JP5280862B2 - オーロラキナーゼ調節剤および使用方法 - Google Patents
オーロラキナーゼ調節剤および使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5280862B2 JP5280862B2 JP2008551471A JP2008551471A JP5280862B2 JP 5280862 B2 JP5280862 B2 JP 5280862B2 JP 2008551471 A JP2008551471 A JP 2008551471A JP 2008551471 A JP2008551471 A JP 2008551471A JP 5280862 B2 JP5280862 B2 JP 5280862B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- pyridinyl
- amino
- oxy
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 87
- 102000003989 Aurora kinases Human genes 0.000 title description 28
- 108090000433 Aurora kinases Proteins 0.000 title description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 247
- -1 ethoxyl Chemical group 0.000 claims description 203
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 108
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 58
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 55
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 55
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 52
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 46
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 44
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 40
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 29
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 19
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 17
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 16
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 14
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 9
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 8
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 7
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 6
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 5
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 125000006546 (C4-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- ATKXTLSICZHQRT-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4-(3-fluoropiperidin-1-yl)phthalazin-1-amine Chemical compound NC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(NC=3C4=CC=CC=C4C(N4CC(F)CCC4)=NN=3)=CC=2)=N1 ATKXTLSICZHQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- IVUGFMLRJOCGAS-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4-(4-methylthiophen-2-yl)phthalazin-1-amine Chemical compound CC1=CSC(C=2C3=CC=CC=C3C(NC=3C=CC(OC=4C(=CC=CN=4)C=4N=C(N)N=CC=4)=CC=3)=NN=2)=C1 IVUGFMLRJOCGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- AJZHFGIIOVOHLB-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4-(5-methylpyridin-2-yl)phthalazin-1-amine Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1C(C1=CC=CC=C11)=NN=C1NC(C=C1)=CC=C1OC1=NC=CC=C1C1=CC=NC(N)=N1 AJZHFGIIOVOHLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- WLFXBPRHQWJIRK-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4-(6-methylpyridin-2-yl)phthalazin-1-amine Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C3=CC=CC=C3C(NC=3C=CC(OC=4C(=CC=CN=4)C=4N=C(N)N=CC=4)=CC=3)=NN=2)=N1 WLFXBPRHQWJIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ITILROOSRBZSCL-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4-cyclohexylphthalazin-1-amine Chemical compound NC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(NC=3C4=CC=CC=C4C(C4CCCCC4)=NN=3)=CC=2)=N1 ITILROOSRBZSCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YMEFFUNEAVNRHI-UHFFFAOYSA-N n-[6-[3-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl]oxypyridin-3-yl]-4-(3-methylsulfonylphenyl)phthalazin-1-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C3=CC=CC=C3C(NC=3C=NC(OC=4C(=CC=CN=4)C=4N=C(N)N=CC=4)=CC=3)=NN=2)=C1 YMEFFUNEAVNRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- GSVQVXMTNHZJLZ-UHFFFAOYSA-N n-[6-[3-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl]oxypyridin-3-yl]-4-(4-methylthiophen-2-yl)phthalazin-1-amine Chemical compound CC1=CSC(C=2C3=CC=CC=C3C(NC=3C=NC(OC=4C(=CC=CN=4)C=4N=C(N)N=CC=4)=CC=3)=NN=2)=C1 GSVQVXMTNHZJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- JARRMQMGQBYKJS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[4-[3-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl]oxyanilino]phthalazin-1-yl]phenyl]ethanol Chemical compound NC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(NC=3C4=CC=CC=C4C(C=4C=CC(CCO)=CC=4)=NN=3)=CC=2)=N1 JARRMQMGQBYKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IGPYELCEVRSDHL-UHFFFAOYSA-N 4-(6-methylpyridin-2-yl)-n-[4-[3-[2-(3-piperazin-1-ylpropylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-yl]oxyphenyl]phthalazin-1-amine Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C3=CC=CC=C3C(NC=3C=CC(OC=4C(=CC=CN=4)C=4N=C(NCCCN5CCNCC5)N=CC=4)=CC=3)=NN=2)=N1 IGPYELCEVRSDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SFYDPNZDOVODTA-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-6-phenyl-4-propylpyridazin-3-amine Chemical compound CCCC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=NN=C1NC(C=C1)=CC=C1OC1=NC=CC=C1C1=CC=NC(N)=N1 SFYDPNZDOVODTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WDDWJVJCNKQWJD-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-[2-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4-(6-methylpyridin-2-yl)phthalazin-1-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCNC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(NC=3C4=CC=CC=C4C(C=4N=C(C)C=CC=4)=NN=3)=CC=2)=N1 WDDWJVJCNKQWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PAFNYIIRZAUDMJ-LJQANCHMSA-N (1r)-1-[4-[4-[4-[3-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl]oxyanilino]phthalazin-1-yl]phenyl]ethanol Chemical compound C1=CC([C@H](O)C)=CC=C1C(C1=CC=CC=C11)=NN=C1NC(C=C1)=CC=C1OC1=NC=CC=C1C1=CC=NC(N)=N1 PAFNYIIRZAUDMJ-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- YAVSSHJAJSPFLN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[3-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl]oxyanilino]phthalazin-1-yl]piperidin-3-ol Chemical compound NC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(NC=3C4=CC=CC=C4C(N4CC(O)CCC4)=NN=3)=CC=2)=N1 YAVSSHJAJSPFLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SVLINJUMINNUDV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[6-[3-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl]oxypyridin-3-yl]amino]phthalazin-1-yl]phenol Chemical compound NC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2N=CC(NC=3C4=CC=CC=C4C(C=4C(=CC=CC=4)O)=NN=3)=CC=2)=N1 SVLINJUMINNUDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JOOVZRSQNKKHMP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-n-[4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-4-yl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]phthalazin-1-amine Chemical compound CC1=CSC(C=2C3=CC=CC=C3C(NC=3C=CC(OC=4C(=CC=CN=4)C=4C=5CCCNC=5N=CC=4)=CC=3)=NN=2)=N1 JOOVZRSQNKKHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QRKMLCOZMDLDLL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(4-phenylphthalazin-1-yl)amino]phenoxy]pyridin-3-yl]-1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound N1C(=O)CC2=C1N=CC=C2C1=CC=CN=C1OC(C=C1)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1C1=CC=CC=C1 QRKMLCOZMDLDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- WIXGSBOWKNMZBV-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(2-aminopyridin-4-yl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4-(2-methoxyphenyl)phthalazin-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C1=CC=CC=C11)=NN=C1NC(C=C1)=CC=C1OC1=NC=CC=C1C1=CC=NC(N)=C1 WIXGSBOWKNMZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ODAYZGAZNBTITE-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(2-aminopyridin-4-yl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4-(4-methylthiophen-2-yl)phthalazin-1-amine Chemical compound CC1=CSC(C=2C3=CC=CC=C3C(NC=3C=CC(OC=4C(=CC=CN=4)C=4C=C(N)N=CC=4)=CC=3)=NN=2)=C1 ODAYZGAZNBTITE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UUBUFLMHECJOOP-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(2-aminopyridin-4-yl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4-ethyl-6-phenylpyridazin-3-amine Chemical compound CCC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=NN=C1NC(C=C1)=CC=C1OC1=NC=CC=C1C1=CC=NC(N)=C1 UUBUFLMHECJOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YZXAPZMJDNUBKX-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4,5-dimethyl-6-(4-methylthiophen-2-yl)pyridazin-3-amine Chemical compound CC1=CSC(C=2C(=C(C)C(NC=3C=CC(OC=4C(=CC=CN=4)C=4N=C(N)N=CC=4)=CC=3)=NN=2)C)=C1 YZXAPZMJDNUBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZQJJLUNDFBIYFD-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4-phenylfuro[2,3-d]pyridazin-7-amine Chemical compound NC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(NC=3C=4OC=CC=4C(C=4C=CC=CC=4)=NN=3)=CC=2)=N1 ZQJJLUNDFBIYFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UIRHQMYDUQMYJL-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(5-amino-1h-pyrazol-4-yl)pyridin-2-yl]oxy-3-fluorophenyl]-4-phenylphthalazin-1-amine Chemical compound NC1=NNC=C1C1=CC=CN=C1OC(C(=C1)F)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1C1=CC=CC=C1 UIRHQMYDUQMYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IARKBTSLUXXRLP-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(5-amino-1h-pyrazol-4-yl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4-(4-methylphenyl)phthalazin-1-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C1=CC=CC=C11)=NN=C1NC(C=C1)=CC=C1OC1=NC=CC=C1C1=CNN=C1N IARKBTSLUXXRLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VAAYUYYHQZFLLE-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(5-amino-1h-pyrazol-4-yl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4-benzylphthalazin-1-amine Chemical compound NC1=NNC=C1C1=CC=CN=C1OC(C=C1)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=CC=C1 VAAYUYYHQZFLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CLIWMCRCPFLIJK-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(5-amino-1h-pyrazol-4-yl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4-phenylthieno[2,3-d]pyridazin-7-amine Chemical compound NC1=NNC=C1C1=CC=CN=C1OC(C=C1)=CC=C1NC(C=1SC=CC=11)=NN=C1C1=CC=CC=C1 CLIWMCRCPFLIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BARMVCVLUMVZPD-SVBPBHIXSA-N n-[4-[3-[2-[3-[(2s,5s)-2,5-dimethylmorpholin-4-yl]propylamino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4-phenylphthalazin-1-amine Chemical compound C[C@H]1CO[C@@H](C)CN1CCCNC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(NC=3C4=CC=CC=C4C(C=4C=CC=CC=4)=NN=3)=CC=2)=N1 BARMVCVLUMVZPD-SVBPBHIXSA-N 0.000 claims 1
- RRGSLAHTTFNGBZ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[3-[2-(methylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-yl]oxypyridin-2-yl]-4-phenylphthalazin-1-amine Chemical compound CNC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=NC(NC=3C4=CC=CC=C4C(C=4C=CC=CC=4)=NN=3)=CC=2)=N1 RRGSLAHTTFNGBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- 150000008054 sulfonate salts Chemical class 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 264
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 254
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 211
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 197
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 181
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 134
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 121
- 239000000047 product Substances 0.000 description 121
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 107
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 93
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 91
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 73
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 60
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 50
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 49
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 47
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 47
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 43
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 43
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 43
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 37
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 34
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 34
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 34
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 32
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 31
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 28
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 27
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 22
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 21
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 20
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 18
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 18
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 description 18
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 102100032306 Aurora kinase B Human genes 0.000 description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 13
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 12
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YRBFHYYPKUBTIH-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]oxyaniline Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CN=C1OC1=CC=C(N)C=C1 YRBFHYYPKUBTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WJJDLSHYLZRFDD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-phenylphthalazine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(Cl)=NN=C1C1=CC=CC=C1 WJJDLSHYLZRFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108090000461 Aurora Kinase A Proteins 0.000 description 9
- 102100032311 Aurora kinase A Human genes 0.000 description 9
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 8
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 108090000749 Aurora kinase B Proteins 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Substances OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- VRDAOVQZVXYRNH-UHFFFAOYSA-N (2-chloropyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1Cl VRDAOVQZVXYRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000798306 Homo sapiens Aurora kinase B Proteins 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 6
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LKQDINAXJGCJQE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[4-[3-[2-(methylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-yl]oxyphenyl]phthalazin-1-amine Chemical compound CNC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(NC=3C4=CC=CC=C4C(Cl)=NN=3)=CC=2)=N1 LKQDINAXJGCJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KLFNXIXNWZZRLE-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-5,6,7,8-tetrahydrophthalazine Chemical compound C1CCCC2=C1C(Cl)=NN=C2Cl KLFNXIXNWZZRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ODCNAEMHGMYADO-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorophthalazine Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NN=C(Cl)C2=C1 ODCNAEMHGMYADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- HNTZVGMWXCFCTA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC=NC2=C1C=CN2 HNTZVGMWXCFCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WDUWRVDLPYBKEF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[4-[3-[2-(methylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-yl]oxyphenyl]-5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1-amine Chemical compound CNC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(NC=3C=4CCCCC=4C(Cl)=NN=3)=CC=2)=N1 WDUWRVDLPYBKEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QMHIMXFNBOYPND-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiazole Chemical compound CC1=CSC=N1 QMHIMXFNBOYPND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033636 Histone H3.2 Human genes 0.000 description 4
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- CVJBJWIBGRCCKV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-bromopyridin-4-yl)oxyphenyl]-4-phenylphthalazin-1-amine Chemical compound BrC1=CN=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1C1=CC=CC=C1 CVJBJWIBGRCCKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- LIZWJGPFQKMKOL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(4-aminophenoxy)pyridin-3-yl]pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1=CN=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=C1C1=CC=CN=C1OC1=CC=C(N)C=C1 LIZWJGPFQKMKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 4
- MYECGOOHWUKLCY-UHFFFAOYSA-N (3-chlorothiophen-2-yl)-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C=1SC=CC=1Cl MYECGOOHWUKLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSJOECPNNVZXGH-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-5-trimethylsilylthiophen-2-yl)boronic acid Chemical compound C[Si](C)(C)C=1SC(B(O)O)=CC=1Cl VSJOECPNNVZXGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZZUMWCERRAQPC-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-5,8-difluorophthalazine Chemical compound N1=NC(Cl)=C2C(F)=CC=C(F)C2=C1Cl YZZUMWCERRAQPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXZDNKLQBHAQTM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloropyridin-3-yl)-3-oxopropanenitrile Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C(C=O)C#N NXZDNKLQBHAQTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKTCWVJYAYQJCU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-(1-tritylpyrazol-4-yl)pyridine Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C1=CN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N=C1 MKTCWVJYAYQJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RXTRRIFWCJEMEL-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1Cl RXTRRIFWCJEMEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YKWFMEPCMWQOMY-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibromo-4-chloro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound ClC1=CC=NC2=C1C(Br)(Br)C(=O)N2 YKWFMEPCMWQOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KLMPJMBHVVJRJT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-ethyl-6-phenylpyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C(CC)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 KLMPJMBHVVJRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IGOIUMIRXNPEIE-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-[2-(4-nitrophenoxy)phenyl]-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IGOIUMIRXNPEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VWEBSLJLKPPROX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloropyridin-3-yl)-1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC1=NNC=C1C1=CC=CN=C1Cl VWEBSLJLKPPROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPRHXGPRWSLRNY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloropyridin-3-yl)-n-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound CNC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)Cl)=N1 SPRHXGPRWSLRNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIVSRKKCKVPPPH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopyridin-2-yl)oxyaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=NC=CC=C1Br IIVSRKKCKVPPPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QADNOSWPNBVBTA-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-phenylphthalazin-1-yl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1C1=CC=CC=C1 QADNOSWPNBVBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNLAOKFQZTZFOY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(6-aminopyridin-3-yl)oxypyridin-3-yl]-n-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound CNC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=NC(N)=CC=2)=N1 WNLAOKFQZTZFOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZLYRZHRWPFINK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(4-phenylphthalazin-1-yl)amino]phenoxy]pyridin-3-yl]-1h-pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NNC=C1C1=CC=CN=C1OC(C=C1)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1C1=CC=CC=C1 HZLYRZHRWPFINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DIXKDFAQVFBJIQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyridin-2-yl]oxyaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=NC=CC=C1C1=CNN=C1 DIXKDFAQVFBJIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KKMLIMSGNAMWME-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2-(methylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-yl]oxyphenol Chemical compound CNC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(O)=CC=2)=N1 KKMLIMSGNAMWME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPENTLJGGGSVAJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-tritylpyrazole Chemical compound C1=C(Br)C=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CPENTLJGGGSVAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BIWOQXBVRYUITN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-iodopyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC=C1I BIWOQXBVRYUITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMOPUNSOZRANDG-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-(4-methoxyphenyl)-6-phenylpyridazin-3-amine Chemical compound CCC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=NN=C1NC1=CC=C(OC)C=C1 OMOPUNSOZRANDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKHYUEMVXWPYMK-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-6h-thieno[2,3-d]pyridazin-7-one Chemical compound C1=2C=CSC=2C(=O)NN=C1C1=CC=CC=C1 RKHYUEMVXWPYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTGDKCOBTQISBV-UHFFFAOYSA-N 5,8-dichloropyrazino[2,3-d]pyridazine Chemical compound C1=CN=C2C(Cl)=NN=C(Cl)C2=N1 NTGDKCOBTQISBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMIGOGPUTQXOKF-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound IC1=CN=CNC1=O SMIGOGPUTQXOKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MODLYLCAANSASD-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydropyrazino[2,3-d]pyridazine-5,8-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)NNC(=O)C2=N1 MODLYLCAANSASD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCLUZNINDRXIGT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-phenylthieno[2,3-d]pyridazine Chemical compound C1=2C=CSC=2C(Cl)=NN=C1C1=CC=CC=C1 ZCLUZNINDRXIGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003793 centrosome Anatomy 0.000 description 3
- URLQPCADGXZSCA-UHFFFAOYSA-N chembl2313494 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1C1=CC=CC=C1 URLQPCADGXZSCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical class [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- OCSQWBORRNHDGJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4-phenylphthalazin-1-amine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)N=C1C1=CC=CN=C1OC(C=C1)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1C1=CC=CC=C1 OCSQWBORRNHDGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 3
- WTYSCLHDMXBMKM-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NN=CC2=C1 WTYSCLHDMXBMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 3
- JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N pyridine;trihydrobromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1 JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- FUBGZULBVQJSGA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(2-fluoro-4-iodopyridin-3-yl)ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC1=C(I)C=CN=C1F FUBGZULBVQJSGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- HMPDWSBKPCOQDW-UHFFFAOYSA-N (2-chloropyridin-3-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CN=C1Cl HMPDWSBKPCOQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006717 (C3-C10) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- QXNMRPUXHLDZBX-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-phenylphthalazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1C1=CC=CC=C1 QXNMRPUXHLDZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBWCNQUDKDEHSB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydrophthalazine Chemical compound C1=2CCCCC=2C(Cl)=NN=C1C1=CC=CC=C1 XBWCNQUDKDEHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWXCAYCYQNEZLL-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2N(O)C=CC2=C1 DWXCAYCYQNEZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUZLTMRDWHHSCF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenoxy)-5-nitropyrimidine Chemical compound N1=CC([N+](=O)[O-])=CN=C1OC1=CC=CC=C1Br YUZLTMRDWHHSCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMWOJKQPJYWCCB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloropyridin-3-yl)acetonitrile Chemical compound ClC1=NC=CC=C1CC#N DMWOJKQPJYWCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZMNXGVYZBNGSV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-4-iodopyridin-3-yl)ethanamine Chemical compound NCCC1=C(F)N=CC=C1I XZMNXGVYZBNGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOCMIIXJUZJJDU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophthalazin-1-yl)-4-methyl-1,3-thiazole Chemical compound CC1=CSC(C=2C3=CC=CC=C3C(Cl)=NN=2)=N1 JOCMIIXJUZJJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTKNFGINOQEBQB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-1,3-thiazole-2-carbonyl)benzoic acid Chemical compound CC1=CSC(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=N1 UTKNFGINOQEBQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIOZPQCFMQCIAN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methoxyphenyl)acetyl]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)CC1=CC=C(OC)C=C1 WIOZPQCFMQCIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUGDIPKCHUHAQQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(2-chloropyridin-3-yl)-1,3,5-triazine Chemical compound ClC1=NC=NC(C=2C(=NC=CC=2)Cl)=N1 MUGDIPKCHUHAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VQGHOUODWALEFC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 VQGHOUODWALEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVKLLJCUMQBHN-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylpyrimidine Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=NC=CC=N1 YJVKLLJCUMQBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CGNJNFZTDWGNSF-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidin-1-amine Chemical compound NN1CN=CC=C1 CGNJNFZTDWGNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLFZVMYSLFHYDV-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloro-4,5-bis(methoxymethyl)pyridazine Chemical compound COCC1=C(Cl)N=NC(Cl)=C1COC SLFZVMYSLFHYDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXHMHXXJWOGUCI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-2-fluoro-4-iodopyridine Chemical compound FC1=NC=CC(I)=C1CCCCl UXHMHXXJWOGUCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MELPDYSPJVBHNA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophthalazin-1-yl)-n,n-dimethylprop-2-yn-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(C#CCN(C)C)=NN=C(Cl)C2=C1 MELPDYSPJVBHNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWUPALDEHBVNMK-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-chloropyridine;4-(3-bromopyridin-2-yl)oxyaniline Chemical compound ClC1=NC=CC=C1Br.C1=CC(N)=CC=C1OC1=NC=CC=C1Br RWUPALDEHBVNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPWKYXOBPSZEGK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-phenylpyridazine-4-carboxylic acid Chemical compound N1=C(Cl)C(C(=O)O)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 SPWKYXOBPSZEGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HDKXKCQDSKRZPR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloropyridin-3-yl)-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)Cl)=N1 HDKXKCQDSKRZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKCVVHMYFZBDAK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloropyridin-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)Cl)=N1 DKCVVHMYFZBDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHQRKOVCDBTVTI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoropyridin-3-yl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC(C=2C(=NC=CC=2)F)=C1 SHQRKOVCDBTVTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMZSUDXCJPMUST-UHFFFAOYSA-N 4-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-n-[4-[3-[2-(methylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-yl]oxyphenyl]phthalazin-1-amine Chemical compound CNC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(NC=3C4=CC=CC=C4C(C#CC(C)(C)C)=NN=3)=CC=2)=N1 BMZSUDXCJPMUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJDQSDVKKAZWAC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2h-phthalazin-1-one Chemical compound CC1=CSC(C=2C3=CC=CC=C3C(=O)NN=2)=N1 YJDQSDVKKAZWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCCKSNJFUFTYLV-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-ethyl-6-phenylpyridazin-3-yl)amino]phenol Chemical compound CCC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=NN=C1NC1=CC=C(O)C=C1 OCCKSNJFUFTYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSVNQIBMBUYJRR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-aminophenoxy)phenyl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1C1=CC=NC(N)=N1 OSVNQIBMBUYJRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJOOWRJBMVPUDG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-aminophenoxy)pyridin-3-yl]-1h-pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=NC=CC=C1C1=CNN=C1C#N YJOOWRJBMVPUDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPCVOZKRSPVUPK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-aminophenoxy)pyridin-3-yl]-5-methyl-1,2-oxazol-3-amine Chemical compound O1N=C(N)C(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(N)=CC=2)=C1C SPCVOZKRSPVUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBXNGBJZBFFIBU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-aminophenoxy)pyridin-3-yl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=NC=CC=C1C1=CC=NC(C#N)=C1 FBXNGBJZBFFIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDSYYTJRDOTBER-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-aminophenoxy)pyridin-3-yl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)N)=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(N)=CC=2)=C1 SDSYYTJRDOTBER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCAGACSPMHHFKN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-aminophenoxy)pyridin-3-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=NC=CC=C1C1=CC=NC(N)=N1 KCAGACSPMHHFKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGNQNJWUQMBVKN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(6-bromopyridin-3-yl)oxypyridin-3-yl]-n-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound CNC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=NC(Br)=CC=2)=N1 WGNQNJWUQMBVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAMBEXIABAKNCJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(4-phenylphthalazin-1-yl)amino]phenoxy]pyridin-3-yl]-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NNC=C1C1=CC=CN=C1OC(C=C1)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1C1=CC=CC=C1 SAMBEXIABAKNCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTQQKHWTGXLQTB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(1-tritylpyrazol-4-yl)pyridin-2-yl]oxyaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=NC=CC=C1C1=CN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N=C1 LTQQKHWTGXLQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKYZHONWEKVPLB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl]oxyaniline Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(N)=CC=2)=N1 WKYZHONWEKVPLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUJHLWISGAWFPZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound ClC1=CC=NC2=C1CC(=O)N2 MUJHLWISGAWFPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWNRPUAPELBMAE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5,8-difluoro-n-[4-[3-[2-(methylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-yl]oxyphenyl]phthalazin-1-amine Chemical compound CNC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(NC=3C4=C(F)C=CC(F)=C4C(Cl)=NN=3)=CC=2)=N1 MWNRPUAPELBMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGVBBMZMEKXUTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=N1 BGVBBMZMEKXUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEHWWSPOLYSDBW-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound IC1=CC=NC2=C1C=NN2 PEHWWSPOLYSDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUSKMPPLJTZOQL-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-n-[4-(5-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl)oxyphenyl]phthalazin-1-amine Chemical compound N=1N=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C=1NC(C=C1)=CC=C1OC1=NC=NC=C1C1=CC=NC=C1 DUSKMPPLJTZOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWYRXDHVFKMRSC-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-aminophenoxy)pyridin-3-yl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC=C1C1=CC=CN=C1OC1=CC=C(N)C=C1 LWYRXDHVFKMRSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDOIKKMNCIMDAO-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1h-pyridin-2-one Chemical compound NC1=CC=C(O)N=C1 GDOIKKMNCIMDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCRQQUDMVYYXNW-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-phenylfuro[2,3-d]pyridazine Chemical compound C1=2C=COC=2C(Cl)=NN=C1C1=CC=CC=C1 DCRQQUDMVYYXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- IFXWJWBITUQDJX-UHFFFAOYSA-N [2-[4-[(4-phenylphthalazin-1-yl)amino]phenoxy]pyridin-3-yl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1OC(C=C1)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1C1=CC=CC=C1 IFXWJWBITUQDJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQPOIHRIQWLBPK-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloropyridin-3-yl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound C1=CN=C2N([Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C=CC2=C1C1=CC=CN=C1Cl FQPOIHRIQWLBPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 150000001500 aryl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004598 dihydrobenzofuryl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005056 dihydrothiazolyl group Chemical group S1C(NC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 description 2
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 230000021121 meiosis Effects 0.000 description 2
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- JLNYVOWGIBSXBE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-bromophenoxy)pyrimidin-5-yl]-4-phenylphthalazin-1-amine Chemical compound BrC1=CC=CC=C1OC(N=C1)=NC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1C1=CC=CC=C1 JLNYVOWGIBSXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGXVCPLWRQWLAG-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(2-amino-5-fluoropyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4-phenylphthalazin-1-amine Chemical compound NC1=NC=C(F)C(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(NC=3C4=CC=CC=C4C(C=4C=CC=CC=4)=NN=3)=CC=2)=N1 VGXVCPLWRQWLAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKOMAERJDJUOJM-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]phthalazin-1-amine Chemical compound NC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(NC=3C4=CC=CC=C4C(C=4C=CC(CN5CCCC5)=CC=4)=NN=3)=CC=2)=N1 NKOMAERJDJUOJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOTGAXNZEUOVMJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(2-fluoropyridin-4-yl)pyridin-4-yl]oxyphenyl]-4-phenylphthalazin-1-amine Chemical compound C1=NC(F)=CC(C=2C(=CC=NC=2)OC=2C=CC(NC=3C4=CC=CC=C4C(C=4C=CC=CC=4)=NN=3)=CC=2)=C1 HOTGAXNZEUOVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJMLAIYPHNNAHS-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(2-methylsulfonylpyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4-phenylphthalazin-1-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(NC=3C4=CC=CC=C4C(C=4C=CC=CC=4)=NN=3)=CC=2)=N1 QJMLAIYPHNNAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHAMPHHEIURQKK-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-[2-(methylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4-(4-methylpyrazol-1-yl)phthalazin-1-amine Chemical compound CNC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(NC=3C4=CC=CC=C4C(N4N=CC(C)=C4)=NN=3)=CC=2)=N1 HHAMPHHEIURQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHCMORONJVXVRR-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-[2-[4-(4-phenylphthalazin-1-yl)oxyphenoxy]pyridin-3-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound CNC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(OC=3C4=CC=CC=C4C(C=4C=CC=CC=4)=NN=3)=CC=2)=N1 HHCMORONJVXVRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLKDJHPRTZFHOP-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylfuran-2-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=CO1 JLKDJHPRTZFHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- IIXZXYOWPHIYQE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromo-3-cyanopyrazole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C=C(Br)C(C#N)=N1 IIXZXYOWPHIYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKRMQCIBTYUMNP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-chloropyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate 4-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound ClC1=C2C(=NC=C1)NC=C2.ClC2=C1C(=NC=C2)N(C=C1)C(=O)OC(C)(C)C HKRMQCIBTYUMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHHOKEFHJIETJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-fluoro-4-[2-[4-[(4-phenylphthalazin-1-yl)amino]phenoxy]pyridin-3-yl]pyrimidin-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=NC=C(F)C(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(NC=3C4=CC=CC=C4C(C=4C=CC=CC=4)=NN=3)=CC=2)=N1 QHHOKEFHJIETJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N (1R)-2-acetyl-N-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-5-methylsulfonyl-1,3-dihydroisoindole-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](C2=CC=C(C=C2C1)S(=O)(=O)C)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- AJMBTFGSRKFCLJ-UHFFFAOYSA-N (2-fluoropyridin-3-yl)boronic acid;hydrate Chemical compound O.OB(O)C1=CC=CN=C1F AJMBTFGSRKFCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXGBZJJAGLSBPR-UHFFFAOYSA-N (2-fluoropyridin-4-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC(F)=C1 WXGBZJJAGLSBPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N (2xi)-D-gluco-heptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HSMLARVFJADZQS-UHFFFAOYSA-N (4-chloropyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound C1=CN=C2N([Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C=CC2=C1Cl HSMLARVFJADZQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFUMIZDUIJNUJU-UHFFFAOYSA-N (4-methylthiophen-2-yl)boronic acid Chemical compound CC1=CSC(B(O)O)=C1 DFUMIZDUIJNUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUSVDASTCPBUIP-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-1,3-thiazol-2-yl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].BrC1=C[NH2+]C(=N)S1 NUSVDASTCPBUIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QACMXJJLQXUOPQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;3-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound ClCCCl.CCN=C=NCCCN(C)C QACMXJJLQXUOPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNYKVDQDTDQPFA-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-6,7-difluorophthalazine Chemical compound N1=NC(Cl)=C2C=C(F)C(F)=CC2=C1Cl HNYKVDQDTDQPFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCPOKZIBPKWKKF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyridazine Chemical compound ClC1=NN=C(Cl)C2=C1CCC2 OCPOKZIBPKWKKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIWIOUAFBHZLNQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloropyridin-3-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CN=C1Cl WIWIOUAFBHZLNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRUVBSDTVSBPSK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophthalazin-1-yl)piperidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCCN1C1=NN=C(Cl)C2=CC=CC=C12 VRUVBSDTVSBPSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJQCNCOGZPSOQZ-UHFFFAOYSA-N 1-Methylguanidine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[NH2+]C(N)=N VJQCNCOGZPSOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(CN)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OC)=C1 SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFOYQZYQTQDRIY-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-iodopropane Chemical compound ClCCCI SFOYQZYQTQDRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWXOQTUXOHGMN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(4-methylthiophen-2-yl)phthalazine Chemical compound CC1=CSC(C=2C3=CC=CC=C3C(Cl)=NN=2)=C1 XUWXOQTUXOHGMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJDRBYWICQWMPU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(4-methylthiophen-2-yl)phthalazine;1,4-dichlorophthalazine Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NN=C(Cl)C2=C1.CC1=CSC(C=2C3=CC=CC=C3C(Cl)=NN=2)=C1 QJDRBYWICQWMPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQIMGVZYKGQXRH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[(4-methoxyphenyl)methyl]phthalazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=NN=C(Cl)C2=CC=CC=C12 DQIMGVZYKGQXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVXRMBJANPTIDH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2h-pyrimidine Chemical compound FN1CN=CC=C1 MVXRMBJANPTIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLRZCLCPWOVCEN-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyindazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=CC2=C1 CLRZCLCPWOVCEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical group C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFYUCIPARAFUGP-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-2-amine Chemical compound NN1NC=CC=C1 ZFYUCIPARAFUGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)N=C1Cl WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJUVYOUALUBSSX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenoxy)pyrimidin-5-amine Chemical compound N1=CC(N)=CN=C1OC1=CC=CC=C1Br MJUVYOUALUBSSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISZCHVPPMLJVSY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenoxy)pyrimidin-5-amine N-[2-(2-bromophenoxy)pyrimidin-5-yl]-4-phenylphthalazin-1-amine Chemical compound BrC1=C(OC2=NC=C(C=N2)N)C=CC=C1.BrC1=C(OC2=NC=C(C=N2)NC2=NN=C(C3=CC=CC=C23)C2=CC=CC=C2)C=CC=C1 ISZCHVPPMLJVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JABNPSKWVNCGMX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethoxyphenyl)-6-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-benzimidazole;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 JABNPSKWVNCGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEYQJQVBUVAELZ-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxynicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1O UEYQJQVBUVAELZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSDFACHBYMYXTB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(5-iodopyrimidin-4-yl)oxyphenyl]-4-phenyl-1H-phthalazine Chemical compound IC1=CN=CN=C1OC1=CC=C(N2N=C(C3=CC=CC=C3C2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 BSDFACHBYMYXTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[(3,5-dimethoxy-4-methylbenzoyl)-(3-phenylpropyl)amino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=C(C)C(OC)=CC(C(=O)N(CCCC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)=C1 WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHZUKRIVCWRDDN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-(2-fluoropyridin-4-yl)pyridine Chemical group C1=NC(F)=CC(C=2C(=NC=CC=2)Cl)=C1 AHZUKRIVCWRDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFCBNMYNAHUDGE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Cl)N=C1 OFCBNMYNAHUDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSKPRSBIYPMQEA-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carbonitrile 2-chloropyridine-3-carboximidamide Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C#N.ClC1=C(C(=N)N)C=CC=N1 JSKPRSBIYPMQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1Cl IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDCAXVNBOLWNO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-iodopyridine Chemical compound FC1=NC=CC=C1I WCDCAXVNBOLWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VONGIOGTLFSXDE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-iodopyridine-3-carbaldehyde Chemical compound FC1=NC=CC(I)=C1C=O VONGIOGTLFSXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXLYYQUMYFHCLQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C)C(=O)C2=C1 ZXLYYQUMYFHCLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- OXPDQFOKSZYEMJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyrimidine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NC=CC=N1 OXPDQFOKSZYEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKSIXVZIFHKAPJ-UHFFFAOYSA-N 2h-benzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2NN=NC2=C1 JKSIXVZIFHKAPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYKDGOPCELNDNM-UHFFFAOYSA-N 2h-cyclopenta[d]pyridazin-1-amine Chemical compound N1N=CC2=CC=CC2=C1N ZYKDGOPCELNDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMKYKQWKLILFBM-UHFFFAOYSA-N 2h-pyridine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CC=CC=C1 WMKYKQWKLILFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPWNCLVNXGCGAF-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbut-1-yne Chemical compound CC(C)(C)C#C PPWNCLVNXGCGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGKIYVQEFBTNMF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-6-phenylpyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C(Cl)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 DGKIYVQEFBTNMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSYWDVIYZUCHSX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-6-phenylpyridazine Chemical compound N1=C(OC)C(OC)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 KSYWDVIYZUCHSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUVVGCRPPJVNMC-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloro-4,5-dimethylpyridazine Chemical compound CC1=C(C)C(Cl)=NN=C1Cl RUVVGCRPPJVNMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=N1 GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAHDPMALJLPDBE-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-2-chloropyridine Chemical compound ClC1=NC=CC=C1CBr SAHDPMALJLPDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRDGTWTYQUCMTN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl]oxyanilino]-6-phenylpyridazine-4-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(NC=3C(=CC(=NN=3)C=3C=CC=CC=3)C(O)=O)=CC=2)=N1 QRDGTWTYQUCMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKTRGLFZRVAYTE-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-[4-[(4-phenylphthalazin-1-yl)amino]phenoxy]pyridin-3-yl]pyrimidin-2-yl]amino]propan-1-ol Chemical compound OCCCNC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(NC=3C4=CC=CC=C4C(C=4C=CC=CC=4)=NN=3)=CC=2)=N1 KKTRGLFZRVAYTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACKHXTUUZLEULL-UHFFFAOYSA-N 3-benzoyl-n-tert-butylfuran-2-carboxamide Chemical compound O1C=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)NC(C)(C)C ACKHXTUUZLEULL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRMGWIPTRLTAGG-UHFFFAOYSA-N 3-benzoylfuran-2-carboxylic acid Chemical compound O1C=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)O FRMGWIPTRLTAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHLBCVFVQJMBT-UHFFFAOYSA-N 3-benzoylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)O ZKHLBCVFVQJMBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOCNRWBRGQOCRJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-chloropyridine;6-(3-bromopyridin-2-yl)oxypyridin-3-amine Chemical compound ClC1=NC=CC=C1Br.N1=CC(N)=CC=C1OC1=NC=CC=C1Br MOCNRWBRGQOCRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDKWUBNGKYIHMH-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-chloropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=NC=C1Br ZDKWUBNGKYIHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROVPWRBPJHXFRE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methyl-6-phenylpyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ROVPWRBPJHXFRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUBRFWDEAVIFMV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-phenylpyridazine Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 BUBRFWDEAVIFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-M 3-chlorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QUBJDMPBDURTJT-UHFFFAOYSA-N 3-chlorothiophene Chemical compound ClC=1C=CSC=1 QUBJDMPBDURTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAHLYYMEOOLNZ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=NC(Cl)=CC(Cl)=N1 CDAHLYYMEOOLNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVNUUPZLFWCRHJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-dichloropyridin-3-yl)-n-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound CNC1=NC=CC(C=2C(=NC=C(Cl)C=2)Cl)=N1 TVNUUPZLFWCRHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGQZLTTVNPZMRG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloropyridin-3-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C1=CC=NC2=C1C=NN2 MGQZLTTVNPZMRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSJBHJOLCJNHRV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloropyridin-3-yl)-5-fluoro-n-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound CNC1=NC=C(F)C(C=2C(=NC=CC=2)Cl)=N1 SSJBHJOLCJNHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFIJBJQEBDYQSX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloropyridin-3-yl)-n-methylpyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(NC)=CC(C=2C(=NC=CC=2)Cl)=C1 LFIJBJQEBDYQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKIGQCVXZFDVIG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloropyridin-3-yl)pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C1=CC=NC=N1 UKIGQCVXZFDVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOOAUODINRZMY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-5-trimethylsilylthiophen-2-yl)-n-[4-[3-[2-(methylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-yl]oxyphenyl]phthalazin-1-amine Chemical compound CNC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(NC=3C4=CC=CC=C4C(C=4SC(=C(Cl)C=4)[Si](C)(C)C)=NN=3)=CC=2)=N1 FUOOAUODINRZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYVPRFXFRUBLIU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorothiophen-2-yl)-n-[4-[3-[2-(methylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-yl]oxyphenyl]phthalazin-1-amine Chemical compound CNC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(NC=3C4=CC=CC=C4C(C=4SC=C(Cl)C=4)=NN=3)=CC=2)=N1 OYVPRFXFRUBLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUGWYAVRVHQTNG-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=NNC(=O)C2=CC=CC=C12 CUGWYAVRVHQTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGPLXRVZNJAGOH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-aminophenoxy)phenyl]pyrimidin-2-amine 4-[2-(4-nitrophenoxy)phenyl]pyrimidin-2-amine Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(OC2=C(C=CC=C2)C2=NC(=NC=C2)N)C=C1.NC1=CC=C(OC2=C(C=CC=C2)C2=NC(=NC=C2)N)C=C1 MGPLXRVZNJAGOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDKVRNJBBNFMOC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-aminophenoxy)pyridin-3-yl]-n-methylpyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(NC)=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(N)=CC=2)=C1 DDKVRNJBBNFMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMOQGHOCXJZTKR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-aminophenoxy)pyridin-3-yl]-n-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound CNC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(N)=CC=2)=N1 BMOQGHOCXJZTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPZLIXFNSAMQO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-aminophenoxy)pyridin-3-yl]pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=NC=CC=C1C1=CC=NC2=C1C=CN2C(O)=O NSPZLIXFNSAMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZCXICCDJNLASP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-iodophenoxy)pyridin-3-yl]-n-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound CNC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(I)=CC=2)=N1 PZCXICCDJNLASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZAYNZHNPTZDAT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-nitrophenoxy)phenyl]pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(C=2C(=CC=CC=2)OC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 CZAYNZHNPTZDAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYPLCVLOMBUMKM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2-[2-(methylamino)pyridin-4-yl]pyridin-4-yl]oxyphenyl]-4-phenyl-3H-phthalazin-1-amine Chemical compound CNC1=NC=CC(=C1)C1=NC=CC(=C1)OC=1C=C(C=CC=1)C1(NN=C(C2=CC=CC=C12)N)C1=CC=CC=C1 HYPLCVLOMBUMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYNXAHDYKRHUHQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-[3-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl]oxyanilino]phthalazin-1-yl]benzaldehyde Chemical compound NC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(NC=3C4=CC=CC=C4C(C=4C=CC(C=O)=CC=4)=NN=3)=CC=2)=N1 LYNXAHDYKRHUHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole Chemical compound BrC=1C=NNC=1 WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEZOZNWEHSNXPQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-methyl-1,2-oxazol-3-amine Chemical compound CC=1ON=C(N)C=1Br JEZOZNWEHSNXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZXDCTUSFIKLIJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine-2-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC=NC(C#N)=C1 CZXDCTUSFIKLIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMDLHWCZLVZBKP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-phenyl-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyridazine Chemical compound C1=2CCCC=2C(Cl)=NN=C1C1=CC=CC=C1 ZMDLHWCZLVZBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFOHHQRGDOQMKG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(Cl)=N1 DFOHHQRGDOQMKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKMCVXXJJULHRH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methoxy-6-phenylpyridazine Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=NN=C1C1=CC=CC=C1 WKMCVXXJJULHRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=N1 RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGFGNCFYUNXLD-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(Cl)=N1 DBGFGNCFYUNXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIMMCCJEMMCUJS-UHFFFAOYSA-N 4-fluorotriazine Chemical class FC1=CC=NN=N1 HIMMCCJEMMCUJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- LQSFKEUROBLIKC-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-2,3-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound IC1=CC=NC2=C1CCN2 LQSFKEUROBLIKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTTUXCSZFACZJP-UHFFFAOYSA-N 4-n-(4-phenylphthalazin-1-yl)benzene-1,4-diamine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1C1=CC=CC=C1 RTTUXCSZFACZJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCJLBNVENUPHEA-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NN=C1C1=CC=CC=C1 XCJLBNVENUPHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXWIHXOQESNXTN-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-6h-furo[2,3-d]pyridazin-7-one Chemical compound C1=2C=COC=2C(O)=NN=C1C1=CC=CC=C1 PXWIHXOQESNXTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYREAOULNPACG-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-n-[2-(2-pyridin-4-ylphenoxy)pyrimidin-5-yl]phthalazin-1-amine Chemical compound N=1N=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C=1NC(C=N1)=CN=C1OC1=CC=CC=C1C1=CC=NC=C1 DGYREAOULNPACG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLHCKIVVETUBAN-UHFFFAOYSA-N 4-phenylphthalazin-1-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(N)=NN=C1C1=CC=CC=C1 GLHCKIVVETUBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYEWRNLQOAIQDL-UHFFFAOYSA-N 4-phenylphthalic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YYEWRNLQOAIQDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUXBNNVWBUTOQZ-UHFFFAOYSA-N 4-phenyltriazine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=NN=N1 YUXBNNVWBUTOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYTFFBMMYRROOY-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-2-yltriazine Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=NN=N1 DYTFFBMMYRROOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQHQKYWYKPLKCH-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 LQHQKYWYKPLKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGKPMNRSDSBMD-UHFFFAOYSA-N 5,8-dichloropyrido[2,3-d]pyridazine Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NN=C(Cl)C2=N1 QNGKPMNRSDSBMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIJZCVOIPFESQ-UHFFFAOYSA-N 5,8-difluoro-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(F)=CC=C2F XUIJZCVOIPFESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHFHNSCXIANTAZ-UHFFFAOYSA-N 5,8-difluoro-n-[4-[3-[2-(methylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4-phenylphthalazin-1-amine Chemical compound CNC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(NC=3C4=C(F)C=CC(F)=C4C(C=4C=CC=CC=4)=NN=3)=CC=2)=N1 KHFHNSCXIANTAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIWNEQCEIHUEIA-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridine Chemical compound N1CCCC2=C1N=CC=C2I JIWNEQCEIHUEIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCUYUZIFYDPUIS-UHFFFAOYSA-N 6-(3-bromopyridin-2-yl)oxypyridin-3-amine Chemical compound N1=CC(N)=CC=C1OC1=NC=CC=C1Br MCUYUZIFYDPUIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBVCXJBYNHGSU-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[2-(methylamino)pyridin-4-yl]pyridin-2-yl]oxypyridin-3-amine Chemical compound C1=NC(NC)=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2N=CC(N)=CC=2)=C1 KGBVCXJBYNHGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108091093088 Amplicon Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 102100026630 Aurora kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000805 Aurora kinase C Proteins 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- TYBXEHKBVSVHKZ-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(OC2=NC=C(C=N2)[N+](=O)[O-])C=CC=C1.BrC1=C(OC2=NC=C(C=N2)N)C=CC=C1 Chemical compound BrC1=C(OC2=NC=C(C=N2)[N+](=O)[O-])C=CC=C1.BrC1=C(OC2=NC=C(C=N2)N)C=CC=C1 TYBXEHKBVSVHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAXAWQZICUQFHW-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=NNC1)C#N.BrC=1C(=NN(C1)C(=O)OC(C)(C)C)C#N Chemical compound BrC=1C(=NNC1)C#N.BrC=1C(=NN(C1)C(=O)OC(C)(C)C)C#N JAXAWQZICUQFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXAIOCUJRKBXNL-UHFFFAOYSA-N BrCC=1C(=NC=CC1)Cl.ClC1=NC=CC=C1CC#N Chemical compound BrCC=1C(=NC=CC1)Cl.ClC1=NC=CC=C1CC#N YXAIOCUJRKBXNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- HCSNOSFJJLQQTN-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)N(C(=O)C=1OC=CC1)C1=C(OC=C1)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)N(C(=O)C=1OC=CC1)C1=C(OC=C1)C(=O)O HCSNOSFJJLQQTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLSIIFHRUXPJD-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)N1N=CC=2C1=NC=CC2I.IC2=C1C(=NC=C2)N(N=C1)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)N1N=CC=2C1=NC=CC2I.IC2=C1C(=NC=C2)N(N=C1)C(=O)O CKLSIIFHRUXPJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLDVQDTYKQMWEC-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)NC(=O)C=1OC=CC1.C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=C(OC=C1)C(=O)NC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C=1OC=CC1.C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=C(OC=C1)C(=O)NC(C)(C)C VLDVQDTYKQMWEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOPFXEKUVMTGIW-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=C(OC=C1)C(=O)NC(C)(C)C.C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=C(OC=C1)C(=O)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=C(OC=C1)C(=O)NC(C)(C)C.C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=C(OC=C1)C(=O)O UOPFXEKUVMTGIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APELKFQLHIZXJK-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=C(OC=C1)C(=O)O.C1(=CC=CC=C1)C1=NN=C(C2=C1C=CO2)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=C(OC=C1)C(=O)O.C1(=CC=CC=C1)C1=NN=C(C2=C1C=CO2)O APELKFQLHIZXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPMLZTICQKKXMM-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)P(C1=NC=CC(=N1)C=1C(=NC=CC1)OC1=CC=C(C=C1)NC1=NN=C(C2=CC=CC=C12)C=1SC=C(N1)C)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)P(C1=NC=CC(=N1)C=1C(=NC=CC1)OC1=CC=C(C=C1)NC1=NN=C(C2=CC=CC=C12)C=1SC=C(N1)C)CC1=CC=CC=C1 HPMLZTICQKKXMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRICPHFXMQMOTQ-UHFFFAOYSA-L C([O-])([O-])=O.[Cs+].BrC1=CC=C(C=N1)OC1=NC=CC=C1C1=NC(=NC=C1)NC.[Cs+] Chemical compound C([O-])([O-])=O.[Cs+].BrC1=CC=C(C=N1)OC1=NC=CC=C1C1=NC(=NC=C1)NC.[Cs+] JRICPHFXMQMOTQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAEQJLJORFILGO-UHFFFAOYSA-L C([O-])([O-])=O.[Cs+].IC=1C(=NC=NC1)OC1=CC=C(C=C1)NC1=NN=C(C2=CC=CC=C12)C1=CC=CC=C1.[Cs+] Chemical compound C([O-])([O-])=O.[Cs+].IC=1C(=NC=NC1)OC1=CC=C(C=C1)NC1=NN=C(C2=CC=CC=C12)C1=CC=CC=C1.[Cs+] FAEQJLJORFILGO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XRECYRSEJKJQFW-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=C(C=C1)N)N.C1(=CC=CC=C1)C1=NN=C(C2=CC=CC=C12)NC1=CC=C(C=C1)N Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)N)N.C1(=CC=CC=C1)C1=NN=C(C2=CC=CC=C12)NC1=CC=C(C=C1)N XRECYRSEJKJQFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGMVJWAFXVOKEU-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)B(O)O.FC1=C2C(=NN=C(C2=C(C=C1)F)NC1=CC=C(C=C1)OC1=NC=CC=C1C1=NC(=NC=C1)NC)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)B(O)O.FC1=C2C(=NN=C(C2=C(C=C1)F)NC1=CC=C(C=C1)OC1=NC=CC=C1C1=NC(=NC=C1)NC)C1=CC=CC=C1 RGMVJWAFXVOKEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFWOUECZVZBWAH-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C1=NN=C(C2=C1C=CO2)O.ClC2=CC=1C(=NN=CC1O2)C2=CC=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=NN=C(C2=C1C=CO2)O.ClC2=CC=1C(=NN=CC1O2)C2=CC=CC=C2 NFWOUECZVZBWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUWRUGTXZFNUPK-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C1=C(N(C2=C1C=CC=N2)C(=O)O)Cl Chemical compound CC(C)(C)C1=C(N(C2=C1C=CC=N2)C(=O)O)Cl YUWRUGTXZFNUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKGMKSUEICDTLL-UHFFFAOYSA-N CC=1C(=NC(=NC1)N)C1(NC=CC=C1)OC=1C=C(C=CC1)C1(NN=C(C2=CC=CC=C12)N)C=1SC=C(N1)C Chemical compound CC=1C(=NC(=NC1)N)C1(NC=CC=C1)OC=1C=C(C=CC1)C1(NN=C(C2=CC=CC=C12)N)C=1SC=C(N1)C KKGMKSUEICDTLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQARSCRZGMPKLU-UHFFFAOYSA-N CC=1C(=NC(=NC1)N)C1(NC=CC=C1)OC=1C=C(C=CC1)C1(NN=C(C2=CC=CC=C12)N)C=1SC=CN1 Chemical compound CC=1C(=NC(=NC1)N)C1(NC=CC=C1)OC=1C=C(C=CC1)C1(NN=C(C2=CC=CC=C12)N)C=1SC=CN1 NQARSCRZGMPKLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JARXEAYDUNESSW-UHFFFAOYSA-N CN(CC(CNC1=NC=CC(=N1)C=1C(=NC=CC1)OC1=CC=C(C=C1)N1CC2=CC=CC=C2C(=N1)C1=CC=CC=C1)(C)C)C Chemical compound CN(CC(CNC1=NC=CC(=N1)C=1C(=NC=CC1)OC1=CC=C(C=C1)N1CC2=CC=CC=C2C(=N1)C1=CC=CC=C1)(C)C)C JARXEAYDUNESSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQOGLUGBCNGDM-UHFFFAOYSA-N COC1(NN=C(C2=CC=CC=C12)CC1=CC=CC=C1)Cl Chemical compound COC1(NN=C(C2=CC=CC=C12)CC1=CC=CC=C1)Cl OXQOGLUGBCNGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOFYRDYRJRCMDP-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)CC(=O)C1=C(C(=O)NC)C=CC=C1.COC1=CC=C(CC2=NNC(C3=CC=CC=C23)=O)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)CC(=O)C1=C(C(=O)NC)C=CC=C1.COC1=CC=C(CC2=NNC(C3=CC=CC=C23)=O)C=C1 GOFYRDYRJRCMDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBXOKMRNJTKLU-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(CC2=NN=C(C3=CC=CC=C23)C2=CC=CC=C2)C=C1.C1(=CC=CC=C1)C1=NN=C(C2=CC=CC=C12)CC1=CC=C(C=C1)O Chemical compound COC1=CC=C(CC2=NN=C(C3=CC=CC=C23)C2=CC=CC=C2)C=C1.C1(=CC=CC=C1)C1=NN=C(C2=CC=CC=C12)CC1=CC=C(C=C1)O FLBXOKMRNJTKLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXXHMUKNXNOSTA-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(CC2=NNC(C3=CC=CC=C23)=O)C=C1.COC1=CC=C(CC2=NN=C(C3=CC=CC=C23)Cl)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(CC2=NNC(C3=CC=CC=C23)=O)C=C1.COC1=CC=C(CC2=NN=C(C3=CC=CC=C23)Cl)C=C1 SXXHMUKNXNOSTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000037051 Chromosomal Instability Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- ZOEAFPARIWBRBR-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C(=NC=C1)N(C=C2)[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C.ClC2=NC=CC=C2C2=C1C(=NC=C2)N(C=C1)[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C Chemical compound ClC1=C2C(=NC=C1)N(C=C2)[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C.ClC2=NC=CC=C2C2=C1C(=NC=C2)N(C=C1)[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C ZOEAFPARIWBRBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUYPWAIQWNUGJM-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=CC(=N1)C=1C(=NC=CC1)Cl.ClC1=NC=CC=C1C1=NC(=NC=C1)NCCCN1CCOCC1 Chemical compound ClC1=NC=CC(=N1)C=1C(=NC=CC1)Cl.ClC1=NC=CC=C1C1=NC(=NC=C1)NCCCN1CCOCC1 AUYPWAIQWNUGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZLZFXHTMIMTNH-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=CC(=N1)Cl.ClC1=NC=CC(=N1)C=1C(=NC=CC1)Cl Chemical compound ClC1=NC=CC(=N1)Cl.ClC1=NC=CC(=N1)C=1C(=NC=CC1)Cl NZLZFXHTMIMTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEFREUBUQTYVBH-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=CC=C1C1=NC(=NC=C1)NC.CNC1=NC=CC(=N1)C=1C(=NC=CC1)OC1=CC=C(C=C1)CC1=NN=C(C2=CC=CC=C12)C1=CC=CC=C1 Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C1=NC(=NC=C1)NC.CNC1=NC=CC(=N1)C=1C(=NC=CC1)OC1=CC=C(C=C1)CC1=NN=C(C2=CC=CC=C12)C1=CC=CC=C1 UEFREUBUQTYVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDSNVYNYBZTMPV-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=NC(=N1)C=1C(=NC=CC1)Cl.ClC1=NC=CC=C1C1=NC(=NC=N1)NC Chemical compound ClC1=NC=NC(=N1)C=1C(=NC=CC1)Cl.ClC1=NC=CC=C1C1=NC(=NC=N1)NC JDSNVYNYBZTMPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJWXHFWLYMRASP-UHFFFAOYSA-N ClC1=NN=C(C2=CC=CC=C12)C1=CC=CC=C1.CNC1=NC=CC(=N1)C=1C(=NC=CC1)OC1=CC=C(C=C1)OC1=NN=C(C2=CC=CC=C12)C1=CC=CC=C1 Chemical compound ClC1=NN=C(C2=CC=CC=C12)C1=CC=CC=C1.CNC1=NC=CC(=N1)C=1C(=NC=CC1)OC1=CC=C(C=C1)OC1=NN=C(C2=CC=CC=C12)C1=CC=CC=C1 XJWXHFWLYMRASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPWKQOZORWXVPD-UHFFFAOYSA-N ClC1=NN=C(C2=CC=CC=C12)NC1=CC=C(C=C1)OC1=NC=CC=C1C1=NC(=NC=C1)NC.CNC1=NC=CC(=N1)C=1C(=NC=CC1)OC1=CC=C(C=C1)NC1=NN=C(C2=CC=CC=C12)N1CCOCC1 Chemical compound ClC1=NN=C(C2=CC=CC=C12)NC1=CC=C(C=C1)OC1=NC=CC=C1C1=NC(=NC=C1)NC.CNC1=NC=CC(=N1)C=1C(=NC=CC1)OC1=CC=C(C=C1)NC1=NN=C(C2=CC=CC=C12)N1CCOCC1 UPWKQOZORWXVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOLQZPHKGAEHMN-UHFFFAOYSA-N ClC=1N=NC(=CC1Cl)C1=CC=CC=C1.ClC=1N=NC(=CC1OC)C1=CC=CC=C1 Chemical compound ClC=1N=NC(=CC1Cl)C1=CC=CC=C1.ClC=1N=NC(=CC1OC)C1=CC=CC=C1 WOLQZPHKGAEHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZBKXMORPPSDHF-UHFFFAOYSA-N ClCCCC=1C(=NC=CC1I)F.IC1=C2CCCNC2=NC=C1 Chemical compound ClCCCC=1C(=NC=CC1I)F.IC1=C2CCCNC2=NC=C1 MZBKXMORPPSDHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100232409 Drosophila melanogaster icln gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- HFJNIPGDLYFXFP-UHFFFAOYSA-N FC1=C2C(NNC(C2=C(C=C1)F)=O)=O.ClC1=NN=C(C2=C(C=CC(=C12)F)F)Cl Chemical compound FC1=C2C(NNC(C2=C(C=C1)F)=O)=O.ClC1=NN=C(C2=C(C=CC(=C12)F)F)Cl HFJNIPGDLYFXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVTYVYAFFQFBT-UHFFFAOYSA-N FC1=C2C(OC(C2=C(C=C1)F)=O)=O.FC1=C2C(NNC(C2=C(C=C1)F)=O)=O Chemical compound FC1=C2C(OC(C2=C(C=C1)F)=O)=O.FC1=C2C(NNC(C2=C(C=C1)F)=O)=O SJVTYVYAFFQFBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLZQQLIRGDGKGD-UHFFFAOYSA-N FC1=NC=CC(=C1)C=1C=NC=CC1OC1=CC=C(C=C1)C1=C2C(=NN=C(C2=CC=C1)N)C1=CC=CC=C1.CNC1=NC=CC(=C1)C=1C=NC=CC1OC1=CC=C(C=C1)NC1=NN=C(C2=CC=CC=C12)C1=CC=CC=C1 Chemical compound FC1=NC=CC(=C1)C=1C=NC=CC1OC1=CC=C(C=C1)C1=C2C(=NN=C(C2=CC=C1)N)C1=CC=CC=C1.CNC1=NC=CC(=C1)C=1C=NC=CC1OC1=CC=C(C=C1)NC1=NN=C(C2=CC=CC=C12)C1=CC=CC=C1 DLZQQLIRGDGKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDSENVWJHMICY-UHFFFAOYSA-N FC1=NC=CC(=C1CCN)I.IC1=C2C(=NC=C1)NCC2 Chemical compound FC1=NC=CC(=C1CCN)I.IC1=C2C(=NC=C1)NCC2 NIDSENVWJHMICY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJXCJOWXMGFVHW-UHFFFAOYSA-N IC1=C2C(=NC=C1)N(N=C2)C(=O)O Chemical compound IC1=C2C(=NC=C1)N(N=C2)C(=O)O KJXCJOWXMGFVHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025538 Malignant ascites Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJHZQSGVXVFJKT-UHFFFAOYSA-N N1=CC=C(C=C1)B(O)O.C1(=CC=CC=C1)C1=NN=C(C2=CC=CC=C12)NC1=CC=C(C=C1)OC1=NC=NC=C1C1=CC=NC=C1 Chemical compound N1=CC=C(C=C1)B(O)O.C1(=CC=CC=C1)C1=NN=C(C2=CC=CC=C12)NC1=CC=C(C=C1)OC1=NC=NC=C1C1=CC=NC=C1 PJHZQSGVXVFJKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOKINOGRUSZXQH-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=C(C=C1)S.NC1=CC=C(C=C1)SC1=NC=CC=C1C1(NC=CC=N1)NC Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)S.NC1=CC=C(C=C1)SC1=NC=CC=C1C1(NC=CC=N1)NC BOKINOGRUSZXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NORZRKOLLQZQHN-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=C(OC2=NC=CC=C2B(O)O)C=C1.C1(=CC=CC=C1)C1=NN=C(C2=CC=CC=C12)NC1=CC=C(OC2=NC=CC=C2B(O)O)C=C1 Chemical compound NC1=CC=C(OC2=NC=CC=C2B(O)O)C=C1.C1(=CC=CC=C1)C1=NN=C(C2=CC=CC=C12)NC1=CC=C(OC2=NC=CC=C2B(O)O)C=C1 NORZRKOLLQZQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVPDCFSZGDCLIS-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=C(OC2=NC=CC=C2C2=CC(=NC=C2)NC)C=C1.CNC1=NC=CC(=C1)C=1C(=NC=CC1)OC1=CC=C(C=C1)NC1=NN=C(C2=CC=CC=C12)C1=CC=CC=C1 Chemical compound NC1=CC=C(OC2=NC=CC=C2C2=CC(=NC=C2)NC)C=C1.CNC1=NC=CC(=C1)C=1C(=NC=CC1)OC1=CC=C(C=C1)NC1=NN=C(C2=CC=CC=C12)C1=CC=CC=C1 IVPDCFSZGDCLIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLCWRUMVKTWOKT-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=C(OC2=NC=CC=C2C2=NC(=NC=C2)N)C=C1.NC1=NC=CC(=N1)C=1C(=NC=CC1)OC1=CC=C(C=C1)NC=1N=NC(=C2C1CCC2)C2=CC=CC=C2 Chemical compound NC1=CC=C(OC2=NC=CC=C2C2=NC(=NC=C2)N)C=C1.NC1=NC=CC(=N1)C=1C(=NC=CC1)OC1=CC=C(C=C1)NC=1N=NC(=C2C1CCC2)C2=CC=CC=C2 HLCWRUMVKTWOKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMBJJWOGUREUQQ-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=C(OC2=NC=CC=C2C2=NC(=NC=C2)NC)C=C1.ClC1=NN=C(C2=C(C=CC(=C12)F)F)NC1=CC=C(C=C1)OC1=NC=CC=C1C1=NC(=NC=C1)NC Chemical compound NC1=CC=C(OC2=NC=CC=C2C2=NC(=NC=C2)NC)C=C1.ClC1=NN=C(C2=C(C=CC(=C12)F)F)NC1=CC=C(C=C1)OC1=NC=CC=C1C1=NC(=NC=C1)NC BMBJJWOGUREUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOVMLJQJCOVKJO-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=C(OC2=NC=CC=C2C2=NCN(C=C2)C)C=C1 Chemical compound NC1=CC=C(OC2=NC=CC=C2C2=NCN(C=C2)C)C=C1 LOVMLJQJCOVKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTNNFERRQMSLDZ-UHFFFAOYSA-N O1CCOCC1.NC1=CC=C(OC2=NC=CC=C2C=2C(=NNC2)C#N)C=C1 Chemical compound O1CCOCC1.NC1=CC=C(OC2=NC=CC=C2C=2C(=NNC2)C#N)C=C1 UTNNFERRQMSLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEAKBPWNYPMDBW-UHFFFAOYSA-N OBC1=CC=CC=C1 Chemical compound OBC1=CC=CC=C1 YEAKBPWNYPMDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 101100232415 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) saf5 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WPRFQQSADXWEOX-UHFFFAOYSA-N [Na].ClC1=NC=CC=C1C1=NC(=NC=C1)NC Chemical compound [Na].ClC1=NC=CC=C1C1=NC(=NC=C1)NC WPRFQQSADXWEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDAXFVRTOHHPBF-UHFFFAOYSA-N [[4-[2-[4-[[4-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)phthalazin-1-yl]amino]phenoxy]pyridin-3-yl]pyrimidin-2-yl]amino]phosphonic acid Chemical compound CC1=CSC(C=2C3=CC=CC=C3C(NC=3C=CC(OC=4C(=CC=CN=4)C=4N=C(NP(O)(O)=O)N=CC=4)=CC=3)=NN=2)=N1 FDAXFVRTOHHPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWQPVXBEQDVJMK-UHFFFAOYSA-N [[4-[2-[4-[[4-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)phthalazin-1-yl]amino]phenoxy]pyridin-3-yl]pyrimidin-2-yl]amino]phosphonic acid;dihydroiodide Chemical compound I.I.CC1=CSC(C=2C3=CC=CC=C3C(NC=3C=CC(OC=4C(=CC=CN=4)C=4N=C(NP(O)(O)=O)N=CC=4)=CC=3)=NN=2)=N1 CWQPVXBEQDVJMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFWQYEIHFQIMNZ-UHFFFAOYSA-N [amino-(2-chloropyridin-3-yl)methyl]cyanamide 2-chloropyridine-3-carboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=CN=C1Cl.N#CNC(N)C1=CC=CN=C1Cl CFWQYEIHFQIMNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940059260 amidate Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZZMMZDRUICRFG-UHFFFAOYSA-N aminomethyl-(2-chloropyridin-3-yl)cyanamide Chemical compound NCN(C#N)C1=CC=CN=C1Cl VZZMMZDRUICRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N benzylhydrazine Chemical compound NNCC1=CC=CC=C1 NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000004640 cellular pathway Effects 0.000 description 1
- 210000002230 centromere Anatomy 0.000 description 1
- ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N chcl3 chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 description 1
- 208000022605 chemotherapy-induced alopecia Diseases 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126212 compound 17a Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000002720 diazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NSBNXCZCLRBQTA-UHFFFAOYSA-N dibenzyl bis(phenylmethoxy)phosphoryl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(OP(=O)(OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)(=O)OCC1=CC=CC=C1 NSBNXCZCLRBQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group C1CCCCC1P(C=1C(=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004582 dihydrobenzothienyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- PPSZHCXTGRHULJ-UHFFFAOYSA-N dioxazine Chemical compound O1ON=CC=C1 PPSZHCXTGRHULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXQRZKIIGJLWPJ-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphane;1-naphthalen-1-ylnaphthalene Chemical group C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1.C1=CC=C2C(C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 CXQRZKIIGJLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- RIKMMFOAQPJVMX-UHFFFAOYSA-N fomepizole Chemical compound CC=1C=NNC=1 RIKMMFOAQPJVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004285 fomepizole Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- JVZRCNQLWOELDU-UHFFFAOYSA-N gamma-Phenylpyridine Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=NC=C1 JVZRCNQLWOELDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009033 hematopoietic malignancy Effects 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N hydron;phenol;chloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC=C1 ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- UDWJEJINASVQGJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;1-methanidyl-4-methoxybenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].COC1=CC=C([CH2-])C=C1 UDWJEJINASVQGJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- ULDIVZQLPBUHAG-UHFFFAOYSA-N n',n',2,2-tetramethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CN(C)CC(C)(C)CN ULDIVZQLPBUHAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIZCCYCSVLIRHO-UHFFFAOYSA-N n,n,2,2-tetramethyl-n'-[4-[2-[4-[(4-phenylphthalazin-1-yl)amino]phenoxy]pyridin-3-yl]pyrimidin-2-yl]propane-1,3-diamine Chemical compound CN(C)CC(C)(C)CNC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(NC=3C4=CC=CC=C4C(C=4C=CC=CC=4)=NN=3)=CC=2)=N1 FIZCCYCSVLIRHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNMLZFRFKEOGB-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-iodopyrimidin-4-yl)oxyphenyl]-4-phenylphthalazin-1-amine Chemical compound IC1=CN=CN=C1OC(C=C1)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1C1=CC=CC=C1 NHNMLZFRFKEOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCNVOIYIPVRWTA-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-1-phenyl-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyridazin-4-amine Chemical compound NC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(NC=3C=4CCCC=4C(=NN=3)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=N1 UCNVOIYIPVRWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDLIVFRSGZQWFD-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)phthalazin-1-amine Chemical compound CC1=CSC(C=2C3=CC=CC=C3C(NC=3C=CC(OC=4C(=CC=CN=4)C=4N=C(N)N=CC=4)=CC=3)=NN=2)=N1 UDLIVFRSGZQWFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJPCQAXIFQJVIQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4-phenylphthalazin-1-amine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(NC=3C4=CC=CC=C4C(C=4C=CC=CC=4)=NN=3)=CC=2)=N1 OJPCQAXIFQJVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWABRINWFBJFEF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4-phenylphthalazin-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CSC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(NC=3C4=CC=CC=C4C(C=4C=CC=CC=4)=NN=3)=CC=2)=N1 MWABRINWFBJFEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSPNTWMAGGWTDN-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-[2-(methylamino)pyridin-4-yl]pyridin-2-yl]oxyphenyl]-1-phenyl-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyridazin-4-amine Chemical compound C1=NC(NC)=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(NC=3C=4CCCC=4C(=NN=3)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 XSPNTWMAGGWTDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAYIWZUYJLNWGX-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-[2-(methylamino)pyridin-4-yl]pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4-phenylphthalazin-1-amine Chemical compound C1=NC(NC)=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(NC=3C4=CC=CC=C4C(C=4C=CC=CC=4)=NN=3)=CC=2)=C1 GAYIWZUYJLNWGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZWJDHINHNXJOE-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-[2-(methylamino)pyridin-4-yl]pyridin-4-yl]oxyphenyl]-4-phenylphthalazin-1-amine Chemical compound C1=NC(NC)=CC(C=2C(=CC=NC=2)OC=2C=CC(NC=3C4=CC=CC=C4C(C=4C=CC=CC=4)=NN=3)=CC=2)=C1 AZWJDHINHNXJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUHQBPDSMSSAAK-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-[2-(methylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4-(1,3-thiazol-2-yl)phthalazin-1-amine Chemical compound CNC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(NC=3C4=CC=CC=C4C(C=4SC=CN=4)=NN=3)=CC=2)=N1 IUHQBPDSMSSAAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDRPOUKIGNEYME-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-[2-(methylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)phthalazin-1-amine Chemical compound CNC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(NC=3C4=CC=CC=C4C(C=4SC=C(C)N=4)=NN=3)=CC=2)=N1 RDRPOUKIGNEYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQPIYHISQRZJKQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-[2-(methylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4-morpholin-4-ylphthalazin-1-amine Chemical compound CNC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(NC=3C4=CC=CC=C4C(N4CCOCC4)=NN=3)=CC=2)=N1 CQPIYHISQRZJKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBLWTMFEGPOTCL-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-[2-(methylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4-piperidin-1-yl-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyridazin-1-amine Chemical compound CNC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(NC=3C=4CCCC=4C(N4CCCCC4)=NN=3)=CC=2)=N1 OBLWTMFEGPOTCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUKSUQKELVOKBH-UHFFFAOYSA-N n-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phosphanyl]-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)P(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C KUKSUQKELVOKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKHRUNUSAYILLU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-[2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]pyridin-3-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound CNC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(=CC=2)B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=N1 DKHRUNUSAYILLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFGDHSMDYJTGPF-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-[2-[4-[(4-phenylphthalazin-1-yl)methyl]phenoxy]pyridin-3-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound CNC1=NC=CC(C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC(CC=3C4=CC=CC=C4C(C=4C=CC=CC=4)=NN=3)=CC=2)=N1 PFGDHSMDYJTGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002667 nucleating agent Substances 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229920003175 pectinic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- 150000004968 peroxymonosulfuric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N phthalic anhydride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007867 post-reaction treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004116 schwann cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000020347 spindle assembly Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NILMPLDZXMKZKH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-chloropyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1=CN=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=C1Cl NILMPLDZXMKZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZAKMLHUDVIDFN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrate Chemical compound CC(C)(C)O[N+]([O-])=O AZAKMLHUDVIDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QQOWHRYOXYEMTL-UHFFFAOYSA-N triazin-4-amine Chemical class N=C1C=CN=NN1 QQOWHRYOXYEMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUOFQGMXQCSPPV-UHFFFAOYSA-N tributyl(1,3-thiazol-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=NC=CS1 WUOFQGMXQCSPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D497/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
本発明は、オーロラキナーゼ酵素類の1以上を調節し、癌などのオーロラキナーゼ介在の状態および/または疾患を治療する上で有用な新たな種類の化合物を提供する。本発明の1実施形態において、製薬上許容される塩を含む化合物は下記式Iによって定義される。
本発明の1実施形態において、癌および炎症などのオーロラキナーゼ障害および関連障害の治療に有用な化合物は、下記式Iによって定義されるまたはこれの立体異性体、互変異体、溶媒和物、製薬上許容される塩、誘導体もしくはプロドラッグである。
D1はNまたはCR11であり;
D2はNまたはCR12であり;
D3はNまたはCR2であり;
D4はNR1a、O、SまたはCR12であり;
D5はNまたはCR2であり;
R1は、H、OR14、SR14、OR15、SR15、NR14R15、NR15R15、(CHR15)nR14、(CHR15)nR15またはR15であり;
R1aは、H、CNまたはC1−10アルキルであり;
あるいはR1は、R11およびR1aのいずれかおよびこれらが結合している炭素原子もしくは窒素原子と一体となって、O、NおよびSから選択される1−3個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の5員もしくは6員環を形成しており、この環は独立にオキソ、R15、SR14、OR14、SR15、OR15、OC(O)R15、COOR15、C(O)R15、C(O)NR15R15、NR14R15またはNR15R15の1−3個の置換基で置換されていても良く;
R2は、SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)C(O)R15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR15C(O)R14、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15C(O)C(O)R15、NR15(COOR15)、OC(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR15S(O)2NR14R15、NR15S(O)2NR15R15、NR15S(O)2R14、NR15S(O)2R15またはR15であり;
L1は、NR3、O、S、C(O)、S(O)、SO2またはCR3R3であり;
L2は、NR3、O、S、C(O)、S(O)、SO2またはCR3R3であり;
Zは、完全不飽和の5から6員の第1の単環式環であり、前記第1の環は、(1)O、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成され、(2)O、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成される部分もしくは完全飽和または完全不飽和の5から6員の第2の単環式環に縮合していても良く、(3)前記第1および第2の環のそれぞれの0、1、2または3個の原子は、独立にR5の1−3個の置換基で置換されていても良く;
R3およびR4のそれぞれは独立に、SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)C(O)R15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR15C(O)R14、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15C(O)C(O)R15、NR15(COOR15)、OC(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR15S(O)2NR15R15、NR15S(O)2R14、NR15S(O)2R15、NR15S(O)2NR14R15、NR15C(O)C(O)NR14R15、NR15C(O)C(O)NR15R15またはR15であり;
あるいは、R3またはR4のいずれかは、独立にR10およびこれらが結合している炭素原子と一体となって、O、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の5員もしくは6員環を形成しており、この環は独立にR13、R14またはR15の1−3個の置換基で置換されていても良く;
各R5は独立に、SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)C(O)R15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR15C(O)R14、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15C(O)C(O)R 15 、NR15(COOR15)、OC(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR15S(O)2NR15R15、NR15S(O)2R14、NR15S(O)2R15、NR15S(O)2NR14R15、NR15C(O)C(O)NR14R15、NR15C(O)C(O)NR15R15またはR15であり;
R6、R7およびR8のそれぞれは独立に、R13、R14またはR15であり;
あるいは、R6またはR8のいずれかは、独立にR7およびこれらが結合している炭素原子と一体となって、O、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を含んでいても良い完全飽和または部分もしくは完全不飽和の炭素原子の5員もしくは6員環を形成しており、その環は独立にR13、R14またはR15の1−4個の置換基で置換されていても良く;
R9、R10、R11およびR12のそれぞれは独立に、SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)C(O)R15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR15C(O)R14、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15C(O)C(O)R15、NR15(COOR15)、OC(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR15S(O)2NR15R15、NR15S(O)2R14、NR15S(O)2R15、NR15S(O)2NR14R15、NR15C(O)C(O)NR14R15、NR15C(O)C(O)NR15R15またはR15であり;
R13は、SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、OC(O)R14、OC(O)R15、COOR14、COOR15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR15C(O)R14、NR15C(O)R15、C(O)C(O)R15、NR15C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15C(O)C(O)R15、NR15(COOR14)、NR15(COOR15)、NR15C(O)C(O)NR14R15、NR15C(O)C(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR15S(O)2R14、NR15S(O)2R15、NR15S(O)2NR14R15またはNR15S(O)2NR15R15であり;
R14は、部分もしくは完全飽和または完全不飽和の5−8員単環式、6−12員二環式または7−14員三環式環系であり、この環系は単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、二環式の場合は1−6個のヘテロ原子または三環式の場合は1−9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、各環の0、1、2もしくは3個の原子が独立にR15の1−5個の置換基で置換されていても良く;
R15は、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、CN、OH、SH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の5−8員単環式、6−12員二環式または7−14員三環式環系であり、前記環系は単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、二環式の場合は1−6個のヘテロ原子または三環式の場合は1−9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、前記のC1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは、独立にハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で置換されていても良く;
nは0、1、2、3または4であり;
ただし、(1)D1およびD2のうちの1個以下がNであり、(2)L1およびL2のそれぞれは独立にZの第1の環に結合している。]
C2がNであり、R2がH、ハロ、NO2、CN、C1−10アルキルまたはC1−10アルコキシルである化合物が含まれる。
A1およびA2のそれぞれは独立にNまたはCR9であり、ただしA1およびA2のうちの少なくとも一つはNであり;
B1、B2、B3およびB4のそれぞれは独立にNまたはCR5であり、ただしB1、B2、B3およびB4のうちでNであるものは2個以下であり;
C1はNまたはCR10であり;
D1はNまたはCR11であり;
D2はNまたはCR12であり;
L1はNR3、O、SまたはCR3R3であり;
L2はNR3、O、SまたはCR3R3であり;
R1は、OR14、SR14、OR15、SR15、NR14R15、NR15R15、(CHR15)nR14、(CHR15)nR15またはR15であり;あるいはR1およびR11は、これらが結合している炭素原子と一体となって、O、NおよびSから選択される1−3個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の5員もしくは6員環を形成しており、前記環は独立にオキソ、R15、SR14、OR14、SR15、OR15、OC(O)R15、COOR15、C(O)R15、C(O)NR15R15、NR14R15またはNR15R15の1−3個の置換基で置換されていても良く;
R2は、SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)C(O)R15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR15C(O)R14、NR15C(O)R15、NR 15 C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15C(O)C(O)R15、NR15(COOR15)、OC(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR15S(O)2NR14R15、NR15S(O)2NR15R15、NR15S(O)2R14、NR15S(O)2R15またはR15であり;
R3およびR4のそれぞれは独立に、SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15またはR15であり;あるいは、R3またはR4のいずれかは、独立にR10およびこれらが結合している炭素原子と一体となって、O、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の5員もしくは6員環を形成しており、前記の環は独立にR13、R14またはR15の1−3個の置換基で置換されていても良く;
各R5は独立に、SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)C(O)R15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR15C(O)R14、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15C(O)C(O)R15、NR 15 (COOR15)、OC(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR15S(O)2NR15R15、NR15S(O)2R14、NR15S(O)2R15、NR15S(O)2NR14R15、NR15C(O)C(O)NR14R15、NR15C(O)C(O)NR15R15またはR15であり;
R6はR13またはR14であり;
R7およびR8のそれぞれは独立に、R13、R14またはR15であり;あるいは
R7およびR8のいずれかは、これらが結合している炭素原子と一体となって、O、NまたはSから選択される1−4個のヘテロ原子を含んでいても良い完全飽和または部分もしくは完全不飽和の炭素原子の5員もしくは6員環を形成しており、前記環は独立にR13、R14またはR15の1−3個の置換基で置換されていても良く;
R9、R10、R11およびR12のそれぞれは独立に、SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15またはR15であり;
R13は、SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、OC(O)R14、OC(O)R15、COOR14、COOR15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR15C(O)R14、NR15C(O)R15、C(O)C(O)R15、NR15C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15C(O)C(O)R15、NR15(COOR14)、NR15(COOR15)、NR15C(O)C(O)NR14R15、NR15C(O)C(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR15S(O)2R14、NR15S(O)2R15、NR15S(O)2NR14R15またはNR15S(O)2NR15R15であり;
R14は、部分もしくは完全飽和または完全不飽和の5−8員単環式、6−12員二環式または7−14員三環式環系であり、前記環系は単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、二環式の場合は1−6個のヘテロ原子または三環式の場合は1−9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、各環の0、1、2もしくは3個の原子が独立にR15の1−5個の置換基で置換されていても良く;
R15は、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、CN、OH、SH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の5−8員単環式、6−12員二環式または7−14員三環式環系であり、前記環系は、単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、二環式の場合は1−6個のヘテロ原子または三環式の場合は1−9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは独立にハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で置換されていても良く;
nは0、1、2、3または4であり;
ただし、D1およびD2のうちでNであるのは1以下である。]
A1およびA2のそれぞれが独立にNであり;
B1、B2、B3およびB4のそれぞれが独立にNまたはCR5であり、ただしB1、B2、B3およびB4のうちでNであるのは1個以下であり;
C1がCR10であり;
D1がNまたはCR11であり;
D2がNまたはCR12であり;
L1がNH、OまたはSであり;
L2がNH、OまたはSであり;
R1が、H、ハロ、ハロアルキル、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシル、NHR14、NHR15、OR15、SR15またはCH2R15であり;
R2が、H、ハロ、NO2、CN、C1−10アルキルまたはC1−10アルコキシルであり;
R3およびR4のそれぞれが独立に、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15またはR15であり;
各R5が独立に、SR15、OR15、NR15R15、C(O)R15、C(O)NR15R15、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR15R15、NR15(COOR15)、S(O)2R15、S(O)2NR15R15、NR15S(O)2NR15R15、NR15S(O)2R15、NR15C(O)C(O)NR14R15またはR15であり;
R6がR14であり;
R7およびR8のそれぞれが独立に、R15であり;
あるいは、R7およびR8のいずれかが、これらが結合している炭素原子と一体となってO、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を含んでいても良い完全飽和または部分もしくは完全不飽和の炭素原子の5員もしくは6員環を形成しており、前記環は独立にR13またはR15の1−4個の置換基で置換されていても良く;
R9、R10、R11およびR12のそれぞれが独立にR15である化合物などがある。
R2が、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルであり;
R3およびR4のそれぞれが独立に、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルであり;
各R5が独立に、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミンまたはジイソプロピルアミンであり;
R6がR13またはR14であり;
R7およびR8のそれぞれが独立に、R15であり;
あるいは、R7およびR8のいずれかが、これらが結合している炭素原子と一体となって、O、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を含んでいても良い完全飽和または部分もしくは完全不飽和の炭素原子の5または6員環を形成しており、前記環は独立にR13、R14またはR15の1−4個の置換基で置換されていても良く;
R9、R10、R11およびR12のそれぞれが独立に、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミンまたはジイソプロピルアミンである化合物などがある。
R7およびR8がそれらが、結合している炭素原子と一体となって、O、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を含んでいても良い完全不飽和の炭素原子の5員もしくは6員環を形成しており、前記環は独立にR13、R14またはR15の1−3個の置換基で置換されていても良い化合物などがある。
D1がNであり;
D2がCR12、R12がH、ハロ、NO2、CN、C1−10アルキルまたはC1−10アルコキシルであり;
L1がNH、OまたはSであり;
L2がNHであり;
R1が、H、ハロ、ハロアルキル、アセチル、C1−10−アルキルまたはNHR15であり;
R2、R3およびR4のそれぞれが独立に、H、ハロ、C1−10アルキルまたはC1−10アルコキシルであり;
R6がR14であり;
R7およびR8がこれらが、結合している炭素原子と一体となって、O、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の5員もしくは6員環を形成しており、前記環は独立にR13またはR15の1−4個の置換基で置換されていても良い化合物などがある。
A1およびA2のそれぞれは独立に、NまたはCR9であり、ただしA1およびA2のうちの少なくとも一つはNであり;
B1、B2、B3およびB4のそれぞれは独立にNまたはCR5であり、ただしB1、B2、B3およびB4のうちでNであるものは2個以下であり;
C1はNまたはCR10であり;
L1はNR3、O、SまたはCR3R3であり;
L2はNR3、O、SまたはCR3R3であり;
R1は、OR14、SR14、OR15、SR15、NR14R15、NR15R15、(CHR15)nR14、(CHR15)nR15またはR15であり;あるいはR1およびR11は、これらが結合している炭素原子と一体となって、O、NおよびSから選択される1−3個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の5員もしくは6員環を形成しており、前記環は独立に、R15、SR14、OR14、SR15、OR15、OC(O)R15、COOR15、C(O)R15、C(O)NR15R15、NR14R15またはNR15R15の1−3個の置換基で置換されていても良く;
R2は、SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)C(O)R15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR15C(O)R14、NR15C(O)R15、NR 15 C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15C(O)C(O)R15、NR15(COOR15)、OC(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR15S(O)2NR14R15、NR15S(O)2NR15R15、NR15S(O)2R14、NR15S(O)2R15またはR15であり;
R3およびR4のそれぞれは独立に、SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15またはR15であり;あるいは、R3またはR4のいずれかは、独立にR10およびそれらが結合している炭素原子と一体となって、O、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の5員もしくは6員環を形成しており、前記の環は独立にR13、R14またはR15の1−3個の置換基で置換されていても良く;
各R5は独立に、SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)C(O)R15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR15C(O)R14、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15C(O)C(O)R15、NR15(COOR15)、OC(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR15S(O)2NR15R15、NR15S(O)2R14、NR15S(O)2R15、NR15S(O)2NR14R15、NR15C(O)C(O)NR14R15、NR15C(O)C(O)NR15R15またはR15であり;
R6はR13またはR14であり;
R7およびR8のそれぞれは独立に、R13、R14またはR15であり;あるいは
R7およびR8のいずれかは、これらが結合している炭素原子と一体となって、O、NまたはSから選択される1−4個のヘテロ原子を含んでいても良い完全飽和または部分もしくは完全不飽和の炭素原子の5員もしくは6員環を形成しており、前記環は独立にR13、R14またはR15の1−3個の置換基で置換されていても良く;
R9、R10、R11およびR12のそれぞれは独立に、SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15またはR15であり;
R13は、SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、OC(O)R14、OC(O)R15、COOR14、COOR15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR15C(O)R14、NR15C(O)R15、C(O)C(O)R15、NR15C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15C(O)C(O)R15、NR15(COOR14)、NR15(COOR15)、NR15C(O)C(O)NR14R15、NR15C(O)C(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR15S(O)2R14、NR15S(O)2R15、NR15S(O)2NR14R15またはNR15S(O)2NR15R15であり;
R14は、部分もしくは完全飽和または完全不飽和の5−8員単環式、6−12員二環式または7−14員三環式環系であり、前記環系は単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、二環式の場合は1−6個のヘテロ原子または三環式の場合は1−9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、各環の0、1、2もしくは3個の原子が独立にR15の1−5個の置換基で置換されていても良く;
R15は、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、CN、OH、SH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の5−8員単環式、6−12員二環式または7−14員三環式環系であり、前記環系は、単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、二環式の場合は1−6個のヘテロ原子または三環式の場合は1−9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれが独立にハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で置換されていても良く;
nは0、1、2、3または4である。]
下記の定義は、本明細書に記載の本発明およびそれの範囲を理解する上でさらに役立つはずである。
本発明の化合物は、下記の図式1−8の手順に従って合成することができ、これらの図式において、別段の記載がある場合を除いて置換基は上記の式I−IIIで定義の通りである。下記の合成方法は単に例示的なものであり、本発明の化合物は、当業者が理解している別途経路によって合成することが可能である。
BSA−ウシ血清アルブミン
Cs2CO3−炭酸セシウム
CHCl3−クロロホルム
CH2Cl2、DCM−ジクロロメタン、塩化メチレン
DIBAL−水素化ジイソブチルアルミニウム
DIEA、(iPr2Net)−ジイソプロピルエチルアミン
DME−ジメトキシエタン
DMF−ジメチルホルムアミド
DMAP−4−ジメチルアミノピリジン
DMSO−ジメチルスルホキシド
dppa−ジフェニルホスホリルアジド
EDC−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
Et2O−ジエチルエーテル
EtOAc−酢酸エチル
FBS−ウシ胎仔血清
g、gm−グラム
h、hr−時間
HBr−臭化水素酸
HCl−塩酸
HOBt−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
H2−水素
H2O2−過酸化水素
HATU−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC−高速液体クロマトグラフィー
IPA、IpOH−イソプロピルアルコール
K2CO3−炭酸カリウム
MCPBA−メタクロロ過安息香酸
MgSO4−硫酸マグネシウム
MeOH−メタノール
N2−窒素
NaHCO3−重炭酸ナトリウム
NaOH−水酸化ナトリウム
NaH−水素化ナトリウム
Na2SO4−硫酸ナトリウム
NH4Cl−塩化アンモニウム
NH4OH−塩化アンモニウム
NMP−N−メチルピロリジノン
P(t−bu)3−トリ(tert−ブチル)ホスフィン
PBS−リン酸緩衝生理食塩水
Pd/C−パラジウム/炭素
Pd(PPh3)4−パラジウム(O)トリフェニルホスフィンテトラキス
Pd(PhCN)2Cl2−パラジウムジ−シアノフェニルジクロライド
Pd(OAc)2−酢酸パラジウム
Pd2(dba)3−ビス(ジベンジリデンアセトン)
PyBop−ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
RT、rt−室温
RBF−丸底フラスコ
rac−BINAP−2,2′−ビス(ジフェニルホスフィン)−1,1′−ビナフチル
TBTU−O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA、Et3N−トリエチルアミン
TFA−トリフルオロ酢酸
THF−テトラヒドロフラン。
別段の断りがない限り、HPLC分析はいずれも、流量約1.50mL/分にて30℃で動作するアギレント・テクノロジーズ(Agilent Technologies)のゾルバックス(Zorbax)SB−C8(5μ)逆相カラム(4.6×150mm;部品番号883975−906)を用いるアギレント(Agilent)1100型システムで行った。移動相には、5%から100%AcCNへの11分間の勾配を用いる溶媒A(H2O/0.1%TFA)および溶媒B(AcCN/0.1%TFA)を用いた。その勾配の後には、2分間で5%AcCNに戻し、約2.5分の再平衡化(フラッシュ)を行った。
サンプルを、30℃でのアギレント・テクノロジーズのXDB−C8(3.5μ)逆相カラム(4.6×75mm)を用いるアギレント1100型LC−MSDシステムで調べた。流量は一定とし、約0.75mL/分から約1.0mL/分の範囲とした。
指定されている場合、20mL/分で20×50mmカラムを有するギルソン(Gilson)ワークステーションを用いる逆相HPLCによって、対象化合物を精製した。移動相には、5%から100%溶媒Bの10分間の勾配を用いる溶媒A(H2O/0.1%TFA)および溶媒B(AcCN/0.1%TFA)の混合物を用いた。その勾配後には、2分間で5%AcCNに戻す。
別段の断りがない限り、1H NMRスペクトラムはいずれも、バリアン(Varian)シリーズ・マーキュリー(Mercury)300MHzもしくはブルカー(Bruker)400MHz装置で得た。そのように特性決定したら、全ての観察されたプロトンを、指定の適切な溶媒中でのテトラメチルシラン(TMS)その他の内部基準からの低磁場側の百万分率(ppm)値として報告する。
段階1:2−クロロ−ニコチンアミジンの製造
2−クロロ−3−シアノピリジン(5.0g、36mmol)を、0℃で脱水EtOH(100mL)に溶かした。HClを混合物に3時間吹き込み、混合物を密閉し、終夜にわたって冷蔵した(約8℃)。濃縮後、残留物を酢酸アンモニウム(5.5g)とともにIpOH(100mL)中で攪拌した。12時間後、濃NH4OH溶液を用いてpHを(4から)9に調節し、攪拌をさらに2日間続けた。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した(10:1:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)。熱tBuOMe/IpOH中での磨砕によって、少量の残留アミド副生成物を除去して、標題化合物を白色固体として得た。
2−クロロ−ニコチンアミジンを、固体シアナミド500mgとともにIpOH10mLに懸濁させ、5%NaHCO3水溶液(30mL)を加えることで、その攪拌固体を溶解させた。2日間攪拌後、水系反応混合物のEtOAc抽出と、次に95:5:0.5CH2Cl2/MeOH/NH4OHを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、アミノ−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−メチルシアナミドを単離した。MSm/z=181[M+H]+。C7H6N4Clの計算値:181.03。
POCl3(2.3mL、25mmol)およびDMF(1.9mL、25mmol)のAcCN(100mL)溶液を0℃で攪拌しながら、それにアミノ−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−メチルシアナミド(3.5g)を固体として加えた。透明溶液を室温で1時間攪拌した。トルエン(40mL)を加え、混合物を濃縮した。残留物を直ちに200gのシリカ層で濾過した(10:1CH2Cl2/IpOHで乗せ、10:1から4:1ヘキサン/t−BuOMeで溶離)。濃縮によって、2−クロロ−4−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−[1,3,5]トリアジンを白色固体として得た。MSm/z=227[M+H]+。C8H4Cl2N4の計算値:225.98。
2−クロロ−4−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−[1,3,5]トリアジン(10.0g、44.0mmol)の塩化メチレン(55mL)溶液に、メチルアミン(45mL、88.0mmol)を、2.0M THF溶液として0℃で加えた。室温で18時間攪拌後、混合物をアセトンで希釈し、シリカゲル層で濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。MSm/z=222[M+H]+。C9H8ClN5の計算値:221.65。
段階1:1−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−3−ジメチルアミノ−プロペノンの製造
1−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−エタノン(21.7g、139mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタール(42g、350mmol)(46mL)溶液を、乾燥管下に85℃で1.5時間加熱し、濃縮した。残留物を吸引濾過クロマトグラフィー(ブフナー漏斗でシリカ150gを使用し、10:1と次に5:1CH2Cl2/IpOHで溶離を行って急速に分画を回収する。)によって精製して、黄色固体生成物を得た。MSm/z=211[M+H]+。C10H11ClN2Oの計算値:210.66。
ヒート・シンクとしての室温の500mLIpOH浴を用い、N2下に室温で脱水メタノール400mLに小さいナトリウム金属塊複数個(合計で8.3g、360mmol)を間欠的に加えることで、1.5時間かけてナトリウムメトキシドを発生させた。酢酸ホルムアミジン(42.7g、410mmol)を加え、10分後にエナミノン(30.6g、146mmol)を加えた。反応液をN2を充填した風船下に、内部温度40℃で終夜攪拌した。20時間後、混合物を48℃で4時間攪拌した。追加の酢酸ホルムアミジン(7.0g)を加え、混合物を44℃で終夜攪拌した。混合物をロータリーエバポレータによって濃縮し、酢酸エチルに取り、飽和NaHCO3水溶液で抽出した。水層をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機層(1.2リットル)をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、3:1から2:1ヘキサン/EtOAcでのフラッシュ真空濾過クロマトグラフィー(シリカ300g)によって精製して、固体白色生成物を得た。MSm/z=192[M+H]+。C9H6ClN3の計算値:191.62。
段階1:1−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−3−ジメチルアミノ−プロペノンの製造
実施例3段階1における手順に従って、標題化合物を製造した。
金属ナトリウム(3.40g、148mmol)を約10分間かけて、MeOH180mLに室温で加え、さらに30分間攪拌して、ナトリウムメトキシドを発生させた。メチルグアニジンHCl(20.0g、182mmol)を加え、得られた混合物を30分間攪拌してから、1−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン(12.0g、57mmol)を加えた。空気冷却管を取り付け、混合物を加熱して50℃として23時間経過させた。MeOHの一部ロータリーエバポレータによって除去し、得られた固体を濾過し、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。乾燥後に、所望の生成物を綿毛状白色固体として得た。MSm/z=221[M+H]+。C10H9ClN4の計算値:220.66。
4−(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)−N−メチルピリミジン−2−アミン
実施例4に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。MSm/z=255、257[M+H]+;C10H8Cl2N4の計算値:255.11。
4−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−フルオロ−N−メチルピリミジン−2−アミン
実施例4に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。MSm/z=238[M+H]+。C10H8ClFN4の計算値:238.65。
5リットルのリアクターをアルゴンでパージし、それに4−クロロ−2−メチル−チオピリミジン(111mL、953mmol)および2−クロロピリジン−3−ボロン酸(100g、635mmol)を入れた。リアクターを減圧下とし、アルゴンを充填した。これをさらに2回繰り返した。エチレングリコールジメチルエーテル(500mL)を混合物に加え、次にPd(PPh3)4(58.7g、50.8mmol)を加えた。リアクターを減圧下とし、アルゴンを充填した。これをさらに2回繰り返し、追加のエチレングリコールジメチルエーテル(1500mL)を加えた。攪拌した反応混合物に、重炭酸ナトリウム溶液(1M溶液、1300mL)を加えた。わずかな発熱が認められた。反応混合物を2.75時間攪拌還流してから、徐々に冷却して25℃とした。混合物を酢酸エチル(1500mL)で希釈し、高攪拌した。層を分離し、水相を除去した。有機相を水(1000mL)、次にブライン(1000mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を明黄色固体として得た。粗生成物を、エタノールおよびジクロロメタンの混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって分離した。生成物を白色固体として得て、酢酸エチル中でスラリーとして、痕跡量の不純物を除去した。標題化合物を、白色綿毛状固体として得た。MSm/z=238[M+H]+。C10H8ClN3Sの計算値:237.71。
2,4−ジクロロピリミジン(2.00g、13.4mmol)、2−クロロピリジン−3−ボロン酸(3.16g、20.1mmol)およびPd(PPh3)4(1.55g、1.30mmol)に、DME(30.0mL)および1M NaHCO3(13.0mL)を加えた。得られた混合物を加熱して90℃として17時間経過させ、EtOAcで希釈し、飽和炭酸ナトリウム、水およびブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体をエーテルで磨砕し、乾燥させて、所望の生成物を得た。MSm/z=226[M+H]+。C9H5Cl2N4の計算値:225.12。
2−クロロ−4−(2−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン(100mg、0.44mmol)および炭酸カリウム(122mg、0.88mmol)に、DMSO(1.0mL)および3−モルホリノプロパン−1−アミン(77mg、0.53mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で15時間加熱した。冷却した反応液をEtOAcで希釈し、水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を黄色油状物として得た。MSm/z=334[M+H]+。C16H20ClN5Oの計算値:333.84。
段階1:4−クロロ−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの製造
水素化ナトリウム(880mg、22mmol、1.1当量、鉱油中60%品)を、アルゴン雰囲気下に脱水ヘキサン15mLで洗浄した。ヘキサンを除去し、THF40mLで置き換えた。水素化ナトリウム懸濁液に、4−クロロ−7−アザインドールを少量ずつ加えた。ガス発生が停止するまで、懸濁液を攪拌した。トリイソプロピルクロロシラン(3g、20mmol、1当量)を注射器で加えた。反応液を、80℃で予め加熱した油浴に入れ、LC−MSおよびTLCによってモニタリングした。3時間後、反応液を冷却して室温とした。飽和NH4Clでゆっくり反応停止した。生成物をヘキサンおよびEt2Oで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサンを用いてシリカゲル層を通過させて、基底線スポットを除去した。濾液を濃縮して、4−クロロ−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを粘稠無色油状物として得た。1H NMR(バリアン、300MHz、CDCl3)ppm:8.14(d、J=5Hz、1H)、7.32(d、J=3.6Hz、1H)、7.05(dd、J=5、0.8Hz、1H)、6.64(dd、J=3.5、0.8Hz、1H)、1.87(7重線、J=7.3Hz、3H)、1.10(d、J=7.3Hz、18H)。
4−クロロ−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(5.03g、16.3mmol、1当量)、2−クロロピリジン−3−ボロン酸(4.36g、27.7mmol、1.7当量)、酢酸パラジウム(183mg,0.815mmol、5mol%)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(571mg、1.63mmol、10mol%)および微粉砕無水K3PO4(10.4g、48.9mmol、3当量)を、封管に加えた。管をアルゴンで5分間パージした。陽圧アルゴン流下にてジオキサン(30mL)を注射器で加えた。管を密閉し、反応液を室温で5分間攪拌した。管を、予め110℃に加熱した油浴に入れて2時間経過させた。反応液を冷却して室温とした。内容物を、ジエチルエーテルを用いてセライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。生成物を、95:5ヘキサン:Et2O混合液を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物である4−(2−クロロピリジン−3−イル)−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを、明黄色固体として得た。1H NMR(バリアン、300MHz、CDCl3):8.35(d、J=4.7Hz、1H)、8.30−8.28(m、1H)、8.10−8.03(m、1H)、7.40−7.30(m、2H)、7.15(dd、J=4.3、1.7Hz、1H)、6.54(dd、J=3.6、1.9Hz、1H)、1.89(7重線、J=7.4Hz、3H)、1.15(d、J=7.4Hz、18H)。
2−フルオロ−4−ヨードピリジン(9.45g、42.4mmol)、2−クロロピリジン−3−ボロン酸(10.0g、63.5mmol)、Na2CO3(13.5g、127mmol)、Pd(OAc)2(480mg、2.12mmol)およびP(tBu)3・HBF4(1.23g、4.24mmol)に、ジオキサン(125mL)および水(45mL)を加えた。混合物を、封管中にて100℃で終夜加熱した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体をn−ヘキサンで磨砕し、乾燥させて、2−クロロ−2′−フルオロ−[3,4′]ビピリジニルを得た。MSm/z=209[M+1]+。C10H6ClFN2の計算値:208.62。
2−クロロ−2′−フルオロ−[3,4′]ビピリジニル(5.30g、25.4mmol)、メチルアミン塩酸塩(9.00g、133mmol)およびK2CO3(28.1g、203mmol)に、DMSO(70mL)を加えた。混合物を、封管中にて80℃で終夜加熱した。冷却した混合物を水(300mL)で希釈し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、脱水して、(2−クロロ−[3,4′]ビピリジニル−2′−イル)−メチル−アミンを得た。MSm/z=220[M+1]+。C11H10ClN3の計算値:219.68。
圧力容器に、水6.35mLを入れ、窒素で0.5時間脱気した。この容器に、酢酸カリウム(2.31g、23.5mmol)、2−フルオロピリジン−3−ボロン酸(2.48g、17.6mmol)、4−クロロピリジン−2−アミン(1.51g、11.7mmol)、ジクロロ−ビス(ジ−tert−ブチルフェニルホスフィノ)Pd(II)(0.146g、0.235mmol)およびCH3CN58.5mLを加えた。混合物を窒素下にさらに数分間パージし、圧力瓶を密閉した。反応混合物を加熱して85℃として15時間経過させた。冷却してから層を分離し、有機部分をNa2SO4で脱水し、濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ジエチルエーテルで磨砕して、4−(2−フルオロピリジン−3−イル)ピリジン−2−アミンを黄褐色固体として得た。MSm/z=190[M+H]+。C10H8FN3の計算値:189.19。
4−(2−クロロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンの合成
2−フルオロ−4−ヨードニコチンアルデヒド(11.33g、45.1mmol)のTHF(200mL)溶液に、ヒドラジン(5.67mL、181mmol)を滴下した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下に5時間攪拌した。反応液を濃縮し、10:1アセトン/MeOHで希釈し、シリカゲル層で濾過した。ほとんどの溶媒を減圧下に除去し、少量のヘキサンで希釈し、得られた固体を濾過した。乾燥して、4−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンをオフホワイト固体として得た。MSm/z=246[M+1]+。C6H4IN3の計算値:245.02。
4−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(1.110g、4.53mmol)、ジ−t−ブチルジカーボネート(1.09g、4.98mmol)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.277g、2.27mmol)に、塩化メチレン(15mL)を加えた。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下に15時間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、1:1EtOAc/CH2Cl2を用いてシリカゲル層で濾過し、濃縮して、4−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを明黄色固体として得た。1H NMR(ブルカー、400MHz、DMSO−d6)ppm:8.42(m、2H)、7.98(m、1H)、1.72(s、9H)。
4−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.00g、2.90mmol)、2−クロロピリジン−3−イルボロン酸(1.14g、7.24mmol)および炭酸ナトリウム(1.23g、11.6mmol)に、ジオキサン(10mL)および水(4mL)を加えた。混合物を室温で5分間攪拌し、トリ−t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.084g、0.290mmol)および酢酸パラジウム(II)(0.033g、0.145mmol)を加え、混合物封管中を加熱して100℃として23時間経過させた。反応液をEtOAcで希釈し、1N重炭酸ナトリウムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(10−90%EtOAc/ヘキサン;80gカラム)によって精製し、生成物分画を濃縮して、4−(2−クロロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンを白色固体として得た。MSm/z=231[M+1]+。C11H7ClN4の計算値:230.66。
イソプロパノール浴に入れたアルゴンパージした500mL丸底フラスコで、金属ナトリウム(3.40g、148mmol)をメタノール(180mL)にゆっくり加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。これに、グアニジン塩酸塩(12.0mL、182mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌してから、(E)−1−(2−クロロピリジン−3−イル)−3−(ジメチルアミノ)プロプ−2−エン−1−オン(12.0g、57.0mmol)を加え、空気冷却管を取り付け、反応液を油浴に移し、それを加熱して約50℃として24時間経過させた。減圧下にメタノールの約半量を留去し、固体を減圧下に濾過し、飽和NaHCO3およびH2Oで洗浄し、風乾して、4−(2−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミンをオフホワイト固体として得た。MSm/z=207[M+1]+。C9H7ClN4の計算値:206.63。
段階1:(2−クロロピリジン−3−イル)メタノールの製造
2−クロロニコチン酸(8.00g、51.0mmol)のTHF(120mL)溶液を攪拌しながら、それに0℃て窒素下にて、テトラヒドロアルミン酸リチウム(51mL、51mmol)を5分間かけてゆっくり加えた。反応液を2時間かけて昇温させて室温とし、TLCによってモニタリングした。少量の氷と次に水を加えることで反応停止した。生成物をEtOAcに抽出し、H2Oで2回、NaClで1回洗浄し、MgSO4で脱水し、フリット漏斗で濾過し、溶液を濃縮して、(2−クロロピリジン−3−イル)メタノールを橙赤色油状物として得た。それ以上精製せずに用いた。
250mL丸底フラスコ中、(2−クロロピリジン−3−イル)メタノール(6.7g、47mmol)をCH2Cl2(100mL)に溶かした。反応液を冷却して0℃とし、それにトリブロモホスフィン(4.8mL、51mmol)をゆっくり加え、終夜で昇温させて室温とした。氷を加えることで反応停止し、CH2Cl2に抽出し、NaHCO3で1回、H2Oで2回洗浄し、MgSO4で脱水し、フリット漏斗で濾過し、濾液を濃縮した。粗取得物を、15−45%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物の分画を濃縮して、3−(ブロモメチル)−2−クロロピリジンをオフホワイト固体として得た。MSm/z=206、208[M+1]+。C6H5BrClNの計算値:206.47。
250mL丸底フラスコ中、3−(ブロモメチル)−2−クロロピリジン(7.2g、35mmol)をMeOH(70mL)に溶かした。その溶液にシアン化ナトリウム(3.4g、70mmol)を加え、還流冷却器を取り付け、混合物を80℃で攪拌し、その間に反応をLCMSによってモニタリングした。約1.5時間後、反応液を冷却して室温とし、濃縮し、EtOAcで希釈したところ、白色固体が出現した。固体を濾過し、EtOAcでリンスした。有機濾液を濃縮して粗赤様褐色固体を得た。その固体をEtOAcに溶かし、40−70%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物分画を濃縮して、2−(2−クロロピリジン−3−イル)アセトニトリルをオフホワイト固体として得た。MSm/z=153[M+1]+。C7H5ClN2の計算値:152.58。
2−(2−クロロピリジン−3−イル)アセトニトリル(2.0g、13mmol)のTHF(5mL)溶液を、THF(10mL)中の60%鉱油中水素化ナトリウム懸濁物(1.31g、33.0mmol)に0℃でゆっくり加えた。混合物を15分間攪拌し、ギ酸エチル(1.1mL、13mmol)をゆっくり加えた。混合物を室温で攪拌し、LCMSによってモニタリングした。完了後、反応液をEtOAcに抽出し、有機層をH2Oで2回洗浄し、MgSO4で脱水し、フリット漏斗で濾過し、凍結乾燥して、2−(2−クロロピリジン−3−イル)−3−オキソプロパンニトリルを赤色様褐色固体として得た。粗取得物をそれ以上精製せずに用いた。MSm/z=181[M+1]+。C8H5ClN2Oの計算値:180.59。
150mL封管中、2−(2−クロロピリジン−3−イル)−3−オキソプロパンニトリル(2.5g、14mmol)、水(2.0mL、14mmol)、酢酸(14mL、14mmol)、エタノール(28mL、14mmol)、1,4−ジオキサン(14mL)および無水ヒドラジン(0.40mL、14mmol)を加えた。混合物を70℃で20分間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、濃縮した。濃縮物をEtOAcに抽出し、NaHCO3で1回、H2Oで1回洗浄し、MgSO4で脱水し、フリット漏斗で濾過し、濃縮した。粗取得物を、逆相クロマトグラフィーを用いて精製した。生成物をCH2Cl2に抽出し、NaHCO3で1回、H2Oで1回洗浄し、Na2SO4で脱水し、フリット漏斗で濾過し、濃縮して、4−(2−クロロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−アミンを黄褐色固体として得た。MSm/z=195[M+1]+。C8H7ClN4の計算値:194.62。
段階1:5,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンの製造
4,7−ジフルオロイソベンゾフラン−1,3−ジオン(1.00g、5.43mmol)および酢酸ナトリウム(0.535g、6.52mmol)に、水(14mL)、酢酸(7.15mL、125mmol)およびヒドラジン(0.205mL、6.52mmol)(ゆっくり)を加えた。水冷却管を取り付け、混合物を20時間加熱還流した。冷却して室温とし、得られた固体を濾過した。水で洗浄し、乾燥させて、5,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンを白色固体として得た。MSm/z=199[M+1]+。C8H4F2N2O2の計算値:198.13。
5,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオン(0.860g、4.34mmol)に、オキシ塩化リン(4.05mL、43.4mmol)を加えた。水冷却管を取り付け、得られた混合物を15.5時間加熱還流した。反応液を冷却し、減圧下に濃縮した。反応液を塩化メチレンおよび氷水で希釈し、pHが塩基性となるまでの固体重炭酸ナトリウムで反応停止した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、1,4−ジクロロ−5,8−ジフルオロフタラジンを明黄色固体として得た。MSm/z=235、237[M+1]+。C8H2Cl2F2N2の計算値:235.02。
MSm/z=235、237[M+1]+。C8H2Cl2F2N2の計算値:235.02。
MSm/z=200、202[M+1]+。C7H3Cl2N3の計算値:200.03。
MSm/z=189、191[M+1]+。C7H6Cl2N2の計算値:189.05。
MSm/z=203、205[M+1]+。C8H8Cl2N2の計算値:203.07。
MSm/z=177、179[M+1]+。C6H6Cl2N2の計算値:177.03。
段階1:6,7−ジヒドロピラジノ[2,3−d]ピリダジン−5,8−ジオンの製造
標題化合物を、文献の手順(Paul, D. B. Aust. J. Chem., 1974, 27, 1331)に従って製造した。その文献に記載のように、2,3−ピラジンジカルボン酸無水物(5.00g、33.3mmol)、ヒドラジン水和物(2.8g、56mmol)および酢酸(40.4mL、33.3mmol)を室温で混合した。白色沈澱が析出した。反応液を還流下に約20分間加熱した。反応液を冷却して室温とし、固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。生成物である6,7−ジヒドロピラジノ[2,3−d]ピリダジン−5,8−ジオンを、白色固体として得た。1H NMR(ブルカー、400MHz、D2O)ppm:8.87(s、2H)。
標題化合物を、文献の手順(Patel, N. R.; Castle, R. N. J. Heterocyclic Chem. 1966, 3, 512)に従って製造した。6,7−ジヒドロピラジノ[2,3−d]ピリダジン−5,8−ジオン(2.50g、15.2mmol)、五塩化リン(6.98g、33.5mmol)およびオキシ塩化リン(39.8mL、42.7mmol)の混合物を、磁気攪拌子を入れた丸底フラスコに加えた。乾燥管を冷却管の頂部に取り付けた。反応液を8時間加熱還流した。橙赤色懸濁液が生成した。反応液を冷却して室温とした。溶媒を減圧下に共沸(トルエン)除去して、過剰のPOCl3を除去した。得られた黒色残留物を氷で処理し、固体Na2CO3でゆっくり塩基性とした。水溶液をクロロホルムで数回抽出し、合わせた抽出液をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物である5,8−ジクロロピラジノ[2,3−d]ピリダジンを得た。1H NMR(ブルカー、400MHz、CDCl3)ppm:9.24(s、2H)。
参考文献(Samaritoni, J G, Org. Prep. Proced. Int. 20, 117-121, 1988)に従って標題化合物を製造した。メトキシ酢酸(3.6mL、47mmol)、硝酸銀(0.57g、3.4mmol)、3,6−ジクロロピリダジン(2.0g、13mmol)、濃硫酸(1.7mL、20mmol)の水(30mL)中の若干不均一な混合物に70℃で、過硫酸アンモニウム(7.7g、34mmol)の水(15mL)溶液を約10分間かけて滴下した。その不均一混合物を30分間攪拌し、その時点で氷の上に注いだ。ガム状灰色固体が存在した。水系材料を濾過し、その冷濾液を濃水酸化アンモニウムで塩基性とした。pH10で、溶液は暗黄色となった。水系材料をジクロロメタン3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた黄色油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、3,6−ジクロロ−4,5−ビス(メトキシメチル)ピリダジンを白色固体として得た。MSm/z=237[M+H]+。C8H10Cl2N2O2の計算値:237.1。
1,4−ジクロロフタラジン(1.40g、7.03mmol)、4−メチルチオフェン−2−イルボロン酸(999mg、7.03mmol)およびPdCl2(DPPF)(721mg、985μmol)を封管に入れた。管をアルゴンでパージした。次に、炭酸ナトリウム(2.0M水溶液)(7.74mL、15.5mmol)および1,4−ジオキサン(35.2mL、7.03mmol)を加えた。管を密閉し、それを5分間攪拌し、110℃に予熱した油浴に入れた。1時間後、LC−MSは、生成物および副生成物(二重カップリング)および原料のジクロロフタラジンを示していた。反応液を冷却して室温とし、EtOAcを用いてセライト層で濾過し、濃縮し、カラムに乗せた。生成物を、ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、最も上のスポットを除去し、次に80:20ヘキサン:EtOAcによって生成物を回収した。生成物である1−クロロ−4−(4−メチルチオフェン−2−イル)フタラジンを黄色固体として得た。LC−MSは、生成物が少量の原料ジクロロフタラジンおよび二重カップリング副生成物を不純物として含むことを示していた。MSm/z=261[M+1]+。C13H9ClN2Sの計算値:260.12。
1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウムジクロライド(0.270g、0.369mmol)、フェニルボロン酸(0.900g、7.38mmol)および1,4−ジクロロ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン(2.25g、11.1mmol)を、アルゴン下に150mL封止可能容器中で合わせた。ジオキサン15mLおよび2.0M炭酸ナトリウム水溶液(7.38mL、14.8mmol)を加えた。容器を密閉し、加熱して80℃として、均一な褐色反応液を得た。30分後、反応液を冷却して室温とし、EtOAc、水およびブラインで希釈した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、赤色固体を得た。これをジクロロメタンに取り、シリカゲルクロマトグラフィー(0−60%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、1−クロロ−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジンをオフホワイト固体として得た。MSm/z=245[M+H]+。C14H13ClN2の計算値:244.7。
段階1:2−(2−(4−メトキシフェニル)アセチル)−N−メチルベンズアミドの製造
0℃で、(4−メトキシベンジル)マグネシウムクロライド(0.25M THF溶液)(37mL、9.3mmol)を、2−メチルイソインドリン−1,3−ジオン(1.00g、6.2mmol)のTHF(3.0mL)溶液に加えた(参考文献:Synthetic Comm. 2004, 34(7), 1301-1308)。混合物を0℃で5分間攪拌し、水10mLで反応停止した。反応液を昇温させて室温とし、濃縮して、2−(2−(4−メトキシフェニル)アセチル)−N−メチルベンズアミドを白色固体として得た(粗取得物)。取得物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。MSm/z=284[M+1]+。C17H17NO3の計算値:283.33。
2−(2−(4−メトキシフェニル)アセチル)−N−メチルベンズアミド(1.76g、6.20mmol)のEtOH(20mL)溶液に、ヒドラジン(3.50mL、112mmol)を加えた。水冷却管を取り付け、混合物を窒素雰囲気下に5日間加熱還流した。濃縮後、反応液をEtOAcで希釈し、水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、濾過することで、粗取得物を精製して、4−(4−メトキシベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを白色固体として得た。MSm/z=267[M+1]+。C16H14N2O2の計算値:266.3。
4−(4−メトキシベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(1.18g、4.43mmol)に、オキシ塩化リン(4.13mL、44.3mmol)を加えた。水冷却管を取り付け、混合物を窒素雰囲気下に15時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、塩化メチレンおよび氷水で希釈し、pHが塩基性となり、ガス発生が停止するまで固体重炭酸ナトリウムで反応停止した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、EtOAcを用いてシリカゲル層で濾過し、濃縮して、1−(4−メトキシベンジル)−4−クロロフタラジンを明橙赤色固体として得た。MSm/z=285[M+1]+。C16H13ClN2Oの計算値:284.75。
1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウムジクロライド(0.046g、0.063mmol)、1−(4−メトキシベンジル)−4−クロロフタラジン(0.360g、1.3mmol)およびフェニルボロン酸(0.39g、3.2mmol)に、ジオキサン(4.0mL)および炭酸ナトリウム(2.0M、水溶液)(1.9mL、3.8mmol)を加えた。得られた混合物を、封管中加熱して100℃として1時間経過させた。反応液をEtOAcで希釈し、水およびブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、粗取得物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(10−100%EtOAc/ヘキサン、40gカラム)によって精製した。生成物分画を濃縮して、1−(4−メトキシベンジル)−4−フェニルフタラジンを明黄色固体として得た。MSm/e=327[M+1]+。C22H18N2Oの計算値:326.40。
1−(4−メトキシベンジル)−4−フェニルフタラジン(0.240g、0.735mmol)に、酢酸(1.5mL)と次に臭化水素酸48%(1.50mL、27.6mmol)を加え。水冷却管を取り付け、混合物を3時間加熱還流した。反応液を水で希釈し、6N NaOHでpH約6まで中和した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、4−((4−フェニルフタラジン−1−イル)メチル)フェノールをオフホワイト固体として得た。MSm/z=313[M+1]+。C21H16N2Oの計算値:312.37。
段階1:4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−7(6H)−オンの製造
3−ベンゾイルチオフェン−2−カルボン酸(1.00g、4.31mmol)およびEtOH(15mL)に、ヒドラジン(1.35mL、43.1mmol)を加えた。水冷却管を反応フラスコに取り付け、混合物を窒素下に3.5時間加熱還流した。反応液を冷却して室温とし、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−7(6H)−オンを白色固体として得た。MSm/z=229[M+1]+。C12H8N2OSの計算値:228.27。
4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−7(6H)−オン(0.714g、3.13mmol)に、POCl3(2.92mL、31.3mmol)を加えた。水冷却管を反応フラスコに取り付け、混合物を15.5時間加熱還流した。反応液を濃縮し、CH2Cl2および氷水で希釈した。混合物を固体重炭酸ナトリウムで塩基性とした。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮後の残留粗取得物に、50%EtOAcを加え、溶液をシリカゲル層で濾過した。生成物の分画を濃縮して、7−クロロ−4−フェニルチエノ[3,2−d]ピリダジンを明黄色固体として得た。MSm/z=247[M+1]+。C12H7N2Sの計算値:246.71。
三塩化リン(28.4mL、310mmol)および4−フェニルフタラジン−1(2H)−オン(13.8g、62.0mmol)の混合物を、還流冷却器および乾燥管を用いて130℃浴で終夜加熱した。明橙赤色の均一溶液を冷却して室温とし、数日間放置した。反応液を攪拌した氷に注意深く投入した。氷を加えながら温度を制御しつつ、6N NaOHを注意深く加えることで、得られた混合物をpH8とした。得られたオフホワイト固体を濾過によって回収し、風乾し、真空乾燥して、1−クロロ−4−フェニルフタラジンを明黄色固体として得た。MSm/z=241[M+H]+。C14H9ClN2の計算値:240.7。
再封止可能な管に、4−アミノフェノール(1.3g、12mmol)、炭酸セシウム(7.8g、24mmol)およびDMSO(16mL、0.75M)を加えた。混合物を加熱して100℃として5分間経過させ、4−(2−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン(2.5g、12mmol)を加え、反応混合物を終夜130℃で加熱した。LCMSによって判断して完了した時点で、反応混合物を放冷して室温とし、水で希釈した。得られた沈澱を濾過し、固体を水およびジエチルエーテルで洗浄した。固体を9:1CH2Cl2:MeOHに取り、9:1CH2Cl2:MeOHを溶離液として用いてシリカゲル層を通過させた。溶媒を減圧下に濃縮して、所望の生成物である4−(2−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミンを得た。MSm/z=280[M+1]+。C15H13N5Oの計算値:279.30。
4−アミノチオフェノール(1.70g、13.6mmol)およびCs2CO3(8.90g、27.2mmol)に、DMSO(18mL)を加えた。混合物を5分間100℃で攪拌してから、4−(2−クロロピリジン−3−イル)−N−メチルピリミジン−2−アミン(3.00g、13.6mmol)を加えた。得られた混合物を130℃で16時間攪拌し、水で希釈し、得られた固体を濾過した。固体を水およびEt2Oで洗浄した後、それを真空乾燥して、所望の生成物を黄褐色固体として得た。MSm/z=310[M+1]+。C16H15N3Sの計算値:309.40。
段階1:4−ブロモ−1−トリチル−1H−ピラゾールの製造
75mL封管中、4−ブロモピラゾール(1.0g、6.8mmol)、ピリジン(21.0mL、258mmol)、トリフェニルメチルクロライド(2.1g、7.5mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.17g、1.4mmol)を加えた。混合物を80℃で24時間攪拌した。混合物を水で希釈し、析出した固体を濾過し、水で洗い、風乾して、4−ブロモ−1−トリチル−1H−ピラゾールを白色固体として得た。
アルゴンパージした48mL密閉圧力容器に、1,4−ジオキサン(2.6mL)、4−ブロモ−1−トリチル−1H−ピラゾール(1.00g、2.60mmol)、フッ化カリウム(0.492g、8.48mmol)、2−クロロピリジン−3−ボロン酸(0.808g、5.14mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.176g、0.193mmol)およびトリ−t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.168g、0.578mmol)を加えた。容器をアルゴンでパージし、加熱して100℃として5時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、EtOAcを用いてシリカゲル層で濾過し、濃縮した。粗取得物を、15−70%EtOAc/ヘキサンで溶離を行う順相シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物分画を濃縮して、2−クロロ−3−(1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジンをオフホワイト固体として得た。MSm/z=422[M+1]+。C27H20ClN3の計算値:421.92。
4個の別個のマイクロ波容器中、等量ずつの下記の物質(4個の合計)を加え、4−アミノフェノール(0.054g、0.498mmol)の1−メチル−2−ピロリジノン(4.7mL)溶液に溶かし、炭酸セシウム(0.309g、0.948mmol)を加えた。各混合物を20℃で5分間攪拌し、その後に2−クロロ−3−(1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン(0.200g、0.474mmol)を加え、マイクロ波中にて200℃で6分間加熱した。溶液を合わせ、EtOAcに抽出し、H2Oで1回、NaClで1回洗浄し、Mg2SO4で脱水し、フリット漏斗で濾過し、濃縮した。粗残留物を、25−70%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物の分画を濃縮して、4−(3−(1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)ベンゼンアミンを褐色油状物として得た。MSm/z=495[M+1]+。C33H26N4Oの計算値:494.59
段階4:4−(3−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)ベンゼンアミンの製造
25mL封管中、4−(3−(1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)ベンゼンアミン(0.150g、0.303mmol)、トリフルオロ酢酸(0.23mL、3.0mmol)およびメタノール(1.0mL)を加えた。混合物を80℃で36時間攪拌した。混合物を濃縮した。残留物をEtOAcに抽出し、NaHCO3で1回、NaClで1回洗浄し、有機層を合わせ、MgSO4で脱水し、フリット漏斗で濾過し、濃縮して、4−(3−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)ベンゼンアミンを暗褐色ロウ状固体として得た。MSm/z=253[M+1]+。C14H12N4O:252.27の計算値。
段階1:4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの製造
4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(3.00g、19.7mmol)、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(1.20g、9.83mmol)、ジクロロメタン(67.8mL)の溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(4.72g、21.6mmol)を加えた。得られた混合物を窒素下に室温で攪拌した。18時間後、LC−MSは生成物のみを示した(m/z=527、[M+Na]+)。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、90:10ヘキサン:EtOAcで溶離を行うシリカゲルでのISCOカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物分画を回収し、濃縮し、油状物を終夜真空乾燥機に入れて、EtOAcを除去した。減圧下に、白色固体の4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルがゆっくり生成した。MSm/z=527[二量体+Na]+。C12H13ClN2O2の計算値:252.07。
3−ブロモ−2−クロロピリジン(10.3g、53.4mmol)、4−アミノフェノール(7.00g、64.1mmol)、炭酸セシウム(34.8g、107mmol)およびDMSO(53mL、53.4mmol)を封管に入れた。管にキャップを施し、130℃で予熱しておいた油浴に入れた。16時間後、LC−MSでは主として生成物が示された。反応混合物を攪拌しつつ氷水で冷却しながら、水を加えて生成物の溶液からの沈澱を誘発した。灰色固体が得られ、水で洗浄し、室温で真空乾燥した。MSm/z=265[M+1]+。C11H9BrN2Oの計算値:263.99。
封管に、4−(3−ブロモピリジン−2−イルオキシ)ベンゼンアミン(5.38g、20.0mmol)、1,4−ジオキサン(101mL、20.0mmol)および酢酸カリウム(6.00g、61.0mmol)を入れた。管をアルゴンでパージした。次に、PdCl2(DPPF)(0.700g、1.00mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(13.0g、53.0mmol)を加えた。反応混合物を深褐色溶液が生成するまで室温で0.5時間攪拌した。反応管を85℃に予熱しておいた油浴に入れた。18時間後、LC−MSによって、反応が完結していることが確認された。反応液を冷却して室温とし、EtOAcで溶離を行うセライト層を通過させて、黒色不純物を除去した。濾液を濃縮して褐色油状物を得て、それを週末にかけて減圧下に置いた。油状物は固体生成物4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イルオキシ)ベンゼンアミンとなった。MSm/z=313[M+1]+。C17H21BN2O3の計算値:312.16。
アルゴンパージした封管中、4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.77g、11.0mmol)、4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3、2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イルオキシ)ベンゼンアミン(5.14g、16.5mmol)、炭酸ナトリウム(3.49g、32.9mmol)、1,4−ジオキサン(32.3mL)、水(31.7mL)を加えた。反応液を室温で5分間攪拌した。次に、酢酸パラジウム(0.246g、1.10mmol)およびトリ−t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.637g、2.19mmol)を加えた。管を密閉し、加熱して100℃とした。1時間45分後、反応をモニタリングしたところ、完了していることが認められた。反応混合物を冷却して室温とし、セライト層を通過させ、EtOAcで洗浄した。濾液をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、DCMおよび95:05DCM:(90:10:1DCM/MeOH/NH4OH)を用いる120gシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、非極性のスポットを流し出し、次に80:20DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH)によってBoc−生成物を回収した。粘稠褐色油状物を得た。油状物を室温で数時間置いた後、少量の結晶性コロニーが生成した。油状物を冷却して0℃とし、少量のヘキサンおよびごく少量のエーテルを加えてさらにスパーテルでフラスコ壁を擦ると、明黄色固体が析出した。明黄色固体を濾過し、冷ヘキサンで洗浄し、真空乾燥した。この固体、4−(2−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得た。MSm/z=403[M+1]+。C23H22N4O3の計算値:402.17。
マイクロ波バイアル中、5−アミノピリジン−2−オール(125mg、1.14mmol)をDMSO(0.910mL、0.228mmol)に溶かし、炭酸セシウム(445mg、1.37mmol)を加えた。バイアルにセプタムでキャップを施し、反応液をペーストが形成されるまで室温で25分間攪拌した。次に、4−(2−クロロピリジン−3−イル)−N−メチルピリジン−2−アミン(50mg、0.23mmol)を加え、バイアルを密閉し、パーソナル・ケミストリー(Personal Chemistry)マイクロ波装置中180℃で15分間加熱した。混合物をEtOAcで抽出し、有機層をで洗浄しブライン、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を、60:40DCM:(90:10:1DCM=MeOH=NH4OHを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、一番上のスポットを流し出し、次に50:50DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH)で生成物を回収した。緑色固体である4−(2−(5−アミノピリジン−2−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−N−メチルピリジン−2−アミンを得た。MSm/z=294[M+1]+。C16H15N5Oの計算値:293.13。
段階1:tert−ブチル4−クロロピコリニル(メチル)カーバメートの製造
文献[(a)Marino, J. P.; Rubio, M. B.; Cao, G.; de Dios, A. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13398;(b)Diaz, D. D.; Finn, M. G. Og. Lett. 2004, 6, 43;(c)Padwa, A.; Brodney, M. A.; Lynch, S. M.; Rashatasakhon, P.; Wang, Q.; Zhang, H. J. Og. Chem. 2004, 69, 3735]に開示の手順に従って、標題化合物を製造した。記載の方法により、4−クロロ−N−メチルピコリンアミド(1.00g、5.86mmol)のTHF(11.7mL、5.86mmol)溶液を冷却して−78℃とした。次に、n−BuLi(2.36mL、5.86mmol)のTHF溶液を−78℃で滴下した。得られた粘稠黄色懸濁液を−78℃で30分間攪拌し、昇温させて0℃とし、この温度で10分間攪拌し、再度冷却して−78℃とした。ジ−tert−ブチルジカーボネート(2.30mg、10.6mmol)のTHF(5mL)溶液を滴下した。反応液を−78℃で0.5時間、0℃で20分間攪拌し、昇温させて室温として10分間経過させた。2日後、LC−MSで、1:1生成物:原料が示された。反応液をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を、80:20ヘキサン:EtOAcで溶離を行うシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。tert−ブチル4−クロロピコリニル(メチル)カーバメートを明黄色固体として回収した。MSm/z=563[二量体+Na]+。C12H15ClN2O3の計算値:270.08。
アルゴンパージした封管中、tert−ブチル4−クロロピコリニル(メチル)カーバメート(50mg、0.19mmol)、4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イルオキシ)ベンゼンアミン(173mg、0.554mmol)、炭酸ナトリウム(59mg、0.55mmol)、酢酸パラジウム(4.0mg、0.018mmol)およびトリ−t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(11mg、0.037mmol)を加え、次に1,4−ジオキサン(0.543mL、0.185mmol)および水(0.196mL、0.185mmol)を加えた。混合物をそれで5分間攪拌し、管を密閉し、100℃に予熱しておいた油浴に入れた。2.5時間後、生成物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を、80:20DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH)で溶離を行うISCOカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。褐色油状物を得たが、それは主として生成物であるtert−ブチル4−(2−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−3−イル)ピコリニル(メチル)カーバメートであった。MSm/z=421[M+1]+。C23H24N4O4の計算値:420.18。
アルゴンパージした封管中、4−ブロモピコリノニトリル(500mg、2.73mmol)、4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イルオキシ)ベンゼンアミン(2.56g、8.20mmol)、炭酸ナトリウム(869mg、8.20mmol)、酢酸パラジウム(61mg、273μmol)およびトリ−t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(159mg、546μmol)を加え、次に1,4−ジオキサン(8.04mL、2.73mmol)および水(2.90mL、2.73mmol)を加えた。反応液を室温で5分間攪拌した。管を密閉し、100℃で予熱しておいた油浴に入れた。2時間後、LC−MSは1.321分で生成物を示した。生成物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。標題化合物を、80:20DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH)で溶離を行うISCOカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固体を得た。MSm/z=289[M+1]+。C17H12N4Oの計算値:288.10。
標題化合物を、文献(Katritzky, A. R.; Pilarski, B.; Urogdi, L. Synthesis 1989, 949)に従って製造した。記載の方法に従い、4−(2−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−3−イル)ピコリノニトリル(764mg、2.65mmol)のDMSO(0.883mL、2.65mmol)溶液を冷却して0℃とした。30%過酸化水素水2.7mLを加え、次に炭酸カリウム(37mg、0.27mmol)を加えた。溶液は粘稠なミルク状白色懸濁液となった。混合物を昇温させて室温とした。10分後、H2O2 1mLおよびK2CO3 20mgを加えた。20分後、LC−MSから、反応が完結していることが示された。白色固体を濾去し、水で洗浄した。生成物を真空乾燥して、4−(2−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−3−イル)ピコリンアミドを得た。MSm/z=307[M+1]+。C17H14N4O2の計算値:306.11
(実施例38)
20mL封管中、ジオキサン(1.0mL)を加え、溶媒を窒素で5分間パージし、管を密閉した。4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イルオキシ)ベンゼンアミン(0.144g、0.462mmol)、5−ブロモチアゾール−2−アミン臭化水素酸塩(0.100g、0.385mmol)、2.0M炭酸ナトリウム水溶液(0.385mL)を加え、管を窒素でパージし、再度密閉した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.026g、0.029mmol)、トリ−t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.025g、0.087mmol)を加え、管を窒素でパージし、密閉し、攪拌しながら100℃で5時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、シリカ層を通過させ、90:10:1(CH2Cl2:MeOH:NH4OH)で洗浄した。溶離液を濃縮し、生成物を、0−100%CH2Cl2:MeOH(90:10)/CH2Cl2で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物分画を濃縮して、5−(2−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−3−イル)チアゾール−2−アミンを黄褐色固体として得た。MSm/z=285[M+1]+。C14H12N4OSの計算値:284.34。
20mL封管中、ジオキサン(1.0mL)を加え、それを窒素で5分間パージし、管を密閉した。これに、3−アミノ−4−ブロモ−5−メチルイソオキサゾール(0.100g、0.565mmol)、4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イルオキシ)ベンゼンアミン(0.265g、0.847mmol)、2.0M炭酸ナトリウム水溶液(0.565mL、1.13mmol)を加え、管を窒素でパージし、密閉した。その混合物に、トリ−t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.037g、0.13mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.039g、0.042mmol)を加え、管を窒素でパージし、密閉し、攪拌しながら100℃で5時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、シリカ層を通過させ、それを100%CH2Cl2:MeOH:NH4OH(90:10:1)/CH2Cl2で洗浄した。溶離液を濃縮し、ギルソン逆相クロマトグラフィー系で精製した。生成物分画をCH2Cl2に抽出し、飽和NaHCO3で1回、H2Oで1回洗浄し、Na2SO4で脱水し、フリット漏斗で濾過し、濃縮して、4−(2−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−3−イル)−5−メチルイソオキサゾール−3−アミンを明黄色固体として得た。MSm/z=283[M+1]+。C15H14N4O2の計算値:282.30。
4−(2−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−3−イル)−N−メチルピリミジン−2−アミン(0.100g、0.34mmol)および1,4−ジクロロ−5,8−ジフルオロフタラジン(0.096g、0.41mmol)に、tBuOH(1.0mL)を加えた。得られた混合物を封管中にて加熱して100℃として45分間経過させた。反応液をジエチルエーテルで希釈し、得られた固体を濾過し、EtOAcで磨砕した。固体を乾燥させて、4−クロロ−5,8−ジフルオロ−N−(4−(3−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)フタラジン−1−アミンを暗灰色固体として得た。MSm/z=492[M+H]+。C24H16ClF2N7Oの計算値:491.89。
1,4−ジクロロ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン(1.66g、8.18mmol)および4−(2−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−3−イル)−N−メチルピリミジン−2−アミン(2.00g、6.82mmol)の2−BuOH(14mL)中スラリーを、密閉圧力容器中にて加熱して110℃とした。反応液は粘稠塊となり、それは最終的に約30分間かけて攪拌懸濁液となった。4時間後、反応液を冷却して室温とし、取得物を2N NaOHとEtOAcとの間で分配した。水層をEtOAcで1回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、褐色固体を得た。この固体をMeOH/MCに溶かし、シリカゲル10gに吸着させ、乾燥させ、クロマトグラフィー(0−100%EtOAc/DCM)によって精製して、4−クロロ−N−(4−(3−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−アミンをオフホワイト固体として得た。MSm/z=460[M+H]+。C24H22ClN7Oの計算値:459.9。
再密閉可能な反応管に、1,4−ジクロロ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン(0.050g、0.246mmol)、4−(2−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−3−イル)−N−メチルピリミジン−2−アミン(0.072g、0.246mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.011g、0.012mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,6′−ジメトキシ−1,1′−ビフェニル(0.020g、0.049mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(0.033g、0.345mmol)を入れた。バイアルを窒素で数分間パージし、次にトルエン0.50mLを加えた。バイアルにキャップを施し、加熱して150℃として16時間経過させた。反応混合物を放冷し、セライト層で濾過して、ジクロロメタンで洗った。濾液を濃縮し、粗取得物を逆相クロマトグラフィー、ギルソン、14分間かけて5−95%アセトニトリル/H2O/0.1%TFAによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、2M Na2CO3を加えることで塩基性pHとし、ジクロロメタンで抽出した。有機部分をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、4−クロロ−N−(4−(3−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−アミンを明褐色固体として得た。MSm/z=460[M+H]+。C24H22ClN7Oの計算値:459.93。
4−(2−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−3−イル)−N−メチルピリジン−2−アミン(0.070g、0.24mmol)および1−クロロ−4−フェニルフタラジン(0.048g、0.20mmol)に、tBuOH(1.0mL)を加えた。得られた混合物を、封管中にて100℃で16時間加熱した。反応液をジエチルエーテルおよび飽和炭酸ナトリウムで希釈し、激しく振盪した。得られた固体を濾過し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾して、N−(4−(3−(2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−4−フェニルフタラジン−1−アミンをオフホワイト固体として得た。MSm/z=497[M+H]+。C31H24N6Oの計算値:496.58。
4−(2−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン(0.15g、0.54mmol)、1−クロロ−4−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリダジン(0.113g、0.49mmol)、2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.11mL、1.5mmol)の2−BuOH(2mL)中スラリーを封管中にて加熱して110℃とした。反応液は粘稠橙赤色混合物となった。2−3時間後、反応液を冷却し、EtOAcと2N NaOHとの間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。固体を、MeOH/DCMからシリカゲルに吸着させ、乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー(0−80%90/10[DCM/MeOH]/DCM)によって精製して、純度の低い取得物80mgを得た。これをさらに、逆相HPLC(ACN/H2O+0.1%TFA)によって精製して、N−(4−(3−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−4−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリダジン−1−アミンを白色固体として得た。MSm/z=474[M+H]+。C28H23N7Oの計算値:473.5。
再密閉可能な反応管に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.012g、0.013mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,6′−ジメトキシ−1,1′−ビフェニル(0.021g、0.051mmol)、4−(2−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−3−イル)−N−メチルピリジン−2−アミン(0.075g、0.257mmol)、1−クロロ−4−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリダジン(0.059g、0.257mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(0.035g、0.359mmol)を入れた。この混合物を窒素で数分間パージし、次にトルエン0.780mLを加えた。バイアルにキャップを施し、100℃で1.5時間加熱した。冷却してから、酢酸エチルを加えたところ、沈澱が生成した。濾過およびEtOAcでの洗浄後、粗取得物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(90/10/1DCM/MeOH/NH4OH、12gカラム)によって精製して、N−(4−(3−(2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−4−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリダジン−1−アミンを黄褐色固体として得た。MSm/z=487[M+H]+。C30H26N6Oの計算値:486.57。
フェニルボロン酸(0.030g、0.24mmol)、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウムジクロライド(0.0060g、0.0081mmol)および4−クロロ−5,8−ジフルオロ−N−(4−(3−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)フタラジン−1−アミン(0.080g、0.16mmol)に、ジオキサン(0.35mL)および炭酸ナトリウム(2.0M、水溶液)(0.16mL、0.33mmol)を加えた。得られた混合物を封管中加熱して85℃として60分間経過させた。反応液をEtOAcおよび水で希釈し、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(20−100%EtOAc/ヘキサン;40gカラム)によって精製した。生成物分画を濃縮して、5,8−ジフルオロ−N−(4−(3−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−4−フェニルフタラジン−1−アミンをオフホワイト固体として得た。MSm/z=534[M+H]+。C30H21F2N7Oの計算値:533.54。
アルゴンでパージした再密閉可能な圧力管に、4−クロロ−N−(4−(3−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)フタラジン−1−アミン(150mg、0.329mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(38mg、0.033mmol)および2−(トリブチルスタンニル)チアゾール(0.207mL、0.658mmol)を入れた。この混合物をアルゴンで10分間パージし、次にトルエン(1.6mL、0.2M)を加えた。管を密閉し、混合物を終夜加熱して110℃とした。翌日、LC/MSは反応完結を示している。反応を停止し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮して褐色残留物を得た。この残留物をギルソン逆相クロマトグラフィー(10%から90%CH3CN/H2O/0.1%TFA)によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、NaHCO3水溶液を加えることで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機部分をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、純粋なN−(4−(3−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−4−(チアゾール−2−イル)フタラジン−1−アミンを黄色固体として得た。MSm/z=505[M+H]+。C27H20N8OSの計算値:504.57。
アルゴンでパージした再密閉可能な圧力管に、4−クロロ−N−(4−(3−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)フタラジン−1−アミン(150mg、0.329mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(14mg、0.020mmol)、ヨウ化銅(I)(3.8mg、0.020mmol)および3,3−ジメチル−1−ブチン(0.101mL、0.823mmol)を入れた。この混合物をアルゴンで10分間パージし、次にアセトニトリル(3.3mL、0.1M)を加えた。圧力管を密閉し、内部の混合物を加熱して90℃として16時間経過させた。翌日、反応を停止し、冷却して室温とし、ジクロロメタンで希釈し、セライト層で濾過した。濾液を濃縮して褐色残留物を得て、それをギルソン逆相クロマトグラフィー(10%から90%CH3CN/H2O/0.1%TFA)によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、NaHCO3水溶液を加えることで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機部分をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、純粋な4−(3,3−ジメチルブト−1−インイル)−N−(4−(3−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)フタラジン−1−アミンを黄色固体として得た。MSm/z=502[M+H]+。C30H27N7Oの計算値:501.58。
再封止可能な管に、4−クロロ−N−(4−(3−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)フタラジン−1−アミン(120mg、0.263mmol)およびDMSO(0.526mL、0.5M)を加えた。この溶液に、モルホリン(0.689mL、7.89mmol)およびTEA(0.037mL、0.26mmol)を加え、反応混合物を100℃で48時間加熱した。反応液を冷却し、減圧下に濃縮した。粗残留物をジクロロメタンに溶かし、シリカゲルでのバイオテージカラムクロマトグラフィー(1%−5%MeOH/ジクロロメタン)によって精製し、それによって純粋なN−(4−(3−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−4−モルホリノフタラジン−1−アミンを黄色固体として得た。MSm/z=507[M+H]+。C28H26N8O2の計算値:506.56。
4−クロロ−N−(4−(3−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリダジン−1−アミン(0.200g、0.449mmol)およびピペリジン(0.310mL、3.14mmol)の2−ブタノール(2mL)中混合物に、TFA(0.173mL、2.24mmol)を加えた。反応液は若干均一となり、次に固化した。固体を加熱して125℃として24時間経過させたところ、変換が少量であることがわかった。反応液を加熱して135℃として3日間経過させた。得られた褐色の均一反応を放冷し、2N NaOH、水およびEtOAcで希釈した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体をシリカゲル2gに吸着させ、クロマトグラフィー(0−100%90/10[DCM/MeOH]/DCM)によって精製して、N−(4−(3−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−4−(ピペリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリダジン−1−アミンオフホワイトを固体として得た。MSm/z=495[M+H]+。C28H30N8Oの計算値:494.6。
乾燥25mL丸底フラスコに窒素下にて、2.5M nBuLiヘキサン溶液(0.420mL、1.06mmol)を入れ、それをTHF(1mL)で希釈した。これを冷却して−78℃とし、THF2mLに溶かした4−メチルチアゾール(100mg、1.01mmol)を加え注射器でゆっくり加えた。これを−78℃で2時間攪拌し、ゆっくり昇温させて−10℃とし、この温度で0.5時間攪拌した。反応液を再度冷却して−78℃とし、0.5M塩化亜鉛(II)のTHF溶液を(3.03mL、1.51mmol)注射器によって加えた。反応液を−78℃で0.5時間、次に室温で1時間攪拌した。この時点で、4−クロロ−N−(4−(3−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)フタラジン−1−アミン(115mg、0.250mmol)およびPd(PPh3)4(58mg、0.05mmol)を加え、反応液を窒素下に65℃で48時間攪拌した。反応を停止し、冷却して室温とし、EDTA/NaHCO3水溶液で希釈した。これを酢酸エチルで抽出した。有機部分をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、明褐色残留物を得た。これを、ギルソン逆相クロマトグラフィー(10%から90%CH3CN/H2O/0.1%TFA)によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、NaHCO3水溶液を加えることで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機部分をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、純粋なN−(4−(3−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−4−(4−メチルチアゾール−2−イル)フタラジン−1−アミンを黄色固体として得た。MSm/z=519[M+H]+。C28H22N8OSの計算値:518.59。
窒素下にて、乾燥した再密閉可能な圧力瓶に、4−メチルピラゾール(0.086mL、1.05mmol)を入れた。これに、THF(1.3mL、0.2M)を加え、反応混合物を冷却して0℃とした。60重量%水素化ナトリウム/鉱油(44.0mg、1.10mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を0℃で15分間攪拌し、4−クロロ−N−(4−(3−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)フタラジン−1−アミン(120mg、0.260mmol)をゆっくり加えた。反応液を0℃に10分間維持し、ゆっくり昇温させて室温とし、油浴に入れた。反応液を加熱して65℃とし、この温度で終夜攪拌した。反応混合物を冷却して0℃とし、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を回収し、Na2SO4で脱水し、濃縮して橙赤色残留物を得て、それをギルソン逆相クロマトグラフィー(10%から90%CH3CN/H2O/0.1%TFA)によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、NaHCO3水溶液を加えることで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機部分をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、純粋な4−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−(3−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)フタラジン−1−アミンを黄色固体として得た。MSm/z=502[M+H]+。C28H23N9Oの計算値:501.54。
4−(2−クロロピリジン−3−イル)−N−メチルピリミジン−2−アミン(0.0500g、0.23mmol)、4−((4−フェニルフタラジン−1−イル)メチル)フェノール(0.071g、0.23mmol)および炭酸セシウム(0.15g、0.45mmol)の混合物に、DMSO(0.5mL)を加えた。得られた混合物を封管中にて加熱して130℃として15時間経過させ、EtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗濃縮物をギルソン逆相HPLC(0.1%TFA/ACN/水;15−95%ACN;40mL/分)によって精製した。生成物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物を凍結乾燥して、N−メチル−4−(2−(4−((4−フェニルフタラジン−1−イル)メチル)フェノキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミンを白色固体として得た。MSm/z=497[M+H]+。C31H24N6Oの計算値:496.58。
段階1:4−(3−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)ベンゼンアミンの製造
再密閉可能な圧力瓶に、4−(2−クロロピリジン−3−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジン(6.00g、25.2mmol)、4−アミノフェノール(2.89g、26.5mmol)および炭酸セシウム(16.4g、50.5mmol)を入れた。これらの試薬をDMSO(50.5mL、0.50M)に懸濁させた。容器を密閉し、加熱して130℃として48時間経過させた。反応混合物を放冷して室温とし、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を回収し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、明褐色残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO、10%から50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、透明取得物を明黄色固体として得た。MSm/z=311[M+H]+。C16H14N4OSの計算値:310.37。
再密閉可能な圧力瓶に、4−(3−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)ベンゼンアミン(1.78g、5.74mmol)、1−クロロ−4−フェニルフタラジン(1.38g、5.74mmol)を入れ、窒素下にブタン−2−オール(28.7mL、0.20M)に懸濁させた。容器を密閉し、加熱して100℃として6時間経過させた。反応混合物を放冷して室温としたところ、沈澱が生成した。沈澱を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、回収し、高真空下に乾燥させて、N−(4−(3−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−4−フェニルフタラジン−1−アミンのHCl塩を明黄色固体として得た。MSm/z=515[M+H]+。の計算値C30H22N6OS:514.60。
100mL乾燥丸底フラスコに、N−(4−(3−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−4−フェニルフタラジン−1−アミン塩酸塩(1.25g、2.27mmol)を入れ、メタノール(20.6mL、0.11M)中で20分間超音波処理した。これに、オキソン(4.18g、6.81mmol)を加え、混合物を室温で2日間攪拌した。混合物を冷却して0℃とし、NaHCO3水溶液で塩基性とした。固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下に乾燥させて、N−(4−(3−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−4−フェニルフタラジン−1−アミンを明黄色固体として得た。MSm/z=547[M+H]+。C30H22N6O3Sの計算値:546.60。
再密閉可能な圧力バイアルに、N−(4−(3−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−4−フェニルフタラジン−1−アミン(100mg、0.180mmol)およびN1,N1,2,2−テトラメチルプロパン−1,3−ジアミン(0.12mL、0.73mmol)およびDMSO(1.2mL、0.15M)を入れた。反応容器を密閉し、混合物を70℃で16時間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、DMSO3mLで希釈した。溶液を、ギルソン逆相クロマトグラフィー(10%から90%CH3CN/H2O/0.1%TFA)によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、NaHCO3水溶液を加えることで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機部分をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、純粋なN−(4−(3−(2−(3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−4−フェニルフタラジン−1−アミンを黄色固体として得た。MSm/z=597[M+H]+。C36H36N8Oの計算値:596.72。
25mLRBFに窒素下にて、4−(4−(4−(3−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニルアミノ)フタラジン−1−イル)ベンズアルデヒド(90mg、0.18mmol)、ピロリジン(125mg、1.8mmol)およびMeOH(3.5mL、0.05M)を入れた。HOAcを加え(0.02mL、0.36mmol)、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を冷却して0℃とし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(186mg、0.90mmol)を少量ずつ加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、冷却して0℃とし、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性とし、生成物をDCMに抽出した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、褐色残留物を得た。粗残留物を、ギルソン逆相液体クロマトグラフィー(5%−85%CH3CN/H2O+0.1%TFA)によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性とした。これをEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、高真空下に乾燥させて、N−(4−(3−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−4−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)フタラジン−1−アミンを明黄色固体として得た。MSm/z=567[M+H]+。C34H30N8Oの計算値:566.7。
段階1:リン酸ジ−tert−ブチル3−(4−(2−(4−(4−フェニルフタラジン−1−イルアミノ)フェノキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロピル)の製造
15mLRBFに窒素下にて、3−(4−(2−(4−(4−フェニルフタラジン−1−イルアミノ)フェノキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−1−オール(130mg、0.24mmol)のDMA(1.2mL、0.24mmol)溶液を入れた。これに、ジ−tert−ブチルジエチルホスホルアミダイト(0.14mL、0.57mmol)および1H−テトラゾール(1.1mL、0.49mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、冷却して−5℃とし、過酸化水素−30重量%水溶液(0.05mL、0.51mmol)を注射器でゆっくり加えた。反応液を消音させて室温とし、2時間攪拌した。反応液を再度冷却して−5℃とし、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で反応停止した。生成物をEtOAcに抽出し、有機層を回収し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗黄色残留物を得た。残留物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(2−5%MeOH/DCM)によって精製し、精製分画をさらに、系(15%−85%CH3CN/H2O/0.1%TFA)でのギルソンRPLCによって精製して、リン酸ジ−tert−ブチル3−(4−(2−(4−(4−フェニルフタラジン−1−イルアミノ)フェノキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロピルを得た。MSm/z=734[M+H]+。C40H44N7O5Pの計算値:733.8。
リン酸ジ−tert−ブチル3−(4−(2−(4−(4−フェニルフタラジン−1−イルアミノ)フェノキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロピル(95mg、0.13mmol)の1,4−ジオキサン(3.7mL、0.04M)溶液に窒素下で、4M HCl/ジオキサン(0.23mL、0.91mmol)を加えた。反応液を室温で18時間攪拌した。混合物は不均一に見え、固体を濾過し、ジオキサンおよびエーテルで洗浄し、真空乾燥して、リン酸2水素3−(4−(2−(4−(4−フェニルフタラジン−1−イルアミノ)フェノキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロピル2塩酸塩を黄色固体として得た。標題化合物塊を、遊離塩基として得た。MSm/z=622[M+H]+。C32H30Cl2N7O5Pの計算値:621.6
段階1:4−ブロモ−3−シアノ−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルの製造
20mL封管中、4−ブロモ−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(1.0g、5.8mmol)をTHF(10mL)に溶かした。混合物を冷却して0℃とし、それからNaH(鉱油中60%品;0.42g、12mmol)を加え、5分間攪拌した。その混合物に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(2.5g、12mmol)を加え、混合物を0℃で3時間攪拌し、水で反応停止し、EtOAcに抽出し、有機層をH2Oで1回、飽和NaClで1回洗浄し、Na2SO4で脱水し、フリット漏斗で濾過し、濃縮した。粗取得物を、10−100%EtOAc/ヘキサンを用いる順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を濃縮して、4−ブロモ−3−シアノ−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルを明黄色固体として得た。
20mL封管にジオキサン(2.0mL)を加えた。管を窒素で5分間パージした。これに、4−ブロモ−3−シアノ−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(0.100g、0.368mmol)、4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イルオキシ)ベンゼンアミン(0.229g、0.735mmol)および炭酸ナトリウム(2.0M水溶液)(0.667mL)を加えた。酢酸パラジウム(II)(0.008g、0.037mmol)およびトリ−t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.021g、0.074mmol)を加え、管を窒素でパージし、密閉し、加熱して100℃として17時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、濃縮し、90:10:1(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)を用いてシリカ層を通過させた。溶離液を濃縮して、4−(2−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルを明褐色固体として得た。MSm/z=278[M+1]+。C15H11N5Oの計算値:277.28。
20mL封管中、4−(2−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(0.120g、0.433mmol)をt−BuOH(1.0mL)に溶かした。次に、1−クロロ−4−フェニルフタラジン(0.104g、0.433mmol)を加え、混合物を100℃で3日間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、濃縮し、ギルソン逆相クロマトグラフィー系で精製した。標題化合物をCH2Cl2に抽出し、飽和NaHCO3で1回、H2Oで1回洗浄し、Na2SO4で脱水し、フリット漏斗で濾過し、濃縮した。標題化合物をさらに、10−100%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、4−(2−(4−(4−フェニルフタラジン−1−イルアミノ)フェノキシ)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルを明黄色固体として得た。MSm/z=482[M+1]+。C29H19N7Oの計算値:481.51。
20mL封管中、4−(2−(4−(4−フェニルフタラジン−1−イルアミノ)フェノキシ)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(0.070g、0.145mmol)をDMSO(1.0mL)に溶かした。これに、炭酸カリウム(0.024g、0.174mmol)および過酸化水素(0.445mL、14.5mmol)を加え、混合物を20℃で3日間攪拌し、水で反応停止した。生成物をEtOAcに抽出し、飽和NaHCO3で1回、H2Oで1回洗浄し、Na2SO4で脱水し、フリット漏斗で濾過し、濃縮した。標題化合物を、ギルソン逆相液体クロマトグラフィー系を用いて精製した。生成物分画をCH2Cl2に抽出した。有機層を飽和NaHCO3で1回、H2Oで1回洗浄し、Na2SO4で脱水し、フリット漏斗で濾過し、濃縮して、4−(2−(4−(4−フェニルフタラジン−1−イルアミノ)フェノキシ)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを明黄色固体として得た。MSm/z=500[M+1]+。C29H21N7O2の計算値:499.52。
段階1:4−(4−フェニルフタラジン−1−イルアミノ)フェノールの製造
圧力瓶に、4−アミノフェノール(0.453g、0.416mmol)、1−クロロ−4−フェニルフタラジン(1.00g、0.416mmol)およびベンゼン16.8mLを入れた。瓶を密閉し、加熱して100℃としとして25時間経過させた。反応混合物を濃縮した。粗取得物をメタノールに溶かし、14分間かけて5−75%ACN/H2O/0.1%TFAでのギルソン逆相液体クロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、1M NaHCO3を加えることで塩基性pHとし、ジクロロメタンで抽出した。有機部分をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、4−(4−フェニルフタラジン−1−イルアミノ)フェノールを黄色固体として得た。MSm/z=314[M+H]+。C20H15N3Oの計算値:313.35。
再密閉可能な反応管に、炭酸セシウム(0.873g、0.268mmol)、3−ブロモ−4−クロロピリジン塩酸塩(0.205g、0.894mmol)および4−(4−フェニルフタラジン−1−イルアミノ)フェノール(0.280g、0.894mmol)を入れ、窒素で数分間パージした。DMSO1.8mLを加え、管を密閉し、反応混合物を加熱して130℃として3時間経過させた。冷却してから、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。水層部分をEtOAcで抽出し、合わせた有機部分をMgSO4で脱水し、濃縮した。N−(4−(3−ブロモピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−4−フェニルフタラジン−1−アミンを橙赤色固体として単離した。MSm/z=470[M+H]+。C25H17BrN4Oの計算値:469.33。
再密閉可能な反応管にトリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.024g、0.082mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.009g、0.041mmol)、2−フルオロピリジン−4−ボロン酸(0.086g、0.614mmol)およびN−(4−(3−ブロモピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−4−フェニルフタラジン−1−アミン(0.192mg、0.409mmol)を入れ、窒素で数分間パージした。ジオキサン1.2mLおよび2.0M炭酸ナトリウム水溶液(0.614mL、0.123mmol)を加え、管を密閉し、反応混合物を加熱して100℃として48時間経過させた。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機部分をMgSO4で脱水し、濃縮した。ギルソン逆相液体クロマトグラフィー(14分間かけて5−70%ACN/水/0.1%TFA)による精製によって、N−(4−(3−(2−フルオロピリジン−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−4−フェニルフタラジン−1−アミンを、N−(4−(3−ブロモピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−4−フェニルフタラジン−1−アミンのヒドロ脱ハロゲン化生成物との混合物として得た。
高圧スチールボンベに、N−(4−(3−(2−フルオロピリジン−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−4−フェニルフタラジン−1−アミン(0.115g、0.237mmol)、炭酸カリウム(0.049g、0.355mol)およびTHF 3.0mLを入れた。ボンベを密閉し、冷却して0℃とし、メチルアミンガスで加圧した。反応混合物を昇温させて室温とし、80℃で45時間加熱した。冷却してから、反応混合物をフリット漏斗で濾過し、MeOHで洗浄し、濃縮した。この混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー、(ISCO、40gカラム0−10%MeOH/ジクロロメタン)によって精製して、N−(4−(3−(2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−4−フェニルフタラジン−1−アミンを明黄色固体として得た。MSm/z=497[M+H]+。C31H24N6Oの計算値:496.56。
段階1:5−ヨードピリミジン−4−オールの製造
標題化合物を、参考文献(Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 2719-2714)に従って製造した。そこに記載の方法に従って、ピリミジン−4−オール(10.0g、104mmol)の水素化ナトリウム6.0M(23.1mL、139mmol)および水(77mL)中の明黄色溶液に、ヨウ素(26.4g、104mmol)を加えた。混合物を、空冷冷却管を取り付けて加熱して80℃としたところ、5分後に非常に粘稠となった。30分後、混合物は攪拌が容易になり、赤/紫様色となった。反応液を終夜加熱し、冷却し、少量のAcOHによって中和した。沈澱を濾過によって回収し、水100mLで洗い、真空乾燥して、5−ヨードピリミジン−4−オールを黄褐色固体として得た。MSm/z=223[M+H]+。C4H3IN2Oの計算値:222.0。
乾燥管を取り付けた水冷還流冷却器を用いて、5−ヨードピリミジン−4−オール(14.9g、67.1mmol)のオキシ塩化リン(25.0mL、268mmol)中混合物を135℃浴で3時間加熱還流した。紫色溶液を暖かい程度となるまで冷却し、攪拌しながら氷に投入した。氷を加えて低温を維持しながら、氷冷混合物を6N NaOHで塩基性とした。得られた褐色沈澱を濾過によって回収し、水で洗い、真空乾燥して、4−クロロ−5−ヨードピリミジンを橙赤色固体として得た。MSm/z=241[M+H]+。C4H2IClN2の計算値:240.4。
炭酸セシウム(2.79g、8.58mmol)および4−(4−フェニルフタラジン−1−イルアミノ)フェノール塩酸塩(1.00g、2.86mmol)のDMSO(10mL)中褐色混合物に、4−クロロ−5−ヨードピリミジン(0.687g、2.86mmol)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌した。反応液を加熱し、70℃に終夜維持した。反応液を冷却し、水で希釈した。固体を濾過し、真空乾燥して、N−(4−(5−ヨードピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)−4−フェニルフタラジン−1−アミンを灰色固体として得た。MSm/z=518[M+H]+。C24H16IN5Oの計算値:517.3。
4−ピリジルボロン酸(0.0950g、0.773mmol)、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウムジクロライド(0.0141g、0.0193mmol)およびN−(4−(5−ヨードピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)−4−フェニルフタラジン−1−アミン(.200g、0.387mmol)および2.0M炭酸ナトリウム/H2O(0.387mL、0.773mmol)のジオキサン(1.5mL)中スラリーに窒素を流し、密閉し、加熱して80℃とした。反応液は暗くなり、1時間に固体は溶解した。3時間後、反応は完了したと判断した。反応液を冷却し、DCMおよび水で希釈した。得られた水系乳濁液をDCMで4回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物を、MeOH/DCMから1.8gシリカゲルに吸着させ、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0−60−100%[90/10DCM/MeOH]/DCM)によって精製して、4−フェニル−N−(4−(5−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)フタラジン−1−アミンを黄褐色固体として得た。MSm/z=469[M+H]+。C29H20N6Oの計算値:468.5。
段階1:N−メチル−4−(2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミンの製造
1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウムジクロライド(0.0453g、0.0618mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.330g、1.30mmol)、4−(2−(4−ヨードフェノキシ)ピリジン−3−イル)−N−メチルピリミジン−2−アミン(0.500g、1.24mmol)および酢酸カリウム(0.243g、2.47mmol)を、封管中にて窒素下に合わせた。ジオキサン5mLを加え、橙赤色混合物を密閉し、加熱して、75℃に維持した。5時間後、痕跡量の所望の生成物がLCMSによって明らかになった。反応液を、加熱して100℃として終夜経過させた。温度を上昇させて120℃とした。16時間後、反応液をセライトで濾過し、EtOAcで洗い、減圧下に濃縮して暗油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(50−100%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、N−メチル−4−(2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミンを得た。MSm/z405[M+H]+。C22H25BN4O3の計算値:404.3。
N−メチル−4−(2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン(0.414g、1.02mmol)のEtOH(2mL)溶液に0℃で、過酸化水素30重量%水溶液(0.984mL、10.2mmol)を加えた。反応液を昇温させて室温とした。1時間後、反応液をDCMで希釈し、層を分離した。水層を5%MeOH/DCMで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製して、4−(3−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェノールを白色固体として得た。MSm/z=295[M+H]+。C16H14N4O2の計算値:294.3。
1−クロロ−4−フェニルフタラジン(0.0900g、0.374mmol)、4−(3−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェノール(0.110g、0.374mmol)および炭酸カリウム(0.129g、0.934mmol)のDMSO(1mL)中混合物を、封管中1時間加熱した。冷却後に、白色沈澱が生成した。取得物を水とDCMとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗固体を得て、それをMeOHに懸濁させ、超音波処理し、濾過し、乾燥させて、N−メチル−4−(2−(4−(4−フェニルフタラジン−1−イルオキシ)フェノキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミンを白色固体として得た。MSm/z=499[M+H]+。C30H22N6O2の計算値:498.5。
段階1:(3−クロロチオフェン−2−イル)トリメチルシランの製造
WO9412505に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。3−クロロチオフェン(7.00g、59.0mmol)の脱水THF(60mL)溶液に窒素下で、n−ブチルリチウムの2.5Mヘキサン溶液(23.6mL、59.0mmol)を、プラスチック製注射器で15分間かけて滴下した。反応液は白色沈澱を含んで濁った。反応液を40分間攪拌し、その時点でトリメチルシリルクロライド(8.24mL、64.9mmol)を注射器で5分間かけて滴下した。混合物を10分間攪拌し、昇温させて0℃として10分間経過させ、水7mLおよびブライン35mLを加えた。混合物をEtOAcで希釈し、層を分離した。水層をEtOAcで1回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、(3−クロロチオフェン−2−イル)トリメチルシランを黄色油状物として得た。
0℃のジイソプロピルアミン(1.8mL、13mmol)の脱水THF(50mL)溶液に窒素下で、ブチルリチウムの2.5Mヘキサン溶液(4.6mL、12mmol)を加えた。溶液を5分間攪拌し、冷却して−78℃とした。(3−クロロチオフェン−2−イル)トリメチルシラン(2.0g、10mmol)のTHF(5mL)溶液を室温でカニューレを介して、約10分間かけてゆっくり滴下した。得られた溶液を30分間攪拌し、その時点でトリメチルボレート(2.4mL、21mmol)を滴下した。溶液を1時間攪拌し、昇温させて0℃とし、2N HCl 25mLを加えることで反応停止し、攪拌しながら昇温させて室温とした。混合物をDCMで3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、半固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー、(0−40%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、4−クロロ−5−(トリメチルシリル)チオフェン−2−イルボロン酸をオフホワイト固体として得た。
1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウムジクロライド(0.0401g、0.0548mmol)、4−クロロ−5−(トリメチルシリル)チオフェン−2−イルボロン酸(0.161g、0.685mmol)、4−クロロ−N−(4−(3−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)フタラジン−1−アミン(0.250g、0.548mmol)、炭酸ナトリウムの2MH2O溶液(0.548mL、1.10mmol)のジオキサン(3mL)溶液を、封管中で加熱して90℃とした。3時間後、0.75当量のボロン酸を加え、反応液を16時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、EtOAcと1N NaOHとの間で分配した。水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−100%EtOAc/DCM)によって精製して、4−(4−クロロ−5−(トリメチルシリル)チオフェン−2−イル)−N−(4−(3−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)フタラジン−1−アミンおよび4−(4−クロロチオフェン−2−イル)−N−(4−(3−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)フタラジン−1−アミンの混合物を黄色油状物として得た。この取得物を、THF2.5mLに取り、水(0.061mL、3.4mmol)を加え、次にテトラブチルアンモニウムフルオリドの1.0M THF溶液(0.45mL、0.45mmol)を加えた。反応液を16時間攪拌し、EtOAc/ブラインで希釈した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。MeOH4mLを加えたところ黄色溶液が得られ、これを、粘稠沈澱が生成するまで数分間超音波処理した。追加のメタノールを加え、混合物を濾過した。沈澱をMeOHで2回洗い、真空乾燥して、4−(4−クロロチオフェン−2−イル)−N−(4−(3−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)フタラジン−1−アミンを黄色固体として得た。MSm/z=538[M+H]+。C28H20ClN7OSの計算値:538.0。
段階1:4−(2−(6−ブロモピリジン−3−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−N−メチルピリミジン−2−アミンの合成
炭酸セシウム(8.9g、27mmol)および6−ブロモピリジン−3−オール(2.6g、15mmol)のスラリーに、4−(2−クロロピリジン−3−イル)−N−メチルピリミジン−2−アミン(3.0g、14mmol)を加えた。反応混合物を密閉し、加熱して125℃として16時間経過させた。混合物を冷却し、水で希釈し、水溶液をDCMで抽出した(75mLで3回)。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得て、それを少量のDCMに取り、0−100%EtOAc/DCMの勾配で溶離を行うISCO120gカラムで精製して、4−(2−(6−ブロモピリジン−3−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−N−メチルピリミジン−2−アミンをオフホワイト固体として得た。MSm/z=295[M+H]+。C15H12BrN5Oの計算値:358.2。
標題化合物を、文献(Tet. Let. 2001, 42, 3251-3254)に記載の手順に従って製造した。攪拌バーを入れた25mLステンレス製圧力容器中の4−(2−(6−ブロモピリジン−3−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−N−メチルピリミジン−2−アミン(2.42g、6.76mmol)および酸化銅(I)(0.145g、1.01mmol)の(35mL)エチレングリコール中スラリーを冷却して0℃とし、無水アンモニアを15分間吹き込んだ。得られた不均一赤色様混合物を密閉し、油浴で100℃にて終夜加熱した。反応液を冷却して室温とし、換気した。反応液を水とDCMとの間で分配した。水層をDCMで4回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、明黄色固体2gを得た。これをさらに、MeOH/MCからシリカゲル10gに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー、ISCO、120g、40分間の操作、0−70%[90/10MC/MeOH]/MCによる精製によって精製して、4−(2−(6−アミノピリジン−3−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−N−メチルピリミジン−2−アミンを白色固体として得た。MSm/z=295[M+H]+。C15H14N6Oの計算値:294.3。
段階1:4,4,5,5−テトラメチル−2−(2−(4−ニトロフェノキシ)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランの製造
2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(2.00g、9.09mmol)のDMF溶液に、炭酸カリウム(2.51g、18.2mmol)および1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(0.964mL、9.09mmol)を加えた。反応混合物に窒素を流し、密閉し、加熱して120℃とした。18時間後、水を加え、混合物をEtOAcで2回抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、粗取得物を0−15%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、4,4,5,5−テトラメチル−2−(2−(4−ニトロフェノキシ)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランを白色固体として得た。MSm/z=342[M+1]+。C18H20BNO5の計算値:341.17。
段階1の化合物(0.034g、0.054mmol)、酢酸カリウム(0.26g、2.7mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(2−(4−ニトロフェノキシ)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(.460g、1.3mmol)および4−クロロピリミジン−2−アミン(0.17g、1.3mmol)を封管中で窒素下に合わせ、それにACN7mLおよび水(0.73mL、40mmol)を加えた。反応液を密閉し、85℃で終夜加熱した。反応液をDCMおよび水で希釈し、DCMで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物を、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM)によって精製して、4−(2−(4−ニトロフェノキシ)フェニル)ピリミジン−2−アミンを白色固体として得た。MSm/z=309[M+H]+。C16H12N4O3の計算値:308.3。
4−(2−(4−ニトロフェノキシ)フェニル)ピリミジン−2−アミン(0.280g、0.908mmol)およびパラジウム、10重量%(乾燥重基準)/活性炭50%含水(0.193g、0.182mmol)を窒素下に合わせ、MeOH5mLで希釈した。雰囲気を水素で置換し、混合物を終夜高攪拌した。反応液に窒素を流し、セライトで濾過し、MeOHで洗った。減圧下に濃縮することで、4−(2−(4−アミノフェノキシ)フェニル)ピリミジン−2−アミンを得た。MSm/z=279[M+H]+。C16H14N4Oの計算値:278.3。
アルゴンパージした封管中、4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.77g、11.0mmol)、4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イルオキシ)ベンゼンアミン(5.14g、16.5mmol)、炭酸ナトリウム(3.49g、32.9mmol)、1,4−ジオキサン(32.3mL、11.0mmol)および水(11.7mL、11.0mmol)を加えた。管を密閉し、反応液を室温で5分間攪拌した。酢酸パラジウム(0.246g、1.10mmol)およびトリ−t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.637g、2.19mmol)を加え、管を密閉し、加熱して100℃とした。約105分後、加熱を停止し、反応混合物を冷却して室温とし、EtOAcを用いてセライト層を通過させた。濾液をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、DCMおよび95:05DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH)を用いる120gシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、非極性スポットを流し出し、次に80:20DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH)によってBoc−生成物を回収した。粘稠褐色油状物を得た。油状物を室温で数時間放置した後、結晶を生成した。油状物を冷却して0℃とし、少量のヘキサンとごく少量のエーテルを加えた後に明黄色固体を沈澱させて、スパーテルでフラスコの壁を掻いた。明黄色固体を濾過し、冷ヘキサンで洗浄し、真空乾燥した。この固体4−(2−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルは、1H NMRによれば主として生成物であった。MSC23H22N4O3の計算値:[M]+=402。実測値:[M+H]+=403。
3−(4−クロロフタラジン−1−イル)−N,N−ジメチルプロプ−2−イン−1−アミンの合成
再密閉可能な圧力瓶に、ジクロロビス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(II)(106mg、0.15mmol)、N,N−ジメチルプロプ−2−イン−1−アミン(0.13mL、1.5mmol)、1,4−ジクロロフタラジン(300mg、1.5mmol)、ヨウ化銅(I)(29mg、0.15mmol)、TEA(4.2mL、30.1mmol)およびACN(15.0mL、0.1M)を入れた。容器を密閉し、混合物を90℃で終夜攪拌した。翌日、反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、褐色残留物を得て、それをISCOシリカゲルクロマトグラフィー(5%−7%の90/10/1DCM/MeOH/NH4OH)によって精製して、3−(4−クロロフタラジン−1−イル)−N,N−ジメチルプロプ−2−イン−1−アミンを得た。MSm/z=246[M+1]+。C13H12ClN3の計算値:245.7。
1−(4−クロロフタラジン−1−イル)ピペリジン−3−オールの合成
再密閉可能な圧力瓶に、炭酸カリウム(273mg、2.0mmol)、1,4−ジクロロフタラジン(590mg、3.0mmol)、ピペリジン−3−オール(200mg、2.0mmol)およびメチルスルフィニルメタン(10mL、0.2M)を入れた。容器を密閉し、混合物を90℃で24時間攪拌した。翌日、反応液を冷却して室温とし、DMSO5mLで希釈した。溶液を、ギルソン逆相液体クロマトグラフィー(10%から90%CH3CN/H2O/0.1%TFA)によって精製して、1−(4−クロロフタラジン−1−イル)ピペリジン−3−オールを得た。MSm/z=264[M+1]+。C13H14ClN3Oの計算値:263.7。
1−クロロ−4−(4−メチルチアゾール−2−イル)フタラジンの合成
段階1:2−(4−メチルチアゾール−2−カルボニル)安息香酸の製造
乾燥した250mLRBFに窒素下で、THF(35.3mL、0.4M)を入れ、ドライアイス/アセトン浴によって冷却して−78℃とした。n−ブチルリチウム(6.3mL、15.8mmol)を注射器で加えた。反応混合物を−78℃に維持しながら、4−メチルチアゾール(1.4g、15.1mmol)のTHF(40mL)溶液を滴下漏斗によって15分間かけて加えた。反応混合物を−78℃で2時間攪拌し、半時間かけて昇温させて0℃とし、再度冷却して−78℃とし、イソベンゾフラン−1,3−ジオン(3.4g、22.7mmol)のTHF(25mL)を急速に加えた。反応液を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して30mLとし、水60mLで希釈し、冷却して0℃とし、6N HClでpH4の酸性とし、DCMで抽出した(100mLで3回)。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮乾固させた。得られた残留物をDCMで磨砕して、2−(4−メチルチアゾール−2−カルボニル)安息香酸を得た。MSm/z=248[M+H]+。C2H9NO3Sの計算値:247.3。
攪拌バーおよび還流冷却管を取り付けたRBFに、窒素雰囲気下に維持しながら、2−(4−メチルチアゾール−2−カルボニル)安息香酸(1.9g、7.7mmol)、ヒドラジン(1.3mL、226.9mmol)およびエタノール(40mL、0.2M)を入れた。反応混合物を還流下に終夜攪拌し、冷却して室温とした。得られた沈澱を濾過し、DCMで洗浄して、4−(4−メチルチアゾール−2−イル)フタラジン−1(2H)−オンを得た。MSm/z=244[M+H]+。C12H9N3OSの計算値:243.2。
攪拌バーおよび還流冷却管を取り付けた乾燥した50mLRBFに、4−(4−メチルチアゾール−2−イル)フタラジン−1(2H)−オン(1.6g、6.6mmol)およびオキシ塩化リン(7.4mL、78.9mmol)を入れた。混合物を還流下に18時間攪拌し、高撹拌しながら氷に投入した。氷冷混合物に、pH=9となるまで6N NaOHを加えた。固体が生成するまで高攪拌を続けた。固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥機で乾燥して、1−クロロ−4−(4−メチルチアゾール−2−イル)フタラジンを得た。MSm/z=262[M+H]+。C12H8ClN3Sの計算値:261.7。
段階1:N−(4−(3−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−4−(4−メチルチアゾール−2−イル)フタラジン−1−アミン(.335g、0.664mmol)およびピロリン酸テトラベンジル(0.501g、0.930mmol)のTHF(6.6mL)中黄色スラリーに窒素下で0℃にて、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M THF溶液(2.32mL、2.32mmol)を3分間かけて滴下し、深赤色溶液を得た。飽和NaHCO3水溶液で反応停止し、EtOAcで希釈した。有機層を、飽和NaHCO3水溶液で3回、ブラインで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物を、シリカゲルクロマトグラフィー、ISCO、40g、50分操作、0−60%90/10[DCM/MeOH]/DCMによって精製して、ジベンジル4−(2−(4−(4−(4−メチルチアゾール−2−イル)フタラジン−1−イルアミノ)フェノキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルホスホルアミデートを黄色固体として得た。MSm/z=765[M+H]+。C41H33N8O4PSの計算値:764.8。
KH(6.29g、47.0mmol、30%鉱油中)を、アルゴン雰囲気下にヘキサンで洗浄した。ヘキサンをTHF(62.7mL、18.8mmol)に置き換えた。溶液を冷却して0℃とした。2−ブロモフェノール(2.00mL、18.8mmol)を、0℃で少量ずつゆっくり加えた。反応を昇温させて室温としたところ、白色懸濁液が生成した。15分後、吹き込みを停止し、2−クロロ−5−ニトロピリミジン(3.00g、18.8mmol)を室温で少量ずつ加えたところ、褐色混合物が生成した。15分後、TLCでは、反応が完了して、新たな極性生成物が生成していることが示された。反応後処理の際には、水および/またはアルコール系溶媒は最少量で用いた。粗反応取得物をセライト層に通過させ、窒素カバー下にTHFで洗浄した。
KHが引火性であり、火災の原因となる発火を起こし得ることから、セライト層を乾燥させないように注意を払う必要がある。濡れたセライトケーキを直ちに、THFの入ったRBFに移し入れた。過剰のKHを、アルゴン雰囲気下に水でゆっくり反応停止した。濾液を濃縮して、黄色固体を得た。1H NMRは、主として生成物である2−(2−ブロモフェノキシ)−5−ニトロピリミジンを示した。MSC10H6BrN3O3の計算値:[M]+=295;実測値:[M+H]+=296、[M+2H]+=297。
2−(2−ブロモフェノキシ)−5−ニトロピリミジン(5.30g、17.9mmol)のDMF(35.8mL、17.9mmol)溶液に、塩化スズ(II)(17.0g、89.5mmol)および水(4.48mL、17.9mmol)を加えた。反応液を15分間超音波処理したところ、深赤色となり、発熱した。反応液を室温で攪拌した。4時間後、反応液をEtOAcで希釈し、冷却して0℃とし、10%NaOHで中和した。スズ残留物が溶液から沈澱した。反応液をEtOAcで希釈した。懸濁液を沈降させた。有機層を傾斜法で取り、フリット漏斗を通過させた。この手順をさらに2回繰り返して、生成物を有機層に抽出した。生成物を含む有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を、90:10DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH)を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物分画を濃縮してから、得られた褐色固体をDCMに溶解/懸濁させ、水で洗浄してDMFを除去し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。黄色固体である2−(2−ブロモフェノキシ)ピリミジン−5−アミンを得た。MSC10H8BrN3Oの計算値:[M]+=265。実測値:[M+H]+=266、[M+2H]+=267。
2−(2−ブロモフェノキシ)ピリミジン−5−アミン(3.01g、11.3mmol)、1−クロロ−4−フェニルフタラジン(2.72g、11.3mmol)およびブタン−2−オール(56.6mL、11.3mmol)を封管中に入れた。反応容器を密閉し、混合物を加熱して120℃とした。1.5時間後、LCMSでは、主として[M+H]+=470としての生成物と少量のブロモ原料が示された。フタラジン200mgを加えた。さらに3.5時間後、反応液を冷却して室温とした。ヘキサンを加えて黄色固体を沈澱させた。黄色固体を濾過し、DCMおよびヘキサンで再結晶させた。得られた暗褐色固体を終夜真空乾燥して、生成物であるN−(2−(2−ブロモフェノキシ)ピリミジン−5−イル)−4−フェニルフタラジン−1−アミンを得た。
アルゴンパージした封管中、N−(2−(2−ブロモフェノキシ)ピリミジン−5−イル)−4−フェニルフタラジン−1−アミン(150mg、319μmol)、ピリジン−4−イルボロン酸(157mg、1.27μmol)、Pd(DPPF)Cl2(47mg、64μmol)、炭酸ナトリウム(239μL、478μmol)および1,4−ジオキサン(1.60mL、319μmol)を加えた。反応液を室温で5分間攪拌した。管を密閉し、加熱して100℃として18時間経過させた。16時間後、反応液を冷却して室温とし、EtOAcおよび水10mLで希釈した。生成物をEtOAcに抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を、60:40DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH)を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた明褐色固体をDCM15mLに溶かし、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を明褐色固体として得た。MSC29H20N6Oの計算値:[M]+=468。実測値:[M+H]+=469。
N−(4−(3−(2−アミノ−5−フルオロピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−4−フェニルフタラジン−1−アミンの合成
段階1:N−(4−(3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−4−フェニルフタラジン−1−アミン
ネジキャップ式試験管中にてアルゴン雰囲気下に、2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(390mg、2.34mmol)および2−(4−(4−フェニルフタラジン−1−イルアミノ)フェノキシ)ピリジン−3−イルボロン酸(1.01g、2.34mmol)を1,2−ジメトキシエタン(15.6mL、2.34mmol)に溶かした。炭酸ナトリウム(4.67mL、9.34mmol)を加え、次にPd(PPh3)4(0.270g、0.234mmol)を加えた。管をアルゴンでパージし、密閉し、加熱して85℃とした。3時間後、LCMSでは、ほとんどが生成物で、少量の原料が残っていることが示された。ジクロロフルオロピリミジン100mgを加え、反応液を終夜攪拌した。22時間後、LCMSでは生成物への完全な変換が示された。水を加えた。生成物をDCMで抽出した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。ヘキサンを残留物に加えた。黄褐色固体が沈澱し、それをヘキサンを用いて濾過した。生成物を、80:20DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH)で溶離を行うシリカゲルでのISCOカラムクロマトグラフィーを用いて生成し、黄色固体として、N−(4−(3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−4−フェニルフタラジン−1−アミン(1.13g、収率93%)を得た。MSC29H18ClFN6Oの計算値:[M]+=520。実測値:[M+1]+=521。
文献(Gamier, E.; Andoux, J.; Pasquinet, E.; Suzenet, F.; Poullain, D.; Lebret, B.; Guillaumet, G. J. Org. Chem. 2004, 69, 7809)に記載の手順に従って標題化合物を製造した。キサントホス(281mg、486μmol)および1,4−ジオキサン(12151μL、2430μmol)を封管に入れた。管をアルゴンでパージし、酢酸パラジウム(II)(55.0mg、243μmol)を加えた。混合物をアルゴン下に10分間攪拌した。別の封管中、N−(4−(3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−4−フェニルフタラジン−1−アミン(1.27mg、2.43mmol)、tert−ブチルカーバメート(712mg、6.08mmol)、炭酸カリウム(10.1g、72.9mmol)および1,4−ジオキサン(12.2mL、2.43mmol)を加えた。次に、Pd(OAc)2/キサントホス溶液を、注射器によって加えた。得られた混合物を、アルゴン下に高撹拌しながら、加熱して110℃とした。3.5時間後、LCMSでは、主として1.793分に[M+H]+=602としての生成物と1.602分に[M+H]+=502としての脱Boc生成物が示された。反応液を冷却して室温とし、DCMで希釈し、DCMおよび少量のMeOHを用いてセライト層およびシリカゲル(各厚さ1cm)を通過させた。濾液を濃縮して、tert−ブチル5−フルオロ−4−(2−(4−(4−フェニルフタラジン−1−イルアミノ)フェノキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルカーバメートを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MSC34H28FN7O3の計算値:[M]+=601。実測値:[M+1]+=602。
RBF中、tert−ブチル5−フルオロ−4−(2−(4−(4−フェニルフタラジン−1−イルアミノ)フェノキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルカーバメート(1.46g、2.43mmol)をDCM(4.86mL、2.43mmol)に溶かした。TFA(749μL、9.72mmol)を室温で加えた。反応液を室温で攪拌した。20分後、LCMSでは主として原料が示された。TFA1mLを加え、反応液を室温で終夜攪拌した。16時間後、反応液を濃縮し、残留物をDCMに溶かした。溶液を冷却して0℃とし、2N NaOHで中和した。pH=5−7で、生成物は白色固体として沈澱した。pH>7で、生成物はDCMに溶ける。沈澱をDCMを用いて濾過した。固体生成物をそのままにしておいて、濾液を濃縮した。残留物を少量のDCMで希釈した。水を加えた。エーテルを加え、溶液全体を磨砕して、追加の生成物を沈澱させた。固体をEt2Oを用いて濾過した。この取得塊を第1の固体塊と合わせた。生成物を、70:30DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH)を用いる120gシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮してオフホワイト固体を得て、それをEt2O中で磨砕した。得られた黄色固体を、Et2Oを用いて濾過した、風乾した。固体を、酸性ギルソンでのRPLCでさらに精製した。生成物を含む分画のみを合わせ、DCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、N−(4−(3−(2−アミノ−5−フルオロピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−4−フェニルフタラジン−1−アミンを得た。MSC29H20FN7Oの計算値:[M]+=501。実測値:[M+1]+=502。
RBFに、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(5.4mg、44μmol)、3−(4−(3−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニルアミノ)−6−フェニルピリダジン−4−カルボン酸(210mg、440μmol)、メタノール(53μL、1319μmol)およびDCM1.3mLを入れた。混合物を冷却して0℃とし、DCM(1.3mL)に溶かした1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(100mg、484μmol)を加えた。不均一混合物を昇温させて室温とし、4時間攪拌した。DMF1.3mLを加え、反応液を室温で72時間攪拌した。混合物をセライト層で濾過し、DCMで洗浄した。濾液をトルエンから2回濃縮して、過剰のDMFを除去した。粗取得物を、シリカゲルクロマトグラフィー、0−10%MeOH/dDCMによって精製した。逆相クロマトグラフィー、ギルソン、14分間かけての5−75%アセトニトリル/0.1%TFAによって、さらなる精製を行って、3−(4−(3−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニルアミノ)−6−フェニルピリダジン−4−カルボン酸メチルを純粋に明黄色固体として得た。MSm/z=492[M+H]+。C27H21N7O3の計算値:491.50。
3−クロロ−4−メトキシ−6−フェニルピリダジンの合成
3,4−ジクロロ−6−フェニルピリダジンを、□−オキソベンゼンブタン酸および1−(フェニルメチル)ヒドラジンから、シルカーの報告(Sircar, I. J. Hel. Chem. 1983, 20, 1473-1476)による手順に従って2段階で合成した。再封止可能な管中にて、3,4−ジクロロ−6−フェニルピリダジン(100mg50.44mmol)をナトリウムメトキシド(0.50Mメタノール溶液1.1mL、0.55mmol、1.25当量)およびメタノール(296μL、1.5M)と合わせ、加熱して65℃として1時間経過させた。メタノールを減圧下に溶媒留去し、残留物に水を加えた。混合物をDCMで抽出し、K2CO3で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、3,4−ジメトキシ−6−フェニルピリダジンおよび3−メトキシ−4−クロロ−6−フェニルピリダジン(標題化合物)を固体として得た。
7−クロロ−4−フェニルフロ[3,2−d]ピリダジンの合成
段階1:N−tert−ブチルフラン−2−カルボキサミド
フラン−2−カルボン酸(10.0g、89mmol)のDCM(100mL)中スラリーに0℃で窒素下にて、DMF(0.069mL、0.89mmol)およびオキサリルクロライド(9.9mL、112mmol)を、5分間かけて少量ずつゆっくり加えた。反応液を昇温させて室温とした。3時間後、透明溶液を減圧下に濃縮し、得られた油状物をTHF75mL溶かし、冷却して0℃とした。tert−ブチルアミン(28mL、268mmol)のTHF(25mL)溶液を1時間かけて滴下した。浴の電源を切ったままとし、スラリーを週末にかけて攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、1N NaOHとDCMとの間で分配した。水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮して、N−tert−ブチルフラン−2−カルボキサミドを白色固体として得た。MSm/z=168[M+H]+。C9H13NO2の計算値:167.2。
N−tert−ブチルフラン−2−カルボキサミド(1.8mL、12mmol)のDME(100mL)溶液をアルゴン下に−78℃で攪拌しながら、それにtert−ブチルリチウム、1.7Mペンタン溶液(14mL、24mmol)を5分間かけてゆっくり滴下した。不均一反応混合物を1時間攪拌し、その時点でN−tert−ブチルフラン−2−カルボキサミド(1.8mL、12mmol)のDME(10mL)溶液を5分間かけて滴下した。15分後、浴を外し、反応液を昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム水溶液、水およびEtOAcを加えることで反応停止した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物を、シリカゲルクロマトグラフィー、ISCO、80g、33分かけて0−40%EtOAc/ヘキサンによって精製して半固体を得た。この取得物をヘキサンで3回磨砕して、3−ベンゾイル−N−tert−ブチルフラン−2−カルボキサミドを白色結晶として得た。MSm/z−272[M+H]+。C16H17NO3の計算値:271.3。
3−ベンゾイル−N−tert−ブチルフラン−2−カルボキサミド(.863g、3.18mmol)のジオキサン(4mL)および水(3mL)中スラリーに、硫酸(1.02mL、19.1mmol)を加えた。混合物を密閉し、加熱して120℃として合計で48時間経過させた。追加の3.0当量のH2SO4を加え、反応液を8時間加熱した。反応液を冷却し、水とDCMとの間で分配した。水層をDCMで抽出し(4回)、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、3−ベンゾイルフラン−2−カルボン酸を褐色半固体として得た。この取得物をそれ以上精製せずに次に用いた。MSm/z=217[M+H]+。C12H8O4の計算値:216.2。
3−ベンゾイルフラン−2−カルボン酸(.770g、3.56mmol)および脱水ヒドラジン(0.568mL、17.8mmol)の褐色溶液を、封管中100℃で約72時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NH4Cl水溶液およびEtOAcで希釈した。有機層を飽和NH4Cl水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、4−フェニルフロ[3,2−d]ピリダジン−7−オールを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MSm/z=213[M+H]+。C12H8N2O2の計算値:212.2。
4−フェニルフロ[3,2−d]ピリダジン−7−オール(.327g、1.5mmol)およびピリジン(0.38mL、4.6mmol)のPOCl3(5mL)中スラリーを、乾燥管を取り付けた水冷還流冷却器を用いて加熱して130℃として3時間経過させた。褐色溶液を冷却したところ、反応はLCMSによって完了したと判断された。反応液を、攪拌しながら氷に投入した。溶液を6N NaOHで中和し、氷で温度を制御した。得られた混合物をDCMに抽出した(3回)。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。固体をDCM/MeOHからシリカゲル2gに吸着させ、乾燥させた。取得物を、0−20%EtOAc/DCMで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、7−クロロ−4−フェニルフロ[3,2−d]ピリダジンをオフホワイト固体として得た。MSm/z=231[M+H]+。C12H7ClN2Oの計算値:230.7。
ベンゼン−1,4−ジアミン(0.337g、3.12mmol)および1−クロロ−4−フェニルフタラジン(0.500g、2.08mmol)を封管中にて2−BuOH7.5mLで処理し、110℃加熱してとした。反応液は直ちに固体の黄色塊となった。数時間後、反応液を冷却し、水で希釈した。スラリーをDCMと1N NaOHとの間で分配した。水層をDCMに抽出した(2回)。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物を、シリカゲルクロマトグラフィー、ISCO、40g、0−10%MeOH/MCによって精製して、N1−(4−フェニルフタラジン−1−イル)ベンゼン−1,4−ジアミンを橙赤色−褐色固体として得た。MSm/z=313[M+H]+。C20H16N4の計算値:312.4。
4−(3−ブロモピリジン−2−イルオキシ)ベンゼンアミンの合成
3−ブロモ−2−クロロピリジン(10.3g、53.4mmol)、4−アミノフェノール(7.00g、64.1mmol)、炭酸セシウム(34.8g、107mmol)およびDMSO(53mL、53.4mmol)を圧力管に入れた。管にキャップを施し、130℃に予熱しておいた油浴に入れた。16時間後、反応混合物を攪拌し、氷水で冷却した。水を混合物にゆっくり加えたところ、生成物が灰色固体として沈澱した。固体を水で洗浄し、室温で真空乾燥して、4−(3−ブロモピリジン−2−イルオキシ)ベンゼンアミンを得た。MSC11H9BrN2Oの計算値:[M]+=26。実測値:[M+H]+=265。
封管に、4−(3−ブロモピリジン−2−イルオキシ)ベンゼンアミン(5.38g、20.0mmol)、1,4−ジオキサン(101mL、20.0mmol)および酢酸カリウム(6.00g、61.0mmol)を加えた。管をアルゴンでパージした。次に、PdCl2(DPPF)(0.700g、1.00mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(13.0g、53.0mmol)を加えた。反応混合物を、深褐色溶液が生成するまで室温で0.5時間攪拌した。反応管を85℃に予熱しておいた油浴に入れた。18時間後、反応液を冷却して室温とし、EtOAcを用いてセライト層を通過させて、黒色不純物を除去した。濾液を濃縮して、褐色油状物を得た。油状物を週末にかけて減圧下に置いたところ、4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イルオキシ)ベンゼンアミンの固体となった。MSの計算値C17H21BN2O3:[M]+=312。実測値:[M+H]+=313。
WO2003082289A1に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(10.0g、84.6mmol)のEtOAc(846mL、84.6mmol)溶液を冷却して0℃とした。その冷溶液に、mCPBA(103mmol、23.1g、77%純度)のEtOAc(53mL)溶液を1.5時間かけて加えた。追加のEtOAc100mLを加えて反応液を希釈した。追加量のEtOAc(25mL)によって、残ったmCPBAを洗浄して、反応混合物に入れた。多くの固体が溶液から析出した。得られた溶液を昇温させて室温とし、室温で3時間攪拌した。反応混合物を冷却して0℃とし、得られたスラリーを濾過して、N−オキサイドをメタ−クロロ安息香酸塩として回収した。固体を追加のEtOAcで洗浄し、真空乾燥した。生成物であるmCBAの1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン1−オキサイド塩を明黄色固体として得た。重水素化MeOH中での1H NMRでは、N−オキサイドのmCBA塩が支配的であることが示された。
WO2003082289A1に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。アザインドールN−オキサイド(6.82g、51.0mmol)のDMF(36.0mL、470mmol)溶液を加熱して50℃とした。メタンスルホニルクロライド(11.0mL、137mmol)を、反応温度が65から75℃に維持されるような速度で加熱溶液に加えた。得られた混合物を、反応がRPLCによって完了していると判断されるまで68−77℃で加熱した。総反応時間は4時間であった。反応液を冷却して室温とし、水(10mL)で反応停止した。混合物を冷却して5℃とした。10N NaOH溶液を加えて溶液のpHを7まで上昇させた。得られたスラリーを昇温させて室温とし、1時間攪拌し、濾過して生成物を回収した。生成物を追加の水で洗浄し、真空乾燥した。赤茶色固体の4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを回収した。1H NMR(ブルカー、400MHz、DMSO−d6)12.0(brs、1H)、8.19(d、J=5.4Hz、1H)、7.60(t、J=3.0Hz、1H)、7.20(d、J=5.0Hz、1H)、6.52(d、J=3.0Hz、1H)。
4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(3.00g、19.7mmol)、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(1.20g、9.83mmol)、ジクロロメタン(67.8mL、19.7mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(4.72g、21.6mmol)を加えた。得られた混合物を室温で窒素下に攪拌した。18時間後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。90:10ヘキサン:EtOAcを用いるシリカゲルでのISCOカラムクロマトグラフィーを行って、生成物を無色油状物として得た。油状物を真空乾燥機に終夜入れて、EtOAcを除去した。白色固体の4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−δ]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルが減圧下にゆっくり生成した。MSC12H13ClN2O2の計算値:[M]+=252。実測値:[2M+Na]+=527。
WO2001046196A1に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(2.00g、13.1mmol)のt−BuOΗ(131mL、13.1mmol)懸濁液を攪拌しながら、それに三臭化ピリジニウム(14.1g、44.2mmol)を少量ずつ加えた。溶液を室温で2時間攪拌した。3時間後、LCMSでは、生成物とモノ臭素化生成物が示された。三臭化ピリジニウム5.00gを加えた。1.5時間後、LCMSでは主として生成物と過剰の三臭化ピリジニウムが示された。さらに0.5時間後、水を加え、全ての固体が溶解するまで、全体をEtOAcで希釈した。生成物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサンで磨砕することで、橙赤色固体を得た。1H NMRで、生成物の3,3−ジブロモ−4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン(4.07g、収率95%)が確認された。生成物はDCMおよびCHCl3には不溶であった。MSC7H3Br2ClN2Oの計算値:[M]+=324。実測値:[M+H]+=325、[M+3H]+=327。
WO2001046196A1に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。3,3−ジブロモ−4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン(4.07g、12.5mmol)、亜鉛末(8.15g、125mmol)、AcOH(54.2mL、12.5mmol)およびMeOH(54.2mL、12.5mmol)の混合物を室温で攪拌した。3時間後、反応混合物を、EtOAcを用いてセライト層を通過させた。濾液をブラインで希釈した。全体をEtOAcで抽出した。有機層をさらにブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を、70:30DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH)を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を濃縮した。白色の綿状固体である4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オンを得た。MSC7H5ClN2Oの計算値:[M]+=168。実測値:[M+H]+=169。
3−ブロモ−2−クロロピリジン(7.27g、37.8mmol)、5−アミノピリジン−2−オール(4.99g、45.3mmol)、粉砕したばかりの炭酸セシウム(36.9g、113mmol)およびDMSO(37.8mL、37.8mmol)を、攪拌バーを入れたガラス製丸底圧力容器に入れた。容器を密閉し、130℃に予熱しておいた油浴に入れた。18時間後、反応液をEtOAcで希釈し(250mLで4回)、溶液全体を超音波処理した。固体を沈降させた後、上層の溶液をセライト層およびシリカゲル(各層は1cm)を通して傾斜法で取った。この手順を、フラスコに残った塩残留物について繰り返して、生成物およびDMSOを塩から取り出した。濾液を濃縮して油状物を得て、それには生成物およびDMSOが含まれていた。生成物をEtOAc(300mLで3回)およびDCM(100mLで1回)で抽出した。EtOAcおよびDCM層を別個に最小量のブラインで洗浄した。有機相を別個に最小量のMgSO4で脱水した。MgSO4を濾去し、濾液を合わせ、濃縮した。湿った明緑色固体を得た。固体をヘキサンで磨砕した。固体を濾過し、回収し、真空乾燥した。生成物である6−(3−ブロモピリジン−2−イルオキシ)ピリジン−3−アミンを黄褐色固体として回収した。濾液から第2のバッチを得た。濾液を濃縮して、油状物を得た。油状物を、90:10DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH)を用いるISCOカラムクロマトグラフィーによって精製した。明黄色固体を得て、真空乾燥し、サンプルIDを得た。濡れた緑色固体を得て、真空乾燥した。MSC10H8BrN3Oの計算値:[M]+=265。実測値[M+1]+=266。
文献(Marino, J. P.; Rubio, M. B.; Cao, G.; de Dios, A. J, Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13398. (b) Diaz, D. D.; Finn, M. G. Og. Lett. 2004, 6, 43. (c) Padwa, A.; Brodney, M. A.; Lynch, S. M.; Rashatasakhon, P.; Wang, Q.; Zhang, H. J. Og. Chem. 2004, 69, 3735)に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。4−クロロ−N−メチルピコリンアミド(1.00g、5.86mmol)のTHF(11.7mL、5.86mmol)溶液を冷却して−78℃とした。次にn−BuLi(2345μL、5862μmol)のTHF溶液を−78℃で滴下した。粘稠黄色懸濁液が5分以内に生成した。懸濁液を−78℃で30分間攪拌し、昇温させて0℃とし、この温度で10分間攪拌し、再度冷却して−78℃とした。ジ−tert−ブチルジカーボネート(2.30mg、10.6mmol)のTHF(5mL)溶液を滴下した。反応液を−78℃で0.5時間、0℃で20分間攪拌し、昇温させて室温として10分経過させた。LCMSでは、2.231分に[M]+、[M+Na]+、[2M+Na]+からなる生成物と1.631分に原料が1:3の比率で示された。20分後、LCMSでは、より多くの生成物が生成していることが示された。反応液を室温で2日間攪拌した。2日後、LCMSで、1:1生成物:原料が示された。反応を停止させた。全体をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を、80:20ヘキサン:EtOAcを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行うことで精製した。1H NMRは主として生成物を示した。生成物であるtert−ブチル4−クロロピコリニル(メチル)カーバメート(849mg、収率54%)を、明黄色固体として回収した。MSC12H15ClN2O3の計算値:[M]+=270。実測値:[2M+Na]+=563。
2−フルオロ−3−ヨードピリジン(186mg、834μmol)のテトラヒドロフラン(4171μL、834μmol)溶液を−78℃とし、それに2M LDA(500μL、1.00mol)のヘプタン/THF溶液を−78℃で加えた。−78℃で1時間後、1−クロロ−3−ヨードプロパン(512mg、2.50mmol)のTHF(0.5mL)溶液を、前記アニオン溶液に−78℃でゆっくり加えた。−78℃で30分後、反応液を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応液をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、95:5ヘキサン:EtOAcを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行うことで精製した。生成物を含む分画を濃縮した。1H NMRは、生成物である3−(3−クロロプロピル)−2−フルオロ−4−ヨードピリジンを示した。明黄色液体/固体混合物を回収した。MSC8H8ClFINの計算値:[M]+=299。実測値:[M+H]+=300。HRMSC8H8ClFINの計算値:[M]+=298.9447。実測値:[M+H]+=299.9752。融点=24−25℃。
3−(3−クロロプロピル)−2−フルオロ−4−ヨードピリジン(3.31g、11mmol)、水酸化アンモニウム(71mL、20mL、553mmol、28.0−30.0%)、酢酸アンモニウム(12g、155mmol)、ヨウ化カリウム(3.9g、23mmol)、炭酸カリウム(7.6g、55mmol)およびDMF(22mL、11mmol)を封管に入れた。管を密閉し、60℃の油浴に入れた。7時間後、反応液を冷却した。無色結晶が生成した。反応液をEtOAcで希釈した。有機層をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサンおよび70:30ヘキサン:EtOAcを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。懸濁液を得た。この懸濁液をDCMで希釈し、水で洗浄してDMFを除去し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。オフホワイト固体を得た。1H NMRでは、主として生成物である5−ヨード−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジンが示された。この取得物を次の段階で用いた。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.46(d、J=5.3Hz、1H)、7.01(d、J=5.3Hz、1H)、4.90(brs、1H)、3.39。融点=117−118℃。
2−フルオロ−3−ヨードピリジン(7.61g、34.1mmol)のテトラヒドロフラン(171mL、34.1mmol)溶液を−78℃とし、それに2M LDA(20.5mL、41.0mmol)のヘプタン/THF溶液を−78℃で加えた。−78℃で1時間20分後、スルファミデート(9.90g、44.4mmol)のTHF(80mL)溶液を、前記アニオン溶液に−78℃で10分間かけてゆっくり加えた。30分後、反応液を昇温させて室温とし、反応液を終夜攪拌した。溶媒を留去し、残留物を水70mLで希釈し、pH=1となるまで6N HClで処理した。1.5時間後、少量サンプルを除去し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で中和した。有機層のLCMSで、[M+H]+=367として2.250分にtert−ブチル2−(2−フルオロ−4−ヨードピリジン−3−イル)エチルカーバメートが示された。2時間後、反応液を冷却して0℃とし、DCM 100mLを加え、全体を飽和NaHCO3および固体NaHCO3でゆっくり中和してpH=7とした。生成物をDCMで抽出した(100mLで3回)。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、80:20ヘキサン:EtOAcを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して生成物を回収した。粘稠黄色油状物は明黄褐色固体となった。1H NMRでは、主として生成物であるtert−ブチル2−(2−フルオロ−4−ヨードピリジン−3−イル)エチルカーバメートが示された。MSC12H16FIN2O2の計算値:[M]+=366。実測値:[M+H]+=367。HRMSC12H16FIN2O2の計算値:[M]+=366.0313。実測値:[M+H]+=367.0324。
TFA(0.677mL、8.79mmol)を、tert−ブチル2−(2−フルオロ−4−ヨードピリジン−3−イル)エチルカーバメート(1.61g、4.40mmol)のDCM(6.28mL、4.40mmol)溶液に加えた。4時間後、LCMSで主として原料が示された。TFA1mLを加えた。16時間後、反応液をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で中和した。生成物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮してクリーム色の固体である2−(2−フルオロ−4−ヨードピリジン−3−イル)エタンアミンを得た。MSC7H8FIN2の計算値:[M]+=266。実測値:[M+H]+=267。HRMSC7H8FIN2の計算値:[M+H]+=266.9789。実測値:[M+H]+=266.9802。
2−(2−フルオロ−4−ヨードピリジン−3−イル)エタンアミン(666mg、2503μmol)、炭酸カリウム(727mg、5.26mmol)およびDMF(5.00mL、2.50mmol)を封管に入れた。管を密閉し、60℃とした油浴に入れた。23時間後、反応液をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をDCM50mLに溶かし、水で洗浄して(30mLで3回)、DMFを除去した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。暗橙赤色固体(半液体)を得た。1H NMRは主として所望の環化生成物である4−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを示した。MSC7H7IN2の計算値:[M]+=246。実測値:[M+H]+=247。
2−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−3−イルボロン酸(478mg、2.08mmol)、1−クロロ−4−フェニルフタラジン(500mg、2.08mmol)およびブタン−2−オール(4.16mL、2.08mmol)を封管に入れた。反応容器を密閉し、混合物を加熱して100℃とした。1時間45分後、反応液を冷却して室温とした。ヘキサンを加え、沈澱した黄褐色固体をヘキサンで濾過した。固体のLCMSでは、生成物である2−(4−(4−フェニルフタラジン−1−イルアミノ)フェノキシ)ピリジン−3−イルボロン酸が示された。MSC25H19BN4Oの計算値:[M]+=434。実測値:[M+1]+=435。
RBFに、窒素下にて3−クロロ−4−メチル−6−フェニルピリダジン(5.0g、24mmol)およびTHF120mLを入れ、溶液を冷却して−78℃とした。リチウムジイソプロピルアミド、2.0Mヘキサン/THF/エチルベンゼン溶液(15mL、29mmol)を加え、混合物を−78℃で5分間、次に室温で1時間攪拌した。混合物を冷却して−78℃とし、使用前に塩基性アルミナ層に通過させておいたヨウ化メチル(1.8mL、29mmol)を滴下した。−78℃で5分間攪拌後、反応液を室温で0.5時間攪拌した。水を加えて反応停止し、混合物を濃縮し、ジクロロメタンと水との間で分配した。層を分離し、水層部分を追加のDCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、シリカゲルクロマトグラフィー(100%DCMから95/5DCM/MeOH)によって精製して、3−クロロ−4−エチル−6−フェニルピリダジンを黄褐色固体として得た。MSm/z=219[M+H]+。C12H11ClN2の計算値:218.68。
圧力瓶に、3−クロロ−4−エチル−6−フェニルピリダジン(1.00g、4.57mmol)、1,4−アニシジン(0.526mL、4.57mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.105g、0.114mmol)、S−Phos(0.188g、0.457mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.615g、6.40mmol)およびトルエン13.8mLを入れた。瓶を密閉し、反応混合物を100℃で1時間加熱した。冷却してから、混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機部分をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、5%MeOH/DCMを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、4−エチル−N−(4−メトキシフェニル)−6−フェニルピリダジン−3−アミンを黄褐色固体として得た。MSm/z=306[M+H]+。C19H19N3Oの計算値:305.37。
RBFに、1:1AcOH:HBr 13.9mLおよび4−エチル−N−(4−メトキシフェニル)−6−フェニルピリダジン−3−アミン(1.27g、4.16mmol)を入れた。フラスコに還流冷却器を取り付け、140℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷水に投入し、2M Na2CO3水溶液を注意深く加えることで中性pHとした。得られた沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、4−(4−エチル−6−フェニルピリダジン−3−イルアミノ)フェノールを黄褐色固体として得た。MSm/z=292[M+H]+。C18H17N3Oの計算値:291.35。
250mLRBFに、脱水THF56mLを入れ、冷却して−78℃とし、窒素雰囲気下に維持した。ブチルリチウム(2.5M、5770μL、14426μmol)を加え、次に2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(2656μL、15737μmol)を加えた。混合物を昇温させて0℃とし、その温度で0.5時間攪拌し、再度冷却して−78℃とした。3−クロロ−6−フェニルピリダジン(2.5g、13114μmol)を、別のポット中にて、温THF(約20mL)に溶かし、注射器で少量ずつ加えることで沈澱を回避した。添加すると、混合物は暗赤色となり、−78℃で0.5時間攪拌した。乾燥管を取り付けた別のポットに二酸化炭素を入れ、添加管を介して反応混合物に連結した。二酸化炭素(ガス)への曝露後に、反応混合物を−78℃で10分間攪拌した。25%濃HCl/THF 25mLを加えることで反応停止し、昇温させて室温とした。混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機部分を1M NaHCO3で2回洗浄した。水層部分を濃HClで注意深く酸性としたところ、その時点で生成物が沈澱した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、3−クロロ−6−フェニルピリダジン−4−カルボン酸を得た。MSm/z=235[M+H]+。C11H7ClN2O2の計算値:234.64。
本発明の化合物(式I−III)の薬理特性は構造の変化に伴って変動するが、式I−IIIの化合物が有する活性は、インビトロならびにインビボの両方で示すことができる。下記で例示する薬理アッセイを、本発明による化合物を用いて行った。すなわち、本発明の代表的化合物は、オーロラキナーゼの活性を、25μM未満の用量で選択的または非選択的に阻害することが認められた。この活性は、本明細書に記載の癌などの細胞増殖障害の予防および治療における前記化合物の有用性を示すものである。
オーロラA−TPX2−均質時間分解蛍光(HTRF)キナーゼアッセイ
オーロラ−A HTRFアッセイは、ビオチン処理ペプチドPLKをリン酸化するATPの存在下でオーロラ−Aを用いて開始する。反応液を約120分間インキュベートする。検出試薬を加えて、反応を停止する。これらの薬剤は、酵素を希釈し、EDTAが存在するために金属をキレートすることで反応を停止する。添加後、アッセイ液を終夜インキュベートして、検出試薬を平衡状態とする。
オーロラBHTRFアッセイは、ビオチン処理ペプチドヒストンH3をリン酸化するATPの存在下でオーロラAを用いて開始する。反応液を約90分間インキュベートする。検出試薬を加えて、反応を停止し、それら試薬は、酵素を希釈し、EDTAが存在するために金属をキレートすることで反応を停止する。添加後、アッセイ液を約60分間インキュベートして、検出試薬を平衡状態とする。
HeLa細胞1時間ホスホ−ヒストンアッセイ
本アッセイの目的は、細胞の文脈でのヒストンH3のリン酸化に関するオーロラ化合物の阻害効果を調べることにある。HeLa細胞(9×104個/ウェル)を、黒色96ウェル平底組織培養プレートで平板培養し、40時間インキュベートしてから、化合物を加える。化合物をDMSOで順次希釈し、次に10mM HEPESを含むMEMで希釈する。10μL/ウェルの希釈化合物を細胞に加える(最終的に0.5%DMSO)。細胞を、5%CO2中37℃で1時間インキュベートする。細胞を3.7%ホルムアルデヒドで10分間固定し、洗浄緩衝液(1%ヤギ血清および0.1%Tween20のPBS溶液)で洗浄し、0.5%TritonXのPBS溶液で15分間透過化処理する。洗浄緩衝液で洗浄した後、細胞を10μg/mLの一次抗体(アプステート#06−507抗−ホスフィノ−ヒストン(Ser10)抗体(pHH3))とともに1時間インキュベートする。洗浄緩衝液で2回洗浄した後、細胞を1μg/mLの2次抗体(モレキュラー・プローブス(Molecular Probes)#A11034ヤギ抗ウサギAlexa−488)+1μg/mLのヘキスト(Hoechst)33342核色素(モレキュラー・プローブス)とともに1時間インキュベートする。細胞を洗浄緩衝液で2回洗浄し、緩衝液をPBSに交換する。プレートをセロミクス・アレイ・スキャン(Cellomics Array Scan)(6視野、細胞約2000個/ウェル)で走査し、pHH3陽性の細胞をセロミクス・アルゴリズムで計算した。次の例示化合物42−45、48−52、54−58、60−65、67−76、78−84、87−108、111−120、122、123、125−137、140−143、145−148、150−156、158−162、164−168、170−214、216−233および235−238は、ホスホ−ヒストンH3アッセイで10μM未満(EC50)の阻害活性を示した。次の例示化合物42−45、49−52、54−58、60−61、63−64、67−68、70−76、78−84、87−88、90、92、94−101、105、107、108、111−117、119、120、122、123、125−128、130−132、134−137、140−143、147−148、150−151、153−156、158−159、161−162、164−168、170−171、173−176、178−188、190−191、193−214、216−228、232−233、235−236および238は、ホスホ−ヒストンH3アッセイにおいて500nM未満(EC50)の阻害活性を示した。これら実施例のうちの多くが、ホスホ−ヒストンH3アッセイで500nM未満(EC50)の阻害活性を示した。特定の実施例246−460は、ホスホ−ヒストンH3アッセイにおいて次のような平均活性を示した。
本発明の化合物は、概してオーロラキナーゼ 調節活性を有し、特には阻害活性を有する。本発明の1実施形態においては、有効な用量の式I−IIIの化合物を被験者に投与する段階を有する、被験者におけるオーロラキナーゼ酵素を調節する方法が提供される。従って、本発明の化合物は、未制御の細胞増殖および異常な細胞周期調節などの細胞増殖障害を治療するのに用いることができる。それら化合物は、腫瘍を持たない組織および転移組織など(これらに限定されるものではない)の正常組織における細胞の過剰増殖に関係する障害を治療する上でも有用である。例えば、一つの用途には、化学療法誘発の脱毛症から正常な毛嚢を保護することがあり得る。
本発明には、1以上の無毒性で製薬上許容される担体および/または希釈剤および/または補助剤(本明細書では、総称して「担体」材料と称する)、そして所望に応じて他の有効成分とともに式I−IIIの活性化合物を含む医薬組成物類(医薬品とも称される)も含まれる。本発明の医薬活性化合物は、従来の製薬法に従って処理して、ヒトおよび他の哺乳動物などの患者への投与向けの医薬を製造することができる。
本発明の化合物は単独の活性医薬として投与することが可能であるが、1以上の本発明の化合物と組み合わせてまたは他の薬剤との併用で使用することも可能である。併用で投与する場合、治療剤は同時に投与されるか異なる時間に順次投与される別個の組成物として製剤することができるか、あるいは治療剤を単一の組成物として提供することができる。
Claims (19)
- 下記式IIの化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、溶媒和物もしくは製薬上許容される塩。
A1およびA2のそれぞれは独立にNであり;
B1、B2、B3およびB4のそれぞれは独立にNまたはCR5であり、ただしB1、B2、B3およびB4のうちでNであるものは2個以下であり;
C1はNまたはCR10であり;
D1はNまたはCR11であり;
D2はNまたはCR12であり;
L1はOであり;
L2はNR3であり;
R1は、OR14、SR14、OR15、SR15、NR14R15、NR15R15、(CHR15)nR14、(CHR15)nR15またはR15であり;あるいはR1およびR11は、これらが結合している炭素原子と一体となって、O、NおよびSから選択される1−3個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の5員もしくは6員環を形成しており、前記環は独立にオキソ、R15、SR14、OR14、SR15、OR15、OC(O)R15、COOR15、C(O)R15、C(O)NR15R15、NR14R15またはNR15R15の1−3個の置換基で置換されていても良く;
R2は、H、ハロ、NO2、CN、C1−10アルキルまたはC1−10アルコキシであり;
R3およびR4のそれぞれは独立に、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、またはジイソプロピルアミンであり;
各R5は独立に、SR15、OR15、NR15R15、C(O)R15、S(O)2R15またはR15であり;
R6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チエニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキサジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはピラニルであり、これらのそれぞれは独立にR15の1−5個の置換基で置換されていても良く;
R7およびR8のそれぞれは独立に、R13、R14またはR15であり;あるいは
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一体となって、O、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を含んでいても良い完全飽和または部分もしくは完全不飽和の炭素原子の5員もしくは6員環を形成しており、前記環は独立にR13、R14またはR15の1−4個の置換基で置換されていても良く;
R10、R11およびR12のそれぞれは独立に、SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15またはR15であり;
R13は、SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、OC(O)R14、OC(O)R15、COOR14、COOR15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR15C(O)R14、NR15C(O)R15、C(O)C(O)R15、NR15C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15C(O)C(O)R15、NR15(COOR14)、NR15(COOR15)、NR15C(O)C(O)NR14R15、NR15C(O)C(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR15S(O)2R14、NR15S(O)2R15、NR15S(O)2NR14R15またはNR15S(O)2NR15R15であり;
R14は、部分もしくは完全飽和または完全不飽和の5−8員単環式、6−12員二環式または7−14員三環式環系であり、前記環系は単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、二環式の場合は1−6個のヘテロ原子または三環式の場合は1−9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、各環の0、1、2もしくは3個の原子が独立にR15の1−5個の置換基で置換されていても良く;
各R15は独立に、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、OH、SH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の5−8員単環式、6−12員二環式または7−14員三環式環系であり、前記環系は、単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、二環式の場合は1−6個のヘテロ原子または三環式の場合は1−9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは独立にハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で置換されていても良く;
nは0、1、2、3または4であり;
ただし、D1およびD2のうちでNであるのは1以下である。] - A1およびA2のそれぞれが独立にNであり;
B1、B2、B3およびB4のそれぞれが独立にNまたはCR5であり、ただしB1、B2、B3およびB4のうちでNであるのは1個以下であり;
C1がCR10であり;
D1がNまたはCR11であり;
D2がNまたはCR12であり;
L1がOであり;
L2がNHであり;
R1が、H、ハロ、ハロアルキル、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシル、NHR14、NHR15、OR15、SR15またはCH2R15であり;
R2が、H、ハロ、NO2、CN、C1−10アルキルまたはC1−10アルコキシルであり;
R3およびR4のそれぞれが独立に、Hであり;
各R5が独立に、H、F、Cl、Br、CH3、C2H5、CF3、OH、OCH3、OCF3、C(O)CH3またはNHCH3であり;
R7およびR8のそれぞれが独立に、R15であり;
あるいは、R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一体となってフェニル、ピリジルまたはピリミジニル環を形成しており、前記環は独立にR13またはR15の1−4個の置換基で置換されていても良く;
R9、R10、R11およびR12のそれぞれが独立にR15である、請求項1に記載の化合物。 - R1がNH2、NR14R15、NR15R15、(CHR15)nR14、(CHR15)nR15またはR15であり;あるいはR1およびR11が、これらが結合している炭素原子と一体となって、O、NおよびSから選択される1−3個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の5員もしくは6員環を形成しており、前記環は独立にR15の1−3個の置換基で置換されていても良く;
R2が、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはtert−ブチルであり;
R3およびR4のそれぞれが独立に、H、ハロ、CN、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチルまたはエトキシルであり;
各R5が独立に、H、F、CF3、CN、NO2、NH2、OHまたはメチルであり;
R7およびR8のそれぞれが独立に、R15であり;
あるいは、R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一体となって、O、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全不飽和の炭素原子の5または6員環を形成しており、前記環は独立にR13、R14またはR15の1−4個の置換基で置換されていても良く;
R9、R10、R11およびR12のそれぞれが独立に、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミンまたはジイソプロピルアミンである、請求項1に記載の化合物。 - A1およびA2のそれぞれが独立にNであり;
R7およびR8がそれらが結合している炭素原子と一体となって、フェニル、ピリジルおよびピリミジニルから選択される環を形成しており、前記環は独立にR13、R14またはR15の1−4個の置換基で置換されていても良い、請求項1に記載の化合物。 - R6がフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チエニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキサジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはピラニルであり、これらのそれぞれが独立にR15の1−5個の置換基で置換されていても良い、請求項4に記載の化合物。
- C1がCHであり;
D1がNであり;
D2がCR12、R12がH、ハロ、NO2、CN、C1−10アルキルまたはC1−10アルコキシルであり;
L1がOであり;
L2がNHであり;
R1が、H、ハロ、ハロアルキル、アセチル、C1−10−アルキル、NH2またはNHR15であり;
R2、R3およびR4のそれぞれが独立に、H、ハロ、C1−10アルキルまたはC1−10アルコキシルであり;
R6が、CH3、CF3、F、OH、NH2の1〜3個の置換基で置換されていても良いチエニルであり;
R7およびR8がこれらが、結合している炭素原子と一体となって、フェニルを形成しており、前記フェニル環は独立にR15の1−4個の置換基で置換されていても良い、請求項1に記載の化合物。 - 2−(4−(4−((4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)アミノ)−1−フタラジニル)フェニル)エタノール;
N−(5−((3−(2−(メチルアミノ)−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)−2−ピリジニル)−4−フェニル−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−フェニルフロ[2,3−d]ピリダジン−7−アミン;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(3−メチル−5−イソチアゾリル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(2,6−ビス(メチルオキシ)フェニル)−1−フタラジンアミン;
(1R)−1−(4−(4−((4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)アミノ)−1−フタラジニル)フェニル)エタノール;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4,5−ジメチル−6−(4−メチル−2−チエニル)−3−ピリダジンアミン;
4−フェニル−N−(6−((3−(2−((3−(1−ピペリジニル)プロピル)アミノ)−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)−3−ピリジニル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(6−メチル−2−ピリジニル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−シクロヘキシル−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(2−((3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル)アミノ)−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(6−メチル−2−ピリジニル)−1−フタラジンアミン;
4−(6−メチル−2−ピリジニル)−N−(4−((3−(2−((3−(1−ピペラジニル)プロピル)アミノ)−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(3−フルオロ−1−ピペリジニル)−1−フタラジンアミン;
4−(2−((4−((4−フェニル−1−フタラジニル)アミノ)フェニル)オキシ)−3−ピリジニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン;
4−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−(4−((3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−4−イル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−フェニル−1−フタラジンアミン;
N−(6−(3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)−3−ピリジニル)−4−(5−メチル−2−ピリジニル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(5−フルオロ−2−((3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル)アミノ)−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−フェニル−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(3−アミノ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(4−メチルフェニル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(3−アミノ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(フェニルメチル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(3−アミノ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−フェニルチエノ[2,3−d]ピリダジン−7−アミン;
N−(4−((3−(3−アミノ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−ピリジニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−フェニル−1−フタラジンアミン;
N−(6−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)−3−ピリジニル)−4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(2−((3−((2S,5S)−2,5−ジメチル−4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−フェニル−1−フタラジンアミン;
N−(6−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)−3−ピリジニル)−4−(4−メチル−2−チエニル)−1−フタラジンアミン;
1−(4−((4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)アミノ)−1−フタラジニル)−3−ピペリジノール;
2−(4−((6−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)−3−ピリジニル)アミノ)−1−フタラジニル)フェノール;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(4−メチル−2−チエニル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(5−メチル−2−ピリジニル)−1−フタラジンアミン;
2−((4−((4−(4−メチル−2−チエニル)−1−フタラジニル)アミノ)フェニル)オキシ)−3,4′−ビピリジン−2′−アミン;
2−((4−((4−エチル−6−フェニル−3−ピリダジニル)アミノ)フェニル)オキシ)−3,4′−ビピリジン−2′−アミン;
2−((4−((4−メチル−6−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−3−ピリダジニル)アミノ)フェニル)オキシ)−3,4′−ビピリジン−2′−アミン;
2−((4−((4−(2−(メチルオキシ)フェニル)−1−フタラジニル)アミノ)フェニル)オキシ)−3,4′−ビピリジン−2′−アミン;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−6−フェニル−4−プロピル−3−ピリダジンアミン;および
N−(4−((2−(メチルオキシ)−6−(4−ピリジニル)フェニル)オキシ)フェニル)−4−フェニル−1−フタラジンアミン
から選択される請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - 有効用量の請求項1から7のうちのいずれか1項に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬品。
- 被験者での癌の治療用である請求項8に記載の医薬品。
- 被験者での固形腫瘍の大きさ減少または血液腫瘍の治療用である請求項8に記載の医薬品。
- 被験者での細胞増殖障害の治療用であるにおける請求項8に記載の医薬品。
- 2−(4−(4−((4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)アミノ)−1−フタラジニル)フェニル)エタノール;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(3−メチル−5−イソチアゾリル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(2,6−ビス(メチルオキシ)フェニル)−1−フタラジンアミン;
4−フェニル−N−(6−((3−(2−((3−(1−ピペリジニル)プロピル)アミノ)−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)−3−ピリジニル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(6−メチル−2−ピリジニル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−シクロヘキシル−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(2−((3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル)アミノ)−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(6−メチル−2−ピリジニル)−1−フタラジンアミン;および
4−(6−メチル−2−ピリジニル)−N−(4−((3−(2−((3−(1−ピペラジニル)プロピル)アミノ)−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−1−フタラジンアミン;
から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(3−フルオロ−1−ピペリジニル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−フェニル−1−フタラジンアミン;
N−(6−(3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)−3−ピリジニル)−4−(5−メチル−2−ピリジニル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(5−フルオロ−2−((3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル)アミノ)−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−フェニル−1−フタラジンアミン;
N−(6−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)−3−ピリジニル)−4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1−フタラジンアミン;
N−(6−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)−3−ピリジニル)−4−(4−メチル−2−チエニル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(4−メチル−2−チエニル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(5−メチル−2−ピリジニル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−6−フェニル−4−プロピル−3−ピリダジンアミン;および
N−(4−((2−(メチルオキシ)−6−(4−ピリジニル)フェニル)オキシ)フェニル)−4−フェニル−1−フタラジンアミン
から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(3−メチル−5−イソチアゾリル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(2,6−ビス(メチルオキシ)フェニル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(6−メチル−2−ピリジニル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−シクロヘキシル−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(3−フルオロ−1−ピペリジニル)−1−フタラジンアミン;
N−(6−(3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)−3−ピリジニル)−4−(5−メチル−2−ピリジニル)−1−フタラジンアミン;
N−(6−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)−3−ピリジニル)−4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1−フタラジンアミン;
N−(6−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)−3−ピリジニル)−4−(4−メチル−2−チエニル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(4−メチル−2−チエニル)−1−フタラジンアミン;および
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(5−メチル−2−ピリジニル)−1−フタラジンアミン;
から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - 請求項12〜15のいずれか1つに記載の化合物の製薬上許容される酸付加塩。
- 請求項12〜15のいずれか1つに記載の化合物の製薬上許容されるスルホン酸塩。
- 請求項12〜17のいずれか1つに記載の化合物または製薬上許容される塩および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌のうちの1以上の治療における請求項18に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US76167506P | 2006-01-23 | 2006-01-23 | |
US60/761,675 | 2006-01-23 | ||
US11/655,642 US7560551B2 (en) | 2006-01-23 | 2007-01-18 | Aurora kinase modulators and method of use |
US11/655,642 | 2007-01-18 | ||
PCT/US2007/001714 WO2007087276A1 (en) | 2006-01-23 | 2007-01-22 | Aurora kinase modulators and method of use |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013010303A Division JP5753546B2 (ja) | 2006-01-23 | 2013-01-23 | オーロラキナーゼ調節剤および使用方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009528268A JP2009528268A (ja) | 2009-08-06 |
JP5280862B2 true JP5280862B2 (ja) | 2013-09-04 |
Family
ID=40849087
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008551471A Active JP5280862B2 (ja) | 2006-01-23 | 2007-01-22 | オーロラキナーゼ調節剤および使用方法 |
JP2013010303A Active JP5753546B2 (ja) | 2006-01-23 | 2013-01-23 | オーロラキナーゼ調節剤および使用方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013010303A Active JP5753546B2 (ja) | 2006-01-23 | 2013-01-23 | オーロラキナーゼ調節剤および使用方法 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1984353B1 (ja) |
JP (2) | JP5280862B2 (ja) |
KR (2) | KR101332975B1 (ja) |
AU (2) | AU2007208351C1 (ja) |
BR (1) | BRPI0706684A2 (ja) |
CA (1) | CA2637658C (ja) |
CR (1) | CR10213A (ja) |
DK (1) | DK1984353T3 (ja) |
EA (1) | EA018128B1 (ja) |
ES (1) | ES2502790T3 (ja) |
GE (1) | GEP20125643B (ja) |
HK (1) | HK1167140A1 (ja) |
HR (1) | HRP20160039T1 (ja) |
HU (1) | HUE028504T2 (ja) |
IL (1) | IL192812A (ja) |
MA (1) | MA30224B1 (ja) |
MY (1) | MY161884A (ja) |
NO (1) | NO20083639L (ja) |
NZ (1) | NZ569815A (ja) |
TN (1) | TNSN08310A1 (ja) |
WO (1) | WO2007087276A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013136585A (ja) * | 2006-01-23 | 2013-07-11 | Amgen | オーロラキナーゼ調節剤および使用方法 |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2682504C (en) * | 2007-04-05 | 2012-10-30 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
US8404694B2 (en) | 2008-03-20 | 2013-03-26 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
UA103319C2 (en) | 2008-05-06 | 2013-10-10 | Глаксосмитклайн Ллк | Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds |
ES2433469T3 (es) * | 2008-08-04 | 2013-12-11 | Amgen Inc. | Moduladores de la aurora cinasa y métodos de uso |
US9126935B2 (en) | 2008-08-14 | 2015-09-08 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and methods of use |
ES2397934T3 (es) | 2008-12-17 | 2013-03-12 | Amgen Inc. | Compuestos de aminopiridina y carboxipiridina como inhibidores de fosfodiesterasa 10 |
UY32582A (es) | 2009-04-28 | 2010-11-30 | Amgen Inc | Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero |
ES2444777T3 (es) | 2009-06-12 | 2014-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Compuestos de nicotinamida útiles como moduladores de quinasas |
HUE024568T2 (hu) | 2009-09-11 | 2016-02-29 | Amgen Inc | N-(4-((3-(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-4-(4-metil-2-tienil)-1-ftalazinamin antimitotikus szerre rezisztens rák kezelésében történõ alkalmazásra |
WO2012129344A1 (en) | 2011-03-23 | 2012-09-27 | Amgen Inc. | Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3 |
WO2015084649A1 (en) * | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Amgen Inc. | Crystalline forms of n-(4-((3-(2-amino-4-pyrimidinyl) - 2-pyridinyl)oxy)phenyl)-4-(4-methyl-2-thienyl)-1 -phthalazinamine pharmaceutically acceptable salts and uses thereof |
CA2988147C (en) | 2015-06-03 | 2023-06-13 | Bristol-Myers Squibb Company | 4-hydroxy-3-(heteroaryl)pyridine-2-one apj agonists for use in the treatment of cardiovascular disorders |
EP3351533A4 (en) | 2015-09-18 | 2019-03-06 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | BIARY DERIVATIVE AND MEDICAMENT THEREOF |
JP7032903B2 (ja) * | 2016-10-12 | 2022-03-09 | 田辺三菱製薬株式会社 | スルホンアミド化合物の製造方法 |
CN109384782A (zh) * | 2017-08-04 | 2019-02-26 | 厦门大学 | 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途 |
WO2020049208A1 (es) | 2018-09-09 | 2020-03-12 | Fundacio Privada Institut De Recerca De La Sida - Caixa | Aurora cinasa como diana para tratar, prevenir o curar una infección por vih o sida |
US11618751B1 (en) | 2022-03-25 | 2023-04-04 | Ventus Therapeutics U.S., Inc. | Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 derivatives |
CN111302948A (zh) * | 2020-04-13 | 2020-06-19 | 长兴进源新材料科技有限公司 | 一种2,2-双(4-氨基苯基)六氟丙烷合成方法 |
WO2024167848A1 (en) * | 2023-02-06 | 2024-08-15 | Type6 Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions, and methods of use thereof |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2306671T3 (es) * | 1999-10-07 | 2008-11-16 | Amgen Inc. | Inhibidores de triazina quinasa. |
PL360439A1 (en) | 2000-06-28 | 2004-09-06 | Astrazeneca Ab | Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors |
US6864255B2 (en) * | 2001-04-11 | 2005-03-08 | Amgen Inc. | Substituted triazinyl amide derivatives and methods of use |
ATE446093T1 (de) | 2001-12-24 | 2009-11-15 | Astrazeneca Ab | Substituierte chinazolin-derivate als aurora- kinase inhibitoren |
MXPA04007191A (es) * | 2002-01-23 | 2005-03-31 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de pirimidina como inhibidores de rho-quinasa. |
EP1517904A4 (en) | 2002-05-23 | 2007-02-21 | Merck & Co Inc | INHIBITORS OF MITOTIC KINESIN |
MY141867A (en) | 2002-06-20 | 2010-07-16 | Vertex Pharma | Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors |
GB0219054D0 (en) | 2002-08-15 | 2002-09-25 | Cyclacel Ltd | New purine derivatives |
US7262200B2 (en) | 2002-10-25 | 2007-08-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors |
FR2853378B1 (fr) | 2003-04-02 | 2006-03-10 | Carbone Lorraine Composants | Plaquettes de frein a disque ventilees |
JP4707560B2 (ja) * | 2003-12-29 | 2011-06-22 | Msd株式会社 | 新規2−ヘテロアリール置換ベンズイミダゾール誘導体 |
AU2005245386B2 (en) * | 2004-05-07 | 2008-11-27 | Amgen Inc. | Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer |
CA2637658C (en) * | 2006-01-23 | 2012-07-17 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
-
2007
- 2007-01-22 CA CA2637658A patent/CA2637658C/en active Active
- 2007-01-22 MY MYPI20082661A patent/MY161884A/en unknown
- 2007-01-22 DK DK07716912.6T patent/DK1984353T3/en active
- 2007-01-22 JP JP2008551471A patent/JP5280862B2/ja active Active
- 2007-01-22 EA EA200801732A patent/EA018128B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-01-22 BR BRPI0706684-8A patent/BRPI0706684A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-01-22 GE GEAP200710871A patent/GEP20125643B/en unknown
- 2007-01-22 WO PCT/US2007/001714 patent/WO2007087276A1/en active Application Filing
- 2007-01-22 HU HUE07716912A patent/HUE028504T2/en unknown
- 2007-01-22 EP EP07716912.6A patent/EP1984353B1/en active Active
- 2007-01-22 KR KR1020117025676A patent/KR101332975B1/ko active IP Right Grant
- 2007-01-22 AU AU2007208351A patent/AU2007208351C1/en active Active
- 2007-01-22 KR KR1020087020677A patent/KR101300424B1/ko active IP Right Grant
- 2007-01-22 NZ NZ569815A patent/NZ569815A/en unknown
- 2007-01-22 ES ES11008953.9T patent/ES2502790T3/es active Active
-
2008
- 2008-07-14 IL IL192812A patent/IL192812A/en active IP Right Grant
- 2008-07-21 TN TNP2008000310A patent/TNSN08310A1/en unknown
- 2008-08-18 CR CR10213A patent/CR10213A/es unknown
- 2008-08-19 MA MA31184A patent/MA30224B1/fr unknown
- 2008-08-22 NO NO20083639A patent/NO20083639L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-11-05 AU AU2010241280A patent/AU2010241280B2/en active Active
-
2012
- 2012-08-08 HK HK12107815.4A patent/HK1167140A1/xx unknown
-
2013
- 2013-01-23 JP JP2013010303A patent/JP5753546B2/ja active Active
-
2016
- 2016-01-13 HR HRP20160039TT patent/HRP20160039T1/hr unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013136585A (ja) * | 2006-01-23 | 2013-07-11 | Amgen | オーロラキナーゼ調節剤および使用方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5753546B2 (ja) | オーロラキナーゼ調節剤および使用方法 | |
US9242961B2 (en) | Aurora kinase modulators and method of use | |
US8404694B2 (en) | Aurora kinase modulators and method of use | |
US7981891B2 (en) | Aurora kinase modulators and method of use | |
EP1994030A1 (en) | Multi-cyclic compounds and method of use | |
US20140336182A1 (en) | Aurora Kinase Modulators and Method of Use | |
US20110301162A1 (en) | Aurora kinase modulators and methods of use | |
MX2008009285A (en) | Aurora kinase modulators and method of use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100114 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120724 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20120724 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121022 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121029 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121121 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121129 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121221 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130104 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130123 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130219 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20130305 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130430 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130521 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130523 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 5280862 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |