JP2017529358A - がんの処置のためのcbp/ep300阻害剤およびbet阻害剤の使用 - Google Patents
がんの処置のためのcbp/ep300阻害剤およびbet阻害剤の使用 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、がんの処置のためのCBP/EP300阻害剤およびBET阻害剤の使用に関する。一部の実施形態では、使用は、BET阻害剤に抵抗性であるがんを処置するためである。個体におけるがんを処置するまたはがんの進行を遅らせるための方法であって、有効量のCBP/EP300阻害剤およびBET阻害剤を前記個体に投与することを含む方法。個体におけるがんを処置するかまたはがんの進行を遅らせるための方法であって、前記がんは、BET阻害剤に抵抗性であり、前記方法は、有効量のCBP/EP300阻害剤を前記個体に投与することを含む方法。
Description
(関連出願の引用)
本特許出願は、2014年9月19日に出願した米国出願第62/052,987号の優先権の利益を主張する。この出願は、本明細書中に参考として援用される。
本特許出願は、2014年9月19日に出願した米国出願第62/052,987号の優先権の利益を主張する。この出願は、本明細書中に参考として援用される。
(技術分野)
本発明は、がんの処置のためのCBP/EP300阻害剤およびBET阻害剤の使用に関する。
本発明は、がんの処置のためのCBP/EP300阻害剤およびBET阻害剤の使用に関する。
(背景)
クロマチンは、染色体を形成する、DNAとタンパク質との複雑な組合せである。クロマチンは、真核細胞の核内に見出され、ヘテロクロマチン形態(凝縮)とユークロマチン形態(伸びた)とに分けられる。クロマチンの主な構成成分は、DNAおよびタンパク質である。ヒストンは、クロマチンの主要なタンパク質構成成分であり、その周りにDNAが巻き付く糸巻きとして働く。クロマチンの機能は、細胞内に収まるようにさらに小さな体積にDNAをパッケージングし、有糸分裂および減数分裂を可能にするようにDNAを強化し、発現およびDNA複製を調節するメカニズムとして役立つことである。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質、特にヒストンH3およびH4ならびに最も一般的にはコアヌクレオソーム構造から出て伸びる「ヒストンテール」内への一連の翻訳後修飾によって調節される。ヒストンテールは、自由にタンパク質間相互作用する傾向があり、ヒストンのうちの最も翻訳後修飾されやすい部分でもある。これらの修飾は、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、SUMO化を含む。これらのエピジェネティックな印は、ヒストンテール内の特定の残基上にタグを置く特定の酵素によって記され、また消され、それによりエピジェネティックコードを形成する。その後、このエピジェネティックコードは細胞により解釈され、これにより、クロマチン構造の、したがって転写の、遺伝子特異的制御が可能となる。
クロマチンは、染色体を形成する、DNAとタンパク質との複雑な組合せである。クロマチンは、真核細胞の核内に見出され、ヘテロクロマチン形態(凝縮)とユークロマチン形態(伸びた)とに分けられる。クロマチンの主な構成成分は、DNAおよびタンパク質である。ヒストンは、クロマチンの主要なタンパク質構成成分であり、その周りにDNAが巻き付く糸巻きとして働く。クロマチンの機能は、細胞内に収まるようにさらに小さな体積にDNAをパッケージングし、有糸分裂および減数分裂を可能にするようにDNAを強化し、発現およびDNA複製を調節するメカニズムとして役立つことである。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質、特にヒストンH3およびH4ならびに最も一般的にはコアヌクレオソーム構造から出て伸びる「ヒストンテール」内への一連の翻訳後修飾によって調節される。ヒストンテールは、自由にタンパク質間相互作用する傾向があり、ヒストンのうちの最も翻訳後修飾されやすい部分でもある。これらの修飾は、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、SUMO化を含む。これらのエピジェネティックな印は、ヒストンテール内の特定の残基上にタグを置く特定の酵素によって記され、また消され、それによりエピジェネティックコードを形成する。その後、このエピジェネティックコードは細胞により解釈され、これにより、クロマチン構造の、したがって転写の、遺伝子特異的制御が可能となる。
すべての種類のタンパク質のうち、とりわけヒストンは最も翻訳後修飾されやすい。ヒストン修飾は、特定の刺激に応答して付加され得るかまたは除去され得ることから動的であり、これらの修飾は、クロマチンに対する構造変化および遺伝子転写の変化の両方を導く。別々のクラスの酵素、すなわちヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)およびヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)は、特定のヒストンリジン残基をアセチル化または脱アセチル化する(Struhl K.、Genes Dev.、1989年、12巻、5号、599〜606頁)。
ヒストンの共有結合的修飾は、遺伝子発現の調節の基本メカニズムであり、真核細胞において働く主なエピジェネティックメカニズムの1つである(Kouzarides、Cell、128巻、693〜705頁(2007年))。異なる転写状態が、細胞型特定、分化系列決定、細胞活性化および細胞死などの基本的な細胞プロセスを規定することから、それらの異常な制御はさまざまな疾患の核心である(Medzhitovら、Nat. Rev. Immunol.、9巻、692〜703頁(2009年);Portelaら、Nat. Biotech.、28巻、1057〜1068頁(2010年))。遺伝子発現のエピジェネティック調節の基本的な構成成分は、そのような修飾に結合する特化したモチーフを有するタンパク質によるヒストン修飾の解釈である。中でもブロモドメインは、アセチル化ヒストンに結合するように進化しており、そうすることによって、クロマチン構造と遺伝子転写との間の基本的な関連性を表している(Fillipakoppoulosら、Cell、149巻、214〜231頁(2012年))。
およそ110アミノ酸長であるブロモドメインは、多数のクロマチン関連タンパク質において見出されており、およそ70種のヒトタンパク質において、しばしば他のタンパク質モチーフに隣接して同定されている(Jeanmougin F.ら、Trends Biochem. Sci.、1997年、22巻、5号、151〜153頁およびTamkun J.W.ら、Cell、1992年、7巻、3号、561〜572頁)。ブロモドメインと修飾ヒストンとの間の相互作用は、クロマチン構造変化および遺伝子制御の根底にある重要なメカニズムである可能性がある。ブロモドメイン含有タンパク質は、がん、炎症およびウイルス複製を含む疾患プロセスに関係があるとされている。例えばPrinjhaら、Trends Pharm. Sci.、33巻(3号);146〜153頁(2012年)、Mullerら、Expert Rev.、13巻(29号);1〜20頁(2011年9月)およびWyceら、Oncotarget、4巻(12号);2419〜2429頁(2013年)を参照されたい。
細胞型特異性および適切な組織機能性は、それぞれの環境により密接に影響される別々の転写プログラムの厳密な調節を必要とする。この転写恒常性の変化は、多数の疾患状態、最も顕著にはがん、免疫炎症、神経障害および代謝性疾患に直接関連する。ブロモドメインは、特有の疾患関連転写経路を調節するために役立つ重要なクロマチン修飾複合体内に存在する。これは、ブロモドメイン含有タンパク質中の変異ががん、ならびに免疫および神経機能障害と連鎖しているという観察によって強調される。このため、ファミリー中のブロモドメインの選択的阻害は、ヒト機能障害における新規治療剤としての多様な機会を生み出す。
がんおよび他のブロモドメイン関連疾患に対する処置が必要とされている。
がんおよび他のブロモドメイン関連疾患に対する処置が必要とされている。
Struhl K.、Genes Dev.、1989年、12巻、5号、599〜606頁
Kouzarides、Cell、128巻、693〜705頁(2007年)
Medzhitov ら、Nat. Rev. Immunol.、9巻、692〜703頁(2009年)
Portelaら、Nat. Biotech.、28巻、1057〜1068頁(2010年)
Fillipakoppoulosら、Cell、149巻、214〜231頁(2012年)
Jeanmougin F.ら、Trends Biochem. Sci.、1997年、22巻、5号、151〜153頁
Tamkun J.W.ら、Cell、1992年、7巻、3号、561〜572頁
Prinjhaら、Trends Pharm. Sci.、33巻(3号);146〜153頁(2012年
Mullerら、Expert Rev.、13巻(29号);1〜20頁(2011年9月)
Wyceら、Oncotarget、4巻(12号);2419〜2429頁(2013年)
概要
本発明の1態様は、個体におけるがんを処置するまたはがんの進行を遅らせるための方法であって、有効量のCBP/EP300阻害剤およびBET阻害剤を前記個体に投与することを含む方法を提供する。
本発明の1態様は、個体におけるがんを処置するまたはがんの進行を遅らせるための方法であって、有効量のCBP/EP300阻害剤およびBET阻害剤を前記個体に投与することを含む方法を提供する。
ある特定の実施形態では、前記CBP/EP300阻害剤および前記BET阻害剤が付随して投与される。
ある特定の実施形態では、前記CBP/EP300阻害剤および前記BET阻害剤が一緒に製剤化される
ある特定の実施形態では、前記CBP/EP300阻害剤が前記BET阻害剤とは別個に投与される。
ある特定の実施形態では、前記CBP/EP300阻害剤が、前記BET阻害剤と逐次投与される。
ある特定の実施形態では、前記CBP/EP300阻害剤が前記BET阻害剤と同時に投与される。
ある特定の実施形態では、前記個体が前記BET阻害剤を投与され、その後、前記CBP/EP300阻害剤を投与される。
ある特定の実施形態では、前記個体が前記CBP/EP300阻害剤を投与され、その後、前記BET阻害剤を投与される。
ある特定の実施形態では、前記CBP/EP300阻害剤および前記BET阻害剤の投与がいずれかの阻害剤単独の投与よりも大きな程度、がん細胞の増殖を遅らせる。
本発明の別の態様は、個体におけるがんを処置するかまたはがんの進行を遅らせるための方法であって、前記がんは、BET阻害剤に抵抗性であり、前記方法は、有効量のCBP/EP300阻害剤を前記個体に投与することを含む方法を提供する。
ある特定の実施形態では、前記がんが、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、急性T細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化、胎生期癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣がん、神経膠腫、神経膠芽腫、膠肉腫、重鎖疾患、頭頸部がん、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、T細胞またはB細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、ミエローマ、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中癌(NMC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、乏突起神経膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性多血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌、固形腫瘍(癌および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんならびにウィルムス腫瘍から選択される。
ある特定の実施形態では、前記がんがB細胞増殖性がんである。
ある特定の実施形態では、前記がんが白血病またはリンパ腫である。
ある特定の実施形態では、前記がんが白血病である。
ある特定の実施形態では、前記がんが乳がんである。
ある特定の実施形態では、前記がんがミエローマである。
ある特定の実施形態では、前記個体がヒトである。
ある特定の実施形態では、前記CBP/EP300阻害剤がHATドメイン阻害剤である。
ある特定の実施形態では、前記CBP/EP300阻害剤がブロモドメイン阻害剤である。
ある特定の実施形態では、前記CBP/EP300阻害剤がCBPを阻害する。
ある特定の実施形態では、前記EP300阻害剤がEP300を阻害する。
本発明の別の態様は、治療および/またはがんの処置を含む医学的処置または診断における使用のためのCBP/EP300阻害剤およびBET阻害剤の組合せ物を提供する。
本発明の別の態様は、治療および/またはがんの処置を含む医学的処置または診断における使用のためのCBP/EP300阻害剤であって、前記がんがBET阻害剤に抵抗性であるCBP/EP300阻害剤を提供する。
ある特定の実施形態では、前記がんが、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、急性T細胞白血病、B細胞増殖性がん、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化、胎生期癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣がん、神経膠腫、神経膠芽腫、膠肉腫、重鎖疾患、頭頸部がん、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、T細胞またはB細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、ミエローマ、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中癌(NMC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、乏突起神経膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性多血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌、固形腫瘍(癌および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんならびにウィルムス腫瘍から選択される。ある特定の実施形態では、前記がんがB細胞増殖性がんである。ある特定の実施形態では、前記がんが白血病またはリンパ腫である。ある特定の実施形態では、前記がんが白血病である。ある特定の実施形態では、前記がんがミエローマである。ある特定の実施形態では、前記がんが乳がんである。
ある特定の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、CBPを阻害する。ある特定の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、EP300を阻害する。ある特定の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、ブロモドメインを阻害する。ある特定の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼドメイン(HATドメイン)を阻害する。ある特定の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、CBPおよび/またはEP300のHATドメインに結合する。ある特定の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、CBPおよび/またはEP300のブロモドメインに結合する。
これらの方法のうちのいずれかのある特定の実施形態では、個体はヒト、例えば女性または男性である。
本発明の一態様は、がんの治療および/またはがんの処置(therapy and/or treating cancer)を含む医学的処置または診断における使用のためのCBP/EP300阻害剤である。
詳細な説明
本発明は、本明細書においてCBP/EP300とも記載される次のタンパク質:CBPおよび/またはEP300のうちの1つまたは複数に薬理学的に妨害すること、ならびにBETタンパク質に薬理学的に妨害することによってがんを処置するおよび/またはがんの進行を遅らせる方法に関する。したがって、本発明のある特定の実施形態は、がんの予防または治療処置における使用のための、BET阻害剤と組み合わせたCBP/EP300阻害剤を提供する。
本発明は、本明細書においてCBP/EP300とも記載される次のタンパク質:CBPおよび/またはEP300のうちの1つまたは複数に薬理学的に妨害すること、ならびにBETタンパク質に薬理学的に妨害することによってがんを処置するおよび/またはがんの進行を遅らせる方法に関する。したがって、本発明のある特定の実施形態は、がんの予防または治療処置における使用のための、BET阻害剤と組み合わせたCBP/EP300阻害剤を提供する。
定義
本明細書において使用される用語「CBP/EP300阻害剤」は、CBPおよび/またはEP300に結合し、かつCBPおよび/またはEP300の生物学的活性を阻害および/または低減する化合物を指す。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、CBPおよび/またはEP300の生物学的活性を実質的にまたは完全に阻害する。一部の実施形態では、生物学的活性は、CBPおよび/またはEP300の、クロマチン(例えばDNAと会合したヒストン)および/または別のアセチル化タンパク質への結合である。一部の実施形態では、生物学的活性は、CBPおよび/またはEP300によるヒストンアセチル化である。ある特定の実施形態では、阻害剤は、約50μM未満、約1μM未満、約500nM未満、約100nM未満または約10nM未満のIC50または結合定数を有する。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、CBPブロモドメインおよび/またはCBP HATドメインに結合し、阻害する。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、EP300ブロモドメインおよび/またはEP300 HATドメインに結合し、阻害する。
本明細書において使用される用語「CBP/EP300阻害剤」は、CBPおよび/またはEP300に結合し、かつCBPおよび/またはEP300の生物学的活性を阻害および/または低減する化合物を指す。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、CBPおよび/またはEP300の生物学的活性を実質的にまたは完全に阻害する。一部の実施形態では、生物学的活性は、CBPおよび/またはEP300の、クロマチン(例えばDNAと会合したヒストン)および/または別のアセチル化タンパク質への結合である。一部の実施形態では、生物学的活性は、CBPおよび/またはEP300によるヒストンアセチル化である。ある特定の実施形態では、阻害剤は、約50μM未満、約1μM未満、約500nM未満、約100nM未満または約10nM未満のIC50または結合定数を有する。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、CBPブロモドメインおよび/またはCBP HATドメインに結合し、阻害する。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、EP300ブロモドメインおよび/またはEP300 HATドメインに結合し、阻害する。
本明細書において使用される用語「CBP/EP300ブロモドメイン阻害剤」は、CBPブロモドメインおよび/またはEP300ブロモドメインに結合し、かつCBPおよび/またはEP300の生物学的活性を阻害および/または低減する化合物を指す。一部の実施形態では、CBP/EP300ブロモドメイン阻害剤は、主に(例えばそれだけで)CBPブロモドメインおよび/またはEP300ブロモドメインとの接触および/または相互作用を通じてCBPおよび/またはEP300に結合する。一部の実施形態では、CBP/EP300ブロモドメイン阻害剤は、CBPブロモドメインおよび/またはEP300ブロモドメインならびに追加的なCBPおよび/またはEP300の残基および/またはドメインとの接触および/または相互作用を通じてCBPおよび/またはEP300に結合する。一部の実施形態では、CBP/EP300ブロモドメイン阻害剤は、CBPおよび/またはEP300の生物学的活性を実質的にまたは完全に阻害する。一部の実施形態では、生物学的活性は、CBPおよび/またはEP300のブロモドメインの、クロマチン(例えばDNAと会合したヒストン)および/または別のアセチル化タンパク質への結合である。ある特定の実施形態では、阻害剤は、約50μM未満、約1μM未満、約500nM未満、約100nM未満または約10nM未満のIC50または結合定数を有する。一部の実施形態では、CBP/EP300ブロモドメイン阻害剤は、T細胞による機能性応答(例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞殺傷)を、抗原刺激に対して機能しない状態から回復させるようにCBP/EP300活性を遮断する。一部の実施形態では、CBP/EP300ブロモドメイン阻害剤はCBPブロモドメインに結合し、阻害する。一部の実施形態では、CBP/EP300ブロモドメイン阻害剤は、EP300ブロモドメインに結合し、阻害する。
本明細書において使用される用語「CBP/EP300ヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)阻害剤」または「CBP/EP300 HAT阻害剤」は、CBP HATドメインおよび/またはEP300 HATドメインに結合し、かつCBPおよび/またはEP300の生物学的活性を阻害および/または低減する化合物を指す。一部の実施形態では、CBP/EP300 HAT阻害剤は、主に(例えばそれだけで)CBP HATドメインおよび/またはEP300 HATドメインとの接触および/または相互作用を通じてCBPおよび/またはEP300に結合する。一部の実施形態では、CBP/EP300 HAT阻害剤は、CBP HATドメインおよび/またはEP300 HATドメインならびに追加的なCBPおよび/またはEP300の残基および/またはドメインとの接触および/または相互作用を通じてCBPおよび/またはEP300に結合する。一部の実施形態では、CBP/EP300 HATドメイン阻害剤は、CBPおよび/またはEP300の生物学的活性を実質的にまたは完全に阻害する。一部の実施形態では、生物学的活性は、CBPおよび/またはEP300のHATドメインの、クロマチン(例えばDNAと会合したヒストン)および/または別のアセチル化タンパク質への結合である。ある特定の実施形態では、阻害剤は、約50μM未満、約1μM未満、約500nM未満、約100nM未満または約10nM未満のIC50または結合定数を有する。一部の実施形態では、CBP/EP300 HATドメイン阻害剤は、CBP HATドメインに結合し、阻害する。一部の実施形態では、CBP/EP300ブロモドメイン阻害剤は、EP300 HATドメインに結合し、阻害する。
本明細書において使用される用語「CBP」および「CREB結合タンパク質」は、別段の指定がない限り、霊長類(例えばヒト)ならびにげっ歯類(例えばマウスおよびラット)などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物供給源由来の任意の天然CBPを指す。この用語は、「全長」、プロセシングされていないCBPおよび細胞におけるプロセシングから生じるCBPの任意の形態を包含する。この用語は、CBPの天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。一部の実施形態では、例示的ヒトCBPのアミノ酸配列はUNIPROT Q92793−1である。一部の実施形態では、例示的ヒトCBPのアミノ酸配列はUNIPROT Q92793−2である。一部の実施形態では、例示的ヒトCBPのアミノ酸配列は配列番号1に示される。
本明細書において使用される用語「EP300」および「E1A結合タンパク質p300」は、別段の指定がない限り、霊長類(例えばヒト)ならびにげっ歯類(例えばマウスおよびラット)などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物供給源由来の任意の天然EP300を指す。この用語は、「全長」、未プロセシングEP300および細胞におけるプロセシングから生じるEP300の任意の形態を包含する。この用語は、EP300の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。一部の実施形態では、例示的ヒトEP300のアミノ酸配列はUNIPROT Q09472である。一部の実施形態では、例示的ヒトEP300のアミノ酸配列は配列番号2に示される。
本明細書において使用される用語「BET阻害剤」は、BETに結合し、かつBETの生物学的活性を阻害および/または低減する化合物を指す。一部の実施形態では、BET阻害剤は、BETの生物学的活性を実質的にまたは完全に阻害する。一部の実施形態では、この生物学的活性は、BETの、クロマチン(例えばDNAと会合したヒストン)および/または別のアセチル化タンパク質への結合である。ある特定の実施形態では、BET阻害剤は、約50μM未満、約1μM未満、約500nM未満、約100nM未満または約10nM未満のIC50または結合定数を有する。一部の実施形態では、BET阻害剤は、BRD2、BRD3、BRD4およびBRDTのうちの1つまたは複数を阻害する。
本明細書において使用される用語「ブロモドメインおよびエクストラターミナルドメイン」(Bromodomain and Extra Terminal Domain)または「BET」は、別段の指定がない限り、霊長類(例えばヒト)ならびにげっ歯類(例えばマウスおよびラット)などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物供給源由来の任意の天然BETを指す。用語「BET」は、BRD2、BRD3、BRD4およびBRDTを含むBETファミリーのメンバーを指す。この用語は、「全長」、プロセシングされていないBETおよび細胞におけるプロセシングから生じるBETの任意の形態を包含する。この用語は、BETの天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。
本明細書において使用される用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」は:(i)CBP/EP300阻害剤またはその組成物を含む試料、および(ii)前記化合物またはその組成物の非存在下での等価試料、の間のブロモドメインの活性における測定可能な低減を指す。
「薬学的に許容され得る塩」は、酸および塩基付加塩の両方を含む。本明細書の化合物または実施例が特定の塩として示される場合、対応する遊離塩基および対応する遊離塩基の他の塩(対応する遊離塩基の薬学的に許容され得る塩を含む)が意図されることは理解されるべきである。
「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸および有機酸を用いて形成される塩であって、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持しており、かつ生物学的にも他の点でも望ましくないことがない塩を指し、有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン(maloneic)酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル(salicyclic)酸などの、脂肪族、脂環式、芳香族、アラリファティック(araliphatic)、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸のクラスの有機酸から選択されてよい。
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などの無機塩基由来のものを含む。具体的な塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。薬学的に許容され得る有機無毒性塩基由来の塩は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン(piperizine)、ピペリジン(piperidine)、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの、第一級、第二級および第三級のアミン、天然に存在する置換アミンを包含する置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換レジンの塩を含む。具体的な有機無毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
「溶媒和化合物」は、1つまたは複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合または複合体を指す。溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンを含む。用語「水和物」は、溶媒分子が水である場合の複合体を指す。
用語「薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクル」は、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない無毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを指す。本発明の組成物において使用され得る薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書において使用される語句「実質的に類似」は、当業者が2個の数値(一般に一方はある分子に関連し、他方は基準/比較分子に関連する)の間の差が前記値によって測定される生物学的特徴(例えばKd値)の状況において統計的に有意でないと考えるような、2個の数値の間の十分高い程度の類似性を指す。前記2個の値の間の差は、基準/比較値の関数として、例えば約20%未満、約10%未満、および/または約5%未満であってよい。語句「実質的に正常」は、基準(例えば正常基準)に実質的に類似していることを指す。
語句「実質的に異なる」は、当業者が2個の数値(一般に一方は分子に関連し、他方は基準/比較分子に関連する)の間の差異が前記値によって測定される生物学的特徴(例えばKd値)の状況において統計的に有意であると考えるような、2個の数値の間の十分高い程度の差を指す。前記2個の値の間の差は、基準/比較分子についての値の関数として、例えば約10%より大きい、約20%より大きい、約30%より大きい、約40%より大きいおよび/または約50%より大きくてよい。
薬剤(agent)、例えば医薬製剤の「有効量」は望ましい治療結果または予防結果を達成するために必要な投薬量および期間での有効な量を指す。一部の実施形態では、有効量は(i)特定の疾患、状態もしくは障害を処置する、(ii)特定の疾患、状態もしくは障害の1つもしくは複数の症状を減弱する、改善するもしくは除去する、または(iii)本明細書に記載の特定の疾患、状態もしくは障害の1つもしくは複数の症状の発症を防ぐもしくは遅らせる、CBP/EP300および/またはBET阻害剤の量を指す。一部の実施形態では、有効量のCBP/EP300および/またはBET阻害剤は、がん細胞の数を低減できる;腫瘍サイズを低減できる;末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害できる(すなわち、ある程度遅延させ得るおよび好ましくは停止させ得る);腫瘍転移を阻害できる(すなわち、ある程度遅延させ得るおよび好ましくは停止させ得る);腫瘍増殖をある程度阻害できる;ならびに/またはがんに関連する症状の1つもしくは複数をある程度緩和できる。がん治療について有効性は、例えば疾患進行までの時間(TTP)を評価することおよび/または奏功率(RR)を決定することによって測定され得る。一部の実施形態では、有効量は、薬物耐性または薬物耐性持続がん細胞の活性または数を有意に減少させるために十分な本明細書に記載の化学実体の量である。
「処置(treatment)」(および「処置する(treat)」または「処置すること(treating)」などの変化形)は、処置される個体または細胞の自然の経過を変更する試みでの臨床的介入を指し、予防のためまたは臨床病理の経過においてのいずれで実施されてもよい。処置の望ましい効果は、疾患の発生または再発を防ぐこと、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的な病理学的帰結の縮小、疾患の状態の安定化(すなわち悪化しない)、転移を防ぐこと、疾患進行速度を低下させること、疾患状態の回復または緩和、処置を受けない場合に期待される生存と比較しての生存の延長、および寛解または予後の改善のうちの1つまたは複数を含む。ある特定の実施形態では、CBP/EP300阻害剤およびBET阻害剤は、疾患もしくは障害の発生を遅らせるため、または疾患もしくは障害の進行をゆっくりにするために使用される。処置の必要がある個体は、状態もしくは障害を既に有する個体、および状態もしくは障害を有しやすい個体(例えば遺伝的変異または遺伝子もしくはタンパク質の異常発現を通じて)または状態もしくは障害を予防しようとする個体を含む。
本明細書において使用される「疾患の進行を遅らせる(delaying)」は、疾患(がんなど)の発生を延ばす(defer)、妨げる(hinder)、ゆっくりにする(slow)、遅らせる(retard)、安定化する、および/または延期する(postpone)ことを意味する。この遅れは、疾患歴および/または処置される個体に応じて時間の変化する長さのものであってよい。当業者に明らかであるとおり、十分なまたは顕著な遅れは、個体が疾患を発症しないという点で、防ぐことを実際に包含することができる。例えば、転移の発生などの後期がんを遅らせることができる。
本明細書において使用される用語「患者」または「個体」は、ヒトなどの哺乳動物などの動物を指す。一実施形態では、患者または個体は、ヒトを指す。
本明細書において使用される用語「細胞傷害剤」(cytotoxic agent)は、細胞機能を阻害するかもしくは妨げる、および/または細胞死もしくは破壊を生じるもの(substance)を指す。細胞傷害剤としては、放射性同位元素(例えば、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212およびLuの放射性同位元素);化学療法剤;増殖阻害剤;核酸分解酵素などの酵素およびその断片;ならびに小分子毒素、または細菌性、真菌性、植物もしくは動物起源の、その断片および/またはバリアントを含む酵素的に活性な毒素などの毒素が挙げられるがこれらに限定されない。例示的細胞傷害剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼII阻害剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似物、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、LDH−Aの阻害剤;脂肪酸生合成の阻害剤;細胞周期シグナル伝達阻害剤;HDAC阻害剤、プロテアソーム阻害剤;ならびにがん代謝の阻害剤から選択され得る。
一実施形態では、細胞傷害剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼII阻害剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似物、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、LDH−Aの阻害剤、脂肪酸生合成の阻害剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、HDAC阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ならびにがん代謝の阻害剤から選択される。一実施形態では、細胞傷害剤はタキサンである。一実施形態では、タキサンはパクリタキセルまたはドセタキセルである。一実施形態では、細胞傷害剤は白金剤である。一実施形態では、細胞傷害剤は、EGFRのアンタゴニストである。一実施形態では、EGFRのアンタゴニストは、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(例えばエルロチニブ)である。一実施形態では、細胞傷害剤は、RAF阻害剤である。一実施形態では、RAF阻害剤はBRAFおよび/またはCRAF阻害剤である。一実施形態では、RAF阻害剤はベムラフェニブである。一実施形態では、細胞傷害剤は、PI3K阻害剤である。
「化学療法剤」は、がんの処置において有用な化学化合物を包含する。化学療法剤の例としては、エルロチニブ(TARCEVA(登録商標)、Genentech/OSI Pharm.)、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標)、Millennium Pharm.)、ジスルフィラム、エピガロカテキンガレート、サリノスポラミドA、カルフィルゾミブ、17−AAG(ゲルダナマイシン)、ラディシコール、乳酸デヒドロゲナーゼA(LDH−A)、フルベストラント(FASLODEX(登録商標)、AstraZeneca)、スニチブ(sunitib)(SUTENT(登録商標)、Pfizer/Sugen)、レトロゾール(FEMARA(登録商標)、Novartis)、メシル酸イマチニブ(GLEEVEC(登録商標)、Novartis)、フィナスネート(finasunate)(VATALANIB(登録商標)、Novartis)、オキサリプラチン(ELOXATIN(登録商標)、Sanofi)、5−FU(5−フルオロウラシル)、ロイコボリン、ラパマイシン(シロリムス、RAPAMUNE(登録商標)、Wyeth)、ラパチニブ(TYKERB(登録商標)、GSK572016、Glaxo Smith Kline)、ロナファミブ(Lonafamib)(SCH 66336)、ソラフェニブ(NEXAVAR(登録商標)、Bayer Labs)、ゲフィチニブ(IRESSA(登録商標)、AstraZeneca)、AG1478、チオテパおよびCYTOXAN(登録商標)シクロスホスファミド(cyclosphosphamide)などのアルキル化剤;ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン(piposulfan)などのアルキルスルホネート;ベンゾドパ(benzodopa)、カルボコン、メツレドパ(meturedopa)およびウレドパ(uredopa)などのアジリジン;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン(methylamelamine);アセトゲニン(特にブラタシンおよびブラタシノン);カンプトテシン(トポテカンおよびイリノテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン(callystatin);CC−1065(そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似物を含む);クリプトフィシン(特にクリプトフィシン1およびクリプトフィシン8);副腎皮質ステロイド(プレドニゾンおよびプレドニゾロンを含む);シプロテロンアセテート;フィナステリドおよびデュタステリドを含む5α−リダクターゼ);ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン;アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン(合成類似物、KW−2189およびCB1−TM1を含む);エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンギスタチン;クロラムブシル、クロマファジン(chlomaphazine)、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード;カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムヌスチン(ranimnustine)などのニトロソウレア;エンジイン抗生物質(例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ1Iおよびカリケアマイシンω1I(Angew Chem. Intl. Ed. Engl.1994年33巻:183〜186頁)などの抗生物質;ダイネマイシンAを含むダイネマイシン;クロドロネートなどのビスホスホネート;エスペラマイシン;ならびにネオカルチノスタチンクロモフォアおよび関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア)、アクラシノマイシン(aclacinomysin)、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン(cactinomycin)、カラビシン(carabicin)、カミノマイシン(caminomycin)、カルジノフィリン(carzinophilin)、クロモマイシニス(chromomycinis)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン(detorubicin)、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ADRIAMYCIN(登録商標)(ドキソルビシン)、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン(2-pyrrolino-doxorubicin)およびデオキシドキソルビシン)、エピルビシン、エソルビシン(esorubicin)、イダルビシン、マルセロマイシン(marcellomycin)、マイトマイシンCなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;メトトレキサートおよび5−フルオロウラシル(5−FU)などの代謝拮抗薬;デノプテリン(denopterin)、メトトレキサート、プテロプテリン(pteropterin)、トリメトレキサートなどの葉酸類似物;フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン(thiamiprine)、チオグアニンなどのプリン類似物;アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似物;カルステロン(calusterone)、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤(anti-adrenal);フロリン酸(frolinic acid)などの葉酸補給薬;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトレキセート(edatraxate);デホファミン(defofamine);デメコルチン;ジアジコン(diaziquone);エルフォミチン(elfomithine);エリプチニウム(elliptinium)アセテート;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダミン(lonidainine);マイタンシンおよびアンサマイトシンなどのマイタンシノイド;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダムノール(mopidamnol);ニトラエリン(nitraerine);ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン(losoxantrone);ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標)多糖類複合体(JHS Natural Products、Eugene、Oreg.);ラゾキサン;リゾキシン(rhizoxin);シゾフラン(sizofuran);スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特にT−2毒素、ベラクリン(verracurin)A、ロリジン(roridin)Aおよびアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、TAXOL(パクリタキセル;Bristol−Myers Squibb Oncology、Princeton、N.J.)、ABRAXANE(登録商標)(クレモフォール不含有)、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤(American Pharmaceutical Partners、Schaumberg、Ill.)、およびTAXOTERE(登録商標)(ドセタキセル、ドキセタキセル(doxetaxel);Sanofi−Aventis);クロラムブシル(chloranmbucil);GEMZAR(登録商標)(ゲムシタビン);6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似物;ビンブラスチン;エトポシド(VP−16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;NAVELBINE(登録商標)(ビノレルビン);ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;カペシタビン(XELODA(登録商標));イバンドロネート;CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイン酸などのレチノイド;ならびに上記のいずれかのものの薬学的に許容され得る塩、酸および誘導体が挙げられる。
化学療法剤としては、(i)抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節因子(SERM)などの腫瘍へのホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えばタモキシフェン(NOLVADEX(登録商標);タモキシフェンクエン酸塩を含む)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、ヨードキシフェン(iodoxyfene)、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン(trioxifene)、ケオキシフェン(keoxifene)、LY117018、オナプリストン(onapristone)およびFARESTON(登録商標)(トレミフェン(toremifine)クエン酸塩)を含む;(ii)副腎におけるエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば4(5)−イミダゾール、アミノグルテチミド、MEGASE(登録商標)(メゲストロールアセテート)、AROMASIN(登録商標)(エキセメスタン;Pfizer)、ホルメスタニ(formestanie)、ファドロゾール、RIVISOR(登録商標)(ボロゾール)、FEMARA(登録商標)(レトロゾール;Novartis)およびARIMIDEX(登録商標)(アナストロゾール;AstraZeneca)など;(iii)フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリンなどの抗アンドロゲン;ブセレリン、トリプトレリン(tripterelin)、メドロキシプロゲステロンアセテート、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全トランス型レチノイン酸、フェンレチニドおよびトロキサシタビン(1,3−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似物);(iv)タンパク質キナーゼ阻害剤;(v)脂質キナーゼ阻害剤;(vi)アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関わるシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、PKC−アルファ、RalfおよびH−Rasなど;(vii)リボザイム、VEGF発現阻害剤(例えばANGIOZYME(登録商標))およびHER2発現阻害剤など;(viii)ワクチン、遺伝子治療ワクチンなど、例えばALLOVECTIN(登録商標)、LEUVECTIN(登録商標)およびVAXID(登録商標);PROLEUKIN(登録商標)、rIL−2;LURTOTECAN(登録商標)などのトポイソメラーゼ1阻害剤;ABARELIX(登録商標)rmRH;ならびに(ix)上記のいずれかのものの薬学的に許容され得る塩、酸および誘導体も挙げられる。
化学療法剤としては、アレムツズマブ(Campath)、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標)、Genentech);セツキシマブ(ERBITUX(登録商標)、Imclone);パニツムマブ(VECTIBIX(登録商標)、Amgen)、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標)、Genentech/Biogen Idec)、ペルツズマブ(OMNITARG(登録商標)、2C4、Genentech)、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標)、Genentech)、トシツモマブ(Bexxar、Corixia)などの抗体および抗体薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン(MYLOTARG(登録商標)、Wyeth)も挙げられる。本発明の化合物との組合せで因子としての治療能力を有する追加のヒト化モノクローナル抗体としては:アポリズマブ、アセリズマブ(aselizumab)、アトリズマブ(atlizumab)、バピネオズマブ、ビバツズマブメルタンシン(bivatuzumab mertansine)、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ(cedelizumab)、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ(cidfusituzumab)、シドツズマブ(cidtuzumab)、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ(erlizumab)、フェルビズマブ(felvizumab)、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ(motovizumab)、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ(nolovizumab)、ヌマビズマブ(numavizumab)、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ(pascolizumab)、ペクフシツズマブ(pecfusituzumab)、ペクツズマブ(pectuzumab)、ペキセリズマブ、ラリビズマブ(ralivizumab)、ラニビズマブ、レスリビズマブ(reslivizumab)、レスリズマブ、レシビズマブ(resyvizumab)、ロベリズマブ(rovelizumab)、ルプリズマブ(ruplizumab)、シブロツズマブ(sibrotuzumab)、シプリズマブ、ソンツズマブ(sontuzumab)、タカツズマブテトラキセタン(tacatuzumab tetraxetan)、タドシズマブ(tadocizumab)、タリズマブ、テフィバズマブ(tefibazumab)、トシリズマブ、トラリズマブ(toralizumab)、ツコツズマブセルモロイキン(tucotuzumab celmoleukin)、ツクシツズマブ(tucusituzumab)、ウマビズマブ(umavizumab)、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビシリズマブおよび、インターロイキン12 p40タンパク質を認識するように遺伝的に改変された、組換え型で専らヒト配列の全長IgG1λ抗体である、抗インターロイキン12(ABT−874/J695、Wyeth Research and Abbott Laboratories)が挙げられる。
化学療法剤は、「EGFR阻害剤」も包含し、「EGFR阻害剤」は、EGFRに結合するか、または代わりにEGFRと直接相互作用し、そのシグナル伝達活性を妨げるまたは低減する化合物を指し、代替的に「EGFRアンタゴニスト」とも称される。そのような薬剤の例としては、EGFRに結合する抗体および小分子が挙げられる。EGFRに結合する抗体の例は、MAb 579(ATCC CRL HB 8506)、MAb 455(ATCC CRL HB8507)、MAb 225(ATCC CRL 8508)、MAb 528(ATCC CRL 8509)(米国特許第4,943,533号、Mendelsohnらを参照されたい)および、キメラ化225(C225またはセツキシマブ;ERBUTIX(登録商標))および再形成ヒト225(H225)(WO96/40210を参照されたい、Imclone Systems Inc.)などのそのバリアント;IMC−11F8、完全ヒトEGFR標的化抗体(Imclone);II型変異体EGFRに結合する抗体(米国特許第5,212,290号);米国特許第5,891,996号に記載のEGFRに結合するヒト化およびキメラ抗体;ならびにABX−EGFまたはパニツムマブなどのEGFRに結合するヒト抗体(WO98/50433を参照されたい、Abgenix/Amgen);EMD55900(Stragliottoら Eur. J. Cancer 32A:636〜640頁(1996年));EGFR結合についてEGFおよびTGF−アルファの両方と競合するEGFRに対するヒト化EGFR抗体であるEMD7200(マツズマブ)(EMD/Merck);ヒトEGFR抗体、HuMax−EGFR(GenMab);E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3およびE7.6.3として公知であり、ならびにUS6,235,883に記載の完全ヒト抗体;MDX−447(Medarex Inc);ならびにmAb 806またはヒト化mAb 806(Johnsら, J. Biol. Chem. 279巻(29号):30375〜30384頁(2004年))などが挙げられる。抗EGFR抗体は、細胞傷害剤にコンジュゲートされてよく、それによりイムノコンジュゲートを生成することができる(例えば、EP659,439A2、Merck Patent GmbHを参照されたい)。EGFRアンタゴニストは、米国特許第5,616,582号、第5,457,105号、第5,475,001号、第5,654,307号、第5,679,683号、第6,084,095号、第6,265,410号、第6,455,534号、第6,521,620号、第6,596,726号、第6,713,484号、第5,770,599号、第6,140,332号、第5,866,572号、第6,399,602号、第6,344,459号、第6,602,863号、第6,391,874号、第6,344,455号、第5,760,041号、第6,002,008号および第5,747,498号ならびに以下のPCT公報:WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016およびWO99/24037に記載の化合物などの小分子を含む。特定の小分子EGFRアンタゴニストとしては、OSI−774(CP−358774、エルロチニブ、TARCEVA(登録商標)Genentech/OSI Pharmaceuticals);PD183805(CI 1033、2−プロペンアミド、N−[4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−[3−(4−モルホリニル)プロポキシ]−6−キナゾリニル]−,二塩酸塩、Pfizer Inc.);ZD1839、ゲフィチニブ(IRESSA(登録商標))4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、AstraZeneca);ZM 105180((6−アミノ−4−(3−メチルフェニル−アミノ)−キナゾリン、Zeneca);BIBX−1382(N8−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−N2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,8−ジアミン、Boehringer Ingelheim);PKI−166((R)−4−[4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−フェノール);(R)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン);CL−387785(N−[4−[(3−ブロモフェニル)アミノ]−6−キナゾリニル]−2−ブチンアミド);EKB−569(N−[4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリニル]−4−(ジメチルアミノ)−2−ブテンアミド)(Wyeth);AG1478(Pfizer);AG1571(SU 5271;Pfizer);ラパチニブ(TYKERB(登録商標)、GSK572016またはN−[3−クロロ−4−[(3フルオロフェニル)メトキシ]フェニル]−6[5[[[2メチルスルホニル)エチル]アミノ]メチル]−2−フラニル]−4−キナゾリンアミン)などのEGFR/HER2 二重チロシンキナーゼ阻害剤が挙げられる。
化学療法剤としては、先行する段落に記されたEGFR標的化薬;Takedaから入手可能なTAK165などの小分子HER2チロシンキナーゼ阻害剤;CP−724,714、ErbB2受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤(PfizerおよびOSI);EGFRに優先的に結合するがHER2およびEGFR過剰発現細胞の両方を阻害するEKB−569(Wyethから入手可能)などの二重HER阻害剤;ラパチニブ(GSK572016;Glaxo−SmithKlineから入手可能)、経口HER2およびEGFRチロシンキナーゼ阻害剤;PKI−166(Novartisから入手可能);カネルチニブ(CI−1033;Pharmacia)などのpan−HER阻害剤;Raf−1シグナル伝達を阻害するISIS Pharmaceuticalsから入手可能なアンチセンス剤ISIS−5132などのRaf−1阻害剤;メシル酸イマチニブ(GLEEVEC(登録商標)、Glaxo SmithKlineから入手可能)などの非HER標的化TK阻害剤;スニチニブ(SUTENT(登録商標)、Pfizerから入手可能)などの多標的化チロシンキナーゼ阻害剤;バタラニブ(PTK787/ZK222584、Novartis/Schering AGから入手可能)などのVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤;MAPK細胞外制御キナーゼI阻害剤CI−1040(Pharmaciaから入手可能);PD153035、4−(3−クロロアニリノ)キナゾリンなどのキナゾリン;ピリドピリミジン;ピリミドピリミジン;CGP 59326、CGP 60261およびCGP 62706などのピロロピリミジン;ピラゾロピリミジン、4−(フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;クルクミン(ジフェルロイルメタン、4,5−ビス(4−フルオロアニリノ)フタルイミド);ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン(tyrphostine);PD−0183805(Warner−Lamber);アンチセンス分子(例えばHERコード核酸に結合するもの);キノキサリン(米国特許第5,804,396号);トリホスチン(tryphostins)(米国特許第5,804,396号);ZD6474(Astra Zeneca);PTK−787(Novartis/Schering AG);CI−1033(Pfizer)などのpan−HER阻害剤;アフィニタック(Affinitac)(ISIS 3521;Isis/Lilly);メシル酸イマチニブ(GLEEVEC(登録商標));PKI166(Novartis);GW2016(Glaxo SmithKline);CI−1033(Pfizer);EKB−569(Wyeth);セマキシニブ(Pfizer);ZD6474(AstraZeneca);PTK−787(Novartis/Schering AG);INC−1C11(Imclone)、ラパマイシン(シロリムス、RAPAMUNE(登録商標));または以下の特許公開:米国特許第5,804,396号;WO1999/09016(American Cyanamid);WO1998/43960(American Cyanamid);WO1997/38983(Warner Lambert);WO1999/06378(Warner Lambert);WO1999/06396(Warner Lambert);WO1996/30347(Pfizer、Inc);WO1996/33978(Zeneca);WO1996/3397(Zeneca)およびWO1996/33980(Zeneca)のいずれかにおいて記載のものを含む「チロシンキナーゼ阻害剤」も挙げられる。
化学療法剤としては、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン(metoprine)、シクロスポリン、アムホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、生BCG、ベバクジマブ(bevacuzimab)、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、レナリドミド、レバミソール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ(nofetumomab)、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、VM−26、6−TG、トレミフェン、トレチノイン、ATRA、バルルビシン、ゾレドロネートおよびゾレドロン酸ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩も挙げられる。
化学療法剤としては、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、コルチゾンアセテート、チキソコルトールピバレート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−17−ブチレート、ヒドロコルチゾン−17−バレレート、アクロメタゾン(aclometasone)ジプロピオネート、ベタメタゾンバレレート、ベタメタゾンジプロピオネート、プレドニカルベート、クロベタゾン−17−ブチレート、クロベタゾール−17−プロピオネート、フルオコルトロンカプロエート、フルオコルトロンピバレートおよびフルプレドニデンアセテート;フェニルアラニン−グルタミン−グリシン(FEG)およびそのD−異性体形態(feG)(IMULAN BioTherapeutics、LLC)などの免疫選択的抗炎症ペプチド(ImSAID);アザチオプリン、シクロスポリン(ciclosporin)(シクロスポリン(cyclosporine)A)、D−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミデミノサイクリン、スルファサラジンなどの抗リウマチ薬、エタネルセプト(Enbrel)、インフリキシマブ(Remicade)、アダリムマブ(Humira)、セルトリズマブペゴール(Cimzia)、ゴリムマブ(Simponi)などの腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)遮断剤、アナキンラ(Kineret)などのインターロイキン1(IL−1)遮断剤、アバタセプト(Orencia)などのT細胞共刺激遮断剤、トシリズマブ(ACTEMERA(登録商標))などのインターロイキン6(IL−6)遮断剤;レブリキズマブなどのインターロイキン13(IL−13)遮断剤;ロンタリズマブなどのインターフェロンアルファ(IFN)遮断剤;rhuMAbベータ7などのベータ7インテグリン遮断剤;抗M1プライムなどのIgE経路遮断剤;抗リンホトキシンアルファ(LTa)などの分泌ホモ三量体LTa3および膜結合ヘテロ三量体LTa1/β2遮断剤;放射性同位元素(例えばAt211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212およびLuの放射性同位元素);チオプラチン(thioplatin)、PS−341、フェニルブチレート、ET−18−OCH3またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(L−739749、L−744832)などの種々の治験剤;ケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、エピガロカテキンガレート(epigallocatechine gallate)、テアフラビン、フラバノール(flavanol)、プロシアニジン、ベツリン酸およびその誘導体などのポリフェノール;クロロキンなどのオートファジー阻害剤;デルタ−9−テトラヒドロカンナビノール(ドロナビノール、MARINOL(登録商標));ベータラパコン;ラパコール(lapachol);コルヒチン;ベツリン酸;アセチルカンプトテシン、スコポレクチン(scopolectin)および9−アミノカンプトテシン);ポドフィロトキシン;テガフール(UFTORAL(登録商標));ベキサロテン(TARGRETIN(登録商標));クロドロネート(例えばBONEFOS(登録商標)またはOSTAC(登録商標))、エチドロネート(DIDROCAL(登録商標))、NE−58095、ゾレドロン酸/ゾレドロネート(ZOMETA(登録商標))、アレンドロネート(FOSAMAX(登録商標))、パミドロネート(AREDIA(登録商標))、チルドロネート(SKELID(登録商標))またはリセドロネート(ACTONEL(登録商標))などのビスホスホネート;および上皮成長因子受容体(EGF−R);THERATOPE(登録商標)ワクチンなどのワクチン;ペリホシン、COX−2阻害剤(例えばセレコキシブまたはエトリコキシブ)、プロテオソーム阻害剤(例えばPS341);CCI−779;チピファルニブ(R11577);オラフェニブ(orafenib)、ABT510;オブリメルセンナトリウム(GENASENSE(登録商標))などのBcl−2阻害剤;ピクサントロン;ロナファルニブ(SCH 6636、SARASAR(商標))などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;および上記のいずれかのものの薬学的に許容され得る塩、酸または誘導体;ならびにシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾロンの組合せ治療の略称であるCHOP;および5−FUおよびロイコボリンとの組合せでのオキサリプラチン(ELOXATIN(商標))を含む治療レジメンについての略称であるFOLFOXなど、上記のうちの2つまたはそれ超の組合せも挙げられる。
化学療法剤としては、鎮痛、解熱および抗炎症効果を有する非ステロイド性抗炎症薬も挙げられる。NSAIDは、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤を含む。NSAIDの具体的な例としては、アスピリン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジンおよびナプロキセンなどのプロピオン酸誘導体、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナクなどの酢酸誘導体、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカムおよびイソキシカム(isoxicam)などのエノール酸誘導体、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸などのフェナム酸誘導体ならびにセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブおよびバルデコキシブなどのCOX−2阻害剤が挙げられる。NSAIDは、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症(dysmenorrhoea)、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後痛、炎症および組織損傷による軽度から中等度の疼痛、発熱、イレウスならびに腎疝痛などの状態の症状の軽減のために適応され得る。
当業者によって理解されるとおり、本明細書の「約」のついたある値またはパラメーターを参照することは、その値またはパラメーターそれ自体を対象とする実施形態を含む(および記載する)。例えば「約X」を参照する記載は、「X」の記載を含む。
本発明の実施形態を記載する文脈における用語「1つの(a)」および「1つの(an)」および「その(the)」および類似の用語の使用は、本明細書において別段の指定があるかまたは文脈と明らかに矛盾するのでない限り、単数形および複数形の両方を網羅するものと解釈されるべきである。用語「含む(comprising)」、「有する(having)」、「含む(including)」および「含有する(containing)」は、特に断りのない限り、オープンエンド型の用語(すなわち「...が挙げられるがこれらに限定されない」を意味する)として解釈されるべきである。本明細書に記載の本発明の態様および実施形態は、「からなる」および/または「から本質的になる」態様および実施形態を含むことは理解される。
本明細書における値の範囲の記載は、本明細書において別段の指定がない限り、範囲内にあるそれぞれ別々の値を個々に参照することの省略法としてはたらくことが単に意図され、それぞれ別々の値は、それが本明細書に個々に挙げられた場合と同様に明細書に組み込まれる。
CBP/EP300阻害剤およびBET阻害剤の使用
本明細書では、CBP/EP300ブロモドメインおよび/またはCBP/EP300HATドメインの阻害のためのCBP/EP300阻害剤ならびにBETの阻害のためのBET阻害剤の使用方法(in vitroもしくはin vivo)を提供する。例えば本明細書では、個体における、CBP/EP300ブロモドメインにより媒介される、CBP/EP300 HATドメインにより媒介される、および/またはBETにより媒介される障害を処置するための方法であって、個体にCBP/EP300阻害剤をBET阻害剤との組合せで投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ブロモドメインにより媒介される、HATドメインにより媒介される障害、および/またはBETにより媒介される障害はがんである。
本明細書では、CBP/EP300ブロモドメインおよび/またはCBP/EP300HATドメインの阻害のためのCBP/EP300阻害剤ならびにBETの阻害のためのBET阻害剤の使用方法(in vitroもしくはin vivo)を提供する。例えば本明細書では、個体における、CBP/EP300ブロモドメインにより媒介される、CBP/EP300 HATドメインにより媒介される、および/またはBETにより媒介される障害を処置するための方法であって、個体にCBP/EP300阻害剤をBET阻害剤との組合せで投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ブロモドメインにより媒介される、HATドメインにより媒介される障害、および/またはBETにより媒介される障害はがんである。
本明細書では、個体におけるがんを処置するかまたはがんの進行を遅らせるための方法であって、個体に有効量のCBP/EP300阻害剤をBET阻害剤との組合せで投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、CBP/EP300のブロモドメインに結合する。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、アミノ酸配列
(UniProt No.Q92793のアミノ酸残基1082〜1197(配列番号5))の1つまたは複数の残基に結合する。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、アミノ酸配列
(UniProt No.Q92793のアミノ酸残基1103〜1175(配列番号3))の1つまたは複数の残基に結合する。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、EP300のブロモドメインに結合する。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、アミノ酸配列
(UniProt No.Q09472のアミノ酸残基1040〜1161(配列番号6))の1つまたは複数の残基に結合する。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、アミノ酸配列
(UniProt No.Q09472のアミノ酸残基1067〜1139(配列番号4))の1つまたは複数の残基に結合する。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、EP300のブロモドメインおよびCBPのブロモドメインに結合する。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、配列番号5および配列番号6に結合する。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、配列番号3および配列番号4に結合する。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、CBP/EP300ブロモドメインの、クロマチンへの結合を阻害および/または低減する。
一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、CBP/EP300のHATドメインに結合する。
i. CBP/EP300阻害剤およびBET阻害剤の組合せ
別の実施形態は、個体におけるがんを処置する方法であって、個体に(a)CBP/EP300阻害剤および(b)BET阻害剤を投与することを含む方法を含む。さらに本明細書では、がんを有する個体において応答の持続期間を延長する方法であって、個体に(a)有効量のCBP/EP300阻害剤および(b)有効量のBET阻害剤を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤およびBET阻害剤は、付随して投与される(concomitantly administered)。ある特定の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、BET阻害剤より先におよび/またはそれと時を同じくして投与される。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤およびBET阻害剤は共投与される(co-administered)。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤およびBET阻害剤は一緒に製剤化される。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤はBET阻害剤とは別個に投与される。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤はBET阻害剤と逐次投与される。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤はBET阻害剤と同時に投与される。一部の実施形態では、個体は、BET阻害剤を投与され、その後、CBP/EP300阻害剤を投与される。一部の実施形態では、個体は、CBP/EP300阻害剤を投与され、その後、BET阻害剤を投与される。
別の実施形態は、個体におけるがんを処置する方法であって、個体に(a)CBP/EP300阻害剤および(b)BET阻害剤を投与することを含む方法を含む。さらに本明細書では、がんを有する個体において応答の持続期間を延長する方法であって、個体に(a)有効量のCBP/EP300阻害剤および(b)有効量のBET阻害剤を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤およびBET阻害剤は、付随して投与される(concomitantly administered)。ある特定の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、BET阻害剤より先におよび/またはそれと時を同じくして投与される。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤およびBET阻害剤は共投与される(co-administered)。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤およびBET阻害剤は一緒に製剤化される。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤はBET阻害剤とは別個に投与される。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤はBET阻害剤と逐次投与される。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤はBET阻害剤と同時に投与される。一部の実施形態では、個体は、BET阻害剤を投与され、その後、CBP/EP300阻害剤を投与される。一部の実施形態では、個体は、CBP/EP300阻害剤を投与され、その後、BET阻害剤を投与される。
一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤およびBET阻害剤の投与は、抵抗性の発達を遅らせる。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤およびBET阻害剤の投与は、より長い応答持続期間を提供する。例えば応答の持続期間は、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍または10倍増加する場合がある。
ii. BET阻害剤抵抗性がんの処置におけるCBP/EP300阻害剤の使用
一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、がんを処置するために使用され、ここで、このがんはBET阻害剤に抵抗性である。一部の実施形態では、BET抵抗性細胞は、親細胞についてのものの10倍より高いBET阻害剤濃度で最大半量増殖阻害を示す。一部の実施形態では、BET阻害剤で処置された親細胞は、MYCおよび抗アポトーシス遺伝子BCL2の強い抑制に関連する現象であるアポトーシスを起こす。一部の実施形態では、BET阻害剤抵抗性細胞におけるMYCおよびBCL2の転写はBET阻害剤の存在下で維持されており、アポトーシス性効果は強く鈍化されている。一部の実施形態では、抵抗性細胞からのBET阻害剤の退薬はアポトーシスを引き起こす。一部の実施形態では、BET阻害剤抵抗性細胞におけるMYC転写は、依然としてアセチルリジンシグナル伝達およびCBP/EP300のブロモドメインに依存していた。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、ミエローマおよび白血病由来細胞株においてMYC発現を転写においてサイレンシングする。
一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、がんを処置するために使用され、ここで、このがんはBET阻害剤に抵抗性である。一部の実施形態では、BET抵抗性細胞は、親細胞についてのものの10倍より高いBET阻害剤濃度で最大半量増殖阻害を示す。一部の実施形態では、BET阻害剤で処置された親細胞は、MYCおよび抗アポトーシス遺伝子BCL2の強い抑制に関連する現象であるアポトーシスを起こす。一部の実施形態では、BET阻害剤抵抗性細胞におけるMYCおよびBCL2の転写はBET阻害剤の存在下で維持されており、アポトーシス性効果は強く鈍化されている。一部の実施形態では、抵抗性細胞からのBET阻害剤の退薬はアポトーシスを引き起こす。一部の実施形態では、BET阻害剤抵抗性細胞におけるMYC転写は、依然としてアセチルリジンシグナル伝達およびCBP/EP300のブロモドメインに依存していた。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、ミエローマおよび白血病由来細胞株においてMYC発現を転写においてサイレンシングする。
iii.障害
CBP/EP300ブロモドメインにより媒介される、CBP/EP300 HATドメインにより媒介される、および/またはBETにより媒介される障害の例としては、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞種、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胎生期癌、子宮内膜がん、内皮肉腫(endotheliosarcoma)、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣がん、神経膠腫、神経膠芽腫、膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫(lymphagioendotheliosarcoma)、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性疾患および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ系悪性疾患、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、ミエローマ、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中癌(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起神経膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性多血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌、固形腫瘍(癌および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんならびにウィルムス腫瘍が挙げられるがこれらに限定されないがんが挙げられる。
CBP/EP300ブロモドメインにより媒介される、CBP/EP300 HATドメインにより媒介される、および/またはBETにより媒介される障害の例としては、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞種、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胎生期癌、子宮内膜がん、内皮肉腫(endotheliosarcoma)、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣がん、神経膠腫、神経膠芽腫、膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫(lymphagioendotheliosarcoma)、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性疾患および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ系悪性疾患、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、ミエローマ、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中癌(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起神経膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性多血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌、固形腫瘍(癌および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんならびにウィルムス腫瘍が挙げられるがこれらに限定されないがんが挙げられる。
ある特定の実施形態では、がんはB細胞増殖性がんである。ある特定の実施形態では、がんは白血病またはリンパ腫である。ある特定の実施形態では、がんは白血病である。ある特定の実施形態では、がんはミエローマである。ある特定の実施形態では、がんは乳がんである。
単一の剤形または別々の剤形を産生するために担体材料と組み合わされてよいCBP/EP300阻害剤またはその塩およびBET阻害剤(上に記載の追加の治療剤を含む組成物中)の両方の量は、処置される宿主および投与の具体的な様式に応じて変化する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、CBP/EP300阻害剤および/またはBET阻害剤の0.01〜100mg/kg体重/日の投薬量が投与され得るように製剤化される。
CBP/EP300およびBET阻害剤は相乗的に作用する場合がある。一部の実施形態では、CBP/EP300およびBET阻害剤の組合せ物は、がん細胞の増殖をいずれかの阻害剤単独での投与の1/5、1/10、1/50または1/100に遅らせることができる。したがってそのような組成物中の1つの治療剤の量は、その治療剤だけを利用する単剤療法において必要とされる量よりも少ない可能性がある、またはより低い用量が使用されるとすると患者にとって副作用がより少ない可能性がある。ある特定の実施形態では、そのような組成物において0.01〜1,000μg/kg体重/日の投薬量の追加の治療剤が投与されてよい。
CBP/EP300阻害剤およびBET阻害剤
特定の化合物は、CBPおよび/またはEP300のうちの1つまたは複数にあるブロモドメインモチーフに特異的に結合するCBP/EP300阻害剤であり、他の特定の化合物は、CBPおよび/またはEP300のうちの1つまたは複数にあるHATドメインモチーフに特異的に結合するCBP/EP300阻害剤であることが見出された。
特定の化合物は、CBPおよび/またはEP300のうちの1つまたは複数にあるブロモドメインモチーフに特異的に結合するCBP/EP300阻害剤であり、他の特定の化合物は、CBPおよび/またはEP300のうちの1つまたは複数にあるHATドメインモチーフに特異的に結合するCBP/EP300阻害剤であることが見出された。
一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、CBPのブロモドメインに結合する。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、配列番号5のアミノ酸配列の1つまたは複数の残基に結合する。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、配列番号3のアミノ酸配列の1つまたは複数の残基に結合する。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、EP300のブロモドメインに結合する。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、配列番号6のアミノ酸配列の1つまたは複数の残基に結合する。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、配列番号4のアミノ酸配列の1つまたは複数の残基に結合する。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、EP300のブロモドメインおよびCBPのブロモドメインに結合する。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、配列番号5および配列番号6に結合する。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、配列番号3および配列番号4に結合する。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、次のCBP残基:LEU 1109、PRO 1110、PHE 1111、VAL 1115、LEU 1120、ILE 1122、TYR 1125、ALA 1164、TYR 1167、ASN 1168、ARG 1173、VAL 1174またはPHE 1177のうちの少なくとも1個(例えば1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個または13個)に結合する。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、次のEP300残基:LEU 1073、PRO 1074、PHE 1075、VAL 1079、LEU 1084、ILE 1086、TYR 1089、ALA 1128、TYR 1131、ASN 1132、ARG 1137、VAL 1138またはTYR 1141のうちの少なくとも1個(例えば1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個または13個)に結合する。
一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、CBPおよび/またはEP300とヒストンとの会合、特にヒストン中のアセチル化リジンとの会合を妨害する。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、クロマチン(例えばヒストンが会合したDNA)へのCBPおよび/またはEP300の結合を阻害する。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、クロマチン(例えばヒストンが会合したDNA)へのCBPブロモドメインおよび/またはEP300ブロモドメインの結合を阻害および/または低減する。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、クロマチンへのCBPおよび/またはEP300の他のドメインの会合に影響を与えない。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、CBPブロモドメインおよび/またはEP300ブロモドメインとの接触および/または相互作用を主に(例えばそれだけで)通じてCBPおよび/またはEP300に結合する。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、CBPブロモドメインおよび/またはEP300ブロモドメインならびにCBPおよび/またはEP300の追加的な残基および/またはドメインとの接触および/または相互作用を通じてCBPおよび/またはEP300に結合する。クロマチンとの会合をアッセイする方法は、当該技術分野において公知であり、クロマチン分画、BRETアッセイ(Promega)、FRAPアッセイ、クロマチン免疫沈降(ChIP)、生物物理学的結合アッセイおよび/またはヒストン会合アッセイが挙げられるがこれらに限定されない。例えばDasら、BioTechniques 37巻:961〜969頁(2004年)を参照されたい。
一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、CBPおよび/またはEP300のHATドメインに結合する。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、その全体が参照により組み込まれるDelvecchioら、Nat. Struct. & Mol. Biol. 20巻:1040〜1046頁(2013年)において特定されるとおり、CBPおよび/またはEP300のHATドメインに結合する。一部の実施形態では、CBP/EP300阻害剤は、アミノ酸配列
(UniProt No.Q92793のアミノ酸残基1321〜1701(配列番号8))のうちの1つまたは複数の残基に実質的に結合する。一部の実施形態では、CBP/EP300ブロモドメイン阻害剤は、アミノ酸配列
(UniProt No.Q09472のアミノ酸残基1285〜1664(配列番号7))の1つまたは複数の残基に実質的に結合する。一部の実施形態では、CBP/EP300ブロモドメイン阻害剤は、CBPおよび/またはEP300のヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)触媒活性を阻害する。
CBPおよびEP300(p300としても公知)の記載は例えばChriviaら、Nature、365巻、855頁(1993年)およびTeufelら、PNAS、104巻、7009頁(2007年)において見出され得る。CBP/EP300阻害剤として使用され得る特定の化合物としては次の化合物:
が挙げられる。
医薬組成物および投与方法
さらに本明細書では、本明細書に記載の方法における使用のための、CBP/EP300阻害剤を含む医薬組成物、BET阻害剤を含む医薬組成物、または一緒に製剤化されたCBP/EP300およびBET阻害剤、またはその塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、組成物は、薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルをさらに含む。別の実施形態では、組成物はCBP/EP300ブロモドメイン、CBP/EP300 HATドメインおよび/またはBETを測定可能に阻害するために有効な量の化合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、組成物は、それを必要とする患者に投与するために製剤化される。
CBP/EP300阻害剤、またはBET阻害剤、または一緒に製剤化されたCBP/EP300およびBET阻害剤、またはその塩を含む組成物は、経口、非経口、吸入スプレーによって、局所的に、経皮的に、直腸に、経鼻的に、口腔内に(buccally)、舌下に、経膣に、腹腔内に、肺内に、皮内に、硬膜外に、または埋め込まれたリザーバーを介して、投与され得る。本明細書において使用される用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内での注射もしくは注入技術を包含する。
一実施形態では、CBP/EP300阻害剤、またはBET阻害剤、または一緒に製剤化されたCBP/EP300およびBET阻害剤、またはその塩を含む組成物は、経口投与のための固体剤形として製剤化される。経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。ある特定の実施形態では、CBP/EP300阻害剤、またはBET阻害剤、または一緒に製剤化されたCBP/EP300およびBET阻害剤、またはその塩を含む組成物を含む固体経口剤形は、(i)クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの不活性な薬学的に許容され得る賦形剤または担体、および(ii)デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールまたはケイ酸などの充填剤または増量剤、(iii)カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖またはアラビアゴムなどの結合剤、(iv)グリセロールなどの保湿剤、(v)アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、(vi)パラフィンなどの溶解遅延剤(solution retarding agent)、(vii)第四級アンモニウム塩などの吸収促進剤、(viii)セチルアルコールまたはグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、(ix)カオリンまたはベントナイト粘土などの吸収剤、および(x)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコールまたはラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤のうちの1つまたは複数をさらに含む。ある特定の実施形態では、固体経口剤形はカプセル剤、錠剤または丸剤として製剤化される。ある特定の実施形態では、固体経口剤形は、緩衝剤をさらに含む。ある特定の実施形態では、固体経口剤形のためのそのような組成物は、ラクトースすなわち乳糖、ポリエチレングリコールなどのうちの1つまたは複数の賦形剤を含む軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として製剤化されてよい。
ある特定の実施形態では、CBP/EP300阻害剤、またはBET阻害剤、または一緒に製剤化されたCBP/EP300およびBET阻害剤、またはその塩を含む組成物の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、必要に応じて、腸溶性コーティングなどのコーティングまたはシェルを含む。これらは、必要に応じて不透明化剤を含んでよく、これらが腸管の特定の部分で活性成分(複数可)だけを、または活性成分(複数可)を優先して、必要に応じて遅延様式で、放出する組成物からなっていてもよい。包埋する組成物の例としては、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。これらは、ラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリエチレングリコール(polethylene glycol)などの賦形剤を使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中で充填剤としても用いられ得る。
別の実施形態では、組成物は、マイクロカプセル化された、CBP/EP300阻害剤、またはBET阻害剤、または一緒に製剤化されたCBP/EP300およびBET阻害剤、またはその塩を含み、必要に応じて1つまたは複数の賦形剤をさらに含む。
別の実施形態では、組成物は、CBP/EP300阻害剤、またはBET阻害剤、または一緒に製剤化されたCBP/EP300およびBET阻害剤、またはその塩を含む経口投与のための液体投薬製剤を含み、必要に応じて、薬学的に許容され得る、乳液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤のうちの1つまたは複数をさらに含む。ある特定の実施形態では、液体剤形は、必要に応じて、水または他の溶媒などの不活性希釈剤、可溶化剤、およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(具体的には、綿実油、ピーナッツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールまたはソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物などの乳化剤のうちの1つまたは複数をさらに含む。ある特定の実施形態では、液体経口組成物は、必要に応じて湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤などの1つまたは複数のアジュバントをさらに含む。
注射可能調製物、例えば無菌で注射可能な水性または油性の懸濁物は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知の技術により製剤化されてよい。無菌で注射可能な調製物は、無毒性で非経口用に許容され得る希釈剤または溶媒中の、例えば1,3−ブタンジオール中溶液などである、無菌で注射可能な溶液、懸濁液または乳液であってもよい。用いられ得る許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液U.S.P.および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌固定油が、溶媒または懸濁媒体として従来から用いられている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激固定油を用いてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射可能物の調製において使用される。
注射可能な製剤は、例えば、細菌捕捉フィルターを通してろ過することによって、または使用前に無菌水または他の無菌で注射可能な媒体に溶解または分散され得る滅菌固形組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌されてよい。
CBP/EP300阻害剤、またはBET阻害剤、または一緒に製剤化されたCBP/EP300およびBET阻害剤、またはその塩の影響を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収をゆっくりにすることがしばしば望ましい。これは、水への溶解性が乏しい結晶またはアモルファス状の材料の液体懸濁物の使用によって達成され得る。すると、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次には、その溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与された化合物形態の吸収を遅らせることは、化合物を油ビヒクルに溶解するかまたは懸濁することによって達成される。注射可能デポ剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセル化マトリクス(microencapsule matrix)を形成することによって作製される。化合物対ポリマーの比および用いられる具体的なポリマーの性質に依存して、化合物放出速度は調節され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。注射可能デポ剤製剤は、化合物を身体組織に適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に封入することによっても調製される。
ある特定の実施形態では、直腸または経膣投与のための組成物は、CBP/EP300阻害剤、またはBET阻害剤、または一緒に製剤化されたCBP/EP300およびBET阻害剤、またはその塩を、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス、例えば周囲温度では固体だが体温では液体であり、それゆえ直腸または膣腔で融解してCBP/EP300阻害剤および/またはBET阻害剤を放出するものなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製され得る坐剤として製剤化される。
CBP/EP300阻害剤、またはBET阻害剤、または一緒に製剤化されたCBP/EP300およびBET阻害剤、またはその塩の局所または経皮投与のための剤形例としては、軟膏、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー、吸入剤またはパッチ剤が挙げられる。CBP/EP300阻害剤、またはBET阻害剤、または一緒に製剤化されたCBP/EP300およびBET阻害剤、またはその塩は、無菌条件下で、薬学的に許容され得る担体、および必要に応じて保存剤または緩衝剤と混合される。追加の製剤の例としては、眼用製剤(ophthalmic formulation)、点耳剤、点眼剤、経皮パッチが挙げられる。経皮剤形は、CBP/EP300阻害剤、またはBET阻害剤、または一緒に製剤化されたCBP/EP300およびBET阻害剤、またはその塩を媒体、例えばエタノールまたはジメチルスルホキシド中に溶解または分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を通しての化合物の流れを増加させるために使用され得る。速度は、速度調節膜を提供するか、または化合物をポリマーマトリクスまたはゲル中に分散させるかのいずれかによって調節され得る。
CBP/EP300阻害剤、またはBET阻害剤、または一緒に製剤化されたCBP/EP300およびBET阻害剤、またはその塩の鼻用エアゾールまたは吸入製剤は、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、生物利用能を増強する吸収促進剤、フルオロカーボンおよび/または他の従来の可溶化剤または分散剤を用いて食塩水(saline)中の溶液として調製され得る。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、食物と共にまたは食物を伴わずに投与されてよい。ある特定の実施形態では、薬学的に許容され得る組成物は食物を伴わずに投与される。ある特定の実施形態では、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、食物と共に投与され得る。
任意の特定の患者のための具体的な投薬量および処置レジメンは、齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時期、排出速度、薬物組合せ、処置する医師の判断および処置される具体的な疾患の重症度を含めた種々の要因に依存する。提供されるCBP/EP300阻害剤、またはBET阻害剤、または一緒に製剤化されるCBP/EP300およびBET阻害剤、またはその塩の組成物中の量は、組成物中の特定の化合物にも依存する。
一実施形態では、非経口で投与される本発明の化合物の用量あたりの有効量は、1日につき患者体重1kg当たり約0.01〜100mg、代替的に約0.1〜20mgの範囲であり、使用される化合物の典型的な開始範囲は0.3〜15mg/kg/日である。別の実施形態では、錠剤およびカプセル剤などの経口単位剤形は、約5〜約100mgの本発明の化合物を含有する。
錠剤経口剤形例は、CBP/EP300阻害剤、またはBET阻害剤、または一緒に製剤化されたCBP/EP300およびBET阻害剤、またはその塩の約2mg、5mg、25mg、50mg、100mg、250mgまたは500mgを含み、無水ラクトース約5〜30mg、クロスカルメロースナトリウム約5〜40mg、ポリビニルピロリドン(PVP)K30約5〜30mgおよびステアリン酸マグネシウム約1〜10mgをさらに含む。錠剤を製剤化するプロセスは、粉末化した成分を合わせて混合すること、およびさらにPVPの溶液と混合することを含む。得られた組成物は、乾燥され、造粒され、ステアリン酸マグネシウムと混合され、そして従来の装置を使用して圧縮して錠剤形態にされてもよい。エアゾール製剤の例は、式Iの化合物またはその塩約2〜500mgを好適な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液中に溶解し、所望により張度調整剤(tonicifier)、例えば塩化ナトリウムなどの塩を加えることによって調製され得る。溶液は、例えば0.2ミクロンフィルターを使用して、不純物および夾雑物を除去するためにろ過されてよい。
CBP/EP300阻害剤、BET阻害剤、または一緒に製剤化されたCBP/EP300およびBET阻害剤、またはその塩は、単独で、または他の因子との組合せで用いられてよい。例えば医薬組合せ製剤または投薬レジメンの第2の因子は、互いに悪影響を与えないようにCBP/EP300阻害剤またはBET阻害剤に相補的な活性を有する場合がある。化合物は、単一の医薬組成物中で合わせて投与されてもよく、または別々に投与されてよい。一実施形態では、化合物または薬学的に許容され得る塩は、増殖性疾患およびがんを処置するために細胞傷害剤と共投与されてよい。
用語「共投与する」(co-administering)は、CBP/EP300阻害剤、またはBET阻害剤、または一緒に製剤化されたCBP/EP300およびBET阻害剤、またはその塩、ならびに細胞傷害剤、化学療法剤および/または放射線処置を含めた1つまたは複数のさらなる活性医薬成分の同時の投与または任意の様式の別々の逐次投与のいずれも指す。投与が同時でない場合、化合物は互いに近い時間内で投与される。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは問題にならず、例えば、1つの化合物が局所的に投与され、かつ別の化合物が経口で投与される場合がある。
典型的には処置される疾患または状態に対して活性を有する任意の因子は、共投与されてよい。そのような因子の例は、V.T. DevitaおよびS. Hellman編、第6版(2001年2月15日)、Lippincott Williams & Wilkins PublishersによるCancer Principles and Practice of Oncologyに見出され得る。当業者は、因子のいずれの組合せが有用であるかについて、関与する薬物および疾患の具体的な特徴に基づいて識別できる。
実施例
下記は、本発明の方法および組成物の例である。種々の他の実施形態も、上に提供された一般的記述を前提として実施され得ることは理解される。
(実施例1)
白血病および乳がん細胞株での6日間生存率アッセイにおけるCBP/EP300阻害剤およびBET阻害剤
白血病および乳がん細胞株での6日間生存率アッセイにおけるCBP/EP300阻害剤およびBET阻害剤
白血病細胞株(MV−4−11およびHL−60)および乳がん細胞株(MCF7およびBT474)を、10%FBS(ウシ胎児血清)を含有するRPMI培地を含む384ウェルプレートに蒔き、37℃で、24時間インキュベートした。CBP/EP300阻害剤(G272)およびBET阻害剤(JQ1)をDMSOに溶解し、細胞にCBP阻害剤(G272)について0〜20μMおよびJQ1について0〜1μMの濃度グラジエントで加え、細胞を37℃で、6日間インキュベートした。6日間の処置後、細胞生存率のパーセントおよびEC50をCellTiter−Gloによって決定した。白血病細胞株についての結果を図1に示す。乳がん細胞株についての結果は図2に示す。相乗効果がBlissスコアによってモニターされた。
(実施例2)
BET阻害剤抵抗性細胞の生成
BET阻害剤抵抗性細胞の生成
A。NOMO−1細胞を、漸増濃度のBET阻害剤(CPI203)の存在下で8〜10週間ごとに継代培養した。B。細胞を、漸増濃度のBET阻害剤(CPI203)で処置し、生存率をレサズリン染色によって4日後に測定した。GI50値をGraphPad Prismで算出した。C.高用量CPI203(2μM)で24時間チャレンジした場合に基底発現(親、DMSO;抵抗性、0.18μM CPI203)と比較して発現の2倍以上の変化を有する遺伝子を示すヒートマップ。C。細胞を(B)と同様に処置した。ベン図は、基底レベルと比較して発現の2倍以上の変化を有する遺伝子の数を示す。E。細胞を2μMの各阻害剤で処置し、生存率をレサズリン染色によって4日後に測定した。結果を図3に示す。
(実施例3)
BET阻害剤抵抗性細胞における機能障害性アポトーシス
BET阻害剤抵抗性細胞における機能障害性アポトーシス
A。細胞を、漸増濃度のBET阻害剤(CPI203)で処置し、%sub−G1(%アポトーシス性)をフローサイトメトリーによって4日後に測定した。B〜C。細胞を、示した濃度のBET阻害剤(CPI203)で24時間処置し、BCL2 mRNA(B)またはBCLxL mRNA(C)をqRT−PCRによって定量した。C。BIMおよびBCL2転写産物をqRT−PCRによって定量し、DMSO対照に対して正規化し、その後、BIM/BCL2の比を算出した。結果を図4に示す。
(実施例4)
BET阻害剤抵抗性細胞はMYC発現を維持する。
BET阻害剤抵抗性細胞はMYC発現を維持する。
A。RNA配列決定を、DMSOまたは0.18μM BET阻害剤(CPI203)で処置した親細胞および0.18μM BET阻害剤(CPI203)で24時間処置した抵抗性細胞で実施した。遺伝子発現におけるLog2倍数変化をプロットする。右下の象限は、親細胞においてBET阻害剤(CPI203)によって4倍以上、下方制御されるが、親細胞と比較して抵抗性細胞では変化がないまたは上方制御される遺伝子を示している。B。細胞を、漸増濃度のBET阻害剤(CPI203)で処置し、MYC mRNAをqRT−PCRによって定量した。C。細胞をqRT−PCRによるMYC mRNAレベルの分析の後に4時間、各0.25μMの阻害剤で処置した。結果を図5に示す。
(実施例5)
CBP/EP300ブロモドメインは、BET阻害剤抵抗性細胞におけるMYC発現のために必要である。
CBP/EP300ブロモドメインは、BET阻害剤抵抗性細胞におけるMYC発現のために必要である。
A。親細胞または抵抗性細胞(+0.18μM CPI203)を2μM CPI203(BETi)、1μMフラボピリドール(CDK9i)または2μM SAHA(HDACi)で24時間処置し、MYC mRNAをqRT−PCRによって測定した。B。(A)と同様;CBPi、20μM SGC−CBP30。C。細胞を、漸増濃度のSGC−CBP30で処置し、生存率をレサズリン染色によって4日後に測定した。D。細胞の能力ならびにSGC−CBP30およびI−CBP112の選択性。化合物の存在下でのクロマチン結合ZsGreen−ブロモドメイン融合タンパク質の放出をハイコンテントイメージングによってモニターした。各曲線は、示した化合物および示した融合タンパク質(BRD4またはCBP)を表す。核内フォーカスの数は、化合物が標的と会合すると増加する(値は、2つの技術的複製物におけるウェルあたり4視野の平均である、±SEM)。算出されたEC50値は、1.1μM(SGC−CBP30/CBP)、21.5μM(SGC−CBP30/BRD4)、2.6μM(I−CBP112/CBP)、20μM超(I−CBP112/BRD4)、0.08μM(CPI203/BRD4)、1.8μM(CPI203/CBP)である。E。示したアッセイ(SGC−CBP30、5μM;I−CBP112、5μM;CPI203、0.31μM)において核内フォーカスを示す代表的な核。結果を図6に示す。
(実施例6)
CBP/EP300ブロモドメイン阻害剤はMYCを抑制し、増殖を阻害する。
CBP/EP300ブロモドメイン阻害剤はMYCを抑制し、増殖を阻害する。
A。示した細胞株におけるSGC−CBP30およびI−CBP112の増殖阻害効果。細胞を、化合物のタイトレーションを使用して6日間インキュベートし、生存率をレサズリンで測定した。B。化合物の能力の違いについてコントロールするために化合物濃度を(A)で決定したEC50値で割った。生存率を6日間のインキュベーション(CBPi)または4日間のインキュベーション(BETi)の後にレサズリンで測定した。C〜D。LP−1細胞を、示したshRNAレンチウイルスで形質導入し、RPLP0に対して正規化した相対MYC mRNAを3日後に測定した。細胞のアリコートを固定し、生細胞数を感染後3日、4日、7日および9日に評価した。E。異所性MYC発現はCBP/EP300ブロモドメイン阻害によって誘導されたG0/G1停止を無効にする。LP−1/MYC細胞を−/+ドキシサイクリンで3日間インキュベートした。DMSOまたはSGC−CBP30(2.5μM)を24時間加え、細胞を細胞周期分析のために固定した。結果を図7に示す。
本明細書に詳述の順序に加えて、本明細書に記載の方法は、本明細書において別段の指定があるか、さもなければ文脈から明らかに矛盾するのでない限り、任意の好適な順序で実施されてよい。本明細書で提供するいずれかのおよびすべての例または例示的語(例えば「など」)の使用は、本発明の実施形態をより良く説明することを単に意図し、特許請求の範囲において限定性のあるものとして具体的に列挙されない限り、本発明の範囲を必ずしも限定しない。明細書中の語は、特許請求されていないいずれかの要素が本発明の実施のために不可欠であることを示すものと解釈されるべきではない。
本明細書に引用のすべての文書は参照により組み込まれる。
いくつかの実施形態を記載したが、これらの例は、本明細書に記載の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために変更されてよい。したがって本発明の範囲は、例示として示した具体的な実施形態よりもむしろ添付の特許請求の範囲によって定義される。
Claims (23)
- 個体におけるがんを処置するまたはがんの進行を遅らせるための方法であって、有効量のCBP/EP300阻害剤およびBET阻害剤を前記個体に投与することを含む方法。
- 前記CBP/EP300阻害剤および前記BET阻害剤が付随して投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記CBP/EP300阻害剤および前記BET阻害剤が一緒に製剤化される、請求項1に記載の方法。
- 前記CBP/EP300阻害剤が前記BET阻害剤とは別個に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記CBP/EP300阻害剤が、前記BET阻害剤と逐次投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記CBP/EP300阻害剤が前記BET阻害剤と同時に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記個体が前記BET阻害剤を投与され、その後、前記CBP/EP300阻害剤を投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記個体が前記CBP/EP300阻害剤を投与され、その後、前記BET阻害剤を投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記CBP/EP300阻害剤および前記BET阻害剤の投与がいずれかの阻害剤単独の投与よりも大きな程度、がん細胞の増殖を遅らせる、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 個体におけるがんを処置するかまたはがんの進行を遅らせるための方法であって、前記がんは、BET阻害剤に抵抗性であり、前記方法は、有効量のCBP/EP300阻害剤を前記個体に投与することを含む方法。
- 前記がんが、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、急性T細胞白血病、B細胞増殖性がん、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化、胎生期癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣がん、神経膠腫、神経膠芽腫、膠肉腫、重鎖疾患、頭頸部がん、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、T細胞またはB細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、ミエローマ、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中癌(NMC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、乏突起神経膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性多血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌、固形腫瘍(癌および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんならびにウィルムス腫瘍から選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんがB細胞増殖性がんである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが白血病またはリンパ腫である、請求項12に記載の方法。
- 前記がんが白血病である、請求項12に記載の方法。
- 前記がんが乳がんである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんがミエローマである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記個体がヒトである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CBP/EP300阻害剤がHATドメイン阻害剤である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CBP/EP300阻害剤がブロモドメイン阻害剤である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CBP/EP300阻害剤がCBPを阻害する、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記EP300阻害剤がEP300を阻害する、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 治療および/またはがんの処置を含む医学的処置または診断における使用のためのCBP/EP300阻害剤およびBET阻害剤の組合せ物。
- 治療および/またはがんの処置を含む医学的処置または診断における使用のためのCBP/EP300阻害剤であって、前記がんがBET阻害剤に抵抗性であるCBP/EP300阻害剤。
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