CN113646002A - 环amp反应元件结合蛋白(cbp)和/或300kda腺病毒e1a结合蛋白(p300)降解化合物和使用方法 - Google Patents

环amp反应元件结合蛋白(cbp)和/或300kda腺病毒e1a结合蛋白(p300)降解化合物和使用方法 Download PDF

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Abstract

二价化合物组合物包含一种或多种二价化合物。二价化合物包含结合至降解标签的环AMP反应元件结合蛋白(CBP)和/或300kDa腺病毒EIA结合蛋白(P300)配体(CBP/P300配体)。使用二价化合物的方法是治疗有需要的受试者的某些疾病。本发明公开了鉴定此类二价化合物的方法。

Description

环AMP反应元件结合蛋白(CBP)和/或300KDA腺病毒E1A结合蛋 白(P300)降解化合物和使用方法
发明背景
本发明涉及二价化合物(例如双功能小分子化合物)，含有一种或多种二价化合物的 组合物，以及在有需要的受试者中治疗某些疾病的使用方法。本发明还涉及鉴定这种二价化合物的方法。
发明内容
根据本发明的一个方面，本文公开的二价化合物包括结合到降解标签的环AMP反应 元件结合蛋白(CBP)和/或300kDa腺病毒E1A结合蛋白(P300)配体，或其药学上可接受的盐 或类似物。
在一个实施方式中，所述CBP/P300配体能够结合至CBP/P300蛋白，其包括CBP/P300、 CBP/P300突变体、CBP/P300缺失或CBP/P300融合蛋白。
在一个实施方式中，所述CBP/P300配体为CBP/P300抑制剂或CBP/P300抑制剂的部分。
在另外的实施方式中，所述CBP/P300配体选自下组：GNE-781、GNE-272、GNE-207、CPD 4d、CPD(S)-8、CPD(R)-2、CPD 6、CPD 19、XDM-CBP、I-CBP112、TPOP146、 CPI-637、SGC-CBP30、CPD 11、CPD 41、CPD 30、CPD 5、CPD 29、CPD 27、C646、 A-485、萘酚-AS-E、MYBMIM、CCS1477、HBS1、OHM1、KCN1、ICG-001、YH249、 YH250，和其类似物。
在另外的实施方式中，所述降解标签结合至泛素连接酶或为导致CBP/P300蛋白错折 叠的疏水基团或标签。
在另外的实施方式中，泛素连接酶为E3连接酶。
在另外的实施方式中，所述E3连接酶选自下组：cereblon E3连接酶、VHL E3连接酶、 IAP连接酶、MDM2连接酶、TRIM24连接酶、TRIM21连接酶、KEAP1连接酶、DCAF16 连接酶、RNF4连接酶、RNF114连接酶和AhR连接酶。
在另外的实施方式中，所述降解标签选自下组：泊马度胺(pomalidomide)、沙利度胺、 来那度胺、VHL-1、金刚烷、1-((4，4，5，5，5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬烷、nutlin-3a、RG7112、 RG7338、AMG232、AA-115、乌苯美司(bestatin)、MV-1、LCL161、CPD36、GDC-0152、CRBN-1、CRBN-2、CRBN-3、CRBN-4、CRBN-5、CRBN-6、CRBN-7、CRBN-8、CRBN-9、 CRBN-10、CRBN-11和其类似物。
在另外的实施方式中，所述CBP/P300配体通过连接头部分结合至降解标签。
在另外的实施方式中，所述CBP/P300配体包括式1部分：
Figure BDA0003234790650000021
其中，
所述二价化合物的连接头部分结合至R2；
X1和X3独立地选自：C和N，限定条件是：X1和X3中至少一个为C并且X1和X3中至多 一个为N；
X2选自：CR’、O和NR’，其中
R’选自：H、任选取代的C1-C8烷基和任选取代的3-10元碳环基；
A选自：无、CR4R5、CO、O、S、SO、SO2和NR4，其中
R4和R5独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选 取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任 选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷氧基、任选取代的3-10元碳环基氨基、任 选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Ar和R4、Ar和R5、和/或R4和R5与它们所连接的原子一起形成任选取代的3-20元环烷基环或杂环基环；
Ar选自：芳基、杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、三环芳基、三环杂芳基，其各自 被R1取代以及任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氢、卤素、氧代基、 CN、NO2、OR6、SR6、NR6R7、OCOR6、OCO2R6、OCONR6R7、COR6、CO2R6、CONR6R7、 SOR6、SO2R6、SO2NR6R7、NR8CO2R6、NR8COR6、NR8C(O)NR6R7、NR8SOR6、NR8SO2R6、 NR8SO2NR6R7、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、 任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、 任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷 氧基、任选取代的3-10元碳环基氨基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任 选取代的杂芳基，其中
R6、R7和R8独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选 取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-08烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取 代的杂芳基，或者
R6和R7、R6和R8和与他们连接的原子一起形成4-20元杂环基环；
R1选自：氢、卤素、CN、NO2、OR9、SR9、NR9R10、OCOR9、OCO2R9、OCONR9R10、 COR9、CO2R9、CONR9R10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR11CO2R9、NR11COR9、 NR11C(O)NR9R10、NR11SOR9、NR11SO2R9、NR11SO2NR9R10、任选取代的C1-C8烷基、任 选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任 选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷氧基、任选取代的3-10元碳环基氨基、任 选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R9、R10和R11独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任 选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取 代的杂芳基，或者
R9和R10、R9和R11和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；
R2连接至所述二价化合物的“连接头”部分，并且选自：无、R”O、R”S、R”NR12、R”OC(O)、 R”OC(O)O、R”OCONR12、R”C(O)、R”C(O)O、R”CONR12、R”S(O)、R”S(O)2、R”SO2NR12、 R”NR13C (O)O、R”NR13C(O)、R”NR13C(O)NR12、R”NR13S(O)、R”NR13S(O)2、R”NR13S(O)2NR12、 任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代 的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的 C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选 取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳 基，其中，
R”为无，或选自以下的二价部分：任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的C1-C8羟基亚烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10 元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的 C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取 代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R12和R13独立地选自：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、 任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂 芳基，或
R12和R13和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；以及
R3选自：氢、COR14、CO2R14、CONR14R15、SOR14、SO2R14、SO2NR14R15、任选取 代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3-6元环烷基、 任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R14和R15独立地选自：氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取 代的C2-C6炔基、任选取代的3-6元环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基和 任选取代的杂芳基，或者
R14和R15和与它们连接的原子一起形成4-20元杂环基环。
在另外的实施方式中，X1为C；和X2和X3为N。式I为式1A：
Figure BDA0003234790650000031
其中，
A、Ar、R1、R2和R3同式1中。
在另外的实施方式中，A-Ar-R1为式A1部分：
Figure BDA0003234790650000041
其中，
A和R1同式1中。
X选自：CR”’和N，其中
R”’和选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取 代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基 氨基、任选取代的3-6元环烷基、任选取代的3-6元环烷基氧基、任选取代的3-6元环烷基 氨基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；以及
Ra任选地与A形成环，并且选自：无、氢、卤素、RbNR16、RbOR16、RbSR16、RbNR16R17、RbOCOR16、RbOCO2R16、RbOCONR16R17、RbCOR16、RbCO2R16、RbCONR16R17、RbSOR16、 RbSO2R16、RbSO2NR16R17、RbNR18CO2R16、RbNR18COR16、RbNR18C(O)NR16R17、 RbNR18SOR16、RbNR18SO2R16、RbNR18SO2NR16R17、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的 C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8炔基、 任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取 代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
Rb为无，或选自以下的二价或三价部分：任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的C1-C8羟基亚烷基、任 选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳 基；
R16、R17和R18独立地选自：无、氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、 任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基 C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任 选取代的杂芳基，或者
R16和R17、R16和R18和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基环或杂环基环；
在另外的实施方式中，A为无。
在另外的实施方式中，A为无；Ar为双环芳基或双环杂芳基；以及A-Ar-R1为式A2或A3部分：
Figure BDA0003234790650000042
其中，
R1同式1中。
在另外的实施方式中，A为NR4，其中，
R4选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的 3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在另外的实施方式中，A为NR4；且A-Ar-R1为式A4、A5或A6部分：
Figure BDA0003234790650000051
其中，
R1同式1中。
在另外的实施方式中，R1选自：任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在另外的实施方式中，R1选自：任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在另外的实施方式中，R1选自：任选取代的吡唑和任选取代的吡啶基。
在另外的实施方式中，R2选自：任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的3-10元碳环基、 任选取代的4-8元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在另外的实施方式中，R3选自：COR14和CONR14R15。
在另外的实施方式中，R3选自：COMe和CONHMe。
在另外的实施方式中，所述CBP/P300配体包括式2部分：
Figure BDA0003234790650000052
其中，
所述二价化合物的连接头部分结合至R1；以及
X1和X3独立地选自：C和N，限定条件是：X1和X3中至少一个为C并且X1和X3中至多 一个为N；
X2选自：CR’、O和NR’，其中
R’选自：H、任选取代的C1-C8烷基和任选取代的3-10元碳环；
A选自：无、CR4R5、CO、O、S、SO、SO2和NR4，其中
R4和R5独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、 任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任 选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷氧基、任选取代的3-10元碳环基氨基、任 选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Ar和R4、Ar和R5、和/或R4和R5与它们所连接的原子一起形成任选取代的3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；
Ar选自：芳基、杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、三环芳基、三环杂芳基，其各自 被R1取代以及任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氢、卤素、氧代基、 CN、NO2、OR6、SR6、NR6R7、OCOR6、OCO2R6、OCONR6R7、COR6、CO2R6、CONR6R7、 SOR6、SO2R6、SO2NR6R7、NR8CO2R6、NR8COR6、NR8C(O)NR6R7、NR8SOR6、NR8SO2R6、 NR8SO2NR6R7、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、 任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、 任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷 氧基、任选取代的3-10元碳环基氨基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任 选取代的杂芳基，其中
R6、R7和R8独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选 取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基、和任选 取代的杂芳基，或者
R6和R7、R6和R8和与他们连接的原子一起形成4-20元杂环基环；以及
R1连接至所述二价化合物的“连接头”部分，并且选自：无、R”O、R”S、R”NR9、R”OC(O)、 R”OC(O)O、R”OCONR9、R”C(O)、R”C(O)O、R”CONR9、R”S(O)、R”S(O)2、R”SO2NR9、 R”NR10C(O)O、R”NR10C(O)、R”NR10C(O)NR9、R”NR10S(O)、R”NR10S(O)2、R”NR10S(O)2NR9、 任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代 的3-10元碳环基、任选取代的4-8元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中，
R”为无，或选自以下的二价部分：任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的C1-C8羟基亚烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10 元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的 C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取 代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R9和R10独立地选自：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的 C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、 任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂 芳基，或
R9和R10和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；以及
R2选自：氢、卤素、CN、NO2、OR11、SR11、NR11R12、OCOR11、OCO2R11、OCONR11R12、 COR11、CO2R11、CONR11R12、SOR11、SO2R11、SO2NR11R12、NR13CO2R11、NR13COR11、 NR13C(O)NR11R12、NR13SOR11、NR13SO2R11、NR13SO2NR11R12、任选取代的C1-C8烷基、 任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任 选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷氧基、任选取代的3-10元碳环基氨基、任 选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R11、R12和R13独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任 选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取 代的杂芳基，或者
R11和R12、R11和R13和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；以及
R3选自：氢、COR14、CO2R14、CONR14R15、SOR14、SO2R14、SO2NR14R15、任选取 代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3-6元环烷基、 任选取代的4-6元杂环基，其中
R14和R15独立地选自：氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取 代的C2-C6炔基、任选取代的3-6元环烷基、和任选取代的4-6元杂环基，或者
R14和R15和与它们连接的原子一起形成4-6元杂环基环。
在另外的实施方式中，X1为C；且X2和X3为N。式2为式2A：
Figure BDA0003234790650000071
其中，
A、Ar、R1、R2和R3同式2中。
在另外的实施方式中，A-Ar-R1为式B1部分：
Figure BDA0003234790650000072
其中，
*表示与所述二价化合物的连接头部分的连接；
A和R1同式2中；
X选自：CR”’和N，其中
R”’和选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取 代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基 氨基、任选取代的3-6元环烷基、任选取代的3-6元环烷基、任选取代的3-6元环烷基氧基、 任选取代的3-6元环烷基氨基、任选取代的4-6元杂环基；以及
Ra任选地与A形成环，并且选自：无、氢、卤素、RbNR16、RbOR16、RbSR16、RbNR16R17、RbOCOR16、RbOCO2R16、RbOCONR16R17、RbCOR16、RbCO2R16、RbCONR16R17、RbSOR16、 RbSO2R16、RbSO2NR16R17、RbNR18CO2R16、RbNR18COR16、RbNR18C(O)NR16R17、 RbNR18SOR16、RbNR18SO2R16、RbNR18SO2NR16R17、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的 C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔 基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任 选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
Rb为无，或选自以下的二价或三价部分：任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的C1-C8羟基亚烷基、任 选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳 基；
R16、R17和R18独立地选自：无、键、氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基 氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基 和任选取代的杂芳基，或者
R16和R17、R16和R18和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环。
在另外的实施方式中，A为无。
在另外的实施方式中，A为无；Ar为双环芳基或双环杂芳基；且A-Ar-R1为式B2或B3部分：
Figure BDA0003234790650000081
具甲，
*表示与所述二价化合物的连接头部分的连接；以及
R1同式2中。
在另外的实施方式中，A为NR4，其中
R4选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的 3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在另外的实施方式中，A为NR4；且A-Ar-R1为式B4、B5或B6部分：
Figure BDA0003234790650000082
其中，
*表示与所述二价化合物的连接头部分的连接；以及
R1同式2中。
在另外的实施方式中，R1选自：任选取代的3-10元亚碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在另外的实施方式中，R1选自：任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在另外的实施方式中，R1选自：任选取代的吡唑和任选取代的吡啶基。
在另外的实施方式中，R2选自：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在另外的实施方式中，R3选自：COR14和CONR14R15。
在另外的实施方式中，R3选自：COMe和CONHMe。
在另外的实施方式中，所述CBP/P300配体衍生自下述的任一种：
Figure BDA0003234790650000091
在另外的实施方式中，所述CBP/P300配体衍生自下述CBP/P300抑制剂：C646、萘酚-AS-E、化合物1-10、MYBMIM、CCS1477、ICG-001、YH249、YH250、HBS1、OHM1、 和KCN1。
在另外的实施方式中，所述CBP/P300配体选自下组：
Figure BDA0003234790650000092
Figure BDA0003234790650000101
在另外的实施方式中，所述降解标签为选自下组的部分：式5A、5B、5C和5D
Figure BDA0003234790650000102
其中，
V、W和X各自独立地选自CR2和N；
Y选自：CO、CR3R4、N＝CR3和N＝N；
Z选自：无、CO、CR5R6、NR5、O、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C1-C10亚烯基、任选取代的C1-C10亚炔基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、 任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环 烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺 杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；优选地，Z选自：无、CH2、CH＝CH、C≡C、 NH和O；
R1和R2独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3至 6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基；
R3和R4独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3 至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基；或R3和R4和与它们连接地原子一起形成3-6元 碳环基或4-6元杂环基；以及
R5和R6独立地选自：无、氢、卤素、氧代基、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代 的C1-C6烷基、任选取代的3至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基；或R5和R6和与它们 连接地原子一起形成3-6元碳环基或4-6元杂环基。
在另外的实施方式中，所述降解标签为选自下组的部分：式5A、5B、5C和5D
Figure BDA0003234790650000103
其中，
V、W和X独立地选自：CR2和N；
Y选自：CO、CH2和N＝N；
Z选自：CH2、NH和O；以及
R1和R2独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基和C1-C5烷基。
在另外的实施方式中，所述降解标签为选自下组的部分：式5E、5F、5G、5H和5I
Figure BDA0003234790650000111
其中，
U、V、W和X独立地选自：CR2和N；
Y选自：CR3R4、NR3和O；优选地，Y选自：CH2、NH、NCH3和O；
Z选自：无、CO、CR5R6、NR5、O、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C1-C10亚烯基、任选取代的C1-C10亚炔基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、 任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环 烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺 杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；优选地，Z选自：无、CH2、CH＝CH、C≡C、 NH和O；
R1和R2独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3 至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基；
R3和R4独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3 至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基；或R3和R4和与它们连接地原子一起形成3-6元 碳环基或4-6元杂环基；以及
R5和R6独立地选自：无、氢、卤素、氧代基、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代 的C1-C6烷基、任选取代的3至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基；或R5和R6和与它们 连接地原子一起形成3-6元碳环基或4-6元杂环基。
在一个实施方式中，所述降解标签为选自下组的部分：式5J、5K、5L、5M、5N、5O、 5P和5Q
其中，
Figure BDA0003234790650000112
Figure BDA0003234790650000121
U、V、W、Y、X、Z、R1和R2如式5E、5F、5G、5H或5I中定义；
Y’、Y”和Y”’各自独立地选自：CR3R4；
X’独立地选自：CR2和N；
R’选自：氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基。
在一个实施方式中，所述降解标签为式6A部分：
Figure BDA0003234790650000122
其中，
R1和R2独立地选自：氢、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取 代的C2-C8烯基、和任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代 的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8氨基烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基。
R3选自：氢、任选取代的C(O)C1-C8烷基、任选取代的C(O)C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C(O)C1-C8卤代烷基、任选取代的C(O)C1-C8羟烷基、任选取代的C(O)C1-C8氨 基烷基、任选取代的C(O)C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C(O)(3-10元碳环基)、任 选取代的C(O)(4-10元杂环基)、任选取代的C(O)C2-C8烯基、任选取代的C(O)C2-C8炔基、 任选取代的C(O)OC1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C(O)OC1-C8卤代烷基、任选取代的 C(O)OC1-C8羟烷基、任选取代的C(O)OC1-C8氨基烷基、任选取代的C(O)OC1-C8烷基氨基 C1-C8烷基、任选取代的C(O)O(3-10元碳环基)、任选取代的C(O)O(4-10元杂环基)、任选 取代的C(O)OC2-C8烯基、任选取代的C(O)OC2-C8炔基、任选取代的C(O)NC1-C8烷氧基 C1-C8烷基、任选取代的C(O)NC1-C8卤代烷基、任选取代的C(O)NC1-C8羟烷基、任选取代 的C(O)NC1-C8氨基烷基、任选取代的C(O)NC1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的 C(O)N(3-10元碳环基)、任选取代的C(O)N(4-10元杂环基)、任选取代的C(O)NC2-C8烯基、 任选取代的C(O)NC2-C8炔基、任选取代的P(O)(OH)2、任选取代的P(O)(OC1-C8烷基)2和任 选取代的P(O)(OC1-C8芳基)2。
在另外地实施方式中，所述降解标签为式6B、6C和6D部分：
Figure BDA0003234790650000131
其中，
R1和R2独立地选自：氢、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取 代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的 C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8氨基烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基；
R3选自：氢、任选取代的C(O)C1-C8烷基、任选取代的C(O)C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C(O)C1-C8卤代烷基、任选取代的C(O)C1-C8羟烷基、任选取代的C(O)C1-C8氨 基烷基、任选取代的C(O)C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C(O)(3-10元碳环基)、任 选取代的C(O)(4-10元杂环基)、任选取代的C(O)C2-C8烯基、任选取代的C(O)C2-C8炔基、 任选取代的C(O)OC1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C(O)OC1-C8卤代烷基、任选取代的 C(O)OC1-C8羟烷基、任选取代的C(O)OC1-C8氨基烷基、任选取代的C(O)OC1-C8烷基氨基 C1-C8烷基、任选取代的C(O)O(3-10元碳环基)、任选取代的C(O)O(4-10元杂环基)、任选 取代的C(O)OC2-C8烯基、任选取代的C(O)OC2-C8炔基、任选取代的C(O)NC1-C8烷氧基 C1-C8烷基、任选取代的C(O)NC1-C8卤代烷基、任选取代的C(O)NC1-C8羟烷基、任选取代 的C(O)NC1-C8氨基烷基、任选取代的C(O)NC1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的 C(O)N(3-10元碳环基)、任选取代的C(O)N(4-10元杂环基)、任选取代的C(O)NC2-C8烯基、 任选取代的C(O)NC2-C8炔基、任选取代的P(O)(OH)2、任选取代的P(O)(OC1-C8烷基)2和任 选取代的P(O)(OC1-C8芳基)2，以及
R4选自：NR7R8、
Figure BDA0003234790650000132
任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R7选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8环烷基、任选取代的C1-C8烷基-CO、任选取代的C1-C8环烷基-CO、任选取代的C1-C8环烷基-C1-C8烷基-CO、任选取代 的4-10元杂环基-CO、任选取代的4-10元杂环基-C1-C8烷基-CO、任选取代的芳基-CO、任 选取代的芳基-C1-C8烷基-CO、任选取代的杂芳基-CO、任选取代的杂芳基-C1-C8烷基-CO、 任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R8选自：氢、任选取代的C1-C8烷基和任选取代的C1-C8环烷基；
R9，在每次出现时，独立地选自：氢、卤素、氰基、任选取代的C1-C8烷基、任选取 代的C1-C8环烷基、任选取代的C1-C8杂环烷基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8环烷氧基、卤代的C1-C8烷基、卤代的C1-C8环烷基、卤代的C1-C8烷氧基、卤代的C1-C8环烷氧基和卤代的C1-C8杂环烷基；
X选自：CH和N；以及
n为0、1、2、3或4；
R6选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的 C1-C8环烷基、任选取代的C1-C8烷氧基、和任选取代的C1-C8环烷氧基、任选取代的C1-C8杂环烷基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基，优选地，卤素、氰基、任选取代的 咪唑、任选取代的吡唑、任选取代的恶二唑、任选取代的三唑、4-甲基噻唑-5-基或恶唑 -5-基。
在另外的实施方式中，所述降解标签为式7A部分：
Figure BDA0003234790650000141
其中，
V、W、X和Z各自独立地选自CR4和N；以及
R1、R2、R3和R4独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选 取代的C2-C8烯基、和任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取 代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷基氨基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基。
在另外的实施方式中，所述降解标签为式7B部分：
Figure BDA0003234790650000142
其中，
R1、R2和R3各自独立地选自：氢、卤素、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的3-7元杂环基、任选取代的C2-C8烯基和任选取代的C2-C8炔基；
R4和R5独立地选自：氢、COR6、CO2R6、CONR6R7、SOR6、SO2R6、SO2NR6R7、 任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基 C1-C8烷基、任选取代的芳基-C1-C8烷基、任选取代的3-8元环烷基、任选取代的3-8元杂 环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R6和R7独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷 基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-8元环烷基、任选取代的3-8元杂 环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R6和R7和与它们连接的原子一起形成4-8元环烷基环或杂环基环。
在另外地实施方式中，所述降解标签为式5A、5B、5C、5D、5E、5F、5G、5H和5I 部分。
在另外地实施方式中，所述降解标签为式5A、5B、5C、5D、5E和5F部分。
在另外的实施方式中，所述降解标签衍生自下述的任一种：
Figure BDA0003234790650000151
在另外的实施方式中，所述降解标签衍生自下述的任一种：沙利度胺、泊马度胺、来那度胺、CRBN-1、CRBN-2、CRBN-3、CRBN-4、CRBN-5、CRBN-6、CRBN-7、CRBN-8、 CRBN-9、CRBN-10和CRBN-11。
在另外的实施方式中，所述降解标签选自下组：
Figure BDA0003234790650000161
Figure BDA0003234790650000171
Figure BDA0003234790650000181
Figure BDA0003234790650000191
Figure BDA0003234790650000201
Figure BDA0003234790650000211
在另外的实施方式中，所述降解标签选自下组：式8A、8B、8C、8D、8E、8F、8G、 8H、8I、8J、8K、8L、8M、8O、8P、8Q、8R、8AQ、8AR、8AS、8AT、8AU、8AV、 8AW、8AX、8AY、8AZ、8BA、8BB、8BC、8BD、8BE、8BF、8BG、8BH、8BI、8BJ、 8BK、8BL、8BM和8BN、8BO、8BP、8BQ、8BR、8BS、8CB、8CC、8CD、8CE、8CF、 8CG、8CH、8CI、8CJ、8CK、8CL、8CM、8CN、8CO、8CP、8CQ、8CR、8CS、8CT、8CU、8CV、8CW、8CX、8CY、8CZ、8DA、8DB、8DC、8DD、8DE、8DF、8DG、8DH、 8DI、8DJ、8DK、8DL、8DM、8DN、8DO、8DP、8DQ、8DR、8DS、8DT、8DU、8DV、 8DW、8DX、8DY、8DZ、8EA、8EB、8EC、8ED、8EE、8EF、8EG、8EH、8EI、8EJ、 8EK、8EL、8EM、8EN、8EO、8EP、8EO、8GU、8GV、8GW、8GX、8GY、8GZ、8HA、8HB、8HC、8HD、8HE、8HF、8HG、8HH、8HI、8HJ、8HK、8HL、8HM、8HN、8HO、 8HP、8HQ、8HR、8HS、8HT、8HU、8HV、8HW、8HX、8HY、8HZ、8IA、8IB、8IC、 8ID、8IE、8IF、8IG、8IH、8II、8IJ、8IK、8IL、8IM、8IN、8IO、8IP、8IQ、8IR、8IS、 8IT、8IU、8IV、8IW、8IX、8IY、8IZ、8JA、8JB、8JC、8JD、8JE、8JF、8JG、8JH、 8JI、8JJ、8JK、8JL、8JM、8JN、8JO、8JP、8JQ、8JR、8JS和8JT。
在一些实施方式中，所述连接头部分如式9所示：
Figure BDA0003234790650000212
其中，
A、W和B，在每次出现时，独立地选自：无、或选自以下的二价部分：R’-R”、R’COR”、R’CO2R”、R’C(O)N(R1)R”、R’C(S)N(R1)R”、R’OR”、R’SR”、R’SOR”、R’SO2R”、R’SO2N(R1)R”、R’N(R1)R”、R”N(R1)COR”、R’N(R1)CON(R2)R”、R’N(R1)C(S)R”、任选 取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取 代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、 任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、 任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂 芳基，其中
R’和R”独立地选自：无、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr(优选地，CH2-Rr)、任选取 代的Rr-(C1-C8亚烷基)、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr-(C1-C8烷基)或者包含以下的部分： 任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选 取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的 C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取 代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的3-10元碳环 基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂 环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rr选自：任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠 合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代 的芳基和任选取代的杂芳基；
R1和R2各自独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任 选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取 代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任 选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R’和R”、R1和R2、R’和R1、R’和R2、R”和R1、R”和R2和与它们连接地原子一起形 成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；以及
m为0至15。
在另外的实施方式中，W和m如前定义；以及A和B，在每次出现时，各自独立地选自：无、CO、NH、NH-CO、CO-NH、-(CH2)0-8-、-(CH2)0-3-CO-(CH2)0-8-、(CH2)0-8-NH-CO、 (CH2)0-8-CO-NH、NH-CO-(CH2)0-8、CO-NH-(CH2)0-8、(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3-CO-NH、 (CH2)1-3-NH-(CH2)1-3-NH-CO、-CO-NH、CO-NH-(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3、(CH2)1-3-NH-(CH2) 1-3、-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3、-(CH2)0-3-(CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-、 -(CH2)0-3-(CO-NH)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-、-(CH2)0-3-(NH-CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-和 -(CH2)0-3-(NH)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-。
在另外地实施方式中，Rr选自：如后文定义的式C1a、C2a、C3a、C4a和C5a。
在另外地实施方式中，Rr选自：如后文定义的式C1、C2、C3、C4和C5。
在另外地实施方式中，Rr选自组G，并且组G由以下组成：
Figure BDA0003234790650000221
Figure BDA0003234790650000231
在一个实施方式中，所述连接头部分如式9A所示：
Figure BDA0003234790650000232
其中，
R1、R2、R3和R4，在每次出现时，独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝 基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的 C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、和任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代 的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷氧基、任选取代的3-10元碳环基氨基、任选取代 的4-8元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或者
R1和R2、R3和R4和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；
A、W和B，在每次出现时，独立地选自：无、或选自以下的二价部分：R’-R”、R’COR”、R’CO2R”、R’C(O)N(R5)R”、R’C(S)N(R5)R”、R’OR”、R’SR”、R’SOR”、R’SO2R”、 R’SO2N(R5)R”、R’N(R5)R”、R’N(R5)COR”、R’N(R5)CON(R6)R”、R’N(R5)C(S)R”、任选 取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取 代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、 任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、 任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂 芳基，其中
R’和R”独立地选自：无、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr(优选地，CH2-Rr)、任选取 代的Rr-(C1-C8亚烷基)、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr-(C1-C8亚烷基)或者包含以下的部分：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选 取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的 C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取 代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的3-10元碳环 基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂 环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rr选自：任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的 C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代 的芳基和任选取代的杂芳基；
R5和R6各自独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任 选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取 代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任 选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R’和R”、R5和R6、R’和R5、R’和R6、R”和R5、R”和R6和与它们连接地原子一起形 成3-20元环烷基或4-20元杂环基环；
m为0至15；
n，在每次出现时，为0至15；以及
o为0至15。
在另外的实施方式中，A、W和B，在每次出现时，各自独立地选自：无、CO、NH、 NH-CO、CO-NH、-(CH2)0-8-、-(CH2)0-3-CO-(CH2)0-8-、(CH2)0-8-NH-CO、(CH2)0-8-CO-NH、 NH-CO-(CH2)0-8、CO-NH-(CH2)0-8、(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3-CO-NH、(CH2)1-3-NH-(CH2) 1-3-NH-CO、-CO-NH、CO-NH-(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3、(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3、 -(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3、-(CH2)0-3-(CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-、 -(CH2)0-3-(CO-NH)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-、-(CH2)0-3-(NH-CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-和 -(CH2)0-3-(NH)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-。
在另外地实施方式中，Rr选自：如后文定义的式C1a、C2a、C3a、C4a和C5a。
在另外地实施方式中，Rr选自：如后文定义的式C1、C2、C3、C4和C5。
在另外地实施方式中，Rr选自组R，并且组R如式9中定义。
在一个实施方式中，所述二价化合物的CBP/P300配体结合至式9A中的A。
在另外的实施方式中，A(当A连接至CBP/P300配体时)选自：无、CO、NH、NH-CO、 CO-NH、-(CH2)0-8-、-(CH2)0-3-CO-(CH2)0-8-、(CH2)0-8-NH-CO、(CH2)0-8-CO-NH、 NH-CO-(CH2)0-8、CO-NH-(CH2)0-8、(CH2)0-8-NH-(CH2)0-8-CO-NH、(CH2)1-3-NH-(CH2) 1-3-NH-CO、CO-NH-(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3、(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3、-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3、 -(CH2)0-3-(CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-、-(CH2)0-3-(CO-NH)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-、 -(CH2)0-3-(NH-CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-、-(CH2)0-3-(NH)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-，其中
Rr选自组R，并且组R如式9中定义；以及
W和B为无。
在一个实施方式中，所述连接头部分如式9A所示：
其中，
R1、R2、R3和R4，在每次出现时，各自独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基(优 选地，C1-C4烷基)，或
R1和R2、R3和R4和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基(优选地，3-5元环烷基) 环或4-20元杂环基环。
A如前定义；以及W和B为无；
m为0至15(优选地，m为0、1或2)；
n，在每次出现时，为1至15(优选地，n为1)；以及
o为1至15(优选地，o为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13)。
在另外的实施方案中，A独立地选自：无、或选自以下的二价部分：R’-R”、R’COR”、R’CO2R”、R’C(O)N(R5)R”、R’C(S)N(R5)R”、R’OR”、R’SR”、R’SOR”、R’SO2R”、 R’SO2N(R5)R”、R’N(R5)R”、R’N(R5)COR”、R’N(R5)CON(R6)R”、R’N(R5)C(S)R”；R’和R” 如前定义。
在另外的实施方式中，R’和R”独立地选自：无、任选取的(C1-C8烷基)-Rr(优选地，CH2-Rr)，或任选取代的C1-C8烷基(优选地，任选取代的C1-C2烷基)。
在另外的实施方式中，所述连接头部分如式9B所示：
Figure BDA0003234790650000251
其中，
R1和R2，在每次出现时，独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、和任 选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选 取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、C1-C8烷基 氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷氧基、任选取代的3-10 元碳环基氨基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或
R1和R2和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；
A和B，在每次出现时，独立地选自：无、或选自以下的二价部分：R’-R”、R’COR”、 R’CO2R”、R’C(O)N(R3)R”、R’C(S)N(R3)R”、R’OR”、R’SR”、R’SOR”、R’SO2R”、 R’SO2N(R3)R”、R’N(R3)R”、R’N(R3)COR”、R’N(R3)CON(R4)R”、R’N(R3)C(S)R”、任选 取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取 代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、 任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、 任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂 芳基，其中
R’和R”独立地选自：无、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr(优选地，CH2-Rr)、任选取 代的Rr-(C1-C8亚烷基)、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr-(C1-C8亚烷基)或者包含以下的部分：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选 取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的 C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取 代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的3-10元碳环 基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂 环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rr选自：任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠 合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代 的芳基和任选取代的杂芳基；
R3和R4各自独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任 选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取 代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任 选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R’和R”、R3和R4、R’和R3、R’和R4、R”和R3、R”和R4和与它们连接地原子一起形 成3-20元环烷基或4-20元杂环基环；
各个m为0至15；以及
n为0至15。
在另外的实施方式中，A和B，在每次出现时，各自独立地选自：无、CO、NH、NH-CO、CO-NH、-(CH2)0-8-、-(CH2)0-3-CO-(CH2)0-8-、(CH2)0-8-NH-CO、(CH2)0-8-CO-NH、 NH-CO-(CH2)0-8、CO-NH-(CH2)0-8、(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3-CO-NH、 (CH2)1-3-NH-(CH2)1-3-NH-CO、CO-NH-(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3、(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3、 -(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3、-(CH2)0-3-(CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-、 -(CH2)0-3-(CO-NH)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-、-(CH2)0-3-(NH-CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-、 -(CH2)0-3-(NH)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-。
在另外地实施方式中，Rr选自：如后文定义的式C1a、C2a、C3a、C4a和C5a。
在另外地实施方式中，Rr选自：如后文定义的式C1、C2、C3、C4和C5。
在另外地实施方式中，Rr选自组R，并且组R如式9中定义。
在另外的实施方式中，所述连接头部分如式9C所示：
Figure BDA0003234790650000271
其中，
X选自O、NH和NR7；
R1、R2、R3、R4、R5和R6，在每次出现时，独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、 氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任 选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、 任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷基氧基、任选取代的4-10元杂环 基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
A和B独立地选自：无、或选自以下的二价部分：R’-R”、R’COR”、R’CO2R”、 R’C(O)N(R8)R”、R’C(S)N(R8)R”、R’OR”、R’SR”、R’SOR”、R’SO2R”、R’SO2N(R8)R”、 R’N(R8)R”、R’N(R8)COR”、R’N(R8)CON(R9)R”、R’N(R8)C(S)R”、任选取代的C1-C8亚烷 基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的 C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代 的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其 中
R’和R”独立地选自：无、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr(优选地，CH2-Rr)、任选取 代的Rr-(C1-C8亚烷基)、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr-(C1-C8亚烷基)或者包含以下的部分：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选 取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的 C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取 代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的3-10元碳环 基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂 环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rr选自：任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠 合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代 的芳基和任选取代的杂芳基；
R7、R8和R9独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任 选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取 代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任 选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R’和R”、R8和R9、R’和R8、R’和R9、R”和R8、R”和R9和与它们连接地原子一起形 成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；
m，在每次出现时，为0至15；
n，在每次出现时，为0至15；
o为0至15；以及
p为0至15。
在另外的实施方式中，A和B，在每次出现时，各自独立地选自：无、CO、NH、NH-CO、CO-NH、-(CH2)0-8-、-(CH2)0-3-CO-(CH2)0-8-、(CH2)0-8-NH-CO、(CH2)0-8-CO-NH、 NH-CO-(CH2)0-8、CO-NH-(CH2)0-8、(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3-CO-NH、 (CH2)1-3-NH-(CH2)1-3-NH-CO、-CO-NH、CO-NH-(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3、(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3、 -(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3、-(CH2)0-3-(CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-、 -(CH2)0-3-(CO-NH)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-、-(CH2)0-3-(NH-CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-和 -(CH2)0-3-(NH)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-。
在另外地实施方式中，Rr选自：如后文定义的式C1a、C2a、C3a、C4a和C5a。
在另外地实施方式中，Rr选自：如后文定义的式C1、C2、C3、C4和C5。
在另外地实施方式中，Rr选自组R，并且组R如式9中定义。
在另外的实施方式中，A和B，在每次出现时，各自独立地选自：无、CO、NH、NH-CO、CO-NH、CH2-NH-CO、CH2-CO-NH、NH-CO-CH2、CO-NH-CH2、CH2-NH-CH2-CO-NH、 CH2-NH-CH2-NH-CO、-CO-NH、CO-NH-CH2-NH-CH2、CH2-NH-CH2。
在另外的实施方式中，o为0至5。
在另外的实施方式中，所述连接头部分包括一种或多种选自下组的环：3至13元环、 3至13元稠合环、3至13元桥接环和3至13元螺环。
在另外的实施方式中，所述连接头部分降解标签包括一种或多种选自下组的环：式 C1a、C2a、C3a、C4a和C5a。
Figure BDA0003234790650000281
其中，
X’和Y’独立地选自：N、CRb；
A1、B1、C1和D1，在每次出现时，独立地选自：无、O、CO、SO、SO2、NRb、CRbRc；
A2、B2、C2和D2，在每次出现时，独立地选自：N、CRb；
A3、B3、C3、D3和E3，在每次出现时，独立地选自：N、O、S、NRb、CRb；
Rb和Rc，在每次出现时，独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选 取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧 基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、 任选取代的C1-C8烷基氨基、和任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元 碳环基、任选取代的3-8元环烷基氧基、任选取代的3-10元碳环基氨基、任选取代的4-8 元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；以及
m1、n1、o1和p1独立地选自：0、1、2、3、4和5。
在另外的实施方式中，所述连接头部分降解标签包括一种或多种选自下组的环：式 C1、C2、C3、C4和C5。
Figure BDA0003234790650000291
在另外的实施方式中，所述连接头部分如式9A所示。
在另外的实施方式中，A、W和B，在每次出现时，独立地选自：无、CO、NH、NH-CO、 CO-NH、-(CH2)0-8-、-(CH2)0-3-CO-(CH2)0-8-、(CH2)0-8-NH-CO、(CH2)0-8-CO-NH、NH-CO-(CH2) 0-8、CO-NH-(CH2)0-8、(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3-CO-NH、(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3-NH-CO、 CO-NH-(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3、(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3、-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3、 -(CH2)0-3-(CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-、-(CH2)0-3-(CO-NH)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-、 -(CH2)0-3-(NH-CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-和-(CH2)0-3-(NH)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-；
在另外地实施方式中，Rr选自：如上定义的式C1a、C2a、C3a、C4a和C5a。
在另外地实施方式中，Rr选自：如上定义的式C1、C2、C3、C4和C5。
在另外地实施方式中，Rr选自组R，并且组R如式9中定义。
在另外的实施方案中，式9A中，A和B独立地如前定义，且W为无。
在另外地实施方式中，连接头的长度为0至40个链原子。
在另外地实施方式中，连接头的长度为3至20个链原子。
在另外地实施方式中，连接头的长度为5至15个链原子。
在另外地实施方式中，当二价化合物的CBP/P300配体连接至A时，A选自：-(CO)-、-(CH2)1-2(CO)-NH-、-(CH2)0-8-、-(CH2)0-3-CO-(CH2)0-8-、-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3、 -(CH2)0-3-(CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3，其中
Rr选自组R，并且组R如式9中定义。
在另外地实施方式中，连接头为-(CO)-(CH2)3-7-。
在另外地实施方式中，连接头为-(CH2)1-2(CO)-NH-(CH2)3-7-。
在另外地实施方式中，连接头为-(CH2)0-11-或-(CH2)0-3-CO-(CH2)0-10-。
在另外地实施方式中，连接头为-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-或 -(CH2)0-3-(CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-，其中，Rr选自组R，并且组R如式9中定义。
在一些实施方式中，所述二价化合物选自下组：P-001至P-141以及CPD-1139至CPD-1179，或其药学上可接受的盐或其类似物。
在一些实施方式中，所述二价化合物选自下组：P-004、P-005、P-006、P-007、P-015、 P-020、P-026、P-027、P-033、P-034、P-035、P-036、P-041、P-043、P-085、P-088、P-090、P-091、P-093、P-096、P-097、P-100、P-104、P-106、P-109、P-110、P-111、P-112、P-113、 P-115、P-116、P-119、P-120、P-129、P-130、P-131、P-133、P-135、P-142、P-143、P-146、 P-147、P-148、P-149、P-151、P-153、P-155、P-157、P-159、P-160、P-161、P-162、P-163、 P-164、P-166、P-173、P-174和其药学上可接受的盐或其类似物。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4- 二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(5-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)戊酰 基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-004)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4- 二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)己酰 基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-005)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4- 二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(7-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)己酰 基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-006)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4- 二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(8-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)辛酰 基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-007)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4- 二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(4-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰 基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-015)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((6-((2-(2，6-二氧代哌 啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)己基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹 啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺 (P-020)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((7-((2-(2，6-二氧代哌 啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)庚基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹 啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺 (P-026)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((8-((2-(2，6-二氧代哌 啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)辛基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹 啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺 (P-027)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4- 二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(5-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰 基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-033)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4- 二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)己酰 基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-034)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4- 二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(7-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰 基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-035)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4- 二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(8-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)辛酰 基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-036)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((6-((2-(2，6-二氧代哌 啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)己基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹 啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺 (P-041)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((8-((2-(2，6-二氧代哌 啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)辛基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹 啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺 (P-043)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4- 二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(7-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)庚酰基)哌 啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-085)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4- 二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)己酰) 哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-088)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4- 二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)己基) 哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-090)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4- 二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)氧基)己基) 哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-091)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4- 二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(7-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)庚-6-酰基)哌 啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-093)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4- 二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酰) 哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-096)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4- 二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(7-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)庚基)哌啶 -4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-097)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为4-((6-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1- 基)-6-氧代己基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-100)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4- 二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(2-(4-(2-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-4-基)乙基) 哌啶-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-104)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4- 二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(7-(3-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)庚酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-106)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4- 二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(6-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-4-基)氨基)己酰)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺 (P-109)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(4-((6-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌 啶-1-基)-6-氧代己基)氨基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮 (P-110)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(4-((7-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌 啶-1-基)-7-氧代庚基)氨基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮 (P-111)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为4-((6-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1- 基)己基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-112)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为4-((6-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1- 基)己基)氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-113)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4- 二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(6-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-5-基)氨基)己酰)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺 (P-115)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(5-((6-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌 啶-1-基)-6-氧代己基)氨基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮 (P-116)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为5-((8-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1- 基)-8-氧代辛基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-119)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为5-((6-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1- 基)-6-氧代己基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-120)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4- 二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(7-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-5-基)氨基)庚酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺 (P-129)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(5-((7-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌 啶-1-基)-7-氧代庚基)氨基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮 (P-130)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为4-(2-(1-(2-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌 啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)乙基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-131)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为2-(4-(1-(5-乙酰基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-7-(二氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡 唑-1-基)-N-(7-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)庚基)乙酰胺 (P-133)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(3-(8-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲 基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶 -1-基)-8-氧代辛基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(P-135)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为4-(((4-(2-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌 啶-1-基)-2-氧代乙基)吗啉-2-基)甲基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮 (P-142)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为4-(((1-(2-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌 啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-143)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为4-(3-(4-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲 基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶 -1-基)-4-氧代丁基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-146)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为4-(3-(1-(2-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌 啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)丙基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-147)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为4-(2-(1-(3-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌 啶-1-基)-3-氧代丙基)哌啶-4-基)乙基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-148)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为4-(3-(4-((4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌 啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-149)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(5-((6-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌 啶-1-基)-6-氧代己基)氨基)-4-氧代苯并[d][1，2，3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2，6-二酮(P-151)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(5-((7-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌 啶-1-基)-7-氧代庚基)氨基)-4-氧代苯并[d][1，2，3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2，6-二酮(P-153)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(5-((5-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌 啶-1-基)-5-氧代戊基)氨基)-4-氧代苯并[d][1，2，3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2，6-二酮(P-155)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为4-(2-(1-(2-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌 啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)乙基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-157)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(4-((8-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌 啶-1-基)-8-氧代辛基)氨基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢一1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮 (P-159)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(4-((9-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌 啶-1-基)-9-氧代壬基)氨基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮 (P-160)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(5-((8-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌 啶-1-基)-8-氧代辛基)氨基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮 (P-161)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(5-((9-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌 啶-1-基)-9-氧代壬基)氨基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮 (P-162)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(3-(9-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲 基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶 -1-基)-9-氧代壬基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(P-163)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(3-(10-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌 啶-1-基)-10-氧代癸基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(P-164)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(4-((4-((4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌 啶-1-基)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(P-166)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(4-((4-(2-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌 啶-1-基)乙基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(P-173)。
在一个实施方式中，所述二价化合物为3-(4-(4-((4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌 啶-1-基)甲基)苯乙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(P-174)。
根据本公开的一个方面，本文公开的组合物包含所述二价化合物或其药学上可接受 的盐或类似物，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
根据本公开的一个方面，本文公开的治疗CBP/P300介导的疾病的方法包括向患有CBP/P300介导的疾病的对象施用所述二价化合物或其药学上可接受的盐或类似物。
在一个实施方式中，CBP/P300介导的疾病由CBP/P300表达、突变、缺失或融合引起。
在一个实施方式中，相对于未患有CBP/P300介导的疾病的健康受试者，患有 CBP/P300介导的疾病的受试者具有提升的CBP/P300功能。
在一个实施方式中，所述二价化合物选自下组：P-001至P-174以及CPD-1139至CPD-1179，或其类似物。
在一个实施方案中，所述二价化合物经口、肠胃外、皮内、皮下、局部或直肠施用于受试者。
在一个实施方案中，所述方法进一步包括向受试者施用用于治疗癌症、炎性病症或 自身免疫疾病的另外的治疗方案。
在一个实施方案中，另外的治疗方案选自手术、化疗、放疗、激素疗法和免疫疗法。
在一个实施方式中，所述CBP/P300介导的癌症选自下组：听觉神经瘤、急性白血病、 急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、急性T细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性骨髓 性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、增生异常(dysproliferative change)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、实质血小板增多症、尤因氏瘤、纤维肉瘤、滤泡 性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、成胶质细胞瘤、胶质肉瘤、重链病、头颈癌、成 血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、 肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、T细胞或B细胞来源 的淋巴恶性肿瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、 骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、 少突神经胶质瘤、口腔癌、成骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、松果体瘤、真性 红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、 皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、 鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、华氏巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和维 尔姆(Wilms’)肿瘤。
在一个实施方案中，所述CBP/P300介导的癌症选自下组：前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌和黑色素瘤。
在一个实施方案中，所述CBP/P300介导的炎性病症或自身免疫性疾病选自下组：阿 狄森病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞氏病(Behcet’s disease)、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞动脉炎、纤维化、肾 小球肾炎、肝血管闭塞、肝炎、垂体炎、免疫缺陷综合征、炎症性肠病、川崎病、狼疮 性肾炎、多发性硬化症、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心 包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病关节炎、类风湿 性关节炎、巩膜炎、胆管炎、脓毒病、系统性红斑狼疮、高安氏动脉炎、中毒性休克、 甲状腺炎、糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、血管炎和韦格纳肉芽肿。
在一个实施方案中，所述CBP/P300介导的疾病是复发性癌症。
在一个实施方案中，所述CBP/P300介导的疾病对一种或多种先前的治疗是难治的。
根据本发明的一个方面，公开了一种用于鉴定介导CBP/P300的降解或减少的二价化 合物的方法。所述方法包括：
提供包含通过连接头缀合至降解标签的CBP/P300配体的杂双功能测试化合物；
将所述杂双功能测试化合物与包含泛素连接酶和CBP/P300的细胞接触；
确定细胞中的CBP/P300水平是否降低；以及
将介导CBP/P300的降解或减少的杂双功能测试化合物鉴定为二价化合物。
在一个实施方案中，所述细胞为癌细胞。
在一个实施方案中，所述癌细胞为CBP/P300依赖性癌细胞。
援引并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均以引用方式并入本文，其程度就 如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指示为以引用方式并入一样。
附图简要说明
本发明的新颖特征在所附权利要求中具体阐述。通过参考以下详细描述，通过参考 以下提出说明性的实施方案的详细描述可以更好地理解本发明的特点和优点，其中利用 了本发明的原理，以及附图中的内容：
图1显示了用5nM GNE-781或杂双功能化合物P-001至P-036处理后的LNCaP细胞表达的P300蛋白的免疫印迹。
图2显示了用指定浓度的GNE-781、P-003、P-004、P-005、P-015、P-016或P-020处理后的LNCaP细胞表达的P300蛋白的免疫印迹。
图3显示了GNE-781、P-004、P-005、P-015或P-020处理后的各个时间点的LNCaP细胞表达的P300蛋白的免疫印迹。
图4显示了LNCaP细胞活力相对GNE-781、P-001、P-002和P-019浓度的图。
图5显示了用GNE-781或杂双功能化合物P-056、P-57、P-58、P-59、P-060、P-062、P-063、P-067、P-068或P-069处理后的LNCaP细胞表达的P300和CBP蛋白的免疫印迹。
图6显示了用指定浓度的P-084至P-093、P-096、P-097、P-100、P-102或P-104至P-108 处理后的LNCaP细胞表达的P300蛋白的免疫印迹。
图7A显示了用指定浓度的杂双功能化合物P-034或P-034-阴性(neg)处理后的LNCaP 细胞表达的P300蛋白的免疫印迹。
图7B显示了用指定浓度的杂双功能化合物P-034或P-034-阴性处理后的22RV1细胞 表达的P300蛋白的免疫印迹。
图8显示了在有或没有泊马度胺、MG-132、硼替佐米或MLN4924的情况下，用10nMGNE-781、P-007、P-034或P-100处理后LNCaP细胞表达的P300和CBP蛋白的免疫印迹。
图9显示了通过腹腔注射(i.p.)或口服灌胃(p.o.)40mg/kg单剂量的P-100、P-007或P-034 处理后，皮下22RV1异种移植肿瘤中表达的P300和CBP蛋白的免疫印迹。
图10显示了用指定浓度的杂双功能化合物P-095或P-109至P-131处理后，LNCaP细胞 (图10A-B)或22RV1细胞(图10C-E)表达的P300和CBP蛋白的免疫印迹。
图11显示了用指定浓度的杂双功能化合物P-142至P-174处理后，LNCaP细胞(图11B-E)或22RV1细胞(图11A)表达的P300和CBP蛋白的免疫印迹。
图12显示了在通过口服灌胃(p.o.)用指定的40mg/kg的单剂量的异双功能化合物处理 后，在ICR小鼠的肺组织中表达的CBP蛋白的免疫印迹。
发明详述
蛋白质的翻译后修饰，如磷酸化、乙酰化、甲基化和泛素化，极大地促进了蛋白质的多样性和调控。P300(由EP300编码)和密切相关的CBP(由CREBBP编码)是两种经过广 泛研究的赖氨酸乙酰转移酶(HAT)，它们催化乙酰基转移到蛋白质的赖氨酸残基上。P300 和CBP的最明确的底物是组蛋白。组蛋白的乙酰化调节染色质的构象并通常导致转录激 活。招募P300和/或CBP对于许多转录因子和其他转录调节因子有效促进区域转录至关重 要(Dancy和Cole，2015)。P300和CBP的底物还包括许多具有重要生理和病理功能的非组蛋白，例如p53、MYC、FOXO1和NF-κB(Dancy和Cole，2015)。由于P300和CBP在功能上 与多种信号蛋白相互作用，这两种赖氨酸乙酰转移酶充当许多信号转导通路的汇聚点 (Bedford等人.，2010)。通过调节多种底物的乙酰化和连接多种结合伙伴，P300和CBP广 泛参与生物过程，如细胞增殖、分化、发育、DNA修复、炎症、代谢和记忆。
因为缺乏P300或CBP的小鼠在胚胎发生早期死亡，P300和CBP对发育都是必不可少的(Goodman和Smolik，2000)。异常P300或CBP与多种人类疾病有关。使CREBBP等位基因 之一失活的胚系突变导致鲁宾斯坦-泰比(Rubinstein-Taybi)综合征(Petrij等人.，1995)，这 可能是由于刺猬家族(Hedgehog family)转录因子的激活受损。已知P300和CBP均通过与造 血转录因子(如GATA-1)的相互作用促进造血(Blobel，2000)。P300和CBP的肿瘤抑制作用 已经明确。鲁宾斯坦-泰比综合征患者的癌症患病率较高。在人类癌症中经常发现P300 和CBP的失活突变(Giles等人.，1998)。然而，这两种HAT也通过不同的机制促进肿瘤发生。 在急性髓系白血病的一个子集中，复发性染色体易位t(8；16)(p11；p13)产生直接表达致癌 MOZ-CBP融合蛋白的MOZ基因和CREBBP基因的框内融合(Rozman等人.，2004)。在化疗 耐药性白血病中还发现CBP和较少见地P300与MLL融合(Sobulo等人.，1997)。越来越多的 证据表明，大多数致癌转录因子，如MYC(Faiola等人.，2005；Vervoorts等人.，2003)、NF-κB(Vanden Berghe等人.，1999)、β-连环蛋白(Sun等人.，2000)、E2F1(Ianari等人.，2004； Martinez-Balbas等人.，2000)和核受体(Chakravarti等人.，1996)，都会招募P300和CBP作为 共激活剂。因此，消耗P300和/或CBP可能会通过损害这些致癌转录因子的功能来影响肿 瘤的生长。此外，据报道P300可调节免疫细胞功能(Liu等人.，2013)。进一步地，P300和 CBP是STAT和NF-κB家族转录因子(它们在免疫细胞中具有关键功能)的重要转录共激活 因子(Nadiminty等人.，2006；Wang等人.，2005；Wang等人.，2017)。因此，P300/CBP拮抗剂 可用于调节免疫系统的活动以及免疫细胞与癌细胞之间的串扰(crosstalk)(Liu等人.，2013)。 最后，有大量文献证明组蛋白乙酰化与神经退行性疾病密切相关(Saha和Pahan，2006； Valor等人.，2013)。总之，开发针对P300和CBP的新型治疗剂代表了治疗癌症、炎症性疾 病、神经系统适应症和其他适应症的新机会。
P300和CBP在蛋白质序列中具有近75％的相似性和63％的同一性。在进化过程中高度 保守的功能域中发现了更大的同源性。这些结构域中的大多数介导蛋白质-蛋白质相互作 用，例如富含半半胱氨酸-组氨酸富集结构域1(CH1)、CREB相互作用KIX结构域、半胱氨酸-组氨酸集结构域(CH3)和核受体共激活剂结合结构域(Wang等人.，2013a)。然而，这些结构域不太适合小分子介导的干预。仅有少数抑制剂被报道。例如，萘酚-AS-E(Uttarkar等人.，2015)、化合物1-10(Wang等人.，2013b)和MYBMIM(Ramaswamy等人.，2018)被报道 为KIX域抑制剂。KCN1(Shi等人.，2012；Yin等人.，2012)、OHM1(Lao等人.，2014)、 HBS1(Kushal等人.，2013)和KCN1(Ferguson等人.，2017)类似物被发现是TAZ1/HIF-1α 蛋白质相互作用的干扰物。据报道，ICG-001(Emami等人.，2004)是CBP NRID/β-连环蛋 白相互作用的选择性抑制剂。此外，据报道YH249和YH250(Yusuke等人.，2016)选择性地 抑制P300依赖性转录。最近为P300和CBP开发小分子探针的努力集中在HAT结构域和溴 结构域上。HAT结构域负责催化乙酰基团的转移，而溴结构域与乙酰化赖氨酸残基结合， 从而促进P300和CBP与乙酰化染色质的相互作用。多种小分子化合物，包括 GNE-781(Bronner等人.，2017)、GNE-272(Bronner等人.，2017)、GNE-207(Lai等人.，2018)、 CPD 4d(Hewings等人.，2011)、CPD(S)-8(Hewings等人.，2013)、CPD (R)-2(Rooney等人.， 2014)、CPD6 (Unzue等人.，2016)、CPD19(Unzue等人.，2016)、XDM-CBP(Hugle等人.，2017； Unzue等人.，2016)、I-CBP112(Picaud等人.，2015)、TPOP146(Popp等人.，2016)、CPI-637 (Taylor等人.，2016)、SGC-CBP30(Hammitzsch等人.，2015；Hay等人.，2014)、CPD11 (Denny等人.，2017)、CPD41(Denny等人.，2017)、CPD 30(Lai等人.，2018)、CPD 5(Bronner 等人.，2017)、CPD 27(Bronner等人.，2017)、CPD 29(Bronner等人.，2017)、和CCS1477(临 床试验编号：NCT03568656)，已描述为靶向P300的溴结构域以及报道了CBP HAT结构域 靶向P300/CBP抑制剂、C646(Oike等人.，2014)和A-485(Lasko等人.，2017)。依赖于P300或 CBP的转录部分地被这些化合物破坏(Wei等人.，2018)。这些HAT或溴结构域抑制剂已在 广泛的人类癌症中表现出抗癌活性，包括但不限于前列腺癌(Jin等人.，2017；Lasko等人.， 2017)、乳腺癌(Yang等人.，2013)、肺癌(Ogiwara等人.，2016；Oike等人.，2014)、急性髓性 白血病(Giotopoulos等人.，2016)和黑色素瘤(Wang等人.，2018)。然而，使用这些小分子抑 制剂来调节P300和CBP的活性有一些显著的警告。首先，P300和CBP具有多个功能域。 对HAT结构域或溴结构域的阻滞仅导致其活性的部分抑制。这些小分子抑制剂不能有效 调节支架功能P300和CBP。其次，P300和CBP的HAT结构域和溴结构域具有显着的同源 性，因此大多数小分子化合物不能有效区分这两个靶标。相反，P300和CBP具有不同的 组织类型依赖性作用。例如，在前列腺癌中，P300是雄激素受体的主要共激活剂，而CBP 的作用有限(Ianculescu等人.，2012)。因此，同时靶向P300和CBP并不总是必要的，并且 可能会导致比选择性针对其中之一更显著的副作用。更不用说许多P300/CBP抑制剂具有 不明确的脱靶效应。为了提高抗P300/CBP治疗的选择性和活性，选择性降解靶蛋白的方 法有望具有实质性优势。
不希望受任何理论束缚，本公开被认为至少部分基于以下发现：降解CBP/P300、CBP/P300融合蛋白和/或CBP/P300突变蛋白的新颖的杂双功能小分子(“蛋白水解靶向嵌合体”/“PROTAC”和“特异性和非遗传性IAP依赖性蛋白擦除”/“SNIPERs”)可用于治疗 CBP/P300介导的疾病，特别是前列腺癌(Jin等人.，2017；Lasko等人.，2017)、乳腺癌(Yang 等人.，2013)、肺癌(Ogiwara等人.，2016；Oike等人.，2014)、急性髓性白血病(Giotopoulos等人.，2016)和黑色素瘤(Wang等人.，2018)。
由小分子诱导的目标蛋白的选择性降解可以通过招募E3泛素连接酶和模拟带有疏水 标签的蛋白质错折叠来实现(Buckley和Crews，2014)。此外，PROTAC是二价抑制剂，其中一个部分与E3泛素连接酶结合，另一部分与目标蛋白靶标结合(Buckley和Crews，2014)。诱导的接近导致靶标的泛素化，然后通过蛋白酶体介导的蛋白水解降解。已经鉴定或开 发了几种类型的高亲和力小分子E3连接酶配体。它们包括(1)免疫调节药物(IMiDs)，例如 沙利度胺和泊马度胺，它们结合cereblon(CRBN或CRL4CRBN)(cullin-RING泛素连接酶 (CRL)复合物的一个组成部分)(Bondeson等人.，2015；Chamberlain等人.，2014；Fischer等 人.，2014；Ito等人.，2010；Winter等人.，2015)；(2)VHL-1，一种含羟脯氨酸的配体，其结 合冯希佩尔-林道(van Hippel-Lindau)蛋白(VHL或CRL2VHL)(另一个CRL复合物的组成部 分)(Bondeson等人.，2015；Buckley等人.，2012a；Buckley等人.，2012b；Galdeano等人.，2014；Zengerle等人.，2015)；(3)化合物7，其选择性结合KEAP1(CRL3复合物的组分)(Davies等人.，2016)；(4)AMG232，其选择性地结合MDM2(一种异二聚体RING E3连接酶)(Sun等 人.，2014)；(5)LCL161，其选择性地结合IAP(一种同型二聚体RING E3连接酶)(Ohoka等 人.，2017；Okuhira等人.，2011；Shibata等人.，2017)。PROTAC技术已应用于降解多种蛋白 质靶标(Bondeson等人.，2015；Buckley等人.，2015；Lai等人.，2016；Lu等人.，2015；Winter 等人.，2015；Zengerle等人.，2015)。此外，已经开发出一种利用庞大且疏水的金刚烷基的 疏水标记方法来模拟蛋白质错折叠，从而通过蛋白酶体导致目标蛋白质降解(Buckley和Crews，2014)。这种方法已应用于假激酶HER3的选择性降解(Xie等人.，2014)。本发明人 还没有看到将这些方法中的任何一种应用于CBP/P300、CBP/P300突变体、CBP/P300缺 失或CBP/P300融合蛋白的降解的任何努力。
目前可用的靶向CBP/P300的小分子专注于抑制CBP/P300的蛋白质相互作用或乙酰 转移酶活性。已报道多种选择性小分子CBP/P300抑制剂，如GNE-781、GNE-272、GNE-207、CPD4d、CPD(S)-8、CPD(R)-2、CPD6、CPD19、XDM-CBP、I-CBP112、TPOP146、CPI-637、 SGC-CBP30、CPD11、CPD41、CPD30、CPD5、CPD27、CPD29、CCS1477(临床试验编 号：NCT03568656)、C646(Oike等人.，2014)、A-485、萘酚-AS-E(Uttarkar等人.，2015)、 化合物1-10(Wang等人.，2013b)、MYBMIM(Ramaswamy等人.，2018)、KCN1(Shi等人.，2012； Yin等人.，2012)、OHM1(Lao等人.，2014)、HBS1(Kushal等人.，2013)、和KCN1类似物 (Ferguson等人.，2017)、ICG-001(Emami等人.，2004)、YH249(Yusuke等人.，2016)和 YH250(Yusuke等人.，2016)。
在本公开中，采用了一种新方法：开发不仅直接且选择性地调节CBP/P300的蛋白质 -蛋白质相互作用和乙酰转移酶活性，而且还调节它们的蛋白质水平的化合物。诱导蛋白 质降解的策略包括招募E3泛素连接酶、用疏水标签模拟蛋白质错折叠和抑制分子伴侣。与例如基因敲除或短发夹RNA介导(shRNA)沉默(knockdown)等技术相比，这种基于使用 二价小分子化合物的方法允许在体外和体内更灵活地调节蛋白质水平。与基因敲除或 shRNA沉默不同，小分子方法通过调节相应小分子的给药途径、浓度和给药频率，进一 步提供了研究疾病模型中剂量和时间依赖性的机会。
二价化合物
在一些方面，本公开提供了包括与降解标签缀合的CBP/P300配体的二价化合物，或 其药学上可接受的盐或类似物。所述CBP/P300配体可直接或通过连接头部分结合至所述 降解标签。在某些实施方式中，所述CBP/P300配体可直接结合至降解标签。在某些实施方式中，所述CBP/P300配体可通过连接头部分结合至降解标签。
如本文所用，术语“环AMP反应元件结合蛋白和/或300kDa腺病毒E1A结合蛋白”和“CBP/P300配体”或“CBP/P300靶向部分”应被解释为涵盖与CBP和/或P300蛋白相关或结 合至CBP和/或P300蛋白的从小分子到大蛋白范围内的任何分子。在某些实施方式中，所 述CBP/P300配体能够结合至CBP/P300蛋白，其包括CBP/P300、CBP/P300突变体、CBP/P300缺失或CBP/P300融合蛋白。CBP/P300配体可以是例如但不限于小分子化合物 (即分子量小于约1.5千道尔顿(kDa)的分子)、肽或多肽、核酸或寡核苷酸、碳水化合物例 如寡糖，或抗体或其片段。
CBP/P300配体
CBP/P300配体或靶向部分可以是CBP/P300抑制剂或CBP/P300抑制剂的一部分。在某些实施方式中，所述CBP/P300抑制剂包括以下的一种或多种(例如，GNE-781、GNE-272、GNE-207、CPD4d、CPD(S)-8、CPD(R)-2、CPD6、CPD19、XDM-CBP、I-CBP112、TPOP146、 CPI-637、SGC-CBP30、CPD11、CPD41、CPD30、CPD5、CPD27、CPD29、CCS1477(临 床试验编号：NCT03568656)、C646(Oike等人.，2014)、A-485、萘酚-AS-E(Uttarkar等人.， 2015)、化合物1-10(Wang等人.，2013b)、MYBMIM(Ramaswamy等人.，2018)、KCN1(Shi 等人.，2012；Yin等人.，2012)、OHM1(Lao等人.，2014)、HBS1(Kushal等人.，2013)、和KCN1 类似物(Ferguson等人.，2017)、ICG-001(Emami等人.，2004)、YH249(Yusuke等人.，2016) 和YH250(Yusuke等人.，2016)以及它们的类似物)，其能够抑制CBP/P300的蛋白-蛋白互相 作用或乙酰转移酶活性。如本文所用，“CBP/P300抑制剂”是指抑制、妨碍或以其他方式 引起生理、化学或酶促作用或功能的抑制并引起结合降低至少5％的药剂。抑制剂还可以 或替代地指防止或减少基因或蛋白质的表达、转录或翻译的药物、化合物或药剂。抑制 剂可以降低或防止蛋白质的功能，例如通过结合至或激活/失活另一种蛋白质或受体。
在某些实施方案中，所述CBP/P300配体衍生自包括以下的CBP/P300抑制剂：
Figure BDA0003234790650000401
在某些实施方式中，所述CBP/P300配体包括但不限于：GNE-781、GNE-272、GNE-207、 CPD4d、CPD(S)-8、CPD(R)-2、CPD6、CPD19、XDM-CBP、I-CBP112、TPOP146、CPI-637、SGC-CBP30、CPD11、CPD41、CPD30、CPD5、CPD27、CPD29、CCS1477(临床试验编 号：NCT03568656)、C646(Oike等人.，2014)、A-485、萘酚-AS-E(Uttarkar等人.，2015)、 化合物1-10(Wang等人.，2013b)、MYBMIM(Ramaswamy等人.，2018)、KCN1(Shi等人.，2012； Yin等人.，2012)、OHM1(Lao等人.，2014)、HBS1(Kushal等人.，2013)、和KCN1类似物 (Ferguson等人.，2017)、ICG-001(Emami等人.，2004)、YH249(Yusuke等人.，2016)和 YH250(Yusuke等人.，2016)。
在另外的实施方式中，所述CBP/P300配体包括式1部分：
Figure BDA0003234790650000411
其中，
所述二价化合物的连接头部分结合至R2；
X1和X3独立地选自：C和N，限定条件是：X1和X3中至少一个为C并且X1和X3中至多 一个为N；
X2选自：CR’、O和NR’，其中
R’选自：H、任选取代的C1-C8烷基和任选取代的3-10元碳环；
A选自：无、CR4R5、CO、O、S、SO、SO2和NR4，其中
R4和R5各自独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、 任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任 选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷氧基、任选取代的3-10元碳环基氨基、任 选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Ar和R4、Ar和R5、和/或R4和R5与它们所连接的原子一起形成任选取代的3-20元环烷基环或杂环基环；
Ar选自：芳基、杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、三环芳基、三环杂芳基，其各自 被R1取代以及任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氢、卤素、氧代基、 CN、NO2、OR6、SR6、NR6R7、OCOR6、OCO2R6、OCONR6R7、COR6、CO2R6、CONR6R7、 SOR6、SO2R6、SO2NR6R7、NR8CO2R6、NR8COR6、NR8C(O)NR6R7、NR8SOR6、NR8SO2R6、 NR8SO2NR6R7、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、 任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、 任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷 氧基、任选取代的3-10元碳环基氨基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任 选取代的杂芳基，其中
R6、R7和R8独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选 取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取 代的杂芳基，或者
R6和R7、R6和R8和与它们连接的原子一起形成4-20元杂环基环；
R1选自：氢、卤素、CN、NO2、OR9、SR9、NR9R10、OCOR9、OCO2R9、OCONR9R10、 COR9、CO2R9、CONR9R10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR11CO2R9、NR11COR9、 NR11C(O)NR9R10、NR11SOR9、NR11SO2R9、NR11SO2NR9R10、任选取代的C1-C8烷基、任 选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任 选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷氧基、任选取代的3-10元碳环基氨基、任 选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R9、R10和R11独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任 选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取 代的杂芳基，或者
R9和R10、R9和R11和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；
R2连接至所述二价化合物的“连接头”部分，并且选自：无、R”O、R”S、R”NR12、R”OC(O)、 R”OC(O)O、R”OCONR12、R”C(O)、R”C(O)O、R”CONR12、R”S(O)、R”S(O)2、R”SO2NR12、 R”NR13C(O)O、R”NR13C(O)、R”NR13C(O)NR12、R”NR13S(O)、R”NR13S(O)2、R”NR13S(O)2NR12、 任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代 的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的 C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选 取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳 基，其中，
R”为无，或选自以下的二价部分：任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的C1-C8羟基亚烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10 元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的 C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取 代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R12和R13各自独立地选自：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取 代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷 基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代 的杂芳基，或
R12和R13和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；以及
R3选自：氢、COR14、CO2R14、CONR14R15、SOR14、SO2R14、SO2NR14R15、任选取 代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3-6元环烷基、 任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R14和R15独立地选自：氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取 代的C2-C6炔基、任选取代的3-6元环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基和 任选取代的杂芳基，或者
R14和R15和与它们连接的原子一起形成4-20元杂环基环。
在另外的实施方式中，X1为C；且X2和X3为N。式I为式1A：
Figure BDA0003234790650000431
其中，
A、Ar、R1、R2和R3同式1中。
在另外的实施方式中，A-Ar-R1为式A1部分：
Figure BDA0003234790650000432
其中，
A和R1同式1中。
X选自：CR”’和N，其中
R”’和选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取 代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基 氨基、任选取代的3-6元环烷基、任选取代的3-6元环烷基氧基、任选取代的3-6元环烷基 氨基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；以及
Ra任选地与A形成环，并且选自：无、氢、卤素、RbNR16、RbOR16、RbSR16、RbNR16R17、RbOCOR16、RbOCO2R16、RbOCONR16R17、RbCOR16、RbCO2R16、RbCONR16R17、RbSOR16、 RbSO2R16、RbSO2NR16R17、RbNR18CO2R16、RbNR18COR16、RbNR18C(O)NR16R17、 RbNR18SOR16、RbNR18SO2R16、RbNR18SO2NR16R17、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的 C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8炔基、 任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取 代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
Rb为无，或选自以下的二价或三价部分：任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的C1-C8羟基亚烷基、任 选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳 基；
R16、R17和R18独立地选自：无、氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、 任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基 C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任 选取代的杂芳基，或者
R16和R17、R16和R18和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基或杂环基环；
在另外的实施方式中，A为无。
在另外的实施方式中，A为无；Ar为双环芳基或双环杂芳基；且A-Ar-R1为式A2或A3部分：
Figure BDA0003234790650000441
其中，
R1同式1中。
在另外的实施方式中，A为NR4，其中
R4选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的 3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在另外的实施方式中，A为NR4；且A-Ar-R1为式A4、A5或A6部分：
Figure BDA0003234790650000442
其中，
R1同式1中。
在另外的实施方式中，R1选自：任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在另外的实施方式中，R1选自：任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在另外的实施方式中，R1选自：任选取代的吡唑和任选取代的吡啶基。
在另外的实施方式中，R2选自：任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的3-10元碳环基、 任选取代的4-8元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在另外的实施方式中，R3选自：COR14和CONR14R15。
在另外的实施方式中，R3选自：COMe和CONHMe。
在另外的实施方式中，所述CBP/P300配体包括式2部分：
Figure BDA0003234790650000443
其中，
所述二价化合物的连接头部分结合至R1；以及
X1和X3独立地选自：C和N，限定条件是：X1和X3中至少一个为C并且X1和X3中至多 一个为N；
X2选自：CR’、O和NR’，其中
R’选自：H、任选取代的C1-C8烷基和任选取代的3-10元碳环基；
A选自：无、CR4R5、CO、O、S、SO、SO2和NR4，其中
R4和R5独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、 任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任 选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷氧基、任选取代的3-10元碳环基氨基、任 选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Ar和R4、Ar和R5、和/或R4和R5与所连接的原子一起形成任选取代的3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；
Ar选自：芳基、杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、三环芳基、三环杂芳基，其各自 被R1取代以及任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氢、卤素、氧代基、 CN、NO2、OR6、SR6、NR6R7、OCOR6、OCO2R6、OCONR6R7、COR6、CO2R6、CONR6R7、 SOR6、SO2R6、SO2NR6R7、NR8CO2R6、NR8COR6、NR8C(O)NR6R7、NR8SOR6、NR8SO2R6、 NR8SO2NR6R7、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、 任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、 任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷 氧基、任选取代的3-10元碳环基氨基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任 选取代的杂芳基，其中
R6、R7和R8独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选 取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取 代的杂芳基，或者
R6和R7、R6和R8和与它们连接的原子一起形成4-20元杂环基环；以及
R1连接至所述二价化合物的“连接头”部分，并且选自：无、R”O、R”S、R”NR9、R”OC(O)、 R”OC(O)O、R”OCONR9、R”C(O)、R”C(O)O、R”CONR9、R”S(O)、R”S(O)2、R”SO2NR9、 R”NR10C(O)O、R”NR10C(O)、R”NR10C(O)NR9、R”NR10S(O)、R”NR10S(O)2、R”NR10S(O)2NR9、 任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代 的3-10元碳环基、任选取代的4-8元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中，
R”为无，或选自以下的二价部分：任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的C1-C8羟基亚烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10 元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的 C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取 代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R9和R10独立地选自：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的 C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、 任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂 芳基，或
R9和R10和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；以及
R2选自：氢、卤素、CN、NO2、OR11、SR11、NR11R12、OCOR11、OCO2R11、OCONR11R12、 COR11、CO2R11、CONR11R12、SOR11、SO2R11、SO2NR11R12、NR13CO2R11、NR13COR11、 NR13C(O)NR11R12、NR13SOR11、NR13SO2R11、NR13SO2NR11R12、任选取代的C1-C8烷基、 任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任 选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷氧基、任选取代的3-10元碳环基氨基、任 选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R11、R12和R13独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任 选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取 代的杂芳基，或者
R11和R12、R11和R13和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；以及
R3选自：氢、COR14、GO2R14、CONR14R15、SOR14、SO2R14、SO2NR14R15、任选取 代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3-6元环烷基、 任选取代的4-6元杂环基，其中
R14和R15独立地选自：氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取 代的C2-C6炔基、任选取代的3-6元环烷基和任选取代的4-6元杂环基，或者
R14和R15和与它们连接的原子一起形成4-6元杂环基环。
在另外的实施方式中，X1为C；且X2和X3为N。式2为式2A：
Figure BDA0003234790650000461
其中，
A、Ar、R1、R2和R3同式2中。
在另外的实施方式中，A-Ar-R1为式B1部分：
Figure BDA0003234790650000462
共甲，
*表示与所述二价化合物的连接头部分的连接；
A和R1同式2中；
X选自：CR和N，其中
R”’和选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取 代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基 氨基、任选取代的3-6元环烷基、任选取代的3-6元环烷基氧基、任选取代的3-6元环烷基 氨基、任选取代的4-6元杂环基；以及
Ra任选地与A形成环，并且选自：无、氢、卤素、RbNR16、RbOR16、RbSR16、RbNR16R17、RbOCOR16、RbOCO2R16、RbOCONR16R17、RbCOR16、RbCO2R16、RbCONR16R17、RbSOR16、 RbSO2R16、RbSO2NR16R17、RbNR18CO2R16、RbNR18COR16、RbNR18C(O)NR16R17、 RbNR18SOR16、RbNR18SO2R16、RbNR18SO2NR16R17、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8炔基、 任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取 代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
Rb为无，或选自以下的二价或三价部分：任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的C1-C8羟基亚烷基、任 选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳 基；
R16、R17和R18独立地选自：无、键、氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基 氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基 和任选取代的杂芳基，或者
R16和R17、R16和R18和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环。
在另外的实施方式中，A为无。
在另外的实施方式中，A为无；Ar为双环芳基或双环杂芳基；且A-Ar-R1为式B2或B3部分：
Figure BDA0003234790650000471
其中，
*表示与所述二价化合物的连接头部分的连接；以及
R1同式2中。
在另外的实施方式中，A为NR4，其中
R4选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的 3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在另外的实施方式中，A为NR4；且A-Ar-R1为式B4、B5或B6部分：
Figure BDA0003234790650000472
其中，
*表示与所述二价化合物的连接头部分的连接；以及
R1同式2中。
在另外的实施方式中，R1选自：任选取代的3-10元亚碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在另外的实施方式中，R1选自：任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在另外的实施方式中，R1选自：任选取代的吡唑和任选取代的吡啶基。
在另外的实施方式中，R2选自：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在另外的实施方式中，R3选自：COR14和CONR14R15。
在另外的实施方式中，R3选自：COMe和CONHMe。
在另外的实施方式中，所述CBP/P300配体衍生自下述的任一种：
Figure BDA0003234790650000481
在另外的实施方式中，所述CBP/P300配体衍生自下述CBP/P300抑制剂：C646、萘酚-AS-E、化合物1-10、MYBMIM、CCS1477、ICG-001、YH249、YH250、HBS1、OHM1、 和KCN1。
在另外的实施方式中，所述CBP/P300配体选自下组：
Figure BDA0003234790650000482
Figure BDA0003234790650000491
降解标签
如本文所用，术语“降解标签”是指与泛素连接酶联合或结合至泛素连接酶以将相应 泛素化机制募集至CBP/P300的化合物，或者是导致CBP/P300蛋白错折叠和随后的蛋白酶 体降解或功能丧失的疏水基团或标签。
在一些实施方式中，所述降解标签为选自下组的式5A、5B、5C和5D的部分：
Figure BDA0003234790650000492
其中，
V、W和X各自独立地选自：CR2和N；
Y选自：CO、CR3R4、N＝CR3和N＝N；
Z选自：无、CO、CR5R6、NR5、O、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C1-C10亚烯基、任选取代的C1-C10亚炔基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、 任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环 烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺 杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；优选地，Z选自：无、CH2、CH＝CH、C≡C、 NH和O；
R1和R2独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3 至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基；
R3和R4独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3 至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基；或R3和R4和与它们连接地原子一起形成3-6元 碳环基或4-6元杂环基；以及
R5和R6独立地选自：无、氢、卤素、氧代基、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代 的C1-C6烷基、任选取代的3至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基；或R5和R6和与它们 连接地原子一起形成3-6元碳环基或4-6元杂环基。
在一些实施方式中，所述降解标签为选自下组的式5A、5B、5C和5D的部分：
Figure BDA0003234790650000501
其中，
V、W和X独立地选自：CR2和N；
Y选自：CO、CH2和N＝N；
Z选自：CH2、NH和O；以及
R1和R2独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基和C1-C5烷基。
在一些实施方式中，所述降解标签为选自下组的式5J、5K、5L、5M、5N、5O、5P 和5Q的部分：
Figure BDA0003234790650000502
Figure BDA0003234790650000511
其中，
U、V、W、X和X’独立地选自：CR2和N；
Y选自：CR3R4、NR3和O；优选地，Y选自：CH2、NH、NCH3和O；
Y’、Y”和Y”’各自独立地选自：CR3R4；
Z选自：无、CO、CR5R6、NR5、O、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C1-C10亚烯基、任选取代的C1-C10亚炔基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、 任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环 烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺 杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；优选地，Z选自：无、CH2、CH＝CH、 C≡C、NH和O；
R1和R2独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3 至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基；
R3和R4独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3 至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基；或R3和R4和与它们连接地原子一起形成3-6元 碳环基或4-6元杂环基；以及
R5和R6独立地选自：无、氢、卤素、氧代基、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代 的C1-C6烷基、任选取代的3至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基；或R5和R6和与它们 连接地原子一起形成3-6元碳环基或4-6元杂环基；以及
R’选自：氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环 基。
在一个实施方式中，所述降解标签为式6A部分：
Figure BDA0003234790650000512
其中，
R1和R2独立地选自：氢、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取 代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基；任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的 C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8氨基烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基；以及
R3选自：氢、任选取代的C(O)C1-C8烷基、任选取代的C(O)C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C(O)C1-C8卤代烷基、任选取代的C(O)C1-C8羟烷基、任选取代的C(O)C1-C8氨 基烷基、任选取代的C(O)C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C(O)(3-10元碳环基)、任 选取代的C(O)(4-10元杂环基)、任选取代的C(O)C2-C8烯基、任选取代的C(O)C2-C8炔基、 任选取代的C(O)OC1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C(O)OC1-C8卤代烷基、任选取代的 C(O)OC1-C8羟烷基、任选取代的C(O)OC1-C8氨基烷基、任选取代的C(O)OC1-C8烷基氨基 C1-C8烷基、任选取代的C(O)O(3-10元碳环基)、任选取代的C(O)O(4-10元杂环基)、任选 取代的C(O)OC2-C8烯基、任选取代的C(O)OC2-C8炔基、任选取代的C(O)NC1-C8烷氧基 C1-C8烷基、任选取代的C(O)NC1-C8卤代烷基、任选取代的C(O)NC1-C8羟烷基、任选取代 的C(O)NC1-C8氨基烷基、任选取代的C(O)NC1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的 C(O)N(3-10元碳环基)、任选取代的C(O)N(4-10元杂环基)、任选取代的C(O)NC2-C8烯基、 任选取代的C(O)NC2-C8炔基、任选取代的P(O)(OH)2、任选取代的P(O)(OC1-C8烷基)2、和 任选取代的P(O)(OC1-C8芳基)2。
在一些实施方式中，所述降解标签为式6B、6C和6D部分：
Figure BDA0003234790650000521
其中，
R1和R2独立地选自：氢、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取 代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基；任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的 C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8氨基烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基；
R3选自：氢、任选取代的C(O)C1-C8烷基、任选取代的C(O)C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C(O)C1-C8卤代烷基、任选取代的C(O)C1-C8羟烷基、任选取代的C(O)C1-C8氨 基烷基、任选取代的C(O)C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C(O)(3-10元碳环基)、任 选取代的C(O)(4-10元杂环基)、任选取代的C(O)C2-C8烯基、任选取代的C(O)C2-C8炔基、 任选取代的C(O)OC1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C(O)OC1-C8卤代烷基、任选取代的 C(O)OC1-C8羟烷基、任选取代的C(O)OC1-C8氨基烷基、任选取代的C(O)OC1-C8烷基氨基 C1-C8烷基、任选取代的C(O)O(3-10元碳环基)、任选取代的C(O)O(4-10元杂环基)、任选 取代的C(O)OC2-C8烯基、任选取代的C(O)OC2-C8炔基、任选取代的C(O)NC1-C8烷氧基 C1-C8烷基、任选取代的C(O)NC1-C8卤代烷基、任选取代的C(O)NC1-C8羟烷基、任选取代 的C(O)NC1-C8氨基烷基、任选取代的C(O)NC1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的 C(O)N(3-10元碳环基)、任选取代的C(O)N(4-10元杂环基)、任选取代的C(O)NC2-C8烯基、 任选取代的C(O)NC2-C8炔基、任选取代的P(O)(OH)2、任选取代的P(O)(OC1-C8烷基)2、和 任选取代的P(O)(OC1-C8芳基)2，以及
R4选自：NR7R8、
Figure BDA0003234790650000522
任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R7选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8环烷基、任选取代的C1-C8烷基-CO、任选取代的C1-C8环烷基-CO、任选取代的C1-C8环烷基-C1-C8烷基-CO、任选取代 的4-10元杂环基-CO、任选取代的4-10元杂环基-C1-C8烷基-CO、任选取代的芳基-CO、任 选取代的芳基-C1-C8烷基-CO、任选取代的杂芳基-CO、任选取代的杂芳基-C1-C8烷基-CO、 任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R8选自：氢、任选取代的C1-C8烷基和任选取代的C1-C8环烷基；
R9，在每次出现时，独立地选自：氢、卤素、氰基、任选取代的C1-C8烷基、任选取 代的C1-C8环烷基、任选取代的C1-C8杂环烷基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8环烷氧基、卤代的C1-C8烷基、卤代的C1-C8环烷基、卤代的C1-C8烷氧基、卤代的C1-C8环烷氧基、和卤代的C1-C8杂环烷基；
X选自：CH和N；以及
n为0、1、2、3或4；
R6选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的 C1-C8环烷基、任选取代的C1-C8烷氧基、和任选取代的C1-C8环烷氧基、任选取代的C1-C8杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，优选地，卤素、氰基、任选取代的咪 唑、任选取代的吡唑、任选取代的恶二唑、任选取代的三唑、4-甲基噻唑-5-基或恶唑-5- 基。
在另外的实施方式中，所述降解标签为式7A部分：
Figure BDA0003234790650000531
其中，
V、W、X和Z独立地选自：CR4和N；以及
R1、R2、R3和R4独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选 取代的C2-C8烯基和任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷基氨基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任 选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代 的4-10元杂环基。
在另外的实施方式中，所述降解标签为式7B部分：
Figure BDA0003234790650000532
其中，
R1、R2和R3各自独立地选自：氢、卤素、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的3-7元杂环基、任选取代的C2-C8烯基和任选取代的C2-C8炔基；
R4和R5独立地选自：氢、COR6、CO2R6、CONR6R7、SOR6、SO2R6、SO2NR6R7、 任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基 C1-C8烷基、任选取代的芳基-C1-C8烷基、任选取代的3-8元环烷基、任选取代的3-8元杂 环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R6和R7独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷 基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-8元环烷基、任选取代的3-8元杂 环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或
R6和R7和与它们连接的原子一起形成4-8元环烷基环或杂环基环。
在另外地实施方式中，所述降解标签为式5A、5B、5C、5D、5E、5F、5G、5H和5I 部分。
在另外地实施方式中，所述降解标签为式5A、5B、5C、5D、5E和5F部分。
在另外的实施方式中，所述降解标签衍生自下述的任一种：
Figure BDA0003234790650000541
Figure BDA0003234790650000551
在另外的实施方式中，所述降解标签衍生自下述的任一种：沙利度胺、泊马度胺、来那度胺、CRBN-1、CRBN-2、CRBN-3、CRBN-4、CRBN-5、CRBN-6、CRBN-7、CRBN-8、 CRBN-9、CRBN-10和CRBN-11。
在另外的实施方式中，所述降解标签选自下组：
Figure BDA0003234790650000552
Figure BDA0003234790650000561
Figure BDA0003234790650000571
Figure BDA0003234790650000581
Figure BDA0003234790650000591
Figure BDA0003234790650000601
在另外的实施方式中，所述降解标签选自下组：式8A、8B、8C、8D、8E、8F、8G、 8H、8I、8J、8K、8L、8M、8O、8P、8Q、8R、8AQ、8AR、8AS、8AT、8AU、8AV、 8AW、8AX、8AY、8AZ、8BA、8BB、8BC、8BD、8BE、8BF、8BG、8BH、8BI、8BJ、 8BK、8BL、8BM和8BN、8BO、8BP、8BQ、8BR、8BS、8CB、8CC、8CD、8CE、8CF、 8CG、8CH、8CI、8CJ、8CK、8CL、8CM、8CN、8CO、8CP、8CO、8CR、8CS、8CT、8CU、8CV、8CW、8CX、8CY、8CZ、8DA、8DB、8DC、8DD、8DE、8DF、8DG、8DH、 8DI、8DJ、8DK、8DL、8DM、8DN、8DO、8DP、8DQ、8DR、8DS、8DT、8DU、8DV、 8DW、8DX、8DY、8DZ、8EA、8EB、8EC、8ED、8EE、8EF、8EG、8EH、8EI、8EJ、 8EK、8EL、8EM、8EN、8EO、8EP、8EO、8GU、8GV、8GW、8GX、8GY、8GZ、8HA、8HB、8HC、8HD、8HE、8HF、8HG、8HH、8HI、8HJ、8HK、8HL、8HM、8HN、8HO、 8HP、8HQ、8HR、8HS、8HT、8HU、8HV、8HW、8HX、8HY、8HZ、8IA、8IB、8IC、 8ID、8IE、8IF、8IG、8IH、8II、8IJ、8IK、8IL、8IM、8IN、8IO、8IP、8IQ、8IR、8IS、 8IT、8IU、8IV、8IW、8IX、8IY、8IZ、8JA、8JB、8JC、8JD、8JE、8JF、8JG、8JH、 8JI、8JJ、8JK、8JL、8JM、8JN、8JO、8JP、8JQ、8JR、8JS和8JT。
连接头部分
如本文所用，“连接头”或“连接头部分”为将两个分离的对象互相结合的键、分子或 分子的基团。连接头提供了两个实体的最佳间距。在一些方面，术语“连接头”是指将CBP/P300配体桥接到降解标签的任何试剂或分子。本领域普通技术人员认识到CBP/P300配体或降解标签上对于本公开的PROTAC或SNIPER的功能不必需的位点是连接接头的 理想位点，条件是连接头一旦与本公开的缀合物连接不会干扰CBP/P300配体的功能(即其 结合CBP/P300的能力)，或降解标签的功能(即其募集泛素的能力连接酶)。
可以调整二价化合物的连接头长度以最小化二价化合物的分子量，避免CBP/P300配 体或靶向部分与泛素连接酶的碰撞和/或通过疏水标签诱导CBP/P300错折叠。在某些实施 方案中，连接头包含无环或环状饱和或不饱和碳、乙二醇、酰胺、氨、醚、脲、氨基甲 酸酯、芳族、杂芳族、杂环或羰基。在一些实施方式中，连接头的长度为0、1、2、3、4、 5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多原子。
在一些实施方式中，所述连接头部分如式9所示：
Figure BDA0003234790650000611
其中，
A、W和B，在每次出现时，独立地选自：无、或选自以下的二价部分：R’-R”、R’COR”、R’CO2R”、R’C(O)N(R1)R”、R’C(S)N(R1)R”、R’OR”、R’SR”、R’SOR”、R’SO2R”、 R’SO2N(R1)R”、R’N(R1)R”、R’N(R1)COR”、R’N(R1)CON(R2)R”、R’N(R1)C(S)R”、任选 取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取 代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、 任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、 任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂 芳基，其中
R’和R”独立地选自：无、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr(优选地，CH2-Rr)、任选取 代的Rr-(C1-C8亚烷基)、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr-(C1-C8亚烷基)或者包含以下的部分：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选 取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的 C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取 代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的3-10元碳环 基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂 环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rr选自：任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠 合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代 的芳基和任选取代的杂芳基；
R1和R2独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取 代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的 C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取 代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R’和R”、R1和R2、R’和R1、R’和R2、R”和R1、R”和R2和与它们连接地原子一起形 成3-20元环烷基或4-20元杂环基环；以及
m为0至15。
在另外的实施方式中，W和m如前定义；且A和B，在每次出现时，独立地选自：无、CO、NH、NH-CO、CO-NH、-(CH2)0-8-、-(CH2)0-3-CO-(CH2)0-8-、(CH2)0-8-NH-CO、 (CH2)0-8-CO-NH、NH-CO-(CH2)0-8、CO-NH-(CH2)0-8、(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3-CO-NH、(CH2) 1-3-NH-(CH2)1-3-NH-CO、-CO-NH、CO-NH-(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3、(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3、 -(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3、-(CH2)0-3-(CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-、 -(CH2)0-3-(CO-NH)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-、-(CH2)0-3-(NH-CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-、和 -(CH2)0-3-(NH)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-。
在另外的实施方式中，W和m如前定义；且A和B，在每次出现时，独立地选自：无、CO、NH、NH-CO、CO-NH、-(CH2)0-8-、-(CH2)0-3-CO-(CH2)0-8-、(CH2)1-2-NH-CO、 (CH2)1-2-CO-NH、NH-CO-(CH2)1-2、CO-NH-(CH2)1-2、(CH2)1-2-NH-(CH2)1-2-CO-NH、 (CH2)1-2-NH-(CH2)1-2-NH-CO、-CO-NH、CO-NH-(CH2)1-2-NH-(CH2)1-2、(CH2)1-2-NH-(CH2)1-2、 -(CH2)0-2-Rr-(CH2)0-2、-(CH2)0-2-(CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-2-、 -(CH2)0-2-(CO-NH)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-2-、-(CH2)0-2-(NH-CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-2-、 -(CH2)0-2-(NH)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-2-。
在另外地实施方式中，Rr选自：如后文定义的式C1a、C2a、C3a、C4a、C5a、C1、 C2、C3、C4和C5。
在另外地实施方式中，Rr选自组R，并且组R由以下组成：
Figure BDA0003234790650000621
Figure BDA0003234790650000631
在一个实施方式中，所述连接头部分如式9A所示：
Figure BDA0003234790650000632
其中，
R1、R2、R3和R4，在每次出现时，独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝 基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的 C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、和任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代 的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷氧基、选取代的3-10元碳环基氨基、任选取代的 4-8元杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基，或者
R1和R2、R3和R4和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；
A、W和B，在每次出现时，独立地选自：无、或选自以下的二价部分：R’-R”、R’COR”、R’CO2R”、R’C(O)N(R5)R”、R’C(S)N(R5)R”、R'OR”、R'SR”、R'SOR”、R'SO2R”、 R'SO2N(R5)R”、R'N(R5)R”、R'N(R5)COR”、R’N(R5)CON(R6)R”、R’N(R5)C(S)R”、任选 取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取 代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、 任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、 任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂 芳基，其中
R’和R”独立地选自：无、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr(优选地，CH2-Rr)、任选取 代的Rr-(C1-C8亚烷基)、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr-(C1-C8亚烷基)或者包含以下的部分：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选 取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的 C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取 代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的3-10元碳环 基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂 环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rr选自：任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠 合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代 的芳基和任选取代的杂芳基；
R5和R6各自独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任 选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取 代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任 选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R’和R”、R5和R6、R’和R5、R’和R6、R”和R5、R”和R6和与它们连接地原子一起形 成3-20元环烷基或4-20元杂环基环；
m为0至15；
n，在每次出现时，为0至15；以及
o为0至15。
在另外的实施方式中，A、W和B，在每次出现时，独立地选自：无、CO、NH、NH-CO、 CO-NH、-(CH2)0-8-、-(CH2)0-3-CO-(CH2)0-8-、(CH2)0-8-NH-CO、(CH2)0-8-CO-NH、 NH-CO-(CH2)0-8、CO-NH-(CH2)0-8、(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3-CO-NH、 (CH2)1-3-NH-(CH2)1-3-NH-CO、-CO-NH、CO-NH-(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3、(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3、 -(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3、-(CH2)0-3-(CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-、 -(CH2)0-3-(CO-NH)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-、-(CH2)0-3-(NH-CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-和 -(CH2)0-3-(NH)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-。
在另外的实施方式中，W和m如前定义；以及A和B，在每次出现时，各自独立地选自：无、CO、NH、NH-CO、CO-NH、-(CH2)0-8-、-(CH2)0-3-CO-(CH2)0-8-、(CH2)1-2-NH-CO、(CH2)1-2-CO-NH、NH-CO-(CH2)1-2、CO-NH-(CH2)1-2、(CH2)1-2-NH-(CH2)1-2-CO-NH、 (CH2)1-2-NH-(CH2)1-2-NH-CO、-CO-NH、CO-NH-(CH2)1-2-NH-(CH2)1-2、(CH2)1-2-NH-(CH2)1-2、 -(CH2)0-2-Rr-(CH2)0-2、-(CH2)0-2-(CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-2-、 -(CH2)0-2-(CO-NH)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-2-、-(CH2)0-2-(NH-CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-2-、 -(CH2)0-2-(NH)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-2-。
在另外地实施方式中，Rr选自：如后文定义的式C1a、C2a、C3a、C4a、C5a、C1、 C2、C3、C4和C5。
在另外地实施方式中，Rr选自组R，并且组R如式9中定义。
在一个实施方式中，所述二价化合物的CBP/P300配体连接至式9A中的A。
在另外的实施方式中，A(当A结合至CBP/P300配体时)选自：无、CO、NH、NH-CO、CO-NH、-(CH2)0-8-、-(CH2)0-3-CO-(CH2)0-8-、(CH2)0-8-NH-CO、(CH2)0-8-CO-NH、 NH-CO-(CH2)0-8、CO-NH-(CH2)0-8、(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3-CO-NH、(CH2)1-3-NH-(CH2) 1-3-NH-CO、CO-NH-(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3、(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3、-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3、 -(CH2)0-3-(CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-、-(CH2)0-3-(CO-NH)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-、 -(CH2)0-3-(NH-CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-、-(CH2)0-3-(NH)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-，其中
Rr选自组R，并且组R如式9中定义；以及
W和B为无。
在一个实施方式中，所述连接头部分如式9A所示：
其中，
R1、R2、R3和R4，在每次出现时，独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基(优选地， C1-C4烷基)，或
R1和R2、R3和R4和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基(优选地，3-5元环烷基) 环或4-20元杂环基环。
A如前定义；以及W和B为无；
m为0至15(优选地，m为0、1或2)；
n，在每次出现时，为1至15(优选地，n为1)；以及
o为1至15(优选地，o为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13)。
在另外的实施方案中，A独立地选自：无、或选自以下的二价部分：R’-R”、R’COR”、R’CO2R”、R’C(O)N(R5)R”、R’C(S)N(R5)R”、R’OR”、R’SR”、R’SOR”、R’SO2R”、 R’SO2N(R5)R”、R’N(R5)R”、R’N(R5)COR”、R’N(R5)CON(R6)R”、R’N(R5)C(S)R”；R’和R” 如前定义。
在另外的实施方式中，R’和R”独立地选自：无、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr(优选地， CH2-Rr)，或任选取代的C1-C8烷基(优选地，任选取代的C1-C2烷基)。
在另外的实施方式中，所述连接头部分如式9B所示：
Figure BDA0003234790650000651
其中，
R1和R2，在每次出现时，独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、和任 选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选 取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、C1-C8烷基 氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷氧基、任选取代的3-10 元碳环基氨基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或
R1和R2和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；
A和B，在每次出现时，独立地选自：无、或选自以下的二价部分：R’-R”、R’COR”、 R’CO2R”、R’C(O)N(R3)R”、R’C(S)N(R3)R”、R’OR”、R’SR”、R’SOR”、R’SO2R”、 R’SO2N(R3)R”、R’N(R3)R”、R’N(R3)COR”、R’N(R3)CON(R4)R”、R’N(R3)C(S)R”、任选 取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取 代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、 任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、 任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂 芳基，其中
R’和R”独立地选自：无、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr(优选地，CH2-Rr)、任选取 代的Rr-(C1-C8亚烷基)、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr-(C1-C8亚烷基)或者包含以下的部分：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选 取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的 C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取 代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的3-10元碳环 基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂 环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rr选自：任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠 合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代 的芳基和任选取代的杂芳基；
R3和R4独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取 代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的 C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取 代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R’和R”、R3和R4、R’和R3、R’和R4、R”和R3、R”和R4和与它们连接地原子一起形 成3-20元环烷基或4-20元杂环基环；
各个m为0至15；以及
n为0至15。
在另外的实施方式中，A、W和B，在每次出现时，独立地选自：无、CO、NH、NH-CO、 CO-NH、-(CH2)0-8-、-(CH2)0-3-CO-(CH2)0-10-、(CH2)0-8-NH-CO、(CH2)0-8-CO-NH、 NH-CO-(CH2)0-8、CO-NH-(CH2)0-8、(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3-CO-NH、 (CH2)1-3-NH-(CH2)1-3-NH-CO、CO-NH-(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3、(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3、 -(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3、-(CH2)0-3-(CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-、 -(CH2)0-3-(CO-NH)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-、-(CH2)0-3-(NH-CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-、 -(CH2)0-3-(NH)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-。
在另外地实施方式中，Rr选自：如后文定义的式C1a、C2a、C3a、C4a、C5a、C1、 C2、C3、C4和C5。
在另外地实施方式中，Rr选自组R，并且组R如式9中定义。
在另外的实施方式中，所述连接头部分如式9C所示：
Figure BDA0003234790650000671
其中，
X选自O、NH和NR7；
R1、R2、R3、R4、R5和R6，在每次出现时，独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、 氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任 选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、 任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷基氧基、任选取代的4-10元杂环 基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
A和B独立地选自：无、或选自以下的二价部分：R’-R”、R’COR”、R’CO2R”、 R’C(O)N(R8)R”、R’C(S)N(R8)R”、R’OR”、R’SR”、R’SOR”、R’SO2R”、R’SO2N(R8)R”、 R’N(R8)R””、R’N(R8)COR”、R’N(R8)CON(R9)R”、R’N(R8)C(S)R”、任选取代的C1-C8亚烷 基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的 C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代 的3一10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其 中
R’和R”独立地选自：无、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr(优选地，CH2-Rr)、任选取 代的Rr-(C1-C8亚烷基)、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr-(C1-C8亚烷基)或者包含以下的部分：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选 取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的 C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取 代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的3-10元碳环 基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂 环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rr选自：任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠 合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代 的芳基和任选取代的杂芳基；
R7、R8和R9各自独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、 任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选 取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、 任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R’和R”、R8和R9、R’和R8、R’和R9、R”和R8、R”和R9和与它们连接地原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；
m，在每次出现时，为0至15；
n，在每次出现时，为0至15；
o为0至15；以及
p为0至15。
在另外的实施方式中，A和B，独立地选自：无、CO、NH、NH-CO、CO-NH、-(CH2)0-8-、 -(CH2)0-3-CO-(CH2)0-8-、(CH2)0-8-NH-CO、(CH2)0-8-CO-NH、NH-CO-(CH2)0-8、 CO-NH-(CH2)0-8、(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3-CO-NH、(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3-NH-CO、-CO-NH、 CO-NH-(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3、(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3、-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3、 -(CH2)0-3-(CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-、-(CH2)0-3-(CO-NH)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-、 -(CH2)0-3-(NH-CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-和-(CH2)0-3-(NH)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-。
在另外地实施方式中，Rr选自组R，并且组R如式9中定义。
在另外的实施方式中，A和B，在每次出现时，独立地选自：无、CO、NH、NH-CO、 CO-NH、CH2-NH-CO、CH2-CO-NH、NH-CO-CH2、CO-NH-CH2、CH2-NH-CH2-CO-NH、 CH2-NH-CH2-NH-CO、-CO-NH、CO-NH-CH2-NH-CH2、CH2-NH-CH2。
在另外的实施方式中，o为0至5。
在另外的实施方式中，所述连接头部分包括一种或多种选自下组的环：3至13元环、 3至13元稠合环、3至13元桥接环和3至13元螺环。
在另外的实施方式中，所述连接头部分降解标签包括一种或多种选自下组的环：式 C1a、C2a、C3a、C4a和C5a：
Figure BDA0003234790650000681
其中，
X’和Y’独立地选自：N、CRb；
A1、B1、C1和D1，在每次出现时，独立地选自：无、O、CO、SO、SO2、NRb、CRbRc；
A2、B2、C2和D2，在每次出现时，独立地选自：N、CRb；
A3、B3、C3、D3和E3，在每次出现时，独立地选自：N、O、S、NRb、CRb；
Rb和Rc，在每次出现时，独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选 取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧 基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、 任选取代的C1-C8烷基氨基、和任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元 碳环基、任选取代的3-8元环烷氧基、任选取代的3-10元碳环基氨基、任选取代的4-8元杂 环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；以及
m1、n1、o1和p1独立地选自：0、1、2、3、4和5。
在另外的实施方式中，所述连接头部分降解标签包括一种或多种选自下组的环：式 C1、C2、C3、C4和C5：
Figure BDA0003234790650000691
在另外的实施方式中，所述连接头部分如式9A所示。
在另外的实施方式中，A、W和B，在每次出现时，独立地选自：无、CO、NH、NH-CO、 CO-NH、-(CH2)0-8-、-(CH2)0-3-CO-(CH2)0-8-、(CH2)0-8-NH-CO、(CH2)0-8-CO-NH、NH-CO-(CH2) 0-8、CO-NH-(CH2)0-8、(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3-CO-NH、(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3-NH-CO、 CO-NH-(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3、(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3、-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3、 -(CH2)0-3-(CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-、-(CH2)0-3-(CO-NH)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-、 -(CH2)0-3-(NH-CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-和-(CH2)0-3-(NH)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-。
在另外地实施方式中，Rr选自：如前文定义的式C1a、C2a、C3a、C4a、C5a、C1、 C2、C3、C4和C5。
在另外地实施方式中，Rr选自组R，并且组R如式9中定义。
在另外的实施方案中，式9A中，A和B独立地如前定义，且W为无。
在另外地实施方式中，连接头的长度为0至40个链原子。
在另外地实施方式中，连接头的长度为3至20个链原子。
在另外地实施方式中，连接头的长度为5-15个链原子。
在另外地实施方式中，当所述二价化合物的CBP/P300配体结合至时，A选自：-(CO)-、 -(CH2)1-2(CO)-NH-、-(CH2)0-8-、-(CH2)0-3-CO-(CH2)0-8-、-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3、 -(CH2)0-3-(CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3，其中，Rr选自组R，且组R如式9中定义。
在另外地实施方式中，连接头为-(CO)-(CH2)3-7-。
在另外地实施方式中，连接头为-(CH2)1-2(CO)-NH-(CH2)3-7-。
在另外地实施方式中，连接头为-(CH2)0-10-和-(CH2)0-3-CO-(CH2)0-10-。
在另外地实施方式中，连接头为-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-或 -(CH2)0-3-(CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-，其中，Rr选自组R，并且组R如式9中定义。
不希望受任何特定理论的束缚，本文预期，在一些实施方案中，将泊马度胺或VHL-1 连接至分子的任一部分可将cereblon E3连接酶或VHL E3连接酶募集至CBP/P300。
与WT(野生型)细胞相比，本文公开的二价化合物可选择性地影响CBP/P300介导的疾 病细胞(即，二价化合物能够杀死或抑制CBP/P300介导的疾病细胞的生长，同时还具有相 对低的溶解或抑制WT细胞生长的能力)，例如，对一种或多种CBP/P300介导的疾病细胞具有低1.5倍以上、低2倍以上、低2.5倍以上、低3倍以上、低4倍以上、低5倍以上、低6 倍以上、低7倍以上、低8倍以上、低9倍以上、低10倍以上、低15倍以上或低20倍以上的 GI50，相比对一种或多种WT细胞(例如与CBP/P300介导的疾病细胞相同物种和组织类型 的WT细胞)的GI50。
在一些方面，本文提供了一种鉴定介导CBP/P300降解或减少的二价化合物的方法， 该方法包括：提供包含通过连接头缀合至降解标签缀的CBP/P300配体的杂双功能测试化 合物；将所述杂双功能测试化合物与包含泛素连接酶和CBP/P300的细胞接触；确定细胞中的CBP/P300水平是否降低；以及将介导CBP/P300的降解或减少的杂双功能测试化合物鉴定为二价化合物。在某些实施方式中，所述细胞为癌细胞。在某些实施方式中，所述 癌症细胞为CBP/P300介导的癌细胞。
二价化合物的合成与测试
可以使用本领域已知的标准生物物理测定法(例如等温滴定量热法(ITC)、表面等离子 体共振(SPR))评估新合成的二价化合物的结合亲和力。然后可以使用细胞分析来评估二 价化合物诱导CBP/P300降解和抑制癌细胞增殖的能力。除了评估二价化合物对CBP/P300、 CBP/P300突变体或CBP/P300融合蛋白的蛋白质水平的诱导变化之外，还可以评估蛋白质 -蛋白质相互作用或乙酰转移酶的酶活性。适用于任何或所有这些步骤的测定是本领域已 知的，包括例如蛋白质印迹、定量质谱(MS)分析、流式细胞术、酶活性测定、ITC、SPR、细胞生长抑制、异种移植、原位和患者源性的异种移植模型。适用于任何或所有这些步 骤的细胞系是本领域已知的，包括LNCaP、22RV1、HEL、MV4；11、RS4；11、NCI-H929、 MM.1S、Pfeiffer、NCI-H520和其他细胞系。用于任何或所有这些步骤的合适的小鼠模型 是本领域已知的并且包括皮下异种移植模型、原位模型、患者源性的异种移植模型和患 者源性的原位模型。
作为非限制性实例，具体示例性二价化合物的实施例中描述了详细的合成方案。
考虑了本文公开的化合物的药学上可接受的同位素变体，并且可以使用本领域已知 的常规方法或对应于实施例中描述的那些方法的方法合成(将适当的试剂用那些试剂的 适当同位素变体代替)。具体而言，同位素变体是其中至少一个原子被具有相同原子序数 但原子质量不同于通常在自然界中发现的原子质量的原子取代的化合物。有用的同位素 是本领域已知的并且包括例如氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素。示例性同位 素包括例如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、32P、35S、18F和36Cl。
同位素变体(例如，含有2H的同位素变体)可以提供由于更高的代谢稳定性(例如，增 加体内半衰期或减少剂量需求)而产生的治疗优势。此外，某些同位素变体(尤其是那些含有放射性同位素的变体)可用于药物或底物组织分布研究。特别是放射性同位素氚(3H)和碳14(14C)，鉴于它们易于结合和现有的检测方法，可用于该目的。
考虑了本文公开的化合物的药学上可接受的溶剂化物。溶剂化物可以通过例如用同 位素变体代替用于结晶本文公开的化合物的溶剂(例如，D2O代替H2O，d6-丙酮代替丙酮，或d6-DMSO代替DMSO)来产生。
考虑了本文公开的化合物的药学上可接受的氟代变体，并且可以使用本领域已知的 常规方法或对应于实施例中描述的那些方法的方法合成(将适当的试剂用那些试剂的适 当氟代变体代替)。具体地，氟代变体是其中至少一个氢原子被氟原子取代的化合物。氟代变体可以提供由于更高的代谢稳定性(例如，增加体内半衰期或减少剂量需求)而产生的治疗优势。
考虑了本文公开的化合物的药学上可接受的前药，并且可以使用本领域已知的常规 方法或对应于实施例中描述的那些方法的方法合成(例如，将羟基或羧酸基团转化为酯基 团)。如本文所用，“前药”是指可通过一些化学或生理过程(例如酶促过程和代谢水解)转 化为治疗剂的化合物。因此，术语“前药”还指药学上可接受的生物活性化合物的前体。前药在施用于受试者时可能是无活性的，即酯，但在体内转化为活性化合物，例如通过 水解转化为游离羧酸或游离羟基。前药化合物通常在生物体中提供溶解性、组织相容性 或延迟释放的的优点。术语“前药”还意在包括任何共价键合的载体，当这种前药施用于 受试者时，其在体内释放活性化合物。活性化合物的前药可以通过以修饰在常规操作中 或在体内裂解成母体活性化合物的方式修饰活性化合物中存在的官能团来制备。前药包 括其中羟基、氨基或巯基与任何基团结合的化合物，当活性化合物的前药施用于受试者 时，该基团分别裂解形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于活 性化合物等中醇的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，或胺官能团的乙酰胺、甲酰胺和 苯甲酰胺衍生物。
示例性二价化合物的表征
在LNCaP或22RV1细胞中表征了特定的示例性二价化合物。将表达CBP/P300蛋白的LNCaP或22RV1细胞用GNE-781或本文公开的二价化合物(P-001至P-174)处理指定小时。 收集细胞、裂解并使用对P300或CBP蛋白具有特异性的抗体进行免疫印迹。微管蛋白或 纽蛋白被包括作为加载对照。DMSO用作阴性对照。各种二价化合物的处理后，LNCaP 或22RV1细胞中的P300和CBP蛋白水平显著降低(图1、2、5、6、10和11)。本文公开 的选定二价化合物显示出在降低CBP和P300蛋白质水平方面特别有效，因为将某些化合 物的目标蛋白质水平降低50％(DC50)所需的浓度小于1nM(图6)。
此外，LNCaP细胞用20nM的P-004、P-005、P-015或P-020处理指定的时间。随后， 通过免疫印迹测量P300蛋白水平的变化。微管蛋白被包括作为加载对照。早在施用化合 物后2小时就很容易检测到P300的显着显著降解(图3)。
已经证明，使用配体靶向CBP/P300的溴结构域或赖氨酸乙酰转移酶结构域会损害癌 细胞的增殖和存活(Jin等人.，2017；Lasko等人.，2017；Picaud等人.，2015；Popp等人.，2016)。 用10μM的GNE-781或按12点3倍连续稀释的选定的二价化合物(即P-001、P-002和P-019) 处理接种在96孔板中的LNCaP细胞。处理后三天，按照制造商的说明使用细胞滴度-Glo 试剂盒(普洛麦格(Promega))测定细胞活力。将细胞活力标准化为未处理细胞的3次重复 的平均值。使用GraphPad Prism 5.0软件按照最小二乘非线性回归方法分析剂量依赖性反 应。二价化合物剂量依赖性地抑制了LNCaP细胞的活力，如P-001、P-002和P-019(图4，表2-3)。这些结果共同证明，使用本文所述的二价化合物下调CBP/P300蛋白水平诱导了 抗肿瘤活性。
与cereblon的相互作用对于二价化合物诱导P300/CBP蛋白降解的能力至关重要，因 为破坏cereblon结合的化学修饰消除了P-034在LNCap和22RV1细胞中诱导的P300降解(图7)。这种降解也依赖于泛素-蛋白酶体系统，因为它可以通过蛋白酶体抑制剂MG-132和硼 替佐米、cullin E3连接酶抑制剂MLN4924或与cereblon竞争结合的高浓度的泊马度胺来中 和，例如P-007、P-034和P-100(图8)。
这些发现共同证明，二价化合物通过由cereblon、cullin E3连接酶和蛋白酶体特异性 介导的机制诱导P300/CBP蛋白降解。除了培养的细胞外，在右侧腹带有22RV1皮下异种 移植瘤的无胸腺裸鼠用40mg/kg二价化合物进行腹腔内或口服治疗。给药后六小时，将动 物处死以对匀浆异种移植肿瘤块中的P300和CBP进行免疫印迹。以P-100、P-007和P-034为例的二价化合物在单剂量给药后表现出显著降低P300和CBP蛋白水平的能力(图9)。此外，ICR小鼠口服40mg/kg二价化合物治疗。给药后六小时，将动物处死以对匀浆肺组织 中的CBP进行免疫印迹。以图12为例，二价化合物在单剂量给药后表现出显著降低CBP 蛋白水平的能力。
术语定义
如本文所用，术语“包括”和“包含”以其开放的、非限制性的意义使用。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，不含不饱和度。烷基可包 含一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五或十六 个碳原子。在某些实施方式中，烷基包含一到十五个碳原子(例如，C1-C15烷基)。在某些 实施方式中，烷基包含一到十三个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些实施方式中，烷基 包含一到八个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在某些实施方式中，烷基包含五到十五个碳原 子(例如，C5-C15烷基)。在某些实施方式中，烷基包含五到八个碳原子(例如，C5-C8烷基)。 烷基通过单键连接到分子的其余部分，例如甲基(Me)、乙基(Et)、正-丙基、1-甲基乙基 (异-丙基)、正-丁基、正-戊基、1，1-二甲基乙基(叔-丁基)、戊基、3-甲基己基、2-甲基己 基等。
“烯基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，含有至少一个双键。烯基 可包含二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五或十六 个碳原子。在某些实施方式中，烯基包含二到十二个碳原子(例如，C2-C12烯基)。在某些 实施方式中，烯基包含二到八个碳原子(例如，C2-C8烯基)。在某些实施方式中，烯基包 含二到六个碳原子(例如，C2-C6烯基)。在某些实施方式中，烯基包含二到四个碳原子(例 如，C2-C4烯基)。烯基通过单键连接到分子的其余部分，例如乙烯基(ethenyl)(即乙烯基 (vinyl))、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。
如本文所用，术语“烯丙基”是指-CH2CH＝CH2基团。
如本文所用，“炔基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，含有至少一 个三键。炔基可包含二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、 十五或十六个碳原子。在某些实施方式中，炔基包含二到十二个碳原子(例如，C2-C12炔 基)。在某些实施方式中，炔基包含二到八个碳原子(例如，C2-C8炔基)。在某些实施方式 中，炔基包含二到六个碳原子(例如，C2-C6炔基)。在某些实施方式中，炔基包含二到四 个碳原子(例如，C2-C4炔基)。炔基通过单键连接到分子的其余部分。此类基团的实例包 括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2- 己炔基、3-己炔基等。
如本文所用，术语“烷氧基”是指通过氧原子连接到分子的其余部分的如本文所定义 的烷基。此类基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
如本文所用，术语“芳基”是指通过从环碳原子移除氢原子而衍生自芳族单环或多环 烃环系统的基团。芳香族单环或多环烃环系统仅包含氢和碳原子。芳基可包含6至18个碳 原子，其中环系统中的至少一个环是完全不饱和的，即，它包含一个环状的、离域的与 Hückel理论一致的(4n+2)π-电子系统。在某些实施方式中，芳基包含六到十四个碳原子 (例如，C6-C14芳基)。在某些实施方式中，芳基包含六到十个碳原子(例如，C6-C10芳基)。 此类基团的实例包括但不限于苯基、芴基和萘基。如本文所用，术语“Ph”和“苯基”是指 -C6H5基团。
术语“杂芳基”是指衍生自包含2至17个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的 3-至18-元芳香基团的基团。如本文所用，杂芳基可以是单环、双环、三环或四环系统，其中环系统中的至少一个环是完全不饱和的，即，它包含一个环状的、离域的与Hüückel 理论一致的(4n+2)π-电子系统。在某些实施方案中，杂芳基是指衍生自3-至10-元芳香环 基团的基团(3-10元杂芳基)。在某些实施方案中，杂芳基是指衍生自5-至7-元芳香环的基 团(5-7元杂芳基)。杂芳基包括稠环或桥接环系统。杂芳基中的杂原子任选被氧化。一个 或多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂芳基通过环的任何原子连接到分子的其余 部分。此类基团的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪 基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉 基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基(cinnolinyl)、吲唑基、吲哚 嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、恶二唑基、噻二唑基、 呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、 萘啶基、呋喃吡啶基等。在某些实施方案中，杂芳基通过环碳原子连接到分子的其余部 分。在某些实施方案中，杂芳基通过氮原子(N-连接的)或碳原子(C-连接的)连接到分子的 其余部分。例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。 例如，衍生自咪唑的基团可以是咪唑-1-基(N-连接的)或咪唑-3-基(C-连接的)。
如本文所用，术语“杂环基”是指在其环系统中具有总共4、5、6、7、8、9、10、11、 12或13个原子，并且含有3至12个碳原子和1至4个各自独立地选自O、S和N的杂原子的非 芳族、单环、双环、三环或四环基团，限定条件是所述基团的环不包含两个相邻的O原 子或两个相邻的S原子。杂环基可包括稠环、桥环或螺环系统。在某些实施方式中，杂环 基包括3至10个环原子(3-10元杂环基)。在某些实施方式中，杂环基包括3至8个环原子(3-8 元杂环基)。在某些实施方式中，杂环基包括4至10个环原子(4-10元杂环基)。在某些实施 方式中，杂环基包括4至8个环原子(4-8元杂环基)。杂环基可以在任何可产生稳定化合物 的可用原子上包含氧代取代基。例如，这样的基团可以在可用的碳原子或氮原子处包含 氧代基。如果化学上可行，这样的基团可以包含多于一个氧代基。此外，应当理解，当 这种杂环基含有硫原子时，所述硫原子可以被一个或两个氧原子氧化以提供亚砜或砜。4 元杂环基的一个例子是氮杂环丁烷基(衍生自氮杂环丁烷)。5元环杂烷基的一个例子是吡 咯烷基。6元环杂烷基的一个例子是哌啶基。9元环杂烷基的一个例子是吲哚啉基。10元 环杂烷基的一个例子是4H-喹啉基。此类杂环基的其他实例包括但不限于四氢呋喃基、二 氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶、吗啉、硫代吗 啉、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、噻丁环基、环己亚胺基 (homopiperidinyl)、氧杂环庚烷、硫杂环庚烷、氧氮杂卓、二氮杂卓、硫氮杂卓、1，2，3，6- 四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二恶烷基、 1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋 喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、 3H-吲哚基、喹啉基、3-氧代哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、和1-氧代-2，8，二氮 杂螺[4.5]癸-8-基。杂芳基可以通过碳原子(C-连接)或氮原子(N-连接)连接到分子的其余部 分。例如，衍生自哌嗪的基团可以是哌嗪-1-基(N-连接的)或哌嗪-2-基(C-连接的)。
术语“环烷基”或“碳环基”是指饱和的，单环、双环、三环或四环的基团，在其环系统中具有总共4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子。环烷基可以是稠合的、桥 接的或螺环的。在某些实施方式中，环烷基包括3至8个碳环原子(3-8元碳环基)。在某些 实施方式中，环烷基包括3至10个碳环原子(3-10元碳环基)。此类基团的实例包括但不限 于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚基、金刚烷基等。
术语“亚环烷基”是通过从如上定义的环烷基移除氢原子而获得的双配位基团。此类 基团的实例包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环戊烯基、亚环己基、亚 环庚基等。
如本文所用，术语“链原子”是指位于连接头部分主链上的原子。
如本文所用，术语“螺环”具有其常规含义，即包含两个或更多个环的任何环系统，其中两个环具有一个共同的环碳。如本文所定义，螺环系统的每个环独立地包含3至20 个环原子。优选地，具有3至10个环原子。螺环系统的非限制性实例包括螺[3.3]庚烷、螺[3.4]辛烷和螺[4.5]癸烷。
术语“氰基”是指-C≡N基团。
“醛”基团是指-C(O)H基团。
“烷氧基”是指-O-烷基，如本文所定义。
“烷氧基羰基”是指-C(O)-烷氧基，如本文所定义。
“烷基氨基烷基”是指-烷基-NR-烷基，如本文所定义。
“烷基磺酰基”是指-SO2烷基，如本文所定义。
“氨基”是指任选取代的-NH2。
“氨基烷基”是指-烷基-氨基，如本文所定义。
“氨基羰基”是指-C(O)-氨基，如本文所定义。
“芳基烷基”是指-烷基芳基，其中烷基和芳基如本文所定义。
“芳氧基”基团是指-O-芳基和-O-杂芳基，如本文所定义。
“芳氧基羰基”是指-C(O)-芳氧基，如本文所定义。
“芳基磺酰基”是指-SO2芳基，如本文所定义。
“羰基”是指-C(O)-基团，如本文所定义。
“羧酸”基团是指-C(O)OH基团。
“环烷氧基”是指-O-环烷基，如本文所定义。
“卤代”或“卤素”基团是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤原子取代的烷基。
“羟基”是指-OH基团。
“硝基”基团是指-NO2基团。
“氧代基”基团是指＝O取代基。
“三卤甲基”是指被三个卤原子取代的甲基。
术语“取代的”是指指定的基团或部分带有一个或多个独立地选自以下的取代基：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1- C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1- -C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯 基)、-NH(C1C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代基、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、- N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、 -SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷 基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
术语“无”是指不存在原子或部分，并且结构中相邻原子之间存在键。
术语“任选取代的”是指指定的基团可以未被取代或被一个或多个如本文定义的取代 基取代。应当理解，在本发明的化合物中，当一个基团被称为“未取代的”，或被比填充化合物中所有原子的化合价更少的基团“取代”时，该基团的剩余化合价被氢填充。例如，如果C6芳基，本文也称为“苯基”，被一个额外的取代基取代，本领域普通技术人员将理 解这样的基团在C6芳环的碳原子上具有4个开放位置(6个初始位置，减去本发明化合物的 其余部分所连接的一个位置和一个额外的取代基，剩余4个位置开放)。在这种情况下， 剩余的4个碳原子每个都与一个氢原子结合以填充它们的化合价。类似地，如果本发明化 合物中的C6芳基被称为“二取代的”，则本领域普通技术人员将理解其意思是C6芳基具有3 个未取代的剩余碳原子。这三个未取代的碳原子每个都与一个氢原子结合以填充它们的 化合价。除非另有说明，任选取代的基团可以是未取代或被一个或多个选自以下的取代 基取代的基团：卤素、CN、NO2、ORm、SRm、NRnRo、CORm、CO2Rm、CONRnRo、SORm、 SO2Rm、SO2NRnRo、NRnCORo、NRmC(O)NRnRo、NRnSORo、NRnSO2Ro、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、C3-C7环烷 基、3-7元杂环基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和杂芳基，其中，Rm、Rn和Ro独立地选 自：无、氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环基、芳基和 杂芳基，或者Rn和Ro和与它们连接地原子一起形成4-8元环烷基环或杂环基环。
如本文所用，不同的式中相同符号表示不同定义，例如式1中R1的定义是对于式1的 定义，式6中R1的定义是对于式6的定义。
如本文所用，当m(或n或o或p)由范围限定时，例如，“m为0至15”或“m＝0-3”表示m为0至15 的整数(即m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15)或m为0至3的整数(即m为0、1、2或3)或定义范围内的任何整数。
如本文所用，(CH2)a-b(a和b为整数)是指(CH2)c基团，且c为a至b的整数(即c为a、a+1、a+2、...、 b-1或b)。例如，(CH2)0-3表示以下基团：无、(CH2)、(CH2)2或(CH2)3。
“药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐。本文所述的任何一种二价化合物的药学上可接受 的盐旨在包括任何和所有药学上合适的盐形式。本文所述化合物的优选的药学上可接受的盐是 药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物学效力和性质的那些盐，其不是在生物 学上或其他方面不被需要的，并且其是与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘 酸、氢氟酸、亚磷酸等形成的。还包括与有机酸形成的盐，例如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基 取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸、脂肪族和芳族磺酸等，以及包括例如乙酸、 三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬 酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性盐包 括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷 酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、 辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸 盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺 酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还考虑了氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge SM等人，“药用盐(Pharmaceutical Salts)”药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science)，66：1-19(1997)，其 在此为全文以引用方式并入)。碱性化合物的酸加成盐可以通过根据技术人员熟悉的方法和技术 使游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐来制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，其不是在生 物学上或其他方面不被需要的。这些盐是通过无机碱或有机碱和游离酸的加成而制备的。药学 上可接受的碱加成盐可以与金属或胺形成，例如碱金属和碱土金属或有机胺。源自无机碱的盐 包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。衍 生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代胺的盐包括天然存在的取代胺、环 胺和碱离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、 2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、 N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、乙二苯胺、 N-甲基葡糖胺、葡萄糖胺、甲葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。 参见Berge等人，参阅上文。
药物组合物
在一些方面，本文所述的组合物和方法包括包含一种或多种本文公开的二价化合物 的药物组合物和药物的制造和用途。还包括药物组合物本身。
在一些方面，本文公开的组合物可包括用于治疗癌症的其他化合物、药物或药剂。例如，在一些情况下，本文公开的药物组合物可以与一种或多种(例如，一种、两种、三 种、四种、五种或少于十种)化合物组合。此类额外化合物可包括例如常规化疗剂或本领 域已知的任何其他癌症治疗。当共同给药时，本文公开的二价化合物可与常规化学治疗 剂或本领域已知的任何其他癌症治疗联合起作用以产生机械相加或协同治疗效果。
在一些方面，本文公开的组合物的pH可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调节以 增强二价化合物或其递送形式的稳定性。
药物组合物通常包括药学上可接受的赋形剂、佐剂或载体。如本文所用，短语“药学 上可接受的”是指分子实体和组合物，通常认为其在生理上可耐受的，以及当给予人时通 常不会产生过敏或类似的不良反应，例如胃部不适、头晕等。药学上可接受的赋形剂、佐剂或载体是可以与本发明的化合物一起施用于患者的物质，并且当在足以递送治疗量的化合物的剂量中施用时不损害其药理活性并且无毒。示例性的常规无毒药学上可接受的赋形剂、佐剂和载体包括但不限于与药物给药相容的盐水、溶剂、分散介质、包衣、 抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。
特别地，可用于本发明药物组合物的药学上可接受的赋形剂、佐剂和载体包括但不 限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、用于药物剂型的表面活性剂如吐温或其他类似的聚合物递送基质、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾，饱 和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷 酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、 羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙烯乙二醇和羊 毛脂。环糊精例如α-、β-和γ-环糊精也可有利地用于增强本文所述式的化合物的递送。
根据所选择的用于递送本文公开的二价化合物的剂型，可以使用不同的药学上可接 受的赋形剂、佐剂和载体。在口服片剂的情况下，可使用的药学上可接受的赋形剂、佐剂和载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口 服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服水悬浮液或乳液时，活性成分可 以悬浮或溶解在油相中，并与乳化剂或悬浮剂混合。如果需要，可以添加某些甜味剂、 调味剂或着色剂。
如本文所用，本文公开的二价化合物被定义为包括其药学上可接受的衍生物或前药。 “药学上可接受的衍生物”是指本文公开的化合物或药剂的任何药学上可接受的盐、溶剂 化物或前药，例如氨基甲酸酯、酯、磷酸酯、酯的盐或其他衍生物，其在施用于接受者 后能够提供(直接或间接地)本文所述的化合物或其活性代谢物或残留物。特别优选的衍 生物和前药是当将本文公开的化合物施用于对象时增加本文公开的化合物的生物利用度(例如，通过使口服施用的化合物更容易吸收到血液中)或相对于母体种类增强母体化合物的递送至生物区室(例如，大脑或淋巴系统)。优选的前药包括衍生物，其是将增强水 溶性或通过肠膜主动转运的基团附加到本文所述的式结构上。本领域技术人员无需过多 实验即可识别此类衍生物。尽管如此，还是参考了Burger的药物化学和药物发现，第5版， 卷1：原理和实践，其在教导此类衍生物的范围内通过引用并入本文。
本文公开的二价化合物包括纯对映异构体、对映异构体混合物、纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构外消旋物、非对映异构外消旋物和内消旋形式的混合 物及其药学上可接受的盐、溶剂复合物、形态学形式或氘代衍生物。单一对映异构体或 非对映异构体，即旋光体，可以通过不对称合成或通过外消旋体的拆分获得。外消旋物 的拆分可通过例如常规方法完成，例如在拆分剂存在下结晶，或使用例如手性高压液相 色谱(HPLC)柱的色谱法。此外，化合物包括具有碳-碳双键的化合物的Z-和E-形式(或顺 式和反式)。当本文所述的化合物以各种互变异构形式存在时，术语“化合物”旨在包括该 化合物的所有互变异构形式。
本文公开的二价化合物还包括这些化合物的结晶和无定形形式，包括例如化合物的 多晶型物、假多晶型物、溶剂化物(包括水合物)、未溶剂化的多晶型物(包括无水物)、构象多晶型物和无定形形式，以及它们的混合物。“结晶形式”、“多晶型物”和“新形式”在 本文中可互换使用，意在包括化合物的所有结晶和无定形形式，包括例如多晶型物、假 多晶型物、溶剂化物(包括水合物)、未溶剂化的多晶型物(包括无水物)、构象多晶型物和 无定形形式，以及它们的混合物，除非提及特定的结晶或无定形形式。类似地，二价化 合物的“药学上可接受的盐”还包括这些化合物的结晶和无定形形式，包括例如该药学上 可接受的盐的多晶型物、假多晶型物、溶剂化物(包括水合物)、未溶剂化的多晶型物(包 括无水物)、构象多晶型物和无定形形式，以及它们的混合物。
“溶剂化物”是通过溶剂和化合物的相互作用形成的。术语“化合物”旨在包括化合物 的溶剂化物。类似地，“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的盐的溶剂化物。合适的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物，例如水合物，包括一水合物和半水合物。
在一些方面，本文公开的药物组合物可包含有效量的一种或多种二价化合物。
如本文所用，术语“有效量”和“有效治疗”是指一种或多种本文描述的化合物或药物 组合物的量或浓度，其在利用一段时间(包括急性或慢性给药和定期或连续给药)在其给 药范围内有效引起预期效果或生理结果(例如，治疗或预防细胞生长、细胞增殖或癌症)。 在一些方面，药物组合物可进一步包含一种或多种用于治疗癌症的额外化合物、药物或 药剂(例如常规化疗剂)，其量可有效引起预期效果或生理结果(例如，治疗或预防细胞生 长、细胞增殖或癌症)。
在一些方面，本文公开的药物组合物可以配制为在美国销售、进口到美国或从美国 出口。
药物组合物的给药
可以将本文公开的药物组合物配制或调整以用于通过任何途径例如食品和药物管理 局(FDA)批准的任何途径施用于对象。示例性方法描述于FDA数据标准手册(DSM)中(可 在
http：//www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/FormsSubmissionRequirements/Ele ctronicSubmissions/DataStandardsManualmonographs获取)。特别地，药物组合物可以配制 为用于口服、肠胃外或经皮递送。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、 肌肉内、腹膜内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注 技术。
例如，本文公开的药物组合物可以例如局部、直肠、鼻(例如，通过吸入喷雾或雾化器)、口腔、阴道、皮下(例如，通过注射或通过植入的储器)或眼部给药。
例如，本发明的药物组合物可以任何口服可接受的剂型口服给药，包括但不限于胶 囊、片剂、乳液和水悬浮液、分散液和溶液。
例如，本发明的药物组合物可以以栓剂的形式用于直肠给药。这些组合物可以通过 将本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，赋形剂在室温下为固体但在直 肠温度下为液体，因此将在直肠中融化以释放活性成分。这种材料包括但不限于可可脂、 蜂蜡和聚乙二醇。
例如，本发明的药物组合物可以通过鼻气雾剂或吸入给药。此类组合物根据药物制 剂领域中众所周知的技术制备，并且可以制备为盐水溶液，使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂以提高生物利用度、碳氟化合物或本领域已知的其他增溶剂或分散剂。
例如，本发明的药物组合物可以通过注射(如作为溶液剂或粉剂)给药。此类组合物 可根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂(例如吐温80)和悬浮剂配制。无菌 注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例 如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可以采用甘露醇、水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌、固定油通常被用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使 用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或甘油二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯 衍生物可用于制备注射剂，天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它 们的聚氧乙烯化形式，也可用于制备注射剂。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀 释剂或分散剂，或羧甲基纤维素或类似的分散剂，它们通常用于配制药学上可接受的剂 型，例如乳液和/或悬浮液。通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的其他 常用的表面活性剂，例如吐温、司盘或其他类似的乳化剂或生物利用度增强剂也可用于 配制目的。
在一些方面，本发明药物组合物的有效剂量包括但不限于：例如，约0.00001、0.0001、 0.001、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1、1.25、 1.5、1.75、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、 100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2500、5000、或10000mg/kg/day， 或根据特定药物组合物的要求。
当本文公开的药物组合物包含本文描述的二价化合物和一种或多种另外的化合物 (例如，一种或多种额外化合物、药物或药剂，它们用于治疗癌症或任何其他病症或疾病， 包括已知与癌症相关或由癌症引起的病症或疾病)，二价化合物和另外的化合物的剂量水 平都可以在约1％至100％之间，更优选在以单药物治疗方案的通常给药剂量的约5％至 95％之间。另外的药剂可以作为多剂量方案的一部分与本发明的化合物分开给药。或者， 这些药剂可以是单一剂型的一部分，与本发明的化合物混合在单一组合物中。
在一些方面，本文公开的药物组合物可与给药说明一起包含在容器、包装或分配器 中。
治疗方法
本文公开的方法考虑给予有效量的化合物或组合物以实现所需或规定的效果。通常， 本发明的化合物或组合物每天施用约1至约6次，或，或者或另外作为连续输注施用。这种给药可用作慢性或急性治疗。可以与载体材料结合以生产单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的给药模式而变化。典型的制剂将含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。或者，此类制剂可包含约20％至约80％的活性化合物。
在一些方面，本文提供了本文所述的用于预防或治疗疾病或病症的二价化合物。
在一些方面，本文提供了本文所述的二价化合物，其用于在有需要的对象中治疗或 预防本文公开的一种或多种疾病或病症。在某些实施方案中，疾病或病症是CBP/P300介导的疾病或病症。在某些实施方式中，所述疾病或病症由CBP/P300表达、突变、缺失或 融合引起。在某些实施方式中，所述疾病或病症是癌症。在某些实施方式中，所述疾病 或病症包括：听觉神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、急 性T细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细 胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌症、结直肠癌、颅咽管瘤、 囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、增生异常(dysproliferative change)、胚胎癌、子宫内膜 癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、实质 血小板增多症、尤因氏瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、成胶 质细胞瘤、胶质肉瘤、重链病、头颈癌、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感 前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋 巴细胞性白血病、淋巴瘤、T细胞或B细胞来源的淋巴恶性肿瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、 黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经 母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、成骨肉瘤、 卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、 直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮 肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗 腺癌、甲状腺癌、华氏巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和维尔姆(Wilms’)肿瘤。在某 些实施方式中，所述疾病或病症是复发性癌症。在某些实施方式中，所述疾病或病症是 炎性病症或自身免疫性疾病。在某些实施方式中，所述疾病或病症包括：阿狄森病、急 性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞氏病(Behcet’s disease)、大疱性皮肤 病、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞动脉炎、纤维化、肾小球肾炎、 肝血管闭塞、肝炎、垂体炎、免疫缺陷综合征、炎症性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多 发性硬化症、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节 性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、 巩膜炎、胆管炎、脓毒病、系统性红斑狼疮、高安氏动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I 型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、血管炎和韦格纳肉芽肿。在某些实施方 式中，所述疾病或病症对一种或多种先前的治疗是难治的。
在一些方面，本文提供了二价化合物在制备用于预防或治疗本文公开的一种或多种 疾病或病症的药物中的用途。
在一些方面，所公开的方法包括将治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物或组 合物给予有需要或被确定有需要这种治疗的受试者(例如哺乳动物受试者，如人类受试者)。在一些方面，所公开的方法包括选择受试者并向该受试者施用有效量的一种或多种本文所述的化合物或组合物，并且任选地根据预防或治疗癌症的需要重复施用。
在一些方面，受试者的选择可以包括从受试者(例如候选受试者)获得样品并测试样 品以指示受试者适合该选择。在一些方面，可以，例如由医疗保健专业人员，确认或鉴定受试者为已患有、具有升高风险将患有或患有某种病症或疾病。在一些方面，合适的 受试者包括，例如，患有或曾患有病症或疾病但解决了该疾病或其方面的受试者，呈现 疾病症状减轻的受试者(例如相对于患有相同病症或疾病的其他受试者(如大多数受试者)， 或在病症或疾病中存活较长时间(例如，相对于患有相同病症或疾病的其他受试者(例如， 大多数受试者))，例如，处于无症状状态(例如，相对于患有相同病症或疾病的其他受试 者(例如，大多数受试者))。在一些方面，针对病症或疾病的阳性免疫反应的展示可以通 过患者记录、家族史或检测阳性免疫反应的指示来做出。在一些方面，受试者选择可以 是多方参与的。例如，第一方可以从候选受试者获得样本，而第二方可以测试该样本。 在一些方面，受试者可由执业医师(例如，全科医生)选择或提及。在一些方面，受试者 的选择可包括从选定受试者获得样品并储存样品或在本文公开的方法中使用样品。样品 可以包括例如细胞或细胞群。
在一些方面，治疗方法可包括因预防或治疗本文公开的疾病或病症(例如，CBP/P300 介导的疾病)的需要，单次给药、多次给药和重复给药一种或多种本文公开的化合物。在 一些方面，治疗方法可包括在治疗前、治疗期间或治疗后评估受试者的疾病水平。在一些方面，治疗可以持续直到检测到受试者的疾病水平降低。
如本文所用，术语“受试者”是指任何动物。在一些情况下，受试者是哺乳动物。在一些情况下，本文使用的术语“受试者”是指人(例如，男人、女人或儿童)。
如本文所用，术语“给予”、“施用”或“给药”是指植入、摄取、注射、吸入或以其他方式吸收化合物或组合物，无论其形式如何。例如，本文公开的方法包括施用有效量的 化合物或组合物以实现所需或规定的效果。
如本文所用，术语“治疗”、“治疗了”或“治疗法”是指部分或完全减轻、抑制、改善或缓解受试者所患的疾病或病症。这意味着疾病或病症(例如，癌症)的一种或多种症状 得到改善或以其他方式有益地改变的任何方式。如本文所用，特定病症(例如，癌症)的 症状的改善是指可归因于或与本发明的二价化合物、组合物和方法的治疗相关的任何减 轻，无论是永久性的还是暂时的、持久的或短暂的。在一些实施方案中，治疗可以促进 或导致，例如，相对于治疗前肿瘤细胞的数量，(如在受试者中)肿瘤细胞的数量减少； 相对于治疗前肿瘤细胞的活力，(如在受试者中)肿瘤细胞的活力(如平均/均值活力)降低； 肿瘤细胞生长速度降低；局部或远处肿瘤转移率降低；与治疗前受试者的症状相比，与 一种或多种肿瘤相关的一种或多种症状的减轻。
如本文所用，术语“预防”、“预防了”和“预防法”应指受试者中疾病发生的减少或患 疾病或其相关症状的风险的降低。预防可以是完全的，例如，受试者中完全没有疾病或病理细胞。预防也可以是部分的，这样使得受试者中疾病或病理细胞的发生少于、出现 晚于或发展慢于没有本发明的情况。在某些实施方案中，受试者患有一种或多种 CBP/P300介导的疾病的风险升高。可用二价化合物治疗的示例性CBP/P300介导的疾病包 括：例如，听觉神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、急性T 细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞 白血病、慢性粒细胞白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌症、结直肠癌、颅咽管瘤、囊 腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、增生异常(dysproliferative change)、胚胎癌、子宫内膜癌、 内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、实质血小 板增多症、尤因氏瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、成胶质细 胞瘤、胶质肉瘤、重链病、头颈癌、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感前列 腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴细 胞性白血病、淋巴瘤、T细胞或B细胞来源的淋巴恶性肿瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色 素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细 胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、成骨肉瘤、卵巢 癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、 小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、 甲状腺癌、华氏巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌、维尔姆(Wilms’)肿瘤、阿狄森病、 急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞氏病(Behcet’s disease)、大疱性皮 肤病、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞动脉炎、纤维化、肾小球肾炎、 肝血管闭塞、肝炎、垂体炎、免疫缺陷综合征、炎症性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多 发性硬化症、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节 性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、 巩膜炎、胆管炎、脓毒病、系统性红斑狼疮、高安氏动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I 型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、血管炎和韦格纳肉芽肿。
任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活 性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合、疾病、 病症或症状的严重程度和病程、患者对疾病、病症或症状的倾向，以及治疗医师的判断。
有效量可以以一次或多次给药、一次或多次应用或一或多剂量给药。治疗化合物的 治疗有效量(即有效剂量)取决于所选择的治疗化合物。此外，用治疗有效量的本文所述的化合物或组合物治疗受试者可包括单次治疗或一系列治疗。例如，有效量可以给药至 少一次。组合物可以每天给药一次或多次至每周一次或多次；包括每隔一天一次。技术 人员将理解，某些因素可影响有效治疗受试者所需的剂量和时间，包括但不限于疾病或 病症的严重程度、先前的治疗、受试者的一般健康状况或年龄，以及存在的其他疾病。
给药后，可以评估受试者以检测、评估或确定他们的疾病水平。在一些情况下，治疗可以持续直到检测到受试者的疾病水平的变化(如降低)。在患者状况改善后(例如，受试者的疾病水平发生变化(例如，降低))，如有必要，可以施用维持剂量的本文公开的化 合物或组合物。随后，可以将给药的剂量或频率或两者降低(例如，作为症状的函数)至 保持改善状况的水平。然而，一旦任何疾病症状复发，患者可能需要长期间歇性治疗。
本公开还通过以下实施例进行描述和证明。然而，在说明书中任何地方使用这些和 其他示例仅是说明性的，决不限制本发明或任何示例性术语的范围和含义。同样，本发明不限于本文所述的任何特定优选实施例或方面。事实上，在阅读本说明书后，许多修 改和变化将对本领域技术人员是显而易见的，并且可以在不脱离本发明的精神或范围的 情况下做出这样的变化。因此，本发明仅受所附权利要求的条款以及那些权利要求所赋 予的等价形式的全部范围的限制。
实施例
合成用于二价化合物的连有连接头的降解标签
实施例1：4-((2-氨基乙基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(连接头1)
Figure BDA0003234790650000821
在微波反应器内，将2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(1.66g，6.0 mmol)、(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.25g，6.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.32g，18 mmmol)的DMF(12mL)溶液加热至85℃，经50min。合并三批次并用EtOAc(200mL)稀释。 将反应用水和盐水洗涤。将分离的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得的残余物 通过硅胶色谱纯化(用己烷/EtOAc＝1∶1洗脱)，得到(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g，收率16％)，为黄色固体。MS(ESI)m/z＝317.1[M-100+H]+.将(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基) 氨基甲酸叔丁酯(2.0g，4.5mmol)的DCM(10mL)和TFA(5mL)溶液在室温下搅拌2h。将反 应浓缩并用EtOAc研磨。过滤固体沉淀物。并且用MTBE洗涤固体，干燥得到4-((2-氨基乙基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮，为黄色固体(连接头1)(1.3g，收 率98％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，7.85(s，3H)，7.45(t，J＝7.2Hz， 1H)，7.19(d，J＝7.2Hz，1H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，6.84(t，J＝6.4Hz，1H)，5.07(dd，J＝ 5.2，12.8Hz，1H)，3.58(q，J＝6.4Hz，2H)，3.00(s，2H)，2.94-2.85(m，1H)，2.62-2.50(m，2H)，2.05-2.00(m，1H).MS(ESI)m/z＝317.1[M+H]+.
实施例2：4-((3-氨基丙基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(连接头2)
Figure BDA0003234790650000831
按照实施例1中所述的连接头1的相同步骤合成连接头2。(1.2g，收率：11％，两步)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.11(s，1H)，7.74(s，3H)，7.62-7.58(m，1H)，7.15(d，J＝8.4 Hz，1H)，7.05(d，J＝7.2Hz，1H)，6.78-6.75(m，1H)，5.08-5.04(m，1H)，3.43-3.36(m，2H)， 2.90-2.86(m，3H)，2.62-2.51(m，2H)，2.08-2.01(m，1H)，1.86-1.80(m，2H).MS(ESI)m/z＝ 331.1[M+H]+
实施例3：4-((4-氨基丁基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(连接头3)
Figure BDA0003234790650000832
按照实施例1中所述的连接头1的相同步骤合成连接头3。(1.4g，收率：15％，两步)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.11(s，1H)，7.84(s，3H)，7.62-7.57(m，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(d，J＝6.8Hz，1H)，6.62(s，1H)，5.08-5.04(m，1H)，3.34(s，2H)，2.90-2.83(m，3H)，2.62-2.51(m，2H)，2.06-2.01(m，1H)，1.65-1.60(m，4H).MS(ESI)m/z＝345.1 [M+H]+
实施例4：4-((5-氨基戊基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(连接头4)
Figure BDA0003234790650000833
按照实施例1中所述的连接头1的相同步骤合成连接头4。(2.3g，收率：26％，两步)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，7.72(s，3H)，7.61-7.57(m，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，6.56-6.53(m，1H)，5.07-5.03(m，1H)，3.32-3.28(m，2H)，2.90-2.78(m，3H)，2.62-2.51(m，2H)，2.05-1.90(m，1H)，1.62-1.54(m，4H)，1.41-1.37(m，2H).MS(ESI)m/z＝359.1[M+H]+
实施例5：4-((6-氨基己基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(连接头5)
Figure BDA0003234790650000834
按照实施例1中所述的连接头1的相同步骤合成连接头5。(1.8g，收率：20％，两步)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.76(s，3H)，7.58(t，J＝7.2Hz，1H)，7.10(d， J＝8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，6.54(t，J＝6.0Hz，1H)，5.07-5.03(m，1H)，3.37-3.27(m，2H)，2.88-2.78(m，3H)，2.61-2.50(m，2H)，2.04-2.01(m，1H)，1.57-1.52(m，4H)，，1.40-1.30(m，4H).MS(ESI)m/z＝373.1[M+H]+
实施例6：4-((7-氨基庚基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(连接头6)
Figure BDA0003234790650000841
按照实施例1中所述的连接头1的相同步骤合成连接头6。(2.0g，收率：25％，两步)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(br，1H)，7.94-7.56(m，4H)，7.10-7.02(m，2H)，6.52(t， J＝6.0Hz，1H)，5.07-5.02(m，1H)，3.32-3.27(m，2H)，2.88-2.77(m，1H)，2.75-2.61(m，2H)， 2.60-2.50(m，2H)，2.04-2.02(m，1H)，1.59-1.50(m，4H)，1.35-1.30(m，6H).MS(ESI)m/z＝ 387.2[M+H]+
实施例7：4-((8-氨基辛基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(连接头7)
Figure BDA0003234790650000842
按照实施例1中所述的连接头1的相同步骤合成连接头7。(1.1g，收率：18％，两步)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.69-7.56(m，4H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝6.8Hz，1H)，6.52(t，J＝6.0Hz，1H)，5.07-5.03(m，1H)，3.34-3.26(m，2H)，2.89-2.85(m，1H)，2.76(s，2H)，2.61-2.56(m，2H)，2.04-2.00(m，1H)，1.59-1.49(m，4H)，1.35-1.27(m，8H).MS(ESI)m/z＝401.2[M+H]+
实施例8：4-((2-(2-氨基乙氧基)乙基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二 酮(连接头8)
Figure BDA0003234790650000843
按照实施例1中所述的连接头1的相同步骤合成连接头8。(2.0g，收率：23％，两步)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，7.88(s，3H)，7.60(t，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(d，J＝6.8Hz，1H)，6.40(d，J＝5.6Hz，1H)，5.05(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.67-3.62(m，4H)，3.54-3.50(m，2H)，3.00(s，2H)，2.90-2.85(m，1H)，2.62-2.50(m，2H)，2.03(t，J＝7.6Hz，1H).MS(ESI)m/z＝361.1[M+H]+
实施例9：4-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚 啉-1，3-二酮(连接头9)
Figure BDA0003234790650000844
按照实施例1中所述的连接头1的相同步骤合成连接头9。(1.1g，收率：17％，两步)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，7.84(s，3H)，7.62-7.58(m，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝6.8Hz，1H)，6.62-6.59(m，1H)，5.08-5.04(m，1H)，3.65-3.59(m，8H)，3.50-3.46(m，2H)，2.97-2.86(m，3H)，2.62-2.51(m，2H)，2.05-1.99(m，1H).MS(ESI)m/z＝405.2[M+H]+
实施例10：4-((2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶 -3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(连接头10)
Figure BDA0003234790650000851
按照实施例1中所述的连接头1的相同步骤合成连接头10。(1.3g，收率：17％，两步)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，7.83(s，3H)，7.61-7.57(m，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝6.8Hz，1H)，6.62-6.59(m，1H)，5.08-5.04(m，1H)，3.64-3.45(m，14H)，2.97-2.86(m，3H)，2.62-2.51(m，2H)，2.08-2.01(m，1H).MS(ESI)m/z＝449.2[M+H]+
实施例11：4-((14-氨基-3，6，9，12-四氧杂十四烷基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲 哚啉-1，3-二酮(连接头11)
Figure BDA0003234790650000852
按照实施例1中所述的连接头1的相同步骤合成连接头11。(1.2g，收率：16％，两步)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，7.84(s，3H)，7.61-7.57(m，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝6.8Hz，1H)，6.61(s，1H)，5.08-5.04(m，1H)，3.64-3.47(m，18H)，2.99-2.86(m，3H)，2.62-2.51(m，2H)，2.08-2.01(m，1H).MS(ESI)m/z＝493.2[M+H]+
实施例12：4-((17-氨基-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基) 异吲哚啉-1，3-二酮(连接头12)
Figure BDA0003234790650000861
按照实施例1中所述的连接头1的相同步骤合成连接头12。(1.2g，收率：15％，两步)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，7.82(s，3H)，7.61-7.57(m，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(d，J＝7.2Hz，1H)，6.61-6.59(m，1H)，5.08-5.03(m，1H)，3.64-3.47(m，22H)，3.00-2.86(m，3H)，2.62-2.51(m，2H)，2.05-2.02(m，1H).MS(ESI)m/z＝537.2[M+H]+
实施例13：(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甘氨酸(连接头13)
Figure BDA0003234790650000862
按照实施例1中所述的连接头1的相同步骤合成连接头13。(840mg，收率：16％，两步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，6.99-6.88(m， 3H)，5.04(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.73(s，2H)，2.93-2.83(m，1H)，2.61-2.50(m，2H)，2.02 (t，J＝5.6Hz，1H).MS(ESI)m/z＝330.1[M-H]-
实施例14：3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙酸(连接头 14)
Figure BDA0003234790650000863
按照实施例1中所述的连接头1的相同步骤合成连接头14。(1.42g，收率：24％，两步)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.61(br，1H)，11.08(s，1H)，7.58(dd，J＝7.2，8.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，6.64(s，1H)，5.05(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.53(t，J＝6.4Hz，2H)，2.92-2.83(m，1H)，2.61-2.50(m，4H)，2.05-2.00(m，1H).MS(ESI)m/z＝346.1[M+H]+
实施例15：4-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酸(连接头 15)
Figure BDA0003234790650000864
按照实施例1中所述的连接头1的相同步骤合成连接头15。(1.27g，收率：13％，两步)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.12(br，1H)，11.08(s，1H)，7.58(dd，J＝7.2，8.8Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，6.64(t，J＝6.0Hz，1H)，5.05(dd，J＝5.6， 12.8Hz，1H)，3.33(q，J＝6.8Hz，2H)，2.93-2.83(m，1H)，2.61-2.50(m，2H)，2.31(t，J＝6.8 Hz，2H)，2.07-2.00(m，1H)，1.83-1.75(m，2H).MS(ESI)m/z＝360.1[M+H]+
实施例16：5-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酸(连接头 16)
Figure BDA0003234790650000871
按照实施例1中所述的连接头1的相同步骤合成连接头16。(1.4g，收率：15％，两步)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.02(br，1H)，11.08(s，1H)，7.58(dd，J＝8.8，7.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，6.64(t，J＝5.6Hz，1H)，5.07-5.03(m，1H)，3.32-3.02(m，2H)，2.93-2.84(m，1H)，2.61-2.54(m，2H)，2.28-2.25(m，2H)，2.05-2.01(m，1H)，1.60-1.51(m，4H).MS(ESI)m/z＝374.1[M+H]+
实施例17：6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酸(连接头 17)
Figure BDA0003234790650000872
按照实施例1中所述的连接头1的相同步骤合成连接头17。(1.43g，收率：18％，两步)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.97(s，1H)，11.08(s，1H)，7.57(dd，J＝7.2，8.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，6.52(t，J＝6.0Hz，1H)，5.05(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，3.30(q，J＝6.8Hz，2H)，2.93-2.83(m，1H)，2.61-2.50(m，2H)，2.32(t，J＝7.2Hz，2H)，2.07-2.00(m，1H)，1.61-1.50(m，4H)，1.39-1.33(m，2H).MS(ESI)m/z＝388.1 [M+H]+
实施例18：7-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酸(连接头 18)
Figure BDA0003234790650000873
按照实施例1中所述的连接头1的相同步骤合成连接头18。(2.3g，收率：24％，两步)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.92(br，1H)，11.08(s，1H)，7.57(t，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.03(d，J＝6.8Hz，1H)，6.52(t，J＝5.6Hz，1H)，5.05(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，3.30(q，J＝6.4Hz，2H)，2.93-2.83(m，1H)，2.61-2.50(m，2H)，2.31(t，J＝7.2Hz，2H)，2.07-2.00(m，1H)，1.58-1.48(m，4H)，1.34-1.31(m，4H).MS(ESI)m/z＝402.1 [M+H]+
实施例19：8-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)辛酸(连接头 19)
Figure BDA0003234790650000881
按照实施例1中所述的连接头1的相同步骤合成连接头19。(1.14g，收率：35％，两步)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.94(s，1H)，11.08(s，1H)，7.57(t，J＝8.0Hz，1H)，7.08(d， J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝6.8Hz，1H)，6.52(t，J＝5.6Hz，1H)，5.05(dd，J＝5.6，12.8Hz， 1H)，3.31-3.26(m，2H)，2.93-2.83(m，1H)，2.61-2.50(m，2H)，2.19(t，J＝7.2Hz，2H)， 2.05-2.00(m，1H)，1.58-1.47(m，4H)，1.35-1.25(s，6H).MS(ESI)m/z＝416.1[M+H]+
实施例20：3-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丙 酸(连接头20)
Figure BDA0003234790650000882
按照实施例1中所述的连接头1的相同步骤合成连接头20。(3.5g，收率：18％，两步)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.18(s，1H)，11.08(s，1H)，7.58(dd，J＝7.2Hz，8.8Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，6.58(t，J＝5.6Hz1H)，5.05(dd，J＝6.4Hz，12.8Hz，1H)，3.67-3.58(m，4H)，3.47-3.43(m，2H)，2.93-2.84(m，1H)，2.61-2.45(m，4H)，2.07-2.01(m，1H).MS(ESI)m/z＝390.1[M+H]+
实施例21：3-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基) 乙氧基)丙酸(连接头21)
Figure BDA0003234790650000883
按照实施例1中所述的连接头1的相同步骤合成连接头21。(2.0g，收率：24％，两步)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.13(s，1H)，11.08(s，1H)，7.58(dd，J＝7.2Hz，8.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(d，J＝6.8Hz，1H)，6.60(t，J＝6.0Hz 1H)，5.05(dd，J＝5.2Hz，12.4Hz，1H)，3.63-3.44(m，10H)，2.88-2.85(m，1H)，2.61-2.49(m，2H)，2.44-2.41(m， 2H)，2.04-2.01(m，1H).MS(ESI)m/z＝434.1[M+H]+
实施例22：3-(2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧 基)乙氧基)乙氧基)丙酸(连接头22)
Figure BDA0003234790650000884
按照实施例1中所述的连接头1的相同步骤合成连接头22。(3.2g，收率：42％，两步)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.14(s，1H)，11.08(s，1H)，7.58(dd，J＝7.2Hz，8.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(d，J＝6.8Hz，1H)，6.60(t，J＝6.0Hz，1H)，5.05(dd，J＝5.2Hz，12.8Hz，1H)，3.63-3.45(m，14H)，2.88-2.85(m，1H)，2.61-2.49(m，2H)，2.44-2.40(m， 2H)，2.04-2.01(m，1H).MS(ESI)m/z＝478.2[M+H]+
实施例23：1-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)3，6，9，12-四氧 杂十五-15-酸(连接头23)
Figure BDA0003234790650000891
按照实施例1中所述的连接头1的相同步骤合成连接头23。(2.3g，收率：31％，两步)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.14(s，1H)，11.08(s，1H)，7.58(dd，J＝7.2Hz，8.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，6.60(t，J＝6.0Hz，1H)，5.05(dd，J＝5.2Hz，12.8Hz，1H)，3.63-3.48(m，18H)，2.898-2.85(m，1H)，2.61-2.49(m，2H)，2.44-2.41(m，2H)，2.04-2.01(m，1H).MS(ESI)m/z＝522.2[M+H]+
实施例24：1-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)3，6，9，12，15- 五氧杂十八-18-酸(连接头24)
Figure BDA0003234790650000892
按照实施例1中所述的连接头1的相同步骤合成连接头24。(2.4g，收率：36％，两步)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.58(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，6.60(t，J＝5.6Hz，1H)，5.05(dd，J＝5.6，12.8Hz， 1H)，3.64-3.46(m，22H)，2.93-2.83(m，1H)，2.61-2.50(m，2H)，2.44-2.40(m，2H)，2.02(t，J＝6.4Hz，1H).MS(ESI)m/z＝566.2[M+H]+
实施例25：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-氨基乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲 基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头25)
Figure BDA0003234790650000893
步骤1：
0℃下，向(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基) 苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(2.00g，4.67mmol)、2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸(900mg，5.14mmol) 和三乙胺(TEA)(3.2mL，23.35mmol)的DCM/DMF(225mL/11mL)溶液中加入EDCI(1.07 g，5.60mmol)、HOBt(756mg，5.60mmol)。混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入水中并用DCM萃取。浓缩合并的有机层，并将残余物通过硅胶柱上的色谱发纯化 (DCM/MeOH＝20/1，v/v)，得到所需产物(2-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5- 基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，收率：55％)。MS(ESI)m/z＝588.2[M+H]+
步骤2：
向(2-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1- 基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.50g，2.56mmol)的乙 酸乙酯(EA)(30mL)溶液中加入HCl/EA(100mL)。将混合物室温搅拌3小时并过滤得到所 需产物，将其溶解与水(100mL)中并冻干得到(2S，4R)-1-((S)-2-(2-氨基乙酰氨基)-3，3-二甲 基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(连接头25)(1.07g， 收率：80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.29(s，1H)，8.72(s，1H)，8.56(d，J＝9.2Hz， 1H)，8.26(s，3H)，7.38-7.47(m，4H)，4.61(d，J＝9.2Hz，1H)，4.36-4.47(m，3H)，4.20-4.25 (m，1H)，3.60-3.70(m，4H)，2.46(s，3H)，2.10-2.05(m，1H)，1.97-1.89(m，1H)，0.95(s， 9H).MS(ESI)m/z＝488.3[M+H]+
实施例26：(2S，4R)-1-((S)-2-(3-氨基丙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲 基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头26)
Figure BDA0003234790650000901
按照实施例25中所述的连接头25的相同步骤合成连接头26。(1.38g，收率：37％，两 步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.36(s，1H)，8.68(s，1H)，8.26(d，J＝9.2Hz，1H)，8.16(s，3H)，7.49-7.39(m，4H)，4.53(d，J＝9.2Hz，1H)，4.47-4.35(m，3H)，4.24-4.19(m，1H)，3.69-3.60(m，2H)，2.94-2.93(m，2H)，2.64(t，J＝7.2Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.06-2.01(m，1H)， 1.92-1.85(m，1H)，0.95(s，9H).MS(ESI)m/z＝502.3[M+H]+
实施例27：(2S，4R)-1-((S)-2-(4-氨基丁酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲 基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头27)
Figure BDA0003234790650000902
按照实施例25中所述的连接头25的相同步骤合成连接头27。(1.38g，收率：46％，两 步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.66(s，1H)，8.74(t，J＝6.0，1H)，8.25(s，3H)，8.03(d，J＝9.2Hz，1H)，7.49-7.41(m，4H)，4.53(d，J＝9.2Hz，1H)，4.51-4.36-4.35(m，3H)，4.29-4.24 (m，1H)，3.71-3.65(m，2H)，2.79-2.77(m，2H)，2.52(s，3H)，2.45-2.27(m，2H)，2.12-2.07(m， 1H)，1.94-1.80(m，3H)，0.94(s，9H).MS(ESI)m/z＝516.0[M+H]+.
实施例28：(2S，4R)-1-((S)-2-(5-氨基戊酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲 基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头28)
Figure BDA0003234790650000911
按照实施例25中所述的连接头25的相同步骤合成连接头28。(1.50g，收率：57％，两 步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.52(s，1H)，8.73(t，J＝11.6Hz，1H)，8.20(s，3H)，7.95(d，J＝9.6Hz，1H)，7.43-7.50(m，4H)，4.55(d，J＝9.2Hz，1H)，4.38-4.50(m，3H)，4.23-4.29(m，1H)，3.64-3.71(m，2H)，2.74-2.78(m，2H)，2.51(s，3H)，2.30-2.35(m，1H)，2.18-2.23(m， 1H)，2.07-2.12(m，1H)，1.88-1.95(m，1H)，1.58(d，J＝4.4Hz，4H)，0.96(s，9H).MS(ESI) m/z＝530.1[M+H]+
实施例29：(2S，4R)-1-((S)-2-(6-氨基己酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲 基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头29)
Figure BDA0003234790650000912
按照实施例25中所述的连接头25的相同步骤合成连接头29。(2.70g，收率：87％，两 步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.36(s，1H)，8.69(t，J＝6.4Hz，1H)，8.12(brs，3H)，7.92(d，J＝9.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝13.6，8.4Hz，4H)，4.54(d，J＝9.6Hz，1H)，4.48-4.39(m，2H)，4.36(brs，1H)，4.28-4.19(m，1H)，3.72-3.60(m，2H)，2.79-2.67(m，2H)，2.49(s，3H)， 2.31-2.21(m，1H)，2.20-2.12(m，1H)，2.10-2.01(m，1H)，1.94-1.85(m，1H)，1.62-1.54(m， 2H)，1.53-1.44(m，2H)，1.34-1.22(m，2H)，0.94(s，9H).MS(ESI)m/z＝544.3[M+H]+.
实施例30：(2S，4R)-1-((S)-2-(7-氨基庚酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲 基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头30)
Figure BDA0003234790650000913
按照实施例25中所述的连接头25的相同步骤合成连接头30。(2.13g，收率：76％，两 步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.45(s，1H)，8.70(t，J＝6.0Hz，1H)，8.14(brs，3H)，7.86(d，J＝9.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝12.8，8.4Hz，4H)，4.54(d，J＝9.2Hz，1H)，4.49-4.40(m，2H)，4.36(brs，1H)，4.29-4.20(m，1H)，3.71-3.61(m，2H)，2.78-2.67(m，2H)，2.50(s，3H)， 2.31-2.22(m，1H)，2.21-2.13(m，1H)，2.11-2.03(m，1H)，1.95-1.85(m，1H)，1.60-1.44(m， 4H)，1.35-1.18(m，4H)，0.94(s，9H).MS(ESI)m/z＝558.3[M+H]+.
实施例31：(2S，4R)-1-((S)-2-(8-氨基辛酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲 基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头31)
Figure BDA0003234790650000921
按照实施例25中所述的连接头25的相同步骤合成连接头31。(1.81 g，收率：65％，两 步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.35(s，1H)，8.69(t，J＝6.0Hz，1H)，8.11(brs，3H)，7.88(d，J＝9.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝14.0，8.4Hz，4H)，4.54(d，J＝9.6Hz，1H)，4.48-4.39(m，2H)，4.36(brs，1H)，4.27-4.20(m，1H)，3.71-3.60(m，2H)，2.78-2.68(m，2H)，2.49(s，3H)， 2.31-2.22(m，1H)，2.18-2.11(m，1H)，2.09-2.01(m，1H)，1.94-1.85(m，1H)，1.58-1.44(m， 4H)，1.32-1.19(m，6H)，0.94(s，9H).MS(ESI)m/z＝572.3[M+H]+.
实施例32：(2S，4R)-1-((S)-2-(9-氨基壬酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲 基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头32)
Figure BDA0003234790650000922
按照实施例25中所述的连接头25的相同步骤合成连接头32。(2.32g，收率：80％，两 步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.30(s，1H)，8.67(t，J＝6.4Hz，1H)，8.10(brs，3H)，7.88(d，J＝9.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝14.0，8.8Hz，4H)，4.55(d，J＝9.2Hz，1H)，4.48-4.39(m，2H)，4.35(brs，1H)，4.28-4.19(m，1H)，3.71-3.60(m，2H)，2.77-2.67(m，2H)，2.48(s，3H)， 2.31-2.22(m，1H)，2.17-2.10(m，1H)，2.09-2.01(m，1H)，1.94-1.85(m，1H)，1.60-1.40(m， 4H)，1.33-1.19(m，8H)，0.94(s，9H).m/z＝586.3[M+H]+.
实施例33：(2S，4R)-1-((S)-2-(10-氨基癸酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4- 甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头33)
Figure BDA0003234790650000931
按照实施例25中所述的连接头25的相同步骤合成连接头33。(2.29g，收率：77％，两 步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.41(s，1H)，8.67(t，J＝6.0Hz，1H)，8.14(brs，3H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝13.6，8.8Hz，4H)，4.54(d，J＝8.8Hz，1H)，4.48-4.39(m，2H)，4.36(brs，1H)，4.29-4.20(m，1H)，3.71-3.60(m，2H)，2.78-2.67(m，2H)，2.49(s，3H)， 2.32-2.22(m，1H)，2.17-2.11(m，1H)，2.10-2.01(m，1H)，1.95-1.86(m，1H)，1.62-1.40(m， 4H)，1.34-1.16(m，10H)，0.94(s，9H).MS(ESI)m/z＝600.4[M+H]+.
实施例34：(2S，4R)-1-((S)-2-(11-氨基十一烷酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基 -N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头34)
Figure BDA0003234790650000932
按照实施例25中所述的连接头25的相同步骤合成连接头34。(1.10g，收率：37％，两 步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.99(s，1H)，8.61(t，J＝6.4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝17.6，8.0Hz，4H)，4.55(d，J＝9.6Hz，1H)，4.49-4.40(m，2H)，4.36(brs，1H)，4.26-4.17(m，1H)，3.70-3.64(m，2H)，2.59-2.52(m，2H)，2.45(s，3H)，2.31-2.22(m，1H)， 2.16-2.08(m，1H)，2.06-1.99(m，1H)，1.96-1.86(m，1H)，1.56-1.42(m，2H)，1.39-1.30(m， 2H)，1.28-1.19(m，12H)，0.94(s，9H).MS(ESI)m/z＝614.4[M+H]+.
实施例35：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-氨基乙氧基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基 -N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头35)
Figure BDA0003234790650000933
按照实施例25中所述的连接头25的相同步骤合成连接头35。(1.35g，收率：55％，两 步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.23(s，1H)，8.70(t，J＝6.0Hz，1H)，8.35-8.14(m，3H)，7.78(d，J＝9.6Hz，1H)，7.47-7.38(m，4H)，4.61(d，J＝9.6Hz，1H)，4.49-4.34(m，3H)，4.30-4.21(m，1H)，4.09-3.99(m，2H)，3.75-3.58(m，4H)，3.06-2.94(m，2H)，2.48(s，3H)，2.13-2.03(m，1H)，1.95-1.85(m，1H)，0.95(s，9H).MS(ESI)m/z＝532.0[M+H]+
实施例36：(2S，4R)-1-((S)-2-(3-(2-氨基乙氧基)丙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基 -N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头36)
Figure BDA0003234790650000941
按照实施例25中所述的连接头25的相同步骤合成连接头36。(1.32g，收率：49％，两 步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.99(s，1H)，8.57(t，J＝6.0Hz，1H)，8.03(d，J＝8Hz，1H)，7.85(s，3H)，7.43-7.37(m，4H)，4.57(d，J＝9.2Hz，1H)，4.46-4.31(m，3H)，4.26-4.20(m，1H)，3.69-3.55(m，6H)，3.99-2.95(m，2H)，2.60-2.56(m，1H)，2.46-2.42(m，4H)， 2.05-2.03(m，1H)，1.93-1.92(m，1H)，0.95(s，9H).MS(ESI)m/z＝546.0[M+H]+.
实施例37：(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰 基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头37)
Figure BDA0003234790650000942
按照实施例25中所述的连接头25的相同步骤合成连接头37。(1.2g，收率：49％，两步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.78(t，J＝6.0Hz，1H)，8.18(s，3H)，7.59 -7.37(m，5H)，4.58(d，J＝9.6Hz，1H)，4.49(t，J＝8.2Hz，1H)，4.42-4.26(m，3H)，4.09- 3.95(m，2H)，3.72-3.55(m，8H)，2.99-2.92(m，2H)，2.49(s，3H)，2.15-2.04(m，1H)， 1.95-1.85(m，1H)，0.95(s，9H).MS(ESI)m/z＝576.1[M+H]+
实施例38：(2S，4R)-1-((S)-2-(3-(2-氨基乙氧基)丙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基 -N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头38)
Figure BDA0003234790650000951
按照实施例25中所述的连接头25的相同步骤合成连接头38。(1.34g，收率：49％，两步).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.02(s，1H)，8.58(t，J＝6.0Hz，1H)，7.94(d，J＝8Hz， 1H)，7.82(s，3H)，7.42-7.30(m，4H)，4.58(d，J＝9.2Hz，1H)，4.60-4.37(m，3H)，4.25-4.31 (m，1H)，3.70-3.50(m，10H)，3.00-2.96(m，2H)，2.57-2.55(m，1H)，2.45(s，3H)，2.41-2.38 (m，1H)，2.06-2.04(m，1H)，1.95-1.93(m，1H)，0.95(s，9H).MS(ESI)m/z＝590.1[M+H]+
实施例39：(2S，4R)-1-((S)-14-氨基-2-(叔丁基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰 基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头39)
Figure BDA0003234790650000952
按照实施例25中所述的连接头25的相同步骤合成连接头39。(1.53g，收率：56％，两 步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.01(s，1H)，8.59(t，J＝6.0Hz，1H)，7.81(s，3H)，7.48-7.41(m，5H)，4.58(d，J＝9.6Hz，1H)，4.47-4.26(m，4H)，3.99(s，2H)，3.70-3.58(m，12H)，3.0-2.96(m，2H)，2.46(s，3H)，2.11-2.06(m，1H)，1.95-1.88(m，1H)，0.96(s，9H).MS(ESI)m/z＝621.1[M+H]+
实施例40：(2S，4R)-1-((S)-1-氨基-14-(叔丁基)-12-氧代-3，6，9-三氧杂-13-氮杂十五-15- 酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头40)
Figure BDA0003234790650000953
按照实施例25中所述的连接头25的相同步骤合成连接头40。(1.52g，收率：51％，两 步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.01(s，1H)，8.57(t，J＝6.0Hz，1H)，7.91(d，J＝9.2Hz，1H)，7.81(s，3H)，7.44-7.38(m，4H)，4.58-4.55(m，1H)，4.45-4.36(m，3H)，4.25-4.21(m， 1H)，3.70-3.48(m，14H)，3.00-2.97(m，2H)，2.59-2.52(m，1H)，2.46(s，3H)，2.39-2.34(m，1H)，2.08-2.03(m，1H)，1.95-1.88(m，1H)，0.94(s，9H).MS(ESI)m/z＝633.8[M+H]+
实施例41：(2S，4R)-1-((S)-1-氨基-17-(叔丁基)-15-氧代-3，6，9，12-四氧杂-16-氮杂十八 -18-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头41)
Figure BDA0003234790650000961
按照实施例25中所述的连接头25的相同步骤合成连接头41。(1.12g，收率：37％，两 步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.58(t，J＝5.6Hz，1H)，7.92(d，J＝9.2Hz，1H)，7.44-7.38(m，4H)，4.56(d，J＝9.2Hz，1H)，4.47-4.41(m，2H)，4.38-4.34(m，1H)，4.26-4.19(m，1H)，3.70-3.55(m，5H)，3.53-3.45(m，14H)，3.35(t，J＝5.6Hz，2H)，2.64(t，J＝5.6Hz，2H)，2.58-2.50(m，1H)，2.45(s，3H)，2.40-2.35(m，1H)，2.08-2.00(m，1H)，1.94-1.91(m，1H)，0.94(s，9H).MS(ESI)m/z＝678.1[M+H]+
实施例42：(2S，4R)-1-((S)-1-氨基-20-(叔丁基)-18-氧代-3，6，9，12，15-五氧杂-19-氮杂二 十一-21-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头42)
Figure BDA0003234790650000962
按照实施例25中所述的连接头25的相同步骤合成连接头42。(1.1g，1.52mmol，收率： 32％，两步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.38(s，1H)，8.67(t，J＝16Hz，1H)，8.14(br，3H)，7.91(d，J＝9.2Hz，1H)，7.39-7.48(m，4H)，4.53(d，J＝9.2Hz，1H)，4.39-4.46(m，2H)，4.36-4.34(m，1H)，4.20-4.25(m，1H)，3.45-3.68(m，22H)，2.91-2.95(m，2H)，2.52-2.58(m，1H)，2.47(s，3H)，2.32-2.39(m，1H)，2.03-2.08(m，1H)，1.85-1.92(m，1H)，0.92(s，9H).MS(ESI)m/z＝722.4[M+H]+
实施例43：4-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯 烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-4-氧代丁酸(连接头43)
Figure BDA0003234790650000963
将(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯 烷-2-甲酰胺(1.0g，2.3mmol)和琥珀酸酐(465mg，4.65mmol)的吡啶(5mL)混合物在室温 下搅拌过夜。将混合物浓缩。残余物通过快速色谱法(反相，MeCN/H2O)纯化，得到标题 化合物连接头43(1.05g，收率：86％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.02(s，1H)，8.99 (s，1H)，8.58(t，J＝6.0Hz，1H)，7.96(d，J＝9.2Hz，1H)，7.43-7.37(m，4H)，5.13(d，J＝3.6 Hz，1H)，4.53(d，J＝9.2Hz，1H)，4.46-4.40(m，2H)，4.34(s，1H)，4.21(dd，J＝16.0，5.2Hz， 1H)，3.69-3.60(m，2H)，2.45(s，3H)，2.44-2.33(m，4H)，2.06-2.01(m，1H)，1.93-1.87(m，1H)， 0.93(s，9H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ173.83，171.92，170.86，169.56，151.41， 147.70，139.48，131.15，129.63，128.62，127.41，68.87，58.70，56.44，56.34，41.65，37.91， 35.35，29.74，29.25，26.35，15.92.MS(ESI)m/z＝531.2[M+H]+
实施例44：5-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯 烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-5-氧代戊酸(连接头44)
Figure BDA0003234790650000971
按照实施例43中所述的连接头43的相同步骤合成连接头44。(1.5g，收率：79％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.99(s，1H)，8.59(t，J＝6.0Hz，1H)，7.91(d，J＝9.2Hz，1H)，7.44-7.37(m，4H)，5.16(brs，1H)，4.54(d，J＝9.2Hz，1H)，4.47-4.42(m，2H)，4.36(s，1H)，4.21(dd，J＝16.0，5.2Hz，1H)，3.7-3.64(m，2H)，2.45(s，3H)，2.31-2.14(m，4H)，2.07-2.02(m，1H)，1.94-1.81(m，1H)，1.74-1.68(m，2H)，0.94(s，9H).13C NMR(100MHz， DMSO-d6)：δ174.18，171.94，171.63，169.66，151.41，147.70，139.46，131.15，129.61，128.62，127.41，68.86，58.69，56.38，41.65，37.91，35.16，34.03，33.10，26.35，20.89，15.92.MS(ESI) m/z＝543.2[M-H]-
实施例45：6-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯 烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-6-氧代己酸(连接头45)
Figure BDA0003234790650000972
按照实施例25中所述的连接头25的相同步骤合成连接头45。(1.2g，收率：55％，两步)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.68(s，1H)，7.75(s，1H)，7.32-7.27(m，5H)，4.64-4.57(m，3H)，4.56-4.50(m，1H)，4.28-4.25(m，1H)，4.02-3.99(m，1H)，3.71-3.68(m，1H)，2.47(s，3H)， 2.24-2.18(m，6H)，1.59-1.48(m，4H)，0.96(s，9H).MS(ESI)m/z＝559.3[M+H]+
实施例46：7-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯 烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酸(连接头46)
Figure BDA0003234790650000981
按照实施例45中所述的连接头45的相同步骤合成连接头46。(1.1g，收率：33％，两步)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.67(s，1H)，7.56-7.55(m，1H)，7.34-7.30(m，5H)， 4.68-4.59(m，3H)，4.59-4.51(m，1H)，4.25(dd，J＝4.8Hz，15.2Hz，1H)，4.06-4.03(m，1H)， 3.70-3.68(m，1H)，2.46(s，3H)，2.31-2.11(m，6H)，1.55-1.51(m，4H)，1.29-1.24(m，2H)， 0.94(s，9H).MS(ESI)m/z＝573.1[M+H]+
实施例47：8-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯 烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛酸(连接头47)
Figure BDA0003234790650000982
按照实施例45中所述的连接头45的相同步骤合成连接头47。(1.08g，收率：52％，两 步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.99(s，1H)，8.55(t，J＝2.4Hz，1H)，7.83(d，J＝9.2Hz，1H)，7.44-7.38(m，4H)，4.55(d，J＝9.6Hz，1H)，4.52-4.41(m，2H)，4.36(s，1H)，4.25-4.21(m，1H)，3.67-3.66(m，2H)，2.45(s，3H)，2.30-1.91(m，6H)，1.49-1.47(m，4H)，1.26-1.24(m， 4H)，0.92(s，9H).MS(ESI)m/z＝587.3[M+H]+
实施例48：9-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯 烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-9-氧代壬酸(连接头48)
Figure BDA0003234790650000983
按照实施例45中所述的连接头45的相同步骤合成连接头48。(1.16g，收率：44％，两 步)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.70(s，1H)，7.55(s，1H)，7.33-7.27(m，4H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，4.68-4.52(m，4H)，4.31-4.27(m，1H)，4.08-4.05(m，1H)，3.69-3.67(m，1H)，2.48(s， 3H)，2.33-2.11(m，6H)，1.60-1.47(m，4H)，1.29-1.20(m，6H)，0.96(s，9H).MS(ESI)m/z＝ 601.1[M+H]+
实施例49：10-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯 烷-1-基)-3，3.二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-10-氧代癸酸(连接头49)
Figure BDA0003234790650000991
按照实施例45中所述的连接头45的相同步骤合成连接头49。(1.1g，收率：35％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.99(s，1H)，8.58(t，J＝6.0Hz，1H)，7.85(d，J＝9.2Hz，1H)，7.43-7.37(m，4H)，4.54(d，J＝9.2Hz，1H)，4.47-4.41(m，2H)，4.35(s，1H)，4.21(dd，J＝16.0，5.6Hz，1H)，3.69-3.63(m，2H)，2.45(s，3H)，2.29-2.09(m，4H)，2.03-2.01(m，1H)，1.94-1.88(m，1H)，1.47(m，4H)，1.24(b，8H)，0.94(s，9H).13C NMR(100MHz， DMSO-d6)：δ172.07，171.92，169.69，151.41，147.70，139.48，131.14，129.62，128.61，127.40， 68.84，58.67，56.32，56.26，41.64，37.93，35.18，34.85，28.62，26.36，25.39，15.93.MS(ESI) m/z＝615.3[M+H]+
实施例50：11-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯 烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-11-氧代十一烷酸(连接头50)
Figure BDA0003234790650000992
按照实施例45中所述的连接头45的相同步骤合成连接头50。(1.1g，收率：50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.99(s，1H)，8.58(t，J＝6.0Hz，1H)，7.85(t，J＝9.2Hz，1H)，7.37-7.43(m，4H)，4.56-4.19(m，5H)，3.70-3.60(m，2H)，2.45(s，3H)，2.27-1.90(m，6H)，1.49-1.45(m，4H)，1.23(m，10H)，0.93(s，9H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ174.59，172.07，171.92，169.69，151.42，147.70，139.49，131.14，129.62，128.61，127.41，68.84，58.67， 56.32，56.25，41.64，37.93，35.19，34.85，33.80，28.82，28.70，28.68，28.62，28.55，26.37， 25.42，24.55，15.93.MS(ESI)m/z＝629.4[M+H]+
实施例51：3-(3-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡 咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-3-氧代丙氧基)丙酸(连接头51)
Figure BDA0003234790650000993
按照实施例45中所述的连接头45的相同步骤合成连接头51。(1.1g，收率：42％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.98(s，1H)，8.55(t，J＝6.0Hz，1H)，7.91(d，J＝9.2Hz，1H)，7.43-7.37(m，4H)，4.55-4.53(m，1H)，4.45-4.40(m，2H)，4.35(s，1H)，4.24-4.19(m，1H)，3.68-3.52(m，6H)，2.54-2.56(m，1H)，2.45-2.37(m，5H)，2.34-2.30(m，1H)，2.05-2.00(m，1H)，1.93-1.86(m，1H)，093(s，9H).MS(ESI)m/z＝575[M+H]+
实施例52：2-(2-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡 咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)乙酸(连接头52)
Figure BDA0003234790650001001
按照实施例43中所述的连接头43的相同步骤合成连接头52。(1.2g，收率：63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)12.81(br s，1H)，8.98(s，1H)，8.58(t，J＝6.0Hz，1H)，7.60(d，J＝9.6Hz，1H)，7.45-7.35(m，4H)，5.14(br，1H)，4.58-4.55(m，1H)，4.46-4.36(m，3H)，4.28-4.26(m，1H)，4.14(s，2H)，4.04(s，2H)，3.69-3.60(m，2H)，2.44(s，3H)，2.08-2.03(m，1H)，1.93-1.87(m，1H)，0.95(s，9H).MS(ESI)m/z＝547[M+H]+
实施例53：3-(2-(3-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基) 吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙酸(连接头53)
Figure BDA0003234790650001002
按照实施例45中所述的连接头45的相同步骤合成连接头53。(1.4g，收率23％，两步)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.98(s，1H)，8.56(t，J＝6.0Hz，1H)，7.91(d，J＝9.2Hz，1H)， 7.43-7.37(m，4H)，4.55(d，J＝9.6Hz，1H)，4.46-4.41(m，2H)，4.35(s，1H)，4.29-4.20(m， 1H)，3.70-3.57(m，7H)，3.50-3.45(m，5H)，2.57-2.55(m，1H)，2.45(s，3H)，2.43-2.41(m，1H)， 2.37-2.32(m，1H)，2.09-2.01(m，1H)，1.94-1.87(m，1H)，0.94(s，9H).MS(ESI)m/z＝619.3 [M+H]+
实施例54：2-(2-(2-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基) 吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙酸(连接头54)
Figure BDA0003234790650001003
按照实施例53中所述的连接头53的相同步骤合成连接头54。(1.13g，收率20％，两步)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.98(s，1H)，8.60(t，J＝6.0Hz，1H)，7.49(d，J＝9.2Hz，1H)，7.40(s，4H)，4.57(d，J＝9.2Hz，1H)，4.47-4.36(m，3H)，4.28-4.23(m，1H)，4.05-3.93(m， 4H)，3.69-3.61(m，6H)，2.45(s，3H)，2.08-2.03(m，1H)，1.94-1.87(m，1H)，0.94(s，9H).MS (ESI)m/z＝591.2[M+H]+
实施例55：(S)-15-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷 -1-羰基)-16，16-二甲基-13-氧代-4，7，10-三氧杂-14-氮杂十七烷酸(连接头55)
Figure BDA0003234790650001011
按照实施例45中所述的连接头45的相同步骤合成连接头55。(1.7g，收率37％).1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：8.99(s，1H)，8.56(t，J＝6.0Hz，1H)，7.91(d，J＝9.6Hz，1H)， 7.44-7.38(m，4H)，4.56(d，J＝9.2Hz，1H)，4.47-4.42(m，2H)，4.36(s，1H)，4.25-4.20(m， 1H)，3.70-3.55(m，6H)，3.50-3.46(m，8H)，2.58-2.51(m，3H)，2.45-2.42(m，5H)，2.40-2.33 (m，1H)，2.07-2.02(m，1H)，1.94-1.88(m，1H)，0.94(s，9H).LCMS(ESI)m/z＝661.0[M-H]-
实施例56：(S)-13-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷 -1-羰基)-14，14-二甲基-11-氧代-3，6，9-三氧杂-12-氮杂十五烷酸(连接头56)
Figure BDA0003234790650001012
按照实施例45中所述的连接头45的相同步骤合成连接头56。(1.21g，收率31％，两步)。 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.68(s，1H)，7.80-7.71(m，11H)，7.41-7.33(m，5H)，4.71-7.65 (m，1H)，4.61-4.50(m，3H)，4.37-4.33(m，1H)，4.07-3.94(m，5H)，3.77-3.58(m，10H)，2.51(s， 3H)，2.38-2.30(m，1H)，2.24-2.19(m，1H)，0.98(s，9H).LCMS(ESI)m/z＝635.0[M+H]+
实施例57：(S)-18-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷 -1-羰基)-19，19-二甲基-16-氧代-4，7，10，13-四氧杂-17-氮杂二十烷酸(连接头57)
Figure BDA0003234790650001013
按照实施例45中所述的连接头45的相同步骤合成连接头57。(1.6g，收率43％).1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.69(s，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.47-7.45(m，1H)，7.36(s，4H)，4.70-4.66(m，1H)，4.62-4.57(m，2H)，4.50(s，1H)，4.34-4.29(m，1H)，4.12-4.09(m，1H)，3.75-3.48(m，18H)，2.56-2.47(m，7H)，2.40-2.33(m，1H)，2.23-2.18(m，1H)，0.96(s， 9H).MS(ESI)m/z＝707.1[M+H]+
实施例58：(S)-21-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷 -1-羰基)-22，22-二甲基-19-氧代-4，7，10，13，16-五氧杂-20-氮杂二十三酸(连接头58)
Figure BDA0003234790650001021
按照实施例45中所述的连接头45的相同步骤合成连接头58。(1.2g，收率：23％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.98(s，1H)，8.57(t，J＝6.0Hz，1H)，7.91(d，J＝9.6Hz，1H)，7.43-7.31(m，4H)，4.56-4.53(m，1H)，4.45-4.35(m，3H)，4.24-4.19(m，1H)，3.69-3.55(m，6H)，3.49-3.47(m，16H)，2.57-2.53(m，1H)，2.45(s，3H)，2.39-2.32(m，3H)，2.06-2.01(m，1H)，1.93-1.86(m，1H)，0.95(s，9H).MS(ESI)m/z＝751[M+H]+
实施例59：(S)-19-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷 -1-羰基)-20，20-二甲基-17-氧代-3，6，9，12，15-五氧杂-18-氮杂二十一酸(连接头59)
Figure BDA0003234790650001022
按照实施例45中所述的连接头45的相同步骤合成连接头59。(1.3g，收率：39％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.98(s，1H)，8.69(t，J＝6.0Hz，1H)，7.45(d，J＝9.6Hz，1H)，7.43-7.37(m，4H)，4.57-4.55(m，1H)，4.47-4.34(m，3H)，4.27-4.22(m，1H)，3.97(s，2H)，3.68-3.65(m，2H)，3.61-3.48(m，18H)，2.45(s，3H)，2.09-2.04(m，1H)，1.92-1.86(m，1H)，0.94(s，9H).MS(ESI)m/z＝723[M+H]+
实施例60：5-((2-(2-氨基乙氧基)乙基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二 酮(连接头60)
Figure BDA0003234790650001023
将5-氟异苯并呋喃-1，3-二酮(87g，524mmol)、3-氨基哌啶-2，6-二酮(85.7g，524mmol) 和CH3COONa(85.9g，1050mmol)的CH3COOH(500mL)混合物在130℃下搅拌过夜。冷却 至室温后，将混合物浓缩。将残余物倒入冰水中，过滤。滤饼用水(500mL x 2)、EtOH(500mL x 2)、MeOH(500mL)和DCM(500mL)洗涤，得到固体，将其真空干燥得到2-(2，6-二 氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1，3-二酮(120g，收率：83％)，为黄色固体。MS(ESI)m/z＝ 277.1[M+H]+
将2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1，3-二酮(6.9g，25.0mm0l)、(2-(2-氨基乙氧 基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.6g，27.5mmol)和DIEA(9.7g，75mmol)的NMP(75mL)混合物 在130℃下在微波反应器中搅拌50min。冷却至室温后，将混合物倒入至EtOAc(200mL)， 用水(200mL x2)和盐水(200mL)洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到粗 产物，其通过硅上色谱法(石油醚/EtOAc＝2∶1至1∶2)，得到(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3- 基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.4g，收率：21％)，为黄 色油。MS(ESI)m/z＝361.1[M+H]+
向(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙基)氨基 甲酸叔丁酯(2.4g，5.2mmol)的DCM(10mL)溶液一次性加入TFA(5mL)。将反应混合物在 室温下搅拌2h，并浓缩至干。将残余物溶解在水(20mL)中，用EtOAc(40mL)和甲基叔丁 基醚(MTBE)(40mL)洗涤。冻干水相得到5-((2-(2-氨基乙氧基)乙基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌 啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(1.9g，收率：77％)，为黄色固体。MS(ESI)m/z＝361.1 [M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，8.01(s，3H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)， 7.12(br，s，1H)，7.02(d，J＝2.0Hz，1H)，6.91(dd，J＝2.0Hz，8.8Hz，1H)，5.04(dd，J＝5.6 Hz，13.2Hz，1H)，3.64(t，J＝5.6Hz，4H)，3.40(t，J＝5.2Hz，2H)，3.01(br，2H)，2.89-2.83 (m，1H)，2.60-2.50(m，2H)，2.03-1.97(m，1H).
实施例61：5-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲 哚啉-1，3-二酮(连接头61)
Figure BDA0003234790650001031
按照实施例60中所述的连接头60的相同步骤合成连接头61。(1.4g，收率：71％)。MS(ESI)m/z＝405.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，7.94(br，3H)， 7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，5.03(dd，J＝5.2Hz，12.8Hz， 1H)，3.58(br，8H)，3.36(s，2H)，2.97-2.92(m，2H)，2.91-2.83(m，1H)，2.60-2.50(m，2H)， 2.01-1.99(m，1H).
实施例62：5-((2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶 -3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(连接头62)
Figure BDA0003234790650001032
按照实施例60中所述的连接头60的相同步骤合成连接头62。(1.19g，收率：59％)。MS(ESI)m/z＝449.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，7.79(br，3H)， 7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(br，s，1H)，7.00(d，J＝2.0Hz，1H)，6.90(dd，J＝2.0Hz，8.4Hz，1H)，5.03(dd，J＝5.6Hz，12.8Hz，1H)，3.61-3.55(m，12H)，3.36(t，J＝5.6Hz，2H)，2.99-2.94(m，2H)，2.88-2.84(m，1H)，2.60-2.52(m，2H)2.01-1.98(m，1H).
实施例63：5-((14-氨基-3，6，9，12-四氧杂十四烷基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲 哚啉-1，3-二酮(连接头63)
Figure BDA0003234790650001033
按照实施例60中所述的连接头60的相同步骤合成连接头63。(1.2g，收率：73％)。MS(ESI)m/z＝493.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，7.79(br，J＝ 1.6Hz，3H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(br，s，1H)，7.01(d，J＝2.0Hz，1H)，6.90(dd，J＝ 2.0Hz，8.4Hz，1H)，5.03(dd，J＝5.6Hz，13.2Hz，1H)，3.61-3.56(m，16H)，3.36(t，J＝5.2 Hz，2H)，2.99-2.95(m，2H)，2.89-2.83(m，1H)，2.60-2.53(m，2H)2.01-1.97(m，1H).
实施例64：5-((17-氨基-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基) 异吲哚啉-1，3-二酮(连接头64)
Figure BDA0003234790650001041
按照实施例60中所述的连接头60的相同步骤合成连接头64。(1.73g，收率：88％)。MS(ESI)m/z＝537.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，7.79(s，3H)， 7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(br，s，1H)，7.01(s，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，5.03(dd，J＝ 5.2Hz，12.8Hz，1H)，3.61-3.54(m，20H)，3.35(s，2H)，2.98(s，2H)，2.92-2.83(m，1H)， 2.61-2.54(m，2H)，2.02-1.98(m，1H).
实施例65：(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)甘氨酸(连接头65)
Figure BDA0003234790650001042
按照实施例60中所述的连接头60的相同步骤合成连接头65。(1.0g，收率：84％)。MS(ESI)m/z＝332.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.80(br，1H)，11.06(s，1H)， 7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(br，s，1H)，6.98(d，J＝1.2Hz，1H)，6.89(dd，J＝2.0Hz，8.4Hz，1H)，5.04(dd，J＝5.6Hz，13.2Hz，1H)，4.03(s，2H)，2.92-2.83(m，1H)，2.60-2.52(m，2H)，2.03-1.98(m，1H).
实施例66：3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)丙酸(连接头 66)
Figure BDA0003234790650001043
按照实施例60中所述的连接头60的相同步骤合成连接头66。(1.24g，收率：60％)。MS(ESI)m/z＝346.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，7.57(d，J＝ 8.4Hz，1H)，6.97(d，J＝2.0Hz，1H)，6.87(dd，J＝2.0Hz，8.4Hz，1H)，5.02(dd，J＝5.2Hz， 12.8Hz，1H)，3.41(t，J＝6.8Hz，2H)，2.89-2.83(m，1H)，2.60-2.52(m，4H)，2.02-1.97 (m，1H).
实施例67：4-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)丁酸(连接头 67)
Figure BDA0003234790650001044
按照实施例60中所述的连接头60的相同步骤合成连接头67。(0.52g，收率：25％)。MS(ESI)m/z＝360.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.12(s，1H)，11.05(s，1H)， 7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(t，J＝4.8Hz，1H)，6.95(d，J＝2.0Hz，1H)，6.85(dd，J＝2.0 Hz，8.4Hz，1H)，5.02(dd，J＝5.6Hz，12.8Hz，1H)，3.21-3.16(m，2H)，2.91-2.83(m，1H)， 2.60-2.51(m，2H)，2.34(t，J＝7.2Hz，2H)，2.01-1.97(m，1H)，1.82-1.75(m，2H).
实施例68：5-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)戊酸(连接头 68)
Figure BDA0003234790650001051
按照实施例60中所述的连接头60的相同步骤合成连接头68。(0.66g，收率：51％)。MS(ESI)m/z＝374.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.03(br，1H)，11.05(s，1H)， 7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(t，J＝5.2Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.83(dd，J＝1.6Hz，8.4Hz， 1H)，5.02(dd，J＝5.6Hz，12.8Hz，1H)，3.17-3.16(m，2H)，2.92-2.83(m，1H)，2.60-2.53 (m，2H)，2.26-2.25(m，2H)，2.01-1.98(m，1H)，1.60-1.59(m，4H).
实施例69：6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)己酸(连接头 69)
Figure BDA0003234790650001052
按照实施例60中所述的连接头60的相同步骤合成连接头69。(1.33g，收率：66％)。MS(ESI)m/z＝388.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.98(s，1H)，11.05(s，1H)， 7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(t，J＝5.2Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.83(dd，J＝1.2Hz，8.4Hz， 1H)，5.03(dd，J＝5.2Hz，12.8Hz，1H)，3.17-3.12(m，2H)，2.92-2.83(m，1H)，2.60-2.53 (m，2H)，2.22(t，J＝7.2Hz，2H)，2.01-1.98(m，1H)，1.61-1.51(m，4H)，1.41-1.33(m， 2H).
实施例70：7-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)庚酸(连接头 70)
Figure BDA0003234790650001053
按照实施例60中所述的连接头60的相同步骤合成连接头70。(1.06g，收率：39％)。MS(ESI)m/z＝402.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.94(s，1H)，11.04(s，1H)， 7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(t，J＝5.6Hz，1H)，6.94(d，J＝2.0Hz，1H)，6.84(dd，J＝2.0 Hz，8.4Hz，1H)，5.02(dd，J＝5.6Hz，13.2Hz，1H)，3.17-3.12(m，2H)，2.88-2.83(m，1H)， 2.60-2.53(m，2H)，2.21(t，J＝7.2Hz，2H)，2.01-1.97(m，1H)，1.58-1.48(m，4H)，1.39- 1.29(m，4H).
实施例71：8-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)辛酸(连接头 71)
Figure BDA0003234790650001054
按照实施例60中所述的连接头60的相同步骤合成连接头71。(1.66g，收率：51％)。MS(ESI)m/z＝416.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.95(s，1H)，11.05(s，1H)， 7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(t，J＝5.6Hz，1H)，6.94(d，J＝2.0Hz，1H)，6.84(dd，J＝2.0 Hz，8.4Hz，1H)，5.02(dd，J＝5.6Hz，13.2Hz，1H)，3.17-3.12(m，2H)，2.88-2.83(m，1H)， 2.60-2.53(m，2H)，2.19(t，J＝7.2Hz，2H)，2.02-1.98(m，1H)，1.58-1.47(m，4H)，1.36- 1.29(m，6H).
实施例72：5-((2-氨基乙基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(连接头 72)
Figure BDA0003234790650001061
按照实施例60中所述的连接头60的相同步骤合成连接头72。(1.74g，收率：80％)。MS(ESI)m/z＝317.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，8.10(s，3H)， 7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(t，J＝5.2Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，5.07 (dd，J＝5.2Hz，12.8Hz，1H)，3.50-3.49(m，2H)，3.03(t，J＝6.0Hz，2H)，2.95-2.86(m， 1H)，2.63-2.57(m，2H)，2.05-2.02(m，1H).
实施例73：5-((3-氨基丙基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(连接头 73)
Figure BDA0003234790650001062
按照实施例60中所述的连接头60的相同步骤合成连接头73。(1.3g，收率：57％)。MS(ESI)m/z＝331.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，7.85(br，3H)， 7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(t，J＝5.2Hz，1H)，6.98(d，J＝2.0Hz，1H)，6.88(dd，J＝2.0 Hz，8.4Hz，1H)，5.04(dd，J＝5.6Hz，13.2Hz，1H)，3.29-3.25(m，2H)，2.91-2.85(m，3H)， 2.60-2.53(m，2H)，2.02-1.98(m，1H)，1.87-1.81(m，2H).
实施例74：5-((4-氨基丁基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(连接头 74)
Figure BDA0003234790650001063
按照实施例60中所述的连接头60的相同步骤合成连接头74。(2.9g，收率：85％)。MS(ESI)m/z＝345.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.97(br，3H)， 7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(br，s，1H)，6.99(s，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，5.05(dd，J＝5.2Hz，12.8Hz，1H)，3.22(s，2H)，2.93-2.84(m，3H)，2.63-2.53(m，2H)，2.04-2.00(m， 1H)，1.66(s，4H).
实施例75：5-((5-氨基戊基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(连接头 75)
Figure BDA0003234790650001064
按照实施例60中所述的连接头60的相同步骤合成连接头75。(1.8g，收率：78％)。MS(ESI)m/z＝359.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.89(br，3H)， 7.57(d，J＝6.8Hz，1H)，7.17(br，s，1H)，6.96(s，1H)，6.86(d，J＝6.0Hz，1H)，5.05(d，J＝7.2Hz，1H)，3.19-3.15(m，2H)，2.89-2.70(m，3H)，2.61-2.51(m，2H)，2.01-1.90(m，1H)，1.62-1.56(m，4H)，1.45-1.40(m，2H).
实施例76：5-((6-氨基己基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(连接头 76)
Figure BDA0003234790650001065
按照实施例60中所述的连接头60的相同步骤合成连接头76。(1.8g，收率：62％)。MS(ESI)m/z＝373.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，7.71(br，3H)， 7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(t，J＝5.2Hz，1H)，6.94(d，J＝2.0Hz，1H)，6.85(dd，J＝2.0 Hz，8.4Hz，1H)，5.03(dd，J＝5.2Hz，12.8Hz，1H)，3.17-3.16(m，2H)，2.88-2.77(m，3H)， 2.60-2.53(m，2H)，2.01-1.98(m，1H)，1.59-1.51(m，4H)，1.37-1.36(m，4H).
实施例77：5-((7-氨基庚基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(连接头 77)
Figure BDA0003234790650001071
按照实施例60中所述的连接头60的相同步骤合成连接头77。(1.3g，收率：70％)。MS(ESI)m/z＝387.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，7.72(br，3H)， 7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(t，J＝5.6Hz，1H)，6.94(d，J＝2.0Hz，1H)，6.85(dd，J＝2.4 Hz，8.8Hz，1H)，5.03(dd，J＝5.6Hz，12.8Hz，1H)，3.18-3.14(m，2H)，2.92-2.76(m，3H)， 2.60-2.51(m，2H)，2.01-1.98(m，1H)，1.59-1.51(m，4H)，1.36-1.32(m，6H).
实施例78：5-((8-氨基辛基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(连接头 78)
Figure BDA0003234790650001072
按照实施例60中所述的连接头60的相同步骤合成连接头78。(1.6g，收率：62％)。MS(ESI)m/z＝401.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，7.73(br，3H)， 7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(br，1H)，6.94(d，J＝1.6Hz，1H)，6.85(dd，J＝2.0Hz，8.8Hz， 1H)，5.03(dd，J＝5.6Hz，12.8Hz，1H)，3.15(t，J＝7.2Hz，2H)，2.89-2.83(m，1H)，2.80- 2.75(m，2H)，2.60-2.54(m，2H)，2.02-1.98(m，1H)，1.59-1.51(m，4H)，1.37-1.30(m， 8H).
实施例79：3-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)丙 酸(连接头79)
Figure BDA0003234790650001073
按照实施例60中所述的连接头60的相同步骤合成连接头79。(1.7g，收率：60％)。MS(ESI)m/z＝390.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.19(br，1H)，11.06(s，1H)， 7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(br，1H)，7.01(d，J＝2.0Hz，1H)，6.90(dd，J＝2.0Hz，8.4Hz， 1H)，5.04(dd，J＝5.6Hz，13.2Hz，1H)，3.66(t，J＝6.4Hz，2H)，3.59(t，J＝5.6Hz，2H)，3.35 (t，J＝5.2Hz，2H)，2.93-2.84(m，1H)，2.62-2.56(m，2H)，2.52-2.47(m，2H)，2.03-1.99 (m，1H).
实施例80：3-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基) 乙氧基)丙酸(连接头80)
Figure BDA0003234790650001074
按照实施例60中所述的连接头60的相同步骤合成连接头80。(2.3g，收率：78％)。MS(ESI)m/z＝434.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，7.57(d，J＝ 8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝2.0Hz，1H)，6.90(dd，J＝2.0Hz，8.4Hz，1H)，5.04(dd，J＝5.6Hz，13.2Hz，1H)，3.63-3.59(m，4H)，3.57-3.51(m，4H)，3.36(t，J＝5.6Hz，2H)，2.90-2.84 (m，1H)，2.61-2.55(m，2H)，2.44(t，J＝6.4Hz，2H)，2.04-1.99(m，1H).
实施例81：3-(2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧 基)乙氧基)乙氧基)丙酸(连接头81)
Figure BDA0003234790650001081
按照实施例60中所述的连接头60的相同步骤合成连接头81。(1.2g，收率：52％)。MS(ESI)m/z＝478.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.59(d，J＝11.2Hz，1H)， 7.23(t，J＝6.8Hz，1H)，7.04(d，J＝1.6Hz，1H)，7.04(dd，J＝2.4Hz，11.2Hz，1H)，5.06(dd， J＝7.2Hz，16.8Hz，1H)，3.64-3.57(m，8H)，3.54-3.48(m，4H)，3.40-3.38(m，2H)，2.92- 2.89(m，1H)，2.64-2.54(m，2H)，2.42-2.38(m，2H)，2.05-2.01(m，1H).
实施例82：1-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)3，6，9，12-四氧 杂十五-15-酸(连接头82)
Figure BDA0003234790650001082
按照实施例60中所述的连接头60的相同步骤合成连接头82。(1.3g，收率：55％)。MS(ESI)m/z＝522.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.17(br，1H)，11.07(s，1H)， 7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(t，J＝5.6Hz，1H)，7.01(d，J＝1.2Hz，1H)，6.90(dd，J＝1.6 Hz，8.4Hz，1H)，5.03(dd，J＝5.6Hz，12.8Hz，1H)，3.61-3.48(m，18H)，2.92-2.83(m，1H)， 2.60-2.54(m，2H)，2.43(t，J＝6.4Hz，2H)，2.03-1.98(m，1H).
实施例83：1-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)3，6，9，12，15- 五氧杂十八-18-酸(连接头83)
Figure BDA0003234790650001083
按照实施例60中所述的连接头60的相同步骤合成连接头83。(1.0g,收率：50％)。MS(ESI)m/z＝566.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(br,s,1H),11.07(s, 1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(t,J＝5.6Hz,1H),7.01(s,1H),6.90(dd,J＝1.6Hz,8.4 Hz,1H),5.03(dd,J＝5.6Hz,13.2Hz,1H),3.60-3.48(m,22H),2.89-2.83(m,1H), 2.60-2.54(m,2H),2.43(t,J＝6.4Hz,2H),2.01-1.98(m,1H).
P300 PROTAC的P300结合头的合成步骤
实施例84. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基 -1-(哌啶-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P300结合头1)的合成
Figure BDA0003234790650001091
步骤1：喹啉-7-甲醛
Figure BDA0003234790650001092
160℃下，向7-甲基喹啉(235.0g，1.64mol)的溶液中分批加入SeO2(220g，1.97mol)， 经25min。将混合物在160℃下搅拌8h。冷却至室温后，加入DCM(2000mL)并将混合物 通过硅藻垫过滤。将有机层真空浓缩并将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝10∶1) 纯化，得到喹啉-7-甲醛(100g，收率：38％)，为黄色固体。
步骤2：7-(二氟甲基)喹啉
Figure BDA0003234790650001095
向冷却的(0℃)喹啉-7-甲醛(35.0g，223mmol)的DCM(400mL)溶液中滴加二乙氨基三氟化硫(162.0g，1150mmol)，经30min。将混合物在室温下搅拌16h，在将其在0℃下 倒入饱和NaHCO3水溶液(2L)前，用DCM(400mL×2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝5∶1)纯化，得到7-(二 氟甲基)喹啉(26.0g，收率：65％)，为黄色油。
步骤3：7-(二氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉的合成
Figure BDA0003234790650001094
向冷却的(0℃)7-(二氟甲基)喹啉(26.0g，72.6mmol)和NaBH3CN(46.1g，726mmol)的 MeOH(300mL)溶液中滴加三氟化硼乙醚化物(41.2g，290mmol)，经20min。将混合物加 热至90℃，经24h。冷却至室温后，0℃下将混合物倒入至饱和NaHCO3水溶液(2L)并用 DCM(500mL×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅 胶色谱法(石油醚/EtOAc＝20∶1)纯化，得到7-(二氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉(13.0g，收 率：49％)，为棕色色油。
步骤4：6-溴-7-(二氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉的合成
Figure BDA0003234790650001101
0℃下，向7-(二氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉(29.0g，158.5mmol)的DCM(600mL)溶液中 分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(6.90g，38.3mmol)，经20min。将混合物在室温下搅拌16h， 然后倒入至水(100mL)中并用DCM(400mLx2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝300∶1)纯化，得到6-溴-7-(二氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉(22.0g，收率：52.8％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(s，1H)，6.77(t，J＝55.2Hz，1H)，6.77(s，1H)，4.01(s，1H)，3.30(t，J＝6.4Hz，2H)，2.74(t，J ＝6.0Hz，2H)，1.94-1.88(m，2H).
步骤5：7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉的合成
Figure BDA0003234790650001102
向6-溴-7-(二氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉(2g，7.66mmol)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.59g，7.66mmol)的1，4-二恶烷(50mL)溶液中加入 Pd(dppf)Cl2(1.6g，2.3mmol)、K2CO3(2.11g，15.32mmol)。将反应混合物加热至95℃过夜， 然后用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。将有机层真空浓缩并将残余物通过柱色谱(石油 醚/乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉(1.4 g，收率：69％)，为白色固体。MS(ESI)m/z：264.4[M+H]+.
步骤6：3-碘-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003234790650001103
向1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(10g，44.84mmol)的DMF(100 mL)溶液中加入I2(22.76g，89.68mmol)和KOH(10.04g，179.36mmol)。所得的混合物在50 ℃下搅拌过夜。将反应用Na2SO3水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化，得到所需产物(8.0g，收率：51％)，为无色油。MS(ESI)m/z：350.2[M+H]+.
步骤7：1-(1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)-3-碘-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲 酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003234790650001104
向3-碘-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(6g，17.19mmol)的DMF(50 mL)溶液中加入4-((甲硫酰基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(8.07g，25.79mmol)和K2CO3(4.74g， 34.38mmol)。所得的混合物在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用水稀释， 用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通 过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化，得到所需产物(4.0g，收率：41％)，为白色固体。 MS(ESI)m/z：567.4[M+H]+.
步骤8：1-(1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4- 二氢喹啉-1(2H)-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003234790650001111
向1-(1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)-3-碘-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔 丁酯(132mg，0.233mmol)和7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉(74 mg，0.280mmol)的二噁烷(3mL)溶液中加入RuPhos Pd G1(22.8mg，0.028mmol)、RuPhos (13.0mg，0.028mmol)和tBuONa(78.3mg，0.816mmol)。所得的混合物回流下搅拌过夜。 将反应混合物通过反相快速色谱纯化，得到所需产物(80mg，收率：49％)，为白色固体。 MS(ESI)m/z：703.1[M+H]+.
步骤9：4-(3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7- 四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯的合成
Figure BDA0003234790650001112
将1-(1-((苄基氧基)羰基)哌啶-4-基)-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二 氢喹啉-1(2H)-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(189mg，0.27mmol) 的DCM∶TFA＝1∶1(10ml)混合物在室温下搅拌3h，然后将其浓缩。残余物直接用于下一步 骤。
步骤10：4-(3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-5-(甲基 氨基甲酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯的合成
Figure BDA0003234790650001113
向4-(3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(来自上步反应的粗产物)的DCM(10ml)溶 液加入2，5-二氧代吡咯烷-1-基甲基氨基甲酸苄酯(141mg，0.81mmol)和TEA(82mg，0.81 mmol)。将所得的混合物在室温搅拌5h，在之前反应混合物通过反相色谱纯化，得到所 需产物(105mg，收率：59％)，为白色固体。MS(ESI)m/z：659.9[M+H]+.
步骤11：3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基 -1-(哌啶-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P300结合头1)的合成
Figure BDA0003234790650001121
将4-(3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-5-(甲基氨基 甲酰基)-4，5，6，7-四氢-iH-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(105mg，0.16mmol)和 Pd/C(10％，100mg)的MeOH(10ml)混合物在H2中搅拌8h。将反应混合物通过硅藻土过滤 并浓缩滤液，得到所需产物(56mg，收率：67％)，为白色固体。MS(ESI)m/z：525.8[M+H]+.
实施例85. 2-(4-(7-(二氟甲基)-1-(5-(甲基氨基甲酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7- 四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(P300结合 头2)的合成
Figure BDA0003234790650001122
步骤1：2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯的 合成
Figure BDA0003234790650001123
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.0g，10.31mmol)、2-溴乙 酸叔丁酯(2.21g，11.34mmol)和K2CO3(1.71g，12.37mmol)的丙酮(20ml)混合物在65℃下 搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中并用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经 Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝5∶1)纯化，得到所需产物 (1.7g，收率：54％)，为油状。MS(ESI)m/z：309.2[M+H]+.
步骤2：2-(4-(7-(二氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003234790650001124
向6-溴-7-(二氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉(1.44g，5.52mmol)和2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯(1.7g，5.52mmol)的1，4-二噁烷(50 mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(1.15g，1.66mmol)、K2CO3(1.52g，11.03mmol)。将反应混合 物加热至95℃过夜，然后用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。将有机层真空浓缩并将残 余物通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到所需产物(0.9g，收率：45％)，为白色 固体。MS(ESI)m/z：364.6[M+H]+.
步骤3：3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯 的合成
Figure BDA0003234790650001131
向3-碘-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(6g，17.19mmol)的DMF(50 mL)溶液中加入四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(4.64g，25.79mmol)和K2CO3(4.74g，34.38 mmol)。所得的混合物在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用水稀释，用EA萃 取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱 法(PE/EA＝1∶1)纯化，得到所需产物(5.0g，收率：67％)，为白色固体。MS(ESI)m/z：434.6 [M+H]+.
步骤4：2-(4-(1-(5-(叔丁氧羰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c] 吡啶-3-基)-7-(二氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸的合成
Figure BDA0003234790650001132
向3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(258 mg，0.60mmol)和2-(4-(7-(二氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯 (262mg，0.72mmol)的二噁烷(10mL)溶液中加入RuPhos Pd G1(58.6mg，0.072mmol)、 RuPhos(33.4mg，0.072mmol)和tBuONa(201.3mg，2.098mmol)。所得的混合物回流下搅拌 过夜。将反应混合物通过反相快速色谱纯化，得到所需产物(108mg，收率：29％)，为白色 固体。MS(ESI)m/z：613.7[M+H]+.
步骤5：2-(4-(7-(二氟甲基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡 啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸的合成
Figure BDA0003234790650001133
将2-(4-(1-(5-(叔丁氧基羰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡 啶-3-基)-7-(二氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(108mg，0.176mmol)的DCM/TFA＝1∶1(6ml)溶液在室温下搅拌3h，然后将其浓缩，并将残余物直接用于下一步 骤。
步骤6：2-(4-(7-(二氟甲基)-1-(5-(甲基氨基甲酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四 氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(P300结合头2) 的合成
Figure BDA0003234790650001141
向2-(4-(7-(二氟甲基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶 -3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(来自上步反应的粗产物)的DCM(10ml) 溶液中加入2，5-二氧代二氧代吡咯烷-1-基甲基氨基甲酸酯(91.9mg，0.528mmol)和 TEA(53.5mg，0.528mmol)。将所得的混合物在室温搅拌5h，然后反应混合物通过反相色 谱纯化，得到所需产物(81mg，收率：81％)，为白色固体。MS(ESI)m/z：570.4[M+H]+.
P300 PROTAC的合成步骤
实施例86. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(7-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)甘氨酰基)哌啶-4-基)-N- 甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-001)
Figure BDA0003234790650001142
将3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(哌啶 -4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(8mg，0.015mmol)、(2-(2，6-二氧代哌 啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)甘氨酸(6.0mg，0.018mmol)、EDCI(4.65mg，0.024 mmol)、HOAt(3.27mg，0.024mmol)和NMM(9.8mg，0.094mmol)的DMSO(2mL)溶液在室 温下搅拌过夜。反应溶液用EA(20ml)稀释，用水(20ml)洗涤。水相用EtOAc(20ml)萃取。 将合并的有机层用盐水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物用反相快速色谱 纯化，得到3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(7-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)甘氨酰基)哌啶-4-基)-N- 甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(5.5mg，收率44％)，为白色固体。MS (ESI)m/z：839.0[M+H]+.
实施例87. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)丙酰基)哌啶-4- 基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-002)
Figure BDA0003234790650001151
按照制备P-001的标准步骤合成P-002(5.2mg，收率41％)。MS(ESI)m/z：853.0[M+H]+.
实施例88. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(4-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)丁酰基)哌啶-4- 基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-003)
Figure BDA0003234790650001152
按照制备P-001的标准步骤合成P-003(4.7mg，收率36％)。MS(ESI)m/z：867.0[M+H]+.
实施例89. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(5-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)戊酰基)哌啶-4- 基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-004)
Figure BDA0003234790650001153
按照制备P-001的标准步骤合成P-004(5.0mg，收率38％)。MS(ESI)m/z：881.0[M+H]+.
实施例90. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)己酰基)哌啶-4- 基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-005)
Figure BDA0003234790650001154
按照制备P-001的标准步骤合成P-005(2.6mg，收率16％)。MS(ESI)m/z：895.2[M+H]+.
实施例913-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(7-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)庚酰基)哌啶-4- 基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-006)
Figure BDA0003234790650001161
按照制备P-001的标准步骤合成P-006(3.7mg，收率27％)。MS(ESI)m/z：909.1[M+H]+.
实施例92. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(8-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)辛酰基)哌啶-4- 基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-007)
Figure BDA0003234790650001162
按照制备P-001的标准步骤合成P-007(2.3mg，收率17％)。MS(ESI)m/z：923.0[M+H]+.
实施例93. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(3-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)丙酰基) 哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-008)
Figure BDA0003234790650001163
按照制备P-001的标准步骤合成P-008(2.5mg，收率19％)。MS(ESI)m/z：897.0[M+H]+.
实施例94. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(3-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙氧 基)丙酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-009)
Figure BDA0003234790650001171
按照制备P-001的标准步骤合成P-009(2.5mg，收率18％)。MS(ESI)m/z：941.0[M+H]+.
实施例95. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(3-(2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙 氧基)乙氧基)丙酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺 (P-010)
Figure BDA0003234790650001172
按照制备P-001的标准步骤合成P-010(2.5mg，收率17％)。MS(ESI)m/z：985.1[M+H]+.
实施例96. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(1-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-3，6，9，12-四氧杂十 五-15-酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-011)
Figure BDA0003234790650001173
按照制备P-001的标准步骤合成P-011(2.6mg，收率17％)。MS(ESI)m/z：1027.1 [M+H]+.
实施例97. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(1-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-3，6，9，12，15-五氧杂 十八烷-18-酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-012)
Figure BDA0003234790650001181
按照制备P-001的标准步骤合成P-012(3.5mg，收率22％)。MS(ESI)m/z：1073.2 [M+H]+.
实施例98.N-(4-(3-(2，6-二氟-3-(丙磺酰胺)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)苄 基)-8-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)辛酰胺(P-013)
Figure BDA0003234790650001182
按照制备P-001的标准步骤合成P-013(3.2mg，收率25％)。MS(ESI)m/z：838.9[M+H]+.
实施例99. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙酰基)哌啶-4- 基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-014)
Figure BDA0003234790650001183
按照制备P-001的标准步骤合成P-014(2.6mg，收率20％)。MS(ESI)m/z：853.0[M+H]+.
实施例100. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(4-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰基)哌啶-4- 基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-015)
Figure BDA0003234790650001184
按照制备P-001的标准步骤合成P-015(2.5mg，收率19％)。MS(ESI)m/z：867.1[M+H]+.
实施例101. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚 啉-5-基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基 -1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-016)
Figure BDA0003234790650001191
按照制备P-001的标准步骤合成P-016(4.8mg，收率37％)。MS(ESI)m/z：869.2[M+H]+.
实施例102. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚 啉-5-基)氨基)丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基 -1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-017)
Figure BDA0003234790650001192
按照制备P-001的标准步骤合成P-017(4.7mg，收率35％)。MS(ESI)m/z：883.0[M+H]+.
实施例103.N1-(4-(3-(2，6-二氟-3-(丙磺酰胺)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基) 苄基)-N5-((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1- 基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)戊二酰胺(P-018)
Figure BDA0003234790650001193
按照制备P-001的标准步骤合成P-018(6.0mg，收率45％)。MS(ESI)m/z：897.0[M+H]+.
实施例104. 3-(7.(二氟甲基)-6-(1-(2-((5-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚 啉-5-基)氨基)戊基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基 -1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-019)
Figure BDA0003234790650001194
按照制备P-001的标准步骤合成P-019(2.6mg，收率19％)。MS(ESI)m/z：911.1[M+H]+.
实施例105. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚 啉-5-基)氨基)己基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基 -1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-020)
Figure BDA0003234790650001195
按照制备P-001的标准步骤合成P-020(5.0mg，收率36％)。MS(ESI)m/z：925.1[M+H]+.
实施例106.(2S，4R)-1-((S)-2-(2-(2-((4-(3-(2，6-二氟-3-(丙磺酰胺)苯甲酰基)-1H-吡咯 并[2，3-b]吡啶-5-基)苄基)氨基)-2-氧代乙氧基)酰胺基)-3，3-二甲基丁酰胺基)-4-羟基 -N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-氨基甲酰胺(P-021)
Figure BDA0003234790650001201
按照制备P-001的标准步骤合成P-021(5.3mg，收率39％)。MS(ESI)m/z：913.0[M+H]+.
实施例107. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代 异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹 啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰 胺(P-022)
Figure BDA0003234790650001202
按照制备P-001的标准步骤合成P-022(5.3mg，收率37％)。MS(ESI)m/z：957.0[M+H]+.
实施例108. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(14-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉 -4-基)氨基)-2-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四烷基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-023)
Figure BDA0003234790650001203
按照制备P-001的标准步骤合成P-023(5.5mg，收率37％)。MS(ESI)m/z：1000.9 [M+H]+.
实施例109. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(17-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉 -4-基)氨基)-2-氧代-6，9，12，15-四氧杂-3-氮杂十七烷基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉 -1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺 (P-024)
Figure BDA0003234790650001204
按照制备P-001的标准步骤合成P-024(5.4mg，收率34％)。MS(ESI)m/z：1045.0 [M+H]+.
实施例110. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(20-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉 -4-基)氨基)-2-氧代-6，9，12，15，18-五氧杂-3-氮杂二十烷基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉 -1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺 (P-025)
Figure BDA0003234790650001205
按照制备P-001的标准步骤合成P-025(5.5mg，收率34％)。MS(ESI)m/z：1089.2 [M+H]+.
实施例111. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((7-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚 啉-5-基)氨基)庚基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基 -1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-026)
Figure BDA0003234790650001211
按照制备P-001的标准步骤合成P-026(3.5mg，收率25％)。MS(ESI)m/z：938.9[M+H]+.
实施例112. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((8-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚 啉-5-基)氨基)辛基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基 -1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-027)
Figure BDA0003234790650001212
按照制备P-001的标准步骤合成P-027(4.7mg，收率33％)。MS(ESI)m/z：953.0[M+H]+.
实施例113. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲 哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-028)
Figure BDA0003234790650001213
按照制备P-001的标准步骤合成P-028(4.3mg，收率31％)。MS(ESI)m/z：912.9[M+H]+.
实施例114. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代 异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹 啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰 胺(P-029)
Figure BDA0003234790650001214
按照制备P-001的标准步骤合成P-029(4.6mg，收率32％)。MS(ESI)m/z：956.9[M+H]+.
实施例115. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(14-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉 -5-基)氨基)-2-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四烷基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-030)
Figure BDA0003234790650001215
按照制备P-001的标准步骤合成P-030(6.4mg，收率43％)。MS(ESI)m/z：1001.1 [M+H]+.
实施例116. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(17-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉 -5-基)氨基)-2-氧代-6，9，12，15-四氧杂-3-氮杂十七烷基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉 -1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺 (P-031)
Figure BDA0003234790650001216
按照制备P-001的标准步骤合成P-031(5.3mg，收率34％)。MS(ESI)m/z：1045.1 [M+H]+.
实施例117. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(20-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉 -5-基)氨基)-2-氧代-6，9，12，15，18-五氧杂-3-氮杂二十烷基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉 -1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺 (P-032)
Figure BDA0003234790650001221
按照制备P-001的标准步骤合成P-032(6.7mg，收率41％)。MS(ESI)m/z：1089.2 [M+H]+.
实施例118. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(5-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰基)哌啶-4- 基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-033)
Figure BDA0003234790650001222
按照制备P-001的标准步骤合成P-033(1.4mg，收率11％)。MS(ESI)m/z：881.0[M+H]+.
实施例119. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酰基)哌啶-4- 基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-034)
Figure BDA0003234790650001223
按照制备P-001的标准步骤合成P-034(1.3mg，收率10％)。MS(ESI)m/z：894.9[M+H]+.
实施例120. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(7-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰基)哌啶-4- 基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-035)
Figure BDA0003234790650001224
按照制备P-001的标准步骤合成P-035(1.55mg，收率11％)。MS(ESI)m/z：908.8 [M+H]+.
实施例121. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(8-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)辛酰基)哌啶-4- 基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c1吡啶-5-甲酰胺(P-036)
Figure BDA0003234790650001231
按照制备P-001的标准步骤合成P-036(2.31mg，收率17％)。MS(ESI)m/z：922.8 [M+H]+.
实施例122. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚 啉-4-基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基 -1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-037)
Figure BDA0003234790650001232
按照制备P-001的标准步骤合成P-037(3mg，收率23％)。MS(ESI)m/z：868.8[M+H]+.
实施例123. 3-(7.(二氟甲基)-6-(1-(2-((3-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚 啉-4-基)氨基)丙基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基 -1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-038)
Figure BDA0003234790650001233
按照制备P-001的标准步骤合成P-038(4.5mg，收率34％)。MS(ESI)m/z：882.8[M+H]+.
实施例124. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((4-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚 啉-4-基)氨基)丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基 -1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-039)
Figure BDA0003234790650001234
按照制备P-001的标准步骤合成P-039(5.6mg，收率42％)。MS(ESI)m/z：896.9[M+H]+.
实施例125. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((5-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚 啉-4-基)氨基)戊基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基 -1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-040)
Figure BDA0003234790650001241
按照制备P-001的标准步骤合成P-040(5.0mg，收率37％)。MS(ESI)m/z：910.8[M+H]+.
实施例126. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚 啉-4-基)氨基)己基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基 -1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-041)
Figure BDA0003234790650001242
按照制备P-001的标准步骤合成P-041(1.8mg，收率13％)。MS(ESI)m/z：924.7[M+H]+.
实施例127. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((7-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚 啉-4-基)氨基)庚基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基 -1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-042)
Figure BDA0003234790650001243
按照制备P-001的标准步骤合成P-042(2.8mg，收率20％)。MS(ESI)m/z：938.9[M+H]+.
实施例128. 3-(7.(二氟甲基)-6-(1-(2-((8-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚 啉-4-基)氨基)辛基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基 -1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-043)
Figure BDA0003234790650001244
按照制备P-001的标准步骤合成P-043(3.7mg，收率26％)。MS(ESI)m/z：953.0[M+H]+.
实施例129. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((2-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5- 基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-044)
Figure BDA0003234790650001245
按照制备P-001的标准步骤合成P-044(4.4mg，收率28％)。MS(ESI)m/z：1040.0 [M+H]+.
实施例130. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((3-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5- 基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-3-氧代丙基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-045)
Figure BDA0003234790650001251
按照制备P-001的标准步骤合成P-045(3.7mg，收率23％)。MS(ESI)m/z：1054.1 [M+H]+.
实施例131. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((5-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5- 基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-5-氧代戊基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c1吡啶-5-甲酰胺(P-046)
Figure BDA0003234790650001252
按照制备P-001的标准步骤合成P-046(2.2mg，收率14％)。MS(ESI)m/z：1082.1 [M+H]+.
实施例132. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((6-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5- 基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-6-氧代己基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-047)
Figure BDA0003234790650001253
按照制备P-001的标准步骤合成P-047(2.0mg，收率12％)。MS(ESI)m/z：1096.1 [M+H]+.
实施例133. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((8-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5- 基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-048)
Figure BDA0003234790650001254
按照制备P-001的标准步骤合成P-048(1.05mg，收率6％)。MS(ESI)m/z：1124.1 [M+H]+.
实施例134. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((10-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑 -5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-10-氧代癸基)氨 基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-049)
Figure BDA0003234790650001255
按照制备P-001的标准步骤合成P-049(0.52mg，收率3％)。MS(ESI)m/z：1152.2 [M+H]+.
实施例135. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((11-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑 -5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-11-氧代十一烷基) 氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-050)
Figure BDA0003234790650001261
按照制备P-001的标准步骤合成P-050(0.74mg，收率4％)。MS(ESI)m/z：1166.3 [M+H]+.
实施例136.3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(2-(2-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷 -1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)乙酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7- 四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(CPD-051/P-064)
Figure BDA0003234790650001262
按照制备P-001的标准步骤合成P-064(3.7mg，收率26％)。MS(ESI)m/z：1053.9 [M+H]+.
实施例137. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(3-(3-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷 -1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-3-氧代丙氧基)丙酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7- 四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(CPD-052/P-065)
Figure BDA0003234790650001263
按照制备P-001的标准步骤合成P-065(4.2mg，收率29％)。MS(ESI)m/z：1082.0 [M+H]+.
实施例138. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(2-(2-(2-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯 烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙酰基)哌啶-4-基)-N-甲 基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(CPD-053/P-066)
Figure BDA0003234790650001271
按照制备P-001的标准步骤合成P-066(4.3mg，收率29％)。MS(ESI)m/z：1097.9 [M+H]+.
实施例139. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(3-(2-(3-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯 烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙酰基)哌啶-4-基)-N-甲 基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(CPD-054/P-067)
Figure BDA0003234790650001272
按照制备P-001的标准步骤合成P-067(5.2mg，收率35％)。MS(ESI)m/z：1126.0 [M+H]+.
实施例140. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-((S)-13-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰 基)-14，14-二甲基-11-氧代-3，6，9-三氧杂-12-氮杂十五烷酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7- 四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(CPD-055/P-068)
Figure BDA0003234790650001273
按照制备P-001的标准步骤合成P-068(5.6mg，收率37％)。MS(ESI)m/z：1142.0 [M+H]+.
实施例141. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-((S)-15-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰 基)-16，16-二甲基-13-氧代-4，7，10-三氧杂-14-氮杂十七烷酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7- 四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(CPD-056/P-069)
Figure BDA0003234790650001281
按照制备P-001的标准步骤合成P-069(6.2mg，收率40％)。MS(ESI)m/z：1170.1 [M+H]+.
实施例142. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-((S)-18-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰 基)-19，19-二甲基-16-氧代-4，7，10，13-四氧杂-17-氮杂二十烷酰基)哌啶-4-基)-N-甲基 -1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(CPD-057/P-070)
Figure BDA0003234790650001282
按照制备P-001的标准步骤合成P-070(4.2mg，收率26％)。MS(ESI)m/z：1214.1 [M+H]+.
实施例143. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-((S)-19-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰 基)-20，20-二甲基-17-氧代-3，6，9，12，15-五氧杂-18-氮杂二十一烷酰基)哌啶-4-基)-N-甲基 -1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(CPD-058/P-071)
Figure BDA0003234790650001283
按照制备P-001的标准步骤合成P-071(5.4mg，收率33％)。MS(ESI)m/z：1230.0 [M+H]+.
实施例144. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-((S)-21-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰 基)-22，22-二甲基-19-氧代-4，7，10，13，16-五氧杂-20-氮杂二十三烷酰基)哌啶-4-基)-N-甲基 -1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(CPD-059/P-072)
Figure BDA0003234790650001291
按照制备P-001的标准步骤合成P-072(5.1mg，收率30％)。MS(ESI)m/z：1258.2 [M+H]+.
实施例145. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(4-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1- 基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-4-氧代丁酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H- 吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(CPD-060/P-056)
Figure BDA0003234790650001292
按照制备P-001的标准步骤合成P-056(4.5mg，收率33％)。MS(ESI)m/z：1038.0 [M+H]+.
实施例146. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(5-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1- 基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-5-氧代戊酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H- 吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(CPD-061/P-057)
Figure BDA0003234790650001301
按照制备P-001的标准步骤合成P-057(5.0mg，收率36％)。MS(ESI)m/z：1052.1 [M+H]+.
实施例147. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(6-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1- 基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-6-氧代己酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H- 吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(CPD-062/P-058)
Figure BDA0003234790650001302
按照制备P-001的标准步骤合成P-058(3.7mg，收率26％)。MS(ESI)m/z：1066.0 [M+H]+.
实施例148. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(7-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1- 基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H- 吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(CPD-063/P-059)
Figure BDA0003234790650001303
按照制备P-001的标准步骤合成P-059(2.3mg，收率16％)。MS(ESI)m/z：1080.0 [M+H]+.
实施例149. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(8-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1- 基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H- 吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(CPD-064/P-060)
Figure BDA0003234790650001311
按照制备P-001的标准步骤合成P-060(5.6mg，收率38％)。MS(ESI)m/z：1094.0 [M+H]+.
实施例150. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(9-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1- 基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-9-氧代壬酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H- 吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(CPD-065/P-061)
Figure BDA0003234790650001312
按照制备P-001的标准步骤合成P-061(4.5mg，收率30％)。MS(ESI)m/z：1108.1 [M+H]+.
实施例151. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(10-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1- 基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-10-氧代癸酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H- 吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(CPD-066/P-062)
Figure BDA0003234790650001313
按照制备P-001的标准步骤合成P-062(3.5mg，收率23％)。MS(ESI)m/z：1122.2 [M+H]+.
实施例152. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(11-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1- 基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-11-氧代十一酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(CPD-067/P-063)
Figure BDA0003234790650001321
按照制备P-001的标准步骤合成P-063(3.4mg，收率22％)。MS(ESI)m/z：1136.1 [M+H]+.
实施例153. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(3-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丙酰基) 哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(CPD-068/P-051)
Figure BDA0003234790650001322
按照制备P-001的标准步骤合成P-051(3.9mg，收率33％)。MS(ESI)m/z：896.9[M+H]+.
实施例154. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(3-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧 基)丙酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺 (CPD-069/P-052)
Figure BDA0003234790650001323
按照制备P-001的标准步骤合成P-052(4.6mg，收率37％)。MS(ESI)m/z：940.9[M+H]+.
实施例155. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(3-(2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙 氧基)乙氧基)丙酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺 (CPD-070/P-053)
Figure BDA0003234790650001331
按照制备P-001的标准步骤合成P-053(5.4mg，收率41％)。MS(ESI)m/z：985.0[M+H]+.
实施例156. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(1-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3，6，9，12-四氧杂十 五-15-酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺 (CPD-071/P-054)
Figure BDA0003234790650001332
按照制备P-001的标准步骤合成P-054(5.7mg，收率42％)。MS(ESI)m/z：1029.0 [M+H]+.
实施例157. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(1-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3，6，9，12，15-五氧杂 十八烷-18-酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺 (CPD-072/P-055)
Figure BDA0003234790650001333
按照制备P-001的标准步骤合成P-055(5.3mg，收率37％)。MS(ESI)m/z：1073.1 [M+H]+.
实施例158. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((2-(2-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑 -5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)乙 基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃 -4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-073)
Figure BDA0003234790650001341
按照制备P-001的标准步骤合成P-073(3.8mg，收率40％)。MS(ESI)m/z：1084.0 [M+H]+.
实施例159. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((2-(3-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑 -5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-3-氧代丙氧基)乙 基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃 -4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003234790650001342
按照制备P-001的标准步骤合成P-074(3.1mg，收率32％)。MS(ESI)m/z：1098.0 [M+H]+.
实施例160. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-((S)-13-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄 基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-14，14-二甲基-2，11-二氧代-6，9-二氧杂-3，12-二氮杂十五烷 基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢 -5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(CPD-075/P-083)
Figure BDA0003234790650001343
按照制备P-001的标准步骤合成P-083(1.37mg，收率14％)。MS(ESI)m/z：1128.1[M+H]+.
实施例161. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-((S)-14-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄 基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-15，15-二甲基-2，12-二氧代-6，9-二氧杂-3，13-二氮杂十六烷 基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢 -5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(CPD-076/P-075)
Figure BDA0003234790650001344
按照制备P-001的标准步骤合成P-075(3.4mg，收率34％)。MS(ESI)m/z：1142.1 [M+H]+.
实施例162. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-((S)-16-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄 基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-17，17-二甲基-2，14-二氧代-6，9，12-三氧杂-3，15-二氮杂十 八基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四 氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(CPD-077/P-076)
Figure BDA0003234790650001351
按照制备P-001的标准步骤合成P-076(3.6mg，收率35％)。MS(ESI)m/z：1172.1 [M+H]+.
实施例163. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-((S)-17-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄 基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-18，18-二甲基-2，15-二氧代-6，9，12-三氧杂-3，16-二氮杂十 九烷基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7- 四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(CPD-078/P-077)
Figure BDA0003234790650001352
按照制备P-001的标准步骤合成P-077(3.0mg，收率29％)。MS(ESI)m/z：1186.3 [M+H]+.
实施例164. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-((S)-20-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄 基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-21，21-二甲基-2，18-二氧代-6，9，12，15-四氧杂-3，19-二氮杂 二十二烷基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(CPD-079/P-078)
Figure BDA0003234790650001353
按照制备P-001的标准步骤合成P-078(2.8mg，收率26％)。MS(ESI)m/z：1230.3 [M+H]+.
实施例165. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-((S)-23-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄 基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-24，24-二甲基-2，21-二氧代-6，9，12，15，18-五氧杂-3，22-二氮 杂二十五烷基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(CPD-080/P-082)
Figure BDA0003234790650001354
按照制备P-001的标准步骤合成P-082(1.9mg，收率17％)。MS(ESI)m/z：1274.3 [M+H]+.
实施例166. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((4-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5- 基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-4-氧代丁基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(CPD-081/P-079)
Figure BDA0003234790650001361
按照制备P-001的标准步骤合成P-079(2.1mg，收率22％)。MS(ESI)m/z：1068.1 [M+H]+.
实施例167. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((7-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5- 基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(CPD-082/P-080)
Figure BDA0003234790650001362
按照制备P-001的标准步骤合成P-080(0.84mg，收率9％)。MS(ESI)m/z：1110.1 [M+H]+.
实施例168. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((9-(((S)-1-((2S，4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5- 基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-9-氧代壬基)氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(CPD-083/P-081)
Figure BDA0003234790650001363
按照制备P-001的标准步骤合成P-081(1.6mg，收率16％)。MS(ESI)m/z：1138.2 [M+H]+.
实施例169. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)己酰基)哌啶-4- 基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-084).
Figure BDA0003234790650001364
步骤1：6-(甲苯磺酰基氧基)己酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003234790650001365
在0℃下，向6-羟基己酸叔丁酯(500mg，2.66mmol)、DMAP(16mg，0.13mmol)和 TEA(806mg，7.97mmol)的DCM(45mL)溶液中加入TsCl(608mg，3.19mmol)。在将反应在 室温下搅拌2h后，将反应混合物用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将残余物通过 硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物(700mg，收率77％)，为无色油状。
步骤2：6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)己酸叔丁酯的合 成
Figure BDA0003234790650001371
向6-(甲苯磺酰基氧基)己酸叔丁酯(600mg，1.75mmol)和2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4- 羟基异吲哚啉-1，3-二酮(480mg，1.75mmol)的DMSO(6mL)溶液中加入K2CO3(484mg，3.5 mmol)和NaI(394mg，2.63mmol)。将所得的混合物在80℃下搅拌3h，之后过滤混合物。滤液直接通过反相色谱纯化，得到所需产物(440mg，收率57％)，为白色固体状。(ESI) m/z：388.4[M-tBu+H]+.
步骤3：6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)己酸的合成
Figure BDA0003234790650001372
将6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)己酸叔丁酯(440mg， 0.99mmol)的DCM(8mL)和TFA(1mL)混合物在室温下搅拌2h。浓缩反应混合物，得到粗 产物(496mg，收率99％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
步骤4：3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)己酰基)哌啶-4- 基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-084)的合成
Figure BDA0003234790650001373
按照制备P-001的标准步骤合成P-084(6.8mg，收率51％)。MS(ESI)m/z：895.7[M+H]+.
实施例170.3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(7-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)庚酰基)哌啶-4-基)-N-甲 基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-085)
Figure BDA0003234790650001374
步骤1：7-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)庚-6-炔酸的合成
Figure BDA0003234790650001381
向4-溴-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(250mg，0.74mmol)的DMF(5mL) 溶液中加入Pd(dppf)C12(27.1mg，0.037mmol)、CuI(14.1mg，0.074mmol)、TEA(75mg，0.074mmol)和庚-6-炔酸(103mg，0.082mmol)。所得混合物在85℃在N2中下搅拌2.5h。反 应混合物通过反相色谱纯化，得到所需产物(200mg，收率71％)，为白色固体状。MS(ESI) m/z：383.3[M+H]+.
步骤2：7-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)庚酸的合成
Figure BDA0003234790650001382
将7-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)庚-6-炔酸(200mg，0.52 mmol)和Pd/C(30mg)的THF(10mL)混合物在室温下在H2中搅拌2h。将反应混合物通过硅 藻土过滤后，浓缩滤液，得到所需产物(202mg，收率：99％)，为白色固体。MS(ESI) m/z：387.5[M+H]+.
步骤3：3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(7-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)庚酰基)哌啶-4-基)-N-甲 基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-085)的合成
Figure BDA0003234790650001383
按照制备P-001的标准步骤合成P-085(6mg，收率45％)。MS(ESI)m/z：893.8[M+H]+.
实施例171. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(7-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)庚酰基)哌啶-4-基)-N-甲基 -1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-086)
Figure BDA0003234790650001384
按照制备P-085的标准步骤合成P-086(6mg，收率46％)。MS(ESI)m/z：879.8[M+H]+.
实施例172. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(7-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-4-基)庚酰基)哌啶-4-基)-N-甲基 -1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-087)
Figure BDA0003234790650001391
按照制备P-085的标准步骤合成P-087(6.8mg，收率52％)。MS(ESI)m/z：879.8[M+H]+.
实施例173. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)己酰基)哌啶-4-基)-N- 甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-088)
Figure BDA0003234790650001392
按照制备P-084的标准步骤合成P-088(3mg，收率26％)。MS(ESI)m/z：881.9[M+H]+.
实施例174. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)己酰基)哌啶-4-基)-N- 甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-089)
Figure BDA0003234790650001393
按照制备P-084的标准步骤合成P-089(5.1mg，收率57％)。MS(ESI)m/z：881.8[M+H]+.
实施例175. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己基)哌啶-4-基)-N- 甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-090)
Figure BDA0003234790650001394
步骤1：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-((6-羟基己基)氨基)异吲哚啉-1，3-二酮的合成
Figure BDA0003234790650001401
向2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(500mg，1.81mmol)和6-氨基己-1- 醇(212mg，1.81mmol)的DMSO(10mL)溶液中加入DIEA(702mg，5.43mmol)。所得混合物在120℃下搅拌2h。冷却至室温后，反应混合物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物(300mg，收率44％)，为黄色固体。MS(ESI)m/z：374.5[M+H]+.
步骤2：4-甲基苯磺酸6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己 基酯的合成
Figure BDA0003234790650001402
在0℃下，向2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-((6-羟基己基)氨基)异吲哚啉-1，3-二酮(250mg， 0.67mmol)的DCM(15mL)溶液中加入DMAP(4mg，0.03mmol)、TEA(202mg，2.0mmol)和TsCl(191mg，1.0mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌2h，之后浓缩混合物。将残余 物通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物(270mg，收率77％)，为白色固体。MS(ESI) m/z：528.5[M+H]+.
步骤3：3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己基)哌啶-4-基)-N- 甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-090)的合成
Figure BDA0003234790650001403
将4-甲基苯磺酸6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己基酯 (4mg，0.00758mmol)、3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-N-甲基-1-(哌啶-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(3.98mg，0.00758 mmol)和DIEA(4.85mg，0.038mmol)的DMA(0.5mL)混合物在60℃下搅拌4h。将反应混合 物通过反相色谱法纯化，得到所需产物(2mg，收率30％)，为白色固体。MS(ESI)m/z：880.9 [M+H]+.
实施例176. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)己基)哌啶-4-基)-N- 甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-091)
Figure BDA0003234790650001411
按照制备P-090的标准步骤合成P-091(3mg，收率45％)。MS(ESI)m/z：881.8[M+H]+.
实施例177. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(7-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)庚-6-酰基)哌啶-4-基)-N- 甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-092)
Figure BDA0003234790650001412
按照制备P-001的标准步骤合成P-092(5.3mg，收率62％)。MS(ESI)m/z：889.8[M+H]+.
实施例178. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(7-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)庚-6-酰基)哌啶-4-基)-N-甲基 -1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-093)
Figure BDA0003234790650001413
按照制备P-001的标准步骤合成P-093(5.0mg，收率55％)。MS(ESI)m/z：875.8[M+H]+.
实施例179. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(7-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-4-基)庚-6-酰基)哌啶-4-基)-N-甲基 -1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-094)
Figure BDA0003234790650001421
按照制备P-001的标准步骤合成P-094(4.6mg，收率51％)。MS(ESI)m/z：875.8[M+H]+.
实施例180. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酰基)哌啶-4-基)-N- 甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-095)
Figure BDA0003234790650001422
步骤1：6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酸的合成
Figure BDA0003234790650001423
在0℃下，向3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(30mg，0.12mmol)和6-氧 代己酸(45mg，0.35mmol)的DMF(4mL)溶液中加入NaBH4(8.8mg，0.23mmol)和 TMSCl(37.5mg，0.35mmol)。所得混合物在0℃下搅拌4h，在室温下搅拌48h。反应混合 物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物(16mg，收率37％)，为白色固体。MS(ESI) m/z：374.6[M+H]+.
步骤2：3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酰基)哌啶-4-基)-N-甲 基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-095)的合成
Figure BDA0003234790650001424
按照制备P-001的标准步骤合成P-095(3mg，收率26％)。MS(ESI)m/z：880.8[M+H]+.
实施例181. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酰基)哌啶-4-基)-N- 甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-096)
Figure BDA0003234790650001431
按照制备P-095的标准步骤合成P-096(2mg，收率24％)。MS(ESI)m/z：881.0[M+H]+.
实施例182. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(7-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)庚基)哌啶-4-基)-N-甲基 -1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-097)
Figure BDA0003234790650001432
按照制备P-085的标准步骤合成P-097(1.08mg，收率11％)。MS(ESI)m/z：879.9 [M+H]+.
实施例183. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(7-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)庚-6-炔-1-基)哌啶-4- 基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-098)
Figure BDA0003234790650001433
按照制备P-097的标准步骤合成P-098(1.01mg，收率12％)。MS(ESI)m/z：875.8 [M+H]+.
实施例185. 4-((6-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹 啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)氨 基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-100)
Figure BDA0003234790650001434
步骤1：4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure BDA0003234790650001441
在0℃下，向4-(3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2Hs)- 基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(77mg，0.13mmol)和 TEA(39mg，0.38mmol)的DCM(3mL)混合物中滴加乙酰氯(15mg，0.19mmol)的DCM(1 mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1.5h，然后将其浓缩。将残余物溶解于MeOH中，并通过制备型HPLC纯化，得到所需产物(51mg，收率：62％)。MS(ESI)m/z：645.2[M+H]+.
步骤2：1-(3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(哌啶 -4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙-1-酮的合成
Figure BDA0003234790650001442
将4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(2.5g，3.88mmol)、Pd/C (231mg)和TFA(1滴)的MeOH(24mL)混合物在30℃下搅拌4h，然后将反应混合物过滤。 在浓缩滤液前，所得残余物用NaHCO3水溶液稀释和用EtOAc萃取。合并的有机层经 Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需产物(1.8g，收率91％)。MS(ESI)m/z：511.0[M+H]+.
步骤3：4-((6-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉 -1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)氨基)-2-(2，6- 二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-100)的合成
Figure BDA0003234790650001443
按照制备P-001的标准步骤合成P-100(8.7mg，收率63％)。MS(ESI)m/z：880.0[M+H]+.
实施例186. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(2-(4-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰 基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-101)
Figure BDA0003234790650001444
步骤1：4-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁 酯的合成
Figure BDA0003234790650001451
向2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(2g，7.2mmol)的DMSO(30mL)溶 液中加入KF(1.26g，21.7mmol)和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.34g，21.7mmol)。将所得的 混合物在130℃下搅拌1h。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，并用EtOAc萃取。将 合并的有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化， 得到所需产物(1.2g，收率37％)。MS(ESI)m/z：457.4[M+H]+.
步骤2至步骤5：
按照制备P-103的标准步骤合成P-101(6.2mg，收率71％)。MS(ESI)m/z：922.1[M+H]+.
实施例187. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(2-(4-(((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基) 乙酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-102)
Figure BDA0003234790650001452
按照制备P-101的标准步骤合成P-102(6.8mg，收率76％)。MS(ESI)m/z：936.1[M+H]+.
实施例188. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(2-(4-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)乙 酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-103)
Figure BDA0003234790650001453
步骤1：4-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔 丁酯的合成
Figure BDA0003234790650001454
向4-溴-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(300mg，0.89mmol)的DMF(5mL) 溶液中加入4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(205mg，0.98mmol)、Pd(dppf)Cl2(32.5mg，0.044 mmol)、CuI(17mg，0.089mmol)和TEA(899mg，8.9mmol)。所得混合物在80℃在N2中下搅拌16h。反应混合物通过反相色谱纯化，得到所需产物(260mg，收率63％)。MS(ESI) m/z：410.5[M-tBu+H]+.
步骤2：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-(哌啶-4-基乙炔基)异吲哚啉-1，3-二酮的合成
Figure BDA0003234790650001461
将4-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (260mg，0.56mmol)的DCM(10mL)和TFA(1mL)混合物在室温下搅拌1.5h。浓缩反应混合 物得到粗产物，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤3：2-(4-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基) 乙酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003234790650001462
2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-(哌啶-4-基乙炔基)异吲哚啉-1，3-二酮(181mg，0.5mmol)、 2-溴乙酸叔丁酯(145mg，0.74mmol)和DIEA(319mg，2.48mmol)的DMF(5mL)混合物在 30℃下搅拌2h。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化，得到所需产物(237mg，收率：99％)。MS(ESI)m/z：480.9[M+H]+.
步骤4：2-(4-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基) 乙酸的合成
Figure BDA0003234790650001463
将2-(4-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)乙酸 叔丁酯(237mg，0.49mmol)的DCM(3mL)和TFA(1mL)混合物在室温下搅拌1.5h。浓缩反 应混合物得到所需产物，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤4：3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(2-(4-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)乙 酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-103)的合成
Figure BDA0003234790650001464
按照制备P-001的标准步骤合成P-103(9.3mg，收率75％)。MS(ESI)m/z：931.0[M+H]+.
实施例189. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(2-(4-(2-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙基)哌啶-1-基)乙 酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-104)
Figure BDA0003234790650001471
按照制备P-001的标准步骤合成P-104(7.0mg，收率32％)。MS(ESI)m/z：935.0[M+H]+.
实施例190. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(6-(3-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己酰基)哌啶 -4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-105)
Figure BDA0003234790650001472
步骤1：6-((2-硝基苯基)氨基)己酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003234790650001473
将1-氟-2-硝基苯(528mg，3.74mmol)、6-氨基己酸叔丁酯(841mg，4.49mmol)和TEA(1.14g，11.23mmol)的EtOH(10mL)混合物在85℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物得到 粗产物，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤2：6-((2-氨基苯基)氨基)己酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003234790650001474
将6-((2-硝基苯基)氨基)己酸叔丁酯(1.2g，3.89mmol)、Pd/C(100mg)的EtOH(30mL) 混合物在H2中在室温下搅拌1.5h。在将反应混合物通过硅藻土盖过滤后，浓缩滤液。将 所得残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝8∶1至5∶1)纯化，得到所需产物(690mg，收 率：64％)。(ESI)m/z：279.7[M+H]+.
步骤3：6-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003234790650001475
向6-((2-氨基苯基)氨基)己酸叔丁酯(592mg，2.13mmol)的THF(40mL)溶液中加入CDI(517mg，3.19mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌16h，之后浓缩混合物并用EtOAc 稀释，用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石 油醚/EtOAc＝3∶1至2∶1)纯化，得到所需产物(579mg，收率：89％)。(ESI)m/z：305.5[M+H]+.
步骤4：6-(3-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己酸叔丁酯 的合成
Figure BDA0003234790650001481
在0℃下在N2中，向6-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己酸叔丁酯(550mg， 1.81mmol)的无水DMF(2.2ml)溶液中加入NaH(56mg，2.35mmol)。所得混合物在0℃下搅 拌15min，之后滴加3-溴哌啶-2，6-二酮(173mg，0.90mmol)的无水DMF(2.2mL)溶液，经10min。在反应混合物冷却至室温后，将其用水淬灭，并用EtOAc萃取。将水相用柠檬酸 水溶液调节至pH＝5-6并用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残 余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝2∶1至1∶1)纯化，得到所需产物(170mg，收 率：23％)。(ESI)m/z：416.6[M+H]+.
步骤5：6-(3-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己酸的合成
Figure BDA0003234790650001482
将6-(3-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己酸叔丁酯(170 mg，0.41mmol)的DCM(3mL)和TFA(3mL)混合物在室温下搅拌0.5h。去除溶剂得到所需 产物(147mg，收率99％)。(ESI)m/z：360.6[M+H]+.
步骤6：3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(6-(3-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己酰基)哌啶 -4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-105)的合成
Figure BDA0003234790650001483
按照制备P-001的标准步骤合成P-105(10.8mg，收率65％)。MS(ESI)m/z：867.1 [M+H]+.
实施例191. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(7-(3-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)庚酰基)哌啶 -4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-106)
Figure BDA0003234790650001491
按照制备P-105的标准步骤合成P-106(13.4mg，收率80％)。MS(ESI)m/z：881.2 [M+H]+.
实施例192. 3-(3-(6-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)-2-氧代 -2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶.2，6-二酮(P-107)
Figure BDA0003234790650001492
按照制备P-001的标准步骤合成P-107(8.4mg，收率50％)。MS(ESI)m/z：852.1[M+H]+.
实施例193. 3-(3-(7-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)-2-氧代 -2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(P-108)
Figure BDA0003234790650001493
按照制备P-001的标准步骤合成P-108(9.7mg，收率57％)。MS(ESI)m/z：866.2[M+H]+.
实施例194. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(6-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氨基) 己酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-109)
Figure BDA0003234790650001501
步骤1：2-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酸的合成
Figure BDA0003234790650001502
将2-氟-3-硝基苯甲酸(20g，108mmol)、盐酸甲胺(36.47g，540mmol)和DIEA(167.25 g，1.30mol)的EtOH(300mL)混合物在80℃下搅拌2h。将反应浓缩并将残余物倒入水中。 用HCl水溶液将pH节至约3。水相用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需产物(24g，收率99％)，为黄色固体，其直接用于下一 步中。
步骤2：1-甲基-7-硝基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的合成
Figure BDA0003234790650001503
将2-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酸(24g，122.35mmol)、DPPA(35.71g，146.82mmol)和DIEA(31.63g，244.70mmol)的tBuOH(250mL)熔体在90℃下搅拌过夜。在将反应混合物浓 缩后，将残余物倒入水中。通过过滤收集沉淀。将收集的固体物质用水洗，随后用EtOAc 洗，真空干燥，得到所需产物(22g，收率93％)，为黄色固体。(ESI)m/z：194.1[M+H]+.
步骤3：3-(3-甲基-4-硝基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮的合成
Figure BDA0003234790650001504
在0℃下，向NaH(48mg，1.20mmol)的DMF(5mL)悬浮液中加入3-甲基-5-硝基-1H-苯咪唑-2-酮(193mg，999.18umol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h，然后滴加3-溴哌啶 -2，6-二酮(383.70mg，2.00mmol)的DMF(5mL)溶液。加入完成后，将反应混合物在80℃ 下搅拌2h。浓缩后，将反应通过制备型HPLC纯化，得到所需产物(80mg，收率26％)，为 黑色固体。MS(ESI)m/z：305.3[M+H]+.
步骤4：3-(4-氨基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮的合成
Figure BDA0003234790650001505
在室温下，向3-(3-甲基-4-硝基-2-氧代-苯咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(80mg，262.93umol) 的MeOH(10mL)THF(10mL)溶液加入Pd/C(20mg)。在氢氛围中将反应混合物在室温下搅 拌1h后，将反应过滤并浓缩，得到所需产物(70mg，收率97％)，为棕色固体，其不经进 一步纯化直接用于下一步骤中。MS(ESI)m/z：275.3[M+H]+.
步骤5：6-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氨 基)己酸的合成
Figure BDA0003234790650001511
将3-(4-氨基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(5mg，0.018 mmol)和6-氧代己酸(4.74mg，0.036mmol)的iPrOH(2mL)和AcOH(2mL)混合物在90℃下 搅拌4h。在将反应混合物冷却至室温后，加入NaBH3CN(2.3mg，0.036mmol)。将反应混 合物在室温下搅拌2h，之后将其浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到所需产物(3mg，收率42％)，为白色固体。MS(ESI)m/z：389.7[M+H]+.
步骤6：3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(6-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氨基) 己酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-109)的合成
Figure BDA0003234790650001512
按照制备P-001的标准步骤合成P-109(1.5mg，收率16％)。MS(ESI)m/z：896.2[M+H]+.
实施例195. 3-(4-((6-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)氨基)-3- 甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(P-110)
Figure BDA0003234790650001513
按照制备P-001的标准步骤合成P-110(2.0mg，收率22％)。MS(ESI)m/z：881.2[M+H]+.
实施例196. 3-(4-((7-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)氨基)-3- 甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(P-111)
Figure BDA0003234790650001521
按照制备P-109的标准步骤合成P-111(2.5mg，收率11％)。MS(ESI)m/z：895.2[M+H]+.
实施例197. 4-((6-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹 啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)己基)氨基)-2-(2，6-二氧 代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-112)
Figure BDA0003234790650001522
按照制备P-090的标准步骤合成P-112(45mg，收率55％)。MS(ESI)m/z：866.0[M+H]+.
实施例198. 4-((6-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹 啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)己基)氧基)-2-(2，6-二氧 代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-113)
Figure BDA0003234790650001523
按照制备P-090的标准步骤合成P-113(55mg，收率67％)。MS(ESI)m/z：867.0[M+H]+.
实施例199. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(7-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氨基) 庚酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-114)
Figure BDA0003234790650001524
按照制备P-001的标准步骤合成P-114(1.4mg，收率6％)。MS(ESI)m/z：910.2[M+H]+.
实施例200. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(6-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基) 己酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-115)
Figure BDA0003234790650001531
按照制备P-001的标准步骤合成P-115(4.4mg，收率21％)。MS(ESI)m/z：896.0[M+H]+.
实施例201. 3-(5-((6-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)氨基)-3- 甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(P-116)
Figure BDA0003234790650001532
按照制备P-001的标准步骤合成P-116(3.8mg，收率19％)。MS(ESI)m/z：881.0[M+H]+.
实施例202. 4-((6-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹 啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)氧 基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-117)
Figure BDA0003234790650001533
按照制备P-001的标准步骤合成P-117(37.1mg，收率72％)。MS(ESI)m/z：880.9 [M+H]+.
实施例203. 4-(7-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹 啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)-2-(2，6-二 氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-118)
Figure BDA0003234790650001534
按照制备P-001的标准步骤合成P-118(37.0mg，收率72％)。MS(ESI)m/z：879.0 [M+H]+.
实施例204. 5-((8-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹 啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-8-氧代辛基)氨 基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-119)
Figure BDA0003234790650001541
按照制备P-001的标准步骤合成P-119(28.5mg，收率80％)。MS(ESI)m/z：908.0 [M+H]+.
实施例205. 5-((6-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹 啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)氨 基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-120)
Figure BDA0003234790650001542
按照制备P-001的标准步骤合成P-120(36.8mg，收率71％)。MS(ESI)m/z：879.9 [M+H]+.
实施例206. 3-(4-((6-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)氧基)-1- 氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(P-121)
Figure BDA0003234790650001543
按照制备P-001的标准步骤合成P-121(42mg，收率76％)。MS(ESI)m/z：867.0[M+H]+.
实施例207. 3-(4-(7-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-7-氧代庚-1-炔-1- 基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(P-122)
Figure BDA0003234790650001544
按照制备P-001的标准步骤合成P-122(38.8mg，收率77％)。MS(ESI)m/z：860.9 [M+H]+.
实施例208. 4-(((1-(2-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二 氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶 -4-基)甲基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-123)
Figure BDA0003234790650001551
按照制备P-001的标准步骤合成P-123(36.9mg，收率68％)。MS(ESI)m/z：921.0 [M+H]+.
实施例209. N-(3-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹 啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)丙基)-2-((2-(2，6-二氧代 哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙酰胺(P-124)
Figure BDA0003234790650001552
步骤1：(3-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉 -1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合 成
Figure BDA0003234790650001553
将1-(3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(哌啶-4- 基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(5mg，0.0098mmol)、(3-溴丙基)氨基 甲酸叔丁酯(3.04mg，0.0128mmol)、NaI(1.47mg，0.0098mmol)，和DIEA(3.80mg，0.029 mmol)的DMF(2mL)混合物在60℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩后，将所得残余物通过 制备型TLC纯化，得到所需产物(6mg，收率92％)。MS(ESI)m/z：668.1[M+H]+.
步骤2：1-(1-(1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4- 二氢喹啉-1(2H)-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙-1-酮的合成
Figure BDA0003234790650001554
向(3-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(13mg， 0.0195mmol)的DCM(4mL)溶液中加入HCl/二氧六环(4mL)。将所得的混合物在室温搅拌 2h。在反应混合物浓缩之后，所得残余物用EtOAc洗涤，得到所需产物(10mg，收率：91％)。 MS(ESI)m/z：567.8[M+H]+.
步骤3：N-(3-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)丙基)-2-((2-(2，6-二氧代哌 啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙酰胺(P-124)的合成
Figure BDA0003234790650001561
按照制备P-001的标准步骤合成P-124(16mg，收率99％)。MS(ESI)m/z：881.0[M+H]+.
实施例210. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(5-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基) 戊酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-125)
Figure BDA0003234790650001562
按照制备P-001的标准步骤合成P-125(1.46mg，收率9％)。MS(ESI)m/z：882.0[M+H]+.
实施例211. 3-(5-((5-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)氨基)-3- 甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(P-126)
Figure BDA0003234790650001563
按照制备P-001吡标准步骤合成P-126(1.75mg，收率10％)。MS(ESI)m/z：866.9 [M+H]+.
实施例212. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(5-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氨基) 戊酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-127)
Figure BDA0003234790650001564
按照制备P-001的标准步骤合成P-127(2.1mg，收率13％)。MS(ESI)m/z：882.0[M+H]+.
实施例213. 3-(4-((5-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)氨基)-3- 甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(P-128)
Figure BDA0003234790650001571
按照制备P-001的标准步骤合成P-128(3.2mg，收率19％)。MS(ESI)m/z：867.0[M+H]+.
实施例214. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(7-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基) 庚酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-129)
Figure BDA0003234790650001572
按照制备P-001的标准步骤合成P-129(4.2mg，收率48％)。MS(ESI)m/z：910.1[M+H]+.
实施例215. 3-(5-((7-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)氨基)-3- 甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(P-130)
Figure BDA0003234790650001573
按照制备P-001的标准步骤合成P-130(3.6mg，收率41％)。MS(ESI)m/z：895.1[M+H]+.
实施例216. 4-(2-(1-(2-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二 氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶 -4-基)乙基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-131)
Figure BDA0003234790650001581
按照制备P-104的标准步骤合成P-131(107mg，收率25％)。MS(ESI)m/z：920.1[M+H]+.
实施例217. 4-(7-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹 啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)庚基)-2-(2，6-二氧代哌啶 -3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-132)
Figure BDA0003234790650001582
按照制备P-097的标准步骤合成P-132(22mg，收率38％)。MS(ESI)m/z：865.1[M+H]+.
实施例218. 2-(4-(1-(5-乙酰基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c] 吡啶-3-基)-7-(二氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(7-((2-(2，6-二氧代哌啶 -3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)庚基)乙酰胺(P-133)
Figure BDA0003234790650001583
按照制备P-026的标准步骤合成P-133(10.5mg，收率23％)。MS(ESI)m/z：924.0 [M+H]+.
实施例219. 4-(2-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹 啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-[1，4′-二哌啶]-1′-基)乙氧基)-2-(2，6- 二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-134)
Figure BDA0003234790650001584
步骤1：4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-[1，4’-二哌啶]-1’-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003234790650001591
将1-(3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(哌啶-4- 基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(150mg，0.295mmol)、4-氧代哌啶-1- 羧酸叔丁酯(88mg，0.442mmol)和Ti(iPrO)4(168mg，0.59mmol)的无水THF(5mL)混合物 在N2中回流2.5h。在将反应混合物冷却至室温后，加入NaBH3CN(74mg，1.18mmol)。将 所得混合物在室温搅拌过夜之后，将反应混合物通过反相色谱法纯化，得到所需产物(88 mg，收率43％)，为白色固体。MS(ESI)m/z：694.1[M+H]+.
步骤2：1-(1-([1，4’-二哌啶]-4-基)-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙-1-酮的合成
Figure BDA0003234790650001592
将4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-[1，4’-二哌啶]-1’-甲酸叔丁酯(88mg，0.127 mmol)的TFA/DCM(2mL，1∶1)混合物在室温下搅拌1h。将反应通过反相色谱法纯化，得 到所需产物(78mg，收率99％)，为白色固体。MS(ESI)m/z：593.8[M+H]+.
步骤3：1-(1-([1，4’-二哌啶]-4-基)-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(P-134)的合成
Figure BDA0003234790650001593
按照制备P-090的标准步骤合成P-134(13.2mg，收率38％)。MS(ESI)m/z：894.0 [M+H]+.
实施例220. 3-(3-(8-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-8-氧代辛基)-2-氧代 -2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(P-135)
Figure BDA0003234790650001601
按照制备P-105的标准步骤合成P-135(25mg，收率37％)。MS(ESI)m/z：880.1[M+H]+.
实施例221. 6-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉 -1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3- 基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)己酰胺(P.136)
Figure BDA0003234790650001602
按照制备P-124的标准步骤合成P-136(28mg，收率99％)。MS(ESI)m/z：880.0[M+H]+.
实施例222. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(2-(4-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酰 基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-137)
Figure BDA0003234790650001603
按照制备P-101的标准步骤合成P-137(40mg，收率99％)。MS(ESI)m/z：922.0[M+H]+.
实施例223. 4-((4-(2-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1- 基)甲基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-138)
Figure BDA0003234790650001611
按照制备P-001的标准步骤合成P-138(34mg，收率86％)。MS(ESI)m/z：907.0[M+H]+.
实施例224. 4-(3-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹 啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-[1，4’-二哌啶]-1’-基)丙氧 基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-139)
Figure BDA0003234790650001612
按照制备P-134的标准步骤合成P-139(39.8mg，收率50％)。MS(ESI)m/z：908.0 [M+H]+.
实施例225. 4-(3-(3-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)丙氧 基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-140)
Figure BDA0003234790650001613
按照制备P-134的标准步骤合成P-140(17.7mg，收率23％)。MS(ESI)m/z：880.0 [M+H]+.
实施例226. 4-(((4-(2-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)吗啉-2- 基)甲基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-141)
Figure BDA0003234790650001621
按照制备P-001的标准步骤合成P-141(50mg，收率92％)。MS(ESI)m/z：923.0[M+H]+.
实施例227. 4-(((4-(2-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)吗啉-2- 基)甲基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-142)
Figure BDA0003234790650001622
按照制备P-124的标准步骤合成P-142(24.9mg，收率29％)。MS(ESI)m/z：909.0 [M+H]+.
实施例228. 4-(((1-(2-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲基) 氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-143)
Figure BDA0003234790650001623
按照制备P-142的标准步骤合成P-143(2mg，收率19％)。MS(ESI)m/z：906.9[M+H]+.
实施例229. 3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-1-(1-(2-(4-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基) 哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-144)
Figure BDA0003234790650001631
按照制备P-156的标准步骤合成P-144(7.3mg，收率49％)。MS(ESI)m/z：908.0[M+H]+.
实施例230. 4-((4-(2-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)甲 基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-145)
Figure BDA0003234790650001632
按照制备P-156的标准步骤合成P-145(7.5mg，收率40％)。MS(ESI)m/z：892.9[M+H]+.
实施例231. 4-(3-(4-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-4-氧代丁基)氮杂环丁 -1-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-146)
Figure BDA0003234790650001633
按照制备P-001的标准步骤合成P-146(105mg，收率78％)。MS(ESI)m/z：891.9[M+H]+.
实施例232. 4-(3-(1-(2-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二 氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶 -4-基)丙基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-147)
Figure BDA0003234790650001634
按照制备P-001的标准步骤合成P-147(5mg，收率6％)。MS(ESI)m/z：934.0[M+H]+.
实施例233. 4-(2-(1-(3-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二 氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)哌啶 -4-基)乙基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-148)
Figure BDA0003234790650001641
按照制备P-001的标准步骤合成P-148(39mg，收率62％)。MS(ESI)m/z：934.0[M+H]+.
实施例234. 4-(3-(4-((4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙 基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-149)
Figure BDA0003234790650001642
按照制备P-142的标准步骤合成P-149(16mg，收率17％)。MS(ESI)m/z：906.0[M+H]+.
实施例235. 4-(3-(4-((4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙-1- 炔-1-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-150)
Figure BDA0003234790650001643
按照制备P-142的标准步骤合成P-150(12mg，收率26％)。MS(ESI)m/z：901.9[M+H]+.
实施例236. 3-(5-((6-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)氨基)-4- 氧代苯并[d][1，2，3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2，6-二酮(P-151)
Figure BDA0003234790650001651
按照制备P-001的标准步骤合成P-151(8.8mg，收率40％)。MS(ESI)m/z：880.0[M+H]+.
实施例237. 3-(5-((7-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)氨基)-2- 甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2，6-二酮(P-152)
Figure BDA0003234790650001652
按照制备P-151的标准步骤合成P-152(13mg，收率59％)。MS(ESI)m/z：907.0[M+H]+.
实施例238. 3-(5-((7-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)氨基)-4- 氧代苯并[d][1，2，3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2，6-二酮(P-153)
Figure BDA0003234790650001653
按照制备P-151的标准步骤合成P-153(9mg，收率40％)。MS(ESI)m/z：894.0[M+H]+.
实施例239. 3-(5-((5-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)氨基)-2- 甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2，6-二酮(P-154)
Figure BDA0003234790650001661
按照制备P-151的标准步骤合成P-154(11mg，收率40％)。MS(ESI)m/z：879.0[M+H]+.
实施例240. 3-(5-((5-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)氨基)-4- 氧代苯并[d][1，2，3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2，6-二酮(P-155)
Figure BDA0003234790650001662
按照制备P-151的标准步骤合成P-155(13mg，收率43％)。MS(ESI)m/z：865.9[M+H]+.
实施例241. 4-((3-(3-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氮杂环丁 -1-基)甲基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-156)
Figure BDA0003234790650001663
步骤1：1-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)- 基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-3-(氮杂环丁-3-基)丙-1-酮的合成
Figure BDA0003234790650001664
将1-(3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(哌啶-4- 基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(180mg，0.354mmol)、3-(1-(叔丁氧 羰基)氮杂环丁-3-基)丙酸(81mg，0.354mmol)、EDCI(102mg，0.531mmol)、HOAt(72mg， 0.531mmol)和NMM(107mg，1.062mmol)的DMSO(3mL)混合物在室温下搅拌过夜。反应 混合物用EtOAc稀释，水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯 化，得到粗产物(110mg)，将其溶解于DCM(5mL)中，随后加入TFA(1mL)。将所得的混 合物在室温下搅拌3h，之后将其浓缩。所得残余物通过制备型TLC纯化，得到所需产物(23mg，10％，两步)，其直接用于下一步骤。
步骤2：4-((3-(3-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉 -1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氮杂环丁-1- 基)甲基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮的合成
Figure BDA0003234790650001671
按照制备P-142的标准步骤合成P-156(20mg，收率61％)。MS(ESI)m/z：891.9[M+H]+.
实施例242. 4-(2-(1-(2-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二 氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)乙 基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-157)
Figure BDA0003234790650001672
按照制备P-142的标准步骤合成P-157(13mg，收率16％)。MS(ESI)m/z：905.9[M+H]+.
实施例243. 4-(((1-(2-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氮杂环丁 -3-基)甲基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-158)
Figure BDA0003234790650001673
按照制备P-001的标准步骤合成P-158(77mg，收率88％)。MS(ESI)m/z：892.9[M+H]+.
实施例244 3-(4-((8-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-8-氧代辛基)氨基)-3- 甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(P-159)
Figure BDA0003234790650001681
按照制备P-109的标准步骤合成P-159(4.4mg，收率40％)。MS(ESI)m/z：909.1[M+H]+.
实施例245. 3-(4-((9-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-9-氧代壬基)氨基)-3- 甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(P-160)
Figure BDA0003234790650001682
按照制备P-109的标准步骤合成P-160(5.4mg，收率36％)。MS(ESI)m/z：923.1[M+H]+.
实施例246. 3-(5-((8-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-8-氧代辛基)氨基)-3- 甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(P-161)
Figure BDA0003234790650001683
按照制备P-109的标准步骤合成P-161(3.5mg，收率32％)。MS(ESI)m/z：909.0[M+H]+.
实施例247. 3-(5-((9-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-9-氧代壬基)氨基)-3- 甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(P-162)
Figure BDA0003234790650001684
按照制备P-109的标准步骤合成P-162(4.3mg，收率40％)。MS(ESI)m/z：923.0[M+H]+.
实施例248. 3-(3-(9-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-9-氧代壬基)-2-氧代 -2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(P-163)
Figure BDA0003234790650001691
按照制备P-105的标准步骤合成P-163(48mg，收率72％)。MS(ESI)m/z：894.0[M+H]+.
实施例249. 3-(3-(10-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-10-氧代癸基)-2-氧代 -2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(P-164)
Figure BDA0003234790650001692
按照制备P-105的标准步骤合成P-164(37mg，收率56％)。MS(ESI)m/z：908.0[M+H]+.
实施例250. 3-(5-((6-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)氨基)-2- 甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2，6-二酮(P-165)
Figure BDA0003234790650001693
按照制备P-151的标准步骤合成P-165(6.2mg，收率35％)。MS(ESI)m/z：892.9[M+H]+.
实施例251. 3-(4-((4-((4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)苄基)氧基)-1-氧 代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(P-166)
Figure BDA0003234790650001701
步骤1：(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)苯基)甲醇的合成
Figure BDA0003234790650001702
0℃下，向1，4-苯二甲醇(13.8g，99.88mmol)的DCM(400mL)溶液中加入咪唑(13.6g， 199.76mmol)，随后加入TBSCl(15.05g，99.88mmol)。所得混合物在室温下搅拌16h，然 后浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝10∶1至5∶1)纯化，得到所需产物 (15g，收率：59％)，为无色油。
步骤2：((4-(溴甲基)苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷的合成
Figure BDA0003234790650001703
0℃下，向(4-((((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)甲醇(252mg，1mmol)的 DCM(10mL)溶液加入CBr4(496mg，1.5mmol)和PPh3(392mg，1.5mmol)。将所得的混合 物在室温下搅拌4h，之后将其浓缩。将所得残余物通过制备型TLC纯化，得到所需产物 (240mg，收率：76％)，为白色固体。
步骤3：3-(4-((4-(羟基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮的合成
Figure BDA0003234790650001704
向((4-(溴甲基)苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(770mg，2.44mmol)和3-(4-羟基-1-氧 代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(635mg，2.44mmol)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(674 mg，4.88mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌16h，之后加入TBAF(2.55g，9.77mmol)。 将反应混合物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物(450mg，收率：48％)，为白色固体。 MS(ESI)m/z：381.3[M+H]+.
步骤4：3-(4-((4-(溴甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮的合成
Figure BDA0003234790650001705
0℃下，向3-(4-((4-(羟甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(100mg，0.26mmol)的DCM(10mL)溶液中加入CBr4(105mg，0.32mmol)和PPh3(103mg，0.39mmol)。所得混合物在室温下搅拌2h，然后浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法 (DCM/MeOH＝30∶1至15∶1)纯化，得到所需产物(90mg，收率：77％)，为白色固体。MS(ESI) m/z：443.1[M+H]+.
步骤5：3-(4-((4-((4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉 -1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异 吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮的合成
Figure BDA0003234790650001711
按照制备P-143的标准步骤合成P-166(50mg，收率63％)。MS(ESI)m/z：873.1[M+H]+.
实施例252. 4-((1-(2-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲氧 基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-167)
Figure BDA0003234790650001712
按照制备P-157的标准步骤合成P-167(4mg，收率9％)。MS(ESI)m/z：907.0[M+H]+.
实施例253. 4-((1-(2-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4- 基)甲氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-168)
Figure BDA0003234790650001713
按照制备P-001的标准步骤合成P-168(16.5mg，收率77％)。MS(ESI)m/z：921.9 [M+H]+.
实施例254. 4-(2-(4-(2-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二 氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪 -1-基)乙基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-169)
Figure BDA0003234790650001721
按照制备P-001的标准步骤合成P-169(32mg，收率75％)。MS(ESI)m/z：921.0[M+H]+.
实施例255. 4-((2-(1-(2-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二 氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氮杂环 丁-3-基)乙基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-170)
Figure BDA0003234790650001722
按照制备P-001的标准步骤合成P-170(2.1mg，收率19％)。MS(ESI)m/z：906.8[M+H]+.
实施例256. 4-((6-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹 啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己-3-炔-1-基)氨 基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-171)
Figure BDA0003234790650001723
按照制备P-001的标准步骤合成P-171(6.4mg，收率56％)。MS(ESI)m/z：875.9[M+H]+.
实施例257. 4-((2-(4-(2-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二 氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)吗啉 -2-基)乙基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-172)
Figure BDA0003234790650001731
按照制备P-001的标准步骤合成P-172(16mg，收率76％)。MS(ESI)m/z：936.9[M+H]+.
实施例258. 3-(4-((4-(2-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二 氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙基)苄基)氧基)-1- 氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(P-173)
Figure BDA0003234790650001732
按照制备P-166的标准步骤合成P-173(41mg，收率42％)。MS(ESI)m/z：886.8[M+H]+.
实施例259. 3-(4-(4-((4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)苯乙氧基)-1-氧 代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(P-174)
Figure BDA0003234790650001733
按照制备P-166的标准步骤合成P-174(4.2mg，收率37％)。MS(ESI)m/z：887.1[M+H]+.
本文公开的某些化合物具有如表1中所示的结构。
表1
Figure BDA0003234790650001734
Figure BDA0003234790650001741
Figure BDA0003234790650001751
Figure BDA0003234790650001761
Figure BDA0003234790650001771
Figure BDA0003234790650001781
Figure BDA0003234790650001791
Figure BDA0003234790650001801
Figure BDA0003234790650001811
Figure BDA0003234790650001821
Figure BDA0003234790650001831
Figure BDA0003234790650001841
Figure BDA0003234790650001851
Figure BDA0003234790650001861
Figure BDA0003234790650001871
Figure BDA0003234790650001881
Figure BDA0003234790650001891
Figure BDA0003234790650001901
Figure BDA0003234790650001911
Figure BDA0003234790650001921
Figure BDA0003234790650001931
Figure BDA0003234790650001941
Figure BDA0003234790650001951
Figure BDA0003234790650001961
Figure BDA0003234790650001971
Figure BDA0003234790650001981
Figure BDA0003234790650001991
Figure BDA0003234790650002001
Figure BDA0003234790650002011
Figure BDA0003234790650002021
Figure BDA0003234790650002031
Figure BDA0003234790650002041
Figure BDA0003234790650002051
Figure BDA0003234790650002061
Figure BDA0003234790650002071
Figure BDA0003234790650002081
Figure BDA0003234790650002091
Figure BDA0003234790650002101
Figure BDA0003234790650002111
Figure BDA0003234790650002121
Figure BDA0003234790650002131
Figure BDA0003234790650002141
Figure BDA0003234790650002151
Figure BDA0003234790650002161
Figure BDA0003234790650002171
Figure BDA0003234790650002181
Figure BDA0003234790650002191
Figure BDA0003234790650002201
Figure BDA0003234790650002211
Figure BDA0003234790650002221
Figure BDA0003234790650002231
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Figure BDA0003234790650002251
Figure BDA0003234790650002261
Figure BDA0003234790650002271
Figure BDA0003234790650002281
Figure BDA0003234790650002291
Figure BDA0003234790650002301
Figure BDA0003234790650002311
Figure BDA0003234790650002321
Figure BDA0003234790650002331
Figure BDA0003234790650002341
Figure BDA0003234790650002351
Figure BDA0003234790650002361
Figure BDA0003234790650002371
Figure BDA0003234790650002381
Figure BDA0003234790650002391
Figure BDA0003234790650002401
Figure BDA0003234790650002411
Figure BDA0003234790650002421
Figure BDA0003234790650002431
Figure BDA0003234790650002441
Figure BDA0003234790650002451
如本文所用，如果为特定化合物提供的结构和化学名称之间存在差异，则以结构为 准。
实施例260二价化合物降低P300蛋白水平(图1)。
LNCaP细胞用DMSO或指定的二价化合物以5nM处理6小时。如免疫印迹分析所示，在一些化合物的处理后，P300蛋白水平显著降低。
实施例261二价化合物浓度依赖性地降低P300蛋白水平(图2)。
LNCaP细胞用指定浓度的二价化合物处理16小时。数据显示P300蛋白水平以浓度依 赖性方式降低。对于所选化合物，将P300降低50％(DC50)所需的浓度低于5nM。
实施例262二价化合物迅速降低P300蛋白水平(图3)。
LNCaP细胞用选定的二价化合物以20nM处理指定时间。数据显示，早在处理后仅2小时，P300蛋白水平就显著降低。
实施例263二价化合物抑制LNCaP前列腺癌细胞的活力(图4)。
LNCaP细胞用GNE-781或选定的二价化合物在3倍连续稀释后以指定浓度处理3天。数据显示，在二价化合物存在的情况下，细胞活力以浓度依赖性方式显著降低。
实施例264二价化合物降低P300/CBP蛋白水平(图5)。
LNCaP细胞用DMSO或指定的二价化合物以20nM或100nM处理16小时。如免疫印迹分析所示，在通过某些化合物处理后，P300/CBP蛋白水平想显著降低。
实施例265二价化合物浓度依赖性地降低P300/CBP蛋白水平(图6)。
LNCaP细胞用指定浓度的化合物处理6小时。数据显示P300/CBP蛋白水平以浓度依赖性方式降低。对于所选化合物，将P300/CBP降低50％(DC50)所需的浓度低于1nM。
实施例266二价化合物介导的P300降解依赖与cereblon的相互作用(图7)。
LNCaP或22RV1细胞用不同浓度的P-100或P-100阴性处理。由于化学修饰，后者失去 了与cereblon(CRBN)的结合。数据显示P-100以浓度依赖性方式降低P300蛋白水平，而P-100-阴性对P300蛋白水平没有影响。
实施例267二价化合物介导的P300/CBP降解依赖于泛素-蛋白酶体系统(图8)。
LNCaP细胞用单剂量的二价化合物P-007、P-034或P-100，或与泊马度胺、MG-132、硼替佐米、MLN4924的组合处理。数据显示，二价化合物介导的P300/CBP降解被过量 CRBN配体、泊马度胺、蛋白酶体抑制剂、MG-132或硼替佐米或cullin E3连接酶抑制剂、 MLN4924的破坏。
实施例268二价化合物降低22RV1皮下异种移植肿瘤中的P300/CBP蛋白水平(图9)。
在右侧腹带有22RV1皮下异种移植瘤的无胸腺裸鼠用40mg/kg选定的二价化合物进 行腹腔内或口服治疗。给药6小时后，处死动物，收集异种移植肿瘤用于P300和CBP的免疫印迹。
实施例269二价化合物浓度依赖性地降低P300/CBP蛋白水平(图10)。
LNCaP(图10A-B)或22RV1(图10C-E)细胞用指定浓度的二价化合物处理6小时。数据 显示P300/CBP蛋白水平以浓度依赖性方式降低。对于所选化合物，将P300/CBP降低50％(DC50)所需的浓度低于1nM。
实施例270二价化合物浓度依赖性地降低P300/CBP蛋白水平(图11)。
LNCaP(图11B-E)或22RV1(图11A)细胞用指定浓度的二价化合物处理6小时。数据显 示P300/CBP蛋白水平以浓度依赖性方式降低。对于所选化合物，将P300/CBP降低 50％(DC50)所需的浓度低于1nM。
实施例271二价化合物降低ICR小鼠肺组织中的CBP蛋白水平(图12)。
用40mg/kg二价化合物口服治疗ICR小鼠。给药后6小时，处死动物，收集肺组织用于小鼠CBP的免疫印迹。
材料和方法：
通用化学方法：
所有化学品和试剂从供应商处市售购买，且不进行进一步纯化即被使用。所有化合 物的LCMS谱均使用岛津LC-MS 2020系统或沃特世(Waters)UPLC-MS H级系统获得。岛津LC-MS2020系统包括带脱气器(DGU-20A3)的泵(LC-20AD)、自动进样器(SIL-20AHT)、 柱温箱(CTO-20A)(除非另有说明设置为40℃)、光电二极管阵列(PDA)(SPD-M20A)检测器、 蒸发光散射(ELSD)(奥特奇(Alltech)3300ELSD)检测器。在岛津SunFire C18(5μm 50*4.6mm)上进行色谱分析，使用含有0.1％甲酸的水作为溶剂A和含有0.1％甲酸的乙腈作为溶剂B，流速为2.0ml/min。来自色谱柱的液流被分流到MS光谱仪。MS检测器配置有电 喷雾电离源。氮气用作雾化器气体。使用Labsolution数据系统进行数据采集。沃特世 UPLC-MSH级系统包括带脱气器的泵(四元溶剂管理器)、自动进样器(FTN)、柱温箱(除 非另有说明设置为40℃)、光电二极管阵列PDA检测器。在AcQuity UPLC BEH C18(1.7μm 50*2.1mm)上进行色谱分析，使用含有0.1％甲酸的水作为溶剂A和含有0.1％甲酸的乙腈 作为溶剂B，流速为0.6mL/min。来自色谱柱的液流被分流到MS光谱仪。MS检测器配置 有电喷雾电离源。氮气用作雾化器气体。使用MassLynx数据系统进行数据采集。质子核 磁共振(1H-NMR)光谱在布鲁克公司(Bruker)Avance III400光谱仪上记录。化学位移以兆 比率(ppm)表示，并报告为δ值(化学位移δ)。耦合常数以赫兹为单位报告(J值，Hz；积分 和分裂模式：其中s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，brs＝宽单峰，m＝多重峰)。制 备型HPLC在安捷伦(Agilent)Prep1260系列上进行，UV检测器设置为254nm或220nm。在 室温下将样品注射到菲罗(Phenomenex)Luna 75x30mm、5μm、C18柱上。流速为 40mL/min。使用10％(或50％)MeOH(A)的H2O(含0.1％TFA)溶液(B)至100％MeOH(A)的线 性梯度。使用上述LCMS方法，所有化合物均显示出＞90％的纯度。
细胞培养
LNCaP(克隆FGC)、22RV1和其他细胞在37℃和5％CO2下在补充有10％胎牛血清的RPMI 1640培养基中培养。使用短串联重复(STR)测定法鉴别细胞。支原体检测结果为阴性。
抗体和试剂
兔抗P300抗体(86377S)、抗CBP抗体(7389S)和抗纽蛋白抗体(18799S)购自赛信通科 技(Cell Signaling Technology)。HRP结合的抗微管蛋白抗体是内部生产的。培养基和其他 细胞培养试剂购自赛默飞世尔科技公司。
细胞滴度-Glo发光测定试剂盒购自普洛麦格。
免疫印迹法
培养的细胞或组织块用冷PBS洗涤一次，并在补充有蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂 (碧云天生物技术(Beyotime Biotechnology))的冷RIPA缓冲液中裂解。
然后将溶液在4℃下在温和搅拌下孵育30分钟以完全裂解细胞。细胞裂解物在4℃下 以13,000rpm离心10分钟，并丢弃小球。裂解物中的总蛋白质浓度通过BCA分析(碧云天生物技术)确定。细胞裂解物与Laemmli上样缓冲液混合至1X，并在99℃下加热5分钟。 蛋白质在SDS-PAGE上解析并通过化学发光显示。图像由ChemiDoc MP成像系统(伯乐 (Bio-Rad))拍摄。使用由伯乐提供的随附软件对蛋白质条带进行定量。
细胞活力测定
将细胞以每孔5000个细胞的密度接种在96孔测定板中，并在12点3倍连续稀释后用 测试化合物处理。三天后，按照制造商的说明使用细胞滴度-Glo测定试剂盒确定细胞活力。确定剂量反应曲线并使用GraphPad Prism软件按照非线性回归(最小二乘拟合)方法计算IC50值。
LNCaP前列腺癌细胞活力抑制结果和所选二价化合物对p300的抑制百分比列于下表2和3中。
表2
Figure BDA0003234790650002481
A：降解≥80％；B：50％≤降解<80％；C：20％≤降解<50％；D：降解<20％； ND：未确定。
表3
Figure BDA0003234790650002482
Figure BDA0003234790650002491
A：降解≥80％；B：50％≤降解<80％；C：20％≤降解<50％；D：降解<20％； ND：未确定。
P-007和P-034有效地抑制了多种癌细胞系的细胞活力，如下表4所示。
表4
Figure BDA0003234790650002492
Figure BDA0003234790650002501
每种化合物的IC50值如图4中所述确定并使用GraphPad Prism 5.0软件计算。
药效学(PD)研究
所有动物实验均根据Cullgen的机构动物护理和使用委员会(IACUC)批准的协议进 行。无胸腺裸鼠(雄性，5周龄)在右侧腹接受皮下接种的500万个22RV1细胞。接种后二十天，肿瘤大小约为500mm3。用溶媒或指定剂量的二价化合物腹膜内或通过口服管饲法 处理荷瘤小鼠。给药后6小时，处死动物，切除肿瘤。将小块肿瘤匀浆用于P300/CBP和 指示的其他蛋白质的免疫印迹。或者，ICR小鼠(雄性，5周大)用媒介或指定剂量的二价 化合物口服灌胃治疗。给药后6小时，处死动物，切除肺组织。将小块肺组织匀浆用于 P300/CBP和指示的其他蛋白质的免疫印迹。
其他实施例
应当理解，虽然已经结合其详细描述描述了本发明，但前述描述旨在说明而非限制 本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的范围限定。其他方面、优点和修改在以下权利要求的范围内。
参考文献
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Claims (85)

1.一种二价化合物，或其药学上可接受的盐或类似物，其包括结合到降解标签的环AMP反应元件结合蛋白(CBP)和/或300kDa腺病毒E1A结合蛋白(P300)配体(CBP/P300配体)。
2.如权利要求1所述的二价化合物，其特征在于，所述CBP/P300配体能够结合至CBP/P300蛋白，其中，CBP/P300蛋白包括CBP/P300、CBP/P300突变体、CBP/P300缺失或CBP/P300融合蛋白。
3.如权利要求1至2中任一项所述的二价化合物，其特征在于，所述CBP/P300配体为CBP/P300抑制剂或CBP/P300抑制剂的一部分。
4.如权利要求1至3中任一项所述的二价化合物，其特征在于，所述CBP/P300配体选自下组：GNE-781、GNE-272、GNE-207、CPD 4d、CPD(S)-8、CPD(R)-2、CPD 6、CPD 19、XDM-CBP、I-CBP112、TPOP146、CPI-637、SGC-CBP30、CPD 11、CPD 41、CPD 30、CPD 5、CPD 29、CPD 27、C646、A-485、萘酚-AS-E、MYBMIM、CCS1477、HBS1、OHM1、KCN1、ICG-001、YH249、YH250和其类似物。
5.如权利要求1至3中任一项所述的二价化合物，其特征在于，所述CBP/P300配体选自下组：GNE-781、GNE-272、GNE-207、CPD 4d、CPD(S)-8、CPD(R)-2、CPD 6、CPD 19、XDM-CBP、I-CBP112、TPOP146、CPI-637、SGC-CBP30、CPD 11、CPD 41、CPD 30、CPD 5、CPD 29、CPD 27、C646、A-485、萘酚-AS-E、HBS1、OHM1、KCN1、ICG-001、YH249、YH250和其类似物。
6.如权利要求1至5中任一项所述的二价化合物，其特征在于，所述降解标签结合至泛素连接酶或为导致CBP/P300蛋白错折叠的疏水基团或标签。
7.如权利要求6所述的二价化合物，其特征在于，所述所述泛素连接酶为E3连接酶。
8.如权利要求7所述的二价化合物，其特征在于，所述E3连接酶选自下组：cereblon E3连接酶、VHL E3连接酶、IAP连接酶、MDM2连接酶、TRIM24连接酶、TRIM21连接酶、KEAP1连接酶、DCAF16连接酶、RNF4连接酶、RNF114连接酶和AhR连接酶。
9.如权利要求7所述的二价化合物，其特征在于，所述E3连接酶选自下组：cereblon E3连接酶、VHL E3连接酶、IAP连接酶、MDM2连接酶、TRIM24连接酶、TRIM21连接酶和KEAP1连接酶。
10.如权利要求6至9中任一项所述的二价化合物，其特征在于，所述降解标签选自下组：泊马度胺、沙利度胺、来那度胺、VHL-1、金刚烷、1-((4，4，5，5，5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬烷、nutlin-3a、RG7112、RG7338、AMG232、AA-115、乌苯美司、MV-1、LCL161、CPD36、GDC-0152、CRBN-1、CRBN-2、CRBN-3、CRBN-4、CRBN-5、CRBN-6、CRBN-7、CRBN-8、CRBN-9、CRBN-10、CRBN-11和其类似物。
11.如权利要求6至9中任一项所述的二价化合物，其特征在于，所述降解标签选自下组：泊马度胺、沙利度胺、来那度胺、VHL-1、金刚烷、1-((4，4，5，5，5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬烷、Nutlin-3a、RG7112、RG7338、AMG232、AA-115、乌苯美司(bestatin)、MV-1、LCL161和其类似物。
12.如权利要求1至11中任一项所述的二价化合物，其特征在于，所述CBP/P300配体通过连接头部分结合至降解标签。
13.如权利要求12所述的二价化合物，其特征在于，所述CBP/P300配体包括式1部分：
Figure FDA0003234790640000021
其中，
所述二价化合物的连接头部分结合至R2；
X1和X3独立地选自：C和N，限定条件是：X1和X3中至少一个为C并且X1和X3中至多一个为N；
X2选自：CR’、O和NR’，其中
R’选自：H、任选取代的C1-C8烷基和任选取代的3-10元碳环；
A选自：无、CR4R5、CO、O、S、SO、SO2和NR4，其中
R4和R5独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷氧基、任选取代的3-10元碳环基氨基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Ar和R4、Ar和R5、和/或R4和R5与它们所连接的原子一起形成任选取代的3-20元环烷基环或杂环基环；
Ar选自：芳基、杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、三环芳基、三环杂芳基，其各自被R1取代以及任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR6、SR6、NR6R7、OCOR6、OCO2R6、OCONR6R7、COR6、CO2R6、CONR6R7、SOR6、SO2R6、SO2NR6R7、NR8CO2R6、NR8COR6、NR8C(O)NR6R7、NR8SOR6、NR8SO2R6、NR8SO2NR6R7、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷氧基、任选取代的3-10元碳环基氨基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R6、R7和R8独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或者
R6和R7、R6和R8和与他们连接的原子一起形成4-20元杂环基环；
R1选自：氢、卤素、CN、NO2、OR9、SR9、NR9R10、OCOR9、OCO2R9、OCONR9R10、COR9、CO2R9、CONR9R10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR11CO2R9、NR11COR9、NR11C(O)NR9R10、NR11SOR9、NR11SO2R9、NR11SO2NR9R10、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷氧基、任选取代的3-10元碳环基氨基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R9、R10和R11独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或者
R9和R10、R9和R11和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；
R2连接至所述二价化合物的“连接头”部分，并且选自：无、R”O、R”S、R”NR12、R”OC(O)、R”OC(O)O、R”OCONR12、R”C(O)、R”C(O)O、R”CONR12、R”S(O)、R”S(O)2、R”SO2NR12、R”NR13C(O)O、R”NR13C(O)、R”NR13C(O)NR12、R”NR13S(O)、R”NR13S(O)2、R”NR13S(O)2NR12、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中，
R”为无，或选自以下的二价部分：任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的C1-C8羟基亚烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R12和R13独立地选自：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或
R12和R13和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；以及
R3选自：氢、COR14、CO2R14、CONR14R15、SOR14、SO2R14、SO2NR14R15、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3-6元环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R14和R15独立地选自：氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3-6元环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或者
R14和R15和与它们连接的原子一起形成4-20元杂环基环。
14.如权利要求13所述的二价化合物，其特征在于，
X1为C；和X2和X3为N；式I为式1A：
Figure FDA0003234790640000031
其中，
A、Ar、R1、R2和R3同式1中。
15.如权利要求13和14中任一项所述的二价化合物，其特征在于，
A-Ar-R1为式A1部分：
Figure FDA0003234790640000041
其中，
A和R1同式1中；
X选自：CR”’和N，其中
R”’选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基氨基、任选取代的3-6元环烷基、任选取代的3-6元环烷基氧基、任选取代的3-6元环烷基氨基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；以及
Ra任选地与A形成环，并且选自：无、氢、卤素、RbNR16、RbOR16、RbSR16、RbNR16R17、RbOCOR16、RbOCO2R16、RbOCONR16R17、RbCOR16、RbCO2R16、RbCONR16R17、RbSOR16、RbSO2R16、RbSO2NR16R17、RbNR18CO2R16、RbNR18COR16、RbNR18C(O)NR16R17、RbNR18SOR16、RbNR18SO2R16、RbNR18SO2NR16R17、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
Rb为无，或选自以下的二价或三价部分：任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的C1-C8羟基亚烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R16、R17和R18独立地选自：无、氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或者
R16和R17、R16和R18和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基或杂环基环。
16.如权利要求13至15中任一项所述的二价化合物，其特征在于，
A为无。
17.如权利要求16所述的二价化合物，其特征在于，
Ar-R1为式A2或A3部分：
Figure FDA0003234790640000042
其中，
R1同式1中。
18.如权利要求13至15中任一项所述的二价化合物，其特征在于，
A为NR4，其中，
R4选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
19.如权利要求13至15所述的二价化合物，其特征在于，
A-Ar-R1为式A4、A5或A6部分：
Figure FDA0003234790640000051
其中，
R1同式1中。
20.如权利要求13至19中任一项所述的二价化合物，其特征在于，
R1选自：任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
21.如权利要求20所述的二价化合物，其特征在于，
R1选自：任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
22.如权利要求21所述的二价化合物，其特征在于，
R1选自：任选取代的吡唑和任选取代的吡啶基。
23.如权利要求13至22中任一项所述的二价化合物，其特征在于，
R2选自：任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-8元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
24.如权利要求13至23中任一项所述的二价化合物，其特征在于，
R3选自：COR14和CONR14R15。
25.如权利要求24所述的二价化合物，其特征在于，
R3选自：COMe和CONHMe。
26.如权利要求12所述的二价化合物，其特征在于，所述CBP/P300配体包括式2部分：
Figure FDA0003234790640000052
其中，
所述二价化合物的连接头部分结合至R1；以及
X1和X3独立地选自：C和N，限定条件是：X1和X3中至少一个为C并且X1和X3中至多一个为N；
X2选自：CR’、O和NR’，其中
R’选自：H、任选取代的C1-C8烷基和任选取代的3-10元碳环；
A选自：无、CR4R5、CO、O、S、SO、SO2和NR4，其中
R4和R5独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷氧基、任选取代的3-10元碳环基氨基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Ar和R4、Ar和R5、和/或R4和R5与它们所连接的原子一起形成任选取代的3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；
Ar选自：芳基、杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、三环芳基、三环杂芳基，其各自被R1取代以及任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR6、SR6、NR6R7、OCOR6、OCO2R6、OCONR6R7、COR6、CO2R6、CONR6R7、SOR6、SO2R6、SO2NR6R7、NR8CO2R6、NR8COR6、NR8C(O)NR6R7、NR8SOR6、NR8SO2R6、NR8SO2NR6R7、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷氧基、任选取代的3-10元碳环基氨基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R6、R7和R8独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或者
R6和R7、R6和R8和与它们连接的原子一起形成4-20元杂环基环；以及
R1连接至所述二价化合物的“连接头”部分，并且选自：无、R”O、R”S、R”NR9、R”OC(O)、R”OC(O)O、R”OCONR9、R”C(O)、R”C(O)O、R”CONR9、R”S(O)、R”S(O)2、R”SO2NR9、R”NR10C(O)O、R”NR10C(O)、R”NR10C(O)NR9、R”NR10S(O)、R”NR10S(O)2、R”NR10S(O)2NR9、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-8元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中，
R”为无，或选自以下的二价部分：任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的C1-C8羟基亚烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R9和R10独立地选自：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或
R9和R10和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；以及
R2选自：氢、卤素、CN、NO2、OR11、SR11、NR11R12、OCOR11、OCO2R11、OCONR11R12、COR11、CO2R11、CONR11R12、SOR11、SO2R11、SO2NR11R12、NR13CO2R11、NR13COR11、NR13C(O)NR11R12、NR13SOR11、NR13SO2R11、NR13SO2NR11R12、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷氧基、任选取代的3-10元碳环基氨基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R11、R12和R13独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或者
R11和R12、R11和R13和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；以及
R3选自：氢、COR14、CO2R14、CONR14R15、SOR14、SO2R14、SO2NR14R15、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3-6元环烷基、任选取代的4-6元杂环基，其中
R14和R15独立地选自：氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3-6元环烷基和任选取代的4-6元杂环基，或者
R14和R15和与它们连接的原子一起形成4-6元杂环基环。
27.如权利要求26所述的二价化合物，其特征在于，
X1为C；且X2和X3为N，以及式2为式2A：
Figure FDA0003234790640000071
其中，
A、Ar、R1、R2和R3同式2中。
28.如权利要求26和27中任一项所述的二价化合物，其特征在于，
A-Ar-R1为式刚部分：
Figure FDA0003234790640000072
其中，
*表示与所述二价化合物的连接头部分的连接；
A和R1同式2中；
X选自：CR”’和N，其中
R”’选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基氨基、任选取代的3-6元环烷基、任选取代的3-6元环烷基氧基、任选取代的3-6元环烷基氨基、任选取代的4-6元杂环基；以及
Ra任选地与A形成环，并且选自：无、氢、卤素、RbNR16、RbOR16、RbSR16、RbNR16R17、RbOCOR16、RbOCO2R16、RbOCONR16R17、RbCOR16、RbCO2R16、RbCONR16R17、RbSOR16、RbSO2R16、RbSO2NR16R17、RbNR18CO2R16、RbNR18COR16、RbNR18C(O)NR16R17、RbNR18SOR16、RbNR18SO2R16、RbNR18SO2NR16R17、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
Rb为无，或选自以下的二价或三价部分：任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的C1-C8羟基亚烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R16、R17和R18独立地选自：无、键、氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或者
R16和R17、R16和R18和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环。
29.如权利要求26至28中任一项所述的二价化合物，其特征在于，A为无。
30.如权利要求29所述的二价化合物，其特征在于，Ar-R1为式B2或B3部分：
Figure FDA0003234790640000081
其中，
*表示与所述二价化合物的连接头部分的连接；以及
R1同式2中。
31.如权利要求26至28中任一项所述的二价化合物，其特征在于，
A为NR4，其中，
R4选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
32.如权利要求31所述的二价化合物，其特征在于，
A-Ar-R1为式B4、B5或B6部分：
Figure FDA0003234790640000082
其中，
*表示与所述二价化合物的连接头部分的连接；以及
R1同式2中。
33.如权利要求26至32中任一项所述的二价化合物，其特征在于，
R1选自：任选取代的3-10元亚碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
34.如权利要求33所述的二价化合物，其特征在于，
R1选自：任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
35.如权利要求34所述的二价化合物，其特征在于，
R1选自：任选取代的吡唑和任选取代的吡啶基。
36.如权利要求26至335中任一项所述的二价化合物，其特征在于，
R2选自：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
37.如权利要求26至36中任一项所述的二价化合物，其特征在于，
R3选自：COR14和CONR14R15。
38.如权利要求37所述的二价化合物，其特征在于，
R3选自：COMe和CONHMe。
39.如权利要求12所述的二价化合物，其特征在于，所述CBP/P300配体衍生自下述的任一种：
Figure FDA0003234790640000091
40.如权利要求12所述的二价化合物，其特征在于，所述CBP/P300配体衍生自下述的任一种：CBP/P300抑制剂：C646、萘酚-AS-E、化合物1-10、MYBMIM、CCS1477、ICG-001、YH249、YH250、HBS1、OHM1和KCN1。
41.如权利要求12所述的二价化合物，其特征在于，所述CBP/P300配体选自下组：
Figure FDA0003234790640000101
42.如权利要求12至41中任一项所述的二价化合物，其特征在于，
(i)所述降解标签为选自下组的式5A、5B、5C、和5D的部分：
Figure FDA0003234790640000102
其中，
V、W和X独立地选自：CR2和N；
Y选自：CO、CR3R4、N＝CR3和N＝N；
Z选自：无、CO、CR5R6、NR5、O、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C1-C10亚烯基、任选取代的C1-C10亚炔基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；优选地，Z选自：无、CH2、CH＝CH、C≡C、NH和O；
R1和R2独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基；
R3和R4独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基；或R3和R4和与它们连接地原子一起形成3-6元碳环基或4-6元杂环基；以及
R5和R6独立地选自：无、氢、卤素、氧代基、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3至6元碳环基、和任选取代的4至6元杂环基；或R5和R6和与它们连接地原子一起形成3-6元碳环基或4-6元杂环基；
或者，(ii)所述降解标签为选自下组的式5E、5F、5G、5H和5I的部分：
Figure FDA0003234790640000111
其中，
U、V、W和X独立地选自：CR2和N；
Y选自：CR3R4、NR3和O；优选地，Y选自：CH2、NH、NCH3和O；
Z选自：无、CO、CR5R6、NR5、O、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C1-C10亚烯基、任选取代的C1-C10亚炔基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；优选地，Z选自：无、CH2、CH＝CH、C≡C、NH和O；
R1和R2独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基；
R3和R4独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基；或R3和R4和与它们连接地原子一起形成3-6元碳环基或4-6元杂环基；以及
R5和R6独立地选自：无、氢、卤素、氧代基、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基；或R5和R6和与它们连接地原子一起形成3-6元碳环基或4-6元杂环基；
或者，(iii)所述降解标签为选自下组的式5J、5K、5L、5M、5N、5O、5P和5Q的部分：
Figure FDA0003234790640000112
Figure FDA0003234790640000121
其中，
X’独立地选自：CR2和N；
Y’、Y”和Y”’独立地选自：CR3R4；
R’选自：氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基；
U、V、W、X、Z、R1和R2如式5E、5F、5G、5H或5I中定义。
43.如权利要求12至41中任一项所述的二价化合物，其特征在于，所述降解标签为选自下组的式5A、5B、5C和5D的部分：
Figure FDA0003234790640000122
其中，
V、W和X独立地选自CR2和N；
Y选自：CO和N＝N；
Z选自：CH2、NH和O；以及
R1和R2独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基和C1-C5烷基。
44.如权利要求12至41中任一项所述的二价化合物，其特征在于，
(i)所述降解标签为式6A部分：
Figure FDA0003234790640000123
其中，
R1和R2独立地选自：氢、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8氨基烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基；以及
R3选自：氢、任选取代的C(O)C1-C8烷基、任选取代的C(O)C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C(O)C1-C8卤代烷基、任选取代的C(O)C1-C8羟烷基、任选取代的C(O)C1-C8氨基烷基、任选取代的C(O)C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C(O)(3-10元碳环基)、任选取代的C(O)(4-10元杂环基)、任选取代的C(O)C2-C8烯基、任选取代的C(O)C2-C8炔基、任选取代的C(O)OC1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C(O)OC1-C8卤代烷基、任选取代的C(O)OC1-C8羟烷基、任选取代的C(O)OC1-C8氨基烷基、任选取代的C(O)OC1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C(O)O(3-10元碳环基)、任选取代的C(O)O(4-10元杂环基)、任选取代的C(O)OC2-C8烯基、任选取代的C(O)OC2-C8炔基、任选取代的C(O)NC1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C(O)NC1-C8卤代烷基、任选取代的C(O)NC1-C8羟烷基、任选取代的C(O)NC1-C8氨基烷基、任选取代的C(O)NC1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C(O)N(3-10元碳环基)、任选取代的C(O)N(4-10元杂环基)、任选取代的C(O)NC2-C8烯基、任选取代的C(O)NC2-C8炔基、任选取代的P(O)(OH)2、任选取代的P(O)(OC1-C8烷基)2和任选取代的P(O)(OC1-C8芳基)2；
或，(ii)所述降解标签为式6B、6C和6D部分：
Figure FDA0003234790640000131
其中，
R1和R2独立地选自：氢、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8氨基烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基；
R3选自：氢、任选取代的C(O)C1-C8烷基、任选取代的C(O)C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C(O)C1-C8卤代烷基、任选取代的C(O)C1-C8羟烷基、任选取代的C(O)C1-C8氨基烷基、任选取代的C(O)C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C(O)(3-10元碳环基)、任选取代的C(O)(4-10元杂环基)、任选取代的C(O)C2-C8烯基、任选取代的C(O)C2-C8炔基、任选取代的C(O)OC1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C(O)OC1-C8卤代烷基、任选取代的C(O)OC1-C8羟烷基、任选取代的C(O)OC1-C8氨基烷基、任选取代的C(O)OC1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C(O)O(3-10元碳环基)、任选取代的C(O)O(4-10元杂环基)、任选取代的C(O)OC2-C8烯基、任选取代的C(O)OC2-C8炔基、任选取代的C(O)NC1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C(O)NC1-C8卤代烷基、任选取代的C(O)NC1-C8羟烷基、任选取代的C(O)NC1-C8氨基烷基、任选取代的C(O)NC1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C(O)N(3-10元碳环基)、任选取代的C(O)N(4-10元杂环基)、任选取代的C(O)NC2-C8烯基、任选取代的C(O)NC2-C8炔基、任选取代的P(O)(OH)2、任选取代的P(O)(OC1-C8烷基)2和任选取代的P(O)(OC1-C8芳基)2，以及
R4选自：NR7R8、
Figure FDA0003234790640000141
任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R7选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8环烷基、任选取代的C1-C8烷基-CO、任选取代的C1-C8环烷基-CO、任选取代的C1-C8环烷基-C1-C8烷基-CO、任选取代的4-10元杂环基-CO、任选取代的4-10元杂环基-C1-C8烷基-CO、任选取代的芳基-CO、任选取代的芳基-C1-C8烷基-CO、任选取代的杂芳基-CO、任选取代的杂芳基-C1-C8烷基-CO、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R8选自：氢、任选取代的C1-C8烷基和任选取代的C1-C8环烷基；
R9，在每次出现时，独立地选自：氢、卤素、氰基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8环烷基、任选取代的C1-C8杂环烷基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8环烷氧基、卤代的C1-C8烷基、卤代的C1-C8环烷基、卤代的C1-C8烷氧基、卤代的C1-C8环烷氧基、和卤代的C1-C8杂环烷基；
X选自：CH和N；以及
n为0、1、2、3或4；
R6选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8环烷基、任选取代的C1-C8烷氧基、和任选取代的C1-C8环烷氧基、任选取代的C1-C8杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，优选地，卤素、氰基、任选取代的咪唑、任选取代的吡唑、任选取代的恶二唑、任选取代的三唑、4-甲基噻唑-5-基或恶唑-5-基。
45.如权利要求12至41中任一项所述的二价化合物，其特征在于，
(i)所述降解标签为式7A部分：
Figure FDA0003234790640000142
其中，
V、W、X和Z独立地选自：CR4和N；以及
R1、R2、R3和R4独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、和任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷基氨基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基；
或者，(ii)所述降解标签为式7B部分：
Figure FDA0003234790640000143
其中，
R1、R2和R3独立地选自：氢、卤素、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的3-7元杂环基、任选取代的C2-C8烯基和任选取代的C2-C8炔基；
R4和R5独立地选自：氢、COR6、CO2R6、CONR6R7、SOR6、SO2R6、SO2NR6R7、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的芳基-C1-C8烷基、任选取代的3-8元环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R6和R7独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-8元环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或者
R6和R7和与它们连接的原子一起形成4-8元环烷基环或杂环基环。
46.如权利要求12至41中任一项所述的二价化合物，其特征在于，所述降解标签衍生自以下的任一种：
Figure FDA0003234790640000151
Figure FDA0003234790640000161
47.如权利要求12至41中任一项所述的二价化合物，其特征在于，所述降解标签选自下组：
Figure FDA0003234790640000162
Figure FDA0003234790640000171
Figure FDA0003234790640000181
Figure FDA0003234790640000191
Figure FDA0003234790640000201
Figure FDA0003234790640000211
Figure FDA0003234790640000221
48.如权利要求12至47中任一项所述的二价化合物，其特征在于，所述连接头部分如式9所示：
Figure FDA0003234790640000222
其中，
A、W和B，在每次出现时，独立地选自：无、或选自以下的二价部分：R’-R”、R’COR”、RCO2R”、R C(O)N(R1)R”、R C(S)N(R1)R”、R OR”、R’SR”、R’SOR”、R’SO2R”、R’SO2N(R1)R”、R’N(R1)R”、R”N(R1)COR”、R”N(R1)CON(R2)R”、R’N(R1)C(S)R”、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R’和R”独立地选自：无、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr(优选地，CH2-Rr)、任选取代的Rr-(C1-C8亚烷基)、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr-(C1-C8亚烷基)或者包含以下的部分：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rr选自：任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R1和R2独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R’和R”、R1和R2、R’和R1、R’和R2、R”和R1、R”和R2和与它们连接地原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；以及
m为0至15。
49.如权利要求48中任一项所述的二价化合物，其特征在于，R’和R”独立地选自：无、或者包含以下的部分：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的℃3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
50.如权利要求12至47中任一项所述的二价化合物，其特征在于，所述连接头部分如式9A所示：
Figure FDA0003234790640000231
其中，
R1、R2、R3和R4，在每次出现时，独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、和任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷氧基、任选取代的3-10元碳环基氨基、任选取代的4-8元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或者
R1和R2、R3和R4和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；
A、W和B，在每次出现时，独立地选自：无、或选自以下的二价部分：R’-R”、R’COR”、R’CO2R”、R’C(O)N(R5)R”、R’C(S)N(R5)R”、R’OR”、R’SR”、R’SOR”、R’SO2R”、R’SO2N(R5)R”、R’N(R5)R”、R’N(R5)COR”、R’N(R5)CON(R6)R”、R’N(R5)C(S)R”、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R’和R”独立地选自：无、任选取代的(C1-C8烷基)-Rr(优选地，CH2-Rr)、任选取代的Rr-(C1-C8亚烷基)、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr-(C1-C8亚烷基)或者包含以下的部分：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rr选自：任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R5和R6独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R’和R”、R5和R6、R’和R5、R’和R6、R”和R5、R”和R6和与它们连接地原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；
m为0至15；
n，在每次出现时，为0至15；以及
o为0至15。
51.如权利要求50中任一项所述的二价化合物，其特征在于，R’和R”独立地选自：无、或包含以下的部分：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
52.如权利要求12至47中任一项所述的二价化合物，其特征在于，所述连接头部分如式9B所示：
Figure FDA0003234790640000241
其中，
R1和R2，在每次出现时，独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、和任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷氧基、任选取代的3-10元碳环基氨基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或
R1和R2和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；
A和B，在每次出现时，独立地选自：无、或选自以下的二价部分：R’-R”、R’COR”、R’CO2R”、R’C(O)N(R3)R”、R’C(S)N(R3)R”、R’OR”、R’SR”、R’SOR”、R’SO2R”、R’SO2N(R3)R”、R’N(R3)R”、R’N(R3)COR”、R’N(R3)CON(R4)R”、R’N(R3)C(S)R”、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R’和R”独立地选自：无、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr(优选地，CH2-Rr)、任选取代的Rr-(C1-C8亚烷基)、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr-(C1-C8亚烷基)或者包含以下的部分：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rr选自：任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R3和R4独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R’和R”、R3和R4、R’和R3、R’和R4、R”和R3、R”和R4和与它们连接地原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；
各个m为0至15；以及
n为0至15。
53.如权利要求12至47中任一项所述的二价化合物，其特征在于，所述连接头部分如式9C所示：
Figure FDA0003234790640000251
其中，
X选自：O、NH和NR7；
R1、R2、R3、R4、R5和R6，在每次出现时，独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷基氧基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
A和B独立地选自：无、或选自以下的二价部分：R’-R”、R’COR”、R’CO2R”、R’C(O)N(R8)R”、R’C(S)N(R8)R”、R’OR”、R’SR”、R’SOR”、R’SO2R”、R’SO2N(R8)R”、R’N(R8)R”、R’N(R8)COR”、R’N(R8)CON(R9)R”、R’N(R8)C(S)R”、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R’和R”独立地选自：无、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr(优选地，CH2-Rr)、任选取代的Rr-(C1-C8亚烷基)、任选取代的(C-C8亚烷基)-Rr-(C1-C8亚烷基)或者包含以下的部分：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rr选自：任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R7、R8和R9独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R’和R”、R8和R9、R’和R8、R’和R9、R”和R8、R”和R9和与它们连接地原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；
m，在每次出现时，为0至15；
n，在每次出现时，为0至15；
o为0至15；以及
p为0至15。
54.如权利要求53中任一项所述的二价化合物，其特征在于，
R’和R”独立地选自：无、或包含以下的部分：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
55.如权利要求48至54中任一项所述的二价化合物，其特征在于，所述连接头部分包括一种或多种选自下组的环：3至13元环、3至13元稠合环、3至13元桥接环、和3至13元螺环。
56.如权利要求48至54中任一项所述的二价化合物，其特征在于，A、B和W，在每次出现时，各自独立地选自：无、CO、NH、NH-CO、CO-NH、-(CH2)0-8-、-(CH2)0-3-CO-(CH2)0-8-、(CH2)0-8-NH-CO、(CH2)0-8-CO-NH、NH-CO-(CH2)0-8、CO-NH-(CH2)0-8、(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3-CO-NH、(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3-NH-CO、-CO-NH、CO-NH-(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3、(CH2)1-3-NH-(CH2)1-3、-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3、-(CH2)0-3-(CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-、-(CH2)0-3-(CO-NH)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-、-(CH2)0-3-(NH-CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-、以及-(CH2)0-3-(NH)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-。
57.如权利要求48至54中任一项所述的二价化合物，其特征在于，A和B，在每次出现时，各自独立地选自：无、CO、NH、NH-CO、CO-NH、CH2-NH-CO、CH2-CO-NH、NH-CO-CH2、CO-NH-CH2、CH2-NH-CH2-CO-NH、CH2-NH-CH2-NH-CO、-CO-NH、CO-NH-CH2-NH-CH2、CH2-NH-CH2。
58.如权利要求48至54中任一项所述的二价化合物，其特征在于，所述连接头部分降解标签包括一种或多种选自下组的式C1a、C2a、C3a、C4a和C5a的环：
Figure FDA0003234790640000271
其中，
X’和Y’独立地选自：N、CRb；
A1、B1、C1和D1，在每次出现时，独立地选自：无、O、CO、SO、SO2、NRb、CRbRc；
A2、B2、C2和D2，在每次出现时，独立地选自：N、CRb；
A3、B3、C3、D3和E3，在每次出现时，独立地选自：N、O、S、NRb、CRb；
Rb和Rc，在每次出现时，独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、和任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷基氧基、任选取代的3-10元碳环基氨基、任选取代的4-8元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；以及
m1、n1、o1和p1独立地选自0、1、2、3、4和5。
59.如权利要求48至54中任一项所述的二价化合物，其特征在于，所述连接头部分降解标签包括一种或多种选自下组的式C1、C2、C3、C4和C5的环：
Figure FDA0003234790640000281
60.如权利要求12所述的二价化合物，其特征在于，连接头的长度为0至40个链原子；优选地，连接头的长度为3至20个链原子；更优选地，连接头的长度为5至15个链原子。
61.如权利要求12所述的二价化合物，其特征在于，所述连接头选自：-(CH2)0-11-、-(CH2)0-3-CO-(CH2)0-10-、-(CO)-(CH2)3-10-(优选地，-(CO)-(CH2)3-7-)、-(CH2)0-3(CONH)-(CH2)0-10-(优选地，-(CH2)0-3-(CONH)-(CH2)3-9，更优选地，-(CH2)1-2(CONH)-(CH2)3-7-)、-(CH2)0-3-(CO)-(CH2)0-5-Rr-(CH2)0-3-(优选地，-(CH2)0-3-(CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3-)、-(CH2)0-3-(CONH)-(CH2)0-5-Rr-(CH2)0-5-和-(CH2)0-5-Rr-(CH2)0-5、(优选地，-(CH2)0-3-Rr-(CH2)1-2)。
62.如权利要求12所述的二价化合物，其特征在于，所述连接头选自：-(CH2)0-11-、-(CH2)0-3-CO-(CH2)0-10-、-(CO)-(CH2)3-7-、-(CH2)0-3-(CONH)-(CH2)3-9、-(CH2)1-2(CO)-NH-(CH2)3-7-、-(CH2)0-3-(CO)-(CH2)0-3-Rr-(CH2)0-3和-(CH2)0-3-Rr-(CH2)1-2。
63.如权利要求12所述的二价化合物，其特征在于，所述连接头选自：-(CO)-(CH2)3-7-和-(CH2)1-2(CONH)-(CH2)3-7。
64.如权利要求48至63所述的二价化合物，其特征在于，Rr选自如权利要求59中定义的式C1、C2、C3、C4和C5，或选自式如权利要求58中定义的式C1a、C2a、C3a、C4a和C5a。
65.如权利要求48至63所述的二价化合物，其特征在于，Rr选自：
Figure FDA0003234790640000291
66.如权利要求48至63所述的二价化合物，其特征在于，Rr选自：
Figure FDA0003234790640000292
67.如权利要求12所述的二价化合物，其特征在于，所述二价化合物选自下组：P-001至P-174以及CPD-1139至CPD-1179，或其药学上可接受的盐或类似物，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
68.如权利要求12所述的二价化合物，其特征在于，所述二价化合物选自下组：P-004、P-005、P-006、P-007、P-015、P-020、P-026、P-027、P-033、P-034、P-035、P-036、P-041、P-043、P-085、P-088、P-090、P-091、P-093、P-096、P-097、P-100、P-104、P-106、P-109、P-110、P-111、P-112、P-1 13、P-115、P-116、P-119、P-120、P-129、P-130、P-131、P-133、P-135、P-142、P-143、P-146、P-147、P-148、P-149、P-151、P-153、P-155、P-157、P-159、P-160、P-161、P-162、P-163、P-164、P-166、P-173、P-174、和其药学上可接受的盐或类似物。
69.如权利要求12所述的二价化合物，其特征在于，所述二价化合物为
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(5-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)戊酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-004)
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)己酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-005)；
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(7-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)庚酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-006)；
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(8-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)辛酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-007)；
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(4-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-015)；
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)己基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-020)；
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((7-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)庚基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-026)；
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((8-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)辛基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-027)；
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(5-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-033)；
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-034)；
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(7-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-035)；
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(8-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)辛酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-036)；或
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-041)；
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-(2-((8-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)辛基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-043)；
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(7-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)庚酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-085)；
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)己酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-088)；
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-090)；
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)己基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-091)；
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(7-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)庚-6-炔酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-093)；
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(6-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-096)；
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(7-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)庚基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-097)；
4-((6-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-100)；
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(2-(4-(2-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙基)哌啶-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-104)；
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(7-(3-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)庚酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-106)；
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(6-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氨基)己酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-109)；
3-(4-((6-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)氨基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(P-110)；
3-(4-((7-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)氨基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(P-111)；
4-((6-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)己基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-112)；
4-((6-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)己基)氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-113)；
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(6-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基)己酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-115)；
3-(5-((6-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)氨基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(P-116)；
5-((8-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-8-氧代辛基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-119)；
5-((6-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-120)；
3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(1-(7-((1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基)庚酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺(P-129)；
3-(5-((7-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)氨基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(P-130)；
4-(2-(1-(2-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)乙基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-131)；
2-(4-(1-(5-乙酰基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-7-(二氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(7-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)庚基)乙酰胺(P-133)；
3-(3-(8-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-8-氧代辛基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(P-135)；
4-(((4-(2-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)吗啉-2-基)甲基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-142)；
4-(((1-(2-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-143)；
4-(3-(4-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-4-氧代丁基)氮杂环丁-1-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-146)；
4-(3-(1-(2-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)丙基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-147)；
4-(2-(1-(3-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)哌啶-4-基)乙基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-148)；
4-(3-(4-((4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-149)；
3-(5-((6-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)氨基)-4-氧代苯并[d][1，2，3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2，6-二酮(P-151)；
3-(5-((7-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)氨基)-4-氧代苯并[d][1，2，3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2，6-二酮(P-153)；
3-(5-((5-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)氨基)-4-氧代苯并[d][1，2，3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2，6-二酮(P-155)；
4-(2-(1-(2-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)乙基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(P-157)；
3-(4-((8-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-8-氧代辛基)氨基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(P-159)；
3-(4-((9-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-9-氧代壬基)氨基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(P-160)；
3-(5-((8-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-8-氧代辛基)氨基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(P-161)；
3-(5-((9-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-9-氧代壬基)氨基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(P-162)；
3-(3-(9-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-9-氧代壬基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(P-163)；
3-(3-(10-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)-10-氧代癸基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(P-164)；
3-(4-((4-((4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(P-166)；
3-(4-((4-(2-(4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(P-173)；或
3-(4-(4-((4-(5-乙酰基-3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)苯乙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(P-174)。
70.一种药物组合物，包括如权利要求1至69中任一项所述的二价化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
71.一种治疗CBP/P300介导的疾病的方法，包括向患有CBP/P300介导疾病的受试者施用如权利要求1至69中任一项所述的二价化合物或其药学上可接受的盐或类似物，或如权利要求70所述的组合物。
72.如权利要求71所述的方法，其特征在于，CBP/P300介导的疾病由CBP/P300表达、突变、缺失或融合引起。
73.如权利要求71或72所述的方法，其特征在于，相对于未患有CBP/P300介导的疾病的健康受试者，患有CBP/P300介导的疾病的受试者具有提升的CBP/P300功能。
74.如权利要求71至73中任一项所述的方法，其特征在于，所述二价化合物选自下组：P-001至P-174和CPD-1139至CPD-1179(优选地，P-004、P-005、P-006、P-007、P-015、P-020、P-026、P-027、P-033、P-034、P-035、P-036、P-041、P-043、P-085、P-088、P-090、P-091、P-093、P-096、P-097、P-100、P-104、P-109、P-110、P-111、P-112、P-113、P-115、P-116、P-119、P-120、P-129、P-130、P-131、P-133、P-135、P-142、P-143、P-146、P-147、P-148、P-149、P-151、P-153、P-155、P-157、P-159、P-160、P-161、P-162、P-163、P-164、P-166、P-173和P-174)、或其类似物。
75.如权利要求70至74中任一项所述的方法，其特征在于，所述二价化合物经口、肠胃外、皮内、皮下、局部或直肠施用于受试者。
76.如权利要求70至75中任一项所述的方法，进一步包括向受试者施用用于治疗癌症、炎性病症或自身免疫疾病的另外的治疗方案。
77.如权利要求76所述的方法，其特征在于，另外的治疗方案选自下组：手术、化疗、放疗、激素疗法和免疫疗法。
78.如权利要求70至77中任一项所述的方法，其特征在于，所述CBP/P300介导的疾病选自下组：听觉神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、急性T细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、增生异常、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、实质血小板增多症、尤因氏瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、成胶质细胞瘤、胶质肉瘤、重链病、头颈癌、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、T细胞或B细胞来源的淋巴恶性肿瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、成骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、华氏巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和维尔姆肿瘤。
79.如权利要求78所述的方法，其特征在于，所述CBP/P300介导的疾病选自下组：前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌和黑色素瘤。
80.如权利要求71至77中任一项所述的方法，其特征在于，所述CBP/P300介导的疾病选自下组：阿狄森病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞氏病(Behcet’sdisease)、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞动脉炎、纤维化、肾小球肾炎、肝血管闭塞、肝炎、垂体炎、免疫缺陷综合征、炎症性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化症、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、胆管炎、脓毒病、系统性红斑狼疮、高安氏动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、血管炎和韦格纳肉芽肿。
81.如权利要求71至80中任一项所述的方法，其特征在于，所述CBP/P300介导的疾病是复发性癌症。
82.如权利要求71至80中任一项所述的方法，其特征在于，所述CBP/P300介导的疾病对一种或多种先前的治疗是难治的。
83.一种鉴定介导CBP/P300的降解或减少的二价化合物的方法，所述方法包括：
提供包含通过连接头缀合至降解标签的CBP/P300配体的杂双功能测试化合物；
将所述杂双功能测试化合物与包含泛素连接酶和CBP/P300的细胞接触；
确定细胞中的CBP/P300水平是否降低；以及
将介导CBP/P300的降解或减少的杂双功能测试化合物鉴定为二价化合物。
84.如权利要求83所述的方法，其特征在于，所述细胞为癌细胞。
85.如权利要求84所述的方法，其特征在于，所述癌细胞为CBP/P300介导的癌细胞。
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