CN107531690B - 用作CBP和/或EP300抑制剂的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺化合物 - Google Patents

用作CBP和/或EP300抑制剂的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)或式(II)化合物及其盐，以及其组合物和用途，其中式(I)的R1‑R4和式(II)的R1‑R3具有本申请所定义的任意值。所述化合物可用作CBP和/或EP300的抑制剂。本发明还包括药物组合物，所述药物组合物包含式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐，以及包括使用此类化合物和其盐用于治疗各种CBP和/或EP300介导的病症的方法。

Description

用作CBP和/或EP300抑制剂的4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3- c]吡啶-3-胺化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年11月27日提交的PCT/CN2014/092380和2015年10月27日提交的PCT/CN2015/092965的权益和优先权，通过引用将两者整体并入本申请。
技术领域
本发明涉及可用作CBP/EP300的抑制剂的化合物及使用此类抑制剂治疗癌症的方法。
背景技术
染色质是构成染色体的DNA和蛋白质的复杂组合。发现在真核细胞的核内，分为异染色质(浓缩)和常染色质(延伸)形式。染色质的主要组分是DNA和蛋白质。组蛋白是染色质的主要蛋白质组分，作为DNA缠绕的线轴起作用。染色质的功能是将DNA包装到更小的体积中以适应细胞，加强DNA以允许有丝分裂和减数分裂，并用作控制表达和DNA复制的机制。染色质结构受到对组蛋白蛋白(特别是组蛋白H3和H4)的一系列翻译后修饰的控制，且最常见的是延伸超出核心核小体结构的“组蛋白尾部”。组蛋白尾部往往受蛋白质-蛋白质相互作用，也是组蛋白最易于翻译后修饰的部分。这些修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化和SUMO化。这些表观遗传标记被特异性酶写入和消除，这些酶将标签置于组蛋白尾部的特定残基上，从而形成表观遗传密码，然后由细胞解释，以允许基因特异性调节染色质结构并由此转录。
在所有类别的蛋白质中，组蛋白是其中最易经受翻译后修饰的。组蛋白修饰是动态的，因为其可响应于特定刺激而被添加或去除，并且这些修饰既引导结构变化至染色质又引导基因转录中的改变。不同类别的酶，即组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)，乙酰化或去乙酰化特异性组蛋白赖氨酸残基(Struhl K.，Genes Dev.，1989，12，5，599-606)。
大约110个氨基酸长的溴结构域(bromodomain)被发现于大量的染色质相关蛋白中，并且已在大约70个人类蛋白质中被鉴定，通常与其它蛋白质基序相邻(Jeanmougin F.，et al.，Trends Biochem.Sci.，1997，22，5，151-153；和Tamkun J.W.，et al.，Cell，1992，7，3，561-572)。溴结构域与经修饰的组蛋白之间的相互作用可能是引起染色质结构变化和基因调控的重要机制。含有溴结构域的蛋白质已经涉及疾病过程，包括癌症、炎症和病毒复制。参见例如Prinjha et al.，Trends Pharm.Sci.，33(3)：146-153(2012)和Muller etal.，Expert Rev.，13(29)：1-20(September 2011)。
细胞型特异性和适当的组织功能需要严格控制受其环境影响的不同转录程序。该转录体内平衡(transcriptional homeostasis)的改变与许多疾病状态直接相关，最明显的是癌症、免疫炎症、神经病症和代谢疾病。溴结构域位于用于控制独特的疾病相关转录途径的关键染色质修饰复合物中。观察结果强调，含有溴结构域的蛋白质的突变与癌症以及免疫和神经功能障碍有关。因此，通过选择性抑制跨越特异性家族的溴结构域，诸如选择性抑制CBP/EP300的溴结构域，创造作为人类功能障碍的新颖治疗剂的各种机会。
因此，对癌症、免疫病症和其它CBP/EP300溴结构域相关疾病的治疗存在需要。
发明内容
式(I)或式(II)化合物
一方面为式(I)或式(II)化合物或其盐：
Figure BDA0001360863250000021
其中：
式(I)的R1为C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3-12元碳环和3-12元杂环，其中R1的每个C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3-12元碳环和3-12元杂环任选取代有一个或多个基团Rb；
式(I)的R2选自C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(C6-C20芳基)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C20杂芳基)-(C6-C20芳基)和-(C1-C20杂芳基)-(C1-C20杂芳基)，其中每个C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(C6-C20芳基)-(C1-C20杂芳基)和-(C1-C20杂芳基)-(C1-C20杂芳基)独立任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc、氧代、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(Ra)2、-CN、-C(O)-N(Ra)2、-S(O)-N(Ra)2、-S(O)2-N(Ra)2、-O-Ra、-S-Ra、-O-C(O)-Ra、-O-C(O)-O-Ra、-C(O)-Ra、-C(O)-O-Ra、-S(O)-Ra、-S(O)2-Ra、-O-C(O)-N(Ra)2、-N(Ra)-C(O)-ORa、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)2、-N(Ra)-C(O)-Ra、-N(Ra)-S(O)-Ra、-N(Ra)-S(O)2-Ra、-N(Ra)-S(O)-N(Ra)2和-N(Ra)-S(O)2-N(Ra)2；
式(I)的R3为C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3-12元碳环和3-12元杂环，其中R3的每个C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3-12元碳环和3-12元杂环任选取代有一个或多个基团Re；或
R2和R3式(I)的与它们所连接的氮一起形成3-12元杂环，所述杂环任选取代有一个或多个基团Re；
式(I)的R4为C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、3-5元碳环、3-5元杂环、-C(O)-N(Rh)2、-S(O)-N(Rh)2、-S(O)2-N(Rh)2、-C(O)-Rh、-C(O)-O-Rh、-S(O)-Rh或-S(O)2-Rh，其中任意C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、3-5元碳环和3-5元杂环任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-F、-Cl、-Br、-I、3-5元碳环、-C(O)-N(Rh)2、-S(O)-N(Rh)2、-S(O)2-N(Rh)2、-O-Rh、-S-Rh、-O-C(O)-Rh、-O-C(O)-O-Rh、-C(O)-Rh、-C(O)-O-Rh、-S(O)-Rh、-S(O)2-Rh、-O-C(O)-N(Rh)2、-N(Rh)-C(O)-ORh、-N(Rh)-C(O)-N(Rh)2、-N(Rh)-C(O)-Ra、-N(Rh)-S(O)-Rh、-N(Rh)-S(O)2-Rh、-N(Rh)-S(O)-N(Rh)2和-N(Rh)-S(O)2-N(Rh)2；
式(I)的每个Ra独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、碳环基、杂环基和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-C6烷基；或两个Ra与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-3烷基；
式(I)的每个Rb独立选自氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(Rc)2、-CN、-C(O)-N(Rc)2、-S(O)-N(Rc)2、-S(O)2-N(Rc)2、-O-Rc、-S-Rc、-O-C(O)-Rc、-O-C(O)-O-Rc、-C(O)-Rc、-C(O)-O-Rc、-S(O)-Rc、-S(O)2-Rc、-O-C(O)-N(Rc)2、-N(Rc)-C(O)-ORc、-N(Rc)-C(O)-N(Rc)2、-N(Rc)-C(O)-Rc、-N(Rc)-S(O)-Rc、-N(Rc)-S(O)2-Rc、-N(Rc)-S(O)-N(Rc)2和-N(Rc)-S(O)2-N(Rc)2，其中任意C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、-NO2、-N(Rc)2、-CN、-C(O)-N(Rc)2、-S(O)-N(Rc)2、-S(O)2-N(Rc)2、-O-Rc、-S-Rc、-O-C(O)-Rc、-C(O)-Rc、-C(O)-O-Rc、-S(O)-Rc、-S(O)2-Rc、-C(O)-N(Rc)2、-N(Rc)-C(O)-Rc、-N(Rc)-S(O)-Rc、-N(Rc)-S(O)2-Rc和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-6烷基；
式(I)的每个Rc独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中任意C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、碳环基、杂环基、卤素、-NO2、-N(Rd)2、-CN、-C(O)-N(Rd)2、-S(O)-N(Rd)2、-S(O)2-N(Rd)2、-O-Rd、-S-Rd、-O-C(O)-Rd、-C(O)-Rd、-C(O)-O-Rd、-S(O)-Rd、-S(O)2-Rd、-C(O)-N(Rd)2、-N(Rd)-C(O)-Rd、-N(Rd)-S(O)-Rd、N(Rd)-S(O)2-Rd和C1-6烷基，所述碳环基和C1-6烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、C1-6烷基、氰基、-N(Rd)2、-O-Rd、杂环基和任选取代有一个或多个独立选自卤素和C1-6烷基的基团的碳环基；
式(I)的每个Rd独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、碳环基和杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、碳环基和杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、碳环基、杂环基和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-C6烷基；或两个Rd与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-3烷基；
式(I)的每个Re独立选自氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(Rf)2、-CN、-C(O)-N(Rf)2、-S(O)-N(Rf)2、-S(O)2-N(Rf)2、-O-Rf、-S-Rf、-O-C(O)-Rf、-O-C(O)-O-Rf、-C(O)-Rf、-C(O)-O-Rf、-S(O)-Rf、-S(O)2-Rf、-O-C(O)-N(Rf)2、-N(Rf)-C(O)-ORf、-N(Rf)-C(O)-N(Rf)2、-N(Rf)-C(O)-Rf、-N(Rf)-S(O)-Rf、-N(Rf)-S(O)2-Rf、-N(Rf)-S(O)-N(Rf)2和-N(Rf)-S(O)2-N(Rf)2，其中任意C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、-NO2、-N(Rf)2、-CN、-C(O)-N(Rf)2、-S(O)-N(Rf)2、-S(O)2-N(Rf)2、-O-Rf、-S-Rf、-O-C(O)-Rf、-C(O)-Rf、-C(O)-O-Rf、-S(O)-Rf、-S(O)2-Rf、-C(O)-N(Rf)2、-N(Rf)-C(O)-Rf、-N(Rf)-S(O)-Rf、-N(Rf)-S(O)2-Rf、碳环和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-6烷基；
式(I)的每个Rf独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中任意C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、碳环基、杂环基、卤素、-NO2、-N(Rg)2、-CN、-C(O)-N(Rg)2、-S(O)-N(Rg)2、-S(O)2-N(Rg)2、-O-Rg、-S-Rg、-O-C(O)-Rg、-C(O)-Rg、-C(O)-O-Rg、-S(O)-Rg、-S(O)2-Rg、-C(O)-N(Rg)2、-N(Rg)-C(O)-Rg、-N(Rg)-S(O)-Rg、N(Rg)-S(O)2-Rg和C1-6烷基，所述碳环基和C1-6烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、C1-6烷基、氰基、-N(Rg)2、-O-Rg、杂环基和任选取代有一个或多个独立选自卤素和C1-6烷基的基团的碳环基；
式(I)的每个Rg独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、碳环基和杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、碳环基和杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、碳环基、杂环基和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-C6烷基；或两个Rg与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-3烷基；
式(I)的每个Rh独立选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C2-5环烷基，其中每个C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C2-5环烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基、C1-3烷氧基和任选取代有一个或多个独立选自卤素的基团的C1-C3烷基；且
式(II)的R1选自C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(C6-C20芳基)-(C1-C20杂芳基)和-(C1-C20杂芳基)-(C1-C20杂芳基)，其中每个C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(C6-C20芳基)-(C1-C20杂芳基)和-(C1-C20杂芳基)-(C1-C20杂芳基)独立任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc、氧代、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(Ra)2、-CN、-C(O)-N(Ra)2、-S(O)-N(Ra)2、-S(O)2-N(Ra)2、-O-Ra、-S-Ra、-O-C(O)-Ra、-O-C(O)-O-Ra、-C(O)-Ra、-C(O)-O-Ra、-S(O)-Ra、-S(O)2-Ra、-O-C(O)-N(Ra)2、-N(Ra)-C(O)-ORa、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)2、-N(Ra)-C(O)-Ra、-N(Ra)-S(O)-Ra、-N(Ra)-S(O)2-Ra、-N(Ra)-S(O)-N(Ra)2和-N(Ra)-S(O)2-N(Ra)2；
式(II)的R2为C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3-12元碳环和3-12元杂环，其中R2的每个C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3-12元碳环和3-12元杂环任选取代有一个或多个基团Rb；
式(II)的R3为C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、3-5元碳环、3-5元杂环、-C(O)-N(Re)2、-S(O)-N(Re)2、-S(O)2-N(Re)2、-C(O)-Re、-C(O)-O-Re、-S(O)-Re或-S(O)2-Re，其中任意C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、3-5元碳环和3-5元杂环任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-F、-Cl、-Br、-I、3-5元碳环、-C(O)-N(Re)2、-S(O)-N(Re)2、-S(O)2-N(Re)2、-O-Re、-S-Re、-O-C(O)-Re、-O-C(O)-O-Re、-C(O)-Re、-C(O)-O-Re、-S(O)-Re、-S(O)2-Re、-O-C(O)-N(Re)2、-N(Re)-C(O)-ORe、-N(Re)-C(O)-N(Re)2、-N(Re)-C(O)-Re、-N(Re)-S(O)-Re、-N(Re)-S(O)2-Re、-N(Re)-S(O)-N(Re)2和-N(Re)-S(O)2-N(Re)2；
式(II)的每个Ra独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、碳环基、杂环基和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-C6烷基；或两个Ra与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-3烷基；
式(II)的每个Rb独立选自氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(Rc)2、-CN、-C(O)-N(Rc)2、-S(O)-N(Rc)2、-S(O)2-N(Rc)2、-O-Rc、-S-Rc、-O-C(O)-Rc、-O-C(O)-O-Rc、-C(O)-Rc、-C(O)-O-Rc、-S(O)-Rc、-S(O)2-Rc、-O-C(O)-N(Rc)2、-N(Rc)-C(O)-ORc、-N(Rc)-C(O)-N(Rc)2、-N(Rc)-C(O)-Rc、-N(Rc)-S(O)-Rc、-N(Rc)-S(O)2-Rc、-N(Rc)-S(O)-N(Rc)2和-N(Rc)-S(O)2-N(Rc)2，其中任意C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、-NO2、-N(Rc)2、-CN、-C(O)-N(Rc)2、-S(O)-N(Rc)2、-S(O)2-N(Rc)2、-O-Rc、-S-Rc、-O-C(O)-Rc、-C(O)-Rc、-C(O)-O-Rc、-S(O)-Rc、-S(O)2-Rc、-C(O)-N(Rc)2、-N(Rc)-C(O)-Rc、-N(Rc)-S(O)-Rc、-N(Rc)-S(O)2-Rc和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-6烷基；
式(II)的每个Rc独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中任意C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、碳环基、杂环基、卤素、-NO2、-N(Rd)2、-CN、-C(O)-N(Rd)2、-S(O)-N(Rd)2、-S(O)2-N(Rd)2、-O-Rd、-S-Rd、-O-C(O)-Rd、-C(O)-Rd、-C(O)-O-Rd、-S(O)-Rd、-S(O)2-Rd、-C(O)-N(Rd)2、-N(Rd)-C(O)-Rd、-N(Rd)-S(O)-Rd、N(Rd)-S(O)2-Rd和C1-6烷基，所述碳环基和C1-6烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、C1-6烷基、氰基、-N(Rd)2、-O-Rd、杂环基和任选取代有一个或多个独立选自卤素和C1-6烷基的基团的碳环基；
式(II)的每个Rd独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、碳环基和杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、碳环基和杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、碳环基、杂环基和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-C6烷基；或两个Rd与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-3烷基；且
式(II)的每个Re独立选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C2-5环烷基，其中每个C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C2-5环烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基、C1-3烷氧基和任选取代有一个或多个独立选自卤素的基团的C1-C3烷基；条件是R1不为未经取代的苯基，当R2为羧基甲基或2-羧基乙基时。
式(I)化合物
另一方面包括式(I)化合物或其盐：
Figure BDA0001360863250000081
其中：
R1为C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3-12元碳环和3-12元杂环，其中R1的每个C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3-12元碳环和3-12元杂环任选取代有一个或多个基团Rb；
R2选自C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(C6-C20芳基)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C20杂芳基)-(C6-C20芳基)和-(C1-C20杂芳基)-(C1-C20杂芳基)，其中每个C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(C6-C20芳基)-(C1-C20杂芳基)和-(C1-C20杂芳基)-(C1-C20杂芳基)独立任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc、氧代、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(Ra)2、-CN、-C(O)-N(Ra)2、-S(O)-N(Ra)2、-S(O)2-N(Ra)2、-O-Ra、-S-Ra、-O-C(O)-Ra、-O-C(O)-O-Ra、-C(O)-Ra、-C(O)-O-Ra、-S(O)-Ra、-S(O)2-Ra、-O-C(O)-N(Ra)2、-N(Ra)-C(O)-ORa、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)2、-N(Ra)-C(O)-Ra、-N(Ra)-S(O)-Ra、-N(Ra)-S(O)2-Ra、-N(Ra)-S(O)-N(Ra)2和-N(Ra)-S(O)2-N(Ra)2；
R3为C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3-12元碳环和3-12元杂环，其中R3的每个C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3-12元碳环和3-12元杂环任选取代有一个或多个基团Re；或
R2和R3与它们所连接的氮一起形成3-12元杂环，所述杂环任选取代有一个或多个基团Re；
R4为C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、3-5元碳环、3-5元杂环、-C(O)-N(Rh)2、-S(O)-N(Rh)2、-S(O)2-N(Rh)2、-C(O)-Rh、-C(O)-O-Rh、-S(O)-Rh或-S(O)2-Rh，其中任意C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、3-5元碳环和3-5元杂环任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-F、-Cl、-Br、-I、3-5元碳环、-C(O)-N(Rh)2、-S(O)-N(Rh)2、-S(O)2-N(Rh)2、-O-Rh、-S-Rh、-O-C(O)-Rh、-O-C(O)-O-Rh、-C(O)-Rh、-C(O)-O-Rh、-S(O)-Rh、-S(O)2-Rh、-O-C(O)-N(Rh)2、-N(Rh)-C(O)-ORh、-N(Rh)-C(O)-N(Rh)2、-N(Rh)-C(O)-Ra、-N(Rh)-S(O)-Rh、-N(Rh)-S(O)2-Rh、-N(Rh)-S(O)-N(Rh)2和-N(Rh)-S(O)2-N(Rh)2；
每个Ra独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、碳环基、杂环基和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-C6烷基；或两个Ra与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-3烷基；
每个Rb独立选自氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(Rc)2、-CN、-C(O)-N(Rc)2、-S(O)-N(Rc)2、-S(O)2-N(Rc)2、-O-Rc、-S-Rc、-O-C(O)-Rc、-O-C(O)-O-Rc、-C(O)-Rc、-C(O)-O-Rc、-S(O)-Rc、-S(O)2-Rc、-O-C(O)-N(Rc)2、-N(Rc)-C(O)-ORc、-N(Rc)-C(O)-N(Rc)2、-N(Rc)-C(O)-Rc、-N(Rc)-S(O)-Rc、-N(Rc)-S(O)2-Rc、-N(Rc)-S(O)-N(Rc)2和-N(Rc)-S(O)2-N(Rc)2，其中任意C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、-NO2、-N(Rc)2、-CN、-C(O)-N(Rc)2、-S(O)-N(Rc)2、-S(O)2-N(Rc)2、-O-Rc、-S-Rc、-O-C(O)-Rc、-C(O)-Rc、-C(O)-O-Rc、-S(O)-Rc、-S(O)2-Rc、-C(O)-N(Rc)2、-N(Rc)-C(O)-Rc、-N(Rc)-S(O)-Rc、-N(Rc)-S(O)2-Rc和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-6烷基；
每个Rc独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中任意C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、碳环基、杂环基、卤素、-NO2、-N(Rd)2、-CN、-C(O)-N(Rd)2、-S(O)-N(Rd)2、-S(O)2-N(Rd)2、-O-Rd、-S-Rd、-O-C(O)-Rd、-C(O)-Rd、-C(O)-O-Rd、-S(O)-Rd、-S(O)2-Rd、-C(O)-N(Rd)2、-N(Rd)-C(O)-Rd、-N(Rd)-S(O)-Rd、N(Rd)-S(O)2-Rd和C1-6烷基，所述碳环基和C1-6烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、C1-6烷基、氰基、-N(Rd)2、-O-Rd、杂环基和任选取代有一个或多个独立选自卤素和C1-6烷基的基团的碳环基；
每个Rd独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、碳环基和杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、碳环基和杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、碳环基、杂环基和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-C6烷基；或两个Rd与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-3烷基；
每个Re独立选自氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(Rf)2、-CN、-C(O)-N(Rf)2、-S(O)-N(Rf)2、-S(O)2-N(Rf)2、-O-Rf、-S-Rf、-O-C(O)-Rf、-O-C(O)-O-Rf、-C(O)-Rf、-C(O)-O-Rf、-S(O)-Rf、-S(O)2-Rf、-O-C(O)-N(Rf)2、-N(Rf)-C(O)-ORf、-N(Rf)-C(O)-N(Rf)2、-N(Rf)-C(O)-Rf、-N(Rf)-S(O)-Rf、-N(Rf)-S(O)2-Rf、-N(Rf)-S(O)-N(Rf)2和-N(Rf)-S(O)2-N(Rf)2，其中任意C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、-NO2、-N(Rf)2、-CN、-C(O)-N(Rf)2、-S(O)-N(Rf)2、-S(O)2-N(Rf)2、-O-Rf、-S-Rf、-O-C(O)-Rf、-C(O)-Rf、-C(O)-O-Rf、-S(O)-Rf、-S(O)2-Rf、-C(O)-N(Rf)2、-N(Rf)-C(O)-Rf、-N(Rf)-S(O)-Rf、-N(Rf)-S(O)2-Rf、碳环和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-6烷基；
每个Rf独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中任意C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、碳环基、杂环基、卤素、-NO2、-N(Rg)2、-CN、-C(O)-N(Rg)2、-S(O)-N(Rg)2、-S(O)2-N(Rg)2、-O-Rg、-S-Rg、-O-C(O)-Rg、-C(O)-Rg、-C(O)-O-Rg、-S(O)-Rg、-S(O)2-Rg、-C(O)-N(Rg)2、-N(Rg)-C(O)-Rg、-N(Rg)-S(O)-Rg、N(Rg)-S(O)2-Rg和C1-6烷基，所述碳环基和C1-6烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、C1-6烷基、氰基、-N(Rg)2、-O-Rg、杂环基和任选取代有一个或多个独立选自卤素和C1-6烷基的基团的碳环基；
每个Rg独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、碳环基和杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、碳环基和杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、碳环基、杂环基和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-C6烷基；或两个Rg与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-3烷基；且
每个Rh独立选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C2-5环烷基，其中每个C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C2-5环烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基、C1-3烷氧基和任选取代有一个或多个独立选自卤素的基团的C1-C3烷基。
式(II)化合物
另一方面包括式(II)化合物或其盐：
Figure BDA0001360863250000111
其中：
R1选自C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(C6-C20芳基)-(C1-C20杂芳基)和-(C1-C20杂芳基)-(C1-C20杂芳基)，其中每个C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(C6-C20芳基)-(C1-C20杂芳基)和-(C1-C20杂芳基)-(C1-C20杂芳基)任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc、氧代、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(Ra)2、-CN、-C(O)-N(Ra)2、-S(O)-N(Ra)2、-S(O)2-N(Ra)2、-O-Ra、-S-Ra、-O-C(O)-Ra、-O-C(O)-O-Ra、-C(O)-Ra、-C(O)-O-Ra、-S(O)-Ra、-S(O)2-Ra、-O-C(O)-N(Ra)2、-N(Ra)-C(O)-ORa、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)2、-N(Ra)-C(O)-Ra、-N(Ra)-S(O)-Ra、-N(Ra)-S(O)2-Ra、-N(Ra)-S(O)-N(Ra)2和-N(Ra)-S(O)2-N(Ra)2；
R2为C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3-12元碳环和3-12元杂环，其中R2的每个C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3-12元碳环和3-12元杂环任选取代有一个或多个基团Rb；
R3为C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、3-5元碳环、3-5元杂环、-C(O)-N(Re)2、-S(O)-N(Re)2、-S(O)2-N(Re)2、-C(O)-Re、-C(O)-O-Re、-S(O)-Re或-S(O)2-Re，其中任意C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、3-5元碳环和3-5元杂环任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-F、-Cl、-Br、-I、3-5元碳环、-C(O)-N(Re)2、-S(O)-N(Re)2、-S(O)2-N(Re)2、-O-Re、-S-Re、-O-C(O)-Re、-O-C(O)-O-Re、-C(O)-Re、-C(O)-O-Re、-S(O)-Re、-S(O)2-Re、-O-C(O)-N(Re)2、-N(Re)-C(O)-ORe、-N(Re)-C(O)-N(Re)2、-N(Re)-C(O)-Re、-N(Re)-S(O)-Re、-N(Re)-S(O)2-Re、-N(Re)-S(O)-N(Re)2和-N(Re)-S(O)2-N(Re)2；
每个Ra独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、碳环基、杂环基和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-C6烷基；或两个Ra与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-3烷基；
每个Rb独立选自氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(Rc)2、-CN、-C(O)-N(Rc)2、-S(O)-N(Rc)2、-S(O)2-N(Rc)2、-O-Rc、-S-Rc、-O-C(O)-Rc、-O-C(O)-O-Rc、-C(O)-Rc、-C(O)-O-Rc、-S(O)-Rc、-S(O)2-Rc、-O-C(O)-N(Rc)2、-N(Rc)-C(O)-ORc、-N(Rc)-C(O)-N(Rc)2、-N(Rc)-C(O)-Rc、-N(Rc)-S(O)-Rc、-N(Rc)-S(O)2-Rc、-N(Rc)-S(O)-N(Rc)2和-N(Rc)-S(O)2-N(Rc)2，其中任意C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、-NO2、-N(Rc)2、-CN、-C(O)-N(Rc)2、-S(O)-N(Rc)2、-S(O)2-N(Rc)2、-O-Rc、-S-Rc、-O-C(O)-Rc、-C(O)-Rc、-C(O)-O-Rc、-S(O)-Rc、-S(O)2-Rc、-C(O)-N(Rc)2、-N(Rc)-C(O)-Rc、-N(Rc)-S(O)-Rc、-N(Rc)-S(O)2-Rc和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-6烷基；
每个Rc独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中任意C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、碳环基、杂环基、卤素、-NO2、-N(Rd)2、-CN、-C(O)-N(Rd)2、-S(O)-N(Rd)2、-S(O)2-N(Rd)2、-O-Rd、-S-Rd、-O-C(O)-Rd、-C(O)-Rd、-C(O)-O-Rd、-S(O)-Rd、-S(O)2-Rd、-C(O)-N(Rd)2、-N(Rd)-C(O)-Rd、-N(Rd)-S(O)-Rd、N(Rd)-S(O)2-Rd和C1-6烷基，所述碳环基和C1-6烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、C1-6烷基、氰基、-N(Rd)2、-O-Rd、杂环基和任选取代有一个或多个独立选自卤素和C1-6烷基的基团的碳环基；
每个Rd独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、碳环基和杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、碳环基和杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基、碳环基、杂环基和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-C6烷基；或两个Rd与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-3烷基；且
每个Re独立选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C2-5环烷基，其中每个C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C2-5环烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基、C1-3烷氧基和任选取代有一个或多个独立选自卤素的基团的C1-C3烷基。
另一方面包括一种组合物，其包含式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的佐剂、载体或媒介物。
另一方面包括一种治疗动物中CBP和/或EP300介导的病症的方法，包括向所述动物施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面包括一种治疗动物中CBP和/或EP300介导的病症的方法，其中所述病症为癌症，所述方法包括向所述动物施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面包括一种治疗动物中CBP和/或EP300介导的病症的方法，其中所述病症为纤维化疾病，所述方法包括向所述动物施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面包括一种治疗动物中CBP和/或EP300介导的病症的方法，其中所述病症为纤维化肺病，所述方法包括向所述动物施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面包括式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其用于医学疗法。
另一方面包括式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防性或治疗性处置CBP和/或EP300介导的病症。
另一方面包括式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗动物(例如哺乳动物诸如人)中CBP和/或EP300介导的病症的药物中的用途。
另一方面包括用于CBP和/或EP300研究的化合物。
另一方面包括可用于制备式(I)或式(II)化合物或其盐的本申请公开的合成中间体和合成方法。
附图说明
图1.用于测定CBP/p300 SMI抑制TGFβ的促纤维化基因诱导的方案概要。
图2A-E.用TGFβ和TGFβ受体激酶活性的抑制剂(图2A)或式(I)的CBP/p300抑制剂(图2B-E)处理的原代人成纤维细胞中通过qPCR测量的基因表达。热图(Heat map)显示在不存在抑制剂的情况下归一化至诱导后，每种基因在CBP/p300抑制剂存在的情况下的TGFβ诱导。对于每种抑制剂浓度，一式两份处理，表示为两排。CBP/p300抑制剂以剂量依赖性方式降低TGFβ驱动的基因表达。Serpine1的表达不变，表明TGFβ信号传导是完整的。
图3A-B.用TGFβ和式(I)的CBP/p300抑制剂处理的原代人成纤维细胞中的通过ACTA2(图3A)或COL3A1(图3B)的qPCR测量的表达。CBP/p300抑制剂以剂量依赖性方式降低TGFβ驱动的ACTA2和COL3A1表达。
图4A-E.用TGFβ和TGFβ受体激酶活性的抑制剂(图4A)或式(II)的CBP/p300抑制剂(图4B-E)处理的原代人成纤维细胞中通过qPCR测量的基因表达。热图显示在不存在抑制剂的情况下归一化至诱导后，每种基因在CBP/p300抑制剂存在的情况下的TGFβ诱导。对于每种抑制剂浓度，一式两份处理，表示为两排。CBP/p300抑制剂以剂量依赖性方式降低TGFβ驱动的基因表达。Serpine1的表达不变，表明TGFβ信号传导是完整的。
图5A-B.用TGFβ和式(II)的CBP/p300抑制剂处理的原代人成纤维细胞中的通过ACTA2(图5A)或COL3A1(图5B)的qPCR测量的表达。CBP/p300抑制剂以剂量依赖性方式降低TGFβ驱动的ACTA2和COL3A1表达。
图6A-E.用TGFβ和TGFβ受体激酶活性的抑制剂(图6A)或苯并二氮杂
Figure BDA0001360863250000141
酮(“BZD”)系列CBP/p300抑制剂(图6B-E)处理的原代人成纤维细胞中通过qPCR测量的基因表达。热图显示在不存在抑制剂的情况下归一化至诱导后，每种基因在CBP/p300抑制剂存在的情况下的TGFβ诱导。对于每种抑制剂浓度，一式两份处理，表示为两排。CBP/p300抑制剂以剂量依赖性方式降低TGFβ驱动的基因表达。Serpine1的表达不变，表明TGFβ信号传导是完整的。
图7A-B.用TGFβ和BZD系列CBP/p300抑制剂处理的原代人成纤维细胞中的通过ACTA2(图7A)或COL3A1(图7B)的qPCR测量的表达。CBP/p300抑制剂以剂量依赖性方式降低TGFβ驱动的ACTA2和COL3A1表达。
图8A-D.用TGFβ和TGFβ受体激酶活性的抑制剂(图8A)或杂环CBP/p300抑制剂(图8B-D)处理的原代人成纤维细胞中通过qPCR测量的基因表达。热图显示在不存在抑制剂的情况下归一化至诱导后，每种基因在CBP/p300抑制剂存在的情况下的TGFβ诱导。对于每种抑制剂浓度，一式两份处理，表示为两排。CBP/p300抑制剂以剂量依赖性方式降低TGFβ驱动的基因表达。Serpine1的表达不变，表明TGFβ信号传导是完整的。
图9A-B.用TGFβ和杂环CBP/p300抑制剂处理的原代人成纤维细胞中的通过ACTA2(图9A)或COL3A1(图9B)的qPCR测量的表达。CBP/p300抑制剂以剂量依赖性方式降低TGFβ驱动的ACTA2和COL3A1表达。
图10A-C.用TGFβ和TGFβ受体激酶活性的抑制剂(图10A)或经修饰的CBP/p300抑制剂(图10B-C)处理的原代人成纤维细胞中通过qPCR测量的基因表达。热图显示在不存在抑制剂的情况下归一化至诱导后，每种基因在CBP/p300抑制剂存在的情况下的TGFβ诱导。对于每种抑制剂浓度，一式两份处理，表示为两排。在修饰CBP/p300抑制剂后，对TGFβ驱动的基因表达的影响(B)消除或(C)降低。
图11A-B.用TGFβ和经修饰的CBP/p300抑制剂处理的原代人成纤维细胞中的通过ACTA2(图11A)或COL3A1(图11B)的qPCR测量的表达。对TGFβ驱动的基因表达的影响降低或消除。
图12A-B.(图12A)在用博来霉素处理以诱导肺纤维化的小鼠的肺中通过qPCR测量的基因表达。用博来霉素+媒介物或博来霉素+指定剂量的CBP/p300抑制剂G0272(式II化合物)处理小鼠。热图表示归一化为GAPDH内源性对照后所测定基因的表达，每列代表一只小鼠。G0272降低在用博来霉素处理以诱导肺纤维化的小鼠的肺中纤维化基因的表达。(图12B)在用博来霉素处理以诱导肺纤维化的小鼠的肺中通过氘代羟基脯氨酸的质谱测量的胶原合成。用博来霉素+媒介物或指定剂量的CBP/p300抑制剂G0272处理小鼠。G0272降低了用博来霉素处理以诱导肺纤维化的小鼠的肺中的胶原合成。
图13A-B.(图13A)在用博来霉素处理以诱导肺纤维化的小鼠的肺中通过qPCR测量的基因表达。用博来霉素+媒介物指定剂量的CBP/p300抑制剂G5049(式(I)化合物)处理小鼠。热图表示归一化为GAPDH内源性对照后所测定基因的表达，每列代表一只小鼠。G5049降低在用博来霉素处理以诱导肺纤维化的小鼠的肺中纤维化基因的表达。(图13B)在用博来霉素处理以诱导肺纤维化的小鼠的肺中通过氘代羟基脯氨酸的质谱测量的胶原合成。用博来霉素+媒介物或指定剂量的CBP/p300抑制剂G5049处理小鼠。G5049降低了用博来霉素处理以诱导肺纤维化的小鼠的肺中的胶原合成。
图14A-B.(图14A)在用博来霉素处理以诱导肺纤维化的小鼠的肺中通过qPCR测量的基因表达。用博来霉素+媒介物指定剂量的CBP/p300抑制剂G3486处理小鼠。热图表示归一化为GAPDH内源性对照后所测定基因的表达，每列代表一只小鼠。G3486降低在用博来霉素处理以诱导肺纤维化的小鼠的肺中纤维化基因的表达。(图14B)在用博来霉素处理以诱导肺纤维化的小鼠的肺中通过氘代羟基脯氨酸的质谱测量的胶原合成。用博来霉素+媒介物或指定剂量的CBP/p300抑制剂G3486处理小鼠。G3486降低了用博来霉素处理以诱导肺纤维化的小鼠的肺中的胶原合成。
具体实施方式
化合物和定义
下文更详细地描述定义和术语。化学元素按照元素周期表，CAS版本，Handbook ofChemistry and Physics，第75版鉴定。
除非另有说明，否则式I或式II化合物包括给定结构的对映异构、非对映异构和几何异构(或构象)形式。举例而言，包括针对每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体及Z和E构象异构体，以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象)混合物。除非另有说明，否则包括本申请描述的结构的所有互变异构形式。另外，除非另有说明，否则本申请描述的结构还意在包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。举例而言，包括式I或式II化合物，其中一个或多个氢被氘或氚，碳被13C-或14C碳，氮被15N氮，硫被33S、34S或36S硫，氧被17O或18O氧或氟被18F氟独立地置换或富集。此类化合物可用作例如分析工具、生物学测定中的探针或治疗剂。
在描述具体对映异构体的情况下，在某些实施方案中可提供基本上不含相应对映异构体的物质，并且还可称为“光学富集的”。本申请使用的“光学富集的”意指对映异构体的混合物由显著更大比例的一种对映体组成，并且可通过对映体过量(ee％)描述。在某些实施方案中，对映异构体的混合物由至少约90重量％的给定对映异构体(约90％ee)组成。在其它实施方案中，对映异构体的混合物由至少约95重量％，98重量％或99重量％的给定对映异构体组成(约95％、98％或99％ee)。对映异构体和非对映体可通过本领域技术人员已知的任何方法自外消旋混合物中分离，包括自其中一种立体异构体比其它立体异构体更易溶解的溶剂中重结晶，手性高压液相色谱(HPLC)、超临界流体色谱法(SFC)、手性盐的形成和结晶，然后通过任何上述方法分离，或通过不对称合成制备和任选进一步富集。参见例如Jacques et al.，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，NewYork，1981)；Wilen，et al.，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistryof Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.Tables of Resolving Agentsand Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，NotreDame，IN 1972)。
术语“杂原子”意指任何独立选自碳或氢以外的原子，例如氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；以及任何氮的季铵化形式)中的一种或多种。
本申请使用的术语“卤素”和“卤素”是指选自氟(氟代、-F)，氯(氯代、-Cl)，溴(溴代、-Br)和碘(碘代、-I)的原子。
术语“氧代”指＝O。
本申请使用的术语“不饱和”意指该部分具有一个或多个不饱和单元。
单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“碳环基”是指具有3至20个碳原子的饱和、部分不饱和或芳族环系。在一个实施方案中，碳环基包括3至12碳原子(C3-C12)。在另一实施方案中，碳环基包括C3-C8、C3-C10或C5-C10。在其它实施方案中，作为单环的碳环基包括C3-C8、C3-C6或C5-C6。在另一实施方案中，作为二环的碳环基包括C7-C12。在另一实施方案中，作为螺环系统的碳环基包括C5-C12。单环碳环基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、全氘代环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、苯基和环十二烷基；具有7至12个环原子的二环碳环基包括[4，3]、[4，4]、[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]环系统，例如二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、萘和二环[3.2.2]壬烷；且螺碳环基螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4庚烷、螺[2.5]辛烷和螺[4.5]癸烷。术语碳环基包括如本申请所定义的芳基环系统。术语碳环还包括环烷基环(例如饱和或部分不饱和的单-、双-或螺-碳环)。
本申请使用的术语“烷基”是指饱和直链或支链烃基。在一个实施方案中，烷基含有一至十八个碳原子(C1-C18)。在其它实施方案中，烷基为C0-C6、C0-C5、C0-C3、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C5、C1-C4或C1-C3。C0烷基是指键。烷基的实例包括甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。
本申请使用的术语“烯基”表示具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。烯基包括具有“顺式”和“反式”取向，或者“E”和“Z”取向的基团。在一个实例中，烯基为2至18个碳原子(C2-C18)。在其它实例中，烯基为C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C3。实例包括但不限于乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)(-CH＝CH2)、丙-1-烯基(-CH＝CHCH3)、丙-2-烯基(-CH2CH＝CH2)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1，3-二烯基、2-甲基丁-1，3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1，3-二烯基。
本申请使用的术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。在一个实例中，炔基含有2至18个碳原子(C2-C18)。在其它实例中，炔基是C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C3。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙-1-炔基(-C≡CCH3)、丙-2-炔基(炔丙基、-CH2C≡CH)、丁-1-炔基、丁-2-炔基和丁-3-炔基。
术语“烷氧基”是指由式-OR表示的直链或支链基团，其中R为烷基、烯基、炔基或碳环基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和环丙氧基。
本申请使用的术语“卤代烷基”是指取代有一个或多个(例如1、2、3或4个)卤素基团的本申请所定义的烷基。
单独使用或作为“芳基烷基”、“芳基烷氧基”或“芳基氧基烷基”中较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指单环、二环或三环碳环系统，其包括稠环，其中系统中的至少一个环为芳族的。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在一个实施方案中，芳基包括具有6-20个碳原子的基团(C6-C20芳基)。在另一实施方案中，芳基包括具有6-10个碳原子的基团(C6-C10芳基)。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、联苯、菲基、并四苯基、1，2，3，4-四氢萘基、1H-茚基、2，3-二氢-1H-茚基等，其可被一个或多个本申请所述的取代基取代或独立取代。具体的芳基为苯基。在另一实施方案中，芳基包括与一个或多个碳环稠合的芳基环，诸如茚基、二氢菲基或四氢萘基等，其中基团或连接点在芳族环上。
单独使用或作为较大部分例如“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”是指具有5至14个环原子的单环、二环或三环系统，其中至少一个环是芳族的且含有至少一个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基包括4-6元单环芳族基团，其中一个或多个环原子是独立任选取代的氮、硫或氧。在另一实施方案中，杂芳基包括5-6元单环芳族基团，其中一个或多个环原子是独立地任选取代的氮、硫或氧。在一些实施方案中，杂芳基为C1-C20杂芳基，其中杂芳基环含有1-20个碳原子且其余的环原子包括一个或多个氮、硫或氧原子。杂芳基的实例包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、硫杂三唑基、氧杂三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑[1，5-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、嘌呤基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、吲哚基、1，3-噻唑-2-基、1，3，4-三唑-5-基、1，3-噁唑-2-基、1，3，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、1H-四唑-5-基、1，2，3-三唑-5-基、吡啶-2-基N-氧化物和吡唑并[4，3-c]吡啶基。术语“杂芳基”还包括其中杂芳基与一个或多个芳基、碳环基或杂环基环稠合的基团，其中基团或连接点在杂芳基环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环、二环或三环的。
本申请使用的术语“杂环基”或“杂环”是指如本申请所定义的“碳环基”，其中一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子已经被杂原子(例如O、N或S)替换。在一些实施方案中，杂环基或杂环是指饱和环系，诸如3至12元饱和杂环基环系。在一些实施方案中，杂环基或杂环是指杂芳基环系，诸如5-14元杂芳基环系。杂环基或杂环可任选地取代有一个或多个独立选自本申请所定义的那些取代基。
在一个实例中，杂环基或杂环包括3-12个环原子且包括单环、二环、三环和螺环系统，其中环原子为碳，并且一至五个环原子为选自氮、硫或氧的杂原子，其独立地任选被一个或多个基团取代。在一个实例中，杂环基或杂环包括1至4个杂原子。在另一实例中，杂环基或杂环包括具有一个或多个选自氮、硫或氧的杂原子的3元至7元单环。在另一实例中，杂环基或杂环包括具有一个或多个选自氮、硫或氧的杂原子的4元至6元单环。在另一实例中，杂环基或杂环包括3元单环。在另一实例中，杂环基或杂环包括4元单环。在另一实例中，杂环基或杂环包括5-6元单环。在一个实例中，杂环基或杂环包括0至3个双键。任何氮或硫杂原子可任选地被氧化(例如NO、SO、SO2)，并且任何氮杂原子可任选被季铵化(例如[NR4]+Cl-、[NR4]+OH-)。实例性杂环基或杂环包括环氧乙烷基、氮杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1，2-二硫杂环丁烷基、1，3-二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、二氢-1H-吡咯基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1，1-二氧代-硫吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、六氢噻喃基、六氢嘧啶基、噁嗪烷基(oxazinanyl)、噻嗪基(thiazinanyl)、硫杂氧杂环己烷基(thioxanyl)、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂
Figure BDA0001360863250000211
基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷基、二氮杂
Figure BDA0001360863250000212
基、硫氮杂
Figure BDA0001360863250000213
基、硫氮杂环庚烷基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1，1-二氧代异噻唑烷酮基、噁唑烷酮基、咪唑烷酮基、4，5，6，7-四氢[2H]吲唑基、四氢苯并咪唑基、4，5，6，7-四氢苯并[d]咪唑基、1，6-二咪唑[4，5-d]吡唑并[2，3-b]吡啶基、噻嗪基、噁嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、氧杂噻嗪基、硫杂三嗪基、氧杂三嗪基、二噻嗪基(dithiadiazinyl)、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、噻喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫杂戊环基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、嘧啶-2，4-二酮基、哌嗪酮基、哌嗪二酮基、吡唑烷基咪唑啉基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷基、6-氮杂二环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂二环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、氮杂二环[2.2.2]己烷基、2-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、2-氮杂二环[2.2.2]辛烷基、8-氮杂二环[2.2.2]辛烷基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷基、氮杂螺[2.5]辛烷基、氮杂螺[4.5]癸烷基、1-氮杂螺[4.5]癸-2-酮基、氮杂螺[5.5]十一烷基、四氢吲哚基、八氢吲哚基、四氢异吲哚基、四氢吲唑基、1，1-二氧代六氢噻喃基。含有硫或氧原子和一至三个氮原子的5元杂环基或杂环的实例为噻唑基，包括噻唑-2-基和噻唑-2-基N-氧化物；噻二唑基，包括1，3，4-噻二唑-5-基和1，2，4-噻二唑-5-基；噁唑基，例如噁唑-2-基；和噁二唑基，诸如1，3，4-噁二唑-5-基和1，2，4-噁二唑-5-基。含有2至4个氮原子的5元环杂环基或杂环的实例包括咪唑基，诸如咪唑-2-基；三唑基，诸如1，3，4-三唑-5-基；1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-5-基；和四唑基，诸如1H-四唑-5-基。苯并稠合的5元杂环基或杂环的实例为苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。实例性6元杂环基或杂环含有一至三个氮原子和任选的硫或氧原子，例如吡啶基，诸如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶基，诸如嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基，诸如1，3，4-三嗪-2-基和1，3，5-三嗪-4-基；哒嗪基，具体为哒嗪-3-基；和吡嗪基。其它实例性杂环基为吡啶N-氧化物和哒嗪N-氧化物及吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪基和1，3，4-三嗪-2-基。
术语“杂环基”或“杂环”还包括其中杂环基与一个或多个芳基、碳环基或杂环基环稠合的基团，其中基团或连接点在杂环基环上。非限制性实例包括四氢喹啉基和四氢异喹啉基。
本申请使用的术语“部分不饱和”是指这样的环部分：在环原子之间包含至少一个双键或三键，但环部分不是芳族的。
本申请使用的术语“抑制剂”是指以可测量的亲和力和活性结合并抑制CBP和/或EP300的溴结构域的化合物。在某些实施方案中，抑制剂具有小于约20μM，小于约1μM，小于约500nM，小于约100nM或小于约10nM的IC50或结合常数。
本申请使用的术语“可测量的亲和力”和“可测量的抑制”是指(i)包含式I或式II化合物或其组合和此类溴结构域，和(ii)在不存在所述化合物的情况下包含此类溴结构域的等效样品或其组合物之间CBP和/或EP300的溴结构域的活性(例如，降低对赖氨酸乙酰基识别染色质的识别)的可测量性降低。
“药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐。应当理解，当将本申请中的化合物或实例显示为特定盐时，意欲涵盖相应的游离碱以及相应游离碱的其它盐(包括相应的游离碱的药学上可接受的盐)。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物学效用和性质并且不具有生物学或其它不期望的效用和性质，与无机酸或有机酸形成的那些盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，所述有机酸可选自脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、扑酸、苯基乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”包括衍生自钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等无机碱的那些。具体的碱加成盐是铵、钾、钠、钙和镁盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺；经取代的胺，包括天然存在的经取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、氨丁三醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等等。具体的有机无毒碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、氨丁三醇、二环己胺、胆碱和咖啡因。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的结构异构体，其经由低能量屏障相互转化。举例而言，质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体)包括经由质子迁移的相互转化，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价态互变异构体包括通过重组一些键合电子的相互转化。
“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子和本发明化合物的缔合物或络合物。溶剂的实例包括水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指溶剂分子是水的络合物。
“治疗有效量”是指(i)治疗特定疾病、病状或病症，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病状或病症的一种或多种症状，或(iii)延迟本申请所述的特定疾病、病状或病症的一种或多种症状的发作的本发明化合物的量。在癌症的情况下，药物的治疗有效量可减少癌细胞的数量；减少肿瘤大小；抑制(即，在一定程度上减慢并优选停止)癌细胞浸润到外周器官中；抑制(即，在一定程度上减慢并优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上减轻一种或多种与癌症相关的症状。对于癌症治疗，例如可通过评估疾病进展时间(TTP)和/或确定响应率(RR)来测量效力。在免疫学病症的情况下，治疗有效量为足以减轻或缓解过敏性病症、自身免疫性和/或炎性疾病的症状或急性炎症反应的症状(例如，哮喘)的量。
“治疗(Treatment)”(以及变化形似诸如“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)的变化是指试图改变被治疗的个体或细胞的自然过程，并且可用于预防或在临床病理过程中实施的临床干预。治疗的期望效果包括以下一种或多种：预防疾病的复发；减轻症状；减轻疾病的任何直接或间接病理后果；疾病状态稳定(即不恶化)；防止转移；降低疾病进展的速度；改善或缓解疾病状态；如果不接受治疗和缓解或改善预后，则与预期的生存期相比延长生存期。在某些实施方案中，式I或式II化合物用于延迟疾病或病症的发展或减缓疾病或病症的进展。那些需要治疗的个体包括那些已经患有所述病状或病症的患者，以及那些易患有所述病状或病症的个体(例如，通过遗传突变或基因或蛋白质的异常表达)。
“CBP/EP300溴结构域抑制剂”或“CBP和/或EP300溴结构域抑制剂”是指结合CBP溴结构域和/或EP300溴结构域并抑制和/或降低CBP和/或EP300的生物活性的化合物。在一些实施方案中，CBP/EP300溴结构域抑制剂主要通过与CBP溴结构域和/或EP300溴结构域的接触和/或相互作用(例如，单独地)结合CBP和/或EP300。在一些实施方案中，CBP/EP300溴结构域抑制剂通过与CBP溴结构域和/或EP300溴结构域以及另外CBP和/或EP300残基和/或结构域的接触和/或相互作用结合CBP和/或EP300。在一些实施方案中，CBP/EP300溴结构域抑制剂基本上或完全抑制CBP和/或EP300的生物学活性。在一些实施方案中，生物学活性为CBP和/或EP300的溴结构域与染色质(例如与DNA相关的组蛋白)和/或另一乙酰化蛋白的结合。在某些实施方案中，CBP/EP300溴结构域抑制剂阻断CBP/EP300活性，以恢复由功能障碍状态到抗原刺激的T细胞的功能性应答(例如增殖、细胞因子产生、靶细胞杀伤)。在一些实施方案中，CBP/EP300溴结构域抑制剂结合并抑制CBP溴结构域。在一些实施方案中，CBP/EP300溴结构域抑制剂结合并抑制EP300溴结构域。
本申请使用的“一”或“一个(种)”意指一个或多个或者一种或多种，除非另有明确说明。本申请使用的“另一”意指至少另一个或更多个或者另一种或更多种。
式(I)化合物的示例性变量
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为C1-12烷基或3-12元杂环，其中R1的每个C1-12烷基和3-12元杂环任选取代有一个或多个基团Rb。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为甲基或4-6元杂环，其中R1的每个甲基和4-6元杂环任选取代有一个或多个基团Rb。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为甲基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基，其中R1的每个甲基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基任选取代有一个或多个基团Rb。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为甲基或环丙基甲基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基，且每个Rb独立选自甲基、乙酰基和氧代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为环己基、芳基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂硫杂戊环基、二氧杂硫杂环己烷基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基或氧杂环庚烷基，且每个Rb独立选自氧代、C1-6烷基、-ORc、-C(O)-Rc、氧杂环丁烷基、-S(O)2-Rc和-CH2CN。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0001360863250000251
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为：
Figure BDA0001360863250000252
在式(I)化合物的一些实施方案中，R2为C6-C20芳基，其任选取代有一个或多个独立选自Rc的取代基，且R3为C1-12烷基或3-12元碳环，其中R3的每个C1-12烷基和3-12元碳环任选取代有一个或多个基团Re。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R2为苯基，其任选取代有一个或多个独立选自Rc的取代基，且R3为甲基或苯基，其中R3的每个甲基和苯基任选取代有一个或多个基团Re。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Rc为任选取代有甲基的5元杂环基；且R3为苄基、甲基、氰基甲基或苯基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Rc为任选取代有甲基的吡唑基；且R3为苄基、甲基、氰基甲基或苯基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R2和R3与它们所连接的氮一起形成3-12元杂环，所述杂环任选取代有一个或多个基团Re。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R2和R3与它们所连接的氮一起形成二环杂环，所述二环杂环任选取代有一个或多个基团Re。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R2和R3与它们所连接的氮一起形成9-12元二环杂环，所述9-12元二环杂环任选取代有一个或多个基团Re。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R2和R3与它们所连接的氮一起形成9或10元二环杂环，所述9或10元二环杂环任选取代有一个或多个基团Re。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R2和R3与它们所连接的氮一起形成9或10元二环杂环，所述9或10元二环杂环任选取代有一个或多个基团R；且其中所述9或10元二环杂环包含至少一个芳族环。在某些实施方案中，所述至少一个芳族环为苯并环。
在式(I)化合物的一些实施方案中，-NR2R3一起选自：
Figure BDA0001360863250000261
且其中每个-NR2R3任选取代有一个或多个基团Re。
在式(I)化合物的一些实施方案中，-NR2R3一起选自：
Figure BDA0001360863250000262
Figure BDA0001360863250000271
Figure BDA0001360863250000281
Figure BDA0001360863250000291
Figure BDA0001360863250000301
Figure BDA0001360863250000311
在式(I)化合物的一些实施方案中，R3为C1-12烷基或3-12元碳环，其中R3的每个C1-12烷基和3-12元碳环任选取代有一个或多个基团Re。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Rs为甲基或苯基，其中Rs的每个甲基和苯基任选取代有一个或多个基团Re。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R3为苄基、甲基、氰基甲基或苯基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R4为3-5元杂环、-C(O)-N(Rh)2、-C(O)-Rh、-C(O)-O-Rh或-S(O)2-Rh，其中任意3-5元杂环任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-F、-Cl、-Br、-I、3-5元碳环、-C(O)-N(Rh)2、-S(O)-N(Rh)2、-S(O)2-N(Rh)2、-O-Rh、-S-Rh、-O-C(O)-Rh、-O-C(O)-O-Rh、-C(O)-Rh、-C(O)-O-Rh、-S(O)-Rh、-S(O)2-Rh、-O-C(O)-N(Rh)2、-N(Rh)-C(O)-ORh、-N(Rh)-C(O)-N(Rh)2、-N(Rh)-C(O)-Ra、-N(Rh)-S(O)-Rh、-N(Rh)-S(O)2-Rh、-N(Rh)-S(O)-N(Rh)2和-N(Rh)-S(O)2-N(Rh)2。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Rh独立选自氢、C1-4烷基和C2-5环烷基，其中每个C1-4烷基和C2-5环烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、氨基、羟基、C1-3烷氧基和任选取代有一个或多个独立选自卤素的基团的C1-C3烷基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R4为乙酰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲氧基羰基、丙酰基、环丙基羰基、甲基磺酰基、丁酰基、二氟乙酰基、噻二唑或异噻唑。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R4为经取代的或未经取代的乙酰基、丙酰基、丁酰基、环丙基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲氧基羰基、甲基磺酰基、二氟乙酰基、噻二唑、甲基噻二唑、噁二崆、甲基噁二崆或异噁崆。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R4选自：
Figure BDA0001360863250000321
在式(I)化合物的一些实施方案中：
R1为甲基或4-6元杂环，其中R1的每个甲基和4-6元杂环任选取代有一个或多个基团Rb；
R2为苯基，其任选取代有一个或多个独立选自Rc的取代基；且
R3为甲基或苯基，其中R3的每个甲基和苯基任选取代有一个或多个基团Re。
在式(I)化合物的一些实施方案中：
R1为甲基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基，其中R1的每个甲基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基任选取代有一个或多个基团Rb；
R2为苯基，其任选取代有一个或多个独立选自Rc的取代基；且
R3为甲基或苯基，其中R3的每个甲基和苯基任选取代有一个或多个基团Re。
在式(I)化合物的一些实施方案中：
R1为甲基或4-6元杂环，其中R1的每个甲基和4-6元杂环任选取代有一个或多个基团Rb；且
R2和R3与它们所连接的氮一起形成9或10元二环杂环，所述9或10元二环杂环任选取代有一个或多个基团Re。
在式(I)化合物的一些实施方案中：
R1为四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基，其中R1的每个四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基任选取代有一个或多个基团Rb；且
R2和R3与它们所连接的氮一起形成9或10元二环杂环，所述9或10元二环杂环任选取代有一个或多个基团Re。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为甲基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基，其中R1的每个甲基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基任选取代有一个或多个基团Rb；且-NR2R3一起选自：
Figure BDA0001360863250000331
Figure BDA0001360863250000341
Figure BDA0001360863250000351
Figure BDA0001360863250000361
Figure BDA0001360863250000371
Figure BDA0001360863250000381
在式(I)化合物的一些实施方案中：
R1为甲基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基，其中R1的每个甲基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基任选取代有一个或多个基团Rb；
R2为苯基，其任选取代有一个或多个独立选自Rc的取代基；
R3为甲基或苯基，其中R3的每个甲基和苯基任选取代有一个或多个基团Re；且
R4为乙酰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲氧基羰基、丙酰基、环丙基羰基、甲基磺酰基、丁酰基、二氟乙酰基、噻二唑或异噻唑。
在式(I)化合物的一些实施方案中：
R1为甲基或4-6元杂环，其中R1的每个甲基和4-6元杂环任选取代有一个或多个基团Rb；
R2和R3与它们所连接的氮一起形成9或10元二环杂环，所述9或10元二环杂环任选取代有一个或多个基团Re；且
R4为乙酰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲氧基羰基、丙酰基、环丙基羰基、甲基磺酰基、丁酰基、二氟乙酰基、噻二唑或异噻唑。
在式(I)化合物的一些实施方案中：
R1为甲基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基，其中R1的每个甲基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基任选取代有一个或多个基团Rb；
R2和R3与它们所连接的氮一起形成9或10元二环杂环，所述9或10元二环杂环任选取代有一个或多个基团Re；且
R4为乙酰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲氧基羰基、丙酰基、环丙基羰基、甲基磺酰基、丁酰基、二氟乙酰基、噻二唑或异噻唑。
在式(I)化合物的一些实施方案中：
R1为甲基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基，其中R1的每个甲基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基任选取代有一个或多个基团Rb；
-NR2R3一起选自：
Figure BDA0001360863250000401
Figure BDA0001360863250000411
Figure BDA0001360863250000421
Figure BDA0001360863250000431
Figure BDA0001360863250000441
且R4为乙酰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲氧基羰基、丙酰基、环丙基羰基、甲基磺酰基、丁酰基、二氟乙酰基、噻二唑或异噻唑。
在某些实施方案中，所述式(I)化合物选自：
Figure BDA0001360863250000451
Figure BDA0001360863250000461
Figure BDA0001360863250000471
Figure BDA0001360863250000481
Figure BDA0001360863250000491
Figure BDA0001360863250000501
Figure BDA0001360863250000511
Figure BDA0001360863250000521
Figure BDA0001360863250000531
Figure BDA0001360863250000541
Figure BDA0001360863250000551
Figure BDA0001360863250000561
Figure BDA0001360863250000571
Figure BDA0001360863250000581
Figure BDA0001360863250000591
Figure BDA0001360863250000601
Figure BDA0001360863250000611
Figure BDA0001360863250000621
Figure BDA0001360863250000631
Figure BDA0001360863250000641
Figure BDA0001360863250000651
Figure BDA0001360863250000661
Figure BDA0001360863250000671
Figure BDA0001360863250000681
Figure BDA0001360863250000691
Figure BDA0001360863250000701
及其盐。
在某些实施方案中，所述式(I)化合物为本申请实施例所述的化合物或其游离碱或盐。
在某些实施方案中，描述式(I)化合物的任意实施方案可与描述式(I)化合物的其它实施方案组合。
式(II)化合物的示例性变量
在式(II)化合物的一些实施方案中：R1不为未经取代的苯基，当R2为羧基甲基或2-羧基乙基时。
在式(II)化合物的一些实施方案中：R1选自C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(C6-C20芳基)-(C1-C20杂芳基)和-(C1-C20杂芳基)-(C1-C20杂芳基)，其中每个C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(C6-C20芳基)-(C1-C20杂芳基)和-(C1-C20杂芳基)-(C1-C20杂芳基)任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc、氧代、-F、-Cl、-Br、-N(Ra)2、-CN、-C(O)-N(Ra)2、-O-Ra、-C(O)-Ra、-N(Ra)-S(O)-Ra和-S(O)2-Ra。
在式(II)化合物的一些实施方案中：R1选自-(C6-C20芳基)-(C1-C20杂芳基)和-(C1-C20杂芳基)-(C1-C20杂芳基)，其中每个-(C6-C20芳基)-(C1-C20杂芳基)和-(C1-C20杂芳基)-(C1-C20杂芳基)任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc、氧代、-F、-Cl、-Br、-N(Ra)2、-CN、-C(O)-N(Ra)2、-O-Ra、-C(O)-Ra、-N(Ra)-S(O)-Ra和-S(O)2-Ra。
在式(II)化合物的一些实施方案中：R1选自C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其中每个C6-C20芳基和C1-C20杂芳任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc、氧代、-F、-Cl、-Br、-N(Ra)2、-CN、-C(O)-N(Ra)2、-O-Ra、-C(O)-Ra、-N(Ra)-S(O)-Ra和-S(O)2-Ra。
在式(II)化合物的一些实施方案中：R1选自-(C6-C20芳基)-(C1-C20杂芳基)和-(C1-C20杂芳基)-(C1-C20杂芳基)，其中每个-(C6-C20芳基)-(C1-C20杂芳基)和-(C1-C20杂芳基)-(C1-C20杂芳基)任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc、氧代、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(Ra)2、-CN、-C(O)-N(Ra)2、-S(O)-N(Ra)2、-S(O)2-N(Ra)2、-O-Ra、-S-Ra、-O-C(O)-Ra、-O-C(O)-O-Ra、-C(O)-Ra、-C(O)-O-Ra、-S(O)-Ra、-S(O)2-Ra、-O-C(O)-N(Ra)2、-N(Ra)-C(O)-ORa、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)2、-N(Ra)-C(O)-Ra、-N(Ra)-S(O)-Ra、-N(Ra)-S(O)2-Ra、-N(Ra)-S(O)-N(Ra)2和-N(Ra)-S(O)2-N(Ra)2。
在式(II)化合物的一些实施方案中：R1为-(C6-C20芳基)-(C1-C20杂芳基)，其中-(C6-C20芳基)-(C1-C20杂芳基)任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc、氧代、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(Ra)2、-CN、-C(O)-N(Ra)2、-S(O)-N(Ra)2、-S(O)2-N(Ra)2、-O-Ra、-S-Ra、-O-C(O)-Ra、-O-C(O)-O-Ra、-C(O)-Ra、-C(O)-O-Ra、-S(O)-Ra、-S(O)2-Ra、-O-C(O)-N(Ra)2、-N(Ra)-C(O)-ORa、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)2、-N(Ra)-C(O)-Ra、-N(Ra)-S(O)-Ra、-N(Ra)-S(O)2-Ra、-N(Ra)-S(O)-N(Ra)2和-N(Ra)-S(O)2-N(Ra)2。
在式(II)化合物的一些实施方案中：R1为-(C1-C20杂芳基)-(C1-C20杂芳基)，其中-(C1-C20杂芳基)-(C1-C20杂芳基)任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc、氧代、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(Ra)2、-CN、-C(O)-N(Ra)2、-S(O)-N(Ra)2、-S(O)2-N(Ra)2、-O-Ra、-S-Ra、-O-C(O)-Ra、-O-C(O)-O-Ra、-C(O)-Ra、-C(O)-O-Ra、-S(O)-Ra、-S(O)2-Ra、-O-C(O)-N(Ra)2、-N(Ra)-C(O)-ORa、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)2、-N(Ra)-C(O)-Ra、-N(Ra)-S(O)-Ra、-N(Ra)-S(O)2-Ra、-N(Ra)-S(O)-N(Ra)2和-N(Ra)-S(O)2-N(Ra)2。
在式(II)化合物的一些实施方案中：每个Rb独立选自氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(Rc)2、-CN、-C(O)-N(Rc)2、-S(O)-N(Rc)2、-S(O)2-N(Rc)2、-O-Rc、-S-Rc、-O-C(O)-Rc、-O-C(O)-O-Rc、-C(O)-Rc、-S(O)-Rc、-S(O)2-Rc、-O-C(O)-N(Rc)2、-N(Rc)-C(O)-ORc、-N(Rc)-C(O)-N(Rc)2、-N(Rc)-C(O)-Rc、-N(Rc)-S(O)-Rc、-N(Rc)-S(O)2-Rc、-N(Rc)-S(O)-N(Rc)2和-N(Rc)-S(O)2-N(Rc)2。
在式(II)化合物的一些实施方案中：每个Rc独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基。
在式(II)化合物的一些实施方案中：每个Ra独立选自氢、C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中每个C1-6烷基、碳环基和杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素、C1-6烷氧基和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-C6烷基；或两个Ra与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-3烷基；
在式(II)化合物的一些实施方案中：每个Rb独立选自C1-6烷基、碳环基、杂环基、-CN、-C(O)-N(Rc)2、-O-Rc、-C(O)-O-Rc和-S(O)2-Rc，其中任意C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-6烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中：每个Rc独立选自氢、C1-6烷基和碳环基，其中任意C1-6烷基和碳环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素、-N(Rd)2、-CN、-C(O)-N(Rd)2、-O-Rd、-S(O)2-Rd、-N(Rd)-C(O)-Rd、N(Rd)-S(O)2-Rd和C1-6烷基，所述碳环基和C1-6烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素和-O-Rd。
在式(II)化合物的一些实施方案中：每个Rd独立选自氢和C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素和C1-6烷氧基；或两个Rd与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-3烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中：R1选自芳基，所述芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(Ra)2、-CN、-C(O)-N(Ra)2、-S(O)-N(Ra)2、-S(O)2-N(Ra)2、-O-Ra、-S-Ra、-O-C(O)-Ra、-O-C(O)-O-Ra、-C(O)-Ra、-C(O)-O-Ra、-S(O)-Ra、-S(O)2-Ra、-O-C(O)-N(Ra)2、-N(Ra)-C(O)-ORa、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)2、-N(Ra)-C(O)-Ra、-N(Ra)-S(O)-Ra、-N(Ra)-S(O)2-Ra、-N(Ra)-S(O)-N(Ra)2和-N(Ra)-S(O)2-N(Ra)2。
在式(II)化合物的一些实施方案中：R1选自杂芳基，所述杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(Ra)2、-CN、-C(O)-N(Ra)2、-S(O)-N(Ra)2、-S(O)2-N(Ra)2、-O-Ra、-S-Ra、-O-C(O)-Ra、-O-C(O)-O-Ra、-C(O)-Ra、-C(O)-O-Ra、-S(O)-Ra、-S(O)2-Ra、-O-C(O)-N(Ra)2、-N(Ra)-C(O)-ORa、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)2、-N(Ra)-C(O)-Ra、-N(Ra)-S(O)-Ra、-N(Ra)-S(O)2-Ra、-N(Ra)-S(O)-N(Ra)2和-N(Ra)-S(O)2-N(Ra)2。
在式(II)化合物的一些实施方案中：R1为苯基，所述苯基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(Ra)2、-CN、-C(O)-N(Ra)x、-S(O)-N(Ra)2、-S(O)2-N(Ra)2、-O-Ra、-S-Ra、-O-C(O)-Ra、-O-C(O)-O-Ra、-C(O)-Ra、-C(O)-O-Ra、-S(O)-Ra、-S(O)2-Ra、-O-C(O)-N(Ra)2、-N(Ra)-C(O)-ORa、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)2、-N(Ra)-C(O)-Ra、-N(Ra)-S(O)-Ra、-N(Ra)-S(O)2-Ra、-N(Ra)-S(O)-N(Ra)2和-N(Ra)-S(O)2-N(Ra)2。
在式(II)化合物的一些实施方案中：R1选自：
Figure BDA0001360863250000731
Figure BDA0001360863250000741
Figure BDA0001360863250000751
Figure BDA0001360863250000761
Figure BDA0001360863250000771
Figure BDA0001360863250000781
在式(II)化合物的一些实施方案中：R1为苯基-吡唑基、吡唑基、苯基-三唑基、吲唑基、苯基-噁唑基、苯基、吡啶基-吡唑基、四氢化萘基、吡啶基、3，4-二氢异喹啉-1-酮、苯基-苯基、苯基-吡啶基、苯基-异噁唑基、苯基-环己烯基、苯基-环己基、苯基-噻唑基和苯基-嘧啶基，其中每个苯基、吡唑基、三唑基、吲唑基、噁唑基、吡啶基、四氢化萘基、3，4-二氢异喹啉-1-酮、异噁唑基、环己烯基、环己基、噻唑基和嘧啶基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc、氧代、-F、-Cl、-Br、-N(Ra)2、-CN、-C(O)-N(Ra)2、-O-Ra、-C(O)-Ra和-S(O)2-Ra。
在式(II)化合物的一些实施方案中：R2为C1-12烷基、C2-12烯基、3-12元碳环或3-12元杂环，其中R2的每个C1-12烷基、C2-12烯基、3-12元碳环和3-12元杂环任选取代有一个或多个基团Rb。
在式(II)化合物的一些实施方案中：R2为C1-6烷基、C2-6烯基、3-6元碳环或3-6元杂环，其中R2的每个C1-6烷基、C2-6烯基、3-6元碳环和3-6元杂环任选取代有一个或多个基团Rb。
在式(II)化合物的一些实施方案中：R2为甲基、乙基、异丙基、环丙基甲基、2-甲氧基乙基、苄基、N-甲基乙酰胺、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、N-乙基乙酰胺、4-吡啶基甲基、环丙基、1-苯基乙基、噁唑-5-基甲基、(1-甲基-3-哌啶基)甲基、丙酰胺、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-甲基-乙基、丁腈、丙腈、2，2-二氟环丙基甲基、(E)-戊-3-烯基、乙基-2-乙酸酯、2-(3-哌啶基-)乙基、2-(1-甲基-3-哌啶基-)乙基、1-(1-甲基吡唑-3-基-)乙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、2-(甲基磺酰基-)乙基、2-氟环丙基甲基、1-甲基环丙基甲基、2-苯基乙基、3-丙酰胺、2-丙烯基、2-(氨基羰基-)乙基、2-氰基乙基、N-乙基氨基羰基甲基、2-(吡啶-2-基-)乙基、2-(吡啶-4-基-)乙基、3-甲基苯基、四氢呋喃-3-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基甲基或四氢吡喃-4-基。
在式(II)化合物的一些实施方案中：R2为甲基、环丙基甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟环丙基甲基、2-(氨基羰基-)乙基、3，3，3-三氟丙基、2-(甲基磺酰基-)乙基、2-氟环丙基甲基、1-甲基环丙基甲基、2-氰基乙基、2-甲氧基乙基、噁唑-5-基甲基、N-乙基氨基羰基甲基、苯乙基、2-(吡啶-2-基-)乙基、2-(吡啶-4-基-)乙基、四氢呋喃-3-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基甲基或四氢吡喃-4-基。
在式(II)化合物的一些实施方案中：R2为甲基、环丙基甲基、四氢呋喃-3-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基甲基或四氢吡喃-4-基。
在式(II)化合物的一些实施方案中：R1为苯基-吡唑基、吡唑基、苯基-三唑基、吲唑基、苯基-噁唑基、苯基、吡啶基-吡唑基、四氢化萘基、吡啶基、3，4-二氢异喹啉-1-酮、苯基-苯基、苯基-吡啶基、苯基-异噁唑基、苯基-环己烯基、苯基-环己基、苯基-噻唑基和苯基-嘧啶基，其中每个苯基、吡唑基、三唑基、吲唑基、噁唑基、吡啶基、四氢化萘基、3，4-二氢异喹啉-1-酮、异噁唑基、环己烯基、环己基、噻唑基和嘧啶基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc、氧代、-F、-Cl、-Br、-N(Ra)2、-CN、-C(O)-N(Ra)2、-O-Ra、-C(O)-Ra和-S(O)2-Ra，且R2为甲基、乙基、异丙基、环丙基甲基、2-甲氧基乙基、苄基、N-甲基乙酰胺、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、N-乙基乙酰胺、4-吡啶基甲基、环丙基、1-苯基乙基、噁唑-5-基甲基、(1-甲基-3-哌啶基)甲基、丙酰胺、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-甲基-乙基、丁腈、丙腈、2，2-二氟环丙基甲基、(E)-戊-3-烯基、乙基-2-乙酸酯、2-(3-哌啶基-)乙基、2-(1-甲基-3-哌啶基-)乙基、1-(1-甲基吡唑-3-基-)乙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、2-(甲基磺酰基-)乙基、2-氟环丙基甲基、1-甲基环丙基甲基、2-苯基乙基、3-丙酰胺、2-丙烯基、2-(氨基羰基-)乙基、2-氰基乙基、N-乙基氨基羰基甲基、2-(吡啶-2-基-)乙基、2-(吡啶-4-基-)乙基、3-甲基苯基、四氢呋喃-3-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基甲基或四氢吡喃-4-基。
在式(II)化合物的一些实施方案中：R1为苯基-吡唑基、吡唑基、苯基-三唑基、吲唑基、苯基-噁唑基、苯基、吡啶基-吡唑基、四氢化萘基、吡啶基、3，4-二氢异喹啉-1-酮、苯基-苯基、苯基-吡啶基、苯基-异噁唑基、苯基-环己烯基、苯基-环己基、苯基-噻唑基和苯基-嘧啶基，其中每个苯基、吡唑基、三唑基、吲唑基、噁唑基、吡啶基、四氢化萘基、3，4-二氢异喹啉-1-酮、异噁唑基、环己烯基、环己基、噻唑基和嘧啶基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc、氧代、-F、-Cl、-Br、-N(Ra)2、-CN、-C(O)-N(Ra)2、-O-Ra、-C(O)-Ra和-S(O)2-Ra和R2为甲基、环丙基甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟环丙基甲基、2-(氨基羰基-)乙基、3，3，3-三氟丙基、2-(甲基磺酰基-)乙基、2-氟环丙基甲基、1-甲基环丙基甲基、2-氰基乙基、2-甲氧基乙基、噁唑-5-基甲基、N-乙基氨基羰基甲基、苯乙基、2-(吡啶-2-基-)乙基、2-(吡啶-4-基-)乙基、四氢呋喃-3-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基甲基或四氢吡喃-4-基。
在式(II)化合物的一些实施方案中：R1为苯基-吡唑基、吡唑基、苯基-三唑基、吲唑基、苯基-噁唑基、苯基、吡啶基-吡唑基、四氢化萘基、吡啶基、3，4-二氢异喹啉-1-酮、苯基-苯基、苯基-吡啶基、苯基-异噁唑基、苯基-环己烯基、苯基-环己基、苯基-噻唑基和苯基-嘧啶基，其中每个苯基、吡唑基、三唑基、吲唑基、噁唑基、吡啶基、四氢化萘基、3，4-二氢异喹啉-1-酮、异噁唑基、环己烯基、环己基、噻唑基和嘧啶基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc、氧代、-F、-Cl、-Br、-N(Ra)2、-CN、-C(O)-N(Ra)2、-O-Ra、-C(O)-Ra和-S(O)2-Ra和R2为甲基、环丙基甲基、四氢呋喃-3-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基甲基或四氢吡喃-4-基。
在式(II)化合物的一些实施方案中：R2为：
Figure BDA0001360863250000811
在式(II)化合物的一些实施方案中：R3为乙酰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲氧基羰基、丙酰基、环丙基羰基、甲基磺酰基、丁酰基、二氟乙酰基、噻二唑或异噻唑。
在式(II)化合物的一些实施方案中：R3为经取代的或未经取代的乙酰基、丙酰基、丁酰基、环丙基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲氧基羰基、甲基磺酰基、二氟乙酰基、噻二唑、甲基噻二唑、噁二唑、甲基噁二唑或异噁唑。
在式(II)化合物的一些实施方案中：R3选自：
Figure BDA0001360863250000812
在式(II)化合物的一些实施方案中：R3选自：
Figure BDA0001360863250000821
在某些实施方案中，所述式(II)的化合物选自：
Figure BDA0001360863250000822
Figure BDA0001360863250000831
Figure BDA0001360863250000841
Figure BDA0001360863250000851
Figure BDA0001360863250000861
Figure BDA0001360863250000871
Figure BDA0001360863250000881
Figure BDA0001360863250000891
Figure BDA0001360863250000901
Figure BDA0001360863250000911
Figure BDA0001360863250000921
Figure BDA0001360863250000931
Figure BDA0001360863250000941
Figure BDA0001360863250000951
Figure BDA0001360863250000961
Figure BDA0001360863250000971
及其盐。
在某些实施方案中，所述式(II)化合物为本申请实施例所述的化合物或其游离碱或盐。
在某些实施方案中，描述式(II)化合物的任意实施方案可与描述式(II)化合物的其它实施方案组合。
式(I)或式(II)化合物的用途、制剂和施用
药学上可接受的组合物
另一方面包括药物组合物，其包含式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述组合物还包含药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在另一实施方案中，所述组合物还包含有效地可测量地抑制CBP和/或EP300的溴结构域的量的化合物。在某些实施方案中，将组合物配制用于施用至有此需要的患者。
本申请使用的术语“患者”或“个体”是指动物，诸如哺乳动物，诸如人。在一个实施方案中，患者或个体是指人。
术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”是指不破坏用其配制的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒介物。可用于本发明组合物的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
包含式I或式II化合物或其盐的组合物可口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经皮、经直肠、经鼻、含服、舌下、经阴道、腹膜内、肺内、皮内、硬膜外或经由植入的储库施用。本申请使用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、脑内和颅内注射或输注技术。
在一个实施方案中，将包含式I或式II化合物或其盐的组合物配制成用于口服施用的固体剂型。用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在某些实施方案中，式(I)或式(II)化合物或其盐的固体口服剂型还包含包含以下一种或多种：(i)惰性、药学上可接受的赋形剂或载体，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙；和(ii)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇或硅酸；(iii)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖或阿拉伯胶；(iv)保湿剂，诸如甘油；(v)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐或碳酸钠；(vi)溶剂阻断剂，诸如石蜡；(vii)吸收促进剂，诸如季铵盐；(viii)润湿剂，诸如鲸蜡醇或单硬脂酸甘油酯；(ix)吸收剂，诸如高岭土或膨润土；和(x)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇或月桂基硫酸钠。在某些实施方案中，将固体口服剂型配制成胶囊、片剂或丸剂。在某些实施方案中，固体口服剂型还包含缓冲剂。在某些实施方案中，用于固体口服剂型的此类组合物可配制成包含一种或多种赋形剂诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)、聚乙二醇等的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
在某些实施方案中，包含式I或式II化合物或其盐的组合物的片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂任选地包含包衣或壳，诸如肠溶衣。它们可任选地包含遮光剂，并且还可呈组合物形式，其可仅在或优选在肠道的某一部分中任选以延迟的方式释放活性成分。包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡，其也可使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)的赋形剂以及高分子量的聚乙二醇等作为软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂。
在另一实施方案中，组合物包含微胶囊化的式(I)或式(II)化合物或其盐，并且任选地还包含一种或多种赋形剂。
在另一实施方案中，组合物包含含有口服施用的式I或式II化合物或其盐的液体剂量制剂，并且任选地还包含一种或多种药学上可接受的乳剂、微乳液、溶液剂、混悬液、糖浆剂和酏剂。在某些实施方案中，液体剂型任选地还包含一种或多种惰性稀释剂诸如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体为棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇或脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。在某些实施方案中，液体口服组合物任选地还包含一种或多种佐剂，诸如润湿剂、混悬剂、增甜剂、矫味剂和芳香剂。
可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性混悬液可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和混悬剂配制。无菌可注射制剂还可为无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如作为于1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格氏溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或混悬介质。为此，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸可用于制备注射剂。
可注射制剂可例如通过细菌滞留过滤器过滤或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂(其在使用前可溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中)进行灭菌。
为了延长一种式(I)或式(II)化合物的作用，通常希望减缓化合物从皮下或肌内注射的吸收。这可通过使用具有差的水溶性的结晶性或无定形材料的液体混悬液来实现。然后化合物的吸收速率取决于其溶解速率，其依次取决于晶体尺寸和结晶形式。可选择地，肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收通过将化合物溶解或混悬于油媒介物中来实现。通过在可生物降解的聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微胶囊基质来制备可注射的贮库形式。取决于化合物与聚合物的比例和所使用的具体聚合物的性质，可控制化合物释放的速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。贮库注射制剂也通过将化合物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
在某些实施方案中，将用于直肠或阴道施用的组合物配制成栓剂，其可如下制备：使式(I)或式(II)化合物或其盐与合适的无刺激性赋形剂或载体诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡例如那些在环境温度是固体但在体温是液体并因此在直肠或阴道腔中熔化并释放式(I)或式(II)化合物的那些混合。
用于局部或透皮施用式(I)或式(II)化合物的实例剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。式(I)或式(II)化合物或其盐在无菌条件下与药学上可接受的载体，以及任选的防腐剂或缓冲剂混合。另外的制剂实例包括眼用制剂、滴耳剂、滴眼剂、透皮贴剂。透皮剂型可如下制备：将式(I)或式(II)化合物或其盐溶解或分配于介质中，例如乙醇或二甲基亚砜。吸收增强剂也可用于增加化合物通过皮肤的通量。速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
使用苄醇或其它合适的防腐剂、用于提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规的增溶剂或分散剂，可将式(I)或式(II)化合物或其盐的鼻气雾剂或吸入制剂制备成盐水溶液。
在某些实施方案中，药物组合物可与或不与食物一起施用。在某些实施方案中，药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在某些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物与食物一起施用。
任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物联用、治疗医师的判断和正在治疗的具体疾病的严重程度。组合物中所提供的式I或式II化合物或其盐的量还将取决于组合物中的具体化合物。
在一个实施方案中，每剂量肠胃外施用的本发明化合物的治疗有效量将在每天约0.01-100mg/kg患者体重，或者约0.1-20mg/kg患者体重的范围内，其中所使用的化合物的典型初始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一实施方案中，口服单位剂型诸如片剂和胶囊剂含有约5至约100mg本发明化合物。
例如片剂口服剂型包含约2mg、5mg、25mg、50mg、100mg、250mg或500mg式(I)或式(II)化合物或其盐，并且还包含约5-30mg无水乳糖，约5-40mg交联羧甲纤维素钠、约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁。配制片剂的方法包括将粉末状成分混合在一起并进一步与PVP溶液混合。可将所得组合物干燥，造粒，与硬脂酸镁混合，并使用常规设备压制成片剂形式。气溶胶制剂的实例可如下制备：将约2-500mg式I或式II化合物或其盐溶解于合适的缓冲溶液，例如磷酸盐缓冲液，并且(如果需要)添加增稠剂，例如盐诸如氯化钠。该溶液可被过滤，例如使用0.2微米过滤器，以去除杂质和污染物。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
另一方面包括式(I)或式(II)化合物或其盐用于(体外或体内)抑制溴结构域(体外或体内抑制CBP/EP300的溴结构域)的用途。
另一实施方案包括治疗动物中溴结构域介导的病症(例如，CBP/EP300溴结构域介导的病症)的方法，包括向所述动物施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。CBP/EP300介导的病症包括但不限于本申请所述的那些病症。
另一实施方案包括动物中增加包括细胞毒剂的癌症治疗的功效的方法，包括向所述动物施用有效量的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
另一实施方案包括延长动物中对癌症疗法的响应持续时间的方法，包括对经历癌症疗法的动物施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中当施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐时，对癌症疗法的响应持续时间，比不存在施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐的情况下对癌症疗法的响应持续时间延长。
另一实施方案包括在个体中治疗癌症的方法，包括向所述个体施用(a)式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐，和(b)细胞毒性剂。在一个实施方案中，所述细胞毒性剂选自抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂、LDH-A抑制剂、脂肪酸生物合成抑制剂、细胞周期信号传导抑制剂、HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂和癌症代谢抑制剂。在一个实施方案中，所述细胞毒性剂为紫杉烷。在一个实施方案中，所述紫杉烷为紫杉醇或多西紫杉醇。在一个实施方案中，所述细胞毒性剂为铂剂。在一个实施方案中，所述细胞毒性剂为EGFR的拮抗剂。在一个实施方案中，所述EGFR的拮抗剂为N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺或其药学上可接受的盐(例如，厄洛替尼(erlotinib))。在一个实施方案中，所述细胞毒性剂为RAF抑制剂。在一个实施方案中，所述RAF抑制剂为BRAF或CRAF抑制剂。在一个实施方案中，所述RAF抑制剂为威罗菲尼(vemurafenib)。在一个实施方案中，所述细胞毒性剂为PI3K抑制剂。
在某些实施方案中，治疗可在一个或多个症状发展之后施用。在其它实施方案中，治疗可在没有症状的情况下施用。例如，治疗可在症状发作之前(例如，鉴于症状的历史和/或鉴于遗传或其它易感因素)向敏感个体施用。症状解决后也可继续治疗，例如以预防或延迟复发。
在一些实施方案中，所述CBP/EP300溴结构域抑制剂干扰CBP和/或EP300与组蛋白，特别是组蛋白中乙酰化的赖氨酸的关联。在一些实施方案中，所述CBP/EP300溴结构域抑制剂抑制CBP和/或EP300与染色质(例如，组蛋白相关性DNA)的结合。在一些实施方案中，所述CBP/EP300溴结构域抑制剂抑制和/或减少CBP溴结构域和/或EP300溴结构域与染色质(例如，组蛋白相关性DNA)的结合。在一些实施方案中，所述CBP/EP300溴结构域抑制剂不影响CBP和/或EP300的其它结构域与染色质的关联。在一些实施方案中，CBP/EP300溴结构域抑制剂主要(例如，单独)通过与CBP溴结构域和/或EP300溴结构域接触和/或相互作用结合至CBP和/或EP300。在一些实施方案中，CBP/EP300溴结构域抑制剂通过与CBP溴结构域和/或EP300溴结构域以及另外的CBP和/或EP300残基和/或结构域接触和/或相互作用结合至CBP和/或EP300。测定与染色质关联的方法是本领域已知的，且包括但不限于染色质分级(fractionation)、BRET测定法(Promega)、FRAP测定、染色质免疫沉淀法(ChIp)、生物物理学结合测定法和/或组蛋白关联测定法。参见例如，Das et al.，BioTechniques 37：961-969(2004)。
在一些实施方案中，所述CBP/EP300溴结构域抑制剂不影响CD8细胞的效应器功能(即，效应器功能在CBP/EP300溴结构域抑制剂存在和/或不存在的情况下基本相同)。在一些实施方案中，所述CBP/EP300溴结构域抑制剂不影响穿孔素、颗粒酶和/或EOMES的表达水平(即，一种或多种穿孔素、颗粒酶和/或EOMES的表达水平在CBP/EP300溴结构域抑制剂存在和/或不存在的情况下基本相同)。在一些实施方案中，所述CBP/EP300溴结构域抑制剂不影响效应器细胞因子IFN-γ和/或TNFα的表达水平(即，效应器细胞因子IFN-γ和/或TNFα的表达水平在CBP/EP300溴结构域抑制剂存在和/或不存在的情况下基本相同)。在一些实施方案中，所述CBP/EP300溴结构域抑制剂在细胞存在的情况下增强未受攻击的T细胞对CD3/CD28刺激的响应。
在一些实施方案中，所述CBP/EP300溴结构域抑制剂基本不结合至(例如，不结合至)CBP和/或EP300的HAT结构域。在一些实施方案中，所述CBP/EP300溴结构域抑制剂基本不结合至(例如，不结合至)CBP和/或EP300的HAT结构域，如Delvecchio et al.，Nat.Struct.&Mol.Biol.20：1040-1046(2013)中所鉴定，通过引用将其整体并入。在一些实施方案中，所述CBP/EP300溴结构域抑制剂基本不结合至氨基酸序列ENKFSAKRLQTTRLGNHLEDRVNKFLRRQNHPEAGEVFVRVVASSDKTVEVKPGMKSRFVDSGEMSESFPYRTKALFAFEEIDGVDVCFFGMHVQEYGSDCPPPNTRRVYISYLDSIHFFRPRCLRTAVYHEILIGYLEYVKKLGYVTGHIWACPPSEGDDYIFHCHPPDQKIPKPKRLQEWYKKMLDKAFAERIIHDYKDIFKQATEDRLTSAKELPYFEGDFWPNVLEESIKELEQEEEERKKEESTAASETTEGSQGDSKNAKKKNNKKTNKNKSSISRANKKKPSMPNVSNDLSQKLYATMEKHKEVFFVIHLHAGPVINTLPPIVDPDPLLSCDLMDGRDAFLTLARDKHWEFSSLRRSKWSTLCMLVELHTQGQD的一个或多个残基(UniProt No.Q92793的氨基酸残基1321-1701(SEQ ID NO：1))。在一些实施方案中，所述CBP/EP300溴结构域抑制剂基本不结合至氨基酸序列ENKFSAKRLPSTRLGTFLENRVNDFLRRQNHPESGEVTVRVVHASDKTVEVKPGMKARFVDSGEMAESFPYRTKALFAFEEIDGVDLCFFGMHVQEYGSDCPPPNQRRVYISYLDSVHFFRPKCLRTAVYHEILIGYLEYVKKLGYTTGHIWACPPSEGDDYIFHCHPPDQKIPKPKRLQEWYKKMLDKAVSERIVHDYKDIFKQATEDRLTSAKELPYFEGDFWPNVLEESIKELEQEEEERKREENTSNESTDVTKGDSKNAKKKNNKKTSKNKSSLSRGNKKKPGMPNVSNDLSQKLYATMEKHKEVFFVIRLIAGPAANSLPPIVDPDPLIPCDLMDGRDAFLTLARDKHLEFSSLRRAQWSTMCMLVELHTQSQD的一个或多个残基(UniProtNo.Q09472的氨基酸残基1285-1664(SEQ ID NO：2))。在一些实施方案中，所述CBP/EP300溴结构域抑制剂不抑制CBP和/或EP300的组蛋白乙酰基转移酶(HAT)催化活性。
作为CBP/EP300溴结构域抑制剂的化合物预期比其它化合物诸如“HAT”抑制剂化合物具有改善的和/或截然不同的性质。HAT抑制预期导致蛋白质乙酰化(组蛋白和非组蛋白)的整体降低，可能以显著方式影响细胞活力。在一些实施方案中，CBP/EP300溴结构域抑制保持这些蛋白质的HAT活性，而导致相对小亚组的靶基因的转录活性的降低。
在一些实施方案中，提供了增强具有癌症的个体中的免疫功能的方法，包括施用有效量的本申请公开的任何CBP/EP300溴域结构域抑制剂。在任一方法的一些实施方案中，个体中的CD8 T细胞相对于施用CBP/EP300溴结构域抑制剂之前具有增强的引发、活化、增殖和/或溶细胞活性。在一些实施方案中，相对于施用CBP/EP300溴域结构域抑制剂之前，CD8 T细胞的数目升高。在一些实施方案中，相对于施用CBP/EP300溴结构域抑制剂之前，CD8 T细胞具有降低的一种或多种以下生物标志物的表达水平：IFNA17、IGF1、FSCN1、SUMO2、CIorf129、EIF2S2、TDGF1、AIDA、CCR4、CD160、MC4R、KRTAP2-2、MTIJP、OR4N2、KRTAP4-5、MTIL//MTIL，ILI3、LCEID、KIR2DL2、LOC158696、LIF、1L28A、TAS2R13、CTLA4和/或FOXP3。在一些实施方案中，相对于施用CBP/EP300溴结构域抑制剂之前，CD8 T细胞具有降低的CD160和/或KIR2DL2的表达水平。
在增强免疫功能的方法的一些实施方案中，相对于施用CBP/EP300溴结构域抑制剂之前，增强的免疫功能的特征在于个体中的Treg细胞(例如，在一个或多个肿瘤位点)具有降低的一种或多种以下标志物的表达水平：1L28A、GPR87、ANKRD37、CABLES1、RAPGEF2、TRIM69、MT1L//MT1L、FAM1138、FOXP3、CSF2、OCM2、GLIPR1、FGFBP2、CTLA4、CST7、GOLGA6L1、IFIT3、FAM13A、APOD、AK2、CLDN1、HSD11B1、DNAJC12、PHEX、IL2、FOXD4L3、GNA15、ZBTB32、RDH10、OR52E5、CYP2A6、GZMH、CCL20、ADM、LOC100131541、RNF122、FAM36A、AMY2B、GPR183、MYOF、IL29、AIDA、SPRYI、ENOPH1、IL1RN、SLAMF1、PGM2L1、SSBP3、MMP23B、HIST1H3J、MYO1B、BEND5、S1PR1、CDK6、GPR56、ZC3HIZA、DOK5、DUSPI、CYB5R2、KCNAB2、LAG3、KLF10、GK、SHC4、IL12RB2、CD109、HAVCR2(TIM-3)、LTA、FAM40B、HMGCSI、HSPA1A、ZNF705A、CMAH、KIF3A、CHN1、KBTBD8、TNF、MOP-1、RASGRP4、INSIG1、SLAMF7、OR10H4、LPL、HIST1H2BJ、LIF、IGF1、IL18RAP、OR52N4、OR1D2、CCR4、CXCR5、IL1R1、MICAL2、NRN1、PICALM、B3GNT5、IFI44L、CXCR3、ICOS、IFIT2、NCR3、HSPA1B、CD80、GNG2、C7orf68、GPR171、RPS10P7、IL23A、LOC283174、PLK2、EMP1、FNBP1L、CD226、RBMS3、IL23R、PTGER4、GZMB、F5和/或HIST1H2BK。在一些实施方案中，所述Treg细胞生物标志物是LAG3、CTLA4和/或FOXP3中的一种或多种。在增强免疫功能的方法的一些实施方案中，增强的免疫功能的特征在于在Treg细胞存在下增强未受攻击的(naive)T细胞对CD3/CD28刺激的应答性。在一些实施方案中，CD8T细胞引发的特征在于CD8T细胞中增加的T细胞增殖和/或增强的溶细胞活性。在一些实施方案中，CD8T细胞活化的特征在于T-IFN+ CD8 T细胞的频率升高。在一些实施方案中，CD8T细胞为抗原特异性T细胞。在一些实施方案中，免疫逃避被抑制。
在一些实施方案中，本申请提供的方法可用于治疗需要增强免疫原性的病状，诸如增加用于治疗癌症的肿瘤免疫原性的病状。例如，本申请提供的是用于增强T细胞功能以上调细胞介导的免疫应答和用于治疗T细胞功能障碍病症、肿瘤免疫的CBP/EP300溴结构域抑制剂。在一些实施方案中，CBP/EP300溴结构域抑制剂通过抑制调节性T(Treg)细胞的抑制功能和/或缓解慢性刺激的CD8+ T细胞上的T细胞耗尽来促进抗肿瘤免疫。CBP/EP300溴结构域抑制剂还可用于在胸腺外Treg细胞分化期间降低FOXP3表达。持续的FOXP3表达对于维持Treg细胞的抑制活性是必要的。在一些实施方案中，通过CBP/EP300溴结构域抑制减少FOXP3表达削弱Treg细胞抑制活性并促进肿瘤抗免疫。Treg细胞高度富集来源于多种癌症适应症的肿瘤，包括黑素瘤、NSCLC、肾癌、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌，肝细胞癌和乳腺癌。在这些适应症的一个亚组中，增加的肿瘤内Treg细胞密度与患者预后差相关。这些适应症包括NSCLC、卵巢癌、胰腺癌、肝细胞癌和乳腺癌。预测CBP/EP300溴结构域抑制剂会削弱这些癌症适应症中的肿瘤内Treg细胞功能，以增强效应器T细胞活性。在其它实施方案中，CBP/EP300溴结构域抑制剂可用于治疗感染性疾病，其中一些病原体可能已经进化以操纵调节性T(Treg)细胞，从而免疫抑制宿主以确保存活，诸如逆转录病毒感染(例如，HIV)、分枝杆菌感染(例如，结核病)和寄生虫感染(例如，利什曼原虫和疟疾)。
在一些实施方案中，本申请提供的方法用于治疗涉及纤维化的CBP和/或EP300介导的病症。在一些实施方案中，所述CBP和/或EP300介导的病症为纤维化疾病。某些纤维化疾病可包括，例如，肺纤维化、硅肺病、囊性纤维化、肾纤维化、肝纤维化、肝硬化、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化，心内膜纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大量纤维化、肾源性全身纤维化、克罗恩病、瘢痕疙瘩、心肌梗塞、系统性硬化和关节纤维化。
在其它实施方案中，所述CBP和/或EP300介导的病症为纤维化肺病。纤维化肺病可包括，例如，特发性肺纤维化、纤维化间质性肺病、间质性肺炎、非特异性间质性肺炎的纤维变性、囊性纤维化、肺纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)或肺动脉高压。在某些实施方案中，所述纤维化肺病为特发性肺纤维化。
在一些实施方案中，任意CBP和/或EP300抑制剂可用于治疗纤维化疾病。在一些实施方案中，所述CBP和/或EP300抑制剂为本申请所述的式(I)或式(II)化合物的。在一些实施方案中，所述CBP和/或EP300抑制剂为式(III)化合物或其盐：
Figure BDA0001360863250001061
其中：
X为NH、O、S或-C(Ra)2-；
每个Ra独立选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6碳环基；
环A为6元杂芳基环或苯并环，其中环A任选取代有一个或多个基团Rb，所述Rb独立选自Rc、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(Rd)2、-CN、-C(O)-N(Rd)2、-S(O)-N(Rd)2、-S(O)2-N(Rd)2、-O-Rd、-S-Rd、-O-C(O)-Rd、-O-C(O)-O-Rd、-C(O)-Rd、-C(O)-O-Rd、-S(O)-Rd、-S(O)2-Rd、-O-C(O)-N(Rd)2、-N(Rd)-C(O)-ORd、-N(Rd)-C(O)-N(Rd)2、-N(Rd)-C(O)-Rd、-N(Rd)-S(O)-Rd、-N(Rd)-S(O)2-Rd、-N(Rd)-S(O)-N(Rd)2、-CH＝C(Re)2和-N(Rd)-S(O)2-N(Rd)；
每个Rc独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-20元碳环基、3-20元杂环基，其中任意C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-20元碳环基和3-20元杂环基任选取代有一个或多个基团Rf；
每个Rf独立选自氧代、3-20元碳环基、3-20元杂环基、卤素、-NO2、-N(Rg)2、-CN、-C(O)-N(Rg)2、-S(O)-N(Rg)2、-S(O)2-N(Rg)2、-O-Rg、-S-Rg、-O-C(O)-Rg、-C(O)-Rg、-C(O)-O-Rg、-S(O)-Rg、-S(O)2-Rg、-C(O)-N(Rg)2、-N(Rg)-C(O)-Rg、-Si(Rh)3、-N(Rg)-C(O)-O-Rg、-N(Rg)-S(O)-Rg、N(Rg)-S(O)2-Rg和C1-6烷基，所述3-20元碳环基、3-20元杂环基和C1-6烷基任选取代有一个或多个基团Ri，
每个Rg独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-20元碳环基和3-20元杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、3-20元碳环基和3-20元杂环基任选取代有一个或多个基团Rj，或两个Rg与它们所连接的氮一起形成3-20元杂环基，所述杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-3烷基；
每个Rh独立选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6碳环基；
每个Rj独立选自氧代、卤素、氨基、羟基、-Si(Rk)3、3-20元碳环基、3-20元杂环基和C1-C6烷基，其中任意3-20元碳环基、3-20元杂环基和C1-C6烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、C1-C4烷基和卤素；
每个Rk独立选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6碳环基；
每个Ri独立选自氧代、卤素、C1-6烷基、氰基、-N(R1)2、-O-R1、-S(O)-R1、-S(O)2-R1、-S(O)-N(R1)2、-S(O)2-N(R1)2、-N(R1)-S(O)-R1、-N(R1)-C(O)-R1、-N(R1)-C(O)-O-R1、-N(R1)-S(O)2-R1、3-20元杂环基，及3-20元碳环基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素和C1-6烷基；
每个R1独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-20元碳环基和3-20元杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、3-20元碳环基和3-20元杂环基任选取代有一个或多个基团Rm；或两个R1与它们所连接的氮一起形成3-20元杂环基，所述杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-3烷基；且
每个Rm独立选自氧代、卤素、氨基、羟基、-Si(Rn)3、3-20元碳环基、3-20元杂环基和C1-C6烷基，其中任意3-20元碳环基、3-20元杂环基和C1-C6烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、C1-C4烷基和卤素；
每个Rn独立选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6碳环基；
每个Rd独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-20元碳环基和3-20元杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-20元碳环基和3-20元杂环基任选取代有一个或多个基团Ro，或两个Rd与它们所连接的氮一起形成3-20元杂环基，所述杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素和任选取代有一个或多个独立选自氧代和卤素的基团的C1-3烷基；
每个Ro独立选自氧代、卤素、氨基、羟基、氰基、-O-Rp、3-20元碳环基、3-20元杂环基和C1-C6烷基，其中任意C1-C6烷基、3-20元碳环基和3-20元杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、C1-C4烷基、-O-Rq和卤素；
每个Rp独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-20元碳环基和3-20元杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、3-20元碳环基和3-20元杂环基任选取代有一个或多个基团Rr，
每个Rr独立选自氧代、卤素、氨基、羟基、-Si(Rs)3、3-20元碳环基、3-20元杂环基和C1-C6烷基，其中任意3-20元碳环基、3-20元杂环基和C1-C6烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、C1-C4烷基和卤素；
每个Rs独立选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6碳环基；
每个Rq独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-20元碳环基和3-20元杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、3-20元碳环基和3-20元杂环基任选取代有一个或多个基团Rt，
每个Rt独立选自氧代、卤素、氨基、羟基、-Si(Ru)3、3-20元碳环基、3-20元杂环基和C1-C6烷基，其中任意3-20元碳环基、3-20元杂环基和C1-C6烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、C1-C4烷基和卤素；
每个Ru独立选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6碳环基；且
两个Re基团与它们所连接的碳一起形成3-20元碳环基；
或其盐。
在一些实施方案中，所述CBP和/或EP300抑制剂为：
Figure BDA0001360863250001091
CBP和/或EP300介导的病症
“CBP和/或EP300介导的病症”特征在于CBP和/或EP300的溴结构域参与病症的起始、一种或多种症状或疾病标志物的表现、严重程度或进展。在一个实施方案中，所述溴结构域介导的病症为CBP溴结构域介导的病症。在一个实施方案中，所述溴结构域介导的病症为EP300溴结构域介导的病症。
CBP和/或EP300介导的病症包括癌症，其包括但不限于听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、骨髓单核细胞性和早幼粒细胞性)、急性T细胞性白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、子宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥散性大B细胞淋巴瘤、异常增殖性变化(发育异常和花生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肿瘤、纤维肉瘤、滤泡淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、胶质肉瘤、重链疾病、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴细胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生性病症、T细胞或B-细胞源性淋巴恶性肿瘤、髓质癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、成骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体肿瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和威尔姆斯氏肿瘤。
在某些实施方案中，所述癌症为肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌和/或黑素瘤。在某些实施方案中，所述癌症为肺癌。在某些实施方案中，所述肺癌为NSCLC。在某些实施方案中，所述癌症为乳腺癌。在某些实施方案中，所述癌症为黑素瘤。
CBP和/或EP300介导的病症还包括炎性疾病、炎性病状和自身免疫性疾病，其包括但不限于：艾迪生病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、贝切特病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞性动脉炎、肾小球性肾炎、肝炎、垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥反应、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、败血症、系统性红斑狼疮、多发性大动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、血管炎和韦格纳肉芽肿。
CBP和/或EP300介导的病症还包括AIDS；慢性肾脏疾病，包括但不限于糖尿病性肾病、高血压性肾病、HIV相关性肾病、肾小球性肾炎、狼疮肾炎、IgA肾病、局灶性节段性肾小球硬化、膜性肾小球性肾炎、微小变化疾病、多囊肾病和肾小管间质性肾炎；急性肾损伤或疾病或病状，包括但不限于缺血-再灌注诱导的、心脏和大手术诱导的、经皮冠状动脉介入诱导的、放射性对比剂诱导的、败血症诱导的、肺炎诱导的和药物毒性诱导的急性肾损伤或疾病或病状；肥胖症；血脂异常；高胆固醇血症；阿尔茨海默病；代谢综合征；肝脂肪变性；II型糖尿病；胰岛素抵抗；糖尿病性视网膜病变。
CBP和/或EP300抑制剂还可用于提供男性节育。
CBP和/或EP300介导的病症还包括纤维化疾病。某些纤维化疾病可包括，例如，肺纤维化、硅肺病、囊性纤维化、肾纤维化、肝纤维化、肝硬化、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化，心内膜纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大量纤维化、肾源性全身纤维化、克罗恩病、瘢痕疙瘩、心肌梗塞、系统性硬化和关节纤维化。
CBP和/或EP300介导的病症还包括纤维化肺病。纤维化肺病可包括，例如，特发性肺纤维化、纤维化间质性肺病、间质性肺炎、非特异性间质性肺炎的纤维变性、囊性纤维化、肺纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)或肺动脉高压。在某些实施方案中，所述纤维化肺病为特发性肺纤维化。
化合物和其它药剂的共同施用
式(I)或式(II)化合物或其盐可单独使用或与其它药物组合使用。举例而言，药物组合制剂或给药方案的第二药剂可具有与式(I)或式(II)化合物互补的活性，使得它们不会不利地相互影响。化合物可以一体药物组合物一起给药或分开给药。在一个实施方案中，化合物或药学上可接受的盐可与细胞毒性剂共同施用以治疗增殖性疾病和癌症。
术语“共同施用”是指同时施用或任何方式的分开依序施用式(I)或式(II)化合物或其盐及另外的一种或多种活性药物成分，包括细胞毒剂和放射治疗。如果不是同时施用，则化合物在彼此接近的时间内施用。此外，化合物是否以相同的剂型施用并不重要，例如，一种化合物可局部施用，另一种化合物可口服施用。
作为多剂量方案的一部分，这些另外的药剂可与含有本发明化合物的组合物分开施用。可选择地，这些药剂可为单一剂型的一部分，与单一组合物中的本发明化合物一起混合。如果作为多剂量方案的一部分施用，则两种活性剂可同时、依序或在彼此之间5小时内的一段时间内进行。
本申请使用的术语“联用”、“组合”和相关术语是指根据本发明同时或依序施用治疗剂。举例而言，本发明化合物可与另一种治疗剂同时或依序以分开的单位剂量形式或以单一剂量形式一起施用。因此，本发明提供了单一单位剂型，其包含式I或式II化合物、另外的治疗剂和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
可与载体材料组合以产生单一剂型的本发明化合物和另外的治疗剂两者(在包含如上所述的另外的治疗剂的那些组合物中)的量将根据所治疗的宿主和具体施用模式而变化。在某些实施方案中，将本发明的组合物配制成使得可以施用本发明的0.01-100mg/kg体重/天的剂量。
通常，可共同施用具有针对所治疗的疾病或病状的活性的任何药剂。此类药剂的实例可在Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T.Devita andS.Hellman(editors)，6th edition(February 15，2001)，Lippincott Williams&WilkinsPublishers中找到。本领域普通技术人员将能够基于所涉及的药物和疾病的具体特征来辨别哪些药剂组合将是有用的。
在一个实施方案中，所述治疗方法包括共同施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种细胞毒性剂。本申请使用的术语“细胞毒性剂”是指抑制或防止细胞功能和/或引起细胞死亡或破坏的物质。细胞毒性剂包括但不限于放射性同位素(例如，At211、I131、I125、y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、p32、pb212和Lu的放射性同位素)；化疗剂；生长抑制剂；酶及其片段诸如核分解酶；和毒素，例如细菌、真菌、植物或动物来源的小分子毒素或酶活性毒素，包括其片段和/或变体。
示例性细胞毒性剂可选自抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂、LDH-A抑制剂；脂肪酸生物合成抑制剂；细胞周期信号传导抑制剂；HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂；和癌症代谢抑制剂。
“化疗剂”包括可用于治疗癌症的化合物。化疗剂的实例包括厄洛替尼(erlotinib)(
Figure BDA0001360863250001121
Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(bortezomib)(
Figure BDA0001360863250001122
Millennium Pharm.)、双硫仑(disulfiram)、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate)、salinosporamide A、卡非佐米(carfilzomib)、17-AAG(格尔德霉素(geldanamycin))、根赤壳菌素(radicicol)、乳酸脱氢酶A(LDH-A)、氟维司群(fulvestrant)(
Figure BDA0001360863250001123
AstraZeneca)、舒尼替尼(sunitib)(
Figure BDA0001360863250001124
Pfizer/Sugen)、来曲唑(letrozole)(
Figure BDA0001360863250001125
Novartis)、甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)(
Figure BDA0001360863250001126
Novartis)、finasunate(
Figure BDA0001360863250001127
Novartis)、奥沙利铂(oxaliplatin)(
Figure BDA0001360863250001128
Sanofi)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、雷帕霉素(Rapamycin)(Sirolimus，
Figure BDA0001360863250001129
Wyeth)、拉帕替尼(lapatinib)(
Figure BDA00013608632500011210
GSK572016，Glaxo Smith Kline)、Lonafamib(SCH 66336)、索拉非尼(sorafenib)(
Figure BDA00013608632500011211
Bayer Labs)、吉非替尼(gefitinib)(
Figure BDA0001360863250001131
AstraZeneca)、AGl478、烷化剂诸如塞替派(thiotepa)和
Figure BDA0001360863250001132
环磷酰胺；烷基磺酸酯类诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶类(aziridine)诸如苯佐替哌(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙撑亚胺类(ethylenimines)和甲基蜜胺类(methylamelamines)，包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙撑蜜胺(triethylenemelamine)、三乙撑磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三乙撑硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三羟甲蜜胺(trimethylomelamine)；番荔枝内酯类(acetogenins)(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱(camptothecin)(包括托泊替康(topotecan)和伊立替康(irinotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；隐藻素类(cryptophycins)(特别是隐藻素1和隐藻素8)；肾上腺皮质类固醇(包括泼尼松(prednisone)和泼尼松龙(prednisolone))；乙酸环丙氯地孕酮(cyproteroneacetate)；5α-还原酶，包括非那雄胺(finasteride)和度他雄胺(dutasteride)；伏立诺他(vorinostat)、罗米地辛(romidepsin)、帕比司他(panobinostat)、丙戊酸(valproicacid)、mocetinostat、多拉司他丁(dolastatin)；阿地白介素(aldesleukin)、滑石(talc)、倍癌霉素(duocarmycin)(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；软珊瑚醇(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑制素(spongistatin)；氮芥类(nitrogen mustards)，诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、chlorophosphamide、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥胆固醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亚硝基脲类(nitrosureas)，诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimustine)；抗生素类，诸如烯二炔类(enediyne)抗生素(例如加利车霉素(calicheamicin)，尤其是加利车霉素γ1I和加利车霉素ω1I(Angew，Chem.Intl.Ed.Engl.1994 33：183-186)；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素A；二膦酸盐类(bisphosphonates)，诸如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素(neocarzinostatin)生色团和相关色蛋白烯二炔类抗生素生色团)、阿克拉霉素类(aclacinomysins)、放线菌素(actinomycin)、氨茴霉素(authramycin)、重氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、更生霉素(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、
Figure BDA0001360863250001141
(多柔比星(doxorubicin))、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、依达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)诸如丝裂霉素C、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物类，诸如甲氨喋呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨喋呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素类，诸如卡鲁睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺类，诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；氨苯吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；defofamine；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鸟氨酸(elfomithine，eflornithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃博霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidamine)；美登木素生物碱类(maytansinoids)，诸如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；
Figure BDA0001360863250001158
多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2，2′，2″-三氯三乙胺；单端孢菌烯类(trichothecenes)(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素(roridin)A和蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(″Ara-C″)；环磷酰胺；噻替哌(thiotepa)；类紫杉醇(taxoids)，例如TAXOL(紫杉醇(paclitaxel)；Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，NJ)、
Figure BDA0001360863250001151
(不含克列莫佛(Cremophor))、紫杉醇的白蛋白工程化纳米颗粒制剂(American PharmaceuticalPartners，Schaumberg，Ill.)和
Figure BDA0001360863250001152
(多西他赛(docetaxel，doxetaxel)；Sanofi-Aventis)、苯丁酸氮芥(chloranmbucil)；
Figure BDA0001360863250001153
(吉西他滨(gemcitabine))；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨喋呤；铂类似物，诸如顺铂和卡铂；长春碱(vinblastine)；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)；
Figure BDA0001360863250001154
(长春瑞滨(vinorelbine))；能灭瘤(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素(daunomycin)；氨基蝶呤；卡培他滨(capecitabine)
Figure BDA0001360863250001155
伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylomithine)(DMFO)；类视黄醇，诸如视黄酸；以及上述任何物质的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
化疗剂还包括：(i)作用为调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，诸如抗雌激素类和选择性雌激素受体调节物(SERM)，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(包括
Figure BDA0001360863250001156
枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、iodoxyfene、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、keoxifene、LY117018、奥那司酮(onapristone)和
Figure BDA0001360863250001157
(枸橼酸托瑞米芬(toremifene citrate))；(ii)抑制调节肾上腺中雌激素生成的酶芳香酶的芳香酶抑制剂，诸如例如4(5)-咪唑、氨鲁米特(aminoglutethimide)、
Figure BDA0001360863250001161
(醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、
Figure BDA0001360863250001162
(依西美坦(exemestane)；Pfizer)、福美坦(formestane)、法倔唑(fadrozole)、
Figure BDA0001360863250001163
(伏氯唑(vorozole))、
Figure BDA0001360863250001164
(来曲唑(letrozole)；Novartis)和
Figure BDA0001360863250001165
(阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素类，诸如氟他米特(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(tripterelin)、醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、普雷马林(premarin)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、全反式维甲酸、芬维A胺(fenretinide)，以及曲沙他滨(troxacitabine)(一种1，3-二氧杂环戊烷核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，具体为抑制牵涉异常细胞增殖的信号传导途径中的基因表达的那些，诸如例如PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核酶诸如VEGF表达抑制剂(例如
Figure BDA0001360863250001166
)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗诸如基因疗法疫苗，例如
Figure BDA0001360863250001167
和
Figure BDA0001360863250001168
rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂诸如
Figure BDA0001360863250001169
rmRH；和(ix)上述任何物质的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
化疗剂还包括抗体，如阿仑单抗(alemtuzumab)(Campath)、贝伐单抗(bevacizumab)(
Figure BDA00013608632500011610
Genentech)；西妥昔单抗(cetuximab)(
Figure BDA00013608632500011611
Imclone)；帕尼单抗(panitumumab)(
Figure BDA00013608632500011612
Amgen)、利妥昔单抗(rituximab)(
Figure BDA00013608632500011613
Genentech/Biogen Idec)、培妥珠单抗(pertuzumab)(
Figure BDA00013608632500011614
2C4，Genentech)、曲妥珠单抗(trastuzumab)(
Figure BDA00013608632500011615
Genentech)、托西莫单抗(tositumomab)(Bexxar，Corixia)和抗体药物缀合物吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumabozogamicin)(
Figure BDA00013608632500011616
Wyeth)。与本发明化合物组合的、具有作为化疗剂的治疗潜力的其它人源化单克隆抗体包括：阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗(aselizumab)、atlizumab、巴品珠单抗(bapineuzumab)、bivatuzumab mertansine、cantuzumabmertansine、西利珠单抗(cedelizumab)、赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、cidfusituzumab、cidtuzumab、达克珠单抗(daclizumab)、依库利珠单抗(eculizumab)、依法利珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄利珠单抗(erlizumab)、泛维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、吉妥珠单抗奥佐米星、inotuzumabozogamicin、易普利单抗(ipilimumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、motovizumab、那他珠单抗(natalizumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奥玛珠单抗(omalizumab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕考珠单抗(pascolizumab)、pecfusituzumab、pectuzumab、培克珠单抗(pexelizumab)、ralivizumab、兰尼单抗(ranibizumab)、reslivizumab、瑞利珠单抗(reslizumab)、resyvizumab、罗维珠单抗(rovelizumab)、鲁利单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、西利珠单抗(siplizumab)、索土珠单抗(sontuzumab)、tacatuzumabtetraxetan、tadocizumab、他利珠单抗(talizumab)、tefibazumab、托珠单抗(tocilizumab)、托利珠单抗(toralizumab)、tucotuzumab celmoleukin、tucusituzumab、umavizumab、乌珠单抗(urtoxazumab)、ustekinumab、维西珠单抗(visilizumab)和抗-白细胞介素-12(ABT-874/J695，Wyeth Research and Abbott Laboratories)，其为排他性地为重组的人序列、全长IgG1λ抗体，经遗传修饰识别白细胞介素-12p40蛋白质。
化疗剂还包括“EGFR抑制剂”，其是指结合或以其它方式与EGFR直接相互作用并防止或降低其信号传导活性的化合物，或者称为“EGFR拮抗剂”。此类药剂的实例包括结合EGFR的抗体和小分子。结合EGFR的抗体的实例包括MAb 579(ATCC CRL HB 8506)、MAb 455(ATCC CRL HB8507)、MAb 225(ATCC CRL 8508)、MAb 528(ATCC CRL 8509)(参见美国专利第4,943,533号，Mendelsohn et al.)及其变体，诸如嵌合的225(C225或西妥昔单抗；
Figure BDA0001360863250001171
)和重构的人225(H225)(参见WO 96/40210，Imclone Svstems Inc.)；完全人类EGFR靶向抗体IMC-11F8(Imelone)；结合II型突变EGFR的抗体(美国专利第5,212,290号)；如美国专利第5,891,996号中所述结合EGFR的人源化和嵌合抗体；和结合EGFR的人抗体，诸如ABX-EGF或Panitumumab(参见WO98/50433，Abgenix/Amgen)；EMD 55900(Stragliotto et al.Eur.J.Cancer 32A：636-640(1996))；针对EGFR与EGF和TGF-α两者竞争EGFR结合的人源化EGFR抗体EMD7200(matuzumab)(EMD/Merek)；人EGFR抗体，HuMax-EGFR(GenMab)；称为E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3并述于US 6,235,883的完全人抗体；MDX-447(Medarex Inc)；和mAb 806或人源化mAb 806(Johns et al.，J.Biol.Chem.279(29)：30375-30384(2004))。抗-EGFR抗体可与细胞毒性剂缀合，从而产生免疫缀合物(参见例如，EP659,439A2，Merck Patent GmbH)。EGFR拮抗剂包括小分子，诸如美国专利第5,616,582、5,457,105、5,475,001、5,654,307、5,679,683、6,084,095、6,265,410、6,455,534、6,521,620、6,596,726、6,713,484、5,770,599、6,140,332、5,866,572、6,399,602、6,344,459、6,602,863、6,391,874、6,344,455、5,760,041、6,002,008和5,747,498号，以及以下PCT公开：WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016和WO99/24037。具体的小分子EGFR拮抗剂包括OSI-774(CP-358774，厄洛替尼，
Figure BDA0001360863250001185
Genentech/OSIPharmaceuticals)；PD 183805(CI 1033，2-丙烯酰胺，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-，二盐酸盐，Pfizer Inc.)；ZD1839，吉非替尼
Figure BDA0001360863250001181
4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，AstraZeneca)；ZM 105180((6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑啉，Zeneca)；BIBX-1382(N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，8-二胺，Boehringer Ingelheim)；PKI-166((R)-4-[4-[(1-苯基乙基)氨基]-1H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-6-基]苯酚)；(R)-6-(4-羟基苯基)-4-[(1-苯基乙基)氨基]-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶)；CL-387785(N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺(butynamide))；EKB-569(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺)(Wyeth)；AG1478(Pfizer)；AG1571(SU 5271；Pfizer)；双重EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂诸如拉帕替尼(
Figure BDA0001360863250001182
GSK572016或N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2-甲基磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。
化疗剂还包括前面段落所述的EGFR靶向药物的“酪氨酸激酶抑制剂”；小分子HER2酪氨酸激酶抑制剂诸如可自Takeda获得的TAK165；CP-724，714，ErbB2受体酪氨酸激酶的口服选择性抑制剂(Pfizer and OSI)；双HER抑制剂诸如EKB-569(可自Wyeth获得)，其优先结合EGFR但抑制HER2和EGFR过表达细胞；拉帕替尼(GSK572016；可得自Glaxo-SmithKline)，口服HER2和EGFR酪氨酸激酶抑制剂；PKI-166(可得自Novartis)；泛-HER抑制剂，诸如canertinib(CI-1033；Pharmacia)；Raf-1抑制剂，诸如可得自ISIS Pharmaceuticals的反义剂ISIS-5132，其抑制Raf-1信号传导的；非HER靶向TK抑制剂，诸如甲磺酸伊马替尼(
Figure BDA0001360863250001183
可得自Glaxo SmithKline)；多靶点酪氨酸激酶抑制剂诸如舒尼替尼(
Figure BDA0001360863250001184
可得自Pfizer)；VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂诸如瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787/ZK222584，可得自Novartis/Schering AG)；MAPK细胞外调节激酶I抑制剂CI-1040(可得自Pharmacia)；喹唑啉类，诸如PD 153035，4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶类；嘧啶并嘧啶类；吡唑并嘧啶类，诸如CGP 59326、CGP 60261和CGP 62706；吡唑并嘧啶类，4-(苯基氨基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶类；姜黄素(curcumin)(姜黄素(diferuloyl methane)，4，5-双(4-氟苯胺基)邻苯二甲酰亚胺)；含有硝基噻吩部分的酪氨酸磷酸酯类(tyrphostines)；PD-0183805(Warner-Lamber)；反义分子(例如结合编码HER的核酸的那些)；喹喔啉类(美国专利第5,804,396号)；tryphostins(美国专利第5,804,396号)；ZD6474(Astra Zeneca)；PTK-787(Novartis/Schering AG)；泛-HER抑制剂人CI-1033(Pfizer)；Affinitac(ISIS 3521；Isis/Lilly)；甲磺酸伊马替尼
Figure BDA0001360863250001191
PKI 166(Novartis)；GW2016(Glaxo SmithKline)；CI-1033(Pfizer)；EKB-569(Wyeth)；Semaxinib(Pfizer)；ZD6474(AstraZeneca)；PTK-787(Novartis/Schering AG)；INC-1C11(Imelone)，雷帕霉素(sirolimus，
Figure BDA0001360863250001192
)；或述于任一以下专利公开中的那些：美国专利第5,804,396号；WO 1999/09016(American Cyanamid)；WO 1998/43960(AmericanCyanamid)；WO 1997/38983(Warner Lambert)；WO 1999/06378(Warner Lambert)；WO1999/06396(Warner Lambert)；WO 1996/30347(Pfizer，Inc)；WO 1996/33978(Zeneca)；WO1996/3397(Zeneca)和WO 1996/33980(Zeneca)。
化疗剂还包括地塞米松(dexamethasone)、干扰素、秋水仙碱(colchicine)、美托品(metoprine)、环孢菌素(cyclosporine)、两性霉素(amphotericin)、甲硝唑(metronidazole)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、别嘌呤醇(allopurinol)、氨磷汀(amifostine)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬酰胺酶(asparaginase)、活卡介苗(BCG live)、贝伐珠单抗(bevacuzimab)、贝沙罗汀(bexarotene)、克拉屈滨(cladribine)、氯法巴明(clofarabine)、达比泊汀α(darbepoetinalfa)、地尼白介素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、厄洛替尼(elotinib)、非格司亭(filgrastim)、乙酸组氨瑞林(histrelin acetate)、替伊莫单抗(ibritumomab)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、来那度胺(lenalidomide)、左旋咪唑(levamisole)、美司钠(mesna)、甲氧沙林(methoxsalen)、诺龙(nandrolone)、奈拉滨(nelarabine)、诺菲妥珠单抗(nofetumomab)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸盐(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培门冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、普拉霉素(plicamycin)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙莫司亭(sargramostim)、替莫唑胺(temozolomide)、VM-26、6-TG、托瑞米芬(toremifene)、维A酸(tretinoin)、ATRA、戊柔比星(valrubicin)、唑来膦酸盐(zoledronate)和唑来膦酸及其药学上可接受的盐。
化疗剂还包括氢化可的松、乙酸氢化可的松、乙酸可的松、替可的松匹伐酯(tixocortol pivalate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、triamcinolonealcohol、莫米松(mometasone)、安西奈德(amcinonide)、布地奈德(budesonide)、地奈德(desonide)、氟轻松(fluocinonide)、氟西奈德(fluocinolone acetonide)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松磷酸钠、地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟可龙(fluocortolone)、氢化可的松-17-丁酸酯、氢化可的松-17-戊酸酯、二丙酸阿氯米松(aclometasonedipropionate)、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、泼尼卡酯(prednicarbate)、氯倍他松-17-丁酸酯、氯倍他松-17-丙酸酯、己酸氟可龙(fluocortolone caproate)、特戊酸氟可龙和乙酸氟泼尼定(fluprednidene acetate)；免疫选择性抗炎肽(ImSAID)诸如苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸(FEG)及其D-异构体形式(feG)(IMULAN BioTherapeutics，LLC)；抗风湿药物诸如硫唑嘌呤(azathioprine)、环孢菌素(ciclosporin)(环孢霉素(cyclosporine)A)、D-青霉胺、金盐、羟氯喹(hydroxychloroquine)，来氟米特(leflunomide)、米诺环素(minocycline)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、肿瘤坏死因子α(TNFα)阻断剂诸如依那西普(etanercept)(Enbrel)、英夫利昔单抗(infliximab)(Remicade)、阿达木单抗(adalimumab)(Humira)、赛妥珠单抗(certolizumab pegol)(Cimzia)、戈利木单抗(golimumab)(Simponi)、白细胞介素1(IL-1)阻断剂诸如阿那白滞素(anakinra)(Kineret)、T细胞共刺激阻断剂诸如阿巴西普(abatacept)(Orencia)、白细胞介素6(IL-6)阻断剂诸如托珠单抗(tocilizumab)
Figure BDA0001360863250001201
白细胞介素13(IL-13)阻断剂诸如雷贝珠单抗(lebrikizumab)；干扰素α(IFN)阻断剂诸如罗利珠单抗(Rontalizumab)；β7整合素阻断剂诸如rhuMAb Beta7；IgE途径阻断剂诸如抗-M1引物(prime)；分泌的同源三聚体LTa3和膜结合异源三聚体LTa1/β2阻断剂诸如抗淋巴毒素α(LTa)；放射性同位素(例如At211、I131、I125、y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、p32、Pb212和Lu的放射性同位素)；各种研究性药剂诸如thioplatin、PS-341、苯丁酸盐(phenylbutyrate)、ET-18-OCH3或法尼基转移酶抑制剂(L-739749、L-744832)；多酚，诸如槲皮素(quercetin)、白藜芦醇(resveratrol)、白皮杉醇(piceatannol)、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechine gallate)、茶黄素(theaflavin)、黄烷醇(flavanol)、原花青素(procyanidin)、桦木酸(betulinic acid)及其衍生物；自噬抑制剂诸如氯喹(chloroquine)；8-9-四氢大麻酚(屈大麻酚(dronabinol)，
Figure BDA0001360863250001211
)；β-拉帕醌(lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙碱(colchicine)；桦木酸；乙酰喜树碱(乙酰基camptothecin)、莨菪亭(scopolectin)和9-氨基喜树碱；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；替加氟(tegafur)
Figure BDA0001360863250001212
贝沙罗汀(bexarotene)
Figure BDA0001360863250001213
二膦酸盐诸如氯膦酸盐(例如，
Figure BDA0001360863250001214
或
Figure BDA0001360863250001215
)、依替膦酸盐(etidronate)
Figure BDA0001360863250001216
NE-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐
Figure BDA0001360863250001217
阿仑膦酸盐
Figure BDA0001360863250001218
帕米膦酸盐
Figure BDA0001360863250001219
替鲁膦酸
Figure BDA00013608632500012110
或利塞膦酸盐
Figure BDA00013608632500012111
和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗诸如
Figure BDA00013608632500012112
疫苗；哌立福辛(perifosine)、COX-2抑制剂(例如塞来昔布(celecoxib)或依托考昔(etoricoxib))、蛋白酶体抑制剂(例如PS341)；CCI-779；替吡法尼(tipifarnib)(R11577)；奥拉非尼(orafenib)、ABT510；Bcl-2抑制剂，诸如奥美林钠(oblimersen sodium)
Figure BDA00013608632500012113
吡虫啉酮(pixantrone)；法尼基转移酶抑制剂，诸如拉那非尼(lonafarnib)(SCH 6636，SARASARTM)；和任何上述药剂的药学上可接受的盐、酸或衍生物；以及上述两种或更多种药剂的组合，诸如CHOP，即环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙组合疗法的缩写；和FOLFOX，即奥沙利铂(ELOXATINTM)与5-FU和亚叶酸组合的治疗方案的缩写。
化疗剂还包括具有镇痛、解热和抗炎作用的非甾体抗炎药。NSAID包括酶环加氧酶的非选择性抑制剂。NSAID的具体实例包括阿司匹林；丙酸衍生物诸如布洛芬(ibuprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奥沙普嗪(oxaprozin)和萘普生(naproxen)；乙酸衍生物诸如吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依托度酸(etodolac)、双氯芬酸(diclofenac)；烯醇酸衍生物诸如吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、屈噁昔康(droxicam)、氯诺昔康(lornoxicam)和依索昔康(isoxicam)；芬那酸衍生物诸如甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、托芬那酸(tolfenamicacid)；以及COX-2抑制剂诸如塞来昔布(celecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、鲁米考昔(lumiracoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)和伐地考昔(valdecoxib)。NSAID可适用于症状缓解，诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性关节病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、赖特综合征、急性痛风、痛经、转移性骨痛、头痛和偏头痛、术后疼痛、由于炎症和组织损伤引起的轻度至中度疼痛、发热、肠梗阻和肾绞痛。
在某些实施方案中，化疗剂包括但不限于多柔比星、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、托泊替康、干扰素、铂衍生物、紫杉烷类(例如，紫杉醇、多西他赛)、长春花生物碱(例如，长春碱)、蒽环类(例如，阿霉素)、表鬼臼毒素(例如，依托泊苷)、顺铂、mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素)、甲氨蝶呤、放线菌素D、多拉司他汀10、秋水仙碱、三甲曲沙、美托品、环孢霉素、柔红霉素、替尼泊苷、两性霉素、烷化剂(例如，苯丁酸氮芥)、5-氟尿嘧啶、喜树碱(campthothecin)、顺铂、甲硝唑和甲磺酸伊马替尼等。在其它实施方案中，本发明化合物与生物制剂诸如贝伐珠单抗或帕尼单抗组合施用。
在某些实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的组合物与选自以下任何一种或多种的抗增殖或化疗剂组合施用：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素、阿仑单抗、阿维A酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、活卡介苗、贝伐珠单抗，氟尿嘧啶，贝沙罗汀、博来霉素、硼替佐米、白消安、卡鲁睾酮、卡培他滨、喜树碱、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、克拉屈滨、氯法巴明、环磷酰胺、阿糖胞苷、更生霉素、达比泊汀α、阿柔比星、地尼白介素、右雷佐生、多西他赛、阿霉素(中性)、盐酸阿霉素、丙酸屈他雄酮、表柔比星、阿法依泊汀、厄洛替尼、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、乙酸戈舍瑞林、乙酸组氨瑞林、羟基脲、替伊莫单抗、依达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α-2a、干扰素α-2b、伊立替康、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸、乙酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、乙酸甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、6-MP、美司钠、甲氨蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、诺龙酮、奈拉滨、诺菲妥珠单抗、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸盐、培加酶、培门冬酶、培非格司亭、培美曲塞二钠、喷司他丁、哌泊溴烷、普拉霉素、卟吩姆钠、丙卡巴肼、奎纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、沙莫司亭、索拉非尼、链佐星、马来酸舒尼替尼、滑石、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、VM-26、睾内酯、硫鸟嘌呤、6-TG、噻替哌、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维A酸、ATRA、尿嘧啶氮芥、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、唑来膦酸盐或唑来膦酸。
化疗剂还包括阿尔茨海默病的治疗，诸如盐酸多奈哌齐(donepezilhydrochloride)和利伐斯的明(rivastigmine)；帕金森病的治疗，诸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗吡尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴隐亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、trihexephendyl和金刚烷胺(amantadine)；用于治疗多发性硬化(MS)的药剂，诸如β干扰素(例如，
Figure BDA0001360863250001231
和
Figure BDA0001360863250001232
)、乙酸格拉默(glatiramer acetate)和米托蒽醌(mitoxantrone)；哮喘的治疗，诸如沙丁胺醇(albuterol)和孟鲁司特钠(montelukast sodium)；用于治疗精神分裂症的药剂，诸如再普乐(zyprexa)，利培酮(risperdal)、思瑞康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；抗炎剂，诸如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫调节剂和免疫抑制剂，诸如环孢菌素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)和抗帕金森病剂；用于治疗心血管疾病的药剂，诸如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸酯(nitrate)、钙通道阻断剂和他汀类；治疗肝病的药剂，诸如皮质类固醇、考来烯胺(cholestyramine)、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，诸如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；和用于治疗免疫缺陷病症的药剂，诸如γ球蛋白。
此外，化疗剂包括本申请所述的任何化疗剂的药学上可接受的盐、酸或衍生物，以及它们中的两种或更多种的组合。
在另一个实施方案中，提供了使用CBP/EP300溴结构域抑制剂与PD-1轴结合拮抗剂组合治疗和/或延缓癌症进展的方法。本申请还提供了增强具有癌症的个体中的免疫功能的方法，包括向所述个体施用有效量的CBP/EP300溴结构域抑制剂和有效量的PD-1轴结合拮抗剂。PD-1轴结合拮抗剂包括PD-1结合拮抗剂、PD-L1结合拮抗剂和PD-L2结合拮抗剂。
术语“PD-1轴结合拮抗剂”是这样的分子：其抑制PD-1轴结合配偶体与一个或多个其结合配偶体相互作用，以便去除由PD-1信号传导轴上的信号传导引起的T细胞功能障碍，结果是恢复或增强T细胞功能(例如，增殖、细胞因子产生、靶细胞杀伤)。本申请使用的PD-1轴结合拮抗剂包括PD-1结合拮抗剂、PD-L1结合拮抗剂和PD-L2结合拮抗剂。
术语“PD-1结合拮抗剂”是降低、阻断、抑制、消除或干扰由PD-1与一种或多种其结合配偶体(诸如PDL1、PDL2)相互作用引起的信号转导的分子。在一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂是抑制PD-1与其结合配偶体结合的分子。在具体方面，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PDL1和/或PDL2的结合。举例而言，PD-1结合拮抗剂包括抗PD-1抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽和减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-1与PDL1和/或PDL2相互作用引起的信号转导的其它分子。在一个实施方案中，PD-1结合拮抗剂减少由或通过经PD-1在T淋巴细胞介导的信号传导上表达的细胞表面蛋白介导的负性共刺激信号，从而使功能失调的T细胞功能失调较少(例如，增强对抗原识别的效应器应答)。在一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂为抗-PD-1抗体。在一个具体方面，PD-1结合拮抗剂为本申请所述的纳武单抗(nivolumab)(也称为MDX-1106-04、MDX-1106、ONO-4538、BMS-936558和
Figure BDA0001360863250001241
)。在另一具体方面，PD-1结合拮抗剂为本申请所述的派姆单抗(pembrolizumab)(也称为MK-3475、Merck 3475、
Figure BDA0001360863250001242
和SCH-900475)。在另一具体方面，PD-1结合拮抗剂为本申请所述的CT-011(也称为hBAT或hBAT-1)。在另一具体方面，PD-1结合拮抗剂为本申请所述的AMP-224(也称为B7-DCIg)。
术语“PDL1结合拮抗剂”是降低、阻断、抑制、消除或干扰由PDL1与一个或多个其结合配偶体(例如PD-1、B7)的相互作用引起的信号转导的分子。在一些实施方案中，PDL1结合拮抗剂是抑制PDL1与其结合配偶体结合的分子。在具体方面，PDL1结合拮抗剂抑制PDL1与PD-1和/或B7-1的结合。在一些实施方案中，PDL1结合拮抗剂包括抗-PDL1抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽和减少、阻断、抑制、消除或干扰由PDL1与一个或多个其结合配偶体(诸如PD-1、B7-1)的相互作用引起的信号转导的其它分子。在一个实施方案中，PDL1结合拮抗剂减少由或通过经PDL1在T淋巴细胞介导的信号传导上表达的细胞表面蛋白的负性共刺激信号，从而使功能失调的T细胞功能失调较少(例如，增强对抗原识别的效应器应答)。在一些实施方案中，PDL1结合拮抗剂为抗-PDL1抗体。在一个具体方面，抗-PDL1抗体为本申请所述的YW243.55.S70。在另一具体方面，抗-PDL1抗体为本申请所述的MDX-1105(也称为BMS-936559)。在另一具体方面，抗PDL1抗体为本申请所述的MPDL3280A。在另一具体方面，抗PDL1抗体为本申请所述的MEDI4736。
术语“PDL2结合拮抗剂”是降低、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L2与一个或多个其结合配偶体(诸如PD-1)相互作用引起的信号转导的分子。在一些实施方案中，PD-L2结合拮抗剂是抑制PD-L2与其结合配偶体结合的分子。在一个具体方面，PD-L2结合拮抗剂抑制PD-L2与PD-1的结合。在一些实施方案中，PD-L2拮抗剂包括抗-PD-L2抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽和降低、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L2与一个或多个其结合配偶体(诸如PD-1)相互作用引起的信号转导的其它分子。在一个实施方案中，PD-L2结合拮抗剂减少由或通过经PD-L2在T淋巴细胞介导的信号传导上表达的细胞表面蛋白的负性共刺激信号，从而使功能失调的T细胞功能失调较少(例如，增强对抗原识别的效应器应答)。在一些实施方案中，PD-L2结合拮抗剂为免疫粘附素。
“PD-1”的备选名称包括CD279和SLEB2。“PD-L1”的备选名称包括B7-H 1、B7-4、CD274和B7-H。“PD-L2”的备选名称包括B7-DC、Btdc和CD273。在一些实施方案中，PD-1、PD-L1和PD-L2是人PD-1、PD-L1和PD-L2。在一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂是抑制PD-1与其配体结合配偶体结合的分子。在一个具体方面，PD-1配体结合配偶体是PD-L1和/或PD-L2。在另一实施方案中，PD-L1结合拮抗剂是抑制PD-L1与其结合配偶体结合的分子。在一个具体方面，PD-L1结合配偶体是PD-1和/或B7-1。在另一实施方案中，PD-L2结合拮抗剂是抑制PD-L2与其结合配偶体结合的分子。在一个具体方面，PD-L2结合配偶体是PD-1。拮抗剂可为抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白或寡肽。在一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂为抗-PD-1抗体(例如，人抗体、人源化抗体或嵌合抗体)。在一些实施方案中，所述抗-PD-1抗体选自MDX-1106、Merck 3475(也称为：派姆单抗(pembrolizumab)、lambrolizumab或MK-3475)、纳武单抗(nivolumab)(BMS-936558)、CT-011和MPDL3280A。在一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂为免疫粘附素(例如，包含与恒定区(例如，免疫球蛋白序列的Fc区)融合的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分的免疫粘附素)。在一些实施方案中，所述PD-1结合拮抗剂为AMP-224。在一些实施方案中，所述PD-L1结合拮抗剂为抗-PD-L1抗体。在一些实施方案中，所述抗PD-L1结合拮抗剂选自YW243.55.S70、MPDL3280A和MDX-1 105。MDX-1 105也称为BMS-936559，是WO2007/005874中描述的抗-PD-L1抗体。抗体YW243.55.S70(分别为SEQID NO：20和21所示的重链和轻链可变区序列)是WO 2010/077634 A1中描述的抗-PD-L1抗体。MDX-1 106也称为MDX-1 106-04、ONO-4538或BMS-936558，是WO2006/121168中描述的抗-PD-1抗体。Merck 3745也称为MK-3475或SCH-900475，是WO2009/114335中描述的抗-PD-1抗体。CT-011也称为hBAT或hBAT-1，是WO2009/101611中描述的抗-PD-1抗体。AMP-224也称为B7-DCIg，是WO2010/027827和WO2011/066342中描述的PD-L2-Fc融合可溶性受体。在一些实施方案中，所述抗-PD-1抗体为MDX-1 106。“MDX-1106”的备选名称包括MDX-1 106-04、ONO-4538、BMS-936558或纳武单抗。在一些实施方案中，所述抗-PD-1抗体为纳武单抗(CAS登记号：946414-94-4)。在一些实施方案中，所述癌症为黑素瘤、NSCLC和肾细胞癌。
为了治疗炎性疾病或自身免疫性疾病，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐可与甲氨蝶呤、托法替尼(tofacitinib)、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪(mesalazine)、奥沙拉嗪(olsalazine)、氯喹/羟氯喹、青霉胺、金硫苹果酸盐(肌内和口服)、硫唑嘌呤、秋水仙碱、皮质类固醇(口服、吸入和局部注射)、β-2肾上腺素受体激动剂(沙丁胺醇、特布他林、salmeteral)、黄嘌呤(茶碱、氨茶碱)、色甘酸盐(cromoglycate)、奈多罗米(nedocromil)、酮替芬(ketotifen)、异丙托铵(ipratropium)和氧托品(oxitropium)、环孢菌素、FK506、雷帕霉素、吗替麦考酚酯、来氟米特、NSAID(例如布洛芬)、皮质类固醇(例如泼尼松龙)、磷酸二酯酶抑制剂、adensosine激动剂、抗血栓形成剂、补体抑制剂、肾上腺素能剂、通过促炎细胞因子诸如TNF或IL-1(例如，NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)干扰信号传导的药剂、IL-1转换酶抑制剂，T-细胞信号传导抑制剂(例如激酶抑制剂)、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺吡啶、6-巯基嘌呤、血管紧张素转化酶抑制剂、可溶性细胞因子受体(例如可溶性p55或p75TNF受体和衍生物p75TNFRigG(依那西普)和p55TNFRigG(来那西普(Lenercept))、siL-1RI、siL-1RII、siL-6R)、抗炎细胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGF)、塞来昔布、叶酸、硫酸羟氯喹、罗非考昔、依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、托珠单抗、阿巴西普、萘普生、伐地考昔、柳氮磺吡啶、甲泼尼龙(methylprednisolone)、美洛昔康、乙酸甲泼尼龙、金硫苹果酸钠、阿司匹林、曲安奈德、萘磺酸丙氧酚(propoxyphene napsylate)/对乙酰氨基酚(apap)、叶酸(folate)、萘丁美酮(nabumetone)、双氯芬酸、吡罗昔康、依托度酸、双氯芬酸钠、奥沙普嗪、盐酸羟考酮(oxycodone HCl)、重酒石酸氢可酮(hydroeodone bitartrate)/对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠/米索前列醇(misoprostol)、芬太尼(fentanyl)、阿那白滞素、盐酸曲马多(tramadolHCl)、双水杨酯(salsalate)、舒林酸、氰钴胺(cyanocobalamin)/fa/吡多辛(pyridoxine)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿仑膦酸钠(alendronate sodium)、泼尼松龙、可的松、倍他米松、硫酸吗啡、盐酸利多卡因(lidocaine hydrochloride)、吲哚美辛、硫酸葡萄糖胺(glucosamine sulf)/软骨素(chondroitin)、盐酸阿米替林(amitriptyline HCl)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、盐酸羟考酮/对乙酰氨基酚、盐酸奥洛他定(olopatadine HCl)、米索前列醇、萘普生钠、奥美拉唑(omeprazole)、环磷酰胺、利妥昔单抗、IL-1 TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18BP、抗-IL-12、抗-IL1S、BIRB-796、SCI0-469、VX-702、AMG-548、VX-740、罗氟司特(Roflumilast)、IC-485、CDC-801、SlP1激动剂(诸如FTY720)、PKC家族抑制剂(例如鲁伯斯塔(Ruboxistaurin)或AEB-071)或Mesopram共同施用。在某些实施方案中，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐可与甲氨蝶呤或来氟米特共同施用。在中度或重度类风湿关节炎病例中，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐可与上述环孢菌素和抗-TNF抗体共同施用。式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐还可与以下药剂共同施用：布地奈德(budenoside)；表皮生长因子；皮质类固醇；环孢菌素(cyclosporin)、柳氮磺吡啶；对氨基水杨酸盐；6-巯基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂氧合酶抑制剂；美沙拉嗪；奥沙拉嗪；巴柳氮；抗氧化剂；凝血噁烷(thromboxane)抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗-IL-1单克隆抗体；抗-IL-6单克隆抗体；生长因子；弹性蛋白酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；针对其它人细胞因子或生长因子(例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-23、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF)的抗体或它们的拮抗剂；细胞表面分子(例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69或CD90或它们的配体)；甲氨蝶呤；环孢菌素；FK506；雷帕霉素；吗替麦考酚酯；来氟米特；NSAID(例如布洛芬)；皮质类固醇(例如泼尼松龙)；磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗血栓形成剂；补体抑制剂；肾上腺素能剂；通过促炎细胞因子干扰信号传导的药剂，诸如TNF 5或IL-1(例如NIK、IKK或MAP激酶抑制剂)；IL-1转化酶抑制剂；TNF转化酶抑制剂；T-细胞信号传导抑制剂诸如激酶抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；柳氮磺吡啶；硫唑嘌呤；6-巯基嘌呤；血管紧张素转化酶抑制剂；可溶性细胞因子受体(例如可溶性p55或p75TNF受体、siL-1RI、siL-1RII、siL-6R)和抗炎性细胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13或TGF)。
为了治疗克罗恩病，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐可与以下药剂共同施用：TNF拮抗剂(例如抗-TNF抗体)、D2E7(阿达木单抗)、CA2(英夫利昔单抗)、CDP571、TNFR-Ig构建体、(p75TNFRigG(依那西普))、p55TNFRigG(LENERCEPTTM)抑制剂或PDE4抑制剂。
为了治疗炎性肠病，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐可与以下药剂共同施用：皮质类固醇(例如布地奈德或地塞米松)；柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸；奥沙拉嗪；干扰促炎细胞因子诸如IL-1(例如IL-1转化酶抑制剂或IL-lra)的合成或作用的药剂；T细胞信号传导抑制剂(例如酪氨酸激酶抑制剂)；6-巯基嘌呤；IL-11；美沙拉嗪；泼尼松；硫唑嘌呤；巯基嘌呤；英夫利昔单抗；甲泼尼龙琥珀酸钠；地诺芬酯(diphenoxylate)/硫酸阿托品(atrop sulfate)；盐酸洛哌丁胺(loperamide hydrochloride)；甲氨蝶呤；奥美拉唑；叶酸；环丙沙星(ciprofloxacin)/葡萄糖-水；重酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚；盐酸四环素(tetracycline hydrochloride)；氟轻松；甲硝唑；硫柳汞(thimerosal)/硼酸；考来烯胺/蔗糖；盐酸环丙沙星；硫酸莨菪碱；盐酸哌替啶(meperidine hydrochloride)；盐酸咪达唑仑(midazolam hydrochloride)；盐酸羟考酮/对乙酰氨基酚；盐酸异丙嗪(promethazinehydrochloride)；磷酸钠；磺胺甲噁唑/甲氧苄啶；塞来昔布；聚卡波非；萘磺酸丙氧酚；氢化可的松；多种维生素剂(multivitamin)；巴柳氮二钠；磷酸可待因(codeine phosphate)/对乙酰氨基酚；盐酸考来维仑(colesevelam HCl)；氰钴胺；叶酸；左氧氟沙星(levofloxacin)；甲泼尼龙；那他珠单抗或干扰素-γ。
为了治疗多发性硬化，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐可与以下药剂共同施用：皮质类固醇；泼尼松龙；甲泼尼龙；硫唑嘌呤；环磷酰胺；环孢菌素；甲氨蝶呤；4-氨基吡啶；替扎尼定(tizanidine)；干扰素-1a(
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Biogen)；干扰素-1b(
Figure BDA0001360863250001292
Chiron/Berlex)；干扰素-n3)(Interferon Sciences/Fujimoto)，干扰素-(Alfa Wassermann/J&J)、干扰素1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics)、聚乙二醇化干扰素2b(Enzon/Schering-Plough)、共聚物1(Cop-1；
Figure BDA0001360863250001293
TevaPharmaceutical Industries，Inc.)；高压氧；静脉注射免疫球蛋白；克拉屈滨；针对其它人细胞因子或生长因子及其受体(例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF或PDGF)的抗体或它们的拮抗剂
为了治疗AIDS，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐可与针对以下的抗体共同施用：细胞表面分子诸如CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90或它们的配体。式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐还可与以下药剂共同施用：甲氨蝶呤、环孢菌素、FK506、雷帕霉素、吗替麦考酚酯、来氟米特、SlP1激动剂、NSAID(例如布洛芬)、皮质类固醇(例如泼尼松龙)、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓形成剂、补体抑制剂、肾上腺素能剂、通过促炎细胞因子诸如TNF或IL-1(例如，NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)干扰信号传导的药剂、IL-1转化酶抑制剂、TACE抑制剂、T-细胞信号传导抑制剂(例如激酶抑制剂)、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、血管紧张素转化酶抑制剂、可溶性细胞因子受体(例如可溶性p55或p75TNF受体、siL-1RI、siL-1RII或siL-6R)或抗炎性细胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-13或TGF)。
式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐还可与以下药剂共同施用：诸如阿仑单抗、屈大麻酚、达克珠单抗、米托蒽醌、盐酸扎利罗登(xaliproden hydrochloride)、氨吡啶(fampridine)、乙酸格拉默、那他珠单抗、sinnabidol、免疫因子(immunokine)NNS03、ABR-215062、AnergiX.MS、趋化因子受体拮抗剂、BBR-2778、calagualine、CPI-1189、LEM(脂质体包囊的米托蒽醌)、THC.CBD(大麻素激动剂)、MBP-8298、mesopram(PDE4抑制剂)、MNA-715、抗-IL-6受体抗体、neurovax、吡非尼酮(pirfenidone)allotrap 1258(RDP-1258)、sTNF-R1、他仑帕奈(talampanel)、特立氟胺(teriflunomide)、TGF-β2、替利莫肽(tiplimotide)、VLA-4拮抗剂(例如TR-14035、VLA4 Ultrahaler或Antegran-ELAN/Biogen)、干扰素γ拮抗剂或IL-4激动剂。
用于治疗强直性脊柱炎，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐可与以下药剂共同施用：布洛芬、双氯芬酸、米索前列醇、萘普生、美洛昔康、吲哚美辛、双氯芬酸、塞来昔布、罗非考昔、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米诺环素、泼尼松、抗-TNF抗体、D2E7
Figure BDA0001360863250001301
CA2(英夫利昔单抗)、CDP 571、TNFR-Ig构建体、(p75TNFRigG
Figure BDA0001360863250001302
或p55TNFRigG
Figure BDA0001360863250001303
为了治疗哮喘，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐可与以下药剂共同施用：沙丁胺醇、沙美特罗(salmeterol)/氟替卡松(fluticasone)、孟鲁司特钠、丙酸氟替卡松、布地奈德、泼尼松、昔萘酸沙美特罗、盐酸左旋沙丁胺醇(levalbuterol HCl)、硫酸沙丁胺醇/异丙托铵、泼尼松龙磷酸钠、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、异丙托溴铵、阿奇霉素(azithromycin)、乙酸吡布特罗(pirbuterol acetate)、泼尼松龙、无水茶碱、甲泼尼龙琥珀酸钠、克拉霉素(clarithromycin)、扎鲁司特(zafirlukast)、富马酸福莫特罗(formoterol fumarate)、流感病毒疫苗、阿莫西林三水合物(amoxicillin trihydrate)、氟尼缩松(flunisolide)、色甘酸钠、盐酸非索非那定(fexofenadine hydrochloride)、氟尼缩松/薄荷醇(menthol)、阿莫西林/克拉维酸盐(clavulanate)、左氧氟沙星、愈创木酚甘油醚(guaifenesin)、地塞米松磷酸钠、盐酸莫西沙星(moxifloxacin HCl)、盐酸多西环素(doxycycline hyclate)、愈创木酚甘油醚/d-甲吗喃(methorphan)、p-麻黄碱/cod/-氯苯那敏(chlorphenir)、加替沙星(gatifloxacin)、盐酸西替利嗪(cetirizinehydrochloride)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、昔萘酸沙美特罗、苯佐那酯(benzonatate)、头孢氨苄(cephalexin)、pe/氢可酮/氯苯那敏、盐酸西替利嗪/伪麻黄碱(pseudoephed)、去氧肾上腺素(phenylephrine)/cod/异丙嗪、可待因/异丙嗪、头孢丙烯(cefprozil)、地塞米松、愈创木酚甘油醚/伪麻黄碱、氯苯那敏(chlorpheniramine)/氢可酮、奈多罗米钠(nedocromil sodium)、硫酸特布他林、肾上腺素(epinephrine)、甲泼尼龙、抗-IL-13抗体或硫酸间羟异丙肾上腺素(metaproterenol sulfate)。
为了治疗COPD，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐可与以下药剂共同施用：硫酸沙丁胺醇/异丙托铵、异丙托溴铵、沙美特罗/氟替卡松、沙丁胺醇、昔萘酸沙美特罗、丙酸氟替卡松、泼尼松、无水茶碱、甲泼尼龙琥珀酸钠、孟鲁司特钠、布地奈德、富马酸福莫特罗、曲安奈德、左氧氟沙星、愈创木酚甘油醚、阿奇霉素、二丙酸倍氯米松、盐酸左旋沙丁胺醇、氟尼缩松、头孢曲松钠(ceftriaxone sodium)、阿莫西林三水合物、加替沙星、扎鲁司特、阿莫西林/克拉维酸盐、氟尼缩松/薄荷醇、氯苯那敏/氢可酮、硫酸间羟异丙肾上腺素、甲泼尼龙、糠酸莫米松、p-麻黄碱/cod/氯苯那敏、乙酸吡布特罗、p-麻黄碱/氯雷他定(loratadine)、硫酸特布他林、噻托溴铵(tiotropium bromide)、(R，R)-福莫特罗、TgAAT、西洛司特(cilomilast)或罗氟司特。
为了治疗银屑病，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐可与以下药剂共同施用：卡泊三烯(calcipotriene)、丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)、曲安奈德、丙酸卤倍他索(halobetasol propionate)、他扎罗汀(tazarotene)、甲氨蝶呤、氟轻松、二丙酸倍他米松增强型(betamethasone diprop augmented)、氟西奈德、阿维A(acitretin)、焦油香波(tar shampoo)、戊酸倍他米松、糠酸莫米松、酮康唑(ketoconazole)、普莫卡因(pramoxine)/氟新诺龙(fluocinolone)、戊酸氢化可的松、氟氢缩松(flurandrenolide)、脲、倍他米松、丙酸氯倍他索/emoll、丙酸氟替卡松、阿奇霉素、氢化可的松、保湿配方、叶酸、地奈德、吡美莫司(pimecrolimus)、煤焦油、二乙酸二氟拉松(diflorasonediacetate)、依那西普叶酸、乳酸、甲氧沙林、he/碱式没食子酸铋(bismuth subgal)/znox/resor、乙酸甲泼尼龙、泼尼松、防晒霜(sunscreen)、氯氟舒松(halcinonide)、水杨酸、地蒽酚(anthralin)、特戊酸氯可托龙、煤提取物、煤焦油/水杨酸、煤焦油/水杨酸/硫、去羟米松(desoximetasone)、地西泮(diazepam)、emollient、氟轻松/emollient、矿物油/蓖麻油/nalact、矿物油/花生油、石油/肉豆蔻酸异丙酯、补骨脂素(psoralen)、水杨酸、皂/三溴沙仑(tribromsalan)、硫柳汞/硼酸、塞来昔布、英夫利昔单抗、环孢菌素、alefacept、依法利珠单抗、他克莫司、吡美莫司、PUVA、UVB、柳氮磺吡啶、ABT-874或ustekinamab。
为了治疗银屑病关节炎，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐可与以下药剂共同施用：甲氨蝶呤、依那西普、罗非考昔、塞来昔布、叶酸、柳氮磺吡啶、萘普生、来氟米特、乙酸甲泼尼龙、吲哚美辛、硫酸羟氯喹、泼尼松、舒林酸、二丙酸倍他米松增强型、英夫利昔单抗、甲氨蝶呤、叶酸、曲安奈德、双氯芬酸、二甲基亚砜、吡罗昔康、双氯芬酸钠、酮洛芬、美洛昔康、甲泼尼龙、萘丁美酮、托美汀钠(tolmetin sodium)、卡泊三烯、环孢菌素、双氯芬酸钠/米索前列醇、氟轻松、硫酸葡萄糖胺、金硫苹果酸钠、重酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚、布洛芬、利塞膦酸钠(risedronate sodium)、磺胺嘧啶、硫鸟嘌呤、伐地考昔、alefacept、D2E7(阿达木单抗)或依法利珠单抗。
为了治疗狼疮，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐可与以下药剂共同施用：NSAID(例如双氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡罗昔康或吲哚美辛)；COX2抑制剂(例如塞来昔布、罗非考昔或伐地考昔)；抗疟剂(例如羟氯喹)；类固醇(例如泼尼松、泼尼松龙、布地奈德或地塞米松)；细胞毒剂(例如硫唑嘌呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯或甲氨蝶呤)；PDE4的抑制剂或嘌呤合成抑制剂(例如
Figure BDA0001360863250001321
)。举例而言，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐可与以下药剂共同施用：柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸、奥沙拉嗪、
Figure BDA0001360863250001322
(一种干扰促炎细胞因子(例如IL-1)的合成、产生或作用的药剂)或半胱天冬酶(caspase)抑制剂(例如IL-1转化酶抑制剂或IL-lra)。
式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐还可与以下药剂共同施用：T细胞信号传导抑制剂(例如酪氨酸激酶抑制剂)，或靶向T细胞活化的分子(例如CTLA-4-IgG、抗-B7家族抗体或抗-PD-1家族抗体)。
式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐还可与以下药剂共同施用：IL-11抗体、抗-细胞因子抗体(例如fonotolizumab(抗-IFNg抗体))或抗-受体受体抗体(例如抗-IL-6受体抗体或针对B-细胞表面分子的抗体)。
式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐还可与以下药剂共同施用：LJP 394(阿贝莫司(abetimus))、可消耗或灭活B-细胞的药剂(例如利妥昔单抗(抗-CD20抗体)或lymphostat-B(抗-BlyS抗体))、TNF拮抗剂(例如抗-TNF抗体)、D2E7(阿达木单抗)、CA2(英夫利昔单抗)、CDP 571、TNFR-Ig构建体、(p75TNFRigG(依那西普)或p55TNFRigG(LENERCEPTTM)。
式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐还可与一种或多种用于预防或治疗AIDS的药剂共同施用：HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、免疫调节剂或其它逆转录病毒药物。逆转录酶抑制剂的实例包括但不限于阿巴卡韦(abacavir)、阿德福韦(adefovir)、去羟肌苷(didanosine)、地拉夫啶二匹酯(dipivoxil delavirdine)、依法韦仑(efavirenz)、恩曲他滨(emtricitabine)、拉米夫定(lamivudine)、奈韦拉平(nevirapine)、利匹韦林(rilpivirine)、司他夫定(stavudine)、替诺福韦(tenofovir)、扎西他宾(zalcitabine)和齐多夫定(zidovudine)。蛋白酶抑制剂的实例包括但不限于安普那韦(amprenavir)、阿扎那韦(atazanavir)、达瑞那韦(darunavir)、茚地那韦(indinavir)、福沙那韦(fosamprenavir)、洛匹那韦(lopinavir)、奈非那韦(nelfinavir)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir)和替拉诺韦(tipranavir)。其它逆转录病毒药物的实例包括但不限于，埃替格韦(elvitegravir)、恩夫韦肽(enfuvirtide)、马拉维若(maraviroc)和雷特格韦(raltegravir)。
为了治疗II型糖尿病、肝脂肪变性、胰岛素抵抗、代谢综合征或相关疾病，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐可与以下药剂共同施用：胰岛素或经修饰以改善在体内的作用持续时间的胰岛素；刺激胰岛素分泌的药剂，诸如乙酰己胺(acetohexamide)、氯丙酰胺(chlorpropamide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(glicazide)、格列吡脲(glycopyramide)、格列喹酮(gliquidone)、瑞格列奈(rapaglinide)、那格列奈(nataglinide)、妥拉磺脲(tolazamide)或甲苯磺丁脲(tolbutamide)；作为胰高血糖素样肽激动剂的药剂，诸如艾塞那肽(exanatide)、利拉鲁肽(liraglutide)或他司鲁泰(taspoglutide)；抑制二肽基肽酶IV的药剂，诸如维格列汀(vildagliptin)、西格列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、allogliptin或septagliptin；结合过氧化物酶体增殖物激活受体γ的药剂，诸如罗格列酮(rosiglitazone)或吡格列酮(pioglitazone)；减少胰岛素抵抗的药剂，诸如二甲双胍(metformin)；或降低小肠中葡萄糖吸收的药剂，诸如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)或伏格列波糖(voglibose)。
为了治疗急性肾病或慢性肾病，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐可与以下药剂共同施用：多巴胺(dopamine)、利尿剂(例如呋塞米(furosemide))、布美他尼(bumetanide)、噻嗪类(thiazide)、甘露醇、葡萄糖酸钙、碳酸氢钠、沙丁胺醇、帕立骨化醇(paricalcitol)、度骨化醇(doxercalciferol)、西那卡塞(cinacalcet)或bardoxalonemethyl。
可与载体材料组合以产生单一剂型的式(I)或式(II)化合物或其盐和另外的药剂(在包含如上所述的另外的治疗剂的那些组合物中)的量将取决于所治疗的宿主和具体施用方式。在某些实施方案中，配制本发明的组合物使得可施用本发明的0.01-100mg/kg体重/天的剂量。
另外的治疗剂和式(I)或式(II)化合物可协同作用。因此，此类组合物中另外的治疗剂的量可小于仅使用该治疗剂的单一疗法中所需的量，或者在使用较低剂量时可能对患者的副作用较少。在某些实施方案中，在此类组合物中，可施用0.01-1,000μg/kg体重/天的另外的治疗剂的剂量。
本申请提供延长具有癌症的个体中对细胞毒性剂的响应持续时间的方法，包括向所述个体施用(a)有效量的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐和(b)有效量的细胞毒性剂。
在任一方法的某些实施方案中，所述细胞毒性剂为靶向疗法。在某些实施方案中，所述靶向疗法为EGFR拮抗剂、RAF抑制剂和/或PI3K抑制剂中的一种或多种。
在任一方法的某些实施方案中，所述靶向疗法为EGFR拮抗剂。在任一方法的某些实施方案中，所述EGFR拮抗剂为N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺和/或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述EGFR拮抗剂为N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺。在某些实施方案中，所述EGFR拮抗剂为N-(4-(3-氟苄基氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基磺酰基)乙基氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺，二4-甲基苯磺酸盐或其药学上可接受的盐(例如，拉帕替尼)。
在任一方法的某些实施方案中，靶向疗法为RAF抑制剂。在某些实施方案中，所述RAF抑制剂为BRAF抑制剂。在某些实施方案中，所述RAF抑制剂为CRAF抑制剂。在某些实施方案中，所述BRAF抑制剂为威罗菲尼。在某些实施方案中，所述RAF抑制剂为3-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基氨基)苯基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐(例如，AZ628(CAS#878739-06-1))。
在任一方法的某些实施方案中，所述靶向疗法为PI3K抑制剂。
在任一方法的某些实施方案中，所述细胞毒性剂为化学疗法。在任一方法的某些实施方案中，所述化学疗法为紫杉烷。在某些实施方案中，所述紫杉烷为紫杉醇。在某些实施方案中，所述紫杉烷为多西他赛。
在任一方法的某些实施方案中，所述细胞毒性剂为铂剂。在某些实施方案中，所述铂剂为卡铂。在某些实施方案中，所述铂剂为顺铂。在任一方法的某些实施方案中，所述细胞毒性剂为紫杉烷和铂剂。在某些实施方案中，所述紫杉烷为紫杉醇。在某些实施方案中，所述紫杉烷为多西他赛。在某些实施方案中，所述铂剂为卡铂。在某些实施方案中，所述铂剂为顺铂。
在任一方法的某些实施方案中，所述细胞毒性剂为长春花生物碱。在某些实施方案中，所述长春花生物碱为长春瑞滨。在任一方法的某些实施方案中，所述化学疗法为核苷类似物。在某些实施方案中，所述核苷类似物为吉西他滨。
在任一方法的某些实施方案中，所述细胞毒性剂为放射疗法。
在任一方法的某些实施方案中，所述式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐与细胞毒性剂(例如，靶向疗法、化学疗法和/或放射疗法)同时(concomitantly)施用。在某些实施方案中，所述式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐在细胞毒性剂(例如，靶向疗法、化学疗法和/或放射疗法)之前和/或与其同时(concurrently)施用。
式(I)化合物的实施例(Exemplification)
如式(I)化合物的实施例中所述，在某些示例性实施方案中，根据以下通用操作制备式(I)化合物。应当理解，虽然通用方法描述了本发明的某些化合物的合成，但是以下通用方法和本领域普通技术人员已知的其它方法可应用于如本申请所述的所有化合物及这些化合物中的每一种的亚类和种类。
方案1
Figure BDA0001360863250001351
Figure BDA0001360863250001361
式(7)化合物可通过方案1中所示的通用合成方法制备。
氰基-酮(1)和肼之间的反应，于合适的溶剂诸如乙醇中，在约室温至回流范围的温度且保持约30分钟至约2小时，可容易生成二环-吡唑(2)。溴代吡唑(3)可通过转化氨基吡唑(2)形成：使用亚硝酸酯/盐(nitrite)诸如但不限于亚硝酸异戊酯、亚硝酸钠或亚硝酸叔丁酯和溴化铜(II)，于有机溶剂诸如但不限于乙腈中，在约20℃至约60℃的温度保持约5小时。(2)的吡唑N1氮的烷基化可使用烷基碘化物/溴化物/甲磺酸酯/三氟甲磺酸酯，在无机碱诸如但不限于氢化钠或碳酸铯存在的情况下，于合适的有机溶剂诸如但不限于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中，在约0℃至120℃范围的温度进行且保持约30分钟至约16小时的时间，以形成式(4)化合物。使用质子酸诸如但不限于三氟乙酸或盐酸脱除N-叔丁氧基羰基(Boc)基团保护，随后使用乙酸酐，在碱诸如但不限于三乙胺(TEA)存在的情况下，进行N-乙酰化，可容易得到式(5)化合物。在钯催化剂系统诸如但不限于Ruphos预催化剂与Brettphos/Ruphos配体的组合Pd-(ipent-PEPPSI)下，在无机碱诸如但不限于叔丁醇钠或碳酸铯存在的情况下，于1，4-二噁烷中，在升高的温度，溴化物(5)可与芳基/杂芳基/环烷基胺(6)交叉偶联，以得到式(7)化合物。可选择地，式(7)化合物可自溴化物(5)制备：经在无机碱存在的情况下在上述类似的钯催化条件下用胺(6)处理，随后进行后续Boc脱保护和N-乙酰化。
方案2
Figure BDA0001360863250001371
式(9)化合物可通过方案2中所示的通用合成方法制备。
式(9)化合物可自溴化物(8)制备：经在钯催化剂诸如但不限于[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)条件下，在无机碱诸如但不限于碳酸钠存在的情况下，于有机溶剂诸如但不限于1，4-二噁烷中，在升高的温度，用芳基、杂芳基或杂环硼酸或硼酸酯处理。可选择地，溴化物(8)与4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂戊环)(10)之间在钯催化剂条件下的反应可生成相应的硼酸酯(11)，其经在类似钯催化条件下用芳基、杂芳基或杂环卤化物处理，也可得到式(9)化合物。
方案3
Figure BDA0001360863250001372
式(13)化合物可通过方案3中所示的通用合成方法制备。
在无机碱诸如但不限于氢化钠或碳酸铯存在的情况下，于合适的有机溶剂诸如但不限于DMF或THF中，在约0℃至120℃范围的温度，可使用烷基碘化物/溴化物/甲磺酸酯/三氟甲磺酸酯将式(12)化合物烷基化，得到式(13)化合物。
方案4
Figure BDA0001360863250001381
式(14)和(15)化合物可通过方案4中所示的通用合成方法制备。
在碱诸如但不限于吡啶存在的情况下，用氯甲酸4-硝基苯酯处理哌啶(14)，随后添加甲基胺，得到式(15)化合物。哌啶(14)也可与芳基、杂芳基或杂环卤化物在钯催化剂条件下反应，生成式(16)化合物。
中间体A和B的通用操作
Figure BDA0001360863250001391
步骤1：
3-((叔丁氧基羰基)(2-氰基乙基)氨基)丙酸乙酯
Figure BDA0001360863250001392
在室温，向3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(366.5g，2.39mol)于MeOH(1.2L)中的溶液中按份添加NaOH(95.6g，2.39mol)。将混合物加热至70℃，逐滴添加丙烯腈(158g，2.98mol)并将反应混合物搅拌6h。将溶液冷却至0℃，然后添加(Boc)2O(521g，2.39mol)。将反应混合物在室温搅拌6h，过滤，并用MeOH(200mL)洗涤。真空浓缩滤液，得到黄色油状残余物，将其再溶于EtOAc和水(500mL)。用EtOAc(800mL)萃取水层。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(638g)，其为浅黄色油状物，没有进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，3.68-3.62(m，4H)，2.57-2.53(m，4H)，1.49(s，9H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2：
3-氰基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250001401
在25℃，向甲苯(2.7L)中逐份添加NaH(80g，2.0mol)并将混悬液加热至80℃。逐滴添加3-((叔丁氧基羰基)(2-氰基乙基)氨基)丙酸乙酯(270g，粗制的)于无水甲苯(270mL)中的溶液。将混合物加热至100℃并搅拌5小时。将混合物冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液(800mL)淬灭并用己烷(800mL)洗涤。用HCl(2N)将水相酸化至pH 6，然后用EtOAc(1L x 2)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(310g)，其为黄色油状物，没有进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.17-4.14(m，1H)，3.59-3.56(m，2H)，3.43-3.41(m，2H)，2.70-2.66(m，2H)，1.51(s，9H)。
步骤3：
3-氨基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250001402
将3-氰基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(310g，1.38mol)和一水合肼(140mL，2.08mol)于EtOH(1.5L)中的混合物加热至60℃且保持2h。真空浓缩混合物，以得到粗产物，将其溶于EtOAc(1L)并用水(1L x 2)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(230g，70％)，其为无色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.28(s，2H)，3.66-3.63(m，2H)，2.62-2.59(m，2H)，1.49(s，9H)。
步骤4：
3-溴-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250001411
在0℃，向经搅拌的3-氨基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(120g，503.6mmol)、CuBr2(112.5g，503.6mmol)和MeCN(1.2L)的混合物中添加亚硝酸异戊酯(76.7g，654.7mmol)并将反应混合物搅拌20min。将温度升至60℃并将反应混合物再搅拌5h。使反应混合物冷却至室温后，用水(1L)淬灭反应混合物并用水EtOAc(1L x 2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝4∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(中间体A，52g，34％)，其为浅黄色固体。LCMS M/Z(M+H)302。
步骤5：
3-溴-1-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250001412
在0℃，向经搅拌的3-溴-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体A，32g，105.9mmol)于THF(350mL)中的溶液中添加NaH(5.08g，127.1mmol)并将混合物搅拌30min。逐滴添加碘甲烷(18.05g，127.1mmol)并将混合物再搅拌2h。用水淬灭混合物并用EtOAc(300mL x 2)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝8∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(16g，48％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.24(s，2H)，3.70(s，3H)，3.69-3.67(m，2H)，2.70-2.67(m，2H)，1.47(s，9H)。
步骤6：
1-(3-溴-1-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250001413
将3-溴-1-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(12g，38.0mmol)和三氟乙酸(40mL)于DCM(80mL)中的混合物在室温搅拌2h。真空浓缩混合物并将残余物再溶于DCM(120mL)。将混合物冷却至0℃，然后逐滴添加TEA(12.1g，120mmol)和乙酸酐(5.3g，52mmol)。将混合物在室温再搅拌2h，然后添加水(100mL)。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(中间体B，8.5g，87％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.40-4.39(m，2H)，3.88-3.78(m，2H)，3.72(s，3H)，2.83-2.70(m，2H)，2.20-2.17(m，3H)。
中间体C的通用操作
Figure BDA0001360863250001421
步骤1：
3-溴-1-(环丙基甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250001422
向经搅拌的3-溴-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体A，6.0g，19.8mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加Cs2CO3(9.70g，29.8mmol)和(溴甲基)环丙烷(4.0g，29.8mmole)。将反应混合物加热至80℃且保持12h。将混合物用EtOAc(200mL)稀释，用盐水(100mL x 3)洗涤，以Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(自石油醚至石油醚/叔丁基甲基醚/THF＝10∶1∶1的洗脱剂梯度)纯化粗残余物，得到标题化合物(3.0g，42％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.29(s，2H)，3.85(d，J＝3.4Hz，2H)，3.71(t，J＝5.2Hz，2H)，2.67(t，J＝5.2Hz，2H)，1.49(s，9H)，1.25-1.18(m，1H)，0.61-0.55(m，2H)，0.35-0.31(m，2H)。
步骤2：
1-(3-溴-1-(环丙基甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250001431
将3-溴-1-(环丙基甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(3.0g，8.4mmol)和三氟乙酸(30mL)于DCM(30mL)中的混合物在室温搅拌2h。真空浓缩溶剂并将粗产物再溶于DCM(120mL)。将溶液冷却至0℃，然后逐滴添加TEA(2.49g，24.6mmol)和乙酸酐(1.26g，12.3mmol)。将反应混合物在室温再搅拌2h，然后用水将其淬灭。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(2.40g，96％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.49-4.33(m，3H)，3.90-3.70(m，4H)，2.77-2.67(m，2H)，2.23-2.19(m，3H)，1.28-1.18(m，1H)，0.63-0.58(m，2H)，0.36-0.32(m，2H)。
中间体D和E的通用操作
Figure BDA0001360863250001432
步骤1：
3-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250001433
向3-溴-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体A，40.0g，132mmol)于DMF(500mL)中的溶液中添加Cs2CO3(87g，264mmol)和3-碘氧杂环丁烷(27g，146mmol)。将混合物加热至60℃且保持12h，然后添加3-碘氧杂环丁烷(5g，27.0mmol)并将混合物在60℃再搅拌6h。使反应混合物冷却至室温后，将混合物过滤，用EtOAc(500mL)洗涤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚∶叔丁基甲基醚∶THF＝自100∶1∶1至5∶1∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(中间体D，30g，64％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.30-5.25(m 1H)，5.18-5.14(m，2H)，4.95-4.91(m，2H)，4.28(s，2H)，3.73-3.66(m，2H)，2.64(t，J＝5.6Hz，2H)，1.48(s，9H)。
步骤2：
1-(3-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250001441
在0℃，向3-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体D，25.0g，70.0mmol)于DCM(50mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(50mL)。将混合物在室温搅拌2h。真空浓缩混合物并将残余物再溶于DCM(500mL)。将混合物冷却至0℃，然后逐滴添加三乙胺(36.0g，350mmol)和乙酸酐(7.2g，70.0mmol)。将混合物在室温再搅拌2h。用水淬灭反应混合物。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝80∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(中间体E，17.0g，81％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.32-5.27(m1H)，5.16-5.13(m，2H)，4.95-4.91(m，2H)，4.47-4.31(m，2H)，3.88-3.70(m，2H)，2.75-2.63(m，2H)，2.17(s，3H)。
中间体F和G的通用操作
Figure BDA0001360863250001451
步骤1：
甲磺酸(R)-四氢呋喃-3-基酯
Figure BDA0001360863250001452
在0℃，向(R)-四氢呋喃-3-醇(25g，253.7mmol)于DCM(250mL)中的溶液中逐滴添加三乙胺(86g，851.2mmol)和甲磺酰氯(39g，340.48mmol)。将混合物在室温搅拌12h。用水(100mL)淬灭反应混合物并用DCM(100mL x 2)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(47g，99％)，其为棕色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.35-5.27(m，1H)，4.05-3.83(m，4H)，3.04(s，3H)，2.28-2.20(m，2H)。
步骤2：
(S)-3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250001453
向3-溴-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体A，24.8g，82mmol)于DMF(200mL)中的溶液中添加Cs2CO3(79g，246mmol)和甲磺酸(R)-四氢呋喃-3-基酯(17.4g，98mmol).将混合物加热至80℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝自10∶1至3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(中间体F，50g，71％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.97-4.78(m，1H)，4.13(s，2H)，3.98-3.86(m，2H)，3.81-3.67(m，2H)，3.56(t，J＝5.6Hz，2H)，2.68(t，J＝5.6Hz，2H)，2.33-2.08(m，2H)，1.38(s，9H)。
步骤3：
(S)-1-(3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250001461
向(S)-3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(29g，78mmol)于DCM(300mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(70mL)。将混合物在室温搅拌2h。真空浓缩溶剂并将粗残余物再溶于DMF(100mL)。将混合物冷却至0℃，然后逐滴添加三乙胺(30g，156mmol)和乙酸酐(8.7g，86mmol)。将混合物在室温再搅拌2h。在0℃用水(200mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(150mL x 3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝30∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(中间体G，21.3g，87％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.78-4.67(m，1H)，4.45-4.29(m，2H)，4.15-4.06(m，2H)，3.96-3.92(m，2H)，3.88-3.70(m，2H)，2.71-2.67(m，2H)，2.38-2.34(m，2H)，2.16(s，3H)。
中间体H和I的通用操作
Figure BDA0001360863250001471
步骤1：
甲磺酸四氢-2H-吡喃-4-基酯
Figure BDA0001360863250001472
在0℃，在氮气气氛下，向四氢-2H-吡喃-4-醇(5g，49.0mmol)和三乙胺(5.94g，58.7mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(16.8g，146.9mmol)。将混合物在室温搅拌5h。添加水(100mL)并用DCM(100mL x 2)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(4g，45％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.85-4.81(m1H)，3.90-3.87(m，2H)，3.52-3.46(m，2H)，2.99(s，3H)，2.01-1.97(m，2H)，1.83-1.80(m，2H)。
步骤2：
3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250001473
向3-溴-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体A，6g，19.8mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加Cs2CO3(19.5g，59.6mmol)和甲磺酸四氢-2H-吡喃-4-基酯(3.9g，21.8mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至80℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物。将混合物用EtOAc(100mL)稀释并用盐水(100mL x 2)洗涤。真空浓缩有机层。通过硅胶色谱(石油醚∶叔丁基甲基醚∶THF＝自10∶1∶1至2∶1∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(中间体H，3.2g，47％)，其为透明油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.35-4.25(m，1H)，4.17(s，2H)，3.95-3.93(m，2H)，3.62-3.57(m，2H)，3.42(t，J＝11.2Hz，2H)，2.74-2.73(m，2H)，1.98-1.89(m，2H)，1.80-1.77(m，2H)，1.41(s，9H)。
步骤3：
1-(3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250001481
在0℃，向3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体H，3.2g，8.3mmol)于DCM(20mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(20mL)。将混合物在室温搅拌2h。真空浓缩混合物并将残余物再溶于DCM(30mL)。将混合物冷却至0℃，然后逐滴添加三乙胺(2.1g，21mmol)和乙酸酐(0.93g，9.1mmol)。将混合物在室温再搅拌0.5h。用水(60mL)淬灭反应混合物。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝50∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(中间体I，2.1g，77％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.33-4.29(m，1H)，4.28(s 2H)，3.95-3.92(m，2H)，3.70-3.67(m，2H)，3.43-3.36(m，2H)，2.84-2.69(m，2H)，2.09-2.08(m，3H)，1.96-1.91(m，2H)，1.80-1.76(m，2H)。
中间体J的通用操作
Figure BDA0001360863250001491
步骤1：
3-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250001492
向小瓶中添加6-(1-甲基吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉(参见实施例65的步骤1，0.300g，1.41mmol)、3-溴-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(中间体H，0.625g，1.62mmol)、[1，3-双(2，6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(176mg，0.221mmol)、t-BuONa(0.270g，2.81mmol)和1，4-二噁烷(4.7mL)。将混合物用氩气气球排气，然后在氩气气氛下加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，添加DCM(5mL)并通过硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱(100％庚烷至100％EtOAc梯度)纯化粗残余物，得到标题化合物(0.311g，43％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(s，1H)，7.66(s，1H)，7.19(d，J＝2.1Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，6.41(d，J＝8.4Hz，1H)，4.31-4.20(m，1H)，4.02-3.91(m，4H)，3.82(s，3H)，3.61(t，J＝5.8Hz，2H)，3.57-3.50(m，2H)，3.44(dd，J＝12.7，10.6Hz，2H)，2.79(t，J＝6.4Hz，2H)，2.74(t，J＝5.9Hz，2H)，2.01-1.89(m，4H)，1.80(d，J＝13.0Hz，2H)，1.36(s，9H)。LCMSM/Z(M+H)520。
步骤2：
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250001501
向3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(311mg，0.600mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2mL)。将混合物在室温搅拌3h，然后经由逐滴添加饱和NaHCO3淬灭并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱(100％DCM至15％MeOH/DCM梯度)纯化，得到标题化合物(158mg，63％)，其为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.78(s，1H)，7.66(s，1H)，7.23(d，J＝2.1Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，6.48(d，J＝8.4Hz，1H)，4.39-4.28(m，1H)，4.07(dd，J＝11.7，4.3Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.83(s，2H)，3.66(t，J＝5.8Hz，2H)，3.57(dt，J＝12.5，8.3Hz，4H)，3.12(t，J＝6.2Hz，2H)，2.86(t，J＝6.4Hz，2H)，2.21(qd，J＝12.4，4.6Hz，2H)，2.04(p，J＝6.2Hz，2H)，1.87(dd，J＝13.7，4.0Hz，2H)。LCMS M/Z(M+H)419。
中间体K的通用操作
Figure BDA0001360863250001511
步骤1：
甲磺酸四氢-2H-噻喃-4-基酯
Figure BDA0001360863250001512
在0℃，在氮气气氛下，向四氢-2H-噻喃-4-醇(10g，84.6mmol)和三乙胺(35.4mL，253.8mmol)于DCM(150mL)中的溶液中逐滴添加甲磺酰氯(10.7mL，138.8mmol)。将混合物在25℃搅拌16h。添加水(100mL)并用DCM(100mL x 2)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(17g，粗制的)，其为黄色油状物，没有进一步纯化。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.73-4.69(m，1H)，3.19(s，3H)，2.76-2.63(m，4H)，2.17-2.16(m，2H)，1.87-1.84(m，2H)。
步骤2：
3-溴-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250001521
向3-溴-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体A，10g，33.1mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加Cs2CO3(27g，82.7mmol)和甲磺酸四氢-2H-噻喃-4-基酯(8.4g，43.0mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至80℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物。将混合物用EtOAc(100mL)稀释并用盐水(100mL x 2)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚∶叔丁基甲基醚∶THF＝自10∶1∶1至3∶1∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(5.9g，44％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.17(s，2H)，4.09-4.04(m，1H)，3.62-3.59(m，2H)，2.83-2.77(m，2H)，2.71-2.68(m，4H)，2.13-2.10(m，2H)，2.03-1.93(m，2H)，1.44(s，9H)。
步骤3：
3-溴-1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250001522
在0℃，向3-溴-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(2.0g，5.0mmol)于THF(10mL)和水(2mL)中的溶液中逐份添加Oxone(3.1g，5mmol)。将混合物在25℃搅拌2h。通过饱和Na2SO3水溶液淬灭反应混合物并用DCM(20mL x 3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(中间体K，2.1g，98％)，其为白色固体。LCMS M/Z(M+H)436。
中间体L的通用操作
Figure BDA0001360863250001531
1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-溴-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250001532
向3-溴-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体A，5g，16.6mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加Cs2CO3(19.5g，59.6mmol)和甲磺酸1-乙酰基哌啶-4-基酯(参见实施例75的步骤1，5.5g，24.8mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至90℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。将混合物用DCM(100mL)稀释并用盐水(80mL x 2)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚∶叔丁基甲基醚∶THF＝自10∶1∶1至2∶1∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(中间体L，2g，28％)，其为透明油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.50-4.41(m，1H)，4.38-4.29(m，1H)，4.16(s，2H)，3.94-3.85(m，1H)，3.64-3.57(m，2H)，3.21-3.09(m，1H)，2.75-2.58(m，3H)，2.03(s，3H)，1.91-1.80(m，3H)，1.73-1.61(m，1H)，1.41(s，9H)。
中间体M的通用操作
Figure BDA0001360863250001541
步骤1：
1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲腈
Figure BDA0001360863250001542
向7-溴-1，2，3，4-四氢喹啉(8g，37mmol)于1，4-二噁烷(50mL)和水(50mL)中的溶液中添加六氰基铁(II)酸钾三水合物(14g，37mmol)、KOAc(15g，151mmol)、甲磺酸合(2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(3g，3.7mmol)和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(1.6g，3.7mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至110℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。用EtOAc(100mL)稀释粗残余物，用水(50mL x 2)和盐水(50mL)洗涤。有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(5g，84％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)158。
步骤2：
1-(5-乙酰基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲腈
Figure BDA0001360863250001551
向1-(3-溴-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮(中间体I，1.0g，3.0mmol)于1，4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(240mg，0.3mmol)、2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯(142mg，0.3mmol)、1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲腈(482mg，3mmol)和t-BuONa(0.88g，9.1mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。用DCM(100mL)稀释粗残余物，用水(50mL x 3)和盐水(50mL)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝50∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(900mg，73％)，其为黄色固体。LCMSM/Z(M+H)406。
步骤3：
1-(5-乙酰基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-6-溴-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲腈
Figure BDA0001360863250001552
在0℃，向1-(5-乙酰基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-7-甲腈(900mg，2.2mmol)于DCM(5mL)中的溶液中逐份添加N-溴代琥珀酰亚胺(395mg，2.2mmol)。将混合物在室温搅拌1h。添加DCM(50mL)，用水(30mL x 3)和盐水(30mL)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(中间体M，1g，93％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)484。
中间体N和O的通用操作
Figure BDA0001360863250001561
步骤1：
3-(7-氰基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250001562
向3-溴-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(中间体H，10g，26mmol)于1，4-二噁烷(80mL)中的溶液中添加[1，3-双(2，6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(2g，2.6mmol)、1，2，3，4-匹氢喹啉-7-甲腈(4g，26mmol)和t-BuONa(7.3g，76mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。用DCM(100mL)稀释粗残余物，用水(50mLx 2)和盐水(50mL)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝100∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(8g，67％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)464。
步骤2：
3-(6-溴-7-氰基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250001571
在0℃，向3-(7-氰基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(8g，17mmol)于DCM(50mL)中的溶液中逐份添加N-溴代琥珀酰亚胺(3g，17mmol)。将混合物在26℃搅拌1h。添加DCM(80mL)，用水(30mL x 3)和盐水(30mL)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(9g，96％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)542。
步骤3：
6-溴-1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲腈
Figure BDA0001360863250001572
向3-(6-溴-7-氰基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(8g，14mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10mL，174mmol)。将反应混合物在26℃搅拌1h并真空浓缩。用DCM(100mL)稀释粗残余物，用饱和NaHCO3水溶液(50mL x 3)和盐水(50mL)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(6.3g，96％)，其为黄色固体，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)442。
步骤4：
3-(6-溴-7-氰基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酰胺
Figure BDA0001360863250001581
向6-溴-1-(1-四氢吡喃-4-基-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-7-甲腈(3.3g，7.5mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加三乙胺(6mL，44mmol)和N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(1.8g，15mmol)。将反应混合物在室温搅拌12h并真空浓缩。用DCM(100mL)稀释粗残余物，用水(50mL x 3)和盐水(50mL)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝50∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(中间体N，1.9g，51％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)500。
步骤5：
3-(7-氰基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酰胺
Figure BDA0001360863250001582
向3-(6-溴-7-氰基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(中间体N，1.0g，2mmol)于1，4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(157mg，0.2mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(95mg，0.2mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂戊环)(762mg，3mmol)和KOAc(393mg，4mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至80℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。用DCM(100mL)稀释粗残余物，用水(50mL x 3)和盐水(50mL)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝50∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(中间体O，1.2g，80％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)547。
中间体P和Q的通用操作
Figure BDA0001360863250001591
步骤1：
1-(3-(7-(二氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250001592
向1-(3-溴-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮(中间体I，8.0g，24.4mmol)于二噁烷(60mL)中的溶液中添加7-(二氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉(4.5g，24.4mmol)、(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(1.89g，2.4mmol)、2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯(1.1g，2.4mmol)和t-BuONa(7.0g，73.1mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝100∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(6g，57％)，其为浅黄色固体。LCMS M/Z(M+H)431。
步骤2：
1-(3-(6-溴-7-(二氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250001601
在0℃，向1-(3-(7-(二氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(6.0g，13.9mmol)于DCM(50mL)中的溶液中逐份添加N-溴代琥珀酰亚胺(1.7g，9.8mmol)。将混合物在室温搅拌1h。将混合物倾入水(30mL)中并用DCM(30mL x 2)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝50∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(中间体P，7.2g，粗制的)，其为黄色固体，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)509。
步骤3：
1-(3-(7-(二氟甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250001611
向1-(3-(6-溴-7-(二氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体P，1.0g，1.96mmol)于1，4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(154mg，0.20mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂戊环)(748mg，2.94mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(94mg，0.20mmol)和乙酸钾(385mg，3.93mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至80℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。添加DCM(100mL)，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤混合物。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝10∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(中间体Q，1.2g，粗制的)，其为黑色油状物，没有进一步纯化。
中间体R和S的通用操作
Figure BDA0001360863250001621
步骤1：
3-(7-(二氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250001622
向3-溴-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(中间体H，1.0g，2.6mmol)于1，4-二噁烷(8mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(201mg，0.26mmol)、2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯(121mg，0.26mmol)、7-(二氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉(527mg，2.6mmol)和t-BuONa(746mg，7.8mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。添加DCM(100mL)，用水(50mL x2)和盐水(50mL)洗涤混合物。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(720mg，55％)，其为黄色固体。LCMSM/Z(M+H)489。
步骤2：
3-(6-溴-7-(二氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250001631
向3-(7-(二氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(720mg，1.4mmol)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加N-溴代琥珀酰亚胺(250mg，1.4mmol)。将混合物在室温搅拌2h。添加DCM(30mL)并用水(10mL)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(850mg，92％)，其为黄色固体，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)567。
步骤3：
6-溴-7-(二氟甲基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250001632
向3-(6-溴-7-(二氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(0.78g，1.4mmol)于DCM(2mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(1mL，13mmol)。将混合物在室温搅拌1h并真空浓缩。添加DCM(30mL)，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(0.7g，粗制的)，其为黄色油状物，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)467。
步骤4：
3-(6-溴-7-(二氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酰胺
Figure BDA0001360863250001641
向6-溴-7-(二氟甲基)-1-(1-四氢吡喃-4-基-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-喹啉(0.7g，1.3mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加三乙胺(0.9mL，6.6mmol)和N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(330mg，2.6mmol)。将混合物在室温搅拌12h。添加DCM(50mL)，用水(30mL x 3)和盐水(30mL)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝50∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(中间体R，720mg，88％)，其为浅黄色油状物。LCMS M/Z(M+H)524。
步骤5：
3-(7-(二氟甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酰胺
Figure BDA0001360863250001642
向3-(6-溴-7-(二氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酰胺(中间体R，150mg，0.3mmol)于1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(23mg，0.03mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂戊环)(109mg，0.4mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(14mg，0.03mmol)、乙酸钾(57mg，0.6mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至80℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。添加DCM(50mL)，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤混合物。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝10∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(中间体S，0.2g，粗制的)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)572。
中间体T和U的通用操作
Figure BDA0001360863250001651
步骤1：
3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯和3-溴-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6，7-二氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250001661
在0℃，向3-溴-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体A，80.0g，264.8mmol)于THF(1.5L)中的溶液中逐份添加氢化钠(60％，12.71g，317.7mmol)。将混合物在室温搅拌0.5h。逐滴添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(52.97g，317.7mmol)并将混合物在室温再搅拌16h。将混合物用水(1L)淬灭并用EtOAc(500mL x 3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝5∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物的混合物(95g，83％)，其为黄色油状物。LCMS M/Z(M+H)434。
步骤2：
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250001662
向3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯和3-溴-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6，7-二氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(65.7g，151.9mmol)于1，4-二噁烷(200mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(5.9g，7.6mmol)、2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯(3.54g，7.6mmol)、7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉(20g，75.96mmol)和t-BuONa(21.9g，227.89mmol)。在氩气气氛下，将混合物加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(800mL)并用EtOAc(500mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(500mL x 3)，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝50∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(中间体T，9.1g，20％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(s，1H)，7.41(s，1H)，7.03(s，1H)，6.88(s，1H)，6.52(t，J＝55.6Hz，1H)，5.33(s，2H)，4.10(s，2H)，3.96(s，3H)，3.73-3.70(m，4H)，3.64(t，J＝8.0Hz，1H)，2.87-2.80(m.4H)，2.09-2.07(m，2H)，1.45(s，9H)，0.93(t，J＝8.0Hz，1H)，0.00(s，9H)。LCMS M/Z(M+H)615。
步骤3：
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250001671
向3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(8.5g，13.83mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵(1.0M于THF中，40mL，40mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至60℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，添加EtOAc(200mL)并用盐水(100mL x 3)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(中间体U，4.4g，66％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(s，1H)，7.42(s，1H)，7.03(s，1H)，6.87(s，1H)，6.52(t，J＝55.6Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.96(s，3H)，3.72-3.69(m，4H)，2.86-2.76(m.4H)，2.08-2.05(m，2H)，1.45(s，9H)。LCMS M/Z(M+H)485。
中间体V的通用操作
Figure BDA0001360863250001681
步骤1：
1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-醇
Figure BDA0001360863250001682
向4-哌啶醇(10.0g，98.86mmol)和3-氧杂环丁酮(7.12g，98.86mmol)于1，2-二氯乙烷(150mL)中的溶液中添加乙酸(0.59mL，9.89mmol)。在室温搅拌2h后，逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(41.91g，197.73mmol)。将所得混合物在室温再搅拌16h。添加MeOH(5mL)并用浓NH4OH(5mL)淬灭反应混合物，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝自30/1至10/1)纯化粗残余物，得到标题化合物(2.2g，14％)，其为淡黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.65-4.57(m，4H)，3.75-3.69(m，1H)，3.48-3.41(m，1H)，2.60-2.55(m，2H)，2.02-1.96(m，2H)，1.92-1.82(m，2H)，1.65-1.57(m，2H)。
步骤2：
甲磺酸1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基酯
Figure BDA0001360863250001691
在0℃，向1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-醇(2.2g，14.0mmol)和三乙胺(3.9mL，28.0mmol)于无水DCM(25mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(1.34mL，16.79mmol)。将混合物在室温搅拌2h。添加水(20mL)并用DCM(20mL)萃取。有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(2.6g，粗制的)，其为白色固体，没有进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.84-4.75(m，1H)，4.68-4.59(m，4H)，3.56-3.49(m，1H)，3.03(s，3H)，2.60-2.53(m，2H)，2.25-2.20(m，2H)，2.16-2.04(m，2H)，1.98-1.90(m，2H)。
步骤3：
3-溴-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250001692
向3-溴-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体A，2.0g，6.62mmol)和甲磺酸1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基酯(2.6g，11.05mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加Cs2CO3(6.47g，19.86mmol)。将混合物加热至90℃且保持8h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚∶叔丁基甲基醚∶THF＝自5∶1∶1至2∶1∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(中间体V，950mg，33％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.67-4.58(m，4H)，4.27(s，2H)，3.94-3.90(m，1H)，3.75-3.70(m，2H)，3.54-3.50(m，1H)，2.89-2.84(m，2H)，2.70-2.66(m，2H)，2.27-2.23(m，2H)，1.98-1.87(m，4H)，1.49(s，9H)。
实施例1
1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250001701
向1-[3-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(中间体E，8.2g，27.32mmol)、1，2，3，4-四氢喹啉(4.12mL，32.78mmol)和t-BuONa(5.25g，54.64mmol)于甲苯(80mL)中的溶液中添加4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(1.57g，2.73mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(1.25g，1.37mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至110℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(100mL)并用水EtOAc(100mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(100mL×3)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化，得到标题化合物(5.0g，44％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.01-6.92(m，2H)，6.65-6.61(m，1H)，6.49-6.44(m，1H)，5.47-5.44(m，1H)，4.93-4.90(m，2H)，4.86-4.83(m，2H)，4.06-4.04(m，2H)，3.70-3.58(m，4H)，2.80-2.74(m，4H)，2.04-1.91(m，5H)。LCMS M/Z(M+H)353。
以与实施例1类似的方式制备以下化合物：
实施例2-5
Figure BDA0001360863250001702
Figure BDA0001360863250001711
实施例6
1-[3-[6-(6-甲基-3-吡啶基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250001712
步骤1：
1-(3-(6-溴-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250001713
向中的溶液中1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(4.2g，11.9mmol)于DMF(40mL)添加N-溴代琥珀酰亚胺(2.55g，14.3mmol)。在氮气气氛下，将混合物在20℃搅拌12h。真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(5.0g，78％)，其为白色固体。LCMSM/Z(M+H)431。
步骤2：
1-[3-[6-(6-甲基-3-吡啶基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250001721
向1-[3-(6-溴-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(100mg，0.23mmol)、2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶(60.95mg，0.28mmol)和Na2CO3(49.15mg，0.46mmol)于1，4-二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(16.95mg，0.02mmol)。在氮气气氛下，将混合物在20℃搅拌12h，然后真空浓缩。通过反相色谱(乙腈18-48％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(38mg，36％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，7.86-7.84(m，1H)，7.38(s，1H)，7.29-7.24(m，1H)，6.60-6.54(m，1H)，5.49-5.42(m，1H)，4.94-4.84(m，4H)，4.12-4.10(m，2H)，3.69-3.62(m，4H)，2.93-2.82(m，2H)，2.78-2.62(m，2H)，2.46(s，3H)，2.05-1.94(m，5H)。LCMS M/Z(M+H)444。
以与实施例6的步骤2类似的方式制备以下化合物：
实施例7-26
Figure BDA0001360863250001722
Figure BDA0001360863250001731
Figure BDA0001360863250001741
Figure BDA0001360863250001751
实施例27
1-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-3-[6-(2-吡啶基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250001752
在氮气气氛下，向1-[3-(6-溴-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(100mg，0.2mmol)和三丁基(2-吡啶基)甲锡烷(85mg，0.2mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(27mg，0.02mmol)。将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。将所得残余物溶于EtOAc(200mL)并用水(200mL x 2)和盐水溶液(100mL)洗涤。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈10％-40％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(9mg，8％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.55(d，J＝4.4Hz，1H)，7.82-7.68(m，4H)，7.21-7.18(m，1H)，6.59-6.53(m，1H)，5.50-5.43(m，1H)，4.95-4.85(m，4H)，4.13-4.11(m，2H)，3.74-3.65(m，4H)，2.90(t，J＝6.0Hz，2H)，2.80-2.76(m，2H)，2.05-1.94(m，5H)。LCMS M/Z(M+H)430。
实施例28
1-[3-[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250001761
步骤1：
1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250001762
向1-[3-(6-溴-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(5g，11.6mmol)、Na2CO3(2.46g，23.2mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂戊环(8.83g，34.8mmol)于DMF(50mL)中的混合物添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(847mg，1.16mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至70℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝50∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(3.0g，27％)，其为红色油状物。LCMS M/Z(M+H)352。
步骤2：
1-[3-[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250001771
向3-溴-1-甲基-吡唑(40mg，0.25mmol)、1-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-3-[6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(100mg，0.21mmol)和Na2CO3(44mg，0.42mmol)于1，4-二噁烷(1mL)和水(0.25mL)的混合物中添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(15mg，0.02mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至100℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩滤液。通过反相色谱(乙腈22-52％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(16mg，17％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(s，1H)，7.41(s，1H)，7.35-7.30(m，1H)，6.49-6.43(m，2H)，5.45-5.40(m，1H)，4.91-4.88(m，2H)，4.84-4.80(m，2H)，4.07-4.04(m，2H)，3.79(s，3H)，3.64-3.58(m，4H)，2.82-2.80(m，2H)，2.76-2.61(m，2H)，2.01-1.89(m，5H)。LCMS M/Z(M+H)433。
以与实施例28的步骤2类似的方式制备以下化合物：
实施例29-43
Figure BDA0001360863250001772
Figure BDA0001360863250001781
Figure BDA0001360863250001791
实施例44
1-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(6-嘧啶-4-基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-6，7-二氢-4-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250001801
步骤1：
1-[3-[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250001802
向1-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-3-[6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(300mg，0.44mmol)、2，4-二氯嘧啶(78mg，0.53mmol)和Na2CO3(93mg，0.88mmol)于1，4-二噁烷(3.0mL)和水(1.0mL)中的溶液中添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(32mg，0.04mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至100℃且保持2h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝50∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(150mg，62％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)465。
步骤2：
1-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(6-嘧啶-4-基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-6，7-二氢-4-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250001803
向1-[3-[6-(2-氯嘧啶-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(50mg，0.09mmol)于MeOH(2.0mL)中的溶液中添加10％Pd/C(10mg，0.1mmol)。在氢气气氛(15Psi)下，将混合物在25℃搅拌12h。过滤混合物并真空浓缩滤液。通过反相色谱(乙腈20-16％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(8mg，19％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，8.67(d，J＝5.6Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.90-7.84(m，2H)，6.60-6.54(m，1H)，5.50-5.45(m，1H)，4.92-4.85(m，4H)，4.14-4.12(m，2H)，3.69-3.66(m，4H)，2.92-2.79(m，4H)，2.05-1.94(m，5H)。LCMS M/Z(M+H)431。
实施例45
1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250001811
向(S)-1-(3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体G，200mg，0.64mmol)、1，2，3，4-四氢喹啉(85mg，0.64mmol)和t-BuONa(123mg，1.28mmol)于1，4-二噁烷(2.0mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2’，6’-二-异丙氧基-1，1’-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(ii)甲基叔丁基醚加合物(52mg，0.064mmol)和2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯(30mg，0.064mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩滤液。通过反相色谱(乙腈38-68％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(37mg，16％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.99(d，J＝7.2Hz，1H)，6.95-6.88(m，1H)，6.63-6.60(m，1H)，6.44-6.39(m，1H)，4.98-4.81(m，1H)，4.07-3.94(m，4H)，3.82-3.68(m，4H)，3.57-3.52(m，2H)，2.84-2.70(m，4H)，2.33-2.19(m，2H)，2.06-1.93(m，5H)。LCMS M/Z(M+H)367。
实施例46
5-[1-[5-乙酰基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]-3，4-二氢-2H-喹啉-6-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001360863250001821
步骤1：
(S)-1-(3-(6-溴-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250001822
向(S)-1-(3-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(1.3g，3.55mmol)于DMF(13mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(695mg，3.9mmol)。在氮气气氛下，将混合物在20℃搅拌12h。添加水(100mL)并用EtOAc(50mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(30mL×3)洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝50∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.7g，86％)，其为黄色油状物。LCMS M/Z(M+H)445。
步骤2：
5-[1-[5-乙酰基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]-3，4-二氢-2H-喹啉-6-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001360863250001823
向N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2-甲酰胺(141mg，0.54mmol)和1-[3-(6-溴-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(200mg，0.45mmol)于1，4-二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(33mg，0.04mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至100℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩滤液。通过反相色谱(乙腈22-16％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(27mg，12％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(s，1H)，8.71-8.69(m，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.42-7.38(m，1H)，6.57-6.51(m，1H)，4.95-4.92(m，1H)，4.14-4.12(m，2H)，4.02-3.90(m，2H)，3.83-3.80(m，4H)，3.60-3.59(m，2H)，2.90-2.82(m，4H)，2.88(s，3H)，2.35-2.15(m，2H)，2.07-1.96(m，5H)。LCMS M/Z(M+H)501。
以与实施例46的步骤2类似的方式制备以下化合物：
实施例47-50
Figure BDA0001360863250001831
实施例51
1-[3-[6-(6-乙氧基-3-吡啶基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250001841
步骤1：
(S)-1-(3-(6-(6-氟吡啶-3-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250001842
向(S)-1-(3-(6-溴-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(762mg，1.70mmol)、2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶(382mg，1.70mmol)和Na2CO3(363mg，3.40mmol)于1，4-二噁烷(4.0mL)和水(1mL)中的溶液中添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(125mg，0.17mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝100∶1至20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(0.58g，73％)，其为黄色油状物。LCMS M/Z(M+H)462。
步骤2：
1-[3-[6-(6-乙氧基-3-吡啶基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250001851
向(S)-1-(3-(6-(6-氟吡啶-3-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(170mg，0.37mmol)于EtOH(3.0mL)中的溶液中添加EtONa(1.0M于EtOH中，0.55mL，0.55mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至80℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩滤液。通过反相色谱(乙腈30-60％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(11mg，6％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(S，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.26-7.19(m，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，6.52-6.40(m，1H)，4.91-4.88(m，1H)，4.33-4.28(m，2H)，4.17-4.07(m，2H)，4.06-3.91(m，2H)，3.86-3.65(m，4H)，3.63-3.56(m，2H)，2.90-2.68(m，4H)，2.30-2.25(m，2H)，2.09-1.93(m，5H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)488。
实施例52
4-[1-[5-乙酰基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]-3，4-二氢-2H-喹啉-6-基]-1-甲基-吡唑-3-甲腈
Figure BDA0001360863250001852
步骤1：
(S)-1-(1-(四氢呋喃-3-基)-3-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250001861
向1-[3-(6-溴-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(1.7g，3.82mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂戊环(2.91g，11.45mmol)、AcOK(748mg，7.63mmol)于DMF(17mL)中的混合物中添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(279mg，0.38mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至100℃且保持2h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝100∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(0.9g，40％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)493。
步骤2：
4-[1-[5-乙酰基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]-3，4-二氢-2H-喹啉-6-基]-1-甲基-吡唑-3-甲腈
Figure BDA0001360863250001862
向4-溴-1-甲基-吡唑-3-甲腈(91mg，0.49mmol)、1-[1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-3-[6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(200mg，0.41mmol)和Na2CO3(86mg，0.81mmol)于1，4-二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中的混悬液中添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(30mg，0.04mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至100℃且保持2h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩滤液。通过反相色谱(乙腈36-16％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(22mg，11％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，7.28(s，1H)，7.19(d，J＝6.4Hz，1H)，6.53-6.46(m，1H)，4.96-4.85(m，1H)，4.12-4.11(m，2H)，4.00-3.95(m，2H)，3.93(s，3H)，3.81-3.70(m，4H)，3.57-3.56(m，2H)，2.83-2.80(m，4H)，2.28-2.24(m，2H)，2.06-1.95(m，5H)。LCMS M/Z(M+H)472。
以与实施例52的步骤2类似的方式制备以下化合物：
实施例53-58
Figure BDA0001360863250001871
Figure BDA0001360863250001881
实施例59
5-[1-(5-乙酰基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-6-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001360863250001882
步骤1：
1-(3-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250001883
向1-(3-溴-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮(中间体I，1.8g，5.48mmol)于1，4-二噁烷(16mL)中的溶液中添加1，2，3，4-四氢喹啉(0.7mL，5.48mmol)、(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(426mg，0.55mmol)、2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯(256mg，0.55mmol)和t-BuONa(2.1g，21.94mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过色谱柱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.7g，73％)，其为黄色固体。
步骤2：
1-(3-(6-溴-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250001891
在室温，向1-(3-(6-溴-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(1.7g，4.02mmol)于DCM(20mL)中的溶液中逐份添加N-溴代琥珀酰亚胺(787mg，4.42mmol)。将混合物在室温搅拌1h。真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(2g，90％)，其为黄色固体。
步骤3：
5-[1-(5-乙酰基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-6-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001360863250001892
向1-(3-(6-溴-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(200mg，0.36mmol)于二噁烷(10mL)和水(2mL)中的溶液中添加N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2-甲酰胺(96mg，0.36mmol)、K2CO3(152mg，1.10mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(26mg，0.036mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至110℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝15∶1)纯化残余物，得到标题化合物(59mg，26％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.20-8.17(m，1H)，8.00-7.94(m，2H)，7.33(s，1H)，7.24-7.21(m，1H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，4.31-4.12(m，5H)，3.92(t，J＝6.0Hz，1H)，3.76-3.70(m，3H)，3.53(t，J＝12Hz，1H)，3.06(t，J＝4.8Hz，1H)，2.96-2.92(m，2H)，2.83-2.75(m，2H)，2.33-2.30(m，2H)，2.18-2.06(m，5H)，1.89-1.85(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)515。
以与实施例59的步骤3类似的方式制备以下化合物：
实施例60-64
Figure BDA0001360863250001901
Figure BDA0001360863250001911
实施例65
1-[1-甲基-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250001912
步骤1：
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250001913
向6-溴-1，2，3，4-四氢喹啉(17.0g，80.16mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(25.0g，120.23mmol)和K2CO3(33.2g，240.47mmol)于二噁烷/H2O(5∶1，150mL)中的溶液中添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(5.8g，8.02mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(8.0g，47％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.71(s，1H)，7.62(s，1H)，7.07(d，J＝6.0Hz，2H)，6.50(d，J＝8.4Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.23(t，J＝5.2Hz，2H)，2.75(t，J＝6.4Hz，2H)，1.94-1.88(m，2H)。
步骤2：
1-[1-甲基-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250001921
向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉(300mg，0.98mmol)、1-(3-溴-1-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体B，280mg，1.08mmol)、(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(84mg，0.10mmol)和2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯(47mg，0.10mmol)于二噁烷(3mL)中的溶液中添加t-BuONa(284mg，2.95mmol)。将混合物在微波中在120℃辐照30min。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝30∶1)纯化粗残余物，以得到粗产物，通过反相色谱(乙腈30-60％/0.1％NH4HCO3/水)进一步纯化，得到标题化合物(30mg，8％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(s，1H)，7.66(s，1H)，7.18(s，1H)，7.10-7.07(m，1H)，6.42-6.37(m，1H)，4.06(s，2H)，3.80(s，3H)，3.72-3.63(m，5H)，3.53-3.50(m，2H)，2.77(s，3H)，2.64-2.49(m，1H)，2.04-1.91(m，5H)。LCMS M/Z(M+H)391。
以与实施例65类似的方式制备以下化合物：
实施例66-69
Figure BDA0001360863250001922
Figure BDA0001360863250001931
实施例70和71
1-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮和1-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250001932
使用手性SFC(Chiralcel OJ 250×30mm I.D.，5um；超临界CO2/EtOH(0.1％NH3H2O)＝65∶35，50mL/min)分离外消旋1-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(实施例66，75mg)，得到1-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(23mg，第一峰)和1-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(30mg，第二峰)。将绝对构型任意归属于各对映异构体。实施例70：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(s，1H)，7.68(s，1H)，7.20(s，1H)，7.15-7.06(m，1H)，6.49-6.37(m，1H)，4.93-4.85(m，1H)，4.14-4.06(m，2H)，4.05-3.92(m，2H)，3.87-3.65(m，7H)，3.62-3.48(m，2H)，2.83-2.78(m，4H)，2.37-2.18(m，2H)，2.06-1.94(m，5H)。LCMS M/Z(M+H)447。实施例71：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(s，1H)，7.68(s，1H)，7.20(s，1H)，7.15-7.06(m，1H)，6.49-6.37(m，1H)，4.93-4.85(m，1H)，4.14-4.06(m，2H)，4.05-3.92(m，2H)，3.87-3.65(m，7H)，3.62-3.48(m，2H)，2.83-2.78(m，4H)，2.37-2.18(m，2H)，2.06-1.94(m，5H)。LCMSM/Z(M+H)447。
实施例72
1-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢吡喃-2-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250001941
步骤1：
1-(3-溴-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250001942
在0℃，向3-溴-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(10.0g，33.1mmol)于DCM(80mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(40mL，538.6mmol)。将混合物在室温搅拌2h。真空浓缩混合物，得到3-溴-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(5.9g，70.6％)，将其溶于DCM(100mL)。在0℃，向混合物中逐滴添加三乙胺(18.4mL，132.4mmol)和乙酸酐(2.7g，26.5mmol)。将混合物在0℃再搅拌1h。用水(100mL)淬灭反应混合物并用DCM(200mL x 2)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(7.0g，87％)，其为浅绿色固体。
步骤2：
1-(3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250001951
在25℃，向1-(3-溴-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮(6.0g，20.2mmol)和对甲苯磺酸(1.7g，10.1mmol)于THF(40mL)中的溶液中逐滴添加3，4-二氢-2H-吡喃(3.4g，40.3mmol)。将混合物加热至100℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩滤液，得到标题化合物(7.0g，64％)，其为棕色固体。LCMS M/Z(M+H)328。
步骤3：
1-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢吡喃-2-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250001952
向1-(3-溴-1-四氢吡喃-2-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮(7.0g，12.6mmol)于1，4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加t-BuONa(3.6g，37.8mmol)、6-(1-甲基吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉(3.2g，15.1mmol)、(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(0.98g，1.3mmol)和2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯(0.59g，1.3mmol).在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤反应混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝10∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(5.8g，85％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(s，1H)，7.68(s，1H)，7.21(s，1H)，7.14-7.10(m，1H)，6.45-6.39(m，1H)，5.30-5.28(m，1H)，4.13-4.09(m，1H)，4.01-3.87(m，2H)，3.82(s，3H)，3.62-3.61(m，1H)，3.58-3.53(m，3H)，2.87-2.76(m，4H)，2.25-2.13(m，1H)，2.06(s，2H)，1.97-1.93(m，3H)，1.86-1.80(m，1H)，1.64-1.45(m，4H)。LCMS M/Z(M+H)461。
实施例73
1-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-2-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250001961
步骤1：
1-(3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250001962
在0℃，向1-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢吡喃-2-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(5.8g，12.6mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中逐滴添加HCl/MeOH(4M，10mL，40mmol)并搅拌2h。真空浓缩混合物。将粗残余物溶于H2O(30mL)并用饱和Na2CO3水溶液调节pH至7左右。用EtOAc(30mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(3.7g，62％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)377。
步骤2：
1-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-2-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250001963
在室温，向1-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(200mg，0.53mmol)和对甲苯磺酸(46mg，0.27mmol)于THF(2mL)中的溶液中逐滴添加2，3-二氢呋喃(74mg，1.06mmol)。将混合物加热至60℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(10mL)并用EtOAc(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈32-62％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(22mg，9％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(s，1H)，7.68(s，1H)，7.20(s，1H)，7.14-7.10(m，1H)，6.48-6.42(m，1H)，5.95-5.92(m，1H)，4.15-4.09(m，1H)，4.02-3.95(m，1H)，3.88-3.82(m，5H)，3.72-3.61(m，2H)，3.57-3.54(m，2H)，2.81-2.78(m，4H)，2.58-2.50(m，2H)，2.21-2.18(m，2H)，2.06-1.93(m，5H)。LCMSM/Z(M+H)447。
实施例74
1-[1-(1，1-二氧代硫杂戊环-3-基)-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250001971
向1-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(步骤1，实施例73，200mg，0.53mmol)和1，8-二氮杂二环十一-7-烯(149mg，1.0mmol)于MeCN(5mL)中的溶液中添加2，3-二氢噻吩1，1-二氧化物(69mg，0.6mmol).将混合物加热至80℃且保持2h在氮气气氛下。使反应混合物冷却至室温后，添加水(20mL)并用EtOAc(20mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈16-46％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(60mg，25％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(s，1H)，7.65(s，1H)，7.18(s，1H)，7.12-7.07(m，1H)，6.48-6.42(m，1H)，5.14-5.06(m，1H)，4.06-4.04(m，2H)，3.79(s，3H)，3.76-3.68(m，3H)，3.60-3.45(m，3H)，3.38-3.36(m，1H)，2.84-2.73(m，4H)，2.58-2.52(m，2H)，2.06-1.93(m，5H)。LCMS M/Z(M+H)495。
实施例75
1-[4-[5-乙酰基-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-1-哌啶基]乙酮
Figure BDA0001360863250001981
步骤1：
甲磺酸1-乙酰基哌啶-4-基酯
Figure BDA0001360863250001982
在0℃，向1-(4-羟基-1-哌啶基)乙酮(200mg，1.4mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加三乙胺(212mg，2.1mmol)和甲磺酰氯(480mg，4.19mmol)。将混合物在25℃搅拌2h。添加水(50mL)并用DCM(50mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(300mg，粗制的)，其为黄色油状物，没有进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.98-4.92(m，1H)，3.83-3.81(m，1H)，3.67-3.65(m，1H)，3.58-3.56(m，1H)，3.43-3.41(m，1H)，3.06(s，3H)，2.01(s，3H)，2.00-1.88(m，4H)。
步骤2：
1-[4-[5-乙酰基-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-1-哌啶基]乙酮
Figure BDA0001360863250001983
向1-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(步骤1，实施例73，200mg，0.53mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加甲磺酸(1-乙酰基-4-哌啶基)酯(309mg，1.4mmol)和Cs2CO3(346mg，1.06mmol)。将混合物加热至60℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩滤液。通过反相色谱(乙腈30-60％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(26mg，9％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H)，7.67(s，1H)，7.19(s，1H)，7.12-7.08(m，1H)，6.44-6.38(m，1H)，4.47-4.44(m，1H)，4.30-4.28(m，1H)，4.11-4.09(m，2H)，3.89-3.70(m，5H)，3.54-3.51(m，2H)，3.32-3.10(m，2H)，2.84-2.67(m，4H)，2.06-1.73(m，7H)，2.03(s，3H)。LCMS M/Z(M+H)502。
实施例76
4-(5-乙酰基-3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-2-酮
Figure BDA0001360863250001991
步骤1：
4-(5-乙酰基-3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-1-苄基哌啶-2-酮
Figure BDA0001360863250001992
向1-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(步骤1，实施例73，300mg，0.80mmol)于MeCN(5mL)中的溶液中添加1-苄基-2，3-二氢吡啶-6-酮(298mg，1.59mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(243mg，1.59mmol)。将混合物加热至70℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(200mg，45％)，其为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.58(m，1H)，7.43-7.41(m，1H)，7.22-7.21(m，5H)，7.10-7.00(m，2H)，6.42-6.38(m，1H)，6.11-6.04(m，1H)，5.86-5.83(m，1H)，4.80-4.76(m，1H)，4.44-4.37(m，2H)，4.25-4.00(m，2H)，3.86-3.85(m，3H)，3.58-3.56m，1H)，3.60-3.55(m，3H)，3.42(s，3H)，3.35-3.15(m，3H)，2.81-2.62(m，4H)，2.27-2.06(m，9H)。LCMS M/Z(M+H)564。
步骤2：
4-(3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-2-酮
Figure BDA0001360863250002001
在-78℃，向NH3于THF中的饱和溶液(10mL)中添加钠(26mg，1.06mmol)。将混合物在相同温度搅拌10min，然后逐滴添加4-[5-乙酰基-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-1-苄基-哌啶-2-酮(60mg，0.11mmol)于THF(3mL)中的溶液。将混合物在-78℃再搅拌2h。将反应混合物用固体NH4Cl(200mg)淬灭并温热至室温。添加水(100mL)并用DCM(50mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(80mg，粗制的)，其为白色固体，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)432。
步骤3：
4-(5-乙酰基-3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-2-酮
Figure BDA0001360863250002002
在0℃，向4-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]哌啶-2-酮(80mg，0.19mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加三乙胺(0.026mL，0.19mmol)和乙酸酐(0.018mL，0.19mmol)。将混合物搅拌1小时，然后真空浓缩。通过反相色谱(乙腈6-36％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(5mg，6％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67-7.65(m，1H)，7.50-7.48(m，1H)，7.17-7.05(m，2H)，6.53-6.50(m，1H)，6.04(s，1H)，4.44-4.41(m，1H)，4.30-4.15(m，1H)，4.10-4.09(m，1H)，3.93-3.64(m，1H)，3.51-3.30(m，2H)，3.03-3.01(m，1H)，2.88-2.71(m.5H)，2.45-2.25(m，1H)，2.17-2.03(m，6H)。LCMS M/Z(M+H)474。
实施例77
1-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-吡咯烷-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002011
步骤1：
3-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250002012
在0℃，向3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2g，10.68mmol)和三乙胺(3.24g，32.05mmol)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加甲磺酰氯(1.47g，12.82mmol)。将混合物在室温搅拌3h。用DCM(20mL)稀释混合物并用盐水(10mL x 2)洗涤混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(2.1g，粗制的)，其为无色油状物，没有进一步纯化。
步骤2：
3-(5-乙酰基-3-溴-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250002021
向1-(3-溴-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(1.3g，5.33mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(19.5g，59.6mmol)和3-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.1g，7.99mmol)。将混合物加热至80℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，过滤反应混合物并真空浓缩。将残余物溶于EtOAc(40mL)并用盐水(20mL x 2)洗涤混合物。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/叔丁基甲基醚/THF＝自10∶1∶1至1∶10∶10)纯化粗残余物，得到标题化合物(680mg，31％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.41-4.39(m，2H)，3.92-3.87(m，1H)，3.82-3.70(m，2H)，3.66-3.43(m，4H)，2.88-2.76(m，4H)，2.33-2.31(m，2H)，2.20-2.17(m，3H)，1.48(s，9H)。
步骤3：
3-(5-乙酰基-3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250002022
向3-(5-乙酰基-3-溴-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(530mg，1.28mmol)于二噁烷(8mL)中的溶液中添加6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉(328mg，1.54mmol)、(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(104mg，0.13mmol)、2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯(60mg，0.13mmol)和t-BuONa(370mg，3.85mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(420mg，60％)，其为无色油状物。LCMS M/Z(M+H)546。
步骤4：
1-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-吡咯烷-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002031
在0℃，向3-(5-乙酰基-3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(420mg，0.77mmol)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(2mL)。将混合物在室温搅拌1h并真空浓缩。添加水(20mL)并用固体NaHCO3使混合物呈碱性至pH 8，然后用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到粗产物(220mg)，其为黄色固体。通过反相色谱(乙腈20-50％/0.1％NH4HCO3/水)纯化部分粗产物(100mg)，得到标题化合物(68mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H)，7.66(s，1H)，7.18(s，1H)，7.12-7.07(m，1H)，6.43-6.38(m，1H)，4.85-4.55(m，1H)，4.09-4.06(m，2H)，3.81(s，3H)，3.75-3.50(m，2H)，3.07-3.05(m，2H)，2.85-2.75(m，5H)，2.70-2.65(m，1H)，2.21-2.05(m，1H)，1.96-1.91(m，6H)。LCMS M/Z(M+H)446。
以与实施例77类似的方式制备以下化合物：
实施例78
Figure BDA0001360863250002032
实施例79
1-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002041
向1-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-吡咯烷-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(120mg，0.25mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加甲醛水溶液(30％，54mg，0.54mmol)、NaBH3CN(34mg，0.54mmol)和AcOH(0.2mL)。将混合物在室温搅拌1h。添加水(10mL)并用EtOAc(20mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈20-50％/0.1％NH4HCO3/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(18mg，17％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(s，1H)，7.66(s，1H)，7.19(s，1H)，7.12-7.08(m，1H)，6.43-6.37(m，1H)，4.77-4.73(m，1H)，4.11-4.10(m，2H)，3.81(s，3H)，3.75-3.60(m，2H)，3.55-3.50(m，2H)，3.01-2.90(m，1H)，2.81-2.78(m，3H)，2.65-2.60(m，2H)，2.55-2.50(m，2H)，2.30-2.05(m，7H)，1.75-1.65(m，3H)。LCMSM/Z(M+H)460。
以与实施例79类似的方式制备以下化合物：
实施例80
Figure BDA0001360863250002042
实施例81
1-(3-(3-(2，2-二氟乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H*吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250002051
步骤1：
(E)-3-(2-甲氧基乙烯基)喹啉
Figure BDA0001360863250002052
在0℃，向(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(22.9g，66.81mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M于己烷中，31mL，76.35mmol)。将所得深红色溶液在0℃搅拌5min，然后在0℃迅速添加至喹啉-3-甲醛(10g，63.63mmol)于THF(50mL)中的溶液中。将温度慢慢升至25℃并再搅拌1h。真空浓缩溶剂。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(5.5g，51％)，其为黄色油状物。
步骤2：
2-(喹啉-3-基)乙醛
Figure BDA0001360863250002053
在氮气气氛下，将(E)-3-(2-甲氧基乙烯基)喹啉(5.5g，29.69mmol)于HCl水溶液(5.5M，115mL)中混合物加热至80℃且保持1h。使反应混合物冷却至室温后，逐滴添加饱和NaHCO3水溶液(100mL x 2)并用EtOAc(200mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(5g，粗制的)，没有进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.89(s，1H)，8.76(s，1H)，8.13-8.10(m，1H)，8.03(s，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.75-7.71(m，1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.24(s，1H)，3.94(s，2H)。
步骤3：
3-(2，2-二氟乙基)喹啉
Figure BDA0001360863250002054
在0℃，向2-(喹啉-3-基)乙醛(5g，29.21mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加二乙基氨基三氟化硫(18.83mg，116.83mmol)。将混合物在室温搅拌12h。然后在0℃将混合物逐滴添加至饱和NaHCO3水溶液(600mL)并用DCM(1L x 2)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝5∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(900mg，16％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(s，1H)，8.13-8.08(m，2H)，7.83-7.81(m，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.60-7.58(m，1H)，6.05(t，J＝60.4Hz，1H)，3.40-3.30(m，2H)。
步骤4：
3-(2，2-二氟乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250002061
在0℃，向3-(2，2-二氟乙基)喹啉(900mg，4.66mmol)和NaBH3CN(1.5g，23.29mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中逐滴添加三氟化硼乙醚合物(1.18mL，9.32mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至70℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(10mL)并用EtOAc(50mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝5∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(230mg，25％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.02-6.95(m，2H)，6.66-6.62(m，1H)，6.51-6.49(m，1H)，5.98(t，J＝56.8Hz，1H)，3.42-3.39(m，1H)，3.08-3.04(m，1H)，2.95-2.91(m，1H)，2.60-2.54(m，1H)，2.33-2.19(m，1H)，1.96-1.90(m，2H)。
步骤5：
1-(3-(3-(2，2-二氟乙基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250002062
向3-(2，2-二氟乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉(260mg，1.32mmol)于1，4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加(S)-1-(3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体G，414mg，1.32mmol)、2-二环己基膦基-2＇，6＇-二-异丙氧基-1，1＇-联苯(62mg，0.13mmol)、(2-二环己基膦基-2＇，6＇-二-异丙氧基-1，1＇-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(96mg，0.13mmol)和t-BuONa(507mg，5.27mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(460mg，62％)，其为黄色油状物。LCMS M/Z(M+H)431。
步骤6：
1-(3-(6-溴-3-(2，2-二氟乙基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250002071
向1-(3-(3-(2，2-二氟乙基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(460mg，0.82mmol)于DCM(6mL)中的溶液中逐滴添加N-溴代琥珀酰亚胺(146mg，0.82mmol)并将混合物搅拌1h。真空浓缩溶剂并通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(400mg，76％)，其为黄色油状物。LCMS M/Z(M+H)509。
步骤7：
1-(3-(3-(2，2-二氟乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250002072
向1-(3-(6-溴-3-(2，2-二氟乙基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(400mg，0.76mmol)于1，4-二噁烷(12mL)和水(3mL)中的溶液中添加1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(163mg，0.76mmol)、[1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(56mg，0.076mmol)和K2CO3(326mg，2.36mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至110℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(50mL)并用EtOAc(50mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝50∶1)纯化粗残余物，得到粗化合物，通过反相色谱(乙腈20-50％/0.1％NH4HCO3/水)进一步纯化，得到标题化合物(80mg，27％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66-7.64(m，1H)，7.50-7.48(m，1H)，7.16-7.05(m，2H)，6.52-6.49(m，1H)，6.15-5.55(m，1H)，4.77-4.73(m，1H)，4.18-4.10(m，4H)，3.97-3.90(m，7H)，3.85-3.75(m，2H)，3.40-3.35(m，1H)，3.10-3.00(m，1H)，2.85-2.60(m，2H)，2.41-2.39(m，2H)，2.16-1.96(m，6H)。LCMS M/Z(M+H)511。
实施例82和83
(S，S)-1-[3-[3-(2，2-二氟乙基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮和(S，R)-1-[3-[3-(2，2-二氟乙基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002081
使用手性SFC(MG-II；Chiralpak AD 250×30mm I.D.，5um；超临界CO2/EtOH(0.1％NH3H2O)＝70∶30，60mL/min)分离外消旋1-[3-[3-(2，2-二氟乙基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(实施例81，65mg)，得到(S，S)-1-[3-[3-(2，2-二氟乙基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(19mg，第一峰)和(S，R)-1-[3-[3-(2，2-二氟乙基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(21mg，第二峰)。将绝对构型任意归属于各非对映异构体。实施例82：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.66(m，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.18-7.12(m，2H)，6.54-6.50(m，1H)，6.01-5.87(m，1H)，4.78-4.74(m，1H)，4.21-4.04(m，4H)，4.02-3.93(m，7H)，3.85-3.76(m，2H)，3.45-3.35(m，1H)，3.10-3.00(m，1H)，2.76-2.70(m，2H)，2.42-2.39(m，2H)，2.18-1.96(m，6H)。LCMS M/Z(M+H)511。实施例83：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65-7.63(m，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.18-7.06(m，2H)，6.51-6.48(m，1H)，5.99-5.96(m，1H)，4.78-4.74(m，1H)，4.27-4.10(m，4H)，4.00-3.90(m，7H)，3.85-3.75(m，2H)，3.45-3.35(m，1H)，3.10-3.00(m，1H)，2.74-2.66(m，2H)，2.40-2.39(m，2H)，2.16-1.95(m，6H)。LCMS M/Z(M+H)511。
实施例84
1-(5-乙酰基-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-3-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-7-甲腈
Figure BDA0001360863250002091
步骤1：
2-氨基-4-溴苯甲醛
Figure BDA0001360863250002092
向4-溴-2-硝基苯甲醛(10g，43.47mmol)于EtOH(50mL)和乙酸(50mL)中的溶液中添加Fe粉(7.28g，130.42mmol)。在氮气气氛下，将混合物在0℃搅拌40min。滤除不溶性固体并通过逐步添加固体NaHCO3调节滤液至pH＝8。将所得溶液用EtOAc(300mL×2)萃取，用饱和NaHCO3(100mL)和盐水(100mL)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝10∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(6g，64％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.79(s，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(s，2H)，6.99(s，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)。
步骤2：
7-溴-3-甲基喹啉
Figure BDA0001360863250002101
向2-氨基-4-溴苯甲醛(6g，28.2mmol)于甲苯(50mL)中的溶液中添加(E)-1-乙氧基丙-1-烯(6.07g，70.49mmol)和4-甲基苯磺酸(0.49g，2.82mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至回流且保持18h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝5∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(4g，57％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，8.19-8.17(m，2H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.73-7.70(m，1H)，2.47(s，3H)。
步骤3：
7-溴-3-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250002102
向7-溴-3-甲基-喹啉(2.5g，11.26mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中添加磷酸二苯酯(28.16mg，0.11mmol)和2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二甲酸二乙酯(6.84g，27mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至60℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝10∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(2.1g，83％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.51-6.48(m，1H)，6.00(s，1H)，3.18-3.16(m，1H)，2.76-2.71(m，1H)，2.65-2.61(m，1H)，2.27-2.21(m，1H)，1.85-1.83(m，1H)，0.95(d，J＝6.8Hz，1H)。
步骤4：
3-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲腈
Figure BDA0001360863250002103
向7-溴-3-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(1.2g，5.31mmol)于1，4-二噁烷(6mL)和水(6mL)中的溶液中添加六氰基铁(II)酸钾三水合物(1.57g，2.65mmol)、甲磺酸合(2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三-异丙基-1，1’-联苯)(2’-氨基-1，1’-联苯-2-基)钯(II)(422mg，0.53mmol)、2-(二环己基膦基)-2＇，4＇，6＇-三异丙基联苯(225mg，0.53mmol)和KOAc(65mg，0.66mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至100℃且保持1h。使反应混合物冷却至室温后，过滤反应混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝5∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(780mg，85％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)173。
步骤5：
1-(5-乙酰基-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲腈
Figure BDA0001360863250002111
向3-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲腈(430mg，2.5mmol)于1，4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加(S)-1-(3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体G，784mg，2.50mmol)、(2-二环己基膦基-2＇，6＇-二-异丙氧基-1，1＇-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(182mg，0.25mmol)、t-BuONa(720mg，7.49mmol)和2-二环己基膦基-2＇，6＇-二-异丙氧基-1，1＇-联苯(117mg，0.25mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(800mg，42％)，其为黄色油状物。LCMS M/Z(M+H)406。
步骤6：
1-(5-乙酰基-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-6-溴-3-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲腈
Figure BDA0001360863250002121
在0℃，向1-(5-乙酰基-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲腈(800mg，1.05mmol)于MeCN(6mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(186mg，1.05mmol)。在氮气气氛下，将混合物在搅拌0℃且保持2h。真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝16∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(600mg，56％)，其为黄色油状物。LCMS M/Z(M+H)486。
步骤7：
1-(5-乙酰基-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-3-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-7-甲腈
Figure BDA0001360863250002122
向1-(5-乙酰基-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-6-溴-3-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲腈(600mg，0.74mmol)于THF(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(309.27mg，1.49mmol)、(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三-异丙基-1，1’-联苯)(2’-氨基-1，1’-联苯-2-基)氯化钯(II)(58mg，0.07mmol)、Na2CO3(236mg，2.23mmol)和2-(二环己基膦基)-2＇，4＇，6＇-三异丙基联苯(35mg，0.07mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至60℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，过滤反应混合物并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈15-45％/0.1％NH4HCO3/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(150mg，37％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.88-7.83(m，1H)，7.76-7.75(m，1H)，7.21-7.16(m，1H)，6.73-6.70(m，1H)，4.80-4.78(m，1H)，4.26-4.11(m，4H)，4.05-3.90(m，6H)，3.79-3.78(m，1H)，3.75-3.60(m，1H)，3.30-3.25(m，1H)，2.91-2.78(m，3H)，2.60-2.50(m，1H)，2.42-2.39(m，1H)，2.18-2.08(m，4H)，1.12-1.08(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)486。
以与实施例84类似的方式制备以下化合物：
实施例85
Figure BDA0001360863250002131
实施例86
1-[3-[3-(羟基甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002132
步骤1：
喹啉-3-基甲醇
Figure BDA0001360863250002133
在0℃，向3-喹啉甲醛(6.0g，38.2mmol)于MeOH(60mL)中的溶液中逐份添加NaBH4(1.73g，45.8mmol)。将混合物在室温搅拌4h。用水(100mL)淬灭反应混合物，真空浓缩并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(5.6g，粗制的)，其为黄色油状物，没有进一步纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.88(s，1H)，8.23(s，1H)，8.03-7.95(m，2H)，7.74-7.70(m，1H)，7.60-7.57(m，1H)，5.53(s，1H)，4.73(d，J＝2.8Hz，2H)。
步骤2：
(1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)甲醇
Figure BDA0001360863250002141
在0℃，向3-喹啉基甲醇(5.6g，35.2mmol)和NaBH3CN(11.1g，175.9mmol)于MeOH(60mL)中的溶液中逐滴添加三氟化硼乙醚合物(28.5mL，105.5mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至70℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭反应混合物，除去有机层并用EtOAc(100mL x 3)萃取水层。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝20∶1至4∶1)纯化粗残余物，得到(1，2-二氢喹啉-3-基)甲醇(2.6g，46％)。将所得化合物溶于MeOH(25mL)并添加10％Pd/C(1.7g，1.61mmol)。在氢气气氛(15psi)下，将混合物在25℃搅拌12h。过滤反应混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝9∶1至2∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(840mg，32％)，其为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.83-6.80(m 2H)，6.42-6.37(m，2H)，5.59(s，1H)，4.62-4.59(m，1H)，3.41-3.40(m，1H)，3.33-3.29(m，2H)，2.86-2.84(m，1H)，2.63-2.62(m，1H)，2.39-2.33(m，1H)，1.89-1.85(m，1H)。
步骤3：
3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250002142
向1，2，3，4-四氢喹啉-3-基甲醇(840mg，5.15mmol)和咪唑(1.75g，25.7mmol)于THF(40mL)中的溶液中逐滴添加叔丁基-二甲基氯硅烷(1.71g，11.3mmol)。将混合物在室温搅拌16h。添加盐水(40mL)并用EtOAc(40mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝40∶1至9∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.2g，84％)，其为黄色油状物。LCMS M/z(M+H)365。
步骤4：
1-(3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250002151
向1-[3-溴-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(中间体G，1.2g，3.82mmol)于1，4-二噁烷(12mL)中的溶液中添加叔丁醇钠(532mg，5.54mmol)、叔丁基-二甲基-(1，2，3，4-四氢喹啉-3-基甲氧基)硅烷(615mg，2.22mmol)、(2-二环己基膦基-2＇，6＇-二-异丙氧基-1，1＇-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(375mg，0.46mmol)和2-二环己基膦基-2＇，6＇-二-异丙氧基-1，1＇-联苯(214mg，0.46mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝100∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.2g，61％)，其为黄色油状物。LCMS M/Z(M+H)511。
步骤5：
1-(3-(6-溴-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250002152
在0℃，向1-[3-[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(1.2g，2.35mmol)于DCM(90mL)中的溶液中逐滴添加N-溴代琥珀酰亚胺(376mg，2.11mmol)。将混合物在0℃搅拌0.5h，用水(100mL)淬灭，并用DCM(100mL x 2)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝50∶1至20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.16g，84％)，其为浅黄色油状物。LCMS M/z(M+H)591。
步骤6：
1-(3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250002161
向1-[3-[6-溴-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(0.6g，1.02mmol)于1，4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的溶液中添加Na2CO3(324mg，3.05mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡唑(254mg，1.22mmol)和[1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(85mg，0.10mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝50∶1至20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(340mg，57％)，其为黄色油状物。LCMS M/Z(M+H)591。
步骤7：
1-[3-[3-(羟基甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002171
向1-[3-[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(340mg，0.58mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵(1.0M于THF中，0.69mL，0.69mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至80℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(10mL)并用EtOAc(5mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈23-53％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(102mg，37％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(s，1H)，7.68(s，1H)，7.21(s，1H)，7.13-7.10(m，1H)，6.45-6.39(m，1H)，4.95-4.70(m，1H)，4.68(br s，1H)，4.08-3.96(m，4H)，3.82-3.67(m，7H)，3.45-3.50(m，2H)，3.27-3.25(m，2H)，2.83-2.62(m，3H)，2.54-2.52(m，1H)，2.33-2.25(m，2H)，2.06-1.93(m，4H)。LCMS M/Z(M+H)477。
以与实施例86类似的方式制备以下化合物：
实施例87
Figure BDA0001360863250002172
实施例88和89
(S，R)-1-[3-[3-(羟基甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮和(S，S)-1-[3-[3-(羟基甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002181
使用手性SFC(SFC80；Chiralpak AD 250×30mm I.D.，5um；超临界CO2/MeOH+NH3·H2O＝55/45；50mL/min)分离外消旋1-[3-[3-(羟基甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(实施例86，76mg)，得到(S，R)-1-[3-[3-(羟基甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(24mg，第一峰)和(S，S)-1-[3-[3-(羟基甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(24mg，第二峰)。将绝对构型任意归属于各非对映异构体。实施例88：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H)，7.67(s，1H)，7.21(s，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.45-6.39(m，1H)，4.92-4.88(m，1H)，4.68-4.67(m，1H)，4.08-3.98(m，4H)，3.82-3.69(m，7H)，3.67-3.45(m，1H)，3.42-3.39(m，2H)，3.25-3.20(m，1H)，2.83-2.60(m，3H)，2.55-2.53(m，1H)，2.28-2.25(m，2H)，2.06-1.93(m，4H)。LCMS M/Z(M+H)477。实施例89：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H)，7.67(s，1H)，7.21(s，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.45-6.39(m，1H)，4.92-4.88(m，1H)，4.68-4.67(m，1H)，4.08-3.98(m，4H)，3.82-3.69(m，7H)，3.67-3.45(m，1H)，3.42-3.39(m，2H)，3.25-3.20(m，1H)，2.83-2.60(m，3H)，2.55-2.53(m，1H)，2.28-2.24(m，2H)，2.06-1.93(m，4H)。LCMS M/Z(M+H)477。
实施例90和91
(S，S)-1-[3-[4-(羟基甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮和(S，R)-1-[3-[4-(羟基甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002191
使用手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.，5um；超临界CO2/MeOH+NH3·H2O＝55/45；25mL/min)分离外消旋1-[3-[4-(羟基甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(实施例87，100mg)，得到(S，S)-1-[3-[4-(羟基甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(30mg，第一峰)和(S，R)-1-[3-[4-(羟基甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(34mg，第二峰)。将绝对构型任意归属于各非对映异构体。实施例90：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(s，1H)，7.68(s，1H)，7.29(s，1H)，7.14-7.10(m，1H)，6.45-6.39(m，1H)，4.90-4.83(m，2H)，4.07-3.80(m，4H)，3.69(s，3H)，3.68-3.60(m，8H)，2.89-2.83(m，2H)，2.73-2.65(m，1H)，2.28-2.24(m，2H)，2.06-1.92(m，5H)。LCMS M/Z(M+H)477。实施例91：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H)，7.67(s，1H)，7.28(s，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.42-6.38(m，1H)，4.92-4.87(m，2H)，3.69(s，3H)，3.68-3.60(m，8H)，2.89-2.83(m，2H)，2.73-2.60(m，1H)，2.26-2.21(m，2H)，2.05-1.84(m，5H)。LCMS M/Z(M+H)477。
实施例92
1-[3-[3-(甲氧基甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002192
在0℃，向1-[3-[3-(羟基甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(190mg，0.40mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加NaH(60％，19mg，0.48mmol)。在氮气气氛下，将混合物在0℃搅拌1h。在0℃逐滴添加MeI(68mg，0.48mmol)。将混合物在25℃再搅拌2h。用水(2mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(2mL x 3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈27-57％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(24mg，14％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(s，1H)，7.68(s，1H)，7.22(s，1H)，7.14-7.10(m，1H)，6.45-6.39(m，1H)，4.93-4.87(m，1H)，4.09-4.08(m，2H)，4.01-3.96(m，2H)，3.82-3.80(m，5H)，3.74-3.62(m，2H)，3.37-3.25(m，7H)，2.85-2.84(m，2H)，2.70-2.55(m，2H)，2.29-2.25(m，3H)，2.06-1.94(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)491。
实施例93
1-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002201
步骤1：
3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250002202
向1，2，3，4-四氢喹喔啉(50g，372.6mmol)于THF(200mL)和水(50mL)中的溶液中添加氢氧化钠(29.8g，745.3mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(89.5g，409.9mmol)。将混合物在室温搅拌16h。反应完成后，添加水(20mL)并用DCM(200mL×3)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝20∶1至4∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(17.0g，20％)，其为黄色固体。
步骤2：
7-溴-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250002211
在0℃，向3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-甲酸叔丁酯(17g，72.6mmol)于MeCN(150mL)中的溶液中逐份添加N-溴代琥珀酰亚胺(12.3g，68.9mmol)。将混合物在0℃搅拌1h。用水(200mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(200mL x 3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝20∶1至4∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(14.0g，62％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50(s，1H)，6.95-6.92(m，1H)，6.52-6.50(m，1H)，6.29(s，1H)，3.58-3.56(m，2H)，3.24-3.23(m，2H)，1.45(s，9H)。
步骤3：
7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250002212
向7-溴-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-甲酸叔丁酯(14g，44.7mmol)于THF(75mL)和水(15mL)中的溶液中添加[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯化钯-二环己基-[3-(2，4，6-三异丙基苯基)苯基]膦(3.5g，4.47mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(11.2g，53.6mmol)、Na2CO3(14.2g，134.1mmol)和二环己基-[3-(2，4，6-三异丙基苯基)苯基]膦(2.2g，4.5mmol).将混合物加热至60℃且保持16h。添加水(20mL)并用DCM(60mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝20∶1至3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(7.7g，55％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)315。
步骤4：
(S)-4-(5-乙酰基-1-(四氢呋喃-3-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250002221
向1-[3-溴-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(中间体G，6.5g，20.7mmol)于1，4-二噁烷(40mL)中的溶液中添加[2-(2-氨基乙基)苯基]-氯化钯，二环己基-[2-(2，6-二异丙氧基苯基)苯基]膦(1.5g，2.1mmol)、叔丁醇钠(5.96g，62.1mmol)、二环己基-[2-(2，6-二异丙氧基苯基)苯基]膦(965mg，2.1mmol)和7-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-甲酸叔丁酯(7.2g，22.8mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至110℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤反应混合物并浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(7g，53％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)548。
步骤5：
1-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002222
在0℃，向4-[5-乙酰基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]-7-(1-甲基吡唑-4-基)-2，3-二氢喹喔啉-1-甲酸叔丁酯(7g，12.8mmol)于MeOH(25mL)中的溶液中逐滴添加HCl/MeOH(4M，6.4mL，25.6mmol)。将混合物在搅拌0℃且保持2h，然后真空浓缩。添加水(30mL)并用饱和NaHCO3水溶液使混合物呈碱性至pH 7，然后用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物(3.9g)，其为棕色固体。通过反相色谱(乙腈18-48％/0.1％NH4HCO3/水)纯化粗产物(200mg)，得到标题化合物(103mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82(s，1H)，7.58(s，1H)，6.66(s，1H)，6.58-6.55(m，1H)，6.40-6.34(m，1H)，5.75(s，1H)，4.89-4.84(m，1H)，4.08-4.07(m，2H)，3.99-3.97(m，2H)，3.81-3.79(m，5H)，3.70-3.55(m，2H)，3.55-3.53(m，2H)，3.33-3.31(m，2H)，2.81-2.62(m，2H)，2.26-2.23(m，2H)，2.05-1.92(m，3H)。LCMSM/Z(M+H)448。
以与实施例93类似的方式制备以下化合物：
实施例94
Figure BDA0001360863250002231
实施例95
1-[3-[4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2，3-二氢喹喔啉-1-基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002232
在0℃，向1-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(实施例93，220mg，0.49mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加NaH(60％，24mg，0.59mmol)。将混合物在0℃搅拌1h，然后添加MeI(0.04mL，0.59mmol)。将混合物在室温搅拌4h。用水(5mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(5mL x 3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈50％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(30mg，13％)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(s，1H)，7.68(s，1H)，6.74(s，1H)，6.70-6.66(m，1H)，6.38-6.32(m，1H)，4.90-4.85(m，1H)，4.06-4.05(m，2H)，3.99-3.98(m，2H)，3.82-3.79(m，5H)，3.68-3.65(m，4H)，3.30-3.29(m，2H)，2.91(s，3H)，2.81-2.65(m，2H)，2.29-2.23(m，2H)，2.05-1.92(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)462。
实施例96
1-[3-(5-氯-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002241
步骤1：
5-氯喹啉
Figure BDA0001360863250002242
在0℃，向5-喹啉胺(9g，62.4mmol)于水(80mL)中的溶液中逐份添加浓HCl(5.2mL，62.4mmol)和NaNO2(6.5g，93.6mmol)。将混合物在0℃搅拌1h，然后在0℃逐滴添加CuCl(9.2g，93.7mmol)与浓HCl(5.2mL，62.4mmol)中的溶液。在0℃搅拌2h后，用饱和NaHCO3水溶液使混合物呈碱性至pH7，然后用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝9∶1至5∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(9.2g，90％)，其为透明油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99-8.98(m，1H)，8.51(d，J＝8.0Hz，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77-7.73(m，2H)，7.68-7.65(m，1H)。
步骤2：
5-氯-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250002243
在0℃，向5-氯喹啉(5.0g，30.7mmol)、NaBH3CN(7.7g，122.3mmol)于EtOH(200mL)中的溶液中逐滴添加浓HCl(10.2mL，122.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌15min，然后加热至60℃且保持2h。使反应混合物冷却至室温后，用NaOH(2N)碱化混合物至pH 9，然后用EtOAc(200mL x 3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝9∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(4.88g，95％)，其为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.85-6.81(m，1H)，6.49(d，J＝8.0Hz，1H)，6.41(d，J＝8.0Hz，1H)，5.98(s，1H)，3.15-3.12(m，2H)，2.65(t，J＝6.4Hz，2H)，1.83-1.79(m，2H)。
步骤3：
1-[3-(5-氯-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002251
向1-[3-溴-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(中间体G，1.0g，3.2mmol)于1，4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加5-氯-1，2，3，4-四氢喹啉(0.64g，3.8mmol)、t-BuONa(0.92g，9.6mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.29g，0.32mmol)和(5-二苯基膦基-9，9-二甲基-呫吨-4-基)-二苯基-膦(0.37g，0.64mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至110℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤反应混合物并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈70％-40％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.96-6.90(m，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，6.41-6.35(m，1H)，4.93-4.87(m，1H)，4.09-4.08(m，2H)，4.02-3.93(m，2H)，3.81-3.68(m，4H)，3.55-3.50(m，2H)，2.83-2.71(m，4H)，2.33-2.20(m，2H)，2.06-1.94(m，5H)。LCMS M/Z(M+H)401。
实施例97
1-[3-[5-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002261
步骤1：
(S)-1-(3-(6-溴-5-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-.二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250002262
在0℃，向1-[3-(5-氯-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(880mg，1.67mmol)于DCM(6mL)中的溶液中逐份添加N-溴代琥珀酰亚胺(281mg，1.6mmol)。将混合物在25℃搅拌0.5h，然后真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝50∶1至20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1g，95％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)481。
步骤2：
1-[3-[5-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002263
向1-[3-(6-溴-5-氯-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(1.0g，2.1mmol)于1，4-二噁烷(8mL)和水(2mL)中的溶液中添加Na2CO3(663mg，6.3mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡唑(477mg，2.3mmol)和[1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(152mg，0.21mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至100℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩滤液。通过反相色谱(乙腈40-70％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(430mg，32％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(s，1H)，7.63(s，1H)，7.13-7.08(m，1H)，6.47-6.41(m，1H)，4.95-4.85(m，1H)，4.12-4.10(m，2H)，4.01-3.99(m，2H)，3.86-3.69(m，7H)，3.58-3.48(m，2H)，2.87-2.68(m，4H)，2.32-2.15(m，2H)，2.07-1.96(m，5H)。LCMS M/Z(M+H)481。
以与实施例97类似的方式制备以下化合物：
实施例98
Figure BDA0001360863250002271
实施例99
1-[3-[3-乙基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002272
步骤1：
3-乙基喹啉
Figure BDA0001360863250002273
向3-溴喹啉(10.0g，48.06mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加二乙基锌(1M于THF中，192mL，192mmol)和[1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1.8g，4.81mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至70℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，添加饱和NH4Cl水溶液(50mL)并用EtOAc(50mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝9∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(5.2g，68％)，其为棕色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.79(s，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，1.36-1.32(m，2H)，1.34(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤2：
3-乙基-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250002281
向3-乙基喹啉(5.2g，32.68mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中添加NaBH3CN(6.2g，98.04mmol)和三氟化硼乙醚合物(9.3g，65.36mmol)。将混合物加热至80℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，添加饱和NaHCO3水溶液(100mL)并用EtOAc(100mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到3-乙基-1，2-二氢喹啉(5.0g，粗制的)，其为棕色油状物。向3-乙基-1，2-二氢喹啉(5.0g，30.83mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中添加10％Pd/C(1.0g)。在氢气气氛(15psi)下，将混合物在30℃搅拌16h。过滤混合物并真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝100∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.8g，33％)，其为棕色油状物。
步骤3：
6-溴-3-乙基-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250002282
向3-乙基-1，2，3，4-四氢喹啉(2.0g，12.30mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(2.0g，11.10mmol)。将混合物在30℃搅拌2h并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝100∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(2.0g，66％)，其为棕色固体。
步骤4：
3-乙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250002291
向6-溴-3-乙基-1，2，3，4-四氢喹啉(2.0g，5.50mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(1.4g，6.60mmol)和K2CO3(2.3g，16.49mmol)于二噁烷/H2O(25mL，4∶1)中的溶液中添加[1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(403mg，0.55mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至110℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝5∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(600mg，46％)，其为棕色固体。
步骤5：
1-[3-[3-乙基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002292
向3-乙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉(600mg，2.49mmol)和(S)-1-(3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体G，859mg，2.74mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2＇，6＇-二-异丙氧基-1，1＇-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(203mg，0.25mmol)、2-二环己基膦基-2＇，6＇-二-异丙氧基-1，1＇-联苯(116mg，0.25mmol)和t-BuONa(716mg，7.46mmol)。在氮气气氛下，将混合物在120℃搅拌且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩滤液。通过反相色谱(乙腈34-64％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(130mg，11％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H)，7.68(s，1H)，7.21(s，1H)，7.14-7.07(m，1H)，6.47-6.36(m，1H)，4.94-4.85(m，1H)，4.09(s，2H)，4.04-3.93(m，2H)，3.86-3.64(m，7H)，3.60(d，J＝11.6Hz，1H)，3.27-3.16(m，1H)，2.95-2.80(m，2H)，2.75-2.65(m，1H)，2.46(s，1H)，2.35-2.19(m，2H)，2.06(s，2H)，1.94(s，1H)，1.85(s，1H)，1.46-1.28(m，2H)，1.00-0.87(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)475。
实施例100和101
(S，R)-1-[3-[3-乙基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮和(S，S)-1-[3-[3-乙基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002301
使用手性SFC(SFC80；Chiralpak AD 250×30mm I.D.，5um；超临界CO2/MeOH+NH3·H2O＝55/45；50mL/min)分离外消旋1-[3-[3-乙基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(实施例99，104mg)，得到(S，R)-1-[3-[3-乙基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(26mg，第一峰)和(S，S)-1-[3-[3-乙基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(26mg，第二峰)。将绝对构型任意归属于各非对映异构体。实施例100：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H)，7.68(s，1H)，7.21(s，1H)，7.14-7.07(m，1H)，6.47-6.36(m，1H)，4.94-4.85(m，1H)，4.09(s，2H)，4.04-3.93(m，2H)，3.86-3.64(m，7H)，3.60(d，J＝11.6Hz，1H)，3.27-3.16(m，1H)，2.95-2.80(m，2H)，2.75-2.65(m，1H)，2.46(s，1H)，2.35-2.19(m，2H)，2.06(s，2H)，1.94(s，1H)，1.85(s，1H)，1.46-1.28(m，2H)，1.00-0.87(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)475。实施例101：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H)，7.68(s，1H)，7.21(s，1H)，7.14-7.07(m，1H)，6.47-6.36(m，1H)，4.94-4.85(m，1H)，4.09(s，2H)，4.04-3.93(m，2H)，3.86-3.64(m，7H)，3.60(d，J＝11.6Hz，1H)，3.27-3.16(m，1H)，2.95-2.80(m，2H)，2.75-2.65(m，1H)，2.46(s，1H)，2.35-2.19(m，2H)，2.06(s，2H)，1.94(s，1H)，1.85(s，1H)，1.46-1.28(m，2H)，1.00-0.87(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)475。
实施例102
1-[3-[7-氯-4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-((S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002311
步骤1：
7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250002312
向7-氯-4-甲基-喹啉(5g，28.15mmol)和氰基硼氢化钠(5.31g，84.45mmol)于MeOH(60mL)中的溶液中逐滴添加三氟化硼乙醚合物(3.41mL，56.3mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至70℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。添加EtOAc(100mL)并用水(100mL x 2)和盐水(100mL)洗涤混合物，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(3g，53％)，其为棕色固体。
步骤2：
1-(3-(7-氯-4-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250002313
向1-[3-溴-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(中间体G，5.19g，16.51mmol)于1，4-二噁烷(40mL)中的溶液中添加4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(1.91g，3.3mmol)、碳酸铯(16.14g，49.54mmol)、7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(3.33g，16.51mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.51g，1.65mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝50∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(3.1g，27％)，其为棕色固体。
步骤3：
1-(3-(6-溴-7-氯-4-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基基)乙酮
Figure BDA0001360863250002321
在0℃，向1-[3-(7-氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(3.4g，4.92mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(788mg，4.42mmol)。将混合物在26℃搅拌16h，然后在30℃搅拌0.5h。真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(2.7g，89％)，其为棕色固体。
步骤4：
1-[3-[7-氯-4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-((S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002322
向1-[3-(6-溴-7-氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(1.5g，3.04mmol)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(758mg，3.65mmol)于1，4-二噁烷(15mL)和水(3mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.26g，9.11mmol)和[1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(222mg，0.300mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，以得到粗产物(900mg)，其为棕色固体。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗产物(50mg)，得到标题化合物(18mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(s，1H)，7.70(s，1H)，7.26(s，1H)，6.56-6.45(m，1H)，4.92(s，1H)，4.21-4.10(m，2H)，4.07-3.96(m，2H)，3.89-3.66(m，7H)，3.62-3.50(m，2H)，3.00-2.70(m，3H)，2.30-2.17(m，2H)，2.12-1.93(m，4H)，1.70(d，J＝6.0Hz，1H)，1.34-1.20(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)495。
实施例103
1-(5-乙酰基-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-7-甲腈
Figure BDA0001360863250002331
向1-[3-[7-氯-4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(200mg，0.36mmol)于1，4-二噁烷(2mL)和水(2mL)中的溶液中添加KOAc(4.46mg，0.05mmol)、六氰基铁(II)酸钾三水合物(72mg，0.22mmol)、甲磺酸合(2-二-叔丁基膦基-2＇，4＇，6＇-三-异丙基-1，1＇-联苯)(2＇-氨基-1，1＇-联苯-2-基)钯(II)(32mg，0.04mmol)和2-二-叔丁基膦基-2＇，4＇，6＇-三异丙基联苯(28mg，0.04mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至110℃且保持1h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(110mg，62％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(s，1H)，7.82(s，1H)，7.42(s，1H)，6.80-6.71(m，1H)，4.94(s，1H)，4.16(d，J＝11.6Hz，2H)，4.05-3.93(m，2H)，3.89(s，3H)，3.85-3.70(m，4H)，3.64-3.53(m，2H)，3.07-2.98(m，1H)，2.89-2.72(m，2H)，2.34-2.22(m，2H)，2.11-1.97(m，4H)，1.80-1.70(m，1H)，1.37-1.28(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)486。
实施例104和105
(S，S)-1-(5-乙酰基-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-7-甲腈和(S，R)-1-(5-乙酰基-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-7-甲腈
Figure BDA0001360863250002341
使用手性SFC(Chiralpak AD 250mm x 30mm I.D.，5um；超临界CO2/MEOH+NH4OH＝75/25；60mL/min)分离外消旋1-(5-乙酰基-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-7-甲腈(实施例103，150mg)，得到(S，S)-1-(5-乙酰基-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-7-甲腈(32mg，第一峰)和(S，R)-1-(5-乙酰基-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-7-甲腈(27mg，第二峰)。将绝对构型任意归属于各非对映异构体。实施例104：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(s，1H)，7.82(s，1H)，7.42(s，1H)，6.80-6.71(m，1H)，4.94(s，1H)，4.16(d，J＝11.6Hz，2H)，4.05-3.93(m，2H)，3.89(s，3H)，3.85-3.70(m，4H)，3.64-3.53(m，2H)，3.07-2.98(m，1H)，2.89-2.72(m，2H)，2.34-2.22(m，2H)，2.11-1.97(m，4H)，1.80-1.70(m，1H)，1.37-1.28(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)486。实施例105：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(s，1H)，7.82(s，1H)，7.42(s，1H)，6.80-6.71(m，1H)，4.94(s.，1H)，4.16(d，J＝11.6Hz，2H)，4.05-3.93(m，2H)，3.89(s，3H)，3.85-3.70(m，4H)，3.64-3.53(m，2H)，3.07-2.98(m，1H)，2.89-2.72(m，2H)，2.34-2.22(m，2H)，2.11-1.97(m，4H)，1.80-1.70(m，1H)，1.37-1.28(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)486。
实施例106
1-[3-[4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002351
步骤1：
4-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250002352
向4-甲基喹啉(5.0g，34.9mmol)和NaBH3CN(8.78g，139.7mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中逐滴添加三氟化硼乙醚合物(37mL，70mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至70℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝10∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(4.0g，78％)，其为无色油状物。LCMS M/z(M+H)148。
步骤2：
6-溴-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250002353
向4-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(2.0g，13.6mmol)于DCM(20.0mL)中的溶液中逐份添加N-溴代琥珀酰亚胺(2.42g，13.6mmol)。在氮气气氛下，将混合物在30℃搅拌3h。使反应混合物冷却至室温后，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.0g，33％)，其为棕色油状物。
步骤3：
4-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250002361
向经搅拌的6-溴-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(750mg，3.32mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(830mg，3.98mmol)、K2CO3(1.38g，10mmol)于二噁烷/H2O(8mL，3∶1)的溶液添加[1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(121mg，0.166mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(10mL)并用EtOAc(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAC＝5∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(700mg，93％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(s，1H)，7.46(s，1H)，7.14(s，1H)，7.08-7.05(m，1H)，6.48(d，J＝8.4Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.33-3.26(m，2H)，3.93-3.90(m，1H)，2.00-1.97(m，1H)，1.70-1.66(m，1H)，1.31(d，J＝7.2Hz，3H)。
步骤4：
1-[3-[4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002362
向4-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉(400mg，1.76mmol)、(S)-1-(3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(634mg，2.11mmol)和t-BuONa(507mg，5.28mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2＇，6＇-二-异丙氧基-1，1＇-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(72mg，0.088mmol)和2-二环己基膦基-2＇，6＇-二-异丙氧基-1，1＇-联苯(39mg，0.088mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(10mL)并用EtOAc(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈25-55％/0.1％NH4HCO3/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(200mg，25％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.65(m，1H)，7.51-7.49(m，1H)，7.23-7.19(m，1H)，7.10-7.05(m，1H)，6.54-6.50(m，1H)，4.78-4.74(m，1H)，4.27-3.89(m，10H)，3.71-3.55(m，2H)，2.30-2.72(m，3H)，2.45-2.35(m，2H)，2.15-1.77(m，4H)，1.79-1.77(m，1H)，1.38-1.36(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)461。
以与实施例106类似的方式制备以下化合物：
实施例107-110
Figure BDA0001360863250002371
实施例111和112
(S，S)-1-[3-[4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮和(S，R)-1-[3-[4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002381
使用手性SFC(Chiralpak AD-350*4.6mm I.D.，3um；流动相：乙醇(0.05％二乙胺)于CO2中，自5％至40％；流速：60mL/min)分离外消旋1-[3-[4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(实施例106，190mg)，得到(S，S)-1-[3-[4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(92mg，第一峰)和(S，R)-1-[3-[4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(76mg，第二峰)。将绝对构型任意归属于各非对映异构体。实施例111：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.65(m，1H)，7.51-7.49(m，1H)，7.23-7.19(m，1H)，7.10-7.05(m，1H)，6.54-6.50(m，1H)，4.78-4.74(m，1H)，4.27-3.89(m，10H)，3.71-3.55(m，2H)，3.00-2.72(m，3H)，2.45-2.35(m，2H)，2.15-1.77(m，4H)，1.79-1.77(m，1H)，1.38-1.36(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)461。实施例112：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.65(m，1H)，7.51-7.49(m，1H)，7.23-7.19(m，1H)，7.10-7.05(m，1H)，6.54-6.50(m，1H)，4.78-4.74(m，1H)，4.27-3.89(m，10H)，3.71-3.55(m，2H)，3.00-2.72(m，3H)，2.45-2.35(m，2H)，2.15-1.77(m，4H)，1.79-1.77(m，1H)，1.38-1.36(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)461。
实施例113和114
(S，R)-1-[3-[3-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮和(S，S)-1-[3-[3-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002391
使用手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.，5um；超临界CO2/EtOH+NH3·H2O＝45/55；45ml/min)分离外消旋1-[3-[3-甲，基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(实施例110，85mg)，得到(S，R)-1-[3-[3-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(18mg，第一峰)和(S，S)-1-[3-[3-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(21mg，第二峰)。将绝对构型任意归属于各非对映异构体。实施例113：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(s，1H)，7.65(s，1H)，7.16(s，1H)，7.11-7.06(m，1H)，6.42-6.37(m，1H)，4.87-4.84(m，1H)，4.06(s，2H)，4.00-3.93(m，2H)，3.79(s，3H)，3.76-3.52(m，4H)，3.28-3.26(m，2H)，3.16-3.11(m，1H)，2.85-2.65(m，4H)，2.30-2.20(m，2H)，2.04-1.91(m，3H)，1.02-0.99(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)461。实施例114：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(s，1H)，7.65(s，1H)，7.16(s，1H)，7.11-7.06(m，1H)，6.43-6.37(m，1H)，4.88-4.84(m，1H)，4.06(s，2H)，4.01-3.92(m，2H)，3.79(s，3H)，3.77-3.52(m，4H)，3.28-3.26(m，2H)，3.19-3.11(m，1H)，2.85-2.65(m，4H)，2.30-2.19(m，2H)，2.04-1.91(m，3H)，1.01-0.99(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)461。
实施例115和116
(S，S)-1-[3-[4-乙基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮和(S，R)-1-[3-[4-乙基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002401
使用手性SFC(Chiralpak AD-H 250×4.6mm I.D.，5um流动相：40％乙醇(0.05％二乙胺)/CO2流速：60mL/min)分离外消旋1-[3-[4-乙基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(实施例108，100mg)，得到(S，S)-1-[3-[4-乙基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(33mg，第一峰)和(S，R)-1-[3-[4-乙基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(22mg，第二峰)。将绝对构型任意归属于各非对映异构体。实施例115：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66-7.64(m，1H)，7.50-7.47(m，1H)，7.18-7.04(m，2H)，6.54-6.49(m，1H)，4.75-4.73(m，1H)，4.17-4.10(m，3H)，4.00-3.90(m，7H)，3.71-3.64(m，3H)，2.72-2.70(m，3H)，2.43-2.34(m，2H)，2.14-1.94(m，5H)，1.81-1.78(m，1H)，1.61-1.59(m，1H)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)475。实施例116：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66-7.64(m，1H)，7.50-7.47(m，1H)，7.18-7.04(m，2H)，6.54-6.49(m，1H)，4.75-4.73(m，1H)，4.17-4.10(m，3H)，4.00-3.90(m，7H)，3.71-3.64(m，3H)，2.72-2.70(m，3H)，2.43-2.34(m，2H)，2.14-1.94(m，5H)，1.81-1.78(m，1H)，1.61-1.59(m，1H)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)475。
实施例117
1-[3-[3-环丙基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002402
步骤1：
3-环丙基喹啉
Figure BDA0001360863250002411
向3-溴喹啉(3.0g，14.4mmol)于甲苯/H2O(22mL，10∶1)中的溶液中添加环丙基硼酸(6.2g，7.21mmol)、乙酸钯(II)(162mg，0.72mmol)、三环己基膦(404mg，1.44mmol)和K3PO4(10.7g，50.5mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至100℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，添加EtOAc(40mL)并用H2O(50mL x 2)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(2.4g，98％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.95-7.93(m，1H)，7.87-7.85(m，1H)，7.65-7.63(m，1H)，7.56-7.54(m，1H)，2.16-2.11(m，1H)，1.08-1.06(m，2H)，0.89-0.86(m，2H)。
步骤2：
3-环丙基-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250002412
向3-环丙基喹啉(2.3g，13.6mmol)于无水甲苯(45mL)中的溶液中添加2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二甲酸二乙酯(8.3g，32.6mmol)和磷酸二苯酯(34mg，0.14mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至60℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝30∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(2.3g，98％)，其为白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.83-6.79(m，2H)，6.41-6.36(m，2H)，5.63(s，1H)，3.25-3.22(m，1H)，2.97-2.92(m，1H)，2.75-2.70(m，1H)，2.53-2.48(m，1H)，1.08-0.98(m，1H)，0.64-0.55(m，1H)，0.46-0.38(m，2H)，0.22-0.15(m，2H)。
步骤3：
1-(3-(3-环丙基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250002421
向(S)-1-(3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体G，200mg，0.64mmol)于二噁烷(8mL)中的溶液中添加3-环丙基-1，2，3，4-四氢喹啉(132mg，0.76mmol)、2-二环己基膦基-2＇，6＇-二-异丙氧基-1，1＇-联苯(30mg，0.06mmol)、(2-二环己基膦基-2＇，6＇-二-异丙氧基-1，1＇-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(52mg，0.06mmol)和t-BuONa(214mg，2.23mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，添加EtOAc(30mL)并用H2O(30mL x 2)洗涤混合物。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(150mg，粗制的)，其为黄色油状物，没有进一步纯化。LCMS M/z(M+H)407。
步骤4：
1-(3-(6-溴-3-环丙基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250002422
在0℃，向1-(1-环戊基-3-(3-环丙基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(150mg，粗制的)于DCM(4mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(41mg，0.23mmol)。在氮气气氛下，将混合物在0℃搅拌并逐渐升至室温且保持1h。添加DCM(30mL)并用H2O(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL x 2)洗涤混合物。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物(130mg，粗制的)，其为棕色油状物，没有进一步纯化。
步骤5：
1-[3-[3-环丙基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002431
向1-(3-(6-溴-3-环丙基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(630mg，1.3mmol)于THF/H2O(6mL，5∶1)中的溶液中添加1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(405mg，2.0mmol)、2-(二环己基膦基)-2＇，4＇，6＇-三异丙基联苯(62mg，0.13mmol)、(2-二环己基膦基-2＇，4＇，6＇-三-异丙基-1，1＇-联苯)(2＇-氨基-1，1＇-联苯-2-基)氯化钯(II)(102mg，0.13mmol)和K2CO3(448mg，3.24mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至60℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，添加EtOAc(100mL)并用H2O(60mL x 2)洗涤混合物。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液。通过反相色谱(乙腈32-62％/0.225％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(240mg，27％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H)，7.67(s，1H)，7.22(s，1H)，7.12-7.08(m，1H)，6.45-6.39(m，1H)，4.93-4.85(m，1H)，4.08(s，2H)，4.03-3.95(m，2H)，3.82(s，3H)，3.77-3.63(m，4H)，3.41-3.33(m，2H)，2.93-2.83(m，2H)，2.72-2.63(m，2H)，2.32-2.25(m，2H)，2.06，1.96(2s，3H)，1.30-1.19(m，1H)，0.74-0.63(m，1H)，0.50-0.40(m，2H)，0.29-0.17(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)487。
以与实施例117类似的方式制备以下化合物：
实施例118
Figure BDA0001360863250002432
Figure BDA0001360863250002441
实施例119和120
(S，S)-1-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-苯基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮和(S，R)-1-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-苯基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002442
使用手性SFC(Chiralpak AD 250mmx30mm I.D.，5um；超临界CO2/MeOH+NH4OH＝55/45；50mL/min)分离外消旋1-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-苯基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(实施例118，150mg)，得到(S，S)-1-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-苯基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(52mg，第一峰)和(S，R)-1-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-苯基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(64mg，第二峰)。将绝对构型任意归属于各非对映异构体。实施例119：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(s，1H)，7.70(s，1H)，7.40-7.27(m，5H)，7.27-7.21(m，1H)，7.20-7.13(m，1H)，6.53-6.47(m，1H)，4.90-4.87(m，1H)，4.18-3.91(m，4H)，3.84-3.59(m，9H)，3.28-3.16(m，1H)，3.14-2.96(m，2H)，2.86-2.65(m，2H)，2.31-2.16(m，2H)，2.10-1.88(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)523。实施例120：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(s，1H)，7.70(s，1H)，7.40-7.27(m，5H)，7.27-7.21(m，1H)，7.20-7.13(m，1H)，6.53-6.47(m，1H)，4.90-4.87(m，1H)，4.18-3.91(m，4H)，3.84-3.59(m，9H)，3.28-3.16(m，1H)，3.14-2.96(m，2H)，2.86-2.65(m，2H)，2.31-2.16(m，2)，2.10-1.88(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)523。
实施例121
1-[3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002451
步骤1：
喹啉-7-甲醛
Figure BDA0001360863250002452
在160℃，历时5min，向7-甲基喹啉(27.0g，189mmol)的溶液中逐份添加SeO2(21.0g，189mmol)。将混合物在搅拌160℃且保持8h。使反应混合物冷却至室温后，添加DCM(400mL)并通过硅藻土过滤混合物。真空浓缩有机层。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝10∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(14.0g，47％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.23(s，1H)，9.03(d，J＝2.8Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55-7.52(m，1H)。
步骤2：
7-(二氟甲基)喹啉
Figure BDA0001360863250002453
在0℃，历时20min，向7-(二氟甲基)喹啉(14.0g，89.2mmol)于DCM(150mL)中的溶液中逐滴添加二乙基氨基三氟化硫(65.0g，446mmol)。将混合物在室温搅拌16h。在0℃，将混合物倾入饱和NaHCO3水溶液(1L)中并用DCM(200mL x 2)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝5∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(13.0g，81％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(d，J＝2.8Hz，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，2H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44-7.41(m，1H)，6.78(t，J＝56.0Hz，1H)。
步骤3：
7-(二氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250002461
在0℃，历时20min，向7-(二氟甲基)喹啉(13.0g，72.6mmol)和NaBH3CN(23.0g，363mmol)于MeOH(150mL)中的溶液中逐滴添加三氟化硼乙醚合物(17.9mL，145mmol)。将混合物加热至90℃且保持24h。使反应混合物冷却至室温后，在0℃，将混合物倾入饱和NaHCO3水溶液(1L)中并用DCM(200mL x 2)萃取。将合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(8.0g，56％)，其为棕色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00(d，J＝7.2Hz，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.50(t，J＝56.8Hz，1H)，3.33(t，J＝5.6Hz，2H)，2.79(t，J＝6.4Hz，2H)，1.98-1.92(m，2H)。
步骤4：
6-溴-7-(二氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250002462
在0℃，历时20min，向7-(二氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉(7.0g，38.3mmol)于DCM(100mL)中的溶液中逐份添加N-溴代琥珀酰亚胺(6.9g，38.3mmol)。将混合物在室温搅拌16h。将混合物倾入水(100mL)中并用DCM(200mL x2)萃取。将合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝300∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(6.0g，60％)，其为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(s，1H)，6.78(t，J＝55.2Hz，1H)，6.72(s，1H)，3.31(t，J＝5.2Hz，2H)，2.74(t，J＝6.0Hz，2H)，1.95-1.87(m，2H)。
步骤5：
7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250002471
向6-溴-7-(二氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉(600mg，2.3mmol)于二噁烷(8mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加K2CO3(635mg，4.6mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(169mg，0.23mmol)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(478mg，2.3mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至110℃且保持18h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝40∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(520mg，86％)，其为黄色油状物。LCMS M/Z(M+H)264。
步骤6：
1-[3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002472
向7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉(263mg，1.0mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加1-(3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体I，327mg，1.0mmol)、(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(82mg，0.10mmol)、2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯(47mg，0.10mmol)和t-BuONa(288mg，3.0mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(26mg，6％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75(s，1H)，7.50(s，1H)，7.10(s，1H)，6.96-6.63(m，2H)，4.33-4.25(m，1H)，4.20-4.09(m，2H)，3.99-3.90(m，2H)，3.86(s，3H)，3.78-3.66(m，2H)，3.63-3.55(m，2H)，3.49-3.41(m，2H)，2.89-2.66(m，4H)，2.11-1.90(m，7H)，1.85-1.80(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)511。
以与实施例121类似的方式制备以下化合物：
实施例122-124
Figure BDA0001360863250002481
实施例125
1-[3-[7-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002482
步骤1：
6-溴-7-氯-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250002483
在0℃，向7-氯-1，2，3，4-四氢喹啉(14g，80mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(14.8g，80mmol)。将混合物在室温搅拌1h。添加水(100mL)并用DCM(100mLx 2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝100∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(7.1g，36％)，其为浅黄色固体。LCMS M/Z(M+H)246。
步骤2：
7-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250002491
向-溴-7-氯-1，2，3，4-四氢喹啉(2.1g，8.5mmol)于二噁烷/H2O(60mL，5∶1)中的溶液中6添加1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(1.9g，9.4mmol)、Na2CO3(1.8g，17mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(622mg，0.9mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至100℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝4∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(2.0g，95％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88-7.85(m，1H)，7.61(s，1H)，7.01(s，1H)，6.53(s，1H)，5.95(s，1H)，3.86-3.84(m，3H)，3.38-3.16(m，2H)，2.65-2.62(m，2H)，1.80-1.74(m，2H)。
步骤3：
1-[3-[7-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002492
向7-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉(247mg，1.0mmol)于二噁烷(3mL)和甲苯(3mL)中的溶液中添加t-BuONa(288mg，3.0mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(46mg，0.05mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(59mg，0.1mmol)和(S)-1-(3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体G，313mg，1.0mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至90℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(240mg，50％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(s，1H)，7.68(s，1H)，7.21-7.20(m，1H)，6.54-6.50(m，1H)，4.95-4.89(m，1H)，4.18-4.15(m，2H)，4.03-3.98(m，2H)，3.85-3.71(m，7H)，3.54-3.50(m，2H)，2.86-2.77(m，4H)，2.33-2.27(m，2H)，2.08-1.94(m，5H)。LCMSM/Z(M+H)481。
实施例126
1-[5-乙酰基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基1-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-7-甲腈
Figure BDA0001360863250002501
向1-(3-(7-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(200 mg，0.429mmol)于二噁烷(5mL)和H2O(3mL)中的溶液中添加KOAc(170mg，1.72mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(40mg，0.0429mmol)、2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(69mg，0.0858mmol)和六氰基铁(II)酸钾三水合物(1.0g，2.57mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持36h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过反相色谱(乙腈37-67％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(50mg，25％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(s，1H)，7.80(s，1H)，7.36(s，1H)，6.79-6.74(m，1H)，4.94-4.91(m，1H)，4.19-4.17(m，2H)，4.03-3.96(m，2H)，3.83-3.72(m，7H)，3.58-3.54(m，2H)，2.89-2.75(m，4H)，2.32-2.25(m，2H)，2.09-1.95(m，5H)。LCMS M/Z(M+H)472。
以与实施例126类似的方式制备以下化合物：
实施例127-133
Figure BDA0001360863250002502
Figure BDA0001360863250002511
实施例134
1-[3-[7-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002521
向1-[3-[7-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(150mg，0.313mmol)于甲苯(3mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加MeBF3K(116mg，0.939mmol)、乙酸钯(II)(7mg，0.0313mmol)、Cs2CO3(612mg，0.626mmol)和二(金刚烷-1-基)(丁基)膦(23mg，0.0616mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至100℃且保持18h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(21mg，15％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76(s，1H)，7.52(s，1H)，6.99-6.98(m，1H)，6.36-6.34(m，1H)，4.90-4.85(m，1H)，4.14-4.05(m，2H)，4.04-3.93(m，2H)，3.87-3.66(m，7H)，3.58-3.52(m，2H)，2.84-2.67(m，4H)，2.34-2.21(m，2H)，2.15(s，3H)，2.09-1.81(m，5H)。LCMS M/Z(M+H)461。
实施例135
1-[3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002522
步骤1：
1，2，3，4-四氢喹啉-3-醇
Figure BDA0001360863250002523
在80℃，向钠(41.2g，1.8mol)于EtOH(1200mL)中的溶液中添加喹啉-3-醇(20g，137.8mmol)。将混合物加热至80℃且保持2h。使反应混合物冷却至室温后，添加冰水(100mL)并用EtOAc(300mL x 3)萃取混合物。真空浓缩合并的有机层。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝10∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(10g，48％)，其为黄色油状物，LCMS M/Z(M+H)150。
步骤2：
3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250002531
向1，2，3，4-四氢喹啉-3-醇(5.0g，33.5mmol)和咪唑(11.4g，167.6mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加叔丁基-二甲基氯硅烷(12.6g，83.8mmol)。将混合物加热至80℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。添加EtOAc(100mL)并用水(100mLx 3)和盐水(100mL)洗涤混合物。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝10∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(3.5g，38％)，其为黄色油状物，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.86-6.82(m，2H)，6.47-6.40(m，2H)，5.64(s，1H)，4.09-4.05(m，1H)，3.22-3.19(m，1H)，2.93-2.80(m，2H)，2.63-2.57(m，1H)，0.87(s，9H)，0.09-0.01(m，6H)。
步骤3：
1-(3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250002532
向叔丁基-二甲基-(1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氧基)硅烷(260.79mg，0.99mmol)于1，4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加1-[3-溴-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(中间体G，313mg，0.99mmol)、二环己基-[2-(2，6-二异丙氧基苯基)苯基]膦(46.19mg，0.10mmol)和[1，3-双(2，6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(76.89mg，0.10mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝80∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(200mg，41％)，其为浅黄色固体。LCMS M/Z(M+H)497。
步骤4：
1-(3-(6-溴-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250002541
向1-[3-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(200mg，0.40mmol)于DCM(2mL)中的溶液中逐份添加N-溴代琥珀酰亚胺(71.66mg，0.40mmol)。将混合物在室温搅拌2h。添加水(20mL)并用DCM(20mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(280mg，粗制的)，其为黄色油状物，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)575。
步骤5：
1-(3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250002542
在氮气气氛下，将1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡唑(97.17mg，0.47mmol)、1-[3-[6-溴-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(中间体G，280mg，0.39mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(28.47mg，0.04mmol)和Na2CO3(82.49mg，0.78mmol)于1，4-二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中的溶液加热至110℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(200mg，62％)，其为浅黄色固体。LCMS M/Z(M+H)577。
步骤6：
(S)-1-[3-[3-羟基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002551
向1-[3-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(200mg，0.24mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵(253.8mg，0.97mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至80℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(20mL)并用DCM(20mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈8-28％/0.1％NH4HCO3/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(8mg，7％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67-7.65(m，1H)，7.51-7.49(m，1H)，7.20-7.09(m，2H)，6.57-6.53(m，1H)，4.78-4.73(m，1H)，4.29-4.25(m，2H)，4.17-4.12(m，3H)，3.99-3.64(m，9H)，3.17-3.14(m，1H)，2.92-2.73(m，3H)，2.42-2.31(m，2H)，2.17-2.03(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)463。
实施例136
(S)-1-[3-[3-甲氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002561
在0℃，向(S)-1-[3-[3-羟基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(实施例135，150mg，0.32mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加NaH(60％，38.92mg，0.97mmol)。将混合物在0℃搅拌30min。在0℃添加碘甲烷(0.1mL，1.6mmol)。将混合物在25℃再搅拌16h，用MeOH(1mL)淬灭并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈36-66％/0.1％NH4HCO3/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(62mg，40％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(s，1H)，7.68(s，1H)，7.22(s，1H)，7.15-7.11(m，1H)，6.45-6.38(m，1H)，4.90-4.86(m，1H)，4.06-3.96(m，4H)，3.83-3.80(m，6H)，3.69-3.64(m，3H)，3.54-3.45(m，1H)，3.41(s，3H)，3.05-3.00(m，1H)，2.82-2.67(m，3H)，2.28-2.24(m，2H)，2.05-1.90(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)477。
以与实施例136类似的方式制备以下化合物：
实施例137和138
Figure BDA0001360863250002562
实施例139和140
(S)-1-(5-乙酰基-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-3-甲腈和(S)-2-[1-(5-乙酰基-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-2-基]乙腈
Figure BDA0001360863250002571
步骤1：
甲磺酸1-(5-乙酰基-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基酯
Figure BDA0001360863250002572
在0℃，向1-[3-[3-羟基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(200mg，0.43mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(0.07mL，0.86mmol)和三乙胺(0.18mL，1.3mmol).将混合物在25℃搅拌2h。添加水(10mL)并用DCM(10mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(400mg，粗制的)，其为黄色油状物，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)＝541。
步骤2：
(S)-1-(5-乙酰基-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-3-甲腈和(S)-2-[1-(5-乙酰基-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-2-基]乙腈
Figure BDA0001360863250002581
向氰化钾(48mg，0.74mmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加甲磺酸[1-[5-乙酰基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-3-基]酯(400mg，0.74mmol)。将混合物在室温搅拌16h。添加水(20mL)并用DCM(20mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈15-45％/0.1％NH4HCO3/水)纯化粗残余物，得到(S)-1-(5-乙酰基-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-3-甲腈(17.5mg，5％)，其为白色固体；和(S)-2-[1-(5-乙酰基-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-2-基]乙腈(10mg，3％)，其为浅黄色固体。实施例139：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(s，1H)，7.71(s，1H)，7.30(s，1H)，7.22-7.17(m，1H)，6.50-6.43(m，1H)，4.95-4.90(m，1H)，4.15-4.11(m，1H)，4.02-3.93(m，3H)，3.83-3.75(m，6H)，3.74-3.70(m，1H)，3.55-3.52(m，1H)，3.26-3.22(m，1H)，3.12-3.09(m，1H)，2.87-2.84(m，1H)，2.65-2.60(m，2H)，2.33-2.30(m，3H)，2.07-1.89(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)472。实施例140：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(s，1H)，7.72(s，1H)，7.37(s，1H)，7.23-7.21(m，1H)，6.66-6.60(m，1H)，4.93-4.89(m，1H)，4.58-4.47(m，1H)，4.35-4.33(m，2H)，4.01-3.97(m，3H)，3.86-3.79(m，6H)，3.42-3.34(m，2H)，2.98-2.85(m，4H)，2.68-2.65(m，1H)，2.33-2.25(m，2H)，2.09-2.00(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)472。
实施例141
1-[3-[7-氟-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002591
步骤1：
3-氯-N-(3-氟苯基)丙酰胺
Figure BDA0001360863250002592
向3-氟苯胺(5.0g，45mmol)和吡啶(7.2g，90mmol)于丙酮(120mL)中的溶液中添加3-氯丙酰氯(6.3g，49.5mmol)。在氮气下，将混合物加热至50℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。添加水(200mL)并并用HCl(1N)酸化混合物至pH 7，然后用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×3)洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(9g，99％)，其为棕色固体。
步骤2：
7-氟-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮
Figure BDA0001360863250002593
向3-氯-N-(3-氟苯基)丙酰胺(2.0g，9.9mmol)的溶液中添加AlCl3(5.0g，37.9mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持5h。使反应混合物冷却至室温后，添加冰(20g)和浓HCl(15mL)。将所得析出物过滤，用H2O(20mL)洗涤并自EtOH中重结晶。收集析出物并干燥，得到标题化合物(1.0g，62％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，7.13-7.10(m，1H)，6.72-6.67(m，1H)，6.56-6.53(m，1H)，2.95(t，J＝7.2Hz，2H)，2.65(t，J＝7.6Hz，2H)。
步骤3：
7-氟-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250002601
向7-氟-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(1.0g，6.0mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加BH3-THF(18mL，18mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至70℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，添加MeOH(10mL)和浓HCl(4mL)。真空浓缩混合物。将粗残余物溶于EtOAc(50mL)，用饱和NaHCO3水溶液(20mL x 2)和盐水(20mL x 2)洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝10∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(730mg，80％)，其为无色油状物。LCMS M/Z(M+H)151。
步骤4：
7-氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250002602
向7-氟-1，2，3，4-四氢喹啉(3.0g，20mmol)和三乙胺(6.1g，60mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加DMAP(cat.)和一缩二碳酸二叔丁酯(6.5g，30mmol)。在氮气气氛下，将混合物在20℃搅拌12h。真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(600mg，12％)，其为棕色油状物。
步骤5：
6-溴-7-氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250002603
向7-氟-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(600mg，2.4mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(420mg，2.4mmol)。在氮气气氛下，将混合物在15℃搅拌2h。添加水(30mL)并用DCM(20mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝10∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(500mg，63％)，其为棕色油状物。
步骤6：
7-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250002611
向6-溴-7-氟-3，4-二氢喹啉-1(2H(-甲酸叔丁酯(500mg，1.5mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(320mg，1.5mmol)和K2CO3(520mg，3.8mmol)于二噁烷(20mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(70mg，0.1mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至90℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(300mg，61％)，其为棕色油状物。LCMS M/Z(M+H)332。
步骤7：
7-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250002612
向7-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(300mg，0.9mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸(5mL)。在氮气气氛下，将混合物在18℃搅拌2h。真空浓缩混合物，得到粗残余物，将其溶于EtOAc(50mL)，用饱和NaHCO3水溶液(50mLx 2)和盐水(50mL x 2)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(130mg，65％)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.62(s，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，6.23(d，J＝12.4Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.31(t，J＝5.2Hz，2H)，2.75(t，J＝6.4Hz，2H)，1.97-1.91(m，2H)。
步骤8：
1-[3-[7-氟-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002621
向7-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉(200mg，0.86mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加1-(3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体I，312mg，0.95mmol)、(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(67mg，0.09mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二-异丙氧基-1，1’-联苯(40mg，0.09mmol)和t-BuONa(333mg，3.46mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过反相色谱(乙腈30-60％/0.1％NH4HCO3/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(75mg，18％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.73(m，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.19-7.11(m，1H)，6.28-6.24(m，1H)，4.31-4.11(m，5H)，3.92-3.90(m，4H)，3.76-3.65(m，3H)，3.55-3.55(m，2H)，2.85-2.75(m，4H)，2.32-2.29(m，2H)，2.11-2.05(m，5H)，1.88-1.60(m，2H)。LCMSM/Z(M+H)479。
以与实施例141类似的方式制备以下化合物：
实施例142-144
Figure BDA0001360863250002622
Figure BDA0001360863250002631
实施例145
1-[3-[7-甲氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002632
步骤1：
7-甲氧基喹啉
Figure BDA0001360863250002633
向喹啉-7-醇(5g，34.44mmol)和Cs2CO3(22.46g，68.89mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加碘甲烷(2.1mL，34.44mmol)。在氮气气氛下，将混合物在20℃搅拌12h。添加水(100mL)并用EtOAc(50mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(100mL×3)洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝10∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(2.0g，25％)，其为黄色油状物。
步骤2：
7-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250002634
向7-甲氧基喹啉(800mg，5.03mmol)于MeOH(8mL)中的溶液中添加PtO2(137mg，0.6mmol)。在氢气气氛(15psi)下，将混合物加热至76℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝10∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(350mg，38％)，其为黄色固体。
步骤3：
(S)-1-(3-(7-甲氧基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250002641
向1-[3-溴-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(中间体G，566mg，1.8mmol)、7-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉(353mg，2.16mmol)和t-BuONa(346mg，3.6mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(146.91mg，0.18mmol)和2-二环己基膦基-2’，6’-二-异丙氧基-1，1’-联苯(84mg，0.18mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝100∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(240mg，26％)，其为红色油状物。LCMS M/Z(M+H)397。
步骤4：
(S)-1-(3-(6-溴-7-甲氧基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250002642
向1-[3-(7-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(442mg，1.11mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(198mg，1.11mmol)。在氮气气氛下，将混合物在20℃搅拌1h。添加水(50mL)并用EtOAc(50mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(30mL×3)洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(320mg，粗制的)，其为黄色油状物，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)475。
步骤5：
1-[3-[7-甲氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002651
向1-[3-(6-溴-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(320mg，0.67mmol)于二噁烷(3mL)和水(1mL)中的溶液中添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(49mg，0.07mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡唑(168mg，0.81mmol)和Na2CO3(143mg，1.35mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至110℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过反相色谱(乙腈30-16％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(85mg，24％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(s，1H)，7.72(s，1H)，7.19(s，1H)，6.29(s，1H)，4.95-4.86(m，1H)，4.19-4.22(m，2H)，4.00-3.92(m，2H)，3.82-3.55(m，6H)，3.80(s，3H)，3.61(s，3H)，2.83-2.72(m，4H)，2.38-2.12(m，2H)，2.07-1.91(m，5H)。LCMS M/Z(M+H)477。
实施例146
1-[3-[7-(二氟甲氧基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002652
步骤1：
7-(二氟甲氧基)喹啉
Figure BDA0001360863250002661
向喹啉-7-醇(1g，6.89mmol)和(2-氯-2，2-二氟-乙酰基)氧基钠(10.5g，68.89mmol)于DMF(10mL)和水(10mL)中的溶液中添加K2CO3(9.51g，68.89mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至100℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(240mg，16％)，其为黄色固体。
步骤2：
7-(二氟甲氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250002662
向7-(二氟甲氧基)喹啉(230mg，1.18mmol)和NaBH3CN(371mg，5.89mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加三氟化硼乙醚合物(0.29mL，2.36mmol)在氮气气氛下，将混合物加热至80℃且保持12h。添加水(20mL)并用EtOAc(50mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(30mL×3)洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝100∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(120mg，44％)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.43(t，J＝74.8Hz，1H)，6.34-6.32(m，1H)，6.22(s，1H)，3.30(t，J＝5.2Hz，2H)，2.72(t，J＝6.8Hz，2H)，1.95-1.89(m，2H)。
步骤3：
1-(3-(7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250002663
向1-(3-溴-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮(中间体I，500mg，1.4mmol)、t-BuONa(269mg，2.8mmol)和7-(二氟甲氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉(335mg，1.68mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯(65mg，0.14mmol)和(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(109mg，0.14mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝100∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(340mg，43％)，其为黄色油状物。LCMS M/Z(M+H)447。
步骤4：
1-(3-(6-溴-7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250002671
向1-[3-[7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(340mg，0.61mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(0.12g，0.67mmol)。将混合物在30℃搅拌1h。添加水(50mL)并用EtOAc(50mLx 3)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(250mg，粗制的)，其为黄色油状物，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)525。
步骤5：
1-[3-[7-(二氟甲氧基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002672
向1-[3-[6-溴-7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(300mg，0.46mmol)于二噁烷(3mL)和水(1mL)中的溶液中添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(41mg，0.05mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(114mg，0.55mmol)和Na2CO3(99mg，0.91mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至100℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过反相色谱(乙腈1-28％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(38mg，15％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(s，1H)，7.71(s，1H)，7.29(s，1H)，6.93(t，J＝74.4Hz，1H)，6.46-6.43(m，1H)，4.31-4.24(m，1H)，4.20-4.18(m，2H)，3.95-3.93(m，2H)，3.84(s，3H)，3.75-3.67(m，2H)，3.55-3.53(m，2H)，3.47-3.44(m，2H)，2.85-2.73(m，4H)，2.08-1.94(m，7H)，1.87-1.81(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)527。
以与实施例146类似的方式制备以下化合物：
实施例147和148
Figure BDA0001360863250002681
实施例149
1-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002682
步骤1：
(E)-3-(2-氨基-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0001360863250002691
向2-溴-5-(三氟甲氧基)苯胺(7g，27.34mmol)、丙烯酸乙酯(4.4mL，40.95mmol)和三乙胺(7.6mL，54.68mmol)于MeCN(70mL)中的溶液中添加乙酸钯(II)(614mg，2.73mmol)和三(2-甲基苯基)膦(2.24g，8.2mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝100∶1至50∶1至20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(2.8g，29％)，其为黄色油状物。
步骤2：
3-(2-氨基-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸乙酯
Figure BDA0001360863250002692
向(E)-3-[2-氨基-4-(三氟甲氧基)苯基]丙-2-烯酸乙酯(500mg，1.82mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(50mg，1.82mmol)。在氢气气氛(15Psi)下，将混合物在20℃搅拌12h。真空浓缩混合物，得到标题化合物(410mg，粗制的)，其为黄色油状物，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)278。
步骤3：
7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮
Figure BDA0001360863250002693
向3-[2-氨基-4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸乙酯(2.7g，7.79mmol)于AcOH(27mL)中的溶液中添加浓HCl(0.65mL，7.79mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至90℃且保持1h。使反应混合物冷却至室温后，添加冰水(20mL)并用NaOH(2N)使混合物呈碱性至pH 9，然后用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×3)洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(1.8g，粗制的)，其为黄色固体，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)232。
步骤4：
7-(三氟甲氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250002694
向7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(500mg，1.73mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加氢化铝锂(85mg，2.25mmol)。在氮气气氛下，将混合物在20℃搅拌12h。添加水(1mL)并过滤混合物并真空浓缩，得到标题化合物(0.35g，粗制的)，其为黄色油状物，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)218。
步骤5：
(S)-1-(1-(四氢呋喃-3-基)-3-(7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250002701
向1-[3-溴-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(中间体G，400mg，1.21mmol)、7-(三氟甲氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉(371mg，1.45mmol)和t-BuONa(256mg，2.42mmol)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(99mg，0.12mmol)和2-二环己基膦基-2’，6’-二-异丙氧基-1，1’-联苯(57mg，0.12mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝100∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(200mg，29％)，其为黄色油状物。LCMS M/Z(M+H)451。
步骤6：
(S)-1-(3-(6-溴-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢喹啉-1(2H(-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250002702
向1-[1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-3-[7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(300mg，0.53mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(95mg，0.53mmol)。将混合物在26℃搅拌1h。添加水(50mL)并用EtOAc(50mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(30mL×3)洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(310mg，粗制的)，其为黄色油状物，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)531。
步骤7：
1-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002711
向1-[3-[6-溴-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-2氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(310mg，0.47mmol)于二噁烷(3mL)和水(1mL)中的溶液中添加Na2CO3(99mg，0.94mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡唑(117mg，0.56mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(34mg，0.05mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过反相色谱(乙腈35-16％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(13mg，5％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(s，1H)，7.67(s，1H)，7.33(s，1H)，6.60-6.56(m，1H)，4.93-4.89(m，1H)，4.21-4.15(m，2H)，4.23-4.02(m，2H)，3.85(s，3H)，3.73-3.68(m，4H)，3.55-3.53(m，2H)，2.85-2.80(m，4H)，2.08-1.96(m，5H)。LCMS M/Z(M+H)531。
实施例150
3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250002712
步骤1：
(S)-3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250002721
向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉(实施例65的步骤1，3.0g，14.1mmol)于二噁烷(30mL)中的溶液中添加(S)-3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体F，6.3g，16.9mmol)、Cs2CO3(9.2g，28.1mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(814mg，1.41mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(644mg，0.70mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至110℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝30∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(4.0g，56％)，其为棕色固体。
步骤2：
(S)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-(四氢呋喃-3-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250002722
向(S)-3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(4.0g，7.93mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10mL)。将混合物在30℃搅拌3h，添加饱和NaHCO3水溶液(200mL)并用DCM(100mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(100mL×3)洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.9g，59％)，其为棕色固体。
步骤3：
3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250002731
向(S)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-(四氢呋喃-3-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉(200mg，0.49mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加三甲基甲硅烷基异氰酸酯(114mg，0.99mmol)。将混合物在30℃搅拌3h并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈27-57％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(125mg，57％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H)，7.67(s，1H)，7.18(s，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，6.41(d，J＝8.4Hz，1H)，6.05(s，2H)，4.93-4.84(m，1H)，4.05-3.91(m，4H)，3.85-3.74(m，5H)，3.56(m，4H)，2.80(t，J＝6.0Hz，2H)，2.70(s，2H)，2.32-2.16(m，2H)，2.01-1.89(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)448。
以与实施例150类似的方式制备以下化合物：
实施例151-155
Figure BDA0001360863250002732
Figure BDA0001360863250002741
实施例156
N-甲基-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250002742
向(S)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-(四氢呋喃-3-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉(200mg，0.49mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(150mg，0.74mmol)和吡啶(117mg，1.48mmol)。将混合物在30℃搅拌4h，然后添加甲胺于THF中的溶液(1M，2.5mL，2.50mmol)。将混合物加热至70℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(26mg，23％)，其为黄色固体.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(s，1H)，7.67(s，1H)，7.18(s，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.54(d，J＝4.0Hz，1H)，6.40(d，J＝8.0Hz，1H)，4.90-4.86(m，1H)，4.06-3.90(m，5H)，3.87-3.70(m，7H)，3.61-3.52(m，4H)，2.81-2.70(m，4H)，2.32-2.16(m，2H)，1.98-1.93(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)462。
以与实施例156类似的方式制备以下化合物：
实施例157-165
Figure BDA0001360863250002751
Figure BDA0001360863250002761
实施例166
N，N-二甲基-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250002762
向(S)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-(四氢呋喃-3-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉(200mg，0.49mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加二甲基氨基甲酰氯(106mg，0.99mmol)和三乙胺(149mg，1.47mmol)。将混合物在搅拌30℃且保持16h。过滤混合物并真空浓缩滤液。通过反相色谱(乙腈31-61％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(108mg，46％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H)，7.68(s，1H)，7.19(s，1H)，7.12-7.08(m，1H)，6.40(d，J＝8.4Hz，1H)，4.93-4.84(m，1H)，4.06-3.93(m，2H)，3.86-3.71(m，7H)，3.55-3.50(m，2H)，3.40-3.36(m，2H)，2.84-2.75(m，4H)，2.69(s，6H)，2.35-2.17(m，2H)，1.98-1.88(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)476。
以与实施例166类似的方式制备以下化合物：
实施例167
Figure BDA0001360863250002771
实施例168
1-[1-甲基-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002772
步骤1：
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚
Figure BDA0001360863250002773
向6-溴二氢吲哚(5g，25.1mmol)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(6.3g，30.3mmol)于二噁烷(80mL)和水(20mL)中的溶液中添加Na2CO3(8.03g，75.7mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1.83g，2.51mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至100℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(200mL)并用EtOAc(200mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.8g，36％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.54(s，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(s，1H)，3.93(s，3H)，3.59(t，J＝8.4Hz，2H)，3.04(t，J＝8.4Hz，2H)。
步骤2：
1-[1-甲基-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002781
将1-(3-溴-1-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮(中间体B，200mg，0.77mol)，6-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚(154mg，0.77mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二-异丙氧基-1，1’-联苯(36mg，0.08mmol)、(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(63mg，0.08mmol)、t-BuONa(223mg，2.32mmol)于1，4-二噁烷(4mL)中的混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，用水(20mL)稀释混合物，用DCM(20mL x 2)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈8-38％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(39mg，13％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.86(d，J＝4.8Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.13-7.11(m，1H)，7.00-6.90(m，2H)，4.53-4.47(m，2H)，3.97-3.85(m，4H)，3.90(s，3H)，3.71(s，3H)，3.19-3.11(m，2H)，2.86-2.75(m，2H)，2.22-2.08(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)377。
以与实施例168类似的方式制备以下化合物：
实施例169-176
Figure BDA0001360863250002782
Figure BDA0001360863250002791
Figure BDA0001360863250002801
实施例177和178
(R)-1-[3-[5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮和(S)-1-[3-[5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002802
通过使用手性SFC(Chiralcel OJ 250×30mm I.D.，10um；超临界CO2/MeOH(0.1％NH3H2O)＝50/50，70mL/mim)分离外消旋1-[3-[5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(实施例71，50mg)，得到(R)-1-[3-[5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(5mg，第一峰)和(S)-1-[3-[5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(27mg，第二峰)。将绝对构型任意归属于各对映异构体。实施例177：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(s，1H)，7.72(s，1H)，7.42-7.32(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，4.89-4.83(m，1H)，4.55-4.53(m，2H)，4.05-3.97(m，4H)，3.86-3.70(m，7H)，3.14-3.10(m，2H)，2.80-2.67(m，2H)，2.26-2.23(m，2H)，2.10-2.28(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)433。实施例178：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(s，1H)，7.72(s，1H)，7.42-7.32(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，4.88-4.86(m，1H)，4.55-4.53(m，2H)，4.03-3.96(m，4H)，3.86-3.70(m，7H)，3.14-3.10(m，2H)，2.80-2.67(m，2H)，2.26-2.24(m，2H)，2.10-2.28(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)433。
实施例179
1-[3-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002811
步骤1：
5-溴二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250002812
在室温，向5-溴二氢吲哚(3.3g，16.7mmol)于DCM(33mL)中的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(0.21g，1.7mmol)、二异丙基乙基胺(4.3g，33.4mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(5.8g，26.7mmol)。将所得混合物在室温搅拌16h，然后真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝9∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(3.63g，73％)，其为白色固体。
步骤2：
5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250002813
向5-溴二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯(6g，20.12mmol)于二噁烷(100mL)中的溶液中添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1.5g，2.01mmol)、KOAc(6g，60.37mmol)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂戊环)(6.1g，24.15mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至80℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝10∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(5.5g，80％)，其为黄色固体。
步骤3：
5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250002821
向5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯(2.5g，7.24mmol)于二噁烷(20mL)和H2O(4mL)中的溶液中添加Na2CO3(1.5g，14.48mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(500mg，0.7mmol)和4-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(1.7g，7.24mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(2.3g，86％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)368。
步骤4：
5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚
Figure BDA0001360863250002822
在0℃，向5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯(2.3g，6.26mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，10mL)。将混合物在室温搅拌1h并真空浓缩。添加水(20mL)并用固体NaHCO3使混合物呈碱性至pH 8，然后用EtOAc(50mL×2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(1.6g，95％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)268。
步骤5：
1-[3-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002831
向5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚(600mg，2.25mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加1-(3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(705mg，2.25mmol)、(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(167mg，0.23mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二-异丙氧基-1，1’-联苯(107mg，0.23mmol)和t-BuONa(863mg，8.98mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过反相色谱(乙腈15-45％/0.1％NH4HCO3/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(150mg，13％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01(s，1H)，7.42-7.33(m，1H)，7.13(s，1H)，7.07-7.05(m，1H)，4.90-4.86(m，1H)，4.55-4.54(m，2H)，4.05-4.00(m，4H)，3.99(s，3H)，3.99-3.86(m，2H)，3.85-3.70(m，2H)，3.14(t，J＝8.0Hz，2H)，2.80-2.67(m，2H)，2.26-2.24(m，2H)，2.10-2.08(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)501。
以与实施例179类似的方式制备以下化合物：
实施例180和181
Figure BDA0001360863250002832
实施例182和183
(R)-1-[3-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮和(S)-1-[3-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002841
通过使用手性SFC(Chiralcel OJ 250×30mm I.D.，5um；超临界CO2/MeOH(0.1％NH3H2O)＝65/35，50mL/min)分离外消旋1-[3-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(实施例179，120mg)，得到(R)-1-[3-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(47mg，第一峰)和(S)-1-[3-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(32mg，第二峰)。将绝对构型任意归属于各对映异构体。实施例182：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01(s，1H)，7.42-7.33(m，1H)，7.13(s，1H)，7.07-7.05(m，1H)，4.90-4.89(m，1H)，4.55-4.54(m，2H)，4.05-4.00(m，4H)，3.99(s，3H)，3.99-3.86(m，2H)，3.85-3.70(m，2H)，3.15(t，J＝8.0Hz，2H)，2.80-2.67(m，2H)，2.26-2.24(m，2H)，2.10-2.08(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)501。实施例183：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01(s，1H)，7.42-7.33(m，1H)，7.12(s，1H)，7.06-7.04(m，1H)，4.89-4.86(m，1H)，4.54-4.53(m，2H)，4.04-4.00(m，4H)，3.99(s，3H)，3.98-3.85(m，2H)，3.83-3.69(m，2H)，3.14(t，J＝8.0Hz，2H)，2.80-2.67(m，2H)，2.25-2.24(m，2H)，2.09-2.07(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)501。
实施例184
1-[3-[5-(1，5-二甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002851
步骤1：
5-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250002852
向5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.5g，4.34mmol)于二噁烷(15mL)和H2O(3mL)中的溶液中添加K2CO3(1.2g，8.69mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(290mg，0.4mmol)和4-溴-1，5-二甲基-1H-吡唑(912mg，5.21mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.2g，88％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)314。
步骤2：
5-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚
Figure BDA0001360863250002853
向5-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.2g，3.83mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，10mL)。将所得混合物在室温搅拌1h并真空浓缩。添加水(20mL)并用固体NaHCO3使混合物呈碱性至pH 8，然后用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(700mg，74％)，其为黄色固体。
步骤3：
1-[3-[5-(1，5-二甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002861
向5-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚(400mg，1.88mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加1-(3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(590mg，1.88mmol)、(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(136mg，0.19mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二-异丙氧基-1，1’-联苯(88mg，0.19mmol)和tBuONa(721mg，7.5mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(200mg，24％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45-7.35(m，2H)，7.14(s，1H)，7.06-7.03(m，1H)，4.90-4.83(m，1H)，4.56-4.54(m，2H)，4.05-3.95(m，4H)，3.88-3.82(m，4H)，3.75(s，3H)，3.14(t，J＝8.8Hz，2H)，2.80-2.67(m，2H)，2.33(s，3H)，2.26-2.24(m，2H)，2.10-2.08(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)447。
实施例185和186
(R)-1-[3-[5-(1，5-二甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮和(S)-1-[3-[5-(1，5-二甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002862
通过使用手性SFC(Chiralcel OJ 250×30mm I.D.，5um；超临界CO2/MeOH(0.1％NH3H2O)＝65/35，50mL/min)分离外消旋1-[3-[5-(1，5-二甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(实施例184，167mg)，得到(R)-1-[3-[5-(1，5-二甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(76mg，第一峰)和(S)-1-[3-[5-(1，5-二甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(68mg，第二峰)。将绝对构型任意归属于各对映异构体。实施例185：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45-7.43(m，2H)，7.14(s，1H)，7.06-7.03(m，1H)，4.89-4.83(m，1H)，4.55-4.54(m，2H)，4.03-3.97(m，4H)，3.85-3.70(m，4H)，3.75(s，3H)，3.14(t，J＝8.8Hz，2H)，2.80-2.67(m，2H)，2.32(s，3H)，2.25-2.24(m，2H)，2.10-2.08(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)447。实施例186：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45-7.43(m，2H)，7.14(s，1H)，7.06-7.03(m，1H)，4.90-4.83(m，1H)，4.56-4.54(m，2H)，4.03-3.97(m，4H)，3.86-3.70(m，4H)，3.83(s，3H)，3.14(t，J＝8.8Hz，2H)，2.80-2.67(m，2H)，2.33(s，3H)，2.26-2.24(m，2H)，2.10-2.08(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)447。
实施例187
4-[1-(5-乙酰基-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)二氢吲哚-5-基]-1-甲基-吡唑-3-甲腈
Figure BDA0001360863250002871
步骤1：
5-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250002872
向5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.8g，5.32mmol)于二噁烷(20mL)和H2O(4mL)中的溶液中添加K2CO3(2g，14.52mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(350mg，0.5mmol)和4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈(0.9g，4.84mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.13g，70％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H-t-Bu)269。
步骤2：
4-(二氢吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈
Figure BDA0001360863250002881
向5-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.13g，3.50mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，4mL)。将混合物在室温搅拌1h并真空浓缩。添加水(20mL)并用固体NaHCO3使混合物呈碱性至pH 8，然后用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(0.79g，90％)，其为黄色固体。
步骤3：
4-[1-(5-乙酰基-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)二氢吲哚-5-基]-1-甲基-吡唑-3-甲腈
Figure BDA0001360863250002882
向4-(二氢吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈(500mg，2.23mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加1-(3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(770mg，2.45mmol)、(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(160mg，0.22mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二-异丙氧基-1，1’-联苯(100mg，0.22mmol)和t-BuONa(856mg，8.91mmol)。将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(250mg，24％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(s，1H)，7.49-7.32(m，3H)，4.90-4.84(m，1H)，4.56-4.54(m，2H)，4.10-3.99(m，4H)，3.95(s，3H)，3.86-3.70(m，4H)，3.17(t，J＝8.0Hz，2H)，2.80-2.68(m，2H)，2.26-2.25(m，2H)，2.10-2.08(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)458。
实施例188和189
(R)-4-[1-(5-乙酰基-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)二氢吲哚-5-基]-1-甲基-吡唑-3-甲腈和(S)-4-[1-(5-乙酰基-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)二氢吲哚-5-基]-1-甲基-吡唑-3-甲腈
Figure BDA0001360863250002891
通过使用手性SFC(Chiralcel OJ 250×30mm I.D.，5um；超临界CO2/MeOH(0.1％NH3H2O)＝60/40，80mL/min)分离外消旋4-(1-(5-乙酰基-1-(四氢呋喃-3-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)二氢吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈(实施例187，200mg)，得到(R)-4-(1-(5-乙酰基-1-(四氢呋喃-3-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)二氢吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈(62mg，第一峰)和(S)-4-(1-(5-乙酰基-1-(四氢呋喃-3-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)二氢吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈(65mg，第二峰)。将绝对构型任意归属于各对映异构体。实施例188：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，7.49-7.35(m，3H)，4.89-4.87(m，1H)，4.56-4.54(m，2H)，4.07-3.99(m，4H)，3.95(s，3H)，3.86-3.70(m，4H)，3.17(t，J＝8.0Hz，2H)，2.81-2.68(m，2H)，2.27-2.25(m，2H)，2.10-2.08(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)458。实施例189：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，7.49-7.33(m，3H)，4.89-4.85(m，1H)，4.56-4.54(m，2H)，4.10-3.99(m，4H)，3.95(s，3H)，3.86-3.70(m，4H)，3.17(t，J＝8.0Hz，2H)，2.81-2.68(m，2H)，2.27-2.23(m，2H)，2.10-2.08(s，3H)。LCMS M/Z(M+H)458。
实施例190
1-[3-[6-氟-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002901
步骤1：
6-氟二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250002902
向6-氟二氢吲哚(5g，36.46mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加DMAP(445mg，3.65mmol)、三乙胺(15mL，109mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(9.5g，43.75mmol)。将所得混合物在室温搅拌16h。真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝50∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(6.8g，78％)，其为白色固体。
步骤2：
5-溴-6-氟二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250002903
向6-氟二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯(3g，12.64mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(2.7g，15.17mmol)。将混合物在室温搅拌2h。真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(3.6g，90％)，其为黄色固体。
步骤3：
6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250002911
向5-溴-6-氟二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.5g，4.74mmol)于二噁烷/H2O(12mL，5/1)中的溶液中添加1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(1.09g，5.22mmol)、K2CO3(1.3g，9.5mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(340mg，0.47mmol)。将混合物在微波中在120℃辐照0.5h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(900mg，60％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)318。
步骤4：
6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚
Figure BDA0001360863250002912
向6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯(900mg，2.84mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，2mL)。将所得混合物在室温搅拌1h，然后真空浓缩。添加水(20mL)并用固体NaHCO3使混合物呈碱性至pH 8，然后用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(400mg，粗制的)，其为浅黄色固体，没有进一步纯化。
步骤5：
1-[3-[6-氟-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002913
向6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚(200mg，0.9mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加1-(3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(318mg，1.01mmol)、(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(70mg，0.09mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二-异丙氧基-1，1’-联苯(40mg，0.09mmol)和tBuONa(306mg，3.18mmol)。将混合物在微波中在120℃辐照0.5h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝10∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(60mg，15％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(s，1H)，7.75(s，1H)，7.40-7.25(m，2H)，4.59-4.56(m，1H)，4.58-4.57(m，2H)，4.13-4.00(m，4H)，3.86-3.82(m，5H)，3.73-3.69(m，2H)，3.17-3.10，(m，2H)，2.80-2.67(m，2H)，2.32-2.24(m，2H)，2.10-2.09(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)451。
以与实施例190类似的方式制备以下化合物：
实施例191
Figure BDA0001360863250002921
实施例192
1-[1-甲基-3-[3-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002922
步骤1：
5-溴-3-甲基二氢吲哚
Figure BDA0001360863250002923
向经搅拌的5-溴-3-甲基-1H-吲哚(1.0g，4.76mmol)于AcOH(10mL)的溶液中逐份添加NaBH3CN(898mg，14.28mmol)。在氮气气氛下，将混合物在室温搅拌4h。真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(400mg，40％)，其为无色油状物。
步骤2：
3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚
Figure BDA0001360863250002931
向经搅拌的5-溴-3-甲基二氢吲哚(200mg，0.94mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(216mg，1.04mmol)和K2CO3(391mg，2.83mmol)于二噁烷/H2O(3.0mL，3∶1)的溶液中添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(70mg，0.094mmol)。将混合物在微波中在120℃辐照0.5h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(10mL)并用EtOAc(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mLx 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(120mg，60％)，其为浅黄色油状物。
步骤3：
1-[1-甲基-3-[3-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002932
向3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚(110mg，0.52mmol)、1-(3-溴-1-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体B，160mg，0.62mmol)和t-BuONa(149mg，1.53mmol)于二噁烷(2.0mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(42mg，0.052mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二-异丙氧基-1，1’-联苯(24mg，0.052mmol)。将混合物在微波中在120℃辐照45min。使反应混合物冷却至室温后，添加水(10mL)并用EtOAc(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈25-55％/0.1％NH4HCO3/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(50mg，25％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(s，1H)，7.70(s，1H)，7.29(s，1H)，7.23-7.15(m，2H)，4.48-4.46(m，2H)，4.14-4.06(m，1H)，3.80(s，3H)，3.68-3.65(m，2H)，3.59(s，3H)，3.47-3.41(m，2H)，2.74-2.58(m，2H)，2.07-2.04(m，3H)，1.31(d，J＝4.4Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)391。
实施例193和194
(R)-1-[1-甲基-3-[3-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮和(S)-1-[1-甲基-3-[3-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002941
通过使用手性SFC(Chiralpak AS-H 150*4.6mm I.D.，5um流动相：乙醇(0.05％二乙胺)/CO2自5％至40％流速：60mL/min)分离外消旋1-[1-甲基-3-[3-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(实施例192，160mg)，得到(R)-1-[1-甲基-3-[3-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(38mg，第一峰)和(S)-1-[1-甲基-3-[3-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(42mg，第二峰)。将绝对构型任意归属于各对映异构体。实施例193：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(s，1H)，7.70(s，1H)，7.29(s，1H)，7.23-7.15(m，2H)，4.48-4.47(m，2H)，4.14-4.06(m，1H)，3.80(s，3H)，3.68-3.65(m，2H)，3.59(s，3H)，3.47-3.41(m，2H)，2.74-2.58(m，2H)，2.07-2.04(m，3H)，1.31(d，J＝4.4Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)391。实施例194：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(s，1H)，7.70(s，1H)，7.29(s，1H)，7.23-7.15(m，2H)，4.48-4.47(m，2H)，4.14-4.06(m，1H)，3.80(s，3H)，3.68-3.65(m，2H)，3.59(s，3H)，3.47-3.41(m，2H)，2.74-2.58(m，2H)，2.07-2.04(m 3H)，1.31(d，J＝4.4Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)391。
实施例195和196
(R，R)-1-[3-[3-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮和(R，S)-1-[3-[3-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002951
向3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚(185mg，0.87mmol)、(R)-1-(3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(300mg，0.95mmol)和t-BuONa(25mg，2.6mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(ii)甲基叔丁基醚加合物(74mg，0.088mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二-异丙氧基-1，1’-联苯(41mg，0.088mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(10mL)并用EtOAc(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈25-55％/0.1％NH4HCO3/水)纯化粗残余物，得到外消旋(R)-1-[1-甲基-3-[3-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(120mg，31％)，其为白色固体，通过使用手性SFC(Chiralcel OJ-350*4.6mm I.D.，3um流动相：乙醇(0.05％二乙胺)/CO2自5％至40％流速：80mL/min)分离，得到(R，R)-1-[3-[3-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(32mg，第一峰)和(R，S)-1-[3-[3-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(24mg，第二峰)。将绝对构型任意归属于各非对映异构体。实施例195：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(s，1H)，7.72(s，1H)，7.40-7.23(m，3H)，4.88-4.83(m，1H)，4.54-4.53(m，2H)，4.16-4.02(m，1H)，4.00-3.98(m，2H)，3.85-3.77(m，7H)，3.68-3.44(m，2H)，2.78-2.66(m，2H)，2.24-2.21(m，2H)，2.09-2.07(m，3H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)447。实施例196：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(s，1H)，7.72(s，1H)，7.40-7.23(m，3H)，4.88-4.83(m，1H)，4.54-4.53(m，2H)，4.16-4.02(m，1H)，4.00-3.98(m，2H)，3.85-3.77(m，7H)，3.68-3.44(m，2H)，2.78-2.66(m，2H)，2.24-2.21(m，2H)，2.09-2.07(m，3H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H)。LCMSM/Z(M+H)447。
实施例197和198
(S，S)-1-[3-[3-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮和(S，R)-1-[3-[3-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002961
向3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚(185mg，0.87mmol)、(S)1-(3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体G，300mg，0.95mmol)和t-BuONa(25mg，2.6mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(74mg，0.088mmol)和2-二环己基膦基-2’，6’-二-异丙氧基-1，1’-联苯(41mg，0.088mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(10mL)并用EtOAc(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL x3)洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈25-55％/0.1％NH4HCO3/水)纯化粗残余物，得到外消旋1-(3-(3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基)-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(130mg，34％)，其为白色固体，通过手性SFC(Chiralpak AD-3150×4.6mm I.D.，3um流动相：40％乙醇(0.05％二乙胺)/CO2流速：50mL/min)分离，得到(S，S)-1-[3-[3-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(36mg，第一峰)和(R，S)-1-[3-[3-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(43mg，第二峰)。将绝对构型任意归属于各非对映异构体。实施例197：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(s，1H)，7.72(s，1H)，7.40-7.23(m，3H)，4.88-4.83(m，1H)，4.54-4.53(m，2H)，4.16-4.02(m，1H)，4.00-3.98(m，2H)，3.85-3.77(m，7H)，3.68-3.44(m，2H)，2.78-2.66(m，2H)，2.24-2.21(m，2H)，2.09-2.07(m，3H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)447。实施例198：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(s，1H)，7.72(s，1H)，7.40-7.23(m，3H)，4.88-4.83(m，1H)，4.54-4.53(m，2H)，4.16-4.02(m，1H)，4.00-3.98(m，2H)，3.85-3.77(m，7H)，3.68-3.44(m，2H)，2.78-2.66(m，2H)，2.24-2.21(m，2H)，2.09-2.07(m，3H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)447。
实施例199
1-[3-[3，3-二甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002971
步骤1：
5-溴-3，3-二甲基二氢吲哚
Figure BDA0001360863250002972
向(4-溴苯基)肼(6.0g，26.8mmol)于AcOH(60mL)中的溶液中逐滴添加异丁醛(1.94g，26.8mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至60℃且保持3h。使反应混合物冷却至室温后，在0℃逐份添加NaBH(OAc)3(5.69g，26.8mmol)添加。将混合物在室温再搅拌1h。真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝10∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(600mg，10％)，其为黄色油状物。
步骤2：
3，3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚
Figure BDA0001360863250002981
向5-溴-3，3-二甲基二氢吲哚(360mg，1.59mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(364mg，1.75mmol)、K2CO3(660mg，4.78mmol)于二噁烷/H2O(3.0mL，3∶1)中的溶液中添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(117mg，0.160mmol)。在微波条件下，将混合物加热至120℃且保持0.5h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(10mL)并用EtOAc(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(140mg，39％)，其为浅黄色油状物。
步骤3：
1-[3-[3，3-二甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002982
向3，3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚(200mg，0.88mmol)、1-(3-溴-1-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体B，272mg，1.06mmol)和t-BuONa(254mg，2.64mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(74mg，0.088mmol)和2-二环己基膦基-2’，6’-二-异丙氧基-1，1’-联苯(41mg，0.088mmol)。将混合物在微波中在120℃辐照45min。使反应混合物冷却至室温后，添加水(10mL)并用EtOAc(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈25-55％/0.1％NH4HCO3/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(65mg，18％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(s，1H)，7.52-7.51(m，1H)，7.29(s，1H)，7.21-6.88(m，3H)，4.62(s，1H)，4.40(s，1H)，3.92-3.91(m，4H)，3.76-3.72(m，3H)，3.68(s，3H)，2.75-2.67(m，2H)，2.19-2.12(m，3H)，1.40-1.37(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)405。
实施例200
1-[3-[3-乙基-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250002991
步骤1：
5-溴-3-乙基-1H-吲哚
Figure BDA0001360863250002992
向(4-溴苯基)肼盐酸盐(5.0g，22.4mmol)于AcOH(20mL)中的溶液中逐滴添加丁醛(1.61g，22.4mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至60℃且保持3h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝10∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(800mg，16％)，其为黄色油状物。
步骤2：
3-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚
Figure BDA0001360863250002993
向5-溴-3-乙基-1H-吲哚(800mg，3.57mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(891mg，4.28mmol)和K2CO3(1.48g，10.7mmol)于二噁烷/H2O(10mL，4∶1)中的溶液中添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(250mg，0.36mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(10mL)并用EtOAc(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(500mg，62％)，其为黄色固体。
步骤3：
3-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚
Figure BDA0001360863250003001
向经搅拌的3-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚(0.5g，2.22mmol)于AcOH(6mL)的溶液中逐份添加NaBH3CN(418mg，6.66mmol)。在氮气气氛下，将混合物在室温搅拌3h。真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(280mg，56％)，其为黄色油状物。
步骤4：
1-[3-[3-乙基-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250003002
向3-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚(150mg，0.66mmol)、1-(3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(249mg，0.79mmol)和t-BuONa(190mg，1.98mmol)于二噁烷(3mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(56mg，0.068mmol)和2-二环己基膦基-2’，6’-二-异丙氧基-1，1’-联苯(32mg，0.068mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(10mL)并用EtOAc(10mL x3)萃取混合物。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈25-55％/0.1％NH4HCO3/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(33mg，11％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.71(s，1H)，7.38-7.25(m，3H)，4.86-4.85(m，1H)，4.57-4.52(m，2H)，4.09-3.97(m，3H)，3.85-3.62(m，9H)，2.78-2.66(m，2H)，2.24-2.23(m，2H)，2.09-2.07(m，3H)，1.88-1.83(m，1H)，1.60-1.55(m，1H)，0.96(t，J＝3.2Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)461。
实施例201和202
(S)-1-[3-[3-乙基-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮和(R)-1-[3-[3-乙基-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250003011
向3-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚(320mg，1.41mmol)、1-(3-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(423mg，1.41mmol)和t-BuONa(406mg，4.22mmol)于二噁烷(3mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(114mg，0.14mmol)和2-二环己基膦基-2’，6’-二-异丙氧基-1，1’-联苯(63mg，0.14mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(10mL)并用EtOAc(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈25-55％/0.1％NH4HCO3/水)纯化粗残余物，得到外消旋1-[3-[3-乙基-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(175mg，28％)，其为白色固体，通过手性SFC(Chiralpak AD-350*4.6mmI.D.，3um；流动相：乙醇(0.05％二乙胺)/CO2自5％至40％；流速：80mL/min)分离，得到(S)-1-[3-[3-乙基-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(30mg，第一峰)和(R)-1-[3-[3-乙基-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(30mg，第二峰)。将绝对构型任意归属于各对映异构体。实施例201：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(s，1H)，7.73(s，1H)，7.51-7.41(m，1H)，7.34-7.28(m，2H)，5.43-5.38(m，1H)，4.97-4.94(m，2H)，4.85-4.81(m，2H)，4.55-4.22(m，2H)，4.20-4.12(m，1H)，3.83(s，3H)，3.71-3.63(m，3H)，2.74-2.60(m，2H)，2.08-2.07(m，3H)，1.90-1.84(m，1H)，1.61-1.55(m，1H)，0.99-0.95(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)447。实施例202：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(s，1H)，7.73(s，1H)，7.51-7.41(m，1H)，7.34-7.28(m，2H)，5.43-5.38(m，1H)，4.97-4.94(m，2H)，4.85-4.81(m，2H)，4.55-4.22(m，2H)，4.20-4.12(m，1H)，3.83(s，3H)，3.71-3.63(m，3H)，2.74-2.60(m，2H)，2.08-2.07(m，3H)，1.90-1.84(m，1H)，1.61-1.55(m，1H)，0.99-0.95(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)447。
实施例203
1-(5-乙酰基-1-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)二氢吲哚-6-甲腈
Figure BDA0001360863250003021
步骤1：
二氢吲哚-6-甲腈
Figure BDA0001360863250003022
向经搅拌的1H-吲哚-6-甲腈(3.0g，21.1mmol)于AcOH(10mL)的溶液中逐份添加NaBH3CN(3.98g，63.3mmol)。在氮气气氛下，将混合物在室温搅拌16h。真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝5∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(800mg，26％)，其为白色固体。
步骤2：
1-(5-乙酰基-1-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)二氢吲哚-6-甲腈
Figure BDA0001360863250003031
向二氢吲哚-6-甲腈(120mg，0.83mmol)、1-(3-溴-1-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体B，258mg，1.0mmol)和t-BuONa(200mg，2.08mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(68mg，0.083mmol)和2-二环己基膦基-2’，6’-二-异丙氧基-1，1’-联苯(37mg，0.083mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(10mL)并用EtOAc(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈25-55％/0.1％NH4HCO3/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(150mg，56％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54-7.34(m，1H)，7.18-7.13(m，1H)，7.05-7.01(m，1H)，4.62-4.44(m，2H)，4.06-4.02(m，2H)，3.92-3.91(m，1H)，3.77-3.71(m，4H)，3.24-3.18(m，2H)，3.78-3.70(m，2H)，2.20-2.16(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)322。
实施例204
1-(3-(6-(2H-四唑-5-基)二氢吲哚-1-基)-1-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250003032
向经搅拌的1-(5-乙酰基-1-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)二氢吲哚-6-甲腈(实施例203，190mg，0.59mmol)于DMF(3.0mL)的溶液中按份添加三正丁基叠氮化锡(390mg，1.18mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持24h。真空浓缩混合物。通过反相色谱(乙腈25-55％/0.1％NH4HCO3/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(8mg，4％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58-7.57(m，1H)，7.22-7.20(m，1H)，6.93(s，1H)，4.57(s，2H)，4.01(t，J＝8.0Hz，2H)，3.86-3.83(m，2H)，3.63(s，3H)，3.12(m，J＝8.0Hz，2H)，2.80-2.77(m，2H)，2.26(s，3H)。LCMS M/Z(M+H)365。
实施例205
1-[3-[5′-(1-甲基吡唑-4-基)螺[环丁烷-1，3′-二氢吲哚]-1′-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250003041
步骤1：
5′-溴螺[环丁烷-1，3′-吲哚]
Figure BDA0001360863250003042
向(4-溴苯基)肼盐酸盐(5.0g，22.4mmol)于AcOH(20mL)中的溶液中逐份添加环丁基甲醛(1.61g，22.4mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至60℃且保持3h。真空浓缩混合物。通过柱色谱(石油醚/EtOAc＝10∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(2.5g，47％)，其为黄色油状物。
步骤2：
5′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)螺[环丁烷-1，3′-吲哚]
Figure BDA0001360863250003043
向经搅拌的5′-溴螺[环丁烷-1，3′-吲哚](1.2g，5.08mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(1.27g，6.10mmol)和K2CO3(2.11g，15.25mmol)于二噁烷/H2O(10mL，4∶1)的溶液中添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(450mg，0.5mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(10mL)并用EtOAc(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(0.65g，54％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)238。
步骤3：
5′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)螺[环丁烷-1，3′-二氢吲哚]
Figure BDA0001360863250003051
向5′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)螺[环丁烷-1，3′-吲哚](0.65g，2.74mmol)于AcOH(5.0mL)中的溶液中逐份添加NaBH3CN(0.52g，8.22mmol)。在氮气气氛下，将混合物在室温搅拌3h。真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(160mg，40％)，其为无色油状物。
步骤4：
1-[3-[5′-(1-甲基吡唑-4-基)螺[环丁烷-1，3′-二氢吲哚]-1′-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250003052
向5′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)螺[环丁烷-1，3′-二氢吲哚](160mg，0.67mmol)、1-(3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(252mg，0.80mmol)和t-BuONa(193mg，2.00mmol)于二噁烷(3mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(56mg，0.067mmol)和2-二环己基膦基-2’，6’-二-异丙氧基-1，1’-联苯(32mg，0.067mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(10mL)并用EtOAc(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL x3)洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈25-55％/0.1％NH4HCO3/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(20mg，6％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(s，1H)，7.72(s，1H)，7.35-7.20(m，3H)，4.88-4.71(m，2H)，4.54-4.48(m，2H)，4.04-4.00(m，2H)，3.89-3.69(m，8H)，2.82-2.68(m，2H)，2.30-2.25(m，2H)，2.10-2.08(m，3H)，1.85-1.62(m，5H)，1.30-1.24(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)473。
实施例206
1-(5-乙酰基-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-5-甲腈
Figure BDA0001360863250003061
步骤1：
5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚
Figure BDA0001360863250003062
向6-溴-5-氯-1H-吲哚(500mg，2.17mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(0.54g，2.60mmol)和Na2CO3(0.69g，6.51mmol)于DME/H2O(10mL，4∶1)中的溶液中添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(140mg，0.22mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(10mL)并用EtOAc(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(0.38g，76％)，其为浅黄色固体。
步骤2：
5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚
Figure BDA0001360863250003063
向5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚(0.32g，1.38mmol)于AcOH(4.0mL)中的溶液中逐份添加NaBH3CN(0.26g，4.14mmol)。在氮气气氛下，将混合物在室温搅拌3h。真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(150mg，46％)，其为白色固体。
步骤3：
1-(3-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250003071
向5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚(150mg，0.64mmol)、1-(3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(262mg，0.83mmol)和t-BuONa(185mg，1.93mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(52mg，0.064mmol)和2-二环己基膦基-2’，6’-二-异丙氧基-1，1’-联苯(28mg，0.064mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(10mL)并用EtOAc(10mL x3)萃取混合物。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(110mg，37％)，其为黄色油状物。LCMS M/Z(M+H)467。
步骤4：
1-(5-乙酰基-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-5-甲腈
Figure BDA0001360863250003072
向1-(3-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(100mg，0.21mmol)、六氰基铁(II)酸钾三水合物(248mg，0.63mmol)、2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(18mg，0.021mmol)和KOAc(84mg，0.86mmol)于二噁烷/H2O(5mL，4∶1)中的溶液中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(10mg，0.011mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持36h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(10mL)并用EtOAc(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈25-55％/0.1％NH4HCO3/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(10mg，11％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(d，J＝5.6Hz，1H)，7.79-7.57(m，2H)，7.46(s，1H)，4.92-4.89(m，2H)，4.57-4.54(m，2H)，4.09-3.98(m，4H)，3.89-3.84(m，5H)，3.71-3.70(m，2H)，3.17(t，J＝8.8Hz，2H)，2.83-2.69(m，2H)，2.32-2.21(m，2H)，2.10-2.07(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)458。
实施例207
1-[3-[4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250003081
步骤1：
4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚
Figure BDA0001360863250003082
向6-溴-4-氯-1H-吲哚(500mg，2.17mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(0.54g，2.60mmol)和Na2CO3(0.69g，6.51mmol)于DME/H2O(10mL，4∶1)中的溶液中添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(140mg，0.22mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(10mL)并用萃取混合物EtOAc(10mLx3)。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(0.38g，76％)，其为浅黄色固体。
步骤2：
4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚
Figure BDA0001360863250003091
向4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-哚(0.33g，1.53mmol)于AcOH(3mL)中的溶液中按份添加NaBH3CN(0.27g，4.27mmol)。在氮气气氛下，将混合物在室温搅拌3h。真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(200mg，60％)，其为浅黄色固体。LCMS M/Z(M+H)234。
步骤3：
1-[3-[4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250003092
向4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚(180mg，0.77mmol)、1-(3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(314mg，1.00mmol)和t-BuONa(222mg，2.31mmol)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(63mg，0.077mmol)和2-二环己基膦基-2’，6’-二-异丙氧基-1，1’-联苯(34mg，0.077mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(10mL)并用EtOAc(10mL x3)萃取混合物。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(130mg，36％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06-8.05(m，1H)，7.76-7.75(m，1H)，7.46(s，1H)，7.62-7.48(m，1H)，6.94(s，1H)，4.90(s，1H)，4.54-4.53(m，2H)，4.10-4.02(m，24H)，3.88-3.84(m，5H)，3.74-3.71(m，2H)，3.13(t，J＝8.4Hz，2H)，2.81-2.68(m，2H)，2.30-2.22(m，2H)，2.10-2.07(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)467。
实施例208
1-(5-乙酰基-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-4-甲腈
Figure BDA0001360863250003101
向1-(3-(4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(130mg，0.28mmol)、六氰基铁(II)酸钾三水合物(323mg，0.84mmol)和2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙，基联苯(45mg，0.056mmol)、KOAc(109mg，1.11mmol)于二噁烷/H2O(5mL，4∶1)中的溶液中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(30mg，0.028mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持36h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(10mL)并用EtOAc(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈25-55％/0.1％NH4HCO3/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(16mg，13％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(d，J＝4.4Hz，1H)，7.97-7.85(m，2H)，7.29(s，1H)，4.92-4.89(m，1H)，4.57-4.56(m，2H)，4.10-4.02(m，4H)，3.90-3.85(m，5H)，3.73-3.72(m，2H)，3.29-3.26(m，2H)，2.83-2.70(m，2H)，2.34-2.29(m，2H)，2.11-2.08(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)458。
实施例209
1-[3-[4-氟-6-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250003111
步骤1：
4-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚
Figure BDA0001360863250003112
向6-溴-4-氟-1H-吲哚(500mg，2.34mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(0.63g，3.04mmol)和K2CO3(0.97g，7.01mmol)于二噁烷/H2O(10.0mL，4∶1)中的溶液中添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(171mg，0.24mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(10mL)并用EtOAc(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(0.33g，66％)，其为浅黄色固体。
步骤2：
4-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚
Figure BDA0001360863250003113
向4-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚(0.33g，1.53mmol)于AcOH(3mL)中的溶液中按份添加NaBH3CN(0.29g，4.6mmol)。在氮气气氛下，将混合物在室温搅拌3h。真空浓缩粗混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(210mg，63％)，其为浅黄色固体。LCMS M/Z(M+H)218。
步骤3：
1-[3-[4-氟-6-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250003121
向4-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚(150mg，0.69mmol)、1-(3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(282mg，0.90mmol)和t-BuONa(200mg，2.07mmol)于二噁烷(3mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(56mg，0.069mmol)和2-二环己基膦基-2’，6’-二-异丙氧基-1，1’-联苯(31mg，0.069mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(10mL)并用EtOAc(10mL x3)萃取混合物。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈25-55％/0.1％NH4HCO3/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(60mg，19％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.75(s，1H)，7.33(s，1H)，6.76(s，1H)，4.92-4.89(m，1H)，4.55-4.53(m，2H)，4.06-4.02(m，4H)，3.88-3.84(m，5H)，3.75-3.72(m，2H)，3.14(t，J＝8.4Hz，2H)，2.84-2.69(m，2H)，2.30-2.28(m，2H)，2.11-2.07(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)451。
实施例210
1-[3-[5-氟-6-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250003122
步骤1：
6-溴-5-氟二氢吲哚
Figure BDA0001360863250003131
在0℃，向5-氟二氢吲哚盐酸盐(1.6g，9.2mmol)于H2SO4(10mL)中的溶液中逐份添加Ag2SO4(1.72g，5.5mmol)。将混合物在室温搅拌0.5h，然后逐滴添加溴(2.2g，13.8mmol)。将粗混合物在室温再搅拌2h。添加水(20mL)并用饱和NaHCO3水溶液中和混合物至pH 7，然后用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(560mg，28％)，其为棕色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.03(d，J＝8.8Hz，1H)，6.62(d，J＝5.6Hz，1H)，5.85(s，1H)，3.43(t，J＝8.8Hz，2H)，3.43(t，J＝8.8Hz，2H)。
步骤2：
6-溴-5-氟二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250003132
向6-溴-5-氟二氢吲哚(560mg，2.59mmol)于DCM(10.0mL)中的溶液中添加一缩二碳酸二叔丁酯(848mg，3.89mmol)和二异丙基乙基胺(580mg，4.51mmol)。将混合物在室温搅拌12h在氮气气氛下。真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(520mg，63％)，其为棕色油状物。
步骤3：
5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250003133
向6-溴-5-氟二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯(520mg，1.64mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(410mg，1.97mmol)和K2CO3(682mg，4.93mmol)于二噁烷/H2O(4mL，3∶1)中的溶液中添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(120mg，0.165mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(10mL)并用EtOAc(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝5∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(380mg，78％)，其为无色油状物。
步骤4：
5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚
Figure BDA0001360863250003141
向经搅拌的5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯(460mg，1.45mmol)于EtOAc(3mL)的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，10mL)。在氮气气氛下，将混合物在室温搅拌4h。真空浓缩混合物。添加水(20mL)并用饱和NaHCO3水溶液中和混合物至pH 7，然后用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(260mg，83％)，其为无色油状物。
步骤5：
1-[3-[5-氟-6-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250003142
向5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚(150mg，0.69mmol)、1-(3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(260mg，0.83mmol)和t-BuONa(299mg，2.07mmol)于二噁烷(3mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(56mg，0.069mmol)和2-二环己基膦基-2’，6’-二-异丙氧基-1，1’-联苯(32mg，0.069mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(10mL)并用EtOAc(10mL x3)萃取混合物。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈25-55％/0.1％NH4HCO3/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(49mg，16％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(s，1H)，7.83-7.67(m，2H)，7.04(d，J＝10.4Hz，1H)，4.89-4.87(m，1H)，4.56-4.54(m，2H)，4.05-3.98(m，4H)，3.88(s，3H)，3.88-3.86(m，2H)，3.72-3.69(m，2H)，3.11-3.07(m，2H)，2.81-2.66(m，2H)，2.27-2.19(m，2H)，2.09-2.06(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)451。
实施例211
1-(5-乙酰基-1-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)二氢吲哚-6-甲酸
Figure BDA0001360863250003151
步骤1：
二氢吲哚-6-甲酸甲酯
Figure BDA0001360863250003152
向1H-吲哚-6-甲酸甲酯(5.0g，28.54mmol)于AcOH(30mL)中的溶液中添加NaBH3CN(5.4g，85.62mmol)。将混合物在搅拌30℃且保持16h。用饱和NaHCO3水溶液(300mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝50∶1至3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.2g，24％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.14(d，J＝7.6Hz，1H)，5.75(s，1H)，3.78(s，3H)，3.52(t，J＝8.4Hz，2H)，2.95(t，J＝8.4Hz，2H)。
步骤2：
1-(5-乙酰基-1-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)二氢吲哚-6-甲酸
Figure BDA0001360863250003153
向二氢吲哚-6-甲酸甲酯(600mg，3.40mmol)、1-(3-溴-1-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体B，960mg，3.74mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二-异丙氧基-1，1’-联苯(158mg，0.34mmol)和(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(277mg，0.34mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加t-BuONa(976mg，10.20mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(20mL)并用EtOAc(20mL x 2)萃取混合物。将1M HCl(2mL)添加至水相中，然后用EtOAc(20mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈5-35％/0.1％NH4HCO3/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(120mg，10％)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58(s，1H)，7.28(d，J＝7.2Hz，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，4.45(s，2H)，3.96-3.90(m，2H)，3.76-3.69(m，5H)，3.16-3.05(m，2H)，2.77-2.65(m，2H)，2.08-2.06(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)341。
实施例212
1-(5-乙酰基-1-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)二氢吲哚-6-甲酸甲酯
Figure BDA0001360863250003161
向1-(5-乙酰基-1-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)二氢吲哚-6-甲酸(90mg，0.26mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加SOCl2(60mg，0.5mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至70℃且保持2h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(30mg，32％)，其为棕色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78(d，J＝10.8Hz，1H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，4.50(d，J＝4.0Hz，2H)，4.09-3.95(m，2H)，3.80(s，3H)，3.76-3.68(m，2H)，3.65(s，3H)，3.17(t，J＝8.4Hz，2H)，2.77-2.66(m，2H)，2.10-2.07(m，3H).LCMS M/Z(M+H)355。
实施例213
2-[1-(5-乙酰基-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-3-基]乙腈
Figure BDA0001360863250003171
步骤1：
2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙腈
Figure BDA0001360863250003172
向5-溴-1H-吲哚(4.0g，20.4mmol)于MeCN/AcOH(80mL，19∶1)中的溶液中添加N-甲基-N-亚甲基甲基碘化铵(4.5g，24.3mmol)。在20℃搅拌3h后，添加另外的N-甲基-N-亚甲基甲基碘化铵(0.4g，2.2mmol)。将混合物在20℃再搅拌1h。添加水(50mL)并用10％KOH水溶液(45mL)使混合物呈碱性至pH＞9，然后用EtOAc(300mL x 3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶于EtOH(40mL)，然后添加MeI(5.7g，40mmol)并将混合物在20℃搅拌16h。真空浓缩混合物，得到铵盐，其为黄色固体(7.9g，粗制的)。向该粗制盐(7.9g)于DMF(50mL)中的溶液中添加NaCN(5.0g，0.10mmol)于水(10mL)中的溶液。将混合物加热至70℃且保持4h。使反应混合物冷却至室温后，添加EtOAc(350mL)并用水(50mLx5)洗涤混合物。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(2.6g，54％)，其为黄色固体。
步骤2：
2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙腈
Figure BDA0001360863250003173
向2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙腈(1.3g，5.53mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(1.4g，6.64mmol)和K2CO3(2.3g，16.59mmol)于二噁烷/H2O(13mL，3∶1)中的溶液中添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(405mg，0.55mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝30∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.1g，83％)，其为棕色固体。
步骤3：
2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-3-基)乙腈
Figure BDA0001360863250003181
在0℃，向2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙腈(1.1g，4.66mmol)于三氟乙酸(10mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(1.6g，13.97mmol)。将混合物在20℃搅拌24h。添加水(20mL)并用EtOAc(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝30∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.0g，91％)，其为棕色固体。
步骤4：
2-[1-(5-乙酰基-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-3-基]乙腈
Figure BDA0001360863250003182
向2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-3-基)乙腈(230mg，1.0mmol)、1-(3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(334mg，1.1mmol)、(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(81mg，0.1mmol)和2-二环己基膦基-2’，6’-二-异丙氧基-1，1’-联苯(45mg，0.1mmol)的溶液中添加t-BuONa(278mg，3.0mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过反相色谱(乙腈27-57％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(32mg，7％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(s，1H)，7.74(s，1H)，7.60-7.48(m，1H)，7.24(d，J＝7.2Hz，1H)，6.96(d，J＝7.6Hz，1H)，4.97-4.86(m，1H)，4.61-4.49(m，2H)，4.30-4.13(m，1H)，4.11-3.99(m，2H)，3.89(d，J＝5.0Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.80-3.62(m，4H)，3.06-2.90(m，2H)，2.83-2.51(m，2H)，2.37-2.19(m，2H)，2.12-2.06(m，3H).LCMS M/Z(M+H)472。
实施例214和215
(S)-2-[1-[5-乙酰基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-3-基]乙腈和(R)-2-[1-[5-乙酰基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-3-基]乙腈
Figure BDA0001360863250003191
向2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-3-基)乙腈(600mg，2.52mmol)、1-(3-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体E，831mg，2.77mmol)、(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(211mg，0.25mmol)和2-二环己基膦基-2’，6’-二-异丙氧基-1，1’-联苯(118mg，0.25mmol)于二噁烷(6mL)中的溶液中添加t-BuONa(726mg，7.55mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过反相色谱(乙腈26-56％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到外消旋2-[1-[5-乙酰基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-3-基]乙腈(150mg，13％)，其为白色固体，通过手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.，5um；超临界CO2/MeOH+NH3·H2O＝55/45；80ml/min)分离，得到(S)-2-[1-[5-乙酰基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-3-基]乙腈(65mg，第一峰)和(R)-2-[1-[5-乙酰基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-3-基]乙腈(62mg，第二峰)。将绝对构型任意归属于各对映异构体。实施例214：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01(s，1H)，7.72(s，1H)，7.52-7.43(m，1H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，5.42(m，1H)，4.97-4.93(m，2H)，4.89-4.80(m，2H)，4.53-4.41(m，2H)，4.29-4.14(m，1H)，3.81(s，3H)，3.80-3.59(m，4H)，3.02-2.93(m，2H)，2.74-2.62(m，2H)，2.07-2.00(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)458。实施例215：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01(s，1H)，7.72(s，1H)，7.52-7.43(m，1H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，5.42(m，1H)，4.97-4.93(m，2H)，4.89-4.80(m，2H)，4.53-4.41(m，2H)，4.29-4.14(m，1H)，3.81(s，3H)，3.80-3.59(m，4H)，3.02-2.93(m，2H)，2.74-2.62(m，2H)，2.07-2.00(m，3H)。LCMSM/Z(M+H)458。
实施例216
1-[3-[4-氟-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250003201
步骤1：
4-氟二氢吲哚
Figure BDA0001360863250003202
向4-氟-1H-吲哚(5.0g，37.0mmol)于AcOH(50mL)中的溶液中添加NaBH3CN(4.7g，74.0mmol)。将混合物在20℃搅拌30min。添加水(50mL)并用EtOAc(50mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(4.5g，90％)，其为棕色油状物。
步骤2：
4-氟二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250003211
向4-氟二氢吲哚(2.5g，18.23mmol)、一缩二碳酸二叔丁酯(6.0g，27.34mmol)和二异丙基乙基胺(5.5g，54.68mmol)于DCM(25mL)中的溶液中添加DMAP(222mg，1.82mmol)。将混合物在20℃搅拌12h。真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝50∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(4g，93％)，其为棕色油状物。
步骤3：
5-溴-4-氟二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250003212
向4-氟二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯(3.0g，12.64mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(3.4g，12.64mmol)。将混合物在20℃搅拌2h。真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝9∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(3.0g，75％)，其为棕色油状物。
步骤4：
4-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250003213
向5-溴-4-氟二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯(2.0g，6.33mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(2.0g，9.49mmol)和Na2CO3(2.0g，18.98mmol)于二噁烷/H2O(27mL，3∶1)中的溶液中添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(461mg，0.63mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.5g，75％)，其为棕色固体。
步骤5：
4-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚
Figure BDA0001360863250003221
将4-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.15mmol)于HCl/EtOAc(4M，10mL)中的溶液在20℃搅拌12h。真空浓缩混合物，得到标题化合物(500mg，73％)，其为棕色固体。
步骤6：
1-[3-[4-氟-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250003222
向4-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚(300mg，1.38mmol)、1-(3-溴-1-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体B，392mg，1.52mmol)、(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(117mg，0.14mmol)和2-二环己基膦基-2’，6’-二-异丙氧基-1，1’-联苯(65mg，0.14mmol)于二噁烷(3mL)中的溶液中添加t-BuONa(398mg，4.14mmol)。将混合物在微波中在120℃辐照45min。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过反相色谱(乙腈20-50％/0.1％NH4HCO3/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(17mg，3％)，其为绿色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(s，2H)，7.72(s，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.15-7.03(m，1H)，4.50-4.48(m，2H)，4.09-3.99(m，2H)，3.86(s，3H)，3.73-3.62(m，2H)，3.41(s，3H)，3.17(t，J＝8.4Hz，1H)，2.75-2.62(m，2H)，2.09-2.06(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)395。
实施例217
1-[3-[7-氟-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250003231
步骤1：
7-氟二氢吲哚
Figure BDA0001360863250003232
在0℃，向7-氟-1H-吲哚(5.0g，37mmol)于AcOH(30mL)中的溶液中添加NaCNBH3(9.3g，148mmol)。将混合物在室温搅拌2h。添加水(50mL)并用EtOAc(50mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(4.6g，90％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.82(s，1H)，7.37-7.32(m，1H)，7.23-7.15(m，2H)，3.75-3.65(m，1H)，3.52-3.44(m，1H)，3.36-3.27(m，1H)，3.15-3.09(m，1H)。
步骤2：
5-溴-7-氟二氢吲哚
Figure BDA0001360863250003233
向7-氟二氢吲哚(4.5g，32.8mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(5.8g，32.8mmol)。将混合物在室温搅拌2h。真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(4.0g，56％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)216。
步骤3：
7-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚
Figure BDA0001360863250003234
向5-溴-7-氟二氢吲哚(1.0g，4.6mmol)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(963mg，4.6mmol)于二噁烷(12mL)和H2O(3mL)中的溶液中添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(336mg，0.46mmol)和Na2CO3(980mg，9.3mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至110℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝2∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(560mg，55％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)218。
步骤4：
1-[3-[7-氟-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-甲基-6，7-二.氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250003241
向7-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚(200mg，0.92mmol)和1-(3-溴-1-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体B，238mg，0.92mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(82mg，0.10mmol)、二环己基(2′，6′-二异丙氧基-[1，1′-联苯]-2-基)膦(54mg，0.10mmol)和t-BuONa(177mg，1.8mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过反相色谱(乙腈20-55％/0.1％NH4HCO3/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(25mg，7％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(s，1H)，7.78(s，1H)，7.21(s，1H)，7.13-7.08(m，1H)，4.29-4.27(m，2H)，3.83(s，3H)，3.80-3.75(m，2H)，3.71-3.63(m，2H)，3.56(s，3H)，3.11(t，J＝8.6Hz，2H)，2.73-2.60(m，2H)，2.05-1.99(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)395。
实施例218
1-[3-[6-(二氟甲基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250003251
步骤1：
6-甲酰基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250003252
向1H-吲哚-6-甲醛(19.0g，131mmol)和三乙胺(40.0g，390mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(催化的)和一缩二碳酸二叔丁酯(42.8g，196mmol)。在氮气气氛下，将混合物在15℃搅拌16h。真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(23.0g，72％)，其为棕色固体。LCMS M/Z(M+H)246。
步骤2：
6-(二氟甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250003253
在氮气气氛下，向6-甲酰基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.1mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加(二乙基氨基)三氟化硫(3.0g，18.6mmol)。将混合物在20℃搅拌16h。用饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭混合物，然后用DCM(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 2)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(450mg，45％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H)，7.69(d，J＝3.6Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，6.77(t，J＝56.8Hz，1H)，6.62(d，J＝3.6Hz，1H)，1.70(s，9H)。
步骤3：
6-(二氟甲基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250003261
向6-(二氟甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(450mg，1.7mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(70mg，10重量％)。在氢气气氛(15psi)下，将混合物在室温搅拌12h。真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(310mg，69％)，其为白色固体。
步骤4：
5-溴-6-(二氟甲基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250003262
向6-(二氟甲基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯(310mg，1.2mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(210mg，1.2mmol)。在氮气气氛下，将混合物在15℃搅拌12h。添加EtOAc(30mL)并用盐水(20mL x 2)洗涤混合物，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(300mg，75％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.15-7.79(m，1H)，7.34(s，1H)，6.87(t，J＝55.2Hz，1H)，4.02(t，J＝8.0Hz，2H)，3.12(t，J＝8.4Hz，2H)，1.58-1.57(m，9H)。
步骤5：
6-(二氟甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250003263
向5-溴-6-(二氟甲基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.86mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(220mg，1.0mmol)和K2CO3(520mg，3.8mmol)于二噁烷(20mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(70mg，0.1mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至90℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(280mg，93％)，其为棕色油状物。LCMS M/Z(M+H)350。
步骤6：
6-(二氟甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚
Figure BDA0001360863250003271
向6-(二氟甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯(280mg，0.8mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸(5mL)。在氮气气氛下，将混合物在18℃搅拌2h。真空浓缩混合物。添加EtOAc(50mL)并用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL x 2)洗涤混合物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝5∶1至3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(190mg，95％)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.41(s，1H)，7.11(s，1H)，6.97(s，1H)，6.56(t，J＝55.6Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.63(t，J＝8.4Hz，2H)，3.08(t，J＝8.4Hz，2H)。
步骤7：
1-[3-[6-(二氟甲基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250003272
向6-(二氟甲基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚(90mg，0.36mmol)、叔丁醇钠(69mg，0.72mmol)和1-[3-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(中间体E，108mg，0.36mmol)于1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(30mg，0.04mmol)和2-二环己基膦基-2’，6’-二-异丙氧基-1，1’-联苯(16mg，0.04mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。添加Et0Ac(100ml)并用水(100mL x 2)和盐水(50mL)洗涤混合物，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈6-36％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(48mg，28％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88-7.78(m，2H)，7.53(s，1H)，7.22(s，1H)，7.00-6.71(m，1H)，5.47-5.41(m，1H)，4.98-4.83(m，2H)，4.86-4.83(m，2H)，4.57-4.55(m，2H)，4.15-4.05(m，2H)，3.88(s，3H)，3.72-3.67(m，2H)，3.23-3.19(m，2H)，2.76-2.61(m，2H)，2.09-2.08(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)469。
实施例219
1-(5-乙酰基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-6-甲腈
Figure BDA0001360863250003281
步骤1：
6-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚
Figure BDA0001360863250003282
向5-溴-6-氯-1H-吲哚(10.0g，43.4mmol)于THF(20mL)和水(4mL)中的溶液中添加1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(9.0g，43.4mmol)、(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(1.7g，2.2mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(2.1g，4.34mmol)和Na2CO3(9.2g，86.8mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至60℃且保持16h。真空浓缩溶液。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(9.6g，74％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)232。
步骤2：
6-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚
Figure BDA0001360863250003291
向6-氯-5-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-吲哚(2.0g，6.7mmol)于AcOH(10mL)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(410mg，6.7mmol)。将混合物在26℃搅拌2h。真空浓缩混合物。添加EtOAc(200mL)并用水(200mL x 2)和盐水(100mL)洗涤混合物，以Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.4g，57％)，其为黄色固体。LCMSM/Z(M+H)234。
步骤3：
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-6-甲腈
Figure BDA0001360863250003292
向6-氯-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚(0.7g，2.6mmol)、乙酸钾(1.0g，10.3mmol)和六氰基铁(II)酸钾三水合物(5.9g，15.4mmol)于1，4-二噁烷(30mL)和水(30mL)中的溶液中添加[2-(2-氨基苯基)苯基]-甲基磺酰基氧基-钯二叔丁基-[2-(2，4，6-三异丙基苯基)苯基]膦(204mg，0.3mmol)和二叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基-[1，1′-联苯]-2-基)膦(218mg，0.5mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持2h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。添加EtOAc(500mL)并用水(200mL x 2)和盐水(100mL)洗涤混合物，以Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(540mg，67％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)225。
步骤4：
1-(5-乙酰基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-6-甲腈
Figure BDA0001360863250003301
向1-(3-溴-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮(中间体I，300mg，0.9mmol)、5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-6-甲腈(246mg，1.1mmol)和叔丁醇钠(176mg，1.8mmol)于1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(71mg，0.09mmol)、二环己基(2′，6′-二异丙氧基-[1，1′-联苯]-2-基)膦(43mg，0.09mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。添加EtOAc(300mL)并用水(300mL x 2)和盐水(100mL)洗涤混合物，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩粗残余物自MeOH(5mL)中重结晶，得到标题化合物(155mg，36％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(s，1H)，7.83(s，1H)，7.78-7.71(m，1H)，7.44(s，1H)，4.60-4.58(m，2H)，4.29-4.24(m，1H)，4.16-4.06(m，2H)，4.00-3.98(m，2H)，3.90(s，3H)，3.75-3.69(m，2H)，3.50-3.44(m，2H)，3.26-3.21(m，2H)，2.84-2.68(m，2H)，2.11-2.10(m，3H)，2.05-1.98(m，2H)，1.82-1.79(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)472。
实施例220
1-[3-[4-(羟基甲基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250003302
步骤1：
(1H-吲哚-4-基)甲醇
Figure BDA0001360863250003311
在0℃，向1H-吲哚-4-甲醛(10g，68.89mmol)于MeOH(200mL)中的溶液中添加NaBH4(3.1g，82.67mmol)。将所得混合物在0℃搅拌0.5h。慢慢添加水(100mL)并用EtOAc(300mL x3)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(10g，粗制的)，其为无色油状物，没有进一步纯化。
步骤2：
二氢吲哚-4-基甲醇
Figure BDA0001360863250003312
向(1H-吲哚-4-基)甲醇(10g，67.95mmol)于AcOH(100mL)中的溶液中逐份添加NaBH3CN(12.8g，203.84mmol)。将所得混合物在室温搅拌2h。添加水(200mL)并用固体NaHCO3使混合物呈碱性至pH 8，然后用EtOAc(600mL×3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝10∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(6g，60％)，其为白色固体。
步骤3：
4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢吲哚
Figure BDA0001360863250003313
向氢吲哚-4-基甲醇(6g，40.22mmol)于THF(200mL)中的溶液中二添加1H-咪唑(11g，160.87mmol)和叔丁基-二甲基氯硅烷(13.3g，88.48mmol)。将混合物在室温搅拌12h并通过过滤除去所得析出物。真空浓缩滤液。添加EtOAc(200mL)并用水(200mL x 2)洗涤混合物。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝10∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(8g，75％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.89-6.86(m，1H)，6.52(d，J＝7.6Hz，1H)，6.40(d，J＝7.6Hz，1H)，5.43(s，1H)，4.57(s，2H)，3.40(t，J＝8.4Hz，2H)，2.85(t，J＝8.4Hz，2H)，0.89(s，9H)，0.06(s，6H)。
步骤4：
4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250003321
向4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢吲哚(8g，30.37mmol)于DCM(200mL)中的溶液中添加DMAP(371mg，3.04mmol)、三乙胺(9.2g，91.1mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(8g，36.44mmol)。将所得混合物在室温搅拌16h。真空浓缩混合物。添加水(100mL)并用EtOAc(200mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝50∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(9g，81％)，其为白色固体。
步骤5：
5-溴-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250003322
向4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯(9g，24.75mmol)于DCM(200mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(4.9g，27.23mmol)。将所得混合物在室温搅拌2h。真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝50∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(9.5g，86％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58-7.50(m，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，4.70(s，2H)，3.93(t，J＝8.4Hz，2H)，3.15(t，J＝8.4Hz，2H)，1.49(s，9H)，0.87(s，9H)，0.08(s，6H)。
步骤6：
4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250003331
向5-溴-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯(9.5g，21.47mmol)于二噁烷(100mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加K2CO3(6.8g，64.41mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1g，2.2mmol)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(4.5g，21.47mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(4.9g，51％)，其为黄色固体。
步骤7：
4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚
Figure BDA0001360863250003332
向4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯(1g，2.25mmol)于DCM(60mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10mL)。将混合物在室温搅拌1h。添加水(60mL)并用固体NaHCO3使混合物呈碱性至pH 8，然后用DCM(60mL×2)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(600mg，粗制的)，其为黄色固体，没有进一步纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(s，1H)，7.48(s，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.49(d，J＝8.4Hz，1H)，5.76(s，1H)，4.50(s，2H)，3.84(s，3H)，3.44(t，J＝8.4Hz，2H)，2.99(t，J＝8.4Hz，2H)，0.88(s，9H)，0.06(s，6H)。
步骤8：
1-(3-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250003341
向4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚(300mg，0.87mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加1-(3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(302mg，0.96mmol)、(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(65mg，0.08mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二-异丙氧基-1，1’-联苯(35mg，0.08mmol)和t-BuONa(336mg，3.49mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(150mg，30％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)577。
步骤9：
1-[3-[4-(羟基甲基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250003342
向1-(3-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(150mg，0.26mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵(82mg，0.31mmol)。将混合物在室温搅拌3h。真空浓缩所得混合物。添加水(10mL)并用EtOAc(20mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈20-50％/0.1％NH4HCO3/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(33mg，24％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(s，1H)，7.78(s，1H)，7.69-7.65(m，1H)，7.56(s，1H)，7.48(s，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90-6.89(m，1H)，5.01-4.90(m，1H)，4.85-4.78(m，4H)，4.77(s，1H)，4.53(s，2H)，4.49(s，2H)，4.43-4.42(m，2H)，4.07-4.01(m，8H)，3.90-3.84(m，10H)，3.82(s，2H)，3.26(t，J＝8.6Hz，2H)，2.95-2.70(m，2H)，2.69-2.60(m，2H)，2.30-2.27(m，2H)，2.25-2.09(m，2H)，2.05(s，6H)。LCMS M/Z(M+H)463。
实施例221
1-[3-[4-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250003351
步骤1：
4-(羟基甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250003352
向4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯(1g，2.26mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(10mL)。将混合物在室温搅拌30min。添加水(20mL)并用固体NaHCO3使混合物呈碱性至pH 8，然后用EtOAc(100mL x 2)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(700mg，粗制的)，其为白色固体，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)330。
步骤2：
4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250003361
向4-(羟基甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯(700mg，2.13mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(1g，10％wt-)。在氢气气氛(15psi)下，将混合物在室温搅拌12h。过滤反应混合物并真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(120mg，18％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)314。
步骤3：
4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚
Figure BDA0001360863250003362
向4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.38mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，2mL)。将混合物在室温搅拌1h。真空浓缩所得混合物。添加水(10mL)并用固体NaHCO3使混合物呈碱性至pH 8，然后用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(80mg，粗制的)，其为黄色固体，没有进一步纯化。
步骤4：
1-[3-[4-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250003363
向4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚(80mg，0.38mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加1-(3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(142mg，0.45mmol)、(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(180mg，0.04mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二-异丙氧基-1，1’-联苯(25mg，0.04mmol)和t-BuONa(144mg，1.5mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至100℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过反相色谱(乙腈20-50％/0.1％NH4HCO3/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(45mg，20％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76(s，1H)，7.50(s，1H)，7.23-7.17(m，1H)，7.03-7.00(m，1H)，4.88-4.82(m，1H)，4.54-4.52(m，2H)，4.03-3.98(m，3H)，3.85(s，3H)，3.83-3.69(m，2H)，3.31(s，3H)，3.08(t，J＝8.4Hz，2H)，2.79-2.66(m，2H)，2.25-2.08(m，7H)。LCMS M/Z(M+H)447。
实施例222
1-[3-[N-乙基-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-1-[(3S）-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250003371
步骤1：
4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺
Figure BDA0001360863250003372
向4-溴苯胺(3.0g，17.4mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡唑(4.4g，20.9mmol)和K2CO3(4.9g，34.9mmol)于1，4-二噁烷(20mL)和水(5mL)中的溶液中添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1.2g，1.7mmol)。将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩滤液。添加水(100mL)并用EtOAc(300mL x3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(100mL×3)洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(2.7g，72％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(s，1H)，7.63(s，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，6.54(d，J＝8.4Hz，2H)，5.00(s，2H)，3.81(s，3H)。
步骤2：
(S)-1-(3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250003381
向1-[3-溴-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(中间体G，1.0g，3.2mmol)、t-BuONa(0.6g，6.4mmol)和4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺(661.6mg，3.8mmol)于1，4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(260.0mg，0.3mmol)和2-(二环己基膦基)3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(170.6mg，0.3mmol)。将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩滤液。添加水(100mL)并用EtOAc(100mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(100mL×3)洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(920mg，59％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)407。
步骤3：
1-[3-[N-乙基-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250003382
向1-[3-[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(100mg，0.25mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加NaH(60％，20mg，0.49mmol)。将混合物在25℃搅拌0.5h，然后逐滴添加碘乙烷(46mg，0.3mmol)。将混合物在25℃再搅拌2h。添加水(5mL)并用EtOAc(5mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈29-59％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(45mg，42％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(s，1H)，7.72(s，1H)，7.40-7.36(m，2H)，6.78-6.74(m，2H)，4.91-4.84(m，1H)，4.01-3.99(m，2H)，3.90(s，2H)，3.83-3.79(m，5H)，3.72-3.65(m，4H)，2.82-2.67(m，2H)，2.27-2.22(m，2H)，2.03-1.85(m，3H)，1.16-1.12(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)435。
以与实施例222类似的方式制备以下化合物：
实施例223-226
Figure BDA0001360863250003391
实施例229
1-[3-(N-[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]苯胺基)-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250003401
向1-[3-[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(的步骤2实施例222，100mg，0.3mmol)、碘苯(0.04mL，0.4mmol)和t-BuOK(55.2mg，0.5mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中添加2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(21mg，0.05mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(23mg，0.02mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至130℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。添加水(50mL)并用EtOAc(100mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈15-45％/0.1％NH4HCO3/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(13mg，10％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(s，1H)，7.77(s，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.32-7.18(m，2H)，6.98-6.91(m，5H)，4.92-4.88(m，1H)，4.01-3.97(m，1H)，3.84(s，3H)，3.81-3.73(m，4H)，3.69-3.61(m，2H)，2.84-2.69(m，2H)，2.29-2.14(m，2H)，2.03-1.73(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)483。
实施例230
1-(3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢-1，7-二氮杂萘-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250003402
步骤1：
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-1，7-二氮杂萘
Figure BDA0001360863250003411
向6-氯-1，2，3，4-四氢-1，7-二氮杂萘(200mg，1.19mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(296mg，1.42mmol)和Na2CO3(377mg，3.56mmol)于1，4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(93mg，0.12mmol)和2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(57mg，0.12mmol)。在氮气气氛下，将所得混合物加热至100℃且保持16h。冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(200mg，79％)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.86(s，1H)，7.81(s，1H)，7.09(s，1H)，4.24(s，1H)，3.93(s，3H)，3-36(t，J＝6.4Hz，2H)，2.78(t，J＝6.4Hz，2H)，1.99-1.93(m，2H)。
步骤2：
1-(3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢-1，7-二氮杂萘-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250003412
向6-(1-甲基吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-1，7-二氮杂萘(100mg，0.47mmol)和1-(3-溴-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮(中间体I，184mg，0.56mmol)于1，4-二噁烷(1.5mL)中的溶液中添加t-BuONa(90mg，0.93mmol)和[1，3-双(2，6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(56mg，0.07mmol)。在氮气气氛下，将反应混合物加热至120℃且保持16h。冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈15-45％/0.05NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(23mg，11％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(s，1H)，7.80(s，1H)，7.76-7.69(m，1H)，7.29(s，1H)，4.33-4.22(m，1H)，4.21-4.12(m，2H)，3.99-3.90(m，2H)，3.83(s，3H)，3.79-3.68(m，2H)，3.59-3.48(m，4H)，2.88-2.65(m，4H)，2.09-1.91(m，7H)，1.85-1.75(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)462。
实施例231
1-(3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)丙-1-酮
Figure BDA0001360863250003421
向6-(1-甲基吡唑-4-基)-1-(1-四氢吡喃-4-基-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-喹啉(中间体J，17.4mg，0.0416mmol)于DCM(0.21mL)中的溶液中添加TEA(9.3μL，0.067mmol)和丙酰氯(5.1μL，0.058mmol)。将混合物在室温搅拌1.5h，添加水(1mL)并用DCM(1mL×3)萃取所得两相混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到粗产物，其通过反相色谱(乙腈5-50％/0.1％甲酸/水)纯化，得到标题化合物(8.7mg，42％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H)，7.67(d，J＝0.9Hz，1H)，7.19(d，J＝2.1Hz，1H)，7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，6.42(t，J＝7.9Hz，1H)，4.26(s，1H)，4.10(s，2H)，3.95(dd，J＝12.1，3.7Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.79-3.68(m，2H)，3.56-3.54(m，2H)，3.47-3.42(m，2H)，2.88-2.77(m，4H)，2.42-2.08(m，2H)，2.08-1.89(m，4H)，1.81(d，J＝11.8Hz，2H)，1.00-0.89(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)475。
以与实施例231类似的方式制备以下化合物：
实施例232-234
Figure BDA0001360863250003422
Figure BDA0001360863250003431
实施例235
2，2-二氟-1-(3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250003432
向6-(1-甲基吡唑-4-基)-1-(1-四氢吡喃-4-基-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-喹啉(中间体J，35.5mg，0.0848mmol)于MeCN(0.4mL)中的溶液中添加O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(32.0mg，0.0976mmol)、TEA(35.5μL，0.254mmol)和2，2-二氟乙酸(10.7μL，0.170mmol)。将混合物在室温搅拌1.5h，然后真空浓缩，得到粗产物，其通过反相色谱(乙腈5-50％/0.1％甲酸/水)纯化，得到标题化合物(7.2mg，15％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92-7.91(m，1H)，7.68-7.67(m，1H)，7.21-7.19(m，1H)，7.14-7.07(m，1H)，6.82-6.61(m，1H)，6.45-6.41(m，1H)，4.28(s，1H)，4.21-4.17(m，2H)，4.00-3.91(m，2H)，3.88-3.75(m，5H)，3.59-3.52(m，2H)，3.51-3.41(m，2H)，2.92-2.77(m，4H)，2.02-1.89(m，4H)，1.81(d，J＝12.8Hz，2H)。LCMS M/Z(M+H)497。
实施例236
2-(3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)-1，3，4-噻二唑
Figure BDA0001360863250003441
向小瓶中添加6-(1-甲基吡唑-4-基)-1-(1-四氢吡喃-4-基-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-喹啉(中间体J，18.8mg，0.0449mmol)、2-溴-1，3，4-噻二唑(15.0mg，0.0898mmol)、[1，3-双(2，6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(7.5mg，0.0090mmol)、t-BuONa(8.6mg，0.090mmol)和1，4-二噁烷(0.4mL)。将混合物用氩气气球排气，然后在氩气气氛下加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，添加DCM(1mL)并通过硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩，以得到粗产物，其通过反相色谱(乙腈5-85％/0.1％NH4OH/水)纯化，得到标题化合物(2.5mg，10％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，7.91(d，J＝0.8Hz，1H)，7.68(d，J＝0.8Hz，1H)，7.21(d，J＝2.1Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.45(d，J＝8.4Hz，1H)，4.37-4.25(m，1H)，4.18(s，2H)，4.00-3.90(m，2H)，3.85(t，J＝5.8Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.62-3.53(m，2H)，3.45(t，J＝11.5Hz，2H)，2.94(t，J＝5.7Hz，2H)，2.82(t，J＝6.4Hz，2H)，2.05-1.92(m，4H)，1.81(d，J＝10.9Hz，2H)。LCMS M/Z(M+H)503。
实施例237
3-(3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)异噁唑
Figure BDA0001360863250003442
向小瓶中添加6-(1-甲基吡唑-4-基)-1-(1-四氢吡喃-4-基-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-喹啉(中间体J，20.0mg，0.048mmol)、[1，3-双(2，6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(8.0mg，0.0096mmol)、t-BuONa(9.2mg，0.096mmol)、1，4-二噁烷(0.2mL)和3-溴异噁唑(10.8mg，0.717mmol)。将混合物用氩气气球排气，然后在氩气气氛下加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，添加DCM(1mL)并通过硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩，以得到粗产物，其通过反相色谱(乙腈5-50％/0.1％甲酸/水)纯化，得到标题化合物(4.6mg，20％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91-7.90(m，1H)，7.67-7.66(m，1H)，7.24-7.16(m，1H)，7.12-7.05(m，1H)，6.54-6.39(m，1H)，4.30-4.24(m，1H)，4.12(s，2H)，4.06(d，J＝8.2Hz，2H)，3.95(d，J＝11.4Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.67-3.51(m，4H)，3.50-3.42(m，2H)，2.90-2.76(m，4H)，2.01-1.90(m，4H)，1.79(d，J＝12.9Hz，2H)。LCMS M/Z(M+H)486。
实施例238和239
(S)-1-[3-[7-(二氟甲基)-4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮和(R)-1-[3-[7-(二氟甲基)-4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250003451
步骤1：
2，2-二氟-2-(4-甲基喹啉-7-基)-1-苯基乙酮
Figure BDA0001360863250003452
向7-氯-4-甲基-喹啉(5.0g，28.15mmol)于甲苯(100mL)中的溶液中添加2，2-二氟-1-苯基-乙酮(8.79g，56.3mmol)、[(三环己基膦)-2-(2′-氨基联苯)]氯化钯(II)(1.66g，2.81mmol)和K3PO4(23.9g，112.59mmol)。在氮气气氛下，将反应混合物加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(100mL)并用DCM(100mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(5g，粗制的)，其为棕色油状物，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)298。
步骤2：
7-(二氟甲基)-4-甲基喹啉
Figure BDA0001360863250003461
向2，2-二氟-2-(4-甲基-7-喹啉基)-1-苯基-乙酮(5.0g，16.82mmol)于甲苯(100mL)和水(6mL)中的溶液中添加KOH(5.66g，100.91mmol)。将反应混合物加热至100℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(100mL)并用DCM(100mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝10/1)纯化粗残余物，得到标题化合物(3.7g，80％)，其为黄色油状物。LCMS M/Z(M+H)194。
步骤3：
7-(二氟甲基)-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250003462
在0℃，向7-(二氟甲基)-4-甲基-喹啉(3.7g，19.15mmol)和氰基硼氢化钠(6.02g，95.76mmol)于MeOH(200mL)中的溶液中逐滴添加三氟化硼乙醚合物(20.67mL，38.30mmol)。在氮气气氛下，将反应混合物加热至100℃且保持36h。使反应混合物冷却至室温后，添加饱和NaHCO3水溶液(100mL)并用DCM(100mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝50/1)纯化粗残余物，得到7-(二氟甲基)-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉和7-(二氟甲基)-4-甲基-1，2-二氢喹啉的混合物(2.5g，比率＝7∶2)，其为棕色油状物。将所得混合物溶于MeOH(50mL)并添加10％Pd/C(403mg，0.19mmol)。在氢气气氛(15psi)下，将混合物在25℃搅拌1h。过滤反应混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝100/1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.9g，50％)，其为浅黄色油状物。LCMS M/Z(M+H)198。
步骤4：
3-(7-(二氟甲基)-4-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250003471
向7-(二氟甲基)-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(899mg，4.56mmol)、3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体H，1.6g，4.14mmol)和t-BuONa(1.19g，12.43mmol)于1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(322mg，0.41mmol)、2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯(193mg，0.41mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3/1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.15g，44％)，其为黄色油状物。LCMS M/Z(M+H)503。
步骤5：
3-(6-溴-7-(二氟甲基)-4-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250003472
在0℃，向3-(7-(二氟甲基)-4-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(1.15g，1.81mmol)于DCM(12mL)中的溶液中逐滴添加N-溴代琥珀酰亚胺(322mg，1.81mmol)于DCM(8mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌2h。添加水(20mL)并用DCM(20mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(1g，粗制的)，其为黄色油状物，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)581。
步骤6：
3-(7-(二氟甲基)-4-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250003481
向3-(6-溴-7-(二氟甲基)-4-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(800mg，1.38mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡唑(344mg，1.65mmol)和Na2CO3(292mg，2.75mmol)于THF(15mL)和水(3mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(108mg，0.14mmol)和2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(66mg，0.14mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至60℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝1/1)纯化粗残余物，得到标题化合物(560mg，70％)，其为黄色油状物。LCMS M/Z(M+H)583。
步骤7：
7-(二氟甲基)-4-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250003482
在0℃，向3-(7-(二氟甲基)-4-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(200mg，0.34mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.2mL，0.34mmol)。将混合物在室温搅拌1h并真空浓缩，得到标题化合物(200mg，粗制的)，其为黄色油状物，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)483。
步骤8：
(S)-1-[3-[7-(二氟甲基)-4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮和(R)-1-[3-[7-(二氟甲基)-4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250003491
在0℃，向7-(二氟甲基)-4-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉(166mg，0.34mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加三乙胺(0.15mL，1.03mmol)和乙酸酐(0.065mL，0.69mmol)。将混合物在0℃搅拌1h并真空浓缩。添加DCM(10mL)，用水(10mL x 3)和盐水(10mL)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化粗残余物，得到标题化合物(60mg，31％)，其为白色固体，其通过使用手性分离SFC(SFC80；Chiralpak OJ 250x 30mm，5um；超临界CO2/MeOH+碱＝75/25，60mL/min)，得到(S)-1-[3-[7-(二氟甲基)-4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(23mg，第一峰)和(R)-1-[3-[7-(二氟甲基)-4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(14mg，第二峰)。将绝对构型任意归属于各对映异构体。实施例238：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(s，1H)，7.51(s，1H)，7.17(s，1H)，6.94-6.65(m，2H)，4.29-4.23(m，1H)，4.15-4.08(m，2H)，3.99-3.93(m，2H)，3.87(s，3H)，3.74-3.50(m，6H)，2.92-2.70(m，3H)，2.07-1.92(m，6H)，1.84-1.72(m，3H)，1.32-1.28(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)525。实施例239：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(s，1H)，7.51(s，1H)，7.17(s，1H)，6.94-6.65(m，2H)，4.29-4.23(m，1H)，4.15-4.08(m，2H)，3.99-3.93(m，2H)，3.87(s，3H)，3.74-3.50(m，6H)，2.92-2.70(m，3H)，2.07-1.92(m，6H)，1.84-1.72(m，3H)，1.32-1.28(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)525。
以与实施例238类似的方式制备以下化合物：
实施例240-248
Figure BDA0001360863250003501
Figure BDA0001360863250003511
实施例248
3-[7-(二氟甲基)-4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250003512
向7-(二氟甲基)-4-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉(实施例238和239的步骤7，180mg，0.4mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(752mg，3.7mmol)和吡啶(3mL，3.7mmol)。将混合物在26℃搅拌12h，然后添加甲胺于THF中的溶液(1M，6mL，6mmol)。将混合物加热至60℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过反相色谱(乙腈30-60％/0.05％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(106mg，31％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(s，1H)，7.51(s，1H)，7.17(s，1H)，6.82(s，1H)，6.79(t，J＝55.6Hz，1H)，6.56-6.53(m，1H)，4.34-4.28(m，1H)，4.03-3.90(m，4H)，3.87(s，3H)，3.71-3.51(m，4H)，3.48-3.42(m，2H)，3.00-2.95(m，1H)，2.75-2.72(m，2H)，2.53(d，J＝4.0Hz，3H)，2.10-1.90(m，3H)，1.88-1.68(m，3H)，1.32(d，J＝6.8Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)540。
以与实施例248类似的方式制备以下化合物：
实施例249-256
Figure BDA0001360863250003521
Figure BDA0001360863250003531
实施例257
3-[7-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250003541
步骤1：
3-(7-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250003542
向3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体H，0.5g，1.3mmol)于1，4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加7-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉(320mg，1.3mmol)(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(100mg，0.13mmol)、2-环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯(60mg，0.13mmol)和t-BuONa(373mg，3.9mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝50∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.1g，42％纯度)，其为黄色固体，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)553。
步骤2：
7-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250003543
向3-(7-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(1.1g，2.0mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1.5mL，20mmol)。将混合物在26℃搅拌1h并真空浓缩。添加DCM(30mL)，用饱和NaHCO3水溶液(10mL x 3)和盐水(10mL)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(450mg，粗制的)，其为黄色油状物，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)453。
步骤3：
3-[7-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250003551
向7-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉(200mg，0.36mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加三乙胺(2.5mL，1.8mmol)和N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(135mg，1.1mmol)。将混合物在20℃搅拌1h并真空浓缩。添加DCM(50mL)，用水(30mL x 3)和盐水(30mL)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈30-60％/0.05％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(23mg，12％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(s，1H)，7.67(s，1H)，7.19(s，1H)，6.56-6.55(m，1H)，6.49(s，1H)，4.35-4.24(m，1H)，4.04(s，2H)，3.96-3.94(m，2H)，3.85(s，3H)，3.63-3.51(m，4H)，3.48-3.42(m，2H)，2.82-2.70(m，4H)，2.54(d，J＝4.0Hz，3H)，1.99-1.90(m，4H)，1.83-1.80(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)510。
实施例258
3-[7-环丙基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250003561
向3-[7-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(实施例257，50mg，0.1mmol)于1，4-二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加乙酸钯(II)(4mg，0.02mmol)、环丙基硼酸(17mg，0.2mmol)、三环己基膦(6mg，0.02mmol)和Cs2CO3(96mg，0.3mmol)。将混合物在80℃于微波中辐照0.5h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈25-55％/0.05％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(15mg，71％纯度)，其使用手性SFC(SFC80；Chiralpak AD 250×30mm I.D.，5um；超临界CO2/IPA+NH3·H2O＝65/35；80mL/min)进一步分离，得到标题化合物(5mg，10％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(s，1H)，7.59(s，1H)，6.97(s，1H)，6.53-6.52(m，1H)，6.21(s，1H)，4.29-4.24(m，1H)，4.02-3.91(m，4H)，3.85(s，3H)，3.62-3.49(m，4H)，3.48-3.42(m，2H)，2.79-2.69(m，4H)，2.54(d，J＝4.0Hz，3H)，2.05-1.86(m，5H)，1.82-1.79(m，2H)，0.80-0.78(m，2H)，0.35-0.34(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)516。
实施例259
N-甲基-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-7-乙烯基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250003562
向3-[7-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(实施例257，50mg，0.1mmol)于1，4-二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加乙酸钯(II)(4mg，0.02mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环(30mg，0.2mmol)、K3PO4(42mg，0.2mmol)和2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(4mg，0.01mmol)。将混合物在80℃于微波中辐照0.5h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈22-52％/0.05％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(15mg，31％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(s，1H)，7.43(s，1H)，6.98(s，1H)，6.81-6.74(m，1H)，6.70(s，1H)，6.56-6.51(m，1H)，5.32(d，J＝18.8Hz，1H)，5.09(d，J＝12.0Hz，1H)，4.32-4.20(m，1H)，4.03(s，2H)，3.97-3.91(m，2H)，3.85(s，3H)，3.61-3.54(m，4H)，3.48-3.42(m，2H)，2.81-2.72(m，4H)，2.53(d，J＝4.4Hz，3H)，2.01-1.93(m，4H)，1.82-1.81(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)502。
实施例260
3-[7-乙基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250003571
向N-甲基-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-7-乙烯基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(实施例259，80mg，0.16mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(13mg)。在氢气气氛(15psi)下，将混合物在25℃搅拌12h。过滤混合物并真空浓缩。通过使用手性SFC(SFC80；Chiralpak AD 250×30mm I.D.，5um；超临界CO2/MEOH+NH3·H2O＝70/30；80mL/min)分离粗残余物，得到标题化合物(6mg，2％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70(s，1H)，7.44(s，1H)，6.90(s，1H)，6.54-6.53(m，1H)，6.37(s，1H)，4.32-4.19(m，1H)，4.00(s，2H)，3.96-3.94(m，2H)，3.85(s，3H)，3.62-3.51(m，4H)，3.48-3.42(m，2H)，2.79-2.69(m，4H)，2.53(d，J＝4.4Hz，3H)，2.46-2.44(m，2H)，2.04-1.90(m，4H)，1.81-1.79(m，2H)，0.98(t，J＝8.0Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)504。
实施例261
N-甲基-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-7-甲基磺酰基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250003581
步骤1：
7-(甲基磺酰基)喹啉
Figure BDA0001360863250003582
向中的溶液中7-溴喹啉(2.0g，9.6mmol)、N1，N2-二甲基乙-1，2-二胺(339mg，3.9mmol)和三氟甲磺酸铜(I)(409mg，1.9mmol)于DMSO(20mL)添加甲烷亚磺酸钠(5g，48.1mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持2h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.2g，60％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09-9.08(m，1H)，8.55-8.53(m，2H)，8.27(d，J＝8.0Hz，3H)，8.07-8.05(m，1H)，7.75-7.72(m，1H)，3.34(s，1H)。
步骤2：
7-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250003583
向7-(甲基磺酰基)喹啉(1.6g，7.9mmol)于甲苯(20mL)中的溶液中添加1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二乙酯(6.0g，23.6mmol)和磷酸二苯酯(98mg，0.39mmol)。将混合物加热至60℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝2∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.2g，72％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，6.91-6.90(m，1H)，6.86-6.84(m，1H)，6.25(s，1H)，3.21-3.17(m，2H)，3.04(s，3H)，2.71-2.68(m，2H)，1.80-1.74(m，2H)。
步骤3：
3-(7-(甲基磺酰基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250003591
向3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体H，1.2g，3.1mmol)于1，4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加7-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉(644mg，3.1mmol)、(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(249mg，0.3mmol)、2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯(142mg，0.3mmol)和t-BuONa(878mg，9.1mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至110℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝50∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(970mg，62％)，其为浅黄色固体。LCMSM/Z(M+H)517。
步骤4：
3-(6-溴-7-(甲基磺酰基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250003592
在0℃，向3-(7-(甲基磺酰基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(970mg，1.9mmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(318mg，1.8mmol)。将混合物在室温搅拌2h。添加水(20mL)并用DCM(20mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(20mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(1.1g，粗制的)，其为黄色固体，没有进一步纯化。LCMSM/Z(M+H)597。
步骤5：
3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(甲基磺酰基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250003601
向3-(6-溴-7-(甲基磺酰基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(300mg，0.5mmol)于THF(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(126mg，0.6mmol)、(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(40mg，0.05mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(24mg，0.05mmol)和Na2CO3(160mg，1.5mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至60℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝50∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(200mg，67％)，其为黄色固体。LCMSM/Z(M+H)597。
步骤6：
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(甲基磺酰基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250003602
在0℃，向3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(甲基磺酰基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(100mg，0.17mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.12mL，1.7mmol)。将混合物在室温搅拌1h并真空浓缩，得到标题化合物(131mg，粗制的)，其为黄色油状物，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)497。
步骤7：
N-甲基-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-7-甲基磺酰基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250003611
向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(甲基磺酰基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉(131mg，0.26mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加三乙胺(0.18mL，1.3mmol)和N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(50mg，0.4mmol)。将混合物在室温搅拌16h并真空浓缩，添加DCM(10mL)，用水(10mL x 3)和盐水(10mL)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈18-48％/0.05％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(28mg，19％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(s，1H)，7.57(s，1H)，7.32(s，1H)，7.10(s，1H)，6.56-6.47(m，1H)，4.28-4.27(m，1H)，4.03(s，2H)，3.92-3.91(m，2H)，3.86(s，3H)，3.61-3.56(m，4H)，3.47-3.40(m，2H)，2.86-2.83(m，2H)，2.74-2.72(m，5H)，2.52(d，J＝4.4Hz，3H)，2.00-1.94(m，4H)，1.80-1.79(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)554。
实施例262
3-[7-氰基-4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2，3-二氢喹喔啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250003612
步骤1：
2-((5-溴-4-(二氟甲基)-2-硝基苯基)(甲基)氨基)乙醇
Figure BDA0001360863250003621
向2-(甲基氨基)乙醇(1.67g，22.2mmol)和1-溴-2-(二氟甲基)-5-氟-4-硝基-苯(5.0g，18.5mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙基胺(6.65mL，37.0mmol)。将混合物加热至80℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(50mL)并用EtOAc(50mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(5.5g，91％)，其为红色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.03(s，1H)，7.41(s，1H)，6.80(t，J＝55.2Hz，1H)，3.86(t，J＝5.2Hz，2H)，3.49(t，J＝5.2Hz，2H)，2.91(s，3H)。
步骤2：
5-溴-N-(2-氯乙基)-4-(二氟甲基)-N-甲基-2-硝基苯胺
Figure BDA0001360863250003622
在0℃，向2-((5-溴-4-(二氟甲基)-2-硝基苯基)(甲基)氨基)乙醇(2.0g，6.15mmol)和吡啶(0.5mL，6.15mmol)于DCM(20mL)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(0.89mL，12.3mmol)。将混合物在室温搅拌16h。添加DCM(50mL)，用饱和NaHCO3水溶液(50mL x 3)、盐水(50mL x 2)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(2.2g，粗制的)，其为红色油状物，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)345。
步骤3：
5-溴-N1-(2-氯乙基)-4-(二氟甲基)-N1-甲基苯-1，2-二胺
Figure BDA0001360863250003623
向5-溴-N-(2-氯乙基)-4-(二氟甲基)-N-甲基-2-硝基-苯胺(2.0g，5.82mmol)于AcOH(20mL)中的溶液中添加Fe粉(1.63g，29.1mmol)。将混合物在20℃搅拌1h。滤除不溶性固体，通过添加饱和NaHCO3水溶液将滤液调节至pH 8并用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(2g，粗制的)，其为红色油状物，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)315。
步骤4：
7-溴-6-(二氟甲基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉
Figure BDA0001360863250003631
向5-溴-N1-(2-氯乙基)-4-(二氟甲基)-N1-甲基苯-1，2-二胺(2.0g，6.38mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加碘化钾(2.12g，12.8mmol)和碳酸钾(2.64g，19.1mmol)。将混合物加热至80℃且保持3h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(100mL)并用EtOAc(100mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL x 2)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(1.7g，粗制的)，其为棕色油状物，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)277。
步骤5：
1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲醛
Figure BDA0001360863250003632
向7-溴-6-(二氟甲基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉(1.7g，6.13mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(1.53g，7.36mmol)和碳酸钠(1.95g，18.4mmol)于THF(20mL)和水(4mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(483mg，0.61mmol)和2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(292mg，0.61mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至60℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝1∶3)纯化粗残余物，得到标题化合物(500mg，32％)，其为墨绿色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.87(s，1H)，7.55(s，1H)，7.41(s，1H)，7.11(s，1H)，6.34(s，1H)，3.96(s，3H)，3.95-3.91(m，1H)，3.47-3.43(m，4H)，2.99(s，3H)。
步骤6：
3-(7-甲酰基-4-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250003641
向1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲醛(500mg，1.95mmol)、3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体H，904mg，2.34mmol)和t-BuONa(562mg，5.85mmol)于1，4-二噁烷(15mL)中的溶液中添加[1，3-双(2，6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(155mg，0.20mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝50/1)纯化粗残余物，得到标题化合物(600mg，55％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.87(s，1H)，7.57(s，1H)，7.44(s，1H)，7.10(s，1H)，6.41(s，1H)，4.20-4.01(m，5H)，3.98(s，3H)，3.85-3.68(m，4H)，3.62-3.43(m，4H)，3.07(s.，3H)，2.74-2.70(m，2H)，2.33-2.26(m，2H)，1.88-1.82(m，2H)，1.43(s，9H)。
步骤7：
(E)-3-(7-((羟基亚氨基)甲基)-4-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250003642
向3-(7-甲酰基-4-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(300mg，0.53mmol)于EtOH(2mL)中的溶液中添加乙酸钠(66mg，0.80mmol)于水(1mL)中的溶液和盐酸羟胺(56mg，0.80mmol)于水(1mL)中的溶液。将混合物在20℃搅拌16h。添加DCM(20mL并用水(10mL x 3)洗涤混合物，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(300mg，粗制的)，其为棕色固体，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)519。
步骤8：
3-(7-氰基-4-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250003651
向(E)-3-(7-((羟基亚氨基)甲基)-4-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(150mg，0.26mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷2，4，6-三氧化物(414mg，1.3mmol)和三乙胺(0.55mL，3.9mmol)。将混合物加热至60℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，添加DCM(20mL)并用水(10mL x 3)洗涤混合物，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(150mg，粗制的)，其为棕色固体。LCMS M/Z(M+H)559。
步骤9：
1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲腈
Figure BDA0001360863250003661
在0℃，向3-(7-氰基-4-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(300mg，0.54mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1.0mL，13.5mmol)。将混合物在室温搅拌2h。添加DCM(20mL)并用饱和NaHCO3水溶液(10mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(130mg，粗制的)，其为棕色油状物，没有进一步纯化。LCMSM/Z(M+H)459。
步骤10：
3-[7-氰基-4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2，3-二氢喹喔啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250003662
向1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲腈(130mg，0.28mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加三乙胺(0.12mL，0.85mmol)和N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(71mg，0.57mmol)。将混合物在室温搅拌16h并真空浓缩。添加DCM(10mL)，用水(10mL x 3)和盐水(10mL)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈30-60％/0.05％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(58mg，40％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.10(s，1H)，7.83(s，1H)，6.68(s，1H)，6.57-6.52(m，1H)，6.50(s，1H)，4.33-4.28(m，1H)，4.02-4.00(m，2H)，3.95-3.92(m，2H)，3.88(s，3H)，3.65-3.60(m，4H)，3.52-3.45(m，4H)，3.03(s，1H)，2.75-2.70(m，2H)，2.54(d，J＝4.8Hz，3H)，2.01-1.95(m，2H)，1.82-1.77(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)516。
实施例263
4-(5-乙酰基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1-甲基-7-(1-甲基吡唑-4-基)-2，3-二氢喹喔啉-6-甲腈
Figure BDA0001360863250003671
在0℃，向1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲腈(233mg，0.51mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加三乙胺(0.35mL，2.5mmol)和乙酸酐(0.05mL，0.51mmol)。将混合物在室温搅拌0.5h。用DCM(10mL)稀释反应溶液，用水(10mL x 2)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈35-65％/0.05％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(36mg，14％)，其为浅棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(s，1H)，7.82(s，1H)，6.67(s，1H)，6.54-6.49(m，1H)，4.30-4.20(m，1H)，4.14-4.08(m，2H)，3.95-3.92(m，2H)，3.86(s，3H)，3.70-3.65(m，2H)，3.64-3.62(m，2H)，3.48-3.44(m，4H)，3.02(s，3H)，2.85-2.73(m，2H)，2.06-1.95(m，5H)，1.82-1.79(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)501。
实施例264和265
(R)-4-(5-乙酰基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2-二甲基-7-(1-甲基吡唑-4-基)-2，3-二氢喹喔啉-6-甲腈和(S)-4-(5-乙酰基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2-二甲基-7-(1-甲基吡唑-4-基)-2，3-二氢喹喔啉-6-甲腈
Figure BDA0001360863250003681
步骤1：
2-(甲基氨基)丙-1-醇
Figure BDA0001360863250003682
向2-(甲基氨基)丙酸(10.0g，96.97mmol)于THF(200mL)中的溶液中逐份添加LiAlH4(5.52g，145.46mmol)。将混合物加热至70℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(10mL)。过滤混合物并真空浓缩。用HCl/EtOAc(2M，50mL)洗涤粗残余物，得到标题化合物(5.3g，61％)，其为棕色油状物，没有进一步纯化。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.81-3.78(m，1H)，3.56-3.51(m，1H)，3.26-3.22(m，1H)，2.68(s，3H)，1.28(d，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2：
2-溴-4-((1-羟基丙-2-基)(甲基)氨基)-5-硝基苯甲腈
Figure BDA0001360863250003683
向2-溴-4-氟-5-硝基-苯甲腈(0.5g，2.04mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙基胺(0.53g，4.08mmol)和2-(甲基氨基)丙-1-醇(0.6g，6.73mmol)。将混合物加热至80℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(50mL)并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x3)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(440mg，69％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.46(s，1H)，3.95-3.92(m，1H)，3.76-3.73(m，1H)，3.65-3.62(m，1H)，2.73(s，3H)，1.28(d，J＝7.2Hz，3H)。
步骤3：
2-溴-4-((1-氯丙-2-基)(甲基)氨基)-5-硝基苯甲腈
Figure BDA0001360863250003691
在0℃，向2-溴-4-((1-羟基丙-2-基)(甲基)氨基)-5-硝基苯甲腈(220mg，0.7mmol)和吡啶(0.056mL，0.7mmol)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(0.1mL，1.4mmol)。将混合物在20℃搅拌16h。添加DCM(70mL)并用饱和NaHCO3水溶液(40mL x 3)洗涤混合物，用盐水(40mL x 2)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(200mg，粗制的)，其为棕色油状物，没有进一步纯化。
步骤4：
5-氨基-2-溴-4-((1-氯丙-2-基)(甲基)氨基)苯甲腈
Figure BDA0001360863250003692
向2-溴-4-((1-氯丙-2-基)(甲基)氨基)-5-硝基苯甲腈(200mg，0.6mmol)于AcOH(20mL)中的溶液中添加Fe粉(168mg，3mmol)。将混合物在20℃搅拌2h。滤除不溶性固体，通过添加饱和NaHCO3水溶液将滤液调节至pH＝8并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(150mg，粗制的)，其为红色油状物，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)302。
步骤5：
7-溴-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲腈
Figure BDA0001360863250003693
向5-氨基-2-溴-4-((1-氯丙-2-基)(甲基)氨基)苯甲腈(2.63g，8.69mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加碘化钾(2.89g，17.38mmol)和碳酸钾(3.6g，26.07mmol)。将混合物加热至80℃且保持5h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(150mL)并用EtOAc(100mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(100mL x 2)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.1g，48％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)266。
步骤6：
1，2-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲腈
Figure BDA0001360863250003701
向7-溴-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲腈(900mg，3.38mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(844mg，4.06mmol)和碳酸钠(1.1g，10.15mmol)于THF(50mL)和水(10mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(266mg，0.34mmol)和2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(161mg，0.34mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至60℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1)纯化粗残余物，得到标题化合物(0.81g，90％)，其为棕色固体。LCMSM/Z(M+H)268。
步骤7：
3-(7-氰基-3，4-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250003702
向1，2-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲腈(800mg，2.99mmol)、3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体H，1.6g，4.14mmol)和t-BuONa(863mg，8.98mmol)于1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(232mg，0.30mmol)、2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯(139mg，0.30mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1g，58％)，其为棕色固体。LCMS M/Z(M+H)573。
步骤8：
1，2-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲腈
Figure BDA0001360863250003711
在0℃，向3-(7-氰基-3，4-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(1g，1.75mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1.53mL，17.46mmol)。将混合物在室温搅拌2h并真空浓缩，得到标题化合物(800mg，粗制的)，其为棕色油状物，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)473。
步骤9：
(R)-4-(5-乙酰基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2-二甲基-7-(1-甲基吡唑-4-基)-2，3-二氢喹喔啉-6-甲腈和(S)-4-(5-乙酰基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2-二甲基-7-(1-甲基吡唑-4-基)-2，3-二氢喹喔啉-6-甲腈
Figure BDA0001360863250003712
在0℃，向1，2-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲腈(400mg，0.85mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加三乙胺(0.35mL，2.54mmol)和乙酸酐(0.16mL，1.69mmol)。将混合物在17℃搅拌1h并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈38-68％/0.225％甲酸/水)纯化粗残余物，得到外消旋4-(5-乙酰基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2-二甲基-7-(1-甲基吡唑-4-基)-2，3-二氢喹喔啉-6-甲腈(230mg，51％)，其为白色固体，使用手性SFC(Chiralcel OJ 250mm x 30mm，10um，I.D.，3um流动相：乙醇(0.05％二乙胺)/CO2自5％至40％流速：80mL/min)分离，得到(R)-4-(5-乙酰基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2-二甲基-7-(1-甲基吡唑-4-基)-2，3-二氢喹喔啉-6-甲腈(55mg，第一峰)和(S)-4-(5-乙酰基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2-二甲基-7-(1-甲基吡唑-4-基)-2，3-二氢喹喔啉-6-甲腈(62mg，第二峰)。将绝对构型任意归属于各对映异构体。实施例264：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90-7.84(m，1H)，7.77-7.76(m，1H)，6.65-6.61(m，1H)，6.58-6.52(m，1H)，4.57-4.10(m，5H)，4.06-3.95(m，4H)，3.80-3.60(m，3H)，3.55-3.50(m，3H)，3.06-3.03(m.3H)，2.83-2.76(m，2H)，2.32-2.27(m，2H)，2.17-2.08(m，3H)，1.91-1.82(m，2H)，1.28(d，J＝6.4Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)515。实施例265：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90-7.84(m，1H)，7.77-7.76(m，1H)，6.65-6.61(m，1H)，6.58-6.52(m，1H)，4.57-4.10(m，5H)，4.06-3.95(m，4H)，3.80-3.60(m，3H)，3.55-3.50(m，3H)，3.06-3.03(m.3H)，2.83-2.76(m，2H)，2.32-2.27(m，2H)，2.17-2.08(m，3H)，1.91-1.82(m，2H)，1.28(d，J＝6.4Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)515。
实施例266和267
(R)-3-[7-氰基-3，4-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2，3-二氢喹喔啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺和(S)-3-[7-氰基-3，4-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2，3-二氢喹喔啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250003721
向1，2-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲腈(400mg，0.85mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加三乙胺(0.35mL，2.54mmol)和N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(213mg，1.69mmol)。将混合物在20℃搅拌16h并真空浓缩。添加DCM(100mL)，用水(50mL x3)和盐水(50mL)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈24-54％/0.05％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到外消旋3-[7-氰基-3，4-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2，3-二氢喹喔啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(220mg，49％)，其为白色固体，通过使用手性SFC(AD 250mm x 30mm，5um，I.D.，3um流动相：乙醇(0.05％二乙胺)/CO2自5％至40％流速：80mL/min)分离，得到(R)-3-[7-氰基-3，4-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2，3-二氢喹喔啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(51mg，第一峰)和(S)-3-[7-氰基-3，4-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2，3-二氢喹喔啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(72mg，第二峰)。将绝对构型任意归属于各非对映异构体。实施例266：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.77(s，1H)，6.63(s，1H)，6.56(s，1H)，4.44-4.40(m，1H)，4.15-4.10(m，3H)，4.00-3.85(m，6H)，3.74-3.60(m，3H)，3.55-3.50(m.3H)，3.05(s，3H)，2.81-2.77(m，5H)，2.29-2.26(m，2H)，1.91-1.82(m，2H)，1.28(d，J＝6.0Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)530。实施例267：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.77(s，1H)，6.63(s，1H)，6.56(s，1H)，4.43-4.39(m，1H)，4.15-4.10(m，3H)，4.00-3.85(m，6H)，3.74-3.60(m，3H)，3.56-3.50(m.3H)，3.05(s，3H)，2.81-2.77(m，5H)，2.32-2.26(m，2H)，1.91-1.82(m，2H)，1.28(d，J＝6.0Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)530。
实施例268
N-甲基-3-[4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-2，3-二氢喹喔啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250003731
步骤1：
2-((5-溴-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)乙醇
Figure BDA0001360863250003741
向中的溶液中1-溴-5-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(7.0g，24.3mmol)于DMF(50mL)添加N，N-二异丙基乙基胺(12.9mL，72.9mmol)和2-(甲基氨基)乙醇(2.2g，29.2mmol)。将混合物加热至80℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(50mL)并用EtOAc(50mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(7.5g，90％)，其为黄色固体。
步骤2：
5-溴-N-(2-氯乙基)-N-甲基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺
Figure BDA0001360863250003742
在0℃，向2-((5-溴-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)乙醇(4g，11.7mmol)和吡啶(0.94mL，11.7mmol)于DCM(40mL)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(1.7mL，23.3mmol)。将混合物在室温搅拌16h。添加DCM(50mL)并用饱和NaHCO3水溶液(50mL x 3)和盐水(50mLx 2)洗涤混合物。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(2.7g，64％)，其为黄色油状物。
步骤3：
5-溴-N1-(2-氯乙基)-N1-甲基-4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺
Figure BDA0001360863250003743
向5-溴-N-(2-氯乙基)-N-甲基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺(2.7g，7.5mmol)于AcOH(20mL)中的溶液中添加Fe粉(2.1g，37.3mmol)。将混合物在室温搅拌1h。滤除不溶性固体，通过添加饱和NaHCO3水溶液将滤液调节至pH8并用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(2.2g，粗制的)，其为棕色固体，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)333。
步骤4：
7-溴-1-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉
Figure BDA0001360863250003751
向5-溴-N1-(2-氯乙基)-N1-甲基-4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺(2.0g，6.0mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加碘化钾(2.0g，12.1mmol)和碳酸钾(2.5g，18.1mmol)。将混合物加热至80℃且保持3h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(50mL)并用EtOAc(50mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(100mL x 2)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(830mg，47％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.72(s，1H)，6.63(s 1H)，6.07(s，1H)，3.29-3.26(m，2H)，3.24-3.21(m，2H)，2.83(s，3H)。
步骤5：
1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉
Figure BDA0001360863250003752
向7-溴-1-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉(830mg，2.8mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(702mg，3.4mmol)和碳酸钠(894mg，8.4mmol)于THF(10mL)和水(2mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(221mg，0.28mmol)和2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(134mg，0.28mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至60℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(383mg，46％)，其为棕色固体。LCMSM/Z(M+H)297。
步骤6：
3-(4-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250003761
向1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉(384mg，1.3mmol)、3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体H，0.5g，1.3mmol)和t-BuONa(373mg，3.9mmol)于1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(101mg，0.13mmol)和2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯(373mg，3.9mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1)纯化粗残余物，得到标题化合物(0.66g，85％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)601。
步骤7：
1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉
Figure BDA0001360863250003762
在0℃，向3-(4-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(240mg，0.4mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL，13.3mmol)。将混合物在室温搅拌1h并真空浓缩，得到标题化合物(320mg，粗制的)，其为棕色油状物，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)502。
步骤8：
N-甲基-3-[4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-2，3-二氢喹喔啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250003771
向1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉(270mg，0.54mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加三乙胺(0.37mL，2.7mmol)和N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(135mg，1.1mmol)。将混合物在室温搅拌16h并真空浓缩。添加DCM(10mL)，用水(10mL x 3)和盐水(10mL)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈30-60％/0.225％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(40mg，13％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75(s，1H)，7.46(s，1H)，6.79(s，1H)，6.55-6.51(m，2H)，4.28-4.25(m，1H)，4.01(s，2H)，3.96-3.93(m，2H)，3.86(s，3H)，3.71-3.67(m，2H)，3.60-3.56(m，2H)，3.48-3.42(m，4H)，2.96(s，3H)，2.74-2.71(m，2H)，2.54-2.52(m，3H)，2.01-1.95(m，2H)，1.81-1.76(m，2H)。LCMSM/Z(M+H)559。
实施例269
1-[3-[4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-2，3-二氢喹喔啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250003772
向1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉(实施例268的步骤7，270mg，0.54mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加三乙胺(0.37mL，2.7mmol)和乙酸酐(0.05mL，0.54mmol)。将混合物在室温搅拌0.5h并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈30-60％/0.05％NH4HCO3/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(77mg，26％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(s，1H)，7.47(s，1H)，6.82-6.78(m，1H)，6.52(s，1H)，4.29-4.24(m，1H)，4.17-4.10(m，2H)，3.96-3.92(m，2H)，3.86(s，3H)，3.70-3.62(m，4H)，3.48-3.42(m，4H)，2.96(s，3H)，2.88-2.74(m，2H)，2.07-1.95(m，5H)，1.83-1.78(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)544。
实施例270
5-[1-(5-乙酰基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-4-甲基-7-(三氟甲基)-2，3-二氢喹喔啉-6-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001360863250003781
步骤1：
5-(4-甲基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基)吡啶-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250003782
向7-溴-1-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉(1.0g，3.4mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2-甲酸叔丁酯(1.2g，4.1mmol)和K3PO4(1.8g，8.5mmol)于二噁烷(20mL)和水(4mL)中的溶液中添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(248mg，0.34mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至90℃且保持2h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝2∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.27g，95％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)394。
步骤2：
5-(1-(5-乙酰基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-4-甲基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基)吡啶-2-甲酸
Figure BDA0001360863250003791
向5-(4-甲基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基)吡啶-2-甲酸叔丁酯(599mg，1.5mmol)、1-(3-溴-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮(中间体I，0.5g，1.5mmol)和K3PO4(970mg，4.6mmol)于t-AmOH(10mL)中的溶液中添加甲磺酸合(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(129mg，0.15mmol)。在氩气气氛下，将混合物加热至105℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈14-44％/0.225％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(63mg，7％)，其为黄色油状物。LCMS M/Z(M+H)585。
步骤3：
5-[1-(5-乙酰基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-4-甲基-7-(三氟甲基)-2，3-二氢喹喔啉-6-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001360863250003792
向5-(1-(5-乙酰基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-4-甲基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基)吡啶-2-甲酸(63mg，0.11mmol)、甲胺盐酸盐(9mg，0.13mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.08mL，0.43mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HATU(53mg，0.14mmol)。将混合物在室温搅拌2h。添加水(5mL)并用DCM(5mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈35-65％/0.05％NH4HCO3/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(17mg，26％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81-8.78(m，1H)，8.53-8.51(m，1H)，8.04-8.02(m，1H)，7.91-7.88(m，1H)，6.88-6.82(m，1H)，6.51(s，1H)，4.31-4.27(m，1H)，4.22-4.14(m，2H)，3.95-3.91(m，2H)，3.73-3.69(m，4H)，3.47-3.42(m，4H)，2.95(s，3H)，2.88-2.74(m，5H)，2.07-1.93(m，5H)，1.82-1.78(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)598。
实施例271和272
(S)-3-[3，4-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-2，3-二氢喹喔啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺和(R)-3-[3，4-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-2，3-二氢喹喔啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250003801
步骤1：
2-((5-溴-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)丙-1-醇
Figure BDA0001360863250003802
向1-溴-5-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(5.0g，17.36mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙基胺(6.2mL，17.36mmol)和2-(甲基氨基)丙-1-醇(3.0g，33.66mmol)。将混合物加热至80℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(150mL)并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(5g，80％)，其为棕色油状物。LCMS M/Z(M+H)357。
步骤2：
5-溴-N-(1-氯丙-2-基)-N-甲基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺
Figure BDA0001360863250003811
在0℃，向2-((5-溴-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)丙-1-醇(5.0g，14mmol)和吡啶(1.1mL，14mmol)于DCM(30mL)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(2.0mL，28mmol)。将混合物在室温搅拌16h。添加DCM(200mL)并用饱和NaHCO3水溶液(150mL x 3)和盐水(150mL x 2)洗涤混合物。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(5g，粗制的)，其为棕色油状物，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)375。
步骤3：
5-溴-N1-(1-氯丙-2-基)-N1-甲基-4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺
Figure BDA0001360863250003812
向5-溴-N-(1-氯丙-2-基)-N-甲基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺(5g，13.3mmol)于AcOH(20mL)中的溶液中添加Fe粉(3.7g，66.6mmol)。将混合物在室温搅拌2h。滤除不溶性固体，通过添加饱和NaHCO3水溶液将滤液调节至pH 8并用EtOAc(100mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(100mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(3.8g，粗制的)，其为棕色油状物，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)345。
步骤4：
7-溴-1，2-二甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉
Figure BDA0001360863250003813
向5-溴-N1-(1-氯丙-2-基)-N1-甲基-4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺(3.8g，11mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加碘化钾(3.7g，22mmol)和碳酸钾(4.6g，33mmol)。将混合物加热至80℃且保持5h。使反应混合物冷却至室温后，添加EtOAc(200mL)并用盐水(100mL x 3)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.6g，47％)，其为棕色油状物。LCMS M/Z(M+H)309。
步骤5：
1，2-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉
Figure BDA0001360863250003821
向7-溴-1，2-二甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉(800mg，2.59mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(646mg，3.11mmol)和碳酸钠(823mg，7.76mmol)于THF(10mL)和水(2mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(203mg，0.26mmol)和2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(123mg，0.26mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至60℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(100mL)并用EtOAc(50mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL x 2)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(0.5g，62％)，其为黄色油状物。LCMS M/Z(M+H)311。
步骤6：
3-(3，4-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250003822
向1，2-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉(200mg，0.64mmol)、3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体H，373mg，0.97mmol)和t-BuONa(185mg，1.93mmol)于1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(50mg，0.06mmol)和2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯(30mg，0.06mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(50mL)并用EtOAc(30mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(30mLx 2)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1)纯化粗残余物，得到标题化合物(0.2g，50％)，其为黄色油状物。LCMS M/Z(M+H)616。
步骤7：
1，2-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉
Figure BDA0001360863250003831
在0℃，向3-(3，4-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(0.2g，0.32mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.28mL，3.25mmol)。将混合物在0℃搅拌2h并真空浓缩，得到标题化合物(0.1g，粗制的)，其为棕色油状物，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)516。
步骤8：
(S)-3-[3，4-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-2，3-二氢喹喔啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺和(R)-3-[3，4-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-2，3-二氢喹喔啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250003832
向1，2-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉(150mg，0.29mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.12mL，0.87mmol)和N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(73mg，0.58mmol)。将混合物在室温搅拌16h并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈35-65％/0.225％甲酸/水)纯化粗残余物，得到外消旋3-[3，4-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-2，3-二氢喹喔啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(70mg，42％)，其为白色固体，通过手性SFC(AD 250mm x 30mm，5um，I.D.，3um流动相：乙醇(0.05％二乙胺)/CO2自5％至40％流速：80mL/min)分离，得到(S)-3-[3，4-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-2，3-二氢喹喔啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(18mg，第一峰)和(R)-3-[3，4-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-2，3-二氢喹喔啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(24mg，第二峰)。将绝对构型任意归属于各对映异构体。实施例271：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(s，1H)，7.45(s，1H)，6.79(s，1H)，6.48(s，1H)，4.40-4.36(m，1H)，4.14-4.08(m，3H)，3.95-3.80(m，6H)，3.78-3.70(m，2H)，3.62-3.50(m，4H)，2.98(s，3H)，2.80-2.75(m，5H)，2.31-2.26(m，2H)，1.92-1.85(m，2H)，1.26-1.22(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)573。实施例272：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(s，1H)，7.45(s，1H)，6.79(s，1H)，6.48(s，1H)，4.40-4.36(m，1H)，4.14-4.08(m，3H)，3.96-3.80(m，6H)，3.78-3.70(m，2H)，3.62-3.50(m，4H)，2.98(s，3H)，2.80-2.75(m，5H)，2.31-2.26(m，2H)，1.92-1.85(m，2H)，1.26-1.22(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)573。
实施例273和274
(S)-1-[3-[3，4-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-2，3-二氢喹喔啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮和(R)-1-[3-[3，4-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-2，3-二氢喹喔啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250003851
在0℃，向1，2-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉(100mg，0.19mmo)于DCM(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.054mL，0.39mmol)和乙酸酐(0.037mL，0.39mmol)。将混合物在室温搅拌1h并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈45-75％/0.225％甲酸/水)纯化粗残余物，得到外消旋1-[3-[3，4-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-2，3-二氢喹喔啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(60mg，55％)，其为白色固体，通过手性SFC(OJ 250mm x 30mm，5um，I.D，3um流动相：乙醇(0.05％二乙胺)/CO2自5％至40％流速：80mL/min)分离，得到(S)-1-[3-[3，4-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-2，3-二氢喹喔啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(23mg，第一峰)和(R)-1-[3-[3，4-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-2，3-二氢喹喔啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(25mg，第二峰)。将绝对构型任意归属于各对映异构体。实施例273：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.55(m，1H)，7.45-7.43(m，1H)，6.79(s，1H)，6.49-6.44(m，1H)，4.16-4.05(m，4H)，4.02-3.91(m，5H)，3.88-3.75(m，2H)，3.61-3.50(m，4H)，2.99-2.95(m，3H)，2.82-2.75(m，2H)，2.32-2.25(m，2H)，2.17-2.04(m，3H)，1.92-1.86(m，2H)，1.26-1.23(m，3H)。实施例274：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.55(m，1H)，7.45-7.43(m，1H)，6.79(s，1H)，6.49-6.44(m，1H)，4.16-4.05(m，4H)，4.02-3.91(m，5H)，3.88-3.75(m，2H)，3.61-3.50(m，4H)，2.99-2.95(m，3H)，2.82-2.75(m，2H)，2.32-2.25(m，2H)，2.17-2.04(m，3H)，1.92-1.86(m，2H)，1.26-1.23(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)558。
实施例275
3-[6-氰基-7-(1-甲基吡唑-4-基)-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250003861
步骤1：
2-溴-4-(2-氯乙氧基)-5-硝基苯甲腈
Figure BDA0001360863250003862
在0℃，向2-氯乙醇(1.25mL，18.6mmol)于THF(18mL)中的溶液中逐滴添加二异丙基氨基锂(2M，9.31mL，18.62mmol)。在室温搅拌15min后，逐滴添加2-溴-4-氟-5-硝基-苯甲腈(3.8g，15.51mmol)于THF(7mL)中的溶液。将混合物在室温再搅拌16h。添加水(30mL)并用EtOAc(30mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝2∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(4g，84％)，其为黄色固体。
步骤2：
5-氨基-2-溴-4-(2-氯乙氧基)苯甲腈
Figure BDA0001360863250003863
向2-溴-4-(2-氯乙氧基)-5-硝基苯甲腈(4.8g，15.8mmol)于AcOH(50mL)中的溶液中添加Fe粉(4.4g，78.8mmol)。将混合物在室温搅拌1h。滤除不溶性固体，通过添加饱和NaHCO3水溶液将滤液调节至pH 8并用EtOAc(50mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝2∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(3.6g，83％)，其为黄色油状物。LCMS M/Z(M+H)275。
步骤3：
7-溴-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-甲腈
Figure BDA0001360863250003864
向5-氨基-2-溴-4-(2-氯乙氧基)苯甲腈(3.1g，11.3mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加碘化钾(3.7g，22.5mmol)和碳酸钾(4.7g，33.8mmol)。将混合物加热至80℃且保持7h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(50mL)并用EtOAc(150mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL x 2)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(2.68g，粗制的)，其为棕色固体，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)239。
步骤4：
7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-苯并[b]11，4]噁嗪-6-甲腈
Figure BDA0001360863250003871
向7-溴-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-甲腈(0.6g，2.5mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(0.63g，3.0mmol)和碳酸钠(0.8g，7.5mmol)于THF(10mL)和水(2mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(0.2g，0.25mmol)和2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(120mg，0.25mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至60℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝1∶2)纯化粗残余物，得到标题化合物(0.47g，78％)，其为棕色固体。LCMS M/Z(M+H)241。
步骤5：
3-(6-氰基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-苯并[b]11，4]噁嗪-4(3H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250003872
向7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-甲腈(230mg，0.96mmol)、3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体H，0.37g，0.96mmol)和t-BuONa((276mg，2.87mmol)于1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(74mg，0.1mmol)、2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯(45mg，0.1mmol)。在氩气气氛下，将混合物加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝1∶2)纯化粗残余物，得到标题化合物(0.44g，84％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)546。
步骤6：
7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-甲腈
Figure BDA0001360863250003881
在0℃，向3-(6-氰基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(200mg，0.37mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.27mL，3.7mmol)。将混合物在室温搅拌1h并真空浓缩，得到标题化合物(163mg，粗制的)，其为黄色油状物，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)446。
步骤7：
3-[6-氰基-7-(1-甲基吡唑-4-基)-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250003882
向7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-甲腈(163mg，0.37mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加三乙胺(0.15mL，1.1mmol)和N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(92mg，0.73mmol)。将混合物在室温搅拌16h并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈20-50％/0.225％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(62mg，33％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.11(s，1H)，7.83(s，1H)，7.11(s，1H)，6.98(s，1H)，6.56-6.52(m，1H)，4.42-4.30(m，3H)，4.12(s，2H)，3.95-3.90(m，2H)，3.88(s，3H)，3.70-3.65(m，2H)，3.64-3.60(m，2H)，3.48-3.44(m，2H)，2.74-2.62(m，2H)，2.56(d，J＝4.0Hz，3H)，1.99-1.90(m，2H)，1.85-1.80(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)503。
实施例276
N-甲基-3-[7-(1-甲基吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250003891
步骤1：
1-溴-5-(2-氯乙氧基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯
Figure BDA0001360863250003892
在0℃，向2-氯乙醇(1.7mL，25mmol)于THF(25mL)中的溶液中逐滴添加二异丙基氨基锂(2M，12.5mL，25mmol)。在室温搅拌15min后，逐滴添加1-溴-5-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(6.0g，20.8mmol)于THF(10mL)中的溶液。将混合物在室温再搅拌16h。添加水(30mL)并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝4∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(6.8g，94％)，其为黄色油状物。
步骤2：
4-溴-2-(2-氯乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺
Figure BDA0001360863250003893
向1-溴-5-(2-氯乙氧基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(6.8g，19.5mmol)于AcOH(20mL)中的溶液中添加Fe粉(5.45g，97.6mmol)。将混合物在室温搅拌1h。滤除不溶性固体，通过添加饱和NaHCO3水溶液将滤液调节至pH 8并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(6g，97％)，其为棕色油状物。LCMS M/Z(M+H)318。
步骤3：
7-溴-6-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪
Figure BDA0001360863250003901
向4-溴-2-(2-氯乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺(6.0g，18.8mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加碘化钾(6.25g，37.7mmol)和碳酸钾(7.8g，56.5mmol)。将混合物加热至80℃且保持7h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(50mL)并用EtOAc(150mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(100mL x 2)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(5.3g，99％)，其为棕色油状物。LCMSM/Z(M+H)282。
步骤4：
7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪
Figure BDA0001360863250003902
向7-溴-6-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(1.0g，3.55mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(0.89g，4.25mmol)和碳酸钠(1.13g，10.6mmol)于THF(20mL)和水(4mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(279mg，0.35mmol)和2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(169mg，0.35mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至60℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(0.95g，95％)，其为棕色油状物。LCMSM/Z(M+H)284。
步骤5：
3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250003911
向7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(450mg，1.59mmol)、3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体H，0.61g，1.59mmol)和t-BuONa(458mg，4.77mmol)于1，4-二噁烷(15mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(123mg，0.16mmol)和2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯(74mg，0.16mmol)。在氩气气氛下，将混合物加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝1∶2)纯化粗残余物，得到标题化合物(670mg，72％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)589。
步骤6：
7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪
Figure BDA0001360863250003912
在0℃，向3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(340mg，0.58mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1.72mL，23.1mmol)。将混合物在室温搅拌2h并真空浓缩，得到标题化合物(282mg，粗制的)，其为棕色油状物，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)489。
步骤7：
N-甲基-3-[7-(1-甲基吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250003921
向7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(141mg，0.29mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加三乙胺(0.12mL，0.87mmol)和N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(144mg，1.15mmol)。将混合物在室温搅拌18h并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈18-48％/0.225％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(40mg，25％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(s，1H)，7.44(s，1H)，7.00(s，1H)，6.89(s，1H)，4.42-4.38(m，3H)，4.16-4.10(m，3H)，4.05(s，2H)，3.95(s，3H)，3.85-3.80(m，4H)，3.55-3.50(m，2H)，2.81-2.75(m，5H)，2.31-2.25(m，2H)，1.87-1.85(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)546。
实施例277
1-[3-[7-(1-甲基吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250003922
向7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(141mg，0.29mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加三乙胺(0.12mL，0.87mmol)和乙酸酐(0.11mL，1.15mmol)。将混合物在室温搅拌18h并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈18-48％/0.225％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(52mg，33％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(s，1H)，7.45-7.42(m，1H)，7.05-6.99(m，1H)，6.90-6.86(m，1H)，4.43-4.35(m，3H)，4.20-4.13(m，4H)，3.95-3.90(m，4H)，3.83-3.75(m，3H)，3.56-3.53(m，2H)，2.85-2.75(m，2H)，2.32-2.26(m，2H)，2.19-2.08(m，3H)，1.88-1.85(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)531。
实施例278
1-[3-[6-(二氟甲基)-7-(1-甲基吡唑-4-基)-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250003931
步骤1：
1-溴-5-(2-氯乙氧基)-2-(二氟甲基)-4-硝基苯
Figure BDA0001360863250003932
在0℃，向2-氯乙醇(0.3mL，4.44mmol)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加二异丙基氨基锂(2M，2.22mL，4.44mmol)。在室温搅拌15min后，逐滴添加1-溴-2-(二氟甲基)-5-氟-4-硝基-苯(1.0g，3.7mmol)于THF(5mL)中的溶液。将混合物在室温再搅拌16h。添加水(30mL)并用EtOAc(30mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝9∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1g，82％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.35(s，1H)，6.85(t，J＝54.8Hz，1H)，4.41(t，J＝6.0Hz，2H)，3.89(t，J＝6.0Hz，2H)。
步骤2：
4-溴-2-(2-氯乙氧基)-5-(二氟甲基)苯胺
Figure BDA0001360863250003941
向1-溴-5-(2-氯乙氧基)-2-(二氟甲基)-4-硝基-苯(1.0g，3.03mmol)于AcOH(10mL)中的溶液中添加Fe粉(0.84g，15.1mmol)。将混合物在室温搅拌2h。滤除不溶性固体，通过添加饱和NaHCO3水溶液将滤液调节至pH 8并用EtOAc(100mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(100mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(700mg，77％)，其为红色油状物，没有进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00(s，1H)，6.93(s，1H)，6.81(t，J＝55.2Hz，1H)，4.28(t，J＝5.6Hz，2H)，3.86(t，J＝5.6Hz，2H)。
步骤3：
7-溴-6-(二氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪
Figure BDA0001360863250003942
向4-溴-2-(2-氯乙氧基)-5-(二氟甲基)苯胺(700mg，2.33mmol)于DMF(14mL)中的溶液中添加碘化钾(773mg，4.66mmol)和碳酸钾(966mg，6.99mmol)。将混合物加热至80℃且保持24h。使反应混合物冷却至室温后，添加水(100mL)并用EtOAc(100mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(100mL x 2)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(700mg，粗制的)，其为棕色油状物。LCMS M/Z(M+H)264。
步骤4：
6-(二氟甲基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪
Figure BDA0001360863250003943
向7-溴-6-(二氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(700mg，2.65mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(662mg，3.18mmol)和碳酸钠(843mg，7.95mmol)于THF(10mL)和水(2mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(209mg，0.27mmol)和2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(130mg，0.27mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至60℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(300mg，43％)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(s，1H)，7.39(s，1H)，6.93(s，1H)，6.76(s，1H)，6.52(t，J＝55.6Hz，1H)，4.28(t，J＝4.4Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.44(t，J＝4.4Hz，2H)。
步骤5：
1-[3-[6-(二氟甲基)-7-(1-甲基吡唑-4-基)-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250003951
向6-(二氟甲基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(100mg，0.38mmol)、1-(3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体I，136mg，0.41mmol)和t-BuONa(109mg，1.13mmol)于1，4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(29mg，0.04mmol)、2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯(18mg，0.04mmol)。在氩气气氛下，将混合物加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈25-55％/0.05％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(38mg，20％)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79(s，1H)，7.53(s，1H)，7.08-7.04(m，1H)，6.97-6.64(m，2H)，4.38-4.18(m，5H)，3.97-3.93(m，2H)，3.87(s，3H)，3.79-3.63(m，4H)，3.46(t，J＝11.6Hz，2H)，2.92-2.71(m，2H)，2.13-1.91(m，5H)，1.83-1.80(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)513。
实施例279
N-甲基-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-1，7-二氮杂萘-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250003961
步骤1：
3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢-1，7-二氮杂萘-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250003962
向6-(1-甲基吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-1，7-二氮杂萘(180mg，0.84mmol)和3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体H，389mg，1.01mmol)和t-BuONa(161mg，1.68mmol)于1，4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加[1，3-双(2，6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(100mg，0.13mmol)。在氩气气氛下，将混合物加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(80mg，18％)，其为黄色油状物。LCMS M/Z(M+H)520。
步骤2：
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢-1，7-二氮杂萘
Figure BDA0001360863250003963
在0℃，向3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢-1，7-二氮杂萘-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(80mg，0.15mmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.3mL，4.04mmol)。将混合物在室温搅拌1h并真空浓缩。添加DCM(10mL)并用饱和NaHCO3水溶液(5mL)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(60mg，93％)，其为棕色油状物，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)420。
步骤3：
N-甲基-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-1，7-二氮杂萘-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250003971
向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢-1，7-二氮杂萘(60mg，0.14mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加三乙胺(0.06mL，0.43mmol)和N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(27mg，0.21mmol)。将混合物在室温搅拌16h并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈15-45％/0.05％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(24mg，35％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，7.89(s，1H)，7.81(s，1H)，7.49(s，1H)，6.59-6.55(m，1H)，4.32-4.28(m，1H)，4.11(s，2H)，3.98-3.93(m，2H)，3.86(s，3H)，3.62-3.57(m，4H)，3.46(t，J＝11.6Hz，2H)，2.89-2.70(m，4H)，2.55(d，J＝4.0Hz，3H)，1.99-1.91(m，4H)，1.83-1.77(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)477。
实施例280
5-[1-(5-乙酰基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-1，7-二氮杂萘-6-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001360863250003981
步骤1：
1-(3-(6-甲氧基-3，4-二氢-1，7-二氮杂萘-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250003982
向6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，7-二氮杂萘(1.2g，7.31mmol)、1-(3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体I，2.0g，6.09mmol)和t-BuONa(1.7g，18.3mmol)于1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加[1，3-双(2，6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(484mg，0.6mmol)。在氩气气氛下，将混合物加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝10/1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.7g，68％)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.39(s，1H)，6.50(s，1H)，4.46-4.13(m，3H)，4.01-3.92(m，2H)，3.77-3.72(m，4H)，3.57-3.41(m，4H)，3.08(s，3H)，2.81-2.78(m，3H)，2.09-2.00(m，4H)，1.98-1.90(m，2H)，1.87-1.75(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)412。
步骤2：
1-(3-(6-羟基-3，4-二氢-1，7-二氮杂萘-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250003991
将1-(3-(6-甲氧基-3，4-二氢-1，7-二氮杂萘-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(1.3g，3.16mmol)和吡啶盐酸盐(3.0g，26.2mmol)的混合物加热至150℃且保持0.5h。使反应混合物冷却至室温后，添加DCM(30mL)并用三乙胺使混合物呈碱性至pH 8，然后真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝10/1)纯化粗残余物，得到标题化合物(400mg，32％)，其为棕色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，6.76-6.71(m，1H)，6.16(s，1H)，4.29-4.18(m，1H)，4.17-4.09(m，2H)，3.98-3.94(m，2H)，3.76-3.64(m，2H)，3.51-3.39(m，4H)，2.86-2.65(m，4H)，2.11-1.92(m，5H)，1.91-1.71(m，4H)。LCMS M/Z(M+H)398。
步骤3：
三氟甲磺酸1-(5-乙酰基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢-1，7-二氮杂萘-6-基酯
Figure BDA0001360863250003992
在0℃，向1-(3-(6-羟基-3，4-二氢-1，7-二氮杂萘-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(200mg，0.5mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.21mL，1.51mmol)和1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(270mg，0.75mmol)。将混合物在室温搅拌16h。添加DCM(50mL)并用水洗涤(40mL x2)。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(200mg，粗制的)，其为棕色油状物，没有进一步纯化。
步骤4：
5-[1-(5-乙酰基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-1，7-二氮杂萘-6-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001360863250004001
向三氟甲磺酸1-(5-乙酰基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢-1，7-二氮杂萘-6-基酯(100mg，0.19mmol)、N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2-甲酰胺(59mg，0.23mmol)和碳酸钠(60mg，0.6mmol)于THF(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(16mg，0.02mmol)和2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(8mg，0.02mmol)。将混合物在60℃于微波中辐照0.5h。使反应混合物冷却至室温后，添加DCM(50mL)并用水(40mL x 2)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化粗残余物，得到标题化合物(40mg，38％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.79-8.72(m，1H)，8.47-8.45(m，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96-7.87(m，1H)，7.83(s，1H)，4.35-4.29(m，1H)，4.26-4.18(m，2H)，4.00-3.92(m，2H)，3.81-3.71(m，2H)，3.66-3.58(m，2H)，3.50-3.44(m，2H)，2.93-2.86(m，3H)，2.83(d，J＝4.8Hz，3H)，2.78-2.71(m，1H)，2.11-1.94(m，7H)，1.86-1.83(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)516。
实施例281
1-(5-乙酰基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-6-(3-吡啶基)-3，4-二氢-2H-喹啉-7-甲腈
Figure BDA0001360863250004002
向1-(5-乙酰基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-6-溴-3，4-二氢-2H-喹啉-7-甲腈(中间体M，150mg，0.3mmol)于THF(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(24mg，0.03mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(15mg，0.03mmol)和吡啶-3-基硼酸(46mg，0.37mmol)、Na2CO3(65mg，0.6mmol).在氮气气氛下，将混合物加热至60℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。添加DCM(50mL)并用水(30mL x 3)和盐水(30mL)洗涤混合物。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈24-54％/0.05％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(30mg，20％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.71(s，1H)，8.60-8.59(m，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.36(s，1H)，6.89-6.82(m，1H)，4.35-4.30(m，1H)，4.25-4.20(m，2H)，3.98-3.95(m，2H)，3.81-3.71(m，2H)，3.66-3.57(m，2H)，3.49-3.43(m，2H)，2.96-2.74(m，4H)，2.16-1.94(m，7H)，1.87-1.83(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)483。
以与实施例281类似的方式制备以下化合物：
实施例282-287
Figure BDA0001360863250004011
Figure BDA0001360863250004021
实施例288
3-[7-氰基-6-(6-甲基-3-吡啶基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250004022
向3-(6-溴-7-氰基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(中间体N，100mg，0.2mmol)于THF(2.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(16mg，0.02mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(10mg，0.02mmol)、6-甲基吡啶-3-硼酸(41mg，0.3mmol)和Na2CO3(42mg，0.4mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至60℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。添加DCM(50mL)并用水(30mL x 3)和盐水(30mL)洗涤混合物。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈22-52％/0.05％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(37mg，36％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.55-8.54(m，1H)，7.81-7.79(m，1H)，7.35-7.33(m，1H)，7.30(s，1H)，6.78(s，1H)，6.56-6.55(m，1H)，4.38-4.25(m，1H)，4.06(s，2H)，3.97-3.94(m，2H)，3.64-3.58(m，4H)，3.49-3.43(m，2H)，2.93-2.90(m，2H)，2.78-2.72(m，2H)，2.55(d，J＝4.0Hz，3H)，2.52(s，3H)，2.02-1.92(m，4H)，1.85-1.82(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)512。
以与实施例288类似的方式制备以下化合物：
实施例289-299
Figure BDA0001360863250004031
Figure BDA0001360863250004041
Figure BDA0001360863250004051
实施例300
3-[7-氰基-6-(2-吡啶基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250004052
向3-(7-氰基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酰胺(中间体O，100mg，0.2mmol)于THF(2.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(16mg，0.02mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(10mg，0.02mmol)、2-溴吡啶(48mg，0.3mmol)和Na2CO3(66mg，0.6mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至60℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。添加DCM(50mL)并用水(30mL x3)和盐水(30mL)洗涤混合物。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(21mg，20％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66-8.63(m，1H)，7.93-7.86(m，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.39-7.35(m，1H)，6.80(s，1H)，6.60-6.52(m，1H)，4.37-4.27(m，1H)，4.08(s，2H)，3.99-3.93(m，2H)，3.65-3.59(m，4H)，3.49-3.43(m，2H)，2.95-2.92(m，2H)，2.77-2.75(m，2H)，2.55(d，J＝4.0Hz，3H)，2.03-1.93(m，4H)，1.89-1.82(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)498。
以与实施例300类似的方式制备以下化合物：
实施例301-308
Figure BDA0001360863250004061
Figure BDA0001360863250004071
实施例309
3-(7-氰基-6-嘧啶-4-基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250004072
步骤1：
3-(6-(2-氯嘧啶-4-基)-7-氰基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酰胺
Figure BDA0001360863250004081
向3-(7-氰基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酰胺(中间体O，200mg，0.37mmol)于THF(2.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(29mg，0.04mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(17mg，0.04mmol)、2，4-二氯嘧啶(81mg，0.55mmol)和Na2CO3(78mg，0.73mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至60℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。添加DCM(50mL)并用水(30mL x 3)和盐水(30mL)洗涤混合物。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝50∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(180mg，92％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)533。
步骤2：
3-(7-氰基-6-嘧啶-4-基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250004082
向3-(6-(2-氯嘧啶-4-基)-7-氰基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酰胺(130mg，0.24mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加10％Pd/C(13mg)。在氢气气氛(15psi)下，将反应混合物在25℃搅拌12h。过滤混合物并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈22-55％/0.05％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(14mg，12％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.23(s，1H)，8.87(d，J＝5.6Hz，1H)，7.94-7.93(m，1H)，7.79(s，1H)，6.85(s，1H)，6.58-6.57(m，1H)，4.39-4.28(m，1H)，4.09(s，2H)，4.03-3.91(m，2H)，3.68-3.59(m，4H)，3.51-3.43(m，2H)，2.98-2.94(m，2H)，2.78-2.76(m，2H)，2.56(d，J＝4.0Hz，3H)，2.07-1.93(m，4H)，1.87-1.81(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)499。
实施例310
N-[5-[1-(5-乙酰基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-7-(二氟甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-6-基]-2-吡啶基]乙酰胺
Figure BDA0001360863250004091
向1-(3-(6-溴-7-(二氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体P，210mg，0.41mmol)于THF(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加N-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(130mg，0.49mmol)、(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(32mg，0.04mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(20mg，0.04mmol)和Na2CO3(130mg，1.23mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至60℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过反相色谱(乙腈30-60％/0.05％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(131mg，56％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29-8.19(m，2H)，8.05-8.03(m，1H)，7.69-7.66(m，1H)，6.99-6.95(m，1H)，6.90(s，1H)，6.53-6.23(m，1H)，4.28(s，1H)，4.16-4.13(m，4H)，3.93-3.91(m，1H)，3.77-3.72(m，3H)，3.56-3.50(m，2H)，2.92-2.88(m，3H)，2.84-2.77(m，1H)，2.33-2.30(m，5H)，2.18-2.07(m，4H)，1.90-1.87(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)565。
以与实施例310类似的方式制备以下化合物：
实施例311-312
Figure BDA0001360863250004092
Figure BDA0001360863250004101
实施例313
1-[3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250004102
向1-(3-(7-(二氟甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体Q，200mg，0.36mmol)于THF(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加3-溴-1-甲基-吡唑(58mg，0.36mmol)、(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(28mg，0.04mmol)、Na2CO3(76mg，0.72mmol)和2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(17mg，0.04mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至60℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过反相色谱(乙腈40-70％/0.225％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(13mg，7％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(s，1H)，7.62-7.29(m，2H)，6.86(s，1H)，6.47(s，1H)，4.40-4.24(m，1H)，4.22-4.11(m，2H)，3.97-3.94(m，2H)，3.86(s，3H)，3.78-3.67(m，2H)，3.63-3.58(m，2H)，3.51-3.44(m，2H)，2.93-2.75(m，4H)，2.07-1.90(m，7H)，1.84-1.74(m，2H)。LCMSM/Z(M+H)511。
以与实施例313类似的方式制备以下化合物：
实施例314-317
Figure BDA0001360863250004111
实施例318
3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250004121
向3-(6-溴-7-(二氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酰胺(中间体R，100mg，0.2mmol)于THF(2.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(16mg，0.02mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(9mg，0.02mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2-酮(70mg，0.3mmol)和Na2CO3(42mg，0.4mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至60℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。添加DCM(50mL)并用水(30mLx3)和盐水(30mL)洗涤混合物。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈20-50％/0.05％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(43mg，20％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73-7.71(m，1H)，7.07(s，1H)，6.86(s，1H)，6.81(t，J＝54.8Hz，1H)，6.56-6.55(m，1H)，6.24(s，1H)，6.20-6.18(m，1H)，4.35-4.25(m，1H)，4.05(s，2H)，3.98-3.91(m，2H)，3.61-3.60(m，4H)，3.50-3.40(m，5H)，2.92-2.72(m，4H)，2.55(d，J＝4.0Hz，3H)，2.06-1.90(m，4H)，1.83-1.81(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)553。
实施例319
3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250004122
向3-(7-(二氟甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酰胺(中间体S，100mg，0.2mmol)于THF(2.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(16mg，0.02mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(9mg，0.02mmol)、3-溴-1-甲基-吡唑(48mg，0.3mmol)和Na2CO3(42mg，0.4mmol)。在氮气气氛下，将反应混合物加热至60℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。添加DCM(50mL)并用水(30mL x 3)和盐水(30mL)洗涤混合物。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈40-70％/0.05％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(11mg，11％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.44(t，J＝55.6Hz，1H)，7.32(s，1H)，6.86(s，1H)，6.55(d，J＝4.0Hz，1H)，6.46(s，1H)，4.33-4.23(m，1H)，4.02(s，2H)，3.95-3.93(m，2H)，3.86(s，3H)，3.61-3.58(m，4H)，3.48-3.42(m，2H)，2.89-2.71(m，4H)，2.53(d，J＝4.4Hz，3H)，2.01-1.93(m，4H)，1.82-1.80(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)526。
以与实施例319类似的方式制备以下化合物：
实施例320-321
Figure BDA0001360863250004131
实施例322
1-[3-[7-(二氟甲基)-6-(1，5-二甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-(1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250004141
步骤1：
3-(7-(二氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250004142
向7-(二氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉(422mg，2.3mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液中添加3-溴-1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体K，1.0g，2.3mmol)、(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(179mg，0.23mmol)、2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯(107mg，0.23mmol)和t-BuONa(664mg，6.9mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝100∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.1g，89％)，其为浅黄色固体。LCMS M/Z(M+H)537。
步骤2：
3-(6-溴-7-(二氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250004151
在0℃，向3-(7-(二氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(1.1g，1.6mmol)于DCM(10mL)中的溶液中逐份添加N-溴代琥珀酰亚胺(281mg，1.6mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物倾入水(20mL)中并用DCM(20mL x 2)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(1.32g，粗制的)，其为棕色固体，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)617。
步骤3：
3-(7-(二氟甲基)-6-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250004152
向3-(6-溴-7-(二氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(400mg，0.65mmol)于THF(2mL)和水(0.4mL)中的溶液中添加Na2CO3(207mg，1.9mmol)、(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(51mg，0.06mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(32mg，0.06mmol)和1，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(173mg，0.78mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至60℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝100∶3)纯化粗残余物，得到标题化合物(240mg，59％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)631。
步骤4：
4-(3-(7-(二氟甲基)-6-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)四氢-2H-噻喃1，1-二氧化物
Figure BDA0001360863250004161
在0℃，向3-(7-(二氟甲基)-6-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(242mg，0.38mmol)于DCM(2mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(0.5mL，6.8mmol)。将混合物在25℃搅拌1h并真空浓缩，得到标题化合物(212mg，粗制的)，其为棕色油状物，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)531。
步骤5：
1-[3-[7-(二氟甲基)-6-(1，5-二甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-(1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250004162
在0℃，向4-(3-(7-(二氟甲基)-6-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)四氢-2H-噻喃1，1-二氧化物(106mg，0.2mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加三乙胺(0.14mL，1.0mmol)和乙酸酐(0.02mL，0.2mmol)。将混合物在室温搅拌0.5h。添加水(5mL)并用DCM(5mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈28-58％/0.05％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(16mg，14％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(s，1H)，6.91-6.87(m，1H)，6.85(s，1H)，6.57-6.27(m，1H)，4.34-4.30(m，1H)，4.27-4.14(m，2H)，3.92-3.91(m，1H)，3.86-3.85(m，3H)，3.77-3.72(m，5H)，3.06-3.03(m，2H)，2.89-2.85(m，2H)，2.79-2.73(m，2H)，2.56-2.51(m，4H)，2.20-2.17(m，3H)，2.15-2.07(m，5H)。LCMS M/Z(M+H)573。
以与实施例322类似的方式制备以下化合物：
实施例323
Figure BDA0001360863250004171
实施例324
3-[7-(二氟甲基)-6-(1，5-二甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-(1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-N-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250004172
在0℃，向4-(3-(7-(二氟甲基)-6-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)四氢-2H-噻喃1，1-二氧化物(106mg，0.2mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加三乙胺(0.14mL，1.0mmol)和N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(50mg，0.4mmol)。将混合物在室温搅拌16h。添加水(5mL)并用DCM(5mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈29-59％/0.05％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(8mg，7％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(s，1H)，6.91(s，1H)，6.85(s，1H)，6.44(t，J＝56.0Hz，1H)，4.43-4.42(m，1H)，4.33-4.32(m，1H)，4.00(s，2H)，3.86(s，3H)，3.81-3.72(m，6H)，3.08-3.05(m，2H)，2.87-2.86(m，2H)，2.79(d，J＝4.4Hz，3H)，2.74-2.72(m，2H)，2.56-2.54(m，4H)，2.21(s，3H)，2.10-2.05(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)588。
以与实施例324类似的方式制备以下化合物：
实施例325-326
Figure BDA0001360863250004181
实施例327
1-[4-[5-乙酰基-3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-1-哌啶基]乙酮
Figure BDA0001360863250004182
步骤1：
1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250004191
向7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉(370mg，1.4mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加1-(1-乙酰基-4-哌啶基)-3-溴-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(中间体L，500mg，1.2mmol)、[1，3-双(2，6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(93mg，0.12mmol)和t-BuONa(562mg，5.9mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(300mg，42％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75(s，1H)，7.49(s，1H)，7.10(s，1H)，6.92-6.65(m，2H)，4.48-4.41(m，1H)，4.31(s，2H)，4.02(s，2H)，3.94-3.90(m，1H)，3.86(s，3H)，3.61-3.56(m，2H)，3.24-3.09(m，1H)，2.84-2.74(m，4H)，2.73-2.63(m，2H)，2.02(s，3H)，1.98-1.85(m，6H)，1.41-1.37(m，9H)。
步骤2：
1-(4-(3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙酮
Figure BDA0001360863250004192
在0℃，向1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(300mg，0.5mmol)于DCM(2mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(0.4mL，4.9mmol)。将混合物在室温搅拌1h。真空浓缩混合物。用DCM(50mL)稀释粗残余物并用饱和NaHCO3水溶液(30mL)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(200mg，70％)，其为白色固体，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)510。
步骤3：
1-[4-[5-乙酰基-3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-1-哌啶基]乙酮
Figure BDA0001360863250004201
在0℃，向1-(4-(3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙酮(100mg，0.17mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加三乙胺(0.07mL，0.52mmol)和乙酸酐(0.021mL，0.21mmol)。将混合物在室温搅拌1h。将混合物用DCM(50mL)稀释，并用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(53mg，52％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75(s，1H)，7.50(s，1H)，7.10(s，1H)，6.94-6.64(m，2H)，4.46-4.42(m，1H)，4.39-4.26(m，1H)，4.21-4.08(m，2H)，3.93-3.89(m，1H)，3.86(s，3H)，3.79-3.65(m，2H)，3.63-3.52(m，2H)，3.25-3.11(m，1H)，2.90-2.83(m，3H)，2.80-2.64(m，2H)，2.08-1.96(m，6H)，1.95-1.83(m，5H)，1.80-1.67(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)552。
实施例328
1-(1-乙酰基-4-哌啶基)-3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-N-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250004211
向1-(4-(3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙酮(100mg，0.17mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加三乙胺(0.07mL，0.52mmol)和N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(26mg，0.21mmol)。将混合物在室温搅拌3h。将混合物用DCM(50mL)稀释，并用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(29mg，29％)，其为白色固体1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75(s，1H)，7.49(s，1H)，7.09(s，1H)，6.94-6.62(m，2H)，6.55(d，J＝4.4Hz，1H)，4.45-4.42(m，1H)，4.37-4.25(m，1H)，4.01(s，2H)，3.94-3.87(m，1H)，3.86(s，3H)，3.66-3.52(m，4H)，3.22-3.15(m，1H)，2.89-2.78(m，2H)，2.78-2.62(m，3H)，2.54(d，J＝4.4Hz，3H)，2.02(s，3H)，2.00-1.81(m，5H)，1.79-1.65(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)567。
以与实施例328类似的方式制备以下化合物：
实施例329
Figure BDA0001360863250004212
实施例330
N-甲基-3-[4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-2，3-二氢喹喔啉-1-基]-1-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250004221
步骤1：
3-(4-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250004222
向3-溴-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体V，150mg，0.34mmol)、4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-喹喔啉(100mg，0.34mmol)和t-BuONa(97mg，1.01mmol)于1，4-二噁烷(4mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(26mg，0.03mmol)和2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯(16mg，0.03mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤反应混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝50/1)纯化粗残余物，得到标题化合物(140mg，63％)，其为黄色油状物。LCMS M/Z(M+H)657。
步骤2：
1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉
Figure BDA0001360863250004231
在0℃，向3-(4-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(140mg，0.21mmol)于DCM(2mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(0.32mL，4.26mmol)。将混合物在室温搅拌1h。用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭反应混合物并用DCM(20mL)萃取。有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(80mg，粗制的)，其为棕色油状物。LCMS M/Z(M+H)557。
步骤3：
N-甲基-3-[4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-2，3-二氢喹喔啉-1-基]-1-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250004232
向1-甲基-7-(1-甲基吡唑-4-基)-4-[1-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]-6-(三氟甲基)-2，3-二氢喹喔啉(80mg，0.14mmol)和三乙胺(0.08mL，0.57mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(54mg，0.43mmol)。将混合物在室温搅拌16h。添加水(10mL)并用DCM(20mL)萃取。有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈20-50％/0.05％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(35mg，40％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75(s，1H)，7.46(s，1H)，6.77(s，1H)，6.58-6.52(m，1H)，6.51(s，1H)，4.53(t，J＝6.4Hz，2H)，4.42(t，J＝6.4Hz，2H)，4.12-3.94(m，3H)，3.86(s，3H)，3.73-3.65(m，2H)，3.60-3.57(m，2H)，3.49-3.42(m，3H)，2.96(s，3H)，2.81-2.64(m，4H)，2.54-2.52(m，3H)，2.07-1.77(m，6H)。LCMS M/Z(M+H)614。
以与实施例330类似的方式制备以下化合物：
Figure BDA0001360863250004241
实施例332
3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-N-甲基-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250004242
步骤1：
7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250004243
将3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体T，100mg，0.16mmol)和甲酸(1.48mL，40mmol)的混合物在16℃搅拌16h。真空浓缩反应溶液，得到标题化合物(80mg，粗制的)，其为黄色油状物，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)515。
步骤2：
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酰胺
Figure BDA0001360863250004251
在16℃，向7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉(80mg，0.16mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加三乙胺(0.07mL，0.47mmol)和N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(39mg，0.31mmol)。将混合物在16℃搅拌16h。用DCM(50mL)稀释反应溶液并用盐水(30mL x 3)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(40mg，45％)，其为白色固体。LCMS M/Z(M+H)572。
步骤3：
3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-N-甲基-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250004252
向3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酰胺(30mg，0.05mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1.5mL，17.54mmol)。将混合物在16℃搅拌4h并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈15-45％/0.225％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(8mg，34％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(s，1H)，7.51(s，1H)，7.17(s，1H)，7.01(s，1H)，6.61(t，J＝55.6Hz，1H)，4.03-4.00(m，5H)，3.90(s，2H)，3.70(t，J＝5.6Hz，2H)，3.02(t，J＝4.0Hz，2H)，2.87-2.84(m，2H)，2.78(s，3H)，2.14-2.11(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)442。
实施例333
1-[3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250004261
步骤1：
7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4气基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250004262
在0℃，向3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体U，2.0g，4.13mmol)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(4.0mL，4.13mmol)。将混合物在20℃搅拌16h并真空浓缩，得到标题化合物(2.0g，粗制的)，其为棕色油状物，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)385。
步骤2：
1-[3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250004263
在0℃，向7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉(120mg，0.31mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.09mL，0.62mmol)和乙酸酐(0.04mL，0.62mmol)。将混合物在20℃搅拌1h。添加DCM(50mL)并用水(30mL x 3)和盐水(30mL)洗涤混合物。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈26-56％/0.05％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(19mg，14％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.42-12.31(m，1H)，7.75(s，1H)，7.50(s，1H)，7.10(s，1H)，6.96-6.62(m，2H)，4.21-4.04(m，2H)，3.86(s，3H)，3.76-3.51(m，4H)，2.88-2.66(m，4H)，2.07-1.87(m，5H)。LCMS M/Z(M+H)427。
实施例334
3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-N-甲基-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)-4-哌啶基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250004271
步骤1：
1-(1-((苄基氧基)羰基)哌啶-4-基)-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250004272
向3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体U，700mg，1.44mmol)于1，4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加4-(2-甲苯磺酰基亚肼基)哌啶-1-甲酸苄酯(696mg，1.73mmol)、Cs2CO3(1.04g，3.18mmol)和乙酰丙酮铜(II)(38mg，0.14mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至100℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物。真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(650mg，65％)，其为棕色固体。LCMSM/Z(M+H)702。
步骤2：
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(哌啶-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250004281
向1-(1-((苄基氧基)羰基)哌啶-4-基)-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(650mg，0.93mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(50mg).在氢气气氛(15psi)下，将混合物在25℃搅拌6h。过滤混合物并真空浓缩，得到标题化合物(420mg，80％)，其为白色固体，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)568
步骤3：
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250004282
向3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(哌啶-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(70.0mg，0.12mmol)于MeCN(2mL)中的溶液中添加三乙胺(0.052mL，0.37mmol)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(0.036mL，0.25mmol).将混合物在25℃搅拌2h。添加水(10mL)并用EtOAc(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(70mg，粗制的)，其为黄色固体，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)650。
步骤4：
7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250004291
在0℃，向3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(70mg，0.11mmol)于DCM(1mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(0.08mL，1.1mmol).将混合物在25℃搅拌2h并真空浓缩，得到标题化合物(50mg，粗制的)，其为棕色油状物，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)550。
步骤5：
3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-N-甲基-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)-4-哌啶基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250004292
向7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉(50mg，0.09mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加三乙胺(0.038mL，0.27mmol)和N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(23mg，0.18mmol)。将混合物在25℃搅拌3h并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈30-60％/0.225％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(19mg，34％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(s，1H)，7.42(s，1H)，7.05(s，1H)，6.86(s，1H)，6.55(d，J＝55.6Hz，1H)，4.39-4.38(m，1H)，3.96-3.80(m，6H)，3.79-3.72(m，4H)，3.13-3.04(m，4H)，2.88-2.87(m，2H)，2.79-2.75(m，5H)，2.58-2.57(m，2H)，2.31-2.29(m，2H)，2.08-2.07(m，2H)，1.91-1.88(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)607。
以与实施例334类似的方式制备以下化合物：
实施例335-339
Figure BDA0001360863250004301
Figure BDA0001360863250004311
实施例340
3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-N-甲基-1-苯基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250004312
步骤1：
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250004313
向3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体U，200mg，0.41mmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加苯基硼酸(50mg，0.41mmol)、乙酸铜(II)(75mg，0.41mmol)和三乙胺(0.139mL，1mmol)。在氧气气氛(15psi)下，将混合物在室温搅拌16h。添加水(10mL)并用EtOAc(15mL x 3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(135mg，58％)，其为无色油状物。LCMS M/Z(M+H)561。
步骤2：
7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0001360863250004321
在0℃，向3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-苯基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(135mg，0.24mmol)于DCM(2mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(1.8mL，24.1mmol)。将混合物在25℃搅拌2h并真空浓缩，得到标题化合物(110mg，粗制的)，其为棕色油状物，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)461。
步骤3：
3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-N-甲基-1-苯基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250004322
向7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉(110mg，0.24mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加三乙胺(0.1mL，0.72mmol)和N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(60mg，0.48mmol)。将混合物在25℃搅拌16h并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈23-53％/0.225％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(37mg，29％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(s，1H)，7.52-7.44(m，5H)，7.36-7.29(m，1H)，7.09(s，1H)，7.00(s，1H)，6.73(t，J＝55.2Hz，1H)，4.47-4.39(m，1H)，4.05(s，2H)，3.98(s，3H)，3.87(t，J＝5.6Hz，2H)，3.77(t，J＝5.6Hz，2H)，2.93-2.89(m，4H)，2.82(d，J＝4.4Hz，3H)，2.13-2.09(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)518。
以与实施例340类似的方式制备以下化合物：
实施例341-342
Figure BDA0001360863250004323
Figure BDA0001360863250004331
实施例343和344
(R)-4-[5-乙酰基-3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]哌啶-2-酮和(S)-4-[5-乙酰基-3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]哌啶-2-酮
Figure BDA0001360863250004332
步骤1：
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(2-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250004341
向3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体U，600mg，1.24mmol)于MeCN(10mL)中的溶液中添加2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0001360863250004343
(942mg，6.19mmol)和1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-2，3-二氢吡啶-6-酮(845mg，3.71mmol)。将混合物加热至100℃且保持48h。用EtOAc(150mL)稀释反应溶液，用盐水(50mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(400mg，45％)，其为无色油状物。LCMS M/Z(M+23)734。
步骤2：
4-(3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-2-酮
Figure BDA0001360863250004342
向3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(2-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(100mg，0.14mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2mL，7.02mmol)。将混合物在16℃搅拌4h并真空浓缩。将粗残余物再溶于MeOH(10mL)并添加K2CO3(86mg，0.63mmol)。将混合物在16℃搅拌16h。过滤反应溶液并真空浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(40mg，53％)，其为白色固体。LCMS M/Z(M+H)482。
步骤3：
(R)-4-[5-乙酰基-3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]哌啶-2-酮和(S)-4-[5-乙酰基-3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]哌啶-2-酮
Figure BDA0001360863250004351
在0℃，向4-(3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-2-酮(100mg，0.21mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加三乙胺(0.044mL，0.31mmol)和乙酸酐(0.02mL，0.21mmol)。将混合物在0℃搅拌1h。用DCM(50mL)稀释反应溶液，用盐水(30mL x 3)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈15-45％/0.225％甲酸/水)纯化粗残余物，得到外消旋4-[5-乙酰基-3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]哌啶-2-酮(30mg，28％)，其为白色固体，通过使用手性SFC(AD(250mmx30mm，10um)，I.D.，3um流动相：乙醇(Neu)/CO2自5％至40％；流速：80mL/min)分离，得到(R)-4-[5-乙酰基-3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]哌啶-2-酮(4mg，第一峰)和(S)-4-[5-乙酰基-3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]哌啶-2-酮(4mg，第二峰)。将绝对构型任意归属于各对映异构体。实施例343：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55-7.53(m，1H)，7.42-7.40(m，1H)，7.07-7.01(m，1H)，6.89-6.87(m，1H)，6.69-6.38(m，1H)，5.90-5.82(m，1H)，4.48-4.45(m，1H)，4.26-4.03(m，3H)，3.96(s，3H)，3.83-3.68(m，3H)，3.47-3.40(m，2H)，3.08-3.02(m，1H)，2.88-2.74(m，5H)，2.37-2.30(m，1H)，2.17-2.06(m，6H)。LCMS M/Z(M+H)524。实施例344：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.55-7.53(m，1H)，7.42-7.40(m，1H)，7.07-7.01(m，1H)，6.88-6.87(m，1H)，6.69-6.38(m，1H)，5.98-5.89(m，1H)，4.48-4.45(m，1H)，4.26-4.03(m，3H)，3.96(s，3H)，3.82-3.68(m，3H)，3.50-3.40(m，2H)，3.08-3.01(m，1H)，2.88-2.74(m，5H)，2.37-2.31(m，1H)，2.17-2.06(m，6H)。LCMS M/Z(M+H)524。
实施例345
1-[1-[1-(2，2-二氟乙基)-4-哌啶基]-3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250004361
步骤1：
4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250004362
在0℃，向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.0g，24.84mmol)于DCM(40mL)中的溶液中逐滴添加三乙胺(10.33mL，74.53mmol)和甲磺酰氯(2.6mL，33.44mmol)。将混合物在室温搅拌12h。用水(60mL)淬灭反应混合物并用DCM(50mL x 2)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(7.25g，粗制的)，其为浅黄色固体，没有进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.93-4.82(m，1H)，3.75-3.62(m，2H)，3.40-3.23(m，2H)，3.04(s，3H)，2.00-1.90(m，2H)，1.87-1.76(m，2H)，1.46(s，9H)。
步骤2：
4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250004371
向1-[3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(实施例333，850mg，2.0mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.30g，3.99mmol)和4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(835mg，2.99mmol)。将混合物加热至80℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈37-67％/0.05％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(210mg，17％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55-7.53(m，1H)，7.42-7.40(m，1H)，7.06-7.00(m，1H)，6.86(s，1H)，6.68-6.37(m，1H)，4.38-4.12(m，3H)，4.08-3.99(m，1H)，3.96(s，3H)，3.95-3.89(m，2H)，3.75-3.67(m，3H)，2.89-2.70(m，6H)，2.17-2.03(m，7H)，1.92-1.88(m，2H)，1.48(s，9H)。LCMS M/Z(M+H)610。
步骤3：
1-(3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(哌啶-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250004372
在0℃，向4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.13mmol)于DCM(2mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(0.1mL，1.3mmol)。将混合物在室温搅拌2h并真空浓缩，得到标题化合物(73mg，粗制的)，其为棕色油状物，没有进一步纯化。LCMSM/Z(M+H)510。
步骤4：
1-[1-[1-(2，2-二氟乙基)-4-哌啶基]-3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250004381
向1-(3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(哌啶-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(73mg，0.14mmol)于MeCN(2mL)中的溶液中添加三乙胺(0.06mL，0.43mmol)和三氟甲磺酸2，2-二氟乙基酯(46mg，0.21mmol)。将混合物在室温搅拌3h并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈30-60％/0.225％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(19mg，23％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(s，1H)，7.48(s，1H)，7.08(s，1H)，6.92-6.63(m，2H)，6.12(t，J＝56.0Hz，1H)，4.15-4.10(m，2H)，4.04-3.98(m，1H)，3.85(s，3H)，3.74-3.62(m，2H)，3.58-3.55(m，2H)，2.98-2.96(m，2H)，2.83-2.70(m，6H)，2.34-2.31(m，2H)，2.05-1.88(m，7H)，1.82-1.79(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)574。
以与实施例345类似的方式制备以下化合物：
实施例346
Figure BDA0001360863250004382
实施例347
1-[3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-(1-甲基-4-哌啶基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250004391
向1-(3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(哌啶-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(80mg，0.16mmol)于DCE(2mL)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(30mg，0.47mmol)、AcOH(0.05mL，0.87mmol)和甲醛(37％于水中，0.035mL，0.47mmol)。将混合物在室温搅拌1h。用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭反应混合物并用DCM(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈24-54％/0.05％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(19mg，23％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(s，1H)，7.48(s，1H)，7.08(s，1H)，6.92-6.62(m，2H)，4.15-4.10(m，2H)，4.02-3.94(m，1H)，3.85(s，3H)，3.72-3.65(m，2H)，3.60-3.55(m，2H)，2.83-2.71(m，6H)，2.18(s，3H)，2.05-1.90(m，9H)，1.84-1.75(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)524。
实施例348
1-[1-(4，4-二氟环己基)-3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250004392
步骤1：
甲磺酸4，4-二氟环己基酯
Figure BDA0001360863250004393
在0℃，向4，4-二氟环己醇(800mg，5.88mmol)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加三乙胺(2.44mL，17.63mmol)和甲磺酰氯(0.65mL，8.38mmol)。将混合物在室温搅拌12h。用水(30mL)淬灭反应混合物并用DCM(30mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(1.2g，95％)as a light red oil.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.92-4.91(m，1H)，3.05(s，3H)，2.15-2.04(m，4H)，2.02-1.96(m，4H)。
步骤2：
1-[1-(4，4-二氟环己基)-3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250004401
向1-[3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(实施例333，100mg，0.23mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加Cs2CO3(230mg，0.71mmol)和甲磺酸4，4-二氟环己基酯(75mg，0.35mmol)。将混合物加热至80℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物。用EtOAc(20mL)稀释滤液，用盐水(20mL x 2)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈37-67％/0.05％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(23mg，18％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55-7.53(m，1H)，7.42-7.40(m，1H)，7.06-7.01(m，1H)，6.86(s，1H)，6.68-6.38(m，1H)，4.29-4.12(m，2H)，4.10-4.01(m，1H)，3.96(s，3H)，3.93-3.66(m，4H)，2.93-2.61(m，4H)，2.41-2.25(m，4H)，2.17-1.81(m，9H)。LCMS M/Z(M+H)545。
以与实施例348类似的方式制备以下化合物：
实施例349-350
Figure BDA0001360863250004402
Figure BDA0001360863250004411
实施例351和352
(S，S)-1-[3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-(4-羟基环己基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮和(R，R)-1-[3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-(4-羟基环己基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250004412
步骤1：
甲磺酸4-(苄基氧基)环己基酯
Figure BDA0001360863250004413
在0℃，向4-(苄基氧基)环己醇(4g，19.4mmol)和三乙胺(5.4mL，38.8mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(3.5mL，44.8mmol)。添加DCM(50mL)并用水(40mL x 2)洗涤。有机相以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(5g，粗制的)，其为白色固体，没有进一步纯化。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.26(m，5H)，4.80-4.76(m，1H)，4.53(s，2H)，3.52-3.48(m，1H)，3.01(s，3H)，2.11-1.89(m，4H)，1.80-1.60(m，4H)。
步骤2：
1-(1-(4-(苄基氧基)环己基)-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮和1-(2-(4-(苄基氧基)环己基)-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6，7-二氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250004421
向1-[3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(实施例333，400mg，0.9mmol)于DMF中的溶液中添加Cs2CO3(917mg，2.8mmol)和甲磺酸4-(苄基氧基)环己基酯(320mg，1.13mmol)。将混合物加热至80℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝自10∶1至1∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物的混合物(350mg，～3∶1)，其为白色固体。LCMS M/Z(M+H)615。
步骤3：
(S，S)-1-[3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-(4-羟基环己基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮和(R，R)1-[3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-(4-羟基环己基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250004431
向1-(1-(4-(苄基氧基)环己基)-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮和1-(2-(4-(苄基氧基)环己基)-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6，7-二氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(200mg，0.3mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加10％Pd(OH)2/C(50mg)。在氢气气氛(15psi)下，将混合物在室温搅拌9天。过滤混合物并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈20-50％/0.225％甲酸/水)纯化粗残余物，得到(S，S)-1-[3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-(4-羟基环己基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(16mg，78％纯度)和(R，R)-1-[3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-(4-羟基环己基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(26mg，51％纯度)。通过使用手性SFC(OD(250mmx 30mm，10um)，流动相：30％乙醇(0.05％二乙胺)/CO2，流速：80mL/min)进一步分离不纯的化合物，分别得到(S，S)-1-[3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-(4-羟基环己基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(3mg)，其为白色固体；和(R，R)-1-[3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-(4-羟基环己基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(10mg)，其为白色固体。实施例351：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55-7.53(m，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.08-6.96(m，1H)，6.87(s，1H)，6.69-6.36(m，1H)，4.27-4.12(m，2H)，4.11-4.08(m，1H)，4.03-3.87(m，5H)，3.78-3.68(m，2H)，2.94-2.80(m，3H)，2.77-2.75(m，1H)，2.40-2.30(m，2H)，2.21-1.94(m，7H)，1.81-1.78(m，2H)，1.72-1.69(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)525。实施例352：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55-7.52(m，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.07-6.96(m，1H)，6.87-6.85(m，1H)，6.69-6.35(m，1H)，4.31-4.10(m，2H)，4.01-3.85(m，5H)，3.81-3.65(m，4H)，2.92-2.72(m，4H)，2.22-2.03(m，7H)，2.02-1.93(m，2H)，1.65-1.61(m，2H)，1.53-1.40(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)525。
实施例353
5-[1-(5-乙酰基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-7-氯-3，4-二氢-2H-喹啉-6-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001360863250004441
步骤1：
1-(3-(7-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250004442
向1-(3-溴-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮(中间体I，0.4g，1.2mmol)于1，4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加7-氯-1，2，3，4-四氢喹啉(482mg，3mmol)、(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(95mg，0.12mmol)、2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯(67mg，0.12mmol)和t-BuONa(351mg，3.7mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。用DCM(100mL)稀释粗残余物并用水(50mL x 3)和盐水(50mL)洗涤混合物。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝50∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(320mg，63％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)415。
步骤2：
1-(3-(6-溴-7-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250004451
向1-(3-(7-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(400mg，0.37mmol)于DCM(5mL)中的溶液中逐份添加N-溴代琥珀酰亚胺(65mg，0.37mmol)。将混合物在0℃搅拌1h。添加DCM(50mL)并用水(30mL x 3)和盐水(30mL)洗涤混合物。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(480mg，粗制的)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)495。
步骤3：
5-[1-(5-乙酰基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-7-氯-3，4-二氢-2H-喹啉-6-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001360863250004452
向1-(3-(6-溴-7-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(100mg，0.2mmol)于THF(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(16mg，0.02mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(10mg，0.02mmol)、N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶-2-甲酰胺(81mg，0.3mmol)和Na2CO3(65mg，0.6mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至60℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。添加DCM(50mL)并用水(30mL x 3)和盐水(30mL)洗涤混合物。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈45-75％/0.05％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(31mg，27％)，其为黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81-8.79(m，1H)，8.67-8.62(m，1H)，8.08-7.97(m，2H)，7.19(s，1H)，6.64-6.55(m，1H)，4.36-4.27(m，1H)，4.26-4.19(m，2H)，3.98-3.95(m，2H)，3.81-3.70(m，2H)，3.63-3.55(m，2H)，3.49-3.43(m，2H)，2.91-2.76(m，7H)，2.11-1.92(m，7H)，1.86-1.83(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)549。
以与实施例353类似的方式制备以下化合物：
实施例354
Figure BDA0001360863250004461
实施例355
1-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250004464
步骤1：
1-(3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250004463
向1-[3-[7-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(实施例354，3.8g，7.68mmol)于1，4-二噁烷(150mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(604mg，0.77mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(366mg，0.77mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂戊环)(5.85g，23.03mmol)和乙酸钾(1.5g，15.35mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至90℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。添加EtOAc(150mL)，用水(100mL x3)和盐水(100mL)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.64g，36％)，其为棕色固体。LCMSM/Z(M+H)587。
步骤2：
(1-(5-乙酰基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)硼酸
Figure BDA0001360863250004471
向1-(3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(1.64g，2.8mmol)于THF(30mL)和水(15mL)中的溶液中添加高碘酸钠(1.79g，8.39mmol)和乙酸铵(0.65g，8.39mmol)。将混合物在室温搅拌48h。添加水(100mL)并用DCM(80mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(560mg，40％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)505。
步骤3：
1-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250004472
向(1-(5-乙酰基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)硼酸(250mg，0.50mmol)于1，4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加4-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-亚基氨基)苯磺酰胺(127mg，0.50mmol)和碳酸铯(200mg，0.61mmol)。在氩气气氛下，将混合物加热至110℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。添加EtOAc(50mL)并用水(30mL x 3)和盐水(30mL)洗涤混合物。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(12mg，5％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.56-7.48(m，1H)，7.37(s，1H)，6.95-6.93(m，1H)，6.72-6.71(m，1H)，4.83-4.75(m，2H)，4.60-4.46(m，3H)，4.40-4.28(m，3H)，4.07-4.04(m，2H)，3.91-3.82(m，5H)，3.66-3.60(m，4H)，2.93-2.84(m，4H)，2.30-2.05(m，7H)，1.90-1.88(m，2H)。
实施例356和357
(R)-1-(5-乙酰基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-3-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-7-甲腈和(S)-1-(5-乙酰基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-3-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-7-甲腈
Figure BDA0001360863250004481
使用HPLC-手性正相(Chiralpak AD 250×30mm I.D.，5um；流动相A：庚烷；流动相B：乙醇w/0.1％甲酸；条件：在20％B等度；运行时间：30分钟；流速：40ml/min；柱温箱：40℃；波长：254nm)分离外消旋1-(5-乙酰基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-3-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-7-甲腈(实施例85，50mg)，得到(R)-1-(5-乙酰基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-3-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-7-甲腈(7.7mg，第一峰)和(S)-1-(5-乙酰基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-3-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-7-甲腈(6.2mg，第二峰)。将绝对构型任意归属于各对映异构体。实施例356：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(s，1H)，7.79(s，1H)，7.35(s，1H)，6.73-6.67(m，1H)，4.34-4.26(m，1H)，4.19-4.16(m，2H)，3.97-3.94(m，2H)，3.87(s，3H)，3.73-3.71(m，2H)，3.58-3.48(m，2H)，3.35-3.15(m，2H)，2.88-2.74(m，2H)，2.56-2.54(m，2H)，2.08-1.95(m，6H)，1.84-1.81(m，2H)，1.04-1.02(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)500。实施例357：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(s，1H)，7.79(s，1H)，7.34(s，1H)，6.72-6.68(m，1H)，4.34-4.26(m，1H)，4.18-4.16(m，2H)，3.96-3.93(m，2H)，3.87(s，3H)，3.73-3.71(m，2H)，3.58-3.48(m，2H)，3.35-3.15(m，2H)，2.88-2.74(m，2H)，2.56-2.54(m，2H)，2.08-1.95(m，6H)，1.84-1.81(m，2H)，1.04-1.02(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)500。
实施例358和359
(R)-3-[7-(二氟甲基)-4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺和(S)-3-[7-(二氟甲基)-4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250004491
使用HPLC-手性正相(Chiralpak AD 250×30mm I.D.，5um；流动相A：庚烷；流动相B：乙醇w/0.1％甲酸；条件：在20％B等度；运行时间：30分钟；流速：40ml/min；柱温箱：40℃；波长：254nm)分离外消旋3-[7-(二氟甲基)-4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(实施例248，50mg)，得到(R)-3-[7-(二氟甲基)-4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(13.7mg，第一峰)和(S)-3-[7-(二氟甲基)-4-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(29.1mg，第二峰)。将绝对构型任意归属于各对映异构体。实施例358：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78(s，1H)，7.52(s，1H)，7.17(s，1H)，6.82(s，1H)，6.80(t，J＝55.6Hz，1H)，6.56-6.52(m，1H)，4.34-4.28(m，1H)，4.03-3.90(m，4H)，3.87(s，3H)，3.71-3.51(m，4H)，3.48-3.42(m，2H)，3.00-2.95(m，1H)，2.75-2.72(m，2H)，2.53(d，J＝4.0Hz，3H)，2.10-1.90(m，3H)，1.88-1.68(m，3H)，1.32(d，J＝6.8Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)540。实施例359：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(s，1H)，7.51(s，1H)，7.17(s，1H)，6.82(s，1H)，6.79(t，J＝55.6Hz，1H)，6.56-6.53(m，1H)，4.33-4.28(m，1H)，4.03-3.90(m，4H)，3.87(s，3H)，3.71-3.51(m，4H)，3.48-3.42(m，2H)，3.00-2.95(m，1H)，2.75-2.72(m，2H)，2.54(d，J＝4.0Hz，3H)，2.10-1.90(m，3H)，1.88-1.68(m，3H)，1.32(d，J＝6.8Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)540。
实施例360
3-[7-(二氟甲基)-6-(5-甲基-2-噻吩基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250004501
步骤1：
3-[7-(二氟甲基)-6-(5-甲基-2-噻吩基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250004502
向小瓶中添加3-[6-溴-7-(二氟甲基)-3，4，4a，8a-四氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(中间体R，35.0mg，0.0617mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)-1，3，2-二氧杂硼杂戊环(20.7mg，0.0925mmol)、K2CO3(39.3mg，0.185mmol)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(1.7mg，0.0037mmol)和(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基)]氯化钯(II)(1.4mg，0.0018mmol)。添加THF(0.4mL)和水(0.1mL)并用氩气气球使混合物排气，然后在氩气气氛下加热至100℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，添加DCM(1mL)并通过硅藻土过滤反应混合物且真空浓缩，得到粗产物，通过反相制备型HPLC(乙腈50-90％/0.1％甲酸/水)纯化，得到标题化合物(25.1mg，70％产率)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.11(d，J＝1.3Hz，1H)，6.99-6.56(m，4H)，4.35-4.23(m，1H)，4.06(d，J＝1.9Hz，2H)，4.00-3.90(m，2H)，3.67-3.55(m，4H)，3.49-3.41(m，2H)，2.88-2.81(m，2H)，2.79(ddddd，J＝5.1，3.6，3.1，1.5，1.0Hz，2H)，2.46(d，J＝1.0Hz，3H)，2.08-1.91(m，4H)，1.82(d，J＝12.7Hz，2H)，1.37(s，9H)。LCMS M/Z(M+H)585。
步骤2：
7-(二氟甲基)-6-(5-甲基-2-噻吩基)-1-(1-四氢吡喃-4-基-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-喹啉
Figure BDA0001360863250004511
在0℃，向3-[7-(二氟甲基)-6-(5-甲基-2-噻吩基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(25.1mg，0.0429mmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(0.5mL)。将混合物在室温搅拌1.5h，然后真空浓缩，得到粗产物，其未经进一步纯化即用于随后步骤。LCMS M/Z(M+H)485。
步骤3：
3-[7-(二氟甲基)-6-(5-甲基-2-噻吩基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250004512
向7-(二氟甲基)-6-(5-甲基-2-噻吩基)-1-(1-四氢吡喃-4-基-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-喹啉于DCM(2mL)中的溶液中添加TEA(23.9μL，0.172mmol)和N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(11.3mg，0.0859mmol)。将混合物在100℃于微波反应器中加热10min，然后真空浓缩，得到粗产物，通过反相制备型HPLC(乙腈30-70％/0.1％甲酸/水)纯化，得到标题化合物(10.5mg，45％产率，2步)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.10(s，1H)，6.96-6.63(m，4H)，6.57-6.50(m，1H)，4.30(td，J＝11.1，5.5Hz，1H)，4.04(s，2H)，4.00-3.88(m，2H)，3.65-3.55(m，4H)，3.45(ddddd，J＝11.7，11.1，2.0，1.0，0.5Hz，2H)，2.85(s，2H)，2.74(s，2H)，2.54(d，J＝4.2Hz，3H)，2.46(d，J＝1.0Hz，3H)，1.98(dt，J＝11.9，6.0Hz，4H)，1.81(d，J＝11.2Hz，2H)。LCMS M/Z(M+H)542。
以与实施例360类似的方式制备以下化合物：
实施例361-367
Figure BDA0001360863250004521
Figure BDA0001360863250004531
实施例369
1-(5-乙酰基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-6-(2-甲基噻唑-5-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-7-甲腈
Figure BDA0001360863250004541
向小瓶中添加1-(5-乙酰基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-6-溴-3，4-二氢-2H-喹啉-7-甲腈(中间体M，15.0mg，0.0310mmol)、2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)噻唑(10.6mg，0.0465mmol)、K3PO4(19.2mg，0.0929mmol)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(0.9mg，0.002mmol)、(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基)]氯化钯(II)(0.7mg，0.001mmol)，然后添加THF(0.4mL)和水(0.1mL)。将混合物用氩气气球排气，然后在氩气气氛下加热至100℃且保持1h。使反应混合物冷却至室温后，添加DCM(1mL)并通过硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩，得到粗产物，通过反相制备型HPLC(乙腈20-60％/0.1％氢氧化甲酸铵(formic ammonium hydroxide)/水)纯化，得到标题化合物(5.7mg，37％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(s，1H)，7.37(s，1H)，6.77(s，1H)，4.31(td，J＝11.2，5.5Hz，1H)，4.21(d，J＝10.9Hz，2H)，3.96(d，J＝12.7Hz，2H)，3.80-3.70(m，2H)，3.60(dt，J＝11.0，5.4Hz，2H)，3.55-3.40(m，2H)，2.94-2.73(m，4H)，2.69(s，3H)，2.09(s，2H)，2.02-1.94(m，5H)，1.84(d，J＝13.0Hz，2H)。LCMS M/Z(M+H)503.2。
实施例370
2-甲基-5-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-1，3，4-噻二唑
Figure BDA0001360863250004542
向小瓶中添加6-(1-甲基吡唑-4-基)-1-(1-四氢吡喃-4-基-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-喹啉(中间体XX，30.3mg，0.0724mmol)、2-溴-5-甲基-1，3，4-噻二唑(27.3mg，0.145mmol)、[1，3-双(2，6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(12.1mg，0.0145mmol)、t-BuONa(13.9mg，0.145mmol)，然后添加1，4-二噁烷(0.4mL)。将混合物用氩气气球排气，然后在氩气气氛下加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，添加DCM(1mL)并通过硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩，得到粗产物，通过反相制备型HPLC(乙腈20-60％/0.1％氢氧化铵/水)纯化，得到标题化合物(10.3mg，23％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(d，J＝0.8Hz，1H)，7.68(d，J＝0.8Hz，1H)，7.21(d，J＝2.1Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.44(d，J＝8.4Hz，1H)，4.34-4.24(m，1H)，4.11(s，2H)，3.95(d，J＝11.6Hz，2H)，3.82(d，J＝1.3Hz，3H)，3.78(t，J＝5.8Hz，2H)，3.62-3.53(m，2H)，3.49-3.41(m，2H)，2.92(t，J＝5.9Hz，2H)，2.81(t，J＝6.2Hz，2H)，2.48(s，3H)，1.97(tt，J＝11.7，5.2Hz，4H)，1.81(d，J＝12.3Hz，2H)。LCMS M/Z(M+H)517。
实施例371
2-甲基-5-[3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-1，3，4-噁二唑
Figure BDA0001360863250004551
向小瓶中添加6-(1-甲基吡唑-4-基)-1-(1-四氢吡喃-4-基-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-喹啉(中间体J，30.3mg，0.0724mmol)、2-溴-5-甲基-1，3，4-噁二唑(24.8mg，0.145mmol)、[1，3-双(2，6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(12.1mg，0.0145mmol)、t-BuONa(13.9mg，0.145mmol)，然后添加1，4-二噁烷(0.4mL)。将混合物用氩气气球排气，然后在氩气气氛下加热至120℃且保持16h。使反应混合物冷却至室温后，添加DCM(1mL)并通过硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩，得到粗产物，通过反相制备型HPLC(乙腈20-60％/0.1％氢氧化铵/水)纯化，得到标题化合物(3.5mg，8％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(d，J＝0.8Hz，1H)，7.67(d，J＝0.8Hz，1H)，7.21(d，J＝2.1Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.42(d，J＝8.4Hz，1H)，4.34-4.25(m，1H)，4.07(s，2H)，3.94(d，J＝4.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.73(t，J＝5.8Hz，2H)，3.61-3.52(m，2H)，3.50-3.43(m，2H)，2.90(t，J＝4.5Hz，2H)，2.81(t，J＝6.4Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.06-1.90(m，4H)，1.81(dd，J＝11.4，2.4Hz，2H)。LCMS M/Z(M+H)501。
实施例372
1-(3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙-1-酮
Figure BDA0001360863250004561
步骤1：
1-(3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙-1-酮
Figure BDA0001360863250004562
在0℃，向经搅拌的3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体U，500mg，1.03mmol)于二氯甲烷(5mL)的溶液中逐滴添加三氟乙酸(1.56g，13.6mmol)并将所得溶液在室温搅拌2h。真空浓缩粗混合物，以除去过量三氟乙酸。将混合物溶于乙腈(3.4mL，65mmol)并在室温添加5.25％碳酸氢钠于水中的溶液(2.06mL，1.34mmol)，然后在0℃逐滴添加乙酸酐(116mg，1.14mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h并将混合物慢慢温热至室温且再搅拌1h。将混合物冷却下来至0℃并在该温度逐滴添加乙酸酐(116mg，1.14mmol)。添加后，将反应混合物慢慢温热直至室温并再搅拌16h。真空浓缩混合物。添加饱和NH4Cl水溶液(60mL)并用EtOAc(50mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层以无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(1％Et3N于庚烷中/25％MeOH于iPrOAc中＝3∶1)纯化粗残余物，得到含有不同化合物的产物的混合物(220mg，50％)，其为白色固体，未经任何进一步纯化即用于下一步骤。LCMS M/Z(M+H)427。
步骤2：
1-(3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙-1-酮
Figure BDA0001360863250004571
向小瓶中添加1-(3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(30mg，0.070mmol)、(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(18mg，0.085mmol)和乙酸铜(II)(2.6mg，0.01407mmol)于甲醇(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在室温在空气下搅拌过夜。真空浓缩粗混合物并在DCM(15mL)和水(10mL)之间分配。分离两相并用DCM(15mL)洗涤水层。将合并的有机层以无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈30-90％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(7.3mg，18％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83-7.69(m，3H)，7.52(q，J＝6.3，4.8Hz，3H)，7.18(d，J＝3.2Hz，1H)，7.01-6.63(m，2H)，4.19(d，J＝25.8Hz，2H)，3.88(d，J＝1.7Hz，3H)，3.71(dq，J＝11.9，6.1Hz，4H)，3.05(t，J＝5.7Hz，1H)，2.90(d，J＝21.1Hz，3H)，2.10(s，2H)，2.06-1.81(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)587。
实施例373和374
(S)-1-(3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(氧杂环庚烷-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙-1-酮和(R)-1-(3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(氧杂环庚烷-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙-1-酮
Figure BDA0001360863250004572
步骤1：
4-甲基-N′-(氧杂环庚烷-4-亚基)苯磺酰肼
Figure BDA0001360863250004581
向经搅拌的氧杂环庚烷-4-酮(500mg，4.38mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(841mg，4.38mmol)并将反应混合物在室温搅拌4h。真空浓缩混合物。用叔丁基甲基醚(10mL)洗涤粗残余物，得到标题化合物(1.10g，90％)，其为白色晶体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.80(m，2H)，7.30(d，J＝8.1Hz，2H)，7.13(s，1H)，3.83-3.75(m，1H)，3.75-3.68(m，2H)，3.68-3.62(m，1H)，2.69-2.52(m，2H)，2.42(s，3H)，2.47-2.33(m，2H)，1.89-1.79(m，1H)，1.74-1.63(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)283。
步骤2：
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(氧杂环庚烷-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250004582
在氮气气氛下，向经搅拌的3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体U，25mg，0.052mmol)的溶液中添加4-甲基-N-(氧杂环庚烷-4-亚基)苯磺酰肼(29mg，0.10mmol)、乙酰乙酸铜(II)(3mg，0.01mmol)和碳酸铯(59mg，0.18mmol)于1，4-二噁烷(0.5mL)中的溶液并将反应混合物在100℃搅拌16h。用DCM(5mL)稀释反应混合物，通过硅藻土过滤并真空浓缩。所获得的棕色固体未经任何进一步纯化即用于下一步骤。LCMS M/Z(M+H)583。
步骤3：
(S)-1-(3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(氧杂环庚烷-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙-1-酮和(R)-1-(3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(氧杂环庚烷-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙-1-酮
Figure BDA0001360863250004591
在0℃，向经搅拌的3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(氧杂环庚烷-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(自步骤2获得的粗混合物)于二氯甲烷(0.2mL)的溶液中逐滴添加三氟乙酸(99mg，0.87mmol)并将所得溶液在室温搅拌2h。真空浓缩粗混合物，以除去过量三氟乙酸。将黑色残余物再溶于二氯甲烷(0.2mL)。向该溶液中添加三乙胺(17mg，0.17mmol)和乙酸酐(13mg，0.12mmol)并将反应混合物在室温再搅拌3h。真空浓缩混合物。通过反相色谱(乙腈20-60％/0.1％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物的外消旋混合物。然后，通过使用手性SFC(Chiralcel OJ 250×21.2mm I.D.，5μm；超临界CO2/EtOH(0.1％NH3H2O)＝80∶20，70mL/min)分离两种对映异构体，得到(S)-1-(3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(氧杂环庚烷-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(3.4mg，第一峰)和(R)-1-(3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(氧杂环庚烷-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(5.2mg，第二峰)。将绝对构型任意归属于各对映异构体。实施例251：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75(s，1H)，7.49(s，1H)，7.10(d，J＝2.7Hz，1H)，6.84-6.80(m，1H)，6.95-6.58(m，1H)，4.38-4.26(m，1H)，4.20-4.06(m，2H)，3.86(s，3H)，3.80-3.54(m，8H)，2.84(q，J＝5.8Hz，4H)，2.77-2.65(m，1H)，2.24-2.11(m，1H)，2.11-2.00(m，3H)，1.97(d，J＝6.5Hz，4H)，1.85-1.69(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)525。实施例252：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75(s，1H)，7.49(s，1H)，7.10(d，J＝2.7Hz，1H)，6.84-6.80(m，1H)，6.95-6.58(m，1H)，4.38-4.26(m，1H)，4.20-4.06(m，2H)，3.86(s，3H)，3.80-3.54(m，8H)，2.84(q，J＝5.8Hz，4H)，2.77-2.65(m，1H)，2.24-2.11(m，1H)，2.11-2.00(m，3H)，1.97(d，J＝6.5Hz，4H)，1.85-1.69(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)525。
实施例375
1-环己基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250004601
步骤1：
N′-亚环己基-4-甲基苯磺酰肼
Figure BDA0001360863250004602
向经搅拌的环己酮(1.00g，10.2mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(1.96g，10.2mmol)并将反应混合物在室温搅拌4h。反应混合物中析出白色固体。将溶液冷却下来至0℃。真空过滤固体，得到标题化合物(1.94g，72％)，其为白色晶体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.79(m，2H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，7.06(s，1H)，2.42(s，3H)，2.28-2.16(m，4H)，1.69-1.51(m，6H)。LCMS M/Z(M+H)267。
步骤2：
1-环己基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250004603
在氮气气氛下，向经搅拌的3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体U，60mg，0.12mmol)的溶液中添加N′-亚环己基-4-甲基苯磺酰肼(66mg，0.25mmol)、乙酰乙酸铜(II)(7mg，0.025mmol)和碳酸铯(141mg，0.433mmol)于1，4-二噁烷(1.2mL)中的溶液并将反应混合物在100℃搅拌16h。用DCM(5mL)稀释反应混合物，通过硅藻土过滤并真空浓缩。所获得的棕色固体未经任何进一步纯化即用于下一步骤。LCMS M/Z(M+H)567。
步骤3：
1-环己基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250004611
在0℃，向经搅拌的3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(氧杂环庚烷-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(自步骤2获得的粗混合物)于二氯甲烷(0.4mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(200mg，1.75mmol)并将所得溶液在室温搅拌2h。真空浓缩粗混合物，以除去过量三氟乙酸。将黑色残余物再溶于二氯甲烷(0.4mL)。向该溶液中添加三乙胺(35mg，0.34mmol)和N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(23mg，0.17mmol)。将反应混合物在100℃于微波中辐照10min。真空浓缩混合物。通过反相色谱(乙腈30-70％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(30mg，43％历经2步)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(s，1H)，7.49(d，J＝0.8Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.80(s，1H)，6.77(t，J＝55.3Hz，1H)，6.52(q，J＝4.3Hz，1H)，4.06-3.94(m，3H)，3.86(s，3H)，3.63-3.53(m，4H)，2.88-2.80(m，2H)，2.71(t，J＝5.8Hz，2H)，2.54(d，J＝4.2Hz，3H)，2.03-1.92(m，2H)，1.90-1.59(m，7H)，1.45-1.31(m，2H)，1.18(q，J＝13.3Hz，1H)。LCMS M/Z(M+H)524。
以与实施例375类似的方式制备以下化合物：
实施例376-378
Figure BDA0001360863250004612
Figure BDA0001360863250004621
实施例379和380
(S)-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(氧杂环庚烷-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺和(R)-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(氧杂环庚烷-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250004622
在0℃，向经搅拌的3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(氧杂环庚烷-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(自实施例373和374的步骤2获得的粗混合物)于二氯甲烷(0.2mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(99mg，0.87mmol)并将所得溶液在室温搅拌2h。真空浓缩粗混合物，以除去过量三氟乙酸。将黑色残余物再溶于二氯甲烷(0.2mL)。向该溶液中添加三乙胺(17mg，0.17mmol)和N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(11mg，0.083mmol)。将反应混合物在100℃于微波中辐照10min。真空浓缩混合物。通过反相色谱(乙腈20-60％/0.1％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物的外消旋混合物。然后，通过使用手性SFC(Phenomenex Cellulose-3 250×21.2mmI.D.，5μm；超临界CO2/EtOH(0.1％NH3H2O)＝85∶15，70mL/min)分离两种对映异构体，得到(S)-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(氧杂环庚烷-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(6.5mg，第一峰)和(R)-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4--二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(氧杂环庚烷-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(6.0mg，第二峰)。将绝对构型任意归属于各对映异构体。实施例379：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(s，1H)，7.49(d，J＝0.8Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.82(s，1H)，6.77(t，J＝55.2Hz，1H)，6.52(q，J＝4.3Hz，1H)，4.32(tt，J＝9.3，4.4Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.86(s，3H)，3.80-3.69(m，2H)，3.69-3.52(m，6H)，2.88-2.80(m，2H)，2.72(t，J＝5.7Hz，2H)，2.54(d，J＝4.2Hz，3H)，2.21-1.86(m，6H)，1.85-1.66(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)540。实施例380：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(s，1H)，7.49(d，J＝0.8Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.82(s，1H)，6.77(t，J＝55.2Hz，1H)，6.52(q，J＝4.3Hz，1H)，4.32(tt，J＝9.3，4.4Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.86(s，3H)，3.80-3.69(m，2H)，3.69-3.52(m，6H)，2.88-2.80(m，2H)，2.72(t，J＝5.7Hz，2H)，2.54(d，J＝4.2Hz，3H)，2.21-1.86(m，6H)，1.85-1.66(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)540。
以与实施例379和380类似的方式制备以下化合物：
实施例381-386
Figure BDA0001360863250004631
Figure BDA0001360863250004641
实施例387
使用CBP TR-FRET结合测定法测量抑制剂的IC50
将经His/Flag表位标记的CBP克隆，表达并纯化至均质。通过使用TR-FRET测定技术(Perkin-Elmer)监测生物素化的小分子化合物与靶标的接合(engagement)来评估CBP结合和抑制。具体而言，在384孔中，在DMSO或DMSO(最终0.2％DMSO)中的化合物稀释系列的存在下，在50mMHEPES(pH 7.5)、50mM NaCl、1mM TCEP、0.01％(w/v)BSA和0.008％(w/v)Brij-35中，ProxiPlate CBP(最终4nM)与生物素-配体(最终60nM)组合。在室温培育10分钟后，添加Eu-W1024抗-6xHis抗体(Perkin Elmer AD0110)和SureLightTM别藻蓝蛋白-链霉亲和素(APC-SA，Perkin Elmer CR130-100)，使得最终浓度分别为0.2nMolar抗体和50nMolarAPC-SA。平衡20分钟后，在Envision仪器上读取板并使用四参数非线性曲线拟合计算IC50。
使用BRD4 BD1 TR-FRET结合测定法测量抑制剂的IC50
将经His/Flag表位标记的BRD4BD1(溴结构域1)克隆，表达并纯化至均质。通过使用TR-FRET测定技术(Perkin-Elmer)监测生物素化的小分子化合物与靶标的接合来评估BRD4 BD1结合和抑制。具体而言，将在50mM HEPES(pH 7.5)、50mM NaCl、1mM TCEP、0.01％(w/v)BSA和0.008％(w/v)Brij-35中的BRD4 BD1(最终2.5nM)添加至含有DMSO或DMSO中的化合物稀释系列(最终0.2％DMSO)的384孔白色ProxiPlate的孔中。在室温培育10分钟后，添加生物素-配体(最终25nM)，并使其在室温再培育10分钟。然后添加Eu-W1024抗-6xHis抗体(Perkin Elmer AD0110)和SureLightTM别藻蓝蛋白-链霉亲和素(APC-SA，Perkin ElmerCR130-100)，使得最终浓度分别为0.2nM抗体和100nM APC-SA。平衡40分钟后，在Envision读板器上读取板并使用四参数非线性曲线拟合计算IC50。
MV-4-11细胞中的MYC_RPL19 QuantiGene测定
QuantiGene 2.0试剂系统，Affymetrix：HUMAN MYCN；V-myc骨髓细胞瘤病毒相关癌基因，成神经细胞瘤来源的(禽类)；NM_005378 SA-15008。将10,000个MV-4-11细胞(GNE自备(in-house))铺板于75ul完全培养基中：RPMI-1640(GNE自备)，10％FBS(LifeTechnologies，目录编号10082)，1％Pen-strep(GNE自备)，在96孔透明平底板(Costar，目录编号3595)中。历时4小时，在37℃以1∶3系列稀释10点剂量响应添加25μl化合物，最终的DMSO浓度＝0.2％。然后根据测定试剂盒的方案将细胞裂解并在-80℃冷冻。翌日，通过以下列顺序组合以下试剂制备适当体积的工作探针组(Working Probe Set)：无核酸酶水、裂解混合物、阻断试剂和2.0探针组(MYC或RPL19)。在捕获板上的每个测定孔中添加20μl工作探针组，然后将80μl裂解物转移到测定板中。将捕获板置于55℃培养箱中进行过夜杂交(16-20小时)。翌日，根据制造商的建议制备洗涤缓冲液。捕获板用300μl/孔的1X洗涤缓冲液洗涤3次。然后将100μl预扩增剂(Pre-Amplifier)添加到板中，在55℃培育60分钟。培育后，将捕获板用300μl/孔的1X洗涤缓冲液洗涤3次，并将100μl扩增剂添加到板中，在55℃培育60分钟。将捕获板再次用300μl/孔的1X洗涤缓冲液洗涤3次，并将100μl标记探针添加到板中，在50℃培育60分钟。然后将捕获板用300μl/孔的1X洗涤缓冲液洗涤3次，并向板的每个孔中添加100μl 2.0底物。将板在室温在暗处培育5分钟，并使用发光方案在Envision上读取，积分时间设定为0.2秒。
来自上述三种测定法的代表性式(I)化合物的数据提供于下表(所有单位以μM计)。
Figure BDA0001360863250004661
Figure BDA0001360863250004671
Figure BDA0001360863250004681
Figure BDA0001360863250004691
Figure BDA0001360863250004701
Figure BDA0001360863250004711
Figure BDA0001360863250004721
Figure BDA0001360863250004731
Figure BDA0001360863250004741
Figure BDA0001360863250004751
虽然已经描述了许多实施方案，但是可改变这些实施例以提供利用本申请所述的化合物和方法的其它实施方案。因此，本发明的范围由所附权利要求而非通过实施例的方式所表示的具体实施方案来限定。
式(II)化合物的实施例
如以下实施例中所述，在某些示例性实施方案中，根据以下通用操作制备式(II)化合物。应当理解，虽然通用方法描述了本发明的某些化合物的合成，但是以下通用方法和本领域普通技术人员已知的其它方法可应用于如本申请所述的所有化合物及这些化合物中的每一种的亚类和种类。
方案1
Figure BDA0001360863250004761
式(II)化合物可通过方案1中所示的通用合成方法制备。
α-氰基酮(1)和肼之间的反应于合适的溶剂诸如但不限于乙醇中在约室温至回流温度范围的温度且保持约30分钟至约2小时，可得到氨基吡唑(2)。溴代吡唑(3)可通过氨基吡唑(2)的重氮化(diazatization)形成：使用亚硝酸异戊酯、亚硝酸钠或亚硝酸叔丁酯和溴化铜(II)于合适的有机溶剂诸如但不限于乙腈中在约20℃至约60℃的温度保持约5小时。形成式(5)化合物的吡唑N1氮的烷基化可使用烷基碘化物、溴化物、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯在无机碱诸如但不限于氢化钠或碳酸铯存在的情况下于合适的有机溶剂诸如但不限于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中在约0℃至120℃范围的温度进行且保持约30分钟至约16小时的时间。式(3)化合物还可如下形成：在乙酸铜(II)和有机碱诸如但不限于三乙胺或吡啶存在的情况下，于合适的溶剂诸如但不限于THF中，在60℃左右，用烷基硼酸或硼酸酯诸如环丙基硼酸处理12小时。使用质子酸诸如但不限于三氟乙酸或盐酸脱除N-叔丁氧基羰基(Boc)基团保护，随后在有机碱诸如但不限于三乙胺存在的情况下用乙酸酐进行N-乙酰化，可得到式(5)化合物。在钯催化剂条件诸如但不限于Ruphos预催化剂与Brettphos/Ruphos配体的组合下，在无机碱诸如但不限于叔丁醇钠或碳酸铯存在的情况下，于合适的有机溶剂诸如但不限于1，4-二噁烷中，在升高的温度，式(5)化合物可与芳基、杂芳基、烷基或环烷基胺交叉偶联，以得到式(II)化合物。
方案2
Figure BDA0001360863250004771
式(12)化合物可通过方案2中所示的通用合成方法制备，其中R2具有如式II所示的值。应当理解，如方案2中所示的“-R1’”基团对应于可在如式II中所示的R1基团上任选取代的一种或多种取代基的列表。
式(8)和酮(7)之间的反应，在碱诸如但不限于叔丁醇钾存在的情况下，于合适的有机溶剂诸如但不限于THF中，在约20℃保持约3小时，随后添加碘甲烷并搅拌约1小时，可生成式(9)化合物。式(9)化合物和肼之间的反应，于合适的溶剂诸如但不限于乙醇中，在回流温度保持约2小时，可生成式(10)化合物。式(11)化合物可如下生成：在无机碱诸如但不限于氢化钠或碳酸铯存在的情况下，于合适的溶剂诸如但不限于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中，在约0℃至120℃范围的温度，用烷基碘化物、溴化物、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯处理，并保持约30分钟至约16小时的时间。在钯催化剂条件诸如但不限于Pd(dppf)Cl2下，在无机碱诸如但不限于碳酸钠存在的情况下，于合适的有机溶剂诸如但不限于1，4-二噁烷中，在升高的温度，式(11)化合物可与芳基/杂芳基硼酸或硼酸酯交叉偶联，以得到式(12)化合物。
中间体A和B的通用操作
Figure BDA0001360863250004781
步骤1：
3-((叔丁氧基羰基)(2-氰基乙基)氨基)丙酸乙酯
Figure BDA0001360863250004782
在室温，向3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(366.5g，2.39mol)于MeOH(1.2L)中的溶液中按份添加NaOH(95.6g，2.39mol)。将混合物加热至70℃，逐滴添加丙烯腈(158g，2.98mol)并将反应混合物搅拌6h。将溶液冷却至0℃，然后添加(Boc)2O(521g，2.39mol)。将反应混合物在室温搅拌6h，过滤，并用MeOH(200mL)洗涤。真空浓缩滤液，得到黄色油状残余物，将其再溶于EtOAc和水(500mL)。用EtOAc(800mL)萃取水层。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(638g)，其为浅黄色油状物，没有进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，3.68-3.62(m，4H)，2.57-2.53(m，4H)，1.49(s，9H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2：
3-氰基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250004791
在25℃，向甲苯(2.7L)中逐份添加NaH(80g，2.0mol)并将混悬液加热至80℃。逐滴添加3-((叔丁氧基羰基)(2-氰基乙基)氨基)丙酸乙酯(270g，粗制的)于无水甲苯(270mL)中的溶液。将混合物加热至100℃并搅拌5h。将混合物冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液(800mL)淬灭并用己烷(800mL)洗涤。用HCl(2N)将水相酸化至pH 6，然后用EtOAc(1L x 2)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(310g)，其为黄色油状物，没有进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.17-4.14(m，1H)，3.59-3.56(m，2H)，3.43-3.41(m，2H)，2.70-2.66(m，2H)，1.51(s，9H)。
步骤3：
3-氨基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250004792
将3-氰基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(310g，1.38mol)和一水合肼(140mL，2.08mol)于EtOH(1.5L)中的混合物加热至60℃且保持2h。真空浓缩混合物，以得到粗产物，将其溶于EtOAc(1L)并用水(1L x 2)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(230g，70％)，其为无色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.28(s，2H)，3.66-3.63(m，2H)，2.62-2.59(m，2H)，1.49(s，9H)。
步骤4：
3-溴-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250004801
在0℃，向经搅拌的3-氨基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(120g，503.6mmol)、CuBr2(112.5g，503.6mmol)和MeCN(1.2L)的混合物中添加亚硝酸异戊酯(76.7g，654.7mmol)并将反应混合物搅拌20min。将温度升至60℃并将反应混合物再搅拌5h。使反应混合物冷却至室温后，用水(1L)淬灭反应混合物并用EtOAc(1L x 2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到粗产物，通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝4∶1)纯化，得到标题化合物(中间体A，52g，34％)，其为浅黄色固体。LCMS M/Z(M+H)302。
步骤5：
3-溴-1-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250004802
在0℃，向经搅拌的3-溴-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(32g，105.9mmol)于THF(350mL)中的溶液中添加NaH(5.08g，127.1mmol)并将混合物搅拌30min。逐滴添加碘甲烷(18.05g，127.1mmol)并将混合物再搅拌2h。用水淬灭混合物并用EtOAc(300mL x 2)萃取。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝8∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(16g，48％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.24(s，2H)，3.70(s，3H)，3.69-3.67(m，2H)，2.70-2.67(m，2H)，1.47(s，9H)。
步骤6
1-(3-溴-1-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250004803
将3-溴-1-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(12g，38.0mmol)和三氟乙酸(40mL)于DCM(80mL)中的混合物在室温搅拌2h。真空浓缩混合物并将残余物再溶于DCM(120mL)。将混合物冷却至0℃，然后逐滴添加TEA(12.1g，120mmol)和乙酸酐(5.3g，52mmol)。将混合物在室温再搅拌2h，然后添加水(100mL)。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化，得到标题化合物(中间体B，8.5g，87％)，其为无色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.40-4.39(m，2H)，3.88-3.78(m，2H)，3.72(s，3H)，2.83-2.70(m，2H)，2.20-2.17(m，3H)。
实施例1
Figure BDA0001360863250004811
步骤1：
1-甲基-4-(2-甲基-5-硝基苯基)-1H-吡唑
Figure BDA0001360863250004812
向2-溴-1-甲基-4-硝基苯(860mg，4.0mmol)、(1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(998mg，4.8mmol)和碳酸铯(2.6g，8mmol)于二噁烷(20ml)/H2O(4ml)的混合物中添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(292mg，0.4mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至90℃且保持10小时。冷却至室温后，真空浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝5∶1至3∶1)纯化残余物，得到标题化合物(860mg，99％)，其为黄色固体。
步骤2：
4-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺
Figure BDA0001360863250004813
向1-甲基-4-(2-甲基-5-硝基苯基)-1H-吡唑(434mg，2mmol)和NH4Cl(530mg，10mmol)于MeOH(20ml)的混合物中添加Fe粉(560mg，10mmol)并将反应混合物加热至60℃且保持10小时。过滤后，浓缩滤液，用水洗涤并用萃取EtOAc。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(370mg，98％)，其为黄色固体，没有进一步纯化。
步骤3：
1-[1-甲基-3-[4-甲基-3-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250004821
将1-(3-溴-1-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮(中间体B，200mg，0.77mol)、4-甲基-3-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺(145mg，0.77mmol)、2-(二环己基膦基)3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(42mg，0.08mmol)、(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)(63mg，0.08mmol)和t-BuONa(223mg，2.32mmol)于1，4-二噁烷(4mL)中的混合物加热至120℃且保持12h。冷却至室温后，用水(20mL)稀释反应混合物并用DCM(20mL x 2)洗涤。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈30-60％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(44mg，16％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.72(s，1H)，7.58(s，1H)，7.14-7.04(m，2H)，6.95-6.92(m，1H)，4.37-4.35(m，2H)，3.93(s，3H)，3.86-3.79(m，2H)，3.65-3.64(m，3H)，2.81-2.69(m，2H)，2.29-2.28(m，3H)，2.20-2.09(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)365。
以与实施例1类似的方式制备以下实施例2-7。
Figure BDA0001360863250004822
Figure BDA0001360863250004831
实施例8
1-(1-甲基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250004841
向1-(3-溴-1-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体B，200mg，0.77mmol)于二噁烷(8.0mL)中的溶液中添加1-甲基-1H-吡唑-4-胺(90mg，0.93mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物(71.6mg，0.07mmol)、xantphos(41.2mg，0.07mmol)和Cs2CO3(504.9mg，1.55mmol).将反应混合物用氮气气氛排气1min，然后在120℃搅拌12h。真空浓缩混合物并通过反相色谱(乙腈1-28％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(6.8mg，3％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.35-7.34(m，1H)，5.95-5.93(m，1H)，4.37-4.36(m，2H)，3.87-3.76(m，2H)，3.77(s，3H)，3.61(s，3H)，2.78-2.65(m，2H)，2.18-2.13(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)275。
以与实施例1的步骤3类似的方式制备以下实施例9-16。
Figure BDA0001360863250004842
Figure BDA0001360863250004851
Figure BDA0001360863250004861
实施例17
3-[(5-乙酰基-1-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氨基]-N-异丙基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001360863250004862
步骤1：
3-溴-N-异丙基-5-硝基苯甲酰胺
Figure BDA0001360863250004863
向3-溴-5-硝基苯甲酸(1.0g，4.1mmol)、丙-2-胺(0.29g，4.9mmol)和DIPEA(1.1g，8.2mmol)于DCM(10.0mL)的混合物中添加HATU(1.6g，4.1mmol)。将混合物在室温搅拌12h过滤反应混合物，真空浓缩并通过硅胶柱色谱(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.0g，86％)，其为白色固体。
步骤2：
N-异丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基苯甲酰胺
Figure BDA0001360863250004864
将[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(0.13g，0.17mmol)添加至3-溴-N-异丙基-5-硝基苯甲酰胺(0.5g，1.7mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(0.43g，2.1mmol)和Na2CO3(0.37g，3.4mmol)于1，4-二噁烷(5.0mL)和水(1.3mL)的混合物中.将混合物在氮气气氛下在120℃搅拌12h。过滤混合物，真空浓缩并通过硅胶柱色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1至1∶1)纯化残余物，得到标题化合物(0.30g，59％)，其为浅红色固体。
步骤3：
3-氨基-N-异丙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001360863250004871
以与实施例1的步骤2类似的方式，自N-异丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基苯甲酰胺制备标题化合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化残余物，得到标题化合物(0.24g，90％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)＝259。
步骤4：
3-[(5-乙酰基-1-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氨基]-N-异丙基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001360863250004872
以与实施例1的步骤3类似的方式，自3-氨基-N-异丙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺制备标题化合物。通过反相色谱(乙腈32-62％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物，12％产率。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(d，J＝3.2Hz，1H)，7.82(d，J＝3.6Hz，1H)，7.46-7.36(m，3H)，4.42-4.40(m，2H)，4.23-4.19(m，1H)，3.94(s，3H)，3.89-3.80(m，2H)，3.70(s，3H)，2.84-2.72(m，2H)，2.21-2.12(m，3H)，1.26(d，J＝6.4Hz，6H)。LCMSM/Z(M+H)436。
实施例18
3-[(5-乙酰基-1-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氨基]-N-异丙基-5-甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0001360863250004881
步骤1：
N-异丙基-3-甲基-5-硝基苯甲酰胺
Figure BDA0001360863250004882
以与实施例17的步骤1类似的方式，自3-甲基-5-硝基苯甲酸制备标题化合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝5∶1至3∶1)纯化残余物，得到标题化合物(560mg，84％)，其为黄色油状物。
步骤2：
3-氨基-N-异丙基-5-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0001360863250004883
以与实施例1的步骤2类似的方式，自N-异丙基-3-甲基-5-硝基苯甲酰胺制备标题化合物。无需纯化，得到标题化合物(400mg，83％)，其为黄色固体。
步骤3：
3-[(5-乙酰基-1-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氨基]-N-异丙基-5-甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0001360863250004891
以与实施例1的步骤3类似的方式，自3-氨基-N-异丙基-5-甲基苯甲酰胺制备标题化合物。通过反相色谱(乙腈30-60％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物，22％产率。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07-6.83(m，2H)，4.37-4.35(m，2H)，4.17-4.13(m，1H)，3.86-3.78(m，2H)，3.66(s，3H)，2.80-2.69(m，2H)，2.30(s，3H)，2.18-2.11(m，3H)，1.22(d，J＝6.4Hz，6H)。LCMS M/Z(M+H)369。
以与实施例18类似的方式制备以下实施例19。
Figure BDA0001360863250004892
实施例20
3-[(5-乙酰基-1-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氨基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲腈
Figure BDA0001360863250004893
步骤1：
3-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
Figure BDA0001360863250004901
向3-氨基-5-溴-苯甲腈(1.4g，7.1mmol)于二噁烷(8mL)/水(2mL)中的溶液中添加1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡唑(1.8g，8.5mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(0.5g，0.7mmol)和Na2CO3(1.5g，14.2mmol)。在氮气气氛下，将反应混合物加热至120℃且保持16h。冷却至室温后，过滤反应混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚∶EtOAc＝10∶1至1∶2)纯化残余物，得到标题化合物(1.3g，92％)，其为棕色固体。LCMS M/Z(M+H)199。
步骤2：
3-[(5-乙酰基-1-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氨基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲腈
Figure BDA0001360863250004902
以与实施例1的步骤3类似的方式，自3-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈制备标题化合物。通过反相色谱(乙腈35-65％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物，17％产率。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.00(s，1H)，7.83(s，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝6.0Hz，1H)，4.47-4.45(m，2H)，3.95(s，3H)，3.93-3.82(m，2H)，3.73(s，3H)，2.84-2.74(m，2H)，2.23-2.17(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)376。
以与实施例20类似的方式制备以下实施例21-32。
Figure BDA0001360863250004903
Figure BDA0001360863250004911
Figure BDA0001360863250004921
Figure BDA0001360863250004931
实施例33
3-[(5-乙酰基-1-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氨基]-5-环丙基-N-异丙基-苯甲酰胺
Figure BDA0001360863250004932
步骤1：
3-环丙基-N-异丙基-5-硝基苯甲酰胺
Figure BDA0001360863250004933
将[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(0.13g，0.17mmol)添加至3-溴-N-异丙基-5-硝基苯甲酰胺(0.5g，1.7mmol)、环丙基硼酸(0.18g，2.1mmol)和K2CO3(0.48g，3.5mmol)于1，4-二噁烷(5.0mL)和水(1.3mL)的混合物中。在氮气气氛下，将反应混合物在120℃搅拌12h，然后将其过滤。真空浓缩滤液并通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1至1∶1)纯化残余物，得到标题化合物(0.24g，55％)，其为浅红色固体。
步骤2：
3-氨基-5-环丙基-N-异丙基苯甲酰胺
Figure BDA0001360863250004941
以与实施例1的步骤2类似的方式，自3-环丙基-N-异丙基-5-硝基苯甲酰胺制备标题化合物。通过硅胶柱色谱(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化残余物，得到标题化合物(0.18g，85％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)219。
步骤3：
3-[(5-乙酰基-1-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氨基]-5-环丙基-N-异丙基-苯甲酰胺
Figure BDA0001360863250004942
以与实施例1的步骤3类似的方式，自3-氨基-5-环丙基-N-异丙基苯甲酰胺制备标题化合物。通过反相色谱(乙腈35-65％/0.1％HCl/水)纯化粗残余物，得到标题化合物，1％产率。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.38-7.37(m，1H)，7.16-7.13(m，1H)，7.05-7.04(m，1H)，4.42-4.41(m，2H)，4.21-4.17(m，1H)，3.91-3.85(m，2H)，3.74-3.73(m，3H)，2.89-2.76(m，2H)，2.22-2.15(m，3H)，1.97-1.95(m，1H)，1.25(d，J＝6.8Hz，6H)，1.03-0.99(m，2H)，0.79-0.76(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)396。
实施例34
1-[3-[2-氟-4-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯胺基]-1-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250004951
步骤1：
2-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯胺
Figure BDA0001360863250004952
将[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(0.64g，0.87mmol)添加至4-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(2.0g，8.7mmol)、2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯胺(2.1g，8.7mmol)和Na2CO3(1.8g，17.4mmol)于1，4-二噁烷(20mL)和水(4mL)的混合物中。在氮气气氛下，将反应混合物在120℃搅拌12h。冷却至室温后，过滤反应混合物，真空浓缩并通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1至1∶1)纯化残余物，得到标题化合物(1.2g，55％)，其为浅黄色固体。LCMS M/Z(M+H)260。
步骤2：
1-[3-[2-氟-4-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯胺基]-1-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250004953
以与实施例1的步骤3类似的方式，自2-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯胺制备标题化合物。通过反相色谱(乙腈44-74％/0.1％HCl/水)纯化粗残余物，得到标题化合物，4％产率，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.81(s，1H)，7.39-7.13(m，1H)，7.12-7.04(m，2H)，4.41(s，2H)，3.95(s，3H)，3.88-3.79(m，2H)，3.68(s，3H)，2.83-2.71(m，2H)，2.19-2.13(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)437。
以与实施例34类似的方式制备以下实施例35。
Figure BDA0001360863250004961
实施例36
1-(1-甲基-3-((6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250004962
步骤1：
6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺
Figure BDA0001360863250004963
将[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(39.7mg，0.054mmol)添加至6-溴吡啶-3-胺(94.0mg，0.54mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(150.0mg，0.54mmol)和K2CO3(149.0mg，1.1mmol)于1，4-二噁烷(2.0mL)和水(0.5mL)的混合物中。在氮气气氛下，将反应混合物在120℃搅拌12h。过滤混合物，真空浓缩并通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3∶1至1∶1)纯化残余物，得到标题化合物(80mg，60％)，其为红色固体。LCMS M/Z(M+H)＝243。
步骤2：
1-(1-甲基-3-((6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250004971
以与实施例1的步骤3类似的方式，自6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺制备标题化合物。通过反相色谱(乙腈16-46％/0.1％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物，29％产率，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66-8.64(m，1H)，8.49-8.45(m，1H)，8.23(s，1H)，7.92(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.94(s，3H)，3.74-3.66(m，2H)，3.62(s，3H)，2.74-2.59(m，2H)，2.10-2.07(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)420。
中间体C的通用操作
Figure BDA0001360863250004972
步骤1：
3-溴-1-(环丙基甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250004973
向经搅拌的3-溴-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体A，6.0g，19.8mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加Cs2CO3(9.70g，29.8mmol)和(溴甲基)环丙烷(4.0g，29.8mmole)。将反应混合物加热至80℃且保持12h。将混合物用EtOAc(200mL)稀释，用盐水(100mL x 3)洗涤，以Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(自石油醚至石油醚/MTBE/THF＝10∶1∶1的洗脱剂梯度)纯化残余物，得到标题化合物(3.0g，42％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.29(s，2H)，3.85(d，J＝3.4Hz，2H)，3.71(t，J＝5.2Hz，2H)，2.67(t，J＝5.2Hz，2H)，1.49(s，9H)，1.25-1.18(m，1H)，0.61-0.55(m，2H)，0.35-0.31(m，2H)。
步骤2：
1-(3-溴-1-(环丙基甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250004981
将3-溴-1-(环丙基甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(3.0g，8.4mmol)和三氟乙酸(30mL)于DCM(30mL)的混合物在室温搅拌2h。通过蒸发除去溶剂并将粗产物再溶于DCM(120mL)。将溶液冷却至0℃，然后逐滴添加TEA(2.49g，24.6mmol)和乙酸酐(1.26g，12.3mmol)。将反应混合物在室温再搅拌2h，然后用水将其淬灭。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化，得到标题化合物(2.40g，96％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.49-4.33(m，3H)，3.90-3.70(m，4H)，2.77-2.67(m，2H)，2.23-2.19(m，3H)，1.28-1.18(m，1H)，0.63-0.58(m，2H)，0.36-0.32(m，2H)。
实施例37
1-[1-(环丙基甲基)-3-[2-氟-3-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250004982
步骤1：
4-(2-氟-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡唑
Figure BDA0001360863250004991
以与实施例1的步骤1类似的方式，自1-溴-2-氟-3-硝基苯制备标题化合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝5∶1至3∶1)纯化残余物，得到标题化合物(9.5g，95％)，其为黄色固体。
步骤2：
2-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺
Figure BDA0001360863250004992
以与实施例1的步骤2类似的方式，自4-(2-氟-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡唑制备标题化合物。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化残余物，得到标题化合物(7.9g，96％产率)，其为红色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99(s，1H)，7.76(s，1H)，6.81-6.58(m，3H)，5.08(s，2H)，3.84(s，3H)。
步骤3：
1-[1-(环丙基甲基)-3-[2-氟-3-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250004993
向2-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺(1.4g，7.0mmol)和1-(3-溴-1-(环丙基甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(1.8g，6.0mmol)于1，4-二噁烷(40mL)中的溶液中添加NaOtBu(1.9g，19.8mmol)、(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)(240mg，0.26mmol)和2-(二环己基膦基)3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(160mg，0.24mmol)。在N2气氛下，将反应混合物加热至120℃且保持12h。过滤混合物并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈30-60％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(536mg，22％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.00(s，1H)，7.85(s，1H)，7.17-6.91(m，3H)，4.44(s，2H)，3.93(s，3H)，3.90-3.75(m，4H)，2.89-2.71(m，2H)，2.22-2.08(m，3H)，1.27-1.22(m，1H)，0.60-0.49(m，2H)，0.40-0.31(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)409。
以与实施例37类似的方式制备以下实施例38-40。
Figure BDA0001360863250005001
实施例41
2-[[5-乙酰基-1-(环丙基甲基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]氨基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲腈
Figure BDA0001360863250005011
步骤1：
2-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
Figure BDA0001360863250005012
以与实施例20的步骤1类似的方式，自2-氨基-6-溴苯甲腈制备标题化合物。通过硅胶色谱(石油醚∶EtOAc＝2∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(900mg，89％)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.82(s，1H)，7.32-7.26(m，1H)，6.85(d，J＝7.2Hz，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，4.48(s，2H)，3.97(s，3H)。
步骤2：
2-[[5-乙酰基-1-(环丙基甲基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]氨基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲腈
Figure BDA0001360863250005013
以与实施例1的步骤3类似的方式，自2-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈制备标题化合物。通过反相色谱(乙腈25-55％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物，8％产率，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.10(s，1H)，7.91(s，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.02-6.88(m，2H)，4.41-4.00(m，2H)，3.97(s，3H)，3.92-3.83(m，4H)，2.90-2.77(m，2H)，2.20-2.13(m，3H)，1.26-1.25(m，1H)，0.61-0.55(m，2H)，0.40-0.39(m，2H)。LCMSM/Z(M+H)416。
以与实施例41类似的方式制备以下实施例42。
Figure BDA0001360863250005014
Figure BDA0001360863250005021
实施例43
1-[1-(环丙基甲基)-3-[(2-甲基吲唑-6-基)氨基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250005022
以与实施例37的步骤3类似的方式，自2-甲基-2H-吲唑-6-胺制备标题化合物。通过反相色谱(乙腈20-50％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物，8％产率，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.41(d，J＝6.4Hz，1H)，7.70-7.59(m，2H，)，7.13(dd，J＝8.8，4.8Hz，1H)，4.47(s，2H)，4.21(s，3H)，3.90-3.80(m，4H)，2.87-2.75(m，2H)，2.21-2.15(m，3H)，1.28-1.26(m，1H)，0.62-0.58(m，2H)，0.42-0.39(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)365。
以与实施例43类似的方式制备以下实施例44-47。
Figure BDA0001360863250005023
Figure BDA0001360863250005031
实施例48
7-[[5-乙酰基-1-(环丙基甲基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮
Figure BDA0001360863250005032
步骤1：
2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
Figure BDA0001360863250005033
在0℃，将氢化钠(408mg，10.2mmol)慢慢添加至搅拌的3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.00g，6.80mmol)于THF(30mL)中的溶液中。将混合物搅拌0.5h，然后添加碘甲烷(1.45mg，10.2mmol)并将混合物加热至回流且保持16小时。冷却至室温后，添加水(20mL)并用EtOAc(20mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到粗产物(1.2g)，其为黄色油状物，没有进一步纯化。
步骤2：
2-甲基-7-硝基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
Figure BDA0001360863250005041
在0℃，向2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(500mg，3.10mmol)于浓H2SO4(10mL)的混合物中添加硝酸钠(2.89mg，3.10mmol)。将混合物加热至15℃且保持16h。冷却至室温后，用冰水(25mL)淬灭混合物并用EtOAc(30mL)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(500mg，27％)，其为黄色油状物，没有进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(d，J＝2.4Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，3.66(t，J＝6.8Hz，2H)，3.21(s，3H)，3.15(d，J＝6.8Hz，2H)。
步骤3：
7-氨基-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
Figure BDA0001360863250005042
向2-甲基-7-硝基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(500mg，2.43mmol)于EtOAc(20mL)中的溶液中添加Pd/C(300mg)。在氢气气氛(20Psi)下，将混合物在室温搅拌16小时。过滤混合物并真空浓缩滤液，得到标题化合物(400mg，粗制的)，其为黄色油状物，没有进一步纯化。
步骤4：
7-[[5-乙酰基-1-(环丙基甲基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮
Figure BDA0001360863250005051
以与实施例37的步骤3类似的方式，自2-甲基-7-硝基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮制备标题化合物，通过反相色谱(乙腈20-50％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物，4％产率，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67-7.50(m，1H)，7.19-6.97(m，2H)，5.97-5.74(m，1H)，4.43-4.19(m，2H)，3.99-3.70(m，4H)，3.64-3.47(m，2H)，3.23-3.08(m，3H)，3.04-2.86(m，2H)，2.86-2.62(m，2H)，2.24-2.07(m，3H)，1.26-1.14(m，1H)，0.69-0.53(m，2H)，0.42-0.27(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)394。
实施例49
3-[[5-乙酰基-1-(环丙基甲基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]氨基]-N-异丙基-5-甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0001360863250005052
以与实施例37的步骤3类似的方式，自3-氨基-N-异丙基-5-甲基苯甲酰胺(的步骤2实施例18)制备标题化合物。通过反相色谱(乙腈30-60％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物，4％产率，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.4(d，J＝6.8Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝6.4Hz，1H)，4.16(d，J＝4.4Hz，2H)，4.23-4.12(m，1H)，3.92-3.79(m，4H)，2.86-2.69(m，2H)，2.34(d，J＝4.0Hz，3H)，2.25-2.18(m，3H)，1.29(d，J＝6.4Hz，3H)，1.25(d，J＝6.4Hz，3H)，0.62-0.51(m，2H)，0.42-0.37(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)410。
中间体D的通用操作
Figure BDA0001360863250005061
步骤1：
甲磺酸四氢呋喃-3-基酯
Figure BDA0001360863250005062
向四氢呋喃-3-醇(10g，113.5mmol)于DCM(150mL)中的溶液中添加MsCl(15.6g，136.2mmol)和TEA(23g，227mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。添加水(100mL)并用DCM(100mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(16g，85％)，其为棕色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.27-5.25(m，1H)，4.00-3.83(m，4H)，3.01(s，3H)，2.23-2.18(m，2H)。
步骤2：
3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250005063
向3-溴-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体A，20.0g，66.0mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加Cs2CO3(40.0g，123mmol)和甲磺酸四氢呋喃-3-基酯(16.0g，98.0mmol)。将混合物加热至80℃且保持12h。真空浓缩溶液并通过硅胶色谱(自石油醚/EtOAc＝10∶1至3∶1的洗脱剂)纯化粗残余物，得到标题化合物(17g，69％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.78-4.69(m，1H)，4.26(s，2H)，4.18-3.86(m，4H)，3.72(s，2H)，2.72-2.62(m，2H)，2.44-2.22(m，2H)，1.48(s，9H)。
步骤3：
1-(3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005071
向3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(17.0g，45.0mmol)于DCM(60mL)中的溶液中逐滴添加TFA(30mL)。将反应溶液在室温搅拌2h。通过蒸发除去溶剂并将粗产物再溶于DMF(50mL)。将混合物冷却至0℃，然后逐滴添加TEA(41.0g，40.5mmol)和乙酸酐(7.0g，68.0mmol)。移开冰浴并将反应混合物在室温再搅拌2h。添加水(50mL)并用EtOAc(150mL x 3)萃取溶液。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM∶MeOH＝30∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(12.0g，82％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.96-4.92(m 1H)，4.28(s，2H)，3.99-3.95(m，2H)，3.80-3.68(m，4H)，2.82-2.70(m，2H)，2.29-2.19(m，2H)，2.10-2.08(m，3H)。
实施例50
1-[3-[2-氟-3-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250005072
向1-(3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体D，300mg，0.96mmol)于二噁烷(8.0mL)中的溶液中添加2-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺(的步骤2实施例37，183mg，0.96mmol)、(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)(81.7mg，0.10mmol)、2-(二环己基膦基)3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(53.6mg，0.10mmol)和tBuONa(277mg，2.9mmol)。将反应混合物用氮气气氛排气1min，然后加热至120℃且保持18h。真空浓缩混合物并通过反相色谱(乙腈25-55％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(67mg，16％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(s，1H)，7.85-7.77(m，2H)，7.57-7.38(m，1H)，7.04-6.95(m，2H)，4.89-4.82(m，1H)，4.39-4.32(m，2H)，4.02-3.95(m，2H)，3.90(s，3H)，3.85-3.68(m，4H)，2.79-2.63(m，2H)，2.33-2.22(m，2H)，2.08-2.05(m，3H)。LCMSM/Z(M+H)425。
以与实施例50类似的方式制备以下实施例51-54。
Figure BDA0001360863250005081
Figure BDA0001360863250005091
实施例55
1-(3-((2-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005092
以与实施例50类似的方式，自2-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯胺(实施例34的步骤1)和中间体D制备标题化合物。通过反相色谱(乙腈20-50％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物，29％产率，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(s，1H)，7.99-7.92(m，1H)，7.85-7.68(m，1H)，7.17-7.12(m，1H)，7.06(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，4.92-4.80(m，1H)，4.41-4.35(m，2H)，4.03-3.80(m，5H)，3.87-3.75(m，2H)，3.73-3.68(m，2H)，2.79-2.67(m，2H)，2.27-2.23(m，2H)，2.09-2.05(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)493。
以与实施例55类似的方式制备以下实施例56-57。
Figure BDA0001360863250005093
Figure BDA0001360863250005101
中间体E的通用操作
Figure BDA0001360863250005102
步骤1：
3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250005111
向3-溴-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体A，4.0g，13.2mmol)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(1.5g，19.9mmole)于DMF(20mL)中的溶液中添加Cs2CO3(10.8g，33.1mmol)。将反应混合物在80℃搅拌16h。将混合物用EtOAc(200mL)稀释，用盐水(100mL x 3)洗涤，以Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(自石油醚至石油醚/MTBE/THF＝10∶1∶1的洗脱剂梯度)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.4g，27％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.56(q，J＝8.4Hz，2H)，4.30(s，2H)，3.73(s，2H)，2.68(s，2H)，1.50(s，9H)。
步骤2：
1-(3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005112
向3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(1.4g，3.6mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(20mL)。将反应混合物在室温搅拌2h。真空浓缩溶液并将所得残余物溶于DMF(20mL)。添加TEA(1.05g，10.5mmol)和Ac2O(700mg，7.0mmol)并将反应混合物在室温搅拌2h。将混合物用EtOAc(200mL)稀释，用盐水(100mL X 3)洗涤，以Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(自DCM至DCM/MeOH＝25∶1的洗脱剂)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.0g，89％)，其为白色固体。LCMS M/Z(M+H)+＝328(Br81)。
实施例58
1-(3-((2-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005121
向1-(3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体E，400mg，0.9mmol)和2-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺(的步骤2实施例37，260mg，1.4mmol)、tBuONa(220mg，1.4mmol)于1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)(50mg，0.05mmol)和2-(二环己基膦基)3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(30mg，0.05mmol)。在N2气氛下，将反应混合物加热至120℃且保持12h。过滤混合物并浓缩。通过反相色谱(乙腈39-69％/0.1％HCl/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(34mg，27％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.38-8.30(m，2H)，7.54-7.42(m，1H)，7.24-7.10(m，2H)，4.81-4.74(m，2H)，4.48-4.46(m，2H)，4.10(s，3H)，3.81-3.90(m，2H)，2.88-2.73(m，2H)，2.21-2.16(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)437。
中间体F的通用操作
Figure BDA0001360863250005122
步骤1：
3-溴-1-环丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250005123
将环丙基硼酸(568mg，6.62mmol)、乙酸铜(903mg，4.96mmol)、吡啶(915mg，11.58mmol)和三乙胺(835mg，8.27mmol)依次添加至3-溴-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体A，500mg，127mmol)于THF(10mL)中的溶液中并将所得混合物加热至60℃且保持12h。经硅藻土过滤反应混合物，真空浓缩滤液并用EtOAc(50mL)稀释。用1N HCI(10mL)洗涤有机层，用盐水(25mL x 2)洗涤，以Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(THF/甲基叔丁基醚/石油醚＝1/1/20)纯化粗残余物，得到标题化合物(140mg，24％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.16(s，2H)，3.61(t，J＝5.6Hz，2H)，3.51-3.44(m，1H)，2.75(t，J＝5.6Hz，2H)，1.42(s，9H)，1.03-0.99(m，2H)，0.96-0.92(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)344。
步骤2：
1-(3-溴-1-环丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005131
向3-溴-1-环丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(140mg，0.41mmol)于EtOAc(5mL)中的溶液中添加HCl(2mL，4M于EtOAc中)。将反应混合物在室温搅拌2h。真空浓缩溶剂并将粗产物再溶于DCM(120mL)。将混合物冷却至0℃并逐滴添加TEA(12.5mg，1.24mmol)和乙酸酐(84mg，0.82mmol)。将混合物在室温再搅拌2h，然后添加水(25mL)。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到粗产物，通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝2/1)纯化，得到标题化合物(100mg，85％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.26(s，2H)，3.74-3.67(m，2H)，3.49-3.43(m，1H)，2.85-2.71(m，2H)，2.09-2.07(s，3H)，1.03-0.99(m，2H)，0.97-0.92(m，2H)。
实施例59
1-(1-环丙基-3-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005141
步骤1：
3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺的制备
Figure BDA0001360863250005142
向3-溴苯胺(500mg，2.9mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(601mg，2.9mmol)和Na2CO3(613mg，5.8mmol)于二噁烷(4mL)/H2O(1mL)的混合物中添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(219mg，0.3mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至120℃且保持16h。冷却至室温后，真空浓缩溶剂。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝5∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(380mg，75％)，其为白色固体。LCMS M/Z(M+H)174。
步骤2：
1-(1-环丙基-3-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005143
向1-(3-溴-1-环丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(200mg，0.70mmol)于二噁烷(8.0mL)中的溶液中添加3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺(122mg，0.70mmol)、(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)(57.2mg，0.07mmol)、2-(二环己基膦基)3，6-甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(37.6mg，0.07mmol)和t-BuONa(135mg，1.41mmol)。将反应混合物用氮气气氛排气1min。将反应混合物加热至120℃且保持16h。冷却至室温后，用水(20mL)稀释反应混合物并用DCM(20mL x 2)洗涤。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈28-48％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(77mg，30％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11-8.06(m，1H)，7.98-7.97(m，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.50(s，1H)，7.25-7.22(m，1H)，7.17-7.12(m，1H)，6.91-6.87(m，1H)，4.33(s，2H)，3.86(s，3H)，3.76-3.67(m，2H)，3.42-3.36(m，1H)，2.82-2.67(m，2H)，2.10-2.05(m，3H)，1.05-0.85(m，4H)。LCMS M/Z(M+H)377。
以与实施例59类似的方式制备以下实施例60。
Figure BDA0001360863250005151
中间体G的通用操作
Figure BDA0001360863250005152
步骤1：
(Z)-1-乙酰基-3-(((3-溴苯基)氨基)(甲基硫基)亚甲基)哌啶-4-酮
Figure BDA0001360863250005161
向1-乙酰基哌啶-4-酮(10.0g，70.8mmol)于无水THF(100mL)中的溶液中逐份添加t-BuOK(9.5g，85.0mmol)。将混合物在室温搅拌3h。在40℃逐滴添加1-溴-3-异硫氰酸根合苯(18.2g，85.0mmol)于无水THF(100mL)中的溶液并搅拌2h。然后逐滴添加MeI(30.2g，212.5mmol)并将反应混合物再搅拌1h。冷却至室温后，将混合物倾入水(200mL)中并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝1/1)纯化残余物，得到标题化合物(16.4g，63％)，其为黄色油状物。LCMS M/Z(M+H)371(Br81)。
步骤2：
1-(3-((3-溴苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005162
向(Z)-1-乙酰基-3-(((3-溴苯基)氨基)(甲基硫基)亚甲基)哌啶-4-酮(13.4g，36.3mmol)于EtOH(100mL)中的溶液中添加水合肼(1.8g，36.3mmol)。将混合物加热至回流且保持2h。真空浓缩溶剂，得到标题化合物(11.4g，94％)，其为黄色固体，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)337(Br81)。
实施例61
1-(3-((3-溴苯基)氨基)-1-(环丙基甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005163
向1-(3-((3-溴苯基)氨基)-6，7-2氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体G，6.0g，17.9mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加(溴甲基)环丙烷(3.6g，26.9mmol)和Cs2CO3(11.7g，35.8mmol)。将混合物加热至80℃且保持12h。将混合物用EtOAc(100mL)稀释并用水(100mL x 3)洗涤。分离有机层，以Na2SO4干燥并真空浓缩.通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝50/1至20/1)纯化残余物，得到标题化合物(3.3g，47％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36-8.31(m，1H)，7.75-7.73(m，1H)，7.32-7.29(m，1H)，7.11(dd，J＝15.2，7.6Hz，1H)，6.86-6.83(m，1H)，4.35(s，2H)，3.78(d，J＝6.4Hz，2H)，3.74-3.66(m，2H)，2.74-2.61(m，2H)，2.10-2.07(m，3H)，1.23-1.09(m，1H)，0.50-0.49(m，2H)，0.36-0.32(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)389。
实施例62
1-[1-(环丙基甲基)-3-[3-[3-(羟基甲基)苯基]苯胺基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250005171
向1-(3-((3-溴苯基)氨基)-1-(环丙基甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(实施例61，100mg，0.26mmol)于二噁烷(10mL)和水(3mL)中的溶液中添加(3-(羟基甲基)苯基)硼酸(47mg，0.31mmol)、Na2CO3(55mg，0.52mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(20mg)。将混合物用氮气排气并将混合物加热至回流且保持2h。真空浓缩反应混合物并将粗产物再溶于EtOAc(50mL)。用盐水洗涤有机层，以Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈38-68％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(29.3mg，29％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.58-7.56(m，2H)，7.44-7.38(m，3H)，7.25-7.23(m，1H)，7.06-7.01(m，2H)，4.62(s，2H)，4.42-4.40(m，2H)，3.88-3.78(m，4H)，2.84-2.82(m，1H)，2.74-2.71(m，1H)，2.19-2.11(m，3H)，1.24-1.21(m，1H)，0.60-0.54(m，2H)，0.40-0.38(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)417。
以与实施例62类似的方式制备以下实施例63-73。
Figure BDA0001360863250005172
Figure BDA0001360863250005181
Figure BDA0001360863250005191
Figure BDA0001360863250005201
实施例74
1-[1-(环丙基甲基)-3-[3-(1H-吡唑-5-基)苯胺基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250005202
步骤1：
1-(1-(环丙基甲基)-3-((3-(1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-5-基)苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005211
以与实施例62类似的方式，自1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑制备标题化合物。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝50/1至20/1)纯化残余物，得到标题化合物，68％产率，其为白色固体。LCMS M/Z(M+Na)483。
步骤2：
1-[1-(环丙基甲基)-3-[3-(1H-吡唑-5-基)苯胺基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250005212
在0℃，向1-(1-(环丙基甲基)-3-((3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(400mg)于甲醇(4.0mL)中的溶液中添加HCl(2.0mL，1.0N)。将混合物在0℃搅拌1h，然后将其真空浓缩。通过反相色谱(乙腈22-52％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(25.6mg，12％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.63-7.51(m，2H)，7.21-7.07(m，3H)，6.57(m，1H)，4.38(s，2H)，4.01-3.69(m，4H)，2.81-2.72(m，2H)，2.17-2.08(m，3H)，1.37-1.25(m，1H)，0.55-0.52(m，2H)，0.37-0.33(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)377。
实施例75
1-[1-(环丙基甲基)-3-[3-(1-甲基吡唑-3-基)苯胺基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250005221
步骤1：
1-(1-(环丙基甲基)-3-((3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005222
向1-(3-((3-溴苯基)氨基)-1-(环丙基甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(实施例61，600mg，1.54mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液中添加KOAc(300mg，3.06mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(110mg，0.15mmol)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂戊环)(600mg，2.31mmol).将反应混合物用氮气气氛排气1min，然后加热至110℃且保持18h。真空浓缩混合物并通过硅胶色谱(石油醚∶EtOAc＝1∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(600mg，85％)，其为棕色油状物。
步骤2：
1-[1-(环丙基甲基)-3-[3-(1-甲基吡唑-3-基)苯胺基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250005223
向1-(1-(环丙基甲基)-3-((3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(200mg，0.46mmol)于二噁烷(4mL)和水(1mL)中的溶液中添加Na2CO3(98mg，0.92mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(34mg，0.05mmol)和3-溴-1-甲基-1H-吡唑(111mg，0.69mmol)。将反应混合物用氮气气氛排气1min，然后加热至110℃且保持18h。真空浓缩混合物并通过硅胶色谱(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化粗残余物，以得到粗产物(100mg)。通过反相色谱(乙腈40-70％/0.1％NH4OH/水)进一步纯化残余物，得到标题化合物(21.2mg，12％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15-8.10(m，1H)，7.79-7.75(m，1H)，7.70(s，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.18-7.09(m，2H)，6.55-6.52(m，1H)，4.36-4.35(m，2H)，3.86(s，3H)，3.79-3.66(m，4H)，2.76-2.63(m，2H)，2.10-2.06(m，3H)，1.28-1.10(m，1H)，0.51-0.47(m，2H)，0.37-0.34(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)391。
以与实施例75类似的方式制备以下实施例76。
Figure BDA0001360863250005231
实施例77
1-(1-(环丙基甲基)-3-((2′，3′，4′，5′-四氢-[1，1′-联苯]-3-基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005232
向1-(3-((3-溴苯基)氨基)-1-(环丙基甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(实施例61，100mg，0.26mmol)于二噁烷(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加环己-1-烯-1-基硼酸(65mg，0.51mmol)、KOAc(50mg，0.51mmol)和Pb(dppf)Cl2(20mg，0.03mmol)。将反应混合物加热至120℃且保持12h。将混合物倾入水(20mL)中并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈46-76％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(15mg，15％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03-7.98(m，1H)，7.46(s，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12-7.06(m，1H)，6.74(d，J＝6.8Hz，1H)，6.09(s，1H)，4.34(s，2H)，3.76(d，J＝6.4Hz，2H)，3.73-3.67(m，2H)，2.73-2.62(m，2H)，2.40-2.30(m，2H)，2.18-2.14(m，2H)，2.10-2.06(m，3H)，1.71-1.70(m，2H)，1.61-1.60(m，2H)，1.10-1.20(m，1H)，0.49-0.48(m，2H)，0.35-0.30(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)391。
实施例78
1-(3-((3-环己基苯基)氨基)-1-(环丙基甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005241
向1-(1-(环丙基甲基)-3-((2′，3′，4′，5′-四氢-[1，1′-联苯]-3-基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(实施例77，100mg，0.26mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，15mg)。将混悬液在真空下脱气并用H2排次若干次。将混合物在H2气球下在25℃搅拌16h。通过硅藻土垫过滤混悬液，用EtOH(50mL X 3洗涤并真空浓缩有机层。通过反相色谱(乙腈46-76％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(22mg，21％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97-7.91(m，1H)，7.23(s，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝15.6，7.6Hz，1H)，6.57-6.53(m，1H)，4.32(s，2H)，3.76(d，J＝6.4Hz，2H)，3.72-3.67(m，2H)，2.73-2.61(m，2H)，2.38-2.33(m，1H)，2.09-2.06(m，3H)，1.79-1.68(m，5H)，1.37-1.16(m，6H)，0.50-0.48(m，2H)，0.40-0.31(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)393。
实施例79
1-(1-(环丙基甲基)-3-((3-(吡啶-2-基)苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005242
向1-(3-((3-溴苯基)氨基)-1-(环丙基甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(实施例61，100mg，0.26mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(94mg，0.26mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(30mg，0.026mmol)。将反应混合物加热至回流且保持12h。将混合物倾入水(20mL)中并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈18-48％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(31mg，31％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.59-8.57(m，1H)，7.90-7.86(m，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74-7.72(m，1H)，7.37-7.30(m，3H)，7.24-7.20(m，1H)，4.43-4.41(m，2H)，3.90-3.80(m，4H)，2.87-2.75(m，2H)，2.20-2.11(m，3H)，1.27-1.22(m，1H)，0.60-0.54(m，2H)，0.41-0.36(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)388。
中间体H的通用操作
Figure BDA0001360863250005251
1-(3-((3-溴苯基)氨基)-1-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005252
向1-(3-((3-溴苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体G，5.0g，15.5mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加碘甲烷(3.8g，22.3mmol)和Cs2CO3(9.7g，29.8mmol)。将混合物在室温搅拌5h。将混合物用EtOAc(100mL)稀释并用水(100mL x3)洗涤。分离有机层，以Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝50/1至20/1)纯化残余物，得到标题化合物(2.1g，40％)，其为黄色固体。LCMS M/z(M+H)351(Br81)。
实施例80
1-[1-甲基-3-(3-噻唑-5-基-苯胺基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250005261
向1-(3-((3-溴苯基)氨基)-1-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体H，100mg，0.28mmol)于1，4-二噁烷(5.0mL)和水(1.0mL)中的溶液中添加5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)噻唑(84mg，0.43mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(20.9mg，0.03mmol)和Na2CO3(60.7mg，0.57mmol)。将混合物加热至120℃且保持12h。过滤反应混合物并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈25-55％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(5.5mg，5％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.91(d，J＝3.6Hz，1H)，8.09(d，J＝2.8Hz，1H)，7.51-7.48(m，1H)，7.26(dd，J＝14.0，6.4Hz，1H)，7.17-7.13(m，1H)，7.08-7.05(m，1H)，4.42-4.41(m，2H)，3.90-3.80(m，2H)，3.69-3.68(m，3H)，2.83-2.70(m，2H)，2.21-2.13(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)354。
以与实施例80类似的方式制备以下实施例81-82。
Figure BDA0001360863250005262
中间体I的通用操作
Figure BDA0001360863250005271
1-(3-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005272
向1-(3-((3-溴苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体G，1.0g，3.0mmol)于1，4-二噁烷(10.0mL)和水(2.5mL)中的溶液中添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(0.22g，0.30mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(0.74g，3.6mmol)和Na2CO3(0.63g，6.0mmol)。在N2气氛下，将混合物在120℃搅拌12h。过滤反应混合物，真空浓缩并通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇＝20∶1至3∶1)纯化，得到标题化合物(0.82g，82％)，其为白色固体。
实施例83
1-(3-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005273
向经搅拌的1-(3-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体I，0.3g，0.89mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液中添加Cs2CO3(0.58g，1.8mmol)和1，1，1-三氟-2-碘乙烷(0.37g，1.8mmol)。将混合物加热至110℃且保持8h。用水淬灭混合物并用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈39-59％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(6mg，2％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.84(s，1H)，7.72(s，1H)，7.55(d，J＝13.2Hz，1H)，7.18-7.09(m，2H)，6.99-6.96(m，1H)，4.72(q，J＝8.8Hz，2H)，4.43-4.42(m，2H)，3.90(s，3H)，3.87-3.78(m，2H)，2.82-2.70(m，2H)，2.19-2.14(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)419。
以与实施例83类似的方式制备以下实施例84-86。
Figure BDA0001360863250005281
实施例87
1-(1-烯丙基-3-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005291
向(1-(3-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体I，300mg，0.89mmol)于溴代环丙烷(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.45g，4.46mmol)。在高压釜中，将反应混合物加热至100℃且保持16h。真空浓缩混合物并通过反相色谱(乙腈32-62％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(13mg，4％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.84(s，1H)，7.71(s，1H)，7.33(d，J＝14.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝14.8，8.0Hz，1H)，6.96-6.92(m，1H)，6.01-5.94(m，1H)，5.19(d，J＝10.0Hz，1H)，5.03(d，J＝17.2Hz，1H)，4.60-4.59(m，2H)，4.39(d，J＝9.2Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.86-3.79(m，2H)，2.78-2.62(m，2H)，2.18-2.10(m，3H)。LCMS M/Z(M+Na)399。
中间体J的通用操作
Figure BDA0001360863250005292
步骤1：
(Z)-1-乙酰基-3-(((4-溴苯基)氨基)(甲基硫基)亚甲基)哌啶-4-酮
Figure BDA0001360863250005293
向1-乙酰基哌啶-4-酮(15.0g，106.3mmol)于无水THF(100mL)中的溶液中逐份添加t-BuOK(14.3g，127.5mmol)。将混合物搅拌3h，然后在40℃逐滴添加1-溴-4-异硫氰酸根合苯(27.3g，127.5mmol)于无水THF(100mL)中的溶液。将混合物在该温度再搅拌2h。然后逐滴添加MeI(45.3g，318.8mmol)并将反应混合物再搅拌1h。冷却至室温后，将混合物倾入水(200mL)中并用EtOAc(150mL x 3)萃取。将合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝1/1)纯化残余物，得到标题化合物(24.3g，62％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)371(Br81)。
步骤2：
1-(3-((4-溴苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005301
向1-(3-((4-溴苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(24.3g，65.8mmol)于EtOH(200mL)中的溶液中添加水合肼(3.3g，65.8mmol)。将混合物加热至回流且保持2h。除去溶剂，得到标题化合物(20.0g，91％)，其为黄色固体。LCMS M/Z(M+H)335。
实施例88
1-(3-((4-溴苯基)氨基)-1-(环丙基甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005302
向1-(3-((4-溴苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体J，7.0g，20.9mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加(溴甲基)环丙烷(4.2g，31.3mmol)和Cs2CO3(13.6g，41.8mmol)。将混合物加热至80℃且保持12h。将混合物用EtOAc(100mL)稀释并用水(100mL x 3)洗涤。分离有机层，以Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝50/1至20/1，Rf＝0.2)纯化残余物，得到标题化合物，其为黄色固体(4.0g，49％).1H NMR(400MHz，DMSO-d6，T＝80℃)δ7.97(s，1H)，7.34-7.28(m，4H)，4.35(s，2H)，3.80(d，J＝6.8Hz，2H)，3.71(s，2H)，2.72(s，2H)，2.09(s，3H)，1.27-1.17(m，1H)，0.54-0.49(m，2H)，0.35-0.33(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)389。
实施例89
1-[1-(环丙基甲基)-3-[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250005311
向1-(3-((4-溴苯基)氨基)-1-(环丙基甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(实施例88，300mg，0.77mmol)于二噁烷(3.0mL)和水(1.0mL)中的溶液中添加1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(192.4mg，0.92mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(56.29mg，0.07mmol)和Na2CO3(161.7mg，1.5mmol)。将反应混合物加热至120℃且保持12h。冷却至室温后，过滤反应混合物并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈32-62％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(61mg，20％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.54(dd，J＝6.4，6.4Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.71(s，1H)，7.38(dd，J＝8.0，8.0Hz，2H)，7.15(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，4.42-4.40(m，2H)，3.92(s，3H)，3.90-3.80(m，4H)，2.86-2.73(m，2H)，2.22-2.15(m，3H)，1.26-1.25(m，1H)，0.62-0.56(m，2H)，0.40-0.39(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)391。
以与实施例89类似的方式制备以下实施例90-97。
Figure BDA0001360863250005312
Figure BDA0001360863250005321
Figure BDA0001360863250005331
实施例98
1-(3-((4-(1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-1-(环丙基甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005341
步骤1：
4-(4-((5-乙酰基-1-(环丙基甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250005342
以与实施例89类似的方式，自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物，80％产率。
步骤2：
1-(3-((4-(1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-1-(环丙基甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005343
向4-(4-((5-乙酰基-1-(环丙基甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(500mg，0.24mmol)于DCM(2mL)中的溶液中逐滴添加TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌2h。真空浓缩混合物并通过反相色谱(乙腈18-48％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(24mg，6％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.76(s，1H)，8.08-8.03(m，1H)，8.00(s，1H)，7.78(s，1H)，7.40-7.39(m，4H)，4.35(s，2H)，3.77(d，J＝7.2Hz，2H)，3.74-3.66(m，2H)，2.75-2.60(m，2H)，2.10-2.07(m，3H)，1.19-1.17(m，1H)，0.50-0.47(m，2H)，0.35-0.33(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)377。
实施例99
1-(1-(环丙基甲基)-3-((2′，3′，4′，5′-四氢-[1，1′-联苯]-4-基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005351
以与实施例89类似的方式，自1-(3-((4-溴苯基)氨基)-1-(环丙基甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(实施例88)制备标题化合物。通过反相色谱(乙腈46-76％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物，15％产率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08-8.03(m，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25-7.20(m，2H)，6.00(s，1H)，4.34(s，2H)，3.77(d，J＝6.8Hz，2H)，3.74-3.65(m，2H)，2.74-2.61(m，2H)，2.35-2.25(m，2H)，2.15-2.14(m，2H)，2.10-2.06(m，3H)，1.71-1.69(m，2H)，1.59-1.57(m，2H)，1.17-1.16(m，1H)，0.49-0.46(m，2H)，0.33-0.32(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)391。
实施例100
1-(3-((4-环己基苯基)氨基)-1-(环丙基甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005352
以与实施例78类似的方式，自1-(1-(环丙基甲基)-3-((2′，3′，4′，5′-四氢-[1，1′-联苯]-4-基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮制备标题化合物。通过反相色谱(乙腈52-82％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物，15％产率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91-7.86(m，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03-6.99(m，2H)，4.33(s，2H)，3.76(d，J＝6.8Hz，2H)，3.72-3.65(m，2H)，2.74-2.61(m，2H)，2.34-2.33(m，2H)，2.10-2.09(m，3H)，1.76-1.67(m，5H)，1.37-1.16(m，6H)，0.49-0.46(m，2H)，0.33-0.30(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)393。
实施例101
N-((4′-((5-乙酰基-1-(环丙基甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氨基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲基)-3-甲氧基丙酰胺
Figure BDA0001360863250005361
步骤1：
N-(3-溴苄基)-3-甲氧基丙酰胺
Figure BDA0001360863250005362
在0℃，向(3-溴苯基)甲胺(0.5g，2.69mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加3-甲氧基丙酸(0.28g，2.69mmol)、HATU(1.23g，3.22mmol)和DIPEA(1.04g，8.10mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。用DCM(10mL x 3)和水(10mL)洗涤反应混合物并将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝10∶1-1∶2)纯化残余物，得到标题化合物(0.5g，68％)，其为黄色油状物。LCMS M/Z(M+H)274。
步骤2：
1-(1-(环丙基甲基)-3-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005371
向1-(3-((4-溴苯基)氨基)-1-(环丙基甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(1g，2.57mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂戊环)(0.78g，3.08mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(0.19g，0.26mmol)和KOAc(0.50g，5.14mmol)。将反应混合物加热至120℃且保持16h。冷却至室温后，过滤反应混合物并真空浓缩.通过硅胶色谱(DCM∶MeOH＝0-5％)纯化残余物，得到标题化合物(0.64g，57％)，其为浅黄色固体。LCMS M/Z(M+H)437。
步骤3：
N-((4′-((5-乙酰基-1-(环丙基甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氨基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲基)-3-甲氧基丙酰胺
Figure BDA0001360863250005372
向1-(1-(环丙基甲基)-3-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(0.2g，0.46mmol)于二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加N-(3-溴苄基)-3-甲氧基丙酰胺(0.15g，0.55mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(0.03g，0.05mmol)和Na2CO3(0.15g，1.38mmol)。将反应混合物加热至120℃且保持16h。冷却至室温后，过滤反应混合物并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈20-50％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(47mg，20％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(s，1H)，8.25-8.20(m，1H)，7.49-7.34(m，7H)，7.13(d，J＝5.6Hz，1H)，4.37-4.33(m，4H)，3.80-3.68(m，6H)，3.23(s，3H)，2.75-2.63(m，2H)，2.40(s，2H)，2.11-2.08(m，3H)，1.26-1.10(m，1H)，0.57-0.40(m，2H)，0.36-0.25(m，2H)。LCMS M/Z(M+Na)524。
实施例102
1-[1-(环丙基甲基)-3-[4-(1H-吡唑-5-基)苯胺基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250005381
以与实施例74类似的方式，自1-(3-((4-溴苯基)氨基)-1-(环丙基甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮制备标题化合物。通过反相色谱(乙腈46-76％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物，6％产率。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.61-7.48(m，3H)，7.24-7.15(m，2H)，6.55-6.45(m，1H)，4.42-4.41(m，2H)，3.89-3.81(m，4H)，2.85-2.73(m，1H)，2.21-2.14(m，3H)，1.28-1.24(m，1H)，0.61-0.56(m，2H)，0.41-0.37(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)337。
实施例103
1-[1-(环丙基甲基)-3-[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯胺基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250005382
以与实施例75类似的方式，自1-(3-((4-溴苯基)氨基)-1-(环丙基甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮制备标题化合物。通过反相色谱(乙腈34-64％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物，5％产率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16-8.11(m，1H)，7.61-7.52(m，2H)，7.38(d，J＝8.8Hz，2H)，6.51(d，J＝2.0Hz，1H)，4.35(s，2H)，3.83(s，3H)，3.78(d，J＝6.8Hz，2H)，3.76-3.62(m，2H)，2.78-2.65(m，2H)，2.10-2.07(m，1H)，1.18-1.15(m，1H)，0.53-0.45(m，2H)，0.36-0.31(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)391。
实施例104
1-(1-(环丙基甲基)-3-((4-(吡啶-2-基)苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005391
以与实施例79类似的方式，自1-(3-((4-溴苯基)氨基)-1-(环丙基甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮和2-(三丁基甲锡烷基)吡啶制备标题化合物。通过反相色谱(乙腈18-48％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物，8％产率。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.54-8.53(m，1H)，7.85-7.80(m，4H)，7.30-7.26(m，3H)，4.46-4.42(m，2H)，3.91-3.81(m，4H)，2.88-2.76(m，2H)，2.21-2.15(m，3H)，1.26-1.25(m，1H)，0.61-0.56(m，2H)，0.41-0.37(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)338。
(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，7.20(dd，J＝7.6，7.6Hz，2H)，4.87-4.82(m，1H)，4.36(s，2H)，4.03-3.95(m，2H)，3.86(s，3H)，3.84-3.66(m，4H)，2.78-2.60(m，2H)，2.26-2.20(m，2H)，2.07(s，3H).LCMS M/Z(M+H)475。
中间体K的通用操作
Figure BDA0001360863250005392
1-(3-((4-溴苯基)氨基)-1-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005401
在0℃，向1-(3-((4-溴苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体J，5.0g，14.92mmol)和Cs2CO3(14.58g，44.75mmol)于DMF(30mL)中的溶液中逐滴添加碘甲烷(3.18g，22.37mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时。将混合物用EtOAc(100mL)稀释并用盐水(100mL x 3)洗涤。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩.通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝100/1)纯化残余物，得到1-(3-((4-溴苯基)氨基)-1-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(2.7g，51％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.27-7.24(m，2H)，7.10-7.06(m，2H)，4.37-4.35(m，2H)，3.87-3.76(m，2H)，3.64-3.63(m，3H)，2.79-2.67(m，2H)，2.18-2.12(m，3H)。
实施例105
1-(3-((4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-1-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005402
向1-(3-((4-溴苯基)氨基)-1-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体K，0.1g，0.29mmol)和1，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(0.076g，0.34mmol)的混合物中添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(0.021g，0.029mmol)和Na2CO3(0.061g，0.57mmol)于1，4-二噁烷/水(4∶1，5mL)中的混合物。将反应混合物加热至120℃且保持12h。将反应混合物冷却下来至室温，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈27-57％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(0.022g，21％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09-8.04(s，1H)，7.44-7.41(m，3H)，7.19(dd，J＝7.6，7.6Hz，2H)，4.35(s，2H)，3.75-3.66(m，5H)，3.60(s，3H)，2.73-2.58(m，2H)，2.32(s，3H)，2.10-2.06(s，3H)。LCMS M/Z(M+H)387[M+Na]。
以与实施例105类似的方式制备以下实施例106-114。
Figure BDA0001360863250005411
Figure BDA0001360863250005421
实施例115
1-[3-[4-(2-氟苯基)苯胺基]-1-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250005422
向8mL小瓶中添加1-[3-(4-溴苯胺基)-1-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-，基]乙酮(中间体K，35mg，0.10mmol)、(2-氟苯，基)硼酸(28mg，0.20mmol)、磷酸钾(2.0mol/L，0.15mL于水中，0.30mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(4.2mg，0.005mmol)和1，4-二噁烷(0.3mL)。将反应盖帽并在85℃振摇1h，然后冷却至室温并通过硅藻土过滤。分离有机相并真空浓缩有机层。通过反相HPLC(乙腈20-60％/0.1％NH4OH/水)纯化残余物，得到标题化合物(19mg，53％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32-8.15(m，1H)，7.52-7.44(m，3H)，7.44-7.35(m，2H)，7.35-7.29(m，1H)，7.29-7.20(m，2H)，4.37(s，2H)，3.79-3.65(m，2H)，3.65-3.58(m，3H)，2.76-2.58(m，2H)，2.15-2.03(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)365。
以与实施例115类似的方式制备以下实施例116-151。
Figure BDA0001360863250005431
Figure BDA0001360863250005441
Figure BDA0001360863250005451
Figure BDA0001360863250005461
Figure BDA0001360863250005471
Figure BDA0001360863250005481
Figure BDA0001360863250005491
Figure BDA0001360863250005501
实施例152
1-[1-甲基-3-[4-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)苯胺基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250005502
微波小瓶装有1-[3-(4-溴苯胺基)-1-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(中间体K，30mg，0.08591mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶(27.71mg，0.1117mmol)、SiliaCat DPP-Pd(17mg，0.004296mmol)和碳酸钾(23.75mg，0.1718mmol)。添加甲醇(2mL)并将混合物在120℃辐照15min，然后过滤。真空浓缩溶液，得到粗残余物，通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(20.4mg，59％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09-7.95(m，1H)，7.57(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45-7.19(m，3H)，4.34(s，2H)，4.07(t，J＝6.1Hz，2H)，3.78-3.63(m，2H)，3.59(d，J＝2.0Hz，3H)，2.87(t，J＝6.3Hz，2H)，2.77-2.55(m，2H)，2.13-2.02(m，3H)，2.02-1.91(m，2H)，1.88-1.76(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)391。
以与实施例152类似的方式制备以下实施例153-167。
Figure BDA0001360863250005503
Figure BDA0001360863250005511
Figure BDA0001360863250005521
Figure BDA0001360863250005531
实施例168
1-[1-甲基-3-[4-[1-[2-(甲基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯胺基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250005541
步骤1：
(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250005542
向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(2g，10.3mol)于MeCN(30mL)中的溶液中添加(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.46g，15.5mmol)和Cs2CO3(10.1g，30.9mmol)。将混合物加热至60℃且保持12h。冷却至室温后，将反应混合物稀释于水(80mL)并用EtOAc(80mL x 2)洗涤。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝8/1)纯化粗产物，得到标题化合物(1.2g，35％)，其为白色固体。
步骤2：
甲基(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250005543
在冰浴中，向经搅拌的(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.48mmol)于THF(10mL)中溶液中添加NaH(77mg，1.93mmol)。在0℃搅拌30min后，添加MeI(274mg，1.93mmol)并将反应混合物在室温搅拌3h。通过水(20ml)淬灭反应混合物并用EtOAc(20mL x 2)萃取。将合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚∶EtOAc＝5∶1)纯化粗产物，得到标题化合物(200mg，38％)，其为白色固体。
步骤3：
(2-(4-(4-((5-乙酰基-1-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250005551
以与实施例105类似的方式，自1-(3-((4-溴苯基)氨基)-1-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体K，201mg，0.57mmol)和甲基(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1)纯化粗产物，得到标题化合物(110mg，39％)，其为白色固体。
步骤4：
1-[1-甲基-3-[4-[1-[2-(甲基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯胺基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250005552
向经搅拌的N-[2-[4-[4-[(5-乙酰基-1-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氨基]苯基]吡唑-1-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.2mmol)于DCM(4mL)中的溶液中逐滴添加TFA(2mL)。将混合物在室温搅拌3h。真空浓缩混合物并通过反相色谱(乙腈27-57％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(26mg，33％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.86(d，J＝3.6Hz，1H)，7.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，4.39-4.37(m，2H)，4.27(t，J＝6.0Hz，3H)，3.87-3.78(m，2H)，3.66(s，3H)，3.03(t，J＝6.0Hz，3H)，2.81-2.36(m，2H)，2.40(s，3H)，2.19-2.12(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)394。
实施例169
1-[1-甲基-3-[4-(1H-吡唑-3-基)苯胺基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250005553
以与实施例74类似的方式，自1-(3-((4-溴苯基)氨基)-1-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮制备标题化合物。通过反相色谱(乙腈30-60％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物，70％产率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.0(s，1H)，12.6(s，1H)，8.33-8.07(m，1H)，7.76-7.33(m，5H)，6.58-6.42(m，1H)，4.36(s，2H)，3.76-3.66(m，2H)，3.62(s，3H)，2.75-2.60(m，2H)，2.09-2.07(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)337。
实施例170
1-[1-甲基-3-[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯胺基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250005561
以与实施例75类似的方式，自1-(3-((4-溴苯基)氨基)-1-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮制备标题化合物。通过反相色谱(乙腈26-56％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物，43％产率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.59(dd，J＝8.4，6.0Hz，2H)，7.54(dd，J＝6.8，6.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H)，6.49(dd，J＝6.4，2.4Hz，1H)，4.40-4.38(m，2H)，3.90(s，3H)，3.88-3.78(m，2H)，3.67(s，3H)，2.81-2.69(m，1H)，2.20-2.13(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)351。
中间体L的通用操作
Figure BDA0001360863250005562
步骤1：
1-(3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005571
向1-[3-(4-溴苯胺基)-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(中间体J，7.0g，20.88mmol)于1，4-二噁烷(40.0mL)和水(10.0mL)中的溶液中添加1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡唑(5.21g，25.06mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1.52g，2.09mmol)和Na2CO3(4.43g，41.77mmol)。将混合物加热至120℃且保持12h。过滤反应混合物，真空浓缩并通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇＝50∶1至10∶1)纯化，得到标题化合物(4.80g，65％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.80-7.79(m，1H)，7.69-7.68(m，1H)，7.38-7.34(m，2H)，7.12-6.97(m，2H)，4.40-4.39(m，2H)，3.89(s，3H)，3.88-3.77(m，2H)，2.82-2.69(m，2H)，2.19-2.12(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)337。
实施例171
3-(5-乙酰基-3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)丙酰胺的制备
Figure BDA0001360863250005572
将1-(3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体L，0.4g，1.19mmol)、3-氯丙酰胺(0.14g，1.31mmol)、Cs2CO3(0.77g，2.38mmol)于DMF(2mL)中的混合物加热至90℃且保持16小时。用EtOAc(5mL x 3)和盐水(5mL)洗涤反应混合物。真空浓缩合并的有机层并通过反相色谱(乙腈17-47％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(38.3mg，8％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10-8.06(m，1H)，7.95-7.89(m，1H)，7.70(s，1H)，7.45-7.33(m，4H)，6.95-6.87(m，1H)，6.64-6.59(m，1H)，4.33(s，1H)，4.11-4.03(m，3H)，3.83(s，3H)，3.71-3.65(m，2H)，2.74-2.67(m，2H)，2.57(t，J＝3.6Hz，2H)，2.08-2.06(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)408。
以与实施例171类似的方式制备以下实施例172-177。
Figure BDA0001360863250005581
Figure BDA0001360863250005591
实施例178和179
(S)-1-[3-[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮和(R)-1-[3-[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250005592
使用手性SFC(Chiralpak AD 21.2x150mm，5微米，流动相：二氧化碳，甲醇w/0.1％NH4OH，方法：在45％B等度保持6min，流速：70ml/min，压力：100巴，温度：40℃，波长：211nm)分离外消旋1-[3-[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(35mg)，得到(S)-1-[3-[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(12.2mg，第一峰)和(R)-1-[3-[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(9.3mg，第二峰)。将绝对构型任意归属于各对映异构体。实施例178：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17-8.07(m，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.42-7.33(m，4H)，4.88-4.78(m，1H)，4.34(s，2H)，4.08-3.96(m，2H)，3.90-3.63(m，7H)，2.82-2.60(m，2H)，2.35-2.19(m，2H)，2.13-2.05(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)407。实施例179：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16-8.08(m，1H)，7.95-7.92(m，1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.42-7.33(m，4H)，4.89-4.78(m，1H)，4.34(s，2H)，4.07-3.96(m，2H)，3.90-3.64(m，7H)，2.80-2.60(m，2H)，2.29-2.17(m，2H)，2.13-2.03(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)407。
实施例180
1-(3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005601
向1-(3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-，基)乙酮(中间体L，0.20g，0.595mmol)和DBU(0.18g，1.19mmol)于MeCN(2mL)中的溶液中添加(甲基磺酰基)乙烷(0.095g，0.892mmol)并将反应混合物加热至90℃且保持16h。真空浓缩反应混合物并用EtOAc(5mL x 3)和盐水(5mL)洗涤。将合并的有机层以无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈5-35％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(2mg，1％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19-8.14(m，1H)，7.93(s，1H)，7.70(s，1H)，7.42(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)，7.37(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.30(t，J＝6.8Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.72-3.66(m，2H)，3.63(t，J＝6.8Hz，2H)，2.89(s，3H)，2.77-2.66(m，2H)，2.10-2.07(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)443。
实施例181
1-[1-[(2-氟环丙基)甲基]-3-[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250005611
步骤1：
((1R，2S)-2-氟环丙基)甲醇
Figure BDA0001360863250005612
在冰浴中，向经搅拌的(1R，2S)-2-氟环丙烷甲酸乙酯(1g，7.57mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加LiAlH4(862mg，22.7mmol)并将混合物在室温搅拌12h。用水(1mL)和1NNaOH(1mL)淬灭反应混合物并以无水Na2SO4干燥。过滤混合物并真空浓缩，得到标题化合物(0.8g，粗制的)，其为浅黄色油状物。
步骤2：
甲磺酸((1R，2S)-2-氟环丙基)甲基酯
Figure BDA0001360863250005613
在0℃，向经搅拌的((1R，2S)-2-氟环丙基)甲醇(400mg，2.24mol)和TEA(681mg，6.73mmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加MsCl(379mg，3.37mmol)。将混合物在室温搅拌12h。用水(20mL)淬灭反应混合物，用DCM(20mL x 2)洗涤并将合并的有机层以无水Na2SO4干燥。真空浓缩溶液，得到标题化合物(300mg，52％)，其为浅黄色油状物。
步骤3：
1-[1-[(2-氟环丙基)甲基]-3-[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250005614
向经搅拌的1-(3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体L，200mg，0.59mol)于DMF(5mL)中的溶液中添加甲磺酸((1R，2S)-2-氟环丙基)甲基酯(150mg，0.89mmol)和Cs2CO3(581mg，1.81mmol)。将混合物加热至100℃且保持12小时。冷却至室温后，将反应混合物稀释于水(40mL)并用EtOAc(40mLx 2)洗涤。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈40-60％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(15mg，6％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.81(d，J＝3.2Hz，1H)，7.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.21-7.17(m，2H)，4.71-4.55(m，1H)，4.42-4.41(m，2H)，3.91(s，3H)，3.87-3.80(m，4H)，2.84-2.72(m，2H)，2.21-2.15(m，3H)，1.73-1.69(m，1H)，1.13-1.07(m，1H)，0.74-1.69(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)409。
实施例182
1-[1-[(1-甲基环丙基)甲基]-3-[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250005621
以与实施例183类似的方式，自1-(3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体L)和甲磺酸(1-甲基环丙基)甲基酯制备标题化合物。通过反相色谱(乙腈40-60％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物，6％产率。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.83(d，J＝3.6Hz，1H)，7.72(d，J＝2.8Hz，1H)，7.41-4.37(m，2H)，7.19(dd，J＝8.0，8.0Hz，2H)，4.43(s，2H)，3.92(m，3H)，3.90-3.82(m，4H)，2.87-2.75(m，2H)，2.23-2.17(m，3H)，1.05(s，3H)，0.66-0.64(m，2H)，0.44-0.41(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)405。
实施例183
1-(1-烯丙基-3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005631
以与实施例87类似的方式，自1-(3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体L)和溴代环丙烷制备标题化合物。通过反相色谱(乙腈27-57％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物，4％产率。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.81(d，J＝3.2Hz，1H)，7.70(d，J＝2.0Hz，1H)，7.39-7.35(m，2H)，7.17-7.13(m，2H)，6.02-5.95(m，1H)，5.19(d，J＝10.8Hz，1H)，5.03(d，J＝16.8Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.40(d，J＝4.8Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.87-3.78(m，2H)，2.80-2.67(m，2H)，2.20-2.14(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)377。
实施例184
3-(5-乙酰基-3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)丙腈
Figure BDA0001360863250005632
以与实施例182类似的方式，自1-(3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体L)和丙烯腈制备标题化合物。通过反相色谱(乙腈17-42％/0.05％HCl/水)纯化粗残余物，得到标题化合物，5％产率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(s，1H)，7.86(s，1H)，7.45(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)，4.41-4.36(m，2H)，4.17(t，J＝6.4Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.73-3.68(m，2H)，2.77-2.66(m，2H)，2.09-2.07(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)390。
实施例185
1-(3-((4-(1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-1-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005641
步骤1：
4-(4-((5-乙酰基-1-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250005642
向1-(3-((4-溴苯基)氨基)-1-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体K，500mg，1.43mmol)于二噁烷(12mL)和H2O(3mL)中的溶液中添加Na2CO3(303mg，2.86mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(103mg，0.14mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(630mg，2.14mmol)。用氮气气氛排气1min后，将反应混合物加热至110℃且保持18h。将混合物蒸发至干并通过硅胶色谱(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化粗化合物，得到标题化合物(500mg，80％产率)，其为棕色固体。
步骤2：
1-(3-((4-(1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-1-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005643
向4-(4-((5-乙酰基-1-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(500mg，0.24mmol)于DCM(2mL)中的溶液中逐滴添加TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌2h。真空浓缩混合物并通过反相色谱(乙腈18-48％/0.1％NH4OH/水)纯化，得到标题化合物(24.2mg，6％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.76(br s，1H)，8.06-8.01(m，1H)，7.98(br s，1H)，7.79(br s，1H)，7.46-7.33(m，4H)，4.34(s，2H)，3.75-3.64(m，2H)，3.60(s，3H)，2.73-2.56(m，2H)，2.09-2.06(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)337。
实施例186
1-[3-[4-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]吡唑-4-基]苯胺基]-1-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250005651
向1-[1-甲基-3-[4-(1H-吡唑-4-基)苯胺基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(实施例187，100mg，0.30mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液中添加2-溴-N，N-二甲，基乙胺(86mg，0.60mmol)和Cs2CO3(200mg，0.60mmol)。将反应混合物加热至120℃且保持24h。通过反相色谱(乙腈22-42％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(41mg，34％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07-8.03(m，1H)，7.97(s，1H)，7.70(s，1H)，7.39-7.32(m，4H)，4.34(s，2H)，4.17(t，J＝6.4Hz，2H)，3.74-3.60(m，1H)，2.73-2.63(m，2H)，2.17(s，6H)，2.09-2.06(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)408。
实施例187
1-[3-[4-[1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基]苯胺基]-1-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250005652
以与实施例188类似的方式，自1-[1-甲基-3-[4-(1H-吡唑-4-基)苯胺基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(实施例186)和2-溴乙醇制备标题化合物。通过反相色谱(乙腈21-41％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物，6％产率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(s，1H)，7.74(s，1H)，7.40-7.33(m，2H)，7.15-7.11(m，2H)，4.39-4.37(m，2H)，4.23(t，J＝5.6Hz，2H)，3.93-3.85(m，4H)，3.66-3.65(m，3H)，2.81-2.68(m，2H)，2.19-2.12(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)381。
中间体M的通用操作
Figure BDA0001360863250005661
步骤1：
(Z)-3-((甲基硫基)(间甲苯基氨基)亚甲基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250005662
向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.0g，45.17mmol)于无水THF(100mL)中的溶液中逐份添加t-BuOK(6.1g，54.20mmol)。将反应混合物在室温搅拌5h，然后温热至40℃。逐滴添加1-异硫氰酸根合-3-甲基苯(8.1g，54.20mmol)于无水THF(50mL)中的溶液并在该温度再搅拌2h，然后逐滴添加MeI(19.23g，135.51mmol)。将反应混合物再搅拌1h。冷却至室温后，将混合物倾入水(100mL)中并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝10/1至5/1)纯化残余物，得到标题化合物(9.5g，58％)，其为黄色油状物。
步骤2：
3-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250005671
向(Z)-3-((甲基硫基)(间甲苯基氨基)亚甲基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.5g，26.21mmol)于EtOH(50mL)中的溶液中添加水合肼(1.7g，28.83mmol)。将反应混合物加热至回流且保持2h。除去溶剂并用DCM(50mL x3)萃取残余物且用水(50mL)洗涤。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝3/1至1/1)纯化残余物，得到标题化合物(5.8g，67％)，其为黄色固体。
步骤3：
N-(间甲苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-胺
Figure BDA0001360863250005672
在0℃，向3-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(5.8g，17.66mmol)于EtOAc(30mL)中的溶液中逐滴添加HCl/EtOAc(20mL)。将反应混合物在室温搅拌2h。真空浓缩混合物，得到标题化合物(8.5g，DCM∶MeOH＝20∶1)，其为黄色固体，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)229。
步骤4：
1-(3-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005673
在0℃，向N-(间甲苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-胺(8.5g)和TEA(5.36g，52.96mmol)于DMF(30mL)中的溶液中逐滴添加Ac2O(1.8g，17.65mmol)于DMF(5mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌10min，并通过添加盐水(50mL)淬灭。用EtOAc(3x30mL)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝50/1至20/1)纯化粗残余物，得到标题化合物(3.7g，77％，2步)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.62-8.53(m，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.09(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，6.64-6.62(m，1H)，4.37-4.27(m，2H)，3.66-3.59(m，2H)，2.99-2.87(m，2H)，2.22(s，3H)，2.06(s，3H)。LCMS M/Z(M+H)271。
实施例188
1-(1-(2-甲氧基乙基)-3-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005681
向1-(3-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体M，200mg，0.74mmol)和Cs2CO3(481mg，1.48mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加氯-2-甲氧基乙烷(73.5mg，0.77mmol)。将混合物加热至80℃且保持2h。过滤反应混合物并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈1-28％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(49mg，20％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，T＝80℃，DMSO-d6)δ7.67(br s，1H)，7.14-7.01(m，3H)，6.54(d，J＝7.2Hz，1H)，4.32(s，2H)，4.05-4.02(m，2H)，3.75-3.63(m，4H)，3.25(s，3H)，2.71(brs，2H)，2.23(s，3H)，2.08(s，3H)。LCMS M/Z(M+H)329。
以与实施例188类似的方式制备以下实施例189-207。
Figure BDA0001360863250005682
Figure BDA0001360863250005691
Figure BDA0001360863250005701
Figure BDA0001360863250005711
Figure BDA0001360863250005721
实施例208
1-[3-(3-甲基苯胺基)-1-[(E)-戊-3-烯基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250005731
步骤1：
甲磺酸1-环丙基乙基酯
Figure BDA0001360863250005732
在0℃，向经搅拌的1-环丙基乙醇(5g，58.1mmol)和TEA(17.6g，174.4mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加MsCl(8.02g，69.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌0.5h。将反应混合物稀释于DCM(100mL)，用1N HCl洗涤，用饱和NaHCO3水溶液洗涤并用盐水(120mL)洗涤。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(6.5g)，其为无色油状物，没有进一步纯化。
步骤2：
1-[3-(3-甲基苯胺基)-1-[(E)-戊-3-烯基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250005733
向1-(3-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体M，200mg，0.74mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加甲磺酸1-环丙基乙基酯(607mg，3.70mol)和K2CO3(306mg，2.22mmol)。在高压釜下，将混合物加热至100℃且保持16小时。使反应混合物冷却至室温后，用水(30mL)洗涤反应混合物并用EtOAc(30mL x 2)洗涤。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈40-60％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(11mg，4％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.10-7.14(m，1H)，6.92-6.87(m，2H)，6.61(dd，J＝6.8，6.8Hz，1H)，5.46-5.43(m，2H)，4.37-4.36(s，2H)，3.98-3.95(m，2H)，3.88-3.79(m，2H)，2.82-2.71(m，2H)，2.46-2.44(m，2H)，2.28(s，3H)，2.21-2.13(m，3H)，1.64-1.57(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)339。
实施例209
1-(1-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)-3-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005741
步骤1：
3-((5-乙酰基-3-(间甲苯基氨基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250005742
向1-(3-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体M，150mg，0.56mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加3-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(169mg，0.61mmol)和Cs2CO3(362mg，1.11mmol)。将反应混合物加热至80℃且保持2h。用EtOAc(30mL)稀释反应混合物并用水(30mL x 3)洗涤。分离有机层，以Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc(1/1))纯化残余物，得到标题化合物(200mg，77％)。
步骤2：
1-(1-(哌啶-3-基甲基)-3-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮盐酸盐
Figure BDA0001360863250005751
向3-((5-乙酰基-3-(间甲苯基氨基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.428mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(2.0ml)。将混合物在室温搅拌2h。真空浓缩溶剂且粗产物没有进一步纯化。
步骤3：
1-(1-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)-3-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005752
向1-(1-(哌啶-3-基甲基)-3-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮盐酸盐于DCM(5.0ml)中的溶液中添加HCHO(26mg，0.856mmol)和Et3N(0.5ml)。将混合物加热至30℃且保持1h，然后添加NaBH(OAc)3(181mg，0.86mmol)。将混合物在30℃再搅拌1h。通过添加盐水(10ml)淬灭反应混合物并用DCM(20ml x 2)萃取溶液且用水(10ml x 3)洗涤。将合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈30-60％/0.1％ NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(47mg，28％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98(s，1H)，7.19-7.14(m，2H)，7.06-7.01(m，1H)，6.54-6.50(m，1H)，4.37-4.26(m，2H)，3.82-3.70(m，4H)，2.72-2.60(m，5H)，2.35-2.30(m，5H)，2.20-1.95(m，5H)，1.65-1.60(m，1H)，1.58-1.55(m，1H)，1.49-1.47(m，1H)，1.23-1.1(m，1H)，1.04-1.02(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)382。
实施例210
1-(1-(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005761
步骤1：
1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙醇
Figure BDA0001360863250005762
在0℃，向1-甲基吡唑-3-甲醛(1g，9.1mmol)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加MeMgBr(4.54ml，13.62mmol)。将反应混合物在室温搅拌12h。用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(0.55g)，没有进一步纯化。
步骤2：
3-(1-氯乙基)-1-甲基-1H-吡唑
Figure BDA0001360863250005763
在0℃，向1-(1-甲基吡唑-3-基)乙醇(0.55g，4.36mmol)于DCM(10ml)中的溶液中逐滴添加SOCl2(0.57g，4.80mmol)并将反应混合物搅拌10min。用盐水(10mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(0.6g)，没有进一步纯化。
步骤3：
1-(1-(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005764
以与实施例188类似的方式，自1-(3-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体M)和3-(1-氯乙基)-1-甲基-1H-吡唑制备标题化合物。通过反相色谱(乙腈31-61％/0.1％ NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物，4％产率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98-7.93(m，1H)，7.56(s，1H)，7.14-7.11(m，2H)，7.02(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，6.51(dd，J＝6.0，6.0Hz，1H)，6.04(d，J＝2.0Hz，1H)，5.34(q，J＝6.4Hz，1H)，4.37-4.20(m，2H)，3.77(s，3H)，3.73-3.62(m，2H)，2.79-2.64(m，2H)，2.22-2.21(m，3H)，2.08-2.04(m，3H)，1.72(d，J＝6.8Hz，3H)。LCMS M/Z(M+H)401[M+Na]。
实施例211
1-(1-(1-羟基丙-2-基)-3-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005771
步骤1：
2-(5-乙酰基-3-(间甲苯基氨基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)丙酸乙酯
Figure BDA0001360863250005772
以与实施例188类似的方式，自1-(3-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体M)和2-溴丙酸乙酯制备标题化合物。通过硅胶色谱(DCM：MeOH＝2％-50％)纯化残余物，得到标题化合物(0.185g，27％)，其为黄色油状物。LCMS M/Z(M+Na)393。
步骤2：
1-(1-(1-羟基丙-2-基)-3-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005781
在0℃，向2-(5-乙酰基-3-(间甲苯基氨基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)丙酸乙酯(0.23g，0.62mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中逐份添加NaBH4(0.094mg，2.48mmol)并在室温搅拌4h。通过饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(5mL x3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈20-50％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(0.049g，22％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98-7.93(m，1H)，7.16-7.10(m，2H)，7.06-7.00(m，1H)，6.51(dd，J＝6.8，6.8Hz，1H)，4.83-4.75(m，1H)，4.36-4.28(m，2H)，4.12-4.11(m，1H)，3.67-3.65(m，2H)，3.60-3.54(m，2H)，2.76-2.63(m，2H)，2.23-2.21(m，3H)，2.09-2.05(m，3H)，1.33-1.31(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)329。
实施例212和213
(S)-1-(1-(1-羟基丙-2-基)-3-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮和(R)-1-(1-(1-羟基丙-2-基)-3-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005782
使用手性SFC(SFC80；Chiralpak AD 250×30mm I.D.，5um；超临界CO2/MEOH+NH3·H2O＝55/45；50ml/min)分离外消旋1-(1-(1-羟基丙-2-基)-3-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(45mg)，得到(S)-1-(1-(1-羟基丙-2-基)-3-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(12.0mg，第一峰)和(R)-1-(1-(1-羟基丙-2-基)-3-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(12.4mg，第二峰)。将绝对构型任意归属于各对映异构体。实施例212：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98-7.93(m，1H)，7.15-7.09(m，2H)，7.06-7.00(m，1H)，6.51(dd，J＝6.4，6.4Hz，1H)，4.84-4.79(m，1H)，4.32-4.27(m，2H)，4.12-4.10(m，1H)，3.67-3.64(m，2H)，3.58-3.54(m，2H)，2.76-2.63(m，2H)，2.22-2.21(m，3H)，2.08-2.05(m，3H)，1.33-1.31(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)329。实施例213：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97-7.92(s，1H)，7.15-7.09(m，2H)，7.05-6.99(m，1H)，6.50(dd，J＝6.4，6.4Hz，1H)，4.83-4.80(m，1H)，4.31-4.27(m，2H)，4.12-4.10(m，1H)，3.66-3.58(m，2H)，3.57-3.53(m，2H)，2.75-2.62(m，2H)，2.22-2.21(m，3H)，2.08-2.04(m，3H)，1.33-1.30(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)329。
实施例214
3-(5-乙酰基-3-(间甲苯基氨基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)丙腈
Figure BDA0001360863250005791
以与实施例180类似的方式，自1-(3-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体M)和丙烯腈制备标题化合物。通过反相色谱(乙腈35-65％/0.1％NH4OH/水)纯化残余物，得到标题化合物，27％产率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07-8.01(m，1H)，7.22(s，2H)，7.06-7.01(m，1H)，6.53(dd，J＝6.8，6.8Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.16(t，J＝6.4Hz，2H)，3.74-3.66(m，2H)，2.96(t，J＝6.4Hz，2H)，2.76-2.65(m，2H)，2.23-2.22(m，3H)，2.09-2.06(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)324。
实施例215
1-[3-(3-甲基苯胺基)-1-[2-(3-哌啶基)乙基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250005792
以与实施例209类似的方式，自1-(3-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体M)和3-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。通过反相色谱(乙腈20-50％/0.1％HCl/水)纯化残余物，得到标题化合物，13％产率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.25(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.11-6.86(m，3H)，4.38(s，2H)，4.19-4.11(m，2H)，3.96-3.82(m，2H)，3.38-3.28(m，2H)，3.01-2.61(m，4H)，2.33(s，3H)，2.20-2.13(m，3H)，2.01-1.60(m，6H)，1.40-1.19(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)382。
实施例216
1-[3-(3-甲基苯胺基)-1-[2-(1-甲基-3-哌啶基)乙基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250005801
以与实施例209类似的方式，自1-(3-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体M)制备标题化合物。通过反相色谱(乙腈20-50％/0.1％HCl/水)纯化残余物，得到标题化合物，20％产率。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.30(dd，J＝7.2，3.6Hz，1H)，7.15-6.98(m，3H)，4.43(s，2H)，4.26-4.10(m.，2H)，3.97-3.90(m，2H)，3.50-3.45(m，2H)，3.05-2.68(m，7H)，2.37(s，3H)，2.24-2.17(m，3H)，2.06-1.75(m，6H)，1.29-1.25(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)396。
实施例217
1-(1-环丙基-3-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005802
步骤1：
1-环丙基-3-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯和2-环丙基-3-(苯基氨基)-6，7-二氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250005811
向(Z)-3-((甲基硫基)(间甲苯基氨基)亚甲基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.55mmol)于乙醇(10mL)中的溶液中添加环丙基肼盐酸盐(77.5mg，0.71mmol)和Et3N(71mg，0.71mmol)。将混合物加热至回流且保持2h。真空浓缩混合物并溶于EtOAc。过滤白色固体并真空浓缩滤液，得到标题化合物的粗混合物(0.2g，99％)，其为黄色油状物。
步骤2：
1-环丙基-N-(间甲苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-胺盐酸盐和2-环丙基-N-(间甲苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-胺盐酸盐
Figure BDA0001360863250005812
将1-环丙基-3-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯和2-环丙基-3-(苯基氨基)-6，7-二氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(0.2g，0.54mmol)于EtOAc(2mL)中的混合物用4N HCl/EtOAc(10mL)处理并在室温搅拌2h。真空浓缩所得混合物，得到标题化合物的粗混合物(164mg，100％)，其为浅棕色固体。
步骤3：
1-(1-环丙基-3-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005821
在室温，向1-环丙基-N-(间甲苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-胺盐酸盐和2-环丙基-N-(间甲苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-胺盐酸盐(164mg，0.54mmol，来自步骤2)和Et3N(166.9mg，1.65mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加乙酸酐(56.1mg，0.55mmol)。将混合物搅拌2h，然后过滤。真空浓缩滤液并通过反相色谱(乙腈40-70％/0.1％NH4HCO3/水)纯化残余物，得到标题化合物(5.8mg，35％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，T＝80℃，DMSO-d6)δ7.63(br s，1H)，7.11-7.01(m，3H)，6.53(d，J＝7.2Hz，1H)，4.30(s，2H)，3.71(br s，2H)，3.36-3.34(m，1H)，2.78(br s，2H)，2.23(s，3H)，2.08(s，3H)，1.01-0.98(m，2H)，0.95-0.90(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)311。
中间体N的通用操作
Figure BDA0001360863250005822
Figure BDA0001360863250005831
步骤1：
(Z)-3-(((3-(甲氧基羰基)苯基)氨基)(甲基硫基)亚甲基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250005832
向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.0g，25.09mmol)于无水THF(180mL)中的溶液中逐份添加t-BuOK(3.4g，30.3mmol)。将混合物在室温搅拌3h，然后将混合物加热至40℃并逐滴添加1-异硫氰酸根合-3-甲基苯(5.8g，30.1mmol)。添加后，将反应混合物在相同温度搅拌2h，然后逐滴添加MeI(10.68g，75.2mol)。冷却至室温后，将混合物倾入水(500mL)中并用EtOAc(200mL x 4)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(10.0g)，其为棕色油状物。
步骤2：
3-((3-(甲氧基羰基)苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250005833
向(Z)-3-((甲基硫基)(间甲苯基氨基)亚甲基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.0g，24.6mmol)于乙醇(250mL)中的溶液中添加水合肼(85％aq.，10g)。添加后，将混合物加热至回流且保持5h。真空浓缩混合物并通过硅胶色谱(石油醚∶EtOAc＝9∶1)纯化残余物，得到标题化合物(7.5g，82％)，其为浅黄色油状物。
步骤3：
3-((4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氨基)苯甲酸甲酯盐酸盐
Figure BDA0001360863250005841
向3-((3-(甲氧基羰基)苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(6.1g，16.4mmol)于EtOAc(60mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(100mL)。将反应混合物在室温搅拌1h。真空浓缩混合物，得到标题化合物(436mg，粗制的)，没有进一步纯化。
步骤4：
3-((5-乙酰基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氨基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001360863250005842
向3-((4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氨基)苯甲酸甲酯盐酸盐(3.8g，12.3mmol)和TEA(3.7g，36.9mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加乙酸酐(1.3g，12.3mmol)。将混合物加热至32℃且保持2h。通过添加H2O(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(3.0g，78％)，没有进一步纯化。
步骤5：
3-((5-乙酰基-1-(环丙基甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氨基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001360863250005843
向3-((5-乙酰基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.0g，3.18mmol)和Cs2CO3(2.1g，6.35mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加(溴甲基)环丙烷(0.5g，3.33mmol)。将混合物加热至80℃且保持8h。用H2O(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(1.1g，89％)，没有进一步纯化。
步骤6：
3-((5-乙酰基-1-(环丙基甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氨基)苯甲酸
Figure BDA0001360863250005851
向KOH(0.8g，14.8mmol)于MeOH/H2O(2∶1，12mL)中的溶液中添加3-((5-乙酰基-1-(环丙基甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(0.8g，2.27mmol)于THF(20mL)中的溶液。将反应混合物加热至32℃且保持2h。用H2O(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(410mg，53％)，没有进一步纯化。
实施例218
3-((5-乙酰基-1-(环丙基甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氨基)-N-异丙基苯甲酰胺
Figure BDA0001360863250005852
向3-((5-乙酰基-1-(环丙基甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)氨基)苯甲酸(中间体N，110mg，0.35mmol)、异丙基胺(84mg，1.40mmol)和DIEA(136mg，1.05mmol)于DMF(5mL)的混合物中添加HATU(133mg，0.35mmol)。将反应混合物加热至32℃且保持8h，然后过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈28-58％/0.2％甲酸/水)纯化残余物，得到标题化合物(48mg，35％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(s，1H)，7.75-7.61(m，2H)，7.57-7.45(m，1H)，7.25-7.16(m，1H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，4.36(s，2H)，4.15-4.05(m，1H)，3.80(d，J＝6.8Hz，2H)，3.76-3.63(m，2H)，2.77-2.58(m，2H)，2.08(s，3H)，1.25-1.14(m，7H)，0.55-0.48(m，2H)，0.48-0.32(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)396。
以与实施例218类似的方式制备以下实施例219-222。
Figure BDA0001360863250005861
Figure BDA0001360863250005871
实施例223
1-(1-(环丙基甲基)-3-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005872
以与中间体N类似的方式，自4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯和1-异硫氰酸根合-3-(三氟甲基)苯制备标题化合物。通过反相色谱(乙腈53-63％/0.2％甲酸/水)纯化残余物，得到标题化合物，4％产率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，7.84(s，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.81(d，J＝6.4Hz，2H)，3.72(s，2H)，2.79-2.65(m，2H)，2.10(s，3H)，1.21-1.17(m，1H)，0.53-0.50(m，2H)，0.37-0.34(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)379。
中间体O的通用操作
Figure BDA0001360863250005881
步骤1：
3-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250005882
向3-溴-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体A，40.0g，132mmol)于DMF(500mL)中的溶液中添加Cs2CO3(87g，264mmol)和3-碘氧杂环丁烷(27g，146mmol)。将混合物加热至60℃且保持12h，然后添加3-碘氧杂环丁烷(5g，27.0mmol)并将混合物在60℃再搅拌6h。使反应混合物冷却至室温后，将混合物过滤，用EtOAc(500mL)洗涤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚∶叔丁基甲基醚∶THF＝自100∶1∶1至5∶1∶1)纯化残余物，得到标题化合物(30g，64％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.30-5.25(m 1H)，5.18-5.14(m，2H)，4.95-4.91(m，2H)，4.28(s，2H)，3.73-3.66(m，2H)，2.64(t，J＝5.6Hz，2H)，1.48(s，9H)。
步骤2：
1-(3-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005891
在0℃，向3-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(25.0g，70.0mmol)于DCM(50mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(50mL)。将混合物在室温搅拌2h。真空浓缩混合物并将残余物再溶于DCM(500mL)。将混合物冷却至0℃，然后逐滴添加三乙胺(36.0g，350mmol)和乙酸酐(7.2g，70.0mmol)。将混合物在室温再搅拌2h。用水淬灭反应混合物。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝80∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(中间体O，17.0g，81％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.32-5.27(m 1H)，5.16-5.13(m，2H)，4.95-4.91(m，2H)，4.47-4.31(m，2H)，3.88-3.70(m，2H)，2.75-2.63(m，2H)，2.17(s，3H)。
实施例224
1-[3-[5-(二氟甲基)-2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250005892
步骤1：
2-溴-4-氟-5-硝基苯甲醛
Figure BDA0001360863250005893
在冰浴中，向经搅拌的2-溴-4-氟-苯甲醛(10g，49.3mmol)于浓H2SO4(100mL)中的溶液中逐份添加KNO3(5.5g，54.2mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2h。通过添加水(500mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(200mL x2)萃取。将合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(12g，98％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.30(s，1H)，8.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝9.6Hz，1H)。
步骤2：
1-溴-2-(二氟甲基)-5-氟-4-硝基苯
Figure BDA0001360863250005901
在冰浴中，向经搅拌的2-溴-4-氟-5-硝基-苯甲醛(11g，44.4mmol)于DCM(110mL)中的溶液中添加二乙基氨基三氟化硫(14.3g，88.7mmol)。将反应混合物在20℃搅拌12h。通过水(100mL)淬灭反应混合物，并用DCM(100mL x 2)萃取。将合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚/EtOAc＝30∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(7.2g，60％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(d，J＝9.2Hz，1H)，6.89(t，J＝54.0Hz，1H)。
步骤3：
4-溴-5-(二氟甲基)-2-氟苯胺
Figure BDA0001360863250005902
将1-溴-2-(二氟甲基)-5-氟-4-硝基-苯(7.2g，26.7mmol)、Fe粉(7.5g，133.3mmol)和NH4Cl(8.6g，160.0mmol)于EtOH(80mL)和水(20mL)中的混合物加热至80℃且保持4h。冷却至室温后，经硅藻土垫过滤反应混合物。将滤液稀释于水(100mL)，并用EtOAc(100mL x 2)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(3.8g，59％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.43(d，J＝10.8Hz，1H)，7.08(d，J＝9.2Hz，1H)，6.97(t，J＝54.4Hz，1H)，5.69(s，2H)。
步骤4：
5-(二氟甲基)-2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺
Figure BDA0001360863250005903
在氮气气氛下，将4-溴-5-(二氟甲基)-2-氟-苯胺(800mg，3.3mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡唑(832mg，4mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(244mg，0.33mmol)和Na2CO3(1.06g，10.00mmol)于1，4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中的混合物加热至90℃且保持12h。冷却至室温后，(40mL)添加水并用EtOAc(40mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚/EtOAc＝5∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(620mg，77％)，其为浅黄色固体。LCMS M/Z(M+H)242。
步骤5：
1-[3-[5-(二氟甲基)-2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250005911
向经搅拌的5-(二氟甲基)-2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺(289mg，1.2mmol)于1，4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加1-(3-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(300mg，1.0mmol)、2-(二环己基膦基)3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(54mg，0.1mmol)、(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(82mg，0.1mmol)和tBuONa(288mg，3mmol)。在氮气气氛下，将反应混合物加热至120℃且保持12h。冷却至室温后，添加水(20mL)并用DCM(20mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈28-58％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(61mg，13％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42-8.23(m，2H)，7.86(s，1H)，7.60(s，1H)，7.33-7.27(m，1H)，6.91(t，J＝54.8，1H)，5.46-5.39(m，1H)，4.95-4.92(m，2H)，4.86-4.84(m，2H)，4.42-4.37(m，2H)，3.88(s，3H)，3.71-3.64(m，2H)，2.74-2.59(m，2H)，2.07-2.04(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)461。
以与实施例224类似的方式制备以下实施例225-231。
Figure BDA0001360863250005921
Figure BDA0001360863250005931
实施例232
1-[3-[4-(1-甲基吡唑-4-基)-2-甲基磺酰基-苯胺基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250005932
步骤1：
(5-溴-2-硝基苯基)(甲基)硫烷
Figure BDA0001360863250005933
在0℃，向4-溴-2-氟-1-硝基苯(5g，22.73mmol)于DMF(100mL)中的溶液中逐滴添加NaSMe(1.8g，25mmol)于H2O(40mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1h。过滤反应混合物并用H2O(50mL x 3)洗涤。将所得黄色固体溶于DCM(200mL)，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(5.4g，96％)，其为黄色固体。
步骤2：
4-溴-2-(甲基磺酰基)-1-硝基苯
Figure BDA0001360863250005941
在-10℃，向(5-溴-2-硝基苯基)(甲基)硫烷(3g，12.09mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加mCPBA(85％，8.59g，42.32mmol)。将反应混合物在-10℃搅拌10min。将温度升至20℃并将反应混合物再搅拌2h。慢慢添加饱和Na2S2O3水溶液直至无过氧化物存在(通过KI淀粉纸指示)。分离有机层并用饱和NaHCO3水溶液(50mL x 2)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(3.1g，粗制的)，其为黄色固体，没有进一步纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，8.21-8.20(m，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，3.48(s，3H)。
步骤3：
4-溴-2-(甲基磺酰基)苯胺
Figure BDA0001360863250005942
向4-溴-2-(甲基磺酰基)-1-硝基苯(1g，3.57mmol)于MeOH(27mL)中的溶液中添加NH4Cl(2.9g，53.55mmol)和Zn粉(2.3g，35.70mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。过滤后，浓缩滤液，用水洗涤并用EtOAc萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(0.8g，90％)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(d，J＝1.6Hz，lH)，6.86-6.83(m，1H)，6.28(s，2H)，3.11(s，3H)。
步骤4：
4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)苯胺
Figure BDA0001360863250005951
向4-溴-2-(甲基磺酰基)苯胺(0.8g，3.2mmol)于二噁烷(20mL)和H2O(4mL)中的溶液中添加1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(666mg，3.2mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(250mg，0.34mmol)和Na2CO3(678mg，6.4mmol)。在氮气气氛下，将反应混合物加热至120℃且保持12h。冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化残余物，得到标题化合物(600mg，75％)，其为黄色固体。
步骤5：
1-[3-[4-(1-甲基吡唑-4-基)-2-甲基磺酰基-苯胺基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250005952
向1-(3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体D，188mg，0.60mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)苯胺(150mg，0.60mmol)、(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)(50mg，0.06mmol)、2-(二环己基膦基)3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(32mg，0.06mmol)和tBuONa(230mg，2.39mmol)。将反应混合物用氮气排气1min，然后加热至120℃for 18h。冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，以得到粗产物，通过重结晶(MeOH)进一步纯化，得到标题化合物(99mg，35％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.12-8.03(m，2H)，7.84-7.65(m，4H)，4.94-4.91(m，1H)，4.27(s，2H)，4.03-3.99(m，2H)，3.85-3.70(m，7H)，3.31(s，3H)，2.82-2.70(m，2H)，2.31-2.23(m，2H)，2.09-2.03(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)485。
以与实施例232类似的方式制备以下实施例233-240。
Figure BDA0001360863250005961
Figure BDA0001360863250005971
Figure BDA0001360863250005981
中间体P和Q的通用操作
Figure BDA0001360863250005982
步骤1：
甲磺酸四氢-2H-吡喃-4-基酯
Figure BDA0001360863250005983
在0℃，在氮气气氛下，向四氢-2H-吡喃-4-醇(5g，49.0mmol)和三乙胺(5.94g，58.7mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加逐滴甲磺酰氯(16.8g，146.9mmol)。将混合物在室温搅拌5h。添加水(100mL)并用盐水(100mL x 2)洗涤。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(4g，45％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.85-4.81(m1H)，3.90-3.87(m，2H)，3.52-3.46(m，2H)，2.99(s，3H)，2.01-1.97(m，2H)，1.83-1.80(m，2H)。
步骤2：
3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250005991
向3-溴-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体A，6g，19.8mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加Cs2CO3(19.5g，59.6mmol)和甲磺酸四氢-2H-吡喃-4-基酯(3.9g，21.8mmol)。在氮气气氛下，将混合物加热至80℃且保持12h。使反应混合物冷却至室温后，过滤混合物。将混合物用EtOAc(100mL)稀释并用盐水(100mL x 2)洗涤。真空浓缩有机层。通过硅胶色谱(石油醚∶叔丁基甲基醚∶THF＝自10∶1∶1至2∶1∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(中间体P，3.2g，47％)，其为透明油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.35-4.25(m，1H)，4.17(s，2H)，3.95-3.93(m，2H)，3.62-3.57(m，2H)，3.42(t，J＝11.2Hz，2H)，2.74-2.73(m，2H)，1.98-1.89(m，2H)，1.80-1.77(m，2H)，1.41(s，9H)。
步骤3：
1-(3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250005992
在0℃，向3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体P，3.2g，8.3mmol)于DCM(20mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(20mL)。将混合物在室温搅拌2h。真空浓缩混合物并将残余物再溶于DCM(30mL)。将混合物冷却至0℃，然后逐滴添加三乙胺(2.1g，21mmol)和乙酸酐(0.93g，9.1mmol)。将混合物在室温再搅拌0.5h。用水(60mL)淬灭反应混合物。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝50∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(中间体Q，2.1g，77％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.33-4.29(m，1H)，4.28(s 2H)，3.95-3.92(m，2H)，3.70-3.67(m，2H)，3.43-3.36(m，2H)，2.84-2.69(m，2H)，2.09-2.08(m，3H)，1.96-1.91(m，2H)，1.80-1.76(m，2H)。
实施例242
1-[3-[5-(二氟甲基)-2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250006001
向经搅拌的5-(二氟甲基)-2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺(176mg，0.73mmol)于1，4-二噁烷(4mL)的溶液中添加1-(3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体Q，200mg，0.61mmol)、2-(二环己基膦基)3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(33mg，0.06mmol)、(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(50mg，0.06mmol)和tBuONa(176mg，1.83mmol)。在氮气气氛下，将反应混合物加热至120℃且保持12h。冷却至室温后，添加水(40mL)，并用DCM(40mL x 2)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈38-68％/0.225％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(28mg，9％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.98-7.86(m，1H)，7.71(s，1H)，7.56(s，1H)，7.18-7.13(m，1H)，6.66(t，J＝55.6，1H)，4.45-4.37(m，2H)，4.29-4.26(m，1H)，4.08-4.05(m，2H)，3.95(s，1H)，3.90-3.82(m，2H)，3.60-3.55(m，2H)，2.89-2.78(m，2H)，2.24-2.14(m，5H)，1.88-1.85(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)489。
以与实施例242类似的方式制备以下实施例243。
Figure BDA0001360863250006002
Figure BDA0001360863250006011
中间体R的通用操作
Figure BDA0001360863250006012
步骤1：
(Z)-1-乙酰基-3-(((4-溴-2-氟苯基)氨基)(甲基硫基)亚甲基)哌啶-4-酮
Figure BDA0001360863250006013
在0℃，向经搅拌的1-乙酰基哌啶-4-酮(6.08g，43.09mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加tBuOK(4.83g，43.09mmol)。在室温搅拌30min后，添加4-溴-2-氟-1-异硫氰酸根合-苯(10g，43.09mmol)。将混合物在室温再搅拌3h，然后添加MeI(7.34g，51.71mmol)。将反应混合物加热至40℃且保持1h。用饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭混合物并用EtOAc(100mLx 2)洗涤。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(8.5g，51％)，其为黄色油状物。
步骤2：
1-(3-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250006021
将(Z)-1-乙酰基-3-(((4-溴-2-氟苯基)氨基)(甲基硫基)亚甲基)哌啶-4-酮(8.5g，21.95mmol)和一水合肼(1.65g，32.92mmol)于EtOH(85mL)中的混合物加热至60℃且保持2h。真空浓缩反应混合物，得到标题化合物(中间体R，7.5g，粗制的)，其为白色固体，没有进一步纯化。
实施例244
1-[3-[2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-1-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250006022
步骤1：
1-(3-((2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250006023
向1-(3-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体R，6g，16.99mmol)于1，4-二噁烷(50mL)和水(10mL)中的溶液中添加1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡唑(4.24g，20.39mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1.24g，1.7mmol)和Na2CO3(3.6g，33.98mmol)。在氮气气氛下，将反应混合物加热至100℃且保持12h。冷却至室温后，过滤混合物并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝30∶1)纯化残余物，得到标题化合物(3.8g，63％)，其为棕色固体。
步骤2：
2-(5-乙酰基-3-((2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-2-甲基丙酸乙酯
Figure BDA0001360863250006031
向1-(3-((2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(500mg，l.4mmol)和Cs2CO3(600mg，1.8mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加2-溴-2-甲基丙酸乙酯(320mg，1.6mmol)。将反应混合物加热至80℃且保持16h。冷却至室温后，添加EtOAc(50mL)并用盐水(100mL x 2)洗涤混合物，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(150mg，25％)，其为棕色固体。LCMS M/Z(M+H)469。
步骤3：
1-[3-[2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-1-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250006032
向2-(5-乙酰基-3-((2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-2-甲基丙酸乙酯(150mg，0.3mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加LiBH4(150mg，7.0mmol)。在氮气气氛下，将反应混合物加热至60℃且保持16h。冷却至室温后，添加NaOH(1M，10mL)并用EtOAc(20mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝15∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(50mg，40％)，其为淡棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(s，1H)，7.81-7.61(m，3H)，7.31-7.20(m，2H)，5.00(s，1H)，4.40-4.32(m，2H)，3.83(s，3H)，3.68-3.58(m，4H)，2.98-2.83(m，2H)，2.07-2.05(m，3H)，1.48(s，6H)。LCMS M/Z(M+H)427。
以与实施例244类似的方式制备以下实施例245。
Figure BDA0001360863250006041
中间体S的通用操作
Figure BDA0001360863250006042
步骤1：
1-(3-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250006051
将1-(3-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(4.5g，12.74mol)、甲磺酸四氢呋喃-3-基酯(2.54g，15.29mmol)和Cs2CO3(8.31g，25.48mmol)于DMF(45mL)的混合物加热至90℃且保持12h。冷却至室温后，添加水(50mL)并用DCM(50mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝30∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(3.5g，65％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.03-7.96(m，1H)，7.76-7.61(m，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.21-7.17(m，1H)，4.86-4.84(m，1H)，4.39-4.32(m，2H)，3.99-3.97(m，2H)，3.83-3.66(m，4H)，2.78-2.66(m，2H)，2.24-2.21(m，2H)，2.08-2.04(m，3H)。
步骤2：
1-(3-((2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基)氨基)-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250006052
将1-(3-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(2g，4.73mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂戊环(1.44g，5.67mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.35g，0.47mmol)和KOAc(1.39g，14.18mmol)于1，4-二噁烷(20mL)中的混合物用氮气排气1min。将反应混合物加热至100℃且保持12h。冷却至室温后，添加水(40mL)并用萃取DCM(40mL x 2)混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝30∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(中间体S，1.5g，67％)，其为黄色固体。
实施例246
1-[3-[4-[3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-氟-苯胺基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250006061
步骤3：
4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲醛
Figure BDA0001360863250006062
在0℃，向4-溴-1H-吡唑-3-甲醛(2.0g，11.4mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加氢化钠(60％，0.55g，13.7mmol)并将混合物搅拌30min，然后添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(2.4mL，13.7mmol)并将混合物在室温再搅拌16h。将混合物用水(25mL)淬灭并用DCM(30mL x 3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚/EtOAc＝8∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1g，29％)，其为黄色油状物。
步骤4：
4-溴-3-(二氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
Figure BDA0001360863250006063
在0℃，向4-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-甲醛(800mg，2.6mmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加二乙基氨基三氟化硫(0.87mL，6.6mmol)并将混合物在0℃搅拌16h。用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭混合物并用DCM(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚/EtOAc＝100∶1至50∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(560mg，65％)，其为黄色油状物。
步骤5：
1-(3-((4-(3-(二氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-氟苯基)氨基)-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250006071
向1-(3-((2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基)氨基)-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(中间体S，300mg，0.64mmol)于1，4-二噁烷(8mL)和水(2mL)中的溶液中添加4-溴-3-(二氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(251mg，0.77mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(47mg，0.06mmol)和Na2CO3(207mg，1.9mmol)。将反应混合物加热至120℃且保持16h。冷却至室温后，过滤反应混合物并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝50∶1至20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(80mg，21％)，其为黄色油状物。
步骤6：
1-[3-[4-[3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-氟-苯胺基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250006072
向1-(3-((4-(3-(二氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-氟苯基)氨基)-1-(四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(150mg，0.25mmol)于1，4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，4mL)并将反应混合物在25℃搅拌16h。真空浓缩混合物。添加水(20mL)并用饱和NaHCO3水溶液使混合物呈碱性至pH 7，然后用DCM(10mL x 3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈23-53％/0.1％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(40mg，34％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.87(s，1H)，7.62-7.49(m，1H)，7.27-7.23(m，1H)，7.20-7.15(m，1H)，6.85(t，J＝54Hz，1H)，4.89-4.86(m，1H)，4.44-4.42(m，2H)，4.18-4.15(m，1H)，4.09-4.06(m，1H)，3.98-3.88(m，3H)，3.84-3.79(m，1H)，2.88-2.76(m，2H)，2.39-2.33(m，2H)，2.20-2.14(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)461。
以与实施例246类似的方式制备以下实施例247-249。
Figure BDA0001360863250006081
实施例250
1-[3-[N-苄基-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250006091
在0℃，向(S)-1-[3-[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-1-四氢呋喃-3-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮(实施例178，100mg，0.25mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加氢化钠(60％，20mg，0.49mmol)并将混合物搅拌30min。添加苄基溴(51mg，0.3mmol)并将混合物在室温再搅拌2h。将混合物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈36-66％/0.1％NH4OH/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(45mg，37％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(s，1H)，7.69(s，1H)，7.39-7.19(m，7H)，6.78-6.73(m，2H)，4.96(s，2H)，4.87-3.85(m，1H)，4.00-3.94(m，4H)，3.81-3.66(m，7H)，2.81-2.67(m，2H)，2.28-2.22(m，2H)，2.04-1.85(m，3H)。LCMS M/Z(M+Na)519。
以与实施例250类似的方式制备以下实施例251。
Figure BDA0001360863250006092
实施例252
1-[3-[5-(二氟甲基)-2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]丙-1-酮
Figure BDA0001360863250006101
步骤1：
3-((5-(二氟甲基)-2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250006102
向经搅拌的5-(二氟甲基)-2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺(500mg，2.1mmol)于1，4-二噁烷(8mL)中的溶液中添加3-溴-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(中间体P，961mg，2.5mmol)、2-(二环己基膦基)3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(111mg，0.2mmol)、(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)氯化钯(II)(161mg，0.2mmol)和tBuONa(498mg，5.2mmol)。在氮气气氛下，将反应混合物加热至120℃且保持16h。冷却至室温后，添加水(40mL)用EtOAc(40mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝50∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(600mg，53％)。LCMS M/Z(M+H)548。
步骤2：
N-(5-(二氟甲基)-2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-胺
Figure BDA0001360863250006111
在0℃，向经搅拌的3-((5-(二氟甲基)-2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(150mg，0.2mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.08mL，1.1mmol)于DCM(2mL)中的溶液。将混合物在20℃搅拌15分钟并真空浓缩，得到标题化合物(100mg，粗制的)，其为棕色油状物，没有进一步纯化。
步骤3：
1-[3-[5-(二氟甲基)-2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]丙-1-酮
Figure BDA0001360863250006112
在0℃，向经搅拌的N-(5-(二氟甲基)-2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-胺(100mg，0.2mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.12mL，0.7mmol)于DCM(3mL)中的溶液中逐滴添加丙酰氯(0.02mL，0.25mmol)于DCM(2mL)中的溶液。将反应混合物在20℃搅拌10分钟。添加水(10mL)并用DCM(10mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈30-60％/0.225％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(22mg，19％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38-8.24(m，1H)，8.19-8.10(m，1H)，7.84(s，1H)，7.59(d，J＝2.2Hz，1H)，7.30-7.24(m，1H)，6.90(t，J＝54.8Hz，1H)，4.44-4.38(m，2H)，4.27-4.18(m，1H)，4.00-3.92(m，2H)，3.88(s，3H)，3.76-3.67(m，2H)，3.48-4.42(m，2H)，2.81-2.67(m，2H)，2.44-2.34(m，2H)，1.95-2.06(m，2H)，1.83-1.75(m，2H)，1.02-0.98(m，3H)。LCMSM/Z(M+H)503。
以与实施例252类似的方式制备以下实施例253-255。
Figure BDA0001360863250006121
实施例256
3-[5-(二氟甲基)-2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250006131
向N-(5-(二氟甲基)-2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-胺(100mg，0.2mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加异氰酸三甲基甲硅烷基酯(46mg，0.4mmol)。将反应混合物在26℃搅拌4h并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈30-60％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(11mg，11％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.84(s，1H)，7.59(s，1H)，7.25(d，J＝12.4Hz，1H)，6.89(t，J＝54.8Hz，1H)，6.03(s，2H)，4.26-4.21(m，3H)，3.96-3.94(m，2H)，3.87(s，3H)，3.59-3.56(m，2H)，3.48-3.42(m，2H)，2.68-2.66(m，2H)，2.07-1.95(m，2H)，1.80-1.78(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)490。
以与实施例256类似的方式制备以下实施例257-259。
Figure BDA0001360863250006132
Figure BDA0001360863250006141
实施例260
3-[5-(二氟甲基)-2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250006142
向N-(5-(二氟甲基)-2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-胺(200mg，0.4mmol)和吡啶(0.06mL，2.02mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(244mg，1.21mmol)。将反应混合物在26℃搅拌4h。添加甲胺/THF(2M，0.77mL，1.54mmol)并将反应混合物加热至60℃且再保持12h。真空浓缩混合物。通过反相色谱纯(乙腈26-56％/0.2％甲酸/水)化粗残余物，得到标题化合物(15mg，19％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.12(d，J＝9.2Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.83(s，1H)，7.58(s，1H)，7.25(d，J＝12.8Hz，1H)，6.88(t，J＝54.8Hz，1H)，6.49(d，J＝4.4Hz，1H)，4.25-4.20(m，3H)，3.96-3.93(m，2H)，3.87(s，3H)，3.58-3.56(m，2H)，3.45-3.42(m，2H)，2.68-2.66(m，2H)，2.57-2.55(m，3H)，2.04-1.94(m，2H)，1.79-1.77(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)504。
以与实施例260类似的方式制备以下实施例261-272。
Figure BDA0001360863250006151
Figure BDA0001360863250006161
Figure BDA0001360863250006171
Figure BDA0001360863250006181
实施例273
3-[5-(二氟甲基)-2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-1-(1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-N-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250006182
步骤1：
甲磺酸四氢-2H-噻喃-4-基酯
Figure BDA0001360863250006183
在0℃，向四氢噻喃-4-醇(10g，84.6mmol)和三乙胺(35.4mL，253.8mmol)于DCM(150mL)中的溶液中逐滴添加甲磺酰氯(10.7mL，138.8mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h。添加水(100mL)并用DCM(100mLx2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(17g，粗制的)，其为橙色油状物，没有进一步纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.73-4.69(m，1H)，3.19(s，3H)，2.76-2.63(m，4H)，2.17-2.16(m，2H)，1.87-1.84(m，2H)。
步骤2：
3-溴-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250006191
将3-溴-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(10g，33mmol)、甲磺酸四氢噻喃-4-基酯(8.4g，43mmol)和Cs2CO3(27g，83mmol)于DMF(50mL)中的混合物加热至80℃且保持16h。用EtOAc(300mL)稀释反应混合物，用盐水(200mLx3)洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(自石油醚至石油醚/MTBE/THF＝10∶1∶1的洗脱剂梯度)纯化残余物，得到标题化合物(5.9g，44％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.17(s，2H)，4.15-4.09(m，1H)，3.61-3.59(m，2H)，2.83-2.77(m，2H)，2.71-2.68(m，4H)，2.13-2.10(m，2H)，2.03-1.93(m，2H)，1.41(s，9H)。
步骤3：
3-溴-1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-6，7-二氢-1N-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250006192
在25℃，向3-溴-1-四氢噻喃-4-基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(2g，5.0mmol)于THF(8mL)和水(2mL)中的溶液中添加过硫酸钾(potassiumperoxymonosulfate)(5.8g，9.4mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h。添加水(20mL)并用DCM(20mLx3)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(2.1g，99％)，其为白色固体，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)434。
步骤4：
3-((5-(二氟甲基)-2-氟-4-(1-甲基-1N-吡唑-4-基)苯基)氨基)-1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-6，7-二氢-1N-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250006201
向3-溴-1-(1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(200mg，0.46mmol)于1，4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加5-(二氟甲基)-2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺(133mg，0.55mmol)、(2-二环己基膦基-2＇，6＇-二-异丙氧基-1，1＇-联苯)(2＇-氨基-1，1＇-联苯-2-基)氯化钯(II)(36mg，0.05mmol)、tBuONa(133mg，1.4mmol)和2-(二环己基膦基)3，6-二甲氧基-2＇，4＇，6＇-三异丙基-1，1＇-联苯(25mg，0.05mmol)。在氮气气氛下，将反应混合物加热至120℃且保持16h。冷却至室温后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(148mg，54％)，其为浅黄色固体。LCMS M/Z(M+H)595。
步骤4：
4-(3-((5-(二氟甲基)-2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)四氢-2H-噻喃1，1-二氧化物
Figure BDA0001360863250006202
将3-[5-(二氟甲基)-2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-1-(1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(130mg，0.22mmol)于DCM(1mL)和三氟乙酸(1mL)中的溶液在25℃搅拌1h。真空浓缩反应混合物，得到标题化合物(70mg，粗制的)，其为黄色油状物，没有进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)495。
步骤5：
3-[5-(二氟甲基)-2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-1-(1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-N-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001360863250006211
向N-[5-(二氟甲基)-2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-1-(1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-3-胺(70mg，0.14mmol)、三乙胺(0.08mL，0.57mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加N-甲基咪唑-1-甲酰胺(21mg，0.17mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h。添加水(2mL)并用DCM(2mLx3)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(33mg，41％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.47(s，1H)，7.09(d，J＝12.0Hz，1H)，6.60(t，J＝55.2，1H)，5.91(s，1H)，4.50-4.49(m，1H)，4.32-4.30(m，1H)，4.18(s，2H)，3.98(s，3H)，3.81-3.71(m，4H)，3.07-3.04(m，2H)，2.84(d，J＝4.4Hz，3H)，2.74-2.72(m，2H)，2.56-2.53(m，4H)。LCMS M/Z(M+H)552。
以与实施例273类似的方式准备以下实施例274。
Figure BDA0001360863250006212
中间体T的通用操作
Figure BDA0001360863250006221
步骤1：
3-溴-1-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001360863250006222
向3-溴-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(20.0g，66.19mmol)于二噁烷(100mL)中的溶液中添加2-溴丙酸乙酯(13.18g，72.81mmol)和Cs2CO3(64.7g，198.57mmol)。将反应混合物加热至120℃且保持16h。冷却至室温后，添加水(100mL)并用EtOAc(100mLx3)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(自石油醚/MTBE/THF＝10∶1∶1至2∶1∶1的洗脱剂梯度)纯化粗残余物，得到标题化合物(7.3g，27％)，其为透明油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.20(q，J＝7.2Hz，1H)，4.22-4.08(m，4H)，3.67-3.53(m，2H)，2.73-2.59(m，2H)，1.61(d，J＝7.2Hz，3H)，1.42(s，9H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2：
2-(5-乙酰基-3-溴-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)丙酸乙酯
Figure BDA0001360863250006231
在0℃，向3-溴-1-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)-6，7-2氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(1.9g，4.7mmol)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(10mL)。将混合物在室温搅拌2h。真空浓缩混合物并将残余物再溶于DMF(10mL)。将混合物冷却至0℃，然后逐滴添加三乙胺(2.7g，26.4mmol)和乙酸酐(0.68g，6.62mmol)。将混合物在室温再搅拌0.5h。用水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(50mLx3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝50∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(1.3g，57％)，其为透明油状物。LCMS M/Z(M+H)344。
步骤3：
1-(3-溴-1-(1-羟基丙-2-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250006232
在0℃，向2-(5-乙酰基-3-溴-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)丙酸乙酯(1.3g，3.78mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NaBH4(0.71g，18.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。用盐水(10mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(10mLx3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(0.8g，70％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.92-4.87(m，1H)，4.34-4.19(m，3H)，3.74-3.65(m，2H)，3.55-3.51(m，2H)，2.80-2.66(m，2H)，2.09-2.88(m，3H)，1.30(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例275
1-[3-[3-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-1-(2-羟基-1-甲基-乙基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250006241
向1-(3-溴-1-(1-羟基丙-2-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(0.25g，0.80mmol)于1，4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺(0.18g，0.95mmol)、(2-二环己基膦基-2＇，6＇-二-异丙氧基-1，1＇-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(0.07g，0.08mmol)、tBuONa(0.23g，2.39mmol)和2-(二环己基膦基)3，6-二甲氧基-2＇，4＇，6＇-三异丙基-1，1＇-联苯(0.04g，0.08mmol)。在氮气气氛下，将反应混合物加热至120℃且保持16h。冷却至室温后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液.通过反相色谱(乙腈26-56％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(24mg，6％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40-8.36(m，1H)，7.93(s，1H)，7.36(s，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.13-7.08(m，1H)，4.85-4.82(m，1H)，4.38-4.29(m，2H)，4.18-4.10(m，1H)，3.85(s，3H)，3.67-3.38(m，4H)，2.75-2.63(m，2H)，2.09-2.07(m，3H)，1.34-1.32(m，3H)。
以与实施例275类似的方式制备以下实施例276。
Figure BDA0001360863250006242
实施例277
1-[3-[2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250006251
步骤1：
1-(3-((2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-1-(3-((苯基磺酰基)甲基)四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮
Figure BDA0001360863250006252
向1-(3-((2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(400mg，1.13mmol)和Cs2CO3(368mg，1.13mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加(E)-3-((苯基磺酰基)亚甲基)四氢呋喃(506mg，2.26mmol)。将反应混合物在20℃搅拌12h。添加水(20mL)并用DCM(20mLx2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物，得到标题化合物(100mg，15％)，其为浅黄色固体。LCMS M/Z(M+H)579。
步骤2：
1-[3-[2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮
Figure BDA0001360863250006253
向1-(3-((2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-1-(3-((苯基磺酰基)甲基)四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(90mg，0.16mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加Mg(19mg，0.78mmol)和HgCl2(8mg，0.03mmol)。将反应混合物在20℃在超声下搅拌20min并在20℃再搅拌12h。添加水(40mL)并用DCM(40mLx2)萃取混合物。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱(乙腈33-63％/0.2％甲酸/水)纯化粗残余物，得到标题化合物(10mg，15％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(s，1H)，7.31(s，1H)，7.57-7.45(m，1H)，7.28-7.20(m，2H)，4.47-4.30(m，3H)，4.04-3.97(m，3H)，3.90(s，3H)，3.82-3.75(m，2H)，2.95-2.84(m，2H)，2.72-2.71(m，1H)，2.33-2.30(m，1H)，2.20-2.14(m，3H)，1.55-1.54(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)439。
以与实施例50、224、244和246类似的方式分别制备以下实施例278-300、301-302、303-304和305-310。
Figure BDA0001360863250006261
Figure BDA0001360863250006271
Figure BDA0001360863250006281
Figure BDA0001360863250006291
Figure BDA0001360863250006301
Figure BDA0001360863250006311
Figure BDA0001360863250006321
Figure BDA0001360863250006331
Figure BDA0001360863250006341
实施例311
代表性式(II)化合物对抗CBP/EP300的抑制活性可使用已知方法或使用以下测定方案之一进行评价。
使用CBP TR-FRET结合测定法测量抑制剂的IC50
将经His/Flag表位标记的CBP克隆，表达并纯化至均质。通过使用TR-FRET测定技术(Perkin-Elmer)监测生物素化的小分子化合物与靶标的接合来评估CBP结合和抑制。具体而言，在384孔中，在DMSO(最终0.2％DMSO)或DMSO中的化合物稀释系列的存在下，在50mMHEPES(pH 7.5)、50mM NaCl、1mM TCEP、0.01％(w/v)BSA和0.008％(w/v)Brij-35中，ProxiPlate CBP(最终4nM)与生物素-配体(最终60nM)组合。在室温培育10分钟后，添加Eu-W1024抗-6xHis抗体(Perkin Elmer AD0110)和SureLightTM别藻蓝蛋白-链霉亲和素(APC-SA，Perkin Elmer CR130-100)，使得最终浓度分别为0.2nMolar抗体和50nMolar APC-SA。平衡20分钟后，在Envision仪器上读取板并使用四参数非线性曲线拟合计算IC50。
使用BRD4 AlphaLisa结合测定法测量抑制剂的IC50
将经His/Flag表位标记的BRD4 BD142-168克隆，表达并纯化至均质。通过使用AlphaLisa技术(Perkin-Elmer)监测生物素化的H4-四乙酰基肽(New England Peptide，NEP2069-1/13)与靶标的接合来评估BRD4结合和抑制。具体而言，在384孔中，在DMSO(最终1.2％DMSO)或DMSO中的化合物稀释系列的存在下，在40mM HEPES(pH 7.0)、40mM NaCl、1mMDTT、0.01％(w/v)BSA和0.008％(w/v)Brij-35中，ProxiPlate BRD4(BD1)(最终30nM)与肽(最终200nM)组合。在室温培育20分钟后，添加Alpha链霉亲和素供体珠粒和AlphaLisa抗-Flag受体珠粒，使得最终浓度分别为10μg/mL。平衡3小时后，在Envision仪器上读取板并使用四参数非线性曲线拟合计算IC50。
MV-4-11细胞中的MYC_RPL19 QuantiGene测定
QuantiGene 2.0试剂系统，Affymetrix：HUMAN MYCN；V-myc骨髓细胞瘤病毒相关癌基因，成神经细胞瘤来源的(禽类)；NM_005378 SA-15008。将10,000个MV-4-11细胞(GNE自备)铺板于75ul完全培养基中：RPMI-1640(GNE自备)，10％FBS(Life Technologies，目录编号10082)，1％Pen-strep(GNE自备)，在96孔透明平底板(Costar，目录编号3595)中。历时4小时，在37℃以1∶3系列稀释10点剂量响应添加25μl化合物，最终的DMSO浓度＝0.2％。然后根据测定试剂盒的方案将细胞裂解并在-80℃冷冻。翌日，通过以下列顺序组合以下试剂制备适当体积的工作探针组：无核酸酶水、裂解混合物、阻断试剂和2.0探针组(MYC或RPL19)。在捕获板上的每个测定孔中添加20μl工作探针组，然后将80μl裂解物转移到测定板中。将捕获板置于55℃培养箱中进行过夜杂交(16-20小时)。翌日，根据制造商的建议制备洗涤缓冲液。将捕获板用300μl/孔的1X洗涤缓冲液洗涤3次。然后将100μl预扩增剂添加到板中，在55℃培育60分钟。培育后，将捕获板用300μl/孔的1X洗涤缓冲液洗涤3次，并将100μl扩增剂添加到板中，在55℃培育60分钟。将捕获板再次用300μl/孔的1X洗涤缓冲液洗涤3次，并将100μl标记探针添加到板中，在50℃培育60分钟。然后将捕获板用300μl/孔的1X洗涤缓冲液洗涤3次，并向板的每个孔中添加100μl 2.0底物。将板在室温在暗处培育5分钟，并使用发光方案在Envision上读取，积分时间设定为0.2秒。
来自上述三种测定法的代表性式(II)化合物的数据提供于下表(所有单位以μM计)。
Figure BDA0001360863250006351
Figure BDA0001360863250006361
Figure BDA0001360863250006371
Figure BDA0001360863250006381
Figure BDA0001360863250006391
Figure BDA0001360863250006401
Figure BDA0001360863250006411
Figure BDA0001360863250006421
Figure BDA0001360863250006431
Figure BDA0001360863250006441
Figure BDA0001360863250006451
CBP/EP300抑制剂治疗纤维化疾病的实施例
本申请所述纤维化实验的结果示于图1-14。
细胞培养：将胶原1涂覆的384孔板(BD Biosciences cat#356667)在含有0.5％胎牛血清(Sigma cat#F2442)的50μl DMEM(Genentech)中以2000个细胞/孔用正常人肺成纤维细胞(Lonza cat#CC-2512)接种。16小时后，将所指示的化合物以8倍稀释系列添加至终浓度为10μM至0.005nM的细胞中。1小时后，将TGFβ(Genentech)添加至细胞，使的终浓度为10ng/ml。所有处理一式两份进行。
动物研究：通过皮下植入渗透泵(Alzet cat#1007D)将博来霉素施用于小鼠。施用博来霉素后，通过口服管饲法用化合物处理小鼠。小鼠接受：MCT媒介物(0.5％w/v甲基纤维素，0.2％w/v聚山梨酯80)；MCT中的G0272，5mg/kg，每天两次；MCT中的G0272，15mg/kg，每天两次；MCT中的G5049，5mg/kg，每天两次；MCT中的G5049，15mg/kg，每天两次；MCT中的G3486，15mg/kg，每天两次；或MCTG中的3486，45mg/kg，每天两次。为了标记新合成的胶原蛋白，以两剂量腹膜内注射35ml/kg重水(Sigma Aldrich，cat#151882)，并在饮用水中提供重水。在研究终止时，通过异氟烷麻醉下的眼球后出血收集血液样品并将小鼠进行安乐死。将右上肺叶置于玻璃小瓶中并在液氮中快速冷冻以进行质谱分析。将右下肺叶置于RNAlater中以进行表达分析，并在-20℃冷冻。
肺羟基脯氨酸测定：将肺解冻后，在80℃干燥过夜，然后在110℃于6N HCl中水解过夜。本段的其余部分由KineMed，Emeryville(CA)实施。100μl组织水解物的等分试样接受含有1μg2H3标记的羟基脯氨酸(D3-OHP；反式-4-羟基-L-脯氨酸-2，5，5-d3；CDN)的尖峰(spike)，然后真空干燥并将其混悬于50％乙腈、50mM K2HPO4和五氟苄基溴的溶液中，然后温育。将衍生物萃取至乙酸乙酯中，除去顶层并通过真空离心干燥。为了乙酰化羟基脯氨酸的羟基部分，将样品与乙腈、N-甲基-N-[叔丁基二甲基-甲硅烷基]三氟乙酰胺和甲基咪唑的溶液一起温育。将该物质在石油醚中进行萃取并用Na2SO4干燥。通过以负化学电离模式进行的GC/MS分析衍生的羟基脯氨酸。对具有质荷比(m/z)445、446、447和448的离子进行选择离子监测，其包括来自羟基脯氨酸的所有碳-氢键。将向羟基脯氨酸掺入2H计算为具有一个高于天然丰度分数的过量质量单位(EM1)的分子的摩尔分数。将分数胶原合成(f)计算为，在存在的体内水分富集时，蛋白质结合的羟基脯氨酸中的EM1值与可能的最大值的比值。先前已经描述了该方法(Gardner，J.L.，et al.，Measurement of liver collagensynthesis by heavy water labeling：effects of profibrotic toxicants andantifibrotic interventions.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2007.292(6)：p.G1695-705)。另外，通过比较每个样品中表示D3-OHP内标的m3 448m/z通道的丰度与m0 445m/z离子的丰度，确定每个组织样品中的羟基脯氨酸含量。在样品旁边分析了一组具有已知OHP/D3-OHP浓度比的标准品。使用前述方法确定血浆中的2H2O富集(Previs SF，Hazey JW，Diraison F，Beylot M，David F，Brunengraber H(1996)Assay of thedeuterium enrichment of water via acetylene.J Mass Spectrom 31：639-642.)。通过在80℃过夜温育从血浆中大略蒸发体内水分。然后将样品在10M NaOH和丙酮中混合，然后第二次过夜温育。在GCMS分析之前，将该物质在己烷中萃取并用Na2SO4干燥。
RNA分离：对于培养的细胞，用TGFβ和CBP/p300抑制剂处理24小时后，根据制造商的说明书，用Turbocapture 384mRNA试剂盒(Qiagen cat#72271)分离mRNA，并用30μl洗脱缓冲液洗脱。对于肺，将组织解冻，从RNAlater中除去，在GentleMACS M管(MiltenyiBiotec cat#130-093-236)中均质化，并根据制造商的说明书用RNeasy 96试剂盒(Qiagencat#74182)提取RNA。
表达分析：用培养细胞14μl mRNA和肺的150ng RNA合成第一链cDNA。根据制造商方案使用高容量cDNA逆转录试剂盒(Life Technologies cat#4368814)。使用1.25μlcDNA，Taqman测定(Life Technologies cat#4331182)以0.2X的终浓度和Taqman PreampMaster Mix(Life Technologies cat#4488593)进行特异性靶标扩增，随后根据FluidigmqPCR(Fluidigm Corp)进行稀释。将样品和测定与加载缓冲液混合，并根据制造商的说明书加载到192.24IFCs(Fluidigm cat#100-6266)上。使用IFC控制器RX(Fluidigm)混合反应，然后使用Biomark系统(Fluidigm)进行扩增和测量。对于培养的细胞，使用ΔCt方法确定每个靶基因的相对表达，使用Excel软件(Microsoft)归一化为HPRT1的Ct。为了生成热图(heat map)，使用Excel将在CBP/p300抑制剂存在的情况下每个基因的TGFβ介导的表达增加除以在CBP/p300抑制剂不存在的情况下的增加(即(2-ΔCt，SMI+TGFb-2-ΔCt，SMI，无TGFb)/(2-ΔCt，TGFb-2-ΔCt，无TGFb))。使用Prism软件(Graphpad)生成2-ΔCt值的线图。对于肺，使用ΔΔCt方法测定每个靶基因的相对表达，归一化为GAPDH的Ct和媒介物对照组。使用Excel软件(Microsoft)生成热图。
虽然已经描述了许多实施方案，但是可改变这些实施例以提供利用本申请所述的化合物和方法的其它实施方案。因此，本发明的范围由所附权利要求而非通过实施例的方式所表示的具体实施方案来限定。
序列表
<110>
<120>
<130> P32387-WO
<140>
<141>
<150> PCT/CN2014/092380
<151> 2014-11-27
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 381
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Glu Asn Lys Phe Ser Ala Lys Arg Leu Gln Thr Thr Arg Leu Gly Asn
1 5 10 15
His Leu Glu Asp Arg Val Asn Lys Phe Leu Arg Arg Gln Asn His Pro
20 25 30
Glu Ala Gly Glu Val Phe Val Arg Val Val Ala Ser Ser Asp Lys Thr
35 40 45
Val Glu Val Lys Pro Gly Met Lys Ser Arg Phe Val Asp Ser Gly Glu
50 55 60
Met Ser Glu Ser Phe Pro Tyr Arg Thr Lys Ala Leu Phe Ala Phe Glu
65 70 75 80
Glu Ile Asp Gly Val Asp Val Cys Phe Phe Gly Met His Val Gln Glu
85 90 95
Tyr Gly Ser Asp Cys Pro Pro Pro Asn Thr Arg Arg Val Tyr Ile Ser
100 105 110
Tyr Leu Asp Ser Ile His Phe Phe Arg Pro Arg Cys Leu Arg Thr Ala
115 120 125
Val Tyr His Glu Ile Leu Ile Gly Tyr Leu Glu Tyr Val Lys Lys Leu
130 135 140
Gly Tyr Val Thr Gly His Ile Trp Ala Cys Pro Pro Ser Glu Gly Asp
145 150 155 160
Asp Tyr Ile Phe His Cys His Pro Pro Asp Gln Lys Ile Pro Lys Pro
165 170 175
Lys Arg Leu Gln Glu Trp Tyr Lys Lys Met Leu Asp Lys Ala Phe Ala
180 185 190
Glu Arg Ile Ile His Asp Tyr Lys Asp Ile Phe Lys Gln Ala Thr Glu
195 200 205
Asp Arg Leu Thr Ser Ala Lys Glu Leu Pro Tyr Phe Glu Gly Asp Phe
210 215 220
Trp Pro Asn Val Leu Glu Glu Ser Ile Lys Glu Leu Glu Gln Glu Glu
225 230 235 240
Glu Glu Arg Lys Lys Glu Glu Ser Thr Ala Ala Ser Glu Thr Thr Glu
245 250 255
Gly Ser Gln Gly Asp Ser Lys Asn Ala Lys Lys Lys Asn Asn Lys Lys
260 265 270
Thr Asn Lys Asn Lys Ser Ser Ile Ser Arg Ala Asn Lys Lys Lys Pro
275 280 285
Ser Met Pro Asn Val Ser Asn Asp Leu Ser Gln Lys Leu Tyr Ala Thr
290 295 300
Met Glu Lys His Lys Glu Val Phe Phe Val Ile His Leu His Ala Gly
305 310 315 320
Pro Val Ile Asn Thr Leu Pro Pro Ile Val Asp Pro Asp Pro Leu Leu
325 330 335
Ser Cys Asp Leu Met Asp Gly Arg Asp Ala Phe Leu Thr Leu Ala Arg
340 345 350
Asp Lys His Trp Glu Phe Ser Ser Leu Arg Arg Ser Lys Trp Ser Thr
355 360 365
Leu Cys Met Leu Val Glu Leu His Thr Gln Gly Gln Asp
370 375 380
<210> 2
<211> 380
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2
Glu Asn Lys Phe Ser Ala Lys Arg Leu Pro Ser Thr Arg Leu Gly Thr
1 5 10 15
Phe Leu Glu Asn Arg Val Asn Asp Phe Leu Arg Arg Gln Asn His Pro
20 25 30
Glu Ser Gly Glu Val Thr Val Arg Val Val His Ala Ser Asp Lys Thr
35 40 45
Val Glu Val Lys Pro Gly Met Lys Ala Arg Phe Val Asp Ser Gly Glu
50 55 60
Met Ala Glu Ser Phe Pro Tyr Arg Thr Lys Ala Leu Phe Ala Phe Glu
65 70 75 80
Glu Ile Asp Gly Val Asp Leu Cys Phe Phe Gly Met His Val Gln Glu
85 90 95
Tyr Gly Ser Asp Cys Pro Pro Pro Asn Gln Arg Arg Val Tyr Ile Ser
100 105 110
Tyr Leu Asp Ser Val His Phe Phe Arg Pro Lys Cys Leu Arg Thr Ala
115 120 125
Val Tyr His Glu Ile Leu Ile Gly Tyr Leu Glu Tyr Val Lys Lys Leu
130 135 140
Gly Tyr Thr Thr Gly His Ile Trp Ala Cys Pro Pro Ser Glu Gly Asp
145 150 155 160
Asp Tyr Ile Phe His Cys His Pro Pro Asp Gln Lys Ile Pro Lys Pro
165 170 175
Lys Arg Leu Gln Glu Trp Tyr Lys Lys Met Leu Asp Lys Ala Val Ser
180 185 190
Glu Arg Ile Val His Asp Tyr Lys Asp Ile Phe Lys Gln Ala Thr Glu
195 200 205
Asp Arg Leu Thr Ser Ala Lys Glu Leu Pro Tyr Phe Glu Gly Asp Phe
210 215 220
Trp Pro Asn Val Leu Glu Glu Ser Ile Lys Glu Leu Glu Gln Glu Glu
225 230 235 240
Glu Glu Arg Lys Arg Glu Glu Asn Thr Ser Asn Glu Ser Thr Asp Val
245 250 255
Thr Lys Gly Asp Ser Lys Asn Ala Lys Lys Lys Asn Asn Lys Lys Thr
260 265 270
Ser Lys Asn Lys Ser Ser Leu Ser Arg Gly Asn Lys Lys Lys Pro Gly
275 280 285
Met Pro Asn Val Ser Asn Asp Leu Ser Gln Lys Leu Tyr Ala Thr Met
290 295 300
Glu Lys His Lys Glu Val Phe Phe Val Ile Arg Leu Ile Ala Gly Pro
305 310 315 320
Ala Ala Asn Ser Leu Pro Pro Ile Val Asp Pro Asp Pro Leu Ile Pro
325 330 335
Cys Asp Leu Met Asp Gly Arg Asp Ala Phe Leu Thr Leu Ala Arg Asp
340 345 350
Lys His Leu Glu Phe Ser Ser Leu Arg Arg Ala Gln Trp Ser Thr Met
355 360 365
Cys Met Leu Val Glu Leu His Thr Gln Ser Gln Asp
370 375 380

Claims (105)

1.一种式(I)或式(II)化合物或其盐：
Figure FDA0002538902790000011
其中：
式(I)的R1为C1-12烷基、3-12元碳环和3-12元杂环，其中R1的每个C1-12烷基、3-12元碳环和3-12元杂环任选取代有一个或多个基团Rb；
式(I)的R2选自C6-C20芳基和-(C6-C20芳基)-(C1-C20杂芳基)，其中每个C6-C20芳基和-(C6-C20芳基)-(C1-C20杂芳基)独立任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc；
式(I)的R3为C1-12烷基或3-12元碳环，其中R3的每个C1-12烷基和3-12元碳环任选取代有一个或多个基团Re；或
式(I)的R2和R3与它们所连接的氮一起形成3-12元杂环，所述杂环任选取代有一个或多个基团Re；
式(I)的R4为3-5元杂环、甲基噻二唑、甲基噁二唑、-C(O)-N(Rh)2、-C(O)-Rh、-C(O)-O-Rh或-S(O)2-Rh；
式(I)的每个Rb独立选自氧代、C1-6烷基、碳环基、杂环基、-F、-CN、-O-Rc、-C(O)-Rc和-S(O)2-Rc，其中任意C1-6烷基、碳环基和杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素和-CN；
式(I)的每个Rc独立选自氢、C1-6烷基和碳环基，其中任意C1-6烷基和碳环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素；
式(I)的每个Re独立选自氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、-F、-Cl、-CN、-O-Rf、-C(O)-O-Rf和-S(O)2-Rf，其中任意C1-6烷基、C2-6烯基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、-N(Rf)2、-CN、-C(O)-N(Rf)2、-O-Rf、-S(O)2-Rf、-N(Rf)-C(O)-Rf、碳环和任选取代有一个或多个独立选自卤素的基团的C1-6烷基；
式(I)的每个Rf独立选自氢和C1-6烷基，其中任意C1-6烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素；
式(I)的每个Rh独立选自氢、C1-4烷基和C2-5环烷基，其中每个C1-4烷基和C2-5环烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素；且
式(II)的R1选自C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(C6-C20芳基)-(C1-C20杂芳基)和-(C1-C20杂芳基)-(C1-C20杂芳基)，其中每个C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(C6-C20芳基)-(C1-C20杂芳基)和-(C1-C20杂芳基)-(C1-C20杂芳基)独立任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc、氧代、-F、-Cl、-Br、-N(Ra)2、-CN、-C(O)-N(Ra)2、-S(O)2-N(Ra)2、-O-Ra、-C(O)-Ra、-S(O)2-Ra、-N(Ra)-C(O)-Ra和-N(Ra)-S(O)2-Ra；
式(II)的R2为C1-12烷基、C2-12烯基、3-12元碳环和3-12元杂环，其中R2的每个C1-12烷基、C2-12烯基、3-12元碳环和3-12元杂环任选取代有一个或多个基团Rb；
式(II)的R3为C1-4烷基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基；
式(II)的每个Ra独立选自氢、C1-6烷基和碳环基，其中每个C1-6烷基和碳环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：C1-6烷氧基；
式(II)的每个Rb独立选自氧代、C1-6烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、-F、-CN、-C(O)-N(Rc)2、-O-Rc、-C(O)-Rc和-S(O)2-Rc，其中任意C1-6烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素和C1-6烷基；
式(II)的每个Rc独立选自氢、C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中任意C1-6烷基、碳环基和杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素、-N(Rd)2、-CN、-C(O)-N(Rd)2、-O-Rd、N(Rd)-S(O)2-Rd和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、-N(Rd)2和-O-Rd；且
式(II)的每个Rd独立选自氢和C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素和C1-6烷氧基；或两个Rd与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：C1-3烷基；
条件是当R2为羧基甲基或2-羧基乙基时，R1不为未经取代的苯基；
其中Ra、Rb、Rc或Re的任意碳环基为具有3至20个碳原子的饱和、部分不饱和或芳族环系；
其中Rb、Rc、Rd或Re的任意杂环基包括3-12个环原子且包括单环、二环、三环和螺环系统，其中环原子为碳，且一至五个环原子为选自氮、硫和氧的杂原子；
其中Rb或Re的任意芳基为单环、二环或三环碳环系统，其包括稠环，其中系统中的至少一个环为芳族的，具有6-20个碳原子；且
其中Rb或Re的任意杂芳基为具有5至14个环原子的单环、二环或三环系统，其中至少一个环是芳族的且含有至少一个选自氮、硫或氧的杂原子。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I)化合物或其盐：
Figure FDA0002538902790000031
其中：
R1为C1-12烷基、3-12元碳环和3-12元杂环，其中R1的每个C1-12烷基、3-12元碳环和3-12元杂环任选取代有一个或多个基团Rb；
R2选自C6-C20芳基和-(C6-C20芳基)-(C1-C20杂芳基)，其中每个C6-C20芳基和-(C6-C20芳基)-(C1-C20杂芳基)独立任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc；
R3为C1-12烷基或3-12元碳环，其中R3的每个C1-12烷基和3-12元碳环任选取代有一个或多个基团Re；或
R2和R3与它们所连接的氮一起形成3-12元杂环，所述杂环任选取代有一个或多个基团Re；
R4为3-5元杂环、甲基噻二唑、甲基噁二唑、-C(O)-N(Rh)2、-C(O)-Rh、-C(O)-O-Rh或-S(O)2-Rh；
每个Rb独立选自氧代、C1-6烷基、碳环基、杂环基、-F、-CN、-O-Rc、-C(O)-Rc和-S(O)2-Rc，其中任意C1-6烷基、碳环基和杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素和-CN；
每个Rc独立选自氢、C1-6烷基和碳环基，其中任意C1-6烷基和碳环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素；
每个Re独立选自氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、-F、-Cl、-CN、-O-Rf、-C(O)-O-Rf和-S(O)2-Rf，其中任意C1-6烷基、C2-6烯基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、-N(Rf)2、-CN、-C(O)-N(Rf)2、-O-Rf、-S(O)2-Rf、-N(Rf)-C(O)-Rf、碳环和任选取代有一个或多个独立选自卤素的基团的C1-6烷基；
每个Rf独立选自氢和C1-6烷基，其中任意C1-6烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素；
每个Rh独立选自氢、C1-4烷基和C2-5环烷基，其中每个C1-4烷基和C2-5环烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素；
其中Rb、Rc或Re的任意碳环基为具有3至20个碳原子的饱和、部分不饱和或芳族环系；
其中Rb或Re的任意杂环基包括3-12个环原子且包括单环、二环、三环和螺环系统，其中环原子为碳，且一至五个环原子为选自氮、硫和氧的杂原子；
其中Re的任意芳基为单环、二环或三环碳环系统，其包括稠环，其中系统中的至少一个环为芳族的，具有6-20个碳原子；且
其中Re的任意杂芳基为具有5至14个环原子的单环、二环或三环系统，其中至少一个环是芳族的且含有至少一个选自氮、硫或氧的杂原子。
3.权利要求2的化合物，其中R1为C1-12烷基或3-12元杂环，其中R1的每个C1-12烷基和3-12元杂环任选取代有一个或多个基团Rb。
4.权利要求2的化合物，其中R1为甲基或4-6元杂环，其中R1的每个甲基和4-6元杂环任选取代有一个或多个基团Rb。
5.权利要求2的化合物，其中R1为甲基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基，其中R1的每个甲基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基任选取代有一个或多个基团Rb。
6.权利要求2的化合物，其中R1为甲基或环丙基甲基。
7.权利要求2的化合物，其中R1为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基，且每个Rb独立选自甲基、乙酰基和氧代。
8.权利要求2的化合物，其中R1为环己基、芳基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧硫杂戊环基、二氧硫杂环己烷基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基或氧杂环庚烷基，且每个Rb独立选自氧代、C1-6烷基、-ORc、-C(O)-Rc、氧杂环丁烷基、-S(O)2-Rc和-CH2CN。
9.权利要求2的化合物，其中R1选自：
Figure FDA0002538902790000051
10.权利要求2的化合物，其中R1为：
Figure FDA0002538902790000052
11.权利要求2-10中任一项的化合物，其中R2为任选取代有一个或多个独立选自Rc的取代基的C6-C20芳基，且R3为C1-12烷基或3-12元碳环，其中R3的每个C1-12烷基和3-12元碳环任选取代有一个或多个基团Re。
12.权利要求2-10中任一项的化合物，其中R2为任选取代有一个或多个独立选自Rc的取代基的苯基，且R3为甲基或苯基，其中R3的每个甲基和苯基任选取代有一个或多个基团Re。
13.权利要求11的化合物，其中Rc为任选取代有甲基的5元杂环基；且R3为苄基、甲基、氰基甲基或苯基。
14.权利要求11的化合物，其中Rc为任选取代有甲基的吡唑基；且R3为苄基、甲基、氰基甲基或苯基。
15.权利要求2-10中任一项的化合物，其中R2和R3与它们所连接的氮一起形成3-12元杂环，所述杂环任选取代有一个或多个基团Re。
16.权利要求2-10中任一项的化合物，其中R2和R3与它们所连接的氮一起形成二环杂环，所述二环杂环任选取代有一个或多个基团Re。
17.权利要求2-10中任一项的化合物，其中R2和R3与它们所连接的氮一起形成9或10元二环杂环，所述9或10元二环杂环任选取代有一个或多个基团Re。
18.权利要求2-10中任一项的化合物，其中R2和R3与它们所连接的氮一起形成9或10元二环杂环，所述9或10元二环杂环任选取代有一个或多个基团Re；且其中所述9或10元二环杂环包含至少一个芳族环。
19.权利要求18的化合物，其中所述至少一个芳族环为苯并环。
20.权利要求18的化合物，其中-NR2R3一起选自：
Figure FDA0002538902790000061
且其中每个-NR2R3任选取代有一个或多个基团Re。
21.权利要求2-10中任一项的化合物，其中-NR2R3一起选自：
Figure FDA0002538902790000062
Figure FDA0002538902790000071
Figure FDA0002538902790000081
Figure FDA0002538902790000091
Figure FDA0002538902790000101
Figure FDA0002538902790000111
22.权利要求2-10中任一项的化合物，其中R3为C1-12烷基或3-12元碳环，其中R3的每个C1-12烷基和3-12元碳环任选取代有一个或多个基团Re。
23.权利要求2-10中任一项的化合物，其中R3为甲基或苯基，其中R3的每个甲基和苯基任选取代有一个或多个基团Re。
24.权利要求2-10中任一项的化合物，其中R3为苄基、甲基、氰基甲基或苯基。
25.权利要求2-10、13、14、19和20中任一项的化合物，其中R4为3-5元杂环、甲基噻二唑、甲基噁二唑、-C(O)-N(Rh)2、-C(O)-Rh、-C(O)-O-Rh或-S(O)2-Rh。
26.权利要求25的化合物，其中每个Rh独立选自氢、C1-4烷基和C2-5环烷基，其中每个C1-4烷基和C2-5环烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素。
27.权利要求2-10、13、14、19、20和26中任一项的化合物，其中R4为乙酰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲氧基羰基、丙酰基、环丙基羰基、甲基磺酰基、丁酰基、二氟乙酰基、噻二唑或异噻唑。
28.权利要求2-10、13、14、19、20和26中任一项的化合物，其中R4为经取代的或未经取代的乙酰基、丙酰基、丁酰基、环丙基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲氧基羰基、甲基磺酰基、二氟乙酰基、噻二唑、甲基噻二唑、噁二唑、甲基噁二唑或异噁唑。
29.权利要求2-10、13、14、19、20和26中任一项的化合物，其中R4选自：
Figure FDA0002538902790000121
30.权利要求2的化合物，其中：
R1为甲基或4-6元杂环，其中R1的每个甲基和4-6元杂环任选取代有一个或多个基团Rb；
R2为苯基，其任选取代有一个或多个独立选自Rc的取代基；且
R3为甲基或苯基，其中R3的每个甲基和苯基任选取代有一个或多个基团Re。
31.权利要求2的化合物，其中：
R1为甲基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基，其中R1的每个甲基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基任选取代有一个或多个基团Rb；
R2为苯基，其任选取代有一个或多个独立选自Rc的取代基；且
R3为甲基或苯基，其中R3的每个甲基和苯基任选取代有一个或多个基团Re。
32.权利要求2的化合物，其中：
R1为甲基或4-6元杂环，其中R1的每个甲基和4-6元杂环任选取代有一个或多个基团Rb；且
R2和R3与它们所连接的氮一起形成9或10元二环杂环，所述9或10元二环杂环任选取代有一个或多个基团Re。
33.权利要求2的化合物，其中：
R1为四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基，其中R1的每个四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基任选取代有一个或多个基团Rb；且
R2和R3与它们所连接的氮一起形成9或10元二环杂环，所述9或10元二环杂环任选取代有一个或多个基团Re。
34.权利要求2的化合物，其中R1为甲基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基，其中R1的每个甲基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基任选取代有一个或多个基团Rb；且-NR2R3一起选自：
Figure FDA0002538902790000131
Figure FDA0002538902790000141
Figure FDA0002538902790000151
Figure FDA0002538902790000161
Figure FDA0002538902790000171
Figure FDA0002538902790000181
35.权利要求2的化合物，其中：
R1为甲基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基，其中R1的每个甲基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基任选取代有一个或多个基团Rb
R2为苯基，其任选取代有一个或多个独立选自Rc的取代基；
R3为甲基或苯基，其中R3的每个甲基和苯基任选取代有一个或多个基团Re；且
R4为乙酰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲氧基羰基、丙酰基、环丙基羰基、甲基磺酰基、丁酰基、二氟乙酰基、噻二唑或异噻唑。
36.权利要求2的化合物，其中：
R1为甲基或4-6元杂环，其中R1的每个甲基和4-6元杂环任选取代有一个或多个基团Rb；
R2和R3与它们所连接的氮一起形成9或10元二环杂环，所述9或10元二环杂环任选取代有一个或多个基团Re；且
R4为乙酰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲氧基羰基、丙酰基、环丙基羰基、甲基磺酰基、丁酰基、二氟乙酰基、噻二唑或异噻唑。
37.权利要求2的化合物，其中：
R1为甲基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基，其中R1的每个甲基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基任选取代有一个或多个基团Rb；
R2和R3与它们所连接的氮一起形成9或10元二环杂环，所述9或10元二环杂环任选取代有一个或多个基团Re；且
R4为乙酰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲氧基羰基、丙酰基、环丙基羰基、甲基磺酰基、丁酰基、二氟乙酰基、噻二唑或异噻唑。
38.权利要求2的化合物，其中：
R1为甲基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基，其中R1的每个甲基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基任选取代有一个或多个基团Rb；
-NR2R3一起选自：
Figure FDA0002538902790000201
Figure FDA0002538902790000211
Figure FDA0002538902790000221
Figure FDA0002538902790000231
Figure FDA0002538902790000241
且
R4为乙酰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲氧基羰基、丙酰基、环丙基羰基、甲基磺酰基、丁酰基、二氟乙酰基、噻二唑或异噻唑。
39.一种化合物，所述化合物选自：
Figure FDA0002538902790000251
Figure FDA0002538902790000261
Figure FDA0002538902790000271
Figure FDA0002538902790000281
Figure FDA0002538902790000291
Figure FDA0002538902790000301
Figure FDA0002538902790000311
Figure FDA0002538902790000321
Figure FDA0002538902790000331
Figure FDA0002538902790000341
Figure FDA0002538902790000351
Figure FDA0002538902790000361
Figure FDA0002538902790000371
Figure FDA0002538902790000381
Figure FDA0002538902790000391
Figure FDA0002538902790000401
Figure FDA0002538902790000411
Figure FDA0002538902790000421
Figure FDA0002538902790000431
Figure FDA0002538902790000441
Figure FDA0002538902790000451
Figure FDA0002538902790000461
Figure FDA0002538902790000471
Figure FDA0002538902790000481
Figure FDA0002538902790000491
Figure FDA0002538902790000501
或其盐。
40.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(II)化合物或其盐：
Figure FDA0002538902790000502
其中：
R1选自C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(C6-C20芳基)-(C1-C20杂芳基)和-(C1-C20杂芳基)-(C1-C20杂芳基)，其中每个C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(C6-C20芳基)-(C1-C20杂芳基)和-(C1-C20杂芳基)-(C1-C20杂芳基)独立任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc、氧代、-F、-Cl、-Br、-N(Ra)2、-CN、-C(O)-N(Ra)2、-S(O)2-N(Ra)2、-O-Ra、-C(O)-Ra、-S(O)2-Ra、-N(Ra)-C(O)-Ra和-N(Ra)-S(O)2-Ra；
R2为C1-12烷基、C2-12烯基、3-12元碳环和3-12元杂环，其中R2的每个C1-12烷基、C2-12烯基、3-12元碳环和3-12元杂环任选取代有一个或多个基团Rb；
R3为C1-4烷基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基；
每个Ra独立选自氢、C1-6烷基和碳环基，其中每个C1-6烷基和碳环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：C1-6烷氧基；
每个Rb独立选自氧代、C1-6烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、-F、-CN、-C(O)-N(Rc)2、-O-Rc、-C(O)-Rc和-S(O)2-Rc，其中任意C1-6烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素和C1-6烷基；
每个Rc独立选自氢、C1-6烷基、碳环基和杂环基，其中任意C1-6烷基、碳环基和杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素、-N(Rd)2、-CN、-C(O)-N(Rd)2、-O-Rd、N(Rd)-S(O)2-Rd和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、-N(Rd)2和-O-Rd；
每个Rd独立选自氢和C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素和C1-6烷氧基；或两个Rd与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：C1-3烷基；
条件是当R2为羧基甲基或2-羧基乙基时，R1不为未经取代的苯基；
其中Ra、Rb或Rc的任意碳环基为具有3至20个碳原子的饱和、部分不饱和或芳族环系；
其中Rb、Rc或Rd的任意杂环基包括3-12个环原子且包括单环、二环、三环和螺环系统，其中环原子为碳，且一至五个环原子为选自氮、硫和氧的杂原子；
其中Rb的任意芳基为单环、二环或三环碳环系统，其包括稠环，其中系统中的至少一个环为芳族的，具有6-20个碳原子；且
其中Rb的任意杂芳基为具有5至14个环原子的单环、二环或三环系统，其中至少一个环是芳族的且含有至少一个选自氮、硫或氧的杂原子。
41.权利要求40的化合物，其中：R1选自C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(C6-C20芳基)-(C1-C20杂芳基)和-(C1-C20杂芳基)-(C1-C20杂芳基)，其中每个C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(C6-C20芳基)-(C1-C20杂芳基)和-(C1-C20杂芳基)-(C1-C20杂芳基)任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc、氧代、-F、-Cl、-Br、-N(Ra)2、-CN、-C(O)-N(Ra)2、-O-Ra、-C(O)-Ra和-S(O)2-Ra。
42.权利要求40的化合物，其中：R1选自-(C6-C20芳基)-(C1-C20杂芳基)和-(C1-C20杂芳基)-(C1-C20杂芳基)，其中每个-(C6-C20芳基)-(C1-C20杂芳基)和-(C1-C20杂芳基)-(C1-C20杂芳基)任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc、氧代、-F、-Cl、-Br、-N(Ra)2、-CN、-C(O)-N(Ra)2、-O-Ra、-C(O)-Ra和-S(O)2-Ra。
43.权利要求40的化合物，其中：R1选自C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其中每个C6-C20芳基和C1-C20杂芳任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc、氧代、-F、-Cl、-Br、-N(Ra)2、-CN、-C(O)-N(Ra)2、-O-Ra、-C(O)-Ra和-S(O)2-Ra。
44.权利要求40的化合物，其中：R1选自芳基，所述芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc、-F、-Cl、-Br、-N(Ra)2、-CN、-C(O)-N(Ra)2、-S(O)2-N(Ra)2、-O-Ra、-C(O)-Ra、-S(O)2-Ra、-N(Ra)-C(O)-Ra和-N(Ra)-S(O)2-Ra。
45.权利要求40的化合物，其中：R1选自杂芳基，所述杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc、-F、-Cl、-Br、-N(Ra)2、-CN、-C(O)-N(Ra)2、-S(O)2-N(Ra)2、-O-Ra、-C(O)-Ra、-S(O)2-Ra、-N(Ra)-C(O)-Ra和-N(Ra)-S(O)2-Ra。
46.权利要求40的化合物，其中：R1为苯基，所述苯基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc、-F、-Cl、-Br、-N(Ra)2、-CN、-C(O)-N(Ra)2、-S(O)2-N(Ra)2、-O-Ra、-C(O)-Ra、-S(O)2-Ra、-N(Ra)-C(O)-Ra和-N(Ra)-S(O)2-Ra。
47.权利要求40的化合物，其中：每个Rb独立选自氧代、C1-6烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、-F、-CN、-C(O)-N(Rc)2、-O-Rc和-S(O)2-Rc。
48.权利要求40的化合物，其中：每个Rc独立选自C1-6烷基、碳环基和杂环基。
49.权利要求40的化合物，其中：R1选自：
Figure FDA0002538902790000521
Figure FDA0002538902790000531
Figure FDA0002538902790000541
Figure FDA0002538902790000551
Figure FDA0002538902790000561
Figure FDA0002538902790000571
Figure FDA0002538902790000581
50.权利要求40的化合物，其中：R1为苯基-吡唑基、吡唑基、苯基-三唑基、吲唑基、苯基-噁唑基、苯基、吡啶基-吡唑基、四氢化萘基、吡啶基、3,4-二氢异喹啉-1-酮、苯基-苯基、苯基-吡啶基、苯基-异噁唑基、苯基-环己烯基、苯基-环己基、苯基-噻唑基和苯基-嘧啶基，其中每个苯基、吡唑基、三唑基、吲唑基、噁唑基、吡啶基、四氢化萘基、3,4-二氢异喹啉-1-酮、异噁唑基、环己烯基、环己基、噻唑基和嘧啶基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc、氧代、-F、-Cl、-Br、-N(Ra)2、-CN、-C(O)-N(Ra)2、-O-Ra、-C(O)-Ra和-S(O)2-Ra。
51.权利要求40的化合物，其中：R1为苯基-吡唑基、吡唑基、苯基-三唑基、吲唑基、苯基-噁唑基、苯基、吡啶基-吡唑基、四氢化萘基、吡啶基、3,4-二氢异喹啉-1-酮、苯基-苯基、苯基-吡啶基、苯基-异噁唑基、苯基-环己烯基、苯基-环己基、苯基-噻唑基和苯基-嘧啶基，其中每个苯基、吡唑基、三唑基、吲唑基、噁唑基、吡啶基、四氢化萘基、3,4-二氢异喹啉-1-酮、异噁唑基、环己烯基、环己基、噻唑基和嘧啶基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc、氧代、-F、-Cl、-Br、-N(Ra)2、-CN、-C(O)-N(Ra)2、-O-Ra、-C(O)-Ra和-S(O)2-Ra，且R2为甲基、乙基、异丙基、环丙基甲基、2-甲氧基乙基、苄基、N-甲基乙酰胺、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、N-乙基乙酰胺、4-吡啶基甲基、环丙基、1-苯基乙基、噁唑-5-基甲基、(1-甲基-3-哌啶基)甲基、丙酰胺、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-甲基-乙基、丁腈、丙腈、2,2-二氟环丙基甲基、(E)-戊-3-烯基、乙基-2-乙酸酯、2-(3-哌啶基)乙基、2-(1-甲基-3-哌啶基)乙基、1-(1-甲基吡唑-3-基)乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-氟环丙基甲基、1-甲基环丙基甲基、2-苯基乙基、3-丙酰胺、2-丙烯基、2-(氨基羰基)乙基、2-氰基乙基、N-乙基氨基羰基甲基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、3-甲基苯基、四氢呋喃-3-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基甲基或四氢吡喃-4-基。
52.权利要求40的化合物，其中：R1为苯基-吡唑基、吡唑基、苯基-三唑基、吲唑基、苯基-噁唑基、苯基、吡啶基-吡唑基、四氢化萘基、吡啶基、3,4-二氢异喹啉-1-酮、苯基-苯基、苯基-吡啶基、苯基-异噁唑基、苯基-环己烯基、苯基-环己基、苯基-噻唑基和苯基-嘧啶基，其中每个苯基、吡唑基、三唑基、吲唑基、噁唑基、吡啶基、四氢化萘基、3,4-二氢异喹啉-1-酮、异噁唑基、环己烯基、环己基、噻唑基和嘧啶基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc、氧代、-F、-Cl、-Br、-N(Ra)2、-CN、-C(O)-N(Ra)2、-O-Ra、-C(O)-Ra和-S(O)2-Ra，且R2为甲基、环丙基甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟环丙基甲基、2-(氨基羰基)乙基、3,3,3-三氟丙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-氟环丙基甲基、1-甲基环丙基甲基、2-氰基乙基、2-甲氧基乙基、噁唑-5-基甲基、N-乙基氨基羰基甲基、苯乙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、四氢呋喃-3-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基甲基或四氢吡喃-4-基。
53.权利要求40的化合物，其中：R1为苯基-吡唑基、吡唑基、苯基-三唑基、吲唑基、苯基-噁唑基、苯基、吡啶基-吡唑基、四氢化萘基、吡啶基、3,4-二氢异喹啉-1-酮、苯基-苯基、苯基-吡啶基、苯基-异噁唑基、苯基-环己烯基、苯基-环己基、苯基-噻唑基和苯基-嘧啶基，其中每个苯基、吡唑基、三唑基、吲唑基、噁唑基、吡啶基、四氢化萘基、3,4-二氢异喹啉-1-酮、异噁唑基、环己烯基、环己基、噻唑基和嘧啶基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：Rc、氧代、-F、-Cl、-Br、-N(Ra)2、-CN、-C(O)-N(Ra)2、-O-Ra、-C(O)-Ra和-S(O)2-Ra和R2为甲基、环丙基甲基、四氢呋喃-3-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基甲基或四氢吡喃-4-基。
54.权利要求40-53中任一项的化合物，其中R2为C1-12烷基、C2-12烯基、3-12元碳环、3-12元杂环，其中R2的每个C1-12烷基、C2-12烯基、3-12元碳环和3-12元杂环任选取代有一个或多个基团Rb。
55.权利要求40-53中任一项的化合物，其中R2为C1-6烷基、C2-6烯基、3-6元碳环或3-6元杂环，其中R2的每个C1-6烷基、C2-6烯基、3-6元碳环和3-6元杂环任选取代有一个或多个基团Rb。
56.权利要求40-53中任一项的化合物，其中R2为甲基、乙基、异丙基、环丙基甲基、2-甲氧基乙基、苄基、N-甲基乙酰胺、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、N-乙基乙酰胺、4-吡啶基甲基、环丙基、1-苯基乙基、噁唑-5-基甲基、(1-甲基-3-哌啶基)甲基、丙酰胺、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-甲基-乙基、丁腈、丙腈、2,2-二氟环丙基甲基、(E)-戊-3-烯基、乙基-2-乙酸酯、2-(3-哌啶基)乙基、2-(1-甲基-3-哌啶基)乙基、1-(1-甲基吡唑-3-基)乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-氟环丙基甲基、1-甲基环丙基甲基、2-苯基乙基、3-丙酰胺、2-丙烯基、2-(氨基羰基)乙基、2-氰基乙基、N-乙基氨基羰基甲基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、3-甲基苯基、四氢呋喃-3-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基甲基或四氢吡喃-4-基。
57.权利要求40-53中任一项的化合物，其中R2为甲基、环丙基甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟环丙基甲基、2-(氨基羰基)乙基、3,3,3-三氟丙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-氟环丙基甲基、1-甲基环丙基甲基、2-氰基乙基、2-甲氧基乙基、噁唑-5-基甲基、N-乙基氨基羰基甲基、苯乙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、四氢呋喃-3-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基甲基或四氢吡喃-4-基。
58.权利要求40-53中任一项的化合物，其中R2为甲基、环丙基甲基、四氢呋喃-3-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基甲基或四氢吡喃-4-基。
59.权利要求40-53中任一项的化合物，其中R2为：
Figure FDA0002538902790000611
60.一种化合物，所述化合物选自：
Figure FDA0002538902790000612
Figure FDA0002538902790000621
Figure FDA0002538902790000631
Figure FDA0002538902790000641
Figure FDA0002538902790000651
Figure FDA0002538902790000661
Figure FDA0002538902790000671
Figure FDA0002538902790000681
Figure FDA0002538902790000691
Figure FDA0002538902790000701
Figure FDA0002538902790000711
Figure FDA0002538902790000721
Figure FDA0002538902790000731
Figure FDA0002538902790000741
Figure FDA0002538902790000751
Figure FDA0002538902790000761
或其盐。
61.权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物具有式(I)：
Figure FDA0002538902790000762
其中
R1为甲基或4-6元杂环，其中R1的每个甲基和4-6元杂环任选取代有一个或多个基团Rb；
R2和R3与它们所连接的氮一起形成3-12元杂环，所述杂环任选取代有一个或多个基团Re；
R4选自：
Figure FDA0002538902790000771
式(I)的每个Rb独立选自氧代、C1-6烷基、碳环基、杂环基、-F、-CN、-O-Rc、-C(O)-Rc和-S(O)2-Rc，其中任意C1-6烷基、碳环基和杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素和-CN；且
式(I)的每个Rc独立选自氢、C1-6烷基和碳环基，其中任意C1-6烷基和碳环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素；
式(I)的每个Re独立选自氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、-F、-Cl、-CN、-O-Rf、-C(O)-O-Rf和-S(O)2-Rf，其中任意C1-6烷基、C2-6烯基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：氧代、卤素、-N(Rf)2、-CN、-C(O)-N(Rf)2、-O-Rf、-S(O)2-Rf、碳环和任选取代有一个或多个独立选自卤素的基团的C1-6烷基；且
式(I)的每个Rf独立选自氢和C1-6烷基，其中任意C1-6烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素；
其中Ra、Rb、Rc、Rd或Re的任意碳环基为具有3至20个碳原子的饱和、部分不饱和或芳族环系；
其中Ra、Rb、Rc、Rd或Re的任意杂环基包括3-12个环原子且包括单环、二环、三环和螺环系统，其中环原子为碳，且一至五个环原子为选自氮、硫和氧的杂原子；
其中Ra、Rb、Rc、Rd或Re的任意芳基为单环、二环或三环碳环系统，其包括稠环，其中系统中的至少一个环为芳族的，具有6-20个碳原子；且
其中Ra、Rb、Rc、Rd或Re的任意杂芳基为具有5至14个环原子的单环、二环或三环系统，其中至少一个环是芳族的且含有至少一个选自氮、硫或氧的杂原子。
62.权利要求61的化合物，其中R1为甲基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基，其中R1的每个甲基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基任选取代有一个或多个基团Rb。
63.权利要求61的化合物，其中R1为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧硫杂戊环基、哌啶基或吡咯烷基，且每个Rb独立选自甲基、乙酰基和氧代。
64.权利要求61的化合物，其中R1为：
Figure FDA0002538902790000781
65.权利要求61-64中任一项的化合物，其中R2和R3与它们所连接的氮一起形成9或10元二环杂环，所述杂环任选取代有一个或多个基团Re。
66.权利要求61-64中任一项的化合物，其中R2和R3与它们所连接的氮一起形成9或10元二环杂环，所述杂环任选取代有一个或多个基团Re；且其中所述9或10元二环杂环包含至少一个芳族环。
67.权利要求66的化合物，其中所述至少一个芳族环为苯并环。
68.权利要求66的化合物，其中-NR2R3一起选自：
Figure FDA0002538902790000782
且其中每个-NR2R3任选取代有一个或多个基团Re。
69.权利要求61-64中任一项的化合物，其中-NR2R3一起选自：
Figure FDA0002538902790000783
Figure FDA0002538902790000791
Figure FDA0002538902790000801
Figure FDA0002538902790000811
Figure FDA0002538902790000821
Figure FDA0002538902790000831
70.权利要求61-64、67和68中任一项的化合物，其中R4选自：
Figure FDA0002538902790000841
71.一种化合物，所述化合物选自：
3-[7-(二氟甲氧基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-[7-氰基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-N-甲基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-[7-氰基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-[6-(1,5-二甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-N-甲基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酰胺；和
3-[7-(二氟甲基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酰胺；
或其盐。
72.一种组合物，其包含权利要求1-71中任一项的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的佐剂、载体或媒介物。
73.权利要求72的组合物，其与另外的治疗剂组合。
74.权利要求73的组合物，其中所述另外的治疗剂为化疗剂。
75.权利要求1-71中任一项的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗动物中CBP和/或EP300介导的病症的药物中的用途。
76.权利要求75的用途，其中所述病症为癌症、炎性病症或自身免疫性疾病。
77.权利要求76的用途，其中所述癌症选自听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性T细胞性白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、子宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥散性大B细胞淋巴瘤、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肿瘤、纤维肉瘤、滤泡淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、胶质肉瘤、重链疾病、头颈癌、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、T细胞或B-细胞源性淋巴恶性肿瘤、髓质癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、成骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和威尔姆斯氏肿瘤。
78.权利要求76的用途，其中所述癌症为异常增殖性变化。
79.权利要求76的用途，其中所述癌症为实体肿瘤。
80.权利要求76的用途，其中所述癌症为癌瘤。
81.权利要求76的用途，其中所述癌症为肉瘤。
82.权利要求76的用途，其中所述癌症选自肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌和黑素瘤。
83.权利要求76的用途，其中所述炎性病症或自身免疫性疾病选自艾迪生病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、贝切特病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺疾病、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞性动脉炎、纤维化、肾小球性肾炎、肝血管闭塞、肝炎、垂体炎、免疫缺陷综合征、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥反应、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、败血症、系统性红斑狼疮、多发性大动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、血管炎和韦格纳肉芽肿。
84.权利要求1-71中任一项的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于增加动物中包括细胞毒性剂的癌症治疗的疗效的药物中的用途。
85.权利要求84的用途，还包括向所述动物施用细胞毒性剂。
86.权利要求1-71中任一项的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于延长动物中对癌症疗法的响应持续时间的药物中的用途，其中当施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐时，对癌症疗法的响应持续时间，比不存在施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐的情况下对癌症疗法的响应持续时间延长。
87.权利要求1-71中任一项的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐和细胞毒性剂在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
88.权利要求87的用途，其中所述细胞毒性剂选自抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促细胞凋亡剂、LDH-A的抑制剂、脂肪酸生物合成的抑制剂、细胞周期信号传导抑制剂、HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂和癌症代谢的抑制剂。
89.权利要求87的用途，其中所述细胞毒性剂为紫杉烷。
90.权利要求89的用途，其中所述紫杉烷为紫杉醇或多西他赛。
91.权利要求87的用途，其中所述细胞毒性剂为铂剂。
92.权利要求91的用途，其中所述细胞毒性剂为EGFR的拮抗剂。
93.权利要求92的用途，其中所述EGFR的拮抗剂为N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺或其药学上可接受的盐。
94.权利要求87的用途，其中所述细胞毒性剂为RAF抑制剂。
95.权利要求94的用途，其中所述RAF抑制剂为BRAF或CRAF抑制剂。
96.权利要求94的用途，其中所述RAF抑制剂为威罗菲尼。
97.权利要求87的用途，其中所述细胞毒性剂为PI3K抑制剂。
98.CBP和/或EP300抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于治疗动物中CBP和/或EP300介导的病症的药物中的用途，其中所述CBP和/或EP300抑制剂为如权利要求2-39或60-70中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其中所述CBP和/或EP300抑制剂为如权利要求40-60中任一项所述的式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
99.权利要求98的用途，其中所述CBP和/或EP300介导的病症为纤维化疾病。
100.权利要求99的用途，其中所述纤维化疾病选自肺纤维化、硅肺病、囊性纤维化、肾纤维化、肝纤维化、肝硬化、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、心内膜纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大量纤维化、肾源性全身纤维化、克罗恩病、瘢痕疙瘩、心肌梗塞、系统性硬化和关节纤维化。
101.权利要求98的用途，其中所述CBP和/或EP300介导的病症为纤维化肺病。
102.权利要求101的用途，其中所述纤维化肺病选自特发性肺纤维化、纤维化间质性肺病、间质性肺炎、非特异性间质性肺炎的纤维变性、囊性纤维化、肺纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)和肺动脉高压。
103.权利要求102的用途，其中所述纤维化肺病为特发性肺纤维化。
104.权利要求98-103中任一项的用途，其中所述CBP和/或EP300抑制剂为权利要求2-39中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
105.权利要求98-103中任一项的用途，其中所述CBP和/或EP300抑制剂为权利要求40-60中任一项的式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
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