KR20150118152A - 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 - Google Patents

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린다 엔. 카실라스
아담 케네쓰 찬리
샤오양 동
파멜라 에이. 헤일리
마이클 피. 데마티노
존 에프. 멜만
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Abstract

RIP2 키나제의 억제제인 화합물, 및 그의 제조 및 사용 방법이 개시되어 있다.

Description

키나제 억제제로서의 퀴나졸린 {QUINAZOLINES AS KINASE INHIBITORS}
본 발명은 RIP2 키나제를 억제하는 퀴나졸린, 및 그의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
CARD3, RICK, CARDIAK, 또는 RIPK2로도 지칭되는 수용체 상호작용 단백질-2 (RIP2) 키나제는 선천성 면역 신호전달에 관련된 TKL 패밀리 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. RIP2 키나제는 중간 (IM) 영역을 통해 연결된 N-말단 키나제 도메인 및 C-말단 카스파제-동원 도메인 (CARD)으로 이루어진다 ((1998) J. Biol. Chem. 273, 12296-12300; (1998) Current Biology 8, 885-889; 및 (1998) J. Biol. Chem. 273, 16968-16975). RIP2 키나제의 CARD 도메인은 다른 CARD-함유 단백질, 예컨대 NOD1 및 NOD2와의 상호작용을 매개한다 ((2000) J. Biol. Chem. 275, 27823-27831 및 (2001) EMBO reports 2, 736-742). NOD1 및 NOD2는 선천성 면역 감시에서 주요 역할을 하는 세포질 수용체이다. 이들은 그람 양성 및 그람 음성 박테리아 병원체 둘 다를 인식하고, 특이적 펩티도글리칸 모티프, 디아미노피멜산 (즉, DAP) 및 뮤라밀 디펩티드 (MDP)에 의해 각각 활성화된다 ((2007) J Immunol 178, 2380-2386).
활성화 후에, RIP2 키나제는 NOD1 또는 NOD2와 회합하고, NF-κB 및 미토겐-활성화 단백질 키나제 활성화에 관련된 다른 키나제 (TAK1, IKKα/β/γ)를 취합하기 위한 분자 스캐폴드로서 주로 기능하는 것으로 보인다 ((2006) Nature Reviews Immunology 6, 9-20). RIP2 키나제는 TAK1 동원을 용이하게 하는 리신-209 상에서 K63-연관 폴리유비퀴틴화를 겪는다 ((2008) EMBO Journal 27, 373-383). 이 잔기의 돌연변이가 NOD1/2 매개 NF-kB 활성화를 방지하기 때문에 이 번역후 변형이 신호전달에 요구된다. RIP2 키나제는 또한 세린-176 상에서 및 가능한 다른 잔기 상에서 자가인산화를 겪는다 ((2006) Cellular Signalling 18, 2223-2229). 키나제 데드 돌연변이체 (K47A) 및 비-선택적 소분자 억제제를 사용한 연구는 RIP2 키나제 활성이 RIP2 키나제 발현 및 신호전달의 안정성을 조절하는데 중요하다는 것을 입증하였다 ((2007) Biochem J 404, 179-190 및 (2009) J. Biol. Chem. 284, 19183-19188).
RIP2-의존성 신호전달의 조절이상은 자가염증성 질환에 관련되었다. NOD2의 NACHT-도메인에서의 기능 획득 돌연변이는 포도막염, 피부염 및 관절염을 특징으로 하는 블라우 증후군, 조기 발병 사르코이드증, 소아 육아종성 질환을 유발한다 ((2001) Nature Genetics 29, 19-20; (2005) Journal of Rheumatology 32, 373-375; (2005) Current Rheumatology Reports 7, 427-433; (2005) Blood 105, 1195-1197; (2005) European Journal of Human Genetics 13, 742-747; (2006) American Journal of Ophthalmology 142, 1089-1092; (2006) Arthritis & Rheumatism 54, 3337-3344; (2009) Arthritis & Rheumatism 60, 1797-1803; 및 (2010) Rheumatology 49, 194-196). NOD2의 LRR-도메인에서의 돌연변이는 크론병에 대한 감수성에 강력하게 관련되었다 ((2002) Am. J. Hum. Genet. 70, 845-857; (2004) European Journal of Human Genetics 12, 206-212; (2008) Mucosal Immunology (2008) 1 (Suppl 1), S5-S9. 1, S5-S9; (2008) Inflammatory Bowel Diseases 14, 295-302; (2008) Experimental Dermatology 17, 1057-1058; (2008) British Medical Bulletin 87, 17-30; (2009) Inflammatory Bowel Diseases 15, 1145 - 1154 및 (2009) Microbes and Infection 11, 912-918). NOD1에서의 돌연변이는 천식 ((2005) Hum. Mol. Genet. 14, 935-941) 및 조기 발병 및 장외 염증성 장 질환 ((2005) Hum. Mol. Genet. 14, 1245-1250)에 관련되었다. 또한, 유전적 및 기능적 연구는 다양한 다른 육아종성 장애, 예컨대 사르코이드증 ((2009) Journal of Clinical Immunology 29, 78-89 및 (2006) Sarcoidosis Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 23, 23-29) 및 베게너 육아종증 ((2009) Diagnostic Pathology 4, 23)에서의 RIP2-의존성 신호전달에 대한 역할을 시사하였다.
RIP2 키나제 활성의 강력하고 선택적인 소분자 억제제는 RIP2-의존성 염증유발 신호전달을 차단하고, 이에 따라 RIP2 키나제 활성의 증가 및/또는 조절이상을 특징으로 하는 자가염증성 및/또는 자가면역 질환에서 치료 이익을 제공할 것이다.
발명의 개요
본 발명은
하기 화학식을 갖는 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00001
;
하기 화학식을 갖는 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00002
;
하기 화학식을 갖는 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-프로폭시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00003
;
및 하기 화학식을 갖는 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00004
;
으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 세포를 본 발명의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, RIP2 키나제를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자 (인간 또는 다른 포유동물, 특히 인간)에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, RIP2 키나제를 억제하고/거나 RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애를 치료하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애의 예는 포도막염, 크론병, 궤양성 결장염, 조기 발병 및 장외 염증성 장 질환 및 육아종성 장애, 예컨대 사르코이드증, 블라우 증후군, 조기 발병 사르코이드증 및 베게너 육아종증을 포함한다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
도 1은 결정질 형태의 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에톡시퀴나졸린-4-아민 (유리 염기)의 분말 X선 분말 회절 (PXRD) 패턴이다.
도 2는 래트에 화합물 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에톡시퀴나졸린-4-아민의 예비 투여에 이어서 L18-MDP 투여 후에 획득한 래트 전혈 샘플에서의 총합 IL8 시토카인 반응을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물(들)" 또는 "이 발명의 화합물(들)"은 임의의 형태, 즉 임의의 염 또는 비-염 형태 (예를 들어, 유리 산 또는 염기 형태, 또는 그의 염으로서, 특히 제약상 허용되는 염으로서) 및 그의 임의의 물리적 형태 (예를 들어, 비-고체 형태 (예를 들어, 액체 또는 반-고체 형태), 및 고체 형태 (예를 들어, 무정형 또는 결정질 형태, 특정 다형체 형태, 용매화물 형태, 예컨대 수화물 형태 (예를 들어, 1수화물, 2수화물 및 반수화물)), 및 다양한 형태의 혼합물 (염의 수화물))인 본원에 정의된 화합물 중 임의의 것을 의미한다. 특히, 본 발명이 유리 염기로서 및 그의 염으로서, 예를 들어 그의 제약상 허용되는 염으로서의 본 발명의 화합물을 포괄한다는 것이 인지될 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 유리 염기 형태의 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염의 형태, 특히 제약상 허용되는 염의 형태의 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 화합물에 존재하는 피라졸릴 모이어티가 하기 화학식 I-A 및 화학식 I-B에 의해 나타내어진 호변이성질체 피라졸릴 이성질체로서 존재할 수 있음이 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다.
<화학식 I-A>
Figure pct00005
<화학식 I-B>
Figure pct00006
생성된 피라졸릴 모이어티가 3,4-디메틸-1H-피라졸-5-일 모이어티 또는 4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일 모이어티로 지칭될 수 있음이 이해될 것이다. 본 발명의 지칭된 화합물에 대한 임의의 언급은 지칭된 화합물의 모든 호변이성질체 및 지칭된 화합물의 호변이성질체의 임의의 혼합물을 포괄하는 것으로 의도됨이 이해해야 한다. 예를 들어, 화합물 명칭 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에톡시퀴나졸린-4-아민은 화합물 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에톡시퀴나졸린-4-아민 및 6-(tert-부틸술포닐)-N-(3,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-7-에톡시퀴나졸린-4-아민 및 그의 혼합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 포괄되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 (또한 키랄 중심으로 지칭됨)을 함유할 수 있고, 따라서 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 다른 입체이성질체 형태로서, 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 키랄 중심, 예컨대 키랄 탄소가 또한 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화합물 명칭)에 또는 본원에 예시된 임의의 화학 구조에 존재하는 키랄 중심의 입체화학이 명시되지 않은 경우에, 화합물, 화합물 명칭 또는 구조는 모든 개별 입체이성질체 및 모든 그의 혼합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물, 또는 거울상이성질체적으로 순수한 개별 입체이성질체로 존재할 수 있다.
1개 이상의 비대칭 중심을 함유하는 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 분해할 수 있다. 예를 들어, 이러한 분해는 (1) 부분입체이성질체 염, 착물 또는 다른 유도체의 형성에 의해; (2) 입체이성질체-특이적 시약과의 선택적 반응, 예를 들어 효소적 산화 또는 환원에 의해; 또는 (3) 키랄 환경에서의, 예를 들어 키랄 지지체, 예컨대 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카 상에서의 또는 키랄 용매의 존재 하에서의 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 통상의 기술자는 목적하는 입체이성질체를 상기 기재된 분리 절차 중 하나에 의해 또 다른 화학 물질로 전환시키는 경우에 목적하는 형태를 유리시키기 위해 추가의 단계가 요구된다는 것을 인지할 것이다. 대안적으로, 특정 입체이성질체를 임의로 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해, 또는 하나의 거울상이성질체를 비대칭 변환에 의해 다른 것으로 전환시킴으로써 합성할 수 있다.
본 발명의 화합물의 고체 형태는 결정질 형태, 비-결정질 형태 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있는 것으로 이해해야 한다. 이들 결정질 형태는 또한 다형성 (즉, 다양한 결정질 형태로 존재하는 능력)을 나타낼 수 있다. 이러한 다양한 결정질 형태는 전형적으로 "다형체"로 공지되어 있다. 다형체는 동일한 화학적 조성을 갖지만, 패킹, 기하학적 배열 및 결정질 고체 상태의 다른 기술적 특성이 상이하다. 따라서, 다형체는 다양한 물리적 특성, 예컨대 형상, 밀도, 경도, 변형성, 안정성 및 용해 특성을 가질 수 있다. 전형적으로, 다형체는 확인에 사용할 수 있는 다양한 융점, IR 스펙트럼 및 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 통상의 기술자는 다양한 다형체가, 예를 들어 화합물을 결정화/재결정화하는데 사용되는 조건을 변화시키거나 또는 조정함으로써 제조될 수 있음을 인지할 것이다.
사용되는 장치, 습도, 온도, 분말 결정의 배향 및 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 수득하는데 관련된 다른 파라미터가 회절 패턴에서 선의 모양, 강도 및 위치에서 일부 변동성을 유발할 수 있음이 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 이해된다. 본원에 제공된 도면의 패턴에 "실질적으로 따르는" 분말 X선 회절 패턴은 해당 도면의 PXRD 패턴을 제공한 화합물과 동일한 결정 형태를 보유하는 화합물을 나타내는 것으로 통상의 기술자에 의해 고려될 수 있는 PXRD 패턴인 것이다. 예를 들어, PXRD 패턴은 도 1의 것과 동일할 수 있거나, 또는 아마도 다소 상이할 수 있다. 이러한 PXRD 패턴은 본원에 제시된 회절 패턴의 각각의 선을 나타낼 필요는 없고/거나, 데이터를 수득하는데 관련된 조건에서의 차이로부터 발생하는 상기 선들의 모양, 강도, 또는 위치 이동에서의 경미한 변화를 나타낼 수 있다. 통상의 기술자는 그의 PXRD 패턴의 비교에 의해 결정질 화합물의 샘플이 본원에 개시된 형태와 동일한 형태, 또는 상이한 형태를 갖는지를 결정하는 것이 가능하다. 예를 들어, 통상의 기술자는 2,6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에톡시퀴나졸린-4-아민 (유리 염기)의 결정질 형태의 샘플의 PXRD 패턴을 도 1의 PXRD 패턴과 오버레이할 수 있고, 관련 기술분야의 전문기술 및 지식을 사용하여 샘플의 PXRD 패턴이 실질적으로 도 1의 PXRD 패턴에 따르는지 여부를 용이하게 결정할 수 있다. PXRD 패턴이 실질적으로 도 1에 따르는 경우에, 샘플 형태는 본원에 기재된 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에톡시퀴나졸린-4-아민 (유리 염기)의 결정질 형태와 동일한 형태를 갖는 것으로 용이하고 정확하게 확인될 수 있다. 유사하게, 통상의 기술자는 PXRD 패턴으로부터 수득된 주어진 회절각 (°2θ로 표시됨)이 제시된 값과 거의 동일한 위치에 존재하는지를 결정하는 것이 가능하다.
본 발명의 화합물의 염은 의약에서의 그의 잠재적 용도 때문에, 바람직하게는 제약상 허용되는 염이다. 적합한 제약상 허용되는 염은 산 또는 염기 부가염, 예컨대 문헌 [Berge, Bighley and Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19 및 "Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 2nd Revised Edition," P.H. Stahl and C.G. Wermuth (eds.), Wiley, Hoboken, NJ, US (2011)]에 기재된 것들을 포함한다.
용어 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비에 상응하는 화합물, 물질, 조성물 및 투여 형태를 지칭한다.
"제약상 허용되는 염(들)"은 제약 용도에 적합한 화합물을 지칭한다. 의약에서의 용도에 적합한 본 발명의 화합물의 염 및 용매화물 (예를 들어, 수화물 및 염의 수화물) 형태는 반대이온 또는 회합된 용매가 제약상 허용되는 것들이다. 그러나, 예를 들어 본 발명의 다른 화합물 및 그의 염 및 용매화물의 제조에서 중간체로 사용하기 위한, 비-제약상 허용되는 반대이온 또는 회합된 용매를 갖는 염 및 용매화물도 본 발명의 범위 내에 존재한다.
본 발명의 화합물이 염기 (염기성 모이어티를 함유함)인 경우, 바람직한 염 형태는 산을 이용한 유리 염기의 처리를 비롯한, 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 산 부가염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 캄포레이트, 캄포르-술포네이트 (캄실레이트), 카프레이트 (데카노에이트), 카프로에이트 (헥사노에이트), 카프릴레이트 (옥타노에이트), 카르보네이트, 비카르보네이트, 신나메이트, 시트레이트, 시클라메이트, 도데실술페이트 (에스톨레이트), 에탄-1,2-디술포네이트 (에디실레이트), 에탄술포네이트 (에실레이트), 포르메이트, 푸마레이트, 갈락타레이트 (뮤케이트), 겐티세이트 (2,5-디히드록시벤조에이트), 글루코헵토네이트 (글루셉테이트), 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리세로포스포레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레에이트, 말레이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 나프탈렌-1,5-디술포네이트 (나파디실레이트), 나프탈렌-술포네이트 (나프실레이트), 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트, 디포스페이트, 프로프리오네이트, 피로글루타메이트, 살리실레이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데실레네이트, 1-히드록시-2-나프토에이트, 2,2-디클로로아세테이트, 2-히드록시에탄술포네이트 (이세티오네이트), 2-옥소글루타레이트, 4-아세트아미도벤조에이트 및 4-아미노살리실레이트를 포함한다. 비-제약상 허용되는 염, 예를 들어 트리플루오로아세테이트는, 예를 들어 본 발명의 화합물의 단리에 사용할 수 있고, 이는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물이 산인 경우 (산성 모이어티를 함유함), 바람직한 염 형태는 무기 또는 유기 염기를 이용한 유리 산의 처리를 비롯한, 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염기-부가 염의 예는 암모늄, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염, 아연 염, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 모르폴린, 피리딘, 피페리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-히드록시에틸아민, 비스-(2-히드록시에틸)아민, 트리-(2-히드록시에틸)아민, 프로카인, 디벤질피페리딘, 데히드로아비에틸아민, 글루카민, N-메틸글루카민, 콜리딘, 퀴닌, 퀴놀린, 리신 및 아르기닌을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 염기-부가 염은 나트륨이다.
본 발명의 특정 화합물은 산 (화합물이 염기성 모이어티를 함유하는 경우) 또는 염기 (화합물이 산성 모이어티를 함유하는 경우)의 하나 이상의 등가물과 염을 형성할 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 염 형태를 그의 범위 내에 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 하나의 제약상 허용되는 염을 본 발명의 화합물의 또 다른 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 것을 제공한다.
염기성 화합물이 염으로서 단리되는 경우에, 그 화합물의 상응하는 유리 산 또는 유리 염기 형태는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다.
결정질 형태인 본 발명의 화합물의 염의 용매화물을 비롯한, 본 발명의 화합물의 용매화물에 대해, 통상의 기술자는 용매 분자가 결정화 동안 결정질 격자 내로 혼입된 제약상 허용되는 용매화물이 형성될 수 있음을 인지할 것이다. 용매화물은 비수성 용매, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, DMSO, 아세트산, 에탄올아민 및 EtOAc를 포함할 수 있거나, 또는 이들은 결정질 격자 내로 혼입된 용매로서의 물을 포함할 수 있다. 물이 결정질 격자 내로 혼입된 용매인 용매화물은 전형적으로 "수화물"로 지칭된다. 수화물은 화학량론적 수화물 뿐만 아니라 가변량의 물을 함유하는 조성물을 포함한다. 본 발명은 모든 이러한 용매화물, 특히 수화물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 제약 조성물에 사용하기 위한 것으로 의도되기 때문에, 이는 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 적어도 60% 순도, 보다 적합하게는 적어도 75%의 순도, 바람직하게는 적어도 85%, 특히 적어도 98% 순도 (%는 중량에 대한 중량 기준임)로 제공된다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 불순한 화합물의 제제가 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
일반적 합성 방법
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 예시된 합성 절차를 사용하거나, 또는 숙련된 유기 화학자의 지식을 도출함으로써 수득할 수 있다. 이들 반응식에 제공된 합성은, 필요한 경우에 적합하게 보호하여 본원에 개략화된 반응과의 적합성을 달성하는 적절한 전구체를 사용하여 다양하고 상이한 치환기를 갖는 본 발명의 화합물을 제조하는데 적용할 수 있다. 필요한 경우의 후속적 탈보호는 일반적으로 개시된 성질의 화합물을 제공한다. 반응식은 단지 일반 화학식의 화합물을 이용하여 나타내지만, 이는 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 방법의 예시이다.
C6에서의 치환은 피라졸릴 모이어티의 부착 전에 부착될 수 있다. 티올과 6-아이오도퀴나졸리논의 팔라듐 촉매 커플링은 술피드를 제공할 수 있고, 이는 후속적으로 술폰으로 산화될 수 있다. POCl3 또는 SOCl2로의 염소화는 4-클로로퀴나졸린을 제공할 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00007
아닐린/아민을 염기성 또는 산성 조건 하에 4-클로로-퀴나졸린과 반응시켜 최종 화합물일 수 있거나 또는 추가의 합성을 위한 중간체로서 사용할 수 있는 4-아미노퀴나졸린을 수득할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00008
대안적으로, 본 발명의 일부 화합물의 제제는 6-브로모-7-플루오로퀴나졸린-4-올로부터 염기의 존재 하에 가열하면서 적합한 알콜과의 반응에 의해 제조하여 적절한 6-브로모-7-알콕시퀴나졸린-4-올을 제공할 수 있다. 후속적 염소화 및 아민/아닐린의 치환은 4-아미노-6-브로모-7-알콕시퀴나졸린을 제공할 것이다. 이들 화합물을 팔라듐 촉매, 리간드 및 염기의 적합한 조합의 존재 하에 가열하면서 티올 또는 티올레이트와 추가로 반응시켜 4-아미노-6-알킬티오-7-알콕시퀴나졸린을 제공할 것이다. 산화에 의해 4-아미노-6-술포닐-7알콕시퀴나졸린이 생성될 것이며, 이는 최종 화합물이거나 또는 추가의 화학반응에서 중간체로서 이용될 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00009
본 발명의 일부 화합물의 제조는 7-플루오로-6-술포닐-4-퀴나졸리논으로부터 달성될 수 있다. 이 중간체의 합성은 4-플루오로-2-아미노벤조산의 브로민화로 시작하여 포름아미딘 아세테이트와의 계내 축합으로 이어진다. 티올과의 팔라듐 촉매 커플링으로 술피드를 제공하며, 이는 술폰으로 후속적으로 산화된다.
<반응식 4>
Figure pct00010
알콕시 기에 대한 플루오로 치환기의 치환은 적절한 알콜 및 칼륨 t-부톡시드로의 처리로 달성할 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00011
본 발명의 특정한 화합물은 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에톡시퀴나졸린-4-아민 (유리 염기로서)이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 특정한 화합물은 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에톡시퀴나졸린-4-아민 또는 그의 염이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 특정한 화합물은 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에톡시퀴나졸린-4-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 특정한 화합물은 도 1의 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태의 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에톡시퀴나졸린-4-아민이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 특정한 화합물은 표 1에서의 회절 데이터를 특징으로 하는 결정질 형태의 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에톡시퀴나졸린-4-아민이다.
본 발명의 화합물은 RIP2 키나제의 억제제이다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, RIP2 키나제를 억제하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은 RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에톡시퀴나졸린-4-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애, 특히 RIP2 키나제의 억제가 이익을 제공할 질환 또는 장애의 치료에 특히 유용할 수 있다. 이러한 RIP2 키나제 매개 질환 또는 장애의 예는 포도막염, 인터류킨-1 전환 효소 (ICE, 또한 카스파제-1로도 공지됨) 연관 열 증후군 (ICE 열), 피부염, 급성 폐 손상, 제2형 당뇨병, 관절염 (특히 류마티스 관절염), 염증성 장 장애 (예컨대 궤양성 결장염 및 크론병), 조기 발병 염증성 장 질환, 장외 염증성 장 질환, 심장 수술, 기관 이식, 패혈증 및 다른 손상에 의해 유발된 반응 허혈에서의 실질 기관 (특히 신장)의 허혈 재관류 손상의 예방, 간 질환 (비-알콜 지방간염, 알콜 지방간염 및 자가면역 간염), 알레르기성 질환 (예컨대 천식), 이식 반응 (예컨대 이식편 대 숙주 질환), 자가면역 질환 (예컨대 전신 홍반성 루푸스 및 다발성 경화증) 및 육아종성 장애 (예컨대 사르코이드증, 블라우 증후군, 조기 발병 사르코이드증, 베게너 육아종증 및 간질성 폐 질환)를 포함한다.
본 발명의 화합물은 특히 포도막염, ICE 열, 블라우 증후군, 조기 발병 사르코이드증, 궤양성 결장염, 크론병, 베게너 육아종증 및 사르코이드증의 치료에 유용 수 있다. RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애의 치료 또는 보다 광범위하게는 면역 매개 질환, 예컨대 비제한적으로 알레르기성 질환, 자가면역 질환의 치료, 이식 거부의 예방 등은 본 발명의 화합물을 단독요법으로서, 또는 특히 불응성 사례의 치료를 위한 이중 또는 다중 조합 요법으로, 예컨대 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 치료 유효량으로 투여될 수 있는 다른 항염증제 및/또는 항-TNF 작용제와 조합하여 사용함으로써 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조합 요법은 적어도 하나의 본 발명의 화합물의 투여 및 적어도 하나의 다른 치료 활성제의 사용을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 조합 요법은 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 다른 치료 활성제의 투여를 포함한다. 본 발명의 화합물(들) 및 다른 치료 활성제(들)는 단일 제약 조성물 중에서 함께 또는 개별적으로 투여될 수 있고, 개별적으로 투여시 이는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물(들) 및 다른 치료 활성제(들)의 양 및 상대적 투여 시점은 목적하는 조합 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다. 따라서, 추가 측면에서, 본 발명의 화합물을 하나 이상의 다른 치료 활성제와 함께 포함하는 조합물이 제공된다. 추가 측면에서, 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에톡시퀴나졸린-4-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 다른 치료 활성제와 함께 포함하는 조합물이 제공된다.
따라서 본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 하나 이상의 다른 치료제, 예를 들어 항염증제 및/또는 항-TNF 작용제와 조합하거나, 이를 포함하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 블라우 증후군, 조기 발병 사르코이드증을 치료하기 위해 코르티코스테로이드 및/또는 항-TNF 작용제와 조합하여; 또는 크론병을 치료하기 위해 항-TNF 생물제제 또는 다른 항염증 생물제제와 조합하여; 또는 궤양성 결장염을 치료하기 위해 5-ASA (메살라민) 또는 술파살라진과 조합하여; 또는 베게너 육아종증 또는 사르코이드증 또는 간질성 폐 질환을 치료하기 위해 저용량 코르티코스테로이드 및/또는 메토트렉세이트와 조합하여; 또는 류마티스 관절염을 치료하기 위해 생물제제 (예를 들어 항-TNF, 항-IL-6 등)와 조합하여; 또는 ICE 열을 치료하기 위해 항-IL6 및/또는 메토트렉세이트와 조합하여 투여할 수 있다.
적합한 항염증제의 예는 5-아미노살리실산 및 메살라민 제제, 술파살라진, 히드록시클로로퀸, 티오퓨린 (아자티오프린, 메르캅토퓨린), 메토트렉세이트, 시클로포스파미드, 시클로스포린, JAK 억제제 (토파시티닙), 코르티코스테로이드, 특히 저용량 코르티코스테로이드 (예컨대 프레드니손 (델타손®) 및 분데소니드) 및 항염증 생물제제, 예컨대 항-IL6R mAb (악템라® (토실리주맙)), 항-IL6 생물제제, 항-IL1 또는 IL12 또는 IL23 생물제제(우스테키누맙 (스텔라라®)), 항-인테그린 작용제(나탈리주맙 (티사브리®)), 항-CD20 mAb (리툭시맙 (리툭산®) 및 오파투무맙 (아르제라®)), 및 기타 작용제, 예컨대 아바타셉트 (오렌시아®), 아나킨라 (키네레트®) 및 벨리무맙 (벤리스타®), CD4 생물제제 및 다른 시토카인 억제제 또는 T-세포 또는 B-세포 수용체 또는 인터류킨에 대한 생물제제를 포함한다. 적합한 항-TNF 작용제의 예는 항-TNF 생물제제, 예컨대 엔브렐® (에타네르셉트), 휴미라® (아달리무맙), 레미케이드® (인플릭시맙), 심지아® (세르톨리주맙) 및 심포니® (골리무맙)를 포함한다.
적합한 항염증제의 다른 예는 5-아미노살리실산 및 메살라민 제제, 술파살라진, 히드록시클로로퀸, 티오퓨린 (아자티오프린, 메르캅토퓨린), 메토트렉세이트, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 칼시뉴린 억제제 (시클로스포린, 피메크롤리무스, 타크롤리무스), 미코페놀산 (셀셉트®), mTOR 억제제 (템시롤리무스, 에베롤리무스), JAK 억제제 (토파시티닙), (젤잔®)), Syk 억제제 (포스타마티닙), 코르티코스테로이드, 특히 저용량 코르티코스테로이드 (예컨대 프레드니손 (델타손®) 및 분데소니드) 및 항염증 생물제제, 예컨대 항-IL6R mAb (악템라® (토실리주맙)), 항-IL6 생물제제, 항-IL1 (아나킨라 (키네레트®), 카나키누맙 (일라리스®), 릴로나셉트 (아칼리스트®)), 항- 또는 IL12 또는 및 IL23 생물제제 (우스테키누맙 (스텔라라®)), 항-IL17 생물제제 (세쿠키누맙), 항-CD22 (에프라투주맙), 항-인테그린 작용제(나탈리주맙 (티사브리®)), 베돌리주맙 (엔티비오®)), 항-IFNa (시팔리무맙), 항-CD20 mAb (리툭시맙 (리툭산®) 및 오파투무맙 (아르제라®)), 및 기타 작용제, 예컨대 아바타셉트 (오렌시아®), 아나킨라 (키네레트®), 카나키누맙 (일라리스®), 릴로나셉트 (아칼리스트®), 세쿠키누맙, 에프라투주맙, 시팔리무맙, 및 벨리무맙 (벤리스타®), CD4 생물제제 및 다른 시토카인 억제제 또는 T-세포 또는 B-세포 수용체 또는 인터류킨에 대한 생물제제를 포함한다. 적합한 항-TNF 작용제의 예는 항-TNF 생물제제, 예컨대 엔브렐® (에타네르셉트), 휴미라® (아달리무맙), 레미케이드® (인플릭시맙), 심지아® (세르톨리주맙) 및 심포니® (골리무맙)를 포함한다. 본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 특히, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에톡시퀴나졸린-4-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 RIP2 키나제 매개 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 특히, 본 발명은 RIP2 키나제 매개 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 포도막염, 인터류킨-1 전환 효소 연관 열 증후군, 피부염, 급성 폐 손상, 제2형 당뇨병, 관절염 (특히 류마티스 관절염), 염증성 장 장애 (예컨대 궤양성 결장염 및 크론병), 조기 발병 염증성 장 질환, 장외 염증성 장 질환, 심장 수술, 기관 이식, 패혈증 및 다른 손상에 의해 유발된 반응 허혈에서의 실질 기관 (특히 신장)의 허혈 재관류 손상의 예방, 간 질환 (비-알콜 지방간염, 알콜 지방간염 및 자가면역 간염), 알레르기성 질환 (예컨대 천식), 이식 반응 (예컨대 이식편 대 숙주 질환), 자가면역 질환 (예컨대 전신 홍반성 루푸스 및 다발성 경화증), 및 육아종성 장애 (예컨대 사르코이드증, 블라우 증후군, 조기 발병 사르코이드증, 베게너 육아종증 또는 간질성 폐 질환)의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 포도막염의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서 본 발명은 인터류킨-1 전환 효소 연관 열 증후군의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서 본 발명은 블라우 증후군의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서 본 발명은 조기 발병 사르코이드증의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서 본 발명은 궤양성 결장염의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서 본 발명은 크론병의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서 본 발명은 조기 발병 염증성 장 질환의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서 본 발명은 장외 염증성 장 질환의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서 본 발명은 베게너 육아종증의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서 본 발명은 사르코이드증의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애, 예를 들어 본원에 언급된 각각의 질환 및 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 특히, 본 발명은 RIP2 키나제 매개 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 언급된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 RIP2 키나제 매개 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에톡시퀴나졸린-4-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
따라서, 본 발명은 RIP2 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 갖는 치료를 필요로 하는 인간의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 치료 "유효량"은, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여시, 본원에 정의된 바와 같은 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량은, 이를 필요로 하는 인간에게 투여시, RIP2 키나제의 활성을 조절하거나 또는 억제함으로써 상기 활성에 의해 매개되는 질환 상태를 감소, 완화 또는 예방하기에 충분한 본 발명의 작용제의 양이다. 이러한 양에 상응하는 주어진 화합물의 양은 특정한 화합물 (예를 들어, 특정 화합물의 효력 (pIC50), 효능 (EC50), 및 생물학적 반감기), 질환 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 환자의 신원 (예를 들어, 연령, 크기 및 체중)과 같은 요인에 따라 달라질 것이나, 그럼에도 불구하고 통상의 기술자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다. 마찬가지로, 치료의 지속기간 및 화합물의 투여 기간 (투여 사이의 기간 및 투여 시점, 예를 들어 식전/식간/식후)은 치료를 필요로 하는 포유동물의 신원 (예를 들어, 체중), 특정 화합물 및 그의 특성 (예를 들어, 제약적 특성), 질환 또는 장애 및 그의 중증도, 및 특정한 조성물 및 사용 방법에 따라 달라질 것이나, 그럼에도 불구하고 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
"치료하는" 또는 "치료"는 환자에서의 질환 또는 장애의 적어도 완화를 의미하는 것으로 의도된다. 질환 또는 장애의 완화를 위한 치료 방법은 본 발명의 화합물을 임의의 통상적으로 허용되는 방식으로, 예를 들어 매개되는 질환 또는 장애의 예방, 지연, 방지, 치료 또는 치유를 위해 사용하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물을 사용하는 치료에 특히 감수성일 수 있는 구체적인 질환 및 장애는 본원에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 전신 투여 및 국소 투여 둘 다를 비롯한 임의의 적합한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 전신 투여는 경구 투여, 비경구 투여, 경피 투여, 직장 투여 및 흡입에 의한 투여를 포함한다. 비경구 투여는 경장, 경피 또는 흡입에 의한 것 이외의 투여 경로를 지칭하며, 전형적으로 주사 또는 주입에 의한 것이다. 비경구 투여는 정맥내, 근육내 및 피하 주사 또는 주입을 포함한다. 흡입은 구강을 통한 흡입 또는 비도를 통한 흡입 여부에 관계없이 환자의 폐 내로의 투여를 지칭한다. 국소 투여는 피부에의 적용을 포함한다.
본 발명의 화합물은 1회, 또는 다수의 용량이 주어진 기간 동안 다양한 시간 간격으로 투여되는 투여 요법에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량은 하루에 1, 2, 3 또는 4회 투여될 수 있다. 용량은 목적하는 치료 효과가 달성될 때까지 또는 목적하는 치료 효과를 무기한으로 유지하기 위해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물에 적합한 투여 요법은 상기 화합물의 약동학적 특성, 예컨대 흡수, 분포 및 반감기에 따라 달라지며, 이는 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물에 적합한 투여 요법 (이러한 요법이 투여되는 기간을 포함함)은 통상의 기술자의 지식 및 숙련도 내에서 치료할 질환 또는 장애, 치료할 질환 또는 장애의 중증도, 치료할 개별 환자의 연령 및 신체 상태, 치료할 개별 환자의 병력, 공동 요법의 특성, 목적하는 치료 효과 및 기타 요인에 따라 달라진다. 적합한 투여 요법이 투여 요법에 대한 개별 환자의 반응에 따라 또는 시간이 지나 개별 환자 요구가 변화함에 따라 주어진 조정을 필요로 할 수 있음이 추가로 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
요법에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 반드시는 아니지만 통상적으로 환자에게 투여하기 전에 제약 조성물로 제제화될 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에톡시퀴나졸린-4-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에톡시퀴나졸린-4-아민 (유리 염기로서) 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 도 1의 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태의 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에톡시퀴나졸린-4-아민 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 본 발명의 제약 조성물은 벌크 형태로 제조 및 포장될 수 있으며, 여기서 유효량의 본 발명의 화합물을 추출한 다음, 예컨대 분말, 시럽 및 주사용 용액으로 환자에게 제공할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 제약 조성물은 단위 투여 형태로 제조 및 포장될 수 있다. 경구 적용을 위해, 예를 들어 하나 이상의 정제 또는 캡슐을 투여할 수 있다. 제약 조성물의 용량은 적어도 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 함유한다. 단위 투여 형태로 제조하는 경우에, 제약 조성물은 본 발명의 화합물 1 mg 내지 1000 mg을 함유할 수 있다.
본원에 제공된 바와 같이, 1 mg 내지 1000 mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 단위 투여 형태 (제약 조성물)는 RIP2 매개 질환 또는 장애의 치료를 달성하기 위해 하루에 1, 2, 3 또는 4회, 바람직하게는 하루에 1, 2 또는 3회, 보다 바람직하게는 하루에 1 또는 2회 투여될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 하나의 본 발명의 화합물을 함유한다. 그러나, 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 하나 초과의 본 발명의 화합물을 함유한다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 추가로 하나 이상의 추가의 제약 활성 화합물을 임의로 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 조성물에 형태 또는 점조도를 부여하는데 관련되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 부형제는, 환자에게 투여시 본 발명의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시키는 상호작용 및 제약상 허용되지 않는 제약 조성물을 생성하는 상호작용을 회피하도록, 혼합시 제약 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 한다. 또한, 각각의 부형제는 물론, 이를 제약상 허용되도록 하기에 충분히 높은 순도의 것이어야 한다.
본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제 또는 부형제들은 전형적으로 목적하는 투여 경로에 의해 환자에게 투여하기에 적합화된 투여 형태로 제제화될 것이다. 통상의 투여 형태는 (1) 경구 투여에 적합화된 것, 예컨대 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 트로키, 분말, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 용액, 에멀젼, 사쉐 및 카쉐; (2) 비경구 투여에 적합화된 것, 예컨대 재구성용 멸균 용액, 현탁액 및 분말; (3) 경피 투여에 적합화된 것, 예컨대 경피 패치; (4) 직장 투여에 적합화된 것, 예컨대 좌제; (5) 흡입에 적합화된 것, 예컨대 에어로졸 및 용액; 및 (6) 국소 투여에 적합화된 것, 예컨대 크림, 연고, 로션, 용액, 페이스트, 스프레이, 발포체 및 겔을 포함한다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 선택된 특정한 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 또한, 적합한 제약상 허용되는 부형제는 이들이 조성물 중에서 수행할 수 있는 특정한 기능으로 인해 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정 제약상 허용되는 부형제는 균일한 투여 형태의 제조를 용이하게 하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정 제약상 허용되는 부형제는 안정한 투여 형태의 제조를 용이하게 하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정 제약상 허용되는 부형제는 환자에게 투여시 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 한 기관 또는 신체 부분으로부터 또 다른 기관 또는 신체 부분으로 운반 또는 수송하는 것을 용이하게 하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정 제약상 허용되는 부형제는 환자 순응도를 증진시키는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 하기 유형: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미 차폐제, 착색제, 케이킹방지제, 함습제, 킬레이트화제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 및 완충제의 부형제를 포함한다. 통상의 기술자는 특정의 제약상 허용되는 부형제가 하나 초과의 기능을 제공할 수 있으며, 제제 중에 얼마나 많은 부형제가 존재하는지 및 제제 중에 어떠한 다른 성분이 존재하는지에 따라 대안적 기능을 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
통상의 기술자는 본 발명에서 사용하기 위한 적절한 양으로 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택할 수 있게 하는 관련 기술분야의 지식 및 기술을 보유하고 있다. 또한, 제약상 허용되는 부형제를 기재하고, 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택하는데 유용할 수 있는, 통상의 기술자에게 이용가능한 다수의 자료가 존재한다. 그 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), 및 The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 통상의 기술자에게 공지된 기술 및 방법을 사용하여 제조된다. 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법 중 일부는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다.
한 측면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 및 희석제 또는 충전제를 포함하는 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐에 관한 것이다. 적합한 희석제 및 충전제는 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분 (예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스), 황산칼슘 및 이염기성 인산칼슘을 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 추가로 결합제를 포함할 수 있다. 적합한 결합제는 전분 (예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 젤라틴, 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 포비돈 및 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스)를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 추가로 붕해제를 포함할 수 있다. 적합한 붕해제는 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로스, 알긴산 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 추가로 윤활제를 포함할 수 있다. 적합한 윤활제는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 활석을 포함한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 통상의 기술자에게 본 발명의 화합물의 제조 및 사용, 조성물 및 방법에 대한 지침을 제공하는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정한 실시양태가 기재되었지만, 통상의 기술자는 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 다양한 중수소화 형태를 포함한다. 탄소 원자에 부착된 각각의 이용가능한 수소 원자는 독립적으로 중수소 원자로 대체될 수 있다. 통상의 기술자는 본 발명의 화합물의 중수소화 형태를 합성하는 방법을 알 것이다.
본원에 기재된 중간체 및 최종 화합물에 대한 명칭은 어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트 인크.(Advanced Chemistry Development, Inc.) (캐나다 온타리오주 토론토 110 욘지 스트리트 14층, M5C 1T4) (http://www.acdlabs.com/)로부터 입수가능한 소프트웨어 명명 프로그램 ACD/네임 프로(Name Pro) V6.02 또는 캠브리지소프트(CambridgeSoft) (미국 매사추세츠주 캠브리지 100 캠브리지파크 드라이브, 02140) (www.cambridgesoft.com)로부터 입수가능한 켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra)의 일부로서의 켐드로우(ChemDraw), 스트럭트=네임 프로(Struct=Name Pro) 12.0에서의 명명 프로그램을 사용하여 생성하였다.
하기 실험 설명에서, 하기 약어가 사용될 수 있다:
Figure pct00012
제조예 1
6-(tert-부틸술포닐)-7-플루오로퀴나졸린-4-올
Figure pct00013
단계 1: 6-(tert-부틸티오)-7-플루오로퀴나졸린-4-올: 6-브로모-7-플루오로퀴나졸린-4-올 (69 g, 285 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (20 g, 17 mmol) 및 탄산나트륨 (60 g, 570 mmol)의 혼합물을 DMF (1 L) 중에서 질소 기체로 퍼징하면서 5분 동안 교반하였다. 2-메틸프로판-2-티올 (64 ml, 570 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 환류 응축기 하에 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 유리 여과지를 통해 여과한 다음, 교반 중인 물 1500 mL에 천천히 부었다. 생성된 적색 침전물을 여과하고, 200mL EtOAc로 연화처리하였다. 고체를 여과하고, 110 mL 헥산, 90:10 헥산:EtOAc 150 mL로 순차적으로 세척하여 6-(tert-부틸티오)-7-플루오로퀴나졸린-4-올 (44.5g, 61.9% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00014
단계 2: 6-(tert-부틸술포닐)-7-플루오로퀴나졸린-4-올: 에틸 아세테이트 (1220 ml), 메탄올 (1220 ml), 및 물 (1220 ml) 중 6-(tert-부틸티오)-7-플루오로퀴나졸린-4-올 (45 g, 124 mmol) 및 옥손 (191 g, 311 mmol)의 현탁액을 25℃에서 4시간 동안 교반하고, 또 다른 옥손 25 g (총 2.8 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 오버헤드 교반기에 의해 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 포화 수성 중탄산나트륨에 이어서 고체 중탄산나트륨으로 천천히 pH~7.5까지 염기성화하였다. 혼합물을 추가의 EtOAc 1.25 L에 이어서 EtOAc 500 mL로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 소량의 불순물을 200 mL EtOAc로 연화처리에 의해 제거하였다. 목적 6-(tert-부틸술포닐)-7-플루오로퀴나졸린-4-올 (33.2g, 94% 수율)을 황색 고체로서 여과하였다.
Figure pct00015
제조예 2
6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-플루오로퀴나졸린-4-아민
Figure pct00016
아세토니트릴 (42.7 ml) 중 6-(tert-부틸술포닐)-7-플루오로퀴나졸린-4-올 (4.14 g, 14.56 mmol)의 용액에 POCl3 (2.036 ml, 21.84 mmol) 및 DIEA (3.81 ml, 21.84 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 밤새 가열하였다. 추가의 POCl3 (500 uL)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 클로라이드로의 완전한 전환이 관찰되었다. 4,5-디메틸-1H-피라졸-3-아민 (1.942 g, 17.47 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-플루오로퀴나졸린-4-아민, 히드로클로라이드 (4.15 g, 9.93 mmol, 68.2% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00017
실시예 1
6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00018
6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-플루오로퀴나졸린-4-아민, 히드로클로라이드 (300 mg, 0.73 mmol), 2-메톡시에탄올 (5.7 ml, 73 mmol) 및 KOtBu (410 mg, 3.6 mmol)의 혼합물을 90℃에서 4일 동안 가열하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 실리카 겔 상에 건식-로딩하고, 칼럼 크로마토그래피 (이스코-Rf, 0-25% 메탄올 (1% NH4OH 함유)/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (230 mg, 0.531 mmol, 73.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00019
실시예 2
6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00020
단계 1: 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-플루오로퀴나졸린-4-아민: 아세토니트릴 (48 ml) 중 6-(tert-부틸술포닐)-7-플루오로퀴나졸린-4-올 (5.50 g, 19.35 mmol)의 현탁액에 POCl3 (2.70 ml, 29.0 mmol) 및 TEA (4.0 ml, 29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 4,5-디메틸-1H-피라졸-3-아민 (2.58 g, 23.2 mmol)을 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 고체가 침전되기 시작하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 고체를 여과하고, 차가운 아세토니트릴로 세척하였다. 고체를 진공 오븐 중에서 건조시켜 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-플루오로퀴나졸린-4-아민, 히드로클로라이드 (4.91 g, 11.86 mmol, 61.3% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00021
단계 2: 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에톡시퀴나졸린-4-아민: 소듐 에톡시드 (24 ml, 65.6 mmol, EtOH 중 21%) 및 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-플루오로퀴나졸린-4-아민, 히드로클로라이드 (4.80 g, 11.60 mmol)를 합하고, 현탁액을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. EtOH를 증발시키고, 잔류물을 물 25 ml 중에 용해시켰다. 용액을 1N HCl을 첨가하여 pH~9로 중화시켰다. 담황색 고체가 침전되었다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 오븐 중에서 밤새 건조시켜 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에톡시퀴나졸린-4-아민 (3.90 g, 9.67 mmol, 83% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00022
6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에톡시퀴나졸린-4-아민 (120 g)의 샘플을 EtOH (2000ml) 중에 현탁시킨 다음, 70℃로 가열하였다. 추가의 EtOH (2000ml)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 대부분의 고체를 용매 중에 용해시켰다. 뜨거운 현탁액을 여과하고, 용액을 냉수 12 L에 부었다. 이 혼합물을 대략 60분 동안 교반한 다음, 밤새 그대로 두어 조가 실온으로 가온되도록 하였다. 담황색 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 진공 오븐 중에서 건조시켜 결정질 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에톡시퀴나졸린-4-아민 105.9 g (261 mmol, 88% 회수율)을 수득하였으며, 이는 도 1의 PXRD 패턴 및 표 1의 회절 데이터를 특징으로 하였다.
PXRD 분석은 리가쿠 데스크톱(Rigaku Desktop) X-선 회절계, 모델 미니플렉스(Miniflex) II, 일련 번호 DD02652 상에서 신틸레이터(Scintillator) NaI (TI) 검출기를 사용하여 수행하였다. 획득 조건은 하기와 같다: Cu Kα 방사선 (λ = 1.54059 Å), 발생기 전압: 30kV, 발생기 전류: 15mA, 출발 각: 3.0°2θ, 종료 각: 40.0°2θ, 단계 크기: 0.04°2θ, 단계당 시간: 0.5 초. 샘플을 제로 백그라운드 (프론트 필) 기술을 사용하여 제조하였다.
표 1.
Figure pct00023
Figure pct00024
실시예 3
6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-프로폭시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00025
6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-플루오로퀴나졸린-4-아민 (1.5 g, 3.97 mmol), 프로판-1-올 (17.85 ml, 238 mmol) 및 KOtBu (2.230 g, 19.87 mmol)의 혼합물을 90℃에서 21시간 동안 가열하였다. 반응물을 에테르에 붓고 - 용액이 탁해지고 - 침전하지 않았다. 혼합물을 시트르산으로 중화시키고, EtOAc (1x) 및 2-MeTHF (1x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 HPLC (10-50% ACN/물, 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 EtOAc와 포화 중탄산나트륨 사이에 분배하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc로 연화처리하고, 여과하여 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-프로폭시퀴나졸린-4-아민 (280 mg, 0.671 mmol, 16.87% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00026
실시예 4
6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00027
DMF (1 mL) 중 (테트라히드로푸란-2-일)메탄올 (148 mg, 1.45 mmol)의 용액에 KOtBu (163 mg, 1.45 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 6-(tert-부틸술포닐)-7-클로로-N-(4,5-디메틸-1H피라졸-3-일) 퀴나졸린-4-아민 (30 mg, 0.076 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 대부분의 DMF를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 바이오타지 칼럼 (0에서 16% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-아민 (40 mg, 0.084 mmol, 35% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00028
제약 조성물
실시예 A
정제를 통상의 방법을 사용하여 제조하고, 하기와 같이 제제화하였다:
성분 정제당 양
화합물 5mg
미세결정질 셀룰로스 100mg
락토스 100mg
소듐 전분 글리콜레이트 30mg
스테아르산마그네슘 2mg
전체 237mg
실시예 B
캡슐을 통상의 방법을 사용하여 제조하고, 하기와 같이 제제화하였다:
성분 정제당 양
화합물 15mg
건조 전분 178mg
스테아르산마그네슘 2mg
전체 195mg
생물학적 검정:
RIPK2의 ATP 결합 포켓에서의 신규 시험 화합물의 상호작용을 형광 표지된 ATP 경쟁적 리간드와의 경쟁에 의해 정량화하기 위해 형광 편광 기반 결합 검정을 개발하였다. 전장 FLAG His 태그부착된 RIPK2를 바큘로바이러스 발현 시스템으로부터 정제하여, KD겉보기 2배의 최종 검정 농도로 사용하였다. 형광 표지된 리간드 (WO2011/120025에 기재된 바와 같이 제조한 5-({[2-({[3-({4-[(5-히드록시-2-메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]카르보닐}아미노)에틸]아미노}카르보닐)-2-(6-히드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)벤조산)를 5nM의 최종 검정 농도로 사용하였다. 효소 및 리간드 둘 다를 50mM HEPES pH7.5, 150mM NaCl, 10mM MgCl2, 1mM DTT 및 1mM CHAPS 중의 용액으로 제조하였다. 시험 화합물을 100% DMSO 중에 제조하고, 100nL을 멀티웰 플레이트의 개별 웰에 분배하였다. 다음으로, 5ul RIPK2를 최종 검정 농도의 2배로 시험 화합물에 첨가하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 후, 형광 표지된 리간드 용액 5ul을 최종 검정 농도의 2배로 각각의 반응물에 첨가하고, 실온에서 적어도 10분 동안 인큐베이션하였다. 최종적으로, 형광 편광을 측정할 수 있는 기기 상에서 샘플을 판독하였다. 시험 화합물 억제를 내부 검정 대조군의 퍼센트 (%) 억제로 나타내었다.
농도/용량 반응 실험을 위해, 정규화 데이터를 피팅하고, 통상의 기술을 사용하여 pIC50을 결정하였다. 최소 2회의 실험에 대해 pIC50을 평균화하여 평균 값을 결정하였다.
Figure pct00029
실험을 계속하여 실시예 1 (7.5) 및 실시예 3 (8.1)의 화합물에 대해 보고된 평균 pIC50에서 경미한 변화가 얻어졌다.
FLAG His 태그부착된 RIPK2 제제:
전장 인간 RIPK2 (수용체-상호작용 세린-트레오닌 키나제 2) cDNA를 인비트로젠(Invitrogen) (미국 캘리포니아주 칼스배드, 클론 ID:IOH6368, RIPK2-pENTR 221)으로부터 구입하였다. 게이트웨이(Gateway)® LR 클로닝을 사용하여 인비트로젠에 의해 기재된 프로토콜에 따라 목표 벡터 pDEST8-FLAG-His6 내에 함유된 N-말단 FLAG-6His의 하류에 RIPK2를 부위 특이적으로 재조합시켰다. 셀펙틴(Cellfectin)® (인비트로젠)을 제조업체의 프로토콜에 따라 사용하여 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda)(Sf9) 곤충 세포로의 형질감염을 수행하였다.
Sf9 세포를 진탕 플라스크 내의 엑셀(Excell) 420 (SAFC 바이오사이언시스(SAFC Biosciences), 미국 캔자스주 레넥사; 영국 햄프셔주 앤도버) 성장 배지에서 27℃, 80 rpm으로 생물반응기에 접종하기에 충분한 부피까지 성장시켰다. 세포를 50 리터 작업 부피 생물반응기 (애플리콘(Applikon), 미국 캘리포니아주 포스터 시티; 네덜란드 스히담) 내에서 27℃, 30% 용존 산소 및 60-140 rpm의 교반 속도로 필요 부피가 대략 3.7xe6개 세포/mL의 세포 농도로 달성될 때까지 성장시켰다. 곤충 세포에 12.7의 감염 다중도 (MOI)로 바큘로바이러스를 감염시켰다. 배양을 43시간 발현기 동안 계속하였다. 비아퓨즈(Viafuge) (카르(Carr)) 연속 원심분리를 사용하여 80 리터/시간의 유량으로 2500 g에서 원심분리함으로써 성장 배지로부터 감염된 세포를 제거하였다. 세포 펠릿을 즉시 동결시키고, 후속적으로 정제에 제공하였다.
정제 절차 I: 9.83 x 105개의 곤충 세포를 1.4 L 용해 완충제 (50mM 트리스 (pH 8.0), 150mM NaCl, 0.5mM NaF, 0.1% 트리톤 X-100, 1mL/리터 프로테아제 억제제 칵테일 세트 III (EMD 그룹; 칼바이오켐(CalBiochem)/머크 바이오사이언시스(Merck Biosciences) (미국 뉴저지주 깁스타운; 독일 담슈타트)로부터 이용가능함) 중에 재현탁시키고, 얼음 상에서 다운스 균질화에 의해 처리하였다. 이어서, 현탁액을 4℃에서 2시간 동안 47,900g에서 원심분리하여 투명하게 만들었다. 용해물을 불용성 펠릿으로부터 따라내고, 10 칼럼 부피 완충제 A (50mM 트리스 (pH 8.0), 150mM NaCl, 0.5mM NaF, 1mL/리터 프로테아제 억제제 칵테일 세트 III)로 사전에 평형화시킨 55 mL FLAG-M2 친화도 칼럼 (2.6 x 10.4 cm) 상에 16 cm/h의 선형 유량으로 로딩하였다. 이어서, 칼럼을 15 칼럼 부피 완충제 A로 세척하고, 57 cm/h의 선형 유량으로 6 칼럼 부피 완충제 B (완충제 A + 150μg/mL 3X FLAG 펩티드)를 이용하여 용리시켰다. SDS-PAGE에 의해 관심 단백질을 함유하는 것으로 확인된 분획을 10 kDa MWCO 스네이크스킨 플레이티드(MWCO SnakeSkin Pleated) 투석 튜브를 사용하여 투석하여, 5 L의 완충제 A (프로테아제 억제제 칵테일을 함유하지 않음)에 대하여 제제로부터 밤새 3X FLAG 펩티드를 제거하였다. 정제 처리로 총 단백질 11.3 mg을 수득하였고, 여기서 RIPK2는 겔 밀도측정법 스캐닝에 의해 40% 순도로 존재하였고, 펩티드 질량 핑거프린팅에 의해 정체를 확인하였다. 제제 중 주요 오염 단백질은 RIPK2의 저분자량 분해 종으로 확인되었다.
정제 절차 II: 100g 세포 (10 리터 규모 발효)를 동결 및 해동시키고, 1L 용해 완충제 (50mM 트리스 HCL pH7.5, 250 mM NaCl, 0.1mM TCEP, 3ml 프로테아제 억제제 칵테일) 중에 재현탁시키고, 10,000 psi에서 1회 고압 균질화 (아베스틴(MWCO SnakeSkin Pleated ))에 의해 용해시켰다. 이어서, 현탁액을 4℃에서 45분 동안 35,000g에서 원심분리하여 투명하게 만들었다. 상청액을 원심분리에 의해 수집하고, 완충제 A (50mM 트리스 HCL pH7.5, 250 mM NaCl, 0.1mM TCEP)로 사전에 평형화시킨 5 ml 항-FLAG-M2 수지와 인큐베이션하였다. 1시간 동안 4℃에서 단백질 결합 후에, 수지를 2개의 25ml 일회용 칼럼 내에 패킹하였다. 각각의 칼럼을 25ml 완충제 A로 세척하고, 10ml (완충제 A + 200ug/ml Flag 펩티드)로 용리시켰다. 용리 풀을 1ml로 농축시키고, 슈퍼덱스 200 (16/60) 사이징 칼럼에 적용하였다. 전장 RIPK2를 함유하는 분획을 SDS-PAGE 분석 결과에 따라 수집하였다. 정제 처리로 80% 순도의 RIPK2 단백질 1.36mg/L가 수득되었으며, 펩티드 질량 핑거프린팅에 의해 정체를 확인하였다.
생물학적 검정:
신규 시험 화합물의 세포 효력 및 효능을 평가하기 위해 뮤라밀 디펩티드 (MDP)-자극된 인간 전혈 시토카인 생산 검정을 개발하였다. 건강한 인간 지원자로부터 입수한 헤파린첨가 혈액 (160 μL)을 멀티웰 플레이트의 개별 웰에 분배하였다. 시험 화합물을 100% DMSO 중에 용해시키고, 칼슘- 및 마그네슘-무함유 D-PBS로 희석하여 10x 사용 원액을 제조하였다. 웰당 희석된 시험 화합물 20 마이크로리터를 첨가하고, 플레이트를 플레이트 진탕기 (500 rpm) 상에 두고, 가습 인큐베이터 (37℃, 5% CO2)에서 30분 동안 인큐베이션하였다. MDP의 10x 사용 원액을 1% DMSO를 함유하는 멸균, 내독소-무함유 물 중에서 제조하였다. 웰당 MDP 원액 20 마이크로리터를 첨가하여 (최종 농도 = 100ng/mL) RIP2 키나제-의존성 시토카인 생산을 자극하였다. 모든 웰에서 DMSO의 최종 농도는 0.1% (v/v)였다. 플레이트를 추가 6시간 동안 인큐베이션하였다 (상기 기재된 바와 같이). 이어서, 웰당 추가 100 μL의 D-PBS (둘베코 포스페이트-완충 염수)를 첨가하고, 플레이트를 원심분리하고, 상청액을 수집하였다. 상청액 중의 TNFα 수준을 상업용 면역검정 (메조스케일 디스커버리(MesoScale Discovery))을 사용하여 정량화하였다. 시험 화합물 억제를 내부 검정 대조군의 퍼센트 (%) 억제로 나타내었다. 농도/용량 반응 실험을 위해, 정규화 데이터를 피팅하고, 통상의 기술을 사용하여 pIC50을 결정하였다. 최소 2회의 시험에 대해 pIC50을 평균하여 평균 값을 결정하였다.
Figure pct00030
생물학적 생체내 검정 - 유도된 염증 반응의 억제
RIP2 억제제의 효능을 또한 설치류에서 생체내 평가할 수 있다. 마우스에서의 L18-MDP의 복강내 (i.p.) 또는 정맥내 (i.v.) 투여는 NOD2 신호전달 경로의 활성화를 통해 염증 반응을 유도하는 것으로 나타났다 (Rosenweig, H. L., et al. 2008. Journal of Leukocyte Biology 84:529-536). 통상의 기술을 사용하여, 혈청 및/또는 복막 세척액 중의 하나 이상의 시토카인 수준 (IL8, TNFα, IL6 및 IL-1β)의 증가를 측정하고/거나 복막 공간 내로의 호중구 유입 (L18-MDP를 i.p. 투여시)을 측정함으로써 L18-MDP 처리된 래트에서의 염증 반응의 수준을 모니터링한다. 시험 화합물을 경구로 예비-투여한 다음, 통상의 기술을 사용하여 혈청 중 하나 이상의 시토카인 수준 (IL8, TNFα, IL6 및 IL-1β)을 측정하고, 대조군 처리된 동물과 비교함으로써, 처리된 래트에서의 L18-MDP 유도된 염증반응의 억제가 나타내어질 수 있다.
예를 들어, 래트에 경구로 실시예 2의 화합물인 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에톡시퀴나졸린-4-아민을 0, 0.04, 0.4 및 4 mg/kg의 투여량으로 예비투여한 다음, 예비투여 0.25 h/min 후에 L18-MDP (50 μg/래트)를 투여하였다. 이 연구에서 래트로부터 취한 전혈 샘플의 IL8 시토카인 수준을 항체 기반 검출 (메조-스케일 디스커버리 플랫폼)을 사용하여 측정하였다. IL8 시토카인 반응을 비히클-처리된 래트에서 관찰된 반응과 비교하여 측정된 각각의 용량 수준에 대한 평균 반응으로서 계산하고, 평균 ± 평균의 표준 오차 (n=8 래트/군)로서 도 2에 도시하였다.
생물학적 생체내 검정 - 토끼 심장 웨지 표본
2.2-3 kg 무게의 암컷 토끼를 헤파린으로 항응고화시키고, 펜토바르비탈 (50 mg/kg, i.v.)로 마취시켰다. 흉부를 좌측 개흉술에 의해 개방하고, 심장을 절제하고, 차가운 (4℃) 표준 타이로드 용액으로 이루어진 심정지용액에 넣었다. 대략 1.5 cm 너비 및 2-3 cm 길이의 치수를 갖는 경벽 웨지를 좌심실로부터 분리하였다.
웨지 조직을 좌측 전하행 동맥 또는 회선 동맥을 통해 배관삽입하고, 심정지용액으로 관류시켰다. 이어서, 표본을 작은 조직 조에 두고, 타이로드 용액으로 동맥 관류시켰다 (T: 35.7±0.1℃, 관류 압력: 30-45 mmHg). 심실 웨지를 조직 조에서 전기적으로 안정될 때까지, 통상적으로 1시간 동안 평형화되도록 두었다. 말단을 제외하고는 절연되고 심내막 표면에 적용된 양극성 은 전극을 사용하여 1000 및 2000 밀리초의 기본 사이클 길이 (BCL)에서 표본을 자극하였다.
막횡단 기록 (Epi: "+" 극)과 동일한 벡터를 따라, 표본이 담긴 타이로드 용액 중에 심외막 및 심내막 표면으로부터 1.0 내지 1.5 cm를 두고 배치된 세포외 은/염화은 전극을 사용하여 모든 실험에서 경벽 심전도 (ECG)를 기록하였다. ECG 상에서, 재분극의 경벽성 분산 (TDR)은 T 파의 말단과 피크의 사이 간격 (Tp -e)으로 정의하였다. QT 간격은 QRS의 개시로부터 T 파의 최종 하강 기울기가 등전위선과 교차하는 점까지의 시간으로 정의하였다. QRS, QT 및 Tp-e 지속시간을 10회 스위프에 대해 측정하고, 처리마다 평균하였다. 전체 동물 집단으로부터의 데이터를 처리마다 평균하고, 평균 대조군 값과 비교하였다.
등척성 수축력 생성 (%ICF)을 10회 스위프에 대해 측정하고, 처리마다 평균하였다. 전체 동물 집단으로부터의 데이터를 처리마다 평균하고, 평균 대조군 값과 비교하였다.
각각의 시험 화합물은 30 mM의 스톡 농도로 100% DMSO 중에서 제조하였다. 화합물을 시험된 최고 농도까지 타이로드 완충제 (mM 단위로 하기를 함유: 129 NaCl, 4 KCl, 0.9 NaH2PO4, 20 NaHCO3, 1.8 CaCl2, 0.5 MgSO4, 및 5.5 글루코스, 95% O2 및 5% CO2로 완충시 pH 7.4)로 희석하고, 이로부터 후속적으로 연속 희석액을 제조하였다.
각각의 시험 화합물을 1 - 30 μM의 4개 농도에서 시험하였다. 웨지 표본을 표준 타이로드 용액으로 관류시키고 1시간 동안 1000 밀리초의 BCL로 자극한 후에, 자극 빈도를 5분 기간의 안정화 동안 2000 밀리초의 BCL로 감소시킨 후, 기준선 ECG 및 등척성 수축력 (ICF)을 기록하였다. 이어서, 표본을 1000 밀리초의 BCL로 복귀시키고, 시험 화합물을 함유하는 타이로드 용액으로 관류시켰다. 각각의 시험 화합물 농도에 대해, 웨지 표본을 1000 밀리초의 BCL에서 20분 동안, 이어서 2000 밀리초의 BCL에서 5분 동안 관류시켰고, 그 동안 ECG 및 ICF를 기록하였다. 토끼 심장 웨지 표본에서 실시예 2의 화합물 (6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에톡시퀴나졸린-4-아민)을 평가하였다. 웨지 표본으로부터의 4개의 주요 판독값은 QT 연장, 토르사도제니시티(torsadogenicity) (QT, Tp-e 및 조기 후탈분극으로부터 유도된 TdP 점수), 임펄스 전도 (QRS-관련) 및 수축성을 포함하며, 표 2에 제시하였다.
점수 시스템을 이용하여 단리된 토끼 좌심실 웨지 표본: QT 간격에 대한 포인트, Tp -e/QT 비를 사용하여 상대적 TdP 위험에 대한 화합물의 위험을 추정하였다. 먼저 QT 간격 및 Tp-e/QT 비를 기준선으로부터의 % 변화로 전환함으로써 TdP 점수를 작성하였다. 이들 값에 개별적으로 하기 시스템에 기초하여 TdP 점수를 할당하였다: <-5%= -1, -5% 내지 10%= 0, 10% 내지 20%= 1, 20% 내지 30%= 2, >30% = 3. 전체 점수 시스템 범위는 BCL=2000 ms에서 -2 내지 14이다.
표 2. 요약 데이터 (평균, n=2).
Figure pct00031
키놈 선택성
실시예 2의 화합물 (6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에톡시퀴나졸린-4-아민)에 대한 키놈 선택성 (리액션 바이올로지 코포레이션(Reaction Biology Corporation) (미국 펜실베니아주 말번 원 그레이트 밸리 파크웨이 19355) (http://www.reactionbiology.com)에 의해 수행함)을 337개 구성원 키나제 패널에 대한 시험관내 프로파일링에 의해 결정하였다. 1 μM의 농도에서, 실시예 2의 화합물은 시험된 337개 키나제 중 하나의 > 70% 억제 및 시험된 337개 키나제 중 4개의 > 50% 억제를 증명하였다.
참고문헌: WO2011/120025, WO2011/120026, WO2011/123609, WO2011/140442, WO2012/021580, WO2012/122011, WO2013/025958

Claims (17)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00032
  2. 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에톡시퀴나졸린-4-아민인 화합물.
  3. 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에톡시퀴나졸린-4-아민인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에톡시퀴나졸린-4-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  5. 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에톡시퀴나졸린-4-아민 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  6. RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 제2항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  7. RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 제3항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  8. 제2항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제3항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.
  10. 제2항에 있어서, RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제3항에 있어서, RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  12. RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제2항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  13. RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제3항에 따른 화합물의 용도.
  14. 제6항 또는 제7항에 있어서, 질환 또는 장애가 포도막염, 인터류킨-1 전환 효소 연관 열 증후군, 피부염, 급성 폐 손상, 제2형 당뇨병, 관절염, 류마티스 관절염, 궤양성 결장염, 크론병, 조기 발병 염증성 장 질환, 장외 염증성 장 질환, 실질 기관 이식에서의 허혈 재관류 손상의 예방, 비-알콜 지방간염, 알콜 지방간염, 자가면역 간염, 천식, 이식편 대 숙주 질환, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 사르코이드증, 블라우 증후군, 조기 발병 사르코이드증, 베게너 육아종증 및 간질성 폐 질환으로부터 선택된 것인 방법.
  15. 제10항 또는 제11항에 있어서, 질환 또는 장애가 포도막염, 인터류킨-1 전환 효소 연관 열 증후군, 피부염, 급성 폐 손상, 제2형 당뇨병, 관절염, 류마티스 관절염, 궤양성 결장염, 크론병, 조기 발병 염증성 장 질환, 장외 염증성 장 질환, 실질 기관 이식에서의 허혈 재관류 손상의 예방, 비-알콜 지방간염, 알콜 지방간염, 자가면역 간염, 천식, 이식편 대 숙주 질환, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 사르코이드증, 블라우 증후군, 조기 발병 사르코이드증, 베게너 육아종증 및 간질성 폐 질환으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제6항 또는 제7항에 있어서, 질환 또는 장애가 포도막염, 인터류킨-1 전환 효소 연관 열 증후군, 블라우 증후군, 조기 발병 사르코이드증, 궤양성 결장염, 크론병, 베게너 육아종증 및 사르코이드증으로부터 선택된 것인 방법.
  17. 제10항 또는 제11항에 있어서, 질환 또는 장애가 포도막염, 인터류킨-1 전환 효소 연관 열 증후군, 블라우 증후군, 조기 발병 사르코이드증, 궤양성 결장염, 크론병, 베게너 육아종증 및 사르코이드증으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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