KR20030014411A - 치환 퀴나졸린 유도체 및 저해제로서 그것의 용도 - Google Patents

치환 퀴나졸린 유도체 및 저해제로서 그것의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 오로라 2 키나제의 저해에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염, 에스테르 또는 아미드의 용도를 제공한다:
화학식 I
상기 식에서,
X는 O, S, S(O), S(O)2또는 NR6(식 중, R6은 수소 또는 Cl-6알킬이다)이고;
R5는 임의 치환 5원 헤테로방향족 고리이며;
R1, R2, R3, R4는 독립적으로 다양한 특정 부분 중에서 선택된다.
특정 화합물들은 신규하며, 이들은 이들을 함유하는 약학 조성물과 함께 본 명세서에 기재되어 있고, 특허 권리로서 청구되어 있다.

Description

치환 퀴나졸린 유도체 및 저해제로서 그것의 용도{SUBSTITUTED QUINAZOLINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS INHIBITORS}
암(및 기타 과증식성 질환)은 비조절된 세포 증식을 특징으로 한다. 세포 증식의 정상적인 조절의 이러한 손실은 종종 세포 주기를 통한 진행을 조절하는 세포 경로에 대한 유전적 손상의 결과로서 일어나는 것으로 보인다.
진핵 세포에서, 세포 주기는 주로 단백질 인산화의 정렬된 다단계에 의해 조절된다. 이 다단계에서 중요한 역할을 담당하는 몇 가지 부류의 단백질 키나제가 확인되었다. 대부분의 이들 키나제의 활성은 정상 조직과 비교하였을 때 사람 종양에서 증가한다. 이는 단백질의 증가된 발현 수치(예를 들면, 유전자 증폭의 결과로서), 또는 공활성인자 또는 저해 단백질의 발현 변화에 의해 일어날 수 있다.
이들 주기 조절인자 중 처음으로 확인되고, 가장 광범위하게 연구된 것은 시클린 의존성 키나제(또는 CDK)이다. 특정 시간에서의 특이적인 CDK의 활성은 세포주기를 통한 개시 및 공동 작용되는 진행에 필수적이다. 예를 들면, CDK4 단백질은 망막아세포종 유전자 생성물 pRb를 인산화함으로써 세포 주기(G0-G1-S 전이)로의 진입을 조절하는 것으로 보인다. 이것은 pRb로부터의 전사 인자 E2F의 방출을 자극하는데, S 기로 진입하는 데 필요한 유전자의 전사를 증가시키는 작용을 한다. CDK4의 촉매 활성은 파트너 단백질인 시클린 D에 결합함으로써 자극된다. 암과 세포 주기 간의 직접적인 연관성의 첫번째 고찰 중 하나는 많은 사람 종양에서 시클린 D1 유전자가 증폭되고, 시클린 D 단백질 수치가 증가(따라서, CDK4의 활성이 증가됨)되었다는 관찰로 이루어졌다(Sherr, 1996,Science 274: 1672-1677; Pines, 1995,Seminars in Cancer Biology 6: 63-72 참조). 다른 연구들(Loda 등, 1997,Nature Medicine 3(2): 231-234; Gemma 등, 1996,International Journal of Cancer 68(5): 605-11; Elledge 등, 1996,Trends in Cell Biology 6; 388-392)은 CDK 기능의 음성 조절인자가 사람 종양에서 번번히 하향 조절되거나 삭제되어 이들 키나제의 부적절한 활성화가 다시 초래된다.
보다 최근에, CDK 부류와는 구조적으로 구별되는 단백질 키나제가 확인되었는데, 이는 세포 주기를 조절하는 데 중요한 역할을 하며, 또한 종양 발생에 중요한 것으로 보인다. 이들은 드로소필라 오로라(Drosophilaaurora) 및 에스. 세레비시아에(S. cerevisiae) Ip11 단백질의 새로 확인된 사람 상동체를 포함한다. 아미노산 서열 레벨에서 매우 상동성인 드로소필라 오로라와 에스. 세레비시아에 Ip11은 세린/트레오닌 단백질 키나제를 암호화한다. 오로라와 Ip11 모두는 유사분열, 중심체 작용, 유사분열 방추의 형성 및 낭세포로의 적당한 염색체 분리/응리를 통한 세포 주기의 G2 기로부터의 전이를 조절하는 데 개입되는 것으로 알려져 있다. 오로라 1 및 오로라 2라고 칭하는 이들 유전자의 두 개의 사람 상동체는 세포 주기 조절된 단백질 키나제를 암호화한다. 이들은 G2/M 경계(오로라 2) 및 그것의 유사분열(오로라 1)에서 발현 및 키나제 활성의 피크를 나타낸다. 몇 가지 관찰은 암에서 사람 오로라 단백질, 특히 오로라 2의 개입을 암시한다. 오로라 2 유전자는 염색체 20q13으로 맵핑하는데, 그 영역은 유방암과 결장암을 비롯한 사람 종양에서 빈번하게 증폭된다. 오로라 2는 이 암플리콘의 주 표적 유전자일 수 있는데, 그 이유는 오로라 2 DNA가 증폭되어, 오로라 2 mRNA가 1차 사람 결장직장암의 50% 이상으로 과발현되기 때문이다. 이러한 종양에서, 오로라 2 단백질 수치는 인접한 정상 조직과 비교하였을 때 크게 상승된 것으로 보인다. 또한, 사람 오로라 2로 설치류 섬유아세포를 트랜스펙션하면, 형질전환되어, 연질 한천에서 성장하고 무모 마우스에게 종양을 형성시키는 능력을 제공한다(Bischoff 등, 1998, TheEMBO Journal. 17(11): 3052-3065). 다른 연구(Zhou 등, 1998,Nature Genetics. 20(2): 189-93)는 오로라 2를 인공적으로 과발현시키면, 중심체 수가 증가하고, 이수배수체가 증가한다는 것을 보여주었다.
중요하게는, 사람 종양 세포주의 안티센스 올리고뉴클레오티드 처치에 의한 오로라 2 발현 및 기능의 폐기는 세포 주기의 G2기에서 세포 주기 정지를 초래하고, 이러한 종양 세포주에서 항증식 효과를 발휘한다. 이것은 오로라 2의 기능의 저해가 사람 종양 및 기타 과증식성 질환의 치료에 유용할 수 있는 항증식 효과를 가진다는 것을 시사하는 것이다.
지금까지, 다수의 퀴나졸린 유도체가 여러 가지 키나제 저해에 대한 용도로서 제시되었다. 그러한 제안의 예는 상피 성장 인자(EGF) 및 혈소판 유도 성장 인자(PDGF) 수용체 키나제를 저해하는 이환 화합물에 관한 WO 92/20642호 및 EP-B-584222호, CSF-1R 티로신 키나제 활성의 선택적 저해에 대한 비스 고리계의 용도가 기재되어 있는 WO 95/15758호, 및 기타 상황에서 티르신 키나제 저해제로서의 특정한 퀴나졸린 화합물의 용도가 기재되어 있는 WO 99/09016호, WO 97/03069호 및 미국 특허 제570158호에 포함되어 있다.
본 발명은 특정 질환, 특히 암과 같은 증식성 질환의 치료 및 증식성 질환의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 특정 퀴나졸린 유도체, 신규한 퀴나졸린 화합물 및 그것의 제조 방법, 뿐만 아니라 활성 성분으로서 그것을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은 오로라 2 키나제의 효과를 저해하고, 따라서 암과 같은 증식성 질환, 특히 오로라 2 키나제가 활성인 것으로 알려진 결장직장암 또는 유방암과 같은 그러한 질환의 치료에서의 용도를 가진 일련의 화합물들을 발견하였다.
본 발명은 오로라 2 키나제의 저해에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염, 에스테르 또는 아미드의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
X는 O, S, S(O), S(O)2또는 NR6(식 중, R6은 수소 또는 Cl-6알킬이다)이고;
R5는 임의 치환 5원 헤테로방향족 고리이며;
R1, R2, R3, R4는 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, Cl-3알킬, -NR7R8(식 중, R7및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 각기 수소 또는 Cl-3알킬을 나타낸다), 또는 -X1R9[식 중, X1은 직접 결합, -O-, -CH2-, -OCO-, 카르보닐, -S-, -SO-, -SO2-, -NR10-CO-, -CONR11, -SO2NR12-, -NR13SO2- 또는 -NR14-(식 중, R10, R11, R12, R13및 R14는 각기 독립적으로 수소, Cl-3알킬 또는 Cl-3알콕시C2-3알킬을 나타낸다)를 나타내며, R9는 하기 군:
1) 수소, 또는 치환되지 않거나 히드록시, 플루오로 또는 아미노 중에서 선택되는 1 개 이상의 기로 치환될 수 있는 Cl-5알킬;
2) Cl-5알킬X2COR15(식 중, X2는 -O- 또는 -NR16-(식 중, R15는 수소, Cl-3알킬 또는 Cl-3알콕시C2-3알킬을 나타낸다)을 나타내고, R16은 Cl-3알킬, -NR17R18또는 -OR19(식 중, R17, R18및 R19는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각기 수소, Cl-3알킬 또는 Cl-3알콕시C2-3알킬을 나타낸다)를 나타낸다);
3) Cl-5알킬X3R20(식 중, X3는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR21CO-, -CONR22-, -SO2NR23-, -NR24SO2- 또는 -NR25-(식 중, R21, R22, R23, R24및 R25는 각기 독립적으로 수소, Cl-3알킬 또는 Cl-3알콕시C2-3알킬을 나타낸다)를 나타내고, R20은 수소, Cl-3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 이종 원자를 가진 5원 내지 6원 포화 복소환기를 나타내며, 여기서 Cl-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 Cl-4알콕시 중에서 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있고, 고리기는 옥소, 히드록시, 할로게노, Cl-4알킬, Cl-4히드록시알킬 및 Cl-4알콕시 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있다);
4) Cl-5알킬X4Cl-5알킬X5R26(식 중, X4및 X5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각기 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR27CO-, -CONR28-, -SO2NR29-, -NR30SO2- 또는 -NR31-(식 중, R27, R28, R29, R30및 R31은 각기 독립적으로 수소, Cl-3알킬 또는 Cl-3알콕시C2-3알킬을 나타낸다)이고, R26은 수소 또는 Cl-3알킬을 나타낸다);
5) R32(식 중, R32는 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의이종 원자를 가진 5원 내지 6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의해 연결됨)이고, 여기서, 복소환기는 옥소, 히드록시, 할로게노, Cl-4알킬, Cl-4히드록시알킬, Cl-4알콕시, Cl-4알콕시Cl-4알킬 및 Cl-4알킬술포닐Cl-4알킬 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있다);
6) Cl-5알킬R32(식 중, R32는 상기 정의된 바와 같다);
7) C2-5알켄일R32(식 중, R32는 상기 정의된 바와 같다);
8) C2-5알킨일R32(식 중, R32는 상기 정의된 바와 같다);
9) R33(식 중, R33은 피리돈기, 페닐기, 또는 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 가진 5원 내지 6원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소에 의해 연결됨)이고, 여기서, 피리돈기, 페닐기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 할로게노, 아미노, Cl-4알킬, Cl-4알콕시, Cl-4히드록시알킬, Cl-4아미노알킬, Cl-4알킬아미노, Cl-4히드록시알콕시, 카르복시, 트리플루오로메틸, 시아노, -CONR34R35및 -NR36COR37(식 중, R34, R35, R36및 R37은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각기 수소, Cl-4알킬 또는 Cl-3알콕시C2-3알킬을 나타낸다) 중에서 선택되는 유효 탄소 상에 5 개 이하의 치환기를 가질 수 있다);
10) Cl-5알킬R33(식 중, R33은 상기 정의된 바와 같다);
11) C2-5알켄일R33(식 중, R33은 상기 정의된 바와 같다);
12) C2-5알킨일R33(식 중, R33은 상기 정의된 바와 같다);
13) Cl-5알킬X6R33(식 중, X6는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR38CO-, -CONR39-, -SO2NR40-, NR41SO2- 또는 -NR42-(식 중, R38, R39, R40, R41및 R42는 각기 독립적으로 수소, Cl-3알킬 또는 Cl-3알콕시C2-3알킬을 나타낸다)를 나타내고, R33은 상기 정의된 바와 같다);
14) C2-5알켄일X7R33(식 중, X7은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR43CO-, -CONR44-, -SO2NR45-, -NR46SO2- 또는 -NR47-(식 중, R43, R44, R45, R46및 R47은 각기 독립적으로 수소, Cl-3알킬 또는 Cl-3알콕시C2-3알킬을 나타낸다)을 나타내고, R33은 상기 정의된 바와 같다);
15) C2-5알킨일X8R33(식 중, X8은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR48CO-, -CONR49-, -SO2NR50-, -NR51SO2- 또는 -NR52-(식 중, R48, R49, R50, R51및 R52는 각기 독립적으로수소, Cl-3알킬 또는 Cl-3알콕시C2-3알킬을 나타낸다)을 나타내고, R33은 상기 정의된 바와 같다);
16) Cl-3알킬X9Cl-3알킬R33(식 중, X9는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR53CO-, -CONR54-, -SO2NR55-, -NR56SO2- 또는 -NR57-(식 중, R53, R54, R55, R56및 R57은 각기 독립적으로 수소, Cl-3알킬 또는 Cl-3알콕시C2-3알킬을 나타낸다)을 나타내고, R33은 상기 정의된 바와 같다); 및
17) Cl-3알킬X9Cl-3알킬R32(식 중, X9및 R28은 상기 정의된 바와 같다)
중 한 군으로부터 선택된다] 중에서 선택된다. 특히, 그러한 약제는 암과 같은 증식성 질환, 특히 결장암 또는 유방암과 같이 오로라 2가 상향 조절되는 암의 치료에 유용하다.
본 명세서에서, 용어 '알킬'이 단독으로 또는 접두사로 사용될 경우, 직쇄 또는 분지쇄 구조를 포함한다. 달리 설명하지 않는 한, 이러한 기는 10 개 이하, 바람직하게는 6 개 이하, 보다 바람직하게는 4 개 이하의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 유사하게, 용어 "알켄일"과 "알킨일"은 2 내지 10 개, 바람직하게는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 구조를 의미한다. 시클로알킬, 시클로알켄일 및 시클로알킨일과 같은 고리 부분은 본래 유사하지만, 3 개 이상의 탄소 원자를 가진다. "알콕시"와 같은 용어는 당업계에서 숙지하는 바와 같은알킬기를 포함한다.
용어 "할로'는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다. 아릴기에 대한 의미는 페닐 및 나프틸과 같은 방향족 탄소환기를 포함한다. 용어 "헤테로시클릴"은, 예컨대 4 내지 20 개, 적절하게는 5 내지 8 개의 고리 원자를 함유하는 방향족 또는 비방향족 고리를 포함하는데, 이들 중 1 개 이상은 산소, 황 또는 질소와 같은 이종 원자이다. 그러한 기의 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤일, 피롤리딘일, 이미다졸일, 트리아졸일, 티아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 피라졸일, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 트리아진일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀴녹살린일, 벤조티아졸일, 벤즈옥사졸일, 벤조티에닐 또는 벤조푸릴이 있다.
"헤테로아릴"은 방향족 특성을 가진 전솔한 기들을 의미한다. 용어 "아르알릴"은 벤질과 같은 아릴 치환 알킬기를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 다른 표현으로는 탄소 원자와 수소 원자를 포함하는 임의의 구조를 의미하는 "히드로카르빌"이 있다. 예를 들면, 이들은 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로시클릴, 알콕시, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알켄일 또는 시클로알킨일일 수 있다.
용어 "작용기"는 니트로, 시아노, 할로, 옥소, =CR78R79, C(O)xR77, OR77, S(O)yR77, NR78R79, C(O)NR78R79, OC(O)NR78R79, =NOR77, -NR77C(O)xR78, -NR77CONR78R79, -N=CR78R79, S(O)yNR78R79또는 -NR77S(O)yR78과 같은 반응성 치환기를 의미하며, 여기서 R77, R78및 R79는 독립적으로 수소 또는 임의 치환 히드로카르빌 중에서 선택되거나, 또는 R78과 R79는 함께, 임의로 S(O)y, 산소 및 질소와 같은 추가의 이종 원자를 함유하는 임의 치환 고리를 형성하고, x는 1 또는 2의 정수이며, y는 0 또는 1 내지 3의 정수이다.
히드로카르빌기 R77, R78및 R79에 적절한 임의의 치환기로는 할로, 퍼할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 메르캅토, 히드록시, 카르복시, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 알콕시알콕시, 아릴옥시(여기서, 아릴기는 할로, 니트로 또는 히드록시로 치환될 수 있다), 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-알킬 아미노, 옥시미노 또는 S(O)y(식 중, y는 상기 정의된 바와 같다)가 있다.
R4는 수소가 바람직하다.
R1은 수소, 또는 하기 R2또는 R3에 대해 설명된 기인 것이 적절하다. 흔히, R1은 수소이다.
바람직한 구체예에서, 1 이상의 기 R1, R2또는 R3, 바람직하게는 R3는 3 개 이상, 바람직하게는 4 개 이상의 임의 치환 탄소 원자, 또는 산소, 질소 또는 황과같은 이종 원자의 쇄를 포함한다. 상기 쇄는 용해도를 촉진하는 극성 기로 치환되는 것이 가장 바람직하다.
R3는 X1R9기인 것이 적절하다. 이 경우, X1은 수소이고, R9은 상기 화학식 (1) 또는 (10)의 군 중에서 선택되는 것이 바람직하다. 특정한 R9기는 상기 군 (1)의 것들, 특히 메틸 또는 할로 치환 알킬과 같은 알킬, 또는 상기 군 (10)의 것들이다. 한 가지 바람직한 구체예에서, R2또는 R3중 하나 이상은 -OCl-5알킬R33이고, R33은 복소환 고리, 예컨대 N-연결 모르폴린 고리, 예컨대 3-모플폴리노프로폭시이다.
R2는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, Cl-3알킬, -NR9R10(식 중, R9및 R10은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각기 수소 또는 Cl-3알킬을 나타낸다) 또는 -X1R11기 중에서 선택되는 것이 적절하다. R2에 대하여 바람직한 -X1R11의 예로는 R3에 관하여 상기 열거된 것들이 있다.
R2및 R3에 대한 다른 예로는 메톡시 또는 3,3,3-트리플루오로에톡시가 있다.
X는 NH 또는 O인 것이 바람직하고, NH가 가장 바람직하다.
5원 방향족 고리 R5의 예로는 황, 산소 및 질소 중에서 선택되는 1 개 이상의 이종 원자를 함유하는 고리가 있다. 그러한 고리로는 피롤, 피라졸, 피라졸론, 이미다졸, 옥사졸, 푸란, 테트라졸, 트리아졸, 티아졸, 티오펜 또는 티아디아졸이 있으며, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환될 수도 있다. 특히, R5는 1 개 이상의 질소 또는 황 이종 원자를 포함한다. R5에 대해 바람직한 고리로는 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 티오펜 또는 티아디아졸이 있다.
특정 구체예에서, R5는 황 함유 고리이다. R5는 임의 치환 티아졸, 임의 치환 티오펜 또는 임의 치환 티아디아졸이 적절하고, 임의 치환 티아졸 또는 임의 치환 티오펜이 바람직하다.
R5는 치환 티아졸기 또는 치환 티오펜기인 것이 보다 바람직하다.
특히, R5는 하기 화학식 (a), (b), (c) 또는 (d)의 기이고, (a) 또는 (b)가 바람직하다:
상기 식에서, R60, R61및 R62는 독립적으로 수소 또는 치환기 중에서 선택되며, *는 화학식 I의 X기에 대한 부착 지점을 가리킨다. 특히, R60, R61또는 R62중 하나는 치환기이며, 다른 것은 수소이거나 Cl-3알킬, 예컨대 메틸과 같은 작은 치환기이다. R62는 수소인 것이 적절하다. R61은 수소 이외의 기인 것이 바람직하다.
대안으로, R5는 임의 치환 질소 함유 고리, 예컨대 하기 화학식 (f), (g), (h), (i) 또는 (j)의 기이다:
R5에 대한 적절한 치환기로는 임의 치환 히드로카르빌, 임의 치환 헤테로시클릴 또는 전술한 바와 같은 작용기이다.
특히, R60, R61또는 R62는 하기 부화학식 (k)의 기이다:
상기 식에서, p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이고, R1' 및 R1"은 독립적으로 수소, 히드록시, 임의 치환 알킬, 임의 치환 시클로알킬, 할로겐, 시아노, 임의 치환 알킬, 임의 치환 알켄일이다. 임의 치환 알킬 또는 알킨일은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, Cl-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알켄일, Cl-4알콕시, Cl-4알칸오일, Cl-4알칸오일옥시, N-(Cl-4알킬), N-(Cl-4알킬)2, Cl-4알칸오일아미노, (Cl-4알칸오일)2아미노, N-(Cl-4알킬)카르바모일, N,N-(Cl-4)2카르바모일, Cl-4S,Cl-4S(O), (Cl-4알킬)S(O)2, (Cl-4)알콕시카르보닐, N-(Cl-4알킬)술파모일, N,N-Cl-4알킬)술파모일, Cl-4알킬술포닐아미노 또는 헤테로시클릴로 치환될 수 있다. R은 Cl-4알킬, C2-4알켄일 또는 C2-4알킨일인 것이 바람직하고, R1'은 R1"과 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있다.
T는 C=O, SOn, C(=NOR)CO, C(O)C(O), C=NCN, CV=NO(식 중, n은 0, 1 또는 2이고, V는 독립적으로 R63또는 N(R63)R64(식 중, R63및 R64는 독립적으로 수소, 임의 치환 히드로카르빌 또는 임의 치환 헤테로시클릴 중에서 선택된거나, 또는 R63과 R64는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의 치환 복소환 고리를 형성한다))이다.
R63및 R64에 대한 기의 예로는 -(CH2)qR70(식 중, q 및 R70은 화학식 II에 관하여 하기 정의되는 바와 같다)이 있다.
R63또는 R64중 하나는 수소, 또는 히드록시로 임의로 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필인 것이 적절하며, R63또는 R64중 하나는 수소인 것이 바람직하다. 이 경우에서, 다른 하나는 예컨대, 4 개 이상의 탄소 원자 또는 이종 원자의 더 큰 치환기인 것이 적절하며, 임의 치환 히드로카르빌 또는 임의 치환 헤테로시클릴이다. R63또는 R64에 대한 특정한 임의 치환 히드로카르빌기로는 알킬, 시클로알킬, 알켄일 또는 아릴이 있으며, 이들 중 임의의 기는 상기 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 아릴기의 경우, 알킬기로 임의로 치환되고, 알킬기의 경우, 아릴 또는 복소환기로 임의로 치환될 수 있는데, 이들 중 어느 하나는 그 자체가 알킬 또는 작용기로 임의로 치환된 것이 수 있다. 임의 치환 아릴기 R63또는 R64의 예로는 메틸 또는 에틸과 같은 Cl-6알킬기(이들 중 임의의 것은 히드록시와 같은 작용기로 임의로 치환될 수 있다), 또는 상기 정의된 바와 같은 치환기(예컨대, 플루오로, 클로로 또는 브로모와 같은 할로, 히드록시, 메톡시와 같은 알콕시, 트리플로오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, CONH2, C(O)CH3, 아미노 또는 디메틸아미노) 중에서 선택되는 1 개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐이 있다.
R63또는 R64가 임의 치환 알킬기인 경우, 이것은 1 개 이상의 작용기(예컨대, 시아노, 히드록시, 알콕시, 특히 메톡시, COO알킬, 예컨대 COOCH3)로 임의로 치환된 Cl-6알킬, 또는 상기 정의(특히, R63또는 R64자체에 관하여)된 바와 같은 작용기로 임의로 치환된 아릴, 또는 임의 치환 복소환기, 예컨대 N-메틸 피롤인 것이 적절하다.
R63및 R64가 임의 치환 시클로알킬인 경우, 이것은 히드록시와 같은 작용기로 임의로 치환된 시클로헥실이 적절하다.
R63및 R64가 임의 치환 헤테로시클릴인 경우, 또는 R63과 R64가 함께 복소환기를 형성하는 경우, 이것은 방향족 또는 비방향족일 수 있으며, 특히 피페리딘, 피페라진, 모르폴리노, 피롤리딘 또는 피리딘이 있고, 이들 중 임의의 것은 히드록시, 알콕시, 예컨대, 메톡시, 알킬, 예컨대 메틸과 같은 작용기로 임의로 치환될 수 있으며, 이들은 그 자체로 예컨대, 히드록시기로 치환될 수도 있다.
대안으로, R60, R61또는 R62중 하나 이상은 작용기이며, 특히 R60, R61또는 R62중 하나는 화학식 (CR2)pC(O)xR77의 기인 작용기이고, 상기 식에서 R, p, x 및 R77은 상기 정의된 바와 같으며, 특히 x는 2이고, R77은 수소 또는 알킬, 예컨대 메틸이다.
대안으로, R5는 니트로, 할로, Cl-6알킬, 임의 치환 Cl-6알콕시, Cl-4알콕시메틸, 디(Cl-4알콕시)메틸, Cl-6알칸오일, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, C2-6알켄일, C2-6알킨일, 페닐, 벤질기, 또는 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택되는 5원 내지 6원 복소환기 중에서 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되며, 여기서 복소환기는 방향족 또는 비방향족일 수 있고, 포화(고리 탄소 원자 또는 질소 원자에 의해 연결됨) 또는 불포화(고리 탄소 원자에 의해 연결됨)일 수 있으며, 페닐, 벤질 또는 복소환기는 1 개 이상의 고리 탄소 원자 상에 히드록시, 할로게노, Cl-3알킬, Cl-3알콕시, Cl-3알칸오일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로, C2-4알칸오일,Cl-4알칸오일아미노, Cl-4알콕시카르보닐, Cl-4알킬술파닐, Cl-4알킬술피닐, Cl-4알킬술포닐, 카르바모일, N-Cl-4알킬카르바모일, N,N-디(Cl-4알킬)카르바모일, 아미노술포닐, N-Cl-4알킬아미노술포닐, N,N-디(Cl-4알킬)아미노술포닐, Cl-4알킬술포닐아미노, 그리고 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 이미다졸리딘일 및 피라졸리딘일 중에서 선택되는 포화 복소환기 중에서 선택되는 5 개 이하의 치환기를 가질 수 있고, 여기서 포화 복소환기는 옥소, 히드록시, 할로게노, Cl-3알킬, Cl-3알콕시, Cl-3알칸오일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로 및 Cl-4알콕시카르보닐 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있다.
R5는 사슬을 형성하는 탄소 또는 이종 원자일 수 있는 4 개 이상의 원자를 가진 1 개 이상의 기로 치환되는 것이 적절하다. 그러한 치환기의 특정예는 임의 치환 알콕시 또는 알콕시 메틸이다. 알콕시기에 대해 적절한 치환기로는 R77, R78및 R79에 대하여 상기 열거된 것들이 있다.
R5에 대한 또 다른 특정 치환기는 하기 부화학식 II의 기이다:
상기 식에서, p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이고, r은 0, 1, 2, 3 또는 4이며, R1', R1" 및 T는 상기 정의된 바와 같으며;
R70은 수소, 히드록시(q가 0인 경우 이외의 경우), Cl-6알킬, Cl-6알콕시, 아미노, N-Cl-6알킬아미노, N,N-(Cl-6알킬)2아미노, 히드록시C2-6알콕시, Cl-6알콕시C2-6알콕시, 아미노C2-6알콕시, N-Cl-6알킬아미노C2-6알콕시, N,N-(Cl-6알킬)2아미노C2-6알콕시 또는 C3-7시클로알킬이거나;
또는, R70은 하기 화학식 III이며:
상기 식에서, J는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, K는 결합, 옥시, 이미노, N-(Cl-6알킬)이미노, 옥시Cl-6알킬렌, 이미노Cl-6알킬렌, N-(Cl-6알킬)이미노Cl-6알킬렌, -NHC(O)-, -SO2NH-, -NHSO2- 또는 -NHC(O)-Cl-6알킬렌-이고,
R70기 중의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 메르캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, 술파모일, Cl-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, Cl-6알콕시, -O-(Cl-3알킬)-O-, Cl-6알킬S(O)n-(식 중, n은 0 내지 2이다), N-Cl-6알킬아미노, N,N-(Cl-6알킬)2아미노,Cl-6알콕시카르보닐, N-Cl-6알킬카르바모일, N,N-(Cl-6알킬)2카르바모일, C2-6알칸오일, Cl-6알칸오일옥시, Cl-6알칸오일아미노, N-Cl-6알킬술파모일, N,N-(Cl-6알킬)2술파모일, Cl-6알킬술포닐아미노 및 Cl-6알킬술포닐-N-(Cl-6알킬)아미노 중에서 선택되는 1 개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있거나,
또는 R70기 중의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 하기 화학식 IV의 1 개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있으며:
상기 식에서, A1은 할로, 히드록시, Cl-6알콕시, 시아노, 아미노, N-Cl-6알킬아미노, N,N-(Cl-6알킬)2아미노, 카르복시, Cl-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-Cl-6알킬카르바모일 또는 N,N-(Cl-6알킬)2카르바모일이고, p는 1 내지 6이며, B1은 결합, 옥시, 이미노, N-(Cl-6알킬)이미노 또는 -NHC(O)-이고, 단, B1이 결합 또는 -NHC(O)-가 아닌 한, p는 2 이상이며;
또는, R70기 중의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 하기 화학식 V의 1 개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고:
상기 식에서, D1은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, E1은 결합, Cl-6알킬렌, 옥시Cl-6알킬렌, 옥시, 이미노, N-(Cl-6알킬)이미노, 이미노Cl-6알킬렌, N-(Cl-6알킬)이미노Cl-6알킬렌, Cl-6알킬렌옥시Cl-6알킬렌, Cl-6알킬렌이미노Cl-6알킬렌, Cl-6알킬렌-N-(Cl-6알킬)이미노Cl-6알킬렌, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH- 또는 -NHC(O)-Cl-6알킬렌이고, D1상의 치환기 중의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, 할로, Cl-6알킬, Cl-6알콕시, 카르복시, Cl-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-Cl-6알킬카르바모일, N-(Cl-6알킬)2카르바모일, C2-6알칸오일, 아미노, N-Cl-6알킬아미노 및 N,N-(Cl-6알킬)2아미노로 임의로 치환될 수 있으며,
R70기 중의 임의의 C3-7시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기는 1 또는 2 개의 옥소 또는 티옥소 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
2 개의 탄소 원자에 부착된 CH2기 또는 1 개의 탄소 원자에 부착된 CH3기를 포함하는 상기 정의된 R70기 중 임의의 기는 상기 CH2기 또는 CH3기 각각에 히드록시, 아미노, Cl-6알콕시, N-Cl-6알킬아미노, N,N-(Cl-6알킬)2아미노 및 헤테로시클릴중에서 선택되는 치환기를 임의로 가질 수 있다.
화학식 II의 치환기의 바람직한 예는 q가 0인 기이다.
화학식 II 중의 R70 기의 특정예는 페닐이다.
R5에 대한 다른 바람직한 치환기는 하기 화학식 VI의 기이다:
상기 식에서, R71및 R72는 독립적으로 수소 또는 Cl-4알킬 중에서 선택되거나, 또는 R71과 R72는 함께 결합을 형성하고, R73은 OR74, NR75R76(식 중, R74, R75및 R76은 독립적으로 임의 치환 히드로카르빌 또는 임의 치환 복소환기 중에서 선택되고, 추가로 R75와 R76은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 또 다른 이종 원자를 함유할 수 있는 방향족 또는 비방향족 고리를 형성할 수 있다.
히드로카르빌 또는 복소환기 R74, R75및 R76에 대하여 적절한 임의의 치환기로는 상기 정의된 바와 같은 작용기가 있다. 복소환기 R74, R75및 R76은 히드로카르빌기로 더 치환될 수 있다.
특히, 부화학식 VI 중의 R71및 R72는 수소이다.
R73의 특정예는 OR74기(식 중, R74는 Cl-4알킬이다)이다.
R73의 또 다른 예는 화학식 NR75R76(식 중, R75또는 R76중 하나는 수소이고, 다른 하나는 임의 치환 Cl-6알킬, 임의 치환 아릴 또는 임의 치환 헤테로시클릴이다)의 기이다.
특히, R75또는 R76중 하나는 수소이고, 다른 하나는 트리플루오로메틸, Cl-3알콕시, 예컨대 메톡시, 시아노, 티오Cl-4알킬, 예컨대 메틸티오로 임의로 치환된 Cl-6알킬, 또는 히드로카르빌로 임의로 치환된 헤테로시클릴, 예를 들면 Cl-4알킬, 예컨대 메틸로 임의로 치환된 인단, 푸란이다.
다른 구체예에서, R75또는 R76중 하나는 수소이고, 다른 하나는 피리딘과 같은 임의 치환 복소환기, 또는 예를 들면, 할로, 니트로, 알킬, 예컨대 메틸, 또는 알콕시, 예컨대 메톡시 중에서 선택되는 1 개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물의 적절한 약학적으로 허용 가능한 염으로는 산 부가염, 예컨대 메탄술폰산염, 푸마르산염, 염산염, 브롬산염, 시트르산염, 말레산염 및 인산과 황산으로 형성된 염이 있다. 전하를 띠는 작용기의 수와 양이온 또는 음이온의 원자가에 따라서 1 개 이상의 양이온 또는 음이온이 있을 수 있다. 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물이 산 작용기를 포함하는 경우, 염은 알칼리금속염, 예컨대 나트륨, 알칼리토 금속염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘, 유기 아민염, 예컨대 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸아민 또는 아미노산, 예컨대 리신과 같은 염기염일 수 있다.
카르복시기 또는 히드록시기를 함유하는 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르는, 예컨대 사람 또는 동물 체내에서 가수분해되어 모(母)산 또는 모알콜을 생성하는 약학적으로 허용 가능한 에스테르이다.
카르복시에 대하여 적절한 약학적으로 허용 가능한 에스테르로는 Cl-6알킬 에스테르, 예컨대 메틸 또는 에틸 에스테르, Cl-6알콕시메틸 에스테르, 예를 들면 메톡시메틸, Cl-6알칸오일옥시메틸 에스테르, 예를 들면 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-8시클로알콕시카르보닐옥시Cl-6알킬 에스테르, 예를 들면 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-온일메틸 에스테르, 예를 들면 5-메틸-1,3-디옥속ㄹ렌-2-온일메틸; 및 Cl-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들면 1-메톡시카르보닐옥시에틸이 있으며, 본 발명의 화합물 중 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
히드록시기를 함유하는 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르로는 에스테르의 생체내 가수분해의 결과로서 분해되어 모(母)히드록시기를 제공하는 무기 에스테르, 예컨대 인산 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 관련 화합물이 있다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시및 2,2-디메틸프로피온일옥시메톡시가 있다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해 가능한 에스테르 형성기의 선택으로는 알칸오일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 제공함), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트를 제공함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸이 있다.
적절한 아미드는 N-Cl-6알킬 및 N,N-디(Cl-6알킬)아미드, 예컨대 N-메틸, N-에틸, N-프로필, N,N-디메틸, N-에틸-N-메틸 또는 N,N-디에틸아미드와 같은 아미드로 유도되는 카르복시기를 가진 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물로부터 유도된다.
화학식 I 또는 화학식 IA의 바람직한 화합물은 마우스, 래트 또는 사람 혈청에 안정한 것들, 바람직하게는 사람 혈청에서 안정한 것들이다.
생체내 가수분해 가능하지 않은 에스테르는 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물의 생성에서 중간체로서 유용할 수 있다.
화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물의 특정예는 하기 표 1 내지 30에 설명되어 있다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
[표 9]
[표 10]
[표 11]
[표 12]
[표 13]
번호 NRR'번호NRR'
3024-메톡시아닐린3202-메틸-4-플루오로아닐린
3034-메틸아닐린3212-플루오로-5-메틸아닐린
3042-아미노피리딘3224-플루오로벤질아민
3052-아미노벤질 알콜3233,4-디플루오로벤질아민
3064-메톡시벤질아민3243-메틸아닐린
3073-니트로아닐린3252-(메틸티오)아닐린
308아미노아세3265-아미노인돌
3092-메틸-5-니트로아닐린3273-아미노벤조니트릴
310시클로프로필아민3282,4-디플루오로벤질아민
3114-니트로벤질아민3293-(2-아미노에틸)피리딘
3122-아닐리노에탄올330N-메틸이소부틸아민
313푸르푸릴아민3312-아미노벤질아민
3143-클로로아닐린3323-메틸부틸아민
3152-메톡시아닐린3332-아미노메틸피라진
316티오펜-2-메틸아민3342-아미노메틸피라진
317네오펜틸아민3353-메톡시아닐린
3182,6-디플루오로벤질아민3364-클로로벤질아민
3192-메틸알릴아민
[표 14]
번호 NRR'번호NRR'
337아닐린3572-메톡시아닐린
3383-클로로-4-플루오로아닐린3582-플루오로아닐린
3394-클로로아닐린359티오펜-2-메틸아민
3403,4-디플루오로아닐린3602-아미노-1-페닐에탄올
3413-메톡시아닐린3613-(1-히드록시에틸)아닐린
3422-클로로아닐린362네오펜틸아민
3434-메톡시아닐린3633-플루오로-4-메톡시아닐린
3444-메틸아닐린3642-메틸-4-플루오로아닐린
3452-메틸아닐린3652,5-디플루오로아닐린
3462-아미노피리딘3662-플루오로-4-클로로아닐린
3472-아미노벤질알콜3672-플루오로-4-메틸아닐린
3482-아미노-3-메틸-1-부탄올3683-메틸아닐린
3492-아닐리노 에탄올3692-(메틸티오)아닐린
3503-클로로-4-메틸아닐린3705-아미노인돌
3513-니트로아닐린3712,4-디플루오로아닐린
352아미노아세토니트릴3722-플루오로-4-메틸아닐린
3532-메틸-5-니트로아닐린3733-시아노아닐린
3542-아미노-5-클로로피리딘3742-메틸-5-플루오로아닐린
3554-트리플루오로메틸아닐린3752-메틸-5-클로로아닐린
3563-클로로아닐린
[표 15]
번호 NRR'번호NRR'
376아닐린3903-플루오로-4-메톡시아닐린
3773-클로로-4-플루오로아닐린3912-메틸-4-플루오로아닐린
3782-아미노피리딘3922-아미노-4-플루오로아닐린
3793,4-디플루오로아닐린3932,5-디플루오로아닐린
3802-클로로아닐린3942-플루오로-4-클로로아닐린
3814-메틸아닐린3952-플루오로-5-메틸아닐린
3822-메틸아닐린3963-메틸아닐린
3834-클로로아닐린3972,4-디플루오로아닐린
3844-플루오로아닐린3982-플루오로-4-메틸아닐린
3852-아미노-6-메틸피페리딘3993-시아노아닐린
3863-메톡시아닐린4002-메틸-5-플루오로아닐린
3872-아미노-5-클로로피리딘4013,5-디플루오로아닐린
3883-클로로아닐린4023-플루오로아닐린
3892-플루오로아닐린
[표 16]
번호 NRR'번호NRR'
403아닐린
4043,4-디플루오로아닐린
4052-아미노피리딘4182-플루오로-4-메틸아닐린
4063-클로로-4-플루오로아닐린4193-플루오로-4-메톡시아닐린
4072-클로로아닐린
4084-메틸아닐린4202-메틸-4-플루오로아닐린
4092-메틸아닐린4212-아미노-4-메틸피리딘
4104-클로로아닐린4222,5-디플루오로아닐린
4114-플루오로아닐린4232-플루오로-4-클로로아닐린
4122-아미노-6-메틸피리딘4242-플루오로-5-메틸아닐린
4133-메톡시아닐린4253-메틸아닐린
4142-아미노-5-클로로피리딘4262,4-디플루오로아닐린
4153-클로로아닐린4272-메틸-5-플루오로아닐린
4162-플루오로아닐린4283,5-디플루오로아닐린
4173-시아노아닐린4293-플루오로아닐린
[표 17]
번호 R"NRR'
430피롤리딘3-클로로아닐린
431피롤리딘3,4-디플루오로아닐린
432디메틸아민3,5-디플루오로아닐린
4332-아미노-2-메틸-1-프로판올3-클로로-4-플루오로아닐린
4342-아미노-2-메틸-1-프로판올3-플루오로아닐린
4354-히드록시피페리딘3,4-디플루오로아닐린
436N,N-디메틸에틸렌디아민3,4-디플루오로아닐린
437피페리딘3,4-디플루오로아닐린
4382-메틸아미노에탄올3,4-디플루오로아닐린
4391,2-디아미노-2-메틸프로판3,4-디플루오로아닐린
440시클로헥실아민3,4-디플루오로아닐린
441N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민3,4-디플루오로아닐린
442D-프롤린올3,4-디플루오로아닐린
443L-프롤린올3,4-디플루오로아닐린
4443-피롤리딘올3,4-디플루오로아닐린
4451-(2-아미노에틸)피롤리딘3,4-디플루오로아닐린
4461-아세틸피페라진3,4-디플루오로아닐린
4471-(2-모르폴리노에틸)피페라진3,4-디플루오로아닐린
4482-(2-히드록시에틸)피페리딘3,4-디플루오로아닐린
4491-(2-히드록시에틸)피페라진3,4-디플루오로아닐린
450시클로펜틸아민3,4-디플루오로아닐린
4514-(2-히드록시에틸)피페리딘3,4-디플루오로아닐린
452L-알라닌 t-부틸에스테르3,4-디플루오로아닐린
4533-히드록시피페리딘3,4-디플루오로아닐린
4544-히드록시메틸피페리딘3,4-디플루오로아닐린
4551-아미노-2-프로판올3,4-디플루오로아닐린
456L-알라닌-t-부틸에스테르3-클로로아닐린
4572-메틸아미노에탄올3-클로로아닐린
4581,2-디아미노-2-메틸프로판3-클로로아닐린
459시클로헥실아민3-클로로아닐린
460N,N-디메틸에틸렌디아민3-클로로아닐린
461N,N,N-트리메틸에틸렌디아민3-클로로아닐린
462D-프롤린올3-클로로아닐린
463L-프롤린올3-클로로아닐린
4644-히드록시피페리딘3-클로로아닐린
4653-피롤리딘올3-클로로아닐린
4661-(2-아미노에틸)피롤리딘3-클로로아닐린
4674-히드록시메틸피페리딘3-클로로아닐린
4681-(2-히드록시에틸)피페리딘3-클로로아닐린
469시클로펜틸아민3-클로로아닐린
4704-(2-히드록시에틸)피페리딘3-클로로아닐린
4713-히드록시피페리딘3-클로로아닐린
472(S)-1-아미노-2-프로판올3-클로로아닐린
473(R)-1-아미노-2-프로판올3-클로로아닐린
474피페라진3-클로로아닐린
4752-(2-히드록시에틸)피페리딘3-클로로아닐린
4762-아미노-2-메틸-1-프로판올3-클로로아닐린
4771-(2-디메틸아미노에틸)피페라진3-클로로아닐린
478디메틸아민3-클로로아닐린
479아미노메틸시클로프로판3-클로로아닐린
480피페리딘3-클로로아닐린
4811-(2-디메틸아미노에틸)피페라진3-클로로아닐린
482(S)-(+)-2-피롤리딘 메탄올3,5-디플루오로아닐린
4834-히드록시피페리딘3,5-디플루오로아닐린
4843-피롤리딘올3,5-디플루오로아닐린
4851-(2-아미노에틸)피롤리딘3,5-디플루오로아닐린
4864-히드록시메틸피페리딘3,5-디플루오로아닐린
4872-(2-히드록시에틸)피페리딘3,5-디플루오로아닐린
4881-(2-히드록시에틸)피페리딘3,5-디플루오로아닐린
4894-(2-히드록시에틸)피페리딘3,5-디플루오로아닐린
4903-히드록시피페리딘3,5-디플루오로아닐린
491N,N,N-트리메틸에틸렌디아민3,5-디플루오로아닐린
492피페리딘3,5-디플루오로아닐린
493피롤리딘3,5-디플루오로아닐린
4942-아미노-2-메틸-1-프로판올3,5-디플루오로아닐린
4952-메틸아미노에탄올3,5-디플루오로아닐린
496N,N-디메틸에틸렌디아민3,5-디플루오로아닐린
497(S)-(+)-1-아미노-2-프로판올3,5-디플루오로아닐린
498(R)-(+)-1-아미노-2-프로판올3,5-디플루오로아닐린
499피페라진3,5-디플루오로아닐린
500N-알릴피페라진3,5-디플루오로아닐린
501(R)-(-)-2-피롤리딘메탄올3,5-디플루오로아닐린
502시클로펜틸아민3,5-디플루오로아닐린
5032-메틸아미노에탄올3-클로로-4-플루오로아닐린
504N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민3-클로로-4-플루오로아닐린
505N-알릴피페라진3-클로로-4-플루오로아닐린
5064-히드록시피페리딘3-클로로-4-플루오로아닐린
5073-피롤리딘올3-클로로-4-플루오로아닐린
5081-(2-아미노에틸)피롤리딘3-클로로-4-플루오로아닐린
509N-아세틸피페라진3-클로로-4-플루오로아닐린
5102-(2-히드록시에틸)피페리딘3-클로로-4-플루오로아닐린
5111-(2-히드록시에틸)피페리딘3-클로로-4-플루오로아닐린
512시클로펜틸아민3-클로로-4-플루오로아닐린
5134-(2-히드록시에틸)피페리딘3-클로로-4-플루오로아닐린
5143-히드록시메틸피페리딘3-클로로-4-플루오로아닐린
5154-히드록시메틸피페리딘3-클로로-4-플루오로아닐린
5161-아미노-2-프로판올3-클로로-4-플루오로아닐린
517피페라진3-클로로-4-플루오로아닐린
5181-(2-모르폴리노에틸)피페라진3-클로로-4-플루오로아닐린
519피롤리딘3-클로로-4-플루오로아닐린
5202-메틸아미노에탄올3-플루오로아닐린
5211,2-디아미노-2-메틸프로판3-플루오로아닐린
522N,N-디메틸에틸렌디아민3-플루오로아닐린
523N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민3-플루오로아닐린
524N-알릴피페라진3-플루오로아닐린
5254-히드록시피페리딘3-플루오로아닐린
5263-피롤리딘올3-플루오로아닐린
5271-(아미노에틸)피롤리딘3-플루오로아닐린
528N-아세틸피페라진3-플루오로아닐린
5291-(2-히드록시에틸)피페리딘3-플루오로아닐린
530시클로펜틸아민3-플루오로아닐린
5314-(2-히드록시에틸)피페리딘3-플루오로아닐린
5323-히드록시피페리딘3-플루오로아닐린
5334-히드록시메틸피페리딘3-플루오로아닐린
5341-아미노-2-프로판올3-플루오로아닐린
535(R)-(-)-2-피롤리딘메탄올3-플루오로아닐린
536(S)-(+)-2-피롤리딘메탄올3-플루오로아닐린
537피페라진3-플루오로아닐린
5381-(2-모르폴리노에틸)피페라진3-플루오로아닐린
[표 18]
번호NRR'
539N-에틸아닐린
5403-클로로-4-플루오로-N-메틸아닐린
541에틸-2-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)아세테이트
5422-아닐리노아세트로니트릴
5433-아닐리노프로포니트릴
544N-(2-t-부톡시에틸)-3-클로로-4-플루오로아닐린
545N-알릴아닐린
546N-에틸-3,4-(메틸메디옥시)아닐린
547에틸-4-(N-부틸아미노)벤제이트
548N-에틸-M-톨루이딘
549N-(2-히드록시"틸)-3-클로로-4-플루오로아닐린
[표 18]
번호NRR'
550N-에틸아닐린
5513-클로로-4-플루오로-N-메틸아닐린
552에틸-2-(3-클로로-4-플루오로아닐린)아세테이트
5532-아닐리노아세테이트
5543-아닐리노프로포니트릴
555N-(2-t-부톡시에틸)-3-클로로-4-플루오로아닐린
556N-알릴아닐린
557N-에틸-3,4-(메틸메디옥시)아닐린
558에틸-4-(N-부틸아미노)벤제이트
559N-에틸-M-톨루이딘
560N-(2-히드록시"틸)-3-클로로-4-플루오로아닐린
[표 19]
번호NRR'
561아닐린
5623-클로로-4-플루오로아닐린
5632-아미노피리딘
5643,4-디플루오로아닐린
[표 20]
번호 R"NRR'
565피페리딘3-클로로-4-플루오로아닐린
566피롤리딘3-클로로-4-플루오로아닐린
5674-히드록시피페리딘3-클로로-4-플루오로아닐린
568피페라진3-클로로-4-플루오로아닐린
569시클로펜틸아민3-클로로-4-플루오로아닐린
5702-아미노-2-메틸-1-프로판올3-클로로-4-플루오로아닐린
571피페리딘3,4-디플루오로아닐린
572피롤리딘3,4-디플루오로아닐린
5734-히드록시피페리딘3,4-디플루오로아닐린
574시클로펜틸아민3,4-디플루오로아닐린
575피롤리딘3-클로로아닐린
5764-히드록시피페리딘3-클로로아닐린
577시클로펜틸아민3-클로로아닐린
5782-아미노-2-메틸-1-프로판올3-클로로아닐린
579피페라진3-클로로아닐린
580OMe3-클로로아닐린
581피페리딘3-클로로아닐린
582피페리딘3,5-디플루오로아닐린
583피롤리딘3,5-디플루오로아닐린
5842-아미노-2-메틸-1-프로판올3,5-디플루오로아닐린
585피페라진(아세테이트)3,5-디플루오로아닐린
586피페라진3,5-디플루오로아닐린
587피롤리딘3-플루오로아닐린
588피페리딘3-플루오로아닐린
589피페라진3-플루오로아닐린
590피페라진(아세테이트)3-플루오로아닐린
591시클로펜틸아민3-플루오로아닐린
[표 21]
번호NRR'
5923,5-디플루오로아닐린
5933-클로로아닐린
5943-클로로-4-플루오로아닐린
5953,4-디플루오로아닐린
[표 22]
번호R""YNRR'
596모르폴린OH아닐린
597모르폴린OH3,4-디플루오로아닐린
598N-Me-피페라진OH3,4-디플루오로아닐린
599피페리딘OH3-플루오로아닐린
600피페리딘OH3-클로로아닐린
601N-Me-피페라진=N-OH3,4-디플루오로아닐린
[표 23]
번호 NRR'번호NRR'
6022-아미노피리딘6102-메톡시아닐린
6034-메틸아닐린6113-(2-히드록시에틸)아닐린
6042-메틸아닐린6123-플루오로-4-메톡시아닐린
6053-메톡시아닐린6132-메틸-4-플루오로아닐린
6062-히드록시메틸아닐린6142-플루오로-5-메틸아닐린
6073-니트로아닐린6153-시클로아닐린
6084-트리플루오로메틸아닐린616이소아밀아민
6093-클로로아닐린6172-클로로아닐린
[표 24]
번호NRR'
618아닐린
6194-플루오로아닐린
6203-히드록시아닐린
6213-(메틸티오)아닐린
6224-플루오로-3-클로로아닐린
6232,4-디플루오로벤질아민
6243-플루오로아닐린
[표 25]
번호NRR'
625아닐린
6264-플루오로아닐린
627알릴아민
[표 26]
번호NRR'
628아닐린
629알릴아민
[표 27]
번호R2R4R5
630COOMeHH
[표 28]
번호R2R4R5
631CONH2H이소프로필
632HHCOO알릴
633CONH2HH
634CONH2H에틸
[표 29]
번호R4R5
635PhH
636MeCOOH3
637CF3COOEt
638PhCOOEt
639-(CH2)4-COOEt
6404-아세틸아미노페닐H
641CF3Ph
642CF3H
643t-부틸H
644MeMe
645MeH
646Me-C(=N-OH)-Me
647H-NHCOO-t-부틸
648Me-C(=NOMe)-Me
649Me-C(=NOPh)-Me
650H4-메톡시페닐
651HPh
652HEt
653H이소프로필
654H-CH2Ph
655HMe
657Hn-부틸
658HCHO
659H-CH=N-OH
[표 30]
번호XR5
660St-부틸
661S시클로프로필
662S-S-CH2-CH3
662S-Ph
664NH-NH-Ph
화학식 I 또는 화학식 IA의 다른 화합물들, 특히 R5가 카르복시 또는 카르복실 에스테르 치환기를 가진 것들은 하기 실시예에 기재되어 있다.
화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물들은 문헌으로부터 명백한 여러 가지 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, X가 NH인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시시킨 후, 필요에 따라 전구체 기 R5'을 R5기로 전환시키거나 및/또는 R5기 상의 치환기를 변성시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 아세트산과 같은 유기 용매 중에서 고온, 용이하게는 그 용매의 환류 온도에서 수행하는 것이 적절하다.
상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 화학식 I에 관하여 정의된 바와 같고, R85는 NR86R87기이며, 여기서 R86및 R87은 독립적으로 알킬, 예컨대 메틸 중에서 선택된다.
상기 식에서, R5'은 화학식 I에 관하여 정의된 바와 같은 R5기 또는 그것의 전구체 기이다.
전구체 기 R5'을 R5기로 전환시키거나 및/또는 R5 상의 치환기를 변성시키는 반응의 예는 표준 화학 반응, 예컨대 에스테르를 산으로 전환시킨 후, 필요에 따라 바람직한 아미드로 전환시키는 반응이다. 그러한 반응의 예는 이하에 제공하고자 한다.
화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 같은 적절한 아세탈과 반응시킴으로써 적절하게 제조한다. 이 반응은 벤젠과 같은 유기 용매 중에서 고온, 용이하게는 그 용매의 환류 온도에서 수행하는 것이 적절하다.
대안으로, X가 NH인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물을 자리옮김 반응시킨 후, 필요에 따라 전구체 기 R5'을 R5기로 전환시키거나 및/또는 R5상의 치환기를, 예컨대 상기에 일반적으로 기재된 바와 같이 변성시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 화학식 I에 관하여 정의된 바와 같고, R5'은 상기 화학식 VIII에 관하여 정의된 바와 같다.
자리옮김 반응은 알킬 알콜, 특히 메탄올, 에탄올 또는 시클로헥산올, 아세트산 또는 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 중에서 수산화나트륨, 아세트산나트륨, 나트륨 메틸레이트 또는 디메틸아민과 같은 강염기를 사용하여 수행하는 것이 적절하다. 고온, 예를 들면 20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 약 75℃를 사용한다.
화학식 X의 화합물은 하기 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시킴으로써 적절히 얻는다. 이 반응은 염화메틸렌과 같은 유기 용매 중에서 피리디늄 염산염과 같은 염의 존재 하에 수행하는 것이 적절하다. 중온, 예를 들면 0℃ 내지 50℃, 용이하게는 상온을 사용한다.
상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 화학식 I에 관하여 정의된 바와 같고, R86은 메틸과 같은 알킬기이다.
상기 식에서, R5'은 화학식 VIII에 관하여 정의된 바와 같다.
화학식 XI의 화합물은 전술한 바와 같은 화학식 IX의 화합물을 트리메틸오르토포르메이트와 같은 트리알킬오르토포르메이트와 반응시킴으로써 적절하게 제조한다. 이 반응은 고온, 예를 들면 50℃ 내지 120℃, 바람직하게는 100℃에서 p-톨루엔 술폰산과 같은 산의 촉매량의 존재 하에 수행하는 것이 적절하다.
화학식 IX의 화합물은 공지의 화합물이거나, 또는 이것은 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 특히, 화학식 IX의 화합물은 하기 화학식 XIII의 해당 니트로 화합물의 반응에 의해 제조할 수 있다. 적절한 반응 조건은 이하에 설명하고자 한다.
상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 화학식 I에 관하여 정의된 바와 같다.
화학식 XIII의 화합물은, 예를 들면 질화제로서 질산을 사용하여 하기 화학식 XIV의 화합물을 질화시킴으로써 얻을 수 있다.
화학식 XIV의 니트릴은 후술되는 바와 같이 해당 포름아미드와 히드록시아민의 반응에 의해 유도할 수 있다.
화학식 I 및 화학식 IA의 화합물은 오로라 2 키나제의 저해제이다. 그 결과, 이들 화합물은 이들 제제에 의해 매개되는 질환, 특히 증식성 질환을 치료하는 데 사용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 오로라 2 키나제의 저해가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에게서 오로라 2 키나제를 저해하는 방법이 제공된다.
화학식 I의 특정 화합물은 신규하며, 이들은 본 발명의 또 다른 양태를 형성한다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물 또는 그것의 염, 에스테르 또는 아민을 더 포함한다.
상기 식에서,
X는 화학식 I에 관하여 정의된 바와 같고;
R1', R2', R3', R4'은 화학식 I에 관하여 정의된 바와 같은 R1, R2, R3, R4와 동일하며, R5a는 임의 치환 5원 헤테로방향족 고리이며, 단:
(i) R5a가 피라졸기인 경우, 상기 화학식 (k), 화학식 II 또는 화학식 VI의 치환기를 갖고;
(ii) X가 NH이고, R5a가 치환 피라졸론 또는 테트라졸일기인 경우, R1', R2', R3'및 R4'중 하나 이상은 수소 이외의 기이거나; 또는
(iii) X가 O이고, R5a가 1-메틸-4-니트로-1H-이미다졸-5-일인 경우, R1', R2', R3'및 R4'중 하나 이상은 수소 이외의 기이다.
R1', R2', R3'및 R4'중 하나 이상은 수소 이외의 기인 것이 바람직하다.
R5a는 전술한 바와 같은 부화학식 (a) 내지 (j)의 기 중에서 선택되는 것이 적절하다.
R5a는 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 티오펜 또는 티아디아졸이며, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환될 수 있다.
특히, R5a는 상기 화학식 (k), 화학식 II 또는 화학식 VI 중 하나 이상의 기로 치환된다.
화학식 IA의 다른 바람직하거나 특정한 기는 상기 화학식 I의 동일 기에 관하여 설명한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 치료요법에 의해 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 IA의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 제공된다. 특히, 상기 화합물은 오로라 2가 상향 조절된 증식성 질환, 예컨대 암, 특히 결장직장암 또는 유방암의 치료 방법에 사용된다.
또한, 본 발명은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 IA의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 약학저긍로 허용 가능한 담체와 조합하여 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 본 발명의 조성물에 사용하기 위한 화학식 IA의 바람직하거나 또는 특정한 화합물은 화학식 I의 바람직한 화합물에 관하여 전술한 바와 같다.
본 발명의 조성물은 경구용(예컨대, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀션, 분산 가능한 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭서), 국소용(예컨대, 크림, 연고, 겔 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 통기 투여용(예컨대, 미분말 또는 액상 에어로솔), 흡입 투여용(예컨대, 미분말) 또는 비경구 투여용(예컨대, 정맥내, 근육내 또는 근육내 투여용 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 장내 투여용 좌제)에 적절한 제형일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 널리 알려진 통상의 약학적 부형제를 사용하여 통상의 절차에 의해 얻을 수 있다. 따라서, 경구용으로 의도된 조성물은, 예컨대 1 종 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 방부제를 함유할 수 있다.
정제 제형에 적절한 약학적으로 허용 가능한 부형제의 예로는 비활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘; 과립화제 및 붕괴제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알겐산; 결합제, 예컨대 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크; 방부제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트; 및 산화방지제, 예컨대 아스코르브산이 있다. 정제 제형은 위장관 내에서의 활성 성분의 붕괴와 후속 흡수를 개질하거나, 또는 그들의 안정성 및/또는 외관을 개선하기 위하여, 어떠한 경우든 당업계에 널리 알려진 통상의 코팅제 및 절차를 사용하여 코팅하거나 코팅하지 않을 수 있다.
경구용 조성물은 활성 성분이 비활성 고형 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐의 형태, 또는 활성 성분이 물 또는 오일, 예컨대 낙화생유, 유동 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 캡슐의 형태일 수 있다.
일반적으로, 수성 현탁액은 1 종 이상의 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물과 함께 미분말 형태로 활성 성분을 함유한다. 또한, 수성 현탁액은 1 종 이상의 방부제(예컨대, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 산화방지제(예컨대, 아스코르브산), 착색제, 향미제 및/또는 감미제(예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐)을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성유(예컨대, 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유) 또는 광물성유(예컨대, 유동 파라핀)에 현탁시킴으로써 조제할 수 있다. 또한, 유성 현탁액은 농후제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 전술한 것과 같은 감미제 및 향미제를 첨가하여 맛있는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 첨가함으로써 보존할 수 있다.
일반적으로, 물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적절한 분산성 분말과 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1 종 이상의 방부제와 함께 활성 성분을함유한다. 적절한 분산제 또는 습윤제와 현탁화제의 예는 이미 앞에서 언급한 것들로 들 수 있다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가의 부형제도 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 수중유 에멀션의 형태일 수 있다. 유상은 식물성유, 예컨대 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광물성유, 예컨대 유동 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 아카시아 검 또는 트라가칸트 검과 같은 천연 검, 대두와 같은 천연 인지질, 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르(예컨대, 소르비탄 모노올레에이트), 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 또한, 에멀션은 감미제, 향미제 및 방부제를 함유할 수 있다.
시럽과 엘릭서는 감미제, 예컨대 글리세롤, 폴리프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파르탐 또는 수크로스로 조제할 수 있으며, 또한 진통제, 방부제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
또한, 약학 조성물은 멸균 주사용 수성 현탁액 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있는데, 1 종 이상의 적절한 분산제 또는 습윤제와 현탁화제를 사용하여 공지의 절차에 따라 조제할 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 비독성 비경구 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다.
좌제는 상온에서는 고체이지만, 장내 온도에서는 액체이어서 장에서 용융되어 약물을 방출할 수 있는 적절한 비자극성 부형제와 활성 성분을 혼합함으로써 제조할 수 있다. 적절한 부형제의 예로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
일반적으로, 크림, 연고, 겔 및 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액과 같은 국소 제제는 당업계에 널리 알려진 통상의 절차를 사용하여 통상의 국소 허용 가능한 비히클 또는 희석제로 활성 성분을 조제함으로써 얻을 수 있다.
통기 투여용 조성물은 평균 직경이, 예컨대 30 ㎛ 이하인 입자를 함유하는 미분말 형태일 수 있으며, 상기 분말 자체는 활성 성분 단독으로 이루어지거나, 또는 락토스와 같은 1 종 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체로 희석된 활성 성분으로 이루어진다. 그 다음, 통기용 분말은, 예를 들면 기존의 제제인 나트륨 크로모글리케이트의 통기에 사용되는 것과 같은 터보 흡입기 장치로 사용하기 위한 활성 성분 1 내지 50 mg을 함유하는 캡슐에 유지시키는 것이 통상적이다.
흡입 투여용 조성물은 미분 고형물 또는 액적을 함유하는 에어로솔로서 활성 성분을 분배하도록 배열된 통상의 가압식 에어로솔의 형태일 수 있다. 플루오르화 탄화수소 또는 탄화수소와 같은 통상의 에어로솔 추진제를 사용할 수 있고, 에어로솔 장치는 계량된 양의 활성 성분을 분배하도록 용이하게 배열된다.
제형에 관한 추가 정보에 대해서는 문헌[Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조할 수 있다.
단일 제형을 생성하기 위하여 1 종 이상의 부형제와 배합되는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주와 특정 투여 경로에 따라 반드시 달라질 것이다. 예를 들면,사람에게 경구 투여하기 위한 제제는 총 조성물의 약 5 내지 약 98 중량%일 수 있는 부형제의 적절하고 용이한 양으로 배합된 활성 성분 0.5 mg 내지 2 g을 함유하는 것이 일반적이다. 일반적으로, 단위 제형은 약 1 mg 내지 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 투여 경로 및 투여 섭생에 관한 추가 정보에 대해서는 문헌[Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 치료 목적 또는 예방 목적을 위한 투여량의 크기는 널리 알려져 있는 의학 원리에 따라서 동물 또는 환자의 상태의 성질 및 중증도, 연령 및 성별, 그리고 투여 경로에 따라 본질적으로 달라질 것이다. 전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 오로라 2 키나제의 효과에 단독으로 또는 부분적으로 기인하는 질환 또는 의학적 상태를 치료하는 데 유용하다.
치료 또는 예방 목적을 위한 화학식 I의 화합물을 사용함에 있어서, 일반적으로 분할 투여량이 요구되는 경우, 예컨대 0.5 mg 내지 75 mg/kg 체중 범위의 1일 투여량을 수용하도록 투여된다. 일반적으로, 비경구 경로를 사용하는 경우에 더 적은 투여량이 투여된다. 따라서, 정맥내 투여를 예를 들면, 예컨대 0.5 mg 내지 30 mg/kg 체중 범위의 투여량이 대체로 사용된다. 유사하게, 통기 투여의 경우, 예컨대, 0.5 mg sowl 25 mg/kg 체중 범위의 투여량이 사용된다. 그러나, 경구 투여가 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태는 증식성 질환의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한, 전술한 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물 또는 그것의 약학적으로허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 포함한다. 이 목적을 위한 바람직한 화학식 I 또는 화학식 IA의 바람직한 화합물은 전술한 바와 같다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이다.
화합물 B
벤젠(15 ㎖) 중의 아미노 니트릴 A(534 mg, 3 mmol)를 딘 스타크 장착 플라스크 내에서 90℃에서 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(535 mg, 4.5 mmol)과 반응시켰다. 4.5 시간 환류 후, 용액을 농축시키고, 잔류 오일을 에테르로 분쇄하여 고형물로서 표제 화합물(680 mg, 90%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 3.08(s, 6H); 3.86(s, 3H); 3.91(s, 3H); 6.48(s, 1H); 6.94(s, 1H); 7.58(s, 1H).
MS ES+: 234(M+H)+
화합물 200
아세트산(14 ㎖) 중의 아미딘 B(1.4 g, 6 mmol), 에틸 2-아미노-4-티아졸아세테이트(1.4 g, 7.5 mmol)를 130℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 에탄올(5 ㎖)과, NaHCO3의 용액(pH 8) 중에서 10 분 동안 분쇄하였다. 고형물을 여과 회수하고, 물로 세척하였으며, CH2Cl2에 용해시키고, MgSO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 증발시키고, 잔류 오일을 에테르와 석유 에테르로 처리하여 표제 화합물(1.8 g, 80%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 1.2(t, 3H); 3.74(s, 2H); 3.95(s, 6H); 4.1(q, 2H); 7.02(s, 1H); 7.26(s, 1H); 8.14(s, 1H); 8.68(s, 1H).
화합물 201
에스테르(200)(1.8 g, 4.8 mmol)을 실온에서 2 시간 동안 에탄올(20 ㎖) 중의 2 N NaOH(4.8 ㎖, 9.6 mmol)와 반응시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOH, HCl(2 N)로 pH 3으로 산성화시켰다. 15 분 동안 교반하고, 황색 고형물의 표제 화합물을 여과 회수하였다(1.7 g, 100%).
1H NMR(DMSO-d6): 3.71(s, 2H); 3.96(s, 3H); 3.97(s, 3H); 7.11(s, 1H); 7.28(s, 1H); 8.3(brs, 1H); 8.88(s, 1H).
아미드(5)의 합성, 일반 절차
DMF(1 ㎖) 중의 산(201)(86.5 mg, 0.25 mmol)을 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일) N,N,N',N',-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(98 mg, 0.26 mmol), DIEA(33 mg, 0.26 mmol)의 존재 하에 실온에서 0.5 시간 동안 다양한 아민(2.6 ㎖)과 반응시켰다. NaHC03(1 ㎖)와 물(7 ㎖)의 용액을 혼합물에 가하였다. 혼합물을 밤새도록 방치한 다음, 침전된 고형물을 여과 회수하였으며, 물로 세척하고, P205의 존재 하에 진공 건조시켜서 후술되는 화합물 C의 화합물을 얻었다.
실시예 1.
4-아미노메틸 피리딘(27 mg, 0.25 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응을 사용하여, 표 1의 화합물 번호 1(50 mg, 46%)을 얻었다..
1H NMR(DMSO-d6): 3.64(s, 2H); 3.95(s, 3H); 3.96(s, 3H); 4.32(d, 2H); 6.98(s, 1H); 7.26(m, 3H); 8.15(s, 1H); 8.49(m, 3H); 8.68(s, 1H).
실시예 2.
모르폴린(23 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 번호 2(70 mg, 67%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 3.55(br m, 8H); 3.88(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.0(s, 3H); 7.15(s, 1H); 7.27(s, 1H); 7.92(s, 1H); 9.07(s, 1H).
실시예 3.
4-플루오로아닐린(29 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 번호 3(75 mg, 68%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 3.74(s, 2H); 3.93(s, 6H); 7.00(s, 1H); 7.15(t, 2H); 7.25(s, 1H); 7.64(m, 2H); 8.12(s, 1H); 8.67(s, 1H); 10.20(s, 1H).
MS ES+: 440(M+H)+
실시예 4.
N,N-디메틸-1,4-페닐렌디아민(35 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 4(65 mg, 56%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 3.2(s, 6H); 3.9(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.0(s, 3H); 7.27(s, 1H); 7.3(s, 1H); 7.65(d, 2H); 7.8(d, 2H); 7.99(s, 1H).
MS ES+: 465(M+H)+
실시예 5.
4-메톡시아닐린(32 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 5(80 mg, 71%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 3.71(s, 5H); 3.93(s, 3H); 3.94(s, 3H); 6.88(d, 2H); 6.99(s, 1H); 7.25(s, 1H); 7.53(d, 2H); 8.13(s, 1H); 8.67(s, 1H); 9.99(s, 1H).
MS ES+: 452(M+H)+
실시예 6.
5-메톡시-2-메틸아닐린(36 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 6(87 mg, 75%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 2.13(s, 3H); 3.69(s, 3H); 3.81(s, 2H); 3.96(s, 6H); 6.65(m, 1H); 7.05(m, 1H); 7.09(d, 1H); 7.21(s, 1H); 7.26(s, 1H); 8.13(s, 1H); 8.68(s, 1H); 9.3(s, 1H).
MS ES+: 466(M+H)+
실시예 7.
아미노아세탈알데히드 디메틸 아세탈(27 mg, 0.26 mmol)로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 7(80 mg, 74%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 3.2(t, 2H); 3.29(s, 3H); 3.31(s, 3H); 3.55(s, 2H); 3.94(s, 6H); 4.37(t, 1H); 6.92(s, 1H); 7.26(s, 1H); 8.02(t, 1H); 8.14(s, 1H); 8.67(s, 1H).
MS ES+: 434(M+H)+
실시예 8.
3-트리플루오로메틸아닐린(42 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 8(72 mg, 59%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 3.80(s, 2H); 3.93(s, 3H); 3.94(s, 3H); 7.04(s, 1H);7.26(s, 1H); 7.41(d, 1H); 7.55(t, 1H); 7.81(d, 1H); 8. 13(s, 1H); 8.69(s, 1H); 10.50(s, 1H).
MS ES+: 490(M+H)+
실시예 9.
N-메틸피페라진(26 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 9(65 mg, 61%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 2.73 및 2.77(2 t, 4H); 2.86 및 3.10(2 s, 3H); 3.56 및 3.74(2 t, 4H); 3.79 및 3.84(2 s, 2H); 3.95(s, 6H); 6.95(m, 1H); 7.26(s, 1H); 8.14(s, 1H); 8.68(s, 1H).
MS ES+: 429(M+H)+
실시예 10.
메톡시에톡시아민(20 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 10(68 mg, 67%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 3.25(s, 3H); 3.3(m, 6H); 3.54(s, 2H);3.94(s, 6H); 6.92(s, 1H); 7.26(s, 1H); 8.0(t, 1H); 8. 14(s, 1H); 8.67(s, 1H).
MS ES+: 404(M+H)+
실시예 11.
2-(2-아밀에틸)-N-메틸피롤(32 mg, 0.26 mmol)로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 11(93 mg, 82%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 3.3(m, 4H); 3.5(s, 2H); 3.94(s, 6H); 5.78(s, 1H); 5.84(m, 1H); 6.58(s, 1H); 6.89(s, 1H); 7.24(s, 1H); 8.01(t, 1H); 8.13(s, 1H); 8.66(s, 1H).
MS ES+: 453(M+H)+
실시예 12.
3-(메틸아미노)프로피오니트릴(22 mg, 0.26 mmol)로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 12(60 mg, 58%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 2.15(s, 3H); 3.45(m, 4H); 3.77(s, 2H); 3.96(s, 6H); 6.91(s, 1H); 7.25(s, 1H); 8.14(s, 1H); 8.67(s, 1H).
MS ES+: 413(M+H)+
실시예 13.
4-플루오로벤질아민(33 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 13(81 mg, 81%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 3.59(s, 2H); 3.95(m, 6H); 4.27(d, 2H); 6.94(s, 1H); 7.15(m, 2H); 7.26(s, 1H); 7.31(m, 2H); 7.95(s, 1H); 8.14(s, 1H); 8.41(t, 1H);8.67(s, 1H).
MS ES+: 454(M+H)+
실시예 14.
4-히드록시피페리딘(26 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 14(86 mg, 80%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 1.21(m, 2H); 1.65(m, 2H); 3.02(m, 1H); 3.16(m, 1H); 3.65(m, 1H); 3.78(m, 3H); 4.71(d, 1H); 6.91(s, 1H); 7.26(s, 1H); 8.14(s, 1H); 9.67(s, 1H).
MS ES+: 430(M+H)+
실시예 15.
3-아미노아세토페논(35 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 15(92 mg, 79%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 2.59(s, 3H); 3.78(s, 2H); 3.90(s, 3H); 3.93(s, 3H); 7.02(s, 1H); 7.26(s, 1H); 7.47(t, 1H); 7.67(d, 1H); 7.89(d, 1H); 8.12(s, 1H); 8.2(s, 1H); 8.68(s, 1H); 10.36(s, 1H).
MS ES+: 464(M+H)+.
실시예 16.
3,5-디플루오로아닐린(34 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 16(71 mg, 64%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 3.90(s, 2H); 3.93(s, 3H); 3.97(s, 3H); 6.89(m, 1H); 7.27(s, 1H); 7.29(s, 1H); 7.35(m, 2H); 7.96(m, 1H); 9.10(s, 1H).
MS ES+: 458(M+H)+
실시예 17.
3-시아노아닐린(31 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 17(90 mg, 84%)을 얻었다.
MS ES+: 447(M+H)+
실시예 18.
2-플루오로아닐린(29 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 18(86 mg, 82%)을 얻었다.
MS ES+: 440(M+H)+
실시예 19.
3-(1-히드록시에틸)아닐린(36 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 19(92 mg, 82%)를 얻었다.
MS ES+: 466(M+H)+
실시예 20.
2,3-디플루오로아닐린(34 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 20(51 mg, 47%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 3.98(s, 3H); 4.01(s, 3H); 4.03(s, 2H); 7.19(m, 2H); 7.27(s, 1H); 7.29(s, 1H); 7.73(m, 1H); 7.99(s, 1H); 9.11(s, 1H).
MS ES+: 458(M+H)+
실시예 21.
2-메틸-4-플루오로아닐린(33 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 21(94 mg, 86%)을 얻었다.
MS ES+: 454(M+H)+
실시예 22.
2-플루오로-3-클로로아닐린(38 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 22(60 mg, 53%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 3.95(s, 3H); 3.98(s, 3H); 4.01(s, 2H); 7.20(m, 1H); 7.24(s, 1H); 7.26(s, 1H); 7.31(m, 1H); 7.88(m, 1H); 7.96(s, 1H); 9.08(s, 1H).
MS ES+: 474(M+H)+
실시예 23.
2,5-디플루오로아닐린(34 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 23(52 mg, 48%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 3.97(s, 3H); 4.00(s, 2H); 4.01(s, 3H); 6.97(m, 1H); 7.26(s, 1H); 7.29(s, 1H); 7.33(m, 1H); 7.94(m, 1H); 7.98(s, 1H); 9.11(s, 1H).
MS ES+: 458(M+H)+
실시예 24.
3-아미노벤즈아미드(36 mg, 0.26 mmol)로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 24(94 mg, 84%)를 얻었다.
MS ES+: 465(M+H)+
실시예 25.
4-아미노페놀(29 mg, 0.26 mmol)로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 25(89 mg, 84%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 3.81(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.00(s, 3H); 6.71(d, 2H); 7. 23(s, 1H); 7.27(s, 1H); 7.40(d, 2H); 7.95(s, 1H); 9.09(s, 1H).
MS ES+: 438(M+H)+
실시예 26.
2-플루오로-5-메틸아닐린(33 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 26(88 mg, 81%)을 얻었다.
MS ES+: 454(M+H)+
실시예 27.
2-브로모-4-플루오로아닐린(50 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 27(68 mg, 55%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 3.89(s, 2H); 3.94(s, 3H); 3.97(s, 3H); 7.21(m, 1H); 7.25(s, 1H); 7.6(s, 1H); 7.61(m, 1H); 7.92(m, 1H); 7.95(s, 1H); 9.07(s, 1H).
MS ES+: 518, 520(M+H)+
실시예 28.
3,4-디플루오로아닐린(34 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 28(81 mg, 74%)을 얻었다.
MS ES+: 458(M+H)+
실시예 29.
이소니페코타미드(34 mg, 0.26 mmol)로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 29(96 mg, 88%)를 얻었다.
MS ES+: 457(M+H)+
실시예 30.
4-트리플루오로메톡시아닐린(47 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 30(105 mg, 87%)을 얻었다.
MS ES+: 506(M+H)+
실시예 31.
5-아미노-2-메톡시피리딘(33 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 31(86 mg, 79%)을 얻었다.
MS ES+: 453(M+H)+
실시예 32.
2,4-디플루오로아닐린(34 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 32(81 mg, 74%)를 얻었다.
MS ES+: 458(M+H)+
실시예 33.
4-아미노레조르시놀 염산염(43 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 33(84 mg, 77%)을 얻었다.
MS ES+: 454(M+H)+
실시예 34.
3-아미노피리딘(25 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 34(101 mg, 100%)를 얻었다.
MS ES+: 423(M+H)+
실시예 35.
4-클로로아닐린(34 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 35(109 mg, 100%)를 얻었다.
MS ES+: 456, 458(M+H)+.
실시예 36.
피롤리딘(19 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 36(33 mg, 35%)을 얻었다.
MS ES+: 400(M+H)+
실시예 37.
3-메톡시아닐린(33 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 37(94 mg, 87%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 3.72(s, 3H); 3.87(s, 2H); 3.96(s, 3H); 4.0(s, 3H); 6.64(m, 1H); 7.14(d, 1H); 7.21(d, 1H); 7.22(s, 1H); 7.24(s, 1H); 7.27(s, 1H); 7.95(s, 1H); 9.09(s, 1H).
MS ES+: 452(M+H)+
실시예 38.
3-히드록시-4-메톡시아닐린(37 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 38(95 mg, 85%)을 얻었다.
MS ES+: 468(M+H)+
실시예 39.
3-니트로아닐린(36 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 39(87 mg, 78%)를 얻었다.
MS ES+: 467(M+H)+
실시예 40.
1-메틸-3-니트로아닐린(40 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 40(50 mg, 44%)을 얻었다.
MS ES+: 481(M+H)+
실시예 41.
2-아닐리노에탄올(36 mg, 0.26 mmol)로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 41(45 mg, 41%)을 얻었다.
MS ES+: 466(M+H)+
실시예 42.
4-트리플루오로메틸아닐린(43 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 42(86 mg, 73%)를 얻었다.
MS ES+: 490(M+H)+
실시예 43.
3-아미노-6-클로로피리딘(33 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 43(90 mg, 82%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 3.92(s, 2H); 3.96(s, 3H); 4.0(s, 3H); 7.27(s, 1H); 7.28(s, 1H); 7.46(d, 1H); 7.98(s, 1H); 8.1(d, 1H); 8.65(d, 1H); 9.1(s, 1H).
MS ES+: 457, 459(M+H)+
실시예 44.
2-메톡시-5-클로로아닐린(42 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 44(90 mg, 77%)를 얻었다.
MS ES+: 486, 488(M+H)+
실시예 45.
2-메틸아미노에탄올(20 mg, 0.26 mmol)로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 45(83 mg, 86%)을 얻었다.
MS ES+: 404(M+H)+
실시예 46.
4-아미노피리딘(25 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 46(101 mg, 100%)을 얻었다.
MS ES+: 423(M+H)+
실시예 47.
3-메틸-4-브로모아닐린(49 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 47(120 mg, 97%)을 얻었다.
MS ES+: 516, 517(M+H)+
실시예 48.
2-클로로-5-메톡시아닐린(42 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 48(65 mg, 56%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 3.73(s, 2H); 3.98(m, 9H); 6.78(m, 1H); 7.28(s, 2H); 7.39(d, 1H); 7.50(d, 1H); 7.98(s, 1H); 9.10(s, 1H).
MS ES+: 486, 488(M+H)+
실시예 49.
4-아미노톨루엔(28 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 49(89 mg, 85%)를 얻었다.
MS ES+: 436(M+H)+
실시예 50.
R(-)-2-피롤리딘메탄올(27 mg, 0.26 mmol)로 출발하여 반응식 1에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 1의 화합물 50(81 mg, 78%)을 얻었다.
MS ES+: 430(M+H)+
실시예 50A.
화합물 202의 제조
아세트산(12 ㎖) 중의 아미딘 B(117 mg, 0.5 mmol)를 130℃에서 3 시간 동안 에틸-2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트(112 mg, 0.6 mmol)와 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에탄올에 용해시켰으며, 10 분 동안 NaHC03의 용액으로 교반하였다. 고형물을 여과 제거하고, 물, 에테르로 세척하였으며, 진공 건조시켜서 백색 고형물로서 표제 화합물(157 mg, 84%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 1.31(t, 3H); 2.6(s, 3H); 3.96(s, 6H); 4.27(q, 2H); 7.28(s, 1H); 8. 11(s, 1H); 8.77(s, 1H).
MS ES+: 375(M+H)+
화합물 E
바닐린(30.4 g, 0.2 mol)을 K2CO3의 존재 하에 50℃에서 DMF(200 ㎖) 중에 가용화시켰다. N-(3-클로로프로필)모르폴린을 30 분에 걸쳐서 이 혼합물에 서서히 가하고, 밤새도록 80℃로 가열하였다. 형성된 KCl을 여과 제거하고, 용매를 증발시켰으며, 잔류 오렌지색 오일을 AcOEt에 용해시키고, 물로 2회 세척하였으며, MgS04상에서 건조시키고, 여과하였으며, 농축시켰다. 잔유 오일을 결정화하여 표제 화합물(45.6 g, 82%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.22(m, 2H); 3.13(t, 2H); 3.32(t, 2H); 3.52(d, 2H); 3.67(t, 2H); 3.84(s, 3H); 4.02(d, 2H); 4.18(t, 2H); 7.20(d, 1H); 7.43(d, 1H); 7.58(d, 1H); 9.90(s, 1H).
MS ES+: 280(M+H)+
화합물 F
알데히드 E(5.6 g, 20 mmol)를 아세트산(25 ㎖) 중의 아세트산나트륨(3.3 g, 40 mmol) 및 히드록실아민 염산염(2.8 g, 40 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 환류시키고, 냉각시켰으며, 물로 희석하고, 염화메틸렌으로 추출하였으며, MgS04상에서 건조시키고, 여과하였으며, 건조시켜서 표제 화합물(5.1 g, 93%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.19(m, 2H); 3.12(t, 2H); 3.29(t, 2H); 3.50(d, 2H); 3.67(t, 2H); 3.81(s, 3H); 4.01(d, 2H); 4.15(t, 2H); 7.12(d, 1H); 7.39(s, 1H); 7.41(d, 1H).
MS ES+: 277(M+H)+
화합물 G
아세트산(100 ㎖) 중의 니트릴 F(37.2 g, 135 mmol)을 온도가 30℃ 이하로 유지되는 속도로 질산(d = 1.42) 180 ㎖에 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 수산화칼륨(1O N, 370 ㎖)의 용액을 0℃에서 상기 용액에 서서히 가하여 최종 pH가 11 내지 12가 되었다. 반응물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기상을 MgS04상에서 건조시켰으며, 여과하고, 증발시켜서 황색 고형물을 얻었으며, 에테르로 추출하고, 건조시켜서 표제 화합물(22 g, 50%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.2(m, 2H); 3.13(t, 2H); 3.3(t, 2H); 3.53(d, 2H); 3.67(t, 2H); 3.99(s, 3H); 4.01(d, 2H); 4.31(t, 2H); 7.74(s, 1H); 7.90(s, 1H).
화합물 H
CH2Cl2(250 ㎖) 중의 용액 중의 화합물 G(21 g, 65 mmol)를 실온에서 밤새도록 테트라부틸 암모늄 클로라이드(12.7 g, 45.8 mmol)의 존재 하에 물(250 ㎖) 중의 용액 중의 나트륨 히드로술파이트(92 g, 458 mmol)와 반응시켰다. 그 다음, 수산화나트륨(2 N)을 가하고, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였으며, 유기상을 물로 세척하고, MgS04상에서 건조시켰으며, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: AcOEt/CH2Cl2: 50/50 이어서, MeOH/AcOEt/CH2Cl25/45/50 내지 20/30/50)에 의해 정제하여 표제 화합물(12.5 g, 66%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.2(m, 2H); 3.13(t, 2H); 3.31(t, 2H); 3.53(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.71(s, 3H); 4.05(m, 4H); 6.56(s, 1H); 7.02(s, 1H).
MS ES+: 292(M+H)+
화합물 J
톨루엔(50 ㎖) 중의 용액 중의 아미노 니트릴 H(2.91 g, 10 mmol)을 105℃에서 5 시간 동안 딘 스타크 장착 플라스크 중에서 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(1.79 g, 15 mmol)과 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르로 분쇄하여 표제 화합물(3.4 g, 98%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 1.87(m, 2H); 2.36(m, 6H); 2.95(s, 3H); 3.04(s, 3H); 3.56(t, 4H); 3.72(s, 3H); 4.06(t, 2H); 6.72(s, 1H); 7.07(s, 1H); 7.89(s, 1H).
MS ES+: 347(M+H)+
화합물 203
아미딘 J(173 mg, 0.5 mmol)을 에틸-2-아미노-4-메틸 티아졸-5-카르복실레이트(112 mg, 0.6 mmol)의 존재 하에 AcOH(1.7 ㎖)에 용해시키고, 130℃로 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔류 고형물을 에탄올과, NaHC03의 희석 용액 중에서 10 분 동안 교반하였다. 고형물을 물로 세척하고, P205상에서 진공 건조시켜서 표제 화합물의 황색 분말(170 mg, 70%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 1.32(t, 3H); 2.30(m, 2H); 2.68(s, 3H); 3.16(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.99(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.32(m, 4H); 7.38(s, 1H); 8.01(s, 1H); 9.26(s, 1H).
MS ES+: 488(M+H)+
화합물 204
에스테르 203(122 mg, 0.25 mmol)를 에탄올(5 ㎖) 중에 현탁시키고, 80℃에서 1 시간 동안 수산화나트륨(1O N, 0.5 ㎖)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 산성화(pH 3.5)시켰으며, 황색 침전물을 여과하고, 물로 세척하였으며, 진공 건조시켜서 표제 화합물(100 mg, 87%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.32(m, 2H); 2.62(s, 3H); 3.16(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.57(d, 2H); 3.71(t, 2H); 3.99(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.33(t, 2H); 7.35(s, 1H); 7.98(s, 1H); 9. 23(s, 1H).
MS ES+: 460(M+H)+
화합물 205
아미딘 J(2.08 g, 6 mmol)을 130℃에서 4 시간 동안 아르곤 하에 에틸 2-아미노-4-티아졸아세테이트(1.34 g, 7.2 mmol)와 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류 오일을 에테르/석유 에테르 중에서 분쇄하였으며, 고형물을 여과하였다. 이 고형물을 pH 9(NaHCO3)의 물 중에 현탁시키고, CH2Cl2로 추출하였으며, 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물(2 g, 68%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.3(m, 2H); 3.16(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.69(t, 2H); 3.87(s, 2H); 4.0(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.15(q, 2H); 4.31(t, 2H); 7.28(s, 1H); 7.34(s, 1H); 8.06(s, 1H); 9.15(s, 1H).
MS ES+: 488(M+H)+
화합물 206
에스테르 205(2 g, 4.1 mmol)를 에탄올(20 ㎖) 중에 현탁시켰다. 2 N 수산화나트륨(4.1 ㎖, 8.2 mmol)을 현탁액에 가하고, 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. HCl 2 N을 용액에 가하고, 황색 침전물을 여과하였으며, 물, 에탄올, 에테르로 세척하고, 진공 건조시켜서 표제 화합물(1.98 g, 99%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.31(m, 2H); 3.16(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.71(t, 2H); 3.79(s, 2H); 4.0(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.31(t, 2H); 7.25(s, 1M ; 7.34(s, 1H); 8.01(s, 1H); 9.12(s, 1H).
MS ES+: 460(M+H)+
아미드 K의 합성, 일반 절차
DMF(0.8 ㎖) 중의 산 206(83 mg, 0.17 mmol)을 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일) N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(78 mg, 0.204 mmol), DIEA(52 mg, 0.4 mmol)의 존재 하에 6 시간 동안 아민(0.17 mmol)과 반응시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하면서 NaHC03(6 ㎖)로 처리하고, 물로 세척하였으며, 5℃로 냉각시키고, 고형물을 여과하였으며, 에테르로 분쇄하고, P205상에서 진공 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다.
실시예 51.
아닐린(19 mg, 0.2 mmol)으로 출발하여 반응식 3에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 2의 화합물 51(73 mg, 81%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.29(m, 2H); 3.16(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.88(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.3(t, 2H); 7.09(t, 1H); 7.27(s, 1H); 7.33(m, 3H); 7.63(d, 2H); 7.99(s, 1H); 9.12(s, 1H).
MS ES+: 535(M+H)+.
실시예 52.
4-플루오로아닐린(23 mg, 0.2 mmol)으로 출발하여 반응식 3에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 2의 화합물 52(79 mg, 84%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.29(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3.34(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.67(t, 2H); 3.87(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.02(d, 2H); 4.3(t, 2H); 7.17(t,2H); 7.27(s, 1H); 7.32(s, 1H); 7.63(m, 2H); 7.99(s, 1H); 9.11(s, 1H).
MS ES+: 553(M+H)+.
실시예 53.
4-디메틸아미노아닐린(28 mg, 0.2 mmol)으로 출발하여 반응식 3에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 2의 화합물 53(52 mg, 53%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.3(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3.19(s, 6H); 3.34(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.91(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.30(t, 2H); 7.28(s, 1H); 7.33(s, 1H); 7.64(d, 1H); 7.77(d, 1H); 8.01(s, 1H); 9.12(s, 1H).
MS ES+: 578(M+H)+
실시예 54.
4-클로로아닐린(26 mg, 0.2 mmol)으로 출발하여 반응식 3에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 2의 화합물 54(72 mg, 75%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.31(m, 2H); 3.14(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.89(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.3(t, 2H); 7.27(s, 1H); 7.32(s, 1H); 7.38(d, 1H); 7.65(d, 1H); 8.0(s, 1H); 9.12(s, 1H).
MS ES-: 567, 569(M-H)-.
실시예 55.
3-아미노-6-클로로피리딘(26 mg, 0.2 mmol)으로 출발하여 반응식 3에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 2의 화합물 55(80 mg, 83%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.28(m, 2H); 3.16(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.93(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.3(t, 2H); 7.29(s, 1H); 7.33(s, 1H); 7.49(d, 1H); 8.01(s, 1H); 8.09(d, 1H); 8.66(d, 1H); 9.13(s, 1H).
MS ES+: 570, 572(M+H)+.
실시예 56.
모르폴린(18 mg, 0.2 mmol)으로 출발하여 반응식 3에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 2의 화합물 56(14 mg, 16%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.3(m, 2H); 3.17(t, 2H); 3.37(t, 2H); 3.6(m, 12H); 3.9(s, 2H); 3.99(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.3(t, 2H); 7.17(s, 1H); 7.3(s, 1H); 7.95(s, 1H); 9.09(s, 1H).
MS ES+: 529(M+H)+
실시예 57.
피롤리딘(14 mg, 0.2 mmol)으로 출발하여 반응식 3에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 2의 화합물 57(73 mg, 84%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 1.82(m, 2H); 1.93(m, 2H); 2.28(m, 2H); 3.16(t, 2H); 3.36(m, 4H); 3.55(m, 4H); 3.68(t, 2H); 3.71(s, 2H); 3.99(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.3(t, 2H); 7.17(s, 1H); 7.3(s, 1H); 7.94(s, 1H); 9.08(s, 1H).
MS ES+: 513(M+H)+
실시예 58.
시클로헥실아민(20 mg, 0.2 mmol)으로 출발하여 반응식 3에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 2의 화합물 58(80 mg, 87%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 1.25(m, 4H); 1.75(m, 4H); 2.3(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.6(s, 2H); 3.69(t, 2H); 3.99(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.3(t, 2H); 7.15(s, 1H); 7.97(s, 1H); 9.09(s, 1H);
MS ES+: 541(M+H)+
화합물 206
아세트산(14 ㎖) 중의 아미딘 J(1.38 g, 4 mmol)를 130℃에서 6 시간 동안 에틸 2-아미노-4-티아졸카르복실레이트(0.72 g, 4.2 mmol)와 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에탄올에 용해시켰으며, NaHC03의 포화 용액으로 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 건조시켰으며, 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/MeOH 98/2 →90/10)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.738 g, 52%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 1.34(t, 3H); 2.28(m, 2H); 3.16(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.68(t, 2H); 4.03(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.34(m, 4H); 7.45(s, 1H); 8. 33(s, 1H); 8.44(s, 1H); 9.26(s, 1H).
MS ES+: 474(M+H)+
화합물 207
에탄올(20 ㎖) 중의 현탁액 중의 에스테르 206(946 mg, 2 mmol)를 75℃에서 45 분 동안 수산화나트륨(6 N, 4 ㎖)으로 처리하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 6 N HCl로 산성화(pH 3)하였다. 침전물을 여과시키고, 에탄올로 세척하였으며, 에테르로 분쇄하고, 진공 건조시켜서 표제 화합물(795 mg, 80%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.34(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.76(t, 2H); 4.03(m, 5H); 4.35(t, 2H); 7.48(s, 1H); 8.26(s, 1H); 8.41(s, 1H); 9.29(s, 1H).
화학식 M의 합성, 일반 절차
DMF(1 ㎖) 중의 산 207(79 mg, 0.16 mmol)을 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일) N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(73 mg, 0.19 mmol), DIEA(52 mg, 0.4 mmol)의 존재 하에 1 시간 동안 실온에서 아민(0.19 mmol)과 반응시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하면서 NaHC03(5 ㎖)의 용액으로 처리하였으며, 고형물을 여과하고, P205상에거 진공 건조시켰다. 침전되지 않은 화합물에 대해서는, 그 용액을 증발 건조시키고, 잔류물을 염화메틸렌/에탄올로 세척하였으며, 여과하였다. 알루민을 염화메틸렌/메탄올에 가하고, 용매를 증발시켰다. 화합물의 정제는 알루민 상에서 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2; CH2Cl2/MeOH: 95/5)에의해 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 59.
아닐린(18 mg, 0.19 mmol)으로 출발하여 반응식 4에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 3의 화합물 59(50 mg, 60%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.3(m, 2H); 3.16(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.03(d, 2H); 4.05(s, 3H); 4.34(t, 2H); 7.14(t, 1H); 7.39(t, 2H); 7.45(s, 1H); 7.8(d, 2H); 8.29(s, 1H); 8.41(s, 1H); 9.29(s, 1H).
MS ES+: 521(M+H)+.
실시예 60.
4-플루오로아닐린(21 mg, 0.19 mmol)으로 출발하여 반응식 4에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 3의 화합물 60(70 mg, 82%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.3(m, 2H); 3.16(t, 2H); 3.33(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.68(t, 2H); 4.03(d, 2H); 4.04(s, 3H); 4.35(t, 2H); 7.22(t, 2H); 7.45(s, 1H); 7.83(m, 2H); 8.28(s, 1H); 8.4(s, 1H); 9.27(s, 1H).
MS ES+: 539(M+H)+
실시예 61.
4-클로로아닐린(24 mg, 0.19 mmol)으로 출발하여 반응식 4에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 3의 화합물 61(70 mg, 79%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.3(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3. 36(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.68(t, 2H); 4.04(m, 5H); 4.35(t, 2H); 7.45(m, 3H); 7.84(d, 2H); 8. 29(s, 1H); 8.4(s, 1H); 9.27(s, 1H).
MS ES+: 555, 557(M+H)+
실시예 62.
시클로헥실아민(19 mg, 0.19 mmol)으로 출발하여 반응식 4에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 3의 화합물 62(60 mg, 72%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 1.32(m, 5H); 1.62(m, 1H); 1.73(m, 2H); 1.87(m, 2H); 2.33(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.75(m, 1H); 4.03(s, 3H); 4.05(d, 2H); 4.33(t, 2H); 7.42(s, 1H); 8.07(s, 1H); 8.32(s, 1H); 9.24(s, 1H).
MS ES+: 527(M+H)+
실시예 63.
3-(메틸아미노)프로피오니트릴(16 mg, 0.19 mmol)로 출발하여 반응식 4에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 3의 화합물 63(40 mg, 49%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.3(m, 2H); 2.88 5m, 3H); 3.14(m, 4H); 3.35(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.71(t, 2H); 3.75(m, 2H); 4.02(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.33(t,2H); 7.44(s, 1H); 7.85(s, 1H); 8.37(s, 1H); 9.27(s, 1H).
MS ES+: 512(M+H)+
실시예 64.
4-히드록시피페리딘(19 mg, 0.19 mmol)으로 출발하여 반응식 4에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 3의 화합물 64(45 mg, 54 M)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 1.36(m, 2H); 1.78(m, 2H); 2.3(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3.29(m, 2H); 3.37(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.77(m, 2H); 3.84(m, 1H); 4.02(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.33(t, 2H); 7.42(s, 1H); 7.75(s, 1H); 8.35(s, 1H); 9.27(s, 1H).
MS ES+: 529(M+H)+.
실시예 65.
4-아미노피리딘(18 mg, 0.19 mmol)으로 출발하여 반응식 4에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 3의 화합물 65(35 mg, 42%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.29(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3.34(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.68(t, 2H); 4.03(m, 5H); 4.34(t, 2H); 7.48(s, 1H); 8.41(d, 2H); 8. 43(s, 1H); 8.52(s, 1H); 8.81(d, 2H); 9.24(s, 1H).
MS ES+: 522(M+H)+
실시예 66.
2-클로로아닐린(24 mg, 0.19 mmol)으로 출발하여 반응식 4에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 3의 화합물 66(25 mg, 28%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.3(m, 2H); 3.17(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.04(d, 2H); 4.05(s, 3H); 4.35(t, 2H); 7.24(t, 1H); 7. 42(t, 1H); 7.47(s, 1H); 7.6(d, 1H) (M+H)+.
화합물 208
AcOH(15 ㎖) 중의 아미딘 J(1.52 g, 4.4 mmol)을 130℃에서 아르곤 하에 3 시간 동안 에틸 2-아미노-5-티아졸카르복실레이트(757 mg, 4.4 mmol)와 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류 오일을 염화메틸렌에 용해시켰으며, 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2, CH2Cl2/MeOH: 95/5)에 의해 정제하여 황색 고형물로서표제 화합물(1.44 g, 70%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 1.33(t, 3H); 2. 3(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.68(t, 2H); 4.01(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.35(m, 4H); 7.41(s, 1H); 8.14(s, 1H); 8.44(s, 1H); 9.3(s, 1H).
MS ES+: 474(M+H)+
화합물 209
에탄올(32 ㎖) 중의 현탁액 중의 에스테르 208(1.6 g, 3.4 mmol)을 75℃에서 1 시간 동안 수산화나트륨(6 N, 6 ㎖)과 반응시켰다. 냉각시킨 용액을 HCl(6 N)로 pH 4로 산성화시켰다. 고형물을 여과하고, EtOH, 에테르로 세척하였으며, 건조시켜서 황색 고형물(1.65 g, 86%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.28(m, 2H); 3.12(t, 2H); 3.32(t, 2H); 3.51(d, 2H); 3.66(t, 2H); 3.97(s, 3H); 3.99(d, 2H); 4.31(t, 2H); 7.37(s, 1H); 8.06(s, 1H); 8.32(s, 1H); 9.24(s, 1H).
MS ES+: 446(M+H)+
화학식 P의 아미드의 합성, 일반 절차
DMF(1 ㎖) 중의 산 209(95 mg, 0.17 mmol)을 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일) N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(91 mg, 0.24 mmol), DIEA(110 mg, 0.85 mmol)의 존재 하에 14 시간 동안 실온에서, 그리고 5 시간 동안 50℃에서아민(0.2 mmol)과 반응시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하면서 NaHCO3(1 ㎖) 농축시켰다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(1/1, 25 ㎖)로 세척하고, 알루민을 유기상에 가한 다음, 증발시켰다. 화합물의 정제는 알루민 상에서 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2, CH2Cl2/MeOH/ 95/5)에 의해 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 67.
아닐린(19 mg, 0.2 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 4의 화합물 67(30 mg, 34%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.31(m, 2H); 3.16(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.02(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.33(t, 2H); 7.14(t, 1H); 7.39(m, 3H); 7.73(d, 2H); 8.05(s, 1H); 8.61(s, 1H); 9.28(s, 1H).
MS ES+: 521(M+H)+
실시예 68.
4-플루오로아닐린(23 mg, 0.2 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 4의 화합물 68(58 mg, 64%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.31(m, 2H); 3.16(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.01(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.32(t, 2H); 7.20(t, 1H); 7.38(s, 1H); 7.73(m, 1H); 8.05(s, 1H); 8.57(s, 1H); 9.28(s, 1H).
MS ES+: 539(M+H)+
실시예 69.
4-클로로아닐린(26 mg, 0.2 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 4의 화합물 69(32 mg, 34%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.32(m, 2H); 3.16(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.01(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.33(t, 2H); 7.39(s, 1H); 7.44(d, 2H); 7.76(d, 2H). 8. 06(s, 1H); 8.6(s, 1H); 9.29(s, 1H).
MS ES+: 555, 557(M+H)+
실시예 70.
알릴아민(12 mg, 0.2 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 4의 화합물 70(32 mg, 39%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.3(m, 2H); 3.16(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.7(t, 2H); 3.92(d, 2H); 4.0(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.33(t, 2H); 5.16(d, 1H); 5.25(d, 1H); 5. 9(m,1H); 7.38(s, 1H); 8.02(s, 1H); 8.36(s, 1H); 9.24(s, 1H).
MS ES+: 485(M+H)+
실시예 71.
3-(메틸아미노)프로피오니트릴(17 mg, 0.2 mmol)로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 4의 화합물 71(32 mg, 39%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.3(m, 2H); 2.89(m, 3H); 3.15(t, 2H); 3.34(m, 4H); 3.55(d, 2H); 3.69(t, 2H); 3.8(m, 2H); 4.01(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.33(t, 2H); 7.38(s, 1H); 8.07(s, 1H); 8.22(s, 1H); 9.25(s, 1H).
MS ES+: 512(M+H)+.
실시예 72.
4-히드록시피페리딘(20 mg, 0.2 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 4의 화합물 72(12 mg, 13%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 1.45(m, 2H); 1.82(m, 2H); 2.31(m, 2H); 3.15(m, 4H); 3.35(t, 2H); 3.4(m, 2H); 3.54(d, 2H); 3.7(t, 2H); 3.79(m, 1H); 4.01(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.32(t, 2H); 7.38(s, 1H); 8.06(s, 1H); 8.09(s, 1H); 9.23(s, 1H).
MS ES+: 529(M+H)+
실시예 73.
4-아미노피리딘(19 mg, 0.2 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 4의 화합물 73(50 mg, 57%)을 얻었다.
1HNMR(DMSO-d6, TFA): 2.29(m, 2H); 3.17(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.7(t, 2H); 4.02(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.34(t, 2H); 7.46(s, 1H); 8.15(s, 1H); 8. 27(d, 2H); 8.78(s, 1H); 8.8(d, 2H); 9.31(s, 1H).
MS ES+: 522(M+H)+
화합물 210
아미딘 J(450 mg, 1.3 mmol)를 130℃에서 3 시간 동안 아르곤 하에 메틸 2-아미노-5-메틸-4-티아졸아세테이트(242 mg, 1.3 mmol)와 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 에틸아세테이트와 물을 잔류 오일에 가하였으며, 중탄산나트륨의 포화 용액으로 pH를 9로 조절하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰으며, 여과하고, 농축하였다. 잔류 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/MeOH: 98/2에서95/5)에 의해 정제하여 표제 화합물(380 mg, 60%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.3(m, 2H); 2.35(s, 3H); 3.15(t, 2H); 3.34(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.68(s, 3H); 3.83(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.29(t, 2H); 7.31(s, 1H); 7.96(s, 1H); 9.06(s, 1H).
MS ES+: 488(M+H)+
화합물 211
에탄올(10 ㎖) 중의 에스테르 210(360 mg, 0.74 mmol)를 실온에서 1 시간 동안 수산화나트륨(6 N, 1 ㎖)과 반응시켰다. 그 다음, HCl(6 N)을 0℃로 냉각시킨 용액에 첨가하고, pH를 3 내지 4로 조절하였다. 고형물을 여과 회수하고, 에탄올, 에테르로 세척하였으며, 진공 건조시켜서 이염산염으로서 표제 화합물(550 mg, 83%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.34(m, 5H); 3.13(t, 2H); 3.32(t, 2H); 3.52(d, 2H); 3.74(s, 2H); 3.78(t, 2H); 3.98(s, 3H); 4.01(d, 2H); 4.31(t, 2H); 7.37(s, 1H); 7.91(s, 1H); 9.03(s, 1H).
MS ES+: 474(M+H)+
화학식 Q의 아미드의 합성, 일반 절차
DMF(1 ㎖) 중의 산 211(87 mg, 0.13 mmol)을 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일) N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(69 mg, 0.182 mmol), 디이소프로필에틸아민(84 mg, 0.65 mmol)의 존재 하에 밤새도록 실온에서 아민(0.169 mmol)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 물(5 ㎖) 및 중탄산나트륨의 농축 용액(1 ㎖)으로 희석하였다. 고형물을 여과하고, 물, 에탄올, 에테르로 세척하였으며, 증발 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다. 침전되지 않은 화합물의 경우, 용액을 증발 건조시키고, 잔류물을 염화메틸렌, 메탄올로 세척하였으며, 여과시켰다. 알루민을 염화메틸렌/메탄올 용액에 가하고, 용매를 증발시켰다. 화합물의 정제는 알루민 상에서 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/MeOH: 98/2에서 95/5)에 의해 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 74.
아닐린(16 mg, 0.17 mmol)으로 출발하여 반응식 6에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 17의 화합물 74(50 mg, 70%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.28(m, 2H); 2.37(s, 3H); 3.15(t, 2H); 3.34(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.84(s, 2H); 3.96(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.28(t, 2H); 7.07(t, 1H); 7.29(s, 1H); 7.3(t, 2H); 7.61(d, 2H); 7.89(s, 1H); 9.02(s, 1H).
MS ES+: 549(M+H)+
실시예 75.
4-플루오로아닐린(19 mg, 0.17 mmol)으로 출발하여 반응식 6에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 17의 화합물 75(50 mg, 67%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.3(m, 2H); 2.38(s, 3H); 3.16(t, 2H); 3.34(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.84(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.29(t, 2H); 7.16(t, 2H); 7.29(s, 1H); 7.64(m, 2H); 7.9(s, 1H); 9.03(s, 1H).
MS ES+: 567(M+H)+.
실시예 76.
4-클로로아닐린(22 mg, 0.17 mmol)으로 출발하여 반응식 6에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 17의 화합물 76(45 mg, 59%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.28(m, 2H); 2.37(s, 3H); 3.15(t, 2H); 3.34(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.85(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.29(t, 2H); 7.29(s, 1H); 7.37(d, 2H); 7.65(d, 2H); 7.9(s, 1H); 9.03(s, 1H).
MS ES+: 583(M+H)+
실시예 77.
4-히드록시피페리딘(17 mg, 0.17 mmol)으로 출발하여 반응식 6에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 17의 화합물 77(45 mg, 62%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 1.42(m, 2H); 1.82(m, 2H); 2.31(m, 5H); 3.08(m, 1H); 3.16(t, 2H); 3.27(m, 1H); 3.35(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.78(m, 2H); 3.83(s, 2H); 3.92(m, 1H); 3.97(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.29(t, 2H); 7.28(s,1H); 7.85(s, 1H); 9.0(s, 1H).
MS ES+: 557(M+H)+.
실시예 78.
4-아미노피리딘(16 mg, 0.17 mmol)으로 출발하여 반응식 6에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 17의 화합물 78(35 mg, 49%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.29(m, 2H); 2.39(s, 3H); 3.15(t, 2H); 3.34(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.96(s, 3H); 4.02(d, 2H); 4.04(s, 2H); 4.29(t, 2H); 7.33(s, 1H); 7.92(s, 1H); 8.1(d, 2H); 8.76(d, 2H); 9.06(s, 1H).
MS ES+: 550(M+H)+.
화합물 U
아미노 니트릴 H(2.91 g, 10 mmol)를 p-톨루엔 술폰산(38 mg, 2 mmol)의 존재 하에 80℃에서 6 시간 동안 트리메틸오르토포르메이트(10 ㎖)와 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물(3.01 g, 90.4%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 1.9(t, 2H); 2.4(m, 6H); 3.58(t, 4H); 3.78(s, 3H); 3.85(s ; 3H); 4.08(t, 2H); 6.88(s, 1H); 7.28(s, 1H); 8.2(s, 1H).
MS ES+: 334(M+H)+
화합물 V
CH2Cl2(5 ㎖) 중의 이미데이트 U(0.25 g, 0.75 mmol)를 피리디늄 염산염(0.09 g, 0.75 mmol)의 존재 하에 실온에서 밤새도록 2-아미노-5-티오펜카르복실레이트(0.13 g, 0.79 mmol)와 반응시켰다. 그 다음, 에틸 아세테이트를 가하고, 고형물을 여과 회수하였으며, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 건조시켜서 생성물(0.23 g, 65%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 1.33(t, 3H); 2.28(m, 2H); 3.12(t, 2H); 3.32(t, 2H); 3.53(d, 2H); 3.73(t, 2H); 3.96(s, 3H); 4.02(d, 2H); 4.37(m, 4H); 7.45(s, 1H); 7.67(d, 1H); 7.95(d, 1H); 8.12(s, 1H); 8.52(s, 1H).
MS ES+: 473(M+H)+
화합물 212
메탄올(20 ㎖) 중의 에스테르 V(1.1 g, 2.3 mmol)를 75℃에서 4 시간 동안 수산화나트륨(2 N, 20 ㎖)으로 처리하였다. 메탄올을 증발시키고, 나머지 수용액을 24 시간 동안 5℃에서 유지시켰다. 고형물을 여과시키고, 물, MeOH/CH2Cl2(1/1)로 세척하였으며, 진공 건조시켜서 표제 화합물(0.9 g, 87%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.31(m, 2H); 3.14(t, 2H); 3.33(t, 2H); 3.53(d, 2H); 3.76(t, 2H); 4.01(d, 2H); 4.07(s, 3H); 4.33(t, 2H); 7.44(s, 1H); 7.54(d, 1H); 7.68(d, 1H); 8.54(s, 1H); 9.22(s, 1H).
MS ES+: 445(M+H)+
일반식 W의 아미드의 합성, 일반 절차
DMF(1.5 ㎖) 중의 산 212(80 mg, 0.18 mmol)을 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일) N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(80 mg, 0.21 mmol), DIEA(80 ㎕, 0.46 mmol)의 존재 하에 3 시간 동안 실온에서 아민(0.216 mmol)과 반응시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하면서 NaHC03(2 ㎖)의 용액으로 처리하고, 고형물을 여과하였으며, 물, 에테르로 세척하고, P205상에서 진공 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다.
실시예 79.
아닐린(17 ㎕, 0.186 mmol)으로 출발하여 반응식 7에 기재된 반응과 유사한반응을 사용하여 표 18의 화합물 79(80 mg, 86%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.32(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.53(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.01(d, 2H); 4.03(s, 3H); 4.3(t, 2H); 7.7(t, 1H); 7.32(m, 4H); 7.73(d, 2H); 7.98(d, 1H); 8.18(s, 1H); 9.22(s, 1H).
MS ES+: 520(M+H)+
실시예 80.
4-플루오로아닐린(24 mg, 0.216 mmol)으로 출발하여 반응식 7에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 18의 화합물 80(62 mg, 64%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.3(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.68(t, 2H); 4.05(m, 5H); 4.33(t, 2H); 7.21(t, 2H); 7.33(d, 1H); 7.4(s, 1H); 7.77(m, 2H); 7.98(d, 1H); 8.2(s, 1H); 9.25(s, 1H).
MS ES+: 538(M+H)+.
실시예 81.
3-아미노페놀(24 mg, 0.216 mmol)로 출발하여 반응식 7에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 18의 화합물 81(60 mg, 66%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.3(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.7(t, 2H); 4.04(d, 2H); 4.06(s, 3H); 4.33(t, 2H); 6.53(m, 1H); 7.13(m,2H); 7.3(d, 1H); 7.36(d, 1H); 7.4(s, 1H); 7.96(s, 1H); 8.0(d, 1H); 8.26(s, 1H); 9.25(s, 1H).
MS ES+: 536(M+H)+.
실시예 82.
4-아미노피리딘(20 mg, 0.216 mmol)으로 출발하여 반응식 7에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 18의 화합물 82(16 mg, 19%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.3(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.68(t, 2H); 4.03(d, 2H); 4.05(s, 3H); 4.32(t, 2H); 7.01(d, 1H); 7.03(s, 1H); 8.18(d, 1H); 8.22(s, 1H); 8.3(d, 2H); 8.76(d, 2H); 9.3(s, 1H).
MS ES+: 521(M+H)+.
실시예 83.
4-아미노-1-부탄올(19 mg, 0.216 mmol)로 출발하여 반응식 7에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 18의 화합물 83(22 mg, 28%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 1.46(m, 2H); 1.58(m, 2H); 2.3(m, 2H); 3.16(t, 2H); 3.26(t, 2H); 3. 36(t, 2H); 3.44(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.04(m, 5H); 4.32(t, 2H); 7.26(d, 1H); 7.39(s, 1H); 7.7(d, 1H); 8.19(s, 1H); 9.21(s, 1H).
MS ES+: 516(M+H)+
실시예 84.
3-아미노벤즈아미드(29 mg, 0.216 mmol)로 출발하여 반응식 7에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 18의 화합물 84(60 mg, 77%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.3(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.67(t, 2H); 4.03(d, 2H); 4.05(s, 3H); 4.32(t, 2H > ); 7.34(d, 1H); 7.39(s, 1H); 7.42(t, 1H); 7.62(d, 1H); 7.96(d, 1H); 8.05(d, 1H); 8.21(m, 2H); 9.27(s, 1H).
MS ES+: 563(M+H)+.
실시예 85.
알릴아미드(12 mg, 0.216 mmol)로 출발하여 반응식 7에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 18의 표제 화합물 85(20 mg, 43%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.3(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.91(d, 2H); 4.04(m, 5H); 4.32(t, 2H); 5.12(d, 1H); 5.2(d, 1H); 5.91(m, 1H); 7.26(d, 1H); 7.38(s, 1H); 7.75(d, 1H); 8.19(s, 1H); 9.22(s, 1H).
MS ES+: 484(M+H)+.
실시예 86.
메틸-4-아미노부티레이트(25 mg, 0.216 mmol)로 출발하여 반응식 7에 기재된 반응과 유사한 반응을 사용하여 표 18의 화합물 86(18 mg, 23%)을 얻었다.
1H NMR: 1.8(t, 2H); 2.3(m, 2H); 2.39(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.28(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.6(s, 3H); 3.67(t, 2H); 4.04(m, 5H); 4.32(t, 2H); 7.26(d, 1H); 7.38(s, 1H); 7.69(d, 1H); 8.19(s, 1H); 9.22(s, 1H).
MS ES+: 544(M+H)+.
화합물 S
아미노니트릴 A(1.78 g, 10 mmol)를 100℃에서 1 시간 동안 트리메틸오르토포르메이트(10 ㎖) 및 p-톨루엔 술폰산의 촉매량으로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 가하였으며, 불용성 고형물을 여과 제거한 다음, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르로 분쇄하여 황색 고형물로서 표제화합물(1.56 g, 71%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 3.77(s, 3H); 3.83(s, 3H); 3.84(s, 3H); 6.87(s, 1H); 7.26(s, 1H); 8.19(s, 1H).
MS ES+: 221(M+H)+.
화합물 213
이미데이트 S(0.165 g, 0.75 mmol)를 피리미디늄 염산염(88 mg, 0.75 mmol)의 존재 하에 실온에서 4 시간 동안 염화메틸렌(4 ㎖) 중의 에틸 2-아미노-5-티오펜카르복실레이트(0.13 g, 0.79 mmol)와 반응시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: AcOEt/CH2Cl2, 1/1; 이어서 MeOH/ AcOEt/CH2Cl2, 1/4/5)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.135 g, 50%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 1.33(t, 3H); 3.95(s, 3H); 4.03(s, 3H); 4.38(q, 2H); 7.43(s, 1H); 7.67(d, 1H); 7.95(d, 1H); 8.05(s, 1H); 8.52(s, 1H).
MS ES+: 360(M+H)+
화합물 214
메탄올(2 ㎖) 중의 에스테르 213(72 mg, 0.2 mmol)를 75℃에서 1.5 시간 동안 수산화나트륨(2 N, 2 ㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, HCl 2 N을 첨가하여 pH를 3으로 조절하였다. 고형물을 여과 회수하고, 물로 세척하였으며, P205의 존재 하에 진공 건조시켜서 표제 화합물(83 mg, 100%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 4.02(s, 3H); 4.04(s, 3H); 7.38(s, 1H); 7.42(d, 1H); 7.68(d, 1H); 8.35(s, 1H); 9.21(s, 1H).
MS ES+: 332(M+H)+.
실시예 87.
NRR'= NHPh인 화학식 T의 화합물(화합물 87)의 합성
DMF(1 ㎖) 중의 퀴나졸린 214(45 mg, 0.108 mmol)를 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일) N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(50 mg, 0.13 mmol), DIEA(75 ㎕, 0.43 mmol)의 존재 하에 1.5 시간 동안 실온에서 아닐린(12 ㎕, 0.13 mmol)과 반응시켰다. 중탄산나트륨(2 ㎖)의 포화 용액을 혼합물에 가하고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 물로 세척하였으며, 알루민 상에서 크로마토그래피(용출액: AcOEt/CH2Cl2: 1/1에서 MeOH/AcOEt/CH2Cl2: 1/4/5)에 의해 정제하여 표제 화합물(15 mg, 34%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 3.97(s, 3H); 4.01(s, 3H); 7.05(d, 1H); 7.09(t, 1H); 7.29(s, 1H); 7.36(t, 2H); 7.74(d, 2H); 7.91(d, 1H); 7.92(s, 1H); 8.72(s, 1H).
MS ES+: 406(M+H)+
실시예 88.
NRR'이 NHPh(4-F)인 화학식 T의 화합물 88의 합성
퀴나졸린 213(60 mg, 0.14 mmol), 4-플루오로아닐린(17 ㎕, 0.17 mmol)으로 출발하여 실시예 87에 기재된 방법과 유사한 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(15 mg, 24%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 4.04(s, 3H); 4.06(s, 3H); 7.18(t, 2H); 7.32(d, 1H); 7.35(s, 1H); 7.75(t, 2H); 7.98(d, 1H); 8.17(s, 1H); 9.23(s, 1H).
MS ES+: 425(M+H)+.
실시예 89.
표 9의 화합물 250의 제조
아세트산(10 ㎖) 중의 아미딘 J(1.04 g, 3 mmol)를 130℃에서 5.5 시간 동안 메틸 4-아미노-1-메틸-2-피롤카르복실레이트 염산염(686 mg, 3.6 mmol) 및 메탄올 중의 디메틸아민(1.25 M, 2.9 ㎖, 3.6 mmol)과 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 물과 중탄산나트륨의 수용액을 잔류물에 가하였으며, 침전물을 여과하고, P205상에서 진공 건조시켰다. 고형물을 대용적의 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 메탄올에 재용해시키고, 용액을 농축시켰으며, 고형물을 여과하고, 에테르로 세척하였으며, 건조시켜서 표제 화합물(1.18 g, 86%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.31(m, 2H); 3.16(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.69(t, 2H); 3.8(s, 3H); 3.95(s, 3H); 4.01(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.29(t, 2H); 7.26(d, 1H); 7.32(s, 1H); 7.69(d, 1H); 8.06(s, 1H); 8.94(s, 1H).
MS ES+: 456[M+H]+
실시예 90.
표 9의 화합물 251의 제조
에스테르 250(1.34 g, 3 mmol)를 75℃에서 2 시간 동안 에탄올(25 ㎖) 중의 수산화나트륨(6 N, 3 ㎖)으로 처리하였다. 그 다음, 용액을 실온으로 냉각시키고, HCl(6 N)로 pH 3으로 산성화시켰으며, 침전물을 여과 제거하고, 에탄올, 에테르로 세척하였으며, 진공 건조시켜서 표제 화합물(636 mg, 42%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.3(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3.34(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.72(t, 2H); 4.02(m, 5H); 4.3(t, 2H); 7.19(s, 1H); 7.32(s, 1H); 7.62(s, 1H); 8. 17(s, 1H); 8.93(s, 1H).
MS ES+: 428[M+H]+
실시예 91.
아미드 N의 합성, 일반 절차
DMF(1 ㎖) 중의 산 251(79 mg, 0.15 mmol)을 실온에서 1.5 시간 동안 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(62 mg, 0.165 mmol), 적절한 아민(1.65 mmol) 및 DIEA(68 mg, 0.525 mmol)과 반응시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 물(4 ㎖)과 중탄산나트륨의 수용액(1 ㎖)으로 희석하였다. 고형물을 여과 회수하고, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌에 재용해시켰으며, 침전된 고형물을 회수하고, 에테르로 세척하였으며, 진공 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다.
실시예 92.
표 9의 화합물 252의 제조
실시예 1의 화합물은 105℃에서 3 시간 동안 화합물 3의 N-히드록시벤조트리아졸 에스테르(56 mg, 0.1 mmol)를 아닐린(11 mg, 0.12 mmol)과 반응시킴으로써 얻었다. 물을 냉각시킨 반응 혼합물에 가하고, 에틸에세테이트로 추출하였으며, 유기상을 물로 세척하였으며, MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 표제 화합물(12 mg, 23%)을 얻었다. N-히드록시벤조트리아졸 에스테르를 실시예 91의 일반 절차에 기재된 바와 같이 얻었다.
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.3(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.97(s, 3H); 4.02(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.29(t, 2H); 7.08(t, 1H);7.33(m, 3H); 7.4(s, 1H); 7.63(s, 1H); 7.74(d, 2H); 8.1(s, 1H); 8.93(s, 1H).
MS ES+: 517[M+H]+
실시예 93.
표 9의 화합물 253의 제조
4-플루오로아닐린(22 mg, 0.195 mmol)으로 출발하여 실시예 92에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(40 mg, 57%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.3(m, 2H); 3.17(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.72(t, 2H); 3.97(s, 3H); 4.02(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.3(t, 2H); 7.18(t, 2H); 7.34(s, 1H); 7.4(d, 1H); 7.63(d, 1H); 7.76(m, 1H); 8.11(s, 1H); 8.94(s, 1H).
MS ES+: 535[M+H]+
실시예 94.
표 9의 화합물 254의 제조
시클로헥실아민(16 mg, 0.17 mmol)으로 출발하여 실시예 92에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(60 mg, 76%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 1.14(m, 1H); 1.3(m, 4H); 1.62(m, 1H); 1.8(m, 4H); 2.29(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3.34(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.68(m, 3H); 3.9(s, 3H); 4.0(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.28(t, 2H); 7.14(d, 1H); 7.31(s, 1H); 7.49(d, 1H);8.07(s, 1H); 8.9(s, 1H).
MS ES+: 523[M+H]+
실시예 95.
표 9의 화합물 255의 제조
N,N-디메틸-1,4-페닐렌디아민(23 mg, 0.17 mmol)으로 출발하여 실시예 92에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(61 mg, 73%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.3(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3.21(s, 6H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.69(t, 2H); 3.97(s, 3H); 4.01(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.29(t, 2H); 7.35(s, 1H); 7.45(d, 1H); 7.66(m, 3H); 7.93(d, 2H); 8.1(s, 1H); 8.93(s, 1H).
MS ES+: 560[M+H]+
실시예 96.
표 9의 화합물 256의 제조
아세트산(14 ㎖) 중의 아미딘 J(1.38 g, 4 mmol)를 130℃에서 5 시간 동안 에틸 4-아미노-2-피롤카르복실레이트(0.702 g, 4.56 mmol)와 반응시켰다. 용액을 농축시키고, 고형물을 여과 수집하였으며, 에테르로 세척하였다. 그 다음, 고형물을 중탄산나트륨의 희석 용액으로 처리하고, 여과하였으며, 물로 세척하고, P205상에서 진공 건조시켜서 표제 화합물(1.34 g, 73%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 1.3(t, 3H); 1.95(t, 2H); 2.38(m, 4H); 2.44(t, 2H); 3.58(m, 4H); 3.94(s, 3H); 4.16(d, 2H); 4.23(q, 2H); 7.05(d, 1H); 7.14(s, 1H); 7.59(d, 1H); 7.75(s, 1H); 8.46(s, 1H); 9.53(s, 1H); 11.72(s, 1H).
MS ES+: 456[M+H]+
실시예 96.
표 9의 화합물 257의 제조
에탄올(25 ㎖) 중의 에스테르 256(1.34 g, 3 mmol)을 75℃에서 2 시간 동안 수산화나트륨(6 N, 3 ㎖)으로 처리하였다. 용액을 냉각시키고, 염산(6 N)으로 pH 3으로 산성화하였다. 침전물을 여과하고, 에탄올, 에테르로 세척하였으며, P205상에서 진공 건조시켜서 표제 화합물(0.63 g, 42%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.3(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3.34(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.72(t, 2H); 4.02(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.3(t, 2H); 7.19(d, 1H); 7.32(s,1H); 7.62(d, 1H); 8.17(s, 1H); 8.93(s, 1H).
MS ES+: 428[M+H]+
실시예 97.
표 9의 화합물 258의 제조
DMF(0.7 ㎖) 중의 산 256(75 mg, 0.15 mmol)을 실온에서 밤새도록 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사메틸플루우로포스페이트(68 mg, 0.18 mmol), 아닐린(17 mg, 0.18 mmol) 및 DIEA(62 mg, 0.48 mmol)와 반응시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 용액(5 ㎖)으로 희석하였으며, 1 시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 물로 세척하였으며, P205상에서 진공 건조시켜서 표제 화합물(30 mg, 40%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.3(m, 2H); 3.16(t, 2H); 3.37(t, 2H); 3. 54(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.01(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.31(t, 2H); 7.08(t, 1H); 7.35(m, 3H); 7.46(d, 1H); 7.56(d, 1H); 7. 77(d, 1H); 8.1(s, 1H); 8.93(s, 1H).
MS ES+: 503[M+H]+
실시예 98.
표 9의 화합물 259의 제조
시클로헥실아민(18 mg, 0.18 mmol)으로 출발하여 실시예 97에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(30 mg, 39%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 1.13(m, 1H); 1.3(m, 4H); 1.63(m, 1H); 1.8(m, 4H); 2.3(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.76(m, 1H); 4.0(s, 1H); 4.03(d, 2H); 4.3(t, 2H); 7.2(d, 1H); 7.3(s, 1H); 7.43(d, 1H); 8.0(s, 1H); 8.9(s, 1H).
MS ES+: 509[M+H]+
실시예 99.
표 10의 화합물 260의 제조
아세트산(10 ㎖) 중의 아미딘 J(1.04 g, 3 mmol)을 디메틸아민/MeOH(1.25 N, 2.9 ㎖, 3.6 mmol)의 존재 하에 130℃에서 3 시간 동안 에틸 4-아미노-1-메틸-2-이미다졸카르복실레이트 염산염(0.74 g, 3.6 mmol)과 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르로 분쇄하였으며, 여과하였다. 고형물을 물에 현탁시키고, 중탄산나트륨의 수용액으로 pH를 9로 조절하였으며, 현탁액을 여과하고, 물로 세척하였으며, P205상에서 진공 건조시켜서 표제 화합물(1.1 g, 78%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 1.32(t, 3H); 1.96(m, 2H); 2.37(m, 4H); 2.44(t, 2H); 3.58(m, 4H); 3.94(s, 3H); 4.0(s, 3H); 4.17(t, 2H); 4.28(q, 2H); 7.16(s, 1H); 7.99(s, 1H); 8.07(s, 1H); 8.53(s, 1H); 10.55(s, 1H).
실시예 100.
표 10의 화합물 261의 제조
에탄올(23 ㎖) 중의 에스테르 260(1.1 g, 2.34 mmol)를 80℃에서 2.5 시간 동안 수산화나트륨(6 N, 2.3 ㎖)과 반응시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 염산(6 N)으로 pH 3으로 산성화시켰다. 현탁액을 원심분리에 의해 회수하고, 에탄올, 에테르로 세척하였으며, P205상에서 진공 건조시켜서 표제 화합물(930 mg, 73%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.31(m, 2H); 3.16(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.76(t, 2H); 4.01(s, 3H); 4.05(m, 5H); 4.32(t, 2H); 7.41(s, 1H); 8.03(s, 1H); 8.38(s, 1H); 9.0(s, 1H).
MS ES+: 443[M+H]+
실시예 101.
표 9의 화학식 L의 화합물
DMF(1 ㎖) 중의 산 261(88 mg, 0.16 mmol)을 실온에서 3 시간 동안 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(73 mg, 0. 19mmol), 적절한 아민(0.18 mmol) 및 DIEA(82 mg, 0.4 mmol)와 반응시켰다. 그 다음, 용액을 중탄산나트륨의 포화 용액(4 ㎖)으로 희석시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하였으며, P205상에서 진공 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다.
실시예 102.
표 10의 화합물 262의 제조
아닐린(17 mg, 0.18 mmol)으로 출발하여 실시예 101에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(37 mg, 44%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.3(m, 2H); 3.16(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.02(m, 5H); 4.06(s, 3H); 4.31(t, 2H); 7.13(t, 1H); 7.38(m, 3H); 7.78(d, 2H); 7.99(s, 1H); 8.27(s, 1H); 9.01(s, 1H).
MS ES+: 518[M+H]+
실시예 103.
표 10의 화합물 263의 제조
4-플루오로아닐린(20 mg, 0.18 mmol)으로 출발하여 실시예 101에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(84 mg, 97%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.3(m, 2H); 3.16(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.02(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.1(s, 3H); 4.31(t, 2H); 7.21(t,2H); 7.39(s, 1H); 7.82(m, 2H); 7.98(s, 1H); 8.32(s, 1H); 9.01(s, 1H).
MS ES+: 536[M+H]+
실시예 104.
표 10의 화합물 264의 제조
N,N-디메틸-1,4-페닐렌디아민(24 mg, 0.18 mmol)으로 출발하여 실시예 101에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(80 mg, 88%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.3(m, 2H); 3.17(t, 2H); 3.21(s, 6H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.02(m, 5H); 4.1(s, 3H); 4.31(t, 2H); 7.4(s, 1H); 7.66(d, 2H); 7.98(d, 2H); 8.01(s, 1H); 8.32(s, 1H); 9.01(s, 1H).
MS ES+: 561[M+H]+
실시예 105.
표 10의 화합물 265의 제조
4-클로로아닐린(23 mg, 0.18 mmol)으로 출발하여 실시예 101에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(55 mg, 62%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.3(m, 2H); 3.17(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.02(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.1(s, 3H); 4.32(t, 2H); 7.39(s, 1H); 7.43(d, 2H); 7.84(d, 2H); 7.99(s, 1H); 8.32(s, 1H); 9.01(s, 1H).
MS ES+: 552, 554[M+H]+
실시예 106.
표 10의 화합물 266의 제조
피롤리딘(13 mg, 0.18 mmol)으로 출발하여 실시예 101에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(50 mg, 62%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 1.85(m, 4H); 2.28(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3.32(t, 2H); 3.5(m, 4H); 3.66(t, 2H); 3.89(m, 5H); 3.98(m, 5H); 4.27(t, 2H); 7.33(s, 1H); 7.85(s, 1H); 8.29(s, 1H); 8.96(s, 1H).
MS ES+: 496[M+H]+
실시예 107.
표 10의 화합물 267의 제조
시클로헥실아민(18 mg, 0.18 mmol)으로 출발하여 실시예 101에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(54 mg, 64%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 1.19(m, 1H); 1.35(m, 4H); 1.61(m, 1H); 1.71(m, 2H); 1.85(m, 2H); 2.31(m, 2H); 3.16(t, 2H); 3.34(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.69(t, 2H); 3.75(m, 1H); 4.01(s, 3H); 4.04(m, 5H); 4.3(t, 2H); 7.37(s, 1H); 7.9(s, 1H); 8.29(s, 1H); 8.99(s, 1H).
MS ES+: 524[M+H]+
실시예 108.
단계 (a): 화학식 W의 중간체의 제조
디메틸포름아미드(40 ㎖0 중의 이미데이트 U(2 g, 6 mmol)를 수소화나트륨(60%, 504 mg, 12.6 mmol)의 존재 하에 110℃에서, 7 시간 동안 아르곤 하에 에틸 5-아미노-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 염산염(1.16 g, 6 mmol)과 반응시켰다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산(1.03 ㎖, 18 mmol)을 가하였으며, 용매를 진공 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/MeOH, 90/10)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.07 g, 39%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 1.39(t, 3H); 2.28(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3.32(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.98(s, 3H); 4.05(d, 2H); 4.37(t, 2H); 4.52(q, 2H); 7.49(s, 1H); 8.12(s, 1H); 8.71(s, 1H).
MS ES+: 458[M+H]+
단계 (b): 표 11의 화합물 268의 제조
디메틸포름아미드(3 ㎖) 중의 트리아졸 에스테르 W(80 mg, 0.17 mmol)를 70℃에서 20 분 동안 디메틸아민 아세테이트로 처리하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰으며, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/MeOH/NH3, 90/10/1)에 의해 정제하여 표제 생성물(60 mg, 75%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 1.34(t, 3H); 2.3(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.68(t, 2H); 4.0(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.36(m, 4H); 7.48(s, 1H); 8.26(s, 1H); 9.01(s, 1H).
MS ES+: 458[M+H]+
실시예 109.
표 11의 화합물 269의 제조
메탄올(20 ㎖) 중의 트리아졸 에스테르 268(900 mg, 1.97 mmol)를 80℃에서 1.5 시간 동안 수산화나트륨(2 N, 20 ㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 냉각시키고,염산(6 N)으로 pH 2.5로 산성화하였으며, 고형물을 여과 회수하고, P205상에서 진공 건조시켜서 표제 화합물(843 mg, 100%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.37(m, 2H); 3.12(t, 2H); 3.3(t, 2H); 3.5(d, 2H); 3.87(t, 2H); 3.97(d, 2H); 4.01(s, 3H); 4.35(t, 2H); 7.63(s, 1H); 8.32(s, 1H); 8.97(s, 1H).
MS ES+: 430(M+H)+.
실시예 110.
표 11의 화합물 270의 제조
DMF(2 ㎖) 중의 산 269(120 mg, 0.28 mmol)를 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일) N,N,N',N',-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(106 mg, 0.28 mmol) 및 DIEA(0.12 ㎖, 0.7 mmol)의 존재 하에 4 시간 동안 아닐린(0.025 ㎖, 0.28 mmol)과 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌/메탄올에 용해시켰으며, 실온에서 밤새도록 디메틸아민(2 M, 1 ㎖)의 메탄올 용액으로 치리하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/MeOH, 90/10)에 의해 정제하여 표제 화합물(12 mg, 9%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.3(m, 2H); 3. 18(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.68(t, 2H); 4.01(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.33(t, 2H); 7.16(t, 1H); 7.39(t, 2H); 7.45(s, 1H); 7.83(d, 2H); 8.2(s, 1H); 8.95(s, 1H).
MS ES+: 505[M+H]+
실시예 111.
표 11의 화합물 271의 제조
4-플루오로아닐린(0.13 ㎖, 1.4 mmol)으로 출발하여 실시예 110에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(44 mg, 18%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.3(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.68(t, 2H); 4.0(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.33(t, 2H); 7.23(t, 2H); 7.44(s, 1H); 7.86(m, 1H); 8.18(s, 1H); 8.93(s, 1H).
MS ES+: 523[M+H]+
실시예 112.
표 11의 화합물 272의 제조
4-플루오로아닐린(0.13 ㎖, 1.75 mmol)으로 출발하여 실시예 110에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(26 mg, 10%)을 었었다.
1H NMR (DMSO-d6, TFA): 2.3(m, 2H); 3.16(t, 2H); 3.34((, 2H); 3.54(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.94(d, 2H); 3.99(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.32(t, 2H); 5.13(d, 1H); 5.18(d, 1H); 5.92(m, 1H); 7.41(s, 1H); 8.17(s, 1H); 8.91(s, 1H).
MS ES+: 469[M+H]+
실시예 113.
표 12의 화합물 300의 제조
단계 1: 화합물 aa의 제조
DMF(4 ㎖) 중의 이미데이트 u(200 mg, 0.6 mmol)를 수화나트륨(60%, 50 mg, 1.26 mmol)의 존재 하에 90℃에서 2 시간 동안 2-아미노이미다졸 술페이트(160 mg, 0.6 mmol)과 축합시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 아세트산(0.01 ㎖, 1.8 mmol)을 가하였으며, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/MeOH, 90/10)에 의해 정제하여 표제 화합물(112 mg, 48%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.3(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3.33(t, 2H); 3.54(d,2H); 3.68(t, 2H); 3.97(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.36(t, 2H); 7.41(s, 2H); 7.47(s, 1H); 8.13(s, 1H); 8.66(s, 1H).
MS ES+: 385[M+H]+
단계 2: 화합물 300의 제조
DMF(2 ㎖) 중의 이미다졸 aa(105 mg, 0.273 mmol)을 디메틸아민 아세테이트(0.819 mmol)의 존재 하에 80℃로 0.3 시간 동안 가열하고, 용매를 증발시켰으며, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/MeOH 포화 NH3, 90/10)에 의해 정제하여 표제 화합물(78 mg, 74%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO): 1.96(m, 2H); 2.39(m, 4H); 2.46(t, 2H); 3.6(m, 4H); 3.9(s, 3H); 4.18(t, 2H). 6.9(s, 2H); 7.14(s, 1H); 7.84(s, 1H); 8. 39(s, 1H).
MS ES+: 385[M+H]+
실시예 114.
표 12의 화합물 301의 제조
단계 1: 화합물 ab의 제조
DMF(4 ㎖) 중의 이미데이트 u(250 mg, 0.751 mmol)를 수소화나트륨(60%, 30 mg, 0.826 mmol)의 존재 하에 100℃에서 3 시간 동안 에틸 2-아미노이미다졸-4-카르복실레이트(117 mg, 0.751 mmol)와 반응시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 아세트산(0.13 ㎖, 2.25 mmol)을 가하였으며, 용매를 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(125 mg, 36%)을 었었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 1.32(t, 3H); 2.3(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3.34(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.98(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.33(q, 2H); 4.37(t, 2H); 7.49(s, 1H); 8.11(s, 1H); 8.2(s, 1H); 8.65(s, 1H).
MS ES+: 457[M+H]+
단계 2: 표 12의 화합물 301의 제조
DMF(2 ㎖) 중의 이미다졸 3(122 mg, 0.268 mmol)을 디메틸아민 아세테이트(0.802 mmol)의 존재 하에 80℃에서 0.3 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/MeOH 포화 NH395/5에서 90/10)에 의해 정제하여 표제 화합물(105 mg, 86%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 1.32(t, 3H); 2.3(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3.34(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.94(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.27(t, 2H); 4.33(q, 2H); 7.27(s, 1H); 7.84(s, 1H); 7.92(s, 1H); 8.76(s, 1H).
MS ES+: 457[M+H]+
실시예 115.
표 12의 화합물 302의 제조
4-메톡시아닐린(32 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 302(24 mg, 21%)을 얻었다.
MS ES+: 551(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.69(t, 2H); 3.76(s, 3H); 4.02(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.33(t, 2H); 6.96(d, 2H); 7.38(s, 1H); 7.62(d, 2H); 8.04(s, 1H); 8.55(s, 1H) 9.27(s, 1H).
실시예 116.
표 13의 화합물 303의 제조
4-메틸아닐린(28 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 303(23 mg, 22%)을 얻었다.
MS ES+: 535(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.29(s, 3H); 2.33(t, 2H); 3.17(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.01(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.33(t, 2H); 7.19(d, 2H); 7.38(s, 1H); 7.60(d, 2H); 8. 05(s, 1H); 8.58(s, 1H); 9.28(s, 1H).
실시예 117.
표 13의 화합물 304의 제조
2-아미노피리딘(24 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 304(12 mg, 11%)를 얻었다.
MS ES+: 522(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.32(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.02(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.34(t, 2H); 7.33(m, 1H); 7.41(s, 1H); 8.07(m, 2H); 8.09(s, 1H); 8.46(d, 1H); 8.81(s, 1H); 9.30(s, 1H).
실시예 118.
표 13의 화합물 305의 제조
2-아미노벤질 알콜(32 mg, 0.26 mmol)로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 305(54 mg, 60%)를 얻었다.
MS ES+: 551(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.33(t, 2H); 3.18(t, 2H); 3.37(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.70(t, 2H); 3.78(s, 2H); 4.02(s, 3H); 4.05(d, 2H); 4.34(t, 2H); 6.73(d, 1H); 7.30(m, 2H); 7.39(s, 1H); 7.40(m, 1H); 8.07(s, 1H); 8.62(s, 1H); 9.3(s, 1H).
실시예 119.
표 13의 화합물 306의 제조
4-메톡시벤질아민(36 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 306(29 mg, 26%)을 얻었다.
MS ES+: 565(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.28(t, 2H); 3.14(t, 2H); 3.31(t, 2H); 3.50(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.69(s, 3H); 3.94(s, 3H); 3.98(d, 2H); 4.26(t, 2H); 4.37(s, 2H); 6.89(m, 2H); 7.12(m, 2H); 7.35(s, 1H); 7.90(s, 1H); 8.31(s, 1H); 9.15(s, 1H).
실시예 120.
표 13의 화합물 307의 제조
3-니트로아닐린(36 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 307(27 mg, 24%)을 얻었다.
MS ES+: 566(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.30(t, 2H); 3.17(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.02(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.33(t, 2H); 7.40(s, 1H); 7.71(t, 1H); 7.99(d, 1H); 8.08(s, 1H); 8.14(d, 1H); 8.64(s, 1H); 8.71(s, 1H); 9.31(s, 1H).
실시예 121.
표 13의 화합물 308의 제조
아미노아세토니트릴(24 mg, 0.26 mmol)로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 308(29 mg, 30%)을 얻었다.
MS ES+: 484(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.68(t, 2H); 4.00(s, 3H); 4.02(d, 2H); 4.32(t, 2H); 4.37(s, 2H); 7.39(s, 1H); 8.06(s, 1H); 8.36(s, 1H); 9.27(s, 1H).
실시예 122.
표 13의 화합물 309의 제조
2-메틸-5-니트로아닐린(40 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 309(14 mg, 12%)를 얻었다.
MS ES+: 580(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.68(t, 2H); 4.01(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.32(t, 2H); 7.39(s, 1H); 7.58(d, 1H); 8.04(d, 1H); 8.08(s, 1H); 8.34(d, 1H); 8.62(s, 1H); 9.29(s, 1H).
실시예 123.
표 13의 화합물 310의 제조
시클로프로필아민(15 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 310(6 mg, 6%)을 얻었다.
MS ES+: 485(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 0.68(m, 2H); 0.74(m, 2H); 2.27(t, 2H); 2.67(m,1H); 3.12(t, 2H); 3.31(t, 2H); 3.51(d, 2H); 3.69(t, 2H); 3.95(s, 3H); 3.98(d, 2H); 4.29(t, 2H); 7.32(s, 1H); 7.96(s, 1H); 8.24(s, 1H); 9.20(s, 1H).
실시예 124.
표 13의 화합물 311의 제조
4-니트로벤질아민(49 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 311(5 mg, 4%)을 얻었다.
MS ES+: 580(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.17(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.00(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.32(t, 2H); 4.63(s, 2H); 7.38(s, 1H); 7.62(d, 2H); 8.04(s, 1H); 8.23(d, 2H); 8.40(s, 1H); 9.25(s, 1H).
실시예 125.
표 13의 화합물 312의 제조
2-아닐리노에탄올(36 mg, 0.26 mmol)로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 312(49 mg, 44%)을 얻었다.
MS ES+: 565(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.17(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.7(m, 4H); 4.01(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.33(t, 2H); 4.49(t, 2H); 7.15(t, 1H); 7.26(d, 2H); 7.41(t, 2H); 7.43(s, 1H); 8.15(s, 1H); 8.48(s, 1H); 9.31(s,1H).
실시예 126.
표 13의 화합물 313의 제조
푸르푸릴아민(25 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 313(20 mg, 19%)을 얻었다.
MS ES+: 525(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.32(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.69(t, 2H); 3.99(s, 3H); 4.02(d, 2H); 4.32(t, 2H); 4.48(s, 2H); 6.33(d, 1H); 6.41(d, 1H); 7.37(s, 1H); 7.59(s, 1H); 8.01(s, 1H); 8.37(s, 1H); 9.24(s, 1H).
실시예 127.
표 13의 화합물 314의 제조
3-클로로아닐린(33 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 314(21 mg, 19%)를 얻었다.
MS ES+: 555, 557(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.17(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.02(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.32(t, 2H); 7.20(d, 1H); 7.39(s, 1H); 7.42(t, 1H); 7.63(d, 1H); 7.91(s, 1H); 8.07(s, 1H); 8.61(s, 1H); 9.30(s,1H).
실시예 128.
표 13의 화합물 315의 제조
2-메톡시아닐린(32 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 315(67 mg, 61%)를 얻었다.
MS ES+: 551(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.32(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.69(t, 2H); 3.87(s, 3H); 4.02(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.33(t, 2H); 6.99(t, 1H); 7.13(d, 1H); 7.23(t, 1H); 7.40(s, 1H); 7.66(d, 1H); 8.04(s, 1H); 8.64(s, 1H); 9.27(s, 1H).
실시예 139.
표 13의 화합물 316의 제조
티오펜-2-메틸아민(29 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 316(25 mg, 23%)을 얻었다.
MS ES+: 541(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.18(t, 2H); 3.37(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.70(t, 2H); 4.01(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.34(t, 2H); 4.67(s, 2H); 6.99(m, 1H); 7.08(m, 1H); 7.39(s, 1H); 7.41(d, 1H); 8.04(s, 1H); 8.36(s, 1H); 9.27(s,1H).
실시예 140.
표 13의 화합물 317의 제조
네오펜틸아민(23 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 317(31 mg, 30%)을 얻었다.
MS ES+: 515(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 0.91(s, 9H); 2.31(t, 2H); 3.10(s, 2H); 3.17(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.00(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.32(t, 2H); 7.35(s, 1H); 8.00(s, 1H); 8.45(s, 1H); 9.23(s, 1H).
실시예 141.
표 13의 화합물 318의 제조
2,6-디플루오로벤질아민(37 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 318(35 mg, 31%)을 얻었다.
MS ES+: 571(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.17(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.99(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.31(t, 2H); 4.54(s, 2H); 7.11(t, 2H); 7.36(s, 1H); 7. 42(m, 1H); 8.00(s, 1H); 8.35(s, 1H); 9.24(s, 1H).
실시예 142.
표 13의 화합물 319의 제조
2-메틸아민(28 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 319(16 mg, 16%)를 얻었다.
MS ES+: 499(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 1.72(s, 3H); 2.31(t, 1H); 3.15(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.69(t, 2H); 3.72(s, 2H); 3.99(s, 3H); 4.02(d, 2H); 4.31(t, 2H); 4.82(s, 1H); 4.86(s, 1H); 7.36(s, 1H); 8.01(s, 1H); 8.37(s, 1H); 9.23(s, 1H).
실시예 143.
표 13의 화합물 320의 제조
2-메틸-4-플루오로아닐린(33 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 320(47 mg, 43%)을 얻었다.
MS ES+: 553(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.26(s, 3H); 2.31(t, 1H); 3.16(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.68(t, 2H); 4.01(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.33(t, 2H); 7.07(m, 1H); 7.18(d, 1H); 7.36(m, 1H); 7.38(s, 1H); 8.06(s, 1H); 8.53(s, 1H); 9.27(s, 1H).
실시예 144.
표 13의 화합물 321의 제조
2-플루오로-5-메틸아닐린(33 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 321(60 mg, 54%)을 얻었다.
MS ES+: 553(M+H)+
실시예 145.
표 13의 화합물 322의 제조
4-플루오로벤질아민(33 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 322(33 mg, 30%)를 얻었다.
MS ES+: 553(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.31(t, 1H); 3.15(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.69(t, 2H); 3. 99(s, 3H); 4.02(d, 2H); 4.33(t, 2H); 4.47(s, 2H); 7.15(t, 2H); 7.36(s, 1H); 7.37(m, 2H); 8.02(s, 1H); 8. 36(s, 1H); 9.24(s, 1H).
실시예 146.
표 13의 화합물 323의 제조
3,4-디플루오로벤질아민(37 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 323(17 mg, 15%)을 얻었다.
MS ES+: 571(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.32(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.00(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.33(t, 2H); 4.48(s, 2H); 7.21(m, 1H); 7.38(s, 1H); 7.38(m, 2H); 8.03(s, 1H); 8.38(s, 1H); 9.24(s, 1H).
실시예 147.
표 13의 화합물 324의 제조
3-메틸아닐린(28 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 324(57 mg, 53%)를 얻었다.
MS ES+: 535(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.32(m, 5H); 3.17(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.01(s, 3H); 4.04(d, 2H); 6.95(d, 1H); 7.24(t, 1H); 7.38(s, 1H); 7.53(m, 2H); 8.04(s, 1H); 8.59(s, 1H); 9.28(s, 1H).
실시예 148.
표 13의 화합물 325의 제조
2-(메틸티오)아닐린(36 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 325(73 mg, 64%)를 얻었다.
MS ES+: 567(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.31(t, 2H); 2.44(s, 3H); 3.16(t, 2H); 3.36(t,2H); 3.55(d, 2H); 3.68(t, 2H); 4.01(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.32(t, 2H); 7.22(t, 1H); 7.37(m, 4H); 8.06(s, 1H); 8.52(s, 1H); 9.27(s, 1H).
실시예 149.
표 13의 화합물 326의 제조
5-아미노인돌(34 mg, 0.26 mmol)로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 326(16 mg, 15%)을 얻었다.
MS ES+: 560(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3 : 37(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.02(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.32(t, 2H); 7.36(m, 5H); 7.94(s, 1H); 8.04(s, 1H); 8.28(s, 1H); 9.28(s, 1H).
실시예 150.
표 13의 화합물 327의 제조
3-아미노벤조니트릴(31 mg, 0.26 mmol)로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 327(30 mg, 28%)을 얻었다.
MS ES+: 546(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.17(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.67(t, 2H); 4.02(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.33(t, 2H); 7.40(s, 1H); 7.60(m, 2H); 7.97(m, 1H); 8.08(s, 1H); 8.21(s, 1H); 8.61(s, 1H); 9.30(s, 1H).
실시예 151.
표 13의 화합물 328의 제조
2,4-디플루오로벤질아민(37 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 328(27 mg, 24%)을 얻었다.
MS ES+: 571(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.70(t, 2H); 4.00(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.32(t, 2H); 4.49(s, 2H); 7.09(m, 1H); 7.21(m, 1H); 7.38(s, 1H); 8.02(s, 1H); 8.38(s, 1H); 9.24(s, 1H).
실시예 152.
표 13의 화합물 329의 제조
3-(2-아미노에틸)피리딘(32 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 329(33 mg, 30%)를 얻었다.
MS ES+: 550(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.33(t, 2H); 3.11(t, 2H); 3.18(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.57(d, 2H); 3.66(t, 2H); 3.68(t, 2H); 4.01(s, 3H); 4.05(d, 2H); 4.34(t, 2H); 7.41(s, 1H); 8.05(s, 1H); 8.08(dd, 2H); 8.28(s, 1H); 8.59(d, 1H); 8.87(d, 1H); 8.95(s, 1H); 9.25(s, 1H).
실시예 153.
표 13의 화합물 330의 제조
N-메틸이소부틸아민(23 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 330(23 mg, 22%)을 얻었다.
MS ES+: 515(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 0.88(d, 6H); 2.02(m, 1H); 2.31(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.27(m, 5H); 3.36(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.00(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.32(t, 2H); 7.37(s, 1H); 8.03(s, 1H); 8.18(s, 1H); 9.23(s, 1H).
실시예 154.
표 13의 화합물 331의 제조
2-아미노벤질아민(32 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 331(6 mg, 6%)을 얻었다.
MS ES+: 550(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.37(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.70(t, 2H); 4.00(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.32(t, 2H); 4.47(s, 2H); 7.41(s, 1H); 7.46(m, 4H); 8.06(s, 1H); 8.42(s, 1H); 9.24(s, 1H).
실시예 155.
표 13의 화합물 332의 제조
3-메틸부틸아민(23 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과유사한 반응으로 표 13의 화합물 332(48 mg, 47%)를 얻었다.
MS ES+: 515(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 0.90(d, 6H); 1.43(q, 2H); 1.62(m, 1H); 2.31(t, 2H); 3.15(t, 2H); 3.28(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.99(s, 3H); 4.02(d, 2H); 4.31(t, 2H); 7.35(s, 1H); 8.00(s, 1H); 8. 31(s, 1H); 9.23(s, 1H).
실시예 156.
표 13의 화합물 333의 제조
1-아미노메틸-1-시클로헥산올(43 mg, 0.26 mmol)로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 333(7 mg, 6%)을 얻었다.
MS ES+: 557(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 1.37(m, 10H); 2.28(t, 2H); 3.11(t, 2H); 3.23(s, 2H); 3.32(t, 2H); 3.51(d, 2H); 3.65(t, 2H); 3.96(s, 3H); 3.99(d, 2H); 4.28(t, 2H); 7.32(s, 1H); 7.95(s, 1H); 8.43(s, 1H); 9.19(s, 1H).
실시예 157.
표 13의 화합물 334의 제조
2-아미노메틸피라진(38 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 334(25 mg, 24%)를 얻었다.
MS ES+: 537(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.33(t, 2H); 3.13(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.00(s, 3H); 4.05(d, 2H); 4.30(t, 2H); 4.65(s, 2H); 7.38(s, 1H); 8.03(s, 1H); 8.40(s, 1H); 8.57(d, 1H); 8.62(d, 1H); 8.70(s, 1H); 9.24(s, 1H).
실시예 158.
표 13의 화합물 335의 제조
3-메톡시아닐린(32 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 335(60 mg, 54%)을 얻었다.
MS ES+: 551(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.17(t, 2H); 3.37(t, 2H); 3.58(d, 2H); 3.70(t, 2H); 3.79(s, 3H); 4.03(s, 3H); 4.06(d, 2H); 4.34(t, 2H); 6.73(d, 1H); 7.29(d, 1H); 7.32(d, 1H); 7.41(m, 2H); 8.07(s, 1H); 8.62(s, 1H); 9.30(s, 1H).
실시예 159.
표 13의 화합물 336의 제조
4-클로로벤질아민(19 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 반응식 5에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 13의 화합물 336(31 mg, 54%)을 얻었다.
MS ES+: 569, 571(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.15(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.00(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.32(t, 1H); 4.48(s, 2H); 7.42(m, 5H); 8.02(s, 1H); 8. 37(s, 1H); 9.24(s, 1H).
실시예 160.
표 14의 화합물 337의 제조
DMF(1 ㎖) 중의 4-((2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트산)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(78 mg, 0.17 mmol)을 0-(7-아자벤조니트릴-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(76 mg, 0.2 mmol) 및 DIEA(44 mg, 0.34 mmol)의 존재 하에 50℃에서 밤새도록 아닐린(19 mg, 0.2 mmol)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, NaHCO3(1 ㎖)로 처리하였으며, 농축시켰다. 황색 고형물을 회수하고, CH2Cl2/MeOH(60/40)의 혼합물(20 ㎖)에 용해시켰다. 알루미나(3 g)을 혼합물에 가하고, 용매를 증발시켰으며, 고형물을 알루미나 칼럼의 상부에 가하여 CH2Cl2/MeOH(10/0에서 9/1)로 용출시켜서 표제 화합물(43 mg, 47%)을 얻었다.
MS ES+: 535(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.37(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.69(t, 2H); 3.99(m, 5H); 4.04(d, 2H); 4.30(t, 2H); 7.08(t, 1H); 7.32(m,3H); 7.62(m, 3H); 7.91(s, 1H); 9.09(s, 1H).
4-(에틸(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세테이트)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린.
아세트산(45 ㎖) 중의 반응식 2의 아미딘 J(4.5 g, 13 mmol)를 환류 하에 5.5 시간 동안 아르곤 하에서 에틸(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트산(2.54 g, 13.65 mmol)과 반응시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/MeOH, 95/5에서 90/10) 상에서 정제하여 표제 화합물(4.5 g, 63%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6): 1.22(t, 3H); 1.96(t, 2H); 2.37(m, 4H); 2.35(t, 2H); 3.58(m, 4H); 3.91(s, 2H); 3.95(s, 3H); 4.13(q, 2H); 4.20(t, 2H); 7.25(s, 1H); 7.36(s, 1H); 8.10(s, 1H); 8.66(s, 1H).
4-((2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트산)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린.
에탄올(44 ㎖) 중의 4-(에틸(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세테이트)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(4.38 g, 8 mmol)을 50℃에서 4 시간 동안 수산화나트륨(2 N, 10 ㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 N HCl로 pH를 3.5로 조절하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(60/40)에 용해시키고, DIEA(3 g, 24 mmol)를 가하였으며, 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 여과하였으며, 용액을 농축시켜서 유상 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 에탄올에 용해시키고, 용매를 부분적으로 증발시켰다. 결정형 고형물을 회수하고, 에탄올에 현탁시켰으며, 에테르로 세척하고, 진공 건조시켜서 표제 화합물(3.7 g, 100%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.28(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.70(t, 2H); 3.92(s, 2H); 3.99(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.30(t, 2H); 7.32(s, 1H); 7.60(s, 1H); 7.90(s, 1H); 9.08(s, 1H).
실시예 161.
표 14의 화합물 338의 제조
3-클로로-4-플루오로아닐린(30 mg, 0.2 mmol)으로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(24 mg, 24%)을 얻었다.
MS ES+: 587(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.34(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.69(t, 2H); 3.99(m, 5H); 4.03(d, 2H); 4.30(t, 2H); 7.30(s, 1H); 7.39(t, 1H); 7.50(m, 1H); 7.65(s, 1H); 7.85(s, 1H); 7.97(d, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 162.
표 14의 화합물 339의 제조
4-클로로아닐린(26 mg, 0.2 mmol)으로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(73 mg, 76%)을 얻었다.
MS ES+: 569(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.32(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.69(t, 2H); 3.89(m, 5H); 4.04(d, 2H); 4.30(t, 2H); 7.30(s, 1H); 7.39(d, 2H); 7.64(s, 1H); 7.65(d, 2H); 7.91(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 163.
표 14의 화합물 340의 제조
3,4-디플루오로아닐린(26 mg, 0.2 mmol)으로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(75 mg, 77%)을 얻었다.
MS ES+: 571(M+1)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.17(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.72(t, 2H); 3.99(m, 5H); 4.04(d, 2H); 4.30(t, 2H); 7.31(s, 1H); 7.32(m, 1H); 7.41(q, 1H); 7.65(s, 1H); 7.81(m, 1H); 7.92(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 164.
표 14의 화합물 341의 제조
3-메톡시아닐린(25 mg, 0.2 mmol)으로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(40 mg, 42%)을 얻었다.
MS ES+: 565(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.55(d,2H); 3.70(t, 2H); 3.74(s, 3H); 3.97(s, 2H); 3.99(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.31(t, 2H); 6.68(d, 1H); 7.15(d, 1H); 7.23(t, 1H); 7.29(s, 1H); 7.33(s, 1H); 7.64(s, 1H); 7.91(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 165.
표 14의 화합물 342의 제조
2-클로로아닐린(26 mg, 0.2 mmol)으로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(15 mg, 16%)을 얻었다.
MS ES+: 569(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.30(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.69(t, 2H); 3.99(s, 3H); 4.05(m, 4H); 4.31(t, 2H); 7.22(t, 1H); 7.30(s, 1H); 7.35(t, 1H); 7.51(d, 1H); 7.65(s, 1H); 7.75(d, 1H); 7.91(s, 1H); 9.08(s, 1H).
실시예 166.
표 14의 화합물 343의 제조
4-메톡시아닐린(26 mg, 0.21 mmol)으로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(55 mg, 57%)을 얻었다.
MS ES+: 565.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.32(t, 2H); 3.19(t, 2H); 3.39(t, 2H); 3.58(d,2H); 3.73(t, 2H); 3.80(s, 3H); 3.97(s, 2H); 4.02(s, 3H); 4.07(d, 2H); 4.33(t, 2H); 6.93(d, 2H); 7.09(s, 1M ; 7.33(s, 1H); 7.56(d, 2H); 7.66(s, 1H); 7.94(s, 1H); 9.12(s, 1H).
실시예 167.
표 14의 화합물 344의 제조
4-메틸아닐린(23 mg, 0.21 mmol)으로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(5, 1 mg, 54%)을 얻었다.
MS ES+: 549.7(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.29(s, 3H); 2.31(t, 2H); 3.19(t, 2H); 3.38(t, 2H); 3.58(d, 2H); 3.72(t, 2H); 3.99(s, 2H); 4.02(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.33(t, 2H); 7.16(d, 2H); 7.33(s, 1H); 7.54(d, 2H); 7.67(s, 1H); 7.94(s, 1H); 9.12(s, 1H).
실시예 168.
표 14의 화합물 345의 제조
2-메틸아닐린(23 mg, 0.21 mmol)으로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(42 mg, 45%)을 얻었다.
MS ES+: 549.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.24(s, 3H); 2.31(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.36(t,2H); 3.56(d, 2H); 3. 69(t, 2H); 3.99(s, 2H); 4.02(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.30(t, 2H); 7.12(t, 1H); 7.19(t, 1H); 7.24(d, 1H); 7.31(s, 1H); 7.43(t, 1H); 7.66(s, 1H); 7.92(s, 1H); 9.08(s, 1H).
실시예 169.
표 14의 화합물 346의 제조
2-아미노피리딘(20 mg, 0.21 mmol)으로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(12 mg, 13%)을 얻었다.
MS ES+: 536.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.18(t, 2H); 3.37(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.70(t, 2H); 4.00(m, 5H); 4.04(d, 2H); 4.33(t, 2H); 7.34(s, 1H); 7.37(t, 1H); 7.68(s, 1H); 7.93(d, 1H); 7.94(s, 1H); 8.10(t, 1H); 8.42(d, 1H); 9.10(s, 1H).
실시예 170.
표 14의 화합물 347의 제조
2-아미노벤질 알콜(26 mg, 0.21 mmol)로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(24 mg, 24%)을 얻었다.
MS ES+: 565.7(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.97(t, 2H); 2.41(m, 6H); 3.59(m, 4H); 3.91(s, 2H);3.97(s, 3H); 4.21(t, 2H); 4.50(d, 2H); 5.27(t, 1H); 7.18(t, 1H); 7.25(d, 1H); 7.26(s, 1H); 7.42(m, 2H); 7.52(d, 1H); 8.67(s, 1H); 9.59(s, 1H).
실시예 171.
표 14의 화합물 348의 제조
2-아미노-3-메틸-1-부탄올(22 mg, 0.21 mmol)로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(25 mg, 27%)을 얻었다.
MS ES+: 545.7(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 0.87(d, 3H); 0.89(d, 3H); 1.86(m, 1H); 2.31(t, 2H); 3.18(t, 2H); 3.37(t, 2H); 3.44(2s, 2H); 3.57(d, 2H); 3.63(q, 1H); 3.70(t, 2H); 3.80(d, 2H); 4.01(t, 3H); 4.07(d, 2H); 4.31(t, 2H); 7.32(s, 1H); 7.58(s, 1H); 7.92(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 172.
표 14의 화합물 349의 제조
2-아닐리노에탄올(29 mg, 0.21 mmol)로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(11 mg, 11%)을 얻었다.
MS ES+: 579.7(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.17(t, 2H); 3.38(t, 2H); 3.40(m, 2H); 3.50(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.67(m, 2H); 3.75(t, 2H); 3.98(s, 3H); 4.07(d,2H); 4.31(t, 2H); 7.30(s, 1H); 7.40(s, 1H); 7.45(m, 2H); 7.52(m, 3H); 7.89(s, 1H); 9.08(s, 1H).
실시예 173.
표 14의 화합물 350의 제조
3-클로로-4-메틸아민(30 mg, 0.21 mmol)으로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(3 mg, 3%)을 얻었다.
MS ES+: 583.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.32(m, 5H); 3.20(t, 2H); 3.40(t, 2H); 3.60(d, 2H); 3.72(t, 2H); 4.01(s, 2H); 4.02(s, 3H); 4.07(d, 2H); 4.33(t, 2H); 7.32(m, 2H); 7.42(d, 1H); 7.68(s, 1H); 7.87(s, 1H); 7.95(s, 1H); 9.13(s, 1H).
실시예 174.
표 14의 화합물 351의 제조
3-니트로아닐린(29 mg, 0.21 mmol)으로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(20 mg, 21%)을 얻었다.
MS ES+: 580.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.33(t, 2H); 3.20(t, 2H); 3.39(t, 2H); 3.60(d, 2H); 3.73(t, 2H); 4.02(s, 3H); 4.06(d, 2H);' ; 4.09(s, 2H); 4.34(t, 2H); 7.34(s, 1H); 7.67(d, 1H); 7.70(s, 1H); 7.95(s, 1H); 7.98(m, 2H); 8.74(s, 1H);9.15(s, 1H).
실시예 175.
표 14의 화합물 352의 제조
아미노아세토니트릴(19 mg, 0.21 mmol)로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(28 mg, 31%)을 얻었다.
MS ES+: 498.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.18(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.70(t, 2H); 3.84(s, 2H); 3.99(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.21(s, 2H); 4.31(t, 2H); 7.31(s, 1H); 7.60(s, 1H); 9.10(s, 1H).
실시예 176.
표 14의 화합물 353의 제조
2-메틸-5-니트로아닐린(32 mg, 0.21 mmol)으로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(11 mg, 11%)을 얻었다.
MS ES+: 594.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.32(t, 2H); 2.44(s, 3H); 3.19(t, 2H); 3.40(t, 2H); 3.59(d, 2H); 3.73(t, 2H); 4.03(s, 3H); 4.07(d, 2H); 4.16(s, 2H); 4.34(t, 2H); 7.34(s, 1H); 7.57(d, 1H); 7.71(s, 1H); 7.95(s, 1H); 8.01(d, 1H); 8.58(s, 1H); 9.13(s, 1H).
실시예 177.
표 14의 화합물 354의 제조
2-아미노-5-클로로피리딘(27 mg, 0.21 mmol)으로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(13 mg, 13%)을 얻었다.
MS ES+: 570.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.17(t, 2H); 3.37(t, 2H); 3.57(d, 2H); 3.70(t, 2H); 3.99(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.07(s, 2H); 4.31(t, 2H); 7.02(d, 1H); 7.36(s, 1H); 7.64(s, 1H); 7.92(s, 1H); 7.98(dd, 1H); 8.21(d, 1H); 9.1(s, 1H).
실시예 178.
표 14의 화합물 355의 제조
4-트리플루오로에틸아닐린(34 mg, 0.21 mmol)으로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(26 mg, 25%)을 얻었다.
MS ES+: 603.7(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.30(t, 2H); 3.17(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.72(t, 2H); 3.99(s, 3H); 4.05(m, 4H); 4.31(t, 2H); 7.31(s, 1H); 7.66(s, 1H); 7.70(d, 2H); 7.84(d, 2H); 7.92(s, 1H); 9.10(s, 1H).
실시예 179.
표 14의 화합물 356의 제조
3-클로로아닐린(27 mg, 0.21 mmol)으로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(47 mg, 48%)을 얻었다.
MS ES+: 569.7(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.37(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.69(t, 2H); 3.99(s, 3H); 4.00(s, 2H); 4.04(d, 2H); 4.31(t, 2H); 7.14(d, 1H); 7.30(s, 1H); 7.37(t, 1H); 7.47(d, 1H); 7.65(s, lM ; 7.87(s, 1H); 7.92(s, 1H); 9. 10(s, 1H).
실시예 180.
표 14의 화합물 357의 제조
2-메톡시아닐린(26 mg, 0.21 mmol)으로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(44 mg, 46%)을 얻었다.
MS ES+: 565.7(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.33(t, 2H); 3.20(t, 2H); 3.40(t, 2H); 3.60(d, 2H); 3.73(t, 2H); 3.91(s, 3H); 4.03(s, 3H); 4.08(d, 2H); 4.11(s, 2H); 4.34(t, 2H); 6.96(t, 1H); 7.12(m, 2H); 7.34(s, 1H); 7.66(s, 1H); 7.95(s, 1H); 8.01(d, 1H); 9.12(s, 1H).
실시예 181.
표 14의 화합물 358의 제조
2-플루오로아닐린(23 mg, 0.21 mmol)으로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(43 mg, 46%)을 얻었다.
MS ES+: 553.7(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.18(t, 2H); 3.37(t, 2H); 3.57(d, 2H); 3.70(t, 2H); 4.00(s, 3H); 4.05(d, 2H); 4.08(s, 2H); 4.31(t, 2H); 7.19(m, 2H); 7.28(m, 1H); 7.31(s, 1H); 7.64(s, 1H); 7.93(m, 2H); 9.06(, 1H).
실시예 182.
표 14의 화합물 359의 제조
티펜-2-메틸아민(24 mg, 0.21 mmol)으로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(50 mg, 53%)을 얻었다.
MS ES+: 555.7(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.32(t, 2H); 3.18(t, 2H); 3.38(t, 2H); 3.58(d, 2H); 3.72(t, 2H); 3.80(s, 2H); 4.01(s, 3H); 4.06(d, 2H); 4.33(t, 2H); 4.52(s, 2H), 6.98(dd, 1H); 7.02(dd, 1H); 7.32(s, 1M ; 7.41(dd, 1H); 7.60(sq, 1H); 7.93(s, 1H); 9.11(s, 1H).
실시예 183.
표 14의 화합물 360의 제조
2-아미노-1-페닐에탄올(29 mg, 0.21 mmol)로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(32 mg, 33%)을 얻었다.
MS ES+: 579.7(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.18(m, 3H); 3.36(m, 3H); 3.56(d, 2H); 3.69(t, 2H); 3.74(s, 2H); 3.99(s, 3H); 4.05(d, 2H); 4.30(t, 2H); 4.66(m, 1H); 7.3(m, 6H); 7.53(s, 1H); 7.90(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 184.
표 14의 화합물 361의 제조
3-(1-히드록시에틸)아닐린(29 mg, 0.21 mmol)으로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(50 mg, 50%)을 얻었다.
MS ES+: 579.7(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.34(d, 3H); 2.31(t, 2H); 3.18(t, 2H); 3.38(t, 2H); 3.58(d, 2H); 3.72(t, 2H); 4.00(s, 2H); 4.02(s, 3H); 4.07(d, 2H); 4.33(t, 2H); 4.72(q, 1H); 7.07(d, 1H); 7.29(t, 1H); 7.33(s, 1H); 7.53(d, 1H); 7.67(s, 2H); 7.93(s, 1H); 9.12(s, 1H).
실시예 185.
표 14의 화합물 362의 제조
네오펜틸아민(18 mg, 0.21 mmol)으로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과유사한 반응으로 표제 화합물(57 mg, 64%)을 얻었다.
MS ES+: 529.7(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 0.89(s, 9H); 2.33(t, 2H); 2.97(s, 2H); 3.19(t, 2H); 3.39(t, 2H); 3.59(d, 2H); 3.80(s, 2H); 4.02(s, 3H); 4.07(d, 2H); 4.32(t, 2H); 7.33(s, 1H); 7.60(s, 1H); 7.93(s, 1H); 9.11(s, 1H).
실시예 186.
표 14의 화합물 363의 제조
3-플루오로-4-메톡시아닐린(30 mg, 0.21 mmol)으로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(64 mg, 65%)을 얻었다.
MS ES+: 583.7(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.17(t, 2H); 3.37(t, 2H); 3.57(d, 2H); 3.70(t, 2H); 3.82(s, 3H); 3.96(s, 2H); 4.00(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.31(t, 2H); 7.15(t, 1H); 7.30(d, 1H); 7.31(s, 1H); 7.61(s, 1H); 7.64(s, 1H); 7.91(s, 1H); 9.10(s, 1H).
실시예 187.
표 14의 화합물 364의 제조
2-메틸-4-플루오로아닐린(26 mg, 0.21 mmol)으로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(60 mg, 62%)을 얻었다.
MS ES+: 567.7(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.17(t, 2H); 3.37(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.70(t, 2H); 4.00(s, 3H); 4.01(s, 2H); 4.04(d, 2H); 4.31(t, 2H); 7.02(t, 1H); 7.10(d, 1H); 7.31(s, 1H); 7.41(q, 1H); 7.66(s, 1H); 7.92(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 188.
표 14의 화합물 365의 제조
2,5-디플루오로아닐린(27 mg, 0.21 mmol)으로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(14 mg, 14%)을 얻었다.
MS ES+: 571.7(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.19(t, 2H); 3.39(t, 2H); 3.58(d, 2H); 3.72(t, 2H); 4.01(s, 3H); 4.06(d, 2H); 4.12(s, 2H); 4.33(t, 2H); 7.00(m, 1H); 7.33(m, 2H); 7.65(s, 1H); 7.95(m, 2H); 9.11(s, 1H).
실시예 189.
표 14의 화합물 366의 제조
2-플루오로-4-클로로아닐린(31 mg, 0.21 mmol)으로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(12 mg, 12%)을 얻었다.
MS ES+: 587.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.17(t, 2H); 3.37(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.70(t, 2H); 3.99(s, 3H); 4.04(m, 4H); 4.31(t, 2H); 7.29(d, 1H); 7.52(dd, 1H); 7.64(s, 1H); 7.97(d, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 190.
표 14의 화합물 367의 제조
2-플루오로-4-메틸아닐린(26 mg, 0.21 mmol)으로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(20 mg, 20%)을 얻었다.
MS ES+: 567.7(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(s, 3H); 2.32(t, 2H); 3.20(t, 2H); 3.39(t, 2H); 3.59(d, 2H); 3.73(t, 2H); 4.03(s, 3H); 4.07(d, 2H); 4.09(s, 2H); 4.34(t, 2H); 7.02(m, 1H); 7.18(dd, 1H); 7.34(s, 1H); 7.67(s, 1H); 7.77(d, 1H); 7.95(s, 1H); 9.12(s, 1H).
실시예 191.
표 14의 화합물 368의 제조
3-메틸아닐린(23 mg, 0.21 mmol)으로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(45 mg, 48%)을 얻었다.
MS ES+: 549.7(M+H)+
1H NMR (DMSOd6, TFA): 2.31(m, 5H); 3.19(t, 2H); 3.39(t, 2H); 3.58(d,2H); 3.72(t, 2H); 4.00(s, 2H); 4.02(s, 3H); 4.07(d, 2H); 4.33(t, 2H); 6.93(d, 1H); 7.24(t, 1H); 7.33(s, 1H); 7.43(d, 1H); 7.51(s, 1H); 7.67(s, 1H); 7. 94(s, 1H); 9.12(s, 1H).
실시예 192.
표 14의 화합물 369의 제조
2-(메틸티오)아닐린(29 mg, 0.21 mmol)으로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(13 mg, 13%)을 얻었다.
MS ES+: 581.7(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 2.46(s, 3H); 3.19(t, 2H); 3.39(t, 2H); 3.59(d, 2H); 3.72(t, 2H); 3.99(s, 3H); 4.02(s, 2H); 4.07(d, 2H); 4.33(t, 2H); 7.22(t, 1H); 7.27(t, 1H); 7.34(s, 1H); 7.39(d, 1H); 7.45(d, 1H); 7.68(s, 1H); 7.93(s, 1H); 9.10(s, 1H).
실시예 193.
표 14의 화합물 370의 제조
5-아미노인돌(28 mg, 0.21 mmol)로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(33 mg, 34%)을 얻었다.
MS ES+: 574.7(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.18(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.57(d,2H); 3.70(t, 2H); 3.97(s, 2H); 4.00(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.31(t, 2H); 7.32(m, 6H); 7.65(s, 1H); 7.91(s, 1H); 9.10(s, 1H).
실시예 194.
표 14의 화합물 371의 제조
2,4-디플루오로아닐린(27 mg, 0.21 mmol)으로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(28 mg, 29%)을 얻었다.
MS ES+: 571.7(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.32(t, 2H); 3.19(t, 2H); 3.39(t, 2H); 3.59(d, 2H); 3.72(t, 2H); 4. 02(s, 3H); 4.07(d, 2H); 4.08(s, 2H); 4.34(t, 2H); 7.12(t, 1H); 7.34(s, 1H); 7.36(m, 1H); 7.89(m, 1H); 7.95(s, 1H); 9.12(s, 1H).
실시예 195.
표 14의 화합물 372의 제조
2-플루오로-4-메틸아닐린(26 mg, 0.21 mmol)으로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(35 mg, 37%)을 얻었다.
MS ES+: 567.7(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.33(s, 5H); 3.19(t, 2H); 3.39(t, 2H); 3.58(d, 2H); 3.72(t, 2H); 4.02(s, 3H); 4.07(s, 2H); 4.08(d, 2H); 4.33(t, 2H); 7.04(d, 1H); 7.12(d, 1H); 7.34(s, 1H); 7.66(s, 1H); 7.78(t, 1H); 7.94(s, 1H); 9.12(s,1H).
실시예 196.
표 14의 화합물 373의 제조
3-시아노아닐린(25 mg, 0.21 mmol)으로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(21 mg, 22%)을 얻었다.
MS ES+: 560.7(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.19(t, 2H); 3.39(t, 2H); 3.58(d, 2H); 3.72(t, 2H); 4. 02(s, 3H); 4.06(s, 2H); 4.07(d, 2H); 4.33(t, 2H); 7.34(s, 1H); 7.6(m, 2H); 7.69(s, 1H); 7.85(m, 1H); 7.95(s, 1H); 8.18(s, 1H); 9.13(s, 1H).
실시예 197.
표 14의 화합물 374의 제조
2-메틸-5-플루오로아닐린(26 mg, 0.21 mmol)으로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(15 mg, 16%)을 얻었다.
MS ES+: 567.7(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.27(s, 3H); 2.32(t, 2H); 3.20(t, 2H); 3.39(t, 2H); 3.59(d, 2H); 3.72(t, 2H); 4.02(s, 3H); 4.07(d, 2H); 4.09(s, 2H); 4.33(t, 2H); 6.96(t, 1H); 7.29(t, 1H); 7.34(s, 1H); 7.48(d, 1H); 7.69(s, 1H); 7.95(s,1H); 9.12(s, 1H).
실시예 198.
표 14의 화합물 375의 제조
2-메틸-5-클로로아닐린(30 mg, 0.21 mmol)으로 출발하여 실시예 36에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(20 mg, 21%)을 얻었다.
MS ES+: 583.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.26(s, 3H); 2.32(t, 2H); 3.17(t, 2H); 3.38(t, 2H); 3.58(d, 2H); 3.71(t, 2H); 4.01(s, 3H); 4.05(d, 2H); 4.07(s, 2H); 4.32(t, 2H); 7.16(dd, 1H); 7.27(d, 1H); 7.31(s, 1H); 7.65(d, 1H); 7.65(s, 1H); 7.93(s, 1H); 9.10(s, 1H).
실시예 199.
표 15의 화합물 376의 제조
DMF(1.5 ㎖) 중의 4-((2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트산)-6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린(89 mg, 0.2 mmol)을 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(99 mg, 0.26 mmol) 및 DIEA(50 mg, 0.4 mmol)의 존재 하에 60℃에서 밤새도록 아닐린(22 mg, 0.24 mmol)과 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, CH2Cl2, CH2Cl2/MeOH(90/10) 및 CH2Cl2/MeOH 포화 NH3(90/10)로 연속적으로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(50 mg, 42%)을 얻었다.
MS ES+: 519.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.58(m, 2H); 2.02(m, 2H); 2.13(m, 1H); 2.80(s, 3H); 3.03(t, 2H); 3.52(d, 2H); 3.98(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.10(d, 2H); 7.06(t, 1H); 7.29(s, 1H); 7.33(t, 2H); 7.60(d, 2H); 7.61(s, 1H); 7.90(s, 1H); 9.08(s, 1H).
산의 존재 하의 실시예 75의 NMR 스펙트럼은 대략 9:1 비율의 2 형태를 나타낸다. 부형태로 인한 시그널은 1.95(m), 3.23(m), 3.32(m), 4.28(d), 9.38(m)에서 보인다. 실시예 101까지의 모든 다른 실시예들은 2 형태를 나타내며, 후속 실시예들에서는 주형태만이 설명된다.
4-벤질옥시-3-메톡시벤조니트릴.
아세트산(25 ㎖) 및 아세트산나트륨(3.3 g, 40 mmol) 중의 4-벤질옥시-3-메톡시벤조니트릴(4.84 g, 20 mmol)을 환류 하에 6 시간 동안 히드록시아민 염산염(2.8 g, 40 mmol)과 반응시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하였으며, 염화메틸렌으로 추출하고, MgS04상에서 건조시켰으며, 농축시켜서 표제 화합물(4.8 g, 100%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6): 3.83(s, 3H); 5.20(s, 2H); 7.21(d, 1H); 7.40(m, 7H).
2-니트로-4-벤질옥시-5-메톡시벤조니트릴
아세트산(10 ㎖) 중의 4-벤질옥시-3-메톡시벤조니트릴(4.78 g, 20 mmol)을 20℃ 내지 30℃에서 질산(25 ㎖)에 서서히 가하였다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 냉각시키면서 염기화(pH 10 내지 11)(KOH 1O N)하였으며, 염화메틸렌으로 추출하고, MgS04상에서 건조시켰다. 고형물을 고온 EtOAc 중에서 재결정하여, 황색 고형물의 표제 화합물을 얻었다(3.62 g, 64%).
MS ES+: 285(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 3.97(s, 3H); 5.33(s, 2H); 7.40(m, 5H); 7.71(s, 1H); 8.01(s, 1H).
2-니트로-4-히드록시-5-메톡시벤조니트릴
2-니트로-4-벤질옥시-5-메톡시벤조니트릴(3 g, 10.6 mmol)을 환류 하에 0.5 시간 동안 트리플루오로아세트산(30 ㎖)으로 처리하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르로 분쇄하여 황색 고형물의 표제 화합물(1.27 g, 62%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6): 3.95(s, 3H); 7.63(s, 1H); 7.70(s, 1H).
2-니트로-4-((1-t-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-일)메톡시)-5-메톡시벤조니트릴
DMF(5 ㎖) 및 아세토니트릴(5 ㎖) 중의 2-니트로-4-히드록시-5-메톡시벤조니트릴(388 mg, 2 mmol)을 110℃에서 3.5 시간 동안 4-(4-톨릴술포닐옥시메틸)-1-t-부틸옥시카르보닐피페리딘(738 mg, 2 mmol) 및 K2C03(414 mg, 3 mmol)와 반응시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였으며, HCl(2 N)로 세척하고, MgS04상에서 건조시켰으며, 증발시켜서 표제 화합물(630 mg, 80%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 1.31(m, 2H); 1.47(s, 9H); 1.85(m, 2H); 2.07(m, 1H); 2.77(m, 2H); 3.96(d, 2H); 3.99(s, 3H); 4.19(m, 2H); 7.19(s, 1H); 7.75(s, 1H).
2-니트로-4-(1-피페리딘-4-일메톡시)-5-메톡시벤조니트릴.
CH2Cl2(12 ㎖) 중의 2-니트로-4-((1-t-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-일)메톡시)-5-메톡시벤조니트릴(1.17 g, 3 mmol)을 1 시간 동안 실온에서 TFA(2.4 ㎖)로 처리하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2및 진한 중탄산나트륨의 혼합물에 용해시켰으며, CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 MgS04상에서 건조시키고, 농축시켜서 고형물로서 표제 화합물(770 mg, 88%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 1.33(m, 2H); 1.86(d, 2H); 2.03(m, 1H); 2.71(t, 2H); 3.15(d, 2H); 3.96(d, 2H); 3.99(s, 3H); 7.18(s, 1H); 7.76(s, 1H).
2-니트로-4-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-5-메톡시벤조니트릴.
CH2Cl2(8 ㎖) 및 MeOH(4 ㎖) 중의 2-니트로-4-(1-피페리딘-4-일메톡시)-5-메톡시벤조니트릴(771 mg, 2.65 mmol)을 0.5 시간 동안 포름알데히드(13.3 M, 300 ㎕, 4 mmol)와 반응시키고, 아세트산(191 mg, 3.18 mmol) 및 NaBH(OAc)3(674 mg, 3.18 mmol)를 15 분에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 용액을 증발시키고, 유상 잔류물을 Na2C03및 에틸 아세테이트의 혼합물에 용해시켰으며, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 MgS04상에서 건조시키고, 증발시켜서 황색 고형물로서 표제 화합물(698 mg, 86%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 4.7(m, 2H); 1.88(d, 2H); 1.90(m, 1H); 2.0(m, 2H); 2.3(s, 3H); 2.91(d, 2H); 2.95(d, 2H); 2.99(s, 3H); 7.18(s, 1H); 7.76(s, 1H).
2-아미노-4-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-5-메톡시벤조니트릴
벤질트리메틸암모늄 클로라이드(334 mg, 1.8 mmol)의 존재 하에 THF(20 ㎖) 중의 2-니트로-4-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-5-메톡시벤조니트릴(1.1 g, 3.6 mmol)에 물(20 ㎖) 중의 Na2S204(3.1 g, 18 mmol)를 서서히 첨가함으로써 처리하였다. 0.5 시간 후, HCl(6 N, 20㎖)을 혼합물에 첨가하고, 60℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수상을 Na2C03(고형물)로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 MgS04상에서 건조시키고, 농축시켜서 황색 고형물의 표제 화합물(748 mg, 75%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6): 1.29(m, 2H); 1.70(m, 3H); 1.85(t, 2H); 2.14(s, 3H); 2.76(d, 2H); 3.64(s, 3H); 3.75(d, 2H); 5.57(s, 2H); 6.40(s, 1H); 6.87(s, 1H).
N'-(2-시아노-4-메톡시-5-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드.
2-아미노-4-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-5-메톡시벤조니트릴(710 mg, 2.58mmol)을 환류 하에 5 시간 동안 톨루엔(15 ㎖) 중의 DMF DMA(414 mg, 3.5 mmol)와 반응시켰다. 용액을 농축시키고, 유상 잔류물을 에테르로 분쇄하여 황색 고형물의 표제 화합물(680 mg, 80%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6): 1.28(m, 2H); 1.72(m, 3H); 1.85(t, 2H); 2.14(s, 3H); 2.76(d, 2H); 2.95(s, 3H); 3.05(s, 3H); 3.72(s, 3H); 3.86(d, 2H); 6.71(s, 1H); 7.07(s, 1H); 7.89(s, 1H).
4-(메틸(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세테이트)-6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린.
N'-(2-시아노-4-메톡시-5-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드(627 mg, 1.9 mmol)를 환류 하에 4.5 시간 동안 질소 하에서 아세트산(6.3 ㎖) 중의 메틸-2-아미노-1,3-티아졸-5-아세테이트(360 mg, 2.1 mmol)와 반응시켰다. 혼합물을 농축시키고, 유상 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/MeOH 90/10 및 CH2Cl2/MeOH 포화 NH390/10)에 의해 정제하여 표제 화합물(552 mg, 63%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6): 1.35(m, 2H); 1.76(m, 3H); 1.87(t, 2H); 2.16(d, 2H); 2.78(d, 2H); 3.67(s, 3H); 3.93(s, 2H); 3.96(s, 3H); 4.01(d, 2H); 7.24(s, 1H); 7.36(s, 1H); 8.10(s, 1H); 8.66(s, 1H).
4-((2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트산)-6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린
에탄올(1.4 ㎖) 중의 4-(메틸(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세테이트)-6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린(137 mg, 0.3 mmol)을 실온에서 0.5 시간 동안 NaOH(2 N, 3.75 ㎖, 7.5 mmol)로 처리하였다. HCl(2 N)을 첨가하여 pH를 3으로 조절하였다. 용액을 증발시키고, 고형물을 CH2Cl2(6 ㎖)에 용해시키고, MeOH(4 ㎖), DIEA(과량)를 가하였다. 불용분을 여과하고, 여액을 농축시켰으며, 에탄올을 가하고, 고형물을 여과하였으며, 에테르로 세척하여 표제 화합물(102 mg, 77%)을 얻었다.
MS ES+: 444.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.61(m, 2H); 2.03(d, 2H); 2.16(m, 1H); 2.80(s, 3H); 3.03(t, 2H); 3.5(d, 2H); 3.92(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.10(d, 2H); 7.32(s, 1H); 7.59(s, 1H); 7.89(s, 1H); 9.07(s, 1H).
실시예 200.
표 15의 화합물 377의 제조
3-클로로-4-플루오로아닐린(44 mg, 0.3 mmol)으로 출발하여 실시예 75에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 76(63 mg, 60%)을 얻었다.
MS ES+: 571(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.64(m, 2H); 2.04(m, 2H); 2.15(m, 1H); 2.8(s, 3H);3.04(t, 2H); 3.51(d, 2H); 3.99(s, 3H); 4.0(s, 2H); 4.11(d, 2H); 7.34(s, 1H); 7.39(t, 1H); 7.5(m, 1H); 7.65(s, 1H); 7.91(dd, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 201.
표 15의 화합물 378의 제조
2-아미노피리딘(40 mg, 0.42 mmol)으로 출발하여 실시예 75에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 77(100 mg, 53%)을 얻었다.
MS ES+: 520(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.65(m, 2H); 2.02(m, 2H); 2.15(m, 1H); 2.78(s, 3H); 3.02(t, 2H); 3.48(d, 2H); 3.99(s, 3H); 4.1(d, 2H); 4.14(s, 2H); 7.32(m, 1H); 7.39(s, 1H); 7.66(s, 1H); 7.91(s, 1H); 7.97(d, 1H); 8.16(t, 1H); 8.4(d, 1H); 9.079(s, 1H).
실시예 202.
표 15의 화합물 379의 제조
3,4-디플루오로아닐린(54 mg, 0.42 mmol)으로 출발하여 실시예 75에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 78(120 mg, 72%)을 얻었다.
MS ES+: 555(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.63(m, 2H); 2.02(m, 2H); 2.15(m, 1H); 2.79(s, 3H); 3.03(t, 2H); 3.49(d, 2H); 3.99(s, 3H); 4.0(s, 2H); 4.10(d, 2H); 7.35(s,1H); 7.39(m, 2H); 7.64(s, 1H); 7.82(dd, 1H); 7.90(s, 1H); 9.08(s, 1H).
실시예 203.
표 15의 화합물 380의 제조
2-클로로아닐린(54 mg, 0.42 mmol)으로 출발하여 실시예 75에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 79(29 mg, 16%)을 얻었다.
MS ES+: 553(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.62(m, 2H); 2.03(m, 2H); 2.15(m, 1H); 2.81(s, 3H); 3.04(t, 2H); 3.51(d, 2H); 4.0(s, 3H); 4. 08(s, 2H); 4.11(d, 2H); 7.24(t, 1H); 7.31(s, 1H); 7.34(dd, 1H); 7.53(d, 1H); 7.66(s, 1H); 7.75(d, 1H); 7.91(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 204.
표 15의 화합물 381의 제조
4-메틸아닐린(45 mg, 0.42 mmol)으로 출발하여 실시예 75에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 80(155 mg, 85%)을 얻었다.
MS ES+: 533(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.65(m, 2H); 2.02(m, 2H); 2.16(m, 1H); 2.27(s, 3H); 2.8(s, 3H); 3.05(t, 2H); 3.50(d, 2H); 3.97(s, 2H); 3.99(s, 3H); 4.11(d, 2H); 7.14(d, 2H); 7.34(s, 1H); 7.52(d, 2H); 7.63(s, 1H); 7.91(s, 1H); 9.08(s,1H).
실시예 205.
표 15의 화합물 382의 제조
2-메틸아닐린(45 mg, 0.42 mmol)으로 출발하여 실시예 75에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 81(126 mg, 69%)을 얻었다.
MS ES+: 533(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.62(m, 2H); 2.02(m, 2H); 2.15(m, 1H); 2.24(s, 3H); 2.8(s, 3H); 3.04(t, 2H); 3.51(d, 2H); 3.99(s, 3H); 4.02(s, 2H); 4.10(d, 2H); 7.11(t, 1H); 7.19(t, 1H); 7.24(d, 1H); 7.33(s, 1H); 7.43(d, 1H); 7.65(s, 1H); 7.91(s, 1H); 9.07(s, 1H).
실시예 206.
표 15의 화합물 383의 제조
4-클로로아닐린(54 mg, 0.42 mmol)으로 출발하여 실시예 75에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 82(128 mg, 68%)를 얻었다.
MS ES+: 553(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.65(m, 2H); 2.04(m, 2H); 2.15(m, 1H); 2.79(s, 3H); 3.04(t, 2H); 3.50(d, 2H); 3.99(s, 3H); 4.0(s, 2H); 4.1(d, 2H); 7.36(s, 1H); 7.38(d, 2H); 7.64(s, 1H); 7.68(d, 2H); 7.9(s, 1H); 9.08(s, 1H).
실시예 207.
표 15의 화합물 384의 제조
4-플루오로아닐린(47 mg, 0.42 mmol)으로 출발하여 실시예 75에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 83(136 mg, 84%)을 얻었다.
MS ES+: 537(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.62(m, 2H); 2.02(m, 2H); 2.15(m, 1H); 2.79(s, 3H); 3.03(t, 2H); 3.50(d, 2H); 3.97(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.1(d, 2H); 7. 16(t, 2H); 7.34(s, 1H); 7.63(s, 1H); 7.65(m, 2H); 7.9(s, 1H); 9.07(s, 1H).
실시예 208.
표 15의 화합물 385의 제조
2-아미노-6-메틸피리미딘(45 mg, 0.42 mmol)으로 출발하여 실시예 75에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 84(91 mg, 57%)를 얻었다.
MS ES+: 534(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.61(m, 2H); 2.05(m, 2H); 2.15(m, 1H); 2.50(s, 3H); 2.8(s, 3H); 3.03(t, 2H); 3.52(d, 2H); 4.02(s, 3H); 4.1(s, 2H); 4.11(d, 2H); 7.15(m, 1H); 7.33(s, 1H); 7.65(s, 1H); 7.8(m, 2H); 7.91(s, 1H); 9.07(s, 1H).
실시예 209.
표 15의 화합물 386의 제조
3-메톡시아닐린(52 mg, 0.42 mmol)으로 출발하여 실시예 75에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 85(125 mg, 67%)를 얻었다.
MS ES+: 549(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.63(m, 2H); 2.04(m, 2H); 2.15(m, 1H); 2.8(s, 3H); 3.04(t, 2H); 3.52(d, 2H); 3.75(s, 3H); 3.98(s, 2H); 3.99(s, 3H); 4.11(d, 2H); 6.68(m, 1H); 7.17(d, 1H); 7.24(t, 1H); 7.33(s, 1H); 7.35(d, 1H); 7.64(s, 1H); 7.92(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 210.
표 15의 화합물 387의 제조
2-아미노-5-클로로피리딘(54 mg, 0.42 mmol)으로 출발하여 실시예 75에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 86(22 mg, 11%)을 얻었다.
MS ES+: 554(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.61(m, 2H); 2.03(m, 2H); 2.15(m, 1H); 2.8(s, 3H); 3.03(t, 2H); 3.5(d, 2H); 3.98(s, 3H); 4.07(s, 2H); 4.11(d, 2H); 7.30(s, 1H); 7.63(s, 1H); 7.9(s, 1H); 7.93(dd, 1H); 8.12(d, 1H); 8.41(d, 1H).
실시예 211.
표 15의 화합물 388의 제조
3-클로로아닐린(54 mg, 0.42 mmol)으로 출발하여 실시예 75에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 87(130 mg, 69%)을 얻었다.
MS ES+: 553(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.62(m, 2H); 2.02(m, 2H); 2.15(m, 1H); 2.78(s, 3H); 3.02(t, 2H); 3.49(d, 2H); 3.97(s, 3H); 3.99(s, 2H); 4.08(d, 2H); 7.13(d, 1H); 7.3(s, 1H); 7.38(t, 1H); 7.64(s, 1H); 7.86(s, 1H); 7.90(s, 1H); 9.07(s, 1H).
실시예 212.
표 9의 화합물 389의 제조
2-플루오로아닐린(47 mg, 0.42 mmol)으로 출발하여 실시예 75에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 88(116 mg, 63%)을 얻었다.
MS ES+: 537(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.64(m, 2H); 2.04(m, 2H); 2.15(m, 1H); 2.79(s, 3H); 3.03(t, 2H); 3.50(d, 2H); 3.99(s, 3H); 4.07(s, 2H); 4.10(d, 2H); 7.19(m, 2H); 7.25(m, 1H); 7.35(s, 1H); 7.63(s, 1H); 7.90(s, 1H); 7.91(m, 1H); 9.07(s, 1H).
실시예 213.
표 15의 화합물 390의 제조
3-플루오로-4-메톡시아닐린(59 mg, 0.42 mmol)으로 출발하여 실시예 75에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 89(151 mg, 85%)를 얻었다.
MS ES+: 567(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.62(m, 2H); 2.01(m, 2H); 2.15(m, 1H); 2.79(s, 3H); 3.03(t, 2H); 3.51(d, 2H); 3.81(s, 3H); 3.96(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.10(d, 2H); 7.14(t, 1H); 7.28(d, 1H); 7.34(s, 1H); 7.59(dd, 1H); 7.6(s, 1H); 7.90(s, 1H); 9.07(s, 1H).
실시예 214.
표 15의 화합물 391의 제조
2-메틸-4-플루오로아닐린(53 mg, 0.42 mmol)으로 출발하여 실시예 75에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 90(151 mg, 81%)을 얻었다.
MS ES+: 551(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.62(m, 2H); 2.02(m, 2H); 2.15(m, 1H); 2.33(s, 3H); 2.79(s, 3H); 2.93(t, 2H); 3.48(d, 2H); 3.97(s, 3H); 3.99(s, 2H), 4.09(d, 2H); 7.01(dt, 1H); 7.1(dd, 1H); 7.37(s, 1H); 7.39(m, 1H); 7.64(s, 1H); 7.89(s, 1H); 9.05(s, 1H).
실시예 215.
표 15의 화합물 392의 제조
2-아미노-4-메틸피리딘(45 mg, 0.42 mmol)으로 출발하여 실시예 75에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 91(119 mg, 66%)을 얻었다.
MS ES+: 534(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.66(m, 2H); 2.05(m, 2H); 2.15(m, 1H); 2.77(s, 3H); 3.03(t, 2H); 3.48(d, 2H); 3.97(s, 3H); 4.09(d, 2H); 4.21(s, 2H); 7.35(m, 1H); 7.45(s, 1H); 7.69(s, 1H); 7.70(s, 1H); 7.90(s, 1H); 8.31(d, 1H); 9.06(s, 1H).
실시예 216.
표 15의 화합물 393의 제조
2,5-디플루오로아닐린(54 mg, 0.42 mmol)으로 출발하여 실시예 75에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 92(42 mg, 22%)를 얻었다.
MS ES+: 555(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.60(m, 2H); 2.02(m, 2H); 2.15(m, 1H); 2.81(s, 3H); 3.04(t, 2H); 3.52(d, 2H); 3.99(s, 3H); 4.10(s, 2H); 4.11(d, 2H); 7.02(m, 2H); 7.32(s, 1H); 7.34(m, 1H); 7.64(s, 1H); 7.91(s, 1H); 7.92(m, 1H); 9.08(s, 1H).
실시예 217.
표 15의 화합물 394의 제조
2-플루오로-4-클로로아닐린(61 mg, 0.42 mmol)으로 출발하여 실시예 75에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 93(97 mg, 50%)을 얻었다.
MS ES+: 571(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.63(m, 2H); 2.04(m, 2H); 2.15(m, 1H); 2.77(s, 3H); 3.03(t, 2H); 3.48(d, 2H); 3.98(s, 3H); 4.07(s, 2H); 4.09(d, 2H); 7.26(d, 1H); 7.38(s, 1H); 7.5(dd, 1H); 7.62(s, 1H); 7.89(s, 1H); 7.96(t, 1H); 9.06(s, 1H).
실시예 218.
표 15의 화합물 395의 제조
2-플루오로-5-메틸아닐린(53 mg, 0.42 mmol)으로 출발하여 실시예 75에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 94(119 mg, 63%)를 얻었다.
MS ES+: 551(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.63(m, 2H); 2.03(m, 2H); 2.15(m, 1H); 2.28(s, 3H); 2.77(s, 3H); 3.03(t, 2H); 3.49(d, 2H); 3.98(s, 3H); 4.05(s, 2H); 4.09(d, 2H); 6.98(m, 1H); 7.15(dd, 1H); 7.38(s, 1H); 7.62(s, 1H); 7.72(m, 1H); 7.89(s, 1H); 9.06(s, 1H).
실시예 219.
표 15의 화합물 396의 제조
3-메틸아닐린(45 mg, 0.42 mmol)으로 출발하여 실시예 75에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 95(144g, 79%)를 얻었다.
MS ES+: 533(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.64(m, 2H); 2.04(m, 2H); 2.15(m, 1H); 2.3(s, 3H); 2.79(s, 3H); 3.04(t, 2H); 3.51(d, 2H); 3.98(s, 2H); 3.99(3H); 4.10(d, 2H); 6.90(d, 1H); 7.21(t, 1H); 7.36(s, 1H); 7.42(d, 1H); 7.49(s, 1H); 7.63(s, 1H); 7.9(s, 1H); 9.07(s, 1H).
실시예 220.
표 15의 화합물 397의 제조
2,4-디플루오로아닐린(54 mg, 0.42 mmol)으로 출발하여 실시예 75에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 96(121 mg, 74%)을 얻었다.
MS ES+: 555(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.63(m, 2H); 2.03(m, 2H); 2.15(m, 1H); 2.78(s, 3H); 3.03(t, 2H); 3.5(d, 2H); 3.98(s, 3H); 4.04(s, 2H); 4.1(d, 2H); 7.08(m, 1H); 7.33(m, 1H); 7.36(s, 1H); 7.63(s, 1H); 7.86(m, 1H); 7.90(s, 1H); 9.07(s, 1H).
실시예 221.
표 15의 화합물 398의 제조
2-플루오로-4-메틸아닐린(53 mg, 0.42 mmol)으로 출발하여 실시예 75에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 97(147 mg, 79%)을 얻었다.
MS ES+: 551(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.63(m, 2H); 2.04(m, 2H); 2.15(m, 1H); 2.3(s, 3H); 2.79(s, 3H); 3.04(t, 2H); 3.51(d, 2H); 3.99(s, 3H); 4.04(s, 2H); 4.1(d, 2H); 6.99(d, 1H); 7.10(d, 1H); 7.35(s, 1H); 7.62(s, 1H); 7.75(t, 1H); 7.90(s, 1H); 9.07(s, 1H).
실시예 222.
표 15의 화합물 399의 제조
3-시아노아닐린(50 mg, 0.42 mmol)으로 출발하여 실시예 75에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 98(118 mg, 71%)을 얻었다.
MS ES+: 544(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.66(m, 2H); 2.07(m, 2H); 2.17(m, 1H); 2.81(s, 3H); 3.06(t, 2H); 3.53(d, 2H); 4.0(s, 3H); 4.05(s, 2H); 4.11(d, 2H); 7.36(s, 1H); 7.54(m, 2H); 7.65(s, 1H); 7.86(dd, 1H); 7.92(s, 1H); 8.18(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 223.
표 15의 화합물 400의 제조
2-메틸-5-플루오로아닐린(53 mg, 0.42 mmol)으로 출발하여 실시예 75에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 99(107 mg, 57%)를 얻었다.
MS ES+: 551(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.65(m, 2H); 2.04(m, 2H); 2.15(m, 1H); 2.24(s, 3H); 2.76(s, 3H); 3.02(t, 2H); 3.47(d, 2H); 3.98(s, 3H); 4.07(s, 2H); 4.08(d, 2H); 6.92(m, 1H); 7.25(t, 1H); 7.4(s, 1H); 7.43(m, 1H); 7.64(s, 1H); 7.88(s, 1H); 9.04(s, 1H).
실시예 224.
표 17의 화합물 401의 제조
3,5-디플루오로아닐린(54 mg, 0.42 mmol)으로 출발하여 실시예 75에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 100(83 mg, 44%)을 얻었다.
MS ES+: 555(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.66(m, 2H); 2.02(m, 2H); 2.16(m, 1H); 2.76(s, 3H); 3.03(t, 2H); 3.45(d, 2H); 3.97(s, 3H); 4.03(s, 2H); 4.08(d, 2H); 6.90(dd, 1H); 7.38(m, 2H); 7.39(s, 1H); 7.87(s, 1H); 9.05(s, 1H).
실시예 225.
표 15의 화합물 402의 제조
3-플루오로아닐린(47 mg, 0.42 mmol)으로 출발하여 실시예 75에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 101(142 mg, 77%)을 얻었다.
MS ES+: 537(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.62(m, 2H); 2.03(m, 2H); 2.15(m, 1H); 2.78(s, 3H); 3.02(t, 2H); 3.49(d, 2H); 3.98(s, 3H); 4.0(s, 2H); 4.1(d, 2H); 6.9(s, 1H); 7.35(s, 1H); 7.36(m, 2H); 7.62(m, 1H); 7.64(s, 1H); 7.9(s, 1H); 9.08(s, 1H).
실시예 226.
표 16의 화합물 403의 제조
NMP(1.5 ㎖) 중의 4-((2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트산)-6-메톡시-7-(3-N-메틸피페라진일프로폭시)퀴나졸린(142 mg, 0.3 mmol)을 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(173 mg, 0.45 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(105 1, 0.6 mmol)의 존재 하에 65℃에서 질소 하에서 밤새도록 아닐린(42 ㎕, 0.45 mmol)과 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2, CH2Cl2/MeOH, 9/1, CH2Cl2/MeOH 포화 NH3, 9/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(24 mg, 15%)을 얻었다.
MS ES+: 548.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 2.94(s, 3H); 3.2-4.2(m, 8H); 3.45(t, 2H); 3.99(s, SI); 4.30(t, 2H); 7.08(t, 1H); 7.31(s, 1H); 7.33(, 2H); 7.62(d, 2H); 7.64(s, 1H); 7.90(s, 1H); 9.09(s, 1H).
2-니트로-4-(3-N-메틸피페라진일프록폭시)-5-메톡시벤조니트릴
CH2Cl2(125 ㎖) 중의 2-니트로-4-히드록시-5-메톡시벤조니트릴(45 g, 25 mmol)을 실온에서 2 시간 동안 디-t-부틸아조디카르복실레이트(6.9 g, 30 mmol), 트리페닐포스핀(7.86 g, 30 mmol)과 반응시켰다. 에테르의 용액(2.3 N HCl, 55 ㎖)을 가하였다. 고형물을 회수하고, CH2Cl2, 에테르로 세척하였다. 고형물을 MeOH에 용해시키고, MeOH/NH3로 처리하였으며, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/AcOEt 50/50, CH2Cl2/MeOH 90/10)에 의해 정제하여 표제 화합물(8. 2 g, 98%)을 얻었다.
MS ES+: 335.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.29(t, 2H); 3.95(s, 3H); 3.2-4(m, 8H); 3.38(t, 2H); 3.98(s, 3H); 4.32(t, 2H); 7.70(s, 1H); 7.89(s, 1H).
2-아미노-4-(3-N-메틸피페라진일프로폭시)-5-메톡시벤조니트릴.
염화메틸렌(40 ㎖) 중의 2-니트로-4-(3-N-메틸피페라진일프로폭시)-5-메톡시벤조니트릴(1.67 g, 5 mmol), 벤질트리메틸암모늄 클로라이드(0.46 g, 2.5 mmol)를실온에서 1 시간 동안 물(40 ㎖) 중의 나트륨 히드로술파이트(4.35 g, 5 mmol)로 처리하였다. HCl(6 N, 28 ㎖)을 혼합물에 가하고, 60℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수상을 Na2C03(고형물)로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 MgS04상에서 건조시키고, 농축시켜서 표제 화합물(0.93 g, 61%)을 얻었다.
MS ES+: 305.7(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.18(t, 2H); 2.93(s, 3H); 3.1-4.1(m, 8H); 3.39(t, 2H); 3.66(s, 3H); 4.05(t, 2H); 6.54(s, 1H); 7.00(s, 1H).
N'-(2-시아노-4-메톡시-5-(3-N-메틸피페라진일프로폭시)페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드.
2-아미노-4-(3-N-메틸피페라진일프로폭시)-5-메톡시벤조니트릴(16.4 g, 54 mmol)을 환류 하에 4 시간 동안 톨루엔(400 ㎖) 중의 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(12 ㎖, 90 mmol)과 반응시켰다. 용매를 증발시켜서 표제 화합물(19.4 g, 100%).
MS ES+: 360.7(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.28(t, 2H); 2.96(s, 3H); 3.26(s, 3H); 3.35(s, 3H); 3.40(t, 2H); 3.14(m, 8H); 3.88(s, 3H); 4.21(t, 2H); 7.32(s, 1H); 7.53(s,1H); 8.56(s, 1H).
4-(메틸(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세테이트)-6-메톡시-4-((3-N-메틸피페라진일프로폭시)퀴나졸린.
아세트산(100 ㎖) 중의 N'-(2-시아노-4-메톡시-5-(3-N-피페라진일프로폭시)페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드(9.7 g, 27 mmol)를 환류 하에 4 시간 동안 메틸 (2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세테이트(5.2 g, 30 mmol)와 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/MeOH 99/1에서 97/3)에 의해 정제하여 표제 화합물(9.15 g, 70%)을 얻었다.
MS ES+: 487.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.32(t, 2H); 2.97(s, 3H); 3.2-4.2(m, 8H); 3.48(t, 2H); 3.97(s, 2H); 4.00(s, 3H); 4.33(t, 2H); 7.36(s, 1H); 7.61(s, 1H); 7.93(s, 1H); 9.10(s, 1H).
4-((2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트산)-6-메톡시-7-(3-(N-메틸피페라진일프로폭시)퀴나졸린.
에탄올(80 ㎖) 중의 4-(메틸(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세테이트)-6-메톡시-7-(3-(N-메틸피페라진일프로폭시)퀴나졸린(8.25 g, 17 mmol)을 실온에서 1 시간 동안 수산화나트륨(2 N, 42.5 ㎖, 85 mmol)으로 처리하였다. 염산(2 N)을 용액에 가하였다(pH 3). 용액을 증발시키고, 잔류물을 에탄올과 N-에틸 디이소프로필 아민(8.9 ㎖, 51 mmol)에 용해시켰다. 에테르를 용액에 가하고, 고형물을 회수하였으며, 건조시켜서 표제 화합물(7.44 g, 93%)을 얻었다.
MS ES+: 473.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.30(t, 2H); 2.94(s, 3H); 3.2-4.1(m, 8H); 3.45(t, 2H); 3.89(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.29(t, 2H); 7.30(s, 1H); 7.56(s, 1H); 7.90(s, 1H); 9.06(s, 1H).
실시예 227.
표 16의 화합물 404의 제조
3,4-디플루오로아닐린(77 mg, 0.6 mmol)으로 출발하여 실시예 103에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(105 mg, 60%).
MS ES+: 584.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.32(t, 2H); 2.94(s, 3H); 3.2-4.1(m, 8H); 3.44(t, 2H); 3.99(s, 5H); 4.30(t, 2H); 7.32(s, 1H); 7.32(m, 1H); 7. 40(q, 1H); 7.65(s, 1H); 7.81(m, 1H); 7.91(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 228.
표 16의 화합물 405의 제조
2-아미노피리딘(56 mg, 0.6 mmol)으로 출발하여 실시예 103에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(53 mg, 36%)을 얻었다.
MS ES+: 549.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.30(t, 2H); 2.94(s, 3H); 3.1-4.1(m, 8H); 3.41(t, 2H); 3.99(s, 3H); 4.02(s, 2H); 4.32(t, 2H); 7.21(m, 1H); 7.34(s, 1H); 7.64(s, 1H); 7.91(m, 2H); 8.03(d, 1H); 8.37(m, 1H); 9.98(s, 1H).
실시예 229.
표 16의 화합물 406의 제조
3-클로로-4-플루오로아닐린(87 mg, 0.6 mmol)으로 출발하여 실시예 103에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(134 mg, 74%)을 얻었다.
MS ES+: 600.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 2.94(s, 3H); 3.43(t, 2H); 3.1-4.1(m, 8H); 3.99(s, 5H); 4.32(t, 2H); 7.33(s, 1H); 7.38(t, 1H); 7.50(m, 1H); 7.64(s, 1H); 7.90(s, 1H); 7.96(m, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 230.
표 16의 화합물 407의 제조
3-클로로아닐린(77 mg, 0.6 mmol)으로 출발하여 실시예 103에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(46 mg, 26%)을 얻었다.
MS ES+: 582.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 2.95(s, 3H); 3.2-4.1(m, 8H); 3.45(t, 2H); 3.99(s, 3H); 4.07(s, 2H); 4.30(t, 2H); 7.22(t, 1H); 7.31(s, 1H); 7.35(t, 1H); 7.53(d, 1H); 7.65(s, 1H); 7.74(d, 1H); 7.92(s, 1H); 9.08(s, 1H).
실시예 231.
표 16의 화합물 408의 제조
4-메틸아닐린(64 mg, 0.6 mmol)으로 출발하여 실시예 103에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(105 mg, 62%)을 얻었다.
MS ES+: 562.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.26(s, 3H); 2.31(t, 2H); 2.95(s, 3H); 3.1-4.1(m, 8H); 3.43(t, 2H); 3.95(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.30(t, 2H); 7.12(d, 2H); 7.31(s, 1H); 7.50(d, 2H); 7.63(s, 1H); 7.90(s, 1H); 9.08(s, 1H).
실시예 232.
표 16의 화합물 409의 제조
2-메틸아닐린(64 mg, 0.6 mmol)으로 출발하여 실시예 103에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(127 mg, 75%)을 얻었다.
MS ES+: 562.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.24(s, 3H); 2.31(t, 2H); 2.95(s, 3H); 3.2-4.1(m,8H); 3.44(t, 2H); 3.99(s, 3H); 4.02(s, 2H); 4.31(t, 2H); 7.12(t, 1H); 7.19(t, 1H); 7.24(d, 1H); 7.33(s, 1H); 7.44(d, 1H); 7.66(s, 1H); 7.91(s, 1H); 9.08(s, 1H).
실시예 233.
표 16의 화합물 410의 제조
4-클로로아닐린(77 mg, 0.6 mmol)으로 출발하여 실시예 103에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(101 mg, 58%)을 얻었다.
MS ES+: 582.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.32(t, 2H); 2.95(s, 3H); 3.1-4.1(m, 8H); 3.44(t, 2H); 4.00(s, 5H); 4.31(t, 2H); 7.33(s, 1H); 7.40(d, 2H); 7.65(s, 1H); 7.66(d, 2H); 7.92(s, 1H); 9.10(s, 1H).
실시예 234.
표 16의 화합물 411의 제조
4-플루오로아닐린(67 mg, 0.6 mmol)으로 출발하여 실시예 103에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(97 mg, 57%)을 얻었다.
MS ES+: 566.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 2.94(s, 3H); 3.1-4.1(m, 8H); 3.44(t, 2H); 3.97(s, 2H); 3.99(s, 3H); 4.30(t, 2H); 7.17(t, 2H); 7.34(s1H); 7.64(m,3H); 7.90(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 235.
표 16의 화합물 412의 제조
2-아미노-6-메틸피리딘(65 mg, 0.6 mmol)으로 출발하여 실시예 103에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(70 mg, 42%)을 얻었다.
MS ES+: 563.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.30(t, 2H); 2.46(s, 3H); 2.94(s, 3H); 3.10-4.10(m, 8H); 3.43(t, 2H); 3.98(s, 3H); 4.06(s, 2H); 4.30(t, 2H); 7.08(d, 1H); 7.32(s, 1H); 7.63(s, 1H); 7.79(t, 1H); 7.88(d, 1H); 7.91(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 236.
표 16의 화합물 413의 제조
2-메톡시아닐린(74 mg, 0.6 mmol)으로 출발하여 실시예 103에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(99 mg, 57%)을 얻었다.
MS ES+: 578.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.30(t, 2H); 2.94(s, 3H); 3.1-4.1(m, 8H); 3.43(t, 2H); 3.74(s, 3H); 3.97(s, 2H); 3.99(s, 3H); 4.30(t, 2H); 6.67(d, 1H); 7.15(d, 1H); 7.24(t, 1H); 7.33(s, 2H); 7.64(s, 1H); 7.90(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 237.
표 16의 화합물 414의 제조
2-아미노-5-클로로피리딘(77 mg, 0.6 mmol)으로 출발하여 실시예 103에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(23 mg, 13%)을 얻었다.
MS ES+: 583.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.30(t, 2H); 2.94(s, 3H); 3.10-4.10(m, 8H); 3.45(t, 2H); 3.98(s, 3H); 4.06(s, 2H); 4.30(t, 2H); 7.31(s, 1H); 7.63(s, 1H); 7.90(s, 1H); 7.91(dd, 1H); 8.11(d, 1H); 8.40(d, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 238.
표 16의 화합물 415의 제조
3-클로로아닐린(77 mg, 0.6 mmol)으로 출발하여 실시예 103에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(96 mg, 55%)을 얻었다.
MS ES+: 582.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 2.94(s, 3H); 3.2-4.2(m, 8H); 3.45(t, 2H); 3.98(s, 5H); 4.28(t, 2H); 7.12(d, 1H); 7.31(s, 1H); 7.34(t, 1H); 7.46(d, 1H); 7.62(s, 1H); 7.85(s, 1H); 7.91(s, 1H); 9.07(s, 1H).
실시예 239.
표 16의 화합물 416의 제조
2-플루오로아닐린(67 mg, 0.6 mmol)으로 출발하여 실시예 103에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(68 mg, 40%)을 얻었다.
MS ES+: 596.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.28(t, 2H); 2.91(s, 3H); 3.1-4.1(m, 8H); 3.40(t, 2H); 3.95(s, 3H); 4.03(s, 2H); 4.26(t, 2H); 7.13(m, 2H); 7.25(m, 2H); 7.28(s, 1H); 7.60(s, 1H); 7.87(s, 1H); 9.05(s, 1H).
실시예 240.
표 16의 화합물 417의 제조
3-시아노아닐린(71 mg, 0.6 mmol)로 출발하여 실시예 103에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(101 mg, 63%)을 얻었다.
MS ES+: 573.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 2.95(s, 3H); 3.1-4.1(m, 8H); 3.45(t, 2H); 4.00(s, 3H); 4.04(s, 2H); 4.31(t, 2H); 7.33(s, 1H); 7.56(s, 1H); 7.57(m, 1H); 7.66(s, 1H); 7.82(m, 1H); 7.92(s, 1H); 8.15(s, 1H); 9.10(s, 1H).
실시예 241.
표 16의 화합물 418의 제조
2-플루오로-4-메틸아닐린(75 mg, 0.6 mmol)으로 출발하여 실시예 103에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(109 mg, 63%)을 얻었다.
MS ES+: 580.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.29(m, 5H); 2.94(s, 3H); 3.1-4.1(m, 8H); 3.44(t, 2H); 3.98(s, 3H); 4.03(s, 2H); 4.30(t, 2H); 6.98(d, 1H); 7.09(d, 1H); 7.32(s, 1H); 7.63(s, 1H); 7.74(t, 1H); 7.90(s, 1H); 9.08(s, 1H).
실시예 242.
표 16의 화합물 419의 제조
3-플루오로-4-메톡시아닐린(85 mg, 0.6 mmol)으로 출발하여 실시예 103에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(121 mg, 68%)을 얻었다.
MS ES+: 596.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 2.95(s, 3H); 3. 1-4.1(m, 8H); 3.44(t, 2H); 3.81(s, 3H); 3.95(s, 2H); 3.99(s, 3H); 4.30(t, 2H); 7.13(t, 1H); 7.27(m, 1H); 7.31(s, 1H); 7.60(m, 1H); 7.64(s, 1H); 7.90(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 243.
표 16의 화합물 420의 제조
2-메틸-4-플루오로아닐린(75 mg, 0.6 mmol)으로 출발하여 실시예 103에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(130 mg, 75%)을 얻었다.
MS ES+: 580.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.23(s, 3H); 2.29(t, 2H); 2.95(s, 3H); 3.1-4.1(m, 8H); 3.44(t, 2H); 3.99(s, 3H); 4.00(s, 2H); 4.30(t, 2H); 7.01(m, 1H); 7.09(dd, 1H); 7.32(s, 1H); 7.40(m, 1H); 7.65(s, 1H); 7.91(s, 1H); 9.08(s, 1H).
실시예 244.
표 16의 화합물 421의 제조
2-아미노-4-메틸피리딘(65 mg, 0.6 mmol)으로 출발하여 실시예 103에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(87 mg, 52%)을 얻었다.
MS ES+: 563.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.29(t, 2H); 2.45(s, 3H); 2.94(s, 3H); 3.1-4.1(m, 8H); 3.44(t, 2H); 3.99(s, 3H); 4.15(s, 2H); 4.30(t, 2H); 7.24(d, 1H); 7.37(s, 1H); 7.67(s, 1H); 7.72(s, 1H); 7.92(s, 1H); 8.29(d, 1H); 9.08(s, 1H);
실시예 245.
표 16의 화합물 422의 제조
2,5-디플루오로아닐린(77 mg, 0.6 mmol)으로 출발하여 실시예 103에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(56 mg, 32%)을 얻었다.
MS ES+: 584.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.30(t, 2H); 2.94(s, 3H); 3.1-4.1(m, 8H); 3.43(t, 2H); 3.98(s, 3H); 4.10(s, 2H); 4.30(t, 2H); 7.0(m, 1H); 7. 32(s, 1H); 7.33(m, 1H); 7.64(s, 1H); 7.91(m, 2H); 9.09(s, 1H).
실시예 246.
표 16의 화합물 423의 제조
2-플루오로-4-클로로아닐린(87 mg, 0.6 mmol)으로 출발하여 실시예 103에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(69 mg, 38%)을 얻었다.
MS ES+: 600.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.32(t, 2H); 2.94(s, 3H); 3.2-4.2(m, 8H); 3.44(t, 2H); 3.99(s, 3H); 4.07(s, 2H); 4.30(t, 2H); 7.20(dd, 1H); 7.33(s, 1H); 7.51(dd, 1H); 7.64(s, 1H); 7.91(s, 1H); 7.97(t, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 247.
표 16의 화합물 424의 제조
2-플루오로-5-메틸아닐린(75 mg, 0.6 mmol)으로 출발하여 실시예 103에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(81 mg, 46%)을 얻었다.
MS ES+: 580.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.27(s, 3H); 2.32(t, 2H); 2.94(s, 3H); 3.1-4.1(m,8H); 3.44(t, 2H); 3.99(s, 3H); 4.05(s, 2H); 4.30(t, 2H); 6.97(m, 1H); 7.13(dd, 1H); 7.34(s, 1H); 7.63(s, 1H); 7.74(d, 1H); 7.91(s, 1H); 9.08(s, 1H).
실시예 248.
표 16의 화합물 425의 제조
3-메틸아닐린(64 mg, 0.6 mmol)으로 출발하여 실시예 103에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(116 mg, 69%)을 얻었다.
MS ES+: 584.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.28(s, 3H); 2.31(t, 2H); 2.95(s, 3H); 3.1-4.1(m, 8H); 3.45(t, 2H); 3.96(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.30(t, 2H); 6.88(d, 1H); 7.19(t, 1H); 7.30(s, 1H); 7.39(d, 1H); 7.47(s, 1H); 7.62(s, 1H); 7.91(s, 1H); 9.08(s, 1H).
실시예 249.
표 16의 화합물 426의 제조
2,4-디플루오로아닐린(77 mg, 0.6 mmol)으로 출발하여 실시예 103에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(84 mg, 48%)을 얻었다.
MS ES+: 584.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 2.95(s, 3H); 3.1-4.1(m, 8H); 3.99(s,3H); 4.05(s, 2H); 4.30(t, 2H); 7.07(t, 1H); 7.32(m, 2H); 7.64(s, 1H); 7.86(m, 1H); 7.91(s, 1H); 9.08(s, 1H).
실시예 250.
표 16의 화합물 427의 제조
2-메틸-5-플루오로아닐린(75 mg, 0.6 mmol)으로 출발하여 실시예 103에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(98 mg, 57%)을 얻었다.
MS ES+: 580.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.23(s, 3H); 2.31(t, 2H); 2.94(s, 3H); 3.1-4.1(m, 8H); 3.43(t, 2H); 3.98(s, 3H); 4.05(s, 2H); 4.30(t, 2H); 6.91(m, 1H); 7.25(t, 1H); 7.32(s, 1H); 7.44(dd, 1H); 7.65(s, 1H); 7.91(s, 1H); 9.08(s, 1H).
실시예 251.
표 16의 화합물 428의 제조
3,5-디플루오로아닐린(77 mg, 0.6 mmol)으로 출발하여 실시예 103에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(54 mg, 31%)을 얻었다.
MS ES+: 584.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 2.95(s, 3H); 3.1-4.1(m, 8H); 3.45(t, 2H); 3.99(s, 3H); 4.02(s, 2H); 4.31(t, 2H); 6.92(m, 1H); 7.33(s, 1H); 7.35(m, 2H); 7.66(s, 1H); 7.92(s, 1H); 9.10(s, 1H).
실시예 252.
표 16의 화합물 429의 제조
3-플루오로아닐린(67 mg, 0.6 mmol)으로 출발하여 실시예 103에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(120 mg, 70%)을 얻었다.
MS ES+: 566.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 2.94(s, 3H); 3.2-4.2(m, 8H); 3.44(t, 2H); 3.98(s, 3H); 3.99(s, 2H); 4.30(t, 2H); 6.90(s, 1H); 7.34(s, 1H); 7.36(m, 2H); 7.61(m, 1H); 7.64(s, 1H); 7.90(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 253.
표 17의 화합물 430의 제조
아세토니트릴(2 ㎖) 중의 N-(3-클로로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(141 mg, 0.22 mmol)를 요오드화칼륨(100 mg, 0.6 mmol)의 존재 하에 80℃에서 15 시간/30 시간 동안 피롤리딘(3.3 mmol)과 반응시켰다. 반응이 종결되었을 때(tlc), DMF (2 ㎖), 실리카 겔(2 g)을 가하고, 혼합물을 증발시켰으며, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/MeOH 95/5, CH2Cl2/MeOH 포화 NH390/10)에 의해 정제하여 표제 화합물(81 mg, 29%)을 얻었다.
MS ES+: 553.4, 554.4(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.90(m, 2H); 2.06(m, 2H); 2.26(t, 2H); 3.09(m, 2H); 3.36(t, 2H); 3.67(m, 2H); 3.99(s, 3H); 4.00(s, 2H); 4.29(t, 2H); 7.14(d, 1H); 7.30(s, 1H); 7.37(t, 1H); 7.47(d, 1H); 7.65(s, 1H); 7.85(s, 1H); 7.91(s, 1H); 9.09(s, 1H).
3-메톡시-4-벤질옥시벤조니트릴
아세트산(25 ㎖) 중의 3-메톡시-4-벤질옥시벤조알데히드(4.87 g, 20 mmol)를 환류 하에 6 시간 동안 히드록실아민 HCl(2.8 g, 40 mmol), 아세트산나트륨(3.3 g, 40 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물과 염화메틸렌으로 추출하였으며, MgS04상에서 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물(4.8 g, 100%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6, TFA): 3.72(s, 3H); 5.15(s, 2H); 7.18(d, 1H); 7.39(m, 7H).
2-니트로-4-벤질옥시-5-메톡시벤조니트릴.
아세트산(10 ㎖) 중의 3-메톡시-4-벤질옥시벤조니트릴(4.78 g, 20 mmol)을 빙욕으로 냉각시키면서 20 내지 30℃에서 질산(d = 1.42, 25 ㎖)에 서서히 가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 수산화칼륨(1O N)으로 처리하였다. 염기성 혼합물(pH 10)을 CH2Cl2로 추출하고, 유기상을 MgS04상에서 건조시켰으며, 농축시켜서 표제 화합물(3.62 g, 64%)을 얻었다.
MS ES+: 285(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 3.97(s, 3H); 5.33(s, 2H); 7.42(m, 5H); 7.70(s, 1H); 8.03(s, 1H).
2-아미노-4-벤질옥시-5-메톡시벤조니트릴.
염화메틸렌(500 ㎖) 중의 2-니트로-4-벤질옥시-5-메톡시벤조니트릴(40 g, 125 mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드(21 g, 75 mmol)를 H2O(700 ㎖) 중의 Na2S204(180 g, 87.9 mmol)로 처리하고, 나트륨 히드로술파이트를 45 분에 걸쳐 가하였으며, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 수산화나트륨을 가하고(pH 8.2), 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 HCl-에테르(2.3 N, 250 ㎖)로 산성화하고, 고형물을 회수하였으며, 메탄올(250 ㎖)에 현탁시키고, 중탄산나트륨의 포화 용액으로 처리하였다(pH 8.1). 고형물을 회수하고, 물, 에테르로 세척하여 표제 화합물(30.7 g, 97%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6): 3.65(s, 3H); 5.04(s, 2H); 5.61(s, 2H); 6.51(s, 1H); 6.91(s, 1H); 7.40(m, 5H).
N'-(2-시아노-4-메톡시-5-벤질옥시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드.
톨루엔(1.5 ℓ) 중의 2-아미노-4-벤질옥시-5-메톡시벤조니트릴(102 g, 400 mmol)을 환류 하에 5 시간 동안 DMF-DMA(110 ㎖, 780 mmol)와 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르로 분쇄하여 황색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6): 2.96(s, 3H); 3.06(s, 3H); 3.73(s, 3H); 5.15(s, 2H); 6.87(s, 1H); 7.11(s, 1H); 7.40(m, 5H); 7.89(s, 1H).
N'-(2-시아노-4-메톡시-5-히드록시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드.
TFA(200 ㎖) 중의 N'-(2-시아노-4-메톡시-5-벤질옥시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드(15.45 g, 50 mmol)를 75℃ 마이크로웨이브 오븐에서 45 분 동안 조사하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰으며, 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰으며, 증발시켜서 담황색 고형물(10.26 g, 94%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6, TFA): 3.24(s, 3H); 3.34(s, 3H); 3.87(s, 3H); 7.02(s, 1H); 7.49(s, 1H); 8.56(s, 1H).
N'-(2-시아노-4-메톡시-5-(3-클로로프로폭시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드.
아세토니트릴(5 ㎖) 중의 N'-(2-시아노-4-메톡시-5-히드록시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드(439 mg, 2 mmol)를 85℃에서 0.5 시간 동안 1-브로모-3-클로로프로판(0.22 ㎖, 2.2 mmol) 및 탄산세슘(1.95 g, 5.98 mmol)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 염화메틸렌, 물에 용해시켰으며, CH2Cl2로 추출하고, MgS04 상에서 건조시켰으며, 증발시켜서 담황색 고형물로서 표제 화합물(450 mg, 76%)을 얻었다.
MS ES+: 296.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.26(t, 2H); 3.26(s, 3H); 3.37(s, 3H); 3.81(t, 2H); 3.87(s, 3H); 4.23(t, 2H); 7.34(s, 1H); 7.53(s, 1H); 8.56(s, 1H)
g) N-(3-클로로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드.
AcOH(1.5 ㎖) 중의 N'-(2-시아노-4-메톡시-5-(3-클로로프로폭시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드(296 mg, 1 mmol) 및 2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)-N-(3-클로로페닐)아세트아미드(268 mg, 1 mmol)를 120℃ 마이크로웨이브 오븐에서 40 분 동안 조사하였다. 혼합물을 냉각시키고, 고형물을 여과하여 표제 화합물(445 mg, 72%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.84(t, 2H); 3.98(s, 3H); 3.99(s, 2H); 4.32(t, 2H); 7.13(d, 1H); 7.29(s, 1H); 7.36(t, 1H); 7.46(d, 1H); 7.63(s, 1H); 7.85(s, 1H); 7.88(s, 1H); 9.07(s, 1H).
실시예 254.
표 17의 화합물 431의 제조
N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(52 mg, 0.1 mmol) 및 피롤리딘(150 ㎕, 1.8 mmol)으로 출발하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제화합물(26 mg, 47%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.91(m, 2H); 2.07(m, 2H); 2.28(t, 2H); 3.10(m, 2H); 3.37(t, 2H); 3.67(in, 2H); 3.99(s, 5H); 4.30(t, 2H); 7.30(s, 1H); 7.33(m, 1H); 7.40(q, 1H); 7.65(s, 1H); 7.91(s, 1H); 9.09(s, 1H).
출발 물질 N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드는 2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드(540 mg, 2 mmol)로 출발하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(980 mg, 78%)을 얻음으로써 제조하였다.
MS ES+: 520.4, 522.4(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.26(t, 2H); 3.82(t, 2H); 3.88(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.29(t, 2H); 7.29(s, 1H); 7.32(m, 1H); 7.36(s, 1H); 7.39(t, 1H); 7.80(m, 1H); 8.12(s, 1H); 8.68(s, 1H).
실시예 255.
표 17의 화합물 432의 제조
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(138 mg, 0.22 mmol) 및 디메틸아민(CH2Cl2중의 3.6 M, 3 ㎖, 3.6 mmol)으로 출발하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(47 mg, 40%)을 얻었다.
MS ES+: 529.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.25(t, 2H); 3.28(t, 2H); 3.99(s, 3H); 4.01(s, 2H); 4.28(t, 2H); 6.93(m, 1H); 7.30(s, 1H); 7.34(m, 2H); 7.65(s, 1H); 7.90(s, 1H); 9.09(s, 1H).
출발 물질 N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드는 2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)-N-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드(810 mg, 3 mmol)로 출발하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(630 mg, 40%)을 얻음으로써 제조하였다.
MS ES+: 520.4, 522.4(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 2.26(t, 2H); 3.84(t, 2H); 3.92(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.30(t, 2H); 6.94(m, 1H); 7.30(s, 1H); 7.35(m, 2H); 7.40(s, 1H); 8.14(s, 1H); 8.69(s, 1H); 10.64(s, 1H).
실시예 256.
표 17의 화합물 433의 제조
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(123 mg, 0.22 mmol) 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(89.1 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(6 mg, 5%)을 얻었다.
MS ES+: 589.4(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.24(s, 6H); 2.22(t, 2H); 3.10(t, 2H); 3.45(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.31(t, 2H); 7.29(s, 1H); 7.38(t, 1H); 7.50(m, 1H); 7.64(s, 1H); 7.91(s, 1H); 7.97(s, 1H); 9.09(s, 1H).
출발 물질 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드는 2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미드(2.29 g, 8.0 mmol)로 출발하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(3.62 g, 84%)을 얻음으로써 제조하였다.
MS ES+: 536.3, 538.3(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 2.26(t, 2H); 3.82(t, 2H); 3.88(s, 2H); 3.96(s, 3H); 4.29(t, 2H); 7.28(s, 1H); 7.38(t, 1H); 7.39(s, 1H); 7.48(m, 1H); 7.93(m, 1H); 8.12(s, 1H); 8.67(s, 1H); 10.47(s, 1H).
실시예 257.
표 17의 화합물 434의 제조
N-(3-플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(116 mg, 0.22 mmol) 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(89 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(40 mg, 33%)을 얻었다.
MS ES+: 555.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.22(t, 2H); 3.09(t, 2H); 3.16(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.30(t, 2H); 6.86(t, 1H); 7.28(s, 1H); 7.33(m, 2H); 7.58(m, 1H); 7.62(s, 1H); 7.91(s, 1H); 9.07(s, 1H).
출발 물질 N-(3-플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드는 2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드(2.01 g, 8 mmol)로 출발하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(3.08 g, 77%)을 얻음으로써 제조하였다.
MS ES+: 502.4, 504.4(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 2.28(t, 2H); 3.84(t, 2H); 3.90(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.31(t, 2H); 6.91(t, 1H); 7.30(s, 1H); 7.35(m, 2H); 7.39(s, 1H); 7.63(d, 1H); 8.14(s, 1H); 8.69(s, 1H); 10.48(s, 1H).
실시예 258.
표 17의 화합물 435의 제조
4-히드록시페리딘(405 mg, 4.0 mmol)으로 출발하여 실시예 131에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의135(82 mg, 70%)를 얻었다.
MS ES+: 585.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.43(m, 2H); 1.73(m, 2H); 1.95(m, 2H); 2.03(t, 2H); 2.44(t, 2H); 2.74(m, 2H); 3.38(m, 1H); 3.90(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.20(t, 2H); 4.53(d, 1H); 7.26(s, 1H); 7.31(m, 1H); 7.39(s, 1H); 7.42(ddd, 1H); 7.83(m, 1H); 8.12(s, 1H); 8.68(s, 1H); 10.50(s, 1H).
실시예 259.
표 17의 화합물 436의 제조
N,N-디메틸렌디아민(0.44 ㎖, 4.0 mmol)으로 출발하여 실시예 131에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 136(40 mg, 35%)을 얻었다.
MS ES+: 572.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.95(m, 2H); 2.14(s, 6H); 2.33(t, 2H); 2.63(t, 2H); 2.73(t, 2H); 3.89(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.22(t, 2H); 7.26(s, 1H); 7.34(m, 1H); 7.38(s, 1H); 7.41(ddd, 1H); 7.82(m, 1H); 8.11(s, 1H); 8.67(s, 1H); 10.50(s, 1H).
실시예 260.
표 17의 화합물 437의 제조
피페리딘(0.4 ㎖, 3.0 mmol)로 출발하여 실시예 131에 기재된 반응과 유사한반응으로 표 17의 화합물 137(67 mg, 59%)을 제조하였다.
MS ES+: 569.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.40(m, 2H); 1.52(m, 4H); 1.95(m, 2H); 2.42(m, 4H); 2.48(t, 2H); 3.89(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.20(t, 2H); 7.25(s, 1H); 7.33(m, 1H); 7.39(s, 1H); 7.41(ddd, 1H); 7.82(m, 1H); 8.11(s, 1H); 8.68(s, 1H); 10.51(s, 1H).
실시예 261.
표 17의 화합물 438의 제조
2-메틸아미노에탄올(248 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 131에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 138(23 mg, 19%)을 얻었다.
MS ES+: 559(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.95(m, 2H); 2.23(s, 3H); 2.47(m, 2H); 3.32(m, 2H); 3.49(m, 2H); 3.90(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.21(t, 2H); 4.37(m, 1H); 7.27(s, 1H); 7.34(m, 1H); 7.38(s, 1H); 7.40(dd, 1H); 7.82(ddd, 1H); 8.13(brs, 1H); 8.68(s, 1H); 10.50(s, 1H).
실시예 262.
표 17의 화합물 439의 제조
1,2-디아미노-2-메틸프로판(291 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 131에기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 139(16 mg, 13%)를 얻었다.
MS ES+: 572(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.10(s, 6H); 1.96(m, 2H); 2.48(s, 2H); 2.75(t, 2H); 3. 89(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.26(t, 2H); 7.27(s, 1H); 7.34(m, 1H); 7.37(s, 1H); 7.42(dd, 1H); 7.83(ddd, 1H); 8.10(s, 1H); 8.66(s, 1H); 10.50(s, 1H).
실시예 263.
표 17의 화합물 440의 제조
시클로헥실아민(327 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 131에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 140(70 mg, 55%)을 얻었다.
MS ES+: 583(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.12(m, 1H); 1.27(m, 4H); 1.63(brd, 1H); 1.78(m, 2H); 2.04(m, 2H); 2.16(m, 2H); 3.03(m, 1H); 3. 16(t, 2H); 3.90(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.29(t, 2H); 7.31(s, 1H); 7.34(m, 1H); 7.40(s, 1H); 7.42(dd, 1H); 7.82(ddd, 1H); 8.16(brs, 1H); 8.70(s, 1H); 10.51(s, 1H).
실시예 264.
표 17의 화합물 441의 제조
N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(337 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 131에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 141(63 mg, 49%)을 얻었다.
MS ES+: 587(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.33(m, 2H); 2.88(s, 6H); 2.93(s, 3H); 3.38(m, 2H); 3.56(m, 4H); 3.98(s, 5H); 4.30(t, 2H); 7.29(m, 1H); 7.33(s, 1H); 7.35(dd, 1H); 7.63(s, 1H); 7.80(ddd, 1H); 7.91(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 265.
표 17의 화합물 442의 제조
(R)-(-)-2-피롤리딘메탄올(334 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 131에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 142(90 mg, 70%)를 얻었다.
MS ES+: 585(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.79(m, 1H); 1.91(m, 1H); 2.03(m, 1H); 2.11(m, 1H); 2.29(m, 2H); 3.21(m, 2H); 3.62(m, 4H); 3.77(m, 1H); 3.98(s, 5H); 4.29(t, 2H); 7.30(s, 1H); 7.32(m, 1H); 7.39(dd, 1H); 7.64(s, 1H); 7.80(ddd, 1H); 7.90(s, 1H); 9.08(s, 1H).
실시예 266.
표 17의 화합물 443의 제조
(S)-(+)-2-피롤리딘메탄올(334 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 131에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 143(82 mg, 63%)을 얻었다.
MS ES+: 585(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.76(m, 1H); 1.88(m, 1H); 2.01(m, 1H); 2.10(m, 1H); 2.26(m, 2H); 3.21(m, 2H); 3.59(m, 4H); 3.74(dd, 1H); 3.95(s, 5H); 4.27(t, 2H); 7.27(s, 1H); 7.28(m, 1H); 7.34(dd, 1H); 7.60(s, 1H); 7.77(ddd, 1H); 7.88(s, 1H); 9.05(s, 1H).
실시예 267.
표 17의 화합물 444의 제조
3-피롤리딘올(288 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 131에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 144(15 mg, 12%)를 얻었다.
MS ES+: 571(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.85-2.04(m, 2H); 2.28(m, 2H); 3.03-3.54(m, 4H); 3.75(m, 2H); 3.99(s, 5H); 4.28(m, 2H); 4.40-4.52(m, 1H); 7.29(s, 1H); 7.33(m, 1H); 7.39(dd, 1H); 7.64(s, 1H); 7.81(ddd, IM ; 7.91(s, 1H); 9.08(s, 1H).
실시예 268.
표 17의 화합물 445의 제조
1-(2-아미노에틸)피롤리딘(377 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 131에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 145(20 mg, 15%)를 얻었다.
MS ES+: 598(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.92(m, 2H); 2.06(m, 2H); 2.24(m, 2H); 3.11(m, 2H); 3.23(t, 2H); 3.42(m, 2H); 3.49(m, 2H); 3.52(m, 2H); 4.00(s, 5H); 4.32(t, 2H); 7.32(s, 1H); 7.33(m, 1H); 7.39(dd, 1H); 7.65(s, 1H); 7.81(ddd, 1H); 7.92(s, 1H); 9.10(s, 1H).
실시예 269.
표 17의 화합물 446의 제조
1-아세틸피페라진(423 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 131에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 146(100 mg, 74%)을 얻었다.
MS ES+: 612(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 2.00(s, 5H); 2.35(m, 2H); 2.42(m, 2H); 3.92-3.06(m, 1H); 3.45(m, 4H); 3.56(t, 1H); 3.90(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.23(t, 2H); 7.28(s, 1H); 7.34(m, 1H); 7.40(s, 1H); 7.42(dd, 1H); 7.83(ddd, 1H); 8.13(brs, 1H); 8.69(s, 1H).
실시예 270.
표 17의 화합물 447의 제조
1-(2-모르폴리노에틸)피페라진(658 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 131에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 147(44 mg, 29%)을 얻었다.
MS ES+: 683(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.98(m, 2H); 2.30-2.70(m, 18H); 3.58(m, 4H); 3.90(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.21(t, 2H); 7.26(s, 1H); 7.33(m, 1H); 7.40(s, 1H); 7.41(dd, 1H); 7.82(ddd, 1H); 8.13(brs, 1H); 8.69(s, 1H); 10.54(s, 1H).
실시예 271.
표 17의 화합물 448의 제조
2-피페리딘에탄올(426 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 131에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 148(19 mg, 14%)을 얻었다.
MS ES+: 613(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.45-1.92(m, 7H); 2.00-2.15(m, 1H); 2.20-2.40(m, 2H); 3.103.70(m, 7H); 3.99(s, 5H); 4.30(m, 2H); 7.30(s, 1H); 7.34(m, 1H); 7.40(dd, 1H); 7.64(s, 1H); 7.81(ddd, 1H); 7.91(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 272.
표 17의 화합물 449의 제조
1-(2-히드록시에틸)피페라진(430 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 131에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 149(90 mg, 66%)를 얻었다.
MS ES+: 614(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.96(m, 2H); 2.35-2.47(m, 12H); 3.49(q, 2H); 3.90(s,2H); 3.97(s, 3H); 4.20(t, 1H); 4.37(t, 1H); 7.25(s, 1H); 7.33(m, 1H); 7.39(s, 1H); 7.41(dd, 1H); 7.81(ddd, 1H); 8.12(brs, 1H); 8.68(s, 1H); 10.50(s, 1H); 12.03(brs, 1H).
실시예 273.
표 17의 화합물 450의 제조
시클로펜틸아민(281 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 131에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 150(43 mg, 34%)을 얻었다.
MS ES+: 614(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.53(m, 4H); 1.69(m, 2H); 1.93(m, 2H); 2.10(m, 2H); 3.00(m, 2H); 3.38(m, 2H); 3.90(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.28(t, 2H); 7.30(s, 1H); 7.32(m, 1H); 7.42(dd, 1H); 7.81(ddd, 1H); 8.15(brs, 1H); 8.70(s, 1H); 10.51(s, 1H).
실시예 274.
표 17의 화합물 451의 제조
4-(2-히드록시에틸)피페리딘(426 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 131에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 151(53 mg, 39%)을 얻었다.
MS ES+: 613(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.14(m, 2H); 1.36(m, 3H); 1.63(brd, 2H); 1.87(m, 2H);1.95(m, 2H); 2.45(m, 1H); 2.86(m, 2H); 3.44(m, 2H); 3.90(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.20(t, 2H); 4.32(t, 1H); 7.26(s, 1H); 7.31(m, 1H); 7.40(s, 1H); 7.42(dd, 1H); 7.82(ddd, 1H); 8.13(brs, 1H); 8.68(s, 1H); 10.50(s, 1H); 12.02(brs, 1H).
실시예 275.
표 17의 화합물 452의 제조
L-알라닌-t-부틸에스테르 염산염(599 mg, 3.3 mmol)으로 출발하고, 미정제 혼합물을 CH2Cl2-TFA(4 ㎖)의 1:1 용액으로 처리하여 실시예 131에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 152(75 mg, 60%)를 얻었다.
MS ES+: 573(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.48(d, 3H); 2.24(m, 2H); 3.22(m, 2H); 3.97(s, 5H); 4.15(q, 1H); 4.30(m, 2H); 7.30(s, 1H); 7.34(m, 1H); 7.40(dd, 1H); 7.64(s, 1H); 7.81(ddd, 1H); 7.90(s, 1H); 9.08(s, 1H); 10.60(s, 1H).
실시예 276.
표 17의 화합물 453의 제조
3-히드록시피페리딘(334 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 131에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 153(84 mg, 65%)을 얻었다.
MS ES+: 585(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.07(m, 1H); 1.41(m, 1H); 1.62(m, 1H); 1.76(m, 2H); 1.87(m, 1H); 1.95(m, 2H); 2.47(m, 2H); 2.68(m, 1H); 2.85(m, 1H); 3.48(m, 1H); 3.90(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.20(t, 2H); 4.59(d, 1H); 7.26(s, 1H); 7.31(m, 1H); 7.39(s, 1H); 7.42(dd, 1H); 7.81(ddd, 1H); 8.12(brs, 1H); 8. 68(s, 1H); 10.50(s, 1H); 12.02(brs, 1H).
실시예 277.
표 17의 화합물 454의 제조
4-히드록시메틸피페리딘(380 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 131에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 154(42 mg, 32%)를 얻었다.
MS ES+: 599(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.13(m, 2H); 1.33(m, 1H); 1.62(brd, 2H); 1.90(m, 2H); 1.95(m, 2H); 2.44(m, 2H); 2.88(m, 2H); 3.22(t, 2H); 3.86(s, 2H); 3.93(s, 3H); 4.17(t, 2H); 4.38(t, 1H); 7.22(s, 1H); 7.31(m, 1H); 7.36(s, 1H); 7.38(dd, 1H); 7.80(ddd, 1H); 8.09(brs, 1H); 8.6. 5(s, 1H); 10.46(s, 1H); 12.00(brs, 1H).
실시예 278.
표 17의 화합물 455의 제조
1-아미노-2-프로판올(248 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 155(52 mg, 42%)를 얻었다.
MS ES+: 573(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.06(d, 3H); 1.95(m, 2H); 2.48(m, 2H); 2.72(t, 2H); 3.68(m, 1H); 3.89(s, 2H); 3. 97(s, 3H); 4.23(t, 2H); 4.46(m, 1H); 7.26(s, 1H); 7.32(m, 1H); 7.38(s, 1H); 7.41(dd, 1H); 7.81(ddd, 1H); 8.11(s, 1H); 8.67(s, 1H); 10.49(s, 1H).
실시예 279.
표 17의 화합물 456의 제조
L-알라닌-t-부틸에스테르 염산염(599 mg, 3.3 mmol)으로 출발하고, 미정제 반응 혼합물을 CH2Cl2-TFA(1/1, 4 ㎖)로 처리하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 156(106 mg, 84%)을 얻었다.
MS ES+: 571(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.40(d, 3H); 2.25(m, 2H); 3.20(m, 2H); 3.98(s, 3H); 4.00(s, 2H); 4.14(m, 1H); 4.31(t, 2H); 7.13(dd, 1H); 7.32(s, 1H); 7.35(t, 1H); 7.47(dd, 1H); 7.63(s, 1H); 7.86(t, 1H); 7.90(s, 1H); 8.30(m, 1H); 9.08(s, 1H); 10.60(s, 1H).
실시예 280.
표 17의 화합물 457의 제조
2-메틸아미노에탄올(248 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 157(86 mg, 70%)을 얻었다.
MS ES+: 557(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.93(m, 2H); 2.20(s, 3H); 2.43(t, 2H); 2.48(m, 1H); 2.55(m, 1H); 3.47(dd, 2H); 3.89(s, 2H); 3.96(s, 3H); 4.19(t, 2H); 4.34(t, 1H); 7.13(brd, 1H); 7.25(s, 1H); 7.35(t, 1H); 7.38(s, 1H); 7.47(s, 1H); 7.84(s, 1H); 8.11(dd, IM ; 8.66(s, 1H); 10.44(s, 1H); 12.00(dd, 1H).
실시예 281.
표 17의 화합물 458의 제조
1,2-디아미노-2-메틸프로판(291 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 158(21 mg, 17%)을 얻었다.
MS ES+: 570(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.39(s, 1H); 2.28(m, 2H); 3.23(m, 4H); 3.98(s, 3H); 4.00(s, 2H); 4.32(m, 2H); 7.14(ddd, 1H); 7.31(s, 1H); 7.36(t, 1H); 7.47(ddd, 1H); 7.64(s, 1H); 7.86(t, 1H); 7.91(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 282.
표 17의 화합물 459의 제조
시클로헥실아민(327 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 159(85 mg, 66%)를 얻었다.
MS ES+: 581(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.13(m, 1H); 1.26(m, 4H); 1.62(brd, 1H); 1.77(m, 2H); 2.03(m, 2H); 2.15(m, 2H); 3.07(m, 1H); 3.14(t, 2H); 3.90(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.29(t, 2H); 7.13(brd, 1H); 7.29(s, 1H); 7.36(t, 1H); 7.39(s, 1H); 7.46(dd, 1H); 8.16(dd, 1H); 8.26(brs, 1H); 8.69(s, 1H); 10.45(s, 1H).
실시예 283.
표 17의 화합물 460의 제조
N,N-디메틸에틸렌디아민(291 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 160(41 mg, 32%)을 얻었다.
MS ES+: 570(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 2.00(m, 1H); 2.17(s, 6H); 2.38(t, 2H); 2.72(t, 2H); 2.81(t, 2H); 3.91(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.24(t, 2H); 7.14(dd, 1H); 7.27(s, 1H); 7.37(t, 1H); 7.40(s, 1H); 7.49(dd, 1H); 7.86(t, 1H); 8.13(s, 1H); 8.69(s, 1H); 10.50(s, 1H).
실시예 284.
표 17의 화합물 461의 제조
N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(337 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 161(11 mg, 8%)을 얻었다.
MS ES+: 584(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.91(m, 2H); 2.12(s, 6H); 2.20(s, 3H); 2.33(m, 3H); 2.42(m, 3H); 3.76(s, 2H); 3.91(s, 3H); 4.12(t, 2H); 6.98(s, 1H); 7.11(dd, 1H); 7.16(s, 4H); 7.35(t, 1H); 7.52(dd, 1H); 7.83(s, 1H); 7.88(t, 1H); 8.37(s, 1H); 10.56(s, 1H).
실시예 285.
표 17의 화합물 462의 제조
(R)-(-)-2-피롤리딘메탄올(334 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 162(76 mg, 59%)를 얻었다.
MS ES+: 583(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.77(m, 1H); 1.89(m, 1H); 2.02(m, 1H); 2.4(m, 1H); 2.29(m, 2H); 3.21(m, 2H); 3.62(m, 4H); 3.76(m, 1H); 3.98(s, 3H); 3.99(s, 2H); 4.29(t, 2H); 7.13(dd, 1H); 7.29(s, 1H); 7.35(t, 1H); 7.46(dd, 1H); 7.63(s, 1H); 7.85(t, 1H); 7.90(s, 1H); 9.08(s, 1H).
실시예 286.
표 17의 화합물 463의 제조
(S)-(+)-2-피롤리딘메탄올(334 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 163(72 mg, 56%)을 얻었다.
MS ES+: 583(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.78(m, 1H); 1.90(m, 1H); 2.03(m, 1H); 2.13(m, 1H); 2.30(m, 2H); 3.23(m, 2H); 3.62(m, 4H); 3.77(m, 1H); 3.98(s, 3H); 4.00(s, 2H); 4.30(t, 2H); 7.14(dd, 1H); 7.30(s, 1H); 7.36(t, 1H); 7.46(dd, 1H); 7.64(s, 1H); 7.85(s, 1H); 7.90(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 287.
표 17의 화합물 464의 제조
4-히드록시피페리딘(334 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 164(63 mg, 49%)를 얻었다.
MS ES+: 583(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.41(m, 2H); 1.73(m, 2H); 1.96(m, 2H); 2.04(m, 2H); 2.74(m, 2H); 2.50(m, 2H); 3.43(s, 1H); 3.91(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.20(t, 2H); 4.54(d, 1H); 7.14(d, 1H); 7.26(s, 1H); 7.37(t, 1H); 7.40(s, 1H); 7.49(d, 1H); 7.86(t, 1H); 8.13(brs, 1H); 8.69(s, 1H); 10.46(s, 1H).
실시예 288.
표 17의 화합물 465의 제조
3-피롤리딘올(288 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 165(57 mg, 45%)을 얻었다.
MS ES+: 569(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.56(m, 1H); 1.99(m, 4H); 2.36(m, 1H); 2.56(m, 4H); 2.74(m, 1H); 3.91(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.21(t, 2H); 4.70(d, 1H); 7.14(dd, 1H); 7.26(s, 1H); 7.37(t, 1H); 7.40(s, 1H); 7.49(dd, 1H); 7.86(t, IM ; 8.12(s, 1H); 8.68(s, 1H); 10.47(s, 1H); 12.03(brs, 1H).
실시예 289.
표 17의 화합물 466의 제조
1-(2-아미노에틸)피롤리딘(377 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 166(39 mg, 29%)을 얻었다.
MS ES+: 596(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.91(m, 2H); 2.06(m, 2H); 2.24(m, 2H); 3.11(m, 2H); 3.23(t, 2H); 3.42(m, 2H); 3.48(m, 2H); 3.67(m, 2H); 3.98(s, 3H); 3.99(s, 2H); 4.31(t, 2H); 7.14(d, 1H); 7.31(s, 1H); 7.35(t, 1H); 7.47(d, 1H); 7.64(s, 1H); 7.85(t, 1H); 7.91(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 290.
표 17의 화합물 467의 제조
4-히드록시메틸피페리딘(380 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 167(64 mg, 49%)을 얻었다.
MS ES+: 597(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.14(m, 2H); 1.35(m, 1H); 1.65(brd, 2H); 1.88(m, 2H); 1.97(m, 2H); 2.47(m, 2H); 2.90(brd, 2H); 3.25(t, 2H); 3. 91(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.20(t, 2H); 4.41(t, 1H); 7.14(d, 1H); 7.25(s, 1H); 7.37(t, 1H); 7.39(s, 1H); 7.48(s, 1H); 7.86(s, 1H); 8. 12(brs, 1H); 8.68(s, 1H); 10.46(s, 1H); 12.03(s, 1H).
실시예 291.
표 17의 화합물 468의 제조
1-(2-히드록시에틸)피페라진(430 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 168(63 mg, 47%)을 얻었다.
MS ES+: 612(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.96(m, 2H); 2.41(m, 12H); 3.50(q, 2H); 3.91(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.20(t, 2H); 4.37(t, 1H); 7.14(dd, 1H); 7.25(s, 1H); 7.37(t, 1H); 7.39(s, 1H); 7.48(d, 1H); 7.86(t, 1H); 8.12(brs, 1H); 8.68(s, 1H); 10.46(s, 1H); 12.04(s, 1H).
실시예 292.
표 17의 화합물 469의 제조
시클로펜틸아민(281 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 169(77 mg, 61%)를 얻었다.
MS ES+: 567(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.58(m, 4H); 1.73(m, 2H); 2.00(m, 2H); 2. 17(m, 2H); 3.12(t, 2H); 3.56(m, 1H); 3.92(s, 3H); 3.99(s, 3H); 4.31(t, 2H); 7.15(d, 1H); 7.31(s, 1H); 7.37(t, 1H); 7.41(s, 1H); 7.48(d, 1H); 7.86(s, 1H); 8.16(brs, 1H); 8.71 (s, 1H); 10.47(s, 1H); 12.03(brs, 1H).
실시예 293.
표 17의 화합물 470의 제조
4-(2-히드록시에틸)피페리딘(426 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 170(78 mg, 58%)을 얻었다.
MS ES+: 611(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.16(m, 2H); 1.36(m, 3H); 1.63(d, 2H); 1.88(t, 2H); 1.96(m, 2H); 2.44(t, 2H); 2.87(d, 2H); 3.44(m, 2H); 3.9(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.20(t, 2H); 4.33(t, 1H); 7. 14(d, 1H); 7.25(s, 1H); 7.37(t, 1H); 7.40(s, 1H); 7.49(d, 1H); 7.86(t, 1H); 8.12(brs, 1H); 8.68(s, 1H); 10.46(s, 1H); 12.04(s, 1H).
실시예 294.
표 17의 화합물 471의 제조
3-히드록시피페리딘(339 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 171(117 mg, 91%)을 얻었다.
MS ES+: 583(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.07(m, 1H); 1.41(m, 1H); 1.62(m, 1H); 1.70-1.90(m, 3H); 1.95(m, 2H); 2.46(m, 2H); 2.67(m, 1H); 2.83(brd, 1H); 3.47(m, 1H); 3.89(s, 2H); 3.96(s, 3H); 4.20(t, 2H); 4.57(d, 1H); 7.13(ddd, 1H); 7.24(s, 1H); 7.36(t, 1H); 7.38(s, 1H); 7.47(d, 1H); 7.84(t, 1H); 8.11(brs, 1H); 8.67(s, 1H); 10.46(s, 1H); 12.00(brs, 1H).
실시예 295.
표 17의 화합물 472의 제조
(S)-1-아미노-2-프로판올(248 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 172(55 mg, 45%)를 얻었다.
MS ES+: 557(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.06(d, 3H); 1.96(m, 2H); 2.48(m, 2H); 2.73(t, 2H); 3.70(m, 1H); 3.91(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.24(t, 2H); 4.48(brs, 1H); 7.14(d, 1H); 7.27(s, 1H); 7.37(t, 1H); 7.39(s, 1H); 7.49(d, 1H); 7.86(t, 1H); 8.12(s, 1H); 8.68(s, 1H); 10.46(s, 1H).
실시예 296.
표 17의 화합물 473의 제조
(R)-1-아미노-2-프로판올(248 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 172(84 mg, 68%)를 얻었다.
MS ES+: 557(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.04(d, 3H); 1.93(m, 2H); 2.45(m, 2H); 2.70(t, 2H); 3.67(m, 1H); 3.88(s, 2H); 3.95(s, 3); 4.21(t, 2H); 4.46(brs, 1H); 7.12(d, 1H); 7.24(s, 1H); 7.35(t, 1H); 7.37(s, 1H); 7.47(d, 1H); 7.84(t, 1H); 8.09(s, 1H); 8.65(s, 1H); 10.45(s, 1H).
실시예 297.
표 17의 화합물 474의 제조
t-부틸-1-피페라진카르복실레이트(615 mg, 3.3 mmol)로 출발하고, 미정제 반응 혼합물을 1,4-디옥산 중의 염산(4.0 M, 2 ㎖)으로 처리하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 174(3 HCl)(89mg, 61%)를 얻었다.
MS ES+: 568(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.34(m, 2H); 3.25-3.68(m, 10H); 3.99(s, 3H); 4.01(s, 2H); 4.33(t, 2H); 7.14(dd, 1H); 7.35(s, 1H); 7.37(t, 1H); 7.49(d, 1H); 7.65(s, 1H); 7.86(t, 1H); 7.91(s, 1H); 9.09(s, 1H); 10.66(s, 1H).
실시예 298.
표 17의 화합물 475의 제조
2-(2-히드록시에틸)피페리딘(426 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 175(29 mg, 22%)를 얻었다.
MS ES+: 611(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.30(m, 2H); 1.48(m, 4H); 1.60(m, 2H); 1.76(m, 1H); 1.93(m, 2H); 2.26(m, 1H); 2.48(m, 1H); 2.79(m, 2H); 3.46(m, 2H); 3.89(s, 2H); 3.96(s, 3H); 4.18(t, 2H); 4.40(brs, 1H); 7.13(d, 1H); 7.24(s, 1H); 7.35(t, 1H); 7.38(s, 1H); 7.47(d, 1H); 7.84(s, 1H); 8.11(brs, 1H); 8.67(s, 1H); 10.44(s, 1H).
실시예 299.
표 17의 화합물 476의 제조
2-아미노-2-메틸-1-프로판올(294 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 176(49 mg, 39%)을 얻었다.
MS ES+: 571(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.25(s, 6H); 2.22(m, 2H); 3.10(m, 2H); 3.46(s, 2H); 3.99(s, 3H); 4.00(s, 2H); 4.32(t, 2H); 7.15(d, 1H); 7.30(s, 1H); 7.37(t, 1H); 7.47(d, 1H); 7.65(s, 1H); 7.86(s, 1H); 7.91(s, 1H); 9.09(s, 4H); 10.56(s, 1H).
실시예 300.
표 17의 화합물 477의 제조
1-(2-디메틸아미노에틸피페라진(519 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 177(19 mg, 15%)을 얻었다.
MS ES+: 639(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.96(m, 2H); 2.13(s, 6H); 2.30-2.52(m, 14H); 3.89(s, 2H); 3.95(s, 3H); 4.18(t, 2H); 7.13(d, 1H); 7.23(s, 1H); 7.35(t, 1H); 7.38(s, 1H); 7.84(t, 1H); 8. 10(s, 1H); 8.67(s, 1H); 10.45(s, 1H).
실시예 301.
표 17의 화합물 478의 제조
클로로포름 중의 디메틸아민의 용액(3,6M, 3 ㎖, 3.6 mmol)으로 출발하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 178(44 mg, 34%)을 얻었다.
MS ES+: 527(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.95(m, 2H); 2.17(s, 6H); 2.41(t, 2H); 3.89(s, 2H); 3.96(s, 3H); 4.18(t, 2H); 7.12(d, 1H); 7.23(s, 1H); 7.35(t, 1H); 7.38(s, 1H); 7.47(d, 1H); 7.84(t, 1H); 8.11(s, 1H); 8.67(s, 1H); 10.45(s, 1H).
실시예 302.
표 17의 화합물 479의 제조
아미노메틸시클로펜탄(234 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 130에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 179(88 mg, 65%)를 얻었다.
MS ES+: 553(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 0.18(m, 2H); 0.46(m, 2H); 0.94(m, 1H); 2.01(m, 2H); 2.51(d, 2H); 2.79(t, 2H); 3.94(s, 2H); 4.01(s, 3H); 4.28(t, 2H); 7.18(d, 1H); 7.31(s, 1H); 7.41(t, 1H); 7.43(s, 1H); 7.53(d, 1H); 7.90(s, 1H); 8.16(s, 1H); 8.72(s, 1H); 10.53(s, 1H).
실시예 303.
표 17의 화합물 480의 제조
피페리딘(344 mg, 4.0 mmol)로 출발하여 실시예 132에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 180(52 mg, 40%)을 얻었다.
MS ES-: 565(M-H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.43(m, 1H); 1.69(m, 3H); 1.87(d, 2H); 2.30(m, 2H); 2.96(t, 2H); 3.27(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.99(s, 3H); 4.00(s, 2H); 4.31(t, 2H); 7.15(d, 1H); 7.31(s, 1H); 7.37(t, 1H); 7.47(d, 1H); 7.65(s, 1H); 7.86(s, 1H); 7.91(s, 1H); 9.09(s, 1H); 10.56(s, 1H).
실시예 304.
표 17의 화합물 481의 제조
1-(2-디메틸아미노메틸)피페라진(281 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 132에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 181(81 mg, 64%)을 얻었다.
MS ES+: 641(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.33(m, 2H); 2.80-3.70(m, 14H); 2.84(s, 6H); 3.98(s, 3H); 4.01(s, 2H); 4.30(brt, 1H); 6.90(m, 1H); 7.32(s, 2H); 7.35(dd, 1H); 7.64(s, 1H); 7.91(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 305.
표 17의 화합물 482의 제조
(S)-(+)-2-피롤리딘메탄올(334 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 132에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 182(58 mg, 45%)를 얻었다.
MS ES+: 585(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.79(m, 1H); 1.90(m, 1H); 2.02(m, 1H); 2.13(m, 1H); 2.30(m, 2H); 3.33(m, 2H); 3.62(m, 4H); 3.77(dd, 1H); 3.99(s, 3H); 4.01(s, 2H); 4.30(brt, 2H); 6.91(t, 1H); 7.30(s, 1H); 7.35(dd, 2H); 7.64(s, 1H); 7.91(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 306.
표 17의 화합물 483의 제조
4-히드록시피페리딘(334 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 132에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 183(28 mg, 22%)을 얻었다.
MS ES+: 585(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.40(m, 2H); 1.73(m, 2H); 1.96(m, 2H); 2.03(m, 2H); 2.45(m, 2H); 2.74(m, 2H); 3.45(m, 1H); 3.92(s, 2H); 3.97(s, 3H); 3.97(t, 2H); 4.54(d, 1H); 6.95(m, 1H); 7.26(s, 1H); 7.36(dd, 2H); 7.40(s, 1H); 8.14(brs, 1H); 8.68(s, 1H); 10.65(s, 1H); 12.04(brs, 1H).
실시예 307.
표 17의 화합물 484의 제조
3-피롤리딘올(288 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 132에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 184(30 mg, 23%)를 얻었다.
MS ES+: 571(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.57(m, 1H); 1.97(m, 4H); 2.37(m, 1H); 2.58(m, 4H); 2.74(m, 1H); 3.92(s, 2H); 3.98(s 3H); 4.22(brt, 2H); 4.72(brs, 1H); 6.95(m, 1H); 7.26(s, 1H); 7.36(dd, 2H); 7.40(s, 1H); 8. 13(brs, 1H); 8.69(s, 1H); 10.65(s, 1H); 12.04(brs, 1H).
실시예 308.
표 17의 화합물 485의 제조
1-(2-아미노에틸)피롤리딘(377 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 132에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 185(25 mg, 19%)를 얻었다.
MS ES+: 598(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.91(m, 2H); 2.06(m, 2H); 2.24(m, 2H); 3.11(m, 2H); 3.23(t, 2H); 3.41(lm, 2H); 3.49(m, 2H); 3.67(m, 2H); 3.99(s, 3H); 4.01(s, 2H); 4.31(t, 2H); 6.89(t, 1H); 7.32(s, 1H); 7.34(d, 2H); 7.64(s, 1H); 7.92(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 309.
표 17의 화합물 486의 제조
4-히드록시메틸피페리딘(380 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 132에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 186(62 mg, 47%)을 얻었다.
MS ES+: 599(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.14(m, 2H); 1.34(m, 1H); 1.65(d, 2H); 1.88(t, 2H); 1.96(m, 2H); 2.45(t, 2H); 2.90(d, 2H); 3.25(t, 2H); 3.92(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.20(t, 2H); 4.41(t, 1H); 6.94(m, 1H); 7.26(s, 1H); 7.36(dd, 2H); 7.40(s, 1H); 8.13(brs, 1H); 8.68(s, 1H); 10.64(s, 1H); 12.07(brs, 1H).
실시예 310.
표 17의 화합물 487의 제조
2-(2-히드록시에틸)피페리딘(426 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 132에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 187(61 mg, 45%)을 얻었다.
MS ES+: 613(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.47-1.90(m, 7H); 2.09(m, 1H); 2.27(m, 2H); 3.08-3.70(m, 7H); 3. 99(s, 3H); 4.00(s, 2H); 4.30(m, 2H); 6.84(m, 1H); 7.29(d, 1H); 7.34(dd, 1H); 7.62(s, 1H); 7.92(s, 1H); 9.08(s, 1H).
실시예 311.
표 17의 화합물 488의 제조
1-(2-히드록시에틸)피페라진(430 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 132에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 188(124 mg, 92%)을 얻었다.
MS ES+: 614(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.96(m, 2H); 2.40(m, 12H); 2.70(m, 1H); 3.48(m, 2H); 3.90(s, 2H); 3.95(s, 3H); 4.18(t, 2H); 4.35(brt, 1H); 6.43(m, 1H); 7.23(s, 1H); 7.34(dd, 2H); 7.38(s, 1H); 8.10(s, 1H); 8.66(s, 1H); 10.63(s, 1H).
실시예 312.
표 17의 화합물 489의 제조
4-(2-히드록시에틸)피페리딘(426 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 132에기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 189(54 mg, 40%)를 얻었다.
MS ES+: 613(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.15(m, 2H); 1.36(m, 3H); 1.63(brd, 2H); 1.88(m, 2H); 1.96(m, 2H); 2.44(m, 2H); 2.87(brd, 2H); 3.44(m, 2H); 3.92(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.20(t, 2H); 4.33(t, 1H); 6.95(m, 1H); 7.26(s, 1H); 7.36(dd, 2H); 7.40(s, 1H); 8.13(brs, 1H); 8.68(s, 1H); 10.64(s, 1H); 12.04(brs, 1H).
실시예 313.
표 17의 화합물 490의 제조
3-히드록시피페리딘(334 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 132에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물(53 mg, 41%)을 얻었다.
MS ES+: 559(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.09(m, 1H); 1.43(m, 1H); 1.64(m, 1H); 1.79(m, 2H); 1.87(m, 1H); 1.96(m, 2H); 2.47(m, 2H); 2.69(m, 2H); 2.85(m, 2H); 3.49(m, 1H); 3.92(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.21(t, 2H); 4.60(d, 1H); 6.95(t, 1H); 7.26(s, 1H); 7.36(d, 2H); 7.40(s, 1H); 8.13(brs, 1H); 8.69(s, 1H); 10.65(s, 1H); 12.04(brs, 1H).
실시예 314.
표 17의 화합물 491의 제조
N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(337 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 132에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 191(54 mg, 42%)을 얻었다.
MS ES+: 586(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.32(m, 1H); 2.34(m, 1H); 2.88(s, 6H); 2.93(s, 3H); 3.39(m, 2H); 3.56(m, 4H); 3.99(s, 3H); 4.01(s, 2H); 4.30(t, 2H); 6.91(m, 1H); 7.33(s, 1H); 7.35(dd, 2H); 7.64(s, 1H); 7.91(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 315.
표 17의 화합물 492의 제조
피페리딘(281 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 132에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 192(81 mg, 64%)를 얻었다.
MS ES+: 569(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.38(m, 2H); 1.50(m, 4H); 2.34(brs, 4H); 2.41(t, 2H); 3.90(s, 2H); 3.96(s, 3H); 4.19(t, 2H); 6.93(t, 1H); 7.24(s, 1H); 7.34(d, 2H); 7.38(s, 1H); 8.11(brs, 1H); 8.67(s, 1H); 10.63(s, 1H); 11.98(brs, 1H).
실시예 316.
표 17의 화합물 493의 제조
피롤리딘(235 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 132에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 193(66 mg, 54%)을 얻었다.
MS ES+: 555(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.90(m, 2H); 2.06(m, 2H); 2.28(m, 2H); 3.09(m, 2H); 3.36(m, 2H); 3.68(m, 2H); 3.99(s, 3H); 4.01(s, 2H); 4.29(t, 2H); 6.93(m,'1H); 7.30(s, 1H); 7.34(dd, 2H); 7.65(s, 1H); 7.91(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 317.
표 17의 화합물 494의 제조
2-아미노-2-메틸-1-프로판올(294 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 132에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 194(28 mg, 22%)를 얻었다.
MS ES+: 573(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.24(s, 6H); 2.23(m, 2H); 3.10(t, 2H); 3.45(s, 2H); 3.99(s, 3H); 4.01(s, 2H); 4.31(t, 2H); 6.91(m, 1H); 7.30(s, 1H); 7.34(dd, 2H); 7.64(s, 1H); 7.91(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 318.
표 17의 화합물 495의 제조
2-메틸아미노에탄올(248 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 132에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 195(33 mg, 27%)를 얻었다.
MS ES+: 559(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.95(m, 2H); 2.24(s, 3H); 2.48(m, 2H); 2.45(m, 2H); 3.49(m, 2H); 3. 93(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.21(t, 2H); 4.38(m, 1H); 6.95(m, 1H); 7.27(s, 1H); 7.36(dd, 2H); 7.40(s, 1H); 8.13(brs, 1H); 8.69(s, 1H); 10.65(s, 1H); 12.04(brs, 1H).
실시예 319.
표 17의 화합물 496의 제조
N,N-디메틸에틸렌디아민(291 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 132에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 196(22 mg, 17%)을 얻었다.
MS ES+: 572(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.23(m, 2H); 2.89(s, 6H); 3.22(m, 2H); 3.41(s, 4H); 3.96(s, 3H); 4.01(s, 2H); 4.31(t, 2H); 6.92(m, 1H); 7.31(s, 1H); 7.35(dd, 2H); 7.64(s, 1H); 7.91(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 320.
표 17의 화합물 497의 제조
(S)-(+)-1-아미노-2-프로판올(248 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 132에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 197(32 Mg, 26%)을 얻었다.
MS ES+: 559(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.15(d, 3H); 2.24(m, 2H); 2.83(dd, 1H); 3.06(dd, 1H); 3.15(t, 2H); 3.95(m, 1H); 3.99(s, 3H); 4.01(s, 3H); 4.29(t, 1H); 6.92(m, 1H); 7.28(s, 1H); 7.34(dd, 2H); 7.65(s, 1H); 7.91(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 321.
표 17의 화합물 498의 제조
(R)-(-)-1-아미노-2-프로판올(248 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 132에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 198(40 mg, 32%)을 얻었다.
MS ES+: 559(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.15(d, 3H); 2.24(m, 2H); 2.83(dd, 1H); 3.06(dd, 1H); 3.15(t, 2H); 3.95(m, 1H); 3.99(s, 3H); 4.01(s, 3H); 4.29(t, 1H); 6.90(m, 1H); 7.28(s, 1H); 7.34(dd, 2H); 7.64(s, 1H); 7.91(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 322.
표 17의 화합물 499의 제조
t-부틸-1-피페라진 카르복실레이트(615 mg, 3.3 mmol)로 출발하고, 미정제 반응 혼합물을 1,4-디옥산 중의 염산(4 M, 2 ㎖)으로 처리하여 실시예 132에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 199(66 mg, 45%, 3 HCl)를 얻었다.
MS ES+: 570(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.35(m, 2H); 3.20-3.94(m, 10H); 3.99(s, 3H); 4.03(s, 2H); 4.33(t, 2H); 6.93(m, 1H); 7.36(s, 1H); 7.37(dd, 2H); 7.65(s, 1H); 7.91(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 323.
표 17의 화합물 500의 제조
N-알릴피페라진(416 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 132에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 200(33 mg, 25%)을 얻었다.
MS ES+: 610(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.96(m, 2H); 2.30-2.50(m, 10H); 2.93(d, 2H); 3.92(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.20(t, 2H); 5.12(d, 1H); 5.18(d, 1H); 5.82(m, 1H); 6.95(m, 1H); 7.25(s, 1H); 7.35(dd, 2H); 7.40(s, 1H); 8.12(s, 1H); 8.68(s, 1H); 10.64(s, 1H); 11.99(brs, 1H).
실시예 324.
표 17의 화합물 501의 제조
(R)-(-)-2-피롤리딘메탄올(334 mg, 3.3 mol)로 출발하여 실시예 132에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 201(51 mg, 40%)을 얻었다.
MS ES+: 585(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.57(m, 1H); 1.67(m, 2H); 1.82(m, 1H); 1.96(m, 2H); 2.18(q, 1H); 2.45(m, 3H); 2.98(m, 1H); 3.10(m, 1H); 3.20(m, 1H); 3.92(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.22(t, 2H); 4.35(brs, 1H); 6.95(m, 1H); 7.27(s, 1H); 7.36(dd, 2H); 7.40(s, 1H); 8. 13(s, 1H); 8.68(s, 1H); 10.66(s, 1H); 12.00(brs, 1H).
실시예 325.
표 17의 화합물 502의 제조
시클로펜틸아민(281 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 132에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 202(28 mg, 22%)를 얻었다.
MS ES+: 569(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.31(m, 2H); 1.47(m, 2H); 1.62(m, 2H); 1.73(m, 2H); 1.93(m, 2H); 2.70(t, 2H); 3.03(m, 1H); 3.92(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.23(t, 2H); 6.94(m, 1H); 7.26(s, 1H); 7.36(dd, 2H); 7.39(s, 1H); 8.11(s, 1H); 8.67(s, 1H); 10.66(s, 1H).
실시예 326.
표 17의 화합물 503의 제조
2-메틸아미노에탄올(248 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 133에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 203(31 mg, 24%)을 얻었다.
MS ES+: 575(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(m, 2H); 2.88(s, 3H); 3.16-3.45(m, 4H); 3.77(t, 2H); 3.99(s, 5H); 4.29(t, 2H); 7.30(s, 1H); 7.38(t, 1H); 7.50(m, 1H); 7.64(s, 1H); 7.91(s, 1H); 7.97(dd, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 327.
표 17의 화합물 504의 제조
N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(337 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 133에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 204(28 mg, 21%)를 얻었다.
MS ES+: 602(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.32(m, 2H); 2.89(s, 6H); 2.93(s, 3H); 3.38(m, 2H); 3.56(brs, 4H); 3.99(s, 5H); 4.30(t, 2H); 7.35(s, 1H); 7.39(t, 1H); 7.50(m, 1H); 7.65(s, 1H); 7.91(s, 1H); 7.97(dd, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 328.
표 17의 화합물 505의 제조
N-알릴피페라진(416 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 133에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 205(42 mg, 30%)를 얻었다.
MS ES+: 626(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.33(m, 2H); 3.20-3.80(m, 10H); 3.91(d, 2H); 3.99(s, 5H); 4.32(t, 2H); 5.60(m, 2H); 5.94(m, 1H); 7.33(s, 1M ; 7.39(t, 1H); 7.50(m, 1H); 7.65(s, 1H); 7.91(s, 1H); 7.97(dd, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 329.
표 17의 화합물 506의 제조
4-히드록시피페리딘(334 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 133에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 206(32 mg, 25%)을 얻었다.
MS ES+: 601(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.41(m, 2H); 1.73(m, 2H); 1.96(m, 2H); 2.03(m, 2H); 2.45(m, 2H); 2.74(m, 2H); 3.46(m, 1H); 3.90(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.21(t, 2H); 4.55(brs, 1H); 7.26(s, 1H); 7.40(s, 1H); 7.41(t, 1H); 7.51(m, 1H); 7.97(dd, 1H); 8.13(brs, 1H); 8.69(s, 1H); 10.49(s, 1H); 12.03(brs, 1H).
실시예 330.
표 17의 화합물 507의 제조
3-피롤리딘올(288 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 133에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 207(24 mg, 19%)을 얻었다.
MS ES+: 587(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.57(m, 1H); 1.98(m, 3H); 2.30-2.81(m, 6H); 3.38(m, 1H); 3.90(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.22(t, 2H); 4.74(brs, 1H); 7.27(s, 1H); 7.39(s, 1H); 7.40(t, 1H); 7.50(m, 1H); 7.96(dd, 1H); 8. 13(brs, 1H); 8.69(s, 1H); 10.49(s, 1H); 12.05(brs, 1H).
실시예 331.
표 17의 화합물 508의 제조
1-(2-아미노에틸)피롤리딘(377 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 133에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 208(18 mg, 13%)을 얻었다.
MS ES+: 614(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.91(m, 2H); 2.06(m, 2H); 2.23(m, 2H); 3.11(m, 2H); 3.22(t, 2H); 3.41(m, 2H); 3.47(m, 2H); 3.67(m, 2H); 3.98(s, 5H); 4.30(t, 2H); 7.30(s, 1H); 7.36(t, 1H); 7.49(m, 1H); 7.63(s, 1H); 7.91(s, 1H). 7.95(dd, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 332.
표 17의 화합물 509의 제조
N-아세틸피페라진(423 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 133에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 209(113 mg, 82%)를 얻었다.
MS ES+: 628(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.98(m, 2H); 2.00(s, 3H); 2.36(t, 2H); 2.42(t, 2H); 2.92(t, 0. 5H); 2.99(t, 0. 5H); 3.45(m, 4H); 3.55(t, 1H); 3.90(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.23(t, 2H); 7.27(s, 1H); 7.40(s, 1H); 7.41(t, 1H); 7.52(m, 1H); 7.97(dd, 1H); 8.13(s, 1H); 8.69(s, 1H); 10.51(s, 1H).
실시예 333.
표 17의 화합물 510의 제조
2-(2-히드록시에틸)피페리딘(426 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 133에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 210(34 mg, 24%)을 얻었다.
MS ES+: 629(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.48-1.90(m, 7H); 2.08(m, 1H); 2.27(m, 2H); 3.09-3.69(m, 7H); 3.99(s, 5H); 4.30(m, 2H); 7.30(d, 1H); 7.38(t, 1H); 7.50(m, 1H); 7.64(s, 1H); 7.91(s, 1H); 7.97(dd, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 334.
표 17의 화합물 511의 제조
2-(2-히드록시에틸)피페라진(430 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 133에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 211(80 mg, 58%)을 얻었다.
MS ES+: 630(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.96(m, 2H); 2.42(m, 12H); 3.49(dd, 2H); 3.90(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.20(t, 2H); 4.37(t, 1H); 7.25(s, 1H); 7.39(s, 1H); 7.40(t, 1H); 7.51(m, 1H); 7.97(dd, 1H); 8.12(s, 1H); 8.68(s, 1H); 10.42(s, 1H); 12.02(brs, 1H).
실시예 335.
표 17의 화합물 512의 제조
시클로펜틸아민(281 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 133에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 212(12 mg, 9%)를 얻었다.
MS ES+: 585(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.59(m, 4H); 1.73(m, 2H); 2.00(m, 2H); 2.21(m, 2H); 3.13(t, 2H); 3. 56(m, 1H); 3.99(s, 5H); 4.31(t, 2H); 7.29(s, 1H); 7.37(t, 1H); 7.49(m, 1H); 7.64(s, 1H); 7.92(s, 1H); 7.96(dd, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 336.
표 9의 화합물 513의 제조
4-(2-히드록시에틸)피페리딘(426 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 133에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 213(54 mg, 39%)을 얻었다.
MS ES+: 629(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.15(m, 2H); 1.36(m, 3H); 1.63(d, 2H); 1.88(t, 2H); 1.96(m, 2H); 2.44(t, 2H); 2.87(d, 2H); 3.44(m, 2H); 3.90(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.20(t, 2HJ); 4.33(t, 1H); 7.25(s, 1H); 7.40(s, 1H); 7.41(t, 1H); 7.51(m, 1H); 7.97(dd, 1H); 8.12(s, 1H); 8.68(s, 1H); 10.48(s, 1H); 12.03(brs, 1H).
실시예 337.
표 17의 화합물 514의 제조
3-히드록시피페리딘(334 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 133에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 214(96 mg, 73%)를 얻었다.
MS ES+: 601(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.09(m, 1H); 1.43(m, 1H); 1.63(m, 1H); 1.78(m, 2H); 1.87(m, 1H); 1.96(m, 2H); 2.47(m, 2H); 2.68(m, 1H); 2.84(brd, 1H); 3.50(m, 1H); 3.90(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.20(t, 2H); 4.59(d, 1H); 7.26(s, 1H); 7.40(s, 1H); 7.41(t, 1H); 7.51(m, 1H); 7.97(dd, 1H); 8.13(brs, 1H); 8.68(s, 1H); 10.48(s, 1H); 12.03(brs, 1H).
실시예 338.
표 17의 화합물 515의 제조
4-히드록시메틸피페리딘(380 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 133에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 214(18 mg, 13%)를 얻었다.
MS ES+: 615(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.15(m, 2H); 1.35(m, 1H); 1.65(d, 2H); 1.88(m, 2H); 1.97(m, 2H); 2.46(m, 2H); 2.91(m, 2H); 3.25(t, 2H); 3.90(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.21(t, 2H); 4.41(t, 1H); 7.26(s, 1H); 7.40(s, 1H); 7.41(t, 1H); 7.50(m, 1H); 7.97(dd, 1H); 8.13(brs, 1H); 8.68(s, 1H); 10.49(s, 1H); 12.03(brs, 1H).
실시예 339.
표 17의 화합물 516의 제조
1-아미노-2-프로판올(248 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 133에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 216(14 mg, 11%)을 얻었다.
MS ES+: 575(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.06(d, 3H); 1.96(m, 2H); 2.49(m, 2H); 2.74(t, 2H); 3.71(m, 2H); 3.90(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.24(t, 2H); 4.50(brs, 1H); 7.27(s, 1H); 7.39(s, 1H); 7.41(t, 1H); 7.51(m, 1H); 7.97(dd, 1H); 8.12(s, 1H); 8.68(s, 1H); 10.49(s, 1H).
실시예 340.
표 9의 화합물 517의 제조
t-부틸-1-피페라진카르복실레이트(615 mg, 3.3 mmol)로 출발하고, 미정제 반응 혼합물을 1,4-디옥산(4. M, 2 ㎖)으로 처리하여 실시예 133에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 217(61 mg, 47%)을 얻었다.
MS ES+: 586(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(m, 2H); 3.00-3.95(m, 10 H); 3.99(s, 5H); 4.31(t, 2H); 7.32(s, 1H); 7.39(t, 1H); 7.50(m, 1H); 7.65(s, 1H); 7.91(s, 1H); 7.97(dd, 1H); 9.10(s, 1H).
실시예 341.
표 17의 화합물 518의 제조
1-(2-모르폴리노에틸)피페라진(519 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 133에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 218(69 mg, 48%)을 얻었다.
MS ES+: 699(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(m, 2H); 2.98(m, 2H); 3.10-37.5(m, 16H); 3.86(m, 4H); 3.99(s, 5H); 4.31(t, 2H); 7.33(s, 1H); 7.39(t, 1H); 7.50(m, 1H); 7.65(s, 1H); 7.92(s, 1H); 7.97(dd, 1H); 9.10(s, 1H).
실시예 342.
표 17의 화합물 519의 제조
피롤리딘(235 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 131에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 219(55 mg, 44%)를 얻었다.
MS ES+: 571(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.90(m, 2H); 2.06(m, 2H); 2.27(m, 2H); 3.09(m, 2H); 3.36(t, 2H); 3.66(m, 2H); 3.98(s, 5H); 4.29(t, 2H); 7.29(s, 1H); 7.39(t, 1H); 7.50(m, 1H); 7.64(s, 1H); 7.90(s, 1H); 7.96(dd, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 343.
표 17의 화합물 520의 제조
2-메틸아미노에탄올(248 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 134에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 220(34 mg, 29%)을 얻었다.
MS ES+: 541(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.30(m, 2H); 3.57(s, 3H); 3.16-3.45(m, 4H); 3.75(t, 2H); 3.98(s, 3H); 3.99(s, 2H); 4.29(t, 2H); 6.89(t, 1H); 7.29(s, 1H); 7.30-7.40(m, 2H); 7.62(d, 1H); 7.63(s, 1H); 7.91(s, 1H); 9.08(s, 1H).
실시예 344.
표 17의 화합물 521의 제조
1,2-디아미노-2-메틸프로판(291 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 134에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 221(10 mg, 8%)을 얻었다.
MS ES+: 554(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.39(s, 6H); 2.27(m, 2H); 3.22(m, 4H); 3.97(s, 3H); 3.98(s, 2H); 4.32(t, 2H); 6.89(m, 1H); 7.29-7.39(m, 3H); 7.62(d, 1H); 7.63(s, 1H); 7.92(s, 1H); 9.08(s, 1H).
실시예 345.
표 17의 화합물 522의 제조
N,N-디메틸에틸렌디아민(291 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 134에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 222(26 mg, 22%)를 얻었다.
MS ES+: 554(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.95(m, 2H); 2.15(s, 6H); 2.33(t, 2H); 2.63(t, 2H); 2.73(t, 2H); 3.90(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.23(t, 2H); 6.91(m, 1H); 7.26(s, 1H); 7.31-7.42(m, 2H); 7.39(s, 1H); 7.64(d, 1H); 8.11(s, 1H); 8.68(s, 1H); 10.48(s, 1H).
실시예 346.
표 17의 화합물 523의 제조
N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(337 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 134에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 223(37 mg, 30%)을 얻었다.
MS ES+: 568(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.34(m, 2H); 2.88(s, 6H); 2.93(s, 3H); 3.38(m, 2H); 3.55(m, 4H); 3.98(s, 3H); 3.99(s, 2H); 4.29(t, 2H); 6.89(m, 1H); 7.29-7.41(m, 2H); 7.33(s, 1H); 7.63(d, 1H); 7.64(s, 1H); 7.91(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 347.
표 17의 화합물 524의 제조
N-알릴피페라진(416 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 134에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 224(77 mg, 59%)를 얻었다.
MS ES+: 592(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.34(m, 2H); 3.00-3.08(m, 8H); 2.86(d, 2H); 3.92(m, 2H); 3.98(s, 3H); 3.99(s, 2H); 4.31(t, 2H); 5.53-5.66(m, 2H); 5.60-5.87(m, 1H); 6.89(m, 1H); 7.31-7.40(m, 3H); 7.62(d, 1H); 7.63(s, 1H); 7.91(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 348.
표 17의 화합물 525의 제조
4-히드록시피페리딘(334 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 134에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 225(21 mg, 17%)를 얻었다.
MS ES+: 567(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.59(m, 1H); 1.85(m, 2H); 2.01(d, 1H); 2.28(m, 2H); 3.03(t, 1H); 3.21(m, 1H); 3.28(m, 2H); 3.40(m, 1H); 3.57(d, 1H); 3.68(m, 1H); 3.98(s, 3H); 3.99(s, 2H); 4.28(t, 2H), 6.90(t, 1H); 7.29(s, 1H); 7.30-7.40(m, 2H); 7.63(d, 1H); 7.64(s, 1H), 7.91(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 349.
표 17의 화합물 526의 제조
3-피롤리딘올(288 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 134에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 226(18 mg, 15%)을 얻었다.
MS ES+: 553(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.84-2.03(m, 2H); 2.27(m, 2H); 3.02-3.79(m, 6H); 3.99(s, 3H); 4.00(s, 2H); 4.29(m, 2H); 4.41-4.51(m, 1H); 6.91(m, 1H); 7.28(d, 1H); 7.31-7.41(m, 2H); 7.63(d, 1H); 7.64(s, 1H); 7.91(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 350.
표 17의 화합물 527의 제조
1-(아미노에틸)피롤리딘(377 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 134에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 227(34 mg, 27%)을 얻었다.
MS ES+: 580(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.68(m, 4H); 1.97(m, 2H); 2.47(m, 6H); 2.70(t, 2H); 2.77(t, 2H); 3.91(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.24(t, 2H); 6.91(m, 1H); 7.27(s, 1H); 7.30-7.42(m, 2H); 7.39(s, 1H); 7.64(d, 1H), 8.12(s, 1H); 8.68(s, 1H); 10.49(s, 1H).
실시예 351.
표 17의 화합물 528의 제조
N-아세틸피페라진(423 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 134에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 228(93 mg, 71%)을 얻었다.
MS ES+: 594(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.99(m, 2H); 2.00(s, 3H); 2.35(t, 2H); 2.41(t, 2H); 2.49(m, 2H); 3.45(m, 4H); 3.91(s, 2H); 3. 97(s, 3H); 4.23(t, 2H); 6.92(m, 1H); 7.27(s, 1H); 7.32-7.42(m, 2H); 7.40(s, 1H); 7.63(d, 1H); 8.13(brs, 1H); 8.69(s, 1H); 10.48(s, 1H).
실시예 352.
표 17의 화합물 529의 제조
1-(2-히드록시에틸)피페라진(430 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 134에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 229(91 mg, 69%)를 얻었다.
MS ES+: 596(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.96(m, 2H); 2.41(m, 12H); 3.50(q, 2H); 3.91(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.20(t, 2H); 4.37(t, 1H); 6.91(t, 1H); 7.25(s, 1H); 7.32-7.42(m, 2H); 7.39(s, 1H); 7.65(d, 1H); 8.12(s, 1H); 8.68(s, 1H); 10.48(s, 1H); 12.04(brs, 1H).
실시예 353.
표 17의 화합물 530의 제조
시클로펜틸아민(281 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 134에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 230(47 mg, 39%)을 얻었다.
MS ES+: 551(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.39(m, 2H); 1.50(m, 2H); 1.65(m, 2H); 1.80(m, 2H); 2.00(m, 2H); 2.80(t, 2H); 3.16(m, 1H); 3.91(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.25(t, 2H); 6.98(t, 1H); 7.28(s, 1H); 7.31-7.42(m, 2H); 7.40(s, 1H); 7.64(d, 1H); 8.13(s, 1H); 8.69(s, 1H); 10.49(s, 1H).
실시예 354.
표 17의 화합물 531의 제조
4-(2-히드록시에틸)피페리딘(426 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 134에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 231(65 mg, 50%)을 얻었다.
MS ES+: 595(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.15(m, 2H); 1.36(m, 3H); 1.63(d, 2H); 1.88(m, 2H); 1.96(m, 2H); 2.44(m, 2H); 2.87(d, 2H); 3.44(m, 2H); 3.91(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.20(t, 2H); 4.33(t, 1H); 6.91(t, 1H); 7.25(s, 1H); 7.32-7.42(m, 2H); 7.40(s, 1H); 7.63(d, 1H); 8.12(brs, 1H); 8.68(s, 1H); 10.48(s, 1H); 12.03(s, 1H).
실시예 355.
표 17의 화합물 532의 제조
3-히드록시피페리딘(334 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 134에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 232(72 mg, 58%)를 얻었다.
MS ES+: 567(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.09(m, 1H); 1.43(m, 1H); 1.63(m, 1H); 1.78(m, 2H); 1. 87(m, 1H); 1.96(t, 2H); 2.47(m, 2H); 2.69(m, 1H); 2.85(brd, 1H); 3.49(m, 1H); 3.91(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.20(t, 2H); 4.60(d, 1H), 6.91(t, 1H); 7.26(s, 1H); 7.31-7.42(m, 2H); 7.40(s, 1H); 7.64(d, 1H); 8.13(brs, 1H); 8.68(s, 1H); 10.48(s, 1H); 12.02(brs, 1H).
실시예 356.
표 17의 화합물 533의 제조
4-히드록시메틸피페리딘(380 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 134에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 233(56 mg, 44%)을 얻었다.
MS ES+: 581(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.14(m, 2H); 1.34(m, 1H); 1.65(d, 2H); 1.88(t, 2H); 1.97(m, 2H); 2.45(t, 2H); 2.90(d, 2H); 3.25(t, 2H); 3.91(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.20(t, 2H); 4.41(t, 1H); 6.93(t, 1H); 7.25(s, 1H); 7.32-7.42(m, 2H); 7.40(s, 1H); 7.63(d, 1H); 8.12(brs, 1H); 8.68(s, 1H); 10.48(s, 1H); 12.03(brs, 1H).
실시예 357.
표 17의 화합물 534의 제조
1-아미노-2-프로판올(248 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 134에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 234(36 mg, 30%)를 얻었다.
MS ES+: 541(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.06(d, 3H); 1.95(m, 2H); 2.48(m, 2H); 2.72(t, 2H); 3.69(m, 1H); 3.90(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.23(t, 2H); 4.47(brs, 1H); 6.91(t, 1H); 7.26(s, 1H); 7.32-7.41(m, 2H); 7.39(s, 1H); 7.63(d, 1H); 8.11(s, 1H); 8. 67(s, 1H); 10.48(s, 1H).
실시예 358.
표 17의 화합물 535의 제조
(R)-(-)-2-피롤리딘메탄올(334 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 134에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 235(66 mg, 53%)를 얻었다.
MS ES+: 567(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.57(m, 1H); 1.67(m, 2H); 2.82(m, 1H); 1.96(m, 2H); 2.18(m, 1H); 2. 45(m, 2H); 2.98(m, 1H); 3.10(m, 1H); 3.20(m, 1H); 3.41(m, 1H); 3.91(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.22(t, 2H); 4.35(brs, 1H); 6.91(t, 1H); 7.26(s, 1H); 7.31-7.42(m, 2H); 7.39(s, 1H); 7.64(d, 1H); 8.13(s, 1H); 8.68(s, 1H); 10.48(s, 1H); 12.01(brs, 1H).
실시예 359.
표 17의 화합물 536의 제조
(S)-(+)-2-피롤리딘메탄올(334 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 134에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 236(59 mg, 48%)을 얻었다.
MS ES+: 567(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.78(m, 1H); 1.90(m, 1H); 2.03(m, 1H); 2.13(m, 1H); 2.31(m, 2H); 3.23(m, 2H); 3.61(m, 4H); 3.77(q, 1H); 3.98(s, 3H); 3.99(s, 2H); 4.29(t, 2H); 6.89(t, 1H); 7.29(s, 1H); 7.30-7.40(m, 2H); 7.63(d, 1H); 7.64(s, 1H); 7.91(s, 1H); 9.08(s, 1H).
실시예 360.
표 17의 화합물 537의 제조
t-부틸-1-피페라진카르복실레이트(615 mg, 3.3 mmol)로 출발하고, 미정제 반응 생성물을 1,4-디옥산 중의 염산(4 M, 2 ㎖)으로 처리하여 실시예 134에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 237(35 mg, 27%)을 얻었다.
MS ES+: 552(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.96(m, 2H); 2.33(brs, 4H); 2.42(t, 2H); 2.73(t, 4H); 3.89(s, 2H); 3.95(s, 3H); 4.19(t, 2H); 6.89(t, 1H); 7.24(s, 1H); 7.32-7.42(m, 2H); 7.37(s, 1H); 7.62(d, 1H); 8.10(s, 1H); 8.66(s, 1H); 10.47(s, 1H).
실시예 361.
표 17의 화합물 538의 제조
1-(2-모르폴리노에틸)피페라진(519 mg, 3.3 mmol)으로 출발하여 실시예 134에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 238(50 mg, 37%)을 얻었다.
MS ES+: 665(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA) : 2. 33(m, 2H); 2.99(t, 2H); 3.05-3.75(m, 16H); 3. 86(brs, 4H); 3.99(s, 3H); 4.00(s, 2H); 4.29(t, 2H); 6.90(t, 1H); 7.32(s, 1H); 7.41-7.31(m, 2H); 7.62(d, 1H); 7.64(s, 1H); 7.92(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 362.
표 17의 화합물 539의 제조
2-아미노-2-메틸-1-프로판올(294 mg, 3.3 mmol)로 출발하여 실시예 134에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표 17의 화합물 239(40 mg, 33%)를 얻었다.
MS ES+: 555(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 0.96(s, 6H); 1. 91(m, 2H); 2.67(t, 2H); 3.19(s, 2H); 3.90(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.24(t, 2H); 4.53(brs, 1H); 6.91(m, 1H); 7.26(s, 1H); 7.36(m, 2H); 7.38(s, 1H); 7.63(d, 1H); 8.11(s, 1H); 8.67(s, 1H); 10.48(s, 1H).
실시예 363.
표 18의 화합물 540의 제조
DMF(2.5 ㎖) 중의 4-((2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트산)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(125 mg, 0.27 mmol) 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(136 mg, 0.37 mmol) 및 DIEA(95 ㎕, 0.54 mmol)의 존재 하에 50℃에서 18 시간 동안 N-에틸아닐린(84.3 ㎕, 0.707 mmol)와 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 중탄산나트륨(포화, 1 ㎖), 3 g 알루미나를 가하였으며, 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 알루미나 상에서 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2, CH2Cl2/MeOH 99/1에서 95/5)에 의해 정제하여 표제 화합물(68 mg, 44%)을 얻었다.
MS ES+: 563.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.05(t, 3H); 2.31(t, 2H); 3.15(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.65(m, 6H); 3.97(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.29(t, 2H); 7.31(s,1H); 7.38(s, 1H); 7.40(m, 2H); 7.46(m, 1H); 7.53(m, 2H); 7.87(s, 1H); 9.06(s, 1H).
실시예 364.
표 18의 화합물 541의 제조
3-클로로-4-플루오로-N-메틸알라닌(97 mg, 0.35 mmol)으로 출발하여 실시예 240에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(98 mg, 60%)을 얻었다.
MS ES+: 601.5, 603.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.15(t, 2H); 3.21(s, 3H); 3.35(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.7(m, 4H); 3.97(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.29(t, 2H); 7.31(s, 1H); 7.41(s, 1H); 7.50(m, 2H); 7.80(m, 1H); 7.87(s, 1H); 9.06(s, 1H).
N-(t-부틸옥시카르보닐)-3-클로로-4-플루오로아닐린
아르곤 하에 THF(12.5 ㎖) 중의 3-클로로-4-플루오로아닐린(2 g, 13.7 mmol)을 실온에서 15 분 동안 NaHMDS(1 M, 27.5 ㎖, 27.5 mmol)로 처리하였다. THF(10 ㎖) 중의 디-t-부틸 디카르보네이트를 반응 혼합물에 서서히 가하고, 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 묽은 HCl(0.1 N)을 가하였으며, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시켰으며, 실리카 겔 크로마토그래피(에테르/석유 에테르 10-20/90-80)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.77 g, 82%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 1.49(s, 9H); 6.42(s, 1H); 7. 01(t, 1H); 7.01(m, 1H); 7.54(m, 1H).
3-클로로-4-플루오로-N-메틸아닐린
0℃ THF(4 ㎖) 중의 N-(t-부틸옥시카르보닐)-3-클로로-4-플루오로아닐린(250 mg, 1.02 mmol)의 용액에 수소화나트륨(60%, 45 mg, 1.12 mmol)을 가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 요오드화메틸(70 ㎕, 1.12 mmol)을 혼합물에 가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 염화나트륨의 포화 용액을 가하였ㄷ으며, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 건조시켰으며, 실리카겔 크로마토그래피(에테르/석유 에테르, 8/2)에 의해 정제하여 화합물(235 mg)을 얻었다. 이 화합물을 CH2Cl2(2 ㎖) 및 TFA (2 ㎖)에 용해시키고, H20(200 ㎕)를 가하였으며, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 증발시켜서 표제 화합물(256 mg, 89%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 2.98(s, 3H); 7.3(m, 3H).
실시예 365.
표 18의 화합물 542의 제조
에틸-2-(3-클로로-4-플루오로아닐린)아세테이트(151 mg, 0.65 mmol)로 출발하여 실시예 240에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(10 mg, 4.5%)을 얻었다.
MS ES+: 673.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.18(t, 3H); 2.30(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.83(s, 1H); 3.97(s, 3H); 4.03(m, 4H); 4.13(s, 2H); 4.29(t, 2H); 4.41(s, 1H); 7.30(s, 1H); 7.44(s, 1H); 7.55(m, 2H); 7.78(m, 1H); 7.87(s, 1H); 9.06(s, 1H).
실시예 366.
표 18의 화합물 543의 제조
2-아닐리노아세토니트릴(371 mg, 2.72 mmol)로 출발하여 실시예 240에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(110 mg, 18%)을 얻었다.
MS ES+: 574.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3. 77(s, 1H); 3.97(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.30(t, 2H); 4.81(s, 2H); 7.31(s, 1H); 7.43(s, 1H); 7.57(m, 5H); 7.88(s, 1H); 9.09(s, 1H).
실시예 367.
표 18의 화합물 544의 제조
3-아닐리노아세토니트릴(335 mg, 2.18 mmol)로 출발하여 실시예 240에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(100 mg, 18%)을 얻었다.
MS ES+: 588.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.29(t, 2H); 2.75(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.68(m, 4H); 3.95(t, 2H); 3.97(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.29(t, 2H); 7.29(s, 1H); 7.42(s, 1H); 7.48(m, 3H); 7.55(m, 2H); 7.87(s, 1H); 9.08(s, 1H).
실시예 368.
표 18의 화합물 545의 제조
N-(2-t-부틸에틸)-3-클로로-4-플루오로아닐린(346 mg, 1.42 mmol)으로 출발하여 실시예 240에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(147 mg, 30%)을 얻었다.
MS ES+: 687.6(M+H)+
1H NMR (DMSOd6, TFA): 1.08(s, 9H); 2.31(t, 2H); 3.14(t, 2H); 4.3-4.5(m, 4H); 3.55(d, 2H); 3.68(m, 6H); 3.97(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.29(t, 2H); 7.30(s, 1H); 7.41(s, 1H); 7.51(m, 2H); 7.78(m, 1H); 7.87(s, 1H); 9.06(s, 1H).
N-(2-히드록시에틸)-3-클로로-4-플루오로아닐린.
THF(15 ㎖) 중의 에틸-2-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)아세테이트(J. Med. Chem.1965,405-407)(2 g, 8.6 mmol)를 40℃에서 4 시간 동안 LiAlH4(460 mg, 12.1 mmol)로 처리하였다. 그 다음, 혼합물을 얼음에 붓고, NaOH(2 N, 10 ㎖)로 처리하였으며, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시켰으며, 증발시켜서 표제 화합물(1.48 g, 90%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 1.67(s, 1H); 3.24(t, 2H); 3.84(t, 2H); 3.92(s, 1H); 6.47(m, 1H); 6.64(m, 1H); 6.95(t, 1H).
N-(2-t-부톡시에틸)-3-클로로-4-플루오로아닐린
CH2Cl2(20 ㎖) 중의 N-2-히드록시에틸-3-클로로-4-플루오로아닐린(1.48 g, 7.81 mmol)을 실온에서 밤새도록 N,N-디이소프로필 O-t-부틸이소우레아(6.25 g, 31.2 mmol)와 밤새도록 반응시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: 에테르/석유 에테르, 5/95, 10/90)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.15 g, 60%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 1.20(s, 9H); 3.18(t, 2H); 3.55(t, 2H); 4.00(s, 1H); 6.44(m, 1H); 6.62(m, 1H); 6.93(t, 1H).
실시예 369.
표 18의 화합물 546의 제조
N-알릴아닐린(0.3 ㎖, 2.18 mmol)으로 출발하여 실시예 240에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(252 mg, 50%)을 얻었다.
MS ES+: 575.7(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.15(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.68(m, 4H); 3.97(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.28(m, 4H); 5.12(m, 2H); 5.82(m, 1H); 7.30(s, 1H); 7.38(m, 3H); 7.40(s, 1H); 7.51(m, 2H); 7.87(s, 1H); 9.07(s, 1H).
실시예 370.
표 18의 화합물 547의 제조
N-에틸-3,4-(메틸렌디옥시)아닐린(320 ㎕, 2.18 mmol)으로 출발하여 실시예 240에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(351 mg, 66%)을 얻었다.
MS ES+: 607.7(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.04(t, 3H); 2.31(t, 2H); 3. 16(t, 2H); 3.34(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.68(m, 6H); 3.97(s, 3H); 4.09(d, 2H); 4.29(t, 2H); 6.12(s, 2H); 6.83(d, 1H); 7.02(m, 2H); 7.30(s, 1H); 7.42(s, 1H); 7.86(s, 1H); 9.06(s, 1H).
실시예 371.
표 18의 화합물 548의 제조
에틸-4-(N-부틸아미노)벤조에이트(482 mg, 2.18 mmol)로 출발하여 실시예 240에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(58 mg, 10%)을 얻었다.
MS ES+: 663.7(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 0.85(t, 3H); 1.32(m, 7H); 2.31(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.70(m, 6H); 3.97(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.29(t, 2H); 4.35(s, 2H); 7.30(s, 1H); 7.41(s, 1H); 7.54(d, 2H); 7.87(s, 1H); 8.07(d, 2H); 9.07(s, 1H).
실시예 372.
표 18의 화합물 549의 제조
N-에틸-m-톨루이딘(294 mg, 2.18 mmol)으로 출발하여 실시예 240에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(294 mg, 58%)을 얻었다.
MS ES+: 577.7(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.05(t, 9H); 2.31(t, 2H); 2.38(s, 3H); 3.16(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.67(m, 6H); 3.97(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.29(t, 2H); 7.18(m, 2H); 7.28(d, 1H); 7.30(s, 1H); 7.39(s, 1H); 7.42(d, 1H); 7.86(s, 1H); 9.07(s, 1H).
실시예 373.
표 18의 화합물 550의 제조
CH2Cl2(2 ㎖) 중의 화합물 245(120 mg)를 실온에서 3 시간 동안 TFA(3 ㎖) 및 H20(200 ㎕)로 처리하였다. 용매를 증발시켜서 표제 화합물(45 mg, 41%)을 얻었다.
MS ES+: 631.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.29(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.51(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.70(m, 6H); 3.97(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.30(t, 2H); 7.30(s, 1H); 7.42(s, 1H); 7.54(m, 2H); 7.78(d, 1H); 7.87(s, 1H); 9.06(s, 1H).
실시예 374.
표 19의 화합물 551의 제조
DMF(1.5 ㎖) 중의 4-((2-아미노-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)아세트산)-6-메톡시 -7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(118 mg, 0.25 mmol)을 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(142 mg, 0.375 mmol) 및 DIEA(65 mg, 0.5 mmol)의 존재 하에 65℃에서 밤새도록 아닐린(32 mg, 0.35 mmol)과 반응시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 중탄산나트륨을 가하였으며, 생성된 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(92/8)에 용해시키고, 알루미나 상에서 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2, CH2Cl2/MeOH 98/2에서 95/5)에 의해 정제하고, 실리카겔 상에서 제2 정제(용출액: CH2Cl2/MeOH 95/5에서 90/10)를 수행하여 표제 화합물(86 mg, 62%)을 얻었다.
MS ES+: 549.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 2.34(s, 3H); 3.15(t, 2H); 3.34(t,2H); 3.54(d, 2H); 3.72(t, 2H); 3.90(s, 2H); 3.98(s, 3H); (4.03); (d, 2H); 4.30(t, 2H); 7.08(t, 2H); 7.29(s, 1H); 7.31(t, 2H); 7.62(d, 2H); 7.85(s, 1H); 9.05(s, 1H).
4-(에틸(2-아미노-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)아세테이트)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린
아세트산 중의 N'-(2-시아노-4-메톡시-5-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드(1.38 g, 4 mmol)를 환류 하에 3.5 시간 동안 에틸-2-아미노-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)아세테이트와 반응시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 증발시켰으며, HCl(1 N)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 중탄산나트륨을 수상에 신중하게 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물 분획을 건조시키고, 증발시켰으며, 잔류물을 알루미나 상에서 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2, CH2Cl2/AcOEt 1/1, CH2Cl2/AcOEt/MeOH 50/45/5)에 의해 정제하여 황색 고형물로서 출발 물질(1.12 g, 52%)을 얻었다.
MS ES+: 502.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.24(t, 3H); 2.28(m, 5H); 3.15(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.69(t, 2H); 3. 92(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.15(q, 2H); 4.30(t, 2H); 7.30(s, 1H); 7.86(s, 1H); 9.05(s, 1H).
4-((2-아미노-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)아세트산)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린
에탄올(11 ㎖) 중의 4-(에틸(2-아미노-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)아세테이트)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(1.1 g, 2.2 mmol)을 실온에서 1 시간 동안 NaOH(2 N, 5.5 ㎖, 11 mmol)로 처리하였다. 그 다음, 혼합물을 HCl(2 N)로 pH 3으로 산성화하였다. 용액을 증발시키고, 고형물을 CH2Cl2(8 ㎖), MeOH (6 ㎖)에 용해시켰으며 DIEA(852 mg, 6.6 mmol)를 가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 에탄을을 가하였으며, 고형물을 회수하여 표제 화합물(980 mg, 94%)을 얻었다.
MS ES+: 474.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.28(m, 5H); 3.16(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.70(t, 2H); 3.83(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.30(t, 2H); 7.30(s, 1H); 7.86(s, 1H); 9.05(s, 1H).
실시예 375.
표 19의 화합물 552의 제조
3-클로로-4-플루오로아닐린(51 mg, 0.35 mmol)으로 출발하여 실시예 251에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(60 mg, 40%)을 얻었다.
MS ES+: 601.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.30(t, 2H); 2.33(s, 3H); 3.16(t, 2H); 3.36(t, 2H); (3.55) (d, 2H); 3.69(t, 2H); 3.90(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.04(d, 2H);4.30(t, 2H); 7.28(s, 1H); 7.39(t, 1H); 7.49(m, 1H); 7.86(s, 1H); 7.96(m, 1H); 9. 05(s, 1H).
실시예 376.
표 19의 화합물 553의 제조
2-아미노피리딘(33 mg, 0.35 mmol)으로 출발하여 실시예 251에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(45 mg, 32%)을 얻었다.
MS ES+: 550.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 2.35(s, 3H); 3.16(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.69(t, 2H); 3.98(s, 3H); 4.04(m, 4H); 4.30(t, 2H); 7.30(m, 2H); 7.87(s, 1H); 7.95(d, 1H); 8.05(m, 1H); 8. 40(d, 1H); 9.04(s, 1H).
실시예 377.
표 19의 화합물 554의 제조
3,4-디플루오로아닐린(50 mg, 0.39 mmol)으로 출발하여 실시예 251에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(120 mg, 74%)을 얻었다.
MS ES+: 585.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.30(t, 2H); 2.33(s, 3H); 3.16(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.67(t, 2H); 3.90(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.05(d, 2H); 4.31(t, 2H); 7.28(s, 1H); 7.32(m, 1H); 7.40(q, 1H); 7.80(m, 1H); 7.86(s, 1H); 9.05(s,1H).
화합물 378.
표 20의 화합물 555의 제조
아세트산(6 ㎖) 중의 N'-(2-시아노-5-((2S)-2-히드록시-3-피페리딘일프로폭시)-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드(381 mg, 0.96 mmol)를 N-(4-플루오로-3-클로로페닐)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(275 mg, 0.96 mmol)의 존재 하에 환류 하에 0.5 시간 동안 마이크로웨이브 오븐에서조사하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/MeOH 포화 NH395/5에서 93/7)에 의해 정제하여 표제 화합물(230 mg, 40%)을 얻었다.
MS ES+: 601.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.42(m, 1H); 1.6-1.9(m, 5H); 3.02(m, 2H); 3.28(m, 2H); 3.52(m, 2H); 3.99(s, 5H); 4.19(d, 2H); 4.43(m, 1H); 7.35(s, 1H); 7.40(t, 1H); 7.48(m, 1H); 7.64(s, 1H); 7.91(s, 1H); 7.95(m, 1H); 9.08(s, 1H).
N'-(2-시아노-5-((2S)-2-히드록시-3-피페리딘일프로폭시)-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드.
클로로포름(6 ㎖) 및 에탄올(12 ㎖) 중의 N'-(2-시아노-5-(2S)-옥시란일메톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드(850 mg, 3.09 mmol)를 환류 하에 10 분 동안 마이크로웨이브 오븐에서 피페리딘(0.46 ㎖, 4.6 mmol)으로 조사하였다.용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/MeOH 90/10)에 의해 정제하여 표제 화합물(954 mg, 86%)을 얻었다.
MS ES+: 361.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.43(m, 6H); 2.4(m, 6H); 2.97(s, 3H); 3.06(s, 3H); 3.75(s, 3H); 3.95(d, 2H); 4.03(m, 1H); 4.83(s, 1H); 6.75(s, 1H); 7.10(s, 1H); 7.90(s, 1H).
N'-(2-시아노-5-(2S)-옥시란일메톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드.
DMF(25 ㎖) 중의 N'-(2-시아노-4-메톡시-5-히드록시페닐)-N,N-디메틸이믿도포름아미드(1 g, 4.57 mmol)를 탄산세슘(5.95 g, 18.3 mmol)의 존재 하에 60℃에서 아르곤 하에 2 시간 동안 (2S)-글리시딜 톡실레이트(1.15 g, 5.02 mmol)와 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 물을 가하였으며, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시켰으며, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/AcOEt 80/20에서 70/30)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.18 g, 94%)을 얻었다.
MS ES+: 276.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 2.70(m, 1H); 2.86(m, 1H); 2.95(s, 3H); 3.01(s, 3H); 3.35(m, 1H); 3.75(s, 3H); 3.90(m, 1H); 4.37(m, 1H); 6.75(s, 1H); 7.11(s, 1H);7.89(s, 1H).
메틸-(2-트리틸아미노-1,3-티아졸-5-일)아세테이트
CH2Cl2(15 ㎖) 중의 메틸-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세테이트(1 g, 5.8 mmol)를 0℃에서 1.5 시간 동안 트리페닐메틸 클로라이드(1.73 g, 6.2 mmol) 및 트리에틸아민(0.89 ㎖, 6.4 mmol)과 반응시켰다. 물을 혼합물에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.21 g, 91%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6): 3.58(s, 3H); 3.59(s, 2H); 6.57(s, 1H); 7.23(m, 15H); 8.40(s, 1H).
(2-트리틸아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트산
THF(10 ㎖) 및 에탄올(10 ㎖) 중의 메틸(2-트리틸아미노-1,3-티아졸-5-일)아세테이트(2 g, 4.8 mmol)를 실온에서 1.5 시간 동안 수산화나트륨(1 N, 7.2 ㎖, 7.2 mmol)과 반응시켰다. 용매를 증발시키고, HCl(6 N)을 가하였으며, 고형물을 여과 회수하여 표제 화합물(1.96 g)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6): 3.63(s, 2H); 5.70(s, 1H); 7.32(m, 15H).
N-(4-플루오로-3-클로로페닐)-2-트리틸아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드
DMF(25 ㎖) 중의 (2-트리틸아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트산(1.96 g, 4.9 mmol)을 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(2.42 g, 6.37 mmol) 및 DIEA(1.7 ㎖, 9.8 mmol)의 존재 하에 50℃에서 18 시간 동안 3-클로로-4-플루오로아닐린(1.07 g, 7.3 mmol)과 반응시켰다. DMF를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2/EtOAc에 용해시켰으며, 중탄산나트륨의 포화 용액으로 세척하였다. 유기상에서 침전하는 고형물을 회수하고, 유기상을 증발시켰으며, MeOH를 잔류물에 가하여 고형물을 얻었고, 표제 화합물의 제2 수득물을 이와 같이 회수하여 함께 얻었다(1.38 g, 53%).
1H NMR(DMSOd6): 3.56(s, 2H); 6.61(s, 1H); 7.28(m, 17H); 7.88(m, 1H); 8.41(s, 1H).
N-(4-플루오로-3-클로로페닐)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드
N-(4-플루오로-3-클로로페닐)-2-(2-트리틸아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(12.28 g, 23 mmol)를 TFA(100 ㎖) 및 물(10 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 물(300 ㎖)을 반응 혼합물에 가하고, 고형물을 여과 회수하였으며, 물과 에테르로 세척하였다. 고형무을 암모니아(pH 8)로 처리한 다음, MeOH를 부분적으로 증발시키고, 물(300 ㎖)을 가하였으며, 표제 화합물의 침전물을 회수하고, 증발시켰다(5.37 g, 81%).
1H NMR(DMSOd6): 3.64(s, 2H); 6.76(m, 3H); 7.38(t, 1H); 7.48(m, 1H); 7.92(m, 1H).
실시예 379.
표 20의 화합물 556의 제조
N'-(2-시아노-5-((2S)-2-히드록시-3-피롤리딘일프로폭시)-4-메톡시페닐)-N,N,-디메틸이미도포름아미드(267 mg, 0.77 mmol)로 출발하여 실시예 255에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(213 mg, 52%)을 얻었다.
MS ES+: 587.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.68(m, 4H); 2.5(m, 5H); 2.66(m, 1H); 3.88(s, 2H); 3.96(s, 3H); 4.00(m, 1H); 4.07(m, 1H); 4.20(m, 1H); 4.95(m, 1H); 7.26(s, 1H); 7.36(s, 1H); 7.37(m, 1H); 7.47(m, 1H); 7.95(m, 1H); 8.11(s, 1H); 8.66(s, 1H).
N'-(2-시아노-5-((2S)-2-히드록시-3-피롤리딘일프로폭시)-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드.
피롤리딘(1.4 ㎖, 16 mmol)으로 출발하여 실시예 255에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(2.8 g, 74%)을 얻었다.
MS ES+: 347.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.67(m, 4H); 1.45(m, 4H); 1.63(m, 2H); 2.95(s, 3H); 3.05(s, 3H); 3.73(s, 3H); 3.95(m, 2H); 4.04(m, 1H); 4.93(m, 1H); 6.73(s, 1H); 7.08(s, 1H); 7.89(s, 1H).
실시예 380.
표 20의 화합물 557의 제조
N'-(2-시아노-5-((2S)2-히드록시-3-(4-히드록시피페리딘일)프로폭시)-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드(195 mg, 0.52 mmol)로 출발하여 실시예 255에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(88 mg, 30%)을 얻었다.
MS ES+: 617.5, 619.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.40(m, 2H); 1.70(m, 2H); 2.13(m, 2H); 2.43(m, 2H); 2.77(m, 2H); 3.43(m, 1H); 3. 88(s, 2H); 3.96(s, 3H); 4.03(m, 2H); 4.19(m, 1H); 4.52(d, 1H); 4.87(m, 1H); 7.27(s, 1H); 7.39(m, 2H); 7.49(m, 1H); 7.99(m, 1H); 8.67(s, 1H).
N'-(2-시아노-5-((2S)-2-히드록시-3-(4-히드록시피페리딘일)프로폭시)-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드
4-히드록시피페리딘(131 mg, 1.27 mmol)으로 출발하여 실시예 255에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(200 mg, 58%)을 얻었다.
MS ES+: 377.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.39(m, 2H); 1.68(m, 2H); 2.10(m, 2H); 2.40(m, 2H); 2.75(m, 2H); 2.95(s, 3H); 3.05(s, 3H); 3.21(s, 3H); 3.31(m, 1H); 3.95(m, 2H); 4.00(m, 1H); 4.52(m, 1H); 4.82(m, 1H); 6.73(s, 1H); 7.08(s, 1H); 7.88(s, 1H).
실시예 381.
표 20의 화합물 558의 제조
N'-(2-시아노-5-((2S)-2-히드록시-3-(4-t-부틸옥시카르보닐피페라진일)프로폭시)-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드(355 mg, 0.77 mmol)로 출발하여 실시예 255a에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(70 mg, 17%)을 얻었다.
MS ES+: 602.4(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 2.42(m, 6H); 2.73(d, 4H); 3.88(s, 2H); 3.96(s, 3H); 4.04(m, 2H); 4.19(m, 1H); 4.90(m, 1H); 7.28(s, 1H); 7.37(m, 2H); 7.47(m, 1H); 7.94(m, 1H); 8.11(s, 1H); 8.66(s, 1H).
N'-(2-시아노-5-((2S)-2-히드록시-3-(4-t-부틸옥시카르보닐피페라진일)프로폭시)-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드.
t-부틸옥시카르보닐피페라진(284 mg, 1.53 mmol)으로 출발하여 실시예 255에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(444 mg, 88%)을 얻었다.
MS ES+: 462.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.39(s, 9H); 2.40(m, 6H); 2.95(s, 3H); 3.04(s, 3H); 3.30(m, 4H); 3.72(s, 3h); 3.95(m, 2H); 4.02(m, 1H); 4.91(d, 1H); 6.74(s, 1H); 7.09(s, 1H); 7.88(s, 1H).
실시예 382.
표 20의 화합물 559의 제조
N'-(2-시아노-5((2S)-2-히드록시-3-시클로펜틸아미노프로폭시)-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드(290 mg, 0.77 mmol)로 출발하여 실시예 255에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(226 mg, 54%)을 얻었다.
MS ES+: 601.4(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.32(m, 2H), 1.48(m, 2H); 1.62(m, 2H); 1.73(m, 2H); 2.63(m, 1H); 2.71(m, 1H); 3.05(m, 1H); 3.89(s, 2H); 3.98(m, 4H); 4.09(m, 1H); 4.17(m, 1H); 5.03(m, 1H); 7.27(s, 1H); 7.40(m, 2H); 7.51(m, 1H); 7.97(m, 1H); 8.12(s, 1H); 8.67(s, 1H).
N'-(2-시아노-5-((2S)-2-히드록시-3-시클로펜틸아미노프로폭시)-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드.
시클로펜틸아민(2.7 ㎖, 27 mmol)으로 출발하여 실시예 255에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(1.6 g, 82%)을 얻었다.
MS ES+: 361.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.30(m, 2H); 1.48(m, 2H); 1.60(m, 2H); 1.72(m, 2H); 2.56(m, 1H); 2. 67(m, 1H); 2.97(s, 3H); 3.01(m, 1H); 3.07(s, 3H); 3.75(s, 3H); 3.89(m, 1H); 4.00(m, 2H); 5.01(m, 1H); 6.75(s, 1H); 7.10(s, 1H); 7.91(s, 1H).
실시예 383.
표 20의 화합물 560의 제조
N'-(2-시아노-5((2S)-2-히드록시-3-((2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노)프로폭시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드(350 mg, 0.77 mmol)로 출발하여 실시예 255에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(147 mg, 34%)을 얻었다.
MS ES+: 305.4(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 0.97(s, 3H); 0.98(s, 3H); 2.63(m, 2H); 3.19(dd, 2H); 3.89(m, 3H); 3.98(s, 3H); 4.10(m, 1H); 4.18(m, 1H); 4.56(m, 1H); 7.29(s, 1H); 7.39(m, 2H); 7.50(m, 1H); 7.97(m, 1H); 8.13(s, 1H); 8.68(s, 1H).
N'-(2-시아노-5-((2S)-2-히드록시-3-((2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드.
2-아미노-2-메틸-1-프로판올(1.8 ㎖, 18.2 mmol)로 출발하여 실시예 255에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(1.25 g, 93%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6): 0.93(s, 3H); 0.94(s, 3H); 2.58(m, 2H); 3.19(m, 2H); 3.73(s, 3H); 3.80(m, 1H); 3.97(m, 1H); 4.03(m, 1H); 4.50(m, 1H); 4.95(m, 1H); 6.75(s, 1H); 7.10(s, 1H); 7.91(s, 1H).
실시예 384.
표 20의 화합물 561의 제조
N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(200 mg, 0.74 mmol) 및 아세트산(3 ㎖)으로 출발하여 실시예 255에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(263 mg, 60%)을 얻었다.
MS ES+: 585.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.37(m, 2H); 1.50(m, 4H); 2.41(m, 6H); 3.88(s, 2H); 3.96(s, 3H); 4.03(m, 2H); 4.18(d, 1H); 4.88(m, 1H); 7.28(s, 1H); 7.40(s, 1H); 7.40(m, 2H); 7.80(m, 1H); 8.11(s, 1H); 8.66(s, 1H).
N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드.
N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-트리틸아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(1,75 g, 3.42 mmol)로 출발하여 실시예 255에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(642 mg, 70%).
1H NMR(DMSOd6): 3.62(s, 2H); 6.73(s, 1H); 6.74(s, 2H); 7.28(m, 1H); 7.37(q, 1H); 7.77(m, 1H).
N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-트리틸아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드.
3,4-디플루오로아닐린(0.97 ㎖, 9.75 mmol)으로 출발하여 실시예 255에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(1.75 g, 46%)을 얻었다.
MS ES+: 512.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 3.54(s, 2H); 6.58(s, 1H); 7.25(m, 17H); 7.71(m, 1H); 8.39(s, 1H).
실시예 385.
표 20의 화합물 562의 제조
N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(200 mg, 0.74 mmol)로 출발하여 실시예 256에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(226 mg, 53%)을 얻었다.
MS ES+: 571.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.70(m, 4H); 2.52(m, 5H); 2.68(m, 1H); 3.89(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.06(m, 2H); 4.21(m, 1H); 4.95(m, 1H); 7.28(s, 1H); 7.33(m, 1H); 7.39(s, 1H); 7.40(m, 1H); 7.81(m, 1H); 8.12(s, 1H); 8.68(s, 1H).
실시예 386.
표 20의 화합물 563의 제조
N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(200 mg, 0.74 mmol)로 출발하여 실시예 257에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(220 mg, 49%)을 얻었다.
MS ES+: 601.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.40(m, 2H); 1.70(m, 2H); 2.12(m, 2H); 2.40(m, 2H); 2.78(m, 2H); 3.43(m, 1H); 3.88(s, 2H); 3.96(s, 3H); 4.03(m, 2H); 4.18(m, 1H); 4.51(d, 1H); 4.87(m, 1H); 7.27(s, 1H); 7.32(m, 1H); 7.38(s, 1H); 7.40(m, 1H); 7.80(m, 1H); 8.11(s, 1H); 8.67(s, 1H).
실시예 387.
표 20의 화합물 565의 제조
N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(200 mg, 0.74 mmol)로 출발하여 실시예 259에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(233 mg, 53%)을 얻었다.
MS ES+: 585.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.32(m, 2H); 1.47(m, 2H); 1.61(m, 2H); 1. 72(m, 2H); 2.63(m, 1H); 2.72(m, 1H); 3.05(m, 1H); 3.89(s, 2H); 3.97(m, 4H); 4.09(m, 1H); 4.16(m, 1H); 5.05(m, 1H); 7.27(s, 1H); 7.34(m, 1H); 7.38(s, 1H); 7.42(m, 1H); 7.82(m, 1H); 8.12(s, 1H); 8.67(s, 1H).
실시예 388.
표 20의 화합물 566의 제조
N-(3-클로로페닐)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(200 mg, 0.74 mmol)로 출발하여 실시예 256에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(238 mg, 56%)을 얻었다.
MS ES+: 569.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.70(s, 1H); 2.52(m, 5H); 2.68(m, 1H); 3.90(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.06(m, 2H); 4.21(m, 1H); 4.97(m, 1H); 7.14(d, 1H); 7.27(s, 1H);7.37(m, 2H); 7.48(d, 1H); 7.85(m, 1H); 8.12(s, 1H); 8.68(s, 1H).
N-(3-클로로페닐)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드.
N-(3-클로로페닐)-2-(2-트리틸아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(3.62 g, 7.1 mmol)로 출발하여 실시예 255에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(1.6 g, 84%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6): 3.63(s, 2H); 6.74(m, 3H); 7.11(m, 1H); 7.33(t, 1H); 7.42(d, 1H); 7.79(m, 1H).
N-(3-클로로페닐)-2-(2-트리틸아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드.
3-클로로아닐린(1.4 ㎖, 13 mmol)으로 출발하여 실시예 255에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(3.62 g, 71%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6): 3.55(s, 2H); 6.59(s, 1H); 7.21(m, 18H); 7.76(m, 1H); 8.39(s, 1H).
실시예 389.
표 20의 화합물 567의 제조
N-(3-클로로페닐)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(200 mg, 0.75 mmol)로 출발하여 실시예 257에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(156 mg, 35%)을 얻었다.
MS ES+: 599.4, 601.4(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.40(m, 2H); 1.70(m, 2H); 2.12(m, 2H); 2.42(m, 2H); 2.77(m, 2H); 3.42(m, 1H); 3.89(s, 2H); 3.96(s, 3H); 4.02(m, 2H); 4.18(m, 1H); 4.52(d, 1H); 4.89(m, 1H); 7.12(d, 1H); 7.26(s, 1H); 7.35(t, 1H); 7.38(s, 1H); 7.46(d, 1H); 7.84(m, 1H); 8.11(s, 1H); 8.67(s, 1H).
실시예 390.
표 20의 화합물 568의 제조
N-(3-클로로페닐)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(200 mg, 0.75 mmol)로 출발하여 실시예 259에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(255 mg, 58%)을 얻었다.
MS ES+: 583.5, 585.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.32(m, 2H); 1.48(m, 2H); 1.62(m, 2H); 1.73(m, 2H); 2.63(m, 1H); 2.72(m, 1H); 3.04(m, 1H); 3.90(s, 2H); 3.97(m, 4H); 4.09(m, 1H); 4.16(m, 1H); 5.05(m, 1H); 7.12(d, 1H); 7.27(s, 1H); 7.37(t, 1H); 7.39(s, 1H); 7.48(m, 1H); 8.12(s, 1H); 8.68(s, 1H).
실시예 391.
표 20의 화합물 569의 제조
N-(3-클로로페닐)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(200 mg, 0.74 mmol)로 출발하여 실시예 260에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(130mg, 30%)을 얻었다.
MS ES+: 587.5, 589.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 0.97(s, 6H); 2.63(m, 2H); 3.19(m, 2H); 3.90(m, 3H); 3.98(s, 3H); 4.10(m, 1H); 4.18(m, 1H); 4.55(m, 1H); 5.03(m, 1H); 7.13(d, 1H); 7.29(s, 1H); 7.37(t, 1H); 7.39(s, 1H); 7.48(d, 1H); 7.86(m, 1H); 8.13(s, 1H); 8.68(s, 1H).
실시예 392.
표 20의 화합물 570의 제조
N-(3-클로로페닐)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(200 mg, 0.75 mmol)로 출발하여 실시예 258에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(211 mg, 48%)을 얻었다.
MS ES+: 584.4(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 2.37(m, 6H); 2.70(m, 4H); 3.89(s, 2H); 3.96(s, 3H); 4.05(m, 2H); 4.19(m, 1H); 4.90(m, 1H); 7.12(d, 1H); 7.27(s, 1H); 7.35(t, 1H); 7.37(s, 1H); 7.47(d, 1H); 7.84(m, 1H); 8.10(s, 1H); 8.66(s, 1H).
실시예 393.
표 20의 화합물 571의 제조
N'-(2-시아노-5((2S)-2-히드록시-3-메톡시)프로폭시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸 이미도포름아미드(252 mg, 0.82 mmol)로 출발하여 실시예 266에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(200 mg, 50%)을 얻었다.
MS ES+: 530.4, 532.4(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 3.22(s, 3H); 3.42(m, 2H); 3.91(s, 2H); 3.98(s, 2H); 4.10(m, 3H); 5.21(d, 1H); 7.13(d, 1H); 7.26(s, 1H); 7.37(t, 1H); 7.39(s, 1H); 7.48(d, 1H); 7.85(m, 1H); 8.13(m, 1H); 8.69(s, 1H).
N'-(2-시아노-5-((2S)-2-히드록시-3-메톡시)프로폭시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드.
메탄올(80 ㎖) 중의 N'-(2-시아노-5-(2S)-옥시란일메톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드(1 g, 3.6 mmol)를 환류 하에 마이크로웨이브 오븐에서 0.5 시간 동안 메톡시화나트륨(10 g, 218 mmol)으로 처리하였다. 용매를 증발시키고, 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/MeOH 95/5)에 의해 정제하여 표제 화합물(896 mg, 80%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6): 2.97(s, 1H); 3.07(s, 1H); 3.29(s, 1H); 3.38(m, 2H); 3.75(s, 3H); 3.98(m, 3H); 5.16(d, 1H); 6.75(s, 1H); 7.10(s, 1H); 7.93(s, 1H).
실시예 394.
표 20의 화합물 572의 제조
N-(3-클로로페닐)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(200 mg, 0.75mmol)로 출발하여 실시예 255에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(268 mg, 61%)을 얻었다.
MS ES+: 583.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.38(m, 2H); 1.50(m, 4H); 2.43(m, 6H); 3.91(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.05(m, 2H); 4.21(m, 1H); 4.88(m, 1M ; 7.14(d, 1H); 7.29(s, 1H); 7.37(t, 1H); 7.39(s, 1H); 7.48(d, 1H); 7.85(m, 1H); 8. 12(s, 1H); 8.68(s, 1H).
실시예 395.
표 20의 화합물 573의 제조
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(200 mg, 0.74 mmol)로 출발하여 실시예 255에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(157 mg, 36%)를 얻었다.
MS ES+: 585.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.37(m, 2H); 1.50(m, 4H); 2.40(m, 6H); 3.90(s, 2H); 3.96(s, 3H); 4.05(m, 2H); 4.19(m, 1H); 4.88(m, 1H); 6.92(m, 1H); 7.28(s, 1M ; 7.34(m, 2H); 7.38(s, 1H); 8.11(s, 1H); 8.67(s, 1H).
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(2-트리틸아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(11.4 g, 28.5 mmol)로 출발하여 실시예 255에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(4.75 g, 62%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6): 3.64(s, 2H); 6.74(s, 1H); 6.76(s, 2H); 6.89(m, 1H); 7.29(m, 2H).
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(2-트리틸아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드.
3,5-디플루오로아닐린(1.68 g, 13 mmol)으로 출발하여 실시예 255에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(3.53 g, 69%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6): 3.56(s, 2H); 6.59(s, 1H); 6.90(m, 1H); 7.28(m, 17H); 8.40(s, 1H).
실시예 396.
표 20의 화합물 574의 제조
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(200 mg, 0.74 mmol)로 출발하여 실시예 256에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(200 mg, 47%)을 얻었다.
MS ES+: 571.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.65(m, 4H); 2.50(m, 5H); 2.65(m, 1H); 3.91(s, 1H); 3.96(s, 3H); 4.04(m, 2H); 4.20(m, 1H); 4.95(m, 1H); 6.92(m, 1H); 7.26(s, 1H); 7.34(m, 2H); 7.38(s, 1H); 8.11(s, 1H); 8.66(s, 1H).
실시예 397.
표 20의 화합물 575의 제조
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(200 mg, 0.74 mmol)로 출발하여 실시예 260에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(177 mg, 40%)을 얻었다.
MS ES+: 589.4(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 0.96(s, 3H); 0.97(s, 3H); 2.64(m, 2H); 3.19(dd, 2H); 3.92(m, 3H); 3.98(s, 3H); 4.09(m, 1H); 4.20(m, 1H); 4.56(m, 1H); 5.05(m, 1H); 6.94(m, 1H); 7.29(s, 1H); 7.35(m, 2H); 7.39(s, 1H); 8.12(s, 1H); 8.68(s, 1H).
실시예 398.
표 20의 화합물 576의 제조
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(200 mg, 0.74 mmol)로 출발하여 실시예 258에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(40 mg, 9%)을 얻었다.
MS ES+: 628.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 2.05(s, 3H); 2.40(m, 4H); 2.57(m, 2H); 2.69(m, 4H); 3. 91(s, 2H); 3.97(s, 3H); 4.35(m, 2H); 5.31(m, 1H); 6.93(m, 1H); 7.33(s, 1H); 7.35(m, 2H); 7.39(s, 1H); 8. 13(s, 1H); 8.68(s, 1H).
실시예 399.
표 20의 화합물 577의 제조
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(200 mg, 0.74 mmol)로 출발하여 실시예 258에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(192 mg, 44%)을 얻었다.
MS ES+: 586.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 2.42(m, 6H); 2.74(m, 4H); 3.92(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.09(m, 2H); 4.20(m, 1H); 4.92(m, 1H); 6.93(m, 1H); 7.29(s, 1H); 7.35(m, 2H); 7.39(s, 1H); 8.12(s, 1H); 8.68(s, 1H).
실시예 400.
표 20의 화합물 578의 제조
N-(3-플루오로페닐)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(200 mg, 0.8 mmol)로 출발하여 실시예 256에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(156 mg, 35%)을 얻었다.
MS ES+: 553.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.70(m, 4H); 2.5(m, 5H); 2.67(m, 1H); 3.90(s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.06(m, 2H); 4.20(m, 1H); 4.97(m, 1H); 6.92(m, 1H); 7.28(m, 1H); 7.35(m, 2H); 7.39(s, 1H); 7.63(m, 1H); 8.12(s, 1H); 8.68(s, 1H).
N-(3-플루오로페닐)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드
N-(3-플루오로페닐)-2-(2-트리틸아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(14.6 g, 38.4 mmol)로 출발하여 실시예 255에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(6.21 g, 65%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6): 3.65(s, 2H); 6.76(m, 3H); 6.89(t, 1H); 7.35(m, 2H); 7.59(d, 1H) .
N-(3-플루오로페닐)-2-(2-트리틸아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드.
3-플로오로아닐린으로 출발하여 실시예 255에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(14.6 g, 79%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6): 3.56(s, 2H); 6.61(s, 1H); 6.89(t, 1H); 7. 25(m, 17H); 7.56(d, 1H); 8. 41(s, 1H).
실시예 401.
표 20의 화합물 579의 제조
N-(3-플루오로페닐)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(200 mg, 0.8 mmol)로 출발하여 실시예 255에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(214 mg, 47%)을 얻었다.
MS ES+: 567.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.38(m, 2H); 1.52(m, 4H); 2.42(m, 6H); 3.91(s, 2H);3.98(s, 3H); 4.04(m, 2H); 4.20(m, 1H); 4.89(m, 1H); 6.91(m, 1H); 7.29(s, 1H); 7.37(m, 2H); 7.39(s, 1H); 7.63(m, 1H); 8.13(s, 1H); 8.68(s, 1H).
실시예 402.
표 20의 화합물 580의 제조
N-(3-플루오로페닐)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(200 mg, 0.8 mmol)로 출발하여 실시예 258에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(210 mg, 46%)을 얻었다.
MS ES+: 568.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 2.38(m, 6H); 2.70(m, 4H); 3.89(s, 2H); 3.96(s, 3H); 4.02(m, 2H); 4.19(m, 1H); 4.98(m, 1H); 6.89(m, 1H); 7.27(s, 1H); 7.32(m, 2H); 7.37(s, 1H); 7.61(m, 1H); 8.10(s, 1H); 8.66(s, 1H).
실시예 403.
표 20의 화합물 581의 제조
N-(3-플루오로페닐)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(200 mg, 0.8 mmol)로 출발하여 실시예 258에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(35 mg, 7%)을 얻었다.
MS ES+: 610.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 2.03(s, 3H); 2.38(m, 4H); 2.57(m, 2H); 2.69(m, 4H);3.88(s, 2H); 3.95(s, 3H); 4.34(m, 2H); 5.30(m, 1H); 6.89(m, 1H); 7.31(s, 1H); 7.34(m, 2H); 7.37(s, 1H); 7.62(m, 1H); 8.11(s, 1H); 8.66(s, 1H).
실시예 404.
표 20의 화합물 582의 제조
N-(3-플루오로페닐)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(200 mg, 0.8 mmol)로 출발하여 실시예 259에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(196 mg, 43%)을 얻었다.
MS ES+: 567.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.30(m, 2H); 1.47(m, 2H); 1.61(m, 2H); 1.73(m, 3H); 2.62(m, 1H); 2.71(m, 1H); 3.0(m, 1H); 3.89(m, 1H); 3.97(s, 3H); 4.07(m, 1H); 4.13(m, 1H); 5.03(m, 1H); 6.90(m, 1H); 7.25(s, 1M ; 7.35(m, 2H); 7.37(s, 1H); 7.62(m, 1H); 8.10(s, 1H); 8.66(s, 1H).
실시예 405.
표 21의 화합물 583의 제조
NMP(2 ㎖) 중의 4-((2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트산)-6,7-디메톡시퀴나졸린(173 mg, 0.5 mmol)을 0-(7- 아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(285 mg, 0.75 mmol) 및 DIEA(130 ㎕, 0.75 mmol)의 존재 하에 50℃에서 20 시간 동안 3,5-디플루오로아닐린(98 mg, 0.75 mmol)과 반응시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 디메틸아민(2 M MeOH, 2 ㎖)을 가하였으며, 생성된용액을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, MeOH를 증발시켰으며, 물(20 ㎖)을 혼합물에 가하고, 침전물을 회수하였으며, 물로 세척하고, 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/MeOH 50/40/10)에 의해 정제하여 표제 화합물(22 mg, 10%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6): 3.90(s, 2H); 3.95(s, 6H); 6.93(t, 1H); 7.26(s, 1H); 7.34(d, 2H); 7.39(s, 1H); 8.12(s, 1H); 8. 68(s, 1H).
4-((2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트산)-6,7-디메톡시퀴나졸린
에탄올(50 ㎖) 중의 4-(메틸(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세테이트)-6,7-디메톡시퀴나졸린(3.92 g, 10.9 mmol)을 수산화나트륨(2 N, 27 ㎖, 54.5 mmol)으로 45 분 동안 처리하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2/MeOH에 용해시켰으며, 트리에틸아민(3 당량)을 가하고, 고형물을 여과 제거하였으며, 여액을 증발시키고, 에탄올로 분쇄하여 고형물로서 표제 화합물(1.88 g, 50%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6): 3.83(s, 2H); 3.96(s, 6H); 7.27(s, 1H); 7.35(s, 1H); 8.13(s, 1H); 8.69(s, 1H).
4-(메틸(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세테이트)-6,7-디메톡시퀴나졸린
아세트산(35 ㎖) 중의 N'-(2-시아노-4,5-디메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드(3.5 g, 15 mmol)를 환류 하에 4 시간 동안 메틸(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세테이트(3.22 g, 18.7 mmol)와 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/MeOH 95/5)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.92 g, 73%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6): 3.69(s, 3H); 3.95(s, 2H); 3.96(s, 6H); 7.27(s, 1H); 7.38(s, 1H); 8.12(s, 1H); 8.69(s, 1H).
실시예 406.
표 21의 화합물 584의 제조
3-클로로아닐린(80 ㎕, 0.75 mmol)으로 출발하여 실시예 283에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(81 mg, 26%)을 얻었다.
MS ES+: 456.4, 458.4(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 3.91(s, 2H); 3.96(s, 6H); 7.14(d, 1H); 7.28(s, 1H); 7.37(t, 1H); 7.48(d, 1H); 7.85(m, 1H); 8.13(s, 1H); 8.69(s, 1H).
실시예 407.
표 21의 화합물 585의 제조
3-클로로-4-플루오로아닐린(110 mg, 0.75 mmol)으로 출발하여 실시예 283에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(93.7 mg, 40%)을 얻었다.
MS ES+: 474.4, 476.4(M+H)+
1H NMR: 3.90(s, 2H); 3.97(s, 3H); 7.28(s, 1H); 7.40(m, 1H); 7.40(s,1H); 7.50(m, 1H); 7.96(m, 1H); 8.14(s, 1H); 8.70(s, 1H).
실시예 408.
표 21의 화합물 586의 제조
3,4-디플루오로아닐린(75 mg, 0.75 mmol)으로 출발하여 실시예 283에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(130 mg, 60%)을 얻었다.
MS ES+: 458.5(M+H)+
1H NMR: 3.89(s, 2H); 3.97(s, 6H); 7.28(s, 1H); 7.33(m, 1H); 7.40(s, 1H); 7.41(m, 1H); 7.82(m, 1H); 8.14(s, 1H); 8.69(s, 1H).
실시예 409.
표 21의 화합물 587의 제조
DMF(4 ㎖) 중의 4-((2-아미노-1,3-티아졸-5-일)(hydroxy)아세트산)-6-메톡시 -7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(143 mg, 0.3 mmol)을 90℃에서 1 시간 동안 아닐린(36 mg, 0.39 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(63 mg, 0.33 mmol), 2-히드록시피리딘 N-옥시드(33 mg, 0.3 mmol) 및 DIEA(36 mg, 0.3 mmol)와 반응시켰다. 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2(8 ㎖)로 희석하였으며, 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/MeOH 90/10에서 85/15)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 합한 분획을 증발시키고, 잔류물을 MeOH에 용해시켰다. 물을 가하고, 침전물을 회수하였으며, MeOH/CH2Cl2에 용해시키고, 건조시켰으며, 농축시켜서 표제 화합물(145 mg, 88%)을 얻었다.
MS ES+: 551.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.15(t, 2H); 3.34(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.71(t, 2H); 3.98(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.31(t, 2H); 5.47(s, 1H); 7.11(t, 1H); 7.31(s, 1H); 7.33(t, 2H); 7.70(s, 1H); 7.73(d, 2H); 7.92(s, 1H); 9.12(s, 1H).
4-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린.
N'-(2-시아노-4-메톡시-5-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드(692 mg, 2 mmol)를 환류 하에 4 시간 동안 아세트산(6.9 ㎖) 중의 아미노-1,3-티아졸(240 mg, 2.4 mmol)과 반응시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 AcOEt에 용해시켰으며, 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 유기상을 건조시켰으며, 농축시키고, 잔류 오일을 에테르 중에서 분쇄하여 고형물(560 mg, 70%)을 얻었다.
MS ES+: 402.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.29(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.69(t, 2H); 3.99(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.31(t, 2H); 7.32(s, 1H); 7.47(d, 1H); 7.75( (d, 1H); 7.95(s, 1H); 9.11(s, 1H).
4-((2-아미노-1,3-티아졸-5-일)(히드록시)아세트산)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린.
물(16 ㎖), MeOH(16 ㎖) 중의 4-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(1.6 g, 4 mmol)을 pH 11.5(NaOH 6 N) 및 45 내지 50℃에서 6 시간 동안 글리옥실산(740 mg, 8 mmol)과 반응시켰다. 메탄올을 증발시키고, 수상의 pH를 3(HCl 6 N)으로 조절하였으며, 용액을 강 양이온 교환기(isolute(등록 상표)) 칼럼에 붓고, 물(120 ㎖), 메탄올(120 ㎖)로 세척하였으며, CH2Cl2/MeOH, NH3(3 N)(1/1, 200 ㎖)로 용출시켜서 표제 화합물(1.58 g, 83%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.15(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.98(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.30(t, 2H); 5.38(s, 1H); 7.32(s, 1H); 7.68(s, 1H); 7.91(s, 1H); 9.12(s, 1H).
실시예 410.
표 22의 화합물 588의 제조
3,4-디플루오로아닐린(34 mg, 0.26 mmol)으로 출발하여 실시예 287에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(30 mg, 26%)을 얻었다.
MS ES+: 587.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.69(t, 2H); 3.98(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.30(t, 2H); 5.48(s, 1H); 7.32(s,1H); 7.40(q, 1H); 7.57(m, 1H); 7.70(s, 1H); 7.92(m, 2H); 9.12(s, 1H).
실시예 411.
표 22의 화합물 589의 제조
N'-(2-시아노-4-메톡시-5-(3-N-메틸피페라진일프로폭시)-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드(144 mg, 0.4 mmol)를 환류 하에 40 분 동안 아세트산(350 ㎕) 중의 N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)-2-히드록시아세트아미드(137 mg, 0.4 mmol)와 반응시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/MeOH/Et3N, 90/10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(180 mg, 37%)을 얻었다.
MS ES+: 600.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.30(t, 2H); 2.94(s, 3H); 3.1-4.1(m, 8H); 3.44(t, 2H); 3.99(s, 3H); 4.30(t, 2H); 5.48(s, 1H); 7.32(s, 1H); 7.40(q, 1H); 7.57(m, 1H); 7.70(s, 1H); 7.92(m, 2H); 9.12(s, 1H).
메틸(2-t-부톡시카르보닐아미노-1,3-티아졸-5-일)아세테이트
메틸(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세테이트(4.3 g, 25 mmol)를 100℃에서 2 시간 동안 순수한 di-t-부틸 디카르보네이트(10.9 g, 50 mmol)와 반응시켰다. 차가운 혼합물을 에테르 중에 분쇄하여 고형물로서 표제 화합물(4.3 g, 63%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6): 1.48(s, 9H); 3.66(s, 3H); 3.86(s, 2H); 7.17(s, 1H).
메틸 (2-t-부톡시카르보닐아미노-1,3-티아졸-5-일)(옥소)아세테이트.
디옥산(60 ㎖) 중의 메틸 (2-t-부톡시카르보닐아미노-1,3-티아졸-5-일)아세테이트(4.08 g, 15 mmol)를 환류 하에 45 분 동안 이산화셀레늄(4 g, 36 mmol)과 반응시켰다. 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2/MeOH(8/2)(150 ㎖)를 가하였으며, 불용성 물질을 여과하고, 유기상을 중탄산나트륨의 포화 용액으로 세척하였으며, CH2Cl2로 추출하고, 건조시켰으며, 알루미나 상에서 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/MeOH 9/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(1 g, 23%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6): 1.57(s, 9H); 3.94(s, 3H); 8.48(s, 1H).
(2-t-부톡시카르보닐아미노-1,3-티아졸-5-일)(옥소)아세트산.
에탄올(10 ㎖) 중의 메틸 (2-t-부톡시카르보닐아미노-1,3-티아졸-5-일)(옥소)아세테이트(1.14 g, 4 mmol)를 3 분 동안 실온에서 수산화나트륨(2 N, 4 ㎖, 8 mmol)으로 처리하였다. 에탄올을 제거하고, 수용액을 산성화하였다(pH 3). 고형물을 회수하고, 건조시켜서 표제 생성물(900 mg, 82%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6): 1.53(s, 9H); 8.41(s, 1H).
N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1,3-티아졸-5-일)(옥소)아세트아미드
DMF(2 ㎖) 중의 2-t-부톡시카르보닐아미노-1,3-티아졸-5-일)(옥소)아세트산 (136 mg, 0.5 mmol)을 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(203 mg, 0.55 mmol) 및 DIEA(77 mg, 0.6 mmol)의 존재 하에 15 분 동안 3,4-디플루오로아닐린(77 mg, 0.6 mmol)과 반응시켯다. 혼합물을 물로 희석하고, 고형물을 여과하였으며, 물로 세척하고, 건조시켜서 표제 화합물(162 mg, 84%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6): 1.53(s, 9H); 7.48(q, 1H); 7.68(m, 1H); 7.98(m, 1H); 8.61(s, 1H).
N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1,3-티아졸-5-일)-2-히드록시아세트아미드.
THF(50 ㎖) 및 MeOH(10 ㎖) 중의 N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1,3-티아졸-5-일)(옥소)아세트아미드(938 mg, 2.4 mmol)를 30 분 동안 붕수소화나트륨(93 mg, 2.4 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에탄올(3 ㎖)에 용해시켰으며, 물(25 ㎖)을 가하고, pH를 6으로 조절하였으며, 물을 더 가하고, 고형물을 회수하였으며, 건조시키고, 에테르/석유 에테르 중에서 재결정하여 표제 화합물(850 mg, 90%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6): 1.48(s, 9H); 5.34(d, 1H); 6.78(d, 1H); 7.33(s, 1H); 7.40(s, 1H); 7.56(m, 1H); 7.90(m, 1H).
CH2Cl2(12 ㎖) 및 TFA(4 ㎖) 중의 N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1,3-티아졸-5-일)-2-히드록시아세트아미드(847 mg, 2.2 mmol)를 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeOH/H20에 용해시켰으며, pH를 7로 조절하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 증발시켰으며, 잔류물을 에테르 중에서 분쇄하고, 고형물을 여과하여 표제 화합물(515 mg, 82%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6): 5.17(d, 1H); 6.51(d, 1H); 6.91(m, 3H); 7.39(s, 1H); 7.52(m, 1H); 7.87(m, 1H).
실시예 412.
표 22의 화합물 590의 제조
N'-(2-시아노-4-메톡시-5-(3-피페리딘일프로폭시)-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드(100 mg, 0.29 mmol)를 105℃에서 40 분 동안 아세트산(260 mg) 중의 N-(3-플루오로페닐)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)-2-히드록시아세트아미드 (82 mg, 0.3 mmol)와 반응시켰다. 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/MeOH(NH33 N) 9/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(42 mg, 26%)을 얻었다.
MS ES+: 567.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.4(m, 2H); 1.51(m, 4H); 1.95(t, 2H); 2.40(m, 6H); 3.95(s, 3H); 4.19(t, 2H); 5.41(d, 1H); 6.78(d, 1H); 6.91(m, 1H); 7.25(s, 1H); 7.35(q, 1H); 7.50(s, 1H); 7.55(d, 1H); 7.71(m, 1H); 8.10(s, 1H); 8.68(s, 1H).
N'-(2-시아노-4-메톡시-5-(3-피페리딘일프로폭시)-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드.
아세토니트릴(50 ㎖) 중의 N'-(2-시아노-4-메톡시-5-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드(3 g, 10 mmol)를 KI(300 mg, 1.8 mmol) 및 K2CO3(2.1 g, 0.015 mmol)의 존재 하에 75℃에서 아르곤 하에서 3 시간 동안 피페리딘(10 ㎖, 100 mmol)과 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/MeOH, NH33 N 95/5)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.48 g, 100%)을 얻었다.
MS ES+: 345.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.4(m, 2H); 1.50(m, 4H); 1.88(m, 2H); 2.35(m, 6H); 2.95(s, 3H); 3.05(s, 3H); 3.72(s, 3H); 4.05(t, 2H); 6.72(s, 1H); 7.07(s, 1H); 7.89(s, 1H).
N-(3-플루오로페닐)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)-2-히드록시아세트아미드.
N-(3-플루오로벤질)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1,3-티아졸-5-일)-2-히드록시아세트아미드(2.55 g, 0.69 mmol)로 출발하여 실시예 289에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(1.37 g, 75%)을 얻었다.
MS ES+: 268.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 5.16(d, 1H); 6.45(d, 1H); 6.90(m, 4H); 7.34(q, 1H); 7.49(d, 1H); 7.70(m, 1H).
N- (3-플루오로페닐)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1,3-티아졸-5-일)-2-히드록시아세트아미드.
N-(3-플루오로페닐)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1,3-티아졸-5-일)(옥소)아세트아미드(2.92 g, 8 mmol)로 출발하여 실시예 289에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(2.59 g, 88%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6): 1.48(s, 9H); 5.34(d, 1H); 6.74(d, 1H); 6.90(m, 1H); 7.33(m, 2H); 7.54(d, 1H); 7.70(m, 1H).
N- (3-플루오로페닐)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1,3-티아졸-5-일)(옥소)아세트아미드.
3-플루오로아닐린(1.6 g, 14.4 mmol)로 출발하여 실시예 289에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(4.06 g, 93%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6): 1.54(s, 9H); 7.01(m, 1H); 7.42(m, 1H); 7.69(m, 1H); 7.80(m, 1H); 8.6(s, 1H).
실시예 413.
표 22의 화합물 591의 제조
N-(3-클로로페닐)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)-2-히드록시아세트아미드(99mg, 0.35 mmol)로 출발하여 실시예 290에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(47 mg, 23%)을 얻었다.
MS ES+: 583.4(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 1.38(m, 2H); 1.51(m, 4H); 1.95(m, 2H); 2.38(m, 6H); 3.95(s, 3H); 4.19(t, 2H); 5.40(d, 1H); 6.79(d, 1H); 7.14(d, 1H); 7.24(s, 1H); 7.35(t, 1H); 7.50(s, 1H); 7.67(d, 1H); 7.95(s, 1H); 8.10(s, 1H); 8.68(s, 1H).
N-(3-클로로페닐)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)-2-히드록시아세트아미드.
N-(3-클로로페닐)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1,3-티아졸-5-일)-2-히드록시아세트아미드(2.13 g, 5.5 mmol)로 출발하여 실시예 290에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(1.02 g, 65%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6): 5.15(d, 1H); 6.45(d, 1H); 6.90(m, 3H); 7.12(dd, 1H); 7.33(t, 1H); 7.62(d, 1H); 7.89(m, 1H).
N-(3-클로로페닐)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1,3-티아졸-5-일)-2-히드록시아세트아미드.
N-(3-클로로페닐)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1,3-티아졸-5-일)(옥소)아세트아미드(2.5 g, 6.5 mmol)로 출발하여 실시예 290에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(2.23 g, 89%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6): 1.48(s, 9H); 5.34(d, 1H); 6.74(d, 1H); 7.14(m, 1H);7.34(m, 2H); 7.65(m, 1H); 7.92(m, 1H).
N-(3-클로로페닐)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1,3-티아졸-5-일)(옥소)아세트아미드.
3-클로로아닐린(1.84 g, 14 mmol)으로 출발하여 실시예 290에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(3.6 g, 79%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6): 1.54(s, 9H); 7.24(d, 1H); 7.43(t, 1H); 7.79(d, 1H); 8.03(s, 1H); 8.61(s, 1H).
실시예 414.
표 22의 화합물 592의 제조
아세트산(0.5 ㎖) 중의 N'-(2-(시아노-4-메톡시-5-(N-메틸-3-피페라진일프로폭시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드(140 mg, 0.39 mmol)를 N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미드(116 mg, 0.39 mmol)의 존재 하에 110℃로 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/MeOH, NH33 N 95/5에서 90/10)에 의해 정제하여 표제 화합물(23 mg, 10%)을 얻었다.
MS ES+: 613.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6): 2.0(m, 2H); 2.22(s, 3H); 2.47(m, 10H); 4.0(s, 3H); 4.22(t, 2H); 7.29(m, 1H); 7.47(m, 1H); 7.57(m, 1H); 7.97(m, 1H); 8.2(s, 1H);8. 38(s, 1H); 8.80(s, 1H).
N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미드.
CH2Cl2(12 ㎖) 및 TFA(4 ㎖) 중의 N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-t-부톡시카르보닐-아미노-1,3-티아졸-5-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미드(600 mg, 1.5 mmol)를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 메탄올을 분해하였으며, pH를 중탄산나트륨으로 6으로 조절하고, 물을 가하였으며, 침전물을 회수하고, 건조시켜서 표제 화합물(388 mg, 86%)을 얻었다.
MS ES+: 299.4(M+H)+
1H NMR(DMSOd6) 이성질체의 혼합물 7.05, 7.8(2s, 1H); 7.43(m, 4H); 7.88(m, 1H).
N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-t-부톡시카르보닐-아미노-1,3-티아졸-5-일)-2-(히드록시이미노)아세트아미드.
피리딘(8 ㎖) 중의 N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-t-부톡시카르보닐-아미노-1,3-티아졸-5-일)(옥소)아세트아미드(100 mg, 0.26 mmol)를 70℃에서 15 시간 동안 히드록실아민 염산염(27 mg, 0.39 mmol)과 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 물을 잔류물에 가하였으며, 고형물을 여과시키고, 물로 세척하였으며, 건조시켜서 표제 화합물(84 mg, 81%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6) 이성질체의 혼합물 7.41, 8.18(2s, 1H); 7.50(m, 2H); 7.90(m, 1H).
실시예 415.
표 23의 화합물 593의 제조
DMF(2 ㎖) 중의 5-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)티오펜-2-카르복실산(80 mg, 0.18 mmol)을 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(70 mg, 0.18 mmol) 및 DIEA(80 ㎕, 0.46 mmol)의 존재 하에 50℃에서 6 시간 동안 2-아미노피리딘(17 mg, 0.18 mmol)과 반응시켰다. 중탄산나트륨의 포화 용액(2 ㎖)을 가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과 회수하고, 물로 세척하였으며, 건조시켜서 표제 화합물(15 mg, 16%)을 얻었다.
MS ES+: 521(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(m, 2H); 3.16(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.03(d, 2H); 4.05(s, 3H); 4.32(t, 2H); 7.43(m, 2H); 7.53(t, 1H); 7.94(d, 1H); 8.21(m, 2H); 8.35(t, 1H); 8.49(d, 1H); 9.30(s, 1H).
실시예 416.
표 23의 화합물 594의 제조
4-메틸아닐린(19 mg, 0.18 mmol)으로 출발하여 실시예 293에 기재된 반응과유사한 반응으로 표제 화합물(69 mg, 72%)을 얻었다.
MS ES+: 535(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.34(s, 3H); 2.40(t, 2H); 3.11(t, 2H); 3.38(t, 2H); 3.60(d, 2H); 3.90(t, 2H); 4.03(d, 2H); 4.05(s, 3H); 4.35(t, 2H); 7.15(d, 2H); 7.27(d, 1H); 7.52(s, lu); 7.62(d, 2H); 7.85(d, 1H); 8.15(s, 1H); 8.87(s, 1H).
실시예 417.
표 23의 화합물 595의 제조
2-메틸아닐린(19 mg, 0.18 mmol)으로 출발하여 실시예 293에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(28 mg, 29%)을 얻었다.
MS ES+: 535(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2/28(s, 3H); 2.32(t, 2H); 3.18(t, 2H); 3.37(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.70(t, 2H); 4.05(d, 2H); 4.07(s, 3H); 7.30(m, 4H); 7.35(d, 1H); 7.41(s, 1H); 7.96(d, 1H); 8.22(s, 1H); 9.26(s, 1H).
실시예 418.
표 23의 화합물 596의 제조
3-메톡시아닐린(22 mg, 0.18 mmol)으로 출발하여 실시예 293에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(14 mg, 14%)을 얻었다.
MS ES+: 550.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.32(t, 2H); 3.17(t, 2H); 3.37(t, 2H); 3.57(d, 2H); 3.70(t, 2H); 3.78(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.06(s, 3H); 4.33(t, 2H); 6.7(d, 1H); 7.28(s, 1H); 7.35(s, 1H); 7.36(d, 1H); 7.41(s, 1H); 7.45(s, 1H); 8. 01(d, 1H); 8.22(s, 1H); 9.27(s, 1H).
실시예 419.
표 23의 화합물 597의 제조
2-히드록시메틸아닐린(22 mg, 0.18 mmol)으로 출발하여 실시예 293에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(7 mg, 7%)을 얻었다.
MS ES+: 550.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(m, 2H); 3.18(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.06(m, 5H); 4.32(t, 2H); 4.65(s, 2H); 7.22(t, 1H); 7.32(t, 1H); 7.37(d, 1H); 7.40(s, 1H); 7.46(d, 17); 7.72(d, 1H); 7.81(d, 1H); 8.22(s, 1H); 9.27(s, 1H).
실시예 420.
표 23의 화합물 598의 제조
3-니트로아닐린(25 mg, 0.18 mmol)으로 출발하여 실시예 293에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(6 mg, 6%)을 얻었다.
MS ES+: 565.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.32(t, 2H); 3.18(t, 2H); 3.38(t, 2H); 3.58(d, 2H); 3.70(t, 2H); 4.05(d, 2H); 4.07(s, 3H); 4.33(t, 2H); 7.39(d, 1H); 7.42(s, 1H); 7.68(t, 1H); 7.98(d, 1H); 8.08(d, 1H); 8.20(m, 1H); 8.23(s, 1H); 8.77(s, 1H); 9.3(s, 1H).
실시예 421.
표 23의 화합물 599의 제조
4-트리플루오로메틸아닐린(29 mg, 0.18 mmol)으로 출발하여 실시예 293에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(8 mg 8%)을 얻었다.
MS ES+: 588.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.33(m, 2H); 3.19(t, 2H); 3.41(t, 2H); 3.61(d, 2H); 3.75(t, 2H); 4.05(d, 2H); 4.08(s, 1H); 4.37(t, 2H); 7.39(d, 1H); 7.43(s, 1H); 7.72(d, 2H); 8.03(d, 2H); 8.10(d, 1H); 8.23(s, 1H); 9.29(s, 1H).
실시예 422.
표 23의 화합물 600의 제조
3-클로로아닐린(23 mg, 0.18 mmol)으로 출발하여 실시예 293에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(21 mg, 21%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.32(m, 2H); 3.19(t, 2H); 3.37(t, 2H); 3.57(d, 2H); 3.70(t, 2H); 4.03(d, 2H); 4.07(s, 3H); 4.34(t, 2H); 7.17(d, 1H); 7.37(t, 1H); 7.40(m, 2H); 7.70(d, 1H); 7.95(m, 1H); 8.02(d, 1H); 8.22(s, 1H); 9.29(s, 1H).
실시예 423.
표 23의 화합물 601의 제조
2-메톡시아닐린(22 mg, 0.18 mmol)으로 출발하여 실시예 293에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(32 mg, 32%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.35(t, 2H); 3.18(t, 2H); 3.37(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.70(t, 2H); 3.87(s, 3H); 4.05(d, 2H); 4.06(s, 3H); 4.34(t, 2H); 6.99(t, 1M ; 7.11(d, 1H); 7.20(s, 1 H); 7.33(d, 1 H); 7.40(s, 1H); 7.73(dd, 1 H); 7.97(d, 1 H); 8.22(s, 1 H); 9.27(s, 1H).
실시예 424.
표 23의 화합물 602의 제조
3-(2-히드록시에틸)아닐린(25 mg, 0.18 mmol)으로 출발하여 실시예 293에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(27 mg, 26%)을 얻었다.
MS ES+: 564.7(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.37(d, 3H); 2.32(t, 2H); 3.19(t, 2H); 3.38(t,2H); 3.58(d, 2H); 3.62(t, 2H); 4.06(d, 2H); 4.08(s, 3H); 4.36(t, 2H); 4.76(q, 1H); 7.08(d, 1H); 7.29(t, 1H); 7.35(d, 1H); 7.42(s, 1H); 7.70(d, 1H); 7.76(s, 1H); 8.05(d, 1H); 8.23(s, 1H); 9.28(s, 1H).
실시예 425.
표 23의 화합물 603의 제조
3-플루오로-4-메톡시아닐린(25 mg, 0.18 mmol)으로 출발하여 실시예 293에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(14 mg, 14%)을 얻었다.
MS ES+: 568.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.32(t, 2H); 3.19(t, 2H); 3.38(t, 2H); 3.57(d, 2H); 3.72(t, 2H); 3.85(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.07(s, 3H); 4.35(t, 2H); 7.17(t, 1H); 7.36(d, 1H); 7.42(s, 1H); 7.47(dd, 1H); 7.73(dd, 1H); 7.98(d, 1H); 8.24(s, 1H); 9.27(s, 1H).
실시예 426.
표 23의 화합물 604의 제조
2-메틸-4-플루오로아닐린(23 mg, 0.18 mmol)으로 출발하여 실시예 293에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(27 mg, 27%)을 얻었다.
MS ES+: 552.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.28(s, 3H); 2.31(t, 2H); 3.18(t, 2H); 3.38(t,2H); 3.57(d, 2H); 3.71(t, 2H); 4.05(d, 2H); 4.07(s, 3H); 7.07(dt, 1H); 7.15(dd, 1H); 7.35(d, 1H); 7.36(m, 1H); 7.41(s, 1H); 7.95(d, 1H); 8.23(s, 1H); 9.26(s, 1H).
실시예 427.
표 23의 화합물 605의 제조
2-플루오로-5-메틸아닐린(23 mg, 0.18 mmol)으로 출발하여 실시예 293에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(9 mg, 9%)을 얻었다.
MS ES+: 552.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.33(m, 5H); 3.19(t, 2H); 3.38(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.71(t, 2H); 4.04(d, 2H); 4.07(s, 3H); 4.35(t, 2H); 7.09(m, 1H); 7.18(m, 1H); 7.35(d, 1H); 7.40(s, 1H); 7.41(m, 1H); 8.0(d, 1H); 8.23(s, 1H); 9.27(s, 1H).
실시예 428.
표 23의 화합물 606의 제조
3-시아노아닐린(21 mg, 0.18 mmol)으로 출발하여 실시예 293에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(9 mg, 9%)을 얻었다.
MS ES+: 545.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.33(t, 2H); 3.21(t, 2H); 3.39(t, 2H); 3.60(d,2H); 3.72(t, 2H); 4.07(d, 2H); 4.10(s, 3H); 4.37(t, 2H); 7.40(d, 1H); 7.44(s, 1H); 7.62(s, 1H); 7.63(m, 1H); 8.06(m, 1H); 8.06(d, 1H); 8. 26(s, 1H); 8.30(s, 1H); 9.32(s, 1H).
실시예 429.
표 23의 화합물 607의 제조
이소아밀아민(16 mg, 0.18 mmol)으로 출발하여 실시예 293에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(15 mg, 17%)을 얻었다.
MS ES+: 514.7(M+H)+
1H NMR(CDCl3): 0.96(d, 6H); 1.77(m, 5H); 2.11(m, 2H); 2.5(m, 4H); 2.56(t, 2H); 3.73(m, 4H); 4.03(s, 3H); 4.22(t, 2H); 6.05(t, 1H); 6.88(d, 1H); 7.24(s, 1H); 7.39(d, 1H); 7.58(s, 1H); 8.70(s, 1H).
실시예 430.
표 23의 화합물 608의 제조
2-클로로아닐린(23 mg, 0.18 mmol)으로 출발하여 실시예 293에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(5 mg, 5%)을 얻었다.
MS ES+: 554.5, 556.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.32(t, 2H); 3.19(t, 2H); 3.39(t, 2H); 3.57(d, 2H); 3.70(t, 2H); 4.04(d, 2H); 4.07(s, 3H); 4.34(t, 2H); 7.32(t, 1H); 7.36(d,1H); 7.41(s, 1H); 7.41(t, 1H); 7.57(d, 1H); 7.63(d, 1H); 8.0(d, 1H); 8.23(s, 1H); 9.27(s, 1H).
실시예 431.
표 24의 화합물 609의 제조
5-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)티오펜-3-카르복실산(80 mg, 0.18 mmol) 및 아닐린(20 1, 0.22 mmol)으로 출발하여 실시예 293에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(28 mg, 30%)을 얻었다.
MS ES+: 520(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.32(t, 2H); 3.18(t, 2H); 3.38(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.71(t, 2H); 4.05(d, 2H); 4.06(s, 3H); 4.34(t, 2H); 7.12(t, 1H); 7.37(t, 2H); 7.40(s, 1H); 7.76(d, 1H); 7.79(d, 2H); 8.18(s, 1H); 8.21(d, 1H); 9.17(s, 1H).
5-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)티오펜-3-카르복실산.
메탄올(10 ㎖) 중의 에틸-5-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노티오펜-3-카르복실레이트(1.05 g, 2.2 mmol)를 75℃에서 1.5 시간 동안 수산화나트륨(2 N, 10 ㎖)으로 처리하였다. 메탄올을 증발시키고, HCl(2 N)을 가하였으며(pH 3), 고형물을 여과하고, CH2Cl2/MeOH(1/1)에 재용해시켰으며, DIEA(1.5 ㎖, 8.8 mmol)를 가하고, 고형물을 여과 제거하였으며, 여액을 농축시키고, 잔류물을 에탄올에 시켰으며, 표제 물질을 고형물로서 얻었다(0.7 g, 71%).
MS ES+: 445(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.36(t, 2H); 3.17(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.79(t, 2H); 4.03(d, 2H); 4.08(s, 3H); 4.35(t, 2H); 7.45(s, 1H); 7.81(s, 1H); 8.03(s, 1H); 8.50(s, 1H); 9.15(s, 1H).
에틸-5-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노티오펜-3-카르복실레이트.
이소프로판올(25 ㎖) 및 이소프로판올 HCl(0.5 ㎖) 중의 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(1 g, 3 mmol)을 110℃에서 1 시간 동안 에틸 5-아미노티오펜-3-카르복실레이트(0.6 g, 3.3 mmol)와 반응시켰다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하였으며, 여과하여 표제 화합물(1.58 g, 99%)을 얻었다.
MS ES+: 473(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.33(t, 3H); 2.33(t, 2H); 3.17(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.75(t, 2H); 4.03(d, 2H); 4.06(s, 3H); 4.30(q, 2H); 4.33(t, 2H); 7.42(s, 1H); 7.73(s, 1H); 8.09(s, 1H); 8.35(s, 1H); 9.15(s, 1H).
실시예 432.
표 24의 화합물 610의 제조
4-플루오로아닐린(24 mg, 0.18 mmol)으로 출발하여 실시예 309에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(20 mg, 22%)을 얻었다.
MS ES+: 538.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.32(t, 2H); 3.20(t, 2H); 3.40(t, 2H); 3.60(d, 2H); 3.72(t, 2H); 4.04(d, 2H); 4.07(s, 3H); 4.34(t, 2H); 7.9(s, 1H); 7.20(m, 2H); 7.41(s, 1H); 7.76(d, 1H); 7.82(m, 1H); 8. 19(s, 1H); 8.21(d, 1H); 9.17(s, 1H).
실시예 433.
표 24의 화합물 611의 제조
3-히드록시아닐린(24 mg, 0.18 mmol)으로 출발하여 실시예 309에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(15 mg, 17%)을 얻었다.
MS ES+: 536.6(M+H)+
실시예 434.
표 24의 화합물 612의 제조
3-(메틸티오)아닐린(30 mg, 0.18 mmol)으로 출발하여 실시예 309에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(23 mg, 24%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.17(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.04(m, 5H); 4.33(t, 2H); 7.24(t, 1H); 7.32(t, 1H); 7.41(s, 1H); 7.43(m, 2H); 7.72(d, 2H); 8.16(m, 2H); 9.17(s, 1H).
실시예 435.
표 24의 화합물 613의 제조
4-플루오로-3-클로로아닐린(32 mg, 0.18 mmol)으로 출발하여 실시예 309에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(21 mg, 21%)을 얻었다.
MS ES+: 577(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.32(t, 2H); 3.19(t, 2H); 3.37(t, 2H); 3.57(d, 2H); 3.71(t, 2H); 4.06(m, 5H); 4.34(t, 2H); 7.41(m, 2H); 7.75(m, 2H); 8.11(m, 1H); 8.18(s, 1H); 8.21B(s, 1H); 9.18(s, 1H).
실시예 436.
표 24의 화합물 614의 제조
2,4-디플루오로벤질아민(31 mg, 0.18 mmol)으로 출발하여 실시예 309에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(22 mg, 22%)을 얻었다.
MS ES+: 570.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.34(t, 2H); 3.19(t, 2H); 3.39(t, 2H); 3.58(d, 2H); 3.72(t, 2H); 4.06(m, 5H); 4.34(t, 2H); 4.51(s, 2H); 7.06(t, 1H); 7.15(t, 1H); 7.40(s, 1H); 7.48(m, 1H); 7.69(d, 1H); 8.03(d, 1H); 8.17(s, 1H); 9.14(s, 1H).
실시예 437.
표 24의 화합물 615의 제조
3-플루오로아닐린(24 mg, 0.18 mmol)으로 출발하여 실시예 309에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(27 mg, 29%)을 얻었다.
MS ES+: 538.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.33(t, 2H); 3.18(t, 2H); 3.38(t, 2H); 3.58(d, 2H); 3.72(d, 2H); 4.04(d, 2H); 4.07(s, 3H); 4.35(t, 2H); 6.91(m, 1H); 7.42(m, 2H); 7.59(d, 1H); 7.78(d, 1H); 7.79(m, 1H); 8.19(s, 1H); 8.24(d, 1H); 9.18(s, 1H).
실시예 438.
표 25의 화합물 616의 제조
DMF(3 ㎖) 중의 2-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)이미다졸-5-카르복실산(200 mg, 0.47 mmol)을 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(178 mg, 0.47 mmol) 및 DIEA(120 ㎕, 0.7 mmol)의 존재 하에 40℃에서 3 시간 동안 아닐린(43 ㎕, 0.47 mmol)과 반응시켰다. 메탄올(2 M, 1 ㎖) 중의 디메틸아민의 용액을 가하고, 3 시간 동안 교반을 수행하였다. 용매를 증발시키고, 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/MeOH NH3(포화) 95/5)에 의해 정제하여 표제 화합물(80 mg, 34%)을 얻었다.
MS ES+: 504.1(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.29(t, 2H); 3.18(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.69(t, 2H); 3.96(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.27(t, 2H); 7.15(t, 1H); 7.25(s, 1H); 7.40(t, 2H); 7.74(d, 2H); 7.81(s, 1H); 8.09(s, 1H); 8.75(s, 1H).
실시예 439.
표 25의 화합물 617의 제조
4-플루오로아닐린(60 ㎕, 0.58 mmol)으로 출발하여 실시예 316에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(120 mg, 39%)을 얻었다.
MS ES+: 522.1(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.29(t, 2H); 3.17(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.55(d, 1H); 3.69(t, 2H); 3.96(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.27(t, 2H); 7.22(m, 3H); 7.74(m, 2H); 7.82(s, 1H); 8.07(s, 1H); 8.76(s, 1H).
실시예 440.
표 25의 화합물 618의 제조
알릴아민(50 ㎕, 0.7 mmol)으로 출발하여 실시예 316에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(133 mg, 40%)을 얻었다.
MS ES+: 468.1(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.28(t, 2H); 3.15(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.94(m, 5H); 4.04(d, 2H); 4.26(t, 2H); 5.14(dd, 1H); 5.23(dd, 1H); 5.88(m, 1H); 7.23(s, 1H); 7. 77(s, 1H); 7. 86(s, 1H); 8. 71(s, 1H).
2-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)이미다졸-5-카르복실산.
메탄올(14 ㎖) 중의 에틸-2((4-이미노-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-3-(4H)-일)이미다졸-5-카르복실레이트(650 mg, 1.42 mmol)를 80℃에서 1.5 시간 동안 수산화나트륨(2 N, 14 ㎖)으로 처리하였다. 메탄올을 증발시키고, 염산(6 N)을 가하였으며(pH 2.5), 침전물을 여과 회수하고, 건조시켜서 표제 화합물(650 mg, 100%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.35(t, 2H); 3.13(t, 2H); 3.32(t, 2H); 3.5(d, 2H); 3.95(m, 7H); 4.28(t, 2H); 7.42(s, 1H); 7.8(s, 1H); 7.86(s, 1H); 8.72(s, 1H).
실시예 441.
표 26의 화합물 619의 제조
2-프로판올(14 ㎖) 중의 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(265 mg, 0.79 mmol)을 100℃에서 2 시간 동안 4-아미노-N-페닐티오펜-3-카르복시아미드 염산염(210 mg, 0.82 mmol)과 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을실리카 겔 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/MeOH, NH3(포화) 95/5)에 의해 정제하여 표제 화합물(330 mg, 81%)을 얻었다.
MS ES+: 520.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.30(t, 2H); 3.15(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.68(t, 2H); 4.03(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.32(t, 2H); 7.13(t, 1H); 7.35(t, 2H); 7.39(s, 1H); 7.69(d, 2H); 7.79(s, 1H); 8.13(d, 1H); 8.58(d, 1H); 8.95(s, 1H).
4-(t-부톡시카르보닐아미노-N-페닐티오펜-3-카르복시아미드
문헌(Tetrahedron Letters1997, 2637)의 절차에 의해 얻은 DMF(5 ㎖) 중의 4-(t-부톡시카르보닐아미노)티오펜-3-카르복실산(385 mg, 1.58 mmol)을 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(602 mg, 1.58 mmol)의 존재 하에 40℃에서 7 시간 동안 아닐린(140 ㎕, 1.58 mmol)과 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: 석유 에테르/AcOEt: 80/20)에 의해 정제하여 표제 화합물(348 mg, 70%) 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 1.50(s, 9H); 7.19(t, 1H); 7.39(t, 2H); 7.54(d, 2H); 7.69(s, 2H); 7. 71(s, 1H); 9.45(s, 1H).
4-아미노-N-페닐티오펜-3-카르복시아미드
CH2Cl2(3 ㎖) 중의 4-(t-부톡시카르보닐아미노)-N-페닐티오펜-3-카르복시아미드(300 mg, 0.94 mmol)를 실온에서 2.5 시간 동안 TFA(0.36 ㎖, 4.71 mmol)로 처리하였다.용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올/HCl에 용해시키고, 에테르를 용액에 가하였으며, 침전물을 회수하여 표제 화합물(210 mg, 87%)을 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
실시예 442.
표 26의 화합물 620의 제조
4-아미노-N-알릴티오펜-3-카르복시아미드(218 mg, 1.06 mmol)로 출발하여 실시예 319에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(366 mg, 75%)을 얻었다.
MS ES+: 484.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.28(t, 2H); 3.15(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.95(d, 2H); 4.03(m, 5H); 4.32(t, 2H); 5.14(dd, 1H); 5.24(dd, 1H); 5.91(m, 1H); 7.41(s, 1H); 7.59(s, 1H); 8.28(d, 1H); 8.51(d, 1H); 9.04(s, 1H).
4-(t-부톡시카르보닐아미노)-N-알릴티오펜-3-카르복시아미드
알릴아민(150 ㎕, 2.06 mmol)으로 출발하여 실시예 319에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(385 mg, 66%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 1.51(s, 9H); 4.04(m, 2H); 5.21(dd, 1H); 5.29(dd, 1H);5.92(m, 1H); 6.1(m, 1H); 7.54(d, 1H); 7.64(m, 1H); 9.64(s, 1H).
4-아미노-N-알릴티오펜-3-카르복시아미드
4-t-부톡시카르복실아미노-N-알릴티오펜-3-카르복시아미드(320 mg, 1.13 mmol)으로 출발하여 실시예 319에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(218 mg, 94%)을 얻었으며, 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
실시예 443.
표 27의 화합물 621의 제조
이소프로판올(5 ㎖) 중의 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(100 mg, 0.29 mmol)을 환류 하에 1 시간 동안 메틸-4-아미노-티오펜-4-카르복실레이트 염산염(63.6 mg, 0.33 mmol)과 반응시켰다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 가하고, 고형물을 여과 제거하였으며, 건조시켜서 표제 화합물(140 mg, 89%)을 얻었다.
MS ES+: 459.1(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.39(t, 2H); 3.19(t, 2H); 3.40(t, 2H); 3.58(d, 2H); 3.77(m, 5H); 4.06(m, 5H); 4.37(t, 2H); 7.42(s, 1H); 7.95(s, 1H); 8.01(d, 1H); 8.49(d, 1H); 8.93(s, 1H).
실시예 444.
표 28의 화합물 622의 제조
2-펜탄올(5 ㎖) 및 이소프로판올/HCl(55 ㎕) 중의 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린(110 mg, 0.3 mmol)을 100℃에서 1 시간 동안 2-아미노-5-이소프로필티오펜-3-카르복시아미드(60 mg, 0.33 mmol)와 반응시키고, 에테르 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 가하였으며, 침전물을 여과하여 표제 화합물(155 mg, 93%)을 얻었다.
MS ES+: 486.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA); 1.38(d, 6H); 2.38(t, 2H); 3.20(m, 3H); 3.38(t, 2H); 3.57(d, 2H); 3.82(t, 2H); 4.05(d, 2H); 4.08(s, 3H); 4.39(t, 2H); 7.40(s, 1H); 7.47(s, 1H); 7.52(s, 1H); 9.23(s, 1H).
실시예 445.
표 28의 화합물 623의 제조
100℃에서 2 시간 동안 알릴-5-아미노티오펜-2-카르복실레이트(67 mg, 0.33 mmol)로 출발하여 실시예 322에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(151 mg, 85%)을 얻었다.
MS ES+: 485.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.38(t, 2H); 3.18(t, 2H); 3.38(t, 2H); 3.57(d, 2H); 3.80(t, 2H); 4.06(d, 2H); 4.12(s, 3H); 4.38(t, 2H); 4.84(d, 2H); 5.33(d, 1H); 5.45(d, 1H); 6.10(m, 1H); 7.48(s, 1H); 7.65(d, 1H); 7.84(d, 1H); 8.64(s, 1H); 9.30(s, 1H).
실시예 446.
표 28의 화합물 624의 제조
2-아미노티오펜-3-카르복시아미드(46 mg, 0.33 mmol)로 출발하여 실시예 322에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(154 mg, 99%)을 얻었다.
MS ES+: 444.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.34(t, 2H); 3.15(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.76(t, 2H); 4.02(d, 2H); 4.05(s, 3H); 4.36(t, 2H); 7.32(d, 1H); 7.41(s, 1H); 7.48(s, 1H); 7.66(d, 1H); 9.23(s, 1H).
실시예 447.
표 28의 화합물 625의 제조
2-아미노-5-에틸티오펜-3-카르복시아미드(55 mg, 0.33 mmol)로 출발하여 실시예 322에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(147 mg, 90%)을 얻었다.
MS ES+: 472.5(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA) : 1.34(t, 3H); 2.38(t, 2H); 2.86(q, 2H); 3.18(t, 2H); 3.38(t, 2H); 3. 57(d, 2H); 3.80(t, 2H); 4.05(d, 2H); 4.07(s, 3H); 4.38(t, 2H); 7.40(s, 1H); 7.43(s, 1H); 7.52(s, 1H); 9.21(s, 1H).
실시예 448. 표 30의 화합물 626의 제조
DMF(1.5 ㎖) 중의 메틸-2-시아노-4-메톡시-5-(3-모르폴리노프로폭시)페닐이미도포르메이트(100 mg; 0.3 mmol)를 수소화나트륨(13.2 mg, 0.33 mmol)의 존재 하에 75℃에서 1.5 시간 동안 2-아미노-4-페닐-1,3-티아졸(58 mg, 0.33 mmol)과 반응시켰다. 아세트산(1.5 당량)을 가하고, 용매를 증발시켜서 중간체로서 6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-3-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)퀴나졸린-4(3H)-이민을 얻었으며, DMF(1.5 ㎖)에 용해시키고, 아세트산암모늄(95 mg, 0.9 mmol)을 가하였다. 혼합물을 75℃에서 1 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰으며, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 95/5- 90/10)에 의해 정제하여 표제 화합물(44 mg, 31%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.30(t, 2H); 3.17(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.70(t, 2H); 4.05(m, 5H); 4.33(t, 2H); 7.42(m, 2H); 7.51(t, 2H); 7.90(s, 1H); 8.00(d, 2H); 8.35(s, 1H); 9.27(s, 1H).
실시예 449.
표 29의 화합물 627의 제조
2-아미노-4-메틸-5-아세틸-1,3-티아졸(103 mg, 0.66 mmol)로 출발하고, 제1 단계에서 75℃로 1 시간 동안 가열하였으며, 상기 조건에서 중간체를 실온에서 1 시간 동안 교반하여 실시예 326에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(71 mg, 52%)을 얻었다.
MS ES+: 458(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.32(t, 2H); 2.55(s, 3H); 2.67(s, 3H); 3.16(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3. 56(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.0(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.32(t, 2H); 7.37(s, 1H); 7.99(s, 1H); 9.26(s, 1H).
실시예 450.
표 29의 화합물 628의 제조
에틸-2-아미노-4-트리플루오로메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트(79 mg, 0.33 mmol)로 출발하여 실시예 326에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(81 mg, 50%)을 얻었다.
MS ES+: 542(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.34(t, 3H); 2.32(t, 2H); 3.17(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.03(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.36(m, 4H); 7.47(s, 1H); 8.41(s, 1H); 9.34(s, 1H).
실시예 451.
표 29의 화합물 629의 제조
에틸-2-아미노-4페닐-1,3-티아졸-5-카르복실레이트(82 mg, 0.33 mmol)로 출발하여 실시예 326에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(133 mg, 81%)을 얻었다.
MS ES+: 550(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.25(t, 2H); 2.32(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.02(s, 1H); 4.04(d, 2H); 4.26(q, 2H); 4.35(t, 2H); 7.45(s, 1H); 7.50(m, 3H); 7.79(m, 2H); 8.33(s, 1H); 9.37(s, 1H).
실시예 452.
표 29의 화합물 630의 제조
4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-아민(51 mg, 0.33 mmol)으로 출발하여 실시예 326에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(97 mg, 71%)을 얻엇다.
MS ES+: 456(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.83(m, 4H); 2.29(t, 2H); 2.61(m, 2H); 2.67(m, 2H); 3.15(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.97(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.29(t, 2H); 7.28(s, 1H); 7.84(s, 1H); 9.0(s, 1H).
실시예 453.
표 29의 화합물 631의 제조
N-(4-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)페닐)아세트아미드(77 mg, 0.33 mmol)로 출발하여 실시예 326에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(58 mg, 36%)을 얻었다.
MS ES+: 535(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.09(s, 3H); 2.32(t, 2H); 3.17(t, 2H); 3.37(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.70(t, 2H); 4.05(s, 3H); 4.06(d, 2H); 4.35(t, 2H); 7.40(s, 1H); 7.72(d, 2H); 7.77(s, 1H); 7.92(d, 2H); 8.33(s, 1H); 9.25(s, 1H).
실시예 454.
표 29의 화합물 632의 제조
5-페닐-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-아민(81 mg, 0.33 mmol)으로 출발하여 실시예 326에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(144 mg, 88%)을 얻었다.
MS ES+: 546(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.32(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.04(d, 2H); 4.05(s, 3H); 4.36(t, 2H); 7.49(s, 1H); 7.54(s, 5H); 8.46(s, 1H); 9.30(s, 1H).
실시예 455.
표 29의 화합물 633의 제조
4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-아민(55 mg, 0.33 mmol)으로 출발하여 실시예 326에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(62 mg, 44%)을 얻었다.
MS ES+: 470(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.32(t, 2H); 3.17(t, 2H); 3.37(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.04(s, 3H); 4.05(d, 2H); 4.36(t, 2H); 7.49(s, 1H); 8.23(s, 1H); 8.44(s, 1H); 9.34(s, 1H).
실시예 456.
표 29의 화합물 634의 제조
4-t-부틸-1,3-티아졸-2-아민(52 mg, 0.33 mmol)으로 출발하여 실시예 326에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(90 mg, 65%)을 얻었다.
MS ES+: 458(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.46(s, 9H); 2.32(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.00(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.32(d, 2H); 7.38(s, 1H); 7.95(s, 1H); 9.18(s, 1H).
실시예 457.
표 29의 화합물 635의 제조
4,5-디메틸-1,3티아졸-2-아민(42 mg, 0.33 mmol)으로 출발하여 실시예 326에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(61 mg, 47%)을 얻었다.
MS ES+: 430(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.25(s, 3H); 2.30(m, 5H); 3.15(t, 2H); 3.35(t,2H); 3.55(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.96(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.28(t, 1H); 7.28(s, 1H); 7.82(s, 1H); 8.98(s, 1H).
실시예 458.
표 29의 화합물 636의 제조
4-메틸-1,3-티아졸-2-아민(38 mg, 0.33 mmol)으로 출발하여 실시예 326에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(40 mg, 32%)을 얻었다.
MS ES+: 415(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 2.34(s, 3H); 3.15(t, 2H); 3.37(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.69(t, 2H); 3.99(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.29(t, 2H); 7.03(s, 1H); 7.29(s, 1H); 7.87(s, 1H); 9.05(s, 1H).
실시예 459.
표 29의 화합물 637의 제조
에탄올(4 ㎖) 및 피리딘(1 ㎖) 중의 1-(2-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)에탄온(50 mg, 0.11 mmol)을 환류 하에 3 시간 동안 히드록실아민 염산염(19.5 mg, 0.27 mmol)과 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 물을 잔류물에 가하였으며, 고형물을 회수하고, 물로 세척하여 표제 화합물(14 mg, 27%)을 얻었다.
MS ES+: 473(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.25(s, 3H); 2.30(t, 2H); 2.53(s, 3H); 3.17(t, 2H); 3.38(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.69(t, 2H); 3.99(s, 3H); 4.05(d, 2H); 4.32(t, 2H); 7.32(s, 1H); 7.88(s, 1H); 9.12(s, 1H).
실시예 460.
표 29의 화합물 638의 제조
DMF(1.5 ㎖) 중의 2-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-카르복실산(89 mg, 0.2 mmol)을 디페닐포스포릴 아지드(66 mg, 0.24 mmol) 및 트리에틸아민(26 mg, 0.26 mmol)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 1 시간 동안, 그리고 45℃에서 1 시간 동안 교반하였다. t-부탄올(1 ㎖)을 가하고, 혼합물을 90℃로 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 유기상을 회수하였으며, MgS04상에서 건조시키고, 여과하였으며, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/MeOH 95/5에서 85/15)에 의해 정제하여 황색 고형물로서 표제 화합물 as a yellow solid (25 mg, 24%)을 얻었다.
MS ES+: 517(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.50(s, 9H); 2.31(t, 2H); 3.15(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.69(t, 2H); 3.97(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.29(t, 2H); 7.13(s, 1H); 7.26(s, 1H); 7.94(s, 1H); 9.11(s, 1 H).
실시예 461.
표 29의 화합물 639의 제조
O-메틸히드록실아민 염산염(18 mg, 0.22 mmol)으로 출발하고, 72 시간 동안 환류 가열하여 실시예 337에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(39 mg, 63%)을 얻었다.
MS ES+: 487(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.26(s, 3H); 2.31(t, 2H); 3.53(s, 3H); 3.16(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.54(d, 2H); 3.76(s, 2H); 3.94(s, 3H); 3.99(s, 3H); 4.02(d, 2H); 4.33(t, 2H); 7.35(s, 1H); 7.89(s, 1H); 9.11(s, 1H).
실시예 462.
표 29의 화합물 640의 제조
O-페닐히드록실아민 염산염(32 mg, 0.22 mmol)으로 출발하여 실시예 339에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(8 mg, 12%)을 얻었다.
MS ES+: 549(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.28(t, 2H); 3.12(t, 2H); 3.32(t, 2H); 3.52(d, 2H); 3.65(t, 2H); 3.96(s, 3H); 4.0(d, 2H); 4.27(t, 2H); 7.06(t, 1H); 7.20(d, 2H); 7.28(s, 1H); 7.34(t, 2H); 7.91(s, 1H); 9.17(s, 1H).
실시예 463.
표 29의 화합물 641의 제조
2-아미노-5-(4-메톡시페닐)-1,3-티아졸, HBr(86 mg, 0.33 mmol)로 출발하여 실시예 326에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(105 mg, 77%)을 얻었다.
MS ES+: 508.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.33(t, 2H); 3.20(t, 2H); 3.40(t, 2H); 3.60(d, 2H); 3.73(t, 2H); 3.86(s, 3H); 4.08(s, 3H); 4.09(d, 2H); 4.36(t, 2H); 7.10(d, 2H); 7.44(s, 1H); 7.76(s, 1H); 7.96(d, 2H); 8.33(s, 1H); 9.26(s, 1H).
실시예 464.
표 29의 화합물 642의 제조
2-아미노-5-페닐-1,3-티아졸(58 mg, 0.33 mmol)로 출발하여 실시예 326에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(120 mg, 84%)을 얻었다.
MS ES+: 478.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.17(t, 2H); 3.37(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.70(t, 2H); 4.01(s, 3H); 4.05(d, 2H); 4.32(t, 2H); 7.34(s, 1H); 7.41(t, 1H); 7.51(t, 2H); 7.72(d, 2H); 7.97(s, 1H); 8.24(s, 1H); 9.16(s, 1H).
실시예 465.
표 29의 화합물 643의 제조
DMF(4.5 ㎖) 중의 메틸-2-시아노-4-메톡시-5-(3-모르폴리노프로폭시)페닐-이미도포르메이트(300 mg, 0.9 mmol)를 수소화나트륨(39.6 mg, 0.99 mmol)의 존재 하에 75℃에서 2 시간 동안 2-아미노-5-에틸-1,3-티아졸(127 mg, 0.99 mmol)과 반응시켰다. 아세트산(77 ㎕, 1.35 mmol)을 실온에서 혼합물에 가한 다음, MeOH/Me2NH(2 M)(90 ㎕, 0.18 mmol)를 가하였으며, 혼합물을 75℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/MeOH 95/5에서 90/10)에 의해 정제하여 표제 화합물(193 mg, 50%)을 얻었다.
MS ES+: 430.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.29(t, 3H); 2.32(t, 2H); 2.81(q, 2H); 3.16(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.69(t, 2H); 3.98(s, 3H); 4.05(d, 2H); 4.30(t, 2H); 7.30(s, 1H); 7.50(s, 1H); 7.87(s, 1H); 9.04(s, 1H).
실시예 466.
표 29의 화합물 644의 제조
2-아미노-5-이소프로필-1,3-티아졸(141 mg, 0.99 mmol)로 출발하여 실시예 343에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(107 mg, 26%)을 얻었다.
MS ES+: 444.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.33(d, 6H); 2.32(t, 2H); 3.17(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.69(t, 2H); 3.98(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.30(t, 2H); 7.29(s, 1H); 7.49(s, 1H); 7.87(s, 1H); 9.05(s, 1H).
실시예 467.
표 29의 화합물 645의 제조
2-아미노-5-벤질-1,3-티아졸(188 mg, 0.99 mmol)로 출발하여 실시예 343에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(370 mg, 84%)을 얻었다.
MS ES+: 492.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.69(t, 2H); 3.98(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.18(s, 2H); 4.29(t, 2H); 7.27(s, 1H); 7.28(m, 1H); 7.35(m, 4H); 7.61(s, 1H); 7.88(s, 1H); 9.02(s, 1H).
실시예 468.
표 29의 화합물 646의 제조
2-아미노-5-메틸-1,3-티아졸(113 mg, 0.99 mmol)로 출발하여 실시예 343에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(300 mg, 80%)을 얻었다.
MS ES+: 416.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 2.42(s, 3H); 3.16(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.97(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.29(t, 2H); 7.30(s, 1H); 7.48(s, 1H); 7.86(s, 1H); 9.03(s, 1H).
실시예 469.
표 29의 화합물 647의 제조
2-아미노-5-부틸-1,3-티아졸(155 mg, 0.99 mmol)로 출발하여 실시예 343에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(385 mg, 93%)을 얻었다.
MS ES+: 458.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 0.93(t, 3H); 1.36(m, 2H); 1.64(m, 2H); 2.29(t, 2H); 2.79(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.97(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.29(t, 2H); 7.29(s, 1H); 7.51(s, 1H); 7.86(s, 1H); 9.03(s, 1H).
실시예 470.
표 29의 화합물 648의 제조
2-아미노-5-포르밀-1,3-티아졸(499.4 mg, 3.9 mmol)로 출발하여 실시예 343에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(244 mg, 39%)을 얻었다.
MS ES+: 430.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.32(t, 2H); 3.17(t, 2H); 3.37(t, 2H); 3.57(d, 2H); 3.70(t, 2H); 4.03(s, 3H); 4.06(d, 2H); 4.35(t, 2H); 7.45(s, 1H); 8.12(s, 1H); 8.71(s, 1H); 9.32(s, 1H).
실시예 471.
표 29의 화합물 649의 제조
2-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노-1,3-티아졸-5-카르보알데히드(100 mg, 0.23 mmol)로 출발하고, 80℃로 4 시간 동안 가열하여 실시예 337에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(21 mg, 20%)을 얻었다.
MS ES+: 445.6(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.31(t, 2H); 3.17(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.70(t, 2H); 4.00(s, 3H); 4.05(d, 2H); 4.32(t, 2H); 7.36(s, 1H); 7.92(s, 1H); 7.98(s, 1H); 8.33(s, 1H); 9.20(s, 1H).
실시예 472.
표 30의 화합물 650의 제조
2-아미노-5-t-부틸-1,3,4-티아졸(52 mg, 0.33 mmol)로 출발하여 실시예 326에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(80 mg, 58%)을 얻었다.
MS ES+: 458(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.45(s, 9H); 2.32(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.36(t, 2H); 3.56(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.00(s, 3H); 4.03(d, 2H); 4.32(t, 2H); 7.38(s, 1H); 7.95(s, 1H); 9.18(s, 1H).
실시예 473.
표 30의 화합물 651의 제조
2-아미노-5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸(47 mg, 0.33 mmol)로 출발하여 실시예 326에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(105 mg, 83%)을 얻었다.
MS ES+: 443(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.08(m, 2H); 1.23(m, 3H); 2.32(t, 2H); 3.15(t, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.68(t, 2H); 3.99(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.32(t, 2H); 7.38(s, 1H); 7.93(s, 1H); 9.14(s, 1H).
실시예 474.
표 30의 화합물 652의 제조
2-아미노-5-에틸티오-1,3,4-티아디아졸(53 mg, 0.33 mmol)로 출발하여 실시예 326에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(103 mg, 75%)을 얻었다.
MS ES+: 463(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 1.41(t, 3H); 2.31(t, 2H); 3.15(t, 2H); 3.31(q, 2H); 3.35(t, 2H); 3.55(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.00(s, 3H); 4.04(d, 2H); 4.33(t, 2H); 7.41(s, 1H); 8.08(s, 1H); 9.19(s, 1H).
실시예 475.
표 30의 화합물 653의 제조
2-아미노-5-페닐-1,3,4-티아디아졸(91 mg, 0.33 mmol)로 출발하여 실시예 326에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(110 mg, 76%)을 얻었다.
MS ES+: 479(M+H)+
1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.32(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.37(t, 2H); 3.57(d, 2H); 3.69(t, 2H); 4.03(s, 3H); 4.05(d, 2H); 4.34(t, 2H); 7.42(s, 1H); 7.61(m, 3H); 7.99(m, 2H); 8.06(s, 1H); 9.25(s, 1H).
실시예 476.
표 30의 화합물 654의 제조
N-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민(58 mg, 0.33 mmol)으로 출발하여 실시예 326에 기재된 반응과 유사한 반응으로 표제 화합물(70 mg, 49%)을 얻었다.
MS ES+: 477(M+H)+ 1H NMR(DMSOd6, TFA): 2.32(t, 2H); 3.16(t, 2H); 3.37(t, 2H); 3.57(d, 2H); 3.70(t, 2H); 4.02(s, 3H); 4.05(d, 2H); 4.34(t, 2H); 6.92(t, 1H); 7.30(t, 1H); 7.42(s, 1H); 7.58(d, 2H); 8.19(s, 1H); 8.95(s, 1H).
생물학적 데이타
본 발명의 호합물은 오로라 2 키나제의 세린/트레오닌 키나제 활성을 저해하므로, 세포 주기 및 세포 증식을 저해한다. 이러한 성질은 예컨대, 후술되는 하나 이상의 절차를 사용하여 평가할 수 있다.
(a) 시험관내 오로라 2 키나제 저해 테스트
이 분석은 테스트 화합물의 세린/트레오닌 키나제 활성을 저해하는 능력을 측정한다. 오로라 2를 암호화하는 DNA는 전체 유전자 합성 또는 클로닝에 의해 얻을 수 있다. 그 다음, 이 DNA를 적절한 발현 시스템에서 발현시켜서 세린/트레오닌활성을 가진 폴리펩티드를 얻을 수 있다. 오로라 2의 경우, 암호화 서열은 폴리머라제 연쇄 반응(PCR)에 의해 cDNA로부터 단리하고, 바큘로바이러스 발현 벡터 pFastBac HTc(GibcoBRL/Life Technologies)의 BamH1 및 Not1 제한 엔도뉴클레아제 부위로 클로닝하였다. 5' PCR 프라이머는 오로라 2 암호화 서열에 대한 제한 엔도뉴클레아제 BamH1 5'의 인식 서열을 함유하였다. 이것은 6 히스티딘 잔기, 스페이서 영역 및 pFastBacHTc 벡터에 의해 암호화된 rTEV 프로테아제 절단 부위를 가진 프레임 내에 오로라 2 유전자의 삽입을 가능하게 하였다. 3' PCR 프라이머는 추가의 암호화 서열을 가진 오로라 2 정지 코돈, 이어서 제한 엔도뉴클레아제 Not1에 대한 정지 코돈과 인식 서열을 재배치하였다. 이 추가의 암호화 서열(5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3')은 폴리펩티드 서열 YPYDVPDYAS를 암호화하였다. 인플루엔자 헤마글루틴 단백질로부터 유도된 이 서열은 특이적인 단클론 항체를 사용하여 동정될 수 있는 태그 에피토프 서열로서 자주 사용된다. 그러므로, 재조합 pFastBac 벡터는 N-말단으로 6 his 태그되고, C 말단으로 인플루엔자 헤마글루틴 에피토프 태그된 오로라 2 단백질을 암호화하였다. 재조합 DNA 분자의 어셈블리 방법에 대한 상세는 표준 문헌, 예컨대 문헌(Sambrook 등, 1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2판, Cold Spring Harbor Laboratory press 및 Ausubel 등, 1999, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons Inc.)에서 찾아볼 수 있다.
재조합 바이러스의 생성은 GibcoBRL로부터의 제조자 프로토콜에 따라서 수행할 수 있다. 간단히 말하면, 오로라 2 유전자를 가진 pFastBac-1 벡터를 바큘로바이러스 게놈(bacmid DNA)을 함유하는 이. 콜리 DH1OBac 세포로 형질전환시키고, 세포내 전위 추이에 의하여 겐타마이신 내성 유전자와, 바큘로바이러스 폴리헤드린 프로모터를 포함하는 오로라 2 유전자를 함유하는 pFastBac 벡터의 영역을 bacmid DNA로 직접 전위시켰다. 겐타마이신, 카나마이신, 트트라시클린 및 X-gal에 대한 선택에 의하여, 생성된 백색 콜로니는 오로라 2를 암호화하는 재조합 bacmid DNA를 함유해야 한다. bacmid DNA는 몇 가지 BH10Bac 백색 콜로니의 소규모 배양물로부터 추출하고, 제조자 지침서에 따라서 CellFECTIN 시약(GibcoBRL)을 사용하여 10% 혈청을 함유하는 TC100 배지(GibcoBRL) 내에서 성장시킨 스포돕테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) Sf21 세포로 트랜스펙션시켰다. 바이러스 입자는 트랜스펙션 72 시간 후 세포 배양 배지를 수집함으로써 수확하였다. 배지 0.5 ㎖를 사용하여 1 x 107세포/㎖를 함유하는 Sf21의 100 ㎖ 현탁액 배지를 감염시켰다. 세포 배양 배지를 감염 48 시간 후에 수확하고, 표준 플라크 분석 절차를 사용하여 바이러스 역가를 측정하였다. 3의 감염 배수(MOI)로 Sf9 및 "High 5"를 감염시키는 데 바이러스 스톡을 사용하여 재조합 오로라 2 단백질의 발현을 평가하였다.
오로라 2 키나제 활성의 대규모 발현을 위하여, Sf21 곤충 세포를 3 r.p.m.의 휘톤 (Wheaton) 롤러 장치 상에서 10% 태아 소 혈청(Viralex)과 0.2% F68 Pluronic(Sigma)로 보충된 TC100 배지 내에 28℃에서 성장시켰다. 세포 밀도가 1.2 x 106세포 ㎖-1에 도달하면, 이들을 1의 감염 배수로 플라크 순수한 오로라 2 재조합 바이러스로 감염시켰다. 모든 후속 정제 단계는 4℃에서 수행하였다. 총 2.0 x 108세포를 함유하는 냉동된 곤충 세포 펠렛을 해동시키고, 용해 완충제(25 mM HEPES(N-[2-히드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄술폰산]) pH 7.4, 4℃, 100 mM KCl, 25 mM NaF, 1 mM Na3VO4, 1 mM 이미다졸, 1 ㎕/㎖ 아프로티닌, 1 ㎕/㎖ 펩스타틴, 1 ㎕/㎖ 루펩틴)로 3 x 107세포당 1.0 ㎖를 사용하여 희석하였다. 용해는 다운스 균질기를 사용하여 달성하였으며, 그 후 용해물을 41,000 g에서 35 분 동안 원심분리하였다. 흡출된 상청액을 용해 완충제에서 평형화된 500 ㎕ Ni NTA(니트로-트리-아세트산) 아가로스를 함유하는 5 mm 직경 크로마토그래피 칼럼(Qiagen, 생산 번호 30250)로 펌핑하였다. 용출물에 대한 UV 흡광 베이스라인 수치는 용해 완충제 12 ㎖와, 이어서 세척 완충제(25 mM HEPES pH 7.4, 4℃, 100 mM KCl, 20 mM 이미다졸, 2 mM 2-메르캅토에탄올)로 칼럼을 세척한 후 도달하였다. 결합된 오로라 2 단백질은 용출 완충제(25 mM HEPES pH 4, 4℃, 100 mM KCl, 400 mM 이미다졸, 2 mM 2-메르캅토에탄올)를 사용하여 칼럼으로부터 용출시켰다. UV 흡광도의 피크에 해당하는 용출 분획(2.5 ㎖)을 수집하였다. 활성 오로라 2 키나제를 함유하는 용출 분획을 투석 완충제(25 mM HEPES pH 7.4, 4℃, 45% 글리세롤(v/v), 100 mM KCl, 0.25% Nonidet P40(v/v), 1 mM 디티오트레이톨)로 철저하게 투석하였다.
각각의 새로운 뱃치의 오로라 2를 효소 희석제(25 mM Tris-HCl pH 7.5, 12.5 mM KCl, 0.6 mM DTT)로 희석함으로써 본 분석에서 적정하였다. 통상의 뱃치의 경우, 스톡 효소는 효소 희석제로 666 분의 1로 희석하며, 희석 효소 20 ㎕를 각각의분석 웰에 사용한다. 테스트 화합물(디메틸술폭시드(DMSO) 중의 10 mM)을 물로 희석하고, 희석된 화합물 10 ㎕를 분석 플레이트 내 웰로 옮겼다. "전체" 및 "블랭크" 대조 웰은 화합물 대신에 2.5% DMSO를 함유시켰다. 새로 희석시킨 효소 20 ㎕를 "블랭크" 웰 이외의 모든 웰에 첨가하였다. 효소 희석물 20 ㎕를 "블랭크" 웰에 가하였다. 그 다음, 0.2 μCi[γ33P]ATP(Amersham Pharmacia, 방사능 ≥2500 Ci/mmol)를 함유하는 반응 혼합물(25 mM Tris-HCl, 78.4 mM KCl, 2.5 mM NaF, 0.6 mM 디티오트레이톨, 6.25 mM MnCl2, 6.25 mM ATP, 7.5 μM 펩티드 기질[비오틴-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) 20 ㎕를 모든 테스트 웰에 첨가하여 반응을 개시하였다. 플레이트를 실온에서 60 분 동안 항온 처리하였다. 반응을 중지시키기 위하여 100 ㎕ 20% v/v 오르토인산을 모든 웰에 가하였다. 펩티드 기질을 96 웰 플레이트 수확기(TomTek)를 사용하여 양전하를 띠는 니트로셀룰로스 P30 필터매트(Whatman) 상에 포획한 다음, 베타 플레이트 계수기로33P의 포함에 대하여 분석하였다. "블랭크"(효소 없음) 및 "전체"(화합물 없음) 대조군 값은 효소 활성의 50% 저해를 제공하는 테스트 화합물의 희석 범위를 측정하는 데 사용하였다. 이 테스트에서, 표 2의 화합물 52는 0.167 μM의 농도에서 효소 활성의 50% 저해를 제공하였으며, 표 21의 화합물 253은 0.089 μM에서 효소 활성의 50% 저해를 제공하였다.
(a) 시험관내 세포 증식 분석
이 분석은 테스트 화합물의 유착 포유류 세포주, 예컨대 사람 종양 세포주MCF7의 성장을 저해하는 능력을 측정하는 것이다. 통상적으로, MCF-7(ATCC HTB-22) 또는 다른 유착 세포를, 96 웰 조직 배양 처리된 투명 플레이트(Costar) 내에서 페놀 레드를 함유하지 않고, 10% 태아 소 혈청, 1% L-글루타민 및 1% 페니실렌/스트렙토마이신을 함유하는 DMEM(Sigma Aldrich) 중에 웰당 1 x 103세포로 시딩하였다. 다음 날(제1 일), 배지를 미처리 대조 플레이트에서 제거하고, 그 플레이트를 -80℃에서 저장하였다. 나머지 플레이트에는 화합물(DMEM(페놀 레드 무함유, 10% FCS, 1% L-글루타민,1% 페니실린/스트렙토마이신 함유)를 사용하여 DMSO 중의 10 mM 용액으로 희석시킴)을 투여하였다. 미처리 대조 웰을 각 플레이트 상에 포함시켰다. 3 일 후, 화합물의 유무하에(제4 일), 배지를 제거하고, 그 플레이트를 -80℃에서 저장하였다. 24 시간 후, 플레이트를 실온에서 해동시키고, 제조자 지침에 따라서 CyQUANT 세포 증식 분석 키트(c7026/c-7027 Molecular Probes Inc.)를 사용하여 세포 밀도를 측정하였다. 간단히 말하면, 200 ㎕의 세포 용해물/염료 혼합물(10 ㎕의 20X 세포 용해 완충제 B, 190 ㎕의 멸균수, 0.25 ㎕의 CYQUANT GR 염료)를 각각의 웰에 가하고, 그 플레이트를 암소에서 5 분 동안 실온에서 항온 처리하였다. 그 다음, 웰의 형광을 형광 마이크로플레이트 판독기(CytoFluor 플레이트 판독기(PerSeptive Biosystems Inc.)를 사용하여 이득 70, 웰당 2 판독, 여기 485 nm 및 발광 530 nm인 1 주기)를 사용하여 측정하였다. 미처리 세포로부터의 값과 함께 제1 일 및 제4 일로부터의 값을 사용하여 세포 증식의 50% 저해를 제공하는 테스트 화합물의 희석 범위를 측정하였다. 표 2의 화합물은 이 테스트에서 0.616 μM에서 유효하였으며, 표 20의 화합물 253은 5.9 μM에서 유효하였다.
또한, 이들 값은 세포 밀도가 제1 일의 대조군 값 아래로 떨어지는 테스트 화합물의 희석 범위를 산출하는 데 사용할 수 있었다. 이것은 화합물의 세포독성을 가리키는 것이다.
(a) 시험관내 세포 주기 분석
이 분석은 테스트 화합물의 세포 주기의 특정 단계를 중지시키는 능력을 측정하는 것이다. 많은 상이한 포유류 세포주를 이 분석에 사용할 수 있었으며, MCF7 세포는 본 명세서에 예로서 포함된다. MCF-7 세포를 5 ㎖ DMEM(페놀 레드 무함유, 10% FCS, 1% L-글루타민, 1% 페니실린/스트렙토마이신 함유) 중에서 T25 플라스크(Costar)당 3 x 105세포로 시딩하였다. 그 다음, 플라스크를 습한 37℃ 인큐베이터 네엇 5% C02로 밤새도록 항온 처리하였다. 그 다음 날, DMSO 중에 가용화된 테스트 화합물의 적절한 농도를 가진 DMEM(페놀 레드 무함유, 10% FCS, 1% L-글루타민, 1% 페니실린/스트렙토마이신)을 플라스크에 가하였다. 화합물 무함유 대조 처리군도 포함시켰다(0.5% DMSO). 그 다음, 세포를 화합물로 소정 시간(보통 24 시간) 동안 항온 처리하였다. 이 시간 후, 배지를 세포로부터 흡출하고, 이들을 예열시킨(37℃) 멸균 PBSA 5 ㎖로 세척한 다음, 트립신으로 간단한 항온 처리에 의해 플라스크로부터 탈착시키고, 이어서 멸균 PBSA 중의 1% 소 혈청 알부민(BSA, Sigma-Aldrich Co.) 10 ㎖에 재현탁시켰다. 그 다음, 샘플을 22000 rpm에서 10 분 동안 원심분리하였다. 상청액을 흡출하고, 세포 펠렛을 200 ㎕의 0.1%(w/v) Tris 시트르산나트륨, 0.0564%(w/v) NaCl, 0.03%(v/v) Nonidet NP40, [pH 7.6]에 재현탁시켰다. 프로프리듐 요오다이드(Sigma Aldrich Co.)를 40g/㎖에 가하고, RNA아제 A(Sigma Aldrich Co.)를 100 ㎍/㎖에 가하였다. 그 다음, 세포를 37℃에서 30 분 동안 배양하였다. 샘플을 2200 rpm에서 10 분 동안 원심분리하고, 상청액을 제거하였으며, 나머지 펠렛(핵)을 멸균 PBSA 200 ㎕에 재현탁시켰다. 그 후, 각각의 샘플을 21 게이지 바늘을 사용하여 10 배 주사하였다. 그 후, 샘플을 LPS 튜브로 옮기고, 세포당 DNA 함량을 FACScan 유동 세포계(Becton Dickinson)를 사용하여 형광 활성화 세포 분류(FACS)에 의해 분석하였다. 통상적으로, 25000 이벤트를 산출하였으며, CellQuest v1.1 소프트웨어(Verity Software)를 사용하여 기록하였다. 개체군의 세포 주기 분포는 Modfit 소프트웨어(Verity Software)를 사용하여 산출하였으며, 세포 주기의 GO/G1기, S기 및 G2/M기에서의 세포 백분율로 표시하였다.
24 시간 동안 표 2의 화합물 52로 MCF7 세포를 처리하면, 세포 주기 분포의 하기 변화가 생성된다.:
처리군 G2/M에서의 세포%
DMSO(대조) 9.27%
10 μM 화합물 52 >50%

Claims (16)

  1. 오로라 2 키나제의 저해에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염, 에스테르 또는 아미드의 용도:
    화학식 I
    상기 식에서,
    X는 O, S, S(O), S(O)2또는 NR6(식 중, R6은 수소 또는 Cl-6알킬이다)이고;
    R5는 임의 치환 5원 헤테로방향족 고리이며;
    R1, R2, R3, R4는 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, Cl-3알킬, -NR7R8(식 중, R7및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 각기 수소 또는 Cl-3알킬을 나타낸다), 또는 -X1R9[식 중, X1은 직접 결합, -O-, -CH2-, -OCO-, 카르보닐, -S-, -SO-, -SO2-, -NR10-CO-, -CONR11, -SO2NR12-, -NR13SO2- 또는 -NR14-(식 중, R10,R11, R12, R13및 R14는 각기 독립적으로 수소, Cl-3알킬 또는 Cl-3알콕시C2-3알킬을 나타낸다)를 나타내며, R9는 하기 군:
    1) 수소, 또는 치환되지 않거나 히드록시, 플루오로 또는 아미노 중에서 선택되는 1 개 이상의 기로 치환될 수 있는 Cl-5알킬;
    2) Cl-5알킬X2COR15(식 중, X2는 -O- 또는 -NR16-(식 중, R15는 수소, Cl-3알킬 또는 Cl-3알콕시C2-3알킬을 나타낸다)을 나타내고, R16은 Cl-3알킬, -NR17R18또는 -OR19(식 중, R17, R18및 R19는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각기 수소, Cl-3알킬 또는 Cl-3알콕시C2-3알킬을 나타낸다)를 나타낸다);
    3) Cl-5알킬X3R20(식 중, X3는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR21CO-, -CONR22-, -SO2NR23-, -NR24SO2- 또는 -NR25-(식 중, R21, R22, R23, R24및 R25는 각기 독립적으로 수소, Cl-3알킬 또는 Cl-3알콕시C2-3알킬을 나타낸다)를 나타내고, R20은 수소, Cl-3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 이종 원자를 가진 5원 내지 6원 포화 복소환기를 나타내며, 여기서 Cl-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 Cl-4알콕시 중에서 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있고, 고리기는 옥소, 히드록시, 할로게노, Cl-4알킬, Cl-4히드록시알킬 및 Cl-4알콕시 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있다);
    4) Cl-5알킬X4Cl-5알킬X5R26(식 중, X4및 X5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각기 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR27CO-, -CONR28-, -SO2NR29-, -NR30SO2- 또는 -NR31-(식 중, R27, R28, R29, R30및 R31은 각기 독립적으로 수소, Cl-3알킬 또는 Cl-3알콕시C2-3알킬을 나타낸다)이고, R26은 수소 또는 Cl-3알킬을 나타낸다);
    5) R32(식 중, R32는 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 이종 원자를 가진 5원 내지 6원 포화 복소환기(탄소 또는 질소에 의해 연결됨)이고, 여기서, 복소환기는 옥소, 히드록시, 할로게노, Cl-4알킬, Cl-4히드록시알킬, Cl-4알콕시, Cl-4알콕시Cl-4알킬 및 Cl-4알킬술포닐Cl-4알킬 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있다);
    6) Cl-5알킬R32(식 중, R32는 상기 정의된 바와 같다);
    7) C2-5알켄일R32(식 중, R32는 상기 정의된 바와 같다);
    8) C2-5알킨일R32(식 중, R32는 상기 정의된 바와 같다);
    9) R33(식 중, R33은 피리돈기, 페닐기, 또는 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 가진 5원 내지 6원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소에 의해 연결됨)이고, 여기서, 피리돈기, 페닐기 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 할로게노, 아미노, Cl-4알킬, Cl-4알콕시, Cl-4히드록시알킬, Cl-4아미노알킬, Cl-4알킬아미노, Cl-4히드록시알콕시, 카르복시, 트리플루오로메틸, 시아노, -CONR34R35및 -NR36COR37(식 중, R34, R35, R36및 R37은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각기 수소, Cl-4알킬 또는 Cl-3알콕시C2-3알킬을 나타낸다) 중에서 선택되는 유효 탄소 상에 5 개 이하의 치환기를 가질 수 있다);
    10) Cl-5알킬R33(식 중, R33은 상기 정의된 바와 같다);
    11) C2-5알켄일R33(식 중, R33은 상기 정의된 바와 같다);
    12) C2-5알킨일R33(식 중, R33은 상기 정의된 바와 같다);
    13) Cl-5알킬X6R33(식 중, X6는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR38CO-, -CONR39-, -SO2NR40-, NR41SO2- 또는 -NR42-(식 중, R38, R39, R40, R41및 R42는 각기 독립적으로 수소, Cl-3알킬 또는 Cl-3알콕시C2-3알킬을 나타낸다)를 나타내고, R33은 상기 정의된 바와 같다);
    14) C2-5알켄일X7R33(식 중, X7은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR43CO-, -CONR44-, -SO2NR45-, -NR46SO2- 또는 -NR47-(식 중, R43, R44, R45, R46및 R47은 각기 독립적으로 수소, Cl-3알킬 또는 Cl-3알콕시C2-3알킬을 나타낸다)을 나타내고, R33은 상기 정의된 바와 같다);
    15) C2-5알킨일X8R33(식 중, X8은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR48CO-, -CONR49-, -SO2NR50-, -NR51SO2- 또는 -NR52-(식 중, R48, R49, R50, R51및 R52는 각기 독립적으로 수소, Cl-3알킬 또는 Cl-3알콕시C2-3알킬을 나타낸다)을 나타내고, R33은 상기 정의된 바와 같다);
    16) Cl-3알킬X9Cl-3알킬R33(식 중, X9는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR53CO-, -CONR54-, -SO2NR55-, -NR56SO2- 또는 -NR57-(식 중, R53, R54, R55, R56및 R57은 각기 독립적으로 수소, Cl-3알킬 또는 Cl-3알콕시C2-3알킬을 나타낸다)을 나타내고, R33은 상기 정의된 바와 같다); 및
    17) Cl-3알킬X9Cl-3알킬R32(식 중, X9및 R28은 상기 정의된 바와 같다)
    중 한 군으로부터 선택된다] 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 오로라 2 키나제의 저해가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에게서 오로라 2 키나제를 저해하는 방법.
  3. 하기 화학식 IA의 화합물 또는 그것의 염, 에스테르 또는 아미드:
    화학식 IA
    상기 식에서,
    X는 화학식 I에 관하여 정의된 바와 같고;
    R1', R2', R3', R4'은 화학식 I에 관하여 정의된 바와 같은 R1, R2, R3, R4와 동일하며, R5a는 임의 치환 5원 헤테로방향족 고리이며, 단:
    (i) R5a가 피라졸기인 경우, 상기 화학식 (k), 화학식 II 또는 화학식 VI의 치환기를 갖고;
    (ii) X가 NH이고, R5a가 치환 피라졸론 또는 테트라졸일기인 경우, R1', R2', R3'및 R4'중 하나 이상은 수소 이외의 기이거나; 또는
    (iii) X가 O이고, R5a가 1-메틸-4-니트로-1H-이미다졸-5-일인 경우, R1', R2', R3'및 R4'중 하나 이상은 수소 이외의 기이다.
  4. 제3항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 오로라 2 키나제의 저해가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에게서 오로라 2 키나제를 저해하는 방법.
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서, 치료요법에 의해 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 것인 화합물.
  6. 제1항 또는 제3항에 따른 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  7. 제3항에 있어서, R5a는 하기 화학식 하기 (a) 내지 (j)로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 조성물:
    상기 식에서,
    R60, R61및 R62는 독립적으로 수소 또는 치환기 중에서 선택되며,
    *는 화학식 IA의 X기에 대한 부착 지점을 가리킨다.
  8. 제7항에 있어서, R60, R61또는 R62는 하기 화학식 (k)의 기인 것인 조성물:
    상기 식에서,
    p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이고,
    R1' 및 R1"은 독립적으로 수소, 히드록시, 임의 치환 알킬, 임의 치환 시클로알킬, 할로겐, 시아노, 임의 치환 알킬, 임의 치환 알켄일이고, R1'은 R1"과 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있으며;
    T는 C=O, SOn, C(=NOR)CO, C(O)C(O), C=NCN 또는 CV=NO이고, 여기서 n은 0, 1 또는 2이며, V는 독립적으로 R63또는 N(R63)R64이고, 여기서 R63및 R64는 독립적으로 수소, 임의 치환 히드로카르빌 또는 임의 치환 헤테로시클릴이거나, 또는 R63과 R64는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의 치환 복소환 고리를 형성한다.
  9. 제7항에 있어서, R60, R61또는 R62는 하기 화학식 II의 기인 것인 조성물:
    화학식 II
    상기 식에서,
    p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이고,
    r은 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
    R 및 R'은 독립적으로 수소, 히드록시, 임의 치환 알킬, 임의 치환 시클로알킬, 할로겐, 시아노, 임의 치환 알킬, 임의 치환 알켄일이고, R은 R'과 함께 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있으며;
    T는 C=O, SOn, C(=NOR)CO, C(O)C(O), C=NCN 또는 CV=NO이고, 여기서 n은 0, 1 또는 2이며, V는 독립적으로 R63또는 N(R63)R64이고, 여기서 R63및 R64는 독립적으로 수소, 임의 치환 히드로카르빌 또는 임의 치환 헤테로시클릴이거나, 또는 R63과 R64는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의 치환 복소환 고리를 형성하며;
    R70은 수소, 히드록시(q가 0인 경우 이외의 경우), Cl-6알킬, Cl-6알콕시, 아미노, N-Cl-6알킬아미노, N,N-(Cl-6알킬)2아미노, 히드록시C2-6알콕시, Cl-6알콕시C2-6알콕시, 아미노C2-6알콕시, N-Cl-6알킬아미노C2-6알콕시, N,N-(Cl-6알킬)2아미노C2-6알콕시 또는 C3-7시클로알킬이거나;
    또는, R70은 하기 화학식 III이며:
    화학식 III
    상기 식에서,
    J는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고,
    K는 결합, 옥시, 이미노, N-(Cl-6알킬)이미노, 옥시Cl-6알킬렌, 이미노Cl-6알킬렌, N-(Cl-6알킬)이미노Cl-6알킬렌, -NHC(O)-, -SO2NH-, -NHSO2- 또는 -NHC(O)-Cl-6알킬렌이다.
  10. 제7항에 있어서, R5a는 하기 화학식 (a)로 표시되는 것인 조성물:
    상기 식에서,
    R60은 할로겐, CN 또는 CONR63R64이고;
    R61은 하기 화학식 (k)이며;
    상기 식에서,
    p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이고,
    R1' 및 R1"은 독립적으로 수소, 히드록시, 임의 치환 알킬, 임의 치환 시클로알킬, 할로겐, 시아노, 임의 치환 알킬, 임의 치환 알켄일이고, R1'은 R1"과 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있으며;
    T는 C=O, SOn, C(=NOR)CO, C(O)C(O), C=NCN 또는 V=NO이고, 여기서 n은 0, 1 또는 2이며, V는 독립적으로 R63또는 N(R63)R64이고, 여기서 R63및 R64는 독립적으로 수소, 임의 치환 히드로카르빌 또는 임의 치환 헤테로시클릴이거나, 또는 R63과 R64는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의 치환 복소환 고리를 형성한다.
  11. 제7항에 있어서, R5a는 하기 화학식 (a)로 표시되는 것인 조성물:
    상기 식에서,
    R60은 할로겐, CN 또는 CONR63R64이고;
    R61은 하기 화학식 (k)이며;
    (II)
    상기 식에서,
    p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이고,
    r은 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
    R' 및 R"은 독립적으로 수소, 히드록시, 임의 치환 알킬, 임의 치환 시클로알킬, 할로겐, 시아노, 임의 치환 알킬, 임의 치환 알켄일이고, R은 다른 R과 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
    T는 C=O, SOn, C(=NOR)CO, C(O)C(O), C=NCN 또는 V=NO이고, 여기서 n은 0, 1 또는 2이며, V는 독립적으로 R63또는 N(R63)R64이고, 여기서 R63및 R64는 독립적으로 수소, 임의 치환 히드로카르빌 또는 임의 치환 헤테로시클릴이거나, 또는 R63과 R64는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의 치환 복소환 고리를 형성하며;
    R70은 수소, 히드록시(q가 0인 경우 이외의 경우), Cl-6알킬, Cl-6알콕시, 아미노, N-Cl-6알킬아미노, N,N-(Cl-6알킬)2아미노, 히드록시C2-6알콕시, Cl-6알콕시C2-6알콕시, 아미노C2-6알콕시, N-Cl-6알킬아미노C2-6알콕시, N,N-(Cl-6알킬)2아미노C2-6알콕시 또는 C3-7시클로알킬이다.
  12. 제7항에 있어서, R5a는 하기 화학식 (a)로 표시되는 것인 조성물:
    상기 식에서,
    R60은 할로겐, CN 또는 CONR63R64이고;
    R61은 하기 화학식 (k)이며;
    (II)
    상기 식에서,
    p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이고,
    r은 1, 2, 3 또는 4이며,
    R' 및 R"은 독립적으로 수소, 히드록시, 임의 치환 알킬, 임의 치환 시클로알킬, 할로겐, 시아노, 임의 치환 알킬, 임의 치환 알켄일이고, R은 다른 R과 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
    T는 C=O, SOn, C(=NOR)CO, C(O)C(O), C=NCN 또는 V=NO이고, 여기서 n은 0, 1 또는 2이며, V는 독립적으로 R63또는 N(R63)R64이고, 여기서 R63및 R64는 독립적으로 수소, 임의 치환 히드로카르빌 또는 임의 치환 헤테로시클릴이거나, 또는 R63과 R64는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의 치환 복소환 고리를 형성하며;
    R70은 하기 화학식 III이며:
    화학식 III
    상기 식에서,
    J는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고,
    K는 결합, 옥시, 이미노, N-(Cl-6알킬)이미노, 옥시Cl-6알킬렌, 이미노Cl-6알킬렌, N-(Cl-6알킬)이미노Cl-6알킬렌, -NHC(O)-, -SO2NH-, -NHSO2- 또는 -NHC(O)-Cl-6알킬렌-이며;
    R70기 중의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 메르캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, 술파모일, Cl-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, Cl-6알콕시, -O-(Cl-3알킬)-O-, Cl-6알킬S(O)n-(식 중, n은 0 내지 2이다), N-Cl-6알킬아미노, N,N-(Cl-6알킬)2아미노, Cl-6알콕시카르보닐, N-Cl-6알킬카르바모일, N,N-(Cl-6알킬)2카르바모일, C2-6알칸오일, Cl-6알칸오일옥시, Cl-6알칸오일아미노, N-Cl-6알킬술파모일, N,N-(Cl-6알킬)2술파모일, Cl-6알킬술포닐아미노 및 Cl-6알킬술포닐-N-(Cl-6알킬)아미노 중에서 선택되는 1 개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있거나,
    또는 R70기 중의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 하기 화학식 IV의 1 개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있으며:
    화학식 IV
    상기 식에서,
    A1은 할로, 히드록시, Cl-6알콕시, 시아노, 아미노, N-Cl-6알킬아미노, N,N-(Cl-6알킬)2아미노, 카르복시, Cl-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-Cl-6알킬카르바모일 또는 N,N-(Cl-6알킬)2카르바모일이고,
    p는 1 내지 6이며,
    B1은 결합, 옥시, 이미노, N-(Cl-6알킬)이미노 또는 -NHC(O)-이고, 단, B1이 결합 또는 -NHC(O)-가 아닌 한, p는 2 이상이며;
    또는, R70기 중의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 하기 화학식 V의 1 개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고:
    화학식 V
    상기 식에서,
    D1은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고,
    E1은 결합, Cl-6알킬렌, 옥시Cl-6알킬렌, 옥시, 이미노, N-(Cl-6알킬)이미노, 이미노Cl-6알킬렌, N-(Cl-6알킬)이미노Cl-6알킬렌, Cl-6알킬렌옥시Cl-6알킬렌, Cl-6알킬렌이미노Cl-6알킬렌, Cl-6알킬렌-N-(Cl-6알킬)이미노Cl-6알킬렌, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH- 또는 -NHC(O)-Cl-6알킬렌이고, D1상의 치환기 중의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, 할로, Cl-6알킬, Cl-6알콕시, 카르복시, Cl-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-Cl-6알킬카르바모일, N-(Cl-6알킬)2카르바모일, C2-6알칸오일, 아미노, N-Cl-6알킬아미노 및 N,N-(Cl-6알킬)2아미노로 임의로 치환될 수 있으며,
    R70기 중의 임의의 C3-7시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기는 1 또는 2 개의 옥소 또는 티옥소 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
    2 개의 탄소 원자에 부착된 CH2기 또는 1 개의 탄소 원자에 부착된 CH3기를 포함하는 상기 정의된 R70기 중 임의의 기는 상기 CH2기 또는 CH3기 각각에 히드록시, 아미노, Cl-6알콕시, N-Cl-6알킬아미노, N,N-(Cl-6알킬)2아미노 및 헤테로시클릴 중에서 선택되는 치환기를 임의로 가질 수 있다.
  13. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 오로라 2 키나제의 저해가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에게서 오로라 2 키나제를 저해하는 방법.
  14. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 치료요법에 의해 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 것인 화합물.
  15. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  16. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 오로라 2 키나제의 저해가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에게서 오로라 2 키나제를 저해하는 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110120321A (ko) * 2009-02-11 2011-11-03 메르크 파텐트 게엠베하 신규의 아미노 아자헤테로시클릭 카르복사미드

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
CA2422377C (en) * 2000-09-15 2010-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1345922B1 (en) * 2000-12-21 2006-05-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ES2333702T3 (es) * 2001-12-24 2010-02-26 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina sustituidos que actuan como unhibidores de cinasas aurora.
ES2437391T3 (es) * 2002-02-06 2014-01-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de heteroarilo útiles como inhibidores de GSK-3
CA2476594C (en) * 2002-03-05 2012-10-09 Transtech Pharma, Inc. Mono-and bicyclic azole derivatives that inhibit the interaction of ligands with rage
ATE468336T1 (de) * 2002-03-15 2010-06-15 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
DE60335099D1 (de) 2002-05-06 2011-01-05 Vertex Pharma Thiadiazole oder oxadiazole und ihre verwendung als jak proteinkinaseinhibitoren
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
CA2491191C (en) 2002-07-15 2014-02-04 Exelixis, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
KR20050032105A (ko) * 2002-08-02 2005-04-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｇｓｋ-3의 억제제로서 유용한 피라졸 조성물
GB0221245D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Chemical process
KR20050087863A (ko) 2002-12-24 2005-08-31 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 화합물
UA86470C2 (ru) * 2002-12-24 2009-04-27 Астразенека Аб Производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение
UA83814C2 (ru) 2002-12-24 2008-08-26 Астразенека Аб Производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение
WO2004072029A2 (en) * 2003-02-06 2004-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridazines useful as inhibitors of protein kinases
US7691867B2 (en) 2003-04-16 2010-04-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2004251599A1 (en) * 2003-05-20 2005-01-06 Transtech Pharma, Inc. Rage antagonists as agents to reverse amyloidosis and diseases associated therewith
ES2308182T3 (es) * 2003-06-02 2008-12-01 Astrazeneca Ab Derivadosde (3-((quinazolin-4-il)amino)-1h-pirazol-1-il)acetamida y compuestos relacionados como inhibidores de quinasas aurora para el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el cancer.
TW200505452A (en) * 2003-06-17 2005-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0320793D0 (en) * 2003-09-05 2003-10-08 Astrazeneca Ab Chemical process
ATE517091T1 (de) 2003-09-26 2011-08-15 Exelixis Inc C-met-modulatoren und verwendungsverfahren
US20080051414A1 (en) * 2003-10-14 2008-02-28 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
EP1678166B1 (en) * 2003-10-14 2009-07-29 The Arizona Board of Regents on Behalf of the University of Arizona Protein kinase inhibitors
US20090099165A1 (en) * 2003-10-14 2009-04-16 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
US20090143399A1 (en) * 2003-10-14 2009-06-04 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
AU2004285052A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 Neurogen Corporation 4-amino (AZA) quinoline derivatives as capsaicin receptor agonists
JP2007513184A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なキノキサリン
JP2007514759A (ja) * 2003-12-19 2007-06-07 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
WO2005066152A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Thiophene derivatives for up-regulating hla-dm activity
JPWO2005090332A1 (ja) * 2004-03-23 2008-01-31 萬有製薬株式会社 置換キナゾリン又はピリドピリミジン誘導体
WO2005105788A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Takeda San Diego, Inc. Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors
WO2006023931A2 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
US20090036485A1 (en) * 2004-10-12 2009-02-05 Frederic Henri Jung Quinoline derivatives
CA2581516C (en) * 2004-10-12 2013-06-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7713973B2 (en) 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
CN1854130B (zh) * 2005-04-15 2011-04-20 中国医学科学院药物研究所 喹唑啉衍生物、及其制法和药物组合物与用途
GB0509227D0 (en) * 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Intracellular enzyme inhibitors
GB0510963D0 (en) * 2005-05-28 2005-07-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2007022384A2 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine kinase inhibitors
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
CN103145702A (zh) * 2005-11-03 2013-06-12 顶点医药品公司 用作激酶抑制剂的氨基嘧啶
EP1785420A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-16 4Sc Ag Thiazole analogues and uses thereof
DK1984353T3 (en) 2006-01-23 2016-03-14 Amgen Inc Aurorakinasemodulatorer and method of use
US7560551B2 (en) 2006-01-23 2009-07-14 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
US7868177B2 (en) * 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
WO2007099323A2 (en) * 2006-03-02 2007-09-07 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
WO2007113005A2 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 European Molecular Biology Laboratory (Embl) 2-substituted 3-aminosulfonyl-thiophene derivatives as aurora kinase inhibitors
GEP20135728B (en) 2006-10-09 2013-01-25 Takeda Pharmaceuticals Co Kinase inhibitors
US8883790B2 (en) 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8236823B2 (en) 2006-10-27 2012-08-07 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and methods of use
US20080207632A1 (en) * 2006-10-31 2008-08-28 Supergen, Inc. Protein kinase inhibitors
NZ576750A (en) * 2006-11-02 2012-01-12 Vertex Pharma Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
DE602007007985D1 (de) * 2006-12-19 2010-09-02 Vertex Pharma Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete aminopyrimidine
AU2008226461A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
CA2680029A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
WO2008112642A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
AU2008236670B2 (en) 2007-04-05 2011-12-01 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
AU2008240313A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Aj Park Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
EP2152694A2 (en) 2007-05-02 2010-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
CN101801959A (zh) * 2007-05-02 2010-08-11 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
CN101679387A (zh) * 2007-05-02 2010-03-24 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
AU2008257044A1 (en) * 2007-05-24 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
WO2008156726A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of janus kinases
CN101687821A (zh) * 2007-06-21 2010-03-31 Irm责任有限公司 蛋白激酶抑制剂及其使用方法
WO2009018415A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing 5-fluoro-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
DE102008015033A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Pyrazolyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
DE102008015032A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Pyrazolamide und ihre Verwendung
ES2413806T3 (es) * 2008-03-20 2013-07-17 Amgen Inc. Moduladores de la aurora cinasa y método de uso
US9126935B2 (en) 2008-08-14 2015-09-08 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and methods of use
MX2011002312A (es) * 2008-09-03 2011-04-26 Vertex Pharma Co-cristales y formulaciones farmaceuticas que comprenden los mismos.
GB0820819D0 (en) 2008-11-13 2008-12-24 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
EP3623374B1 (en) 2008-12-03 2021-09-08 The Scripps Research Institute Stem cell cultures
DE102008062863A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Thiophenyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
DE102008062878A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Furancarboxamide und ihre Verwendung
TW202241853A (zh) 2009-01-16 2022-11-01 美商艾克塞里克斯公司 包含n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之蘋果酸鹽之醫藥組合物及其用途
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US8580833B2 (en) 2009-09-30 2013-11-12 Transtech Pharma, Inc. Substituted imidazole derivatives and methods of use thereof
CN102971313A (zh) 2010-04-14 2013-03-13 百时美施贵宝公司 新颖的葡糖激酶激活剂及其使用方法
US9090633B2 (en) 2010-11-18 2015-07-28 Kasina Laila Innova Pharmaceuticals Private Limited Substituted 4-(arylamino) selenophenopyrimidine compounds and methods of use thereof
EP2640392B1 (en) * 2010-11-18 2015-01-07 Kasina Laila Innova Pharmaceuticals Private Ltd. Substituted 4-(selenophen-2(or 3)-ylamino)pyrimidine compounds and methods of use thereof
US8785459B2 (en) * 2011-12-27 2014-07-22 Development Center For Biotechnology Quinazoline compounds as kinase inhibitors
GB201202027D0 (en) 2012-02-06 2012-03-21 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
DK3040336T3 (da) 2012-03-02 2020-06-22 Sareum Ltd Forbindelser til brug i behandling af TYK2 Kinase-medierede tilstande
CN103788085B (zh) * 2012-10-31 2016-09-07 复旦大学 2-（喹唑啉-4-氨基）-5-噻唑甲酰胺类衍生物及其生物药物用途
CN104098551B (zh) * 2013-04-03 2019-03-22 广东东阳光药业有限公司 作为欧若拉激酶抑制剂的取代喹唑啉类衍生物
MX370490B (es) 2013-09-16 2019-12-16 Astrazeneca Ab Nanopartículas poliméricas terapéuticas y métodos para su elaboración y uso.
US20190112317A1 (en) 2015-10-05 2019-04-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Activators of autophagic flux and phospholipase d and clearance of protein aggregates including tau and treatment of proteinopathies
GB201617871D0 (en) 2016-10-21 2016-12-07 Sareum Limited Pharmaceutical compounds
AR112027A1 (es) * 2017-06-15 2019-09-11 Biocryst Pharm Inc Inhibidores de alk 2 quinasa que contienen imidazol
CN114302876A (zh) * 2019-09-06 2022-04-08 英夫拉索姆有限公司 Nlrp3抑制剂
CN110746398A (zh) * 2019-10-18 2020-02-04 刘沛友 4-杂环取代喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途
CN111574473A (zh) * 2020-06-04 2020-08-25 宁夏农林科学院农业资源与环境研究所（宁夏土壤与植物营养重点实验室） 一种氨基噻唑类化合物的合成方法
CN113311166B (zh) * 2021-04-28 2022-10-28 新疆农垦科学院 一种用于绵羊早期妊娠诊断的蛋白生物标志物及其用于绵羊早期妊娠检测的方法
CN115557601A (zh) * 2022-11-08 2023-01-03 成都理工大学 生物质微球及其制备方法与应用、生物反应器、地下井

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3870725A (en) * 1971-03-30 1975-03-11 Lilly Industries Ltd Nitrothiazole derivatives
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
ES2108120T3 (es) 1991-05-10 1997-12-16 Rhone Poulenc Rorer Int Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf.
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
IL117620A0 (en) * 1995-03-27 1996-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
US6716575B2 (en) * 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
TW436485B (en) * 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ES2241324T3 (es) * 1998-10-08 2005-10-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
GB9922171D0 (en) * 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110120321A (ko) * 2009-02-11 2011-11-03 메르크 파텐트 게엠베하 신규의 아미노 아자헤테로시클릭 카르복사미드

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Publication number Publication date
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US20030187002A1 (en) 2003-10-02
WO2002000649A9 (en) 2007-09-20
ZA200209412B (en) 2004-02-19
ATE394102T1 (de) 2008-05-15
AR030432A1 (es) 2003-08-20
US6919338B2 (en) 2005-07-19
NO20026010L (no) 2002-12-13
EP1299381A1 (en) 2003-04-09
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DE60133897D1 (de) 2008-06-19

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