KR100494824B1 - 항종양제로서퀴나졸린유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 이것의제조 방법, 이들을 포함하는 약학 조성물, 및 암과 같은 증식 질환의 치료에 이들의 수용체 티로신 키나제 억제 활성 성질을 사용하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식 중에서,
X1은 직접 연결부 또는 CO, C(R2)2 및 CH(0R2)와 같은 기이고; Q1은 페닐, 나프틸 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 부분이며, Q1은 선택적으로 치환체를 3개까지 포함하고; m은 1 또는 2이며, R1은 각각 수소, 할로게노 및 트리플루오로메틸과 같은 기일 수 있고; Q2는 페닐 또는 9원 또는 10원 바이사이클 헤테로사이클 부분일 수 있으며, Q2는 선택적으로 치환체를 3개까지 지닐 수 있다.

Description

항종양제로서 퀴나졸린 유도체
본 발명은 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 이들 화합물은 항암 활성과 같은 항증식 활성을 지니고 있어 사람 또는 동물 신체를 치료하는 방법에 유용하다. 또한, 본 발명은 상기 퀴나졸린 유도체를 제조하는 방법, 상기 퀴나졸린 유도체를 함유하는 약학 조성물 및 사람과 같은 온혈동물 내에 항증식 효과를 생성시키는 데 유용한 약제의 제조에 있어서 상기 퀴나졸린 유도체의 용도에 관한 것이다.
세포 증식 질환, 예를 들면 건선 및 암에 대한 수 많은 현행 치료 섭생법에서는 DNA 합성을 억제시키는 화합물을 사용하고 있다. 그러한 화합물은 일반적으로 세포에 독성을 나타내지만, 종양 세포와 같은 세포를 신속하게 분해하는 데 미치는 상기 화합물의 독성 효과는 유익할 수 있다. DNA 합성 억제 이외의 메카니즘에 의해 작용하는 항증식성 약물에 대한 대안적인 접근법들은 강화된 작용 선택성을 나타낼 수 있음을 시시하고 있다.
최근 밝혀진 바에 의하면, 세포는 세포의 DNA 일부가 종양 유전자, 즉 활성시 악성 종양 세포의 형성을 유도하는 유전자로 형질 전환됨으로써, 암으로 진행되어 갈 수 있다(브레드쇼, Mutagenesis, 1986, 1, 91). 그러한 종양 유전자 몇 가지는 성장 인자에 대한 수용체인 펩티드의 생성을 유발한다. 그 결과, 성장 인자 수용체 복합체는 세포 증식의 증가를 유도한다. 예를 들면, 몇 가지 종양 유전자는 티로신 키나제 효소를 암호화하고, 또한 특정 성장 인자 수용체는 티로신 키나제 효소인 것으로 밝혀 졌다(야든 등, Ann., Rev. Biochem., 1988, 57, 443; 라센 등, Ann. Reports in, Med. Chem, 1989, Chpt. 13).
수용체 티로신 키나제는 세포 복제를 개시하는 생화학적 신호의 전달에 있어서 중요하다. 수용체 티로신 키나제는, 세포막에 걸쳐 있으며 성장 인자, 예를 들면 표피 성장 인자(EGF)에 대한 세포외 결합 영역과 키나제로서 작용하여 단백질 내의 티로신 아미노산을 포스포릴화시켜 세포 증식에 영향을 끼치는 세포내 부분을 함유하는 거대한 효소이다. 주로 상이한 수용체 티로신 키나제에 결합하는 성장 인자 군에 기초한 다양한 분류의 수용체 티로신 키나제가 존재하는 것으로 알려져 있다(윌크스, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73). 그러한 분류로는 수용체 티로신 키나제의 EGF 군, 예를 들면 EGF 수용체, 형질전환 성장 인자 α(TGFα ) 수용체, NEU 수용체, erbB 수용체, Xmak 수용체, DER 수용체 및 let23 수용체를 포함하는 Ⅰ 부류 수용체 티로신 키나제와, 수용체 티로신 키나제의 인슐린 군, 예를 들면 인슐린 수용체, IGFI 수용체 및 인슐린 관련된 수용체(IRR)의 수용체를 포함하는 Ⅱ 부류 수용체 티로신 키나제와, 수용체 티로신 키나제의 혈소판 유도된 성장 인자(PDGF) 군, 예를 들면 PDGFα 수용체, PDGFβ 수용체 및 콜로니 자극 인자 1(CSF1) 수용체를 포함하는 Ⅲ 부류 수용체 티로신 키나제가 있다. 알려진 바에 의하면, 수용체 티로신 키나제의 EGF 군과 같은 Ⅰ부류 키나제는 일반적인 사람의 암, 예를 들면 유방 암(세인스버리 등, Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; 게린 등, Oncogene Res., 1988, 3, 21; 및 클리진 등, Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73), 선암(케리 등, Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; 루비 등, Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; 및 루시 등, Cancer Resaerch, 1993, 53, 2379)와 비늘상 폐암 세포(헨들러 등, Cancer Cells, 1989, 7, 347)를 비롯한 비소형 페암 세포(NSCLC), 방광암(닐 등, Lancet., 1985, 366), 식도암(무카이다 등, Cancer, 1991, 68, 142), 위장암, 예를 들면 결장암, 직장암 및 위암(볼른 등, Oncogene Res., 1987, 1, 149), 전립선암(비사코피 등, Histochem. J., 1992, 24, 481), 백혈병(코나카 등, Cell, 1984, 37, 1035) 및 난소암, 기관지암 또는 췌장암(유럽 특허 명세서 제0400586호)에서 빈번히 존재한다. 수용체 티로신 키나제의 EGF 군에 대하여 사람 종양 조직을 추가 시험한 결과, 예상한 바와 같이 갑상선암 및 자궁암과 같은 추가 암에서도 종양 조직이 넓게 분포하게 된다. 또한, 알려진 바에 의하면, EGF 유형 티로신 키나제 활성은 정상 세포에서 거의 발견되지 않는 반면, 악성 세포에서 보다 더 자주 발견된다(헌터 등, Cell, 1987, 50, 823). 보다 최근 문헌(W J 겔릭, Brit. Med. Bull., 1991, 47, 87)에서 밝혀진 바에 의하면, 티로신 키나제 활성을 함유하는 EGF 수용체는 사람의 수 많은 암, 예를 뇌 종양, 폐의 비늘상 세포 종양, 방광암, 위암, 결장직장암, 유방암, 후두암, 식도암, 여성 생식계 암 및 갑상선 암에 과도하게 발현된다.
따라서, 수용체 티로신 키나제의 억제제는 포유류 암 세포 성장의 선택적인 억제제로서 유용한 것으로 인식되었다(야쉬 등, Science, 1988, 242, 933). 이러한 견해는, EGF 수용체 티로신 키나제 억제제인 에르브스타틴(erbstatin)이 특히 EGF 수용체 티로신 키나제를 발현하는 이식된 사람의 유방 암종의 무흉선 무모 마우스에서 성장을 약화시키지만, EGF 수용체 티로신 키나제를 발현하지 않는 또다른 암종의 성장에는 영향을 미치지 않는다는 논증에 의해 지지되어 있다(토이 등, Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1990, 26, 722). 또한, 스티렌의 다양한 유도체는 티로신 키나제 억제 특성(유럽 특허 출원 제0211363호, 제0304493호 및 제0322738호)을 가지고 있으며, 항종양제로서 유용한 것으로 알려져 있다. EGF 수용체 티로신 키나제 억제제인 2가지 그러한 스티렌 유도체의 생체내 억제 효과는 무모 마우스 내로 접종된 사람의 비늘상 세포 암종의 성장에 대한 것으로 입증되었다(요네다 등, Cancer Research, 1991, 51, 4430). 따라서, 이것은 Ⅰ부류 수용체 티로신 키나제 억제제가 다양한 사람의 암을 치료하는 데 유용함을 입증한 것이다. 알려져 있는 다양한 티로신 키나제 억제제는 보다 최근 문헌(T R 버크 주니어, Drugs of the Future, 1992, 17, 119)에 기재되어 있다.
또한, EGF 유형 수용체 티로신 키나제는 건선과 같은 비악성 증식 장애와 관련이 있다(엘더 등, Science, 1989, 243, 811). 따라서, EGF 유형 수용체 티로신 키나제의 억제제는 과도한 세포 증식의 비악성 질환, 예를 들면 건선(여기에서, TGFα는 가장 중요한 성장 인자인 것으로 생각됨)과 양성 전립선 비대증(BPH), 아테롬성 경화증 및 재발협착증의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
유럽 특허 출원 제0520722호와 제0566226호 및 국제 특허 출원 WO 95/15758호, WO 95/19169호, WO 96/09294호, WO 96/15118호, WO 96/16960호 및 WO 96/30347호에서는 4번 위치에 아닐리노 치환체를 지니고 있는 특정 퀴나졸린 유도체가 수용체 티로신 키나제 억제 활성을 가지고 있음을 개시하고 있다. 또한, 유럽 특허 출원 제0602851호와 국제 특허 출원 WO 95/23141호에서는 4번 위치에 헤테로아릴아미노 치환체를 지니고 있는 특정 퀴나졸린 유도체도 수용체 티로신 키나제 억제 활성을 가지고 있음을 개시하고 있다.
또한, 국제 특허 출원 WO 92/20642호에서는 특정 아릴 화합물 및 헤테로아릴 화합물이 EGF 수용체 티로신 키나제 및/또는 PDGF 수용체 티로신 키나제를 억제시킨다는 것을 개시하고 있다. 상기 특허 문헌은 특정 퀴나졸린 유도체를 개시하고 있지만, 4-아닐리노퀴나졸린 유도체에 관해서는 전혀 언급하고 있지 않다.
또한, 유럽 특허 출원 제0635507호와 국제 특허 출원 WO 95/06648호, WO 95/19970호 및 WO 96/29331호에서는 퀴나졸린의 벤조 고리에 결합되어 있는 5원 고리 또는 6원의 고리를 포함하는 특정 트리시클릭 화합물이 수용체 티로신 키나제 억제 활성 또는 포스포디에스테라제 억제 활성을 지님을 개시하고 있다. 또한, 유럽 특허 출원 제 0635498호에서는 6번 위치에 아미노기와 7번 위치에 할로게노기를 지니고 있는 특정 퀴나졸린 유도체가 수용체 티로신 키나제 억제 활성을 가지고 있음을 개시하고 있다.
문헌[프라이 등, Science, 1994, 265, 1093]에서는 4-아닐리노퀴나졸린 유도체의 생체외 항증식 효과를 개시하고 있다. 상기 문헌에서는 4-(3-브로모아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린의 화합물이 EGF 수용체 티로신 키나제의 상당히 강력한 억제제인 것으로 설명하고 있다.
수용체 티로신 키나제의 EGF 군의 억제제인 4,5-디아닐리노프탈이미드 유도체의 생체내 억제 효과는 사람의 유표피 암종 A-431의 BALD/c 무모 마우스에서의 성장 또는 사람의 난소 암종 SKOV-3의 BALD/c 무모 마우스에서의 성장에 대하여 입증되었다(부쉬덩거 등, Proc. Nat. Acad. Sci., 1994, 91, 2334).
또한, 국제 특허 출원 WO 96/33977호, WO 96/33978호, WO 96/33979호, WO 33980호 및 WO 96/33981호에서는 4번 위치에 아닐리노 치환체를 지니고 있는 추가 특정 퀴나졸린 유도체가 수용체 티로신 키나제 억제 활성을 가지고 있음을 개시하고 있다.
6번 위치에 적접 결합되어 있거나, 또는 원자 수가 1 또는 2인 사슬에 의해 6번 위치에 결합되어 있는 헤테로아릴 부분을 함유하는 퀴나졸린 유도체에 관한 기록은 어느 문헌(6번 위치에 5원 또는 9원의 질소 연결된 헤테로아릴 부분을 함유하는 특정 4-아닐리노퀴나졸린에 관한 기록이 개시되어 있는 국제 특허 출원 WO 96/16960호를 제외함)에도 전혀 개시되어 있지 않았고, 또한 6번 위치에 적접 결합되어 있거나, 또는 원자 수가 1 또는 2인 사슬에 의해 6번 위치에 결합되어 있는 아릴 부분을 함유하는 퀴나졸린 유도체에 관한 기록은 어느 문헌[CONH, NHCH2, CH2NH 또는 SCH2 연결 사슬에 의해 6번 위치에 결합되어 있는 아릴 부분(이 아릴 부분은 원자 수가 2인 그러한 연결기의 첫 번째 원자, 예를 들면 CONH 내의 탄소 원자에 결합되어 있음)을 함유하는 특정 4-아닐리노퀴나졸린에 관한 기록이 개시되어 있는 국제 특허 출원 WO 0566226호를 제외함]에도 전혀 개시되어 있지 않았다.
본 발명자들은 그러한 화합물이 Ⅰ부류(EGF 유형) 수용체 티로신 키나제 억제 활성으로부터 기인한다고 생각되는 항증식 특성을 지니고 있음을 발견하게 되었다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 Ⅰ]
상기 식 중,
X1은 직접 연결부 또는 화학식 CO, C(R2)2, CH(OR2), C(R2)2-(CR2)2, C(R2)=C(R2), C≡C, CH(CN), 0, S, SO, SO2, N(R2), CON(R2), SO2N(R2), N(R2)CO, N(R2)SO2, 0C(R2)2, SC(R2)2, N(R2)C(R2)2, C(R2)2O, C(R2)2S 또는 C(R2)2N(R2)의 기이고, 각각의 R2는 각각 수소 또는 (1-4C)알킬이며;
Q1은 페닐 또는 나프틸이거나, 또는 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 부분이고, 이 헤테로시클릭 부분은 단일 고리이거나, 또는 벤조 고리에 결합되어 있으며, 그리고 Q1은 할로게노, 히드록시, 아미노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐옥시, (2-4C)알키닐옥시, (1-3C)알킬렌디옥시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-(1-4C)알킬피페라진-1-일, (2-4C)알카노일아미노, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일, 아미노-(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬, 디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬, 피롤리딘-1-일-(1-4C)알킬, 피페리디노-(1-4C)알킬, 모르폴리노-(1-4C)알킬, 피페라진-1-일-(1-4C)알킬, 4-(1-4C)알킬피페라진-1-일-(1-4C)알킬, 할로게노-(2-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(2-4C)알콕시, 아미노-(2-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노-(2-4C)알콕시, 디-[(1-4C)알킬]아미노-(2-4C)알콕시, 피롤리딘-1-일-(2-4C)알콕시, 피페리디노-(2-4C)알콕시, 모르폴리노-(2-4C)알콕시, 피페라진-1-일-(2-4C)알콕시, 4-(1-4C)알킬피페라진-1-일-(2-4C)알콕시, (1-4C)알킬티오-(2-4C)알콕시, (1-4C)알킬설피닐-(2-4C)알콕시, (1-4C)알킬설포닐-(2-4C)알콕시, 할로게노-(2-4C)알킬아미노, 히드록시-(2-4C)알킬아미노, (1-4C)알콕시-(2-4C)알킬아미노, 아미노-(2-4C)알킬아미노, (1-4C)알킬아미노-(2-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노-(2-4C)알킬아미노, 피롤리딘-1-일-(2-4C)알킬아미노, 피페리디노-(2-4C)알킬아미노, 모르폴리노-(2-4C)알킬아미노, 피페라진-1-일-(2-4C)알킬아미노, 4-(1-4C)알킬피페라진-1-일-(2-4C)알킬아미노, N-(1-4C)알킬-할로게노-(2-4C)알킬아미노, N-(1-4C)알킬-히드록시-(2-4C)알킬아미노, N-(1-4C)알킬-(1-4C)알콕시-(2-4C)알킬아미노, 할로게노-(2-4C)알카노일아미노, 히드록시-(2-4C)알카노일아미노, (1-4C)알콕시-(2-4C)알카노일아미노, (3-4C)알케노일아미노, (3-4C)알키노일아미노, 아미노-(2-4C)알카노일아미노, (1-4C)알킬아미노-(2-4C)알카노일아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노-(2-4C)알카노일아미노, 피롤리딘-1-일-(2-4C)알카노일아미노, 피페리디노-(2-4C)알카노일아미노, 모르폴리노-(2-4C)알카노일아미노, 피페라진-1-일-(2-4C)알카노일아미노 및 4-(1-4C)알킬피페라진-1-일-(2-4C)알카노일아미노 중에서 선택된 3개 이하의 치환체를 임의로 함유하고, 상기 언급한 치환체 중 할로게노기, SO기 또는 SO2기에 결합되어 있지 않거나, 또는 N, O 또는 S 원자에 결합되어 있지 않은 CH2(메틸렌)기를 포함하는 임의의 치환체는 상기 CH2기 상에 히드록시, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환체를 임의로 함유하며;
m은 1 또는 2이고, 각각의 R1은 각각 수소, 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, 카로바모일, (1-4C)알콕시카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, (2-4C)알카노일아미노, N-(1-4C)알킬카르바모일 또는 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일이며;
Q2는 페닐이거나, 또는 1개 또는 2개의 질소 헤테로원자를 포함하고, 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 헤테로원자를 임의로 더 포함하는 9원 또는 10원의 바이시클릭의 헤테로시클릭 부분이고, 그리고 Q2는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, (2-4C)알카노일아미노, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일 중에서 선택된 3개 이하의 치환체를 임의로 함유하거나, 또는 Q2는 하기 화학식 Ⅱ의 기이며;
[화학식 Ⅱ]
[상기 식 중,
X2는 화학식 CO, C(R3)2, CH(OR3), C(R3)2-(CR3)2, C(R3)=C(R3), C≡C, CH(CN), 0, S, SO, SO2, N(R3), CON(R3), SO2N(R3), N(R3)CO, N(R3)SO2, 0C(R3)2, SC(R3)2, C(R3)2O 또는 C(R3)2S의 기이고, 각각의 R3은 각각 수소 또는 (1-4C)알킬이며, Q3은 페닐 또는 나프틸이거나, 또는 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 부분이고, 이 헤테로아릴 부분은 단일 고리이거나, 또는 벤조 고리에 융합되어 있으며, 상기 페닐기 또는 나프틸기 또는 헤테로아릴 부분은 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, (2-4C)알카노일아미노, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일 중에서 선택된 3개 이하의 치환체를 임의로 함유하고, n은 1, 2 또는 3이며, 각각의 R4는 각각 수소, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노 또는 (2-4C)알카노일아미노임]
단, Q1이 임의로 치환된 페닐일 때, X1은 N(R2)CO, N(R2)SO2, 0C(R2)2, N(R2)C(R2)2, C(R2)20, C(R2)2S 또는 C(R2)2N(R2)이 아니고, X1이 직접 연결부일 때, Q1은 3개 이하의 질소 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 9원의 질소 연결된 헤테로아릴 부분이 아니어야 한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은
X1은 직접 연결부 또는 화학식 CO, C(R2)2, CH(OR2), C(R2)2-(CR2)2, C(R2)=C(R2), C≡C, CH(CN), 0, S, SO, SO2, N(R2), CON(R2), SO2N(R2), N(R2)CO, N(R2)SO2, 0C(R2)2, SC(R2)2, N(R2)C(R2)2, C(R2)2O, C(R2)2S 또는 C(R2)2N(R2)의 기이고, 각각의 R2는 각각 수소 또는 (1-4C)알킬이며;
Q1은 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 부분이고, 이 헤테로시클릭 부분은 단일 고리이거나, 또는 벤조 고리에 결합되어 있으며, 그리고 Q1은 할로게노, 히드록시, 아미노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐옥시, (2-4C)알키닐옥시, (1-3C)알킬렌디옥시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-(1-4C)알킬피페라진-1-일, (2-4C)알카노일아미노, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일, 아미노-(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬, 디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬, 피롤리딘-1-일-(1-4C)알킬, 피페리디노-(1-4C)알킬, 모르폴리노-(1-4C)알킬, 피페라진-1-일-(1-4C)알킬, 4-(1-4C)알킬피페라진-1-일-(1-4C)알킬, 할로게노-(2-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(2-4C)알콕시, 아미노-(2-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노-(2-4C)알콕시, 디-[(1-4C)알킬]아미노-(2-4C)알콕시, 피롤리딘-1-일-(2-4C)알콕시, 피페리디노-(2-4C)알콕시, 모르폴리노-(2-4C)알콕시, 피페라진-1-일-(2-4C)알콕시, 4-(1-4C)알킬피페라진-1-일-(2-4C)알콕시, (1-4C)알킬티오-(2-4C)알콕시, (1-4C)알킬설피닐-(2-4C)알콕시, (1-4C)알킬설포닐-(2-4C)알콕시, 할로게노-(2-4C)알킬아미노, 히드록시-(2-4C)알킬아미노, (1-4C)알콕시-(2-4C)알킬아미노, 아미노-(2-4C)알킬아미노, (1-4C)알킬아미노-(2-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노-(2-4C)알킬아미노, 피롤리딘-1-일-(2-4C)알킬아미노, 피페리디노-(2-4C)알킬아미노, 모르폴리노-(2-4C)알킬아미노, 피페라진-1-일-(2-4C)알킬아미노, 4-(1-4C)알킬피페라진-1-일-(2-4C)알킬아미노, N-(1-4C)알킬-할로게노-(2-4C)알킬아미노, N-(1-4C)알킬-히드록시-(2-4C)알킬아미노, N-(1-4C)알킬-(1-4C)알콕시-(2-4C)알킬아미노, 할로게노-(2-4C)알카노일아미노, 히드록시-(2-4C)알카노일아미노, (1-4C)알콕시-(2-4C)알카노일아미노, (3-4C)알케노일아미노, (3-4C)알키노일아미노, 아미노-(2-4C)알카노일아미노, (1-4C)알킬아미노-(2-4C)알카노일아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노-(2-4C)알카노일아미노, 피롤리딘-1-일-(2-4C)알카노일아미노, 피페리디노-(2-4C)알카노일아미노, 모르폴리노-(2-4C)알카노일아미노, 피페라진-1-일-(2-4C)알카노일아미노 및 4-(1-4C)알킬피페라진-1-일-(2-4C)알킬아미노 중에서 선택된 3개 이하의 치환체를 임의로 함유하고, 상기 언급한 치환체 중 할로게노기, SO기 또는 SO2기에 결합되어 있지 않거나, 또는 N, O 또는 S 원자에 결합되어 있지 않은 CH2(메틸렌)기를 포함하는 임의의 치환체는 상기 CH2기 상에 히드록시, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환체를 임의로 함유하며;
m은 1 또는 2이고, 각각의 R1은 각각 수소, 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, 카로바모일, (1-4C)알콕시카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, (2-4C)알카노일아미노, N-(1-4C)알킬카르바모일 또는 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일이며;
Q2는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, (2-4C)알카노일아미노, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일 중에서 선택된 3개 이하의 치환체를 임의로 함유하는 페닐이고;
단, X1이 직접 연결부일 때, Q1은 3개 이하의 질소 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 9원의 질소 연결된 헤테로아릴 부분이 아니어야 하는 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 명세서에 있어서 "알킬"이라는 용어는 직쇄형 알킬기 및 분지쇄형 알킬기를 모두 포함하지만, "프로필"과 같은 개별 알킬기를 언급하는 경우에는 직쇄형만을 특정한 것이다. 예를 들면, R1이 히드록시-(2-4C)알콕시기일 때, 이러한 일반적인 라디칼의 적당한 값으로는 2-히드록시에톡시, 2-히드록시프로폭시, 1-히드록시프로프-2-일옥시 및 3-히드록시프로폭시를 들 수 있다. 유사한 관례를 다른 일반적인 용어에도 적용할 수 있다.
본 발명 내에 있어서, 본 발명 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체는 호변 이성질체의 현상을 나타낼 수 있고, 더우기 본 명세서 내에 도시된 화학식들은 호변 이성질체의 가능한 형태 중 어느 하나만으로 표시될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 또한, 본 발명은 항증식 활성을 지닌 모든 호변 이성질체 형태를 포함하는 것이지, 단지 도시된 화학식의 어떤 하나의 호변 이성질체 형태에만 한정되는 것이 아님을 이해해야 한다.
화학식 Ⅰ의 퀴나졸린은 2번 위치가 비치환된 상태로 있으므로, R1기는 퀴나졸린 고리의 벤조 부분 상에만 위치한다는 점을 이해해야 한다.
또한, 화학식 Ⅰ의 특정 퀴나졸린 유도체는 용매화된 형태 뿐만 아니라 비용매화된 형태, 예를 들면 수화된 형태로 존재할 수 있다는 점을 이해해야 한다. 본 발명은 항증식 활성을 지닌 그러한 모든 용매화된 형태를 포함한다는 점을 이해해야 한다.
상기 언급한 일반적인 라디칼의 적당한 값은 하기 열거하는 것들을 포함한다.
Q1, Q2 또는 Q3 상의 치환체, Q1 상의 치환체 내의 CH2기 상의 치환체 또는 R1, R2, R3 또는 R4의 적당한 값은,
치환체가 할로게노일 때, 예를 들면 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이고;
치환체가 (1-4C)알킬일 때, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸이며;
치환체가 (1-4C)알콕시일 때, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡시이고;
치환체가 (1-4C)알킬아미노일 때, 예를 들면 메틸아미노, 에틸아미노 또는 프로필아미노이며;
치환체가 디-[(1-4C)알킬]아미노일 때, 예를 들면 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 또는 디프로필아미노이고;
치환체가 (2-4C)알카노일아미노일 때, 예를 들면 아세트아미도, 프로피온아미도 또는 부티르아미도이며;
치환체가 (1-4C)알콕시카르보닐일 때, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐이고;
치환체가 N-(1-4C)알킬카르바모일일 때, 예를 들면 N-메틸카르바모일 또는 N-에틸카르바모일이며;
치환체가 N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일일 때, 예를 들면 N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일이다.
Q1 상에 존재할 수 있는 각각의 치환체의 적당한 값은,
(2-4C)알케닐옥시의 경우, 비닐옥시 및 알릴옥시;
(2-4C)알키닐옥시의 경우, 2-프로필닐옥시;
(1-3C)알킬렌디옥시의 경우, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 및 프로필렌디옥시;
4-(1-4C)알킬-피페라진-1-일의 경우, 4-메틸피페라진-1-일 및 4-에틸피페라진-1-일;
아미노-(1-4C)알킬의 경우, 아미노메틸, 2-아미노에틸 및 3-아미노프로필;
(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬의 경우, 메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸 및 3-메틸아미노프로필;
디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬의 경우, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸 및 3-디메틸아미노프로필;
피롤리딘-1-일-(1-4C)알킬인 경우, 피롤리딘-1-일메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸 및 3-피롤리딘-1-일프로필;
피페리디노-(1-4C)알킬의 경우, 피페리디노메틸, 2-피페리디노에틸 및 3-피페리디노프로필;
모르폴리노-(1-4C)알킬의 경우, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸 및 3-모르폴리노프로필;
피페라진-1-일-(1-4C)알킬의 경우, 피페라진-1-일메틸, 2-피페라진-1-일에틸 및 3-피페라진-1일-프로필;
4-(1-4C)알킬피페라진-1-일-(1-4C)알킬의 경우, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필;
할로게노(2-4C)알콕시의 경우, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 2-브로모에톡시, 3-플루오로프로폭시, 3-클로로프로폭시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에톡시, 2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시 및 1, 1, 2, 2, 3, 3, 3-헵타플루오로프로폭시;
히드록시-(2-4C)알콕시의 경우, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시 및 4-히드록시부톡시;
(1-4C)알콕시-(2-4C)알콕시의 경우, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시 및 3-에톡시프로폭시;
아미노-(2-4C)알콕시의 경우, 2-아미노에톡시 및 3-아미노프로폭시;
(1-4C)알킬아미노-(2-4C)알콕시의 경우: 2-메틸아미노에톡시, 2-에틸아미노에톡시, 3-프로필아미노에톡시, 3-메틸아미노프로폭시 및 3-에틸아미노프로폭시;
디-[(1-4C)알킬]아미노-(2-4C)알콕시의 경우, 2-디메틸아미노에톡시, 2-(N-에틸-N-메틸아미노)에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 2-디프로필아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시 및 3-디에틸아미노프로폭시;
피롤리딘-1-일-(2-4C)알콕시의 경우, 2-(피롤리딘-1-일)에톡시 및 3-(피롤리딘-1-일)프로폭시;
피페리디노-(2-4C)알콕시의 경우, 2-피페리디노에톡시 및 3-피페리디노프로폭시;
모르폴리노-(2-4C)알콕시의 경우, 2-모르폴리노에톡시 및 3-모르폴리노프로폭시;
피페라진-1-일-(2-4C)알콕시의 경우, 2-(피페라진-1-일)에톡시 및 3-(피페라진-1-일)프로폭시;
4-(1-4C)알킬피페라진-1-일-(2-4C)알콕시의 경우, 2-(4-메톡시피페라진-1-일)에톡시 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시;
(1-4C)알킬티오-(2-4C)알콕시의 경우, 2-메틸티오에톡시 및 3-메틸티오프로폭시;
(1-4C)알킬설피닐-(2-4C)알콕시의 경우, 2-메틸설피닐에톡시 및 3-메틸설피닐프로폭시;
(1-4C)알킬설포닐-(2-4C)알콕시의 경우, 2-메틸설포닐에톡시 및 3-메틸설포닐프로폭시;
할로게노-(2-4C)알킬아미노의 경우, 2-플루오로에틸아미노, 2-클로로에틸아미노, 2-브로모에틸아미노, 3-플루오로프로필아미노 및 3-클로로프로필아미노;
히드록시-(2-4C)알킬아미노의 경우, 2-히드록시에틸아미노, 3-히드록시프로필아미노 및 4-히드록시부틸아미노;
(1-4C)알콕시-(2-4C)알킬아미노의 경우, 2-메톡시에틸아미노, 2-에톡시에틸아미노, 3-메톡시프로필아미노 및 3-에톡시프로필아미노;
아미노-(2-4C)알킬아미노의 경우, 2-아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노 및 4-아미노부틸아미노;
(1-4C)알킬아미노-(2-4C)알킬아미노의 경우, 2-메틸아미노에틸아미노, 2-에틸아미노에틸아미노, 2-프로필아미노에틸아미노, 3-메틸아미노프로필아미노, 3-에틸아미노프로필아미노 및 4-메틸아미노부틸아미노;
디-[(1-4C)알킬]아미노-(2-4C)알킬아미노의 경우, 2-메틸아미노에틸아미노, 2-(N-에틸-N-메틸아미노)에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, 2-디프로필아미노에틸아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 3-디에틸아미노프로필아미노 및 4-디메틸아미노부틸아미노;
피롤리딘-1-일-(2-4C)-알킬아미노의 경우, 2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노 및 3-(피롤리딘-1-일)프로필아미노;
피페리디노-(2-4C)알킬아미노의 경우, 2-피페리디노에틸아미노 및 3-피페리디노프로필아미노;
모르폴리노-(2-4C)알킬아미노의 경우, 2-모르폴리노에틸아미노 및 3-모르폴리노프로필아미노;
피페라진-1-일-(2-4C)알킬아미노의 경우, 2-(피페라진-1-일)에틸아미노 및 3-(피페라진-1-일)프로필아미노;
4-(1-4C)알킬피페라진-1-일-(2-4C)알킬아미노의 경우, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아미노;
N-(1-4C)알킬-할로게노-(2-4C)알킬아미노의 경우, N-(2-클로로에틸)-N-메틸아미노, N-(2-브로모에틸)-N-메틸아미노 및 N-(2-브로모에틸)-N-에틸아미노;
N-(1-4C)알킬-히드록시-(2-4C)알킬아미노의 경우, N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노, N-(3-히드록시프로필)-N-메틸아미노 및 N-에틸-N-(2-히드록시에틸)아미노;
N-(1-4C)알킬-(1-4C)알콕시-(2-4C)알킬아미노의 경우, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노, N-메틸-N-(3-메톡시프로필)아미노 및 N-에틸-N-(2-메톡시에틸)아미노;
할로게노-(2-4C)알카노일아미노의 경우, 2-클로로아세트아미도, 2-브로모아세트아미도, 3-클로로프로피온아미도 및 3-브로모프로피온아미도;
히드록시-(2-4C)알카노일아미노의 경우, 2-히드록시아세트아미도, 3-히드록시프로피온아미도 및 4-히드록시부티르아미도;
(1-4C)알콕시-(2-4C)알카노일아미노의 경우, 2-메톡시아세트아미도, 2-에톡시아세트아미도, 2-프로폭시아세트아미도, 3-메톡시프로피온아미도, 3-에톡시프로피온아미도 및 4-메톡시부티르아미도;
(3-4C)알케노일아미노의 경우, 아크릴아미도, 메타크릴아미도, 크로톤아미도 및 이소크로톤아미도;
(3-4C)알키노일아미노의 경우, 프로피올아미도;
아미노-(2-4C)알카노일아미노의 경우, 2-아미노아세트아미도, 2-아미노프로피온아미도 및 3-아미노프로피온아미도;
(1-4C)알킬아미노-(2-4C)알카노일아미노의 경우, 2-메틸아미노아세트아미도, 2-에틸아미노아세트아미도, 2-메틸아미노프로피온아미도 및 3-메틸아미노프로피온아미도;
디-[(1-4C)알킬]아미노-(2-4C)알카노일아미노의 경우, 2-메틸아미노아세트아미도, 2-디에틸아미노아세트아미도, 2-디메틸아미노프로피온아미도 및 3-디메틸아미노프로피온아미도;
피롤리딘-1-일-(2-4C)알카노일아미노의 경우, 2-피롤리딘-1-일아세트아미도, 2-피롤리딘-1일프로피온아미도 및 3-피롤리딘-1일프로피온아미도;
피페리디노-(2-4C)알카노일아미노의 경우, 2-피페리디노아세트아미도, 2-피페리디노프로피온아미도 및 3-피페리디노프로피온아미도;
모르폴리노-(2-4C)알카노일아미노의 경우, 2-모르폴리노아세트아미도, 2-모르폴리노프로피온아미도 및 3-모르폴리노프로피온아미도;
피페라진-1일-(2-4C)알카노일아미노의 경우, 2-피페라진-1-일아세트아미도, 2-피페라진-1-일프로피온아미도 및 3-피페라진-1-일프로피온아미도;
4-(1-4C)알킬피페라진-1-일-(2-4C)알카노일아미노의 경우, 2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미도, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피로피온아미도 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로피온아미도를 포함한다.
(1-3C)알킬렌디옥시가 Q1 상에 치환되어 있을 때, (1-3C)알킬렌디옥시의 산소 원자는 Q1 고리 상에 인접한 위치를 차지한다.
m이 1일 때, R1 치환체는 퀴나졸린 고리의 7번에 위치하는 것이 바람직하다.
Q1 상의 치환체 중 할로게노기, SO기 또는 SO2기에 결합되어 있지 않거나, 또는 N, 0 또는 S 원자에 결합되어 있지 않은 CH2기를 포함하는 임의의 치환체가 상기 CH2기 상에 히드록시, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노 중에서 선택된 치환체를 함유할 때, 형성되는 적당한 치환체의 예로는 치환된 (1-4C)알킬아미노-(2-4C)알콕시기 또는 디-[(1-4C)알킬]아미노-(2-4C)알콕시기, 예를 들면 3-메틸아미노-2-히드록시프로폭시 및 3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시와 같은 히드록시-(1-4C)알킬아미노-(2-4C)알콕시기 또는 히드록시-디-[(1-4C)알킬]아미노-(2-4C)알콕시기를 들 수 있다.
치환체가 나프틸기일 때, Q1 및 Q3의 적당한 값으로는, 예를 들면 1-나프틸 또는 2-나프틸을 들 수 있다.
치환체가 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 부분일 때, Q1 또는 Q3의 적당한 값은 단일 고리, 예를 들면 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐 또는 티아디아졸릴이거나, 벤조 고리에 융합되어 있는 것, 예를 들면 벤조푸릴, 인돌릴, 벤조티에닌, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 또는 벤조트라이졸릴이다. 상기 헤테로아릴 부분은 이용 가능한 임의의 위치를 통하여 X1 및 X2에 결합할 수 있다. Q1 또는 Q3 상의 임의의 치환체는 이용 가능한 임의의 질소 헤테로원자 상의 위치를 비롯하여 이용 가능한 임의의 위치에 자리할 수 있다.
치환체가 1개 또는 2개의 질소 헤테로원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 헤테로원자를 임의로 더 포함하는 9원 또는 10원의 바이시클릭 헤테로시클릭 부분일 때, Q2의 적당한 값으로는, 예를 들면 벤조 융합된 헤테로시클릭 부분, 예를 들면 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 1H-벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조[c]이소옥사졸릴, 벤조[d]이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조[c]이소티아졸릴, 벤조[d]이소티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 벤조[c]푸라자닐, 벤조[c][2,1,3]티아디아졸릴, 벤조[d][1,2,3]옥사디아졸릴, 벤조[d][1,2,3]티아디아졸릴, 퀴놀릴, 1,2-디히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈아지닐, 4H-1,4-벤즈옥사지닐 또는 4H-1,4-벤조티아지닐을 들 수 있다.
헤테로시클릭 부분은 바이시클릭 헤테로시클릭 부분의 2개의 고리 중 어느 하나로부터 포함하는 이용 가능한 임의의 위치를 통해 결합할 수 있다. 헤테로시클릭 부분은 이용 가능한 질소 원자 상에 적당한 치환체, 예를 들면 (1-4C)알킬 치환체를 함유할 수 있다.
또한, 화학식 Ⅰ의 구조 내에서 X가, 예를 들면 화학식 C(R2)2O기일 때, 퀴나졸린 고리에 결합되어 있는 것은 C 원자이고, Q1에 결합되어 있는 것은 O 원자임을 이해해야 한다. 마찬가지로 X2가, 예를 들면 화학식 N(R3)SO2기일 때, 페닐렌 고리에 결합되어 있는 것은 N 원자이고, Q3에 결합되어 있는 것은 SO2기이다. 역시 마찬가지로 X1이, 예를 들면 화학식 CON(R2)기일 때, 퀴나졸린 고리에 결합되어 있는 것은 CO기이고, Q1에 결합되어 있는 것은 N 원자이다.
적당한 본 발명의 퀴나졸린 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들면 충분한 염기성인 본 발명의 퀴나졸린 유도체의 산 첨가 염, 예를 들면 무기산 또는 유기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 1가 산 또는 2가 산 첨가 염이다. 또한, 충분한 산성인 본 발명의 퀴나졸린 유도체의 적당한 약학적으로 허용 가능한 염은, 알칼리 금속 염, 예를 들면 나트륨 염 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들면 칼슘 염 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 생리학적으로 허용 가능한 양이온을 제공할 수 있는 유기 염기, 예를 들면 메틸아민, 디메틸아민, 트리에틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.
본 발명의 특정한 신규 화합물의 예로는, 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 들 수 있고, 상기 식 중 별다른 언급이 없는 한, 각각의 Q1, X1, m, R1 및 Q2는 본 발명의 특정한 화합물과 관련하여 본 문단에서 또는 본 문단 앞에서 정의되는 의미들 중 어느 하나의 의미를 갖는다.
(a) X1은 직접 연결부이고;
(b) X1은 화학식 CO, CH2, CH(0H), CH2CH2, CH=CH, C≡C, O, S, SO, SO2, NH, CONH, SO2NH, NHCO, NHSO2, 0CH2, SCH2, NHCH2, CH2O, CH2S 또는 CH2NH의 기이며;
(c) X1은 화학식 CH2, CH2CH2, 0, S, SO, SO2, NH, NHCO, NHSO2, OCH2 또는 NHCH2의 기이고;
(d) Q1은 앞에서 정의한 바와 같이 임의로로 치환된 페닐이며;
(e) Q1은 앞에서 정의한 바와 같이 임의로 치환되어 있고, 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 모노사이클 헤테로아릴 부분이고;
(f) Q1은 앞에서 정의한 바와 같이 임의로 치환되어 있고, 질소 원자 상의 위치를 비롯하여 이용 가능한 모든 위치로부터 결합되어 있는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피라다지닐, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트라아졸릴이며;
(g) Q1은 임의의 치환체를 전혀 함유하지 않고;
(h) Q1은 할로게노, 히드록시, 아미노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노 및 (2-4C)알카노일아미노 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 함유하며;
(i) Q1은 아미노-(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬, 디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬, 피롤리딘-1-일-(1-4C)알킬, 피페리디노-(1-4C)알킬, 모르폴리노-(1-4C)알킬, 피페라진-1-일(1-4C)알킬 및 4-(1-4C)알킬피페라진-1-일(1-4C)알킬 중에서 선택된 치환체를 함유하고;
(j) m은 1이며, R1은 수소이고;
(j) m은 1이며, R1은 (1-4C)알콕시이고;
(l) Q2는 앞에서 정의한 바와 같이 임의로 치환된 페닐이며;
(m) Q2는 하기 화학식Ⅱ의 기이고,
화학식 Ⅱ
상기 식 중,
X2는 화학식 CO, CH2, CH(OH), S, SO2NH 또는 0CH2의 기이며, Q3은 할로게노, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하는 페닐 또는 피리딜이고, n은 1이며, R4는 수소, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알콕시이고;
(n) Q2는 화학식 Ⅱ의 기이며, 이 경우 X2는 화학식 CO의 기이고, Q3은 할로게노, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하는 페닐이며, n은 1이고, R4는 수소, 할로게노 또는 (1-4C)알킬이며;
(o) Q2는 화학식 Ⅱ의 기이고, 이 경우 X2는 화학식 OCH2의 기이며, Q3은 피리딜이고, n은 1이며, R4는 수소, 할로게노 또는 (1-4C)알킬이고;
단, Q1이 임의로 치환된 페닐일 때, X1은 N(R2)CO, N(R2)SO2, 0C(R2)2, N(R2)C(R2)2, C(R2)2S 또는 C(R2)2N(R2)이 아니고, X1이 직접 연결부일 때, Q1은 3개 이하의 질소 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 질소 연결된 헤테로아릴 부분이 아니어야 한다.
본 발명의 바람직한 화합물은
X1은 직접 연결부 또는 화학식 CH2, CH2CH2, NH, NHCO, NHSO2, 0CH2, SCH2, NHCH2, CH2O 또는 CH2S의 기이고;
Q1은 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-이소티아졸릴 또는 1,2,3-트리아졸-4-일이며, 이들은 메틸, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 피롤리딘-1-일메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 피페리디노메틸, 2-피페리디노에틸, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸, 피페라진-1-일메틸, 2-피페라진-1-일에틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 중에서 선택된 치환체를 임의로 함유하고;
m은 1이며, R1은 수소 또는 메톡시이고;
Q2는 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸 및 메톡시 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 임의로 함유하는 페닐이거나, 또는 Q2는 하기 화학식 Ⅱ의 기
화학식 Ⅱ
[상기 식 중,
X2는 화학식 CO 또는 0CH2의 기이고, Q3은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 및 메톡시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하는 페닐 또는 2-피리딜이며, n은 1이고, R4는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 메틸임]인 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 산 첨가 염이다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은
X1은 직접 연결부 또는 화학식 NHCO, OCH2, 또는 NHCH2의 기이고;
Q1은 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴 또는 4-이미다졸릴로서, 이들은 아미노메틸, 모르폴리노메틸 및 2-모르폴리노에틸 중에서 선택된 치환체를 임의로 함유하고;
m은 1이며, R1은 수소 또는 메톡시이고;
Q2는 플루오로, 클로로, 브로모 및 메틸 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하는 페닐인 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 산 첨가 염이다.
본 발명의 특히 바람직한 특정 화합물은
4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(3-푸릴)퀴나졸린,
4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(2-티에닐)퀴나졸린,
4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-[5-(2-모르폴리노에틸)티엔-2-일]퀴나졸린,
4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(5-모르폴리노메틸티엔-3-일)퀴나졸린
또는 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-피리딜메톡시)퀴나졸린 중에서 선택된 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 산 첨가 염이다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은
X1은 직접 연결부이고;
Q1은 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬, 디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬, 피롤리딘-1-일(1-4C)알킬, 피페리디노-(1-4C)알킬, 모르폴리노-(1-4C)알킬, 피페라진-1-일-(1-4C)알킬 및 4-(1-4C)알킬피페라진-1-일-(1-4C)알킬 중에서 선택된 치환체를 함유하는 티에닐이며;
m은 1이고, R1은 수소이며;
Q2는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, (2-4C)알카노일아미노, N-(1-4C)알킬카르바모일 및 N,N-디-(1-4C)알킬카르바모일 중에서 선택된 3개 이하의 치환체를 임의로 함유하는 페닐인 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은
X1은 직접 연결부이고;
Q1은 메틸, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 피롤리딘-1-일메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 피페리디노메틸, 2-피페리디노에틸, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸, 피페라진-1-일메틸, 2-피페라진-1-일에틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 중에서 선택된 치환체를 임의로 함유하는 2-티에닐이며;
m은 1이고, R1은 수소 또는 메톡시이며;
Q2는 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸 및 메톡시 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 임의로 함유하는 페닐인 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 산 첨가 염이다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은
X1은 직접 연결부이고;
Q1은 아미노메틸, 모르폴리노메틸 및 2-모르폴리노에틸 중에서 선택된 치환체를 임의로 함유하는 2-티에닐이며;
m은 1이고, R1은 수소 또는 메톡시이며;
Q2는 플루오로, 클로로, 브로모 및 메틸 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하는 페닐인 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 산 첨가 염이다.
본 발명의 특히 바람직한 특정 화합물은 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-[5-(2-모르폴리노에틸)티엔-2-일]퀴나졸린인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 산 첨가 염이다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은
X1은 직접 연결부 또는 화학식 O의 기이고;
Q1은 플루오로, 클로로, 브로모, 아미노, 시아노, 니트로, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-메틸피페라진-1-일메틸 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하는 페닐이며;
m은 1이고, R1은 수소 또는 메톡시이며;
Q2는 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸 및 메톡시 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 임의로 함유하는 페닐이거나, 또는 Q2는 하기 화학식Ⅱ의 기
화학식 Ⅱ
[상기 식 중,
X2는 화학식 0CH2의 기이고, Q3은 2-피리딜이며, n은 1이고, R4는 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸임]인 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 산 첨가 염이다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은
X1은 직접 연결부 또는 화학식 O의 기이고;
Q1은 아미노, 아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸 및 모르폴리노메틸 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하는 페닐이며;
m은 1이고, R1은 수소이며;
Q2는 플루오로, 클로로 및 메틸 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하는 페닐인 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 산 첨가 염이다.
본 발명의 특히 바람직한 특정 화합물은
4-(3-메틸아닐리노)-6-페닐퀴나졸린,
6-(4-아미노메틸페닐)-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린,
6-(4-아미노페녹시)-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린,
6-4-(아미노메틸페녹시)-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린 또는
4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(4-모르폴리노메틸페녹시)퀴나졸린 중에서 선택된 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 산 첨가 염이다.
화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학 관련 화합물의 제조에 이용할 수 있는 것으로 공지된 모든 방법에 의해 제조할 수 있다. 적당한 방법의 예로는 유럽 특허 출원 제0520722호, 제0566226호, 제0602851호, 제0635507호 및 제0635498호와 국제 특허 출원 WO 96/15118호 및 WO 96/16960호에 개시되어 있는 것들을 들 수 있다. 이러한 방법들을 이용하여 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조할 때, 상기 방법들은 본 발명의 추가 특징으로서 제공되고, 하기 대표적인 예들에 의해 예시되며, 여기서 별다른 언급이 없는 한 X1, Q1, m, R1 및 Q2는 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체에 대하여 앞에서 정의한 의미들 중 어느 하나의 의미를 갖는다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준적인 절차에 의해 얻을 수 있다. 그러한 출발 물질의 제조는 후술하는 실시예에 설명되어 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 대안으로, 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 일반적인 기술에 속하는 예시적인 것들과 유사한 절차에 의해 얻을 수 있다.
(a) 용이하게는 적당한 염기의 존재 하에 하기 화학식 Ⅲ의 퀴나졸린과 화학식 Q2-NH2의 아닐린과의 반응.
[화학식 Ⅲ]
상기 식 중, Z는 치환성 기이다.
적당한 염기의 예로는 유기 아민 염기, 예를 들면 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린 또는 디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔이거나, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이거나, 또는 알칼리 금속 수소화물, 예를 들면 수소화나트륨이 있다.
적당한 치환성 Z기의 예로는 할로게노기, 알콕시기, 아릴옥시기 또는 설포닐옥시기, 예를 들면 클로로기, 브로모기, 메톡시기, 페녹시기, 메탄설포닐옥시기 또는 톨루엔-4-설포닐옥시기가 있다. 상기 반응은 적당한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 알칸올 또는 에스테르, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트, 할로겐화된 용매, 예를 들면 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예를 들면 톨루엔, 또는 비양성자성 쌍극자 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭사이드의 존재 하에 용이하게 수행한다. 반응은, 예를 들면 10℃ 내지 250℃ 범위, 바람직하게는 40℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 용이하게 수행한다.
화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체는 이러한 방법으로부터 유리 염기 형태로 얻어질 수 있거나, 또는 대안으로 Z가 앞에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 H-Z의 산을 사용한 염 형태로 얻어질 수 있다. 염으로부터 유리 염기를 얻고자 할 때, 염은 적당한 염기, 예를 들면 유기 아민 염기, 예를 들면 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린 또는 디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔이거나, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리할 수 있다.
(b) X1가 직접 연결부인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 경우, 용이하게는 적당한 촉매의 존재 하에 하기 화학식 Ⅳ의 퀴나졸린과 화학식 Q1-B(L1)(L2)[식 중, L1과 L2는 각각 적당한 리간드로서 동일하거나 상이할 수 있음]의 유기 붕소 시약과의 반응.
[화학식 Ⅳ]
상기 식 중, Z는 앞에서 정의한 바와 같은 치환성 기이다.
붕소 원자 상에 존재하는 리간드 L1과 L2의 적당한 값으로는, 예를 들면 히드록시 리간드, (1-4C)알콕시 리간드 또는 (1-6C)알킬 리간드, 예를 들면 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 리간드를 들 수 있다. 대안으로, 리간드 L1과 L2는 이들 리간드가 결합되어 있는 붕소 원자와 함께 고리를 형성하도록 결합되어 있을 수 있다. 예를 들면, 리간드 L1과 L2는, 이들 리간드가 결합되어 있는 붕소 원자와 함께 시클릭 붕산 에스테르기를 형성하도록, 함께 옥시-(2-4C)알킬렌-옥시기, 예를 들면 옥시에틸렌옥시기 또는 옥시트리메틸렌옥시기를 형성할 수 있다. 특히 적당한 유기붕소 시약의 예로는 화학식 Q1-B(OH)2, Q1-B(OPri)2 및 Q1-(Et)2의 화합물을 들 수 있다.
반응에 적당한 촉매의 예로는 금속 촉매, 예를 들면 팔라듐(0), 팔라듐(Ⅱ), 니켈(0) 또는 니켈(Ⅱ)의 촉매, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 팔라듐(Ⅱ) 클로라이드, 팔라듐(Ⅱ) 브로마이드, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈(0), 니켈(Ⅱ) 클로라이드, 니켈(Ⅱ) 브로마이드 또는 비스(트리페닐포스핀)니켈(Ⅱ) 클로라이드를 들 수 있다. 또한, 자유 라디칼 개시제로는, 예를 들면 아조(비스이소부티로니트릴)과 같은 아조 화합물을 용이하게 첨가할 수 있다.
상기 반응은 적당한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 에테르, 예를 들면 테르라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄, 방향족 용매, 예를 들면 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌, 또는 알콜, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올의 존재 하에 용이하게 수행하고, 반응은, 예를 들면 10℃ 내지 250℃ 범위, 바람직하게는 60℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 용이하게 수행한다.
화학식 Q1-B(L1)(L2)의 유기 붕소 시약은, 유기 화학자의 통상의 기술에 속하는 유기 화학의 표준적인 절차에 의해, 예를 들면 M이 그리나드(Grinard) 시약의 리튬 할라이드 또는 마그네슘 할라이드의 부분인 화학식 Q1-M의 유기금속 화합물과, Z가 앞서 정의한 바와 같이 치환성 기인 화학식 Z-B(L1)(L2)의 유기붕소 화합물과의 반응에 의해 얻을 수 있다.
대안적인 절차에 있어서, 화학식 Q1-B(L1)(L2)의 유기 붕소 화합물은 M이 금속 원자 또는 금속성 기(즉, 금속 원자를 함유한 적당한 리간드)인 화학식 Q1-M의 유기금속 화합물로 대체할 수 있다. 금속 원자의 적당한 값으로는, 예를 들면 리튬 및 구리를 들 수 있다. 금속성 기의 적당한 값으로는, 예를 들면 주석, 규소, 지르코늄, 알루미늄, 마그네슘 또는 수은 원자를 포함하는 기를 들 수 있다. 그러한 금속성 기 내의 적당한 리간드의 예로는 히드록시기, (1-6C)알킬기, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 및 부틸기, 할로게노기, 예를 들면 클로로기, 브로모기 및 요오도기, 및 (1-6C)알콕시기, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기 및 부톡시기를 들 수 있다. 화학식 Q1-M의 특정한 유기금속 화합물의 예로는 유기주석 화합물, 예를 들면 화학식 Q1-SnBu3의 화합물, 유기규소화합물, 예를 들면 화학식 Q1-Si(Me)F2의 화합물, 유기지르코늄 화합물, 예를 들면 화학식 Q1-ZrCl3의 화합물, 유기알루미늄 화합물, 예를 들면 화학식 Q1-AlEt2의 화합물, 유기마그네슘 화합물, 예를 들면 화학식 Q1-MgBr의 화합물 또는 유기수은 화합물, 예를 들면 화학식 Q1-HgBr의 화합물이 있다.
(c) X1가 직접 연결부인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 경우, 용이하게는 앞에서 정의한 바와 같이 적당한 촉매의 존재 하에 하기 화학식 Ⅴ의 퀴나졸린과 화학식 Q1-Z[식 중, Z는 앞에서 정의한 바와 같은 치환성 기임]의 화합물과의 반응.
[화학식 Ⅴ]
상기 식 중, L1과 L2는 각각 앞에서 정의한 바와 같이 적당한 리간드로서 동일하거나 상이할 수 있다.
상기 반응은 상기 문단 (b)에서 설명하고 있는 조건과 유사한 방식으로 적당한 불활성 용매 또는 희석제 중에서, 그리고 적당한 온도에서 용이하게 수행한다.
화학식 Ⅴ의 퀴나졸린은 화학식 Q1-B(L1)(L2)의 유기붕소 시약의 제조에 대해 앞에서 기술한 것과 유사한 절차에 의해 용이하게 얻을 수 있다.
(d) X1가 화학식 N(R2)CO 또는 N(R2)SO2의 기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 경우, 화학식 Q1-CO2H의 카르복실산 또는 이것의 반응성 유도체, 또는 화학식 Q1-SO2OH의 설폰산 또는 이것의 반응성 유도체에 의한 하기 화학식 Ⅵ의 아민의 적절한 아실화 반응.
[화학식 Ⅵ]
화학식 Q1-CO2H의 카르복실산의 적당한 반응성 유도체의 예로는 아실 할라이드, 예를 들면 카르복실산과 무기산 클로라이드, 예를 들면 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해 형성된 아실 클로라이드; 혼합된 무수물, 예를 들면 카르복실산과 클로로포르메이트, 예를 들면 이소부틸 클로로포르메이트와의 반응에 의해 형성된 무수물; 활성 에스테르, 예를 들면 카르복실산과 페놀, 예를 들면 펜타플루오로페놀, 에스테르, 예를 들면 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 또는 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 또는 N-히드록시벤조트리아졸과의 반응에 의해 형성된 에스테르; 아실 아지드, 예를 들면 카르복실산과 아지드, 예를 들면 디페닐포스포릴 아지드와의 반응에 의해 형성된 아지드; 아실 시아나이드, 예를 들면 카르복실산과 시아나이드, 예를 들면 디에틸포스포릴 사아나이드와의 반응에 의해 형성된 시아나이드; 또는 카르복실산과 카르보디이미드, 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드와의 반응 생성물이 있다. 화학식 Q1-SO2OH의 설폰산의 적당한 반응성 유도체도 이와 유사하게 얻을 수 있다.
상기 반응은 앞에서 정의한 바와 같이 적당한 불활성 용매 또는 희석제 중에서, 그리고, 예를 들면 0℃ 내지 120℃ 범위, 바람직하게는 거의 주위 온도에서 용이하게 수행한다.
(e) X1가 화학식 OC(R2)2, SC(R2)2 또는 N(R2)C(R2)2의 기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 경우, 용이하게는 앞에서 정의한 바와 같이 적당한 염기의 존재 하에 화학식 Z-C(R2)2-Q1 [식 중, Z는 앞에서 정의한 바와 같은 치환성 기임]의 알킬화제에 의한 적당한 페놀, 티오페놀 또는 아닐린의 알킬화 반응.
상기 반응은 앞에서 정의한 바와 같이 적당한 불활성 용매 또는 희석제 중에서, 그리고, 예를 들면 10℃ 내지 150℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 80℃ 부근에서 용이하게 수행한다.
(f) X1가 화학식 C(R2)2O, C(R2)2S 또는 C(R2)2N(R2)의 기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 경우, 용이하게는 앞에서 정의한 바와 같은 적당한 염기의 존재 하에 하기 화학식 Ⅶ의 알킬화제에 의한 화학식 HO-Q1의 적당한 페놀, 화학식 HS-Q1의 적당한 티오페놀 또는 화학식 R2NH-Q1의 적당한 아닐린의 알킬화 반응.
[화학식 Ⅶ]
상기 식 중, Z는 앞에서 정의한 바와 같은 치환성 기이다.
상기 반응은 앞에서 정의한 바와 같이 적당한 불활성 용매 또는 희석제 중에서, 그리고, 예를 들면 0℃ 내지 150℃ 범위, 바람직하게는 20℃ 또는 70℃ 범위의 온도에서 용이하게 수행한다.
(g) 아미노메틸 치환체를 갖고 있거나, 또는 X1이 화학식 N(R2)CH2 또는 CH2N(R2)의 기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 경우, 시아노 치환체를 갖거 있거나, 또는 X1이 화학식 N(R2)CO 또는 CON(R2)의 기인 화학식 Ⅰ 화합물의 적절한 환원 반응.
상기 환원 반응은 그러한 변환에 적합한 것으로 해당 기술 분야에 알려져 있는 수 많은 절차 중 어느 하나의 절차를 이용하여 용이하게 수행할 수 있다. 적당한 환원제의 예로는 알칼리 금속의 알루미늄 수소화물, 예를 들면 리튬 알루미늄 수소화물이 있다.
환원 반응은 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란 중에서, 그리고 0℃ 내지 80℃ 범위, 바람직하게는 15℃ 또는 50℃ 범위의 온도에서 용이하게 수행한다.
(h) 아미노 치환체를 함유하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 경우, 니트로 치환체를 함유하는 화학식 Ⅰ 화합물의 환원 반응.
상기 환원 반응은 그러한 변환에 적합한 것으로 해당 기술 분야에 알려져 있는 수 많은 절차 중 어느 하나의 절차를 이용하여 용이하게 수행할 수 있다. 환원 반응은, 예를 들면 앞에서 정의한 바와 같이 불활성 용매 또는 희석제 중에서 니트로 화합물의 용액을 적당한 금속 촉매, 예를 들면 팔라듐 또는 백금의 존재 하에 수소화시킴으로써 용이하게 수행할 수 있다. 보다 적당한 환원제의 예로는 활성화된 금속, 예를 들면 활성화된 철(이것은 철 분말을 염산과 같은 묽은 산 용액으로 세정시킴으로써 제조함)이 있다. 따라서, 예를 들면 환원 반응은 적당한 용매 또는 희석제, 예를 들면 물과 알콜, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올과의 혼합물 중에서 니트로 화합물과 활성화된 금속의 혼합물을, 예를 들면 50℃ 내지 150℃ 범위의 온도, 용이하게는 70℃ 부근에서 가열함으로써 수행할 수 있다.
(i) X1가 화학식 NHCH(R2)의 기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 경우, 하기 화학식 Ⅷ의 아민에 의한 화학식 R2-CO-Q1의 케토 화합물의 환원성 아미노화 반응.
[화학식 Ⅷ]
환원성 아미노화 반응을 촉진시키기 위한 것으로 해당 기술 분야에 알려져 있는 어떤 환원제라도 사용할 수 있다. 적당한 환원제의 예로는 수소화물 환원제, 예를 들면 알칼리 금속 알루미늄 수소화물, 예를 들면 리튬 알루미늄 수소화물, 또는 바람직하게 알칼리 금속 붕소 수소화물, 예를 들면 나트륨 붕소 수소화물, 나트륨 시아노붕소 수소화물, 나트륨 트리에틸붕소 수소화물, 나트륨 트리메톡시붕소 수소화물 및 나트륨 트리아세톡시붕소 수소화물이 있다. 상기 반응은, 적당한 불활성 용매 또는 희석제, 리튬 알루미늄 수소화물과 같은 보다 강한 환원제의 경우, 예를 들면 테트라히드로푸란과 디에틸 에테르 중에서, 그리고 나트륨 트리아세톡시 붕소 수소화물과 나트륨 시아노붕소 수소화물과 같은 보다 약한 환원제의 경우, 예를 들면 메틸렌 클로라이드 또는 양성자성 용매, 예를 들면 메탄올과 에탄올 중에서 용이하게 수행할 수 있다. 상기 반응은, 예를 들면 10℃ 내지 80℃ 범위, 용이하게는 거의 주위 온도에서 수행한다.
(j) X1가 화학식 O, S 또는 N(R2)의 기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 경우, 용이하게는 앞에서 정의한 바와 같이 적당한 염기의 존재 하에 적당한 페놀, 티오페놀 또는 아닐린과 화학식 Z-Q1[식 중, Z는 앞에서 정의한 바와 같은 치환성 기임]의 화합물과의 커플링 반응.
상기 반응은 적당한 촉매, 예를 들면 금속성 촉매, 예를 들면 팔라듐(0) 촉매 또는 구리(Ⅰ) 촉매, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염화 제1구리 또는 브롬화 제1구리의 존재 하에 용이하게 수행할 수 있다.
커플링 반응은 앞에서 정의한 바와 같은 적당한 불활성 용매 또는 희석제, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 디메틸설폭사이드 또는 아세톤 중에서, 그리고, 예를 들면 10℃ 내지 150℃ 범위의 온도, 용이하게는 100℃ 부근에서 수행한다.
화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염, 예를 들면 1가산 첨가 염 또는 2가 산 첨가 염이 필요한 경우, 이들 염은, 예를 들면 통상적인 절차를 이용하여, 상기 화합물을, 예를 들면 적당한 산과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명에서 정의되는 퀴나졸린 유도체는 화합물의 Ⅰ부류 수용체 티로신 키나제 억제 활성으로부터 형성된다고 생각되는 항증식 활성, 예를 들면 항암 활성을 지닌다. 이러한 특성들은, 예를 들면 하기 설명하고 있는 하나 이상의 절차를 이용하여 분석 평가할 수 있다.
(a) 효소 EGF 수용체 티로신 키나제를 억제시키는 시험 화합물의 성능을 측정하는 생체외 분석 시험.
수용체 티로신 키나제는 문헌[카펜터 등, J. Bio. Chem., 1979, 254, 4884; 코헨 등, J. Bio. Chem., 1982, 257, 1523; 및 배룬 등, J. Bio. Chem., 1984, 259, 2051]에 기술된 것들과 관련이 있는 하기 설명한 절차들에 의해 A-431 세포(사람의 외음 암종으로부터 유도함)로부터 일부 정제하여 얻었다.
5% 소의 태아 혈청(FCS)을 포함하는 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eaggle's medium: DMEM)를 이용하여 A-431 세포를 전면 생장시켰다. 얻어진 세포를 pH가 10.1인 저장성 붕산염/EDTA 완충액 중에 균질화시켰다. 균등액을 0℃ 내지 4℃에서 10분 동안 400 g으로 원심 분리하였다. 상청액을 0℃ 내지 4℃에서 30분 동안 25,000 g으로 원심 분리하였다. 펠릿화된 물질을, 5% 글리세롤, 4 mM 벤즈아미딘 및 1% 트리톤(Triton) X-100을 포함하는 pH 7.4의 30 mM 헤퍼스(Hepes) 완충액 중에 현탁시키고, 0℃ 내지 4℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 0℃ 내지 4℃에서 1시간 동안 100,000 g으로 재원심 분리하였다. 용해된 수용체 티로신 키나제를 함유하는 상청액을 액체 질소 중에 보관하였다.
시험 목적을 위하여, 이렇게 얻은 효소 용액 40 ㎕를 pH가 7.4인 150 mM 헤퍼스 완충액, 500 μM 나트륨 오르쏘바나네이트(orthovanadate), 0.1% 트리톤 X-100, 10% 글리세롤, 200 ㎕ 물, 25 mM DDT 85 ㎕의 혼합물 400 ㎕와 12.5 mM 염화망간, 125 mM 염화마그네슘 및 증류수의 혼합물 80㎕과의 혼합물에 첨가하였다. 이로써, 시험 효소 용액을 얻었다.
각각의 실험 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시켜 50 mM 용액을 생성시키고, 0.1% 트리톤 X-100, 10% 글리세롤 및 10% DMSO를 포함하는 40 mM 헤퍼스 용액으로 희석시켜 500 μM 용액을 생성시켰다. 이 용액과 표피 성장 인자(EGF; 20 ㎍/㎖)용액을 각각 동일 용량으로 혼합하였다.
[γ-32P]ATP(3000 Ci/mM, 250 μCi)를, 증류수 중의 ATP(100 μM) 용액에 첨가하여, 용량 2 ml로 희석시켰다. pH가 7.0인 40 mM 헤퍼스 용액, 0.1% 트리톤 X-100 및 10% 글리세롤의 혼합물 중의 펩티드 Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly의 4 mg/ml 용액을 동일 용량으로 포함하는 중에 첨가하였다.
시험 화합물/EGF 혼합 용액(5 ㎕)을 시험 효소 용액(10 ㎕)에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃ 내지 4℃에서 30 분 동안 배양시켰다. ATP/펩티드 혼합물(10 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 10 분 동안 배양시켰다. 인산화 반응을, 5% 트리클로로아세트산(40 ㎕)과 소 혈청 알부민(BSA; 1mg/ml, 5㎕)를 첨가시킴으로써, 종결시켰다. 혼합물을 4℃에서 30 분 동안 방치한 후, 원심 분리하였다. 상청액의 분취액(40 ㎕)을 와트먼 p81 포스포셀룰로스지의 스트립 상에 배치하였다. 이 스트립을 75 mM 인산(4×10 ml)으로 세정하고, 건조하여 블로팅시켰다. 여과지에 존재하는 방사능을 액상 섬광 계수기를 이용하여 측정하였다(시퀀스 A). 반응 시퀀스를 EGF의 부재하에서(시퀀스 B), 그리고 다시 시험 화합물의 부재 하에서(시퀀스 C) 반복하였다.
수용체 티로신 키나제 억제율을 하기 수학식 1에 의해 계산하였다.
[수학식 1]
억제율(%)={[100-(A-B)]/(C-B)}×100
이어서, 억제의 정도를 시험 화합물의 농도 범위에서 측정하여 IC50 값을 구하였다.
(b) 사람의 비인두암 세포주 KB의 EGF 자극 성장을 억제시키는 시험 화합물의 성능을 측정하는 생체외 분석 시험.
KB 세포를 웰 당 1×104 ∼1.5×104 세포의 밀도가 되도록 웰 내로 접종시키고, 5% FCH(활성탄으로 제거함)을 추가한 DMEM에서 24 시간 동안 성장시켰다. 남색을 부여하는 MTT 테트라졸륨 염료의 물질대사의 정도에 따라 3일 동안 배양시킨 후, 세포 성장을 측정하였다. 이어서, 세포 성장을 EFG(10 ng/ml)의 존재 하에 또는 EGF(10 ng/ml)의 존재 하에 일련의 농도로 시험 화합물을 측정하였다. 이어서, IC50 값을 계산하였다.
(c) 성장 인자 TGFα의 투여[보통 피하 내로 400 ㎍/kg을 2회, 즉 시험 화합물을 투여한지 3 시간과 7 시간이 경과한 후에 투여함]에 의해 발생되는 간세포(liver hepatocyte) 성장의 자극을 억제시키는 시험 화합물(보통 0.5% 폴리소르베이트 중의 볼 분쇄된 현탁액으로서 경구 내로 투여됨)의 성능을 측정하는 수컷 래트 군에서의 생체내 분석 시험.
래트의 대조군에 있어서, TGFα의 투여는 평균적으로 5배의 간세포 성장의 자극을 발생시켰다.
대조 동물 군 및 시험 동물 군에서의 세포 성장은 다음과 같이 하여 측정하였다.
시험 화합물(또는 대조군에서는 0.5% 폴리소르베이트임)을 투여한 그 다음날 아침에, 동물에게 브로모데옥시유리딘(BrdU; 100 mg/kg을 복강 내로 투여)을 투여하였다. 4 시간이 경과한 후 동물을 죽이고, 간을 절제하였다. 각각의 간을 슬라이스로 절단하고, BrdU의 흡수량을 논문[골드워시 등, Chemically Induced Cell Proliferation: Implications for Risk Assessment, Wiley-Liss Inc., 1991, p.253-284] 상의 267과 268 페이지에 기술되어 있는 것과 유사한 통상적인 면역조직화학적 기법에 의해 측정하였다. 시험 화합물의 일련의 투여량을 사용하여 추가 시험을 수행함으로써, BrdU의 흡수량의 억제에 의해 측정한 바외 같이, 간세포 증식의 억제에 대한 대략적인 ED50 값을 계산하였다.
(d) 사람 외음의 유표피 암종 세포계 A-431의 이종이식편의 성장을 억제시키는 시험 화합물(보통 0.5% 폴리소르베이트 중의 볼 분쇄된 현탁액으로서 경구 내로 투여됨)의 성능을 측정하는 무흉선 무모 마우스(균주 ONU; Alpk) 군에서의 생체외 분석 시험.
A-431 세포를 5% FCS와 글루타민이 첨가된 DMEM 중의 배양액 중에 유지시켰다. 갓 배양된 세포를 트립신 처리에 의해 회수하고, 일련의 수혜자인 무모 마우스의 양 옆구리의 피하 내(10×106 개의 세포/0.1 ml/마우스)로 주입하였다. 충분한 종양 물질을 얻을 수 있을 때(대략 9 일이나 14 일이 경과한 후), 종양 조직의 단편을 수혜자인 무모 마우스의 옆구리에 이식시켰다(시험일 0). 일반적으로 이식한 지 7 일째되는 날(시험일 7), 유사한 크기의 종양을 함유하는 7마리 또는 8마리 마우스로 이루어진 군을 선택하고, 시험 화합물을 투여하기 시작하였다. 시험 화합물을 매일 1회 투여하는 것을 총 13일(시험일 7일 부터 시험일 19일 까지 계산한 것임)동안 계속하였다. 일부 연구에서, 시험 화합물을 투여하는 것을 시험일 19일 초과, 예를 들면 시험일 26일까지 계속하였다. 각각의 경우에 있어서, 익일에 동물을 죽이고, 최종적인 종양의 용적을 종양의 길이와 나비의 측정값으로부터 계산하였다. 결과를 비처리 대조군에 비교한 종양 용적의 억제율로서 계산하였다.
화학식 Ⅰ 화합물의 약리학적 특성이 예상한 바와 같이 구조적 변화에 따라 다양하지만, 일반적으로 화학식 Ⅰ 화합물이 지니고 있는 활성은 상기 (a), (b), (c) 및 (d)의 시험 중 하나 이상의 시험에서 하기 열거하는 농도 또는 투여량으로 입증할 수 있다,
시험 (a) : 예를 들면, 0.01 μM∼1 μM 범위에서의 IC50;
시험 (b) : 예를 들면, 0.1 μM∼10 μM 범위에서의 IC50;
시험 (c) : 예를 들면, 1 mg/kg∼100 mg/kg 범위에서의 EC50;
시험 (d) : 1일 투여량 범위, 예를 들면 50 mg/kg 내지 400 mg/kg으로부터 얻어지는 종양 용적의 20% 내지 70% 억제율.
따라서, 예를 들면 화합물 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-[5-(2-모르폴리노에틸)티엔-2-일]퀴나졸린은 시험 (a)에서 IC50 0.04 μM, 시험 (b)에서 IC50 0.19 μM을 나타내었고, 투여량이 50 mg/kg/일인 시험 (d)에서 억제율 64%을 제공하였다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 앞에서 정의한 바와 같이 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 경구 투여용으로 적당한 형태, 예를 들면 정제 또는 캅셀, 비경구적 주사(정맥내, 피하내, 근육내, 혈관내 또는 주입을 포함)용으로 적당한 형태, 예를 들면 무균 용액, 현탁액 또는 유화액, 국부 투여용으로 적당한 형태, 연고 또는 크림 또는 직장 투여용으로 적당한 형태, 예를 들면 좌약일 수 있다.
일반적으로, 상기 조성물은 통상적인 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
퀴나졸린 유도체는 보통 온혈 동물의 신체 면적(m2) 당 5 mg∼5000 mg의 범위 내에 속하는 단위 투여량, 즉 대략 0.1 mg/kg∼100 mg/kg으로 온혈 동물에게 투여하는데, 이러한 투여량은 보통 치료상 효과적인 투여량을 재공한다. 단위 투여 형태, 예를 들면 정제 또는 캅셀은 보통, 예를 들면 활성 성분 1 mg∼250 mg을 포함한다. 1일 투여량은 1 mg/kg∼100 mg/kg의 범위로 하여 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 1일 투여량은 치료 대상 숙주, 특정한 투여 경로, 치료하고자 하는 질병의 심각도에 따라 반드시 달라진다. 따라서, 최적 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하는 의사에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 치료법에 의해 사람 신체 또는 동물 신체를 치료하는 방법에 유용한, 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체를 제공한다.
본 발명자들은 본 발명의 화합물이 Ⅰ 부류(EGF 유형) 수용체 티로신 억제 활성으로부터 발생된다고 믿어지는 항증식 특성을 지닌다는 것을 발견하게 되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 Ⅰ 부류 수용체 티로신 키나제 효소에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개된 질환 또는 의학석 증상을 치료하는 데 유용할 것으로 기대된다. 다시 말하면, 본 발명의 화합물은 그러한 치료를 필요로 하는 온혈 동물에 있어서 Ⅰ부류 수용체 티로신 키나제 억제 효과를 생성시키는 데 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 Ⅰ 부류 수용체 티로신 키나제 효소의 억제를 특징으로 하는 악성 세포의 증식을 치료하는 방법을 제공한다. 다시 말하면, 본 발명의 화합물은 Ⅰ 부류 수용체 티로신 키나제의 억제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개된 항증식 효과를 생성시키는 데 이용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항증식 효과를 제공함으로써, 암의 치료, 특히 Ⅰ 부류 수용체 티로신 키나제 민감성 암, 예를 들면 유방암, 페암, 결장암, 직장암, 위암, 전립선암, 방광암, 췌장암 및 자궁암의 치료에도 유용할 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 화합물은 다른 세포 증식 질환, 예를 들면 건선, 양성 전립선 비대증, 아테롬성 경화증 및 재발협착증의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
따라서, 이러한 본 발명의 양태에 따르면, 본 발명은 온혈 동물, 예를 들면 사람에게 항증식 효과를 생성시는 데 유용한 약제의 제조에서의 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
이러한 본 발명 양태의 추가 특성에 따르면, 본 발명은 바로 앞에서 정의한 바와 같이 유효량의 퀴나졸린 유도체를 동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 그러한 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예를 들면 사람에게 항증식 효과를 생성시키는 방법을 제공한다.
전술한 바와 같이, 특정 세포 증식 질환의 치료적 또는 예방적 치료에 요구되는 투여량의 크기는 치료 대상 숙주, 투여 경로 및 치료하고자 하는 질병의 심각도에 따라 반드시 변한다. 단위 투여량은, 예를 들면 1 mg/kg∼100 mg/kg, 바람직하게는 1 mg/kg∼50 mg/kg의 범위가 예상된다.
앞에서 정의한 항증식 치료는 단독 치료로서 이용되거나, 또는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 이외에도, 통상적인 방사능 치료 또는 1종 이상의 항종양 물질, 예를 들면 세포 독성 항종양 물질 또는 세포 증식 억제성 항종양 물질, 예를 들면 다음과 같이 열거한 것들 중에서 선택된 것들, 예를 들면 유사분열 억제제, 예를 들면 빈블라스틴, 빈데신 및 빈오레블린; 알킬화제, 예를 들면 시스-플라틴, 카르보플라틴 및 시클로포스포아미드; 대사 길항 물질, 예를 들면 5-플루오로우라실, 테가푸르, 메토트렉세이트, 시토신, 아라비노사이드 및 히드록시우레아 또는, 예를 들면 유럽 특허 출원 제239362호에 개시된 바람직한 대사 길항 물질 중 하나의 대사 길항 물질, 예를 들면 N-{5-[N-(3,4-디히드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일}-L-글루탐산; 삽입 항생제, 예를 들면 아드리마이신, 마이토마이신 및 블레오마이신; 효소, 예를 들면 아스파라기나제; 토포이소메라제 억제제, 예를 들면 에토포사이드와 캠프토데신; 생물학적 반응 조절제, 예를 들면 인터페론; 및 항호르몬, 예를 들면 항에스트로젠, 예를 들면 탐옥시펜, 예를 들면 항안드로젠, 예를 들면 4'-시아노-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)프로피온아닐라이드 또는, 예를 들면 LHRH 길항물질 또는 LHRH 작용물질, 예를 들면 고세렐린, 루프로렐린 또는 부세렐린과 호르몬 합성 억제제, 예를 들면 아로마타제 억제제, 예를 들면 유럽 특허 출원 제0296749호에 개시되어 있는 것들, 예를 들면 2,2'-[5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-페닐렌]비스(2-메틸프로피오니트릴), 및 예를 들면 5α-환원 효소, 예를 들면 17β-(N-t-부틸카르바모일)-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온을 포함할 수 있다. 이러한 복합 치료는 치료의 개별 성분들을 동시에, 연속으로 또는 분리하여 투여함으로써 이루질 수 있다. 본 발명의 이러한 양태에 따르면, 본 발명은 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 및 암의 복합 치료에 대하여 앞에서 정의한 바와 같은 추가의 항종양 물질을 포함하는 약학 제품을 제공한다.
전술한 바와 같이, 본 발명에서 정의되어 있는 퀴나졸린 유도체는 효과적인 항암제로서, 그 성질은 Ⅰ 부류(EGF 유형) 수용체 티로신 키나제 억제 성질로부터 발생된다고 생각된다. 이러한 본 발명의 퀴나졸린 유도체는 Ⅰ 부류 수용체 티로신 키나제가 일반적인 수 많은 암, 예를 들면 백혈병, 유방암, 페암, 결장암, 직장암, 위암, 전립선암, 방광암, 췌장암 및 자궁암에 관련되어 있기 때문에 광범위한 항암 특성을 지니고 있을 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명의 퀴나졸린 유도체는 이들 암에 대하여 항암 활성을 가질 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 퀴나졸린 유도체는 일련의 백혈병, 림프구 악성종양 및 조직, 예를 들면 간, 신장, 전립선 및 췌장에서 종양, 예를 들면 암종과 육종에 대하여 활성을 지닐 것으로 기대된다.
또한, 본 발명의 퀴나졸린 유도체는 다른 세포 증식 질환, 예를 들면 건선, 양성 전립선 비대증, 아테롬성 경화증 및 재발협착증에 대하여 활성을 지닐 것으로 기대된다.
또한, 본 발명의 퀴나졸린 유도체는, 현재 미확인된 수용체 티로신 키나제 효소를 비롯하여 수용체 티로신 키나제 효소에 의한 이상 세포 신호와 관련된 세포 성장의 추가 장애의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 그러한 장애의 예로는 염증, 혈관형성, 혈관 재발협착증, 면역학적 장애, 췌장염, 신장 질환, 포배 돌연 변이 및 이식을 들 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에서 예시 설명되지만 그러한 실시예에 국한되는 것은 아니고, 별다른 언급이 없는 한 하기와 같이 실시한다.
(ⅰ) 증발은 진공 하에 회전 증발에 의해 수행하였고, 후처리 절차는 잔류 고체, 예를 들면 건조제를 여과에 의해 제거한 후 실시하였다.
(ⅱ) 조작은 주위 온도, 18℃∼25℃ 범위에서, 그리고 불활성 가스, 예를 들면 아르곤의 대기 하에 실시하였다.
(ⅲ) 컬럼 크로마토그래피(플래쉬 절차에 의함)와 중간 액상 크로마토그래피(MPLC)은 독일, 다름슈타트, 이. 머크 사로부터 구입한 머크 카이젤겔 실리카(Art.9385) 또는 머크 리크로프레프 RP-18(Art. 9303) 역상 실리카 상에서 수행하였다.
(ⅳ) 수율은 단지 예시적으로 주어진 것이며, 얻을 수 있는 최대치를 반드시 의미하는 것은 아니다.
(ⅴ) 융점은 메틀러 SP62 자동식 융점 장치, 유조 장치 또는 코플러 고온 열판 장치를 사용하여 측정하였다.
(Ⅵ) 화학식 Ⅰ의 최종 생성물의 구조는 핵(일반적으로, 프로톤) 자기 공명(NMR)과 질량 스펙트럼 기법에 의해 확인하고; 프로톤 자기 공명의 화학적 이동 수치는 델타 스케일로 측정하였고, 피크의 다중도는 s(단일 피크), d(이중 피크), t(삼중 피크), m(다중 피크)로 표시하였으며, 별다른 언급이 없으면 화학식 Ⅰ의 최종 생성물은 NMR 수치를 측정하기 위하여 CD3SOCD3 중에 용해시켰다.
(Ⅶ) 중간체는 일반적으로 특성을 충분하게 나타내지 않았고, 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), 적외선(IR) 또는 NMR 분석에 의해 분석하였다.
(Ⅷ) 하기 열거하는 약어는 다음과 같이 사용하였다:
DMF N,N-디메틸포름아미드;
DMA N,N-디메틸아세트아미드;
NMP N-메틸피롤리딘-2-온;
THF 테르라히드로푸란;
DME 1,2-디메톡시에탄.
실시예 1
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.04 g)을 6-브로모-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린 염산 염(0.25 g), 중탄산나트륨 포화 수용액(1.5 ml), 디-이소프로필 4-시아노페닐보로네이트 및 DME(10 ml)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 교반하고, 가열하여 3 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 수산화나트륨 수용액(5M, 2 ml)과 물을 순서대로 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 분리한 다음, 건조시키고, 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 10:1 혼합물을 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(4-시아노페닐)퀴나졸린(0.05 g, 18%)을 얻었다.
m.p. : ＞250℃;
NMR 스펙트럼 : 7.5(t, 1H), 7.85(m, 1H), 7.9(d, 1H), 8.0-8.15(m, 4H), 8.2(m, 1H), 8.55(m, 1H), 8.65(s, 1H), 8.9(d, 1H), 10.0(br s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 66.1; H, 3.3; N, 14.3;
C21H12ClFN4 0.35H2O은 C, 66.2; H, 3.4; N, 14.7%을 필요로 한다.
출발 물질로서 사용한 6-브로모-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린 염산 염을 다음과 같이 하여 얻었다.
5-브로모안트라닐산(15.2 g)과 포름아미드(20 ml)의 혼합물을 140℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 190℃로 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 메탄올(20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 5 분 동안 환류시켰다. 물(150 ml)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 침전물을 물로 세정하고, 건조시켰다. 이로써, 6-브로모-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(14.1 g)을 얻었다.
이렇게 얻은 물질의 일부(2.85 g), 티오닐 클로라이드(30 ml) 및 DMF(4 방울)의 혼합물을 교반하고, 가열하여 3 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 증발시켜 6-브로모-4-클로로퀴나졸린을 얻었으며, 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다.
이렇게 얻은 물질, 3-클로로-4-플루오로아닐린(1.85 g) 및 이소프로판올(30 ml)의 혼합물을 교반하고, 가열하여 3 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 고체를 분리한 다음, 이소프로판올과 디에틸 에테르를 사용하여 순서대로 세정하고 건조시켰다. 이로써, 6-브로모-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노) 퀴나졸린 염산 염(2.65 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 7.53(t, 1H), 7.8(m, 1H), 7.94(d, 1H), 8.09(m, 1H), 8.26(m, 1H), 8.98(s, 1H), 9.9(d, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 43.2; H, 2.4; N, 10.6;
C14H8BrClFN3 1HCl은 C, 43.2; H, 2.3; N, 10.8%를 필요로 한다.
출발 물질로서 사용한 디-이소프로필 4-시아노페닐보로네이트를 다음과 같이 하여 얻었다.
n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M, 1 ml)을, -78℃로 냉각시켜 놓은 4-브로모벤조니트릴(0.254 g), 트리-이소프로필 보레이트(0.4 ml) 및 THF(10 ml)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 형성된 혼합물을 교반하고, 주위 온도로 가온시켰다. 혼합물을 증발시켜 필요한 출발 물질을 얻었으며, 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 2
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.019 g)과 에탄올(1 ml)중의 페닐붕산(0.083 g)의 용액을 6-브로모-4-(3-메틸아닐리노)퀴나졸린 염산 염(유럽 특허 출원 제0520722호, 이 특허 출원의 실시예 9, 0.245 g), 탄산나트륨 포화 수용액(0.4 ml) 및 톨루엔(1.2 ml)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 교반하고, 가열하여 6 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드와 물로 사이로 분배시켰다. 유기상을 물로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클라이드와 에틸 아세테이트의 4:1 혼합물을 용리액으로서 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 4-(3-메틸아닐리노)-6-페닐퀴나졸린(0.159 g)을 얻었다.
m.p. : 207℃∼209℃;
NMR 스펙트럼 : 2.3(s, 3H), 6.95(d, 1H), 7.3(t, 1H), 7.4-7.9(m, 8H), 8.2(m, 1H), 8.6(s, 1H), 8.85(m, 1H), 9.8(br s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 78.8; H, 5.5; N, 12.7;
C21H17N3 0.5H2O는 C, 78.7; H, 5.6; N, 13.1%를 필요로 한다.
실시예 3
리튬 알루미늄 수소화물(디에틸 에테르 중의 1M, 20 ml)을 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(4-시아노페닐)퀴나졸린(0.706 g), 디에틸 에테르(25 ml) 및 THF(25 ml)의 교반된 혼합물에 적가하고, 형성된 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 물(2 ml), 5M 수산화나트륨 수용액(2 ml) 및 물(6 ml)을 순서대로 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 10:1 혼합물을 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 6-(4-아미노메틸페닐)-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린(0.409 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 4.0(s, 2H), 7.4(t, 1H), 7.6(d, 2H), 7.8-8.0(m, 4H), 8.2(m, 2H), 8.6(s, 1H), 8.9(s, 1H), 10.1(br s, 1H).
실시예 4
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.05 g)과 중탄산나트륨 포화 수용액(5 ml)을 6-브로모-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린 염산 염(0.35 g), 3-푸릴붕산(J. Het. Chem., 1975, 195; 0.208 g) 및 DME(15 ml)의 교반된 혼합물에 순서대로 적가하였다. 형성된 혼합물을 교반하고, 가열하여 2 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 물과 염수로 세정하고, MgaSO4로 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔류물을, 처음에는 메틸렌 클로라이드, 나중에는 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 점차 증가하는 극성 혼합물을 용리제로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(3-푸릴)퀴나졸린을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 7.16(m, 1H), 7.48(t, 1H), 7.82(d, 1H), 7.85(m, 2H), 8.16(m, 1H), 8.18(m, 1H), 8.35(d, 1H), 8.61(s, 1H), 8.7(d, 1H) 9.88(s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 62.8; H, 3.4; N, 10.8;
C18H11ClFN3O 0.25H2O는 C, 62.8; H, 3.3; N, 12.2%를 필요로 한다.
실시예 5
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.05 g)을 6-브로모-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린 염산 염(0.613 g), 중탄산나트륨 포화 수용액(10 ml), 디-이소프로필 2-푸릴보로네이트 및 DME(20 ml)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 교반하고, 가열하여 1.5 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 수산화나트륨 수용액(5M, 10 ml)과 물을 순서대로 첨가하였다. 형성된 침전물을 분리하고, 소량의 메틸렌 클로라이드로 세정한 다음, 건조시켰다. 이로써, 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(2-푸릴)퀴나졸린(0.54 g)을 얻었다.
m.p. : 232℃∼234℃;
NMR 스펙트럼 : 6.7(m, 1H), 7.15(d, 1H), 7.4(t, 1H), 7.8(m, 3H), 8.2(m, 2H), 8.55(s, 1H), 8.8(d, 1H), 10.0(br s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 57.8; H, 3.6; N, 10.9;
C18H11ClFN3O 1.9H2O는 C, 57.8; H, 4.0; N, 11.2%를 필요로 한다.
출발 물질로서 사용한 디-이소프로필 2-푸릴페닐보로네이트를 다음과 같이 하여 얻었다.
n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M, 2.75 ml)을 0℃로 냉각시켜 놓은 THF(10 ml)중의 푸란(0.25 g)의 교반된 용액에 적가하였다. 형성된 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물 -78℃로 냉각시키고, 트리-이소프로필 보레이트(1 ml)를 적가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다, 혼합물을 증발시켜 필요한 출발 물질을 얻었으며, 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 6
반응 혼합물을 가열하여 3 시간 동안 환류시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 5에 기술되어 있는 것과 유사한 절차를 이용하여 6-브로모-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린 염산 염을 디-이소프로필 2-티에닐보로네이트와 반응시켜 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(2-티에닐)퀴나졸린(수율 36%)을 얻었다.
m.p. : 205℃∼208℃;
NMR 스펙트럼 : 7.2(m, 1H), 7.4(t, 1H), 7.7(m, 2H), 7.8(m, 2H), 8.15(m, 2H), 8.55(s, 1H), 8.75(d, 1H), 10.0(br s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 58.6; H, 3.1; N, 11.3;
C18H11ClFN3S 0.75H2O는 C, 58.5; H, 3.4; N, 11.4%를 필요로 한다.
출발 물질로서 사용한 디-이소프로필 2-티에닐보로네이트를 다음과 같이 하여 얻었다.
n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M, 2 ml)을, -78℃로 냉각시켜 놓은 THF(6 ml) 중의 2-브로모티오펜(0.515 g)의 교반된 용액에 적가하였다. 트리-이소프로필 보레이트(0.75 ml)를 적가하고, 형성된 혼합물을 교반하고 주위 온도로 가온하였다. 혼합물을 증발시켜 필요한 출발 물질을 얻었으며, 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 7
반응 혼합물을 가열하여 2 시간 동안 환류시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 5에 기술되어 있는 것과 유사한 절차를 이용하여 6-브로모-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린 염산 염을 디-이소프로필 3-티에닐보로네이트와 반응시켜 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(3-티에닐)퀴나졸린(수율 51%)을 얻었다.
m.p. : 195℃∼197℃;
NMR 스펙트럼 : 7.5(t, 1H), 7.7-7.9(m, 4H), 8.05(m, 1H), 8.2(m, 1H), 8.25(m, 1H), 8.6(s, 1H), 8.8(d, 1H), 9.9(br s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 57.8; H, 3.3; N, 10.6;
C18H11ClFN3S 1.15H2O는 C, 57.4; H, 3.6; N, 11.2%를 필요로 한다.
출발 물질로서 사용한 디-이소프로필 3-티에닐보로네이트는, 출발 물질의 제조와 관련하여 실시예 6의 부분에 기술되어 있는 것과 유사한 절차를 이용하여 3-브로모티오펜과 트리-이소프로필 보레이트를 반응시킴으써 얻었다.
실시예 8
반응 혼합물을 가열하여 4 시간 동안 환류시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 5에 기술되어 있는 것과 유사한 절차를 이용하여 6-브로모-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린 염산 염을 디-이소프로필 5-(2-모르폴리노에틸)티엔-2-일보로네이트와 반응시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드와 물 사이로 분배시켰다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물 하에 분쇄하여 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-[5-(2-모르폴리노에틸)티엔-2-일]퀴나졸린(수율 27%)을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 2.6-2.7(t, 2H), 3.0(t, 2H), 3.65(t, 4H), 7.0(d, 1H), 7.45(t, 1H), 7.55(d, 1H), 7.8(m, 2H), 8.1(m, 1H), 8.2(m, 1H), 8.6(s, 1H), 8.75(d, 1H), 9.95(br s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 59.0; H, 4.9; N, 11.3;
C24H22ClFN4OS 1H2O는 C, 59.2; H, 5.0; N, 11.5%를 필요로 한다.
출발 물질로서 사용한 디-이소프로필 5-(2-모르폴리노에틸)티엔-2-일보로네이트를 다음과 같이 하여 얻었다:
2-(2-티에닐)아세틸 클로라이드(16 g)를, 모르폴린(17.5 ml)과 메틸렌 클로라이드(150 ml)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 모르폴린의 일부(5 ml)를 더 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M 염산 수용액, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수를 사용하여 순서대로 세정하였다. 유기상을 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 헥산과 디에틸 에테르의 혼합물 하에 분쇄하여 N-[2-(2-티에닐)아세틸]모르폴린(20.9 g)을 얻었다.
리튬 알루미늄 수소화물(디에틸 에테르 중의 1M, 28.3 ml)을, THF(100 ml) 중의 N-[2-(2-티에닐)아세틸]모르폴린(3 g)의 교반된 용액에 적가하였다. 형성된 혼합물을 45℃로 30 분 동안 가열하였다. 2M 염산 수용액을 적가하여 과량의 환원제를 소실시키고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 2M 수산화나트륨 수용액 사이로 분배시켰다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 증발시켜서 2-(2-모르폴리노에틸)-티오펜(1.7 g)을 얻었다.
이렇게 얻은 물질의 일부(1. 22 g)을 THF(75 ml)에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(헥산 중의 1.6 M, 3.86 ml)을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. THF(25 ml) 중의 트리-이소프로필 보레이트(1.16 ml)의 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 혼합물을 증발시켜 디-이소프로필 5-(2-모르폴리노에틸)티엔-2-일보로네이트를 얻었으며, 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 9
반응 혼합물을 가열하여 2 시간 동안 환류시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 5에 기술되어 있는 것과 유사한 절차를 이용하여 6-브로모-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린 염산 염을 디-이소프로필 5-모르폴리노메틸티엔-3-일보로네이트와 반응시컸다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드와 물 사이로 분배시켰다. 유기상을 염수로 세정하고, 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 25:1 혼합물을 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(5-모르폴리노메틸티엔-3-일)퀴나졸린(수율 30%)을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 2.5(t, 4H), 3.6(t, 4H), 3.75(s, 2H), 7.45(t, 1H), 7.6(d, 1H), 7.8(m, 2H), 7.95(d, 1H), 8.22(m, 2H), 8.6(s, 1H), 8.75(d, 1H), 9.99(br s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 58.5; H, 4.8; N, 11.7;
C23H20ClFN4OS 1H2O는 C, 58.4; H, 4.7; N, 11.8%를 필요로 한다.
출발 물질로서 사용한 디-이소프로필 5-모르폴리디노메틸티엔-3-일보로네이트를 다음과 같이 하여 얻었다.
나트륨 시아노보로히드라이드(2 g)를, 4-브로모-2-티오펜카르브알데히드(4.78 g), 모르폴린(2.1 g), 빙초산(1.8 g) 및 에탄올(125 ml)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액에 부어 넣고, 메틸렌 클로라이드로 추출시켰다. 유기상을 염수로 세정하고, 증발시켰다. 형성된 오일을 희석된(10%) 염산 수용액과 메틸렌 클로라이드 사이로 분배시켰다. 수상은 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하여 염기성으로 만들고, 메틸렌 클로라이드로 추출시켰다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 4-브로모-2-모르폴리노메틸티오펜(3.2 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 2.4(t, 4H), 3.55(t, 4H), 3.65(s, 2H), 6.95(d, 1H), 7.5(d, 1H).
이렇게 얻은 물질의 일부(1.22 g)을 THF(100 ml)에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 트리-이소프로필 보레이트(0.963 g)과 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6 M, 2.91 ml)을 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, 주위 온도로 가온시켰다. 혼합물을 증발시켜 디-이소프로필 5-모르폴리노메틸티엔-3-일보로네이트를 얻었으며, 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 10
6-(2-클로로아세틸)-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린(0.5 g)과 포름아미드(2 ml)의 혼합물을 교반하고, 2 시간 동안 140℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 침전물을 분리하고, 물과 에탄올의 점차 감소하는 극성 혼합물(0.2% 트리플루오로아세트산을 함유함)을 용리액으로서 사용하여 C18 역상 실리카 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 다음과 같은 물질을 얻었다.
4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(4-이미다졸릴)퀴나졸린(0.135 g);
NMR 스펙트럼 : 7.54(t, 1H), 7.7(m, 1H), 7.94(d, 1H), 8.07(d, 1H), 8.12(m, 1H), 8.38(m, 1H), 8.81(s, 1H), 8.82(s, 1H), 9.01(s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 42.9; H, 2.5; N, 11.4;
C17H11ClFN5 1.4H2O 2CF3CO2H는 C, 42.5; H, 2.7; N, 11.8%를 필요로 하고,
4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(4-옥사졸릴)퀴나졸린(0.056 g);
NMR 스펙트럼 : 7.53(t, 1H), 7.78(m, 1H), 7.93(d, 1H), 8.12(m, 1H), 8.42(m, 1H), 8.65(s, 1H), 8.8(s, 1H), 8.88(s, 1H), 9.1(d, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 47.0; H, 2.3; N, 11.2;
C17H11ClFN4O 1.5CF3CO2H는 C, 46.9; H, 2.3; N, 10.9%를 필요로 한다.
출발 물질로서 사용한 6-(2-클로로아세틸)-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린을 다음과 같이 하여 얻었다:
트리페닐포스핀(0.063 g)을 6-브로모-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린 염산 염(2.34 g), 트리에틸아민(3.4 ml), (트리메틸실릴)아세틸렌(1.33 ml)팔라듐(Ⅱ)클로라이드(0.021 g), 요오드화 제1구리(0.045 g) 및 DMF(15 ml)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 2 시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 점차 증가하는 극성 혼합물을 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(2-트리메틸실릴에티닐)퀴나졸린(2.2 g)을 얻었다.
이렇게 얻은 물질의 일부(2 g), 탄산칼륨(0.25 g) 및 메탄올(100 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물은 빙초산을 첨가하여 pH 5.0의 산성으로 만들었다. 형성된 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 물 사이로 분배시켰다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 이로써, 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-에티닐퀴나졸린(1.68 g)을 얻었다.
m.p. : 224℃∼226℃;
NMR 스펙트럼 : 4.42(s, 1H), 7.45(t, 1H), 7.59(d, 1H), 7.8-7.93(m, 2H), 8.23(m, 1H), 8.65(s, 1H), 8.77(s, 1H), 9.8(br s, 1H).
이렇게 얻은 물질의 일부(1.2 g), 수은 트리플루오로아세테이트(0.1 g), 물(1 ml) 및 트리플루오로아세트산(15 ml)의 혼합물을 교반하고, 가열하여 4 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 점차 증가하는 극성 혼합물을 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 얻은 물질을 메틸렌 클로라이드 하에 분쇄하였다. 이로써, 6-아세틸-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린(0.37 g)을 얻었다.
m.p. : 211℃∼213℃;
NMR 스펙트럼 : 2.75(s, 3H), 7.47(t, 1H), 7.83(m, 1H), 7.88(d, 1H), 8.14(m, 1H), 8.33(m, 1H), 8.69(s, 1H), 9.19(d, 1H).
염소 가스를, 6-아세틸-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-퀴나졸린(0.11 g), 메틸렌 클로라이드(40 ml) 및 에탄올(60 ml)의 교반된 혼합물에 유입시키고, 혼합물을 온도 20℃ 내지 25℃ 범위로 냉각시켰다. 10 분 경과 후, 염소의 공급을 중단하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 6-(2-클로로아세틸)-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린(0.114 g)을 얻었으며, 이것은 더 정제하지 않고 사용시켰다.
실시예 11
6-브로모-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린(0.5 g), 2-피리딜-트리-n-부틸주석(J. Het. Chem., 1990, 2165; 0.8 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.05 g) 및 THF(20 ml)의 혼합물을 교반하고, 4일 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 처음에는 메틸렌 클로라이드를, 나중에는 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 점차 증가하는 극성 혼합물을 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(2-피리딜)퀴나졸린(0.11 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 7.45(m, 1H), 7.47(t, 1H), 7.88(m, 1H), 7.9(d, 1H), 8.03(m, 1H), 8.18(d, 1H), 8.22(d, 1H), 8.63(m, 1H), 8.66(s, 1H), 8.75(m, 1H), 9.19(d, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 61.5; H, 3.6; N, 14.9;
C19H12ClFN4 1.1H2O는 C, 61.6; H, 3.8; N, 15.1%를 필요로 한다.
실시예 12
디에틸-3-피리딜보란(0.176 g)을, 6-브로모-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린(0.53 g), 분말화된 수산화칼륨(0.202 g), 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(0.042 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.069 g) 및 THF(10 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 교반하고, 가열하여 16 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 처음에는 메틸렌 클로라이드를, 나중에는 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 점차 증가하는 극성 혼합물을 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(3-피리딜)퀴나졸린(0.125 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 7.5(t, 1H), 7.6(m, 1H), 7.88(m, 1H), 7.93(d, 1H), 8.2(m, 1H), 8.28(m, 1H), 8.3(m, 1H), 8.68(m, 2H), 8.91(d, 1H), 9.16(d, 1H), 10.02(br s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 64.3; H, 3.3; N, 15.6;
C19H12ClFN4 0.25H2O은 C, 64.2; H, 3.5; N, 15.8%를 필요로 한다.
실시예 13
6-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린(0.576 g), 4-클로로퀴나졸린 염산 염(0.83 g) 및 이소프로판올(10 ml)의 혼합물을 교반하고, 가열하여 5 시간 동안 환류시켰다. 고온 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 주위 온도로 냉각시켰다. 형성된 고체를 분리하고, 이소프로판올과 디에틸 에테르로 세정한 다음, 건조시켰다. 이로써, 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(4-퀴나졸린) 2가 염산 염(0.86 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 7.54(t, 1H), 7.8(m, 1H), 7.92(d, 1H), 8.0-8.2(m, 4H), 8.38(m, 1H), 8.97(s, 1H), 8.98(s, 1H), 9.06(d, 1H), 9.28(d, 1H), 11.75(br s, 1H), 12.26(br s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 53.4; H, 3.4; N, 16.9;
C22H14ClFN6 2HCl 0.33H2O는 C, 53.2; H, 3.4; N, 16.9%를 필요로 한다.
출발 물질로서 사용한 6-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린을 다음과 같이 하여 얻었다.
3-클로로-4-플루오로아닐린(3.6 g)을, 4-클로로-6-니트로퀴나졸린(유럽 특허 출원 제0566226호, 이 특허 출원의 실시예 8; 5 g), THF(10 ml) 및 DMF(10 ml)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 교반하고, 주위 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 침전물을 분리하고, 물과 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 9:1 혼합물 사이로 분배시켰다. 수상은 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하여 중성으로 만들고, 메틸렌 클로라이드로 재추출시켰다. 유기상을 수집하고 증발시켰다. 잔류물을 에탄올과 물의 9:1 혼합물 하에 분쇄하였다. 생성된 고체를 분리하여 건조시켰다. 이로써, 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-니트로퀴나졸린(2.5 g)을 얻었다.
이렇게 얻은 물질의 일부(2.3 g), 10% 팔라듐/카본 촉매(0.4 g), 에탄올(25 ml) 및 DMF(25 ml)의 혼합물을 수소 대기 하에 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 에탄올과 물의 4:1 혼합물 하에 분쇄하였다. 생성된 고체를 분리하여 건조시켰다. 이로써, 6-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린(0.35 g, 17%)을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 5.6(br s, 2H), 7.27(m, 1H), 7.32(s, 1H), 7.41(t, 1H), 7.55(d, 1H), 7.8(m, 1H), 8.19(m, 1H), 8.38(s, 1H), 9.53(br s, 1H).
원소 분석 : 실험치 C, 58.1; H, 3.6; N, 19.0;
C14H10ClFN4는 C, 58.2; H, 3.5; N, 19.4%를 필요로 한다.
실시예 14
6-아미노-4-(3-메틸아닐리노)퀴나졸린(유럽 특허 출원 제0566226호, 이 특허 출원의 실시예 8; 0.2 g), 2-플루오로이미다졸 4-톨루엔설폰산 염(0.2 g), 4-톨루엔설폰산(0.26 g) 및 DMF(1 ml)의 혼합물을 교반하고, 16 시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드와 중탄산나트륨 포화 수용액 사이로 분배시켰다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 증발시킨 다음, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 9:1 혼합물을 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 6-(2-이미다졸릴아미노)-4-(3-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.09 g)을 얻었다.
m.p. : 256℃∼258℃;
NMR 스펙트럼 : 2.33(s, 3H), 6.77(d, 2H), 6.95(d, 1H), 7.24(t, 1H), 7.6(m, 3H), 7.85(m, 1H), 8.11(m, 1H), 8.39(s, 1H), 8.94(s, 1H), 9.4(s, 1H), 11.0(s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 68.1; H, 5.3; N, 26.4;
C18H16N6는 C, 68.3; H, 5.1; N, 26.6%를 필요로 한다.
출발 물질로서 사용한 2-플루오로이미다졸 4-톨루엔설폰산 염은 문헌[J. Het. Chem., 1978, 1227과 J. Amer. Chem. Soc., 1973, 4619]에 개시되어 있는 것과 유사한 절차를 이용하여 2-아미노이미다졸로부터 얻었다.
실시예 15
1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드(0.181 g)를, 6-아미노-4-(3-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.25 g)과 피리딘(10 ml)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류 유성 고체를 메틸렌 클로라이드와 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세정하였다. 이어서, 고체를 물과 아세톤으로 세정하고, 건조시켰다. 이로써, 4-(3-메틸아닐리노)-6-(1-메틸이미다졸-4-설폰아미도)퀴나졸린(0.07 g)을 얻었다.
m.p. : ＞250℃
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3+CD3CO2D) 2.37(s, 3H), 3.64(s, 3H), 6.98(d, 1H), 7.27(t, 1H), 7.5-7.8(m, 6H), 8.2(d, 1H), 8.48(s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 54.7; H, 4.4; N, 19.7;
C19H18N6O2S 1.2H2O는 C, 54.8; H, 4.9; N, 20.2%를 필요로 한다.
실시예 16
나트륨 시아노보로히드라이드(0.126 g)를, 6-아미노-4-(3-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.25 g), 3-티오펜카르브알데히드(0.26 ml), 빙초산(0.114 ml) 및 에탄올(20 ml)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 형성된 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물은 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하여 염기성으로 만들고, 증발시켰다. 잔류물을 물로 세정하고, 건조시켰다. 이로써, 4-(3-메틸아닐리노)-6-(3-티에닐메틸아미노)퀴나졸린(0.335 g)을 얻었다.
m.p. : 207℃∼208℃
NMR 스펙트럼 : 2.3(s, 3H), 4.45(d, 1H), 6.52(d, 1H), 6.9(t, 1H), 7.2(m, 1H), 7.3(m, 3H), 7.5(m, 3H), 7.65(m, 2H), 8.3(s, 1H), 9.2(br s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 68.6; H, 5.2; N, 15.3;
C20H18N4S 0.3H2O는 C, 68.3; H, 5.3; N, 15.9%를 필요로 한다.
실시예 17
나트륨 시아노보로히드라이드(0.126 g)를, 6-아미노-4-(3-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.25 g), 2-이미다졸카르브알데히드(0.192 g), 빙초산(0.114 ml) 및 에탄올(20 ml)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 형성된 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물은 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하여 염기성으로 만들고, 증발시켰다. 잔류물을 물로 세정하고, 건조시켰다. 이로써, 6-(2-이미다졸릴메틸아미노)-4-(3-메틸아미노)퀴나졸린(0.096 g)을 얻었다.
m.p. : 235℃∼237℃
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3+CD3CO2D, 100℃) 2.3(s, 3H), 4.45(d, 2H), 6.5(t, 1H), 6.9(d, 1H), 7.1(s, 2H), 7.3(m, 3H), 7.5(d, 1H), 7.65(m, 2H), 8.3(s, 1H), 9.2(s, 1H), 12.0(s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 67.4; H, 5.3; N, 24.8;
C19H18N6 0.5H2O는 C, 67.3; H, 5.6; N, 24.8%를 필요로 한다.
실시예 18
2-티오펜카르보닐 클로라이드(0.6 g)를 DMA(10 ml) 중의 6-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린(1.04 g)의 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드(25 ml)를 첨가하고, 침전물을 분리한 다음, 건조시켰다. 이로써, 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(티오펜-2-카르복사미도)퀴나졸린 염산 염(1.35 g)을 얻었다.
m.p. : ＞250℃
NMR 스펙트럼 : 7.27(m, 1H), 7.54(t, 1H), 7.7(m, 1H), 7.9(m, 1H), 8.0(m, 2H), 8.28(m, 2H), 8.9(s, 1H), 9.2(d, 1H), 10.99(s, 1H), 11.5(br s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 52.1; H, 3.3; N, 12.9;
C19H12ClFN4OS 1HCl 0.15DMA는 C, 52.5; H, 3.2; N, 13.0%를 필요로 한다.
실시예 19
리튬 알루미늄 수소화물(디에틸 에테르 중의 1M, 7.1 ml)을, 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(티오펜-2-카르복사미도)퀴나졸린 염산 염(1 g)과 THF(200 ml)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 1 시간 동안 45℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 빙초산(5 ml)을 첨가하여 과량의 환원제를 소실시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 5M 수산화나트륨 수용액 사이로 분배시켰다. 유기상을 염수로 세정하고, 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 99:1 혼합물을 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이와 같이 얻은 생성물을 디에틸 에테르 하에 분쇄하였다. 이로써, 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(2-티에닐메틸아미노)퀴나졸린(0.095 g)을 얻었다.
m.p. : 193℃∼195℃
NMR 스펙트럼 : 4.65(d, 2H), 6.75(t, 1H), 7.0(m, 1H), 7.4(m, 4H), 7.55(d, 1H), 7.78(m, 1H), 8.15(m, 1H), 8.4(s, 1H), 9.4(br s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 59.3; H, 3.8; N, 14.0;
C19H12ClFN4S 1Et2O는 C, 59.4; H, 3.85; N, 14.3%를 필요로 한다.
실시예 20
2-푸로일 클로라이드(0.287 g)을, DMA(3 ml) 중의 6-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린(0.577 g)의 교반된 용액에 적가하고, 형성된 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 점차 증가하는 극성 혼합물을 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(푸란-2-카르복사미도)퀴나졸린(0.436 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 6.75(m, 1H), 7.56(m, 2H), 7.69(m, 1H), 8.0(m, 3H), 8.27(m, 1H), 8.91(s, 1H), 9.13(d, 1H), 10.85(br s, 1H), 11.5(br s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 54.3; H, 3.1; N, 13.3;
C19H12ClFN4O2는 C, 54.3; H, 3.1; N, 13.4%를 필요로 한다.
실시예 21
실시예 19에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(푸란-2-카르복사미도)퀴나졸린을 환원시켜 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(푸르푸릴아미노)퀴나졸린(수율 16%)을 얻었다.
m.p. : 197℃∼199℃
NMR 스펙트럼 : 4.45(d, 2H), 6.4(m, 1H), 6.7(m, 1H), 7.3-7.6(m, 5H), 7.8(m, 1H), 8.15(m, 1H), 8.4(s, 1H), 9.5(m, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 59.8; H, 3.7; N, 14.5;
C19H14ClFN4O 0.2CH2Cl2는 C, 59.8; H, 3.8; N, 14.5%를 필요로 한다.
실시예 22
실시예 18에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, 6-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린을 5-이소옥사졸카르보닐 클로라이드와 반응시켜 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(이소옥사졸-5-카르복사미도)퀴나졸린 염산 염(수율 87%)을 얻었다.
m.p. : ＞250℃
NMR 스펙트럼 : 7.4(d, 1H), 7.5(m, 1H), 7.65(m, 2H), 8.85(d, 1H), 8.9(s, 1H), 11.4(s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 50.8; H, 3.3; N, 16.3;
C18H11ClFN5O2 1HCl 0.4 H2O 0.24DMA는 C, 50.8; H, 3.4; N, 16.4%를 필요로 한다.
실시예 23
N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(0.416 g)을, 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(0.226 g)과 DMA(10 ml)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 형성된 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. DMA(5 ml)중의 6-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로아릴니노)퀴나졸린(0.576 g)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드:메탄올:트리에틸아민의 9:1:0.2 혼합물을 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(1,2,3-트리아졸-4-카르복사미도)퀴나졸린(0.145 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 7.43(m, 1H), 7.82(d, 1H), 7.95(m, 1H), 8.18(m, 2H), 8.43(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.88(d, 1H), 9.89(s, 1H), 10.55(s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 55.6; H, 5.8; N, 21.4;
C17H11ClFN7O 0.8H2O 1.1 Et3N은 C, 55.6; H, 5.7; N, 22.3%를 필요로 한다.
실시예 24
3-피리딘카르보닐 클로라이드 염산 염(0.107 g)을, 6-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메틸아미노퀴나졸린(유럽 특허 출원 제0635507호, 이 특허 출원의 실시예 3; 0.11 g), 트리에틸아민(0.101 g) 및 DMA(1 ml)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물과 메탄올의 점차 감소하는 극성 혼합물(0.2% 트리플루오로아세트산을 함유함)을 용리액으로서 사용하고, C18 역상 실리카 컬럼을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 얻은 물질을 물에 현탁시키고, 수산화암모늄 수용액의 첨가하여 염기성으로 만들었다. 형성된 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 분리하고, 물로 세정한 다음, 건조시켰다. 이로써, 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메틸아미노-6-(피리딘-3-카르복사미도)퀴나졸린(0.061 g)을 얻었다.
m.p. : ＞260℃
NMR 스펙트럼 : 2.83(d, 3H), 6.41(m, 1H), 6.7(s, 1H), 7.38(m, 1H), 7.6(m, 1H), 7.84(m, 1H), 8.19(m, 1H), 8.29(s, 1H), 8.42(m, 1H), 8.48(s, 1H), 8.79(m, 1H), 9.24(d, 1H), 9.5(s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 55.1; H, 4.0; N, 18.4;
C21H16ClFN6O 2H2O는 C, 54.9; H, 4.4; N, 18.3%를 필요로 한다.
실시예 25
4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-히드록시퀴나졸린(0.87 g), 4-플루오로벤조니트릴(0.423 g), 탄산칼륨(0.828 g) 및 DMA(5 ml)의 혼합물을 교반하고, 120℃로 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이로 분배시켰다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 혼합물 하에 분쇄하였다. 이로써, 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(4-시아노페녹시)퀴나졸린(0.54 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 7.21(d, 2H), 7.43(t, 1H), 7.72(m, 1H), 7.82(m, 1H), 7.88(d, 2H), 7.93(d, 1H), 8.18(m, 1H), 8.39(d, 1H), 8.68(s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 63.9; H, 3.0; N, 14.1;
C21H12ClFN4O 0.2H2O는 C, 64.0; H, 3.2; N, 14.2%를 필요로 한다.
출발 물질로서 사용한 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-히드록시퀴나졸린을 다음과 같이 하여 얻었다.
6-아세톡시-4-클로로퀴나졸린(유럽 특허 출원 제0566226호, 이 특허 출원의 실시예 34, Note c; 54 g), 3-클로로-4-플루오로아닐린(35.6 g) 및 이소프로판올(850 ml)의 혼합물을 교반하고, 가열하여 90분 동안 환류시킨 후, 주위 온도에서 16 시간 동안 보관하였다. 침전물을 분리하고, 이소프로판올과 디에틸 에테르를 사용하여 순서대로 세정하였다. 이로써, 6-아세톡시-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린(43.7 g, 49%)을 얻었다.
진한 수산화암모늄 수용액(30% 중량/부피, 35 ml)을, 6-아세톡시-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린(22 g)과 메탄올(200 ml)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 가열하여 3 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 증발시키고, 물(300 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 고체를 분리하고, 물(100 ml)과 에탄올(60 ml)을 사용하여 순서대로 세정한 후 건조시켰다. 이로써, 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-히드록시퀴나졸린(16.1 %, 93%)을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 7.43(t, 1H), 7.45(m, 1H), 7.70(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.88(m, 1H), 8.24(m, 1H), 8.50(m, 1H), 9.6(br s, 1H), 10.1(br s, 1H).
실시예 26
4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-히드록시퀴나졸린(5 g), 4-플루오로니트로벤젠(2.67 g), 탄산칼륨(4.74 g) 및 DMA(50 ml)의 혼합물을 교반하고, 70℃로 10 분 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 얼음과 물의 교반된 슬러리에 적가하였다. 형성된 침전물을 분리하고, 물, 소량의 메탄올 및 디에틸 에테르를 사용하여 순서대로 세정한 후 건조시켰다. 이로써, 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(4-니트로페녹시)퀴나졸린(6.8 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 7.27(d, 2H), 7.43(t, 1H), 7.75(m, 1H), 7.8(m, 1H), 7.97(d,1H), 8.18(m, 1H), 8.29(d, 2H), 8.42(d, 1H), 8.69(s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 58.1; H, 2.8; N, 13.4;
C20H12ClFN4O3은 C, 58.5; H, 2.9; N, 13.6%를 필요로 한다.
실시예 27
4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(4-니트로페녹시)퀴나졸린(6 g), 10% 팔라듐/카본 촉매(0.6 g) 및 DMA(250 ml)의 혼합물을 교반하고, 60℃로 수소 대기 하에 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 처음에는 메틸렌 클로라이드를, 나중에는 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 점차 증가하는 극성 혼합물을 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 얻은 생성물을 메탄올 하에 분쇄하였다. 이로써, 6-(4-아미노페녹시)-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린(2.3 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 5.0(br s, 2H), 6.63(d, 2H), 6.84(d, 2H), 7.42(t, 1H), 7.45(m, 1H), 7.78(d, 1H), 7.85(m, 1H), 8.08(d, 1H), 8.17(m, 1H), 8.57(s, 1H), 9.75(d, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 62.7; H, 3.8; N, 14.7;
C20H14ClFN4O는 C, 63.1; H, 3.7; N, 14.7%를 필요로 한다.
실시예 28
t-부틸 니트라이트(0.243 g)를, DMA(25 ml) 중의 6-(4-아미노페녹시)-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린(0.45 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 빙초산을 첨가하여 산성으로 만들었다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 점차 증가하는 극성 혼합물을 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-페녹시퀴나졸린(0.207 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 7.0-7.3(m, 5H), 7.32(d, 1H), 7.35-7.6(m, 3H), 7.9(m, 1H), 7.93(d, 1H), 8.73(s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 62.6; H, 3.9; N, 11.5;
C20H13ClFN3O 1H2O는 C, 62.6; H, 3.9; N, 11.5%를 필요로 한다.
실시예 29
4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(4-시아노페녹시)퀴나졸린(2.7 g)을, 리튬 알루미늄 수소화물(THF 중의 1M, 10 ml)과 디에틸 에테르(50 ml)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 형성된 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙초산을 적가하여 과량의 환원제를 소실시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 희석된 수산화암모늄 수용액 사이로 분배시켰다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 매틸렌 클로라이드와 메탄올의 점차 증가하는 극성 혼합물을 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 6-(4-아미노메틸페녹시)-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린(1.8 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 3.23(s, 2H), 3.8(br s, 2H), 7.18(d, 2H), 7.43(d, 2H), 7.47(t, 1H), 7.6(m, 1H), 7.86(m, 1H), 7.9(d, 1H), 8.22(m, 1H), 8.31(d, 1H), 8.65(s, H);
원소 분석 : 실험치 C, 61.0; H, 4.4; N, 13.3;
C21H16ClFN4O 1H2O는 C, 61.1; H, 4.4; N, 13.6%를 필요로 한다.
실시예 30
디-(2-브로모에틸)에테르(0.28 g)를, 6-(4-아미노메틸페녹시)-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린(0.5 g), 탄산칼륨(0.33 g) 및 DMA(5 ml)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 교반하고, 30 분 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 점차 증가하는 극성 혼합물을 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(4-모르폴리노메틸페녹시)퀴나졸린(0.192 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 2.37(br s, 4H), 3.49(s, 2H), 3.62(br s, 4H), 7.02(d, 2H), 7.34(d, 2H), 7.41(t, 1H), 7.58(m, 1H), 7.82(m, 2H), 8.2(m, 2H), 8.62(s, 1H), 9.79(br s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 63.4; H, 5.0; N, 12.0;
C25H22ClFN4O2 0.5H2O는 C, 63.4; H, 4.9; N, 11.8%를 필요로 한다.
실시예 31
6-브로모메틸-4-(3-메틸아닐리노)퀴나졸린(유럽 특허 출원 제0566226호, 이 특허 출원의 실시예 35; 0.3 g), 이미다졸(0.264 g) 및 에탄올(4 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 점차 감소하는 극성 혼합물(각각 0.2% 트리플루오로아세트산을 함유함)을 용리액으로서 사용하여 C18 역상 실리카 컬럼 상에서 정제하였다. 이로써, 6-(1-이미다졸릴메틸)-4-(3-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.27 g)을 얻었다.
m.p. : 151℃∼155℃;
NMR 스펙트럼 : 2.37(s, 3H), 5.66(s, 2H), 7.07(d, 1H), 7.36(t, 1H), 7.53(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.74(m, 1H), 7.8(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.97(m, 1H), 8.69(s, 1H), 8.79(s, 1H), 9.26(s, 1H), 10.78(br s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 49.1; H, 3.8; N, 12.2;
C19H17N52CF3CO2H 1H2O는 C, 49.2; H, 3.7; N, 12.5%를 필요로 한다.
실시예 32
4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린(0.5 g), 2-클로로메틸피리딘 염산 염(0.282 g), 탄산칼륨(1.5 g) 및 DMF(15 ml)의 혼합물을 교반하고, 80℃로 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물에 부어 넣었다. 침전물을 분리하고, 메탄올로 재결정화시켰다. 이로써, 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(2-피리딜메톡시)퀴나졸린(0.37 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 3.98(s, 3H), 5.35(s, 2H), 7.26(s, 1H), 7.4(m, 2H), 7.6(m, 1H), 7.8(m, 1H), 7.9(m, 1H), 8.01(s, 1H), 8.15(m, 1H), 8.51(s, 1H), 8.62(m, 1H), 9.56(s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 61.1; H, 4.0; N, 13.5;
C21H16ClFN4O2는 C, 61.4; H, 3.9; N, 13.6%를 필요로 한다.
출발 물질로서 사용한 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린을 다음과 같이 하여 얻었다.
6,7-디메톡시-3,4-디히드록시퀴나졸린-4-온(유럽 특허 출원 제0566226호, 이 특허 출원의 실시예 1; 26.5 g)을, 교반된 메탄술폰산(175 ml)에 적가하였다. L-메티오닌(22 g)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 교반하고, 가열하여 5 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 얼음과 물의 혼합물(750 ml)에 부어 넣었다. 혼합물을 진한(40%) 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중성으로 만들었다. 침전물을 분리하고, 물로 세정한 다음, 건조시켰다. 이로써, 6-히드록시-7-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(11.5 g)을 얻었다.
전단계 반응을 반복한 후, 6-히드록시-7-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(14.18 g), 아세트산 무수물(110 ml) 및 피리미딘(14 ml)의 혼합물을 교반하고, 100℃로 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음과 물의 혼합물(200 ml)에 부어 넣었다. 침전물을 분리하고, 물로 세정한 다음, 건조시켰다. 이로써, 6-아세톡시-7-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(13 g, 75%)을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 2.3(s, 3H), 3.8(s, 3H), 7.3(s, 1H), 7.8(s, 1H), 8.1(s, 1H), 12.2(br s, 1H).
전 단계들을 반복한 후, 6-아세톡시-7-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(15 g), 티오닐 클로라이드(215 ml) 및 DMF(4.3 ml)의 혼합물을 교반하고, 4 시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 티오닐 클로라이드를 증발시켰다. 이로써, 6-아세톡시-4-클로로-7-메톡시퀴나졸린 염산 염을 얻었으며, 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다.
이렇게 얻은 물질, 3-클로로-4-플루오로아닐린(9.33 g) 및 이소프로판올(420 ml)의 혼합물을 교반하고, 90℃로 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 침전물을 분리하고, 이소프로판올과 메탄올을 사용하여 순서대로 세정한 후, 건조시켰다. 이로써, 6-아세톡시-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린 염산 염(14 g, 56%)을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 2.4(s, 3H), 4.0(s, 3H), 7.5(t, 1H), 7.6(s, 1H), 7.75(m, 1H), 8.05(s, 1H), 8.8(s, 1H), 8.95(s, 1H), 11.5(br s, 1H).
이렇게 얻은 물질과 메탄올(520 ml)의 교반된 혼합물에 진한 수산화암모늄 수용액(30% 중량/부피, 7.25 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 17 시간 동안 교반한 후, 1.5 시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 분리한 다음, 건조시켰다. 이로써, 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린(10.62 g, 95%)을 얻었다.
m.p. : ＞270℃(분해);
NMR 스펙트럼 : 4.0(s, 3H), 7.2(s, 1H), 7.4(t, 1H), 7.8(s, 1H), 7.85(m, 1H), 8.2(m, 1H), 8.5(m, 1H), 9.6(s, 1H), 9.65(s, 1H).
실시예 33
실시예 32에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린을 3-클로로메틸피리딘 염산 염과 반응시켜 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-피리딜메톡시)퀴나졸린(수율 18%)을 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 3.93(s, 3H), 5.28(s, 2H), 7.16(s, 1H), 7.4(m, 2H), 7.75(m, 2H), 7.95(m, 1H), 8.1(m, 2H), 8.4(s, 1H), 8.6(m, 1H), 8.75(m, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 61.0; H, 3.9; N, 13.5;
C21H16ClFN4O2는 C, 61.4; H, 3.9; N, 13.6%를 필요로 한다.
실시예 34
6-브로모메틸-4-(3-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.3 g), 4-머캅토-1,2,3-트리아졸이나트륨 염(0.535 g) 및 DMF(3 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 각각 0.2% 트리플루오로아세트산을 함유하는 메탄올과 물의 1:1 혼합물을 용리액으로서 사용하고, C18 역상 실리카 컬럼을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 4-(3-메틸아닐리노)-6-(1,2,3-트리아졸-4-일티오메틸)퀴나졸린(0.22 g)을 얻었다.
m.p. : 64℃∼68℃;
NMR 스펙트럼 : 2.38(s, 3H), 4.36(s, 2H), 7.15(d, 1H), 7.38(t, 1H), 7.49(m, 2H), 7.83(s, 1H), 8.0(m, 1H), 8.58(d, 1H), 8.87(s, 1H), 11.2(br s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 47.5; H, 3.4; N, 16.0;
C18H16N6S 1.6CF3CO2H 0.25H2O는 C, 47.6; H, 3.4; N, 15.7%를 필요로 한다.
실시예 35
실시예 34에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, 6-브로모메틸-4-(3-메틸아닐리노)퀴나졸린을 2-머캅토-1-메틸이미다졸 나트륨 염[에탄올 중에서 2-머캅토-1-메틸이미다졸과 나트륨 에폭사이드를 반응시켜서 제조함]과 반응시켜 4-(3-메틸아닐리노)-6-(N-메틸이미다졸-2-일티오메틸)퀴나졸린(수율, 65%)을 얻었다.
m.p. : 137℃∼139℃;
NMR 스펙트럼 : 2.42(s, 3H), 3.6(s, 3H), 4.48(s, 2H), 6.97(d, 2H), 7.13(d, 1H), 7.39(t, 1H), 7.55(m, 2H), 7.6(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.93(m, 1H), 8.5(s, 1H), 8.83(s, 1H), 10.9(br s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 48.3; H, 3.6; N, 11.6;
C20H19N5S 2CF3CO2H 0.5H2O는 C, 48.1; H, 3.5; N, 11.7%를 필요로 한다.
실시예 36
6-브로모메틸-4-(3-메틸아닐리노)퀴나졸린(1.6 g), 2-머캅토이미다졸(0.316 g) 및 DMF(20 ml)의 혼합물을 교반하고, 60℃로 6 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 점차 증가하는 극성 혼합물을 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 6-(2-이미다졸릴티오메틸)-4-(3-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.43 g)을 얻었다.
m.p. : 217℃∼219℃;
NMR 스펙트럼 : 2.33(s, 3H), 4.45(s, 2H), 6.97(d, 1H), 7.12(s, 2H), 7.29(m, 1H), 7.64(m, 2H), 7.72(m, 2H), 8.47(s, 1H), 8.57(s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 65.8; H, 4.6; N, 19.9;
C19H17N5S는 C, 65.7; H, 4.9; N, 20.2%를 필요로 한다.
실시예 37
실시예 34에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, 6-브로모메틸-4-(3-메틸아닐리노)퀴나졸린을 2-머캅토벤즈이미다졸 나트륨 염과 반응시켜 6-(2-벤즈이미다졸일티오메틸)-4-(3-메틸아닐리노)퀴나졸린(수율, 59%)을 얻었다.
m.p. : 123℃∼129℃;
NMR 스펙트럼 : 2.34(s, 3H), 4.77(s, 2H), 6.96(d, 1H), 7.13(m, 2H), 7.28(t, 1H), 7.46(br s, 2H), 7.68(m, 3H), 7.96(m, 1H), 8.57(s, 1H), 8.65(d, 1H), 9.75(br s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 64.9; H, 5.3; N, 15.9;
C23H19N5S 1.6H2O 0.1CH3OH는 C, 64.5; H, 5.3; N, 16.3%를 필요로 한다.
실시예 38
실시예 5에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, 6-브로모-4-[3-메틸-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노]퀴나졸린 2가 염산 염을 디-이소프로필 2-티에닐보로네이트와 반응시켜 4-[3-메틸-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노]-6-(2-티에닐)퀴나졸린(수율, 70%)을 얻었다.
m.p. : 205℃∼206℃;
NMR 스펙트럼 : 2.3(s, 3H), 5.2(s, 2H), 7.0(d, 1H), 7.2(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.5(m, 3H), 7.6(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.75(d, 1H), 7.85(m, 1H), 8.1(m, 1H), 8.48(s, 1H), 8.55(m, 1H), 8.75(d, 1H), 9.8(br s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 70.8; H, 4.7; N, 13.0;
C25H20N4OS는 C, 70.7; H, 4.75; N, 13.2%를 필요로 한다.
출발 물질로서 사용한 6-브로모-4-[3-메틸-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노]퀴나졸린 2가 염산 염을 다음과 같이 하여 얻었다.
수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60% 분산액, 1.24 g)을, NMP(100 ml) 중의 2-피리딜메탄올(2.49 ㎖) 용액에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 2-플루오로-5-니트로톨루엔(4 g)을 첨가하고, 혼합물을 140℃로 2.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(300 ml)에 부어 넣은 다음, 30 분 동안 교반하였다. 침전물을 분리하고, 물로 세정한 다음, 건조시켰다. 이렇게 얻은 물질을 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 점차 증가하는 극성 혼합물을 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 5-니트로-2-톨릴 2-피리딜메틸 에테르(1.61 g, 26%)를 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 2.32(s, 3H), 5.35(s, 2H), 7.21(d, 1H), 7.35(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.85(m, 1H), 8.09(m, 1H), 8.1(s, 1H), 8.6(m, 1H).
5-니트로-2-톨릴-2-피리딜메틸 에테르(2 g), 철 분말(1 g), 진한 염산(1 ml), 물(2 ml) 및 에탄올(50 ml)의 혼합물을 교반하고, 가열하여 4 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 2M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성으로 만든 다음, 메틸렌 클로라이드로 추출시켰다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 이로써, 5-아미노-2-톨릴 2-피리딜메틸 에테르(수율: 97%)를 얻었다.
NMR 스펙트럼 : 2.09(s, 3H), 4.61(s, 2H), 5.0(s, 2H), 6.32(m, 1H), 6.42(d, 1H), 6.67(d, 1H), 7.31(m, 1H), 7.50(d, 1H), 7.81(m, 1H), 8.54(m, 1H).
생성물을 메탄올과 에탄올의 혼합물로 재결정화시켰다는 점을 제외하고는, 출발 물질의 제조와 관련하여 실시예 1의 3번째 단락에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여 6-브로모-4-클로로퀴나졸린을 5-아미노-2-톨릴 2-피리딜메틸 에테르와 반응시켜 6-브로모-4-[3-메틸-4-(2-피리딜메톡시)아미노)아닐리노]퀴나졸린 2가 염산 염을 68% 수율로 얻었다.
m.p. : 232℃∼234℃;
NMR 스펙트럼 : 2.3(s, 3H), 5.35(s, 2H), 7.13(m, 1H), 7.52(m, 3H), 7.63(d, 1H), 7.9(m, 1H), 8.08(m, 1H), 8.25(m, 1H), 8.75(m, 1H), 8.92(s, 1H), 9.17(d, 1H), 11.62(d, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 48.4; H, 4.2; N, 10.60;
C21H17BrN4O 2HCl 1.5H2O는 C, 48.4; H, 4.25; N, 10.7%를 필요로 한다.
실시예 39
실시예 5에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, 6-브로모-4-[3-메틸-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노]퀴나졸린 2가 염산 염을 디-이소프로필 3-푸릴보로네이트와 반응시켜 6-(3-푸릴)-4-[3-메틸-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노]퀴나졸린(수율, 55%)을 얻었다.
m.p. : 206℃∼208℃;
NMR 스펙트럼 : 2.32(s, 3H), 5.22(s, 2H), 7.05(d, 1H), 7.15(d, 1H), 7.36(m, 1H), 7.55(m, 3H), 7.75(d, 1H), 7.87(m, 2H), 8.1(m, 2H), 8.33(d, 1H), 8.48(s, 1H) 8.6(m, 1H) 8.69(d, 1H), 9.62(s, 1H);
원소 분석 : 실험치 C, 73.2; H,4.9; N, 13.6;
C25H20N4O2은 C, 73.5; H, 4.9; N, 13.7%를 필요로 한다.
출발 물질로서 사용한 디-이소프로필 3-푸릴보로네이트를 다음과 같이 하어 얻었다.
n-부틸리튬(헥산 중의 1.6 M, 1ml)을 -78℃로 냉각시켜 놓은 3-브로모푸란(0.21 g), 트리 이소프로필 보레이트(0.4 ml) 및 THF(5 ml)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 교반하고, 주위 온도로 가온하였다. 혼합물을 증발시켜 필요한 출발 물질을 얻었으며, 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 40
하기 (a) 내지 (g)는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염(이후에는 화합물 X라고 명함)을 포함하는, 사람의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 대표적인 약학 투여 형태를 예시한 것이다.
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)
주) 상기 제제는 약학 기술 분야에 잘 알려져 있는 통상적인 절차에 의해 제조할 수 있다. 정제 (a)∼정제(c)은 통상적인 수단, 예를 들면 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트의 코팅을 제공하는 수단에 의해 장피 제제화할 수 있다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용 염:
    화학식 I
    상기 식 중,
    X1은 직접 연결부 또는 화학식 CO, CH2, O, NH, NHCO, NHSO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2O, 또는 CH2S 의 기이며;
    Q1은 페닐이거나, 또는 푸릴, 피롤린, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리미디닐, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 중에서 선택된 5원 또는 6원의 헤테로아릴 부분이고, 이 헤테로시클릭 부분은 단일 고리이거나, 또는 벤조 고리에 융합되어 있으며, 그리고 Q1은 할로게노, 아미노, 시아노, 니트로, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 아미노-(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬, 디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬, 피롤리딘-1-일-(1-4C)알킬, 피페리디노-(1-4C)알킬, 모르폴리노-(1-4C)알킬, 피페라진-1-일-(1-4C)알킬 및 4-(1-4C)알킬피페라진-1-일-(1-4C)알킬 중에서 선택된 3개 이하의 치환체를 임의로 함유하고,
    m은 1 이고, 각각의 R1은 수소, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 또는 디-[(1-4C)알킬]아미노이며;
    Q2는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, (1-4C)알킬 및 (2-4C)알카노일아미노 중에서 선택된 3개 이하의 치환체를 임의로 포함하는 페닐이거나, 또는 Q2는 하기 화학식 Ⅱ의 기이며;
    화학식 Ⅱ
    [상기 식 중,
    X2는 화학식 CO, CH2, CH(OH), 0, S, SO, SO2, CONH, SO2NH, NHCO, NHSO2 또는 OCH2의 기이고, Q3은 페닐이거나 또는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 이미다졸릴 및 티아졸릴 중에서 선택된 5원 또는 6원의 헤테로아릴 부분이고, 이 페닐기 또는 헤테로아릴 부분은 할로게노, 시아노, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중에서 선택된 치환체를 임의로 함유하고, n은 1 또는 2이며, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로게노, (1-4C)알킬임]
    단, Q1이 임의로 치환된 페닐일 때, X1은 NHCO, NHSO2, OCH2, NHCH2, CH2O 또는 CH2S가 아니고, X1이 직접 연결부일 때, Q1은 3개 이하의 질소 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 9원의 질소 연결된 헤테로아릴 부분이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    X1은 직접 연결부 또는 화학식 CO, CH2, 0, NH, NHCO, NHSO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2O 또는 CH2S의 기이며;
    Q1은 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리미디닐, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 중에서 선택된 5원 또는 6원의 헤테로아릴 부분이고, 이 헤테로시클릭 부분은 단일 고리이거나 또는 벤조 고리에 융합되어 있으며, 그리고 Q1은 할로게노, 아미노, 시아노, 니트로, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 아미노-(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬, 디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬, 피롤리딘-1-일-(1-4C)알킬, 피페리디노-(1-4C)알킬, 모르폴리노-(1-4C)알킬, 피페라진-1-일-(1-4C)알킬 및 4-(1-4C)알킬피페라진-1-일-(1-4C)알킬 중에서 선택된 3개 이하의 치환체를 임의로 함유하고,
    m은 1이고, R1은 수소, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 또는 디-[(1-4C)알킬]아미노이며;
    Q2는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, (1-4C)알킬 및 (2-4C)알카노일아미노 중에서 선택된 3개 이하의 치환체를 임의로 포함하는 페닐이고;
    단, X1이 직접 연결부일 때, Q1은 3개 이하의 질소 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 9원의 질소 연결된 헤테로아릴 부분이 아닌 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용 염.
  3. 제1항에 있어서,
    X1은 직접 연결부 또는 화학식 CH2,NH, NHCO, NHSO2, 0CH2, SCH2, NHCH2, CH2O 또는 CH2S의 기이며;
    Q1은 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 또는 1,2,3-트리아졸-4-일로서, 이들은 메틸, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 피롤리딘-1-일메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 피페리디노메틸, 2-피페리디노에틸, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸, 피페라진-1-일메틸, 2-피페라진-1-일에틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 중에서 선택된 치환체를 임의로 함유하고;
    m은 1이며, R1은 수소 또는 메톡시이고;
    Q2는 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노 및 메틸 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 임의로 함유하는 페닐이거나, 또는 Q2는 하기 화학식 Ⅱ의 기
    화학식 Ⅱ
    [상기 식 중,
    X2는 화학식 CO 또는 OCH2의 기이고, Q3은 페닐 또는 2-피리딜로서, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 및 메톡시 중에서 선택된 1개의 치환체를 임의로 함유하며, n은 1이고, R4는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 메틸임]인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용 무기산 염 또는 유기산 염.
  4. 제1항에 있어서,
    X1은 직접 연결부 또는 화학식 NHCO, OCH2, 또는 NHCH2의 기이고;
    Q1은 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴 또는 4-이미다졸릴로서, 이들은 아미노메틸, 모르폴리노메틸 및 2-모르폴리노에틸 중에서 선택된 치환체를 임의로 함유하고;
    m은 1이며, R1은 수소 또는 메톡시이고;
    Q2는 플루오로, 클로로, 브로모 및 메틸 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하는 페닐인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용 무기산 염 또는 유기산 염.
  5. 제1항에 있어서,
    4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(3-푸릴)퀴나졸린,
    4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(2-티에닐)퀴나졸린,
    4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-[5-(2-모르폴리노에틸)티엔-2-일]퀴나졸린,
    4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(5-모르폴리노메틸티엔-3-일)퀴나졸린 및
    4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-피리딜메톡시)퀴나졸린 중에서 선택된 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용 무기산 염 또는 유기산 염.
  6. 제1항에 있어서,
    X1은 직접 연결부이고;
    Q1은 아미노-(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬, 디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬, 피롤리딘-1-일(1-4C)알킬, 피페리디노-(1-4C)알킬, 모르폴리노-(1-4C)알킬, 피페라진-1-일-(1-4C)알킬 및 4-(1-4C)알킬피페라진-1-일-(1-4C)알킬 중에서 선택된 치환체를 함유하는 티에닐이며;
    m은 1이고, R1은 수소이며;
    Q2는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, (1-4C)알킬 및 (2-4C)알카노일아미노 중에서 선택된 3개 이하의 치환체를 임의로 함유하는 페닐인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용 염.
  7. 제1항에 있어서,
    X1은 직접 연결부이고;
    Q1은 메틸, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 피롤리딘-1-일메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 피페리디노메틸, 2-피페리디노에틸, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸, 피페라진-1-일메틸, 2-피페라진-1-일에틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 중에서 선택된 치환체를 임의로 함유하는 2-티에닐이며;
    m은 1이고, R1은 수소 또는 메톡시이며;
    Q2는 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노 및 메틸 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 임의로 함유하는 페닐인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용 무기산 염 또는 유기산 염.
  8. 제1항에 있어서,
    X1은 직접 연결부이고;
    Q1은 아미노메틸, 모르폴리노메틸 및 2-모르폴리노에틸 중에서 선택된 치환체를 임의로 함유하는 2-티에닐이며;
    m은 1이고, R1은 수소 또는 메톡시이며;
    Q2는 플루오로, 클로로, 브로모 및 메틸 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하는 페닐인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용 무기산 염 또는 유기산 염.
  9. 제1항에 있어서,
    4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-[5-(2-모르폴리노에틸)티엔-2-일]퀴나졸린인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용 무기산 염 또는 유기산 염.
  10. 제1항에 있어서,
    X1은 직접 연결부 또는 화학식 O의 기이고;
    Q1은 플루오로, 클로로, 브로모, 아미노, 시아노, 니트로, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-메틸피페라진-1-일메틸 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하는 페닐이며;
    m은 1이고, R1은 수소 또는 메톡시이며;
    Q2는 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노 및 메틸 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 임의로 함유하는 페닐이거나, Q2는 하기 화학식 Ⅱ의 기
    화학식 Ⅱ
    [상기 식 중,
    X2는 화학식 OCH2의 기이고, Q3은 2-피리딜이며, n은 1이고, R4는 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸임]인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용 무기산 염 또는 유기산 염.
  11. 제1항에 있어서,
    X1은 직접 연결부 또는 화학식 O의 기이고;
    Q1은 아미노, 아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸 및 모르폴리노메틸 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하는 페닐이며;
    m은 1이고, R1은 수소이며;
    Q2는 플루오로, 클로로 및 메틸 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하는 페닐인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용 무기산 염 또는 유기산 염.
  12. 제1항에 있어서,
    4-(3-메틸아닐리노)-6-페닐퀴나졸린,
    6-(4-아미노메틸페닐)-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린,
    6-(4-아미노페녹시)-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린,
    6-(4-아미노메틸페녹시)-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)퀴나졸린 또는
    4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-(4-모르폴리노메틸페녹시)퀴나졸린 중에서 선택된 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용 무기산 염 또는 유기산 염.
  13. (a) 하기 화학식 Ⅲ의 퀴나졸린을 화학식 Q2-NH2의 아닐린과 반응시키거나,
    화학식 Ⅲ
    [상기 식 중, Z는 치환성 기이고, 나머지 기호는 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 것과 같음]
    (b) X1가 직접 연결부인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 경우, 하기 화학식 Ⅳ의 퀴나졸린을 화학식 Q1-B(L1)(L2)[식 중, L1과 L2는 각각 적당한 리간드로서 동일하거나 상이할 수 있음]의 유기 붕소 시약과 반응시키거나,
    화학식 Ⅳ
    [상기 식 중, Z는 치환성 기이고, 나머지 기호는 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 것과 같음]
    (c) X1가 직접 연결부인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 경우, 하기 화학식 Ⅴ의 퀴나졸린과 화학식 Q1-Z[식 중, Z는 치환성 기임]의 화합물을 반응시키거나,
    화학식 Ⅴ
    [상기 식 중, L1과 L2는 각각 적당한 리간드로서 동일하거나 상이할 수 있고, 나머지 기호는 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 것과 같음]
    (d) X1가 화학식 NHCO 또는 NHSO2의 기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 경우, 하기 화학식 Ⅵ의 아민을 화학식 Q1-CO2H의 카르복실산 또는 이것의 반응성 유도체, 또는 화학식 Q1-SO2OH의 설폰산 또는 이것의 반응성 유도체로 아실화 반응을 시키거나,
    화학식 Ⅵ
    [상기 식 중 모든 기호는 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 것과 같음]
    (e) X1가 화학식 OCH2, SCH2 또는 NHCH2의 기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 경우, 적합한 페놀, 티오페놀 또는 아닐린을 화학식 Z-CH2-Q1[식 중, Z는 치환성 기임]의 알킬화제로 알킬화 반응시키거나,
    (f) X1가 화학식 CH2O 또는 CH2S의 기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 경우, 적합한 화학식 HO-Q1의 페놀 또는 화학식 HS-Q1의 티오페놀을 하기 화학식 Ⅶ의 알킬화제로 알킬화 반응시키거나,
    화학식 Ⅶ
    [상기 식 중, Z는 치환성 기이고, 나머지 기호는 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 것과 같음]
    (g) 아미노메틸 치환체를 갖고 있거나, 또는 X1이 화학식 NHCH2의 기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 경우, 시아노 치환체를 갖고 있거나, 또는 X1가 화학식 NHCO 의 기인 화학식 Ⅰ 화합물을 환원 반응시키거나,
    (h) 아미노 치환체를 함유하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 경우, 니트로 치환체를 함유하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 환원 반응시키거나,
    (i) X1가 화학식 NHCH2의 기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 경우, 화학식 HCO-Q1의 케토 화합물을 하기 화학식 Ⅷ의 아민으로 환원성 아민화 반응시키거나,
    화학식 Ⅷ
    [상기 식 중 모든 기호는 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 것과 같음]
    (j) X1가 화학식 O, 또는 NH의 기인 화학식Ⅰ의 화합물을 제조하는 경우, 적당한 페놀 또는 아닐린을 화학식 Z-Q1[식 중, Z는 치환성 기임]의 화합물과 커플링 반응시키고, 또
    상기 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체의 약학적 허용염이 필요한 경우, 통상적인 방법에 따라 상기 화합물을 반응시켜서 약학적 허용염을 얻는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용염의 제조방법.
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