NO318892B1 - Amidderivat, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav, samt farmasoytisk sammensetning. - Google Patents

Amidderivat, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav, samt farmasoytisk sammensetning. Download PDF

Info

Publication number
NO318892B1
NO318892B1 NO20011631A NO20011631A NO318892B1 NO 318892 B1 NO318892 B1 NO 318892B1 NO 20011631 A NO20011631 A NO 20011631A NO 20011631 A NO20011631 A NO 20011631A NO 318892 B1 NO318892 B1 NO 318892B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
alkyl
group
hydrogen
6alkyl
Prior art date
Application number
NO20011631A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20011631D0 (no
NO20011631L (no
Inventor
John Graham Cumming
Original Assignee
Astrazeneca Ab Global Ip
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9821338.2A external-priority patent/GB9821338D0/en
Priority claimed from GBGB9906564.1A external-priority patent/GB9906564D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab Global Ip filed Critical Astrazeneca Ab Global Ip
Publication of NO20011631D0 publication Critical patent/NO20011631D0/no
Publication of NO20011631L publication Critical patent/NO20011631L/no
Publication of NO318892B1 publication Critical patent/NO318892B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Mechanical Coupling Of Light Guides (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Det er beskrevet amidderivater med formel (I), hvori GerNellerCHiRer en. gruppe så som hydroksy, halogen, trifluormetyl, C.alkyl og C_alkoksy; hver Rog Rer hydrogen,. halogen, C_alkyl, C-alkenyl eller C-alkynyl; Rer en gruppe så som hydrogen, hydroksy, C_alkyl, C.alkoksy og C.cykloalkyl; eller Rhar formel (IC): - K-J, hvori J er aryl, heteroaryl eller heterocyklyl og K er en binding eller en gruppe så som oksy og imino,. Rer en gruppe så som hydrogen, halogen og trifluormetyl; m er 1-3 og q er 0-4; eller farmasøytisk akseptable salter eller in vivo spaltbare estere derav;. fremgangsmåter for deres fremstilling, farmasøytiske sammensetninger som inneholder disse og anvendelse derav for behandling av sykdommer eller medisinske tilstander mediert av cytokiner.

Description

Det er beskrevet visse amidderivater og anvendelse derav som inhibitorer av cytokinmediert sykdom. Det er videre beskrevet fremgangsmåter for fremstilling av nevnte nye amidderivater og farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem. Amidderivatene kan anvendes i terapeutiske metoder, f.eks ved inhibisjon av cytokinmediert sykdom.
Amidderivatene beskrevet i foreliggende oppfinnelse er inhibitorer av produksjon av cytokiner så som tumor nekrosefaktor (nedenfor TNF), f.eks TNFa og forskjellige medlemmer av interleukin (nedenfor IL) familien, f.eks IL-1, IL-6 og IL-8. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er følgelig nyttige for behandling av sykdommer eller medisinske tilstander hvori omfattende produksjon av cytokiner oppstår, f.eks omfattende produksjon av TNFa eller IL-1. Det er kjent at cytokiner blir produsert av en rekke celler så som monocytter og makrofager og at de gir opphav til forskjellige fysiologiske effekter som antas å være viktige i sykdoms- eller medisinske tilstander så som inflammasjon og immunregulering. F.eks har TNFa og IL-1 vært implisert i cellesignaliseringskaskaden som antas å bidra til patolgien av sykdomstilstander så som inflammatoriske og allergiske sykdommer og cytokin-indusert toksisitet. Det er også kjent at i visse cellulære systemer forløper TNAa produksjon før og medierer produksjon av andre cytokiner så som IL-1.
Unormale nivåer av cytokiner har også vært implisert i f.eks produksjonen av fysiologiske aktive eikosanoider så som prostaglandiner og leukotriener, stimulering av frigjøring av proteolytiske enzymer så som kollagenase, aktivering av immunsystemet, f.eks ved stimulering av T-hjelpeceller, aktivering av osteoklast-aktivitet som fører til resorpsjon av kalsium, stimulering av frigjøring av proteoglykaner fra f.eks brusk, stimulering av celleproliferasjon og angiogenese.
Cytokiner antas også å være implisert i produksjon og utvikling av sykdomstilstander så som inflammatoriske og allergiske sykdommer, f.eks inflammasjon av ledd (spesielt revmatoid artritt, osteoartritt og gikt), inflammasjon av tarmkanalen (spesielt inflammatorisk mavesykdom, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom og gastritt), hudsykdom (spesielt psoriasis, eksem og dermatitt) og respiratorisk sykdom (spesielt astma, bronkitt, allergisk rhinitt og respiratorisk distress syndrom hos voksne), og i produksjon og utvikling av forskjellige kardiovaskulære og cerebrovaskulære forstyrrelser så som kongestiv hjertesykdom, myokardial infarkt, dannelsen av aterosklerotisk plakk, hypertensjon, blodplateaggregasjon, angina, slag, reperfusjonsskade, vaskulær skade som innbefatter restenose og perifer vaskulær sykdom.og f.eks forskjellige forstyrrelser ved benmetabolisme så som osteoporose (inkludert senil og postmenopausal osteoporose), Pagets sykdom, benmetastaser, hyperkalsemi, hyperparatyroidisme, osteosklerose, osteoporose og periodontitt og unormale forandringer i benmetabolisme som kan ledsage revmatoid artritt og osteoartritt. Omfattende cytokinproduksjon har også vært implisert i mediering av visse komplikasjoner ved bakteriell, sopp og/eller viral infeksjon så som endotoksisk sjokk, septisk sjokk og toksisk sjokksyndrom og ved mediering av visse komplikasjoner ved SNS-kirurgi eller skade så som neurotraume og iskemisk slag. Omfattende cytokinproduksjon har også vært implisert i mediering eller forverring av utvikling av sykdommer som involverer brusk eller muskel resorpsjon, lungefibrose, kirrose, nyrefibrose, kakeksi tilstede i visse kroniske sykdommer så som malign sykdom og ervervet immunsvikt syndrom (AIDS), tumor invasivitet og tumor metastaser og multippel sklerose.
Bevis for den sentrale rollen som TNFa spiller i celle signaliseringskaskaden som gir opphav til revmatoid artritt er gitt ut i fra effektiviteten i kliniske studier til antistoffer til TNFa (The Lancet, 1994, 344,1125 og British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334).
Cytokiner så som TNFa og IL-1 antas derfor å være viktige mediatorer for en rekke sykdommer og medisinske tilstander. Det er følgelig ventet at inhibisjon av produksjonen og/eller effekter av disse cytokinene vil være fordelaktige ved profylakse, kontroll eller behandling av slike sykdommer og medisinske tilstander.
Uten å implisere at forbindelsene beskrevet i foreliggende oppfinnelse innehar farmakologisk aktivitet kun i kraft av en effekt på en enkel biologisk prosess er det antatt at forbindelsene inhiberer effekter av cytokiner i kraft av inhibisjon av enzymet p38 kinase. p38 kinase, ellers kjent som cytokin suppresivt bindingsprotein (nedenfor CSBP) og reaktiverende kinase (nedenfor RK) er et medlem av det mitogen-aktiverte protein (nedenfor MAP) kinasefamilien av enzymer som er kjent for å bli aktivert av fysiologisk stress og som indusert ved ioniseringsbestrålning, cytotoksiske midler og toksiner, f.eks endotoksiner så som bakteriell lipopolysakkarid, og av forskjellige midler så som cytokiner, f.eks TNFa og IL-1. Det er kjent at p38 kinase fosforylerer visse intracellulære proteiner som er involvert i kaskaden av enzymatiske trinn som fører til biosyntese og ekskresjon av cytokiner så som TNFa og IL-1. Kjente inhibitorer av p38 kinase er blitt beskrevet av G J Hanson i Expert Opinions on Therapeutic Patents. 1997, 7,729-733. p38 kinase er kjent for å eksistere i isoformer identifisert som p38a og p38p\
Europeisk patentsøknad nr. 0 566 266, beskriver visse kinazolinforbindelser som tyrosin kinase-inhiberende anticancermidler som innbefatter forbindelsene: 4-(3-acetamidoanilino)-6,7-dimetoksykinazolin og
4-(3-benzamidoanilino)-6,7-dimetoksykinazolin.
Forbindelsene beskrevet i foreliggende oppfinnelse er inhibitorer av produksjonen av cytokiner så som TNF, spesielt TNFa, og forskjellige interleukiner, spesielt IL-1.
. Ifølge et aspekt av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt amidderivat, kjennetegnet ved at det har formel (I):
hvori G er N eller CH;
R<1> er hydroksy, halogen, Ci-6alkoksy, eller
R<1> har formel (IA):
hvori A er Ci^alkylS(0)n- (hvori n er 0-2), N,N-( Ci.6alkyl)2amino eller N,N-( Ci-6alkyl)2karbamoyl, p er 1-6 og B er oksy, eller
R<1> har formel (IB):
hvori D er heteroaryl eller heterocyklyl og E er Ci.6alkylen eller Ci-6alkylenoksy,
og en hvilken som helst heteroaryl eller heterocyklyl gruppe i en R<1> gruppe kan eventuelt være substituert med én eller flere Ci^alkyl,
og en hvilken som helst heterocyklylgruppe i en R<1> gruppe kan eventuelt være substituert med én eller to okso substituenter,
og hvor en hvilken som helst heteroarylgruppe i R1 er valgt blant imidazolyl, pyridyl eller triazolyl;
og hvor en hvilken som helst heterocyklylgruppe i R<1> er valgt blant morfolinyl, pyrrolidinyl, pipeidinyl eller piperazinyl;
R<2> er hydrogen, halogen eller Ci^alkyl;
R<3> er hydrogen, halogen eller Ci^alkyl;
R<4> er Ci^alkyl, Cj-6alkoksy, Ci-6alkoksy-C2-C6-alkyl eller C3-C7cykloalkyl, eller
R<4> har formel (IC):
hvori J er fenyl, heteroaryl valgt blant pyridyl, isoksazolyl, furyl eller tienyl og K er en binding og en hvilken som helst fenyl gruppe i en R<4> gruppe kan eventuelt være substituert med én eller flere grupper valgt fra halogen, trifluormetyl, cyano, Ci^alkyl, Ci^alkoksy, N-Cj. 6alkylamino, N,N-(C|-6alkyl)2amino, eller en hvilken som helst fenyl eller pyridyl gruppe i en R<4> gruppe kan eventuelt være substituert med én gruppe med formel (IB'):
hvori D<1> er morfolinyl og El er en binding,
og hvori en hvilken som helst heteroaryl gruppe i R<4> er monocyklisk-, bicyklisk- eller tricyklisk-5-14 leddet ring som inneholder en viss grad av umetning, med opp til fem ringheteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel hvor en -CH2- gruppe kan eventuelt bli erstattet av et -C(O)-, et ringnitrogenatom kan eventuelt bære en Ci-ealkylgruppe eller et ringnitrogenatom kan eventuelt bli oksidert for å danne N-oksidet;
og hvor en hvilken som helst heterocyklisk gruppe i R<4> er mono- eller bicyklisk-5-14 leddet ring som er totalt mettet, med opp til fem ringheteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel hvor en -CH2- gruppe kan eventuelt bli erstattet av en -C(O)- eller et ringnitrogenatom kan eventuelt bære en Ci-6alkylgruppe;
R<5> er hydrogen;
m er 1,2 eller 3; og
qerO;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester derav;
med den forutsetningen at:
4-(3-acetamidoanilino)-6,7-dimetoksykinazolin; og
4-(3-benzamidoanilino)-6,7-dimetoksykinazolin er ekskludert.
Ifølge et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt amidderivat med formel (I) ifølge krav 1, kjennetegnet ved at R<1> er hydroksy, halogen, Ct-6alkoksy, N,N-(C1 ^alkyl)2aminoC 1 -ealkyl, N,N-(C 1 _6alkyl)2-karbamoylC 1 ^alkoksy, N,N-(C 1 _6alkyl)2aminoC 1. ealkoksy, C].6alkylS(0)2-C].6alk»ksy, heterocyklylCi-ealkyl, heterocyklylCi^alkoksy, heterocyklyloksy eller heteroarylCi-6- alkoksy.
I denne beskrivelsen innbefatter betegnelsen "alkyl" både lineære og forgrenede alkylgrupper, men referanser til individuelle alkylgrupper så som "propyl" er spesifikke kun for den lineære versjonen. F.eks innbefatter "Ci^alkyl" propyl, isopropyl og tert-butyl. Referanser til individuelle alkylgrupper så som 'propyl' er spesifikke for kun den lineære versjonen og referanser til individuelle grenede alkylgrupper så som 'isopropyl' er spesifikke for kun den forgrenede versjonen.
Betegnelsen "aryl" refererer til fenyl eller naftyl.
Betegnelsen "heteroaryl" refererer dersom ikke annet er angitt til en monocyklisk-, bicyklisk- eller tricyklisk- 5-14-leddet ring som inneholder en viss grad av umetning med opp til fem ring heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel hvori en -CH2-gruppe kan eventuelt bli erstattet med en -C(O)-, et ring nitrogenatom kan eventuelt bære en Ci. 6alkylgruppe eller et ring nitrogenatom som eventuelt blir oksidert for å danne N-oksidet. Eksempler på "heteroaryl" innbefatter tienyl, fUryl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyridyl, pyridyl-N-oksid, oksopyridyl, oksokinolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, oksopyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, kinolyl, N-metyloksokinolyl, isokinolinyl, kinazolinyl, xantenyl, kinoksalinyl, indazolyl, benzofuranyl og kinnolinolyl.
Betegnelsen "heterocyklyl" refererer dersom ikke er annet er angitt til en mono- eller bicyklisk 5-14-leddet ring som er totalt mettet, med opp til fem ring heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, hvori en -CH2-gruppe kan eventuelt bli erstattet av en -C(O)-eller et ring nitrogenatom kan eventuelt bære en Ci-6alkylgruppe. Eksempler på slike heterocyklyler innbefatter morfolinyl, N-metylmorfolinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, N-metylpiperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl og kinuklidinyl.
Når valgfrie substituenter blir valgt fra "én eller flere" grupper er det å bemerke at denne definisjonen innbefatter alle substituenter valgt fra én av de spesifiserte gruppene eller substituenter blir valgt fra to eller flere spesifiserte grupper. Det kan hensiktsmessig være 1,2 eller 3 slike valgfrie substituenter. Når f.eks valgfrie substituenter blir valgt fra én eller flere grupper valgt fra halogen, Cj-6alkoksy og Ci-6alkyl, innbefatter eksempler på mulige kombinasjoner av substituenter 1) en bromgruppe, 2) to klorgrupper, 3) en metoksy, etoksy eller propoksy substituent, 4) en fluor og en metoksy gruppe, 5) en metoksy, en metyl og en etyl gruppe, og 6) en klor, en metoksy og en etyl gruppe.
Det er å bemerke at den bicykliske ringen innenfor forbindelsen med formel (I) er vist med et hydrogenatom koplet til karbonet mellom N-atomet og G-gruppen for å indikere at denne posisjonen er usubstituert. Det er dermed å bemerke at hydrogenatomet ikke behøver å være erstattet av en R<1> substituent. Det er også å bemerke at når G er en CH-gruppe slik at den bicykliske ringen er en kinolinring kan 3-posisjonen av kinolinringen bære en hvilken som helst av R<1> substituentene.
Følgende tabell angir eksempler på rester som faller inn under definisjonen av de generiske termene anvendt i beskrivelsen:
For å unngå tvil er det å bemerke at når f.eks R<1> er en gruppe med formel (IB):
og koplingsgruppen E er f.eks en C].6alkylenoksygruppe så som -CH2CH2O-, er den en CH2 gruppe som er koplet til D og O atomet som er koplet til den bicykliske ringen i formel (I).
En analog konvensjon gjelder for andre bidentat kopingsgrupper.
Det er å bemerke at visse forbindelser med formel (I) definert ovenfor kan eksistere i optiske aktive eller racemiske former i kraft av én eller flere asymmetriske karbonatomer og oppfinnelsen innbefatter i dets definisjon en hvilken som helst slik optisk aktiv eller racemisk form som innehar egenskapen for inhibering av cytokiner, spesielt TNF. Syntese av optiske aktive former kan bli utført ved standard teknikker innen organisk kjemi som er velkjent innenfor fagområdet, f.eks ved syntese fra optiske aktive utgangsmaterialer eller ved oppløsning av en racemisk form. Likeledes kan inhibitoriske egenskaper mot TNF bli vurdert ved anvendelse av standard laboratorieteknikker referert til nedenfor.
Det er er foretrukket at R2 er C].4alkyl eller halogen når R<3> er hydrogen.
Når m er 2 er R<1> fortrinnsvis Ci^alkoksy,morfolinylC2^alkoksy, pyrrolidinylC2-4alkoksy eller pyridylC2^alkoksy. Når m er 3 er R<1> fortrinnsvis Ci-4alkoksy.
Når m er 2 er R<1> spesielt metoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-pyrrolidin-l-yletoksy eller 3-pyrid-3-yloksy. Når m er 3 er R<1> spesielt metoksy.
Når m er 2 er (R<1>)™ spesielt 6,7-dimetoksy, 6-metoksy-7-[2-morfolinoetoksy], 6-metoksy-7-[3-morfolinopropoksy], 6-metoksy-7-(2-pyrrolidin-l-yletoksy) eller 6-metoksy-7-(3-pyrid-3-ylproproksy). Når m er 3 er (R<1>)™ spesielt 6,7,8-tirmetoksy.
I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen er R er Ci-nalkyl eller halogen når R er hydrogen.
I en ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen er R<4> hydrogen eller C^alkoksy eller R<4> er fenyl eller heteroaryl eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra halogen, cyano, Ci-6alkyl, Cj-ealkoksy, N,N-(Ci-6alkyl)2amino eller heterocyklyl.
I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er R<1> hydroksy, halogen, Ci. ealkoksy, N,N-(Ci^alkyl)2-aminoCi^alkyl, N,N-(Ci^alkyl)2karbamoylCi-6alkoksy, N,N-(Ci. 6alkyl)2aminoCi-6alkoksy, Ci.6alkylS(0)2-Ci^alkoksy, heterocyklylCi-6alkyl, heterocyklylCi. 6alkoksy, heterocyklyl-oksy eller heteroarylCi.6alkoksy;
R<2> er hydrogen, Ci^alkyl eller halogen,
R<3> er hydrogen, Ct-4alkyl eller halogen,
R<4> er hydrogen eller Ci^alkoksy eller R<4> er fenyl eller heteroaryl eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra halogen, cyano, Ci^alkyl, C|.6alkoksy, N,N-(Ci-6alkyl)2-amino eller heterocyklyl,
R<5> er hydrogen,
GerN;
m er 1,2 eller 3; og
q er 0;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester derav.
I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er R<1> Ci^alkoksy, morfolinylCi. 6alkoksy, pyrrolidinylCi^alkoksy eller pyridylCi-ealkoksy;
R<2> er hydrogen, Ci-salkyl eller halogen,
R<3> er hydrogen, Cj.6alkyl eller halogen;
R<4> er hydrogen eller Ci^alkoksy eller R<4> er fenyl eller heteroaryl eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra halogen, cyano, Ci-ealkyl, Ci-ealkoksy, N,N-(C]^alkyl)2-amino, piperidinyl, morfolino eller piperazinyl;
R5 er hydrogen;
GerN;
m er 1, 2 eller 3; og
q er 0;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester derav.
Et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er
R<1> metoksy, 2-dimetylaminoetoksy, 2-dietylaminoetoksy, 2-diisopropylaminoetoksy, 3- dimetylaminopropoksy, 3-dietylaminopropoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-piperidinoetoksy, N-metylpiperidin-2-yl-metoksy, N-metylpiperidin-3-yl-metoksy, 2-pyrrolidin-1 -yletoksy, 2-(N-metylpyrrolidin-2-yl)etoksy, N-metyl-5-okso-pyrrolidin-2-ylmetoksy, 3-pyrrolidin-1 -ylpropoksy, 2-(2-oksoimidazolidin-1 -yl)etoksy, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoksy eller 3-pyrid-3-ylpropoksy.
R<2> er hydrogen, metyl, fluor eller klor;
R<3> er hydrogen, metyl, fluor eller klor;
R<4> er pyridyl eventuelt substituert med en N,N-dimetylamino, N,N-dietylamino, pyrrolidin-1-yl, piperidino eller morfolino gruppe.
R<5> er hydrogen;
GerN;
m er 1,2 eller 3; og
qerO;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester derav.
I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er amidderivatet valgt fra 4- (3-benzamido-4-fluoranilino)-6,7-dimetoksykinazolin;
6-(2-diisopropylaminoetoksy)-7-metoksy-4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyridin-4-karboks-amido)anilino]kinazolin,
6-(2-dimetylaminoetoksy)-7-metoksy-4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyirdin-4-karboksamido)-anilino]kinazo!in,
6-(3-pyrrolidin-l-ylpropoksy)-7-metoksy-4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyridin-4-karboks-amido)anilino]kinazolin og
4-(3-benzamido-4-fluoranilino)-6,7-dimetoksykinolin;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester derav.
Foretrukne forbindelser er de ifølge eksemplene 1-86 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester derav.
Spesielt foretrukne forbindelser er de ifølge eksemplene 18, 20,23, 26, 31, 33, 34, 36, 40,44,45 eller 48 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester derav.
Mer spesifikt foretrukne forbindelser er de ifølge eksemplene 56, 58, 60,61,62,63, 64,65,66, 68,69 eller 73 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester derav.
Et egnet farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge formel (I) er f.eks et syre-addisjonssalt av en forbindelse med formel (I) som er tilstrekkelig basisk, f.eks et syre-addisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, trifluoreddiksyre, sitronsyre eller maleinsyre; eller f.eks et salt av en forbindelse ifølge formel (I) som er tilstrekkelig surt, f.eks et alkali eller jordalkalisk metallsalt så som et kalsium eller magnesium salt, eller et ammoniumsalt, eller et salt med en organisk base så som metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin, morfolin eller tris-(2-hydroksyetyl)amin.
Forskjellige former for medikamenter er kjent innenfor fagområdet. For eksempler på slike promedikamenterderivater se: a) Design of Prodrugs, utgitt av H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) og Methods in Enzymology, vol 42, p. 309-396, utgitt av K. Widder et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, utgitt av Krogsgaard-Larsen og H. Bundgaard, kapittel 5 "Design and Application of Prodrugs" av H. Bundgaard p. 113-191
(191); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H, Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77,285 (1988); og
e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
Eksempler på slike promedikamenter kan bli anvendt for å danne in vivo spaltbare
estere av en forbindelse ifølge formel (I). En in vivo spaltbar ester av en forbindelse ifølge formel (I) inneholdende en karboksygruppe er f.eks en farmasøytisk akseptabel ester som blir spaltet i menneske- eller dyrekroppen for å produsere opphavssyren. Egnede farmasøytiske akseptable estere for karboksy innbefatter Ci-6alkoksymetylestere, f.eks metoksymetyl; Ci. 6alkanoyloksymetylestere, f.eks pivaloyloksymetyl; ftalidylestere; C3. gcykloalkoksykarbonyloksyCj^alkylestere, f.eks 1-cykloheksylkarbonyloksyetyl; 1,3-
dioksolan-2-ylmetylestere, f.eks 5-metyl-l,3-dioksolan-2-ylmetyl; og Ci. 6alkoksykarbonyloksyetylestere, f.eks 1-metoksykarbonyloksyetyl; og kan bli dannet ved en hvilken som helst karboksygruppe i forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen.
For å anvende en forbindelse ifølge formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo spaltbar ester derav, for terapeutisk behandling (inkludert profylaktisk behandling) av pattedyr inkludert mennesker, blir den normalt formulert i henhold til standard farmasøytisk praksis som en farmasøytisk sammensetning.
Ifølge dette aspektet av oppfinnelsen er det tilveiebragt en farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den omfatter et amid-derivat med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester derav, ifølge krav 1 sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller en bærer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av et amidderivat med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester derav, ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av sykdommer eller medisinske tilstander mediert av cytokiner.
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan være i en form egnet for oral anvendelse (f.eks som tabletter, piller, harde eller bløte kapsler, vandig eller oljeholdige suspensjoner, emulsjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, siruper eller eliksirer), for topisk anvendelse (f.eks som kremer, salver, geler eller vandige eller oljeholdige løsninger eller suspensjoner), for administrering ved inhalering (f.eks som et finfordelt pulver eller som en flytende aerosol), for administrering ved innånding (f.eks som et finfordelt pulver), eller for parenteral administring (f.eks som en steril vandig eller oljeholdig løsning for intravenøs, subkutan, intramuskulær eller intramuskulær dosering eller som en suppositorie for rektal dosering).
Sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan bli oppnådd ved konvensjonelle prosedyrer ved anvendelse av konvensjonelle farmasøytiske eksipienter, velkjente innenfor fagområdet. Sammensetninger ment for oral bruk kan følgelig inneholde f.eks én eller flere farvemidler, søtningsmidler, smaksstoffer og/eller konserveringsmidler.
Egnede farmasøytisk akseptable eksipienter for en tablettformulering innbefatter f.eks inerte fortynningsmidler så som laktose, natriumkarbonat, kalsiumfosfat eller kalsiumkarbonat, granulerings- og disintegreringsmidler så som maisstivelse eller algensyre; bindemidler så som stivelse; smøremidler så som magnesiumstearat, stearinsyre eller talk; konserveringsmidler så som etyl eller propyl p-hydroksybenzoat og antioksidanter, så som askorbinsyre. Tablettformuleringer kan være ubelagte eller belagt enten for å modifisere deres oppløsning og påfølgende absorpsjon av det aktive ingredienset innenfor mave-tarmkanalen eller for å forbedre deres stabilitet og/eller utseende, i ethvert tilfelle for anvendelse av konvensjonelle beleggsmidler og prosedyrer velkjente innenfor fagområdet.
Preparater for oral anvendelse kan være i form av harde gelatinkapsler hvori det aktive ingredienset blir blandet med et inert fast fortynningsmiddel, f.eks kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin, eller som bløte gelatinkapsler hvori det aktive ingredienset blir blandet med vann eller en olje så som peanøttolje, flytende parafin eller olivenolje.
Vandige suspensjoner inneholder generelt det aktive ingredienset i finfordelt pulverform sammen med én eller flere suspenderingsmidler, så som natrium karboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natrium alginat, polyvinyl-pyrrolidon, gummi tragakant og gummi akasi; dispergering- eller fuktmidler så som lecitin eller kondensasjonsprodukter av et alkylenoksid med fettsyrer (f.eks polyoksyetylenstearat), eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid med langkjedede alifatiske alkoholer, f.eks heptadekacerylenoksyetanol eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid med delestere avledet fra fettsyrer og en heksitol så som polyoksyetylensorbitol monooleat eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid med delestere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, f.eks polyetylensorbitan monooleat. De vandige suspensjonene kan også inneholde én eller flere konserveringsmidler (så som etyl eller propyl p-hydroksybenzoat, antioksidanter (så som askorbinsyre), farvemidler, smaksmidler og/eller søtningsmidler (så som sukrose, sakkarin eller aspartam).
Oljeholdige suspensjoner kan bli formulert ved suspendering av det aktive ingredienset i en vegetabilsk olje (så som arakisolje, olivenolje, sesamolje eller kokosolje) eller i en mineralolje (så som flytende parafin). De oljeholdige suspensjonene kan også inneholde et fortykningsmiddel så som bivoks, hard parafin eller cetylalkohol. Søtningsmidler som de som angitt ovenfor og smaksmidler kan bli tilsatt for å tilveiebringe et palaterbart oralt preparat. Disse sammensetningene kan bli konservert ved tilsetning av en anti-oksidant så som askorbinsyre.
Dispergerbare pulvere og granuler egnede for preparering av en vandig suspensjon ved tilsetning av vann generelt inneholdende det aktive ingredienset sammen med et dispergerings- eller fuktmiddel, suspenderingsmiddel og én eller flere konserveringsmidler. Egnede dispergerings- eller fuktmidler og suspenderingsmidler er eksemplifisert ved de som allerede er nevnt ovenfor. Ytterligere eksipienter så som søtningsmidler, smaksstoffer og farvemidler kan også være tilstede.
Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan også være i form av olje-i-vann emulsjoner. Den oljeholdige fasen kan være en vegetabilsk olje, så som olivenolje eller arakisolje, eller en mineralolje, så som f.eks flytende parafin eller en blanding av hvilken som helst av disse. Egnede emulgeringsmidler kan f.eks være naturlig forekommende gummier så som gummi akasi eller gummi tragakant, naturlig forekommende fosfatider så som soyabønne, lecitin, estere eller delestere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider (f.eks sorbitan monooleat) og kondensasjonsprodukter av nevnte delestere med etylenoksid så som polyoksyetylensorbitan monooleat. Emulgeringsmidler kan også inneholde søtningsmidler, smaksstoffer og konserveringsmidler.
Sirup og eliksirer kan bli formulert med søtningsmidler så som glyserol, propylenglykol, sorbitol, aspartam eller sukrose, og kan også inneholde et lindrende middel, konserveringsmiddel, smaksmiddel og/eller farvemiddel.
Farmasøytiske sammensetninger kan også være i form av en steril injiserbar vandig eller oljeholdig suspensjon som kan bli formulert ifølge kjente prosedyrer ved anvendelse av én eller flere hensiktsmessige dispergerings- eller fuktmidler og suspenderingsmidler, som nevnt ovenfor. Et sterilt injiserbart preparat kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt-akseptabelt fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, f.eks en løsning i 1,3-butanodiol.
Suppositorieformuleringer kan bli dannet ved blanding av det aktive ingredienset med en egnet ikke-irriterende eksipient som er fast ved vanlige temperaturer, men flytende ved rektal temperatur og vil derfor smelte i rektum for å frigjøre medikamentet. Egnede eksipienter innbefatter f.eks kakaosmør og polyetylenglykoler
Topiske formuleringer, så som kremer, salver, geler og vandig eller oljeholdige løsninger eller suspensjoner kan generelt bli oppnådd ved formulering av et aktivt ingrediens med en konvensjonell, topisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel ved anvendelse av konvensjonelle prosedyrer velkjente innenfor fagområdet.
Sammensetninger for administrering ved innånding kan være i form av et finfordelt pulver inneholdende partikler med gjennomsnittlige diameter på f.eks 30 um eller mye mindre, idet selve pulveret omfatter enten aktivt ingrediens alene eller fortynnet med én eller flere fysiologisk akseptable bærere så som laktose. Pulver for innånding blir deretter hensiktsmessig tilbakeholdt i en kapsel inneholdende f.eks 1 til 50 mg aktivt ingrediens for anvendelse med en turbo-inhaleringsinnretning, som anvendt for innånding av det kjente middelet natriumkromoglykat.
Sammensetninger for administrering ved inhalering kan være i form av en konvensjonell trykkbelastet aerosol arrangert for å avgi det aktive ingredienset enten som en aerosol inneholdende finfordelt faststoff eller flytende dråper.
Konvensjonelle aerosol drivmidler så som flyktige fluorinerte hydrokarboner eller hydrokarboner kan bli anvendt og aerosol innretningen blir hensiktsmessig arrangert for å avgi en oppholdt mengde av aktivt ingrediens.
For ytterligere informasjon på formulering refereres til kapittel 25.2 i volum 5 til Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
Mengden av aktivt ingrediens som blir kombinert med én eller flere eksipienter for å produsere en enkelt doseringsform vil nødvendigvis variere avhengig av verten som blir behandlet og den bestemte administreirngsveien. F.eks vil en formulering ment for oral administrering til mennesker generelt inneholde f.eks fra 0,5 mg til 2 g aktivt middel blandet med en hensiktsmessig mengde eksipienter som kan variere fra omtrent 5 til omtrent 98 vekt% av den totale sammensetningen. Doserings enhetsformer vil generelt inneholde omtrent 1 mg til omtrent 500 mg aktivt ingrediens. For ytterligere informasjon på veier for administrering og doseringsregimer refereres det til kapittel 25.3 i volum 5 til Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
Størrelse på dosen for terapeutiske eller profylaktiske formål til en forbindelse ifølge formel (I) vil naturligvis variere ifølge naturen og hvor alvorlig tilstanden er, alder og kjønn til dyret eller pasienten og administreirngsveien ifølge velkjente prinsipper innen medisin.
Ved anvendelse av en forbindelse ifølge formel (I) for terapeutiske eller profylaktiske formål vil den generelt bli administrert slik at en daglig dose i området på f.eks 0,5 mg til 75 mg pr kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,5 mg til 40 mg pr kg kroppsvekt blir mottatt og gitt om nødvendig i oppdelte doser. De generelt lavere dosene vil bli administrert når en parenteral vei blir anvendt. For intravenøs administrering vil f.eks en dose i området f.eks 0,5 mg til 30 mg pr kg kroppsvekt generelt bli anvendt. Likeledes for admnistrering ved inhalering vil en dose i området på f.eks 0,5 mg til 25 mg pr kg kroppsvekt bli anvendt. Oral administrering er derimot foretrukket spesielt i tablettform. Typisk vil enhets doseringsformene inneholde omtrent 1 mg til 500 mg av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Forbindelser ifølge denne oppfinnelsen kan bli anvendt i kombinasjon med andre medikamenter og terapier anvendt for behandling av sykdomstilstander som vil dra nytte av inhibisjon av cytokiner, spesielt TNF og IL-1. F.eks kan forbindelser ifølge formel (I) bli anvendt i kombinasjon med medikamenter og terapier anvendt for behandling av revmatoid artritt, astma, irritabel tarmsykdom, multippel sklerose, AIDS, septisk sjokk, kongestiv hjertesvikt, iskemisk hjertesykdom, psoriasis og andre sykdomstilstander nevnt tidligere i denne beskrivelsen.
I kraft av deres evne til å inhibere cytokiner kan f.eks forbindelsene ifølge formel (I) være av verdi for behandling av visse inflammatoriske og ikke-inflammatoriske sykdommer som for tiden blir behandlet med et cyklooksygenase-inhibitorisk ikke-steroidalt anti-inflammatorisk medikament (NSAID) så som indometacih, ketorolak, acetylsalisylsyre, ibuprofen, sulindak, tolmetin og piroksikam. Koadministrering av en forbindelse med formel (I) med NSAID kan resultere i en reduksjon av mengden av sistnevnte middel nødvendig for å produsere en terapeutisk effekt. Sannsynligheten av negative bivirkninger fra NSAID så som mave-tarmeffekter blir dermed redusert.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også bli anvendt med anti-inflammatoriske midler så som en inhibitor av enzymet 5-lipoksygenase (som beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 0351194, 0375368, 0375404, 0375452, 0375457, 0381375, 0385662,0385663, 0385679, 0385680).
Forbindelsene ifølge formel (I) kan også bli anvendt for behandling av tilstander så som revmatoid artritt i kombinasjon med anti-artrittmidler så som gull, metotreksat, steroider og penicillinamin og ved tilstander så som osteoartritt i kombinasjon med steroider.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også bli administrert i degradative sykdommer, f.eks osteoartrtitt, med chondrobeskyttende, anti-degradative og/eller repareringsmidler så som Diacerhein, hyaluronsyre formuleringer så som Hyalan, Rumalon, Arteparon og glukosaminsalter så som Antril.
Forbindelser ifølge formel (I) kan bli anvendt for behandling av astma i kombinasjon med anti-astmamidler så som bronkodilatorer og leukotrien antagonister.
Hvis formulert som en besemt dose anvender slike kombinasjonsprodukter forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen innenfor doseringsområdet beskrevet heri og det andre farmasøytisk aktive middelet innenfor dets godkjente doseringsområde. Sekvensiell anvendelse kommer i betraktning når en kombinasjonsformulering er uhensiktsmessig.
Til tross for at forbindelser med formel (I) er primært av verdi som terapeutiske midler for anvendelse i varm-blodige dyr (inkludert menneske) er de også nyttige når det er nødvendig å inhibere effekter av cytokiner. De er dermed nyttige som farmakologiske standarder for anvendelse ved utvikling av nye biologiske tester og med søk etter nye farmakologiske midler.
Ifølge et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester derav, idet fremgangsmåten omfatter:
a) omsetning av et anilin med formel (II):
hvori variable grupper er som definert i krav 1 og eventuell funksjonell gruppe er
beskyttet om nødvendig, med en acylforbindelse med formel (HI):
hvori variable grupper er som definert i krav 1, L er en forflyttbar gruppe og
eventuell funksjonell gruppe er om nødvendig beskyttet;
b) omsetning av et aktivert heteroaryl med formel (IV):
hvori variable grupper er som definert i krav 1, L er en forflyttbar gruppe og eventuelle
funksjonelle grupper er om nødvendig beskyttet, med et anilin med formel (V):
hvori variable grupper er som definert i krav 1 og eventuell funksjonelle gruppe er
som nødvendig beskyttet; eller
c) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvori R<1> eller en substituent på R4 er Ci-6alkoksy eller substituert Ci-6alkoksy, Ci^alkylS-, N-Ci^alkylamino, N,N-{Ci.
6alkyl)2amino eller substituert Ci^alkylamino, alkylering, hensiktsmessig nærvær av en egnet base, av et amidderivat med formel (I) hvori R<1> eller en substituent på R<4> er hydroksy, merkapto eller amino etter behov;
og deretter om nødvendig:
(i) omdanning av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I);
(ii) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; og
iii dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo spaltbar ester.
Spesifikke reaksjonsbetingelser for ovennevnte fremgangsmåte varierer som følger: For prosessvariant a) En egnet forflyttbar gruppe L er f.eks en halogen, aktivert fenoksygruppe eller sulfonyloksygruppe, f.eks en klor, brom, pentafluorfenoksy eller metansulfonyloksy eller toluen-4-sulfonyloksygruppe. Spesielt foretrukne forflyttbare grupper er klor og pentafluorfenoksy.
Aniliner med formel (II) og acylforbindelser med formel (IU) kan bli omsatt sammen i et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks diklormetan, acetonitril, butanol, tetrametylensulfon, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller N-metylpyrrolidin-2-on, eventuelt i nærvær av en egnet base og ved en temperatur i området på f.eks 0° til 50°C, hensiktsmessig ved eller nær ved romtemperatur.
En egnet base er f.eks et alkali eller jordalkalisk metallkarbonat, alkoksid, hydroksid eller hydrid, f.eks natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumetoksid, kaliumbutoksid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriumhydrid eller kaliumhydrid eller en organometallisk base så som alka-litium, f.eks n-butyl-litium, eller et dialkylamino-litium, f.eks litium di-isopropylamid eller f.eks en organisk aminbase så som f.eks pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, morfolin eller diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en.
Aniliner med formel (H) kan bli fremstilt ved omsetning av aktivert heteroaryl med formel (IV) ifølge følgende skjema:
hvori Q er -NH2 eller dersom R og R ikke er identiske og en regiospesifikk reaksjon er ønsket kan Q bli aminobeskyttet med en egnet beskyttelsesgruppe (som de som er definert nedenfor) eller nitro, hvoretter beskyttelsesgruppen blir fjernet eller nitrogruppen blir redusert (f.eks med jernpulver og eddiksyre) for å danne anilin med formel (H).
Aktiverte heteroaryler med formel (IV) er kjente forbindelser eller kommersielt tilgjengelige eller blir fremstilt ved fremgangsmåter kjent innenfor fagområdet. F.eks når L er klor som i formel (IVB) eller pentafluorfenoksy som i formel (IVC) kan egnede forbindelser med formel (IV) bli fremstilt ved følgende skjema fra forbindelser med formel (IVA) som er kjente forbindelser, er kommersielt tilgjengelig eller blir fremstilt ved fremgangsmåter kjent innenfor fagområdet:
For prosessvariant b) En egnet forflyttbar gruppe L er som definert ovenfor.
Aktiverte heteroaryler med formel (IV) og aniliner med formel (V) kan bli omsatt i nærvær av et protisk løsningsmiddel, f.eks isopropanol, i nærvær av en syre, f.eks hydrogenkloridgass i dietyleter eller saltsyre, og ved en temperatur i området på f.eks 0°C til 150°C, hensiktsmessig ved eller nær ved tilbakeløp.
Aniliner med formel (V) er kjente forbindelser og er kommersielt tilgjengelige eller kan bli dannet ved fremgangsmåter kjent innenfor fagområdet. F.eks kan aniliner med formel (V) bli fremstilt ifølge følgende skjema:
hvori Q er som definert ovenfor.
Forbindelser med formlene (HB), (III), (VA) og (VB) er kjente forbindelser og er kommersielt tilgjengelige eller kan bli fremstilt ved fremgangsmåter kjent innenfor fagområdet.
For prosessvariant c) et egnet alkyleringsmiddel er f.eks et hvilket som helst middel kjent innenfor fagområdet for alkylering av hydroksy til alkoksy eller substituert alkoksy, eller for alkylering av merkapto til alkyltio, eller alkylering av amino til alkylamino eller substituert alkylamino, f.eks et alkyl eller substituert alkyl halid, f.eks et Ci^alkylklorid, bromid eller jodid eller et substituert C|-6alkylklorid, bromid eller jodid i nærvær av en egnet base og i et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel som definert ovenfor for prosessvariant a).
Reaksjonen blir hensiktsmessig utført ved en temperatur i området på f.eks 10 til 150°C, fortrinnsvis i området 20 til 80°C.
Hvilke som helst nødvendige beskyttelsesgrupper kan generelt bli valgt fra hvilke som helst av gruppene beskrevet i litteraturen eller kjent for kjemikere som hensiktsmessige for beskyttelse av gjeldende gruppe og kan bli introdusert ved konvensjonelle metoder. Beskyttelsesgrupper kan bli fjernet ifølge en hvilken som helst hensiktsmessig metode som beskrevet i litteraturen eller kjent for fagfolk som hensiktsmessig for fjerning av gjeldende beskyttelsesgruppe, idet slike metoder blir valgt for å oppnå fjerning av beskyttelsesgruppen med minimal forstyrrelse av grupper andre steder i molekylet.
Spesifikke eksempler på beskyttelsesgrupper er gitt nedenfor for hensiktsmessighet, hvori "lavere" som i f.eks lavere alkyl angir at gruppen fortrinnsvis har 1-4 karbonatomer. Det er å bemerke at disse eksemplene ikke er uttømmende. Når spesifikke eksempler på metoder for fjerning av beskyttelsesgruppe er angitt nedenfor er disse likeledes ikke uttømmende. Anvendelse av beskyttelsesgrupper og metoder for avbeskyttelse som ikke er spesifikt nevnt vil være tilgjengelig for fagfolk og hører inn under rammen av oppfinnelsen.
En karboksybeskyttelsesgruppe kan være residiet til en ester-dannende alifatisk eller arylalifatisk alkohol eller en ester-dannende silanol (nevnte alkohol eller silanol inneholder fortrinnsvis 1-20 karbonatomer). Eksempler på karboksy beskyttende grupper innbefatter estere som involverer lineær eller forgrenede Ci-^alkylgrupper (f.eks isopropyl, tert-butyl); lavere alkoksy lavere alkylgrupper (f.eks metoksymety, etoksymetyl, isobutoksymetyl); lavere alifatiske acyloksy lavere alkylgrupper (f.eks acetoksymetyl, propionyloksymetyl, butyryloksymetyl, pivaloyloksymety); lavere alkoksykarbonyloksy lavere alkylgrupper (f.eks 1-metoksykarbonyloksyetyl, 1-etoksykarbonyloksyetyl); aryl lavere alkylgrupper (f.eks benzyl, p-metoksybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl og ftalidyl); tri(lavere alkyl)-silylgrupper (f.eks trimetylsilyl og tert-butyldimetylsilyl); tri(lavere alkyl)silyl lavere alkylgrupper (f.eks trimetylsilyletyl); og C2-6alkenylgrupper (f.eks allyl og vinyletyl).
Metoder som er spesielt hensiktsmessige for fjerning av karboksyl beskyttelsesgrupper innbefatter f.eks syre-, base-, metall- eller enzymatisk-katalysert hydrolyse.
Eksempler på hydroksy beskyttende grupper innbefatter etere som involverer lavere alkylgrupper (f.eks tert-butyl), lavere alkenylgrupper (f.eks allyl); lavere alkanoylgrupper (f.eks acetyl); lavere alkoksykarbonylgrupper (f.eks tert-butoksykarbonyl); lavere alkenyloksykarbonylgrupper (f.eks allyloksykarbonyl); aryl lavere alkoksykarbonylgrupper (f.eks benzoyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, o-nitrobenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl); tri lavere alkylsilylgrupper (f.eks trimetylsilyl, tert-butyldimetylsilyl) og aryl lavere arylgrupper (f.eks benzyl).
Eksempler på amino beskyttende grupper innbefatter amider eller aminer som involverer formyl, aralkylgrupper (f.eks benzyl og substituert benzyl, p-metoksybenzyl, nitrobenzyl og 2,4-dimetoksybenzyl og trifenylmetyl); di-p-anisylmetyl og furylmetyl grupper; lavere alkoksykarbonyl (f.eks tert-butoksykarbony); lavere alkenyloksykarbonyl (f.eks allyloksykarbonyl); aryl lavere alkoksykarbonylgrupper (f.eks benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, o-nitrogenzyloksykarbonyl, p-nitrogenzyloksykarbonyl; trialkylsilyl (f.eks trimetylsilyl og tert-butyldimetylsilyl), alkyliden (f.eks metyliden); benzyliden og substituerte benzylidengrupper.
Fremgangsmåter hensiktsmessig for fjerning av hydroksy og amino beskyttelsesgrupper innbefatter f.eks syre-, base-, metall- eller enzymatisk-katalysert hydrolyse for grupper så som p-nitrobenzyloksykarbonyl, hydrogenering av grupper så som benzyl og fotolytisk for grupper så som o-nitrobenzyloksykarbonyl,
Det refereres til Advanced Organic Chemistry, 4. utg., av Jerry March, publisert av John Wiley & Sons 1992, for generell rettledning på reaksjonsbetingelser og reagenser. Det refereres videre til Protective Groups in Organic Synthesis, 2. utg., av Green et al., publisert av John Wiley & Sons for generell rettledning av beskyttelsesgrupper.
Følgende biologiske analyser og eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse.
Biologiske analyser
Følgende analyser kan bli anvendt for å måle p38 kinase-inhibitorisk, TNF-inhibitorisk og anti-artritt effekter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
In vttro enzymanalyse
Evnen som forbindelser ifølge oppfinnelsen har til å inhibere enzymet p38 kinase ble vurdert. Aktiviteten av bestemte testforbindelser overfor hver av p38a og p38p isoformer av enzymet ble bestemt.
Human rekombinant MKK6 (GenBank aksesjonsnr. G1209672) ble isolert fra Image clone 45578 (Genomics, 1996, 33, 151) og anvendt for å produsere protein i form av et GST fusjons protein i en pGEX vektor ved anvendelse av analoge prosedyrer som dem beskrevet av J. Han et al., Journal of Biological Chemistry, 1996,271,2886-2891. p38cc (GenBank aksesjonsnr. G529039) og p38p (GenBank aksessjonsnr. G1469305) ble isolert ved PCR amplifikasjon av human lymfoblastoid cDNA (GenBank aksesjonsnr. GM1416) og humant føtalt hjerne cDNA [syntetisert fra mRNA (Clontech, kat.nr. 6525-1) ved anvendelse av et Gibco superscript cDNA syntesesett] ved anvendelse av oligonukleotider konstruert for 5' og 3' endene til humane p38a og p38p gener ved anvendelse av analoge prosedyrer med de som er beskrevet av J. Han et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 og Y. Jiang et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271,17920-17926.
Begge p38 protein isoformene ble uttrykt i e. coli i PET vektorer. Humane rekombinante p38a og p38p isoformer ble produsert som 5' c-myc, 6His koplede proteiner. Både MKK6 og p38 proteinene ble renset ved anvendelse av standard protokoller; GST MKK6 ble renset ved anvendelse av en glutation sefarosekolonne og p38 proteiner ble renset ved anvendelse av nikkel kelatkolonner.
p38 enzymer ble aktivert før anvendelse ved inkubasjon med MKK6 i 3 timer ved 30°C. Ikke-aktivert koli-uttrykt MKK6 beholdt tilstrekkelig aktivitet for fullstendig å aktivere begge isoformer av p38. Aktiverings inkubatet omfattet p38ct (10 jai 10 mg/ml) eller p38p (10 ul 5 mg/ml) sammen med MKK6 (10 ul1 mg/ml), 'Kinase buffer [100 ul; pH 7,4 buffer omfattende Tris (50 mM), EGTA (0,1 mM), natrium ortovanadat (0,1 mM) og p-merkaptoetanol (0,1%) og MgATP (30 ul 50 mM Mg(OCOCH3) og 0,5 mM ATP). Dette produserte nok aktivert p38 enzym for 3 mikrotiter plater.
Testforbindelsene ble oppløst i DMSO og 10 ul av en 1:10 fortynnet prøve i 'Kinase buffer' ble tilsatt til en brønn i en mikrotiterplate. For enkeltdosetesting ble forbindelsene testet ved 10 uM. 'Kinase analyseblanding' [30 ul; omfattende myelinbasisk protein (Gibco BRL kat.nr. 1322B-010; 1 ml av en 3,33 mg/ml løsning i vann), aktivert p38 enzym (50 ul) og 'Kinase buffer' (2 ml) ble deretter tilsatt etterfulgt av 'Merket ATP' 10 ul; omfattende 50 uM ATP, 0,1 u€i<33>P ATP (Amersham International kat.nr. BF1000) og 50 mM Mg(OCOCH3)2]-Platene ble inkubert ved romtemperatur med forsiktig agitering. Plater inneholdende p38a ble inkubert i 90 min og plater inneholdende p38p ble inkubert i 45 min. Inkubasjonen ble stoppet ved tilsetning av 50 ul 20% trikloreddiksyre (TCA). Presipitert protein ble fosforylert med p38 kinase og testforbindelser ble vurdert for deres evne til å inhibere denne fosforyleringen. Plater ble filtrert ved anvendelse av et Canberra Packard Unifilter og vasket med 2% TCA, tørket over natt og telt på en Top Count scintillasjonsteller.
Testforbindelser ble innledningsvis testet ved en enkeltdose og aktive forbindelser ble på ny testet for å muliggjøre at IC50 verdier blir bestemt.
In vitro celle-baserte analyser
(i) PBMC
Evnen som forbindelser ifølge denne oppfinnelsen har til å inhibere TNFa produksjon ved anvendelse av humane perifere blod mononukleære celler som syntetiserer og utskiller TNFa når stimulert med lipopolysakkarid.
Perifere blod mononukleære celler (PBMC) ble isolert fra heparinisert (10 enheter/ml heparin) humant blod ved tetthets sentrifugering (Lymphoprep ; Nycomed). Mononukleære celler ble resuspendert i kulturmedium [RPMI1640 medium (Gibco) supplementert med 50 enheter/ml penicillin, 50 (ag/ml streptomycin, 2 mM glutamin og 1% varme-inaktivert human AB serum (Sigma H-l 513)]. Forbindelser ble oppløst i DMSO ved en konsentrasjon på 50 mM, fortynnet 1:100 i kulturmedium og deretter seriefotrynninger ble dannet i kulturmedium inneholdende 1% DMSO. PBMC (2,4 x IO<5> celler i 160 ul kulturmedium) ble inkubert med 20 ul varierende konsentrasjoner av testforbindelse (triplikate kulturer) eller 20 ul kulturmedium inneholdende 1% DMSO (kontrollbrønner) i 30 minutter ved 37°C i en fukt (5%C02/95% luft) inkubator (Falcon 3072; 96 brønn flat-bunnet vevskulturplater). 20 ul lipopolysakkarid [LPS E. Coli 0111:B4 (Sigma L-4130), sluttkonsentrasjon 10 ug/ml] oppløst i kulturmedium ble tilsatt til hensiktsmessige brønner. 20ul kulturmedium ble tilsatt til "kun medium" kontrollbrønner. Seks "kun LPS" og fire "kun medium" kontrollbrønner ble innbefattet på hver 96 brønn plate. Varierende konsentrasjoner av en kjent TNFa inhibitor ble inkludert i hver test, dvs en inhibitor av PDE type IV enzymet (se f.eks Semmler, J. Wachtel. H og Endres, S., Int. J. Immunopharmac. (1993), 15(3), 409-413) eller en inhibitor av proTNFa konvertase (se f.eks McGeehan, G.M. et al. Nature (1994) 370, 558-561). Platene ble inkubert i 7 timer ved 37°C (fukt inkubator) hvoretter 100 ul av supernatanten ble fjernet fra hver brønn og lagret ved -70°C (96 brønn rund-bunnede plater; Corning 25850). TNFa nivåer ble bestemt i hver prøve ved anvendelse av en human TNFa ELISA (se WO92/10190 og Current Protocols in Molecular Biology, vol 2 av Frederick M. Ausbel et al., John Wiley and Sons Inc.).
(ii) Humant fullblod
Evnen som forbindelser ifølge oppfinnelsen har til å inhibere TNFa produksjon ble også vurdert i humant fullblodanalyse. Humant fullblod skiller ut TNFa når stimulert med LPS. Denne egenskapen ved blodet danner grunnlaget for en analyse som blir anvendt som en sekundær test for forbindelser med profil som aktiv i PBMC testen.
Heparinisert (10 enheter/ml) humant blod ble oppnådd fra frivillige. 160 ul fullblod ble tilsatt til 96 brønn rund-bunnede plater (Corning 25850). Forbindelser ble solubilisert og fortynnet i serie i RPMI1640 medium (Gibco) supplementert med 50 enheter/ml penicillin, 50 ug/ml streptomycin og 2 mM glutamin som angitt ovenfor. 20 ul av hver testkonsentrasjon ble tilsatt til hensiktsmessige brønner (triplikate kulturer). 20 ul PRMI1640 medium supplementert med antibiotika og glutamin ble tilsatt til kontrollbrønnene. Platene ble inkubert i 30 minutter ved 37°C (fukt inkubator) før tilsetning av 20 (il LPS (sluttkonsentrasjon 10 ug/ml). RPMI1640 medium ble tilsatt til kontrollbrønnene. Seks "kun LPS" og fire "kun medium" kontrollbrønner ble inkludert i hver plate. En kjent TNFa syntese/sekresjonsinhibitor ble inkludert i hver test. Platene ble inkubert i 6 timer ved 37°C (fukt inkubator). Platene ble sentrifugert (2000 rpm i 10 minutter) og 100 ul plasma ble fjernet og lagret ved -70°C (Corning 25850 plater). TNFa nivåer ble målt ved ELISA (se WO92/10190 og Current Protocols in Molecular Biology, vol 2 av Frederick M. Ausbel et al., John Wiley and Sons Inc.). Parrede antistoffer som ble anvendt i ELISA ble oppnådd fra R&D Systems (katalognr. MAB610 anti-human TNFa beleggs antistoff, BAF210 biotinylert anti-human TNFa detektert antistoff).
Ex vivo/ in vivo vurdering
Evnen som forbindelser ifølge oppfinnelsen som ex vivo TNFa inhibitorer ble vurdert i rotte eller mus. Grupper av hann Wistar Alderley Park (AP) rotter (180-210 g) ble dosert med forbindelse (6 rotter) eller medikamentbærer (10 rotter) ved hensiktsmessig vei, f.eks pr oral (p.o), intraperitoneal (i.p.) eller sukutant (s.c). Nitti minutter senere ble rottene ofret ved anvendelse av en økende konsentrasjon CO2 og blodtapet via posterior vena cava inn i 5 enheter natrium heparin/ml blod. Blodprøver ble øyeblikkelig plassert på is og sentrifugert ved 2000 rpm i 10 min ved 4°C og høstede plasmaer ble frosset ved -20°C for påfølgende analyse av deres effekt på TNFa produksjon til LPS-stimulert humant blod. Rotteplasmaprøver ble tint og 175 ul av hver prøve ble tilsatt til et sett formatmønster i en 96 brønn rund-bunnet plate (Corning 25850). 50 ul heparinisert humant blod ble deretter tilsatt til hver brønn, blandet og platen ble inkubert i 30 min ved 37°C (fukt inkubator). LPS (25 ul; sluttkonsentrasjon 10 ug/ml) ble tilsatt til brønnene og inkubasjonen ble fortsatt i ytterligere 5,5 timer. Kontrollbrønner ble inkubert med 25 ul kun medium. Plater ble deretter sentrifugert i 10 min ved 2000 rpm og 200 ul av supernatantene ble overført til en 96 brønn plate og frosset ved -20°C for påfølgende analyser av TNF konsentrasjon ved ELISA.
Data analyser ved dedikert programvare beregnet for hver forbindelse/dose:
Alternativt kan mus bli anvendt istedenfor rotter i ovennevnte prosedyre.
Test som anti-artrittmidde!
Aktiviteten til en forbindelse som et anti-artrittmiddel ble testet som følger. Syreoppløselig nativ type II kollagen ble vist av Trentham et al. [1] å være artrittogent i rotter og forårsaket polyartritt når administrert i Freunds ufullstendige adjuvant. Dette er nå kjent som kollagen-indusert artritt (CIA) og lignende betingelser kan bli indusert i mus og primater. Nylige studier har vist at anti-TNF monoklonale antistoff [2] og TNF reseptor IgG fusjonsproteiner [3] lindrer etablert CIA som indikerer at TNF spiller en hovedrolle i patofysiologien til CIA. En betydelig effektivitet rapportert for anti-TNF monoklonale antistoffer i nylige revmatoid artrittkliniske forsøk indikerer at TNF spiller en hovedrolle i denne kroniske inflammatoriske sykdommen. CIA i DBA1 mus som beskrevet i referanse 2 og 3 er en tertiær modell som kan bli anvendt for å demonstrere anti-artrittaktivitet til en forbindelse. Se også referanse 4.
1. Trentham, D.E. et al., (1977), J. Exp. Med., 146, 857.
2. Williams, R.O. et al., (1992), Proe. Nati. Acad. Sei., 89, 9784.
3. Williams, R.O. et al., (1995) Immunology, 84,433.
4. Badger, M.B. et al., (1996) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,, 279,1453-1461. Til tross for at farmakologiske egenskaper til forbindelsene med formel (I) varierer med strukturelle forandringer som ventet i generelt en forbindelse med formel (I) over 30% inhibisjon av p38a og/eller p38|J ved konsentrasjoner opp til 10 uM og over 30% inhibisjon i PBMC testen ved konsentrasjoner opp til 50 uM. Ingen fysiologisk uakseptabelt toksisitet ble observert ved den aktive dosen for forbindelser testet ifølge oppfinnelsen. Som eksempel:
Eksempler
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert i følgende eksempler hvor dersom ikke annet er angitt: (i) operasjonene ble utført ved omgivelsestemperatur, dvs i området 17 til 25°C og under en atmosfære av en inert gass så som argon dersom ikke annet er angitt; (ii) avdampninger blir utført ved roterende avdampning i vakuum og opparbeidnings-prosedyrer ble utført etter fjerning av gjenværende faststoffer ved filtrering; (iii) kolonnekromatografi (ved flash prosedyre) ble utført på Merck Kieselgel silika (Art. 9385) eller Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) revers-fasesilika oppnådd fra E. Merck, Darmstadt, Tyskland, eller høytrykks væskekromatografi (HPLC) ble utført på Cl8 revers-fasesilika, f.eks på en Dynamax C-18 60Å preparativ revers-fasekolonne; (iv) utbytter når tilstede er kun gitt for illustrasjon og er ikke nødvendigvis i maksimalt oppnåbare; (v) generelt har sluttproduktene med formel (I) tilfredsstillende mikroanalyser og deres strukturer ble bekreftet ved nukleær magnetisk resonans (NMR) og/eller masse spektralteknikker; fast-atom bombardement (FAB) masse spektraldata ble oppnådd ved anvendelse av et plattform spektrometer og, hvor hensiktsmessig, ble enten positive ionedata eller negative ionedata samlet; NMR kjemiske skiftverdier ble målt i deltaskala [proton magnetisk resonansspektre ble bestemt ved anvendelse av et Varian Gemini 2000 spektrometer drevet ved en feltstyrke på 300 MHz eller et Bruker AM250 spektrometer drevet ved en feltstyrke på 250 MHz]; følgende forkortelser er blitt anvendt: s, singlett; d, dublett; t, triplett; m, multiplett; br, bred; dersom ikke annet er angitt var deuterert dimetylsulfoksid (DSMO-D6) anvendt som løsningsmiddel; (vi) mellomprodukter var generelt ikke fullstendig karakterisert og renheten ble vurdert ved tynnsjikts kromatografi, HPLC, infra-rød (IR) og/eller NMR analyser; (vii) smeltepunkter var ukorrigerte og var bestemt ved anvendelse av en Mettler SP62 automatisk smeltepunktapparatur eller en olje-badapparatur; smeltepunkter for sluttproduktene med formel I ble bestemt etter krystallisering fra et konvensjonelt organisk løsningsmiddel så som etanol, metanol, aceton, eter eller heksan, alene eller i
samblanding; og
(viii) følgende forkortelser er blitt anvendt:
DMF N,N-dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoksid
DMA N,N-dimetylacetamid
THF tetrahydrofuran
Eksempel 1
4-[3-(3-metoksybenzamido)anilin]-6,7-dimetoksykinazolin hydroklorid
3- metoksybenzoylklorid (0,169 ml) ble tilsatt til en suspensjon av 4-(3-aminoanilin)-6,7-dimetoksykinazolin (300 mg) i tørr metylenklorid (10 ml). Reaksjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Presipitert faststoff ble isolert, vasket med metylenklorid og dietyleter og deretter tørket under vakuum for å tilveiebringe tittelforbindelsen (398 mg, 85%); NMR: 3,84 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,02 (s, 3H); 7,15 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,4-7,56 (m, 5H), 7,66 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 11,38 (s, 1H); m/s: M+H<+>431.
4- (3-aminoanilin)-6,7-dimetoksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: En blanding av 4,5-dimetoksyantranilinsyre (19,7 g) og formamid (10 ml) ble omrørt og oppvarmet til 190°C i 5 timer. Blandingen ble avkjølt til omtrent 80°C og vann (50 ml) ble tilsatt. Blandingen ble lagret ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Presipitatet ble isolert, vasket med vann og tørket for å tilveiebringe 6,7-dimetoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (3,65
g)<.>
En blanding av 6,7-dimetoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (2,06 g), tionylklorid (20 ml)
og DMF (1 dråpe) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble avdampet og resten ble fordelt mellom etylacetat og en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og etylacetat som elueringsmiddel for å tilveiebringe 4-klor-6,7-dimetoksykinazolin (0,6 g, 27%).
3-aminoanilin (4,79 g) ble tilsatt til en suspensjon av 4-klor-6,7-dimetoksykinazolin (1,99 g) i isopropanol (100 ml). En IM løsning av hydrogenklorid i dietyleter (8,86 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt og oppvarmet til 90°C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og presipitert faststoff ble isolert, vasket med isoheksan og dietyleter og deretter tørket under vakuum. Resulterende faststoff ble deretter omrørt med IM vandig
natriumhydroksidløsning og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloirdekstraktet ble avdampet til tørrhet. Det ble dermed oppnådd nødvendig utgangsmateriale (1,07 g, 41%); NMR: 3,91 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 5,03 (s, 2H), 6,31 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,20 (s, 1H); m/s: M+H<+ >297.
Eksempel 2
4-[4-klor-3-(3,4-dimetoksybenzamido)anilino]-6,7-dimetoksykinazolin hydroklorid
3,4-dimetoksybenzoylklorid (200 mg) og trietylamin (0,125 ml) ble tilsatt til en suspensjon av 4-(3-amino-4-kloranilino)-6,7-dimetoksykinazolin (150 mg) i tørr metylenklorid (3 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid og vasket med vann og saltvann og avdampet. Resten ble triturert med dietyleter (3 x 100 ml). Resulterende faststoff ble omrørt med eterholdig hydrogenklorid ved omgivelsestemperatur i 18 timer og blandingen ble avdampet til tørrhet. Resulterende faststoff ble triturert med isoheksan og tørket under vakuum. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et faststoff (30 mg); NMR: 3,85 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 6,98 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,99 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 11,32 (s, 1H); m/s: M+H<+> 495,497.
4-(3-amino-4-kloranilino)-6,7-dimetoksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble preparert som følger: Konsentrert saltsyre (2,5 ml) ble tilsatt til en blanding av 4-klor-6,7-dimetoksy-kinazolin (3,0 g) og 4-klor-3-nitroanilin (2,54 g) i isopropanol (100 ml) og omrørt og oppvarmet til 85°C i 18 timer. Etter avkjøling ble presipiert faststoff isolert og vasket med isoheksan og dietyleter. Det ble dermed oppnådd 4-(4-klor-3-nitroanilino)-6-7-dimetoksykinazolinhydroklorid som et faststoff (4,65, 87%); NMR: 3,99 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,92 (m, 1H), 11,83 (s, 1H); m/s:M+H+361,363.
Jernpulver (3,39 g) ble tilsatt til en omrørt blanding av 4-(4-klor-3-nitroanilino)-6,7-dimetoksykinazolinhydroklorid (4,37 g) i vann (200 ml) og iseddiksyre (2 ml) og oppvarmet til 110°C i 4,5 timer. Etter avkjøling ble etylacetat (200 ml) tilsatt og blandingen ble filtrert gjennom diatomerjord (Celite®). Det organiske laget ble separert og avdampet til tørrhet. Dette faststoffet ble fordelt mellom etylenklorid og vann. Det organiske laget ble deretter vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet for å tilveiebringe det nødvendige utgangsmaterialet (1,15 g, 29%); NMR: 3,91 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,42 (s, 1H); 9,28 (s, lH);m/s:M+H<+>331,333.
Eksempel 3
4-(2-fluor-4-klor-5-benzamdioanilino)-6,7-dimetoksykinazolin hydroklorid
Benzoylklorid (0,025 ml) og pyridin (0,036 ml) ble tilsatt til en suspensjon av 4-(5-amino-4-klor-2-fluoranilino)-6,7-dimetoksykinazolin (125 mg) i tørr metylenklorid (3 ml) og den resulterende blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Isoheksan (3 ml) ble tilsatt og presipitert faststoff ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et faststoff (65 mg); NMR: 4,0 (s, 6H), 7,35 (s, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,78 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 10,2 (bred s, 1H); m/s: M+H<+ >453,455.
4-(5-amino-4-klor-2-fluoranilino)-6,7-dimetoksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: Ftalinsyreanhydrid (11,83 g) ble tilsatt til en løsning av 2-klor-4-fluoranilin (11,08 g) i iseddiksyre (150 ml). Resulterende blanding ble oppvarmet til 100°C i 2 timer og deretter avkjølt. Presipitert faststoff ble isolert, vasket med vann og tørket under vakuum. Faststoffet oppnådd på denne måten ble suspendert i svovelsyre (30 ml) og en blanding av saltpetersyre
(4,6 ml) og svovelsyre (5 ml) ble gradvis tilsatt med avkjøling i et isvannbad slik at den indre reaksjonstemperaturen ikke overskred 30°C. Den resulterende klare løsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Isvann (250 ml) ble tilsatt og presipitert faststoff ble isolert og tørket under vakuum. Det ble dermed oppnådd N-(2-klor-4-fluor-5-nitrofenyl)ftalimid som et faststoff (17,9 g, 73%); NMR: (CDC13): 7,58 (d, 1H), 7,88 (m, 2H), 8,01 (m, 2H), 8,16 (d,
lH);m/s: [M-H]"319, 321.
En blanding av etanol (450 ml), vann (65 ml) og eddiksyre (6,5 ml) ble oppvarmet til 50°C med omrøring. Jempulver (9,0 g) ble tilsatt etterfulgt av N-(2-klor-4-fluor-5-nitrofenyl)ftalimid (8,98 g) porsjonsvis over 10 minutter. Resulterende blanding ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble fast natriumkarbonat tilsatt med omrøring helt til brusingen opphørte. Resulterende blanding ble filtrert gjennom diatomerjord (Celite®) og vasking med etanol. Filtratet ble avdampet og resten fordelt mellom etylenklorid og mettet vandig natriumbikarbonatløsning. Det organiske ekstraktet ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet. Det ble dermed oppnådd N-(5-amino-2-klor-4-fluorfenyl)ftalimid som et faststoff; NMR (CDCI3): 3,87 (s, 2H), 6,74 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,96 (m, 2H); m/s: [M-H]- 289, 291.
N-(5-amino-2-klor-4-fluorfenyl)ftalimid (957 mg) ble tilsatt til en suspensjon av 4-klor-6,7-dimetoksykinazolin (674 mg) i isopropanol (25 ml). En IM løsning av hydrogenklorid i dietyleter (3,0 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt og oppvarmet til 85°C i 3 timer. Etter avkjøling ble det presipiterte faststoffet isolert og vasket med isoheksan og dietyleter. Det ble dermed oppnådd 4-(4-klor-2-fluor-5-tfalimidoanilio)-6,7-dimetoksykinazolinhydroklorid som et faststoff (1,21 g, 84%); NMR: 4,0 (s, 6H), 7,35 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,96 (m, 3H), 8,02 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,96 (s, 1H); m/s: M+H+ 479,481.
4-(4-klor-2-fluor-5-ftalimidoanilino)-6,7-dimetoksykinazolinhydroklorid (1,06 g) ble løst opp i etanolamin (10 ml) og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 minutter. Blandingen ble oppløst i metylenklorid (200 ml) og resulterende løsning vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet. Det ble dermed oppnådd 4-(5-amino-4-klor-2-fluoranilino)-6,7-dimetoksykinazolin som et faststoff (701 mg, 91%); NMR: 3,96 (s, 6H), 5,23 (s, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,33 (s, 1H); m/s: M+H<+> 349,351.
Eksemplene 4-23
Under anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet i eksempel 1 ble hensiktsmessig acylklorid omsatt med hensiktsmessig anilin for å tilveiebringe, dersom ikke annet er angitt, hydrokloridsalt av hver forbindelse beskrevet i følgende tabell.
Anmerkninger
a) Produktet ga følgende data: NMR: 3,98 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,6 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 8,21 (s, IH), 8,31 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 11,36 (s,
1H); Masse: M+H<4>" 419.
b) Produktet ga følgende data: NMR: 2,38 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,28 (m, 2H), 7,35-7,48 (m, 5H), 7,55 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 10,46 (s, 1H);
Masse: M+H<*> 415.
c) Produktet ga følgende data: NMR: 3,95 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,35-7,65 (m, 6H), 8,0 (m, 3H), 8,35 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 11,51 (s, 1H); Masse: M+H<+> 419.
4-(3-amino-4-fluoranilino)-6,7-dimetoksykinazolin anvendt som utgangsmateriale ble
fremstilt som følger:
Under anvendelse av analoge prosedyrer med de som er beskrevet i den delen av eksempel 2 som gjelder fremstilling av utgangsmaterialer ble 4-klor-6,7-dimetoksykinazolin omsatt med 4-fluor-3-nitroanilin for å tilveiebringe 4-(4-fluor-3-nitroanilino)-6,7-dimetoksykina2olinhydroklorid; NMR: 3,98 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,44 (m, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,9 (m, 1H), 11,85 (s, 1H): Masse: M+H<+> 345 og dette materialet ble redusert i løpet av 1,5 timer for å tilveiebringe 4-(3-amino-4-fluoranilino)-6,7-dimetoksykinazolin; NMR: 3,9 {s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 6,84 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,39 (s, 1H); 9,22
(s, 1H), Masse: M+H" 315.
d) Produktet ga følgende data: NMR: 3,99 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 8,0 (m, 3H), 8,14 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 11,54 (s,
1H); Masse: M+H<*> 444.
e) Produktet ble oppnådd som et dihydrokloridsalt og ga følgende data: NMR (DMSOde + CD3CO2D): 3,04 (s, 6H), 3,98 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,25-7,5 (m, 3H), 7,55 (m,
1H), 7,67 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,8 (s, 1H); Masse M+H<*> 462.
0 Produktet ga følgende data: NMR: 3,98 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,66 (m, 1H),
7,75 (m, 1H), 8,02 (m, 3H), 8,14 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 10,5 (s, 1H), 11,55 (s,
1H); Masse: M+H<+> 460 & 462.
g) Produktet ble oppnådd som et dihydrokloridsalt og ga følgende data: NMR (DMSOde + CD3CO2D): 3,05 (s, 6H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,25-7,8 (m, 7H), 8,04 (m, 1H), 8,31
(m, 1H), 8,85 (s, 1H); Masse: M+H<4>" 478 & 480. h) Produktet ga følgende data: NMR: 2,14 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,36 (m, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,73 (m, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 11,38 (s,
1H); Masse: M+H4" 415.
4-(3-amino-4-metylanilino)-6,7-dimetoksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: Ved anvendelse av analoge prosedyrer med de som er beskrevet i den delen av eksempel 2 som gjelder fremstilling av utgangsmaterialer ble 4-klor-6,7-dimetoksy-kinazolin omsatt med 4-metyl-3-nitroanilin for å tilveiebringe 4-(4-metyl-3-nitroanilino)-6,7-dimetoksykinazolinhydroklorid; NMR: 2,54 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,38 (s, 1H); 7,58 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,43 (m, 2H), 8,89 (s, 1H), 11,72 (s, 1H); Masse: M+H<+>341 og det materialet som ble redusert i løpet av 5 timer for å tilveiebringe 4-(3-amino-4-metylanilino)-6,7-dimetoksykinazolin; NMR: 2,04 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,88 (s, 2H), 6,8 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,38
(s, 1H); 9,2 (s, 1H); Masse: M+H4" 311.
i) Produktet ble oppnådd som et dihydrokloridsalt og ga følgende data: NMR: 2,99 (s, 6H),
4,0 (s, 6H), 7,4 (m, 5H), 7,76 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 11,89 (s,
1H); Masse: M+H4" 496 & 498.
j) Produktet ga følgende data: NMR: 2,1 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,32 (m, 2H),
7,42 (m, 1H), 8,0 (m, IH), 8,26 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 11,36 (s, 1H); Masse: M+H<+> 357.
k) Produktet ga følgende data: NMR: 1,05 (t, 3H), 2,4 (q, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H),
7,35 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 11,41 (s,
1H); Masse: M+H<+> 371
1) Produktet ga følgende data: NMR: 2,10 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 7,34 (m, IH), 7,58 (m, 2H), 8,07 (m, IH), 8,27 (s, IH), 8,81 (s, IH), 9,61 (s, IH), 11,33 (s, IH); Masse: M+H4" 373 & 375.
m) Produktet ga følgende data: NMR: 1,05 (t, 3H), 2,4 (q, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H),
7,35 (s, IH), 7,58 (m, 2H), 8,05 (m, IH), 8,29 (s, IH), 8,82 (s, IH), 9,53 (s, IH), 11,4 (s,
IH); Masse: M+H<+> 387 & 389.
n) Produktet ga følgende data: NMR: 2,08 (s, 3H), 4,0 (s, 6H), 7,35 (s, IH), 7,69 (d, IH),
7,86 (d, IH), 8,23 (s, IH), 8,79 (s, IH), 9,67 (s, IH), 11,52 (bred s, IH); Masse: M+H4" 391 & 393.
o) Produktet ga følgende data: NMR: 3,40 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,06 (s, 2H),
7.35 (s, IH), 7,4 (m, IH), 7,5 (m, IH), 8,13 (m, IH), 8,3 (s, IH), 8,79 (s, IH), 9,57 (s,
IH), 11,43 (s, IH); Masse: M+H<+> 387.
p) Produktet ga følgende data: NMR: 3,44 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,05 (s, 2H),
7.36 (s, IH), 7,6 (m, 2H), 8,3 (m, 2H), 8,82 (s, IH), 9,35 (s, IH), 11,43 (s, IH); Masse: M+H4" 403 & 405.
q) En analog prosedyre med den beskrevet i eksempel 3 ble anvendt. Produktet ga følgende data: NMR: 4,0 (s, 6H), 7,35 (s, IH), 7,77 (d, IH), 7,82 (d, IH), 8,03 (d, 2H), 8,14 (d,
2H), 8,26 (s, IH), 8,81 (s, IH), 10,52 (s, IH); Masse: M+H<+> 478 & 480.
r) Produktet ga følgende data: NMR: 3,99 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,68 (m, IH), 7,37 (s, IH),
7,4 (m, 3H), 7,62 (d, IH), 7,92 (s, IH), 8,16 (s, IH), 8,27 (s, IH), 8,79 (s, IH), 10,37 (bred
s, IH), 11,35 (bred s, IH); Masse: M+H<+> 391.
s) Produktet ga følgende data: NMR: 3,99 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,35 (s, IH), 7,44 (m, IH),
7,63 (m, IH), 7,65 (d, IH), 8,19 (s, IH), 8,29 (s, IH), 8,38 (dd, IH), 8,78 (s, IH), 8,96 (s,
IH), 10,53 (bred s, IH), 11,37 (bred s, IH); Masse: M+H<*> 436 & 438.
t) Produktet ga følgende data: NMR: 2,16 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 7,32 (m, 3H), 7,66 (d, IH),
7,84 (s, IH), 8,27 (s, IH), 8,69 (s, IH), 8,78 (s, IH), 10,91 (bred s, IH), 11,44 (bred s, IH); Masse: M+H* 406.
4-(5-amino-2-metylanilino)-6,7-dimetoksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale
ble fremstilt som følger:
Ved anvendelse av analoge prosedyrer med de beskrevet i den delen av eksempel 2 som vedrører fremstilling av utgangsmaterialer ble 4-klor-6,7-dimetoksykinazolin omsatt med 2-metyl-5-nitroanilin for å tilveiebringe 4-(2-metyl-5-nitroanilino)-6,7-dimetoksykinazolinhydroklorid; Masse: M+H<+> 341 og dette materialet ble redusert i løpet av 5 timer for å tilveiebringe 4-(5-amino-2-metylanilino)-6,7-dimetoksykinazolin; Masse: M+H* 311.
Eksempel 24
4-[2-metyl-5-(3-dimetylaminobenzamido)anilino]-6,7,8-trimetoksykinazolin
3-dimetylaminobenzoylklorid (105 mg) ble tilsatt til en suspensjon av 4-(2-metyl-5-aminoanilino)-6,7,8-trimetoksykinazolin (180 mg) i tørr metylenklorid (4 ml) og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Metylenklorid (100 ml) ble tilsatt og blandingen vasket med vandig natriumhydroksidløsning (100 ml), vann og saltvann, tørket
over natriumsulfat, filtrert og avdampet for å tilveiebringe en gul gummi. Denne ble renset ved silika kolonnekromatografi, eluerende med 2% metanol i metylenklorid for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et fast stoff (30 mg, 12%); NMR (CDC13) 2,22 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 3,96 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 6,84 (dd, IH), 7,05 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,28 (t, IH), 7,42 (m, IH), 7,92 (s, IH), 7,95 (s, IH), 8,61 (s, IH); m/s: M+H<+> 488.
3- dimetylaminobenzoylklorid anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger:
Oksalylklorid (0,58 ml) ble tilsatt til en omrørt løsning av 3-dimetylaminobenzosyre (1,0 g) i metylenklorid (30 ml) etterfulgt av dimetylformamid (30 ml). Reaksjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og deretter avdampet til tørrhet. Det ble dermed oppnådd den nødvendige forbindelsen som et faststoff (1,33 g, kvantitativt); NMR: (CDCI3) 3,25 (s, 6H), 7,75 (t, IH), 8,27 (d, IH), 8,39 (m, 2H). 4- (5-amino-2-metyIanilino)-6,7,8-trimetoksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: 2-metyl-5-nitroanilin (0,711 g) ble tilsatt til en suspensjon av 4-klor-6,7,8-tri-metoksykinazolinhydroklorid (JP 10175972 A2; 1,1 g) i isopropanol (40 ml) og resulterende løsning ble oppvarmet til 80°C og omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avdampet, deretter fordelt mellom metylenklorid og 2M vandig natriumhydroksidløsning, organiske faser ble vasket med vann og saltvann, tørket (Na2SC>4) og avdampet for å tilveiebringe et gult, fast stoff. Dette ble renset ved silika kolonnekromatografi, eluerende med 2,5% metanol i metylenklorid. Det ble dermed oppnådd 4-(2-metyl-5-nitroanilino)-6,7,8-trimetoksykinazolin som et faststoff (662 mg, 45%); NMR: 2,32 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,59 (d, IH), 7,66 (s, IH), 8,06 (m, IH), 8,2 (s, IH), 8,36 (s, IH), 9,62 (s, IH); m/s: M+H<+> 371.
Ved anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i siste avsnitt av den delen av eksempel 2 som gjelder fremstilling av utgangsmaterialer ble en løsning av 4-(2-metyl-5-nitroanilino)-6,7,8-trimetoksykinazolin i en 30:3:1 blanding av etanol, eddiksyre og vann redusert ved 90°C i løpet av 18 timer. Fast natriumkarbonat ble tilsatt etter avkjøling. Filtratet ble triturert med dietyleter og resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med 2,5% metanol i etylacetat for å tilveiebringe 4-(5-amino-2-metylanilino)-6,7-dimetoksykinazolin; NMR: (CDCI3) 2,73 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 6,9 (s, IH), 7,21 (m, 2H), 7,64 (s, IH), 7,96 (d, IH), 8,50 (s, IH), 8,72 (s, IH); Masse: M+H<+> 341.
Eksempel 25
4-[4-fluor-3-(metoksykarbonylamino)anilino]-6,7-dimetoksykinazolin
Metylklorformat (0,048 ml) ble tilsatt til en suspensjon av 4-(3-amino-4-fluoranilino)-6,7-dimetoksykinazolin (161 mg) og trietylamin (0,14 ml) i tørr metylenklorid (3,5 ml) og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Metylenklorid (100 ml) ble tilsatt og blandingen vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet. Resten ble renset ved silika kolonnekromatografi, eluerende med 3% metanol i metylenklorid for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et fast stoff (16 mg, 8,4%); NMR: 3,66 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,16 (s, IH), 7,22 (t, IH), 7,57 (m, IH), 7,82 (s, IH), 8,01 (m, IH), 8,42 (s, IH), 9,34 (s, IH), 9,47 (s, IH); m/s: M+H<*> 373.
Eksempel 26
4-[3-(4-cyanobenzamido)anilino]-6,7-dimetoksykinazolin hydroklorid
4-klor-6,7-dimetoksykinazolin (225 mg) ble tilsatt til 3-(4-cyanobenzamido)anilin (261 mg) i isopropanol (8 ml). En 1M løsning av hydrogenklorid i dietyleter (1,0 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt og oppvarmet til 85°C i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble det presipiterte faststoffet isolert og vasket med isoheksan og dietyleter. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et fast stoff (399 mg); NMR: 3,99 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,37 (s, IH), 7,45 (m, 2H), 7,65 (m, IH), 8,02 (m, 2H), 8,12 (m, 2H), 8,20 (m, IH), 8,31 (s, 2H), 8,80 (s, IH), 10,71 (s, IH), 11,44 (s, IH); m/s: M+H<+>426.
3- (4-cyanobenzamido)anilin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: 4- cyanobenzoylklorid (1,0 g) i metylenklorid (20 ml) ble dråpevis tilsatt til en isavkjølt løsning av m-fenylendiamin (3,24 g) og trietylalmin (0,84 ml) i metylenklorid (100 ml). Reaksjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Presipitatet ble filtrert og vasket med dietyleter. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et faststoff (1,0 g, 705); NMR: 5,00-5,15 (bred s, 2H), 6,31 (m, IH), 6,84 (m, IH), 6,95 (m, IH), 7,8 (m, IH), 7,97 (m, 2H), 8,03 (m, 2H), 10,14 (s, IH); m/s: M+H<+> 238.
Eksempel 27
4-(3-benzamido-4-fluoranilino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin
4-pentafluorfenoksy-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (242 mg) ble tilsatt til en løsning av 3-benzamido-4-fluoranilin (126 mg) i isopropanol (5 ml). En IM løsning av hydrogenklorid i dietyleter (1,0 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt og oppvarmet til 85°C i 24 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble presipitert faststoff isolert og vasket
med isoheksan og dietyleter. Faststoffet oppnådd på denne måten ble fordelt mellom IM
vandig natriumhydroksidløsning og metylenklorid. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet. Tittelforbindelsen ble oppnådd (110 mg, 41%); NMR: 1,94 (m, 2H), 2,37 (m, 4H), 2,44 (t, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 7,16 (s, IH), 7,30 (dd, IH), 7,56 (m, 3H), 7,72 (m, IH), 7,84 (s, IH), 8,0 (d, 2H), 8,04 (m, IH), 8,43 (s, IH), 9,5 (s, IH), 10,14 (s, IH); m/s: M+H<+> 532.
4-(3-klorpropyl)morfolin ble anvendt som et mellomprodukt og fremstilt som følger:
Morfolin (52,2 ml) og l-brom-3-klorpropan (30 ml) ble tatt opp i tørr toluen (180 ml) og omrørt og oppvarmet til 70°C i 3 timer. Resulterende presipitat ble filtrert ut og filtratet avdampet for å tilveiebringe en oransj olje som ble renset ved vakuumdestillasjon og samling av fraksjonene ved 62°C/5 mmHg og 58°C/2 mmHg. Den nødvendige forbindelsen ble oppnådd som en olje (37,9 g, 77%); NMR: 1,85 (m, 2H), 2,3 (t, 4H), 2,38 (t, 2H), 3,53 (t, 4H), 3,65 (t, 2H); M/s: M+H<+> 164. 4-pentafluorfenoksy-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin ble anvendt som et utgangsmateriale og ble fremstilt som følger: En blanding av 2-amino-4-benzyloksy-5-metoksybenzamid (J. Med. Chem. 1977, vol 20,146-149, 10 g) og Golds reagens (7,4 g) i dioksan (100 ml) ble omrørt og oppvarmet ved tilbakeløp i 24 timer. Natriumacetat (3,02 g) og eddiksyre (1,65 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og den ble oppvarmet i ytterligere 3 timer. Blandingen ble avdampet til tørrhet, vann ble tilsatt til resten og faststoffet ble filtrert ut, vasket med vann og tørket. Omkrystallisering fra eddiksyre ga 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (8,7 g, 84%).
7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (10,1 g) ble suspendert i tionylklorid (200 ml) og deretter ble dimetylformamid (0,5 ml) tilsatt og resulterende blanding ble oppvarmet til 80°C og omrørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avdampet og azeotrop behandlet med toluen for å tilveiebringe 4-klor-7-hydroksy-6-metoksykinazolin som et faststoff (12,1 g, 100%); NMR: 4,88 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 7,44 (s, IH), 7,49 (s, IH), 7,32-7,52 (m, 5H), 8,83 (s, IH); m/s: M+H<+> 283.
Kaliumkarbonat (17,2 g) ble tilsatt til en suspensjon av 4-klor-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (12,0 g) og 2,3,4,5,6-pentafluorfenol (7,88 g) i dimetylformamid (150 ml). Resulterende blanding ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 18 timer. Blandingen ble avdampet og resten fordelt mellom vann og etylacetat, organisk fase ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtret og avdampet til tørrhet for å tilveiebringe 7-benzyloksy-6-metoksy-4-pentafluorfenoksykinazolin som et faststoff (14,6 g, 89%); NMR (CDCI3) 4,08 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,4 (s, IH), 7,52 (s, IH), 7,32-7,52 (m, 5H), 8,56 (s, IH); m/s: M+H<+> 449.
En løsning av 7-benzyloksy-6-metoksy-4-pentafluorfenoksykinazolin (14,6 g) i trifluoreddiksyre (100 ml) ble oppvarmet til 70°C og omrørt i 1 time. Blandingen ble avdampet til tørrhet, tatt opp i mettet vandig natriumbikarbonatløsning og omrørt i 30 minutter. Den ble deretter filtrert, vasket med vann og tørket under vakuum ved 40°C over natt for å tilveiebringe 7-hydroksy-6-metoksy-4-pentafluorfenoksykinazolin som et faststoff (11,6 g, 99%); NMR: 3,99 (s, 3H), 7,28 (s, IH), 7,56 (s, IH), 8,52 (s, IH), 11,01 (s, IH); m/s: M+H<+> 359.
Kaliumkarbonat (12,5 g) ble tilsatt til en suspensjon av 7-hydroksy-6-metoksy-4-pentafluorfenoksykinazolin (7,73 g) og 4-(3-klorpropyl)morfolin (4,28 g) i dimetylformamid (180 ml). Resulterende blanding ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble uorganiske faststoffer filtrert ut og filtratet ble avdampet og resten ble fordelt mellom vann og etylacetat, organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet for tilveiebringing av 4-pentafluorfenoksy-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin som et faststoff (9,37 g, 89%); NMR: 1,98 (m, 2H), 2,38 (m, 4H), 2,42 (t, 2H), 3,55 (t, 4H), 3,99 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 7,45 (s, IH), 7,56 (s, IH), 8,6 (s, IH); m/s: M+H<4> 486.
3-benzamido-4-fluoranilin (alternativt betegnet som N-(5-amino-2-fluorfenyl)-benzamid) anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: Trietylamin (5,85 ml) ble tilsatt til en isavkjølt løsning av 2-fluor-5-nitroanilin (3,9 g) i tørr metylenklorid under en argonatmosfære. Benzoylklorid (4,18 ml) ble gradvis tilsatt. Resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og metylenklorid, og den organiske fasen ble vasket med mettet, vandig natriumbikarbonatløsning og saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet for å tilveiebringe et klebrig, faststoff. Triturering med varm isoheksan og dietyleter ga N-(2-fluor-5-nitrofenyl)benzamid som et faststoff (3,2 g, 49%); NMR (CDCI3) 7,26 (dd, IH), 7,6 (m, 3H), 7,91 (d, 2H), 8,03 (m, IH), 8,15 (bred s, IH), 9,48 (dd, lH);m/s:M+H<+>261.
N-(2-fluor-5-nitrofenyl)benzamid (3,2 g) ble løst opp i metanol (250 ml) under en argonatmosfære. 10% palladium på aktivert karbon (250 mg) ble tilsatt og argonatmosfæren erstattet av hydrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur helt til nødvendig volum av hydrogengass ble tatt opp. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet avdampet for å tilveiebringe den nødvendige forbindelsen som et hvitt, faststoff (2,66 g, 94%); NMR (CDC13) 3,64 (bred s, 2H), 6,36 (m, IH), 6,92 (dd, IH), 7,53 (m, 3H), 7,87 (d, 2H), 7,93 (dd, IH), 8,01 (bred s, IH); m/s: M+H<*> 231.
Eksempler 28-45
Ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet i eksempel 26 eller 27 ble hensiktsmessig 4-klor eller 4-pentafluorfenoksykinazolin omsatt med hensiktsmessig anilin for å tilveiebringe forbindelsene beskrevet i følgende tabell. Dersom ikke annet er angitt blir hver forbindelse fremstilt ifølge metoden i eksempel 26 oppnådd som hydrokloridsalt. Ved fremstilling av hver forbindelse ifølge metoden i eksempel 27 ble behandlingstrinnet med IM vandig natriumhydroksid utelatt og hvert slikt produkt ble oppnådd som et dihydrokloridsalt.
Anmerkninger
a) Produktet ga følgende data: NMR: 3,0 (s, 6H), 3,98 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,2-7,6 (bred m, 7H), 7,69 (m, 2H), 8,2 (m, IH), 8,38 (s, IH), 8,8 (s, IH), 10,5 (s, IH), 11,55 (s, IH);
masse: M+H<+> 444.
N-(3-aminofenyl)-3-dimetylaminobenzamid ble anvendt som utgangsmateriale og ble fremstilt som følger: 3-nitroanilin (3,84 g) i metylenklorid (50 ml) ble dråpevis tilsatt til en isavkjølt løsning av 3-dimetylaminobenzoylklorid (9,74 g råvekt) og 4-dimetylaminopyridin (308 mg) i metylenklorid (30 ml) og trietylamin (8,8 ml). Reaksjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 72 timer og deretter fordelt mellom metylenklorid og mettet natriumbikarbonat. Den organiske fasen ble deretter vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet for tilveiebringing av N-(3-nitrofenyl)-3-dimetylaminobenzamid som et faststoff (8,64 g, 99,9%); NMR (CDC13) 3,02 (s, 6H), 6,9 (m, IH), 7,09 (s, IH), 7,25 (m, IH), 7,35 (t, IH), 7,53 (t, IH), 7,99 (m, IH), 8,05 (bred s, IH), 8,1 (m, IH), 8,5 (m, IH); m/s: M+H<4> 286. 10% palladium på karbon (637 mg) ble tilsatt til en omrørt løsning av N-(3-nitrofenyl)-3-dimetylaminobenzamid (6,37 g) i metanol (180 ml) under en argonatmosfære. Ammoniumformat (14,0 g) ble tilsatt og reaksjonen oppvarmet til 70°C i 1 time. Etter avkjøling ble reaksjonen filtrert gjennom diatomerjord (Celite®). Filtratet ble konsentrert under vakuum helt til krystalliseringen begynte, vann ble tilsatt og med skraping ble faststoff oppnådd. Faststoffet ble samlet og tørket i vakuumovn i 18 timer for å tilveiebringe den nødvendige forbindelsen (5,02 g, 88%); NMR (CDC13) 3,0 (s, 6H), 6,47 (m, IH), 6,8 (s, IH), 6,87 (m, IH), 7,06 (m, IH), 7,11 (m, IH), 7,3 (m, 3H), 7,75 (bred s, IH); m/s; M+H<+> 256. b) Produktet ga følgende data: NMR: 2,14 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,50 (bred m, 3H), 7,64 (m, IH), 7,92 (m, 3H), 8,33 (s, IH), 8,71 (s, IH), 10,37 (s, IH),
11,53 (s, IH); Masse: M+H<+> 415.
N-(3-amino-4-metylfenyl)benzamid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: Benzoylklorid (1,9 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av 2,4-diaminotoluen (2 g), trietylamin (5,57 ml) og metylenklorid (80 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet. Resten ble triturert med en blanding av etylacetat og dietyleter for å tilveiebringe den nødvendige forbindelsen (1,32 g); NMR: 2,01 (s, 3H), 4,8 (s, 2H); 6,82 (m, 2H), 7,11 (s, IH), 7,5 (m, 3H), 7,91 (m, 2H), 9,86 (s, IH); m/s M+H<*> 227. c) Produktet ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med 10% metanol i metylenklorid. Resulterende produkt ga følgende data: NMR: 4,0 (2s, 6H), 7,4 (s, IH),
7,50-7,65 (bred m, 4H), 7,81 (m, IH), 7,98 (m, 2H), 8,13 (m, IH), 8,32 (s, IH), 8,79 (s, IH), 10,60 (s, IH), 11,73 (s, IH); Masse: M+H<+> 435 & 437.
N-(3-amino-4-klorfenyl)benzamid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: Benzoylklorid (5,2 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av 2,4-diaminoklorbenzen (6,42 g), trietylamin (12,5 ml) og metylenklorid (100 ml) som var blitt avkjølt til 0°C. Blandingen ble varmet til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 16 timer. Blandingen ble avdampet og resten ble triturert under en mettet vandig natriumbikarbonatløsning. Det resulterende faststoffet ble isolert, deretter vasket med vann og isoheksan og tørket under vakuum ved 55°C for å tilveiebringe den nødvendige forbindelsen (10,38 g); NMR 5,32 (s, 2H), 6,9 (m, IH), 7,1 (d, IH), 7,37 (d, IH), 7,52 (m, 3H), 7,9 (d, 2H), 10,05 (s, IH).
d) Produktet ga følgende data: NMR: 2,14 (s, 3H), 3,91 (2s, 6H), 7,15 (s, IH), 7,29 (d, IH), 7,59 (m, IH), 7,81 (m, 2H), 8,00 (m, 2H), 8,09 (m, 2H), 8,28 (s, IH), 9,39 (s, IH), 10,46
(s, IH); Masse: M+H<+> 440.
N-(3-amino-4-metylfenyl)-4-cyanobenzamid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: Trietylamin (23 ml) ble tilsatt til en suspensjon av 3-nitro-4-metylanilin (0,8 g), 4-cyanobenzoylklorid (13,1 g), 4-dimetylaminopyridin (0,8 g) i metylenklorid (200 ml) som var blitt avkjølt til 0°C. Reaksjonsblandingen ble varmet til omgivelsestemperatur og omrørt i 5 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og 0,5 M saltsyreløsning. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet. Resten ble triturert under isoheksan og resulterende faststoff ble isolert og tørket under vakuum ved 55°C for tilveiebringing av N-(4-metyl-3-nitrofenyl)-4-cyanobenzamid (18,3 g); NMR: 2,5 (s, 3H), 7,49 (d, IH), 7,96 (m, IH), 8,05 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,51 (d, IH), 10,77 (s, IH).
En løsning av tinn(II) kloriddihydrat (15,4 g) i konsentrert saltsyre (80 ml) ble tilsatt til en suspensjon av N-(4-metyl-3-nitrofenyl)-4-cyanobenzamid (6,39 g) i eddiksyre (120 ml). Blandingen ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og ble gjort basisk ved tilsetning av 2 M natriumhydroksidløsning. Presipitert faststoff ble isolert og tørket under vakuum ved 55°C for å tilveiebringe den nødvendige forbindelsen (5,62 g); NMR: 2,01 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,8 (d, IH), 6,86 (d, IH), 7,11 (s, IH), 7,96 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 10,11 (s, IH). e) Produktet ga følgende data: NMR: 3,99 (2s, 6H), 7,41 (s, IH), 7,62 (m, IH), 7,82 (m, IH), 7,95-8,15 (m, 6H), 8,35 (s, IH), 8,32 (s, IH), 8,88 (s, IH), 10,9 (s, IH), 11,82 (s,
IH); Masse: M+H<+> 460 & 462.
N-(3-amino-4-klorfenyl)-4-cyanobenzamid anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: 4-cyanobenzoylklorid (11,92 g) ble sakte tilsatt til en omrørt løsning av 4-klor-3-nitroanilin (10,4 g) i pyridin (20 ml) og blandingen ble omrørt og oppvarmet til 115°C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og helt i vann (150 ml) og omrørt i 30 minutter. Resulterende presipitat ble isolert, vasket med vann og tørket for å tilveiebringe N-[4-klor-3-nitrofenyl]-4-cyanobenzamid (18 g); sm.p. 213°C; NMR: 7,78 (d, IH), 8,05 (m, 3H), 8,1 (d, 2H), 8,58 (s, IH), 10,93 (s, IH).
N-[4-klor-3-nitrofenyl]-4-cyanobenzamid (3,6 g) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av jernpulver (10 g) i en blanding av etanol (130 ml), vann (30 ml) og iseddiksyre (4 ml). Blandingen ble oppvarmet til 75°C i 1 time og deretter mens den var varm, gjort basisk ved tilsetning av natriumkarbonat. Blandingen ble filtrert og filtratet ble avdampet. Resulterende faststoff ble omrørt i vann i 3 timer. Faststoffet ble isolert og tørket for tilveiebringing av den nødvendige forbindelsen (2,7 g); sm.p. 237,7°C; NMR: 5,44 (s, 2H), 6,98 (m, IH), 7,21 (d, IH), 7,42 (d, IH), 8,07 (d, 2H), 8,14 (d, 2H), 10,36 (s, IH). f) Verken saltsyre eller hydrogenklorid i dietyleter ble anvendt. Produktet ga følgende data: NMR: 2,15 (s, 3H), 2,93 (s, 6H), 3,99 (2s, 6H), 6,91 (m, IH), 7,21 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,66 (m, IH), 7,88 (m, IH), 8,26 (s, IH), 8,71 (s, IH), 10,23 (s, IH), 11,38 (s, IH); Masse:
M+H* 475.
N-(3-amino-4-metylfenyl)3-dimetylaminobenzamid anvendt som et utgangsmateriele ble fremstilt som følger: Oksalylklorid (13,0 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av 3-dimetylaminobenzosyre (20,3 g) og N,N-dimetyIformamid (noen få dråper) som var blitt avkjølt til 0°C. Blandingen ble varmet til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 4 timer. Resulterende blanding ble avdampet og resten ble løst opp i metylenklorid (150 ml). 4-metyl-3-nitroanilin (15,2 g) og trietylamin (27,9 ml) ble deretter tilsatt og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med vann, med en mettet løsning av natriumbikarbonat og med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet. Resten ble triturert under en blanding av etylacetat og isoheksan. Faststoffet oppnådd på denne måten ble filtrert ut og omkrystallisert fra etanol for tilveiebringing av N-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-dimetylaminobenzamid (6,1 g); NMR: 2,46 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 6,92 (d, IH), 7,22 (m, 2H), 7,32 (t, IH), 7,45 (d, IH), 7,97 (d, IH), 8,53 (s, IH), 10,43 (s, IH); m/z M+H* 300.
N-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-dimetylaminobenzamid (8,25 g) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av ammoniumformat (17,4 g), og 10% palladium-på-karbon (1 g) i metanol (250 ml). Blandingen ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Blandingen ble avkjølt og deretter filtrert. Filtratet ble avdampet og vann ble tilsatt til resten. Resulterende faststoff ble isolert og deretter vasket med vann, med etylacetat og med dietyleter. Faststoffet ble tørket i en vakuumovn ved 40°C for å tilveiebringe den nødvendige forbindelsen (6,89 g); NMR: 2,0 (s, 3H), 2,94 (s, 6H), 4,78 (s, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,07 (s, IH), 7,17 (m, 2H), 7,25 (m, IH), 9,74 (s, IH); m/z M+H<*> 270. g) Produktet ga følgende data: NMR: 3,02 (s, 6H), 3,99 (2s, 6H), 7,25-7,75 (bred m, 7H), 7,88 (m, IH), 8,11 (m, IH), 8,37 (s, IH), 8,78 (s, IH), 10,7 (s, IH), 11,84 (s, IH); Masse: M+H<*> 478 & 480.
N-(3-amino-4-klorfenyl)-3-dimetylaminobenzamid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: En løsning av 3-dimetylaminobenzoylklorid hydroklorid (20 g) i metylenklorid (100 ml) ble dråpevis tilsatt over 2 timer til en løsning av 4-klor-3-aminoanilin (14,25 g) og trietylamin (38 ml) i metylenklorid (500 ml) og reaksjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Presipitert faststoff ble samlet for å tilveiebringe tittelforbindelsen (29,7 g, kvantitativt); NMR: 2,94 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,88 (m, 2H), 7,09 (d, IH), 7,16 (m, 2H), 7,28 (dd, IH), 7,33 (m, IH), 9,91 (s, IH); m/s 290,292.
h) Saltsyre (0,1 ml) ble anvendt istedenfor hydrogenklorid i dietyleter (1,0 ml). Filtrert
faststoff var urent og ble dermed renset ved kolonnekromatografi eluerende med 5% metanol i
metylenklorid. Produktet ga følgende data: NMR: 3,83 (2s, 6H), 3,96 (2s, 6H), 7,24 (m, IH), 7,3 (m, 2H), 7,54 (m, IH), 7,61 (m, 2H), 7,81 (m, IH), 8,02 (s, IH), 8,49 (s, IH), 9,88 (s, IH); Masse: M+H<+> 475.
N-(3-amino-4-metylfenyl)-3,4-dimetoksybenzamid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: En løsning av 3,4-dimetoksybenzoylklorid (13,2 g) i metylenklorid (200 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av 4-metyl-3-nitroanilin (10 g), pyridin (21,3 ml), 4-dimetylaminopyridin (0,4 g) og metylenklorid (100 ml) og resulterende løsning ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 2M saltsyre og vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet. Resten ble triturert under dietyleter og resulterende faststoff ble tørket under vakuum ved 60°C. Det ble dermed oppnådd N-(4-metyl-3nitrofenyl)-3,4-dimetoksybenzamid (18,1 g); sm.p. 148-149°C;NMR: (CDC13) 2,58 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 6,92 (d, IH), 7,33 (d, IH), 7,43 (m, IH), 7,51 (d, IH), 7,9 (m, IH), 7,97 (bred s, IH), 8,24 (d, IH).
Ammoniumformat (33,9 g) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av N-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3,4-dimetoksybenzamid (17 g) og 10% palladium-på-karbon (4 g) i etanol (650 ml) og blandingen ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og filtrert. Filtratet ble avdampet og resten ble fordelt mellom metylenklorid og en mettet vandig natriumbikarbonatløsning. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet. Resten ble triturert under dietyleter og resulterende faststoff ble tørket under vakuum ved 60°C for å tilveiebringe den nødvendige forbindelsen (12,6 g); sm.p. 143-144°C; NMR: (CDCI3) 2,13 (s, 3H), 3,65 (bred s, 2H), 3,93 (s, 6H), 6,73 (m, IH), 6,93 (d, IH), 6,87 (m, IH), 7,0 (m, IH), 7,28 (d, IH), 7,36 (m, IH), 7,48 (d, IH), 7,7 (bred s, IH).
i) Produktet ga følgende data: NMR: 4,0 (s, 6H), 7,37 (s, IH), 7,56 (m, 4H), 7,79 (dd, IH),
7,97 (d, 2H), 8,27 (s, IH), 8,82 (s, IH), 10,29 (bred s, IH), 11,58 (bred s, IH); Masse: M+H<4>" 437.
N-(5-amino-2,4-difluorfenyl)benzamid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: l,5-difluor-2,4-dinitrobenzen (2,48 g) ble løst opp i absolutt etanol (150 ml) under en argonatmosfære. 10% palladium på aktivert karbon (250 mg) ble tilsatt og argonatmosfæren erstattet med hydrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur helt til det nødvendige volumet av hydrogengass ble tatt opp. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet avdampet for å tilveiebringe et svart faststoff. Dette ble løst opp i tørr metylenklorid (150 ml) og løsningen filtrert for å fjerne uoppløselig materiale. Trietylamin (1,86 ml) ble tilsatt etterfulgt av benzoylklorid (0,9 ml) og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og metylenklorid, organisk fase ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonatløsning og saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet for å tilveiebringe en brun olje. Denne ble renset ved eluering gjennom en silikakolonne med 60:40 dietyleter/- isoheksan for tilveiebringing av den nødvendige forbindelsen som et faststoff (1,06 g, 35%); NMR (CDC13) 3,67 (bred s, 2H), 6,85 (dd, IH), 7,54 (m, 3H), 7,88 (d, 2H), 8,01 (dd, IH); m/s M+H4" 249.
j) Produktet ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med 97:2:1 metylenklorid/- metanol/vandig ammoniakkløsning. Resulterende produkt ga følgende data: NMR: 3,02 (s, 6H), 4,05 (s, 6H), 6,92 (m, IH), 7,12 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,56 (s, IH), 8,05 (s, IH), 8,73 (s, IH), 9,58 (d, IH); Masse: M+H<+> 496 & 498.
N-(5-amino-4-klor-2-fluorfenyl)-3-dimetylaminobenzamid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: Pyridin (2,0 ml) ble tilsatt til en suspensjon av N-(5-amino-2-klor-4-fluorfenyl)ftalimid (2,9 g) og 3-dimetylaminobenzoylklorid hydroklorid (3,06 g) i metylenklorid under en argonatmosfære. Resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid (200 ml) og vasket med mettet vandig koppersulfatløsning, vann og saltvann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet. Resten ble triturert med varm etylacetat, filtrert og vasket med etylacetat og dietyleter for å tilveiebringe N-(5-amino-4-klor-2-fluorfenyl)tfalimid-3-dimetylaminobenzamid som et faststoff (2,46 g, 56%); NMR: 2,94 (s, 6H), 6,94 (m, IH), 7,28 (m, 3H), 7,80-7,92 (m, 2H), 7,94 (m, 2H), 8,02 (m, 2H); m/s: M+H<+> 438,440.
Etanolamin (0,68 ml) ble tilsatt til en løsning av N-(5-amino-4-klor-2-fluor-fenyl)ftalimid-3-dimetylaminobenzamid 82,4 g) i tørr metylenklorid (40 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Blandingen ble fortynnet med metylenklorid (200 ml) og resulterende løsning ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet for å tilveiebringe den nødvendige forbindelsen som et faststoff (1,26 g, 73%); NMR (CDC13) 3,02 (s, 6H), 3,94 (s, 2H), 4,0 (bred s, 2H), 6,88 (m, IH), 7,04 (m, IH), 7,07 (s, IH), 7,25 (m, IH), 7,32 (t, IH), 7,98 (bred s, IH), 8,08 (d, IH); m/s: M+H<*> 308,310.
k) Den frie basen ble dannet ved fordeling mellom metylenklorid og mettet natriumbikarbonat, den organiske fasen ble deretter tørket med saltvann og natriumsulfat, filtrert og filtratet avdampet for å tilveiebringe et faststoff. Produktet ga følgende data: NMR: 1,93 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,4 (m, 6H), 2,94 (s, 6H), 3,56 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,16 (m, 2H), 6,9 (m, IH), 7,05-7,35 (bred m, 5H), 8,6 (m, IH), 7,77 (m, IH), 7,82 (s, IH), 8,27 (s, IH), 8,27 (s, IH), 9,35 (s, IH), 10,08 (s, IH); Masse: M+H<*> 570. 1) Produktet ga følgende data: NMR: 3,36 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 4,05 (s, 2H), 7,37 (s, IH), 7,76 (d, IH), 8,04 (d, IH), 8,23 (s, IH), 8,77 (s, IH), 9,73 (s, IH), 11,57 (s, IH); Masse: M+H<*> 421 & 423.
N-(5-amino-4-klor-2-fluorfenyl)-2-metoksyacetamid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: Metoksyacetylklorid (0,65 ml) ble dråpevis tilsatt til en løsning av N-(2-klor-4-fluor-5-aminofenyl)ftalimid (1,39 g) og trietylamin (1,16 ml) i tørr metylenklorid (45 ml) og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid og vasket med mettet vandig natriumbikarbonatløsning og saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet for tilveiebringing av N-[2-klor-4-ftuor-5-(2-metoksyacetamido)fenyl]ftalimid som et faststoff (1,72 g, 99%); NMR (CDCI3): 3,53 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 7,37 (d, IH), 7,81 (m, 2H), 7,98 (m, 2H), 8,57 (d, IH), 8,62 (bred s, IH); m/s: [M-HV 361, 363.
Etanolamin (0,6 ml) ble tilsatt til en løsning av N-[2-klor-4-fluor-5-(2-metoksy-acetamido)fenyl]ftalimid (1,408 g) i tørr metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Blandingen ble fortynnet med metylenklorid (200 ml) og resulterende løsning ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet for å tilveiebringe det nødvendige produktet som et faststoff (kvantitativt); NMR (CDC13) 3,5 (s, 3H), 3,96 (bred s, 2H), 4,02 (s, 2H), 7,03 (d, IH), 7,91 (d, IH), 8,45 (bred s, IH): m/s M+H<*> 233,235.
m) Fremstilt ved anvendelse av to ekvivalenter IM hydrogenkloridløsning i dietyleter. Produktet ble oppnådd som dihydrokloridsaltet og ga følgende data: NMR: 2,24 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,24 (t, 2H), 7,37 (t, IH), 7,42 (s, IH), 7,92
(dd, IH), 8,13 (dd, IH), 8,38 (s, IH), 8,44 (d, IH), 8,76 (d, IH), 8,79 (s, IH), 9,6 (s, IH), 11,57 (s, IH); Masse: M+H<+> 492,5.
6-metoksy-4-pentafluorfenoksy-7-(3-pyrid-3-ylpropoksy)kinazolin anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: Under en argomatmosfære ble dietylazodikarboksylat (4,9 ml) dråpevis tilsatt til en isavkjølt suspensjon av 7-hydroksy-6-metoksy-4-pentafluorfenoksykinazolin (7,98 g), 3-(3-pyridyl)-l-propanol (3,16 ml) og trifenylfosfin (8,8 g) i tørr metylenklorid (200 ml). Resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avdampet og resten renset ved triturering med dietyleter, etterfulgt av eluering gjennom en silikakolonne med 5% metanol i metylenklorid for tilveiebringing av den nødvendige forbindelsen som et faststoff (4,96 g, 47%); NMR (CDC13) 2,3 (m, 2H), 2,92 (t, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 7,24 (m, IH), 7,32 (s, IH), 7,52 (s, IH), 7,56 (m, IH), 8,47 (d, IH), 8,52 (s, IH), 8,58 (s, IH); m/s: M+H<+> 472.
N-(5-amino-2-fluorfenyl)-2-metoksyacetamid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: En løsning av metoksyacetylklorid (5,85 ml) i metylenklorid (50 ml) ble dråpevis tilsatt til en løsning av 2-fluor-5-nitroanilin (5,06 g) og trietylamin (8,92 ml) i metylenklorid (150 ml) under en argonatmosfære. Resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 5 timer, deretter helt i vann og ekstrahert med metylenklorid. Organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet for tilveiebringing av N-(2-fluor-5-nitrofenyl)-2-metoksyacetamid som et faststoff (7,7 g, 100%); NMR: 3,26 (s, 2H), 4,5 (s, 3H), 7,57 (t, IH), 8,03 (m, IH), 8,82 (m, IH), 9,83 (s, IH); m/s: M+H<*> 229.
Jernpulver (9,05 g) ble tilsatt til en løsning av N-(2-fluor-5-nitrofenyl)-2-metoksyacetamid (7,69 g) i en blanding av etanol (320 ml) og iseddiksyre (3,2 ml) under en argonatmosfære. Resulterende blanding ble oppvarmet til 90°C og omrørt i 4 timer. Natriumkarbonat ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 10 minutter og deretter filtrert varm gjennom diatomerjord (Celite®) og vasket med varm etanol og metylenklorid. Filtratet ble avdampet, resten tatt opp i vann og resulterende faststoff filtrert ut, vasket med vann og dietyleter. Filtratet ble fordelt mellom etylacetat og vann, organiske væsker ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet for å tilveiebringe den nødvendige forbindelsen som et faststoff (5,38 g, 84%); NMR (CDC13) 3,52 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 6,33 (m, IH), 6,88 (t, IH), 8,82 (m, IH), 9,83 (s, IH); m/z M+H<+> 229. a) Fremstilt ved anvendelse av to ekvivalenter IM hydrogenkloridløsning i dietyleter. Produktet ble oppnådd som dihydrokloridsalt og ga følgende data: NMR: 2,32 (m, 2H),
3.1 (m, 2H), 3,22-3,53 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 3,8-4,0 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 4,28 (t, 2H), 7,37 (t, IH), 7,41 (s, IH), 7,51 (m, IH), 8,13 (dd, IH), 8,37 (s, IH), 8,79 (s,
IH), 9,59 (s, IH), 11,47 (s, IH); Masse: M+H<4>" 500.
b) Fremstilt ved anvendelse av to ekvivalenter IM hydrogenkloridløsning i dietyleter. Produktet ble oppnådd som dihydrokloridsalt og ga følgende data: NMR: 3,25-3,45 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 3,66 (t, 2H), 3,95 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 4,68 (t, 2H), 7,38 (t, IH), 7,44 (s, IH), 7,52 (m, IH), 8,13 (dd, IH), 8,45 (s, IH), 8,8 (s, IH), 9,6 (s, IH), 11,64 (s, IH); Masse: M+H<+> 486,5. 6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)-4-pentafluorfenoksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt ved omsetning av 2-morfolinoetanol og 7-hydroksy-6-metoksy-4-pentafluorfenoksykinazolin ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet i anmerkning m) ovenfor for fremstilling av 6-metoksy-4-pentafluorfenoksy-7-(3-pyrid-3-ylpropoksy)kinazolin. Det nødvendige materialet ga følgende data: NMR: 2,5 (m, 4H), 2,78 (t, 2H), 3,58 (t, 4H), 3,97 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 7,48 (s, IH), 7,56 (s, IH), 8,6 (s, IH); Masse: M+H<+> 472. c) Fremstilt ved anvendelse av to ekvivalenter IM hydrogenkloridløsning i dietyleter. Produktet ble oppnådd som dihydrokloridsalt og ga følgende data: NMR: 1,85 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 4,6 (t, 2H), 7,38 (t, IH), 7,42 (s, IH), 7,52 (m, IH), 8,15 (dd, IH), 8,42 (s, IH), 8,79 (s, IH), 9,59 (s, IH), 11,53 (s, IH); Masse: M+H<+>470,5. 6-metoksy-7-(2-pyrrolidin-l-yletoksy)-2-pentafluorfenoksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt ved omsetning av 2-pyrrolidin-l-yletanol og 7-hydroksy-6-metoksy-4-pentafluorfenoksykinazolin ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet i anmerkning m) ovenfor for fremstilling av 6-metoksy-4-pentafluorfenoksy-7-(3-pyrid-3-ylpropoksy)kinazolin. Det nødvendige materialet ga følgende data: NMR: 1,65 (m, 4H), 2,56 (m, 4H), 2,88 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,45 (s, IH), 7,57 (s, IH), 8,6 (s, IH); Masse: M+H1" 456. a) Produktet ble oppnådd som dihydrokloridsaltet og ga følgende data: NMR: 2,16 (s, 3H), 3,17 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 4,0 (s, 3h), 4,01 (s, 3H), 7,17 (d, IH), 7,37 (m, 4H), 7,46 (s,
IH), 7,66 (d, IH), 7,87 (s, IH), 8,33 (s, IH), 8,72 (s, IH), 10,29 (bred s, IH), 11,52 (bred s, IH); Masse: M+H<*> 500.
N-(3-amino-4-merylfenyl)-3-morfolinobenzamid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: En blanding av etyl 3-brombenzoat (1,92 ml), morfolin (1,25 ml), 2,2'-bis(difenyl-fosfino)-l,r-binaftyl (0,336 g), natrium tert-butoksid (1,615 g) og tris(dibenzyliden-aceton)dipalladium(O) (0,33 g) og toluen (25 ml) ble omrørt og oppvarmet til 90°C i 18 timer under argon. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og ekstrahert med IM saltsyre. Den vandige fasen ble gjort basisk med konsentrert natriumhydroksidløsning og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet. Gjenværende olje ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en 47:3 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel for å tilveiebringe N-(3-morfolinobenzoyl)morfolin (0,45 g).
En blanding av N-(3-morfolinobenzoyl)morfolin (0,45 g), 5M natriumhydroksid-løsning (2,5 ml) og butanol (2 ml) ble omrørt og oppvarmet til 115°C i 18 timer. Blandingen ble avdampet til tørrhet og resten ble surgjort ved tilsetning av IM saltsyreløsning (12,5 ml). Resulterende presipitat ble isolert, vasket med vann og tørket for tilveiebringing av 3-morfolinobenzosyre (0,15 g); NMR: 3,1 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,19 (d, IH), 7,32 (d, IH), 7,38 (t, IH), 7,42 (s, IH).
Oksalylklorid (0,14 ml) ble tilsatt til en løsning av 3-morfolinobenzosyre (0,28 g) i metylenklorid (10 ml) som inneholdt N,N-dimetylformamid (2 dråper). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble avdampet og azeotropbehandlet med toluen for tilveiebringing av 3-morfoIinobenzoylkIorid (0,3 g); M/z M+H<+> 222.
3-morfolinobenzoylklorid (6,22 g) ble tilsatt til en løsning av 4-metyl-3-nitroanilin (4,20 g) og trietylamin (11,0 ml) i metylenklorid (150 ml) ved omgivelsestemperatur under argon. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer og deretter fortynnet til 250 ml med metylenklorid. Blandingen ble vasket med vann (3 x 150 ml) og mettet natriumbikarbonatløsning (2 x 100 ml), tørket og avdampet for å tilveiebringe en mørkebrun olje. Oljen ble triturert med dietyleter og faststoffet samlet og tørket for tilveiebringing av N-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-morfolinobenzamid (1,82 g); NMR: (CDC13) 2,53 (s, 3H), 3,22 (t, 4H), 3,83 (t, 4H), 7,06 (dd, IH), 7,23 (d, IH), 7,37 (m, 2H), 7,42 (d, IH), 7,88 (dd, IH), 7,97 (s, IH), 8,21 (d, IH); m/z 340 (MH ); sm.p. 149-150°C.
10% palladium-på-karbon (150 mg) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av N-(3-nitro-4-metylfenyl)-3-morfolinobenzamid (1,40 g) i etanol (100 ml) under argon. Argonatmosfæren
ble erstattet av hydrogen og blandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom diatomerjord (Celite®) og resten vasket med metylenklorid. Filtratet ble avdampet for å tilveiebringe et faststoff som ble triturert med etylacetat for tilveiebringing av N-(3-amino-4-metylfenyl)-3-morfolinobenzamid (1,02 g); NMR: 2,0 (s, 3H), 3,19 (t, 4H), 3,78 (t, 4H), 4,8 (s, 2H), 6,8 (m, 2H), 7,08 (s, IH), 7,11 (d, IH), 7,34 (m, 2H), 7,4 (s, IH), 9,8 (s, IH); m/z 312.
r) Produktet ble renset ved kolonnekromatografi, eluerende med 89:10:1 metylenklorid/metanol/vandik ammoniakkløsning, relevante fraksjoner konsentrert og triturert med metylenklorid. Produktet ga følgende data: NMR: 2,13 (s, 3H), 3,51 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 3,92 (2s, 6H), 7,09 (m, IH), 7,15 (s, IH), 7,23 (m, IH), 7,29 (m, IH), 7,59 (m, IH), 7,77 (m, IH), 7,83 (s, IH), 8,26 (m, 2H), 9,39 (s, IH), 10,28 (s, IH); Masse: M+H<+ >501.
N-(3-amino-4-metylfenyl)-2-morfolinpyridin-4-karboksamid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: 4-metyl-3-nitroanilin (15,8 g) og 2-klorpyridin-2-karbonylklorid (20 g) ble omrørt i metylenklorid (1000 ml) etterfulgt av trietylamin (31,8 ml) og omrørt ved omgivelsestemperatur i 72 timer. Reaksjonen ble filtrert, vasket med mettet natriumbikarbonat og metylenklorid og tørket i en vakuumovn for tilveiebringing av et faststoff (10,2
g). Det opprinnelige filtratet ble vasket med mettet natriumbikarbonat. Det organiske laget ble avdampet og deretter ble metylenklorid (50 ml) tilsatt og faststoffet filtrert og tørket i en
vakuumovn for tilveiebringing av 2-klor-N-(4-metyl-3-nitrofenyl)pyridin-4-karboksamid (8,13 g); NMR: 2,48 (s, 3H), 7,51 (d, IH), 7,86 (m, IH), 7,96 (m, 2H), 8,49 (m, IH), 8,64 (m, IH), 10,85 (s, IH); m/s: M+H4" 292,294.
2-klor-N-(4-metyl-3-nitrofenyl)pyridin-4-karboksamid (18,33 g) ble omrørt i morfolin (250 ml) ved 100°C i 18 timer. Reaksjonen ble helt i vann (250 ml) for tilveiebringing av et gummiaktig faststoff. Metylenklorid (30 ml) ble tilsatt og omrørt i 30 minutter og faststoffet filtrert, vasket med metylenklorid og tørket i en vakuumovn i 18 timer for å tilveiebringe N-(4-metyl-3-nitrofenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboksamid tittelforbindelsen (17,34 g); NMR: 2,48 (s, 3H), 3,51 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 7,1 (d, IH), 7,25 (s, IH), 7,49 (d, IH), 7,97 (m, IH), 8,29 (m, IH), 8,49 (m IH); 10,62 (s, IH); m/s: M+H<+> 343.
Under argon ble 5% palladium-på-karbon (850 mg) tilsatt til N-(4-metyl-3-nitrofenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboksamid (8,5 g) i metanol (300 ml). Hydrogengass ble ført inn til reaksjonen via en ballong og omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Metanol (200 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen filtrert gjennom celitt. Filtratet ble avdampet og deretter omrørt i etylacetat, på ny filtrert og vasket med en liten mengde metanol for tilveiebringing av N-{3-amino-4-metylfenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboksamid (5,12 g); NMR: 2,01 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 4,83 (s, 2H), 6,78 (d, IH), 6,84 (d, IH), 7,04-7,08 (m, 2H), 7,20 (s, IH), 8,24 (d, IH), 9,95 (s, IH); m/s: M+H<+> 313.
Eksempel 46
4-[3-benzamido-4-fluoranilino]-6,7-dimetoksykinoIin hydroklorid
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 26 ble 4-klor-6,7-dimetoksykinolin omsatt med N-(5-amino-2-fluorfenyl)benzamid for tilveiebringing av tittelforbindelsen; NMR: 3,98 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 6,73 (d, IH), 7,34 (m, IH), 7,43 (s, IH), 7,46 (d, IH), 7,55 (m, 4H), 7,82 (dd, IH), 7,98 (d, 2H), 8,13 (s, IH), 8,37 (d, IH), 10,32 (bred s, IH), 10,67 (bred s, IH); Masse: M+H1" 418.
Eksempel 47
4-[3-benzamido-4-fluoranilino]-6,7-trirnetoksykinoazolui hydroklorid
N-(2-fluor-5-aminofenyl)benzamid (276 mg) ble tilsatt til en suspensjon av 4-klor-6,7,8-trimetoksykinazolin hydroklorid (293 mg) i isopropanol (8 ml) og resulterende blanding ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og presipitert faststoff ble isolert, vasket med isopropanol deretter dietyleter for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et faststoff (257 mg, 53%); NMR: 4,0 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,07 (s,
3H), 7,42 (t, IH), 7,52 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 8,0 (m, 3H), 8,35 (s, IH), 8,72 (s, IH), 10,28 (s, IH), 11,84 (bred s, IH); m/s: M+H<+> 449.
Eksempel 48
4-[2-metyl-5-(3-dimetylaminobenzamido)anilinol-6,7-dimetoksykinolin
4-klor-6,7-dimetoksykinolin (WO 98/13350 Al) (150 mg) ogN-(3-amino-4-metylfenyl)-3-dimetylaminobenzamid (199 mg) ble omrørt i isopropanol (5 ml) og oppvarmet til 85°C i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble presipitert faststoff isolert og vasket med isoheksan. Filtrert faststoff var urent og ble dermed renset ved eluering gjennom en silikakolonne med 10% metanol i metylenklorid. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et faststoff (35 mg); NMR: 2,14 (s, 3H), 2,94 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,05 (m, IH),
6,90 (m, IH), 7,18 (m, IH), 7,22 (m, IH), 7,3 (m, IH), 7,61 (m, IH), 7,73 (s, IH), 7,78 (m, IH), 8,18 (d, IH), 8,47 (s, IH), 10,1 (s, IH); m/s: M+H<+> 457.
Eksempel 49
4-[2-metyl-5-(3,4-dimetok$ybenzamido)anilino]-6,7-dimetoksykinolin hydroklorid
Saltsyre (0,15 ml) ble tilsatt til en blanding av 4-klor-6,7-dimetoksykinolin (335 mg) og N-(3-amino-4-metylfenyl)-3,4-dimetoksybenzamid (472 mg) i isopropanol (8 ml) og oppvarmet til 85°C i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble presipitert faststoff isolert og vasket med isoheksan for tilveiebringing av tittelforbindelsen som et faststoff (180 mg, 24%); NMR: 2,31 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 3,97 (s, 3H); 3,99 (s, 3H), 6,75 (m, IH), 7,06 (m, IH), 7,25 (m, IH), 7,42 (m, 2H), 7,51 (m, IH), 7,55 (m, IH), 7,64 (m, IH), 8,1 (s, IH), 8,36 (m, IH), 9,84 (s, IH), 10,61 (s, IH); m/s: M+H<+> 474.
Eksempel 50
4-[3-(3,4-dimetoksybenzamido)-4-metylanilino]-6,7-dimetoksykinolin hydroklorid
4-klor-6,7-dimetoksykinolin (315 mg) ogN-(2-metyI-5-aminofenyl)-3,4-dimetoksybenzamid (443 mg) ble omrørt sammen i isopropanol (10 ml) og oppvarmet til 85°C i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble presipitert faststoff isolert og vasket med isoheksan for tilveiebringing av tittelforbindelsen som et faststoff (260 mg, 36%); NMR: 2,32 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,75 (m, IH), 7,07 (m, IH), 7,25 (m, IH), 7,46 (m, 2H), 7,51 (m, IH), 7,58 (m, IH), 7,64 (m, IH), 8,1 (s, IH), 8,36 (m, IH), 9,85 (s, IH), 10,62 (s, IH); m/s: M+H<+>474.
N-(5-amino-2-metylfenyl)-3,4-dimetoksybenzamid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: En løsning av 3,4-dimetoksybenzoylklorid (11,5 g) i metylenklorid (100 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av 2-metyl-5-nitroanilin (8,74 g), pyridin (18,6 ml) og metylenklorid (200 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Blandingen ble vasket med 2M saltsyre og med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet. Resulterende faststoff ble tørket under vakuum ved 60°C for tilveiebringing av N-(2-metyl-5-nitrofenyl)-3,4-dimetoksybenzamid (15,9 g); sm.p. >300°C; NMR: (CDC13) 2,43 (s, 3H), 3,94 (m, 6H), 6,93 (m, IH), 7,38 (m, 2H), 7,51 (m, IH), 7,75 (bred s, IH), 7,94 (d, IH), 8,89 (bred m, IH).
10% palladium-på-karbon (4 g) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av N-(2-metyl-5-nitrofenyl)-3,4-dimetoksybenzamid (15,9 g) i metanol (1500 ml) og blandingen ble omrørt under en atmosfære av hydrogengass. Etter avsluttet hydrogenopptak ble katalysatoren fjernet ved filtrering og filtratet ble avdampet. Resten ble vasket med dietyleter og tørket under vakuum ved 60°C for tilveiebringing av den nødvendige forbindelsen (11,3 g); sm.p. 157-158°C; NMR: (CDC13) 2,24 (s, 3H), 3,64 (bred s, 2H), 3,95 (m, 6H), 6,44 (m, IH), 6,93 (d, IH), 6,98 (d, IH), 7,38 (m, IH), 7,54 (m, 2H), 7,6 (bred s, IH).
Eksempel 51
4-(3-acetamidoanilino)-6,7-dimetoksykinolin hydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av metoden i eksempel 50 og hensiktsmessige utgangsmaterialer; NMR: 2,09 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 6,75 (d, IH), 7,13 (dt, IH), 7,48 (m, 3H), 7,89 (s, IH), 8,15 (s, IH), 8,35 (d, IH), 10,32 (br s, IH), 10,67 (br s, IH), 14,33 (br s, IH); m/z 338.
Eksempel 52
6-acetoksy-7-metoksy-4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyridin-4-karboksamido)-anilinojkinazolin dihydroklorid
En blanding av N-(3-amino-4-metylfenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboksamid (178 mg), 6-acetoksy-4-klor-7-metoksykinazolin hydroklorid (150 mg) og isopropanol (5 ml) ble omrørt og oppvarmet til 85°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og faststoffet ble isolert og deretter vasket med isopropanol (5 ml) og isoheksan (2x5 ml). Det ble dermed oppnådd tittelforbindelsen (249 mg, 80%); NMR: 2,17 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,56 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 7,16 (m, IH), 7,37 (m, 2H), 7,52 (s, IH), 7,68 (m, IH), 7,87 (m, IH), 8,24 (m, IH), 8,67 (s, IH), 8,8 (s, IH), 10,6 (s, IH), 11,50 (s, IH); m/s: M+H<+> 529.
6-acetoksy-4-klor-7-metoksykinazolin hydroklorid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: En blanding av 6-acetoksy-7-metoksykinazolin-4-on (internasjonal patentsøknad WO 96/15118. Eksempel 39 deri; 4,1 g), tionylklorid (75 ml) og dimetylformamid (0,2 ml) ble omrørt og oppvarmet til 90°C i 6 timer. Blandingen ble avdampet og resten ble azeotropbehandlet med toluen. Den nødvendige forbindelsen ble dermed oppnådd som et
faststoff (4,6 g); NMR: 2,3 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,4 (s, IH), 7,83 (s, IH), 8,68 (s, IH); m/s: M+H<+> 253, 255.
Eksempel 53
6-hydroksy-7-metoksy-4-[2-metyl-5-(2-morfoIinopyridin-4-karboksamido)-anilino]kinazoliii
En blanding av 6-acetoksy-7-4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyridin-4-karboksamido)-anilino]kinazolin dihydroklorid (150 mg) og metanolisk ammoniakk (2 ml) ble omrørt og oppvarmet til 50°C i 48 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og resulterende faststoff ble isolert og vasket med dietyleter (10 ml). Det ble dermed oppnådd tittelforbindelsen (95 mg, 78%); NMR: 2,12 (s, 3H), 3,51 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 3,97 (s, 3Ff), 7,09 (m, IH), 7,12 (s, IH), 7,23 (m, 2H), 7,57 (m, IH), 7,69 (s, IH), 7,72 (m, IH), 8,23 (s, IH), 8,26 (m, IH), 9,17 (s, IH), 10,28 (s, IH); m/s: M+H<+> 487.
Eksempel 54
6-(N,N-dietylkarbamoylmetoksy)-7-metoksy-4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyridin-4-karboksamido)anilino] ki nazolin
2-klor-N,N-dietylacetamid (0,05 g) ble tilsatt til en blanding av 6-hydroksy-7-metoksy-4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyridin-4-karboksamido)anilino]kinazoIin (0,15 g), cesiumkarbonat (0,3 g) og dimetylacetamid (2 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 18 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen fordelt mellom metylenklorid og vann. Det organiske laget ble tørket med saltvann og natriumsulfat, filtrert og avdampet. Gjenværende gummi ble triturert under dietyleter. Det ble dermed oppnådd tittelforbindelsen som et faststoff (0,04 g, 20%); NMR: 1,05 (t, 3H), 1,4 (t, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,35 (m, 4H), 3,51 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,91 (s, 2H), 7,11 (m, IH), 7,18 (s, IH), 7,24 (s, IH), 7,29 (m, IH), 7,6 (m, IH), 7,77 (m, 2H), 8,26 (m, 2H), 9,3 (bred s, IH), 10,32 (bred s, IH); m/s: M+H<+> 600.
Eksemplene 55-72
Ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet i eksempel 54 ble 6-hydroksy-7-metoksy-4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyridin-4-karboksamido)anilino]kinazolin omsatt med hensiktsmessig alkylklorid for å tilveiebringe forbindelsene beskrevet i følgende tabell. Dersom ikke annet er angitt er hver av hensiktsmessig alkylklorid enten kommersielt tilgjengelig eller kan lett bli fremstilt ved standard metoder ut i fra kjente materialer.
Anmerkninger
a) Produktet ga følgende data: NMR: 2,15 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,53 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 7,1 (m, IH), 7,18 (s, IH), 7,27 (m, 2H), 7,59 (m,
IH), 7,75 (m, IH), 8,29 (m, 2H), 9,7 (bred s, IH); Masse: M+H<+> 572.
b) Produktet ga følgende data: Masse: M+H<+> 558.
c) Produktet ga følgende data: Masse: M+H<+> 586.
d) Produktet ga følgende data: NMR: 0,95 (m, 12H), 2,17 (s, 3H), 2,88 (s, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,5 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,0 (m, 2H), 7,1 (m, IH), 7,17 (s, IH), 7,24 (s,
IH), 7,29 (m, IH) 7,59 (m, IH), 7,77 (m, IH), 7,82 (s, IH), 8,28 (m, 2H), 9,42 (bred s,
IH), 10,32 (bred s, IH); Masse: M+H<*> 614.
e) Produktet ga følgende data: Masse: M+H<+> 572.
f) Produktet ga følgende data: Masse: M+H<*> 600.
g) 2-dimetylamino-2-metylpropylklorid (Chemical Abstracts, vol. 58, nr. 4477a) ble anvendt som hensiktsmessig alkylklorid. Produktet ga følgende data: Masse: M+H<*> 586. 2-dimetyIamino-2-metylpropylkloridhydroklorid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: En løsning av 2-dimetylamino-2-metylpropan-l-ol (12,78 g) i toluen (100 ml) ble tørket azeotropisk ved konsentrering under redusert trykk til et volum på 50 ml. Tionylklorid (8,8 ml) ble gradvis tilsatt og blandingen ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 2,5 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og avdampet. Den faste resten ble vasket med dietyleter. Den nødvendige forbindelsen ble dermed oppnådd (10,5 g); NMR: (CDCI3) 1,61 (s, 6H), 2,83 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 12,52 (bred s, IH); Masse: M+H<*> 136.
h) Produktet ga følgende data: Masse: M+H<*> 584.
i) Produktet ga følgende data: NMR: 1,3-1,6 (bred m, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,79 (m, 2H), 3,63
(m, 4H), 3,7 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,1 (m, IH), 7,18 (s, IH), 7,25 (s, IH), 7,29 (m, IH), 7,6 (m, IH), 7,79 (m, IH), 8,86 (m, IH), 8,27 (m, 2H); 9,37 (bred s, IH), 10,28
(bred s, IH); Masse: M+H<*> 598.
j) Produktet ga følgende data: Masse: M+H<*> 600.
k) 3-(pyrrolidin-l-yl)propylklorid (Chemical Abstracts, vol. 128, nr. 227441; PCT
patentsøknad WO 9813354) ble anvendt som hensiktsmessig alkylklorid. Produktet ga følgende data: NMR: 1,68 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,48 (m, 4H), 2,58 (m, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 4,18 (m, 2H), 7,09 (d, IH), 7,15 (s, IH), 7,23 (s, IH), 7,28 (d, IH), 7,58 (d, IH), 7,76 (s, IH), 7,82 (s, IH), 8,27 (m, 2H), 9,38 (s,
IH), 10,28 (s, IH); Masse: M+H<+>598.
1) Produktet ga følgende data: NMR: 2,0 (bred m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 3,53 (m, 12H), 3,7 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,1 (m, IH), 7,18 (s, IH), 7,25 (s, IH), 7,29
(m, IH), 7,59 (m, IH), 7,77 (m, IH), 7,83 (m, IH), 8,27 (m, 2H), 9,39 (bred s, IH), 10,28
(bred s, IH); Masse: M+H<+> 614.
m) Produktet ga følgende data: NMR: 1,98 (m, 2H), 2,15 (2s, 6H), 2,25-2,5 (bred m, 10H),
3,52 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,15 (bred t, 2H), 7,1 (m, IH), 7,15 (s, IH), 7,23 (s, IH), 7,29 (m, IH), 7,59 (m, IH), 7,78 (m, IH), 7,82 (m, IH), 8,27 (m, 2H), 9,38 (bred
s, IH), 10,29 (bred s, IH); Masse: M+H<*> 627.
n) Produktet ga følgende data: Masse: M+H<+> 627.
o) N-metylpiperidin-2-ylmetylklorid (Chem. Pharm. Bull., 1965,13(3), 241-247) ble anvendt som hensiktsmessig alkylklorid. Produktet ga følgende data: NMR: 1,6-1,7 (m, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 3H), 3,51 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,99 (m, IH), 4,22 (m, IH), 7,1 (d, IH), 7,15 (s, IH), 7,22 (s, IH), 7,28 (d, IH), 7,59 (m, IH), 7,75 (s, IH), 7,83 (s, IH), 8,26 (m, 2H), 9,33 (d, IH), 10,28 (s, IH); Masse: M+H<+> 598.
l-metylpiperidin-2-ylmetylkloridhydroklorid anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: Hydrogenkloridgass ble boblet inn i en løsning av l-metyl-2-piperidinmetanol (12,9 g) i kloroform (80 ml) helt til to lag ble utviklet. Resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp og tionylklorid (29 ml) ble sakte tilsatt. Blandingen ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i en ytterligere time. Blandingen ble avdampet, etanol ble tilsatt og blandingen ble på ny avdampet. Resten ble løst opp i etanol og løsningen ble avfarvet med trekull. Det klare filtratet ble fortynnet med dietyleter helt til turbiditet oppstod. Den nødvendige forbindelsen (12 g) krystalliserte fra løsning; sm.p. 159-162°C; Masse: M+H<*> 147.
p) Produktet ga følgende data: Masse: M+H* 598.
q) N-metyl-5-oksopyrrolidin-2-ylmetylklorid (Chemical Abstracts, vol. 89, nr. 163329; J.
Org. Chem., 1978,43,3750) ble anvendt som hensiktsmessig alkyklorid. Produktet ga
følgende data: Masse: M+H<*> 598.
r) 2-(2-oksoimidazolidin-l -yl)etylk!orid (Chemical Abstracts, vol. 125, nr. 221856; UK
patentsøknad nr. 2295387) ble anvendt som hensiktsmessig alkylklorid. Produktet ga følgende data: Masse: M+H<*> 599.
Eksempel 73
6-metoksy-7-(N-metylpiperidin-3-ylmetoksy)-4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyridin-4-karboksamido)anilino] kinazolin
Ved anvendelse av analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 26 med unntagelse av at 3 ekvivalenter IM løsning hydrogenklorid i dietyleter ble anvendt, 4-klor-6-metoksy-7-(N-metyIpiperidin-3-ylmetoksy)kinazolin ble omsatt med N-(3-amino-4-metylfenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboksamid. Reaksjonsproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 89:10:1 blanding av metylenklorid, metanol og en mettet vandig ammoniumhydroksidløsning som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble dermed oppnådd i 34% utbytte: NMR: 1,12 (m, IH), 1,52 (m, IH), 1,65-2,05 (bred, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 7,1 (m, IH), 7,16 (s, IH), 7,24 (m, IH), 7,31 (m, IH), 7,59 (m, IH), 7,78 (m, IH), 7,84 (s, IH), 8,27 (m, 2H), 9,4 (s, IH), 10,3 (s, IH); m/s: M+H<+> 598.
4-klor-6-metoksy-7-(N-metylpiperidin-3-ylmetoksy)kinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: En blanding av 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (20,3 g), tionylklorid (440 ml) og DMF (1,75 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Tionylklorid ble avdampet og resten ble azeotropbehandlet med toluen tre ganger for å tilveiebringe rå 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazolin.
En blanding av rå 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinaozlin, 4-klor-2-fluorfenol (8,8 ml, 83 mmol), kaliumkarbonat (50 g, 362 mmol) og DMF (500 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 5 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann (21) og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i noen få minutter. Faststoffet oppnådd på denne måten ble isolert og vasket med vann. Resulterende faststoff ble løst opp i metylenklorid og filtrert gjennom diatomerjord. Filtratet ble behandlet med avfarvende trekull, kokt i noen få minutter og filtrert gjennom diatomerjord. Filtratet ble filtrert gjennom fasesepareringspapir og avdampet under vakuum for å tilveibringe en fast rest som ble triturert under dietyleter, isolert og tørket. Det ble dermed oppnådd 7-benzyloksy-4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-6-metoksykinazolin (23,2 g, 76%); NMR: (DMSOd6) 3,98 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,42 (m, 9H), 7,69 (m, IH), 8,55 (s, IH).
En blanding av 7-benzyloksy-4-(4-klor-2-fIuorfenoksy)-6-metoksykinazolin (23 g) og trifluoreddiksyre (150 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur. Toluen ble tilsatt og blandingen ble avdampet. Resten ble triturert under dietyleter og deretter under aceton. Presipitatet ble samlet ved filtrering og tørket for tilveiebringing av 4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (19 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning: NMR: (DMSOde) 3,97 (s, 3H), 7,22 (s, IH), 7,39 (d, IH), 7,53 (m, 2H), 7,67 (m, IH), 8,46 (s, IH).
En blanding av 4-(4-klor-2-lfuorfenoksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (12,1 g), trifenylfosfin (29,6 g) og metylenklorid (375 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad en og en løsning N-metylpiperidin-3-ylmetanol (8,25 g), i metylenklorid (75 ml) ble tilsatt etterfulgt av porsjonsvis tilsetning av dietylazodikarboksylat (17,7 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet til omgivelsestemperatur og omrørt over natt. Blandingen ble konsentrert under vakuum og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av først metylenklorid og deretter en 93:6:1 blanding av metylenklorid, metanol og en vandig ammoniumhydroksidløsning som elueringsmiddel. Materialet oppnådd på denne måten ble triturert under dietyleter. Det ble dermed oppnådd 4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-6-metoksy-7-(N-metylpiperidin-3-ylmetoksy)-kinazolin (8,7 g, 53%); NMR: (DMSOde) 1,11 (m, IH), 1,5 (m, IH), 1,58-1,98 (m, 4H), 2,09 (m, IH), 2,15 (s, 3H), 2,62 (d, IH), 2,81 (d, IH), 3,95 (s, 3H), 4,09 (d, IH), 7,39 (m, 2H), 7,55 (rn, 2H), 7,67 (d, IH), 8,53 (s, IH); Masse: M+H+ 432.
4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-6-metoksy-7-(N-metylpiperidin-3-ylmetoksy)kinazolin (8,7 g, 20 mmol) ble løst opp i 2M vandig saltsyre (150 ml) og blandingen ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved avdampning under vakuum og resten ble gjort basisk til pH 9 ved tilsetning av mettet vandig ammoniumhydroksidløsning. Det vandige laget ble ekstrahert med metylenklorid (4 x 400 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble filtrert gjennom fase-separerende papir og
avdampet. Faststoffet oppnådd på denne måten ble triturert under dietyleter for å tilveiebringe 6-metoksy-7-(N-metylpiperidin-3-ylmetoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (4,05 g, 66%) som et hvitt faststoff: NMR: (DMSOd6) 1,05 (m, IH), 1,40-1,95 (m, 5H), 2,02 (m, IH), 2,14 (s, 3H), 2,59 (d, IH), 2,78 (d, IH), 3,85 (s, 3H), 3,95 (d, 2H), 7,09 (s, IH), 7,42 (s, IH), 7,95 (s, IH), 12,0 (s, IH); Masse: M+H<+> 304.
En blanding av 6-metoksy-6-(N-metylpipeirdin-3-ylmetoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (2,72 g, 8,9 mmol), tionylklorid (90 ml) og DMF (0,5 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 45 minutter. Blandingen ble avdampet og resten ble azeotropbehandlet med toluen. Resten ble tatt opp i vann og gjort basisk til pH 8 ved tilsetning av en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (4 x 400 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble deretter vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, vann og saltvann (MgSCU) og avdampet. Resten ble tørket over natt ved 40°C under vakuum for tilveiebringing av 4-klor-6-metoksy-7-(N-metylpipeirdin-3-ylmetoksy)kinazolin (2,62 g, 91%) som et faststoff; NMR: (DMSOde) 1,1 (m, IH), 1,42-1,96 (m, 5H), 2,09 (m, IH), 2,15 (s, 3H), 2,6 (d, IH), 2,8 (d, IH), 3,98 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 7,35 (s, IH), 7,42 (s, IH), 8,84 (s, IH); Masse: M+H<+> 322.
Eksempel 74
4-[5-(4-cyanobenzamido)-2-metyIanilino]-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin
Ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet i eksempel 26 ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin omsatt med N-(3-amino-4-metylfenyi)-4-cyanobenzamid for å tilveiebringe tittelforbindelsen i 52% utbytte; NMR: 2,15 (s, 3H), 2,3 (m, 2H), 3,01-4,1 (bred m, 10H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,65 (rn, IH), 7,88 (m, IH), 8,02 (m, 2H), 8,14 (m, 3H), 8,53 (s, IH), 10,65 (s, IH), 12,1 (s, IH); m/s: M+H<+> 553.
4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: Natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 0,53 g) ble tilsatt til en løsning av 7-benzyloksy-6-metoksy-4-kinazolon (3,0 g) i tørr dimetylformamid (25 ml) og omrørt under vakuum i 1 time. Klormetylpivalat (1,96 ml) ble tilsatt dråpevis under argon over 10 minutter og reaksjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 48 timer. Etylacetat (25 ml) ble tilsatt og hele reaksjonsblandingen ble helt i vann. 2M saltsyre (1,0 ml) ble tilsatt etterfulgt av ytterligere etylacetat (40 ml) og reaksjonen ble omfattende omrørt i 0,5 timer. Resulterende faststoff ble filtrert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum i 18 timer (3,16 g). Filtratet ble ekstrahert med etylacetat (3 x 75 ml). De organiske fasene ble kombinert og vasket med vann og deretter saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet. Resten ble triturert med dietyleter. Det ble dermed oppnådd 7-benzyloksy-6-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on som et faststoff (1,01 g; totalt utbytte: 4,17 g, 99%); NMR: 1,11 (s, 9H), 3,91 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,24 (s, IH), 7,43 (m, 6H), 8,34 (s, IH); m/s: M+H<+> 397.
10% palladium-på-karbon (420 mg) ble tilsatt til en løsning av 7-benzyloksy-6-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (4,17 g) i dimetylformamid (30 ml), metanol (30 ml), etylacetat (150 ml) og eddiksyre (0,42 ml). Hydrogengass ble boblet inn i reaksjonen og den ble deretter omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonen ble helt gjennom diatomerjord (Celite®) og filtratet ble avdampet til tørrhet og deretter triturert med dietyleter og tørket for tilveiebringing av 7-hydroksy-6-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-
3,4-dihydrokinazolin-4-on som et faststoff, (2,51 g, 78%). NMR: 1,10 (s, 9H), 3,88 (s, 3H), 5,86 (s, 2H), 6,96 (s, IH), 7,46 (s, IH), 8,29 (s, IH); m/s: M+H<+> 307.
Kaliumkarbonat (4,51 g) ble tilsatt til 7-hydroksy-6-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (2,0 g) i dimetylformamid (50 ml) etterfulgt av 3-morfolinopropylklorid (1,3 g) og reaksjonen ble omrørt ved 100°C i 6 timer. Etter avkjøling ble faststoffet fjernet ved filtrering og filtratet ble avdampet og renset ved eluering gjennom en silikakolonne med 10% metanol i metylenklorid for å tilveiebringe 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on som et faststoff (1,85 g, 65%); NMR: 1,1 (s, 9H), 1,9 (m, 2H), 2,4 (bred m, 6H), 3,55 (m, 4H); 3,88 (s, 3H), 4,16 (m, 2H), 5,89 (s, 2H), 7,13 (s, IH), 7,47 (s, IH), 8,32 (s, IH); m/s: M+H<*> 434.
6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazoIin-4-on (1,85 g) ble omrørt i metylenklorid (20 ml) og metanol (20 ml) og metanolisk ammoniakk (2M, 100 ml) ble tilsatt. Reaksjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 48 timer, avdampet til tørrhet og deretter omrørt i dietyleter i l time. Reaksjonsblandingen ble filtrert for tilveiebringing av 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on som et faststoff, (1,22 g, 90%); NMR: 1,9 (m, 2H), 2,4 (bred m, 6H), 3,55 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 7,1 (s, IH), 7,41 (s, IH), 7,94 (s, IH); m/s: M+H<*> 320.
6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (1,22 g) ble omrørt i tionylklorid (10 ml) med dimetylformamid (0,1 ml) ved 85°C i 1 time. Reaksjonen ble avdampet til tørrhet og deretter azeotropbehandlet med toluen. Resten ble fordelt mellom metylenklorid og mettet natriumbikarbonat. Den organiske fasen ble separert og avdampet til tørrhet. Mettet natriumbikarbonatfase ble gjort basisk med 2M natriumhydroksid og ble ekstrahert med metylenklorid. De to organiske fasene ble kombinert og tørket over natriumsulfat, filtrert og filtratet avdampet til tørrhet. Denne resten ble renset ved eluering gjennom en silikakolonne med 5% metanol i metylenklorid for tilveiebringing av 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin som et faststoff, (0,5 g, 39%); NMR: 1,95 (m, 2H), 2,4 (bred m, 6H), 3,55 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,36 (s, IH), 7,41 (s, IH), 8,83 (s, IH); m/s: M+H<*> 338, 340.
Eksempel 75
6-metoksy-4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyridin-4-karboksamid)anilino]-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 26 ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfoIinopropoksy)kinazolin omsatt med N-(3-amino-4-metylfenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboksamid for å tilveiebringe tittelforbindelsen i 58% utbytte; NMR: 1,96 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 3,29 (m, 4H), 3,5 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 3,69 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 4,18 (m, 2H), 7,08 (m, IH), 7,13 (s, IH), 7,22 (s, IH), 7,28 (m, IH), 7,58 (m, IH), 7,75 (m, IH), 7,81 (s, IH), 8,27 (m, 2H), 9,39 (s, IH), 10,29 (s, IH); m/s: M+H<+> 614.
Eksempel 76
7-fluor-4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyridin-4-karboksamido)anilino]kinazolin dihydroklorid
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 26 med unntagelse av at 2 ekvivalenter i IM løsning av hydrogenklorid i dietyleter ble anvendt ble 4-klor-7-klorkinazolin (Chemical Abstracts, vol. 122, nr. 31545; europeisk patentsøknad nr. 0602851) omsatt med N-(3-amino-4-metylfenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboksamid. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til romtemperatur ble det presipiterte faststoffet isolert og deretter vasket med isoheksan og dietyleter for å tilveiebringe tittelforbindelsen i 41% utbytte;
m/s: M+H<*> 459.
Eksempel 77
6-metoksy-7-(3-metylsuIfonylpropoksy)-4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyridin-4-karboksamido)anilino]kinazolin
En blanding av 7-hydroksy-6-metoksy-4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyridin-4-karboksamido)anilino]kinazolin (250 mg), 3-metylsulfonylpropyl 4-toluensulfonat (150 mg), cesiumkarbonat (501 mg) og N,N-dimetylacetamid (5 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 1 time. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur ble vann tilsatt og presipitert faststoff ble isolert og tørket under vakuum. Materialet oppnådd på denne måten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 10:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble dermed oppnådd som et faststoff (38 mg); NMR: 2,14 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,24 (m, 2H), 3,49 (m, 4H), 3,68 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,29 (,t 2H), 7,08 (d, IH), 7,16 (s, IH), 7,21 (s, IH), 7,27 (d, IH), 7,58 (d, IH), 7,76 (s, IH), 7,83 (s, IH), 8,25 (d, IH), 8,27 (s, IH), 9,4 (s, IH), 10,28 (s, IH); m/s: M+H<+> 607.
7-hydroksy-6-metoksy-4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyirdin-4-karboksam anilino]kinazolin anvendt som et utgangsmateraiel ble fremstilt som følger: En blanding av 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazolinhydroklorid (2,95 g), N-(3-amino-4-metylfenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboksamid (2,73 g) og isopropanol (60 ml) ble omrørt og oppvarmet til 90°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og presipitert faststoff ble isolert og deretter vasket med isopropanol og isoheksan. Det ble dermed oppnådd 7-benzyloksy-6-metoksy-4-[2-metyl 5-(2-morfolinopyridin-4-karboksamido)anilino]kinazolin dihydroklorid som et faststoff som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterliger rensning; NMR: 2,17 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 7,2 (d, IH), 7,35-7,53 (m, 7H), 7,61 (s, IH), 7,71 (d, IH), 7,87 (s, IH), 8,19 (d, IH), 8,38 (s, IH), 8,69 (s, IH), 10,81 (s, IH), 11,61 (s, IH); m/s: M+H<+> 577.
En blanding av 7-benzyloksy-6-metoksy-4-[2-metyl 5-(2-morfolinopyridin-4-karboksamido)anilino]kinazolin dihydroklorid (4,45 g) og trifluoreddiksyre (20 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 90 minutter. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og avdampet. En blanding av en fortynnet vandig natriumbikarbonatløsning og metylenklorid ble tilsatt til resten og resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter ved omgivelsestemperatur. Presipitert faststoff ble samlet, vasket med vann og tørket under vakuum ved 60°C for tilveiebringing av 7-hydroksy-6-metoksy-4-[2-metyl 5-(2-morfolinopyridin-4-karboksamido)anilino]kinazolin (3,67 g; NMR: 2,17 (s, 3H), 3,52 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 7,09 (d, IH), 7,19 (s, IH), 7,23 (s, IH), 7,37 (d, IH), 7,6 (d, IH), 7,84 (s, IH), 8,05 (s, IH), 8,25 (d, IH), 8,66 (s, IH), 10,42 (s, IH), 11,06 (s, IH); m/s: M+H<* >487.
3-metylsulfonylpropyl 4-toluensulfonat anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: En løsning av 3-metyltiopropan-l-ol (9,0 g) i metylenklorid (135 ml) ble avkjølt til 5°C. Trietylamin (13,1 ml) ble tilsatt etterfulgt av 4-tosylklorid (17,73 g). Blandingen ble omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatløsning, tørket over magnesiumsulfat og avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 10:1 blanding av isoheksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble dermed oppnådd 3-metyltiopropyl 4-toluensulfonat (9,0 g, 45%); NMR: 1,8 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 2,4 (t, 2H), 2,41 (s, 3H), 4,08 (t, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,78 (d, 2H);m/s: M+H<+>261.
En løsning av kaliumperoksymonosulfat (oxone®; 33 g) i vann (250 ml) ble tilsatt til en løsning av 3-metyltiopropyl 4-toluensulfonat (14,29 g) i metanol (1,5 1). Resulterende blanding ble omrørt i 18 timer, filtrert og avdampet. Resten ble løst opp i etylacetat og løsningen ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og avdampet. Det ble dermed oppnådd 3-metylsulfonylpropyl 4-toluensulfonat som et faststoff (10,22 g, 64%); NMR: 2,01 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,1 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 7,47 (d, 2H); 7,78 (d, 2H);m/s:M+NH4<+>310.
Eksemplene 78-81
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 1 ble hensiktsmessig acylklorid omsatt med hensiktsmessig anilin for å tilveiebringe, dersom ikke annet er angitt i hensiktsmessig fotnote, hydrokloirdsaltet av hver forbindelse beskrevet i følgende tabell.
Anmerkninger
a) Produktet ga følgende data: NMR: 2,2 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 7,32 (m, 2H), 7,64 (d, IH), 7,77 (m, IH), 7,84 (s, IH), 7,91 (d, IH), 8,08 (s, IH), 8,27 (m, 2H), 8,73 (s, IH), 10,32
(bred s, IH); Masse: M+H<+> 483.
b) Produktet ga følgende data: NMR: 3,94 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 7,18 (s, IH), 7,22 (m, IH), 7,34 (m, IH), 7,46 (d, IH), 7,56 (d, IH), 7,85 (d, IH), 7,88 (s, IH), 8,04 (d, IH), 8,2 (m,
IH), 8,46 (s, IH), 9,49 (s, IH), 10,25 (s, IH); Masse: M+H<*> 407.
c) Produktet ga følgende data: NMR: 0,76 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,49 (m, IH), 3,97 (s, 6H), 7,22 (m, 2H), 7,4 (d, IH), 7,65 (s, IH), 7,96 (s, IH), 8,43 (s, IH), 9,92 (s, IH), Masse: M+H<+> 379. d) Produktet ga følgende data: NMR: 2,15 (s, 3H), 2,49 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 7,27 (d, IH), 7,29 (s, IH), 7,48 (d, IH), 7,71 (s, IH), 8,04 (s, IH), 8,61 (s, IH), 9,62 (s,
IH); Masse M+H<*> 383.
Eksempel 82
4-[4-fluor-3-etoksy-karbonylamino)anilino]-6,7-dimetoksykinazolin
Etylklorformat (0,058 ml) ble tilsatt til en suspensjon av 4-(3-amino-4-fluoranilino)-6,7-dimetoksykinazolin (159 mg) og trietylamin (0,14 ml) i tørr metylenklorid (3,5 ml) og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Metylenklorid (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet. Resten ble renset ved silika kolonnekromatografi, eluerende med 2% metanol i metylenklorid for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et faststoff (38 mg, 19%); NMR: 1,23 (t, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 7,16 (s, IH), 7,21 (m, IH), 7,57 (m, IH), 7,83 (s, IH), 8,0 (m, IH), 8,42 (s, IH), 9,28 (s, IH), 9,49 (s, IH); m/s: M+H<* >387,
Eksempel 83
4-[5-(4-cyanobenzamido)anilino]-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin
Ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet i eksempel 26 ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin omsatt med N-(3-aminofenyl)-4-cyanobenzamid. Materialet oppnådd på denne måten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med 85:10:5 metylenklorid/metanol/isopropylamin. Materialet oppnådd på denne måten ble triturert under dietyleter for å tilveiebringe tittelforbindelsen i 48% utbytte: NMR: 2,1 (m, 2H), 3,35-3,45 (m, 4H), 3,7-3,8 (m, 8H), 3,98 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 7,2 (s, IH), 7,38 (m, IH), 7,51 (m, IH), 7,58 (m, IH), 7,93 (s, IH), 8,04 (d, 2H), 8,13 (d, 2H), 8,31 (s, IH), 8,46 (s, IH), 9,59 (s, IH); Masse: M+H<*> 539.
Eksempel 84
6,7-dimetoksy-4-[3-(2-morfoIinopyridin-4-karboksamido)anilino|kinazolin
Ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet i eksempel 26 ble 4-klor-6,7-dimetoksykinazolin omsatt med N-(3-aminofenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboksamid. Materialet oppnådd på denne måten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med 96:3:1 metylenklorid/metanol/mettet vandig ammoniumhydroksid. Materialet oppnådd på denne måten ble triturert under metylenklorid for å tilveiebringe tittelforbindelsen i 33% utbytte; NMR: 3,51 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,11 (d, IH), 7,18 (s, IH), 7,24 (s, IH), 7,35 (m, IH), 7,44 (d, IH), 7,57 (d, IH), 7,86 (s, IH), 8,23 (s, IH), 8,29 (d, IH), 8,46 (s, IH), 9,49 (s, IH), 10,34 (s, IH); Masse: M+H<+> 487.
N-(3-aminofenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboksamid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: Trietylamin (6,7 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av 3-nitroanilin (3 g), 2-klorpyridin-4-karbonylklorid (4,6 g) og metylenklorid (50 ml) og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 40 timer. Blandingen ble avdampet og resten ble triturert under vann. Faststoffet oppnådd på denne måten ble isolert, vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatløsning og tørket under vakuum ved 55°C. Det ble dermed oppnådd 2-klor-N-(3-nitrofenyl)pyirdin-4-karboksamid (6,03 g); NMR: (DMSOd6) 7,68 (t, IH), 7,88 (t, IH), 7,99 (m, 2H), 8,16 (d, IH), 8,63 (d, IH), 8,73 (t, IH), 10,95 (bred s, IH); Masse M+H<+> 278.
En blanding av pyridin-4-karboksamid produsert på denne måten og morfolin (100 ml) ble omrørt og oppvarmet til 130°C i 3,5 timer og til 150°C i 2 timer. Blandingen ble helt i vann (250 ml) og omrørt i 10 minutter. Resulterende faststoff ble isolert, deretter vasket med vann og med isoheksan og tørket under vakuum ved 55°C. Det ble dermed oppnådd N-(3-nitrofenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboksamid (6,8 g); NMR: (DMSOd6) 3,52 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 7,12 (d, IH), 7,25 (s, IH), 7,66 (t, IH), 7,97 (d, IH), 8,15 (d, IH), 8,29 (d, IH), 8,73 (t, IH), 10,72 (bred s, IH); Masse: M+H<4>" 329.
En blanding av materialet oppnådd på denne måten, 10% palladium-på-karbon (0,68 g) ammoniumformat (13 g) og metanol (150 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatomerjord. Filtratet ble avdampet og resten ble triturert under vann. Resulterende faststoff ble isolert, deretter vasket med vann og med isoheksan og tørket under vakuum ved 55°C. Det ble dermed oppnådd N-(3-aminofenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboksamid (5,38 g); NMR: (DMSOdc) 3,51 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 5,07
(bred s, 2H), 6,33 (d, IH), 6,81 (d, IH), 6,95 (t, IH), 7,05 (m, 2H), 7,2 (s, IH), 8,24 (d, IH), 9,96 (bred s, IH); Masse: M+H<+>299.
Eksempel 85
6-metoksy-7-[2-(l,2,3-triazoI-l-yI)etoksy]-4-[2-meryI-5-(2-morfolinopyridin-4-karboksamido)anilino] kinazotin
En blanding av 7-hydroksy-6-metoksy-4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyridin-4-karboksamido)anilino]kinazolin (184 mg), 2-(l,2,3-triazol-l-yl)etyl 4-toluensulforiat (101 mg), cesiumkarbonat (370 mg) og N,N-dimetylacetamid (4 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 1 time. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann og metylenklorid. Den organiske fasen ble tørket med saltvann og natriumsulfat og avdampet. Materialet oppnådd på denne måte ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 10:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble dermed oppnådd som et faststoff (47 mg); NMR: 2,14 (s, 3H), 3,51 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 3,91 (s, 3H), 4,59 (t, 2H), 4,87 (t, 2H), 7,09 (d, IH), 7,2 (s, IH), 7,22 (d, IH), 7,27 (d, IH), 7,58 (m, IH), 7,74 (s, 2H), 7,83 (s, IH), 8,18 (s, IH), 8,24 (d, IH), 8,26 (s, IH), 9,39 (s, IH), 10,28 (s, IH); m/s: M+H<+> 582.
2-(l,2,3-triazol-l-yl)etyI 4-toluensulfonat anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: Natriummetall (1,75 g) ble porsjonsvis tilsatt til vannfri etanol (100 ml) og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. 1,2,3-triazol (5 g) og brometanol (5,67 ml) ble deretter tilsatt og resulterende blanding ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og filtrert. Filtratet ble fortynnet med etylacetat og resulterende blanding ble filtrert. Filtratet ble avdampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 3:1 blanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble dermed oppnådd 2-( 1,2,3-triazol-1-yl)etanol (1,95 g); NMR: 3,76 (m, 2H), 4,4 (t, 2H), 4,97 (t, IH), 7,67 (s, IH), 8,04 (s, IH).
Trietylamin (0,68 ml) og 4-toluensulfonylklorid (0,19 g) ble deretter tilsatt til en løsning av 2-(l,2,3-triazol-l-yl)etanol (0,113 g) i metylenklorid (15 ml) som var blitt avkjølt til 5°C. Resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Blandingen ble avdampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av økende polare blandinger av heksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det nødvendige utgangsmaterialet ble dermed oppnådd. (0,85 g); NMR: 2,38 (s, 3H), 4,39 (t, 2H), 4,66 (t, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,43 (s, IH), 7,62 (s, IH), 7,65 (d, 2H), 8,02 (s, IH).
Eksempel 86
Farmasøytiske sammensetninger
Følgende illustrerende representative farmasøytiske doseringsformer ifølge oppfinnelsen som definert heri (aktivt ingrediens blir betegnet "Forbindelse X") for terapeutisk eller profylaktisk anvendelse i mennesker:
Anmerkning
Ovennevnte formuleringer kan bli oppnådd ved konvensjonelle prosedyrer vel kjent innen det farmasøytiske området. Tablettene (a)-(c) kan være belagt for innvortes bruk ved konvensjonelle midler, f.eks for å tilveiebringe belegg av cellulose acetatftalat. Aerosol formuleringene (h)-(k) kan bli anvendt sammen med standard, oppmålt dose av aerosoldispensere og suspenderingsmidlene sorbitantrioleat og soyalecitin kan bli erstattet av et alternativt suspendeirngsmiddel så som sorbitanmonooleat, sorbitanseskioleat, polysorbat 80, polyglyserololeat eller oljesyre.

Claims (13)

1. Amidderivat, karakterisert ved at det har formel (I): hvori GerN eller CH; R<1> er hydroksy, halogen, Ci^alkoksy, eller R<1> har formel (IA): hvori A er Ci-6alkylS(0)n- (hvori n er 0-2), N,N-( Ci^alkyl)2amino eller N,N-( C|.6alkyl)2karbamoyl, p er 1-6 og B er oksy, eller R<1> har formel (TB): hvori D er heteroaryl eller heterocyklyl og E er Ci^alkylen eller Ci.6aIkylenoksy, og en hvilken som helst heteroaryl eller heterocyklyl gruppe i en R<1> gruppe kan eventuelt være substituert med én eller flere Ci^alkyl, og en hvilken som helst heterocyklylgruppe i en R<1> gruppe kan eventuelt være substituert med én eller to okso substituenter, og hvor en hvilken som helst heteroarylgruppe i R1 er valgt blant imidazolyl, pyridyl eller triazolyl; og hvor en hvilken som helst heterocyklylgruppe i R<1> er valgt blant morfolinyl, pyrrolidinyl, pipeidinyl eller piperazinyl; R<2> er hydrogen, halogen eller Ci-6alkyl; R<3> er hydrogen, halogen eller Ci^alkyl; R<4> er Ci^alkyl, C^alkoksy, Ci.6alkoksy-C2-C6-alkyl eller Ca-Cvcykloalkyl, eller R<4> har formel (IC): hvori J er fenyl, heteroaryl valgt blant pyridyl, isoksazolyl, furyl eller tienyl og K er en binding og en hvilken som helst fenyl gruppe i en R4 gruppe kan eventuelt være substituert med én eller flere grupper valgt fra halogen, trifluormetyl, cyano, Ci-ealkyl, Ci-6alkoksy, N-Ci-6alkylamino, N,N-(C|.6alkyl)2amino, eller en hvilken som helst fenyl eller pyridyl gruppe i en R<4> gruppe kan eventuelt være substituert med én gruppe med formel (IB'): hvori D<1> er morfolinyl og E<1> er en binding, og hvori en hvilken som helst heteroaryl gruppe i R<4> er monocyklisk-, bicyklisk- eller tricyklisk-5-14 leddet ring som inneholder en viss grad av umetning, med opp til fem ringheteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel hvor en -CH2- gruppe kan eventuelt bli erstattet av et -C(O)-, et ringnitrogenatom kan eventuelt bære en Ci^alkylgruppe eller et ringnitrogenatom kan eventuelt bli oksidert for å danne N-oksidet; og hvor en hvilken som helst heterocyklisk gruppe i R<4> er mono- eller bicyklisk-5-14 leddet ring som er totalt mettet, med opp til fem ringheteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel hvor en -CH2- gruppe kan eventuelt bli erstattet av en -C(O)- eller et ringnitrogenatom kan eventuelt bære en Ci.6alkylgruppe; R<5> er hydrogen; m er 1, 2 eller 3; og q er 0; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester derav; med den forutsetningen at: 4-(3-acetamidoanilino)-6,7-dimetoksykinazolin; og 4-(3-benzamidoanilino)-6,7-dimetoksykinazolin er ekskludert.
2. Amidderivat med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er hydroksy, halogen, C].6alkoksy, N,N-(Ci-6alkyl)2aminoCi-6alkyl, N,N-(C|.6alkyl)2-karbamoylCujalkoksy, N,N-(Ci^alkyl)2aminoCi-6alkoksy, Ci^alkylS(0)2-Ci^alkoksy, heterocyklylCi^alkyl, heterocyklylCi ^alkoksy, heterocyklyloksy eller heteroarylCi-6- alkoksy.
3. Amidderivat med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at R<2> er Ci^alkyl eller halogen når R3 er hydrogen.
4. Amidderivat med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved atR<3>erC|. 4alkyl eller halogen når R<2> er hydrogen.
5. Amidderivat med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at R4 er hydrogen eller Ci^alkoksy eller R<4> er fenyl eller heteroaryl eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra halogen, cyano, Ci^alkyl, Ci ^alkoksy, N,N-(Ci.6alkyI)2amino eller heterocyklyl.
6. Amidderivat med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved atGer CH.
7. Amidderivat med formel (I) ifølge krav 1 og gjenstand for forutsetningen i krav 1, karakterisert ved at R<1> er hydroksy, halogen, Ci-ealkoksy, N,N-(Ci.6alkyl)2-aminoCi-6alkyl, N,N-(C|-6alkyl)2karbamoylCu6alkoksy, N,N-(Ci.6alkyl)2aminoCi-6alkoksy, Cu 6alkylS(0)2-Ci_6alkoksy, heterocyklylC|-6alkyl, heterocyklylCi-ealkoksy, heterocyklyl-oksy eller heteroarylCi ^alkoksy; R2 er hydrogen, Ci^alkyl eller halogen, R3 er hydrogen, CMalkyl eller halogen, R<4> er hydrogen eller Ci-6alkoksy eller R<4> er fenyl eller heteroaryl eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra halogen, cyano, Cj-6alkyl, Ci^alkoksy, N,N-(C[-6alkyl)2-amino eller heterocyklyl, R<5> er hydrogen, GerN; m er 1, 2 eller 3; og q er 0; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester derav.
8. Amidderivat med formel (I) ifølge krav 1 og gjenstand for forutsetningene i krav 1, k arakterisert ved at R<1> er Ci^alkoksy, morfolinylCj-ealkoksy, pyrrolidinylCi^alkoksy eller pyridylCi.6alkoksy; R2 er hydrogen, Ci^alkyl eller halogen, R3 er hydrogen, Ct-6alkyl eller halogen; R<4> er hydrogen eller Ci^alkoksy eller R<4> er fenyl eller heteroaryl eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra halogen, cyano, Ci-6alkyl, Ci_6aIkoksy, N,N-(Ci.6alkyl)2-amino, piperidinyl, morfolino eller piperazinyl; R<5> er hydrogen; GerN; m er 1,2 eller 3; og q er 0; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester derav.
9. Amidderivat med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er metoksy, 2-dimetylaminoetoksy, 2-dietylaminoetoksy, 2-diisopropylaminoetoksy,
3- dimetylaminopropoksy, 3-dietylaminopropoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-piperidinoetoksy, N-metylpiperidin-2-yl-metoksy, N-metylpiperidin-3-yl-metoksy, 2-pyrrolidin-1 -yletoksy, 2-(N-metylpyrrolidin-2-yl)etoksy, N-metyl-5-okso-pyrrolidin-2-ylmetoksy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoksy, 2-(2-oksoimidazolidin-l-yl)etoksy, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoksy eller 3-pyrid-3-ylpropoksy. R<2> er hydrogen, metyl, fluor eller klor; R<3> er hydrogen, metyl, fluor eller klor; R<4> er pyridyl eventuelt substituert med en N,N-dimetylarnino, N,N-dietylamino, pyrrolidin-1-yl, piperidino eller morfolino gruppe. R<5> er hydrogen; GerN; m er 1, 2 eller 3; og q er 0; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester derav.
10. Amidderivat med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra: 4- (3-benzamido-4-fluoranilino)-6,7-dimetoksykinazolin; 6-(2-misopropylaminoetoksy)-7-metoksy-4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyri amido)anilino]kinazolin, 6-(2-dimetylaminoetoksy)-7-metoksy-4-[2-metyl-5-(2-morfolin^ anilinojkinazolin, 6-(3-pyrrolidin-l-ylpix)poksy)-7-metoliCsy-4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyridin amido)anilino]kinazolin og 4-(3-benzamido-4-fluoranilino)-6,7-dimetoksykinolin; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester derav.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av et amidderivat med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester derav ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter: b) omsetning av et anilin med formel (II): hvori variable grupper er som definert i krav 1 og eventuell funksjonell gruppe er beskyttet om nødvendig, med en acylforbindelse med formel (III): hvori variable grupper er som definert i krav 1, L er en forflyttbar gruppe og eventuell funksjonell gruppe er om nødvendig beskyttet; b) oimsetning av et aktivert heteroaryl med formel (IV): hvori variable grupper er som definert i krav 1, L er en forflyttbar gruppe og eventuelle funksjonelle grupper er om nødvendig beskyttet, med et anilin med formel (V): hvori variable grupper er som definert i krav 1 og eventuell funksjonelle gruppe er som nødvendig beskyttet; eller c) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvori R<1> eller en substituent på R<4> er Ci-ealkoksy eller substituert Cnsalkoksy, Ci.6alkylS-, N-Ci-ealkylamino, N,N-(Cj-6alkyI)2amino eller substituert Ci-ealkylamino, alkylering, hensiktsmessig nærvær av en egnet base, av et amidderivat med formel (I) hvori R<1> eller en substituent på R<4> er hydroksy, merkapto eller amino etter behov; og deretter om nødvendig: (i) omdanning av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I); (ii) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; og iii dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo spaltbar ester.
12. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter et amid-derivat med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester derav, ifølge krav 1 sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller en bærer.
13. Anvendelse av et amidderivat med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester derav, ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av sykdommer eller medisinske tilstander mediert av cytokiner.
NO20011631A 1998-10-01 2001-03-30 Amidderivat, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav, samt farmasoytisk sammensetning. NO318892B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9821338.2A GB9821338D0 (en) 1998-10-01 1998-10-01 Chemical compounds
GBGB9906564.1A GB9906564D0 (en) 1999-03-23 1999-03-23 Chemical compounds
PCT/GB1999/003220 WO2000020402A1 (en) 1998-10-01 1999-09-27 Chemical compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20011631D0 NO20011631D0 (no) 2001-03-30
NO20011631L NO20011631L (no) 2001-05-21
NO318892B1 true NO318892B1 (no) 2005-05-18

Family

ID=26314441

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20011631A NO318892B1 (no) 1998-10-01 2001-03-30 Amidderivat, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav, samt farmasoytisk sammensetning.

Country Status (18)

Country Link
US (2) US6593333B1 (no)
EP (1) EP1117653B1 (no)
JP (1) JP2002526538A (no)
KR (1) KR20010089284A (no)
CN (1) CN1158266C (no)
AT (1) ATE232205T1 (no)
AU (1) AU761552B2 (no)
BR (1) BR9914162A (no)
CA (1) CA2341374A1 (no)
DE (1) DE69905264T2 (no)
DK (1) DK1117653T3 (no)
ES (1) ES2191462T3 (no)
HK (1) HK1037367A1 (no)
IL (2) IL142257A0 (no)
NO (1) NO318892B1 (no)
NZ (1) NZ510210A (no)
PT (1) PT1117653E (no)
WO (1) WO2000020402A1 (no)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
US7772432B2 (en) 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
EP1017378B1 (en) 1997-09-23 2002-12-11 AstraZeneca AB Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
US6579872B1 (en) 1998-05-15 2003-06-17 Astrazeneca Ab Bezamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
WO1999059960A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
HUP0103019A3 (en) 1998-08-04 2002-01-28 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
CA2341370A1 (en) * 1998-08-20 2000-03-02 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
EP1115707B1 (en) 1998-09-25 2003-11-12 AstraZeneca AB Benzamide derivatives and ther use as cytokine inhibitors
ATE303357T1 (de) 1999-03-17 2005-09-15 Amid-derivate
JP4619545B2 (ja) 1999-03-17 2011-01-26 アストラゼネカ アクチボラグ アミド誘導体
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2001021596A1 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals
GB9924092D0 (en) * 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6759410B1 (en) * 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
US6943161B2 (en) 1999-12-28 2005-09-13 Pharmacopela Drug Discovery, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
US7235551B2 (en) * 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
IL155367A0 (en) * 2000-10-23 2003-12-23 Smithkline Beecham Corp NOVEL 2,4,8-TRISUBSTITUTED-8h-PYRIDO[2,3,-d]PYRIMIDIN-7-ONE COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF, AND USE THEREOF IN THE PREPARATION OF MEDICAMENTS FOR TREATING CSBP/p38 KINASE MEDIATED DISEASES
AU2002217999A1 (en) 2000-11-01 2002-05-15 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
US6867300B2 (en) 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
EP1408980A4 (en) 2001-06-21 2004-10-20 Ariad Pharma Inc NEW QUINAZOLINES AND THEIR USE
PT1401416E (pt) * 2001-06-29 2007-02-28 Ab Science Utilização de inibidores de c-kit para tratar doenças inflamatórias intestinais (dii)
WO2003059373A2 (en) * 2002-01-16 2003-07-24 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Compositions and their use for enhancing and inhibiting fertilization
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
AU2003225072A1 (en) * 2002-04-19 2003-11-03 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
JP2005529890A (ja) 2002-04-23 2005-10-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー キナーゼ阻害剤として有用なアリールケトンピロロトリアジン化合物
DK1497019T3 (en) 2002-04-23 2015-08-03 Bristol Myers Squibb Co PYRROLO-TRIAZINANILINE COMPOSITIONS USED AS KINase INHIBITORS
AU2003245989A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
CA2491191C (en) 2002-07-15 2014-02-04 Exelixis, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
TW200420542A (en) * 2002-08-23 2004-10-16 Kirin Brewery A compound having TGF β inhibition activity and a medicinal composition containing the same
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JO2785B1 (en) * 2003-05-27 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinazoline derivatives
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
ES2925655T3 (es) 2003-09-26 2022-10-19 Exelixis Inc Moduladores c-Met y métodos de uso
GB0324790D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1697384B1 (en) * 2003-12-18 2008-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents
BRPI0400869B8 (pt) * 2004-03-02 2021-05-25 Univ Estadual Campinas Unicamp novos compostos derivados de 4-anilinoquinazolinas com propriedade inibidora de adenosinacinases
WO2005075439A1 (en) * 2004-02-03 2005-08-18 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7504521B2 (en) 2004-08-05 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060421A1 (es) 2004-08-12 2006-06-01 Bristol Myers Squibb Co Procedimiento para preparar un compuesto de pirrolotriazina anilina como inhibidores de cinasa
ATE540935T1 (de) 2004-10-12 2012-01-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
US7696202B2 (en) * 2004-11-10 2010-04-13 Synta Pharmaceuticals Corp. IL-12 modulatory compounds
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
GB0504019D0 (en) * 2005-02-26 2005-04-06 Astrazeneca Ab Amide derivatives
PE20100737A1 (es) * 2005-03-25 2010-11-27 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
AR053450A1 (es) * 2005-03-25 2007-05-09 Glaxo Group Ltd Derivados de 3,4-dihidro-pirimido(4,5-d)pirimidin-2-(1h)-ona 1,5,7 trisustituidos como inhibidores de la quinasa p38
JP2008535822A (ja) * 2005-03-25 2008-09-04 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
EP1865959A2 (en) * 2005-03-25 2007-12-19 Glaxo Group Limited Process for preparing pyridoý2,3-d¨pyrimidin-7-one and 3,4-dihydropyrimidoý4,5-d¨pyrimidin-2(1h)-one derivatives
CA2603748A1 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
WO2007034144A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
AU2006328194A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives, process for their preparation and their use as anti-cancer agents
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
EP1994024A2 (en) * 2006-03-02 2008-11-26 AstraZeneca AB Quinoline derivatives
WO2008002039A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Quinazoline derivatives for inhibiting the growth of cancer cell
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
JP5377332B2 (ja) 2007-02-06 2013-12-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
EA019709B1 (ru) 2008-02-07 2014-05-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Спирогетероциклы и их применение в качестве лекарственных средств
CA2723989C (en) 2008-05-13 2017-04-25 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(n-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline
CA2733153C (en) 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
TWI447108B (zh) 2009-01-16 2014-08-01 Exelixis Inc Ｎ－（４－｛〔６，７雙（甲氧基）喹啉－４－基〕氧基｝苯基）－ｎ’－（４－氟苯基）環丙烷－１，１－二甲醯胺之蘋果酸鹽及其結晶型
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US9187450B2 (en) 2010-07-09 2015-11-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Substituted pyridine compound
JP6026441B2 (ja) 2011-03-04 2016-11-16 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ キナーゼ阻害剤としてのアミノキノリン
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
TW201425307A (zh) 2012-09-13 2014-07-01 Glaxosmithkline Llc 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
EP2958911B1 (en) 2013-02-21 2017-10-18 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Quinazolines as kinase inhibitors
CN103724260A (zh) * 2013-12-18 2014-04-16 华侨大学 一种苯甲酰胺衍生物及其制备方法和应用
CN104030980A (zh) * 2014-06-10 2014-09-10 华侨大学 N-(3-甲氧基-4-氯苯基)-4-[(7-氯-4-喹啉)氨基]苯甲酰胺及其制备和应用
CN105017149A (zh) * 2015-06-04 2015-11-04 中国人民解放军第三〇七医院 具有蛋白激酶抑制活性的物质、其制备方法及应用
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
CN110372666B (zh) * 2018-04-13 2022-11-08 华东理工大学 喹唑啉类化合物作为egfr三突变抑制剂及其应用
CN111499583B (zh) * 2020-05-22 2022-02-15 沈阳工业大学 喹唑啉衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用
CN116478111B (zh) * 2023-04-18 2023-11-17 烟台大学 一种组蛋白甲基转移酶抑制剂及其制备方法

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1903899A (en) 1933-04-18 Cabboxylic acid abylides oe the benzene sebies and process oe making
DE522788C (de) 1928-11-01 1931-04-15 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Carbonsaeurearyliden der Benzolreihe
US1909960A (en) 1929-08-06 1933-05-23 Du Pont Intermediate for azo dyes
GB522788A (en) 1938-01-18 1940-06-27 Keller Alfred Improved method and means for inking printing formes
BE611898A (no) 1960-12-23
US3755332A (en) 1971-07-01 1973-08-28 Ciba Geigy Corp Substituted 4 indazolaminoquinolines
DE2812252A1 (de) 1978-03-21 1979-10-04 Bayer Ag 1,2,4-triazol-blockierte polyisocyanate als vernetzer fuer lackbindemittel
US4367328A (en) 1981-03-05 1983-01-04 The Dow Chemical Company Epoxy resins from hydroxy benzamides
US4524168A (en) 1981-11-18 1985-06-18 Ciba-Geigy Corporation Process for the mass coloration of polymers
US4749729A (en) 1984-06-21 1988-06-07 American Cyanamid Company Epoxy resin compositions curable above 160 F. and below 250 F.
JPS61204221A (ja) 1985-03-07 1986-09-10 Hitachi Chem Co Ltd 熱硬化性樹脂組成物
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
AU2552492A (en) 1991-08-23 1993-03-16 United States of America as represented by The Secretary Department of Health and Human Services, The Raf protein kinase therapeutics
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5550132A (en) 1994-06-22 1996-08-27 University Of North Carolina Hydroxyalkylammonium-pyrimidines or purines and nucleoside derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines
CA2228050A1 (en) 1995-08-10 1997-02-20 Harold G. Selnick 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
DE69634822T2 (de) 1995-08-22 2006-04-27 Japan Tobacco Inc. Amid-verbindungen und ihre anwendung
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9604926D0 (en) 1996-03-08 1996-05-08 Sandoz Ltd Organic compounds
EP0888335A4 (en) 1996-03-13 2002-01-02 Smithkline Beecham Corp NEW PYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CYTOKININ MEDIATOR DISEASES
EP0922042A1 (en) 1996-08-09 1999-06-16 Smithkline Beecham Corporation Novel piperazine containing compounds
GB9623833D0 (en) 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
WO1999001439A1 (en) 1997-07-03 1999-01-14 Du Pont Pharmaceuticals Company Aryl-and arylamino-substituted heterocycles as corticotropin releasing hormone antagonists
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
SK287996B6 (sk) 1998-03-27 2012-09-03 Janssen Pharmaceutica N. V. Pyrimide compound, pharmaceutical composition the compound is comprised, method for preparation thereof, combination and product containing the composition and use of the pyrimide compound
EP1110951B1 (en) 1998-08-27 2004-05-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pyrimidine derivatives
DE69933680T2 (de) 1998-08-29 2007-08-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
ATE336484T1 (de) 1998-08-29 2006-09-15 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
AP2001002192A0 (en) * 2000-06-22 2002-12-21 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth.

Also Published As

Publication number Publication date
AU6106499A (en) 2000-04-26
ES2191462T3 (es) 2003-09-01
NZ510210A (en) 2003-06-30
CN1158266C (zh) 2004-07-21
HK1037367A1 (en) 2002-02-08
IL142257A0 (en) 2002-03-10
US6593333B1 (en) 2003-07-15
US6716847B2 (en) 2004-04-06
EP1117653A1 (en) 2001-07-25
AU761552B2 (en) 2003-06-05
KR20010089284A (ko) 2001-09-29
NO20011631D0 (no) 2001-03-30
BR9914162A (pt) 2001-06-26
US20030216417A1 (en) 2003-11-20
NO20011631L (no) 2001-05-21
PT1117653E (pt) 2003-06-30
CA2341374A1 (en) 2000-04-13
IL142257A (en) 2006-04-10
DK1117653T3 (da) 2003-05-26
CN1321151A (zh) 2001-11-07
DE69905264D1 (de) 2003-03-13
WO2000020402A1 (en) 2000-04-13
JP2002526538A (ja) 2002-08-20
DE69905264T2 (de) 2003-12-11
EP1117653B1 (en) 2003-02-05
ATE232205T1 (de) 2003-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO318892B1 (no) Amidderivat, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav, samt farmasoytisk sammensetning.
AU772293B2 (en) Pyrimidine derivatives
RU2260007C2 (ru) Производные амида, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ ингибирования
ES2246830T3 (es) Derivados de amida.
NO320289B1 (no) Amidderivater, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav, samt farmasoytisk preparat.
SK4212001A3 (en) Benzamide derivatives and their use as cytokine inhibitors
NO321017B1 (no) Amid-derivater som er egnet som cytokininhibitorer, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav og farmasoytisk preparat som omfatter amid-derivater.
JP2002537385A (ja) チロシンキナーゼ阻害剤としてのキノリン誘導体
MXPA01003424A (es) Compuestos quimicos
MXPA01009308A (en) Amide derivatives
CZ2001439A3 (cs) Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CZ20011093A3 (cs) Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees