ES2239351T3 - Derivados de quinazolina como agentes antitumorales. - Google Patents

Derivados de quinazolina como agentes antitumorales.

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ES2239351T3 ES97902496T ES97902496T ES2239351T3 ES 2239351 T3 ES2239351 T3 ES 2239351T3 ES 97902496 T ES97902496 T ES 97902496T ES 97902496 T ES97902496 T ES 97902496T ES 2239351 T3 ES2239351 T3 ES 2239351T3
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A DERIVADOS DE QUINAZOLINAS DE FORMULA (I) EN LA QUE X 1 ES UN ENLACE DIRECTO O UN GRUPO T AL COMO CO, C(R 2 ) 2 Y CH(OR 2 ; EN LA QUE Q SUP,1 ES FENILO, NAFTILO O UNA UNIDAD HETEROARILO DE 5 O 6 ELEMENTOS Y ! 1 SOPORTA HASTA 3 SUSTITUYENTES; EN LA QUE M ES 1 O 2 Y CADA R 1 PUEDE SER UN GRUPO TAL COMO HIDROGENO, HALOGENO Y TRIFLUOROMETILO; Y EN LA QUE Q 2 PUEDE SER FENI LO O UNA UNIDAD HETEROCICLICA BICICLICA DE 9 O 10 ELEMENTOS Y Q 2 SOPORTA OPCIONALMENTE HASTA 3 SUSTITUYENTES; O A UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE LOS MISMOS; A PROCESOS PARA SU PREPARACION, COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y AL USO DE SUS PROPIEDADES PARA INHIBIR AL RECEPTOR DE CINASA DE TIROSINA EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES PROLIFERATIVAS TALES COMO EL CANCER.

Description

Derivados de quinazolina como agentes antitumorales.
La invención se refiere a derivados de quinazolina, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad anti-proliferativa tal como actividad anti-cáncer y son de acuerdo con ello útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención se refiere también a procesos para la fabricación de dichos derivados de quinazolina, a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y a su uso en la fabricación de medicamentos para uso en la producción de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Muchos de los regímenes de tratamiento actuales para enfermedades de proliferación celular tales como psoriasis y cáncer utilizan compuestos que inhiben la síntesis del DNA. Tales compuestos son tóxicos para las células en general, pero su efecto tóxico sobre las células que se dividen rápidamente tales como las células tumorales puede ser beneficioso. Métodos alternativos a los agentes anti-proliferativos que actúan por mecanismos distintos de la inhibición de la síntesis del DNA tienen potencial para exhibir una selectividad de acción mejorada.
En los últimos años se ha descubierto que una célula puede volverse cancerosa en virtud de la transformación de una porción de su DNA en un oncogén, es decir un gen que, una vez activado, conduce a la formación de células tumorales malignas (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Varios oncogenes de este tipo dan lugar a la producción de péptidos que son receptores de factores de crecimiento. El complejo factor del crecimiento-receptor conduce subsiguientemente a un aumento en la proliferación celular. Se sabe, por ejemplo, que varios oncogenes codifican enzimas tirosina-quinasa y que ciertos receptores de factores de crecimiento son también enzimas tirosina-quinasa (Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem. 1989, Cap. 13).
Las tirosina-quinasas receptoras son importantes en la transmisión de señales bioquímicas que inician la replicación celular. Existen grandes enzimas que abarcan la membrana celular y poseen un dominio de fijación extracelular para factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y una porción intracelular que funciona como una quinasa para fosforilar los aminoácidos tirosina en las proteínas e influir por tanto en la proliferación celular. Se conocen diversas clases de tirosina-quinasas receptoras (Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73) basadas en familias de factores de crecimiento que se fijan a diferentes tirosina-quinasas receptoras. La clasificación incluye tirosina-quinasas receptoras de Clase I, que comprenden la familia EGF de tirosina-quinasas receptoras tales como los receptores EGF, el factor \alpha del crecimiento transformante (TGF\alpha), NEU, erbB, Xmrk, DER y let23, tirosina-quinasas receptoras de Clase II que comprenden la familia de tirosina-quinasas receptoras de la insulina tales como los receptores de insulina, IGFI y el receptor afín a la insulina (IRR), y tirosina-quinasas receptoras de Clase III, que comprenden la familia de tirosina-quinasas receptoras del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) tales como los receptores PDGF\alpha, PDGF\beta y el factor I estimulante de colonias (CSF1). Se sabe que las quinasas de Clase I tales como la familia EGF de tirosina-quinasas receptoras están presentes frecuentemente en cánceres humanos comunes tales como el cáncer de mama (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21 y Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73), cánceres de pulmón de células no pequeñas (NSCLCs) con inclusión de adenocarcinomas (Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269 y Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379) y cáncer del pulmón de células escamosas (Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347), cáncer de vejiga (Neal et al., Lancet, 1985, 366), cáncer de esófago (Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142), cáncer gastrointestinal tal como cáncer de colon, rectal o de estómago (Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149), cáncer de próstata (Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481), leucemia (Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035) y cáncer de ovario, bronquial o pancreático (Memoria Descriptiva de Patente Europea No. 0400586). A medida que se ensayan tejidos tumorales humanos adicionales respecto a la familia EGF de tirosina-quinasas receptoras, se espera que su prevalencia generalizada llegue a establecerse en otros cánceres tales como el cáncer de tiroides y el cáncer de útero. Se sabe también que raramente se detecta actividad de tirosina-quinasas de tipo EGF en las células normales, mientras que la misma es más frecuentemente detectable en las células malignas (Hunter, Cell, 1987, 50, 823). Más recientemente, (W J Gullick, Brit. Med. Bull., 1991, 47, 87) se ha demostrado que receptores de EGF que poseen actividad de tirosina-quinasa están sobreexpresados en muchos cánceres humanos tales como los tumores de cerebro, células escamosas de pulmón, vejiga, gástricos, colorrectales, de mama, de cabeza y cuello, de esófago, ginecológicos y de tiroides.
De acuerdo con ello, se ha reconocido que un inhibidor de las tirosina-quinasas receptoras debería ser valioso como inhibidor selectivo del crecimiento de las células de cáncer de los mamíferos (Yaish et al., Science, 1988, 242, 933). Esta opinión se ve reforzada por la demostración de que la erbstatina, un inhibidor de las tirosina-quinasas receptoras de EGF atenúa específicamente el crecimiento en ratones atímicos lampiños de un carcinoma mamario humano trasplantado que expresa tirosina-quinasa receptora de EGF pero carece de efecto sobre el crecimiento de otro carcinoma que no expresa tirosina-quinasa receptora de EGF (Toi et al., Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1990, 26, 722). Se ha indicado también que diversos derivados de estireno poseen propiedades inhibidoras de las tirosina-quinasas (Solicitudes de Patente Europeas Núms. 0211363, 0304493 y 0322738) y son útiles como agentes anti-tumorales. El efecto inhibidor in vivo de dos derivados de estireno de este tipo que son inhibidores de las tirosina-quinasas receptoras de EGF ha sido demostrado contra el crecimiento del carcinoma humano de células escamosas inoculado en ratones lampiños (Yoneda et al., Cancer Research, 1991, 51, 4430). De acuerdo con ello, se ha indicado que los inhibidores de las tirosina-quinasas receptoras de Clase I demostrarán utilidad en el tratamiento de una diversidad de cánceres humanos. Diversos inhibidores conocidos de tirosina-quinasas se exponen en una revisión más reciente realizada por T R Burke Jr. Drugs of the Future, 1992, 17, 119).
Las tirosina-quinasas receptoras de tipo EGF han sido implicadas también en trastornos proliferativos no malignos tales como psoriasis (Elder et al., Science, 1989, 243, 811). Por esta razón, se espera que los inhibidores de las tirosina-quinasas receptoras de tipo EGF serán útiles en el tratamiento de enfermedades no malignas de proliferación celular excesiva tales como la psoriasis (en las cuales se cree que TGFa es el factor de crecimiento más importante) y la hipertrofia prostática benigna (BPH), ateroesclerosis y restenosis.
Por las Solicitudes de Patente Europea Núms. 0520722 y 0566226 y por las Solicitudes de Patente Internacional WO 95/15758, WO 95/19169, WO 96/09294, WO 96/15118, WO 96/16960 y WO 96/30347, se sabe que ciertos derivados de quinazolina que llevan un sustituyente anilina en la posición 4 poseen actividad inhibidora de las tirosina-quinasas receptoras. Adicionalmente, por la Solicitud de Patente Europea no. 0602851 y por la Solicitud de Patente Internacional WO 95/23141, se sabe que ciertos derivados de quinazolina que llevan un sustituyente heteroarilamino en la posición 4 poseen también actividad inhibidora de las tirosina-quinasas receptoras.
Adicionalmente, por la Solicitud de Patente Internacional WO 92/20642, se sabe que ciertos compuestos arílicos y heteroarílicos inhiben la tirosina-quinasa receptora de EGF y/o PDGF. En dicha solicitud se describen ciertos derivados de quinazolina, pero no se hace mención alguna de derivados de 4-anilinoquinazolina.
Se sabe también por la Solicitud de Patente Europea No. 0635507 y por las Solicitudes de Patente Internacional WO 95/06648, WO 95/19970 y WO 96/29331 que ciertos compuestos tricíclicos que comprenden un anillo de 5 ó 6 miembros condensado al anillo benzo de una quinazolina poseen actividad inhibidora de las tirosina-quinasas receptoras o actividad inhibidora de las fosfodiesterasas. Se sabe también por la Solicitud de Patente Europea No. 0635498 que ciertos derivados de quinazolina que llevan un grupo amino en la posición 6 y un grupo halógeno en la posición 7 poseen actividad inhibidora de las tirosina-quinasas receptoras.
El efecto anti-proliferativo in vitro de un derivado de 4-anilinoquinazolina ha sido expuesto por Fry et al., Science, 1994, 265, 1093. Se expuso que el compuesto 4-(3-bromoanilino)-6,7-dimetoxiquinazolina era un inhibidor muy potente de la tirosina-quinasa receptora de EGF.
El efecto inhibidor in vivo de un derivado de 4,5-dianilinoftalimida que es un inhibidor de la familia EGF de tirosina-quinasas receptoras ha sido demostrado contra el crecimiento en ratones lampiños BALB/c de un carcinoma epidermoide humano A-431 o de un carcinoma de ovario humano SKOV-3 (Buchdunger et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1994, 91, 2334).
Se ha expuesto, adicionalmente, en las Solicitudes de Patente Internacional WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980 y WO 96/33981, que ciertos otros derivados de quinazolina que llevan un sustituyente anilina en la posición 4 poseen actividad inhibidora de las tirosina-quinasas receptoras.
No se hace exposición alguna en estos documentos de derivados de quinazolina que lleven un resto heteroarilo unido directamente a la posición 6 (excepto la exposición en la Solicitud de Patente Internacional WO 96/16960 de ciertas 4-anilinoquinazolinas que llevan un resto heteroarilo de 5 ó 9 miembros unido a nitrógeno en la posición 6) o unido a la posición 6 por una cadena de 1 ó 2 átomos, o de un resto arilo unido directamente a la posición 6 o unido a la posición 6 por una cadena de 1 ó 2 átomos [excepto la exposición en la Solicitud de Patente Europea No. 0566226 de ciertas 4-anilinoquinazolinas que llevan un resto arilo unido a la posición 6 por una cadena de unión CONH, NHCH_{2}, CH_{2}NH o SCH_{2} (con el resto arilo unido al primer átomo de estos grupos de unión de 2 átomos, por ejemplo el átomo de carbono comprendido en el grupo CONH)].
Se ha encontrado ahora que tales compuestos poseen propiedades anti-proliferativas que se cree están relacionadas con su actividad inhibidora de las tirosina-quinasas receptoras de Clase I (tipo EGF).
De acuerdo con la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I
1 
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en donde X^{1} es un enlace directo;
en donde Q^{1} es fenilo, naftilo o un resto heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, siendo dicho resto heterocíclico un anillo simple o estando condensado a un anillo benzo, y Q^{1} lleva opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, trifluorometoxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carbamoílo, (1-4C)alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (2-4C)alqueniloxi, (2-4C)alquiniloxi, (1-3C)alquilenodioxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)-alquil]amino, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-ilo, (2-4C)alcanoilamino, N-(1-4C)alquilcarbamoílo, N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoílo, amino-(1-4C)alquilo, (1-4C)alquilamino-(1-4C)alquilo, di-[(1-4C)alquil]amino-(1-4C)alquilo, pirrolidin-1-il-(1-4C)alquilo, piperidino-(1-4C)alquilo, morfolino-(1-4C)alquilo, piperazin-1-il-(1-4C)alquilo, 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(1-4C)alquilo, halógeno-(2-4C)alcoxi, hidroxi-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, amino-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino-(2-4C)alcoxi, di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alcoxi, pirrolidin-1-il-(2-4C)alcoxi, piperidino-(2-4C)alcoxi, morfolino-(2-4C)alcoxi, piperazin-1-il-(2-4C)alcoxi, 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alquiltio-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alquilsulfinil-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alquilsulfonil-(2-4C)alcoxi,
halógeno-(2-4C)alquilamino, hidroxi-(2-4C)alquilamino, (1-4C)alcoxi-(2-4C)-alquilamino, amino-(2-4C)alquilamino, (1-4C)alquilamino-(2-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)-alquilamino, pirrolidin-1-il-(2-4C)alquilamino, piperidino-(2-4C)alquilamino, morfolino-(2-4C)alquilamino, piperazin-1-il-(2-4C)alquilamino, 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(2-4C)alquilamino, N-(1-4C)alquilhalógeno-(2-4C)alquilamino, N-(1-4C)alquilhidroxi-(2-4C)alquilamino, N-(1-4C)alquil-(1-4C)alcoxi-(2-4C)-alquilamino, halógeno-(2-4C)alcanoilamino, hidroxi-(2-4C)alcanoilamino, (1-4C)alcoxi-(2-4C)alcanoilamino, (3-4C)alquenoilamino, (3-4C)alquinoilamino, amino-(2-4C)-alcanoilamino, (1-4C)alquilamino-(2-4C)alcanoilamino, di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alcanoilamino, pirrolidin-1-il-(2-4C)alcanoil-
amino, piperidino-(2-4C)alcanoilamino, morfolino-(2-4C)alcanoilamino, piperazin-1-il-(2-4C)alcanoilamino y 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(2-4C)alcanoilamino, y en donde cualquiera de los sustituyentes arriba mencionados que comprende un grupo CH_{2} (metileno) que no está unido a un grupo halógeno, SO o SO_{2} o a un átomo N, O o S lleva opcionalmente en dicho grupo CH_{2} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino y di-[(1-4C)alquil]amino;
en donde m es 1 ó 2 y cada R^{1} es independientemente hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carboxi, carbamoílo, (1-4C)alcoxicarbamoílo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino, (2-4C)alcanoilamino, N-(1-4C)alquilcarbamoílo o N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoílo:
y en donde Q^{2} es fenilo o un resto heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, y Q^{2} lleva opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, carbamoílo, (1-4C)alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)-alquil]amino, (2-4C)alcanoilamino, N-(1-4C)alquilcarbamoílo y N,N-di-(1-4C)alquilcarbamoílo,
o Q^{2} es un grupo de la fórmula II
2
en donde X^{2} es un grupo de la fórmula CO, C(R^{3})_{2}, CH(OR^{3}), C(R^{3})_{2}-C(R^{3})_{2}, C(R^{3})=C(R^{3}), C\equivC, CH(CN), O, S, SO, SO_{2}, N(R^{3}), CON(R^{3}), SO_{2}N(R^{3}), N(R^{3})CO, N(R^{3})SO_{2}, OC(R^{3})_{2}, SC(R^{3})_{2}, C(R^{3})_{2}O o C(R^{3})_{2}S en donde cada R^{3} es independientemente hidrógeno o (1-4C)alquilo,
Q^{3} es fenilo o naftilo o un resto heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, siendo dicho resto heteroarilo un anillo simple o estando condensado a un anillo benzo, y en donde dicho grupo fenilo o naftilo o dicho resto heteroarilo lleva opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, carbamoílo, (1-4C)-alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)-alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino, (2-4C)alcanoilamino, N-(1-4C)alquilcarbamoílo y N,N-di-[(1-4C)alquil]-carbamoílo,
n es 1, 2 ó 3 y cada R^{4} es independientemente hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino o (2-4C)alcanoilamino;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que, cuando X^{1} es un enlace directo, Q^{1} no es un resto heteroarilo de 5 ó 9 miembros unido a nitrógeno que contiene hasta 3 heteroátomos de nitrógeno.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I en donde X^{1} es un enlace directo;
en donde Q^{1} es un resto heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, siendo dicho resto heterocíclico un anillo simple o estando condensado a un anillo benzo, y Q^{1} lleva opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, trifluorometoxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carbamoílo, (1-4C)alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (2-4C)alqueniloxi, (2-4C)alquiniloxi, (1-3C)alquilenodioxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-ilo, (2-4C)alcanoilamino, N-(1-4C)alquilcarbamoílo, N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoílo, amino-(1-4C)alquilo, (1-4C)alquilamino-(1-4C)alquilo, di-[(1-4C)alquil]amino-(1-4C)alquilo, pirrolidin-1-il-(1-4C)alquilo, piperidino-(1-4C)alquilo, morfolino-(1-4C)alquilo, piperazin-1-il-(1-4C)alquilo, 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(1-4C)alquilo, halógeno-(2-4C)alcoxi, hidroxi-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, amino-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino-(2-4C)alcoxi, di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alcoxi, pirrolidin-1-il-(2-4C)alcoxi, piperidino-(2-4C)alcoxi, morfolino-(2-4C)alcoxi, piperazin-1-il-(2-4C)alcoxi, 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alquiltio-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alquilsulfinil-(2-4C)alcoxi, (1-4C)-alquilsulfonil-(2-4C)alcoxi, halógeno-(2-4C)alquilamino, hidroxi-(2-4C)alquilamino, (1-4C)alcoxi-(2-4C)alquilamino, amino-(2-4C)alquilamino, (1-4C)alquilamino-(2-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alquilamino, pirrolidin-1-il-(2-4C)alquilamino, piperidino-(2-4C)alquilamino, morfolino-(2-4C)alquilamino, piperazin-1-il-(2-4C)alquilamino, 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(2-4C)alquilamino, N-(1-4C)alquilhalógeno-(2-4C)alquilamino, N-(1-4C)alquilhidroxi-(2-4C)alquilamino, N-(1-4C)alquil-(1-4C)alcoxi-(2-4C)alquilamino, halógeno-(2-4C)alcanoilamino, hidroxi-(2-4C)alcanoilamino, (1-4C)alcoxi-(2-4C)alcanoilamino, (3-4C)alquenoilamino, (3-4C)alquinoilamino, amino-(2-4C)alcanoilamino, (1-4C)alquil-
amino-(2-4C)alcanoilamino, di-[(1-4C)alquil]-amino-(2-4C)alcanoilamino, pirrolidin-1-il-(2-4C)alcanoilamino, pipe-
ridino-(2-4C)alcanoilamino, morfolino-(2-4C)alcanoilamino, piperazin-1-il-(2-4C)alcanoilamino y 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(2-4C)alcanoilamino, y en donde cualquiera de los sustituyentes arriba mencionados que comprenden un grupo CH_{2} (metileno) que no está unido a un grupo halógeno, SO o SO_{2} o a un átomo N, O o S lleva opcionalmente en dicho grupo CH_{2} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino y di-[(1-4C)alquil]amino;
en donde m es 1 ó 2 y cada R^{1} es independientemente hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carboxi, carbamoílo, (1-4C)alcoxicarbamoílo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino, (2-4C)alcanoilamino, N-(1-4C)alquilcarbamoílo o N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoílo;
y en donde Q^{2} es fenilo que lleva opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, carbamoílo, (1-4C)alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino, (2-4C)alcanoilamino, N-(1-4C)alquilcarbamoílo y N,N-di-(1-4C)alquil-carbamoílo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que, cuando X^{1} es un enlace directo, Q^{1} no es un resto heteroarilo de 5 ó 9 miembros unido a nitrógeno que contiene hasta 3 heteroátomos de nitrógeno.
En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena tanto lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal exclusivamente. Por ejemplo, cuando R^{1} es un grupo hidroxi-(2-4C)alcoxi, valores adecuados para este radical genérico incluyen 2-hidroxietoxi, 2-hidroxipropoxi, 1-hidroxiprop-2-iloxi y 3-hidroxipropoxi. Un convenio análogo se aplica a otros términos genéricos.
En la presente invención, debe entenderse que un derivado de quinazolina de la fórmula I puede exhibir el fenómeno de tautomería y que los dibujos de las fórmulas que se muestran en esta memoria descriptiva pueden representar solamente una de las formas tautómeras posibles. Debe entenderse que la invención abarca cualquier forma tautómera que posea actividad anti-proliferativa y no se limita exclusivamente a una forma tautómera cualquiera utilizada en los dibujos de las fórmulas.
Las quinazolinas de la fórmula I están insustituidas en la posición 2, por lo que debe entenderse que los grupos R^{1} están localizados únicamente en la porción benzo del anillo de quinazolina.
Debe entenderse también que ciertos derivados de quinazolina de la fórmula I pueden existir tanto en formas solvatadas como en formas no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención abarca la totalidad de dichas formas solvatadas que posean actividad anti-proliferativa.
Valores adecuados para los radicales genéricos a que se ha hecho referencia anteriormente incluyen los expuestos a continuación.
Un valor adecuado para un sustituyente en Q^{1}, Q^{2} o Q^{3}, para un sustituyente en un grupo CH_{2} dentro de un sustituyente en Q^{1}, o para R^{1}, R^{2}, R^{3} o R^{4} cuando el mismo es halógeno es, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo o yodo;
cuando el mismo es (1-4C)alquilo es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo;
cuando el mismo es (1-4C)alcoxi es, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o butoxi;
cuando el mismo es (1-4C)alquilamino es, por ejemplo, metilamino, etilamino o propilamino;
cuando el mismo es di-[(1-4C)alquil]amino es, por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino o dipropilamino;
cuando el mismo es (2-4C)alcanoilamino es, por ejemplo, acetamido, propionamido o butiramido;
cuando el mismo es (1-4C)alcoxicarbonilo es, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo;
cuando el mismo es N-(1-4C)alquilcarbamoílo es, por ejemplo, N-metilcarbamoílo o N-etilcarbamoílo;
y cuando el mismo es N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoílo es, por ejemplo, N,N-dimetilcarbamoílo, N-etil-N-metil-carbamoílo y N,N-dietilcarbamoílo.
Valores adecuados para cada sustituyente que puede estar presente en Q^{1} incluyen, por ejemplo:
para (2-4C)alqueniloxi:
\hskip1cm viniloxi y aliloxi;
para (2-4C)alquiniloxi:
\hskip1cm 2-propiniloxi;
para (1-3C)alquilenodioxi:
\hskip1cm metilenodioxi, etilenodioxi y propilenodioxi;
para 4-(1-4C)alquil-piperazin-1-ilo
\hskip1cm 4-metilpiperazin-1-ilo y 4-etilpiperazin-1-ilo;
para amino-(1-4C)alquilo:
\hskip1cm aminometilo, 2-aminoetilo y 3-aminopropilo;
para (1-4C)alquilamino-(1-4C)alquilo:
\hskip1cm metilaminometilo, 2-metilamino-etilo y 3-metilaminopropilo;
para di-[(1-4C)alquil]amino-(1-4C)alquilo:
\hskip1cm dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-dietil-{}\hskip1cm aminoetilo y 3-dimetilaminopropilo;
para pirrolidin-1-il-(1-4C)alquilo:
\hskip1cm pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo y 3-pirrolidin-1-ilpropilo;
para piperidino-(1-4C)alquilo:
\hskip1cm piperidinometilo, 2-piperidino-etilo y 3-piperidinopropilo;
para morfolino-(1-4C)alquilo:
\hskip1cm morfolinometilo, 2-morfolinoetilo y 3-morfolinopropilo;
para piperazin-1-il-(1-4C)alquilo:
\hskip1cm piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo y 3-piperazin-1-ilpropilo;
para 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(1-4C)alquilo:
\hskip1cm 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo y 3-(4-metil-{}\hskip1cm piperazin-1-il)propilo;
para halógeno-(2-4C)alcoxi:
\hskip1cm 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2-bromoetoxi, 3-fluoropropoxi, 3-cloropro-{}\hskip1cm poxi, 2,2,2-trifluoro-etoxi, 1,1,2,2,2-pentafluoro-etoxi, 2,2,3,3-tetrafluo-{}\hskip1cm ro-propoxi, 2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi y 1,1,2,2,3,3,3-hepta-fluoro-{}\hskip1cm propoxi;
para hidroxi-(2-4C)alcoxi:
\hskip1cm 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi y 4-hidroxibutoxi;
para (1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi:
\hskip1cm 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi y 3-etoxipropoxi;
para amino-(2-4C)alcoxi:
\hskip1cm 2-aminoetoxi y 3-aminopropoxi;
para (1-4C)alquilamino-(2-4C)-alcoxi:
\hskip1cm 2-metilaminoetoxi, 2-etilamino-etoxi, 2-propilaminoetoxi, 3-metilami-{}\hskip1cm nopropoxi y 3-etilamino-propoxi;
para di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alcoxi:
\hskip1cm 2-dimetilaminoetoxi, 2-(N-etil-N-metilamino)etoxi, 2-dietilaminoetoxi,{}\hskip1cm 2-dipropilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi y 3-dietilaminopropoxi;
para pirrolidin-1-il-(2-4C)-alcoxi:
\hskip1cm 2-(pirrolidin-1-il)etoxi y 3-(pirrolidin-1-il)propoxi;
para piperidino-(2-4C)alcoxi:
\hskip1cm 2-piperidinoetoxi y 3-piperidino-propoxi;
para morfolino-(2-4C)alcoxi:
\hskip1cm 2-morfolinoetoxi y 3-morfolinopropoxi;
para piperazin-1-il-(2-4C)alcoxi:
\hskip1cm 2-(piperazin-1-il)etoxi y 3-(piperazin-1-il)propoxi;
para 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(2-4C)alcoxi:
\hskip1cm 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi y 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi;
para (1-4C)alquiltio-(2-4C)alcoxi:
\hskip1cm 2-metiltioetoxi y 3-metiltio-propoxi;
para (1-4C)alquilsulfinil-(2-4C)-alcoxi:
\hskip1cm 2-metilsulfiniletoxi y 3-metilsulfinilpropoxi;
para (1-4C)alquilsulfonil-(2-4C)-alcoxi:
\hskip1cm 2-metilsulfoniletoxi y 3-metilsulfonilpropoxi;
para halógeno-(2-4C)alquilamino:
\hskip1cm 2-fluoroetilamino, 2-cloroetilamino, 2-bromoetilamino, 3-fluoropropi-{}\hskip1cm lamino y 3-cloro-propilamino;
para hidroxi-(2-4C)alquilamino:
\hskip1cm 2-hidroxietilamino, 3-hidroxi-propilamino y
para (1-4C)alcoxi-(2-4C)alquilamino:
\hskip1cm 2-metoxietilamino, 2-etoxietilamino, 3-metoxipropilamino y 3-etoxi-{}\hskip1cm propilamino;
para amino-(2-4C)alquilamino:
\hskip1cm 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino y 4-aminobutilamino;
para (1-4C)alquilamino-(2-4C)-alquilamino:
\hskip1cm 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 2-propilaminoetilamino,{}\hskip1cm 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino y 4-metilaminobutil-{}\hskip1cm amino;
para di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C] alquilamino:
\hskip1cm 2-dimetilaminoetilamino, 2-(\underline{N}-etil-\underline{N}-metilamino)etilamino, 2-dietil-{}\hskip1cm aminoetilamino, 2-dipropilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino,{}\hskip1cm 3-dietilaminopropilamino y 4-dimetilaminobutilamino;
para pirrolidin-1-il-(2-4C)-alquilamino:
\hskip1cm 2-(pirrolidin-1-il)etilamino y 3-(pirrolidin-1-il)propilamino;
para piperidino-(2-4C)-alquilamino:
\hskip1cm 2-piperidinoetilamino y 3-piperidinopropilamino;
para morfolino-(2-4C)-alquilamino
\hskip1cm 2-morfolinoetilamino y 3-morfolinopropilamino;
para piperazin-1-il-(2-4C)alquilamino:
\hskip1cm 2-(piperazin-1-il)etilamino y 3-(piperazin-1-il)propilamino;
para 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(2-4C)alquilamino:
\hskip1cm 2-(4-metilpiperazin-1-il)etil-amino y 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilami-{}\hskip1cm no;
para N-(1-4C)alquil-halógeno-(2-4C)alquilamino:
\hskip1cm\underline{N}-(2-cloroetil)-\underline{N}-metilamino, \underline{N}-(2-bromoetil)-\underline{N}-metilamino y \underline{N}-(2-{}\hskip1cm bromoetil)-\underline{N}-etilamino;
para \underline{N}-(1-4C)alquil-hidroxi-(2-4C)-alquilamino:
\hskip1cm\underline{N}-(2-hidroxietil)-\underline{N}-metilamino, \underline{N}-(3-hidroxipropil)-\underline{N}-metilamino y \underline{N}-{}\hskip1cm etil-\underline{N}-(2-hidroxietil)amino;
para \underline{N}-(1-4C)alquil-(1-4C)alcoxi-(2-4C)alquilamino:
\hskip1cm\underline{N}-metil-\underline{N}-(2-metoxietil)amino, \underline{N}-metil-\underline{N}-(3-metoxipropil)amino y \underline{N}-{}\hskip1cm etil-\underline{N}-(2-metoxietil)amino;
para halógeno-(2-4C)alcanoilamino:
\hskip1cm 2-cloroacetamido, 2-bromoacetamido, 3-cloropropionamido y 3-bromo-{}\hskip1cm propionamido;
para hidroxi-(2-4C)alcanoilamino:
\hskip1cm 2-hidroxiacetamido, 3-hidroxipropionamido y 4-hidroxibutiramido;
para (1-4C)alcoxi-(2-4C)-alcanoilamino:
\hskip1cm 2-metoxiacetamido, 2-etoxiacetamido, 2-propoxiacetamido, 3-metoxi-{}\hskip1cm propionamido, 3-etoxipropionamido y 4-metoxibutiramido;
para (3-4C)alquenoilamino:
\hskip1cm acrilamido, metacrilamido, crotonamido e isocrotonamido;
para (3-4C)alquinoilamino:
\hskip1cm propiolamido;
para amino-(2-4C)alcanoilamino:
\hskip1cm 2-aminoacetamido, 2-aminopropionamido y 3-aminopropionamido;
para (1-4C)alquilamino-(2-4C)-alcanoilamino:
\hskip1cm 2-metilaminoacetamido, 2-etilaminoacetamido, 2-metilaminopropiona-{}\hskip1cm mido y 3-metilaminopropionamido;
para di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C) alcanoilamino:
\hskip1cm 2-dimetilaminoacetamido, 2-dietilaminoacetamido, 2-dimetilaminopro-{}\hskip1cm pionamido y 3-dimetilaminopropionamido;
para pirrolidin-1-il-(2-4C)-alcanoilamino:
\hskip1cm 2-pirrolidin-1-ilacetamido, 2-pirrolidin-1-ilpropionamido y 3-pirrolidin-{}\hskip1cm 1-ilpropionamido;
para piperidino-(2-4C)-alcanoilamino:
\hskip1cm 2-piperidinoacetamido, 2-piperidinopropionamido y 3-piperidinopropio-{}\hskip1cm namido;
para morfolino-(2-4C)-alcanoilamino
\hskip1cm 2-morfolinoacetamido, 2-morfo-linopropionamido y 3-morfolinopro-{}\hskip1cm pionamido;
para piperazin-1-il-(2-4C)-alcanoilamino:
\hskip1cm 2-piperazin-1-ilacetamido, 2-piperazin-1-ilpropionamido y 3-piperazin-{}\hskip1cm 1-ilpropionamido;
para 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(2-4C)alcanoilamino:
\hskip1cm 2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamido, 2-(4-metilpiperazin-1-il)propiona-{}\hskip1cm mido y 3-(4-metil-piperazin-1-il)propionamido.
Cuando existe un (1-3C)alquilenodioxi sustituido en Q^{1}, los átomos de oxígeno del mismo ocupan posiciones adyacentes en el anillo Q^{1}.
Cuando m es 1, el sustituyente R^{1} está localizado preferiblemente en la posición 7 del anillo de quinazolina.
Sustituyentes adecuados formados cuando cualquiera de los sustituyentes en Q^{1} que comprenden un grupo CH_{2} que no está unido a un grupo halógeno, SO o SO_{2} o a un átomo N, O ó S lleva en dicho grupo CH_{2} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino y di-[(1-4C)alquil]amino incluyen, por ejemplo, grupos (1-4C)alquilamino-(2-4C)alcoxi o di-[(1-4C)-alquil]amino-(2-4C)alcoxi sustituidos, por ejemplo grupos hidroxi-(1-4C)alquilamino-(2-4C)alcoxi o hidroxi-di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alcoxi tales como 3-metil-amino-2-hidroxipropoxi y 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi.
Un valor adecuado para Q^{1} y Q^{3} cuando el mismo es un grupo naftilo es, por ejemplo, 1-naftilo o 2-naftilo.
Un valor adecuado para Q^{1} o Q^{3} cuando el mismo es un resto heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que es un anillo simple es, por ejemplo, furilo, pirrolilo, tienilo, piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo o tiadiazolilo, o que está condensado a un anillo benzo es, por ejemplo, benzofurilo, indolilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o benzotriazolilo. Dicho resto heteroarilo puede estar unido a X^{1} y X^{2} en cualquier posición disponible. Los sustituyentes opcionales en Q^{1} o Q^{3} pueden estar localizados en cualquier posición disponible con inclusión de cualquier heteroátomo de nitrógeno disponible.
Un valor adecuado para Q^{2} cuando el mismo es un resto heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre es, por ejemplo, un resto heterocíclico condensado a benzo tal como indolilo, isoindolilo, indolizinilo, 1H-bencimidazolilo, 1H-indazolilo, benzoxazolilo, benzo[c]isoxazolilo, benzo[d]isoxazolilo, benzotiazolilo, benzo[c]isotiazolilo, benzo[d]isotiazolilo, 1H-benzotriazolilo, benzo[c]furazanilo, benzo[c][2,1,3]-tiadiazolilo, benzo[d][1,2,3]oxadiazolilo, benzo[d]-[1,2,3]tiadiazolilo, quinolilo, 1,2-dihidroquinolinilo, isoquinolilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, 4H-1,4-benzoxazinilo o 4H-1,4-benzotia-zinilo.
El resto heterocíclico puede estar unido en cualquier posición disponible con inclusión de cualquiera de los dos anillos del resto heterocíclico bicíclico. El resto heterocíclico puede llevar un sustituyente adecuado tal como un sustituyente (1-4C)alquilo en cualquier átomo de nitrógeno disponible.
Debe entenderse también que, dentro de la estructura de la fórmula I, cuando X^{2} es, por ejemplo, un grupo de la fórmula N(R^{3})SO_{2}, es el átomo N el que está unido al anillo fenileno y el grupo SO_{2} el que está unido a Q^{3}.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un derivado de quinazolina de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un derivado de quinazolina de la invención que es suficientemente básica, por ejemplo, una mono- o di-sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Adicionalmente, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un derivado de quinazolina de la invención que es suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una fase orgánica que proporciona un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Compuestos nuevos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, derivados de quinazolina de la fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los cuales, a no ser que se indique otra cosa, cada uno de Q^{1}, X^{1}, m, R^{1} y Q^{2} tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en esta memoria o en esta sección concernientes a compuestos particulares de la invención:
(d) Q^{1} es fenilo sustituido opcionalmente como se define anteriormente en esta memoria;
(e) Q^{1} es un resto heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que está sustituido opcionalmente como se define anteriormente en esta memoria;
(f) Q^{1} es furilo, pirrolilo, tienilo, piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,2,3-triazolilo o 1,2,4-triazolilo que está unido a partir de cualquier posición disponible con inclusión de un átomo de nitrógeno y que está sustituido opcionalmente como se define anteriormente en esta memoria;
(g) Q^{1} no lleva ningún sustituyente opcional;
(h) Q^{1} lleva 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, trifluorometoxi, trifluorometilo, ciano, nitro, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino y (2-4C)-alcanoilamino;
(i) Q^{1} lleva un sustituyente seleccionado de amino-(1-4C)alquilo, (1-4C)alquilamino-(1-4C)alquilo, di-[(1-4C)alquil]amino-(1-4C)alquilo, pirrolidin-1-il-(1-4C)alquilo, piperidino-(1-4C)alquilo, morfolino-(1-4C)alquilo, piperazin-1-il-(1-4C)-alquilo y 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(1-4C)alquilo;
(j) m es 1 y R^{1} es hidrógeno;
(k) m es 1 y R^{1} es (1-4C)alcoxi;
(l) Q^{2} es fenilo que está sustituido opcionalmente como se define anteriormente en esta memoria;
(m) Q^{2} es un grupo de la formula II
3
en donde X^{2} es un grupo de la fórmula CO, CH_{2}, CH(OH), S, SO_{2}NH o OCH_{2}, Q^{3} es fenilo o piridilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, (1-4C)alquilo y (1-4C)alcoxi, n es 1 y R^{4} es hidrógeno, halógeno,(1-4C)alquilo o (1-4C)-alcoxi;
(n) Q^{2} es un grupo de la fórmula II en donde X^{2} es un grupo de la fórmula CO, Q^{3} es fenilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, (1-4C)alquilo y (1-4C)alcoxi, n es 1 y R^{4} es hidrógeno, halógeno o (1-4C)alquilo;
(o) Q^{2} es un grupo de la fórmula II en donde X^{2} es un grupo de la fórmula OCH_{2}, Q^{3} es piridilo, n es 1 y R^{4} es hidrógeno, halógeno o (1-4C)alquilo;
con la condición de que cuando Q^{1} es fenilo opcionalmente sustituido, X^{1} no es N(R^{2})CO, N(R^{2})SO_{2}, OC(R^{2})_{2},
N(R^{2})C(R^{2})_{2}, C(R^{2})_{2}S o C(R^{2})_{2}N(R^{2}); y cuando X^{1} es un enlace directo, Q^{1} no es un resto heteroarilo unido a nitrógeno de 5 ó 9 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos de nitrógeno.
Un compuesto preferido de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I.
en donde X^{1} es un enlace directo;
Q^{1} es 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-isotiazolilo o 1,2,3-triazol-4-ilo que lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de metilo, aminometilo, 2-aminoetilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo y 2-(4-metilpiperazin-l-il)etilo;
m es 1 y R^{1} es hidrógeno o metoxi;
y Q^{2} es fenilo que lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo y metoxi,
o Q^{2} es un grupo de la fórmula II
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X^{2} es un grupo de la fórmula CO o OCH_{2}, Q^{3} es fenilo o 2-piridilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, metilo y metoxi, n es 1 y R^{4} es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o metilo;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I
en donde X^{1} es un enlace directo;
Q^{1} es 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-oxazolilo, 5-isoxazolilo o 4-imidazolilo que lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de aminometilo, morfolinometilo y 2-morfolinoetilo;
m es 1 y R^{1} es hidrógeno o metoxi;
y Q^{2} es fenilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo y metilo;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto específico especialmente preferido de la invención es el derivado de quinazolina de la fórmula I:
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(3-furil)quinazolina,
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(2-tienil)quinazolina,
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-[5-(2-morfolinoetil)-tien-2-il]quinazolina o
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(5-morfolinometiltien-3-il)quinazolina;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I.
en donde X^{1} es un enlace directo;
Q^{1} es tienilo que lleva un sustituyente seleccionado de amino-(1-4C)alquilo, (1-4C)alquilamino-(1-4C)alquilo, di-[(1-4C)alquil]amino-(1-4C)alquilo, pirrolidin-1-il-(1-4C)alquilo, piperidino-(1-4C)alquilo, morfolino-(1-4C)alquilo, piperazin-1-il-(1-4C)alquilo y 4-(1-4C)-alquilpiperazin-1-il-(1-4C)alquilo;
m es 1 y R^{1} es hidrógeno;
y Q^{2} es fenilo que lleva opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, carbamoílo, (1-4C)alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino, (2-4C)alcanoilamino, N-(1-4C)alquilcarbamoílo y N,N-di-(1-4C)-alquilcarbamoílo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de quinazolina de la formula I.
en donde X^{1} es un enlace directo;
Q^{1} es 2-tienilo que lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de metilo, aminometilo, 2-aminoetilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo y 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo;
m es 1 y R^{1} es hidrógeno o metoxi;
y Q^{2} es fenilo que lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo y metoxi;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I.
en donde X^{1} es un enlace directo;
Q^{1} es 2-tienilo que lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de aminometilo, morfolinometilo y 2-morfolinoetilo;
m es 1 y R^{1} es hidrógeno o metoxi;
y Q^{2} es fenilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo y metilo;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto específico adicional de la invención especialmente preferido es el derivado de quinazolina de la fórmula I:
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-[5-(2-morfolinoetil)tien-2-il]quinazolina;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I en donde X^{1} es un enlace directo;
Q^{1} es fenilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, amino, ciano, nitro, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-metil-piperazin-1-ilmetilo;
m es 1 y R^{1} es hidrógeno o metoxi; y
Q^{2} es fenilo que lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo y metoxi;
Q^{2} es un grupo de la fórmula II
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en donde X^{2} es un grupo de la fórmula OCH_{2}, Q^{3} es 2-piridilo, n es 1 y R^{4} es hidrógeno, fluoro, cloro o metilo;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto adicionalmente preferido de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I en donde X^{1} es un enlace directo;
Q^{1} es fenilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de amino, aminometilo, dietilaminometilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo y morfolinometilo;
m es 1 y R^{1} es hidrógeno; y
Q^{2} es fenilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro y metilo;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto específico adicional de la invención especialmente preferido es el derivado de quinazolina de la fórmula I:
4-(3-metilanilino)-6-fenilquinazolina o
6-(4-aminometilfenil)-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-quinazolina;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se puede preparar por cualquier proceso conocido que sea aplicable para la preparación de compuestos químicamente afines. Procesos adecuados incluyen, por ejemplo, los ilustrados en las Solicitudes de Patente Europea Núms. 0520722, 0566226, 0602851, 0635507 y 0635498, y en las Solicitudes de Patente Internacional WO 96/15118 y WO 96/16960. Tales procesos, cuando se utilizan para preparar un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se proporcionan como una característica adicional de la invención y se ilustran por los ejemplos representativos siguientes en los cuales, a no ser que se indique otra cosa, X^{1}, Q^{1}, m, R^{1} y Q^{2} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en esta memoria para un derivado de quinazolina de la fórmula I. Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos estándar de química orgánica. La preparación de tales materiales de partida se describe en los ejemplos no limitantes que se acompañan. Alternativamente, los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos análogos a los ilustrados que están dentro de la experiencia ordinaria de un químico orgánico.
(a) La reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la fórmula III
6
en donde Z es un grupo desplazable, con una anilina de la fórmula Q^{2}-NH_{2}.
Una base adecuada es, por ejemplo, una base amínica orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio.
Un grupo desplazable Z adecuado es, por ejemplo, un grupo halógeno, alcoxi, ariloxi o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, metanosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un alcanol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente dipolar aprótico tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-pirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 250ºC, preferiblemente en un intervalo de 40 a 80ºC.
El derivado de quinazolina de la fórmula I se puede obtener por este proceso en la forma de la base libre o, alternativamente, el mismo puede obtenerse en la forma de una sal con el ácido de la fórmula H-Z, en donde Z tiene el significado definido anteriormente en esta memoria. Cuando se desea obtener la base libre a partir de la sal, la sal puede tratarse con una base adecuada, por ejemplo, una base amínica orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.
(b) Para la preparación de aquellos compuestos de la fórmula I en donde X^{1} es un enlace directo, la reacción, convenientemente en presencia de un catalizador adecuado, de una quinazolina de la fórmula IV
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en donde Z es un grupo desplazable como se define anteriormente en esta memoria, con un reactivo orgánico de boro de la fórmula Q^{1}-B(L^{1})(L^{2}) en donde cada L^{1} y L^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, es un ligando adecuado.
Un valor adecuado para los ligandos L^{1} y L^{2} que están presentes en el átomo de boro incluyen, por ejemplo, un ligando hidroxi, (1-4C)alcoxi o (1-6C)alquilo, por ejemplo un ligando hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo. Alternativamente, los ligandos L^{1} y L^{2} pueden estar enlazados de tal modo que, junto con el átomo de boro al cual están unidos, forman un anillo. Por ejemplo, L^{1} y L^{2} pueden definir juntos un grupo oxi-(2-4C)alquilenooxi, por ejemplo un grupo oxietilenooxi u oxitrimetilenooxi tal que, junto con el átomo de boro al cual están unidos, forman un grupo éster de ácido borónico cíclico. Reactivos orgánicos de boro particularmente adecuados incluyen, por ejemplo, compuestos de las fórmulas Q^{1}-B(OH)_{2}, Q^{1}-B(OPr^{i})_{2} y
Q^{1}-B(Et)_{2}.
Un catalizador adecuado para la reacción incluye, por ejemplo, un catalizador metálico tal como un catalizador de paladio(0), paladio(II), níquel(0) o níquel(II), por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0), cloruro de paladio(II), bromuro de paladio(II), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), tetraquis(trifenilfosfina)níquel(0), cloruro de níquel(II), bromuro de níquel(II) o cloruro de bis(trifenilfosfina)níquel(II). Asimismo, puede añadirse convenientemente un iniciador de radicales libres, por ejemplo un azocompuesto tal como azo(bis-isobutironitrilo).
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 1,2-dimetoxietano, un disolvente aromático tal como benceno, tolueno o xileno, o un alcohol tal como metanol o etanol, y la reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 60 a
120ºC.
Los reactivos orgánicos de boro de la fórmula Q^{1}-B(L^{1})(L^{2}) se pueden obtener por procedimientos estándar de química orgánica que están dentro de la experiencia ordinaria de un químico orgánico, por ejemplo por la reacción de un compuesto organometálico de la fórmula Q^{1}-M, en donde M es, por ejemplo, litio o la porción haluro de magnesio de un reactivo de Grignard, con un compuesto orgánico de boro de la fórmula Z-B(L^{1})(L^{2}) en donde Z es un grupo desplazable como se define anteriormente en esta memoria. Preferiblemente, el compuesto de la fórmula Z^{1}-B(L^{1})(L^{2}) es, por ejemplo, ácido bórico o un borato de tri-(1-4C)alquilo tal como borato de tri-isopropilo.
En un procedimiento alternativo, el compuesto orgánico de boro de la fórmula Q-B(L^{1})(L^{2}) puede reemplazarse con un compuesto organometálico de la fórmula Q^{1}-M, en donde M es un átomo metálico o un grupo metálico (es decir, un átomo metálico que lleva ligandos adecuados). Valores adecuados para el átomo metálico incluyen, por ejemplo, litio y cobre. Valores adecuados para el grupo metálico incluyen, por ejemplo, grupos que contienen un átomo de estaño, silicio, circonio, aluminio, magnesio o mercurio. Ligandos adecuados dentro de un grupo metálico de este tipo incluyen, por ejemplo, grupos hidroxi, grupos (1-6C)alquilo tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo, grupos halógenos tales como grupos cloro, bromo y yodo, y grupos (1-6C)alcoxi tales como grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi. Un compuesto organometálico particular de la fórmula Q^{1}-M es, por ejemplo, un compuesto orgánico de estaño tal como un compuesto de la fórmula Q^{1}-SnBu_{3}, un compuesto orgánico de silicio tal como un compuesto de la fórmula Q^{1}-Si(Me)F_{2}, un compuesto orgánico de zirconio tal como un compuesto de la fórmula Q^{1}-ZrCl_{3}, un compuesto orgánico de aluminio tal como un compuesto de la fórmula Q^{1}-AlEt_{2}, un compuesto orgánico de magnesio tal como un compuesto de la fórmula Q^{1}-MgBr, o un compuesto orgánico de mercurio tal como un compuesto de la fórmula Q^{1}-HgBr.
(c) Para la preparación de aquellos compuestos de la fórmula I en donde X^{1} es un enlace directo, la reacción, convenientemente en presencia de un catalizador adecuado como se define anteriormente en esta memoria, de una quinazolina de la fórmula V
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en donde cada uno de L^{1} y L^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, es un ligando adecuado como se define anteriormente en esta memoria, con un compuesto de la fórmula Q^{1}-Z en donde Z es un grupo desplazable como se define anteriormente en esta memoria.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado y a una temperatura adecuada de una manera análoga a las condiciones descritas anteriormente en esta memoria en el párrafo (b)
La quinazolina de la fórmula V puede obtenerse convenientemente por procedimientos análogos a los descritos anteriormente en esta memoria para la preparación del reactivo orgánico de boro de la fórmula Q^{1}-B(L^{1})(L^{2}).
(d) Para la producción de aquellos compuestos de la fórmula I que poseen un sustituyente aminometilo, la reducción de un compuesto de la fórmula I que posee un sustituyente ciano.
La reducción puede llevarse a cabo por cualquiera de los muchos procedimientos conocidos en la técnica para tales transformaciones. Un agente reductor adecuado es, por ejemplo, un hidruro de aluminio y metal alcalino, tal como hidruro de aluminio y litio.
La reducción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado tal como dietil-éter o tetrahidrofurano y a una temperatura comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 80ºC, preferiblemente en el intervalo de 15 a 50ºC.
(e) Para la producción de aquellos compuestos de la fórmula I que poseen un sustituyente amino, la reducción de un compuesto de la fórmula I que posee un sustituyente nitro.
La reducción puede llevarse a cabo convenientemente por cualquiera de los muchos procedimientos conocidos para dicha transformación. La reducción puede llevarse a cabo por ejemplo, por la hidrogenación de una solución del nitrocompuesto en un disolvente o diluyente inerte como se define anteriormente en esta memoria en presencia de un catalizador metálico adecuado tal como paladio o platino. Un agente reductor adecuado adicional es, por ejemplo, un metal activado tal como hierro activado (producido por lavado de hierro en polvo con una solución diluida de un ácido tal como ácido clorhídrico). Así, por ejemplo, la reducción puede llevarse a cabo por calentamiento de una mezcla del nitrocompuesto y el metal activado en un disolvente o diluyente adecuado tal como una mezcla de agua y un alcohol, por ejemplo, metanol o etanol, a una temperatura comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 50 a 150ºC, convenientemente a o cerca de 70ºC.
Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la fórmula I, por ejemplo una mono- o di-sal de adición de ácido, la misma puede obtenerse, por ejemplo, por reacción de dicho compuesto con, por ejemplo, un ácido adecuado utilizando un procedimiento convencional.
Como se indica anteriormente en esta memoria, el derivado de quinazolina definido en la presente invención posee actividad anti-proliferativa tal como actividad anti-cáncer que se cree es debida a la actividad inhibidora de las tirosina-quinasas receptoras de Clase I del compuesto. Estas propiedades pueden evaluarse, por ejemplo, utilizando uno o más de los procedimientos expuestos a continuación:
(a) Un ensayo in vitro que determina la aptitud de un compuesto de ensayo para inhibir la enzima tirosina-quinasa receptora de EGF. La tirosina-quinasa receptora se obtuvo en forma parcialmente purificada a partir de células A-431 (derivadas de carcinoma de vulva humano) por los procedimientos descritos a continuación que guardan relación con los descritos por Carpenter et al., J. Biol. Chem., 1979, reducción de un compuesto de la fórmula I que posee un sustituyente ciano o en donde X^{1} es un grupo de la fórmula N(R^{2})CO o CON(R^{2}) según sea apropiado.
La reducción puede llevarse a cabo por cualquiera de los muchos procedimientos conocidos en la técnica para tales transformaciones. Un agente reductor adecuado es, por ejemplo, un hidruro de aluminio y metal alcalino tal como hidruro de aluminio y litio.
La reducción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado tal como dietil-éter o tetrahidrofurano y a una temperatura comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 80ºC, preferiblemente en el intervalo de 15 a 50ºC.
(h) Para la producción de aquellos compuestos de la fórmula I que poseen un sustituyente amino, la reducción de un compuesto de la fórmula I que posee un sustituyente nitro.
La reducción puede llevarse a cabo convenientemente por cualquiera de los muchos procedimientos conocidos para una transformación de este tipo. La reducción puede llevarse a cabo, por ejemplo, por la hidrogenación de una solución del nitrocompuesto en un disolvente o diluyente inerte como se define anteriormente en esta memoria en presencia de un catalizador metálico adecuado tal como paladio o platino. Un agente reductor adecuado adicional es, por ejemplo, un metal activado tal como hierro activado (producido por lavado de hierro en polvo con una solución diluida de un ácido tal como un ácido clorhídrico). Así, por ejemplo, la reducción puede llevarse a cabo por calentamiento de una mezcla del nitrocompuesto y el metal activado en un disolvente o diluyente adecuado tal como una mezcla de agua y un alcohol, por ejemplo, metanol o etanol, a una temperatura comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 50 a 150ºC, convenientemente a o cerca de 70ºC.
(i) Para la producción de aquellos compuestos de la fórmula I en donde X^{1} es un grupo de la fórmula NHCH(R^{2}), la aminación reductora de un cetocompuesto de la fórmula R^{2}-CO-Q^{1} con una amina de la fórmula VIII
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Puede emplearse cualquier agente reductor conocido en la técnica para promover una reacción de aminación reductora. Una agente reductor adecuado es, por ejemplo, un agente reductor de tipo hidruro, por ejemplo, un hidruro de aluminio y metal alcalino tal como hidruro de aluminio y litio o, preferiblemente, un borohidruro de metal alcalino tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, trietilborohidruro de sodio, trimetoxiborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano y dietil-éter para los agentes reductores más potentes tales como hidruro de aluminio y litio, y, por ejemplo, cloruro de metileno o un disolvente prótico tal como metanol o etanol para los agentes reductores menos potentes tales como triacetoxiborohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. La reacción se realiza a una temperatura comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 80ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente.
(j) Para la producción de aquellos compuestos de la fórmula I en donde X^{1} es un grupo de la fórmula O, S o N(R^{2}), el acoplamiento, convenientemente en presencia de una base adecuada como se define anteriormente en esta memoria, de un fenol, tiofenol o anilina apropiado(a) con un compuesto de la fórmula Z-Q^{1} en donde Z es un grupo desplazable como se define anteriormente en esta memoria.
Convenientemente, la reacción puede realizarse en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo un catalizador metálico al como un catalizador de paladio(0) o cobre(I), por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0), cloruro cuproso o bromuro cuproso.
La reacción de acoplamiento se realiza convenientemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado como se define anteriormente en esta memoria, preferiblemente en N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirro-
lidin-2-ona, dimetilsulfóxido o acetona, y a una temperatura comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 150ºC, convenientemente a o cerca de 100ºC.
Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la fórmula I, por ejemplo una mono- o di-sal de adición de ácido, la misma puede obtenerse, por ejemplo, por reacción de dicho compuesto con, por ejemplo, un ácido adecuado utilizando un procedimiento convencional.
Como se ha indicado anteriormente en esta memoria, el derivado de quinazolina definido en la presente invención posee actividad anti-proliferativa tal como actividad anti-cáncer que se cree es debida a la actividad inhibidora de las tirosina-quinasas receptoras de Clase I del compuesto. Estas propiedades pueden evaluarse, por ejemplo, utilizando uno o más de los procedimientos expuestos a continuación:
(a) Un ensayo in vitro que determina la aptitud de un compuesto de ensayo para inhibir la enzima tirosina-quinasa receptora de EGF. La tirosina-quinasa receptora se obtuvo en forma parcialmente purificada a partir de células A-431 (derivadas de carcinoma de vulva humano) por los procedimientos descritos a continuación que guardan relación con los descritos por Carpenter et al., J. Biol. Chem., 1979, 254, 4884, Cohen et al., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1523 y por Braun et al., J. Biol. Chem., 1984, 259, 2051.
Se cultivaron células A-431 hasta confluencia utilizando medio de Eagle modificado de Dulbecco, (DMEM) que contenía 5% de suero de ternero fetal (FCS). Las células obtenidas se homogeneizaron en un tampón hipotónico borato/EDTA a pH 10,1. El homogeneizado se centrifugó a 400 g durante 10 minutos a 0-4ºC. El sobrenadante se centrifugó a 25.000 g durante 30 minutos a 0-4ºC. El material reducido a un sedimento se suspendió en tampón Hepes 30 mM a pH 7,4 que contenía 5% de glicerol, benzamidina 4 mM y 1% de Triton X-100, se agitó durante 1 hora a 0-4ºC, y se centrifugó de nuevo a 100.000 g durante 1 hora a 0-4ºC. El sobrenadante, que contenía tirosina-quinasa receptora solubilizada, se guardó en nitrógeno líquido.
Para propósitos de ensayo, 40 \mul de la solución de enzima así obtenida se añadieron a una mezcla de 400 \mul de una mezcla de tampón Hepes 150 mM a pH 7,4, ortovanadato de sodio 500 mM, 0,1% de Triton X-100, 10% de glicerol, 200 \mul de agua, 80 \mul de DTT 25 mM y 80 \mul de una mezcla de cloruro de manganeso 12,5 mM, cloruro de magnesio 125 mM y agua destilada. Se obtuvo así la solución enzimática de ensayo.
Cada compuesto de ensayo se disolvió en dimetilsulfóxido (DMSO) para dar una solución 50 mM que se diluyó con tampón Hepes 40 mM que contenía 0,1% de Triton X-100, 10% de glicerol y 10% de DMSO para dar una solución 500 \muM. Se mezclaron volúmenes iguales de esta solución y una solución de factor de crecimiento epidérmico (EGF); 20 \mug/ml).
Se diluyó [\gamma-^{32}P]ATP (3000 Ci/mM, 250 \muCi) a un volumen de 2 ml por la adición de una solución de ATP (100 \muM) en agua destilada. Se añadió un volumen igual de una solución de 4 mg/ml del péptido Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly en una mezcla de tampón Hepes 40 mM a pH 7,4, 0,1% de Triton X-100 y 10% de glicerol.
Se añadió la solución de mezcla compuesto de ensayo/EGF (5 \mul) a la solución de la enzima de ensayo (10 \mul) y la mezcla se incubó a 0-4ºC durante 30 minutos. Se añadió la mezcla ATP/péptido (10 \mul) y se incubó la mezcla a 25ºC durante 10 minutos. La reacción de fosforilación se terminó por la adición de ácido tricloroacético al 5% (40 \mul) y seroalbúmina bovina (BSA; 1 mg/ml, 5 \mul). La mezcla se dejó en reposo a 4ºC durante 30 minutos y se centrifugó luego. Se puso una parte alícuota (40 \mul) del sobrenadante sobre una tira de papel de fosfocelulosa Whatman p 81. La tira se lavó en ácido fosfórico 75 mM (4 x 10 ml) y se secó con papel secante. La radiactividad presente en el papel de filtro se midió utilizando un contador de centelleo de líquidos (Secuencia A). La secuencia de reacción se repitió en ausencia del EGF (Secuencia B) y de nuevo en ausencia del compuesto de ensayo (Secuencia C).
La inhibición de la tirosina-quinasa receptora se calculó como sigue:
% Inhibición = \frac{100 - (A-B)}{C-B} x 100
La magnitud de la inhibición se determinó luego para una gama de concentraciones del compuesto de ensayo a fin de obtener un valor CI_{50}.
(b) Un ensayo in vitro que determina la aptitud de un compuesto de ensayo para inhibir el crecimiento estimulado por EGF de la línea de células de cáncer naso-faríngeo humano KB.
Se sembraron en pocillos células KB a una densidad de 1 x 10^{4} - 1,5 x 10^{4} células por pocillo y se dejaron proliferar durante 24 horas en DMEM complementado con 5% de FCS (despojado de materias volátiles con carbón vegetal). Se determinó el crecimiento celular después de incubación durante 3 días por el grado de metabolismo del tinte MTT-tetrazolio para proporcionar un color azulado. Se determinó luego el crecimiento celular en presencia de EGF (10 ng/ml) o en presencia de EGF (10 ng/ml) y un compuesto de ensayo para una gama de concentraciones. Pudo calcularse entonces un valor CI_{50}.
(c) Un ensayo in vivo en un grupo de ratas macho que determina la aptitud de un compuesto de ensayo (administrado usualmente por vía oral como una suspensión preparada en molino de bolas en polisorbato al 0,5%) para inhibir la estimulación del crecimiento de los hepatocitos del hígado causado por la administración del factor de crecimiento TGF\alpha (400 \mug/kg por vía subcutánea, usualmente dosificado dos veces, 3 y 7 horas respectivamente después de la administración del compuesto del ensayo).
En un grupo de ratas de control, la administración de TGF\alpha causa por término medio una estimulación al quíntuplo del crecimiento de los hepatocitos del hígado.
El crecimiento celular en los animales de control y de ensayo se determina como sigue:
En la mañana del día siguiente a la dosificación del compuesto de ensayo (o polisorbato al 0,5% en el grupo de control), se dosifican los animales con bromodesoxiuridina (BrdU; 100 mg/kg por vía intraperitoneal). Se sacrifican los animales cuatro horas después y se extirpan los hígados. Se cortan rodajas de cada hígado y se determina la absorción de BrdU por una técnica inmunohistoquímica convencional similar a la descrita en las páginas 267 y 268 de un artículo publicado por Goldsworthy et al en Chemically Induced Cell Proliferation: Implications for Risk Assessment, Wiley-Liss Inc., 1991, páginas 253-284. Se llevaron a cabo ensayos ulteriores utilizando una gama de dosis de los compuestos de ensayo para permitir el cálculo de un valor DE_{50} aproximado para la inhibición de la proliferación de los hepatocitos del hígado tal como se determina por inhibición de la absorción de BrdU.
(d) Un ensayo in vivo en un grupo de ratones atímicos lampiños (variedad ONU:Alpk) que determina la aptitud de un compuesto de ensayo (administrado usualmente por vía oral como una suspensión preparada en molino de bolas en polisorbato al 0,5%) para inhibir el crecimiento de xenoinjertos de la línea de células de carcinoma epidermoide de vulva humano A-431.
Se mantuvieron células A-431 en cultivo en DMEM complementado con 5% de FCS y glutamina 2 mM. Las células recién cultivadas se recogieron por tripsinización y se inyectaron por vía subcutánea (10 millones de células/0,1 ml/ratón) en ambos flancos de cierto número de ratones lampiños donantes. Cuando estuvo disponible material tumoral suficiente (después de aproximadamente 9 a 14 días) se trasplantaron fragmentos de tejido tumoral a los flancos de ratones lampiños receptores (día de ensayo 0). Generalmente, el séptimo día después del trasplante (día de ensayo 7) se seleccionaron grupos de 7 a 10 ratones con tumores de tamaño similar y se comenzó la dosificación del compuesto de ensayo. Se continuó la dosificación del compuesto de ensayo una sola vez al día durante un total de 13 días (días de ensayo 7 a 19 inclusive). En algunos estudios, se continuó la dosificación del compuesto de ensayo más allá del día de ensayo 19, por ejemplo hasta el día de ensayo 26. En cada caso, se sacrificaron los animales al día siguiente y se calculó el volumen final del tumor a partir de medidas de la longitud y anchura de los tumores. Los resultados se calcularon como un porcentaje de inhibición del volumen del tumor con relación a controles sin tratar.
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la fórmula I varían con el cambio estructural como sería de esperar, en general la actividad poseída por los compuestos de la fórmula I puede demostrarse a las concentraciones o dosis siguientes en uno o más de los ensayos (a), (b), (c) y (d) anteriores:
Ensayo (a): - CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,01-1 \muM;
Ensayo (b): - CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,1-10 \muM;
Ensayo (c): - DE_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 1-100 mg/kg;
Ensayo (d): - 20 a 70% de inhibición del volumen del tumor por una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 50 a 400 mg/kg.
Así, a modo de ejemplo, el compuesto 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-[5-(2-morfolinoetil)tien-2-il]-quinazol-ina tiene un valor CI_{50} de 0,04 \muM en el ensayo (a), un valor CI_{50} de 0,19 \muM en el ensayo (b) y causa 64% de inhibición en el ensayo (d) a una dosificación de 50 mg/kg/día.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se define anteriormente en esta memoria en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición puede encontrarse en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como una tableta o cápsula, para inyección parenteral (con inclusión de la administración intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o de infusión) como una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica como un ungüento o crema, o para administración rectal como un supositorio.
En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de manera convencional utilizando excipientes convencionales.
El derivado de quinazolina se administrará normalmente a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria comprendida dentro del intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de superficie corporal del animal, es decir, aproximadamente 0,1-100 mg/kg, y esto proporciona normalmente una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria tal como una tableta o cápsula contendrá usualmente, por ejemplo, 1-250 mg de ingrediente activo. Preferiblemente se emplea una dosis diaria comprendida en el intervalo de 1-100 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado, la ruta de administración particular, y la gravedad de la enfermedad que se esté tratando. De acuerdo con ello, la dosificación óptima puede ser determinada por el especialista que esté tratando a cualquier paciente particular.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I como se define anteriormente en esta memoria para uso de un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.
Se ha encontrado ahora que los compuestos de la presente invención poseen propiedades anti-proliferativas que se cree son debidas a su actividad inhibidora de las tirosina-quinasas receptoras de Clase I (tipo EGF). De acuerdo con ello, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas mediadas sólo o en parte por enzimas tirosina-quinasa receptoras de Clase I, es decir que los compuestos pueden utilizarse para producir un efecto inhibidor de las tirosina-quinasas receptoras de Clase I en un animal de sangre caliente que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento. Así pues, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar la proliferación de células malignas caracterizado por inhibición de las enzimas tirosina-quinasa receptoras de Clase I, es decir que los compuestos pueden utilizarse para producir un efecto anti-proliferativo mediado exclusivamente o en parte por la inhibición de las tirosina-quinasa receptoras de Clase I. De acuerdo con ello, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento del cáncer por proporcionar un efecto anti-proliferativo, particularmente en el tratamiento de cánceres sensibles a las tirosina-quinasas receptoras de Clase I tales como cánceres de mama, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, vejiga, páncreas y ovario. Se espera también que Los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de otras enfermedades de proliferación celular tales como psoriasis, hipertrofia prostática benigna, ateroesclerosis y restenosis.
Así pues, de acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se define anteriormente en esta memoria en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que se encuentra en la necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina como se ha definido inmediatamente arriba.
Como se ha expuesto anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad de proliferación celular particular variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado, la ruta de administración y la gravedad de la enfermedad que se esté tratando. Se contempla una dosis unitaria comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50 mg/kg.
El tratamiento anti-proliferativo definido anteriormente en esta memoria puede aplicarse como terapia exclusiva o puede implicar, además del derivado de quinazolina de la invención, radioterapia convencional o una o más sustancias anti-tumorales de otro tipo, por ejemplo sustancias anti-tumorales citotóxicas o citostáticas, por ejemplo las seleccionadas de, por ejemplo, inhibidores de la mitosis, por ejemplo vinblastina, vindesina y vinorelbina; agentes alquilantes, por ejemplo cis-platino, carboplatino y ciclofosfamida; antimetabolitos, por ejemplo 5-fluorouracilo, tegafur, metotrexato, citosina-arabinosido e hidroxiurea o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la Solicitud de Patente Europea No. 239362 tales como ácido N-{5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil}-L-glutámico; antibióticos deintercalación, por ejemplo adriamicina, mitomicina y bleomicina; enzimas, por ejemploasparaginasa; inhibidores de las topoisomerasas, por ejemplo etoposido y camtotecina; modificadores de la respuesta biológica, por ejemplo interferón; y anti-hormonas, por ejemplo antiestrógenos tales como tamoxifeno, por ejemplo antiandrógenos tales como 4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida o, por ejemplo, antagonistas de la LHRH o agonistas de la LHRH tales como goserelina, leuprorelina o buserelina e inhibidores de la síntesis de hormonas, por ejemplo inhibidores de las aromatasas tales como los descritos en la Solicitud de Patente Europea No. 0296749, por ejemplo 2,2'-[5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-fenileno]bis(2-metilpropionitrilo), y, por ejemplo, inhibidores de las 5\alpha-reductasas tales como 17\beta-(N-terc-butilcarbamoil)-4-aza-5\alpha-androst-1-en-3-ona. Dicho tratamiento conjunto puede realizarse por la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado de quinazolina de la fórmula I como se define anteriormente en esta memoria y una sustancia anti-tumoral adicional como se define anteriormente en esta memoria para el tratamiento conjunto del cáncer.
Como se ha expuesto anteriormente, el derivado de quinazolina definido en la presente invención es un agente anti-cáncer eficaz, propiedad que se cree es debida a sus propiedades inhibidoras de las tirosina-quinasas receptoras de Clase I (tipo EGF). Se espera que dicho derivado de quinazolina de la invención posea una amplia gama de propiedades anti-cáncer dado que las tirosina-quinasas receptoras de Clase I se han visto implicadas en muchos cánceres humanos comunes tales como leucemia y cáncer de mama, pulmón, colon, rectal, de estómago, de próstata, de vejiga, de páncreas y de ovario. Así pues, se espera que un derivado de quinazolina de la invención posea actividad anti-cáncer contra estos cánceres. Adicionalmente, se espera que un derivado de quinazolina de la presente invención poseerá actividad contra una gama de leucemias, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas en tejidos tales como el hígado, el riñón, la próstata y el páncreas.
Adicionalmente, se espera que un derivado de quinazolina de la presente invención poseerá actividad contra otras enfermedades de proliferación celular tales como psoriasis, hipertrofia prostática benigna, arterosclerosis y estenosis.
Se espera también que un derivado de quinazolina de la invención será útil en el tratamiento de trastornos adicionales de crecimiento celular en los cuales está involucrada la señalización celular aberrante por enzimas tirosina-quinasas receptoras, incluyendo enzimas tirosina-quinasas receptoras no identificadas hasta ahora. Dichos trastornos incluyen, por ejemplo, inflamación, angiogénesis, restenosis vascular, trastornos inmunológicos, pancreatitis, enfermedad renal y maduración e implantación de blastocitos.
La invención se ilustrará a continuación en los ejemplos no limitantes siguientes en los cuales, a no ser que se indique otra cosa:
(i) las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación rotativa a vacío y los procedimientos de acabado se llevaron a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales tales como agentes de secado por filtración;
(ii) las operaciones se llevaron a cabo a la temperatura ambiente, es decir en el intervalo 18-25ºC y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón;
(iii) la cromatografía en columna (por el procedimiento súbito) y la cromatografía líquida a media presión (MPLC) se realizaron sobre sílice Merck Kieselgel (Art. 9385) o sílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) obtenidas de E. Merck, Darmstadt, Alemania;
(iv) los rendimientos se dan únicamente para ilustración y no son necesariamente el máximo alcanzable;
(v) los puntos de fusión se determinaron utilizando un aparato automático de punto de fusión Mettler SP62, un aparato con baño de aceite o un aparato de placa caliente Koffler;
(vi) las estructuras de los productos finales de la fórmula I se confirmaron por resonancia magnética nuclear (NMR) (generalmente del protón) y técnicas espectrales de masas; los valores de desplazamiento químico en la resonancia magnética del protón se midieron en la escala delta y las multiplicidades de los picos se indican como sigue: s, singulete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; a no ser que se indique otra cosa, los productos finales de la fórmula I se disolvieron en CD_{3}SOCD_{3} para determinación de los valores NMR;
(vii) por regla general, los productos intermedios no se caracterizaron completamente, y la pureza se evaluó por cromatografía en capa delgada (TLC), análisis infrarrojo (IR) o análisis NMR;
(viii) se han utilizado las abreviaturas siguientes:
DMF N,N-dimetilformamida;
DMA N,N-dimetilacetamida;
NMP N-metilpirrolidin-2-ona;
THF tetrahidrofurano;
DME 1,2-dimetoxietano.
Únicamente algunos de los compuestos descritos en los ejemplos que se acompañan están abarcados dentro del alcance de las reivindicaciones de compuesto. Los ejemplos relevantes de éstos son los Ejemplos 1 a 12, 38 y 39. Los otros compuestos descritos en los ejemplos que se acompañan no están abarcados dentro del alcance de ninguna de las reivindicaciones de compuesto, pero se retienen en lo sucesivo en esta memoria como "ejemplos de referencia". Los ejemplos relevantes de estos "ejemplos de referencia" son los Ejemplos 13 a 37.
Ejemplo 1
Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,04 g) a una mezcla agitada de sal hidrocloruro de 6-bromo-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina (0,25 g), una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1,5 ml), 4-cianofenilboronato de diisopropilo y DME (10 ml). La mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadieron sucesivamente una solución acuosa de hidróxido de sodio (5 M, 2 ml) y agua, y el precipitado resultante se aisló por filtración, se secó y se purificó por cromatografía en columna utilizando una mezcla 10:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-5-(4-cianofenil)quinazolina (0,05 g, 18%), p.f. > 250ºC.
Espectro NMR: 7,5 (t, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,0-8,15 (m, 4H), 8,2 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,9 (d, 1H), 10,0 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 66,1; H, 3,3; N, 14,3;
C_{21}H_{12}ClFN_{4} 0,35 H_{2}O requiere C, 66,2; H, 3,4; N, 14,7%.
La sal hidrocloruro de 6-bromo-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina utilizada como material de partida se obtuvo como sigue:
Una mezcla de ácido 5-bromoantranílico (15,2 g) y formamida (20 ml) se calentó a 140ºC durante 2 horas y luego a 190ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió metanol (20 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 minutos. Se añadió agua (150 ml) y la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente. El precipitado se lavó con agua y se secó. Se obtuvo así 6-bromo-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona (14,1 g).
Una mezcla de una porción (2,85 g) del material así obtenido, cloruro de tionilo (30 ml) y DMF (4 gotas) se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se evaporó para dar 6-bromo-4-cloroquinazolina que se utilizó sin purificación ulterior.
Una mezcla del material así obtenido, 3-cloro-4-fluoroanilina (1,85 g) e isopropanol (30 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente y el sólido se aisló, se lavó sucesivamente con isopropanol y dietil-éter y se secó. Se obtuvo así la sal hidrocloruro de 6-bromo-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina (2,65 g).
Espectro NMR: 7,53 (t, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,3 (d, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 43,2; H, 2,4; N, 10,6;
C_{14}H_{8}BrClFN_{3} 1 HCl requiere C, 43,2; H, 2,3; N, 10,8%.
El 4-cianofenilboronato de di-isopropilo utilizado como material de partida se obtuvo como sigue:
Se añadió gota a gota n-butil-litio (1,6 M en hexano, 1 ml) a una mezcla agitada de 4-bromobenzonitrilo (0,254 g), borato de tri-isopropilo (0,4 ml) y THF (10 ml) que se había enfriado a -78ºC. La mezcla resultante se agitó y se dejó calentar a la temperatura ambiente. Se evaporó la mezcla para dar el material de partida requerido que se utilizó sin purificación ulterior.
Ejemplo 2
Se añadieron sucesivamente tetraquis(trifenil-fosfina)paladio(0) (0,019 g) y una solución de ácido fenilborónico (0,083 g) en etanol (1 ml) a una mezcla agitada de sal hidrocloruro de 6-bromo-4-(3-metilanilino)quinazolina (Solicitud de Patente Europea No. 0520722, Ejemplo 9 de la misma, 0,245 g), una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (0,4 ml) y tolueno (1,2 ml). La mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 6 horas. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente y se repartió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando una mezcla 4:1 de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo así 4-(3-metilanilino)-6-fenilquinazolina (0,159 g), p.f. 207-209ºC.
Espectro NMR: 2,3 (s, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,4-7,9 (m, 8H), 8,2 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,85 (m, 1H), 9,8 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 78,8; H, 5,5; N, 12,7;
C_{21}H_{17}N_{3} 0,5 H_{2}O requiere C, 78,7; H, 5,6; N, 13,1%.
Ejemplo 3
Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (1M en dietil-éter, 20 ml) a una mezcla agitada de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(4-cianofenil)quinazolina (0,706 g), dietil-éter (25 ml) y THF (25 ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadieron sucesivamente agua (2 ml), solución acuosa 5M de hidróxido de sodio (2 ml) y agua (6 ml) y se dejó calentar la mezcla a la temperatura ambiente. Se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando una mezcla 10:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así 6-(4-aminometilfenil)-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina (0,409 g).
Espectro NMR: 4,0 (s, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,8-8,0 (m, 4H), 8,2 (m, 2H), 8,6 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 10,1 (s ancho, 1H).
Ejemplo 4
Se añadieron sucesivamente tetraquis(trifenil-fosfina)paladio(0) (0,05 g) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5 ml) a una mezcla agitada de sal hidrocloruro de 6-bromo-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina (0,35 g), ácido 3-furilborónico (J. Het. Chem., 1975, 195; 0,208 g) y DME (15 ml). La mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando inicialmente cloruro de metileno y luego mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(3-furil)quinazolina.
Espectro NMR: 7,16 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,16 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,88 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 62,8; H, 3,4; N, 10,8;
C_{18}H_{11}ClFN_{3}O 0,25 H_{2}O requiere C, 62,8; H, 3,3; N, 12,2%.
Ejemplo 5
Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,05 g) a una mezcla agitada de sal hidrocloruro de 6-bromo-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina (0,613 g), una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml), 2-furilboronato de diisopropilo y DME (20 ml). La mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadieron sucesivamente una solución acuosa de hidróxido de sodio (5M, 10 ml) y agua. El precipitado resultante se aisló, se lavó con una pequeña cantidad de cloruro de metileno y se secó. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(2-furil)quinazolina (0,54 g), p.f. 232-234ºC.
Espectro NMR: 6,7 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 3H), 8,2 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 10,0 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 57,8; H, 3,6; N, 10,9;
C_{18}H_{11}ClFN_{3}O 1,9 H_{2}O requiere C, 57,8; H, 4,0; N, 11,2%.
El 2-furilboronato de di-isopropilo utilizado como material de partida se obtuvo como sigue:
Se añadió gota a gota n-butil-litio (1,6 M en hexano, 2,75 ml) a una solución agitada de furano (0,25 g) en THF (10 ml) que se había enfriado a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota borato de tri-isopropilo (1 ml). La mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se evaporó la mezcla para dar el material de partida requerido que se utilizó sin purificación ulterior.
Ejemplo 6
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5, excepto que la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, se hizo reaccionar sal hidrocloruro de 6-bromo-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina con 2-tienilboronato de di-isopropilo para dar 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(2-tienil)quinazolina con rendimiento de 36%, p.f. 205-208ºC.
Espectro NMR: 7,2 (m, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 8,15 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 10,0 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 58,6; H, 3,1; N, 11,3;
C_{18}H_{11}ClFN_{3}S 0,75 H_{2}O requiere C, 58,5; H, 3,4; N, 11,4%.
El 2-tienilboronato de di-isopropilo utilizado como material de partida se obtuvo como sigue:
Se añadió gota a gota n-butil-litio (1,6 M en hexano, 2 ml) a una solución agitada de 2-bromotiofeno (0,515 g) en THF (6 ml) que se había enfriado a -78ºC. Se añadió gota a gota borato de tri-isopropilo (0,75 ml) y la mezcla resultante se agitó y se dejó calentar a la temperatura ambiente. La mezcla se evaporó para dar el material de partida requerido que se utilizó sin purificación ulterior.
Ejemplo 7
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5, excepto que la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, se hizo reaccionar sal hidrocloruro de 6-bromo-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina con 3-tienilboronato de di-isopropilo para dar 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(3-tienil)quinazolina con 51% de rendimiento, p.f. 195-197ºC.
Espectro NMR: 7,5 (t, 1H), 7,7-7,9 (m, 4H), 8,05 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 9,9 (s, ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 57,8; H, 3,3; N, 10,6;
C_{18}H_{11}ClFN_{3}S 1,15 H_{2}O requiere C, 57,4; H, 3,6; N, 11,2%.
El 3-tienilboronato de di-isopropilo utilizado como material de partida se obtuvo por la reacción de 3-bromotiofeno y borato de tri-isopropilo utilizando un procedimiento análogo al descrito en la parte del Ejemplo 6 que concierne a la preparación de los materiales de partida.
Ejemplo 8
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5, excepto que la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, se hizo reaccionar sal hidrocloruro de 6-bromo-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina con 5-(2-morfolinoetil)tien-2-ilboronato de di-isopropilo. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se repartió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se trituró bajo una mezcla de hexano y acetato de etilo para dar 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-[5-(2-morfolinoetil)tien-2-il]quinazolina con 27% de rendimiento.
Espectro NMR: 2,6-2,7 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,65 (t, 4H), 7,0 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,95 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 59,0; H, 4,9; N, 11,3;
C_{24}H_{22}ClFN_{4}OS 1 H_{2}O requiere C, 59,2; H, 5,0; N, 11,5%.
El 5-(2-morfolinoetil)tien-2-ilboronato de di-isopropilo utilizado como material de partida se obtuvo como sigue:
Se añadió lentamente cloruro de 2-(2-tienil)acetilo (16 g) a una mezcla agitada de morfolina (17,5 ml) y cloruro de metileno (150 ml). Se añadió una porción adicional (5 ml) de morfolina y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 2M, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La fase orgánica se secó y se evaporó. El residuo se trituró bajo una mezcla de hexano y dietil-éter para dar N-[2-(2-tienil)acetil]morfolina (20,9 g).
Se añadió lentamente hidruro de aluminio y litio (1M en dietil-éter, 28,3 ml) a una solución agitada de N-[2-(2-tienil)acetil]morfolina (3 g) en THF (100 ml). La mezcla resultante se calentó a 45ºC durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución acuosa 2M de ácido clorhídrico para destruir el exceso de agente reductor y la mezcla se repartió entre cloruro de metileno y una solución acuosa 2M de hidróxido de sodio. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 2-(2-morfolinoetil)-tiofeno (1,7 g).
Una porción (1,22 g) del material así obtenido se disolvió en THF (75 ml) y la solución se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota n-butil-litio (1,6 M en hexano, 3,86 ml) y la mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos. Se añadió una solución de borato de tri-isopropilo (1,16 ml) en THF (25 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar luego a la temperatura ambiente. Se evaporó la mezcla para dar 5-(2-morfolinoetil)tien-2-ilboronato de di-isopropilo que se utilizó sin purificación ulterior.
Ejemplo 9
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5, excepto que la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, se hizo reaccionar sal hidrocloruro de 6-bromo-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina con 5-morfolinometiltien-3-ilboronato de di-isopropilo. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se repartió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando una mezcla de 25:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El producto resultante se recristalizó en acetato de etilo. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(5-morfolinometiltien-3-il)quinazolina con 30% de rendimiento.
Espectro NMR: 2,5 (t, 4H), 3,6 (t, 4H), 3,75 (s, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,22 (m, 2H), 8,6 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,9 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 58,5; H, 4,8; N, 11,7;
C_{23}H_{20}ClFN_{4}OS 1 H_{2}O requiere C, 58,4; H, 4,7; N, 11,8%.
El 5-morfolinometiltien-3-ilboronato de di-isopropilo utilizado como material de partida se obtuvo como si-
gue:
Se añadió poco a poco cianoborohidruro de sodio (2 g) a una mezcla agitada de 4-bromo-2-tiofenocarbaldehído (4,78 g), morfolina (2,1 g), ácido acético glacial (1,8 g) y etanol (125 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se vertió la mezcla en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con salmuera y se evaporó. El aceite resultante se repartió entre una solución acuosa diluida (10%) de ácido clorhídrico y cloruro de metileno. La fase acuosa se basificó por adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 4-bromo-2-morfolinometiltiofeno (3,2 g).
Espectro NMR: 2,4 (t, 4H), 3,55 (t, 4H), 3,65 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,5 (d, 1H).
Una porción (1,22 g) del material así obtenido se disolvió en THF (100 ml) y la solución se enfrió a -78ºC. Se añadieron sucesivamente borato de tri-isopropilo (0,963 g) y n-butil-litio (1,6 M en hexano, 2,91 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos y se dejó calentar luego a la temperatura ambiente. Se evaporó la mezcla para dar 5-morfolinometiltien-3-ilboronato de di-isopropilo, que se utilizó sin purificación ulterior.
Ejemplo 10
Una mezcla de 6-(2-cloroacetil)-4-(3-cloro-4-fluoro-anilino)quinazolina (0,5 g) y formamida (2 ml) se agitó y se calentó a 140ºC durante 2 horas. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente y se añadió agua. El precipitado se aisló y se purificó por cromatografía en columna sobre una columna de sílice C18 de fase inversa utilizando mezclas decrecientemente polares de agua y metanol (que contenía 0,2% de ácido trifluoroacético) como eluyente. Se obtuvieron así sucesivamente:
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(4-imidazolil)quinazolina (0,135 g);
Espectro NMR: 7,54 (t, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,01 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 42,9; H, 2,5; N, 11,4%;
C_{17}H_{11}ClFN_{5} 1,4 H_{2}O 2 CF_{3}CO_{2}H requiere C, 42,5; H, 2,7; N, 11,8%; y 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(4-oxazolil)quinazolina (0,056 g);
Espectro NMR: 7,53 (t, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,1 (d, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 47,0; H, 2,3; N, 11,2%;
C_{17}H_{11}ClFN_{4}O 1,5 CF_{3}CO_{2}H requiere C, 46,9; H, 2,3; N, 10,9%.
La 6-(2-cloroacetil)-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-quinazolina utilizada como material de partida se obtuvo como sigue:
Se añadió trifenilfosfina (0,063 g) a una mezcla agitada de sal hidrocloruro de 6-bromo-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina (2,34 g), trietilamina (3,4 ml), (trimetilsilil)acetileno (1,33 ml), cloruro de paladio(II) (0,021 g), yoduro cuproso (0,045 g) y DMF (15 ml). Se agitó la mezcla y se calentó a 90ºC durante 2 horas. Se evaporó la mezcla y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(2-trimetilsililetinil)quinazolina (2,2 g).
Una mezcla de una porción (2 g) del material así obtenido, carbonato de potasio (0,25 g) y metanol (100 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se acidificó la mezcla a pH 5 por adición de ácido acético glacial. Se evaporó la mezcla resultante y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-etinilquinazolina (1,68 g), p.f. 224-226ºC.
Espectro NMR: 4,42 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,8-7,93 (m, 2H), 8,23 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,8 (s ancho, 1H).
Una mezcla de una porción (1,2 g) del material así obtenido, trifluoroacetato mercúrico (0,1 g) agua (1 ml) y ácido trifluoroacético (15 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas. Se evaporó la mezcla y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El material así obtenido se trituró bajo cloruro de metileno. Se obtuvo así 6-acetil-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina (0,37 g), p.f. 211-213ºC.
Espectro NMR: 2,75 (s, 3H), 7,47 (t, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,19 (d, 1H).
Se hizo pasar cloro gaseoso a través de una mezcla agitada de 6-acetil-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-quinazolina (0,11 g), cloruro de metileno (40 ml) y etanol (60 ml) y la mezcla se enfrió a una temperatura comprendida en el intervalo de 20 a 25ºC. Después de 10 minutos, se interrumpió el suministro de cloro y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó la mezcla para dar 6-(2-cloroacetil)-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina (0,114 g) que se utilizó sin purificación ulterior.
Ejemplo 11
Una mezcla de 6-bromo-4-(3-cloro-fluoroanilino)-quinazolina (0,5 g), 2-piridil-tri-n-butilestaño (J. Het. Chem., 1990, 2165; 0,8 g), tetraquis(trifenil-fosfina)paladio(0) (0,05 g) y THF (20 ml) se agitó y se calentó a 60ºC durante 4 días. Se evaporó la mezcla y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando inicialmente cloruro de metileno y luego mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(2-piridil)quinazolina (0,11 g).
Espectro NMR: 7,45 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,75 (m, 1H), 9,19 (d, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 61,5; H, 3,6; N, 14,9;
C_{19}H_{12}ClFN_{4} 1,1 H_{2}O requiere C, 61,6; H, 3,8; N, 15,1%.
Ejemplo 12
Se añadió dietil-3-piridilborano (0,176 g) a una mezcla de 6-bromo-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina (0,53 g), hidróxido de potasio en polvo (0,202 g), bromuro de tetra-n-butilamonio (0,042 g), tetraquis(trifenil-fosfina)paladio(0) (0,069 g) y THF (10 ml). La mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 16 horas. Se evaporó la mezcla y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando inicialmente cloruro de metileno y luego mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(3-piridil)quinazolina (0,125 g).
Espectro NMR: 7,5 (t, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,68 (m, 2H), 8,91 (d, 1H), 9,16 (d, 1H), 10,02 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 64,3; H, 3,3; N, 15,6;
C_{19}H_{12}ClFN_{4} 0,25 H_{2}O requiere C, 64,2; H, 3,5; N, 15,8%.
Ejemplo 13
Una mezcla de 6-amino-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-quinazolina (0,576 g), sal hidrocloruro de 4-cloroquinazolina (0,83 g) e isopropanol (10 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción caliente se filtró y el filtrado se dejó enfriar a la temperatura ambiente. El sólido resultante se aisló, se lavó con isopropanol y con dietil-éter y se secó. Se obtuvo así la sal dihidrocloruro de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(4-quinazolina) (0,86 g).
Espectro NMR: 7,54 (t, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,92 (t, 1H), 8,0-8,2 (m, 4H), 8,38 (m, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 9,28 (d, 1H), 11,75 (s ancho, 1H), 12,26 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 53,4; H, 3,4; N, 16,9;
C_{22}H_{14}ClFN_{6} 2 HCl 0,33 H_{2}O requiere C, 53,2; H, 3,4; N, 16,9%.
La 6-amino-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina utilizada como material de partida se obtuvo como sigue:
Se añadió 3-cloro-4-fluoroanilina (3,6 g) a una mezcla agitada de 4-cloro-6-nitroquinazolina (Solicitud de Patente Europea No. 0566226, Ejemplo 8 de la misma; 5 g); THF (10 ml) y DMF (10 ml). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas. Se aisló el precipitado y se repartió entre agua y una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y metanol. La fase acuosa se neutralizó por adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se re-extrajo con cloruro de metileno. Se reunieron las fases orgánicas y se evaporaron. El residuo se trituró bajo una mezcla 9:1 de etanol y agua. El sólido resultante se aisló y se secó. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-nitroquinazolina (2,5 g).
Una mezcla de una porción (2,3 g) del material así obtenido, catalizador de paladio al 10% sobre carbono (0,4 g), etanol (25 ml) y DMF (25 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. Se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado. El residuo se trituró bajo una mezcla 4:1 de etanol y agua. El sólido resultante se aisló y se secó. Se obtuvo así 6-amino-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina (0,35 g, 17%).
Espectro NMR: 5,6 (s ancho, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,53 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 58,1; H, 3,6; N, 19,0;
C_{14}H_{10}ClFN_{4} requiere C, 58,2; H, 3,5; N, 19,4%.
Ejemplo 14
Una mezcla de 6-amino-4-(3-metilanilino)quinazolina (Solicitud de Patente Europea No. 0566226, Ejemplo 8 de la misma; 0,2 g), sal de ácido 2-fluoroimidazol 4-toluenosulfónico (0,2 g), ácido 4-toluenosulfónico (0,26 g) y DMF (1 ml) se agitó y se calentó a 100ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se repartió entre cloruro de metileno y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en columna, utilizando una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así 6-(2-imidazolilamino)-4-(3-metilanilino)quinazolina (0,09 g), p.f. 256-258ºC.
Espectro NMR: 2,33 (s, 3H), 6,77 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,85 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 11,0 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 68,1; H, 5,3; N, 26,4;
C_{18}H_{16}N_{6} requiere C, 68,3; H, 5,1; N, 26,6%.
La sal del ácido 2-fluoroimidazol 4-toluenosulfónico utilizada como material de partida se obtuvo a partir 2-aminoimidazol utilizando procedimientos análogos a los descritos en J. Het. Chem., 1978, 1227 y J. Amer. Chem. Soc., 1973, 4619.
Ejemplo 15
Se añadió cloruro de 1-metilimidazol-4-sulfonilo (0,181 g) a una mezcla agitada de 6-amino-4-(3-metilanilino)quinazolina (0,25 g) y piridina (10 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el sólido aceitoso residual se lavó con cloruro de metileno y con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El sólido se lavó luego con agua y con acetona y se secó. Se obtuvo así 4-(3-metilanilino)-6-(1-metilimidazol-4-sulfonamido)quinazolina (0,07 g), p.f. > 250ºC.
Espectro NMR: (CD_{3}SOCD_{3} + CD_{3}CO_{2}D) 2,37 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 6,98 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,5-7,8 (m, 6H), 8,2 (d, 1H), 8,48 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 54,7; H, 4,4; N, 19,7;
C_{19}H_{18}N_{6}O_{2}S 1,2 H_{2}O requiere C, 54,8; H, 4,9; N, 20,2%.
Ejemplo 16
Se añadió poco a poco cianoborohidruro de sodio (0,126 g) a una mezcla agitada de 6-amino-4-(3-metilanilino)quinazolina (0,25 g), 3-tiofenocarbaldehído (0,26 ml), ácido acético glacial (0,114 ml) y etanol (20 ml). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se basificó por adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se evaporó. El residuo se lavó con agua y se secó. Se obtuvo así 4-(3-metilanilino)-6-(3-tienilmetilamino)quinazolina (0,335 g), p.f. 207-208ºC.
Espectro NMR: 2,3 (s, 3H), 4,45 (d, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,5 (m, 3H), 7,65 (m, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,2 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 68,6; H, 5,2; N, 15,3;
C_{20}H_{18}N_{4}S 0,3 H_{2}O requiere C, 68,3; H, 5,3; N, 15,9%.
Ejemplo 17
Se añadió poco a poco cianoborohidruro de sodio (0,126 g) a una mezcla agitada de 6-amino-4-(3-metilanilino)quinazolina (0,25 g), 2-imidazolcarbaldehído (0,192 g), ácido acético glacial (0,114 ml) y etanol (20 ml). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se basificó por adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se evaporó. El residuo se lavó con agua y se secó. Se obtuvo así 6-(2-imidazolilmetilamino)-4-(3-metilanilino)-quinazolina (0,096 g), p.f. 235-237ºC.
Espectro NMR: (CD_{3}SOCD_{3} + CD_{3}CO_{2}D, 100ºC) 2,3 (s, 3H), 4,45 (d, 2H), 6,5 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,1 (s, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 12,0 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 67,4; H, 5,3; N, 24,8;
C_{19}H_{18}N_{6} 0,5 H_{2}O requiere C, 67,3; H, 5,6; N, 24,8%.
Ejemplo 18
Se añadió poco a poco cloruro de 2-tiofenocarbonilo (0,6 g) a una solución agitada de 6-amino-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina (1,04 g) en DMA (10 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió cloruro de metileno (25 ml) y se aisló y secó el precipitado. Se obtuvo así la sal hidrocloruro de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(tiofeno-2-carboxamido)-quinazolina (1,35 g), p.f. > 250ºC.
Espectro NMR: 7,27 (m, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,28 (m, 2H), 8,9 (s, 1H), 9,2 (d, 1H), 10,99 (s, 1H), 11,5 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 52,1; H, 3,3; N, 12,9;
C_{19}H_{12}ClFN_{4}OS 1 HCl 0,15 DMA requiere C, 52,5; H, 3,2; N, 13,0%.
Ejemplo 19
Se añadió gota a gota hidruro de aluminio y litio (1 M en dietil-éter, 7,1 ml) a una mezcla agitada de sal hidrocloruro de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(tiofeno-2-carboxamido)quinazolina (1 g) y THF (200 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas y se calentó luego a 45ºC durante una hora. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente y se añadió ácido acético glacial (5 ml) para destruir el exceso de agente reductor. La mezcla se evaporó y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y una solución acuosa 5M de hidróxido de sodio. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando una mezcla 99:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El producto así obtenido se trituró bajo dietil-éter. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(2-tienilmetilamino)quinazolina (0,095 g), p.f. 193-195ºC.
Espectro NMR: 4,65 (d, 2H), 6,75 (t, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,55 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,4 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 59,3; H, 3,8; N, 14,0;
C_{19}H_{14}ClFN_{4}S 0,1 Et_{2}O requiere C, 59,4; H, 3,85; N, 14,3%.
Ejemplo 20
Se añadió poco a poco cloruro de 2-furoílo (0,287 g) a una solución agitada de 6-amino-4-(3-cloro-4-fluoro-anilino)quinazolina (0,577 g) en DMA (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se evaporó la mezcla y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(furan-2-carboxamido)quinazolina (0,436 g).
Espectro NMR: 6,75 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 8,0 (m, 3H), 8,27 (m, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 10,85 (s ancho, 1H), 11,5 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 54,3; H, 3,1; N, 13,3;
C_{19}H_{12}ClFN_{4}O_{2} requiere C, 54,3; H, 3,1; N, 13,4%.
Ejemplo 21
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 19, se redujo 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(furan-2-carboxamido)quinazolina para dar 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(2-furfurilamino)quinazolina con 16% de rendimiento, p.f. 197-199ºC.
Espectro NMR: 4,45 (d, 2H), 6,4 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 7,3-7,6 (m, 5H), 7,8 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,5 (m, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 59,8; H, 3,7; N, 14,5;
C_{19}H_{14}ClFN_{4}O 0,2 CH_{2}Cl_{2} requiere C, 59,8; H, 3,8; N, 14,5%.
Ejemplo 22
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 18, se hizo reaccionar 6-amino-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina con cloruro de 5-isoxazol-carbonilo para dar la sal hidrocloruro de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(isoxazol-5-carboxamido)quinazolina con 87% de rendimiento, p.f. > 250ºC.
Espectro NMR: 7,4 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,65 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 8,85 (d, 1H), 8,9 (s, 1H), 11,4 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 50,8; H, 3,3; N, 16,3;
C_{18}H_{11}ClFN_{5}O_{2} 1 CHl 0,4 H_{2}O 0,24 DMA requiere C, 50,8; H, 3,4; N, 16,4%.
Ejemplo 23
Se añadió poco a poco N,N'-diciclohexilcarbodiimida (0,416 g) a una mezcla agitada de ácido 1,2,3-triazol-4-carboxílico (0,226 g) y DMA (10 ml). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución de 6-amino-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina (0,576 g) en DMA (5 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se evaporó la mezcla y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando una mezcla 9:1:0,2 de cloruro de metileno:metanol:trietilamina como eluyente. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(1,2,3-triazol-4-carboxamido)quinazolina (0,145 g).
\newpage
Espectro NMR: 7,43 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,18 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 9,89 (s, 1H), 10,55 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 55,6; H, 5,8; N, 21,4;
C_{17}H_{11}ClFN_{7}O 0,8 H_{2}O 1,1 Et_{3}N requiere C, 55,6; H, 5,7; N, 22,3%.
Ejemplo 24
Se añadió poco a poco sal hidrocloruro de cloruro de 3-piridinacarbonilo (0,107 g) a una mezcla agitada de 6-amino-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-metilaminoquinazolina (Solicitud de Patente Europea No. 0635507, dentro del Ejemplo 3 de la misma; 0,11 g), trietilamina (0,101 g) y DMA (1 ml). La mezcla se calentó a 100ºC durante 3 horas. Se evaporó la mezcla y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando una columna de sílice de fase inversa C18 y mezclas decrecientemente polares de agua y metanol (que contenía 0,2% de ácido trifluoroacético) como eluyente. El material así obtenido se suspendió en agua y se basificó por la adición de una solución acuosa de hidróxido de amonio. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se aisló el sólido, se lavó con agua y se secó. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-metilamino-6-(piridina-3-carboxamido)quinazolina (0,061 g), p.f. > 260ºC.
Espectro NMR: 2,83 (d, 3H), 6,41 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,79 (m, 1H), 9,24 (d, 1H), 9,5 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 55,1; H, 4,0; N, 18,4;
C_{21}H_{16}ClFN_{6}O 2 H_{2}O requiere C, 54,9; H, 4,4; N, 18,3%.
Ejemplo 25
Una mezcla de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-hidroxiquinazolina (0,87 g), 4-fluorobenzonitrilo (0,423 g), carbonato de potasio (0,828 g) y DMA (5 ml) se agitó y se calentó a 120ºC durante 4 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se trituró bajo una mezcla de cloruro de metileno y metanol. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(4-cianofenoxi)quinazolina (0,54 g).
Espectro NMR: 7,21 (d, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,68 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 63,9; H, 3,0; N, 14,1;
C_{21}H_{12}ClFN_{4}O 0,2 H_{2}O requiere C, 64,0; H, 3,2; N, 14,2%.
La 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-hidroxiquinazolina utilizada como material de partida se obtuvo como sigue:
Una mezcla de 6-acetoxi-4-cloroquinazolina (Solicitud de Patente Europea No. 0566226, Ejemplo 34, Nota c; 54 g), 3-cloro-4-fluoroanilina (35,6 g) e isopropanol (850 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 90 minutos y se guardó luego a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se aisló el precipitado y se lavó sucesivamente con isopropanol y dietil-éter. Se obtuvo así 6-acetoxi-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-quinazolina (43,7 g, 49%).
Se añadió una solución acuosa concentrada de hidróxido de amonio (30% peso/volumen, 35 ml) a una mezcla agitada de 6-acetoxi-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina (22 g) y metanol (200 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Se evaporó la mezcla y se añadió agua (300 ml) al residuo. Se aisló el sólido, se lavó sucesivamente con agua (100 ml) y etanol (60 ml) y se secó. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-hidroxi-quinazolina (16,1 g, 93%).
Espectro NMR: 7,43 (t, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,6 (s ancho, 1H), 10,1 (s ancho, 1H).
Ejemplo 26
Una mezcla de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-hidroxiquinazolina (5 g), 4-fluoronitrobenceno (2,67 g), carbonato de potasio (4,74 g) y DMA (50 ml) se agitó y se calentó a 70ºC durante 10 minutos. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se añadió luego gota a gota a una mezcla agitada de hielo y agua. El precipitado resultante se aisló, se lavó sucesivamente con agua, con un volumen pequeño de metanol y con dietil-éter y se secó. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(4-nitrofenoxi)quinazolina (6,8 g).
Espectro NMR: 7,27 (d, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,29 (d, 2H), 8,42 (d, 1H), 8,69 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 58,1; H, 2,8; N, 13,4;
C_{20}H_{12}ClFN_{4}O_{3} requiere C, 58,5; H, 2,9; N, 13,6%.
Ejemplo 27
Una mezcla de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(4-nitrofenoxi)quinazolina (6 g), catalizador de paladio al 10% sobre carbono (0,6 g) y DMA (250 ml) se agitó y se calentó a 60ºC en atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla se filtró y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando inicialmente cloruro de metileno y luego mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El producto así obtenido se trituró bajo metanol. Se obtuvo así 6-(4-aminofenoxi)-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)quinazolina (2,3 g).
Espectro NMR: 5,0 (s ancho, 2H), 6,63 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,75 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 62,7; H, 3,8; N, 14,7;
C_{20}H_{14}ClFN_{4}O requiere C, 63,1; H, 3,7; N, 14,7%.
Ejemplo 28
Se añadió nitrito de terc-butilo (0,243 g) a una solución agitada de 6-(4-aminofenoxi)-4-(3-cloro-4-fluoro-anilino)quinazolina (0,45 g) y DMF (25 ml) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 3 horas. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente y se acidificó por adición de ácido acético glacial. Se evaporó la mezcla y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-fenoxiquinazolina (0,207 g).
Espectro NMR: 7,0-7,3 (m, 5H), 7,32 (d, 1H), 7,35-7,6 (m, 3H), 7,9 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,73 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 62,6; H, 3,9; N, 11,5;
C_{20}H_{13}ClFN_{3}O 1 H_{2}O requiere C, 62,6; H, 3,9; N, 11,5%.
Ejemplo 29
Se añadió poco a poco 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(4-cianofenoxi)quinazolina (2,7 g) a una mezcla agitada de hidruro de aluminio y litio (1 M en THF, 10 ml) y di-etil-éter (50 ml). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Se añadió gota a gota ácido acético glacial para destruir el exceso de agente reductor. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa diluida de hidróxido de amonio. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así 6-(4-aminometilfenoxi)-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-quinazolina (1,8 g).
Espectro NMR: 3,23 (s, 2H), 3,8 (s ancho, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,65 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 61,0; H, 4,4; N, 13,3;
C_{21}H_{16}ClFN_{4}O 1 H_{2}O requiere C, 61,1; H, 4,4; N, 13,6%.
Ejemplo 30
Se añadió di-(2-bromoetil)éter (0,28 g) a una mezcla agitada de 6-(4-aminometilfenoxi)-4-(3-cloro-4-fluoro-anilino)quinazolina (0,5 g), carbonato de potasio (0,33 g) y DMA (5 ml). La mezcla resultante se agitó y se calentó a 70ºC durante 30 minutos. Se evaporó la mezcla y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(4-morfolinometilfenoxi)quinazolina (0,192 g).
Espectro NMR: 2,37 (s ancho, 4H), 3,49 (s, 2H), 3,62 (s ancho, 4H), 7,02 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,2 (m, 2H), 8,62 (s, 1H), 9,79 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 63,4; H, 5,0; N, 12,0;
C_{25}H_{22}ClFN_{4}O_{2} 0,5 H_{2}O requiere C, 63,4; H, 4,9; N, 11,8%.
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Ejemplo 31
Una mezcla de 6-bromometil-4-(3-metilanilino)-quinazolina (Solicitud de Patente Europea No. 0566226, Ejemplo 35 de la misma; 0,3 g), imidazol (0,264 g) y etanol (4 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. Se evaporó la mezcla y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice de fase inversa C18 utilizando mezclas decrecientemente polares de agua y metanol, cada una de las cuales contenía 0,2% de ácido trifluoro-acético, como eluyente. Se obtuvo así 6-(1-imidazolilmetil)-4-(3-metilanilino)quinazolina (0,27 g), p.f. 151-155ºC.
Espectro NMR: 2,37 (s, 3H), 5,66 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 10,78 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 49,1; H, 3,8; N, 12,2;
C_{19}H_{17}N_{5} 2 CF_{3}CO_{2}H 1 H_{2}O requiere C, 49,2; H, 3,7; N, 12,5%.
Ejemplo 32
Una mezcla de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (0,5 g), sal hidrocloruro de 2-clorometilpiridina (0,282 g), carbonato de potasio (1,5 g) y DMF (15 ml) se agitó y se calentó a 80ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se vertió en agua. El precipitado se aisló y se recristalizó en metanol. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(2-piridilmetoxi)quinazolina (0,37 g).
Espectro NMR: 3,98 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 9,56 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 61,1; H, 4,0; N, 13,5;
C_{21}H_{16}ClFN_{4}O_{2} requiere C, 61,4; H, 3,9; N, 13,6%.
La 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxi-quinazolina utilizada como material de partida se obtuvo como sigue:
Se añadió poco a poco 6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona (Solicitud de Patente Europea No. 0566226, Ejemplo 1 de la misma; 26,5 g) a ácido metanosulfónico agitado (175 ml). Se añadió L-metionina (22 g) y la mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 5 horas. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente y se vertió sobre una mezcla (750 ml) de hielo y agua. La mezcla se neutralizó por la adición de una solución acuosa concentrada (40%) de hidróxido de sodio. El precipitado se aisló, se lavó con agua y se secó. Se obtuvo así 6-hidroxi-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (11,5 g).
Después de repetición de la reacción anterior, una mezcla de 6-hidroxi-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (14,18 g), anhídrido acético (110 ml) y piridina (14 ml) se agitó y se calentó a 100ºC durante 2 horas. La mezcla se vertió sobre una mezcla (200 ml) de hielo y agua. El precipitado se aisló, se lavó con agua y se secó. Se obtuvo así 6-acetoxi-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (13 g, 75%).
Espectro NMR: 2,3 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 12,2 (s ancho, 1H).
Después de repetición de los pasos anteriores, una mezcla de 6-acetoxi-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (15 g), cloruro de tionilo (215 ml) y DMF (4,3 ml) se agitó y se calentó a 90ºC durante 4 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se evaporó el cloruro de tionilo. Se obtuvo así la sal hidrocloruro de 6-acetoxi-4-cloro-7-metoxiquinazolina, que se utilizó sin purificación ulterior.
Una mezcla del material así obtenido, 3-cloro-4-fluoroanilina (9,33 g) e isopropanol (420 ml) se agitó y se calentó a 90ºC durante 5 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y el precipitado se aisló, se lavó sucesivamente con isopropanol y metanol y se secó luego. Se obtuvo así sal hidrocloruro de 6-acetoxi-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (14 g, 56%).
Espectro NMR: 2,4 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,5 (t, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 11,5 (s ancho, 1H).
Se añadió una solución acuosa concentrada de hidróxido de amonio (30% peso/volumen, 7,25 ml) a una mezcla agitada del material así obtenido y metanol (520 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 17 horas y se calentó luego a 100ºC durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió y el precipitado se aisló y se secó. Se obtuvo así 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (10,62 g, 95%), p.f. > 270ºC (descomposición).
Espectro NMR: 4,0 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,65 (s, 1H).
Ejemplo 33
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 32, se hizo reaccionar 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina con la sal hidrocloruro de 3-clorometilpiridina para dar 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-piridilmetoxi)-quinazolina con 18% de rendimiento.
Espectro NMR: 3,93 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (m, 1H), 8,75 (m, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 61,0; H, 3,9; N, 13,5;
C_{21}H_{16}ClFN_{4}O_{2} requiere C, 61,4; H, 3,9; N, 13,6%.
Ejemplo 34
Una mezcla de 6-bromometil-4-(3-metilanilino)-quinazolina (0,3 g), sal disódica de 4-mercapto-1,2,3-triazol
(0,535 g) y DMF (3 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando una columna de sílice de fase inversa C18 y una mezcla 1:1 de metanol y agua, cada uno de los cuales contenía 0,2% de ácido trifluoroacético, como eluyente. Se obtuvo así 4-(3-metilanilino)-6-(1,2,3-triazol-4-iltiometil)quinazolina (0,22 g), p.f. 64-68ºC.
Espectro NMR: 2,38 (s, 3H), 4,36 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,87 (s, 1H), 11,2 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 47,5; H, 3,4; N, 16,0;
C_{18}H_{16}N_{6}S 1,6 CF_{3}CO_{2}H 0,25 H_{2}O requiere C, 47,6; H, 3,4; N, 15,7%.
Ejemplo 35
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 34, se hizo reaccionar 6-bromometil-4-(3-metilanilino)quinazolina con sal de sodio de 2-mercapto-1-metilimidazol [preparada por la reacción de 2-mercapto-1-metilimidazol y etóxido de sodio en etanol] para dar 4-(3-metilanilino)-6-(N-metilimidazol-2-iltiometil)quin-azolina con 65% de rendimiento, p.f. 137-139ºC.
Espectro NMR: 2,42 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 10,9 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 48,3; H, 3,6; N, 11,6;
C_{20}H_{19}N_{5}S 2 CF_{3}CO_{2}H 0,5 H_{2}O requiere C, 48,1; H, 3,5; N, 11,7%.
Ejemplo 36
Una mezcla de 6-bromometil-4-(3-metilanilino)quin-azolina (1,6 g), 2-mercaptoimidazol (0,316 g) y DMF (20 ml) se agitó y se calentó a 60ºC durante 6 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así 6-(2-imidazoliltiometil)-4-(3-metilanilino)-quinazolina (0,43 g), p.f. 217-219ºC.
Espectro NMR: 2,33 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,57 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 65,8; H, 4,6; N, 19,9;
C_{19}H_{17}N_{5}S requiere C, 65,7; H, 4,9; N, 20,2%.
Ejemplo 37
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 34, se hizo reaccionar 6-bromometil-4-(3-metilanilino)quinazolina con sal de sodio de 2-mercapto-bencimidazol para dar 6-(2-bencimidazoliltiometil)-4-(3-metilanilino)-quinazolina con 59% de rendimiento, p.f. 123-129ºC.
Espectro NMR: 2,34 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,46 (s ancho, 2H), 7,68 (m, 3H), 7,96 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 9,79 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 64,9; H, 5,3; N, 15,9;
C_{23}H_{19}N_{5}S 1,6 H_{2}O 0,1 CH_{3}OH requiere C, 64,5; H, 5,3; N, 16,3%.
Ejemplo 38
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar sal dihidrocloruro de 6-bromo-4-[3-metil-4-(2-piridilmetoxi)-anilino]quinazolina con 2-tienilboronato de di-isopropilo para dar 4-[3-metil-4-(2-piridilmetoxi)anilino]-6-(2-tienil)-quinazol-ina con 70% de rendimiento, p.f.205-206ºC.
Espectro NMR: 2,3 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,6 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,8 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 70,8; H, 4,7; N, 13,0;
C_{25}H_{20}N_{4}OS requiere C, 70,7; H, 4,75; N, 13,2%.
La sal dihidrocloruro de 6-bromo-4-[3-metil-4-(2-piridilmetoxi)anilino]quinazolina utilizada como material de partida se obtuvo como sigue:
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,24 g) a una solución de 2-piridilmetanol (2,49 ml) en NMP (100 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 2-fluoro-5-nitrotolueno (4 g) y la mezcla se calentó a 140ºC durante 2,5 horas. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente, se vertió en agua (300 ml) y se agitó durante 30 minutos. Se aisló el precipitado, se lavó con agua y se secó. El material así obtenido se purificó por cromatografía en columna utilizando mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así 5-nitro-2-tolil-2-piridilmetil-éter (1,61 g, 26%).
Espectro NMR: 2,32 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,6 (m, 1H).
Una mezcla de 5-nitro-2-tolil-2-piridilmetil-éter (2 g), polvo de hierro (1 g), ácido clorhídrico concentrado (1 ml), agua (2 ml) y etanol (50 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas. Se dejó enfriar la mezcla a la temperatura ambiente, se basificó por adición de solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se obtuvo así 5-amino-2-tolil-2-piridil-metil-éter con 97% de rendimiento.
Espectro NMR: 2,09 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 6,32 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,54 (m, 1H).
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el tercer párrafo de la parte del Ejemplo 1 que se refiere a la preparación de los materiales de partida, excepto que el producto se recristalizó en una mezcla de metanol y etanol, se hizo reaccionar 6-bromo-4-cloroquinazolina con 5-amino-2-tolil-2-piridilmetil-éter para dar la sal dihidrocloruro de 6-bromo-4-[3-metil-4-(2-piridilmetoxi)-anilino]quinazolina con 68% de rendimiento, p.f. 232-234ºC.
Espectro NMR: 2,3 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,63 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,7 (m, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,17 (d, 1H), 11,62 (d, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 48,4; H, 4,2; N, 10,6;
C_{21}H_{17}BrN_{4}O 2 HCl 1,5 H_{2}O requiere C, 48,4; H, 4,25; N, 10,7%.
Ejemplo 39
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar sal dihidrocloruro de 6-bromo-4-[3-metil-4-(2-piridilmetoxi)anilino]quinazolina con 3-furilboronato de di-isopropilo para dar 6-(3-furil)-4-[3-metil-4-(2-piridilmetoxi)anilino]-quinazolina con 55% de rendimiento, p.f. 206-208ºC.
Espectro NMR: 2,32 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,75 (d, 1H), 7,87 (m, 2H), 8,1 (m, 2H), 8,33 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,6 (m, 1H), 8,69 (d, 1H), 9,62 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C, 73,2; H, 4,9; N, 13,6;
C_{25}H_{20}N_{4}O_{2} requiere C, 73,5; H, 4,9; N, 13,7%.
El 3-furilboronato de di-isopropilo utilizado como material de partida se obtuvo como sigue:
Se añadió gota a gota n-butil-litio (1,6 M en hexano, 1 ml) a una mezcla agitada de 3-bromofurano (0,21 g), borato de tri-isopropilo (0,4 ml) y THF (5 ml) que se había enfriado a -78ºC. La mezcla se agitó y se dejó calentar a la temperatura ambiente. Se evaporó la mezcla para dar el material de partida requerido, que se utilizó sin purificación ulterior.
Ejemplo 40
A continuación se ilustran formas farmacéuticas de dosificación representativas que contienen el compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo compuesto X), para uso terapéutico o profiláctico en humanos:
(a)
Tableta I mg/tableta
Compuesto X 100
Lactose Ph.Eur 182,75
Croscarmelosa sódica 12,0
Engrudo de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) 2,25
Estearato de magnesio 3,0
(b)
Tableta II mg/tableta
Compuesto X 50
Lactose Ph.Eur 223,75
Croscarmelosa sódica 6,0
Almidón de maíz 15,0
Polivinilpirrolidona 2,25
Estearato de magnesio 3,0
(c)
Tableta III mg/tableta
Compuesto X 1,0
Lactose Ph.Eur 93,25
Croscarmelosa sódica 4,0
Engrudo de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) 0,75
Estearato de magnesio 1,0
(d)
Cápsula mg/cápsula
Compuesto X 10
Lactose Ph.Eur 488,5
Estearato de magnesio 1,5
(e)
Inyección I (50 mg/ml)
Compuesto X 5,0% p/v
Solución 1 M de hidróxido de sodio 15,0% p/v
Ácido clorhídrico 0,1 M (para ajustar el pH a 7,6)
Polietilenglicol 400 4,5% p/v
Agua para inyección hasta 100%
(f)
Inyección II (10 mg/ml)
Compuesto X 1,0% p/v
Fosfato de sodio BP 3,6% p/v
Solución 0,1 M de hidróxido de sodio 15,0% p/v
Agua para inyección hasta 100%
(g)
Inyección III (1 mg/ml, tamponada a pH6)
Compuesto X 0,1% p/v
Fosfato de sodio BP 2,26% p/v
Ácido cítrico 0,38% p/v
Polietilenglicol 400 3,5% p/v
Agua para inyección hasta 100%
Nota
Las formulaciones anteriores pueden obtenerse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a)-(c) pueden proveerse de recubrimiento entérico por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de acetato-ftalato de celulosa.

Claims (15)

1. Un derivado de quinazolina de la fórmula I
10
en donde X^{1} es un enlace directo;
en donde Q^{1} es fenilo, naftilo o un resto heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, siendo dicho resto heterocíclico un anillo simple o estando condensado a un anillo benzo, y Q^{1} lleva opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados del halógeno, hidroxi, amino, trifluorometoxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carbamoílo, (1-4C)alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)-alcoxi, (2-4C)alqueniloxi, (2-4C)alquiniloxi, (1-3C)-alquilenodioxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-ilo, (2-4C)-alcanoilamino, N-(1-4C)alquilcarbamoílo, N,N-di-[(1-4C)-alquil]carbamoílo, amino-(1-4C)alquilo, (1-4C)alquilamino-(1-4C)alquilo, di-[(1-4C)alquil]amino-(1-4C)alquilo, pirrolidin-1-il-(1-4C)alquilo, piperidino-(1-4C)alquilo, morfolino-(1-4C)alquilo, piperazin-1-il-(1-4C)alquilo, 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(1-4C)alquilo, halógeno-(2-4C)alcoxi, hidroxi-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, amino-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino-(2-4C)alcoxi, di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alcoxi, pirrolidin-1-il-(2-4C)alcoxi, piperidino-(2-4C)alcoxi, morfolino-(2-4C)alcoxi, piperazin-1-il-(2-4C)alcoxi, 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alquiltio-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alquilsulfinil-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alquilsulfonil-(2-4C)alcoxi,
halógeno-(2-4C)alquilamino, hidroxi-(2-4C)alquilamino, (1-4C)alcoxi-(2-4C)alquilamino, amino-(2-4C)alquilamino, (1-4C)-alquilamino-(2-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alquilamino, pirrolidin-1-il-(2-4C)alquilamino, piperidino-(2-4C)alquilamino, morfolino-(2-4C)alquilamino, piperazin-1-il-(2-4C)alquilamino, 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(2-4C)alquilamino, N-(1-4C)alquilhalógeno-(2-4C)alquilamino, N-(1-4C)alquilhidroxi-(2-4C)alquilamino, N-(1-4C)alquil-(1-4C)alcoxi-(2-4C)alquilamino, halógeno-(2-4C)alcanoilamino, hidroxi-(2-4C)alcanoilamino, (1-4C)alcoxi-(2-4C)alcanoilamino, (3-4C)alquenoilamino, (3-4C)alquinoilamino, amino-(2-4C)-alcanoilamino, (1-4C)al-
quilamino-(2-4C)alcanoilamino, di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alcanoilamino, pirrolidin-1-il-(2-4C)alcanoilamino,
piperidino-(2-4C)alcanoilamino, morfolino-(2-4C)alcanoilamino, piperazin-1-il-(2-4C)-alcanoilamino y 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(2-4C)-alcanoilamino, y en donde cualquiera de los sustituyentes arriba mencionados que comprende un grupo CH_{2} (metileno) que no está unido a un grupo halógeno, SO o SO_{2} o a un átomo N, O o S lleva opcionalmente en dicho grupo CH_{2} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, (1-4C)-alcoxi, (1-4C)alquilamino y di-[(1-4C)alquil]amino;
en donde m es 1 ó 2 y cada R^{1} es independientemente hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carboxi, carbamoílo, (1-4C)alcoxicarbamoílo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino, (2-4C)alcanoilamino, N-(1-4C)alquil-carbamoílo o N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoílo;
y en donde Q^{2} es fenilo o un resto heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, y Q^{2} lleva opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, carbamoílo, (1-4C)alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)-alquil]amino, (2-4C)alcanoilamino, N-(1-4C)alquil-carbamoílo y N,N-di-(1-4C)alquilcarbamoílo,
o Q^{2} es un grupo de la fórmula II
11
donde X^{2} es un grupo de la fórmula CO, C(R^{3})_{2}, CH(OR^{3}), C(R^{3})_{2}-C(R^{3})_{2}, C(R^{3})=C(R^{3}), C\equivC, CH(CN), O, S, SO, SO_{2}, N(R^{3}), CON(R^{3}), SO_{2}N(R^{3}), N(R^{3})CO, N(R^{3})SO_{2}, OC(R^{3})_{2}, SC(R^{3})_{2}, C(R^{3})_{2}O o C(R^{3})_{2}S en donde cada R^{3} es independientemente hidrógeno o (1-4C)alquilo,
Q^{3} es fenilo o naftilo o un resto heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, siendo dicho resto heteroarilo un anillo simple o estando condensado a un anillo benzo, y en donde dicho grupo fenilo o naftilo o resto heteroarilo lleva opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, carbamoílo, (1-4C)alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino, (2-4C)alcanoilamino, N-(1-4C)alquil-carbamoílo y N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoílo,
n es 1, 2 ó 3 y cada R^{4} es independientemente hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino o (2-4C)alcanoilamino;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que, cuando X^{1} es un enlace directo, Q^{1} no es un resto heteroarilo unido a nitrógeno de 5 ó 9 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos de nitrógeno.
2. Un derivado de quinazolina de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1
en donde X^{1} es un enlace directo;
en donde Q^{1} es un resto heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, siendo dicho resto heterocíclico un anillo simple o estando condensado a un anillo benzo, y Q^{1} lleva opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, trifluorometoxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carbamoílo, (1-4C)-alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (2-4C)-alqueniloxi, (2-4C)alquiniloxi, (1-3C)alquilenodioxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-(1-4C)alquil-piperazin-1-ilo, (2-4C)alcanoilamino, N-(1-4C)alquil-carbamoílo, N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoílo, amino-(1-4C)alquilo, (1-4C)alquilamino-(1-4C)alquilo, di-[(1-4C)alquil]amino-(1-4C)alquilo, pirrolidin-1-il-(1-4C)alquilo, piperidino-(1-4C)alquilo, morfolino-(1-4C)-alquilo, piperazin-1-il-(1-4C)alquilo, 4-(1-4C)alquil-piperazin-1-il-(1-4C)alquilo, halógeno-(2-4C)alcoxi, hidroxi-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, amino-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino-(2-4C)alcoxi, di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alcoxi, pirrolidin-1-il-(2-4C)-alcoxi, piperidino-(2-4C)alcoxi, morfolino-(2-4C)-alcoxi, piperazin-1-il-(2-4C)alcoxi, 4-(1-4C)alquil-piperazin-1-il-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alquiltio-(2-4C)-alcoxi, (1-4C)alquilsulfinil-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alquilsulfonil-(2-4C)alcoxi, halógeno-(2-4C)alquilamino, hidroxi-(2-4C)alquilamino, (1-4C)alcoxi-(2-4C)alquilamino, amino-(2-4C)alquilamino, (1-4C)alquilamino-(2-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alquilamino, pirrolidin-1-il-(2-4C)alquilamino, piperidino-(2-4C)alquilamino, morfolino-(2-4C)alquilamino, piperazin-1-il-(2-4C)alquilamino, 4-(1-4C)alquil-piperazin-1-il-(2-4C)alquilamino, N-(1-4C)alquil-halógeno-(2-4C)alquilamino, N-(1-4C)alquil-hidroxi-(2-4C)alquilamino, N-(1-4C)alquil-(1-4C)alcoxi-(2-4C)alquilamino, halógeno-(2-4C)alcanoilamino, hidroxi-(2-4C)-alcanoilamino, (1-4C)alcoxi-(2-4C)alcanoilamino, (3-4C)-alquenoilamino, (3-4C)alquinoilamino, amino-(2-4C)-alcanoilamino, (1-4C)alquilamino-(2-4C)alcanoilamino, di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alcanoilamino, pirrolidin-1-il-(2-4C)alcanoil-
amino, piperidino-(2-4C)alcanoilamino, morfolino-(2-4C)alcanoilamino, piperazin-1-il-(2-4C)alcanoilamino y 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-(2-4C)alcanoilamino, y en donde cualquiera de los sustituyentes arriba mencionados que comprenden un grupo CH_{2} (metileno) que no está unido a un grupo halógeno, SO o SO_{2} o a un átomo N, O o S lleva opcionalmente en dicho grupo CH_{2} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino y di-[(1-4C)alquil]-amino;
en donde m es 1 ó 2 y cada R^{1} es independientemente hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carboxi, carbamoílo, (1-4C)alcoxicarbamoílo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino, (2-4C)alcanoilamino, N-(1-4C)alquil-carbamoílo o N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoílo;
y en donde Q^{2} es fenilo que lleva opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, carbamoílo, (1-4C)alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino, (2-4C)alcanoilamino, N-(1-4C)alquilcarbamoílo y N,N-di-(1-4C)alquil-carbamoílo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que, cuando X^{1} es un enlace directo, Q^{1} no es un resto heteroarilo unido a nitrógeno de 5 ó 9 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos de nitrógeno.
3. Un derivado de quinazolina de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1
en donde X^{1} es un enlace directo;
Q^{1} es 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-isotiazolilo o 1,2,3-triazol-4-ilo que lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de metilo, aminometilo, 2-aminoetilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo y 2-(4-metilpiperazin-l-il)etilo;
m es 1 y R^{1} es hidrógeno o metoxi;
y Q^{2} es fenilo que lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo y metoxi,
o Q^{2} es un grupo de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X^{2} es un grupo de la fórmula CO o OCH_{2}, Q^{3} es fenilo o 2-piridilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, metilo y metoxi, n es 1 y R^{4} es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o metilo; o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
4. Un derivado de quinazolina de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1
en donde X^{1} es un enlace directo;
Q^{1} es 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-oxazolilo, 5-isoxazolilo o 4-imidazolilo que lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de aminometilo, morfolinometilo y 2-morfolinoetilo;
m es 1 y R^{1} es hidrógeno o metoxi;
y Q^{2} es fenilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo y metilo;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
5. El derivado de quinazolina de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de:
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(3-furil)quinazolina,
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(2-tienil)quinazolina,
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-[5-(2-morfolinoetil)-tien-2-il]quinazolina o
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-(5-morfolinometiltien-3-il)quinazolina;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
6. Un derivado de quinazolina de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1:
en donde X^{1} es un enlace directo;
Q^{1} es tienilo que lleva un sustituyente seleccionado de amino-(1-4C)alquilo, (1-4C)alquilamino-(1-4C)alquilo, di-[(1-4C)alquil]amino-(1-4C)alquilo, pirrolidin-1-il-(1-4C)alquilo, piperidino-(1-4C)alquilo, morfolino-(1-4C)alquilo, piperazin-1-il-(1-4C)alquilo y 4-(1-4C)-alquilpiperazin-1-il-(1-4C)alquilo;
m es 1 y R^{1} es hidrógeno;
y Q^{2} es fenilo que lleva opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, carbamoílo, (1-4C)-alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino, (2-4C)alcanoilamino, N-(1-4C)alquilcarbamoílo y N,N-di-(1-4C)-alquilcarbamoílo;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
7. Un derivado de quinazolina de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1
en donde X^{1} es un enlace directo;
Q^{1} es 2-tienilo que lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de metilo, aminometilo, 2-aminoetilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-l-iletilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo y 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo; m es 1 y R^{1} es hidrógeno o metoxi;
y Q^{2} es fenilo que lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo y metoxi; o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
8. Un derivado de quinazolina de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1
en donde X^{1} es un enlace directo;
Q^{1} es 2-tienilo que lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de aminometilo, morfolinometilo y 2-morfolinoetilo;
m es 1 y R^{1} es hidrógeno o metoxi;
y Q^{2} es fenilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo y metilo;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
9. El derivado de quinazolina de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1:
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-[5-(2-morfolinoetil)-tien-2-il]quinazolina;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
10. Un derivado de quinazolina de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en donde X^{1} es un enlace directo;
Q^{1} es fenilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, amino, ciano, nitro, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-metilpiperazin-1-ilmetilo;
m es 1 y R^{1} es hidrógeno o metoxi; y
Q^{2} es fenilo que lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo y metoxi,
o Q^{2} es un grupo de la fórmula II
13
en donde X^{2} es un grupo de la fórmula OCH_{2}, Q^{3} es 2-piridilo, n es 1 y R^{4} es hidrógeno, fluoro, cloro o metilo;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
11. Un derivado de quinazolina de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en donde X^{1} es un enlace directo;
Q^{1} es fenilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de amino, aminometilo, dietilaminometilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo y morfolinometilo;
m es 1 y R^{1} es hidrógeno; y
Q^{2} es fenilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro y metilo;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables,
12. El derivado de quinazolina de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de:
4-(3-metilanilino)-6-fenilquinazolina y
6-(4-aminometilfenil)-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-quinazolina;
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables,
13. Un proceso para la preparación de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende:
(a) la reacción de una quinazolina de la fórmula III
14
en donde Z es un grupo desplazable, con una anilina de la fórmula Q^{2}-NH_{2};
(b) para la preparación de aquellos compuestos de la fórmula I en donde X^{1} es un enlace directo, la reacción de una quinazolina de la fórmula IV
15
en donde Z es un grupo desplazable, con un reactivo orgánico de boro de la fórmula Q^{1}-B(L^{1})(L^{2})
en donde cada L^{1} y L^{2}, que puede ser igual o diferente, es un ligando adecuado;
(c) para la preparación de aquellos compuestos de la fórmula I en donde X^{1} es un enlace directo, la reacción de una quinazolina de la fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
16
en donde cada una de L^{1} y L^{2}, que puede ser igual o diferente, es un ligando adecuado, con un compuesto de la fórmula Q^{1}-Z en donde Z es un grupo desplazable;
(d) para la producción de aquellos compuestos de la fórmula I que poseen un sustituyente aminometilo, la reducción de un compuesto de la fórmula I que posee un sustituyente ciano; o
(e) para la producción de aquellos compuestos de la fórmula I que poseen un sustituyente amino, la reducción de un compuesto de la fórmula I que posee un sustituyente nitro;
y cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la fórmula I, la misma puede obtenerse por reacción de dicho compuesto utilizando un procedimiento convencional.
14. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. El uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
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ES97902496T Expired - Lifetime ES2239351T3 (es) 1996-02-14 1997-02-10 Derivados de quinazolina como agentes antitumorales.

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US (3) US5866572A (es)
EP (1) EP0880507B1 (es)
JP (1) JP4074342B2 (es)
KR (1) KR100494824B1 (es)
CN (1) CN1142919C (es)
AT (1) ATE293103T1 (es)
AU (1) AU707339B2 (es)
DE (1) DE69733008T2 (es)
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GB (1) GB9603095D0 (es)
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NZ (1) NZ330816A (es)
PT (1) PT880507E (es)
WO (1) WO1997030034A1 (es)
ZA (1) ZA971231B (es)

Families Citing this family (548)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772432B2 (en) * 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
US6811779B2 (en) 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
US7060808B1 (en) * 1995-06-07 2006-06-13 Imclone Systems Incorporated Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody
JP4471404B2 (ja) 1996-02-13 2010-06-02 アストラゼネカ ユーケイ リミテッド Ｖｅｇｆインヒビターとしてのキナゾリン誘導体
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ATE211134T1 (de) 1996-03-05 2002-01-15 4-anilinochinazolin derivate
HU228446B1 (en) 1996-04-12 2013-03-28 Warner Lambert Co Kinazoline derivatives as irreversible inhibitors of protein-kinase, pharmaceutical compositions containing these compounds and use thereof
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP4386967B2 (ja) * 1996-07-13 2009-12-16 グラクソ、グループ、リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
AR012634A1 (es) * 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
ATE368665T1 (de) 1997-08-22 2007-08-15 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
GB9800575D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800569D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US20030224001A1 (en) * 1998-03-19 2003-12-04 Goldstein Neil I. Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors
ZA200007412B (en) * 1998-05-15 2002-03-12 Imclone Systems Inc Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases.
DK1117653T3 (da) * 1998-10-01 2003-05-26 Astrazeneca Ab Quinolin- og quinazolinderivater og deres anvendelse som inhibitorer af cykokin-merierede sygdomme
UA71945C2 (en) * 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) * 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
DK1553097T3 (da) 1999-02-10 2010-12-13 Astrazeneca Ab Quinazolinderivat som angiogeneseinhibitor og mellemprodukter dertil
HK1047236A1 (zh) * 1999-05-14 2003-02-14 Imclone Llc 用表皮生长因子受体拮抗剂治疗难治的人肿瘤
CA2375259C (en) * 1999-06-21 2009-04-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
JP2003504363A (ja) 1999-07-09 2003-02-04 グラクソ グループ リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としてのアニリノキナゾリン類
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
CZ20021010A3 (cs) * 1999-09-21 2002-06-12 Astrazeneca Ab Nové sloučeniny chinazolinu a farmaceutické kompozice, které je obsahují
PL203782B1 (pl) 1999-11-05 2009-11-30 Astrazeneca Ab Pochodne chinazoliny,sposoby ich wytwarzania,ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
US6521618B2 (en) * 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
AU779695B2 (en) 2000-04-07 2005-02-10 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
US6627634B2 (en) * 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
MXPA02012870A (es) * 2000-06-22 2003-05-14 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos sustituidos para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
JP2004527456A (ja) * 2000-08-09 2004-09-09 イムクローン システムズ インコーポレイティド Ｅｇｆ受容体拮抗剤による過増殖性の疾患の治療
AU2001278609B2 (en) 2000-08-21 2005-04-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU2001292138A1 (en) * 2000-10-13 2002-04-22 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
WO2002030926A1 (en) 2000-10-13 2002-04-18 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP3342411B1 (en) 2001-02-19 2019-08-21 Novartis Pharma AG Rapamycin derivative for treating pancreas cancer
US20080008704A1 (en) * 2001-03-16 2008-01-10 Mark Rubin Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies
KR20080091866A (ko) 2001-05-16 2008-10-14 노파르티스 아게 Ν-｛5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐｝-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 및 화학치료제를 포함하는 배합물
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
HUP0401646A2 (hu) * 2001-11-03 2004-12-28 Astrazeneca Ab, Tumorellenes hatású kinazolinszármazékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AU2002359431A1 (en) * 2001-11-19 2003-06-10 Interleukin Genetics, Inc. Functional polymorphisms of the interleukin-1 locus affecting transcription and susceptibility to inflammatory and infectious diseases
RU2004116345A (ru) * 2001-11-30 2005-03-27 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Способы получения замещенных бициклических производных, полезных для лечения патологического роста клеток
HRP20040530A2 (en) * 2001-12-12 2004-10-31 Pfizer Prod Inc Salt forms of e-2-methoxy-n-(3-(4-(3-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino)-quinazolin-6-yl)-allyl)-acetamide, its preparation and its use against cancer
WO2003049740A1 (en) * 2001-12-12 2003-06-19 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth
AU2002352444A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-09 Celltech R And D Limited Quinazolinedione derivatives
RS63204A (sr) * 2002-01-17 2006-10-27 Neurogen Corporation Supstituisani analozi hinazolin-4-ilamina kao modulatori kapsaicina
DK1474420T3 (da) 2002-02-01 2012-05-21 Astrazeneca Ab Quinazolinforbindelser
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) * 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
KR101064530B1 (ko) * 2002-03-30 2011-09-14 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 티로신 키나아제 억제제로서의 4-(ｎ-페닐아미노)-퀴나졸린/퀴놀린, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
NZ560662A (en) 2002-05-16 2009-09-25 Novartis Ag Use of EDG receptor binding agents in cancer
EP2280003B1 (en) 2002-07-15 2014-04-02 Symphony Evolution, Inc. Process for preparing receptor-type kinase modulators
KR20050043923A (ko) * 2002-09-16 2005-05-11 알콘 매뉴팩츄어링, 리미티드 혈관신생 치료를 위한 ｐｄｅ-ⅳ 저해제의 용도
NZ539408A (en) * 2002-11-04 2007-09-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as SRC tyrosine kinase inhibitors for treating solid tumours
AR042461A1 (es) * 2002-12-13 2005-06-22 Neurogen Corp Analogos 2-sustituidos de quinazolin-4-il - amina. composiciones farmaceuticas
CA2529611C (en) 2002-12-20 2009-12-15 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
EP1622941A2 (en) * 2003-03-20 2006-02-08 ImClone Systems Incorporated Method of producing an antibody to epidermal growth factor receptor
CA2522522A1 (en) * 2003-04-16 2004-10-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinazoline compounds
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7429603B2 (en) * 2003-04-25 2008-09-30 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. C-fms kinase inhibitors
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005000833A1 (en) 2003-05-19 2005-01-06 Irm, Llc Immunosuppressant compounds and compositions
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
MXPA05012939A (es) 2003-05-30 2006-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Procedimiento.
CN1972712A (zh) 2003-06-09 2007-05-30 塞缪尔·瓦克萨尔 用胞外拮抗物和胞内拮抗物抑制受体酪氨酸激酶的方法
US7329664B2 (en) * 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
JP2007500177A (ja) * 2003-07-29 2007-01-11 アストラゼネカ アクチボラグ チロシンキナーゼ阻害剤としてのピペリジルキナゾリン誘導体
US7501427B2 (en) 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
KR101028952B1 (ko) 2003-08-14 2011-04-12 어레이 바이오파마 인크. 수용체 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유사체
AU2004270740A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 Neurogen Corporation 4 - heterobicyclyamino - substituted quinazolines and analogues therof as capsaicin - antagonists
EP1664028A1 (en) * 2003-09-16 2006-06-07 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
AU2004272345A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
MXPA06002964A (es) 2003-09-16 2006-06-14 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de cinasa de tirosina.
US8318752B2 (en) * 2003-09-19 2012-11-27 Astrazeneca Ab 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(N-methylcarbamoyl-methyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline, its pharmaceutically acceptable salts, and pharmaceutical compositions comprising the same
ATE353888T1 (de) * 2003-09-19 2007-03-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1670786A1 (en) * 2003-09-25 2006-06-21 Astrazeneca AB Quinazoline derivatives
EP2392565B1 (en) 2003-09-26 2014-03-19 Exelixis, Inc. c-Met modulators and methods of use
US7456189B2 (en) * 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005073224A2 (en) 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
WO2005070891A2 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Amgen Inc Compounds and methods of use
DE602005010824D1 (de) 2004-02-03 2008-12-18 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
ES2554330T3 (es) * 2004-02-19 2015-12-18 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. Derivados de quinazolina y uso terapéutico de los mismos
PT1735348E (pt) * 2004-03-19 2012-07-24 Imclone Llc Anticorpo anti-receptor do factor de crescimento humano
RS52545B (sr) 2004-04-07 2013-04-30 Novartis Ag Inhibitori protein apoptoze (iap)
NZ550796A (en) 2004-05-06 2010-07-30 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
CA2565721C (en) 2004-05-06 2015-10-06 Bioresponse, L.L.C. Diindolymethane formulations for the treatment of leiomyomas
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
JP2008513426A (ja) * 2004-09-20 2008-05-01 バイオリポックス エービー 炎症の治療に有用なピラゾール化合物
US20070054916A1 (en) * 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
AU2005293336B2 (en) 2004-10-12 2009-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1804803A4 (en) * 2004-10-28 2008-07-30 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS HEDGEHOG WALK MODULATORS
JP2008521900A (ja) * 2004-11-30 2008-06-26 アムジエン・インコーポレーテツド キノリン及びキナゾリン類似体並びにがん治療のための医薬としてのその使用
WO2006064196A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidine compounds as antitumor agents
KR100735639B1 (ko) * 2004-12-29 2007-07-04 한미약품 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조방법
DE602005026328D1 (de) 2004-12-30 2011-03-24 Bioresponse Llc Verwendung von diindolylmethan-verwandten indolen zur behandlung und prävention von erkrankungen im zusammenhang mit dem respiratory syncytial virus
US20060188498A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Genentech, Inc. Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors
US20090155247A1 (en) * 2005-02-18 2009-06-18 Ashkenazi Avi J Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors
DK1854789T3 (da) * 2005-02-23 2013-10-21 Shionogi & Co Quinazolinderivat med tyrosin-kinase inhibitorisk aktivitet
ATE521603T1 (de) * 2005-02-26 2011-09-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als tyrosinkinaseinhibitoren
JO2787B1 (en) * 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006119676A1 (en) * 2005-05-12 2006-11-16 Wenlin Huang The preparation process of quinazoline derivatives and application for the manufacture for the treatment of tumor disease
CN101175732B (zh) * 2005-05-12 2010-06-16 黄文林 一种喹唑啉衍生物的制备方法及用作制备治疗肿瘤疾病药物的应用
DE112005003498T5 (de) * 2005-05-12 2008-03-27 Wenlin Huang Herstellungsverfahren für Chinazolinderivate und Anwendung zur Herstellung zur Behandlung von Tumorerkrankungen
CN101175733A (zh) * 2005-05-12 2008-05-07 黄文林 一种酪氨酸激酶抑制剂、其制备方法及作为抗肿瘤药物的应用
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
PT2100618E (pt) 2005-06-17 2014-04-07 Philadelphia Health & Educatio Um anticorpo anti-pdgfr-alfa para o tratamento de cancro ósseo metastático
CA2619366A1 (en) * 2005-08-22 2007-03-01 Amgen Inc. Bis-aryl urea compounds for the treatment of protein kinase-mediated diseases
JP2009505658A (ja) 2005-08-24 2009-02-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 上皮増殖因子受容体モデュレーターに対する感受性を決定するためのバイオマーカーおよび方法
US7820683B2 (en) 2005-09-20 2010-10-26 Astrazeneca Ab 4-(1H-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbB receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
TW200800911A (en) * 2005-10-20 2008-01-01 Biolipox Ab Pyrazoles useful in the treatment of inflammation
EA200801108A1 (ru) * 2005-10-31 2008-10-30 Биолипокс Аб Триазолы, пригодные для лечения воспалений
TW200732320A (en) * 2005-10-31 2007-09-01 Biolipox Ab Pyrazoles useful in the treatment of inflammation
JP2009513692A (ja) * 2005-11-01 2009-04-02 バイオリポックス エービー 炎症の治療に有用なピラゾール化合物
JP5688877B2 (ja) 2005-11-11 2015-03-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌疾患の治療用キナゾリン誘導体
KR101086967B1 (ko) 2005-11-15 2011-11-29 어레이 바이오파마 인크. 과다증식성 질환의 치료를 위한 ｅｒｂｂ 유형 ｉ 수용체티로신 키나제 억제제로서의 ｎ4-페닐-퀴나졸린-4-아민유도체 및 관련 화합물
NO20220050A1 (no) 2005-11-21 2008-08-12 Novartis Ag Neuroendokrin tumorbehandling
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
EP1994024A2 (en) * 2006-03-02 2008-11-26 AstraZeneca AB Quinoline derivatives
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
DE102006012251A1 (de) * 2006-03-15 2007-11-08 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US20070231298A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Cell Genesys, Inc. Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations
WO2007124252A2 (en) 2006-04-05 2007-11-01 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
CN102861338A (zh) 2006-04-05 2013-01-09 诺瓦提斯公司 用于治疗癌症、包含bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk抑制剂的组合
KR20090007635A (ko) 2006-05-09 2009-01-19 노파르티스 아게 철 킬레이터 및 항-신생물 약제를 포함하는 조합물 및 그의용도
EA200802058A1 (ru) 2006-05-09 2009-06-30 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и их фармацевтические композиции
EP2021019A4 (en) * 2006-05-15 2009-12-09 Senex Biotechnology Inc IDENTIFICATION OF CDKI PATH HAZARD
WO2008002039A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Quinazoline derivatives for inhibiting the growth of cancer cell
KR100929146B1 (ko) * 2006-06-28 2009-12-01 한미약품 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체
US8673929B2 (en) 2006-07-20 2014-03-18 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections
US9259426B2 (en) 2006-07-20 2016-02-16 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
WO2008020302A2 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic quinoline-based compounds as phosphodiesterase (pde) inhibitors
WO2008033782A2 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Genentech, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using pdgfra, kit or kdr gene as genetic marker
DK2068880T3 (da) * 2006-09-18 2012-07-23 Boehringer Ingelheim Int Fremgangsmåde til behandling af cancer, der huser EGFR-mutationer
RU2009115954A (ru) 2006-09-29 2010-11-10 Новартис АГ (CH) Пиразолопиримидины в качестве ингибиторов липидной киназы р13к
WO2008057280A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-15 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and methods of use
US8586621B2 (en) 2006-10-27 2013-11-19 Michael A. Zeligs Anti-parasitic methods and compositions utilizing diindolylmethane-related indoles
EP1921070A1 (de) * 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
JP2010511382A (ja) * 2006-12-01 2010-04-15 エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ 癌関連タンパク質キナーゼ
EA200901041A1 (ru) * 2007-02-06 2010-02-26 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
EP1956010A1 (de) * 2007-02-06 2008-08-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel,deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20100069458A1 (en) 2007-02-15 2010-03-18 Peter Wisdom Atadja Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer
DK2146779T3 (en) 2007-04-18 2016-11-28 Pfizer Prod Inc Sulfonylamid derivatives to treat abnormal cell growth.
CA2687611A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Novel sulphoximine-substituted quinoline and quinazoline derivatives as kinase inhibitors
UY31137A1 (es) * 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
KR20100087185A (ko) 2007-10-29 2010-08-03 낫코 파마 리미티드 항암제로서의 신규한 4-(테트라졸-5-일)-퀴나졸린 유도체
MX2010004620A (es) * 2007-10-29 2010-07-28 Amgen Inc Derivados de benzomorfolina y metodos de uso.
WO2009067543A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 The Regents Of The University Of Colorado Treatment of histone deacetylase mediated disorders
EP2072502A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximid-substituierte Chinolin- und Chinazolinderivate als Kinase-Inhibitoren
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
JP5336516B2 (ja) * 2008-02-07 2013-11-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング スピロ環式複素環化合物、該化合物を含む医薬品、その使用及びその製造方法
KR101673621B1 (ko) 2008-03-24 2016-11-07 노파르티스 아게 아릴술폰아미드-계 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제
PT2260020E (pt) 2008-03-26 2014-10-28 Novartis Ag Inibidores das desacetilases b baseados no hidroxamato
BRPI0912170A2 (pt) 2008-05-13 2015-10-13 Astrazeneca Ab composto, forma a, processo para a preparação da mesma, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um câncer em um animal de sangue quente
CA2733153C (en) * 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
BRPI0918496A2 (pt) 2008-09-02 2019-09-24 Novartis Ag composto inibidor bicíclico de quinase, uso do mesmo, composição farmacêutica e método para inibir a atividade da quinase pim em uma célula
US20110223241A1 (en) 2008-10-16 2011-09-15 Celator Pharmaceuticals, Inc. Combination methods and compositions
MX2011004824A (es) 2008-11-07 2012-01-12 Triact Therapeutics Inc Uso de derivados de butano catecólico en terapia contra el cáncer.
KR20160064245A (ko) 2008-12-18 2016-06-07 노파르티스 아게 1-［4-［1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸］-2-에틸-벤질］-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염
MX2011006610A (es) 2008-12-18 2011-06-30 Novartis Ag Nueva forma polimorfica de acido 1-(4-{l-[(e)-4-ciclohexil-3 -trifluorometil-benciloxi-imino]-etil)-2-etil-bencil)-azetidin-3 carboxilico.
ES2478842T3 (es) 2008-12-18 2014-07-23 Novartis Ag Sal clorhidrato del ácido 1-(4-(1-((E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benziloxiimino)-etil)-2-etil-benzil)-azetidina-3-carboxílico
RS52754B2 (sr) 2009-01-16 2022-08-31 Exelixis Inc Malat so n-(4- {[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil-n'- (4-fluorofenil) ciklopropan-1,1-dikarboksamid-a, i njeni kristalni oblici za lečenje karcinoma
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
HRP20121006T1 (hr) 2009-01-29 2013-01-31 Novartis Ag Supstituirani benzimidazoli za lijeäśenje astrocitoma
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2408479A1 (en) 2009-03-18 2012-01-25 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor
NZ594665A (en) 2009-03-20 2013-08-30 Genentech Inc Bispecific anti-her antibodies
UY32730A (es) 2009-06-26 2011-01-31 Novartis Ag Inhibidores de cyp17
HUE044629T2 (hu) 2009-07-06 2019-11-28 Boehringer Ingelheim Int Eljárás BIBW2992, annak sói, valamint e hatóanyagot tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények szárítására
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
CA2770873A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
GEP201706639B (en) 2009-08-17 2017-03-27 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2771432A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
IN2012DN01693A (es) 2009-08-26 2015-06-05 Novartis Ag
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
WO2011029915A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 Novartis Ag Ether derivatives of bicyclic heteroaryls
WO2011053779A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance
EA201200651A1 (ru) 2009-11-04 2012-12-28 Новартис Аг Гетероциклические сульфонамидные производные, применимые в качестве ингибиторов мек
CN102612374A (zh) 2009-11-12 2012-07-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 提升树突棘密度的方法
JP2013510564A (ja) 2009-11-13 2013-03-28 パンガエア ビオテック、ソシエダッド、リミターダ 肺癌におけるチロシンキナーゼ阻害剤に対する応答を予測するための分子バイオマーカー
CN102781237A (zh) 2009-11-23 2012-11-14 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的基于环糊精的聚合物
US20120289501A1 (en) 2009-11-25 2012-11-15 Novartis Ag Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
ES2484171T3 (es) 2009-12-08 2014-08-11 Novartis Ag Derivados de sulfonamidas heterocíclicas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8461328B2 (en) 2010-01-12 2013-06-11 Genentech, Inc. Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
MX2012008958A (es) 2010-02-18 2012-08-23 Genentech Inc Antagonista de neurogulina y usos de los mismos para el tratamiento contra el cancer.
US20130096104A1 (en) 2010-03-17 2013-04-18 Genentech, Inc. Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
WO2011119995A2 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc. Formulations and methods of use
CN103038643A (zh) 2010-04-16 2013-04-10 基因泰克公司 作为pi3k/akt激酶途径抑制剂效能的预测性生物标记的foxo3a
EP2582681A1 (en) 2010-06-17 2013-04-24 Novartis AG Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
EP2582680A1 (en) 2010-06-17 2013-04-24 Novartis AG Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
CA2808236A1 (en) 2010-08-31 2012-03-08 Genentech, Inc. Biomarkers and methods of treatment
RU2013114352A (ru) 2010-09-15 2014-10-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Азабензотиазолы, композиции и способы применения
EP2627648A1 (en) 2010-09-16 2013-08-21 Novartis AG 17aHYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
CA2817785A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Toby Blench Pyrazolopyridines and pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors
CN102485735B (zh) * 2010-12-02 2014-09-24 东莞南方医大代谢医学研发有限公司 6-果糖氨-4-芳胺基喹唑啉衍生物及其用途
WO2012085815A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Novartis Ag Bi-heteroaryl compounds as vps34 inhibitors
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
WO2012112567A1 (en) * 2011-02-15 2012-08-23 Georgetown University Small molecule inhibitors of agbl2
CN102153519B (zh) * 2011-02-18 2012-10-24 上海长林化学科技有限公司 一类喹唑啉衍生物的制备方法
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
US20130338152A1 (en) 2011-03-08 2013-12-19 Irm Llc Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
GB201106870D0 (en) 2011-04-26 2011-06-01 Univ Belfast Marker
MX359399B (es) 2011-04-28 2018-09-27 Novartis Ag Inhibidores de 17alfa-hidroxilasa/c17-20-liasa.
KR20140034898A (ko) 2011-06-09 2014-03-20 노파르티스 아게 헤테로시클릭 술폰아미드 유도체
WO2012175487A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
US8859535B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
AU2012277391A1 (en) 2011-06-27 2013-12-19 Novartis Ag Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013024011A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole compounds, compositions and methods of use
WO2014081405A2 (en) 2011-08-17 2014-05-30 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dibromodulcitol
KR20140057326A (ko) 2011-08-17 2014-05-12 제넨테크, 인크. 뉴레귤린 항체 및 그의 용도
WO2013033380A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Genentech, Inc. Diagnostic markers
AU2012310168B2 (en) 2011-09-15 2015-07-16 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
MX2014002949A (es) 2011-09-20 2014-04-30 Hoffmann La Roche Compuesto de imidazopiridina, composiciones y metodos de uso.
MD20140023A2 (ro) 2011-09-22 2014-06-30 Pfizer Inc. Derivaţi de pirolpirimidină şi purină
US20130084287A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Genentech, Inc. Diagnostic markers
US20140309229A1 (en) 2011-10-13 2014-10-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors
CN103086984A (zh) * 2011-11-03 2013-05-08 南京大学 一类4-苯氨基喹唑啉类衍生物及其制备方法与用途
WO2013080141A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
RU2019103083A (ru) 2011-11-30 2019-03-22 Дженентек, Инк. МУТАЦИИ ErbB3 ПРИ РАКЕ
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
IN2014CN04174A (es) 2011-12-22 2015-09-04 Novartis Ag
US20150148377A1 (en) 2011-12-22 2015-05-28 Novartis Ag Quinoline Derivatives
MX2014007731A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
BR112014015322A8 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos e composições para inibir a interação de bcl2 com parceiros de ligação
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
WO2013096055A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
CN104125955A (zh) 2011-12-23 2014-10-29 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
CA2859873A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
US8785459B2 (en) * 2011-12-27 2014-07-22 Development Center For Biotechnology Quinazoline compounds as kinase inhibitors
TWI557109B (zh) * 2011-12-29 2016-11-11 財團法人生物技術開發中心 喹唑啉化合物作為激酶抑制劑及其應用
US8815926B2 (en) 2012-01-26 2014-08-26 Novartis Ag Substituted pyrrolo[3,4-D]imidazoles for the treatment of MDM2/4 mediated diseases
WO2013143057A1 (zh) 2012-03-26 2013-10-03 中国科学院福建物质结构研究所 喹唑啉衍生物及用途
CN103360382B (zh) * 2012-03-26 2016-04-27 中国科学院福建物质结构研究所 喹唑啉衍生物及其用途
WO2013148315A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Genentech, Inc. Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors
EP3964513A1 (en) 2012-04-03 2022-03-09 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
CN104321325B (zh) 2012-05-24 2016-11-16 诺华股份有限公司 吡咯并吡咯烷酮化合物
CN102702116B (zh) * 2012-06-13 2014-12-31 华南理工大学 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐和制备方法与应用
CN102924387B (zh) * 2012-06-13 2015-07-01 黄唯燕 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3,4-取代苯基)喹唑啉及盐和制法与应用
CN102702179A (zh) * 2012-06-13 2012-10-03 华南理工大学 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(呋喃-2-基)喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐和制备方法与应用
BR112014031421A2 (pt) 2012-06-15 2017-06-27 Brigham & Womens Hospital Inc composições para tratamento de câncer e métodos para produção das mesmas
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
EP2879675B1 (en) 2012-08-06 2019-11-13 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
AU2013337247B2 (en) 2012-11-05 2018-08-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. XBP1, CD138, and CS1 peptides, pharmaceutical compositions that include the peptides, and methods of using such peptides and compositions
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
WO2014115077A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Substituted purinone compounds
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
PL2958943T3 (pl) 2013-02-20 2020-04-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Leczenie nowotworu złośliwego za pomocą humanizowanego chimerycznego receptora antygenowego anty-egfrviii
EP2958592A1 (en) 2013-02-22 2015-12-30 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancer and preventing drug resistance
US9834575B2 (en) 2013-02-26 2017-12-05 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
RU2015137610A (ru) 2013-03-06 2017-04-10 Дженентек, Инк. Способы лечения и профилактики лекарственной резистентности злокачественных опухолей
DK2964638T3 (en) 2013-03-06 2017-10-30 Astrazeneca Ab QUINAZOLIN INHIBITORS TO ACTIVATE MUTANEOUS FORMS OF EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR
EP2970307B1 (en) 2013-03-13 2020-03-11 Genentech, Inc. Pyrazolo compounds and uses thereof
HK1220916A1 (zh) 2013-03-14 2017-05-19 基因泰克公司 治疗癌症和预防癌症药物抗性的方法
BR112015022576A2 (pt) 2013-03-14 2017-10-24 Genentech Inc produto farmacêutico e seu uso, kit e método para tratar uma disfunção hiperproliferativa
CN105339001A (zh) 2013-03-15 2016-02-17 基因泰克公司 治疗癌症和预防癌症耐药性的方法
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2014147246A1 (en) 2013-03-21 2014-09-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9505767B2 (en) 2013-09-05 2016-11-29 Genentech, Inc. Pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-7(4H)-onehistone demethylase inhibitors
CA2923667A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
TW201605857A (zh) 2013-10-03 2016-02-16 赫孚孟拉羅股份公司 Ｃｄｋ８之醫療性抑制劑及其用途
CN105744954B (zh) 2013-10-18 2021-03-05 豪夫迈·罗氏有限公司 抗rspo2和/或抗rspo3抗体及其用途
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
NZ760065A (en) 2013-12-17 2022-12-23 Genentech Inc Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
CA2934028A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
TWI624461B (zh) * 2013-12-19 2018-05-21 財團法人生物技術開發中心 喹唑啉化合物，其製備方法及用途
US9382331B2 (en) 2013-12-27 2016-07-05 Development Center For Biotechnology Alpha-enolase specific antibodies and methods of uses in cancer therapy
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
IN2014DE00554A (es) * 2014-02-27 2015-08-28 Csir
BR112016021383A2 (pt) 2014-03-24 2017-10-03 Genentech Inc Método para identificar um paciente com câncer que é susceptível ou menos susceptível a responder ao tratamento com um antagonista de cmet, método para identificar um paciente apresentando câncer previamente tratado, método para determinar a expressão do biomarcador hgf, antagonista anti-c-met e seu uso, kit de diagnóstico e seu método de preparo
US10000469B2 (en) 2014-03-25 2018-06-19 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
WO2015148868A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
RU2016142476A (ru) 2014-03-31 2018-05-07 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия, включающая антиангиогенезные агенты и агонисты, связывающие ох40
HRP20192285T1 (hr) 2014-03-31 2020-03-06 F. Hoffmann - La Roche Ag Anti-ox40 protutijela i postupci uporabe
MX2016012893A (es) 2014-04-03 2017-05-12 Invictus Oncology Pvt Ltd Sustancias terapéuticas combinadas supramoleculares.
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
WO2015166373A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 Pfizer Inc. Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
BR112017001695A2 (pt) 2014-07-31 2017-11-21 Novartis Ag terapia de combinação
JP6814730B2 (ja) 2014-09-05 2021-01-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
CN107073125A (zh) 2014-09-19 2017-08-18 基因泰克公司 Cbp/ep300和bet抑制剂用于治疗癌症的用途
CN107912040B (zh) 2014-10-10 2021-04-06 基因泰克公司 作为组蛋白脱甲基酶抑制剂的吡咯烷酰胺化合物
CN107109484B (zh) 2014-11-03 2021-12-14 豪夫迈·罗氏有限公司 用于ox40激动剂治疗的功效预测和评估的方法和生物标志物
AU2015343337A1 (en) 2014-11-03 2017-06-15 Genentech, Inc. Assays for detecting T cell immune subsets and methods of use thereof
KR20170072343A (ko) 2014-11-06 2017-06-26 제넨테크, 인크. Ox40 결합 효능제 및 tigit 억제제를 포함하는 병용 요법
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
WO2016077375A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Genentech, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MX2017006320A (es) 2014-11-17 2017-08-10 Genentech Inc Terapia combinada que comprende agonistas de unión de ox40 y antagonistas de unión del eje de pd-1.
CN107531690B (zh) 2014-11-27 2020-11-06 基因泰克公司 用作CBP和/或EP300抑制剂的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺化合物
WO2016100347A2 (en) 2014-12-15 2016-06-23 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of egfr and pi3k
MX2017006864A (es) 2014-12-23 2017-08-28 Genentech Inc Composiciones y métodos para tratar y diagnosticar cánceres resistentes a la quimioterapia.
EP3237638B1 (en) 2014-12-24 2020-01-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder
EP3240908A2 (en) 2014-12-30 2017-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers
CN107406414B (zh) 2015-01-09 2022-04-19 基因泰克公司 作为用于治疗癌症的组蛋白脱甲基酶kdm2b的抑制剂的(哌啶-3-基)(萘-2-基)甲酮衍生物
JP6889661B2 (ja) 2015-01-09 2021-06-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド ４，５−ジヒドロイミダゾール誘導体およびヒストンジメチラーゼ（ｋｄｍ２ｂ）インヒビターとしてのその使用
EP3242874B1 (en) 2015-01-09 2018-10-31 Genentech, Inc. Pyridazinone derivatives and their use in the treatment of cancer
US12312316B2 (en) 2015-01-20 2025-05-27 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
CN107531692B (zh) 2015-01-29 2020-12-25 基因泰克公司 治疗化合物及其用途
CN107438593B (zh) 2015-01-30 2020-10-30 基因泰克公司 治疗化合物及其用途
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
PL3097102T3 (pl) 2015-03-04 2018-04-30 Gilead Sciences Inc Związki 4,6-diamino-pirydo[3,2-d]pirymidyny modulujące działanie receptora toll-podobnego
MX2017012805A (es) 2015-04-07 2018-04-11 Genentech Inc Complejo de unión a antígenos con actividad agonista y métodos de uso.
EP3294770B2 (en) 2015-05-12 2024-03-20 F. Hoffmann-La Roche AG Therapeutic and diagnostic methods for cancer
KR20250151554A (ko) 2015-05-29 2025-10-21 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
EP3303399A1 (en) 2015-06-08 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies
US20170000885A1 (en) 2015-06-08 2017-01-05 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
IL256080B2 (en) 2015-06-17 2025-06-01 Genentech Inc Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
WO2017033019A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos Iii (Cnio) Condensed tricyclic compounds as protein kinase inhibitors
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
KR20250021613A (ko) 2015-09-25 2025-02-13 제넨테크, 인크. 항-tigit 항체 및 이의 이용 방법
DK3389662T3 (da) 2015-12-16 2022-02-28 Genentech Inc Fremgangsmåde til fremstilling af tricykliske PI3K-inhibitorforbindelser og fremgangsmåder til anvendelse af disse til behandling af cancer
AR107303A1 (es) 2016-01-08 2018-04-18 Hoffmann La Roche Métodos de tratamiento de cánceres positivos para ace utilizando antagonistas de unión a eje pd-1 y anticuerpos biespecíficos anti-ace / anti-cd3, uso, composición, kit
KR102500659B1 (ko) 2016-02-29 2023-02-16 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
EP3443004A1 (en) 2016-04-14 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-rspo3 antibodies and methods of use
EP3443120A2 (en) 2016-04-15 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods for monitoring and treating cancer
CN109072311A (zh) 2016-04-15 2018-12-21 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
CA3019921A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
US11261187B2 (en) 2016-04-22 2022-03-01 Duke University Compounds and methods for targeting HSP90
JP7160688B2 (ja) 2016-05-24 2022-10-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃｂｐ／ｅｐ３００の複素環式インヒビターおよびがんの処置におけるそれらの使用
CN109476663B (zh) 2016-05-24 2021-11-09 基因泰克公司 用于治疗癌症的吡唑并吡啶衍生物
CN109312407A (zh) 2016-06-08 2019-02-05 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
AU2017289158C1 (en) * 2016-06-30 2020-07-23 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diaminoquinazolines as Cot modulators and methods of use thereof
EP3494139B1 (en) 2016-08-05 2022-01-12 F. Hoffmann-La Roche AG Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
CN109476748B (zh) 2016-08-08 2023-05-23 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的治疗和诊断方法
EP3503914A1 (en) 2016-08-23 2019-07-03 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
KR102268448B1 (ko) 2016-09-02 2021-06-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨 유사 수용체 조정제 화합물
ES2826748T3 (es) 2016-09-02 2021-05-19 Gilead Sciences Inc Derivados de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina como moduladores de receptores de tipo Toll
CA3035080A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
IL265759B2 (en) 2016-10-06 2025-10-01 Genentech Inc Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2018078143A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy
JP2019535250A (ja) 2016-10-29 2019-12-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｍｉｃ抗体及び使用方法
US10202357B2 (en) 2016-11-09 2019-02-12 RenoTarget Therapeutics, Inc. Class of quinolone heterocyclic aromatic molecules for cancer treatment
NZ754994A (en) 2016-12-22 2022-12-23 Amgen Inc Benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer
KR20190101406A (ko) 2016-12-23 2019-08-30 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 Egfr 단백질분해 표적화 키메라 분자 및 관련 사용 방법
PL3589754T3 (pl) 2017-03-01 2023-10-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposoby diagnostyczne i terapeutyczne w chorobach nowotworowych
JP2020516638A (ja) 2017-04-13 2020-06-11 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんを処置する方法における使用のための、インターロイキン２イムノコンジュゲート、ｃｄ４０アゴニスト、および任意選択のｐｄ−１軸結合アンタゴニスト
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
CN111492245A (zh) 2017-07-21 2020-08-04 基因泰克公司 癌症的治疗和诊断方法
CN111295394B (zh) 2017-08-11 2024-06-11 豪夫迈·罗氏有限公司 抗cd8抗体及其用途
ES2928576T3 (es) 2017-09-08 2022-11-21 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos
KR102811888B1 (ko) 2017-09-08 2025-05-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 진단 및 치료 방법
JP7286658B2 (ja) 2017-09-26 2023-06-05 セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッド キメラエンガルフメント受容体分子および使用方法
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
EP3700575A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer
WO2019084395A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 University Of Virginia Patent Foundation COMPOUNDS AND METHODS FOR REGULATING, LIMITING OR INHIBITING AVIL EXPRESSION
WO2019090263A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
AU2017444054B2 (en) 2017-12-21 2021-10-07 Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
EP3740756A4 (en) 2018-01-15 2021-10-27 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd MEANS AND METHOD OF PREDICTING RESPONSE TO THERAPY
CA3083040A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2019148055A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Yale University Imide-based modulators of proteolysis and methods of use
MX2020008882A (es) 2018-02-26 2021-01-08 Genentech Inc Dosificación para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1.
WO2019191339A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
AU2019243154A1 (en) 2018-03-28 2020-10-01 Cero Therapeutics, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
EP3774906A1 (en) 2018-03-28 2021-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US20210363590A1 (en) 2018-05-21 2021-11-25 Nanostring Technologies, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3099799A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
MA51848A (fr) 2018-06-12 2021-04-21 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
AU2019288728A1 (en) 2018-06-23 2021-01-14 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
BR112021000673A2 (pt) 2018-07-18 2021-04-20 Genentech, Inc. métodos para tratar um indivíduo com câncer de pulmão, kits, anticorpo anti-pd-l1 e composições
US12220423B2 (en) 2018-07-24 2025-02-11 Hygia Pharmaceuticals, Llc Compounds, derivatives, and analogs for cancer
TW202024023A (zh) 2018-09-03 2020-07-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及其使用方法
CN112955747A (zh) 2018-09-19 2021-06-11 豪夫迈·罗氏有限公司 膀胱癌的治疗和诊断方法
MX2021003213A (es) 2018-09-21 2021-05-12 Genentech Inc Metodos de diagnostico para cancer de mama triple negativo.
AU2019352741A1 (en) 2018-10-04 2021-05-06 Assistance Publique-Hôpitaux De Paris (Aphp) EGFR inhibitors for treating keratodermas
US12404540B2 (en) 2018-10-17 2025-09-02 The University Of Queensland Epigenetic biomarker and uses therefor
EP3867646A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
US11053226B2 (en) 2018-11-19 2021-07-06 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
JP2022515198A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＦＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
CN113474337A (zh) 2018-12-19 2021-10-01 奥瑞生物药品公司 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
MA54550A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
EA202191730A1 (ru) 2018-12-20 2021-08-24 Эмджен Инк. Ингибиторы kif18a
AU2019401495B2 (en) 2018-12-20 2025-06-26 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
EP3921443A1 (en) 2019-02-08 2021-12-15 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for cancer
BR112021016923A2 (pt) 2019-02-27 2021-11-03 Genentech Inc Métodos para tratar um paciente com câncer hematológico, métodos para tratar um paciente com mm recidivante ou refratário, métodos para tratar um paciente tendo um lnh recidivante ou refratário e kits
WO2020172712A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
KR20210146287A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
TWI879768B (zh) 2019-05-03 2025-04-11 美商建南德克公司 用抗pd-l1抗體治療癌症之方法
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
EP3972973A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
TWI879779B (zh) 2019-06-28 2025-04-11 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP7640521B2 (ja) 2019-08-02 2025-03-05 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
ES3051918T3 (en) 2019-08-02 2025-12-30 Amgen Inc Kif18a inhibitors
CN114391012B (zh) 2019-08-02 2025-10-31 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
KR20220057563A (ko) 2019-09-04 2022-05-09 제넨테크, 인크. Cd8 결합제 및 이의 용도
TW202126690A (zh) 2019-09-27 2021-07-16 美商建南德克公司 用抗ｔｉｇｉｔ和抗ｐｄ－ｌ１拮抗劑抗體給藥治療
WO2021067875A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
EP4048671B1 (en) 2019-10-24 2026-03-18 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
JP2023511472A (ja) 2019-10-29 2023-03-20 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療のための二官能性化合物
EP4054719B1 (en) 2019-11-04 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
KR20220109407A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
JP7823816B2 (ja) 2019-11-04 2026-03-04 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
CN115066613A (zh) 2019-11-06 2022-09-16 基因泰克公司 用于治疗血液癌症的诊断和治疗方法
BR112022008858A2 (pt) 2019-11-08 2022-09-06 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica e métodos para inibir sos1 em um sujeito, para inibir a interação de sos1 e uma proteína, para tratar ou prevenir uma doença e para tratar ou prevenir câncer
EP4058435A1 (en) 2019-11-13 2022-09-21 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
JP2023501528A (ja) 2019-11-14 2023-01-18 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改善された合成
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
US20220395553A1 (en) 2019-11-14 2022-12-15 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
PE20221511A1 (es) 2019-12-13 2022-10-04 Genentech Inc Anticuerpos anti-ly6g6d y metodos de uso
AU2020408562A1 (en) 2019-12-20 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CN114929279A (zh) 2020-01-07 2022-08-19 锐新医药公司 Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法
JP2023511595A (ja) 2020-01-27 2023-03-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｔｉｇｉｔアンタゴニスト抗体を用いたがんを処置するための方法
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
EP4127724A1 (en) 2020-04-03 2023-02-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
EP4136228A4 (en) 2020-04-15 2024-09-11 California Institute of Technology THERMAL REGULATION OF T-CELL IMMUNOTHERAPY BY MOLECULAR AND PHYSICAL ACTUATION
JP2023523450A (ja) 2020-04-28 2023-06-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 非小細胞肺がん免疫療法のための方法及び組成物
CA3181820A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer
CA3183032A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Mallika Singh Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
IL298946A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Genentech Inc Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
JP2023536602A (ja) 2020-08-03 2023-08-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド リンパ腫のための診断及び治療方法
EP4192509A1 (en) 2020-08-05 2023-06-14 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
EP4196612A1 (en) 2020-08-12 2023-06-21 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022047259A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 California Institute Of Technology Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
CR20230165A (es) 2020-09-15 2023-06-02 Revolution Medicines Inc Derivados indólicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cáncer
US12162893B2 (en) 2020-09-23 2024-12-10 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
IL301547A (en) 2020-10-05 2023-05-01 Genentech Inc Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
WO2022133345A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
IL303965A (en) 2020-12-22 2023-08-01 Mekanistic Therapeutics Llc Transmuted heteroaryl aminobenzyl compounds as EGFR and/or PI3K inhibitors
PE20231505A1 (es) 2021-02-12 2023-09-26 Hoffmann La Roche Derivados de tetrahidroazepina biciclicos para el tratamiento del cancer
IL305411A (en) 2021-02-26 2023-10-01 Kelonia Therapeutics Inc Lymphocyte-targeted lentiviral vectors
CR20230558A (es) 2021-05-05 2024-01-24 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cáncer
IL308193A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
EP4347603A1 (en) 2021-05-25 2024-04-10 Erasca, Inc. Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
US20250127896A1 (en) 2021-07-28 2025-04-24 Cero Therapeutics Holdings, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
WO2023018699A1 (en) 2021-08-10 2023-02-16 Erasca, Inc. Selective kras inhibitors
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
US12275745B2 (en) 2021-11-24 2025-04-15 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
JP2024541508A (ja) 2021-11-24 2024-11-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用インダゾール化合物およびがんの治療における使用方法
JP2025500878A (ja) 2021-12-17 2025-01-15 ジェンザイム・コーポレーション Ｓｈｐ２阻害剤としてのピラゾロピラジン化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
IL314883A (en) 2022-03-07 2024-10-01 Amgen Inc A process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
KR20240169042A (ko) 2022-04-01 2024-12-02 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체로 치료하기 위한 투약법
AU2022458320A1 (en) 2022-05-11 2024-11-28 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
IL317449A (en) 2022-06-07 2025-02-01 Genentech Inc Method for determining the efficacy of a lung cancer treatment comprising an anti-PD-L1 antagonist and an anti-TIGIT antibody-antagonist
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
EP4554978A1 (en) 2022-07-13 2025-05-21 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
IL318252A (en) 2022-07-19 2025-03-01 Genentech Inc Dosage for treatment with bispecific anti-FCRH5/anti-CD3 antibodies
IL318710A (en) 2022-08-02 2025-03-01 Univ Hokkaido Nat Univ Corp Methods for improving cellular therapy with organelle complexes
PE20251399A1 (es) 2022-08-11 2025-05-22 Hoffmann La Roche Derivados de tetrahidrotiazepina biciclicos
CR20250043A (es) 2022-08-11 2025-03-25 Hoffmann La Roche Derivados bicíclicos de tetrahidrotiazepina
CN119677732A (zh) 2022-08-11 2025-03-21 豪夫迈·罗氏有限公司 双环四氢氮杂䓬衍生物
JP2025526683A (ja) 2022-08-11 2025-08-15 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 二環式テトラヒドロチアゼピン誘導体
PE20251879A1 (es) 2022-10-14 2025-07-22 Black Diamond Therapeutics Inc Metodos de tratamiento del cancer usando derivados de isoquinolina o 6-aza-quinolina
JP2025538859A (ja) 2022-10-21 2025-12-02 公益財団法人川崎市産業振興財団 非吸着性またはスーパーステルス小胞
TW202426505A (zh) 2022-10-25 2024-07-01 美商建南德克公司 癌症之治療及診斷方法
TW202434206A (zh) 2023-02-17 2024-09-01 美商伊瑞斯卡公司 Ｋｒａｓ抑制劑
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
PE20260039A1 (es) 2023-04-07 2026-01-09 Revolution Medicines Inc Inhibidores macrociclicos de ras
TW202448897A (zh) 2023-04-14 2024-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法
CN121100123A (zh) 2023-04-14 2025-12-09 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
TW202448949A (zh) 2023-05-05 2024-12-16 美商建南德克公司 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
WO2024254455A1 (en) 2023-06-08 2024-12-12 Genentech, Inc. Macrophage signatures for diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
WO2025024257A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025049277A1 (en) 2023-08-25 2025-03-06 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating non-small cell lung cancer comprising an anti-tigit antagonist antibody and a pd-1 axis binding antagonist
TW202530228A (zh) 2023-10-12 2025-08-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
TW202542151A (zh) 2023-12-22 2025-11-01 美商銳格醫藥有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026030476A1 (en) 2024-07-30 2026-02-05 Genentech, Inc. Precision medicine for optimal dosage of combined therapies systems and methods of use thereof
WO2026030464A1 (en) 2024-07-30 2026-02-05 Genentech, Inc. Dosage regimen for reducing cytokine release syndrome (crs) with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies in multiple myeloma therapy
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3266990A (en) * 1963-09-24 1966-08-16 Warner Lambert Pharmaceutical Derivatives of quinazoline
DE1952867U (de) * 1966-09-06 1967-01-05 Robert Wolff Metalllwarenfabri Gehaeuse aus isolierstoff zur aufnahme von schalter, fassungen und kabelverbindungen.
JPS5538325A (en) * 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4343940A (en) * 1979-02-13 1982-08-10 Mead Johnson & Company Anti-tumor quinazoline compounds
GB2160201B (en) * 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
EP0326307B1 (en) * 1988-01-23 1994-08-17 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Novel pyridazinone derivatives and pharmaceutical preparations containing them
IL89029A (en) * 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
JPH06500117A (ja) * 1991-02-20 1994-01-06 フアイザー・インコーポレイテツド 抗腫瘍活性を増強させる２，４−ジアミノキナゾリン誘導体
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
AU658646B2 (en) * 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
FR2707642B1 (fr) * 1993-07-16 1995-10-13 Electricite De France Dérivés de polyéthers et d'hétérocycles pentacycliques, leurs polymères et leurs applications, notamment à la complexation d'ions métalliques.
GB9314884D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CA2148082A1 (en) * 1993-09-03 1995-03-09 Daisuke Machii Imidazoquinazoline derivatives
GB9325217D0 (en) * 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
IL112248A0 (en) * 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
AU686843B2 (en) * 1994-02-23 1998-02-12 Pfizer Inc. 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents
AU2096895A (en) * 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
EP0682027B1 (de) * 1994-05-03 1997-10-15 Novartis AG Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
DE19503151A1 (de) 1995-02-01 1996-08-08 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW414798B (en) * 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (es) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1996029331A1 (de) * 1995-03-20 1996-09-26 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazochinazoline, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE69522717T2 (de) * 1995-03-30 2002-02-14 Pfizer Inc., New York Chinazolinderivate
AU711592B2 (en) * 1995-04-03 1999-10-14 Novartis Ag Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0824525B1 (en) * 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
IL117923A (en) * 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
CA2194756A1 (en) * 1995-05-12 1996-11-14 Jun Yuan Novel deazapurine derivatives; a new class of crf1 specific ligands
CA2223081C (en) * 1995-06-07 2001-03-06 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
EP0832073B1 (en) * 1995-06-07 2002-01-16 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
JP4386967B2 (ja) 1996-07-13 2009-12-16 グラクソ、グループ、リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
US6225318B1 (en) * 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL125685A0 (en) 1999-04-11
US20030018029A1 (en) 2003-01-23
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AU1612697A (en) 1997-09-02
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US6897214B2 (en) 2005-05-24
US6399602B1 (en) 2002-06-04
AU707339B2 (en) 1999-07-08
EP0880507A1 (en) 1998-12-02
DE69733008D1 (de) 2005-05-19
NO983707D0 (no) 1998-08-13
NO311936B1 (no) 2002-02-18
WO1997030034A1 (en) 1997-08-21
JP4074342B2 (ja) 2008-04-09
KR100494824B1 (ko) 2005-11-23
IL125685A (en) 2002-11-10
ZA971231B (en) 1997-08-14

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