JP4498741B2 - オーロラキナーゼ阻害剤としての置換キナゾリン誘導体 - Google Patents
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Description
[式中:
Xは、O若しくはS、S(O)若しくはS(O)2、又はNR6であり、ここでR6は、水素又はC1−6アルキルであり;
R5は、式(a)若しくは(b)の基であり:
R1、R2、R3、R4は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、−NR7R8又は−X1R9より選択され;
R7及びR8は、独立して、水素又はC1−3アルキルであり;
X1は、直結合、−O−、−CH2−、−OCO−、カルボニル、−S−、−SO−、−SO2−、−NR10CO−、−CONR11−、−SO2NR12−、−NR13SO2−又は−NR14−であり;
R10、R11、R12、R13及びR14は、独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルであり;
R9は、以下の基の1つより選択され:
1)水素又は、未置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ又はアミノより選択される1以上の基で置換されてもよいC1−5アルキル;
2)C1−5アルキルX2COR15{式中、X2は、−O−又は−NR16−を表し(ここでR15は、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、そしてR16は、C1−3アルキル、−NR17R18又は−OR19を表す(式中、R17、R18及びR19は、同じであっても異なってもよく、それぞれ水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)};
3)C1−5アルキルX3R20{式中、X3は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−OCO−、−NR21CO−、−CONR22−、−SO2NR23−、−NR24SO2−又は−NR25−を表し(式中、R21、R22、R23、R24及びR25は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、そしてR20は、水素、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はO、S及びNより独立して選択される1若しくは2のヘテロ原子がある5若しくは6員の飽和複素環式基を表し、該C1−3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロ及びC1−4アルコキシより選択される1若しくは2の置換基を担ってもよく、そして該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル及びC1−4アルコキシより選択される1若しくは2の置換基を担ってもよい};
4)C1−5アルキルX4C1−5アルキルX5R26{式中、X4及びX5は、同じであっても異なってもよく、それぞれ−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR27CO−、−CONR28−、−SO2NR29−、−NR30SO2−又は−NR31−であり(式中、R27、R28、R29、R30及びR31は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、そしてR26は、水素又はC1−3アルキルを表す};
5)R32{式中、R32は、O、S及びNより独立して選択される1若しくは2のヘテロ原子がある(炭素又は窒素により連結する)5若しくは6員の飽和複素環式基であり、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、及びC1−4アルキルスルホニルC1−4アルキルより選択される1若しくは2の置換基を担ってもよい};
6)C1−5アルキルR32(式中、R32は、上記に定義される通りである);
7)C2−5アルケニルR32(式中、R32は、上記に定義される通りである);
8)C2−5アルキニルR32(式中、R32は、上記に定義される通りである);
9)R33{式中、R33は、ピリドン基、フェニル基、又は、O、N及びSより選択される1、2若しくは3のヘテロ原子がある(炭素又は窒素により連結する)5若しくは6員の芳香族複素環式基を表し、該ピリドン、フェニル、又は芳香族複素環式基は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、C1−4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−CONR34R35及び−NR36COR37より選択される5つまでの置換基を利用可能な炭素原子上に担ってもよい(式中、R34、R35、R36及びR37は、同じであっても異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)};
10)C1−5アルキルR33(式中、R33は、上記に定義される通りである);
11)C2−5アルケニルR33(式中、R33は、上記に定義される通りである);
12)C2−5アルキニルR33(式中、R33は、上記に定義される通りである);
13)C1−5アルキルX6R33{式中、X6は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR38CO−、−CONR39−、−SO2NR40−、−NR41SO2−又は−NR42−を表し(式中、R38、R39、R40、R41及びR42は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、そしてR33は、上記に定義される通りである};
14)C2−5アルケニルX7R33{式中、X7は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR43CO−、−CONR44−、−SO2NR45−、−NR46SO2−又は−NR47−を表し(式中、R43、R44、R45、R46及びR47は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、そしてR33は、上記に定義される通りである};
15)C2−5アルキニルX8R33{式中、X8は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR48CO−、−CONR49−、−SO2NR50−、−NR51SO2−又は−NR52−を表し(式中、R48、R49、R50、R51及びR52は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、そしてR33は、上記に定義される通りである};
16)C1−3アルキルX9C1−3アルキルR33{式中、X9は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR53CO−、−CONR54−、−SO2NR55−、−NR56SO2−又は−NR57−を表し(式中、R53、R54、R55、R56及びR57は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、そしてR33は、上記に定義される通りである);
17)C1−3アルキルX9C1−3アルキルR32(式中、X9及びR28は、上記に定義される通りである);
18)1、2若しくは3のハロにより置換されてもよいC1−5アルキル;
19)C1−5アルキルX10C1−5アルキルX11R90{式中、X10及びX11は、同じであっても異なってもよく、それぞれ−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR91CO−、−CONR92−、−SO2NR93−、−NR94SO2−又は−NR95−であり(式中、R91、R92、R93、R94及びR95は、それぞれ独立して、C1−5アルキル、C1−3アルキル(1、2若しくは3のハロ、C1−4アルキル又はC1−4アルコキシ基により置換される(そしてここで、2つのC1−4アルコキシ基がある場合、アルコキシのC1−4アルキル基は、2つの酸素原子を有する5若しくは6員の飽和複素環式基を一緒に形成してもよい))、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、C3−6シクロアルキル(ハロ、ヒドロキシ、C1−3アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキルにより置換されてもよい)、C3−6シクロアルキルC1−3アルキル(ハロ、ヒドロキシ、C1−3アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキルにより置換されてもよい)又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、そしてR90は、水素又はC1−3アルキルを表す};
20)C3−6シクロアルキル;
21)R96{式中、R96は、O、S及びNより独立して選択される1若しくは2のヘテロ原子がある、飽和でも不飽和でもよい(炭素又は窒素により連結する)5若しくは6員の複素環式基であり、該複素環式基は、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルキル、ヒドロキシ及びC1−4アルコキシC1−4アルキルより選択される1若しくは2の置換基を担ってもよい};
22)C1−5アルキルR96(式中、R96は、上記に定義される);
そしてここで:
R60、R61及びR62は、独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロ、オキソ、アミノ、トリフルオロメチル、C1−4アルコキシメチル、ジ(C1−4アルコキシ)メチル若しくはC1−6アルカノイルであるか、又はC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、C1−10アルコキシ、アリールC1−10アルキル、アリール、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル及びC3−10シクロアルキニルより選択される基{該基は、ハロ、C1−4アルキル(1、2若しくは3つのハロにより置換されてもよい)、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−10アルコキシ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、C2−10アルケニルオキシ、C2−10アルキニルオキシ、C1−4アルコキシC1−4アルコキシ、アリールオキシ(ここで、該アリール基は、ハロ、ニトロ、若しくはヒドロキシにより置換されてもよい)、アミノ、シアノ、ニトロ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、オキシミノ若しくはS(O)y(ここでyは0、1、2若しくは3である)より独立して選択される1、2若しくは3の置換基により置換されてもよい}、又は=CR78R79、C(O)xR77、OR77、S(O)yR77、NR78R79、C(O)NR78R79、OC(O)NR78R79、=NOR77、−NR77C(O)xR78、−NR77CONR78R79、−N=CR78R79、S(O)yNR78R79若しくは−NR77S(O)yR78より選択される基、又はフェニル、ベンジル、又はO、S及びNより独立して選択される1、2若しくは3のヘテロ原子がある5若しくは6員の複素環式基より選択される基{該複素環式基は、芳香族でも非芳香族でもよく、飽和していても(環炭素若しくは窒素原子により連結する)不飽和でも(環炭素原子により連結する)よく、該フェニル、ベンジル若しくは複素環式基は、ヒドロキシ、ハロ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、C2−4アルカノイル、C1−4アルカノイルアミノ、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルキルスルファニル、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、カルバモイル、N−C1−4アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−4アルキル)カルバモイル、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、及び飽和複素環式基(モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル及びピラゾリジニルより選択される)より選択される5つまでの置換基を1以上の炭素環原子に担ってもよく、該飽和複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及びC1−4アルコキシカルボニルより選択される1若しくは2の置換基を担ってもよい}、
又はサブ式(k)の基:
p及びqは、独立して、0又は1であり;
rは、0、1、2、3又は4であり;
R1’及びR1”は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10アルケニル又はC2−10アルキニルである(式中、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10アルケニル及びC2−10アルキニルは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、C1−4アルカノイルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルカノイル)アミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−ジ(C1−4アルキル)カルバモイル、C1−4アルキルS、C1−4アルキルS(O)、C1−4アルキルS(O)2、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−ジ(C1−4アルキル)スルファモイル、C1−4アルキルスルホニルアミノ又はヘテロシクリルにより置換されてもよい)か;
又は、R1’及びR1”は、一緒に、飽和でも不飽和でもよい3〜6員の環を形成してよく;
Tは、C=O、SOn(ここでnは、0、1又は2である)、C(=NOR)CO、C(O)C(O)、C=NCN又はCV=NOであり;
Vは、独立して、R63又はN(R63)R64であり;
R63及びR64は、独立して、水素、−(CH2)q’R70(q’は、0又は1である)、アリール(1、2若しくは3のC1−6アルキル(1、2若しくは3のヒドロキシ基により置換されてもよい)により置換されてもよい)、C1−10アルキル(アリール又は複素環式基より独立して選択される1、2若しくは3の基により置換されてもよく、ここでアリール及び複素環式基は、C1−6アルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、オキソ、=CR78R79、C(O)xR77、OR77、S(O)yR77、NR78R79、C(O)NR78R79、OC(O)NR78R79、=NOR77、−NR77C(O)xR78、−NR77CONR78R79、−N=CR78R79、S(O)yNR78R79、−NR77S(O)yR78より独立して選択される1、2、若しくは3の基により置換されてもよい)又は、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ヘテロシクリル、C1−10アルコキシ、C1−10アルキル、アリール、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル及びC3−10シクロアルキニルより選択される基(該基は、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、オキソ、=CR78R79、C(O)xR77、OR77、S(O)yR77、NR78R79、C(O)NR78R79、OC(O)NR78R79、=NOR77、−NR77C(O)xR78、−NR77CONR78R79、−N=CR78R79、S(O)yNR78R79、−NR77S(O)yR78より独立して選択される1、2若しくは3の基により置換されてもよい)より選択されるか;
又は、R63及びR64は、それらに付く窒素原子と一緒に複素環式環を形成し、該環は、芳香族又は非芳香族であり、それはヒドロキシ、C1−6アルコキシ又はC1−6アルキル(ヒドロキシにより置換されてもよい)により置換されてもよく;
R70は、水素、ヒドロキシ(qが0であるとき以外)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アミノ、N−C1−6アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、C2−6ヒドロキシアルコキシ、C1−6アルコキシC2−6アルコキシ、アミノC2−6アルコキシ、N−C1−6アルキルアミノC2−6アルコキシ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノC2−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル(1若しくは2のオキソ若しくはチオキソ置換基により置換されてもよい)であるか、又は式(III):
Jは、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである(ここでヘテロシクリルは、1若しくは2のオキソ若しくはチオキソ置換基により置換されてもよい))であり;
そしてここで、R70基中のどのアリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基も、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、アミノスルホニル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、−O−(C1−3アルキル)−O−、C1−6アルキルS(O)n−(ここでnは、0、1又は2である)、N−C1−6アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルコキシカルボニル、N−C1−6アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−6アルキル)カルバモイル、C2−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、C1−6アルカノイルアミノ、N−C1−6アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ及びC1−6アルキルスルホニル−N−(C1−6アルキル)アミノより選択される1、2、3若しくは4つの基、又は:
式(IV)の基:
及び式(V)の基:
そして、上記に定義され、2つの炭素原子に付くCH2基又は炭素原子に付くCH3基を含むR70基のいずれも、それぞれの前記CH2若しくはCH3基に、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ及びヘテロシクリルより選択される置換基を担ってもよく;
R71及びR72は、独立して、水素又はC1−4アルキルより選択されるか、又はR71及びR72は、一緒に結合を形成し;
R73は、OR74又はNR75R76であり;
R74、R75及びR76は、独立して、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、C1−10アルコキシ、アリールC1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル、C3−10シクロアルキニルであり、そのそれぞれは、ニトロ、シアノ、ハロ、オキソ、=CR78R79、C(O)xR77、OR77、S(O)yR77、NR78R79、C(O)NR78R79、OC(O)NR78R79、=NOR77、−NR77C(O)xR78、−NR77CONR78R79、−N=CR78R79、S(O)yNR78R79又は−NR77S(O)yR78(ここで、yは、0、1、2又は3である)より選択される1、2、3若しくは4の基により置換されてもよいか;又は、R74、R75及びR76は、独立して、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル及びC3−6シクロアルキルにより置換されてもよいヘテロシクリルであるか;
又は、R75及びR76は、それらに付く窒素と一緒に、N、O及びSより独立して選択される1、2若しくは3のさらなるヘテロ原子を含有してもよい芳香族若しくは非芳香族の環を形成し;
R77、R78及びR79は、独立して、水素、又はC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、C1−10アルコキシ、アリールC1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル、C3−10シクロアルキニルより選択される基より選択される(ここで、該基は、ハロ、C1−4ペルハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−10アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、C2−10アルケニルオキシ、C2−10アルキニルオキシ、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アリールオキシ(ここで該アリール基は、ハロ、ニトロ、又はヒドロキシにより置換されてもよい)、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、オキシミノ又はS(O)y(ここでyは、0、1、2又は3である)により置換されてもよいか;
又は、R78及びR79は、S(O)y、酸素及び窒素のようなさらなるヘテロ原子を含有してもよい環を形成し、xは、1若しくは2の整数であり、yは、0、1、2又は3であり、該環は、ハロ、C1−4ペルハロアルキル、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−10アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、C2−10アルケニルオキシ、C2−10アルキニルオキシ、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アリールオキシ(ここで、該アリール基は、ハロ、ニトロ、又はヒドロキシにより置換されてもよい)、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、オキシミノ若しくはS(O)y(ここでyは、0、1、2又は3である)より独立して選択される1、2若しくは3の基により置換されてもよい}である]の、オーロラキナ−ゼの阻害に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
また提供されるのは、式(I)の化合物の、オーロラ−Bキナーゼの阻害に使用の医薬品の製造における使用である。
[式中:
Xは、O若しくはS、S(O)若しくはS(O)2、又はNR6であり、ここでR6は、水素又はC1−6アルキルであり;
R5は、式(a)若しくは(b)の基であり:
R1、R2、R3、R4は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、−NR7R8(ここで、R7及びR8は、同じであっても異なってもよく、それぞれ水素又はC1−3アルキルを表す)、又は−X1R9{ここで、X1は、直結合、−O−、−CH2−、−OCO−、カルボニル、−S−、−SO−、−SO2−、−NR10CO−、−CONR11−、−SO2NR12−、−NR13SO2−又は−NR14−を表し(ここで、R10、R11、R12、R13及びR14は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、そしてR9は、以下の基の1つより選択される:
1)水素又は、未置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ又はアミノより選択される1以上の基で置換されてもよいC1−5アルキル;
2)C1−5アルキルX2COR15{式中、X2は、−O−又は−NR16−を表し(ここでR15は、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、そしてR16は、C1−3アルキル、−NR17R18又は−OR19を表す(式中、R17、R18及びR19は、同じであっても異なってもよく、それぞれ水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)};
3)C1−5アルキルX3R20{式中、X3は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−OCO−、−NR21CO−、−CONR22−、−SO2NR23−、−NR24SO2−又は−NR25−を表し(式中、R21、R22、R23、R24及びR25は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、そしてR20は、水素、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はO、S及びNより独立して選択される1若しくは2のヘテロ原子がある5若しくは6員の飽和複素環式基を表し、該C1−3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1−4アルコキシより選択される1若しくは2の置換基を担ってもよく、そして該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル及びC1−4アルコキシより選択される1若しくは2の置換基を担ってもよい};
4)C1−5アルキルX4C1−5アルキルX5R26{式中、X4及びX5は、同じであっても異なってもよく、それぞれ−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR27CO−、−CONR28−、−SO2NR29−、−NR30SO2−又は−NR31−であり(式中、R27、R28、R29、R30及びR31は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、そしてR26は、水素又はC1−3アルキルを表す};
5)R32{式中、R32は、O、S及びNより独立して選択される1〜2のヘテロ原子がある(炭素又は窒素により連結する)5〜6員の飽和複素環式基であり、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、及びC1−4アルキルスルホニルC1−4アルキルより選択される1若しくは2の置換基を担ってもよい};
6)C1−5アルキルR32(式中、R32は、上記に定義される通りである);
7)C2−5アルケニルR32(式中、R32は、上記に定義される通りである);
8)C2−5アルキニルR32(式中、R32は、上記に定義される通りである);
9)R33{式中、R33は、ピリドン基、フェニル基、又は、O、N及びSより選択される1〜3のヘテロ原子がある(炭素又は窒素により連結する)5〜6員の芳香族複素環式基を表し、該ピリドン、フェニル、又は芳香族複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、C1−4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−CONR34R35及び−NR36COR37より選択される5つまでの置換基を利用可能な炭素原子上に担ってもよい(式中、R34、R35、R36及びR37は、同じであっても異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)};
10)C1−5アルキルR33(式中、R33は、上記に定義される通りである);
11)C2−5アルケニルR33(式中、R33は、上記に定義される通りである);
12)C2−5アルキニルR33(式中、R33は、上記に定義される通りである);
13)C1−5アルキルX6R33{式中、X6は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR38CO−、−CONR39−、−SO2NR40−、−NR41SO2−又は−NR42−を表し(式中、R38、R39、R40、R41及びR42は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、そしてR33は、上記に定義される通りである};
14)C2−5アルケニルX7R33{式中、X7は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR43CO−、−CONR44−、−SO2NR45−、−NR46SO2−又は−NR47−を表し(式中、R43、R44、R45、R46及びR47は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、そしてR33は、上記に定義される通りである};
15)C2−5アルキニルX8R33{式中、X8は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR48CO−、−CONR49−、−SO2NR50−、−NR51SO2−又は−NR52−を表し(式中、R48、R49、R50、R51及びR52は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、そしてR33は、上記に定義される通りである};
16)C1−3アルキルX9C1−3アルキルR33{式中、X9は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR53CO−、−CONR54−、−SO2NR55−、−NR56SO2−又は−NR57−を表し(式中、R53、R54、R55、R56及びR57は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、そしてR33は、上記に定義される通りである);及び
17)C1−3アルキルX9C1−3アルキルR32(式中、X9及びR28は、上記に定義される通りである)}より選択される]の、aurora2キナ−ゼの阻害に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
アリール基への言及には、フェニル及びナフチルのような芳香族の炭素環式基が含まれる。
用語「アラルキル」は、ベンジルのようなアリール置換アルキル基を意味する。
本明細書に使用される他の表現には、炭素及び水素原子を含んでなるあらゆる構造を意味するヒドロカルビルが含まれる。例えば、これらは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルであってよい。
R基(R1〜R96)のいずれにも、又はそのような基のどの部分若しくは置換基にも適した意義には:
C1−3アルキルでは:メチル、エチル及びプロピル
C1−4アルキルでは:C1−3アルキル、ブチル及びtert−ブチル
C1−5アルキルでは:C1−4アルキル、ペンチル及び2,2−ジメチルプロピル
C1−6アルキルでは:C1−5アルキル、ヘキシル及び2,3−ジメチルブチル
C1−10アルキルでは:C1−6アルキル、オクタニル及びデカニル
C2−4アルケニルでは:ビニル、アリル及びブト−2−エニル
C2−4アルケニレンでは:−CH=CH−、−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH2−及び−CH2−CH=CH−CH2−
C2−5アルケニルでは:C2−4アルケニル及び3−メチルブト−2−エニル
C2−6アルケニルでは:C2−5アルケニル及び3−メチルペント−2−エニル
C2−10アルケニルでは:C2−6アルケニル及びオクテニル
C2−4アルキニルでは:エチニル、プロパルジル及びプロプ−1−イニル
C2−5アルキニルでは:C2−4アルキニル及びペント−4−イニル
C2−6アルキニルでは:C2−5アルキニル及び2−メチルペント−4−イニル
C2−10アルキニルでは:C2−6アルキニル及びオクト−4−イニル
C3−6シクロアルキルでは:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル
C3−7シクロアルキルでは:C3−6シクロアルキル及びシクロペンチル
C3−10シクロアルキルでは:C3−7シクロアルキル及びシクロノニル
C3−6シクロアルケニルでは:シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘクス−1、4−ジエニル
C3−10シクロアルケニルでは:C3−6シクロアルケニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニル
C3−10シクロアルキニルでは:シクロデシニル
C3−6シクロアルキルC1−3アルキルでは:シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロプロピルエチル及びシクロブチルエチル
C1−3アルコキシでは:メトキシ、エトキシ及びプロポキシ
C1−4アルコキシでは:C1−3アルコキシ、ブトキシ及びtert−ブトキシ
C1−6アルコキシでは:C1−4アルコキシ、3,3−ジメチルペントキシ及びヘキシルオキシ
C1−10アルコキシでは:C1−6アルコキシ、2,2,4,4−テトラメチルペントキシ
C2−10アルケニルオキシでは:アリルオキシ、ブト−2−エニルオキシ、3−メチルブト−2−エニルオキシ、3−メチルペント−2−エニルオキシ及びオクテニルオキシ
C2−10アルキニルオキシでは:プロパルジルオキシ、ペント−4−イニルオキシ及びオクト−4−イニルオキシ
アリールでは:フェニル及びナフチル
アリールC1−10アルキルでは:ベンジル、フェネチル、ナフレニル及びナフレニルエチル
アリールC1−6アルキルでは:ベンジル、フェネチル、ナフレニル及びナフレニルエチル
アリールオキシでは:フェノキシ及びナフチルオキシ
ヘテロアリールでは:フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びキノリニル
ヘテロアリールオキシでは:ピリジルオキシ及びキノリニルオキシ
ヘテロシクリルでは:フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル又はベンゾフリル
ヘテロシクリルC1−6アルキルでは:フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルエチル、ピリジルメチル及びピリミジニルエチル
C1−4ヒドロキシアルキルでは:ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシプロプ−2−イル及び1−ヒドロキシ−2−メチルプロプ−2−イル
C1−3アルコキシC2−3アルキルでは:メトキシエチル、エトキシエチル及びメトキシプロピル
C1−4アルコキシC1−4アルキルでは:メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル及びエトキシブチル
C1−4アルコキシメチルでは:メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル及びプロプ−2−オキシメチル
ジ(C1−4アルコキシ)メチルでは:ジメトキシメチル及びジエトキシメチル
C1−4ヒドロキシアルコキシでは:2−ヒドロキシエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ及び2−ヒドロキシプロポキシ
C2−6ヒドロキシアルコキシでは:2−ヒドロキシエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ及び4−ヒドロキシブトキシ
C1−4アルコキシC1−4アルコキシでは:メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、プロポキシメトキシ及びプロポキシエトキシ
C1−6アルコキシC2−6アルコキシでは:メトキシエトキシ及びエトキシブトキシ
C1−4アミノアルキルでは:アミノメチル、アミノエチル、3−アミノプロピル及び2−アミノプロピル
C1−4アルキルアミノでは:メチルアミノ、エチルアミノ及びプロピルアミノ
C1−6アルキルアミノでは:C1−4アルキルアミノ及び2−メチルブチルアミノ
ジ(C1−4アルキル)アミノでは:ジメチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ及びジエチルアミノ
ジ(C1−6アルキル)アミノでは:N−メチル−N−ペンチルアミノ
アミノC2−6アルコキシでは:アミノエトキシ及び3−アミノプロポキシ
N−C1−6アルキルアミノC2−6アルコキシでは:N−エチルアミノエトキシ
N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノC2−6アルコキシでは:N,N−ジメチルアミノエトキシ
C2−4アルカノイルでは:アセチル及びプロピオニル
C1−4アルカノイルでは:アセチル及びプロピオニル
C2−6アルカノイルでは:C2−4アルカノイル及びペンタノイル
C1−6アルカノイルでは:C1−4アルカノイル及びヘキサノイル
C1−3アルカノイルオキシでは:アセチルオキシ及びプロピオニルオキシ
C1−4アルカノイルオキシでは:C1−3アルカノイルオキシ及びブタノイルオキシ
C1−6アルカノイルオキシでは:C1−4アルカノイルオキシ及びヘキサノイルオキシ
C1−4アルカノイルアミノでは:アセチルアミノ及びプロピオニルアミノ
C1−6アルカノイルアミノでは:C1−4アルカノイルアミノ及びペンタノイルアミノ
N,N−ジ(C1−4アルカノイル)アミノでは:N,N−ジアセチルアミノ
C1−4アルコキシカルボニルでは:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びtert−ブトキシカルボニル
C1−6アルコキシカルボニルでは:C1−4アルコキシカルボニル及びペントキシカルボニル
N−C1−6アルキルカルバモイルでは:N−メチルカルバモイル及びN−エチルカルバモイル
N,N−ジ(C1−6アルキル)カルバモイルでは:N,N−ジメチルカルバモイル及びN,N−ジエチルカルバモイル
C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキルでは:メチルスルホニルメチル及びメチルスルホニルエチル
C1−4アルキルスルファニルでは:メチルスルファニル及びエチルスルファニル
C1−4アルキルスルフィニルでは:メチルスルフィニル及びエチルスルフィニル
C1−4アルキルスルホニルでは:メチルスルホニル及びエチルスルホニル
N−C1−4アルキルカルバモイルでは:N−メチルカルバモイル及びN−エチルカルバモイル
N,N−ジ(C1−4アルキル)カルバモイルでは:N,N−ジメチルカルバモイル及びN−エチル−N−メチルカルバモイル
N−(C1−4アルキル)アミノスルホニルでは:N−メチルアミノスルホニル及びN−エチルアミノスルホニル
N−(C1−6アルキル)アミノスルホニルでは:N−(C1−4アルキル)アミノスルホニル及びN−ヘキシルアミノスルホニル
N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルでは:N,N−ジメチルアミノスルホニル
N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルでは:N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル及びN−ヘキシル−N−メチルアミノスルホニル
C1−4アルキルスルホニルアミノでは:メチルスルホニルアミノ及びエチルスルホニルアミノ
C1−6アルキルスルホニルアミノでは:C1−4アルキルスルホニルアミノ及びヘキシルスルホニルアミノ
C1−6アルキルスルホニル−N−(C1−6アルキル)アミノでは:メチルスルホニル−N−エチルアミノ
N−(C1−6アルキル)イミノでは:N−メチルイミノ及びN−エチルイミノ
イミノC1−6アルキレンでは:イミノメチレン及びイミノエチレン
C1−6アルキレン−イミノC1−6アルキレンでは:メチレンイミノメチレン
N−(C1−6アルキル)イミノC1−6アルキレンでは:N−エチルイミノメチレン
C1−6アルキレン−N−(C1−6アルキル)イミノC1−6アルキレンでは:エチレン−N−メチルイミノメチレン
C1−6アルキレンでは:メチレン、エチレン及びプロピレン
オキシC1−6アルキレンでは:オキシメチレン、オキシエチレン及びオキシプロピレン
C1−6アルキレンオキシC1−6アルキレンでは:メチレンオキシエチレンが含まれる。
X、R1、R2、R3、R4及びR5の好ましい意義は以下の通りである。こうした意義は、本明細書の上記又は下記に明確化される定義、特許請求項又は態様のいずれでも適宜使用してよい。
本発明の1つの側面において、R6は、水素又はC1−3アルキルである。別の側面において、R6は水素である。
本発明の1つの側面において、R4は水素である。
本発明の1つの側面において、R9は、基:1)、3)、4)、5)、6)、9)、18)、19)、20)及び22)より選択される基である。別の側面において、R9は、水素、C3−6シクロアルキル、−C1−5アルキル−O−C1−3アルキル、又はO、S若しくはNより独立して選択される1若しくは2のヘテロ原子がある(炭素又は窒素により連結する)5〜6員の飽和複素環式基(該複素環式基は、C1−4アルキルにより置換されてもよい)か、又はR9は、1、2若しくは3のヘテロ原子がある(炭素又は窒素により連結する)5〜6員の飽和複素環式基であるか、又はR9は、−C1−5アルキルR32、−C1−5アルキルR96、C1−5アルキル(ハロにより置換されてもよい)、−C1−5アルキル−OR20、−C1−5アルキル−NHR20、−C1−5アルキル−N(C1−3アルキル)−R20、−C1−5アルキル−NH−C1−5アルキル−OH、−C1−5アルキル−N(C1−3アルキル)−C1−5アルキル−OH及び−C1−5アルキル−NR95−C1−5アルキル−OHである。
本発明の1つの側面において、R1”は、水素又はC1−3アルキルである。
本発明の1つの側面において、pは1である。
本発明の1つの側面において、VはN(R63)R64である。
本発明の1つの側面において、R63は、−(CH2)q’R70又はアリール又はヘテロアリールであり、ここで後の2つの基は、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びシアノより独立して選択される1若しくは2の置換基により置換されてもよい。別の側面において、R63は、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びシアノより独立して選択される1若しくは2の置換基により置換されてもよいアリールである。
本発明の1つの側面において、R70は、式(III):−K−Jの基である。
好適には、R1は、水素であるか、又は以下のR2又はR3に説明される基である。しばしば、R1は水素である。
好ましくは、Xは、NH又はOであり、最も好ましくは、NHである。
特に、R60、R61又はR62は、サブ式(k):
好適には、R63又はR64の1つは、水素であるか、又はヒドロキシで置換されてもよいメチル、エチル若しくはプロピルであり、好ましくは、R63又はR64の1つは水素である。この場合、他方は、好適には、例えば少なくとも4つの炭素若しくはヘテロ原子のより大きな置換基であり、置換されてもよいヒドロカルビル、又は置換されてもよいヘテロシクリルである。R63又はR64の特別の置換されてもよいヒドロカルビル基には、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、又はアリールが含まれ、そのいずれもが上記に記載されるような官能基で置換されてもよいか、又はアリール基の場合はアルキル基で、そしてアルキル基の場合はアリール又は複素環式基(このどちらも、それ自体がアルキル若しくは官能基で置換されてよい)で置換されてもよい。置換されてもよいアリール基:R63又はR64の例には、メチル若しくはエチル(このどちらも、ヒドロキシのような官能基で置換されてよい)のようなC1−6アルキル基、又は上記に記載される官能基(フルオロ、クロロ若しくはブロモのようなハロ、ヒドロキシ、メトキシのようなアルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、CONH2、C(O)CH3、アミノ、又はジメチルアミノのような)より選択される1以上の基で置換されてもよいフェニルが含まれる。
R63及びR64が置換されてもよいアルケニルであるとき、それは、好適には、プロプ−2−エニルである。
R70は、水素、ヒドロキシ(qが0である場合以外)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アミノ、N−C1−6アルキルアミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、ヒドロキシC2−6アルコキシ、C1−6アルコキシC2−6アルコキシ、アミノC2−6アルコキシ、N−C1−6アルキルアミノC2−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノC2−6アルコキシ又はC3−7シクロアルキルであるか、
又はR70は、式(III):
そして、R70基中のどのアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基も、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、−O−(C1−3アルキル)−O−、C1−6アルキルS(O)n−(ここで、nは0〜2である)、N−C1−6アルキルアミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルコキシカルボニル、N−C1−6アルキルカルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C2−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、C1−6アルカノイルアミノ、N−C1−6アルキルスルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ及びC1−6アルキルスルホニル−N−(C1−6アルキル)アミノより選択される1以上の基により置換されてよいか、
又は、R70基中のどのアリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基も、式(IV):
又は、R70基中のどのアリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基も、式(V):
そしてR70基中のどのC3−7シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基も、1若しくは2のオキソ若しくはチオキソ置換基で置換されてよく、
そして、上記に定義され、2つの炭素原子に付くCH2基又は炭素原子に付くCH3基を含むR70基のいずれも、それぞれの前記CH2若しくはCH3基に、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルコキシ、N−C1−6アルキルアミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ及びヘテロシクリルより選択される置換基を担ってよく。
式(II)中のR70基の特別な例は、フェニルである。
R5の別の好ましい置換基は、式(VI):
R73の特別な例は、R74がC1−4アルキルである、OR74基である。
R73のさらなる例は、式:NR75R76の基であり、ここでR75又はR76の一方は水素であって、他方は、置換されてもよいC1−6アルキル、置換されてもよいアリール、又は置換されてもよいヘテロシクリルである。
XはNHであり;
R1は、水素、メトキシ、N−(C1−5アルキル)ピペリジン−4−イルオキシ、プロプ−2−イルオキシ又はメトキシエトキシであり;
R2は、水素又はメトキシであり;
R3は、3−モルホリノプロポキシ、3−クロロプロポキシ、3−[N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ、3−(2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イル)プロポキシ、3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ、3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ、3−(N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ、3−[N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ}プロポキシ、3−[N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ、3−[N−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)アミノ]プロポキシ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、3−[N−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]プロポキシ、3−[N−(4−ヒドロキシブチル)アミノ]プロポキシ、3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロポキシ、3−[2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ、3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ、3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ、3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロポキシ、3−[N−2−(ヒドロキシブチル)アミノ]プロポキシ、3−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)プロポキシ、3−[N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ]プロポキシ、3−[N−(1−ヒドロキシメチルシクロペント−1−イル)アミノ]プロポキシ、3−[N−(2−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロポキシ、3−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)プロポキシ、3−[N−(2−フルオロエチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ、2−[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]エトキシ、3−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−プロピルアミノ]プロポキシ、3−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(プロプ−2−イル)アミノ]プロポキシ、3−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソブチルアミノ]プロポキシ、3−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−ネオペンチルアミノ]プロポキシ、3−[N−アリル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ、3−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(プロプ−2−イン−1−イル)アミノ]プロポキシ、3−[N−シクロプロピル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ、3−[N−シクロプロピルメチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ、3−[N−シクロブチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ、3−[N−シクロペンチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ、3−[N−(2,2−ジメトキシエチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ、3−[N−(2,2−ジフルオロエチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ、3−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]プロポキシ、3−[N−シクロブチルメチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ、3−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(2−メトキシエチル)アミノ]プロポキシ、3−[N−(1、3−ジオキソラン−2−イルメチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ、4−クロロブトキシ、4−[(2−ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]ブトキシ、4−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソブチルアミノ]ブトキシ、1−(2−tert−ブトキシエチル)ピロリジン−2−イルメトキシ、1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−イルメトキシ、3−[N−2−(ヒドロキシエチル)−N−(イソブチル)アミノ]プロポキシ、3−[N−2−(ヒドロキシエチル)−N−(ネオペンチル)アミノ]プロポキシ、3−[N−2−(ヒドロキシエチル)−N−(tert−ブチル)アミノ]プロポキシ、メトキシ及びメトキシエトキシであり;
R4は水素であり;
R60は水素であり;
R61は、上記に定義されるサブ式(k)の基であり;
R62は水素であり;
R1’は、水素又はC1−3アルキルであり;
R1”は、水素又はC1−3アルキルであり;
pは1であり;
TはC=Oであり;
qは1であり;
VはN(R63)R64であり;
R63は、−(CH2)q’R70又はアリール又はヘテロアリールであって、ここで後の2つの基は、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びシアノより独立して選択される1若しくは2の置換基により置換されてよく;
R64は水素であり;
R70は、式(III):−K−Jの基であり;
Kは結合であり;そして
Jは、3−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−クロロフェニル、3−メトキシフェニル、フェニル、4−フルオロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、5−クロロ−2−メトキシフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、3−ヒドロキシフェニル、3−ニトロフェニル、4−ブロモ−2−フルオロフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、3−クロロ−2−フルオロフェニル、2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−ジフルオロメトキシフェニル、3−シアノフェニル、3−ブロモフェニル、5−インダンゾリル及び5−メチルピリジン−2−イルである。
Xは、NR6又はOであり;
R6は、水素又はC1−3アルキルであり;
R1は、水素又は−X1R9であり、ここでX1は、直結合、−O−又は−NH−であり、R9は、水素、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、−C1−5アルキル−O−C1−3アルキル、又はO、S若しくはNより独立して選択される1若しくは2のヘテロ原子がある(炭素又は窒素により連結する)5〜6員の飽和複素環式基であり(該複素環式基は、C1−4アルキル、又は1、2若しくは3のヘテロ原子がある(炭素又は窒素により連結する)5〜6員の芳香族複素環式基により置換されてもよい);
R2は、水素、ヒドロキシ、ハロ、メトキシ又は−OC1−3アルキル(1又は2のヒドロキシ又はハロにより置換されてもよい)であり;
R3は、−X1R9であり(ここで、X1は−O−であり、R9は、−C1−5アルキルR32、−C1−5アルキルR96、C1−5アルキル(ハロにより置換されてもよい)、−C1−5アルキル−OR20、−C1−5アルキル−NHR20、−C1−5アルキル−N(C1−3アルキル)−R20、−C1−5アルキル−NH−C1−5アルキル−OH、−C1−5アルキル−N(C1−3アルキル)−C1−5アルキル−OH及び−C1−5アルキル−NR95−C1−5アルキル−OHである);
R32は、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、メチル、ヒドロキシ又は2−(tert−ブトキシ)エチルにより置換されてもよい、モルホリノ、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルであり;
R20は、C1−3アルキル(ヒドロキシにより置換されてもよい)又はシクロペンチル(C1−4ヒドロキシアルキルにより置換されてもよい)であり;
R95は、メチル、エチル、2−フルオロエチル、プロプ−1−イル、プロプ−2−イル、イソブチル、ネオペンチル、アリル、プロパルジル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、シクロブチルメチル、メトキシエチル、1,3−ジオキソラン−2−イルメチル及び2,2−ジメトキシエチルであり;
R96は、C1−4ヒドロキシアルキルにより置換されてもよい4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾイルであり;
R4は水素であり;
R60は水素であり;
R61は、J、−(CH2)−J、−(CH2)2−J、−O−J、−(CH2)−O−J、−O−(CH2)−J、−(CH2)−O−(CH2)−J、−CO−J、−(CH2)−CO−J、−CO−(CH2)−J、−(CH2)−CO−(CH2)−J、−S−J、−(CH2)−S−J、−S−(CH2)−J、−(CH2)−S−(CH2)−J、−SO−J、−(CH2)−SO−J、−SO−(CH2)−J、−(CH2)−SO−(CH2)−J、−SO2−J、−(CH2)−SO2−J、−SO2−(CH2)−J、−(CH2)−SO2−(CH2)−J、−(NR1’)CO−J、−(CH2)−(NR1’)CO−J、−(NR1’)CO−(CH2)−J、−(CH2)−(NR1’)CO−(CH2)−J、−(NR1’)SO2−J、−(CH2)−(NR1’)SO2−J、−(NR1’)SO2−(CH2)−J、−(CH2)−(NR1’)SO2−(CH2)−J、−NR64−J、−(CH2)−NR64−J、−NR64−(CH2)−J、−(CH2)−NR64−(CH2)−J、−CONR64−J、−(CH2)−CONR64−J、−CONR64−(CH2)−J、−(CH2)−CONR64−(CH2)−J、−SO2NR64−J、−(CH2)−SO2NR64−J、−SO2NR64−(CH2)−J、−(CH2)−SO2NR64−(CH2)−J、−NR1’CO−NH−J、−(CH2)−NR1’CO−NH−J、−NR1’CO−NH−(CH2)−J、−(CH2)−NR1’CO−NH−(CH2)−J、−NR1’CO−N(C1−4アルキル)−J、−(CH2)−NR1’CO−N(C1−4アルキル)−J、−NR1’CO−N(C1−4アルキル)−(CH2)−J、−(CH2)−NR1’CO−N(C1−4アルキル)−(CH2)−J、−NR1’CO−O−J、−(CH2)−NR1’CO−O−J、−NR1’CO−O−(CH2)−J、−(CH2)−NR1’CO−O−(CH2)−J、−OCO−J、−CH2−OCO−J、−CH=CH−J、−CH2−CH=CH−J、−CH=CH−CH2−J及び−CH2−CH=CH−CH2−Jであり;
R62は、水素、ハロ又はC1−3アルキルであり;
R1’は、水素又はC1−3アルキルであり;
R64は、水素又はC1−3アルキルであり;そして
Jは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル及びピロリルより選択される基であり、該基は、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、シアノ、シクロプロピル及びシクロプロピルメチルより選択される1若しくは2の置換基により置換されてもよい。
2−(3−{[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)−N−フェニルアセトアミド; N−(3−フルオロフェニル)−2−(3−{[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド;
2−(3−{[7−(3−クロロプロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
2−(3−{[7−(3−クロロプロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)−N−(3、5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
2−(3−{[7−(3−クロロプロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)−N−(2、3−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
N−(3−クロロフェニル)−2−(3−{[7−(3−クロロプロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド; 2−{3−[(7−{3−[エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−(3−{[6−メトキシ−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−(3−{[6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−(3−{[7−(3−{[1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]アミノ}プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−[3−({6−メトキシ−7−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]キナゾリン−4−イル}アミノ)−1H−ピラゾール−5−イル]アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(4−ヒドロキシブチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−[3−({7−[3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロポキシ]−6−メトキシキナゾリン−4−イル}アミノ)−1H−ピラゾール−5−イル]アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−[3−({7−[3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロポキシ]−6−メトキシキナゾリン−4−イル}アミノ)−1H−ピラゾール−5−イル]アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−(3−{[7−(3−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−(3−{[7−(3−{[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−(3−{[7−(3−{[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[(2−フルオロエチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{2−[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(プロピル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(イソプロピル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(イソブチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[(2,2−ジメチルプロピル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[アリル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(プロプ−2−イン−1−イル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[シクロプロピル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[(シクロプロピルメチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[シクロブチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[シクロペンチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[(2,2−ジメトキシエチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[(2,2−ジフルオロエチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[(シクロブチルメチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(2−メトキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
2−(3−{[7−(4−クロロブトキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド; N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{4−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]ブトキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{4−[(2−ヒドロキシエチル)(イソブチル)アミノ]ブトキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(7−{[(2R)−1−(2−tert−ブトキシエチル)ピロリジン−2−イル]メトキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{[(2R)−1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−イル]メトキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−(3−{[6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−[3−({6−メトキシ−7−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]キナゾリン−4−イル}アミノ)−1H−ピラゾール−5−イル]アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−[3−({7−[3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロポキシ]−6−メトキシキナゾリン−4−イル}アミノ)−1H−ピラゾール−5−イル]アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−(3−{[7−(3−{[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−(3−{[7−(3−{[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(イソブチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(プロピル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[アリル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(プロプ−2−イン−1−イル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(イソプロピル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2,2−ジメチルプロピル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[シクロブチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[(シクロプロピルメチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2,2−ジメチルプロピル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(プロピル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(イソブチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[シクロブチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[シクロペンチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(プロプ−2−イン−1−イル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[(シクロプロピルメチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[(シクロブチルメチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2,2−ジメトキシエチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−[3−({7−[3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロポキシ]−6−メトキシキナゾリン−4−イル}アミノ)−1H−ピラゾール−5−イル]アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(2−メトキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[アリル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(イソプロピル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{[(2R)−1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−イル]メトキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−クロロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−クロロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−クロロフェニル)−2−[3−({7−[3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロポキシ]−6−メトキシキナゾリン−4−イル}アミノ)−1H−ピラゾール−5−イル]アセトアミド;
N−(3−クロロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−メトキシフェニル)アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−フェニルアセトアミド;
N−(4−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジクロロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−ヒドロキシフェニル)アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−ニトロフェニル)アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−1H−インダゾール−5−イルアセトアミド;
N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−クロロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(5−メチルピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−シアノフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−ブロモフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}キナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(イソプロピル)アミノ]プロポキシ}キナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}キナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(プロピル)アミノ]プロポキシ}キナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(プロプ−2−イン−1−イル)アミノ]プロポキシ}キナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(イソブチル)アミノ]プロポキシ}キナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2,2−ジメチルプロピル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}キナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−[3−({5−{[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−7−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]キナゾリン−4−イル}アミノ)−1H−ピラゾール−5−イル]アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−[5−({7−メトキシ−5−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]キナゾリン−4−イル}アミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(5、7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−(3−{[5,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−(3−{[5−イソプロポキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−(3−{[5−イソプロポキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(5−{[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−7−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(5,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
2−(3−{[5,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(イソブチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;及び
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(イソブチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド。
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2,2−ジメチルプロピル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(プロピル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(イソブチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[シクロブチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[シクロペンチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(プロプ−2−イン−1−イル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[(シクロプロピルメチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[(シクロブチルメチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2,2−ジメトキシエチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−[3−({7−[3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロポキシ]−6−メトキシキナゾリン−4−イル}アミノ)−1H−ピラゾール−5−イル]アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(2−メトキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[アリル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(イソプロピル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;及び
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{[(2R)−1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−イル]メトキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド。
式(I)、式(IA)又は式(IB)の化合物は、文献記載の様々な方法により製造することができる。例えば、XがNHである式(I)、式(IA)又は式(IB)の化合物は、式(VII):
式(X)及び(XI)の化合物は、既知の化合物であるか、又はそれらは、文献から明瞭であろう慣用法によって既知の化合物から誘導することができる。
式(XVI)のニトリルは、以下に例示するように、対応するホルムアミドのヒドロキシルアミンとの反応によって誘導することができる。
式(I)及び式(IA)の化合物は、オーロラキナーゼ、特にオーロラ−Aキナーゼの阻害剤である。結果として、これらの化合物は、上記の作用因子により仲介される疾患、特に増殖性疾患を治療するために使用することができる。
[式中、Xは、式(I)に関連して定義される通りであり;
R1’、R2’、R3’、R4’は、式(I)に関連して定義されるR1、R2、R3、R4に同等であり、そしてR5aは、式(I)に関連して定義されるR5に同等である]を含む。
R1’、R2’、R3’、R4’は、式(I)に関連して定義されるR1、R2、R3、R4に同等であり;そしてR5aは、式(I)に関連して定義されるR5に同等であり;
但し、R5aのR60、R61及びR62の1つは水素以外であり、そしてR61が水素以外である場合、それは以下より選択される基ではなく:
・フェニルC1−3アルキル、ヘテロアリール、又は置換されてもよいフェニル;及び
・C3−5シクロアルキル、C3−5シクロアルキルC1−3アルキル、C2−5アルケニル、又は置換されてもよいC1−4アルキル;
ここで、フェニル及びC1−4アルキルの置換基となり得るものは、C1−4アルキル、ハロ、メトキシ、ニトロ若しくはトリフルオロメチルである]。
(ii)XがNHであり、R5aが置換ピラゾロン若しくはテトラゾリル基である場合、R1’、R2’、R3’及びR4’の少なくとも1つは、水素以外であるということ;又は、
(iii)XがOであり、R5aが1−メチル−4−ニトロ−1H−イミダゾール−5−イルである場合、R1’、R2’、R3’及びR4’の少なくとも1つは、水素以外であるということ]。
特に、R5aは、上記の式(k)、(II)及び(VI)の少なくとも1つの基により置換される。
さらに、式(IB):
Arは、インダゾール若しくはピリジン(メチルにより置換されてもよい)又はアリール(ハロ、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ及びジフルオロメトキシより独立して選択される1若しくは2の置換基により置換されてもよい)である]の化合物が提供される。
さらに提供されるのは、式(XVa):
本発明のなおさらなる側面によれば、ヒト若しくは動物の体の療法による治療の方法に使用のための、本明細書に定義される式(IA)の化合物又はその製剤的に許容される塩若しくは in vivo 加水分解可能エステルが提供される。特に、本化合物は、癌、特にオーロラ−Aがアップレギュレートされている癌(結直腸癌若しくは乳癌のような)、のような増殖性疾患の治療の方法において使用される。本化合物はまた、オーロラ−Bキナーゼ阻害が有益である疾患の治療にも有用である。
(i)アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば、5−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類のような抗葉酸剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシンのようなアントラサイクリン類、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、及びミトラマイシン);有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類);及びトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン)のような、医科腫瘍学において使用されるような抗増殖/抗新生物薬とその組合せ;
(ii)抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン)、LHRLアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン)、及びフィナステリドのような5α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤;
(iii)癌細胞浸潤を阻害する薬剤(例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤とウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤);
(iv)増殖因子機能の他の阻害剤、例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば、抗erbB2抗体のトラスツツマブ[HerceptinTM]と抗erbB1抗体のセツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)、及び6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033)のようなEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、並びに、例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる;
(v)血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤(例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシツマブ[AvastinTM]、国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856、及びWO98/13354号に開示されるような化合物)と、他の機序により作用する化合物(例えば、リノマイド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、及びアンジオスタチン);
(vi)コンブレタスタチンA4のような血管傷害剤と国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434、及びWO02/08213号に開示される化合物;
(vii)アンチセンス療法、例えば、ISIS2503、抗rasアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの;
(viii)例えば、異常p53又は異常BRCA1若しくはBRCA2、GDEPT(遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法)のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなアプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような化学療法若しくは放射線療法への患者耐性を高めるアプローチを含む、遺伝子治療アプローチ;
(ix)例えば、インターロイキン2、インターロイキン4若しくは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインを用いたトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ含む、免疫療法アプローチ。
このアッセイは、セリン−スレオニンキナーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を決定する。オーロラ−AをコードするDNAは、全遺伝子合成によるか又はクローニングにより入手することができる。次いで、このDNAを好適な発現系において発現させて、セリン−スレオニンキナーゼ活性のあるポリペプチドを入手することができる。オーロラ−Aの場合、コード配列をポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によりcDNAから単離し、バキュロウイルス発現ベクターpFastBac HTc(ギブコBRL/ライフテクノロジーズ)のBamH1及びNot1制限エンドヌクレアーゼ部位へクローニングした。5’PCRプライマーは、オーロラ−Aコード配列に対して5’の制限エンドヌクレアーゼBamH1についての認識配列を含有した。これにより、オーロラ−A遺伝子を、6−ヒスチジン残基、スペーサー領域、及びpFastBac HTcベクターによりコードされるrTEVプロテアーゼ切断部位とインフレームで挿入することが可能になった。3’PCRプライマーは、オーロラ−A終止コドンを、終止コドンと制限エンドヌクレアーゼNot1の認識部位が続く追加コード配列で置き換えた。この追加コード配列(5’TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA3’)は、ポリペプチド配列:YPYDVPDYASをコードした。インフルエンザ血球凝集素タンパク質より派生したこの配列は、特定のモノクローナル抗体を使用して同定することができるタグエピトープ配列としてしばしば使用される。故に、この組換えpFastBacベクターは、N末端に6−hisタグが付き、C末端にインフルエンザ血球凝集素エピトープタグの付いた、オーロラ−Aタンパク質をコードした。組換えDNA分子の組立てについての方法の詳細は、標準テキスト、例えば、Sambrook et al. 1989,「分子クローニング−実験マニュアル(Molecular Cloning - A Laboratory Manual)」第2版、コールドスプリングハーバーラボラトリープレス、及び Ausubel et al. 1999,「分子生物学の最新プロトコール(Current Protocols in Molecular Biology)」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社に見出すことができる。
このアッセイは、セリン−スレオニンキナーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を決定する。オーロラ−BをコードするDNAは、全遺伝子合成によるか又はクローニングにより入手することができる。次いで、このDNAを好適な発現系において発現させて、セリン−スレオニンキナーゼ活性のあるポリペプチドを入手することができる。オーロラ−Bの場合、オーロラ−Aについての上記の記載に類似したやり方で、(即ち、6−ヒスチジンタグ付きオーロラ−Bタンパク質の発現を指向させるために)コード配列をポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によりcDNAから単離し、pFastBac系へクローニングした。
本アッセイや他のアッセイを使用して、付着性哺乳動物細胞系、例えばヒト腫瘍細胞系SW620(ATCC CCL−227)の増殖を阻害する試験化合物の能力を決定することができる。本アッセイは、チミジン類似体、5’−ブロモ−2’−デオキシウリジン(BrdU)の細胞DNAへの取込みを阻害する試験化合物の能力を決定する。SW620や他の付着性細胞は、典型的には、96穴組織培養処理済96穴プレート(コスター)において、5%胎仔ウシ血清、1% L−グルタミン(100μl/ウェル)を加えたL−15培地(GIBCO)にウェルあたり1x105個の細胞で播き、一晩付着させた。翌日、この細胞に化合物(DMSO中の10mMストックよりL−15(5% FCS,1% L−グルタミンを含む)を使用して希釈する)を投薬した。未処置対照ウェルとBrdU取込みの100%阻害をもたらすことが知られている化合物を含有するウェルをそれぞれのプレートに含めた。試験化合物の存在/非存在下に48時間後、2時間の標識時間にわたりBrdUを取り込む細胞の能力を、製造業者の指示書に従ってベーリンガー(ロッシュ)細胞増殖BrdU ELISAキット(カタログ番号1 647 229)を使用して決定した。簡潔に言えば、15μlのBrdU標識試薬(培地−L−15,5% FCS,1% L−グルタミンで1/100希釈した)を各ウェルへ加え、プレートを加湿(+5% CO2)37℃インキュベーターに2時間戻した。2時間後、デカントしてプレートをペーパータオル上で軽くたたくことによって、標識試薬を除去した。FixDenat溶液(各ウェル50μl)を加え、プレートを室温で45分間揺すりながらインキュベートした。デカントして裏向けたプレートをペーパータオル上で軽くたたくことによって、FixDenat溶液を除去した。次いで、プレートをリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)で1回希釈し、100μl/ウェルの抗BrdU−POD抗体溶液(抗体希釈緩衝液で1/100希釈した)を加えた。次いで、プレートを室温で90分間揺すりながらインキュベートした。デカントしてプレートをPBSで4回洗浄し、紙で吸い取って乾燥させることによって、非結合の抗BrdU−POD抗体を除去した。TMB基質溶液を加え(100μl/ウェル)、室温でほぼ10分間揺すりながらインキュベートすると、色の変化が明瞭になった。次いで、Titertek Multiscanプレートリーダーを使用して、ウェルの光学密度を690nmの波長で決定した。化合物処理、未処理及び100%阻害対照からの数値を使用して、BrdU取込みの50%阻害を与える試験化合物の希釈範囲を決定した。本発明の化合物は、この試験において0.001μM〜10μMで活性であり、特に、表3の化合物8は0.086μMで活性であり、表3の化合物13は0.079μMで活性であった。
本アッセイは、細胞周期の特定期において細胞を分裂停止させる試験化合物の能力を決定する。このアッセイには多くの異なる哺乳動物細胞系を使用してよく、ここでは、SW620細胞を実施例として含める。SW620細胞を5ml L−15(5% FCS,1% L−グルタミン)においてT25フラスコ(コスター)につき7x105細胞で播いた。次いで、5% CO2の加湿37℃インキュベーターにおいてフラスコを一晩インキュベートした。翌日、DMSOに溶かした適正な濃度の試験化合物を含む5μlのL−15(5% FCS,1% L−グルタミン)をこのフラスコへ加えた。化合物なしの対照処理物も含めた(0.5% DMSO)。次いで、この細胞を化合物とともに一定時間(24時間)の間インキュベートした。この時間の後で、培地を細胞より吸引し、それらを5mlの予熱(37℃)無菌PBSAで洗浄してから、トリプシンとの少しのインキュベーションによりフラスコから剥離し、その後で5mlの1%ウシ血清アルブミン(BSA,シグマ・アルドリッチ社)/無菌PBSAに再懸濁させた。ついで、この試料を2200rpmで10分間遠心分離した。上清を吸引して200μlのPBS/BSA溶液を残した。この200μlの溶液において10回のピペッティングによりペレットを再懸濁し、単一細胞の懸濁液を創出した。各細胞懸濁液へ1mlの氷冷80%エタノールをゆっくり加え、この試料を−20℃で、一晩又は染色に必要とされるまで保存した。細胞を遠心分離によりペレットとし、エタノールを吸引除去し、100μg/mlのRNアーゼ(シグマ・アルドリッチ)及び10μg/mlのヨウ化プロピジウム(シグマ・アルドリッチ)を含有する200μl PBSにペレットを再懸濁した。細胞懸濁液を37℃で30分間インキュベートし、さらに200μlのPBSを加え、試料を暗所に4℃で一晩保存した。次いで、21ゲージ針を使用して、各試料を10回シリンジ処理した。次いで、試料をLPS管へ移し、FACScanフローサイトメーター(ベクトン・ディキンソン)を使用する蛍光標示式細胞分取法(FACS)により細胞あたりのDNA含量を分析した。典型的には、30,000のイベントを計数し、CellQuest v1.1ソフトウェア(Verity Software)を使用して記録した。集団の細胞周期分布は、Modfitソフトウェア(Verity Software)を使用して計算し、2N(G0/G1)、2N−4N(S期)及び4N(G2/M)DNA含量の細胞の比率として表現した。
(i)蒸発操作は、真空での回転蒸発(ロータリーエバポレーション)によって行い、残留固形物の除去の後で、濾過によって薬剤を乾燥させることのような後処理手順を行なった;
(ii)各種操作は、典型的には18〜25℃の範囲の周囲温度で行い、他に述べなければ、又は、当業者ならばあるいはアルゴンのような不活性気体の雰囲気下で操作するのでなければ、空気中で行った;
(iii)カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)及び中速液体クロマトグラフィー(MPLC)は、Merck Kieselgelシリカ(商品番号9385)で実施した;
(iv)収率は例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最大値ではない;
(v)式(I)の最終生成物の構造は、核(一般に、プロトン)磁気共鳴(NMR)及び質量スペクトルの技術により概して確定した;プロトン磁気共鳴化学シフト値は、以下の4つの機器の1つを使用して、重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO d6)において(他に述べなければ)δスケール(テトラメチルシランからの下方磁場、ppm)で測定した:
−300MHzの磁場強度で作動するVarian Gemini 2000分光計
−300MHzの磁場強度で作動するBruker DPX300分光計
−400MHzの磁場強度で作動するJEOL EX 400分光計
−500MHzの磁場強度で作動するBruker Avance 500分光計
ピーク多重度を以下のように示す:s,一重項;d,二重項;dd,二重二重項;t,三重項;q,四重項;qu,五重項;m,多重項;br s,ブロード一重項;
(vi)ロボット合成は、Zymate XPロボットを使用して行ない、溶液をZymate Master Laboratory Stationより加えて、Stem RS5000 Reacto−Stationにより25℃で撹拌した;
(vii)ロボット合成からの反応混合物の後処理及び精製は、以下のように行なった:蒸発は、Genevac HT 4を使用して真空で行なった;カラムクロマトグラフィーは、Merckシリカ(60μm,25g)で充填した直径27mmのカラムを使用するシリカのAnachem Sympur MPLCシステムを使用して実施した;最終生成物の構造は、Waters 2890/ZMD微質量(micromass)系のLCMSにより以下を使用して確定し、分の保持時間(RT)として引用する:
カラム:Waters対称C18 3.5μm 4.6x50mm
溶媒A:H2O
溶媒B:CH3CN
溶媒C:MeOH+5% HCOOH
流速:2.5ml/分
運転時間:5分+4.5分勾配液(0〜100% C)
波長:254nm,帯域幅10nm
質量検出器:ZMD微質量
注入量:0.005ml
(viii)ロボット合成により製造しなかった化合物の分析用LCMSは、Waters Alliance HT系で以下を使用して実施し、分の保持時間(RT)として引用する:
カラム:2.0mmx5cm Phenomenex Max−RP 80A
溶媒A:水
溶媒B:アセトニトリル
溶媒C:メタノール/1%ギ酸又は水/1%ギ酸
流速:1.1ml/分
運転時間:5分+4.5分勾配液(0〜95% B+一定の5%溶媒C)
波長:254nm,帯域幅10nm
注入量:0.005ml
質量検出器:ZMD微質量
(ix)分取用高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、Waters分取用LCMS機器で実施し、保持時間(RT)を分で測定した:
カラム:β−ベーシックHypercil(21x100mm)5μm
溶媒A:水/0.1%炭酸アンモニウム
溶媒B:アセトニトリル
流速:25ml/分
運転時間:10分+7.5分勾配液(0〜100% B)
波長:254nm,帯域幅10nm
注入量:1〜1.5ml
質量検出器:ZMD微質量
又は、Gilson分取用HPLC機器で実施し、保持時間(RT)を分で測定した:
カラム:21x15cm Phenomenex Luna2 C18
溶媒A:水+0.1%トリフルオロ酢酸
溶媒B:アセトニトリル+0.1%トリフルオロ酢酸
流速:21ml/分
運転時間:20分+様々な10分の勾配液(5〜100% B)
波長:254nm,帯域幅10nm
注入量:0.1〜4.0ml
(x)中間体は、概して完全には特性決定せず、薄層クロマトグラフィー(TLC)、HPLC、赤外線(IR)、MS若しくはNMR分析により純度を評価した。
アニリン(62μl,0.68ミリモル)とO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(260mg,0.68ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン(420μl,2.38ミリモル)の存在下に、ジメチルホルムアミド(5ml)中の(5−((6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−イル)酢酸(300mg,0.68ミリモル)を40℃で36時間反応させた。溶媒を真空で蒸発させ、残渣へ水を加え、この混合物をpH3〜4へ(6.0N塩酸で)酸性化した。水を蒸発させ、残渣をメタノールに溶かし、シリカゲルに吸着させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。メタノール:アンモニア:ジクロロメタン(9:1:90)での溶出により表1の化合物1(216mg,収率62%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.92 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.55-7.62 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.03 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.97 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 518.6 (M+H)+。
a)ペンタン−2−オール(12ml)及び6.0N塩酸(0.25ml,1.5ミリモル)中の4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン(227mg,0.64ミリモル)をメチル (5−アミノ−1H−ピラゾール−3−イル)アセテート(100mg,0.64ミリモル)の存在下に120℃で2時間加熱した。この反応混合物を冷やし、固形物を濾過により採取し、乾燥させ、メタノール:アンモニア:ジクロロメタン(9:1:90)で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製してメチル (5−((6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−イル)アセテート(251mg,収率85%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.01-4.10 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.28-2.40 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 457.6 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.09 (m, 2 H), 4.08 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.20-2.38 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 443.6 (M+H)+。
3−フルオロアニリン(37μl,0.41ミリモル)で出発すること以外は実施例1の記載に類似した反応により、表1の化合物2(34mg,収率19%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00-4.10 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 536.6 (M+H)+。
ジメチルホルムアミド(78ml)中の(5−((7−(3−クロロプロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−イル)酢酸(7.83g,20ミリモル)を3−フルオロアニリン(2.44g,22ミリモル)と1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(4.2g,22ミリモル)、2−ヒドロキシピリジン−1−オキシド(2.22g,20ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン(2.8g,22ミリモル)の存在下に50℃で1.7時間反応させた。溶媒を真空中の蒸発により除去し、残渣を水で摩砕し(2回)、ジクロロメタン:メタノール(95:3〜85:15)で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、表2の化合物3(4.5g,収率46%)をベージュ色の固形物として得た:
1H-NMR (DMSO d6) : 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.20-7.30 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.26 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 485.6 (M+H)+。
a)4−ベンジルオキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(157g,649ミリモル)、酢酸ナトリウム(106g,1.29モル)、塩酸ヒドロキシルアミン(90g,1.29モル)及び酢酸(500ml)の混合物を還流で21時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣へ氷/水(1000ml)を加えると、粘着性の固形物が生じた。この混合物を水酸化ナトリウム水溶液で中和してから、ジクロロメタン(2x500ml)で抽出した。この有機溶液を1.0N水酸化ナトリウム(100ml)、塩水(100ml)で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空での溶媒蒸発、残渣のヘキサン:酢酸エチル(3:1)での摩砕、そして固形物の吸引濾過による採取により、4−ベンジルオキシ−3−メトキシベンゾニトリル(123g,収率80%)を褐色の固形物として得た:
1H-NMR (DMSO d6) : 7.38 (m, 7H), 7.19 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.80 (s, 3H):MS (-ve ESI) : 238 (M-H)-。
1H-NMR (DMSO d6) : 7.95 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 3.95 (s, 3H):MS (-ve ESI) : 283 (M-H)-。
1H-NMR (DMSO d6) : 7.40 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.60 (br s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.65 (s, 3H):MS (+ve ESI) : 254 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6) : 7.90 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.95 (s, 3H):MS (+ve ESI) : 310 (M+H)+:MS (-ve ESI) : 308 (M-H)-。
1H-NMR (DMSO d6) : 8.39 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.17 (s, 3H):MS (+ve ESI) : 220 (M+H)+.MS (-ve ESI) : 218 (M-H)-。
1H-NMR (DMSO d6) : 8.89 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.18 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 296.4 (M+H)+。
i)メタノール(32ml)中の(5−アミノ−1H−ピラゾール−3−イル)酢酸(3.02g,0.022ミリモル)をメタノール(32ml)及び塩化チオニル(3.15ml)の混合物へ0℃で加えた。生じた混合物を18時間撹拌し、蒸発させて、メタノール:アンモニア:ジクロロメタン(9:1:90)で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、メチル (5−アミノ−1H−ピラゾール−3−イル)アセテート(1.58g,収率48%)を得た:
1H-NMR (CDCl3) : 5.52 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.61 (s, 2H)。
ジメチルホルムアミド(20ml)中の3−{[7−(3−クロロプロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸(3.91g,10ミリモル)の懸濁液を3,5−ジフルオロアニリン(1.42g,11ミリモル)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.01g,10.5ミリモル)及び2−ヒドロキシピリジン−1−オキシド(1.11g,10ミリモル)の存在下に60℃で1.75時間反応させた。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水で2回摩砕した。生じた湿ったペーストをジクロロメタン:メタノール(80:20)の混合物に溶かし、シリカゲルに吸着させ、ジクロロメタン:メタノール(95:5〜85:15)で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して表2の化合物4(2.45g,49%)をベージュ色の固形物として得た:
1H-NMR (DMSO d6): 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.27 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 503.5, 505.5 (M+H)+。
3−{[7−(3−クロロプロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸(3.91g,10ミリモル)を、2,3−ジフルオロアニリン(1.55g,12ミリモル)の存在下にアルゴン下、0℃でピリジン(20ml)に懸濁させた。酢酸エチル(2ml)中のオキシ塩化リン(1.53g,10ミリモル)を0℃でゆっくり加え、生じた混合物を1.5時間にわたり周囲温度へ温めた。この反応混合物を酢酸エチル(150ml)及びジエチルエーテル(50ml)で希釈すると、赤い固形物の沈殿を生じた。この固形物を吸引濾過により回収し、乾燥させ、水(100ml)に再懸濁させた。この混合物を0℃へ冷やし、1.5N水酸化アンモニウム水溶液の添加によりpHを7へ調整した。15分の撹拌後、この固形物を回収し、乾燥させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン:メタノール(95/5)と極性の増加するジクロロメタン:メタノール性アンモニア(95:2)での溶出により、表2の化合物5(2.55g,収率50%)をピンク色の固形物として得た:1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.30 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 503.9 (M+H)+。
3−{[7−(3−クロロプロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸(1.3g,3ミリモル)をジメチルホルムアミド(13ml)に溶かし、3−クロロアニリン(536mg,4.2ミリモル)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(919mg,3.9ミリモル)及び2−ヒドロキシピリジン−1−オキシド(433mg,3.9ミリモル)の存在下に50℃で1.5時間反応させた。溶媒を真空で蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。ジクロロメタン:メタノール(95:5)と極性の増加するジクロロメタン:メタノール(9:1)での溶出により、表2の化合物6(710mg,収率47%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.30 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 501.44 (M+H)+。
ジメチルアセトアミド(1ml)中の2−(5−((7−(3−クロロプロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ)1H−ピラゾール−3−イル)−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド(97mg,0.2ミリモル)を2−(エチルアミノ)エタノール(53mg,0.6ミリモル)と90℃で8時間反応させた。この混合物を冷やし、分取用LCMSにより精製して表3の化合物7(36mg,収率33%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 3H), 6.83-6.90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.20-3.40 (m, 6H), 2.25 (m, 2H), 1.26 (t, 3H):MS (+ve ESI) : 538.6 (M+H)+。
L−プロリノール(121mg,0.25ミリモル)で出発すること以外は実施例7の記載に類似した反応により、表3の化合物8(86mg,収率62%)をオフホワイトの固形物として得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 3H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 4H), 3.10-3.30 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 1H), 1.95-2.10 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H):MS (+ve ESI) : 550.6 (M+H)+。
ピペリジン(85mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例7の記載に類似した反応により、表3の化合物9(31mg,収率23%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.54 (d, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 3H), 1.42 (m, 1H):MS (+ve ESI) : 534.6 (M+H)+。
ピロリジン(71mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例7の記載に類似した反応により、表3の化合物10(58mg,収率45%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.91 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 520.6 (M+H)+。
エタノールアミン(61mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例7の記載に類似した反応により、表3の化合物11(80mg,収率77%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.21 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 509.5 (M+H)+。
2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(89mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例7の記載に類似した反応により、表3の化合物12(47mg,収率35%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.24 (s, 6H):MS (+ve ESI) : 538.6 (M+H)+
2−(メチルアミノ)エタノール(75mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例7の記載に類似した反応により、表3の化合物13(88mg,収率67%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.15-3.45 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 524.6 (M+H)+。
2−アミノ−3−メチルブタン−1−オール(103mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例7の記載に類似した反応により、表3の化合物14(40mg,収率29%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.75 (dd, 1H), 3.66 dd, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.02 (d, 3H), 0.97 (d, 3H):MS (+ve ESI) : 552.6 (M+H)+。
1−メチルピペラジン(100mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例7の記載に類似した反応により、表3の化合物15(51mg,収率37%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.20-4.10 (m, 8H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.30 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 549.6 (M+H)+。
2−アミノ−1−プロパノール(75.1mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例7の記載に類似した反応により、表3の化合物16(80mg,収率61%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.69 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.23 (d, 3H):MS (+ve ESI) : 524.6 (M+H)+。
4−アミノブタン−1−オール(89mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例7の記載に類似した反応により、表3の化合物17(56mg,収率42%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.50 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 538.6 (M+H)+。
ピペリジン−4−オール(101mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例7の記載に類似した反応により、表3の化合物18(75mg,収率57%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.12-3.35 (m, 3H), 3.00 (t, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.75-1.95 (m, 2H), 1.60 (m, 1H):MS (+ve ESI) : 550.6 (M+H)+。
2−(2−ヒドロキシ−エチル)ピペリジン(129mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例7の記載に類似した反応により、表3の化合物19(63mg,収率44%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.10-3.70 (m, 7H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 1H), 1.60-1.90 (m, 6H), 1.50 (m, 1H):MS (+ve ESI) : 578.7 (M+H)+。
2−ピペラジン−1−イルエタノール(130mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例7の記載に類似した反応により、表3の化合物20(69mg,収率48%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 2.70-4.10 (m, 8H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.29 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 579.6 (M+H)+。
4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン(129mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例7の記載に類似した反応により、表3の化合物21(91mg,収率63%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.40 (m, 4H):MS (+ve ESI) : 578.7 (M+H)+。
ピペリジン−3−オール(101mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例7の記載に類似した反応により、表3の化合物22(65mg,収率47%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.80-3.50 (m, 6H), 1.30-2.40 (m, 6H):MS (+ve ESI) : 550.6 (M+H)+。
1−アミノブタン−2−オール(89mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例7の記載に類似した反応により、表3の化合物23(79mg,収率59%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.16 (t, 2H), 3.09 (d, 1H), 2.83 (t, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.92 (t, 3H):MS (+ve ESI) : 538.6 (M+H)+。
4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン(115mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例7の記載に類似した反応により、表3の化合物24(80mg,収率57%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.32 (d, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.42 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 564.6 (M+H)+。
3−アミノ−2,2−ジメチルプロパン−1−オール(103mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例7の記載に類似した反応により、表3の化合物25(63mg,収率46%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.28 (m, 2H), 0.95 (s, 6H):MS (+ve ESI) : 552.7 (M+H)+。
(1−アミノ−シクロペンチル)メタノール(115mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例7の記載に類似した反応により、表3の化合物26(69mg,収率49%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.68-1.83 (m, 6H), 1.59 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 564.6 (M+H)+。
D−プロリノール(101mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例7の記載に類似した反応により、表3の化合物27(61mg,収率44%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.53-3.68 (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.78 (m, 1H):MS (+ve ESI) : 550.6 (M+H)+。
(S)−(+)−1−アミノプロパン−2−オール(75mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例7の記載に類似した反応により、表3の化合物28(70mg,収率53%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.05 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.23 (m, 2H), 1.15 (d, 3H):MS (+ve ESI) : 524.6 (M+H)+。
(R)−(−)−1−アミノプロパン−2−オール(75mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例7の記載に類似した反応により、表3の化合物29(80mg,収率61%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.06 (d, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.14 (d, 3H):MS (+ve ESI) : 524.6 (M+H)+。
(S)−(−)−3−ヒドロキシピロリジン(87mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例7の記載に類似した反応により、表3の化合物30(84mg,収率63%):
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 6.88 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.43-4.51 (m, 1 H), 4.29 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.02-3.53 (m, 4H), 2.27 (m, 3H), 1.85-2.04 (m, 1H):MS (+ve ESI) : 536.6 (M+H)+。
(R)−(+)−3−ヒドロキシピロリジン(87mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例7の記載に類似した反応により、表3の化合物31(70mg,収率52%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 10.45 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.83 (br s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.15-4.24 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.72 (dd, 1H), 2.41-2.64 (m, 4H), 2.34 (dd, 1H), 1.91-2.04 (m, 3H), 1.55 (m, 1H):MS (+ve ESI) : 536.6 (M+H)+。
2−((2−フルオロエチル)アミノ)エタノール(180mg,1.68ミリモル)で出発して、反応をN−メチルピロリジンにおいて100℃で8時間行なうこと以外は実施例7の記載に類似した反応により、表3の化合物32(12mg,収率5%)を得た: 1H-NMR (DMSO d6) : 10.45 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.54 (t, 1H), 4.43 (t, 1H), 4.37 (t, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.46 (dd, 2H), 2.78 (t, 1H), 2.70 (t, 1H), 2.60 (t, 2H), 2.52 (t, 2H), 1.92 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 556.4 (M+H)+。
エタノールアミン(4.75ml,78.7ミリモル)及び1−ブロモ−2−フルオロエタン(10.0g,78.7ミリモル)のジオキサン(100ml)溶液へ炭酸カリウム(22g,159ミリモル)を加え、この反応混合物を80℃で10時間加熱した。この反応物を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン:メタノール(95:5)と極性の増加するジクロロメタン:メタノール:アンモニア(90:5:5)での溶出により、2−((2−フルオロエチル)アミノ)エタノール(7.94g,収率74%)を得た。この化合物を減圧下の蒸留によりさらに精製して、2−((2−フルオロエチル)アミノ)エタノール(3.44g,収率32%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.94 (br s, 1H), 4.79 (t, 1H), 4.68 (t, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.37 (d, 1H), 3.30 (d, 1H), 3.07 (d, 2H)。
2−{3−[(7−{2−[1−(2−tert−ブトキシエチル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド(160mg,0.25ミリモル)をジクロロメタン(3ml)中のトリフルオロ酢酸(3ml)と40℃で1時間反応させた。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン:メタノールの混合物に残渣を溶かした。塩化水素(エーテル中2.0N,0.4ml)を加えると、ベージュ色の固形物の沈殿が生じ、これを単離し、分取用LCMSにより精製して表3の化合物33(95mg,収率58%)をベージュ色の固形物として得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.52 (d, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 1.94 (d, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.57 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 564.2 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 3.63 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 2.93 (t, 2H), 1.84 (d, 2H), 1.50-1.70 (m, 1H), 1.30-1.45 (4H), 1.18 (s, 9H)。
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.54 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.53 (d, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 1.80-2.00 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 2H), 1.30-1.60 (m, 2H), 1.18 (s, 9H):MS (+ve ESI) : 431.28 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.51 (d, 2H), 3.10-3.30 (m, 3H), 2.99 (t, 2H), 1.97 (d, 2H), 1.60-1.95 (m, 2H), 1.78 (s, 9H); 1.51 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 620.3 (M+H)+。
2−(プロピルアミノ)エタノール(160mg,1.55ミリモル)で出発して、反応をN−メチルピロリジノン(2.5ml)においてヨウ化カリウム(103mg,0.62ミリモル)の存在下に60℃で8時間行なうこと以外は実施例7の記載に類似した反応により、表3の化合物34(21mg,収率12%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.98 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.73 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 552.2 (M+H)+。
2−(イソプロピルアミノ)エタノール(160mg,1.55ミリモル)で出発すること以外は実施例34の記載に類似した反応により、表3の化合物35(98mg,収率57%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.98 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.33 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.33 (m, 4H), 3.17 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 1.31 (t, 6H) :MS (+ve ESI) : 552.2 (M+H)+。
2−(イソブチルアミノ)エタノール(181mg,1.55ミリモル)で出発すること以外は実施例34の記載に類似した反応により、表3の化合物36(101mg,収率57%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.00-3.15 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.00 (d, 6H):MS (+ve ESI) : 566.3 (M+H)+。
メタノール(14ml)中の酸化エチレン(5.28g,120ミリモル)を−60℃へ冷やし、イソブチルアミン(30.7g,420ミリモル)のメタノール(100ml)溶液へアルゴン下に−65℃でゆっくり加えた。この混合物を周囲温度で14時間撹拌し、濃縮し、残留オイルを蒸留(130℃,約0.5mmHg)により精製して2−(イソブチルアミノ)エタノール(11g,収率78%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6) : 4.40 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.30 (d, 2H), 1.63 (m, 1H), 0.85 (d, 6H)。
2−(2,2−ジメチルプロピル)アミノ)エタノール(203mg,1.55ミリモル)で出発すること以外は実施例34の記載に類似した反応により、表3の化合物37(111mg,収率61%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.20 (dd, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.07 (s, 9H):MS (+ve ESI) : 580.3 (M+H)+。
−20℃へ冷やした酸化エチレン(2.5ml,5.0ミリモル)を(2,2−ジメチルプロピル)アミン(13g,150ミリモル)のメタノール(15ml)溶液へアルゴン下に−30℃でゆっくり加えた。この混合物を周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を蒸留(沸点132℃,約9mmHg)により精製して2−((2,2−ジメチルプロピル)アミノ)エタノール(6.4g,収率97%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 3.70 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 0.98 (s, 9H)。
2−(アリルアミノ)エタノール(156mg,1.55ミリモル)で出発すること以外は実施例34の記載に類似した反応により、表3の化合物38(33mg,収率19%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.98 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.34-7.43 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.64 (d, 1H), 5.58 (d, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.20-3.40 (m, 4H), 2.31 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 550.2 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6) : 5.80-5.86 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.50 (m, 2H)。
2−(プロプ−2−イン−1−イルアミノ)エタノール(153mg,1.55ミリモル)で出発すること以外は実施例34の記載に類似した反応により、表3の化合物39(48mg,収率28%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.30 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 548.2 (M+H)+。
−40℃へ冷やしたメタノール(10ml)中の酸化エチレン(3.3g,75ミリモル)を、−65℃へ冷やしたプロパルジルアミン(16.5g,300ミリモル)のメタノール(60ml)溶液へアルゴン下でゆっくり加えた。この混合物を周囲温度で16時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を蒸留により精製して2−(プロプ−2−イン−1−イルアミノ)エタノール(5g,収率67%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 3.91 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.06 (m, 2H)。
2−(シクロプロピルアミノ)エタノール(156mg,1.55ミリモル、Morrow, D, F et al, J. Med. Chem. 1973, 16, 736-9 の記載のように得た)で出発すること以外は実施例34の記載に類似した反応により、表3の化合物40(22mg,収率13%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.94 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 550.2 (M+H)+。
2−((シクロプロピルメチル)アミノ)エタノール(178mg,1.55ミリモル)で出発すること以外は実施例34の記載に類似した反応により、表3の化合物41(19mg,収率11%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.16 (m, 1H), 0.61 (m, 2H), 0.46 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 564.2 (M+H)+。
a)塩化エチルオキサリル(4.2ml,37.6ミリモル)のジクロロメタン(35ml)溶液をシクロプロピルメチルアミン(3ml,34.6ミリモル)及びトリエチルアミン(7ml)のジクロロメタン(35ml)溶液へ0℃で30分にわたり加えた。この混合物を周囲温度で2時間撹拌した。水(20ml)を加え、2.0N塩酸を使用して、pHを3へ調整した。有機相を分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濃縮して[(シクロプロピルメチル)アミノ](オキソ)酢酸エチル(5.9g,収率100%)を得た:
1H-NMR (CDCl3) : 7.24 (br s, 1H), 3.24 (m, 2H), 1.43 (t, 3H), 1.04 (m, 1H), 0.59 (m, 2H), 0.29 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 172 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 3.66 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.84 (d, 2H), 1.06 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.35 (m, 2H)。
2−(シクロブチルアミノ)エタノール(178mg,1.55ミリモル、D. F. Morrow et al, J. Med. Chem. 1973, 16, 736-9 の記載のように得た)で出発すること以外は実施例34の記載に類似した反応により、表3の化合物42(42mg,収率24%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.08-2.39 (m, 6H), 1.76 (m, 1H), 1.69 (m, 1H):MS (+ve ESI) : 564.2 (M+H)+。
2−(シクロペンチルアミノ)エタノール(200mg,1.55ミリモル、D. F. Morrow et al, J. Med. Chem. 1973, 16, 736-9 の記載のように得た)で出発すること以外は実施例34の記載に類似した反応により、表3の化合物43(30mg,収率17%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.72 (m, 3H), 1.58 (m, 3H):MS (+ve ESI) : 578.3 (M+H)+。
2−((2,2−ジメトキシエチル)アミノ)エタノール(231mg,1.55ミリモル)で出発すること以外は実施例34の記載に類似した反応により、表3の化合物44(89mg,収率48%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.41 (s, 6H), 3.37 (m, 6H), 2.29 (m, 2H) :MS (+ve ESI) : 598.2 (M+H)+。
ジオキサン(50ml)中のエタノールアミン(4ml,66.3ミリモル)を2−ブロモ−1,1−ジメトキシエタン(5ml,42.3ミリモル)と炭酸カリウム(6.9g,50ミリモル)の存在下に75℃で6時間反応させた。この固形物を濾過し、ジオキサンで洗浄した。回収した有機相を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタンに続き極性の増加するジクロロメタン:メタノール(97:3)、ジクロロメタン:メタノール性アンモニア(94:6)での溶出により、2−((2,2−ジメトキシエチル)アミノ)エタノール(2.4g,収率38%)を薄黄色の液体として得た:
1H-NMR (DMSO d6, AcOD) : 4.64 (t, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.34 (s, 6H), 2.99 (m, 2H), 2.93 (m, 2H)。
2−((2,2−ジフルオロエチル)アミノ)エタノール(194mg,1.55ミリモル)で出発すること以外は実施例34の記載に類似した反応により、表3の化合物45(27mg,収率15%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.61 (t, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.90 (t, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.48 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.34 (m, 2H) :MS (+ve ESI) : 574.3 (M+H)+。
a)アセトニトリル(50ml)中のジフルオロ酢酸メチル(5g,45ミリモル)をエタノールアミン(2.66ml,45.4ミリモル)と周囲温度で24時間反応させた。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン:メタノール(96:4)に次いでジクロロメタン:メタノール性アンモニア(94:6)で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより残留オイルを精製して、2,2−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド(6.18g,収率98%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6) : 8.76 (br s, 1H), 6.21 (t, 1H), 4.78 (t, 1H), 3.46 (t, 2H), 3.22 (t, 2H):MS (+ve ESI) : 140 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 6.40 (m, 1H), 3.69 (t, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.11 (t, 2H)。
2−((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)エタノール(221mg,1.55ミリモル)で出発すること以外は実施例34の記載に類似した反応により、表3の化合物46(77mg,収率41%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.29 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 606.2 (M+H)+。
ジオキサン(50ml)中の3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン(5.5ml,51.65ミリモル)をエタノールアミン(3.0ml,51ミリモル)と炭酸カリウム(14.15g,102.5ミリモル)の存在下に60℃で36時間反応させた。溶媒を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。ジクロロメタン:メタノール(95:5)に次いで、極性の増加するジクロロメタン:メタノール性アンモニア(95:5)での溶出により、2−((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)エタノール(4.47g,収率55%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 3.56 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.57 (m, 2H)。
2−((シクロブチルメチル)アミノ)エタノール(200mg,1.55ミリモル)で出発すること以外は実施例34の記載に類似した反応により、表3の化合物47(87mg,収率49%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.32-7.43 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.19-3.34 (m, 6H), 2.75-3.03 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.85 (m, 6H):MS (+ve ESI) : 578.3 (M+H)+。
a)塩化シクロブタンカルボニル(5ml,43.8ミリモル)を、グリシン酸エチル(5.86g,42ミリモル)のジクロロメタン(100ml)及びトリエチルアミン(14.6ml,105ミリモル)溶液へ0℃でゆっくり加えた。次いで、この混合物を周囲温度で14時間撹拌した。この反応混合物を1.0N塩酸で洗浄し、有機相を分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、真空で蒸発させて黄色い固形物を得た。ジクロロメタン:石油エーテルからの再結晶により、エチル N−(シクロブチルカルボニル)グリシネート(7.78g,収率100%)を白い固形物として得た:
1H-NMR (DMSO d6) : 8.08 (t, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.00-2.18 (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.20 (t, 3H)。
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.38 (br s, 1H), 3.65 (t, 2H), 2.98 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.72-1.94 (m, 4H)。
2−((2−メトキシエチル)アミノ)エタノール(184mg,1.55ミリモル−A.A. Santilli at al, J. Heterocycl. Chem. 1972, 9, 309-13 に従って入手した)で出発すること以外は実施例34の記載に類似した反応により、表3の化合物48(37mg,収率21%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.31-7.42 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.78 (t, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.65 (t, 1H), 3.59 (t, 1H), 3.35-3.53 (m, 4H), 3.14 (t, 1H), 3.02 (t, 1H), 2.29 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 568.2 (M+H)+。
2−((1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)アミノ)エタノール(227mg,1.55ミリモル)で出発すること以外は実施例34の記載に類似した反応により、表3の化合物49(105mg,収率57%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.34-3.55 (m, 6H), 2.31 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 596.3 (M+H)+。
ジオキサン(60ml)中の2−(ブロモメチル)−1,3−ジオキソラン(4.4ml,42.5ミリモル)をエタノールアミン(4ml,66.3ミリモル)と炭酸カリウム(6.9g,50ミリモル)の存在下に75℃で7時間反応させた。この混合物を濃縮し、ジクロロメタン:メタノール(97:3)に次いでジクロロメタン:メタノール性アンモニア(94:6)で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、2−((1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)アミノ)エタノール(1.90g,収率24%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 5.17 (t, 1H), 3.86-4.04 (m, 4H), 3.67 (t, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.06 (m, 2H)。
(3−{[7−(4−クロロブトキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸(2.05g,5ミリモル)で出発すること以外は実施例3の記載に類似した反応により、表3の化合物50(1.45g,収率58%)をオフホワイトの固形物として得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.72-6.88 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 1.92-1.99 (m, 4H):MS (+ve ESI) : 499.1 (M+H)+。
a)N’−(2−シアノ−5−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−N,N−ジメチルイミドホルムアミド(3.29g,1.5ミリモル)のジメチルホルムアミド(33ml)溶液と炭酸カリウム(4.14g,30ミリモル)を1−ブロモ−4−クロロブタン(3.86g,2.5ミリモル)と60℃で2時間反応させた。この反応混合物へ水を加えてから、これを酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濃縮して、シリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。ジクロロメタン:酢酸エチル(8:2)に次いで極性の増加する(6:4)での溶出により、N’−[5−(4−クロロブトキシ)−2−シアノ−4−メトキシフェニル]−N,N−ジメチルイミドホルムアミド(3.7g,収率80%)を白い固形物として得た:
1H-NMR (DMSO d6) : 7.97 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.73 (m, 5H), 3.06 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.87 (m, 4H)。
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.47 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.93 (m, 4H):MS (+ve ESI) : 406.14 (M+H)+。
ヨウ化カリウム(83mg,0.5ミリモル)の存在下に2−(3−{[7−(4−クロロブトキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド(125mg,0.25ミリモル)及びD−プロリノール(76mg,0.75ミリモル)で出発して3時間加熱すること以外は実施例7の記載に類似した反応により、表3の化合物51(68mg,収率48%)を薄黄色の固形物として得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.58-3.65 (m, 3H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 5H), 1.75 (m, 1H):MS (+ve ESI) : 564.3 (M+H)+。
2−(イソブチルアミノ)エタノール(117mg,0.75ミリモル)で出発すること以外は実施例51の記載に類似した反応により、表3の化合物52(88mg,収率60%)を黄色い固形物として得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.23-3.29 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.91 (m, 4H), 0.99 (d, 6H):MS (+ve ESI) : 580.2 (M+H)+。
3−[(7−{[(2R)−1−(2−tert−ブトキシエチル)ピロリジン−2−イル]メトキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}酢酸(450mg,0.9ミリモル)で出発すること以外は実施例3の記載に類似した反応により、表3の化合物53(130mg,収率24%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6) : 10.45 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.11 (s, 9H):MS (+ve ESI) : 592.2 (M+H)+。
a)N’−(2−シアノ−5−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−N,N−ジメチル−イミドホルムアミド(3.00g,13.7ミリモル)のジクロロメタン(30ml)溶液を(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.03g,15ミリモル)とトリフェニルホスフィン(5.38g,20.5ミリモル)及びアゾジカルボン酸ジエチル(3.23ml,20.5ミリモル)の存在下に反応させた。この混合物を周囲温度で2時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。酢酸エチル:石油エーテル(2:8)に次いで(1:1)での溶出により、(2R)−2−[(4−シアノ−5−{[(1E)−(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ}−2−メトキシフェノキシ)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(5.4g,収率99%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6) : 7.88-8.00 (m, 1H), 6.92-7.10 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.41 (s, 9H):MS (+ve ESI) : 403.3 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.56 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.75 (m, 1H):MS (+ve ESI) : 330.2 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6) : 7.91 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.11 (s, 9H):MS (+ve ESI) : 403.25 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6) : 10.25 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.11 (s, 9H):MS (+ve ESI) : 499.17 (M+H)+。
2−{3−[(7−{[(2R)−1−(2−tert−ブトキシエチル)ピロリジン−2−イル]メトキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド(120mg,0.2ミリモル)をジクロロメタン/トリフルオロ酢酸(5:2)の混合物と周囲温度で18時間反応させた。溶媒を真空で蒸発させ、ジクロロメタン:メタノール(9:1)に次いでジクロロメタン:メタノール性アンモニア(95:5)で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表3の化合物54(40mg,収率37%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6) : 11.00 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.65 (m, 1H):MS (+ve ESI) : 536.2 (M+H)+。
2−(5−((7−(3−クロロプロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−イル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド(130mg,0.26ミリモル)及びピロリジン(71mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例7の記載に類似した反応により、表3の化合物55(24mg,収率17%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.25-7.45 (m, 3H), 6.91 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.60-3.75 (m, 2H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.00-3.15 (m, 2H), 2.20-2.32 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 538.5 (M+H)+。
エタノールアミン(61mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例55の記載に類似した反応により、表3の化合物56(50mg,収率36%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.23 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 528.5 (M+H)+。
2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(89mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例55の記載に類似した反応により、表3の化合物57(50mg,収率35%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.25 (s, 6H):MS (+ve ESI) : 556.5 (M+H)+。
1−メチルピペラジン(100mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例55の記載に類似した反応により、表3の化合物58(60mg,収率41%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (t, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.20-3.95 (m, 8H), 3.44 (t, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.30 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 567.5 (M+H)+。
2−(エチルアミノ)エタノール(89mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例55の記載に類似した反応により、表3の化合物59(124mg,収率86%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.30 (m, 6H), 2.29 (m, 2H), 1.27 (t, 3H):MS (+ve ESI) : 556.5 (M+H)+。
2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン(129mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例55の記載に類似した反応により、表3の化合物60(58mg,収率37%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.95 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.10-3.70 (m, 7H), 2.25 (m, 2H), 1.80 (m, 6H), 1.50 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 596.6 (M+H)+。
2−ピペラジン−1−イルエタノール(130mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例55の記載に類似した反応により、表3の化合物61(80mg,収率52%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.95 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.30-3.90 (m, 14H), 2.30 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 597.5 (M+H)+。
4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン(129mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例55の記載に類似した反応により、表3の化合物62(67mg,収率43%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.45 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.34 (t, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.62 (d, 2H), 1.36 (m, 3H), 1.15 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 596.6 (M+H)+。
ピペリジン−3−オール(101mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例55の記載に類似した反応により、表3の化合物63(105mg,収率71%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.97 (m, 3H), 6.92 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 2.80-3.60 (m, 6H), 1.70-2.30 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 568.5 (M+H)+。
1−アミノブタン−2−オール(89mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例55の記載に類似した反応により、表3の化合物64(80mg,収率55%)を得た: 1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.70 (m, 1H), 2.80-3.20 (m, 4H), 2.25 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.90 (t, 3H):MS (+ve ESI) : 556.5 (M+H)+。
4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン(115mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例55の記載に類似した反応により、表3の化合物65(54mg,収率35%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.92 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.40 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 582.6 (M+H)+。
3−アミノ−2,2−ジメチルプロパン−1−オール(103mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例55の記載に類似した反応により、表3の化合物66(53mg,収率36%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.92 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.26 (m, 2H), 0.94 (s, 6H):MS (+ve ESI) : 570.6 (M+H)+。
D−プロリノール(101mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例55の記載に類似した反応により、表3の化合物67(83mg,収率56%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 6.85-6.95 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.72-3.82 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 2H), 1.95-2.20 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H):MS (+ve ESI) : 568.5 (M+H)+。
L−プロリノール(101mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例55の記載に類似した反応により、表3の化合物68(85mg,収率57%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 6.85-6.95 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.72-3.82 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 2H), 1.95-2.20 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H):MS (+ve ESI) : 568.5 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.90 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.15 (d, 3H):MS (+ve ESI) : 542.5 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.91 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.15 (d, 3H):MS (+ve ESI) : 542.5 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 6.91 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.00-3.80 (m, 6H), 2.25 (m, 2H), 1.95 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 554.5 (M+H)+。
(R)−(+)−3−ヒドロキシピロリジン(87mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例55の記載に類似した反応により、表3の化合物72(76mg,収率53%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.90 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.00-3.80 (m, 6H), 2.25 (m, 2H), 1.95 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 554.5 (M+H)+。
1−メチル−2−ピロリジノン(20ml)中の2−(3−{[7−(3−クロロプロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド(2g,4ミリモル)を、ヨウ化カリウム(1.33g,8ミリモル)及び2−(イソブチルアミノ)エタノール(1.88g,16ミリモル)とアルゴン下に60℃で8時間反応させた。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン:メタノール(95:5)に次いでジクロロメタン:メタノール性アンモニア(95:5)で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表3の化合物73(1.05g,収率45%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.17-2.98 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.01 (d, 6H):MS (+ve ESI) : 584.3 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6) : 10.63 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.83 (t, 3H):MS (+ve ESI) : 570.3 (M+H)+.
ジメチルアセトアミド(1.4ml)中の2−(アリルアミノ)エタノール(101mg,1ミリモル)で出発して110℃で2.5時間加熱すること以外は実施例73の記載に類似した反応により、表3の化合物75(52mg,収率33%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.90-6.10 (m, 1H), 5.50-5.75 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86-4.00 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.20-3.40 (m, 4H), 2.20-2.40 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 568.2 (M+H)+。
2−(プロプ−2−イン−1−イルアミノ)エタノール(99mg,1ミリモル)で出発して105℃で12時間加熱すること以外は実施例73の記載に類似した反応により、表3の化合物76(50mg,収率31%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.89 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.30 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 566.2 (M+H)+。
2−(イソプロピルアミノ)エタノール(130mg,1ミリモル)で出発して105℃で12時間、そして125℃で8時間加熱すること以外は実施例73の記載に類似した反応により、表3の化合物77(40mg,収率25%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H ), 3.76 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.18 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.30 (m, 6H):MS (+ve ESI) : 570.3 (M+H)+。
2−((2,2−ジメチルプロピル)アミノ)エタノール(131mg,1ミリモル)で出発して130℃で2時間加熱すること以外は実施例73の記載に類似した反応により、表3の化合物78(42mg,収率25%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 6.88 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.78-3.85 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.30 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 598.2 (M+H)+。
2−(シクロブチルアミノ)エタノール(115mg,1ミリモル)で出発してヨウ化カリウム(93mg,0.56ミリモル)の存在下に80℃で6時間加熱すること以外は実施例73の記載に類似した反応により、表3の化合物79(33mg,収率20%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87-3.99 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.20 (m, 4H), 1.85 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 582.3 (M+H)+。
2−((シクロプロピルメチル)アミノ)エタノール(115mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例79の記載に類似した反応により、表3の化合物80(33mg,収率20%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.20-3.45 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.12 (m, 1H), 0.68 (m, 2H), 0.42 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 582.3 (M+H)+。
L−プロリノール(1.3ml,13.17ミリモル)及び2−(3−{[7−(3−クロロプロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド(1.63g,3.24ミリモル)で出発すること以外は実施例73の記載に類似した反応により、表3の化合物81(1.64g,収率89%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (t, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.77 (q, 1H), 3.64 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.78 (m, 1H):MS (+ve ESI) : 568.3 (M+H)+。
ジメチルアセトアミド中の2−((2,2−ジメチルプロピル)アミノ)エタノール(131mg,1ミリモル)で出発して70℃で10時間加熱すること以外は実施例81の記載に類似した反応により、表3の化合物82(64mg,収率33%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.22 (d, 1H), 3.15 (d, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.09 (s, 9H):MS (+ve ESI) : 598.3 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 0.95 (t, 3H):MS (+ve ESI) : 570.3 (M+H)+。
2−(イソブチルアミノ)エタノール(936mg,80ミリモル)で出発して90℃で3.5時間加熱すること以外は実施例81の記載に類似した反応により、表3の化合物84(810mg,収率69%)をオフホワイトの固形物として得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.01 (d, 6H):MS (+ve ESI) : 584.3 (M+H)+。
ジメチルアセトアミド(2ml)中の2−(シクロブチルアミノ)エタノール(117mg,1ミリモル)及びヨウ化カリウム(103mg,0.62ミリモル)で出発してアルゴン下に95℃で4時間加熱すること以外は実施例81の記載に類似した反応により、表3の化合物85(97mg,収率56%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.92 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.98 (m, 3H), 3.68-3.80 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.22 (m, 4H), 1.65-1.82 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 582.2 (M+H)+。
2−(シクロペンチルアミノ)エタノール(129mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例85の記載に類似した反応により、表3の化合物86(86mg,収率48%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.93 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.78 (m, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.72 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 596.2 (M+H)+。
(2R)−ピロリジン−2−イルメタノール(101mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例81の記載に類似した反応により、表3の化合物87(134mg,収率79%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.70-3.85 (m, 1H), 3.52-3.70 (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.75-2.20 (m, 4H):MS (+ve ESI) : 568.2 (M+H)+。
2−(プロプ−2−イン−1−イルアミノ)エタノール(99mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例81の記載に類似した反応により、表3の化合物88(128mg,収率75%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.30 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 566.2 (M+H)+。
2−(シクロプロピルメチル)アミノ)エタノール(115mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例81の記載に類似した反応により、表3の化合物89(6mg,収率3%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6) : 10.23 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.35 (d, 2H), 1.90 (m, 2H), 0.83 (m, 1H), 0.41 (m, 2H), 0.08 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 582.2 (M+H)+。
2−((シクロブチルメチル)アミノ)エタノール(129mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例81の記載に類似した反応により、表3の化合物90(134mg,収率75%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6) : 8.49 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70-7.78 (m, 1H), 7.15-7.30 (m, 3H), 6.75 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 3.00-3.40 (m, 4H), 2.50-2.80 (m, 4H), 1.61-2.40 (m, 7H):MS (+ve ESI) : 596.2 (M+H)+。
2−((2,2−ジメトキシエチル)アミノ)エタノール(149mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例81の記載に類似した反応により、表3の化合物91(94mg,収率51%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.30-3.55 (m, 10H), 2.30 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 616.2 (M+H)+。
4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン(129mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例81の記載に類似した反応により、表3の化合物92(113mg,収率63%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.56 (d, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.75-1.95 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 1H), 1.30-1.45 (m, 4H):MS (+ve ESI) : 596.2 (M+H)+。
ピペリジン−4−オール(101mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例81の記載に類似した反応により、表3の化合物93(146mg,収率86%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.25-3.35 (m, 2H), 2.95-3.10 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.75-1.95 (m, 2H), 1.55-1.70 (m, 1H):MS (+ve ESI) : 568.2 (M+H)+。
2−ピペラジン−1−イルエタノール(130mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例81の記載に類似した反応により、表3の化合物94(52mg,収率29%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.45-3.78 (m, 8H), 3.44 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.30 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 597.2 (M+H)+。
2−((2−メトキシエチル)アミノ)エタノール(119mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例81の記載に類似した反応により、表3の化合物(124mg,収率71%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.36 (m, 5H), 2.31 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 586.2 (M+H)+。
2−(アリルアミノ)エタノール(101mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例81の記載に類似した反応により、表3の化合物96(99mg,収率58%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.60 (m, 2H), 4.31 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (m, 4H), 3.82 (t, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.34 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 568.2 (M+H)+。
2−((1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)アミノ)エタノール(147mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例81の記載に類似した反応により、表3の化合物97(126mg,収率68%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (m, 5H), 3.99 (s, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.45 (m, 6H), 2.30 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 614.2 (M+H)+。
2−(エチルアミノ)エタノール(89mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例81の記載に類似した反応により、表3の化合物98(94mg,収率56%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.30 (m, 6H), 2.26 (m, 2H), 1.25 (t, 3H):MS (+ve ESI) : 556.2 (M+H)+。
2−(イソプロピルアミノ)エタノール(103mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例81の記載に類似した反応により、表3の化合物99(84mg,収率49%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.81 (m, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 1.33 (m, 6H):MS (+ve ESI) : 570.2 (M+H)+。
2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(101mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例81の記載に類似した反応により、表3の化合物100(165mg,収率99%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6) : 8.48 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.22 (m, 4H), 4.25 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.16 (s, 6H):MS (+ve ESI) : 556.2 (M+H)+。
2−{3−[(7−{[(2R)−1−(2−tert−ブトキシエチル)ピロリジン−2−イル]メトキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド(67mg,0.11ミリモル)で出発すること以外は実施例54の記載に類似した反応により、表3の化合物101(36mg,収率59%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.98 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.91 (m, 1H):MS (+ve ESI) : 554.1 (M+H)+。
{3−[(7−{[(2R)−1−(2−tert−ブトキシエチル)ピロリジン−2−イル]メトキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}酢酸(240mg,0.48ミリモル)で出発すること以外は実施例5の記載に類似した反応により、2−{3−[(7−{[(2R)−1−(2−tert−ブトキシエチル)ピロリジン−2−イル]メトキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド(72mg,収率25%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.98 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.20 (s, 9H):MS (+ve ESI) : 610.2 (M+H)+。
2−(5−((7−(3−クロロプロポキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−イル)−N−(3−クロロフェニル)アセトアミド(100mg,0.2ミリモル)及びL−プロリノール(71mg,0.7ミリモル)で出発すること以外は実施例7の記載に類似した反応により、表3の化合物102(73mg,収率64%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.47-3.70 (m, 4H), 3.12-3.35 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 2H), 1.97-2.20 (m, 2H), 1.85-1.97 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H):MS (+ve ESI) : 566.5 (M+H)+。
D−プロリノール(71mg,0.7ミリモル)で出発すること以外は実施例102の記載に類似した反応により、表3の化合物103(75mg,収率66%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.95 (m, 4H):MS (+ve ESI) : 566.5 (M+H)+。
ピペリジン−3−オール(71mg,0.7ミリモル)で出発すること以外は実施例102の記載に類似した反応により、表3の化合物104(82mg,収率72%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.29 (s,; 1H), 7.86 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.09 (m, 0.5H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.70 (m, 0.5H), 2.60-3.55 (m, 6H), 1.15-3.40 (m, 6H):MS (+ve ESI) : 566.5 (M+H)+。
2−(エチル−アミノ)エタノール(78mg,0.87ミリモル)で出発すること以外は実施例102の記載に類似した反応により、表3の化合物105(72mg,収率52%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.08-7.15 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.70-3.82 (m, 2H), 3.20-3.45 (m, 6H), 2.20-2.35 (m, 2H), 1.26 (t, 3H):MS (+ve ESI) : 554.5 (M+H)+。
ジメチルホルムアミド(1.2ml)中の{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}酢酸(118mg,0.25ミリモル)を3−メトキシアニリン(46mg,0.37ミリモル)と1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(81mg,0.42ミリモル)、2−ヒドロキシピリジン−1−オキシド(42mg,0.37ミリモル)の存在下に55℃で2時間反応させた。溶媒を蒸発させ、残渣を分取用LCMSにより精製して表4の化合物106(50mg,収率35%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.66 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.98 (t, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.87 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 576.6 (M+H)+。
ジメチルアセトアミド(30ml)中の(3−{[7−(3−クロロプロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸(7.83g,20ミリモル)を4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン(8.05g,70ミリモル)と100℃で2時間反応させた。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン:酢酸エチル(1:1)の混合物で残渣を摩砕した。このペーストを回収し、ジクロロメタン:メタノールの混合物に溶かした。この混合物へエタノール性HCl(7.0N)(10ml,70ミリモル)を加え、溶媒を蒸発させた。この固形物へメタノール(200ml)を加え、この混合物を0.5時間撹拌した。この反応混合物を容量において減らし、ジクロロメタンを加えた。生じた固形物を濾過により回収し、乾燥させて{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}酢酸(6.5g,収率60%)を黄色い固形物として得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.24-3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.86-1.91 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.47 (m, 2H)。
アニリン(35mg,0.37ミリモル)で出発すること以外は実施例106の記載に類似した反応により、表4の化合物107(106mg,収率75%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.31 (t, 3H), 7.05 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 546.5 (M+H)+。
4−フルオロアニリン(42mg,0.37ミリモル)で出発すること以外は実施例106の記載に類似した反応により、表4の化合物108(127mg,収率88%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.14 (t, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 564.5 (M+H)+。
3,5−ジクロロアニリン(62mg,0.37ミリモル)で出発すること以外は実施例106の記載に類似した反応により、表4の化合物109(46mg,収率28%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 614.4 (M+H)+。
5−クロロ−2−メトキシアニリン(60mg,0.37ミリモル)で出発すること以外は実施例106の記載に類似した反応により、表4の化合物110(65mg,収率41%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.69 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 610.5 (M+H)+。
3−トリフルオロメチルアニリン(61mg,0.37ミリモル)で出発すること以外は実施例106の記載に類似した反応により、表4の化合物111(75mg,収率47%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 614.5 (M+H)+。
3−ヒドロキシアニリン(41mg,0.37ミリモル)で出発すること以外は実施例106の記載に類似した反応により、表4の化合物112(118mg,収率82%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 562.5 (M+H)+。
1H−インダゾール−5−アミン(51mg,0.37ミリモル)で出発すること以外は実施例106の記載に類似した反応により、表4の化合物114(95mg,収率63%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 586.5 (M+H)+。
4−ブロモ−2−フルオロアニリン(72mg,0.37ミリモル)で出発すること以外は実施例106の記載に類似した反応により、表4の化合物115(28mg,収率16%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 644.4 (M+H)+。
2−フルオロアニリン(42mg,0.37ミリモル)で出発すること以外は実施例106の記載に類似した反応により、表4の化合物117(74mg,収率50%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 564.5 (M+H)+。
3,5−ジメトキシアニリン(58mg,0.37ミリモル)で出発すること以外は実施例106の記載に類似した反応により、表4の化合物118(89mg,収率57%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.24 (m, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.60 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.40 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 606.5 (M+H)+。
2−アミノ−5−ピコリン(41mg,0.37ミリモル)で出発すること以外は実施例106の記載に類似した反応により、表4の化合物119(89mg,収率62%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (m, 5H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.40 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 561.6 (M+H)+。
4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン(115mg,1ミリモル)で出発すること以外は実施例106の記載に類似した反応により、表4の化合物120(138mg,収率79%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.40 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 582.2 (M+H)+。
3−クロロ−2−フルオロアニリン(55mg,0.37ミリモル)で出発すること以外は実施例106の記載に類似した反応により、表4の化合物121(16mg,収率9%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.40 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 598.5 (M+H)+。
2,5−ジフルオロアニリン(49mg,0.37ミリモル)で出発すること以外は実施例106の記載に類似した反応により、表4の化合物122(15mg,収率8%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.43 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 582.5 (M+H)+。
2−フルオロ−5−トリフルオロメチルアニリン(68mg,0.37ミリモル)で出発すること以外は実施例106の記載に類似した反応により、表4の化合物123(6mg,収率1%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.20-3.35 (m, 4H), 2.98 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.42 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 632.5 (M+H)+。
3,4−ジフルオロアニリン(49mg,0.37ミリモル)で出発すること以外は実施例106の記載に類似した反応により、表4の化合物124(85mg,収率56%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.98 (t, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.44 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 582.5 (M+H)+。
2,4−ジフルオロアニリン(49mg,0.37ミリモル)で出発すること以外は実施例106の記載に類似した反応により、表4の化合物125(62mg,収率41%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.42 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 582.5 (M+H)+。
3−クロロ−4−フルオロアニリン(55mg,0.37ミリモル)で出発すること以外は実施例106の記載に類似した反応により、表4の化合物126(84mg,収率54%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.45 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 598.5 (M+H)+。
2−ジフルオロメトキシアニリン(60mg,0.37ミリモル)で出発すること以外は実施例106の記載に類似した反応により、表4の化合物127(49mg,収率30%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.93 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.10-7.30 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 4.3 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.20-3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.42 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 612.5 (M+H)+。
2−(3−{[7−(3−クロロプロポキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド(300mg,0.634ミリモル)、ヨウ化カリウム(210mg,1.27ミリモル)、ジメチルアミン(2ml)及び2−(エチルアミノ)エタノール(226mg,2.54ミリモル)を合わせて、50℃まで72時間加熱した。この反応物をジクロロメタン(20ml)で希釈し、40Sシリカbiotageカラム上にロードした。ジクロロメタンに続き極性の増加するジクロロメタン:メタノール(9:1)で、次いでジクロロメタン:メタノール:アンモニア(9:1:0.8)での溶出により表5の化合物130(181mg,収率54%)を薄ピンク色の固形物として得た:
1H-NMR (DMSO d6) : 12.35 (s, 1H), 10.25 (s, 2H), 8.52 (s, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.33 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.49 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 0.96 (t, 3H):MS (-ve ESI) : 524 (M-H)-, MS (+ve ESI) : 526 (M+H)+。
a)2−アミノ−4−フルオロ安息香酸(15g,96ミリモル)を2−メトキシエタノール(97ml)に溶かした。ホルムアミジン酢酸塩(20.13g,193.4ミリモル)を加え、この混合物を18時間還流加熱した。この反応物を冷やし、濃縮して、残渣を水酸化アンモニウム水溶液(0.01N,250ml)において1時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、水で洗浄し、五酸化リンで乾燥させて7−フルオロキナゾリン−4(3H)−オン(10.35g,収率65%)をオフホワイトの固形物として得た:
1H-NMR (DMSO d6) : 12.32 (br s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.39 (m, 1H):MS (-ve ESI) : 163 (M-H)-, MS (+ve ESI) : 165 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6) : 11.90 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 1.92 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 221 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6) : 13.25 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.23 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 257, 259 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6) : 12.60 (br s, 2H), 10.78 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.24 (m, 2H):MS (-ve ESI) : 360, 362 (M-H)-, MS (+ve ESI) : 362, 364 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6) : 10.64 (br s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (m, 6H), 6.68 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.83 (m, 4H), 2.25 (m, 2H):MS (-ve ESI) : 471, 473 (M-H)-, MS (+ve ESI) : 473, 475 (M+H)+。
2−(イソプロピルアミノ)エタノール(262mg,2.54ミリモル)で出発すること以外は実施例130の記載に類似した反応により、表5の化合物131(182mg,収率53%)をピンク色の固形物として得た:
1H-NMR (DMSO d6) : 12.35 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.29 (br s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.38 (dt, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.55 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 1.82 (m, 2H), 0.93 (d, 6H):MS (-ve ESI) : 538 (M-H)-, MS (+ve ESI) : 540 (M+H)+。
D−プロリノール(257mg,2.54ミリモル)で出発すること以外は実施例130の記載に類似した反応により、表5の化合物132(206mg,収率60%)をピンク色の固形物として得た:
1H-NMR (DMSO d6, AcOD) : 11.60 (br s, 7H), 10.25 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.50 (d, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.60-1.90 (m, 4H):MS (-ve ESI) : 536 (M-H)-, MS (+ve ESI) : 538 (M+H)+。
2−(n−プロピルアミノ)エタノール(262mg,2.54ミリモル)で出発すること以外は実施例130の記載に類似した反応により、表5の化合物133(168mg,49%)をピンク色の固形物として得た:
1H-NMR (DMSO d6) : 12.35 (s, 1H), 10.22 (s, 2H), 8.51 (s, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.30 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.39 (t, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.82 (t, 3H):MS (-ve ESI) : 538 (M-H)-, MS (+ve ESI) : 540 (M+H)+。
2−(プロプ−2−イン−1−イルアミノ)エタノール(220mg,2.22ミリモル)で出発すること以外は実施例130の記載に類似した反応により、表5の化合物134(162mg,収率48%)をベージュ色の固形物として得た:
1H-NMR (DMSO d6) : 12.40 (s, 1H), 10.22 (br s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.17 (m, 4H), 6.78 (br s, 1H), 4.52 (br s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.49 (s, 4H), 3.17 (s, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.60 (s, 2H), 1.93 (m, 2H):MS (-ve ESI) : 534 (M-H)-, MS (+ve ESI) : 536 (M+H)+。
2−(イソブチルアミノ)エタノール(260mg,2.22ミリモル)で出発すること以外は実施例130の記載に類似した反応により、表5の化合物135(168mg,収率48%)をベージュ色の固形物として得た:
1H-NMR (DMSO d6) : 12.35 (s, 1H), 10.28 (br s, 2H), 8.50 (s, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.57 (br s, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.16(d, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 0.83 (d, 6H):MS (-ve ESI) : 552 (M-H)-, MS (+ve ESI) : 554 (M+H)+。
2−[(2,2−ジメチルプロピル)アミノ]エタノール(291mg,2.22ミリモル)で出発すること以外は実施例130の記載に類似した反応により、表5の化合物136(93mg,収率26%)をベージュ色の固形物として得た:
1H-NMR (DMSO d6) : 12.36 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.19 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.21(s, 2H), 1.89 (m, 2H), 0.83 (s, 9H):MS (-ve ESI) : 566 (M-H)-, MS (+ve ESI) : 568 (M+H)+。
2−[3−({5−{[1−(2−tert−ブトキシエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−7−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]キナゾリン−4−イル}アミノ)−1H−ピラゾール−5−イル]−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド(102mg,0;117ミリモル)をジクロロメタン:トリフルオロ酢酸(5:1)の混合物により周囲温度で16時間処理した。溶媒を蒸発させ、分取用LCMSにより残渣を精製して表6の化合物137(55mg,収率71%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6) : 10.44 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.87 (br s, 1H), 4.40 (t, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.19-2.47 (m, 14H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.84 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 662.3 (M+H)+。
a)5,7−ジフルオロキナゾリン−4(3H)−オン(1.82g,10ミリモル)及び1−(2−tert−ブトキシエチル)ピペリジン−4−オール(1.91g,9.5ミリモル)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液をカリウムtert−ブトキシド(3.36g,30ミリモル)で処理した。この混合物を70℃で5時間加熱した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。ジクロロメタン:メタノール性アンモニア(95:5)での溶出により、5−{[1−(2−tert−ブトキシエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−7−フルオロキナゾリン−4(3H)−オン(2.88g,収率83%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6) : 7.98 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.58 (br s, 1H), 3.43 (t, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.13 (s, 9H):MS (+ve ESI) : 364.3 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6) : 7.89 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.49 (br s, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.22-2.43 (m, 12H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.12 (s, 9H):MS (+ve ESI) : 502.4 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6) : 8.99 (s, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 5.08-5.38 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.29-3.95 (m, 21H), 3.22 (t, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.08-2.39 (m, 6H), 1.20 (m, 9H):MS (+ve ESI) : 625.3 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6) : 10.44 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.20-2.48 (m, 12H), 2.17 (t, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.11 (s, 9H):MS (+ve ESI) : 718.1 (M+H)+。
ジメチルホルムアミド(1ml)中の[5−({7−メトキシ−5−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]キナゾリン−4−イル}アミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]酢酸(95mg,0.2ミリモル)を3−フルオロアニリン(21μl,0.22ミリモル)と1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(46mg,0.24ミリモル)及び2−ヒドロキシピリジン−1−オキシド(24mg,0.22ミリモル)の存在下に60℃で2.5時間反応させた。溶媒を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。ジクロロメタンに次いで極性の増加するジクロロメタン:メタノール性アンモニア(9:1)での溶出により、表6の化合物138(30mg,収率30%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6) : 8.47 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.90 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 506.2 (M+H)+。
a)3,5−ジメトキシアニリン塩酸塩(80.21g,0.424モル)を塩化オキサリル(136ml,1.56モル)へ注意深く加え、この溶液を還流で3時間加熱した。この溶液を冷やし、真空で濃縮した。残渣へメタノール(300ml)を加え、この混合物を還流で1時間加熱した。この反応物を冷やし、生じた沈殿を濾過し、メタノールで洗浄して4,6−ジメトキシイサチン(40.4g,収率46%)を黄色い固形物として得た:
1H-NMR (DMSO d6) : 10.86 (br s, 1H), 6.17 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)。
1H-NMR (DMSO d6) : 5.92 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 3H):MS (+ve ESI) : 198 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6) : 6.13 (s, 2H), 5.90 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.66 (s, 3H)。
1H-NMR (DMSO d6) : 11.62 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H):MS (+ve ESI) : 207 (M+H)+。
MS (+ve ESI) : 193 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6) : 11.42 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.11 (s, 9H):MS (+ve ESI) : 305 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6) : 8.16 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.11 (s, 9H):MS (+ve ESI) : 405 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6) : 11.60 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.64 (d, 2H), 6.53 (d, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.68 (m, 2H):MS (+ve ESI) : 290 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6) : 8.88 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.05-5.45 (m, 1H), 3.96 (m, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.10-3.60 (m, 4H), 2.80 (m, 3H), 2.00-2.50 (m, 4H):MS (+ve ESI) : 413.2 (M+H)+。
{3−[(5,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}酢酸(165mg,0.5ミリモル)及び2,3−ジフルオロアニリン(70μl,0.6ミリモル)で出発して50℃で10時間加熱すること以外は実施例137dの記載に類似した反応により、表6の化合物139(30mg,収率14%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.82 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 2H):MS (+ve ESI) : 441.0 (M+H)+。
a)5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン(618mg,3ミリモル−特許:WO0194341を参照のこと)で出発すること以外は実施例137cの記載に類似した反応により、{3−[(5,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}酢酸(913mg,収率92%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6) : 10.72 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.72 (s, 2H):MS (+ve ESI) : 330.1 (M+H)+。
(3−{[5,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸(209mg,0.5ミリモル)及び2,3−ジフルオロアニリン(61μl,0.6ミリモル)のピリジン(2ml)溶液へ塩化ホスホリル(51μl,0.55ミリモル)のジクロロメタン(0.5ml)溶液を0℃でゆっくりと加えた。この混合物を周囲温度で6時間撹拌した。次いで、この反応混合物へ0℃で氷を加え、溶媒を蒸発させた。この粗生成物を分取用LCMSにより精製して表6の化合物140(26mg,収率10%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6) : 10.22 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.14-7.23 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.84 (s, 4H), 3.71 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.33 (s, 3H):MS (+ve ESI) : 529.1 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6) : 11.71 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.32 (s, 3H):MS (+ve ESI) : 295.1 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6) : 10.90 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.52 (t, 2H), 4.31 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.33 (s, 3H):MS (+ve ESI) : 418.1 (M+H)+。
(3−{[5−イソプロポキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸(230mg,0.5ミリモル)で出発すること以外は実施例140の記載に類似した反応により、表6の化合物141(68mg,収率31%)をベージュ色の固形物として得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.92 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.51 (s, 3H):MS (+ve ESI) : 513.16 (M+H)+。
a)ジメチルホルムアミド(20ml)中の5,7−ジフルオロキナゾリン−4(3H)オン(2.73g,15ミリモル)をイソプロパノール(1.26ml,16.4ミリモル)及び水素化ナトリウム(1.8g,45ミリモル)とアルゴン下に0℃で反応させた。この混合物を周囲温度で14時間撹拌し、酢酸で酸性化して、濃縮した。残渣を水で洗浄し、乾燥させて7−フルオロ−5−イソプロポキシキナゾリン−4(3H)−オン(3.17g,収率95%)をベージュ色の固形物として得た:
1H-NMR (DMSO d6) : 11.92 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.73 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H):MS (+ve ESI) : 223.1 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6) : 11.62 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.29 (s, 3H):MS (+ve ESI) : 279.2 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6) : 11.06 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.49 (s, 3H):MS (+ve ESI) : 402.1 (M+H)+。
(3−{[5−イソプロポキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸(308mg,0.7ミリモル)及び3−フルオロアニリン(81μl,0.84ミリモル)で出発すること以外は実施例140の記載に類似した反応により、表6の化合物142(62mg,収率18%)を白い固形物として得た:
1H-NMR (DMSO d6) : 10.44 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.46 (s, 3H):MS (+ve ESI) : 495.1 (M+H)+。
2−{3−[(5−{[1−(2−tert−ブトキシエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−7−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド(39mg,0.066ミリモル)で出発すること以外は実施例137の記載に類似した反応により、表6の化合物143(26mg,収率74%)をベージュ色の固形物として得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.91-6.85 (m, 3H), 5.10-5.35 (s, 0.5H), 3.97 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.79 (t, 1H), 3.76 (t, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.41 (t, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.19 (t, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.14 (m, 1H):MS (+ve ESI) : 536.1 (M+H)+。
a)5−{[1−(2−tert−ブトキシエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−7−フルオロキナゾリン−4(3H)−オン(363mg,1ミリモル)及びメタノール(162μl,4ミリモル)で出発して110℃で2時間加熱すること以外は実施例137bの記載に類似した反応により、5−{[1−(2−tert−ブトキシエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−7−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン(237mg,収率63%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6) : 11.64 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.12 (s, 9H):MS (+ve ESI) : 376.2 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6) : 8.97 (s, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (m, 1H), 5.10-5.35 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.67-3.80 (m, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.27-3.46 (m, 3H), 3.22 (t, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.34 (br s, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.16 (s, 3H):MS (+ve ESI) : 499.1 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6) : 12.36 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.85 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.46 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.11 (s, 9H):MS (+ve ESI) : 592.2 (M+H)+。
{3−[(5,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}酢酸(230mg,0.70ミリモル)及び3−フルオロアニリン(81μl,0.84ミリモル)で出発すること以外は実施例140の記載に類似した反応により、表6の化合物144(43mg,収率15%)を薄橙色の固形物として得た:
1H-NMR (DMSO d6) : 12.39 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (s, 2H):MS (+ve ESI) : 423 (M+H)+。
(3−{[5,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸(222mg,0.70ミリモル)及び3−フルオロアニリン(81μl,0.84ミリモル)で出発すること以外は実施例140の記載に類似した反応により、表6の化合物145(108mg,収率30%)をベージュ色の固形物として得た:
1H-NMR (DMSO d6) : 8.90 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.53 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.33 (s, 3H):MS (+ve ESI) : 511.1 (M+H)+。
ヨウ化カリウム(78mg,0.47ミリモル)の存在下に2−(イソブチルアミノ)エタノール(110mg,0.94ミリモル)及び3−{[7−(3−クロロプロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル]アミノ}−N−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(120mg,0.23ミリモル)で出発して3時間加熱すること以外はこれ7の記載に類似した反応により、表7の化合物146(96mg,収率73%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.04 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.84 (t, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.04 (d, 6H):MS (+ve ESI) : 552.2 (M+H)+。
a)ジメチルホルムアミド(10ml)中の3−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(1g,6.36ミリモル)を3−フルオロアニリン(673μl,7ミリモル)と1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.34g,7ミリモル)及び2−ヒドロキシピリジン−1−オキシド(778mg,7ミリモル)の存在下に40℃で1.5時間反応させた。溶媒を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。ジクロロメタン:メタノール(99:1)に次ぐ(97:3)での溶出により、N−(3−フルオロフェニル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(668mg,収率42%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6) : 7.86 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.01 (m, 1H)。
1H-NMR (DMSO d6) : 7.76 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.22 (s, 2H):MS (+ve ESI) : 221.2 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.03 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 4.36 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 2.33 (t, 2H):MS (+ve ESI) : 471.0 (M+H)+。
d)ジオキサン(100ml)中の2−アミノ−4−ベンジルオキシ−5−メトキシベンズアミド(10g,0.04モル)(J. Med. Chem. 1977, 20, 146-149 に従って製造した)及びGold試薬(7.4g,0.05モル)の混合物を撹拌し、還流で24時間加熱した。この反応混合物へ酢酸ナトリウム(3.02g,0.037モル)及び酢酸(1.65ml,0.029モル)を加え、それをさらに3時間加熱した。揮発物質を蒸発により除去し、残渣へ水を加え、固形物を濾過により採取し、水で洗浄して乾燥させた。酢酸からの再結晶により7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(8.7g,収率84%)を白い固形物として得た。
1H-NMR (DMSO d6) : 8.33 (s, 1H), 7.30-7.50 (m, 6H), 7.25 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.10 (s, 9H):MS (+ve ESI): 397 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6) : 8.25 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.10 (s, 9H):MS (+ve ESI): 307 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6) : 7.95 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.86 (m, 5H), 2.08 (t, 2H), 1.12 (s, 9H):MS (+ve ESI): 365 (M+H)+。
1H-NMR (DMSO d6) : 7.96 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 1.90 (t, 2H):MS (+ve ESI): 251 (M+H)+。
1H-NMR (CDCl3) : 8.85 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.38 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 2.40 (m, 2H):MS (+ve ESI): 287 (M+H)+。
3−{[7−(3−クロロプロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル]アミノ}−N−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(120mg,0.23ミリモル)で出発すること以外は実施例146の記載に類似した反応により、表7の化合物147(59mg,収率45%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.03 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 4.33 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.03 (d, 6H):MS (+ve ESI) : 570.2 (M+H)+。
a)2,3−ジフルオロアニリン(212μl,2.1ミリモル)で出発すること以外は実施例146aの記載に類似した反応により、N−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(200mg,0.74ミリモル)(230mg,収率45%)を得た:
1H-NMR (DMSO d6) : 7.86 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.29 (m, 1H)。
1H-NMR (DMSO d6) : 9.50 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 5.28 (s, 2H)。
Claims (30)
- 式(I):
Xは、O若しくはS、S(O)若しくはS(O)2、又はNR6であり、ここでR6は、水素又はC1−6アルキルであり;
R5は、式(a)若しくは(b)の基であり:
R1、R2、R3、R4は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、−NR7R8又は−X1R9より選択され;
R7及びR8は、独立して、水素又はC1−3アルキルであり;
X1は、直結合、−O−、−CH2−、−OCO−、カルボニル、−S−、−SO−、−SO2−、−NR10CO−、−CONR11−、−SO2NR12−、−NR13SO2−又は−NR14−であり;
R10、R11、R12、R13及びR14は、独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルであり;
R9は、以下の基の1つより選択され:
1)水素又は、未置換であっても、ヒドロキシ、フルオロ又はアミノより選択される1以上の基で置換されてもよいC1−5アルキル;
2)C1−5アルキルX2COR15{式中、X2は、−O−又は−NR16−を表し(ここでR15は、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、そしてR16は、C1−3アルキル、−NR17R18又は−OR19を表す(式中、R17、R18及びR19は、同じであっても異なってもよく、それぞれ水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)};
3)C1−5アルキルX3R20{式中、X3は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−OCO−、−NR21CO−、−CONR22−、−SO2NR23−、−NR24SO2−又は−NR25−を表し(式中、R21、R22、R23、R24及びR25は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、そしてR20は、水素、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はO、S及びNより独立して選択される1若しくは2のヘテロ原子がある5若しくは6員の飽和複素環式基を表し、該C1−3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロ及びC1−4アルコキシより選択される1若しくは2の置換基を担ってもよく、そして該環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル及びC1−4アルコキシより選択される1若しくは2の置換基を担ってもよい};
4)C1−5アルキルX4C1−5アルキルX5R26{式中、X4及びX5は、同じであっても異なってもよく、それぞれ−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR27CO−、−CONR28−、−SO2NR29−、−NR30SO2−又は−NR31−であり(式中、R27、R28、R29、R30及びR31は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、そしてR26は、水素又はC1−3アルキルを表す};
5)R32{式中、R32は、O、S及びNより独立して選択される1若しくは2のヘテロ原子がある(炭素又は窒素により連結する)5若しくは6員の飽和複素環式基であり、該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、及びC1−4アルキルスルホニルC1−4アルキルより選択される1若しくは2の置換基を担ってもよい};
6)C1−5アルキルR32(式中、R32は、上記に定義される通りである);
7)C2−5アルケニルR32(式中、R32は、上記に定義される通りである);
8)C2−5アルキニルR32(式中、R32は、上記に定義される通りである);
9)R33{式中、R33は、ピリドン基、フェニル基、又は、O、N及びSより選択される1、2若しくは3のヘテロ原子がある(炭素又は窒素により連結する)5若しくは6員の芳香族複素環式基を表し、該ピリドン、フェニル、又は芳香族複素環式基は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、C1−4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−CONR34R35及び−NR36COR37より選択される5つまでの置換基を利用可能な炭素原子上に担ってもよい(式中、R34、R35、R36及びR37は、同じであっても異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)};
10)C1−5アルキルR33(式中、R33は、上記に定義される通りである);
11)C2−5アルケニルR33(式中、R33は、上記に定義される通りである);
12)C2−5アルキニルR33(式中、R33は、上記に定義される通りである);
13)C1−5アルキルX6R33{式中、X6は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR38CO−、−CONR39−、−SO2NR40−、−NR41SO2−又は−NR42−を表し(式中、R38、R39、R40、R41及びR42は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、そしてR33は、上記に定義される通りである};
14)C2−5アルケニルX7R33{式中、X7は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR43CO−、−CONR44−、−SO2NR45−、−NR46SO2−又は−NR47−を表し(式中、R43、R44、R45、R46及びR47は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、そしてR33は、上記に定義される通りである};
15)C2−5アルキニルX8R33{式中、X8は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR48CO−、−CONR49−、−SO2NR50−、−NR51SO2−又は−NR52−を表し(式中、R48、R49、R50、R51及びR52は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、そしてR33は、上記に定義される通りである};
16)C1−3アルキルX9C1−3アルキルR33{式中、X9は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR53CO−、−CONR54−、−SO2NR55−、−NR56SO2−又は−NR57−を表し(式中、R53、R54、R55、R56及びR57は、それぞれ独立して、水素、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシC2− 3アルキルを表す)、そしてR33は、上記に定義される通りである);
17)C1−3アルキルX9C1−3アルキルR32(式中、X9及びR 32 は、上記に定義される通りである);
18)1、2若しくは3のハロにより置換されてもよいC1−5アルキル;
19)C1−5アルキルX10C1−5アルキルX11R90{式中、X10及びX11は、同じであっても異なってもよく、それぞれ−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR91CO−、−CONR92−、−SO2NR93−、−NR94SO2−又は−NR95−であり(式中、R91、R92、R93、R94及びR95は、それぞれ独立して、C1−5アルキル、C1−3アルキル(1、2若しくは3のハロ、C1−4アルキル又はC1−4アルコキシ基により置換される(そしてここで、2つのC1−4アルコキシ基がある場合、アルコキシのC1−4アルキル基は、2つの酸素原子を有する5若しくは6員の飽和複素環式基を一緒に形成してもよい))、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、C3−6シクロアルキル(ハロ、ヒドロキシ、C1−3アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキルにより置換されてもよい)、C3−6シクロアルキルC1−3アルキル(ハロ、ヒドロキシ、C1−3アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキルにより置換されてもよい)又はC1−3アルコキシC2−3アルキルを表す)、そしてR90は、水素又はC1−3アルキルを表す};
20)C3−6シクロアルキル;
21)R96{式中、R96は、O、S及びNより独立して選択される1若しくは2のヘテロ原子がある、飽和でも不飽和でもよい(炭素又は窒素により連結する)5若しくは6員の複素環式基であり、該複素環式基は、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルキル、ヒドロキシ及びC1−4アルコキシC1−4アルキルより選択される1若しくは2の置換基を担ってもよい};
22)C1−5アルキルR96(式中、R96は、上記に定義される);
そしてここで:
R60 は、水素、ニトロ、ハロ、シアノ、オキソ、又はC 1−3 アルキルであり;
R 61 は、サブ式(k)の基:
pは、0又は1であり;
qは、1であり;
R 1 ’及びR 1 ”は、独立して、水素、又はC 1−3 アルキルであり;
Tは、C=Oであり;
Vは、N(R 63 )R 64 であり;
R 63 は、−(CH 2 ) q’ R 70 、又はアリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、ハロ、C 1−4 アルキル、C 1−4 アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、及びシアノより独立して選択される1若しくは2の置換基により置換されてもよく;
R 64 は、水素、又はC 1−3 アルキルであり;
q’は、0又は1であり;
R 70 は、−K−Jであり;
Kは、結合であり;
Jは、アリール又はヘテロアリールであり、これらはいずれもハロ、C 1−3 アルキル、C 3−4 シクロアルキル、C 3−4 シクロアルキルC 1−3 アルキル、シアノ、及びC 1−3 アルコキシより選択される1、2、若しくは3つの置換基により置換されてもよい}であり;
R 62 は、水素、ハロ、又はC 1−3 アルキルである。]
の化合物又はその塩、エステル若しくはアミド。 - R60とR62がともに水素である、請求項1に記載の化合物又はその塩、エステル若しくはアミド。
- R63が、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びシアノより独立して選択される1若しくは2の置換基により置換されてもよいアリールである、請求項1若しくは2に記載の化合物又はその塩、エステル若しくはアミド。
- Jが1若しくは2のハロにより置換されていてもよいフェニルである、請求項1若しくは2に記載の化合物又はその塩、エステル若しくはアミド。
- R61が−CH2−COR64−Jであり、ここでJは、1若しくは2のハロにより置換されてもよいフェニルである、請求項1若しくは2に記載の化合物又はその塩、エステル若しくはアミド。
- XがNR 6 又はOである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、エステル若しくはアミド。
- XがNHである、請求項6に記載の化合物又はその塩、エステル若しくはアミド。
- 式(IB):
の、請求項1に記載の化合物又はその塩、エステル若しくはアミド。 - R 9 が、請求項1で定義された基:1)、3)、4)、5)、6)、9)、18)、19)、20)及び22)より選択される基である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、エステル若しくはアミド。
- R9が、水素、C3−6シクロアルキル、−C1−5アルキル−O−C1−3アルキル、又はO、S若しくはNより独立して選択される1若しくは2のヘテロ原子がある5〜6員の飽和複素環式基(炭素又は窒素により連結する)であり、該複素環式基は、C1−4アルキルにより置換されてもよいか、又はR9が、1、2若しくは3のヘテロ原子がある5若しくは6員の芳香族複素環式基(炭素又は窒素により連結する)であるか、又はR9が、−C1−5アルキルR32、−C1−5アルキルR96、C1−5アルキル(ハロにより置換されてもよい)、−C1−5アルキル−OR20、−C1−5アルキル−NHR20、−C1−5アルキル−N(C1−3アルキル)−R20、−C1− 5アルキル−NH−C1−5アルキル−OH、−C1−5アルキル−N(C1−3アルキル)−C1−5アルキル−OH及び−C1−5アルキル−NR95−C1−5アルキル−OHであり、ここで、R32、R96、R20及びR95は、請求項1に定義される通りである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、エステル若しくはアミド。
- R 4 が水素である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、エステル若しくはアミド。
- R 2 が、水素、ハロ又は−X 1 R 9 であり、ここでX 1 は、直結合又は−O−であり、そしてR 9 は、請求項1に定義される1)の基である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、エステル若しくはアミド。
- R 2 が、水素、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ又は−OC 1−3 アルキル(1又は2のヒドロキシ又はハロにより置換されてもよい)である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、エステル若しくはアミド。
- R 2 が、水素又はメトキシである、請求項13に記載の化合物又はその塩、エステル若しくはアミド。
- R 1 が、水素又は−X 1 R 9 である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、エステル若しくはアミド。
- X 1 が、直結合、−O−、−NH−又は−NMe−であり、R 9 は、請求項1に定義される1)、3)、5)、9)若しくは20)の基より選択される、請求項15に記載の化合物又はその塩、エステル若しくはアミド。
- R 1 が、水素又は−X 1 R 9 であり、ここでX 1 は、直結合、−O−又は−NH−であり、そしてR 9 は、水素、C 1−5 アルキル、C 3−6 シクロアルキル、−C 1−5 アルキル−O−C 1−3 アルキル、又はO、S及びNより独立して選択される1若しくは2のヘテロ原子がある(炭素又は窒素により連結する)5〜6員の飽和複素環式基(該複素環式基は、C 1−4 アルキルにより置換されてもよい)又は1、2又は3のヘテロ原子がある(炭素又は窒素により連結する)5〜6員の芳香族複素環式基である、請求項16に記載の化合物又はその塩、エステル若しくはアミド。
- R 1 が、水素、メトキシ、N−(C 1−5 アルキル)ピペリジン−4−イルオキシ、プロプ−2−イルオキシ又はメトキシエトキシである、請求項17に記載の化合物又はその塩、エステル若しくはアミド。
- R 1 が水素である、請求項18に記載の化合物又はその塩、エステル若しくはアミド。
- R 3 が−X 1 R 9 である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、エステル若しくはアミド。
- R 3 が−X 1 R 9 であり、ここでX 1 は−O−であり、R 9 は、請求項1に定義される3)、4)、6)、18)、19)若しくは22)の基より選択される、請求項20に記載の化合物又はその塩、エステル若しくはアミド。
- R 3 が−X 1 R 9 であり、ここでX 1 は−O−であり、R 9 は、−C 1−5 アルキルR 32 、−C 1−5 アルキルR 96 、C 1−5 アルキル(ハロにより置換されてもよい)、−C 1−5 アルキル−OR 20 、−C 1−5 アルキル−NHR 20 、−C 1−5 アルキル−N(C 1−3 アルキル)−R 20 、−C 1−5 アルキル−NH−C 1−5 アルキル−OH、−C 1−5 アルキル−N(C 1−3 アルキル)−C 1−5 アルキル−OH及び−C 1−5 アルキル−NR 95 −C 1−5 アルキル−OHである、請求項21に記載の化合物又はその塩、エステル若しくはアミド。
- R 3 が−X 1 R 9 であり、ここでX 1 は−O−であり、そしてR 9 は、−C 1−5 アルキルR 32 (ここで、R 32 は、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルであり、それぞれヒドロキシ、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、メチル又は2−(tert−ブトキシ)エチルにより置換されてもよい)、−C 1−5 アルキル−NHR 20 、−C 1−5 アルキル−NH−C 1−5 アルキル−OH、−C 1−5 アルキル−N(C 1−3 アルキル)−C 1−5 アルキル−OH及び−C 1−5 アルキル−NR 9 5 −C 1−5 アルキル−OHである、請求項22に記載の化合物又はその塩、エステル若しくはアミド。
- R 3 が、3−モルホリノプロポキシ、3−クロロプロポキシ、3−[N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ、3−(2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イル)プロポキシ、3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ、3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ、3−(N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ、3−[N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ}プロポキシ、3−[N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ、3−[N−(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)アミノ]プロポキシ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、3−[N−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]プロポキシ、3−[N−(4−ヒドロキシブチル)アミノ]プロポキシ、3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロポキシ、3−[2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ、3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ、3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ、3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロポキシ、3−[N−2−(ヒドロキシブチル)アミノ]プロポキシ、3−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)プロポキシ、3−[N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ]プロポキシ、3−[N−(1−ヒドロキシメチルシクロペント−1−イル)アミノ]プロポキシ、3−[N−(2−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロポキシ、3−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)プロポキシ、3−[N−(2−フルオロエチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ、2−[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]エトキシ、3−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−プロピルアミノ]プロポキシ、3−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(プロプ−2−イル)アミノ]プロポキシ、3−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソブチルアミノ]プロポキシ、3−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−ネオペンチルアミノ]プロポキシ、3−[N−アリル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ、3−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(プロプ−2−イン−1−イル)アミノ]プロポキシ、3−[N−シクロプロピル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ、3−[N−シクロプロピルメチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ、3−[N−シクロブチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ、3−[N−シクロペンチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ、3−[N−(2,2−ジメトキシエチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ、3−[N−(2,2−ジフルオロエチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ、3−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]プロポキシ、3−[N−シクロブチルメチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ、3−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(2−メトキシエチル)アミノ]プロポキシ、3−[N−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ、4−クロロブトキシ、4−[(2−ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]ブトキシ、4−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソブチルアミノ]ブトキシ、1−(2−tert−ブトキシエチル)ピロリジン−2−イルメトキシ、1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−イルメトキシ、3−[N−2−(ヒドロキシエチル)−N−(イソブチル)アミノ]プロポキシ、3−[N−2−(ヒドロキシエチル)−N−(ネオペンチル)アミノ]プロポキシ、3−[N−2−(ヒドロキシエチル)−N−(tert−ブチル)アミノ]プロポキシ、メトキシ又はメトキシエトキシである、請求項20に記載の化合物又はその塩、エステル若しくはアミド。
- 2−(3−{[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)−N−フェニルアセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−(3−{[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド;
2−(3−{[7−(3−クロロプロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
2−(3−{[7−(3−クロロプロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)−N−(3、5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
2−(3−{[7−(3−クロロプロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)−N−(2、3−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
N−(3−クロロフェニル)−2−(3−{[7−(3−クロロプロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−(3−{[6−メトキシ−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−(3−{[6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−(3−{[7−(3−{[1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]アミノ}プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−[3−({6−メトキシ−7−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]キナゾリン−4−イル}アミノ)−1H−ピラゾール−5−イル]アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(4−ヒドロキシブチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−[3−({7−[3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロポキシ]−6−メトキシキナゾリン−4−イル}アミノ)−1H−ピラゾール−5−イル]アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−[3−({7−[3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロポキシ]−6−メトキシキナゾリン−4−イル}アミノ)−1H−ピラゾール−5−イル]アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−(3−{[7−(3−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−(3−{[7−(3−{[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−(3−{[7−(3−{[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[(2−フルオロエチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{2−[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(プロピル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(イソプロピル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(イソブチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[(2,2−ジメチルプロピル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[アリル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(プロプ−2−イン−1−イル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[シクロプロピル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[(シクロプロピルメチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[シクロブチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[シクロペンチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[(2,2−ジメトキシエチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[(2,2−ジフルオロエチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[(シクロブチルメチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(2−メトキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
2−(3−{[7−(4−クロロブトキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{4−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]ブトキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{4−[(2−ヒドロキシエチル)(イソブチル)アミノ]ブトキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(7−{[(2R)−1−(2−tert−ブトキシエチル)ピロリジン−2−イル]メトキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{[(2R)−1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−イル]メトキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−(3−{[6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−[3−({6−メトキシ−7−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]キナゾリン−4−イル}アミノ)−1H−ピラゾール−5−イル]アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−[3−({7−[3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロポキシ]−6−メトキシキナゾリン−4−イル}アミノ)−1H−ピラゾール−5−イル]アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−(3−{[7−(3−{[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−(3−{[7−(3−{[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(イソブチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(プロピル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[アリル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(プロプ−2−イン−1−イル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(イソプロピル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2,2−ジメチルプロピル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[シクロブチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[(シクロプロピルメチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2,2−ジメチルプロピル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(プロピル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(イソブチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[シクロブチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[シクロペンチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(プロプ−2−イン−1−イル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[(シクロプロピルメチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[(シクロブチルメチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2,2−ジメトキシエチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−[3−({7−[3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロポキシ]−6−メトキシキナゾリン−4−イル}アミノ)−1H−ピラゾール−5−イル]アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(2−メトキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[アリル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(イソプロピル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{[(2R)−1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−イル]メトキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−クロロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−クロロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−クロロフェニル)−2−[3−({7−[3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロポキシ]−6−メトキシキナゾリン−4−イル}アミノ)−1H−ピラゾール−5−イル]アセトアミド;
N−(3−クロロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−メトキシフェニル)アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−フェニルアセトアミド;
N−(4−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジクロロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−ヒドロキシフェニル)アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−ニトロフェニル)アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−1H−インダゾール−5−イルアセトアミド;
N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−クロロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(5−メチルピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−シアノフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−ブロモフェニル)−2−{3−[(7−{3−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}キナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(イソプロピル)アミノ]プロポキシ}キナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]プロポキシ}キナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(プロピル)アミノ]プロポキシ}キナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(プロプ−2−イン−1−イル)アミノ]プロポキシ}キナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(イソブチル)アミノ]プロポキシ}キナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(7−{3−[(2,2−ジメチルプロピル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}キナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−[3−({5−{[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−7−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]キナゾリン−4−イル}アミノ)−1H−ピラゾール−5−イル]アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−[5−({7−メトキシ−5−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]キナゾリン−4−イル}アミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{3−[(5、7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−(3−{[5,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−(3−{[5−イソプロポキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−(3−{[5−イソプロポキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[(5−{[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−7−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}アセトアミド;
2−{3−[(5,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
2−(3−{[5,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(イソブチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;及び
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−[(7−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(イソブチル)アミノ]プロポキシ}−6−メトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド:
から選択される化合物又はその製剤的に許容される塩。 - 請求項1〜25のいずれか1項に定義される化合物の、オーロラキナーゼの阻害に使用の医薬品の製造における使用。
- オーロラキナーゼがオーロラ−Aキナーゼである、請求項26に記載の使用。
- オーロラキナーゼがオーロラ−Bキナーゼである、請求項26に記載の使用。
- 請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物又はその製剤的に許容される塩を製剤的に許容される担体と組み合わせて含んでなる医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物の製造法であって、
a)XがNHである場合、式(VII):
b)Xが請求項1に定義されるとおりである場合、式(X):
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