400 mM imidazol, 2 mM 2-merkaptoethanol). Eluované frakce (2,5 ml) odpovídající píku v UV absorbaci byly sebrány. Frakce obsahující aktivní aurora2 kinásu byly důkladně dialysovány proti dialyzačnímu pufru (25 mM HEPES pH7,4 při 4 °C, 45% glycerín (v/v) , 100 mM KCI, 0,25% Nonidet P40 20 (v/v), 1 mM dithiothreitol).

Každá nová várka aurora2 enzymu byla titrována ve stanovení naředěním s enzymovým ředidlem (25mM Tris-HCl pH 7,5, 12,5 mM KCI, 0,6 mM DTT). Pro typickou várku byla zásoba enzymu naředěna 1 ku 666 s enzymatickým ředidlem a 20 μΐ ředěného enzymu bylo použito do každé jamky při stanovení. Testovaná sloučenina (10 mM v dimethylsulfoxidu (DMSO)) byla naředěna s vodou a 10 μΐ ředěné sloučeniny bylo převedeno do

286 • 0 jamek stanovovací destičky. Kontrolní jamky označené „total a „blank obsahovaly 2,5% DMSO namísto sloučeniny. Dvacet mikrolitrů čerstvě destilovaného enzymu bylo přidáno do každé jamky s výjimkou „blank jamek. Dvacet mikrolitrů ředěného enzymu bylo přidáno do „blank jamek. Dvacet mikrolitrů reakční směsi (25 mM Tris-HCl, 78,4 mM KCl, 2,5 mM NaF, 0,6 mM dithiothreitol, 6,25 mM MnCl₂, 6,25 mM ATP, 7,5 μΜ peptidového substrátu [biotin-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) obsahující 0,2 μϋί [γ³Ρ]ΑΤΡ (Amersham Pharmacia, specifická aktivita > 2500 Ci/mmol) bylo poté přidáno do testovaných jamek kvůli nastartování reakce. Desky byly inkubovány při laboratorní teplotě po dobu 60 minut. K ukončení reakce bylo do jamek přidáno 100 μΐ 20% v/v orthofosforečné kyseliny. Peptidový substrát byl zachycen na positivně nabitý nitrocelulosový filtr P30 filtrmat (Whatman) s využitím sběrače buněk pro 96ti jamkové desky (TomTek) a poté byly stanoveny na zabudování ³⁵P pomocí zařízení Beta plate counter. „Blank (bez enzymu) a „total (bez sloučeniny) kontrolní hodnoty byly použity pro určení hranice zředění testované sloučeniny, která dává 50% inhibici enzymatické aktivity. V tomto testu dává sloučenina 52 v Tabulce 2 50% inhibici enzymatické aktivity při koncentraci 0,167 μΜ a sloučenina 253 z Tabulky 21 dává 50% inhibici enzymatické aktivity při koncentraci 0,089 μΜ.

(a) In vitro stanovení buněčné proliferace

Toto stanovení určuje schopnost testované sloučeniny inhibovat růst příbuzných savčích buněčných linií, např. lidské nádorové buněčné linie MCF7. MCF-7 (ATCC HTB-22) nebo jiné příbuzné buňky jsou typicky naočkovány v koncentracích 1 χ 10⁷ buněk/jamku (s výjimkou okrajových jamek) v DMEM (Sigma Aldrich) bez fenolové červeně, plus 10% sera telecího plodu, 1% L-glutaminu a 1% penicilin/streptomycin do 96-ti jamkové desce buněčné kultury (Costar). Následující den (den 1) bylo medium odstraněno z kontrolní desky a desek uskladněných při 9 ·

287 ··· * · 9 9 · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 9999 9 · ···· °C. Zbývající desky byly dávkovány se sloučeninou (ředěnou z 10 mM zásobního roztoku v DMSO s využitím DMEM (bez fenolové červeně, 10% FCS, 1% L-glutamin, 1% penicillin/streptomycin). Kontrolní jamky byly zahrnuty v každé desce. Po třech dnech v přítomnosti/bez přítomnosti sloučeniny (den 4) bylo medium odstraněno a desky byly skladovány při -80 °C. Po dvaceti čtyřech hodinách byly desky roztátý při laboratorní teplotě a byla určena buněčná hustota s využitím stanovovacího kitu pro buněčnou proliferaci CyQUANT (c-7026/c-7027 MOlecular Probes lne.) podle pokynů výrobce. Stručně, 200 μΐ směsi buněčného lysátu/barviva (10 μΐ 20X buněčného lysátového pufru B, 190 μΐ sterilní vody, 0,25 μΐ CYQUANT GR barvivo) bylo přidáno do každé jamky a desky byly inkubovány při laboratorní teplotě 5 minut ve tmě. FLuorescence jamek byla poté měřena s využitím fluorescenční mikrodeskové čtečky (zisk 70, 2 čtení na jamku, cyklus s excitací 485 nm a emisí 530 nm s využitím CytoFluor deskové čtečky (PerSeptive Biosystems lne.)). Hodnoty ze dne 1 a dne 4 (se sloučeninou) společně s hodnotami získanými z buněk bez sloučeniny byly použity pro určení koncentračního rozsahu testované sloučeniny, který způsobuje 50% inhibici buněčné proliferace. Sloučenina 52 v Tabulce 2 byla v tomto testu účinná při koncentraci 0,616 μΜ a sloučenina 253 v Tabulce 20 byla účinná při 5,9 μΜ.

Tyto hodnoty mohou být také použity k výpočtu koncentračního rozmezí testované sloučeniny, při kterém buněčná hustota klesá pod hodnotu z kontrolního vzorku ze dne 1. To naznačuje cytotoxicitu sloučeniny.

(a) In vitro stanovení analýzy buněčného cyklu

Toto stanovení určuje schopnost testované sloučeniny uzavřít buňky v konkrétní fázi buněčného cyklu. Mnoho různých savčích buněčných linií může být použito v tomto stanovení a

MCF7 buňky jsou zde zahrnuty jako příklad. MCF-7 buňky byly očkovány v koncentraci 3 x 10⁵ buněk na T25 baňku (Costar) v 5

288 ml DMEM (10% FCS bez fenolové červeně, 1% L-glutamin, 1% penicilin/streptomycin). Baňky byly poté inkubovány přes noc v zavlhčeném inkubátoru při 37 °C s 5% CO₂. Následující den bylo do baňky přidáno 1 ml DMEM (10% FCS bez fenolové červeně, 1% L-glutamin, 1% penicilin/streptomycin) nesoucí odpovídající koncentrace testované sloučeniny rozpuštěné v DMSO. Bylo také zahrnuto kontrolní měření bez sloučeniny (0,5% DMSO). Buňky byly inkubovány po definovanou dobu (obvykle 24 hod) se sloučeninou. Po této době bylo médiun odsáto od buněk a buňky byly promyty s 5 ml předehřátého (37 °C) sterilního PBSA, poté byly odděleny z baněk krátkou inkubací s trypsinem a následnou suspendací v 10 ml 1% albuminu telecího sera (BSA, Sigma Aldrich Co.) ve sterilním PBSA. Vzorky byly centrifugovány při 2200 otáčkách za minutu po dobu 10 minut. Kapalina byla odsáta a buněčná peleta byla znovu suspendována ve 200 μΐ 0,1% (w/v) Tris-natrium-citrátu, 0,0564% (w/v) NaCl, 0,03% (v/v) Nonidet NP-40, [pH7,6]. Pak byl přidán propridium jodid (Sigma Aldrich Co.) do 40 μg/ml a RNAasa A (Sigma Aldrich Co.) na 100 μΙ/ml. Buňky byly poté inkubovány 30 minut při teplotě 37 °C. Vzorky byly centrifugovány při 2200 otáčkách za minutu po dobu 10 minut, kapalina byla odstraněna a zbývající pelety (jádra) byly znovu suspendovány ve 200 μΐ sterilního PBSA. Každý vzorek byl poté nastříknut lOkrát s využitím dlouhé jehly (21 gauge). Vzorky byly poté převedeny do LPS zkumavek a obsah DNA na buňku byl analyzován pomocí metody Fluorescenčního třídění aktivovaných buněk (FACS) se zařízením FACScan flow cytometr (Becton Dickinson). Typicky bylo spočítáno 250000 událostí a bylo zaznamenáváno s využitím CellQuest vl. 1 softwaru (Verity Software). Distribuce buněčného cyklu populace byla kalkulována s využitím Modfit softwaru (Verity Software) a vyjádřena jako procento buněk v G0/G1, S a G2/M fázi buněčného cyklu.

• ·

289

Zpracování MCF7 buněk s 1 μΜ sloučeniny 52 v Tabulce 2 po dobu 24 hod vyvolalo následující změny v distribuci buněčného cyklu:

zpracování	% buněk v G2/M
DMSO (kontrolní vzorek)	9,27%
10 μΜ sloučeniny 52	> 50%

290

Claims

1. Použití sloučeniny vzorce I, kde X je O nebo S, S(O) nebo S(O)₂ nebo NR⁶, kde R⁶ je vodík nebo alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku;

R⁵ je případně substituovaný pětičlenný heterocyklický kruh,

R¹, R², R³, R⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, Ci_3alkylovou skupinu, skupinu NR⁷R⁸ (kde R⁷ a R⁸, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý reprezentuje vodík nebo alkyl mající 1 až 3 atomy uhlíku) nebo -X^xR⁹ (kde X¹ reprezentuje přímou vazbu, skupinu -0-, skupinu -CH₂-, skupinu -0C0-, karbonylovou skupinu, skupinu -S-, skupinu -SO-, skupinu -SO₂-, skupinu -NR¹⁰CO-, skupinu -CONR¹¹-, skupinu SO2NR¹²-, skupinu -NR¹³SO2- nebo skupinu -NR¹⁴- (kde R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ a R¹⁴ každý nezávisle reprezentuje vodík, C1-3 alkylovou skupinu nebo Ci_3alkoxyC₂-3alkylovou skupinu) a R⁹ je vybrán z jedné z následujících skupin:

1) vodík nebo Ci-salkylová skupina, která může být nesubstituovaná nebo která může být substituovaná s jednou nebo více skupinami vybranými z hydroxyskupiny, fluoroskupiny nebo aminoskupiny,

2) Ci-5alkylX²COR¹⁵ skupina (kde X² reprezentuje skupinu -0- nebo -NR¹⁶- (kde R¹⁵ představuje vodík, Ci-3alkylovou skupinu nebo Ci₃alkoxyC2-3alkylovou skupinu) a R¹⁶ představuje C1-3 alkylovou skupinu, skupinu -NR¹⁷R¹⁸ nebo skupinu -OR¹⁹ (kde R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹,

291 ·· ·* • · skupinu -NR²⁵- (kde R²¹, R²², R²³ představuje vodík, ,20 které mohou být stejné nebo rozdílné, reprezentuje každý vodík, Ci_3alkylovou skupinu nebo Ci_₃alkoxyC2-₃alkylskupinu) ) ;

3) Ci_5alkylX³R²⁰ (kde X³ reprezentuje skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -SO2-, skupinu -OCO-, skupinu -NR²¹CO-, skupinu -CONR²²-, skupinu -SO2NR²³-, skupinu -NR²⁴SC>2- nebo

R²⁴ a R²⁵ každý nezávisle

Ci-₃alkylovou skupinu nebo Ci_₃alkoxyC2₃alkylskupinu) a R^zu reprezentuje vodík, Ci_₃alkylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo 5-ti až 6-ti člennou nasycenou skupinu s 1 až 2 heteroatomy, vybranými nezávisle ze skupiny obsahující O, S a N, kde Ci-₃ alkylová skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny obsahující oxoskupinu, hydroxyskupinu, halogeno-skupinu a Ci-₄alkoxyskupinu, a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny obsahující oxoskupinu, hydroxyskupinu, halogenoskupinu, Ci_₄alkylovou skupinu, Ci_₄hydroxyalkylovou skupinu a Ci_₄alkoxyskupinu) ;

4) Ci-5alkylX⁴Ci-₅alkylX⁵R²⁶ skupina (kde X⁴ a X⁵, které mohou být stejné nebo rozdílné jsou každý skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0₂-, skupina -NR²⁷CO-, skupinu -CONR²⁸-, skupina -SO2NR²⁹-, skupina -NR³⁰SO2- nebo skupina -NR³¹- (kde R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰ a R³¹ jsou každý nezávisle vodík, Ci_₃alkylová skupina nebo Ci-₃alkoxyC2-₃alkylová skupina) a R²⁶ reprezentuje vodík nebo Ci_₃alkylovou skupinu) ;

5) R³² (kde R³² je 5-ti až 6-tičlenná nasycená heterocyklická skupina (spojená prostřednictvím uhlíku nebo dusíku) s 1 až 2 heteroatomy, vybranými z 0, S a N, přičemž heterocyklická skupna může nést jeden nebo dva substituenty vybranými ze skupiny obsahující oxoskupinu, hydroxyskupinu, halogenoskupinu, Ci-₄alkylovou skupinu, Ci_₄hydroxyalky lovou skupinu, Ci_₄alkoxy skupinu, Ci-₄alkoxyCi_₄alkylovou a Ci_₄alkylsulfonylCi_₄alkylovou skupinu) ;

6) Ci-salkylR³² skupina (kde R³² je definován výše) ;

7) Ci.salkenylR³² skupina (kde R³² je definován výše) ;

292 • ♦♦ · ·· ·· ·· • · · · φ φ φ · · ·

ΦΦΦ· φ · · · φ φ φ · φ · · φ φ · • · · φ · φ φ φ φφφ ·· φφφ ···« ·· φφφ

8) C1-.5alkyn.ylR³² skupina (kde R³² je definován výše);

9) R³³ (kde R³³ reprezentuje pyridonovou skupinu, fenylovou skupinu nebo 5-ti až 6-tičlennou aromatickou heterocyklickou skupinu (připojenou uhlíkovým nebo dusíkovým atomem) s jedním až třemi heteroatomy vybranými z 0, N a S, přičemž pyridonová, fenylová nebo aromatická heterocyklické skupina může nést až pět substituentu na dostupných uhlíkových atomech, vybraných ze skupiny obsahující hydroxyskupinu, halogenoskupinu, aminoskupinu, Ci-4alkylovou skupinu, Ci-₄alkoxylovou skupinu, Ci_ ₄hydroxyalkylovou skupinu, Ci-₄aminoalkylovou skupinu, Ci₄alkylaminovou skupinu, Ci-₄hydroxyalkoxylovou skupinu, karboxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -CONR³⁴R³⁵ a skupinu -NR³⁶COR³⁷ (kde R³⁴, R³⁵, R³⁶ a R³⁷, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý představuje vodík, Ci_₄alkylovou skupinu nebo Ci-₃alkoxyC₂-₃alkylovou skupinu) ) ;

10) Ci_₅alkylR³³ skupina (kde R³³ je definován výše);

11) C₂_₅alkenylR³³ skupina (kde R³³ je definován výše) ;

12) C₂-5alkynylR³³ skupina (kde R³³ je definován výše) ;

13) Ci-5alkylX⁶R³³ skupina (kde X⁶ reprezentuje skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -SO-, skupinu -S0₂-, skupinu -NR³⁸CO-, skupinu -CONR³⁹-, -SO2NR⁴⁰-, -NR⁴¹SO2- nebo skupina -NR⁴²- (kde

R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹ a R⁴² každý nezávisle představuje vodík, Ci_ ₃alkylovou nebo Ci-₃alkoxylC₂.₃alkylovou skupinu) a R³³ je definována výše);

14) C₂-₅alkenylX⁷R³³ skupina (kde X⁷ reprezentuje skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -S0₂-, skupinu -NR⁴³CO-, skupinu -CONR⁴⁴-, -SO2NR⁴⁵-, -NR⁴⁶SO2- nebo skupina -NR⁴⁷- (kde

R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶ a R⁴⁷ každý nezávisle představuje vodík, Ci_ ₃alkylovou nebo Ci-₃alkoxylC₂-₃alkylovou skupinu) a R³³ je definována výše);

15) C₂-₅alkynylX⁸R³³ skupina (kde X⁸ reprezentuje skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -S0₂-, skupinu -NR C0-, skupinu -CONR⁴⁹-, -SO2NR⁴⁹-, -NR⁵¹SO2- nebo skupina -NR⁵²- (kde R⁴⁸, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹ a R⁵² každý nezávisle představuje vodík, Ci_

293 ₃alkylovou nebo Ci-₃alkoxylC2-3alkylovou skupinu) a R³³ je definována výše);

16) Ci_3alkylX⁹Ci_3alkylR³³ skupina (kde X⁹ reprezentuje skupinu

-0-, skupinu —S—, skupinu -S0-, skupinu -SO2-, skupinu -NR⁵³CO, skupinu -CONR⁵⁴-, -SO2NR⁵⁵-, -NR⁵⁶SC>2- nebo skupina -NR⁵⁷- (kde

R⁵³, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶ a R⁵⁷ každý nezávisle představuje vodík, Ci_

3alkylovou nebo Ci_3alkoxylC2-3alkylovou skupinu) a R³³ je definována výše); a

17) Ci_₃alkylX⁹Ci-₃alkylR³² skupina (kde X⁹ a R²⁸ jsou definovány vyse);

v přípravě medikamentů pro použití při inhibici aurora2 kinásy.

2. Způsob inhibování aurora 2 kinásy u teplokrevných živočichů, jako je třeba člověk, vyžadujících takovéto léčení, vyznačující se tím, že se zmíněným živočichům podává účinné množství sloučeniny vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo hydrolyzovatelného esteru.

nebo její sůl, ester nebo amid, kde X je definováno v souvislosti se vzorcem I;

R¹', R²', R³', R⁴’ jsou ekvivalentní s R¹, R², R³, R⁴ definovaných ve vzorci I a R^5a je případně substituovaný 5-tičlenný heteroaromatický kruh, s následující výjimkami:

(i) kde R^5a je pyrazolová skupina, tam nese substituenty vzorce (k), (II) nebo (VI) uvedené výše;

• ·

294 ··· 9 · · 9 9 • * · · ····· ··· · · fr·· «·· ·· 999 9999 99 9999 (ii) kde X je NH a R^5a je substituovaná pyrazolonová nebo tetrazolylová skupina, alespoň jeden z R¹ , R²’, R³' a R⁴' je jiný než vodík; nebo (iii) kde X je O a R^5a je l-methyl-4-nitro-lH-imidazol-5-yl, alespoň jeden z R¹', R²', R³', R⁴' je jiný než vodík;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester.

4. Způsob inhibování aurora 2 kinásy u teplokrevných živočichů, jako je třeba člověk, vyžadujících takovéto léčení, vyznačující se tím, že se zmíněným živočichům podává účinné množství sloučeniny vzorce I podle nároku 3 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo hydrolyzovatelného esteru.

5. Sloučenina podle nároků 1 nebo 3 pro použití ve způsobu léčení lidského nebo zvířecího těla pomocí terapie.

6. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo 3 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

7. Přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že R^5a je vybrán ze skupiny obsahující:

(e)

295

R62 (O (g) (h)

R81 (i)

N-N '/ V N

R61

R62 (j) kde R⁶⁰, R^bi a R^b2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík nebo substituční skupinu a * označuje místo připojení ke skupině X ve vzorci IA.

8. Přípravek podle nároku 7, vyznačující se tím, že R^so, R⁶¹ a R⁶² je skupina podvzorce (k) :

CD;

•v (k) kde p a q jsou nezávisle 0 nebo 1 a Ri' a Ri' ' jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, hydroxyskupinu, případně substituovanou cykloalkylovou substituovanou alkynylovou skupinu, kde případně substituovanou kyanoskupinu, případně případně substituovanou alkylovou skupinu, skupinu, halogen, alkylovou skupinu,

Ri' může s Ri' ' vytvářet 3- až 6tičlenný kruh; přičemž T je skupina C=0, skupina S0_n, skupina C=(NOR)CO, skupina C(O)C(O), skupina C=NCN nebo skupina CV=NO nebo kde n = 0, 1 nebo 2 a V je nezávisle R⁶³ nebo skupina N(R⁶³)R⁶⁴, kde R⁶³ a R⁶⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, případně substituovaný hydrokarbyl nebo případně substituovaný heterocyklyl nebo R⁶³ a R⁶⁴ společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou připojeny, vytváří případně substituovaný heterocyklický kruh.

296

9. Přípravek podle nároku 7,vyznačující se tím, že R⁶⁰, R⁶¹ a R⁶² je skupina podvzorce (II) :

(NRf); (CHR/)_r

R70 (Π) kde p a q jsou nezávisle OalarjeO, 1, 2, 3 nebo 4 a kde hydroxyskupina, případně případně substituovaná kyanoskupina, případně

R a R' jsou nezávisle vodík, substituovaná akylová skupina, cykloalkylová skupina, halogen, substituovaný alkyl, případně substituovaný alkenyl, kde R může společně s R' vytvářet 3- až 6-tičlenný kruh; přičemž T je skupina C=0, skupina S0_n, skupina C=(NOR)CO, skupina C(O)C(O), skupina C=NCN nebo skupina CV=NO nebo kde n = 0, 1 nebo 2 a V je nezávisle R⁶³ nebo skupina N(R⁶³)R⁶⁴, kde R⁶³ a R⁶⁴jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, případně substituovaný hydrokarbyl nebo případně substituovaný heterocyklyl nebo R⁶³ a R⁶⁴ společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou připojeny, vytváří případně substituovaný heterocyklický kruh; kde R⁷⁰ je vodík, hydroxyskupina (jiné než kde q je 0), Ci-6 alkylskupina, Ci-₆alkoxyskupina, aminoskupina, N-Ci-6 alkylaminoskupina, N,N-(Ci-6alkyllamino skupina, hydroxyC2-6 alkoxyskupina, Ci-6alkoxyC2-6alkoxy skupina, aminoC₂-6alkoxy skupina, N-Ci-6alkylaminoC2-salkoxy skupina, N,N-(Ci-6 alkyl) ₂aminoC2-6alkoxy skupina nebo C3_7cykloalkylová skupina, nebo R⁷⁰ je skupina vzorce III ^J (ΙΠ) kde J je arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina a K je vazba, oxyskupina, iminoskupina, N-(Ci-galkyl)iminoskupina, oxyCi-6alkylenová skupina, iminoCi-6alkylenová skupina, N- (Ci_6alkyl) iminoCi-galkylenová skupina, skupina -NHC(O)-, skupina -SC^NH-, skupina -NHSO2- nebo -NHC(O)Ci-6alkylenová skupina.

297

000

0 I

0 <

0 • 0 0· ·· 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0

10. Přípravek podle nároku 7, vyznačuj ící tím, že R^5a je reprezentován:

(a) a kde R⁶⁰ je halogen, skupina CN nebo skupina CONR^b3R⁶⁴ a kde

R⁶¹ je skupina subvzorce (k)

CDó •v (k) kde p a q jsou nezávisle 0 nebo 1 a kde Rý a Ri' ' jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, hydroxyskupinu, případně substituovanou alkylovou skupinu, případně substituovanou cykloalkylovou skupinu, halogen, kyanoskupinu, případně substituovanou alkylovou skupinu, případně substituovanou alkynylovou skupinu, kde R/ může s Rý' vytvářet 3- až 6-tičlenný kruh; přičemž T je skupina C=O, skupina SO_n, skupina C=(NOR)CO, skupina C(O)C(O), skupina C=NCN nebo skupina CV=NO nebo kde n = 0, 1 nebo 2 a V je nezávisle ,63 nebo skupina N(R⁶³)R⁶⁴, kde R^bJ a R⁶⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, případně substituovaný hydrokarbyl nebo případně substituovaný heterocyklyl nebo R⁶³ a R⁶⁴ společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou připojeny, vytváří případně substituovaný heterocyklický kruh.

11. Přípravek podle nároku 7, vyznačuj ící tím, že R^5a je reprezentován:

298 ·* ·*· »· «·

I « * » · 4 * s (a)

63_ώ64 a kde R⁶⁰ je halogen, skupina CN nebo skupina CONR⁶³R⁶⁴ a kde

R⁶¹ je skupina subvzorce (II) (CR/R/¹), (NR/), (CHR/V

R70 (Π) kde p a q jsou nezávisle OalarjeO, 1, 2, 3 nebo 4 a R a

R' jsou nezávisle substituovaná akylová cykloalkylová skupina, vodík, hydroxyskupina, případně skupina, případně substituovaná halogen, kyanoskupina, případně substituovaný alkyl, případně substituovaný alkenyl, R může společně s další skupinou R vytvářet 3- až 6-tičlenný kruh; přičemž T je skupina C=0, skupina S0_n, skupina C=(NOR)CO, skupina C(O)C(O), skupina C=NCN nebo skupina CV=NO nebo kde n >63 \ -n64 = 0, 1 nebo 2 a V je nezávisle R⁶³ nebo skupina N(R⁶³)R' kde

R⁶³ a R⁶⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, případně substituovaný hydrokarbyl nebo případně substituovaný heterocyklyl nebo R⁶³ a R⁶⁴ společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou připojeny, vytváří případně substituovaný heterocyklický kruh; kde R⁷⁰ je vodík, hydroxyskupina (jiné než kde q je 0), Ci-6 alkylskupina, Ci-6alkoxyskupina, aminoskupina, N-Ci-6 alkylaminoskupina, N,N- (Ci_₆alkyl) ₂amino skupina, hydroxyC₂-6 alkoxyskupina, Ci-6alkoxyC₂_6alkoxy skupina, aminoC₂-6alkoxy skupina, N-Ci-₆alkylaminoC₂-6alkoxy skupina, N,N-(Ci_6 alkyl) ₂aminoC₂-6alkoxy skupina nebo C3_7cykloalkylová skupina,

12. Přípravek podle nároku 7, vyznačuj ící tím, že R^5a je reprezentován:

299 ··· aa aaaa (a)

63t->64 a kde R⁶⁰ je halogen, skupina CN nebo skupina CONR^b3R^b4 a kde

R⁶¹ je skupina subvzorce (II) (CR/R/7 p\ (nr/):

'(CHR/),

R70 (Π) kde p a q jsou nezávisle OalarjeO, 1, 2, 3 nebo 4 a R a

R' jsou nezávisle substituovaná akylová cykloalkylová skupina, vodík, hydroxyskupina, případně skupina, případně substituovaná halogen, kyanoskupina, případně substituovaný alkyl, případně substituovaný alkenyl, R může společně s další skupinou R vytvářet 3- až 6-tičlenný kruh; přičemž T je skupina C=0, skupina S0_n, skupina C=(NOR)CO, skupina C(O)C(O), skupina C=NCN nebo skupina CV=NO nebo kde n ,63 , 1-,64 = 0, 1 nebo 2 a V je nezávisle R⁶³ nebo skupina N(R^b3)R' kde

R⁶³ a R⁶⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, případně substituovaný hydrokarbyl nebo případně substituovaný heterocyklyl nebo R⁶³ a R⁶⁴ společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou připojeny, vytváří případně substituovaný heterocyklický kruh; kde R⁷⁰ je skupina vzorce III:

-K—J (m) kde J je arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina a K je vazba, oxyskupina, iminoskupina, N-(Ci_6alkyl) iminoskupina, oxyCi_6alkylenová skupina, iminoCi_6alkylenová skupina, N- (Ci-galkyl) iminoCi-galkylenová skupina, skupina -NHC(O)-, skupina -SO2NH-, skupina -NHSO₂- nebo -NHC(O)Ci-6alkylenová skupina,

300 a libovolná arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině R⁷⁰ může být případně substituována jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny obsahující hydroxyškupinu, halogen, trifluoromethylovou skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, formylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, Ci-6alkylovou skupinu, C₂-6alkenylovou skupinu, C₂_6alkynylovou skupinu, Ci_₅alkoxyskupinu, skupinu -O(Ci-3alkyl) -O-, skupinu Ci-6alkyl-S (O)_n- (kde n je 0-2), N-Ci-6 alkylaminoskupinu, N,N- (Ci-6alkyl) ₂aminoskupinu, Ci. galkoxykarbonylovou skupinu, N-Ci-galkylkarbamoylovou skupinu, N,N(Ci-6alkyl) ₂karbamoylovou skupinu, C₂-6alkanoylovou skupinu, Ci_6 alkanoyloxyskupinu, Ci_6alkanoylaminoskupinu, N-Ci-6alkylsulfamoylovou skupinu, N,N-(Ci_6alkyl)₂ sulfamoylovou skupinu, Ci-salkylsulfonylamino skupinu a Ci-6alkylsulf onyl-N- (Ci_6alkyl) aminoskupinu, nebo libovolná arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v R⁷⁰ může být případně substituovaná s jednou nebo více skupinami vzorce IV:

-B^L(CH₂)_p-A' kde A¹ je halogen, hydroxyskupina, Ci_6alkoxy skupina, kyanoskupina, aminoskupina, N-Ci_6alkylaminoskupina, N,N-(Ci6alkyl) ₂aminoskupina, karboxyskupina, Ci-galkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, N-Ci-galkylkarbamoylová skupina, nebo N,N-(Ci-galkyl) ₂karbamoylová skupina, pjelaž6aB^xje vazba, oxyskupina, iminoskupina, N-(Ci-galkyl)imino skupina nebo -NHC(O)- skupina, s tou výhradou, že p je 2 nebo více pokud B¹ je vazba nebo skupina -NHC(O)-;

301 (V)

-E—D¹ kde D¹ je aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl a E¹ je vazba, Ci_6alkylenová skupina, oxyCi-galkylenová skupina, oxyskupina, iminoskupina, N-(Ci_6alkyl) iminoskupina, iminoCi-galkylenová skupina, N- (Ci-6alkyl)-iminoCi-galkylenová skupina, Ci-galkylenoxyCi-6alkylenová skupina, Ci_6alkylen-iminoCi-6alkylenová skupina, Ci-6alkylen-N- (Ci-6alkyl) iminoCi-galkylenová skupina, skupina -NHC(O)-, skupina -NHSO2-, skupina -SO2NH- nebo -NHC(O)-Ci-galkylenová skupina a libovolná arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na D¹může být případně substituována s jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny obsahující hydroxyskupinu, halogen, Ci_ 6alkylovou skupinu, Ci_6alkoxyskupinu, karboxyskupinu, Ci_ ₆alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, N-Ci_ 6alkylkarbamoylovou skupinu, N-(Ci-6)2 karbamoylovou skupinu, C2₆alkanoylovou skupinu, aminoskupinu, N~Ci-6alkylaminoskupinu a Ν,N- (Ci-galkyl) ₂amino skupinu, a libovolná C₃_7cykloalkylová nebo heterocyklická skupina v R⁷⁰může být případně substituována s jedním nebo dvěma oxo- nebo thioxo-substituenty, a libovolná ze zde definovaných R⁷⁰ skupin, zahrnující CH₂skupinu, která je připojena ke dvěma uhlíkovým atomům nebo CH₃skupinu připojenou k uhlíkovému atomu, může případně nést na každé zmíněné CH₂ nebo CH₃ skupině substituent vybraný ze skupiny obsahující hydroxyskupinu, aminoskupinu, C1-6 alkoxyskupinu, N-Ci-₅alkylaminoskupinu, Ν,N- (Ci_6alkyl) ₂amino skupinu a heterocyklyl.

13. Způsob inhibování aurora 2 kinásy u teplokrevných živočichů, jako je třeba člověk, vyžadujících takovéto léčení, vyznačující se tím, že se zmíněným živočichům podává· účinné množství sloučeniny vzorce I podle nároků 7 až

302 • 9

9· 99 99

9 9 9 9

9 · · · • 9 9 9 9

9 9 9 9

999 99 9999

12 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo hydrolyzovatelného esteru.

14. Sloučenina podle nároků 7 až 12 pro použití ve způsobu léčení lidského nebo zvířecího těla pomocí terapie.

15. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahují sloučeninu podle nároků 7 až 12 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

16. Způsob inhibování aurora 2 kinásy u teplokrevných živočichů, jako je třeba člověk, vyžadujících takovéto léčení, vyznačující se' tím, že se zmíněným živočichům podává účinné množství sloučeniny podle nároků 7 až 12 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo hydrolyzovatelného esteru.